Проф. д-р Иван Крушков Доц. д-р Иван Ламбев
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН СПРАВОЧНИК
ПЕТО ОСНОВНО ПРЕРАБОТЕНО ИЗДАНИЕ
Медицинско издателство "АРСО" София • 2001
ПРЕДГОВОР КЪМ ПЕТОТО ИЗДАНИЕ Съвременната фармакотерапия предоставя големи възможности за избор на различни лекарства, чиято фармакодинамика, Фармакокинетика, взаимодействия, токсикология и клинично приложение трябва да се познават много добре. Лавината от лекарствена информация постоянно нараства. За разлика от периодичния медицински печат и монографичните трудове, справочните издания представят тази толкова необходима за лекаря, фармацевта и стоматолога информация в обобщен и синтезиран вид. Петото основно преработено издание на "ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН СПРАВОЧНИК" излиза 18 години след първото и се състои от 25 глави. В гл. 1 се дискутират теоретичните основи на съвременната фармакотерапия. Тя включва принципите за създаване на нови лекарства; съществени въпроси на общата фармакодинамика и Фармакокинетика; основни методи за изчисляване на различните видове дози и интервала на дозиране (вкл. при пациенти с увредена бъбречна функция); особености на фармакотерапията и дозирането при деца, а също при жени в репродуктивна възраст и болни в напреднала възраст; клинично важни лекарствени взаимодействия, вкл. in vitro несъместимости. В следващите глави последователно, системно и обобщено се разглеждат лекарствата, повлияващи отделните системи — нервна, сърдечно-съдова, отделителна, дихателна, храносмилателна, репродуктивна, Отделно се описват лекарствата, повлияващи тъканните медиатори; кръвотворенето, кръвосъсирването и фибринолизата; междинната обмяна и ендокриниума, а също витамините, антиинфекциозните и противотуморните химиотерпевтици и лекарствата, повлияващи имунната система. Специално внимание се отделя на лекарствата, повлияващи основни Дерматологични, офталматологични и оториноларингологични заболявания; стоматологични лекарства предимно за локално приложение; биопревръзки, биоматериали за трансплантанция и Тъканни лепила; диагностични лекарства. В повечето случаи разделите на отделните глави започват с кратка обща част, в която се прави фармакологична и/или фармакотерапевтична характеристика на съответната група лекарства, представят се съвременни терапевтични подходи. Много таблици и 27 фигури илюстрират и поясняват обсъжданата материя. Информацията, отнасяща се за отделните лекарства, отразява съвремнни данни за тяхната кинетика, механизъм на действие, показания, рисков фактор за бременност, взаимодействия, приложение (не рядко с предупреждения), нежелани реакции и противопоказания. В редица случаи се прави обратна връзка с първа глава. Всичко това развива аналитичното мислене на лекаря, разкрива възможности за лекарствен мониторинг и улеснява провеждането на рационална индивидуализирана терапия. Приоритетно се описват лекарства, прилагани при социалнозначими заболявания - атеросклероза, хипертонична болест, ИБС, ХОАБ, МСБ, неоплазми, инфекции (вкл. СПИН), психози, депресии, наркомании, неврози, колагенози, ХОББ, язвена болест, захарен диабет, тиреотоксикоза, остеопороза, затлъстяване, подагра, пародонтоза, екземи, глаукома, еректилна дисфункция. Заглавията на отделните статии ca подредени по азбучен ред и отговарят най-често на международните непатентни наименования (Rec.INN, респ. DCI) на препаратите. Наименованията на лекарства, представляващи соли, се дават по международната фармакопея (Phi). Справочникът съдържа около 5000 препарата с техните лекарствени форми, регистрирани в Република България. В него се разглеждат и редица високоефективни, но нерегистрирани у нас лекарствени продукти (означени със звездичка), широко използвани в западноевропейските страни. Фирмите производители и/или доставчици на лекарства се дават в скоби непосредствено след всяко търговско наименование. Броят на българските фирми е около 40, а общият брой фирми от над 45 държави е повече от 350. Първите десет държави, които доминират на пазара на лекарствени продукти у нас, в низходящ ред ca: Германия, Франция, САЩ, Швейцария, Италия, Великобритания, Унгария, Австрия, Япония и Гърция. В гл. 24 се обсъждат общите принципи на лекарственната токсикология (нежелани лекарствени реакции и лекарства за лечение на остри отравяния). Тук също се описват петте категории рискови фактори за бременността (А, В, С, D и X) по FDA на САЩ (вж гл. 24.1.7). Особеностите, свързани с предписването на твърдите, меките, течните и въздухообразните лекарствени форми, могат да се намерят в гл. 25. Те се подкрепят с редица примерни прескрипции.
"ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН СПРАВОЧНИК" е предназначен за общо практикуващи лекари и специалисти, фармацевти и стоматолози; дипломанти и докторанти; студенти и колежани от медицинските университети; химици, биолози, биохимици, биофизици, физиолози, патофизиолози, микробиолози, фармаколози, компютърни специалисти по медицински софтуер; мениджъри на аптеки, болници, здравноосигурителни каси и центрове за лекарствена информация; представители на наши и чуждестранни фармацевтични фирми. Благодарим на колегите от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ), а също на медицинските представители на фармацевтичните фирми BALKANPHARMA, GlaxoSmithKline, KRKA, Ferring Leciva, Janssen-Cilag, Leo Pharmaceuticals, MSD, НИХФИ, Organon, Servier, Sopharma, Unipharm и др., оказали съдействие c литература за произвежданите от тях лекарствени продукти. Благодарим на колектива на медицинско издателство "АРСО" —София, който ни предложи разработването и осъществи бързото отпечатване на петото издание на справочника.
София, Септември 2001 г.
Ив. Ламбев, Ив. Крушков
SYNONYMA MEDICAMENTORUM1 A A-10 473 Abacavir 450 Abaktal (Pefloxacin) 443 Abricef (Cefotaxime) 419 Abricort (Fluocinolone Acetonide) 552 Abricort N (Fluocinolone & Neomycin) 555 Acarbose 358 Acarol (Benzyl Benzoate) 560 Acamprosate 616—617 ACC 100 (Acetylcysteine) 253 ACC 200 (Acetylcysteine) 253 ACC 600 (Acetylcysteine) 253 Accolate (Zafirlukast) 251 Accupro 5 (Quetiapine) Ramipril 199 Acebutolol 137, 199 Aceclidine 123, 570 nocoumarol 336 Acepolcort H (Hydrocortisone) 378 Acesal (Acidum acetylsalicylicum) 162 Acetaminophen (Paracetamol) 158 Acetazolamide 98, 236, 571-572 Acetophen (Paracetamol) 158 Acetylcholine 123 Acetylcystein 253 Acetylcysteine 253 Acetyldigoxin 174 Acetylsalicylic Acid (Acidum acetylsalicylicum) 162—163, 332 Acetysal (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Acetysal cum vit. C 163 Acetysal pH8 (Acidum acetylsalicylicum) 162 Aciclostad (Aciclovir) 450, 541 Aciclovir (Aciclovir) 450-451, 541, 565 Aciclovir International (Aciclovir) 450 Acidotest 607 Acidrine 265 Acidum acetylsalicylicum 39, 162—163, 223, 664 Acidum acetylsalicylicum & Acidum ascorbicum 163 Acidum alpha-lipoicum (Acidum thiocticum) 277 Acidum ascorbicum 383, 664 Acidum azelaicum 557 Acidum benzoicum 630 Acidum boricum 536 Acidum clodronicum 365 Acidum epsilon-aminocapronicum 341 Acidum ethacrynicum 233 Acidum folicum 327 Acidum fusidicum 539, 563 Acidum gadopenteticum 602 Acidum gamma-aminobutyricum 39, 85 Acidum glutaminicum 39—40 Acidum iocarmicum 602 Acidum iopanoicum 602—603 Acidum lacticum 476 Acidum megluminicum 603 Acidum nalidixicum 40, 440 Acidum nicotinicum 215, 228 Acidum niflumicum 168 Acidum oroticum 276 Acidum oxolinicum 440 Acidum para-aminomethylbenzoicum 341 Acidum pipemidicum 440 Acidum salicylicum 476, 532—533, 630 Acidum sulfanilicum 533 Acidum thiocticum 277 Acidum tiaprofenicum 166
Acidum tiludronicum 365 Acidum tranexamicum 341 Acidum trichloraceticum 476 Acidum undecilenicum (вж. Mycodermin) 547 Acignost (Pentagastrin) 607—608 Acikaprin (Acidum epsilon-aminocapronicum) 341 Acipepsol 274—275 Acipimox 228 Acitretin 40, 548-549 Aclovir (Aciclovir) 450-451, 541 Acne out 556—557 Acnerin (Erythromycin) 557 Acnoten (Tretinoin) 386, 556 Aconitinum 64 Act-HIB (Haemophilus В influenzae conjugate vaccine) 523 Actifed 583 Actilyse (Alteplase) 337 Activelle (Tibolone) 313 Actovegin (Extractum sanguinis deprotinisatum siccum) 534, 577 Actovegin salbe (Extractum sanguinis deprotinisatum siccum) 534 Actraphane HM 355 Actrapid HM 355 Actrapid HM Penfill 355 Actrapid MC 355 Actron (Ketoprofen) 167 Acudex (Dextranomer) 535 Acyclovir Stada International (Aciclovir) 450—451 Adalat (Nifedipine) 208 Adalat retard (Nifedipine) 208 Ademetionine 278-279, 617 Adenocor (Adenosine) 185 Adenosinel85 Adenostatin (Moroxydine) 566 Adinorm Neo 176 Adiuretin-SD (Desmopressine) 374 ADP 170 Adrenalin (Epinephrine) 133, 245—246 Adrenaline (Epinephrine) 133, 245 Adriamycin (Doxorubicin) 492—493 Adriblastina rapid dissolution (Doxorubicin) 492—493 Adumbran (Oxazepam) 75 Advantan creme (Methylprednisolone) 379—380, 553 Advantan pommade (Methylprednisolone) 379—380, 553 Advantan pommade grasse (Methylprednisolone) 379—380, 553 Adversuten (Prazosin) 135, 206 Advil (Ibuprofen) 166 Aesculoproctan 220 Aescuvasinum 220 Aethanol 621 Aether anaestheticus 114 Aether medicinalis 628 Aether pro narcosi (Aether anaestheticus) 114 Aethistrol 313 Afenoxin (Ciprofloxacin) 441—442-Afonilum retard (Theophylline) 247 Afrin (Oxymetazoline) 131,.581 Agapurin (Pentoxifylline) 214 Agapurin retard (Pentoxifylline) 214 Agapurin 600 retard (Pentoxifylline) 664 Agapurin inj. sol. (Pentoxifylline) 664 Aggrastat (Tirofiban) 333 Agiolax 285 Agresol (Permetrin) 561 Aijatin (Benzalkonii bromidum) 471, 537-538
Ajmaline 180-181 Akineton (Bipcriden) 101, 128 Akineton retard (Biperiden) 101, 128 Albendazole 40, 465-466 Albetol (Labetalol) 138, 202 Albumin 346 Albumin Umana (Albumin) 346 Albuterol (Salbutamol) 243-244, 321 Alcozin 282 Alcuronium 140 Alcysten (Cytarabine) 486-487 Aldacton pro injectione (Spironolactone) 236 Aldein (Bcclometasone) 249 Aldesleukin 501 Aldesol 473 Aldizem (Diltiazem) 191-192 Aldizem RR (Diltiazem) 191-192 Aldomet (Methyldopa) 139, 204 Alemoxan (Clozapine) 71 Alendronate 365 Alergoftal (Naphazoline & Antazoline) 574 Alexan (Cytarabine) 486 Alfacet (Cefaclor) 414 Alfentanil 107 Algastron 40, 271 Algeldratc 238, 265 Algesal suractive 145 Algigracil 367 Alglucerase 370 Alkadil (Captopril) 196 Alka-Seltzer (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Alkeran (Melphalan) 480 Allergodil (Azelastine) 149, 584 Allergosan (Chlorpyramine) 44, 150, 549, 626 Allident 589 Alloferin (Alcuronium) 140 Allopurinol 360 Allyestrenol 301 Allylnormorphine (Nalorphine) 107, 622 Almagel (Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum) 266 Almagel A (Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum) 26 Almalox 265 Almasilate 265 Almazin (Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum) 266 Almiral (Diclofenac) 165—166 Almirid-5 (Dihydroergocryptine) 99, 293 Almirid-20 (Dihydroergocryptine) 99, 293 Alomide (Lodoxamide) 153, 574 Alpicort 558 Alpicort F 558-559 Alprazolam 73 Alprazolam "Sopharma" (Alprazolam) 73 Alprostadil 216 Altace (Ramipril) 198 Alteplase 337 Altretamine 484 Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum 266 Aluminium Chloride 560 Aluminium Chloride & Hexamethylentetramine 560 Alupent (Orciprenaline) 132, 246 Alurex (Algeldrate) 238-239 Alveofact 40, 261 Alvityl 40, 386 Alwesin-neu 40, 349 Amantadine 98-99, 448 Amaryl (Glimepiride) 357 Ambenonium 124 Ambosex 313 Ambroxol 40, 253 Ambroxol K 253 Amidophen (Aminophenazone) 40, 163—164 Amidophen cum Natrii citras (Aminophenazone) 163—164 Amidophen Natrii citras (Aminophenazone) 163—164 Amidopyrin (Aminophenazone) 163—164 Amifostine 502-503
Amikacin 40, 422—423 Amikacin "Sopharma" 422 Amikazit (Amikacin) 422 Amikin (Amikacin) 422 Amiloride 208 Amiloride & Hydrochlorothiazide 235 Aminalon (Acidum gamma-aminobutyricum) 85 Aminofillin (Aminophylline) 247 Aminoglutetethimid 499 Aminoglutethimide 499 Aminomix I 349 Aminophenazone 40, 163—164 Aminophylline 247 Aminoplasmal 349 Aminoplasmal Е (Aminoplasmal) 349 Aminoplasmal HEPA (Aminoplasmal) 349 Aminoplasmal SE-5 (Aminoplasmal) 349 Aminoplasmal SE-10 (Aminoplasmal) 349 4-Aminopyridine (Aminopyridine) 623 Aminopyridine 623 Aminosteril 349-350 Aminosteril KE (Aminosteril) 349—350 Aminosteril KE Nephro (Aminosteril) 349-350 Aminosteril N-Hepa (Aminosteril) 349-350 Amiodarone 184 Amiodarone Rivo 184 Amiokordin 184 Amitriptylin 78 Amitriptyline 78 Amlodipine 191, 207 Ammonii chloridum 255 Amodine (Famotidine) 267 Amoksiklav (Amoxicillin & Acidum clavulanicum) 410—411 Amopen (Amoxicillin) 407, 627 Amopen granulatum (Amoxicillin) 40, 407, 627 Amorolfine 546 Amoxicillin 407 Amoxicillin & Acidum clavulanicum 410—411 Amoxi-Diolan (Amoxicillin) 407 Amoxi-Wolff (Amoxicillin) 40, 407 Amphotericin 459—460 Amphotericin В (Amphotericin) 459—460 Ampicillin 40-41, 407 Ampicillin & Sulbactam 410 Ampicillin granulatum (Ampicillin) 40, 407 Ampisulcillin (Ampicillin & Sulbactam) 410 Amprenavir 455—456 Amrinone 177 Amsacrin 501 Amsidyl (Amsacrin) 501 Amylum 630 Anadron (Nilutamide) 498 Anaesthesie spray (Propipocaine) 120, 595, 631 Anaesthesinum (Benzocaine) 118 Anafranil (Clomipramine) 78 Analgin (Metamizol) 159-160, 223, 627 Analgin-Chinin 160 Anapolon-50 (Oxymetholone) 328 Anaptivan (Cefuroxime Sodium) 416 Anastrozole 499 Ancotil (Flucytosine) 459 Androcur (Cyproterone) 323, 497 Androcur depot (Cyproterone) 323, 497 Anexate (Flumazenil) 622-623 Angiotec (Enalapril) 197 Angiotensin II 156 Anopyrin (Acidum acetyl-salicylicum) 664 Antagonin (Ranitidine) 267 Antelepsin (Clonazepam) 73, 96 Anteovin 305-306 Antiacid 263 Antiallersin (Promethazine) 90, 152 Antiapin 549 Anticol (Disulfiram) 617 Anti-D gamma-globulin (Rh0 (D) immune globulin) 517
Antidiab (Glipizide) 357 Antidral (Aluminium Chloride) 560 Antihaemophilic Factor 343 Antihaemophilic Globulin A Human 343 Antihaemophilic Plasma 342 Antimycoacid 547 Antimyco-beta 547 Antirhinol 582 Antiseborrhin 538 Antispasmin (Oxyphenonium) 129, 281 Antistenocardin (Dipyridamole) 192, 333 Antistrumin (Kalii iodidum) 374 Antithrombin III immuno 338 Antitussin (Clofedanol) 44, 258 Anthrax antiserum 518—519 Anzemet (Dolasetron) 271 Apilepsin (Natrii valproas) 96 Apitonin 530 Apogefa (Kalii aspartas & Magnesii aspartas) 186 Apraclonidine 139, 569-569 Apranax (Naproxen) 167 Aprotin (Aprotinin) 341—342 Aprotinin41, 341342 ' provel (Irbesartan) 195 vfpulein (Budesonide) 249, 551 Aqua destillata 629 Aqua Chloroformii 628 Aqua Menthae 627 Aquaphor (Xipamide) 233 Arduan (Pipecuronium) 143 Aredia (Pamidronate) 365—366 Argenerase (Amprenavir) 455—456 Argenta 598 Argenti nitras 475, 592, 628 Argentum colloidale (Collargollum) 475 Arginine Hydrochlorode 347 Argosulfan (Sulfathiazole) 438, 540 Aricept (Donepezil) 102, 124 Arimidex (Anastrozole) 499 Armicol 339 Armigel 339 Aromasin (Exemestane) 499—500 Arsodent 597 Artelac augentropfen 575 Arthrochin (Chloroquine) 170, 461 Arthrotec (Diclofenac & Misoprostol) 170 * rthrotec forte (Diclofenac & Misoprostol) 170 . -Articaine 119, 595 Arubendol (Terbutaline) 133, 245 Arutimol (Timolol) 571 Asparaginase (L-Asparaginase) 494—495 Asperan plus (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Aspirin (Acidum acetylsalicylicum) 39, 162, 332, 504, 626 Aspirin 100 (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Aspirin "Bayer" (Acidum acetylsalicylicum) 162 Aspirin C 163 Aspirine 500 — Vitamine C 163 Astemizole 148, 149 Asthma cigarettae 251 Asthmopent (Orciprenaline) 132, 246 AT-10 (Dihydrotachysterol) 363 Atarax (Hydroxyzine) 76 Atenolol 41, 200 Atenolol Genericon 137, 200 Atenolol "Sopharma" 137, 200 Atenolol Stada International 137, 200 Atenolol Wolff 137, 200 Atenosan (Atenolol) 137, 200 Atorvastatin 225 ATP 170 Atracurium 141 Atropine 127, 247, 280-281, 572, 624 Atropini sulfas (Atropine) 127, 247, 280-281 Atropinum sulfuricum (Atropine) 280—281, 572 Atrovent (Ipratropium) 128, 248
Attapulgite 41, 287-288 _ Augmentin (Amoxicillin & Acidum clavulanicum) 410 Aulin (Nimesulide) 169 Aurofin 41 Aurorix (Moclobemide) 82 Avandia (Rosiglitazone) 359 Avaxim (Hepatitis A vaccine) 524 Avelox (Moxifloxacin) 443 Avlosulfon (Dapsone) 448 Axetine (Cefuroxime Sodium) 416 Axid (Nizatidine) 267 Azactam (Aztreonam) 421 Azapentacene 575 Azapropazone 168 Azatadine 41, 149 Azathioprine 511 Azathioprinum 511 Azatril (Azithromycin) 429 Azelastine 149, 584 Azithromycin 41, 429 Azlocillin41,408, 629 Azmacort (Triamcinolone) 250—251 Azopt (Brinzolamide) 572 AZT (Zidovudine) 454-455 Aztreonam 421 В B-10 Babydent International 596 Вас (Benzalkonii chloridum) 471 Baclofen 144 Bactrim (Co-Trimoxazole) 438-439 Bactrim forte (Co-Trimoxazole) 438-439 Bactroban (Mupirocin) 435, 539, 585-586 Badigel 538 BAL (Dimercaprol) 619-620 Balkatrin (Co-Trimoxazole) 438-439 Balkatrin forte (Co-Trimoxazole) 438-439 Bamethane 134, 214 Bamipine 549 Baneocin (Neomycin & Bacitracin) 424, 540 Barii sulfas 605 Barium sulfuricum (Barii sulfas) 605 Basiliximab 512 Batrafen (Ciclopirox) 546 Baycain 119, 596 Baymycard RR (Nisoldipine) 208 Baypen (Mezlocillin) 409 Baypen pro infusione (Mezlocillin) 409 BCG Immunotherapeutic 502 BCG Vaccine 521 BCNU (Carmustine) 482 Bebulin Tim-4 342 Becolocort forte (Beclometasone) 249 Beclocort mite (Beclometasone) 249 Becloforte inhaler (Beclometasone) 249 Beclomet forte (Beclometasone) 249 Beclomet nasal aqua (Beclometasone) 249 Beclometasone 249 Beconase aqueous nasal spray (Beclometasone) 249 Becotide (Beclometasone) 249 Becotide 100 rotadisk (Beclometasone) 249 Becotide 200 rotadisk (Beclometasone) 249 Belladonna 64 Bellascusin 220 Bellasthesin 220 Bellergamin 91 Bellonal 127, 281 Beloc Zoc (Metoprolol) 137, 201 Benalgin 160 Benazepril 196 Bencyclan 216, 217 Bendamustin 478 Bendazole (Mebendazole) 466—467 Benfogamma (Thiamine) 384
Ben-gay 145 Benserazide (вж. Levodopa & Benserazide) 100 Benzacillin (Benzathin-benzylpenicillin) 41, 404 Benzacillin compositum 41, 404 Benzalkonii bromidum 471, 537—538 Benzalkonii chloridum 310, 471 Benzathin-benzylpenicillin 41, 404 Benzbromarone 361 Benzocaine 118 Benzonatatc 258 Benzoyl Peroxide 556 Benzperox (Benzoyl Peroxide) 556 Benzydamine 41, 169, 221, 556, 588 Benzyl Benzoate (Acarol) 560 Benzylpenicillin 41, 403, 629 Benzylpenicillin Potassium (калиева сол) 403 Benzylpenicillin Sodium (натриева сол) 403 Bepanthene (Dcxpanthenol) 533—534 Bepasthmin 251 Beractant 41, 261 Beres drops plus 530 Berlicetin 41, 579 Berlidorm (Nitrazepam) 75, 88, 96 Berlipril (Enalapril) 197 Berlocid (Co-Trimoxazole) 438-439 Berlopentin 510 Berodual 251 Berotec (Fenoterol) 132, 242-243, 320 Berotec UDV (Fenoterol) 132, 242 Berroca Calcium cum Magnesium 388 Bctadine (Povidone-Iodine) 469-470, 537 Betaferon (Interferon beta-lb) 507, 542 Betascron (Interferon beta-lb) 507 Betahistin 216, 580 Betahistine 216, 580 Betaloc (Metoprolol) 137, 201 Betamethasone 380-381, 551, 566-567 Betamethasone & Fusidice acid 555 Betamethasone & Sulfacetamide 569 Beta-Micoter 547 Betanase (Glibenclamide) 357 * Betaserc (Betahistine) 216, 580 Betaval (Betamethasone) 380—381, 551 Betaval N (вж. Bethamethasone) 380—381 Betavit 386 Betaxolol 571 Betnesol (Betamethasone) 380-381, 566-567 Betnovate (Betamethasone) 380-381, 551 Betnovate C (вж. Bethamethasone) 380-381 Betnovate N (вж. Bethamethasone) 380—381 Betoptic S (Betaxolol) 571 Bezafibrate 227 Bezalip (Bezafibrate) 227 Bibrocathol 566 Bicalutamide 497 Bicromat (Natrii cromoglycas) 153, 248, 574 Bierhefe 530 Bifonazole 544 Bifunal (Bifonazole) 544 Biligrafin (Acidum megluminicum) 603 Biligrafin forte (Acidum megluminicum) 603 Bilipolin (Acidum megluminicum) 603 Bilipolin forte (Acidum megluminicum) 603 Biloptin 603 Biltricide (Praziquantel) 467 B-Insulin "Berlin-Chemie" 355 Biocatechin (Cyanidol) 276 Biodroxil (Cefadroxil) 413 Biomet (Cimctidine) 266—267 Bionabol (Metandienone) 368 Bioparox (Fusafungine) 435, 587 Bioprazol (Omeprazole) 269 Biostim 510 Biosupressin (Hydroxycarbamide) 489 Biperiden 101, 128
Bi-Profenid (Ketoprofen) 167 Bisacody l41, 286-287 Bisalax (Bisacodyl) 286-287 Biseptol (Co-Trimoxazole) 438-439 Bismunol (Bismuthi subcitras colloidalis) 270 Bismutannalbin 42, 288 Bismuthi subcitras colloidalis 270 Bismuthi subgallas 538 Bisolvon (Bromhexine) 253 Bisoprolol 200 Bivacin (Neomycin & Bacitracin) 424, 540, 579, 631 Blastolem (Cisplatin) 483 Bleocin (Bleomycin) 494 Bleomycin 494 Blood coagulation factor IX (Immunine) 342 Blood coagulation factor VIII 342 Boncefin (Cefoxitin) 415 Bonefos (Acidum clodronicum) 365 Bopindolol 200 Borogal (Dexpanthenol) 533-534 Botulinum antiserum 519 Bradykinin 157 Braunol (Povidone-Iodine) 469-470, 537 Braunovidon N (Povidone-Iodine) 469—470, 537 Braunovidon Salbe (Povidone-Iodine) 469-470, 537 Bricanyl (Terbutaline) 133, 245, 321 Bricanyl Turbochaler (Terbutaline) 133, 245 Brietal Sodium (Methohexital) 115 Brinaldix (Clopamide) 232 Brinerdin 210 Brinzolamide 572 Brivudine 42, 451 Bromatropin 282 Bromazepam 73, 613 Bromhexin 253 Bromhexin "Sopharma" 253 Bromhexine 42, 253—254 Bromocriptin 99, 292 Bromocriptin "Pharmachim" 99, 292 Bromocriptine 99, 292 Bromperidol 102 Bronchicum 255 Bronchicum hustcn elixir (Bronchicum) 255 Bronchicum husten pastillen (Bronchicum) 255 Broncholytin 259 Brufen (Ibuprofen) 166 Brumodin (Ibuprofen) 166 Bryonia 64 Budesonide 42, 249, 551, 585 Bumadizone 169 Bupivacaine 42, 119 Bupropion Hydrochloride 82 Buscolysin (Hyoscine Butylbromide) 128, 281 Buscolysin compositum 283 Buscophen 283 Buspinol (Buspirone) 76 Buspirone 76 Busulfan 481 Butadion (Phenylbutazone) 164 Butamirate 257 Butoconazole 544 Butyrum Caco 630 C C-10 471 Cadura (Doxazosin) 135, 206, 237 Cafaminol 583 Caffeine (Coffeinum) 84, (вж. табл. 24.2) 613 Cal-C-vita 388-389 Calciferols 361 Calcii bromidum 91 Calcii carbonas 363 Calcii chloridum 340 Calcii dobesilas 218 Calcii gluconas 340
Calcii-Min (Calcii carbonas) 363 Calciparine (Heparin) 335—336 Calcipotriene (Calcipotriol) 548 Calcipotriol 548 Calcirich 363 Calcitonin 362 Calcitonin Stada International (Calcitonin) 362 Calcitriol (Calciferols) 361 Calcium (Calcii carbonas) 363 Calcium bromatum (Calcii bromidum) 91 Calcium carbonate 664 Calcium chloratum (Calcii chloridum) 340 Calcium Dobesilate (Calcii dobesilas) 218 Calcium Carbonate (Calcii carbonas) 363 Calcium folinat "Ewebe" (Calcium Folinate) 503 Calcium Folinate 503 Calcium glycerophosphate 530 Calcium gluconicum (Calcii gluconas) 340, 364 Calcium glycerophosphoricum (Calcium glycerophosphate) 530 Calcium hypochlorosum (хлорна вар) 470 CGRP 157 Calcium-Heparin Nattermann (Heparin) 335—336 Calcium-Magnesium-Zinc 364 CalciumSandoz forte 363 Calcium Upsavit (Calcii carbonas) 363 Calcium + Vitamin D 364 Calgel teething 596 Calgevax (BCG Immunotherapeutic) 502 Califig 42, 285 Callergin 42, 149-150 Calmangin (Kalii aspartas & Magnesii aspartas) 186 Calmday (Nordiazepam) 75 Calpol (Paracetamol) 158 Calpol 6 plus (Paracetamol) 158 Calypsol (Ketamine) 116 Camphoderm 145 Campral (Acamprosate) 616—617 Campto (Irinotecan) 491 Canesten (Clotrimazole) 462, 544 Canoconlit-B 600 Cannabis 614 Caprocol 339 Caprogel 339 Capsipalst "Emca" 145 Capsolin salbe 145 Captopril 196 Captopril "Sopharma" 196 Carbachol 123, 570 Carbamazepine 42, 93, 664 Carbamazepine Rivo 93 Carbazan (Carbamazepine) 93 Carbazan retard (Carbamazepine) 93 Carbenicillin 42, 408 Carbenoxolone 270 Carbimazole 375 Carbidopa (вж. Levodopa & Carbidopa) 100 Carbo activatus 288, 619 Carbophos 288 Carboplatin 482-483 Carboplatin "Ebewe" (Carboplatin) 482—483 Carboprost Tromethamine 155, 316 Carboxy-THC (вж. табл. 24.2) 613 Cardiket retard (Isosorbide Dinitrate) 190 Carminativum babynos 42, 283 Carmustine 482 Carnitene (Levocarnitine) 178 Carsil (Silymarin) 276 Carteolol 571 Carvedilol 138,203 Casodex (Bicalutamide) 497 Castor Oil (Oleum Ricini) 286 Cataflam (Diclofenac) 165-166 Catalin (Pirenoxine) 576 Catapressan (Clonidine) 139, 203 Cathejell mit lidocain (Chlorhexidine & Lidocaine) 471
Cathine (вж. табл. 24.2) 613 Cavipur 591 Causticin 597 Caustinerv 598 Caustinerv forte 598 Caverject 322 Cavinton (Vinpocetine) 217—218 CCK 157 CCNU (Lomustine) 482 Ceclor (Cefaclor) 414 Cedax (Ceftibuten) 420 Cedilanid (Desacetylanatoside C) 174 Cedocard Retard (Isosorbide Dinitrate) 190 Cefaclor 42, 414 Cefadroxil 42, 413 Cefalexin 42, 413 Cefalotin 42, 414 Cefamandol 414 Cefamandole 42, 414 Cefamezin (Cefazolin) 414 Cefapirin 413 Cefatrex (Cefapirin) 413 Cefatrexyl (Cefapirin) 413 Cefaxone (Ceftriaxone) 420 Cefazolin 42, 414 Cefazolin "Biochemie" 414 Cefdinir 43, 418 Cefepime 420 Cefetamet 43, 418 Cefobid (Cefoperazone) 418 Cefoperazon 418 Cefoperazone 43, 418 Cefotaxime 43, 419 Cefotetan 43, 415 Cefotetan "Biochemie" 415 Cefotiam 412 Cefoxitin 415 Cefpirome 421 Cefprodoxime 412 Cefprozil 43, 415 Cefrom (Cefpirome) 421 Cefsulodin 43, 412 Ceftazidime 419 Ceftibuten 43, 420 Ceftidin (Ceftazidime) 419 Ceftizoxime 412 Ceftriaxone 43, 420 Cefuroxime 43, 416 Cefuroxime Axetilate 416 Cefuroxime Sodium (Natrium) 416—418 Cefuroximi axetilas (Cefuroxime) 416 Cefuroximum natricum (Cefuroxime) 416 Cefzil (Cefprozil) 415 Ceglunat (Lanatoside C) 176 Ceglunat Tabletten (Lanatoside C) 176 Celaskon (Acidum ascorbicum) 383 Celestoderm cum Garmamycin (вж. Bethamethasone) 380—381 Celestoderm cum Gentamycin (вж. Bethamethasone) 380—381 Celestone-S colloidal (Betamethasone & Sulfacetamide) 569 Cellcept (Mycophenolate) 513 Celestone (Betamethasone) 380—381 Centrophenoxin (Meclofenoxate) 85 Centrum 43, 389 Centrum JR 43 Ceolat (Simethicone) 290 Cephalexin (Cefalexin) 413 Cephalothin (Cefalotin) 414 Ceporex (Cefalexin) 413 Ceredase (Alglucerase) 370 Ceresyme (Imiglucerase) 370—371 Cerivastatin 225 Cerutil (Meclofenoxate) 85 Certoparine 333—334 Cerucal (Metoclopramide) 273 Cervasal (Dihydroergotamine mesilate) 135, 214
Cetafilm (Cetylpyridini chloridum) 547 Cetirizine 150 Cetylpyridini chloridum 547 С-Film Lucchini (Nonoxinol) 311 Chibroxin (Norfloxacin) 442 Chininidine 43, 170, 461 Chinidin retard (Quinidine) 182 Chinidinum sulfuricum (Quinidine) 182 Chinine 461 Chininum hydrochloricum 461 Chinofungin (Tolnaftate) 547 Chlophadon (Clonidine & Chlorthalidone) 211, 626 Chlophazolin (Clonidine) 139, 203 Chloraethyl 114 Chloral Hydrate 43, 89, 629 Chloralum hydratum 89, 629 Chlorambucil 478-479 Chloraminum В 470 Chloramphenicol 43, 428, 539, 563, 579 Chlorazin (Chlorpromazine) 66 Chlorbutin (Chlorambucil) 478 Chlorchinaldin (Chlorquinaldol) 443 Chlordiazepoxide 73 Chlorhexidin 471, 537 Chlorhexidine 471, 537, 586, 595 Chlorhexidine & Lidocaine 471 Chlorhexidine & Propanol 471 Chlorin extra 472 Chlornitromycin (Chloramphenicol) 428, 563, 579 Chlorocid (Chloramphenicol) 428 Chloroformium 629 Chloroquine 43, 170,461 Chlorothiazide 230 Chlorphenethazine 43, 274 Chlorpheniramine 43, 150 Chlorphenol-Camphora 472, 628 Chlorpromazine 43—44, 66 Chlorprothixen 70 Chlorprothixene 44, 70 Chlorpyramine 44, 150, 549 Chlorquinaldol 443-444 Chlorquinaldol H 554 Chlorthalidone 44, 231 Cholagol 275 Cholamin 275 Cholecalciferol (Calciferols) 361 Cholera Vaccine 521 Cholestil (Hymecromon) 282 Cholestyramine (Colestyramine) 228 Cholopam 275 Chorionic gonadotropin (Gonadotrophinum chorionicum) 294-295 Chymotripsin 578 Cicaprost 155 Ciclopirox 546 Ciclopirox Olamine 546 Cidofovir 98 Cilazapril 197 Cilest (вж. табл. 8.1) 304 Ciloprine CA. 119,579 Ciloxan (Ciprofloxacin) 441-442, 564 Cimetidin 266-267 Cimctidine 152,266-267 Cimetidin "Pharmachim" 266—267 Cimevene (Ganciclovir) 452 Cineol (Eucalyptolum) 591 Cinnarizin 217, 580 Cinnarizin "Inbiotech" 217, 580 Cinnarizine 217, 580 Ciphin (Ciprofloxacin) 664 Ciphin pro infusione (Ciprofloxacin) 441 Cipocol 599 Ciprin pro injectione (Ciprofloxacin) 441—442 Ciprinol (Ciprofloxacin) 441—442 Ciprobay (Ciprofloxacin) 441—442
Ciprocinol (Ciprofloxacin) 441—442 Ciprofibrate 227 Ciproflox (Ciprofloxacin) 441—442 Ciprofloxacin 441-442, 564, 626, 664 Ciproxin (Ciprofloxacin) 441—442 Cisapride 44, 290 Cisatracurium 141—142 Cisanplat (Cisplatin) 483 Cisplatan (Cisplatin) 483 Cisplatin 483 Citarabine 44 Citeral (Ciprofloxacin) 441-442 Citomid (Vincristine) 489 Cladribine 44, 487 Claforan (Cefotaxime) 419 Clarinase 583-584 Clarithromycin 44, 429 Claritine (Loratadine) 151 Clavigrenin (Dihydroergotamine mesilate) 135, 214 Clemastin "Pharmachim" 150 Clemastine 44, 150 Clenbuterol 44, 131, 242 Clenbuterol "Sopharma" 131, 242 Clexane (Enoxaparin Sodium) 334 Climara (Estradiol) 298 Climara forte (Estradiol) 298 Climen 313 Clindacin (Clindamycin) 432 Clindamycin 44, 432-433, 557 Clinoril (Sulindac) 165 Clioquinol (вж. Dermosolon и Lorinden C) 554 Clivarin (Reviparin) 335 Clobederm (Clobetasol) 553 Clobetasol 553 Clobetasone 550 Clobutinol 44, 257 Cloderm (Clobetasol) 550 Clodronic acid (Acidum clodronicum) 365 Clofazimine 448 Clofedanol 44, 258 Clofezone 44 Clofibrate 227 Clomiphene 292 Clomiphene citrate 292 Clomipramine 78, 664 Clonazepam 44, 73, 96 Clonidine 139, 203 Clonidine & Chlorthalidone 211 Clonidon (Clonidine & Chlorthalidone) 211 Clopamide 232 Clopidogrel 332-333 Clopixol (Zuclopenthixol) 71 Clopixol acuphase (Zuclopenthixol) 71 Clopixol depot (Zuclopenthixol) 71 Clopram (Metoclopramide) 273 Clorazepate 74, 96, 614 Clostilbegyt (Clomiphene) 292 Clotrimazol 462, 544 Clotrimazole 462, 544 Cloxacillin 44, 405 Cloxacillin & Ampicillin Cloxampicin 44, 412 Cloxazepin (Loxapine) 71 Clozapine 71 Coalgel 60 (Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum) 266 Co-Amoxiclav (Amoxicillin & Acidum clavulanicum) 410 Coaprovel 211 Coatel 578 Coaxil (Tianeptine) 83 Co-Beneldopa (Levodopa & Benserazide) 100 Cobidec N 389 Cocaine 118,614 Cocaini hydrochloridum 118 Cocarboxylasa (Cocarboxylase) 621 Cocarboxylase 621
Co-Careldopa (Levodopa & Carbidopa) 100 Codeine 44, 105, 258, 504, 627 Codeinum phosphoricum (Codeine) 105, 258 Codipar (Paracetamol) 158 Codterpin 259 Coenzyme Q10 (Ubiquinone) 178, 386 Coenzyme Q10 plus (Ubiquinone) 386 Coffeinum 84, (вж. табл. 24.2) 613, 627 Coffeinum purum 84 Coffeinum—Natrio benzoicum 84 Coffergamin (вж. Ergotamine) 223 Colchicin 359 Colchicine 359 Colchicum disperg (Colchicin) 359 Coldrex 160, 259 Coldrex broncho (Guaifenesin) 254—255 Coldrex HotRem 160, 259 Coldrex nite 160 Colestid (Colestipol) 228 Colestipol 228 Colestyramine 228 Colfoscerile 44, 262 Colistine 434 Colircusi Betamida (Betamethasone & Sulfacetamide) 569 'Collagenase & Chloramphenicol 534—535 Collargol 475 Collustan 586 Combantrin (Pyrantel) 467 Combicillin 3:2 (Procaine Penicilline & Benzylpenicillin) 405 Combicillin 4:1 (Procaine Penicilline & Benzylpenicillin) 405 Combined measless, mups, and rubeolla vaccine 521—522 Combivir 453 Complamin (Xantinol Nicotinate) 215 Compressol 475 Concentratum pro haemodialysi CHD-1 240 Concentratum pro haemodialysi CHD-2 240 Concentratum pro haemodialysi CHD-3 240 Conceprtol (Nonoxinol) 311 Condyline Nycomed (Podophyllotoxin) 559—560 Contac-400 584 Contraspasmin (Clenbuterol) 131, 242 Convertige 580 Convertige Neo 580 Convulex (Natrii valproas) 96 Convulsofin (Natrii valproas) 96 Coordinax (Cisapride) 290 Copyrcal N 160 Corangin 40 retard (Isosorbide Mononitrate) 190 Corazol (Pentetrazol) 262 Cordafen (Nifedipine) 208 Cordafen retard (Nifedipine) 208 Cordaflex (Nifedipine) 208 Cordarone (Amiodarone) 184 Co-Renitec 211 Coretal (Oxprenolol) 138, 201 Corinfar retard (Nifedipine) 208 Cormagnesin (Magnesii sulfas) 369—370 Cornino (вж. Urgo corn) 558 Corotrope (Milrinone) 177—178 Corsodyl (Chlorhexidine) 471, 537, 595 Cortex Quercus 591 Corticorenol (Hydrocortisone) 550 Cortimycin 554, 568 Cortineff (Fludrocortisone) 382 Cortrosyn (Tetracosactide) 376 Corvitol (Metoprolol) 137, 201 Cosmegen (Dactinomycin) 494 Cosopt 572 Costi (Domperidone) 273 Cotebe (Acidum ascorbicum) 383 Co-Trimoxazole 44-45, 438-439 Co-Trimoxazol Rivo 438-439 Coversyl (Perindopril) 198 Cozaar (Losartan) 195 Cream E-45 533
Crixivan (Indinavir) 456 Cromolyn (Natrii cromoglycas) 153, 248, 574 Cuprenil (Penicillamine) 171, 620 Cupri oleas 561 Cupri sulfas 475 Cuprol (Cupri oleas) 561 Curam (Amoxicillin & Acidum clavulanicum) 410 Curantyl (Dipyridamole) 192, 333 Curarin-Asta (Tubocurarine) 143 Curosurf 45, 262 Cusicrom (Natrii cromoglycas) 153, 248, 575 Cusimolol (Timolol) 571 Cusiviral (Aciclovir) 450-451, 565 Cutivate (Fluticasone) 249-250, 552-553 Cyancobalamin 45, 327-328 Cyanidol 276 Cyclo 218 Cyclo 3 fort 219 Cyclobarbital 89 Cyclodrine 128, 573 Cycloestrogynal 313 Cyclo-menorette 313-314 Cyclopent (Cyclodrine) 128, 573 Cyclopenthiazide 230 Cyclophosphamide 479-480 Cyclophosphane (Cyclophosphamide) 479 Cycloplatin (Carboplatin) 482 Cycloplegin 573 Cyclo-Progynova 314 Cyclosporine 512 Cyclosporine A 512 Cyg-Venin (Cytomegalovirus Human Immune Globine) 515 Cyproheptadine 44, 150, 153, 223 Cyproterone 323, 497 Cyprotol (Cyproheptadine) 150 Cystamine 620 Cystaminum (Cystamine) 620 Cystenal 236 Cytarabine 486 Cytisine (Tabex) 617 Cytokines 157-158 Cytomegalovirus Human Immune Globine 515 Cytosar (Cytarabine) 486-487 Cytotec (Misoprostol) 270 Cytoxan (Cyclophosphamide) 479 Dacarbazin 484 Dacarbazin "Lachema" 484 Dacarbazine 484 Daclizumab 513 Dactacort 548 Dactinomycin 494 Dafalgan (Paracetamol) 158 Daflon-500 (Detralex) 219 Dafnegin (Ciclopirox) 546 Daivonex (Calcipotriol) 548 Daktarin (Miconazole) 545, 594 Dalacin C (Clindamycin) 432 Dalacin T (Clindamycin) 432, 557 Dalmane (Flurazepam) 88, 614 Dalterparine 334 Danazol 293 Danielpsor 548 Danol (Danazol) 293 Dapsone 448 Daraprim (Pyrimethamine) 328, 462 Darob (Sotalol) 138, 184 Darob mite (Sotalol) 138, 184 Darrow 345 Daunorubicin 492 Deanol 85 Deanxjf Deavit 386 Debrisoquine 139
Decadron pro injectione (Dexamethasone) 381 Deca-Durabulin (Nandrolone) 368-369 Decamevitum-2 386—387 Decapeptyl (Triptorelin) 499 Decaris (Levamisole) 466 Decloban Skin (Clobetasol) 553 Decortin (Prednisone) 379 Decortin H (Prednisolone) 380 Decortin HKS (Prednisolone) 380 Deferoxamine 619 Deflamol 387, 535 Degan (Metoclopramide) 273 Degualine & Thymol (вж. Efisol) 586 Dehydratin (Acetazolamide) 98, 236, 571-572 Dehydratin-Neo (Hydrochlorothiazide) 232 Dehydrocortisone (Prednisone) 379 Delaviridine 448, 450 Delfen (Nonoxinol) 311 Delimmun 510 Demecarium 124, 560 Demineralized bone tissue 599 Demospin (Acidum acetylsalicylicum) 162 Dendrid (Idoxuridine) 565 De-Nol (Bismuthi subcitras colloidalis) 270 Dentavax 598 Dentinox 596-597 Deoxyribonuclease 254 Depakin (Natrii valproas) 96 Depakin chrono (Natrii valproas) 96 Depersolon (Mazipredone) 379, 567 Depo-Mcdrol (Methylprednisolone) 379-380 Deponit 5 (Glyceryl Trinitrate) 189-190, 630 Deponit 10 (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Depo-Provera (Medroxyprogestrone) 497 Depostat (Gestonorone Caproate) 302 Depot Sulfamid (Sulfadimethoxine) 438 Depressan (Dihydralazine) 210 Dermatin 535 Dermatol (Bismuthi subgallas) 538 Dermatop (Prednicarbate) 553 Dermazin (Sulfadiazinini argentas) 540 Dermestril (Estradiol) 298 Dermocort (Betamethasone) 380-381, 551 Dermosolon (Prednisolone & Clioquinol) 554 Dermovate (Clobetasol) 553 Derugin (Tretinoin) 386, 556 Desacetylanatoside C 174 Desferal (Deferoxamine) 619 Desictor 473 Desipramine 78 Desmopressine 374 Desoxycorticosteron acetat 382 Desoxycorticosteroni acetas 382 Desoxymethasone 552 Desoxyuridine 541 Desuric (BenzbromaroneX Detajmium 181 Detralex 219, 221 Detrusitol (Tolteronide) 129, 238 Devitalisin 597 Dexafar (Dexamethasone) 381 Dexamethason 381 Dexamethasone 381, 567 Dexamethasoni Sodium Succinate (Dexamethasone) 381 Dexanol (Dexpanthenol) 533-534 Dexpanthenol 533—534 Dexfenfluramine 367 Dexona (Dexamethasone) 381 Dexprazoxane 503 Dextran 346 Dextranomer 535 Dextromethorphan 258 Dextrose 348 Dextrose intravenous B.P. (Dextrosde) 348 DHC Continus (Dihydrocodeine) 106-107
Diabenyl-Rhinex 582 Diabreside (Gliclazide) 357 Diamorphine (Heroin) 107 Diane 314, 558 Dianorm 288 Diaprel (Gliclazide) 357 Diaryl (Nifuroxazide) 289, 444 Diazepam 74, 96, 144, 613 Diazepam Desitin (Diazepam) 74, 96 Diazoxide 209 Dibazol 215 Dicain (Tetracaine) 119, 575 Dicetel (Pinaverium) 282 Diclofen (Diclofenac) 165-166 Diclofenac 165-166, 504, 567, 664 Diclofenac Duo BMS (Diclofenac) 165-166 Diclofenac Stada International (Diclofenac) 165—166 Diclofenac & Misoprostol 170 Dicloxacillin 405 Dicynone (Etamsylate) 344 Didanosine 451 Diethylstilbestrol 298 Diflazon (Fluconazole) 457 Diflucan (Fluconazole) 457 Diflusinal 169 Digitalin (Digitoxin) 174, 628 Digitoxin 174—175 Digitoxin AWD 174 Dignobeta (Atenolol) 137, 200 Digoxin 175 Dihydralazine 210 Dihydrocodeine 106-107, 504 Dihydroergocristine 134, 214 Dihydroergocryptine 99, 293 Dihydroergotamin 214 Dihydroergotamine mesilate 214 Dihydroergotoxine 135, 214 Dihydrogesterone 302 Dihydrotachysterol 363 Diklofen (Diclofenac) 165-166 Dilacor (Digoxin) 175 Dilanacin (Digoxin) 175 Dilatrend (Carvedilol) 138, 203 Diltiazem 185,191-192,207 Diltiazem "Pharmachim" 191-192 Diltiazem retard 191-192 Diltiazem "Sopharma" 191-192 Dilzem (Diltiazem) 191-192 Dilzem parenteral 10 (Diltiazem) 191-192 Dilzem parenteral 25 (Diltiazem) 191-192 Dilzem parenteral 100 (Diltiazem) 191-192 Dilzem retard (Diltiazem) 191-192 Dimedrol (Diphenhydramine) 150 Dimenhydrinat 151 Dimenhydrinate 151 Dimer X (Acidum iocarmicum) 602 Dimercaprol 619—620 Dimethiconc (Simethicone) 290 Dimetindene 151, 549 Dimex 259 Dimex-co 259 Dinoprost 155, 316-317 Dinoprostone 317-318 Dinorphins 156, 103 Diolan (Aethylmorphine, Ehylmorphine) 107, 258, 629, 630 Diosmectite 288 Diosmin & Hesperidin (Detralex) 219 Diovan (Valsartan) 195 Diphenhydramine 150, 549 Diphenin (Phenytoin) 94, 183 Diphtheria antiserum 519 Diphtheria and tetanus toxoid 522 Diphtheria, tetanus, and pertussis vaccine 522—523 Diphtheria-Tetanus-Pertussis vaccine 522—523 Dipidolor (Piritramide) 109
Diprivan (Propofol) 117 Diprogenta (вж. Bethamethasone) 380—381 Diprophos (Betamethasone) 380-381 Diprosalic 554 Diprosone (Betamethasone) 551 Dipyridamole 192, 333 Disalunil (Hydrochlorothiazide) 232 Disopyramide 181 Distigmine 124 Disulfiram 617 Ditec 251-252 Dithiaden 151 Dithiadene 151 Dithranol 548 Ditrapsan (Dithranol) 548 Diuretidin (Triamterene & Hydrochlorothiazide) 235 Divascan (Iprazochrom) 223 Dizepin (Chlordiazepoxide) 73 DK-Line (Perfluorodecalin) 578 Dobica (Calcii dobesilas) 218 Dobutamine 132, 176 Dobutrex (Dobutamine) 132, 176 Dobuxan (Dobutamine) 132, 176 DOCA (Desoxycorticosteroni acetas) 382 Docetaxel 490— 491 Dolasetron 153, 271-272 Dolobid (Diflusinal) 169 Dolo mobilat 145 Dolophine (Methadone) 616 Doltard (Morphine Sulphate) 106 Dolyspan 283 Domperidone 223, Donalgin (Acidum niflumicum) 168 Dona-S (Glucosamine Sulfate) 170, 361 Donepezil 102, 124 Donormyl (Doxylamine) 89 Dontisolon salbe 593 Dopamin 177 Dopamin Giluini Gebr (Dopamine) 177 Dopamin Natermann (Dopamine) 177 Dopamine 177 Dopamine "Pierre Fabre" (Dopamine) 177 Dopegyt (Methyldopa) 139, 204 Doppelherz energi-tonicum 531 Dormicum (Midazolam) 75, 88, 614 Dormicum "Roche" (Midazolam) 75, 88 Dormutil (Methaqualone) 89—90 Dorzolamide 572 Oorzolamidc & Timolol (Cosopt) 572 Dosarsen 597 Dotur (Doxycycline) 426 Dovonex (Calcipotriol) 548 Doxazosin 135, 206, 237 Doxiproct 221 Doxiproct plus 221 Doxium (Calcii dobesilas) 218 Doxorubicin 492—493 Doxorubicin "Ebewe" (Doxorubicin) 492—493 Doxycyclin 426 Doxycyclin Stada International (Doxycycline) 426 Doxycycline 426 Doxylamine 89 Dr. Theiss venen 218 Dried factor of prothrombin complex 343 Dried Factor VIII (Blood coagulation factor VIII) 342 Driptane (Oxybutynin) 128, 237 Droperidol 69 Drostanolon 496 Dosudril (Naftidrofuryl) 217 Drosunal (Naftidrofuryl) 217 Drotaverine 215, 281 Droxyl (Cefadroxil) 413 Dulcolax (Bisacodyl) 286-287 Duomox (Amoxicillin) 407 Duphalac (Lactulose) 284
DT (Diphtheria and tetanus toxoid) 522 DTaP (Dihtheria, tetanus, and pertussis vaccine 522—523 Duphaston (Dihydrogesterone) 302 Dura implant 599 Duracef (Cefadroxil) 413 Durofilin (Theophylline) 247 Durogesic TTS (Fentanyl) 107, 504 Durozepam (Lorazepam) 614 Dusodril (Naftidrofuryl) 217 Dusopharm (Naftridofuryl) 217 Duspatalin (Mebeverine) 282 Е EAC (Acidum epsilon-aminocapronicum) 341 Ebastine 151 Ebrantil (Urapidil) 140, 204 Ebrantil retard (Urapidil) 140, 204 Echinopsin 85 Echinopsin forte 85 Echivit (вж. Echinopsin) 85 Echovist-200 (Galactose) 606 Eclaran (Benzoyl Peroxide) 556 Econazole 544-545 Edecryn (Acidum ethacrynicum) 233 EDTA-Calcium-dinatrium 620 Efectin ER (Venlafaxine) 81 Efexor (Venlafaxine) 81 Efferalgan (Paracetamol) 158 Efferalgan Cideine 161 Efferalgan with Vitamin C 160 Efflumycin (Fluorometolone & Neomycin) 568 Effortil (Etilefrine) 130, 212 Efisol 586 Efloran (Metronidazole) 462—463 Efudix (Fluorouracil) 485 Egilok (Metoprolol) 137, 201 Eglonyl (Sulpiride) 71 Eglonyl forte (Sulpiride) 71 Eicosaonoids 154 Eldopa (Levodopa) 99-100 Elenium Dizepin (Chlordiazepoxide) 73 Eleutherococcus 530 Elevit pronatal 389 Elocom (Mometasone) 551 Eloxatin (Oxaliplatin) 484 Emadine (Emedastine) 574 Embramine 580 Emedastine 574 Emetron (Ondansetron) 272 Emla 119, 596 Emoclot (Blood coagulation factor VIII) 342 Emperal (Metoclopramide) 273 Enalapril 197 Enap (Enalapril) 197 Enapril (Enalapril) 197 Enbecin (Neomycin & Bacitracin) 424, 540 Encephalins 103 Encephalolysat 85 Endojodin (Proloniii iodidum) 376 Endorphins 103 Endothelins 156 Endoxan (Cyclophosphamide) 479 Endrine (Xylometazoline) 131, 582 Endotelon 219 Energix 531 Enflurane 112 Enoxacin 442 Enoxaparin Sodium 334 Enpril (Enalapril) 197 Enprostil 154 Enzaprost F2 (Dinoprost) 316-317 Epervudine 448 Ephcodral 260 Ephedrine 133, 213, 246, (вж. табл. 24.2) 613, 628 Ephedrinum hydrochloricum (Ephedrine) 133, 213
Epilan-D (Phenytoin) 94, 183 Epilem (Epirubicin) 493 Epileptisin (Carbamazepine) 93 Epimestrol 298 Epinephrine 133, 245—246 Epirubicin 493 Epitestosteronc (вж. табл. 24.2) 613 Epithelisin 535 Epivir (Lamivudine) 452—453 Epoetin 328 Epoetin alfa (Epoetin) 328 Epoetin beta (Epoetin) 328 Eppy 569 Eprazinone 254 Eprex (Epoetin) 328 Eprex pre-filled syringes (Epoetin) 328 Equanil (Meprobamate) 76 Ergocalciferol (Calciferols) 361 Eprosartan 195 Ergotamin 223, 319 Ergotamine 223, 319 Ergotyl (Methylergometrine) 319-320 Erhytran (Erythromycin) 430, 557, 563 Eruamatin 664 Ery-Diolan (Erythromycin) 430 Erythran (Erythromycin) 430 Erythromycin 430, 563 Esbcricum 83 Esberitox N 510 Escimo-3 385 Esmeron (Rocuronium) 143 Esperal (Disulfiram) 617 Esperson (Desoxymethasone) 552 Espumisan (Simethicone) 290 Essaven 220 Essentiale 276 Essentiale forte 276 Estazolam 74, 87 Estracomb TTS 314 Estracyte (Estramustine) 496 Estraderm TTS 25 (Estradiol) 298 Estraderm TTS 50 (Estradiol) 298 Estraderm TTS 100 (Estradiol) 298 Estradiol 298-300, 558 Estradurin (вж. Estradiol Polyestradiol Phosphate) 496 Estramustine 496 Estriol 300 Estrioli Natrii succinas 343 Estrofem (Estradiol) 298 Estrofem Novo (Estradiol) 298 Estulic (Guanfacine) 139, 204 Etamsylate 344 Ethacridine 475, 536 Etacrynic Acid (Acidum ethacrynicum) 233 Ethambutol 445 Ethanol (вж. табл. 24.3) 618, 621 Ethinylestradiol 300-301 Ethionamide 445 Ethosuximide 95 Ethylii biscumacetas 337 Ethylmorphine 107, 258 Ethyol (Amifostine) 502-503 Etilefrin 130,212 Etilefrine 130,212 Etomidat-Lipuro (Etomidate) 116 Etomidate 116 Etophos (Etoposide Phosphate) 490 Etoposide 490 Etoposide Phosphate 490 Etretinate 549 Eucalyptol 591 Euclamin (Glibenclamide) 357 Eudyna (Tretinoin) 386, 556 Eugenol 630 Eumotol (Bumadizone) 169
Eumovate (Clobetasone) 550 Eunervina 92 Eunoctin (Nitrazepam) 75, 88, 96 Euphyllin (Aminophylline) 247 Eurespal (Fenspiride) 253 Euspasmin 283 Euthyrox (Levothyroxin) 374—375 Euvax (Hepatitis В Vaccine) 525 Evista (Raloxifene) 366 Evol forte (Tocoferol) 386 Exacyl (Acidum tranexamicum) 341 Exangit (Benzonatate) 258 Exelon (Rivastigmine) 102, 127 Exideril (Naftifine) 543 Exosurf neonatal (Colfoscerile) 262 Expectorans I 260 Expectorans II 260 Exemestane 499-500 Extractum Aloes fluidum pro injectionibus 531, 576 Extractum Althaeae fluidum 256 Extractum Belladonnae 127, 281, 629, 630 Extractum Centellae asiatica 535—536 Extractum corticis Frangulae (вж. Fransen) 286 Extractum Filicis maris aethereum fluidum 465 Extractum foliorum Sennae (вж. Fransen) 286 Extractum Ginkgo bilobae 216, 217 Extractum glandulae Thymi 534 Extractum Pini (вж. Pinol) 539 Extractum Pygei africani 238 Extractum sanguinis deprotinisatum siccum 534 Extractum Thymi fluidum 256 Extractum Valerianae spissum (Valeriana) 91 F Faex medicinalis 387 Falicard (Verapamil) 185-186 Falimun 598 Famciclovir 451 Famodin (Famotidine) 267 Famosan (Famotidine) 267 Famotidine 152, 267 Famultran (Famotidine) 267 Famvir (Famciclovir) 451 Fareston (Toremifen) 498-499 Farlutal (Medroxyprogestrone) 497 Farmorubicin (Epirubicin) 493 Farmorubicin PFS (Epirubicin) 493 Fasigyn (Tinidazole) 464 Fastum (Ketoprofen) 167 Faustan (Diazepam) 74, 96, 144, 613 Febichol (Fenipentol) 275 FEIBA 343 Felden (Piroxicam) 168 Felodipine 207 Feloran (Diclofenac) 165—166 Feloran retard (Diclofenac) 165—166 Femara 500 Femoden (вж. табл. 8.1) 304 Femoston 2/10 314 Fempress (Moexipril) 198 Femstat (Butoconazole) 544 Fendiline 206 Fenfluramine 367 Fenipentol 275 Fenistil (Dimetindene) 151, 549 Fenofibrat 227 Fenofibrate 227 Fenolax (Bisacodyl) 286-287 Fenolip retard (Fenofibrate) 227 Fenoterol 132, 242 Fenspiride 253 Fentanyl 107 Ferospartin (Ferrosi aspartas) 324—325 Ferro-gradumet (Ferrosi sulfas) 325—326 Ferronat (Ferrosi fumaras) 325
Ferrosi aspartas 324—325 Ferrosi chloridum 325 Ferrosi fumaras 325 Ferrosi glutamas 325 Ferrosi sulfas 325—326 Ferrous Sulfate (Ferrosi sulfas) 325-326 Ferrum Hausmann (Ferrum polyisomaltosum) 326 Ferrum polyisomaltosum 326 Fertinex (Urofollitropin) 296 Fervex (pro infantibus) 161 Fervex (pro adultorum) 161, 627 Festal 279 Fevarin (Fluvoxamine) 80 Fibrolan 535 Fibrinogen 343 Filgrastim 329 Filmolens 576 Finalgen Sport (Piroxicam) 168 Finalgon 145 Finasteride 500 Finlepsin (Carbamazepine) 93 Finlepsin retard (Carbamazepine) 93 Finlepsin 200 retard (Carbamazepine) 664 finlepsin 400 retard (Carbamazepine) 664 Flagyl (Metronidazole) 462-463, 540 Flammazine (Sulfadiazinini argentas) 540 Flavoxate 128, 237 Flecainide 183 Fleroxacin 442 Flixonase (Fluticasone) 249-250, 585 Flixotide Accuhaler/Diskus (Fluticasone) 249—250 Flixotide 25 inhaler (Fluticasone) 249-250 Flixotide 50 inhaler (Fluticasone) 249-250 Flixotide 125 inhaler (Fluticasone) 249-250 Flixotide 250 inhaler (Fluticasone) 249-250 Flores Chamomillae 591 Flores Malvae 256 Flosteron 170, 381 Flosulide 155 Floxifral (Fluvoxamine) 80, 153 Fluanxol (Flupentixol) 70 Fluanxol depot (Flupentixol) 70 Fluarix 523 Flucinar (Fluocinolone Acetonide) 552 Flucinar N (Fluocinolone & Neomycin) 555 Flucinome (Flutamide) 497-498 Flucloxacillin 406 Flucon (Fluorometolone) 567 Fluconazole 457-458 Flucozal (Fluconazole) 457 Flucytosine 459 Fludara (Fludarabine) 487 Fludarabine 487 Fludrocortisone 382 Fluisopen (Flucloxacillin) 406 Flumadine (Rimantadine) 448 Flumazenil 622—623 Flumecinol 621 Flumetasone 550 Flumetasone & Neomycin 555 Flunarizin "Pharmachim" 217, 224, 581 Flunarizine 247,581 Flunisolide 249 Flunitrazepam 74, 87, 613 Fluocinolone Acetonide 552 Fluocortolone 552 Fluorescein 606 Fluorescein-Natrium "Pharmachim" (Fluorescein) 606 Fluorid (Natrii fluoridum) 589 Fluorin (Natrii fluoridum) 589 Fluorisor (Sodium Fluoride) 365 Fluoroblastin (Fluorouracil) 485 Fluorometolone 567 5-Fluorouracil "Ebewe" (Fluorouracil) 485 Fluorouracil 485—486
Fluoxetine 80, 153 Flupentixol 70 Fluperin (Trifluoperazine) 69 Fluphenazine 67 Flurazepam 88, 614 Flusiprilin 70 Flutamide 497 Flutan (Flutamide) 497 Fluticasone 249-250, 552-553, 585 Fluvastatin 225—226 Fluvoxamine 80 Fluxum (Parnaparin Sodium) 334-335 Flores Crataegi 627 Folia Cotini (вж. Rus cotinus) 591 Folia Farfarae 256 Folia Melissae 627 Folia Plantaginis 591 Folia Salviae 591 Folia Tiliae 591 Folia Uvae ursi 237 Folia Vitis idaei 237 Folic Acid (Acidum folicum) 327 Follitropins (Urofollitropin) 296 Foradil (Formoterol) 132, 243 Forane (Isoflurane) 113 Foredent 598 Forlax (Macrogol) 285 Formalinum 473 Formestan 500 Formocresol 472 Formoterol 132, 243 Fortecortin mono (Dexamethasone) 381 Fotil (Timolol & Pilocarpine) 571 Fotil forte (Timolol & Pilocarpine) 571 Fortovase (Saquinavir) 457 Fortral (Pentazocine) 108 Fortrans 284 Fortum (Ceftazidime) 419 Fosamax (Alendronate) 365 Fosfestrol 496 Fosfomycin 435 Fosinopril 197-198 Fotemustine 482 Fragmin (Dalterparine) 334 Fransen 286 Fraxiparine (Nadroparin Calcium) 334 Frenasma (Ketotifen) 153, 248 Fromilid (Clarithromycin) 429 Fructus Apii 237 Fructus Petroselini 237 Frusemide (Furosemide) 233—234, 622 Ftorocort (Triamcinolone) 250-251 5-FU (Fluorouracil) 485 Fucicort (Betamethasone & Fusidice acid) 555 Fucidin (Acidum fusidicum) 539 Fucithalmic (Acidum fusidicum) 539, 563 Fulcin (Griseofulvin) 460 Fungolon (Fluconazole) 457 Furadantin (Nitrofurantoin) 444 Furanthril (Furosemide) 233 Furin M 590 Furosemid 233 Furosemide 233—234 Furosemid "Sopharma" 233 Furotalgin 580, 629 Fusafungine 435, 587 Fusidic Acid (Acidum fusidicum) 539, 563 G Gabbroral (Paromomycin) 289, 424 Gabitril (Tiagabine) 97 Gadodiamide 602 Galactose 606 Galantamine 102, 125-126 Galepain 592
Gallopamil 185, 206 Gammaferon (Interferon gamma) 566 Gamma-globulin (Normal Human Immunogllobulin) 514 Gamma-linolenic acid 532 Ganciclovir 452 Ganirelix 294 Garasone 568 Gas-gangrene antiserum 519 Gastrobar (Barii sulfas) 605 Gastrobid (Metoclopramide) 273 Gastrografin 603 Gastrolene (Cimctidine) 266—267 Gastrozepin (Pirenzepine) 129, 270 Gel De Polysilane (Methylsiloxan) 290 Gelaspon 339 Gelofusine 346-347 Gelsmium 64 Gelusil Lac (Almasilate) 265 Gelusil Liquid (Almasilate) 265 Gemcitabine 487 Gemfibrozil 227 Gemzar (Gemcitabine) 487 Geneprami-D (Metoclopramide) 273 Genotropin (Somatropin) 373 Gen-Schen 530 Gentamicin 423-424, 539, 563 Gentamicin "Biochemie" 423 Gentamycin (Gentamicin) 423, 539, 563 Gentamycin H 554 Gcref (Sermorelin) 607 Geritamin 387 Gestonorone Caproate 302 Gevilon (Gemfibrozil) 227 Gigasept FF 473 Ginkor fort 219 Gilemal (Glibenclamide) 357 Gilurytmal (Ajmaline) 180-181 Gingivital 590 Gingivital M (Tetracaine & Benzalkonii chloridum) 596 Ginsana 530 Ginseng royal jelly 531 Ginvasin 590 Glaucine 258 Glandol (Gamma-linolenic acid) 532 Glaucostat (Aceclidine) 123, 570 Glaumol (Timolol) 571 Glauvent (Glaucine) 258 Glaveral (Omeprazole) 269 Glibenclamid "Pharmachim" 357 Glibenclamide 357 Gliclazide 357 Glimepiride 357 Glipizid (Glipizide) 357 Glipizide 357-358 Gliquidone 358 Gluetis 600 Glutamic Acid (Acidum glutaminicum) 39—40 Globocef (Cefetamet) 418 Glubifer (Ferrosi glutamas) 325 Glucagon 359 Glucagon for infusion (Glucagon) 359 Glucagon Novo (Glucagon) 359 Gluco Bay (Acarbose) 358 Glucocerebrosidase (Alglucerase) 370 Glucosa (Dextrose) 348 Glucosa 5%-Natrium chloratum 0,9% (Serum glucosae) 345 Glucosa-5 Braun (Dextrose) 348 Glucosa-50 Braun (Dextrose) 348 Glucosamine Sulfate 170, 361 Glucosi infundibile (Dextrose) 348 Glucotrol XL (Glipizide) 357 Glurenorm (Gliquidone) 358 Glutarsin 350 Glutethimid 89 Glutethimidc 89
Glyceryl Trinitrate 189-190 Gonadorelin 294 Gonadotrophinum chorionicum 294—295 Gopten (Trandolapril) 199 Gordox (Aprotonin) 341—342 Goserelin 499 Gramurin (Acidum oxolinicum) 440 Grandaxin (Tofisopan) 75 Granisetron 153, 272 Granocyte (Lenograstim) 329 Granofurin H 475, 587, 593, 628 Gravibinon 314-315 Gravindex 608 Gravistat (вж. табл. 8.1) 304 Grepafloxacin 441 Gripbulin 515 Grippex 161 Grippostad 160 Grippostad C 160 Grippostad International Hot Drink (Paracetamol) 158 Griseofulvin 460 Griseofulvin forte (Griseofulvin) 460 Guaifenesin 254—255 Guaifenesin & Pseudoephedrine 260—261 Guanfacine 139, 204 Guanethidine 139 Gynalgin 462 Gynipral (Hexoprenaline) 132, 243, 320-321 Gyno Canesten (Clotrimazole) 462, 544 Gyno-Pevaryl (Econazole) 544—545 Gyno-Pevaryl Depot (Econazole) 544—545 Gyno-Travogen (Isoconazole) 545 Gyramid (Enoxacin) 442 H Haemiton (Clonidine) 139, 203 Haemoctin SDH (Blood coagulation factor VIII) 342 Haemodex-40 (Dextran) 346 Haemodex-70 (Dextran) 346 Haemophilus В influenzae conjugate vaccine 523 Haemoproctol 221 Haemorrhoidal 221 Haemostop-T 340 Haes-steril 347 Halcion (Triazolam) 75, 88, 614 Halidor (Bencyclan) 216 Haloperidol 69 Haloperidol Decanoate (Haloperidol) 69 Halothane 113 Handscrub (Chlorhexidine) 537 Hartmann 345 Hartmann's solution 345 Harmonet (вж. табл. 8.1) 304 Havrix 1440 Adults monodose (Hepatitis A vaccine) 524 Havrix 720 Junior monodose (Hepatitis A vaccine) 524 H-B-vax II (Hepatitis В Vaccine) 525 HDC-A12 239-240 HDC-A13 239-240 HDC-A13,1 239-240 Healon (Natrii hyaluronas) 577-578 Healon GV (Natrii hyaluronas) 577-578 Heberon a-2b (Interferon alfa) 506 Helcid (Omeprazole) 269 Helicocin 271 Heligal (Xantofyl Palmitate) 578 Helipur 472 Helpin (Brivudin) 42, 451 Helpometil (Fluorometolone & Neomycin) 568 Hemalens 576 Hemofer (Ferrosi chloridum) 325 Hemofcr prolongatum (Ferrosi sulfas) 325—326 Hepaccine (Hepatitis В Vaccine) 525 Hepalantan 220 Hepa-merz 279 Heparegen (Timonacic) 279
Heparin 335-336 Heparin "Biochemie" 335—336 Heparin "Richter" 335—336 Heparin Natrium 335—336 Heparin retard 335—336 Heparinum natricum-1000 335—336 Heparoid 220 Hepathrombin 220 Hepatitis A vaccine 524 Hepatitis A and В vaccine 524 Hepatitis В Human Immune Globuline 515 Hepatitis В Vaccine 525 Hepavax-Gene (Hepatitis В Vaccine) 525 Hepcarsil (Silymarin) 276 Herba basilici 591 Herba Equiseti 239 Herba Hyperici 591, 627 Herba Leonuri 627 Herba Origani 257 Herba Polygoni 239 Herba Thermopsidis 255 Herba Thymi 257 Herbazol 263 Heroin 107, (вж. табл. 24.3) 618 Herpex (Aciclovir) 450-451, 541 Herpevirum (Aciclovir) 450—451, 541 Herphonal (Trimipramine) 80 Hevac В (Hepatitis В Vaccine) 525 Hevizos (Desoxyuridine) 541 Hexacitrol 473 Hexadorm Calcium (Cyclobarbital) 89 Hexalen (Altretamine) 484 Hexamethylentetramine (Methenamine) 474 Hexamidin (Primidone) 95 Hexamin (Methenamine) 474 Hexetidine 586 Hexoprenaline 132, 243, 320-321 Hexoral (Hexetidine) 586 Hexoraleten N 587 Hibiscrub (Chlorhexidine) 471, 537 Hiconcil (Amoxicillin) 40, 407 Hinoxon (вж. Echinopsin) 85 Hismanal (Astemizole) 149 Histaglobin 513 Hivid (Zalcitabine) 454 Holoxan (Ifosfamide) 480 Homatropine 128, Homatropini hydrobromidum (Homatropine) 128, Honvan (Fosfestrol) 496 Hormoplex (Estradiol) 298 Hotemin (Piroxicam) 168 Humalog 355 Human Albumin 20% Immuno (Albumin) 346 Human Anti-D (Rh0 immunoglobulin (Rh0 (D) immune globulin) 517 Human Antirabies Ig (Rabies human immune globulin) 516—517 Human Anti-Staphylococcus Ig (Immunoglobulin Human Antistaphylococcus) 516 Human CMV Ig (Cytomegalovirus Human Immune Globine) 515 Human Hepatitis В Ig (Hepatitis В Human Immune Globuline) 515 Human Tetanus immunoglobulin (Tetanus human immune globuline) 517 Humatin (Paromomycin) 289, 424 Humatrope (Somatropin) 373 Humegon (Gonadotrophinum chorionicum) 295 Huminsulin Lilly basal/NPH 356 Humulin L 356 Humulin Ml 355 Humulin M2 355 Humulin M3 355 Humulin M4 355 Humulin N/NPH 356 Humulin R 355 Humulin U 356 Hustagil cold balsam 260
Hyaluricht 557 Hyaluronate Sodium (Natrii hyaluronas) 577—578 Hyaluronidase 220 Hycamtin (Topotecan hydrochloride) 491—492 Hydiphen (Clomipramine) 78, 664 Hydrochlorothiazide 232 Hydrocortison 378, 550 Hydrocortison-Chloramphenicol 568 Hydrocortisone 378, 629 Hydrogen Peroxyde 3 per cent (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3%) 340, 468-469, 627 Hydrogen Proxyde (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3%) 340, 468-469 Hydrotalcite 266 Hydroxycarbamid 489 Hydroxycarbamide 489 Hydroxymethylcelullose (Coatel) 578 Hydroxyurea (Hydroxycarbamide) 489 Hydroxyzine 76 Hymecromon 282 Hyoscine 128, 274 Hyoscine Butylbromide 128, 281 Hyoscini hydrobromidum (Hyoscine) 128 Hypericum perforatum 83 Hyperstat (Diazoxide) 209 Hypnomidate (Etomidate) 116 Hytrast 603 Hyzaar 211 I 375
Ibaril (Desoxymethasone) 552 Ibuprofen 166 Ibusan (Ibuprofen) 166 Ibustrin (Indobufen) 333 Ibutop (Ibuprofen) 166 Ichthamol 476, 536 Idarubicin 493 Ido-for-5 469 Idoxuridine 565 Idulian (Azatadine) 149 Idumed (Azatadine) 149 Idu-scrub (Chlorhexidine & Propanol) 471 Ifosfamide 480 IL-1 158 IL-2 (Aldesleukin) 501 Ilestrom (Co-Trimoxazole) 438-439 Iloprost 155 Ilosone (Erythromycin) 430 Imap (Fluspirilin) 70 Imex (Tetracycline) 427, 539 Imiglucerase 370-371 Imigran (Sumatriptan) 222 Imigran TM Nasal Spray (Sumatriptan) 222 Imipenem & Cilastatin 421 Imipramine 79 Immu Cyst/BCG (BCG Immunotherapeutic) 502 Immunate (Blood coagulation factor VIII) 342 Immunine 343 Immunoglobulin Human Antikrimean Haemorrhagic Fever 515 Immunoglobulin Human Antistaphylococcus 516 Immunoglobulinum humanum intravenosum 513—514 Immunoglobulin Human Rubeollae 516 Immunovenin (Immunoglobulinum humanum intravenosum) 513-514 Immunovenin-intact (Immunoglobulinum humanum intravenosum) 513-514 Imodium (Loperamide) 288 Imogam Rabies (Rabies human immune globulin) 516—517 Imovane (Zopiclone) 90 Imovax Mumps (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521—522 Implanon 307-310 Importale (Lactitol) 284 Immukin (Interferon gamma) 542—543, 566
Imuran (Azathioprine) 511 Inactivated herpes simplex vaccine type 1, type 2, and type 1+2 525 Inactivated herpes vaccine type 1 +2 525 Inactivated herpes vaccine type-1 525 Inactivated herpes vaccine type-2 525 Inactivated vaccine against krimean hemorrhagic fever 525 Inactivated vaxine against KHF (Inactivated vaccine against krimean hemorrhagic fever) 525 Indapamide 209, 233 Indecstol 170, 593 Inderal (Propranolol) 138, 201, 224 Indextol (Indecstol) 170, 593 Indinavir 456 Indobufen 333 Indometacin 164— 165 Indomethacin (Indometacin) 164— 165 Indopharm (Indometacin) 164—165 Indovasin 219 Infla Ban (Diclofenac) 165-166 Influenza Virus Vaccine (Vaxigrip) 527—528 Influvac (Vaxigrip) 527-528 Inhacort (Flunisolide) 249 Inhibace (Cilazapril) 197 Inno rheuma 146 Inosine 178, 510 Insadol 590 Insulatard HM Novolet 356 Insulatard HM Penfill 356 Insulins 353 Insulin Lente "Sopharma" 356 Insulin Lente GPP 356 Insulin Lente MC 356 Insulin Lente SPP 356 Insulin Lyspro (Humalog) 355 Insulin Mono HM 355 Insulin monolente S 356 Insulin Monotard MC 356 Insulin Pharmachim Lente S 356 Insulin Semilente MC 356 Insulin Ultralente MC 357 Insulin Ultratard HM 357 Insulong GPP 356 Insulong SPP 356 Insulrap GPP 355 Insulrap SPP 355 Insuman basal 356 Insuman basal for OptiPen 356 Insuman Comb 356 Insuman Comb 25/75 356 Insuman Rapid 355 Insuman Rapid for OptiPen 355 Intal (Natrii cromoglycas) 153, 248 Interferons 157 Intreferon alfa 565 Interferon alfa-2a 277, 505-506, 541 Interferon alfa-2b 278, 506, 541 Interferon alfa-nl 278, 506-507, 542 Interferon beta 507, 542 Interferon betalb 507 Interferon gamma 542—543, 566 Interleukins 157 Interleukin-2 (Aldesleukin) 501 Intetrix P (Tilbroquinol) 290, 444 Intralipid 351 Intralipid 10% 351 Intralipid 20% 351 Intralipid 30% 351 Intron A (Interferon alfa-2b) 278, 506, 541 Inutral HM 355 Inutral SPP 355 Invirase (Saquinavir) 457 Iodamide 603 Iodastrumin (Kalii iodidum) 374 Iodine 537
Iodixanol 603-604 Iodoformium 469 Iodapamide 603 Iodopan (Acidum iopanoicum) 602—603 Iod-Povidone (Povidone-Iodine) 469-470, 537 Iohexol 604 Iopidine (Apraclonidine) 569—569 Ipolipid (Gemfibrozil) 227 Ipradol (Hexoprenaline) 132, 243, 320-321 Iopramide 604—605 Ipratropium 128, 248 Iprazochrome 153, 223 Ipriflavone 366 Irbesartan 195 Irgamid (Sulfadicramide) 565 Irinotecan 491 Irritren (Lonazolac) 166 IRS-19 508 Iruxol (Collagenase & Chloramphenicol) 535 Iruxol Mono (Collagenase & Chloramphenicol) 535 Isaphen (Oxyphcnisatine) 287 Isicom (Levodopa & Carbidopa) 100 Isla-moos 256 Ismanton (Isosorbide Mononitrate) 190 Iso Mack spray (Isosorbide Dinitrate) 190 Isobutazon 170 Isoconazole 545 Isocor (Verapamil) 185—186 Isodinit (Isosorbide Dinitrate) 190 Isodinit 60 retard (Isosorbide Dinitrate) 190 Isodinit retard (Isosorbide Dinitrate) 190 Isofan insulin HM 356 Isoflurane 113 Isofor 474 Isoket (Isosorbide Dinitrate) 190 Isoket pumpspray (Isosorbide Dinitrate) 190 Isoket retard 120 (Isosorbide Dinitrate) 190 Isolipan (Dexfenfluramine) 367 Isoniazid 445—446 Isoprenaline 132, 246 Isoprinosine (Inosine) 178, 510 Isoproterenol (Isoprenaline) 132, 246 Isoptin (Verapamil) 185-186 Isoptin mite (Verapamil) 185-186 Isoptin Retard (Verapamil) 185-186 Isoptin SR (Verapamil) 185-186 Isopto Carbachol (Carbachol) 123, 570 Isopto tears 575 Isosorb (Isosorbide Dinitrate) 190 Isosorbide Dinitrate 190 Isosorbide Mononitrate 190 Isostenase (Isosorbide Dinitrate) 190 Isotretinoin 557-558 Isradipine 207 Isteropac (Iodamide) 603 Itraconazole 458—459 Iversal (Clobutinol) 257 Ixel (Milnacipran) 79 J Jodasept (Povidone-Iodine) 469-470, 537 Jodid (Kail iodidum) 374 Jodthyrox 29, 374 Jopamol (Paracetamol) 158 Josamycin 430 Jumex (Selegiline) 101 K Kalii aspartas & Magnesii aspartas 186 Kalii chloridum 187 Kalii iodidum 374 Kalii orotas (Acidum oroticum) 276 Kalii permanganas 468, 620 Kalii sorbas 547 Kalinor 187
Kalium chloratum (Kalii chloridum) 187 Kalium chlorid (Kalii chloridum) 187 Kalium chlorid 14,9% Braun (Kalii chloridum) 187 Kalium-Magnesium "Apogepha" (Kalii aspartas & Magnesii aspartas) 186 Kalymin (Pyridostigmine) 127 Kalymin 60 N (Pyridostigmine) 127 Kamillosan salbe 538-539, 590 Kamasutra 323 Kamistad international 597 Kanamycin 424 Kanavit (Phytomenadion) 340 Kaopectate (Attapulgite) 41, 287-288 Kapanol (Morphine Sulphater) 106 Katen (Mexiletine) 183 Kavitamin (Menadion) 340 KC1 retard "Zyma" (Kalii chloridum) 187 Kebuzone 164 Kefadim (Ceftazidime) 419 Keflex (Cefalexin) 413 Kefurox (Cefuroxime Sodium) 416 Keratolan H 532 Kestine (Ebastine) 151 Kctalar (Ketamine) 116 Ketamine 116 Ketanest (Ketamine) 116 Ketazon (Kebuzone) 164 Ketoconazole 457, 545 Ketophenylbutazone (Kebuzone) 164 Ketoprofen 167 Ketosteril 350 Ketotifen 153, 248 Ketotifen "Pharmachim" 153, 248 Ketotifen "Sopharma" 248 KHF Ig (Immunoglobulin Human Antikrimean Haemorrhagic Fever) 515 KHF-Venin (Immunoglobulin Human Antikrimean Haemorrhagic Fever) 515 Kidrolase (L-Asparaginase) 494—495 Kinins 157 Kirin (Spectinomycin) 435 Klacid (Clarithromycin) 429 Klimicin (Clindamycin) 432 Klimonorm 315 Kliogest 315 Klion (Metronidazole) 462-463, 540 Klion D-100 462 K-Mg Asparaginat (Kalii aspartas & Magnesii aspartas) 186 Koate HP (Blood coagulation factor VIII) 342 Konakion (Phytomenadion) 340 Konyne-80 343 Kreon 279 Kriptokur (Gonadorelin) 294 Kryobulin Tim-3 (Blood coagulation factor VIII) 342 Kynetol 220 Kytril (Granisetron) 272 Kytril paediatric liquid (Granisetron) 272 L Labetalol 138, 202 Lacidipine 207 Lacipil (Lacidipine) 207 Lactitol 284 Lactulose 284 Laevocort 554 Laevomycetin (Chloramphenicol) 428 Lambratenc (Mercaptamine) 620—621 Lamictal (Lamotrigine) 97 Lamisil (Tcrbinafinc) 544 Lamivudine 452—453 Lamivudine & Zidovudine 453 Lampren (Clofazimine) 448 Lamotrigine 97 Lanatalin (Acetyldigoxin) 174 Lanatoside C 176
Lanitop (Methyldigoxin) 176 Lansoprazole 269 Lanvis (Thioguanine) 488 Lanzul (Lansoprazole) 269 Largactil (Chlorpromazine) 66 Lasix (Furosemide) 233 Lasonil (Hyaluronadase) 220 L-Asparaginasa 494 L-Asparaginase 494 Lastet (Etoposide) 490 Latanoprost 572 Laticort (Hydrocortisone) 378, 550 Latycin (Tetracycline) 427, 539, 564 Laxafer 286 Laxena 286 Laxigen (Oxyphcnisatine) 287 Lecedil (Famotidine) 267 Lecitin 228, 279 Lefax (Simethicone) 290 Legalon (Silymarin) 276 Legofer 326 Lekoptin (Verapamil) 185-186 Lekoptin mite (Verapamil) 185—186 Lekotam (Bromazepam) 73 Lemoxan (Clozapine) 71 Lendacin (Ceftriaxone) 420 Lenograstim 329 L-Polamidon (Methadone) 614 Leprotek (Silymarin) 276 Letrozole 500 Lerivon (Mianserine) 77 Lescol (Fluvastatin) 225-226 LSD25 615 Lespenephryl 237 Leucomax (Molgramostim) 329 Leucovorin Calcium (Calcium Folinate) 503 Leukeran (Chlorambucil) 478 Leukine (Sargramostim) 330 Leukotrienes 155 Leustatin (Cladribine) 487 Levamin-70 350 Levamisol 466 Levamisole 466 Levocabastine 151, 574, 584 Levocarnitine 178 Levodopa 99-100 Levodopa & Benserazide 100 Levodopa & Carbidopa 100 Levomepromazin 67 Levomepromazine 67 Levomethadone (Methadone) 614 Levonorgestrel 310 Levothyrox (Levothyroxin) 374—375 Levothyroxin 374—375 Levovist 606 Levulose (Solutio Laevulosae) 348 Lexaurin (Bromazepam) 73 Lexopam (Bromazepam) 73 Lexotan (Bromazepam) 73 Lexotanil (Bromazepam) 73, 613 Libexin (Prenoxidiazine) 259 Lidaprim (Sulfamethrole & Trimethoprim) 439-440 Lidaprim Fertiginfusion (Sulfamethrole & Trimethoprim) 439—440 Lidestin (Lidocaine) 119-120 Lidocain 119-120, 182 Lidocaine 119-120, 182 Lidocid 590 Lidomun 474, 598 Lifurox (Cefuroxime Sodium) 416 Lignocaine (Lidocaine) 119—120 Limferon-25 (Interferon alfa) 565 Lincocin (Lincomycin) 433 Lincomycin 433—434 Linex 291 Linola fett N 532
Linola fett olbad 532 Linoladiol N (Estradiol) 298, 558 Lioton-1000 220 Lipanor (Ciprofibrate) 227 Lipanthyl (Fenofibrate) 227 Liparoid-200 229, 338 Lipiodol ultra-fluide 605 Lipobay (Cerivastatin) 225 Lipofundin 351 Lipofundin MST/LCT 351 Lipofundin S 352 Liponorm (Lecitin) 228, 279 Lipostabil forte 228 Lipostat (Pravastatin) 226 Lipovac A (вж. Vaxigrip) 527—528 Lipoven 220 Lipoven forte 220 Lipovitan 279 Lipoxins 157 Liquifilm 575 Liquor Ammonii anisatus 255, 628 Lisinopril 198 Liskantin (Primidone) 95 Listril (Lisinopril) 198 Lithii carbonas 84 Lithium Carbonate 84 Live Measeles Vaccine (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521—522 Livial (Tibolone) 312 Livostin (Levocabastine) 574, 584 L-Noradrenaline (Norepinephrine) 130, 212 Locacorten (Flumetasone) 550, 630 Locacorten N (Flumetasone & Neomycin) 555 Loceryl (Amorolfine) 546 Locoid Crelo 0,1% (Hydrocortisone) 378, 550 Locoid Lipcream 0,1% (Hydrocortisone) 378, 550 Lodoxamide 153, 574 Lodronat (Acidum clodronicum) 365 Loette-21 (вж. табл. 81) 304 Logest (вж. табл. 8.1) 304 Lomefloxacin 442, 564-565 Lomir (Isradipine) 207 Lomustin 482 Lomustine 482 Lonazolac 166 Lonetil 76 Long Acting Nasal Spray (Oxymetazoline) 581 Longacef (Ceftriaxone) 420 Loperamide 288 Lopresor (Metoprolol) 137, 201 Lopresor retard (Metoprolol) 137, 201 Loprox (Ciclopirox) 546 Loratadine 10 SL 664 Loratadine 151, 664 Loratadine LEK (Loratadine) 151 Lorazepam 72, 614 Lorinden (Flumetasone) 550 Lorinden A (Flumetasone & Acidum salicylicum) 554 Lorinden C (Flumetasone & Clioquinol) 554 Lorinden N (Flumetasone & Neomycin) 555, 593 Lornoxicam 167 Losartan 195 Losec (Omeprazole) 269 Lotensin (Benazepril) 196 Lovastatin 226 Loxapine 71 L-Thyroxin (Levothyroxin) 374—375 Ludiomil (Maprotiline) 76—77 Lurselle (Probucol) 226 Lyfaxone (Ceftriaxone) 420 Lydol (Pethidine) 108-109, 629 Lymokines 157 Lymphotoxin 157 Lynestrenol 302 Lyorodin (Fluphenazine) 67
Lyorodin depot (Fluphenazine) 67 Lyso-6 592 Lysthenon (Suxamethonii chloridum) 144 M Mabron (Tramadol) 111, 504 Mabthera (Rituximab) 501-502 Macmiror (Nifuratel) 459 Macmiror complex 462 Macrogol 285 Macropen (Midecamycin) 430 Madecassol (Extractum Centellae asiatica) 535—536 Madopar (Levodopa & Benserazide) 100 Madopar HBS (Levodopa & Benserazide) 100 Madopar "Roche" (Levodopa & Benserazide) 100 Magaldrate 263 Magne B6 389 Magnerich 187, 369 Magnerot (Magnesii orotas) 187, 369 Magnesii aspartas 187, 369 Magnesii orotas 187, 369 Magnesii peroxydum 264 Magnesii sulfas 285, 369-370 Magnesium Aspartate 187 Magnesium peroxydatum (Magnesii peroxydum) 264 Magnesium sulfuricum (Magnesii sulfas) 285, 369—370 Magnevist (Acidum gadopenteticum) 602 Majeptil (Thioproperazine) 68 Malathion 126, 561 Maltofer 326 Maltofer fol 326 Mandol (Cefamandol) 414 Maninil (Glibenclamide) 357 Manivit 387 Manitol (Mannitol) 234 Mannitol 234-235 Manuscrub (Chlorhexidine & Propanol) 471 Manusterol В 474 Maprotiline 76-77 Maraslavin original 590 Marcaine (Bupivacaine) 119 Marcaine adrenaline (Bupivacaine) 119 Marcaine spinal haevy solution (Bupivacaine) 119 Marcaine spinal solution (Bupivacaine) 119 Marophen (Chlorphenethazine) 43, 274, 630 Marvelon (вж. табл. 8.1) 304 Masdil 30 (Diltiazem) 191-192 Masolek 558 Masteril (Drostanolon) 496 Materna 389 Matorane (Timolol) 571 Matsan-Doych 146 Matsu S international 221 Maxalt (Rizatriptan) 222 Maxalt RPD (Rizatriptan) 222 Maxidex (Dexamethasone) 381, 567 Maxipime (Cefepime) 420 Maxitrol 568 Maycor nitrospray (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Maycor retard 20 (Isosorbide Dinitrate) 190 Maycor retard 40 (Isosorbide Dinitrate) 190 Maycor retard 60 (Isosorbide Dinitrate) 190 Mazepine (Carbamazepine) 93 Mazindol 367 Mazipredone 379, 567 Mebendazole 466—467 Mebeverine 282 Meclofenoxate 85 Medazepam 74—75 Medocef (Cefoperazonc) 418 Medociprin (Ciprofloxacin) 441—442 Medoclazide (Gliclazide) 357 Medoclor (Cefaclor) 414 Medocriptine (Bromocriptine) 99, 292 Medofloxine (Ofloxacin) 443
Medoflucon (Fluconazole) 457 Medovir (Aciclovir) 450—451 Medrin (Embramine) 580 Medrol (Methylprednisolone) 379 Medrol A (Methylprednisolone) 379-380 Medroxyprogestrone 497 Mefoxin (Cefoxitin) 415 Megas (Megestrol) 503-504 Megestrol 503-504 Meglumine Amidotrizoate 605 Meglumine Ioxitalamate 605 Megoxan (Methyldigoxin) 176 Melagenina 533 Melival 92 Mellivenon 146 Mellivenon cum Camphora 146 Mellivenon cum Methylum salicylicum 146 Meloxicam 167—168 Melphalan 480 MMR (Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521 M-M-R II (Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521 Memoplant (Extractum Ginkgo bilobae) 216 Menadion 340 Mendiaxon (Hymecromon) 282 Menotropins 295 Mentha-Crataegus-Valeriana compositum 91 Mephentermin 134, 213 Mephentermine 134, 213 Mepivacaine & Epinephrine 120 Meprobamate 76 Mequitazine 152 Mercaptamine 620—621 Mercaptopurin 487— 488 Mercaptopurine 487-488 Mercilon (вж. табл. 8.1) 304 Meropenem 421 Mesalazine 155, 291 Mesna 254 Mesocain gel (Trimecaine & Septonex) 120, 538 Mesosept spray (Trimecaine & Septonex) 120 Mesterolon 311 Metacyclinc 426—427 Metamizol 159-160 Metamizol Sodium (Metamizol) 159—160 Metandienone 368 Metaprotcrenol (Orciprenaline) 132, 246 Metformin 358 Metformin-BMS (Metformin) 358 Mcthacyclin (Metacycline) 426—427 Methacyclinc 426—427 Methacyclini hydrochloridum (Metacycline) 426—427 Methadone 108, 614, 616 Methadone Hydrochloride 108, 616 Methaqualone 89-90 Methenamine 474 Metherginc (Methylergometrine) 319—320 Methicillin 406 Methimazole 375 Methohexital 115 Methotrexat "Lachema" (Methotrexate) 488 Methotrexat "Lederle" (Methotrexate) 488 Methotrexate 488, (вж. табл. 24.3) 618 Methotrexate "Abie Teva" (Methotrexate) 488 Methoxalen 559 Methyldigoxin 176 Methyldopa 139, 204 Methylenum coeruleum (Methyltionin) 620 Methylcphedrine (вж. табл. 24.2) 613 Methylergobrevin (Methylergometrine) 319—320 Methylergobrevine (Methylergometrine) 319—320 Methylergometrin 319— 320 Methylergometrine 319-320 Methylergonovine (Methylergometrine) 319—320 Methylii salicylas 629
Methylprednisolon 379-380 Methylprednisolon "Pharmachim" 379—380 Methylprednisolon "Sopharma" 379—380 Methylprednisolon solubile 379-380 Methylprednisolone 379-380 Methylprednisolone Aceponate 379—380 Methylprednisolone Hydrogencarbonate 379—380 Methysergide 153 Methylsiloxan 290 Methyltestosterone (Testosteron) 311 Methyltionin 620 Methylviolet 475 Metizol (Thiamazole) 376 Metoclopramid 273 Metoclopramide 273—274 Metoprolol 137,201,664 Metoprolol-50 Stada International (Metoprolol) 137, 201 Metoprolol-100 Stada International (Metoprolol) 137, 201 Metoprolol-200 retard Stada International (Metoprolol) 1: 201 Metoprolol retard-ratiopharm-200 (Metoprolol) 137, 201 Metrodin (Urofollitropin) 296 Metrodin HP (Urofollitropin) 296 Metronidazol (Metronidazole) 462— 463, 540 Methronidazol i.v. Braun (Metronidazole) 462— 463 Metronidazol "Pharmachim" (Metronidazole) 462— 463 Metronidazole 462-463 Metronidazole Fresenius (Metronidazole) 462—463 Mexiletine 183 Mexitil (Mexiletine) 183 Mezlocillin 409 Mezym forte 279 Miacalcic (Calcitonin) 362 Mianserin "Sopharma" (Mianserine) 77 Mianserin Destin (Mianserine) 77 Mianserine 77 Mibefradil 207 Micardis (Telmisartan) 195 Micefal (Penfluridol) 70 Miconazole 545, 594 Microcid liquid 474 Microgynon (вж. табл. 8.1) 304 Mictonetten (Propiverine) 129, 238 Mictonorm (Propiverine) 129, 238 Midazolam 75, 88, 614 Midecamycin 430 Mikrofollin forte (Ethinylestradiol) 300-301 Milgamma N 387 Milrinone 177-178 Milnacipran 79 Miltefosine 495 Miltex (Miltefosine) 495 Milurit (Allopurinol) 360 Minidiab (Glipizide) 357 Minifage (Fenfluramine) 367 Minitran (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Minipress (Prazosin) 135, 206 Minisiston (вж. табл. 8.1) 304 Miniten (Captopril) 196 Minoxidil 559 Minulet (вж. табл. 8.1) 304 Miostat (Carbachol) 123, 570 Mirapexin (Pramipexol) 100 Mirena (Levonorgestrel) 310 Mirocef (Ceftazidime) 419 Mirtazapine 77 Misoprostol 154, 270 Mistabron (Mesna) 254 Mitolactol 328, 484 Mitomycin C 484-485 Mitoxantron 493 Mitoxantrone 493 Mivacron (Mivacurium) 142 Mivacurium 142 Mixtard-10 HM Novolet 356
Mixtard-10 HM Penfill 356 Mixtard-20 HM Novolet 356 Mixtard-20 HM Penfill 356 Mixtard-20 Penfill 356 Mixtard-30 HM Novolet 356 Mixtard-30 HM Penfill 356 Mixtard-40 HM Novolet 356 Mixtard-40 HM Penfill 356 Mixtard-50 HM Novolet 356 Mixtard-50 HM Penfill 356 Mixtard-50 HM Penfill 356 Mobilat 146 Mobilisin salbe 146 Moclobemide 82 Moditen depot (Fluphenazine) 67 Moduretic (Amiloride & Hydrochlorothiazide) 235 Modustatin (Somatostatin) 373 Moexipril 198 Molgramostim 329 Molsidomina 190-191 Molsidomine 190-191 Mometasone 551 Monisid (Isosorbide Mononitrate) 190 MonoMack 50 D (Isosorbide Mononitrate) 190 Monopril (Fosinopril) 197-198 Montelukast 155, 251 Monurol (Fosfomycin) 435 Moroxydine 566 Morphine Hydrochloride 105-106, 504, (вж. табл. 24.2) 613, (вж. табл. 24.3)618 Morfine Sulfate (Morphine Sulphate) 106, 504, 664 Morphine Sulphate 106, (вж. табл. 24.2) 613 Morphini hydrochloridum (Morphine Hydrochloride) 105—106 Morphinum hydrochloricum (Morphine Hydrochloride) 105— 106 Motilium (Domperidone) 273 Motrin (Ibuprofen) 166 Movalis (Meloxicam) 167—168 Moxiclav (Amoxicillin & Acidum clavulanicum) 410 Moxiclav forte (Amoxicillin & Acidum clavulanicum) 410 Moxifloxacin 443 Moxonidinc 204 MST Continus (Morphine Sulphate) 106 Mucarsen 597 Mucarthrin 361 Mucilago Gummi arabici 629 Mucitux (Eprazinone) 254 Mucofluid 586 Mucomist (Acetylcysteine) 253 Mucoseptonex (Septonex) 472 Mucoseptonex Е (Septonex) 472, 583 Mucosolvan (Ambroxol) 253 Mukolen (Eprazinone) 254 Multibionta 387 Multibionta forte 387 Multiload Cu-375 SL 310 Multi-sanostol 389-390 Multitabs 390 Mupirocin 435, 539, 585-586 Mustophoran (Fotemustine) 482 Mycobutin (Rifabutin) 446 Mycocid 1 lotio (Acidum salicylicum) 476, 532—533 Mycocid 2 lotio (Acidum salicylicum) 476, 532—533 Mycodermin 547 Mycophenolate 513 Mycosolon 548 Mycospor (Bifonazole) 544 Mydocalm (Tolperizon) 145 Mydocalm forte (Tolperizon) 145 Mydfrin (Phenylephrine) 131, 573 Mydrum (Tropicamide) 129, 573 Myleran (Busulfan) 481 Myelosan (Busulfan) 481 Myolastan (Tetrazepam) 75, 144 Myorelaxin forte (Suxamethonii bromidum) 143
N Nabumetone 155 Naclof (Diclofenac) 165-166, 567 Naclofen (Diclofenac) 165-166 Naclofen duo (Diclofenac) 165—166 Naclofen retard (Diclofenac) 165—166 Nadroparin Calcium 334 Nafarelin 296 Nafcillin 405 Naftidrofuryl 217 Naftifine 543 Nalbuphine 108 Nalgesin (Naproxen) 167 Nalorphin (Nalorphine) 107, 622 Nalorphine 107, 622 Naloxone 622 Naltrexone 616 Nandrolone 368-369 Naniprus (Natrii nitroprussidum) 210 Naphazolin 130, 581 Naphazoline 130, 581 Naphazoline & Antazoline 574 Naproxen 167 Naproxen "Pharmachim" 167 Naramig (Naratriptan) 222 Naratriptan 153, 222 Narcanti (Naloxone) 622 Narcotan (Halothane) 113 Narcotine 258 Narkamon (Ketamine) 116 Nasonex (Mometasone) 551 Natrii benzoas 256, 628 Natrii bromidum 91 Natrii chlorid 0,9% (Solutio physiologica) 345—346 Natrii citras 336, 628 Natrii cromoglycas 153, 248, 574, 585 Natrii fluoridum 589 Natrii hyaluronas 577-578 Natrii hydrogencarbonas 264, 627 Natrii iodidum 255 Natrii lactas 347 Natrii nitris 621 Natrii nitroprussidum 210 Natrii salicylas 163 Natrii thiosulfas (Sodium Tiosulphate) 621—622 Natrii valproas 96 Natrium bicarbonicum (Natrii hydrogencarbonas) 264 Natrium bromatum (Natrii bromidum) 91 Natrium chloratum (Solutio physiologica) 345—346 Natrium citricum (Natrii citras) 336 Natrium hydrogencarbonat (Solutio Natrii hydrogencarbonas) 347 Natrium hypochlorosum (белина) 470 Natrium hyposulfurosum (Natrii thiosulfas) 621—622 Natrium lacticum (Natrii lactas) 347 Natrium nitrosum (Natrii nitris) 621 Natrium salicylicum (Natrii salicylas) 163 Natulan (Procarbazine) 485 Natural Senna 286 Navelbine (Vinorelbine) 490 Navoban (Tropisetron) 273 Naxogin (Nimorazole) 463—464 Nebacetin 586 Nebacetin puder spary (Neomycin & Bacitracin) 424, 540 Nebcin (Tobramycin) 424—425 Nebilet (Nebivolol) 138,201 Nebivolol 138, 201 Necronerve 597 Nedocromil Sodium 153, 248 Nefazodone 81, 153 Negaflox (Norfloxacin) 442 Negram (Acidum nalidixicum) 440 Nelidix (Acidum nalidixicum) 440 Neloren (Lincomycin) 433 Nelfinavir 456
Nemybacin (Neomycin & Bacitracin) Nemybacin H 554, 568-569, 630 Neocrystepin 211 Neo-angin 587 Neomycin & Bacitracin 424, 540, 564, 579 Neo-Panpur 279 Neopredin 593-594 NeoReactive (Budesonide) 249, 585 Neostigmin 126 Neostigmine 126 Neotigason (Acitretin) 40, 548—549 Nephramine 350 Nepresol (Dihydralazine) 210 Neprolysin G (Protease) 535 Neprolysin L (Protease) 535 Neprolysin P (Protease) 535 Nervarsen I и II 597 Neuleptil (Periciazine) 68 Neupogen (Filgrastim) 329 Neuralgin 161 Neurobex 387 Neurobec forte 387 Neurocidin 598 Neurol (Aipraxolam) 73 Neurolax (Hydroxyzine) 76 Neutracid 264 Neutrop Retard (Carbamazepine) 93 Nevarsen I 597 Nevarsen II 597 Nevirapine 453 New Asper (Acidum acetylsalicylicum) 162 Niar (Selegiline) 101 Nicardipin 206 Nicergolin 135, 214 Niclosamide 465 Nicorette mint 617 Nicotinamide 383 Nicotinell TTS-10 617 Nicotinell TTS-20 617 Nicotinell TTS-30 617 Nicotinsureamid (Nicotinamide) 383 Nicotinylalcochol Tartrate 215 Nifedipin 208 Nifedipine 208 Niffcumar (Acenocoumarol) 336 Niflugel (Acidum niflumicum) 168 Nifluril (Acidum niflumicum) 168 Nifluril Gingival 593 Nifredin (Nitrendipine) 208 Nifucin 536537 Nifuratel 459 Nifuroxazide 289, 444 Nilutamide 498 Nimbex (Cisatracrium) 141—142 Nimbex forte (Cisatracrium) 141—142 Nimesulide 169 Nimodipine 217 Nimorazole 463—464 Nimotop S (Nimodipine) 217 Nipride (Natrii nitroprussidum) 210 Nisoldipine 208 Nitrazepam 88, 96 Nitrendipine 208 Nitrepin (Nitrendipine) 208 Nit-Ret Slovakofarma (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Nitric Oxide 171 Nitrofurantoin 444 Nitrogenii oxydum 114 Nitrogenium oxydulatum (Nitrogenii oxydum) 114 Nitroglycerin (Glyceryl Trinitrate) 189-190, 626 Nitroglycerin Slovakofarma (Glyceryl Trinitrate) 189—190 Nitrolong (Pentaerithrithyl Tetranitrate) 190 Nitromint (Glyceryl Trinitrate) 189—190 Nitromint retard (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Nitropenton (Pentaerithrithyl Tetranitrate) 190
Nitroprusside (Natrii nitroprussidum) 210 Nitroprusside Sodium (Natrii nitroprussidum) 210 Nitrovyl (Glyceryl Trinitrate) 189-190 5-Nitrox (Nitroxoline) 444 Nitroxoline 444 Nivabex 126 Nival 146 Nivalin (Galantamine) 102, 125-126, 629 Nivalin P 102, 127, 623 Nix Creme Rinse (Permetrin) 561 Nizatidine 152,267 Nizoral (Ketoconazole) 457, 545 Nofemix 390 Nolicin (Norfloxacin) 442 Nolvadex (Tamoxifen) 498 Non-ovlon (вж. табл. 8.1) 304 Nonoxinol 311 Nootropil (Piracetam) 86, 102 Noradrenalin (Norepinephrine) 130, 212 19-Norandrosterone (вж. табл. 24.2) 613 Norcolut-Nor (Norethisterone) 302—303 Norcuron (Vecuronium) 143 Nordiazepam 75, 614 Norditropin (Somatropin) 373 Norditropin Penset (Somatropin) 373 Norepinephrine 130, 212 Norethisteron 302—303 Norethisterone 302-303 Norfloxacin 442—443 Norgestrel (Levonorgestrel) 310 Normal Human Immunogllobulin 514 Normix (Rifaximin) 289 Normoflor 291 Normofusin 345 Normothymin (Lithii carbonas) 84 Normothymin Е (Lithii carbonas) 84 Norrectol (вж. Haemoproctol) 221 Norsulfazol-Natrium (Sulfathiazole) 438, 540 Nortase 280 Nortrilen (Nortriptyline) 79 Nortriptyline 79 Norvasc (Amlodipine) 191, 207 Norvir (Ritonavir) 456 Noscapin (Narcotine) 258 No Spa (Drotaverine) 215, 281 Novadren 118, 596 Novagel (Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum) 266 Novagel plus (Aluminii hydroxydum & Magnesii hydroxydum) 266 Noval (Timolol) 571 Novalgin (вж. Metamizol) 159 Novantrone (Mitoxantrone) 493 Novynette (вж. табл. 8.1) 304 Novodigal (Acetyldigoxin) 174 NovoNorm (Repaglinide) 358 Novoplex 118 Novo Seven 343 Novphyllin (Aminophylline) 247 Noxyron (Glutcthimide) 89 Nozinan (Levomepromazine) 67 NPY 156 Nu seals 75 (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Nubaine (Nalbuphine) 108 Nurofen (Ibuprofen) 166 Nurofen microgranules (Ibuprofen) 166 Nurofen stopcold 170 Nycopren (Naproxen) 167 Nystatin 460, 543 Nystatin granulat (Nystatin) 460 Nystatin plaque (Nystatin) 460, 594-595 O Obidoxim 623-624 Obsidan (Propranolol) 138, 201 Octreotide 372 Ocupress (Carteolol) 571
Odorex foot (Aluminium Chloride & Hexamethylentetramine) 560 Odorex deodorant (Aluminium Chloride & Hexamethylentetramine) 560 Oestradiolum dipropionicum (Estradiol) 298 Oestriol (Estriol) 300 Ofloxacin 443 Oftan catachrom 576 Oftan-Idu (Idoxuridine) 565 Oftan-Timolol (Timolol) 571 Okacin (Lomefloxacin) 442, 564-565 Okteniderm 474 Olanzepine 71 Olbetam (Acipimox) 228 Oleandomycin 431 Oleflavit 431 Oleum Anisi 257, 475 Oleum Cadini (Juniperi) 475 Oleum camphoratum 10% 146 Oleum Caryiphylli 475, 591 Oleum Cinnamoni 475 Oleum Eucalypti 257, 591 Oleum Jecoris 387 Oleum Lavandulae 475 Oleum Menthae 475, 591 Oleum Ocimi basilici 475 Oleum Olivarum 275 Oleum Ricini 286, 629 Oleum Rosae bulgaricum (вж. Rosanol) 275 Oleum Sinapis 146 Oleum Terebinthinae rectificatum 146, 629 Oleum Thymi 475 Olicard retard (Isosorbide Mononitrate) 190 Oligovit 390 Olynth (Xylometazoline) 131, 582 Ombroderm (Acidum sulfanilicum) 533 Omeprazol 269 Omeprazole 269 Omnadren-250 (Testosteron depot) 312 Omnic (Tamsulosin) 237 Omnicef (Cefdinir) 43, 418 Omnipaque-180 (Iohexol) 604 Omnipaque-240 (Iohexol) 604 Omnipaque-300 (Iohexol) 604 Omnipaque-350 (Iohexol) 604 Omniscan (Gadodiamide) 602 Omnoponum 106 Oncaspar (Pegaspargase) 495 Oncocristin (Vincristine) 489 Oncoplatin AQ (Cisplatin) 483 Oncovin (Vincristine) 489 Ondansetron 153, 272-273 One-a-day 55 plus 390 Ophthadol (Naphazoline & Antazoline) 574 Ophthalmogel 607 Ophthalmosan (Naphazoline & Antazoline) 574 Ophthalmo-Septonex (Septonex) 472, 566 Opipramol 80 Opti-free rewetting drops 577 Opti-Plus active cleaner drops 577 Orabet (Metformin) 358 Oracef (Cefalexin) 413 Orafuran (Nitrofurantoin) 444 Oral Poliomyelitis (Trivalent live poliomyelitis vaccine) 527 Oral PolioSabin Vaccine (Trivalent live poliomyelitis vaccine) 527 Oramorph (Morphine Sulphate) 106 Oramorph SR (Morphine Sulphate) 106 Oramorph UDV (Morphine Sulphate) 106 Orciprenaline 132, 246 Orgametril (Lynestrenol) 302 Orfiril (Natrii valproas) 96 Orgalutran (Ganirelix) 294 Orimeten (Aminoglutethimide) 499 Oriprim (Co-Trimoxazole) 438-439 Oriprim DS (Co-Trimoxazole) 438-439
Orlistat 368 Ornidazole 463—464 Orocetam 85 Oroestron (Diethylstilbestrol) 298 Orofar 587 Ortanol (Omeprazole) 269 Ortho-Gynest (Estriol) 300 Orungal (Itraconazole) 458-459 Oscillococcinum 64 Osmofusin-S 235 Ospamox (Amoxicillin) 407 Ospen saft 400 (Phenoxymethylpenicillin) 404 Ospen saft-750 (Phenoxymethylpenicillin) 404 Ospen-1000 (Phenoxymethylpenicillin) 404 Ospen-1500 (Phenoxymethylpenicillin) 404 Ospen-250 (Phenoxymethylpenicillin) 404 Ospen-500 (Phenoxymethylpenicillin) 404 Ospexin (Cefalexin) 413 Ossopan-200 364 Osteochin (Ipriflavone) 366 Osteogenon-800 364 Osteopharm 387-388 Osteovital 388 Ostochont 147 Ostochont flussig 147 Ostochont gel 147 Ostochont thermosalbe 147 Ostram (Calcii carbonas) 364 Otalgeton 580 Otinum 579 Otipax 580 Otobacid 579 Otrivin (Xylometazoline) 131, 582 Ovestin (Estriol) 300 Ovidon (вж. табл. 8.1) 304 Ovis Neu (Clotrimazole) 544 Oxacarbazepine 93 Oxacillin 406 Oxacillin Sodium (Oxacillin) 406 Oxaliplatin 484 Oxazepam 75, 614 Oxazyl (Ambenonium) 124 Oxedrine 131, 213 Oxeladine 258-259 Oxerutine (Troxerutin) 219 Oxprenolol 138, 201 Oxy medicated cream (Acidum salicylicum) 476, 532—533 Oxy-5 (Benzoyl Peroxide) 556 Oxy-10 (Benzoyl Peroxide) 556 Oxybutynin 128, 237 Oxycort 554 Oxymetazoline 131, 581 Oxymetholone 328 Oxyphenbutazone 164 Oxyphenisatine 287 Oxyphenonium 129, 281 Oxyrich (Zinci aspartas) 251, 370 Oxytetracyclin 427 Oxytetracycline 427 Oxytocin 318-319 P Paclitaxel 491 PDGF 158 Palacos R 599-600 Palacos R with gentamicin (Palacos R) 599—600 Palin (Acidum pipemidicum) 440 Palitrex (Cefalexin) 413 Palmcarotenol 533 Pamaton (Kalii aspartas & Magnesii aspartas) 186 Pamba (Acidum para-aminomethylbenzoicum) 341 Pamidronate 365—366 Panadol (Paracetamol) 158 Panadol extra (Paracetamol) 158 Panadol junior sachets (Paracetamol) 158
Panadol soluble tablets (Paracetamol) 158 Panalba (Famotidine) 267 Panangin (Kalii aspartas & Magnesii aspartas) 186 Panatus (Butamirate) 257 Panatus Forte (Butamirate) 257 Pancuronium 143 Pandavir 543, 566 Panthenol spray (Dexpanthenol) 533—534 Pantogel (Dexpanthenol) 533—534 Panzytrat 280 Papaverine 215, 322, 629 Papaverinum hydrochloricum 215, 322 Paracetamol 158-159, 223, 504, 626 Paracetamol & Codeine 161 Paracodamol 161 Paracofdal 161 Paraffinum liquidum 287 Paraformaldehyde 474 Paragel (Paraffinum liquidum) 287 Paraplatin (Carboplatin) 482 Para-plus 561 Parathormon 363 Parbulin 516 Pariet (Rabeprazole) 269 Parkisan (Trihexyphenidyl) 101, 129 Parlodel (Bromocriptine) 99, 292 Parnaparin Sodium 334—335 Paromomycin 289, 424 Paroxetine 81, 153 Partusisten (Fenoterol) 132, 242, 320 Paspertin (Metoclopramide) 273 Pavulon (Pancuronium) 143 Paxeladin (Oxeladine) 258-259 Pectivit-C 229 Pedilin (Malathion) 126, 561 Peflacin (Pefloxacin) 443 Peflavit C 218, 388 Pefloxacin 443 Pegaspargase 495 Pelentan (Ethylii biscumacetas) 337 Penciclovir 543 Penfluridol 70 Penicillamine 171, (вж. табл. 24.3) 618, 620 Penicillin G (Benzylpenicillin) 403 Penicillin G Sodium Biochemie (Benzylpenicillin) 403 Pentacard (Isosorbide Mononitrate) 190 Pentaerithrithyl Tetranitrate 190 Pentagastrin 607—608 Pentalong (Pentaerithrithyl Tetranitrate) 190 Pentazocine 108 Pentetrazol 262 Pentillin (Pentoxifylline) 214 Pentofuril (Nifuroxazide) 289, 444 Pentophyllin (Pentoxifylline) 214 Pentosan polysulfat SP (Pentosani polysulfas natricum) 220 Pentosani polysulfas natricum 220 Pentoxifylline 214, 664 Pentoxypharm (Pentoxyfilline) Pentoxyverine 259 Pentrexyl (Ampicillin) 407 Pepsinal 275 Perfluorodecalin 578 Perform 468 Pergonal (Menotropins) 295 Pergolide 100 Perhydrol (вж. Solutio Hydrogenii peroxydi diluta) 468—469 Periciazine 68 Permax (Pergolide) 100 Perindopril 198 Peritodialysin I 240 Peritodialysin II 240 Peritol (Cyproheptadine) 150, 223 Perlinganit (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Perlinganit pro infusione (Glyceryl Trinitrate) 189—190 Permastril (Drostanolon) 496
Permetrin 561—562 Persantin (Dipyridamole) 192, 333 Persantine (Dipyridamole) 192 Pertussol 260 Pethidine 108-109, 504 Petnidan (Ethosuximide) 95 Petylyl (Desipramine) 78 Pevaryl (Econazole) 544-545 Pevison 555 PGE, (Misoprostol) 270 PGE2 (Dinoprostone) 317-318 PGF2a (Carboprost, Dinoprost) 316 Phaplamin (Xantinol Nicotinate) 215 Pharmacynon (Etamsylate) 344 Pharmalit 239 Pharmatex (Benzalkonii chloridum) 310 Pharmaxolon (Carbenoxolone) 270 Pharmazinc (Zinci aspartas) 251, 370 Pharmazon 161 Pharmperka 592 Phenacetin (вж. Paracetamol) 158 Phenazepam 75 Phenobarbital 89, 94-95, (вж. табл. 24.3) 618 Phenobarbitaletten (Phenobarbital) 89, 94-95 Phenobarbitalum 89, 94-95 Phenocillin (Phenoxymethylpenicillin) 404 Phenolphthalein (вж. Purgativ) 287 Phenolum purum 472 Phenoxymethylpenicillin 404 Phentolamine 212 Phenylbutazone 164 Phenylephrine 131, 573 Phenylpropanolamine (вж. табл. 24.2) 613 Phenytoin 94, 183, (вж. табл. 24.3) 618 Phezam 86, 217 Phlebescin 218 Phthorafur (Tegafur) 486 Phthoruracil (Fluorouracil) 485 Physiotens (Moxonidinc) 204 Physostigmine 85, 102 Phytin 531 Phytodont 590 Phytomenadion 340 Pilocarpin — Augenol 123, 570 Pilocarpine 123, 570, 628, 624 Pilocarpinum hydrochloricum 123, 570 Pilomin (Pilocarpine) 123, 570 Piloton 533 Pinaverium 282 Pindolol 138, 201 Pinol 539 Pinolin (Ranitidine) 267 Pinosol 664 Pipecuronium 143 Piperacillin 409 Piperacillin & Tazobactam 411—412 Piperazin 361 Piperazine 361 Pipril (Piperacillin) 409 Piracetam 86, 102 Pirafene (Chlorpheniramine) 150 Piraldina (Pyrazinamide) 446 Pirenoxine 576 Pirenzepine 129, 270 Piritramide 109 Piroxicam 168, 664 Pizotifen 153, 224 PK-Merz (Amantadine) 98-99, 448 PK-Merz Infusion (Amantadine) 98—99 Plasbumin (Albumin) 346 Platamine (Cisplatin) 483 Platidiam (Cisplatin) 483 Platinex (Cisplatin) 483 Plavix (Clopidogrel) 332-333 Plendil (Felodipine) 207
Plenyl 390 Plivasept blue (Chlorhexidine) 471-472, 537 Plivasept foam (Chlorhexidine) 471, 537 Plivasept obstetric creme (Chlorhexidine) 471, 537 Pluserix (Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Polcort H (Hydrocortisone) 378 Polcortolon (Triamcinolone Acetonide) 551 Policresulen 464 Podophyllotoxin 559—560 Poly F 589 Polyerga 502 Polyestradiol Phosphate 496 Polygynax 543 Polymmerol Polymyxin Е Posicor (Mibefradil) 207 Postinor 307 Postinor duo 307 Potassium Chloride (Kalii chloridum) 187 Potassium Iodide (Kalii iodidum) 374 Povidone-Iod (Povidone-Iodine) 469—470 Povidone-Iodine 537 Povidone Jodine 537 Povisan 469, 537 PPD Tuberculin mammalian 608 Pralidoxime (Obidoxim) 623—624 Pramipexol 100 Pravastatin 226 Praziquantel 467 Prazosin 135, 206 Prazosin "Pharmachim" (Prazosin) Prednicarbate 553 Prednisolon 380 Prednisolone 380, 567, 594 Prednisolone & Clioquinol 554 Prednisolon-F (Dexamethasone) 381 Prednisone 379 Preductal (Trimetazidine) 191, 581 Prefagyl Menthe 264 Pregnyl (Gonadotrophinum chorionicum) 294—295 Premarin 301 Prenoxidiazine 259 Prenylamin 192 Prenylaminc 192 Prenylamin S 192 Prepidil (Dinoprostone) 317—318 Prestarium (Perindopril) 198 Prilocaine (вж. Emla) 119, 596 Primalan (Mequitazine) 152 Primella 315 Primella 2.5 (Primella) 315 Primella 5 (Primella) 315 Primidon 95 Primidone 95 Primotren (Co-Trimoxazole) 438—439 Prinvil (Lisinopril) 198 Prinorm (Atenolol) 137, 200 Prinzide 211 Priorix (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Priscol (Tolazoline) 577 Probon (Rimazol) 110 Probucol 226 Procainamide 181 Procainamid "Sofa" 181 Procaine 118-119, 629 Procaine Penicilline 405 Procaine Penicilline & Benzylpenicillin 405 Procainum hydrochloricum (Procaine) 118—119 Procarbazine 485 Procillin (Procaine Penicilline) 405 Procorum (Gallopamil) 185 Proctoglyvenol 221 Proctosedyl (вж. Haemoproctol) 221
Pro-Dafalgan (Propacetamol) 159, 504 Prodectin (Pyridinol) 229 Profasi (Gonadotrophinum chorionicum) 294—295 Profenid (Ketoprofen) 167 Profenid L.P (Ketoprofen) 167 Progesteron 303 Progesterone 303 Progestogel (Progesterone) 303 Proglycem (Diazoxide) 209, 354 Progynon depot (Estradiol) 298 Prolactin 296 Prolekofen (Propafenone) 183 Proleukin (Aldesleukin) 501 Prolixan (Azapropazone) 168 Prolixin Decanoate (Fluphenazine) 67 Prolonii iodidum 376 Promethazine 90, 152 Prontobario (Barii sulfas) 605 Prontobario Esofago creme (Barii sulfas) 605 Prontoket (Ketoprofen) 167 Propacetamol 159 Propafenon 183 Propafenone 183 Propanidide 117 Propastad (Propafenone) 183 Propess (Dinoprostone) 317—318 Propipocaine 120, 595 Propiverine 129, 238 Propofol 117 Propofol Abbott (Propofol) 117 Proposal 147 Propovit Е 587 Propranolol 138, 201-201 Propycil (Propylthiouracil) 375 Propylthiouracil 375 Proscar (Finasteride) 500 Prospan 260 Prospan Cough 260 Prospan Herbal 260 Prostaglndin E, (вж. Alprostadil) 216 Prostaglandins 154 Prostaplant 238 Prostata Stada 238 Prostavasin (Alprostadil) 216 Prostin (Carboprost Tromethamine) 316 Prostin/15M (Carboprost Tromethamine) 316 Prostin E-2 (Dinoprostone) 317—318 Prostin VR (Alprostadil) 216 Prostin/15M (Carboprost Tromethamine) 316 Protamin sulfat (Protamine) 623 Protamine 623 Protamine 1000 "Roche" (Protamine) 623 Protease 535 Protireline 373, 607 Proviron (Mesterolon) 311 Prozac (Fluoxetine) 80 Pseudoephedrine 584, (вж. табл. 24.2) 613 Psilo-balsam (Diphcnhydramine) 549 Psoradexan (Dithranol) 548 Psychoforin (Imipramine) 79 Pulmex 260 Pulmex baby 260 Pulmicort Turbuhaler (Budesonide) 249 Pulmictan (Budesonide) 249 Pulmochin 256 Pulmozyme (Deoxyribonuclease) 254 Pulparsen 597 Pulpex 598 Pulvis Ginsengi rubrum 530 Puregon 296 Purgativ 287 Puri-Nethol (Mercaptopurine) 487 Purines 171 Purogel 577 Purolens 577
Puvalen (Methoxalen) 559 Pylomid (Metoclopramide) 273 Pylorid 271 Pymadin (Aminopyridine) 623 Pyoctanin (Methylviolet) 475 Pyopen (Carbenicillin) 408 Pyramem (Piracetam) 86, 102-103 Pyrantel 467 Pyrantel Pamoate (Pyrantael) 467 Pyrazinamide 446 Pyridinol Carbamate 229 Pyridostigmine 127 Pyridoxine 384 Pyrilax (Bisacodyl) 286-287 Pyrimethamine 328, 462
0
Quamatel (Famotidine) 267 Questran (Colestyramine) 228 Quetiapine 71 Quinapril 199 Quinidine 182 Quinax (Azapentacene) 575 Juinodis (Fleroxacin) 442 Quintor (Ciprofloxacin) 441—442 R Rabeprazole 269 Rabies human immune globulin 516—517 Rabies inactivated virus vaccine 525—526 Rabipur PCEC (Rabies inactivated virus vaccine) 525—526 Radecol (Nicotinylalcochol Tartrate) 215 Radedorm (Nitrazepam) 88, 96 Radenarcon (Etomidate) 116 Radeverm (Niclosamide) 465 Radix Althaeae 256, 629 Radix Ipecacuanhae 255 Radix Levistici 237 Radix Primulae 255, 628 Radix Pulmonariae 256 Radix Rubiae 239 Radix Saponariae 255 Ramipril 198 Raloxifene 366 Raniberl 150 (Ranitidin) 267 Ranidine (Ranitidine) 267 Ranisan (Ranitidine) 267 Ranitidin 267 Ranitidine 152,267-268 Rapifen (Alfentanil) 107 Rapipreg direct 608 Raveron 238 Razidin (Ranitidine) 267 Realdiron (Interferon alfa-2b) 278, 506, 541-542 Rebif (Interferon beta) 507, 542-543 Reboxetine 154 Recormon (Epoetin) 328 r-DNA Engerix-B (Hepatitis vaccine) 525 Redergin (Dihydroergotoxine) 135, 214 Redoxon (Acidum ascorbicum) 383 Reductil (Silbutramine) 368 Regadrin (Clofibrate) 227 Regaine (Minoxidil) 559 Regla рН forte 264 Regulon (вж. табл. 8.1) 304 Rehydrin 290 Reladorm 90 Relanium (Diazepam) 74, 96, 144 Relenza Rotadisk (Zanamivir) 449 Remantadin (Rimantadine) Remeron (Mirtazapine) 77 Remestyp (Terlipressin) 344 Remifentanil 109-110 Remoxicam (Piroxicam) 168 Renitec (Enalapril) 197
Rennie 264 Repaglinide 358 Reparil N 147 Resemid 211 Reserpin 139, 205 Reserpin compositum 211 Reserpine 139, 205 Resochin (Chloroquine) 170, 461 Respivax 508 Resyl (Guaifenesin) 254-255 Retabolil (Nandrolone) 368-369 Retarpen (Benzathin-benzylpenicillin) 404 Retarpen-1.2 (Benzathin-benzylpenicillin) 404 Retarpen-2.4 (Benzathin-benzylpenicillin) 404 Rethizid 211 Retin A (Tretinoin) 386, 556 Retinol 385 Retinol Acetate 385 Retinol Palmitate 385 Retrovir (Zidovudine) 454-455 Reumador (Piroxicam) 664 Reutysal (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Revalid 390 Re Via (Naltrexone) 616 Reviparin 335 Revulsan 147 Rh0 (D) immune globulin 517 Rheumanol (Phenylbutazone) 164 Rhinissic 586 Rhinocort aqua (Budesonide) 249 Rhinofuracin 583 Rhinolex 583 Rhinosol 586 Rhinoxyllin (Xylometazoline) 131, 582 Rhizoma Graminis 237 Rhonal (Acidum acetylsalicylicum) 162 Rhus toxicodendron 64 Riboflavine 383-384 Ribomustin (Bendamustin) 478 Richtofit 543 Rifabutin 446 Rifampicin 446 Rifampin (Rifampicin) 446—447 Rifamycin 447 Rifaximin 289 Rigevidon (вж. табл. 8.1) 304 Rilmenidine 205 Rilutek (Riluzole) 103 Riluzole 103 Rimantadine 448-449 Rimazol 110 Rimetin (Metoclopramide) 273 Rimevax (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Rimicid (Isoniazid) 445—446 Rinbiotecvit 388 Ringer 345 Ringer's solution 345 Rino Clenil (Beclometasone) 249 Riopan (Magaldrate) 263 Riperol 530 Risperdal (Risperidone) 71 Risperidone 71 Ritonavir 456 Rituximab 501-502 Rivafilm (Ethacridine) 475, 536 Rivanol 475 Rivastigmine 102, 127 Rivotril (Clonazepam) 73, 96 Rizatriptan 153, 222 Roaccutane "Roche" (Isotretinoin) 557—558 Rocaltrol (Calciferols) 361 Rocephine "Roche" (Ceftriaxone) 420 Rocuronium 143 Rodogyl (Spiramycin & Metronidazole) 432
Rofecoxib 169-170 Roferon-A (Interferon alfa-2a) 277, 505 Rohypnol (Flunitrazepam) 74, 87, 613 Rondomycin (Metacycline) 426—427 Rosanol 275 Rosiglitazone 359 Rosmarin 275 Rouvax (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Rovamycine (Spiramycin) 431 Rowachol 276 Rowatinex 237, 239 Roxatidin (Roxatidine) 269 Roxatidine 152, 269 Roxithromycin 431 Rubomycin (Daunorubicin) 492 Rubulin (Immunoglobulin Human Rubeollae) 516 Rudivax (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Rudi rouvax (вж. Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Rudotel (Medazepam) 74—75 Rulid (Roxithromycin) 431 Rumalon 361 Rupi 531 Rupi-Ca 364, 531 Rupi-Mg 531 Rus cotinus 591 Rutascorbin 218, 388 Rutosidc (Troxerutin) 219 Rytmilen (Disopyramide) 181 Rytmonorm (Propafenone) 183 S SAB-simplex (Simethicone) 290 Sadamin (Xantinol Nicotinate) 215 Safem (Lornoxicam) 167 Saizen (Somatropin) 373 Salazopyrin (Sulfasalazine) 291 Salazopyrin EN (Sulfasalazine) 291 Salbupart (Salbutamol) 132, 243, 321 Salbutamol 132, 243-244, 321, (вж. табл. 24.2) 613, 631 Salbutamol BPC 132,244 Salbutamol "Pharmachim" 132, 244, 321 Salicylat Sodim (Natrii salicylas) 163 Salmcterol 133, 244 Salofalk (Mesalazine) 291 Salpin 256 Saluretin (Chlorthalidone) 231 Sandimmun (Cyclosporine) 512 Sandimmun Neural (Cyclosporine) 512 Sandomigran (Pizotifen) 224 Sandostatin (Octreotide) 372 Sandostatin LAR (Octreotide) 372 Sandostatin multi-dose (Octreotide) 372 Sanidol (Paracetamol) 158 Saniofug (Loperamide) 288 Sanifug Tropfen (Loperamide) 288 Sanoral 591 Sant-E-Gal (Tocoferol) 386 Sanvitol 390 Sapilent (Trimipramine) 80 Saquinavir 457 Sarcolysinum 480-481 Sargenor 531 Sargosept 474 Sargramostim 330 Saridon 161 Scabin (Benzyl Benzoate) 560-561 Scabisol (Benzyl Benzoate) 560—561 Scandonest 2% special (Mepivacaine & Epinephrine) 120 Scopoderm TTS (Hyoscine) 128, 274 Scopolamine (Hyoscine) 128 SDI Saliva stimulator 598 Sectral (Acebutolol) 137, 199
Securopen (Azlocillin) 408 Sedalgin Sedalgin neo 161 Sedotussin (Pentoxyverine) 259 Selegiline 101 Selegos (Selegiline) 101 Semap (Penfluridol) 70 Semen Cydoniae 256 Septadine (Chlorhexidine) 586, 595 Septofort (Chlorhexidine) 471, 537, 586, 595 Septonex 472 Septoprim (Co-Trimoxazole) 438—439 Septrin (Co-Trimoxazole) 438-439 Septrin pro infision (Co-Trimoxazole) 438—439 Seretide Diskus Accuhaler 252 Sermorelin 607 Sermion (Nicergolin) 135, 214 Serocryptin (Bromocriptine) 99, 292 Serophene (Clomiphene) 292 Seroxat (Paroxetine) 81 Sertraline 81, 153 Serum glucosae 345 Servent Accuhaler/Diskus (Salmeterol) 133, 244 Servent inhaler (Salmeterol) 133, 244 Sevredol (Morphine Sulphate) 106 Sibelium (Flunarizine) 217, 224, 581 Siofor (Metformin) 358 Signopam (Temazepam) 75 Silbutramine 368 Sildenafil 322-323 Silymarin 276—277 Simethicone 290 Simulect (Basiliximab) 512 Simvastatin 226 Sinecod (Butamirate) 42, 257 Sinemet (Levodopa & Carbidopa) 100 Sinemet CR (Levodopa & Carbidopa) 100 Singulair (Montelukast) 251 Sintrom (Acenocoumarol) 336 Siracol 256-257 Sirupus Althaeae (вж. Extractum Althaeae fluidum) 256 Sirupus Tolutanus 257 Skelid (Acidum tiludronicum) 365 Skenan L.P. (Morphine Sulphate) 106 Skin collagen transplantant 599 Skinoren (Acidum azelaicum) 557 Slovadol (Tramadol) 664 Slovadol 100 Slovakofarma (Tramadol) 664 Smecta (Diosmectite) 288 Snake venom antiserum 520 Sodium Citrate (Natrii citras) 336 Sodium Chloride 0,9% (Solutio physiologica) 345-346 Sodium Cromoglycate (Natrii cromoglycas) 153, 248, 574, 585 Sodium Fluoride 365, 589 Sodium Thiosulfate (Natrii thiosulphas) 621—622 Solcoderm 560 Solcoseryl (Extractum sanguinis deprotinisatum siccum) 534, 594 Solcotrichovac 508-509 Solcourovac 509 Solpaflex (Ibuprofen) 166 Solucetyl Aspirine 500 cum vit. C 163 SoluDecortin H (Prednisolone) 380 Solugastryl 264 Solu-Medrol (Methylprednisolone) 379-380 Soluran 239 Solutio glucosae (Dextrose) 348 Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3% 340, 468-469, 628 Solutio Iodi spirituosae 5% (Iodine) 469, 537, 628 Solutio Laevulosae 348 Solutio Natrii bicarbonicum 8,4% 240 Solutio Natrii chloridi 0,9% (Solutio physiologica) 345, 629 Solutio Natrii hydrocarbonicum (Solutio Natrii hydrogencarbc nas) 347 Solutio Natrii hydrogencarbonas 347
Solutio physiologica 345—346 Solutio Procaini 0,5% (Procaine) 118-119 Solutio Rivanoli 0,1% (Ethacridine) 475, 536 Solutio Thymoli spirituosae 628 Solution Ethacridine lactate (Ethacridine) 475, 536 Solvalgin 30 retard (Morphine Sulfate) 664 Solvalgin 60 retard (Morphine Sulfate) 664 Solvalgin 100 retard (Morphine Sulfate) 664 Solvolan (Ambroxol) 253 Somatostatin 373 Somatotropin (Somatropin) 373 Somatropin 373 Sombrevin (Propanidide) 117 Sopolcort H (Hydrocortisone) 378 Sopral (Omeprazole) 269 Sorbicid (Kalii sorbas) 547 Sorbifer Durules (Ferrosi sulfas) 325-326 Sorbitol (OsmofusinS) 235, 348 Sortis (Atorvastatin) 225 Sotalex (Sotalol) 138, 184 Sotalol 138, 184 Sotilcn (Piroxicam) 168 Soventol (Bamipine) 549 Spartocin (Ferrosi aspartas) 324—325 Spasmalgon 283 Species Nisam 530 Spectinomycin 435—436 Spectrum Vite 390 Spersadex compositum 569 Spiramycin 431 Spiramycin & Metronidazole 432 Spiritus aethylicus (Spiritus Vini) 474 Spiritus camphoratus (Oleum camphoratum) 146 Spiritus Lavandulae 147 Spiritus salicylicus (Acidum salicylicum) 476, 532—533 Spiritus Sinapis (вж. Oleum Sinapis) 146 Spiritus Vini 474, 628 Spironolacton 236 Spironolactone 236 Stadaglicin (Natrii cromoglycas) 153, 574 Stagid (Metformin) 358 Stanmaril Pasteur (Yellow fever live vaccine) 528 Standacillin (Ampicillin) 407 Staphovenin (Immunoglobulin Human Antistaphylococcus) 516 Stavudine 453 Stazepin (Carbamazepine) 93 Stedril-30 (вж. табл. 8.1) 304 Sterinol (Benzalkonii bromidum) 471, 537—538 Stigmata Maydis 237 Stilamin (Somatostatin) 373 Stilnox (Zolpidem) Stimovul (Epimestrol) 298 Stipites Cerasorum 237 Stobi (Diclofenac) 165-166 Stobium (Fentanyl) 107 Stobol (Carteolol) 571 Strepsils 587 Streptase (Streptokinase) 337—338 Streptokinase 337-338 Streptomycinum sulfuricum 447 Streptomycin 447 Stresstabs + Zinc 391 Stop-acid 264-265 Stugeron (Cinnarizine) 217, 580 Styptanon (Estrioli Natrii succinas) 343 Sucralfat 270 Sucralfat "Pharmachim" 270 Sucralfate 270 Sudafed (Pseudoephedrine) 584 Sudafed expectorant (Guaifenesin & Pseudoephedrine) 260 Sufenta (Sufentanil) 110 Sufenta forte (Sufentanil) 110 Sufentanil 110 Sulfacetamid 437, 565, 628 Sulfacetamide 437-438, 565
Sulfacyl (Sulfacetamide) 437, 565 Sulfacylum-Natrium (Sulfacetamide) 437-438, 565 Sulfadiazin 540 Sulfadiazini argentas 540 Sulfadicramide 565 Sulfadimethoxine 438 Sulfaguanidin 289, 438 Sulfaguanidine 289-290, 438 Sulfamethrole & Trimethoprim 439-440 Sulfamethoxazole (вж. Co-Trimoxazole) 438—430 Sulfamethoxazole & Trimethoprim 438—439 Sulfamethrole (вж. Co-Trimoxazole) 438-439 Sulfaprim (Co-Trimoxazole) 438-439 Sulfasalazin 291 Sulfasalazine 291 Sulfathiazole 438, 540 Sulfur praecipitatum 561 Sulindac 165 Sulodexide 229, 339 Sulpiride 71 Sumamed (Azithromycin) 429 Sumatriptan 153, 222 Sumetrolim (Co-Trimoxazole) 438-439 Supplin (Metronidazole) 462—463, 540 Supradyn 391 Surgam (Acidum tiaprofenicum) 166 Surgical simplex P 600 Survanta (Beractant) 261 Sustanon-250 (Testosteron depot) 312 Suxamethonii bromidum 143 Suxamethonii chloridum 144 Suxilep (Ethosuximide) 95 Suxinutin (Ethosuximide) 95 Syclophosphamide (Cyclophosphamide) 479 Synalar (Fluocinolone Acetonide) 552 Synalar N (Fluocinolone & Neomycin) 555 Synapause (Estriol) 300 Synarel (Nafarelin) 296 Synercid 435 Synginon 315 Synpramin 152 Syntaris nasal Inhacort (Flunisolide) 249 Syntostigmin (Neostigmine) 126 Systen TTS 50 (Estradiol) 298 T Tabcin (Ambroxol) 253 Tabex 617 Tabulettae Valerianae 91 Tachykinis 157 Tachmalcor (Detajmium) 181 Tachmalin (Ajmaline) 180—181 Tachocomb 339 Tacholiquin 255—256 Tachystin (Dihydrotachysterol) 363 Tadenan (Extractum Pygei africani) 238 Tadezol (Permetrin) 561-562 Tagren (Ticlopidine) 333 Talcid (Hydrotalcite) 266 Taleum (Natrii cromoglycas) 153, 248 Tambocor (Flecainide) 183 Talvosilen 161 Tamagon (Terfenadine) 152 TAP (Tetanus toxoid) 526-527 Temefos 562 Tamifen (Tamoxifen) 498 Tamofen "Leiras" (Tamoxifen) 498 Tamoxifen 498 Tamoxifen "Ebewe" (Tamoxifen) 498 Tamoxifen Citrate (Tamoxifen) 498 Tamsulosin 237 Tanacan (Extractum Ginkgo bilobae) 216 Tanderil (Oxyphenbutazone) 164 Tantum (Benzydamine) 169, 221, 556 Tantum Rosa (Benzydamine) 169, 556
Tantum Rosa P (Benzydamine) 169, 556 Tantum Verde (Benzydamine) 41, 169, 588 Tantum Verde P (Benzydamine) 41, 169, 588 Tapazole (Thiamazole) 376 Taracef (Cefaclor) 414 Targocid (Teicoplanin) 434 Tarka 211 Tardyferon depot (Ferrosi sulfas) 325—326 Tardyl 90, 626 Tarivid (Ofloxacin) 443 Taufonum (Taurin) 577 Taurin 577 Tavegyl (Clcmastine) 44, 150 Tavipec 257 Taxol (Paclitaxel) 491 Taxoter (Docetaxel) 490-491 Tazepam (Oxazepam) 75 Tazocin (Piperacillin & Tazobactam) 411—412 Tears naturale II 575 Tebokan forte (Extractum Ginkgo bilobae) 216 Tegafur 486 Tegtetal (Carbamazepine) 93 Tegretol CR (Carbamazepine) 93 Teicoplanin 434 Telebrix-380 (Meglumine Ioxitalamate) 605 Telmisartan 195 Temazepam 75 Tempidon (Triacetamine) 76 Tenaxum (Rilmenidine) 205 Teniposide 490 Tenormin (Atenolol) 137, 200 Tenoxicam 168 Tensiomin (Captopril) 196 Tcrbinafinc 544 Terbutaline 133, 245, 321 Tercef (Ceftriaxone) 420 Terfenadin 152 Terfenadine 152 Terlipressin 344 Termo mobilisin 147 Terpinum hydratum 257 Tertensif (Indapamide) 209, 233 Tertensif SR (Indapamide) 209, 233 Testosteron 311-312, (вж. табл. 24.2) 613 Testosteron depot 312 Testosteron propionicum (Testosteron) 311 Tetaglobuline (Tetanus human immune globuline) 517 Tetanus antiserum 520 Tetanus human immune globuline 517 Tetanus toxoid 526-527 Tetracaine 119, 575 Tetracaine & Benzalkonii chloridum 596 Tetracort 554 Tetracosactide 376 Tetracyclin 427, 539, 564 Tetracycline 427, 564 Tetraminol 131, 581 Tetrarhinol (Tetraminol) 131, 581 Tetrazepam 75, 144 Tetryzolinc 131, 573, 582 Teturam (Disulfiram) 617 Teveten (Eprosartan) 195 Thalidomidc (вж. табл. 24.3) 618 Theodyl (Theophylline) 247 Theophylline 247 Theoplus 100 (Theophylline) 247 Theoplus 300 (Theophylline) 247 Theotard (Theophylline) 247 Thiamazole 376 Thiamine 384 Thioctacid (Acidum thiocticum) 277 Thioctacid 600 T (Acidum thiocticum) 277 Thiogamma (Acidum thiocticum) 277 Thioguanine 488 Thiopental 116
Thiopental VUAB116 Thioproperazine 68 Thioridazin 68, 90 Thioridazine 68, 90 THR-"Berlin-Chemie" (Protirelin) 607 Thrombo ASS (Acidum acetylsalicylicum) 162, 332 Thrombocid (Pentosani polysulfas natricum) 220 Thrombocol 339 Thrombocomb 339 Thrombogel 339 Thromboxane A2 (TxA2) 154 Thymidazol (Thiamazole) 376 Thymoglobuline 511-512 Thymol 591, 627, 630 Thymosin (Extractum glandulae Thymi) 530, 534 Thymostimulin 510-511 Thyphoid Vaccine 527 Thyreoidea siccata (Thyreoidin) 375 Thyreoidin 375 Thyreotrophin 375 Thyroid Extract (Thyreoidin) 375 Thyrotropin (Thyreotrophin) 375 Thyrozol (Thiamazole) 376 Tiagabine 97 Tianeptine 83 Tiapamil 206 Tiberal (Ornidazole) 463—464 Tibolone 312 Ticlid (Ticlopidine) 333 Ticlid "Pharmachim" (Ticlopidine) 333 Ticlopidine 333 Ticarcillin 409 Tienam 421 Tigason "Roche" (Etretinate) 549 TGF-beta 158 Tilade mint (Nedocromil Sodium) 153, 248 Tilbroquinol 290, 444 Tilcotil (Tenoxicam) 168 Tilidine Hydrochloride 110 Timolol 571 Timolol & Pilocarpine 571 Timonacic 279 Timonil (Carbamazepine) 93 Timonil retard (Carbamazepine) 93 Timoptic (Timolol) 571 Timoptic XE (Timolol) 571 Tinctura Absinthii 274 Tinctura Adonidis vernalis 176, 628 Tinctura Amara 274 Tinctura anticholerica 106, 288 Tinctura Belladonnae 128, 281 Tinctura Chinae 274 Tinctura Chinae composita 274 Tinctura Convallariae majalis (вж. Tinctura Crataegi) 192 Tinctura Crataegi 192, 628 Tinctura Gentianae 274 Tinctura Jodi (Solutio Iodi spirituosae 5%) 469 Tinctura Opii simplex 106, 289 Tinctura Valerianae 91, 628 Tinctura Valerianae aetherea 91 Tindurin (Pyrimethamine) 328, 462 Tinidazol 464 Tinidazole 464 Tinigyn (Tinidazole) 464 Tirofiban 333 Tisasen 286 Tisercin (Levomepromazine) 68 Tissucol kit 600 TNF-alfa 158 TNF-beta 158 Tobradex 569 Tobramycin 424-425, 564 Tobrex (Tobramycin) 424-425, 564 Tobrin (Tobramycin) 424-425, 564 Tocoferol 386
Tocopharm (Tocoferol) 386 Tofisopan 75 Tolazoline 577 Tolciclate 547 Tolicar Cefotaxime) 419 Tolmicen (Tolciclate) 547 Tolnaftate 547 Tolperizon 145 Tolteronide 129, 238 Tomapyrin 161 Tomapyrin C 162 Tonocalcin (Calcitonin) 362 Tonotil-N 530 Topamax (Topiramate) 97 Topiramate 97 Topotecan hydrochloride 491—492 Toremifen 498-499 Tosmilen (Demecarium) 124, 560 Tot'Hema 326 Totacef (Cefazolin) 414 Tp-1 Serono (Thymostimulin) 510—511 Trachisan 588 Tracrium (Atracurium) 141 Tracutil 352 Tradolan (Tramadol) 111 Tramadol 111, 664 Tramadol Nycomed (Tramadol) 111 Tramadol retard (Tramadol) 111 Tramal (Tramadol) 111 Trandolapril 199 Transmetil (Ademetionine) 278—279, 617 Tranxene (Clorazepate) 74, 96 frascolan (Aprotonin) 341—342 Trasylol (Aprotonin) 341-342 Traxilium (Clorazepate) 614 Trazodone 81, 153 Trecator-SC (Ethionamide) 445 Tredol (Atenolol) 137,200 Trental (Pentoxyfilline) 214 Tretinoin 386, 556 Tretoquinol 133, 245 Triacetamine 76 Triacetin (Paracetamol) 158 Triamcinolone 250-251 Triamcinolone Acetonide (Triamcinolone) 250—251 Triampur compositum (Triamterene & Hydrochlorothiazide) 235 Triamterene & Hydrochlorothiazide 235 Trianol (Extractum Pygei africani) 238 Triazolam 75, 88, 614 Tribestan 323 Trichomonacid (Metronidazole) 462—463, 626 Trichopol (Metronidazole) 462—463 Trichosept (Tinidazole) 464 Tricresol-Formalin 472, 598 Triderm 555 Tridin 364 Trifluoperazine 69 Trihexyphenidyl 101, 129 Trileptal (Oxacarbazepine) 93 Trimecaine & Septonex 120, 538 Trimetazidine 191, 581 Trimethoprim (вж. Co-Trimoxazole и Lidaprim) 438—439 Trimezol (Co-Trimoxazole) 438-439 Tri-minulet 306 Trimipramine 80 Trimovax (Combined measless, mups, and rubeolla vaccine) 521-522 Triniton 211 Trinordiol 306 Trinovum 306 Tri-om 266 Triptorelin 499 Triquilar 306-307 Triquinol (Tretoquinol) 133, 245 Triquinol aerosol (Tretoquinol) 133, 245
Tri-Regol 307 Trisequens 315-316 Trisequens forte 316 Trisiston 307 Tristep 306 Trittico AC (Trazodone) 81 Trivalent live poliomyelitis vaccine 527 Trixilem (Methotrexate) 488 Trizidin211 Trobicin (Spectinomycin) 435 Trofodermin 534 Tromantadine 543 Tromethamol compositum 347—348 Troparin (Certoparin) 333-334 Tropicamid 129, 573 Tropicamide 129, 573 Tropisetron 153, 273 Troxemed (Troxerutin) 219 Troxerutin 219 Troxesamol 219 Troxevasin (Troxerutin) 219 Troxevit 219 Trusopt (Dorzolamide) 572 Truxal (Chlorprothixene) 70 Trypaflavinum 475 Tubera Salepi 256 Tubocin (Rifampicin) 446 Tubocurarin 143 Tubocurarine 143 Tuborin (Rifamycin) 447 Turinabol (Nandrolone) 368-369 Turinabol depot (Nandrolone) 368—369 Turinal (Allyestrenol) 301 Turisteron (Ethinylestradiol) 300-301 Tussedan 261 Tussidermil 147 Tussiphen 261 Tussiphen "bebe" 261, 628 Tussipress (Dextromethorphan) 258 Tussirol 261 TT (Tetanus toxoid) 526-527 TxA2 154 Twinrix Adult (Hepatitis A and В vaccine) 524 Twinrix Pediatric (Hepatitis A and В vaccine) 524 Tylenol (Paracetamol) 158 Tyrcine 587 Tyzine (Tetryzolinc) 131, 573, 582 U Ubigold (Ubiquinone) 386 Ubiquinone 178, 386 Ubretid (Distigmine) 124 UFT486 Ukidan (Urokinase) 338 Ulceran (Famotidine) 267 Ulcoprol (Omeprazole) 269 Ulfamid (Famotidine) 267 Ulsan 265 Ultiva (Remifentanil) 109-110 Ultracain D-S (Articaine) 119, 595 Ultracain D-S forte (Articaine) 119, 595 Ultracortenol 221, 567 Ultradehydrocortison 554 Ultralan (Fluocortolone) 552 Ultraproct (вж. Haemoproctol) 221 Ultravist-240 (Iopramide) 604-605 Ultravist-300 (Iopramide) 604-605 Ultravist-370 (Iopramide) 604-605 Unasyn (Ampicillin & Sulbactam) 410 Undestor (Testosteron) 311 Unguentum Acidi borici 5% 476, 536 Unguentum dulce №1 476 Unguentum dulce №2 536 Unguentum Dermatoli (Bismuthi subgallas) 538 Unguentum Ephedrini 3% 582
Unguentum Ichthyoli (Ichthamol) 476, 536 Unguentum Mentholi 2% 586 Unguentum Zinci 10% 536 Unicap-M 391 Unicap-T 391 Unidox (Doxycycline) 426 Unipres (Nitrendipine) 208 Univertan 540-541 UPSA C (Acidum ascorbicum) 383 Upsamox (Amoxicillin) 407 Upsarin (Acidum acetylsalicylicum) 162 Upsarine + Vitamine C 163 Urapidil (Urapidil) 138, 140, 204 Urbason (Methylprednisolone) 379—380 Urbason forte (Methylprednisolone) 379—380 Urbason retard (Methylprednisolone) 379—380 Urbason retard mite (Methylprednisolone) 379—380 Urbason solubile (Methylprednisolone) 379—380 Uregyt (Acidum ethacrynicum) 233 Urgo 538 Urgo corn 558 Uridan 239 Urispas (Flavoxate) 128, 237 Urofollitropin 296-297 Urografin Meglumine Amidotrizoate 605 Urokinase 338 Uromitexan (Mesna) 254 Urotractin (Acidum pipemidicum) 440 Urostim 509 Urovaxom 509 Ursofalk 664 USMeds Amphetamine 609 USMeds Barbiturates 609 USMeds Benzodiazepine 609 USMeds Chlamydia Тест 609 USMeds Cocaine 609 USMeds Fecal Occult Blood Test 609 USMeds HBsAg Test 609 USMeds Helicobacter pylori Test 609 USMeds Marijuana 609 USMeds Metamphetamine 609 USMeds Methadine 609 USMeds Morphine 609 USMeds Ovulation 609 USMeds PSA 2 line 609 USMeds QuickSure Pregnancy Test 609 USMeds Syphilis 609 Utibid (Norfloxacin) 442 Uzara 289 V Vacontil (Loperamide) 288 Vaden (Acetylcysteine) 253 Vagifem (Estradiol) 298 Vagothyl (Policresulen) 464 Valaciclovir 453—454 Valeriana 91 Validol 91 Validol NIHFI 91 Valium (Diazepam) 74, 96, 144, 613 Valoron (Tilidine Hydrochloride) 110 Valproate (Natrii valproas) 96, (вж. табл. 24.3) 618 Valprona (Natrii valproas) 96 Valsartan 195 Valtrex (Valaciclovir) 453-454 Vamin 350 Vamin-14EF 350 Vamin-18 EF 350 Vancocin (Vancomycin) 434 Vancocin CP (Vancomycin) 434 Vancolede (Vancomycin) 434 Vancomycin 434 Vanmixan 500 (Vancomycin) 434 Vaqta (Hepatitis A vaccine) 524 Varicella-zoster human immune globuline 518
Vaselin 630 Vasocristine (Dihydroergocristine) 134, 214 Vasocordin (Metoprolol) 664 Vasolat (Bamethane) 134, 214 Vasopren (Enalapril) 197 Vasoton (Oxedrine) 131, 213 Vaxigrip 527-528 Vazigbulin (Varicella-zoster human immune globuline) 518 Vecuronium 143 Veinoglobuline (Albumin) 346 Velbe (Vinblastine) 489 Venalot depot 219 Venlafaxine 81, 153 Venalot depot 664 Venofer 326-327 Venografin (Meglumine Amidotrizoate) 605 Venoruton (Troxerutin) 219 Venter (Sucralfate) 270 Ventolin (Salbutamol) 132, 244, 321 Ventolin inhaler (Salbutamol) 133, 244 Ventolin rotadisk (Salbutamol) 133, 244 Ventrosteril (Chlorhexidine) 471 Vepesid (Etoposide) 490 Vephyllin 247 Vephylline 247 Veridon 161 Veral (Diclofenac) 165-166, 664 Verapamil 185-186, 192, 208 Verapamil Hydrochloride (Verapamil) 185—186 Verapamil Retard (Verapamil) 185-186 Verapamil Wolff 185-186 Vermox (Mebendazole) 466—467 Verolab (Rabies inactivated virus vaccine) 525—526 Verospiron (Spironolactone) 236 Verteporfine (Visudine) 578 Vertigo-Vomex 581 Vessel Duo F (Sulodexidde) 229, 339 Viagra (Sildenafil) 322-323 Vibramycine (Doxycycline) 426 Vibrocil 582-583 Vi-De-3 (Calciferols) 361 Vi-De-3 Hydrosol (Calciferosl) 361 Videx (Didanosine) 451 Vigantol (Calciferols) 361 Vigantol forte (Calciferols) 361 Vigosan (Calciferols) 361 Vikasol (Menadion) 340 Vinblastin 489 Vinblastine 489 Vinblastin Sulfate (Vinblastine) 489 Vincristin Liquide (Vincristine) 489 Vincristine 489 Vindesine 489-490 Vinorelbine 490 Vinpocetin 217-218 Vinpocetine 217-218 Vioform (Clioquinol - вж. Dermosolon и Lorinden C) 554 Vioxx (Rofecoxib) 169-170 VIP 157 Vipraplex forte 147 Viprin (Temefos) 562 Vipsogal 555 Viracept (Nelfinavir) 456 Viramune (Nevirapine) 453 Viregyt K (Amantadine) 98-99, 448 Virolex (Aciclovir) 541, 565 Viru-Merz Serol (Tromantadine) 543 Visipaque (Iodixanol) 603—604 Viskadix 211 Visken (Pindolol) 138,201 Visudine 578 Vitacalcin (Calcium carbonate) 664 Vitacalcin powder (Calcium carbonate) 664 Vitacolon 388 Vita-iodurol triphosphadenin 576
Vitajen 531 Vitaform (Bibrocathol) 566 Vita-merfen Vitamin A (Retinol) 385, 627 Vitamin B|2 (Cyancobalamin) 45, 327-328 Vitamin B12 Ankermann (Cyancobalamin) 327—328 Vitamin B-complex 388 Vitamin B, (Thiamine) 384 Vitamin B2 (Riboflavine) 383-384 Vitamin B6 (Pyridoxine) 384 Vitamin B9 (Acidum folicum) 327 Vitamin C (Acidum ascorbicum) 383 Vitamin C effervescens (Acidum ascorbicum) 383 Vitamin C 250 SL (Acidum ascorbicum) 664 Vitamin C 500 SL (Acidum ascorbicum) 383 Vitamin D, oleosa (Calciferols) 361 Vitamin D3 (Calciferols) 361 Vitamin Е (Tocoferol) 386 Vitamin K3 (Phytomenadion) Vitamin K3 (Menadion) 340 Vitamin PP (Nicotinamide) 383 Vitapsan 538 Vitaral 391 Vitaton 388 Viton G 388 Vitreolent 576 Voltaren (Diclofenac) 165-166 Voltaren D dispersible (Diclofenac) 165—166 Voltaren emulgel (Diclofenac) 165—166 Voltaren retard (Diclofenac) 165-166 Vumon (Teniposide) 490 Vurdon (Diclofenac) 165-166 W Warfarin 337, (вж. табл. 24.3) 618 Wellbutrin SR (Bupropion Hydrochloride) 82 Wellferon (Interferon alfa-nl) 278, 506-507, 542 Wick formel 44 plus hustenstiller (Dextromethorphan) 258 WiIlong (Glyceryl Trinitrate) 189-190 Wilprafen (Josamycin) 430 Wincoram (Amrinone) 177 X Xalatan (Latanoprost)572 Xanax (Alprazolam) Xanax XR (Alprazolam) 73 Xantinol Nicotinate 215 Xantinol nicotinat 215 Xantofyl Palmitate 578 Xefo (Lornoxicam) 167 Xenical (Orlistat) 368 Xipamide 233 X-Prep 286 Xylocaine (Lidocaine) 119-120, 182 Xylocaine adrenaline (Lidocaine) 119—120 Xylodren 121, 596
Xylometazolin 131, 582 Xylometazoline 131, 582, 629 Xylopharm (Xylometazoline) 131, 582 Xyvion (Tibolone) 312 Y Yellow fever live vaccine 528 Yohimbine 135, 323 Yokel (Cefuroxime Sodium) 416 Yomesan (Niclosamide) 465 Ye-vax (Yellow fever live vaccine) 528 Z Zaditen (Ketotifen) 153, 248, 549 Zafirlukast 155, 251 Zalcitabine 454 Zanamivir 449 Zantac (Ranitidine) 267 Zavedos (Idarubicin) 493 Zebeta (Bisoprolol) 200 Zeffix (Lamivudine) 452-453 Zenapax (Daclizumab) 513 Zentel (Albendazole) 465-466 Zerit (Stavudine) 453 Ziagen (Abacavir) 450 Ziagen 20 (Abacavir) 450 Zidovudine 454—455 Zileuton 155, 241 Zinacef (Cefuroxime Sodium) 416 Zinci aspartas 251, 370 Zinci oxydum 592, 630 Zinci sulfas 566 Zincteral 251, 370 Zincum sulfuricum (Zinci sulfas) 566 Zinecard (Dexprazoxane) 503 Zinnat (Cefuroxime) 416 Zitazonium (Tamoxifen) 498 Zithromax (Azithromycin) 429 Zixoryn (Flumecinol) 621 Zocor (Simvastatin) 226 Zofran (Ondansetron) 272 Zoladex (Goserelin) 499 Zolmitriptan 153, 223 Zoloft (Sertraline) 81 Zolpidem 90 Zomig (Zolmitriptan) 223 Zopiclon 664 Zopiclone 90, 664 Zovirax (Aciclovir) 450-451, 541, 565 Zovirax i. v. (Aciclovir) 450—451 Zuclopenthixol 71 Zyban (Bupropion Hydrochloride) 82 Zyloric (Allopurinol) 360 Zymafluor (Natrii fluoridum) 589 Zyprexa (Olanzepine) 71 Zyrtec (Cetirizine) 150
ДОПЪЛНЕНИЕ ACIDUM ACETYLSALICYLICUM (Acetylsalicylic Acid) (вж. стр. 162—163): • Anopyin (Slovakofarma) — таблетки no 30, 100 и 400 mg. ACIDUM ASCORBIUM (вж. стр. 383): • Vitamin C SL (Slovakofarma) — ефервесцентни депо-таблетки по 250 и 500 mg. CALCIUM CARBONATE: • Vitacalcin (Slovakofarma) — таблетки 250 mg. • Vitacalcin powder (Slovakofarma) — прах 500 mg в сашети. Прилага се профилактично за осигурява не на денонощните нужди от калций при недоста тъчния му прием с храната (например при липса на мляко и млечни произведения в хранителния ре жим); състояния, свързани с увеличена консума ция на калций (бременност, лактация, в период на възстановяване след боледуване, при БНВ в резул тат на увредена чревна резорбция на калций); в ком плексното лечение на остеопороза, остеомалация, фрактури; тетания; след операция на паращитовидна жлеза; заболявания на щитовидната жлеза, паращитовидните жлези и бъбреците. При възрастни се назначава от 250 до 500 mg 2—4 пъти на ден. НЛР: Жажда, безапетитие, повръщане, запек; кожни об риви (рядко). CARBAMAZEPINE (вж. стр . 93): • Finlepsin 200 retard (Asta Medica) — депо-таблетки 200 mg. • Finlepsin 400 retard (Asta Medica) — депо-таблетки 400 mg. CERIVASTATIN (вж. стр. 225). Препарат от групата на статините. От 8 август 2001 г. фирмата "Bayer" спира производството и употребата му, поради значителни НЛР (рабдомиолиза, нефро- и хепатотоксичност). CIPROFLOXACIN (вж. стр. 441—442): • Ciphin (Slovakofarma) — филм-таблетки по 250, 500 и 750 mg. CLOMIPRAMINE (вж. стр. 78): • Hydiphen (Asta Medica) — ампули 25 mg/2 ml и дра жета 25 mg. DICLOFRNAC SODIUM (вж. стр. 165-166): • Veral (Slovakofarma) — гел 1% 55 g; таблетки no 25 и 50 mg; свещички 100 mg. ERUAMATIN (Телешоп: тел. 73-95-52) — лосион 200 ml във флакони. Представлява есктракт, получен от растения в поречието на Амазонка. Показан е при дефлувиум (разреждане на косата) и себорея. Втрива се 2 до 3 пъти на ден по 1 —2 min в продължение на около 2 месеца. LORATADINE (вж. стр. 151): • Loratadin 10 SL (Slovakofarma) — депо-таблетки 10 mg.
METOPROLOL (вж. стр. 201): • Vasocordin (Slovakofarma) — таблетки по 50 и 100 mg.
MORPHINE SULFATE (вж. 106 стр.): • Slovalgin 30 retard (Slovakofarma) — депо-таблет ки по 30 mg. • Slovalgin 60 retard (Slovakofarma) — депо-таблет ки 60 mg. • Slovalgin 100 retard (Slovakofarma) — депо-таблет ки 100 mg. PENTOXIFYLLINE (вж. стр. 214): • Agapurine 600 retard (Slovakofarma) — депо-таб летки 600 mg. • Agapurine inj. sol. (Slovakofarma) — 100 mg/5 ml. PINOSOL (Slovakofarma) — носни капки във флакони 10 ml; назален крем и унгвент в туби по 10 g. Фитопрепарат, съдържащ Oleum Pini, Oleum Eucalypti, Thymol, Tocoferol и др. Има противомикробен ефект. Подобрява кръвообращението на носната лигавицата. Използва се при хрема и други възпалителни заболявания на лигавицата на носа и фаринкса, а също при при болни след операции в носната кухина. Pinosol обикновено се прилага 5—7 дни. На възрастни капките се предписват по 2—3 к във всяка ноздра, отначало през 1 h, a след това през няколко часа. Кремът или унгвентът се нанасят в количество около 0,5 cm 3 до 4 пъти дневно в носните ходове. НДР: Сърбеж или парене в носната кухина; бронхоспазъм (много рядко). PIROXICAM (вж. стр. 168): «Reumador (Slovakofarma) — гел 58 g (5 mg/1 g гел). TRAMADOL (вж. стр. Ill): • Slovadol (Slovakofarma) — капсули 50 mg; разтвор за инжектиране (s. c, i. m., бавно i. v./i. v. инфузия) 100 mg/2 ml в ампули; разтвор за орално приложе ние 1000 mg/10 ml във флакони (по 20 к 2—3 пъти дневно за възрастни). • Slovadol 100 Slovakofarma (Slovakofarma) — свeщички 100 mg. URSOFALK (Asta Medica) — капсули 250 mg, съдържащи урзодеоксихолова киселина, царевично нишесте, силициев диоксид и др. Приложение. За разтваряне на жлъчни холестеролови камъни се назначава орално в ДД 10 mg/kg. За лечение на гастрит, предизвикан от рефлукс на жлъчен сок, се приема по 250 mg на ден. Капсулите се поглъщат несдъвкани с малко течност. Нежелани реакции: Калцификация на холестероловите жлъчни камъни, кашеообразни фекалии. Противопоказания: Бременност, лактация, остър холецистит. VENALOT DEPOT (Asta Medica) — дражета 250 mg, съдържащи 90 mg троксерутин и 15 mg кумарин. Препаратът има венотонично и антикоагулантно действие. Показан е при хронична венозна и лимфатична недостатъчност на долните крайници; хемороиди. Обикновено се предписва в доза 1—2 дражета 3 пъти на ден. Дражетата се поглъщат несдъвкани с малко течност. НЛР: Не ca описани. ZOPICLONE (вж. стр. 223): «Zopiclon (Slovakofarma) — таблетки 7,5 mg.
ИЗПОЛЗВАНИ СЪКРАЩЕНИЯ На български език АТФ БНВ ГКС ГТФ ДД ИАЛ ИБС ИЗЗД ИНЗД ИТМ к КЛС КЛР КК МАК МДД МЕД МПК МСБ НБФ НЗОК НЛР ПАБК ПД РДС СЗО СПП СУП т. к. т. м. т. т. ТПК ХБН ХОАБ ХОББ ХСН
- аденозинтрифосфат (АТР) - бол ни в напреднала възраст - глюкокортикостероиди (глюкокортикоиди) - гуанозинтрифосфат (GTP) - деноно щна доза - Изпълнителна агенция по лекарствата - исхемична болест на сърцето - инсулинозависим захарен диабет (тип 1) — инсулинонезависим захарен диабет (тип 2) - индекс на телесна маса - капка (-и) - Комисия за лекарствени средства - Комисия за лечебни растения — креатининов клирънс - минимал на алвеоларна концентрация - максимална денонощна д оза - максимална еднократна доза - максимална плазм ена концентрация — мозъчносъдова болест - нормална бъбречна функция - Национална здравноосигурителна каса - нежелани лекарствени реакции - пара-аминобензоена киселина - поддържаща доза - респирато р ен дистрес -с индром — Световна здравна организация (WHO) — свързване с плазмените протеини - сулфанилурейни (антидиабетични) препарати - точка на кипене - телесна мас а - телесна тем пература - терапевтична плазмена концентрация - хронична бъбречна недостатъчност — хронична обструктивна артериална болест - хронична обструктивна белодробна болест - хронична съ рдечна недостатъчност
На англ ийски език АС АСЕ Аро-В АТ АТР AUC AV сАМР cGMP Сох CSFs Css DAG DCI F FDA
- аденилатциклаза (АЦ) - ангиотензин-1-конвертаза — аполипопротеин В (главният липопротеин в LDL и VLDL) - ангиотензин II - аденозинтрифосфат (АТФ) — площ под кривата доза-ефект - атриовентрикуларен (на, ни) - цикличен аденозинм онофосфат (цА Мф ) - цикличен гуанозинмонофосфат (цГМФ) - циклооксигеназа (конститутивна, индуцируема) - колонистим улиращи фа к тори - плазмена концентрация при състояние на равновесие - диацилглицерол - Denominatio Communis Internationalis (международно непатентно наименование на латински език) - бионаличнет (орална, интрамускулна и др.) - Food and Drug Administration (USA)
FSH GABA GC GCP GLP GMP GnRH GTP HDL HMG СоА ILs IFN INN (Rec.INN) ISA LDL LH LTs MIC NO NOS PDE PGs Phi PLA2 PRF SV Т TNFs TTS TxA2 Тmax UI (IU) Vd VLDL
- фоликулостимулиращ хормон - гама-аминомаслена киселина (ГАМК) - гуанилатциклаза (ГЦ) - добра клинична практика - добра лабораторна практика - добра производствена практика - гонадотропин рилизинг (освобождаващ) хормон - гуанозинтрифосфат (ГТФ) - липопротеини с висока плътност (неатерогенни) - хидроксиметилглутарил коензим А - интерлевкини (IL-1, IL-2 и др.) - интерферон — International Noproprietary Name (международно непатентно наименование на английски език) - собствена (вътрешна) симпатомиметична активност - липопротеини с ниска плътност (атерогенни) - лутеинизиращ хормон - левкотриени - минимална инхибираща концентрация (МИК) - Nitric oxide (азотен оксид) - NO-синтаза (конститутивна, индуцируема) - фосфодиестераза (ФД) - простагландини (А 2 , D 2 , E1, E 2 ,I 2 , F 2a ) - Pharmacopoea Internationalis (наименование по международната фармакопея на английски или латински език на лекарства, представляващи соли - фосфолипаза А 2 - Рисков фактор за бременността (А, В, С, D и X по FDA) - суправнтрикуларен (-на, -ни) - интервал на дозиране - туморнекротизиращи фактори (а, (3) - трансдермална терапевтична система - тромбоксан А2 - време за достигане на МПК - международни единици - привиден (въображаем) обем на разпределение - липопротеини с много ниска плътност (атерогенни)
СЪДЪРЖАНИЕ ПРЕДГОВОР КЪМ ПЕТОТО ИЗДАНИЕ -Ив. Ламбев, Ив. Крушков .................................................................................3 ИЗПОЛЗВАНИ СЪКРАЩЕНИЯ - Ив. Ламбев ............................................................................................................................ 5 1. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ОСНОВИ НА ТЕРАПИЯТА..............................................................................................................21 1.1. Въведение — Ив. Крушков, Ив. Ламбев..................................................................................................................................21 1.2. Етапи в създаване на нови лекарства —Ив. Крушков, Ив. Ламбев ...................................................................................21 1.2.1. Предклиничен етап .................................................................................................................................................................21 1.2.2. Клиничен етап ..........................................................................................................................................................................21 1.3. Наименования на лекарствата - Ив. Ламбев, Ив. Крушков ..............................................................................................23 1.4. Фармакодинамика на лекарствата - Ив. Ламбев, Ив. Крушков ...................................................................................... 23 14.1. Лекарствено действие и лекарствен ефект.......................................................................................................................... 23 1.4.2. Структурно специфично действие ....................................................................................................................................... 23 1.4.2.1. Афинитет и вътрешна активност ...................................................................................................................................... 24 1.4.2.2. Рецепторно действие........................................................................................................................................................... 24 1.4.3. Структурно неспецифично действие....................................................................................................................................27 1.4.4. Видове действия и ефекти на лекарствата .......................................................................................................................... 27 1.5. Фармакокинетика на лекарствата — Ив. Крушков, Ив. Ламбев....................................................................................... 28 1.5.1. Трансмембранен транспорт на лекарствата ......................................................................................................................28 1.5.1.1. Пасивен транспорт .............................................................................................................................................................. 28 1.5.1.2. Активен транспорт.............................................................................................................................................................. 29 1.5.2. Конвекция................................................................................................................................................................................. 29 1.5.3. Резорбция (абсорбция) на лекарствата ............................................................................................................................... 29 1.5.3.1. Резорбция при ентерално приложение на лекарствата ................................................................................................. 29 1.5.3.2. Резорбция при парентерално приложение на лекарствата ........................................................................................... 30 1.5.4. Разпределение на лекарствата в организма....................................................................................................................... 31 1.5.4.1. Модели на разпределение и фармакокинетични параметри ........................................................................................ 31 1.5.4.2. Свързване на лекарствата с плазмените и тъканните протеини .................................................................................. 32 1.5.4.3. Бариерни системи ............................................................................................................................................................... 33 1.5.5. Метаболизъм (биотрансформация) на лекарствата ......................................................................................................... 34 1.5.5.1. Метаболитни реакции през първата фаза ........................................................................................................................ 34 1.5.5.2. Метаболитни реакции през втората фаза........................................................................................................................ 35 1.5.6. Екскреция на лекарствата ..................................................................................................................................................... 35 1.5.6.1. Бъбречна екскреция ............................................................................................................................................................ 36 1.5.6.2. Жлъчна екскреция ............................................................................................................................................................... 36 1.5.6.3. Стомашно-чревна екскреция............................................................................................................................................. 36 1.5.6.4. Белодробна екскреция ........................................................................................................................................................ 37 1.5.6.5. Лекарствена екскреция с майчиното мляко .................................................................................................................... 37 1.5.6.6. Слюнчена екскреция ........................................................................................................................................................... 37 1.5.6.7. Потна екскреция .................................................................................................................................................................. 38 1.6. Дозиране на лекарствата — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ....................................................................................................... 38 1.6.1. Видове дози.............................................................................................................................................................................. 38 1.6.2. Особености в прилагане на лекарствата в детската възраст ........................................................................................... 38 1.6.3. Дозиране на по-често прилаганите лекарства при деца ................................................................................................... 39 1.6.4. Особености в прилагане на лекарствата при жени в репродуктивна възраст .............................................................. 55 1.6.5. Дозиране на лекарствата в старческата възраст ............................................................................................................... 55 1.6.6. Дозиране на лекарствата при бъбречна недостатъчност ................................................................................................ 55 1.7. Лекарствени взаимодействия — И в. Крушков, Ив. Ламбев ............................................................................................... 56 1.7.1. Взаимодействия на фармацевтично (in vitro) ниво............................................................................................................ 56 1.7.2. Взаимодействия на фармакокинетично ниво..................................................................................................................... 58 1.7.2.1. Взаимодействия на ниво стомашно-чревна резорбция ................................................................................................. 58 1.7.2.2. Взаимодействия на ниво разпределение.......................................................................................................................... 58 1.7.2.3. Взаимодействия на ниво метаболизъм............................................................................................................................ 59 1.7.2.4. Взаимодействия на ниво екскреция ................................................................................................................................. 60 1.7.3. Взаимодействия на фармакодинамично ниво.................................................................................................................... 60 1.7.3.1. Антагонизъм......................................................................................................................................................................... 60 1.7.3.2. Синергизъм........................................................................................................................................................................... 62 1.7.3.3. Синергоантагонизъм .......................................................................................................................................................... 62 1.7.4. Взаимодействия на наркоманогенни с лекарствени средства......................................................................................... 62 1.7.5. Някои нарушения в диагностика, предизвикани от лекарства ....................................................................................... 62 1.8. Класификация на основните фактори, повлияващи действието и кинетиката на лекарствата —Ив. Ламбев ...... 63 1.9. Хомеопатията — лечебен метод — Ив. Крушков..................... , ............................................................................................ 64
2. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВАЩИ ВЪРХУ НЕРВНАТА СИСТЕМА (НЕВРОТРОПНИ СРЕДСТВА).................................. 65 2.1. Психотропни средства — Ив. Ламбев......................................................................................................................................65 2.1.1. Невролептици (антипсихотици) ........................................................................................................................................... 65 2.1.1.1. Фенотиазини ......................................................................................................................................................................... 65 2.1.1.2. Бутирофенони ....................................................................................................................................................................... 69 2.1.1.3. Дифенилбутилпиперидини ................................................................................................................................................. 70 2.1.1.4. Тиоксантени .......................................................................................................................................................................... 70 2.1.1.5. Други невролептици ............................................................................................................................................................ 71 2.1.2. Анксиолитици.......................................................................................................................................................................... 72 2.1.2.1. Бензодиазепини .................................................................................................................................................................... 72 2.1.2.2. Небензодиазепинови анксиолитици ................................................................................................................................. 76 2.1.3. Антидепресанти ...................................................................................................................................................................... 76 2.1.3.1. Тетрациклични антидепресанти ........................................................................................................................................ 76 2.1.3.2. Трициклични антидепресанти ........................................................................................................................................... 77 2.1.3.3. Инхибитори на невроналното усвояване на 5-НТ .......................................................................................................... 80 2.1.3.4. МАО-А инхибитори............................................................................................................................................................. 82 2.1.3.5. Комбинирани антидепресанти .......................................................................................................................................... 82 2.1.3.6. Атипични антидепресанти ................................................................................................................................................. 82 2.1.3.7. Фитопрепарати с антидепресивно действие ................................................................................................................... 83 2.1.4. Антиманийни средства .......................................................................................................................................................... 83 2.1.4.1. Препарати, прилагани при остра мания.......................................................................................................................... 83 2.1.4.2. Препарати за профилактика на циклофрения ................................................................................................................. 84 2.1.5. Психостимуланти .................................................................................................................................................................... 84 2.1.6. Ноотропни средства............................................................................................................................................................... 85 2.2. Сънотворни и седативни средства- Ив. Ламбев ............................................................................................................... 86 2.2.1. Сънотворни средства............................................................................................................................................................. 86 2.2.1.1. Бензодиазепини (еухипнотици) ......................................................................................................................................... 87 2.2.1.2. Барбитурати.......................................................................................................................................................................... 89 2.2.1.3. Други хипнотици.................................................................................................................................................................. 89 2.2.1.4. Комбинирани хипнотици.................................................................................................................................................... 90 2.2.2. Седативни средства ................................................................................................................................................................ 91 2.2.2.1. Бромови соли (бромиди) .................................................................................................................................................... 91 2.2.2.2. Фитопрепарати..................................................................................................................................................................... 91 2.2.2.3. Комбинирани седативни препарати ................................................................................................................................. 91 2.3. Антиепилептични средства — Ив. Ламбев, Ив. Крушков.................................................................................................... 92 2.3.1. Карбоксамиди ......................................................................................................................................................................... 93 2.3.2. Хидантоини.............................................................................................................................................................................. 94 2.3.3. Барбитурати и техни аналози ............................................................................................................................................... 94 2.3.4. Сукцинимиди ........................................................................................................................................................................... 95 2.3.5. Бензодиазепини....................................................................................................................................................................... 96 2.3.6. GABA-трансаминазни инхибитори ..................................................................................................................................... 96 2.3.7. Модулатори на бензодиазепин- нечувствителните подтипове на САВАд-рецептора ................................................. 97 2.3.8. Инхибитори на невроналното усвояване на GABA ........................................................................................................... 97 2.3.9. Средства, намаляващи глутаматната екзоцитоза ............................................................................................................. 98 2.3.10. Карбоанхидразни инхибитори............................................................................................................................................ 98 2.4. Средства за лечение на нервно-дегенеративни заболявания — Ив. Ламбев..................................................................... 98 2.4.1. Антипаркинсонови средства................................................................................................................................................. 98 2.4.1.1. Централни допаминергични средства............................................................................................................................. 98 2.4.1.2. Централни М-холинолитици............................................................................................................................................ 101 2.4.2. Средства за лечение на хореята на Huntington ................................................................................................................ 101 2.4 3. Средства, за лечение на болестта на Alzheimer ...............................................................................................................102 2.4.3.1. Обратими блокери на холинестеразата .......................................................................................................................... 102 2.4.3.2. Други препарати ................................................................................................................................................................ 102 2.4.4. Средства за лечение на амиотрофична латерална склероза.......................................................................................... 103 2.5. Опиоидни аналгетици (морфиномиметици) — Ив. Ламбев, Ив. Крушков..................................................................... 103 2.5.1. Препарати от природен произход ......................................................................................................................................105 2.5.2. Полусинтетични производни на кодеина и морфина ..................................................................................................... 106 2.5.3. Синтетични опиоидни аналгетици .....................................................................................................................................107 2.6. Общи анестетици — Ив. Ламбев ........................................................................................................................................... 111 2.6.1. Инхалационни анестетици ...................................................................................................................................................111 2.6.1.1. Летливи течности ............................................................................................................................................................... 112 2.6.1.2. Газове................................................................................................................................................................................... 114 2.6.2. Инжекционни анестетици ................................................................................................................................................... 115 2.6.2.1. Барбитурати и тиобарбитурати ...................................................................................................................................... 115 2.6.2.2. Небарбитурови анестетици...............................................................................................................................................116 2.7. Местни анестетици — Ив. Ламбев ........................................................................................................................................ 117 2.7.1. Алкалоиди...............................................................................................................................................................................118 2.7.2. Естери на ПАБК ................................................................................................................................................................... 118 2.7.3. Амиди..................................................................................................................................................................................... 119 2.8. Вегетотропни средства — И в. Ламбев, Ив. Крушков ......................................................................................................... 121
2.8.1. Холинергична медиация ...................................................................................................................................................... 122 2.8.2. Холиномиметици .................................................................................................................................................................. 123 2.8.2.1. Холиномиметици с пряко действие................................................................................................................................ 123 2.8.2.2. Холиномиметици с непряко действие (антихолинестеразни средства).................................................................... 124 2.8.3. М-холинолитици ................................................................................................................................................................... 127 2.8.3.1. Препарати от природен произход .................................................................................................................................. 127 2.8.3.2. Полусинтетични препарати ............................................................................................................................................. 128 2.8.3.3. Синтетични препарати ..................................................................................................................................................... 128 2.8.4. Ганглиоблокери (М-холинолитици) .................................................................................................................................. 129 2.8.5. Адренергична медиация ..................................................................................................................................................... 129 2.8.6. Адреномиметици .................................................................................................................................................................. 130 2.8.6.1. Алфа-адреномиметици ..................................................................................................................................................... 130 2.8.6.2. Бета-адреномиметици....................................................................................................................................................... 131 2.8.6.3. Бета- и алфа-адреномиметици ........................................................................................................................................ 133 2.8.6.4. Адреномиметици с непряко действие ............................................................................................................................ 133 2.8.7. Адренолитици........................................................................................................................................................................ 134 2.8.7.1. Алфа-блокери ..................................................................................................................................................................... 134 2.8.7.2. Бета-блокери ....................................................................................................................................................................... 135 2.8.7.3. Препарати с бета- и алфа-блокираща активност .......................................................................................................... 138 2.8.7.4. Средства, повлияващи катехоламинните депа.............................................................................................................. 139 2.8.7.5. Агонисти на а2-адренергичните рецептори ................................................................................................................... 140 2.9. Миорелаксанти — Ив. Ламбев ............................................................................................................................................... 140 2.9.1. Периферни миорелаксанти (нервно-мускулни блокери) ................................................................................................ 140 2.9.1.1. Недеполяризиращи (конкурентни) миорелаксанти....................................................................................................... 140 2.9.1.2. Деполяризиращи миорелаксанти (N2-агонисти) .......................................................................................................... 143 2.9.2. Централни миорелаксанти.................................................................................................................................................. 144 2.9.2.1. Агонисти на пресинаптичните GABAb-рецептори ....................................................................................................... 144 2.9.2.2. Бензодиазепини .................................................................................................................................................................. 144 2.9.2.3. Други централни миорелаксанти.................................................................................................................................... 145 2.10. Ревулзивни и локални противовъзпалителни средства— Ив. Ламбев.......................................................................... 145 3. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ТЪКЪННИТЕ МЕДИАТОРИ (АВТАКОИДИ) ............................................................. 148 3.1. Моноамини — Ив. Ламбев...................................................................................................................................................... 148 .1. Антихистаминни средства .................................................................................................................................................. 148 .1.1. Н,-блокери........................................................................................................................................................................... 148 .1.2. Н2-блокери ........................................................................................................................................................................... 152 3.1.1.3. Мастоцитни протектори................................................................................................................................................... 153 3.1.2. Агонисти и антагонисти на серотонинергичните рецептори......................................................................................... 153 3.2. Съединения с липиден произход — Ив. Ламбев.................................................................................................................. 154 3.2.1. Ейкозаноиди - агонисти и блокери на тяхната биосинтеза ........................................................................................... 154 3.2.2. Фактор, активиращ тромбоцитите ..................................................................................................................................... 156 3.3. Пептиди — агонисти, антагонисти и блокери на тяхната биосинтеза — Ив. Ламбев.................................................... 156 3.3.1. Опиоидни пептиди ............................................................................................................................................................... 156 3.3.2. Съдосвиващи пептиди ......................................................................................................................................................... 156 3.3.3. Съдоразширяващи пептиди................................................................................................................................................ 156 3.3.4. Цитокини и растежни фактори .......................................................................................................................................... 157 3.4. Неопиоидни аналгетици и нестероидни противовъзпалителни средства — И в. Ламбев ............................................. 158 3.4.1. Неопиоидни (антипиретични) аналгетици ........................................................................................................................ 158 3.4.1.1. Анилини (анилиди) ............................................................................................................................................................ 158 3.4.1.2. Пиразолони ......................................................................................................................................................................... 159 3.4.1.3. Други неопиоидни аналгетици ........................................................................................................................................ 160 3.4.1.4. Други неопиоидни аналгетици ........................................................................................................................................ 162 3.4.2. Нестероидни противовъзпалителни средства (Сох-инхибитори) ................................................................................162 3.4.2.1. Салицилати ........................................................................................................................................................................ 162 3.4.2.2. Пиразолони......................................................................................................................................................................... 163 3.4.2.3. Бутилпиразолидиндиони (пиразолидиндиони)............................................................................................................. 164 3.4.2.4. Производни на индолоцетната киселина ....................................................................................................................... 164 3.4.2.5. Производни на фенилоцетната киселина....................................................................................................................... 165 3.4.2.6. Производни на пропионовата киселина......................................................................................................................... 166 3.4.2.7. Оксиками .............................................................................. ,............................................................................................. 167 3.4.2.8. Други нестероидни противовъзпалителни средства ................................................................................................... 168 3.4.2.9. Комбинирани препарати с противовъзпалително действие ....................................................................................... 170 3.5. Специфични антиревматоидни средства -Ив. Ламбев 3.6. Азотен оксид и нитроксидергични механизми в действието на лекарствените средства— Ив. Крушков, Ив. Ламбев .. 170 3.7. Пурини- Ив Ламбев ............................................................................................................................................................. 171 4. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА СЪРДЕЧНОСЪДОВАТА СИСТЕМА ...................................... 172 4.1. Средства за лечение на сърдечна недостатъчност - Ив. Ламбев, Ив. Крушков ......................................................... 172 4.1.1. Карденолиди .........................................................................................................................................................................172
4.1.1.1. Дигиталисови препарати.................................................................................................................................................. 174 4.1.1.2. Фитопрепарати................................................................................................................................................................... 176 4.1.2. Кардиотонични адреномиметици ..................................................................................................................................... 176 4.1.3. Фосфодиестеразни инодилататори ................................................................................................................................... 177 4.1.4. Вазодилататори..................................................................................................................................................................... 178 4.1.4.1. Препарати, намаляващи пред- и следнатоварването на сърцето.............................................................................. 178 4.1.4.2. Препарати, намаляващи преднатоварването на сърцето............................................................................................ 178 4.1.4.3. Препарати, намаляващи следнатоварването на сърцето ............................................................................................ 178 4.1.5. Метаболотропни кардиопротектори ................................................................................................................................. 178 4.2. Антиаритмични (антидисритмични) средства — Ив. Ламбев........................................................................................... 179 4.2.1. Мембраностабилизиращи средства (клас I) ..................................................................................................................... 180 4.2.1.1. Хинидиноподобни средства (клас IA)............................................................................................................................ 180 4.2.1.2. Лидокаиноподобни средства (клас IB) .......................................................................................................................... 182 4.2.1.3. Мембраностабилизиращи средства от клас IC ............................................................................................................ 183 4.2.2. Бета-блокери (клас II) .......................................................................................................................................................... 183 4.2.3. Амиодароподобни средства (клас III) .............................................................................................................................. 184 4.2.4. Калциеви антагонисти (клас IV) ........................................................................................................................................ 185 4.2.5. Средства, ускоряващи проводимостта ............................................................................................................................. 186 4.2.6. Дигиталисови гликозиди ..................................................................................................................................................... 186 4.2.7. Калиеви и/или магнезиеви соли ........................................................................................................................................ 186 4.3. Антиангинозни (антистенокардни) средства — И в. Ламбев ............................................................................................. 188 4.3.1. Тромбоцитни антиагреганти .............................................................................................................................................. 188 4.3.2. Органични нитрати (донори на NO) ................................................................................................................................ 188 4.3.3. Сиднонимини (донори на NO) ........................................................................................................................................... 190 4.3.4. Бета-блокери .......................................................................................................................................................................... 191 4.3.5. Метаболотропни антистенокардни средства................................................................................................................... 191 4.3.6. Калциеви антагонисти ......................................................................................................................................................... 191 4.3.7. Аденозинзапазващи коронародилататори ........................................................................................................................ 192 4.3.8. Фитопрепарати ...................................................................................................................................................................... 193 4.4. Антихипертензивни средства — Ив. Ламбев, Ив. Крушков .............................................................................................. 193 4.4.1. Блокери на ангиотензин II- рецепторите субклас AT1 (сартани) .................................................................................. 194 4.4.2. АСЕ инхибитори ................................................................................................................................................................... 196 4.4.3. Средства, повлияващи симпато-адреналната система .................................................................................................. 199 4.4.3.lg Бета-блокери ....................................................................................................................................................................... 123 4.4.3.2. Препарати с бета- и алфа-блокираща активност .......................................................................................................... 203 4.4.3.3. Агонисти на A2-адренергичните рецептори ............................................................................................................. 203 4.4.3.4. Агонисти на имидазолиновите I1-рецептори................................................................................................................ 204 4.4.3.5. Средства, повлияващи катехоламинните депа ............................................................................................................. 205 4.4.3.6. Периферни а1-блокери ..................................................................................................................................................... 206 4.4.4. Калциеви антагонисти (блокери на калциевите канали)................................................................................................ .Д06 4.4.5. Антихипертензивни диуретици .......................................................................................................................................... 208 4.4.6. Антихипертензивни вазодилататори................................................................................................................................. 209 4.4.7. Комбинирани антихипертензивни препарати.................................................................................................................. 210 4.4.8. Средства, ефективни при хипертонични кризи................................................................................................................ 212 4.5. Антихипотензивни средства — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ................................................................................................212 4.5.1. Алфа-адреномиметици........................................................................................................................................................ 212 4.5.2. Непреки адреномиметици .................................................................................................................................................. 213 4.6. Периферни вазодилататори — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ...............................................................................................213 4.6.1. Неселективни а-блокери ..................................................................................................................................................... 214 4.6.2. Миотропни средства ........................................................................................................................................................... 214 4.6.2.1. Метилксантини .................................................................................................................................................................. 214 4.6.2.2. Никотинова киселина и производни .............................................................................................................................. 215 4.6.2.3. Папаверин и аналози ........................................................................................................................................................ 215 4.6.2.4. Други миотропни вазодилататори ................................................................................................................................. 216 4.6.3. Церебрални вазодилататори .............................................................................................................................................. 217 4.7. Ангиопротектори — Ив. Ламбев ............................................................................................................................................218 4.7.1. Капиляротонични средства ................................................................................................................................................ 218 4.7.2. Венотонични средства..........................................................................................................................................................218 4.7.3. Хепаринови и хепариноподобни мази и аерозоли .......................................................................................................... 220 4.7.4. Антихемороидални средства ..............................................................................................................................................220 4.7.5. Нестероидни противовъзпалителни средства................................................................................................................. 221 4.8. Антимигренозни средства — Ив. Ламбев.............................................................................................................................. 222 4.8.1. Средства за лечение на мигренозни пристъпи ................................................................................................................ 222 4.8.1.1. Агонисти на 5-НТ1d-рецепторите (триптани)..................................................................................................................222 4.8.1.2. Парциални агонисти на а-адренергичните и 5-НТ-рецептори ................................................................................... 223 4.8.1.3. Неопиоидни аналгетици и антиеметици ........................................................................................................................223 4.8.2. Средства за профилактика на мигрена ............................................................................................................................. 223 4.8.2.1. Неселективни блокери на 5-НТ2-рецептори .................................................................................................................. 223 4.8.2.2. Бета-блокери ...................................................................................................................................................................... 224 4.8.2.3. Калциеви антагонисти ..................................................................................................................................................... 224 4.8.2.4. Трициклични антидепресанти......................................................................................................................................... 224
4.9. Антидислипидемични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................... 224 4.9.1. Средства, потискащи синтезата на холестерол и липопротеини.................................................................................. 225 4.9.1.1. Инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини)........................................................................................................ 225 4.9.1.2. Антиоксиданти ................................................................................................................................................................... 226 4.9.1.3. Фибрата ............................................................................................................................................................................... 227 4.9.1.4. Други препарати................................................................................................................................................................ 228 4.9.2. Средства, ускоряващи метаболизма на холестерол и липиди....................................................................................... 228 4.9.2.1. Йонообменни смоли ......................................................................................................................................................... 228 4.9.2.2. Други препарати ................................................................................................................................................................ 228 4.9.3. Средства, потискащи отлагането на холестерол ............................................................................................................ 229 5. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ОТДЕЛИТЕЛНАТА СИСТЕМА................................................. 230 5.1. Диуретици -Ив. Ламбев, Ив. Крушков ..............................................................................................................................230 5.1.1. Тиазиди и техни аналози (салидиуретици) ....................................................................................................................... 230 5.1.2. Мощни (бримкови) диуретици ........................................................................................................................................... 233 5.1.3. Осмотични диуретици (осмодиуретици) .......................................................................................................................... 234 5.1.4. Калий-запазващи диуретици .............................................................................................................................................. 235 5.1.5. Инхибитори на карбоанхидразата ..................................................................................................................................... 236 5.1.6. Фитопрепарати...................................................................................................................................................................... 236 5.1.7. Растителни дроги .................................................................................................................................................................. 237 5.2. Средства, повлияващи дисфункцията на пикочния мехур— Ив. Ламбев .................................................................... 237 5.2.1. Селективни постсинаптични а1-блокери ......................................................................................................................... 237 5.2.2. М-холинолитици ................................................................................................................................................................... 237 5.2.3. Трициклични антидепресанти ............................................................................................................................................ 238 5.2.4. Обратими холинестеразни блокери................................................................................................................................... 238 5.2.5. Фитопрепарати...................................................................................................................................................................... 238 5.2.6. Екстракт от простатна жлеза .............................................................................................................................................. 238 5.3. Уролитолитични средства — Ив. Ламбев ............................................................................................................................. 238 5.3.1. Лекарствени препарати ....................................................................................................................................................... 238 5.3.2. Растителни дроги.................................................................................................................................................................. 239 5.4. Диализни разтвори — Ив. Ламбев........................................................................................................................................ 240 5.4.1. Разтвори за хемодиализа .................................................................................................................................................. 240 5.4.1.1. Концентрати за бикарбонатна хемодиализа ................................................................................................................. 240 5.4.1.2. Концентрати за ацетатна хемодиализа .......................................................................................................................... 240 5.4.2. Разтвори за перитонеална диализа ................................................................................................................................... 240 6. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА ...................................................... 241 6.1. Антиастматични средства — И в. Ламбев, Ив. Крушков....................................................................................................241 6.1.1. Адреномиметици .................................................................................................................................................................. 242 6.1.1.1. Селективниb2 -адреномиметици .................................................................................................................................... 242 6.1.1.2. Неселективни b -адреномиметици.................................................................................................................................. 245 6.1.1.3. Непреки адреномиметици.................................................................................................................................................... 245 6.1.2. Фосфодиестеразни инхибитори (Метилксантини и техни производни)....................................................................... 247 6.1.3. М-холинолитици ................................................................................................................................................................... 247 6.1.4. Антихистаминни средства .................................................................................................................................................. 248 6.1.4.1. Мастоцитни протектори ................................................................................................................................................... 248 6.1.4.2. Н,-блокери от I поколение ............................................................................................................................................... 248 6.1.4.3. Н1-блокери от II поколение............................................................................................................................................. 249 6.1.5. Преднизолонови производни за инхалационно приложение ......................................................................................... 249 6.1.6. Средства, повлияващи цинковата обмяна ....................................................................................................................... 251 6.1.7. Левкотриенови блокери (левкотриен-рецепторни антагонисти) .................................................................................. 251 6.1.8. Комбинирани антиастматични средства.......................................................................................................................... 251 6.1.9. Други антиастматични средства ....................................................................................................................................... 253 6.2. Средства, прилагани при влажна кашлица — Ив. Ламбев, Ив. Крушков .....................................................................253 6.2.1. Муколитици ........................................................................................................................................................................... 253 6.2.1.1. Цистеинови производни................................................................................................................................................... 253 6.2.1.2. Протеолитични ензими .................................................................................................................................................... 254 6.2.1.3. Други муколитици ............................................................................................................................................................. 254 6.2.2. Отхрачващи изгонващи средства ...................................................................................................................................... 255 6.2.3. Отхрачващи втечняващи средства .................................................................................................................................... 255 6.2.4. Отхрачващи омекотяващи средства .................................................................................................................................. 256 6.2.4.1. Фитопрепарати................................................................................................................................................................... 256 6.2.4.2. Растителни дроги............................................................................................................................................................... 256 6.2.5. Отхрачващи антисептични средства ................................................................................................................................. 256 6.2.5.1. Фито- и други препарати ................................................................................................................................................. 256 6.2.5.2. Етерични масла ................................................................................................................................................................. 257 6.2.5.3. Растителни дроги .............................................................................................................................................................. 257 6.3. Средства, прилагани при суха кашлица — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ..........................................................................257 6.3.1. Средства, потискащи центъра на кашлицата .................................................................................................................. 257
6.3.1.1. Противокашлични средства, непредизвикващи зависимост ...................................................................................... 257 6.3.1.2. Противокашлични средства, предизвикващи зависимост ...........................................................................................258 6.3.2. Противокашлични средства с периферно действие ........................................................................................................ 258 6.4. Комбинирани препарати с антитусивно или отхранващо действие — Ив. Ламбев ..................................................... 259 6.5. Белодробни сърфактанти —Ив. Ламбев.............................................................................................................................. 261 6.6. Аналептици — Ив. Ламбев .....................................................................................................................................................262 7. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ХРАНОСМИЛАТЕЛНАТА СИСТЕМА ................................... 263 7.1. Антиулкусни средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................................... 263 7.1.1. Антиацидни средства............................................................................................................................................................263 7.1.2. Комбинирани препарати с антиациден и мукозопротективен ефект ............................................................................265 7.1.3. Антисекреторни средства ....................................................................................................................................................266 7.1.3.1. Н2-блокери ......................................................................................................................................................................... 266 7.1.3.2. Инхибитори на протонната помпа...................................................................................................................................269 7.1.3.3. М-холинолитици ................................................................................................................................................................ 269 7.1.4. Гастродуоденални мукозопротектори ............................................................................................................................... 270 7.1.4.1. Простагландини от серия Е..............................................................................................................................................270 7.1.4.2. Средства, стимулиращи локалната продукция на PGE ...............................................................................................270 7.1.4.3. Други гастродуоденомукозопроректори ........................................................................................................................271 7.1.5. Антихеликобактерни средства ........................................................................................................................................... 271 7.1.6. Спазмолитици (вж. гл. 7.7) ..................................................................................................................................................271 7.2. Антиеметични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................................ 271 7.2.1. 5-НТ3-блокери (сетрони) .................................................................................................................................................... 271 7.2.2. D2-рецепторни блокери.........................................................................................................................................................273 7.2.2.1. Бензимидазоли....................................................................................................................................................................273 7.2.2.2. Бензамиди............................................................................................................................................................................273 7.2.2.3. Бутирофенони .....................................................................................................................................................................274 7.2.2.4. Фенитиазини........................................................................................................................................................................274 7.2.3. H1-блокери ...........................................................................................................................................................................274 7.2.4. М-холинолитици ...................................................................................................................................................................274 7.2.5. Глюкокортикоиди ..................................................................................................................................................................274 7.2.6. Други антиеметици ...............................................................................................................................................................274 7.3. Средства, повлияващи апетита —Ив. Ламбев .................................................................................................................... 274 7.3.1. Апетитовъзбуждащи средства ............................................................................................................................................274 7.3.1.1. Средства с рефлекторно действие (горчиви лекарства)...............................................................................................274 7.3.1.2. Субституиращи средства ..................................................................................................................................................274 7.3.2. Анорексигенни средства (вж. гл. 12.5) ..............................................................................................................................275 7.4. Холеретични и холекинетични средства —Ив. Ламбев, Ив. Крушков ......................................................................... 275 7.4.1. Холеретични средства ..........................................................................................................................................................275 7.4.2. Холекинетични средства ......................................................................................................................................................275 7.5. Хенатопротектори —Ив. Ламбев ......................................................................................................................................... 276 7.5.1. Средства, стимулиращи регенеративните процеси .........................................................................................................276 7.5.2. Средства, потискащи мастната инфилтрация .................................................................................................................277' 7.5.3. Интерферони ..........................................................................................................................................................................277 7.5.4. Хепатопротектори с дезинтоксикираща активност .........................................................................................................277 7.6. Ензимни панкреатични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................ 279 7.7. Спазмолитици — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ....................................................................................................................... 280 7.7.1. М-холинолитици ...................................................................................................................................................................280 7.7.2. Миотропни спазмолитици ................................................................................................................................................281 7.7.3. Комбинирани спазмолитици...............................................................................................................................................282 7.8. Очистителни (лаксативни) средства — И в. Ламбев ........................................................................................................... 284 7.8.1. Осмотични очистителни средства .....................................................................................................................................284 7.8.2. Контактни очистителни средства, стимулиращи чревната перисталтика ...................................................................285 7.8.2.1. Фитопрепарати, съдържащи сенозиди ...........................................................................................................................285 7.8.2.2. Растителни масла...............................................................................................................................................................286 7.8.2.3. Синтетични очистителни ..................................................................................................................................................286 7.8.3. Фекалии омекотители...........................................................................................................................................................287 7.9. Антидиарични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................................ 287 7.9.1. Чревни адсорбенти ...............................................................................................................................................................287 7.9.2. Средства, потискащи чревната перисталтика ................................................................................................................. 288 7.9.3. Ентероантисептици ...............................................................................................................................................................289 7.9.4. Рехидратанти .........................................................................................................................................................................290 7.10. Средства, прилагани при метеоризъм (антифлатулентни средства) — И в. Ламбев .................................................. 290 7.11. Средства, повишаващи стомашно-чревния тонус и моторика — Ив. Ламбев............................................................. 290 7.11.2. Средства, стимулиращи ацетилхолиновата екзоцитоза.......................................................................................... 290 7.11.2. Антихолинестеразни средства..........................................................................................................................................291 7.12. Чревни противовъзпалителни средства — Ив. Ламбев.................................................................................................... 291 7.13. Средства, регулиращи равновесието на чревната микрофлора — Ив. Ламбев ........................................................... 291
8. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА ................................................................................. 292 8.1. Гонадоактивни средства — Ив. Ламбев ............................................................................................................................... 292 8.1.1. Централни гонадоактивни средства .................................................................................................................................. 292 8.1.2. Естрогени................................................................................................................................................................................ 297 8.1.3. Прогестини (прогестагени) ................................................................................................................................................. 301 8.1.4. Хормонални контрацептиви ............................................................................................................................................... 303 8.1.4.1. Монофазни, бифазни и трифазни контрацептиви.......................................................................................................... 303 8.1.4.2. Посткоитални контрацептиви.......................................................................................................................................... 307 8.1.4.3. Контрацептивни хормонални имплантанти с дълготрайно действие ...................................................................... 307 8.1.4.4. Контрацептивни вътрематочни спирали ........................................................................................................................ 310 8.1.5. Спермицидни вагинални прекоитални контрацептиви................................................................................................... 310 8.1.6. Андрогени ..............................................................................................................................................................................311 8.1.7. Препарати с естрогенна, прогестагенна и андрогенна активност ............................................................................... 312 8.1.8. Комбинирани гонадоактивни средства............................................................................................................................. 313 8.2. Утероактивни средства — Ив. Ламбев.................................................................................................................................. 316 8.2.1. Утерокинетични средства ...................................................................................................................................................316 8.2.1.1. Простагландини .................................................................................................................................................................316 8.2.1.2. Хормони ..............................................................................................................................................................................318 8.2.2. Утеротонични средства .......................................................................................................................................................319 8.2.3. Токолитични средства ..........................................................................................................................................................320 8.2.3.1. Селективни b2-адреномиметици.....................................................................................................................................320 8.2.3.2. Други токолитици ..............................................................................................................................................................322 8.3. Средства за лечение на еректилна дисфункция — Ив. Ламбев ....................................................................................... 322 8.4. Антиафродизиаци —Ив. Ламбев ........................................................................................................................................... 323 9. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ КРЪВОТВОРЕНЕТО .......................................................................................................... 324 9.1. Средства, стимулиращи еритропоезата (антианемичии лекарства) — И в. Ламбев, Ив. Крушков ..........................324 9.1.1. Препарати на желязото........................................................................................................................................................324 9.1.1.1. Препарати за орално приложение .................................................................................................................................. 324 9.1.1.2. Препарати за орално и/или парентерално приложение .............................................................................................. 326 9.1.2. Витаминни препарати .......................................................................................................................................................... 327 9.1.3. Еритропоетинови препарати .............................................................................................................................................. 328 9.1.4. Средства, стимулиращи синтезата на еритропоетин ..................................................................................................... 328 9.2. Средства, потискащи еритропоезата — Ив. Ламбев .........................................................................................................328 9.3. Средства, стимулиращи левкопоезата (колонистимулиращи фактори) —Ив. Ламбев............................................... 328 10. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ КРЪВОСЪСИРВАНЕТО И ФИБРИНОЛИЗАТА ....................................................... 331 10.1. Антитромботични средства —Ив. Ламбев, Ив. Крушков ................................................................................................332 10.1.1. Тромбоцитни антиагреганти ............................................................................................................................................332 10.1.2. Антикоагуланти с пряко действие ....................................................................................................................................333 ' 10.1.2.1. Нискомолекулярни фракции на хепарина..................................................................................................................... 333 10.1.2.2. Хепаринови препарати ................................................................................................................................................... 335 10.1.2.3. Препарати, свързващи Са2+ ............................................................................................................................................336 10.1.3. Антикоагуланти с непряко действие (кумаринови производни).................................................................................. 337 10.1.4. Фибринолитици (тромболитици) ..................................................................................................................................... 338 10.1.5. Други антитромботични средства ................................................................................................................................... 338 10.2. Антихеморагични (хемостатични) средства — Ив. Ламбев ............................................................................................. 339 10.2.1. Коагуланти с локално действие........................................................................................................................................ 339 10.2.1.1. Желатинови хемостатични гъби .................................................................................................................................... 339 10.2.1.2. Колагенови хемостатични гъби ..................................................................................................................................... 339 10.2.1.3. Тромбин-съдържащи препарати ................................................................................................................................... 340 10.2.1.4. Други локални хемостатици........................................................................................................................................... 340 10.2.2. Коагуланти с резорбтивно действие ............................................................................................................................... 340 10.2.2.1. Калциеви препарати ........................................................................................................................................................ 340 10.2.2.2. Витамин К ........................................................................................................................................................................ 340 10.2.3. Антифибринолитици .......................................................................................................................................................... 341 10.2.3.1. Аминокиселини ................................................................................................................................................................ 341 10.2.3.2. Протеиназни инхибитори ............................................................................................................................................... 341 10.2.4. Кръвосъсирващи фактори ................................................................................................................................................ 342 10.2.5. Други системни хемостатици ........................................................................................................................................... 343 11. ИНФУЗИОННИ РАЗТВОРИ ............................................................................................................................................... 345 11.1. Плазмозаместващи разтвори —Ив. Ламбев..................................................................................................................... 345 11.1.1. Електролитни разтвори ..................................................................................................................................................... 345 11.1.2. Колоидални разтвори ........................................................................................................................................................ 346 11.2. Средства, коригиращи алкално-киселинното равновесие — Ив. Ламбев.................................................................... 347 11.2.1. Средства за корекция на метаболитна алкалоза............................................................................................................347
11.2.2. Средства за корекция на метаболитна ацидоза ..............................................................................................................347 11.3. Средства за парентерално хранене — Ив. Ламбев ............................................................................................................ 348 11.3.1. Средства, съдържащи въглехидрати ...............................................................................................................................348 11.3.2. Средства, съдържащи есенциални аминокиселини .......................................................................................................349 11.3.3. Средства, съдържащи белтъчни хидролизати ................................................................................................................351 11.3.4. Средства, съдържащи есенциални полиненаситени мастни киселини.......................................................................351 11.3.5. Средства, съдържащи микроелементи ............................................................................................................................352 12. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ПРЕДИМНО МЕЖДИННАТА ОБМЯНА (МЕТАБОЛОТРОПНИ СРЕДСТВА) ...353 12.1. Антидиабетични средства -Ив. Ламбев .......................................................................................................................... 353 12.1.1. Инсулинови препарати .......................................................................................................................................................353 12.1.1.1. Инсулинови препарати с кратко действие и бърз ефект ........................................................................................... 354 12.1.1.2. Интермедиерни инсулини с бързо настъпващ ефект................................................................................................. 355 12.1.1.3. Интермедиерни инсулини с бавно настъпващ ефект ...............................................................................................356 12.1.1.4. Инсулини с продължително действие ......................................................................................................................... 356 12.1.2. Орални антидиабетични средства ....................................................................................................................................357 12.1.2.1. СУП от II поколение .......................................................................................................................................................357 12.1.2.2. Бигваниди ..........................................................................................................................................................................358 12.1.2.3. Инхибитори на чревната a-глюкозидаза ........................................................................................................................358 12.1.2.4. Други препарати ...............................................................................................................................................................358 12.2. Антихипогликемични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................. 359 12.3. Антиподагрични средства — Ив. Ламбев ........................................................................................................................... 359 12.3.1. Средства за лечение на подагрични пристъпи ...............................................................................................................359 12.3.2. Средства за профилактика на подагра ............................................................................................................................360 12.3.2.1. Урикостатични средства .................................................................................................................................................360 12.3.2.2. Урикозурични средства ...................................................................................................................................................360 12.3.2.3. Уриколитични средства...................................................................................................................................................360 12.4. Хондропротектори и средства за лечение на остеопороза — Ив. Ламбев..................................................................... 361 12.4.1. Хондропротектори ..............................................................................................................................................................361 12.4.2. Средства, повлияващи калциевата обмяна.....................................................................................................................361 12.4.2.1. Витамини и хормони ........................................................................................................................................................361 12.4.2.2. Калций-съдържащи препарати .....................................................................................................................................363 12.4.2.3. Комбинирани калций-съдържащи препарати .............................................................................................................364 12.4.2.4. Осеин-хидроксиапатитни препарати.............................................................................................................................364 12.4.3. Средства, повлияващи флуорната обмяна ......................................................................................................................365 12.4.4. Бисфосфонати (инхибитори на костната резорбция) ....................................................................................................365 12.4.5. Биофлавоноидни деривати ................................................................................................................................................366 12.4.5. Гонадоактивни средства.....................................................................................................................................................366 12.5. Антиобезни средства —Ив. Ламбев .................................................................................................................................... 366 12.5.1. Анорексигенни средства с периферно действие ............................................................................................................367 12.5.2. Анорексигенни средства, възбуждащи центъра на насищането..................................................................................367 12.5.3. Инхибитори на стомашната и чревната липаза .............................................................................................................368 12.6. Антидислипидемични средства (вж. гл. 4.9) ....................................................................................................................368 12.7. Стероидни анаболни средства — Ив. Ламбев .................................................................................................................... 368 12.8. Средства, повлияващи магнезиевата обмяна — Ив. Ламбев ......................................................................................... 369 12.9. Средства, повлияващи цинковата обмяна -Ив. Ламбев ............................................................................................... 370 12.10. Средства за лечение на болестта на Gaucher — Ив. Ламбев ........................................................................................ 370 12.11. Уролитолитични средства (вж. гл. 5.3.2) .........................................................................................................................371 13. ХОРМОНОАКТИВНИ СРЕДСТВА.....................................................................................................................................372 13.1. Хипоталамични и хипофизни хормони и техни аналози — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ............................................ 372 13.1.1. Хипоталамични и аденохипофизни хормони и техни аналози .....................................................................................372 13.1.2. Неврохипофизни хормони и техни аналози ....................................................................................................................372 13.2. Тиреоактивни средства — Ив. Ламбев ............................................................................................................................... 374 13.2.1. Тиреомиметици .................................................................................................................................................................. 374 13.2.2. Тиреостатици .......................................................................................................................................................................375 13.2.2.1. Тиоурейни производни ................................................................................................................................................... 375 13.2.2.1. Други препарати.............................................................................................................................................................. 376 13.3. Калцитонин и паратхормон (вж. гл. 12.4.2.1) ................................................................................................................. 376 13.4. Антидиабетични средства (вж. гл. 12.1) ............................................................................................................................376 13.5. Антихипогликемични средства (вж. гл. 12.2) ................................................................................................................... 376 13.6. Адренокортикоактивни средства — Ив. Ламбев ............................................................................................................. 376 13.6.1. Централни адренокортикоактивни средства ..................................................................................................................376 13.6.2. Глюкокортикоиди............................................................................................................................................................... 376 13.6.2.1. Хидрокортизонови препарати ...................................................................................................................................378 13.6.2.2. Преднизонови препарати ............................................................................................................................................ 379 13.6.2.3. Нефлуорирани преднизолони .....................................................................................................................................379 13.6.2.4. Флуорирани преднизолони ......................................................................................................................................... 380 13.6.3. Минералкортикоиди ............................................................................................................................................................382
13.7. Гонадоактивни средства (вж. гл. 8.1) ............................................................................................................................... 382 14. ВИТАМИНИ, МИНЕРАЛИ, ОЛИГОЕЛЕМЕНТИ .......................................................................................................... 383 14.1. Водноразтворими витамини - Ив. Ламбев, Ив. Крушков ..............................................................................................383 14.2. Мастноразтворими витамини — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ..........................................................................................385 14.3.3. Поливитамини —Ив. Ламбев........................................................................................................................................... 386 14.3.4. Поливитамини, минерали и/или олигоелементи — Ив. Ламбев ................................................................................. 388 15. АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА...................................................................................................................................392 15.1. Антибактериални средства -Ив. Ламбев, Ив. Крушков................................................................................................ 392 15.1.1. Пеницилини..........................................................................................................................................................................402 15.1.1.1. Биосинтетични пеницилини ...........................................................................................................................................402 15.1.1.2. Бета-лактамазоустойчиви пеницилини .........................................................................................................................405 15.1.1.3. Широкоспектърни пеницилини ..................................................................................................................................... 407 15.1.1.4. Протектирани с бета-лактамазен инхибитор широкоспектърни пеницилини........................................................410 15.1.1.5. Комбинирани пеницилини ..............................................................................................................................................412 15.1.2. Цефалоспорини .................................................................................................................................................................. 412 15.1.2.1. Цефалоспорини от I поколение .................................................................................................................................... 413 15.1.2.2. Цефалоспорини от II поколение ................................................................................................................................... 414 15.1.2.3. Цефалоспорини от III поколение ................................................................................................................................. 413 15.1.2.4. Цефалоспорини от IV поколение ................................................................................................................................. 414 15.1.3. Карбапенеми .................................................................................................................................................................... 421 1 5.1.4. Монобактами .................................................................................................................................................................... 421 15.1.5. Аминогликозиди ................................................................................................................................................................. 422 15.1.6. Тетрациклини....................................................................................................................................................................... 425 15.1.7. Амфениколи......................................................................................................................................................................... 428 15.1.8. Макролиди ........................................................................................................................................................................... 428 15.1.9. Линкозамиди (линкозамини) ............................................................................................................................................ 432 15.1.10. Полимиксини ..................................................................................................................................................................... 434 15.1.11. Гликопептиди..................................................................................................................................................................... 434 15.1.12. Други антибактериални антибиотици ........................................................................................................................... 435 15.1.13. Сулфонамиди (конкуретни антагонисти на ПАБК) .................................................................................................... 436 15.1.13.1. Сулфонамиди с краткотрайно действие ..................................................................................................................... 437 15.1.13.2. Депо-сулфонамиди ........................................................................................................................................................438 15.1.13.3. Сулфонамиди с незначителна чревна резорбция...................................................................................................... 438 15.1.13.4. Сулфонамиди и триметоприм .....................................................................................................................................438 15.1.14. Хинолони (квинолони, гиразни инхибитори) ...............................................................................................................440 15.1.14.1. Нефлуорирани Хинолони .............................................................................................................................................440 15.1.14.2. Флуорохинолони ............................................................................................................................................................440 15.1.15. Оксихинолини....................................................................................................................................................................443 15.1.15.1. Ентероантисептици .......................................................................................................................................................443 15.1.15.2. Уроантисептици .............................................................................................................................................................444 15.1.16. Нитрофурани ....................................................................................................................................................................444 15.1.16.1. Ентероантисептици .......................................................................................................................................................444 15.1.16.2. Уроантисептици .............................................................................................................................................................444 15.2. Антимикобактериални средства — И в. Ламбев, Ив. Крушков.......................................................................................444 15.2.1. Противотуберкулозни средства .......................................................................................................................................444 15.2.1.1. Синтетични противотуберкулозни средства ...............................................................................................................445 15.2.1.2. Противотуберкулозни антибиотици .............................................................................................................................446 15.2.2. Антилепрозни средства .....................................................................................................................................................448 15.3. Антилуетични средства — Ив. Ламбев ............................................................................................................................... 448 15.4. Противовирусни средства — Ив. Ламбев ........................................................................................................................... 448 15.4.1. Противогрипни средства...................................................................................................................................................448 15.4.2. Интерферони........................................................................................................................................................................449 15.4.3. Нуклеозидни аналози (инхибитори на вирусната ДНК-полимераза) ........................................................................ 450 15.4.4. Протеазни ихибитори........................................................................................................................................................ 455 15.4.5. Противовирусни средства за локално приложение ......................................................................................................457 15.5. Антимикотични средства за системно приложение — Ив. Ламбев ............................................................................... 457 15.5.1. Синтетични антимикотици ................................................................................................................................................457 15.5.1.1. Имидазоли.........................................................................................................................................................................457 15.5.1.2. Триазоли ........................................................................................................................................................................... 457 15.5.1.3. Препарати с различна структура...................................................................................................................................459 15.5.2. Антимикотични антибиотици ..........................................................................................................................................459 15.5.2.1. Полиенови антибиотици .................................................................................................................................................459 15.5.2.2. Други антибиотици..........................................................................................................................................................460 15.6. Антипротозойни средства — Ив. Ламбев ........................................................................................................................... 461 15.6.1. Антималарийни средства ..................................................................................................................................................461 15.6.2. Антитрихомонасни средства ........................................................................................................................................... 462 15.6.3. Амебицидни средства ....................................................................................................................................................... 464
15.6.4. Антитоксоплазмозни средства .........................................................................................................................................464 15.6.5. Антиламблиазни средства ................................................................................................................................................. 464 15.6.6. Антибалантидиазни средства............................................................................................................................................ 464 15.6.7. Средства за лечение на пневмоцистоза ........................................................................................................................... 465 15.7. Антихелминтни средства — И в. Ламбев ............................................................................................................................ 465 15.7.1. Антицестодни средства .....................................................................................................................................................465 15.7.2. Антинематодни средства...................................................................................................................................................465 15.7.3. Антитрематодни средства ................................................................................................................................................467 15.8. Антисептици и дезинфектанти — Ив. Ламбев, Ив. Крушков ......................................................................................... 467 15.8.1. Окислители...........................................................................................................................................................................468 15.8.2. Халогенни препарати .........................................................................................................................................................469 15.8.2.1. Йодни препарати .............................................................................................................................................................469 15.8.2.2. Хлорни препарати ...........................................................................................................................................................470 15.8.3. Детергенти........................................................................................................................................................................... 470 15.8.4. Феноли ..................................................................................................................................................................................472 15.8.5. Алдехиди...............................................................................................................................................................................473 15.8.6. Алкохоли...............................................................................................................................................................................474 15.8.7. Багрила .................................................................................................................................................................................474 15.8.8. Етерични масла и Фитопрепарати ..................................................................................................................................475 15.8.9. Соли на някои метали .......................................................................................................................................................475 15.8.10: Киселини ........................................................................................................................................................................... 476 15.8.11. Фарингеални и стоматоантисептици (вж. гл. 20.4) ......................................................................................................476 15.9. Локални антиектопаразитни средства (вж. гл. 18.16).....................................................................................................476 16. ПРОТИВОТУМОРНИ СРЕДСТВА......................................................................................................................................477 16.1. Средства за специфично противотуморно лечение -Ив. Ламбев ................................................................................ 477 16.1.1. Алкилатори ......................................................................................................................................................................... 478 16.1.1.1. Азотиприти .......................................................................................................................................................................478 16.1.1.2. Метилсулфонати ..............................................................................................................................................................481 16.1.1.3. Нитрозурейни алкилатори ............................................................................................................................................ 482 16.1.1.4. Платинови цитостатици .................................................................................................................................................482 16.1.1.5. Други алкилатори ............................................................................................................................................................482 16.1.2. Антиметаболити (ензимни инхибитори)......................................................................................................................... 485 16.1.2.1. Антиметаболити на пиримидина (тимидилатсинтазни инхибитори) ......................................................................485 16.1.2.2. ДНК-полимеразни инхибитори .....................................................................................................................................486 16.1.2.3. Антиметаболити на пурина............................................................................................................................................487 16.1.2.4. Антиметаболити на фолиевата киселина (дихидрофолатредуктазни инхибитори) ..............................................488 16.1.2.5. Антиметаболити на уреята (рибонуклеотидредуктазни инхибитори) ................................................................... 489 16.1.3. Противотуморни средства от растителен произход и техни производни ............................................................... 489 16.1.3.1. Vinca-алкалоиди и техни производни.......................................................................................................................... 489 16.1.3.2. Производни на епиподофилотоксина.......................................................................................................................... 490 16.1.3.3. Таксани.............................................................................................................................................................................. 490 16.1.3.4. Камптоцетини ................................................................................................................................................................. 491 16.1.4. Противотуморни антибиотици .........................................................................................................................................492 16.1.4.1. Антрациклини и техни аналози ....................................................................................................................................492 16.1.4.2. Други противотуморни антибиотици .......................................................................................................................... 494 16.1.5. Ензимни цитостатици (блокери на протеиновата синтеза) ......................................................................................... 494 16.1.6. Мембраноактивни цитотоксични препарати ................................................................................................................ 495 16.1.7. Хормонални агонисти....................................................................................................................................................... 495 16.1.7.1. Андрогени..........................................................................................................................................................................496 16.1.7.2. Естрогени ..........................................................................................................................................................................496 16.1.7.3. Прогестини ........................................................................................................................................................................497 16.1.7.4. Глюкокортикоиди .............................................................................................................................................................497 16.1.8. Хормонални антагонисти ..................................................................................................................................................497 16.1.8.1. Антиандрогени .................................................................................................................................................................497 16.1.8.2. Антиестрогени ..................................................................................................................................................................498 16.1.8.3. Гонадотропин-освобождаващи хормонални анатгонисти (GnRH аналози) ..........................................................499 16.1.8.4. Инхибитори на ароматазата ..........................................................................................................................................499 16.1.8.5. Инхибитори на алфа-редуктазата .................................................................................................................................500 16.1.9. Други препарати за специфично противотуморно лечение .........................................................................................501 16.2. Модификатори на биологичния отговор — Ив. Ламбев.................................................................................................. 501 16.2.1. Цитокини ..............................................................................................................................................................................501 16.2.2. Еритропоетинови препарати ............................................................................................................................................501 16.2.3. Имуноглобулини с антинеопластично действие ...........................................................................................................501 16.2.4. Ваксини .................................................................................................................................................................................502 16.2.5. Други модификатори на биологичния отговор..............................................................................................................502 16.3. Основни средства за поддържащо лечение на онкоболни — И в. Ламбев .................................................................... 502 16.3.1. Цитопротектори ..................................................................................................................................................................502 16.3.2. Инхибитори на костната резорбция (бисфосфонати) ...................................................................................................503 16.3.3. Антиеметици, блокиращи 5-НТ3-рецептори (сетрони) ...............................................................................................503
16.3.4. 16.3.5. 16.3.6. 16.3.7. 16.3.8.
Уротелопротектори (антидоти на акролеина).................................................................................................................503 Кардиопротектори при антрациклинова химиотерпия..................................................................................................503 Средства, повишаващи апетита и телесната маса .........................................................................................................503 Антидоти на антагонистите на фолиевата киселина .....................................................................................................504 Аналгетици ("аналгетична стълба по СЗО")...................................................................................................................504
17. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ИМУННАТА СИСТЕМА .................................................................................................. 505 17.1. Имуностимуланти — Ив. Ламбев ........................................................................................................................................ 505 17.1.1. Цитокини ...............................................................................................................................................................................505 17.1.1.1. Интерлевкини ................................................................................................................................................................... 505 17.1.1.2. Интерферони .....................................................................................................................................................................505 17.1.1.3. Колонистимулиращи фактори....................................................................................................................................... 508 17.1.2. Еритропоетинови препарати ............................................................................................................................................ 508 17.1.3. Полимикробиални имуностимулатори (ваксини).......................................................................................................... 508 17.1.4. Други имуностимуланти.................................................................................................................................................... 509 17.2. Имуносупресори -Ив. Ламбев ........................................................................................................................................... 511 17.2.1. Противотуморни средства ................................................................................................................................................ 511 17.2.2. Глюкокортикоиди................................................................................................................................................................ 511 16.2.1. Имуноглобулини с антинеопластично действие ........................................................................................................... 511 17.2.1. Имуноглобулини с имуносупресивно действие .............................................................................................................. 511 17.2.2. Други имуносупресори ...................................................................................................................................................... 512 17.3. Имуноглобулини, имунни серуми и ваксини — Ив. Ламбев............................................................................................ 513 17.3.1. Имуноглобулини.................................................................................................................................................................. 513 17.3.1.1. Нормални човешки Имуноглобулини .., ........................................................................................................................ 513 17.3.1.2. Специфични човешки Имуноглобулини ........................................................................................................................ 515 17.3.1.3. Имуноглобулини с антинеопластично действие ......................................................................................................... 518 17.3.2. Имунни серуми.................................................................................................................................................................... 518 17.3.3. Ваксини ................................................................................................................................................................................. 520 17.3.4. Имунизационен календар .................................................................................................................................................. 528 17.4. Антиалергични средства -Ив. Ламбев ............................................................................................................................ 530 17.5. Неспецифични биостимулиращи и общотонизиращи средства — Ив. Ламбев ...........................................................530 18. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ОСНОВНИ ДЕРМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ............................................ 532 18.1. Дерматопротективни средства -Ив. Ламбев.................................................................................................................. 532 18.1.1. Емолиенти (омазняващи средства) ..................................................................................................................................532 18.1.2. Урейни препарати ...............................................................................................................................................................532 18.1.3. Препарати на салициловата киселина ............................................................................................................................ 532 18.1.4. Фотопротектори ..................................................................................................................................................................533 18.1.4.1. Фотопротектори за локално приложение .................................................................................................................... 533 18.1.4.2. Фотопротектори за системно приложение .................................................................................................................. 533 18.1.5. Други дерматопротектори ................................................................................................................................................533 18.2. Препарати за лечение на рани и язви— Ив. Ламбев...................................................................................................... 533 18.2.1. Препарати, стимулиращи регенеративните процеси ................................................................................................... 533 18.2.2. Ензимни препарати ............................................................................................................................................................534 18.2.3. Цикатризиращи средства ..................................................................................................................................................535 18.2.3.1. Ретинол-съдържащи цикатризатори.............................................................................................................................535 18.2.3.2. Други цикатризатори.......................................................................................................................................................535 18.2.4. Средства с адстрингентно и адсорбиращо действие....................................................................................................536 18.3. Антисептици —Ив. Ламбев ................................................................................................................................................. 536 18.3.1. Акридинови багрила ..........................................................................................................................................................536 18.3.2. Киселини ..............................................................................................................................................................................536 18.3.3. Нитрофурани .......................................................................................................................................................................536 18.3.4. Йодни препарати.................................................................................................................................................................537 18.3.5. Повърхностноактивни вещества (Детергенти) ................................................................................................................537 18.3.6. Бисмутови соли ...................................................................................................................................................................538 18.3.8. Други антисептици .............................................................................................................................................................538 18.4. Антибактериални средства за локално приложение — Ив. Ламбев .............................................................................. 539 18.4.1. Антибиотици........................................................................................................................................................................ 539 18.4.2. Сулфонамиди.......................................................................................................................................................................540 18.4.3. Нитроимидазоли .................................................................................................................................................................540 18.4.4. Комбинирани антибактериални средства .......................................................................................................................540 18.5. Противовирусни средства за локално приложение — И в. Ламбев ................................................................................ 541 18.6. Антимикотици за локално приложение — Ив. Ламбев ................................................................................................... 543 18.6.1. Полиенови антибиотици ....................................................................................................................................................543 18.6.2. Алиламини ...........................................................................................................................................................................543 18.6.3. Имидазоли............................................................................................................................................................................544 18.6.4. Морфолини...........................................................................................................................................................................546 18.6.7. Субституирани пиридони ..................................................................................................................................................546 18.6.8. Тиокарбамати ......................................................................................................................................................................547
18.6.9. Други антимикотици .......................................................................................................................................................... 547 18.6.10. Препарати, съдържащи антимикотици и ГКС .............................................................................................................547 18.7. Антипсориатични средства — Ив. Ламбев ........................................................................................................................ 548 18.7.1. Средства за локално лечение ........................................................................................................................................... 548 18.7.2. Псоралени за орално приложение ...................................................................................................................................548 18.7.3. Ретиноиди за орално приложение ................................................................................................................................... 548 18.8. Антихистаминни нротивосърбежни средства за локално приложение — Ив. Ламбев................................................ 549 18.9. Противовъзпалителни средства за локално приложение — Ив. Ламбев ..................................................................... 550 18.9.1. ГКС със слабо действие - I група ....................................................................................................................................550 18.9.2. ГКС с умерено действие - II група...................................................................................................................................550 18.9.3. ГКС със силно действие - III група................................................................................................................................ 551 18.9.4. ГКС с много силно действие - IV група .........................................................................................................................553 18.9.5. ГКС със слабо действие, комбинирани с антисептици .................................................................................................554 18.9.6. ГКС с умерено действие, комбинирани с антисептици ................................................................................................554 18.9.7. ГКС със силно действие, комбинирани с антисептици ............................................................................................... 554 18.9.8. ГКС със слабо действие, комбинирани с антибиотици.................................................................................................554 18.9.9. ГКС с умерено действие, комбинирани с антибиотици ................................................................................................555 18.9.10. ГКС със силно действие, комбинирани с антибиотици ..............................................................................................555 18.9.11. ГКС със силно действие, комбинирани с антибиотици и/или антимикотици.........................................................555 18.9.12. Нестероидни противовъзпалителни средства ..............................................................................................................556 18.10. Антиакне препарати — Ив. Ламбев.................................................................................................................................. 556 18.10.1. Антиакне препарати за локално приложение ...............................................................................................................556 18.10.1.1. Ретиноиди за локално приложение.............................................................................................................................556 18.10.1.2. Прекиси ............................................................................................................................................................................556 18.10.1.3. Антибактериални средства ..........................................................................................................................................556 18.10.1.4. Други антиакне препарати за локално приложение ...............................................................................................557 18.10.2. Антиакне препарати за орално приложение .................................................................................................................557 18.10.2.1. Ретиноиди ........................................................................................................................................................................557 18.10.2.2. Хормонални препарати .................................................................................................................................................558 18.11. Препарати за локално лечение на брадавици и мазоли — Ив. Ламбев ...................................................................... 558 18.12. Препарати за локално лечение на косопад — Ив. Ламбев............................................................................................ 558 18.13. Фотосензибилизатори — Ив. Ламбев ................................................................................................................................ 559 18.14. Локални деструктивни средства — Ив. Ламбев .............................................................................................................. 559 18.15. Антиперспиранти — Ив. Ламбев ....................................................................................................................................... 560 18.16. Локални антиектопаразитни средства — Ив. Ламбев .................................................................................................... 560 18.16.1. Скабицидни средства .......................................................................................................................................................560 18.16.2. Педикулоцидни средства .................................................................................................................................................560 19. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ОСНОВНИ ОФТАЛМОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ...........................................563 19.1. Противомикробни средства за локално приложение — Ив. Ламбев ............................................................................. 563 19.1.1. Антибиотици................................................................... .■...................................................................................................563 19.1.2. Флуорохинолони .................................................................................................................................................................564 19.1.3. Сулфонамиди .......................................................................................................................................................................565 19.1.4. Противовирусни средства .................................................................................................................................................565 19.1.5. Антисептици ....................................................................................................................................................................... 566 19.2. Противовъзпалителни средства за локално приложение — Ив. Ламбев .................................................................... 566 19.1.1. Глюкокортикоиди ...............................................................................................................................................................566 19.1.2. Нестероидни противовъзпалителни средства ...............................................................................................................567 19.1.3. Препарати, съдържащи ГКС и антибиотици ................................................................................................................. 568 19.1.4. Препарати, съдържащи ГКС и сулфонамиди ................................................................................................................ 569 19.3. Антиглаукомни средства —Ив. Ламбев............................................................................................................................. 569 19.3.1. Адреномиметици ................................................................................................................................................................ 569 19.3.2. Пресинаптични агонисти на (а2-адренергичните рецептори ...................................................................................... 569 19.3.3. Миотици с пряко М-холиномиметично действие .........................................................................................................570 19.3.4. Миотици с обратимо антихолинестеразно действие .................................................................................................... 570 19.3.5. Бета-блокери ........................................................................................................................................................................ 571 19.3.6. Бета-блокери и М-холиномиметици ................................................................................................................................571 19.3.7. Карбоанхидразни инхибитори ......................................................................................................................................... 571 19.3.8. Карбоанхидразни инхибитори и бета-блокери .............................................................................................................. 572 19.3.9. Аналози на PGF2a .................................................................................................................................................................................................................................................... 572 19.4. Мидриатици и циклоплегици — Ив. Ламбев .....................................................................................................................572 19.4.1. М-холинолитици ................................................................................................................................................................. 572 19.4.2. Алфа-адреномиметици ...................................................................................................................................................... 573 19.5. Деконгестанти и антиалергични средства — Ив. Ламбев.................................................................................................573 19.5.1. Алфа-адреномиметици ...................................................................................................................................................... 573 19.5.2. Алфа-адреномиметици и Н1-блокери ..............................................................................................................................574 19.5.3. Антихистаминни средства................................................................................................................................................. 574 19.5.4. Глюкокортикоиди .............................................................................................................................................................. 574 19.6. Местни анестетици —Ив. Ламбев.......................................................................................................................................575 19.7. Сълзозаместващи колири —Ив. Ламбев ........................................................................................................................... 575
19.8. Препарати, прилагани при катаракта — Ив. Ламбев...................................................................................................... 575 19.9. Биогенни стимуланти - Ив. Ламбев.................................................................................................................................. 576 19.10. Препарати за почистване и/или съхранение на контактни лещи — Ив. Ламбев ..................................................... 576 19.11. Алфа-блокери за локално приложение — И в. Ламбев ................................................................................................... 577 19.12. Локални средства, стимулиращи регенеративните процеси — Ив. Ламбев ............................................................... 577 19.13. Препарати за очната хирургия — Ив. Ламбев................................................................................................................. 577 19.14. Други офталмологични средства — Ив. Ламбев............................................................................................................. 578 20. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ОСНОВНИ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ .......................579 20.1. Отологични средства за локално приложение — Ив. Ламбев......................................................................................... 579 20.1.1. Антибиотици ........................................................................................................................................................................579 20.1.2. Антисептици ........................................................................................................................................................................579 20.1.3. Препарати, съдържащи синтетични Противомикробни средства и местни анестетици ........................................579 20.1.4. Препарати, съдържащи антибиотици и ГКС..................................................................................................................579 20.1.5. Препарати, съдържащи ГКС и местни анестетици ...................................................................................................... 579 20.1.6. Препарати, съдържащи местни анестетици, Противомикробни средства и нестероидни противовъзпалителни средства..............................................................................................................................................580 20.2. Антивертигинозни средства — Ив. Ламбев........................................................................................................................ 580 20.3. Ринологични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................................................. 581 20.3.1. Назални Деконгестанти за локално приложение ............................................................................................................581 20.3.1.1. Адреномиметици ..............................................................................................................................................................581 20.3.1.2. Деконгестанти, съдържащи адреномиметици и Н1-блокери ...................................................................................582 20.3.1.3. Деконгестанти, съдържащи адреномиметици и Противомикробни средства .......................................................583 20.3.2. Назални адреномиметични Деконгестанти за орално приложение ............................................................................583 20.3.3. Антиалергични средства ....................................................................................................................................................584 20.3.3.1. Антихистаминни средства..............................................................................................................................................584 20.3.3.2. Глюкокортикоиди .............................................................................................................................................................585 20.3.4. Препарати, съдържащи Противомикробни средства....................................................................................................585 20.3.4.1. Антибиотици .....................................................................................................................................................................585 20.3.4.2. Синтетични Противомикробни средства .....................................................................................................................586 20.3.4.3. Фитопрепарати .................................................................................................................................................................586 20.4. Фарингеални и стоматоантисептици — Ив. Ламбев ...................................................................................................... 586 20.4.1. Антисептици ........................................................................................................................................................................586 20.4.2. Антибиотици ........................................................................................................................................................................587 20.4.3. Антибиотици и локални анестетици .............................................................................................................................. 587 20.4.4. Антисептици и локални анестетици................................................................................................................................ 587 20.4.5. Ензимни препарати .............................................................................................................................................................587 20.5. Нестероидни противовъзпалителни средства — И в. Ламбев ........................................................................................ 587 21. СТОМАТОЛОГИЧНИ ПРЕПАРАТИ ПРЕДИМНО ЗА ЛОКАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ .............................................589 21.1. Средства за профилактика на кариес (флуориди) -Ив. Ламбев................................................................................. 589 21.2. Локални противовъзпалителни средства — Ив. Ламбев................................................................................................. 589 21.2.1. Фитопрепарати, растителни дроги, етерични масла .....................................................................................................589 21.2.1.1. Фитопрепарати..................................................................................................................................................................589 21.2.1.2. Дроги, съдържащи танини .............................................................................................................................................591 21.2.1.3. Дроги, съдържащи биофлавоноиди...............................................................................................................................591 21.2.1.4. Етерични масла ............................................................................................................................................................... 591 21.2.2. Соли на тежки метали ....................................................................................................................................................... 592 21.2.3. Ензимни препарати .............................................................................................................................................................592 21.2.4. Нестероидни противовъзпалителни средства............................................................................................................... 593 21.2.5. Глюкокортикоидни препарати ......................................................................................................................................... 593 21.2.6. Средства, стимулиращи регенеративните процеси ......................................................................................................594 21.3. Противомикробни средства — Ив. Ламбев........................................................................................................................ 594 21.3.1. Антимикотични средства...................................................................................................................................................594 21.3.2. Антибактериални антибиотици ........................................................................................................................................595 21.3.3. Стоматоантисептици ..........................................................................................................................................................595 21.4. Местни анестетици — Ив. Ламбев...................................................................................................................................... 595 21.4.1. Местни анестетици с адреномиметици...........................................................................................................................595 21.4.2. Местни анестетици с антисептици...................................................................................................................................596 21.5. Препарати, девитализиращи зъбната пулпа — Ив. Ламбев............................................................................................ 597 21.5.1. Арсенови девитализиращи средства ...............................................................................................................................597 21.5.2. Формалдехидни девитализиращи средства ....................................................................................................................598 21.6. Сребърни амалгами — Ив. Ламбев ..................................................................................................................................... 598 21.7. Стимулатори на слюнка— Ив. Ламбев............................................................................................................................. 598 21.8. Стоматологични ваксини —Ив. Ламбев ........................................................................................................................... 598 22. БИОПРЕВРЪЗКИ, БИОМАТЕРИАЛИ ЗА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ И ТЪКАННИ ЛЕПИЛА............................. 599 22.1. Лиофилизирани биопревръзки -Ив. Ламбев ...................................................................................................................599
22.2. Биоматериали за трансплантация — Ив. Ламбев............................................................................................................. 599 22.3. Тъканни лепила — Ив. Ламбев ........................................................................................................................................... 600 23. ДИАГНОСТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА.............................................................................................................602 23.1. Контрастни диагностични средства за ядреномагнитен резонанс — Ив. Ламбев ...................................................... 602 23.2. Рентгеноконтрастни средства за интраваскуларно и интракавитарно приложение — И в. Ламбев ....................... 602 23.2.1. Йодсъдържащи рентгеноконтрастни средства ..............................................................................................................602 23.2.2. Несъдържащи йод рентгеноконтрастни средства .........................................................................................................605 23.3. Средства за ултразвукова диагностика — Ив. Ламбев .................................................................................................. 606 23.4. Диагностични офталмологични средства — Ив. Ламбев ................................................................................................ 606 23.5. Диагностични тестове -Ив. Ламбев ................................................................................................................................. 607 23.5.1. Тестове за изследване на хипофизната функция .............................................................................................................607 23.5.2. Тестове за изследване на тиреоидната функция .............................................................................................................607 23.5.3. Тестове за изследване на стомашната секреция ............................................................................................................607 23.5.4. Тестове за доказване на бременност ...............................................................................................................................608 23.5.5. Диагностичен тест за туберкулоза ...................................................................................................................................608 23.5.6. Бързи диагностични тестове USMeds™ ..........................................................................................................................609 24. ОБЩИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕКАРСТВЕНАТА ТОКСИКОЛОГИЯ ................................................................................610 24.1. Нежелани лекарствени реакции —Ив. Ламбев, Ив. Крушков .................................................................................... 610 24.1.1. Странични ефекти на лекарствените средства ...............................................................................................................610 24.1.1.1. Странични ефекти, свързани с особености във фармакодинамиката на лекарствата ...........................................610 24.1.1.2. Странични ефекти, свързани с особености във фармакокинетиката на лекарствата ............................................611 24.1.1.3. Странични ефекти, свързани с променена реактивност на организма към лекарствени средства ...................611 24.1.2. Развитие на резистентност, дисбиоза и хиповитаминози при терапия с някои лекарства..................................... 612 24.1.3. Спорт и допинг-препарати ............................................................................................................................................. 612 24.1.4. Лекарствени средства и шофиране ............................................................................................................................... 613 24.1.5. Фармакогенна органна токсичност................................................................................................................................. 614 24.1.6. Злоупотреба с лекарствени и други средства .................................................................................................................615 24.1.6.1. Основни типове зависмост.............................................................................................................................................615 24.1.6.2. Опиатна детоксификация ................................................................................................................................................616 24.1.6.3. Средства, прилагани при алкохолизъм ........................................................................................................................616 24.1.6.4. Средства, намаляващи никотиновата абстинеция .....................................................................................................617 24.1.7. Увреждане на плода от лекарствени средства...............................................................................................................617 24.1.8. Мутагенеза и канцерогенеза ..............................................................................................................................................619 24.2. Лекарствени средства за лечение на остри отравяния — Ив. Ламбев.......................................................................... 619 24.2.1. Средства, действащи на токсокинетично ниво ..............................................................................................................619 24.2.1.1. Адсорбиращи средства ...................................................................................................................................................619 24.2.1.2. Хелатори (комплексообразуватели) ............................................................................................................................. 619 24.2.1.3. Средства, повлияващи окислителните и/или редукционните процеси.....................................................................620 24.2.1.4. Радиопротектори ..............................................................................................................................................................620 24.2.1.5. Метхемоглобинообразуващи средства .........................................................................................................................621 24.2.1.6. Средства, повлияващи метаболизма ............................................................................................................................621 24.2.1.7. Диуретици с мощно действие ........................................................................................................................................622 24.2.2. Антидоти, действащи на токсодинамично ниво ............................................................................................................622 24.2.2.1. Конкурентни антагонисти на морфина .........................................................................................................................622 24.2.2.2. Конкурентни антагонисти на бензодиазепините........................................................................................................ 622 24.2.2.3. Непреки антагонисти на недеполяризиращите нервно-мускулни блокери ........................................................... 623 24.2.2.4. Конкурентни антагонисти на метотрексата .................................................................................................................623 24.2.2.5. Антагонисти на хепарина............................................................................................................................................... 623 24.2.2.6. Антагонисти на Кумариновите антикоагуланти ......................................................................................................... 623 24.2.2.7. Реактиватори на холинестеразата ................................................................................................................................. 623 24.2.2.8. Други антидоти................................................................................................................................................................ 624 25. РЕЦЕПТУРА НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ФОРМИ ................................................................................................................ 625 25.1. Рецепта -Ив. Ламбев, Ив. Крушков ................................................................................................................................ 625 25.2. Лекарствени форми— Ив. Ламбев, Ив. Крушков ........................................................................................................... 626 25.2.1. Твърди лекарствени форми .............................................................................................................................................. 626 25.2.2. Течни лекарствени форми ................................................................................................................................................. 627 25.2.3. Меки лекарствени форми.................................................................................................................................................. 630 25.2.4. Въздухообразни лекарствени форми .............................................................................................................................. 630 ОСНОВНА ЛИТЕРАТУРА И INTERNET-АДРЕСИ -Ив. Ламбев ..................................................................................... 632 SYNONYMA MEDICAMENTORUM - Ив. Ламбев................................................................................................................. 635
1. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ОСНОВИ НА ТЕРАПИЯТА 1.1. Въведение Лекарствата (лекарствени средства) ca вещества или продукти, които се прилагат на човек за лечение, профилактика или диагностициране на заболявания, а също за възстановяване, коригиране или променяне на неговите физиологични функции. Лекарствените вещества представляват субстанции, използвани за приготвяне на различни екстемпорални форми в аптеките или за фармацевтично промишлено призводство на различни лекарствени продукти. Лекарствените продукти представляват лекарства, които се предлагат в окончателна и разрешена за употреба лекарствена форма и опаковка. Общият брой регистрирани лекарствени вещества и продукти у нас надхвърля 5000. Нашата фармацевтична промишленост произвежда около 53% от тях. В Република България специализираните комисии (КЛС, КЛР и др.) към МЗ и ИАЛ ca официални регулаторни органи, които участват при разрешаването за употреба (регистрация) на нови лекарства. Клинични изпитвания се правят със съгласие на съответни етични комисии към университетските болници. Лекарствената терапия (фармакотерапията) за разлика от психотерапията, физиотерапията, оперативното и други видове лечение използва лекарства (лекарствени средства). Нейна основа е съвременната фармакология, която изучава фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствата, техните взаимодействия, нежелани реакции и др.
1.2. Етапи в създаване на нови лекарства Прилаганите сега лекарства имат различен произход. Около 50% от тях ca получени в резултат на химическа синтеза или полусинтеза на базата на природни продукти, 25% ca получени от висши растения, 12% - от микроорганизми, 7% имат минерален произход и 6% - животински произход. Създаването и въвеждането на нови лекарства преминава през два етапа - Предклиничен и клиничен, които се подразделят на няколко фази.
1.2.1. Предклиничен етап Първа фаза. През нея се извършва насочена синтеза на ново химическо съединение, изолира се от природен (най-често растителен) произход отделно биологично активно вещество, респ. сума от близки по структура вещества, или се получават тотални екстракти по различна технология. Втора фаза - скрининг и изследване на острата токсичност на веществото. Началното ориентировъчно фармакологично изследване (скрининг) се провежда върху няколко вида животни за установяване дейст-
вието на веществото върху отделни системи на организма (нервна, сърдечно-съдова, дихателна и др.). Изчислява се средната смъртна доза (LD50) при различни начини на въвеждане на веществото върху гризачи и други животни. Трета фаза - задълбочени и сравнителни изследвания на фармакодинамиката и фармакокинетиката на веществото с утвърдени в клиничната практика лекарствени средства. Успоредно с това се създават методи за количествен анализ на веществото, неговата стандартизация и първоначална фармацевтична форма. Четвърта фаза. Проучват се субхроничната и хроничната токсичност на веществото и се провеждат специфични фармакологични и токсикологични изследвания - влияние върху фертилитета и плода; изследване за алергенност, мутагенност и канцерогенност, местна поносимост и локална токсичност, и др. Този етап е продължителен (шест и повече месеца) и отчасти съвпада с началото на клиничната фаза на изпитване.
1.2.2. Клиничен етап Клиничното изпитване започва още от първия контакт на човек с потенциално активното лекарство и завършва с неговото утвърждаване или отхвърляне от лечебната практика. То включва няколко фази. Първа фаза — пилотно изследване (хуманна фаза I). Определя се поносимостта (диапазона на поносимите дози) и се изучава кинетиката на фармакологичното средство при еднократно или многократно въвеждане на здрави доброволци или болни. То се прилага на група от 10—15 души в доза, по-малка от 1/60 от средната ефективна доза (ED50) за животни или помалка от 1/600 от средната смъртна доза (LD50) за животинския вид, показал най-голяма чувствителност. Клиничната апробация на токсични фармакологични средства (напр. цитостатици) се провежда само на възрастни болни със съответните показания. Втора фаза — малък клиничен опит (хуманна фаза II). Цели се получаването на данни за лечебния ефект на фармакологичното средство при различни показания. Определят се еднократната и денонощната доза, схемата на дозиране, продължителността на терапията. Съобщават се данни за нежеланите ефекти — честота, тежест, връзка с дозата и др. През тази фаза се провежда рандомизирано изпитване на фармакологичното средство върху 50—100 болни от съответното заболяване. Обикновено изпитването започва по т. нар. открит метод (opend trial) и продължава като двоен сляп опит (double blind test) c плацебо или с референтен препарат. Плацебото е индиферентно вещество в лекарствена форма, имитираща изследваното фармакологично средство. Използването на референтен препарат се прави освен с цел за сравнение още и в случаите, когато съответното заболяване не позволява прилагането на плацебо.
Плацебо ефектът се дължи на очаквания от болния лечебен ефект. Допълнителен плацебо ефект се отчита и при прилагане на биологично активното вещество. Процентът на плацебо ефекта е различен и зависи от вида, тежестта и стадия на заболяването, психиката на болния, авторитета на лекаря и лечебното заведение и др. В табл. 1.1 е представен процентът на субективно подобряване на състоянието на болния при някои заболявания и симптоми след прилагане на плацебо.
дробна функция, болни в напреднала възраст и др.); в) текущо събиране, обработване и изпращане на данни за страничните и токсичните ефекти на лекарството в националната и международните картотеки. Апробирането и утвърждаването на едно ново лекарствено средство се осъществява от компетентни екипи с добре обзаведени лаборатории при задълбочени обсъждания по време на отделните етапи на изследване с максимално обективно преценяване на
Т а б л и ц а 1.1 Плацебо ефект при някои заболявания Заболяване или симптом
Субективно подобрение
Сенна хрема
6-18%
Кашлица
36-43%
Артериална хипертония Кинетози Обстипация
51-60% 58-61% 10%
Болка Бронхиална астма
30-40% 20-30%
Язвена болест Стенокардия
55-88% 15-35%
Смущения в съня
30-60%
Болните, при които се получава изразен плацебо ефект (т. нар. плацебо реактори), ca около 35% от всички болни. Някои лица могат да се проявят като плацебо реактори само при определени условия. При прилагане на плацебо могат да се наблюдават понякога нежелани ефекти - сънливост (при 50% от случаите), главоболие (25%), намаляване на вниманието (15%), повдигане (10%), ксеростомия (9%) и др. Трета фаза - разширено клинично изпитване. Провежда се като двоен сляп опит и като контролиран кръстосан опит с редувано прилагане на изпитваното фармакологично средство и утвърдени (референтни) препарати с цел доказване на предимства по отношение на терапевтична активност, поносимост и др. Проучват се също възможните лекарствени взаимодействия. Третата фаза се провежда обикновено като мултицентрично (многоцентрово) изпитване под ръководството на едно учреждение. В тази фаза могат да се провеждат изследвания върху определени групи болни (напр. с увредена бъбречна и чернодробна функция, в напреднала възраст и др.). В края на тази фаза при доказана терапевтична, респ. профилактична или диагностична активност фармакологичното средство се регистрира и въвежда в клиничната практика в дадена страна като лекарство. У нас това се извършва от КЛС и други специлизирани комисии за лекарствени средства. Четвърта фаза. Целта на изпитването е: а) увеличаване броя на болните, особено в случаите, когато през първите три фази ca използвани малко болни (напр. при лечение на някои рядко срещани заболявания); б) продължаване изследването върху определени групи болни (с нарушена бъбречна и черно-
активността, нежеланите ефекти и предимствата на новия препарат в сравнение с други. След разрешаване на новото лекарство изследователите фармаколози и клиницисти трябва да търсят и други късни нежелани ефекти и взаимодействия. При създаването и внедряването на нови лекарствени средства през последните години е налице тенденция към повишаване на вложените средства за един нов препарат, както и тенденция към намаляване броя на оригиналните високоефективни препарати, въведени в света за една година. Изследването и утвърждаването в клиничната практика на едно ново лекарство е многогодишна, трудна, скъпо струваща и отговорна дейност. В това отношение повечето развити държави стриктно спазват ръководни принципи, създадени от официални регулаторни органи: => Добра лабораторна практика (Good Laboratory Practice - GLP) - ръководни принципи, по които се провежда и отчита предклиничното изследване (върху животни) на нови лекарства, по съответни стандарти, с цел да се предложат на регулаторните органи (у нас КЛС, КЛР, ИАЛ и др.). => Добра производствена практика (Good Pharmaceutical Manifacturing Practice - GPMP или GMP) -ръководни принципи, по които се провежда производството на лекарствата, целящи непрекъснато осигуряване на тяхната висока чистота и еднаква фармакокинетична характеристика. => Добра клинична практика (Good Clinical Research Practice - GCRP или GCP) ръководни принципи, които осигуряват клиничните изпитвания да отговарят на съответни стандарти. "GCP е стандарт, по който клиничните изпитвания се планират, про-
веждат и отчитат така, че те да имат обществена осигуреност, данните да ca сигурни, а правата и конфиденциалността на обектите да ca защитени" (по документи на Европейския съюз). Създаването на едно оригинално и конкурентноспособно лекарство се осъществява в резултат на проучването на 7000—10 000 биологично активни вещества и струва над 200 млн. USD. От отделните фармакологични групи лекарства ca намерили широко приложение само по няколко препарата от група, а ca били скринирани огромен брой съединения - около 15 000 сулфонамиди, 40 000 противотуберкулозни средства, 50 000 противомаларийни средства, над 1 000 000 противотуморни средства. Сега усилията на повечето изследователи ca насочени към създаването и внедряването на нови, оригинални и по-ефективни в сравнение със съществуващите сърдечно-съдови, Противомикробни, противотуморни и други средства.
1.3. Наименования на лекарствата В справочната литература се използват различни видове наименования на лекарствените средства: => Химически (научни) наименувания. Те ca съобразени с номенклатурата на Международния институт по чиста и приложна химия (IUPAC). Ползват преди всичко научни работници - химици, фармацевти, фармаколози и др. => Кодови (шифърни) наименования. Използват се при предклиничното и клиничното изпитване на потенциалните лекарства. => Търговско (фирмено, патентно) наименование. Това е названието на лекарственото средство, дадено от производителя на препарата. => Международно непатентно наименования по СЗО (INN, DCI, generic name). На международни конференции в Брюксел през 1902 г. и 1925 г. е било предложено създаването на международни названия на лекарствата, но към тях се преминава едва през 1955 г. В бюлетините на СЗО досега ca публикувани повече от 3500 международни названия. Те ca задължителни за научните съобщения. Дават се в справочниците, проспектите и други материали. Все още ca сравнително малко случаите, при които търговските наименования на лекарствата съвпадат с международните, както е например при препаратите Diazepam, Paracetamol, Phenobarbital, Thioridazin и др. Тази тенденция обаче в последно време се засилва. => Фармакопейни наименования. В Република България е в сила десето издание на руската фармакопея (считано от 01.01.1971 г.), преведено на български език. Названията по това издание отговарят на наименованията на лекарствените средства и на техните соли по Pharmacopoea Internationalis (Phi). От няколко години у нас се разработва българска фармакопея. Тя представлява адаптиран превод на второто издание на Европейската фармакопея. Статиите в излезлите на български език няколко свитъка заменят тези на руската фармакопея.
1.4. Фармакодинамика на лекарствата 14.1. Лекарствено действие и лекарствен ефект Фармакодинамиката е клон на общата фармакология, който изучава механизма на действие и ефектите на лекарствените средства. Разграничаването на лекарственото действие от лекарствения ефект е необходимо както във връзка с различието между тях по време и място, така и поради различните възможности за взаимодействие между тях и повлияването им. • Лекарственото действие представлява взаимодейс твието на лекарствените молекули с определени би ологични структури. • Лекарственият ефект включва функционалните, а понякога и морфологичните промени в органите и системите, които се получават в резултат на даде но действие. • Най-общо се различават градирани (вж. по-долу) и алтернативни ефекти. При алтернативните ефек ти се отчита наличието или отсъствието на наб людаваното явление, например леталитет при мишки и плъхове 24 h след прилагане на изследва ното вещество. • Действието на лекарствата може условно да се раз дели на структурно специфично и структурно неспецифично.
1.4.2. Структурно специфично действие Специфичното действие на лекарствата е свързано с повлияване на ДНК, определени прицелни макромолекули протеин или микробнитс органели. • Алкиращите противотуморни средства (бусулфан, ифосфамид, циклофосфамид и др.), например, свързват ковалентно двете вериги на ДНК и по тискат клетъчното деление. • Противомикробните средства повлияват различ ни органели на бактериалната клетка (клетъчна стена, бактериална мембрана, рибозоми и др.). Бета-лактамните антибиотици (пеницилини, Цефа лоспорини и др.) потискат изграждането на бакте риалната стена. Към прицелните (таргетни) макромолекули протеин се отнасят йонните канали и помпи, ензимите, молекулите-носители (carrier molecules) и рецепторите. • Калциевите антагонисти (нифедипин, верапамил и др.) блокират L-тип волтаж-зависимите Са++ кана ли и проявяват антихипертензивен ефект. Местните анестетици и някои антиаритмични средства (хи нидин и др.) блокират натриевите канали. • АСЕ инхибиторите (еналаприл, каптоприл, трандолаприл и др.) блокират ензима, превръщащ ан гиотензин I в ангиотензин II и по този механизъм също действат антихипертензивно. • Дигиталисовите гликозиди потискат мембранната натриево-калиева аденозинтрифосфатаза (Na+/K* помпа) в миокарда, с което е свързан техният кардиотоничен ефект. • Невроналното усвояване на холина (след разграж дането на ацетилхолина в синаптичната цепка) и на норадреналина (uptake I) се осъществява от протеинови молекули-носители, чийто транспорт за
ацетилхолина се блокира от хемихолиниум, за норадреналина - от Трицикличните антидепресанти и кокаина. 1.4.2.1. Афинитет и вътрешна активност За да се осъществи действието на дадено лекарство, е необходимо то да притежава афинитет. Афинитетът представлява способността на лекарството да се свързва с определена биологична структура и се обуславя от възможността му да образува с нея различни връзки. Отделните части на лекарствената молекула се свързват с отделни функционални групи на биоструктурата посредством връзки (ковалентни, водородни, йонни, диполни и др.) с различна свързваща енергия. Най-стабилна е ковалентната връзка, която се наблюдава сравнително рядко (напр. при алкилиращите цитостатици, фосфорорганичните антихолинестеразни средства, хелатните връзки на тежките метали със сулфхидрилните групи). Водородните връзки се осъществяват благодарение способността на протона да акцептира електронна двойка от електроннодонорен атом (напр. азот или кислород). Тази връзка е много по-слаба от ковалентната. Йонната връзка се основава на електростатично привличане на два противоположно натоварени йона. Връзки с малко свързваща енергия ca също диполните връзки, вандерваалсовите сили, хидрофобните връзки и др. Много често взаимодействието между лекарствената молекула и биоструктурата се основава едновременно на няколко вида връзки. Освен афинитет към дадена структура лекарството може да притежава и вътрешна или присъща активност (ефикасност). Това е способността на лекарственото средство да предизвиква такава промяна в биоструктурата, която да доведе до получаване на съответен ефект. Хаптофорната група на лекарствената молекула осъществява свързването на лекарството с биоструктурата, респ. неговия афинитет, а актофорната му група осъществява промяната в съответната биоструктура, свързана с неговата вътрешна активност. Мярка за афинитета е свързващата енергия, относително определена чрез средната ефективна доза (ED50). Вътрешната активност се измерва с максималния ефект на лекарството.
стват обратимо с лекарствените молекули, при което настъпват конформационни промени в самите рецептори. Рецепторите могат да се разглеждат като най-чувствителния елемент в една система за химическа комуникация, която координира функциите на голям брой клетки в тялото. От кибернетична гледна точка рецепторите представляват саморегулиращи се отворени биосистеми, които разпознават, преобразуват, усилват и предават на съответните компетентни клетки информацията, получена от ендогенни или екзогенни (напр. лекарствени) молекули. Лиганди. Ендогенните и екзогенните молекули, с които рецепторите се свързват, ca техни лиганди. • Агонистите ca лиганди, притежаващи афинитет и вътрешна активност (например норадреналин, адреналин,ацетилхолин,хистамин,серотонин,ин сулин), а антагонистите ca лиганди, които прите жават само афинитет (например атропин, пропра нолол, атенолол). • Антагонистите блокират рецептора и предотвра тяват действието на агонистите. • Парциалните агонисти (непълни антагонисти) блокират рецепторите, но едновременно с това про явяват известна много по-слаба в сравнение с медиатора вътрешна активност. Такива ca някои бе та-блокери (окспренолол, пиндолол) и опиоидни аналгетици (пентазоцин, налбуфин) Градирани ефекти. Много лекарства предизвикват градирани ефекти в зависимост от приложената доза, респ. концентрация. Най-често след кратък интервал без ефект следва интервал, при който с повишаване на дозата нараства и ефектът, след което се достига момент, когато ефектът достига своя максимум. Получава се т. нар. максимален ефект, при който въпреки повишаването на дозата лекарственият ефект не нараства. Зависимостта доза-ефект може да бъде предствена графично на аритметична и полулогаритмична скала. В първия случай тя има форма на хипербола (фиг. 1.1). Във втория случай на абсцисата на координантната система ca нанесени логаритмите на приложените
1.4.2.2. Рецепторно действие Голяма част от използваните сега лекарства имат рецепторен механизъм на действие. Понятието рецептор въвежда P. Ehrlich (1845—1915) за „страничните вериги", с които се свързват Противомикробните химиотерапевтици. На P. Ehrlich принадлежи изразът: "Corpora поп agunt nisi fixata" (Веществата действат само чрез свързване). Рецепторите ca регулаторни макропротеини, опосредстващи действието на ендогенните химически сигнали (предизвикани от невромедиатори, автакоиди, хормони, растежни фактори и др.), а също и на екзогенните химически сигнали (породени от лекарства и други ксенобиотици). Те химически и електронно ca комплементарни и имат способността да взаимодей-
Фиг. 1.1. Аритметична плотирана доза-ефект крива
Фиг. 1.3. Доза-ефект криви на два пълни агониста (А и В) с различен афинитет (респ. ЕС50) и частичен (непълен) агонист С
Фиг. 1.2. Полулогаритмична плотирана доза-ефект крива
дози и получената крива има сигмоидална форма, като в средната част нейният ход е линеен (фиг. 1.2). Това е особено важна зона от кривата. От терапевтично гледище лекарства с много стръмна крива доза-ефект (доза-отговор) ca по-малко желани, защото незначителни промени в дозата често водят до значими промени в ефекта. Методът на плотирано (в една равнина) представяне на доза-ефект кривата улеснява количествения анализ преди всичко на данни от експерименти, проведени in vitro, c лекарства агонисти, които предизвикват градиран отговори до достигане на максималния ефект; лекарства антагонисти, които намаляват ефектите на агонистите и лекарства парциални агонисти, които предизвикват известен ефект, но той винаги е по-малък в сравнение с максималния ефект на агонистите (фиг. 1.3). Всъщност при клинични условия доза-ефект зависимостта се влияя от възрастта, пола, наследствеността, телесната маса, храненето, психологичните, социалните и други фактори. Описани ca над 140 различни видове рецептори: холинергични (М и N), адренергични (а1, a2, b1, b2), допаминергични, хистаминергични (Н1, Н2 и др.), серотонинергични (5-НТ1, 5-НТ2 и др.), опиоидни (µ., к,
5), ГАМК-ергични, хормонални, пуринови, простагландинергични, бензодиазепинови и др. Класическата представа за постсинаптичната локализация на рецепторите се измени след откриване на Пресинаптични рецептори. Изясни се, че пресинаптичните рецептори изпълняват модулираща и авторегулираща роля в смисъл на положителна или отрицателна обратна връзка по отношение на медиацията в един сервомеханизъм, докато постсинаптичните рецептори непосредствено осъществяват медиацията на нивото на ефекторните (изпълнителни) клетки. Повече данни в това отношение ca натрупани за ролята на пресинаптичните рецептори в адренергичните (норадренергични) синапси, което е отразено в табл. 1.2. Според локализацията им най-общо се различават мембранни и ядрени рецептори. Мембранните рецептори обикновено пронизват биомембраните и имат няколко субединици (домени, активни центрове). Описват се три главни типа мембранни рецептори. Тип 1 — йонотропни рецептори. Участват в осъщест-
вяване на бързото (от порядъка на ms) синаптично провеждане. Представляват олигомерни протеини, съдържащи няколко трансмембранни сегемента, подредени около един центрлен воден канал. След свързване на лиганда с рецептора каналът се отваря за няколко милисекунди, по време на които преминават йони (натриеви и др.). Такива рецептори ca никотинергичният, GABAд-ергичният, 5-НТ 3-ергичният и др. Никотиергичният рецептор има 5 субединици.
Т а б л и ц а 1.2 Пресинаптични рецептори в адренергичните синапси и тяхната функция Пресинаптични рецептори
Норадреналинова екзоцитоза
b2-адренергични рецептори
засилва
а2- адренергични рецептори
потиска
N2-холинергични рецептори М2-холинергични рецептори АТ1-ангиотензин-Н-ергични рецептори D2-допаминергични рецептори
засилва потиска засилва потиска
F2а-простагландинергични
засилва потиска
рецептори Е-простагландинергични рецептори
Тип 2 — G-протеин-свързани (coupled) рецептори.
Съдържат седем трансмембранни сегемента. Една от вътреклетъчните бримки, свързващи сегементите, е подълга от другите и взаимодейства с G-протеина. Gпротеинът се намира от вътрешната страна на мембарната и се състои от три субединици (алфа, бета и гама). Алфа-субединицата притежава гуанозинтрифосфатазна (GTP) активност. След тримерно (триточково) свързване на агониста с рецептора, алфа-субединицата приема сигнала, отделя се от G-протеина, пренася и предава сигнала на съотвтения ефектор (ензим или йонен канал). Крайният ефект след активиране на G-протеин-свързаните рецептори се проявява след няколко секунди. G-протеинът може да взаимодейства с няколко ефекторни ензими: аденилатциклаза (АС), фосфолипаза С (PLC) и фосфолипаза A2(PLA2. В зависимост от това дали стимулират или инхибират ефекторните ензими АС и PLC се различават съответно стимулиращ (Gs) и инхибиращ (Gi) G-протеин. Обикновено крайните ефекти ca най-често метаболотропнни и те се и осъществяват при участие на т. нар. вътреклетъчни медиатори (second messengers медиатори от II порядък) и протеинкинази. За аденилатциклазата медиатор от II порядък е цикличният аденозинмоносфат (цАМф, сАМР), а протеикиназата е А (РКА). За фосфолипаза С медиаторите от II порядък ca два - инозитолтрифосфат (InsP3, IР3) и диацилглицерол (DAG), а протеинкиназата е С (РКС). Инозитолтрифосфатът освобождава калциеви йони от вътреклетъчните депа. За ефекторния ензим фосфолипаза А2 медиатори от II порядък ca ейкозаноидите (простагландини, тромбоксани, левкотриени, липоксини). Механизмът на действие на голям брой лекарствени средства (ГКС, НПВС, тромбоцитни агреганти, Mesalazine, Montelukast, Zafirluksat) е свързан с повлияване на метаболизма на арахидоновата киселина и биосинтезата на ейкозаноидите. Към G-протеин свързаните рецептори се отнасят: мускаринергичният, адренергичните (фиг. 1.4), хистаминергичните, невропептидергичните, АТ1-рецепторите, повечето серотонинергични рецептори (5-
Фиг. 1.4. Биохимичните механизми на действие на адреналина (епинефрин) върху (b-адренергичните рецептори
НТ1, 5-НТ2, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7) с изключение на 5-НТ3-рецепторите, и др. G-протеин свързаните рецептори контролират калиевите и калциевите йонни канали и по този механизъм повлияват мембранната възбудимост, медиаторната екзоцитоза, мускулния контрактилитет и др. Тип 3 - тирозин-киназни рецептори. Тук се отнасят инсулиновите рецептори, рецепторите за растежни фактори (хормони), за предсърдния натри-уретичен пептид (ANP) и др. Те инкорпорират в техния интрацелуларен домен тирозинкиназата. Тези рецептори участват в регулацията на генната транскрипция. С тях ca свързани биохимични реакции на фосфорилиране и контрола на клетъчния растеж и диференциация. Ефектът след активиране на тирозин-киназните рецептори се проявява след няколко минути. Ядрените (нуклеарни) рецептори ca отделен тип главни рецептори (тип 4). Към тях принадлежат стероидните рецептори, рецепторите за тиреоидни хормони, витамин D, ретинолова киселина и др. Рецепторите от тип 4 представляват нуклеарни протеини. Те се състоят от един ДНК-домен (за който се свързват различни лиганди) и няколко контролиращи транскрипцията домени. ДНК-доменът на нуклеарния рецептор разпознава специфичната последователност в подреждане на базите и активира съответните гени. Стероидните и другите ядрени рецептори засилват потеиновата биосинтеза. Ефектът след активиране на тези рецептори се проявява бавно, в продължение на часове. Рецепторни теории. Съществуват няколко рецепторни теории, които разглеждат различни страни от количествен и качествен аспект на взаимодействието лекарство—рецептор. Според окупационната теория силата на фармакологичния ефект е пропорционална на броя на рецепторите, окупирани от лекарството, като това взаимодействие се осъществява по закона за действие на масите. Максималният ефект се получава при окупиране на всички рецептори. При представяне на кривата доза-ефект върху полулогаритмична координатна система с нанасяне на логаритъма от дозите върху абсцисата и процента от максималния ефект върху ординатата се получава линейност на част от кривата. Върху тази крива може да се определи средната ефективна доза (ED50). При някои лекарства (сърдечни гликозиди, морфин, фенобарбитал, диазепам и др.) тази крива е много стръмна. Това за терапевтичната практика е неблагоприятно, защото означава, че минимални промени в дозата могат значително да изменят ефекта на лекарството. Според шарнирната теория рецепторите имат две свързващи места: специфично (критично) място, с което се свързват чрез слаби обратими връзки както агонистите, така и антагонистите, и неспецифично място, с което се свързват силно само антагонистите. Конкуренцията между агонисти и антагонисти се осъществява на нивото на специфичното място на рецептора. Тъй като антагонистът е свързан и с неспецифичното място на рецептора, обикновено дори излишъкът от агонист не може да го измести. Според скоростната теория степента на активиране на рецептора не е пропорционална на броя на окупираните от лекарството рецептори, а на общия
брой на срещите на лекарствените и рецепторните молекули за единица време. Фармакологичната активност съгласно тази теория не е функция на образуването на сравнително стабилни комплекси лекарство рецептор (както е напр. според окупационната теория), а на скоростта на асоциация и дисоциация на молекулите на лекарството и на рецептора. Всяка асоциация е един квант стимул за биологично взаимодействие. Постепенно броят на срещите за единица време намалява поради ангажирането на рецепторите от лекарствените молекули. При агонистите скоростта на асоциацията и скоростта на дисоциацията ca бързи, при антагонистите скоростта на дисоциацията е бавна, а при парциалните агонисти дисоциационната скорост е умерена. Теорията за предизвиканото приспособяване приема, че активното място на рецептора не е необходимо да притежава морфология, комплементарна на лекарствената молекула, т. е. да е негов „негатив". Активното място придобива тази морфология едва след взаимодействие с лекарствена молекула, която индуцира такава конформационна промяна. Конформационни промени търпят и флексибилните лекарствени молекули. Наличието на динамичен рецептор се приема и от теорията за макромолекулните конформационни пертурбации. За разлика от разгледаните дотук теории, които ca монорецепторни, дуалистичната теория приема съществуването на два вида рецептори - едни за антагонисти (с липофилен характер) и други за агонисти (с хидрофилен характер). Изучаването на различни видове рецептори, на тяхната топографска и други характеристики стана възможно с развитие на методите на клетъчни култури, въвеждане на ковалентното маркиране на рецепторите, тяхното изолиране in vitro, създаване на агонисти и антагонисти с фиксирана структура, използване на ядренорезонансна спектроскопия и др. Съществуват лекарствени средства, при които се открива едновременно рецепторен и нерецепторен механизъм на действие. Например някои р-блокери (пропранолол и др.) наред с блокиращото им действие върху b-адренергичните рецептори имат още и изразено стабилизиращо пресинаптичната мембрана действие.
1.4.3. Структурно неспецифично действие Някои лекарства имат структурно неспецифично действие - Осмотични диуретици (например манитол), очистителни на целия храносмилателен тракт (английска сол и др.), алкални соли (прилагани като антиацидни средства) и др. Въпреки многобройните теории за механизма на действие на общите анестетици той остава неизяснен и засега се предполага, че е от нерецепторен тип.
1.4.4. Видове действия и ефекти на лекарствата В зависимост от локализацията, насочеността, обратимостта и други критерии се различават следните
главни действия и ефекти на лекарствата: местно и резорбтивно, пряко и рефлекторно, обратимо и необратимо, симптоматично, патогенетично, субституиращо, етиотропно и други, описани по-долу. При това едно и също лекарство може да има няколко вида действия. По своя механизъм най-общо различните по вид действия на лекарствата ca структурно специфични или структурно неспецифични. • Местното (локално) действие се проявява в мяс тото на прилагане на лекарството. Така действат например дикаинът, кокаинът, анестезинът, лидо каинът и някои други местни анестетици, прилага ни за предизвикване на повърхностна (терминална) анестезия. • Действие, настъпващо след резорбиране и дости гане на лекарството до съответните органи, се на рича резорбтивно или системно. Например, след подкожно инжектиране на алкалоида кофеин или консумация на кофеинсъдържащи напитки (кафе чай, кола) той се резорбира и чрез кръвта достига до главния мозък, бъбреците и сърцето, където про явява специфичното си психостимулиращо и други действия. • Прякото действие е свързано с непосредствено то влияние на лекарствените молекули върху оп ределени биологични структури. Пилокарпинът възбужда М-холинергичните рецептори в мускули те, свиващи зениците, и предизвиква миоза (стес няване на зениците). • Галантаминът (нивалин) има непряко (косвено) дей ствие. Той блокира ензима ацетилхолинестераза, който разгражда медиатора ацетилхолин. Това води до натрупване на ацетилхолин, който въз бужда М-холинергичните рецептори и свива зени ците. • Към непрякото действие се отнася и рефлекторното действие. При него лекарството активира оп ределени рецептори и възбуждението достига до съответния орган или структура по рефлексен път. Апетитовъзбуждащите средства от групата на гор чивите лекарства имат такова действие. • Повечето лекарства действуват обратимо (времен но) върху организма. • Двуарсеновият триокис се прилага за умъртвява не (девитализация) на зъбната пулпа, което е при мер за необратимо действие. • Когато под влияние на лекарството една пониже на функция се нормализира, действието е тонизи ращо, а когато една функция се повиши над норма та, действието е възбуждащо. И в двата случая има повишение на функцията, но изходната точка е различна. • При успокояващото действие повишената функ ция се нормализира, а при потискащото дейст вие функцията се понижава под нормата. • Когато лекарственото средство повлиява отделни симптоми (признаци) на заболяването, е налице симптоматично действие. Така действат опиоидните и неопиоидните аналгетици. • Инсулиновите препарати и тиреомиметиците отс траняват съществуващ хормонален дефицит, съотвтено при захарен диабет и хипофункция на щи товидната жлеза. Затова те действат субституиращо (заместващо).
• Ако лекарството повлиява отделни звена от Пато генезата на заболяването, налице е патогенетич но действие. Повечето антипаркинсонови средст ва имат такова действие. • Ако лекарственото средство повлиява причината, респ. причинителя на заболяването, неговото дей ствие е етиотропно (каузално). Противомикроб ните и противопаразитните средства действуват етиотропно.
1.5. Фармакокинетика на лекарствата От прилагането на лекарството до достигането му до мястото на действие — т. нар. биофаза (представляваща микродимензионално пространство в областта на съответните рецептори или други структури), то преминава през три фази: биофармацевтична, фармакокинетична и фармакодинамична. Фармакокинетиката в по-широк смисъл обхваща резорбцията (абсорбцията), разпределението, биотрансформацията (метаболизма) и излъчването (екскрецията) на лекарствените средства, а в по-тесен смисъл тя включва закономерностите, които определят концентрацията на лекарствата в различни компартменти (пространства). Съвременните методи за определяне на концентрацията на лекарствата и техните метаболити в телесните течности ca няколко групи: • хроматографски методи: тънкослойна течна хроматография и газхроматография, колонна хроматография, хроматография под налягане и др.; • спектрални методи: ултравиолетова и инфрачер вена спектрометрия, флуориметрия, масспектрометрия, ядренорезонансна спектрометрия и др.; • изотопни методи с белязани съединения (трасерна техника); • имунологични методи: ензимни имунологични и радиоимунологични изследвания. Преди още лекарството да достигне до биофазата, то преминава през редица бариерни системи, преодолява активно или пасивно много биомембрани. Класическият модел на Danielli и Davson представя биомембраните като непрекъснат двоен слой от фосфолипидни молекули, чиито хидрофилни (полярни) групи ca насочени навън. Те лежат между два тънки слоя от протеинови молекули, които придават здравина и еластичност на мембраната. Според Singer и Nicolson (1972) биомембраните също се състоят от двоен слой фосфолипидни молекули с ориентирани навън полярни групи, но протеините не образуват непрекъснат слой, а глобуларните им молекули ca разположени на отделни места сред фосфолипидните молекули. Част от протеиновите молекули ca разположени по-близо до външната повърхност и проминират над нея, други по-близо до вътрешната повърхност, а трети обхващат цялата дебелина на биомембраната. Веригите на тези белтъчни молекули оформят хидрофобни канали и пори. Така нареченият течен модел на мембраните ги представя не като ригидни структури, а като структури, подобни на течните кристали.
1.5.1. Трансмембранен транспорт на лекарствата Преминаването на лекарствените молекули през биомембраните става обикновено чрез пасивен транспорт (пасаж), а в някои случаи и чрез различни видове активен транспорт. 1.5.1.1. Пасивен транспорт Филтрацията е форма на пасивен транспорт, при която през порите на биомембраните или през междуклетъчните пространства преминават разтворителят с разтворените в него частички. Движеща сила е хидростатичното налягане, на което е пропорционална филтрационната скорост. Такова налягане упражняват напр. сърдечните контракции. По своите размери порите на различните капиляри се отличават помежду си много. Например порите на гломерулните капиляри (3—4 nm) ca десетократно поголеми от порите на капилярите на скелетните мускули (0,3—0,4 nm). Порите могат да бъдат в самите клетъчни мембрани, а съществуват и междуклетъчни пори. При филтрацията определящо значение има големината на лекарствените молекули. Могат да се филтрират само молекули, респ. йони с размер, помалък от този на порите (напр. К+, Na+, Cl~, Са2+). Като механизъм на презмембранен транспорт на лекарствата филтрацията има значение предимно на нивото на бъбречните гломерули, а при някои патологични състояния — и на нивото на капилярния ендотел. Простата дифузия има най-важно значение от формите на пасивен пасаж. Тя е обусловена от топлинното (Брауново) движение на молекулите и се наблюдава при наличие на концентрационен градиент от двете страни на мембраната при липидоразтворими и нейонизирани молекули. Степента на йонизацията зависи от рН на средата и от отрицателния десетичен логаритъм на йонизационната константа (рКа ). При съединения, представляващи слаби киселини, тази зависимост се представя от уравнението на HendersonHasselbalch:
докато при лекарства, слаби бази (морфин, хинин, кофеин, Папаверин), уравнението има следния вид:
където [NI] е концентрацията на нейонизираните молекули, а [I] - на йонизираните. Когато молекулите на едно лекарствено средство ca 50% в йонизирано състояние и 50% - в нейонизирано, рКа=рН. Ако едно лекарство е слаба киселина и се намира в кисела среда, рН на която по стойност е по-ниска от рК на самото лекарствено средство, неговите молекули ca в по-голяма степен нейонизирани и то може да дифундира през биомембраните.
Количеството на дифузираното вещество може да се определи по закона на Fick:
където dm представлява количеството преминало лекарство (или друго вещество); А - площта, през която дифундира лекарството; К - дифузионен коефициент; dc/dx - концентрационен градиент и dt - определен интервал от време. Знакът минус тук означава намаляване на концентрацията на лекарството от страната, в която тя е по-висока. Значението на тези закономерности за лечебната практика може да се илюстрира с някои примери. Салицилатите, приети орално, се резорбират в стомаха, защото имат рК около 3, стойност, която е повисока от рН на стомаха (около 1). Затова при изчисляване по уравнението на Henderson-Hasselbalch за слаби киселини се получава log[NI]/[I]=2, което означава, че броят на нейонизираните молекули се отнася към броя на йонизираните както 100:1, т. е. съществуват условия за резорбция на нейонизираните молекули салицилати. Прилагането на натриев хидрокарбонат при лечение със салицилати пречи на резорбцията им в стомаха и намалява техния терапевтичен ефект. Познаването на тези закономерности на нивото на реабсорбция в бъбречните тубули също има значение за клиничната практика. При лечение напр. на остро салицилово отравяне е необходимо да се алкализира урината с цел да се получи по-висока степен на йонизация на салицилатите, да се потисне тяхната реабсорбция и се засили екскрецията им с урината. Във възпалителното огнище, особено във възпалителния вал, реакцията на средата е променена в кисело направление. В такива случаи местните анестетици ca дисоциирани в по-висока степен, което пречи на преминаването им през биомембраните и отслабва анестезиращия им ефект. Лекарства, които съдържат четвъртичен (кватернерен) азотен атом в молекулата си (тубокурарин, суксаметоний), ca изцяло йонизирани и при орално приемане не се резорбират. 1.5.1.2. Активен транспорт Малка част от лекарствените средства преминават през биомембраните чрез активен транспорт. Той се осъществява срещу концентрационния градиент. Представлява енергия-консумиращ процес, при който пренасящите структури имат определена насищаемост и специфичност. Пренасящите структури (carriers) ca подвижни съставни части на биомембраната с висок афинитет към транспортираната молекула. Те я пренасят през дебелината на цялата мембрана и на срещуположната повърхност поради конфигурационни промени, водещи до намаляване на афинитета, я освобождават. Енергията за транспортирането се доставя от обменните процеси в клетката. Транспортната система е свързана със специфични ензими, участващи в този процес, наречени пермеази. Примери за активен транспорт ca натриевата, калиевата, аминната и други помпи.
Улеснената дифузия е форма на активен транспорт, защото при нея се използва енергия от клетъчната мембрана, но тя не се извършва срещу концентрационния градиент. При нея свързването на лекарствената молекула с транспортната система води до получаване на комплекси с висока липидоразтворимост, които лесно дифундират през клетъчните мембрани. Така се транспортира глюкозата. Пиноцитозата е друга форма на активен транспорт, при която чрез инвагинация на мембраната се поглъща в клетката разтвореното във вода лекарство с голяма молекула, напр. пресинаптичен uptake (усвояване) на холина. При транспортиране на медиаторни субстанции (катехоламини, ацетилхолин и др.) се използват термините екзо- и ендоцитоза. Цитопемпзис представлява пренасянето на пиноцитозната везикула до другата страна на мембраната и освобождаването на лекарствената молекула. Персорбция се нарича парацелуларното преминаване на неразтворими частици, напр. в тънкото черво.
1.5.2. Конвекция Освен трансмембранния транспорт много важно значение има и пренасянето на лекарствените молекули чрез телесните течности (кръв, лимфа, ликвор и др.), наречено Конвекция. Конвекцията на кръвта под влияние на сърдечните контракции играе важна роля за кинетичните процеси.
1.5.3. Резорбция (абсорбция) на лекарствата 1.5.3.1. Резорбция при ентерално приложение на лекарствата Буко-лингвална резорбция. Липсата на рогов слой и добрата васкуларизация на лигавицата в устната кухина и езика осигуряват бърза резорбция. Буко-лингвалният път се различава от оралния, защото при него лекарственото средство попада във външните яремни вени, чрез което се избягва първоначалният му чернодробен пасаж. Ефектът се проявява бързо - още в първите минути. Сублингвално (под езика) се прилагат някои антистенокардни средства (нитроглицерин), хормонални и други препарати. Букално (между букалната лигавица и зъбната редица) се прилагат някои Утерокинетични (дезаминоокситоцитин*) и други средства. Стомашна резорбция. Тя се наблюдава при перорално приложение на лекарствените средства. Липидоразтворимите лекарства се резорбират чрез пасивен транспорт; хексозите и аминокиселините - чрез активен транспорт. Силните електролити ca в по-голямата си част дисоциирани и практически не се резорбират (напр. аминогликозиди, тубокурарин, суксаметоний). От лекарствата слаби киселини аспиринът с рКа 3,5 в стомаха е в близо 100 пъти по-голямо количество недисоцииран и преминава в посока към кръвта, където количеството на йонизираните му молекули в сравнение с нейонизираните е 25 000:1.
Лекарствата слаби бази имат съвсем слаба стомашна резорбция, тъй като тяхната рК по стойност е много по-висока от рН на стомаха (около 1). Например хининът има рК 8,4 и броят на йонизираните му молекули в стомаха е около 25 000 000 пъти по-голям в сравнение с нейонизираните (а само нейонизираните молекули се резорбират). Кофеинът, поради това че има рК 0,8, се отличава с много добра стомашна резорбция. Резорбцията на празен стомах е по-добра, но поради страничните (улцерогенни и други)ефекти на някои лекарства това условие е невинаги изпълнимо. Храни, богати на мазнини, улесняват резорбцията на гризеофулвина, филицина и др. Алкализирането на стомашното съдържимо намалява резорбцията на лекарствата слаби киселини. Резорбция на нивото на тънкото черво. Тя се улес-
нява от добрата васкуларизация и голямата обща повърхност на вилите. рН на повърхността на чревните вили е 5,3—5,5, а в чревния лумен 6—7. Наблюдава се пасивен транспорт на липидоразтворимите лекарства. В дуоденума чрез активен транспорт се резорбират повечето захари, аминокиселини, витамин В1, вода, натриеви и калциеви йони, железни (Fe2*) соли. Наличието на Протеолитични ензими (трипсин в дуоденума и пепсин в стомаха) прави невъзможна резорбцията на лекарства с полипептидна структура (инсулин, АКТХ, окситоцин) поради хидролитичното им разграждане. В йеюнума резорбцията на липидоразтворимите лекарства се улеснява от жлъчните соли, които образуват мицели, проникващи в епителните клетки чрез пиноцитоза. В илеума се осъществява пасивна резорбция на комплекса витамин В12 - вътрешен фактор, а също на някои йони (К+, С1-, Ca2+) и Мастноразтворими витамини. Чревната резорбция на калциеви йони се улеснява от витамин D. Резорбция на нивото на дебелото черво. Възможна е резорбция на вода и натриеви йони по пътя на активния транспорт и на хлорни и калиеви йони чрез пасивен транспорт. Приложението на някои лекарства под формата на клизма (напр. хлоралхидрат в педиатричната практика) или под формата на свещички (per rectum) се използва с резорбтивна цел - при неспирни повръщания (напр. хлорфенетазин) и кома или с цел локално въздействие при хемороиди, рагади, проктит, анални фисури, пролапс на лигавицата на правото черво. При резорбция на лекарството, приложено по тези начини, се заобикаля неговото първоначално преминаване през черния дроб, тъй като то попада в долния хемороидален сплит и оттам - в долната празна вена. 1.5.3.2. Резорбция при парентерално приложение на лекарствата Резорбция при инжекционно приложение. При шокови състояния подкожното инжектиране е неефективно поради силно намаленото кръвоснабдяване. Обикновено след подкожно инжектиране се получава платовиден максимум на концентрацията на лекарството. Обемът, който се въвежда, е 1—2 ml. Поради слабото оросяване на подкожната мастна тъкан съществува опасност от развитие на некроза.
Добавянето на вазоконстриктори (адреналин, норадреналин) към местните анестетици забавя резорбцията им и удължава техните ефекти (вж. препаратите Baycain, Novadren, Xylodren). Използването на Колоидални разтвори на инсулин с протамин и цинк води до получаване на депо-ефект. При интрамускулно инжектиране (обикновено в горния външен квадрант на глутеусите, далеч от магистралните съдове и нерви) лекарствената резорбция е по-бърза, отколкото при подкожно инжектиране. Максималната плазмена концентрация се достига бързо - след 15 до 30 min. Това се обуславя от големия обем кръвен ток в скелетните мускули, който дори в покой е около 0,02 до 0,07 ml/g мускул/min. По този начин могат да се въвеждат не само водни или маслени разтвори, но също емулсии и суспензии. Могат да се въвеждат дори дразнещи подкожната мастна тъкан лекарства (напр. новурит и др.). При неправилна инжекционна техника ca възможни увреждания на седалищните и други нерви (напр. от хининови разтвори), развитие на абсцеси (след инжектиране на фенилбутазон, аналгин, магнезиев сулфат), образуване на хематоми (предизвикани от хепарин!). От фатално значение може да бъде попадането интравазално на микрокристални препарати като бензатин- бензилпеницилин и др. В този случай може да се наблюдава Hoigne-синдром (при попадане във вените), който се проявява със сензорни нарушения, халюцинации, смъртен страх, безпокойство, кашлица, стенокардни пристъпи, депресии и др. При навлизане на кристалчета бензацилин в малките артерии се развива Nicolau-синдром, който се характеризира с развитие на исхемия в областта дистално от мястото на инжектиране, ливидно оцветяване, болки, хематурия, мелена, парализи, некрози. За избягване на тези нежелани ефекти е необходимо правилно да се избере мястото на инжектиране, аспирация след въвеждане на иглата и наблюдаване на болния най-малко 10—15 min с оглед на възможни микроемболии. При болни с тежки сърдечни пороци (вродени или придобити), а също и с белези на сърдечно-белодробна декомпенсация мускулното инжектиране е относително противопоказано. При локални или общи нарушения в кръвооросяването поради отоци или прекомерно образуване на мастна тъкан при затлъстяване резорбцията след мускулно инжектиране може да бъде значително намалена. При интравенозното инжектиране лекарството се въвежда в общото кръвообращение и неговата бионаличност е 100%. Този начин на инжектиране се използва при необходимост от бърз ефект или за избягване на възможни нежелани ефекти при други начини на приложение, а също - за парентерално хранене на болните, провеждане на осмотерапия и др. При бавно венозно струйно инжектиране се постига най-бързо и най-сигурно висока плазмена концентрация на лекарството. Ефектът се проявява само след няколко минути. Контролируем ефект се постига при венозна капкова инфузия, осигуряваща по-дълготрайна и постоянна оптимална плазмена концентрация на лекарството. При многочасова венозна инфузия е необходимо въвеждането на катетър или смяна на вената.
Опасностите при интравенозно въвеждане на лекарствата се изразяват в потискане на дихателния център (напр. при барбитурови общи анестетици), развитие на некроза при паравазално инжектиране (особено на хипертонични разтвори), непоносимост към лекарството (при аналгин и др.), in vitro несъвместимост, резки отклонения в рН, дразнене на венозната интима с последващо развитие на склерозиране и тромбозиране (напр. флебитогенен ефект при тетрациклини), развитие на вътресъдова хемолиза при инжектиране на хипотонични разтвори, мастна емболия и др. Интраартериалното инжектиране се използва рядко при периферни съдови спазми (ацетилхолин и др.) и лечение на някои тумори. Други видове инжектиране ca интратекално (като допълнителна противомикробна терапия или за предизвикване на местна анестезия), интракардиално (като ultima ratio при асистолия), интраартикуларно (като допълнителна терапия при възпалителни и невъзпалителни ставни заболявания), интраплеврално, интраокуларно и др. Резорбция на лекарствата при неинжекционни начини на приложение. Лекарствената резорбция при приложение per inhalationem е бърза във връзка с голямата площ (80-100 m2) на белодробните алвеоли и добрата васкуларизация на белия дроб. Скоростта на резорбцията е функция от концентрацията на лекарството във вдишвания въздух, неговата разтворимост, белодробната вентилация и пропускливостта на алвеоларната бариера. Чрез вдишване се прилагат газовите и летливи общи анестетици, както и аерозоли с големина на частиците 0,3—3 µm. При прилагане на аерозоли по този начин се цели локален ефект или заобикаляне на черния дроб. При прилагането на някои антиастматични средства чрез инхалация се получава по-бърз ефект при използване на по-малка доза. Например лечебният ефект на препарата салбутамол, приложен per inhalationem, настъпва след 2—5 min, а приложен per os — след около 20 min. Дозата при първия начин на приложение за този препарат е 0,1 mg, при втория начин - 2 mg. Перкутанната резорбция на лекарствата се осъществява пряко през епидермиса (трансепидермално) или непряко през космените фоликули, както и през мастните и потните жлези (трансфоликуларно). По този начин под формата на унгвент, пасти и др. се резорбират липофилните вещества (хормони, мастно разтворими витамини). Трябва да се има предвид, че през кожата се резорбират бързо редица токсични вещества - инсектициди, хербициди, фенолни производни, органични разтворители и др. При увредена кожа (напр. при изгаряне) перкутанната резорбция на лекарствата се увеличава. Важна роля играе и вехикулумът. Включването на диметилсулфоксид при унгвентите, кремовете и пастите улеснява резорбцията на активните съставки. В случай че се цели повърхностен ефект, като вехикулум обикновено се използват безводен ланолин и вазелин. През последните години се въвеждат лекарствени форми с контролирано освобождаване. От групата на пластирите към тях се отнасят трансдермалните терапевтични системи (напр. Nitroderm TTS, Transderm-Nitro, Scopoderm и др.). С тях се постига равно-
мерна перкутанна резорбция и продължителен до 24 h ефект. При уро-генитално приложение (в уретрата, пикочния мехур, вагината) и при интактна лигавица лекарствената резорбция е незначителна. При увредена лигавица на уро-гениталните пътища е възможна резорбция, което следва да се отчита.
1.5.4. Разпределение на лекарствата в организма Разпределението на лекарствените средства в организма е динамичен процес на преминаване на лекарствата от кръвта в тъканите до достигане на състояние на равновесие (stable state). To зависи от начина на приложение и рКa на лекарството, способността му за свързване с плазмените протеини, рН на средата, органната перфузия и др. 1.5.4.1. Модели на разпределение и фармакокинетични параметри При изучаване на фармакокинетиката на лекарствените средства биологичните системи се разделят условно на отделни части — компартменти или фази. Това ca „пространства", в които лекарството е равномерно разпределено. Те се отличават помежду си по обема на разпределение и по инвазионните (на навлизане) и евазионните (на излизане) скоростни константи. Броят на компартментите се определя за всяко лекарство в зависимост от получените експериментални данни за измерените концентрации в отделни моменти в кръвта, урината и телесните течности. При еднокомпартментния модел организмът на опитното животно (при експерименталната Фармакокинетика) или на болния човек (при клиничната Фармакокинетика) се разглежда като едно цяло (един компартмент). В него лекарството се разпределя равномерно. Ако то се въвежда венозно и се екскретира непроменено, единствената скорост, определяща намаляването на неговата концентрация в организма, е скоростта, чрез която лекарството се екскретира с урината. При разглеждане на процеса тази скорост се оказва пропорционална на количеството на лекарството в плазмата:
където С представлява концентрацията на лекарството в плазмата в определен момента; Со - началното количество лекарство, внесено в организма; Kel - скоростта на елиминиране; е - основата на натуралния логаритъм (2,71). При двукомпартментния фармакокинетичен модел, представен схематично на фиг. 1.5, се приема наличието на един централен (плазмен) и един периферен (тъканен) компартмент. Бионаличността (bioavalibility) е количеството лекарство, което стига до системното (общото) кръвообращение. То обикновено се определя, като се разделят площите от кривите „време-концентрация" в кръвта. Те според Dost ca еднакви само ако при различни начини на приложение лекарството се резорбира напълно (закон за кореспондиращите площи на
Фиг. 1.5. Схема на двукомпартментен фармакокинетичен модел: I — централен (плазмен) компартмент; I — периферен (тъканен) компартмент; Ка — скоростна константа на навлизане на лекарството в кръвообращението; К — скоростна константа на елиминиране на лекарството от организма; К12 скоростна константа на преминаване на лекарството от първия във втория компартмент; К21 - скоростна константа на преминаване на лекарството от втория в първия компартмент
Dost). Когато за определяне на бионаличността (F) лекарството се прилага в еднакви дози орално и венозно, се използва формулата:
където AUC р.о. е площта под кривата (area under the curve) доза-ефект при орално приемане, а AUC i.v. при венозно приложение. Когато за определяне на бионаличността лекарството се прилага в различни дози орално и венозно, се използва следната формула:
където означенията ca същите, a D е приложената доза лекарство орално или венозно. Площите под кривите (AUC) доза-ефект се намират чрез планиметриране по метода на трапеците. Отношението между площите при двата начина на приложение на лекарството се определя, като се претеглят съответните части от хартията, върху която ca нанесени кривите доза-ефект. Обикновено се разглеждат дву-, максимум трикомпартментни системи, но реално в организма фармакокинетиката на едно лекарство протича по мултикомпартментен модел, чието изучаване изисква използването на аналогови електронноизчислителни машини. В тях като модели на инвазионни и евазионни скоростни константи между отделните компартменти се използват потенциометри. При проучване фармакокинетиката на едно лекарствено средство се определят голям брой параметри, необходими за неговото пълно характеризиране, като плазмен полуживот, елиминационна скоростна константа, инвазионна (резорбционна) скоростна константа, време на полурезорбция, обем на разпределение, начална доза, насищаща доза, поддържаща доза, интервал на дозиране и др. Плазменият полуживот (t1/2 ) е времето, необходимо за намаляване наполовина на максималната
плазмена концентрация на лекарството. Тази константа може да служи за класифициране на някои групи препарати (барбитурати, бензодиазепини, сулфонамиди и др.). Плазменият полуживот се определя чрез използване на графични и други методи. Във връзка с дълъг плазмен полуживот някои лекарства (фенобарбитал, диазепам, дигитоксин, амиодарон, бромиди) лесно кумулират. Привидният обем на разпределение (Vd) представлява въображаемият обем, в който би се разпределило лекарственото средство в концентрацията, която е измерена в кръвта. Лекарствата с висока свързваща способност към плазмените протеини имат малък обем на разпределение. Това показва, че те не навлизат в клетките и че тяхната свободна, несвързана с клетките фракция е сравнително малка (напр. фенилбутазон). При еднократно бързо венозно инжектиране обемът на разпределение (I/kg) се намира, като се раздели дозата (D) на лекарството на неговата начална плазмена концентрация (Со): Vd = D/Co Плазмената концентрация на лекарствените средства при състояние на равновесие (Css) се изчислява по следната формула:
където F представлява бионаличността на лекарството, D - приложената доза, t1/2 - плазменият полуживот, Vd - обемът на разпределение и т - интервалът на дозиране. Начална (Do) и поддържаща (Ds) доза. Познаването на тези дози е предпоставка за построяване на правилен план на дозиране за всяко лекарствено средство. Поддържащата доза (D ) се изчислява по формулата:
където D* е насищащата доза, т. е. тази доза, при еднократното прилагане на която се получава желаната терапевтична плазмена концентрация на лекарството; Е (епсилон) е константа за дадено лекарство, която представлява отношението между интервала на дозиране (т) и плазмения полуживот (t1/2 ):
Началната доза (Do) се изчислява по формулата:
1.5.4.2. Свързване на лекарствата с плазмените и тъканните протеини Съществен момент при разпределение на лекарствата е свързването им със серумните и клетъчните протеини. При него важно значение имат хидрофилните взаимодействия. Те се осъществяват между хидрофилните части от лекарствената молекула и хидрофобните части (т. нар. джобове) в белтъчните моле-
кули. Друг начин на свързване на лекарствата със серумните протеини е йонният или чрез водородни връзки. Свързаните с протеините лекарствени молекули не преминават през биомембраните, не се метаболизират, не достигат до биофазата (те ca фармакологично неактивни), не се филтрират в гломерулите и служат като депо, от което се освобождават бавно. При това съществува динамично равновесие между свободната и свързаната с протеините част от приложената доза лекарство. Свързването с плазмените протеини може да се разглежда като защитен механизъм, който се е развил в еволюцията за предпазване на организма от токсични екзо- и ендогенни вещества. Свързващият механизъм има насищаемост. Различава се масовост, респ. степен на свързване и афинитет на свързване на лекарствените средства с плазмените протеини. При наличие на съществени различия в афинитетните константи на лекарствата на нивото на плазмените протеини може да се получи изместване на едно лекарство от друго. Сулфонамидите (които имат голяма афинитетна константа на свързване) изместват дикумароловите антикоагуланти, характеризиращи се с висока степен (около 98%), но нисък афинитет на свързване. По същите причини метицилинът* измества ампицилина; хлорамфениколът - билирубина; аспиринът пеницилините и др. Това води до повишаване концентрацията на изместените от плазмените протеини лекарствени молекули, което в едни случаи е желано (ампицилин и метицилин), а в други е причина за развитие на странични и дори токсични ефекти (сулфонамиди и дикумаролови антикоагуланти; хлорамфеникол и билирубин). Най-голямо значение има албуминовата фракция. С нея се свързват: пеницилини, Цефалоспорини, хлорамфеникол, тетрациклини, сулфонамиди, барбитурати, салицилати, фенилбутазон, аскорбинова и пикочна киселина, билирубин, хистамин, тироксин, аденозин, калциеви йони и др. Липопротеиновите фракции свързват липидоразтворими молекули, напр. с а1-липопротеините се свързват витамините А и D, холестеролът, Стероидните хормони и др., а с церулоплазмина (отнасящ се към a2липопротеините) медните йони. С b1липопротеини-те се свързват железните йони, а също фенотиазино-вите невролептици (които имат посилен афинитет от железните йони). Взаимодействието на лекарствени и ендогенни молекули на нивото на плазмените протеини е подчинено на закона за действие на масите. 1.5.4.3. Бариерни системи По време на Фармакокинетичната фаза лекарствените молекули преодоляват различни бариерни системи в зависимост от начина на приложение и техните физико-химически свойства. Някои от бариерните системи (кръвно-мозъчна, плацентарна) имат значение предимно при разпределение на лекарствата в организма, а други (кръвно-млечна, кръвно-алвеоларна) - главно при тяхното елиминиране. Поради сходната морфология, респ. пермеабилитет, на капилярите в другите органи не се описват например кръвно-бъб-
речна, кръвно-миокардна, кръвно-мускулна и други бариера. Кръвно-мозъчна (хематоенцефална) бариера. Мозъкът представлява само 2% от телесната маса, а през него преминава около 16% от общото количество кръв. Той е най-добре кръвоснабденият орган. Мозъчният кръвоток е средно 0,5 ml/g тъкан/min, което прави 10 пъти повече в сравнение с оросяването на скелетните мускули (0,05 ml/g тъкан/min) в състояние на покой. Очаква се лекарствените средства да достигнат много бързо равновесно състояние между кръвта и мозъка. Редица вещества навлизат в мозъка съвсем бавно или практически изобщо не навлизат. Лекарствата могат да достигнат тъканите на ЦНС по два различни пътя - чрез капилярната циркулация (т. е. през кръвно-мозъчната бариера) и чрез гръбначномозъчната течност (т. е. през кръвно-ликворната и ликворно-мозъчната бариера). Чрез a. carotis interna и a. vertebralis се оросяват всички части на мозъка, включително и plexus chorioideus на латералните и на третия мозъчен вентрикули, където се продуцира гръбначно-мозъчната течност. С авторадиография се установява, че лекарствата проникват в кората на главния мозък много по-лесно, отколкото в бялото вещество. Латералните ядра на хипоталамуса имат по-добро кръвоснабдяване. Добре се кръвоснабдява също и area postrema, съдържаща холинорецепторната пускова зона (trigger zona). Пинеалното телце и неврохипофизата ca също добре кръвоснабдени. В мозъка капилярите ca значително по-малко пропускливи за воднооразтворими вещества, което е свързано с наличието на глиални съединителнотъканни клетки (астроцити) към базалната мембрана на капилярния ендотел. Лекарствата, напускащи капилярите в ЦНС, преминават не само през капилярния ендотел, но и през мембраните на глиалните клетки, преди да достигнат интерстициалната течност. Тази течност представлява 5—15% от мозъчния обем. Нейният състав се различава значително от интерстициалната течност в други тъкани поради почти пълната липса на протеини и някои различия в йонния състав. По отношение на техния пермеабилитет мозъчните капиляри ca сходни на клетъчните мембрани и не приличат на другите капиляри. Йонизираните воднооразтворими лекарства почти не преминават през тях, а липидоразтворимите навлизат лесно и бързо в мозъка. Съществуването на кръвно-мозъчна бариера е свързано с различието на капилярния пермеабилитет в мозъка в сравнение с другите тъкани. За разлика от капилярите на другите органи, където бариерната роля изпълняват техният ендотелен слой и базалната им мембрана (т. нар. ендотелно-базална бариера), в мозъчната тъкан бариерата включва три компонента: ендотел, базална мембрана и глиални клетки (астроцити). Лекарствените средства могат да навлизат в ликвора чрез хориоидалния плексус или пряко чрез дифузия през капилярите. Те могат да напускат ликвора чрез навлизане във венозните синуси, обратна дифузия в капилярите и реабсорбция в plexus chorioideus или чрез дифузия в невроните. Плацентарна бариера. Ембрионално тя произхожда от фетални и майчини тъкани и включва трофоб-
ластния епител (покриващ въсите), хормоналната съединителна тъкан и капилярния ендотел. Плацентарната бариера непрекъснато изтънява и от 25 µ през ранната бременност нейната дебелина е 2 до 3 µ към термина. Общата повърхност е 14 m2, a дължината на плацентарната капилярна мрежа е около 40 km. В сравнение с кръвно-мозъчната бариера, в която ca включени малко на брой и с малки размери пори, процентното съдържание на порите в мембраните на плацентарната бариера е голямо. Затова тази бариера е пропусклива за много липофилни и хидрофилни лекарствени молекули. За молекули с маса > 1000 тя е по-слабо пропусклива. Плацентата има избирателна пропускливост по отношение на ендогенни и екзогенни вещества. Нейната бариерна функция се доказва от установените различия между концентрациите на някои вещества в майчината и феталната кръв. По-висока във феталната кръв е концентрацията на: аминокиселините, гама-глобулините, албумините, фосфора, фруктозата, железните йони, калциевите и калиевите йони, витамините В1 В6, В12, С и др. В майчината кръв е по-висока концентрацията на а- и b-глобулините, гликопротеините, фосфолипидите, мастните киселини, глюкозата, витамините А, Е и др.
и интерстициума, но най-важно значение имат микрозомните ензими на хепатоцитите. Много доброто кръвоснабдяване на черния дроб, пропускливият ендотел на синусоидите и добрата пропускливост на клетъчните мембрани на хепатоцитите улесняват това метаболизиране. Някои от ензимите, метаболизиращи лекарствените средства, се откриват в гладкия ендоплазматичен ретикулум в сравнително висока концентрация.
1.5.5.1. Метаболитни реакции през първата фаза Окисление. То се извършва от монооксигенази, свързани с мембранните фрагменти на ендоплазматичния ретикулум, които се получават при фракциониращо центрофугиране при 100 000 G (т. нар. микрозомна фракция). Описани ca най-малко две оксигенази - цитохром Р450 и цитохром Р448, които имат много изоформи. Идентифицирани ca над 12 фамилии на цитохром Р450-гена и голям брой цитохром Р450 изоензими в клетките. Някои от тази мултигенна фамилия съдържат субфамилии. Субфамилиите 1, 2 и 3 на цитохром Р450 (CYP1, CYP2 и CYP3) участват в биотрансформацията на повечето лекарства (фиг. 1.6).
1.5.5. Метаболизъм (биотрансформация) на лекарствата Елиминирането на лекарствените средства от организма се осъществява по пътя на техния метаболизъм и екскреция. Главният орган, в който се осъществява метаболизмът на лекарствата, е черният дроб, но биотрансформация се наблюдава и в други органи бял дроб, бъбреци, стомах, черва, а също и в кръвта. Препаратът леводопа например се декарбоксилира в значителна степен още в епителните клетки на стомашната лигавица, а изопреналинът се конюгира в епителните клетки на тънките черва. Ензимите, участващи в биотрансформацията на лекарствата в хепатоцитите, ca локализирани предимно в микрозомната фракция на ендоплазматичния ретикулум. Метаболизирането може да има за резултат получаването на вещества с по-ниска или с по-висока активност; с по-добра липидо-, респ. водоразтворимост; с променена йонизационна способност. Обикновено ензимите, които метаболизират лекарствата, ca с ниска специфичност към субстрата. При биотрансформацията на лекарствата се наблюдават две групи реакции, които протичат последователно в две фази. През първата фаза в лекарствените молекули се въвеждат полярни групи и се осъществяват структурни промени по пътя на окисление, редукция, хидролиза. През втората фаза се извършват видово специфични притъкмителни (синтезни) реакции, като с въведените през първата фаза полярни функционални групи се свързват продукти от междинната обмяна (конюгация с глюкуронова и други аминокиселини), В резултат се получават биологично неактивни воднооразтворими йонизирани съединения, които лесно се екскретират с урината. И при двете групи реакции известна роля играят мембраносвързаните ензими в бъбреците, белия дроб
Фиг. 1.6. Съотношение на лекарствата, метаболизирани от изоензими (мултигенни семейства) на цитохром Р450.
Поради ниска субстратна специфичност, два или повече ензима могат да катализират една метаболитна реакция. Изоензимът CYP3A4 участва в метаболизирането на много лекарства и е експресиран значително и извън хепатоцитите. Значителното метаболизиране с участие на CYP3A4 в стомашно-чревния тракт е причина за ниската орална бионаличност на много лекарства. Индуциращите лекарства, ендобиотици и ксенобиотици ca специфични за определено цитохром Р450 семейство: • ГКС и антиконвулсанти - за CYP3A4. • полициклични ароматни въглехидрати от индус триални замърсители, цигарен дим и прегорени храни предизвикват много силно индуциране на CYP1A семейството в черния дроб и извън него; • ацетон и хронична консумация на етанол - за CYP2E1. Ароматно и алифатно хидроксилиране се наблюдава при салицилатите, Кумариновите антикоагуланти,
фенобарбитала и др. Фенилбутазонът претърпява и двата вида окисление. При окисление в страничната му верига се получава нестабилен метаболит — оксибутилфенилбутазон с изразена урикозурична активност, а при хидроксилиране на бензоловия пръстен стабилният метаболит оксифенбутазон (произведен впоследствие като препарата тандерил), притежаващ мощно неспецифично противовъзпалително действие. При азотдеалкилирането (обикновено деметилиране) се получава по-активен от изходните вещества метаболит. По този начин от имипрамина се получава дезметилимипрамин, от амитриптилина - нортриптилин, от фенацетина — парацетамол (произведен покъсно като антипиретичен аналгетик) и др. Чрез окисляване на сярата при участие на микрозомния ензим цитохром Р450 хлорпромазинът се превръща в сулфоксид. Под влияние на МАО настъпва окислително дезаминиране на катехоламините, индоламина, тирамина и др. Пурините (6-меркаптопурин, азатиоприн) се окисляват при участие на ензима ксантиноксидаза. Редукция. При участие на NAD (никотинадениндинуклеотид) нитросъединения като хлорамфеникол и нитразепам се редуцират до амини, а кетоните и алдехидите — до алкохоли. Редукцията на нитратите в нитрати може да причини интоксикация. Например основният бисмутов нитрат (Bismuthi subnitras) понякога предизвиква различна по тежест енцефалопатия при възрастни, а при деца е противопоказан. Леводопа се декарбоксилира в допамин, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. В комбинирания препарат Sinemet, който се прилага за лечение на паркинсонизъм, леводопа се прилага в комбинация с инхибитора на извънмозъчната допа-декарбоксилаза карбидопа. Хидролиза. Тя се осъществява с помощта на естерази (специфична и неспецифична холинестераза и др.) и амидази. Естеразната активност на тъканите и кръвната плазма е по-висока от амидазната. В тъканите естеразите хидролизират прокаина бързо до ПАБК (пара-аминобензоена киселина), с което се обяснява неговото антисулфонамидно действие и сравнително краткотрайният му местен анестетичен ефект. При амидите в сравнение с естерите връзката е по-стабилна и затова лидокаинът, мезокаинът и др. местни анестетици, представляващи амиди, имат по-продължителен, по-силен и по-дълбок обезчувствяващ ефект от прокаина. Хидролизирането на лекарствата обикновено води до инактивирането им. Изключение правят някои лекарства. Например циклофосфамидът след хидролизиране се превръща в актвен цитостатик с алкилиращо действие. Наличието на генетичен дефект - атипична псевдохолинестераза, у някои индивиди удължава хидролизата на суксаметония и е причина за продължаващата часове апнея. 1.5.5.2. Метаболитни реакции през втората фаза Глюкуроконюгация. Тя има най-важно значение. Осъществява се с помощта на мембраносвързаната глюкуронилтрансфераза в черния дроб, бъбреците, червата и кожата. От този ензим трябва да се разграничава |3-глюкуронидазата на чревните бактерии, раз-
граждаща глюкуроконюгатите, и несвързаните лекарствени молекули или техни метаболити, които могат да се подложат на ентерохепатална рециркулация. При глюкуроконюгацията активираната глюкуронова киселина (уридиндифосфатглюкуронова киселина) образува с алкохолните и фенолните хидроксилни групи глюкурониди от етерен тип, с карбоновите киселини - глюкурониди от естерен тип, и с аминокиселините - т. нар. N-глюкурониди. На глюкуроконюгация ca подложени следните лекарства: ГКС, женски полови хормони, морфиномиметици, хидантоинови производни, аминозиди, хлорамфеникол, сулфонамиди и др. У новородените има недостатъчно количество уридиндифосфат и активността на глюкуронилтрансферазата е ниска, поради което хлорамфениколът може да предизвика сърдечно-съдов колапс (сив синдром). Трябва да се избягва на новородени да се прилагат лекарства, които се метаболизират чрез глюкуроконюгация. Конюгация със сярната киселина се осъществява в чернодробните клетки под влияние на сулфотрансферазата. Ацетилирането се осъществява под влияние на ензима N-ацетилтрансфераза (трансацетилаза) в митохондриите на клетки от различни видове — предимно в ретикулоендотелни клетки и по-малко в хепатоцитите или клетки на слезката и чревната лигавица. Ацетилират се сулфонамидите, изониазидът, хидралазините, прокаинамидът и др. Ацетилирането се намира под генетичен контрол. При т. нар. бавни инактиватори на изониазид се открива ниска активност на N-ацетилтрансферазата. Натрупаният неметаболизиран изониазид се свързва с алдехидната група на витамин В6 в нерезорбируема шифова база. Това може да доведе до развитие на хиповитаминоза В6, която се проявява с полиневрит. Бавните инактиватори на изониазид имат повишена чувствителност към някои лекарствени взаимодействия на ниво метаболизъм, напр. с фенитоин и рифампицин, при което се засилват рисковете от развитие на нежелани ефекти. При глициновата синтеза от бензоената киселина се получава хипурова, която служи като показател за детоксичната функция на черния дроб. При N-, О- и Sметилирането S-аденозилметионинът отдава метил-на група и се превръща в S-аденозилхомоцистеин. Ензимът катехол-кислород-метилтрансфераза (СОМТ) Метаболизира катехоламините, като метилира хидроксилната група на m-място в молекулата им и я превръща в метокси група. Съществуват данни, че някои синтезни процеси на метаболизиране ca обратими. Получените продукти се разграждат под влияние на други ензими - b-глюкуронидаза, деметилаза, арилсулфатаза, хидролази.
1.5.6. Екскреция на лекарствата На екскреция ca подложени лекарствени метаболити или непроменени лекарствени молекули. Найважният път за екскреция на повечето лекарства е чрез бъбреците. Съществуват още жлъчна, белодробна, чревна, млечна, слюнчена, потна и други видове лекарствени екскреции.
1.5.6.1. Бъбречна екскреция В гломерулите се филтрират несвързани с протеините лекарствени молекули и техни метаболити. В проксималните тубули се наблюдава активна екскреция, която е енергия-консумиращ процес и затова в тубулния епител се съдържат много митохондрии. Екреционният механизъм за аниони има по-важно значение от този за катионите. На негово ниво ca възможни конкурентни взаимоотношения между лекарствените средства. Пробенецидът* и аспиринът забавят екскрецията на пеницилините. Всяко лекарство има свой характерен максимум за секреционна скорост - т. нар. тубулен максимум (Tm). В дисталната част на проксималните тубули и главно в дисталните тубули се извършва реабсорбция по пътя на простата дифузия. Реабсорбират се лекарства, представляващи слаби киселини и техни конюгати. Процесите на реабсорбция ca управляеми, което се използва при лечение на някои отравяния. Предизвикването на форсирана алкална диуреза цели повишаване концентрацията на йонизираните молекули (салицилати, барбитурати) и засилване на тяхното елиминиране чрез урината. Това може да се докаже чрез използване уравнението на Henderson-Hasselbalch за слаби киселини. Обратно, подкиселяването на урината засилва екскрецията на лекарствата слаби бази (морфин, хинин, атропин). Клирънсът на едно лекарство представлява милилитрите плазма, които се очистват от него напълно за една минута. Той не показва точно какво количество лекарство напуска организма. Бъбречният клирънс на лекарствата се изчислява по следното уравнение:
където С представлява концентрацията на лекарството в урината в mg/ml; V - отделеният обем урина за една минута в ml/min; C - плазмената концентрация на лекарството в mg/ml. Времето на бъбречна полуекскреция (полувреме на екскреция) представлява времето за екскретиране на половината от приетата доза лекарство и се определя по формулата:
Времето на полуекскреция се използва за определяне времетраенето на лекарствения ефект и за научно разработване схема за прилагане на лекарството през определени интервали. Предимно с урината се елиминират следните Противомикробни средства: бета-лактами, аминогликозиди, Полимиксини, Нитрофурани, Хинолони, сулфонамиди.
1.5.6.2. Жлъчна екскреция Този път на елиминиране има значение за много ендогенни (жлъчни киселини, билирубин и др.) и екзогенни (някои Противомикробни, рентгеноконтрастни и други средства) вещества. Жлъчката не е продукт на филтрация както първичната урина, а е резул-
тат на активна секреция. Преминаването на веществата от чернодробните клетки в лумена на жлъчните капиляри става по два механизъма - пасивна дифузия и активен транспорт. Транспортираните с жлъчката лекарства най-често съдържат полярни анионни групи. Лесно се транспортират по този начин глюкуронидите. На жлъчна екскреция подлежат и протеиносвързаните лекарства. И тук съществува специфичен механизъм за жлъчна екскреция на аниони и катиони. На тяхно ниво може да се наблюдават конкурентни отношения. Вещества с молекулна маса под 300 се екскретират главно с урината, а над 400 — предимно с жлъчката. Екскретираните чрез жлъчката глюкуроконюгати могат да се разградят от b-глюкуронидазата на чревните бактерии и свободните лекарствени молекули (напр. дигитоксин, морфин, хлордиазепоксид, фенолфталеин) претърпяват ентерохепатален кръговрат. В резултат лечебният ефект на тези лекарства се удължава. По аналогия на бъбречния клирънс се изследва и т. нар. чернодробен клирънс (first pass клирънс). Нормалното оросяване на черния дроб е около 1500 ml/min кръв и представлява 25% от минутния обем на сърцето. Лекарства, които се свързват в черния дроб или много бързо се метаболизират, имат висок чернодробен клирънс, напр. пропранолол (900—1200 ml/min), морфин (1500 ml/min), Петидин (1300 ml/min) и др. Жлъчната екскреция е независима от липофилността или хидрофилността на изходното вещество. Липофилният стилбестрол и неговият хидрофилен глюкуронид се излъчват с жлъчката в еднаква степен. Предимно с жлъчката се елиминират следните Противомикробни средства: Макролиди, Линкозамиди, рифамицини, новобиоцин*. Тетрациклините се излъчват както с жлъчката, така и с урината, но след орално приложение се получават значително по-високи концентрации в жлъчката. Значителна жлъчна екскреция имат някои Цефалоспорини (цефоперазон, цефамандол, цефоперазон и цефтриаксон). Съществува изразена видова специфичност по отношение на жлъчната екскреция. Тя е значителна при плъхове, кучета и кокошки, а слаба при зайците, морските свинчета и маймуните. Котките и овцете заемат средно положение.
1.5.6.3. Стомашно-чревна екскреция Установяването на лекарства и техни метаболити във фекалиите показва, че при тях има: непълна чревна резорбция, жлъчна екскреция без резорбция, истинска стомашна, респ. чревна екскреция. Тези три момента могат да играят роля самостоятелно или в комбинация. Алкалоидът морфин и други бази се екскретират през стомашната лигавица във връзка с голямата разлика между рН на стомаха (около 1) и кръвната плазма (7,36) и високото рКа на тези лекарства (за морфина то е 7,9). В стомаха морфинът е изцяло йонизиран. Обемът на разпределение на едно лекарство всъщност обхваща и чревното съдържимо. Една истинска чревна екскреция на лекарствените средства има по-малко значение. Времето за пасажа на лекарствените средства в стомашно-чревния тракт е по принцип значително по-дълго в сравнение с бъбречната екскреция. Преминаването на лекарствата от кръвта в лумена на стомаха и червата става изключително чрез пасивна дифузия.
В сравнение с другите лекарства тежките метали се излъчват чрез фекалиите в много по-голяма степен. Особеностите на тяхната екскреция не ca изяснени. Вероятно те се екскретират в протеиносвързана форма в лумена на тънките черва. Чревната екскреция на различните тежки метали е свързана и с образуването на слабо разтворими или неразтворими сулфиди при взаимодействие със сероводорода на червата. В такава форма тежките метали не могат да се резорбират повторно и напускат организма. 1.5.6.4. Белодробна екскреция Белодробната екскреция има известно клинично значение при излъчване от организма на етеричните масла с бронхоспазмолитично, бронхоантисептично и намаляващо бронхиалната секреция действие. Това се отнася и за излъчването на алкохола, камфората и др. Летливите общи анестетици, двуазотният окис и циклопропанът почти изключително се ексхалират през белите дробове. Ексхалацията се подчинява на същите закономерности, както и инхалацията, защото обемът се осъществява в две посоки по дифузионен механизъм. Скоростта на ексхалирането зависи от честотата на дишането, дебелината на мембраната, алвеоларната повърхност, както и от градиента на налягането, респ. на концентрацията. Тези параметри могат да се повлияват чрез засилване на вентилацията, приемане на въглероден двуокис и на дихателни аналептици, а също и чрез медикаментозно повишаване на минутния сърдечен обем, водещо до последващо засилване на белодробния кръвен ток. Някои лекарства, като амониев хлорид, калиев и натриев йодид и др., се излъчват през бронхиалните жлези и действат експекториращо чрез втечняване на бронхиалната секреция и промяна в рН. 1.5.6.5. Лекарствена екскреция с майчиното мляко От майчиното кръвообращение през капилярния ендотел някои лекарства преминават в алвеоларните клетки на млечните жлези и се екскретират заедно с млякото. Сулфонамидите, антибиотиците, барбитуратите, алкохолът и др. имат постоянно съотношение между концентрацията в млякото и в майчината плазма. Барбитуратите, някои диуретици и бензилпеницилинът като лекарства слаби киселини имат по-ниска концен-
трация в млякото, отколкото в плазмата, докато лекарства слаби бази (H1 -блокери, еритромицин, линкомицин и др.) достигат много по-висока концентрация в млякото, отколкото в кръвната плазма на майката. Кръвно-млечната бариера е липидна мембрана с пори и е по-пропусклива за липофилните нейонизирани молекули, но има слаба пропускливост за хидрофилните лекарствени молекули. Мастноразтворимите лекарства дифузират бързо чрез майчиното мляко в нейонизирана форма. Обикновено рН на майчиното мляко е по-ниско (около 6,5) в сравнение с това на кръвта (7,36), което води до концентриране в него на лекарства, представляващи слаби бази. Незрялата бъбречна и чернодробна функция на кърмачето забавя елиминирането на някои лекарства от неговия организъм и може да доведе до нежелани ефекти, независимо че с млякото се екскретират малки количества от лекарството. При дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа екскретираните с млякото сулфонамиди могат да предизвикат хемолитична анемия у кърмачето. Някои антикоагуланти (например пелентан) при техния пасаж в майчиното мляко се превръщат в активни метаболити и могат да предизвикат тежки кръвоизливи у кърмачета. При нарушена бъбречна или чернодробна функция на майката е възможно млечната екскреция да послужи като алтернативен път за елиминиране на някои лекарства (цитостатици, ГКС, радиоактивни изотопи). За да се избегне този риск, се спира кърменето. Нежеланата назална конгестия и нарушеното хранене на кърмачетата, предизвикани от резерпин, преминал с млякото, налагат заменянето на този препарат с друго антихипертензивно средство в случай на артериална хипертония при майки, които кърмят. 1.5.6.6. Слюнчена екскреция Излъчването на лекарствени средства чрез слюнката представлява известен клинично-фармакологичен интерес. Установено е, че при някои случаи съществува добра корелация между концентрацията на лекарствата в слюнката и кръвната плазма (например при фенитоина). При парацетамола, диазепама и етанола съотношението между техните плазмени и слюнчени концентрации е около 1. Това е свързано с добрата им липидоразтворимост и с техните рК стойности (табл. 1.3).
Т а б л и ц а 1.3 Зависимост между рКа стойностите на някои лекарствени средства и етанола, коефициентът им октанол/вода и съотношението между тяхната слюнчена и плазмена концентрация при покой и при стимулиране на слюнчената секреция Коефициент октанол/вода
Лекарство
Съотношението между слюнчена и плазмена концентрация покой (рН 6,5)
стимулация (рН 7.4)
3,1
1,3
1,8
1
0,66
820
1
1
0,5
1
1
Хинидин
8,4 (база)
3000
Сулфамеразин* Парацетамол Диазепам Етанол
7,1 (кис.) 10,1 (кис.) 3,3 (база)
0,4
Известно клиникотерапевтично значение има екскрецията на олеандомицина, спирамицина и йозамицина със слюнката. Тези антибиотици се прилагат за лечение на хеморагична и пиореична форма на пародонтоза, улцерозни и афтозни стоматити, гингивити, периодонтити. 1.5.6.7. Потна екскреция Излъчването на лекарствата с потта няма фармакокинетично значение, но има ограничено патогенетично значение във връзка с т. нар. елиминационни дерматози. След терапия с Бромови соли може да се развие медикаментозно (бромово) акне или bromoderma tuberosum. Това се отнася и за йодните соли.
1.6. Дозиране на лекарствата "Дозирането е сърцевината на лекарствената терапия." V. Williams, H. Schirkey (1976)
1.6.1. Видове дози Дозата представлява приложеното количество лекарство. Съществуват различни видове дози в зависимост от тяхната големина, срока и схемата на лечение. Според големината на дозата се различават: dosis minima - най-малка доза, dosis optima (therapeutica) - най-добра или лечебна доза, dosis maxima максимално допустима доза, dosis toxica - отровна доза, dosis letalis - смъртна доза (DL50 или LD50). Последната може да бъде: DL05 - минимална смъртна доза, която предизвиква смърт при 5% от животните; DL50 - средна смъртна доза, предизвикваща смърт при 50% от опитните животни и DL100 - абсолютна смъртна доза. Според срока и схемата на лечение дозите ca: dosis pro dosi - еднократна доза, dosis pro die - денонощна доза, dosis pro cura (cursu) - курсова доза. Тук се отнасят още натоварващата или ударната доза (представляваща голяма начална доза), поддържащата доза и др. Средната ефективна доза (DE50 или ED50)) представлява дозата, при която се получава терапевтичен ефект в 50% от случаите. Тя се изчислява графично при използване на кривата доза-ефект. Терапевтичният индекс (TI) представлява съотноше-
ние между средната смъртна и средната ефективна доза:
Той се изчислява на опитни животни и дава представа за терапевтичната ширина. Лекарствата с нисък терапевтичен индекс (напр. Дигиталисови гликозиди) имат малка терапевтична ширина и лесно могат да бъдат предозирани, докато лекарствата с висок терапевтичен индекс (например пеницилиновите препарати имат ТI> 100) ca с голяма терапевтична ширина и много слаба токсичност.
Индексът за сигурна безопасност представлява отношение между TDi - дозата, предизвикваща токсични ефекти при 1 % от лекуваните болни, и ED99 - дозата, предизвикваща лечебен ефект при 99% от болните. Тъй като този показател се изчислява при хора, той съдържа повече информация, отколкото терапевтичният индекс.
1.6.2. Особености в прилагане на лекарствата в детската възраст Както качествено, така и количествено детският организъм се отличава от организма на възрастния човек. Това се отнася и до отношение на неговата реактивност към лекарствените средства, което се дължи на редица анатомо-физиологични, метаболитни, екскрециопни, бариерни и други особености. След раждането функциите на стомашно-чревния тракт продължават да се доразвиват. Непосредствено след раждането стомашното съдържимо е алкално и едва след 12 h се открива известна стомашна киселинност. Това трябва да се има предвид при лекарства, представляващи слаби киселини, които се резорбират само при кисело рН в стомаха. Развитието на микроорганизми, погълнати in utero или по време на раждането, и ензимната активност на тези микроорганизми също трябва да се имат предвид при провеждане на орална лекарствена терапия при новородени. Ентерохепаталният кръговрат на лекарствата (особено на ГКС) е засилен значително при новородени поради високото съдържание на b-глюкуронидаза в стомашно-чревния им тракт. Този ензим превръща екскретираните с жлъчката глюкурониди в неконюгирана форма, която се включва в ентерохепатална рециркулация. При кърмачета и малки деца се избягва прилагането на осмотично действащи очистителни средства (английска сол и др.), тъй като двигателната функция на червата е все още несъвършена и могат да се развият явления на чревна непроходимост. Чревната резорбция на витамин В2 и на сулфонамиди при новородени е по-добра в сравнение c възрастните. В продължение на десетилетия в педиатричната практика ca натрупани данни за по-висока токсичност на някои лекарства при децата. Много от тези данни ca имали отначало емпиричен характер, но в последно време немалко от тях ca обяснени с редица особености в детската възраст. Хлорамфениколът не се прилага на новородени поради недостатъчно количество уридиндифосфат и намалена активност на глюкуронилтрансферазата в хепатоцитите им. По същите причини в тази възраст се избягва приложението на налидиксова и ацетилсалицилова киселина. Капацитетът на чернодробните клетки да ацетилират сулфонамиди, фенитоин и изониазид е намален. Хидроксилирането на диазепам и други лекарства е забавено. През кърмаческия период се наблюдава относително по-слабо развитие на бронхиалната мускулатура в сравнение с бронхиалните жлези. Затова се избягва прилагането на Отхрачващи средства, съдържащи сапонини (иглика и др.), тъй като те рефлекторно засилват бронхиалната секреция и могат да доведат до обтурационни явления със задух и цианоза.
Кожата и лигавиците на новородени, кърмачета и малки деца ca с повишена пропускливост за много лекарства и отрови, особено ако ca променени патологично. Това значително увеличава скоростта и количеството на резорбция на ГКС и други лекарства. Борната киселина, използвана под формата на пудра, може да се резорбира и да предизвика диария, локална болезненост и дори смърт. Анилиновите бои могат да предизвикат тежка Метхемоглобинемия, поради което не се употребяват. Перкутанната резорбция на нафталин е особено опасна при деца с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа и води до развитие на хемолитична анемия. Хексахлорофеновите емулсии и сапуни могат да предизвикат нефротоксични явления. Високата чувствителност към морфиномиметици при малки деца се свързва с повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и увеличената чувствителност на дихателния център към тези лекарства. Във връзка с това според X издание на руската фармакопея наркотичните аналгетици ca абсолютно противопоказани до навършване на една година, но повечето педиатри се въздържат от тяхното използване до 4—5-годишна възраст. Повишеното натрупване на барбитурати в мозъка при кърмачета се дължи както на повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера, така и на състоянията на ацидоза, хипотермия и други, които в тази възраст ca по-чести. Бъбречният екскреционен капацитет при новородени и кърмачета е значително по-нисък в сравнение с този на възрастните. Около 70% от приложената на възрастни доза стрептомицин се екскретира 12 h след неговото инжектиране, докато при недоносени новородени деца — само 30%. При новородени и малки деца гломерулната филтрация е относително поважна за елиминирането на пеницилините, отколкото тубулната екскреция, както това например е при възрастни. Вероятно за особеностите в действието на лекарствата при бебета и в ранната детска възраст значение има и незрелостта на синапсите в нервната система, за което ca натрупани множество експериментални данни. В опити върху плъхове, например, е установена поява и прогресивно нарастване с възрастта на количеството на интегралните мембранни протеини в пре- и посинаптичните мембрани (Surchev, 1996, 1999, 2001; Surchev et al. 1995) .
1.6.3. Дозиране на по-често прилаганите лекарства при деца Разгледаните анатомо-физиологични и някои други особености в детската възраст и дадените примери показват изключително голямото значение на проблема за дозиране на лекарствата при деца. Съществуват известни правила на дозиране на лекарствата според възрастта. Съгласно фармакопея X (1968) дозирането на лекарствата при деца най-общо е както следва: до 1 година — 1/ 24 до 1/12 от дозата за възрастен; на 1 година - 1/2; 2 години - 1/8; 4 години - 1/6; 6 години - 1/4; 7 години - 1/ 3; 14 години — 1/2; 18 години — 3/4. Дозирането на лекарствата, основано само на възрастта, е недостатъчно точно поради големите разлики в масата, особено при деца. По формулата на Юнг дозата на детето се опреде-
Дозирането въз основа на теглото на детето е значително по-точно. Според Кларк дозата в този случай се определя по формулата:
При децата дозата може да се определи и въз основа на телесната им повърхност (чрез номограма, свързваща теглото и възрастта).
Дозирането на лекарствата, основано само на възрастта, е недостатъчно точно във връзка с големите разлики в телесната маса, особено при децата. Дозирането въз основа на телесната маса е значително поточно. Дозирането на лекарствата според общата повърхност на тялото не е подходящо при недоносени деца и при новородени. За правилното приложение на лекарствените средства в детската възраст освен общите анатомо-физиологични, метаболитни, екскреционни, бариерни и други особености е необходимо добре да се познава дозировката на отделните препарати, отразена в табл. 1.4 (адаптирана по Ив. Ламбев, 2000).
Т а б л и ц а 1.4. Дозиране на по-често прилаганите лекарства в детската възраст Лекарство
Дозиране
Acidum acetylsalicylicum (Aspirin)
При остър ревматичен пристъп се предписва орално в ДД 60-90 mg/kg, разделена в 3-4 приема след хранене. МДД е 3,6 g. He се прилага при деца под 3 години поради риск от развитие на метаболитна ацидоза!
Acidum gammaaminobutyricum
ДД за деца от 1 до 3 год. е 1-2 g орално; от 4 до 6 год. - 2-3 g и над 7 год. -3 g, разделени в 3 приема.
Acidum glutaminicum* (Glutamic Acid)
• На деца се предписва орално 15-30 min 2-3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 1 год. - 100 mg; на 2 год. - 150 mg; 3 до 4 год. - 250 mg; 5 до 6 год. - 400 mg; 7 до 9 год. - 500 mg; над 10 години - 1 g.
Acidum glutaminicum* (Glutamic Acid) (Продължение)
• При олигофрения глутаминовата киселина се назначава в ДД 100 mg/kg в продължение на няколко месеца. Обикновено препаратът се приема 15 до 30 min преди хранене, но при проява на диспептични НЛР, той предписва по време или непосредсвтено след хранене.
Acidum nalidixicum
ДД за деца над 14 години е 25—50 mg/kg орално, разделени в 3—4 приема.
Acitretin (Neotigason)
ДД е от 0,5 до 1 mg/kg в един орален прием.
Albendazole
Предписва се орално, като ДД се приема еднократно. Препоръчват се следните схеми на лечение • Аскаридоза, ентеробиоза, трихиуриаза, анкилостомиаза или строн-гилоидоза — 200 mg еднократно при деца до 2 години, а над 2 години -400 mg еднократно (като след три седмици лечението може да се повтори). • Капилариаза и невроцистицеркоза — както при подрастващи и възрастни. • Ехинококоза - от 10 до 15 mg/kg/24 h в продължение на 28 дни за деца над 6 години. • Стронгилоидоза - 200 mg/24 h при деца до 2 години, а над 2 години -400 mg/24 h в продължение на три дни. След три седмици лечението може да се повтори. • Трихостронгилиаза - 400 mg/24 h еднократно. • Джиардиаза - 400 mg/24 h в продължение на пет дни.
Algastron
На деца над 14 години се назначава орално по 1 капсула 3 пъти дневно.
Alveofact
Влива се bolus интратрахеално. През първия час след раждането при наличие на симптоми на респираторен дистрес-синдром се прилага в доза 1,2 ml/kg. При необходимост след 8 h дозата се повтаря.
Alvityl
• На деца от 30 месеца до 6 години се предписва сиропът в ДД от 1/2 до 1 чаена лъжичка на ден, а на деца от 6 до 15 години той се прилага по 1-2 чаени лъжички на ден. • На деца от 6 до 15 години се се назначава в ДД 1 драже (= 5 ml сироп).
Alwesin-neu
Инфузира се венозно в ДД от 25 до 50 ml/kg.
Ambroxol
На деца над 14 години се предписва орално по 15-30 mg/8 h. За деца от 6 до 14 години дозировката е 5 ml сироп/8 h; от 3 до 5 години - 2,5 ml/8 h и от 1 до 2 години - 2,5 ml/12 h. Концентарцията на сиропа е 3 mg/ml.
Amikacin
• При новородени и недоносени деца началната еднократна доза е 10 mg/ kg, след което се продължава със 7,5 mg/kg/12 h i.m. (i.v.). • При поголеми деца ДД е 10-15 mg/kg i.m. (i.v.), разделена в 2-3 апликации.
Aminophenazone (Amidophen)
Като антипиретик и аналгетик се прилага орално или ректално 2-4 пъти на ден в следните еднократни дози: деца до 12 месеца - 25 mg; от 2 до 5 год. -50 mg и от 6 до 12 год. - 100 mg.
Amoxicillin
Оралната ДД за деца е 50 до 100 mg/kg, разделена на 4 приема. • Препаратът Amopen granulatum се суспензира с 40 ml преварена вода. Получава се 60 ml суспензия. Дозирането се извършва с мерителна чашка, от която 1 деление отговаря на 1 ml и съдържа 50 mg субстанция. • Останалите препарати, съдържащи амоксицилин под форма на гранули, се суспендират по описания от фирмата-производител начин. След тяхното приготвяне от препаратите Amoxi-Wolff u Hiconcil се получава 100 ml суспензия с концентрация 50 mg/ml. • Препаратът Ospamox се произвежда в три различни гранули. След сус-пензирането им се получават суспензии с обем 60 ml, съдържащи в 1 ml съответно по 25, 50 и 75 mg амоксицилин.
Ampicillin
На новородени до седем дни се инжектира в ДД 50 mg/kg i.m. (i.v.), разделена в две апликации през 12 h. При менингит ДД е 200 mg/kg, разделена на 2-4 еднакви еднократни дози. На кърмачета и по-големи деца ампицили-нът се прилага венозно, мускулно или орално в ДД от 50 до 200 mg/kg, разделена на 4 апликации. • Препаратът Ampicillin granulatum се суспензира с 40 ml преварена вода. Получава се суспензия, която в 1 ml съдържа 50 mg субстанция.
Ampicillin (Продължение)
Дозирането се извършва с мерителна чашка, от която 1 деление отговаря на 1 ml. • Препаратът Standacillin се произвежда в два вида гранули. След суспен-зирането им съгласно указанията на фирмата се получават суспензии, които съдържат съответно по 25 mg/ml или 50 mg/ml субстанция.
Ampisulcillin (Unasyn)
Прилага се орално, мускулно или венозно. При деца ДД е 150 mg/kg, разделена на 3-4 еднократни дози. При новородени до една седмица и недоносени деца ДД се разделя на две еднократни дози.
Aprotinin (3 KIU = 1 ATpE)
Въвежда се венозно в ДД 20 000 KIU/kg.
Atenolol
Предписва се орално в ДД 1-2 mg/kg.
Attapulgite (Kaopectate)
При остра диария се прилага орално. • При деца от 6 до 12 години се започва със 750 mg (= 1 таблетка или 15 ml суспензия) еднократно и се продължава с по 750 mg атапул-гит след всяко диарийно изхождане (МДД 4,5 g) • При деца 3 до 6 години (под строг лекарски контрол!) - по 1/2 супена лъжица (= 7,5 ml) суспензия след всяко диарийно изхождане (МДД е 75 ml).
Aurofin*
При ревматоиден артрит ДД за деца е 0,15 mg/kg т. м., но не повече от 6 mg. В случай на неефективност след 4 месечно лечение ДД може да се повиши на 0,2 mg/kg.
Azatidine
Сиропът се прилага на деца в следните ДД: до 1 год. - 1-2 чаени лъжички; 1-3 год. - 2-3 чаени лъжички; над 3 год. - 3-5 чаени лъжички. В 1 чаена лъжичка (5 ml) има 0,5 mg азатидин.
Azithromycin
Предписва се орално по 5-10 mg/kg/24 h в един прием.
Azlocillin
На новородени на възраст от един до седем дни се въвежда венозно в доза 100 mg/kg/12 h; при новородени недоносени деца - 50 mg/kg/12 h; на деца от 2 до 12 мес. - 100 mg/kg/8 h; деца от 2 до 14 год. - 75 mg/kg/8 h. От 5000 до 10000 UI/kg през седем дни или 20000 UI/kg два пъти месечно мускулно.
Benzathin-benzylpenicillin (Benzacillin) Benzacillin compositum
На деца от 1 до 5 год. с леко протичащи неусложнени инфекции, причинени от чувствителни към бензилпеницилин микроорганизми, се инжектира мускулно в доза от 150 000 до 300 000 UI еднократно (или двукратно през 4 дни). При деца >5 год. се инжектира в доза от 600 000 до 1 2000 000 UI еднократно.
Benzydamine (Tantum Verde)
• На деца от 3 до 12 години се назначава под форма на жабурене и гаргара на устната кухина и/или гърлото 3-6 пъти на ден, като за една процедура с продължителност около 30 s ca необходими 10 ml (= 2 чаени лъжички) 0,15% разтвор. • При деца под 3 години венците и гърлото се намазват с памучен тампон, напоен с разтвора.
Benzylpenicillin
• Инжектира се мускулно в ДД от 50 000 до 100 000 UI/kg, разделена в две апликации при новородени до седем дни и в три апликации - при новородени на възраст от 8 до 30 дни. • На бебета и по-големи деца се прилага в ДД от 250 00 UI до 400 000/kg, разделена в 4 апликации.
Beractant
Въвежда се интратрахеално в доза 100 mg (=4 ml)/kg. В първите 48 h след раждане могат да бъдат приложени максимално 4 еднократни дози през интервали не по-кратки от 6 h.
Berlicetin
Еднократните дози за кърмачета ca 1 к във външния слухов проход на болното ухо; деца от 2 до 6 год. - 1-2 к; от 6 до 14 год. - 2-3 к. Ушните капки Berlicetin се 3-4 пъти на ден.
Bisacodyl
• ДД орална доза за деца над 2 години е 0,3 mg/kg т. м. еднократно вечер (МДД е 5 mg). • ДД ректално доза за деца от 3 до 6 години е 1 свещичка от 5 mg и над 7 години - 1 свещичка от 10 mg.
Bismutannalbin
При деца от 2 до 5 години се прилага по 1/4 таблетка от 500 mg; 6-14 години по 1/2-1 таблетка 3 пъти на ден.
Brivudine* (Helpin*)
Прилага се орално по 5 mg/kg/8 h в продължение на 7-10 дни.
Bromhexine
Използва се сироп с концентрация 0,2%, респ. 80 mg/100 ml. При трахеобронхити с влажна кашлица той се предписва орално 3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 12 мес. — по 10 к; от 2 до 5 год. - 20 к; от 6 до 10 год. 2 ml; над 10 год. - по 4 ml или по 2 дражета от 4 mg.
Budenoside
Прилага се per inhalationem в доза 0,05-0,2 mg/12 h. МДД е 0,4 mg.
Bupivacaine
• За получаване на инфилтрационна анестезия се използва 0,25% разтвор 2 mg/kg. • Дозите за спинална анестезия за деца до 5 години ca от 0,4 до 0,5 mg/kg; от 6 до 15 години - 0,3 до 0,4 mg/kg и над 15 години - 0,25 до 0,3 mg/kg.
Butamirate (Sinecod)
• При деца над 12 години се назначава орално по 50 mg (1 таблетка) 1-2 пъти на ден. • Капките (5 mg/ml) се дозират както следва: бебета от 2 до 12 месеца - по 10 к 4 пъти на ден; деца от 2 до 3 години - 15 к/6 h; над 3 години по 25 к 4 пъти дневно. • Сиропът (1,5 mg/ml) при деца от 3 до 6 години се предписва по 1 чаена лъжичка/8 h; от 7 до 12 години - по 2 чаени лъжички/8 h и над 12 години - 1 супена лъжица/8 h.
Califig
При обстипация на деца от 1 до 3 год. се предписва орално в доза от половин до една чаена лъжичка; 4 до 7 год. - 1 до 2 чаени лъжички и 6 до 14 год. — 2 до 3 чаени лъжички на ден.
Callergin
На кърмачета и по-големи деца се прилага орално в ДД 1 ml/kg, разделени в 3—4 приема. Всяко деление на приложената към опаковката мензурка отговаря на 1 ml и съдържа 1 mg хлорпирамин (Allergosan).
Carbamazepine
Приема се орално в ДД от 15 до 30 mg/kg, разделена в два приема.
Carbenicillin
• На новородени до седем дни е прилага венозно или мускулно в начална доза 100 mg/kg. След това през първите три денонощия от раждането лечението продължава съответно: при недоносени по 75 mg/kg/8 h, а при доносени — по 75 mg/kg/6 h. От 4-ия до 7-ия ден включително препаратът се прилага в ДД от 225 до 300 mg/kg, разделена в 3-4 апликации. • При новородени от 8 до 30 дни ДД карбеницилин е 400 mg/kg, разделена в 4 апликации през 6 h. • На кърмачета и по-големи деца в зависимост от тежестта на инфекцията карбеницилинът се прилага мускулно, венозно или венозно капково в ДД от 50 до 200 mg/kg, разделена на 4-6 еднократни дози. При тежки системни инфекции на дихателните пътища и меките тъкани, причинени от Ps. aeruginosa, ДД може да достигне до 500 mg/kg.
Carminativum babynos
Предписва се орално 3 пъти на ден при Стомашно-чревни колики, свързани с метеоризъм в следните еднократни дози: бебета — 3-6 к; деца от 1 до 6 години - 6-10 к и над 7 години - 10-15 к.
Cefaclor
Предписва се орално в ДД от 20 до 40 mg/kg, разделена в три приема през 8 h. МДД е 1000 mg.
Cefadroxil
Предписва се орално в ДД 50 mg/kg/24 h (разпределена в 4 приема). Гранулите Cefadroxil ca два вида. След добавянето на 40 ml преварена вода във флаконите се получават 60 ml суспензии, съдържаща съответно 50 mg/ml или 100 mg/ml субстанция.
Cefalexin
Назначава се орално в ДД от 50-100 mg/kg, разделена на 4 приема. След добавянето на 40 ml преварена вода към гранулите във флакона се получава 60 ml суспензия, която съдържа 50 mg/ml субстанция.
Cefalotin
Инжектира се мускулно или венозно в ДД 80-160 mg/kg, разделена в 4 апликации.
Cefamandole
Инжектира се мускулно или венозно в ДД 50-150 mg/kg, разделена в 4 апликации.
Cefazolin
ДД е 25-100 mg/kg i.m. или i.v., разделена в 3-4 апликации.
Cefdinir* (Omnicef*)
Предписва се орално по 7 mg/kg/12 h или по 14 mg/kg един път на ден в продължение на 10 дни. МДД е 600 mg. Суспензията се получава като към флаконите с вместимост 60 ml се добави 40 ml преварена вода. Тя съдържа 25 mg/ml субстанция и е годна 10 дни при стайна температура.
Cefepime
Инжектира се венозно по 50 mg/kg/8 h. МДД е 2 g.
Cefetamet
На деца до 12 год. се предписва орално по 5 mg/kg/12 h, но МДД е 1 g. Приготвяният сироп чрез добавяне на вода до мерителната чашка на флакона има трайност 10 дни.
Cefoperazonc
От 25 до 50 mg/kg/12 h бавно венозно.
Cefotaxime
На деца под 12 години се назначава мускулно или венозно в ДД доза от 50 до 200 mg/kg, разделена на 3—4 апликации.
Cefotetan
На деца над 6 месеца се инжектира мускулно в доза 10-40 mg/kg/12 h.
Cefprozil
На деца от 6 месеца до 12 години се прилага орално по 10—20 mg/kg/12 h. МДД 1 g. Суспензията за орално приложение се приготвя според указанията, дадени на етикета на флакона, съдържащ препарата под форма на гранули. Тя запазва противомикробната си активност в продължение на 14 дни, ако се съхранява в хладилник при температура 28°С.
Cefsulodin*
От 50 до 100 mg/kg/24 h i.m. (i.v.), разделена в три апликации.
Ceftibufen
Еднократната доза за деца над 10 години с т. м. над 45 kg е 200-400 mg, а за деца под 10 години - от 5 до 9 mg/kg. Тя се приема орално 2-3 пъти на ден.
Ceftazidime
ДД за новородени и бебета до 2 мес. е 25—60 mg/kg, разделена в две апликации. При деца над 2 мес. се прилага в ДД от 30 до 100 mg/kg, разделена в 2—3 апликации мускулно или венозно.
Ceftriaxone
ДД за деца под 12 год. е 20 до 80 mg/kg, а на новородени - до 50 mg/kg. ДД се назначава мускулно в една апликация.
Cefuroxime
Инжектира се мускулно или венозно. • На бебета над три месеца и малки деца цефуроксимът се прилага в ДД от 30 до 100 mg/kg, разделена в 3-4 апликации. • ДД при бактериален менингит е от 200 mg/kg, разделена на 3-4 инжектирания през 6-8 h. МДД е 6 g. • На деца с фарингит и тонзилит се предписва орално по 10 mg/kg/12 h,. • При otitis media acuta u импетиго се използват по-високи дози -15 mg/ kg/12 h.
Centrum JR
На деца >6 години се назначава в ДД 1 таблетка.
Chinidine
ДД е от 15 до 60 mg/kg орално, разделена в 3 приема.
Chloral hydrate
Като противогърчово средство се прилага в ДД 50 mg/kg под форма на клизми. МДД за деца е 1000 mg.
Chloramphenicol
На малки деца препаратът се прилага орално само по жизнени показания в ДД от 25 до 50 mg/kg, разделени в 4 приема.
Chlorpheniramine
ДД е 0,35 mg/kg, разделена в 4-6 орални приема. МДД за деца от 2 до 6 год. е 6 mg, а от 7 до 12 год. - 12 mg.
Chloroquine
• При маларийни пристъпи се прилага орално в начална доза 16 mg/ kg и след 6 h още 7,6 mg/kg. През втория и третия ден се продължава с ДД 7,6 mg/kg в един прием. • За профилактика на малария се назначава по 7,6 mg/kg през 7 дни (в един и същи ден от седмицата!).
Chlorphenethazine (Marophen)
Прилага се орално, ректално или мускулно при повръщане. ДД в mg представлява произведение от т. м. х 1,7 х фактор. Стойностите на фактора за деца до 12 мес. ca 1,8; от 2 до 5 год. — 1,6; от 6 до 10 год. — 1,4 и от 11 до 14 год. — 1,2. ДД се разделя на 2—3 апликации.
Chlorpromazine
• Оралната еднократна доза за деца над 5 год. представлява 1/3 до 1/2 от тази за възрастни; при деца под 5 год. - по 0,5 до 2 mg/kg на прием (1— 3 пъти дневно).
Chlorpromazine (Продължение)
• Мускулно препаратът се инжектира в ДД 2 mg/kg, разделена в 4-6 еднократни дози.
Chlorprothixene
ДД е 1—2 mg/kg орално, разделени в 2—3 приема.
Chlorpyramine (Allergosan)
• Приема се орално по време на хранене 2-3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 6 мес. - 3 до 5 mg; 7 до 12 мес. - 5 до 6 mg; 1 до 3 год. - 6 до 7 mg; 4 до 6 год. - 7 до 10 mg и 7 до 14 год. - 10 до 15 mg. • Мускулно се инжектира 1—2 пъти дневно в следните еднократни дози: до 6 мес. - 4 до 5 mg; 7 до 12 мес. - 5 до 6 mg; 1 до 3 год. - 6 до 8 mg; 4 до 6 год. 10 до 12 mg; 7 до 14 год. - 15 до 20 mg.
Chlorthalidone
ДД при отоци е от 2 до 3 mg/kg орално през 2-3 дни.
Cisapride
Назначава се орално 2-3 пъти дневно по 0,2 mg/kg 15 min преди хранене и вечер преди лягане. При констипация ДД се разделя в два приема.
Citarabine
Прилага се по 0,1 mg/kg/24 h под форма на продължителна венозна инфузия. Лечебният курс е 7 дни.
Cladribine
Прилага се по 0,1 mg/kg т. м. на ден под форма на продължителна венозна инфузия в седемдневни лечебни курсове. Друга схема е по 0,14 mg/kg/24 h венозно в двучасова инфузия и лечебен курс 5 дни
Clarithromycin
На деца под 12 години се предписва орално в ДД 7,5 mg/kg, разделена в два приема. МДД за деца е 500 mg, а максималната продължителност на лечение 10 дни.
Clcmastine (Tavegyl)
Предписва се орално 1—2 пъти на ден в следните еднократни дози: до 6 мес. 0,25 mg (респ. 2,5 ml от сиропа с концентрация 0,1 mg/ml); от 7 до 12 мес. 0,3 mg (респ. 3 ml сироп); 1 до 3 год. - от 0,3 до 0,5 mg; 4 до 6 год. - 0,5 до 0,75 mg и 7 до 14 год. - 0,75 до 2 mg.
Clenbuterol
Началната орална ДД е 1 µg/kg, разпределена в 2-3 приема. Сиропите с концентрация 0,01% съдържат 1 fig/ml субстанция.
Clindamycin
Мускулно или венозно на по-големи деца се инжектира в ДД от 15 до 20 mg/kg. ДД за бебета над 30 дни е от 8 до 15 mg/kg, разделена в три апликации.
Clobutinol
Предписва се орално 2-3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 1 година - 10 mg (= 2,5 ml сироп); 1 до 3 години - 20 mg; 3 до 6 години - 20-30 mg; 6 до 12 години - 30 до 40 mg.
Clofedanol (Antitussin)
Приема се орално за деца от 6 до 12 мес. — по 5 к, за по-големи деца - 5—15 к 3-4 пъти на ден. В 1 ml 5% разтвор (=35 к) има 50 mg субстанция.
Clofezone
На деца с т. м. над 20 kg се назначава орално в ДД 10 mg/kg, разделена в 2— 3 приема след хранене.
Clonazepam
Оралната ДД за деца до 1 год. е 0,5-1 mg; 2-7 год. - 1,5-3 mg и над 7 год. -36 mg, разделени в 3-4 приема. Използва се 0,25% разтвор, от който 1 к съдържа 0,1 mg клоназепам, а в 1 ml има 25 к.
Cloxacillin
Оралната ДД е 25-50 mg/kg, разделена на 4 приема.
Cloxampicin
Оралната ДД е 50 mg/kg, разделена на 4 приема. На деца от 2 до 4 год. се въвежда венозно по 125 mg/6 h и 3-10 год. - по 250-500 mg/6 h.
Codeine
На деца >2 години се предписва орално в ДД от 1 до 1,5 mg/kg, разделена на 4-6 еднократни приема.
Colfoscerole
Показан е при новородени с респираторен дистрес-синдром. Въвежда се със спринцовка през страничния вентил на адаптора на ендотрахеалната тръба в доза 5 ml/kg. Същата доза може да се повтори след 12 h.
Co-Trimoxazole (Sulfamethoxazole & Trimethoprim)
• При деца от 6 до 12 год. препаратът се прилага орално в доза 480 mg/12 h; от 6 мес. до 5 год. - по 240 mg/12 h; от 2 до 5 мес. - по 120 mg/12 h. Поточно орално на деца ко-тримоксазолът се дозира по 30 mg/kg/24 h сулфаметоксазол и 6 mg/kg/24 h триметоприм, разделени в два приема. Сиропът Trimezol и суспензиите Bactrim, Balkatrim, Berlocid и Septrin
Co-Trimoxazole (Продължение)
(след приготвянето им) съдържат 240 mg/5 ml. Сиропът Sumetrolim е с концентрация 150 mg/5 ml. • Ампулите Septrin 480 mg/5 ml се разреждат ех tempore в 125 ml 5% глюкоза, респ. 5% левулоза, физиологичен или рингеров разтвор. Венозно капково те се въвеждат в продължение на 90 min. При деца над 12 год. септринът се Инфузира в доза 2 ампули (10 ml) през 12 h. На деца от 6 до 12 год. препаратът се въвежда венозно капково в ДД 6 mg/ kg триметоприм и 30 mg/kg сулфаметоксазол, разделени в две инфузии през 12 h.
Curosurf
При респираторен дистрес-синдром у новородени с т. м. над 700 g се въвежда през ендотрахеалната тръба в начална доза от 1,25 до 2,5 ml/kg. При необходимост в следващите 12 h могат да се направят още 1-2 въвеждания в доза 1,25 ml/kg. След всяка апликация новороденото се обдишва с балон в продължение на 1 min.
Cyancobalamin (Vitamin B12)
При дистрофии в ранната детска възраст, болест на Даун и детски церебрален паралич се инжектира мускулно в доза 15-20 µg през ден.
Cyproheptadine
На деца над 2 год. се предписва в доза от 2 до 4 mg 3 пъти на ден (МДД е 12 mg). При деца от 6 до 24 мес. ДД е 0,4 mg/kg, разделена в 3 орални приема.
Dactinomycin
Стандартната схема е 0,25-0,6 mg/m2/24 h дактиномицин венозно в пет последователни дни.
Danazol
При ранен пубертет се предписва орално в ДД от 100 до 400 mg, разделена на 1-4 приема.
Daunorubicin
Провеждат се няколко цикъла: • През първия от тях препаратът се прилага ежедневно по 1 mg/kg венозно в продължение на 5 дни, след което се прави пауза от 7-10 дни. • Ако няма усложнения от страна на кръвта се започва втори цикъл. По време на този цикъл препаратът се въвежда венозно през ден в продължение на 10 дни. При добра поносимост ДД може да се повиши до 1,5 mg/kg. • След втория цикъл следва пауза от 2-3 седмици. • При благоприятни резултати могат да бъдат проведени още 3 цикъла със същите дози и интервали както при втория цикъл. • При настъпване на ремисия се провежда поддържащо лечение с доза 1 mg/kg венозно 1 път през 1-2 седмици.
Deavit
На кърмачета се предписва орално в ДД 3-6 к; при по-големи деца - 5-10 к на ден.
Dextran (Haemodex)
Въвежда се венозно капково в ДД от 10 до 20 ml/kg.
Dextromethomorphane
Предписва се орално през 4-6 h. Еднократната доза за деца от 6 до 12 години е 1,5-2,5 ml, а от 2 до 6 години - 1 ml 0,1% разтвор.
Diabenyl-Rhinex
На деца над 3 год. се предписва по 1-2 к per nasi 2-3 пъти на ден.
Diazepam
• При деца със спастични парализи на крайниците, дължащи се на увреждане на главния или гръбначния мозък, се прилага орално в следните дози: 5-8 год. — 5 mg на ден; 8—14 год. — 5 mg два пъти на ден; над 14 год. — 5 mg 3 пъти на ден. • При petit mal и епилептична характеропатия диазепамът се прилага в ДД 0,1-1 mg/kg орално, разделени в 3-4 еднократни приема.
Diclofenac
На деца над 1 година се предписва орално в ДД от 0,5 до 2 mg/kg, разделена в 2-3 приема след хранене. МДД при ювенилен ревматоиден артрит е 3 mg/kg.
Dicloxacillin
Оралната доза за деца от 1 до 6 години е 250 mg/6 h, от 3 до 12 месеца 25-50 mg/6 h и до 3 месеца - 25-50 mg/8 h.
Digoxin
• При недоносени и доносени новородени, а също и деца с нарушена бъбречна функция или с миокардит, насищащата доза дигоксин р.о. (i.m., i.v.) е от 30 до 50 µg/kg/24 h, a ПД представлява 10% до 20% от нея. • За деца от 5 седмици до две години насищащата доза дигоксин е от 60 до 80 µg/kg/24 h р.о., а парентералната (i.m., i.v.) е два пъти по-ниска (30
Digoxin (Продължение)
до 40 µg/kg/24 h). ПД представлява 20% до 30% от насищащата орална доза. • При деца над 2 години насищащата доза е 40 до 60 µg/kg/24 h р.о., а парентералната (i.m., i.v.) е 20 до 40 µg/kg/24 h. ПД представлява 20-30% от насищащата орална доза.
Dimetindene (Fenistil)
Оралната ДД за деца до 12 мес. е 10-30 к под форма на 0,1% разтвор; от 1 до 3 год. - 30-45 к; над 3 год. - 45-60 к.
Dimex-co
При деца на 3-4 години се назначава орално в доза 1/2 чаена лъжичка 3 пъти дневно; от 5 до 8 години - 1 чаена лъжичка 3 пъти дневно и от 8 до 14 години - по 1 чаена лъжичка 3-4 пъти дневно.
Diosmectite (Smecta)
На деца под 1 година се прилага орално в ДД 1 сашета; 1 до 2 години - 1-2 сашети и над 2 години - 2—3 сашети. Прахът от сашетата може да се постави в биберона, след като се разтвори в 50 ml вода. Тази доза може да се разпредели за целия ден или да се смеси с полутечна храна.
Ditec (Fenoterol & Cromoglycate)
При деца над 6 години се инхалират по 2 дози 4 пъти дневно, а при деца от 4 до 6 години - по 1 доза 4 пъти дневно през равни интервали.
Dopamine
Венозно капково по 5-7 (максимално 10) µg/kg/min.
Doxorubicin
При монотерпия ДД е 30 mg/m2 венозно в три последователни дни, като лечебният курс може да бъде повторен след 28 дни.
Doxycycline
При деца над 6 год. се прилага орално в доза 4 mg/kg първия ден и 2 mg/kg в следващите дни. При тежки инфекции може да се прилага в ДД 4 mg/kg през целия лечебен курс. При деца с т. м. >50 kg се прилага дозата за възрастни. ДД се разделя в 1-2 приема.
Efferalgan with Vitamin C
На деца от 7 до 12 години се прилага орално в доза от половин до 1 таблетка 1—3 пъти на ден, а деца от 13 до 15 години — по 1 таблетка - 1 до 4 пъти на ден.
Ergocalciferol (Vitamin D2 oleosa) (1000 UI/1 K)
• Орално за профилактика на рахит масленият разтвор на витамин D2 се предписва в ДД 1 к (= 1000 UI) при кърмачета на естествено хранене и 2 к (= 2000 UI) - при кърмачета на изкуствено хранене в курсове с продължителност 4-6 седмици и интервали между тях — 15 дни. • Ударна профилактика на рахит може да се проведе само при недоносени деца, като еднократно мускулно се инжектират 300 000 UI ергокалци-ферол на седмия ден след раждането. • За лечение на рахит витамин D2 се прилага орално в следните ДД (разделени в 2-3 приема): при начален или лек флориден рахит — 4000 до 6000 UI в продължение на 4—6 седмици; средно тежък рахит — 6000 до 10 000 UI и тежък рахит - 10 000 до 15 000 UI.
Erythromycin
ДД варира от 30 до 50 mg/kg, разделена в 4 орални приема (1 h преди, респ. 2 h след хранене!). Сиропът Erythran, представляващ суспензия, се получава, като към флакона с 30 g гранули се добавят 40 ml преварена вода. Всеки ml от получената 60 ml суспензия съдържа 25 mg субстанция. Приготвеният сироп може да се съхранява при 5°С 10 дни.
Esberitox N
На деца <6 години се предписва по 1 таблетка/8 h; от 6 до 12 години - по 2 таблетки/8 h. При малки деца таблетките трябва да се разтрошат и разтворят в сироп или вода. Един курс продължава 10 дни.
Ethambutol
При деца над 13 год. се започва с ДД 15 mg/kg орално в един прием. Повторният курс започва с ДД 25 mg/kg в един прием в продължение на два мес, след което лечението продължава с 15 mg/kg дневно.
Ethosuximide
При petit mal началната ДД доза за деца под 6 год. е 125 mg/12 h орално, разделена в два приема; над 6 год. - 250 mg/12 h. При необходимост дозата може да се повишава с 125 mg през 5 дни. По-точно ДД се изчислява на kg т. м. (20-60 mg/kg орално, разделена в два приема).
Etilefrine (Effortil)
• Орално се прилага 2-3 пъти на ден под форма на 0,75% разтвор в следните еднократни дози: до 12 мес. — от 2 до 3 к; >2 год. — 5 к; >3 год. — 5 до 10 к. • Еднократната доза подкожно до 12 мес. е 0,1-0,3 ml 1% разтвор; 2 до 7 год. - 0,4-0,7 ml и >8 години - 0,8-1 ml. При необходимост препаратът
може да се инжектира подкожно в тези дози през 6 h. Expectorans I
Гранулите, съдържащи се във флакона, се суспендират със 70 ml преварена вода. Полученият сироп се прилага на бебета до шест месеца в доза 1 чаена лъжичка/8 h.
Expectorans II
Гранулите, съдържащи се във флакона, се суспендират със 70 ml преварена вода. Полученият сироп се прилага на деца от 7 до 24 месеца по 1 чаена лъжичка 4—5 пъти на ден.
Fenofibrate
ДД е 5 mg/kg р.о.
Fenspiride
Използва се сироп с концентрация 2 mg/ml. ДД за деца над 2 години е 4 mg/ kg (= 2 ml/kg), разделена в 3 орални приема.
Fervex (за деца!)
Прилага се орално, като прахчетата се разтварят във вода. На деца от 6 до 10 години се предписва по 1 прахче (сашета) 2 пъти на ден; от 11 до 12 години - по 1 прахче 3 пъти на ден и от 13 до 15 години - по 1 прахче 4 пъти на ден.
Ferrosi chloridum (Hemofer)
В 1 ml има 20 к, които съдържат 7,85 mg Fe2+. C профилактична цел се прилага орално по 2 mg/kg/24 h (разделени в 3-4 приема), а с лечебна цел - по 4-6 mg/kg/24 h, разделени също в 3-4 приема. Приема се с вода или плодови сокове по време на хранене.
Ferrosi fumaras (Ferronat - 30 mg Fe2+/ml):
На деца до две години се прилага орално по 5 ml (1 мензурка) на ден; 3-5 години - 2 х 5 ml на ден и над 6 години - 2 х 10 ml на ден.
Ferrum polyisomaltosum (Ferrum Hausmann)
• На деца до 5 год. се инжектира мускулно в ДД 25 mg, а от 5 до 10 год. -50 mg. • Орално се приема 2 h след хранене. В 5 ml сироп има 50 mg Fe3+. Оралната ДД за деца от 6 до 12 години е 2,5—5 ml.
Flucloxacillin
• ДД за новородени е 75 mg/kg, разделена в 3-4 орални приема; от 2 до 12 мес. - 100 mg/kg; деца от 13 до 24 мес. - 25% от дозата за възрастни; деца от 3 до 10 год. - 50% от дозата за възрастни. • Мускулно или венозно на деца до 5 год. се инжектира в ДД от 400 до 500 mg; 6-10 год. - от 750 до 1500 mg и 11-14 год. - от 1500 до 2000 mg, разделени в 3—4 апликации.
Flumecinol
• За предотвратяване развитието на жълтеница у новородени препаратът се прилага орално еднократно на бременната 1-3 дни преди очаквания термин в доза 400 mg, а на новороденото се прилага също еднократно 10 mg/kg. Тази доза се въвежда на втория ден след раждането с помощта на стомашна сонда или се приема с лъжичка, като препаратът се разрежда с мляко или чай. • На деца със синдрома на Crigler-Najjar (тип II) флумецинолът се прилага еднократно орално по 10 mg/kg/седмично.
Flunitrazepam
• За премедикация се инжектира мускулно в доза 0,02 mg/kg,. • въвеждане в наркоза - бавно венозно (1 mg/30 s) в същата доза.
Fluphenazine
Оралната ДД е 0,25-0,5 mg, разделена на 3-4 приема.
Fluticason
При деца над 4 год. с бронхиална астма или алергичен ринит, се прилага per inhalationem в доза от 0,5 до 0,1 mg/12 h.
Furosemide
• Прилага се орално в ДД 1-3 mg/kg. • При застрашаващи живота състояния се инжектира мускулно или венозно в доза 0,4-0,6 mg/kg.
Furozolidone
Прилага се орално в следните дози: деца от 1 до 12 месеца - 1 чаена лъжичка през 6-8 h; 1—5 години — 1,5 чаена лъжичка през 6—8 h; над 5 години - 2 чаени лъжички през 6 h; на възрастни - 1 супена лъжица през 8 h.
Galantamine (Nivalin)
• При деца се инжектира подкожно в следните ДД: от 1 до 2 год. - 0,25-1 mg; 3-5 год. - 0,5-5 mg; 6-8 год. - 0,75-7,5 mg; 9-11 год. - 1-10 mg; 12-15 год.- 1,25-12,5 mg; над 15 год.- 1,25-15 mg. По-големите ДД се разделят на 2-3 еднократни дози. Лечебният курс продължава 45-60 дни. През интервали от 6 седмици той може да бъде повторен. Лечението започва с най-ниската доза, която постепенно се увеличава. • При парализа на pl. brachialis у новородени Галантаминът се инжектира
За
Galantamine (Продължение)
мускулно в повишаващи се дози от 0,5 до 5 mg/24 h в продължение на 6 седмици.
Gentamicin
Инжектира се мускулно. • ДД за новородени до 7 дни е 5 mg/kg, разделена в две дози през 12 h; от 8 до 30 дни - 6 mg/kg, разделени в 3 дози през 8 h. • ДД за кърмачета и по-големи деца варира от 3 до 5 mg/kg, разделени в 3 апликации.
Glauvent
При деца над 4 години по 10 mg 2-3 пъти на ден след хранене.
Gonadorelin
Прилага се per nasi при крипторхизъм обикновено в интервала между 12ия и 24-ия месец след раждане. Един курс на лечение продължава 21 дни, през които се правят по три впръсквания на ден във всяка ноздра.
Granisetron
Еднократната доза орално или венозно капково е 0,04 mg/kg, но не повече от 3 mg.
Griseofulvin
Прилага се орално след хранене в ДД 10 mg/kg, разделени в 4 приема.
Guaifenesin
В 5 ml, респ. 1 чаена лъжичка сироп има 100 mg субстанция. На деца от 6 до 12 години се предписва орално по 100-200 mg, а от 3 до 6 години - по 50 до 100 mg през 4 h.
Haloperidol
На деца под 5 години се прилага мускулно или орално в ДД, равна на 25% от средната терапевтична доза за възрастни, а от 6 до 14 год. - 50% от дозата за възрастни.
Hartmann
Въвежда се венозно капково в следните ориентировъчни дози: за деца с т. м. от 2 до 10 kg- 125 ml и 11 до 40 kg -350 ml. Прилага се орално 30 min преди хранене. Дозата за деца от 3 до 6 мес. е 1/4 таблетка от 0,5 mg 1-2 пъти на ден; от 6 до 36 месеца - същата еднократна доза до 3 пъти на ден; от 3 до 6 години - половин таблетка 1-3 пъти на ден и от 6 до 10 години - 1 таблетка 1-3 пъти на ден. Таблетките предварително се суспендират във вода!
Hexoprenaline
Hydrochlorothiazide (Dehydratin)
При деца се прилага в доза 2,5 mg/kg (при бебета до 6-месечна възраст — до 3,5 mg/kg) на ден или през ден в два приема. След овладяване на оточния синдром хидрохлоротиазидът се прилага в същата еднократна доза, но през 710 дни.
Hydrocortisone
Ампулите Sopolcort Н на деца до 5 год. се въвеждат венозно в ДД от 8 до 10 mg/kg, a над 5 год. - 4 до 8 mg/kg.
Hyoscine Butylbromide (Buscolysin)
На деца над 2 години се прилага по 1-3 свещички на ден от 7,5 mg.
Inosine
Предписва се орално преди хранене в ДД 50 до 100 mg/kg, разделени в три приема, като при остри вирусни инфекции се назначава по високата ДД.
Iohexinolum (Omnipaque)
При урография се въвежда венозно. Използва се разтворът с концентрация 300 mg/ml, който при деца с т. м. не по-малка от 7 kg се прилага по 3 ml/kg, а над 7 kg - по 2 ml/kg.
Isoniazid
При активна туберкулоза у деца се прилага орално в ДД 6 mg/kg, разделена в три приема.
Isotretinoin
Предписва се орално при тежки форми на акне в ДД от 0,5 до 1 mg/kg, приета еднократно по време на хранене или разделена в 2-3 приема. ПД е 0,1 mg/ kg/24 h. Лечението продължава 16 седмици.
Josamycin
На кърмачета и деца под 14 год. се прилага орално в ДД 30-50 mg/kg, разделена в три приема. • Суспензията Wilprafen съдържа 30 mg/ml субстанция, a Wilprafen forte -60 mg/ml.
Kalii iodidum (Antistrumin)
Прилага се профилактично при ендемичен еуотиреоиден и хипотиреоиден тип струма. Приема се орално в следните дози: за деца до 7 години - по 0,5 mg един път седмично и от 8 до 18 години - по 1 mg/седмично.
Kanamycin
• Мускулно на новородени недоносени деца през първите три дни от живота се прилага в доза 10 mg/kg/24 h, а от четвъртия до седмия ден - 10 mg/kg/ 12 h.
Kanamycin
(Продължение)
• ДД за новородени доносени е 15 до 20 mg/kg i.m., разделена в две инжектирания през 12 h. • При кърмачета и по-големи деца ДД е от 6 до 15 mg/kg i.m., разделена в две апликации. ДД канамицин орално е 50 mg, разделена в 4 приема.
Ketamine
• За премедикация на деца се предписва мускулно в доза 3 mg/kg т. м. • За предизвикване на анестезия при деца кетаминът се инжектира мускулно в доза от 6,5 до 13 mg/kg т. м. (средно 10 mg/kg т. м.). Анестезията настъпва след 3—4 min и продължава 12—23 min.
Ketotifen
За профилактика на пристъпи от бронхиална астма се използват сиропи с концентрация 0,02% (респ. 1 mg/5 ml). При деца над 3 год. сиропите, се предписват орално два пъти на ден в зависимост от т. м. в следните дози: от 12 до 18 kg — по 2 ml сироп; от 19 до 25 kg — по 3 ml; от 26 до 35 kg - no 4 ml и над 36 kg - по 5 ml.
Lactitol
При хронична обстипация се назначава орално в продължение на няколко дни. ДД за деца на възраст от 1 до 6 години е от 2,5 до 5 g (= 1/4-1/2 сашета); от 6 до 12 години - от 5 до 10 g; от 12 до 16 години - от 10 до 20 g.
Lactulose
• При хронична обстипация лактулозният сироп се предписва орално еднократно на деца до 1 година в доза 5 ml; 2 до 6 години - 5-10 ml; 7 до 14 години - 15 ml. • При салмонелоза на деца до 6 години той се назначава по 5 ml/6 h в продължение на 10-12 дни.
L-Asparaginase
Въвежда се бавно венозно или капково всеки ден или през ден. Еднократната доза е 50-300 UI/kg. Лечебният курс продължава 2-4 седмици. Курсовата доза за деца от 3 до 7 год. е от 70 000 до 80 000 UI, от 10 до 15 год.-120000-150000 UI.
Legofer (2,66 mg Fe3+ /ml):
На бебета се предписва по 2,5 ml/12 h, а на по-големи деца — по 0,75 ml/kg/ 12 h орално преди хранене.
Levamisole
При аскаридоза се приема еднократно орално в доза 2,5 mg/kg.
Levulose
ДД е 1500 ml/m2 венозно - струйно или капково.
Lidaprim
Средната орална ДД за деца под 12 години е 30 mg/kg сулфаметрол и 6 mg/kg триметоприм, което отговаря на следната схема: от 6 седмици до 2 години — по 2,5 ml/12 h от суспензията (= 60 mg/12 h); от 2 до 3 години — по 5 ml/12 h (= 120 mg/12 h); от 3 до 6 години - 7,5 ml/12 h (= 180 mg/12 h) и от 6 до 12 години -10 ml/12 h (= 240 mg/12 h).
Lincomycin
• Оралната ДД е 30-50 mg/kg, разделена на 3-4 приема 1 h преди или 2 h след хранене. • Мускулно или венозно се инжектира в ДД 10-20 mg/kg, разделена в 3 апликации.
Linex
При деца до 2 години се предписва по 1 капсула 3 пъти дневно, а от 2 до 12 години - по 1-2 капсули 3 пъти дневно.
Lithii carbonas
На деца от 6 до 12 години препаратът се предписва орално в ДД от 15 до 60 mg/kg, разделена в 3 до 4 еднократни приема. МДД за деца в тази възраст не трябва да превишава терапевтична ДД за възрастни.
Loperamide
• На деца над 5 год. се прилага орално по 2 mg през 8-12 h. • При деца от 1 до 5 години се използва 0,2% разтвор на препарата, който се предписва орално по 1 к/kg през 8 или 12 h.
(Imodium) Loratadine
При деца >12 год. (както и при деца с т. м. над 30 kg) се прилага орално в ДД 10 mg в един прием, а при деца от 2 до 12 год. (респ. деца с т. м. <30 kg) по 5 mg на ден в един прием.
Maltofer (1 к/2,5 mg Fe3+)
На новородени недоносени деца се предписва по 1 K/kg/24 h орално. При бебета от 2 до 12 месеца лечението започва с 6 к/24 h и се увеличава до 20 к/24 h, разделени на няколко приема; деца от 1 до 12 години - по 20 к 1-2 пъти на ден; деца над 12 години — по 20 к/12 h.
Mebendazole
На деца от 2 до 10 години с ентеробиоза се прилага еднократно орално в доза 25-50 mg, а над 10 години - 100 mg. След 2-4 седмици лечението се повтаря, за да се предотвратят рецидивите.
Mebeverine
Използва се 1% суспензия, която се прилага орално три пъти на ден в следните еднократни дози: деца над 10 години - 15 ml; от 9 до 10 години - 10 ml; от 4 до 8 години - 5 ml и от 3 до 4 години - 2,5 ml.
Meropenem
При деца от три месеца до 12 год. се предписа в доза 10 до 20 mg/kg/8 h, a при менингит - по 40 mg/kg/8 h i.m. (i.v.).
Metamizole (Analgin)
Прилага се орално 2-3 пъти на ден в следните еднократни дози: 2-3 год. -от 50 до 100 mg; 3-6 год. - от 100 до 200 mg; на 7 год. - 200 mg; 8-14 год. -300 mg.
Metandienone (Bionabol)
Приема се орално в следните ДД: 1 до 2 год. - по 40 µg/kg; 3 до 6 год. - 0,5-1 mg/kg; 7 до 14 год. - 1-2 mg/kg. Препаратът не трябва да се прилага попродължително време от 28 дни, поради риск от затваряне на епифизите. Повторен курс е възможен след пауза от 30-45 дни.
Methacycline
На деца над 6 год. се прилага в доза от 7,5 до 15 mg/kg/12 h орално.
Methicillin*
• На новородени до 7 дни се прилага мускулно или венозно в ДД 100 mg/ kg, разделена на две еднократни дози през 12 h; от 8 до 30 дни - от 200 до 300 mg/kg, разделени в 4 апликации. • На кърмачета и по-големи деца се прилага по същия начин в ДД 100 mg/kg, разделена на 4 еднократни дози.
Methotrexate
При остри левкози се прилага орално или мускулно в ДД не по-висока от 20 mg/m2 в продължение на две седмици.
Methylprednisolone
ДД варира от 0,8 до 1,5 mg/kg р.о. (i.m., i.v.).
Metronidazole
• За лечение на анаеробни инфекции, причинени от бактероиди, фузобактерии и клостридии, на деца под 12 год. се влива венозно капково в доза 1,5 ml 0,5%/kg/8 h. • Профилактично при наличие на показания метронидазолът се въвежда венозно капково в доза 1,5 ml 0,5%/kg преди, по време и след хирургическа операция, след което се преминава на орална терапия (3,75 до 7,5 mg/kg/ 8h).
Mezlocillin
• На деца с нормална бъбречна функция се прилага в ДД от 240 до 300 mg/kg струйно венозно (респ. капково), разделена в 3 апликации през 8 h. • На новородени, включително и недоносени деца, се прилага i.v. в ДД от 160 до 200 mg/kg, разделена в две апликации.
Miconazole
Гелът се прилага орално 4 пъти на ден. Еднократната доза за деца под 14 години е 1/4 мерителната чашка. Гелът трябва да се задържи в устата колкото е възможно по-дълго, след което се поглъща.
Midazolam
За въвеждане в наркоза се инжектират бавно венозно в доза от 0,15 до 0,2 mg/kg.
Midecamycin (Macropen)
При деца от 6 до 10 год. с т. м. до 20 kg дозата е 15 ml суспензия/12 h; от 3 до 5 год. (т. м. до 15 kg) - 10 ml/12 h; 1-2 год. (т.м до 10 kg) - 7,5 ml/12 h; бебета на 2 мес. (т. м. до 5 kg) 3,75 ml/12 h. В 1 ml суспензия има 35 mg субстанция.
Montelukast (Singulair)
При деца от 6 до 14 години се предписва орално по 5 mg вечер преди лягане под форма на таблетки за дъвчене.
Morphine Hydrochloride
МЕД морфин орално и подкожно за деца от 5 до 6 год. е 2,5 mg; 7-9 год. -3 mg; 10—14 год. — 5 mg. МДД ca три пъти по-високи.
Morphine Sulphate (Doltard)
При много силна болка по 0,2-0,8 mg/kg/12 h орално.
Multi-Sanostol
ДД за деца от 1 до 5 години е 10—15 ml; от 6 до 13 години - 15 ml; над 14 години и възрастни — от 15 до 20 ml. ДД се разделя в 2 до 4 орални приема.
Multivitastol
Дозата за деца до 12 месеца е 2,5 ml/24 h; 1 до 3 години - 2,5 ml/12 h; 3 до 5 години - 2,5 ml/8 h; 5 до 10 години - 5 ml/12 h; 10 до 14 години - 5 ml/8 h.
Naloxone
Инжектира се венозно, мускулно или подкожно. • При остра интоксикация с морфиномиметици на новородени (вкл. недо-носени) и деца с т. м. <20 kg налоксонът се инжектира в доза 0,1 mg/kg през 2-3 min. • При деца >5 год. с т. м. >20 kg той се прилага по 0,1 mg/kg през 2-3 min.
Nalorphine
При данни за интоксикация на новородени с морфин, хероин или други опиати в пъпната вена през 1-2 min се инжектират по 0,1-0,25 mg налорфин (максимално - 0,8 mg).
Nandrolone
Инжектира се мускулно един път в седмицата. Седмичната доза за новородени е 5 mg, а за по-големи деца - от 10 до 25 mg.
Natrii benzoas (Sodium Benzoate)
На деца до 1 год. се прилага орално по 30-50 mg; 2-5 год. - 50-100 mg; 6-12 год. - 150-300 mg 3-4 пъти на ден.
Natrii chloridum 0,9%
Инфузира се венозно капково ДД от 20 до 40 ml.
Natrii salicylas
При деца с остри ревматични пристъпи се прилага орално след хранене по 500 mg на година възраст, но не повече от 6 g дневно.
Natrii valproas (Sodium Valproate)
Деца до 10 год. - от 30 до 40 mg/kg/24 h; деца над 10 год. - 30 mg/kg/24 h, разделени в три еднократни приема/8 h.
Natural Senna
Приема се орално вечер преди лягане. Еднократната доза за деца над 12 години е 2-4 таблетки; от 6 до 12 години - 1 таблетка и 2 до 6 години - 1/2 таблетка.
Neostigmine
• Орално се предписва в следните ДД: до 10 год. - по 1 mg за всяка година от възрастта; над 10 год. — не повече от 10 mg на ден. • Подкожно се инжектира по 0,1 ml 0,05% разтвор за всяка година от възрастта. МДД несотигмин подкожно за деца е 0,75 ml 0,05% разтвор.
Nifuratel
• При уроинфекции се провежда орално лечение с ДД от 10 до 20 mg/kg, разделена в 3 приема в продължение на 10-14 дни. • При чревна амебиаза терапията продължава 10 дни, като препаратът се прилага в ДД 10 mg/kg, разделена в 3 приема. • Лечението на чревна форма на ламблиаза продължава 7 дни в ДД 15 mg/kg, разделена в два приема.
Nifuroxazide
При остра диария от бактериален произход се прилага орално в следните дози: деца от 1 месец до 2,5 години - по 100 mg през 8-12 h; над 2,5 години по 200 mg/8 h.
Nitrazepam
При petit mal и акинетични пристъпи се предписва орално в ДД 0,4-1,2 mg/kg, разделена на 3 приема.
Nitroxoline
Предписва се орално в ДД 10-30 mg/kg, разделена в 3-4 приема.
Nivabex
На деца от 1 до 2 години се назначава по 2, 5 ml (половин чаена лъжичка) сироп 2 пъти на ден; от 3 до 5 години - 5 ml/12 h; от 6 до 9 години — 5 ml/8 h; от 10 до 14 години - 5 ml/6 h.
Normofusin
ДД е от 40 до 80 ml/kg венозно капково.
Nystatin
Орално на деца до 12 мес. се прилага по 125 000 UI/6 h; от 1 до 3 год. - по 250 000 UI/6 h; над 3 год. - от 1 000 000 до 1 500 000 UI/24 h, разделени в 4 приема през 6 h. Един лечебен курс е 10-14 дни. След суспензиране на препарата Nystatin granulat по описания от фирмата начин се получава суспензия, която съдържа 100 000 UI/ml субстанция.
Obidoxim
Еднократната доза е 4 mg/kg венозно — струйно или капково.
Octreotide
ДД за деца с акромегалия е от 1 до 10 |Ug/kg подкожно.
Oleum Ricini
При деца над 14 год. се предписва орално в доза 5-15 g под форма на емулсия. При деца над 5 години се прилага по 1 до 2 mg орално или подкожно, а от 6 до 10 години - 3-4 mg 1 до 3 пъти на ден.
Omnopon Ondansetron
При деца над 4 години се Инфузира венозно в доза 5 mg/m2/15 min непосредствено преди химиотерапията. След това се продължава с доза 4 mg/8 h орално в продължение на 5 дни.
Orciprenaline
Орално на деца под 6 години се предписва по 5 mg 3-4 пъти на ден, а над 6 години - 10 mg - 3-4 пъти на ден.
Oxacillin
• Орално на деца от 2 до 6 год. се назначава по 500 mg/6 h; деца до 2 год. по 50 mg/kg/24 h, разделени на 4 приема. При по-тежки случаи оралните дози се удвояват.
Oxacillin (Продължение)
• Еднократната доза оксацилин, приложен мускулно, за възрастни и деца над 7 год. е 500-1000 mg. Тя се прилага през 4—6 h. За деца от 2 до 6 година дозата е 500 mg/6 h, а до 2 год. - 250 mg/6 h.
Oxytetracycline
На деца над 6 год. се предписва орално в ДД от 20 до 30 mg/kg, разделени на 4 приема.
Paracetamol (Calpol и др.)
Предписва се орално 1-4 пъти на ден в следните еднократни дози: от 3 до 12 мес. - 60 mg; 1-3 год. - 60 до 120 mg; 4 до 6 год. - 120 до 240 mg; 7-12 год. 240 до 480 mg.
Paromomycin
• При салмонелоза и шигелоза се назначава орално в ДД 10 mg/kg т. м., разделени в 2-3 приема в продължение на 5—7 дни. • При амебиаза и ламблиаза - по 10 mg/kg/12 h в продължение на 5-7 дни. • За стерилизация на чревния тракт - по 20 mg/kg/12 h в продължение на 3 дни.
Penicillamine
На деца от 6 до 12 мес. се прилага орално в ДД 250 mg, а от 1 до 12 год. - 30 до 40 mg/kg, разделена на 3-4 приема.
Pentoxyverine (Sedotussin)
За деца от 4 до 24 месеца се препоръчва по 1 свещичка от 8 mg/8 h. На деца над 2 години се назначава по 1 свещичка от 20 mg/12 h, а при деца над 4 години - по 1 свещичка от 20 mg/8 h.
Phenobarbital
• Като седативно средство — по 2 mg/kg/24 h орално или ректално, разделени в 3-4 апликации. • При grand mal — от 3 до 5 mg/kg pro dosi р.о. ТПК, с които се постига контрол на гърчовете при деца, е 15 µg/ml. • При status epilepticus препаратът се инжектира по 3,5 mg/kg мускулно.
Phenoxymethylpenicillin
На деца от 2 до 5 год. се назначава орално в доза 20 000 UI/6 h. ДД за деца от 2 до 12 год. е 30—50 mg/kg. Препаратът Phenocillin (30 g гранули) се суспензира с 40 ml преварена вода. Получава се 60 ml суспензия. Дозирането се извършва с мерителна чашка, от която 1 деление отговаря на 1 ml и съдържа 25 mg субстанция.
Phenytoin
При grand mal и психомоторни пристъпи ДД варира от 5 до 7 mg/kg орално, приети еднократно или разделени в два приема.
Phytomenadion
Лечебната доза витамин К1 за новородени е 1 mg/kg орално в продължение на 1—3 дни.
Piperacillin
Въвежда се венозно. При новородени, бебета и деца до 12 год. се предписва в ДД от 100 до 200 mg/kg, а при деца над 12 год. - от 200 до 300 mg/24 h. ДД се разделя на 4-6 апликации.
Polyvidone
Инфузира се венозно (40-80 к/min). Еднократната доза е от 5 до 10 ml/kg т. м. Повторно въвеждане се прави след 12-24h.
(Haemodesumj
• При шистозомиаза се прилага орално по 25 mg/8 само един ден. • При клонорхиаза и описторхиаза се назначава по 20 mg/8 h също в продължение на 1 ден. • При чревни цестодози, причинени от Hymenolepis папа се назначава по 25 mg/kg еднократно орално, като след 7-10 дни лечението се повтаря, а при цестодози, причинени от D. latum, Т. saginata или Т solium - no 10-20 mg/kg еднократно. Таблетките се поглъщат по време на хранене с малко течност без да се дъвчат.
Praziquantel
Propanidide
Въвежда се венозно в следните еднократни дози: от 4 до 6 години - 150 до 200 mg, от 6 до 10 години - 200 до 300 mg, от 10 до 16 години - 300 до 500 mg.
Propiverine (Mictonetten)
При никтурия се прилага орално в ДД 0,1-0,2 mg/kg c повече течности.
Propranolol
Началната ДД доза при деца с тахиаритмии е 0,5-7 mg/kg орално. През интервали от 3 до 7 дни тя увеличава, като обикновено контрол върху аритмията се настъпва при ДД 2-4 mg/kg, разделена на 3-4 приема. МДД пропранолол за деца е 16 mg/kg орално, но не повече от 60 mg/24 h.
Prospan
При суха кашлица се предписва орално. Дозата за деца от 3 до 7 години е 15 к 3-5 пъти дневно.
Prospan cough
Предписва се орално при суха кашлица. Дозата за деца над 3 години е 1-2 чаени лъжички 3-5 пъти дневно.
Protirelin
Венозно no 5 Hg/kg.
Pulmex
При при деца над 7 години с простудни заболявания се Втрива в кожата на горната половина на гърдите и гърба 2-3 пъти на ден.
Pulmex baby
При деца от 6 месеца до 3 години с простудни заболявания се Втрива в кожата на горната половина на гърдите и гърба 2-3 пъти на ден.
Pyrantel
При аскаридоза се назначава еднократно в доза от 5 до 10 mg/kg. Приема се орално по време на хранене.
Pyrazinamide
Предписва се орално в доза от 20 до 35 mg/kg/24 h, респ. 50 mg/kg три пъти седмично или 75 mg/kg два пъти седмично.
Pyrimethamine
За профилактика на малария при деца от 5 до 10 год. се прилага орално по 12,5 mg/7 дни.
Reasec
При диарии се назначава орално 3 пъти на ден. Еднократната доза за деца до 6 мес. е б к; 6-12 мес. - 10 к; 1-2 години - 15 к и 2-6 години - 20 к.
Rifaximin
Оралната ДД за деца над 12 години е 10-15 mg/kg, а от 3 до 12 години е 20-30 mg/kg. ДД се разделя на 3-4 приема.
Rifampicin
При новородени се прилага орално в ДД 10 mg/kg в един прием; от 1 месец до 7 год. - по 15 mg/kg в един прием; от 8 до 12 год. - по 20 mg/kg. За получаване на 60 ml суспензия във флакона с тридесетте грама гранули се добавят 40 ml преварена вода. Получената суспензия съдържа 100 mg/ml субстанция. Венозно (в продължение на 3-4 min) се въвежда на деца над 6 год. с т. м. 25 kg в ДД от от 500 до 1000 mg, а на деца под 6 год. - по 15 mg/kg. ДД се разделя на 2-4 апликации.
Rifamycin
Rimantadine (Remantadin)
За профилактика на грип се предписва орално в следните ДД: за деца > 10 год. - по 50 до 100 mg, а <10 год. - 5 mg/kg (МДД 150 mg). ДД се назначава в един прием. Препаратът се прилага в продължение на 10-15 дни (докато продължава епидемията).
Ringer
Въвежда се венозно капково в следните ориентировъчни дози: за бебета с т. м. от 2 до 10 kg — 125 ml и за по-големи деца с т. м. от 10 до 40 kg — 350 ml.
Roxithromycin
При деца с т. м. 12-23 kg се прилага орално в доза 50 mg/12 h, а при т. м. 24-40 kg - no 100 mg/12 h преди хранене. При деца над 2 год. се използва сиропът в доза 1-2 mg орално 2-4 пъти на ден. Сиропите, съдържащи салбутамол, имат концентрация 0,04% и в 5 ml (=1 чаена лъжичка) има 2 mg субстанция.
Salbutamol
Sanvitol
На деца от 1 до 5 години се предписва в ДД половин чаена лъжичка; от 5 до 10 години - до 1 чаена лъжичка; над 10 години - по 1 чаена лъжичка.
Sinecod
При суха кашлица капките за орално приложение Sinecod (5 mg/ml) се дозират на бебета от 2 до 12 мес. — по 10 к 4 пъти на ден; деца от 2 до 3 год. 15 к/6 h; над 3 год. - по 25 к 4 пъти дневно. Сиропът ( 1 ,5 mg/ml) е предназначен за деца над три год. и се дозира по следния начин: от 3 до 6 год. - по 1 чаена лъжичка/8 h; от 7 до 12 год. - по 2 чаени лъжички/8 h и над 12 год. - 1 супена лъжица/8 h.
Somatropin (Somatotropin)
Прилага се при хипофизарен нанизъм. Лечението трябва да се проведе рано преди пубертета. Инжектира се подкожно или мускулно 3 пъти седмично по 0,2 UI/kg или 0,1-0,9 UI/kg 6 до 7 пъти седмично. Лечението се прекратява, ако пациентът е достигнал съответния ръст (височина).
Spiramycin
Предписва се орално по 100 mg/kg първия ден и по 50 mg/kg през следващите дни. ДД се разделя в 3 до 4 приема.
Streptomycin
ДД е 20 mg/kg мускулно в една или две апликации.
Strophanthin G*
Инжектира се бавно венозно в продължение на около 5 min, като предварително се разрежда със стерилен физиологичен разтвор. Насищащата доза варира от 12 до 16 µg/kg/24 h, разделена в две апликации. ПД е 20-30% от насищащата и се въвежда венозно един път на ден.
Sufentanil
Дозата за деца от 2 до 12 години, подложени на кардиоваскуларни операции, е 10-20 mg/kg венозно с инхалация на 100% кислород.
Sulfadimethoxine (Depot Sulfamid)
Орално 25 mg/kg първия ден и 12,5 mg/kg от втория ден.
Sulpiride
ДД е 5 mg/kg т. м. орално или мускулно, разделена в 2—3 еднократни дози.
Supradyn
На деца над 12 год. се назначава в ДД 1 таблетка.
Suxamethonium Chloride
При деца се прилага венозно в доза 0,1 до 0,4 mg/kg, при която настъпва миорелаксация при запазено спонтанно дишане.
Terbinafine
ДД орална доза за деца с т. м. над 40 kg е 250 mg, от 20 до 40 kg - 125 mg и под 20 kg - 62,5 mg.
Tetracosactide depot* (Cortrosyn depot*)
Инжектира се мускулно през 2-3 дни. ДД за деца под 6 год. е 0,25 mg, а от 6 до 12 год. е 0,5 mg.
Tetracycline
• Орално на деца над 6 год. се предписва в ДД 12,5-25 mg/kg (МДД 1 g), разделена на 4 приема. • Мускулната ДД тетрациклин варира от 10 до 25 mg/kg, разделена в 2-3 апликации).
Thioproperazine
ДД за деца над 10 год. е 3-15 mg орално.
Thioridazine
При деца с нощен страх или упорито безсъние се прилага орално в следните дози: новородени и кърмачета - по 1 до 2 mg/kg дневно (разделени в 3-4 приема); 2-7 год. - по 5 mg 2-3 пъти дневно; над 8 год. - по 5-10 mg 2-3 пъти на ден или 25 mg вечер преди лягане.
Tienam
При деца под 40 kg се въвежда венозно капково в доза 25 mg/kg/6 h.
Tilbroquinol
ДД доза е 2-3 мерителни лъжички гранули на 5 kg т. м., разделени в 3-4 приема. Гранулите се приемат орално, като се сдъвкват и поглъщат.
Tinidazole
При трихомониаза се приема еднократно орално от двамата партньори в доза от 50 до 75 mg/kg.
Tobramycin
ДД за новородени е 2—3 mg/kg, а за по-големи деца — от 3 до 5 mg/kg, разделени в 2-3 апликации i.m. (i.v.).
Tot'Hema (50mgFe2++ 1,33 mg манган + 0,7 mg мед)
На бебета и по-големи деца се предписва орално в ДД от 5 до 10 mg/kg.
Tomapyrin
При деца над 14 год. се назначава по 1-2 таблетки, а от 6 до 14 год. — по половин таблетка 1-3 пъти на ден.
Tramadol
При деца над 12 месеца се прилага орално или мускулно по 1—2 mg/kg т. м. 14 пъти дневно.
Tropisetron
ДД за деца над 2 години с т. м. под 25 kg е 0,2 mg/kg венозно.
Triamcinolone (Azmacort)
На деца от 6 до 12 год. се предписва по 1 инахалация 3—4 пъти на ден в интервалите при бронхиална астма.
Tussiphen
На деца от 3 до 5 години се прилага по 1-2 чаени лъжички 3-5 пъти на ден.
Tussiphen "bebe"
На деца от 6 до 36 месеца се прилага по 1 чаени лъжичка/8 h 1 h преди хранене.
Tussirol
На деца от 6 до 14 год. се предписва по 1/2—1 чаена лъжичка 2—3 пъти на ден.
Tyrcine
На деца от 6 до 15 години се предписва в ДД 4-8 таблетки за смучене.
Vancomycin
• Под форма на венозна инфузия на новородени до 7 дни се влива в доза 15 mg/kg/12 h; новородени от 8 до 30 дни - 15 mg/kg/8 h и деца над 1 месец — 10 mg/kg/6 h. • Орално се предписва по 10 mg/kg/6 h.
Vibrocil
• На деца над 6 години се назначава по 3-4 к в ноздрите 3-4 пъти дневно, а под 6 години се предписват два пъти по-ниски дози. • Аерозолът се прилага при деца над 6 години по 2—3 впръсквания в носа 3-4 пъти дневно. • С гела се намазва носната лигавица 3-4 пъти дневно при деца над 3 години.
Vitacolon
ДД за кърмачета е 1 чаена лъжичка, а за по-големи деца- 2 чаени лъжички.
Xylometazoline
При деца над 1 година се прилага per nasi по 1 к 0,05% разтвор 1—2 пъти на ден (или назалния спрей също 1-2 пъти на ден).
1.6.4. Особености в прилагане на лекарствата при жени в репродуктивна възраст При дозиране на лекарствата при жени се има предвид сравнително по-ниската им телесна маса. Естрогените и гестагените повлияват степента на свързване на лекарствата с плазмените протеини и техния метаболизъм. Това прави женския организъм по-чувствителен към общите анестетици, аналгетиците, сънотворните и седативните средства, психостимулантите и др. Менструалното кръвотечение може да бъде засилено от антикоагуланти, салицилати, съдоразширяващи средства, очистителни средства, препарати на желязото. За Обезболяване при дизменорея следва да се използва аналгин или парацетамол. По време на бременност изпразването на стомаха и тънкото черво е забавено. Повръщането, свързано с бременността, може да направи неефективно оралното приложение на лекарствата. Кръвният обем е повишен с около една трета главно за сметка на плазмата. По тази причина хематокритът по време на бременност се понижава. При една трета от бременните жени се срещат отоци, свързани с повишаване на екстрацелуларната течност с около 7—8 литра. За воднооразтворимите лекарства, които имат малък обем на разпределение, това означава увеличение на тяхното Vd и удължаване на плазмения им полуживот. По време на бременността намалява свързването на лекарствата с плазмените протеини, поради повишената продукция на хормони. Метаболизмът на лекарства се ускорява поради ензимна индукция, предизвикана от увеличеното ниво на гестагени. Бъбречният кръвоток се увеличава близо два пъти и това корелира с увеличената екскреция на някои лекарства (дигоксин, литиеви соли, ампицилин, цефалексин, гентамицин). По време на бременност не трябва да се прилагат лекарства с абортивен ефект (Утеротонични и Утерокинетични средства, лаксативни и обстипиращи средства). Не се прилагат също средства, увреждащи плода (цитостатици, орални антидиабетични препарати, ГКС, хормонални Контрацептивни средства, естрогенни средства, тетрациклини, аминогликозиди и др.) във връзка с тератогенно или фетотоксично действие. На майки, които кърмят, не трябва да се прилагат лекарства, екскретиращи се с млякото и увреждащи кърмачето, като резерпин, опиоидни аналгетици, седативни средства, кофеин, тетрациклини, сулфонамиди.
1.6.5. Дозиране на лекарствата в старческата възраст Броят на хората, преживели 60 и повече години, се увеличава. Терапевтичната практика показва, че количеството и броят на нежеланите ефекти на лекарствата нараства с напредване на възрастта, като те стават около 3 пъти повече през осмото и деветото десетилетие в сравнение с възрастта под 50 години. Това показва необходимостта от съобразяване на дозирането на лекарствата преди всичко с особеностите на фармакокинетиката в старческата възраст. Състоянието на хронична полихиповитаминоза е
една от причините за променената ензимна активност и променената чувствителност на нервната и ендокринната система към лекарства в тази възраст. Съществуват много промени в стомашно-чревния тракт, които повлияват лекарствената резорбция. С напредване на възрастта нараства рН на стомаха, а кръвооросяването на стомашно-чревния тракт намалява. Намалява и броят на епителните клетки, участващи в резорбцията. Забавя се изпразването на стомаха във връзка с общото отслабване на стомашно-чревната моторика. Някои витамини и захари, както и съединенията на желязото се резорбират по-слабо в старческата възраст. Това се отнася също и за лекарства, резорбиращи се чрез проста дифузия. Разпределението на лекарствата е функция на кръвооросяването на тъканите, което значително намалява. Понижава се и общото количество на водата в организма и телесната маса, както и количеството на плазмените албумини. Всичко това значително променя фармакокинетиката на лекарствата, особено на тези, които ca свързани в голяма степен с протеините. С напредване на възрастта намалява степента на протеиново свързване на Кумариновите антикоагуланти, дифенина и карбеноксолона. Намалява обемът на разпределение на диазепама, без да се променя свързването на препарата с плазмените протеини. Лекарственият метаболизъм и екскреция ca послабо ефективни с напредване на възрастта. Поради това намалява капацитетът за елиминиране, което е една от причините за повишената чувствителност към лекарствени средства в напредналата възраст. Плазменият полуживот на парацетамола, антипирина и диазепама се удължава, а този на фенитоина се скъсява. В старческата възраст е намалена бъбречната функция. Дори при липса на проявено бъбречно заболяване скоростта на гломерулната филтрация може да се понижи с около 30%. Гериатрично болните ca с по-малки възможности за бъбречна екскреция на дигоксина, хлорпромазина и други лекарства дори при нормална кръвна урея и креатинин. Разликите в реактивността по отношение на лекарствата в старческата възраст ca толкова големи, че те вероятно не се дължат само на фармакокинетични особености, а биха могли да се свържат още с променена чувствителност и брой (плътност) на рецепторите, особено тези на ЦНС и на други структури, върху които действат лекарствата. Установено е, че активността на бета-блокерите след 60-ата година отслабва поради намаляване плътноста на бетарецепторите. Най-общо за голяма част от лекарствените средства (и особено за невротропните) се отнася правилото да се прилагат в напредналата възраст в редуцирана доза, която представлява 2/3 до 3/4 от терапевтичната доза за възрастни.
1.6.6. Дозиране на лекарствата при бъбречна недостатъчност Най-правилно дозиране се постига чрез периодично изследване на плазмената концентрация на съответното лекарство при отделния болен с помощта на различни аналитични методи. При липса на такава възможност дозирането на лекарствата при бъбречна не-
достатъчност може да се проведе сравнително точно при използване на номограми, специални таблици и калибровъчни криви, които засега ca разработени предимно за Противомикробни, някои сърдечно-съдови и други средства. Чрез тях се определя коригираният (удължен) интервал на дозиране, респ. коригираната еднократна доза. Тяхното изчисляване се извършва по съответни формули и се основава на линейната зависимост, която съществува между елиминационната скоростна константа на лекарството и скоростта на гломерулната филтрация, определена чрез креатининовия клирънс. Следните уравнения позволяват да се определи бързо и сравнително точно клирънсът на ендогенния креатинин (С1 ):
В тази формула индексът е (epsilon) представлява съотношение между интервала на дозиране (т) и плазмения полуживот ( t ½ ) при нормална бъбречна функция. За лекарства, които се екскретират изключително с урината (бета-лактами, аминозини, сулфонамиди, Хинолони, Полимиксини, Нитрофурани и други), съотношение между интервала на дозиране и плазмения полуживот при нормална и при увредена бъбречна функция е постоянна величина, която се означава с гръцката буква епсилон (е), т.е:
където т представлява интервалът на дозиране, a t плазменият полуживот при нормална бъбречна функция, а тlong и t½long — при увредена бъбречна функция. Оттук лесно може да се изчисли коригираният, респ. удължен дозов интервал:
Удълженият плазмен полуживот (t½1ong) се намира с помощта на калибровъчни криви, отразяващи зависимостта между креатининовия клирънс и плазмения полуживот за съответното лекарство.
1.7. Лекарствени взаимодействия Задълбоченото изследване на лекарствените взаимодействия като предмет на фармакологията започна през последните години. С тях се обясняват много особености в терапевтичните и токсичните лекарствени ефекти, които се осъществяват in vivo и in vitro и могат да бъдат желани и нежелани. Желаните взаимодействия ca основа на рационалното комбиниране на лекарствените средства, а нежеланите всъщност представляват т. нар. лекарствени несъвместимости. По отношение на крайния ефект независимо от нивото и механизма на лекарственото взаимодействие може да се наблюдава най-общо Синергизъм или антагонизъм. Възможни ca взаимодействия на лекарствата помежду им, с храната, с различни нокси (никотин, алкохол и др.), със средства, замърсяващи околната среда (инсектициди, хербициди и др.), както и повлияване на резултатите от някои лабораторни изследвания. В организма лекарствата преминават през няколко фази (нива) - фармацевтична, фармакокинетична и фармакодинамична.
1.7.1. Взаимодействия на фармацевтично (in vitro) ниво При тази фаза ca възможни in vitro взаимодействия, свързани с приготвянето на лекарствената форма, с едновременното приложение на две или повече лекарства в една спринцовка или банка за венозна инфузия и други, както и in vivo взаимодействия, свързани с освобождаването на активния принцип от фармацевтичната (лекарствената) форма. При приготвянето на фармацевтичната (лекарствената) форма ca възможни различни видове in vitro несъвместимости, като получаване на утайки (при включване на трудно разтворими лекарства в микстури и разтвори), коагулиране на колоидни разтвори, втечняване на прахове, които образуват евтектични смеси (аспирин и антипирин и др.). Нерационално е изписването в комбинирани прахове едновременно на адсорбиращи средства (медицински въглен, бяла глина) с екстракти, съдържащи алкалоиди. През последните години все по-често се обръща внимание на голямото значение на познаването на възможните in vitro несъвместимости (вж. табл. 1.5) за рационално провеждане на комбинирана терапия.
Т а б л и ц а 1.5 Основни in vitro несъвместимости Препарат
Други лекарства
Резултат
кисели или алкални разтвори витамин С и други кисели разтвори, витамини от група В, ванкомицин, амфотерицин, въглехидрати при рН >8, адреналин, ефедрин, 2% прокаин
инактивиране инактивиране; след 12 h преципитиране
Карбеницилин
гентамицин
инактивиране
Оксацилин витамини от група В
витамин С и други кисели разтвори,
след 12 h инактивиране
Антибиотици Ампицилин Бензил-пеницилин
Цефалоспорини
калциеви соли, тетрациклини, еритромицин,
преципитиране
ПОЛИМИКСИНИ
Ванкомицин
хепарин, бензилпеницилин,хидрокортизон, хлорамфеникол
преципитиране
Аминозиди
хидрокортизон
неразтворима утайка
Гентамицин
карбеницилин
инактивиране
Канамицин
ампицилин, метицилин
инактивиране
Тетрациклини
лекарства и инфузионни разтвори, съдържащи Са2+, Fe2+, Mg2+, Al3+, бензилпеницилин, Цефалоспорини, хлорамфеникол, Полимиксини, хидрокортизон
образуване на нерезорбируеми хелатни комплекси, инактивиране, преципитиране
Хлорамфеникол
бензилпеницилин, тетрациклини, Полимиксини, витамини от група В, хидрокортизон
преципитиране
Макролиди
витамини от група В, манитол
неразтворима утайка
Полимиксини
тетрациклини, хлорамфеникол, Цефалоспорини, хидрокортизон
преципитиране
Амфотерицин
бензилпеницилин, тетрациклини, аминогликозиди
преципитиране
Витамини В-комплекс
аминофилин
инактивиране
Витамин B1
Витамин В12
инактивиране, усилване на алергичните реакции
Витамин В1
Витамин В2
окисление на B1
Витамин В2
Витамин В12
разрушаване на В,
Витамин В2
Витамин С
инактивиране
Витамин В,
Витамин В12
разрушаване на В6
Витамин В6
ко-карбоксилаза реакции, инактивиране
засилване на алергичните
Витамин В12
Витамин В1, В2, В6, С, Е, Р, фолиева киселина
разрушаване на витамините от кобалтовите йони
Витамин С
менадион, калциев пантотенат, витамин В2 и В12, кофеин, натриев бензоат
инактивиране, разрушаване, образуване на утайка
Витамин Е
Витамин D
окисление на вит. Е
Витамин Р
Витамин В12
разрушаване на вит. Р
Сърдечни гликозиди
натриев хидрогенкарбонат, аминофилин, кофеин, натриев бензоат
в алкална среда сърдечните гликозиди се разрушават и напълно или частично се инактивират
Дигоксин
неостигмин, бендазол, Папаверин, прокаин, атропин; витамините В1 , В2 и С
в кисела среда поради хидролиза на сърдечните гликозиди активността им намалява
Невролептици
рингеров разтвор, разтвори на карбонати и барбитурати
неразтворима утайка
натриев хидрогенкарбонат и други алкални разтвори
неразтворима утайка
Дигоксин
Хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин Антиалергични средства
Дифенхидрамин, прометазин
При наличие на показания за едновременно парентерално приложение на две или повече лекарства те трябва да се инжектират поотделно и с различни спринцовки. Важна роля играят помощните вещества, включени в лекарствената форма. Те могат да повлияят скоростта, степента и мястото на резорбция, респ. лечебния ефект. Например в ентеросолвентните таблетки на лекарствата слаби киселини се включват витамин С и други вещества, които подкиселяват средата в момента на разпадане на таблетката в тънкото черво и улесняват резорбцията на основното лекарство. Чрез различните видове депо-таблетки (многослойни, мозаечни и др.) се създава възможност за бавна последователна резорбция на слоевете или микрогранулите (съдържащи лекарството) с различна разтворимост. Включените в ентеросолвентните таблетки и капсули лекарства не се подлагат на действието на пепсина и солната киселина, а освен това се избягва тяхното локално дразнещо действие върху стомашната лигавица. Използването на маслени разтвори или добавянето на някои помощни вещества (напр. цинк, протамин, сурфен и други при инсулиновите препарати) води до забавяне резорбцията (депо-ефект) на лекарствата след подкожно или мускулно инжектиране. Включването на диметилсулфоксид във формите за перкутанно прилагане (унгвенти, кремове, пасти) улеснява резорбцията на активните съставки. Използването на вазелин и безводен ланолин като вехикулум при някои меки лекарствени форми осигурява предимно повърхностно действие на активните им съставки.
1.7.2. Взаимодействия на фармакокинетично ниво 1.7.2.1. Взаимодействия на ниво стомашно-чревна резорбция Резорбцията на лекарствата в стомашно-чревния тракт може да бъде повлияна от промени в рН, моториката, функцията на чревната лигавица и други фактори (образуване на хелатни комплекси, адсорбция). Антиацидните средства повишават рН в стомаха и намаляват резорбцията през стомашната лигавица на лекарства, представляващи слаби киселини (салицилати, изониазид, фенобарбитал). Леводопа се Метаболизира в стомашната лигавица и ако изпразването на стомаха е забавено (например от холинолитици или антиацидни средства), по-малка част непроменено лекарство ще се резорбира. Алуминиевият хидроокис под формата на гел (Almagel) потиска стомашно-чревната моторика и забавя резорбцията на изониазида и парацетамола, понижавайки максималните им плазмени концентрации, както и общото резорбирано количество. Трицикличните антидепресанти, фенотиазините, някои антипаркинсонови средства и др., които имат изразен антихолинергичен ефект, повишават бионаличността на слабо резорбиращи се лекарства, напр. кумаринови антикоагуланти. Натриевият хидрогенкарбонат намалява резорбцията на Тетрациклините във връзка с повишаване на алкалността на чревното съдържимо, а също и на салицилатите поради промени в рН на стомаха.
Психофоринът забавя резорбцията на фенилбутазона, амитриптилина и нортриптилина, а морфинът, лидолът и пентазоцинът забавят резорбцията на парацетамола чрез потискане на стомашно-чревната моторика. Холестираминът намалява резорбцията на дигитоксина, варфарина* и др. Неомицинът и колхицинът могат да предизвикат mal absorbtion синдром. Ускореният стомашно-чревен пасаж също може да намали резорбцията на по-слабо разтворими във вода лекарства (дигоксин, ГКС), както и на лекарства, които се резорбират активно в определена част на червата (рибофлавин, препарати на желязото). Лекарствата могат да взаимодействат помежду си в лумена на стомашно-чревния тракт и да образуват неразтворими, трудно резорбиращи се хелатни комплекси (напр. тетрациклини с Fe2+, Ca2+, Al3+, Mg2+ йони и с храни - млечни произведения и други, съдържащи калциеви йони). Ако е необходимо едновременното прилагане на тетрациклинови препарати с такива лекарства или храни, интервалът между тях трябва да е не по-малък от 3—4 h. В някои случаи се образуват комплекси, които се резорбират дори по-бързо, напр. кофеин и ерготамин, кумаринови антикоагуланти и магнезиев хидроокис. Резорбцията на лекарствата може да бъде намалена, ако се приемат едновременно с адсорбиращи средства: каолин (bolus alba), пектин, активен въглен, адсорган. Храната намалява чревната резорбция на ампицилина, еритромицина, линкомицина, Ланатозид С и за по-пълната им резорбция те трябва да се приемат на гладно (30—60 min преди хранене). Чревната резорбция на мастноразтворимия антибиотик гризеофулвин се увеличава при едновременна консумация на храна, богата на мазнини. Във връзка с липидоразтворимостта на съдържащия се в мъжката папрат филицин трябва да се избягва при лечение на тениози с течен екстракт от тази папрат използването на рициново масло като очистително. По принцип токсичността на липидоразтворимите лекарства и отрови се повишава при консумиране на храни, богати на липиди. Лекарства, представляващи аналози на природни продукти, като леводопа, метилдопа, меркаптопурин и др., могат да се резорбират активно с помощта на специални ензимни транспортни системи в тънкото черво и на това ниво резорбцията им може да бъде инхибирана конкурентно. Например съществува конкурентен антагонизъм между леводопа и фенилаланина в храната. При богата на белтъчини диета (около 2 g/kg дневно) намалява лечебният ефект на леводопа, докато при бедна на белтъчини диета (0,5 g/kg дневно) този ефект се засилва. Възможно е едно лекарство да инхибира ензими, включени в активния транспорт на друго. Такова взаимодействие съществува между хлорпромазина и елдопа.
1.7.2.2. Взаимодействия на ниво разпределение Най-важните взаимодействия на това ниво се дължат на разлики в афинитетните константи на лекарствата спрямо плазмените и тъканните протеини. Свързването с плазмените албумини е по-неселективно и по-често наблюдавано в сравнение с плазмените глобулини. Някои лекарства могат да променят
конфигурацията на свързващите места с плазмените протеини, да отслабят връзките им с други лекарствени молекули и да ги изместят в свободно състояние. Свободната фракция е биологичноактивна и това изместване може да стане причина за явления на предозиране. При изместване на лекарствата от плазмените протеини се променя обемът им на разпределение. Най-често лекарствата, които взаимодействат конкурентно на ниво свързване с плазмените протеини, представляват слаби киселини. По този механизъм се потенцира противосъсирващото действие на Кумариновите антикоагуланти, които биват изместени от фенилбутазона, оксифенбутазона, хлоралхидрата, котримоксазола, етакриновата киселина. По същия механизъм действието на хлорпромазина се потенцира от салицилати и фенилбутазон; активността на метотрексата се засилва от салицилати и сулфонамиди, на фенитоина - от аспирин и фенилбутазон, на тиопентала - от котримоксазол. Метицилинът измества ампицилина от плазмените протеини и засилва противомикробния ефект на този широкоспектърен антибиотик. Хлорамфениколът и Противомикробните сулфонамиди могат да изместят от серумните протеини Кумариновите антикоагуланти, инсулина и СУП, предизвиквайки нежелани ефекти (кръвоизливи, респ. хипогликемия). Малки промени в отношението между свързаната и несвързаната фракция имат по-голямо значение при лекарства, които ca свързани във висока степен с плазмените протеини, отколкото при лекарства, свързани в по-ниска степен. Лекарствата слаби бази се свързват с плазмените протеини във висока степен, но изместване при тях не се наблюдава. Това вероятно се дължи на големия им обем на разпределение, поради което плазмата съдържа само малка част от общото количество на тези лекарства в организма. Свързването на лекарствените средства с тъканните протеини е по-малко проучено, но в някои случаи то има важно значение. Например при едновременно прилагане на толбутамида* с антимикробни сулфонамиди, те от една страна го изместват от плазмените протеини, като усилват неговият ефект. От друга страна обаче, сулфонамидите удължават хипогликемичния ефект на толбутамида*. Това удължаване на ефекта се обяснява със свързване на изместения толбутамид с тъканните протеини, от които той се освобождава побавно. В този случай се отнася за засилено депониране на толбутамида в резултат на лекарствено взаимодействие със сулфонамидите. Сулфонамидите, аспиринът, фенилбутазонът, ГКС, Тетрациклините и други лекарства изместват билирубина от връзките му с плазмените албумини у новороденото, увеличавайки съдържанието на свободен билирубин в кръвта. Това може да стане причина за развитие на билирубинова енцефалопатия (ядрен иктер) с висок леталитет сред новородените. Билирубинова енцефалопатия може да се наблюдава както при прилагане на тези препарати на самите новородени (особено на недоносени), така също и при лечение на бременните непосредствено преди раждането. Взаимодействие на ниво разпределение на лекарствата може да се осъществи и на ниво дифузия на ле-
карствата в самите тъкани. Например вазоконстрикторите (адреналин, норадреналин), добавяни към разтворите на местните анестетици, забавят тяхното проникване в тъканите и удължават ефекта им, което представлява желано взаимодействие.
1.7.2.3. Взаимодействия на ниво метаболизъм Лекарственият метаболизъм може да се ускори по механизма на ензимната индукция или да се забави чрез ензимно инхибиране. Много от липидоразтворимите лекарства ускоряват Метаболизирането на други лекарства чрез активиране на биосинтеза (ензимна индукция) на чернодробните микрозомни и други ензими. Ензимни индуктори ca: барбитурати, хлоралхидрат, метаквалон, глутетимид, фенитоин, примидон, Карбамазепин, невролептици, много Небензодиазепинови анксиолитици, трициклични антидепресанти, НПВС, периферни миорелаксанти, инхалационни анестетици, антихистаминни средства, дигитоксин, СУП, естрогени, гестагени, тестостерон, доксициклин, гризеофулвин, рифампицин, алкохол, никотин, инсектициди (ДДТ, паратион, гама-бензенхексахлорид) и др. Ензимната индукция се развива след няколко дни или седмици и продължава обикновено също такъв период след спиране на индуциращия агент. Ефектът на хлорираните инсектициди (ДДТ и др.) е с по-голяма продължителност, защото те се депонират в липидите и имат много по-дълъг биологичен полуживот. Понякога при Метаболизирането се получават метаболити, по-токсични от изходните лекарства, поради което ензимните индуктори могат да ускорят развитието на интоксикация. По-токсични ca напр. ацетилираните сулфонамиди, дезацетилираният фенацетин, N-хидроксилираният парацетамол, N-оксидът на хлорпромазина, циклохексиламинът, който се получава от цикламатите, и др. Хепатотоксични метаболити ca трихлороцетната киселина (получена от халотана), метаболитите на тетрахлорвъглерода, на парацетамола и др. Чернодробната некроза, предизвикана при интоксикация с парацетамол, е по-тежко изразена при болни, предварително приемали индуциращи лекарства. Метхемоглобинемията и хемолизата, предизвикани от фенацетин, ca по-силно изразени при болни, приемали фенобарбитал. Ако се приложат барбитурати на болни, подложени на продължителна варфаринова терапия, противосъсирващият ефект намалява и дозата на антикоагуланта може да бъде увеличена от два до четири пъти, за да се получи необходимото протромбиново време. След спиране на барбитуратите е необходима нова корекция на дозата на варфарина*. При опити върху животни ca получени данни за ензимна индукция, предизвикана от бензодиазепинови анксиолитици, но при хора в терапевтични дози такава активност не е потвърдена. Рифампицинът и някои други лекарства могат да дискредитират очаквания ефект от антиконцепционните средства във връзка с Индуциращите си свойства. По същата причина е Нерационално добавянето на барбитурови сънотворни средства към терапия с трициклични антидепресанти. Гризеофулвинът ускорява Метаболизирането на оралните антикоагуланти чрез ензимна индукция.
Изопреналинът и Глюкагонът косвено ускоряват метаболизма на лидокаина и пропранолола, засилвайки чернодробната циркулация. Пропранололът, който намалява кръвооросяването на черния дроб, намалява собствения си чернодробен клирънс. Инхибирането на ензимите, метаболизиращи някои лекарства, може да удължи тяхното действие и да засили риска от интоксикация. Такова ензимно инхибиране е най-често от типа на субстратната конкуренция. Алопуринолът инхибира ксантиноксидазата, като потенцира действието, а също повишава и токсичността на меркаптопурина и азатиоприна. Същият препарат инхибира Метаболизирането още на Кумариновите антикоагуланти и на Нестероидните противовъзпалителни средства. Ефективността на някои известни лекарствени комбинации може да се обясни отчасти с инхибиращия ефект на едната съставка върху метаболизма на другата. Кумариновите антикоагуланти, хлорамфениколът и изониазидът инхибират разграждането на фенитоина и дисулфирама, а Рифампицинът - на ГКС. Инхибиторите на моноаминооксидазата потискат Метаболизирането на петидина, адреномиметиците, барбитуратите, пеницилините, фенитоина, варфарина*, толбутамида. Хлорамфениколът потиска Метаболизирането на Кумариновите антикоагуланти, толбутамида* и алкохола. Преднизолонът, естрогените и гестагените инхибират Метаболизирането на циклофосфамида и на НПВС. Метицилинът, оксацилинът и диклоксацилинът инхибират ензима пеницилин-р-лактамаза в микроорганизмите и потискат Метаболизирането (инактивирането) на пеницилиназа-чувствителните пеницилинови препарати. Някои лекарства (циметидин, хлорамфеникол, метронидазол, цефамандол, цефоперазон, мепакрин*) потискат метаболизма на етанола и могат да предизвикат дисулфирам-реакция. 1.7.2.4. Взаимодействия на ниво екскреция Най-често между лекарствата и техните метаболити, представляващи слаби киселини, се наблюдават конкурентни взаимоотношения за една и съща транспортна система на екскреция в бъбречните тубули. Едно лекарство може да потисне бъбречната екскреция на друго и да доведе до кумулация, респ. развитие на интоксикация. В някои случаи тези конкурентни взаимоотношения ca желани с оглед създаването на повисока плазмена концентрация, удължаване и засилване на лечебния ефект. Пробенецидът* и аспиринът намаляват екскрецията на пеницилините. Кумариновите антикоагуланти и фенилбутазонът могат да предизвикат повишаване на плазменото ниво на хлорпропамида с нежелана хипогликемия. Фенилбутазонът забавя излъчването (ретардиращ ефект) на морфина, Кумариновите антикоагуланти, кодеина и аспирина, което се обяснява както с потискане на тубулната екскреция на тези средства, така също и с инхибиране на метаболизиращите ги ензими. Промяната в рН на урината с натриев хидрокарбонат, амониев хлорид, витамин С, диуретици и други средства може значително да повлияе степента на тубулната реабсорбция на някои лекарства, представляващи слаби бази или слаби киселини и екскретиращи
се с урината в непроменен вид във висок процент (над 20—30%). При остри отравяния с такива лекарства чрез алкализиране или подкиселяване на урината може да бъде ускорена тяхната екскреция. Форсирана алкална диуреза е необходима при салицилова и фенобарбиталова интоксикация, а форсирана кисела диуреза - при остро отравяне с атропин и морфин. Някои антибиотици (гентамицин, стрептомицин, еритромицин, Цефалоспорини) ca по-активни при лечение на уроинфекции, ако урината е алкална. При кисело рН на урината се засилва действието на Тетрациклините, нитрофураните, метицилина, новобиоцина*. Стойностите на уринното рН ca без значение при лечение с бензилпеницилин, колимицин, хлорамфеникол. В терапевтичната практика обикновено урината се алкализира с натриев хидрокарбонат, приложен орално в доза 3 g през 2 h, докато рН надвиши 7. Подкиселяването на урината най-често се извършва с аскорбинова киселина в дози 3—4 g дневно орално или с метионин (3—10 g дневно). Прилагането на ацидифициращи средства при бъбречна недостатъчност или при Proteus уроинфекция трябва да се избягва поради риск от развитие на системна ацидоза.
1.7.3. Взаимодействия на фармакодинамично ниво Те се осъществяват на ниво биофаза. В зависимост от големината на афинитета към рецепторите лекарствата могат да взаимодействат помежду си, като лекарството с по-висок афинитет измества това с по-нисък афинитет. Обикновено лекарствата антагонисти се свързват по-здраво с рецепторите, защото освен с активните им центрове (критични места) те се свързват още и с аксцесорни рецептори, докато лекарствата агонисти се свързват само с активните центрове на рецепторите. По тази причина атропинът и тубокураринът антагонизират сравнително лесно медиатора ацетилхолин на нивото на М-, респ. М2-холинергичните рецептори. Фармакодинамичните взаимодействия се определят и от количеството на лекарствените молекули на агониста и антагониста по закона за действие на масите. Затова предизвиканото от антихолинестеразните средства натрупване на големи количества ендогенен ацетилхолин в нервно-мускулния синапс може да доведе до антикурарен ефект. Фармакодинамичните взаимодействия на лекарствата най-общо се свеждат до антагонизъм, Синергизъм и Синергоантагонизъм. 1.7.3.1. Антагонизъм Антагонизмът представлява взаимодействие, при което едно лекарство намалява или премахва действието на друго. Съществуват различни видове антагонизъм - конкурентен, неконкурентен, функционален, комплексообразуване и др., в зависимост от техните механизми. Конкурентен (компетитивен) антагонизъм се наблюдава при лекарства с близка химична структура, които взаимодействат с едни и същи рецептори. С този вид антагонизъм се обясняват както някои лекарствени взаимодействия, така и взаимодействия между ле-
Фиг. 1.7. Контролни доза-ефект криви на агониста А, приложен самостоятелно и на фона на компетитивния антагонист В, приложен в нарастващи концентрации. Повишаването на концентрацията на компетитивния антагонист {[В]1, [В]2)} измества доза-ефект кривите успоредно надясно карства и ендогенни субстанции - катехоламини (допамин, норадреналин, адреналин), ацетилхолин, серотонин, хистамин и др. При графично представяне на полулогаритмична скала на кривите доза - ефект се
получава успоредно изместване вдясно на кривата на фона на конкурентния антагонист (фиг. 1.7). Механизмът на действие на някои групи лекарства (табл. 1.6) се обяснява с конкурентен антагонизъм между тях и ендогенни вещества - агонисти. Конкурентните антагонисти (вж. табл. 1.7) се използват при лечение на някои медикаментозни и други отравяния. Неконкурентен (некомпетитивен) антагонизъм. При него лекарството антагонист се свързва не с активния център на рецептора, а с друго място в рецепторния протеин, като чрез алостеричен ефект се инхибира свързването на агониста с активния център. Това се обяснява с предизвикани от антагониста конформационни промени в рецепторния протеин. При графично представяне на кривите доза-ефект се получава неуспоредно изместване вдясно с намаляване на максималния ефект и деформиране (сплескване) на кривата (фиг. 1.8). Чист неконкурентен антагонизъм във фармакологията и токсикологията се наблюдава много рядко (напр. антагонизиране на спазмогенните ефекти на бариевия двухлорид и хистамина върху гладката мускулатура от папаверина). Обикновено се отнася за смесен тип, включващ конкурентен и неконкурентен антагонизъм. Функционален антагонизъм. При него лекарствата действат върху различни рецептори, но резултатът е
Таблица1.6 Лекарства антагонисти и ендогенни агонисти Лекарства антагонисти
Ендогенни агонисти
Алфа-адренолитици (празозин)
Норадреналин
Антиандрогени (флутамид) Н2-блокери (ранитидин) Бета-блокери (пропранолол) Ганглиоблокери*
Тестостерон Хистамин Адреналин Ацетилхолин
Антиестрогени (тамоксифен) Курареподобни средства (курарин) М-холинолитици (атропин) Антагонисти на морфина (налоксон)
Естрон, естриол, естрадиол Ацетилхолин Ацетилхолин Ендорфини, енкефалини и динорфини
Сетрони (ондансетрон)
Серотонин
Таблица1.7 Лечение на някои отравяния по механизма на конкурентния антагонизъм Остра интоксикация с
Лекарства-антагонисти
Антихолинестеразни средства
Атропин
Атропин Бензодиазепинови анксиолитици Хепарин Кумаринови антикоахуланти Курареподобни средства
Пилокарпин Флумазенил Протаминсулфат Фитоменадион Галантамин
Метотрексат Опиодни аналгетици
Фолинат-калций Налоксон
морфин, за да предотврати еметичния и спазмогенния ефект на опиоидния аналгетик.
1.7.4. Взаимодействия на наркоманогенни с лекарствени средства
Фиг. 1.8. Контролни доза-ефект криви на агониста Л, приложен самостоятелно и на фона на некомпетитивния антагонист С, приложен в нарастващи концентрации. Повишаването на концентрацията на некомпетитивния антагонист {[С]1, |С]2} сплесква кривите и намалява максималния ефект
също намаляване или изчезване на даден ефект. Функционални антагонисти ca адреналинът и ацетилхолинът, a-адренолитиците и (b-адренолитиците, барбитуратите и бемегридът, хистамининът и салбутамолът, алкохолът, кофеинът и др. Комплексообразуването е друг вид антагонизъм, който се използва при лечение на отравяния и някои заболявания с препарати, като EDTA, димеркапрол, пенициламин и др. 1.7.3.2. Синергизъм При него действието на две или повече лекарства е еднопосочно. Различават се адитивен Синергизъм и суперадитивен Синергизъм (потенциране). При адитивния Синергизъм общият ефект е равен на сбора от ефектите на отделните лекарства. Този Синергизъм се наблюдава например при прилагане на една отхрачваща микстура, чиито отделни съставки ca лекарства от групата на секретолитичните, секретомоторните и бронхоспазмолитичните средства. Така взаимодействат помежду си и общите анестетици. При суперадитивния Синергизъм крайният ефект надвишава сбора от ефектите на отделните съставки. Действието на общите и местните анестетици се потенцира от невролептици, анксиолитици,седативни и сънотворни средства, морфиномиметици и др. Психостимулантите потенцират действието на антидепресантите, адреномиметиците, хормоните на щитовидната жлеза, а салуретиците - на резерпина, метилдопа, гванетидина и други антихипертензивни средства, както и на сърдечните гликозиди. 1.7.3.3. Синергоантагонизъм Понякога при комбинирано приложение на лекарствата е възможно по отношение на едни ефекти да се наблюдава антагонизъм, а по отношение на други — Синергизъм. Атропинът се прилага едновременно с
Тези взаимодействия по принцип се осъществяват на фармакокинетично или фармакодинамично ниво, но с оглед на тяхната социална значимост се разглеждат отделно. Алкохолът може да потенцира ефектите на всички потискащи ЦНС лекарства - сънотворни, седативни, антихистаминни средства, невролептици, анксиолитици, опиоидни аналгетици и др. Наблюдавани ca дори смъртни случаи. При това за лица, консумиращи често алкохол, рисковете ca по-големи. Под влияние на посочените лекарства се нарушават двигателната координация, вниманието, самокритичността, чувството за отговорност, условните рефлекси и др. Всички тези нарушения се засилват на фона на алкохол многократно и правят опасно за живота изпълнението на редица дейности - шофиране и др. При терапия с лекарства, потискащи ЦНС, консумацията на алкохол се забранява. При болни, страдащи от алкохолизъм, общите анестетици и барбитуровите производни (сънотворни средства и инжекционни анестетици) действат по-слабо във връзка с ускорено метаболизиране (ензимна индукция), предизвикано от алкохола, но не е изключен и Синергизъм. Не е наблюдавана кръстосана зависимост между алкохола и наркотичните аналгетици. Оралните СУП (предимно хлорпропамидът), хлорамфениколът, метронидазолът, мепакринът*, цефамандолът, цефоперазонът, Гризеофулвинът, циметидинът и др. могат да предизвикат дисулфирам-реакция при едновременна консумация на алкохол поради спиране на неговото метаболизиране до токсичен ацеталдехид. По отношение на оралните антикоагуланти (кумаринови и др.) алкохолът може да действа като ензимен индуктор или като ензимен инхибитор, като и в двата случая той затруднява контролирането на лечебния им ефект. Алкохолът ускорява Метаболизирането на антиепилептичните средства, което също затруднява терапията на болни, страдащи едновременно от епилепсия и алкохолизъм. Експериментално на плъхове и клиничнофармакологично у пушачи е доказано, че тютюневият дим (респ. полицикличните въглеводороди, които той съдържа) ускорява Метаболизирането на фенацетина*, пентазоцина, пропранолола, индометацина и др. Терапевтичният ефект на пропранолола при пушачи отслабва с 30—50% в сравнение с непушачи. Никотинът индуцира метаболизиращите го микрозомни ензими, с което се обяснява повишената поносимост у пушачи към никотин.
1.7.5. Някои нарушения в диагностика, предизвикани от лекарства Повлияването на резултатите от биохимичните лабораторни изследвания от лекарствени средства в известни случаи може да доведе до хипердиагностични,
хиподиагностични, терапевтични, диагностични и други грешки. Непрекъснато нараства броят на клинично-лабораторните тестове, които могат да бъдат повлияни, както и броят на лекарствата, за които ca установени такива данни. В това отношение голямо значение има цялостното проследяване на лечебните и другите ефекти на отделните лекарства (drug monitoring). Независимо от методите за определяне на глюкозата нейните стойности в кръвния серум се повишават и тя се открива в урината при лечение с фенотиазино-ви невролептици, ГКС, бета-адреномиметици, естрогени, салидиуретици, фуроземид и др. При приемане на салицилати, гванетидин*, етанол може да се наблюдава обратният ефект - хипогликемия. За разлика от посочените примери е възможно и лъжливо позитивиране на стойностите на глюкозата в кръвта, определена чрез редукционния метод на Hagedorn-Jensen при прилагане на салицилати и аскорбинова киселина. Подобни данни за лъжлива хипергликемия могат да се получат при терапия с флуориди или при венозна инфузия на препарати, съдържащи декстран (хемодекс и др.)-
Лъжливо позитивиране на стойностите на билирубина в серума се получава при лечение с фенитоин, амитриптилин, имипрамин, фенотиазинови невролептици, барбитурати, халотан, новобиоцин*, тетрациклини, еритромицин, изониазид, нитрофурантоин, папаверин, метилдопа, метотрексат. Лъжливо понижаване стойностите на билирубина се получава при прилагане на пеницилини, сулфонамиди, етанол. Повишени стойности на алкалната фосфатаза предизвикват етер, аминофеназон, метилдопа, клонидин, диазепам, халотан, кумаринови антикоагуланти, лаксативни средства, метилтестостерон, фенилбутазон, окситоцин, стрептомицин, сулфонамиди, аймалин, фенитоин и др. Хиперурикемия могат да предизвикат клофибрат, фруктоза, гентамицин, индометацин, йодни рентгеноконтрастни средства, тиазидни диуретици, хормонални Контрацептивни средства, лаксативни средства, литиеви соли, метотрексат, пиразинамид*, толбутамид*, триамтерен. Протеинурия могат да предизвикат препарати на златото, канамицин, амфотерицин, а в отделни случаи — ГКС, гризеофулвин, изониазид, литиеви соли, фенобарбитал, салицилати. Дигиталисовите гликозиди повлияват електрокардиограмата по характерен начин {вж. гл. 4.1.1). Проява на изразени U-вълни се наблюдават при хипокалиемия, предизвикана от диуретици, АКТХ, барбитурати, фенотиазини, аспирин, фенилбутазон, глюкоза във високи концентрации (20-40%), лаксативни средства във високи дози. При венозно приложение на калциеви соли може да се развие AV блок. Промените в електроенцефалограмата най-общо се изразяват в синхронизация и десинхронизация на коровата биоелектрическа активност. Синхронизация предизвикват морфиномиметиците, повечето невролептици, бромидите, фенитоин, Карбамазепин, скополамин, Н1 -блокери, DOCA и цитостатици, а десинхронизация се наблюдава при лечение с атропин, бензодиазепини, мепробамат*, литиеви соли, фенобарбитал, адреномиметици, Холиномиметици, ГКС и естрогени.
1.8. Класификация на основните фактори, повлияващи действието и кинетиката на лекарствата Фактори от страна на лекарствата • Физични свойства (агрегатно състояние, криста лен строеж, оситненост). • Физикохимични свойства (липидоразтворимост, рК-стойност, константа на Михаелис, полярност). • Химичен строеж - връзка между структура и дей ствие при барбитурати, фенотиазини, бензодиазе пини, морфиномиметици, ГКС, бета-лактами, флуорохинолини, сулфонамиди, азотни иприти и др. • Лекарствена форма — биофармацевтично значение. Съвременни лекарствени форми: депо-системи (би фазни, трансдермални и др.), липосистеми, моноклонални антитела и др. Клинично приложение при ИБС, силни болки, анемии, безсъние, климактерични оплаквания, повръщане, малигнени неоп лазми и др. • Видове дози (минимална, насищаща, поддържаща, максимална, токсична, курсова; ED50; LD50) и интервал на дозиране (т). • Константност на съотношението t/tl/2 при ув редена и НБФ за лекарства, екскретиращи се с ури ната. • Терапевтичен индекс (TI) и фактор на сигурна безопасност). • Хронофармакология. Ефективност на хронофармакологичната терапия при захарна и язвена бо лест, ревматизъм, бронхиална астма, безсъние, климактериум и др. • • • • • •
Фактори от страна на околната средата Вода Въздух Храна Ксенобиотици Околна температура Атмосферно налягане
Фактори от страна на организма • Възраст и телесна маса. Особености при дозира нето на лекарствата в детската и старческата въз раст. • Пол. Фармакотерапевтични особености при жени в репродуктивна възраст. • Наследственост. Генетичен полиморфизъм (де фицит на ацетилтрансферазата; на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в мембарната на еритроци тите; на каталазата, псевдохолинестеразата и др.). • Патологични процеси (чернодробни, бъбречни и др.)-
• Значение на типа нервна система. • Спазване на предписания фармакотерапевтичен режим (compliance) от страна на пациента. Явления при многократно и продължително прилагане на лекарствата • Тахифилаксия • Толеранс (толерантност) • Психическа зависимост • Физическа зависимост
• Алергични реакции • Кумулация • Резистентност.
1.9. Хомеопатията — лечебен метод Хомеопатията (от "homoios" — подобно и "pathos" - страдание) е лечебен метод, основан на: • феномена на подобието; • безкрайно малката доза; • строго индивидуалния подход. Принципът на Хомеопатията е "Всяка активна субстанция, която в измерима доза предизвиква болестни симптоми в здравия човек, може в малка доза да премахне същите симптоми у болния". Още Хипократ (IV в. пр. н. е.) е казал "нещата, които ca причина на заболяването, могат да го излекуват". Samuel Hahnemann (1755-1843), създател на този метод, е бил лекар, токсиколог и химик в Университета в Лайпциг. Той е станал известен учен със своите трудове - "Трактат за медицинската материя" в 6 тома (1811-1824), "Органон на изкуството да се лекува" (1810) и "Трактат за хроничните болести"(1835). Процес на производство. Хомеопатичните препарати се приготвят от: • вещества с растителен произход (изходната "тинктура-майка" се приготвя чрез мацерация в алко хол на свежи или по-рядко на изсушени растения); • вещества с животински произход (чрез мацерация в алкохол); • химически елементи или съединения. Разрежданията се правят от тинктурата-майка или от вещества от химически или животински произход. Стотични ханеманови разреждания (СН). Към 1 част от активното вещество се добавят 99 части разтворител. След това 1 част от полученото разреждане, респ. 1СН се смесва в нов флакон с 99 части разтворител до получаване на разреждане 2СН и т. н. Всяко ханеманово разреждане се динамизира (разтърсва, разклаща). По описания начин могат да се направят максимално до 30 СН разреждания. Най-често използваните стотични разреждания ca 5CH, 9СН, 15СН или 30СН1. Десетични ханеманови разреждания (DH). Правят се по същата методика, както стотичните. Най-често използваните десетични разреждания ca 1DH, 3DH и 6DH. Корсакови разреждания (К). В един флакон се отмерват 5 ml от тинктурата-майка. Следва динамизиране (разтърсване) и аспириращия на 99% от тинктурата-майка. В резултат във флакона остава 1% от първоначалния обем. Към остатъка от тинктуратамайка се прибавя дестилирана вода до обем 5 ml, динамизира се и се получава първо Корсаково разреждане (1 К). Най-често се използват 200 К, 1000 К, 10 000 К.
Две фармацевтични форми ca специфични за Хомеопатията - гранулите, предлагани в туба от 4 g, съдържащи 80 гранули, се приготвят във всички разреждания, като на един път се приемат по 4 до 5 гранули и глобулите, които ca по-малки от гранулите. Една туба съдържа 200 глобули. Те се приемат наведнъж, като се оставят да се разтворят бавно под езика. Използват се и капки (най-често за ниски разреждания) с ексципиент 30° етанол. Приемат се чисти или с малко вода. Прилагат се също унгвенти, свещички и др. Различават се монопрепарати (съдържащи една съставка) и специалитети (смес от хомеопатични монопрепарати с допълващи се клинични показания). Туба дозата е удобна за лекарства с еднократен дневен прием или по-рядко. Туба гранулите ca лесно преносими и при многократен дневен прием. Честотата на приемите зависи от разреждането: • ниските (4СН, 5СН) или средните (7СН, 9СН) раз реждания имат ограничено действие във времето и отговарят на локални или общи белези и се при емат 2-3 пъти дневно до изчезване на симптомите, най-често при остри заболявания. • високите (15СН, 30СН) разреждания се използват при хронични заболявания и при чувствителни болни. Те се приемат 1 път седмично или на 2 сед мици. При избора на хомеопатично лекарство имат значение модалностите, които включват определяне на даден симптом според индивидуалната чувствителност на болния, в смисъл на подобрение или влошаване. Например, при една и съща болест, при симптома болка, у един пациент настъпва подобрение при покой, а при друг - при раздвижване. Тези две модалности изискват две различни лекарства. Или по-конкретно: при болка в ставите, облекчаваща се при бавно движение, се прилага Rhus toxicodendron, a при болка, облекчаваща се при покой — Bryonia. Общите и локалните белези ca важни за избора на медикамента. Например при повишена телесна температура: • с бързо начало, висока температура (39—39,5°), със суха кожа (без изпотяване) се прилага Aconitum; • с бързо начало, висока температура, но с изпо тяване - Belladonna; • фебрилитет с плато, без жажда - Gelsemium; • фебрилитет със жажда - Bryonia. Препаратът Oscillococcinum (Boiron) представлява филтриран автолизат от черен дроб и сърце на патица, дикамизиран при 200 К - 0,01 ml. Предписва се под форма на глобули по 1 g. Показан е при грипоподобни заболявания. Профилактично се приема по 1 доза глобула /седмично, а при първи признаци на грип - по 1 доза глобула/6 h {вж. Радев, 2001).
При големите ханеманови разреждания всъщност в препаратите не се откриват молекули на активното вещество. Привържениците на Хомеопатията допускат, че информация и енергия на активното вещество преминава в разтворителя и на тях се дължат лечебните свойства на хомеопатичните препарати (бел. на доц. Ив. Ламбев).
2. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВАЩИ ВЪРХУ НЕРВНАТА СИСТЕМА (НЕВРОТРОПНИ СРЕДСТВА) Невротропните средства повлияват централната и периферната нервна система. Много от тях имат рецепторен механизъм на действие. Според главното място на действие те се се разделят на следните групи: • Средства, действуващи предимно върху ЦНС (пси хотропни средства, общи анестетици, аналгетици, сънотворни и седативни средства, антиепилептични средства, централни миорелаксанти, антипар кинсонови и други средства, повлияващи нервнодегенеративните заболявания). • Средства, действуващи предимно върху перифер ната нервна система (Вегетотропни средства, нерв но-мускулни блокери, местни анестетици и др.).
2.1. Психотропни средства Психотропните (психофармакологични) средства повлияват психиката и поведението. Те се разделят на няколко групи: невролептици (фенотиазини, бутирофенони, Дифенилбутилпиперидини, Тиоксантени и др.), анксиолитици (бензодиазепини и др.), антидепресанти (трициклични, Тетрациклични, инхибитори на невроналното усвояване на 5-НТ, МАО инхибитори, Фитопрепарати), Психостимуланти (Метилксантини и др.) и Ноотропни средства.
2.1.1. Невролептици (антипсихотици) При психози е повишена допаминовата активност на мезолимбичната система, която участва в контрола на поведението, емоциите и настроението. Тази система е богата на рецептори от фамилията D2, включващи D2-, D3- и D4-рецептори. Налице е също повишена нервна възбуда, загуба на волята, бедност на мисленето и речта, свързани с повишена активост на серотонинергичната система, респ. с 5-НТ2A-и 5-Н2B-peцenmopume. Ex juvantibis е установено, че значителна антиписхотична активност и сравнително слаби нежелани ефекти имат антипсихотици, блокиращи главно D4 и/или 5-НТ2-рецепторите. 2.1.1.1. Фенотиазини Фармакодинамика. Фенотиазиновите производни имат антипсихотичен, анксиолитичен, антиеметичен, вегетолитичен и други ефекти. Антипсихотичният (невролептичен) ефект на фенотиазините се дължи главно на блокиране на D2рецепторите. Фенотиазините и повечето други невролептици притежават много по-голям афинитет към D2рецепторите (локализирани в мезолимбичната и нигростриалната система, пусковата зона, хипоталамохипофизните пътища) и значително по-слаб - към D4-
рецепторите (локализирани в мезолимбичната система и мезокортикалните пътища). Фенотиазините имат известно блокиращо действие и върху други рецептори (адренерегични, хистаминергични, серотонинергични, холинергични) в централната и периферната нервна система. В мозъка подобно на другите невролептици фенотиазините блокират редица ензими: сукциндехидрогеназа, цитохром-С-редуктаза, аденилатциклаза. Фенотиазините предизвикват състояние на безразличие към околния свят с потискане на всякакъв вид активност при запазена яснота на съзнанието. Премахват халюцинациите, налудностите и двигателната възбуда у психично болните. Анксиолитичният ефект на фенотиазините се проявява с отстраняване на вътрешната напрегнатост, страха и други отклонения в емоционалната сфера. Антиеметичният им ефект се дължи на блокиране на D2-допаминергичните рецептори в пусковата (trigger) зона в продълговатия мозък. Вегетолитичният ефект се изразява в понижение на артериалното налягане (свързано с алфа-адренолитично действие) и премахване спазмите на гладката мускулатура на вътрешните органи (свързано с М-холинолитично действие). Фенотиазините проявяват Синергизъм с общите и местните анестетици, седативните и сънотворните средства, аналгетиците, анксиолитиците, нервно-мускулните блокери, алкохола. Те изключват терморегулаторните центрове в хипоталамуса, което може да се използва за предизвикване на медикаментозна хибернация (изкуствен зимен сън). Основни показания. Фенотиазините се използват при състояние на психомоторна възбуда от различен произход: шизофрения, хронични параноидни и халюцинаторно-параноидни състояния, маниакална фаза на циклофрения, алкохолна психоза, delirium tremens (алкохолен делир). В по-ниски дози те се прилагат при неврози, съпроводени с възбуждане, безсъние, страх; след мозъчен инсулт; силна болка в комбинация с анал гетици; повръщане от централен произход. Нежеланите реакции на фенотиазиновите нев ролептици се изразяват в сънливост, привикване, атропиноподобни странични ефекти (констипация, зад ръжка на урина, ксеростомия), ортостатичен колапс, нарушения в моториката от екстрапирамидален про изход (паркинсонизъм, акатизия, дистония), късна дис кинезия след 2-5 годишна терапия (непроизволни хореатетозни движения на устните, езика, лицевата мус кулатура, ръцете), ендокринни нарушения (аменорея, извънпуерперална галакторея, инфертилитет, импо тенция, увеличаване на телесната маса), алергични ре акции (агранулоцитоза, холестатична жълтеница, кож ни обриви). Паркинсонизмът, който те предизвикват след продължително приложение, се дължи на блокиране на
D2-рецепторите в corpus striatum. Този страничен ефект изисква лечение с централни холинолитици (бипериден, трихексифенидил). □ Класификация. Според страничната верига при азотния атом (фиг. 2.1) фенотиазините се разделят на алифатни производни, респ. препарати с диметиламинопропилова странична верига (хлорпромазин, левомепромазин, перициазин, промазин*), пиперидинови производни (тиоридазин) и пиперазинови производни (тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин). Най-силен антипсихотичен и антиеметичен ефект имат препаратите от последната група, но те по-често предизвикват паркинсонизъм. Антипсихотичната активност на пиперидиновите производни е по-слаба в сравнение с тази на алифатните.
(табл. 2.1). Действието му продължава около 6 h. Той отстранява халюцинациите, налудностите и двигателната възбуда у психично болните, които изпитват особено чувство на покой, дори апатия. Разхлабва скелетната мускулатура. Емоционално-волевата активност се потиска. Страхът и натрапливостите изчезват. Съзнанието се запазва, но с повишаване на дозата може да се развие продължителен сън. Анксиолитичният ефект на хлорпромазина се проявява в премахване на вътрешната напрегнатост, страха и други отклонения в емоционалната сфера. Антиеметичният му ефект се дължи на блокиране на D2-допаминергичните рецептори в пусковата зона на продълговатия мозък, а вегетолитичният му ефект се проявява с понижение на артериалното налягане (свързано с aадренолитично действие) и премахване спазмите на гладката мускулатура на вътрешните органи (свързано с М-холинолитично действие). Подобно на останалите невролептици хлорпромазинът изключва
терморегулаторните центрове в хипоталамуса.
Фиг. 2.1. Обща химическа структура на фенотиазиновите невролептици. Обясненията се съдържат в текста
CHLORPROMAZINE • Chlorazin (Sopharma) - ампули по 50 mg/2 ml, 25 mg/5 ml, 50 mg/5 ml и 100 mg mg/5 ml. • Chlorazin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 25 mg. • Largactil* (Rhone-Poulenc Rorer) - ампули 25 mg/1 ml; филм-таблетки no 25 и 100 mg. Фармакокинетика. Хлорпромазинът има pKb 9,3, Vd 2 l/kg, t1/216-20 h и СПП 91-99%. Метаболизира се в черния дроб и отчасти в стените на тънкото черво. Включва се в ентерохепатална рециркулация. Преминава диаплацентарно. Екскретира се с урината (в 1% непроменен) и майчиното мляко. Интервалът му на дозиране при креатининов клирънс над 50 ml/min е 8 h; при клирънс от 10 до 50 ml/min е 8—12 h и под 10 ml/min - 12 до 16 h. Фармакодинамика. Хлорпромазинът е първият въведен в клиничната практика невролептик, който все още запазва основно място сред тях. Главните му ефекти ca антипсихотичен, анксиолитичен и антиеметичен
Показания: В психиатрията при състояния на психомоторна възбуда от различен произход шизофрения, хронични параноидни и халюцинаторнопараноидни състояния, маниакална фаза на циклофрения, алкохолни психози, delirium tremens; неврози, съпроводени от възбуда, безсъние, напрежение, страх; в неврологията - след мозъчен инсулт и други заболявания, съпроводени с повишен мускулен тонус; при силна болка в комбинация с аналгетици; повръщане от централен произход; хълцане от различен произход; в анестезиологията - за премедикация, потенцирана наркоза, предизвикване на изкуствена хипотермия (хибернация); профилактика и лечение на травматичния шок при големи гръдни, коремни и други операции при внимателно контролиране на дихателната и сърдечната дейност; в акушерството - при повръщане у бременни; еклампсия; за Обезболяване на раждането при контракции на родовите пътища от спастичен характер; в дерматологията - при сърбящи дерматози (екземи, уртикария, невродермит). Рисков фактор за бременността: С.
Приложение: Орално (след хранене), мускулно и венозно. На възрастни орално се предписва обикновено в доза 25—50 mg/8 h. При изразена соматична патология, когато болният е по-чувствителен към действието на психотропните средства, лечението започва е по-ниска еднократна доза - 12,5 mg.
Т а б л и ц а 2.1 Сравнителна характеристика на фенотиазиновите невролептици Препарат
Антипсихотичен ефект
Анксиолитичен ефект
Антиеметичен ефект
Ортоста-тичен ефект
Паркинсонизъм
Chlorpromazine
++
++
++
++
++
Promazine*
+
+
++
+
+
Levomepromazine
+
+++
+
+++
++
Thioridazine
+
+++
+
+
+
Periciazine
+
+++
+++
+++
+
Thioproperazine
+++
+
+++
+
+++
Trifluoperazine
+++
++
+++
+
+++
В психиатричната практика орално се използват високи ДД (600 до 800 mg, а според FDA някои болни се повлияват с 1-2 g хлорпромазин на ден). Те се достигат постепенно, като ДД се увеличава с 12,5 mg. Мускулно или венозно на възрастни хлорпромазинът се инжектира по 25-50 mg 1-4 пъти на ден. За да се намали местното му дразнещо действие, мускулно се инжектират разтвори с ниска концентрация (0,5%), а разтворите за венозно въвеждане се разреждат с 15— 20 ml глюкоза или физиологичен разтвор и се инжектират бавно. Оралната еднократна доза хлорпромазин за деца над 5 год. представлява 1/3 до 1/2 от тази за възрастни; при деца под 5 год. - по 0,5 до 2 mg/kg на прием (1-3 пъти дневно). Мускулно на деца препаратът се инжектира в ДД 2 mg/kg, разделена в 4-6 еднократни дози. Взаимодействия. Проявява Синергизъм с общите и местните анестетици, седативните и сънотворните средства, аналгетиците, анксиолитиците, нервно-мускулните блокери, алкохола. Нежелани реакции: Привикване, атропиноподобни НЛР, тахикардия, ортостатичен колапс, екстрапирамидни двигателни смущения (паркинсонизъм, акатизия, дистония), късна дискинезия след 2—5 годишна терапия (непроизволни хореатетозни движения на устните, езика, лицевата мускулатура, ръцете), ендокринни нарушения (аменорея, извънпуерперална галакторея, инфертилитет, импотенция, увеличаване на т. м.), алергични реакции (агранулоцитоза, холестатична жълтеница, кожни обриви), локален дразнещ ефект при i.m. инжектиране. Паркинсонизмът, предизвикван след продължителна хлорпромазинова терапия, се дължи на блокиране на D2-рецепторите в corpus striatum, и изисква лечение с централни холинолитици. Подобно на други фенотиазинови невролептици хлорпромазинът може да повлияе тестовете за определяне на аминотрансферази и холестерол в серума. Противопоказания: Тежки заболявания на черния дроб, бъбреците, кръвотворните органи; склонност към тромбемболии; кома и прекома; паркинсонизъм; тесноъгълна глаукома; депресия; бременни с данни за хипоксия на плода; възбудни състояния при болни с остри мозъчни травми; кормуване. Прилагането на хлорпромазин, както и на други невролептици, при повръщане с неизяснен произход може да затрудни своевременното поставяне на диагнозата при тумори на главния мозък, илеус, медикаментозни отравяния. FLUPHENAZINE • Lyorodin (Fluphenazine Hydrochloride) (Jenapharm) - дражета по 1 и 5 mg. • Lyorodin depot (Fluphenazine Hydrochloride) (Jenap harm) - ампули 25 mg/2 ml. • Moditen depot (Fluphenazine Enanthate) (KRKA) ампули 25 mg/2 ml. • Moditen depot (Fluphenazine Enanthate) (Squibb & Sons) - ампули 25 mg/2 ml. • Prolixin Decanoate* (USA) - разтвор с концентра ция 25 mg/ml в ампули по 1 и 5 ml. Фармакокинетика. Fluphenazine Hydrochloride има t1/2 33 h, Fluphenazine Enanthate - от 84 до 96 h и Fluphenazine Decanoate - от 163 до 232 h. Препаратът се Метаболизира в черния дроб.
Фармакодинамика: Флуоросубституиран фенотиазинов невролептик с пиперазинова странична верига, силен антипсихотичен и антиеметичен ефект. Вегетолитичната му активност е по-слаба в сравнение с тази на хлорпромазина (вж. там). Под форма на хидрохлоридна сол флуфеназинът има бърз, но краткотраен ефект (началото на ефекта започва 60 min след орално приложение и продължава от 6 до 8 h). Показания: Психомоторна възбуда при остра шизофрения, хебефренни и параноидни състояния, ажитирана депресия, хорея на Huntington, страхови и други неврози. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. В психиатричната практика на възрастни се предписва орално в начална ДД 2-2,5 mg, която се повишава постепенно. МДД 20 mg (разделени на 3-4 приема). При някои пациенти МДД достига 40 mg според FDA. След постигане на лечебен ефект се преминава на ПД от 1 до 5 mg дневно. На деца флувеназинът се прилага рядко в ДД от 0,25 до 0,5 mg р.о. Депо-ампулните форми флуфеназин се използват за лечение на шизофрения с продължителен неблагоприятен ход. Антипсихотичният им ефект продължава 7-14 дни. Ефективни ca особено при наличие на ступурозно-кататонични разстройства и при параноидни състояния, протичащи с афектен страх. С тях до голяма степен се осигурява и улеснява реадаптацията на болните. На възрастни депо-ампулите се инжектират мускулно в доза от 12,5 до 25 mg/21 дни. Взаимодействия: Барбитуратите намаляват флуфеназиновата ефективност. Токсичността на флуфеназина и етанола се повишават при едновременна употреба. Флуфеназинът потенцира действието на опиодните аналгетици, вкл. дихателната депресия, предизвикана от тях. Нежелани реакции: С честота > 10% - хипотензия, ортостатична хипотензия, тахикардия, сърдечни аритмии, паркинсонов синдром, акатизия, дистония, перзистираща късна дискинезия, сънливост, запек. С честота от 1% до 10% - повишена чувствителност към слънчевите лъчи, кожни обриви, менструални нарушения, болки в гръдните жлези, аменорея, галакторея, гинекомастия, промени в либидото, намаляване на т. м., гадене, повръщане, гастралгия, дизурия, разстройство в еякулацията, тремор. С честота <1% — седация, замаяност, безспокойство, повишена нервна възбуда, гърчове, промени в централната терморегулация, фотосензитивност, хиперпигментация на кожата, сърбеж, дисколоризация на кожата (синя/сива кожа), ксеростомия, приапизъм, задръжка на урина, агранулоцитоза (по-честа при жени в интервала от 4-та до 10-та седмица на терапията), холестатична жълтеница, изменения в корнеята и лещата, замъглен визус. Противопоказания: Свръхчувствителност към флуфеназин, неговите съставки или кръстосана хиперсензитивност към други фенотиазини, тясноъгълна глаукома. LEVOMEPROMAZINE • Levomepromazin (Balkanpharma AD) - таблетки 25 mg. • Nozinan (Alkaloid) - таблетки 25 mg.
• Tisercin (Egis) - ампули 25 mg/1 ml и дражета 25 mg. Фармакодинамика: Фенотиазинов невролептик с алифатна странична верига. В сравнение с хлорпромазина (вж. там) има по-слаб антипсихотичен и антиеметичен ефект, но по-силен анксиолитичен, антихистаминен и хипотензивен (алфа-адренолитичен) ефект. По-силно потенцира действието на анестетиците и аналгетиците. Отличава се с наличие на известен антидепресивен и аналгетичен ефект. Показания: Остри алкохолни психози, инволутивни психози, маниакална фаза на циклофрения, депресивнопараноидна форма на шизофрения, реактивни депресии и други психотични състояния, които протичат със страх, тревога, двигателна възбуда. Приложение. При амбулаторни условия лечението на възрастни започва обикновено с 25 mg дневно орално, като дозата постепенно се повишава до 100150 mg на ден. След 1-3 месеца се преминава на ПД от 25 до 50 mg дневно. При болнични условия орално на възрастни левомепромазинът се прилага в по-високи ДД - от 50 до 500 mg. Мускулно на възрастни той се инжектира в ДД 100-300 mg. За овладяване на остри алкохолни психози обикновено ca достатъчни 100150 mg левомепромазин. Нежелани реакции. При продължителна терапия левомепромазинът предизвиква по-рядко паркинсонизъм в сравнение с хлорпромазина (вж. по-горе). В екстрапирамидните нарушения преобладава акинетохипертоничният синдром. Противопоказания: Свръхчувствителност към левомепромазин, неговите съставки или кръстосана хиперсензитивност към други фенотиазини, тясноъгълна глаукома. PERICIAZINE • Neuleptil (Specia) - таблетки 10 mg. Фармакодинамика: Невролептично, подобно на хлорпромазина. Показания: Психопатии, нарушения в поведението (особено у деца), разстройства на контактите, натрапливи и други неврози. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При неврози у възрастни лечението започва с ДД 5-10 mg орално перициазин, като през 1 —2 дни дозата се увеличава с 10 mg до достигане на оптимален ефект, за който е необходима ДД от 40 до 70 mg. Най-често ДД се разпределя на два приема, като сутрин се прилага 1/4-1/3 от нея, а вечер - останалата част. Така се предотвратява развитието на сънливост през деня. При натрапливи неврози се препоръчва ДД да се раздели на 3-4 приема през равни интервали от време, като сутрин се приема поголямата доза (но не повече от 1/3 от общото количество). На по-големи деца и БНВ перициазинът се прилага в ДД от 5 до 10 mg, след което тя постепенно се повишава от 15 до 30 mg. За лечение на психопатични състояния у възрастни препаратът се прилага по следния начин: започва се ДД 50-60 mg и всеки втори или трети ден дозата се увеличава с 30-40 mg. Лечебен ефект се постига обикновено със 120-200 mg/24 h. ПД е 50-60 mg/24 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlorpromazine.
THIOPROPERAZINE • Majeptil (Specia) - ампули 10 mg/1 ml и таблетки 10 mg. Фармакодинамика: Фенотиазинов невролептик с пиперазинова странична верига с по-силен антипсихотичен и антиеметичен ефект в сравнение с хлорпромазина. Показания: Шизофрения (особено кататонна и хебефренна форма), маниакални състояния, сенилни психози. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Лечението при възрастни започва с 5-10 mg/24 h тиопроперазин орално, като дозата постепенно се увеличава с 5 mg през 1-3 дни до постигане на оптимален ефект (МДД 100 mg), след което се преминава на ПД. Оралната ДД за деца над 10 год. е 3—15 mg. При спешни случаи тиопроперазинът се инжектира i.m. в доза непревишаваща половината от оралната доза. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Chlorpromazine. THIORIDAZINE • Thioridazin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки no 5, 10 и 25 mg под форма на хидролорид. Фармакокинетика. Има рКь 9,5 и t½ 24 h. Метабо лизира се в черния дроб при участие на цитохром Р450 2D6. Фармакодинамика: Фенотиазинов невролептик с пиперидинова странична верига. Блокира постсинаптичните мезолибични допаминергични рецептори в ЦНС. Има по-слаби в сравнение с хлорпромазина антипсихотичен, антиеметичен и адренолитичен ефекти и по-рядко предизвиква НЛР. Анксиолитичният ефект на тиоридазина е добре проявен. Отличава се с антидепресивен ефект и изразен противосърбежен ефект. Показания: Шизофрения, органични психози, маниакално-депресивни състояния, страхови и други неврози, безсъние, алкохолна абстиненция. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При по-леки случаи на психични заболявания на възрастни се прилага орално в ДД 75150 mg, а при по-тежки случаи - от 1 50 до 600 mg. За лечение на неврогенни функционални Стомашно-чревни и сърдечно-съдови нарушения, предменструално напрежение, климактерични разстройства, хронично безсъние тиоридазинът се предписва по 10-25 mg 1-3 пъти на ден. В ниски дози тиоридазинът се назначава при някои форми на психогенна импотенция с ejaculatio praecox. При деца >2 години с повишена раздразнителност и нощен страх тиоридазинът се прилага в ДД от 0,5 до 3 mg/kg, разделена в 2—3 приема. При упорито безсъние ДД се приема вечер преди лягане. Взаимодействия: Тиоридазинът намалява ефекта на гванетидина*. Токсичността на препарата нараства при едновременно приложение с епинефрин, литиеви соли, пропранолол, пиндолол, средства, потискащи ЦНС. Нежелани реакции: Тахикардия, сърдечни аритмии, паркинсонов синдром, акатизия, дистония, късна дискинезия, сънливост, запек, фотосензивност, кожни обриви, менструални нарушения, болки в гръдни-
те жлези, аменорея, галакторея, гинекомастия, промени в либидото, намаляване на т. м., гадене, повръщане, гастралгия, микционни смущения, разстройство в еякулацията, тремор, замаяност, безпокойство, повишена нервна възбуда, ксеростомия, агранулоцитоза (по-честа при жени в интервала от 4-та до 10-та седмица на терапията), холестатична жълтеница, изменения в корнеята и лещата, замъглен визус. Противопоказания: Свръхчувствителност към тиоридазин, неговите съставки или кръстосана хиперсензитивност към други фенотиазини, тясноъгълна глаукома. TRIFLUOPERAZINE • Fluperin* (Medexport) - ампули 2 mg/1 ml. • Fluperin (Balkanpharma AD) - дражета 5 mg. Фармакодинамика. Представлява флуориран фенотиазин с пиперазинова странична верига. В сравнение с хлорпромазина повлиява по-силно продуктивната психотична симптоматика (налудности, халюцинации), без да причинява изразена сънливост (с изключение на първите няколко дни), обща слабост, скованост, апатия, а дори довежда до известно оживление на болните и повишаване на техните интереси към околната среда. Антиеметичният ефект на трифлуоперазина е силен и продължителен (12-20 h). Показания: Шизофрения (особено кататонна, хебефренна и параноидна форма), инволутивна психоза, алкохолна психоза, повръщане, неврози. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Орално след хранене на възрастни се дозира в началото на лечението по 1-5 mg 2—3 пъти на ден. Постепенно дозата се повишава през 3 дни с 5 mg и достига обикновено 10-20 mg 2-3 пъти дневно. МДД трифлуоперазин за възрастни е 120 mg орално. Терапевтичният ефект се постига след 15—20-дневно лечение, след което достигнатата оптимална доза се прилага 1-3 месеца. После се преминава на ПД от 5 до 20 mg/24 h. При деца МДД е 6 mg р.о. При остра психомоторна възбуда и повръщане трифлуоперазинът се инжектира мускулно. На възрастни се назначава от 1 до 2 mg/6 h. МДД трифлуоперазин за възрастни е 10 mg мускулно. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlorpromazine. 2.1.1.2. Бутирофенони DROPERIDOL (Gedeon Richter) -ампули 25 mg/10 ml. Фармакодинамика: Бутирофенонов невролептик (вж. халоперидол) със значителна антипсихотична, антиеметична и противошокова активност. При венозно въвеждане ефектът на препарата се проявява след 2-3 min, на 10-12-ата минута достига своя максимум, към 30-ата min е съвсем слаб и напълно отзвучава след 3-4 h. Показания: Остра психомоторна възбуда, халюцинации, алкохолни психози, за предизвикване на невролептична аналгезия (в комбинация с фентанил), повръщане. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Като средство за премедикация дроперидолът се инжектира мускулно 30 min преди наркоза в доза 2,5-5 mg за възрастни в комбинация с 50-
100 µg фентанил и 0,5 mg атропин. За въвеждане в наркоза на възрастни обикновено се прилагат 5-12,5 mg дроперидол и 100-250 µg фентанил бавно венозно или под форма на капкова инфузия с 5% глюкоза. Понякога ca необходими два пъти по-големи дози - 25 mg дроперидол и 0,5 mg фентанил. При постоперативни болки се прилагат мускулно 2,5-5 mg дроперидол и 50-100 µg фентанил на възрастни. За подготовка на болните 30 min преди започване на болезнени диагностични инструментални изследвания се инжектират 2,5-5 mg дроперидол мускулно. За овладяване на шок при остър инфаркт на миокарда и при болни с тежки стенокардни пристъпи се препоръчва венозно много бавно да се въведат 2,5— 5 mg дроперидол и 100 µg фентанил, разредени с 20 ml 5% глюкоза. Взаимодействия. Дроперидолът силно потенцира действието на алкохола, аналгетиците, анестетиците, хипнотиците, периферните миорелаксанти. Нежелани реакции: Приложен в по-високи дози (особено венозно), дроперидолът понижава артериалното налягане и потиска дишането. Повишена чувствителност към неговото действие имат пациенти, лекувани с антихипертензивни средства, ГКС, инсулин; болни с атеросклероза, аритмии, сърдечна недостатъчност. Противопоказания: Екстрапирамидни нарушения. HALOPERIDOL • Haloperidol (Gedeon Richter) - ампули 5 mg/1 ml и таблетки 1,5 mg. • Haloperidol (НИХФИ) - ампули 5 mg/1 ml. • Haloperidol decanoate (Gedeon Richter) - ампули 50 mg/1 ml. Фармакокинетика. Има Т 2—6 h след орално приложение, t½ 21 h, СПП 91% и уринна екскреция в непроменен вид 40%. Може да кумулира. Фармакодинамика: Бутирофенонов невролептик със силен антипсихотичен и анксиолитичен ефект, свързани с антагонизъм с допамина в мезолимбичната система, централно a-адренолитично действие и други механизми. Още в ниски дози блокира D2-peцепторите в пусковата зона и има мощен антиеметичен ефект. В сравнение с хлорпромазина дроперидолът потенцира по-силно действието на аналгетици, анестетици, анксиолитици, алкохол. Периферното му вегетолитично действие е слабо, във връзка с което дори във високи дози Хипотензивният и атропиноподобните му НЛР ca незначителни. Показания: Психомоторна възбуда (особено при маниакални състояния), параноидна форма на шизофрения с доминиране на халюцинаторни явления, delirium tremens, състояния на страх и напрежение, повръщане, за премедикация, болкови състояния (в комбинация с аналгетици) и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За овладяване на остра психомоторна възбуда халоперидолът се инжектира мускулно в доза 2-5 mg на възрастни. След постигане на терапевтичен ефект се преминава към орална терапия (510 mg дневно, разделени на 2-3 приема). При по-слабо изразена психомоторна възбуда може да се започне направо с орална терапия в същата ДД — 5-10 mg.
При болнични условия един курс на лечение продължава 3-4 месеца и повече, след което се преминава на продължителна поддържаща терапия при домашни условия. При повръщане у възрастни халоперидолът се инжектира i.m. по 2-2,5 mg. На деца под 5 години халоперидолът се прилага в доза, равна на 1/4 от средната терапевтична доза за възрастни, а от 6 до 14 год. - 1/2 от същата доза за възрастни. Нежелани реакции: Фотосензибилизация на кожата, повишаване плазмените нива на аминотрансферазите, паркинсонизъм, акатизия, Манифестиране на латентен диабет, безсъние (в случай на предозиране). Противопоказания: Паркинсонизъм, епилепсия, сърдечна декомпенсация, аритмия, тежко увреждане на бъбреците, захарна болест, кома. 2.1.1.3. Дифенилбутилпиперидини FLUSPIRILEN* • Imap* (Gedeon Richter) - ампули 4 mg/2 ml Фармакодинамика. Избирателно повлиява халю цинациите и аутизма. Стимулира инициативността и улеснява социалната адаптация. Антипсихотичният му ефект е продължителен (7 дни). Показания. Поддържаща терапия при болни с шизофрения. Приложение. Инжектира се 1 път седмично строго мускулно в начална доза 1—4 mg. При необходимост дозировката на препарата може да се увеличи до 10 mg седмично. Преди инжектиране ампулите следва да се разклатят до равномерно помътняване на суспензията. Нежелани реакции. При 25% от лекуваните с флуспирилен болни се наблюдават слабо проявени екстрапирамидни нарушения. Те се проявяват 6—12 h след инжектиране на препарата и продължават 24—48 h. Появата им се предотвратява при инжектирането на Dexetemide* (Tremblex*) в ниски дози, едновременно с Imap*. Противопоказания: Паркинсонизъм, депресии, локомоторни нарушения, през първите три месеца на бременността. PENFLURIDOL • Micefal (Spofa) - таблетки 20 mg. • Semap (Janssen-Cilag) - таблетки 20 mg. Фармакодинамика: Дифенилбутилпиперидинов невролептик с продължителен антипсихотичен ефект (до 7 дни). Показания: За поддържаща амбулаторна терапия на хронична шизофрения с изразен аутизъм, липса на инициативност и намалена активност. Приложение: Орално, по 20-80 mg/7 дни. Нежелани реакции: Акатизия в първите 1-3 дни, изискваща лечение с антипаркинсонови средства. 2.1.1.4. Тиоксантени CHLORPROTHIXENE • Chlorprothixen (LEK) - таблетки по 15 и 50 mg. • Chlorprothixen (Spofa) - дражета по 15 и 50 mg. • Truxal (Lundbeck) - ампули 50 mg/1 ml и таблетки по 15 и 50 mg.
Фармакодинамика: Тиоксентов невролептик. Има по-слаб в сравнение с хлорпромазина (вж. там) антипсихотичен ефект. Антиеметичната му активност е значителна. Повлиява слабо артериалното налягане. Отличава се с наличие на известен антидепресивен ефект. Показания: Шизофрения, алкохолни психози, ажитирани депресии. В ниски дози се използва при неврози (депресивна и др.), упорито безсъние, повръщане, сърбеж, невродермити, екземи, оток на Quincke, уртикарии, хиперхидроза. Приложение. В психиатричната практика на възрастни се назначава орално обикновено от 25 до 50 mg/24 h хлорпротиксен, разделени на 2—4 приема. МДД орално за възрастни е 60 mg. На деца се прилага в ДД 1—2 mg/kg, разделени в 2— 3 приема. На възрастни с остра психомоторна възбуда или упорито повръщане той се инжектира мускулно от 25 до 50 mg 3-4 пъти на ден. МДД хлорпротиксен мускулно за възрастни е 150 mg. При неврози на възрастни хлорпротиксенът се предписва орално по 5—15 mg 3—4 пъти на ден, при хиперхидроза по 5-15 mg на ден, а при безсъние - 10-30 mg вечер преди лягане. Нежелани реакции: Световъртеж, отпадналост, тахикардия, артериална хипотония, ксеростомия, екстрапирамидни разстройства (рядко), неутропения, чернодробни нарушения, фотосензибилизация на кожата. FLUPENTHIXOL • Fluanxol (Lundbeck) - таблетки по 250 µg, 500 µg и 1 mg. • Fluanxol depot (Lundbeck) - ампули от 20 mg по 1 и 2 ml. Фармакодинамика: Тиоксантенов невролептик. Антипсихотичният му ефект е недостатъчно силен за овладяване на остра психомоторна възбуда. Показания: Шизофрения (повлиява аутизма, негативизма, потиснатото настроение, липсата на инициативност), сенилни психози, олигофрения. Приложение. Началната орална доза флупентиксол за възрастни при шизофрения е 1 mg/8 h. През 23 дни ДД се увеличава с 1 mg до достигане на терапевтичен ефект. МДД за възрастни е 12 mg р.о. ПД е 3—4 mg дневно. Най-често след стабилизиране на състоянието лечението продължава с Fluanxol depot (20-40 mg i.m. през 2-4 седмици). При сенилни психози (парафренни форми) лечението започва с 0,5 mg/8 h. Терапевтичен ефект се постига обикновено при 3 mg/24 h. ПД е 1-1,5 mg/24 h. При неврози препаратът се прилага отначало в доза 0,5 mg 2-3 пъти на ден, а след това дозата постепенно се увеличава до 3-6 mg дневно р.о. При олигофрения началната доза е същата. Тя постепенно се увеличава до 4 mg/24 h р.о., след което се запазва като поддържаща доза. Нежелани реакции: Преходни разстройства в съня, екстрапирамидни нарушения. Противопоказания: Остра психомоторна възбуда; бременност; отравяне с алкохол, хипнотици, морфиномиметици.
ZUCLOPENTHIXOL • Clopixol (Lundbeck) - ампули 10 mg/1 ml; разтвори р.о. 20 mg/10 ml и 20 mg/20 ml; таблетки no 2, 10 и 25 mg. • Clopixol acuphase (Lundbeck) - ампули no 50 mg от 1 и 2 ml. • Clopixol depot (Lundbeck) - ампули 200 mg/1 ml. Фармакодинамика: Тиоксантенов невролептик (вж. Chlorprotixene). Показания: Шизофрения и други психози, протичащи с враждебно и агресивно поведение. Приложение. Орално препаратът Clopixol се предписва по 20-50 mg на ден. Clopixol acuphase се инжектира мускулно през три дни в доза 100 mg. Clopixol depot има продължителен антипсихотичен ефект и се инжектира мускулно в доза 200 mg през 2-4 седмици. Взаимодействия. Препаратът намалява антихипертензивните ефекти на клонидина и гванетидина*. При ко-медикация с леводопа и адреномиметици той може да предизвика тахикардия и хипертонични кризи. Нежелани реакции: Паркинсонизъм, сънливост, атропиноподобни странични ефекти, аменорея, галакторея, отслабване на либидото. 2.1.1.5. Други невролептици CLOZAPINE • Alemoxan (AWD) - таблетки 50 mg. • Lemoxan (Novartis Pharma) - таблетки no 25 и 100 mg. Фармакодинамика: Дибензодиазепинов невролептик. Блокира предимно D 4 -допаминергичните рецептори, поради което не повлиява съществено хипоталамохипофизеалните и нигростриалните неврони, богати на D2-рецептори. Освен това блокира 5-НТ2-, М-холино-, a1-адрено- и H1-рецепторите. Показания: Резистентни форми на шизофрения (неповлияващи се от конвенционална терапия) и при силно изразени НЛР на други невролептици; хънтингтонова хорея. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Началната доза клозапин е 25 mg орално 1-2 пъти на ден. Постепенно в продължение на две седмици ДД се повишава до 450 mg. МДД клозапин за възрастни е 900 mg. ПД е 25-200 mg/24 h. Тя може да се приема еднократно вечер при амбулаторни условия. Нежелани реакции: С честота >10% — тахикардия, ортостатична хипотония, фебрилитет, главоболие, замаяност, запек, повръщане, наддаване на тегло; 110% - ЕКГ-промени, акатизия, абдоминален дискомфорт, ксеростомия, замъглено виждане; <1% - безсъние, гърчове, късна дискинезия, дизурия, импотенция, агранулоцитоза, еозинофилия, гранулоцитопения, Левкопения, тромбоцитипения, ригидност на скелетната мускулатура, тремор. При предозиране на клозапин се наблюдава тахикардия, аритмия, хиперсаливация, промени в съзнанието, хипотензия, дихателна депресия, изискващи лечение с фенитоин, централни М-холинолитици, диазепам. Противопоказания: Нарушения в хемопоезата, левкоцити <35000 mm3, терапия с хлорамфеникол и други миелотоксични лекарства, остро алкохолно отравя-
не, кома, хипертрофия на простатата, паркинсонизъм, епилепсия. LOXAPINE • Cloxazepin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки по 10 и 50 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t ½ b _ 7 h.
Блокира D2-допаминергичните и М-холинергичните рецептори в ЦНС. Потиска също връщането на 5-НТ в аксоплазмата и потенцира неговите ефекти. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. При параноидна шизофрения се
предписва по 50 mg р.о. през 8-12 h, a при неврози по 10 mg 2-3 пъти на ден. Нежеланите реакции: Подобни на тези на хлорпромазина (вж. там), но предизвиква по-слаба седация; при предозиране — кардио- и невротоксични ефекти, дерматит, себорея. OLANZAPINE • Zyprexa (Lilly) - филм-таблетки по 5 и 10 mg.
Фармакодинамика: "Атипичен" невролептик,
ефективен при шизофрения и други психози. Приложение. Предписва се орално в ДД от 5 до 20 mg. Нежелани реакции: Рядко - екстрапирамидни нарушения, акатизия, ортостатична хипотония, галакторея, гинекомастия, увеличаване на т. м.; гранулоцитопения, Тромбоцитопения, панцитопения, апластична анемия. QUETIAPINE • Seroquel (AstraZeneca) — таблетки по 25,100 и 200 mg. Фармакодинамика. Има невролептично действие, което се дължи на блокиране главно на 5-НТ2-, D1 и D2-рецепторите в ЦНС. Освен това препаратът блокира централните a1- и Н1 рецептори. Показания: Шизофрения. Приложение. Приема се два пъти на ден. Лечението започва със следните ДД: I ден - 50 mg, II ден - 100 mg, III ден - 200 mg и от IV ден - по 300 mg. МДД е 750 mg. При БНВ или с нарушена чернодробна функция дозата се повишава по-бавно и по принцип се използва по-ниска ДД. Нежелани реакции: Ксеростомия, ринит, констипация или диария, повишаване на т.м., ортостатична хипотония, преходна Левкопения и/или Тромбоцитопения. RISPERIDONE • Risperdal (Janssen-Cilag) — филм-таблетки по 1, 2, 3 и 4 mg. Фармакокинетика. В черния дроб се превръща във фармакологично активен метаболит с t1/2 24 h и СПП 90%. Фармакодинамика. Блокира по-силно 5-НТ2- и послабо D2-рецепторите в ЦНС. Има добре изразена антишизофренна активност и слаба екстрапирамидна токсичност. Показания:Шизофрения, протичаща с халюцинации, налудности, аутизъм. Приложение. Приема се орално в постепенно нарастващи дози: I ден - 1 mg/12 h, II ден - 2 mg/12 h, III ден - 3 mg/12 h. Оптималната доза е от 2 до 4 mg/12 h. При БНВ лечението започва с 0,5 mg/12 h.
Нежелани реакции: Повишена възбуда, безсъние, главоболие; тахикардия, хипотензия, аритмия; намаляване на вниманието, седация и сънливост при ДД >20 mg; запек, абдоминални болки; галакторея, аменорея, менструални смущения; задръжка на вода, фебрилитет; саливация, тремор и мускулна ригидност при ДД >10mg. SULPIRIDE • Eglonyl (Alkaloid) - ампули 100 mg/2 ml и капсули 50 mg. • Eglonyl forte (Alkaloid) — таблетки 200 mg. Фармакодинамика. Невролептик, съчетаващ антишизофренна и анксиолитична активност със сравнително слаба екстрапирамидна токсичност. Показания: Реактивни писихози с астенична симптоматика, шизофрения, вегетативни смущения, световъртеж, нистагъм, мигрена, enuresis nocturna, язвена болест. Приложение. Обичайните дози сулпирид за възрастни ca 100 mg 2-3 пъти на ден, а при деца - 5 mg/ kg/24 h орално или мускулно. МДД сулпирид орално за възрастни е 1,6 g, a МДД мускулно е 800 mg. При изостряне на язвена болест сулпиридът се инжектира мускулно по 100 mg/24 h в продължение на 10-14 дни. При световъртеж и мигрена се назначава орално по 50 mg/8 h в продължение на 12—14 дни. Противопоказания: Порфирия.
2.1.2. Анксиолитици 2.1.2.1. Бензодиазепини Фармакодинамика. Бензодиазепините ca найперспективната група анксиолитици. Те притежават следните основни ефекти: анксиолитичен, еухипнотичен, антиепилептичен и централен миорелаксиращ. Инхибират провеждането на импулсите във възходящата активираща система на ретикуларната формация, мезолимбичната система и хипоталамуса. Това се дължи на свързването им със специфични рецептори, локализирани в субединица алфа на ГАМКА-ергичните синапси. При свързване на бензодиазепините с техните рецептори се засилва предизвиканото от ГАМК разширяване на хлорните канали. Засилва се хлорният инфлукс и се предизвиква хиперполяризация на невроналните мембрани (хиперполяризационен блок). Сравнително добре ca проучени два вида бензодиазепинови рецептори (BZ1 и BZ2). BZ1-рецепторите ca свързани с познавателната памет и двигателната активност, а BZj-рецепторите - главно със съня. Ендогенни лиганди на бензодиазепиновите рецептори ca различни пурини. Бензодиазепините засилват още Инхибирането на допаминергичните неврони в substantia nigra. Подобно на ГАМК-миметичния алкалоид мусцимол те понижават съдържанието на cGMP в cortex cerebelli. В ниски дози хлордиазепоксидът и диазепамът улесняват, а във високи потискат сумационната способност на ЦНС. Анксиолитичният ефект на бензодиазепите се проявява в премахване на тревогата, страха, вътрешната напрегнатост, натрапливостите, повишената въз-
будимост и други отклонения в емоционалната сфера. Създава се състояние на самовглъбяване (атараксия) и "философско отношение" към живота. Анксиолитичната активност на диазепама и мидазолама е много силна и е съчетана с ретроградна амнезия, което намира приложение при някои болезнени процедури (ендоскопия, електрокардиоверсия), операции под локална анестезия и др. За сънотворния ефект на бензодиазепините е характерно, че не се повлиява съществено съотношението между двете фази на съня — парадоксална и ортодоксална, а само се улеснява неговото настъпване (еухипнотичен ефект). Някои бензодиазепини (нитразепам, мидазолам, триазолам и др.) се използува предимно като сънотворни средства. Сравнително най-висока противогърчова (антиепилептична) активност се наблюдава при препаратите диазепам, лоразепам* и клоназепам, които ca ефективни дори при status epilepticus. Подобно на другите анксиолитици бензодиазепините потенцират действието на общите анестетици, седативните и сънотворните средства, невролептиците, аналгетиците, противогърчовите средства, миорелаксантите. Повлияват емоционалния компонент на болковата реакция. Силно потенцират действието на алкохола. Наблюдавани ca смъртни случаи при едновременно приемане на бензодиазепинови препарати и консумация на алкохол. □ Според степента на изразеност на фармаколо гичните ефекти могат да се разграничат няколко ос новни групи бензодиазепинови препарати: • С предимно анксиолитичен ефект: Alprazolam, Bromazepam, Clorazepate, Chlordiazepoxide, Meda zepam, Nordiazepam, Oxazepam, Phenazepam, Tema zepam • C еухипнотичен ефект: Estazolam, Flunitrazepam, Flurazepam*, Nitrazepam, Midazolam, Triazolam • C антиепилептичен ефект: Clonazepam, Cloraze pate, Diazepam, Lorazepam*, Nitrazepam • C централен миорелаксиращ ефект: Diazepam, Tetrazepam Фармакококинетика. При орално приложение бензодиазепиновите ансиолитици имат добра чревна резорбция. Плазменият полуживот на оксазепама е t½ 4-10 h, на хлордиазепоксида - 5-30 h и на диазепама - от 20 до 40 h. Бензодиазепините се метаболизират в черния дроб. Те и метаболитите им преминават диаплацентарно. За разлика от други анксиолитици (ме пробамат, хидроксизин) бензодиазепините ca съвсем слаби ензимни индуктори, С плазмените протеини се свързват във висока степен (диазепам - 95%, хлорди азепоксид - 88%). Нежелани реакции. Намаляват концентрацията на вниманието, което е опасно при водачи на мотор ни превозни средства и при други професии, изисква щи повишено внимание. Предизвикват сънливост, от падналост (свързана с централния им миорелаксиращ ефект), главоболие, запек (поради потискане на чрев ната моторика), менструални смущения, понижено либидо, кожни алергични реакции, привикване. При БНВ ca възможни нарушения в координацията на движенията, походката и речта, особено при използване на по-високи дози. Бензодиазепините мо-
гат да повишат стойностите на трансаминазите в серума. В редки случаи е наблюдавано развитие на зависимост (психическа и физическа), а така също - и дисморфогенен ефект (заешка устна, фисура на твърдото небце). Интравенозното инжектиране на дизепам е болезнено и може да доведе до развитие на флебит. При интраартериално приложение бензодиазепините могат да предизвикат артериален спазъм и гангрена. D Острото отравяне само с един бензодиазепинов препарат почти никога не е фатално. В тези случай се използва флумазенил (вж.гл. 24.2.2). В около 35% от случите обаче острото отравяне с бензодиазепини е комбинирано с алкохол или лекарства, потискащи ЦНС, което може да причини exitus. □ Противопоказания: Бременност, тежка дихателна недостатъчност, myasthenia gravis. ALPRAZOLAM • Alprazolam (НИХФИ) - таблетки 0,25 mg. • Alprazolam "Sopharma" (Sopharma) - таблетки 0,25 mg. • Neurol (Ferring Leciva) - таблетки no 0,5 и 1 mg. • Xanax (Pharmacia & Upjohn) - таблетки no 0,25, 0,5, 1 и 2 mg. • Xanax XR (Pharmacia & Upjohn) - депо-таблетки no 1, 2 и 3 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 88±16%, възрастово детерминирам t½ 12±2 h, СПП 71±3%, ТПК от 10 до 20 ng/ml и уринна екскреция в непроменен вид 20%. Фармакодинамика: Бензодиазепинов анксиолитик, облекчаващ GABA-ергичната медиация. Показания: Неврози, протичащи с повишена нервна раздразнимост, безсъние и страх; депресии (невротични, реактивни, свързани с алкохолна абстиненция); страх, панически разстройства; дебилни БНВ. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Обикновено при възрастни терапията започва с 0,25 до 0,5 mg/8 h орално след хранене. В случай на необходимост ДД се увеличава с 0,5—1 mg през 3-4 дни. При пациенти с панически разстройства терапевтичен ефект при повечето мултицентрични излседвания е получен с ДД 5,7±2,3 mg алпразолам. Депо-таблсткитс Хапах XR се предписват един или два пъти на ден. При БНВ се използват ниски дози алпразолам - 0,25 mg 2-3 пъти на ден. Лечението се прекратява чрез постепенно намаляване на дозата (с 0,5 mg/З дни). Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. BROMAZEPAM • Bromazepam (Balkanpharma AD) - таблетки по 3 и 6 mg. • Lekotam (LEK) — таблетки по 1,5 и 3 mg. • Lexaurin (KRKA) - таблетки по 1,5 mg, 3 mg и 6 mg. • Lexopam (United Pharmaceutical Manufacturing Co) - таблетки 1,5 mg. • Lexotan (Balkanpharma AD) - таблетки 3 mg. • Lexotanil (Roche) - таблетки 3 mg. Фармакодинамика: Бензодиазепин със слаба миорелаксираща активност и добре проявен анксиоли-
тичен ефект. Подобно на медазепама той е известен като "дневен транквилант". Показания: Страхови неврози, психо-вегетативни смущения в климактериума, безсъние. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: От 1,5 до 3 mg р.о. 1—3 пъти на ден. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. CLONAZEPAM • Antclepsin (AWD) - таблетки по 0,25 и 1 mg. • Rivotril (Galenika) — ампули 1 mg; таблетки по 0,5 и 2 mg. • Rivotril (Roche) - сухи ампули 1 mg; разтвор 0,25% 10 ml; таблетки по 0,5 и 2 mg. Клоназепамът е бензодиазепинов анксиолитик с висока орална бионаличност (70-98%) и t1/2 23+5 h, показан при grand mal, status epilepticus, petit mal, психомоторни пристъпи. Има PRF С (вж. гл. 2.3.5). CHLORDIAZEPOXIDE • Dizepin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки по 5 и 10 mg. • Elenium (Jelfa) - таблетки по 5 и 10 mg. Фармакокинетика: Бензодиазепин с орална биона личност 100%, t1/2 10±3,4 h, СПП 96,5±1,8 и ТПК >0,7 Hg/ml. Фармакодинамика. Анксиолитичният ефект на хлордиазепоксид се изразява в отстраняване на тревогата, страха, вътрешната напрегнатост, натрапливостите, повишената възбуда и други отклонения в емоционалната сфера. Това се дължи на свързване със специфични бензодиазепинови (BZ) рецептори, локализирани в субединица алфа на ГАМКA-ергичните рецептори в мезолимбичната система и други мозъчни структури. В резултат се засилва хлорният инфлукс и се предизвиква хиперполяризационен блок. Показания: Неврози; мигрена; климактерични разстройства, предменструални смущения; шизофрения с неврозоподобна симптоматика, абстинентен синдром при алкохолизъм и други наркомании; хипохондрии; за премедикация и в постоперативния период в комбинация с аналгетици; спастични състояния, дължащи се на увреждане на главния и гръбначния мозък. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. На възрастни хлордиазепоксидът се прилага обикновено от 5 до 10 mg 2-3 пъти дневно. При необходимост ДД постепенно може да се повиши до 100 mg. При БНВ началните дози ca ниски (5 mg 1-3 пъти на ден). Взаимодействия. Подобно на другите анксиолитици хлордиазепоксидът потенцира действието на общите анестетици, седативните и сънотворните средства, невролептиците, аналгетиците, противогърчовите средства, миорелаксантите, алкохола. Той повлиява емоционалната компонента на болковата реакция. Нежелани реакции: Отслабване на вниманието, сънливост, атаксия, замаяност, отпадналост (свързана с централен миорелаксиращ ефект), главоболие, запек (поради потискане на чревната моторика), менструални смущения, понижено либидо, привикване, зависимост (психическа и физическа), дисморфогенен ефект (заешка устна, фисура на твърдото небце).
При БНВ ca възможни нарушения в координацията на движенията, походката и речта при използване на по-високи дози. Подобно на повечето бензодиазепини хлордиазепоксидът може да повиши стойностите на аминотрансферазите в серума. Сравнително рядко се наблюдават Хематологични, бъбречни и Хепатотоксични ефекти; ксеростомия, метален вкус в устата, главоболие, кожни алергични реакции. Противопоказания: Myasthenia gravis; шофиране по време на лечението; повишена чувствителност към бензодиазепини; консумация на алкохол; остра интоксикация с алкохол, сънотворни или други потискащи ЦНС средства; напреднала дихателна недостатъчност. CLORAZEPATE • Tranxene (Sanofi Winthrop) — сухи ампули по 20, 50 и 100 mg с разтворител; капсули по 5, 10 и 50 mg. Фармакокинетика. Бензодиазепинов анксиолитик с Vd 0,33±0,17 l/kg и t½ 2±0,9. В организма се превръща в дезметидиазепам (активен метаболит). Показания: Заболявания, протичащи с генерализирано безпокойство и паническо разстройство; абстинетен алкохолен синдром; допълнително средство при лечение на епилепсия, протичаща с парциални гърчове. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. На възрастни се предписва в ДД от 15 до 60 mg, разделена на 2-4 приема. На подрастващи, а също и на дебилни пациенти се прилага в ниски ДД-7,5 до 15 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. DIAZEPAM • Diazepam (Chimimport Buchares) - ампули 10 mg/2 ml. • Diazepam (Balkanpharma AD) - таблетки no 5 и 10 mg. • Diazepam (Sopharma) - ампули 10 mg/2 ml. • Diazepam Desitin (Desitin Arzneimittel) - разтвор в тубички по 5 и 10 mg. • Faustan (AWD) - ампули 10 mg/2 ml; таблетки по 5 и 10 mg. • Relanium (Polfa) - ампули 10 mg/2 ml; таблетки по 2,5 mg, 5 mg и 10 mg. • Valium (Roche) - ампули 10 mg/2 ml и таблетки по 2,5 mg, 5 mg и 10 mg. Фармакокинетика. Има pKb 3,3, орална бионаличност 100%, t1/2 43±13 h, СПП 98,7±0,2 и ТПК 400 ng/ml. Метаболизира се в черния дроб, като се включва в ентерохепатална рециркулация. Неговият главен метаболит N-дезметилдиазепам (Nordiazepam), има t½b 50-99 h. Този метаболит, както и другите два метабо-лита - Oxazepam u Temazepam, притежават анксиоли-тична активност. Диазепамът и метаболитите му могат да кумулират! Фармакодинамика. Има по-силен анксиолитичен ефект в сравнение с хлордиазепоксида. Освен това има добре изразен противогърчов и централен миорелаксиращ ефект. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При кахектични БНВ с неврози се предписва по 2,5 mg орално 1-2 пъти на ден. При .БНВ на стационарно лечение се използват по-високи дози
- от 5 до 10 mg 2-3 пъти на ден. МЕД диазепам за възрастни е 10 mg, а МДД - 60 mg орално. При безсъние се назначава еднократно вечер през няколко дни в доза 5-10 mg. При status epilepticus на възрастни се инжектират съвсем бавно (за 4—5 min) 5—10 mg диазепам венозно, разреден с 20-40 ml 40% глюкоза, а в следващите часове - мускулно или под форма на i.v. капкова инфузия. При тетанус 10 mg диазепам се въвеждат венозно с цел отстраняване на еластичното състояние за около 8h. При деца със спастични парализи на крайниците, дължащи се на увреждане на главния или гръбначния мозък, диазепамът се прилага орално в следните дози: 5-8 год. - 5 mg на ден; 8-14 год. - 5 mg два пъти на ден; над 14 год. - 5 mg 3 пъти на ден. При petit mal и епилептична характеропатия се назначава в ДД 0,11 mg/kg орално, разделени в 3-4 приема. Diazepam Destin е разтвор на диазепам в тубички за ректално приложение по 5 и 10 mg. Тубичките за ректално приложение могат да се използват също при status epilepticus вместо ампулната форма. При деца с т. м. до 15 kg се прилага 1 ректална тубичка от 5 mg, а над 15 kg - 1 ректална тубичка от 10 mg. Максималният ефект при използване на ректалната форма се проявява след 11-23 min. При необходимост същата доза диазепам ректално може да се приложи след 2-4 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. Животозастрашаващи НЛР (дихателна депресия, сърдечен арест, хипотензия) се наблюдават в около 2% от случаите при бързо i.v. въвеждане на диазепам. Затова в случай на необходимост интравенозното му инжектиране трябва да се провежда със скорост не по-голяма от 2,5 mg/min. Постинжекционните флебити ca по-чести след повторни инжектирания на диазепам и други бензодиазепини. Предотвратяването им изисква непосредствено след инжектиране на препарата през същата игла, но с друга спринцовка във вената бързо (bolus) да се въвежда по 50 ml физиологичен разтвор след всяка апликация. При интраартериално приложение бензодиазепините могат да предизвикат артериален спазъм и гангрена. ESTAZOLAM (Jelfa) - таблетки 2 mg. Еухипнотик с t1/2 17 h и PRF X. При безсъние се назначава орално вечер преди лягане. При възрастни пациенти се предписва в ДД от 1 до 2 mg в продължение на 5 до 10 дни (вж. гл. 2.2.1.1). FLUNITRAZEPAM • Rohypnol (Roche) - сухи ампули и таблетки по 2 mg. Анксиолитик с висока орална бионаличност (85%) и t½ 15±5%, показан при безсъние, за премедикация и въвеждане в наркоза. Имас PRF D (вж. гл. 2.2.1.1). MEDAZEPAM • Medazepam (НИХФИ) - таблетки 10 mg. • Medazepam (Balkanpharma AD) - таблетки 10 mg. • Rudotel (Byk Gulden) - таблетки 10 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. В черния дроб се Метаболизира до диазепам (вж. там). Има добре изразен анксиолитичен ефект ("дневен транквилант").
Показания: Неврози, психогенни смущения от страна на сърдечно-съдовата и храносмилателната система, съпроводени с чувство на страх, безпокойство, депресия; отклонения от емоционалната сфера при миокарден инфаркт, язвена болест, жлъчни дискинезии. Приложение. При амбулаторни условия ДД за възрастни е обикновено 20 mg орално, разделени на 3 приема: по 1/2 таблетка сутрин и на обед и 1 таблетка вечер преди хранене. При болнични условия ДД е 10 mg. МДД медазепам за възрастни е 60 mg р.о. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. MIDAZOLAM • Dormicum (Egis) - ампули 15 mg; таблетки по 7,5 и 15 mg. • Dormicum "Roche" (Roche) - ампули 5 mg/5 ml и филм-таблетки 7,5 mg. Еухипнотик с орална бионаличност 44±17% и t½ 1,9±0,6 h. Като сънотворно средство се приема р.о. от 7,5 до 15 mg вечер. За въвеждане в наркоза на възрастни пациенти се инжектира бавно венозно от 70 до 100 )µg/kg (общо не повече от 5 mg). Има PRF D (вж. гл. 2.2.1.1). NITRAZEPAM • Berlidorm (Berlin-Chemie) - таблетки по 5 и 10 mg. • Eunoctin (Gedeon Richter) - таблетки 10 mg. • Radedorm (AWD) - таблетки 5 mg. Еухипнотик с орална бионаличност 78+16%, t1/2 26±3 h и PRF D. При безсъние, дължащо се на емоционален стрес, на възрастни се прилага орално от 5 до 10 mg 30 min преди лягане вечер. Сънят настъпва след 20-45 min и продължава 6-8 h (вж. гл. 2.2.1.1). NORDIAZEPAM • Calmday (WillParma) - дражета 5 mg. Фармакокинетика. Има t ½ 50-99 h. Представлява дезметилдиазепам, който е главният фармакологично активен метаболит на диазепама, клоразепата, медазепама и хлордиазепоксида. Той на свой ред се превръща в друг активен метаболит — оксазепам. Фармакодинамика: Анксиолитично. Показания: Безпокойство, дължащо се на функционални и психосоматични нарушения. Приложение: По 5 mg 1-3 пъти на ден орално. МДД нордиазепам за възрастни е 20 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Chlordiazepoxide. OXAZEPAM • Tazepam (Polfa) - таблетки 10 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 97%, t1/2 8±2,4 h и СПП 98,8%. Около 99% от въведената доза се инактивира в черния дроб чрез Глюкуроконюгация и се екскретира с урината. Фармакодинамика: Анксиолитично. Показания: Неврози, безсъние, различни психосоматични нарушения, свързани с функционални разстройства на сърдечно-съдовата и храносмилателната система, неврастенохипохондричен синдром, депресивни състояния.
Рисков фактор за бременността: D. Приложение: По 10 mg р.о. 1-4 пъти дневно. МДД - 120 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. PHENAZEPAM • Phenazepam* (Medexport) - таблетки по 0,25, 1 и 2,5 mg. Фармакодинамика: Бензодиазепинов анксиолитик. Показания: Неврози, безсъние, психопатии, психосоматични заболявания. Приложение. Началната еднократна доза е 0,5-1 mg орално. МДД феназепам за възрастни - 5 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Chlordiazepoxide. TEMAZEPAM • Signopam (Polfa) - таблетки 10 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 91%, t1/2 11+6 h, СПП 97,6% и уринна екскреция под форма на неактивни глюкурониди 99%. Фармакодинамика: Бензодиазепин с анксиолитично, еухипнотично и известно антидепресивно действие. Показания: Неврози с депресивна компонента, емоционално напрежение и страх; неврастения, депресивен синдром, инволутивни депресии, безсъние. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: От 5 до 10 mg р.о. 1-3 пъти на ден. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Chlordiazepoxide. TETRAZEPAM • Myolastan (Sanofi Chinoin) - таблетки 50 mg. Активира пресинаптичното задържане в ЦНС, повлиявайки GABA-ергичните синапси. Има значителен бързо проявяващ се централен миорелаксиращ ефект и по-слаб анксиолитичен ефект. Ефективен е при мускулни контрактури, свързани с цервикалгия, лумбаго, ишиас, травми; спастични състояния на скелетната мускулатура след инсулт, при мозъчни тумори, мултиплена склероза, спинални лезии (вж. гл. 2.9.2.2). TOFISOPAN • Grandaxin (Egis) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика: Анксиолитично. Показания: Емоционално напрежение, вегетативна дистония, апатия, реактивни депресии, алкохолна абстиненция. Приложение: От 50 до 100 mg орално 1-3 пъти на ден. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Chlordiazepoxide. TRIAZOLAM • Halcion (Pharmacia & Upjohn) - филм-таблетки 0,25 mg. Бензодиазепинов еухипнотик с t½ 2,9±1 h и PRF X. На възрастни при безсъние се предписва от 0,125 до 0,5 mg вечер. Поради краткия си плазмен полуживот предизвиква по-лесно зависимост, (вж. гл. 2.2.1.1)
2.1.2.2. Небензодиазепинови анксиолитици BUSPIRONE • Buspinol (Zdravlje) - таблетки по 5 и 10 mg. Фармакокинетика. Оралната му бионаличност е ниска (5%), поради бързо чернодробно хидроксилиране до фармакологично активен метаболит, който има СПП 84±2% и t1/2 12±4 h. Фармакодинамика: Парциален агонист на 5-НТ1Aрецепторите в мозъка (септо-хипокампалната област на мезолимбичната система), на което се дължи силният му анксиолитичен ефект и наличието на известна антидепресивна активност. Показания: Безпокойство, свързано с функционални и психосоматични смущения; предменструален синдром; абстиненция у алкохолици и табакисти; късна Фармакогенна дискинезия. При включване на препарата в терапията е необходимо постепенно спиране на бензодиазепините. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: По 5 mg р.о. 2-3 пъти на ден. МДД за възрастни е 60 mg. При БНВ се използват два пъти пониски ДД. Нежелани реакции: Повдигане, замаяност, главоболие, отпадналост. Буспиронът не предизвиква седация и двигателна дискоординираност. HYDROXYZINE • Atarax (Union Chimique Beige) - ампули 100 mg/2 ml; сироп 200 ml (2 mg/1 ml) и филм - таблетки по 10 и 25 mg. • Neurolax (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 25 mg. Фармакодинамика: Анксиолитично, антихистаминно и М-холинолитично. Потенцира действието на алкохола и средства, потискащи ЦНС. Показания: Неврози и неврозоподобни състояния, протичащи със страх, безпокойство и натрапливости; параноя, алкохолна абстиненция, уртикария, вазомоторен ринит, сенна хрема, алергични дерматити, пруритус, невродермити, псориазис, сърдечна невроза, хиперацидитет, еластичен колит; за премедикация при малки хирургични операции. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При психосоматични заболявания на възрастни хидроксазинът се назначава по 25 mg 1-4 пъти на ден. В психиатричната практика се използват по-високи дози - 100-200 mg на ден. МДД за възрастни - 500 mg р.о. Нежелани реакции: Ксеростомия, повръщане, сънливост (изискващи намаляване на дозата). Противопоказания: Кръвотечения, хеморагична диатеза. LONETIL (Sopharma) - филм-таблетки 100 mg. Фармакодинамика: Хиназолонов анксиолитик. Потенцира действието на алкохола и средства, потискащи ЦНС. Показания: Страхови неврози, психовегетативни нарушения, натрапливости, посттравматична церебрастения. Приложение. По 100-200 mg p.o./8 h. Нежелани реакции: Сънливост, отпадналост, ксеростомия. Противопоказания: Рядко — увреждане на черния дроб и бъбреците.
MEPROBAMATE* • Equanil* - депо-капсули по 200 и 400 mg; таблет ки по 200, 400 и 600 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Мепробаматът е пропандиолово производно с анксиолитичен, централен, миорелаксиращ и противогърчов ефект. Има добра чревна резорбция и t1/210 h. Метаболизира се в черния дроб и предизвиква ензимна индукция. Показания: Неврози и психопатии, протичащи с тревога, вътрешна напрегнатост, страх, безсъние, вегетативни дистонии, предменструални и климактерични смущения и др. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Приема се в доза 100-200 mg 1-3 пъти дневно. При изтощени пациенти и БНВ мепробаматът се прилага в по-ниски дози. Нежелани реакции: Намаляване на вниманието, сънливост, мускулна слабост, чувство на тежест на крайниците, нарушения в координацията на движенията (от високи дози), диспептични прояви. При продължителна терапия с мепробамат може да се развие привикване и по-рядко — зависимост. Мепробаматът и неговите метаболити преминават диаплацентарно. Наблюдавана е тератогенна активност, изразяваща се в развитие на фисура на твърдото небце и заешка устна. При лечение с препарата може да се получат повишени стойности на АсАт. Противопоказания. Бременността; при тежки чернодробни и бъбречни увреждания, епилепсия, протичаща с големи припадъци. TRIACETAMINE • Tempidon (Sopharma) - ампули 2% 2 ml и таблетки 20 mg. Фармакодинамика: Анксиолитично - премахва състояния на безпокойство, страх, напрежение. Отслабва двигателната възбуда. Потенцира действието на средства, потискащи ЦНС. Притежава известно ганглиоблокиращо действие. Показания: Неврози, нервно-вегетативни дистонии, хипертонична болест, язвена болест; за премедикация или при постоперативни болки (с метамизол или други аналгетици). Приложение. На възрастни се назначава по 20-40 mg р.о. 2-4 пъти на ден. Мускулно се инжектира в доза 20 mg 1-2 пъти дневно. Нежелани реакции: Намалена концентрацията на вниманието, забавяне на условните рефлекси. Противопоказания: Тежки бъбречни и чернодробни заболявания, първите три гестационни месеца.
2.1.3. Антидепресанти По различни механизми антидепресантите повишават нивото на норепинефрин (норадреналин) и/или 5-НТ (серотонин) в мозъка, което при депресии е понижено. 2.1.3.1. Тетрациклични антидепресанти MAPROTILINE • Ludiomil (Novartis Pharma) - ампули 25 mg/2 ml; дражета по 10,25 и 50 mg; разтвор 2% 50 ml и филмтаблетки 75 mg.
Показания: Психогенни, соматогенни и други депресии, апатии, дистимии, психо-соматични или соматични заболявания с депресивен компонент; депресивни състояния в детската и юношеската възраст. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При възрастни лечението започва с 50 mg/8 h орално. При тежки депресивни състояния препаратът може да се въведе бавно венозно (разреден с 10 ml физиологичен разтвор) в доза от 25 до 50 mg. При деца началната орална доза е 10 mg на ден. Нежелани реакции: Атропиноподобни ефекти, световъртеж, отпадналост, кожни обриви, хипотензия. Противопоказания: Терапия с МАО-инхибитори (ако не е била спряна преди 2 седмици), епилепсия, глаукома, хипертрофия на простатната жлеза, тежки увреждания на бъбреците и черния дроб. MIANSERINE • Lerivon (Organon) - филм-таблетки по 10 и 30 mg. • Mianserin Destin (Destin Arzneimittel) — филм-таб летки по 10 и 30 mg. • Mianserin "Sopharma" (Sopharma) - таблетки 30 mg. Фармакодинамика. Има антидепресивен и психоседативен ефект, свързани с блокиране на централните а2-адренергични рецептори и засилване на норадреналиновата екзоцитоза. Предимство на миансерина е, че не проявява атропиноподобни НЛР. Показания: Ендогенни и реактивни депресии, инволутивна меланхолия, депресии със соматогенни прояви. Подходящ е при депресивно болни с нарушения в съня и суицидни намерения. Приложение. Приема се орално в ДД 30-60 mg, която може да се раздели на 1—3 приема. Препоръчва се еднократно прилагане на ДД вечер. МДД е 150 mg. Миансеринът има голяма терапевтична ширина и се понася добре от БНВ със сърдечно-съдови заболявания. Нежелани реакции: Преходна седация и хипергликемия в първите дни на лечението. При болни със захарен диабет е необходимо по-често да се контролира гликемията. Противопоказания: Бременност. MIRTAZAPINE • Remeron (Organon) - таблетки по 30 и 45 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 50%, СПП 85%, t1/2 20-40 h и Tmax 2 h. Фармакодинамика. Миртазапинът е централно действащ пресинаптичен а2-антагонист (блокер). Той засилва норадреналиновата екзоцитоза. Освен това потенцира централната серотонинергична медиация. Приема се, че и двата енантиомера на миртазапин допринасят за неговата антидепресантна активност, като S(+) енантиомера блокира а2 и 5-НТ2 - рецепторите, a R(-) енантиомера- 5-НТ3 рецепторите. Миртазапинът притежава също централно Н1-блокиращо действие, което определя неговите седативни свойства. Показания: Епизоди на тежка депресия. Приложение. Миртазапинът има време на полуелиминиране от 20 до 40 h, което го прави подходящ за еднократно дневно дозиране. Препоръчва се лечението да продължи поне 4 до 6 месеца след пълното изчезване на депресивната симптоматика. После до-
зировките на препарата постепенно се понижават и приемането му може да се преустанови. Ако лечението е проведено с адекватната доза миртазапин, след 2 до 4 седмици се получава положителен отговор. Ако полученият отговор е недостатъчен, предписаната ДД трябва да се увеличи до достигане на МДД — 45 mg. Ако след още 2 или 4 седмици няма положителен отговор, лечението трябва да бъде преустановено. Таблетки се приемат преди лягане вечер с малко течност, като се преглъщат без да се дъвчат. Ефективната ДД миртазапин за възрастни варира от 15 и 45 mg. Началната ДД обикновено е от 15 до 30 mg. Обикновено на БНВ се препоръчват същите ДД. При пациенти с бъбречна или чернодробна инсуфициенция клирънсът на миртазапин може да бъде намален, което трябва да се им предвид, когато Ремерон се предписва на такива пациенти. Взимодействия. При ко-медикация с циметидин, оралната бионаличност на миртазапин може да се повиши с повече от 50%. Миртазапинът потенцира потискащото действие на алкохола върху ЦНС и седативния ефект на бензодиазепините. Предупреждения. Препаратът не трябва да с е прилага едновременно с инхибитори на МАО или по-рано от две седмици след преустановяване на лечение с такива препарати. По време на лечението не трябва да се работи с машини. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да не употребяват алкохол по време на лечението с миртазапин. Нежелани реакции. Миртазапинът практически няма антихолинергична активност и в терапевтични дози (до 45 mg/24 h) не влияе върху сърдечно-съдовата система. Може да предизвика повишение на апетита и т. м., сънливост, намалено внимание (намаляването на дозата обикновено не намалява проявите на седация, но може да застраши антидепресантната ефективност); отоци, световъртеж; главоболие; в редки случаи - ортостатична хипотензия, мания, конвулсии, инсулти, тремор, миоклонус, остро подтискане на функцията на костния мозък (еозинофилия, гранулоцитопения, агранулоцитоза, апластична анемия и Тромбоцитопения), повишение на активността на серумните трансаминази, екзантем, парестезия. Противопоказания: По време на лактация, деца, повишена чувствителност към препарата.
2.1.3.2. Трициклични антидепресанти Фармакодинамика. Съединенията от амитриптилинов тип (Amitriptyline, Clomipramine, Imipramine, Trimipramine) ca третични амини, потискащи предимно връщането (uptake I) на серотонин и в по-слаба степен на норадреналин в аксоплазмата на централните моноаминоергични неврони. Те имат известен седативен ефект и повлияват страхови състояния на ажитираност. Съединенията от нортриптилинов тип (Nortriptyline, Desipramine) ca вторични амини и потискат предимно връщането на норадреналин и в по-слаба степен на 5-НТ (серотонин) в аксоплазмата на същите неврони и предизвикват психомоторно активиране. В това отношение те се конкурират с други лекарства (гванетидин*, резерпин) за същия помпен механизъм.
Т а б л и ц а 2.2 Фармакокинетични показатели на някои трициклични антидепресанти Орална бионаличост
ТПК (µg/ml)
СПП (%)
t½ (h)
Amitriptyline
48+11
120-250
94,8±0,8
21+5
Desipramine
38+13
75-160
82+2
22±5
Imipramine
39±7
150-250
91,1+1,4
12+5
Nortriptyline
51+5
50-150
92,1 ±2
31+13
Препарат
Терапевтичният ефект на Трицикличните антидепресанти се проявява след 10—14 дни, което вероятно се дължи на адаптивна регулация в броя на моноаминергичните рецептори. Предполага се, че електрошоковата терапия, използвана при резистентни на медикаментозно лечение депресии, повишава чувствителността на постсинаптичните рецептори в ЦНС към норадреналин и серотонин. На табл. 2.2 ca дадени оралната бионаличност, терапевтичната плазмена концентрация (ТПК), свързването с плазмените протеини (СПП) и плазменият полуживот (t½) на някои антидепресанти. Нежелани реакции. Трицикличните антидепре санти притежават известна Н -блокираща и М-холинолитична активност. Във връзка с последната те проявяват атропиноподобни странични ефекти (мид риаза, повишение на офталмотонуса, ксеростомия, запек, задръжка на урина). Намаляват антихипертен зивния ефект на препаратите, повлияващи катехола минните депа (гванетидин*, дебризоквин* и резерпин). В комбинация с алфа-адреномиметици или МАО-инхибитори предизвикват тахикардия и повишават ар териалното налягане. □ При предозиране на трициклични антидепресан ти (което е възможно с оглед на съществуващите по някога при депресивно болните суицидни намерения), се наблюдават кома, сърдечна аритмия, метаболитна ацидоза, потискане на дишането, делир, гърчове, хиперпирексия, паралитични явления от страна на чер вата и пикочния мехур. Ритъмните нарушения се ов ладяват с лидокаин, пропранолол или фенитоин, но не и с хинидин и прокаинамид, които в този случай ca противопоказани. При лечение на депресивна фаза на циклофрения с антидепресанти е възможно преминава не ("превключване") на заболяването в маниакална фаза. □ Противопоказания: Глаукома, епилепсия, хиперт рофия на простатата, увреждане на черния дроб, бъб реците и кръвотворенето; нарушения в мозъчното кръвооросяване, бременност, консумация на алкохол; комедикация с МАО-инхибитори. AMITRIPTYLINE • Amitriptylin (LEK) - ампули 20 mg/2ml. • Amitriptylin (Polfa) - дражета 25 mg. • Amitriptylin (Slovakofarma) - дражета 25 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 48+11%, СПП 94,8+0,8%, възрастово детерминиран t½ 21+5 h и ТПК от 60 до 220 ng/ml. Чрез деметилиране в черния дроб се превръща във фармакологично активен метаболит — нортриптилин. Фармакодинамика. Потиска предимно връщането (uptake I) на серотонин и по-слабо на норадреналин в
аксоплазмата на централните моноаминоергични неврони. Проявява известен седативен ефект и повлиява страхови състояния на ажитираност. Показания: Мигрена и депресии с различна етиология. Терапевтичният ефект на амитриптилина и другите Трицикличните антидепресанти се проявява след 10-14 дни, което вероятно се дължи на адаптивна регулация в броя на моноаминергичните рецептори. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Оралната терапия започва с 25 mg/8 h. ДД постепенно се повишава. МДД е 300 mg. ПД е 25-50 mg на ден. При БНВ се прилагат дози до 50 mg/ 24 h. Мускулно или бавно венозно се инжектира от 10 до 20 mg 2—3 пъти на ден. Взаимодействия: Отслабване на антихипертензивния ефект на гванетидина*, дебризоквина* и резерпина. В комбинация с алфа-адреномиметици може да предизвиква тахикардия и хипертензия. Нежелани реакции. Трицикличните антидепресанти притежават известна Н 1-блокираща и М-холинолитична активност. Във връзка с последната те проявяват характерни атропиноподобни НЛР (мидриаза, ксеростомия, запек, задръжка на урина). CLOMIPRAMINE • Anafranil (Novartis Pharma) - ампули 25 mg/2 ml; таблетки по 10 и 25 mg. • Hydiphen (AWD) - ампули 25 mg/2 ml и дражета 25 mg. Фармакодинамика. Трицикличен антидепресант с известна седативна активност. Показания: Ендогенни, психогенни, инволутивни и органични депресии; ejaculatio praecox. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Обикновено лечението започва с венозно капково въвеждане на кломипрамин (25—50 mg/ 24 h, разреден с 250-500 ml 5% глюкоза или физиологичен разтвор). Инфузиите се провеждат ежедневно сутрин в продължение на 1-3 h. Инфузионната терапия с кломипрамин продължава от 10 до 20 дни, като през последните дни се преминава на орално поддържащо лечение. Орално кломипраминът се предписва в ДД 100-150 mg (в 2 приема). Сутрин се приема поголямата доза. Последната доза се приема не по-късно от 15 часа следобед. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Amitriptyline. DESIPRAMINE • Petylyl (AWD) - ампули 25 mg/2 ml и дражета 25 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 38+13%, СПП 82±2%, възрастово детерминиран t½ 22±5 h и ТПК от 40 до 160 ng/ml.
Фармакодинамика. Антидепресивният му ефект се дължи на потискане предимно на връщането на норадреналин и в по-слаба степен на 5-НТ в аксоплазмата на централните моноаминоергични неврони. Предизвиква психомоторно активиране. Възстановява инициативността на болните и улеснява тяхната ресоциализация. Показания: Депресивна фаза на циклофрения, инволутивни депресии, реактивни и невротонични депресии по време на климакса. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се орално по 25 mg 2-3 пъти на ден, като ДД се повишава постепенно до 200 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Amitriptyline. IMIPRAMINE • Psychoforin (Sophrma) - дражета 25 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 39±7%, СПП 91,1±1,4%, възрастово детерминиран t½ 12±5 h и ТПК от 100 до 300 ng/ml. Метаболизира се в черния дроб до дезметилимипрамин. Фармакодинамика. Потиска връщането на серотонин и в по-слаба степен на норадреналин в аксоплазмата на централните моноаминоергични неврони. Проявява известен седативен ефект и повлиява страхови състояния на ажитираност. Показания: Депресивна фаза на циклофрения, инволутивни депресии, депресивни състояния при психопатия; реактивни и невротонични депресии по време на климакса, БНВ, при атеросклероза; enuresis посturna. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При депресии лечението стартира с 25 mg 2—3 пъти на ден орално, като дозата се увеличава ежедневно с 25 mg до достигане на 150-200 mg на ден. Терапевтичен ефект се получава обикновено след 2-3 седмици. МДД имипрамин за възрастни — 300 mg р.о. Поддържащите дози (към които се преминава чрез постепенно намаляване на ДД с 25 mg през 2-3 дни) ca ниски - 25 mg 1-4 пъти на ден. Един лечебен курс с имипрамин продължава 4—6 седмици. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Amitriptyline.
При увредена бъбречна функция се използват пониски ДД. При КК от 30 до 60 ml/min Ixel се приема в доза 25 mg/12 h, а при КК от 10 до 30 ml/min - no 25 mg/24 h. Лечението на един депресивен епизод продължава не по-малко от 6 месеца. То трябва да се спира постепенно. Предупреждения. Важно е пациентът да спазва стриктно терапевтичния режим. Повишено внимание е необходимо при бъбречна недостатъчност (налага се промяна в дозирането), хипертрофия на простатната жлеза и други генитоуринарни разстройства (възможни ca микционни нарушения), глаукома, неконтролирана артериална хипертония, кардиомиопатии. Както при всяко лечение с антидепресанти, отстраняването на психомоторната инхибиция може да предхожда антидепресивното действие на препарата, поради което суицидният риск перзистира в първите няколко седмици на лечение. Ако депресивния епизод премине в мания, лечението с милнаципран се прекратява. Нежелани реакции. Наблюдават се обикновено през първите 14 до 21 дни и най-често след това отзвучават. Изразяват се в световъртеж, тревожност, изпотяване, дизурия, топли вълни. По-рядко се наблюдават гадене, повръщане, ксеростомия, констипация, тремор, безпокойство, палпитации. Изключително рядко се съобщава за развитие на т. нар. серотонинергичен синдром (при ко-медикация с МАО инхибитори или литий), умерено повишение на плазмените нива на трансаминазите без клинична симптоматика, кожни обриви. При придружаващото депресията сърдечно-съдово заболяване може да се развие хипертензия (а в някои случаи — ортостатична хипотония), палпитации. Противопоказания: Повишена чувствителност към милнаципран, деца <15 години (поради липсата на клинични данни), бременност, лактация (препаратът преминава в кърмата); ко-медикация с МАО инхибитори (неселективни и селективни), Карденолиди (поради потенциране на хемодинамичните им ефекти), суматриптан или други триптани (поради вазоконстриктивен риск и развитие на хипертензия), литиеви препарати, клонидин и неговите аналози, адреномиметици.
MILNACIPRAN • Ixel (Pierre Fabre Medicament) - капсули no 25 и 50 mg. Фармакодинамика. Милнаципранът инхибира невроналното усвояване (uptake 1) на норадреналин и серотонин в ЦНС. В сравнение с повечето трициклични антидепресанти неговият афинитет към централните и периферните мускаринергични, а1адренер-гчини и H1-хистаминергчини рецептори е много слаб. Показания: Епизоди на тежка депресия. Терапевтичната ефикасност на препарата в това отношение е равна на останалите трициклични антидепресанти, но отстъпва на тази на кломипрамина. Приложение. Предписва се орално по време на хранене. ДД се разделя в два приема. Препоръчва се при възрастни с НБФ лечението да започне с по 50 mg Ixel сутрин и вечер. Терапевтичният ефект се проявява след 2 до 3 седмици.
NORTRITPYLINE • Nortrilen (Lundbeck) - ампули 10 mg/1 ml; дражета по 10 и 25 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 51+5%, СПП 92,1±2%, възрастово детерминиран t½ 31±13 h и ТПК от 50 до 150 ng/ml. Фармакодинамика: Антидепресивно, свързано с потискане връщането на норадреналин и в по-слаба степен на 5-НТ в аксоплазмата на централните моноаминоергични неврони. Предизвиква психомоторно активиране. Показания: Ендогенни, инволутивни, органични, симптоматични и други депресии. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. По 25 mg р.о. през 8 или 12 h. Постепенно ДД може да се повиши до 150 mg. Курсът на лечение е 3-6 месеца. При ажитираност и страхови състояния се комбинира с хлорпротиксен. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Amitriptyline.
OPIPRAMOL (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Трицикличен антидепресант със седативна активност. Показания: Състояния на страх, напрежение, безпокойство, апатия, неспособност за съсредоточаване; психически смущения при БНВ и по време на климакса. Приложение. По 50 mg р.о. 2-3 пъти на ден. МДД е 300 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Amitriptyline. TRIMIPRAMINE • Herphonal (AWD) - дражета 25 mg. • Sapilent* (Egis) - ампули 25 mg/2 ml и дражета 25 mg. Фармакодинамика: Трицикличен антидепресант с известен седативен, антиеметичен, холинолитичен и антихистаминен ефект. Показания: Невротична и реактивна депресия, психастения, хипохондрия, дистимна психопатия, фобии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението стартира с 25 mg/12 h орално. ДД постепенно се повишава до достигане на терапевтичен ефект. МДД е 300 mg. ПД е от 50 до 150 mg/24 h. Тя се прилага в продължение на няколко седмици. В условията на стационар препаратът може да се инжектира мускулно (25 mg 2-4 пъти на ден). Нежелани реакции: Тремор, акатизия, акинезия, сънливост, делир, атропиноподобни НЛР, ортостатична хипотензия, конвулсии (при ДД >200 mg). Взаимодействия и противопоказания - вж. Amitriptyline. 2.1.3.3. Инхибитори на невроналното усвояване
на 5-НТ
Фармако- и токсикодинамика. Препаратите от тази група блокират невроналното усвояване, респ. връщането на 5-НТ в аксоплазмата на серотониновите неврони на ЦНС. Серотонинът се натрупва в синаптичната цепка и действа антидепресивно. Терапевтичният ефект се проявява след 7-14 дни. М-холинолитичните и кардиотоксичните ефекти на тези средства ca значително по-слаби в сравнение с Трицикличните антидепресанти. При едновременно приложение на инхибитори на невроналното усвояване серотонина с други антидепресанти или с литиеви соли се потенцира централното серотониново действие, което не рядко е полезно, но при някои болни може да предизвика т.нар, серотонинов синдром - хипертермия, тремор, конвулсии. Други НЛР: ангиоедем, уртикария, повръщане, диария, астения, анорексия, мания, сънливост, гърчове, сексуални смущения; много рядко - апластична анемия, Тромбоцитопения, кръвотечения, панкреатит. FLUOXETINE • Prozac (Lilly) - капсули 20 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност >60%, СПП 94%, възрастово детерминиран t½ 53±41 h и ТПК под 500 ng/ml. Флуоксетинът се деметилира в черния дроб до R- и S-норфлуоксетин (активни метаболити) с t1/2 от 2 до 7 дни. Метаболизмът му е
генетично детерминиран и малка част от човешката популация принадлежи към бавните метаболизатори. Фармакодинамика. Избирателно блокира връщането на 5-НТ в аксоплазмата на серотониновите неврони на ЦНС. Серотонинът (5-НТ) се натрупва в синаптичната цепка и действа антидепресивно. М-холинолитичните и кардиотоксичните ефекти на флуоксетина ca значително по-слаби в сравнение с тези на Трицикличните антидепресанти. Показания: Депресивно болни с толеранс към други антидепресанти; алкохолна абстиненция; фобии; състояния, свързани със страх, напрежение, паника; импулсивни и агресивни пациенти; посттравматичен стрес; bulimia neurosa, анорексия, затлъстяване; главоболие, невропатична болка, хиперактивност, хипохондрия, патологичен смях или плач; нарколепсия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. По 20 mg р.о. сутрин. Терапевтичният ефект при депресии се проявява след 10-14 дни. При липса на ефект ДД може да бъде постепенно повишена. МДД е 80 mg. При bulimia флуоксетинът се прилага в ДД 60 mg. Спирането на терапията става постепенно. Взаимодействия. При ко-медикация с инхибитори на връщането на 5-НТ с други антидепресанти или с литиеви соли се потенцира централното серотониново действие, което нерядко е полезно, но при някои болни може да предизвика т.нар, серотонинов синдром - хипертермия, тремор, конвулсии. Нежелани реакции: Ангиоедем, уртикария, диспнея; повръщане, диария, астения, анорексия със загуба на т.м., ксеростомия, хипомания или мания, сънливост, гърчове, фебрилитет, сексуални смущения, изпотяване; рядко - хипонатриемия, апластична анемия, Тромбоцитопения, панцитопения, цереброваскуларни нарушения, еозинофилна пневмония, гастроинтестинална хеморагия, панкреатит, суицидни намерения, вагинални кръвотечения. Поради дългия плазмен полуживот на флуоксетина и неговите метаболити е нужен 5-седмичен интервал между прекратяване на терапията с него и включване на МАО-инхибитори. Противопоказания: Бременност, лактация; деца <18 години; тежки увреждания на чернодробната, бъбречната или кръвотворната функция; епилепсия; консумация на алкохол. FLUVOXAMINE • Fevarin (Solvay Pharma) - филм-таблетки по 50 и 100 mg. • Floxifral (Solvay Duphar) - капсули 100 mg. Фармакокинетика. Има t½ 15 h и СПП 80%. Фармакодинамика. Избирателно блокира връщането на 5-НТ в аксоплазмата на серотониновите неврони на ЦНС. Показания: Психози и реактивни състояния, протичащи с депресивна симптоматика. Приложение. По 50 mg p.o./12 h в продължение на 6 и повече месеца. Нежелани реакции: Главоболие, сънливост, отпадналост, смущения в съня, повръщане, диария, повишение плазмените нива на трансаминазите, анорексия. В случай на предозиране флувоксаминът и подобните на него препарати ca значително по-безопасни в сравнение с Трицикличните антидепресанти. Освен това
те не стимулират апетита и М-холинолитичните им ефекти ca слаби. Противопоказания: Ко-медикация с МАО-инхибитори. NEFAZODONE • Serzone (Bristol-Mayers Squibb) - таблетки по 50, 100, 200 и 300 mg. Фармакодинамика. Инхибира пресинаптичното усвоявне (uptake I) на серотонин в ЦНС. Показания: Депресии (вкл. съчетани с нарушения на съня). Приложение: По 100 mg/12 h. Нежелани реакции: Ксеростомия, замайване, размазано зрение, световъртеж, сънливост, астения, синусова брадикардия, гадене, запек. Взаимодействия и противопоказания - вж. Fluoxetine. PAROXETINE • Seroxat (GlaxoSmithKline)- таблетки по 20 и 30 mg. Фармакокинетика. Има СПП 95% и t½ 17±3 h (удължаващ се с възрастта и степента на чернодробното увреждане). Метаболизира се чрез окисление, последвано от метилиране, глюко - и сулфоконюгиране. Екскретира се с урината под форма на конюгати. Фармакодинамика. Избирателно блокира връщането на 5-НТ в аксоплазмата на серотониновите неврони на ЦНС. Показания: Депресии, панически разстройства, обсцесивно-компулсивни разстройства, социална фобия, генерализирано страхово разстройство, посттравматич-но стресово разстройство. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, като ДД се назначава обикновено сутрин в ч прием. При депресии препоръчваната ДД на възрастни е 20 mg. При необходимост ДД може да се увеличава 10 mg през интервали от 14 дни, като МДД (по FDA) е 60 mg. При панически разстройства се препоръчва ДД 40 mg (но се започва с 20 mg дневно). Обсцесивно-компулсивни разстройства се овладяват обикновено с ДД 40 mg. Взаимодействия. Paroxetine инхибира изоензима цитохром Р450 CYP2D6. Това може да доведе до увеличаване плазмените концентрации на amitriptiline, nortriptyline, imipramine и desipramine, perphenazine, thioridazine, Propafenone и flecainide* в случай на комедикация с тях. Cimetidine, като ензимен инхибитор може да увеличи бионаличността на Paroxetine. Нежелани реакции: Гадене, сънливост или безсъние, потене, тремор, астения, ксеростомия, сексуална слабост, световъртеж, констипация, анорексия; по-рядко — влошаване на глаукома, задържане на урина, периферни отоци, синусова тахикардия, Тромбоцитопения, серотонинергичен синдром (изразяващ се във възбуда, обърканост, диафореза, халюцинации, хиперреф-лексия, миоклонус, студени тръпки, тахикардия и тремор). Противопоказания: Свръхчувствителност към Paroxetine и неговите съставки. SERTRALINE • Zoloft (Pfizer) - таблетки по 50 и 100 mg.
Фармакокинетика. Има СПП 99% и t 1 / 2 23 h.
Фармакодинамика. Инхибира връщането на 5-НТ в невроните на ЦНС. Показания: Монополярна и биполярна депресия, обсцесивно-конвулсивни и панически разстройства. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. ДД се назначава в един или два приема — сутрин и вечер, по време на хранене. Терапевтичният ефект се проявява обикновено след 7-14 дни. При депресия или обсцесивно-конвулсивноразстройство лечението започва с ДД 50 mg орално. При панически разстройства то стартира с 25 mg/24 h сертралин и след 7 дни ДД се увеличава на 50 mg. МДД сертралин 200 mg. Нежелани реакции: Дозозависима сомнолентност, понякога безсъние, тремор, главоболие, замаяност; ксеростомия, анорексия, констипация, повдигане, Диспепсия, абдоминални болки; забавена еякулация, отслабено либидо; при предозиране — сомнолентност, повръщане, тахикардия, промени в ЕКГ, възбуда, мидриаза, единични случаи на смърт (при ко-медикация със средства, потискащи ЦНС и/или употреба на алкохол). Взаимодействия и противопоказания - вж. Fluoxetine. TRAZODONE • Trittico AC (Angelini Francesco) - таблетки no 50 и 150 mg. Фармакодинамика. Инхибира връщането на 5-НТ в невроните на ЦНС. Притежава известно алфа-адреноблокиращо действие. Показания: Неврогенни, соматогенни и ендогенни депресии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с ДД от 150 до 200 mg, разделена в 3 орални приема. МДД е 600 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Fluoxetine. VENLAFAXINE • Efectin ER (Wyeth Medica) - капсули no 75 и 150 mg. • Efexor (John Wyeth and Brother) - таблетки no 37,5 mg и 75 mg. Фармакокинетика. Има ниска орална бионаличност (10%), поради бърз чернодробен метаболизъм до активен метаболит с t |/ 2 10,3±4,3 h. Фармакодинамика. Избирателно блокира усвояването (uptake I) на 5-НТ в аксоплазмата на серотониновите неврони на ЦНС. Показания: Депресивен синдром при психози и реактивни състояния с депресивна симптоматика. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва със 75 mg, разделена на 2 или 3 приема по време на хранене. При необходимост ДД може да бъде повишена след една седмица до 150 mg. МДД 375 mg. При пациенти с умерена степен на бъбречно или чернодробно увреждане ДД се намалява на половина и се назначава в един прием. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Fluoxetine.
2.1.3.4. МАО-А инхибитори MOCLOBEMIDE • Aurorix (Roche) - таблетки по 100 и 150 mg. Фармакодинамика. Селективно и обратимо ин хибира моноаминооксидаза тип А и бързо увеличава съдържанието на норадреналин, серотонин и допамин в мозъка. Подобрява настроението и повишава дви гателната активност. Показания: Депресии. Приложение. Приема се след хранене от 100 до 150 mg/8 h. МДД е 600 mg. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, безспокойство, нарушения в съня, ксеростомия, неясно виждане, запек или диария. В сравнение с неселективните и необратими МАО-ихибитори (nialamide*), моклобемидът има ниска чувствителност към тираминсъдържащи храни (сирене, банани) и рядко може да предизвика хипертонични кризи.
2.1.3.5. Комбинирани антидепресанти DEANXIT (Lundbeck) - таблетки. Всяка таблетка съдържа 0,5 mg флупентиксол и 10 mg мелитрацен. Фармакодинамика. Флупентиксолът е тиоксантенов невролептик с известна антидепресивна активност, а мелитраценът е антидепресант с активиращо действие. Показания: Депресии (вкл. у алкохолици и наркомани), тревожност, апатия. Приложение. От 1 до 2 таблетки сутрин и на обед. При БНВ се назначава само сутрин по 1 таблетка. ПД е 1 таблетка сутрин. Нежелани реакции: Атропиноподобни прояви, преходно безпокойство, безсъние; потенциране действието на алкохола и лекарства, потискащи ЦНС. Противопоказания: Ко-медикация с МАО-инхибитори; глаукома; хипертрофия на простатата, епилепсия; бременност. 2.1.3.6. Атипични антидепресанти BUPROPION HYDROCHLORIDE • Wellbutrin SR (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки no 100 и 150 mg със забавено освобождаване (за лечение на депресивни състояния). • Zyban (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 150 mg със забавено освобождаване (за лечение на нико тинова зависимост). Фармакокинетика. Има бърза стомашно-чревна резорбция, СПП от 82% до 88%, t½ 14 h, екстензивен чернодробен метаболизъм, Tmax 3 h. Фармакодинамика. Бупропионът е селективен инхибитор на невроналното усвояване на норадреналин и допамин в ЦНС. Той повлиява слабо uptake 1 (невроналното усвояване) на 5-НТ и не инхибира МАО. Показания: За лечение на депресивни състояния; за лечение на никотинова зависимост в помощ на прекъсването на тютюнопушенето. Началото на лечението с препарат може да започне най-малко 2 седмици след спиране на приема на МАО инхибитори. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Началната ДД при възрастни с депресия е 150 mg орално в 1 прием. Подобно на другите
антидепресанти терапевтичният ефект на препарата може да не се прояви в пълна степен през първите 2 до 3 седмици от лечението. При липса на терапевтичен отговор се назначава по-висока доза. МЕД Wellbutrin SR е 150 mg, а МДД е 450 mg. По-високата ДД се разделя в два приема, като интервалът между приемите трябва да бъде не по-малък от 8 h. След постигане на терапевтичен ефект състоянието на ремисия се поддържа с по-ниски дози. Не е установено колко време е необходимо да продължи лечението Wellbutrin SR. Приема се, че силно проявените депресивни състояния, налагат лечение с антидепресанти в продължение на няколко месеца и повече. За лечение на никотинова зависимост се използва препаратът Zyban. Препоръчва се лечението да започне 2 седмици преди деня, предвиден за отказване на цигарите. Началната ДД е 150 mg в 1 прием в продължение на 3 дни. Дозата се повишава до 150 mg два пъти на ден, като интервалът между приемите трябва да бъде не по-кратък от 8 h. МЕД Zyban е 150 mg, МДД - 300 mg. Лечението продължава най-малко 2 месеца. При липса на успех лечението трябва да се прекрати. При тези условия вероятността пациентите да спрат пушенето е малка. Продължителния прием на 300 mg дневно Zyban с цел предпазване от възобновяване на тютюнопушенето показва, че едногодишното лечение е ефикасно и се понася добре. Лечението с Zyban може да продължи по дълго в зависимост от индивидуалните нужди, защото много пациенти желаещи да прекратят пушенето, впоследствие започват да пушат отново. Препоръчаната дозировка не се променя дори, ако Zyban се прилага съвместно с никотинови TTS за борба с никотиновата зависимост. Не ca провеждани изследвания върху безопасността и терапевтичната ефективност на препарата при пациенти под 18 годишна възраст. Взимодействия. Bupropion се Метаболизира до своя главен активен метаболит хидроксибупропион под влияние на цитохром Р450 оксидаза (CYP2B6 ). Затова трябва да се прилага с повишено внимание в комбинация с лекарства, влияещи върху функцията на изоензима CYP 2B6, като орфенадрин*, циклофосфамид, ифосфамид. Wellbutrin SR повишава плазмените нива на дезипрамин. Този ефект е налице най-малко 7 дни след приема на последната доза Bupropion. Ефектът от едновременния прием на препарата с други лекарства, метаболизирани от CYP2D6 не е изследван. При ко-медикация с лекарства, които се метаболизират от този изоензим и ca ензимни инхибитори (напр. бета-блокери, антиаритмични средства, анксиолитици), се препоръчва те да се прилагат в по-ниски ДД. Съществуват ограничени клинични данни за по-високата честота на НЛР при пациенти, приемащи едновременно Bupropion и Levodopa. Едновременната употреба на Bupropion и никотинови TTS, може да предизвика хипертензия. Предупреждения. Препоръчаната доза за Wellbutrin SR не трябва да се надвишава, поради гърчогенен дозо-зависим риск. При МЕД 150 mg Wellbutrin SR два пъти дневно, възможността за поява на припадъци е около 0,1%. Рискът от развитие на припадъци при прием на Wellbutrin SR е свързан с наличието на предраз-
полагащи фактори. Поради това препаратът трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с един или повече предразполагащи фактори, понижаващи прага на иктафинната активност на ЦНС. Това включва: • анамнеза за предшестваща травма на главата, • тумор на ЦНС, • предишна поява на припадъци, • едновременен прием на други лекарства снижа ващи прага на чувствителност към поява на при падъци. При определени клинични условия, свързани с повишен риск от поява на припадъци се изисква особено внимание. Те включват: • злоупотреба с алкохол, • внезапно спиране употребата на алкохол и анксио литици, • захарен диабет, • употребата на психостимулатори или анорексанти. Метаболизирането на препарата се извършва пре димно в черния дроб до активни метаболити, които търпят по-нататъшен метаболизъм и последваща екс креция с бъбреците. Поради риск от кумулация е не обходимо намаляване на ДД при пациенти с бъбреч на или чернодробна недостатъчност. При БВН възможното наличие на влошена бъбречна функция може да изисква намаляване на ДД. Приемът на Wellbutrin SR при пациенти с характеропатия може да доведе до маниакални прояви по време на депресивната фаза на тяхното заболяване, или да активира латентна психоза при пациенти със склонност към такива прояви. Нежелани реакции: Треска, гръдна болка, астеничен синдром; зачервяване, постурален синдром, тахикардия, вазодилатация, повишено артериално налягане, синкоп; сомнолентност, главоболие, замайване, безпокойство, страх, тремор, смущение в концентрацията и вниманието, притеснение, депресия, припадъци, анорексия; намаляване на теглото; ксеростомия; гадене, констипация, абдоминална болка и повръщане; обриви, пруритус, изпотяване, ангиоедем, диспнея, бронхоспазъм; рядко - анафилактичен шок, еритема мултиформен, синдром на Stevens-Johnson; шум в ушите, влошено зрение, промени в вкуса. Описан е случай на приемане на доза десетократно по-висока от МЕД. Предозирането води до засилване на описаните по-горе НЛР като освен това се наблюдават сънливост, халюцинации, загуба на съзнание и др. В случай на предозиране се препоръчва хоспитализация. Ако пациентът е в съзнание трябва да се предизвика повръщане и промивка с активен въглен през 6 h. В случай, че пациентът е в състояние на ступор или има конвулсии се прави интубация и лаваж на стомаха. Тези мерки имат ефект, ако се предприемат до 12 h след предозирането. Противопоказания: Пациенти със свръхчувствителност към Wellbutrin SR или някоя от неговите съставки; пациенти с припадъци; ко-медикация с други препарати съдържащи бупропион или с МАО инхибитори; настояща или минала анамнеза за предшестваща булимия, анорексия или невроза. TIANEPTINE • Coaxil (Servier) - филм-таблетки 12,5 mg.
■ Фармакодинамика: Антидепресант с рединамизираща и анксиолитична активност. Повлиява благоприятно тревожността при храносмилателни и други соматични оплаквания. Подобрява вниманието. Отстранява астенията, нарушения в паметта и характера. Улеснява адаптация на болните. Възстановява съня и либидото. Показва предимства при лечение на депресия у алкохолици, като повлиява абстинентния синдром. Не повишава апетита и т.м. Показания: Невротични и реактивни депресии, вкл. депресии, Рефрактерни на други антидепресанти. Приложение. Лечението започва с 12,5 mg p.o./8 h тианептин преди хранене. При БНВ, а също при ХБН препаратът се предписва по 12,5 mg/12 h. Терапевтичният му ефект се проявява след третия месец. Лечебният курс продължава 6 месеца. Нежелани реакции: Болки в корема, повръщане, запек, ксеростомия, безапетитие, безсъние, сънливост, отпадналост, тахикардия, световъртеж, главоболие, треперене, затруднение в дишането, миалгии, артралгии. Противопоказания: Ко-медикация с МАО-инхибитори, деца <15 години, бременност, кърмене. В случай на планова хирургическа операция 7-14 дни преди нея ДД постепенно се намалява и 24-48 h преди операцията тианептинът се спира.
2.1.3.7. Фитопрепарати с антидепресивно действие ESBERICUM (Shaper a. Brummer) - капсули. Капсулите съдържащи екстракт от жълт кантарион - Hypericum perforatum L, стандартизиран по отношение на флавоноида хиперицин (0,25 mg/капсула), който действа антидепресивно. Показания: Депресивни нарушения в настроението; неврози, протичащи с напрегнатост, отпадналост и апатия; психовегетативни смущения. Приложение: От 1 до 3 капсули/12 h продължително време. HYPERICUM PERFORATUM (Томил херб) - таблетки 500 mg Фитопрепарат, съдържащ биофлавоноиди и други биологично активни вещества, получени от стръковете на жълтия кантарион. Показания: Помощно средство при неврози, депресия, язвена болест, гастрит. Приложение: По 2 таблетки от 1 до 3 пъти на ден.
2.1.4. Антиманийни средства 2.1.4.1. Препарати, прилагани при остра мания При много тежки маниакални състояния мускулно се инжектира хлорпромазин (50-100 mg) или халоперидол (5-10 mg). Трябва да се отчита потенциалната екстрапирамидна токсичност (изискваща профилактично използване на централни холинолитици) и рискът от развитие на ортостатична хипотония, характерни за невролептиците. Комбинацията халоперидол и лоразепам* е ефективна при остри манийни психотични епизоди, резистентни на други средства.
2.1.4.2. Препарати циклофрения
за
профилактика
на
LITHII CARBONAS (Lithium Carbonate) • Normothymin (Balkanpharma AD) - таблетки 300 mg. • Normothymin Е (Balkanpharma AD) - ефервесцент ни таблетки 300 mg. Фармакокинетика. Има Tmax от 30 до 120 min и t 18-24 h, който при намалена бъбречна функция или БНВ се увеличава до 38 h. He се Метаболизира и не се свързва с плазмените протеини. Излъчва се непроменен предимно с урината (от 90% до 98%), млякото, потта, фекалиите. В млякото концентрацията на литиеви йони достига от 35% до 50% от тази в майчината плазма. Фармакодинамика. Потиска хидролизата на инозитолмонофосфата, засилва обмяната на серотонин и увеличава усвояването на норадреналин в невроните на главния мозък. Блокира мембранните Na+/K+ и Са2+-адензоинтрифосфатази в централномозъчните неврони. Стимулира аденилатциклазата. Литиевият карбонат отстранява острите маниакални пристъпи у психично болните, без да предотвратява афектните пристъпи. Неговата ТПК е 0,8-1,2 mmol/1. Терапевтичният ефект се развива в продължение на 2 до 3 седмици, тъй като клетките на ЦНС се насищат бавно с литиеви йони. Показания: Профилактика на мания при циклофрения. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Орално след хранене, като не се допуска дехидратация на организма. При възрастни с НБФ обикновено терапевтичната ДД варира от 600 до 1200 mg, разделена на 3 или 4 еднократни дози, приети съответно през 8 или 6 h. При тази ДД плазмената концентрация на литий достига 1-1,5 mmol/1. МДД литиев карбоната за възрастни е 2400 mg, а максимално допустимата плазмена концентрация на литий е 1,6 mmol/1. Когато тя бъде достигната, ДД трябва да се понижи на 600 mg. ПД е 300 mg/24 h, c която литиевата плазмена концентрация се поддържа в границите на 0,5-1 mmol/1. Плазмените нива на литий в началото на лечението се контролират всяка седмица, а по-късно един път на 2—4 седмици. При КК от 10 до 50 ml/min се назначава 50-77% от нормалната ДД, а при КК < 10 ml/min - от 25% до 50% от нормалната ДД. На деца от 6 до 12 години препаратът се предписва орално в ДД от 15 до 60 mg/kg, разделена в 3 до 4 еднократни приема. МДД за деца в тази възраст не трябва да превишава терапевтична ДД за възрастни. Взаимодействия. При едновременно приложение с Метилксантини (аминофилин, теофилин, кофеин, респ. консумация на кафе или кофеинсъдържащи напитки) ефектът на лития отслабва. Литият понижава стойностите на пикочната киселина в кръвта. Той повишава ефектите на средствата, потискащи ЦНС, алфектанила и йодните соли (засилва хипотиреоидния ефект на последните). Литият повишава токсичността на тиазидните диуретици (чиито ДД трябва да се намалят с 30%), халоперидола, фенотиазиновите невролептици, нервно-мускулните блокери, карбамазепина, флуоксетина, АСЕ инхибиторите.
Нежелани реакции: Гастралгия (поради локален дразнещ ефект), повръщане, диария. При плазмена концентрация на литий >1,6 mmol/1 - мускулна слабост, тремор, адинамия, сънливост, аритмия, колапс. При плазмена концентрация 2 mmol/1 приемането на препарата се прекратява за около две денонощия, след което се продължава с по-ниски дози. От 50% до 100% от лития се отделя чрез хемодиализа. Противопоказания: Сърдечна декомпенсация, аритмия, тежко бъбречно увреждане, деца <12 години.
2.1.5. Психостимуланти COFFEINUM (Caffeine) • Coffeinum purum — прах. • Coffeinum-Natrio benzoicum (Medexport, Sopharma) — ампули 20% 1 ml. Фармакокинетика: Алкалоид с pKb 0,8, поради което се резорбира бързо и във висока степен още в стомаха. Неговият t½. е 4-5 h. Метаболизира се под влияние на ксантиноксидазата, без да се превръща в пикочна киселина. Затова препарати и напитки, съдържащи кофеин, могат да се приемат и от болни от подагра. Фармакодинамика. Психостимулиращият ефект на кофеина се дължи на пряко възбуждащо действие върху кората на главния мозък и ретикуларната формация. Той е по-силен при слаб тип нервна система и състояние на изразена умора. Аналептичната му активност (активирането на дихателния и съдодвигателния център в продълговатия мозък) се проявява от високи дози. Кофеинът стимулира сърдечната дейност и разширява коронарните, но едновременно с това засилва кислородната консумация в миокарда (злокачествен коронародилататор). Разширява съдовете на бъбреците и скелетните мускули, а свива коремните и мозъчните. Той действа бронхоспазмолитично, тъй като потиска фосфодиестеразата и води до натрупване на неразграден цикличен аденозинмонофосфат в гладкомускулните клетки на бронхите. Според някои клинични наблюдения прекратяването на консумацията на кафе у пациенти с хиперхолестеролемия може да доведе до понижаване плазмените нива на холестерол. Това вероятно се дължи на намаляване количеството на цАМФ в мастоцитите и потискане на липолизата. Кофеинът стимулира стомашната секреция и понякога се използва като диагностичен тест (кофеинова проба). Има слаба диуретична и известна афродизиачна активност. Последната вероятно има централен механизъм. Показания: Вазомоторен колапс, остро алкохолно отравяне, барбитурова интоксикация и др. Рисков фактор за бременността: В (С?). Приложение. Чистият кофеин се прилага орално под формата на прах в ДД от 25 до 100 mg. Той е потрудно разтворим във вода за разлика от двойните му соли. Двойната сол на кофеина {Coffeinum-Natrio benzoicum) се инжектира подкожно или мускулно в доза 100-200 mg 1-2 пъти на ден. Взаимодействия. Кофеинът потенцира действието на аналгетиците при главоболие, защото улеснява проникването им в мозъка и влиза в състава на аналгетич-
ни препарати (Benalgin, Paracofdal и др.). Той се комбинира често с ерготамин в състава на антимигренозни препарати (например Coffergamin - таблетки). Нежелани реакции. При консумация на кофеин в ДД над 300 mg е налице злоупотреба —abusus (вж. гл. 24.6.1). Наблюдавани ca алергични реакции, свързани с консумацията на чай и кафе. Кофеинът преминава диаплацентарно. В много високи дози при опити с мишки той проявява тератогенен ефект. Приемането на кафе в големи количества (над 4 чашки на ден) по време на бременността увеличава риска от развитие на спонтанни аборти и раждане на деца с ниско тегло. Значителна част от кофеина се екскретира непроменен с майчиното мляко и може да предизвика безсъние, тахикардия и безспокойство у кърмачето.
2.1.6. Ноотропни средства Средствата, подобряващи процесите на обучението и паметта включва някои Холиномиметици, Ноотропни средства и т. нар. Модулатори на запаметяването. Най-стара е групата на холиномиметиците, което е свързано с хипотезата за нарушенията в паметта, дължащи се на промени в холинергичните неврони на nucleus basalis Meynerti. Използват се препаратите Galantamine, Physostigmine*, Pymidin (4-aminopyridine) и прекурсори на ацетилхолина (Deanol*). Модулаторите на запаметяването включват някои пептиди (вазопресин, субстанция Р, фрагменти от АКТХ), опиоидни антагонисти (налоксон), адренергични средства. Засега най-голямата и перспективна група средства, повлияващи процесите, свързани с обучението и паметта, ca ноотропните средства (ноотропи). По отношение на дозата, от която се повлиява паметовата функция, ноотропите имат по-тесен терапевтичен прозорец. Освен паметта (което е специфично за тях) те подобряват вниманието и мотивацията. Като облекчават възстановителните процеси и подобряват метаболизма на нервните клетки, ноотропните средства ги предпазват от хипоксия. За разлика от психостимулантите ефектът им се проявява след продължително лечение. ACIDUM GAMMA-AMINOBUTYRICUM • Aminalon (Акрихин) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика. ГАМК (GABA) е потискащ (хиперполяризиращ) медиатор в ЦНС. Активирането на постсинаптичните ГАМКА рецептори води до отваряне на хлорните канали, а на пресинаптичните ГАМКВ рецептори - до намаляване навлизането на калциеви йони в клетките на ЦНС. Показания: Атеросклероза на мозъка, състояние след инсулт или черепно-мозъчни травми, хипертонична болест, интоксикация с въглероден окис и сънотворни средства, уремия, чернодробна недостатъчност, олигофрения. Приложение. На възрастни се предписва орално от 250 до 1000 mg/8 h в продължение на 1-6 месеца. При необходимост лечебният курс може да се повтори. ДД за деца от 1 до 3 год. е 1-2 g; от 4 до 6 год. - 2 до 3 g и над 7 год. - 3 g, разделени на 3 приема.
Нежелани реакции: Повдигане, чувство на топлина, смущения в съня, промени в артериалното налягане. ECHINOPSIN • Echinopsin (Sopharma) - таблетки 5 mg. • Echinopsin forte (Sopharma) - таблетки 30 mg. Представлява алкалоид, изолиран от растението Echinops Ritro L. Фармакодинамика: Психостимулиращо и известно ноотропно. Приложение: По 5 mg p.o./8 h. Взаимодействия. В комбинация с цианкобаламин ехинопсинът влиза в състава на препарата Echivit (ампули 1 ml i.m.), а в комбинация с фитин, витамин В1 и витамин С - в състава на Hinoxon (таблетки). Тези препарати се използват съответно при неврити, радикулити, плексити, респ. периферни парези, физическа и умствена преумора. Противопоказания: ИБС, артериална хипертония, атеросклероза, бронхиална астма, хипертиреоидизъм, епилепсия, тетания, нефрит. ENCEPHALOLYSAT (Sopharma) - сухи ампули по 40 и 60 mg. Съдържа хидролизат от свински мозък и аминокиселини. Фармакодинамика. Нормализира патологично променената обмяна в мозъчната кора и подобрява функциите на вегетативните центрове. Показания: Намалена мозъчна функция във връзка с травми, инфекции и интоксикации, умствена и физическа преумора, олигофрения; паметови смущения при деца, епилепсия. Приложение. Инжектира се мускулно в ДД 1 ампула в продължение на 15—20 дни, а след това - по 1 ампула през ден няколко седмици. MECLOFENOXATE • Centrophenoxin (Sopharma) - сухи ампули 250 mg. • Cerutil (Isis Chemie) - дражета 250 mg. Фармакодинамика. Проявява протективен ефект при състояния на хипоксия на мозъка и увеличава неговите енергетични резерви. Подобрява функционалната способност на коровите клетки, улеснява провеждането на импулсите по възходящата активираща система на ретикуларната формация и има психостимулиращ ефект. Показания: Травматичен шок, постоперативни смущения в съзнанието, комата, енцефалопатия, шизофрения, депресия, психомоторна потиснатост, олигофрения, деменция, алкохолизъм, паркинсонова болест, неврити, полиневрити, diabetes insipidus, enuresis nocturna. Приложение: От 100 до 300 mg орално 3-5 пъти на ден в продължение на 1-3 месеца. Подкожно, мускулно или венозно се инжектира в ДД 250 mg. Съдържимото на ампулите ех tempore се разтваря в 10 ml стерилен физиологичен разтвор. Противопоказания: Инфекции на ЦНС. OROCETAM (Sopharma) - ампули 5 ml. В 1 ампула има 1 g пирацетам и 50 mg оротова киселина.
Фармакодинамика. Пирацетамът стимулира синтезата на АТФ и засилва обмяната на фосфолипиди в ЦНС. Увеличава устойчивостта на мозъка към хипоксия. Има ноотропна активност. Оротовата киселина засилва обменните процеси в организма. Стимулира образуването на нуклеинови киселини, участващи в биосинтезата на белтъци. Активира репаративните и регенеративните процеси в тъканите. Показания: Интоксикации, мозъчна атеросклероза, постинсултни състояния, алкохолизъм, чернодробни заболявания (без цироза), миокардиодистрофия. Приложение: При остри интоксикации и кома се инжектира венозно в доза 5-15 ml през 6 до 8 h. В останалите случаи се назначава по 1-2 ампули през 2-3 дни. Взаимодействия. Ороцетамът засилва НЛР на психостимулантите (кофеин и др.), невролептиците и тиреомиметиците. Противопоказания: Чернодробна цироза, бъбречна недостатъчност, бременност, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата. PIRACETAM • Nootropil (Union Chimique Beige Pharma) - ампули 1000 mg/5 ml; филм-таблетки no 800 и 1200 mg; раз твор 20% 125 ml във флакони; разтвор 20% 60 ml за i.v. инфузия. • Pyramem (Sopharma) - ампули 1000 mg/5 ml; сироп 20% 125 ml и таблетки 400 mg. Фармакокинетика. Има СПП 98,5±0,2% и t½2 48±8 h. Фармакодинамика. Облекчава хемисферното и междухемисферното пренасяне на информация. Увеличава поносимостта на мозъка към хипоксия. Подобрява запаметяването. Улеснява цифровата, логичната и асоциативната памет и визуалната репродуктивност. Стимулира биосинтезата на АТФ в ЦНС, а като циклизиран конформер на ГАМК вероятно улеснява и ГАМК-ергичната медиация. Засилва обмяната на фосфолипиди в ЦНС. Благоприятният му ефект върху процесите на стареене се свързва с коригиращо влияние върху протеиновата биосинтеза. Показания: Нарушения в кръвоснабдяването и обмяната на мозъка, черепно-мозъчни травми, оперативни интервенции, мозъчен инсулт, алкохолизъм, кома, олигофрения, болест на Alzheimer, имипрамино-ва интоксикация. Приложение. Орално се приема в доза 800 mg/8 h в продължение на 8 седмици. При деца МДД пирацетам р.о. е 1,2 g. При черепно-мозъчни травми с промени в съзнанието, алкохолен делир и коматозни състояния пирацетамът се въвежда венозно или под формата на капкова инфузия в доза от 3 до 12 g/24 h. В пониски дози може да се инжектира и мускулно. Нежелани реакции: Рядко — агресивност, сексуална възбуда (при органични деменции), повръщане. PHEZAM (Balkanpharma AD) - капсули. Всяка капсула съдържа 400 mg пирацетам и 25 mg цинаризин. Прилага се орално от 1 до 2 капсули/8 h при МСБ, след прекаран инсулт; травматична болест на мозъка, инфекции, интоксикации, вестибуларни нарушения — мениеров синдром, световъртеж, нистагъм, фамилна наследствена атаксия, психогенни разстрой-
ства с нарушена концентрация на вниманието, бърза уморяемост и др.
2.2. Сънотворни и седативни средства 2.2.1. Сънотворни средства Физиология на съня и фармакологичното му повлияване. Денонощният биологичен ритъм на редуване на съня с бодърстване е резултат на периодичната смяна в доминирането на инхибиращата и активиращата зона на ретикуларната формация. За разлика от наркозата при съня ca запазени защитните рефлекси. По време на сън последователно се редуват две фази: ортодоксална и парадоксална. През фазата на ортодоксалния (класически, бавен) сън се наблюдава преобладаване на делта-вълни с честота 3 Hz и амплитуда над 150 µV в ЕЕГ (синхронизация), забавено дишане и намалена сърдечна честота, понижено артериално налягане, намалено кръвооросяване на мозъка, отслабване тонуса на скелетните мускули. Продължителността на тази фаза при възрастни е около 60—70 min. Ортодоксалният сън се подразделя на няколко подфази. Парадоксалният сън или сънят с бързи движения на очните ябълки — REM (rapid eye mouvement), представлява втората фаза, която се характеризира с ниски потенциали от типа на Р-вълните с честота 10 Hz и амплитуда 20 µV, както и а-вълни с честота 10 Hz и амплитуда под 50 µV (десинхронизация). Мускулният тонус е още по-отслабен, като особено силно е разхлабването на шийните мускули. Артериалното налягане, сърдечната честота, мозъчното кръвооросяване се повишават. Продължителността на тази фаза е около 15—20 min при възрастни. Почти винаги се сънува през същата фаза. По време на нея се преработва информацията, която преминава от асоциативната към постоянната памет. Един цикъл, обхващащ двата вида сън, продължава около 90 min. За една нощ обикновено могат да се регистрират 4—5 цикъла. С възрастта продължителността на целия цикъл (ортодоксален и парадоксален сън) намалява главно за сметка на парадоксалния сън. Към използване на хипнотици се преминава при невъзможност да бъдат отстранени причините, довели до безсъние, и ако нефармакологичните методи за неговото лечение не ca дали резултат. Причини за безсъние могат да бъдат: болка (зъб на, артритна, диспептична), диспнея при сърдечна не достатъчност (респ. кашлица, бронхоспазъм), микционни смущения (при простатна хипертрофия и др.), пълен колон и/или пикочен мехур, повишена емоци онална възбуда, сух въздух и температура над 22 °С, консумация на кафе и/или алкохолсъдържащи напит ки в следобедните и вечерните часове, късни TV екшъни, пътуване със самолет (респ. промяна в „биоло гичния часовник"), депресия, нощен труд, зависимост към сънотворни средства (обикновено при хронично безсъние) и др. Нефармакологичните методи на лечение на безсънието включват: релаксация, контролирано дишане, аеробна гимнастика, психотерапия, медитация, горещ душ и др.
За лечение на различни форми на безсъние се прилагат бензодиазепинови, барбитурови и други производни. Барбитуратите скъсяват парадоксалния сън, поради което могат да предизвикат отпадналост, главоболие, сънливост, докато бензодиазепините и хлоралхидратът почти не променят съотношението между двете фази (притежават еухипнотично действие). Бензодиазепиновите производни (нитразепам, флуразепам*, диазепам, хлордиазепоксид и др.) ca лекарства от първи ред, защото те малко повлияват характера на съня, имат ниска токсичност и ca слаби ензимни индуктори. При безсъние у деца най-често се използват бензодиазепини, хлоралхидрат, прометазин. При БНВ може да се наблюдава състояние на обърканост, предизвикано от прилагането на сънотворни, особено от барбитуровия ред. Понякога при такива болни е налице изразена възбудна фаза или нощни кошмари. Препаратите с локално дразнещо действие (хлоралхидрат) ca неподходящи при болни с язвена болест. При тежки форми на бронхиална астма, белодробен емфизем или мозъчна травма с цел да се избегне потискането на дихателния център се предпочитат сънотворни от групата на бензодиазепините или хлоралхидрата пред барбитуратите, но те също, макар и в по-слаба степен, могат да нарушат белодробната вентилация. Сънотворните средства се прилагат краткотрайно (за период не повече от 2 до 4 седмици) и интермитетно (1-3 пъти седмично), за да не се развие зависимост. Почти всички хипнотици притежават тератогенна активност и ca противопоказани през първите три месеца на бременността. При тежка дихателна недостатъчност, миастения, свръхчувствителност към тях или данни за зависимост към други лекарства те също ca противопоказани. Лекарствата с потискащо действие върху ЦНС, алкохолът, централните и периферните миорелаксанти потенцират действие на хипнотиците и не трябва да се прилага едновременно. Сънотворните средства отслабват вниманието и условните рефлекси. Не трябва да се шофира по време на тяхното действие. 2.2.1.1. Бензодиазепини (еухипнотици) Те се отнасят към т. нар. еухипнотици (еухипници), защото предизвикват сън с почти физиологично съотношение между двете фази и улесняват заспиването. Към бензодиазепиновите анксиолитици с кратък плазмен полуживот (мидазолам, триазолам) се развива побързо привикване и зависимост, а препаратите с дълг плазмен полуживот (естазолам, флуразепам, флунитразепам, нитразепам) лесно могат да кумулират. Еухипнотичният ефект на бензодиазепините се дължи на активиране на ГАМК-ергичните синапси и потискане на мезолимбичната система. В ЦНС ca установени два вида бензодиазепинови рецептори - BZ1 (свързани с паметта и двигателните функции) и BZ2 (свързани със съня). Бензодиазепиновите рецептори ca асоциирани с постсинаптично локализираните ГАМКA-рецептори (вж. гл. 2.1.2.1).
Чрез свързване с техните рецептори бензодиазепините разширяват хлорните канали, засилват предизвикания от ГАМК хлорен инфлукс и водят до хиперполяризация на невроналните мембрани (респ. инхибиране на невроналното предаване в ЦНС). Всички бензодиазепинови анксиолитици имат еухинотичен ефект, но този ефект е най-силно изразен при разгледаните по-долу препарати. Антидот на бензодиазепините е техният конкурентен антагонист флумазенил (вж. гл. 24.2.2.). ESTAZOLAM - таблетки 2 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 17 h. Потенцира инхибиторната активност на ГАМК (GABA) в ЦНС. Предизвиква бързо заспиване и дълбок, непрекъсван от събуждания сън. Възстановява физиологичното съотношение във фазите на съня. Показания: Краткотрайно лечение на безсъние. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: Орално вечер преди лягане. При възрастни пациенти се предписва в ДД 1-2 mg в продължение на 5 до 10 дни. При дебилни пациенти и БНВ се използват по-ниски ДД (0,5—1 mg). Взаимодействия. Рифампицинът и други ензимни индуктори могат да намалят действието на естазолам. Токсичността на препарата се засилва при ко-медикация с ензимни инхибитори (циметидин, АСЕ инхибитори); лекарства, потискащи ЦНС, консумация на алкохол. Нежелани реакции: Тахикардия, гръдни болки, артреиална хипотензия, замаяност, замъглено виждане, атаксия, отпадналост, паметови смущения, безсъние, депресия, главоболие, кожни обриви, отслабване на либидото, ксеростомия, запек, повръщане, дизартрия, привикване, зависимост, менструални нарушения. Противопоказания: Повишена чувствителност към естазолам или други бензодиазепинови анксиолитици, предшестваща депресия на ЦНС, апноични епизоди по време на сън, бременност, глаукома с тесен иридокорнеален ъгъл. FLUNITRAZEPAM • Rohypnol (Roche) - сухи ампули и таблетки по 2 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 85%, t1/2 15±5%и СПП 78%. Фармакодинамика: Бензодиазепинов еухипнотик, улесняващ GABA-ергичната медиация. Показания: Безсъние, за премедикация и въвеждане в наркоза. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При безсъние флунитразепамът се приема орално вечер преди лягане в доза от 1 до 4 mg. Дозата за БНВ е 0,5-1 mg. Продължителността на лечението варира от 2-5 дни до 2 седмици. За премедикация флунитразепамът се инжектира мускулно 3060 min пред наркозата от 1 до 2 mg на възрастни и 0,02 mg/kg - на деца. За въвеждане в наркоза (при невролептична аналгезия или инхалационна наркоза) препаратът се инжектира бавно венозно (1 mg/30 s). Дозата за възрастни е от 1 до 2 mg, а за деца - 0,02 mg/kg. Нежелани реакции: Вялост, отпадналост, сънливост, ретроградна амнезия след събуждане с продължителност 6-8 h, астения, мускулна слабост, атаксия, хипотензия, световъртеж, обриви; потискане на диша-
нето (при парентерално приложение), болка и парене в мястото на инжектиране; парадоксални реакции при БНВ - раздразнителност, тревога, агресивност. Противопоказания: Остра интоксикация с алкохол, сънотворни или други потискащи ЦНС средства; наркомании; хроничен алкохолизъм; напреднала дихателна недостатъчност; бременност; лактация; новородени; свръхчувствителност към флунитразепам, кормуване по време на действието на препарата. FLURAZEPAM* • Dalmane* (USA) - капсули по 15 и 30 mg под фор ма на хидрохлорид. Фармакокинетика. Началото на ефекта се проявява 15 до 20 min след орално приложение на флуразепам. Неговата МПК се измерва след 3 до 6 h. Продължителността на ефекта е 7 до 8 h. При възрастни има t½ от 40 до 114 h. Метаболизира се в черния дроб до активен метаболит (N-дезалкилфлуразепам). Фармакодинамика. Има еухипнотичен ефект, който се дължи на потенциране действието на GABA (ГАМК) в лимбичната система и други централно-мозъчни структури. Показания: Краткотрайна терапия на безсъние. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При деца >15 години ДД е 15 mg, а при възрастни тя е 30 mg. Препаратът се приема орално вечер преди лягане. Нежелани реакции: С честота > 10% - тахикардия, болки в гърдите, сънливост, отпадналост, паметови смущения, възбуда, депресия, безсъние, главоболие, обриви, отслабване на либидото, ксеростомия, констипация или диария, промени в апетита, дизартрия, диафореза, замъглен визус. С честота от 1% до 10% - синкоп, хипотензия, нервна възбуда, замаяност, акатизия, дерматит, намаляване на теглото, повишена саливация, тремор, мускулна ригидност и крампи, шум в ушите. С честота < 1% - менструални смущения, забавени рефлекси, зависимост. Противопоказания: Повишена чувствителност към бензодиазепини, дихателна депресия, бременност, тясноъгълна глаукома, миастения. MIDAZOLAM • Dormicum (Egis) - ампули 15 mg; таблетки по 7,5 и 15 mg. • Dormicum "Roche" (Roche) - ампули 5 mg/5 ml и филм-таблетки 7,5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 44±17%, t½ 1,9+0,6 h, СПП 95±2%, уринна екскреция в непроменен вид 56±26% и ТПК 50±20 ng/ml. Фармакодинамика. Бензодиазепинов еухипнотик, улесняващ GABA-ергичната медиация. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Като сънотворно средство се приема р.о. от 7,5 до 15 mg вечер. За въвеждане в наркоза на възрастни пациенти се инжектира бавно венозно от 70 до 100 (µg/kg (общо не повече от 5 mg). При деца се използват сравнително по-високи дози (150—200 µg/ kg) i.v. Мидазоламът проявява ефектите си 2 min след i.v. приложение. За въвеждане в наркоза препаратът може да се инжектира и мускулно в доза 150-200 µg/kg едновременно с кетамин (4-8 mg/kg), също мускулно.
Нежелани реакции: След i.m. или i.v. инжектиране на мидазолам се наблюдава краткотрайна антероградна амнезия. При бързо i.v. въвеждане на БНВ може да се развие дихателна депресия. Поради краткия си плазмен полуживот мидазоламът предизвиква полесно зависимост. Противопоказания: Повишена чувствителност към мидазолам, някои от неговите компоненти или по отношение на други бензодиазепини; тежка неконтролирана (неовладяна) болка; депресия, шок, тясно-ъгълна глаукома. NITRAZEPAM • Berlidorm (Berlin-Chemie) - таблетки по 5 и 10 mg. • Eunoctin (Gedeon Richter) - таблетки 10 mg. • Radedorm (AWD) - таблетки 5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 78+16%, t½ 26±3 h и СПП 87±1%. Токсичната му плазмена концентрация е >200 ng/ml. Фармакодинамика: Бензодиазепинов еухипнотик, улесняващ GABA-ергичната медиация. Показания: Безсъние, дължащо се на емоционален стрес. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Еднократната доза за възрастни е 510 mg 30 min преди лягане вечер. Сънят настъпва след 20—45 min и продължава 6—8 п. МЕД нитразепам за възрастни орално е 10 mg, а МДД - 30 mg. При БНВ се използват по-ниски ДД - от 2,5 до 5 mg. Нитразепамът се прилага още при petit mal и акинетични пристъпи в детската възраст в ДД 0,4-1,2 mg/kg, разделена на 3 приема. Предупреждения. Необходимо е повишено внимание в случай, че нитразеп се използва при болни с дихателна недостатъчност, атаксия, апноични епизоди по време на сън, увредена чернодробна функция, бременност. Нежелани реакции: Отпадналост сутрин, нарушена концентрация на вниманието, забавени психически и двигателни реакции; рядко - мускулна слабост, главоболие, ксеростомия, гадене, диария, хипотензия, повишение на апетита, намаляване на либидото, депресия, кожни обриви; много рядко засилване на суицид-ните намерения (у пациенти с тази преддиспозиция), халюцинации. Противопоказания: Лекарствена или алкохолна зависимост, миастения, тясноъгълна глаукома, свръхчувствителност към бензодиазепини, остра интоксикация с алкохол и/или лекарства, потискащи ЦНС. TRIAZOLAM • Halcion (Pharmacia & Upjohn) - филм-таблетки 0,25 mg. Фармакокинетика. Бионаличността на триазолама е 44% след орално и 53% след сублингвално приложение. Има t1/2 2,9±1 h, СПП 90,1 ±1,5% и ТПК 4,3±0,4 ng/ml. Фармакодинамика. Бензодиазепинов еухипнотик, улесняващ GABA-ергичната медиация. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. На възрастни при безсъние се предписва от 0,125 до 0,5 mg вечер. Поради краткия си плазмен полуживот предизвиква по-лесно зависимост.
Нежелани реакции: При над 10% от случаите тахикардия, болки в гърдите, сънливост, отпадналост, симптом на "скъсания кадър" и други паметови смущения, кошмарни съновидения; нервна възбуда, депресия, главоболие; кожни обриви; отслабване на либидото; ксеростомия, запек или диария, гадене, повръщане, промени в апетита; дизартрия; замъглено виждане; диафорезис. От 1% до 10% от случаите - хипотензия; повишена раздразнителност, замаяност, акатизия; дерматит; намаляване на т. м., тремор, мускулни крампи и ригидност; шум в ушите; назална вазоконгестия. Под 1% — менструални смущения; забавени рефлекси, лекарствена зависимост. Противопоказания: Свръхчувствителност към триазолам, кръстосана свръхчувствителност към други бензодиазепини, тежки неконтролирани болки, предшестваща депресия, тясноъгълна глаукома, остра интоксикация с алкохол и/или лекарства, потискащи ЦНС; бременност, лактация. 2.2.1.2. Барбитурати CYCLOBARBITAL • Hexadorm Calcium (Sopharma) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика: Сънотворно, което се проявя ва бързо и продължава 3-5 h. Показания: Невротичен тип безсъние у млади пациенти, характеризиращ се с трудно заспиване. Приложение. При възрастни се приема в ДД 100— 200 mg 30 min преди лягане вечер, а при по-големи деца - от 50 до 100 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Phenobarbital. PHENOBARBITAL • Phenobarbitalum (Sopharma) — таблетки 100 mg. • Phenobarbitaletten (Sopharma) - таблетки 15 mg. Има орална бионаличност >90%, t½ 96 h и PRF D. Засилва хиперполяризиращото действие на GABA (ГАМК) върху съответните рецептори и повишава тяхната чувствителност. Удължава фазата на бавния сън, на което се дължат неприятните прояви след събуждане. Като препарат с продължителен сънотворен ефект фенобарбиталът е подходящ главно при старчески тип безсъние. Приема се орално от 50 до 150 mg еднократно вечер. Сънят настъпва след 60-90 min и продължава 6-9 h (вж. гл. 2.3.3). 2.2.1.3. Други хипнотици CHLORAL HYDRATE • Chloralum hydratum — прах. Фармакокинетика/фармакодинамика. Резорбира се бързо. В еритроцитите, черния дроб и бъбреците се превръща в трихлоретанол {активен метаболит). Сънотворният му ефект се проявява след 15-30 min и продължава 6—8 h. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Поради местно дразнещо действие се прилага орално, респ. ректално в муцилагинозни разтвори, приготвени с арабска гума. Като седативно и сънотворно средство се назначава предимно на възрастни болни, проявяващи непоносимост към барбитурати, в доза 0,5-1 g орално на един прием вечер.
МЕД хлоралхидрат за възрастни орално и ректално е 2 g и МДД - 6 g. Денонощната седативна доза хлоралхидрат е равна на половината от еднократната му сънотворна доза. Тя се разпределя на 3-4 приема. При деца като противогърчово средство хлоралхидратът се предписва в ДД 50 mg/kg под форма на клизми. МДД за деца е 1 g. Взаимодействия. Активният метаболит на хлоралхидрата - трихлоретанолът, е конкурентен инхибитор на превръщането на етанола в ацеталдехид и може да предизвика дисулфирам-реакция. Приемането на алкохол при продължителна терапия с хлоралхидрат води до хипотензия и тахикардия. Трихлоретанолът може да измести Кумариновите антикоагуланти от плазмените протеини и да засили ефектите им. Нежелани реакции: Сензибилизиране на възбуднопроводната система и миокарда към катехоламини. Във високи дози хлоралхидратът предизвиква наркоза (има малка наркотична ширина). При хроничната употреба може да увреди черния дроб и да предизвиква зависимост. DOXYLAMINE • Donormyl (Oberlin) - ефервесцентни таблетки 15 mg. Фармакодинамика: Блокер на Н 1рецепторите. Има силен седативен ефект и скъсява времето за заспиване. Показания: Затруднено заспиване. Приложение: По 15-20 mg 30 min вечер преди лягане в продължение на не повече от 14 дни. Нежелани реакции: Атропиноподобни прояви, седация. Противопоказания: Глаукома, хипертрофия на простатата, бременност, кърмене, деца <12 години. GLUTETHIMIDE • Glutethimid (Sopharma) - таблетки 250 mg. • Noxyron (Egis) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. След р.о. приложение почти из цяло се Метаболизира в черния дроб в активни мета болити. Има t½ 22 h. Включва се в ентерохепатален кръговрат. Стимулира биосинтеза на микрозомни ен зими в хепатоцитите. Фармакодинамика: Седативно и хипнотично. Скъсява фазата на парадоксалния сън. Има известна атропиноподобна активност. Сънят, предизвикан от препарата, настъпва след 15-30 min и продължава 6-8 h. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Глутетимидът се прилага при различни видове безсъние в доза 250-500 mg 20-30 min преди лягане. ДД за по-големи деца е 125-250 mg. Нежелани реакции: Повръщане, световъртеж, атаксия, обриви, фебрилитет, ксеростомия, толеранс, зависимост. В случаите на внезапно прекъсване приемането на глутетимид след продължителна терапия с него може да се развият гърчове и делир. Противопоказания: Глаукома, хипертрофия на простатата.
METHAQUALONE •
Dormutil (AWD) - таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Има t½ 20-60 min и СПП 90%. Индуцира чернодробните лекарства-метаболизиращи ензими.
Фармакодинамика. Сънотворният му ефект се проявява след 20—30 min и продължава 8 h. Притежава известен противогърчов и антитусивен ефект. Показания: Екзогенни нарушения в съня у възрастни. Приложение: От 100 до 200 mg р.о. вечер 30 min преди лягане. Нежелани реакции: Толеранс, зависимост, полиневрит. При остро отравяне с препарата за разлика от отравянето с барбитурати и други хипнотици се наблюдават хиперрефлексия, повръщане и гърчове. В този случай кръвопреливането е по-ефективно, отколкото хемодиализата. Противопоказания — вж. Phenobarbital. PROMETHAZINE • Antiallersin (Balkanpharma AD) — дражета 25 mg. Фенотиазин със силно Н1 блокиращо действие и PRF С. Има антихистаминен, антиеметичен, седативен, алфа-адренолитичен- и М-холинолитичен ефект. Ефективен е при упорити форми на безсъние (вж. гл. 3.1.1.1). THIORIDAZINE • Thioridazin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки по 5, 10 и 25 mg. Фенотиазинов невролептик с t1/2 24 h и PRF С. Освен антипсихотична активност притежава и известна хипнотична активност, като проявява порядко и по-леки НЛР в сравнение с други невролептици (вж. гл. 2.1.1). ZOLPIDEM • Stilnox (Sanofi-Synthelabo) - филм-таблетки 10 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 70%, СПП 92,5%, t1/2 4 h (при чернодробна цироза - 10 h) и ТПК от 80 до 150 ng/ml. Всички метаболити на золпидем ca фармакологично неактивни и се елиминират с урината (56%) и фекалиите (34%). Препаратът не може да се диализира. Фармакодинамика: Еухипнотично и седативно. Золпидемът не е бензодиазепиново производно, но той се свързва избирателно с омега-1-рецепторния субтип, известен още като бензодиазепин-1-субтип, представляващ алфа-субединицата на ГАМК-А-рецептора, и засилва хиперполяризиращото действие на гама-аминомаслената киселина. Еухипнотичният му ефект се проявява след около 30 min и продължава от 6 до 8 h. Показания: Краткотрайна (7-10 дни) терапия на безсъние. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, по 10 mg вечер преди лягане. При БНВ се назначава в ДД 5 mg. Взаимодействия. Zolpidem повишава ефектите и токсичността на алкохола и лекарствата, потискащи ЦНС. Нежелани реакции: С честота от 1 % до 10% - главоболие, замаяност, гадене, повръщане, диария, миалгия; с честота <1% - амнезия, объркване, гадене, отпадналост, тремор. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, обструктивна апнея по време на сън, myasthenia gravis, тежка чернодробна недостатъчност, остра дихателна недостатъчност, лактация, деца; комсумация на алкохол.
ZOPICLONE • Imovane (Rohne-Poulenc Rorer) - таблетки по 7,5 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 4-7 h (при чернодробна недостатъчност до 12 h) и СПП 45%. При БНВ t1/2 е 7 h. В майчиното мляко концентрацията на препарата е висока (достига 50% от тази в плазмата). Фармакодинамика. Zopiclone облекчава ГАМК-ергичната медиация. Скъсява периода на заспиване, удължава съня, намалява броя на пробужданията. Сънотворният ефект на препарата се се проявява след 20 до 30 min и продължава 6 до 8 h. Показания: Безсъние, характеризиращо се с трудно заспиване, чести нощни пробуждания. Приложение: От 3,75 до 7 mg интермитентно вечер 30 min преди лягане. Взаимодействия. Потенцира действието на морфиномиметиците, Н1 блокерите, анксиолитиците, невролептиците, алкохола. Нежелани реакции: Промяна на вкуса, сънливост, отпадналост, раздразнителност, обърканост, антероградна амнезия, некоординираност след събуждане, агресивност, привикване, зависимост, палпитации, диспептични явления, диспнея, кожни обриви. При БНВ нежеланите реакции от страна на ЦНС, храносмилателната и сърдечно-съдовата системи ca по-чести. При внезапно прекъсване на терапията може да се наблюдава rebound ефект и тревожност. Противопоказания: Повишена чувствителност към Zopiclone, myasthenia gravis, дихателна недостатъчност, остри нарушения в мозъчното кръвооросяване; бременност, лактация; деца. 2.2.1.4. Комбинирани хипнотици RELADORM (Polfa) - таблетки. В 1 таблетка има 10 mg диазепам и 100 mg циклобарбитал, които взаимно потенцират сънотворния си ефект. Reladorm е показан при безсъние, трудности при заспиване, краткотраен сън. Приложение: От 0,5 до 1 таблетка вечер 1 h преди лягане. Може да предизвика характерни за барбитуратите и бензодиазепините НЛР. Противопоказания: Бъбречна и/или чернодробна недостатъчност, консумация на алкохол, хроничен алкохолизъм, наркомании, остро отравяне със средства, потискащи ЦНС, бременност, лактация, кормуване по време на лечението, повишена чувствителност към циклобарбитал и/или диазепам. TARDYL (Egis) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 125 mg глутетимид, 7,5 mg прометазин и 126 mg амобарбитал. Фармакодинамика. Прометазинът и глутетимидът ca включени в разтварящ се в стомаха гранулат. Синергизмът на тези съставки осигурява бърз хипнотичен ефект. Амобарбиталът е включена в гранулат, разтварящ се в тънкото черво. Ефектът му се проявява 4 h след приемане на препарата. Хипнотичният ефект на Tardyl продължава над 8 h. Показания: Нарушения в заспиването и продължителността на съня от различен произход (напр. при артериална хипертония, неврози, възбудни състояния, преумора, старчески тип безсъние), за предоперативна седация.
Приложение. При краткотраен сън на възрастни се предписва по 0,5—1 таблетка, а при трудно заспиване - по 1-2 таблетки вечер 1 h преди лягане. Нежелани реакции: Отслабване на вниманието, отпадналост, атаксия. Противопоказания - вж. Phenobarbital.
2.2.2. Седативни средства 2.2.2.1. Бромови соли (бромиди) CALCII BROMIDUM • Calcium bromatum (Sopharma) - ампули 4% по 5 и 10 ml и прах. Фармакодинамика: Седативно (свързано със съдържанието на бром); капиляротонично и противовъзпалително (свързано със съдържанието на Са2+). Показания: Неврози, невродермит, хорея, климактерични смущения. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. По 500-1000 mg/8 h орално или строго венозно (за около 5 min) - от 5 до 10 ml 4% разтвор един път на ден в продължение на 1-3 дни. Нежелани реакции - вж. Natrii bromidum. NATRII BROMIDUM • Natrium bromatum (Sopharma) - ампули 10% no 5 и 10 ml и прах. Фармакокинетика. Има t½ 10-12 дни. Бавно се екскретира главно с урината и в по-малка степен чрез потните и млечните жлези, бронхите, червата. Фармакодинамика. Бромните йони изместват хлорните в ЦНС. Бромовите соли избирателно засилват процеса на задържане в кората на главния мозък и повишават способността към концентрация. Седативният ефект на бромовите соли зависи от типа нервна система и функционалното състояние. Той е найсилно проявен при неврози. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Като седативно средство се използва рядко (500 mg/8 h р.о.) при неврози. Венозно се инжектира в доза 5-10 ml 10% разтвор обикновено в комбинация с атропин при язвена болест. Влиза в състава на комбинирани препарати (Bromatropin и др.) със седативно и спазмолитично действие. Нежелани реакции. Поради бавното си елиминиране бромидите лесно могат да кумулират. Ограничаването на солта в храната при лечение с бромиди засилва действието им. Симптомите на хроничното отравяне (бромизъм) се изразяват в апатия, депресия, паметови смущения, конюнктивит, acne bromica, хрема, бронхит, диария. Уринната екскреция на бромиди се засилва след приложение на хипертонични разтвори на натриев хлорид и салуретици. 2.2.2.2. Фитопрепарати MENTHA-CRATAEGUS-VALERIANA (Панацея 2001) таблетки. В 1 таблетка се съдържат стандартизирани екстракти от мента 30 mg, глог 120 mg и валериана 100 mg. Фармакодинамика: Седативно и слабо кардиотонично.
Показания: Неврози (сърдечни и др.), безсъние, ИБС (като помощно средство), атеросклероза. Приложение: По 1 таблетка 1 до 3 пъти на ден; при безсъние - 2 таблетки вечер преди лягане. TABULETTAE VALERIANAE (Панацея - 2001) - таблетки. Всяка таблетка съдържащи 150 mg натурална валериана. Предписва се орално като седативно средство по 150 mg 2-3 пъти на ден при сърдечна невроза, неврастения, Кинетози. TINCTURA VALERIANAE (Evelin) - флакони 20 ml. Фармакодинамика. Представлява водно-спиртна тинктура, приготвена от коренище и корени на валерианата. Съдържа етерично масло, главната част на което се състои от естер на борнеола с изовалериановата киселина, валерианова киселина, борнеол, алкалоиди и др. Активните седативни принципи ca валепотриатите. Те притежават известно ГАМК-миметично действие и понижават възбудимостта на ЦНС, усилват действието на хипнотиците, анксиолитиците, алкохола. Чрез специфичната си миризма валериановите препарати действат и рефлекторно. Техният спазмолитичен ефект се дължат главно на съдържанието на валерианова киселина в тях. Показания: Сърдечна невроза, неврастения, чревни колики, кинетоза. Пpилoжeнeниe:По 20-30 к/8h самостоятелно или в комбинация с Tinctura Crataegi u Tinctura Convallariae majalis (no равни части). TINCTURA VALERIANAE AETHEREA (Evelin) - фла кони 20 ml. Водно-етерна тинктура, приготвена от коренище и корени на валерианата (вж. T-ra Valerianae по-горе). Предписва се орално като седативно и спазмолитично средство по 15-25 к 2-3 пъти на ден. VALERIANA (Medica AD) - филм-таблетки 30 mg. Препаратът съдържа Extr. Valerianae spissum. Прилага се като седативно и слабо спазмолитично средство по 30-60 mg 3-5 пъти на ден. VALIDOL (Darnitza, OAO "Фармак") -лингвети 60 mg; (October) - капсули 50 mg; (НИХФИ) - лингвети 60 mg. Представлява 25-30% разтвор на ментол в изовалерианова киселина. Има седативен и вазодилатативен ефект. Прилага се по 1 лингвета или капсула 2-3 пъти на ден при сърдечна невроза, неврастения, Кинетози.
2.2.2.3. Комбинирани седативни препарати BELLERGAMIN (Sopharma) - дражета. Всяко драже съдържа 0,1 mg тотални алкалоиди на Atropa belladonna, 0,3 mg тотални алкалоиди на Secale cornutum и 20 mg Phenobarbital. Приема се по 1-2 дражета 2—3 пъти на ден като седативно и спазмолитично средство при неврози, безсъние (по 2 дражета вечер), тиреотоксикоза (в комбинация с Тиреостатици), мигрена, синдром на Мениер, Стомашно-чревни спазми, язвена болест, кинетоза, дисменорея, пруритус.
Може да предизвика атропиноподобни нежелани реакции. EUNERVINA (Sopharma) - течност във флакони 200 ml. Препаратът съдържа 360 mg Phenobarbital, 3000 mg Natrii bromidum, 400 mg Ammonii bromidum, 6 g Kalii bromidum и 10 g Tinctura Valerianae. Предписва се по 1 супена лъжица 3-4 пъти на ден при повишена раздразнителност, безсъние, климактерични смущения, неврози, хорея и др. MELIVAL (Medica AD) - таблетки. Седативен фитопрепарат, получен от листата на маточината и глога, корените на валерианата и дяволската уста. Предписва се по 1 таблетка 2-4 пъти на ден при неврози.
2.3. Антиепилептични средства Към групата на противогърчовите (антиконвулсивните) лекарства се отнасят антиепилептичните и някои други средства — магнезиев сулфат (прилаган i.m. или i.v. при еклампсия, периферни нервно-мускулни блокери (прилагани при тетанус), инжекционни общи анестетици, хлоралхидрат (под форма на лечебни клизми. □ Фармакодинамика. Антиепилептичните средства потискат разпространяването на възбудния процес от епилептогенното огнище към съседните зони и въз-
становяват стабилността на невроните в моторния кортекс по различни механизми. • Бензодиазепините и барбитуратите улесняват ГАМК-ергичната медиация. • Хидантоините намаляват вътреклетъчната концен трация на Na+. • Етоксуксимидът потиска калциевия инфлукс и ГАМК-трансаминазата. • Карбамазепинът забавя скоростта на възстановя ване на волтаж-зависимите натриеви канали и ос вен това намалява калциевия инфлукс през волтажзависимите L-тип калциеви канали. • Ламотригинът намалява освобождаването на глутамат (възбуждащ медиатор в ЦНС), а тиагабинът инхибира невроналното усвояване на ГАМК, която е физиологичният потискащ медиатор в ЦНС. Фармакокинетични особености. Отделните средства за лечение на епилепсия имат различна фармакокинетична характеристика (вж. табл. 2.3). Изборът на антиепилептично средство се прави въз основа на ефективността на отделните препарати при различните клинични форми на епилепсията. Някои от препаратите имат добър терапевтичен ефект само при определени форми на епилепсия и ca дори противопоказани при други форми на епилепсия, а съществуват препарати и с по-широк антиепилептичен спектър (вж. табл. 2.4). Тези разлики в ефективността на отделните антиепилептични средства се свързват с различия във физико-химичните им свойства, благодарение на което лекарствените молекули се локализират и повлияват една или друга мозъчна структура.
Т а б л и ц а 2.3 Фармакокинетични показатели на някои антиепилептични средства Препарати
ДД (mg) р.о.
ТПК (µg/ml)
СПП (%)
Тc (дни)
Phenobarbital
90-120
10-25
96
51±3
21
Primidon Phenytoin Ethosuximide Clonazepam
750-1000 300-400 750-1000 1-2
5-15 10-20 40-100 20-70
15±4 6-24 45±8 23±5
99 89±23 0 86+0,5
1-2 5-10 10-14 5-10
Carbamazepine
600-1200
4-10
15+5
75
10-14
Забележка: ДД - денонощна доза, ТПК - терапевтична плазмена концентрация, t1/2 - плазмен полуживот, СПП - свързване с плазмените протеини, Тc - време за достигане на ТПК
Т а б л и ц а 2.4 Ефективност на антиепилептичните средства при основните форми на епилепсия Препарати
Grand mal
Status epilepticus
Petit mal
Phenobarbital
+++
+
противопоказан
Primidon Phenytoin Ethosuximide Diazepam Clonazepam
+++ +++
+
противопоказан +++ ++ ++
Carbamazepine
+++
+
+++ ++
Психомоторни пристъпи
Смесена форма +
++ ++ + ++ +
+ + +
+++
+
При епилепсия, протичаща с големи припадъци, се използват карбамазепинът, барбитуровите и хидантоиновите производни, респ. комбинация от тях. При status epilepticus се провежда инжекционно лечение с бензодиазепини (диазепам, клоназепам), фенобарбитал и др. Същите препарати се прилагат още при delirium tremens и еклампсия. Антиепилсптичната терапия обикновено започва с един препарат, който се прилага в постепенно нарастващи дози до достигане на максималната поносима доза. Спиране на лечението става също постепенно. Внезапното отменяне на лекарственото средство може в някои случи да провокира припадъци и дори развитие на епилептичен статус. Съучастието (compliance) на пациента е от изключително важно значение за постигане и поддържане на терапевтичен ефект. Необходимо е той да бъде убеден да се самоконтролира, като не пропуска нито един ден без лечение, а така също — по време на цялата терапия да не приема алкохол, да не пуши и употребява други нокси. Антиепилептичната терапия се адаптира към ритъма на пристъпите. Тя е продължителна - месеци и години. Периодично се контролира състоянието на пациента чрез проследяване на ЕЕГ и плазмената концентрация на препаратите, функционално изследване на паренхимните органи, евентуални взаимодействия с други лекарства. При бременни с епилепсия лечението не прекратява, а продължава с най-ефективното и възможно най-безопасното за плода средство. При бременни с епилепсия лечението не трябва да се прекратява, а трябва да продължи с най-ефективното и възможно най-безопасното за плода антиепилептично средство. В това отношение е особено важно да се отчита PRF на антиепилептичните средства.
2.3.1. Карбоксамиди CARBAMAZEPINE • Carbamazepin (Balkanpharma AD) — таблетки 200 mg • Carbamazepine Rivo (Rivopharm) - таблетки 200 mg. • Carbazan (Sanofi Winthrop) — таблетки 200 mg. • Carbazan Retard (Sanofi Winthrop) - депо-таблетки 400 mg. • Epileptisin (Balkanpharma AD) - таблетки 200 mg. • Finlepsin (AWD) - таблетки 200 mg. • Finlepsin Retard (AWD) - таблетки 200 mg; депотаблетки no 200 и 400 mg. • Mazepine (Galenika) - таблетки 200 mg. • Neutrop Retard (Gerot Pharmazeutika) - таблетки с делителна бразда по 300 и 600 mg. • Stazepin (Polfa) - таблетки 200 mg. • Tegretal (Novartis Pharma) — свещички no 125 и 250 mg; сироп 250 ml (20 mg/ml) и таблетки по 200 и 400 mg. • Tegretol CR (Novartis Pharma) - таблетки no 200 и 400 mg. • Timonil (Desitin Arzneimittel) - таблетки no 150 и 200 mg. • Timonil retard (Desitin Arzneimittel) - депо-таблет ки no 300 и 600 mg.
Фармакокинетика. Има над 70% бионаличност след орално приложение, t1/2 15±5 h и СПП 75-90%. Депоформите на карбамазепина осигуряват стабилни плазмени концентрации, които се движат в границите на терапевтичните. Това позволява да се предотвратят редица НЛР, характерни за обикновените лекарствени форми, като замаяност, сънливост, диплопия, наблюдавани при пикови концентрации Карбамазепин. В ТПК (4—8 (µg/ml), които корелират със слюнчените, препаратът се свързва в 75% с плазмените протеини. Фармакодинамика. Антиепилептичната активност на карбамазепина се дължи на забавяне скоростта на възстановяване на волтаж-зависимите натриеви канали. Освен това той намалява тока на калциевите йони през волтаж-зависимите L-тип калциеви канали. Потиска ядрата на n. trigeminus и има специфичен аналгетичен ефект. Показания: Grand mal и епилептична характеропатия; тригеминусова невралгия, невралгични болки при herpes zoster, глосо-фарингеална невралгия и табесна болка. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва със 100 до 200 mg/ 12 h. При необходимост ДД се повишава до 1,2 g, като се разделя на 3-4 орални приема. С Ретардните форми на карбамазепина (Neurotrop retard, Timonil retard) се поддържат ТПК през цялото денонощие, затова те се приемат един, максимум два пъти на ден. Взаимодействия. Поради Индуциращите си свойства върху лекарства- метаболизиращите ензими карбамазепинът може да дискредитира ановулаторния ефект на хормоналните контрацептиви. Нежелани реакции. При плазмени (слюнчени) концентрации Карбамазепин над 8,5 µg/ml при 50% от болните се наблюдават седация, нистагъм, световъртеж, диплопия, неразчленен говор. Препаратът може да предизвика хипонатриемия и водна интоксикация, свързани с неговия антидиуретичен ефект, а също hypospadia у фетуси от мъжки пол. Противопоказания: AV блок, анамнестични данни за костномозъчно увреждане, порфирия. OXACARBAZEPINE • Trileptal (Novartis Pharma) - таблетки по 300 и 600 mg. Фармакокинетика. В организма се превръща във фармакологично активен метаболит с t 1/2 9 h. Фармакодинамика. Антиепилептичната му активност е свързана с блокиране на волтаж-зависимите натриеви канали в невроните на мозъка. Показания: Първични генерализирани тоничноклонични гърчове и парциални гърчове. Приложение. Началната ДД за възрастни е 300 mg. Контрол над гърчовете се постига с орална ДД от 600 до 1200 mg. При КК <30 ml/min се използват два пъти по-ниски дози. Взаимодействия. Оксакарбазепинът има слаб индуциращ ефект върху лекарства- метаболизиращите ензими, но е възможно да дискредитира ановулаторния ефект на хормоналните контрацептиви. Поради структурно сходство с Трицикличните антидепресанти, той не трябва да се комбинира с МАО инхибитори. Нежелани реакции: Умора, главоболие, диария, парестезии, уртикария; рядко - Тромбоцитопения и панцитопения.
2.3.2. Хидантоини PHENYTOIN • Diphenin* (Medexport) - таблетки 100 mg. • Epilan-D (Gerot) - таблетки 100 mg. • Phenytoin (AWD) - таблетки 100 mg. Фармакокинетика. Има рКа 8,7, орална бионалич ност 90±3%, t1/2 от 6 до 24 h (дозозависим) и СПП 89±23. Метаболизира се в черния дроб до неактивни мета болити. Метаболизмът му е генетично детермини рай. Около 5% от приложената доза се екскретира неп роменена с урината. ТПК на фенитоина е 10-20 (µg/ml и корелира с тази в слюнката. Фармакодинамика. Фенитоинът забавя скоростта на възстановяване на волтаж-зависимите натриеви канали. Невроните обедняват на Na+ и възбудимостта им отслабва. На това се дължи неговият антиепилептичен ефект. За разлика от фенобарбитала няма седативен ефект. Антиаритмичната активност на фенитоина има същия механизъм, но на ниво миокард. В резултат акционният потенциал и интервалът QT се скъсяват. В терапевтични дози препаратът понижава автоматизма на снопа на Хис и влакната на Пуркиние. Фенитоинът премахва AV блок при дигиталисова интоксикация, но приложен във високи дози, той може да предизвика AV блок. Показания: Grand mal, психомоторни пристъпи, дигиталисова интоксикация. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При grand mal и психомоторни пристъпи се прилага в ДД 300-400 mg, разпределена в 23 приема. МЕД фенитоин за възрастни е 300 mg р.о., МДД - 800 mg. На деца фенитоинът се назначава по 5-7 mg/kg/24 h орално, приети еднократно или в два приема. При дигиталисова интоксикация, предизвикала SV и камерна аритмия, през първия ден се прилагат 800 mg фенитоин, през втория и третия ден - по 500— 600 mg, след което се преминава на ПД от 300 до 500 mg/24 h. Взаимодействия. Обикновено след двуседмична комбинирана терапия фенитоинът може да измести от плазмените протеини аспирина, метотрексата, Кумариновите антикоагуланти, тироксина, белтъчно свързания йод. Взаимодействието му с Кумариновите антикоагуланти има сложен механизъм. От една страна, той измества тези лекарства от плазмените протеини и засилва противосъсирващия им ефект. При комбинирана терапия с продължителност над две седмици обаче поради ускоряване биотрансформацията на Кумарините от фенитоина описаното нежелано взаимодействие не се наблюдава. От друга страна, Кумарините могат да потиснат биотрансформацията на фенитоин, инхибирайки неговото хидроксилиране, и да станат причина за развитие на НЛР. Ускорена биотрансформация на фенитоин предизвикват фенобарбиталът, карбамазепинът, фолиевата киселина, алкохолът. Неговият метаболизъм потискат бензодиазепини, фенотиазини, хлорамфеникол, изониазид, метронидазол, миконазол, метилфенидат, амиодарон, дилтиазем, циметидин, флуоксетин, дисулфирам. Фенитоинът е ензимен индуктор по отношение на
сърдечни гликозиди, хормонални контрацептиви, Стероидни хормони, доксициклин. Нежелани реакции. Поради ускорен метаболизъм на витамин D при фенитоинова терапия може да се развие рахит у деца и остеомалация у възрастни. В големи дози фенитоинът предизвиква хипергликемия (тъй като потиска освобождаването на инсулин от (3клетките) и да направи неефективни СУП, предизвиквайки диабетична кома. В такива случаи ДД фенитоин се намалява. При продължителна терапия фенитоинът може да предизвика кожно-лигавични промени (хипертрофичен хеморагичен гингивит, особено у деца, кожни обриви, lupus erythematodes), мегалобластна анемия (поради инхибиране чревната резорбция на фолиева киселина), Левкопения, агранулоцитоза, аденопатия, злокачествени лимфоми, коремни болки. При плазмена концентрация над 30 µg/ml се наблюдава нистагъм, при 40 (µg/ml — атаксия и световъртеж, над 40 Hg/ml - психически нарушения. Фенитоинът проявява тератогенен ефект - фисури на твърдото небце, заешка устна, сърдечни пороци, полиморфни аномалии в развитието. Противопоказания: Чернодробна недостатъчност, хипотензия, сърдечна декомпенсация, брадикардия, повишена чувствителност към фенитоин, ко-медикация със залцитабин или хлорамфеникол.
2.3.3. Барбитурати и техни аналози PHENOBARBITAL • Phenobarbitalum (Sopharma) - ампули 10% по 1 и 2 ml; сироп 0,4% 120 ml и таблетки 100 mg. • Phenobarbitaletten (Sopharma) - таблетки 15 mg. Фармакокинетика. Фенобарбиталът е слаба кисе лина с рКа 7,2. Има орална бионаличност >90%, СПП 51±3%, t½ 96 h, уринна екскреция в непроменен вид 24±5% и ТПК от 10 до 25 Hg/ml. Фармакодинамика: Седативно (в ниски дози), сънотворно и противогърчово. Засилва хиперполяризиращото действие на GABA върху съответните рецептори и повишава тяхната чувствителност. Удължава фазата на бавния сън, на което се дължат неприятните прояви след събуждане. В терапевтични дози предизвиква десинхронизация на коровата биоелектрична активност. Освен с облекчаване на ГАМК-ергичната медиация противогърчовият ефект на фенобарбитала е свързан и с понижаване възбудимостта на невроналната мембрана (мембраностабилизиращо действие), което води до потискане разпространението на възбудната вълна от епилептогенното огнище към съседните зони на мозъка. Рисков фактор за бременността: D. Показания/приложение. Като препарат с продължителен сънотворен ефект фенобарбиталът е подходящ главно при старчески тип безсъние. Приема се орално от 50 до 150 mg еднократно вечер. Сънят настъпва след 60—90 min и продължава 6—9 h. Като седативно и слабо спазмолитично средство фенобарбиталът се прилага в ниски дози от 10 до 20 mg 2-3 пъти на ден на възрастни. В тези случаи се комбинира с Папаверин, атропин и др.
Като седативно средство при деца той се дозира по 2 mg/kg/24 h орално, разделени в 3—4 еднократни приема. Сиропът има концентрация 4 mg/ml, респ. 20 mg/5 ml. За лечение на епилепсия, протичаща с големи припадъци, на възрастни се прилага орално отначало по 50 mg/12 h. На малки деца се назначава от 3 до 5 mg/ kg р.о. Дозата постепенно се повишава до прекратяване на припадъците. ТПК, с която се постига контрол на гърчовете, е от 10 до 25 Hg/ml при възрастни и 15 µg/ml при деца. Лечението е продължително. Спиране на приемането на препарата се извършва постепенно. МЕД фенобарбитал за възрастни - 200 mg орално и МДД - 500 mg орално. При grand mal, status epilepticus и тетанус фенобарбиталът се инжектира мускулно или дълбоко подкожно от 100 до 200 mg 1-3 пъти на ден на възрастни и по 3,5 mg/kg i.m. на деца. Фенобарбиталът се използва още при церебрално и ацетонемично повръщане у деца и хипербилирубинемия у новородени (поради индуциращото му влияние върху монооксигеназите в купферовите чернодробни клетки). Взаимодействия. Като мощен ензимен индуктор повлиява ефектите на много лекарства (кумаринови антикоагуланти, морфиномиметиците, трициклични антидепресанти, витамин D, фенотиазинови невролептици, рифамицини, тетрациклини). Фенобарбиталът действа потискащо върху възходящата активираща система на ретикуларната формация и потенцира ефектите на общите анестетици, морфиномиметиците, невролептиците, анксиолитиците, алкохола. Нежелани реакции: Сънливост, световъртеж, главоболие и др. Тези НЛР зачестяват, ако ДД при възрастни превиши 450 mg. Във високи дози препаратът може да позитивира лъжливо реакцията на Васерман и реакцията за установяване на антитела срещу ядрени фактори. Подобно на лечението с други барбитурати, обикновено след двуседмичен курс с фенобарбитал се развива привикване. При терапия, продължаваща с месеци, понякога се развива психическа и физическа зависимост, рахит (при деца), остеомалация (при възрастни), мегалобластна анемия. Описан е барбитуров абстинентен синдром у новородени, чиито майки ca лекувани с барбитурати по време на бременността. Във връзка с дългия си плазмен полуживот фенобарбиталът кумулира особено при нарушение на чернодробната и бъбречната функция. При плазмени концентрации над 30 µg/ml се развива остро отравяне. При концентрации над 65 µg/ml пациентът е в кома, но със запазени безусловни рефлекси. Концентрации на фенобарбитал над 100 µg/ml съответстват на паралитичния стадии на наркоза (кома без рефлексна дейност). Алкализирането на урината и предизвикването на форсирана диуреза с манитол или фуроземид улесняват и усилват неговата екскреция. Приложен през първите три гестационни месеца, фенобарбиталът може да прояви дисморфогенен ефект. Използването му около вероятния термин на раждането или по време на самото раждане нерядко е причина за раждане на деца в депресивно състояние, апнея или хеморагична диатеза.
Противопоказания: Тежки заболявания на черния дроб и/или бъбреците, консумация на алкохол, бременност, лактация, кормуване по време на действието на препарата. PRIMIDONE • Hexamidin (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg. • Liskantin (Desitin Arzneimittel) — суспензия 5% 250 ml (50 mg/ml) и таблетки 250 mg. • Primidon* (Medexport) - таблетки 100 mg. • Primidon (Sopharma) - суспензия 120 ml (50 mg/ml). Фармакокинетика. Има орална бионаличност 92+18%, t1/2 15±4 h, СПП 0,97±0,12%, уринна екскреция в непроменен вид 46±16%. В черния дроб се окислява до активни метаболити - фенобарбитал и фенилетилмалонамид. Фармакодинамика: Антиепилептично. Показания: Grand mal и психомоторни пристъпи. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Обикновено терапевтичният ефект се постига с ДД 750-1000 mg, разделена в два приема сутрин и вечер. Лечението започва с ниска ДД - 125 mg, приета късно вечер. В продължение на 7-14 дни се достига оптималната доза. МЕД за възрастни е 750 mg р.о., а МДД - 2000 mg. Нежелани реакции: Бавен и неясен говор, атаксия, главоболие, световъртеж; при предозиране - сънливост. Противопоказания: Чернодробни и бъбречни заболявания, увреждане на хемопоезата.
2.3.4. Сукцинимиди ETHOSUXIMIDE • Petnidan (Desitin Arzneimittel) — капсули 250 mg и сироп 5% 250 ml (50 mg/ml). • Suxilep (Jenapharm) - капсули 250 mg. • Suxinutin (Parke-Davis Goedecke) - капсули 250 mg. Фармакокинетика. Има t½ 45±8 h, ТПК от 40 до 100 µg/ml и уринна екскреция в непроменен вид 25±15%. Не се свързва с плазмените протеини. Фармакодинамика. Антиепилептичната активност на етосуксимида вероятно се дължи на потискане на калциевия инфлукс и ГАМК-трансаминазата в ЦНС. Показания: Petit mal. Няма ефект при grand mal, но и не го провокира. При смесена форма на епилепсия се комбинира с барбитурати или Хидантоини. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с 250 mg 1-2 пъти на ден. При необходимост ДД при възрастни може да достигне 2 g р.о. При petit mal началната ДД за деца под 6 години е 125 mg/12 h орално, разделена в два приема; над 6 години - 250 mg/12 h. При необходимост дозата може да се повишава с 125 mg през 5 дни. При деца ДД етосуксимид варира от 20 до 60 mg/ kg орално, разделена на два приема. Нежелани реакции: Анорексия, повръщане, атаксия, главоболие, сънливост, световъртеж, потискане на левкопоезата, остри психози. Противопоказания: Бъбречна и чернодробна недостатъчност, болести на кръвта.
2.3.5. Бензодиазепини CLONAZEPAM • Antelepsin (AWD) - таблетки по 0,25 и 1 mg. • Rivotril (Galenika) — ампули 1 mg; таблетки по 0,5 и 2 mg. • Rivotril (Roche) - сухи ампули 1 mg; разтвор 0,25% 10 ml и таблетки по 0,5 и 2 mg. Фармакокинетика: Бензодиазепиново производно с орална бионаличност 70-98%, t1/2 23±5 h и СПП 86±0,5%. ТПК се достига след 5-10 дни и варира в широки граници - от 5 до 70 ng/ml. Фармакодинамика: Антиепилептично (стимулира ГАМК-ергичната медиация). Показания: Grand mal, status epilepticus, petit mal, психомоторни пристъпи. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За продължителна терапия се назначава орално в нарастващи дози, като в продължение на 2-4 седмици при възрастни се достига ДД 4-8 mg, разделена в 3-4 приема. При status epilepticus на възрастни препаратът се инжектира i.m. или бавно i.v. в доза 1 mg 1-2 пъти на ден. Субстанцията в ампулите се разтваря с приложения разтворител - стерилна дестилирана вода, ех tempore. ДД за деца до 1 год. е 0,5-1 mg; 2-7 год. - 1,5-3 mg; над 7 год. - 3-6 mg, а за възрастни - 4-8 mg, разпределени в 3—4 приема. Използва се 0,25% разтвор за орално приложение, от който 1 к съдържа 100 µg клоназепам, а 1 ml - 25 к. Взаимодействия. Потенцира потискащото действието на алкохола. Нежелани реакции (с честота 50%) — седация, мускулна слабост, сънливост. В много случаи седацията отзвучава в хода на лечението. По-сериозни НЛР ca мускулна некоординираност, атаксия, дисфория, увеличаване на слюнчената и бронхиалната секреция (особено у кърмачета и малки деца), психическа възбуда и агресивност, намаляване на вниманието и условнорефлекторната дейност. CLORAZEPATE • Tranxene (Sanofi Winthrop) - сухи ампули по 20, 50 и 100 mg с разтворител; капсули по 5, 10 и 50 mg. Предлекарство с t1/2 2±0,9 и PRF D. В организма се превръща в дезметидиазепам (активен метаболит). Използва се като допълнително средство при лечение на епилепсия, протичаща с парциални гърчове (вж. гл. 2.1.2.1). DIAZEPAM • Diazepam (Chimimport Buchares) - ампули 10 mg/2 ml. • Diazepam (Balkanpharma AD) - таблетки no 5 и 10 mg. • Diazepam (Sopharma) — ампули 10 mg/2 ml. • Diazepam Desitin (Desitin Arzneimittel) - разтвор в тубички по 5 и 10 mg. • Faustan (AWD) - ампули 10 mg/2 ml; таблетки по 5 и 10 mg. • Relanium (Polfa) - ампули 10 mg/2 ml; таблетки по 2,5 mg, 5 mg и 10 mg. • Valium (Roche) - ампули 10 mg/2 ml и таблетки по 2,5 mg, 5 mg и 10 mg.
При status epilepticus на възрастни се инжектират съвсем бавно (за 4-5 min) 5-10 mg диазепам венозно, разреден с 20-40 ml 40% глюкоза, а в следващите часове - мускулно или под форма на i.v. капкова инфузия. Диазепамът има PRF D. Разтворът в тубичките Diazepam Destin се прилага ректално при status epilepticus. При деца с т. м. до 15 kg. се прилага 1 ректална тубичка от 5 mg, а над 15 kg т. м. - 1 ректална тубичка от 10 mg. Максималният ефект при използване на ректалната форма се проявява след 11-23 min. Същата еднократна доза може да се приложи след 2-4 h При petit mal и епилептична характеропатия на деца диазепамът се назначава в ДД от 0,1 до 1 mg/kg орално, разделени в 3-4 приема (вж. гл. 2.1.2.1). NITRAZEPAM • Berlidorm (Berlin-Chemie) - таблетки по 5 и 10 mg. • Eunoctin (Gedeon Richter) - таблетки 10 mg. • Radedorm (AWD) - таблетки 5 mg. Бензодиазепинов анксиолитик с орална бионалич ност 78±16%, t1/2 26±3 h. При petit mal и акинетични пристъпи в детската възраст се предписва орално в ДД 0,4-1,2 mg/kg, разделена на 3 приема (вж. гл. 2.2.1.1).
2.3.6. GABA-трансаминазни инхибитори NATRII VALPROAS • Apilepsin (KRKA) - таблетки по 150 и 300 mg. • Convulex (Gerot Pharmaceutika) - капсули по 150, 300 и 500 mg; сироп за малки деца 100 ml (50 mg/ ml). • Convulsofin (Asta Medica) - капсули 100 mg. • Depakin (Sanofi-Winthrop) - сироп 150 ml; ентеросолвентни таблетки по 200 и 500 mg. • Depakin chrono (Sanofi-Winthrop) - таблетки по 300 и 500 mg. • Orfiril (Desitin Arzneimittel) - сироп 6% 250 ml (60 . mg/ml); таблетки по 150, 300 и 600 mg. • Valprona (Unipharm) - таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Natrii valproas е натриева сол на валпроевата киселина, a Convulex представлява валпроева киселина с рКa 4,7, която се резорбира бързо и почти 100% след орално приложение. Има СПП 90%, t½ 7-10 h и ТПК от 50 до 100 µg/ml. Прониква в ликвора и майчиното мляко. Екскретира се с урината под форма на нетоксични метаболити. Фармакодинамика. Инхибира ГАМК-трансаминазата и повишава нивото на ГАМК в мозъка. Показания: Petit mal, grand mal, огнищна епилепсия, поведенчески смущения, свързани с епилепсия; хипертермични гърчове у кърмачета и малки деца; клонични гърчове на лицевите мускули в детската възраст. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. ДД натриев валпроат се разделя на два орални приема - сутрин и вечер, преди хранене. Лечението започва с ниски начални дози. Обикновено терапевтичен ефект се постига със следните ДД: деца до 10 год. - от 30 до 40 mg/kg; над 10 год. - 30 mg/ kg; юноши и възрастни - от 20 до 30 mg/kg, разделена на три приема през 8 h. МДД натриев валпроат за възрастни е 2,5 g. Капсулите Convulex от 500 mg се при-
лагат се приемат вечер и осигуряват ТПК през цялото денонощие. Взаимодействия. Натриевият валпроат е ензимен инхибитор и потиска разграждането на фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала. Той потенцира действието на барбитурати, невролептици, антидепресанти. Нежелани реакции: Повръщане, стомашни колики, слабо изразена Тромбоцитопения с удължаване времето на кръвосъсирване, тремор, парестезии, атаксия, световъртеж, алопеция, увеличаване на т. м. Противопоказания: Хепатит, бременност, лактация. Преди и по време на лечение с натриев валпроат, респ. валпроева киселина периодично се контролира функцията на черния дроб.
По-рядко (1-10%) се наблюдават: болки в гърдите, оток; абнормна координация, объркване, депресия, намалена концентрация на вниманието, хипоестезия; затопляне на лицето; Диспепсия, коремни болки, анорексия, констипация, ксеростомия, гингивит, намаляване на т. м.; миалгия, лесна уморяемост, болки в гърба и краката; отслабване на слуха; нефролитиаза; фарингит, синуит, епистаксис; грипопоподобни явления. При остро отравяне не се препоръчва използването на активиран въглен, защото той не адсорбира препарата. С хемодиализа се отстранява до 30% от приложената доза топирамат. Противопказания: Свръхчувствителност към препарата.
2.3.7. Модулатори на бензодиазепин-нечувствителните подтипове на GABAA-рецептора
2.3.8. Инхибитори на невроналното усвояване на GABA
TOPIRAMATE • Topamax (Cilag International) - филм-таблетки по 25, 50, 100,200, 300 и 400 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 80%, СПП 15%, t1/2 21 h и Tmax 2-4 h след орално приложение. Екскретира се непроменен с урината. Фармакодинамика. Потенцира действието на GABA, модулира бензодиазепин- нечувствителните подтипове на GABAA-рецептора, антагонизира активиращата активност на каината, блокира невроналните натриеви канали. Притежава известно потискащо действие върху някои изоензими на карбоанхидразата. Показания: Допълнително средство при лечение на епилепсия, протичаща с парциални гърчове със или без вторични генерализирани гърчове. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално. През първата седмица лечението при възрастни започва с 25-50 mg топирамат. При необходимост ДД се увеличава през интервали от 7 до 14 дни с 25-50 mg. Минималната ефективна ДД е 200 mg, но най-често терапевтичен ефект се получава от 200 mg топирамат през 12 h. МДД за възрастни е 1,6 g. При деца на две или над две години топираматът се предписва през първата седмица в ДД от 1 до 3 mg/ kg/24 h в 1 прием вечер. След това през 7-14-дневни интервали ДД се повишава с 1-3 mg/kg, разделени в 2 приема. Обикновено терапевтичен ефект се постига с ДД 5-9 mg/kg, разделени в 2 приема. Взаимодействия. При ко-медикация с фенитоин, карабамазепин или валпроева киселина антиконвулсивният ефект на топирамат намалява съответно с 48%, 40% и 14%. Дигоксинът също отслабва ефекта му. Предписването на препарата с инхибитори на карбоанхидразата увеличава риска от развитие на Фармакогенна нефролитиаза. Седативните ефекти на топирамат се засилват при едновременното му приложение със средства, потискащи ЦНС (анксиолитици, хипнотици). Нежелани реакции с честота >10%: Отпадналост, замаяност, атаксия, сомнолентност, повишена раздразнителност, паметови нарушения, проблеми в говора; повдигане; парестезии, тремор; нистагъм;
TIAGABINE • Gabitril (Sanofi-Synthelabo) - филм-таблетки по 5, 10 и 15 mg с делителна бразда. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 89%, СПП 96% и t l/2 6,7 h. Фармакодинамика: Антиконвулсивно, свързано с инхибиране на невроналното усвояване на ГАМК, която е физиологичният потискащ медиатор в ЦНС. Показния: Допълнителна терапия на парциални пристъпи с или без вторично генерализиране при пациенти >12 години. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално, по време на хранене (за да се намали бързината на резорбция и се предотвратят пиковите плазмени нива). Лечението обикновено започва с 5 mg дневно в 1 прием. През 1 седмица ДД се увеличава с 5 mg до получаване на терапевтичен ефкт. При ко-медикация с лекарства- неензимни индуктори, МДД тиагабин е 30 mg, а при ко-медикация с лекарства- ензимни индуктори е 70 mg. ДД се разделя на 2-4 приема. Взаимодействия. Лекарствата- ензимни индуктори (Карбамазепин, примидон, фенобарбитал, фенитоин) засилват метаболизма и отслабват ефекта на тиагабин. Циметидинът няма клинично значим ефект върху плазмените му нива. Нежелани реакции (те ca дозозависими): Замаяност, главоболие, сънливост, депресия, паметови смущения, атаксия, емоционална лабилност, мускулна слабост, тремор. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или неговите компоненти (токоферол, макро-гол 600, лактоза, талк и др.).
КГДП.
2.3.9. Средства, намаляващи глутаматната екзоцитоза LAMOTRIGINE • Lamictal (GlaxoSmithKline) - таблетки по 25, 50, 100 и 200 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t 1 2 2530 h и СПП около 55%. Блокира волтаж-зависимите натриеви канали, затруднява невроналната деполяри-
зация и намалява освобождаването на глутамат (възбуждащ медиатор в ЦНС). Показания: Епилептични припадъци, които не се повлияват от други антиепилептични лекарства. Те могат да бъдат частични припадъци със или без вторично генерализирани тонично-клонични гърчове и първично генерализирани тонично-клонични гърчове. При деца Lamictal е показан като добавъчна терапия на епилепсията, при парциални и генерализирани гърчове, вкл. тонично-клонични и тези, асоциирани със синдрома на Ленокс-Гасто. За начална монотерапия на новодиагностицирана епилепсия при деца този препарат не се препоръчва. След постигане на контрол над припадъците при добавъчната терапия, съпътстващите антиепилептични лекарства, могат постепенно да бъдат спрени и пациентът да премине изцяло на монотерапия с Lamictal. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Като допълнителна терапия при деца над 12 години и възрастни, приемащи валпроат със или без друг антиепилептичен препарат, началната орална доза Lamictal е 25 mg/48 h в продължение на две седмици, последвана от 25 mg/24 h в продължение на още две седмици. След това ДД трябва да се повишава с 25 до 50 mg през интервал от 1 до 2 седмици до получаване на оптимален отговор. Обичайната ПД за постигане на оптимален отговор варира от 100 до 200 mg дневно. Тя се назначава в един или два приема. При пациенти, приемащи антиепилептични средства с ензим-индуциращо действие, със или без друг антиепилептичен препарат (с изключение на валпроат), началната ДД Lamictal е 50 mg (в един прием) в продължение на две седмици, последвана от 100 mg (разделена в два приема) в продължение на още две седмици. След това дозата трябва да се повишава със 100 mg през интервали от 1 до 2 седмици до получаване на оптимален отговор. Обичайната ПД е 200-400 mg дневно, разделена в два приема, а МДД е 700 mg. При деца от 2 до 12 години началната ДД Lamictal при монотерапия е 0,5 mg/kg т. м. (назначена в един прием) в продължение на две седмици, последвана от 1 mg/kg (в един прием) в продължение на две седмици. След това ДД трябва да се повишава с 1 до 2 mg/kg през 1-2 седмици до получаване на оптимален отговор. Обичайната ПД за постигане на оптимален отговор варира от 2 до 10 mg/kg дневно, назначена в един или два приема. Взаимодействия. Ензимни индуктори, като фенобарбитал, фенитоин и Карбамазепин могат да ускорят инактивирането на препарата и да намалят антиепилептичния му ефект. Нежелани реакции: Рядко - макуло-папулозни обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата.
разата в мозъка (улеснява синтезата на ГАМК), мозъчните обвивки (намалява продукцията на гръбначномозъчна течност), очите и др. Ацетазоламидът е показан при психомоторна форма на епилепсия, протичаща с редки абсанси. Назначава се орално от 125 до 250 mg вечер, като всеки четвърти ден се прави пауза. Той се включва на 7-10-ия ден след започване на основното лечение (вж. гл. 5.1.5).
2.3.10. Карбоанхидразни инхибитори
2.4.1.1. Централни допаминергични средства
ACETAZOLAMIDE • Dehydratin (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg. Има t1/2 4-10 h и PRF C. Освен бъбречната карбоанхидраза ацетазоламидът блокира още карбоанхид-
AMANTADINE • PK-Merz - таблетки 100 mg. • PK-Merz Infusion - разтвор 200 mg/500 ml. • Viregyt K (Egis) - капсули 100 mg.
2.4. Средства за лечение на нервно-дегенеративни заболявания 2.4.1. Антипаркинсонови средства Изясняването на някои страни от Патогенезата на болестта на Parkinson направи нейното лечение порационално и по-ефективно. Наред с класическите симптоми (акинезия, тремор, хиперсаливация, повишен мускулен тонус) бяха установени и хистологични промени (дегенерация на меланин- съдържащите клетки), функционални нарушения в равновесието между възбудните холинергични и инхибиращите допаминергични неврони в corpus striatum, както и намаляване на съдържанието на допамин в тази структура. Съществуват корелации между медиаторните системи на нивото на базалните ганглии. При паркинсонизъм холинергичната система е свръхактивна в резултат на дезинхибиране поради допаминов дефицит в нигростриалните неврони. Corpus striatum съдържа плътна популация от холинергични интерневрони, които се инхибират от нигростриални допаминергични и от серотонинергични импулси. ГАМК също има инхибиращо влияние върху допаминергичните неврони. Мускулният тонус се повлиява от промени в допаминергичната медиация в corpus striatum, а локомоцията - в nucleus acumbens. Допаминовият дефицит не е единственият патобиохимически механизъм на паркинсонизма. Установено е, че в нигростриалните неврони намалява активността на глутаматдекарбоксилазата, който участва в биосинтезата на ГАМК и серотонина. Екстрапирамидните НЛР на невролептиците (фенотиазини, бутирофенони) ca свързани с тяхната способност да блокират постсинаптичните D2-допаминови рецептори, чрез което се потиска активиращото действие на допамина върху аденилатциклазата в базалните ядра, докато техният лечебен ефект е свързан с блокиране на същите рецептори и повлияване на допамин- чувствителната аденилатциклаза, но в мезолимбичната система. Клиничните симптоми на паркинсоновата болест се проявяват при загуба на 70—80% от допаминовите нервни окончания в corpus striatum u 50-60% в substantia nigra.
Фармакокинетика. При НБФ има t1/2 от 2 до 7 h (при бъбречна недостатъчност от 7 до 10 дни), СПП 67% и уринна екскреция в непроменен вид 80-90%. Фармакодинамика. Стимулира освобождаването на допамин от допаминергичните неврони и засилва активирането на допаминергичните рецептори в corpus striatum. Вероятно този механизъм на действие е свързан и с отслабване на антипаркинсоновия му ефект при продължителна терапия. Повлиява предимно акинезията, по-слабо - тремора и не повлиява повишения мускулен тонус. Амантадинът има също Противовирусни активност. Той потиска проникването на вируса на грипа и неговото последващо размножаване в клетките на макроорганизма. Активен е срещу някои щамове на грипния вирус - тип А (предимно А2, Хонконг), но не и тип В. Предотвратява заразяването с тип А2 и е подходящ главно за профилактика. Ефективен е при приложение преди експозицията или в самото начало. Показания: Болест на Parkinson, грип. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При паркинсонова болест амантадинът има по-слаба активност от леводопа и се прилага обикновено при непоносимост към този препарат в ДД 100-400 mg, разделени в 2-3 приема, след хранене. За профилактика на грип той се предписва в продължение на 10 дни в ДД 200 mg (в 1-2 приема). Нежелани реакции: Ортостатична хипотензия, периферни отоци, Конгестивна сърдечна недостатъчност; атаксия, безсъние, депресия, раздразнителност, халюцинации, възбуда, замаяност, главоболие; безапетитие, констипация, ксеростомия; обриви; задръжка на урина; мускулна слабост; зрителни смущения; диспнея. При предозиране - повръщане, слят говор, замъглено виждане, летаргия, халюцинации, гърчове. Противопоказания: Епилепсия, заболяване на черния дроб и бъбреците. Замръзналият амантадин е негоден за употреба! BROMOCRIPTINE • Bromocriptin (Gedeon Richter) - таблетки 2,5 mg. • Bromocriptin "Pharmachim" (НИХФИ и Unipharm) - таблетки 2,5 mg. • Medocriptine (Medochemie) — таблетки 2,5 mg. • Parlodel (Novartis Pharma) - таблетки 2,5 mg. • Serocryptin (Serono) - таблетки 2,5 mg. Ерготаминов дериват с 90% чревна резорбция. Действа главно като агонист на D2-допаминергичните рецептори, но стимулира още 5-НТ1A- и 5-НТ2рецепторите. Инхибира пролактиновата секреция и потиска лактацията. Облекчава симптомите на паркинсонова болест чрез пряко стимулиране на D2 рецепторите в corpus striatum. Обикновено при паркинсонизъм се назначава едновременно с леводопа или леводопа/карбидопа при пациенти, неповлияли се от монотерапия с леводопа. Самостоятелно бромокриптинът се предписва при болни, алергични към леводопа. Лечението започва с 1,25 mg бромокриптин 2 пъти на ден. ДД се повишава постепенно с 2,5 mg през интервали от 14 до 28 дни. Според FDA терапевтичен ефект при възрастни пациенти с паркинсонова болест се получава от 30 до 90 mg бромокриптин на ден. Тази ДД се разделя на три
орални приема. След постигане на терапевтичен ефект постепенно се преминава на по-ниска ПД. Има PRF С (вж. още гл. 8.1.1). DIHYDROERGOCRYPTINE • Almirid-5 (Poli Industria Chimica) - капсули 5 mg под форма на Dihydroergocryptine mesylate. • Almirid-20 (Poli Industria Chimica) - таблетки 20 mg под форма на Dihydroergocryptine mesylate. Фармакодинамика: Агонист на централните D2-допаминергични рецептори. Има антипаркинсонов и потискащ лактацията ефект. Показания: Паркинсонова болест, хиперпролактинемия, за спиране на лактацията. Приложение. Назначава се орално. При паркинсонова болест лечението започва с 5 mg/12 h, като в повечето случаи терапевтичен ефект се постига с 10 до 20 mg/12 h. Тези дози се достигат постепенно. В случай че препаратът се приема едновременно с леводопа, се използват по-ниски ДД. При хиперпролактинемия началната доза е също 5 mg/12 h, a ПД е от 10 до 20 mg/12 h. За спиране на лактацията дихидроергокриптинът се приема в продължение на 5 до 10 дни в доза 25 mg/12 h. Взаимодействия. Възможни ca взаимодействия с някои психотропни средства (напр. невролептици) и метоклопрамид. Препаратът намалява ефекта на антихипертензивните средства. Предупреждения. Лечението трябва да се провежда под неврологичен контрол. При пациенти с псхически разстройства, тежки сърдечно-съдови заболявания, язвена болест или Стомашно-чревни кръвоизливи е нужно повишено внимание. Нежелани реакции: Стомашно-чревен дискомфорт, хипотензия, отпадналост, раздразнителност, сомнолентност, цефалгия, тахикардия, кожни обриви; при предозиране - тахикардия, хипотензия, гадене, повръщане. Като антидот се прилага централният антагонист на D2-рецепторите метоклопрамид. Противопоказания: Повишена чувствителност към дихидроергокриптин, бременност, лактация, деца. LEVODOPA • Eldopa (Sopharma) - таблетки 500 mg. Фармакокинетика. Още в чревната лигавица 90% от приетата доза се декарбоксилира до допамин. Около 9% от леводопа се Метаболизира в кръвта и черния дроб и едва 1% преминава в мозъка. Това прави необходимо използването на високи ДД (до 4 g) леводопа за получаване на терапевтичен ефект, което се съпровожда често от НЛР При по-продължително прилагане на препарата в ликвора и урината се повишава нивото на неговия метаболит - хомованилова киселина. При някои болни с генетично обусловени отклонения в метаболизма на леводопа (при които преобладава трансаминирането пред декарбоксилирането) може да не се получи лечебен ефект. Фармакодинамика. Леводопа преминава кръвномозъчната бариера (за разлика от допамина) и под влияние на ензима DOPA-декарбоксилаза се превръща в допамин. Така в нигростриалната система се коригира допаминовият дефицит и се възстановява нарушеното равновесие между холинергичната и допаминер-
гичната медиация. Леводопа намалява пролактиновата секреция чрез засилване образуването на пролактин-инхибиращ фактор в хипоталамуса. Показания: Паркинсонова акинезия и мускулна ригидност. При ко-медикация с пропранолол се повлиява и треморът. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При паркинсонова болест (постенцефалитна, атеросклеротична, токсична) препаратът се прилага орално по време на хранене в постепенно нарастващи дози. Обикновено се започва с доза 375-500 mg през първите два дни от лечението и през два дни (при добра поносимост) ДД се увеличава със 125 mg (1/4 таблетка). ДД се разпределя в 4-5 приема, като сутрешната и вечерната доза ca по-високи. МДД леводопа - 4000 mg. Взаимодействия. Лечебният ефект на леводопа намалява при комбинирана терапия с пиридоксин, невролептици, метилдопа. При комбиниране с МАОинхибитори могат да се наблюдават хипертензивни кризи. Комбинирането на леводопа с амантадин или пропранолол е рационално. При ко-медикация на леводопа с инхибитори на извънмозъчната DOPA-декарбоксилаза (напр. карбидопа, бенсеразид) се увеличава частта, преминала в мозъка, засилва се лечебният ефект и значително намаляват Стомашно-чревните и сърдечно-съдовите странични ефекти, но не и хиперкинезите и психическите нарушения. Нежелани реакции: Стомашно-чревни нарушения (обикновено при мъже), хиперкинези, миоклония на лицевата мускулатура, психически и сърдечно-съдови нарушения. Рядко се наблюдава преходно повишаване на серумните нива на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза, преходна Левкопения и Тромбоцитопения. Хиперкинезите ca по-чести в млада възраст и се повлияват от пиридоксин, който обаче намалява лечебния ефект на препарата. При болни с предшестващи психически нарушения леводопа по-често води до депресивни, агресивни или страхови състояния. От сърдечно-съдовите НЛР найчести ca ортостатизмът, ритъмните нарушения, коронарната и сърдечната недостатъчност. След продължителна терапия с леводопа и препарати, които го съдържат, е възможно силно отслабване на терапевтичната ефективност и развитието на т. нар. on-off феномен. Този нежелан ефект се преодолява, като ДД се раздели на повече еднократни дози или чрез включване в терапията на селегилин. Противопоказания: Тежки заболявания на сърдечно-съдовата система (сърдечна недостатъчност, пресен миокарден инфаркт), бъбреците, черния дроб, ендокриниума, хемопоезата; психози; фармакогенен паркинсонизъм, предизвикан от невролептици, резерпин и др. LEVODOPA & BENSERAZIDE (Co-beneldopa) • Madopar (Galeuika) — капсули по 125 и 250 mg. • Madopar HBS (Roche) - капсули 125 mg. • Madopar "Roche" (Roche) - капсули no 62,5 mg, 125 mg и 250 mg; таблетки no 125 и 250 mg. Съдържа леводопа (вж. там) и бенсеразид (блокер на извънмозъчната DOPA-декарбоксилаза) в съотношение 4:1.
Показания: Паркинсонова болест и симптоматичен паркинсонизъм (след енцефалит, атеросклероза, интоксикации) с изключение на фармакогенен паркинсонизъм. Повлиява предимно акинезията. Приложение. Дозировката се определя индивидуално, като се започва с ниска начална доза, която при нужда се повишава постепенно. ПД в повечето случаи е 250 mg/8 h. Нежелани реакции: В сравнение с леводопа по-рядко предизвиква Стомашно-чревни и сърдечно-съдови нарушения (аритмия, ортостатична хипотония); възбуда, безсъние; по-рядко - депресия. Противопоказания: Ендокринни, бъбречни и чернодробни заболявания, сърдечна недостатъчност, болни <25-годишна възраст. LEVODOPA & CARBIDOPA (Co-careldopa) • Isicom (Isis Chemie) - таблетки. • Sinemet (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg. • Sinemet CR (MSD) - таблетки no 50, 200 и 250 mg. Съдържа леводопа (вж. там) и карбидопа (блокер на извънмозъчната DOPA-декарбоксилаза) в съотношение 4:1. Показания: Паркинсонова болест и симптоматичен паркинсонизъм (след енцефалит, атеросклероза, интоксикации) с изключение на фармакогенен паркинсонизъм. Приложение. При болни, нелекувани с леводопа, препаратът се назначава по 100 mg/8 h, като ДД се увеличава с 50 mg до получаване на терапевтичен ефект, който се проявява обикновено към 7-ия ден. При болни, лекувани с леводопа, препаратът може да се приложи най-рано 8 h след прекратяване на терапията. НЛР и противопоказания — вж. Co-beneldopa. PERGOLIDE • Permax (Eli Lilly & Elanco) - таблетки no 0,05, 0,25 mg и 1 mg. Фармакодинамика. Pergolide е агонист за D2-floпаминергичните рецептори в corpus striatum. Показания: Паркинсонизъм (съвместно с леводопа). Особено полезен е за намаляване на "off" феномена в протичането на заболяването и за намаляване на флуктуациите в късните стадии на заболяването. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. През първите два дни препаратът се прилага по 0,05 mg дневно. В следващите 12 дни ДД се повишвава с 0,1 до 0,15 mg/З дни. ДД се разделя на 3 приема. От 15-тия следва ново постепенно повишаване на ДД с 0,25 mg/З дни. МДД перголид е 5 mg. ПД е 2-3 mg дневно, разделена в 3 приема. По време на постепенното повишаване на ДД перголид, дозата на леводопа се понижава. Нежелани реакции: Повръщане и хипотензия, изразени по слабо в сравнение с бромокриптин; много рядко - перитонеална фиброза. Противопоказания: Повишена чувсвтителност към перголид, сърдечна аритмия, порфирия. PRAMIPEXOLE • Mirapexin (Pharmacia & Upjohn) - таблетки по 0,125 mg, 0,25 mg и 1 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 90%, СПП 15%, t1/2 8 h (при БНВ 12-14 h) и уринна екскреция в непроменен вид 90%.
Фармакодинамика: Агонист главно на D3- и в по-слаба степен на D4-рецепторите. Стимулира допаминергичната медиация в corpus striatum и substantia nigra. Показания: Болест на Parkinson (в комбинация с леводопа), депресии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с 0,125 mg р.о./8 h. При необходимост през интервали от 5 до 7 дни ДД се увеличава с 0,125 mg. МДД е 4,5 mg. Взаимодействия. Алкохолът, потискащите ЦНС лекарства и централните миорелаксанти засилват някои НЛР на прамипексола. Циметидинът повишава неговите плазмени нива. Предупреждение. Повишено внимание се изисква при терапия на пациенти с бъбречна недостатъчност и предшестваща дискинезия. В експерименти с бели плъхове ca наблюдавани патологична дегенерация и загуба на фоторецептори на ретината. Нежелани реакции: Отоци, ортостатична хипотензия, синкоп, тахикардия, болки в гръдния кош; фебрилитет, замаяност, седация, сомнолентност, внезапно заспиване (вкл. по време на шофиране с предизвикване на пътнотранспортни произшествия), безсъние, халюцинации, объркване, амнезия, дистонии, акатизия, мисловни нарушения, главоболие; отслабване на либидото; констипация, анорексия, дисфагия, ксеростомия; микционни смущения; лесна уморяемост, мускулни крампи; зрителни смущения; повишаване серумните нива на аминотрансферазите. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; шофиране по време на терапия с него. SELEGILINE • Jumex (Sanofi Chinoin) - таблетки 5 mg. • Niar (Knoll) - таблетки 5 mg. • Selegos (Medochemie) — таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Селективен инхибитор на МАО-В. Освен това потиска усвояването (uptake I) на Моноамини от централните адренергични неврони. Засилва допаминергичната медиация в ЦНС, без да влияе върху периферните допаминергични неврони. Препаратът се предписва без изисквания за ограничения в диетата, тъй като не предизвиква "синдрома на сиренето", респ. хипертонични кризи (характерни главно за неселективните и необратими антидепресанти, например Nialamide*, инхибиращи едновременно МАО-А и МАО-В). Показания. Включва се като допълнително средство заедно с леводопа (респ. леводопа и блокери на извънмозъчната допадекарбоксилаза) при терапия на паркинсоновата болест. Повлиява акинезията. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Обикновено началната доза селегилин е ниска - 5 mg орално сутрин. При нужда тя се увеличава на 10 mg, като също се приема еднократно сутрин. При ко-медикация с леводопа ДД на леводопа се намалява с 20%. Селегилинът потенцира терапевтичните и много странични ефекти на леводопа. Нежелани реакции: Дискинезия, ксеростомия, объркване, замаяност, ортостатична хипотония, халюцинации. Противопоказания: Екстрапирамидни нарушения, несвързани с допаминов дефицит (хънтингтонова хорея, фамилен тремор).
2.4.1.2. Централни М-холинолитици BIPERIDEN • Akineton (Knoll) - таблетки 2 mg и ампули 5 mg/1 ml. • Akineton retard (Knoll) - таблетки 4 mg. Фармакодинамика. Блокира предимно централни те М-холинорецептори в екстрапирамидната система. Повлиява ригидността, походката, мимиката и увели чава обема на движенията при болни от паркинсонова болест. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При фармакогенен паркинзонизъм терапията стартира с 1 mg/12 h бипериден, като ДД се увеличава с 1-2 mg. МДД е 16 mg, разделена на 3 приема. При тежки случаи по-бърз ефект се получава чрез бавно венозно или мускулно инжектиране на 10-20 mg бипериден. НЛР и противопоказания - вж. Trihexyphenidyl. TRIHEXYPHENIDYL • Parkisan (Balkanpharma AD) - таблетки по 2 и 5 mg. Фармакодинамика. Блокира М-холинорецепторите в corpus striatum. Повлиява паркинсоновия тремор и хиперсаливацията. Сравнително по-слабо повлиява ригидността и практически не повлиява акинезията. Има и периферен спазмолитичен ефект. Показания: Екстрапирамидни нарушения, предизвикани от невролептици, болест на Паркинсон,болест на Литл, спастични парализи (свързани с поражения на екстрапирамидната система). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се в постепенно повишаващи се дози, като се започва с 0,5-1 mg/24 h и се достига 5-10 mg/24 h. Приема се след хранене, като ДД се разделя на 2 приема. МЕД трихексифенидил е 10 mg, а МДД - 20 mg р.о. Нежелани реакции: Атропиноподобни прояви. Противопоказания: Епилепсия, глаукома, предсърдно мъждене, хипертрофия на простатата.
2.4.2. Средства за лечение на хореята на Huntington Хънтигтоновата хорея е наследствено заболяване, което се предава чрез автозомален доминантен ген. Има прогресиращ характер и обикновено се развива в средна възраст (между 30 и 50 години). В мозъка, вкл. в неокортекса, n. caudatas и putamen, се установяват широко разпространени дегенеративни увреждания. При проява на заболяването масата на последните две ядра е намалена най-малко с 50% в сравнение с нормата. Липсват предимно холинергични и GABA-ергични неврони. В п. caudatas и putamen е силно понижено пивото на ацетилхолин, но това на допамин е нормално. Пациентите извършват неконтролирани и повторяеми движения, които се засилват и влошават при нервна възбуда и спират само по време на сън. Заболяването се придружава и от деменция. Лечението на хънтингтоновата хорея доскоро включваше барбитурати, което няма сериозна теоре-
тична основа. Сега стандартната терапия се провежда с антипсихотици. Използват се Bromperidol*, Clozapine и Fluphenazine. Те успешно потискат хореоатетичните движения, но не повлияват деменцията, която често придружава хореята на Huntington. По-новите терапевтични подходи включват използването на някои антихолинестеразни средства (Galantamine, Physostigmine*), агонисти на GABA-ергичните рецептори и бензодиазепини (които засилват действието на GABA върху GABAA-ергичните рецептори). Разчита се и на генната терапия.
2.4.3. Средства, за лечение на болестта на Alzheimer Броят на пациентите от болестта (деменция) на Alzheimer прогресивно нараства в интервала от 60 до 95 години, като около 90% от болните ca на възраст над 90-95 годни. Основните патологични промени включват амилоидни плаки, neurofibrillary tangles (неврофибриларно преплитане) и загуба на неврони (особено холинергични) в базалните ядра на крайния мозък. Предполага се, че загубата на холинергични неврони в ЦНС допринася за развитие на дефицит в обучението и паметта при деменциите от алцхаймеров тип. Холинацетилтрансферазната активност в кората на главния мозък и хипокампа е намалена значително (с 30 до 70%). Броят на никотиновите рецептори особено в кортекса е намален. За разлика от тях обаче броят на мускариновите рецептори при болестта на Alzheimer е непроменен. 2.4.3.1. Обратими блокери на холинестеразата DONEPEZIL • Aricept (Pfizer) - филм-таблетки по 5 и 10 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 2 min. Блокира обратимо ацетилхолинестеразата предимно в централномозъчните холинергични синапси. Показания: Деменция на Alzheimer. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 5 mg/24 h. В продължение на 4-6 седмици ДД може да се повиши до 10 mg. ДД се приема еднократно вечер преди лягане. Нежелани реакции (<10% от случаите) - главоболие, диария, синкоп, болки в гърдите, отпадналост, безсъние, замаяност, депресия, сомнолентност, анорексия, повръщане, намаляване на т. м., полиурия, мускулни крампи, артрит, контузии; при предозиране холинергични кризи (повръщане, хиперсаливация, хиперхидроза, брадикардия, хипотензия, колапс, гърчове, мускулна слабост и exitus, ако бъде въвлечена дихателната мускулатура). Острото отравяне се лекува с атропин (започва се с 1-2 mg i.v.). GALANTAMINE • Nivalin (Sopharma) - ампули по 1 mg/1 ml, 2,5 mg/1 ml, 5 mg/1 ml и 10 mg/1 ml; сироп 125 ml; таблетки no 1, 5 и 10 mg. • Nivalin (Nivalin Pharma) - разтвор 40 ml. Алкалоид, изолиран от някои видове кокиче. Има t1/2 5 h. Блокира обратимо холинестеразата. Под не-
гово влияние в тъканите се натрупва ендогенен ацетилхолин, на което се дължат непреките му холиномиметични ефекти. Галантаминът улеснява провеждането на нервните импулси в холинергичните синапси на ЦНС, ВНС и нервно-мускулния синапс. Той има широки клинични показания, вкл. болест на Alzheimer (вж. гл. 2.8.2.2). RIVASTIGMINE • Exelon (Novartis Pharma) — капсули по 0,5, 1, 1,5, 3, 4,5 и 6 mg. Фармакокинетика. Има Тmax 1 h, СПП 40% и t 1 / 2 1 h.
Хидролизира се екстензивно до неактивен метаболит, който се екскретира с урината след 24 h. Фармакодинамика: Селективно инхибиране на мозъчната ацетилхолинестераза от карбаматен тип. Приет в доза 3 mg, след 90 min препаратът понижава активността на ацетилхолинестеразата с 40%. Активността на ензима се възстановява след 9 h. Ривастигминът улеснява свързаната с вниманието, обучението и паметта холинергична медиация в мозъчната кора и хипокампа. Освен това ривастигминът забавя образуването на амилоидни плаки, представляващи основна патологична особеност на болестта на Alzheimer. Показания: Лека или умерено изразена деменция на Alzheimer. Приложение: Орално. Лечението стартира с 1-1,5 mg ривастигмин 2 пъти на ден. При добра поносимост ДД се увеличава на 3 mg, разделена в 2 приема. При необходимост ДД се увеличава на 4,5 mg. МДД е 6 mg. След постигане на терапевтичен ефект се преминава на ПД, която всъщност представлява най-високата добре поносима доза. Предупреждения. Ако НЛР перзистират, ДД се намалява. Като холиномиметик ривастигминът трябва да се назначава с повишено внимание при пациенти със синдрома на болния синусов възел, SV или AV блок. Няма клинични данни за приложение на препарата при тежко чернодробно увреждане или бронхиална астма. Ривастигминът не е тестван за мутагенност, първични ДНК увреждания и хромозомни увреждания in vivo. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, болки в корема, безапетитие, хиперацидитет, изостряне на язвена болест. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, бременност, лактация. 2.4.3.2. Други препарати NIVALIN P (Sopharma) - ампули 2 ml. Съдържа 10 mg Galantamine и 10 mg 4-Aminopyridine (Pymadin). И двете съставки преминават хематоенцефалната бариера. Те взаимно потенцират холинеричните си ефекти. Поради това облекчаване на някои от симптомите на деменцията на Alzheimer може да се очаква при комбинираното им приложение, (вж. гл. 24.2.3). PIRACETAM • Nootropil (Union Chimique Beige Pharma) - ампули 1000 mg/5 ml; филм-таблетки no 800 и 1200 mg; раз твор 20% 125 ml във флакони; разтвор 20% 60 ml за i.v. инфузия.
•
Pyramem (Sopharma) - ампули 1000 mg/5 ml; сироп 20% 125 ml и таблетки 400 mg. • Pyramem (Balkanpharma AD) - капсули и таблетки по 400 mg. Облекчава хемисферното и междухемисферното пренасяне на информация. Увеличава поносимостта на мозъка към хипоксия. Подобрява запаметяването. Улеснява цифровата, логичната и асоциативната памет и визуалната репродуктивност (вж. гл. 2.1.6).
2.4.4. Средства за лечение на амиотрофична латерална склероза Амиотрофичната латерална склероза е дегенеративно заболяване , характеризиращо се със загуба и слабост на скелетните мускули, което при въвличане на дихателните мускули може да бъде фатално. При това заболяване има увреждане (excitotic damage) на по-горните и по-долните мотоневрони, свързано с клетъчна смърт поради масивен калциев инфлукс, предизвикан от ексцисивно действие на възбуждащия медиатор глутамат върху съответните постсинаптични рецептори в главния мозък. Вероятно това се дължи на дефектно усвояване (reuptake) на глутамат в пресинаптичните ексцитаторни (възбудни) нервни окончания, за което има такива данни. RILUZOLE*
• Rilutek* - таблетки 50 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 50% (мазнините понижават резорбцията на препарата), СПП 96% и екстензивен чернодробен метаболизъм. Фармакодинамика. Riluzole блокира пресинаптичното освобождаване на глутамат вероятно чрез потискане на волтаж-зависимите натриеви канали. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. Приема се орално по 50 mg/12 h. Поголемите ДД увеличават НЛР Клинични проучвания, продължили 18 месеца показват, че се удължава преживяемостта на пациенти с амиотрофична латерална склероза. Взаимодействия. Ензимните индуктори (рифампицин, омепразол и др.) и тютюнопушенето намаляват терапевтичната ефективност на Riluzole, защото ускоряват елиминирането му. Кофеинът, теофилинът, ами-триптилинът, флуорохинолоните и други ензимни инхибитори забавят неговото елиминиране и увеличават честотата на НЛР Нежелани реакции с честотата над 10% от наблюдаваните случаи: Повдигане, коремни болки, запек, повишаване нивата на SGPT.
2.5. Опиоидни аналгетици (морфиномиметици) Обезболяващото действие на опия, получен от сънотворния мак (Papaver somniferum), е било известно още на древните египтяни (16 в. пр. Хр.). Опият представлява сок, който се получава от плодните кутийки на сънотворния мак. Той съдържа две основни групи алкалоиди: фенантренови (морфин, кодеин, тебаин) с аналгетично действие и изохинолинови
(Папаверин, наркотин, нарцеин) със спазмолитично действие. Фармакодинамика. Опиоидните аналгетици имат следните основни ефекти: аналгетичен, антитусивен, еметичен, еуфоричен, антидиуретичен, спазмогенен и др. Морфиномиметиците повлияват предимно централните звена в Патогенезата на болката. Установено е, че в резултат на химическо, физическо или друго дразнене на тъканите при травми и различни патологични процеси се освобождават медиатори, които активират ноцицепторите (болковите рецептори). Възникналите болкови импулси се предават по немиелинизираните бавно провеждащи С-влакна и по миелинизираните бързо провеждащи А-делта влакна в гръбначния мозък. През substantia gelatinosa на задните рога на гръбначния мозък възбуждането се предава по таламичните ядра, където се оценява силата на болката. След това в сензорните зони на кората се локализира болковото дразнене, а чрез връзката с 1оbus anterior се включва и емоционалната компонента на болковата реакция. Морфиномиметиците проявяват много силен аналгетичен ефект по отношение на различни видове болка и особено висцерална (интероцептивна) болка, произхождаща от вътрешните органи. Тяхната ефективност при екстеро- и проприоцептивна болка е по-висока в сравнение с ненаркотичните аналгетици, но за разлика от тях съществува риск от развитие на зависимост. Аналгетичната им активност, както и редица други техни ефекти ca свързани с активиране на специфични опиоидни рецептори в ЦНС (µ, d, к), медииращи антиноцицепцията. Най-голямо количество опиоидни рецептори ca установени в corpus striatum и мозъчната кора, след това в хипокампа и средния мозък и по-малко - в хипоталамуса и продълговатия мозък. Хипофизата съдържа голямо количество ендорфини, които при стресови състояния се освобождават в кръвния ток. На супраспинално ниво аналгетичният ефект на морфина е свързан предимно с повлияване на µ-рецепторите, на спинално ниво - с 5-рецепторите и на ниво периферна нервна система - с к-рецепторите. Изолирани ca няколко групи ендогенни опиоиди - ендорфини („ендогенни морфини"), енкефалини и динорфини с пептидна структура. Ендорфините и динорфините ca агонисти на трите вида опиоидни рецептори, а енкефалините - само на µ- и 5-рецепторите. Ендорфините представляват фрагменти от голямата молекула на хипофизния хормон b-липотропин. Започват от 61-ата аминокиселина на неговата верига. Различават се а-ендорфин, изграден от 15 аминокиселини; b-ендорфин, изграден от 30 аминокиселини, и у-ендорфин - от 16 аминокиселини. Енкефалините (левциненкефалин и метиониненкефалин) ca пентапептиди. Стимулирането на периакведуктното сиво вещество и на nucleus raphe magnus води до аналгезия, която е свързана с пряко активиране на енкефалинергичните неврони в ЦНС. Ендорфините и енкефалините имат и неаналгетични ефекти върху настроението, дишането, стомашно-чревната моторика, ендокриниума. Ендорфините повлияват пресинаптичното освобождаване на други медиатори - substantia P, ацетил-
холин, допамин, ГАМК. Опиоидната аналгезия се медиира още от серотонин, допамин, глицин, норадреналин, substantia Р, простагландини, брадикинин и др. Брадикининът например сензибилизира ноцицепторите, които се активират на негов фон и от субноцицептивни стимули, а ефектът му се засилва от PGE1 В механизма на аналгетичния ефект на морфиномиметиците роля има още: потискане провеждането на болковите ноцицептивни импулси по латералните спиноталамични пътища; понижаване възбудимостта на таламичните ядра, ретикуларната формация, хипоталамуса и лимбичната система; намаляване на сумационната способност на ЦНС към подпрагови болкови импулси; потискане на емоционалния компонент на болковата реакция чрез въздействие върху фронталните дялове на мозъка (в резултат на което се променя оценката на болния за болковото усещане) и др. Антитусивен ефект. Дължи се на потискане центъра на кашлицата в продълговатия мозък. При кодеина, дихидрокодеина, етилморфина и декстрометорфана този ефект е най-добре проявен при това без значимо потискане на центъра на дишането. Понижаване възбудимостта на дихателния център спрямо въглеродния двуокис, поради което настъпва забавяне и задълбочаване на дишането. Миотичен ефект. Свиването на зениците под влияние на опиоидните аналгетици се дължи на възбуждане на централните парасимпатикови ядра на n. oculomotorius. Еметичен ефект. Дължи се на възбуда на химиорецепторите в пусковата (trigger) зона в area postrema на продълговатия мозък. При морфина е най-силен. Еуфоричен ефект. Изразява се в повишаване на настроението, чувство за душевен комфорт, положително възприемане на окръжаващата обстановка и жизнените перспективи независимо от обективната действителност. Този ефект е по-силен след повторно приемане на морфин и други наркотични аналгетици. У някои болни може да се наблюдава обратното явление-лошо самочувствие, отрицателни емоции, т.е. дисфория. Антидиуретичен ефект. Свързан е с повишено отделяне на вазопресин. Понижаване на основната обмяна с около 25%. Спазмогенен ефект върху сфинктерите, проявя-
ващ се с обстипация, задръжка на урина и др. Особено силен спазмогенен ефект има морфинът върху sphincter Oddi. На табл. 2.5 е направена сравнителна характеристика на най-често използваните у нас наркотични (опиодни) аналгетици. С изключение на кодеина, етилморфина и декстрометорфана опиоидните анлгетици се предписват на жълти бланки и подлежат на строг отчет! Опиоидните аналгетици в кардиохирургията (Чернев, Ламбев, 2001). Фентанилът и неговите производни (алфентанил, суфентанил) ca едни от най-подходящите анестетици, както при операции за аортокоронарен бай-пас, така и в клапната хирургия. Главното предимство на фентанила и неговите аналози като анестетици при болни, подложени на сърдечни операции, е липсата на кардио-васкуларна депресия. Това е от особено значение по време на увода в анестезия, когато епизодите на хипотензия могат да бъдат животозастрашаващи. Кардиоваскуларната стабилност обаче не е толкова очевидна по време на самата операция. По време на стернотомията и клампиране на аортата могат да бъдат наблюдавани хипертонични реакции и тахикардия, които не винаги се купират с увеличаване дозата на опиоида. По литературни данни артериална хипертония, увеличеното периферно-съдово съпротивление, както и намаленият минутен обем на сърцето ca често срещани НЛР при анестезия с опиоиди, особено по време и след стернотомия. Различията в хемодинамичния отговор след хирургична стимулация вероятно се дължат на различия в популацията на изследваните пациенти. Един от факторите, който би могъл да обясни тези различия, е широкото навлизане в медицинската практика на (3блокерите. Установено е, че 86% от пациентите, които не ca получили р-блокери преди сърдечна бай-пас операция при анестезия с фентанил, ca били хипертензивни по време на стернотомията. И обратно, само 33% от пациентите, приемащи Р-блокери преди бай-пас операцията, ca имали хипертонична реакция по време на стернотомията. Препаратите фентанил и суфентанил имат сходни свойства по отношение стабилността на хемодинами-
Т а б л и ц а 2.5 Сравнителна характеристика на морфиномиметиците Препарат
Аналгетична активност при парентерално приложение
Потискане на дихателния център
Предизвикване на зависимост
еквианалдоза
продължи-гетична телност на ефекта
Fentanyl
0,1 mg
40-60 min
+++
++
Morphine Omnopon Pentazocine Pethidine Piritramide
10 mg 20 mg 30 mg 100 mg 15 mg
4-5h 4-5 h 3-4 h 2-3h 5-6h
+++ ++ + ++ +
+++ ++ ++ +++ ++
50 mg
4-6 h
+
++
Tilidin
ката по време на увода в анестезия. Алфентанилът обаче причинява хемодинамична нестабилност, както и миокардна исхемия. Освен това алфентанилът е помалко ефективен по отношение на потискането на рефлекторното симпатиково дразнене в сравнение с другите два опиоида. Едно от страничните ефекти на високите дози фентанил е значителното намаление на минутния обем на сърцето след стернотомия, както и удължената респираторна депресия и удълженият период на механична вентилация след операцията. Аплицирането на високи дози фентанил (bolus) no време на увода в анестезия не е ефективно. Въпреки бързото достигане на висока плазмена и мозъчна концентрация, последната се понижава бързо и много често се оказва под минималното ефективно ниво точно по време на максималната стимулация (стернотомията и аортното канюлиране). По-ефективно е венозното прилагане на фентанил в начална натоварваща bolus доза, последвана от постоянна инфузия. Постоянната инфузия на фентанил и алфентанил ефективно потиска хемодинамичния и хормоналния отговор към интраоперативни болкови стимули. Стабилните плазмени концентрации на фентанил от 20 ng/ml, постигнати чрез неговата венозна инфузия в доза 2,4 mg/kg/min за 20 min и по-късно - 0,3 mg/kg/min, ca достатъчно ефективни за поддържане на сърдечната честота и артериалното налягане стабилни. В доза 0,16 mg/kg т. м. i. v. алфентанилът подобрява периферната циркулация и поддържа адекватен микроциркулаторен кръвен поток дори при едновременно приложение с верапамил. На този етап се приема, че препаратът суфентанил притежава някои предимства в сравнение с фентанила, които се изразяват в по-малко НЛР
2.5.1. Препарати от природен произход CODEINE • Codeinum phosphoricum (Sopharma) - таблетки по 10 и 20 mg. Антитусивният ефект на кодеина се дължи на потискане центъра на кашлицата в продълговатия мозък. Проявява също аналгетичен и седативен ефект. Има PRF C; D при продължително приложение или при използване във високи дози в дните около очаквания термин (вж. гл. 6.3.1.2). MORPHINE HYDROCHLORIDE • Morphinum hydrochloricum (Sopharma) - ампули 1% по 1 и 2 ml. Представлява пиперидинфенантренов опиев алкалоид с рКb 7,9, изолиран от сънотворния мак Papaver somniferum. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 24±12%, t1/2 l,9±0,5 h, СПП 35±2% и ТПК 65±80 ng/ml. Метаболизира се главно чрез Глюкуроконюгация и се излъчва предимно с урината. Около 10% от морфина се екскретират непроменени със стомашния и чревния сок и претърпяват ентерохепатална рециркулация. Малка част от морфина се излъчва със сълзите, млякото и урината.
Фармакодинамика. Има мощен аналгетичен ефект, който на супраспинално ниво е свързан предимно с активиране на µ-рецепторите, на спинално ниво - 8рецепторите и на ниво периферна нервна система к-рецепторите. Съществена особеност в аналгетичното действие на морфина и другите опиоидни аналгетици е потискането на емоционалната компонента на болковата реакция чрез въздействие върху фронталните дялове на мозъка, в резултат на което се променя оценката на болния за неговото състояние. Морфинът понижава възбудимостта на дихателния център към въглероден диоксид, поради което забавя и задълбочава дишането. Той свива зениците поради възбуждане на централните парасимпатикови ядра на n. oculomotorius. Възбужда пусковата (trigger) зона в area postrema на продълговатия мозък (еметогенен ефект). Повишава настроението, предизвиква чувство за душевен комфорт, положително възприемане на обкръжаващата обстановка и жизнените перспективи независимо от обективната действителност (еуфоричен ефект). Този ефект е по-силен след повторното му приемане. У някои болни може да се наблюдава обратното явление - лошо самочувствие, отрицателни емоции {дисфория). Понижава основната обмяна с около 25%. Засилва секрецията на вазопресин (антидиуретичен ефект). Върху сфинктерите действа спазмогенно и предизвиква обстипация, задръжка на урина и жлъчка. Особено силен е спазмогеннният му ефект върху sphincter Oddi. Показания: Като мощно аналгетично средство при травми, обширни изгаряния, злокачествени новообразувания, остър миокарден инфаркт, за премедикация; в постоперативния период. Рисков фактор за бременността: С; D при продължително приемане или при предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Предписва се орално по 10—20 mg и подкожно - по 5-10 mg. Ефектът му се проявява 20-30 min след орално приложение и 10-15 min след подкожно инжектиране и продължава 4-5 h. Морфинът се прилага едновременно с атропин, който отстранява много НЛР - брадикардия, повръщане, спазъм на сфинктерите. МЕД морфин орално и подкожно: за деца от 5 до 6 год. е 2,5 mg; 7-9 год. - 3 mg; 10-14 год. 5 mg; възрастни - 15 mg. МДД ca три пъти по-големи от еднократните. Взаимодействия: Потенцира действието на средства, потискащи ЦНС - анестетици, седативни и сънотворни средства, невролептици, анксиолитици, миорелаксанти, алкохол. Нежелани реакции: Скарлатиниформен, морбилиформен, везикулозен и булозен екзантем, сърбеж, уртикария, главоболие, умора, световъртеж, тремор, атаксия, импотенция, потискане на дихателния център (при предозиране) с развитие на периодично (Чейн-Стоксово) дишане и кома; мозъчен оток при нараняване на черепа, апатия, дисфория (рядко); бронхоспазъм в по-високи дози (за който известна роля има хистаминолиберацията); брадикардия, сърдечно-съдов колапс; повръщане, колики, запек; олигурия, задръжка на урина; хипергликемия с глюкозурия; изпотяване, хипотермия; удължаване действието на периферните миорелаксанти; привикване, психическа и физическа зависимост.
Конкурентни антагонисти на морфина ca налорфинът, налоксонът и налтрексонът*. Подкиселяването на урината засилва уринната екскреция на алкалоида. Морфинът преминава диаплацентарно. Абстинентният синдром от страна на фетуса се изразява в засилване на двигателната активност (интраутеринни движения на плода при заставане на бременната неподвижно). У новородени абстинентният синдром се проявява от няколко часа до 72 h след раждането, като нарушенията в основните метаболитни и физиологични процеси доминират в сравнение с психическите нарушения, докато при възрастните наркомани психическите нарушения ca главните компоненти на абстинентния синдром. Абстинентните симптоми се проявяват в 50-90% от кърмачетата, родени от майки, пристрастени към морфин или хероин. При новородени те се изразяват още със сълзотечение, саливация, профузни изпотявания, кихане, повишен мускулен тонус, тремор; раздразнителност, силен плач; повръщане, диария; триене на крайниците (което може да доведе до интертриго); нарушения в дишането, цианоза, хипертермия, епилептиформени гърчове. Противопоказания: Остър хирургичен корем до изясняване на диагнозата, повишено вътречерепно налягане при мозъчни травми; ХОББ; тежки гръдни операции; бременност; бебета. MORPHINE SULPHATE • Doltard (Nycomed Pharma) - депо-таблетки по 10, 30, 60 и 100 mg. • Kapanol (Glaxo Group) - капсули no 20, 50 и 100 mg. • MST Continus (Mundipharma) — депо-таблетки no 10, 30,60, 100 и 200 mg. • Oramorph (Boehringer Ingelheim) - разтвор за орал но приложение 10 mg/5 ml във флакони по 100 и по 250 ml; разтвор за орално приложение 20 mg/ ml във флакони по 20 ml и 100 ml. • Oramorph SR (Boehringer Ingelheim) — депо-таб летки no 10, 30, 60 и 100 mg. • Oramorph UDV (Boehringer Ingelheim) - ампули no 10 mg/5 ml, 30 mg/5 ml и 100 mg/5 ml. • Sevredol (Mundipharma) - филм-таблетки no 10 mg и 20 mg. • Sevredol (Napp Laboratories) - таблетки 10 mg. • Skenan L.P. (UPSA) - депо-капсули no 10, 30, 60 и 100 mg. Фармакокинетика. Резорбира се напълно след орално приемане, като депо-таблетките, които ca с контролирано освобождаване, поддържат стабилни плазмени нива в продължение на 12 h. Фармакодинамика: Мощно аналгетично. Ефектът на препаратите Doltard, MST Continus и Skenan продължава 12 h. Ефектът на Sevredol се проявява 30 min след оралното му приемане и продължава 6 h. Показания: За получаване на продължителна аналгезия при злокачествени тумори, тежки травми, изгаряне, в постоперативния период (но след 24-ия час). Рисков фактор за бременността: С; D при продължително приемане или при предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Дозировката трябва да се индивидуализира. При болен със силни болки обикновено се
започва с 30 mg/12 h. При липса на аналгезия дозата се увеличава стъпаловидно с 25-50%. При БНВ се използват по-ниски дози. В постоперативния период след първите 24 h и при пациенти с т. м. <70 kg морфиновият сулфат се приема по 20 mg/ 12 h, а при пациенти >70 kg - 30 mg/12 h. На деца се назначава при много силна болка в доза 0,2 до 0,8 mg/kg/12 h. Ампулната форма морфин сулфат се инжектира мускулно, венозно или подкожно. На възрастни тя се назначава от 2,5 до 20 mg през интервали от 2 до 6 h. В повечето случаи ca достатъчни 10 mg/4 h. Същата лекарствена форма може да се Инфузира венозно или подкожно от 0,8 до 10 mg/h. В отделни случи при отчитане на отношението облекчаване на болката/нежелани реакции FDA допуска инфузия на морфин сулфат до 80 mg/h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Morphine Hydrochloride. OMNOPONUM (Sopharma) - ампули от 1% и 2% по 1 ml; разтвор 2% 10 ml (1 к/2 mg). Съдържа 48-50% морфин и 32-35% други алкалоиди (Папаверин, наркотин, кодеин, тебаин). Показания. Има подобни на морфина ефекти и показания (вж. там), но сравнително рядко предизвиква спазми на вътрешните органи поради това, че съдържа Папаверин. Приложение. По 10—20 mg 1—3 пъти на ден р.о., per rectum; s. с. МЕД омнопон за възрастни е 30 mg р.о. (s.c), МДД- 100 mg. На деца над 5 години омнопонът се прилага от 1 до 2 mg орално или подкожно, а от 6 до 10 години - 3 до 4 mg еднократно. При деца разтворът се разрежда два пъти. Полученият 1% воден разтвор съдържа 1 mg/1 к. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Morphine. TINCTURA ANTICHOLERICA - флакони 20 ml. Сложна водно-спиртна тинктура, съдържащи Oleum Menthae, Tinctura Opii, Tinctura Origani, Tinctura Hyperici и Tinctura Frangulae. Количеството на морфина е около 0,06-0,07%. Представлява аналог на давиловите капки (Tinctura Dawillae). Потиска засилената чревна перисталтика. Използва се при Стомашно-чревни колики и диария. Назначава се по 20 к 2—3 пъти на ден. Не се прилага при съмнение за остър хирургичен корем. TINCTURA OPII SIMPLEX Водно-спиртна тинктура, съдържаща около 1% морфин. Предписва се по 5-15 к 2-3 пъти на ден като обстипиращи средство след операция на дебелото черво, ануса и аналната област. Не се прилага при съмнение за остър хирургичен корем.
2.5.2. Полусинтетични производни на кодеина и морфина DIHYDROCODEINE • DHC Continus (Mundipharma) - таблетки по 60, 90 и 120 mg. Фармакодинамика: Производно на кодеина с 12часов аналгетичен и антитусивен ефект.
Показания: Спондилартроза, болест на Бехтерев, ревматоиден артрит, онкоболни; суха кашлица. Рисков фактор за бременността: В; D при продължително приемане или при предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Лечението започва с 60 mg/12 h, която при необходимост се повишава стъпаловидно до 120 mg/12 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Morphine. ETHYLMORPHINE • Diolan (Sopharma) - прах. Притежава по-слаб аналгетичен ефект в сравнение с морфина, но антитусивният му ефект, свързан с потискане центъра на кашлицата, е по-силен (вж. гл. 6.3.1.2). HEROIN* (Diamorphine*) Хероинът (диацетилморфин) има значително подобрата му разтворимост в сравнение с морфина позволява получаването на концентрирани разтвори, които поради малките си обеми, ca подходящи за продължителни подкожни инфузиии при постоперативни болки и неоплазми. Еметогенният ефект на диацетилморфина е по-слаб, а аналгетичната му активност е по-голяма от тази на морфина. Поради много побързото развитие на зависимост в сравнение с морфина обаче в повечето страни, е забранен за производство и употреба. NALORPHINE • Allylnormorphin (Sopharma) — ампули 5 mg/1 ml и 10 mg/1 ml. • Nalorphin (Sanofi Chinoin) - ампули 5 mg/1 ml. Има близка на морфина структура и проявява кон курентен антагонизъм с опиоидните аналгетици по от ношение само на µ-рецепторите. Отстранява централ ните им депресивни ефекти върху дишането и сърдеч ната дейност (вж. гл. 24.2.1). 2.5.3. Синтетични опиоидни аналгетици ALFENTANIL • Rapifen* (Janssen-Cilag) - ампули 500 µg от 2 и 5 ml. Фармакокинетика. Има t½ 1-2 h и СПП 92%. Фармакодинамика. Производно на фентанила с мощен аналгетичен ефект се постига при плазмени концентрации от 100 до 300 ng/ml. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При хирургическа интервенция с продължителност до 30 min препаратът се инжектира венозно от 8 до 20 Hg/kg. При по-продължителна операция началната доза е от 20 до 75 Hg/kg, като тя се последва от продължителна венозна инфузия в доза 0,5 до 4 (µg/kg/min. Алфентанилът се разрежда с физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Morphine. FENTANYL • Durogesic TTS (Janssen-Cilag) - пластири по 2,5 mg (25 µg/h - 10 cm2), 5 mg (50 µg/h - 20 cm2), 7,5
mg (75 µg/h - 30 cm2) и 10 mg (100 µg/h - 40 cm2). • Fentanyl (Gedeon Richter) - ампули no 0,1 mg/2 ml и 0,25 mg/5 ml. • Fentanyl (Polfa) - ампули 0,1 mg/2 ml. • Fentanyl (Janssen-Cilag) - по ампули 0,1 mg/2 ml и 0,5 mg/10 ml. • Stobium (НИХФИ) - ампули no 0,1 mg/2 ml и 0,5 mg/10 ml. Фармакодинамика. Фентанилът е силен агонист на µ-опиоидните рецептори, но за разлика от суфентанила не повлиява 5- и к-рецепторите. Има мощно (80100 пъти по-силно от морфина) обезболяващо действие. Максималният му ефект се проявява още в първите 2-3 min след венозно инжектиране, задържа се около 30 min, постепенно намалява и напълно отзвучава в продължение на 60-90 min. Рисков фактор за бременността: В; D при продължително приложение или предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Фентанилът се прилага за премедикация в доза 50—100 (Ig мускулно 30 min преди операцията; за Обезболяване по време на операция 100-250 µg (2-5 ml) бавно венозно или под форма на капкова инфузия (в 500 ml 5% глюкоза или сорбитол); в постоперативния период се инжектира мускулно в доза 50-100 µg при нужда през 3-6 h. За предизвикване на невролептична аналгезия у възрастни към 500 ml 5% разтвор на глюкоза или сорбитол се добавят 50 mg дроперидол (бутирофенонов невролептик) и 1 mg фентанил. По време на въвеждане в наркоза разтворът се влива със скорост 20-30 ml/ min. При поява на пълна аналгезия, двигателно спокойствие, вегетативна устойчивост и липса на емоционални реакции при запазена яснота на съзнанието, скоростта на въвеждане се намалява на 3—5 ml/min. При необходимост се прави интубация. Равномерна невролептична аналгезия по време на операция се поддържа със скорост на вливане от 1 до 3 ml/min. В края на операцията количеството на венозно инфузирания разтвор се намалява постепенно и се прекратява вливането. При болки, свързани с остър инфаркт на миокарда, тежък стенокарден пристъп, болезнени манипулации или за предотвратяване развитието на травматичен шок фентанилът се прилага мускулно или венозно в доза 0,5-2 ml 0,005% разтвор един или няколко пъти (през 30 min). Препаратът Durogesic е TTS с контролирано освобождаване на фентанил с постоянна скорост. По този начин се поддържа ТПК на фентанил и аналгезия в продължение на 72 h. МПК се достига на 24-ия час, а t1/2b се удължава от 13 на 22 h. В тази лекарствена форма фентанилът е подходящ за овладяване на силни хронични болки например при онкоболни. Пластирът Durogesic се залепва върху неувредена и суха повърхност на кожата, като се притиска леко, за да се осъществи добър контакт и се оставя там 72 h. Следващият пластир се залепва на ново място. Обикновено се започва с най-ниската доза - 25 µg/h. При недостатъчен аналгетичен ефект дозата се увеличава след 72 h c 25 (µg/h. Предупреждение. Болни, които употребяват инсулин, кортикоиди, антихипертензивни препарати или
антидислипидемични средства, както и болни с нарушена проводимост на сърцето имат повишена чувствителност към препарата. В тези случаи се използват по-ниски дози. При значителни нарушения във водно-електролитния баланс фентанилът се прилага едва след нормализирането му. Известна резистентност към аналгетичното действие на фентанила е установена у пациенти със силно развита мускулатура, морфинисти, алкохолици и пушачи. Нежелани реакции: Потискане на дишането (отстранява се с блокера на (µ-рецепторите налорфин), бронхоспазъм, артериална хипотензия, ригидност, зависимост. Взаимодействия и противопоказания — вж. Morphine. METHADONE • Dolophine* - ампули 1% по 1, 10 и 20 ml; разтвор за р.о. приложение 0,1% 500 ml, 0,2% 500 ml и 1% 30 ml; таблетки по 5 и 10 mg. • Methadone Hydrochloride (Kaliman RT Ltd) - прах (за приготвяне на разтвори за орално приложение). Фармакокинетика. Има орална бионаличност 92±21%, СПП 89+1,4%, t1/2 35±12 h и уринна екскреция в непроменен вид 24+10%. По-голямата чат от приложената доза метадон се Метаболизира в черния дроб. При плазмена концентрация 350+180 ng/ml метадонът проявява аналгетичен ефект в 50% от изследваните онкоболни. За лекуване на абстинентния синдром у морфиномани по т.нар. метадонови програми е достатъчно да се поддържат плазмени концентрции >100 ng/ml. Освен с плазмените протеини метадонът се свързва още с протеините на различни тъкани, вкл. мозъка. При повторно приложение той прогресивно кумулира. След спиране на лечението метадонът се освобождава бавно от тъканите, поради което се поддържат ниски плазмени нива продължително време. Това вероятно допринася за развитие на сравнително лекия, но протрахиран метадонов абстинентен синдром. Фармакодинамика. Метадонът е агонист на µ-рецепторите. Има подобни на морфина (вж. там), но значително по-продължителни аналгетичен и други ефекти. Показания: Силни болки; в състава на поддържащи програми за наркотична (опиатна) детоксификация. Рисков фактор за бременността: В; D при продължително приложение или предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Като аналгетик метадонът се назначава р. о., i. m. и s. с. Лечението при възрастни започва обикновено с 2,5—5 mg през 3-8 h и при необходимост еднократната доза се увеличава до 20 mg/6 h. За детоксификация на възрастни метадонът се предписва орално от 15 до 40 mg на ден в 1 прием. Лечебният курс продължава не повече от 21 дни и може да бъде повторен след пауза най-малко от 4 седмици. Взаимодействия. Фенитоинът и Рифампицинът ускоряват метаболизма на метадона и могат да ускорят проявата на абстиненция.
Нежелани реакции (при продължително лечение) - профузно потене, лимфоцитоза и повишаване плазмените нива на пролактина, албумините и глобулините. Противопоказания - вж. Morphine. NALBUPHINE • Nubaine (Polfa) - ампули 10 mg/2 ml. Фармакодинамика: Пълен блокер на µ-рецепторите. Не повлиява 5-рецепторите, но стимулира K1-и к2-рецепторите. Действа аналгетично. Показания: Постоперативни болки, раждане, болков синдром при гинекологични заболявания, остър миокарден инфаркт; антагонизиране на депресията на дихателния център, предизвикана от фентанил или други морфиномиметици. Рисков фактор за бременността: В; D при продължително приложение или предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Инжектира се мускулно или подкожно в доза 10 mg (при т. м. 70 kg) през 3-6 h. МЕД е 20 mg, МДД - 160 mg за възрастни. Нежелани реакции. В сравнение с морфина по-рядко води до развитие на привикване и пристрастяване, но в сравнение с пентазоцина - по-често. Противопоказания - вж. Morphine. PENTAZOCINE • Fortral (KRKA) - ампули 30 mg/1 ml и таблетки 50 mg. • Fortral (Sanofi Winthrop) - ампули 30 mg/1 ml и 60 mg/2 ml. Фармакокинетика. Има рК 9 и t½ 2 h. Фармакодинамика: Парциален агонист на µ-рецепторите и пълен агонист на к1- и к2-рецепторите. Не повлиява 5-рецепторите. Действа аналгетично. В сравнение с морфина потиска дихателния център много по-слабо. Аналгетичният ефект се проявява 15-30 min след орално приложение, 15-20 min след мускулно и 2-3 min след венозно инжектиране и продължава около 3-4 h. Показания: Постоперативни болки, болков синдром при гинекологични заболявания, остър миокарден инфаркт, за премедикация. Приложение. На възрастни се назначава орално по 50 mg през 3-4 h. МДД пентазоцин за възрастни - 500 mg р.о. Подкожно или мускулно се инжектира по 30 mg еднократно или през 3-4 h. МДД пентазоцин за възрастни - 360 mg s.c. (i.m.). Нежелани реакции: Седация, повишена потливост, замаяност, зависимост (по-рядко в сравнение с морфина); местно дразнещо действие (при s.c. или i.m. инжектиране може да предизвика обширна фиброза на подкожната и/или мускулната тъкан). В дози >60 mg се наблюдават психозомиметични ефекти (възбуда, кошмарни съновидения, халюцинации), дължащи се на стимулиране на сигма-рецепторите. При предозиране пентазоцинът предизвиква дихателна депресия, белодробна артериална хипертензия и тахикардия. Противопоказания - вж. Morphine. PETHIDINE • Lydol (Sopharma) - ампули 5% 2 ml и таблетки 25 mg.
Фармакокинетика: Синтетичен морфиномиметик с рКb 8,7, t1/2 2,4-4 h и СПП 64%. Фармакодинамика. Аналгетичният му ефект е послаб и по-краткотраен в сравнение с този на морфина, но за разлика от последния петидинът действа и спазмолитично. Показания: Силни бъбречни и други колики, съдови спазми, обширно изгаряне, остър миокарден инфаркт, Кардиална астма, тежки травми; за премедикация, в постоперативния период; неоперабилни неоплазми; упорити невралгии. Рисков фактор за бременността: В; D при продължително приложение или предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. Назначава се орално след хранене по 25 mg 1-3 пъти на ден, респ. подкожно или мускулно по 25-100 mg 1-2 пъти на ден. При хипертонна родова дейност петидинът нормализира тонуса и ритъма на маточните контракции. За Обезболяване на раждането той да се инжектира i.m. в доза 50-100 mg не порано от 60 min преди самото раждане, за да се избягнат НЛР от страна на новороденото — намаляване на минутния дихателен обем и понижаване на кислородното насищане. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Morphine. PIRITRAMIDE • Dipidolor (Gedeon Richter) — ампули 15 mg/2 ml. Фармакодинамика. Аналгетичният ефект на пиритрамида е по-силен от този на морфина. Проявява се след 20—30 min и продължава 6 h. Пиритрамидът послабо потиска дихателния център и по-рядко води до зависимост. Не предизвиква повръщане и запек. Приложение. Назначава се мускулно в доза 10-15 mg 1-2 пъти. Венозно не трябва да се инжектира. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Morphine. REMIFENTANIL • Ultiva (GlaxoSmithKline) - лиофилизиран прах по 1, 2 и 5 mg във флакони с вместимост съответно по 3, 5 и 10 ml. Фармакокинетика. Има СПП 70% и t½ 3-5 min. Инактивира се от неспецифичните кръвни и Тъканни естерази. Преминава диаплацентарно и във феталната кръв концентрацията му достига 50% от тази в майчината. Фармакодинамика. Представлява селективен агонист на опиоидните µ-рецептори с бързо настъпващ, но кратък аналгетичен ефект, който отзвучава 5—10 min след прекратяване вливането на препарата. Показания: Като аналгетик по време на въвеждане и/или поддържане на обща анестезия; за продължаване на обезболяването непосредствено след операцията при внимателно клинично наблюдение при преминаване към аналгезия с по-продължително действие. Приложение. Ultiva трябва да се прилага само при наличие на пълно оборудване за проследяване и поддържане на дихателната и сърдечно-съдовата функция и анестезиолози с клиничен опит в употребата на анестетици, в разпознаване и лечение на очакваните НЛР на мощните аналгетици.
При въвеждане в анестезия Ultiva се прилага с инжекционен или инхалационен анестетик (пропофол, тиопентал, изофлуран). Ultiva се Инфузира със скорост от 0,5 до 1 µg /kg/min със или без начална болус инфузия на 1 ug/kg/min в продължение на не по-малко от 30 секунди. Ако ендотрахеалното интубиране ще бъде извършено 8 до 10 min след началото на инфузията с Ultiva, болус доза не е необходима. За поддържане на анестезията след ендотрахеално интубиране скоростта на инфузия на Ultiva трябва да се намали в зависимост от техниката на анестезия. Поради бързото начало и кратката продължителност на действието на Ultiva скоростта на въвеждане може да се увеличава постепенно по време на анестезията с 25% до 100% или да се намалява постепенно с 25% до 50% на всеки 2 до 5 min, за да се достигне желаното ниво на отговор на мю-опиоидните рецептори. При лека анестезия допълнителни болус инфузии могат да се прилагат на всеки 2 до 5 min. Анестезия при спонтанно дишане. По време на анестезия при спонтанно дишане има вероятност от възникване на респираторна депресия. Нужно е повишено внимание за коригиране на дозата според нуждите на пациента, като може да се наложи подпомагане на дишането. Препоръчваната начална скорост на инфузия за въвеждане и поддържане на анестезията е 0,04 µg /kg/min c постепенно повишаване на дозата до постигане на ефект. Изследвани ca скорости на инфузия в границите от 0,025 до 0,1 µg /kg/min. He се препоръчват болус инжекциите. Продължаване на аналгезията непосредствено постоперативни. В случай че не е провеждана аналгезия с продължително действие преди края на операцията, може да се наложи да се продължи прилагането на Ultiva, за да се поддържа обезболяването по време на периода непосредствено постоперативно до постигане на максималния ефект на аналгезията с продължително действие. При пациенти със спонтанно дишане, скоростта на инфузия на Ultiva трябва отначало да се намали до 0,1 µg /kg/min След това тя може да се увеличи или намали с не повече от 0,025 µg /kg/ min през интервали от 5 min, за да се балансира нивото на Обезболяване и дихателната честота на пациента. Използването на болус инжекции с Ultiva за лечение на болка по време на постоперативния период не се препоръчва при пациенти със спонтанно дишане. Указания за преустановяване действието на Ultiva. Поради много бързото начало на действие на Ultiva 5 до 10 min след преустановяване на препарата няма никаква остатъчна наркотична активност. При пациенти, подложени на хирургически интервенции, където се очаква постоперативна болка, аналгетиците трябва да се въведат преди или непосредствено след прекъсване вливането на Ultiva. Трябва да се предвиди достатъчно време за достигане на максималния ефект на обезболяването с по-продължително действие. Изборът на аналгетик трябва да съответства на хирургическата интервенция и на нивото на постоперативните грижи. Стабилност. Разтворите на Remifentanil ca стабилни в продължение на 24 h след приготвянето им, както и след допълнително разреждане до концентрация от 25 до 250 µg/ml, c един от следните разредители: стерилна апирогенна вода за инжекции, 5% декстроза,
физиологичен разтвор, 5% декстроза и физиологичен разтвор. Не трябва да се смесват in vitro c кръв, серум или Рингер-лактатен разтвор. Неспецифичната естераза в кръвните продукти може да причини хидролиза на ремифентанила до неговия неактивен метаболит. Ultiva не трябва да се смесва с други лекарствени средства преди приложението. Взаимодействия. Дозите на изофлуран, тиопентал, пропофол и темазепам, се намаляват до 75% при едновременна употреба с ремифентанил, поради потенциране на техните ефекти. При предозиране се прилага налорфин. Предупреждения. Началната доза ремифентанил, приложена на БНВ, трябва представлява половината от дозата, препоръчвана за възрастни. После препаратът се дозира според нуждите на отделните пациенти, тъй като е отбелязана повишена чувствителност към фармакологичните ефекти на ремифентанила при БНВ. Това адаптиране на дозата важи за всичките фази на анестезия, включващи въвеждане, поддържане в анестезия и Обезболяване непосредствено постоперативно. Препоръчва се дозата на Ultiva при пациенти със затлъстяване да се намали и да се основава на идеалното телесно тегло, тъй като клирънсът и обемът на резпределение на препарат корелират по-добре с идеалното телесно тегло, отколкото с действителното тегло при такива болни. Не е необходимо коригиране на дозата при бъбречна недостатъчност в сравнение с тази, прилагана при здрави възрастни лица, тъй като фармакокинетичният профил на ремифентанила не се променя при пациенти със затлъстяване. Пациенти с декомпенсирана чернодробна недостатъчност обаче могат да бъдат по-чувствителни към потискащите дишането ефекти на ремифентанила. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно и дозата на ремифентанила да се коригира според нуждите на отделния пациент. Клиничният опит с ремифентанил при пациенти, подложени на сърдечна операция, се ограничава до байпас на коронарните артерии. При тези предварителни проучвания ca използвани начални дози от 2 до 3 µg/kg/min. Тези дози не ca увеличили значимо аналгетичния ефект на препарата в сравнение с вливането му в доза µg /kg/min. Нежелани реакции: Много чести (> 10%) - гадене, повръщане, хипотензия, ригидност на скелетната мускулатура; чести (от 1% до 10%) - постоперативно треперене, брадикардия, остра респираторна депресия, апнея; редки (от 0,1% до 1%) - хипоксия, констипация; <0,1% - седация. Тези НЛР отзвучават в първите няколко минути след преустановяването или намаляването на скоростта на въвеждане на ремифентанила. Противопоказания: За епидурална и интратекално инжектиране; повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата или към други аналози на фентанила. RIMAZOL • Probon (Chinoin) - дражета 300 mg. Фармакодинамика. Римазолът е на границата между опиоидните и неопиоидните аналгетици. Проявява силен аналгетичен ефект и не повлиява ди-
хателния център при орално приложение. Много порядко в сравнение с морфина води до зависимост. Има ниска токсичност и може да се прилага на БНВ. Показания: Болки от различен произход. Приложение. При спастични болки е по-ефективен в комбинация със спазмолитици. Приема се орално в доза 300-600 mg 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Световъртеж, тежест в главата, зависимост. Взаимодействия и противопоказания - вж. Morphine. SUFENTANIL • Sufenta* (Janssen-Cilag) - ампули по 10 (µg от 2 и 10 ml. • Sufenta forte* (Janssen-Cilag) - ампули по 50 µg/1 ml и 250 |i.g/5 ml. Фармакокинетика. Има t½b 2,5 h и СПП >90%. Фармакодинамика. Суфентанилът е силен агонист на µ-опиоидните рецептори и по-слаб по отношение 5- и к-рецепторите. В сравнение с фентанила има побързо настъпващ (при това 10—15 пъти по-силен), но по-кратък аналгетичен ефект. Показания: Допълнително средство за въвеждане в наркоза и/или по време на наркоза; самостоятелно обезболяващо средство при големи хирургични интервенции. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. В случаите, при които суфентанилът се използва като допълнително средство, той се инжектира венозно по 0,5 µg/kg. Ако се използва самостоятелно, се въвежда в доза 8 µg/kg венозно. Поради мощния аналгетичен ефект на препарата друга медикация не е необходима. Дозата за деца от 2 до 12 години, подложени на кардиоваскуларни операции, варира от 10 до 20 Hg/kg i.v. суфентанил с инхалация на 100% кислород. Нежелани реакции: Потискане на дишането, мускулна ригидност, повръщане. Взаимодействия и противопоказания — вж. Morphine. TILIDINE HYDROCHLORIDE • Valoron (Parke-Davis Goedecke) - ампули no 50 mg/ 1 ml и 100 mg/2 ml; разтвор 10% 10 ml р.о. във флакони; капсули 50 mg и свещички 75 mg. • Valoron (Sopharma) - ампули 50 mg/1 ml; разтвор 10% 10 ml р.о. във флакони и свещички 75 mg. Фармакодинамика: Синтетичен аналог на морфина с мощен аналгетичен ефект. В сравнение с морфина не предизвиква обстипация и много рядко води до зависимост. При венозно въвеждане в еквианалгетични дози потиска дишането в същата степен както морфинът. Приложение. Ефективен е при болков синдром от различен произход. Орално се прилага в доза 20 к (=50 mg, респ. 1 капсула) 3-4 пъти на ден. При необходимост могат да се използват 1-4 свещички за 24 h. Подкожно или мускулно се инжектира по 50 mg 1-4 пъти на ден. Нежелани реакции: Световъртеж, ортостатичен колапс. Взаимодействия и противопоказания — вж. Morphine.
TRAMADOL • Mabron (Medochemie) - ампули 100 mg/2 ml и кап сули 50 mg. • Tradolan (Lannacher) - филм-таблетки 50 mg. • Tramadol retard (KRKA) - капсули 50 mg; разтвор 10% 10 ml (1 к=2,5 mg); ампули 50 mg/1 ml и 100 mg/2 ml и свещички 100 mg. • Tramadol-Slavoakofarma (Slovakofarma) - ампули no 50 mg/1 ml и 100 mg/2 ml; капсули 50 mg; разт вор 10% 10 ml (1 K=2,5 mg) и свещички 100 mg. • Tramadol (Stada Arzneimittel) - ампули 100 mg/2 ml; капсули 50 mg и разтвор 10% 10 ml във флакони. • Tramadol Nycomed (Nycomed Pharma) - капсули 50 mg; разтвор 10% 10 ml (1 к=2,5 mg) и ампули 100 mg/2 ml. • Tramal (Grunenthal) - ампули no 50 mg/1 ml и 100 mg/2 ml; капсули no 50 mg; разтвор 10% 10 ml във флакони и свещички 100 mg. Фармакокинетика. Има СПП 20%, t½ при НБФ 5-6 h (при бъбречна недостатъчност - от 10 до 12 h) и уринна екскреция в непроменен вид 90%. Фармакодинамика: Аналгетично, дължащо се на стимулиране на к-опиоидните рецептори и повишаване ефективността на инхибиращите болката десцендентен моноаминергични невронални пътища. В резултат на тези механизми се очакваше препаратът да има по-слаби опиоидни НЛР, което впоследствие не се потвърди. Показания: Постоперативни болки, фрактури, неоплазми, стенокардни пристъпи, остър миокарден инфаркт, изгаряне, Обезболяване на раждането. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Обикновено трамадолът се предписва в доза от 50 до 100 mg/6 h орално, ректално, мускулно или венозно. МЕД е 100 mg, а МДД — 400 mg. При БНВ се препоръчва намаляване на дозата или удължаване на интервала на дозиране. При деца >12 месеца трамадолът се прилага в доза от 1 до 2 mg/kg т.м. 1—4 пъти дневно. Взаимодействия. Карбамазепинът ускорява Метаболизирането на трамадола. Ко-медикацията на трамадол със селективни антагонисти на 5-НТ и с трициклични антидепресанти понижава гърчовия праг (при болни от епилепсия може да предизвика гърчове). Предупреждение. За намаляване риска от развитие на зависимост Комисията по лекарствена безопасност във Великобритания препоръчва терапията с трамадол да е краткотрайна и интермитентна, насочена за овладаване на средно тежък и тежък болков синдром. Нежелани реакции: Обстипация, дихателна депресия, привикване, зависимост, синдром на отнемане, гърчове. Противопоказания: Свръхчувствителност към трамадол; интоксикация с алкохол или лекарства, потискащи ЦНС; лекарствена зависимост; ко-медикация с МАО-инхибитори (трамадолът инхибира връщането на норадреналин и 5-НТ в аксоплазмата).
2.6. Общи анестетици Общите анестетици потискат последователно и обратимо различни структури на ЦНС, при което се изключват болковото усещане, съзнанието, за-
щитните рефлекси и се развива миорелаксация (разхлабване на скелетните мускули). Състоянието на обща анестезия (наркоза) се предизвиква по време на операции от специалисти анестезиолози. Според начина на прилагане общите анестетици се разделят на инхалационни и инжекционни.
2.6.1. Инхалационни анестетици Механизмът на действие на общите анестетици е недостатъчно изяснен. Те агрегират клетъчните протеини, прекъсват протоплазмения ток и деполимеризират микротубулите в клетките на ЦНС. Намаляват пропускливостта на клетъчните мембрани, потискат окислителното фосфорилиране и нарушават предаването на нервните импулси в голям брой синапси. Описани ca четири класически стадия, характерни за етерната наркоза. Първи стадий (стадий на аналгезия). Започва с началото на прилагането на общия анестетик и завършва със загубата на съзнанието. През този стадий се повишава бързо прагът на болковата сетивност. Затова той е подходящ за провеждане на краткотрайни болезнени манипулации — инцизия, дренаж, репозиция, зъбна екстракция и др. Втори стадий (стадий на възбуждение - „бунт на подкорието" по И. П. Павлов). Проявява се с учестено и неправилно дишане, засилени рефлекси, повишен симпатиков тонус, неволеви движения, повръщане и др. През втория стадий операции не се провеждат. Трети стадий (стадий на хирургическата наркоза). Той се разделя на четири нива. През четвъртото ниво е загубен рефлексът на светлина, което показва предозиране на общия анестетик. Най-често операциите се извършват през първо, второ или трето ниво на третия стадий. През този стадий се развиват миорелаксия и постепенна загуба на безусловните рефлекси, а процесът на задържане обхваща освен кората още подкорието и гръбначния мозък, без да засяга жизнено важните центрове в продълговатия мозък. Четвърти (паралитичен) стадий. При предозиране на общите анестетици процесът на задържане обхваща дихателния и съдодвигателния център в продълговатия мозък, които се парализират. Фармакокинетиката на инхалационните общи анестетици е подчинена на закономерностите, характерни за газовете и парите. Налягането на една газова смес представлява сума от парциалното налягане на отделните й компоненти (закон на Далтон). При смесване на въздух с инхалационни анестетици парциалното налягане на кислорода и азота се понижава. Инхалационните анестетици проникват през алвеоларната бариера в кръвообращението чрез дифузия, скоростта на която е функция от концентрацията на анестетика, дебелината на алвеоларната бариера (0,2—0,6 µ), дифузионната повърхност (50—100 m2) и градиента на парциалното налягане между алвеоларното пространство и капилярната кръв. При непрекъснато въвеждане на анестетика се получава равновесие между парциалното му налягане във вдишваната газова смес и кръвта. Скоростта, с която се постига това равновесно състояние, зависи от разтворимостта на общия анес-
тетик в кръвта (коефициент на разпределение газ/ кръв) и от кръвооросяването на белите дробове. Друг фактор, определящ фармакокинетиката на анестетика, е неговата разтворимост в тъканите — коефициент на разпределение тъкан/кръв. Равновесното състояние на парциалното налягане между инхалираната смес и кръвта се достига толкова по-бързо, колкото е по-малка разтворимостта на анестетика в кръвта. Тази разтворимост е много различна при отделните препарати. Например диетиловият етер е около 30 пъти по-разтворим в кръвта в сравнение с двуазотния окис. Разпределението на инхалационния анестетик в мозъка и в другите тъкани е функция от тяхната разтворимост и от оросяването на мозъка, който е един от най-добре кръвоснабдените органи (55 ml кръв/1 min/100 g тъкан). Мастната тъкан има много по-слабо оросяване, което обяснява защо анестетици със значителна липидоразтворимост проникват в мастната тъкан по-бавно, отколкото в мозъка. Елиминирането на инхалационните анестетици става бързо, предимно с издишания въздух. Продължителността на излъчването през белите дробове е в зависимост от физико-химическите свойства на веществото. Двуазотният окис, който е слабо разтворим в кръвта и с немного добра липоразтворимост, се елиминира много по-бързо от диетиловия етер. На табл. 2.6 е направена сравнителна характеристика на някои общи анестетици. Взаимодействия. Халогенсъдържащите инхалационни анестетици, особено хлорсъдържащите (хлоретил, халотан, метоксифлуран* и др.) и циклопропанът, сензибилизират миокарда (повишават чувствителността на адренергичните, хистаминергичните и други рецептори в сърцето) към ендогенни и екзогенни симпатомиметици (адреналин, изопреналин) и към зад-
нодялови хипофизни препарати (окситоцин и др.). Това води до възникване на нарушения в сърдечния ритъм, различни по тежест и вид, включително и камерна фибрилация със смъртен изход. Фетусът е по-резистентен по отношение на сензибилизиращото действие на халогенсъдържащите инхалационни анестетици в сравнение с възрастните.
2.6.1.1. Летливи течности ENFLURANE* Физико-химически свойства: Безцветна, свободна от химични стабилизатори течност с точка на кипене 56,5°С. Фармакокинетика: Енфлуранът е слабо разтворим в кръв, коефициентът му на разпределение на кръв/газ е 1,9, което определя и бързия увод в анестезия. МАК в кислород е 1,68 об.%. Основното различие по отношение на останалите инхалационни анестетици е малката степен на метаболизиране 2-3%, поради което липсват и токсични метаболитни ефекти. Фармакодинамика: Основното преимущество на енфлурана е слабият му кардиодепресивен ефект. Депресията върху кръвообращението се обуславя от периферна вазодилатация. Намалява сърдечната честота и забавя провеждането в AV възела. Енфлуранът сензибилизира миокарда по отношение на ендогенните и екзогенните катехоламини. Показания: Обща инхалационна анестезия. Приложение: Енфлуранът се прилага само чрез специфични изпарители: Enfluratec, Vapor и други в смес с кислород или N2O/O2. Нежелани реакции: Характерно за енфлурана е изразената дихателна депресия, проявяваща се чрез брадипнея и релативно задълбочаване на дихателните движения. Намалява маточния тонус.
Т а б л и ц а 2.6 Сравнителна характеристика на някои инхалационни анестетици Критерий
Етер
Халотан
Двуазотен оксид
Въвеждане в наркоза Събуждане Дразнене на дихателните пътища Потискане на дишането Потискане на сърдечната дейност Аритмогенна активност Съдов тонус и артериално налягане Хепатотоксичност Нефротоксичност Миелотоксичност
бавно бавно силно слабо слабо слаба не влияе слаба
бързо бързо няма няма умерено има понижава умерена* няма
много бързо много бързо няма няма няма няма повлиява слабо няма няма има**
Обмяна на веществата
хипергликемия,
не влияе
не влияе
Възпламеняемост Трайност при съхранение
ацидоза голяма нестабилен
съществено няма стабилен
няма*** стабилен
* Хепатотоксичността на халотана нараства при повторни приложния ** При продължително приложение двуазотният оксид може да предизвика развитие на мегалобластна анемия и агранулоцитоза *** Двуазотният оксид не гори, но поддържа горенето
HALOTHANE • Narcotan (LEK) - летлива течност в кафяви стъкла по 250 g. • Narcotan (Spofa) - летлива течност в кафяви стък ла по 150 g. Физико-химически свойства. Има т. к. 50°С. Слабо разтворим е в кръвта. Коефициентът му на разпределение кръв/газ е 2,5, а МАК в кислород — 0,75%. Фармакокинетика. Разпределя се в главния мозък предимно в кората и базалните ганглии, които ca богати на липиди, а също - и в ретикуларната формация. Елиминира се чрез ексхалация, но 20-25% от вдишания халотана се Метаболизира в черния дроб. В анестетични концентрации потиска собственото си разграждане. Чрез окисление се получава 3-флуороцет-на киселина, етаноламин, хлорни и бромни йони, които се екскретират с урината. Междинният метаболит на 3-флуороцетната киселина - 3-флуоретанол, има хепатотоксичен ефект. Предимства на халотана ca, че не гори и не е експлозивен, не дразни дихателните пътища, потиска бронхиалната секреция и разширява бронхите. Фармакодинамика. Халотанът е 4 пъти по-силен анестетик в сравнение с етера. Въвеждането в наркозата е бързо, без стадий на възбуда. След 3-5 min се достига хирургическия стадий на наркоза, който се характеризира с добре изразена миорелаксация. За поддържане на хирургическия стадий на наркоза ca необходими 0,4—1,5 об.% халотан във вдишваната газова смес. Минутният сърдечен обем намалява с 20 до 50% през третия стадий на халотановата наркоза. Коронарният кръвоток се повлиява незначително. Излизането от наркоза настъпва 3-5 min след прекратяване на инхалацията, а следнаркозната депресия обикновено отзвучава за 10-20 min. Това се дължи на слабата разтворимост на халотана в кръвта. По същата причина съществува риск от бързо предозиране. Халотанът намалява ударния обем на сърцето и предизвиква периферна вазодилатация, във връзка с което по време на хирургическия стадий на наркоза артериалнато налягане се понижава. През същия стадий може да се наблюдава прогресивно нарстваща дихателна депресия. Показания. За предизвикване на краткотрайна или продължителна наркоза, особено при болни със захарен диабет и ХОББ. Приложение: С помощта на специфични изпарители (Fluotec Mark2, Fluotec МагкЗ, Drager "Vapor" и OMV— оксфордов миниатюрен изпарител). Инхалира се в смес с кислород (не по-малко от 50%) или кислород с двуазотен оксид. Взаимодействия. Халотанът сензибилизира възбудно-проводната система на сърцето към катехоламини. На негов фон адреномиметиците могат да предизвикат камерна тахикардия. При ко-медикация с фенитоин халотанът повишава серумната му концентрация поради намаляване на чернодробния кръвоток и потискане на чернодробната функция. С изключение на хрома, никела и титана повечето метали потъмняват и корозират от халотан. Анестетикът взаимодейства с гумени и някои пластмасови материали, но не и с полиетилен. Нежелани реакции. Поради стимулиране на парасимпатикуса халотанът може да предизвика синусова
брадикардия, артериална хипотония, отслабване силата на сърдечните съкращения и дори асистолия. Наблюдавани ca камерни тахиаритмии от re-entry тип, предизвикани от халотан. Аритмогенната му активност се проявява по-често при неадекватно вентилиране на белите дробове и недостатъчна дълбочина на наркозата. Хипоксията, ацидозата и електролитният дисбаланс благоприятстват развитието на аритмии. Препаратът намалява диурезата и засилва калиевата екскреция. Потиска активността на бременната матка. Засилва кръвотечението по време на раждане и след него. При еднократно прилагане на халотан Хепатотоксични явления ca много редки. Те ca по-чести при повторна наркоза особено през интервали не по-дълги от 30 дни. Хепатотоксичността на препарата се дължи на неговите метаболити, които се свързват с клетъчните протеини на хепатоцитите и водят до образуване на антитела срещу последните. Наблюдавано е развитието на чернодробна некроза около v. centralis 6 седмици след наркоза с препарата. Нейната честота е 1:10 000. Данните показват, че фатален хепатит, предизвикан от халотан, се наблюдава един път на 800 000 случая. Халотановият хепатит е дозозависим и в 75% от случаите се развива след повторно приложение. Профилактиката на халотановия хепатит изисква: • избягване на наркоза с халотан в интервал от три месеца; • безхалотанова анестезия при болни с неизяснено чернодробно увреждане; • внимателно използване на препарата при пациен ти с obesitas. Изключително рядко при наркоза с халотан се наблюдава малигнена хиперпирексия (обикновено при болни с миопатии). В 70% от случаите нейният изход е фатален. Спорадичен и вероятно генетично детерминиран характер има мускулната ригидност при анестезия с препарата. Тя е описана при болни <20 години. Противопоказания: Феохромоцитом, шок, напреднала хипертиреоза, сърдечни аритмии, чернодробни и бъбречни увреждания, бременност, раждане. ISOFLURANE • Forane (Abbott) - флакони 100 ml. Физико-химически свойства. Изофлуранът е лет лива течност с т. к. 48,5°С. Слабо разтворим е в кръвта, коефициентът му на разпределение кръв/газ е 1,4, а МАК в кислород е 1,15%. Фармакодинамика. Въвеждането в анестезия е бързо, за около 5 min. Изофлуранът предизвиква дозозависима вазодилатация с артериална хипотония, но в по-слаба степен в сравнение с халотана и енфлурана*. Намалява сърдечния ударен обем с 20%. Коронарното кръвообръщение остава непроменено или се повишава слабо, а коронарно-венозното кислородно съдържание на кръвта се увеличава значително. Изофлуранът има много по-силно коронародилатиращо действие отколкото халотана и енфлурана*. Той повлиява слабо мозъчния кръвоток и маточния тонус. Показния: Наркоза при болни с МСБ, ИБС и други сърдечно-съдови заболявания. Приложение. Прилага се в смес с кислород или N 2 O/O 2 c помощта на специфични изпарители за
изофлуран, както и чрез изпарители за халотан (при регистриране на минимална грешка в дозата). МАК на изофлурана е с 50% по-висока от тази на халотана. Изофлуранът предизвиква дозозависима дихателна депресия чрез повишаване на дихателния обем и намаляване на дихателната честота. Взаимодействия. Потенцира нервно-мускулните блокери. Комбинацията му с р-блокери води до силно изразен отрицателен инотропен ефект. Нежелани реакции. Сензибилизира миокарда към катехоламини. Може да предизвика "коронарен феномен на открадване" при пациенти с тежка ИБС. AETHER ANAESTHETICUS • Aether pro narcosi (Sopharma) - тъмни стъкла по 100 g. Физико-химически свойства: Огнеопасна безцветна течност с характерна миризма и т. к. 34-35°С. Парите на етера ca 2,6 пъти по-тежки от въздуха. Фармакокинетика/фармакодинамика. Прониква бързо през алвеоаларната бариера. Ексхалира се предимно непроменен. Малка част от етера се Метаболизира. Нелетливите метаболити и част от неметаболизирания етер се излъчват с потта и урината. МАК на етера в кислород е 1,92%. Неговата голяма разтворимост в кръвта е причина за бавно въвеждане в наркоза, съпроводено от неприятни усещания (чувство на задушаване, страх), което изисква по-високи концентрации във вдишваната газова смес (3-10 об.%). Наблюдава се типичен стадий на възбуда, който при подходяща премедикация, не се проявява. Наркотичният ефект на етера е силен и продължителен, съчетан с добре изразена миорелаксация. Това изисква намаляване дозата на нервно-мускулните блокери. При етерната наркоза депресия на дишането настъпва сравнително късно. Артериалното налягане и сърдечната дейност се повлияват слабо. Излизането от наркоза е бавно (за 20-30 min) и може да се последва от следнаркозен сън. Приложение. За наркоза се използва етер от стъкла, отворени ех tempore. В съвременната анестезиологична практика етерът се използва изключително рядко. Основните начини за неговото приложение ca чрез: • етерно-капкова наркоза с маската на Шимелбуш; • ЕМО ('Епщайн-Макинтош-Оксфорд)-изпарител в система без обратно дишане; • затворена (кръгова) система при спонтанно или контролирано дишане в смес от въздух или N2O/ О2 за постигане на инхалационна наркоза. Взаимодействия. Потенцира действието на нерв но-мускулните блокери. При ко-медикация с Р-блоке ри нараства рискът от развитие на сърдечна недоста тъчност и артериална хипотония. Нежелани реакции. Етерът освобождава катехоламини от надбъбречната медула и може да предизвика синусова тахикардия, SV екстрасистолия и хипергликемия. Той има локален дразнещ ефект върху лигавицата на дихателните пътища, поради което засилва бронхиалната секреция. В началото на наркозата дори е възможно краткотрайно рефлекторно спиране на дишането. При атония на червата може да се развие постоперативен илеус. Стадият на възбуда е съпроводен с повдигане и повръщане. През втория стадий на етерната
наркоза болните от епилепсия по-често получават гърчове. За намаляване на саливацията се прави премедикация с атропин. При потискане на дишането се провежда контролирано дишане. Стабилност. Под влияние на светлината, въздуха и влагата етерът се разлага с образуване на токсични Прекиси. Съгласно фармакопейните изисквания неговата чистота се контролира през 6 месеца. Противопоказания: Остри КГДП, ХОББ, повишено вътречерепно налягане, артериална хипертония, сърдечна декомпенсация, тежки бъбречни увреждания, кахексия, захарна болест, ацидоза; използването на електронож и електрически уреди със статично електричество. CHLORAETHYL (Nycomed Pharma) - аерозол във флакони с клапи 100 g. Притежава значителна аритмогенна активност и хепатотоксичност и няма приложение в съвременната анестезиологична практика като инхалационен анестетик. Поради ниската си т. к. (12°С) понякога се използва за получаване на местна контактна анестезия (anaesthesia dolorosa).
2.6.1.2. Газове NITROGENII OXYDUM (райски газ) • Nitrogenium oxydulatum (Sopharma) - стоманени бутилки, съдържащи по 10 литра втечнен газ под налягане 50 атмосфери. Физико-химически свойства. Двуазотният окис (оксид) е безцветен газ с характерна миризма. По-тежък е 1,5 пъти от въздуха. Не гори, но поддържа горенето. При смесване с етер нараства взривоопасността му. Фармакокинетика. Коефициентът на разпределение газ/кръв на двуазотния окис е нисък (0,47), поради което наркотичният му ефект се проявява бързо и бързо отзвучава. Около 10-15 min след прекратяване на наркозата той се ексхалира непроменен. Неговата МАК в кислород е 104%. Фармакодинамика. Наркотичната активност на препарата е 25 пъти по-слаба в сравнение с етера, но наркотичната му ширина е много по-голяма. Той не дразни дихателните пътища, не повишава слюнчената и бронхиалната секреция. Наркозата се развива бързо. Периодът на въвеждане е приятен. Миорелаксиращата активност на препарата е слаба. Показания. Самостоятелно в концентрация 35—45 об.% се използва за предизвикване на стадия на аналгезия при оказване на първа помощ и транспортиране във връзка с травми, изгаряне, болезнени инструментални изследвания, тежки ангинозни пристъпи, остър инфаркт на миокарда, в стоматологичната практика, за Обезболяване на раждането, за овладяване на неповлияли се с други лекарства бъбречни и жлъчни колики. Приложение. Инхалира се с помощта на маска или интубационна тръба. Оптималната концентрация, при която не се развива хипоксия, е 70-80 об.% райски газ и 20-25 об.% кислород. В повечето случаи въвеждането в наркоза се извършва с i.v. барбитурови или други анестетици и с двуазатния окис само се поддържа наркозата. Ако концентрация 70-80 об.% се окаже не-
достатъчна за поддържане на необходимото ниво на хирургическа наркоза, към райския газ се добавя халотан, етер или друг инхалационен анестетик. Наркозата се комбинира с нервно-мускулни блокери. За Обезболяване на раждането, предимно през втория му период, много добре изразена аналгезия се получава при смес на райски газ и кислород или атмосферен въздух в съотношение 1:1. В такива случаи не се наблюдават асфиксия на плода и депресия на дишането на новороденото. Нежелани реакции. Двуазотният окис е нетоксичен за паренхимните органи. При БВН с атеросклероза и артериална хипертония, при които е необходимо да се достави достатъчно кислород за функциониране на жизненоважните органи, препаратът се прилага с повишено внимание. Наличието на примеси като азотен двуоксид, може да причини ларингоспазъм и анемична хипоксия поради развитие на Метхемоглобинемия. Продължителното приложение на препарата, например в комплексната терапия на тетануса, потиска синтезата на метионин и може да предизвика мегалобластна анемия и Левкопения. Съобщава се за аборти, предизвикани от райски газ, сред медицински анестезиологични сестри. При пациенти със сърдечни заболявания в зависимост от степента на заболяването наркозата с райският газ може да предизвика повишаване на миокардния контрактилитет и сърдечния ударен обем, промени в артериалното налягане, повишаване на периферното съдово съпротивление. При болни с предхождаща пулмонална хипертония е наблюдавано повишаване на пулмоналното съдово съпротивление. Противопоказания: Тежки заболявания на ЦНС, хроничен алкохолизъм, алкохолно опиянение.
2.6.2. Инжекционни анестетици Инжекционните общи анестетици ca липидоразтворими съединения. Те бързо преминават кръвно-ликворната бариера и достигат висока начална концентрация в мозъка и други добре оросявани органи. В значителна степен се свързват с плазмените албумини. Това свързване намалява при ацидоза и се увеличава при дихателна алкалоза. Инжекционните анестетици се разпределят и в тъкани с по-слабо кръвооросяване, но представляващи голям процент от телесната маса (скелетни мускули, кожа, мастна тъкан), откъдето се излъчват бавно. Поради това при повторното им въвеждане може да настъпи кумулация с риск от спиране на дишането, остра сърдечно-съдова слабост и др. От използваните препарати най-силно кумулира тиопенталът, защото той се Метаболизира сравнително бавно, а освен това чрез окислително десулфуриране се превръща във фенобарбитал, който има дълъг плазмен полуживот и продължителен ефект. Според Фармакодинамичните им особености станалите вече класически инжекционни анестетици могат да се разделят на две основни групи: • Анестетици-хипнотици с незначителен аналгетичен ефект: барбитурати (Methohexital), тиобарбитурати (Thiopental) и други (Etomidate, Propofol).
• Анестетици-хипнотици с аналгетичен ефект: Ketamine, Propanidid. В по-широк план към инжекционните анестетици се отнасят: • Опиодни аналгетици: Fentanyl (+ Droperidol), Al fentanil, Sufentanil. • Бензодиазепинови анксиолитици: Diazepam, Fluni trazepam, Lorazepam, Midazolam
2.6.2.1. Барбитурати и тиобарбитурати METHOHEXITAL • Brietal sodium (Eli Lilly & Elanco) - флакони no 500 mg/50 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2в 3,9±2,lh и ТПК от 3,5 до 11 µg/ml. В черния дроб се деметилира и окислява със скорост 10—15%/h. При i.v. въвеждане на 1% метохекситал пациентът заспиване след 30 s. В сравнение с тиопентала съзнанието се възстановява по-бързо. Показания/приложение. Разтворите на метохекситал се приготвят ех tempore по стерилен начин с апирогенна дестилирана вода. Използва се 1% разтвор. За въвеждане в анестезия 1% разтвор се въвежда със скорост 1 ml/5 s венозно. Еднократната доза метохекситал за възрастни е от 1 до 1,5 mg/kg i.v. Тя осигурява анестезия с продължителност от 5 до 7 min. Поддържането на анестезията се осъществява по два начина - чрез интермитентно инжектиране на 1% метохекситал от 20 до 40 mg през 4-7 min или посредством непрекъсната i.v. инфузия на 0,2% разтвор със скорост 1 к/s, респ. 3 ml 0,2%/min. Преди планова електрическа кардиоверзия на възрастни отначало се инжектират 10 mg диазепам (i.v. bolus) и 5-10 min по-късно се прилага метохекситал в доза от 2 до 3 mg/kg. За повишаване устойчивостта на мозъка към хипоксия в кардиохирургичната практика метохекситалът се Инфузира i.v. чрез Перфузионна помпа в доза 500—1000 mg в продължение на 4—5 h. За премедикация при метохекситалова анестезия се използват атропин и морфиномиметици. Рисков фактор за бременността: С. Нежелани реакции: Повръщане, гастралгия, хиперсаливация, ринит, главоболие, хистаминолиберация (респ. екзантем по шията и горната част на тялото, сърбеж, бронхоспазъм, ларингоспазъм), хълцане, диспенея, увреждане на нервите около мястото на инжектиране, засилване на тромбоцитната агрегация; съдов спазъм, тромбофлебит, тромбоза (в случай на интраартериално инжектиране поради локално съдотоксично действие на препарата, свързано със силно алкалния му разтвор). При продължително приложение метохекситалът кумулира и предизвиква удължена сънливост, намаляване на сърдечния дебит, компенсаторна тахикардия, хипотензия и гърчове (свързани с кардио-респираторна недостатъчност); възбуждане, безпокойство, тревога и делир (особено при наличие на постоперативни болки); припадъци, привикване. Противопоказания. Порфирия, свръхчувствителност към барбитурати, интраартериално инжектиране. В случай на екстравазация инжектирането трябва да се спре. Разтворите на метохекситал не трябва да вли-
зат в съприкосновение със силикони, гумени уплътнения или части на спринцовки, обработени със силикон. THIOPENTAL • Thiopental (Biochemie) - сухи флакони по 500 и 1000 mg. • Thiopental VUAB (Slovakofarma) - сухи ампули по 500 и 1000 mg. Фармакокинетика: Тиобарбитуров анестетик с рКа 7,3, t 1/2a от 2,5 до 8,5 min, t1/2|5 9±1,6 h и СПП 85±4%. ' Показания: За въвеждане в наркоза, предизвикване на краткотрайна мононаркоза (10-30 min), комбинирана или базисна наркоза; гърчове; пациенти с левостранна и десностранна сърдечна недостатъчност, сърдечна тампонада, хиповолемия; средство за церебрална протекция по време на кардиопулмонален байпас при операции в сърдечно-съдовата хирургия; за намаляване продължителността на постперфузионната енцефалопатия при болни >60 години с продължителен кардиопулмонален байпас. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Разтворите на тиопентал се приготвят ех tempore със стерилна двойно дестилирана вода. За получаване на 2,5% разтвор в ампулата, съдържаща 500 mg тиопентал, се добавят 20 ml разтворител. Годни за прилагане са само абсолютно прозрачните разтвори. Дозата и скоростта на въвеждане се определят от индивидуалната чувствителност на болния и се регулират съобразно наблюдавания ефект. Обикновено наркоза на възрастни се развива след въвеждане на 2,5% в обем от 4 до 6 ml на възрастни. Ако от тази доза наркоза не настъпи, допълнително се вливат със скорост 1 ml/min още няколко ml от същия разтвор. Операцията започва след поява на автоматично дишане и изчезване на палпебралните рефлекси. ТПК е 11 µg/ml. Общото количество тиопентал при една непродължителна наркоза е около 500 mg (20 ml 2,5% разтвор или 10 ml 5% разтвор). При бременни жени, старци, изтощени болни и юноши се използват не повече от 300 mg тиопентал (12 ml 2,5% разтвор). Нежелани реакции: Хистаминолиберация (проявяваща се с еказантем, сърбеж, пристъпи от кашлица, склонност към ларинго- и бронхоспазъм), стимулиране на парасимпатикуса, местен дразнещ ефект и болка при паравенозно въвеждане (поради алкалния характер на разтворите му), потискане на дишането, силно понижаване на артериалното налягане. В тези случаи следва да се приложат аналептици (бемегрид). Следнаркозният сън, предизвикан от препарата, продължава няколко часа и болният следва да се наблюдава. Противопоказания: Необходимост от продължителна наркоза, тежки чернодробни и бъбречни увреждания, порфирия, шок, сърдечна декомпенсация, сепсис, ХОББ. 2.6.2.2. Небарбитурови анестетици ETOMIDATE • Etomidat-Lipuro (Boehringer Ingelheim) - ампули 0,2% 10 ml. • Hypnomidate (Janssen-Cilag) - ампули 0,2% 10 ml. • Radenarcon (Arzneimittelwerk Dresden) - ампули 20 mg/10 ml.
Фармакокинетика. Има t1/2a 2,7 min, t1/2b от 2 до 4,6 h и СПП 77%. Фармакодинамика: Потискащо върху ретикуларната формация на мозъчни ствол. Стимулира ГАМКергичините рецептори. Не кумулира и не води до развитие на следнаркозен сън. Етомидатът е хипнотичен анестетик с бързо настъпващо и кратко действие без аналгетична активност. Показания: За въвеждане в инхалационна наркоза и невролептична аналгезия, при краткотрайни и малки хирургични операции в комбинация с аналгетични средства; пациенти с хиповолемия, сърдечна тампонада. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се i.v. в продължение на 20-30 s в доза 0,15-0,4 mg/kg. При еднократна доза 0,2 mg/kg т.м. продължителността на съня е от 3-4 min, а при 0,4 mg/kg т.м. - около 6-8 min. Противопоказания: Неволеви мускулни потрепвания и миоклонии, които могат да се предотвратят посредством премедикация с диазепам и фентанил. KETAMINE • Calypsol (Gedeon Richter) - ампули 500 mg/10 ml. • Ketanest (Parke-Davis Goedecke) - ампули от 1 % по 5 и 10 ml и ампули от 5% по 2, 10 и 20 ml. • Narkamon (LEK) - ампули 1% 10 ml. Фармакокинетика. Има t1/2a от 17 до 46 min, t 1 /2b 2,3±0,5 h и ТПК от 100 до 150 ng/ml. Фармакодинамика. Кетаминът предизвиква повърхностен сън (със запазени защитни, гълтателни и кашлични рефлекси), съчетан с добре проявена аналгезия. При БНВ след събуждане може да се наблюдават халюцинации. Препаратът стимулира сърдечно-съдовата система, повишава сърдечната честота и артериалното налягане с 20-50%. Показания: Някои диагностични (пневмоенцефалография, вентрикулография, миелография, лумбална пункция) и ортопедични болезнени манипулации обикновено в комбинация с други анестетици или миорелаксанти; за въвеждане в наркоза, наркоза при възрастни пациенти, краткотрайна наркоза при деца, аналгезия на болни с изгаряния. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. За увод в анестезията началната доза кетамин е 2—4 mg/kg i.v. или 7—8 mg/kg i.m. ПД, която се въвежда под форма на i.v. инфузия, е 1-2 mg/min. За премедикация на деца препаратът се предписва i.m. по 3 mg/kg т.м. За предизвикване на анестезия при възрастни кетаминът се въвежда бавно венозно. Доза от 2 mg/kg предизвиква наркоза след 30 s c продължителност 5— 10 min. Ако е необходим по-продължителен ефект, препаратът се въвежда допълнително. Дозата кетамин за възрастни варира от 1 до 4,5 mg/kg i.v.. За предизвикване на анестезия при деца кетаминът се инжектира i.m. от 6,5 до 13 mg/kg т.м. (средно 10 mg/kg т.м.). Анестезията настъпва след 3—4 min и продължава от 12 до 23 min. Взаимодействия. При комбинирана наркоза на кетамин с халотан се наблюдава бронходилатиращ ефект. Тази комбинация е предпочитана при болни с бронхиална астма. Нежелани реакции: Камерни тахикардии, хипертензия, повишаване на централното венозно налягане
и ударния обем на сърцето, кошмарни съновидения при БНВ. Противопоказания: Артериална хипертония, прекаран инсулт, ИБС, аритмии, епилепсия, повишено вътречерепно налягане. PROPANIDIDE • Sombrevin (Gedeon Richter) - ампули 500 mg/10 ml. Фармакокинетика. Има t1/2a 20 min и СПП 40%. Фармакодинамика. Свръхкраткотрайният му наркотичен ефект (3-5 min) се дължи на бърза хидролиза в кръвта и хепатоцитите. Следнаркозната депресия отзвучава за 20 до 30 min и не се последва от развитие на следнаркозен сън. Показания: Въвеждане в наркоза и наркоза при краткотрайни операции и болезнени манипулации (снемане на дренажи, биопсия, бронхоскопия, зъбна екстракция, репозиция на изкълчени стави и на костите при фрактури). Приложение. Инжектира се венозно под форма на 5% разтвор от 5 до 10 mg/kg в продължение на 30 до 40 s. При пациенти >60 години и изтощени болни се използва двойно разреден 2,5% разтвор. За удължаване на наркозата е възможно повторно въвеждане в доза, представляваща 60—75% от първоначалната. При деца пропанидидът се прилага i.v. в следните еднократни дози: от 4 до 6 години - 150 до 200 mg, от 6 до 10 години - 200 до 300 mg, от 10 до 16 години - 300 до 500 mg. Взаимодействия: Удължаване ефекта на суксаметония с 50%. В деня, в който болният е бил наркотизиран с пропанидид, не му се разрешава кормуване и консумация на алкохол. Нежелани реакции: Периферна вазодилатация, артериална хипотония, тахикардия, аритмии, мускулни потрепвания и болки по хода на вената, алергични реакции (поради хистаминолиберация). Противопоказания: Хемолитична анемия, бъбречна и сърдечна недостатъчност, шок, алергия, състояние след лъчетерапия или изгаряне. PROPOFOL • Diprivan (Zeneca) - ампули 1% 20 ml и флакони 1% 50 ml. • Propofol Abbott (Abbott) - флакони 1% по 20, 50 и 100 ml. Фармакодинамика. При начална доза 2—2,5 mg/kg т.м. i.v. и ПД от 0,1 до 0,2 mg/kg/min предизвиква анестезията с продължителност 2 h при слаб аналгетичен ефект. Болните се събуждат 5 до 10 min след прекратяване на въвеждането без оплаквания, свързани с наркозата. Пропофолът предизвиква амнезия и проявява антиеметична активност. Показания: Краткотрайна моноанестезия, увод в анестезията при сърдечно болни с добра функция на лявата камера и в комбинация с фентанил или суфентанил. Малки дози пропофол се прилагат в комбинация с алфентанил за предизвикване на седация на пациенти, подлежащи на перкутанна транслуминална ангиопластика. Пропофолът се използва още като анестетик при пациенти, подлежащи на хирургична корекция по повод хипертрофична обструктивна кардиомиопатия. Рисков фактор за бременността: В.
Приложение. За въвеждане в наркоза се инжектира в доза от 2 до 2,5 mg/kg. Анестезията от тази доза продължава около 5 min. За поддържане на наркозата препаратът се инжектира i.v. в доза 6 до 12 mg/kg/h заедно с Инхалиране на обогатен с кислород въздух плюс двуазотен оксид, морфиномиметици и нервномускулни блокери. За получаване на седативен ефект пропофолът се Инфузира от 2 до 3 mg/kg/h продължително време в отделенията за интензивни грижи. Нежелани реакции: Артериална хипотония, брадикардия (при възрастни пациенти и при болни, лекувани с бета-блокери), дозозависим отрицателен инотропен ефект, понижаване на ударния и минутния сърдечен обем до 35% (при което индиректно се повишава кислородната консумация в миокарда), апнея (изискваща изкуствено дишане), бронхоспазъм (свързан с хистаминолиберация). Противопоказания: Болни с нестабилна Хемодинамика и нарушена функция на лявата камера.
2.7. Местни анестетици Фармакодинамика. В областта, в която ca приложени, местните анестетици временно отстраняват чувствителността на рецепторите и блокират проводимостта на периферните нерви, без да повлияват ЦНС. Тяхната молекула се състои от ароматен пръстен, междинна въглеродна верига и третичен амин. Те ca слаби бази с рKb 8-9. Като лекарства се произвеждат под форма на соли, с което се подобрява разтворимостта им. След попадане в тъканите местните анестетиците се дисоциират на катиони и аниони. В зависимост от рН на средата и рКь на лекарството част от катионите (представляващи свободни молекули протониран анестетик) се депротонират, т.е. загубват протона при своя третичен азот, и преминават през аксоналните мембрани чрез проста дифузия. В аксоплазмата част от нейонизираните (депротонираните) молекули отново се протонират и затварят ("запушват") вътрешните отвори на бързите натриеви канали. Блокирането на бързия натриев инфлукс е главният механизъм от мембраностабилизиращото действие на местните анестетици. В по-слаба степен тези лекарства блокират бавния калиев ефлукс, а също и свързването на калциевите йони с техните рецептори. При смесените нерви местните анестетици първо блокират провеждането на импулсите отначало по сетивните, а след това и по двигателните влакна. Действат върху немиелинизираните нерви и в областта на прищъпванията на Ранвие на миелинизираните. Понижават чувствителността на нервно-мускулния апарат към различни алгогени. Вероятно това им действие се опосредства от простагландините. Първи се блокират ноцицепторите, после терморецепторите и последни тактилните рецептори. Фармакокинетика и взаимодействия. Естерите на ПАБК (прокаин, анестезия, дикаин) в тъканите се хидролизират бързо от естеразите и имат пократкотраен ефект в сравнение с амидите (лидокаин и др.). При хидролизата си те освобождават ПАБК, което обяснява наличието на антисулфонамидна активност при тях за разлика от лидокаина и другите амиди.
Ефектът на местните анестетици се засилва и удължава от Съдосвиващи средства (адреналин, норадреналин), аналгетици, анксиолитици, общи анестетици и др. Местната анестезия може да се съчетае с невролептична аналгезия. Активността на местните анестетици намалява силно в кисела среда, при уремия, едновременно прилагане с глюкоза и калциеви препарати. Нежелани реакции. Алергичните явления ca по чести при естерите на ПАБК. Артериална хипотония се наблюдава поради симпатикова блокада по време на спинална и епидурална анестезия), дихателна не достатъчност (при въвеждане на голямо количество анестетик субарахноидално или субдурално), а остра та болка е сигнал за интраневронално въвеждане на анестетика, което може да доведе до необратими ув реждания на нерва. Тахикардията, артериалната хи пертония и тъканната хипоксия се дължат на добаве ните адреномиметици. Основните видове местна анестезия ca свърза ни с мястото на действие и инхибиране на нервните импулси от анестетиците. Местна анестезия може да се осъществи чрез: Блокиране на крайните невронални разклонения • Повърхностна (терминална) местна анестезия: бензокаин, лидокаин, пропипокаин, тетракаин • Инфилтрационна анестезия: лидокаин, прокаин Блокиране на периферен нерв • Проводна анестезия: лидокаин, байкаин, ксилодрен, новадрен, прокаин • Плексусна анестезия: лидокаин, байкаин Блокиране на спинални ганглии (паравертебрален коренчев блок): лидокаин Въздействие върху гръбначния мозък • Епидурална анестезия: лидокаин, байкаин • Каудална анестезия: лидокаин • Спинална анестезия: лидокаин, морфин
2.7.1. Алкалоиди COCAINE • Cocaini hydrochloridum (внос) — прах. Физико-химически свойства и произход. Кокаинът е алкалоид, изолиран от листата на Южноамериканското растение Erythroxylon coca L. Той е добре разтворим във вода и етанол. Фармакокинетика/фармакодинамика. Прониква през неувредени лигавици и предизвиква тяхната анестезия. Местният анестетичен ефект се проявява след 3-5 min и продължава от 15 до 20 min. Кокаинът проявява известен МАО-инхбиращо действие и свива съдовете. Рисков фактор за бременността: С; X при използване за немедицински цели. Приложение. За предизвикване на повърхностна анестезия кокаинът се прилага в разтвори с различна концентрация: 2-10 % (върху dura mater, лигавица на устната кухина, гърлото, носа); 3-5% (уротел). При накапване на 0,25-2% кокаин в очите се наблюдава мидриаза, изсъхване на роговицата и понякога офталмотонусът се повишава. За забавяне на резорбцията и удължаване на местния анестетичен ефект
към всеки 5 ml кокаинов разтвор се добавят 3 до 5 капки 0,1% разтвор на адреналин. Нежелани реакции. След резорбция на неголеми количества кокаин може да се наблюдава еуфория. В случай на повторни системни приемания има риск от развитие на привикване и психическа зависимост. При резорбция на значителни количества кокаин се наблюдава побледняване на кожата, тахикардия, зрителни смущения, главоболие, двигателна възбуда, гърчове. Първоначалните симптоми на интоксикация ca свързани с мозъчно-съдови спазми и се отстраняват с нитроглицерин сублингвално. При двигателна възбуда се инжектират i.m. барбитурови анестетици, хлорпромазин или магнезиев сулфат. Противопоказания: Глаукома, епилепсия, наркомании, ИБС.
2.7.2. Естери на ПАБК BENZOCAINE • Anaesthesinum (внос) - прах, трудно разтворим във вода. Фармакодинамика: Продължително местно анестетично при и ниска токсичност. Показания: Повърхностна анестезия при хемороиди, анални фисури и рагади, повишена чувствителност на хранопровода, язвена болест (в комбинация с антиацини), повръщане. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално по 100-300 mg в прахове и микстури 3-4 пъти на ден. Влиза в състава на свещички в същите еднократни дози. Външно се прилага под форма на 5-10% спиртни разтвори или унгвенти. NOVADREN (Sopharma) - ампули 2% по 2 ml със зелен надпис (green), син надпис (blue) и жълт надпис (yellow). Съдържа 2% 2 ml воден разтвор на прокаин, към който за удължаване на ефекта ca добавени съответно: при ампулите със зелен надпис при ампулите със зелен надпис 0,1 mg норадреналин, със син надпис - по 0,04 mg норадреналин и адреналин и с жълт надпис 0,08 mg адреналин (вж. гл. 21.4.1). NOVOPLEX (Sopharma) - ампули по 2 и 5 ml. В 1 ml има 20 mg прокаин и 14,2 mg кофеин. При артрити и артрози препаратът се инжектира периартикуларно и периостално, при ангиоспазми — паравазално. Може да се инжектира мускулно, подкожно, вътрекожно в доза от 2 до 5 ml. Използва се още при тендовагинити, бурсити, плеврални болки, herpes zoster инфекции, гангрени, тромбангиити, болест на Burger, ишиас, лумбаго. PROCAINE • Procainum hydrochloricum (Sopharma) — ампули 0,5% 5 ml, 1% 10 ml и 2% 2 ml; разтвор 0,5% 500 ml. • Solutio Procaini (Balkanpharma AD) - разтвор 0,5% 500 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Разтваря се във вода (1:1) и спирт (1:8). За разлика от кокаиновите разтвори водните разтвори на прокаина могат да се стерилизират на 100°С. Има рКь 9,05 (при 25°С) и анес-
тетична потентност = 1. При резорбция проявява краткотраен аналгетичен, противовъзпалителен, противошоков, спазмолитичен (свързан с ганглиоблокада) и антиаритмичен ефект. В случай на системна резорбция 5,8% от дозата се свързва с плазмените протеини. Прокаинът се разгражда от тъканните и плазмените естерази и един от метаболититет му е ПАБК, която е конкурентен антагонист на сулфонамидите. Приложение. За получаване на инфилтративни анестезия се използват 0,25—0,5% прокаинов разтвор, на проводна анестезия — 1—2% и епидурална — 5% разтвор (в обем 2-3 ml). За паранефрална блокада се въвеждат при болнични условия 60-100 ml 0,25% прокаин, а за вагосимпатикова блокада - 30-50 ml 0,25%, като блокадата се прави двустранно. За удължаване на ефекта към прокаиновите разтвори се добавя адреналин (1 ml 0,1%/ 1000 ml прокаин). При язвена болест и гастрити прокаинът се назначава орално 2-3 пъти дневно в доза 30-50 ml 0,250,5%. В този случай препаратът може да се приложи i.m. (5 ml 2%) или i.v. всеки ден в продължение на 20 дни. Взаимодействия. Ефектът на прокаина и другите местни анестетици намалява при едновременното им прилагане с глюкоза, аналептици, калциеви препарати; при уремия, в кисела среда (възпалително огнище). Нежелани реакции: Световъртеж, шум в ушите, артериална хипотония, обриви, анафилактичен шок. Противопоказания: Повишена чувствителност към прокаин, ко-медикация със сулфонамиди. Преди прилагане на прокаин се прави скарификационна проба. TETRACAINE • Dicain (Sopharma) - колир 0,5% 10 ml. Има PRF С и анестетичната потентност 16. Използва се за предизвикване на повърхностна анестезия под форма на 0,25-0,5% разтвори (вж. гл. 19.6).
2.7.3. Амиди ARTICAINE • Ultracain D-S (Hoechst) - ампули от 2% по 1,7 и 2 ml. • Ultracain D-S forte (Hoechst) - от 2% по 1,7 и 2 ml. В 1 ml Ultracin S-D има 40 mg артикаин и 12 µg адреналин. Има анестетична потентност 4. Местният анестетичен ефект на артикаина при проводна анестезия се проявява след 2 до 3 min и продължава от 45 до 90 min. Показан е за получаване на проводна и терми-
нална анестезия в стоматологичната практика. Подходящи за инжектиране на препарата Ultracain SD ca спринцовките Uniject K и Uniject K vario (вж. гл. 21.4.1). BAYCAIN (Sopharma) - ампули от 2% по 2 ml със зелен, син и жълт надпис. Съдържа 2% 2 ml воден разтвор на Trimecaine, към който за удължаване на местния анестетичен ефект ca добавени съответно: при ампулите със зелен надпис 0,1 mg норадреналин, със син надпис - по 0,04 mg норадреналин и адреналин и с жълт надпис - 0,08 mg адреналин (вж. гл. 21.4.1).
BUPIVACAINE • Marcaine (Astra) - разтвори 0,25% и 0,5% по 20 ml. • Marcaine adrenaline (Astra) - разтвори 0,25% и 0,5% по 20 ml. • Marcaine spinal haevy solution (Astra) - ампули 0,5% 4 ml. • Marcaine spinal solution (Astra) - ампули 0,5% 4 ml. Препаратът Marcaine spinal haevy solution е подси лен c 80 mg декстроза (глюкоза), което допълнително удължава ефекта. Съдържанието на адреналин в Mar caine adrenaline e 5 µg/ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Бупивакаинът е амид с рКb 7,7 при 25°С, t1/2 2,4 h, СПП 96% и анестетична потентност 16. В сравнение с другите амиди бупивакаинът има най-дълъг местен анестетичен ефект, който се проявява след 5-10 min и продължава от 3,5 до 8,5 h. Показания: Подходящ за предизвикване на анестезия с продължителност 2-4 h при операции на долните крайници, в коремната и урологичната хирургия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: За периферна невронална блокада се използват 0,25% разтвори в доза 15-20 ml. МЕД бупивакин за предизвикване на инфилтрационна анестезия при възрастни е 175 mg, а МДД - 400 mg. На деца препаратът се прилага в доза 2 mg/kg. В стоматологичната практика се използват 0,5% разтвори в обем от 1,8 до 3,6 ml. На възрастни се прилга субарахноидална в доза 15-20 mg. Дозите за спинална анестезия при деца ca: до 5 години - от 0,4 до 0,5 mg/kg; 6 до 15 години - 0,3 до 0,4 mg/kg; над 15 години - 0,25 до 0,3 mg/kg. Нежелани реакции: Брадикардия, артериална хипотония, възбуда, гърчове (при предозиране). Противопоказания: Бременност (при парацервикален блок бупивакаинът може да предизвиква екстремна брадикардия у плода и смърт). CILOPRINE CA. (Janssen-Cilag) - ушни капки 12 g. Съдържа антибактериалните и антимикотични средства ацедиасулфон и дихидроксиметилкарбамид и местния анестетик цинхокаин. Показан е при otitis externa и otitis media (вж. гл. 20.1.3). EMLA (Astra) - крем 5% в туби по 5 и 30 g и адхезивни лепенки. Двете лекарствени форми съдържат местните анестетици от групата на амидите Lidocaine u Prilocaine*. Кремът се използва за получаване на повърхностна анестезия при рагади на гръдните зърна, изгаряне, хемороиди, поражения при рентгеново облъчване, кариес на предните зъби и др. (вж. Lidocaine). LIDOCAINE • Lidestin (Polfa) - аерозол във флакони 80 g. • Lidocain (Egis) - аерозол 10% 38 g и ампули 10% 2 ml (за кардиологията). • Lidocain (Balkanpharma AD) - гел 2% 40 g, унгвент 5% 40 g, флакони 0,5% 100 ml и 1% 250 ml. • Lidocain (Sopharma) - ампули 0,5% 10 ml, 1% 10 ml, 2% no 2 и 10 ml. • Xylocaine (Astra) - ампули 0,5%/20 ml; 1% no 20 и 50 ml; 2% no 20 и 50 ml.
•
Xylocaine adrenaline (Astra) - ампули 0,5%/20 ml; 1% no 20 и 50 ml и 2% 50 ml, съдържащи no 5 Hg/ml адреналин. Фармакокинетика: Амид c pKb 7,9, СПП 70±5%% и t1/2 l,8±0,4 h. В черния дроб се Метаболизира още при първото си преминаване до метаболит, притежаващ 60—80% от активността му. ТПК на лидокаина като антиаритмично средство варира от 2 до 6 µg/ml, a токсичната му плазмена концентрация в повечето случаи е над 10 µg/ml (и рядко между 6 и 10 µg/ml). Фармакодинамика. Лидокаинът има по-силен и попродължителен местен анестетичен ефект в сравнение с прокаина. Неговата антиаритмична активност е селективна. Тя се проявява при венозно и мускулно прилагане и се дължи на блокиране натриевия инфлукс в клетките на миокарда, т. е. фаза 0 (фазата на бърза деполяризация), както и с ускоряване (скъсяване) на реполяризацията. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За получаване на инфилтративни анестезия при възрастни пациенти се използва 0,25% разтвор на лидокаин в обем не по-голям от 1000 ml или 0,5% разтвор - до 500 ml. Ефектът продължава от 1 до 2 h. За предизвикване на проводна анестезия с продължителност от 2 до 4 h се прилагат 25-50 ml 0,5% разтвор, а за блокада (паранефрална, ваго-симпатикова) - 50 до 100 ml 0,5% лидокаин. За удължаване на местния анестетичен ефект към 10 ml лидокаинов разтвор се добавят 2 (максимум 5) капки 0,1% адреналин. В стоматологичната практика се използват 2% концентрации на лидокаин, чийто ефект продължава 12,5 h. За получаване на епидурална анестезия лидокаинът се използва в концентрация 1,5-2%. Анестетичният ефект в този случай продължава от 1 до 2 h. За спинална анестезия се използва 5% лидокаин. Подходящи за йонофоретично лечение на неврити ca 5% разтвори. За повърхностна анестезия на конюнктивата, носоглътката, хранопровода и трахеята се използват 1-4% разтвори. Аерозолните форми се прилагат за получаване на повърхностна анестезия. С всяко натискане на вентила на препарата Lidestin spray се освобождават 10 mg субстанция. Унгвентът и гелът се използват също за получаване на повърхностна анестезия при рагади на гръдните зърна, изгаряне, хемороиди, поражения при рентгеново облъчване, кариес на предните зъби (като върхът на борчето се намазва с препарата), при пробване на протези, за Обезболяване на областта от кожата преди поставяне на инжекция, за Обезболяване преди ректоскопия, ендотрахеална манипулация (намазва се частта от тубуса, която се въвежда в трахеята). Като антиаритмично средство лидокаинът се прилага за лечение на камерна тахикардия (особено в острата фаза на миокардния инфаркт), а също за профилактика на камерна фибрилация при инфаркт на миокарда. При камерна тахикардия се вливат струйно i.v. 50-75 mg лидокаин в продължение на 2 min. При липса на ефект дозата се повтаря през 5-10 min. Следва i.v. инфузия с 2-4 mg/min лидокаин. Нежелани реакции: При предозиране на лидокаин се наблюдават артериална хипотония, дихателна депресия, гърчове, нарушена AV проводимост, Метхе-
моглобинемия. Лидокаинът и неговите метаболити преминават диаплацентарно. При около 30% от новородените, на чийто майки е прилаган лидокаин по епидурален или парацервикален начин или като антиаритмично средство, се наблюдава дихателна депресия и брадикардия. Противопоказания: II и III степен на AV блок, чернодробна недостатъчност, хинидинова терапия. MEPIVACAINE & EPINEPHRINE • Scandonest 2% special (Specialites Septodont) — ам пули 2% 1,8 ml. Съдържа 20 mg/ml мепивакаин (местен анестетик от групата на амидите) и 5 (µg/ml епинефрин (адреналин). Показания: Терминална, проводна и инфилтрационна анестезия; различни хирургични и/или диагностични процедури (бронхоезофагоскопия, тонзилектомия и др.), в стоматологията. Приложение. Средната еднократна доза 2% мепивакаин е 1,3 ml. МДД за възрастни е 5,4 ml. При предозиране на Sandonest се наблюдава еуфория, депресия, нарушения в зрението и гълтателния рефлекс, гърчове, потискане на дишането, брадикардия, кома. PROPIPOCAINE • Anaesthesie spray (Ankerpharm) - аерозол 24 g във флакони. Фармакодинамика: Местен анестетик от групата на амидите. Местният анестетичен ефект се проявява след 2-5 min и продължава 10-15 min. Показания: Повърхностна анестезия в стоматологията - при екстракция на млечни зъби, безболезнено отстраняване на зъбен камък, лечение на пародонтоза, вземане на мерки за протези; оториноларингологията — за анестезия на носната лигавица при промивка на синусите, преди тонзилектомия, инцизия на перитонзиларен абсцес; акушеро-гинекологичната практика. Приложение. В повечето случаи ca достатъчни 23 (максимум 5) напръсквания с препарата от разстояние 1-5 cm. При всяко натискане на вентила се освобождава 0,8 mg субстанция. При пръскане флаконът трябва да е в отвесно положение. TRIMECAINE & SEPTONEX • Mesocain gel* (Spofa) - гел в туби по 20 g c апликатор. • Mesosept spray (Spofa) - аерозол за външно при ложение 48 g във флакони. Съдържа 1% Mesocain (Trimecaine) и 0,2% Septonex. Тримекаинът е местен анестетик от групата на амидите, а септонексът е катийонен детергент с фенолов коефициент 28, потискащ развитието на спорообразуващи микроорганизми, стафилококи, стрептококи, сарацини. Препаратът Mesocain gel* е показан за предизвикване на повърхностна анестезия при цисто- и утероскопия, катетеризация и дилатация на уретрата След тоалет гелът се въвежда чрез апликатора направо от тубичката в уретрата. Анестезията се проявява след 5 min и продължава 15-20 min. Противопоказан е при травми и гнойни процеси на уретрата.
Препаратът Mesosept spray се прилага външно за лечение на малки и средни по размери рани от изгаряне I и II степен, повърхностни наранявания и др. Той се напръсква върху раневата повърхност от разстояние 10-15 cm в продължение на 5-10 s. Необходимо е да се образува плътен филм върху раневата повърхност. Местният анестетичен ефект настъпва след 1-2 min, достига максимум след 15-20 min и продължава около 3 h. При пулверизиране на препарата за 1 s се изхвърлят 5 mg тримекаин и 0,8 mg септонекс. Може да се прилага няколко пъти на ден, но не трябва да се инхалира и да попада в очите. XYLODREN (Sopharma) - ампули 2% 2 ml със зелен, син, кафяв, червен и жълт надпис. Представлява 2% 2 ml воден разтвор на лидокаин, към който за удължаване на местния анестетичен ефект ca добавени съответно: при ампулите със зелен надпис 0,1 mg норадреналин, със син надпис - по 0,04 mg норадреналин и адреналин, с кафяв надпис — 0,025 mg адреналин, с червен надпис — 0,04 mg адреналин и с жълт надпис - 0,08 mg адреналин. Показан е в стоматологичната практика за предизвикване на проводна анестезия.
2.8. Вегетотропни средства Анатомо-физиологични особености. Вегетативната нервна система (ВНС) регулира функциите на вътрешните органи и участва в поддържането на хомеостазата на организма. Във функционално и морфологично отношение тя е свързана с ендокринната система. Чрез ВНС се осигурява еферентната инервация на всички вътрешни органи, кръвоносните съдове, екзокринните жлези и рецепторите, както и тяхната връзка с мозъчната кора. Периферната ВНС включва два вида нерви: симпатикови, които водят началото си от торако-лумбал-
ната част на гръбначния мозък, и парасимпатикови, започващи от главния мозък и сакралната част на гръбначния мозък. За разлика от соматичните нерви, които ca едноневронни, вегетативните нерви се състоят от два неврона: преганглионарен (започващ от ЦНС и завършващ във вегетативните ганглии) и постганглионарен (започващ от вегетативните ганглии и завършващ в ефекторната клетка). В синапсите на ВНС, представляващи зони на специфичен функционален контакт, нервните импулси се предават еднопосочно с помощта на ендогенни химични вещества, наречени медиатори (посредници, трансмитери). В окончанията на постганглионарните парасимпатикови неврони се отделя медиаторът ацетилхолин, а в окончанията на повечето постганглионарни симпатикови неврони (с изключение на тези, инервиращи потните жлези) се отделя предимно норадреналин и малки количества адреналин. Във вегетативните ганглии и в нервно-мускулните синапси медиатор е ацетилхолинът. Неврони, които отделят в окончанията си ацетилхолин, се наричат холинергични, а тези, които отделят норадреналин — норадренергични (адренергични). Синапсите също се разделят съответно на холинергични и норадренергични (адренергични). В холинергичните неврони има и втори медиатор - вазодилатативен интестинален пептид (VIP), който е ко-локализиран с ацетилхолина. В норадренергични-те окончания освен норадреналин и в по-малка степен - адреналин, в химичната медиация на нервните импулси участва невропептид Y (NPY), който се освобождава при нискочестотна електростимулация (2 Hz) и има бавно проявяващ се, но продължителен вазо-констрикторен ефект. Върху повечето органи симпатиковият и парасимпатиковият дял на ВНС имат противоположно влияние (функционален антагонизъм), което е отразено в табл. 2.7.
Т а б л и ц а 2.7 Физиологични ефекти на парасимаптикусовите и симпатикусовите импулси Орган
Парасимпатикус
Симпатикус
Честота
Намалява
Увеличава
Съкратимост
Намалява
Увеличава .
Кожа/черва
Разширява
Свива
Скел. мускули
Разширява
Разширява
Мускули
Свива
Разширява
Секреция
Увеличава
Намалява
Перисталтика
Увеличава
Намалява
Свинктери
Разхлабва
Свива
Секреция
Увеличава
Намалява
Сърце
Кръв. съдове
Бронхи
Стомах/черва
Пик. мехур
М. detrusor
Свива
Разхлабва
М. sphincter
Разхлабва
Свива
Бременна
-
Свива
матка Кожа
-
Разхлабва
Пил. мускули
-
Свива
Потни жлези
-
Секреция
М. sphincter
Свива
-
М. dilatator
-
Свива
М. ciliaris
Очи
Свива
Разхлабва
Гликогенолиза
-
Увеличава
Липолиза
-
Увеличава
2.8.1. Холинергична медиация Синапсът обхваща зоната на пресинаптичната мембрана, синаптичното пространство (с ширина около 20 nm) и постсинаптичната мембрана. Разширеното пресинаптично окончание съдържа мрежа, състояща се от възлови точки и свързващи нишки, които образуват триъгълни пространства с размер около 50 nm. В тази мрежа ca разположени пресинаптичните везикули, които не заемат всички нейни пространства. Пресинаптичните везикули съдържат осмотично лабилен и осмотично стабилен ацетилхолин, както и Na+, K+, Са2+, аминокиселини, АТР, креатинфосфат, холин и др. Холинергичните нервни окончания освобождават ацетилхолин под влияние на акционния потенциал. Ацетилхолинът се биосинтезира при участието на ензима ацетилкиназа. Тя катализира образуването на ацетил-СоА при участието на пантотенова киселина, глюкоза, кислород, АТР Na+ и др. Друг ензим - холинацетилазата, пренася ацетилната група от ацетилСоА върху холина. Холинацетилазата се биосинтезира в гранулирания ендоплазматичен ретикулум и достига до окончанията на аксона, където участва в синтеза на ацетилхолина. Холинът преминава от екстрацелуларната течност в аксоплазмата чрез пиноцитоза. Ацетилхолиновият йон се натрупва във везикулите, свързан с протеин, който играе роля на „йонообменна смола" в процесите на освобождаване и каптиране на медиатора. Под влияние на нервния акционен потенциал везикулите се придвижват към пресинаптичната мембрана, където се отварят, и всяка от тях освобождава известно количество („квант") ацетилхолин. При това освобождаване на ацетилхолин участват калциеви йони. По време на покой се установява бавно освобождаване на отделни кванти ацетилхолин (свързани с т. нар. миниатюрни потенциали), които ca недостатъчни да предизвикат постсинаптичен потенциал. Едва под влияние на нервния акционен потенциал става освобождаване на по-големи количества ацетилхолин
(синхронно освобождаване на няколко кванти ацетилхолин), който според класическата теория дифундира в пресинаптичното пространство и реагира с рецепторите на постсинаптичната мембрана, променяйки нейната пропускливост за някои видове йони (Na+, K+). В резултат се променя тяхното съотношение в клетките и извън тях. В покой постсинаптичната мембрана е поляризирана - потенциалът на покой е -70 mV. Под влияние на ацетилхолина в едни синапси се отварят натриевите канали и натриевите йони навлизат от синаптичното пространство през постсинаптичната мембрана, предизвиквайки промяна на постсинаптичния потенциал от -70 mV на 30 mV (деполяризация). Генерира се възбуждащ постсинаптичен потенциал. Последва отваряне на калиевите канали, преминаване на калиевите йони през пресинаптичната мембрана в синаптичното пространство и реполяризация на постсинаптичната мембрана. В други синапси ацетилхолинът води до генериране на потискащ постсинаптичен потенциал поради отваряне само на калиевите канали (респ. излизане на калиеви йони) и повишаване на потенциала до -80 mV (хиперполяризация). За да изпълни ролята си на медиатор, ацетилхолиновият йон трябва да бъде отстранен или инактивиран непосредствено след генериране на постсинаптичния потенциал. Времето, за което това се осъществява, е различно за различните синапси (части от милисекундата до няколко секунди). Хидролизата на ацетилхолина на холин и оцетна киселина се извършва под влияние на две основни естерази. Най-важна роля в холинергичния синапс играе ацетилхолинестеразата (специфична холинестераза). Чрез бърза хидролиза на ацетилхолина тя позволява да се възстанови рецепторът в неговата изходна конформация. Неспецифичната холинестераза (псевдохолинестераза, плазмена холинестераза) има по-малко значение. Постсинаптичните холинорецептори ca мускаринови (М) и никотинови (N) в зависимост от чувствителността им съответно към алкалоидите мускарин или
никотин. Допуска се, че ацетилхолинът стимулира холинергичните рецептори, намирайки се в различни конформационни форми: в транс-формата възбужда мускариновите рецептори, а в цис-формата — никотиновите. Холинергичните рецептори (холинорецептори, холинорецептори) представляват протеинови макромолекули, пронизващи постсинаптичната мембрана. Установено е, че мускариновият рецептор съдържа ани-онен център, който се свързва чрез йонна връзка с ка-тионната глава на ацетилхолина, респ. на лекарствените молекули. С второ свързващо място (естерати-чен център) се свързва естерният кислороден атом от молекулата на ацетилхолина, респ. други функционални групи на лекарствените молекули. Разстоянието между тези два активни центъра на мускариновия рецептор е 0,44 nm. В резултат на свързването на агонистите с двата активни центъра на М-холинергичните рецептори се получава активиращ (стимулиращ) ефект - S-контакт (stimulating contact). Диаметърът на S-контакта в областта на анийонния център на рецептора е 0,44— 0,48 nm. М-холинолитиците се свързват освен с анийонния и естератичния център на мускариновия рецептор още и с една допълнителна (акцесорна) зона, разположена в близост до самия рецептор. Хидрофобните връзки, които холинолитиците образуват чрез хаптофорните си групи с аксцесорната зона на рецептора, инхибират неговото активиране - т. нар. Iконтакт inhibiting contact). Никотиновият рецептор е изграден от пет субединици (две а и по една р, 8 и у). С всяка субединица алфа на никотиновия рецептор се свързва по една молекула ацетилхолин. В резултат петте субединици на рецептора се подреждат гроздовидно, образувайки канал, през който преминават натриеви йони. М-холинорецепторите се разделят на няколко подвида: М1 (локализирани в ЦНС и вегетативни ганглии), М2 (в сърцето) и М3(в екзокринните жлези и глад ките мускули - в m. sphincter pupillae и m. ciliarias, брон хите, стомашно-чревния тракт, жлъчните и пикочни те пътища, m. detrusor vesicae urinariae). N-холинорецепторите ca два подвида - N1 и N2. N1-рецепторите ca локализирани в ЦНС, вегетатив ните ганглии (симпатикови и парасимпатикови), синокаротидната и аортната рефлексогенна зони и медуларната част на надбъбречните жлези. N2-рецептори има в нервно-мускулните синапси. Съществуват и Пресинаптични М- и N-рецептори, локализирани в норадренергичните неврони (вж. табл. 1.2).
2.8.2. Холиномиметици С главните си ефекти холиномиметиците (холинергични средства, парасимпатикомиметици) имитират ефектите на парасимпатиковите импулси (вж. табл. 2.7). Според техния механизъм на действие се различават препарати с пряко и непряко действие. • Холиномиметиците с пряко действие ca агонисти на холинорецепторите. Те включват естери на холина (Acetylcholine*, Carbachol) и алкалоиди (Are-coline*, Pilocarpine). Холиновите естери стимулират М- и N-холинорецепторите, а алкалоидите -предимно М-холинорецепторите.
•
Холиномиметиците с непряко действие (антихоли нестеразни средства) блокират холинестеразата и посредством натрупания ендогенен ацетилхолин възбуждат косвено М- и N-рецепторите. Антихо линестеразните средства се разделят на обратими блокери на ензима (галантамин, физостигмин*, неостигмин, пиридостигмин, амбеноний, демекарий) и необратими блокери (миотизал*; хербици ди - паратион и др.; Педикулоцидни средства - малатион; бойни отровни фосфороорганични съеди нения като табун*, зоман*, зарин*).
2.8.2.1. Холиномиметици с пряко действие ACECLIDINE • Glaucostat (MSD) - колир 2% 10 ml. Има пряко М-холиномиметично действие. При накапване в очите предизвиква миоза и понижава офталмотонуса. Показан е при глаукома. Дозира се в зависимост от тонометричната крива, най-често по 1 к/8 h (вж. гл. 19.3.3) ACETYLCHOLINE* Възбужда пряко както М-, така и N-холинорецепторите. Като лекарствено средство не се прилага поради краткотрайно му действие (свързано с бърза хидролиза в тъканите) и разнообразните му ефекти (повечето от които ca нежелани). Използва се в експерименталната биология и медицина като тест субстанция за фармакологичен анализ на действието на лекарствени средства. CARBACHOL • Isopto Carbachol* - колири* 0,75%, 1,5%, 2,25% и 3% във флакони по 15 ml. • Miostat (Alcon) - ампули 0,01% 1,5 ml за интраоку ларно приложение. Представлява стабилен естер на холина с карбаминовата киселина. Слабо се хидролизира от холинестеразата, поради което има по-продължително действие от ацетилхолина и е ефективен дори при орално приложение. Възбужда пряко М- и N-холиноцепторите в ефекторните органи. При накапване в очите карбахолът стимулира М-холинергичните рецептори в т. sphincter pupillae, предизвиква миоза и понижава офталмотонуса. Като антиглаукомно средство се прилага по 1-2 к 0,75-3% разтвор 3 пъти на ден. Хипоофталмотоничният ефект на карбахола се проявява след 10-20 min и продължава 4-8 h. При интраокуларно приложение карбахолът предизвиква миоза след 2-5 min, която продължава 24 h. Той се инсталира в предната очна камера в доза 0,5 ml 0,01% разтвор преди или след поставяне на подсигуряващи шевове (вж. гл. 19.3.3). PILOCARPINE • Pilocarpin-Augenol (Ankerpharm) - колир 2% 10 ml. • Pilocarpinum hydrochloricum (Sopharma) - колири от 1%, 2% и 6% по 10 ml. • Pilomin (Abdi Ibrachim) - колир 2% 5 ml. Представлява алкалоид, изолиран от листата на Pilocarpus pinnatifolius jaborandi. Накапан в очите, стимулира М-холинорецепторите в m. sphincter pupillae, предизвиква миоза, разширява иридо-корнеалния
ъгъл, понижава вътреочното налягане и нагажда окото за близко виждане. Показан е при остър глаукомен пристъп; вторична глаукома (свързана с тромбоза на централната вена на ретината, остра непроходимост на ретиналната артерия, атрофия на зрителния нерв, пигментна дегенерация на ретината), абсцес на роговицата; за отстраняване на мидриаза, предизвикана от М-холинолитици (вж. гл. 19.3.3). MUSCARIN и PHALLOIDIN Алкалоидите мускарин (изолиран от гъбата Атап-ita muscaria - червена мухоморка) и фалоидин (изолиран от Amanita phalloides — зелена мухоморка) възбуждат пряко М-холинорецепторите. Те имат токсикологично значение. При отравяне с тези гъби се развива картината на възбуден парасимпатикус със засилена слюнчена секреция, Стомашно-чревни колики, повръщане, диария, колапс, брадикардия, бронхоспазъм, миоза. В сравнение с отравянето с червената мухоморка отравянето със зелената мухоморка протича много по-тежко. Развива се след по-продължителен латентен период (12-24 h). Лечението включва стомашна промивка с активен въглен, големи дози атропин и др. 2.8.2.2. Холиномиметици с непряко действие (антихолинестеразни средства) • Алкалоидите Galantamine и Physostigmine*, подоб но на синтетичните препарати Donepezil и Rivastig mine, съдържат третичен азот в молекулата си. Те проникват в ЦНС. Проявяват централни и пери ферни косвени М- и N-холиномиметични ефекти, дължащи се на натрупване неразграден ацетилхо лин в холинергичните синапси. • Обратимите блокери на холинестеразата амбеноний, демекарий, дистигмин, неостигмин и пиридостигмин, имат кватернерен азот в молекулата си и не преминават хематоенцефалната бариера. • Малатионът е педицикулоцидно и хербицидно фосфороорганично съединение, блокиращо необ ратимо холинестеразата. AMBENONIUM • Oxazyl* (Medexport) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Симетрична бисчетвъртична амониева база, блокираща обратимо холинестеразата и засилваваща ефектите на ацетилхолина. Понижава артериалното налягане, забавя сърдечната дейност, повишава двигателната активност, свива зеницата. Има по-силен и по-продължителен ефект от неостигмина и по-рядко предизвиква НЛР. Показания: Миастения, двигателни нарушения след менингит или енцефалит, възстановителен период при полиомиелит, латерална амиотрофична склероза, травми на ЦНС, периферна парализа на лицевия нерв. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При лечение на миастения се започва с доза за възрастни 5 mg 2-3 пъти на ден. Тя постепенно се увеличава с 5 mg/24 h до получаване на терапевтичен ефект. Средната дозировка е 10 mg 2-3 пъти на ден. Броят на приемите зависи от ефективността на еднократната доза.
При прилагане на препарата вечер неговият ефект върху двигателната активност се запазва до следващата сутрин. При нужда от често прилагане на антихолинестеразни средства(над 4-5 пъти в денонощие) се препоръчва посменно използване на амбеноний с други антихолинестеразни препарати (галантамин). При болни, при които ефективността на амбенония след продължително прилагане постепенно намалява, е необходимо да се направи временно прекъсване, след което чувствителността на организма отново се възстановява. При определяне на дозата трябва да се отчитат спонтанните колебания в протичането на заболяването (ремисии и изостряне). При лечение на болни след преболедуван полиомиелит амбеноният се прилага както в ранния, така и в късния възстановителен период в комплекс с лечебна физкултура, физиотерапия, курорто- и балнеотерапия в продължение на 15-20 дни. МЕД за възрастни е 25 mg, а МДД - 50 mg орално. При предозиране се наблюдават повишено слюноотделяне, болки в коремната област, диария, миоза, често уриниране, потрепване на мускулите на езика и на скелетната мускулатура, обща слабост. Това изисква намаляване на дозата, а в отделните случаи - спиране на лечението и приложение на атропин. Противопоказания — вж. Galantamine. DEMECARIUM • Tosmilen (Nycomed Pharma) - колир 0,25%, 0,5% и 1% по 5 ml. Има обратимо антихолинестеразно действие. Приложен под форма на колир, свива зениците, разширява иридо-корнеалния ъгъл и понижава офталмотонуса. Миозата се развива след около 20 min. Тя е максимално изразена след 12—14 h и продължава понякога до 10-20 дни. С 1 к 1% разтвор на тосмилен може да се прекрати мидриаза, предизвикана от атропин. Показан е при първична глаукома; за прекратяване на атропинова мидриаза (вж. гл. 19.3.4). DISTIGMINE • Ubretid (Nycomed Pharma) - таблетки 5 mg и ампу ли 0,5 mg/1 ml. Фармакодинамика. Блокира обратимо холинестеразата и има по-продължителни в сравнение с неостигмина непреки холиномиметични ефекти. Показания: Постоперативна чревна атония, паралитичен илеус, атония на пикочния мехур и уретерите, функционална недостатъчност на m. sphincter vesicae urinariae, хипотония на пикочния мехур, атоничен запек, мегаколон, периферни парези, myasthenia gravis. Приложение. На възрастни орално се назначава в доза от 5 до 10 mg един път на ден (обикновено сутрин). Мускулно може да се инжектира в ДД 0,5 mg. НЛР и противопоказания - вж. Galantamine. DONEPEZIL • Aricept (Pfizer) - филм-таблетки по 5 и 10 mg. Блокира обратимо ацетилхолинестеразата предим но в централномозъчните холинергични синапси. Прилага се орално при деменция на Alzheimer (вж. гл. 2.4.3.1).
GALANTAMINE • Nivalin (Nivalin Pharma) - разтвор 40 ml. • Nivalin (Sopharma) - ампули no 1 mg/1 ml, 2,5 mg/1 ml, 5 mg/1 ml и 10 mg/1 ml; сироп 125 ml; таблетки no 1, 5 и 10 mg. Препаратът Галантаминът представлява бромидна сол на алкалоид, изолиран от някои видове кокиче, сем. Amaryllidaceae - Galanthus nivalis var. gracilis, Galanthus Woronowi A. Los, Leucojum aestivum L. Той е производно на фенантредина. Широкомащабно фармакологично изследване на нивалина у нас и в Русия за първи път е проведено от проф. д-р Д. Пасков (1916-1986). Фармакодинамика: Обратим инхибитор на холинестеразата с t1/2 5 h. Галантаминът има по-висока активност към ацетилхолинестеразата, отколкото към псевдохолинестеразата. Под негово влияние в тъканите се натрупва ендогенен ацетилхолин, на което се дължат неговите непреки холиномиметични ефекти (табл. 8). Галантаминът улеснява провеждането на нервните импулси в холинергичните синапси на ЦНС, ВНС и нервно-мускулния синапс. Галантаминът действа антагонистично спрямо недеполяризиращите (конкурентни) миорелаксанти. В това отношение има предимство пред другите антихолинестеразни средства поради по-голямата си терапевтична ширина и относително по-слабия М-холиномиметичен ефект. В сравнение с неостигмина той има по-слабо, но по-продължително антихолинестеразно действие, поради което при използването му като антикурарно средство не се предизвиква рекураризация. Подобно на другите антихолинестеразни средства Галантаминът потенцира действието на деполяризиращите миорелаксанти (суксаметоний и др.). Като третично азотно съединение за разлика от кватернерните амбеноний, дистигмин, неостигмин и пиридостигмин, Галантаминът преминава хематоенцефалната бариера и засилва възбудните процеси в ЦНС и рефлекторните центрове на гръбначния мозък. Възбужда дихателния център освен по централен още и по рефлекторен път — чрез синокаротидната и аортната рефлексогенна зона. Поради сходство в химическата структура Галантаминът има известно антагонистично действие по отношение потискащия ефект на морфина върху дихателния център. Галантаминът повишава тонуса и перисталтиката на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, пикочните и жлъчните пътища. Предизвиква и засилва маточните контракции. При накапване на галантамин в окото под форма на 1% водни разтвори зеницата се свива и офталмотонусът се понижава без рязко изразен спазъм на акомодацията. Показания: Неврология - полиомиелит (непосредствено след преминаване на фебрилния период, както и във възстановителния и остатъчния период), неврити, миопатии, миастения, прогресивна мускулна дистрофия, детски церебрални парализи, парализа на pl. brachialis у новородени, enuresis nocturna, резидуални парези след мозъчен кръвоизлив, невралгия на n. trigeminus, някои форми на импотенция, за подобряване на паметта. Психиатрия - олигофрения и болест на Алцхаймер. Хирургия и анестезиология —за премахване ефекта на недеполяризиращите нервно-мускулни блокери
и за лечение на постоперативни парези на стомашночревния тракт и пикочния мехур. Токсикология — отравяне с холинолитици, морфин и неговите аналози. Физиотерапия (нивалинова електрофореза) — неврит на слуховия и лицевия нерв и други неврити; хипотонични и хипотрофични състояния на гласните връзки, облитериращ ендартериит,ангионеврози, акроцианоза, herpes zoster, дизхидроза, невродермит. Рентгенология -преди холецистография и холангиография; при изследване на стомашно-чревния тракт по метода на ускорения пасаж. Приложение. На възрастни орално Галантаминът се предписва по 10—40 mg на ден. ДД се разделя на 23 еднократни дози, като в първите 4-5 дни се прилага минималната начална доза, която се разделя на два приема — сутрин и на обяд след хранене, а при myasthenia gravis се разделя на 3 приема - сутрин, на обяд и в края на деня. По-нататък ДД се увеличава до постигане на терапевтичен ефект. Таблетките се приемат 1 h след хранене. Лечението на болните от миастения трябва да се провежда строго индивидуално. След постигане на оптималния лечебен ефект ДД трябва да се намали до тази минимална доза,поддържаща терапевтичния ефект. През някои дни болният може да не взема от препарата. Таблетките се приемат самостоятелно при по-леки случаи и в паузите между курсовете на инжекционното лечение - при по-тежки. Подкожно на възрастни Галантаминът се инжектира по 1,25—1,5 mg/24 h. Лечението започва винаги с най-малката доза, която постепенно се увеличава. При достигане на по-големи дози те се разделят в 2—3 апликации. МЕД галантамин за възрастни е 10 mg s.c; МДД — 20 mg s.c. Курсът на лечение е 50-60 дни. През интервал от 30 до 45 дни той може да бъде повторен 2—3 пъти. Препоръчва се Галантаминът да се комбинира с физиотерапевтични процедури (масажи, лечебна гимнастика и др.), които се прилагат 60—90 min след подкожното инжектиране. Като антагонист на периферните нервно-мускулни блокери Галантаминът се въвежда венозно в края на наркозата в доза 10—20 mg на възрастни. За йонофореза при неврит на слуховия нерв се използват 1—2 ампули по 2,5 mg. С тях се напоява памучен тампон, който се поставя във външния слухов канал и се свързва с анода — активния електрод. Индиферентният електрод се поставя на противоположната страна на лицето или на противоположната ръка и се свързва с катода. Използва се ток със сила 1-2 mА. Всяка процедура продължава 10 min. Обикновено се правят 10 процедури. Лечебният курс може да се повтори след 6 месеца. При неврит и атрофия на зрителния нерв се поставя парче филтърна хартия с размера на орбитата, напоено с 1—2 ml 0,25% разтвор на галантамин, върху затворените клепачи. Върху филтърната хартия се поставя намокрен и добре изстискай овален памучен тампон. Той се свързва с анода. Индиферентният електрод, свързан с катода (-), се поставя между плешките. Прилага се ток 0,1-0,3 mA/cm2 от повърхността на анода. Процедурата трае 15-20 min. Един курс на лечение включва 15-20 процедури и може да бъде повторен след 6 месеца. Лечението се комбинира и с парентерално прилагане на галантамин.
При неврити, радикулити и плексити се напоява филтърна хартия с 1—2 ml 0,25% разтвор и се поставя върху съответния кожен участък. Процедурата и дозировката на препарата ca както при неврит и атрофия на зрителния нерв. При холецистография и холангиография се инжектира подкожно или мускулно 1-5 mg галантамин, който повишава тонуса на sphincter Oddi. В резултат на това се осигурява задръжка на жлъчката в жлъчния мехур и жлъчните пътища по време на холецистографията. Галантаминът може да се приложи мускулно в доза 5 mg за активиране на перисталтиката на тънките черва при Рентгенологично изследване на стомашночревния тракт. При деца Галантаминът се инжектира подкожно в следните ДД: от 1 до 2 години - 0,25-1 mg; 3-5 години - 0,5-5 mg; 6-8 години - 0,75-7,5 mg; 9-11 години - 1— 10 mg; 12-15 години - 1,25-12,5 mg; над 15 години 1,25-15 mg. По-големите ДД се разделят на 2-3 еднократни дози. Лечебният курс продължава 45-60 дни. През интервали от 6 седмици той може да бъде повторен. Лечението започва с най-ниската доза, която постепенно се увеличава. При парализа на pl. brachialis у новородени Галантаминът се инжектира мускулно в повишаващи се ДД от 0,5 до 5 mg в продължение на 6 седмици. ДД се разделя на няколко апликации. Нежелани реакции: Повишена саливация, изпотяване, повдигане, повръщане, понякога брадикардия. В такива случаи дозата трябва да се намали или лечението се прекъсва за 2-3 дни, след което Галантаминът се прилага в по-ниски дози. При употреба на колира може да се появи леко зачервяване на конюнктивата. Периферните мускариноподобни ефекти на галантамина се отстраняват с М-холинолитици (атропин и др.), а никотиноподобните - с курареподобни средства. Противопоказания: Бронхиална астма, епилепсия, хиперкинеза, брадикардия, стенокардия, сърдечна декомпенсация. MALATHION • Pedilin (KRKA) — емулсия и шампоан във флакони по 100 ml. Представлява фосфороорганично съединение, блокиращо необратимо холинестеразата. При външно приложение действа инсектицидно, респ. педикулоцидно (вж. гл. 18.16.2). NEOSTIGMINE • Neostigmin (Balkanpharma AD) - таблетки 15 mg. • Syntostigmin (Biotika) - ампули 500 mg/1 ml. Фармакодинамика. Предпазва медиатора ацетил холин от разграждане и потенцира неговото действие. Сравнително слабо повлиява окото, сърдечно-съдовата система и екзокринните жлези. Силно възбужда стомашната и чревната перисталтика. Върху пикоч ния мехур действа, като предизвиква свиване на детрузора и разхлабване на сфинктера му, с което осигу рява неговото изпразване. Облекчава предаването на импулсите в нервно-мускулния синапс. Антагонизира действието на недеполяризиращите (конкурентните) миорелаксанти и е един
от техните специфични антидоти. За разлика от нивалина и физостигмина* като четвъртично амониево съединение неостигминът трудно преминава през хема-тоенцефалната бариера, поради което има предимно периферни ефекти. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни орално се прилага в доза 10—15 mg 2—3 пъти дневно, а подкожно — по 0,5 mg 1-2 пъти на ден. МЕД неостигмин за възрастни - 2 mg подкожно; МДД - 6 mg s.c. Обикновено един курс на лечение с неостигмин продължава 30 дни. При необходимост лечението се повтаря след пауза от 30 дни. При възрастни се препоръчват няколко схеми на лечение. Фациална парализа - 7,5 до 15 mg р.о. 3-6 пъти дневно. Болест на Little - отначало 0,5 mg дневно, след това 7,5 до 15 mg р.о. 1-3 пъти дневно. Шум в ушите - по 1 ампула подкожно или мускулно дневно; ПД - 1 ампула през 2-3 дни или по 7,5 до 15 mg р.о. 2-3 пъти дневно. Постоперативни чревна атония — 0,5 mg подкожно или мускулно. Повторно - след не по-малко от 4h. Атонична обстипация - 0,5 mg подкожно или мускулно, или 7,5 до 15 mg орално 2-4 пъти дневно. Постоперативни задръжка на урина - 0,5-1 mg еднократно подкожно или мускулно. След 4 h може да се приложат още 0,5 mg неостигмин. Паралитичен илеус през 4-6 h по 0,5 mg подкожно или мускулно. Конкременти в уретера - 0,5-1 mg подкожно или мускулно и обилно течности. За антагонизират ефекта на недеполяризиращите (конкурентните) миорелаксанти предварително се инжектира венозно 0,50,7 mg атропин, проверява се пулсът и след 2-3 min се въвеждат венозно 0,5-1,5 mg неостигмин. Ако ефектът от тази доза е недостатъчен, повторно се въвежда същата доза неостигмин (при появата на брадикардия обаче се въвежда атропин допълнително!). В продължение на 20-40 min могат да се приложат венозно до 5-6 mg неостигмин. На деца орално неостигминът се предписва в следните дози: до 10 години - по 1 mg/24 h за всяка години от възрастта; над 10 години - не повече от 10 mg/24 h. Подкожно се инжектира по 0,1 ml 0,05% разтвор за всяка година от възрастта. МДД неостигмин подкожно за деца - 0,75 ml 0,05%. Нежелани реакции: Хиперсаливация, миоза, повдигане, повръщане, incontinentio urinae, бронхоспазъм, обща слабост. Тези прояви се отстраняват чрез намаляване дозата или чрез преустановяване на приемането му. При необходимост се прилага атропин или други М-холинолитици. Противопоказания — вж. Galantamine. NIVABEX (Sopharma) - сироп 125 ml. B 5 ml сироп има: 2,5 mg галантамин (вж. там), 7,5 mg витамин В1 3 mg витамин В2, 5 mg витамин В6 и 25 mg витамин В15 (кал-циев пантотенат). Показания: Неврити, полиневрити, спастични парези, радикулоневрити, невралгии, фармакогенни невропатии (напр. предизвикани от изониазид). Включва се в комплексната терапия на постинсултните състояния, менингитите, полиомиелита, дисеминираната склероза, myasthenia gravis, прогресивна мускулна дистрофия, мускулна атрофия и др.
Приложение. На деца от 1 до 2 години Nivabex се назначава по 2, 5 ml 2 пъти на ден; от 3 до 5 години - 5 ml/12 h; от 6 до 9 години - 5 ml/8 h; от 10 до 14 години — 5 ml/6 h; над 14 години и при възрастни — 10 ml/8 h. НЛР и противопоказания - вж. Galantamine.
ефекторните органи, както и пресинаптичните М-холинорецептори в адренергичните синапси. В резултат на тяхното действие се получават косвени ефекти на възбуден симпатикус (вж. табл. 2.7). В зависимост от произхода им М-холинолитиците се разделят на няколко групи.
NIVALIN P (Sopharma) - ампули 2 ml. Съдържа 10 mg Galantamine и 10 mg Aminopyridine (Pymadin). Използва се като антагонист на недеполяризиращите миорелаксанти за отстраняване на остатъчния нервно-мускулен блок. През последните години комбинацията галантамин/ аминопиридин се включва в комплексната терапия на болестта на Алц-хаймер (вж. гл. 24.2.3).
2.8.3.1. Препарати от природен произход
PYRIDOSTIGMINE • Kalymin (AWD) - ампули от 1 и 5 mg по 1 ml; дра жета по 10 и 60 mg. • Kalymin 60 N (AWD) - таблетки 60 mg. Фармакодинамика. Близък е по структура на неос тигмина и също съдържа кватернерен азотен атом в молекулата си. Има по-слабо изразени, но по-продъл жителни антихолинестразни ефекти в сравнение с неостигмин. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При постоперативни парези на червата и пикочния мехур се инжектира по 1—5 mg от 2 до 4 пъти на ден подкожно {мускулно, венозно) или по 60-120 mg орално 2-4 пъти на ден. При задръжка на урина след гинекологични операции, както и след отстраняване на катетър препаратът се прилага мускулно в доза 1 mg еднократно. При необходимост същата доза може да се повтори след 6 h. Лечението трябва да продължи няколко дни. При парези от периферен или централен произход - по 1 mg калимин подкожно (мускулно) 1-2 пъти днев но (или по 60 mg 2-6 пъти дневно орално). При парок сизмална тахикардия - по 20-30 mg р.о. 3-4 пъти на ден. За предотвратяване на усложненията при лумбални и окципитални пункции - по 1 mg s.c. (i.m.) пиридостигмин (или 60 mg р.о.) 15 min преди пункцията. За декураризация в края на наркозата пиридостигминът се въвежда в доза 5 mg с 0,5 mg атропин бавно венозно. МДД пиридостигмин орално е 500 mg, а па рентерално - 25 mg. НЛР и противопоказания — вж. Galantamine. RIVASTIGMINE • Exelon (Novartis Pharma) - капсули по 0,5, 1, 1,5, 3, 4,5 и 6 mg. Ривастигминът селективно инхибира мозъчната ацетилхолинестераза от карбаматен тип с около 40% в продължение на 9 h. Той улеснява свързаната с вниманието, обучението и паметта холинергична медиция в мозъчната кора и хипокампа. Освен това забавя образуването на амилоидни плаки, представляващи основна патологична особеност на болестта на Alzheimer (еж. гл. 2.4.3.1).
2.8.3. М-холинолитици М-холинолитиците (атропоноподобни средства) блокират постсинаптичните М-холинорецептори в
ATROPINE • Atropini sulfas (Sopharma) - ампули 0,1% 1 ml и колир 1% 10 ml. Атропинът е алкалоид, съдържащ се в различни видове на сем. Solanaceae: Atropa belladonna (лудо биле), Hyoscyamus niger (попадийка), Datura stramonium (татул) и др. Той представлява рацемична смес от Dи L-хиосциамин, който е естер на троповата киселина с базата тропин. Атропинът действа конкурентно с ацетилхолина по отношение на М-холинорецепторите, като ги блокира. В терапевтични дози на N-холинорецепторите той действа съвсем слабо. Блокирайки постсинаптичните М-холинергични рецептори, атропинът ги прави нечувствителни към медиатора ацетилхолин. Парасимпатиковите импулси върху съответните изпълнителни органи се отстраняват и преобладава симпатиковият тонус. Освен това атропинът блокира също пресинаптичните М-холинорецептори в норадренергичните синапси, като по този механизъм улеснява норадреналиновата екзоцитоза. Атропинът потиска секрецията на потните, слюнчените, стомашните и бронхиалните жлези, а също - екзокринната функция на панкреаса. Върху стомашната секреция действа потискащо (антиулкусен ефект) предимно по отношение на пепсина и муцина и по-слабо - на солна киселина. На млечната секреция той не влияе. Намалява тонуса на бронхиалната мускулатура (антиастматичен ефект), разхлабва гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, жлъчните и пикочоотводните пътища (спазмолитичен ефект). Под неговото влияние зениците се разширяват (мидраиатичен ефект), като може да настъпи повишаване на офталмотонуса. Разхлабването на m. ciliaris предизвиква продължителна парализа на акомодацията, която е продължителна. Атропинът учестява сърдечния ритъм и засилва проводимостта на снопчето на His. Има PRF С (вж. гл. 7.7.1 и 19.4.1) BELLONAL (Sopharma) - таблетки Съдържащи тотални алкалоиди (атропин, хиосциамин и скополамин) на Atropa belladonna в сумарна доза 0,25 mg и фенобарбитал 50 mg. Съчетава спазмолитичното М-холинолитично действие на тези алкалоиди със седативното действие на фенобарбитала. Показан е при вазомоторна възбуда, язвена болест, колики, повръщане (вж. гл. 7.7.1). EXTRACTUM BELLADONNAE - прах СъдържаО,7-О,8% алкалоиди (атропин, хиосциамин и скополамин) на Atropa Belladonnae L. Прилага се орално при язвена болест, пилороспазъм, колики и брадикардия (вж. гл. 7.7.1).
HYOSCINE (Scopolamine)* • Hyoscini hydrobromidum* - ампули 0,1% 1 ml. • Scopoderm TTS* (Novartis Pharma) - пластир 1,5 mg/2,5 cm2. Произход. Скополаминът е алкалоид, който заедно с атропина се съдържа в различни видове на сем. Solanaceae (Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyoscyamus niger и др.). Фармакодинамика. Блокира както периферните, така също и централните пост- и Пресинаптични мускаринови рецептори. Има подобни на атропина ефекти (вж. атропин). За разлика от атропина скополаминът има седативен ефект върху ЦНС, но в по-високи дози той също може да действа възбуждащо и тимолептично. В отделни редки случаи някои болни реагират с възбуждане дори от лечебни дози скополамин. Затова терапията трябва да стартира с ниски начални дози. Показания: Психомоторна възбуда, постенцефалитен паркинсонизъм,Кинетози и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва се подкожно в доза 0,25— 0,5 mg дневно. МЕД скополамин за възрастни е 0,5 mg р.о. (s.c); МДД подкожно е 1,5 mg. Трансдермалната форма на скополамина (Scopoderm TTS) се използва като антиеметично средство при Кинетози. Нежелани реакции: Потискане на дишането, възбуда, халюцинации, ксеростомия, тахикардия и др. TINCTURA BELLADONNAE (Evelin) - флакони 20 ml. Алкалоидното съдържание на препарата е 0,0270,033% и включва атропин, скополамин и хиосциамин. Показан е при спастични болки, бронхиална астма, нощни изпотявания (напр. при болни от туберкулоза), Кинетози (вж. гл. 7.7.1). 2.8.3.2. Полусинтетични препарати HOMATROPINE* • Homatropini hydrobromidum* - прах. Представлява тропинов естер на бадемовата киселина. Използва се под формата на 0,5—1% водни разтвори за предизвикване на мидриаза при изследване на очните дъна. При накапване на препарата в очите той блокира М-холинергичните рецептори в m. sphncter pupillae и т. ciliaris. Мидриазата и парализата на акомодацията, предизвикани от хоматропина, отзвучават за 10—20 h, което е предимство в сравнение с атропина. Използва се за предизвикване на циклоплегия в доза 1-2 к три пъти през 15 min. Рефракцията се изследва 60 min след първото накапване. МЕД хоматропин (като колир) е 1 mg (=2 к 1%), МДД - 3 mg. Противопоакзан е при глаукома. HYOSCINE BUTYLBROMIDE • Buscolysin (Sopharma) - свещички по 7,5 и 10 mg; филм-таблетки 10 mg. • Buscolysin (НИХФИ) - филм-таблетки 10 mg. Представлява кватернизирано производно на ал калоида скополамин (хиосцин), непреминаващо хемато-енцефалната бариера и лишено от централни ефекти. Има силен спазмолитичен ефект върху червата, жлъчните и пикочните пътища, продължаващ около 6 h (вж. гл. 7.7.1).
2.8.3.3. Синтетични препарати Класификация. Към синтетичните Мхолинолитици се отнасят препарати със следните основни ефекти: • Антиастматичен (бронходилатативен): Ipratropium • Антипаркинсонов: Biperiden, Trihexypenidil, Triperiden* • Антиулкусен (антисекреторен): Pirenzepine • Мидриатичен: Cyclodrine, Tropicamide • Повлияващ дисфункцията на пикочния мехур: Flavoxate, Oxybutynin, Propiverine, Tolteronide • Спазмолитичен: Oxyphenonium, Spasmalgon (ком биниран c аналгин М-холинолитик) BIPERIDEN • Akineton (Knoll) - таблетки 2 mg и ампули 5 mg/1 ml. • Akineton retard (Knoll) - таблетки 4 mg. Блокира предимно централните М-холинорецептори в екстрапирамидната система. Повлиява ригидността, походката, мимиката и увеличава обема на движенията при болни от паркинсонова болест. Прилага се при фармакогенен паркинзонизъм (вж. гл. 2.4.1.2). CYCLODRINE • Cyclopent (Ankerpharm) - колир 0,25% 10 ml. При накапване в окото препаратът блокира пре- и постсинаптичните М-холинорецептори, разширява зеницата още на 10-ата минута (мидриатичен ефект) и парализа на акомодацията (циклоплегичен ефект). Акомодацията се възстановява след 6 до 8 h, a мидри-азата - след около 24 h. Ефектът на циклодрина може бързо да бъде премахнат чрез накапване в конюнк-тивния сак на 2% пилокарпин. Циклодринът се използва за получаване на мидриаза с лечебна цел за разкъсване или профилактика на задни синехии при възпалителни заболявания на предния очен сегмент; за получаване на циклоплегия, необходима при изследване на рефракцията (вж. гл. 19.4.1). FLAVOXATE • Urispas (Syntex) - таблетки 100 mg Препаратът се отличава с известно селективно (по добно на пропиверина) М-холинолитично действие върху детрузора на пикочния мехур. Освен това при тежава пряко миотропно спазмолитично и местно анестетично действие. Показан е при дизурични сму щения, чувство на тежест и нощна мехурна надпубисна болка, често уриниране и инконтиненция и др. (вж. гл. 5.2.2). IPRATROPIUM • Atrovent (Boehringer Ingelheim) - аерозол във фла кони 15 ml (съдържащ 300 еднократни дози по 20 µg) и разтвори за инхалация по 2 ml. Представлява синтетичен М-холинолитик с изра зен бронходилатиращ ефект. Прилага се per inhaltioпет при бронхиална астма, астматични бронхити, ди хателна недостатъчност, постоперативен бронхоспа зъм (вж. гл. 6.1.3). OXYBUTYNIN • Driptane (Debat Labs.) - таблетки по 5 и 60 mg. М-холинолитично и пряко (миотропно) спазмоли тично. Премахва спазмите и намалява тонуса на
стомаха, червата, жлъчните пътища, матката, уретерите и пикочния мехур. Разхлабва m. detrusor, увеличава обема на пикочния мехур и намалява неговата дисфункция. Използва се при неврогенна или идиопатична дисфункция на пикочния мехур и enuresis nocturna у деца над 5 години, възрастни и БНВ (вж. гл. 5.2.2). OXYPHENONIUM • Antispasmin (Balkanpharma AD) - таблетки 5 mg. Представлява кватернерно амониево съединение. Блокира периферните пре- и постсинаптични М-холинорецептори със спазмолитичен ефект върху стомах, черва, жлъчни пътища. Потиска стомашночревната секреция (вж. гл. 7.7.1). PIRENZEPINE • Gastrozepin (Balkanpharma AD) - таблетки 25 mg. • Gastrozepin (Boehringer Ingelheim) - таблетки 25 mg. Блокира предимно М1 рецепторите в парасимапатиковите вегетативни ганглии и в по-малка степен М3-рецепторите в стомашните париетални клетки. Потиска базалната стомашна секреция и още по-силно секрецията, индуцирана от хистамин, гастрин и ацетилхолин. Инхибира образуването на ендогенен хистамин. Повишава вискозитета на стомашния мукус. Показан е при остри и хронични форми на язвена болест, рефлукс-езофагит, хиперацидни гастрити (вж. гл. 7.1.2.4). PROPIVERINE • Mictonetten (Apogepha) - дражета 5 mg. • Mictonorm (Apogepha) - дражета 15 mg. Потиска парасимпатиковото контрахиране на m. detrusor и води до косвено тонизиране на m. sphincter vesicae urinariae и предотвратява неволевото изпразване на пикочния мехур. Включва се в комплексното лечение на неврогенните нарушения на пикочния мехур и enuresis nocturna c намалена вместимост на мехура (вж. гл. 5.2.2). TOLTERONIDE • Detrusitol (Pharmacia & Upjohn) - филм-таблетки 1 mg. М-холинолитично с известна избирателност по отношение на пикочния мехур. Показан е при хиперфункция на пикочния мехур с чести позиви за уриниране; incontinentio urinae (вж. гл. 5.2.2). TRIHEXYPHENIDYL • Parkisan (Balkanpharma AD) — таблетки по 2 и 5 mg. Блокира М-холинорецепторите в corpus striatum. Повлиява паркинсоновия тремор и хиперсаливацията. Сравнително по-слабо повлиява ригидността и практически не повлиява акинезията. Има и периферен спазмолитичен ефект. Ефективен е при екстрапирамидни нарушения, предизвикани от невролептици, болест на Паркинсон, болест на Литл, спастични парализи, свързани с поражения на екстрапирамидната система (вж. гл. 2.4.1.2). TROPICAMIDE • Mydrum (Ankerpharm) - колир 0,5% 10 ml. • Tropicamid (Polfa) - колири от 0,5% и 1% по 10 ml.
При накапване в окото проявява мидриатичен и циклоплегичен ефект, свързан с блокада на мускариновите рецептори съответно в m. sphincter pupillae и т. ciliaris. Тези ефекти ca по-краткотрайни в сравнение с атропина и хоматропина* (вж. гл. 19.4.1).
2.8.4. Ганглиоблокери (N1-холинолитици) Ганглиоблокерите блокират N1 -холинергичните рецепори във вегатитивните ганглии - симпатикови и парасимпатикови. Понижават системното артериално налягане и намаляват секрецията на солна киселина в стомашния сок. Във връзка със значителните и чести нежелани реакции (ортостатизъм, атропиноподобни странични прояви, полови смущения и др.) по-голяма част от средствата, блокиращи вегетативните ганглии (Arfonad*, Hexamethonium*, Neopepulsan*), ca загубили своята актуалност за терапевтичната практика днес.
2.8.5. Адренергична медиация Адренергичните неврони завършват с терминален ретикулум (мрежа), обхващащ ефекторните (изпълнителни) клетки. В разширенията (варикозитети) на постганглионарните симпатикови неврони се намира медиаторът норадреналин, включен в депа (гранули). В адренергичните (норадренергичните) синапси Норадреналинът е свързан в депата в комплекси с АТР в стабилна и лабилна форма. Съществуват гранулни и извънгранулни депа в пресинаптичните адренергични нервни окончания. Биосинтезата на L-норадреналина преминава през L-тирозин, L-диоксифенилаланин (L-DOPA) и Lдопамин. В аксоплазмата се синтезира допамин, който навлиза в гранулите и се превръща в норадреналин. Под влияние на нервния акционен потенциал Норадреналинът се освобождава, преминава пресинаптичната мембрана и активира адренорецепторите. След това малка част от медиатора се разгражда от митохондриалната моноами-нооксидаза (МАО), разположена в аксоплазмата на адренергичните окончания, и от катехол-оксигенметилт-рансферазата (СОМТ) - в синаптичната цепка. За разлика от холинергичната медиация, при която медиато-рът изцяло се разгражда в синаптичната цепка, около 80% от норадреналина се усвоява обратно (uptake I) през пресинаптичната мембрана и попълва депата. Установени ca два основни вида адренорецептори (адренергични рецептори, адреноцептори) - алфа и бета. Те ca G-протеин свързани (куплирани). Различават два подвида алфа-рецептори (a1 и а2) и три бетарецептори( b1 , b2 и b3). Адренорецепторите представляват сложни липопротеинови комплекси, съдържащи двувалентни метални йони: Са2+, Fe2+, Mg2+. Те пронизват пресинаптичната мембрана. Бета-адренергичният рецептор е изграден от седем субединици (домена). Норадреналинът е агонист предимно на a-адренорецепторите. Адреналинът активира всички адренорецептори. В организма аминогрупата на адреномиметиците е протонирана. Това има важно значение при взаимодействието с фосфатната група, която играе ролята на анионен център в aадренергичния рецептор.
Катехолната част (и главно нейните хидроксилни групи) от молекулата на адреномиметиците има важно значение при взаимодействието с b-рецепторите. Металните йони - магнезиеви и др., улесняват това взаимодействие. Адреноцепторите имат различна локализация в тъканите. a1-адренорецепторите ca разположени само постинаптично в повечето резистивни съдове, m. dilatator pupillae, m. sphincter vesicae urinariae и др. Тяхното стимулиране е свързано с активиране на фосфолипаза С и води до възбудни ефекти. В миокарда тези рецептори медиират хроно- и инотропизма. В периферните адренергични неврони a2 рецеп торите ca локализирани пресинаптично, а в централ ните адренергични неврони (главно в nucleus tractus solitarii) - предимно постсинаптично. Стимулирането им води до потискане на аденилатциклазата и нама ляване на норадреналиновата екзоцитоза. b1 -адренорецепторите ca постсинаптични. Те ca локализирани в миокарда, юкстагломеруларния апа рат и ЦНС. Стимулирането им предизвиква активи ране на аденилатциклазата, последвано от положите лен кардиоинотропен и други ефекти. b2-адренорецепторите ca пре- и постсинаптично локализирани. Постсинаптични Р2-рецептори има в бронхите, матката, съдовете на скелетните мускули, вените и разхлабващи ефекти, а също засилва гликогенолизата и води до хипергликемия. Стимулирането им предизвиква активиране на аденилатциклазата. Пресинаптични b2-адренорецептори има в адренергич ните синапси. Стимулирането им засилва норадрена линовата екзоцитоза. b3-адренорецептори има в адипоцитите. Стиму лирането им засилва липолизата чрез активиране на аденилатциклазата. В адренергичните синапси същес твуват още М- и N-пресинаптични рецептори. Стиму лирането на пресинаптичните М-холинорецептори затруднява, а на N-рецепторите улеснява освобожда ването на норадреналина.
• Назални деконгестанти: Naphazoline, Oxymetazo line, Tetraminole, Tetryzoline, Xylometazoline • Мидриатици: Phenylephrine ETILEFRINE • Effortil (Sopharma) - ампули 10 mg/1 ml; разтвор
р.о. 0,75% 10 ml и таблетки 5 mg. • Etilefrin (Balkanpharma AD) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Антихипотензивно, дължащо се на активиране на a1 -рецепторите в резистивните съдове. Показания: Артериална хипотония, колапсни състояния при инфекциозни заболявания, операции, отравяния; кърмачета с дистрофично увреждане; ортостатичен колапс (вж. гл. 4.5.1). NAPHAZOLINE • Naphazolin (Sopharma) - носни капки 0,1% 10 ml. Фармакодинамика: Алфа-адреномиметично дей ствие, съдосвиващо. При локално приложение отбъбва носната лигавица в случай на остър ринит и облек чава дишането. Ефектът му трае около 2 h. Накапан в очите, при конюнктивит (0,05% разтвор) отстранява сърбежа и паренето. Показания: Остри ринити, ларингити, епистаксис. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 2-4 к 0,1% разтвор във всяка ноздра през 4-6 h (вж. още гл. 20.3.1.1). NOREPINEPHRINE* • L-Noradrenaline* - ампули 1 mg/1 ml. Фармакодинамика. Стимулира предимно алфа- и много по-слабо b -рецепторите. Повишава вазомоторния тонус и свива съдовете на коремната област, кожата, лигавиците, скелетната мускулатура, мозъка. В сравнение с периферните съдове Норадреналинът свива мозъчните по-слабо. Повишава артериалното налягане. Кардиостимулиращият и особено бронхолитич-ният му ефект ca слаби. Слабо е и неговото влияние върху обмяната на веществата. Биохимичните механизми на неговото действие ca представени на фиг. 2.2.
2.8.6. Адреномиметици В зависимост от механизма на действие адреномиметиците (адренергични средства, симпатикомиметици) се разделят на препарати с пряко и непряко действие. Адреномиметиците с пряко действие ca агонисти на адренорецепторите в постсинаптичната мембрана на ефекторните органи. Различават се а-адреномиметици и Р-адреномиметици. Последните се разделят на селективни (b1 , респ. b2) и Неселективни b-адреномиметици. Непряко действащите адреномиметици навлизат в аксоплазмата и изтласкват катехоламини (норадреналин, адреналин, допамин) от техните депа. Тези лекарства освен това ca и слаби агонисти на адренорецепторите. 2.8.6.1. Алфа-адреномиметици В зависимост от клиничното им приложение алфаадреномиметиците могат да се разделят на няколко групи: • Антихипотензивни средства: Etilefrine, Norepinephrine*, Oxedrine
Фиг. 2.2. Биохимични механизми на действие на норадреналина (норепинефрин) върху постисинаптичните а1-адренергични рецептори Ех - извън клетката, In - в клетката, Gs - G-стимулиращ протеин, PLC - фосфолипаза С, Р1Р2 - фосфатидилинозитолдифосфат, 1Р3 - инозитолтрифосфат, DAG - диацилглицерол, РКС - протеинкиназа С, АТР - аденозинтрифосфат, ADP - аденозиндифосфат
Показания: Анафилактичен шок и колапс; отравяния, свързани с потискане на съдодвигателния център; за стабилизиране на артериалното налягане след отстраняване на феохромоцитом; за удължаване ефекта на местните анестетици (при болни, чувствителни на адреналин). Норепинефринът се въвежда венозно капково, разреден с 5% глюкоза, физиологичен, рингеров или друг разтвор. Обикновено в 1 1 разтвор се разтварят 4 mg норадреналин. Скоростта на вливане е от 15 до 30 k/min (2-4 mg/min). За оптимална скорост на вливане се приема тази, при която систолното налягане се поддържа от 100 до 110 mm Hg. Артериалното налягане се измерва през 2-5 min. Норадреналиновата инфузия се прекратява постепенно! Внезапното й спиране може да доведе до бързо понижаване на артериалното налягане, което най-сигурно се отстранява с помощта на мефентермин или ефедрин. Норадреналинът може да се приложи и мускулно в доза 0,5-1 mg. Ефектът му продължава 20-40 min. За удължаване действието на местните анестетици той се разрежда 20—50 пъти; за локално външно приложение (като местно кръвоспиращо средство и за отстраняване на оток на лигавиците) - 10—50 пъти (вж. гл. 4.5.1). OXEDRINE • Vasoton (Sopharma) - ампули 6% 1 ml и разтвор р.о. 10% 10 ml. Фармакодинамика. Стимулира ос-адренорецепторите. Има по-слаб, но по-продължителен от норадреналина и адреналина антихипотензивен ефект (вж. гл. 4.5.1). OXYMETAZOLINE • Afrin (Schering-Plough) - назален спрей 0,05% 20 ml. Фармакодинамика: Пряко алфа-адреномиметично действие. Деконгестивният му ефект се проявява след около 10-15 min и продължава 6 до 8 h. Показания: Предписва се при обилна носна секреция, свързана с простуда, алергичен ринит, синуит, евстахеит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни и деца над 6 години аерозолът се назначава в доза 2-3 впръсквания във всяка ноздра два пъти дневно в продължение на 2-3 дни (вж. гл. 20.3.1.1). PHENYLEPHRINE • Mydfrin (Alcon) - колир 2,5% 5 ml. Фармакодинамика. При локално приложение в очи те стимулира алфа-адренергичните рецептори и на малява продукцията на вътреочната течност, постъп ваща в предната камера. Предизвиква мидриаза. Има и вазоконстриктивен ефект. Показания: За разширение на зеницата при увеити с цел разкъсване на задни синехии или за предотвратяване появата им; за изследване на рефракцията без предизвикване на циклоплегия; при фундоскопски и при други диагностични изследвания; глаукома с широко отворен преднокамерен ъгъл. Има PRF С (вж. гл. 19.4.2).
TETRAMINOL • Tetrarhinol (Unipharm) - носни капки 1% 10 ml. Има алфа-адреномиметично действие. Прилага се по 1-2 к 2-4 пъти на ден в носа при остър ринит (вж. гл. 20.3.1.1). TETRYZOLINE • Tyzine (Pfizer) - носни капки от 0,05% и 0,1% по 10 ml; колир 0,05% 15 ml. Фармакодинамика: Алфа-адреномиметично. Съдосвиващият му деконгестивен ефект се проявява бързо и продължава до 8 h. Показания: Остър ринит, сенна хрема, синуит, фарингит; за намаляване на конюнктивалния оток, предизвикан от физико-химично дразнене (интензивна светлина, вятър, дим, хлорирана вода) и при алергични конюнктивити. Приложение. На възрастни и деца над 6 години се назначава по 2-4 к/8 h във всяка ноздра в продължение на 4-5 дни. Колирът (0,05%) се назначава по 1 к/8 h (вж. гл. 20.3.1.1). XYLOMETAZOLINE • Endrine (Asche) - носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. • Olynth (Park-Davis Goedecke) - назален гел 0,1% 10 g; назален спрей 0,05% и 0,1% по 10 ml; носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. • Otrivin (Zyma) - носни капки 0,5% и 0,1% по 10 ml и назален аерозол 0,1% 10 ml. • Rhinoxyllin (Sopharma) - носни капки 0,1% 10 ml. • Xylometazolin (Polfa) - носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. • Xylopharm (Unipharm) - носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. Има алфа-адреномиметично, съдосвиващо. При локално приложение ксилометазолинът свива мукозните съдове и намалява хиперемията на носната и фарингеалната лигавица. Спира секрецията при остър ринит за около 4-6 h. Облекчава дишането. Прилага се per nasi при остър алергичен или инфекциозен ринит, фарингити и синуити (вж. гл. 20.3.1.1).
2.8.6.2. Бета-адреномиметици В зависимост от механизма на действие се различават следните бета-адреномиметици: • Селективни [5 -адреномиметици: Dobutamine • Селективни b2- адреномиметици: Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Salbutamol, Salmeterol, Terbutaline, Tretoquinol • Неселективни b- адреномиметици: Epinephrine, Isoprenaline*, Orciprenaline CLENBUTEROL • Clenbuterol "Pharmachim" (Balkanpharma AD) - си роп 0,1% 100 ml и таблетки (НИХФИ) 20 µg. • Clenbuterol "Sopharma" (Sopharma) - таблетки 20 • Contraspasmin (AWD) - таблетки 20 (µg. Избирателно стимулира b2-адренергичните рецеп тори и предизвика бронходилатация. Показан е при бронхиална астма, спастичен бронхит, белодробен ем физем (вж. 6.1.1.1).
DOBUTAMINE • Dobutrex (El Lilly & Elanco) - сухи ампули 250 mg. • Dobuxan (НИХФИ) - флакони 250 mg. Фармакокинетика: Производно на допамина с t1/2 2±0,7 min и Vd 0,2±0,08 l/kg. Фармакодинамика: Кардиоселективно b1адрено-миметично. Ускорява провеждането на импулсите през AV възел. За разлика от изопреналина, който повишава сърдечния дебит предимно чрез увеличаване на сърдечната честота, добутаминът води до същия ефект чрез увеличаване на ударния обем на сърцето. Докато във високи дози допаминът повишава периферното съдово съпротивление, добутаминът го понижава. Препаратът повлиява слабо нормалното артериално налягане, но у хипотоници го повишава. При болни с хронична застойна недостатъчност добутаминът засилва миокардния контрактилитет и понижава теледиастолното налягане. Показания: Сърдечна недостатъчност, свързана с Кардиогенен шок, сърдечно-съдови операции (при екстракорпорално кръвообращение), кардиомиопатии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инфузира се i.v., разреден с един от следните разтвори: 0,9% натриев хлорид, 5% глюкоза, 5% глюкоза в 0,9% натриев хлорид, 5% глюкоза в 0,45% натриев хлорид, 5% глюкоза в Рингер-лактатен разтвор. Добутаминът не се разрежда с алкални разтвори! 250 mg добутамин се разреждат в 250 или 500 ml инфузионен разтвор. Така приготвеният разтвор има трайност 24 h. Венозната инфузия започва с 2,5 µg/kg/min, като дозата може да достигне до 10 Hg/kg/ min (вж. гл. 4.1.2). FENOTEROL • Berotec (Zdravlje) - аерозол 60 mg/15 ml. • Berotec UDV (Boehringer Ingelheim) - дозиран аеро зол във флакони 15 ml и разтвор за Инхалиране 0,1% 20 ml. • Berotec UDV (Boehringer Ingelheim) — разтвор за Ин халиране по 0,5 mg/2 ml и 1,25 mg/2 ml. • Partusisten (Boehringer Ingelheim) - ампули 0,5 mg/ 10 ml. • Partusisten (Sopharma) - таблетки 5 mg. Селективен агонист на b2-адренорецепторите с токолитичен и бронходилатиращ ефект, показан при бронхиална астма, астматичен бронхит, белодробен емфизем; за потискане на преждевременно раждане в интервала между 20-ата и 37-ата седмица на бременността, респ. докато белият дроб на плода достигне функционална зрялост; за предизвикване на маточна релаксация в случаите на екстернална версия на плода от задно до главично предлежание (вж. 6.1.1.1 и 8.2.3.1). FORMOTEROL • Foradil (Novartis Pharma) - капсули, съдържащи 12 µg прахообразен аерозол за Инхалиране. Формотеролът има СПП 61-64%. Той действа бронходилатиращо, което се дължи на стимулиране на b2-адренорецепторите. Ефектът му е бърз, силен и продължителен (>12 h). Показан е при бронхиална астма и хронични бронхити; профилактика на бронхоспазъм, предизвикана от вдишване на студен въздух или различни алергени. На възрастни се назначава per
inhalationem по две капсули, респ. 24 µg/12 h (вж. 6.1.1.1). HEXOPRENALINE • Gynipral (Nycomed Pharma) - ампули 10 µg/2 ml и 25 µg/5 ml и таблетки 0,5 mg. • Ipradol (Nycomed Pharma) - аерозол във флакони; ампули 10 µg/2 ml и таблетки 0,5 mg. Хексопреналинът е (3-адреномиметик с бронходилатиращ, токолитичен, съдоразширяващ и хипергликемичен ефект. Съотношението на b1- към b22- адреномиметичната активност на препарата е 1:5. Прилага се при ХОББ и за предизвикване на токолиза (вж. 6.1.1.1 и 8.2.3.1). ISOPRENALINE* (Isoproterenol) - ампули 0,5 mg/1 ml. Изопреналинът има неселективно бета-адреномиметично действие. Той разширява бронхите, усилва и учестява сърдечните контракции (без да повишава артериалното налягане), увеличава кислородната консумация, подобрява сърдечната проводимост при ритъмни нарушения, разширява коронарните съдове и тези на скелетната мускулатура, умерено разширява съдовете на коремната област, кожата, лигавиците (на носа), свива вените, потиска маточните контракции. Бронходилатиращият ефект на изопреналина е значително по-слаб от този на орципреналина. Показан е при бронхиална астма, еластичен хроничен бронхит, емфизем, силикоза; бронхоспазъм по време на анестезия; за разширяване на бронхите при бронхография и бронхоскопия; пълен AV блок и аритмии при дигиталисова интоксикация; профилактично при синдрома на Morgani-Adams-Stokes; камерна асистолия (интракардиално). Има PRF С (вж. гл. 6.1.1.2). ORCIPRENALINE (Metaprotcrenol) • Alupent (Zdravlje) - аерозол 20 ml. • Asthmopent* (Polfa) - ампули 0,5 mg/1 ml, аерозол 300 mg/20 ml и таблетки 20 mg. Орципреналинът има неселктивно бета-адреномиметично действие. Разхлабва гладката мускулатура на бронхите. Проявява положителни ино-, хроно-, дромо- и батмотропен ефект. Повишава кислородната консумация. На молекулно ниво орципреналинът активира аденилатциклаза и натрупва в тъканите сАМР Показан е при бронхиална астма, синдрома на Morgani-Adams-Stokes, сърдечен арест. Има PRF С (вж. гл. 6.1.1.2). SALBUTAMOL (Albuterol) • Salbupart (Polfa) - ампули 5 mg/5 ml; таблетки по 2 и 4 mg. • Salbutamol (Sopharma) - сироп 0,04% 125 ml във флакони; таблетки по 2 и 4 mg. • Salbutamol (Polfa) - аерозол 10 ml (pro dosi 100 µg); сироп 0,04% 100 ml във флакони и таблетки 2 mg. • Salbutamol BPC (Natterman A. & CIE) - аерозол 10 ml (съдържа 200 еднократни инхалаторни дози по 100 µg). • Salbutamol "Pharmachim" (Sopharma) - сироп 0,04% 125 ml във флакони и таблетки по 2 и 4 mg. • Ventolin (GlaxoSmithKline) - разтвор за Инхалира не 0,5% 20 ml; сироп 0,04% 150 ml във флакони; таблетки по 2 и 4 mg.
• Ventolin inhaler (GlaxoSmithKline) - аерозол 10 ml (съдържа 200 еднократни инхалаторни дози по 100 µg).
• Ventolin rotadisk (GlaxoSmithKline) - no 200 и 400 µg. Ротадисковете ca предназначени за Инхалира не със системата Ventolin Diskhaler! Салбутамолът в бронхо- и утероселктивен агонист на b2-адренорецепторите. Бронходилатиращият му ефект продължава от 4 до 6 h. Показан е при бронхиална астма, астматичен бронхит, белодробен емфизем; риск от преждевременно раждане с поява на маточни контракции преди 37-38 гестационна седмица, цервикална недостатъчност, дискоординирани маточни контракции в периода на разкритие и изгонване на плода; фетална брадикардия, свързана с маточните контракции; профилактично при серклаж, миомектомия и други хирургични маточни операции по време на бременност. Има PRF С (вж. 6.1.1.1 и 8.2.3.1). SALMETEROL • Servent inhaler (GlaxoSmithKline) - дозиран аеро зол в метални флакони, съдържащи по 60 и 120 ед нократни дози от 50 µg. Има b2-адреномиметично действие. Показан е при пристъпи от бронхиална астма. За 24 h могат да се направят до 4 вдишвания. (вж. 6.1.1.1). TERBUTALINE • Arubendol (Ankerpharm) - дозиран аерозол във фла кони 25 g. • Bricanyl (Egis) - ампули 0,5 mg/1 ml и таблетки 2,5 mg. • Bricanyl Turbuhaler (Astra) — прахообразен аерозол, съдържащ 200 инхалаторни дози по 0,1 mg. Тербуталинът е (3.,-адреномиметик. Предизвика бронходилатация и токолиза. При i.v. приложение утерорелаксиращият ефект на препарата се проявява непосредствено след инжектиране и продължава около 20 min. Прилага се за профилактика и терапия на пристъпи на бронхиална астма, белодробен емфизем, спастични бронхити; заплашващо преждевременно раждане или признаци на заплашващ аборт (от 16 гестационна седмица); недостатъчност на collum uteri; за прекратяване на преждевременните контракции при серклаж (вж. 6.1.1.1 и 8.2.3.1). TRETOQUINOL • Triquinol (Sopharma) - ампули 100 µg/1 ml. • Triquinol (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 3 mg. • Triquinol aerosol (Balkanpharma AD) - аерозол 15 ml. Третоквинолът има бронходилатиращ ефект, което се дължи на възбуждане на бронхиалните b 2адренорецепторите. Показан е при бронхиална астма, астматичен бронхит, бронхиектазии (вж. 6.1.1.1). 2.8.6.3. Бета- и алфа-адреномиметици EPINEPHRINE • Adrenalin (Sopharma) - разтвор в ампули 1 ml, съ държащи по 0,25, 0,5 и 1 mg адреналин. Фармакокинетика. В организма адреналинът се разгражда бързо от МАО, катехолоксигенметилтрансферазата и др.
Фармакодинамика. Активира а- и b- адренорецепторите. Ефектите му до голяма степен съвпадат с тези, наблюдавани при стимулиране на симпатиковите нерви (табл. 6). Повишава вазомоторния тонус и свива съдовете на коремната област, кожата, лигавиците. Предизвиква хипертензия. Разширява коронарните и съдовете на скелетната мускулатура. Действието на епинефрина върху b1адренергичните рецептори води до усилване и учестяване на сърдечните контракции. Едновременно с това по рефлекторен път (във връзка с хипертензията) настъпва възбуждане на ядрата на блуждаещите нерви, влияещи потискащо върху сърцето; при по-силното им възбуждане могат да се предизвикат аритмии, които се отстраняват с атропин. Епинефринът разхлабва гладката мускулатура на бронхите и червата (забавя перисталтиката). На молекулно ниво b- ефектите му се дължат на активиране на ензима аденилатциклаза и синтезиране на сАМР. Епинефринът разхлабва детрузора на пикочния мехур, но свива сфинктера му, разширява зениците (поради съкращение на dilatator pupillae). Във връзка със съдосвиващото му алфа-адреномиметично действие образуването на вътреочната течност намалява и офталмотонусът се понижава. Епинефринът предизвиква хипергликемия, засилва тъканната обмяна и повишава кислородната консумация. Има слабо влияние върху ЦНС. Възбужда дихателния център. Показания: Пристъпи от бронхиална астма; анафилактичен шок; хипогликемична кома; адисонова болест; за удължаване действието на местните анестетици; локално - при капилярни кръвотечения, възпаления ринити, конюнктивити; камерна асистолия и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При възрастни се инжектира подкожно - отначало 0,25 mg, а след това дозата може да се увеличи до 0,5—0,75 mg, рядко до 1 mg. Интракардиално (при камерна асистолия) се инжектира в доза 0,51 mg. Венозно капково могат да се въведат не повече от 0,2 mg епинефрин. При "сърдечен арест" (внезапно спиране на сърдечната дейност) е показана електрическа дефибрилация на сърцето (200-400 Watt/s). При липса на ефект bolus венозно или интракардиално се инжектира епинефрин, калциев хлорид или калциев глюконат, разредни с физиологичен разтвор. За удължаване действието на местните анестетици епинефринът се добавя ех tempore в доза 1 к 0,1% разтвор/ml прокаинов или лидокаинов разтвор. Нежелани реакции: Палпитации, тахикардия, хипертензия, ритъмни нарушения, хипергликемия. Противопоказания: Артериална хипертония, изразена атеросклероза, захарна болест; отравяния с хлороформ, хлоретил, халотан, циклопропан*, хлоралхидрат; предшестваща употреба на фенотиазинови невролептици; вътрешни кръвоизливи. (вж. гл. 6.1.1.2 и 19.3.1) 2.8.6.4. Адреномиметици с непряко действие EPHEDRINE • Ephedrinum hydrochloricum (Sopharma) - ампули по 10 mg/1 ml и 50 mg/1 ml; таблетки 50 mg; назален унгвент 3% 10 g.
Представлява алкалоид (съдържащ се в различни видове от сем. Ephedraceae.) c непряко адреномиметично (освобождава норадреналин от неговите депа). Има още известно МАО-инхибиращо и слабо пряко адреномиметично действие. Ефедринът разхлабва гладката мускулатура на бронхите и храносмилателния тракт, свива артериолите и повишава артериалното налягане, усилва и ускорява сърдечната дейност, подобрява AV проводимостта и съкратителната способност на напречнонабраздената мускулатура, повишава съдържанието на захар в кръвта, разширява зениците. Възбужда ЦНС, вкл. дихателния център. При прилагане на препарата през кратки интервали от време ефектът му бързо намалява (тахифилаксия) поради изчерпване на депата на норадреналин. Има PRF С (вж. гл. 4.5.2). MEPHENTERMINE • Mephentermin (AWD) - ампули 30 mg/2 ml и дражета 10 mg. Фармакодинамика: Непряко адреномиметично. Има антихипотензивен ефект. Върху сърцето действа положително ино-, хроно- и дромотропно. Скъсява рефрактерния период и предотвратява развитието на аритмии. Показания: Циркулаторна слабост, артериални хипотонии, оперативен, травматичен и Кардиогенен шок. Приложение. При шокови състояния Мефентерминът се Инфузира венозно капково в доза 1,5 mg/kg, разреден с глюкоза. Скоростта на инфузията е 1 mg/min. Мускулно или венозно на възрастни се прилага от 15 до 30 mg, 1-2 пъти дневно, а орално - по 10-40 mg преди обед. Нежелани реакции: Безсъние, повдигане, сърцебиене, тахифилаксия. Противопоказания: Артериална хипотония в резултат на прилагане на фенотиазинови невролептици; болни, лекувани в продължение на две седмици с МАО инхибитори; хипертонична болест; тежки нарушения на мозъчното кръвооросяване; синдром на Рейно, болест на Бюргер (вж. гл. 4.5.2).
2.8.7. Адренолитици Адренолитиците (антиадренергични средства, симпатиколитици) ca Вегетотропни средства, които блокират предаването на нервните импулси от адре-
нергичните неврони към ефекторните органи по различни механизми.
2.8.7.1. Алфа-блокери Алфа-блокерите (алфа-адренолитици) блокират аадренорецепторите в ефекторните органи. Повечето алфа-блокери имат добре проявен периферен съдоразширяващ и слаб антихипертензивен ефект. Изключение правят препаратите Doxazosin и Prazosin, който притежават значително антихипертензивно действие. Освен при артериална хипертония препаратът Doxazosin е показан и при дисфункция на пикочния мехур. Изразено a- адренолитично действие имат алкалоидите от групата на ерготоксина (ергокриптин, ергокорнин и особено ергокристин), които се съдържат в ръженото рогче - Secale cornutum (табл. 2.8). Чрез хидриране на тези алкалоиди, както и на алкалоида ерготамин (от същата дрога) се получават Полусинтетични производни със засилена алфа-адренолитична активност - Dihydroergotoxine, Dihydroergocristine, Dihydroergotamine и Nicergolin. В зависимост от механизма на действие се различават следните алфа-адренергични блокери • Селективни постсинаптични а1-блокери с анти хипертензивно действие: Doxazosin, Prazosin • Селективни постсинаптични а1A-блокери, повлияващи дисфункцията на пикочния мехур: Dox azosin, Tamsulozin • Неселективни а-блокери (периферни вазодилата тори): Bamethane, Dihydroergocristine, Dihydroer gotamine, Dihydroergotoxine, Nicergolin, Phenoxybenzamine*, Phentolamine*, Tolazoline*, Yohimbine* BAMETHANE • Vasolat (Sopharma) - ампули 50 mg/1 ml; разтвор за орално приложение 1% 10 ml и таблетки 25 mg. Периферен вазодилататор с неселективна алфаблокираща активност, показан при смущения в пе риферното кръвообращение, световъртеж при мозъч на атеросклероза и хипертонична болест, brachialgia nocturna, трудно заздравяващи фрактури, повишено локално потоотделяне, варици, ulcus cruris (вж. гл. 4.6.1). DIHYDROERGOCRISTINE • Vasocristin (НИХФИ) - таблетки по 1 mg. Блокира алфа-адренергичните рецептори и предиз виква периферна вазодилатация. Предписва се при
Т а б л и ц а 2.8 Сравнителна характеристика на Ergo-алкалоидите и техните производни Препарат
а-адренолитична активност
Вътрешна активност
Утеротонична активност
Ergotoxine
++
+
няма
Dihydroergotoxine
+++
няма
няма
Ergotamine Dihydroergotamine Ergometrine Methylergometrine
+
++
+
++ няма няма
няма няма няма
няма
++ +++
световъртеж, депресивни състояния, обърканост, неконтактност (вж. гл. 4.6.1). DIHYDROERGOTHAMINE MESILATE • Cervasal (Sopharma) - разтвор 0,2% 10 ml. • Clavigrenin (Galena) - разтвор 0,2% 10 ml. Неселективен a1- и а2-адреноблокер. Разширява пе риферните съдове. Освен това повишава венозния тонус. Назначава се при мигрена, вазомоторна цефалгия, варици на долните крайници и др. Има PRF X (вж. гл. 4.6.1). DIHYDROERGOTOXINE • Redergin (LEK) — таблетки 4,5 mg. Предизвиква значително разширяване на перифер ните кръвоносни съдове във връзка с неселективно алфа-адренолитично действие. Показан е при болест на Raynaud, акроцианоза, облитериращ ендартериит; атеросклеротична, диабетична или друга ангиопатия; смущения в кръвоснабдяването на ретината (вж. гл. 4.6.1). DOXAZOSIN • Cadura (Pfizer) - таблетки по 1, 2, 4 и 8 mg. Селективен конкурентен блокер на постсинаптич ните а1А-адренорецептори, притежаващ 50% от бло киращата активност на празозина. Понижава артери алното налягане и отстранява симптомите на дисфунк ция на пикочния мехур. Използва се при артериална хипертония, а също и за бързо облекчаване симпто мите на дисфункция на пикочния мехур, дължаща се на бенигнена простатна хиперплазия. Началната ДД е 1 mg р.о. (вж. гл. 4.4.3.6). NICERGOLIN • Nicergolin "Pharmachim" (НИХФИ) - сухи ампули 4 mg с разтворител и дражета 5 mg. • Nicergolin (Sopharma) - ампули 5 mg/5 ml. • Sermion (Farmitalia) - сухи ампули 4 mg c разтво рител и дражета 5 mg. Ницерголинът е периферен вазодилататор, блокиращ на алфа-адренергичните рецептори. Показан е при преходни исхемични нарушения на мозъчното кръвооросяване, мигрена, облитериращ ендартериит, синдром на Рейно. Назначава се от 5 до 10 mg орално три пъти на ден (вж. гл. 4.6.1). PRAZOSIN • Adversuten (AWD) — таблетки по 1 и 5 mg. • Minipress (Pfizer) — таблетки по 1, 2 и 5 mg. • Prazosin "Pharmachim" (Sopharma) - таблетки по 1 и 5 mg. • Prazosin (НИХФИ) - таблетки по 1, 2 и 5 mg. Антихипертензивният му ефект се дължи на бло киране на постсинаптичните а1-адренорецептори в ар териолите и вените, понижаване на тоталната съдова резистентност и артериалното налягане. Не блокира пресинаптичните а2-адренорецептори и не нарушава отрицателната обратна връзка, контролираща норадреналиновата екзоцитоза. Не предизвиква компенсаторна тахикардия, не увеличава сърдечния дебит и не повишава плазмената ренинова активност. Празозинът има висок афинитет към а,-рецепторите във вените, което обяснява ортоста-
тичните реакции още при първото му приемане, както и благоприятният му ефект при сърдечна недостатъчност. Има PRF С (вж. гл. 4.4.3.6). YOHIMBINE* - таблетки 10 mg. Представлява алкалоид, изолиран от Corynanthe yohimbe и Secale cornutum. В много ниски дози йохимбинът блокира предимно пресинаптичните а2-адренергични рецептори. В по-високи дози (каквито всъщност ca неговите терапевтични дози) блокира главно постсинаптичните а1-адренергични рецептори и разширява кръвоносните съдове в областта на малкия таз и половите органи. Има несигурен афродизиачен ефект. Показан е при атония на пикочния мехур, психогенна импотенция, ортостатична хипотензия (вж. гл. 5.2.1). 2.8.7.2. Бета-блокери Фармакодинамика. Бета-блокерите (бета-адренолитици) блокират в-адренорецепторите. Те се разделят се на кардиоселективни и Неселективни: • Кардиоселективни b1 -блокери, освобождаващи NO: Nebivolol • Кардиоселективни b1- блокери: Acebutolol, Ateno lol, Metoprolol • Неселективни Р-блокери: Betaxalol, Carteolol, Levobunol*, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol. Основните терапевтично оползотворими ефекти на бета-блокерите ca антихипертензивен, антиаритмичен и антиангинозен. Антихипертензивен ефект. Обяснява се с намаляване на сърдечния дебит (свързано с блокада на b1адренергичните рецептори в миокарда), намаляване на рениновата секреция (свързано с блокада на b1-адренергичните рецептори в юкстагломеруларния апарат), блокиране на централните b- адренергични рецептори в nucleus tractus solitarii и nucleus reticularis paramedialis, блокиране на периферните Пресинаптични b- адренергични рецептори (което води до изключване на положителната обратна връзка в адренергичния синапс). Антиангинозен (антистенокарден) ефект. Той се обяснява с блокиране на b1- адренергичните рецептори в миокарда и намаляване на кислородната консумация, а не с коронародилатация. Повишава се поносимостта на миокарда към хипоксия. Антистенокардичничният и антихипертензивният ефект на бета-блокерите се развива бавно (след 7-8 и повече дни), което се обяснява с адаптивна регулация в броя на рецепторите. Антиаритмичен ефект. Свързан е с блокиране на b1- рецепторите в миокарда, в резултат на което се понижава неговата възбудимост (отрицателен батмотропен ефект), забавя се сърдечният ритъм (отрицателен хронотропен ефект) и намалява скоростта на провеждане на нервните импулси (отрицателен дромотропен ефект). По принцип b1- блокадата екранира (предпазва) сърцето от засилени симпатикови импулси при стресови ситуации. На молекулно ниво антиаритмичното действие на b- блокерите се обяснява с намаляване аритмогенната роля на сАМР поради потискане на аденилатциклазата. Различията във фар-
Т а б л и ц а 2.9 Фармакодинамична характеристика на бета-блокерите Препарат
блокираща активност
Мембрано— стабилизиращо действие
Липидофилност
Atenolol Metoprolol Nebivolol
15 25 293
-
+ +
Propranolol
1,9
++
+
макродинамиката на отделните препарати ca представени в табл. 2.9. Клиничният опит показва, че по отношение на терапевтичната им активност кардиоселективните Р-блокери нямат предимство пред неселективните. Например при болни от бронхиална астма не трябва да се прилагат Р-блокери, включително селективни. По отношение риска от предизвикване на периферни съдови спазми също не съществува значима разлика между двете групи р-блокери. Теоретично се допуска, че наличието на частична агонистична активност позволява да се прилагат някои Р-блокери при начална сърдечна недостатъчност, но практиката показва, че съществува риск от задълбочаване на застойните прояви независимо от това, дали препаратът притежава, или не вътрешна симпатикомиметична активност. Наличието на мембраностабилизираща активност при някои блокери е всъщност без значение за терапевтичната практика, включително и при лечението на аритмии. Плазмената концентрация на пропранолола, необходима за проявяване на мембраностабилизиращия му ефект, е 100 пъти по-висока от терапевтичната. Фармакокинетика. Липофилните р-блокери (пропранолол, окспренолол, метопролол) се резорбират бързо и пълно в стомашно-чревния тракт. Те се метаболизират също бързо в чревната стена и черния дроб (метаболизъм при първо преминаване - first pass effect). Това е причина за ниската им бионаличност, която за пропранолола е около 20%. За тези Р-блокери ca характерни големите индивидуални различия в плазмените им концентрации. Те имат значително посилен ефект при венозно въвеждане в сравнение със същите орални дози. Проникват в ЦНС и често водят до кошмарни съновидения. Водноразтворимите b- блокери (атенолол и др.) се излъчват обикновено непроменени в урината. Дозирането им трябва да се съобразява с креатининовия клирънс при болните с хронична бъбречна недостатъчност. Те не преминават хемато-енцефалната бариера. Основни показания. Бета-блокерите се прилагат за лечение на: • Функционални сърдечно-съдови нарушения, като хиперкинетичен сърдечно-съдов синдром, съдови симпатикови кризи, асимпатикотонична хипотензия, ваговазален синкоп • Хипертонична болест • Феохромоцитом • Стенокардия, остър миокарден инфаркт (намаля ва се смъртността през първата година след ин фаркта)
• • • •
Тахиаритмии Хипертиреоидизъм Мигрена (в интервалите) Хронична широкоъгълна глаукома - Betaxalol, Car teolol, Levobunol*, Timolol {вж. гл. 19.3.5) • Паркинсонов синдром • Абстинентен синдром при зависимост към хероин, алкохол и др. • За премедикация при болни със сърдечни аритмии, стенокардия, кардиомиопатии, феохромоцитом и др. При подготовка с Р-блокери болните по-добре понасят операцията и по-рядко се наблюдават странични ефекти от самата наркоза, като тахикар дия, артериална хипертония, аритмия и др. Нежелани реакции. С b1- блокада ca свързани развитието на брадикардия и намаляването на сърдечния ударен обем. Брадикардията в случай на изразена аортна белодробна инсуфициенция може да доведе до ексцесивна регургитация на кръвта през клапите. Това заедно с намаляването на ударния обем може да предизвика или да влоши една сърдечна недостатъчност. Във връзка с отрицателния си дромотропен ефект b- блокерите могат да влошат различни форми на AV блок. Затова при предсърдно-камерен блок и синдрома на болния синус те ca противопоказани. Бета-блокерите могат да предизвикат повишаване на периферната съдова резистентност поради небалансиране на a- адренергичната съдова медиация. Това влошава състояния, свързани с повишено ниво на катехоламини, като миокарден инфаркт, феохромоцитом и др. Освен това може да се предизвика и синдромът на Raynaud, по-често при лечение на жени с хипертония. Поради b2-блокада се повишават резистентността на дихателните пътища и склонността към бронхоспазъм особено при терапия с Неселективни р-блокери. Може да се провокират астматични пристъпи при болни от бронхиална астма. При болни от захарен диабет b- блокерите могат да потенцират ефекта на инсулина и оралните антидиабетични средства чрез инхибиране освобождаването на глюкоза от гликогенните депа на скелетната мускулатура, което увеличава склонността към хипогликемични реакции. Предимно неселективните Р-блокери могат да замъглят симптоматиката на една хипогликемия (безпокойство, изпотяване, тахикардия) и да затруднят своевременното поставяне на диагнозата. По тази причина в случай на показания за лечение с Р-блокери при болни от диабет се препоръчват кардиоселективните b1- блокери, но за някои от тях (напр. атенолол) има
клинични данни дори за предизвикване на хипергликемия. Неселективните р-блокери премахват инхибиращия ефект върху утерокинетиката на селективните b2адреномиметици. Венозното прилагане на Неселективни р-блокери усилва маточните контракции по време на раждане. Бета-блокерите с изразено мембраностабилизиращо действие (пропранолол) във високи дози подобно на хинидина водят до отслабване на сърдечните контракции (отрицателен инотропен ефект). Препаратите, притежаващи вътрешна симпатикомиметична активност, могат да засилят чувствителността към катехоламини при болни с хипертиреоидизъм. Също с вътрешна симпатомиметична активност може да се обяснят безсънието, кошмарните съновидения и дори халюцинации, предизвикани от някои Р-блокери (пиндолол и др.). Повечето бета-блокери (с изключение на Nebivolol) след по-продължителното приложение може да предизвикат повишаване на триглицеридите и понижаване на HDL в плазмата. Затова липидният статус на пациентите при терапия с тях трябва периодично да бъде контролиран. Наблюдавани ca още: Стомашно-чревни нарушения (колики, диария); потискане на хемопоезата, чернодробната и бъбречната функция, кожни реакции и др. Лечението с бета-блокери трябва да се спира чрез постепенно намаляване на дозата, за да се предотврати развитието на „феномена на отнемането". Поради сериозни и специфични нежелани ефекти кардиоселективният бета-блокер Practolol* е снет от употреба в много страни. При лечение с практолол ca наблюдавани окуло-мукозо-кутанни промени, изразяващи се в развитие lupus erythematodes-симптоми (артралгия, полисерозит, хиперпирексия, наличие на антинуклеарни фактори), очни увреждания (конюнктивит, корнеални язви), катарален среден отит, кожни обриви, склерозиращ перитонит, ксеростомия и др. □ Противопоказания: ХОББ, изразена брадикардия, сърдечна декомпенсация, AV блок - II и III степен, синдром на болния синусов възел, смущения в периферното кръвообращение, метаболитна ацидоза, етерна наркоза, бременност, терапия с МАО-инхибитори. ACEBUTOLOL • Sectral (Balkanpharma AD) - таблетки 400 mg. • Sectral (Specia) - таблетки no 200 и 400 mg. Липофилен кардиоселективен b1-блокер със сим патомиметична активност, показан при есенциална хипертония, камерни тахиаритмии, ИБС. Предписва се по 200 mg p.o./12 h. МДД е 1,2 g. Има PRF В (вж. гл. 4.4.3.1). ATENOLOL • Atenolol (Generics) - таблетки по 25, 50 и 100 mg. • Atenolol Genericon* (Genericon Pharma) - таблетки по 100 mg с делителна бразда. • Atenolol (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 25 mg. • Atenolol "Sopharma" (Sopharma) - филм-таблетки no 50 и 100 mg. • Atenolol Stada International (Stada) - таблетки no 25, 50 и 50 mg.
•
Atenolol Wolff (Wolff) - филм-таблетки no 25, 50 и 100 mg. • Atenosan* (Sanofi Winthrop) - таблетки 100 mg. • Dignobeta (Dignos Luitpold Werk) - таблетки no 25, 50 и 100 mg. • Prinorm (Galenika) - таблетки 100 mg. • Tenormin (Zeneca) - филм-таблетки no 50 и 100 mg. • Tredol — таблетки 100 mg. Атенололът е пълен компетитивен кардиоселективен b1- блокер с антихипертензивни, антистенокадна и антиаритмична активност, предизвикани от физически натоварвания. Има ниска липофилност и не прониква в ЦНС. Показан е при артериална хипертония, ИБС, вентрикуларна и SV аритмия, мигрена (в интервалите), остър абстинентен алкохолен синдром. Лечението обикновено стартира с ДД 25-50 mg р.о. ДД се назначава в 1-2 приема. Антихипертензивният ефект на атенолола се стабилизира след около 14 дневно лечение. Сърдечната честота в покой се задържа около 60 удара/min. Прилагането на атенолола при артериална хипертония без съпътстваща коронарна исхемия в ДД > 100 mg не води до по-добър терапевтичен ефект. За повечето болни с артериална хипертония ефективната ДД атенолол е 50 mg р.о. МДД при артериална хипертония е 100 mg, а при angina pectoris e 200 mg. Има PRF С(вж. гл. 4.4.3.1).
METOPROLOL • • •
Betaloc (Egis Pharmaceuticals) - таблетки 100 mg. Beloc Zok (Astra) - таблетки no 50, 100 и 200 mg. Corvitol (Berlin-Chemie) - по таблетки 50, 100 и 200 mg. • Egilok (Egis Pharmaceuticals) - таблетки no 50 и 100 mg. • Lopresor (Novartis Pharma) - ампули 5 mg/5 ml; филм-таблетки no 50 mg и 100 mg. • Lopresor retard (Novartis Pharma) — депо-таблетки 200 mg. • Metoprolol 50 Stada International (Stada Arzneimittel) - таблетки 50 mg. • Metoprolol 100 Stada International (Stada Arzneimittel) - таблетки 100 mg. • Metoprolol 200 retard Stada International (Stada Arzneimittel) - депо-таблетки 200 mg. • Metoprolol retard- ratiopharm 200 (Ratiopharm) - де по-таблетки 200 mg. Пълен кардиоселективен b1- блокер с антихипертензивен, антиаритмичен и антистенокарден ефект. Метопрололът е сред най-ефективните и най-често използваните кардиоселективни бета-блокери в Западна Европа. Показан е при артериална хипертония, синусова тахикардия, пароксизмална надкамерна тахикардия, хиперкинетичен сърдечно-съдов синдром, angina pectoris. За профилактика на ангина при усилие терапията с метопролол започва с 50 до 100 mg орално 1-2 пъти на ден. При остър миокарден инфаркт и при внимателно контролиране на хемодинамичната поносимост препаратът се въвежда много бавно венозно в доза 5 mg/2 min от два до три пъти (сумарната ефективна доза обикновено е от 10 до 15 mg, а максималната сумарна доза метопролол венозно е 20 mg). Около
15 min след последното i.v. инжектиране пациентът приема орално 50 mg метопролол. След това същата доза (50 mg р.о.) се назначава през 6 h в продължение на 48 h. В постинфарктния период метопрололът се приема орално в ПД 100 mg/12 h. За лечение на артериална хипертония или сърдечни ритъмни нарушения препаратът се предписва в ДД от 100 до 200 mg, разделена най-често на 2 приема. МДД метопролол за възрастни орално по FDA е 450 mg. Има PRF В (вж. гл. 4.4.3.1). NEBIVOLOL • Nebilet (Berlin-Chemie) - таблетки 5 mg. Има добра липофилност. Отличава се с изключително висока b1 -блокираща активност (вж. табл. 2.9) и наличие на съдоразширяващ ефект, дължащ се на стимулиране освобождаването на NO от ендотела на артериите и вените. Намалява сърдечната честотата, пред- и следнатоварването на сърцето. Понижава артериалното налягане при всички възрасти. Има известен афродизиачен ефект. Ефектът от 5 mg небиволол продължава 24 h и следва денонощния биологичен ритъм на артериалното налягане. Показан е при артериална хипертония у млади пациенти и БНВ. Прилага се по 5 mg/24 h в един прием (вж. гл. 4.4.3.1). OXPRENOLOL • Coretal (Polfa) - таблетки 20 mg. Неселективен b- блокер със симпатомиметична активност, показан при артериална хипертония, камерна тахиаритмия, ИБС. Лечението започва с доза от 20 mg 3 пъти на ден орално (вж. гл. 4.4.3.1). PINDOLOL • Visken (Novartis Pharma) - таблетки 5 mg. За разлика от окспренолола и пропранолола пиндололът се Метаболизира в по-слаба степен и с помалка скорост в черния дроб, което осигурява незначителни колебания в неговата плазмена концентрация. Пиндололът е неселективен бета-блокер със симпатомиметична активност. Показан е при артериална хипертония, камерна тахиаритмия/тахикардия, ИБС; акатизия, предизвикана от антипсихотици; агресивно поведение, свързано с деменция. Назначава се по 5-10 mg р.о. през 12-24 h. При нужда ДД се повишава с 10 mg/З седмици. МДД 60 mg. Има PRF С (вж. гл. 4.4.3.1). PROPRANOLOL • Inderal (Zeneca) - таблетки по 10 и 40 mg. • Obsidan (Isis Chemie) - ампули 5 mg/5 ml и таблет ки по 25 и 40 mg. • Propranolol (Chimimport Buchares) - ампули 5 mg/5 ml и таблетки по 10 и 40 mg. • Propranolol (LEK) - таблетки 40 mg. • Propranolol (НИХФИ) - ампули 5 mg/5 ml. • Propranolol "Pharmachim" (НИХФИ) - филм-таб летки 25 mg. • Propranolol "Pharmachim" (Balkanpharma AD) — филм-таблетки 40 mg. Пропранолът e липофилен неселективен бета-блокер c изразено Мембраностабилизиращи действие и екстензивен чернодробен метаболизъм. Има PRF С.
Притежава антихипертензивен, антистенокарден, антиаритмичен, антистресов и антимигренозен ефект. У тютюнопушачи лечебният ефект на пропранолола намалява с 30% в сравнение с непушачи, което се дължи на ензимна индукция. За лечение на артериална хипертония у възрастни пациенти пропранололът се предписва орално в начална доза 40 mg/12 h. ДД се увеличава през 3-7 дни. МДД пропранолол орално за възрастни с артериална хипертония е 640 mg (по FDA). При тахиаритмии лечението с пропранолол започва с ниски еднократни дози (10-25 mg) орално през 6—8 h поради краткия му плазмен полуживот. През 3— 7 дни ДД се увеличава с 20-25 mg. МДД пропранолол за възрастни при angina pectoris е 320 mg р.о. (по FDA). Оптимален терапевтичен ефект при стенокардия се получава след приложение на препарата в ДД 75150 mg орално на възрастни. Пропранололовата терапия се прекратява постепенно в продължение на 7— 8 дни, като ДД ежедневно се намалява с 50% (вж. гл. 4.4.3.1). SOTALOL • Darob (Knoll) - ампули 40 mg/4 ml и таблетки 160 mg. • Darob mite (Knoll) - таблетки 80 mg. • Sotalex (Bristol) - ампули 40 mg/4 ml и таблетки 160 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 90100% и t½ 12+3 h. Не се свързва с плазмените протеини. С урината се екскретира в непроменен вид над 75%. Фармакодинамика: Неселективен бета-блокер с амиодароноподобна антиаритмична активност. Удължава плато фазата на акционния потенциал и увеличава продължителността на абсолютния рефрактерен период. Отслабва миокардния контрактилитет, забавя AV проводимост. Показания: Надкамерна тахикардия (вкл. синдром на WPW), камерна тахикардия (вж. гл. 4.2.3). 2.8.7.3. Препарати с бета- и алфа-блокираща активност CARVEDILOL • Dilatrend (Roche Diagnostics) - таблетки по 6,25 mg, 12,5 mg и 25 mg. Блокер на бета- и алфа-рецепторите с антиоксидантен, вазодилатиращ, кардиопротективен, антиаритмичен и антипролиферативен ефект. Има PRF В. Показан е при ХСН, артериална хипертония и хронична стабилна angina pectoris. Карведилолът намалява общата смъртност с 25-67% при болни със застойна сърдечна недостатъчност. Подобрява прогнозата при исхемична и неисхемична кардиомиопатия. Терапевтичната му ефективност е много по-голяма от тази на лабеталола. Лечението започва с 3,125 mg/12 h орално. При необходимост дозата се повишава постепенно (през 2 седмици) и в терапията се добавят Карденолиди, АСЕ инхибитори и диуретици (вж. гл. 4.4.3.2). LABETALOL • Albetol (Leiras) - таблетки по 100 и 200 mg. Високоселективен постсинаптичен b1- адренерги-
чен блокер и неселективен а-адренергичен блокер. Понижава артериалното налягане, като дори при венозно приложение има слаб тахикарден ефект. Антихипертензивният ефект на лабеталола е свързан главно с понижаване на периферното съдово съпротивление и вазодилатация. Неговото b1- блокиращо действие предотвратява НЛР върху сърдечната дейност. Има PRFC. Предписва се при артериална хипертония, хипертонични кризи, феохромоцитом. Началната доза лабеталол е 100 mg орално през 8 или 12 h. Препаратът се приема по време на хранене. Неговата ED50 е от 600 до 1200 mg/24 h, разделена в 2-4 приема. МДД лабеталол е 2,4 g р.о. (вж. гл. 4.4.3.2). 2.8.7.4. Средства, повлияващи катехоламинните депа Те блокират по различни механизми освобождаването на медиатора норадреналин от пресинаптичните адренергични окончания в периферните симпатикусови неврони. Прилагат се за лечение на артериална хипертония. Тук се отнасят алкалоидът Reserpine и някои синтетични кватернерни амониеви съединения Guanethidine*, Debrisoquine* и др. За разлика от резерпина последните не проникват в ЦНС и се означават като блокери на периферните адренергични неврони. RESERPINE • Reserpin (Balkanpharma AD) - таблетки по 0,1 и 0,25 mg. Резерпинът е алкалоид, който заедно с аймалина (антиаритмично средство), се съдържа в корените на многогодишното индийско растение Rauwolfia serpentina. Той преминава през пресинаптичната мембрана на адренергичните синапси и навлиза в медиаторните депа, където блокира активния транспорт на норадреналина и свързващата способност на депата. Това води до изчерпване на норадреналина в ЦНС и в периферията и понижава артериалното налягане. Резерпинът намалява периферното съдово съпротивление, сърдечния ударен обем, а в някои случаи и бъбречния кръвоток. При орално приложение антихипертензивният му ефект се развива в продължение на 3-6 дни. Активира парасимпатиковия дял на вегетативната нервна система и забавя сърдечния ритъм, свива зениците, усилва стомашно-чревната секреция и перисталтика. За лечение на хипертонична болест резерпинът се назначава орално след хранене в начална ДД от 0,1 до 0,25 mg в един прием, обикновено сутрин. Поради чести и сериозни нежелани реакции, които предизвиква, приложението на резерпин, все повече се ограничава (вж. гл. 4.4.3.5). 2.8.7.5. Агонисти на (a2- адренергичните рецептори • Препаратите Clonidine, Methyldopa и Guanfacine стимулират а2-рецепторите в nucleus tractus solitarii и намаляват норадреналиновата екзоцитоза. Подобно, но по-слабо действие, те имат и върху пресинаптичните а2-рецептори в периферните адренергични неврони. Крайният им ефект е пони-
•
•
жение на артериалното налягане. Използват се за лечение на артериална хипертония. За разлика от резерпина, който стимулира стомашната секреция, Клонидинът я потиска. Препаратът Urapidil е агонист на централните Пре синаптични а2-рецептори и блокер на периферни те постсинаптични а,-рецептори. Има силен анти хипертензивен ефект. Препаратът Apraclonidine е производно на клони дина и агонист на пресинаптичните a2-рецептори. При накапване в окото намалява продукцията на вътреочна течност и понижава както нормалното, така също и повишеното вътреочно налягане. Ефек тът му се проявява 1 h след накапване и достига максимум на третия час. Под форма на 0,5% колир се назначава при глаукомно болни с изчерпа ни възможности на локалната терапия (вж. гл. 19.3.2).
CLONIDINE • Catapressan (Boehringer Ingelheim) - таблетки 150 fig. • Chlophazolin (Sopharma) - ампули 150 µg/l ml и таб летки 150 µg. • Haemiton (AWD) - ампули 100 µg. • Haemiton (Berlin-Chemie) - таблетки no 75 и 300 µg. Клонидинът е имидазолиново производно, агонист на a2- адренергичните рецептори в nucleus tractus soli-tarii и на имидазолиновите I1 -рецептори в мозъчния ствол. Стимулирането на a2-рецепторите намалява норадреналиновата екзоцитоза, отслабва симпатиковия съдов тонус и понижава артериалното налягане. Стимулирането на имидазолиновите I1рецептори в мозъчния ствол също отслабва симпатиковия съдов тонус. Периферният агонистичен а2-адренергичен ефект на клонидина има по-малко значение. Общата съдова резистентност се повлиява слабо. Клонидинът намалява венозния рефлукс. Понижава плазмените нива на ренин, както и неговата секреция. Притежава известен седативен ефект. За разлика от резерпина потиска стомашната секреция. Ефективен е при хипертонична болест. Предписва се по 75-150 (Hg р.о. 1-2 пъти на ден. При хипертензивни кризи се инжектира мускулно или венозно в доза 150 (µg при мониториране на артериалното налягане, пулса и ЕКГ. Преди венозно инжектиране 150 µg клонидин се разреждат с 10-20 ml физиологичен разтвор. Влива се много бавно - за 5-10 min (вж. гл. 4.4.3.3). GUANFACINE • Estulic (Novartis Pharma) - таблетки по 0,5, 1 и 2 mg. Агонистичната селективност на препарата към а2адренергичните рецептори е 12 пъти по-силна в сравнение с тази на клонидина (вж. там). Показан е при артериална хипертония. Има PRF В. Често използвана ДД е 1 mg в 1 прием. (вж. гл. 4.4.3.3). METHYLDOPA • Aldomet (MSD) - таблетки по 250 и 500 mg. • Dopegyt (Egis) - таблетки 250 mg. Като конкурентен антагонист на DOPA метилдопа блокира едно от звената в синтезата на норадреналин. Освен това самият той се Метаболизира до алфа-ме-
тилнорадреналин (лъжлив медиатор), който се натрупва в депата вместо норадреналин, освобождава се под влияние на нервния акционен потенциал и стимулира а2-адренорецепторите. Антихипертензивният ефект на метилдопа е по-добре изразен в изправено положение на болния, отколкото в легнало. Сърдечният ударен обем, периферната съдова резистентност и бъбречният кръвоток се повлияват незначително. Максимално понижение на артериалното налягане се наблюдава 4-6 h след приемане на 250-500 mg метилдопа и продължава 24-48 h. При курсова терапия антихипертензивният ефект се проявява трайно след 2-5 дни. При продължителна 30-45-дневна терапия антихипертензивният ефект на препарата отслабва. След неговото спиране артериалното налягане се повишава бързо. Обикновено се започва с 250 mg р.о. 2-3 пъти на ден. ДД се увеличава с по 250-500 mg през 3 дни. МДД метилдопа е 3 g. Дози, по-ниски от 500 mg дневно, най-често ca без ефект. Обикновено метилдопа се комбинира със салидиуретици. Той има Има PRF В (вж. гл. 4.4.3.3). URAPIDIL • Ebrantil (Byk Gulden) - ампули 25 mg/5 ml. • Ebrantil retard (Byk Gulden) - капсули 30 mg. Урапидилът е агонист на а2-адренорецепторите в ЦНС и антагонист на постсинаптичните at-adренорецептори в периферните адренергични неврони. Във връзка с последния механизъм на действие подобно на празозина не повлиява сърдечната честота, плазмената ренинова активност, водно-електролитния баланс и катехоламинните нива. Показан е при артериална хипертония. Прилага се от 30 до 60 mg/12 h орално. При хипертонични кризи се инжектира венозно 25-50 mg урапидил (вж. гл. 4.4.3.3).
2.9. Миорелаксанти 2.9.1. Периферни миорелаксанти (нервномускулни блокери) Периферните миорелаксанти (нервно-мускулни блокери) блокират предаването на нервните импулси в мионевралните синапси на напречнонабраздената мускулатура. Предизвикват миорелаксация (разхлабване) на скелетните мускули. Според механизма на действие те се разделят на две групи: Недеполяризиращи и Деполяризиращи миорелаксанти. □ Недеполяризиращите миорелаксанти (антидеполяризиращи или конкурентни миорелаксанти, пахикураре) с основен представител препарата тубокура рин се свързват с N2- холинорецепторите на постси наптичната мембрана (сарколема) на нервно-мускул ния синапс и конкурират медиатора ацетилхолин. Имат значително по-продължителен ефект в сравне ние с деполяризиращите. Техни антагонисти ca анти холинестеразните средства (галантамин, пиридостигмин, неостигмин), а също - препаратите Pymadin (4аминопиридин) и Nivalin P. □ Деполяризиращите миорелаксанти (лептокураре) имат близка структура с медиатора ацетилхолин и ca негови агонисти. Подобно на ацетилхолина те се свър-
зват с N2- холинорецепторите на сарколемата, но за разлика от него предизвикват не кратка (продължаваща няколко ms), а трайна деполяризация (хипердеполяризационен блок) с продължителност 3-5 min. Към тях се отнася препаратът суксаметоний. Деполяризиращите миорелаксанти нямат клинично приложими антагонисти. Нервно-мускулните блокери предизвикват вре менна миорелаксация на напречно-набраздената мус кулатура, която се разпространява десцендентно - об хваща последователно мускулите на клепачите, на ли цето, на шията, на крайниците, на трупа, на корема и накрая междуребрените дихателни мускули и диа фрагмата. Възстановяването на мускулната активност про тича в обратен ред. Нервно-мускулните блокери се прилагат в дози, от които се парализират дихателни те мускули, но не се потиска дихателният център. Това налага използването на командно дишане по време на тяхното действие.
2.9.1.1. Недеполяризиращи (конкурентни) миорелаксанти ALCURONIUM • Alloferin (Roche) - ампули 10 mg/2 ml. Фармакокинетика. Има t1/2 3h, а при анурия - 16 h, СПП 40% и уринна екскреция в непроменен вид - около 80%. Фармакодинамика. Свързва се с N2холинорецепто-рите на постсинаптичната мембрана на нервно-мускулния синапс и конкурира медиатора ацетилхолин. Периферният му миорелаксиращ ефект е два пъти по-силен от този на тубокурарина, но е пократкотраен. Предимство на препарата е, че не предизвиква значителна хистаминолиберация. Разхлабването на скелетните мускули се разпространява десцендентно - обхваща последователно мускулите на клепачите, лицето, шията, крайниците, трупа, корема, накрая междуребрените дихателни мускули и диафрагмата. Възстановяването на мускулната активност протича в обратен ред. Показания: По време на наркоза, при тетанус и др. Приложение. Началната доза алкуроний е 250 µg/ kg, а повторните поддържащи дози ca по 30 (µg/kg венозно. Ефектът се проявява 30 s след венозното въвеждане, но пълна миорелаксация се развива след 2 до 4 min. Миорелаксиращият ефект отслабва 20 min след последното инжектиране. Взаимодействия. При наркоза с енфлуран, изофлуран, халотан и метоксифлуран дозировката на миорелаксанта се намалява с 30% до 50%. Разхлабването на скелетната мускулатура се усилва при едновременно прилагане на алкуроний с аминозиди, Линкозамиди, Полимиксини, фуроземид, общи анестетици. Нежелани реакции: Бронхоспазъм (рядко), артериална хипотония, сърдечни аритмии, асистолия, кожни обриви, гастро-интестинален дискомфорт. Антагонисти на недеполяризиращите миорелаксанти ca антихолинестеразните средства (галантамин, пиридостигмин, неостигмин), Pymadin и Nivalin P. Противопоказания: Ранна бременност, myasthenia gravis, невъзможност от поддържане на интубирано дишане.
ATRACURIUM • Tracrium (GlaxoSmithKline) - ампули 25 mg/2,5 ml и 50 mg/5 ml. Фармакодинамика: Високоселективен компетитивен нервно-мускулен блокер (вж. Alcuronium). Показания. Използва се като допълнение към общата анестезия, за да се създадат условия за извършване на ендотрахеална интубация и за релаксиране на скелетните мускули по време на операция или контролирана вентилация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектиран венозно в доза от 0,3 до 0,6 mg/kg на възрастни, осигурява адекватна миорелаксация в продължение на 15-35 min. При големи хирургически операции миорелаксиращият ефект на препарата се поддържа чрез венозна инфузия в доза 0,30,6 mg/kg/h. Atracurium е подходящ и по време на кардиопулмонален байпас. Индуцираната хипотермия до т. т. 25-26°С обаче намалява скоростта на неговото инактивиране, поради което при тези ниски температури пълен нервномускулен блок обикновено се поддържа с половината от началната скорост на инфузия. Взаимодействия. Препаратът е in vitro съвместим със следните инфузионни разтвори: физиологичен разтвор (в продължение на 24 h); 5% глюкоза (в продължение на 8 h); рингеров разтвор (8 h); 0,18% натриев хлорид и 4% глюкоза (8 h); разтвор на Hartmann (4 h). Предизвиканият от Tracrium невро-мускулен блок може да бъде задълбочен чрез съпътствуваща употреба на инхалаторни анестетици като halothane, isoflurane и enflurane. Както при всички Недеполяризиращи невро-мускулни блокери, силата и/или продължителността на недеполяризиращия невро-мускулен блок може да бъде увеличена в резултат на взаимодействия със: антибиотици (аминогликозиди, Полимиксини, спектиномицин, тетрациклини, линкомицин и клиндамицин); антиаритмични средства (пропранолол, калциеви антагонисти, лидокаин, прокаинамид и хинидин); диуретици (фуроземид, вероятно и манитол, тиазидни диуретици и ацетазоламид); магнезиев сулфат; кетамин; литиеви соли; Ганглиоблокери (вж. още Cisatracrium по-долу). Предупреждения. При пациентите с клинично проявени сърдечно-съдови заболявания началната доза на Tracrium се въвежда венозно за повече от 60 секунди. Нежелани реакции: Прилив на кръв към кожата, лека преходна хипотензия или бронхоспазъм (поради хистаминолиберация), много рядко — анафилактоидни реакции. CISATRACRIUM • Nimbex (GlaxoSmithKline) - стерилен разтвор, съ държащ 2 mg/ml cysatracrium besylate, в ампули по 5 и 10 ml. • Nimbex forte (GlaxoSmithKline) - стерилен разтвор, съдържащ 10 mg/ml cysatracrium besylate, в ампули по 20 ml. Фармакокинетика. Има Vd от 121 до 161 ml/kg и елиминационен t½ от 27 до 29 min. Фармакодинамика: Недеполяризиращ невромускулен блокер със средна продължителност на действие. Началото на ефекта при i. v. bolus инжектиране се проявява след 2 до 3 min, а максималният ефект - след 3
до 5 min. При балансирана обща анестезия възстановяването започва след 25 до 35 min. Показания: Предназначен е за приложение по време на хирургични и други процедури и при интензивно лечение. Използва се като допълнение към обща анестезия или седация в отделения за интензивно лечение, за релаксация на скелетната мускулатура и за улесняване на трахеалната интубация и механична вентилация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Nimbex се прилага венозно (bolus - за 5 до 10 секунди) или с помощта на инфузионна помпа. На възрастни препоръчваната интравенозна болусна доза е от 0,15 до 0,2 mg/kg. Тя осигурява много добри условия за трахеална интубация 120 s след инжекцията. Нервномускулният блок може да се разшири с ПД. Доза от 0,03 mg/kg осигурява около 20 min допълнителен клинично ефективен нервномускулен блок по време на опиоидна или пропофолова анестезия. Последователни поддържащи дози не водят до прогресивно удължаване на ефекта. Когато веднъж е започнало спонтанното възстановяване от нервно-мускулния блок скоростта е независима от приложената доза Nimbex. По време на опиоидната или пропофоловата анестезия, средното време за възстановяване е около 13 до 30 min. Нервномускулният блок след Nimbex е обратим със стандартни дози от антихолинестеразни средства. Средното време за възстановяване в този случай е около 4 до 9 min. Препоръчваната начална доза Nimbex при деца от 2 до 12 години е 0,1 mg/kg, приложена за 5 до 10 секунди. Поддържане на нервно-мускулния блок при възрастни и деца от 2 до 12 години може да се постигне чрез инфузия на Nimbex. Препоръчва се начална инфузия със скорост от 3 µg/kg/min (респ. 0,18 mg/kg/h). След началния период на стабилизиране на нервно-мускулния блок, скорост от 1 до 2 (µg/kg/min (респ. 0,06 до 0,12 mg/kg/h) е адекватна за поддържане на блока при повечето пациенти. Скоростта на инфузия се намалява до 40%, ако Nimbex се прилагат по време на анестезия с енфлуран* или изофлуран. Скоростта на инфузия зависи от концентрацията на препарат в разтвора за инфузия, желаната степен на нервно-мускулен блок и т. м. на пациентите. Таблица 2.10 съдържа данни за венозно инфузиране на неразредените Nimbex инжекции. Постоянната скорост на продължителна инфузия с Nimbex инжекции не е свързана с прогресивно нарастване или намаляване на ефекта му. След прекъсване на инфузията с Nimbex, спонтанното възстановяване от нервномускулния блок става при скорост сравнима с тази след приложението на еднократна болусна доза. Взимодействия. Халотанът, енфлуранът* и изофлуранът потенцират нервно-мускулния блок, предизвикан от Nimbex c около 20%. Осен от тях ефектът на препарата удължават също препаратите кетамин, други Недеполяризиращи нервно-мускулни блокери, някои антибиотици (аминогликозиди, Полимиксини, спектиномицини, тетрациклини, линкомицини и клиндамицин), антиаритмични средства (пропранолол, верапамил, лидокаин, прокаинамид и хинидин), диуре-
Т а б л и ц а 2.10
Скорост на въвеждане на Nimbex инжекции с концентрация 2 mg/ml (2,0)
(3,0)
Скорост на инфузията
0,9
1,2
1,8
ml/h
2,1
3,2
4,2
6,3
ml/h
3,0
4,5
6,0
9,0
ml/h
Телесна маса на пациента
(1,0)
20 kg
0,6
70 kg 100 kg
Доза (µg/kg/min) (1,5)
тици (фуроземид, тиазиди, манитол, ацетазоламид), магнезиеви или литиеви соли, Ганглиоблокери (триметафан*, хексаметониум*). Ефектът на Nimbex отслабва при хронично лечение с фенитоин или Карбамазепин. Суксиметониумът няма ефект върху продължителността на нервно-мускулния блок, предизвикан от Nimbex. Приложението на суксиметониум за пролонгиране на ефектите на недеполяризиращите нервно-мускулни блокери, обаче, води до пролонгиран комплексен блок, който е трудно обратим с антихолинестеразни средства. Рядко, определени лекарства могат да усложнят или да демаскират латентна myasthenia gravis или индуцират миастеничен синдром. Това може да доведе до увеличена чувствителност към недеполяризиращите нервно-мускулни блокери. Такива лекарства ca аминозиди и други антибиотици, (b- блокери (пропранолол, окспренолол), антиаритмични средства (прокаинамид, хинидин), антиревматични средства (хлороквин, Dпенициламин), триметафан*, хлорпромазин, стероиди, фенитоин, литиеви соли. Предупреждения. Разредените разтвори Nimbex ca физически и химически стабилни 24 h при 5° С и 25 °С в концентрации между 0,1 и 2 mg/ml в следните инфузионнни течности в поливинилхлоридни или пропиленови контейнери (флакони): физиологичен разтвор, 5% глюкоза, 0,18% натриев хлорид и 4% глюкоза, 0,45% натриев хлорид и 2,5% глюкоза. Тъй като Nimbex не съдържа антимикробни консерванти, разтворите трябва да се приготвят ех tempore, като останалото количество разтвор се изхвърля. Nimbex инжекции не ca химически стабилни, ако се се разтворят с лактат-рингеров разтвор. Nimbex инжекции ca показали съвместимост със следните най-често Периоперативно използвани лекарства, когато се смесват в условия стимулиращи приложение в течаща интравенозна инфузия чрез Yместна инжекционна система: алфентанил, дроперидол, фентанил, мидазолам и суфентанил. В случай че други лекарства се прилагат през същата игла или канюла, както и Nimbex, се препоръчва всяко лекарство да се въвежда струйно венозно с адекватен обем на подходяща интравенозна (обикновено физиологичен разтвор). Тъй като Nimbex инжекции ca стабилни само в кисели разтвори, те не трябва да се смесват в една спринцовка или да се прилагат едновременно през една и съща игла с алкални разтвори, като например тиопентал-натрий. Nimbex не е съвместим с трометамол или пропофол инжекционни емулсии. Цизатракуриум парализира респираторните мускули, както и скелетната мускулатура, но няма ефект върху съзнанието или прага на болка.
Nimbex се прилага само под наблюдение на анестезиолог. Трябва да е налице трахеална интубация и поддържане на белодробната вентилация и на адекватна артериална оксигенация. Nimbex няма значими ваголитични или ганглиоблокиращи свойства върху сърдечната честота и не противодейства на брадикардията, причинявана от много анестетици или от стимулация на вагуса по време на хирургичната интервенция. Пациенти с miasthenia gravis и други форми на нервно-мускулни заболявания имат силно увеличена чувствителност към недеполяризиращите нервно-мускулни блокери. При тези болни се препоръчва начална доза от не повече от 0,02 mg/kg. Някои киселинно-основни и/или серумно- електролитни нарушения могат да увеличат или намалят чувствителността на пациентите към нервно-мускулните блокери. Nimbex не е изследван при болни с изгаряния; обаче както и с други Недеполяризиращи нервномускулни блокери, възможността за увеличаване на нуждата от по-високи дози и скъсяване продължителността на действие трябва да се имат предвид при приложението на препарата при тези болни. Nimbex е хипотонично средство и не трябва да се инфузира с кръв или кръвни продукти. Нежелани реакции (с честота под 0,5%): Зачервяване на кожата или обрив, брадикардия, хипотония и бронхоспазъм. При предозиране - удължена мускулна парализа. Противопоказания: Пациенти с доказана свръхчувствителност към цизатракуриум, атракуриум или бензенсулфонова киселина. MIVACURIUM • Mivacron (GlaxoSmithKline) - ампули 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml и 50 mg/25 ml. Показания: Високоселективен компетитивен нервно-мускулен блокер (вж. Alcuronium), показан за получаване на периферна миорелаксация по време на наркоза, трахеална интубация и механична вентилация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се струйно венозно (bolus) за 10-15 s в доза от 70 до 150 µg/kg. Ефектът от тази доза се проявява след 2 до 4 min и продължава 15-20 min. ПД, осигуряваща периферен нервно-мускулен блок за около 15 min, е 100 µg/kg. Мивакурият може да се въвежда и венозно капково в доза от 8 до 10 µg/kg/min. Силата на миорелаксиращия ефект следва да се контролира чрез невростимулация, като за критерий служи потискането на съкращенията на m. adductor policis. При стари хора, при кахектични пациенти и в
терминалния стадий на бъбречна или чернодробна недостатъчност ефектът на препарата се удължава. Взаимодействия. Предизвиканият от препарата нервно-мускулен блок се потенцира от халогенсъдържащи общи анестетици, аминозиди, Полимиксини, Линкозамиди, тетрациклини, антиаритмични средства (клас I, II и IV), фуроземид, магнезиеви и литиеви соли, Ганглиоблокери. При използване на мивакурий декураризация с антихолинестеразни средства не е необходима, защото тя съкращава само с около 5 min спонтанната декураризация. Мивакурият може да се приложа след суксаметоний, ако ca се появили първите белези на декураризация. Суксаметоният обаче не трябва да се прилага след мивакурий. Нежелани реакции. При бързо венозно инжектиране на мивакурий е възможна хистаминолиберация, проявяваща се с еритем, уртикария, тaxикардия, бронхоспазъм, артериална хипотония. Противопоказания: Свръхчувствителност, myasthenia gravis и хомозиготност по отношение на атипичния ген на плазмената холинестераза (с честота 1:2500 до 1:3000). Инжекционният разтвор на препарата е с рН 4,5 и той не трябва да се смесва в една спринцовка с алкални разтвори. PANCURONIUM • Pavulon (Organon) - ампули 4 mg/2 ml. Фармакодинамика: Аминостероид с продължител но конкуретно миорелаксиращо действие (вж. Alcu ronium). Ефектът му се проявява след 4 до 6 min и про дължава около 120 min. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Въвежда се венозно от 20 до 80 µg/kg по време на наркоза, а при невролептаналгезия - по 0,1 mg/kg. ПД е 10 µg/kg. Нежелани реакции: Повишаване на артериалното налягане, тахикардия, оток, бронхоспазъм, кожни обриви. PIPECURONIUM • Arduan (Gedeon Richter) - сухи ампули 4 mg. Фармакодинамика. Аминостероид с продължи телно конкурентно миорелаксиращо действие (вж. Alcuronium). Ефектът му се проявява след 2 до 4 min и продължава 80 до 100 min. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Ефективните дози пипекуроний варират между 20 и 80 µg/kg венозно (най-често 40 до 50 µg/kg). Миорелаксиращият ефект на 30—40 µg/kg пи-пекуроний продължава около 25 min, а на 5000 µg/kg - 50 до 60 min. При необходимост препаратът се въвeжда повтор-но в по-ниски дози (от 25% до 50% в сравнение c началната доза). Нервно-мускулният блок, предизвикан от пипекурония, се отстранява с 1—3 mg неостигмин (комбиниран с 500 mg атропин) i.v. ROCURONIUM • Esmeron (Organon) - разтвор за инжектиране 1% по 5 и 10 ml в ампули. Аминостероид със средно продължително конкуретно миорелаксиращо действие (вж. Alcuronium). Ефектът му се проявява след 1-2 min и продължава от 30 до 40 min.
TUBOCURARINE • Curarin-Asta (Asta-Werke) - флакони 30 mg/10 ml. • Tubocurarin (Orion) - ампули 30 mg/10 ml Препаратът съдържа алкалоида D-тубокурарин, изолиран от южноамериканското растение Chondrodendron tomentosum L. Има t½ 12 min. Елиминира се през бъбреците. Фармакодинамика: Бисчетвъртична амониева база с конкурентно антидеполяризиращо действие върху N2- рецепторите в мионевралните синапси. Тубоку-раринът действа слабо блокиращо и върху N1 -рецеп-торите във вегетативните ганглии. Във високи дози той блокира N-рецепторите в каротидното телце и над-бъбречната медула. Потиска ларингеалните и бронхе-алните рефлекси. Понижава тонуса и потиска перис-талтиката на червата и пикочоотводните пътища. Показания: За предизвикване на миорелаксация при операции, тетанус и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се венозно едва след преминаване на болния към изкуствено дишане. Средната начална доза за възрастни е 150 µg/kg. Миорелаксиращият ефект е се проявява след 20—30 s, достига максимум след 4 до 6 min и продължава 80—120 min. При деца и пациенти над 65 години се започва с по-ниски дози. При наркоза с райски газ ca необходими сравнително по-високи дози. Нежелани реакции: Диплопия, артериална хипотония и бронхоспазъм поради хистаминолиберация. Противопоказания: Бронхиална астма и myasthenia gravis. C повишено внимание трябва да се използва при малки деца и кърмачета, както и при болни с увреждане на отделителната система и черния дроб. VECURONIUM • Norcuron (Gedeon Richter) — сухи ампули 4 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Аминосте роид с tl/2 от 30 до 70 min. Има средно продължител но конкуретно миорелаксиращо действие. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Прилага се венозно в начална доза 80-100 µg/kg. Ефектът му се проявява след 2 до 4 min и продължава 30-40 min. След това се въвежда интермитентно в дози от 30 до 50 (µg/kg, които предизвикват миорелаксация за около 25 min. При болни със затлъстяване се използват по-ниски дози. Препаратът е съвместим с изотоничен разтвор на натриев хлорид, 5% глюкоза, рингеров разтвор. Противопоказания: Хипокалиемия, хипермагнезиемия, хипопротеинемия, ацидоза, хиперкапнея, кахексия. 2.9.1.2. Деполяризиращи миорелаксанти (N2- агонисти) SUXAMETHONII BROMIDUM • Myorelaxin forte (Asta) - сухи ампули 250 mg. Фармакодинамика. Под влияние на псевдохолинестеразата препаратът бързо се инактивира. Суксаметоният има близка на ацетилхолина структура и е негов агонист. Той се свързва с N2- холинорецепторите на сарколемата, но за разлика от ацетилхолина предизвикват не кратка (продължаваща няколко ms), а трайна деполяризация (хипердеполяризационен блок) с продължителност 3-5 min. Миорелаксиращият му
ефект се проявява след 60 до 90 s и продължава 6-8 min. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се бързо венозно по време на наркоза под форма на 2% разтвори в доза 1560 mg при контролирано (апаратно) дишане. МЕД миорелаксин за възрастни е 100 mg i.v. При деца миорелаксинът се прилага в доза 100 до 400 µg/kg венозно, при което настъпва миорелаксация при запазено спонтанно дишане. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Suxametonii chloridum.
гичните рецептори в сърцето, тъй като се предотвратява с атропин (0,5-1 mg венозно). Противопоказания: Myasthenia gravis, тежки анемии, чернодробни заболявания, състояние на хипокалиемия, заболявания, свързани с понижено ниво на псевдохолинестеразата в кръвната плазма.
SUXAMETHONII CHLORIDUM • Lysthenon (Nycomed Austria) - ампули от 50 и 100 mg по 5 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Краткотрайният миорелаксиращ ефект (6-8 min) на препарата се дължи на бързото му разграждане в организма под влияние на холинестеразите. Хидролизата на суксаметония протича в две фази: под влияние на псевдохолинестеразата се образува сукцинилмонохолин, а след това през втората (6—7 пъти по-продължителна фаза) под влияние на ацетилхолинестеразата и на псевдохолинестеразата сукцинилмонохолинът се хидролизира до янтарна киселина и холин. След венозно инжектиране суксаметоният се натрупва в междуклетъчните пространства на различни мускулни групи, което се проявява в изразен клонус, имащ следната последователност: вежди, клепачи, раменен пояс, мускули на корема, ръцете и стъпалата. Антихолинестеразните средства не антагонизират ефект му и дори удължават деполяризационния блок. Показания: За предизвикване на разхлабване на скелетната мускулатура при краткотрайни операции и болезнени процедури, като трахеална интубация, бронхоскопия, езофагоскопия, репозиция на фрактури и луксации; в хирургичната стоматология и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Суксаметоният се прилага венозно в дози от 100-200 µg/kg до 0,5-1 mg/kg. В ниски дози той не повлиява спонтанното дишане. Пълно разхлабване на скелетните мускули, продължаващо 5-8 min, се получава от доза 0,5-1 mg/kg, при което е необходимо контролирано (апаратно) дишане. Средната еднократна доза суксаметоний хлорид при възрастни е 25-75 mg. Взаимодействия: Няма антагонист. Барбитуровите инжекционни анестетици и прокаинът усилват ефекта му. Нежелани реакции. В отделни случаи (1:3000) е възможна увеличена продължителност на миорелаксиращия ефект и апнея над 10 min. Причините за удълженото действие на суксаметония ca: генетично обусловено наличие на атипична псевдохолинестераза с много ниска активност, понижено ниво на псевдохолинестеразата (поради нарушение на нейната синтеза при чернодробни заболявания), кумулация на препарата при бъбречни заболявания във връзка с недостатъчното му елиминиране с урината, хипокалиемия. Повторните инжектирания на препарата понякога водят до брадикардия, екстрасистолия и други ритъмни нарушения на сърдечната дейност (дори асистолия). Това вероятно се дължи на стимулиране на холинер-
BACLOFEN (Polfa) - таблетки 10 mg. Фармакодинамика. Представлява производно на ГАМК (GABA). Агонист е на пресинаптичните GABABрецептори, поради което блокира пресинаптичния калциев инфлукс. Инхибира моно- и полисинаптичните спинални рефлекси. Понижава патологично повишения тонус на паравертебралните мускули, намалява ригидността и премахва болката. Показания: Дисеминирана склероза, гръбначномозъчни увреждания от различно естество (sclerosis lateralis amyotrophica, paraplegia traumatica, syringomyelia, myelitis transversalis), придружен от спастично повишен мускулен тонус. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с ниски дози - 5 mg/8 h орално след хранене. През три дни ДД се увеличава с 5 mg до достигане на желания лечебен ефект. МДД е 70 mg. Нежелани реакции: Световъртеж, замаяност, седация, главоболие, повдигане, еуфория, халюцинации (при внезапно спиране на лечението и главно при болни със смущения в мозъчното кръвоснабдяване). Противопоказания: Епилепсия, миастения.
2.9.2. Централни миорелаксанти 2.9.2.1. Агонисти на пресинаптичните GABAB- рецептори
2.9.2.2. Бензодиазепини DIAZEPAM • Diazepam (Chimimport Buchares) - ампули 10 mg/2 ml. • Diazepam (Sopharma) - ампули 10 mg/2 ml. • Faustan (AWD) - ампули 10 mg/2 ml. • Relanium (Polfa) - ампули 10 mg/2 ml. • Valium (Roche) - ампули 10 mg/2 ml. Бензодизепинов анксиолитик c t 1 / 2 43±13 h и PRF D. При деца със спастични парализи на крайниците, дължащи се на увреждане на главния или гръбначния мозък, диазепамът се прилага орално в следните дози: 5-8 год. - 5 mg на ден; 8-14 год. - 5 mg два пъти на ден; над 14 год. - 5 mg 3 пъти на ден. При тетанус 10 mg диазепам се въвеждат венозно с цел отстраняване на еластичното състояние за около 8 h (вж. гл. 2.1.2.1). TETRAZEPAM • Myolastan (Sanofi Chinoin) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика: Безодиазепиново производно с t1/2 20 h. Активира пресинаптичното задържане в ЦНС, повлиявайки GABA- ергичните синапси. Има значителен бързо проявяващ се централен миорелаксиращ ефект и сравнително по-слаб анксиолитичен (психоседативен ефект). Показания: Ефективен е при мускулни контрактури, свързани с цервикалгия, лумбаго, ишиас, спорт-
ни и други травми; спастични състояния на скелетната мускулатура, предизвикани от интрацеребрални лезии на пирамидните пътища (напр. след инсулт, тумори, травми), мултиплена склероза, спинални лезии. Приложение. Предписва се орално в продължение на 2-12 месеца. Дозира се в зависимост от силата на мускулния спазъм и болковия синдром. Обикновено се назначава по 50 до 150 mg/24 h. ДД се приема еднократно вечер. МДД е 250 mg. Лечението се прекратява чрез постепенно намаляване на ДД. Нежелани реакции: Отслабване на вниманието, сомнолентност през първите седмици на лечението и при повишаване на ДД, потенциране действието на алкохола, рядко — кожни обриви. 2.9.2.3. Други централни миорелаксанти TOLPERIZON • Mydocalm (Gedeon Richter) - ампули 100 mg/1 ml и филм-таблетки 50 mg. • Mydocalm forte (Gedeon Richter) - дражета 150 mg. Фармакодинамика. Избирателно потиска импул сите, преминаващи по каудалната част на ретикуларната формация, и понижава патологично повишения тонус на скелетната мускулатура. Има и директен съдоразширяващ ефект. Показания: Заболявания, свързани с повишен тонус и спастична ригидност на скелетната мускулатура, като sclerosis disseminata, екстрапирамидни разстройства, парези и параплегии с различна етиология, апgiopathia diabetica, trombangiitis obliterans, болест на Рейно, sclerodermia diffusa и др. Приложение. Орално се назначава по 50-100 mg 2-3 пъти дневно. След получаване на терапевтичен ефект се продължава с по-ниски дози. В началото на лечението и при болнични условия препаратът може да се инжектира мускулно, венозно или интраартериално. Мускулно се прилагат по 100-200 mg мидокалм, венозно (бавно) - 100 mg на ден. Преди Интраартериалното инжектиране (при смущения в кръвообращението) съдържимото на една ампула се разтваря в стерилен изотоничен разтвор на натриев хлорид. Терапията с мидокалм се спира постепенно.
2.10. Ревулзивни и локални противовъзпалителни средства ALGESAL SURACTIVE (Solvay Pharma) - крем 40 g. Препаратът съдържа диетиламиносалицилат, миртекаин, ацетилов алкохол, лавандула и др. Фармакодинамика: Локално антиексудативно и местно анестетично. Показания: Ставни и мускулни болки, разтягане на сухожилия, мускулни крампи, невралгии, радикулит. Има добра перкутанна резорбция и не зацапва дрехите. Приложение. Кремът се нанася посредством лек масаж върху цялата болезнена повърхност до пълното му резорбиране 2-3 пъти дневно. Нежелани реакции: Алергични прояви, налагащи прекратяване на лечението. Противопоказания: Отворени рани, лигавици,
изгаряния; непосредствено преди състезания (може да позитивира допинговите проби). BEN-GAY (Pfizer) - крем и унгвент по 35 g. Двете лекарствени форми съдържат Methylii salicylas 28% и Mentholum 10%, съставки с ревулзивно средство. Кремът и унгвентът се прилагат преди физичеко натоварване или непосредствено след него, миалгии и леки форми на артрит. Те се втриват 1 -3 пъти на ден обилно в болния участък и мястото се масажира до пълното им абсорбиране. Противопоказано е нанасянето на крема и унгвента върху конюнктива и други лигавици, наранена или раздразнена кожа. Да не се използват загряващи компреси. CAMPHODERM (Lilly) - емулсия във флакони по 45 и 95g. Препаратът съдържа 10% камфора и 13% а-пинен. Втрива се 3—4 пъти на ден в засегнатите кожни участъци при артрити, артралгии, миалгии, тендовагинити, епикондилити, хумеро-скапуларен синдром, за профилактика на декубитус, при контузии, хематоми, тендинити и др. CAPSIPLAST "EMCA" (Medica AD) - пластир 15x25 и 15 х 50 cm. Съдържа Extr. Capsici spissum (6,6%) и Extr. Belladonnae spissum (0,4%). Ревулзивно средство, показано при ишиас, радикулит, простудни заболявания.. Болното място се измива с топла вода и сапун и се подсушава. Отстранява се хартиената покривка и пластирът плътно се залепва, като силно се притиска. След 5-6 дни пластирът се отстранява. CAPSOLIN SALBE (Parke-Davis Geodecke) - паста 38 g. Пастата съдържа 24 mg маслен извлек от люти чушки; 52,5 mg камфора; 97,5 mg терпентиново масло; 25 mg евкалиптово масло; ароматни вещества, бял восък и бял вазелин. Действие: Ревулзивно. Показания: Ставни и мускулни болки. Приложение. При възрастни приблизително колкото лешник количество паста се Втрива чрез масажиране в кожата над болното място. Нежелани реакции: Кожни обриви, налагащи отмиване на препарата със сапун и студена вода. DOLO MOBILAT (Luitpold) - гел по 50 и 100 g. Състав/действие. Гелът съдържа фенилефрин, хидроксиетилсалицилат и др. Има обезболяващ, антиексудативен и охлаждащ ефект. Приложение. Втрива се няколко пъти на ден при натъртвания на меките тъкани, ставите и мускулите, придружени с оток. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките. Не трябва да се прилага върху големи кожни повърхности продължително време при бременни, кърмачета, малки деца, болни с предшестващо увреждане на бъбреците, хипертрофия на простатата, хиперфункция на щитовидната жлеза, глаукома, тумор на надбъбречната медула. FINALGON (Boehringer Mannheim) - унгвент 20 g. Има ревулзивно действие.
Показания: Артрит, ревматични болки в ставите и мускулите, травми, контузии и навяхвания, миалгии, лумбаго; неврит; бурсит, тендовагинит, нарушение на периферното кръвооросяване. Приложение. Финалгонът се прилага с помощта на специален апликатор. Количество с размера на грахово зърно се нанася на площ колкото е дланта на пациента. Ефектът се проявява в първите минути, но достига максимума след 20-30 min. Той може да се засили като третираният участък се покрие с вълнено платно. В случай, че бъде нанесено голямо количество унгвент, състоянието може да се подобри като се намаже кожата с потопено в олио памуче. След всяко използване на Finalgon ръцете се измиват с вода и сапун. Противопоказания: Свръхчувствителност на кожата, възпалена кожа, раневи повърхности. INNO RHEUMA (Naturland Magyarorszag, UNIpharma) — крем 70 g. Препаратът съдържа 2,5% Camphora, 2,5% Menthol и 3% Oleum Rosmarini. Има ревулзивен ефект, а също - локален взодилатативен и обезболяващ ефект. Използва се като допълнително средство при артралгии, артрити, мускулни болки след предишни контузии контузии. Прилага се външно. Болезнените участъци от кожата се намазват с тънък слой крем от 2 до 3 пъти на ден. Възможни ca реакции на свръхчувствителност към някоя от съставките на крема. Препаратът не трябва да се нанася върху увредена (изгорена, наранена и др.) кожа, а също - върху очите, лицето, лигавиците и млечните жлези. MATSAN-DOYCH (Doych Ltd - Пловдив) - унгвент 25 g. Ревулзивен препарат, съдържащ суха змийска отрова (получена от пепелянка), бензокаин и салицилова киселина. Показания: Миозити, тендовагинити, периартрити, бурсити, артрити (ревматоиден и др.), спортни травми, дископатии и др. Приложение. Втрива се в кожата на болното място 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Кожни обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. MELLIVENON (Sopharma) - унгвент 18 g. • Mellivenon cum Camphora - линимент 100 g. • Mellivenon cum Methylum salicylicum - линимент 100 g. Унгвентът съдържа 4380 mg стандартизирана пчелна отрова, а линиментът - 6000 mg. Терапевтичната активност на меливенона се свързва главно със съдържащите се в пчелната отрова пептиди, хиалуронидаза и фосфолипаза А2 Показания: Артрити, артрози, спондилартроза, бурсит, тендовагинит, радикулит, невралгии, бронхиална астма, сенна хрема, ендартериити, склеродермия и др. Приложение. Лечението с линимента и унгвента се предшества от тест за поносимост, като се намазва здрав участък от кожата с площ 2-3 cm2 и се изчаква 24 h. При добра поносимост ежедневно сутрин и ве-
чер в болния участък се втриват малки дози меливенон в продължение на 2-8 седмици. Противопоказания: Остри инфекции, гнойни процеси, туберкулоза, хепатит, нефрит, диабет, тумори, склонност към кръвоизливи, бременност, свръхчувствителност към пчелна отрова, деца под 5 години. MOBILAT (Luitpold) - гел и унгвент по 50 и 100 g. Съдържа салицилова киселина, екстракт от надбъбречна жлеза и др. Има ревулзивно действие. Гелът е по-подходящ при навяхвания, контузии, кръвонася-дания и разтягане на мускули, а унгвентът - при артрити, тендовагинити, миалгии. Прилага се локално няколко пъти на ден. MOBILISIN SALBE (Luitpold) - гел 50 g и унгвент по 50 и 100 g. Ревулзивно средство, съдържащо хидроксиетилсалицилат, флуфенаминова киселина и др. Прилага се локално 1-3 пъти на ден при болезнени възпалителни и дегенеративни заболявания на мускулно-скелетната система. При комбинирано приложение с физикални методи (масаж, фоно- и йонофореза) терапевтичната ефективност се повишава. При йонофореза препаратът се поставя под катода. NIVAL (Nival) - разтвор по 30, 60 и 125 ml. Nival съдържа компоненти с ревулзивно действие - ментол и етерични масла от лавандула, мащерка, евкалиптол и др. Показания: Артралгии, навяхвания, КГДП. Приложение. При деца над 6 години сутрин и вечер в кожата се втриват от 3 до 5 к, а при възрастни ДД е два пъти по-голяма. При простуда Nival се втрива в кожата в областта на гърдите или гърба. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките, деца <6 години. OLEUM CAMPHORATUM 10% (Sopharma) - течност. Ревулзивно средство. Предписва се в комбинация с други Ревулзивни средства. Влиза в състава на камфоровия спирт - Spiritus camphoratus. Последният се използва също като ревулзивно средство (особено в педиатрията) при КГДП и други простудни заболявания. OLEUM SINAPIS (Sopharma) - течност. Получава се от семената на растението Brassica nigra. Използва се като ревулзивно средство под форма на 1-2% мази. Влиза в състава на синапения спирт - Spiritus Sinapis, който има подобно приложение. OLEUM TEREBINTHINAE RECTIFICATUM (Българ ска роза) - течност. Получава се от борова смола. Главната му съставка е хидрираният въглеводород - а-пинен. Терпентиновото масло е неразтворимо във вода. С етер, хлороформ и бензол се смесва във всяко отношение. Прилага се външно като ревулзивно средство под форма на различни мази при невралгии, миозити, лумбоишиалгии, ревматизъм. Понякога се инхалира (10—20 к във вряла вода) при гнилостни бронхити, бронхиектазии и др.
OSTOCHONT • Ostochont gel (Parke-Davis Goedecke) - гел 100 g. • Ostochont flussig (Parke-Davis Goedecke) - линимент 100 g. • Ostochont thermosalbe (Parke-Davis Goedecke) - пас та 100 g. Съдържа хидроксиетилсалицилат, бензилникотинат и др. Трите лекарствени форми действат аналгетично, ревулзивно и антиексудативно. Засилват локалната микроциркулация. Показания: Невралгия, миалгия, тендовагинит, бурсит, артрит, остеохондроза, спондилоза, спондилартроза, хематоми след спортни и други наранявания. Приложение: Препаратът се нанася 1-2 пъти на ден. Противопоказания: Да се избягва нанасянето на Ostochont върху големи площи при бременни, малки деца, болни с ХБН. PROPOSAL (Sopharma) - линимент 100 g. Съдържа сух екстракт от пчелна отрова (Extractum Propolis siccum), камфора, салицилова киселина и диметилсулфоксид. Има ревулзивно и локално противовъзпалително действие. Показания: Ставни, мускулни и посттравматични болки; простудни и други заболявания. Приложение. Линиментът се Втрива в кожата на мястото на възпалението или болката 2-4 пъти на ден. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките. REPARIL N (Madaus) - гел по 40 и 100 g. Гелът съдържа 1% есцин, 5% диетиламиносалицилат и др. Има ревулзивно действие. Показан е при контузии, навяхвания, миалгии, радикулити, лумбаго, посттравматични хематоми, повърхностни флебити, вкл. след венозни инжекции или инфузии. Втрива се в кожата на болното място 1-2 пъти на ден не по-дълго от 2 седмици. REVULSAN (Sopharma) - унгвент в туби по 18 g. Съдържа Ol. Caryophylli, Ol. Lavandulae, Ol. Cinnamomi, Ol. Juniperi, Ol. Anisi, Ol. Menthae, Eucalyptolum, Camphora, Isopropylmirisatum, Lanolinum, Cera. Има ревулзивно действие. Показан е при простудни заболявания, невралгии, артралгии, миалгии, синдрома шия-рамо, при световъртеж, главоболие, хрема. Прилага се външно чрез намазване на съответния кожен участък. При хрема се мажат ноздрите, а при главоболие и световъртеж- слепоочията. Противопоказан е при деца до 1 година. SPIRITUS LAVANDULAE - стъкла (Българска роза) по 100 и 250 g; пластмасови флакони (Панацея 2001) по 100 ml и флакони (Химакс) по 10 и 800 g.
Съдържа 1 част Ol. Lavandulae, 25 части Sp. Vini 90% и 70 части Sp. Vini 70%. Има ревулзивно, вазодилатативно и слабо седативно действие. Показан е при главоболие, мигрена (чрез фрикции), повишена нервна възбудимост. Прилага се външно. TERMO MOBILISIN (Luitpold) - унгвент по 50 и 100 g. Препаратът съдържа флуфенаминова киселина, бензилникотинат и др. Има ревулзивен ефект. Предписва се при разтягане на мускулите, миалгии, лумбаго, невралгии, ишиас. Втрива се в кожата 1—3 пъти на ден. Противопоказан е при Свръхчувствителност към съставките на препарата. TUSSIDERMIL (AWD) - линимент- емулсия във флакони по 50 и 100 g. Съдържа Camphora, Thymol, Menthol и етерични масла (Ol. Menthae, Ol. Eucalypti, Ol. Juniperi, Ol. Anisi, Ol. Thymi serpilli, Ol. Rosmarini, Ol. Foeniculi. Ol. Salviae, Ol. Koniferi). Фармакодинамика. Има ревулзивно и резорбтивно (бронхоантисептично и бронхоспазмолитично) действие. Показания: Бронхити (включително астматични), пневмония, бронхопневмония, коклюш, туберкулоза, плеврит, бронхиектазии, възпаления на горните и долните дихателни пътища след операции, междуребрена невралгия, ринити, синуити. Приложение. При бронхити и пневмонии линиментът се нанася в тънък слой 2-3 пъти на ден върху гърдите и гърба, а при синуит — върху челото и носа, след което се Втрива внимателно. Поставянето на памук удължава и увеличава ефекта. При ринити и катари на горните дихателни пътища тусидермилът се нанася с помощта на тампон върху носната лигавица или може да се приложи като носни капки (по 24 к) в ноздрите. Препоръчва се при деца, страдащи често от простудни заболявания, към водата за къпане да се прибавят по 2—3 чаени лъжички тусидермил за една пълна вана. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата. VIPRAPLEX FORTE (Sopharma) - линимент във флакони 50 g. Съдържа 0,15 mg суха змийска отрова, 7,5 g Methylii salicylas и 2,5 g Camphora. Показания: Мускулен и ставен ревматизъм, невралгии, брахиалгии, артропатии, състояние след луксации, дисторзии, фрактури. Приложение. Втрива се в болния участък на кожата 1-2 пъти на ден в доза 1-2 чаени лъжички (3-6 g). Нежелани реакции: Кожни обриви. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата.
3. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ТЪКЪННИТЕ МЕДИАТОРИ (АВТАКОИДИ) Автакоидите ca ендогенни вещества с различна структура - Моноамини, съединения с липиден произход, пептиди, азотен оксид, Пурини и др. Те участват в регулацията на физиологичните и патологичните процеси на организма. Имат кратък полуживот и локално действие, поради което се наричат още тъканни хормони и медиатори. Някои от автакоидите (хистамин, серотонин, тахикинини, АТР, вазоактивен интестинален пептид, невропептид Y и др.) изпълняват и медиаторна роля в нервната система.
3.1. Моноамини 3.1.1. Антихистаминни средства Хистаминът е биогенен моноамин, който се получава от аминокиселината хистидин чрез декарбоксилиране. Той се натрупва в мастоцитите, базофилните левкоцити и др. Открива се в големи количества в органи, контактуващи с външната среда - кожа, лигавица на стомашно-чревния тракт и белите дробове. Под влияние на различни фактори (реакцията антиген-антитяло, тубокурарин, морфин, атропин, резерпин, декстран, змийска и други отрови, съединението 48/80, изгаряне, травми) хистаминът се освобождава и се свързва със специфични рецептори. Установени ca Н1-, Н2-, Н3- и Н4-рецептори, като първите два вида ca проучени най-добре. Те ca G- протеинсвързани рецептори. Тяхната локализация и ефекти ca представени на таблица 3.1. Н3-рецепторите ca пресинаптично разположени. Те също ca G- протеинсвързани (куплирани). Активирането на Н3-рецепторите намалява калциевия инфлукс в клетките. Възбудата на Н3-рецепторите предизвиква седация, разхлабване на илеума и бронходилатация, т. е. ефекти, противоположни на тези, свързани с активирането на Н1-рецепторите. Хистаминът се Метаболизира от ди-
аминооксидазата (ДАО), моноаминооксидазата (МАО) и хистаминметилтрансферазата. Два от метаболитите на хистамина ca селективни агонисти: 2-метилхистамина (за Н1-рецепторите) и 4метилхистамина (за Н2-рецепторите). Установено е, че един от метаболитите на хистамина - а-метилхистаминът има 1500 пъти по силен афинитет към Н3-рецепторите, отколкото към Н2-рецепторите, и 3000 пъти по-силен към Н3-рецепторите в сравнение с Н1-рецепторите. Лекарствата, повишаващи вътреклетъчната концентрация на цикличния аденозинмонофосфат (сАМР), като бета-адреномиметици, ГКС, Метилксантини, Папаверин, косвено потискат хистаминолиберацията. Класификация. Към антихистаминните средства се отнасят: • Н 1-блокери (вж. гл. 3.1.1.1 по-долу) • Н 2-блокери (антисекреторни, респ. антиулкусни средства): Cimetidine, Famotidine, Nizatidine, Ran itidine, Roxatidine • Мастоцитни протектори (антиастматични сред ства): Ketotifene, Lodoxamide, Natrii cromoglycas, Nedocromil 3.1.1.1. H1-блокери Фармакодинамика. Блокерите на Н1 -рецепторите избирателно потискат H1-ефектите на хистамина (вж. табл. 3.1). Много от тях проявяват и известна атропиноподобна активност. Различават се две основни групи препарати: • Н 1 -блокери от I поколение: Azatadine, Azelastine, Callergin, Chlorpheniramine, Chlorpyramine, Clemastine, Cyproheptadine, Dimenhydrinate, Dithiaden, Synpramine, Mequitazine, Promethazine. • H 1-блокери от II поколение: Astemizole*, Cetirizine, Ebastine, Levocabastine, Loratadine Terfenadine.
Т а б л и ц а 3.1 Ефекти, свързани с активиране на H1- и Н2-хистаминергичните рецептори Рецептори
Орган
Ефекти
Н1 (G- протеин-свързани рецептори): активирането им повиша-ва вътреклетъчното ниво на инозитол-3-фосфата и диацилглицерола
бронхи тънко черво ЦНС
контракция контракция възбуда
капиляри
Н2 (G- протеин-свързани рецептори): активирането им повиша-ва вътреклетъчното ниво на цикличния аденозинмонофосфат
миокард
контракция на ендотела, повишен пермеабилитет, оток тахикардия, положителен ино-и хронотропен ефект
стомашни жлези
увеличаване секрецията предимно на солна киселина
артериоли
понижаване на артериалното налягане
Като предимства на Н1-блокери от II поколение се отбелязват слабата им атропиноподобна активност и липсата на седативен ефект (поради незначителното им проникване в ЦНС). В клинични условия обаче само малък брой препарати (напр. пиперидиновите производни лоратадин и терфенадин) показват такива предимства. Показания: Атопични дерматози, уртикария, бронхиална астма, анафилактични реакции, алергичен ринит и др. Прометазинът, дименхидринатът и ембраминът имат значителна антиеметична активност и се използват при повръщане. Прометазинът е също средство за премедикация поради силния си потискащ ефект върху ЦНС и потенциране действието на аналгетиците и общите анестетици. Взаимодействия. Н1-блокерите потенцират ефектите на средства, потискащи ЦНС (седативни и сънотворни лекарства, общи анестетици, невролептици, анксиолитици, опиоидни аналгетици, алкохол), а също - и на бета-адреномиметиците. Халогенираните инсектициди намаляват активността на H1-блокерите чрез индуциране на чернодробните ензими. H1-блоке-рите намаляват активността на кортикостероидите, естрадиола, прогестерона и тестостерона чрез активиране на метаболизиращите ги ензими. Нежелани реакции: Отпадналост, сънливост, намаляване на вниманието, ксеростомия, Стомашночревни нарушения, потискане на хемопоезата и др. Повечето от препаратите (и особено фенотиазиновите производни Promethazine и Mequithazine) потискат ЦНС поради блокиране на централните Н1рецептори. Затова при лечение с тях се избягва упражняването на професии, изискващи повишена концентрация на вниманието. Много силен централен потискащ ефект има препаратът Doxylamine (вж. гл. 2.2.1.3), който се използва като хипнотично средство. В това отношение клемастинът, лоратадинът и терфенадинът имат предимство, защото проникването им в ЦНС е незначително. Терфенадинът и астемизолът* имат значителен арит-могенен потенциал. FDA съобщава за възможността от развитие на тежки (понякога фатални) ритъмни нарушения, свързани с предозиране на Astemizole* (Hismanal*) или при едновременното му приложение с ензимни инхибитори, като мибефрадил (Posicor)*, кларитромицин, триацетилолеандомицин; HIVпротеаз-ни инхибитори (индинавир, ритоновир, саквинавир, елфинафир*), антидепресанти, потискащи невроналното усвояване на серотонин (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин*, нефазодон*), антиастматич-ния препарат Zileuton (Zyfol)* и сок от грейпфрут. Сравнително в малък брой случаи особено при локално прилагане под форма на унгвент, крем или гел Н1 -блокерите могат да предизвикат алергични реакции. AZATADINE • Idulian (Essex) - сироп 125 ml (0,1 mg/ml) и таблет ки 1 mg. • Idumed (НИХФИ) - сироп 100 ml (0,1 mg/ml) и таб летки 1 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2В 8,7
h, H1-блокиращо и М-холинолитично действие. Показания: Сенна хрема, вазомоторен ринит, уртикария, контактен дерматит, pruritus ani et vulvae.
Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално. На деца над 12 години и възрастни се назначава по 1—2 mg орално 2 пъти на ден. Сиропът се прилага на деца в следните ДД: до 1 год. — 1—2 чаени лъжички; 1—3 год. — 2—3 чаени лъжички; над 3 год. - 3-5 чаени лъжички. В 1 чаена лъжичка (= 5 ml) има 0,5 mg азатадин. Взаимодействия. H1-блокерите потенцират ефектите на средства, потискащи ЦНС, а също — и на бетаадреномиметиците. Халогенираните инсектициди намаляват активността на Н1-блокерите чрез индуциране на чернодробните ензими. Н1-блокерите намаляват активността на естрадиола, прогестерона и тестостерона чрез активиране на метаболизиращите ги ензими. Нежелани реакции: Отпадналост, сънливост, намаляване на вниманието; атропиноподобни НЛР; агранулоцитоза с неутропения. Противопоказания: Глаукома, пилорна стеноза, хипертрофия на простатната жлеза, лактация, шофиране по време на терапията. AZELASTINE • Allergodil (Asta Medica) - спрей за нос 10 ml. Allergodil се отпуска в в три вида флакони по 10 ml: а) флакони, затворени с полипропиленова капачка, и с помпичка; б) флакони с помпичка; в) флакони с помпичка на винт. Една аерозолна доза (=1 впръскване в носа) съдържа 0,14 mg азеластин и помощни вещества (бензалкониев хлорид, ЕДТА-динатрий, лимонена киселина, натриев хлорид, натриев фосфат, вода). Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t 1 / 2 20 h
и Н1-блокиращо действие. Показания: Сезонен алергичен ринит и хроничен алергичен ринит. Приложение: По 1 впръскване във всяка ноздра два пъти на ден. При необходимост след консултация с алерголог тази ДД може да се удвои. По време на използване флаконът трябва да се държи в изправено положение. Флаконите, снабдени с отделна помпичка, се използват по следния начин: развива се капачката, монтира се дюзата на спрей-помпичката на флакона, отстранява се защитната запушалка, преди употреба се напомпва няколко пъти до получаване на равномерна струя, впръсква се по веднъж във всяка ноздра (като главата на пациента е изправена), накрая се изчиства накрайникът и се поставя защитната запушалка. Флаконите с помпичка на винт се използват в следната последователност: отстранява се защитната запушалка, преди употреба се напомпва няколко пъти (докато се получи равномерна струя), впръсква се по веднъж във всяка ноздра, накрайникът се изчиства и се поставя защитната запушалка. Нежелани реакции: Горчив вкус в устата (в около 6% от случаите), възпаление на назалната мукоза (5%), много рядко - кръвотечения от носа. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на азеластин. CALLERGIN (Balkanpharma AD) - сироп във флакони 125 ml. Препаратът съдържа 125 mg Chlorpyramine (H1блокер), 6,25 g Calcii lactas, 25 mg Coffeinum-Natrio benzoicum и 1,25 g Vitamin C.
Показания: Вазомоторен ринит, сенна хрема, алергичен конюнктивит, сърбеж, екзема, уртикария, астматичен бронхит, Кинетози, медикаментозни и хранителни алергични реакции, ухапвания от насекоми, изгаряния. Приложение. На кърмачета и по-големи деца се прилага орално по 1 ml/kg/24 h, разделени на 3-4 приема. На възрастни - по 15 ml 3-4 пъти на ден. Всяко деление на приложената към опаковката мензурка отговаря на 1 ml и съдържа 1 mg хлорпирамин. НЛР и противопоказания — вж. Azatadine. CETIRIZINE • Zyrtec (Union Chimique Beige) - разтвор 1% mg/20 ml (10 mg/ml) и таблетки 10 mg. Фармакодинамика: Антагонист на Н1-рецепторите и инхибитор на освобождаването на ендогенен хистамин с t1/2 11 h. Показания: Алергични ринити, конюнктивити, дерматити, уртикария, оток на Квинке. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На деца над 12 години и възрастни се предписва орално в ДД 10 mg в един прием. Нежелани реакции: Ксеростомия, сънливост, световъртеж, главоболие. Противопоказания: Лактация, деца под 12 години. CHLORPHENIRAMINE • Pirafene (Memphis) - сироп 40 mg/120 ml. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 41%, СПП 69-72% и t1/2 от 20 до 24 h. Фармакодинамика. Блокира Н1-хистаминергичните и М-холинергичните рецептори. Показания: Сезонни ринити, уртикария и други алергози. Приложение: Орално. ДД за деца до 12 години е 0,35 mg/kg, разделена в 4-6 приема. МДД за деца от 2 до 6 години е 6 mg, а от 7 до 12 години - 12 mg. При деца над 13 години и възрастни се прилага по 4 mg 4-6 пъти на ден (МДД 24 mg). Взаимодействия и НЛР - вж. Azatadine. Противопоказания: Диплопия, сънливост, отпадналост, главоболие, ксеростомия, задръжка на урина, увеличение на апетита и телесната маса, артралгия, епистаксис. CHLORPYRAMINE • Allergosan (Sopharma) - ампули 20 mg/2 ml; таб летки 25 mg; крем и унгвент 1% 18 g. Фармакодинамика. Блокира H1-хистаминергичните и М-холинергичните рецептори. Показания: Вазомоторен ринит, сенна хрема, уртикария, алергични дерматити, серумна болест, пруритус, анафилактичен шок, бронхиална астма (в междупристъпния период), ухапване от насекоми, изгаряне, хранителни и медикаментозни екзантеми. Приложение. На възрастни орално се предписва по 25-50 mg 2-3 пъти на ден. При спешни случаи може да се въведе бавно венозно в доза 20—40 mg. Орално на деца хлорпираминът се назначава по време на хранене 2 до 3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 6 месеца - 3 до 5 mg; 7 до 12 месеца - 5 до 6 mg; 1 до 3 години - 6 до 7 mg; 4 до 6 години - 7 до 10 mg и 7 до 14 години - 10 до 15 mg.
Мускулно се инжектира 1-2 пъти дневно в следните еднократни дози: до 6 месеца - 4 до 5 mg; 7 до 12 месеца - 5 до 6 mg; 1 до 3 години - 6 до 8 mg; 4 до 6 години - 10 до 12 mg; 7 до 14 години - 15 до 20 mg. Кремът и унгвентът се използват за локална терапия при ограничени сухи десквамативни дерматити. Нежелани реакции: Отпадналост, отслабване на вниманието, сънливост, Стомашно-чревни смущения, атропиноподобни НЛР; рядко — кожни обриви при използване на крема и унгвента. Взаимодействия и противопоказания - вж. Azatadine. CLEMASTINE • Clemastin "Pharmachim" (НИХФИ) - сироп с кон центрация 0,1 mg/ml във флакони по 100 ml и таб летки по 1 mg. • Tavegyl (Novartis Pharma) - таблетки 1 mg. Фармакодинамика. Представлява блокер на Н1-рецепторите с известно мембраностабилизиращо действие върху мастоцитите. Отличава се с продължителен (8-12 h) антипруригинозен ефект и слаба седативна активност (поради по-слаба липидоразтворимост). Показания: Pruritus от различен произход, алергичен ринит, екземи, уртикария, оток на Квинке, бронхиална астма; алергични реакции, предизвикани от ухапвания от насекоми, хистаминолибериращи препарати, изгаряне, отравяне с нетермично обработена риба. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни се предписва орално по 2-3 mg/12 h. На деца клемастинът се прилага орално 1 до 2 пъти на ден в следните еднократни дози: до 6 месеца - 0,25 mg (респ. 2,5 ml сиропа); от 7 до 12 месеца - 0,3 mg (респ. 3 ml сироп); 1 до 3 години - от 0,3 до 0,5 mg; 4 до 6 години - 0,5 до 0,75 mg и от 7 до 14 години - 0,75 до 2 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Azatadine. CYPROHEPTADINE • Cyprotol (НИХФИ) - сироп 40 mg/100 ml и таблет ки 4 mg. • Peritol (Egis) - сироп 40 mg/100 ml и таблетки 4 mg. В 1 чаена лъжичка (5 ml) сироп има 2 mg суб станция, респ. 400 µg/ml. Фармакодинамика. Притежава Н1- и 5-НТ2-блокиращо действие. Има антиалергичен, противосърбежен и антиексудативен ефект. Освен това проявява известна М-холинолитична и седативна активност. Увеличава апетита. Показания: Уртикария, сенна хрема, серумна болест, ангионевротичен оток, медикаментозен екзантем, алергичен дерматит, екзема, невродермит, слънчево изгаряне, мигрена, анорексия, изтощение след преболедуване на тежки инфекциозни заболявания; кахексия, свързана с малигнен тумор. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни се назначава в доза 48 mg 3-4 пъти на ден. МДД за възрастни 32 mg р.о. На деца над 2 години ципрохептадинът се предписва в доза от 2 до 4 mg 3 пъти на ден (МДД е 12 mg). При деца от 6 до 24 месеца МДД е 0,4 mg/kg, разделена в 3 орални приема.
Нежелани реакции: Отпадналост, сънливост, световъртеж, главоболие, ксеростомия, атаксия, обърканост, зрителни халюцинации, кожни обриви. Противопоказания: Остри пристъпи на бронхиална астма, глаукома, обструкция на collum uteri, микционни смущения, хипертрофия на простатата, стенозираща пептична язва, дебилност (особено при БНВ), бременност, лактация, бебета до 6 месеца, комедикация с МАО инхибитори, свръхчувствителност към ципрохептадин и други пиперидинови производни, шофиране по време на терапията. DIPHENHYDRAMINE • Dimedrol (АСФАРМА) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика Има t 1 / 2 5—8 h и СПП 72%.
Фармакодинамика. Дименхидраминът притежава Н1 -блокиращо, М-холинолитично, сънотворно и антиеметично действие. Показания: Уртикария, серумна болест, сенна хрема, вазомоторен ринит, ангионевротичен оток, капиляротоксикоза, алергичен конюнктивит, сърбящи дерматози, кинетоза, паркинсонизъм, хорея, болест на Мениер, премедикация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При възрастни орално се приема в доза 25-50 mg 1-3 пъти на ден в продължение на 10-15 дни. МЕД Дифенхидрамин е 100 mg р.о. МДД - 250 mg р.о. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Azatadine. DIMENHYDRINATE • Dimenhydrinat (Balkanpharma AD) — таблетки 50 mg. Фармакодинамика: H1-блокиращо. Дифенхидраминът притежава също седативен, сънотворен, антиеметичен, холинолитичен, ганглиоблокиращ и локален анестетичен ефект. Показания: Повръщане, Кинетози, болест на Мениер, уртикария, серумна болест; фармакогенни алергични реакции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, от 50 до 100 mg 3-4 пъти на ден. МДД дименхидринат за възрастни е 300 mg. Нежелани реакции: Отпадналост, сънливост, тремор, гърчове, атропиноподобни прояви. Противопоказания - вж. Azatadine. DIMETINDENE • Fenistil (Zyma) - ампули 4 mg/4 ml i.v.; гел 30 g; раз твор 0,1% 20 ml (1 mg/ml) и сироп 0,05% 100 ml (500 µg/5 ml). Фармакодинамика.: H1-блокиращо и Мхолинолитично. Показания: Pruritus c различна етиология и локализация, дерматити, екземи, сенна хрема, уртикария; алергични реакции, предизвикани от ухапване от насекоми, хистаминолибериращи препарати, изгаряне, отравяне с нетермично обработена риба. Приложение. ДД фенистил под форма на 0,1 % разтвор за деца до 12 мес. е 10-30 к; от 1 до 3 год. - 3045 к; над 3 год. - 45-60 к. ДД за възрастни е 60-120 к. Тя се разделя в 2-3 приема. Гелът се прилага локално 1-3 пъти на ден при уртикариални обриви. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Azatadine.
DITHIADENE • Dithiaden (Leciva) — таблетки 2 mg. Фармакодинамика: Н1-блокиращо и М-холиноли тично. Показания: Сърбящи дерматози, хранителни и медикаментозни обриви, ухапване от насекоми. Приложение: По 2-4 mg 2-3 пъти дневно орално. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Azatadine. EBASTINE • Kestine (Rhone-Poulenc - таблетки 10 mg. Кинетика. Има бърза и висока стомашно-чревна резорбция. В черния дроб се превръща във фармакологично активен метаболит - каребастин. МПК (80 до 100 mg/ml) се установява 3 до 10 часа след оралното въвеждане на ебастин в доза 10 mg. Неговият t 1/2 е 15-19 h, свързването с плазмените протеини 95%. Екскретира се до 66% с урината под форма на конюгирани метаболити. В лечебни дози не прониква в ЦНС. При болни с нарушени чернодробни и бъбречни функции времето на полуелиминиране на препарата се удължава значително. Фармакодинамика. Има продължително антихистаминно действие, свързано с блокиране на H1 рецепторите. М-холинолитичният и седативният ефект на ебастина ca слаби. Показания: Алергични ринити и конюнктивити, идиопатична хронична уртикария. Приложение. При деца над 12 години и възрастни ДД ебастин е 10 mg в един орален прием, най-често по време на хранене. МДД 20 mg. Взаимодействия: Повишаване на плазмените нива на ебастин при ко-медикация с кетоконазол или еритромицин. Нежелани реакции: Рядко — главоболие, ксеростомия, фарингит, коремни болки, диспептични смущения, сънливост, нарушения на съня. Противопоказания: Повишена чувствителност към ебастин; чернодробна и/или бъбречна недостатъчност. LEVOCABASTINE - назален спрей 0,05%. След еднократно интраназално приложение се резорбират около 30-40 µg левокабастин, които се елиминират в непроменен вид предимно с урината. Левокабастинът е Н1-блокер с бързо настъпващ и продължителен ефект (има t½ 35-40 h). Показан е при алергичен ринит, протичащ с кихане, сърбеж в носа, ринорея. На възрастни и по-големи деца се назначават по 2 впръсквания в носа 2—4 пъти дневно. Може да предизвика сънливост, щипене и парене в носа (вж. гл. 20.3.3.1). LORATADINE • Claritine (Schering-Plough) - сироп 0,1% във фла кони по 100 и 120 ml (5 mg/5 ml) и таблетки по 10 mg с делителна бразда. • Loratadine Lek (LEK) - суспензия 0,1% 120 ml; таб летки 10 mg. Фармакокинетика. Има t 1/2 8-12 h и СПП 97-99%. В ЦНС прониква незначително. Фармакодинамика. Блокира избирателно Н1-хистаминергичните рецептори (вж. табл. 3.1) и слабо повлиява М-холинергичните рецептори.
Показания: Алергични ринити, дерматити и конюнктивити; остра уртикария, оток на Квинке; алергични реакции, предизвикани от ухапване от насекоми, хистаминолибериращи препарати, изгаряне, отравяне с нетермично обработена риба; контактен дерматит, екзема. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При деца >12 години (както и при деца с т.м. >30 kg) и възрастни се прилага в ДД 10 mg (в 1-2 приема). При деца от 2 до 12 години (респ. деца с т. м. <30 kg) лоратадинът се назначава еднократно орално в доза 5 mg. Взаимодействия: Кетоконазолът повишава плазмените нива на лоратадин. Прокарбазинът, алкохолът и други Н1-блокери засилват неговата токсичност. Предупреждение. След терапия с лоратадин е възможно да се развие различна по тежест гранулоцитопения. Нежелани реакции. При 10% от болните се наблюдава главоболие, отпадналост, сомнолентност и ксеростомия, а при 1-10% - хипотензия, палпитации, тахикардия, възбуда, депресия, болки в гърдите, хиперкинезия, артралгия, изсъхване на носната лигавица, фарингит, диспнея, диария. При предозиране на лоратадин се засилват симптомите на сомнолентност, главоболие и тахикардия. Специфичен антидот не съществува. Лоратидинът не се елиминира чрез диализа. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, заболявания на кръвотворните органи, комедикация с прокарбазин и/или Н1-блокери, консумация на алкохол.
щане, за премедикация и потенциране на наркозата, за потенциране действието на аналгетиците и местните анестетици, при упорити форми на безсъние. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Орално като антихистаминно средство се приема в доза 25 mg 2-3 пъти на ден, а като антиеметик при Кинетози — по 25 mg 60—90 min преди пътуването. Мускулно или бавно венозно се инжектира по 25—50 mg. МЕД прометазин за възрастни е 75 mg р.о. и 50 mg i.m.; МДД - 500 mg р.о. и 150 mg i.m. Взаимодействия. Потенцира действието на на алкохола и на лекарства, потискащи ЦНС. Нежелани реакции: Сънливост, намаляване на вниманието, ксеростомия, ортостатичен колапс (при бързо i.v. въвеждане). Противопоказания — вж. Azatadine.
MEQUITAZINE • Primalan (Rhone-Poulenc) - сироп 30 mg/60 ml и таб летки 5 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Меквитазинът е фенотиазиново производно с бърза и добра чревна резорбция. Елиминира се в продължение на 18 h c жлъчката в метаболизиран вид и с урината в непроменен вид. Блокира Н1-хистаминергичните и М-холинергичните рецептори. Показания: Уртикария; алергични дерматити, ринити и конюнктивити; сърбеж; екзема; алергични реакции, свързани с ухапвания от насекоми. Приложение. При деца над 12 години и възрастни меквитазинът се предписва по 5 mg/12 h. Нежелани реакции: Сънливост, атропиноподобни странични ефекти, чернодробни увреждания. Потенцира действието на средствата, потискащи ЦНС. Противопоказания: Ко-медикация с МАО инхибитори, хипертрофия на простатата, глаукома, чернодробни заболявания, бременност, в периода на лактация, деца под 12 години.
TERFENADINE • Tamagon (Medochemie) — таблетки 60 mg. • Terfenadin (Stada International) - таблетки 60 mg. Фармакокинетика Има СПП 97%. В организма се превръща във фармакологично активен метаболит. В ЦНС прониква слабо. Фармакодинамика. Блокира избирателно H1-хистаминергичните рецептори, без да повлиява значително М-холинергичните рецептори. Показания: В комплексна терапия на бронхиалната астма, алергичните ринити, уртикарията. Приложение. Предписва се орално след хранене с повече течности. ДД терфенадин за възрастни е 60 до 120 mg, респ. 1,2-2,2 mg/kg т. м. Нежелани реакции: Главоболие, повръщане, диария; много рядко - сърбеж, обриви, фоточувствителност; слабо изразени седативни и атропиноподобни ефекти; повишаване на апетита и увеличаване на т. м.; при предозиране - удължаване на QT интервала и хипокалемия, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими. Противопоказания: Тежки чернодробни и бъбречни заболявания, хипокалиемия, удължен QT интервал, повишена чувствителност към терфенадин; ко-медикация със средства, засилващи кардиотоксичността на препарата, като Макролиди, кетоконазол, трициклични антидепресанти, фенотиазинови невролептици, прокаинамид, хинидин.
PROMETHAZINE • Antiallersin (Balkanpharma AD) - дражета 25 mg. • Antiallersin (Sopharma) — ампули 2,5% no 1 и 2 ml. Фармакодинамика: Фенотиазин със силно Н1-блокиращо действие. Проявява антихистаминен, антиеметичен, седативен, а-адренолитичен- и М-холинолитичен ефект. Показания: Уртикария, серумна болест, сенна хрема, оток на Квинке, свръхчувствителност към пеницилини, аминозиди, сулфонамиди и други лекарства, ужилване и ухапване от насекоми, Кинетози, повръ-
SYNPRAMIN (Balkanpharma AD) - дражета. В 1 драже се съдържат по 10 mg хлорпирамин (Н1блокер) и имипрамин (трицикличен антидепресант). Показания: Сенна хрема, вазомоторен ринит, алергичен конюнктивит, бронхиална астма, уртикария, ухапвания от насекоми, изгаряне. На възрастни се предписва по 1 до 2 дражета/8 h. ДД за деца от 10 до 15 години е 2 дражета, а над 15 години - 3 дражета. Нежелани реакции: Отпадналост, намаляване на вниманието, ксеростомия. Противопоказания - вж. при съставките на препарата.
3.1.1.2. Н2-блокери Препаратите Cimctidine, Famotidine, Niazatidine, Ranitidine и Roxatidine блокират Н2-хистаминергич-
ните рецептори в пристенните клетки на стомашните жлези и действат антисекреторно (намаляват продукцията на солна киселина). Използват се предимно за лечение на дуоденална язва. Във връзка с НЛР приложението на циметидина се ограничава (вж. гл. 7.1.2.1). 3.1.1.3. Мастоцитни протектори KETOTIFENE • Frenasma (Fournier) - сироп 20 mg/100 ml и таблет ки 1 mg. • Ketotifen (Balkanpharma AD) - гел 1% 40 g. • Ketotifen (Balkanpharma AD) - сироп 20 mg/100 ml. • Ketotifen (НИХФИ) - гел 1 % 40 g; сироп 20 mg/100 ml; таблетки 1 mg. • Ketotifen "Sopharma" (Sopharma) - сироп 20 mg/ 100 ml и таблетки 1 mg. • Zaditen (Novartis Pharma) - сироп 20 mg/100 ml и таблетки 1 mg. Кетотифенът стабилизира мастоцитните мембрани и освен това блокира Н1-рецепторите. Прилага се за продължителна профилактика на бронхиална астма, алергичен ринит, кожни обриви (вж. гл 6.1.4.1). LODOXAMIDE • Alomide (Alcon) - колир 0,1% във флакони по 5, 10 и 15 ml. Стабилизира мастоцитните мембрани. Намалява пропускливостта на кожните съдове, свързана с IgE и антиген-медиирани реакции. Показан е при пролетен кератоконюнктивит, респ. кератит или конюнктивит. Има PRF В (вж. гл. 19.5.3). NATRII CROMOGLYCAS (Sodium Cromoglycate) • Bicromat (Sopharma) - разтвор за инхалация 1% 2 ml в ампули; дозиран аерозол във флакони 15 g. • Bicromat (Balkanpharma AD) - капсули за инхала ция 20 mg. • Bicromat (НИХФИ) - дозиран аерозол във флако ни 15 g и колир 2% 10 ml. • Cromolyn (Orion) - прах за инхалация 20 mg. • Cusicrom (Cusi) — колир 4% 10 ml и назален спрей 4% 15 ml във флакони. • Intal (Fisons Pharmaceuticals) - капсули за инхала ция 20 mg. • Stadaglicin (Stada Arzneimittel) - колир 2% 10 ml. • Talcum (Egis) - дозиран аерозол във флакони 20 ml. Предотвратява дегранулацията на мастоцитите. Това се дължи вероятно на вътреклетъчно повишаване на сАМР и на пряко мембраностабилизиращо действие. Използва се за профилактика на различни форми на бронхиална астма, алергичен и вазомоторен ринити, алергичен конюнктивит. Има PRF В (вж. гл 6.1.4.1 и 19.5.3). NEDOCROMIL SODIUM • Tilade mint (Rhone-Poulenc) - дозиран аерозол за инхалация във флакони, съдържащи съответно 56 и 112 еднократни дози по 2 mg. Недокромилът стабилизира мастоцитните мемб рани. Показан е за поддържаща терапия при бронхи ална астма. Има PRF В (вж. гл 6.1.4.1).
3.1.2. Агонисти и антагонисти на серотонинергичните рецептори Към лекарствените средства от групата на агонисти и антагонисти на серотонинергичните рецептори се отнасят: • Триптани (5-НТ1D-агонисти; средства, прилагани при мигренозни пристъпи): Naratriptan, Rizatrip tan, Sumatriptan, Zolmitriptan • 5-НТ 2 -блокери (средства за профилактика на мигрена): Cyproheptadine, Iprazochrome, Pizotifen • Сетрони (5-НТ3-блокери, мощни антиеметици): Do lasetron*, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron • Инхибитори на невроналното усвояване (uptake I) на 5-НТ (антидепресанти): Fluoxetine, Fluvoxamine, Nefazodone, Paroxetine, Sertraline, Trazodone, Ven lafaxine Серотонинът (5-хидрокситриптамин, 5-НТ) представлява биогенен моноамин, който контрахира гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт и матката; участва в тромбоцитната агрегация, Патогенезата на възпалителните и алергичните реакции, повръщането, диспептичните прояви (диария и др.), карциноидния синдром, постоперативния дъмпинг-синдром. Заедно с PGE2, тахикинините, хистамина и други серотонинът участва също в Патогенезата на мигрената. Биосинтезата на серотонин започва от аминокиселината триптофан, която се хидроксилира в пета позиция. Полученият 5-хидрокситриптофан се декарбоксилира в серотонин. Инактивирането на серотонина се извършва при участието на МАО и алдехиддехидрогеназата. Открити седем вида (типа) 5-НТ-ови рецептори и много техни подвидове. G-протеин свързани ca типовете 5-НТ,, 5-НТ2, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7-рецепторите. Те ca изградени от седем домена. 5-НТ3-рецепторите се отнасят към йонотропните рецептори. Те представляват лиганд опериращи йонни канали. Сравнително по-добре изучени ca първите три типа серотонинови рецептори. В мозъка и кръвоносните съдове съществуват пет подвида 5-НТ1 -рецептори, означени съответно с буквите от А до F Стимулирането на 5-НТ1А-рецепторите води до церебрална вазоконстрикция, промени в терморегулацията и поведението. Парциален агонист на 5-НТ1А-рецепторите е препаратът Buspirone, който има изразена анксиолитична и известна антидепресивна активност (вж. гл. 2.1.2.2). Стимулирането на 5-НТ1D-рецепторите води до вазоконстрикция в областите, кръвооросявани от каротидните артерии, предизвиква промени в терморегулацията и поведението. Селективни агонисти на тези рецептори ca т. нар. триптани (Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan), ефективни при остър мигренозен пристъп (вж. гл. 4.8.1.1). В тромбоцитите и гладките мускули на стомашночевния тракт има 5-НТ2-рецептори, при чието стимулиране се наблюдават възбудни ефекти (засилване на тромбоцитната агрегация, контракция на гладките мускули). Препаратите Pizotifen и Iprazochrome ca Неселективни антагонисти на тези рецептори и се прилагат в междупристъпния период за лечение на мигрена (вж. гл. 4.8.2.1).
Метизергидът (Methysergide*) е антагонист на 5НТ1А/2С-рецепторите. Поради тежки НЛР (ретроперитонеална фиброза, уретрални стриктури, фиброзни изменения в ендокарда, аортата и плеврата), той не се използва като антимигренозно средство в много страни. Препаратът Cyproheptadine съчетава Н1- със селективна 5-НТ2а-блокираща активност (вж. гл. 3.1.1.1). В ноцицептивните аферентни неврони и ентеричните неврони ca открити 5-НТ3-рецептори. Тяхното стимулиране предизвиква болка и повръщане. Едни от най-мощните антиеметични средства ca т. нар. сетрони (Dolasetron*, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron). Те блокират НТ3-рецепторите и ca ефективни дори при повръщане, предизвикано при терапия с противотуморни средства (вж. гл. 7.2.1). Намаленото съдържание на норадреналин и серотонин в мозъка играе съществена роля в Патогенезата на депресиите. Затова селективните блокери на невроналното усвояване на 5-НТ (Citalopram*, Fluoxetine, Fluvoxamine, Nefazodone, Paroxetine, Reboxetine, Sertraline, Trazodone, Venlafaxine) се използват като антидепресивни средства (вж. гл. 2.1.3.3).
3.2. Съединения с липиден произход 3.2.1. Ейкозаноиди — агонисти и блокери на тяхната биосинтеза Фармакодинамиката и токсикодинамиката на много лекарства е свързана с повлияване на биосинтезата и/или метаболизма на ейкозаноидите. Към тях се отнасят следните препарати (описани към съответните раздели на справочника в зависимост от основното им действие):
•
• • •
•
Ейкозаноидите ca продукти от метаболизма на полиненаситената мастна арахидонова киселина. Те съдържат в молекулата си двадесет въглеродни атома и няколко двойни връзки. Ейкозаноиди включват простани (простагландини и тромбоксани), левкотриени (фиг. 3.1) и липоксини. Под влияние на различни екзогенни и ендогенни стимули се освобождава лизозомният ензим фосфолипаза А2, който отцепва арахидонова киселина от втора позиция в молекулата на мембранните фосфолипиди. Арахидоновата киселина се разгражда по няколко метаболитни пътя (каскади). Под влияние на циклооксигеназата се получават ендопероксиди (PGG2 и PGH2), които се превръщат в простагландини (PGE,, PGE2, PGI2, PGF2a и др.) и тромбоксани (напр. ТхА2, стимулиращ тромбоцитната агрегация). Различават се две основни изоформи на циклооксигеназата (Сох), съответно Сох-1 (конститутивна, действаща при норма) и Сох-2 (индуцируе-ма, намесваща се при патология). Ензимът 5-липок-сигеназа превръща арахидоновата киселина в левко-триени. Простагландините ca Модулатори на голям брой биологични феномени като симпатикусов съдов тонус, гладкомускулен тонус, тъканна микроциркулация, възпалителни и алергични реакции, болкова рецепция, терморегулация, тромбообразуване, стомашна секреция и др. Простагландините от група Е имат съдоразширяващо и хипотензивно действие, а тези от група F действат съдосвиващо и бронхоконстрикторно. Препаратът Alprostadil е предлекарство, което в организма се превръща в PGE,, използван за лечение на трофични язви и еректилна дисфункция. На базата на PGE ca създадени препаратите Misoprostol (PGE1) и Enprostil* (PGE2) c добре изразен ул-
Простагландини и техни аналози Утерокинетични и абортивни средства: Carboprost (PGF2a, Dinoprost (PGF2a), Dinoprostone (PGE2) Вазодилататори: Alprostadil Средства за лечение на еректил на дисфункция: Caverject Гастродуоденални мукозопротек тори: Enprostil* (PGE2), Misoprostol (PGE,) Агонисти на PGF2a- рецептори, по нижаващи офталмотонуса: Latan oprost.
Блокери на биосинтезата на ейкозаноиди • Левкотриенергични блокери (антиастматични средства): Montelukast, Zafirlukast, Zileuton* • Блокери на циклооксигеназата и липоксигеназата (чревни противо възпалителни средства): Mesalazine • Тромбоцитни антиагрегати: As pirin и др. • НПВС (циклооксигеназни инхибитори) • ГКС (непреки инхибитори на фос фолипаза А)
Фиг. 3.1. Ейкозаноиди и механизъм на действие на Стероидните и Нестероидните противововъзпалителни средства ГКС - глюкокортикоиди, LTs - левкотриени, PGs - простагландини, ТхА2тромбоксани, (-) - инхибиране, (+) - стимулиране
церопротективен ефект при язвена болест, който се обяснява със засилване секрецията на мукус, намаляване продукцията на солна киселина и подобряване микроциркулацията на стомашната и дуоденалната лигавица. Ритмичните маточни контракции се предизвикват и засилват под влияние на PGE2 и PGF2a. Във връзка с този техен утерокинетичен ефект ca създадени съответно препаратите Carboprost и Dinoprost, използвани в акушерството. Простациклинът (PGI 2 ) има вазодилатативно (включително и коронародилатиращо действие), а също и антиагрегиращо действие. Негови стабилни аналози ca препаратите Iloprost* и Cicaprost*. Левкотриените (LTs) повишават съдовия пермеабилитет и предизвикват бронхоспазъм по пряк механизъм, както и чрез улесняване на холинергичната медиация. Предизвикват също коронароконстрикция. Те участват в Патогенезата на възпалението (особено в неговата пролиферативна фаза), алергията, псориазиса. Левкотриените С4, D4 и Е4 ca главните компоненти на т. нар. бавно реагиращо вещество при анафилаксия (SRS-A). Препаратите Montelukast, Zafirlukast, Zileuton* ca антагонисти на левкотриенергичните рецептори (левкотриенергични блокери) и ca показани за профилактика и хронична терапия на бронхиална астма. Mesalazine инхибира липоксигеназата и циклооксигеназата. В резултат се блокира биосинтезата на левкотриени и простагландини. Ефективен е при неспецифичен улцерозен колит и болест на Крон. Подобно на левкотриените и простагландините липоксините също участват в Патогенезата на възпалителните и алергичните реакции. Те се синтезират от арахидоновата киселина при последователното участие съответно на ензимите 15-липоксигеназа и 5липоксигеназа. ГКС и в по-слаба степен НСПВС уплътняват лизозомните мембрани и предотвратяват освобождаването на фосфолипаза А2. ГКС засилват синтезата на специфични протеини (липокортин и др.), инхибиращи фосфолипаза А2 и по непряк механизъм потискат синтезата на ейкозаноидите. НПВС блокират циклооксигеназния метаболитен път. Те обаче реализират антиексудативния си ефект, приложени във високи дози, чрез потискане предимно на Сох-2. Инхибиращата активност на НПВС по отношение на двете форми на Сох е показано на табл. 3.2. Мелоксикамът от групата на оксикамите се счита за относително селективен инхибитор на Сох-2. Близки до него ca препаратите диклофенак и напроксен. Създават се нови НПВС, които практически не повлияват активността на Сох-1. При тях отношението, отразяващо инхибицията наСох-2/Cox-l, е 0,014 за Nabumetone* и <0,001 за Flosulide*. Тези лекарства имат значителна антиексудативна активност при липса на улцерогенна активност. Тромбоцитите антиагреганти (вж. гл. 10.2.1), използвани в профилактиката на ИБС, флеботромбозата и МСБ, повлияват синтезата на някои простани. Дипи-ридамолът (50 mg/8 h р.о.) и тиклодипинът ускоряват синтезата на PGI2 , с което е свързан един от механизмите на техния антиагрегиращ ефект върху тромбоцитите.
Т а б л и ц а 3.2 Инхибираща активност на НПВС върху двете изоформи на циклооксигеназата НПВС
COX-2/COX-1
Piroxicam
250
Aspirin Indometacin Ibuprofen Meloxicam
166 60 15 0,8
Аспиринът в ниски дози (75-100 mg/24 h, избирателно свързва ковалентно тромбоцитната циклооксигеназа и потиска продукцията на ТхА2, но не повлиява циклооксигеназата в съдовия ендотел и не блокира синтезата на PGI2 Индобуфенът има подобен на аспирина механизъм на действие. Сред народите, консумиращи повече и по-често риба (японци, ескимоси), атеросклерозата и ревматоидните заболявания ca рядкост. Това вероятно е свързано с факта, че в рибата се съдържат полиненаситени мастни киселини (ейкозапентанова и др.), които стават субстрат на Сох, измествайки арахидоновата киселина. В резултат се синтезира ТхА3 с ниска активност, слабо инфламатогенни левкотриени и PGI3 c висока биологична активност (фиг. 3.2). Продължителното използване на рибено масло (5 g/12 h р.о.) може да има подобен ефект, но в този случай съществува известен риск от развитие на хипервитаминоза А и D. Т. нар. аспиринова астма е резултат на блокиране на циклооксигеназния метаболитен път от ацетилсалициловата киселина и превалиране на алтернативните липоксигеназни пътища. Улцерогенната активност на противовъзпалителните средства (Стероидни и нестероидни) се дължи на потискане синтезата на мукозопротективни и вазодилататорни простагландини (особено PGE2). Нефротоксичността на НСПВС се обяснява с потискане синтезата на вазодилататорни простагландини. Индометацинът може да повиши артериалното на-
Фиг. 3.2. Метаболизъм на арахидоновата и ейкозапентановата киселина
лягане поради потискане синтезата на съдоразширяващи простагландини.
3.2.2. Фактор, активиращ тромбоцитите Факторът, активиращ тромбоцитите (PAF), подобно на ейкозоноидите има липиден произход. Той се освобождава от мембранните фосфолипиди на възпалените клетки и тъкани също под влияние на фосфолипаза А2. PAF повишава съдовия пермеабилитет, предизвиква вазодилатация, активира левкоцитите, стимулира тромбоцитната агрегация.
3.3. Пептиди - агонисти, антагонисти и блокери на тяхната биосинтеза • Ендогенни опиоиди (енкефалини, ендорфини,
динорфини) и опиоидни аналгетици • АСЕ инхибитори (антихипертензивни средства): Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosino pril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Tran dolapril • Блокери на ангиотензин II- рецепторите субклас АТ1 (сартани, антихипертензивни средства): Epro sartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan, Valsartan • Цитокини (регулаторни пептиди на възпалителни те и имунните реакции): Интерферони (алфа, бета и гама), интерлевкини (IL-2), колонистимулиращи фактори (левкопоетични средства): Filgrastim, Le nograstim, Molgarmostim, Sargramostim*
3.3.1. Опиоидни пептиди Опиоидни рецептори (µ, b, к) ca установени в мозъчната кора и някои подкорови структури (хипоталамус, продълговат мозък). Изолирани ca няколко групи ендогенни опиоиди - ендорфини („ендогенни морфини"), енкефалини и динорфини с пептидна структура. Те ca агонисти на опиоидните рецептори и участват в болковата (ноцицептивна) рецепция, регулацията на дишането, емоциите и др. Морфиномиметиците и техните конкурентни антагонисти ca екзогенни лиганди на същите рецептори (вж. гл. 2.5).
3.3.2. Съдосвиващи пептиди Съдосвиваща активност притежават ендотелините, ангиотензин II, невропептид Y и др. Те вероятно участват в Патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания. Angiotensin II. Ангиотензиногенът, синтезиран в хепатоцитите, се превръща от киселата протеаза ренин в ангиотензин I. Последният под влияние на ангиотензинконвертиращия ензим (АСЕ), се превръща в октапептида ангиотензин II. Съществуват още два АСЕ-независми пътища за биосинтеза на ангиотензин II: • Под влияние на ензима катепсин G част от ангиотензиногена директно се превръща в Angiotensin II.
• Под влияние на ензима химаза ангиотензин I се превръща в ангиотензин II. Съществува пряка връзка между химазата в кръвоносните съдове и атерогенезата. Повишената съдовата химаза участва в атероклеротичните промени на аортата и ремоделирането на миокарда след инфаркт. Angiotensin II изпълнява ключова роля в кардиоваскуларната хомеостаза. Той е агонист на специфични постсинаптични рецептори - АТ1 и АТ2, локализирани в сърцето, бъбреците, надбъбреците и мозъка. Стимулирането на AT1-рецепторите, които ca G-протеин свързани, активира фосфолипаза С и предизвиква повишаване на съдовия тонус, вазоконстрикция, задръжка на натриеви йони, секреция на алдостерон, пролиферация на кардиомиоцити и др. Локализираните в ад-ренергичните синапси пресинаптични АТ1рецепто-ри засилват норадреналиновата екзоцитоза. Стимулирането на АТ -рецепторите предизвиква вазодилатация (чрез засилено освобождаване на NO), антипролиферативни ефекти, апоптоза. Освен съдови ефекти ангиотезин II модулира и действието на липидите върху артериите. Като лекарство Angiotensin II* се прилага сравнително рядко за лечение на вазомоторен колапс, защото свива бързо и силно артериолите и повишава артериалното налягане. Той много често се използва в експерименталната медицина като средство за фармакологичен анализ. Естрогените повишават чувствителността на ангиотензин II към неговите рецептори и при системното им приложение, например в състава на хормонални контрацептиви, могат да предизвикат развитие на артериална хипертония. Средствата, потискащи биосинтезата или действието на ангиотензин II, се прилагат за лечение на хипертонична болест. Например бета-блокерите потискат продукцията на ренин. Препаратите Enalapril, Perindopril, Ramipril*, Trandolapril и др. блокират АСЕ и се наричат АСЕ инхибитори. Блокери на ангиотензин II -рецепторите субклас АТ 1 {сартани), като препаратите Eprosartan, Irbesartan, Valsartan и други, ca мощни антихипертензивни средства. Ендотелините (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3) ca агонисти на два вида рецептори: А и В. Стимулирането на ЕТАрецепторите води до продължителен хипертензивен ефект, а стимулирането на ЕТв-рецепторите предизвиква краткотраен начален хипотензивен ефект. Найпродължителен многочасов хипертензивният ефект има на ЕТ-1. Невропетид Y (NPY) има съдосвиваща активност и е ко-локализиран с норадреналина в адренергичните синапси.
3.3.3. Съдоразширяващи пептиди • • • • •
Към съдоразширяващите пептиди се отнасят: кинини тахикинини предсърден натриуретичен пептид Калцитонин ген-свързан пептид вазоактивен интестинален пептид и др.
Съдоразширяващите пептиди освобождават азотен оксид (NO) от съдовия ендотел и активиране на гуа-нилатциклазата. В резултат се натрупва цикличен гуанозинмонофосфат (cGMP) в съдовата гладка мускулатура, калциевите йони се отвеждат в ендоплазматичния ретикулум и настъпва вазодилатация. Кинините (брадикинин, калидин и др.) ca биогенни олигопептиди, участващи в регулацията на гладкомускулния тонус на съдовете и кухинните вътрешни органи, в Патогенезата на бронхиалната астма и други алергични и възпалителни реакции, както и в болковата рецепция. Брадикининът предизвиква вазодилатация и бавна контракция (спазъм) на бронхите, червата, матката. Проявява алгогенна (болка- предизвикваща) активност. Той действа също като активира фосфолипаза А2 и засилва синтезата на простагландини. Ангиотензин-1-конвертазата (АСЕ, кининаза II) инактивира кинините. Блокерите на АСЕ (Captopril и др.) ca мощни антихипертензивни средства, които блогоприятно повлияват и миокардната хипертрофия. Тахикинините (неврокинини) включват субстанция П (SP), субстанция К (SK), наречена по-късно неврокинин A (NKA), и неврокинин Б (NKB). Тахикинините контрахират бронхите и червата, предизвикват хипералгезия, освобождават мастоцитен хистамин, разширяват съдовете, участват в терморегулацията. Предсърдният натриуретичен пептид (ANP) засилва гломерулната филтрация и увеличава екскрецията на Na+. Увеличава диурезата, намалява сърдечния дебит и понижава артериалното налягане. Калцитонин ген-свързаният пептид (CGRP) представлява продукт на калцитониновия ген. Представен е в С-клетките на щитовидната жлеза, сърдечно-съдовата система, стомашно-чревния тракт, матката и др. При венозно въвеждане предизвиква тахикардия и хипотензия. Вазоактивният интестинален пептид (VIP), подобно на NPY, е по-скоро невромедиатор, отколкото автакоид. VIP е ко-локализиран с ацетилхолина в холинергичните синапси. Предизвиква вазодилатация. За разлика от ацетилхолина VIP има мощен броходилатиращ ефект.
3.3.4. Цитокини и растежни фактори Цитокините ca регулаторни пептиди на възпалението и имунните реакции. Продуцират се от макрофаги, лимфоцити, ендотелни клетки, фибробласти и др. Към тях се отнасят: • интерлевкини • Интерферони • холецистокинин • колонистимулиращи фактори • туморнекротизиращи фактори • лимфокини (Цитокини, освобождавани от лимфоцитите) • лимфотоксин • трансформиращ растежен фактор - b • растежен фактор, произхождащ от тромбоцитите и др. Досега ca открити 18 различни вида итерлевкини. Установено е, че интерлевкин-1 (IL-1) участва в Патогенезата на ревматоидния артрит, остеопорозата, хро-
ничната миелогенна левкемия, атеросклерозата, някои автоимунни заболявания (псориазис, автоимунен тиреоидит)и др. Имуносупресивният ефект на ГКС при колагенози (ревматоиден артрит и др.) и автоимунни заболявания е свързан с потискане както на продукцията, така и на активността на IL-1. Съединенията на златото, използвани при ревматоиден артрит, също намаляват продукцията на този интерлевкин. Получен е хуманен рекомбинантен IL-2 (Aldesleukin). Той стимулира пролиферерацията и узряването на Th (helper)-клетките и индуцира TNF-a. IL-2 има известна лечебна активност при ренален карцином. Интерфероните са гликопротеини, секретирани от вирус -инфектирани клетки. Различават се: интерферон алфа с 14 подвида (секретиран от левкоцитите), интерферон бета (секретиран от фибробластите) и интерферон гама или имунен интерферон (секретиран от лимфоцитите). Интерфероните се свързват с рецептори, разположени върху върху клетъчните мембрани. Те повлияват активността на макрофагите, Т и N (natural) килърните клетки и засилват елиминирането на вирусите. Имат още имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, инхибиращ ангиогенезата и други ефекти. Интерфероните намират приложение в комплексната терапия на много заболявания - малигнени неоплазми, вирусни хепатити, херпесни инфекции, ревматоиден артрит и др. Значително постижение в терапията на мултипленната склероза се постигна след въвеждане в клиничната практика на Interferon beta-lb. Фармакологични, поведенчески и невроанатомични изследвания показват, че октапептидът холецистокинин (CCK) се синтезира в ЦНС и действа като невромедиатор. ССК-ергични неврони има в лимбичната система (нейната кортикална част), хипоталамуса, n. acumbens, eminentia mediana и др. CCK е колокализиран с допамина и невротензина в substantia nigra, както и с окситоцина в n. paraventricularis и n. supraopticus. Установено е наличието на два типа холецистокининови рецептори - А и В. Стимулирането на ССКА-рецепторите в n. acumbens улеснява допаминовата екзоцитоза, докато стимулирането на CCKb-рецепторите в същата структура затруднява освобождаването на допамин. Централната холецистокининергична система вероятно участва в регулацията на храненето и в Патогенезата на нервната възбуда и паническите разстройства. Венозното въвеждане на холецистокининподобен тетрапептид, малки количества от който преминават хематоенцефалната бариера, предизвиква у хора панически атаки. Все още в експериментален стадий се намира развитието на непептидни холецистокининови антагонисти като потенциални Небензодиазепинови анксиолитици. Открити ca два туморнекротизиращи фактора (TNF) - а и (3. TNF-a активира макрофагите, има анти-туморно действие и индуцира ативирусно действие. TNF-b инхибира пролиферацията на В- и Т-клетките и на остеобластите. Лимфотоксинът стимулира пролиферацията на Ви Т-лимфоцитите, неутрофилите и макрофагагите, а потиска ангиогенезата.
Растежният фактор, произхождащ от тромбоцитите (PDGF), предизвиква пролиферацията на фибробластите, съдовия ендотел и гладките мускули. Той участва в Патогенезата на ангиогенезата, атеросклерозата и хроничната астма. Трансформиращият растежен фактор-в (TGF-b) участва във възстановителните процеси и ангиогенезата като трофичен регулатор на клетъчната пролиферация и диференциация (фиг. 3.3).
Фиг. 3.3. Действие на някои Цитокини и растежни фактори върху ангиогенезата. PDGF — произхождащ от тромбоцитите растежен фактор; TGF-b - трансформиращ растежен фактор бета
3.4. Неопиоидни аналгетици и нестероидни противовъзпалителни средства 3.4.1. Неопиоидни (антипиретични) аналгетици Добре изразен аналгетичен и антипиретичен ефект, съчетан с незначителна антиексудативна активност имат препаратите парацетамол, пропацетамол и метамизол. Те нямат улцерогенна активност. Ацетилсалициловата киселина, диклофенакът и други НПВС в по-ниски дози се използват и като аналгетици, но те могат да проявяват улцерогенна, бронхоспастична и нефротоксична активност. За разлика от морфиномиметиците неопиоидните аналгетици не потискат дишането, не предизвикват еуфория и зависимост, но към техния аналгетичен ефект се развива привикване. Аналгетичният и антипиретичният ефект на неопиоидните аналгетици ca свързани главно с потискане биосинтезата на простагландини по различни механизми. Например, като потискат биосинтезата на вазодилататорни простагландини от сериите D, Е, I2, неопиоидните аналгетици отслабват ексудативния и алгогенния ефект на хистамина, брадикинина, серотонина, субстанция Р. Освен това метамизолът засилва освобождаването на бета-ендорфин1, който е ендогенна пептидна субстанция с аналгетично действие. За разлика от морфиномиметиците неопиоидните аналгетици и НПВС не повлияват емоционалната компонента на болката, но това може да се постигне, ако те се комбинират с анксиолитици или седативни средства.
Неопиоидните аналгетици облекчават по-изразено болка, произхождаща от кожата, мускулите, костите, ставите, зъбите, т. е. екстеро- и проприоцептивна болка. Метамизолът и парацетамолът ca ефективни и при висцерални болки, но с по-слаб интензитет. Комбинациите от неопиодни аналгетици имат по-добър ефект, отколкото високи дози само от един препарат. Добавянето на кофеин засилва антицефалгичния ефект на комбинацията поради понижаване на вътречерепното налягане и облекчаване преминаването на кръвно-мозъчната бариера. В клиничната, вкл. онкологичната практика, се използват също комбинации от неопиодни и умерено активни опиоидни аналгетици (напр. кодеин). Антипиретичният ефект на тези средства се обяснява с потискане на образуването, освобождаването, проникването в ЦНС и действието върху терморегулаторните центрове в хипоталамуса на различни пирогенни вещества, които се получават от микробните ендотоксини, неутрофилите и др. Действието на пирогените върху терморегулаторните центрове също се опосредства от простагландините. Ликворната концентрация на PGE1 многократно нараства при фебрилитет. Неопиоидните аналгетици засилват топлоизлъчването, но не влияят върху топлопродукцията. Те понижават само повишената т. т.
3.4.1.1. Анилини (анилиди) PARACETAMOL (Acetaminophen) • Acetophen (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. • Codipar (GlaxoSmithKline) - таблетки 500 mg. • Calpol (GlaxoSmithKline) - флакони no 100 ml, съ държащи вискозна, розова и с аромат на ягоди сус пензия с концентрация 120 mg парацетамол/5 ml; таблетки 500 mg. • Calpol 6 plus (GlaxoSmithKline) - флакони по 100 ml, съдържащи суспензия с концентрация 250 mg/5 ml. • Dafalgan (UPSA) - ефервесцентен прах по 80 и 160 mg в сашети; свещички по 80, 150, 300 и 600 mg и таблетки 500 mg. • Efferalgan (UPSA) - ефервесцентни таблетки 500 mg. • Grippostad International Hot Drink (Stada Arzneimittel) - прах в сашети по 500 mg. • Jopamol (Jordan Pharmacetutical Manufacturing Co) - сироп 60 ml (120 mg/5 ml). • Panadol (Sterling Products) - капсули и таблетки по 500 mg; сиропи по 100 ml, съответно 120 mg/5 ml и 240 mg/5 ml. • Panadol extra (Sterling Products) - ефервесцентни таблетки 500 mg. • Panadol junior sachets (Sterling Products) - прах 240 mg. • Panadol soluble tablets (Sterling Products) - ефервес центни таблетки 500 mg. • Paracetamol (Sopharma) - свещички no 125 и 250 mg; сироп 125 ml (120 mg/5 ml) и таблетки 500 mg. • Sanidol (Sanofi-Winthrop) - таблетки 500 mg. • Triacetin (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 500 mg. Фармакокинетика. Парацетамолът е активният метаболит на фенацетина*, в сравнение с който е по-сла-
В л а с к о в с к а , М., Сл. С у р ч е в а, Р. О в ч а р о в . Фармакол. и токсикол., 52, 1989, 25-29.
бо токсичен. Има t1/2 1,5-2 h, СПП 25%. В около 6080% се екскретира с урината под форма на неактивен глюкуронид. Фармакодинамика: Аналгетично и антипиретично. Инхибира простагландиновата синтеза по механизъм, различен от този на НПВС. За синтезата на простагландини като ко-фактори за действието на Сох, ca необходими ендопероксиди. Парацетамолът намалява тяхната концентрация главно в тъкани, където тя е по принцип ниска (например в мозъка). Във възпалени тъкани (особено в присъствие на гной) пероксидната концентрация е много висока и парацетамолът е неефективен. Показания: Главоболие, зъбобол, миалгия, артралгия и остеалгия от различно естество, дисменорея, фебрилитет, грип и грипоподобни състояния, състояние след стоматологични процедури и хирургични интервенции, пациенти с доказана алергия към салицилати. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Предписва се орално или ректално. На възрастни се назначава от 500 до 1000 mg 3-4 пъти на ден, като МДД е 4 g (no FDA). На деца се прилага 1-5 пъти на ден в следните еднократни дози: от 1 до 3 месеца - 40 mg; от 4 до 11 месеца - 80 mg; от 1 до 2 години - 120 mg; от 2 до 3 години - 160 mg; от 4 до 5 години - 240 mg; от 6 до 8 год. - 320 mg; от 9 до 10 год - 400 mg; над 11 год - 480 mg. Парацетамолът влиза в състава на много комбинирани препарати за орално приложение с аналгетична и антипиретична активност: Coldrex, Efferalgan with Vitamin C, Fervex, Grippostad C, Mexavit, Paracofdal, Prodafalgan, Saridon, Solpadeine, Talvosilen, Talvosilen forte, Tomapyrin, Tomapyrin C и др. Взаимодействия. Paracetamol потенцира ефекта на кофеин и оралните(кумаринови и индандионови) антикоагуланти. Резорбцията на Paracetamol в гастроинтестиналния тракт се повишава от Metoclopramide и се понижава от Scopolamine*. Paracetamol приложен едновременно с МАО инхибитори, може да доведе до състояние на свръхвъзбуда и фебрилитет. Rifampin, антиепилептичните и сънотворните средства, както и алкохол, комбинирани с Paracetamol могат да причинят чернодробна недостатъчност. При пациенти с бъбречна недостатъчност, Paracetamol приложен едновременно с НПВС, може да предизвика влошаване на състоянието. Нежелани реакции. Наблюдават се много рядко. Проявяват се с алергични реакции, сърбежи, обриви, екзема и еритем; гадене и повръщане; влошаване на чернодробната и бъбречната функция; Метхемоглобинемия, агранулоцитоза и Тромбоцитопения. Ранните симптоми на предозиране на парацетамол, които се появяват през първите 24 h след неговата употреба с анорексия, гадене, повръщане и стомашни спазми. През следващите 24 h може да се появи иктер, нарушения в хемостазата, хипогликемия, енцефалопатия и кома.
При остро отравяне пациентът трябва да бъде приведен в болница възможно най-бързо. Препоръчват се подходящи реанимационни мерки. Ако пациентът е в съзнание, може да се провокира повръщане. Да не се прилага медицински въглен. Противопоказания: Доказана алергия към Paracetamol или някоя от неговите съставки, остра чернодробна и бъбречна недостатъчност, вродена глюкозо-6-фосфатдехидрогеназна недостатъчност, алкохолизъм, прием на нискокалорична храна. PROPACETAMOL • Pro-Dafalgan (UPSA) - сухи флакони по 1 и 2 g. Фармакодинамика. Хидролизира се от плазмени те естерази до парацетамол (вж. там) с аналгетичен и антипиретичен ефект. Показания: Средна по сила постоперативна болка, туморна болка; като антипиретик. Приложение. Субстанцията във флаконите се разтваря ех tempore c приложения разтворител. На възрастни се инжектира мускулно от 1-2 g през интервали не по-кратки от 4 h. Нежелани реакции — вж. Paracetamol.
3.4.1.2. Пиразолони METAMIZOL • Analgin (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. • Analgin (Sopharma) - ампули 1 g/2 ml; разтвор 50% 10 ml р.о. (20 к/500 mg) и таблетки 500 mg. • Metamizole Sodium (Ветпром) - ампули 1 g/2 ml. Фармакокинетика. Метамизолът претърпява хидро лиза, окисление и ацетилиране. Метаболитите му ca фар макологично активни и се екскретират в 70% с урината. Фармакодинамика. Засилва освобождаването на бета-ендорфин. Има аналгетичен и антипиретичен ефект. Притежава също слаба антиексудативна и известна спазмолитична активност, но не потиска маточната активност. Намалява родовата болка в около 75% от случаите за около 2-3 h. Българските таблетки Analgin ca биоеквивалентни на оригиналния препарат Novalgin (Hoechst)1. Показания: Болки от различен произход (главоболие, зъбобол, изгаряне, фантомна болка, дисменорея, радикулити, артралгии, миозити, невралгии, полеки бъбречни, жлъчни и други колики (в комбинация с атропин, бусколизин и други спазмолитици); фебрилитет, грип, хорея, ревматизъм. Приложение. Орално се прилага по 250-1000 mg 1—3 пъти на ден. При силни болки метамизолът се въвежда мускулно или венозно (капково) в доза 500—1000 mg 1-3 пъти на ден. Подкожното инжектиране на препарата трябва да се избягва поради местно дразнещо действие и риск от развитие на абсцеси. На деца метамизолът се предписва орално 2—3 пъти на ден в следните еднократни дози: 2—3 години по 50 до 100 mg; 3-6 години - по 100 до 200 mg; на 7 години — по 200 mg; 8—14 години — по 300 mg. Метамизолът влиза в състава на комбинирани препарати: Bellalgin, Buscolysin compositum, Dolyspan и др.
' Б а к р а ч е в а , Н. Оценка на ефективността и риска от възникване на нежелани реакции при употреба на метамизол (аналгин). Дисертация (дмн), С, 1997.
Нежелани реакции: Червено оцветяване на урината. Предимно при парентерално (особено венозно) инжектиране метамизолът може да предизвика алергични реакции (по-често уртикария и много рядко анафилактичен шок). При непрецизно мускулно инжектиране се развиват абсцеси. Парентералното прилагане на препарата при деца трябва да се избягва поради колаптични реакции. България е основен производител и потребител на метамизол. У нас той се използва 5—10 пъти повече в сравнение с други европейски страни. В резултат на широкомащабни няколкогодишни клинични изследвания е установено, че рискът от развитие на Фармакогенна агранулоцитоза е незначителен. Противопоказания: Свръхчувствителност към метамизол, агранулоцитоза. 3.4.1.4. Други неопиоидни аналгетици Много НПВС се използват в ниски дози и като аналгетици. Към тях се отнасят препаратите Aspirin, Diclofenac, Meloxicam, Naproxen и др. 3.4.1.5. Комбинирани препарати предимно с анал гетично действие ANALGIN-CHININ (Sopharma) - филм-табелтки. Всяка таблетка съдържа 200 mg аналгин и 50 mg хинин. Фармакодинамика: Аналгетично и антипиретично. Показания: Симптоматично при остри КГДП, грип, невралгии, херпес, дисменорея и др. Приложение: Орално по 1—2 таблетки 2—3 пъти на ден след хранене. Нежелани реакции: Кожни обриви, хемолитична анемия у лица с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в еритроцитите. BENALGIN (Balkanpharma AD) - таблетки. В 1 таблетка има 500 mg метамизол, 50 mg кофеин и 5 mg тиамин. Приема се по 1 таблетка 1-3 пъти на ден при главоболие, миозити, радикулити, ишиас, невралгия. Може да предизвика безсъние, кожни обриви (рядко) и др. COLDREX (SmithKline Beecham) - таблетки. В 1 таблетка има 500 mg парацетамол (антипиретичен аналгетик), 50 mg фенилефрин (алфа-адреномиметик), 25 mg кофеин (психостимулант), 20 mg терпин хидрат (бронхоантисептик) и 30 mg аскорбинова киселина. Показания: Симптоматично при грип и КГДП. Приложение. На възрастни се предписва по 2 таблетки 4 пъти на ден. Нежелани реакции: Кожни обриви, безсъние, хепатотоксичност (при продължително приемане). COLDREX HOTREM (SmithKline Beecham) - сашети. В 1 сашета има 750 mg парацетамол, 10 mg фенилефрин (алфа-адреномиметик) и 60 mg аскорбинова киселина. Използва се симптоматично при фебрилитет, главоболие, фарингит, остър ринит. Приема се орално по 1 сашета в чаша вода 1—3 пъти на ден.
COLDREX NITE (SmithKline Beecham) - сироп във флакони 160 ml. В 10 ml (= 2 чаени лъжички) сироп има 500 mg парацетамол (антипиретичен аналгетик), 10 mg прометазин (Н1-блокер с антиалергичен и седативен ефект) и 7,5 mg декстрометорфан (антитусивно средство). Показания: Симптоматично облекчаване на грип и КГДП. Приложение: По 10-20 ml еднократно нощем. Противопоказания: Бронхиална астма, епилепсия, хипертрофия на простатата, бременност, лактация, нарушена бъбречна функция. COPYRKAL N (Berlin-Chemie) — свещички за бебета и свещички за деца в предучилищна възраст. Свещичките за бебета съдържат 70 mg пропифеназон (пиразолидиндионово производно), 20 mg кротилбарбитал и 13 mg кофеин. При свещичките за деца в предучилищна възраст същите съставки ca в два пъти по-големи дози. Соругка1 N се използва като симптоматично средство при фебрилитет, съчетан с повръщане, в доза 1-2 свещички/ 12 h. GRIPPOSTAD C (Stada) - капсули. Всяка капсула съдържа парацетамол 200 mg, аскорбинова киселина 150 mg, кофеин 25 mg и хлорфенамин (блокер на Н1-рецепторите) 2,5 mg. Фармакодинамика. Притежава аналгетична, антипиретична, антиалергична и известна имуностимулираща и психостимулираща активност. Показания: Грип и остри КГДП. Приложение. На възрастни се назначава по 1-2 капсули 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Рядко - безсъние (поради съдържанието на кофеин), Тромбоцитопения и Левкопения (свързани със съдържанието на парацетамол), атропиноподобни НЛР (поради съдържанието на хлорфенамин), в единични случаи — алергични реакции (оток на лицето, диспнея, гадене, изпотяване, артериална хипотония, колапс); при предозиране - увреждане на черния дроб и бъбреците. Противопоказания: Тясноъгълна глаукома,хипертрофия на простатата, анемия, генетично детерминирана глюкозо-6-фосфатна недостатъчност, повишена чувствителност към някоя съставка на препарата, хепатит, тежки увреждания на бъбреците, ко-медикация с миелотоксични средства (хлорамфеникол, аминофеназон, цитостатици). EFFERALGAN WITH VITAMIN C (UPSA) - ефервесцентни таблетки. Всяка таблетка съдържа 330 mg парацетамол и 200 mg аскорбинова киселина. Показания: Главоболие, зъбобол, невралгия, фебрилитет. Приложение. При деца над 15 години и възрастни се предписва орално в ДД от 1 до 6 таблетки, предварително разтворени в чаша вода. На деца от 7 до 12 години се прилага орално в доза от половин до 1 таблетка 1-3 пъти на ден, а деца от 13 до 15 години - по 1 таблетка - 1 до 4 пъти на ден. Нежелани реакции: Алергични прояви.
FERVEX (UPSA) - ефервесцентен прах за деца в сашети. В 1 сашета Fervex за деца се съдържат 280 mg парацетамол, 100 mg витамин С и 10 mg фенирамин (Н1блокер). Фармакодинамика: Аналгетично, антипиретично и антихистаминно. Показания: Хрема, алергични ринити, ринофарингити, грип. Приложение. Прилага се орално, като прахчетата се разтварят във вода. На деца от 6 до 10 години се предписва по 1 прахче (сашета) 2 пъти на ден; от 11 до 12 години - по 1 прахче 3 пъти на ден и от 13 до 15 години - по 1 прахче 4 пъти на ден. Нежелани реакции: Сънливост, атропиноподобни странични ефекти. FERVEX (UPSA) - ефервесцентен прах за възрастни в сашети. В 1 сашета Fervex за възрастни се съдържа 500 mg парацетамол, 200 mg витамин С и 25 mg фенирамин (H1-блокер). Фармакодинамика: Аналгетично, антипиретично и антихистаминно. Показания: Хрема, алергични ринити, ринофарингити, грип. Приложение. Съдържанието на 1 пликче се разтваря в чаша вода. Назначава се по 1 пликче/8 h. Нежелани реакции: Сънливост, атропиноподобни НЛР (вж. още Grippostad C). GRIPPEX - таблетки. В 1 таблетка има парацетамол 500 mg, псевдоефедрин 30 mg и декстрометорфан 15 mg. Фармакодинамика: Аналгетично, антипиретично и антитусивно. Показания: Остри КГДП. Приложение: По 1 таблетка 1-3 пъти на ден. NEURALGIN (Balkanpharma AD) - филм-таблетки. В 1 таблетка има 500 mg метамизол, 7,5 mg тиамин, 50 mg пиридоксин и 0,5 mg цианкобаламин. Neuralgin се приема по 1 таблетка 2-3 пъти на ден по време или след хранене при главоболие, посттравматична церебрастения, зъбобол, невралгии, радикулит. PARACETAMOL & CODEINE • Efferalgan Codeine (UPSA) - ефервесцентни таблетки. • Paracodamol (Balkanpharma AD) — таблетки В 1 таблетка има 500 mg парацетамол и 30 mg кодеин. Прилага се при екстеро- и проприоцептивна болка от 1 до 2 таблетки 1-3 пъти дневно (през 4-5 часови интервали). НЛР: Сънливост, микционни смущения, зависимост. PARACOFDAL (Unipharm) - таблетки. В 1 таблетка има 200 mg парацетамол, 300 mg метамизол, 30 mg кофеин и 20 mg кодеин. Фармакодинамика: Аналгетично, антипиретично и антитусивно. Показания: Мигрена, главоболие, зъбни болки, невралгия, фебрилитет, суха кашлица. Приложение. По 1-2 таблетки 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Запек, толеранс, зависимост. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките, увредена чернодробна функция.
PHARMAZON (Sopharma) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 250 mg парацетамол, 150 mg пропифеназон (пиразолидиндионово НПВС) и 50 mg кофеин. Фармакодинамика. Има аналгетично и антипиретично действие. Показания: Мигрена, главоболие, зъбни болки, невралгия, фебрилитет. Приложение: По 1—2 таблетки 1—3 пъти на ден. Нежелани реакции: Гастралгия. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките, язвена болест, увредена чернодробна функция. SARIDON (Laboratoires Roche-Nicolas) — таблетки. В 1 таблетка препаратът съдържа 250 mg парацетамол, 150 mg пропифеназон (пиразолидиндионово НПВС) и 50 mg кофеин. Използва се симптоматично като антипиретик и аналгетик по 1 таблетка 1-3 пъти на ден. SEDALGIN (Balkanpharma AD) - таблетки. В 1 таблетка Sedalgin се съдържат 50 mg кофеин, 200 mg аспирин, 200 mg фенацетин, 25 mg фенобарбитал и 10 mg кодеин. Показания: Главоболие, мигрена, неврити, невралгии, постоперативни болки, изгаряне. Приложение: По 1—2 таблетки 1—3 пъти на ден. Нежелани реакции: Отслабване на вниманието, обстипация, толеранс, зависисмост. SEDALGIN NEO (Balkanpharma AD) - таблетки. В 1 таблетка Sedalgin neo има 150 mg аналгин (метамизол), 300 mg парацетамол, 10 mg кодеин, 15 mg фенобарбитал и 50 mg кофеин. Показания: Главоболие, мигрена, зъбни и фантомни болки, невралгии, артралгии, миалгии, дисменорея, постоперативни болки, грип. Приложение. Приема се орално по 1-2 таблетки 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Обстипация, толеранс, зависимост. TALVOSILEN (Bene Arzneimittel) - капсули и таблетки. В 1 таблетка има 500 mg парацетамол и 20 mg кодеин. Приема се по 1 капсула (таблетка) 2—4 пъти на ден при силна и средно изразена болка при новообразувания и хронични заболявания. Може да предизвика привикване и зависимост. TOMAPYRIN (Boehringer Ingelheim) - таблетки. В 1 таблетка има 250 mg аспирин, 200 mg парацетамол и 50 mg кофеин. Фармакодинамика: Аналгетично и антипиретично. Показания: Главоболие, зъбобол, мигрена, простудни заболявания. Приложение. Приема се след хранене. При възрастни и деца над 14 години се назначава по 1-2 таблетки 1-3 пъти дневно. На деца от 6 до 14 години се предписва по половин таблетка 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Повръщане, мелена (много рядко), кожни алергични реакции, безсъние, Тромбоцитопения. Противопоказания: Язвена болест, увреждане на кръвотворния апарат, ко-медикация с НПВС и/или СУП.
TOMAPYRIN C (Boehringer Ingelheim) - ефервесцентни таблетки. В 1 таблетка има по 300 mg аспирина и витамин С и 200 mg парацетамол. Приложение: Използва се симптоматично като аналгетик и антипиретик по 1-2 таблетки 1-3 пъти дневно. НЛР и противопоказания - вж. Tomapyrin (по-горе). VERIDON (Pharmacia AD) - капсули. Всяка капсула Veridon съдържа 284 mg аминофеназон (амидофен) и 130 mg барбитал-натрий. Препаратът се прилага при главоболие, дисменорея, зъбобол. Назначава се по 1-2 капсули 1-2 пъти на ден.
• •
пропионова: Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen енолова: Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxi cam • нифлумова киселина: Acidum niflumicum бутилпиразолидиниони: Kebuzone, Oxyphenbutazone, Phenylbutazone Пиразолони: Aminophenazone и др. □ други НПВС: Acidum niflumicum, Ademetionine, Aza propazone, Benzydamine, Bumadizone, Diflusinal, Nime sulide, Rofecoxib комбинирани противовъзпалителни средства: Ar throtec, Arthrotec forte, Indecstol (Indextol), Isobutazon, Nurofen stopcold
3.4.2.1. Салицилати
3.4.2. Нестероидни противовъзпалителни средства (Сох-инхибитори) Основните ефекти на Нестероидните противовъзпалителни средства (НПВС) ca антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен. Те ca свързани главно с блокиране на циклооксигеназата. Различни стимули водят до лизиране на лизозомната мембрана на фагоцитиращите левкоцити и освобождаване на фосфолипаза А2, която отцепва арахидонова киселина от фосфолипидите на клетъчните мембрани (вж. гл. 3.2.1 и фиг. 3.1). Под действие на циклооксигеназата (Сох) от арахидоновата киселина се получават ендопероксиди, а от тях престани (простагландини и тромбоксани), а под влияние на липоксигеназата левкотриени. Крайните продукти (простагландини, тромбоксани, левкотриени) на тази каскада, наречени ейкозаноиди, участват в Патогенезата на възпалителните и алергичните реакции, на тромбообразуването и др. Простагландините от сериите D, Е, I, предизвикват вазодилатация. Те потенцират ексудативния и алгогенния ефект на хистамина, брадикинина, серотонина, субстанция Р. Левкотриените участват в Патогенезата на пролиферативно деструктивната фаза на възпалението, псориазиса и др. Сравнително добре изследвани ca две изоформи на циклооксигеназата - Сох-1 и Сох-2. Първият изоензим, известен като конститутивна циклооксигеназа, участва в регулацията на физиологичните процеси. Изоформата Сох-2 (индуцируема циклооксигеназа) се активира при патологични процеси. Противовъзпалителният ефект на НПВС е предимно антиексудативен. Той се обяснява с потискане активността преди всичко на Сох-2, а техните нежелани улцерогенни, нефротоксични и бронхоспастични ефекти - с блокиране на Сох-1 (вж. табл. 3.2). Създават се нови НПВС, които практически не повлияват активността на Сох-1. Ко-медикацията на НПВС с антиулкусни средства (Н 2-блокери, мизопростол и др.) намалява в значителна степен улцерогенния риск. Класификация. Към НПВС се отнасят няколко групи лекарства: производни на киселини • салицилова: Acidum acetylsalicylicum, Natrii salicylas • фенилоцетна: Diclofenac, Lonazolac • индолоцетна: Indometacin, Sulindac
ACIDUM ACETYLSALICYLICUM (Acetylsalicylic Acid) • Acesal (Oranienburger Pharmawerke) - таблетки 500 mg. • Acetysal рН 8 (Galenika) - таблетки 500 mg. • Acetysal (Balkanpharma AD) - ефервесцентни таб летки 350 mg; таблетки по 300 и 500 mg. • Alka-Seltzer (Bayer) — ефервесцентни таблетки 320 mg. • Asperan plus (Perrigo) - ефервесцентни таблетки 325 mg. • Aspirin (Bayer) — таблетки 500 mg. • Aspirin-100 (Bayer) - таблетки 100 mg. • Aspirin "Bayer" (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. • Aspirin (Penex Products) - таблетки 325 mg. • Demospin (Adonis Mega) - таблетки 500 mg. • New Asper (Mercona) - таблетки 500 mg. • Nu seals 75 (Eli Lilly & Elanco) - таблетки 75 mg. • Reutysal (Rhone-Poulenc) - капсули no 150 и 300 mg. • Reutysal (Unipharm) - капсули 300 mg. • Rhonal (Rhone-Poulenc) - таблетки 500 mg. • Thrombo ASS (Lannacher) - филм-таблетки no 50 и 100 mg. • Upsarin (UPSA) - ефервесцентни таблетки 1000 mg. Фармакокинетика. Има рКа 3,5, СПП 50-75%, t1/2 от 2 до 4 h при еднократна доза под 3 g и 16-19 h при доза >3 g. Елиминира се с урината. Фармакодинамика. Ацетилсалициловата киселина има антиексудативно, аналгетично и антипиретично действие, свързани с инхибиране на Сох-1. В ниски дози потиска тромбоцитната агрегация. Рисков фактор за бременността: С в ниски дози; D в антиревматични дози през третия триместър. Приложение: Орално след хранене. При остър ставен ревматизъм, ревматичен ендо- и миокардит на възрастни ДД е 4-6 g, разделена на 3-4 приема (найчесто в комбинация с пеницилини). При деца с остър ревматичен пристъп ацетилсалициловата киселина се предписва в ДД 60-90 mg/kg, разделена в 3-4 приема след хранене. МДД за деца е 3,6 g. При невралгии, миалгии, главоболие, мигрена, зъбобол, висока температура у възрастни ацетилсалициловата киселина се назначава от 250 до 500 mg 3-4 пъти на ден. В ДД до 150-160 mg р.о. тя има антиагрегантен ефект, защото свързва ковалентно Сох в тромбоцитите и инхибира продукцията на ТхА2, без да повлиява ендотелната Сох и синтезата на PGI2 Антиагрегантният й ефект се използва при тромбози, ИБС, МСБ. Напоследък се препоръчват още по-ниски ДД (75-100 mg), при които улцерогенният риск е нисък.
Взаимодействия. Натриевият хидрокарбонат намалява резорбцията на ацетилсалицилова киселина поради промени в рН на стомаха. Тя и другите салицилати потенцират антикоагулантния ефект на Кумариновите производни поради конкурентен антагонизъм с витамин К по отношение синтеза на протромбин и проконвертин в черния дроб, както и поради изместване на Кумарините от плазмените протеини. Салицилатите изместват пеницилините, СУП и метотрексата от плазмените протеини, което се дължи ма ацетилиране на албумина с последващо намаляване афинитета на свързващите места в неговата молекула към тези лекарства. Ацетилсалициловата киселина конкурира билирубина за свързващите места с плазмените албумини, което повишала концентрация т а на свободен билирубин в кръвта и крие риск от развитие на енцефалопатия (ядрен иктер) у новороденото. Ацетилсалициловата киселина намаля в а чревната резорбция на индо-метацин и при ко-медикация с него не се получава ади-тивен антиексудативен ефект, а се потенцира улцеро-генният ефект. Тя повишава плазменото ниво на витамин С, тъй к а т о пречи па неговото навлизане в левкоцитите. Алкохолът засилва стомашно-чревните хеморагии, предизвикани от салицилати. Улцерогенната активност на ацетилсалициловата киселина нараства, ако се приложи при портална хипертензия и венозен застой попа ти намаляване резистентността на стомашната лигавица. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, увреждане на стомашно- чревната лигавица (улцерогенен ефект), хипопротромбинемия със стомашно-чревни кръвоизливи и хематемеза (тези случаи е показан фитоменадион): хиперкапнея (от високи дози - при плазмено ниво 30 -40 mg%); бронхоспазъм; анемия, тератогенен ефект. Наблюдавано е развитие на хемолитична анемия у лица с дефицит на глюкозо-б-фосфатдехидрогеназата, лекувани с ацетилсалицилова киселина, както и различни алергични реакции - кожни обриви, анафилактичен шок. синдром па Stevens Johnson и Lyeli. Ефервесцентните и микрокристалните форми на а ц е т и л с а л и ц и л о в а т а киселина имат по- добра поноси-м о с т в ъ в връзка с по-слаба локална токсичност, но поради повисоката
си
стомашно- чревна резорбция
те също имат
улцерогенна активност.
Т.нар синдром на Рей е наблюдаван при деца< 3 години и прот ич а к а т о остра невъзпалителна енцефалопатия, съчетана с дегенеративни промени във вътрешните органи. В част от случаите заболяването се е предхождало от остри вирусни инфекции на дихателните пътища. като ретроспективно е установено, че децата ca прием али аспирин. При предозиране па ацетилсалицилова киселина се наблюдават симптомите на т. нар. салицилово пиянство - главоболие, шум в ушите, световъртеж. Развива се метаболитна ацидоза (силно податливи ca малките деца). Противопоказания: Язвена болест, колит, хеморагична диатеза, менструация, чернодробно увреждане, бременност, деца <3 год., бронхиална астма, субфебрилитет при вирусни инфекции (поради намаляване продукцията на интерферон).
ACIDUM ACETYLSALICYLICUM & ACIDUM ASCORBICUM • Acetysal cum vit. C (Balkanpharma AD) — ефервес центни таблетки. • Aspirin C (Bayer) - ефервесцентни таблети, съдър жащи 400 mg ацетилсалицилова киселина и 240 mg аскорбинова киселина. • Aspirine 500 - Vitamine C (Oberlin) - ефервесцент ни таблетки. • Solucetyl Aspirine 500 cum vit. C (Laboratoires de therapeutique modern) - ефервесцентни таблетки. • Upsarine + Vitamine C (UPSA) - ефервесцентни таблетки, съдържащи 330 mg ацетилсалицилова и 200 mg аскорбинова киселина. Фармакодинамика. Комбинираните препарати от този тип съчетават аналгетичния, антипиретичния и противовъзпалителния ефект на ацетилсалициловата киселина с капиляротоничния, антиалергичния и антиексудативния ефект на аскорбиновата киселина. Показания: Главоболие, зъбобол, ставни и мускулни болки, симптоматично при фебрилитет и др. Приложение: По 1-2 таблетки (разтворени напълно вьв вода) 3-4 пъти на ден. НЛР и противопоказания — вж. Acidum acetylsalicylicum. NATRII SALICYLAS (Salicylate Sodium) • Natrium salicylicum (Sopharma) - ампули 10% и 20% по 10 ml. Фармакодинамика. Притежава антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен ефект. В организма се Метаболизира до гентизинова киселина, която има също антиексудативен ефект. Показания: Остър ставен ревматизъм, ревматичен ендокардит и миокардит. Приложение. Орално се назначава във високи ДД - от 6 до 10 g, a след подобряване на състоянието - по 4 g/24 h. Общата курсова доза за възрастни е 300-350 g. ДД се разпределя на 3-4 еднократни дози (след хранене). При ревматичен ендокардит препаратът се въвежда бавно венозно, разреден с 5-10 ml 5% глюкоза, в доза 5-10 ml 10% разтвор 1-2 пъти на ден. Натриевият салицилат се прилага също при неревматични артрити, миозити, радикулити, невралгии, миалгии, фебрилитет, но в по-ниски дози - 500-1000 mg 2-4 пъти на ден. При деца с остри ревматични пристъпи той се предписва орално в ДД 500 mg/година възраст, но не повече от 6 g/24 h. НЛР и противопоказания - вж. Acidum acetylsalicylicum. 3.4.2.2. Пиразолони AMINOPHENAZONE (Amidopyrin) • Amidophen (Balkanpharma AD) — гранули за сироп 25 g във флакони. • Amidophen (Sopharma) - таблетки по 100 и 300 mg и свещички по 20 и 100 mg. • Amidophen cum Natrii citras (Balkanpharma AD) гранули за сироп 30 g във флакони. Фармакокинетика/фармакодинамика. Пиразолоново производно с t 1 / 2 2-7 h, СПП 15—20%, аналге-
тичен, антипиретичен и добре изразен антиексудативен ефект. Приложение. Като антипиретик и аналгетик на възрастни се предписва по 300 mg р.о. 1-4 пъти на ден. ДД при остър ставен ревматизъм е 2 g, разделена в 3-4 приема. Като аналгетик или антипиретик при деца аминофеназонът се назначава орално или ректално 2-4 пъти на ден в следните еднократни дози: до 12 месеца - 25 mg; от 2 до 5 год. - 50 mg и от 6 до 12 год. - 100 mg. Нежелани реакции: Кожни обриви, уртикария, ангионевротичен оток; гранулоцитопения и агранулоцитоза; задръжка на натрий с отоци и дори белодробен оток (у сърдечно болни), червено оцветяване на урината (около 3% от приетата доза се превръща в червеното багрило рубазонова киселина, която се екскретира с урината), намаляване на диурезата, анорексия, повръщане, колапс, цианоза, епилептиформени гърчове (при предозиране). Противопоказания: Агранулоцитоза, Левкопения, заболявания на кръвотворния апарат, ко-медикация с хематотоксични средства (хлорамфеникол, индометацин, цитостатици). 3.4.2.3. Бутилпиразолидиндиони (пиразолидиндиони) KEBUZONE (Ketophenylbutazone) • Ketazon (LEK) - ампули 20% 5 ml и дражета 250 mg. Фармакодинамика: Антиексудативно и аналгетично. Показания: Възпалителни заболявания на вените на крайниците и на хемороидалните вени, подагра, ревматични заболявания на ставите. Приложение: По 250 mg 2-3 пъти на ден орално след хранене. При остри ревматични или подагрични пристъпи се инжектира мускулно в доза 1 g 1—2 пъти на ден. В сравнение с фенилбутазона кебузонът потиска гранулоцитопоезата по-слабо, а антидиуретичният му ефект е незначителен. НЛР и противопоказания - вж. Phenylbutazone. OXYPHENBUTAZONE • Tanderil (Novartis Pharma) - крем 5%. Фармакодинамика: НПВС със силен антиескудативен ефект. Показания: Артрит, луксации, контузии, бурсит, тендовагинит, повърхностен флебит, лимфангит. Приложение. Кремът се намазва 2—3 пъти дневно върху кожата над болното място чрез леко масажиране. При неувреден епидермис и когато се цели подълбоко проникване, се препоръчва енергично втриване, докато при повърхностен флебит кремът се нанася без натиск. Нежелани реакции: Кожни обриви, ексфолиативен дерматит, Стомашно-чревни смущения (в случай на резорбция). PHENYLBUTAZONE • Butadion (Sopharma) — таблетки 200 mg и кожен ун гвент 5% 20 g. • Rheumanol (Polfa) - дражета 300 mg. Фармакокинетика. Има рКа 4,5, СПП 98-99% и дозозависим t 1 / 2 (72-175 h). При хидроксилиране на фе-
нилбутазона в черния дроб се получава оксифенбутазон със силен антиексудативен ефект. Фармакодинамика. Има по-силен антиексудативен ефект в сравнение с ацетилсалициловата киселина и аминофеназона. Намалява диурезата, а също — серумните нива на пикочната киселина (урикозуричен ефект). Показания: Остра форма на ревматизъм, остри, подостри и хронични полиартрити, болест на Бехтерев; подагра, псориазни артрити, инфекциозни неспецифични полиартрити; повърхностни периферни тромбофлебити на долните крайници, перифлебит, тендинит, тендовагинит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Фенилбутазоновото лечение започва с ДД 6-12 mg/kg орално, разделена в три еднократни приема след хранене. След отзвучаване на острите явления се преминава на ПД 3—6 mg/kg/24 h орално. МЕД фенилбутазон за възрастни е 200 mg, а МДД е 600 mg. Унгвентът се прилага 2—3 пъти на ден локално при повърхностни периферни тромбофлебити, перифлебит, повърхностни хематоми, разтегнати сухожилия и мускули, тендовагинит, артрити, артрози, мастит. Взаимодействия. Фенилбутазонът проявява т. нар. ретардиращ ефект - забавя излъчването с урината и удължава ефектите на оралните антикоагуланти, морфина, кодеина, аспирин. Имипраминът забавя чревната резорбция на фенилбутазон. Поради изместване от плазмените протеини фенилбутазонът потенцира действието на фенитоина и Кумариновите антикоагуланти. Като ензимен индуктор той може да ускори разграждането на редица лекарства при по-продължително прилагане едновременно с тях. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, хиперацидитет, окултни кръвоизливи, анемия, болки в стомаха с разязвяване (улцерогенен ефект), диария, Левкопения, агранулоцитоза, обриви, отоци, абсцеси (при мускулно инжектиране), потискане фиксирането на йод в щитовидната жлеза и поява на гуша (струмигенен ефект), билирубинова енцефалопатия у новородени. Противопоказания: Язвена болест; заболявания на черния дроб, бъбреците и кръвотворния апарат, сърдечна декомпенсация; кахексия; КК <50 ml/min; Фармакогенна астма. 3.4.2.4. Производни на индолоцетната киселина INDOMETACIN • Indopharm (НИХФИ) - гел 1% в туби по 40 g. • Indometacin (Sanofi - Chinoin) - капсули 25 mg и све щички по 50 и 100 mg. • Indomethacin (Balkanpharma AD) - гел и унгвент 1% в туби по 40 g; филм-таблетки 25 mg. • Indomethacin (Sopharma) - ефервесцентни таблет ки 25 mg и свещички по 50 и 100 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 4-12 h и СПП 92-99%. В сравнение със салицилатите и фенилбутазона проявява по-силен антиексудативен ефект, свързан с потискане на простагландиновата синтеза. Притежава още аналгетична и антипиретична активност. Показания: Ревматоиден полиартрит, остеоартрит, болест на Бехтерев, коксартроза, бурсит, тендовагинит, остри пристъпи на подагра, тризмус, при перикардни кръвоизливи след кардиохирургични операции и др.
Рисков фактор за бременността: В; D, ако се приема по-дълго от 48 h или след 34-та гестационна седмица. Приложение: По 25-50 mg орално 2-3 пъти на ден след хранене или по 1 свещичка 2 пъти на ден. МДД индометацин за възрастни - 200 mg р.о. Индометациновият унгвент и гел се намазват 2-3 пъти на ден върху кожата на болния участък при дископатии, радикулити, плексити, постоперативни едеми, контузии, тромбофлебити, лимфаденити, артропатичен псориазис и др. Нежелани реакции (в 1% до 10% от случаите): Повдигане, повръщане, болки в епигастриума, разязвяване на стомашната лигавица, диария; главоболие, световъртеж; депресия, халюцинации; зрителни смущения; по-рядко - Левкопения, агранулоцитоза, Тромбоцитопения, хемолитична анемия; хепатит; жълтеница; хематурия. Противопоказания: Кръвни заболявания; язвена болест; паркинсонизъм, епилепсия, шизофрения и други психически заболявания; бременност, в периода на лактацията; "аспиринова астма", нарушения в кръвотворенето. SULINDAC • Clinoril (Balkanpharma AD) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика: НПВС с добре изразен антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Показания: Ревматоиден артрит, артрози, болест на Бехтерев, остър пристъп от подагра, тендовагинит, бурсит. Рисков фактор за бременността: В; D, ако се приема в дните на очаквания термин. Приложение. Приема се орално по 100-200 mg/8 h по време на хранене в продължение на 7 до 10 дни. Нежелани реакции: Епигастралгия, повдигане, повръщане, запек, диария, стомашни улцерации и Стомашно-чревни кръвоизливи, главоболие, смущения в съня, изпотяване, шум в ушите, отпадналост, кожни обриви, оток на Квинке. Противопоказания: Бронхиална астма, язвена болест, в микропедиатрията. 3.4.2.5. Производни на фенилоцетната киселина DICLOFENAC • Almiral (Medochemie) - ампули 75 mg/3 ml; гел 1% по 25 и 75 g и таблетки 50 mg. • Cataflam (Novaris Pharma) - таблетки по 25 и 50 mg. • Diclofen (United Pharmaceutical Manufacturing Co) - кремогел 1% 50 g. • Diclofenac (Galenika) - таблетки и свещички по 50 mg. • Diclofenac (Balkanpharma AD) - гел 1% 60 g. • Diclofenac Duo BMS (Bristol-Myers Squibb) - кап сули 75 mg. • Diclofenac Stada International (Stada International) - ентеросолвентни филм-таблетки no 25 и 50 mg. • Diklofen (Galenika) - свещички 100 mg; таблетки 50 mg и депо-таблетки 100 mg. • Feloran (Balkanpharma AD) - филм-таблетки no 25 и 50 mg; гел l% 60g. • Feloran (Sopharma) - ампули 75 mg/3 ml; свещички и филм-таблетки по 25 и 50 mg.
•
Feloran retard (Balkanpharma AD) - таблетки 100 mg. • Infla Ban (Arab Pharmaceutical Manifacturing Co) ампули 75 mg/3 ml; капсули ретард 100 mg и таб летки 50 mg. • Naclof (Ciba Vision) - колир 0,1% 5 ml. • Naklofen (KRKA) - ампули 75 mg/3 ml; гел 1 % 60 g и филм-таблетки 50 mg. • Naklofen duo (KRKA) - капсули 75 mg. • Naklofen retard (KRKA) - таблетки 100 mg. • Stobi (KRKA) - ампули 75 mg/3 ml. • Veral (Roche) - свещички 100 mg; гел 1 % 55 g; ентеро солвентни таблетки по 25 и 50 mg; свещички 100 mg. • Veral (Slofakofarma) - свещички 100 mg. • Voltaren (Novartis Pharma) - ампули 75 mg/3 ml; дра жета no 25 и 50 mg; свещички no 25, 50 и 100 mg. • Voltaren D dispersible (Novartis Pharma) - таблетки 50 mg. • Voltaren emulgel (Novartis Pharma) - гел 1 % no 20, 50 и 100 g. • Voltaren Retard (Ciba-Geigy и Novartis Pharma) филм-таблетки no 75 и 100 mg. • Vurdon (HELP) - ампули no 75 mg/ 3 ml; гел 1% no 25 и 100 g. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има орална бионаличност 54%, СПП 99,7% и t½ от 3 до 6 h. Прониква в синовиалната течност. Диклофенакът има мощно антиексудативно, аналгетично и антипиретично действие, свързани с инхибиране биосинтезата на простагландини. Показания: Ревматоиден артрит, болест на Бехтерев, синдром на Бехчет, остеоартроза, периартикуларни заболявания, болки в гръбначния стълб, миалгии, невралгии, посттравматични и постоперативни болки, перикардни кръвоизливи след кардиохирургични операции, жлъчни или бъбречни колики (в комбинация със спазмолитици), мигренозни пристъпи, първична алгодизменорея, аднексит, проктит, симптоматично като антипиретично средство, локално в офталмоло-гията и дерматологията. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Приема се орално след хранене от 25 до 50 mg/8 h за възрастни. Ретардните (депо) форми диклофенак се предписват от 75 mg до 100 mg 1-2 пъти на ден. МДД за възрастни е 150 mg. Ректално препаратът се назначава по 1 свещичка на ден. При остри или изострени хронични ставни заболявания диклофенакът се инжектира мускулно в доза 75 mg 1 до 2 пъти на ден. Парентерално (мускулно или венозно капково) се назначава за не повече от два дни, след което терапията продължава с оралното или ректалното му приложение. При постоперативни болки диклофенакът може да се въведе венозно капково в доза 75 mg в продължение на 30 до 180 min. За тази цел 250-500 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза се смесват с 0,5% ml 8,4% (или 1 ml 4,2%) разтвор на натриев хидрогенкарбонат и едва след това към тях се добавя съдържанието на 1 ампула диклофенак (75 mg). На деца над 1 година диклофенакът се предписва орално след хранене в ДД от 0,5 до 2 mg/kg, разделена в 2-3 приема. При ювенилен ревматоиден артрит ДД диклофенак може да се увеличи максимално до 3 mg/kg.
Геловете, съдържащи диклофенак, се използват локално при посттравматично възпаление на сухожилията, ставите, ставните връзки и мускулите (напр. при навяхвания, натъртвания, разтягане и др.); тендовгинит, синдрома "рамо-ръка", бурсит, периартрит; остеоартроза на периферните стави и тези на гръбначния стълб; дископатии, артропатичен псориазис и др. Те се втриват в кожата на болния участък с леко масажиране 3-4 пъти на ден в доза 2-4 g. След втриване на препарата ръцете трябва да се измият. Колирът Naclof, приложен предоперативно, потиска миозата при хирургично лечение на катаракта. Той се използва постоперативно за овладяване на ексудативното възпаление при хирургично лечение на катаракта и други хирургични интервенции на очите. Показан е също за пред- и постоперативна профилактика на микрокистоиден макулен едем, лечение на неинфекциозно ексудативно възпаление на предния очен сегмент, отслабване на очните болки и фотофобията и др. Предоперативно Naclof започва да се накапва 3 h преди самата операция в доза 1 к/40 min, а постоперативно - 3 пъти по 1 к непосредствено след операцията. После се продължава с доза 1 к 4-5 пъти дневно. При други показания диклофенакът се назначава обикновено по 1 к 4-5 пъти на ден. Взаимодействия. Диклофенакът повишава плазмените нива на дигоксина. Засилва ефекта на антикоагулантите и антидиабетичните средства. Увеличава токсичността на метотрексата и циклоспорина. Отслабва ефекта на диуретиците. Повишава честотата и тежестта на нежеланите ефекти, предизвикани от други НПВС при ко-медикация с тях. Нежелани реакции. В сравнение с други НПВС диклофенакът блокира значително по-слабо Сох-1, поради което има сравнително по-добра поносимост, но неговите НЛР ca изследвани и описани в детайли: Стомашно-чревен тракт - епигастрални болки, повдигане, повръщане, анорексия, метеоризъм, диария, абдоминални болки, диария, Диспепсия, мукозни ерозивно-язвени дефекти, мелена (много рядко) с или без перфорация, афтозен стоматит, глосит; черен дроб - преходно повишение на плазмените нива на аминотрансферазите, много рядко хепатит (със или без жълтеница). Нервна система - главоболие, световъртеж, замайване, сънливост (рядко), парестезии, паметови нарушения и дезориентация за време и пространство (в отделни случаи), неясно зрение и диплопия, шум в ушите, повишена раздразнителност, тремор, гърчове (особено при ко-медикация с Хинолони), кошмарни съновидения, нарушения на вкуса, асептичен менингит. Сърдечно-съдова система - в единични случаи тахикардия, ретростернална болка, артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност. Бъбреци - отоци, остра бъбречна недостатъчност, Интерстициален нефрит, папиларна некроза, хематурия, протеинурия. Кръвотворна система — отделни случаи на Тромбоцитопения, Левкопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия, апластична анемия. Кожа — рядко уртикариални обриви, полиморфен еритем, булозни промени, екзема, токсична епидермолиза, еритродермия, алопеция, фотосензибилизация. Други НЛР - пристъпи от бронхиална астма, анафилактичен оток (с хипотензия), васкулит, пневмонит; преждевременно затваряне на артериалния проток у
плода; потискане на маточните контракции; след i.m. инжектиране - понякога локална болка и уплътнение, а в отделни случаи - локален абсцес или некроза на тъканите. Противопоказания: Язвена болест; анамнестични данни за алергични заболявания, свързани с приемане на НПВС или с повишена чувствителност към диклофенак, респ. към неговия разтворител в ампулната форма - метабисулфит натрий; нарушения в кръвотворенето, проктит (отнася се за свещичките); комедикация с Хинолони, циклоспорин, метотрексат или НПВС, деца <1 година. LONAZOLAC • Irritren (Byk Gulden) - таблетки 200 mg. • Irritren (Unipharm) - филм-таблетки 200 mg. Фармакодинамика: Антиексудативно и аналгетично. Показания: Хроничен полиартрит, анкилозиращ спондилит, ревматизъм, тендопатии, миозити, бурсити и др. Приложение: По 200 mg/8 h след хранене. ПД за възрастни е 200 mg/12 h. НЛР и противопоказания - вж. Diclofenac.
3.4.2.6. Производни на пропионовата киселина ACIDUM TIAPROFENICUM • Surgam (Jugoremedja) - таблетки 300 mg. • Surgam (Roussel Uclaf) - свещички и таблетки по 300 mg. НПВС, показано при ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, лумбаго, епикондилит, фиброзит, свързани с възпаление на меките тъкани постоперативни болки. Приложение: Орално (след хранене) или ректално. На възрастни се предписва по 300 mg/12 h. НЛР и противопоказания - вж. Diclofenac. IBUPROFEN • Advil (Wyeth Lederle) -филм-таблетки 200 mg. • Brufen (Galenika) — дражета 200 mg. • Brumodin (Sopharma) - филм-таблетки no 200 и 400 mg. • Dolgit (Dolorgiet) - крем 5% no 20, 50 и 100 g. • Ibuprofen (Polfa) - дражета 200 mg. • Ibuprofen (Unipharm) - дражета no 200 и 400 mg. • Ibusan (Sanofi Winthrop) - филм-таблетки no 200 и 400 mg. • Ibutop (Dolorgiet) - гел 5% no 20, 50 и 100 g. • Motrin (Pharmacia & Upjohn) - таблетки no 200 и 400 mg. • Nurofen (Boots) - филм-таблетки no 200 и 400 mg. • Nurofen microgranules (Boots) - микрогранули no 200 и 400 mg. • Solpaflex (Smith Kline French Labs.) - капсули 300 mg и филм-таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Има t 1 / 2 2 h и СПП 99%.
Фармакодинамика. Ибупрофенът има антиексудативно, хондропротективно, аналгетично и антипиретично действие. Предимство на ибупрофена е, че инхибира 11 пъти по-слабо Сох-1 в сравнение със салицилатите и 4 пъти по-слабо в сравнение с индометацина. Затова той много по-рядко от тях предизвиква улцерогенни ефекти.
Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, болест на Бехтерев, остеоартроза, периартикуларни заболявания, в травматологията и др. Рисков фактор за бременността: В; D през третия триместър, Приложение. Приема се орално по 200 mg/8 h след хранене. Терапевтичният му ефект се проявява след 5-10 дни. МДД ибупрофен за възрастни е 1,2 g. Кремът и гелът се използват локално (вж. Indometacin). Нежелани реакции: Повръщане, епигастралгия, кожни обриви. Противопоказания: Язвена болест, ХОББ. KETOPROFEN • Actron (Bayer) - филм-таблетки 12,5 mg. • Bi-Profenid (Rhone-Poulenc) - депо-таблетки 150 mg c делителна бразда; флакони 100 mg i.m. • Fastum (Berlin-Chemie) - гел 2,5% no 30 и 50 g. • Profenid (Rhone-Poulenc) - гел 2,5% 60 g; капсули no 50 и 100 mg; свещички 100 mg; сухи ампули 100 mg c разтворител и флакони 50 mg. • Profenid L.P. (Rhone-Poulenc) - таблетки 200 mg. • Prontoket (Doppel) - аерозол за външно приложе ние 5% 50 ml. Фармакодинамика. Кетопрофенът е производно на пропионовата киселина с противовъзпалителен, аналгетичен и антипиретичен ефект, дължащи се главно на блокиране на Сох и синтезата на простагландин. Показания: Ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилартрит, гонартроза, коксартроза, тендовагинит, бурсит, болки по хода на гръбначния стълб, невралгия, миалгия, подагра. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При остри или хронични изострени заболявания ибупрофенът се инжектира еднократно мускулно в доза 100 mg. По-нататък се продължава с орално или ректално приложение. На възрастни и деца > 14 год. той се предписва орално след хранене от 50 до 100 mg 2-3 пъти на ден. Препаратът Bi-Profenid се назначава по 1 таблетка 1 до 2 пъти на ден. Свещичките се прилагат ректално в доза 100 mg 1-2 пъти на ден. На деца от 3 мес. до 14 год. кетопрофенът се предписва орално в доза от 0,5 до 1 mg/kg през 6 или 8 h. Гелът и аерозолът се използват локално, подобно на Indometacin. Нежелани реакции: Гастралгии, повдигане, повръщане, диария. Противопоказания: Язвена болест, ХОББ. NAPROXEN • Apranax (Syntex) - таблетки по 275 и 550 mg. • Nalgesin (KRKA) - таблетки 275 mg. • Naproxen "Pharmachim" (Sopharma) - таблетки 250 mg. • Nycopren (Nycomed Austria) - таблетки no 250 и 500 mg. Фармакокинетика: НПВС с 99% бионаличност след орално приложение, t1/2 14 h и СПП 99,7%. Фармакодинамика: Антиексудативно, аналгетично и антипиретично. За разлика от повечето НПВС блокира значително по-слабо Сох-1 и има сравнително по-добра поносимост.
Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилартрит, невралгии, миалгии, следтравмено възпаление на меките тъкани и опорно-двигателния апарат, аднексит, първична дисменорея, главоболие, зъбни болки, симптоматично при фебрилитет. Приложение: Орално след хранене по 250-550 mg 1-2 пъти на ден. Нежелани реакции: Повръщане, епигастралгия, главоболие, световъртеж, кожни обриви, еозинофилна пневмония, гранулоцитопения, Тромбоцитопения, апластична анемия, хемолитична анемия, нарушения на слуха, бъбречни и чернодробни увреждания. Противопоказания: Язвена болест, "аспиринова астма", нарушения в кръвотворенето, КК < 20 ml/min.
3.4.2.7. Оксиками LORNOXICAM • Lornoxicam (Nycomed Pharma) - дражета по 4 и 8 mg. • Safem (Nycomed Pharma) — филм-таблетки по 4 и 8 mg. • Xefo (Nycomed Austria) - сухи ампули по 8 mg с разтворител. Фармакокинетика: НПВС с t1/2 4 h и СПП >99%. Фармакодинамика. За разлика от повечето НПВС Lornoxicam инхибира в еднаква степен Сох-1 и Сох-2. Проявява значителен антиексудативен и аналгетичен ефект. Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, постоперативни болки. Приложение: Орално (след хранене) или мускулно в доза 4—8 mg/12 h. Взаимодействия. Измества индиректните антикоагуланти, СУП и лития от плазмените протеини и засилва техните ефекти. При ко-медикация с бисмутови соли се намалява бионаличността на лорноксикам. НЛР и противопоказания — вж. Meloxicam. MELOXICAM • Movalis (Boehringer Ingelheim) - свещички 15 mg; таблетки по 7,5 и 15 mg. Фармакодинамика: Антиексудативно и аналгетично, свързани с инхибиране предимно на Сох-2 (вж. табл. 3.2). Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, артрози, дегенеративни ставни заболявания, перикардни кръвоизливи след кардиохирургични операции. Приложение. Предписва се в ДД от 7,5 до 15 mg орално (по време на хранене с течност) или ректално. МДД за възрастни е 15 mg. Предупреждения. Повишено внимание е се изисква при използване на мелоксикам при пациенти с язвена болест в неактивен стадий (нужна е протекция с Н2-блокер или омепразол) и при болни, подложени на антикоагулантна терапия. Лечението с препарата спира в случай на изостряне на язвената болест или поява на стомашно-чревен кръвоизлив. Нефротоксичността на мелоксикам нараства при дехидратация, застойна сърдечна недостататъчност, чернодробна цироза. Взаимодействия. Улцерогенната активност на мелоксикам нараства при комбинирането му с други НПВС. Препаратът измества от плазмените протеини
антитромботичните средства (антикоагуланти, тромбоцитни антиагреганти, фибринолититици) и в случай, че се налага едновременното му приложение с тях, е необходимо непосредствено лекарско наблюдение с често проследяване на протромбиновото време! Мелоксикамът засилва хематотоксичността на метотрексата и хлорамфеникола. Той намалява ефекта на хормоналните контрацептиви и на антихипертензивните средства. Засилва нефротоксичността на циклоспорина, поради потискане на простагландиновата биосинтеза. Може да повлияе хипогликемичната активност на антидиабетичните средства. Холестираминът свързва мелоксикама в стомашно-чревния тракт и го извежда от организма per vias naturalis. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, гастралгия, запек, диария или констипация, метеоризъм, езофагит, окултни или явни Стомашно-чревни кръвотечения, язвена болест; главоболие, световъртеж, замаяност, объркване, шум в ушите, сънливост; обратимо повишаване плазмените нива на аминотрансферазите, билирубина, креатинина и уреята; Левкопения, Тромбоцитопения; стоматит; хипертензия, сърцебиене, зачервяване, отоци; сърбеж, обриви, уртикария; Фармакогенна бронхиална астма. Противопоказания: Полиноза на носната лигавица, бронхиална астма, уртикария, ангионевротичен оток, язвена болест на стомаха или дуоденума в остър стадий, тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност, бременност, лактация, деца <15 години, ко-медикация с НПВС, повишена чувствителност към мелоксикам. Супозиториите Movalis ca противопоказани още при възпалителни ректални лезии, хемороиди, ректално или анално кръвотечение. PIROXICAM • Felden (Pfizer) - ампули 20 mg/1 ml и капсули 10 mg. • Finalgen Sport (Boehringer Ingelheim) - гел 0,5% no 35 и 50 g. • Hotemin (Egis) - ампули 20 mg/1 ml, капсули 10 mg и свещички по 10 и 20 mg. • Piroxicam (Balkanpharma AD) - таблетки no 10 и 20 mg. • Piroxicam (НИХФИ) - капсули 20 mg. • Remoxicam (Alkaloid) - капсули 20 mg. • Sotilcn (Medochemie) — капсули 20 mg. Фармакокинетика: НПВС c t|/2 45-50 h и СПП 99%. Фармакодинамика. Пироксикамът има антиексудативно и аналгетично действие. Според различни in vitro експериментални изследвания той блокира от 250 до 600 пъти по-силно Сох-1 в сравнение Сох-2. Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилартрит, подагра и др. Рисков фактор за бременността: В; D през третия триместър Приложение. ДД за възрастни най-често е 20 mg. Тя се приема еднократно или се разделя на два орални приема след хранене, или се прилага ректално под форма на свещички. Курсът на лечение е 7—14 дни. Гелът се използва локално (вж. Indometacin). Нежелани реакции: Оток на глезените, хипохемоглобинемия, повдигане, епигастралгии, разязвяване на стомашната лигавица, влошаване на бронхиална астма.
Противопоказания: Язвена болест, бронхиална астма, нарушения в кръвотворенето, чернодробна и бъбречна недостатъчност, бременност, кърмене, деца. TENOXICAM • Tilcotil (Roche) - свещички и таблетки по 20 mg; сухи флакони по 20 mg и 40 mg с разтворител. Показания. Представлява НПВС с t1/2 70 h, показано при ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, подагра. Приложение. Предимство на теноксикама е, че ДД (20 mg) се назначава еднократно - орално (след хранене), ректално или мускулно. При необходимост ДД може да бъде увеличена постепенно в продължение на 2-5 дни до 40 mg. Взаимодействия. Теноксикамът засилва ефекта на антитромбозните средства (антикоагуланти, Фибринолитици, тромбоцитни антиагреганти) поради изместването им от плазмените албумини. Той отслабва ефекта на диуретиците и антихипертензивните средства. Нежелани реакции: Увреждане на стомашната лигавица, повръщане, главоболие, световъртеж, в много редки случаи - синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Противопоказания: Язвена болест, бронхиална астма, епилепсия, нарушена функция на бъбреците и/или черния дроб, бременност, лактация, деца, свръхчувствителност към НПВС.
3.4.2.8. Други нестероидни противовъзпалителни средства ACIDUM NIFLUMICUM • Donalgin (Gedeon Richter) - капсули 250 mg. • Niflugel (UPSA) - гел 2,5% no 30 и 60 g; крем 3% 60 g. • Nifluril (UPSA) - капсули 250 mg. Фармакодинамика. Има антиексудативно и анал гетично действие. Показания: Ревматизъм, подагра, остър повърхностен тромбофлебит, след екстракция на зъби и др. Приложение: Капсулите се назначават орално в доза 250 mg/8 h. Приемат се след хранене. Показанията и приложението на гела и крема ca, както при индометацина (вж. там). Нежелани реакции: Епигастралгии, повръщане, главоболие. Противопоказания: Язвена болест, бременност, кърмене, деца. AZAPROPAZONE • Prolixan (Siegfried) - капсули 300 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 20-24 h. Прониква в синовиалната течност. Фармакодинамика: Слаб инхибитор на Сох с антиексудативно, аналгетично, антипиретично и урикозурично действие. Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, подагра. Приложение. ДД варира от 900 до 1200 mg. Тя се разделя на 2—3 орални приема след хранене. При лечение на подагрични пристъпи първия ден препаратът се назначава в ДД 2400 mg (разделена на четири приема). От втория ден ДД се намалява на 1800 mg до отзвучаване на острия пристъп, а по-късно се продължава с 1200 mg/24 h до пълно изчезване на симптомите.
Нежелани реакции: Гастроинтестинални смущения и кожни обриви, главоболие, световъртеж. Противопоказания: Остра порфирия, нарушена бъбречна функция, бронхиална астма. BENZYDAMINE • Tantum (Angelini Francesco) - гел и крем 5% по 50 g. • Tantum Rosa (Angelini Francesco) - сашети, съдър жащи 500 mg гранули за приготвяне на разтвор за интравагинално приложение. • Tantum Rosa P (Angelini Francesco) - разтвор за ин травагинално приложение 0,1% 140 ml в спринцов ки за еднократна употреба. • Tantum Verde (Angelini Francesco) - 0,15% разтвор за жабурене и гаргара на устата във флакони по 60 ml, 120 ml и 150 ml и 0,15% разтвор за впръскване (спрей) във флакони по 30 ml c пулверизатор, съдържащи 176 еднократни дози по 0,255 mg. • Tantum Verde P (Angelini Francesco) - пастили без захар по 3 mg. Фармакодинамика. Блокира простагландиновата биосинтеза и проявява антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Прониква в дълбочина на тъканите, особено при възпаление. Показания/приложение. Препаратът Tantum е показан при венозна недостатъчност на краката, свързана с флебостаза; флебити и тромбофлебити на повърхностните вени на краката; състояние след склерозиране на вените и флебектомия; нарушения в кръвооросяването на краката по време на бременност. Гелът, респ. кремът се нанасят върху болните участъци от кожата 2-3 пъти на ден. Препаратите Tantum Rosa и Tantum Rosa P се прилагат per vaginam при възпалителни заболявания на влагалището (преди и след операции), след лъчетерапия, след прилагане на вътрематочни песари, в състава на противогъбична и противотрихомонасна терапия на влагалището, възпаление на collum uteri. Разтворът трябва леко да се затопли. Той се прилага 1—2 пъти на ден. По време на процедурата пациентката трябва да лежи. Разтворът остава във влагалището в продължение на няколко минути. Препаратът Tantum Rosa P има обем 140 ml и е предназначен за една процедура. От сашетите, съдържащи по 500 mg субстанция, се приготвя разтвор, като гранулите се заливат с 500 ml вода. За една процедура се използват 140 ml от получените разтвори. Препаратите Tantum Verde и Tantum Verde P ca показани при фарингит, тонзилит, ларингит, стоматит, пародонтит, гингивит, пародонтоза, глосит, афтозен стоматит, след хирургични стоматологични интервенции и др. С 15 ml неразреден разтвор Tantum Verde възрастните и децата >12 години правят жабурене и гаргара на устната кухина и/или гърлото с разтвора в продължение на 30 s от до 6 пъти дневно (средно през 3 h). Децата на възраст от 3 до 12 години извършват същите процедури, но за всяка процедура използват по 10 ml неразреден разтвор. Tantum Verde трябва да се използва неразреден, но в случай на необходимост може да се разрежда с преварена вода в съотношение 1:2. Разтворът не бива да се поглъща. Аерозолът за външно приложение Tantum Verde на възрастни и деца>12 години се назначава в доза от 6 до 8 впръсквания (средно през 3 h) в
устата и/или гърлото. При деца от 6 до 12 години ДД е 4 впръсквания, а от 2,5 до 6 години - по 1 впръскване/ 4 kg т.м. (МДД за тази възрастова група 4 впръсквания). Tantum Verde P се назначават по 1 пастил за бавно разпадане в устната кухина през 5-6 h. Системни НЛР: Ксеростомия, сънливост, алергични прояви; при предозиране (поглъщане на повече от 10 mg/kg) - халюцинации, ажитация, крампи, атаксия, тремор и повръщане. BUMADIZONE • Eumotol (Balkanpharma AD) - дражета 100 mg. НПВС, показано при ревматоиден артрит, артрози, спондилози, периартрити, контузии, дисторзии, фрактури. Приложение: По 100-200 mg/8 h след хранене. Нежелани реакции: Повръщане, гастралгия, кожни обриви и др. Противопоказания: Язвена болест, улцерозен колит, хеморагична диатеза, Левкопения; бъбречна, чернодробна и сърдечна недостатъчност; бременност; комедикация с антикоагуланти. DIFLUSINAL • Dolobid (MSD) - таблетки 500 mg. Представлява НПВС, показано при ревматоиден артрит и остеоартрит и като аналгетик при умерена болка. Приема се по 500 mg през 8 или 12 h. Има PRF C (D - през III триместър). NIMESULIDE • Aulin (Helsinn, CSC Pharmaceuticals) - таблетки 100 mg. Фармакодинамика: Слаб инхибитор на Сох-1 и по-силен на Сох-2. Потиска левкоцитната функция in vitro u in vivo. Блокира също металопротеиназната активност на артикуларните хондроцити. Показания: Краткотрайна терапия на неспецифични възпалителни заболявания, особено при болни с непоносимост към други НПВС. Приложение. На възрастни се предписва орално след хранене в доза 100 mg/12 h. При деца над 7 години се назначава в ДД 5 mg/kg, разделена в 2 до 3 еднакви орални приема след хранене. Нежелани реакции (с честота 5-10%) - парене в епигастриума, повдигане и стомашни болки; главоболие, световъртеж, кожни обриви; преждевременно затваряне на ductus arteriosus на плода и риск от развитие на atonia uteri. Противопоказания: Активна пептична язва, чернодробна недостатъчност, КК под 30 ml/min, бременност, лактация, свръхчувствителност към препарата. ROFECOXIB • Vioxx (MSD) - таблетки по 12,5 и 25 mg. Кинетика. Има орална бионаличност 93% и СПП 85%. Метаболизира се предимно в черния дроб. Фармакодинамика: Антиексудативно и аналгетично, свързани с избирателно специфично блокиране на Сох2 в стомаха. Показания: Остеоартрози; за облекчаване на болки след ортопедични операции; дисменорея. Приложение: Орално, след хранене. При остеоартроза се назначава от 12,5 до 25 mg веднъж дневно. За облекчаване на остра артралгична болка през първите дни се приема по 50 mg в един прием, след което се преминава на ПД 5 mg на ден.
Взаимодействия. При ко-медикация с кумаринови антикоагуланти е нужно по-често мониториране на протромбиновото време. Плазмените нива на рофекоксиб се понижават наполовина при едновременното му прилагане с рифампицин, поради ензимна индукция. Рофекоксибът може да намали сравнително слабо антихипертензивния ефект на инхибиторите на АСЕ. Предупреждение. Повишено внимание изискват болни (особено БНВ) с дехидратация, сърдечна недостатъчност или цироза, приемащи рофекоксиб. Нежелани реакции: Оток на краката, хипертензия, парене зад гръдната кост; епигастралгия, диария, разязвявания на устната лигавица, Стомашно-чревни улцерации и кръвоизливи (много по-често при БНВ, нарушена чернодробна функция); бронхоспазъм, екзацербация на бронхиална астма, кожни обриви; бъбречна недостатъчност. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, изострена язвена болест, гастроинтестинално кървене, бъбречна недостатъчност, бременност, лактация, деца.
3.4.2.9. Комбинирани препарати с противовъзпалително действие DICLOFENAC & MISOPROSTOL • Arthrotec (Searle) - таблетки. • Arthrotec forte (Searle) - таблетки В 1 таблетка Arthrotec има 50 mg диклофенак- натрий и 0,2 mg мизопростол, а в 1 таблетка Arthrotec forte - 75 mg диклофенак и 0,2 mg мизопростол. Фармакодинамика. Диклофенакът е НПВС със силно антиекседутативно действие. Мизопростолът е синтетичен аналог на PGEi; който потиска стомашната секреция, предизвиква вазодилатация в субмукозните слоеве на стомашната лигавица и стимулира продукцията на стомашен протективен мукус и хидрогенкарбонати. Показания: Ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит и тежки мускулно- скелетни нарушения у пациенти с повишен риск от развитие на язвена болест. Приложение. Arthrotec се приема орално в доза 1 таблетка 2-3 пъти на ден по време на хранене, a Arthrotec forte - по 1 таблетка 1-2 пъти на ден. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, кожни обриви, потискане на тромбоцитната агрегация, удължаване на времето на кръвосъсирване, гастралгии, лека преходна диария, Диспепсия, метеоризъм, менорагия, метрорагия, отоци у предразположени пациенти. Противопоказания: Стомашно-чревни кръвоизливи, бременност, лактация, повишена чувствителност към диклофенак и мизопростол. ISOBUTAZON (Balkanpharma AD) - дражета. Съдържа изопропиламинофеназон и фенилбутазон. Има силен антиексудативен ефект. Проявява още антипиретичен, аналгетичен и урикозуричен ефект. Показанията и НЛР на препарата ca подобни на тези на фенилбутазона. Приема се след хранене по 1 -2 таблетки/8 h.
INDECSTOL (Indextol) (Balkanpharma AD) - унгвент Съдържа 5% олеандомицин, 5% индометацин и 1% дексаметазон. Олеандомицинът е макролиден антибиотик с бактериостатичен ефект върху стрептококи, пневмококи, някои щамове стафилококи, гонококи, клостридии. Индометацинът има антиексудативен ефект, а дексаметазонът действа антиексудативно, антипролиферативно и антиалергично. Препаратът Indexstol е показан за локална терапия на периодонтити, пародонтални джобове, пародонтитни алвеолити, гингивити, афти (вж. гл. 21.2.5). NUROFEN STOPCOLD (Boots) - филм-таблетки. В 1 таблетка се съдържат 200 mg ибупрофен (НПВС) и 30 mg псевдоефедрин (адреномиметик). Фармакодинамика: Антиескудативно и съдосвиващо. Показания: Симптоматично при грип, остри КГДП, синуити. Приложение. На възрастни и деца над 12 години се назначава орално по 1-2 таблетки с малко вода през 4-6 h. МДД е 6 таблетки. Нежелани реакции: Повръщане, епигастралгия, тахикардия, ретростернални болки, сърцебиене, световъртеж, отпадналост, нарушения в съня, тремор, възбуда, обриви, мускулна слабост, затруднено уриниране, Тромбоцитопения.
3.4.5. Специфични антиревматоидни средства CHLOROQUINE • Resochin (Bayer) - таблетки по 100 и 250 mg. • Artrhochin* - ампули* 5% 5 ml. Има PRF С, 100% стомашно-чревна резорбция, t 1 / 2 72 h и уринна екскреция в непроменен вид 70%. Притежава шизонтоцидно,амебицидно и имуносупресивно действие. Показан е при всички форми на малария; ревматоиден артрит, спондилартрози, lupus erythematodes, гломерулонефрит на бъбреците и др. (вж. гл. 15.6.1). FLOSTERON (KRKA) - ампули 1 ml. В 1 ml се съдържат 2 mg бетаметазон динатриев фосфат и 5 mg бетаметазон дипропионат. Бетаметазонът инхибира непряко фосфолипаза А2 и потиска синтезата на простагландини, левкотриени и липоксини, участващи във възпалителните и алергичните реакции. Flosteron е показан за локална терапия на спондилартрити и ревматоиден артрит, синовиити, бурсити, тендовагинити, епикондилити, генерализрана фибромиалгия и др. (вж. гл. 13.6.2.4). GLUCOSAMINE SULFATE • Dona-S (Rottapharm) - прахчета по 1,5 g. Глюкозаминът е физиологичният субстрат, учас тващ в биосинтеза на протеогликани, които осигу ряват еластичността на ставния хрущял и го пред пазват от разрушаване. Инхибира колагеназата и фосфолипаза А2 и предотвратява образуването на свободни кислородни радикали. Прекратява развитие то на остеоартрит, увеличава ставната подвижност и облекчава артралгията (вж. гл.).
PENICILLAMINE • Cuprenil (Jelfa) - филм-таблетки 250 mg. Представлява бета-диметилцистеин с t1/2 >7 h и PRF D. C йоните на медта, живака, оловото, талия и други образува хелатни Водноразтворими комплекси, които лесно се екскретират с урината. Показан е при ревматоиден артрит, хепатолентикуларна дегенерация, цистинурия, цистиноза, отравяне с живак, талий, олово, макроглобулинемия, склеродермия (вж. гл.).
3.6. Азотен оксид и нитроксидергични механизми в действието на лекарствените средства Азотният оксид (NO) се синтезира от аминокиселината L-аргинин и молекулярен кислород (фиг. 3.4) при участие на азот- оксид синтазата (NO-синтаза, NOS). Познати ca изоформи на NOS: • Конститутивна. Локализирана е в ендотела на кръвоносните съдове и невроналните тъкани (ЦНС и неадренергични и нехолинергични периферни нерви) и изпълнява физиологична роля. Конститутивната NOS е калций/ калмодулин и NADPHзависима.
Фиг. 3.4. Биосинтеза на азотния оксид (NO). Азотният оксид се синтезира от L-Arginine и молекула кислород при участие на ензима NOS (NO-синтаза) • Индуцируема. Образува се в отговор на стимулиращо действието на Цитокини (IL-1, TNF-alpha и др.) върху макрофаги, неутрофили, съдови миоцити и ендотелни клетки, и действа при патологични състояния.
Основните механизмите на действие на NO включват: • активиране на гуанилатциклазата, което води до индиректно понижаване вътреклетъчното ниво на калциевите йони; • цитопротекция (във физиологични, респ. ниски кон центрации), свързана с вазодилатация и down-регу лация на NMDA (N-methyl-D-aspartate)- рецепторите. • цитотоксичност (във високи концентрации), свързана с комбиниране със супероксиден анион и образуване на пероксинитритен анион. Основните ефекти на NO ca следните: • вазодилатация. Съдоразширяващият ефект на ацетилхолина, субстанция Р, аденозиндифосфата и брадикинина има нитрикоксидергичен механизъм. • инхибиране на тромбоцитната адхезия и агрегация; • периферни NANC (неадренергични и нехолинер гични) ефекти: пенилна ерекция, невронален конт рол на функцията на стомаха и дебелото черво; • ефекти върху ЦНС: повлияване развитието на нев роните, синапената пластичност, паметта, зрението и ноцицепцията; цитопротективен ефект; цитотоксичен ефект (убиване на патогени и невронално увреждане при инсулт и други невродегенеративни заболявания). Лекарствени средства с нитроксидергични механизми на действие • Донори на NO О р г а н и ч н и т е н и т р а т и (нитроглицерин и др.) ca ефективни антиангинозни средства. С и д н о н и м и н и (молсидомин) - антиангинозни средства. Н е о р г а н и ч н и т е н и т р а т и (натриев нитропрусид) има силно хипотензивен ефект и се Инфузира венозно при хипертонични кризи. Н е б и в о л о л - кардиоселективен бета-блокер с 24часов антихипертензивен ефект (вкл. при БНВ) при еднократно орално приложение. П р о п о ф о л - интравенозен анестетик. • NOS - инхибитори (L-NMMA, L-NAME и др.). Инхибирането на биосинтезата на NO може да има благоприятен ефект, напр. при болни с артериална хипотония, сепсис и др. • Инхалирането на NO има терапевтичен ефект при респираторен дистрес синдром у възрастни.
3.7. Пурини Пурините (аденозин) и пуриновите нуклеотиди (аденозиндифосфат - ADP аденозинтрифосфат - АТР) изпълняват важна роля в енергийния метаболизъм. Освен това обаче те имат и редица други неметаболитни ефекти, които се обясняват с тяхната роля на автакоиди и/или невромедиатори. Отначало ca описани два основни класа пуринови рецептори -Pl и Р2. Pl-рецепторите по-късно ca преименувани в аденозинови. Различават се няколко субкласа Р2-пуринови рецептори с медиатор АТР. • Р2Х-рецепторите ca селективни за катионите йонни канали (Na+, K+ и особено Са2+). Те ca 7 подвида и участват в бързото синаптично предаване между невроните в ЦНС, както и между вегетативните нерви и гладките мускули. Стимулирайки тези рецептори, АТР предизвиква постсинапична деполяризация и възбуда. • P2Y- рецепторите ca фамилия от 12 подвида G- протеин- свързани рецептори. • P2Z - рецепторите медиират неселективните пори в мастоцитите. В тромбоцитите има Р2Х-рецептори, които се активират не от АТР, а от ADP ADP, освобождаван от ендотела, засилва тромбоцитната агрегация и заедно с тромбоксаните и PAF участва в Патогенезата на тромбозите. Различават се два типа мембранни аденозинови рецептори — А, и А2, които ca свързани съответно с инхибиране или стимулиране на аденилатциклазата, респ. с намаляване или увеличаване вътреклетъчното съдържание на сАМР • Стимулирането на А1- рецепторите потиска AV проводимост, предизвиква бронхоконстрикция и бъбречна вазоконстрикция. • Стимулирането на А2-рецепторите предизвиква вазодилатация (вкл. коронародилатация), потиска тромбоцитната агрегация и активира ноцицептивните аферентни неврони в сърцето.
4. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА СЪРДЕЧНОСЪДОВАТА СИСТЕМА 4.1. Средства за лечение на сърдечна недостатъчност 4.1.1. Карденолиди Химическа структура. Сърдечните гликозиди ca съединения от растителен произход с характерна структура и специфична кардиотонична активност. Състоят се от две основни части - незахарна (агликон, генин) и захарна (гликон). Гликонът няма значение за фармакодинамиката на сърдечните гликозиди, но обуславя тяхната фармакокинетична характеристика. Агликонът представлява стероиден пръстенен комплекс - производно на циклопентанперхидрофенантрена, към който в 17-та позиция е прикачен ненаситен лактонен пръстен (фиг. 4.1). Според последния сърдечните гликозиди се разделят на две групи: Карденолиди - с петатомен лактонен пръстен и буфадиенолиди - с шестатомен. Карденолиди съдържат растенията от род Digitalis (D. purpurea - червен напръстник, D. lanata - вълнест напръстник и др.); Strophanthus (Strophanthus gratus et Kombe); Convallaria majalis - момина сълза; Adonis vernalis горицвет и др. Използваните в терапевтичната практика сърдечни гликозиди ca Карденолиди. Буфадиенолиди съдържат растенията Scilla maritima морски лук, различни видове кукуряк - Helleborus purpurascens et odorus и др. Кардиотропната активност на сърдечните гликозиди е свързана с определени особености в структурата на агликона: хидроксилна група в бета- положение при С3, съединена със захарен остатък; хидроксилна група в бета- положение при С14; ненаситен лактонен пръстен при С17; цис- свързване между пръстен А и пръстен В и между пръстен С и пръстен D и транссвързване между пръстен В и пръстен С. По тази стерична конфигурация агликонът на сърдечните глико-
Фиг. 4.1. Обща химическа структура на сърдечните гликозиди. Обясненията ca дадени в текста
зиди се отличава от други стеранови производни (жлъчни киселини, Стероидни хормони, витамин D). Това пространствено разположение на молекулата на сърдечните гликозиди и нейната електронна плътност в различните й части съответства на активния център на мембранната магнезий- зависима К+/Na+-активираща аденозинтрифосфатаза, с която те взаимодействат. Чрез ензимна или алкална хидролиза от първичните Дигиталисови гликозиди се отцепва една молекула глюкоза и се образуват вторични стабилни гликозиди. От тях чрез киселинна хидролиза се отделят по три молекули дигитоксоза и се получават съответните генини, които нямат кардиотонична активност. Първичните гликозиди на червения напръстник ca Purpureaglycosid А и Purpureaglycosid В, а вторичните - съответно Digitoxin и Gitoxin. Практическо значение има само дигитоксинът. Първичните гликозиди на вълнестия напръстник ca Lanatosid А, В и С, а вторичните - съответно Digitoxin, Gitoxin и Digoxin. Lanatosid А и Lanatosid В могат да се разглеждат съответно като ацетилирани Purpureaglycosid А и Purpureaglycosid В, от които те ca по-стабилни. Практическо значение имат главно Дигоксинът, Lanatosid C и ацетилдигитоксинът (който се получава от Lanatosid A). Основните кардиални ефекти на сърдечните гликозиди ca положителен инотропен, положителен батмотропен, отрицателен хронотропен и отрицателен дромотропен. Положителен инотропен ефект се наблюдава под влияние на всички сърдечни гликозиди, докато отрицателният хроно- и дромотропен ефект и положителният батмотропен ефект ca най-силно изразени при дигиталисовите гликозиди и особено при дигитоксина. Тези ефекти ca много по-слабо изразени при строфантина*, дигоксина ацетилдигоксина и метилдигоксина, което вероятно е свързано и с особености в тяхната Фармакокинетика. Биологичната активност на сърдечните гликозиди се измерва в жабешки (ЖЕД) или котешки (КЕД) единици на действие. Положителен инотропен ефект. Изразява се в усилване на сърдечните съкращения. Систолата става помощна, но по-кратка. Диастолата се удължава. Това се дължи на свързване на сърдечните гликозиди с извънклетъчната рецепторна субединица (карденолиден рецептор) на мембранната магнезий- зависима K+/Na+активираща аденозинтрифосфатаза, поддържаща асиметричното разположение на тези йони от двете страни на мембраната. В резултат на блокиране на ензима реинфлуксът на К+ (респ. рефлуксът на Na+) намалява и съответно вътреклетъчната концентрация на калиевите йони се понижава, а тази на натриевите йони се повишава. Във връзка със съществуването на обменни системи между натриевите и калциевите йони, както и меж-
ду калциевите и калиевите йони, в миокардната клетка се повишава нивото на свободните вътреклетъчни калциеви йони, освободени от техните свързващи места (цистерни) на саркоплазматичния ретикулум. За разлика от скелетните мускули трансверзалните тубули (Т-система) в миокарда ca по-развити и осигуряват много по-тесен контакт с екстрацелуларното пространство. В ултраструктурата на миокардния саркомер участват контрактилни протеини: дебели миозинови влакна със странични израстъци, тънки актинови нишки и други два протеина - нишковиден тропомиозин и глобуларен тропонин. Свободните вътреклетъчни калциеви йони активират контрактилната система, изградена от тези протеини. Те предизвикват съкращаване на една от субединиците на тропонина. Така се отстранява блокиращият тропомиозин от свързващото място на актиновите нишки и се улеснява свързването на тези нишки със страничните израстъци на миозина. Положителният инотропен ефект на сърдечните гликозиди се проявява главно в увеличаване максималната скорост на повишаване на налягането на камерите (dp/dtmax). Така наречената честотнозависима сила на Контракциите (фреквентна инотропия) е свързана с инфлукса на Са2+. За разлика от метилксантините, адреномиметиците и други лекарства положителният инотропен ефект на сърдечните гликозиди не е придружен от увеличена кислородна консумация в миокарда. Под влияние на сърдечните гликозиди кислородът в миокарда се използва по-икономично. Отрицателен хронотропен ефект. Изразява се в забавяне на синусовия ритъм. Брадикардията се обяснява с рефлекторно и пряко възбуждане на Вагусовите ядра. Това води до скъсяване на рефрактерния период на клетките в областта на синусовия възел поради повишаване пермеабилитета за калциеви йони, предизвикано от ацетилхолина. Намаляването на честотата на сърдечните контракции прави по-икономична сърдечната дейност и също намалява кислородната консумация, но брадикардията, предизвикана от сърдечните гликозиди, не е винаги необходима за постигане на терапевтичен ефект при сърдечна недостатъчност, а в някои случаи (сърдечна тампонада, адхезивен Перикардит, AV блок, аортна инсуфициенция) тя дори е нежелана. Отрицателен дромотропен ефект. Сърдечните гликозиди забавят провеждането на нервните импулси в проводната система на сърцето. Това се дължи както на пряко действие върху клетките на проводната система чрез повлияване на първата фаза на акционния им потенциал, така също и на непряко действие чрез вагуса. В резултат се удължава рефрактерният период на клетките на AV възела, и то най-силно на неговата средна субединица. В токсични дози сърдечните гликозиди предизвикват различен по степен AV блок. Положителен батмотропен ефект. Сърдечните гликозиди повишават възбудимостта на съкратителния миокард и особено на камерния, което във високи дози е причина за поява на екстрасистоли. Потенциалите, отведени от някои части на съкратителния миокард, придобиват формата на биопотенциали, отведени от синусовия възел, и те всъщност стават ектопични огнища на възбуждане.
Чрез микроелектродно изследване върху възбуднопроводната система на сърцето е установено, че сърдечните гликозиди имат специфичен ефект върху акционния потенциал - неговата продължителност намалява в резултат на скъсяване на платофазата 2, а диастолната деполяризация (фаза 4) става по-стръмна. Електротропен ефект. Наред с характерните промени в акционните потенциали, отведени от клетъчните популации чрез микро- и макроелектроди в условията на експеримент, в клиниката се наблюдават типични за сърдечните гликозиди промени в ЕКГ като удължаване на проводното време, понижаване на вълната Т до нейното инвертиране, депресия на STсегмента и др. Екстракардиални ефекти. Сърдечните гликозиди усилват диурезата, което е свързано с подобряване на общата Хемодинамика и премахване условията за образуване на отоци, както и чрез повлияване на тубулната реабсорбция на електролити вероятно чрез конкуриране с алдостерона, който също има стероидна структура. Във високи дози карденолидите действат еметично поради възбуждане на т. нар. пускова зона (trigger zone) в продълговатия мозък. Предимно дигиталисовите препарати понякога могат да предизвикат вазоконстрикция на съдовете на крайниците и коронарните. Основни показания. Сърдечните гликозиди ca единствените лекарствени средства, съчетаващи положителен инотропен с отрицателни хроно- и дромотропен ефект. Независимо от това, че през последните години бяха въведени синтетични препарати, подобряващи помпената функция на сърцето, дигиталисовите гликозиди остават все още незаменими лекарства за лечение на хронична нормофреквентна и тахикардно помпена недостатъчност на сърцето, особено когато последната е свързана с предсърдно мъждене. Фармакокинетика. Полярните групи в молекулите на агликона (напр. -СН2ОН, -OH, -CHO), както и скъсяването на гликона водят до повишаване на поляритета на цялата молекула. Намаляват се липидоразтворимостта и чревната резорбция, както и свързването със серумните и клетъчните протеини на сърдечните гликозиди. Скъсяват се техните ефекти и се ускорява излъчването им. При някои Полусинтетични гликозиди (ацетилдигоксин и метилдигоксин) полярността на молекулата е намалена чрез ацетилиране, респ. метилиране. Препаратът Lanatosid C се резорбира в червата само 10—30%, но част от нерезорбирания гликозид се Метаболизира от чревните бактерии до ацетилдигоксин и до дигоксин, които се резорбират. В резултат общата чревна резорбция на препарата е 40—65%. От орално приложената доза дигоксин се резорбира в 60—70%, за ацетилдигоксина и метилдигоксина процентът на чревна резорбция е 90—95%, а за дигитоксина - 100. Най-слаба (2—3%) е чревната резорбция на строфантина*. Около 25% от орално приложената доза дигитоксин се включва в ентерохепатален кръговрат, докато Дигоксинът - само в 5%. С урината се излъчва за 24 h 4% от приложената доза дигитоксин в непроменен вид и около 8%- под формата на конюгати. Също с ури-
ната ежедневно се екскретира около 30% от денонощната доза дигоксин, от които 10% метаболизиран и 90% - непроменен. При дигоксинова терапия важно значение има нормалната функция на бъбреците и дозирането на препарата трябва да се съобразява с креатининовия клирънс, което не е необходимо при терапия с дигитоксин. Взаимодействия. Чревната резорбция на сърдечните гликозиди намалява под влияние на антиацидни средства, адсорбиращи средства, холестирамин. На фона на холинолитици (атропин, бусколизин и др.), които забавят чревния пасаж, може при терапия с побавно резорбиращия се гликозид дигоксин да се развие интоксикация. Метоклопрамидът, ускоряващ чревния пасаж, намалява чревната резорбция на сърдечните гликозиди. Фенобарбиталът, фенилбутазонът и фенитоинът като ензимни индуктори могат да ускорят метаболизма на дигитоксина, да понижат двукратно плазменото му ниво и да намалят неговите ефекти. В случай на внезапно прекратяване приемането на ензимния индуктор съществува риск от интоксикация с дигиталисовия препарат. Повишен риск от дигиталисова интоксикация съществува още при едновременно лечение с резерпин, адреномиметици (вкл. и т. нар. бронхоселективни (3-адреномиметици - салбутамол и др.), калциеви препарати, карбеноксолон, при болни с тиреотоксикоза и др. При магнезиев дефицит (който се наблюдава при диабетна кетоацидоза, чернодробна цироза, алкохолизъм, хипопаратиреоидизъм, панкреатит, белтъчен недоимък, тетания, диуретична терапия, хипералдостеронизъм, бременност) се засилват действието и токсичността на сърдечните гликозиди. При едновременно прилагане на Дигиталисови гликозиди и b- блокери рискът от AV блок се повишава, докато при комбинирането им с фенитоин не настъпват проводни нарушения. При калиев дефицит (който се наблюдава при свръх продукция или предозиране на глюкокортикоиди, продължителна терапия с диуретици или с очистителни средства, лечение на диабетична кома с глюкоза и инсулин, вливане на бедни на К+ инфузионни разтвори) се засилва аритмогенната активност на сърдечните гликозиди. При хиперкалиемия (която се наблюдава по-рядко, главно при лечение със спиронолактон, при болни с бъбречна и надбъбречна недостатъчност, хемолиза, пневмония, плеврит, вливане на големи количества К+ с инфузионни разтвори и други калиеви препарати) терапевтичният ефект и токсичността на сърдечните гликозиди отслабват. Хинидинът намалява елиминирането на дигоксина с урината. 4.1.1.1. Дигиталисови препарати ACETYLDIGOXIN • Lanatilin (Unipharm) - таблетки 0,2 mg. • Novodigal (Lilly) - таблетки 0,2 mg. Фармакокинетика: Полусинтетично производно на дигоксина с орална бионаличност 90%, СПП 2030%, t1/2b 40 h и ТПК 0,5-2 ng/ml. Фармакодинамика. Блокира мембранната K+/Na+аденозинтрифосфатаза. Положителният му кардио-
инотропен ефект се проявява след 3-4 h и достига максимум след 6-8 h. Показания: ХСН, тахисистолична форма на пресдърдно мъждене, пароксизмална надкамерна тахикардия. Приложение. За получаване на бързо насищане при възрастни със сърдечна недостатъчност в първите два дни ацетилдигоксинът се прилага по 0,2 mg p.o./8 h, a за получаване на бавно насищане — по 0,2—0,3 mg в продължение на 4 дни. Насищащата доза е от 1,4 до 1,6 mg, а ПД - от 0,1 до 0,2 mg/24 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Digitoxin. DESACETYLLANATOSIDE • Cedilanid (Novartis Pharma) - ампули 0,4 mg/2 ml. Фармакодинамика. При венозно приложение положителният кардиоинотропен ефект на препарата се проявява след 15—20 min и достига максимум след 2-3 h. Показания: ХСН, SV пароксизмална тахикардия. Приложение. На възрастни се инжектира венозно в доза 0,2 до 0,4 mg 1—2 пъти на ден. При суправентрикуларна пароксизмална тахикардия се използват повисоки дози — до 0,8 mg/24 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Digitoxin. DIGITOXIN • Digitalinc* - разтвор 0,1% 10 ml във флакони (5 к/ 0,1 mg). • Digitoxin AWD (AWD) - таблетки 0,1 mg. Фармакокинетика. Представлява вторичен Карде нолиди изолиран от листата на червения напръстник Digitalis purpurea. Има орална бионаличност >90% (която не се влияе съществено от напълнеността на стомаха), СПП 97%, t1/2 168 h и ТПК от 13 до 25 ng/ml. При хипопротеинемия съществува риск от предози ране. Около 25% от орално приетия дигитоксин се включва в ентерохепатален кръговрат. При орално приложение след 24 h c урината се излъчва 32% от приетата доза. Фармакодинамика. Дигитоксинът се свързва с извънклетъчната субединица на мембранната магнезийзависима К+/Na+- аденозинтрифосфатаза. Намалява излизането на Na+ и навлизането на К+ в кардиомиоцитите. Повишеното вътреклетъчно ниво на натриевите йони предизвиква освобождаване на калций от цистерните на ендоплазматичния ретикулум. Повишава се вътреклетъчната концентрация на свободни калциеви йони, които съкращават тропонин С и деблокират свързващите места на актина за мнозина. Увеличава се силата и скоростта (dp/dt max) на сърдечните контракции и те стават по-кратки. За разлика от метилксантините, адреномиметиците и други лекарства положителният инотропен ефект на сърдечните гликозиди не е придружен от увеличена кислородна консумация в миокарда. Под влияние на сърдечните гликозиди кислородът в миокарда се използва по-икономично. Дигитоксинът има добре изразени положителен инотропен и батмотропен ефект и отрицателен хроно- и дромотропен ефект. Увеличава диурезата. При орално приложение кардиотоничната му активност се проявява след 2—4 h и достига максимум след 7—10 h.
Показания: ХСН от II и III ст. от различен произход - митрален порок, хипертонична болест, миокардна дистрофия, миокардна склероза; тахиаритмична форма на предсърдно мъждене и трептене. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Най-често с него се прави умерено бързо насищане - 3 пъти по 5 к дневно преди хранене в продължение на 2—4 дни. Дозата за орално насищане при БНВ с НБФ е 0,6-1,2 mg. ПД дигитоксин при повечето болни е 5 к/24 h. За да се предотврати кумулация, ПД трябва да се прилага с паузи от 2-5 дни на всеки 5-7 дни. При БНВ е необходима по-ниска дозировка, а при млади - по-висока за получаване на едни и същи плазмени концентрации. Взаимодействия. Чревната резорбция на карденолидите намалява под влияние на метоклопрамид, антиацидни и адсорбиращи средства, холестирамин. На фона на М-холинолитици, които забавят чревния пасаж, може да се развие интоксикация. Фенобарбиталът и други ензимни индуктори ускоряват метаболизма на дигитоксина, понижават двукратно плазменото му ниво и намаляват неговите ефекти. В случай на внезапно прекратяване приемането на ензимния индуктор съществува риск от дигиталисова интоксикация. Повишен риск от такава интоксикация съществува още при ко-медикация с резерпин, адреномиметици (вкл. бронхоселективни), калциеви препарати, карбеноксолон, болни с тиреотоксикоза. При магнезиев дефицит действието и токсичността на сърдечните гликозиди се засилва. При калиев дефицит нараства аритмогенната активност на карденолидите. При хиперкалиемия терапевтичният ефект и токсичността на карденолидите отслабва. При комедикация с Р-блокери рискът от AV блок се повишава. Нежелани реакции. При плазмена концентрация >30 ng/ml в 10% от случаите дигитоксинът предизвиква аритмии, безапетитие, повръщане, хеморагични лезии върху стомашната и чревната лигавица, диария, зрителни смущения (намалено зрение, ксантопсия, фотофобия, диплопия), рязко забавяне на сърдечните съкращения, бигеминия, тригеминия, политопна екстрасистолия, AV блок, коронароспазъм, намаляване на диурезата, главоболие, обърканост, афазия, халюцинации, гинекомастия, обриви. Тези явления налагат прекратяване на терапията с препарата и лечение с атропин, калиев хлорид, димеркапрол, метоклопрамид, фенитоин. Преминаването от дигитоксинова терапия към терапия с друг карденолид е възможно едва няколко дни след спиране на дигитоксина под ЕКГ контрол и при отсъствие на признаци на интоксикация. Криминалогичният анализ показва известни различия в токсичните ефекти на карденолидите при здрави хора и болни със сърдечна недостатъчност. При здрави най-често се развиват предсърдни, атриовентрикуларни, ритъмни и проводни нарушения и смъртните случаи ca редки. При сърдечно болни найчести ca ектопичните камерни ритъмни нарушения, самостоятелни или в комбинация с AV проводни нарушения. Противопоказания: Изразена брадикардия, AV блок, чести стенокардни пристъпи, тежки дегенеративни изменения в миокарда, камерна екстрасистолия, белодробна емболия от сърдечен произход, миокарден
инфаркт, хипокалиемия, хиперкалциемия. Подобно на други Карденолиди дигитоксинът е неефективен при кардиомиопатия, предизвикана от хиповитаминоза В1 напр. при хроничен алкохолизъм. DIGOXIN • Digoxin (НИХФИ) - разтвор за орално приложе ние 0,1% 10 ml (1 mg/ml = 30 к); таблетки 0,25 mg. • Digoxin (Bucharest Drug Factory) - таблетки 0,25 mg. • Digoxin (Gedeon Richter) - таблетки 0,25 mg. • Digoxin (Parke-Davis Goedecke) - таблетки 0,1 mg. • Digoxin (Polfa) - таблетки 0,25 mg. • Dilacor (Zdravlje) - ампули 0,25 mg/2 ml; разтвор за орално приложение 0,75% 10 ml; таблетки 0,25 mg. • Dilanacin (AWD) - ампули 0,5 mg/2 ml и таблетки 0,25 mg. Фармакокинетика: Вторичен видово специфичен карденолид, изолиран от листата на Digitalis lanata, c орална бионаличност 70±13%, СПП 25±5%, t 1 / 2 39±13 h (при анурия - до 110 h), уринна екскреция в непроменен вид 60±11% и ТПК от 0,9 до 1,5 ng/ml. Хинидинът намалява елиминирането на дигоксина с урината. Фармакодинамика. Положителният му инотропен ефект е силно проявен подобно на дигитоксина (вж там), но в сравнение с него има по-слаб хроно-, дромо- и батмотропен ефект. Увеличава диурезата. При орално приложение кардиоинотропният ефект на дигоксина настъпва след 2—3 h, достига максимум след 4-6 h и се изчерпва след 6-8 h. При венозно въвеждане той се проявява след 15—20 s и достига максимум след 2-3 h. Действието му се усилва при хипокалиемия, тиреотоксикоза, хиперкалциемия. Показания: Сърдечна недостатъчност I - III ст., тахиаритмични форми на предсърдно трептене и SV пароксизмална тахикардия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За бързо насищане при възрастни болни с НБФ насищащата доза дигоксин е от 8 до 12 (µg/kg венозно, разделена на 2—3 еднакви еднократни дози през 8 h, а ПД е от 125 до 500 µg/24 h орално, приета наведнъж. При болни с бъбречна недостатъчност насищащата доза е от 5 до 8 (µg/kg венозно, разделена на три еднократни дози през 8 h, a ПД се съобразява със степента на бъбречната недостатъчност. Преди венозно инжектиране съдържимото на една ампула дигоксин се разрежда с 20 ml стерилен физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Оралната насищаща доза дигоксин при болни <65 години с НБФ е от 1 до 2 mg, но при бъбречна недостатъчност, хипокалиемия, остър миокарден инфаркт, белодробна недостатъчност или БНВ тя е от 0,25 до 0,5 mg. Умерено бързо орално насищане се постига с 0,25 mg/8 h дигоксин преди хранене в продължение на 2-3 дни. Бавно насищане се получава с 0,25 до 0,5 mg/24 h орално в продължение на 7-10 дни. Оралната ПД дигоксин при повечето болни е 0,25 mg/24 h. При някои болни тя варира от 0,125 до 0,375 mg/24 h. При недоносени и доносени новородени и деца с нарушена бъбречна функция или с миокардит, насищащата доза дигоксин р.о. (i.m., i.v.) е от 30 до 50 µg/kg/24 h, a ПД представлява 10% до 20% от нея. За деца от 5 седмици до две години насищащата доза е от 60 до 80 µg/kg/24 h р.о. и от 30 до 40 µg/kg/24 h i.m. (i.v.). ПД представлява 20% до 30% от насищащата орална доза.
При деца над 2 години насищащата доза е от 40 до 60 µg/kg/24 h р.о. и от 20 до 40 µg/kg/24 h i.m. (i.v.). ПД представлява 20-30% от насищащата орална доза. При плазмени концентрации >1,7 nm/ml Дигоксинът предизвиква аритмии при 10% от болните, а при концентрации от 2,5 до 3,3 ng/ml - в 50-90%. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Digitoxin. LANATOSID С • Ceglunat (Pharma Wernigerode) - разтвор 0,1% 20 ml (15 к/0,5 mg). • Ceglunat Tabletten (AWD) - таблетки 0,25 mg. Първичен видовоспецифичен карденолид, изолиран от листата на Digitalis lanata. Препаратите, съдържащи Lanatosid C, имат несигурна (а при някои болни незначителна) чревна резорбция. Фармакодинамика. При орално приложение положителният кардиоинотропен ефект на Lanatoside С, се проявява след 2—3 h, достига максимум след 4-6 h и отзвучава след 18-36 h. Показания: ХСН от I ст., SV пароксизмална тахикардия. Приложение: От 0,25 до 0,5 mg 2-3 пъти на ден 30 min преди хранене. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Digitoxin. METHYLDIGOXIN • Lanitop (Boehringer Mannheim) - таблетки 100 µg. • Lanitop (Unipharm) - таблетки 100 µg. • Megoxan (Център за биогенни стимулатори) - таблетки 100 µg. Фармакокинетика: Полусинтетично производно на дигоксина с по-бърза и по-пълна чревна резорбция, достигаща 90-95%. Не се Метаболизира. Почти не се свързва с плазмените протеини. От приетия орално препарат след 24 h се излъчват в непроменен вид 35%. Кумулативният ефект на метилдигоксина е равен на този на дигоксина и е много по-слаб в сравнение с дигитоксина. Фармакодинамика: Положително кардиоинотропни, свързано с блокиране на мембранната магнезий- зависима К+/Na+-аденозинтрифосфатаза. Проявява се след 1,5-3 h и достига максимум след 3-6 h. Показания: ХСН, тахисистолична форма на предсърдно мъждене, пароксизмална надкамерна тахикардия. Приложение. За продължителна кардиотонична терапия при възрастни метилдигоксинът се прилага орално в доза 100 µg през 8 или 12 h. При БНВ с изразена коронаросклероза, за да се избегнат НЛР, се използват ДД от 50 до 100 µg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Digitoxin. 4.1.1.2. Фитопрепарати ADINORM NEO (Sopharma) - флакони 10 ml. Съдържа пречистени гликозиди, изолирани от Adonis vernalis под форма на разтвор. Има известен положителен кардиоинотропен, отрицателен хронотропен и седативен ефект. Използва се при начални форми на сърдечна декомпенсация и в интервалите
на хронична дигиталисова терапия. Приема се от 10 до 30 к/8 h. При продължително лечение на всеки 5 дни се прави пауза от 2 дни. TINCTURA ADONIDIS VERNALIS (Evelin) - флакони 20 ml. Спиртна тинктура, получена от Herba Adonidis vernalis titrata. В 1 g има 54 к. Прилага се като поддържаща терапия при начална форма на сърдечна недостатъчност и в паузите на дигиталисовата терапия. Приема се от 5 до 15 к 3-4 пъти на ден.
4.1.2. Кардиотонични адреномиметици DOBUTAMINE • Dobutrex (El Lilly & Elanco) - субстанция в ампу ли 250 mg. • Dobuxan (НИХФИ) - субстанция в ампули 250 mg с 20 ml апирогенна вода за инжекции. Фармакокинетика: Производно на допамина с t½ 2+0,7 min и Vd 0,2+0,08 l/kg. Фармакодинамика: Кардиоселективно b1адрено-миметично. Ускорява провеждането на импулсите през AV възел. За разлика от изопреналина, който повишава сърдечния дебит предимно чрез увеличаване на сърдечната честота, добутаминът води до същия ефект чрез увеличаване на ударния обем на сърцето. Докато във високи дози допаминът повишава периферното съдово съпротивление, добутаминът го понижава. Препаратът повлиява слабо нормалното артериално налягане, но у хипотоници го повишава. При болни с хронична застойна недостатъчност добутаминът засилва миокардния контрактилитет и понижава теледиастолното налягане. Показания: Сърдечна недостатъчност, свързана с Кардиогенен шок, сърдечно-съдови операции (при екстракорпорално кръвообращение), кардиомиопатии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инфузира се i.v., разреден с един от следните разтвори: 0,9% натриев хлорид, 5% глюкоза, 5% глюкоза в 0,9% натриев хлорид, 5% глюкоза в 0,45% натриев хлорид, 5% глюкоза и Рингер-лактатен разтвор. Добутаминът не се разрежда с алкални или алкохолни разтвори! Отначало 250 mg добутамин се разтварят с приложения разтворител до обем 20 ml. Полученият разтвор се разрежда до 50 ml c един от посочените по-горе инфузионни разтвори. Така приготвеният разтвор има трайност 6 h при стайна температура и до 48 h, съхраняван в хладилник при температура 4°С. Венозната инфузия започва с 2,5 µg/kg/min, като дозата може да достигне до 10 µg/kg/min. При болни със сърдечна недостатъчност във връзка с миокарден инфаркт или сърдечно-съдови операции се използват ниски дози - 0,5 µg/kg/min. Точно дозиране на добутамина се постига с инфузионна помпа. По време на инфузията се следят пулсът, артериалното налягане, диурезата и други хемодинамични показатели. Нежелани реакции: Повишение на систолното налягане с 10-20 mm Hg (при хипертоници пресорният ефект е по-силен), камерна тахикардия и екстрасистолия (у болни с предсърдно мъждене); главоболие, ангинозни болки, задух, сърцебиене. Описаните НЛР ca по-чести при болни, лекувани преди това с бета-блокери.
Противопоказания: Идиопатична хипертрофична субаортна стеноза, повишена чувствителност към добутамин; остър миокарден инфаркт (поради риск от засилване на исхемията, стенокардиите оплаквания и ЕКГ промените). DOPAMINE • Dopamin (AWD) - ампули 50 mg/5 ml. • Dopamin - Nattermann (Nattermann A. & CIE) - ам пули 50 mg/5 ml. • Dopamin Giulini Gebr (Giulini Gebr) - ампули no 200 mg/10 ml, 250 mg/50 ml, 50 mg/5 ml и 500 mg/50 ml. • Dopamine "Pierre Fabre" (Pierre Fabre Medicament) — ампули no 50 mg/10 ml и 200 mg/5 ml. Фармакокинетика. Има t1/2 2-3 min. He прониква в мозъка. Фармакодинамика. Допаминът е медиатор, предшественик на норадреналина и адреналина. В ниски дози активира постсинаптичните D -допаминови рецептори в бъбречните съдове, мезентериума и коронариите; стимулира аденилатциклазата, увеличава вътреклетъчната концентрация на сАМР и предизвиква артериолна вазодилатация, във връзка с което подобрява оросяването на бъбреците, спланхниковата област и сърцето. Значение има също и активирането на пресинаптичните D2-рецептори в периферните адренергични неврони, при което се потиска норадреналиновата екзоцитоза. Освен това препаратът активира D5- рецеп -торите в миокарда и усилва сърдечните контракции (положителен инотропен ефект). В по-високи дози (>5 µg/kg/min) преобладават алфа- и бета- адреномиметичните му ефекти. Допаминът се отличава от другите катехоламини (норадреналин и адреналин) по това, че не предизвиква като тях доза- зависимо увеличаване на сърдечната честота и не води до вазоконстрикция в жизненоважните органи. Въпреки съдоразширяващия си ефект при шокови състояния той не понижава артериалното налягане. При олигурия и анурия засилва диурезата. Благоприятно преразпределя кръвта в жизненоважните органи, без да повлиява съдовете на кожата и мускулите. Допаминът не увеличава свръхпропорционално на кардиостимулиращия си ефект кислородната консумация в миокарда. Показания: Шок (Кардиогенен, следоперативен, хиповолемичен шок - след възстановяване на волемията, ендотоксинов, анафилактичен), артериална хипотония, предшокови състояния. Допаминът се включва в комплексната терапия на шоковите състояния със средства, коригиращи волемията и електролитния дисбаланс. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Въвежда се i.v. капково. За целта 50 mg субстанция се разрежда с 250 ml физиологичен разтвор. Една капка от разтвора съдържа 10 µg допамин. Други разредители могат да бъдат: глюкоза, декстран, неалкохолни електролитни разтвори. Трябва да се вливат само прясно приготвени, бистри и безцветни разтвори на допамин. Препаратът се дозира съобразно тежестта на шока в зависимост от артериалното налягане и диурезата.
На възрастни се прилага отначало в доза 175 µg/ min (средно 18 k/min). При необходимост дозата през 10 min постепенно се повишава до 300 µg/min (или 30 k/min). На деца венозно капково допаминът се влива средно от 5 до 7 (максимално 10) µg/kg/min. Противошоковата активност на допамина се проявява след 5минутна венозна инфузия и се изчерпва 10-20 min след спирането й. Взаимодействия. Халоперидолът и дроперидолът отслабват ефектите на допамина, защото блокират неговите рецептори. При ко-медикация с гванетидин и МАО-инхибитори се потенцира адреномиметичното действие на допамина. В случай на необходимост при пациенти, приемащи МАО-инхибитори, допаминът се прилага в дози десет пъти по-ниски от обичайните. Нежелани реакции: Камерни ритъмни нарушения, стенокардни оплаквания, хипертензия, повръщане, световъртеж, безспокойство, тремор, астматични пристъпи (у болни с бронхиална астма), рядко — Стомашно-чревни кръвоизливи. При болни с периферни съдови заболявания препаратът може да влоши кръвооросяването на долните крайници. При предозиране на допамин се използват алфа- и бета-блокери. Противопоказания: Феохромоцитом, тиреотоксикоза, тясноъгълна глаукома, аденом на простатата с остатъчна урина, камерни ритъмни нарушения, повишена чувствителност към дисулфит при болни с бронхиална астма. Допаминът трябва много внимателно да се използва при болни с органични сърдечно-съдови заболявания.
4.1.3. Фосфодиестеразни инодилататори AMRINONE • Wincoram (Sanofi Winthrop) - ампули 100 mg/20 ml. Фармакокинетика. Има СПП 35—49% и уринна екс креция в непроменен вид 25%. Инактивира се в хепа тоцитите като неговият t½ при бавните ацетилатори е 4,4 h, a при бързите е 2 h. Фармакодинамика. Инхибира фосфодиестераза 3 в миокарда. Проявява положителен инотропен и пряк вазодилатативен ефект. Показания: Остра застойна сърдечна недостатъчност, неповлияваща се от други средства. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с 0,75 mg/kg амринон, въведен венозно за 2 до 3 min, последвано от поддържаща инфузия от 5 до 10 µg/kg/min. Нежелани реакции: Увеличаване на минутния сърдечен обем, хипотензия, сърдечни аритмии (вероятно свързани с повишаване нивото на сАМР в миокардните клетки), Тромбоцитопения, главоболие, обриви, ангинозна болка, рядко - хепатотоксичност. Противопоказания: Остър миокарден инфаркт, субаортна стеноза, ХСН с Левокамерна систолна дисфункция, повишена чувствителност към амринон. MILRINONE • Corotrope (Sanofi Winthrop) - разтвор за i.v. инфу зия 0,1% 10 ml. Фармакокинетика. След i.v. приложение има ТПК 166 ng/ml, СПП 70%, t½ 136 h и уринна екскреция в непроменен вид 85%.
Фармакодинамика: Инхибира фосфодиестераза в миокарда. Проявява положителен инотропен и пряк вазодилатативен ефект. Показания: За краткотрайно лечение на застойна сърдечна недостатаъчност, рефрактерна на дигиталисова терапия; нискодебитен синдром след сърдечна операция. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с натоварваща доза милринон (50 µg/kg), инфузирана венозно в продължение на 10 min. В зависимост от хемодинамичния и клиничния отговор се преминава на ПД от 0,375 до 0, 75 µg/kg/min. МДД милринон за възрастни е 1,13 mg/kg. Инфузионното лечение продължава до пет дни. Нежелани реакции: Камерни аритмии (в 12% от случаите), SV аритмии (2,9%), ангинозни болки, камерна тахикардия, камерно трептене, артериална хипотензия, главоболие (3%), хипокалиемия, тромбоцитпения, тремор, бронхоспазъм. Противопоказания: Стеноза на аортната и пулмоналната клапа, свръхчувствителност към препарата, обширен остър миокарден инфаркт, силна хипотензия.
4.1.4. Вазодилататори 4.1.4.1. Препарати, намаляващи пред- и следна товарването на сърцето Нитропрусид- натрият, празозинът и АСЕ инхибиторите разширяват резистивните и капацитивните съдове. Намаляват пред- и следнатоварването на сърцето. Използват се за повишаване на минутния обем, а също - за намаляване на белодробния застой. Големи клинични изследвания показват, че еналаприлът (10 mg/12 h р.о.) намалява статистически значимо с 30-40% смъртността при продължително лечение (6-12 мес.) на болни с Левокамерна дисфункция и сърдечна недостатъчност. Проучвания с каптоприл, рамиприл*, трандолаприл и други АСЕ инхибитори имат същия редуциращ ефект върху смъртността при болни с различни степени на ХСН (тежка, умерена, лека). Днес АСЕ инхибиторите ca основни средства за лечение на систолна Левокамерна дисфункция без или с лека сърдечна недостатъчност. Едва при III и IV степен на сърдечна недостатъчност към тях се включва хидрохлоротиазид, респ. фуроземид и Дигиталисов препарат. 4.1.4.2. Препарати, намаляващи преднатоварва нето на сърцето Нитропрепаратите разширяват предимно капацитивните съдове и отбременяват сърцето, като намаляват главно преднатоварването. Прилагат се в комплексната терапия на сърдечната недостатъчност с изразен белодробен застой, включително - остра сърдечна недостатъчност с Кардиална астма и белодробен оток. Тиазидните и бримковите диуретици намаляват количеството на циркулиращата кръв и също намаляват преднатоварването на сърцето.
4.1.4.3. Препарати, намаляващи следнатоварването на сърцето Резистивните съдове се разширяват от хидразинофталазини, фентоламин* и карведилол, които намаляват следнатоварването на сърцето, увеличават минутния обем, подобряват перфузията на тъканите и засилва сърдечните съкращения.
4.1.5. Метаболотропни кардиопротектори INOSINE • Isoprinosine (Ewopharma) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика: Пуринов нуклеозид и прекур сор на АТФ. Участва в обмяната на въглехидратите, като повишава активността на редица ензими в цикъла на Кребс. Стимулира синтезата на нуклеотиди. Има антихипоксична и имуностимулираща актив ност. Намалява възпроизвеждането на някои вируси и скъсява протичането на вирусни инфекции. Показания: ИБС, миокардиодистрофия, вродени и придобити сърдечни пороци, нарушения в сърдечния ритъм при дигиталисова интоксикация, миокардит, субакутен склерозен паненцефалит, чернодробна цироза, мастна дистрофия на черния дроб, Левкопения след лъчетерапия, заушка, варицела, дребна шарка, грип, инфекциозен хепатит. Приложение. Оралната ДД доза за възрастни е 50 mg/kg, разделени в 3 приема преди хранене. ДД за деца е от 50 до 100 mg/kg, разделена в 3 приема, като при остри вирусни инфекции се назначава по-високата ДД. Продължителността на лечението се определя индивидуално. При вирусни инфекции лечението с препарата се прекратява 2-3 дни след изчезване на клиничните симптоми. Нежелани реакции: Сърбеж, хиперемия на кожата, повишаване плазмените нива на пикочна киселина. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата. LEVOCARNITINE • Carnitene (Sigma-Tau) - флакони 1 g/10 ml; таблет ки за дъвчене 1 g. Фармакодинамика. Аминокиселината левокарнитин е азотсъдържаща съставка на мускулите, участваща в окислението и транспорта на дълговерижните мастни киселини. Показания: Мускулна дистрофия и кардиомиопатия, свързани с първичен карнитинов дефицит; субституиращо средство при системен дефицит на карнитин, например при болни на хронична хемодиализа. Приложение. От 50 до 100 mg/kg/24 h, разделени на 2-4 орални приема. Съдържанието на един флакон се разрежда с вода. Нежелани реакции. Диария (която в хода на терапията отзвучава). UBIQUINONE (Coenzyme Q10) Представлява хранителна добавка, Мастноразтворими витаминоподобна субстанция, съдържаща се в клетките на организма с биостимулиращо, антиоксидантно и известно атеропротективно действие. Стимулира генерирането на енергия, необходима за правилното функциониране на миокарда (вж. гл. 14.2).
Посвещавам този раздел в памет на моя колега и голям приятел още от студентските години д-р Д. Димитров (1945-1989), за когото медицинската физиология беше едновременно професия и хоби ... Доц. Ив. д-р Ламбев
4.2. Антиаритмични (антидисритмични) средства □ Електрофизиологични данни. Клетките на синусовия възел („барабанчик") нямат истински потенциал на покой. Потенциалът на покой в работния (съкратителния) миокард се определя от мембранния пермеабилитет и активността на Na+/K+- помпа. Неговата стойност е около - 85 mV. При възникване на дразнене в миокарда се поражда акционен потенциал, чиято средна стойност е 105 mV, т.е. с 20 mV над нулевия потенциал (изолектричната линия). Акционният потенциал в клетките на работния миокард започва с рязко настъпваща деполяризация (фаза 0), което се дължи на бързо нахлуване на натриеви йони в клетката. След това се развива процес на реполяризация, който включва фаза 1 (бърза начална реполяризация, при която акционният потенциал се понижава с 15 до 20 mV), фаза 2 (плато на акционния потенциал или бавна реполяризация с продължителност 200 ms, по време на която в клетките бавно навлизат натриеви и калциеви йони), фаза 3 (бърза или крайна реполяризация, характеризираща се с калиев ефлукс) и фаза 4 (спонтанна деполяризация). Отпускането на миокарда (диастола) се характеризира с възстановяване на йонното зареждане от двете страни на клетъчната мембрана и включва фаза 4 (табл. 4.1 и фиг. 4.2). Терапевтични подходи. Антиаритмичните лекарства ca сред най-рисковите. Необходимо е винаги внимателно обмисляне и преценка преди тяхното използване. В това отношение кардиолозите се ръководят от някои общи принципи. Ако пациентът има тежка и продължителна сърдечна аритмия, най-подходящата терапия не винаги е медикаментозната. При брадиаритмия, например, трябва да се обсъди възможността от имплантиране на pace maker, а при тахиаритмия - евентуално DC кардиоверсия. Важно е болният да бъде изследван за наличие на хиперкалиемия или друго електролитно нарушение,
Фиг. 4.2. Схема на акционния потенциал на камерния миокард. На ординатата е представен мембранния потенциал в mV, а на абсцисата — времето в ms. Фаза 0 (рязко настъпваща деполяризация), фаза 1 (бърза начална реполяризация), фаза 2 (плато или бавна реполяризация), фаза 3 (крайна реполяризация), фаза 4 (спонтанна деполяризация). ARP - абсолютен рефрактерен период, RRP - относителен рефрактерен период, ТР - прагов потенциал, RMP - мембранен потенциал на покой (по P. Dorian, 1998). особено при бъбречни заболявания, което да бъде лекувано адекватно. Лекува се пациентът, а не неговата ЕКГ. Лекарят трябва да помни,че неатрактивно изглеждащите патологични ЕКГ промени сами по себе си не винаги ca лош прогностичен белег, а също че редица антиаритмични средства могат да предизвикат тежки, понякога фатални аритмии. Много от сърдечните аритмии, преценявани като прогностично лоши, се дължат на сърдечно заболяване, което не може да се подобри с приложение на антидисритмични средства, например сърдечна декомпенсация (повлиява се с АСЕ инхибитори), ИБС (повлиява се с ниски дози аспирин или кислород), клапни пороци (изискват оперативно лечение).
Т а б л и ц а 4.1 Движение на йоните в миокарда по време на акционния потенциал Йони
Движение на йоните
Фаза на акционния потенциал
Na+
инфлукс
0 (рязко настъпваща деполяризация)
ефлукс
1 (бърза начална реполяризация)
инфлукс
2 (плато или бавна реполяризация)
ефлукс
3 (крайна реполяризация)
инфлукс
4 (спонтанна деполяризация)
К
+ 2+
+
Са и Na К
+
Na
+
Обикновено много тежките остро развиващи се ритъмни нарушения ca свързани със сърдечни заболявания (миокарден инфаркт, камерна аневризма, клапен порок, вродено сърдечно заболяване) или заболяване на друг орган (белодробна емболия, инфекция, силна болка от разтегнат пикочен мехур при ступорозни пациенти и др.). Лекарят трябва да търси и отстранява реверзибилните фактори, допринасящи за поддържане на ритъмни нарушения, като хипоксия, ацидоза, силни болки, електролитни нарушения (вкл. Mg2+, K+, Ca2+), тиреотоксикоза; злоупотреба с алкохол, цигари и/или кафе; безсъние, психическо и/или физическо пренапрежение; преяждане, метеоризъм; затлъстяване. Трябва да се избягва използването на "лекарствени коктейли", особено тези, съдържащи антиаритмични средства и лекарства, които могат да засилят техните НЛР, като проаритмогени - терфенадин и много други, ензимни инхибитори (вкл. сок от грейпфрут и др.). • При синусова тахикардия освен средства за лече ние на основното заболяване (тиреотоксикоза, фео хромоцитом, сърдечна недостатъчност) се прила гат и антиаритмични лекарства, забавящи сърдеч ния ритъм (бета-блокери). • Синусовата брадикардия при синдрома на бол ния синус (sick sinus- syndrom, SSS) и при тежки на рушения в оросяването на сърцето се повлиява с М-холинолитици (атропин) или с неселективна бета- адреномиметици (изопреналин, орципреналин). Ако при такива болни съществува опасност от раз витие на камерни ритъмни нарушения, предпочи та се венозното приложение на атропин с послед ваща орална ПД. • При пароксизмална надкамерна тахикардия ле чение се провежда, ако пристъпът продължи над 2 h. Подходящи ca препаратите хинидин, аймалин или дизопирамид с цел потискане на ектопичното огнище, респ. с бета-блокери, верапамил или сър дечни гликозиди за прекъсване повторното навли зане на възбуждението през AV възела. • При пароксизмална надкамерна тахикардия, свър зана с преждевременно камерно възбуждане (при наличие на допълнителни предсърдно-камерни пътища, както е напр. при синдрома на WPW), се прилагат бета-блокери за удължаване на възбудно- проводното време в AV възела, а също - хини дин, аймалин, дизопирамид или амиодарон, за за бавяне скоростта на провеждането в бързо провеж дащите влакна на допълнителното снопче. Така се постига прекъсване на кръжащото възбуждение при тези болни. • При предсърдно мъждене и трептене се прила гат насищаща и поддържаща терапия със сърдеч ни гликозиди или орално се използват бета-блоке ри и калциеви антагонисти с цел екраниране на ка мерите от високата честота на предсърдните им пулси. След нормализиране честотата на камер ните контракции и при персистиране на предсърд ното мъждене могат да се приложат Хинидинопо добни антиаритмични средства (тип IA). • При AV блок от II и III ст. се прилагат Неселектив ни бета-адреномиметици. • Камерна екстрасистолия и камерна тахикардия се наблюдават най-често при остър миокарден ин-
фаркт. В началната фаза през първите 30 min се прилагат венозно лидокаин във високи ударни дози (bolus) c цел скъсяване периода на реполяризация и потискане на хетеротропната автоматия (повлияване на фаза 4 на акционния потенциал). Прилагат се и бета-блокери с цел екраниране на сърцето от аритмогенното действие на катехоламините, но само при липса на противопоказания за тяхното използване (напр. заплашващ Кардиогенен шок). D Класификация. От клинична гледна точка няма съвършена класификация на антиаритмичните средства. Най-широко разпространена е класификацията на Vaughan Williams, основаваща се на in vitro ефекти на тези лекарства върху акционния потенциал на възбудно-проводната система и съкратителния миокард (фиг. 4.3). Тя обаче обхваща антидисритмични средства, показани главно при различни форми на сърдечни тахиаритмии.
Фиг. 4.3. Промяна в акционния потенциал под влияние на хинидина и b- блокерите ( ---- ), а също под влияние на амио дарона ( ...........). Нормалният акционен потенциал е означен с непрекъсната плътна линия. Обясненията се съдържат в текста при отделните групи антиаритмични средства
4.2.1. Мембраностабилизиращи средства (клас I) Всички Мембраностабилизиращи средства блокират навлизането на натриевите йони в клетките на миокарда, т. е. фаза 0 (фазата на бърза деполяризация). В допълнение към това препаратите от клас IA забавят реполяризацията и макар сравнително слабо те увеличават продължителността на акционния потенциал. За разлика от тях препаратите от клас IB ускоряват (скъсяват) реполяризацията. Препаратите от клас IC инхибират провеждането главно в снопчето на His и влакната на Purkinje и удължават QRS-интервала. 4.2.1.1. Хинидиноподобни средства (клас IA) AJMALINE • Gilurytmal (Giulini Gebr) - дражета 50 mg. • Gilurytmal (Kali- Chemie) - таблетки 50 mg. • Gilurytmal (Giulini Gebr) - ампули no 50 mg/2 ml и 50 mg/10 ml. • Tachmalin (AWD) - ампули 50 mg/2 ml и таблетки 25 mg.
Фармакокинетика. Аймалинът е алкалоид, изолиран от индийското растение Rauwolfia serpentina Benth. Той има t1/2 12 min и ТПК 30 µg/1. Фармакодинамика. Аймалинът и полусинтетичното му производно детаймиум притежават електрофизиологичната характеристика на мембраностабилизиращите средства от клас IA и IC. Аймалинът удължава ефективния рефрактерен период, PQ- интервала и QRS- комплекса. За разлика от хинидина, прокаинамида и дизопирамида той няма холинолитично действие. В терапевтични дози не повлиява миокардния контрактилитет. Показания: Пароксизмална камерна тахикардия, камерна екстрасистолия; SV екстрасистолия, пароксизмална SV тахикардния (вкл. синдром на WPW), предсърдно трептене и мъждене. Приложение. По 50 mg i.m./i.v. 1-2 пъти дневно. Преди i.v. въвеждане аймалинът се разрежда с 10 ml стерилен физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Въвежда се за 3-5 min. При тежки аритмии i.v. капково могат да се въведат 2-6 ml 2,5% аймалин, разредени в 100-300 ml физиологичен разтвор или глюкоза. Орално на възрастни се назначава в ДД от 150 до 300 mg, разделена в 4 до 6 приема. При деца от 6 до 12 години се използват два пъти по-ниски дози в сравнение с тези за възрастни. Взаимодействия. Засилва ефектите на периферните миорелаксанти. Нежелани реакции: Повръщане, горещи вълни, главоболие (при i.v. инжектиране), анорексия, обстипация, холостаза, рядко - агранулоцитоза, зрителни нарушения. Противопоказания: AV блок, сърдечна недостатъчност III степен, изразена артериална хипотония, миокардит. DETAJMIUM • Tachmalcor (AWD) - дражета 25 mg. Представлява полусинтетично производно на аймалина и притежава същата антиаритмична активност. Има по-добра чревна резорбция от аймалина. Показания: Продължителна терапия и профилактика предимно на камерна екстрасистолия. Приложение. От 50 до 100 mg p.o./8 h. НЛР и противопоказания - вж. Ajmaline. DISOPYRAMIDE • Rytmilen (Leiras) — капсули 100 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 61±25%, СПП 68-89%, t1/2 6±1 h и уринна екскреция в непроменен вид 55±6%. Фармакодинамика: Мембраностабилизиращо ААС от клас IA. Блокира навлизането на Na+ в миокардните клетки, т. е. фаза 0 (фазата на бърза деполяризация). Забавя реполяризацията и увеличава слабо продължителността на акционния потенциал. Дизопирамидът има също бета- адренолитично, Са2+-блокиращо и Мхолинолитично действие. Показания: Камерна екстрасистолия, пароксизмална надкамерна и камерна тахиаритмия особено при инфаркт на миокарда. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Оралната доза за възрастни е 100— 200 mg през 6 h, a МДД - 1200 mg. При бъбречна не-
достатъчност (КК под 40 ml/min) след натоварваща доза от 200 mg Дизопирамидът се прилага по 100 mg през интервали от 10 до 30 h. Неговата ТПК е от 2 до 5 µg/ml. Взаимодействия. Засилва отрицателното инотропно и холинолитично действие на други лекарства. Фуроземидът ускорява неговото елиминиране. Плазмената концентрация на свободните молекули дизопирамид се повишава при хипопротеинемия, а се понижава при пресен миокарден инфаркт. Фенитоинът и други ензимни индуктори ускоряват метаболизма му. Нежелани реакции: Сърдечна недостатъчност (при продължителна терапия). Противопоказания: Миокардно увреждане, нарушения в левокамерната функция. PROCAINAMIDE • Procainamid "Spofa" (LEK) - ампули 500 mg/5 ml и таблетки 250 mg. Фармакокинетика: Производно на ПАБК с рКь 9,2, орална бионаличност 83±16%, ТПК 3-10 Hg/ml, СПП 16±5%, t1/2a при НБФ 3+0,6 h (при нарушена - от 6 до 13 h) и уринна екскреция в непроменен вид 67%. Фармакодинамика. В сравнение с хинидина прокаинамидът има по-силна антиаритмичната активност върху камерния проводен миокард, не притежава осадренолитична активност и има по-слаб Мхолиноли-тичен ефект. Показания: Камерни тахиаритмии (без дигиталисова интоксикация) — камерна екстрасистолия и пароксизмална камерна тахикардия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: От 500 до 1000 mg р.о. 3—4 пъти на ден в продължение на 4-5 дни. МДД за възрастни орално е 4 g. Венозно капково се прилага само в болнична обстановка. На възрастни без бъбречна и тежка сърдечна недостатъчност се въвежда венозно капково в насищаща доза 17 mg/kg прокаинамид в продължение на 60 min. ПД е 3 mg/kg/h. При наличие на тежка бъбречна недостатъчност, белодробен оток и Кардиогенен шок венозно капково в продължение на 60 min се въвежда 14 mg/kg прокаинамид. ПД в този случай е 1 mg/kg/h. Прокаинамидът се разрежда с физиологичен разтвор или 5% глюкоза. При някои болни с камерна аритмия след започване на лечение с лидокаин венозно капково постепенно може да се премине на орална терапия с прокаинамид, приложен в ДД от 35 до 50 mg/kg, разделена на 3-6 приема. След всяко прилагане на прокаинамид дозата на лидокаина се намалява с 25%. Обикновено след четвъртото прилагане на прокаинамид инфузията с лидокаин се прекъсва. За предоперативна подготовка на възрастни прокаинамидът се въвежда венозно в доза 500 mg/5 min (1 ml 10% разтвор/min). Нежелани реакции: Обща слабост, главоболие, безсъние, повръщане, агранулоцитоза; синдром, подобен на системен lupus erythematodes (артралгия, Перикардит, плевропневмонични промени, Хепатомегалия, хеморагичен перикарден излив). За разлика от lupus erythematodes мозъкът и бъбреците не се увреждат. Този синдром, предизвикан от прокаинамида, е обратим и отзвучава след прекъсване на лечението. Плазмените концентрации на прокаинамид, по-високи от 14 µg/ml, ca потенциално токсични. При болни
със сърдечна и бъбречна недостатъчност поради забавена екскреция ca възможни прояви на кумулация. Алкализирането на урината също забавя екскрецията на прокаинамида. Противопоказания: II и III степен на AV блок, изразена сърдечно-съдова недостатъчност, тежка коронаросклероза, повишена чувствителност към препарата. QUINIDINE • Chinidin retard (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg. • Chinidinum sulfuricum (Balkanpharma AD) — таб летки 200 mg. Фармакокинетика. Представлява декстростереоизомер на хинина с pKb 8,4, орална бионаличност 80+15%, СПП 87±3%, t1/2 6,2±1,8 h (при чернодробна цироза 9 h), ТПК от 2 до 6 µg/ml и Тmax 1-3 h. Около 80% от хинидина се хидролизира в черния дроб и екскретира с урината. При нейното алкализиране, а също при бъбречна, чернодробна и сърдечна недостатъчност екскрецията му намалява. Фармакодинамика: Мембраностабилизиращо ААС от клас IA, повлияващо предимно предсърдията. Липофилният хинолинов пръстен на хинидина навлиза между фосфолипидите на мембраната на клетките на проводния миокард, а хинуклидиновият му пръстен, съдържащ протониран азотен атом, остава извън мембраната и отблъсква натриевите йони. Така се блокира бързият натриев инфлукс, свързан с фаза 0 на акционния потенциал. Хинидинът измества фазата на реполяризация към неутралните стойности на потенциала, удължава ефективния рефрактерен период и акционния потенциал, но скъсява рефрактерния период на AV възел. Затова в някои случаи се наблюдава парадоксален Хинидинов ефект (деблокиране), поради възможността повече импулси да преминат през AV възела за единица време. В лечебни дози понякога се наблюдава синусова тахикардия, поради ваголитичното действие на препарата. Проводното време на AV възел се скъсява незначително, а в снопчето на His то се увеличава и интервалът QT и комплексът QRS се удължават. Преките отрицателни батмо-, дромо- и инотропни действия на хинидина до известна степен се антагонизират от неговото холинолитично действие. Препаратът има и известна алфа-адренолитична активност. Показания: Предсърдно мъждене и трептене и пароксизмална камерна тахикардия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Най-често в първите 1-3 дни хинидинът се приема орално в доза 200 mg през 4-6 h. МДД хинидин за възрастни е 4 g орално. След възстановяване на синусовия ритъм се преминава на ПД по 200 mg през 6 или 8 h продължително време. Още по-точно хинидинът се дозира според т.м. на болния за възрастни от 15 до 30 mg/kg/24 h орално и за деца от 15 до 60 mg/kg/24 h. Взаимодействия. Хинидинът намалява уринната екскреция на дигоксин. При ДД 1 g р.о. хинидин плазменото ниво на дигоксина може да се увеличи 2,5 пъти. Хинидинът може да засили ефектите на антихистаминните средства, бета- блокерите, Кумариновите антикоагуланти. При хипокалиемия неговата активност от-
слабва. Индукторите на чернодробните монооксигенази (фенитоин, фенобарбитал) скъсяват плазмения му полуживот. Нежелани реакции. Терапевтичната ширина на хинидина е малка, а кардиотоксичните му ефекти ca чести. Те се проявяват с удължаване на интервалите PQ и QT и разширяване на комплекса QRS. При разширяване на последния с повече от 25% в сравнение с нормата е необходимо дозата на хинидина да се намали с 50%. По-тежки кардиотоксични ефекти ca синусовата асистолия и AV блок, а при някои пациенти е възможно да се развие камерно мъждене (Хинидинов синкоп) с фатален изход. Във връзка с алфа- адренолитичната активност на алкалоида може да настъпи периферна вазодилатация и опасно понижаване на артериалното налягане. Лечението на хинидиновото отравяне се провежда с венозно вливане на натриев лактат (за понижаване екстрацелуларната концентрация на К+) и прилагане на адреномиметици. Препаратът значително по-рядко предизвиква дозонезависими НЛР (втрисане, обриви, астматични пристъпи, главоболие, тромбоцитопенична пурпура; Стомашно-чревни нарушения; шум в ушите, намаляване на слуха, световъртеж, фотофобия, смущения в цветното зрение; делир). Противопоказания: Сърдечна недостатъчност, AV блок, синдрома на болния синусов възел.
4.2.1.2. Лидокаиноподобни средства (клас IB) LIDOCAINE • Lidocain (Egis) - ампули 10% 2 ml (за кардиологията). • Lidocain (Sopharma) - ампули 0,5% 10 ml, 1% 10 ml, 2% no 2 и 10 ml. • Xylocaine (Astra) - ампули 0,5%/20 ml; 1% no 20 и 50 ml; 2% no 20 и 50 ml. Фармакокинетика: Амид с pKb 7,9, СПП 70+5%% и t1/2 l,8±0,4 h. В черния дроб се Метаболизира още при първото си преминаване до метаболит, притежаващ 60-80% от активността му. ТПК на лидокаина като антиаритмично средство варира от 2 до 6 µg/ml, a токсичната му плазмена концентрация в повечето случаи е над 10 |ig/ml (и рядко между 6 и 10 µg/ml). Фармакодинамика. Лидокаинът има по-силен и попродължителен местен анестетичен ефект в сравнение с прокаина. Неговата антиаритмична активност е селективна. Тя се проявява при венозно и мускулно прилагане и се дължи на блокиране натриевия инфлукс в клетките на миокарда, т. е. фаза 0 (фазата на бърза деполяризация), както и с ускоряване (скъсяване) на реполяризацията. Рисков фактор за бременността: В. Показания. Като антиаритмично средство лидокаинът се прилага за лечение на камерна тахикардия (особено в острата фаза на миокардния инфаркт), а също за профилактика на камерна фибрилация при инфаркт на миокарда. Приложение. При камерна тахикардия се вливат струйно i.v. 50-75 mg лидокаин в продължение на 2 min. При липса на ефект дозата се повтаря през 5-10 min. Следва i.v. инфузия с 2-4 mg/min лидокаин. Нежелани реакции: При предозиране на лидокаин се наблюдават артериална хипотония, дихателна
депресия, гърчове, нарушена AV проводимост, Метхемоглобинемия. Лидокаинът и неговите метаболити преминават диаплацентарно. При около 30% от новородените, на чийто майки е прилаган лидокаин по епидурален или парацервикален начин или като антиаритмично средство, се наблюдава дихателна депресия и брадикардия. Противопоказания: II и III степен на AV блок, чернодробна недостатъчност, хинидинова терапия. MEXILETINE • Katen (Slovakofarma) - капсули 100 mg. • Mexitil (Boehringer Ingelheim) - ампули 250 mg/10 ml и капсули по 50 и 200 mg. Фармакокинетика. Оралната му бионаличност е 87±13%, СПП 63±3%, t1/2 9,2±2,1 h и ТПК 0,5-1,5 µg/ ml. Фармакодинамика: Мембраностабилизиращо ААС от клас IB, структурен аналог на лидокаина (вж. там) с подобни на него електрофизиологични свойства и с по-силно потискащо действие върху инфлукса на Na+. Показания: Камерна екстрасистолия и камерна тахикардия при болни с ИБС със или без миокарден инфаркт; Дигиталисови и други фармакогенни камерни аритмии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Мексилетинът се въвежда венозно в начална доза 125-250 mg за 5-10 min. Поддържащата доза се прилага венозно капково в продължение на 3 h със скорост 0,5-1 mg/min. Препаратът се разрежда с физиологичен разтвор, 5% глюкоза, натриев хидрогенкарбонат, натриев лактат или левулоза (500 mg субстанция/500 ml разтворител). Началната орална доза мексилетин е 400 mg. След 120 min се преминава на ПД от 200-250 mg през 6 или 8 h. Взаимодействия. Морфиномиметиците намаляват чревната резорбция на препарата. Мексилетинът засилва тремора при болни с паркинсонова болест. Нежелани реакции: Повръщане, смущения в говора, обърканост, сънливост, атаксия, нистагъм, парестезии, гърчове. Тези НЛР изчезват с намаляване на дозата. При развитие на брадикардия и хипотензия се инжектира атропин венозно (0,5-1 mg), а на гърчове диазепам. Токсичната плазмена концентрация е над 2 µg/ml мексилетин. PHENYTOIN • Diphenin* (Medexport) - таблетки 100 mg. • Epilan-D (Gerot) - таблетки 100 mg. • Phenytoin (AWD) - таблетки 100 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 90±3%, t1/2 от 6 до 24 h (дозозависим), СПП 89±23. Метаболизира се в черния дроб до неактивни метаболити. Метаболизмът му е генетично детерминиран. Фармакодинамика. Фенитоинът забавя скоростта на възстановяване на волтаж-зависимите натриеви канали. На това се дължи неговият антиепилептичен и антиаритмичен ефект. Акционният потенциал и интервалът QT се скъсяват. В терапевтични дози препаратът понижава автоматизма на снопа на Хис и влакната на Пуркиние. Фенитоинът премахва AV блок при дигиталисова интоксикация, но приложен във високи дози, той може да предизвика AV блок.
Показания: Дигиталисова интоксикация; grand mal (вж. гл. 2.3.2). Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При дигиталисова интоксикация, предизвикала SV и камерна аритмия, първият ден се прилагат 800 mg фенитоин, вторият и третият ден по 500-600 mg, след което се преминава на ПД 300— 500 mg/24 h (вж. още гл. 2.3.2).
4.2.1.3. Мембраностабилизиращи средства от клас IC FLECAINIDE* • Tambocor* — таблетки по 50, 100 и 150 mg. Показания: Тежки камерни нарушения, пароксиз мални надкамерни тахикардии при синдрома на WPW, Пароксизмално предсърдно мъждене, AV re-entry та хикардии и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Прилага се орално по 100 mg/12 h Нежелани реакции: Световъртеж, главоболие, повдигане, зрителни нарушения, отпадналост. Има известен проаритмичен ефект (може да влоши съществуваща камерна аритмия или дори да я предизвика). Противопоказания: AV блок от II или III степен; десен бедрен блок, Кардиогенен шок, ко- медикация с Ritonavir, повишена чувсвтвителност към флекаинид. PROPAFENONE • Prolekofen (LEK) - ампули 3,5% 10 ml и 70 mg/20 ml; таблетки по 150 и 300 mg. • Propastad (Stada) - филм-таблетки по 150 и 300 mg. • Rytmonorm (Knoll) - ампули 70 mg/20 ml; филмтаблетки по 150 и 300 mg. • Rytmonorm (Unipharm) - филм-таблетки 150 mg. Фармакокинетика. Има дозозависима орална би оналичност от 5% до 50% (поради екстензивен чер нодробен метаболизъм), t1/2 5,5±2,1 h, СПП 85-95% и ТПК 330-+130 ng/ml. Фармакодинамика: Мембраностабилизиращо ААС от клас IC. Инхибира провеждането главно в снопчето на His и влакната на Purkinje и удължава QRS-интервала. Показания: Пристъпи на пароксизмална, надкамерна и нодална тахикардия; аритмии и тахикардии при синдрома на WPW; за поддържане на синусов ритъм след регулиране на предсърдно мъждене, трептене и тахикардия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: От 150 до 300 mg p.o./8 h. Струйно венозно се въвежда по 1 mg/kg (МДД 140 mg). Нежелани реакции: Главоболие, повръщане, запек, кожни обриви, зрителни нарушения, тремор; във високи дози - AV блок.
4.2.2. Бета-блокери (клас II) Фармакотерапевтично значение при суправентрикуларни и вентрикуларни тахиаритмии имат следните препарати с бета- блокираща активност (вж. гл. 4.4.3.1): • Кардиоселективни b1- блокери: Acebutolol, Ateno lol, Metoprolol. • Неселективни b - блокери: Oxprenolol, Pindolol, Pro pranolol.
Бета-блокерите потискат b1- рецепторите в миокарда и намаляват възбудимостта на синусовия възел и на ектопичните огнища. Те екранират сърцето от възбудни симпатикови импулси. Бета-блокерите намаляват аритмогенната роля на сАМР в миокарда. Понижават наклона на кривата на акционния потенциал във фазата 0 (деполяризация).
4.2.3. Амиодароподобни средства (клас III) AMIODARONE • Amiokordin (KRKA) - таблетки 200 mg. • Amiodarone (MSD) - таблетки по 100 и 200 mg. • Amiodarone - Rivo (Rivopharm) - таблетки 200 mg. • Amiodarone (Balkanpharma AD) - таблетки 200 mg. • Cordarone (Sanofi Winthrop) - ампули 150 mg/3 ml и таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Амиодаронът е бензофураново производно, съдържащо 37,23% йод. Има орална бионаличност 46±22%, дълъг t1/2 (25±12 дни) и СПП 99,98±0,01%. ТПК е от 1 до 2,5 Hg/ml, a токсичната над 3,5 g/ml. Метаболизира се 100% в черния дроб, като йодът се отделя от молекулата и се екскретира с урината. Фармакодинамика. Потиска автоматизма на синусовия възел. Забавя проводимостта на AV възел, но не променя скоростта на провеждане в системата на HisPurkinje. Удължава платовидната фаза 2 на акционния потенциал на миокардните клетки и увеличава абсолютния рефрактерен период. Проявява антифибрилаторен ефект. Облекчава сърдечната дейност, без съществено да променя сърдечния дебит и миокардния контрактилитет. Действа съдоразширяващо върху коронарните и периферните съдове. Има известна алфа- и бета- адренолитична активност. Показания. Поради значителни НЛР показанията на амиодарона се ограничават до следните животозастрашаващи състояния: рекурентни камерна фибрилация и Хемодинамично нестабилна камерна тахикардия при пациенти, Рефрактерни на друга антиаритмична терапия. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Обикновено лечението започва с ДД 400-600 mg орално. След една седмица се преминава на ПД - 200 mg/24 h в един прием в продължение на 5 дни от седмицата (2 дни пауза). Антиаритмичната активност се проявява след 2 до 3 дни. Венозно амиодаронът може да се инжектира бавно (за 2—3 min) в доза 150 mg 1-2 пъти на ден в продължение на не повече от 3 дни. Взаимодействия. При ко-медикация с бета-блокери нараства рискът от нарушения в автоматизма и проводимостта. Амиодаронът може да измести Кумариновите антикоагуланти от плазмените протеини и да засили техния ефект. Той повишава серумните нива на дигоксин и фенитоин. Нежелани реакции: Брадикардия или синусов арест (при 2 до 4% от пациентите), полиморфна камерна тахикардия с удължаване на QT интервала; кашлица и прогресираща диспнея (в 2 до 7%); паркинсонизъм; фотосензибилизация; зрителни смущения с прогресивна загуба на зрението, обратими дозозависими корне-
ални микроотлагания и кърваво виждане (при 10% от болните); нарушения във функциите на щитовидната жлеза (хипо- или хипертиреоидизъм), повишаване плазмените нива на аминотрансферазите. При терапия с амиодарон, продължаваща повече от три месеца, могат да се наблюдават НЛР от страна на всички органи. Тежък страничен ефект е развитието на интерстициална или алвеоларна пневмония и фиброза на белия дроб. В около 10% от случите е възможен фатален изход, свързан с пулмонална токсичност. Затова е Нерационално и много рисковано използването на амиодарон продължително време, например като антиангинозно средство. Противопоказания: Абсолютни - синусова брадикардия, II и III степен на AV блок, Кардиогенен шок, повишена чувствителност към препарата, тежка чернодробна недостатъчност; относителни - ХОББ, хипо- и/или хипертиреоидизъм, паркинсонова болест, лактация (поради значителната млечна екскреция на амиодарон бебето трябва да бъде отбито). SOTALOL • Darob (Knoll) - ампули 40 mg/4 ml и таблетки 160 mg. • Darob mite (Knoll) - таблетки 80 mg. • Sotalex (Bristol) - ампули 40 mg/4 ml и таблетки 160 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 90— 100% и t1/212±3 h. He се свързва с плазмените протеини. С урината се екскретира в непроменен вид над 75%. Фармакодинамика: Неселективен бета-блокер с амиодароподобна антиаритмична активност. Удължава плато фазата на акционния потенциал и увеличава продължителността на абсолютния рефрактерен период. Отслабва миокардния контрактилитет, забавя AV проводимост. Показания: Надкамерна тахикардия (вкл. синдром на WPW), камерна тахикардия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Лечението започва с 80 mg/12 h орално. ДД соталол варира от 160 до 480 mg, разделена в 2 до 3 приема. Таблетките се назначават преди хранене с малко течност. При спешни състояния Соталолът се въвежда бавно венозно (за 4-5 min) в доза 20 mg под ЕКГ контрол. Повторно въвеждане се прави в случай на необходимост след 20 min. МДД соталол венозно за възрастни е 1,5 mg/kg. При КК от 10 до 30 ml/min ДД се намалява с 50%, а при КК под 10 ml - със 75%. Взаимодействия. Диуретиците, предизвикващи хипокалиемия и хипомагнезиемия, предразполагат към развитие на камерна тахикардия при комедикация със соталол. Нежелани реакции: Брадикардия, хипотензия, нарушения в AV проводимост, сърдечна недостатъчност; ксеростомия, диспептични явления; световъртеж, главоболие, парестезии; конюнктивити, кератоконюнктивити; развитие на т. нар. синдром на "сухите очи"; непоносимост към контактни лещи; бронхоспазъм, бронхит; кожни обриви, псориатична дерматоза, алопеция. Противопоказания: ХСН, Кардиогенен шок, AV блок от II и III степен, синоатриален блок, хипотензия, метаболитна ацидоза, ХОББ, ХОАБ повишена чувст-
вителност към соталол и/или сулфонамиди; удължен QT интервал, респ. ко-медикация с лекарства, удължаващи QT интервала, като антиаритмични средства от клас IA (хинидин, дизопирамид, прокаинамид), фенотиазинови невролептици, трициклични антидепресанти и някои H1-блокери (астемизол, терфенадин).
4.2.4. Калциеви антагонисти (клас IV) ADENOSINE • Adenocor (Sanofi Winthrop) — ампули 6 mg/2 ml. Фармакокинетика. Аденозинът се съдържа под различни форми във всички клетки на организма. Той има важна роля в системите на продукция и използване на енергия. Съществува механизъм за обмен на аденозина, предимно в еритроцитите и съдовия ендотел. Полуживотът на на аденозина е от 10 до 30 s. Бъбреците и черният дроб не участват в Метаболизирането на аденозин, пради което неговата ефективност не се променя при бъбречна и/или чернодробна недостатъчност. Фармакодинамика: Аденозинът стимулира специфични мембранни рецептори (А1 и А2). Това води до инхибиране на калциевия инфлукс и до активиране на аденилатциклазата. Аденозинът отваря калиевите капали, инхибира синоатриалния и главно AV възел. Показания: SV тахикардия с тесен QRS комплекс. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Прилага се само в болници с възможности за сърдечно мониториране и кардиореспираторна реанимация. Началната доза при възрастни е 3 mg аденозин (според FDA — 6 mg). Тя се се въвежда bolus i. v. (за около 2 s). Ако след тази първа доза не се прекъсне надкамерната тахикардия още в първите 1 до 2 min, допълнително bolus i. v. се въвеждат 6 mg. Ако и след втората доза аденозин не се получи терапевтичен ефект, се прилага допълнително трета доза (12 mg bolus i. v.). МЕД е 12 mg. Не се препоръчват допълнителни или по-високи дози. Взаимодействия. Дипиридамолът инхибира Метаболизирането на аденозина и при едновременното им приложение дозата на аденозина трябва да се намали значително. Метилксантините (кофеин, теофилин) конкурентно изместват аденозина от неговите рецептори и го правят по-малко ефективен. При пациенти, претретирани с бета-блокери или болни със сърдечна недостатъчност, аденозинът се предпочита пред верапамил и дилтиазем при лечение на SV тахикардия за избягване на потискащите ефекти върху SA и AV възел. Във връзка с неговия кардиодепресивен и периферен вазодилатиращ ефект верапамилът може да бъде фатален, ако се приложи най болни с вентрикуларна тахикардия, докато аденозинът с неговото краткотрайно действие не повлиява вентрикуларна тахикардия. Нежелани реакции: Главоболие, хипотензия, гръдна болка, инхибиране на синусовия или AV възел, зачервяване на лицето, скъсяване на дишането/диспнея, хипервентилация, (при 12% от случаите), замаяност, гадене, болки във врата и гърба, замъглено виждане. Противопоказания: Бронхиална астма, AV блок от II или III степен, синдром на болния синусов възел.
DILTIAZEM Има t 3,7±1,2 h и PRF С. Блокира калциевия инфлукс. Забавя провеждането на нервните импулси през AV възел. Разширява коронарните и периферните артерии и намалява следнатоварването на сърцето. Има антиаритмична, антистенокардна и антихипертензивна активност (вж. гл. 4.3.6). GALLOPAMIL • Procorum (Knoll) — филм-таблетки по 50 и 100 mg. Фармакокинетика. Представлява метоксипроизводно на верапамила с близка на него фармакологична характеристика. Чревната му резорбция е висока (90—95%), но поради изразен first pass effect неговата орална бионаличност е ниска (15—22%). Затова орално се приема в сравнително високи дози. Галопаилът има СПП от 80% до 90% и t½ 4—8 h. Излъчва се с урината (50-60%) и фекалиите (40—50%). Само 1—2% се елиминира неметаболизиран с урината. Има ТПК 0,5-1 mg/1. Показания: AV нодални re-entry- тахикардии, надкамерни тахикардии с бързо предсърдно-камерно провеждане, камерни тахикардии (предизвикани от натоварване при придружаваща миокардна исхемия). Приложение. Приема се по 50 mg от 2 до 3 пъти на ден. МДД е 200 mg р.о. Нежелани реакции: Гадене, световъртеж, главоболие, запек, отпадналост, кожни обриви, брадикардия, синоатриален блок, AV блок, артериална хипотония, сърдечна недостатъчност. Противопоказания: Ко-медикация с бета-блокери (поради потенциране на отрицателния инотропен ефект), Кардиогенен шок, AV блок от II и III степен, синдром на WPW, артериална хипотония, ХСН ИВ— III степен, остра сърдечна недостатъчност, тежки бъбречни и/или чернодробни нарушения, бременност, лактация, деца. VERAPAMIL • Falicard (AWD) - филм-таблетки по 40, 80 и 120 mg и ампули за i.v. приложение 5 mg/2 ml. • Isoptin (Knoll) - ампули 5 mg/2 ml; дражета по 40 и 80 mg; филм-таблетки 80 mg. • Isocor (Sopharma) - ампули 5 mg/2 ml. • Isoptin mite (Knoll) - филм-таблетки 40 mg. • Isoptin (Knoll) - депо-таблетки 80 mg. • Isoptin Retard (Knoll) - депо-таблетки 240 mg. • Isoptin SR (Knoll) - депо-таблетки 120 mg. • Lekoptin (LEK) - дражета no 80 и 120 mg. • Lekoptin mite (LEK) - дражета 40 mg. • Verapamil (НИХФИ) - филм-таблетки 40 mg. • Verapamil Hydrochloride (Unipharm) - таблетки 80 mg. • Verapamil Retard (Balkanpharma AD) - депо-таб летки 120 mg. • Verapamil Wolff (Wolff) - таблетки no 40, 80 и 120 mg. Фармакокинетика. Оралната му бионаличност е ниска (22+8%), поради бърз чернодробен метаболизъм. Има СПП 90±2%, t 1/2 4+1,5 h и ТПК 120±40 ng/ml. Фармакодинамика: Блокира навлизането на калциевите йони в миокардните клетки през L-тип волтаж-зависимите Са2+ канали. Действат предимно на нивото на AV възел. Има също периферен и корона-
рен вазодилатативен ефект. Намалява потребността от кислород на миокарда. Притежава отрицателен дромо-, хроно- и инотропен ефект. В по-високи дози действа антихипертензивно. Ефектите му се проявяват след 1-2 h и продължават около 5 h. Показания, При предсърдни аритмии (надкамерна тахикардия, предсърдно мъждене и трептене) верапамилът е по-ефективен от хинидина, прокаинамида и пропранолола. Той се прилага профилактично и като антистенокардно средство при стабилна и нестабилна стенокардия, особено придружена от предсърдна екстрасистолия и склонност към тахикардия. Повлиява благоприятно ангинозните пристъпи при болни с артериална хипертония. Показан е още при хипертрофична кардиомиопатия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: По 40-80 mg p.o./8 h. При ангинозни пристъпи или при пароксизмална SV тахикардия препаратът се въвежда венозно по 0,145 mg/kg (равни на около 10 mg) за 10-60 s при контролиране на ЕКГ и артериалното налягане. Ефектът му при венозно приложение е краткотраен (10-20 min). Затова се препоръчва продължителна инфузия на верапамил в доза 5 µg/kg/min. Нежелани реакции: Дразнене на стомашната лигавица, запек, световъртеж, главоболие, оток на глезените, повишена раздразнителност, кожни обриви, сърбеж, хиперпролактинемия, галакторея, брадикардия, AV блок; при бързо i.v. приложение - хипотензия, брадикардия, асистолия. Противопоказания: Тежка Конгестивна сърдечна недостатъчност; тежка хипотензия; Кардиогенен шок; II или III степен на AV блок (с изключение на пациенти с функциониращ изкуствен камерен пейсмейкър); синдром на болния синусов възел (с изключение на пациенти с функциониращ изкуствен камерен пейсмейкър); камерна тахикардия; ко-медикация с бетаблокери; свръхчувствителност към верапамил.
4.2.5. Средства, ускоряващи проводимостта Те включват адреномиметици (изопреналин, орципреналин*, ефедрин) и някои М-холинолитици (атропин). Прилагат се при забавяне (брадикардия) или прекъсване на провеждането в даден участък на възбудно-проводната система (напр. при синусопредсърден, вътрепредсърден, предсърдно-камерен и вътрекамерен блок). При "сърдечен арест" (внезапно спиране на сърцето) е показана електрическа дефибрилация. Започва се с 50 до 150 J и при необходимост силата на DC тока се повишава до 300-360 J). При липса на ефект bolus венозно или интракардиално се инжектира епинефрин (адреналин), калциев хлорид или калциев глюконат, разредни с физиологичен разтвор.
4.2.6. Дигиталисови гликозиди Дигиталисовите гликозиди удължават рефрактерния период на AV възела във връзка с пряко действие и рефлекторно засилена вагусова стимулация. Със спешната терапия на предсърдното мъждене се нама-
лява честотата на камерните съкращения и се възстановява помпената функция на сърцето. Сърдечните гликозиди забавят камерния ритъм без да повлияват предсърдното мъждене. Затова те трябва да се комбинират с хинидин или с прокаинамид, които удължават рефрактерния период на предсърдията и намаляват честотата на предсърдните съкращения. Приложени самостоятелно, хинидинът и прокаинамидът намаляват помпената функция на сърцето. Дигитоксинът и Дигоксинът ca най-ефикасните средства за лечение на предсърдно трептене. Предизвиканото от тях повишаване на вагусовата активност може да превърне трептенето на предсърдията в мъждене. Това се счита за успешен лечебен резултат, защото честотата на камерните съкращения по-лесно се контролира при предсърдно мъждене, отколкото при предсърдно трептене. Често при прекъсване приемането на сърдечните гликозиди настъпва възстановяване на синусовия ритъм, но ако това не се получи, те се прилагат в комбинация с хинидин или прокаинамид. Във връзка с положителния батмотропен ефект на сърдечните гликозиди те ca противопоказани при камерни аритмии, защото могат да превърнат камерната тахикардия в камерно мъждене.
4.2.7. Калиеви и/или магнезиеви соли KALII ASPARTAS & MAGNESII ASPARTAS • Apogefa (AWD) - таблетки. • Calmangin (НИХФИ) - таблетки. • Kalium-Magnesium "Apogepha" (Apogepha) - таб летки. • K-Mg Asparaginat (Berlin-Chemie) - флакони 500 ml. • Pamaton (Balkanpharma AD) - филм-таблетки. • Panangin (Gedeon Richter) - ампули 10 ml и дражета. Ампулите Panangin в 10 ml съдържат 452 mg кали ев аспартат (= 103,3 mg К+) и 400 mg магнезиев аспар тат ( = 33,7 mg Mg2+), a дражетата съдържат по 158 mg калиев аспартат (= 36,2 mg К+ ) и 140 mg магнезиев аспартат (=11,8 mg Mg2+). Флаконите K-Mg Asparaginat от 500 ml съдържат по 5 g Kalium- DL- hydrogenasparaginat и MagnesiumDL-hydrogenasparaginat, плюс 10 g Sorbitol. Филм таб-летките Pamaton съдържат по 166 mg калиев аспартат и 175 mg магнезиев аспартат. Фармакодинамика. Аспарагиновата киселина улеснява транспорта на К+ и Mg2+ в миокардните клетки. В резултат се подобрява Миокардният метаболизъм, отстраняват се нарушенията в зараждането и провеждането на възбудните импулси. Показания: Сърдечни аритмии (тахиаритмия, камерня екстрасистолия), особено тези, свързани с дигиталисова интоксикация, перикардни кръвоизливи и др.; стенокардия; постинфарктни състояния. Приложение. Въвежда се i.v. (най-често капково) от 250 до 300 ml 1-2 пъти на ден със скорост на вливане 25 k/min. При използване на ампулите за венозна инфузия те предварително се разреждат с 510% разтвор на глюкоза. Еднократната доза е 5 ампули/500 ml глюкоза. При тежки случаи 1-2 ампули от препарата се разреждат с 10—20 ml 10% глюкоза или физиологичен раз-
твор и се инжектират бавно венозно. При ритъмни нарушения се приемат 2 филм-таблетки (дражета)/8 h след хранене. За продължителна профилактика - 1 филм - таблетка (драже)/8 h след хранене. Нежелани реакции при бързо i.v. вливане: Затопляне на главата, дразнене на венозната стена. Противопоказания: Анурия, остра бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия. KALII CHLORIDUM (Potassium Chloride) • Kalium chloratum (Sopharma) - ампули 15% 10 ml и таблетки 500 mg. • Kalium chlorid (Boehringer Ingelheim) - ампули 14,9% 10 ml. • Kalium chlorid 14,9% Braun (Braun Melsungen) ампули 10 ml. • KC1 retard Zyma (Zyma) - таблетки 600 mg. Фармакодинамика. Хиперкалиемията, която се наблюдава след прилагане на калиеви препарати, води до понижаване на мембранния потенциал на покой. Калиевите йони ca антагонисти на калциевите, респ. на сърдечните гликозиди. Показания: Аритмии, свързани с дигиталисова интоксикация и хипокалиемия; загуба на К+ при продължителна терапия с кортикоиди, ацетазоламид, салуретици или при повръщане и диарии, придружени от голяма загуба на течности и електролити. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. За венозна инфузия се използват 0,3— 0,5% разтвори на калиев хлорид в 5% глюкоза. За 24 h могат да се въведат до 1500 ml от приготвения по този начин разтвор, като за 1 h се въвеждат до 500 mg калиев хлорид. През няколко часа се контролират плазмените нива на К+ (референтни стойности 3,5-5,5 mmol/I). Орално препаратът се приема по 1 g 3-5 пъти на ден (1 g К+ = 13,2 mmol К+). Таблетките трябва да се приемат предварително разтворени във вода. Нежелани реакции. При бързо венозно въвеждане на разтвори на калиев хлорид се развиват тежки нарушения в сърдечната дейност. Хиперкалиемията, която се наблюдава след прилагане на калиеви препарати, води до понижаване на мембранния потенциал на покой и намаляване наклона на кривата на трансмембранния потенциал на миокардните клетки във фаза 4. Ранен признак на калиева интоксикация ca парестезиите. След орално приложение ca възможни повръщане, диария, разязвявания на стомашната и чревната лигавица и дори перфорации (при приемане на неразтворени във вода таблетки). Противопоказания: Бъбречна недостатъчност, язвена болест, хиперкалиемия. KALINOR (Knoll) - ефервесцентни таблетки, съдържащи калиев цитрат 2,17 g и калиев хидрогенкарбонат 2 g. Фармакокинетика. Kalinor се резорбира в горната част на стомашно-чревния тракт. Тридесет минути след приемането му в доза 1 таблетка (= 40 тто1 К+) плазменото ниво на К+ се повишава с 0,5-1 mmol/1. Показания: Хипокалиемия, вкл. Фармакогенна (свързана с предозиране на Дигиталисови гликозиди, салидиуретици и др.); профилактика на хипокалиемия при кетоацидоза; вторична профилактика на нефролитиаза.
Приложение: По 1 таблетка на ден. Таблетките се разтваря в 150-200 ml вода или плодов сок и се изпива в продължение на 10-15 min. Взаимодействия. Ко-медикацията на Kalinor c Карденолиди намалява тяхната терапевтична ефективност. Предупреждение. Калий - запазващите диуретици, НПВС и инхибиторите на АСЕ намаляват уринната екскреция на К+ и могат да предизвикат хиперкалиемия. Последната се наблюдава по-често при пациенти с бъбречна недостатъчност. Нежелани реакции: Повръщане, епигастралгия, флатуленция, диария, сърбеж; при предозиране - хиперкалиемия (брадикардия, AV блок, камерно мъждене, високи Т-вълни, разширяване на QRS - комплекса, хипотензия, парестезии, обърканост). Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, дехидратация, хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, болест на Адисон. MAGNESII ASPARTAS (Magnesium Aspartate) • Magnerich (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика. Магнезиевите йони възпрепятс тват навлизането на калциевите йони през пресинаптичнта мембрана, намаляват екзоцитозата на ацетил холин и потискат нервно - мускулното провеждане. Мембранната натриево-калиева аденозинтрифосфата за в миокарда е магнезий - активируема. Вероятно чрез освобождаване на простагландини магнезият потиска тромбоцитната агрегация. Показания: Като допълнителна терапия при ритъмни нарушения на сърцето, магнезиев дефицит при небалансирани диети, бременност, кърмене, хроничен алкохолизъм, чернодробна цироза, нощни спазми на подбедриците, миалгии, за профилактика на калциевооксалатна литиаза, тромбемболичната болест; болни, прекарали остър инфаркт на миокарда и др. Приложение. На възрастни препаратът се назначава орално в доза от 500 до 2000 mg/8 h в продължение на 1 месец. Таблетките се приемат с малко вода след хранене. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Magnesii sulfas. MAGNESII OROTAS (Mafnesium Orotate) • Magnerot (Worwag Pharma) - таблетки no 500 mg, еквивалентен на 32,8 mg Mg2+. Фармакодинамика. Магнезиевите йони пречат на навлизането на калциевите йони през пресинаптичнта мембрана, намаляват ацетилхолиновата екзоцитоза, потиска тромбоцитната агрегация. Мембранната натриево-калиева аденозинтрифосфатаза в миокарда е магнезий-активируема. Оротовата киселина активира магнезия в клетката, като по този начин се избягват приемането на високи дози и съпътстващите ги диарии. Тя действа анаболно и хепатопротективно, а също понижава плазмените нива на холестерол, триглицериди, LDL и VLDL. Показания: Сърдечен инфаркт и миокардни некрози, стенокардия, сърдечни аритмии, мускулни крампи, атеросклероза, артериити, нарушен липиден обмен. Приложение. Началната орална доза Magnerot, необходима за възстановяване на магнезиевите депа, при възрастни е 1000 mg/8 h в продължение на 1 седмица, след което се преминава на ПД - 500 mg/12 h. За деца
над 6 години ДД Magnerot варира от 500 до 1500 mg. При нощни крампи на мускулите на подбедриците препаратът се назначава вечер в ДД 2 до 3 таблетки. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Magnesii sulfas.
4.3. Антиангинозни (антистенокардни) средства При коронарна недостатъчност има дисбаланс между доставянето и нуждата от кислород на сърцето. Ангинозните пристъпи най-често се проявяват при допълнително физическо или психическо натоварване, което чрез включване на засилени симпатикови импулси към сърцето повишава кислородната консумация. Съществуват различни фармокотерапевтични подходи за коригиране на дисбаланса в коронарната хомеостаза. Органичните нитрати премахват повишаването на периферното съпротивление и на теледиастолното налягане в лявата сърдечна камера, предизвикани от бета-блокерите. От друга страна, бета-блокерите отслабват рефлекторното повишаване на сърдечния ритъм и на ударния обем, предизвикани от нитросъединенията. Затова е рационално да се комбинират препарати от групата на бета-блокерите и органичните нитрати (особено тези с пролонгиран ефект). Понякога се налага комбиниране на бета-блокери с Карденолиди, тъй като последните намаляват техния отрицателен инотропен ефект. Включването на Метаболотропни кардиопротектори (триметазидин, магнезиеви соли, левокарнитин) подобрява миокардния метаболизъм и разрежда стенокардиите пристъпи. Комбинацията от триметазидин и пропранолол е значимо по-ефективна по отношение резултатите от теста с физическо обременяване и клиничните параметри в сравнение с комбинацията изосорбид динитрат / пропранолол. За овладяване на ангинозната болка органичните нитрати се комбинират с морфиномиметици и средства за предизвикване на невролептична аналгезия (фентанил/дроперидол). При миокарден инфаркт антистенокардните средства се прилагат едновременно с антитромбозни средства (Фибринолитици, антикоагуланти, тромбоцитни антиагреганти). При стенокардия, развила се по време на климакса (вкл. и при мъже), както и при тежки форми на стенокардия, наред с бета-блокери и нитрати с пролонгиран ефект се използват анаболни и други средства. При тежки форми на ИБС (фиг. 4.4) ca ефективни кардиохирургични методи на лечение (ангиопластика, коронарен bypass1), последвани от коренна промяна в начина на хранене, съчетани с ежедневен активен двигателен режим, многофакторен рисков контрол (вкл. контролиране на хипертонията и хиперхолестеролемията) и др. Така болните се възвръщат към пълноценен живот.
1
Фиг. 4.4. Схема на коронарограма на болен И. Л., 56 г. с диагноза ИБС - триклонова коронарна болест. Артериална хипертония — III ст. Състояние след задно-долен и латерален нетрансмурален миокарден инфаркт. Стрелките показват стенозите на дясната и лявата коронарна артерия, а цифрите - вероятния процент на запушване (история на заболяването № 1093/99 - Университетска болница по сърдечно-съдова хирургия "Св. Екатерина", Медицински университет - София)
4.3.1. Тромбоцитни антиагреганти Ацетилсалициловата киселина в ниски ДД (от 75 до 100 mg) потиска тромбоцитната агрегация и увеличава преживяемостта при болни с остър миокарден инфаркт. Тя също намалява инфарктния риск при пациенти с нестабилна angina pectoris. Други тромбоцитни антиагреганти ca препаратите Clopidogrel, Dipyridamole, Indobufen, Ticlopidine, Tirofiban (вж. гл. 10.1.1).
4.3.2. Органични нитрати (донори на NO) Фармакодинамика. Органичните нитрати (глицерилтринитрат, изосорбиддинитрат, пентеритритилтетранитрат) и неорганичните нитрати (нитропрусиднатрий) се метаболизират в съдовите миоцити, генерирайки азотен оксид (NO). Подобно на азотния оксид органичните нитрати се отличават с висока липидоразтворимост. Те лесно навлизат в гладкомускулните клетки, където след взаимодейстие със SH - групи, генерират азотен оксид. Затова при изтощение на сулфхидрилните посредници в организма се развива привикване (толеранс) към органични нитрати. Това обаче не се отнася за нитроп-русид-натрия и молсидомина, които се метаболизи-
Авторът на тези редове благодари най-сърдечно на колегите д-р Ст. Цолов, д-р Н. Стоянова и доц. д-р Ст. Денчев от кардиологичната клиника при ДУБ "Александровска", а също на екипа, ръководен от проф. д-р Ал. Чирков, директор на Университетската болница по сърдечно-съдова хирургия "Св. Екатерина" - София, дарил го с втори живот на 28.12.1999 г.
рат до азотен оксид без необходимост от ензим - катализиращо стъпало, респ. от сулфхидрилни посредници. N0 се свързва силно с хемичната група на разтворимата гуанилатциклаза, активира ензима и увеличава вътреклетъчната концентрация на cGMP. Последният секвестира (отвежда) свободните калциеви йони в саркоплазматичния ретикулум и предизвиква гладкомускулна релаксация. Глицерилтринитратът освен това потиска тромбоцитната агрегация. NO медиира съдоразширяващите ефекти не само на нитратите, но и на редица ендогенни вещества (ANP, ацетилхолин, VIP, кинини, SP). При физиологични условия тези вещества активират конститутивната NO синтаза, която в съдовия ендотел синтезира NO от аминокиселината L-arginine. Нитровазодилататорите доставят N0 по ендотел-независим механизъм. Те ca ефективни дори в случаи, при които ендотелната функция е силно увредена, например при коронаросклероза. При патологични условия се активира индуцируемата NO-синтаза в съдовия ендотел и в други клетки. Биосинтезират се огромни количества NO и това допринася за прогресивно понижаване на артериалното налягане, например при септичен шок. Хемодинамичните ефекти на органичните нитрати показват известна селективност по отношение на капацитивните съдове (вени, венули), докато нитропрусид-натрия притежава неселективна съдоразширяваща активност. Венодилатацията намалява преднатоварването на сърцето. Това предизвиква намаляване на камерното напълване, диаметъра на камерите и налягането върху камерните стени. Крайният резултат е, че се намалява работата на сърцето, както и неговите потребности от кислород. Освен това се подобрява коронарният кръвоток, защото се понижава лявото вентрикуларно и крайното (end-) Диастолно налягане. Умереното понижаване на артериолния тонус на свой ред намалява следнатоварването на сърцето и допълнително допринася за намаляване на кислородните потребности на миокарда. Глицерилтринитратът се отличава със своята способност да подобрява кръвоснабдяването в исхемичните участъци и особено в субендокардната област чрез повлияване на авторегулацията (преразпределянето) на коронарното кръвообращение. Органичните нитрати действат релаксиращо и върху някои извънсъдови области и могат да облекчат спастични болки, произхождащи от хранопровода, жлъчните и пикочните пътища. Нежелани реакции: Главоболие, шум в ушите, повишение на офталмотонуса, понижение на артериалното налягане с намаляване на кардиалните резерви, ортостатичен колапс; при продължително приложение — Метхемоглобинемия и толеранс. Сред работници, произвеждащи глицерилтринитрат и вдишвали дълго време неговите пари, ca наблюдавани стенокардни пристъпи и дори миокарден инфаркт през почивните дни. Предупреждение. За да се предотврати развитието на толеранс е необходимо пластирите, съдържащи глицерилтринитрат, да се отстраняват през нощта (с изключение на пациенти с изразени декубитуси), както и осигуряване на осемчасови безнитратни интервали при използване на оралните форми. Това означ-
ва последната доза при депо-препаратите да се приема не по-късно от 16 часа, а при обикновените таблетки — към 18 часа след обед. Предписването на донори на сулфхидрилни групи (димеркапрол, N-ацетилцистеин, цистеин) в някои случаи отслабва нитратния толеранс. GLYCERYL TRINITRATE • Deponit 5 и 10 (Schwartz-Pharma) — пластир 5 mg/ 24 h и пластир 10 mg/24 h. • Maycor nitrospray (Parke-Davis Goedecke) - флако ни 13,3 ml. • Minitran* (3M Pharmaceuticals) - 36 mg/13,3 cm2, респ. 0,4 mg/h. • Nit-Ret "Spofa" (Slovakofarma) - таблетки 2,5 mg. • Nitroglycerin (October) - лингвети 0,5 mg. • Nitroglycerin Spofa" (LEK) - лингвети 0,5 mg. • Nitromint (Egis) - аерозол 1% 10 g във флакони. • Nitromint retard (Egis) - таблетки 2,6 mg. • Nitrovyl (Lupin) — таблетки no 2,6 и 6,5 mg. • Perlinganit (Schwartz-Pharma) - флакони 50 mg/50 ml. • Perlinganit pro infusione (Schwartz-Pharma) - ампу ли 10 mg/10 ml. • WiIlong (WillPharma) — капсули no 2,5 и 7,5 mg. Фармакокинетика. Бионаличността на глицерилтринитрата след орално приложение е <1%, поради бърз чернодробен метаболизъм. Наличността му след сублингвално приложение варира от 18% до 56%, а след перкутанно — от 52% до 92%. В черния дроб се Метаболизира до моно-, ди- и тринитрат. Тринитратът е 10 пъти по-активен от динитрата, а мононитратът няма антистенокарден ефект. Глицерилтринитратът не се свързва с плазмените протеини. При ко-медикация с фенобарбитал метаболизмът му се засилва. Фармакодинамика. Отнася се към органичните нитрати, притежаващи висока липидоразтворимост. Лесно навлиза в съдовите миоцити, взаимодейства със SH - групи и генерира NO. Затова при изтощение на сулфхидрилните посредници в организма се развива толеранс. NO активира гуанилатциклазата и увеличава вътреклетъчната концентрация на cGMP, който отвежда свободните калциеви йони в саркоплазматичния ретикулум, предизвиквайки гладкомускулна релаксация. Артериолите ca 10 пъти по-малко чувствителни към NO в сравнение с венулите, защото техните гладкомускулни клетки съдържат 10 пъти по-малко SH -групи. Венодилатацията намалява преднатоварването на сърцето. Това води до намаляване на камерното напълване, диаметъра на камерите и налягането върху техните стени. Намалява работата на сърцето и потребностите му от кислород. Подобрява се коронарният кръвоток, защото се понижава лявото вентрикуларно и крайното (end-) Диастолно налягане. Умереното понижаване на артериолния тонус на свой ред намалява следнатоварването на сърцето и допълнително допринася за намаляване на кислородните потребности на миокарда. Глицерилтринитратът потиска тромбоцитната агрегация. Показания: ИБС, пулмонална хипертония, Конгестивна сърдечна недостатъчност (особено, свързана с остър миокарден инфаркт), емболия на централната ретинална артерия, дискинезия на жлъчните пътища.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение: При стенокарден пристъп сублингвално се приема 0,5 mg нитроглицерин. Ефектът му се проявява след 40-120 s и продължава 19-20 min. Оралните депо-форми се приемат по 1 таблетка (капсула) 1-2 пъти на ден, а пластирите - по 1 път дневно. Perlinganit pro infusione се Инфузира i.v. (не по-дълго от 24 h) при тежки форми на angina pectoris, остър миокарден инфаркт, левостранна сърдечна недостатъчност, белодробен оток, хипертонични кризи. Инфузията започва с 5 (µg/min Perlinganit, като през 5 min дозата се повишава с 5 µg/min до достигане 20 )µg/min. Ако с 20 µg/min Perlinganit не се получи терапевтичен ефект, венозната инфузия на препарата продължава в нарастващи дози от 10 µg/min/5 min и може да достигне до 0,2 mg/min. Нежелани реакции: Главоболие, шум в ушите, повишение на офталмотонуса, хипотензия, Метхемоглобинемия, толеранс. За да се предотврати толерансът, ca нужни 8—10 h безнитратни интервали нощем. Оставени на открито след 7 дни Лингветите нитроглицерин губят активност поради изпарение на около 32% от активната субстанция. Противопоказания: Протичащ със силно изразена артериална хипотония остър миокарден инфаркт, мозъчен кръвоизлив, повишено вътречерепно налягане, глаукома, индивидуална непоносимост. ISOSORBIDE DINITRATE • Cardiket retard (Schwartz-Pharma) — таблетки 20 mg. • Cedocard Retard (Byk Gulden) - таблетки no 20 и 40 mg. • Iso Mack spray (Mack Heinrich) — дозиран аерозол 20 ml във флакони (200 инхалаторни дози). • Isodinit (Sopharma) - ампули 10 mg/10 ml. • Isodinit (Balkanpharma AD) - таблетки no 5 и 10 mg. • Isodinit retard (НИХФИ) - таблетки 20 mg. • Isodinit 60 retard (Balkanpharma AD) - таблетки 60 mg. • Isoket (Schwartz-Pharma) - ампули 10 mg/10 ml; дозиран унгвент 50 g (90 еднократни дози) и таблетки 5 mg. • Isoket pumpspray (Schwartz-Pharma) - дозирани аерозоли от 15 ml във флакони, съдържащи съот ветно по 20 и по 100 еднократни дози. • Isoket retard 120 (Schwartz-Pharma) — депо-капсули 120 mg. • Isosorb (Zdravlje) - депо-капсули 20 mg. • Isostenase* (Azupharma) - депо-капсули 20 mg. • Maycor retard 20, 40 и 60 (Parke-Davis Goedecke) капсули съответно по 20, 40 и 60 mg. Фармакокинетика. Има t½ от 20 до 30 min.
за 2,5-5 mg ефектът на изосорбиддинитрата продължава около 60 min. Антистенокардният ефект на обикновените таблетки при орално приложение в доза 10 mg се проявява след 30 min и продължава 4-6 h. Те се прилагат от 10 до 40 mg р.о. 3-4 пъти на ден. Ефектът на депо (retard) таблетките, респ. капсулите продължава 10-12 h. Те се приемат от 20 до 60 mg 1-2 пъти на ден. НЛР и противопоказания - вж. Glyceryl Trinitrate. ISOSORBIDE MONONITRATE • Corangin 40 retard (Novartis Pharma) - депо-таб летки 40 mg. • Ismanton* (Anto Pharma) - ретардни капсули 40 mg. • Monisid (Sopharma) - ампули 10 mg/1 ml и таблет ки 40 mg. • Monisid (НИХФИ) - таблетки no 20 и 40 mg. • MonoMack 50 D (Heinrich Mack Nachf.) - депо-таб летки 50 mg. • Olicard retard (Giulini Gebr) — депо-капсули no 40 и 60 mg. • Pentacard (Byk Gulden) - таблетки no 10, 20 и 40 mg. Фармакодинамика: Органичен нитрат, донор на NO c t 1 / 2 4-5h. Показания: ИБС. Приложение: 20-50 mg р.о. 2 пъти на ден. Бавно i.v. или капково се въвежда при ангинозен статус, остра Левокамерна недостатъчност, Стомашно-чревни заболявания с нарушена резорбция. Скоростта на инфузията е 2-5 µg/kg/min, a ДД е 10-50 mg. Взаимодействия. Потенцира ефектите на антихипертензивните средства и алкохола. Нежелани реакции: Главоболие, отпадналост, световъртеж, повдигане (вж. още Glyceryl Trinitrate). Противопоказания: Травми и кръвоизливи на черепа, тежка артериална хипотония, непоносимост към нитрати. PENTAERITHRITYL TETRANITRATE • Nitrolong (Balkanpharma AD) - таблетки 10 mg. • Nitropenton (Egis) - таблетки 10 mg. • Pentalong (Isis Chemie) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика: Органичен нитрат, донор на NO (вж. Glyceryl Trinitrate). Показния: Профилактично при различни форми на angina pectoris. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратите Nitrolong и Nitropenton се предписват орално или сублингвално от 10 до 20 mg 3-4 пъти на ден. Препаратът Pentalong се приема орално в доза 25-50 mg 1-2 пъти на ден. НЛР и противопоказания — вж. Glyceryl Trinitrate. MOLSIDOMINE
болизира се в черния дроб, като се денитрира пре4.3.3. СИДНОНИМИНИ (донори на NO) димно до изосорбид-5-мононитрат (с t½ 4—5 h) и в поМета• Molsidomina (Polfa) - таблетки 2 mg. 1/2 Фармакокинетика. Има 100% стомашно-чревна ремалка степен до изосорбид-2-мононитрат (с t½ 2 h), зорбция и Тmax 30-60 min. които притежават антистенокардна активност. Фармакодинамика: Донор на NO от групата на сидФармакодинамика: Органичен нитрат, донор на нонимините, който не се нуждае от сулфхидрилни посNO. Показания: Стенокардни пристъпи (per inhalation- редници и не предизвиква толеранс. Разширява капаem и sublinguam); продължително лечение на всички цитивните съдове. Намалява преднатоварването, леформи на стенокардия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При сублингвално приложение в до-
вокамерното Теледиастолно и систолно налягане и ударния обем на сърцето. Понижава системното и белодробното артериално налягане. Подобрява помпената функция на сърцето. Понижава кислородната консумация в миокарда. Показания: ИБС. Приложение: По 1—2 mg р.о. два пъти на ден, а при по-тежки случаи - по 2 mg/8 h. Нежелани реакции: Главоболие в началото на лечението (отзвучаващо в хода на терапията); по-рядко - отпадналост, безапетитие. Противопоказания: Кардиогенен шок, тежка артериална хипотония, първия триместър на бременността.
4.3.4. Бета-блокери При болни с ИБС и артериална хипертония бетаблокерите действат кардиопротективно и намаляват случаите с миокарден инфаркт. Те предотвратяват внезапната смърт при постинфарктно болни. Това се обяснява както с антиаритмичния им ефект, така и с намаляване на сърдечната исхемия. Бета-блокерите предизвикват обратно развитие на хипертрофията на лявата камера. Те понижават кислородната консумация чрез намаляване честотата на сърдечните съкращения и следнатоварването. Подобряват кръвотока особено в субендокардните исхемични зони. Известна роля има също и тяхното потискащо действие върху тромбоцитната агрегация. Мембраностабилизиращата активност, рецепторната селективност и липидоразтворимостта на бетаблокерите ca без особено практическо значение за кардиопротекцията им. При болни с ИБС, както и с артериална хипертония, значение има и антистресовият ефект на бета-блокерите. Той се обяснява с анксиолитичната им активност и с намаляване на промените в артериалното налягане и сърдечния ритъм, предизвикани от физически натоварвания. При ефективна терапия с бета-блокери сърдечната честота е около 60 удара/min. Ранната бета-адренергична блокада при миокарден инфаркт води до намаляване размера на инфаркта, на камерните аритмии и болката. Отделните препарати от групата на бета-блокерите ca разгледани в (вж. гл. 4.4.3.1) и включват главно следните препарати: • Кардиоселективни b1- блокери: Acebutolol, Ateno lol, Metoprolol. • Неселективни b - блокери: Oxprenolol, Pindolol, Pro pranolol За разлика от бета-блокерите калциевите антагонисти (например нифедипин) не намаляват размера на инфаркта и дори повишават смъртността от него.
4.3.5. Метаболотропни антистенокардни средства TRIMETAZIDINE • Preductal (Servier) - таблетки 20 mg; разтвор 2% 60 ml във флакони (20 к, респ. 1 ml съдържат 20 mg субстанция).
Фармакокинетика/фармакодинамика. Триметазидинът има t1/2 5 h. Потиска дълговерижната 3-кетоацил СоА тиолаза. Пренасочва метаболизма към окисление на глюкозата чрез инхибиране окислението на мастни киселини. Това засилва синтезата на АТФ и намалява ацидозата в тъкани, подложени на хипоксия и исхемия. Предпазва мембраните от увреждане. Оптимизира митохондриалния енергиен метаболизъм и обезпечава енергийно Na+/K+ трансмембранни помпа. Подобрява значимо лявокамерната функция при болни с ИБС. Триметазидинът увеличава коронарния резерв и разрежда стенокардиите пристъпи при физическо натоварване. Осигурява на всички пациенти с ИБС постоянна миокардна цитопротекция и висока антистенокардна ефикасност. Препаратът повлиява благоприятно вазогенни хорионретинални и вестибуларни нарушения. Показания: ИБС, вазогенен световъртеж, болест на Мениер, шум в ушите, хорионретинални съдови нарушения. Приложение. Приема се орално по време на хранене в доза 20 mg 3 пъти на ден. На фона на триметазидин ДД от органични нитрати значително намалява. При пациенти с ИБС толерантността към физическо натоварване се проявява след двуседмично лечение. Взаимодействия. Комбинацията триметазидин! пропранолол е значимо по-ефективна по отношение резултатите от теста с физическо обременяване и клиничните параметри в сравнение с комбинацията изосорбид динитрат/пропранолол. Нежелани реакции: Рядко — повръщане, алергични явления. Няма клинични данни за влиянието на препарата по време на бременност и лактация. Противопоказания: Повишена чувствителност към триметазидин.
4.3.6. Калциеви антагонисти AMLODIPINE • Norvasc (Pfizer) - таблетки по 5 и 10 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност от 55% до 91%, t1/2 31-47 h (увеличаващ се с възрастта) и СПП 92-94%. Фармакодинамика: Дихидропиридинов калциев антагонист с антиангинозна и антихипертензивна активност. Показания: Стабилна ангина (особено в комбинация с бета-блокери) и артериална хипертония. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. ДД амлодипин (5-10 mg) се предписва в един прием. Нежелани реакции: Главоболие, оток на глезените, тахикардия, феномен на отнемане (изискващ постепенно намаляване на дозата). DILTIAZEM • AIdizem (Alkaloid) - таблетки по 60 и 90 mg. • Altiazem (LUS) - таблетки 60 mg. • Altiazem RR (Berlin-Chemie) — депо-капсули 180 mg. • Diltiazem "Pharmachim" (Balkanpharma AD) - таб летки по 10 и 60 mg. • Diltiazem Retard (Balkanpharma AD) - депо-таблет ки 90 mg.
• Diltiazem "Sopharma" (Sopharma) - таблетки no 30 и 60 mg. • Dilzem (Parke-Davis Goedecke) - таблетки 60 mg. • Dilzem (Sanofi) - капсули 300 mg. • Dilzem parenteral 10, 25 и 100 (Parke-Davis Goe decke) - сухи ампули съответно по 10, 25 и 100 mg. • Dilzem retard (Parke-Davis Goedecke) - депо-таб летки 90 mg. • Masdil 30 (Lupin) - таблетки no 30 и 60 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 44±10%, СПП 78±3% и t1/2 3,7±1,2 h. Фармакодинамика: Блокира калциевия инфлукс през бавните L-тип волтаж-зависими калциеви канали в съдовите миоцити и миокарда. Намалява свързващите места на калмодулина за Са2+. Разширява коронарните и периферните артерии и намалява следнатоварването на сърцето. Забавя провеждането на нервните импулси през AV възел. Проявява антистенокардна, антихипертензивна и антиаритмична активност. Показания: Орално — есенциална хипертония, хронична стабилна ангина, вазоспастична ангина; бавно i.v или i.v. инфузионо - пароксизмална SV тахикардия, предсърдно мъждене и трептене. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни се предписва орално по 30 mg през 6 или 8 h. При липса на терапевтичен ефект и при добра поносимост ДД може да се удвои. Депо-таблетките Dilzem retard се приемат несдъвкани по 90 mg/12 h. Съдържимото на ампулите Dilzem parenteral се разтваря с приложения разтворител. Годни за употреба ca само бистрите разтвори. Дилтиаземът се прилага венозно в доза 0,3 mg/kg в продължение на 2—3 min. Под форма на венозна инфузия препаратът се въвежда със скорост 0,2-1 µg/ min в ДД до 300 mg. Дилтиаземът е съвместим in vitro с изотоничен разтвор на натриев хлорид, разтвори на Рингер и Хартман, 5% глюкоза, левулоза, ренофузин. Нежелани реакции: Отпадналост, световъртеж, главоболие, сърбеж със или без кожни обриви, оток на глезените, слабо повишаване на плазмените нива на аминотрансферазите и лактатдехидрогеназата. При предозиране - брадикардия, хипотензия, AV блок. Противопоказания: Кардиогенен шок, сърдечна недостатъчност, AV блок от II и III ст. (с изключение на пациенти с имплантиран сърдечен стимулатор), пресен миокарден инфаркт, брадикардия под 55 удара/ min, синдром на болния синусов възел. PRENYLAMINE • Prenylamin (Sopharma) - филм-таблетки по 15, 30 и 60 mg. Фармакодинамика: Коронародилатиращо, свързано с потискане на трансмембранния калциев инфлукс. Показания: ИБС. Приложение: От 30 до 60 mg 3-4 пъти на ден след хранене. Терапевтичната ефективност на прениламина е малка, а НЛР (гастро-интестинални смущения, отпадналост, кожни алергични реакции, артериална хипотония) ca значителни. Препаратът Prenylamin S (Sopharma) съдържа в една филм-таблетка 15 mg прениламин и 15 mg фенобарбитал.
VERAPAMIL Има PRF С. Блокира навлизането на калциевите йони в миокардните клетки през L-тип волтаж-зависимите Са2+ канали предимно на нивото на AV възел. Намалява потребността от кислород на миокарда. Притежава отрицателен дромо-, хроно- и инотропен ефект върху сърцето. В по-високи дози действа антихипертензивно. Сърдечно-съдовите ефекти на верапамила се проявяват след 1-2 h и продължават около 5 h. Той е показан е при предсърдни аритмии, стабилна и нестабилна стенокардия (особено придружена от предсърдна екстрасистолия и склонност към тахикардия), артериална хипертония (вж. гл. 4.2.4).
4.3.7. Аденозинзапазващи коронародилататори DIPYRIDAMOLE • Antistenocardin (Sopharma) - ампули 10 mg/2 ml; таблетки 25 mg и филм-таблетки 75 mg. • Curantyl (Berlin-Chemie) - филм-таблетки по 25 и 75 mg. • Persantin (Boehringer Ingelheim) - филм-таблетки 25 mg. • Persantine* (USA) - таблетки по 25, 50 и 75 mg; ам пули 10 mg/2 ml. Фармакодинамика. Блокира фосфодиестеразата и натрупва сАМР Потиска тромбоцитната агрегация. Блокира невроналното усвояване на аденозин, а също - аденозин - дезаминазата и натрупва аденозин в миокарда и тромбоцитите. Активира синтезата на PGI2 и на PGD2 и проявява известен коронародилатативен ефект. Според някои хипотетични изследвания стимулира продукцията на интерферон. Показания: Профилактика тромбози, вкл. профилактика на тромбоемболии след протезиране на сърдечни клапи и коронарен байпас; хронична коронарна недостатъчност. Предимставата на дипиридамола като тромбоцитен агрегант ca отсъствие на улцерогенна и тератогенна активност. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Като тромбоцитен антиагрегант орално на възрастни дипиридамолът се предписва в ДД от 200 до 400 mg, разделена в 3 до 4 приема. При ИБС той най-често се назначава от 25 до 50 mg/8 h. Венозното инжектиране на дипиридамол може да предизвика феномена на открадване (неблагоприятно преразпределяне на кръвта през коронарните колатерали от исхемизираните към здравите участъци на миокарда). По тази причина дипиридамолът рядко се прилага парентерално - мускулно или бавно венозно (в ДД от 5 до 20 mg). Взаимодействия: Според FDA като тромбоцитен антиагрегант дипиридамолът обикновено се комбинира с кумаринови антикоагуланти (варфарин* и др.) или аспирин (в ниски дози). Дипиридамолът потенцира хепариновата токсичност. Нежелани реакции. При над 10% от случаите при i.v. апликация на дипиридамол се наблюдават: екзацербация на angina pectoris, главоболие и замаяност. В 1-10%: преходна хипотензия, тахикардия, кожни обриви, абдоминален дискомфорт, диспнея.
Противопоказания: Генерализирана коронаросклероза със стеноза на коронарните, свръхчувствителност към дипиридамол.
4.3.8. Фитопрепарати TINCTURA CRATAEGI OXYACANTHAE (Evelin) флакони 20 ml. Получава се от надземната част на глога — Crataegus oxyacantha L. Съдържа кверцетрин, кверцетин, терпенови киселини. Фармакодинамика. Подобрява коронарното кръвообращение. Показания: Сърдечна невроза, ангионеврози, леки форми на пароксизмална тахикардия. Приложение. По 15-20 к 3-4 пъти на ден (обикновено с равни части Tinctura Valerianae и Tinctura Convallariae majalis).
4.4. Антихипертензивни средства "През третия милениум ние навлизаме в най-голямата епидемия на сърдечносъдовата болест в човешката история. В тази епидемия сърдечно-съдовата патология, свързана с хипертоничната болест, има доминиращо значение." L. Ruilope, R Sever (2000)
□ Основните звена в Патогенезата на хипертонична та болест включват: • повишено периферно съпротивление на резистив ните съдове (артерии и артериоли), свързано с по вишен симпатиков съдов тонус, включване на ренин-ангиотензиновата система и засилен инфлукс на калциеви йони в съдовите миоцити; • повишен сърдечен дебит, обусловен от усилената сърдечна дейност, увеличените ударен обем и ве нозно връщане; • увеличен обем на циркулиращата кръв. Антихипертензивните средства повлияват едно или повече от посочените звена в Патогенезата на хипертоничната болест. Нефармакологични методи. Успоредно с фармако терапията на артериалната хипертония се използват редица Нефармакологични методи, по важни от които ca следните: • прекратяване на тютюнопушенето; • ограничаване приемането на сол с храната до 5 g/24 h; • намаляване на т. м. при затлъстяване; • ограничаване консумацията на алкохолни напитки до еквивалентното на 30 ml/24 h количество чист етанол; • ограничаване консумацията на наситени (животин ски) мазнини; • засилване консумацията на рида; • умерена физическа активност без изометрични упражнения; • избягване на нервно-психическите напрежения (стреса).
Сегашен статус и съвременни тенденции в антихи-пертензивната терапия На научен симпозиум, проведен в столицата на 3 Октомври 2000 г., акад. Ил. Томов обобщи с изключителна прецизност литературни данни от международни мащабни многоцентрови клинични проучвания, както и собствени данни. В резюмиран вид те се свеждат главно до следното: • Около 40% при мъжете - хипертоници под 65 го дини ca с лош контрол на систоличното артериал но налягане (<160 mm Hg) поради ниски дози, неоптимален избор на комбинираната терапия и страх от по-значително понижение на атериалното налягане. • 50% от пациентите от двата пола на възраст <65 години с хипертония не се лекуват и имат артери ално налягане <160/<95 mm Hg. • 24% от хипертонично болните ca адекватно леку вани (артериално налягане <140/<90 mm Hg). • Най-ефективен 24-часов контрол на артериалното налягане се постига с АТ1 блокери (валсартан и др.), някои АСЕ инхибитори (периндоприл, трандалоприл, рамиприл*, еналаприл), някои нормоф реквентни калциеви антагонисти (амлодипин, фелодипин), някои бета-блокери с ретарден ефект (бизопролол*, метопролол). • Диуретиците в ниски ДД като монотерапия нямат добър 24-часов антихипертензивен ефект, но в ком бинация с някои от горепосочените лекарства по тенцират дълготраен > 24-часов антихипертензи вен ефект. • Възприемат се нови по-ниски целеви нива за по нижаване на артериалното налягане при хи пертония (<_130/<90 mm Hg, средно 120/80 mm Hg). • Антихипертензивната терапия, съчетана с мултифакторен рисков контрол, е с доказани предимства. • Необходимо с ранно започване на антихипертен зивни медикация, като и ранно преминаване на комбинирана антихипертензивна терапия с включ ване на тиазиден диуретик в много малки ДД (напр. хидрохлоротиазид 12,5 mg). • Логични апробирани антихипертензивни комбинациа ca: АСЕ инхибитор + тиазиден (или бримков) диуретик AT1 - блокер + тиазиден (или бримков) диуретик Бета-блокер + тиазиден (или бримков) диуретик Бета-блокер + нормофреквентен калциев антагонист АСЕ инхибитор + АТ1 блокер • По-малко ефективни ca комбинациите: Калциев антагонист + диуретик Бета-блокер + АСЕ инхибитор Бета-блокер + АТ1 - блокер • Трябва да се избягват комбинациите: Бета-блокер + брадикарден калциев антагонист (напр. верапамил) Калциев антагонист + селективен a1-блокер (напр. празозин). D Липиден статус Контролът на липидния статус с лекарства (статини и др.) и подходяща диета, както и профилактик-
тичното приемане на тромбоцитни антиагреганти, забавя значително прогресирането на атеросклерозата и артериалната хипертония. Избор на антихипертензивни лекарства в зависмост от придружаващите заболявания. Изборът на антихипертензивни средства се съобразява с придружаващите хипертоничната болест заболявания. Необходимо е да се има предвид, че при придружаваща: • стабилна стенокардия антихипертензивни лекарс тва на първи избор ca: бета-блокери без собствена симпатомиметична активност (ISA) и калциеви антагонисти, а ca противопоказани: блокери на ад ренергичните неврони, бета-блокери с ISA, резер пин; • вазоспастична форма на стенокардия - калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори, блокери на АТ1 рецепторите, а не бета-блокери, блокери на адренергичните неврони, резерпин; • мозъчно-съдова болест - АСЕ инхибитори, блоке ри на АТ1-рецепторите, калциеви антагонисти, а не - бета-блокери, резерпин, блокери на адренергич ните неврони, диуретици; • систолна сърдечна недостатъчност - АСЕ инхиби тори, блокери на АТ1-рецепторите, диуретици, а не - блокери на адренергичните неврони, верапамил, резерпин; • след миокарден инфаркт, без Q - зъбец и с нормална лявокамерна функция - АСЕ инхибитори, АТ1рецепторите, а не - бета-блокери с ISA, блокери на адренергичните неврони, диуретици, резерпин; • след миокарден инфаркт, с Q - зъбец и с нормална лявокамерна функция - бета-блокери без ISA, a не - бета-блокери с ISA, блокери на адренергичните неврони, диуретици, резерпин; • диастолна дисфункция — калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори, блокери на АТ1 -рецепторите, а не - бета-блокери с ISA, диуретици, блокери на ад ренергичните неврони, резерпин; • синдром на болния синусов възел (SSS) или AV блок - АСЕ инхибитори, блокери на АТ1-рецепторите, алфа-блокери, а не - бета-блокери, резерпин, блокери на адренергичните неврони, метилдопа, централни алфа агонисти, дилтиазем, верапамил, резерпин; • дислипидемия - АСЕ инхибитори, блокери на АТ1рецепторите, алфа-блокери, калциеви антагонисти, централни алфа-агонисти, а не - бета-блокери без ISA, диуретици, метилдопа, резерпин, блокери на адренергичните неврони; • болест на Raynaud — калциеви антагонисти, но не бета-блокери; • мигрена (профилактично) - бета-блокери без ISA, калциеви антагонисти, централни алфа-агонисти, а не - инхибитори на адренергичните неврони, резерпин; • бъбречна недостатъчност - алфа-блокери, калци еви антагонисти, централни алфа-агонисти, а не бета-блокери, резерпин, блокери на адренергични те неврони; • diabetes mellitus - АСЕ инхибитори, блокери на АТ1рецепторите, калциеви антагонисти, алфа-блокери, централни алфа-агонисти, а не - бета-блокери, диу-
•
•
•
•
•
•
• •
•
•
•
• •
ретици, блокери на адренергичните неврони, резерпин; хиперурикемия - АСЕ инхибитори, блокери на АТ1рецепторите, калциеви антагонисти, алфа-блокери, централни алфа-агонисти, а не - бета-блокери, диу ретици; наднормена т. м. — АСЕ инхибитори, блокери на AT 1-рецепторите, калциеви антагонисти, алфаблокери, централни алфа-агонисти, а не — бета-бло кери, блокери на адренергичните неврони, резер пин; ХОББ - алфа-блокери, централни алфа-агонисти, калциеви антагонисти, а не - бета-блокери с или без ISA, блокери на адренергичните неврони, бло кери на алфа- и на бета-рецепторите, резерпин; бременност (първи и втори триместър) — метилдо па, централни алфа-агонисти, а не - АСЕ инхиби тори, блокери на АТ1-рецепторите, алфа-блокери, бета-блокери, резерпин, блокери на адренергични те неврони; токсемия на бременността (еклампсия) - централ ни алфа-агонисти, метилдопа, а не АСЕ инхиби тори, бета-блокери, диуретици, блокери на адренергичния неврон, резерпин; полова дисфункция - АСЕ инхибитори, блокери на АТ1 -рецепторите, алфа-блокери, калциеви антаго нисти, а не бета-блокери, резерпин, блокери на ад ренергичните неврони, метилдопа; язвена болест — централни алфа-агонисти, калциеви антагонисти, а не резерпин, блокери на адренер гичните неврони; хронични чернодробни заболявания - алфа-бло кери, калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори, бло кери на АТ1-рецепторите, централни алфа-агонис ти, а не бета-блокери, резерпин, блокери на адре нергичните неврони, метил-допа; депресивни състояния — блокери на АТ1-рецепторите, АСЕ инхибитори, калциеви антагонисти, алфа-блокери, а не - бета-блокери с или без ISA, блокери на алфа- и на бета-рецепторите, метилдопа, блокери на адренергичните неврони, резерпин; повишено физическо натоварване - блокери на АТ1 рецепторите, АСЕ инхибитори, калциеви антаго нисти, алфа-блокери, централни алфа-агонисти, а не - бета-блокери без ISA, блокери на адренергич ните неврони, резерпин; придружаващо лечение с нестероидни противовъз палителни лекарства - калциеви антагонисти, а не АСЕ инхибитори, блокери на АТ1-рецепторите, бе та-блокери, резерпин, блокери на адренергичните неврони, диуретици; менопаузален синдром - централни алфа-агонис ти (клонидин), а не - директни вазодилататори; пулмонална хипертония - калциеви антагонисти, а не - бета-блокери.
4.4.1. Блокери на ангиотензин ІІ-рецепторите субклас AT1 (сартани) Angiotensin II изпълнява ключова роля в кардиоваскуларната хомеостаза. Той е агонист на спецфични постсинаптични рецептори - АТ1 и АТ2, локализирани в сърцето, бъбреците, надбъбреците и мозъка:
•
Стимулирането на АТ1- рецепторите предизвиква по вишаване на съдовия тонус, вазоконстрикция, зад ръжка на натриеви йони, секреция на алдостерон, пролиферация на кардиомицити. Локализираните в адренергичните синапси пресинаптични АТ1 рецептори засилват норадреналиновата екзоцитоза. • Стимулирането на АТ2-рецепторите предизвиква вазодилатация (чрез засилено освобождаване на N0), антипролиферативни ефекти, апоптоза. Освен съдови ефекти ангиотензин II модулира и дейст вието на липидите върху артериите. Селективните блокери на ангиотензин II рецепторите субклас АТ1 (сартани, АТ1 - блокери) инхибират вазоконстриктивното действие на ангиотензин II върху съответните рецептори. Те повишават нивото на циркулиращия ангиотензин II, деблокират АТ2рецепторите, предизвикват вазодилатация, понижават артериалното налягане и потискат пролиферативните съдови ефекти на ангиотензин II. Имат значително по-добра поносимост в сравнение с АСЕ инхибиторите и за разлика от тях не предизвикват НЛР върху дихателната система. EPROSARTAN • Teveten (Smith Kline Beecham) - филм-таблетки по 300 и 400 mg. Фармакодинамика. Представлява синтетичен орално активен блокер на ангиотензин ІІ - рецепторите субклас АТ1 . Понижава артериалното налягане. Показания: Хипертонична болест. Приложение. Обикновено лечението започва с ДД 600 mg в един прием. МДД е 800 mg епросартан. Терапевтичният ефект се развива след 14 до 21 дни. Взимодействия. При ко-медикация с хидрохлоротиазид и калциеви антагонисти със забавено освобождаване на лекарствената форма антихипертензивният ефект на препарата се увеличава, поради адитивен Синергизъм. Противопоказания: Болни с първичен хипералдостеронизъм, бременност, лактация, деца, тежко чернодробно увреждане. IRBESARTAN • Aprovel (Sanofi Pharma/Bristol-Myers Squibb) - таб летки no 75, 150 и 300 mg. Фармакокинетика. Има орална биодостъпност от 60% до 80%, Тмах 2 h, СПП 90% и t1/2 11-15 h. Фармакодинамика: Антихипертензивно, свързано с блокиране на АТ1 - рецепторите. Намалява следнатоварването на сърцето, понижава системното артериално налягане и налягането в малкия кръг на кръвообращението. Максималният антихипертензивен ефект се развива 3 до 6 h след орално еднократно приложение на Irbesaratan и той се запазва в продължение на 24 h. Устойчив терапевтичен ефект се постига след 2 до 3-седмично системно лечение. Irbesartan не повлиява АСЕ (киназа II, кининаза II) и се отличава с добра поносимост. Показания: Артериална хипертония. Приложение: Началната ДД обикновено е 75-150 mg, а МДД е 300 mg. Предупреждение. Повишено внимание е нужно при НБФ, състояние след силно повръщане или профузни
диарии; ко-медикация с Калий-запазващи диуретици и калиеви препарати. Нежелани реакции: Световъртеж, главоболие, адинамия, повръщане; при предозиране - артериална хипотония, тахикардия. Противопоказания: Бременност, лактация, деца, повишена чувствителност към сартани. LOSARTAN • Cozaar (MSD) - филм-таблетки 50 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 33% и t1/2 2 h. Превръща се в 10 до 40 пъти по-активен метаболит с t1/2 6—9 h, което дава възможност за еднократно дневно приемане на препарата. Фармакодинамика: Антихипертензивно, свързано с блокиране на АТ1 - рецепторите. Показания: Артериална хипертония. Рисков фактор за бременността: С (I триместър); D (II и III триместър). Приложение. По 50 mg p.o./24 h в един прием. При болни с чернодробна недостатъчност се използват пониски дози. Взаимодействия: Фенобарбиталът намалява ефекта на лозартана. В комбинация с хидрохлоротиазид той влиза в състава на антихипертензивния препарат Hyzaar (MSD) - таблетки. Нежелани реакции: Главоболие, стомашно-чревен дискомфорт, артериална хипотония, хиперкалиемия. TELMISARTAN • Micardis (Boehringer Ingelheim) — таблетки по 40 и 80 mg. Фармакодинамика: Антихипертензивно, свързано с блокиране на АТ1 - рецепторите. Показания: Артериална хипертония. Приложение: От 20 до 40 mg един път на ден. МДД е 80 mg. Терапевтичният ефект се развива след 4 до 8 седмици. Предупреждение. Повишено внимание е необходимо при болни с реноваскуларна хипертония, натриев дефицит, намален обем на циркулиращата кръв, митрална или аортна стеноза, обструктивна кардиомиопатия. Нежелани реакции: Гастроинтестинални смущения. Противопоказания: Бременност, лактация, деца <18 години, холелитиаза, чернодробни заболявания (препаратът се елиминира с жлъчката), тежки бъбречни нарушения, първичен алдостеронизъм. VALSARTAN • Diovan (Novartis Pharma) - капсули по 80 и 160 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 23%, Tmax от 2 до 4 h, t1/2a <1 h, t 1 / 2 b 9 h, СПП 94-97% и ниска уринна екскреция в непроменен вид (около 30%). Фармакодинамика. Блокира АТ1 - ангиотензиновите рецептори (които ca свързани с хипертензивното действие на АТ II) около 20 000 пъти по-силно в сравнение с АТ2 - рецепторите. Понижава периферната съдова резистентност и предизвиква вазодилатация. Намалява натриевата задръжка, алдостероновата секреция и съдовата пролиферация. Понижава артериалното налягане без да повлиява пулсовата честота. Антихипертензивният ефект на вал-
сартана се проявява 2 h след оралното му приложение, а максималният ефект се развива след 4 до 6 h и продължава 24 h. Показания: Хипертонична болест. Рисков фактор за бременността: С (I триместър) и D (II и III триместър). Приложение: 80 mg дневно. При липса на адекватен терапевтичен ефект ДД може да се удвои. Взаимодействия: Ко-медикацията с Калий-запазващи диуретици може да предизвика хиперкалиемия. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, повишен риск от развитие на вирусни инфекции и остри КГДП, кашлица, диария, адинамия, синуит, ринит, фарингит, спиналгии, епигастралгии, артралгии; порядко - нарушения в съня, обриви, шум в ушите, отслабване на либидото; понижаване стойностите на хемоглобина и хематокрита, неутропения. Противопоказания: Повишена чувсвтителност към валсартан, бременност.
4.4.2. АСЕ инхибитори Фармакодинамика. Антихипертензивната активност на АСЕ инхибиторите е свързана с потискане синтезата на ангиотензин II и намаляване разграждането на вазодилатиращо кинини. АСЕ инхибиторите повлияват както ендогенната (ренална), така и локалната (тъканна или паракринна) ренин-ангиотензинова система. Освен това те действат и на каликреин-кининовата система, защото ангиотензин-1-конвертиращият ензим е идентичен с кининаза II, която разгражда кинините. Чрез повлияване на тъканната ренин-ангиотензинова система АСЕ инхибиторите проявяват още органотерапевтичен и органопротективен ефект върху кръвоносните съдове, миокарда и бъбреците. Те повлияват благоприятно миокардната хипертрофия и бъбречната функция. Показания: Артериална хипертония и застойна сърдечна недостатъчност. Приложение. Лечението с АСЕ-инхибитори стартира с ниски дози. В случай, че пациентът покаже добра поносимост към препарата, терапевтичният ефект се постига чрез постепенно повишаване на дозата. Така се предотвратяват нежеланите ортостатични явления, както и свързаната до голяма степен с тях миокардна исхемия. Дозирането се съобразява с КК. Взаимодействия. АСЕ инхибиторите потискат разграждането на алкохола. Засилват литиевата токсичност. Нежелани реакции: Суха кашлица (в 10 до 30% от случаите), кожни обриви, сърбеж, артралгия, миалгия, еозинофилия, повдигане, Диспепсия, обърканост, сънливост (или безсъние), главоболие, световъртеж, ортостатична хипотония, тахикардия, ретростернални болки, стенокардни пристъпи; ангиоедем, който при обхващане на езика и ларинкса, е животозастрашаващ; повишаване плазмените нива на калий, креатинин и урея. АСЕ инхибиторите преминават диаплацентарно и могат да предизвикат увреждане на плода и новороденото (артериална хипотония, анурия, бъбречна недостатъчност, хипоплазия на черепа) и дори смърт, особено ако бъдат приемани през втория и третия триместър на бременността.
Противопоказания: Бронхиална астма, консумация на алкохол, ко-медикация с калиеви соли и калийзапазващи диуретици (поради риск от развитие на хиперкалиемия), повишена чувствителност към АСЕ инхибитори, лактация. В случай, че бъде установена бременност, терапията с АСЕ инхибитори трябва да бъде спряна незабавно. BENAZEPRIL • Lotensin (Novartis Pharma) - таблетки по 5, 10 и 20 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 40%, Tmax 1 до 2 h и СПП 96-97%. Беназеприлът се Метаболизира във фармакологично активен метаболит — беназеприлат. Фармакодинамика: Антихипертензивно. Инхибира АСЕ. Показания: Хипертонична болест. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: В случаите на монотерапия беназеприлът се предписва в начална доза 10 mg/24 h в един прием. Средната ПД е 20 до 40 mg/24 h, разделени в един или два приема. Взаимодействия. Засилва антихипертензивния ефект на диуретиците и намалява предизвиканата от тях загуба на калий. При ко-медикация с Калий-запазващи диуретици и/или с храни, богати на калий, той може да доведе до развитие на хиперкалиемия. НЛР и противопоказания - вж. Captopril. CAPTOPRIL • Alkadil (Alkaloid) - таблетки 25 mg. • Captopril (НИХФИ) - таблетки 12,5 mg. • Captopril "Sopharma" (Sopharma) - таблетки 25 mg. • Miniten (United Pharmaceutical Manifacturing Co) таблетки no 25 и 50 mg. • Tensiomin (Egis) - таблетки no 12,5 mg, 25 mg, 50 mg и 100 mg. Фармакокинетика. Има Тmax 30-90 min след орално приложение и t1/2 2 h. Фармакодинамика. Антихипертензивно, свързано с потискане синтеза на ангиотензин II и намаляване разграждането на вазодилатиращи кинини. Чрез блокиране на тъканната ренин-ангиотензинова система каптоприлът и другите Антихипертензивният ефект на каптоприла продължава 6-8 h. Показания: Артериална хипертония и застойна сърдечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с ниска орална доза 12,5 до 25 mg 2-3 пъти на ден. Терапевтичният ефект се постига чрез постепенно повишаване на дозата. Така се предотвратяват ортостатичните явления и свързаната до голяма степен с тях миокардна исхемия. При недостатъчно понижение на артериалното налягане след 1—2 седмици дозата може да се повиши на 50 mg 2-3 пъти на ден. Ако след 1—2 седмици не се постигне контрол на артериалното налягане, се включва хидрохлоротиазид (12,5-25 mg сутрин). МЕД каптоприл орално при възрастни е 150 mg, а МДД е 450 mg. При данни за бъбречна недостатъчност се използват по-ниски дози. Взаимодействия: Потискане разграждането на алкохола, засилване токсичността на литиевите соли.
Нежелани реакции: Суха кашлица (в 5-30% от случаите), обриви, сърбеж, артралгия, миалгии, еозинофилия, Диспепсия, обърканост, сънливост (или безсъние), главоболие, световъртеж, ортостатична хипотония, тахикардия, ретростернални болки, стенокардни пристъпи; ангиоедем; повишаване плазмените нива на калий, креатинин и урея предимно у болни с бъбречна недостатъчност; ембриотоксичност. Противопоказания: Бронхиална астма, консумация на алкохол, ко-медикация с калиеви соли и калийзапазващи диуретици (поради риск от развитие на хиперкалиемия), повишена чувствителност към АСЕ инхибитори. В случай, че бъде установена бременност, се препоръчва незабавно прекратяване на терапията.
•
CILAZAPRIL • Inhibace (Roche) - таблетки по 0,5, 1, 2,5 и 5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 60%. В черния дроб се превръща в цилазаприлат - фармакологично активен метаболит. МПК се измерва след 2 h. Фармакодинамика: Антихипертензивно. Инхибира АСЕ. Антихипертензивният ефект се проявява през първия час след приемането на цилазаприл, достига максимум след 3-7 h и продължава 24 h. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Цилазаприлът се приема орално един път на ден, но артериалното налягане се контролира по-добре при двукратно приемане. Лечението на есенциалната хипертония започва с ниски ДД- 2,5-5 mg. При реноваскуларна хипертония се използват още пониски ДД (0,25-0,5 mg). При бъбречна недостатъчност препаратът се прилага в зависимост от стойностите на КК. При чернодробна цироза се използват ниски дози. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, умора, повдигане, Диспепсия, кашлица, кожни обриви; рядко - ангиоедем, включително на лицето, устните, езика, глътката и/или ларинкса; повишаване на серумните нива на креатинина и уреята предимно у болни с бъбречна недостатъчност. МЕД цилазаприл, приемана от здрави доброволци, е 160 mg и не е наблюдаван ортостатичен колапс. Взаимодействия. Подобно на други АСЕ инхибитори цилазаприлът потиска разграждането на алкохола, а също засилва токсичността на лития. Неговият антихипертензивен ефект се засилва при ко-медикация с бета-блокери, калциеви антагонисти или салидиуретици. При едновременно прилагане с Калий-запазващи диуретици съществува риск от развитие на хиперкалиемия (предимно при болни с бъбречна недостатъчност). НПВС могат да намалят антихипертензивната активност на цилазаприл. Противопоказания: Повишена чувствителност към цилазаприл или към други АСЕ инхибитори, бронхиална астма, консумация на алкохол по време на лечението, асцит, бременност, лактация.
Renitec (MSD) - таблетки по 5, 10 и 20 mg с делителна бразда. • Vasopren (Sopharma) - таблетки по 5, 10 и 20 mg с делителна бразда. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 60%, СПП 50-60% и уринна екскреция 60-80%. В черния дроб се хидролизира до еналаприлат (активен метаболит с t1/2 35-38 h). Фармакодинамика. Еналаприлатът блокира от 10 до 100 пъти по-силно АСЕ в сравнение с каптоприла. Антихипертензивният му ефект се проявява 1 h след р.о. приложение и продължава 12—24 h. Показания. Артериална хипертония (самостоятелно или в комбинация с диуретици и/или бета-блокери) и застойна сърдечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: С (I триместър); D (II и III триместър). Приложение. ДД еналаприл се приема един или два пъти на ден. Лечението започва с ниска ДД (обикновено от 2,5 до 5 mg орално). При артериална хипертония най-често се започва с 5 mg/24 h еналаприл сутрин. При необходимост ДД постепенно се увеличава до 10-20 mg, предписани в един прием сутрин или разделени на два приема (сутрин и вечер). Промени в дозировките се извършват постепенно с 5 mg/24 h през интервали от 2-3 седмици. МДД еналаприл е 40 mg, а ПД - обикновено 10 mg. При застойна сърдечна недостатъчност еналаприлът се комбинира с диуретици и Карденолиди. Началната ДД еналаприл е 2,5 mg, приета сутрин. ПД в този случай варира от 5 до 10 mg, а МДД е 20 mg. При болни с намалена бъбречна функция се използват два пъти по-ниски дози — началната ДД е 2,5 mg, ПД -5 mg и МДД-10 mg. Взаимодействия. Антиацидите намаляват оралната бионаличност на еналаприл и други АСЕ инхибитори. За да се избегне това нежелано взаимодействие, между приемането на лекарства е необходим интервал от около 2 h. НПВС и Рифампицинът намаляват хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Еналаприлът повишава плазмените нива на дигоксин. Нежелани реакции. В 1% до 10% от случаите се наблюдават гръдни болки, синкоп, хипотензия, главоболие, замаяност, отпадналост, кожни обриви, промени във вкуса, абдоминални болки, повръщане, диария или запек, анорексия; в 1% до 2% - бронхит, суха кашлица, диспнея; под 1% - стенокарден пристъп, белодробен оток, палпитации, миокарден инфаркт, ортостатичен колапс, безсъние, атаксия, объркване, депресия, световъртеж, алопеция. Противопоказания: Повишена чувствителност към еналаприл или към други АСЕ инхибитори, бронхиална астма, консумация на алкохол по време на лечението, бременност, лактация.
ENALAPRIL • Angiotec (Jordan Pharmaceutical Manufacturing Co) - таблетки no 5 и 10 mg. • Berlipril (Berlin-Chemie) - таблетки no 5 mg c делителна бразда. • Enap (KRKA) - таблетки по 5, 10 и 20 mg с делителна бразда. • Enpril (Inbiotech) — таблетки 10 mg. • Megapres (Genepharm) - таблетки 20 mg.
FOSINOPRIL • Monopril (Bristol-Myers Squibb) - таблетки по 10 и 20 mg. Фармакодинамика: Антихипертензивно, дължащо се на блокиране на АСЕ. Показания: Артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност. Приложение: Лечението започва с 10 mg на ден. При необходимост ДД се повишава до 40 mg.
Взаимодействия: Засилване ефектите на СУП. Антихипертензивният ефект на препарата намалява при едновременно приложение с НПВС. Нежелани реакции: Суха кашлица, бронхоспазъм, анафилактоидни реакции, ангиоедем, главоболие, ортостатизъм, световъртеж, обриви, стомашен дискомфорт. Противопоказания: Бременност, лактация, повишена чувствителност към фозиноприл, деца, ХОББ, комедикация с калий съхраняващи диуретици или литиеви соли. LISINOPRIL • Listril (Torrent) - таблетки по 2,5 и 5 mg. • Prinivil (MSD) - таблетки по 5, 10 и 20 mg. Фармакокинетика. АСЕ инхибитор с t1/2 12 h СПП 3-10%. Фармакодинамика: Антихипертензивно. Инхибира АСЕ. Показания: Артериална хипертония и застойна сърдечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: С; D през II и III триместър. Приложение. Приема се един път на ден. Препоръчва се лечението да започне с ниски ДД от 2,5 до 10 mg както при болни с артериална хипертония, така и при болни със застойна сърдечна недостатъчност. МДД лизиноприл е 40 mg. При данни за бъбречна недостатъчност дозата се съобразява със стойностите на КК. Взаимодействия: Тиазидните диуретици потенцират антихипертензивния ефект на препарата. Заедно с хидрохлоротиазида лизиноприлът влиза в състава на комбинирания антихипертензивен препарат Prinzide (MSD) - таблетки. Нежелани реакции. В 1% до 10% от случаите — артериална хипотензия, замаяност, главоболие, лесна уморяемост, кожни обриви, диария (понякога запек), повръщане, преходно повишаване на плазмените нива на креатинина; в 3% до 5% от болните - кашлица, диспнея; ангиоедем, подагричен пристъп; панкреатит, абдоминални болки, анорексия, флатуленция, ксеростомия, неутропения, хепатит, миалгии, артралгия. Противопоказания: Свръхчувствителност към лизиноприл, неговите съставки или към други АСЕ инхибитори; бременност; консумация на алкохол. MOEXIPRIL • Fempress (Schwarz - Pharma) - таблетки по 7,5 и 15 mg. Фармакодинамика: Антихипертензивно, свърза но с блокиране на АСЕ. Показания: Лека до средно тежка форма на артериална хипертония. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Началната ДД е 7,5 mg, а средната 15-30 mg. Нежелани реакции. В 1 % до 10% от случаите — главоболие, замаяност, отпадналост, кожни обриви, сърбеж, алопеция, зачервяване на лицето, хиперкалиемия, диария, полиурия, олигурия, обратимо повишаване на плазмените нива на креатинина; суха непродуктивна кашлица (в около 6%), фарингит, ринит, грипоподобни симптоми; под 1% -хипотензия, стенокарден пристъп, периферни отоци, миокарден инфаркт, аритмии, сънливост или възбуда, ангиоедем, фотосензитивност, хи-
перхолестеролемия, миалгия, артралгия, протеинурия, хепатит, неутропения. Противопоказания: Повишена чувствителност към АСЕ инхибитори; бременност; консумация на алкохол. PERINDOPRIL • Prestarium (Servier) - таблетки 4 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 6580%. Около 20% от приетата доза периндоприл се превръща в черния дроб във фармакологично активен метаболит - периндоприлат, с t 1 / 2 25 h и СПП 60%. Фармакодинамика. Периндоприлатът се отличава с 40 пъти по-силна блокираща активност върху АСЕ в сравнение с каптоприла. Антихипертензивният му ефект се проявява още в края на първия час, достига максимум след 4-8 h и продължава 24 h. Показания: Артериална хипертония и Конгестивна сърдечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: D особено през II и III триместър. Приложение. ДД се назначава орално в 1 прием. При артериална хипертония лечението започва с 2-4 mg периндоприл сутрин. В повечето случаи контрол на артериалното налягане се постига с ДД 4-8 mg. МДД според FDA за възрастни с НБФ е 16 mg, а ПД е от 4 до 8 mg/24 h. При Конгестивна сърдечна недостатъчност ДД периндоприл най-често е 4 mg. При намалена бъбречна функция периндоприлът се дозира в зависимост от КК. При КК >60 ml/min дозата е 4 mg/24 h; от 30 до 59 ml/min - 2 mg/24 h и от 15 до 29 ml/min - 2 mg/48 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Enalapril. RAMIPRIL* • Altace* — капсули по 1,25, 2,5, 5 и 10 mg. Фармакокинетика. Има добра стомашно-чревна резорбция (50-60%). В черния дроб се превръща в активен метаболит — рамиприлат с t |/2 >50 h. Екскретира се с урината (60%) и жлъчката (40%). Показания: Артериална хипертония, застойна сър- дечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: С (I триместър); D (II и III триместър). Приложение. Предписва се орално. За лечение на артериална хипертония рамиприлът се назначава в ДД 2,5-5 mg. МДД е 20 mg. При застойна сърдечна недостатъчност, свързана с остър миокарден инфаркт, се назначава по 2,5 mg/12 h, като при необходимост ДД може да се удвои. В този случай рамиприлът намалява леталитета с 26%. Нежелани реакции: Суха кашлица (в около 12% от случаите); под 1% — хипотензия, аритмия, angina pectoris, палпитации, миокарден инфаркт; главоболие, замаяност, умора, безсъние, депресия, световъртеж, амнезия, конвулсии; кожни обриви, сърбеж, алопеция, фотосензитивност, ангиоедем, дерматит; хиперкалиемия (при бъбречна дисфункция), коремни болки, повръщане, диария/запек, анорексия, ксеростомия / хиперса-ливация, дисфагия, загуба на телесна маса; импотенция; неутропения, еозинофилия; мускулни крампи, миалгия, артралгия, тремор; шум в ушите. Противопоказания: Свръхчувствителност към рамиприл и/или рамиприлат, анамнестични данни за развитие на ангиоедем към други АСЕ инхибитори.
QUINAPRIL • Accupro 5 (Parke-Davis Goedecke) - филм-таблетки no 5, 10 и 20 mg. Фармакокинетика. В организма се хидролизира до активен метаболит — квинаприлат. Фармакодинамика: Антихипертензивно, свързано с блокиране на АСЕ. Показания: Артериална хипертония и застойна сърдечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. По 20 mg р.о. в 1 прием. При необходимост ДД постепенно се повишава до 40 mg и в този случай тя се разделя на два приема през 12 h. При комбиниране на препарата с диуретици ДД се понижава до 5 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Captopril. TRANDOLAPRIL • Gopten (Knoll) - капсули по 0,5 и 2 mg. Фармакокинетика. В черния дроб се хидролизира в активен метаболит — трандолаприлат, който има t1/2 24 h и СПП 80-94%. Фармакодинамика. Инхибира АСЕ. Понижава периферната съдова резистентност и артериалното налягане. Намалява миокардната хипертрофия с 6-18% и сърдечно-съдовата смъртност - с 25%. Показания: Артериална хипертония и ХСН. Рисков фактор за бременността: С (I триместър); D (II и III триместър). Приложение. Започва се с ДД 1 mg в 1 прием. При необходимост ДД се повишава с 0,5 mg през интервали от 7 дни. Повечето пациенти се повлияват от ДД 2-4 mg. Клиничният опит от прилагане на препарата в ДД >8 mg е малък. При КК <30 ml/min началната доза трандолаприл е 0,5 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Captopril.
4.4.3. Средства, повлияващи симпато-адреналната система 4.4.3.1. Бета-блокери В зависимост от главния механизъм на действие бета-блокерите, ефективни при артериална хипертония, могат да се разделят на няколко групи: • Кардиоселективни b - блокери, освобождаващи NO: Nebivolol • Кардиоселективни b1 - блокери: Acebutolol, Ate nolol, Bisoprolol*, Metoprolol • Неселективни b - блокери: Bopindolol*, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol Антихипертензивият ефект на бета-блокерите се обяснява с намаляване на сърдечния дебит (свързано с блокада на b1 - рецепторите в миокарда), намаляване на рениновата секреция (свързано с блокада на b1 -рецепторите в юкстагломеруларния апарат), блокиране на централните b - адренергични рецептори в nucleus tractus solitarii и nucleus reticularis paramedialis, блокиране на периферните Пресинаптични b2 - рецептори (което води до изключване на положителната обратна връзка в адренергичния синапс).
Липофилните р-блокери (пропранолол, окспренолол, метопролол) се резорбират бързо и пълно в стомашно-чревния тракт. Те се метаболизират също бързо в чревната стена и черния дроб (first pass effect). Това е причина за ниската им орална бионаличност около 20-22%. За тези (3-блокери ca характерни големите индивидуални различия в плазмените концентрации след орално приемане. Те имат значително посилен ефект при венозно въвеждане. Проникват в ЦНС и често водят до кошмарни съновидения. Водноразтворимите Р-блокери (атенолол и др.) не преминават хемато-енцефалната бариера. Екскретират се обикновено непроменени в урината. Дозирането им трябва да се съобразява с КК при болни с ХБН. Съществува различна активност на някои бетаблокери у пушачи и непушачи. Например пропранололът у пушачи проявява значително по-слаба фармакологична активност. Сред мъжете непушачи той ефективно намалява както инсултите (средно с 50%), така и случаите с миокарден инфаркт (около 30%), но е неефективен при мъже, които пушат. Като антихипертензивни средства бета-блокерите ca най-ефективни (в 75% от случаите) за начална терапия при болни под 50-годишна възраст, а също при хипертонично болни със съпътстваща тахикардия в покой и голяма пулсова амплитуда, респ. с ИБС и повишена плазмена ренинова активност. Само около 20% от болните над 60 години се повлияват от тези лекарства, което се дължи на намаляване броя и плътността на бета-адренергичните рецептори с напредване на възрастта. У нас най-често използвани ca кардиоселективните препарати атенолол и метопролол. С тях се поддържа сърдечна честота около 60 удара/min при покой. По-голяма терапевтична ефективност се постига с кардиоселективни блокери със забавено освобождаване на лекарствената форма, а също и с препарата Nebivolol, освобождаващ азотен оксид. С бета-блокерите парциални агонисти (окспренолол, пиндолол) поради вътрешната им симптомиметична активност сърдечната честота в покой достига 80 удара/min. Затова те ca подходящи при хипертонично болни със съпътстващи нарушения в периферното кръвооросяване и болни, при които брадикардията е проблем. При болни с артериална хипертония лечението с бета-блокери може да намали смъртността особено ако тези лекарства се прилагат едновременно с диуретици. Самостоятелното прилагане на диуретици води до понижаване на артериалното налягане, но не намалява риска от миокарден инфаркт и дори може да го повиши. Добавянето на бета-блокери намалява аритмогенната активност на диуретиците, загубата на К+ и развитието на внезапна ритмогенна смърт. ACEBUTOLOL • Sectral (Balkanpharma AD) - таблетки 400 mg. • Sectral (Specia) - таблетки no 200 и 400 mg. Фармакокинетика. Ацебутололът има добра орал на бионаличност (около 40%), СПП от 5% до 15%, Tmax 2-4 h и t 1/2 6-7 h. Фармакодинамика: Липофилен кардиоселективен b - блокер със симпатомиметична активност.
Показания: Есенциална хипертония, камерни тахиаритмии, ИБС. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При артериална хипертония ацебутололът се назначава орално от 200 до 400 mg р.о./12 h. МДД орално е 1,2 g. При вентрикуларни аритмии началната ДД е 600 mg, а ПД се движи в границите от 600 до 1200 mg дневно. НЛР и противопоказания - вж. Atenolol. ATENOLOL • Atenolol (Generics) - таблетки по 25, 50 и 100 mg. • Atenolol Genericon* (Genericon Pharma) - таблетки по 100 mg c делителна бразда. • Atenolol (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 25 mg. • Atenolol "Sopharma" (Sopharma) - филм-таблетки no 50 и 100 mg. • Atenolol Stada International (Stada) - таблетки no 25, 50 и 50 mg. • Atenolol Wolff (Wolff) - филм-таблетки no 25, 50 и 100 mg. • Atenosan* (Sanofi Winthrop) - таблетки 100 mg. • Dignobeta (Dignos Luitpold Werk) - таблетки no 25, 50 и 100 mg. • Prinorm (Galenika) - таблетки 100 mg. • Tenormin (Zeneca) - филм-таблетки no 50 и 100 mg. • Tredol - таблетки 100 mg. Фармакокинетика. Има непълна стомашно-чревна резорбция, СПП 3-15%, Tmax 2-4 h, t1/2 у възрастни с НБФ е 6-9 h, a при увредена - от 15 до 35 h. При деца от 5 до 10 години атенололът има t1/2 <5 h, a над 10 години - над 5 h. Липофилността на препарата е ниска и той не преодолява кръвноликворната бариера. Екскретира се непроменен с урината в около 40% и с фекалиите - около 50%. Фармакодинамика: Пълен компетитивен кардиоселективен b1 -блокер с антихипертензивна, антистенокадна и антиаритмична активност. При болни с ИБС и артериална хипертония подобно на другите бета-блокери атенололът намалява случаите с фатален и нефатален миокарден инфаркт (има кардиопротективен ефект). Предотвратява развитието на внезапна смърт при постинфарктно болни. Това се обяснява с антиаритмичния му ефект и с намаляване на сърдечната исхемия. Атенололът и другите бета-блокери предизвикват обратно развитие на хипертрофията на лявата камера. Понижават кислородната консумация чрез намаляване честотата на сърдечните съкращения и следнатоварването. Подобряват регионалния миокарден кръвоток особено в субендокардните исхемични зони. Известна роля играе също и потискането на тромбоцитната агрегация. При болни с ИБС, както и с артериална хипертония, значение има и антистресовият ефект атенолола. Той се обяснява с неговата анксиолитична активност и с намаляване на промените в артериалното налягане и сърдечния ритъм, предизвикани от физически натоварвания. Показания: Артериална хипертония, ИБС, вентрикуларна и SV аритмия, мигрена (в интервалите), остър абстинентен алкохолен синдром. Като антихипертензивни средства атенололът и другите бета-блокерите ca най-ефективни (в 75% от случаите) за на-
чална терапия при болни под 50-годишна възраст, а също при хипертонично болни със съпътстваща тахикардия в покой и голяма пулсова амплитуда, респ. с ИБС и повишена плазмена ренинова активност. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението обикновено стартира с ДД 25-50 mg р.о. ДД се назначава в 1-2 приема. Антихипертензивният ефект на атенолола се стабилизира след около 14 дневно лечение. Сърдечната честота в покой се задържа около 60 удара/min. Прилагането на атенолола при артериална хипертония без съпътстваща коронарна исхемия в ДД >100 mg не води до подобър терапевтичен ефект. Сега има тенденция за използване на по-ниски дози на всички класически антихипертензивни средства с цел намаляване на НЛР. За повечето болни с артериална хипертония ефективната ДД атенолол е 50 mg р.о. МДД при артериална хипертония е 100 mg, а при angina pectoris e 200 mg. При възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност и КК от 15 до 35 ml/min атенололът се назначава по 100 mg/48 h, а при КК <15 ml/min - по 100 mg/96 h. ДД атенолол за деца е 1—2 mg/kg орално. Взаимодействия - вж. Propranolol. Нежелани реакции: Персистираща брадикардия, хипотензия, болки в гърдите, диспнея, отоци, сърдечна недостатъчност, AV блок от II или III степен, рядко - феномен на Raynaud, изстиване на крайниците; замаяност, умора, безсъние или летаргия, объркване, паметови нарушения, депресия, нощни кошмари; запек, диария, гадене; импотенция, повишаване на триглицеридите и намаляване на HDL в плазмата. Противопоказания: Повишена чувствителност към бета-блокери, белодробен оток, Кардиогенен шок, брадикардия, AV блок при пациенти без pacemaker, некомпенсирана сърдечна недостатъчност, синонодална дисфункция; спортисти. BOPINDOLOL* Неселективен b - блокер с мембраностабилизираща активност. Неговата орална бионаличност и СПП ca близки - около 60-70%. За лечение на есенциална хипертония и angina pectoris се приема орално в доза 1 mg на ден сутрин. При необходимост ДД може да се повиши до 2 mg. ПД е 0,5 mg/24 h. BISOPROLOL* • Zebeta* - таблетки по 5 и 10 mg. Фармакокинетика: Кардиоселективен b1- блокер с t1/2 от 9 до 12 h, Tmax 1,7-3 h и СПП от 26 до 33%. В черния дроб се подлага на екстензивен чернодробен метаболизъм. Преминава в мозъка. Показания: Хипертонична болест. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. ДД се назначава в един прием, защото антихипертензивният ефект на препарата продължава 24 h. Лечението започва с 5 mg бизопролол на ден. При необходимост ДД постепенно се увеличава. МДД е 20 mg. Нежелани реакции: С честота >10% -отпадналост, летаргия; от 1% до 10% - хипотензия, гръдни болки, сърдечна недостатъчност, синдром на Рейно, AV блок, отоци, брадикардия, главоболие, безсъние, объркване, депресия, абнормни мечти, задръжка на урина, обриви,
диария или запек, Диспепсия, гадене, флатуленция, безапетитие.
дечна недостатъчност, Кардиогенен шок, брадикардия под 60 удара/min, бронхиална астма.
METOPROLOL • Betaloc (Egis) - таблетки 100 mg. • Beloc Zok (Astra) - таблетки no 50, 100 и 200 mg. • Corvitol (Berlin-Chemie) - по таблетки 50, 100 и 200 mg. • Egilok (Egis) - таблетки no 50 и 100 mg. • Lopresor (Novartis Pharma) - ампули 5 mg/5 ml; филм-таблетки no 50 mg и 100 mg. • Lopresor retard (Novartis Pharma) - депо-таблетки 200 mg. • Metoprolol 50 Stada International (Stada Arzneimittel) - таблетки 50 mg. • Metoprolol 100 Stada International (Stada Arzneimittel) - таблетки 100 mg. • Metoprolol 200 retard Stada International (Stada Arzneimittel) — депо-таблетки 200 mg. • Metoprolol retard - ratiopharm 200 (Ratiopharm) - де по-таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 4050%, поради екстензивен чернодробен метаболизъм; СПП 8% и t1/2 3-4 h. Фармакодинамика: Пълен кардиоселективен b блокер, чиито ефекти (антихипертензивен, антиаритмичен и антистенокарден) продължават от 10 до 20 h и ca най-силни 2-4 h след орално приложение. Показания. Метопрололът е сред най-ефективните и най-често използваните кардиоселективни бетаблокери в Западна Европа. Той е показан е при артериална хипертония, синусова тахикардия, пароксизмална надкамерна тахикардия, хиперкинетичен сърдечно-съдов синдром, angina pectoris. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За профилактика на ангина при усилие терапията с метопролол започва с 50 до 100 mg орално 1-2 пъти на ден. При остър миокарден инфаркт и при внимателно контролиране на хемодинамичната поносимост препаратът се въвежда много бавно венозно в доза 5 mg/2 min от два до три пъти (сумарната ефективна доза обикновено е от 10 до 15 mg, а максималната сумарна доза метопролол венозно е 20 mg). Около 15 min след последното i.v. инжектиране пациентът приема орално 50 mg метопролол. След това същата доза (50 mg р.о.) се назначава през 6 h в продължение на 48 h. В постинфарктния период метопрололът се приема орално в ПД 100 mg/12 h. За лечение на артериална хипертония или сърдечни ритъмни нарушения препаратът се предписва в ДД от 100 до 200 mg, разделена най-често на 2 приема. МДД метопролол за възрастни орално по FDA е 450 mg. На деца метопрололът се назначава орално в ДД от 1 до 5 mg/kg т.м., разделена на 2 приема. Промени в дозировките на препарата в посочения обсег на ДД ca позволени през интервали от 3 дни. Взаимодействия - вж. Propranolol. Нежелани реакции: Стомашно-чревни нарушения, смущения в съня, брадикардия, отпадналост, кожни обриви, студени крайници, повишаване на триглицеридите и намаляване на HDL в плазмата. Противопоказания: AV блок II и III степен, сър-
NEBIVOLOL • Nebilet (Berlin-Chemie) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Отличава се с добра липофилност и изключително висока b1 - блокираща активност (вж. табл. 2.9) и наличие на съдоразширяващ ефект, дължащ се на стимулиране освобождаването на NO от ендотела на артериите и вените. Намалява сърдечната честотата, пред- и следнатоварването на сърцето. Понижава артериалното налягане при всички възрасти. Има известен афродизиачен ефект. Ефектът от 5 mg небиволол продължава 24 h и следва денонощния биологичен ритъм на артериалното налягане. Показания: Артериална хипертония у млади пациенти и БНВ. Приложение. По 5 mg/24 h. ДД се назначава в един прием. Като монотерапия препаратът е ефективен при 70% от случаите. Поносимост. Небивололът не повлиява метаболизма, респ. глюкозната хомеостаза и е добре поносим при хипертония у болни със захарен диабет. Не променя липидния профил. Притежава много нисък бронхоспастичен риск. Не предизвиква rebound феномен при внезапно спиране на лечението. Нежелани реакции (с честотата 1—6%): Главоболие, замаяност, отпадналост, парестезии, запек или диария. Противопоказания: Свръхчувствителност към небиволол, бременност, лактация. OXPRENOLOL • Coretal (Polfa) - таблетки 20 mg. Фармакокинетика. Има ниска орална бионалич ност (поради бърз чернодробен метаболизъм), СПП 80% и t1/2 2 h. Фармакодинамика: Неселективен b - блокер със симпатомиметична активност. Проявява антистенокарден, антиаритмичен и антихипертензивен ефект. Показания: Артериална хипертония, камерна тахиаритмия, ИБС. Приложение: Лечението започва с доза от 20 mg 3 пъти на ден орално. Постепенно тя може да се повиши до 60-80 mg 3 пъти на ден. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Propranolol. PINDOLOL • Visken (Novartis Pharma) - таблетки 5 mg. Фармакокинетика. За разлика от окспренолола и пропранолола пиндололът се Метаболизира в по-слаба степен и с по-малка скорост в черния дроб, което осигурява незначителни колебания в неговата плазмена концентрация. Има ТПК 30 ng/ml, t1/2 от 2,5 до 4 h и СПП 50%. Фармакодинамика: Неселективен бета-блокер със симпатомиметична активност. Препаратите, притежаващи симпатомиметична активност (пиндолол, окспренолол), могат да засилят чувствителността към катехоламини у болни с хипертиреоидизъм. Със симпатомиметична активност може да се обяснят безсънието, кошмарните съновидения и дори халюцинации, предизвикани от тях.
Показания: Артериална хипертония, камерна тахиаритмия/тахикардия, ИБС; акатизия, предизвикана от антипсихотици; агресивно поведение, свързано с деменция. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 5-10 mg р.о. през 12-24 h. При нужда ДД се повишава с 10 mg/З седмици. МДД 60 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Propranolol. PROPRANOLOL • Inderal (Zeneca) - таблетки по 10 и 40 mg. • Obsidan (Isis Chemie) - ампули 5 mg/5 ml и таблет ки по 25 и 40 mg. • Propranolol (Chimimport Buchares) - ампули 5 mg/ 5 ml и таблетки по 10 и 40 mg. • Propranolol (LEK) - таблетки 40 mg. • Propranolol (НИХФИ) - таблетки 25 mg. • Propranolol (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 40 mg. Фармакокинетика. Оралната му бионаличност е 30-40% и значително варира у отделните индивиди, поради екстензивен чернодробен метаболизъм. Има t 1/2 4-6 h при възрастни (3,9-6,4 h при деца), СПП 9095% и ТПК от 40 до 100 ng/ml. Фармакодинамика: Пълен неселективен b блокер с изразено мембраностабилизиращо действие. Притежава антихипертензивен, антистенокарден, антиаритмичен, антистресов и антимигренозен ефект. У тютюнопушачи лечебният ефект на пропранолола намалява с 30% в сравнение с непушачи, което се дължи на ензимна индукция. Антихипертензивият му ефект се обяснява с намаляване на сърдечния дебит (свързано с блокада на b1 адренергичните рецептори в миокарда), намаляване на рениновата секреция (свързано с блокада на b1 - адренергичните рецептори в юкстагломеруларния апарат), блокиране на централните b - адренергични рецептори в nucleus tractus solitarii и nucleus reticularis paramedialis, блокиране на периферните Пресинаптични b2 - адренергични рецептори (което води до изключ= ване на положителната обратна връзка в адренергич-ния синапс). Показания: Хипертонична болест, феохромоцитом, стенокардия, тетралогия на Fallot, предсърдно мъждене и трептене, AV нодална re-entry тахикардия, катехоламин - предизвикани сърдечни аритмии; тиреотоксикоза; профилактика на миокарден инфаркт и мигрена; симптоматично лечение на хипертрофична субаортна стеноза; паркинсонов тремор; есенциален тремор; алкохолна абстиненция; агресивно поведение; невролептична акатизия; възбуда; шизофрения, остра паника; стомашни кръвоизливи при портална хипертензия или кръвотечение при варици на хранопровода. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За лечение на артериална хипертония у възрастни пациенти пропранололът се предписва орално в начална доза 40 mg/12 h. ДД се увеличава през 3-7 дни. МДД пропранолол орално за възрастни с артериална хипертония е 640 mg (по FDA). При тахиаритмии лечението с пропранолол започва с ниски еднократни дози (10-25 mg) орално през 6-8 h поради краткия му плазмен полуживот. През 3-
7 дни ДД се увеличава с 20-25 mg. МДД пропранолол за възрастни при angina pectoris е 320 mg р.о. (по FDA). Началната ДД пропранолол при деца с тахиаритмии е 0,5-1 mg/kg орално. През интервали от 3 до 7 дни дозата се увеличава, като обикновено контрол на аритмията се наблюдава при ДД от 2 до 4 mg/kg орално, разделена на 3-4 приема. Оптимален терапевтичен ефект при стенокардия се получава след приложение на препарата в ДД 75150 mg орално на възрастни. Пропранололовата терапия се прекратява постепенно в продължение на 78 дни, като ДД ежедневно се намалява с 50%. При феохромоцитом в продължение на три дни преди операцията се прилага по 60 mg орално пропранолол в комбинация с а-блокер. При необходимост пропранололът може да бъде приложен бавно венозно (по 1 mg/min) в доза 2,5-5 mg. Взаимодействия. При болни от диабет b блокери-те могат да потенцират ефекта на инсулина и оралните антидиабетични средства чрез инхибиране освобождаването на глюкоза от гликогенните депа на скелетната мускулатура, което увеличава склонността към хипогликемични реакции. Предимно неселективните р-блокери могат да замъглят симптоматиката на една хипогликемия (безпокойство, изпотяване, тахикардия) и да затруднят своевременното поставяне на диагнозата. По тази причина в случай на показания за лечение с р-блокери при болни от диабет се препоръчват кардиоселективни препарати. Неселективните р-блокери премахват инхибиращия ефект върху утерокинетиката на селективните b2 - адреномиметици. Венозното прилагане на Неселективни Р-блокери усилва маточните контракции по време на раждане. Между пропранолола и хинидина съществува Синергизъм по отношение на антиаритмичната им активност, свързана с тяхното мембраностабилизиращо действие, което позволява двата препарата да се прилагат комбинирано в по-ниски дози за профилактика на пароксизмални предсърдни аритмии (включително при резистентни на хинидин болни) и за превръщане на предсърдна фибрилация в нормален ритъм. Това изисква внимателно наблюдаване на болния за евентуално потенциране на кардиодепресивните ефекти на двете лекарства. Пропранололът потенцира действието на конкурентните миорелаксанти вероятно поради мембраностабилизиращата си активност. Болни, подложени на пропранололова терапия, трябва да се наблюдават внимателно по време на наркоза, съчетана с конкурентни миорелаксанти, поради повишен риск от продължителна апнея. Нежелани реакции. С b1- блокада ca свързани развитието на брадикардия и намаляването на сърдечния ударен обем. Брадикардията в случай на изразена аортна белодробна инсуфициенция може да доведе до ексцесивна регургитация на кръвта през клапите. Това заедно с намаляването на ударния обем може да предизвика или да влоши сърдечна недостатъчност. Във връзка с отрицателния си дромотропен ефект b - блокерите могат да влошат различни форми на AV блок. Те могат да предизвикат повишаване на периферната съдова резистентност поради небалансиране на а-адренергичната съдова медиация, което влоша-
ва състояния, свързани с повишено ниво на катехоламини, като миокарден инфаркт, феохромоцитом и др. Освен това може да се предизвика и синдром на Raynaud, особено при лечение на жени с артериална хипертония. Поради b2 - блокада се повишават резистентността на дихателните пътища и склонността към бронхоспазъм при терапия с Р-блокери и може да се провокират пристъпи при болни от бронхиална астма. След продължително приложение на бета-блокери липидният статус може да се влоши (повишават се триглицеридите и намалява HDL в плазмата), поради което той трябва да се контролира периодично. Наблюдавани ca още: Стомашно-чревни нарушения (колики, диария); потискане на хемопоезата, чернодробната и бъбречната функция, кожни реакции, отслабване на либидото. Лечението с бета-блокери трябва да се спира чрез постепенно намаляване на дозата, за да се предотврати развитието на феномена на отнемане. Противопоказания: ХОББ, изразена брадикардия, сърдечна декомпенсация, AV блок от II и III степен, смущения в периферното кръвообращение, захарен диабет, метаболитна ацидоза, етерна наркоза, терапия с МАО-инхибитори, повишена чувствителност към бета-блокери; спортисти. 4.4.3.2. Препарати с бета- и алфа-блокираща активност CARVEDILOL • Dilatrend (Roche Diagnostics) - таблетки по 6,25 mg, 12,5 mg и 25 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 25%, СПП 95% и t1/2 2,2 h. Елиминира се предимно с жлъчката. Фармакодинамика: Неселективен блокер на бетаи алфа-рецепторите с антиоксидантен, вазодилатиращ и кардиопротективен ефект. Намалява сърдечния дебит и периферната съдова резистентност, вкл. тази на бъбреците. Понижава плазмената ренинова активност и повишава нивата на предсърдния натриуретичен пептид. Показания: Артериална хипертония, ХСН и хронична стабилна angina pectoris. Карведилолът намалява общата смъртност с 25-67% при болни със застойна сърдечна недостатъчност. Подобрява прогнозата при исхемична и неисхемична кардиомиопатия. Терапевтичната му ефективност е много по-голяма от тази на лабеталола. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с 3,125 mg/12 h орално. При необходимост дозата се повишава постепенно (през 2 седмици) и в терапията се добавят Карденолиди, АСЕ инхибитори и диуретици. Нежелани реакции: Световъртеж, главоболие, депресия; ортостатична хипотония; периферни съдови спазми и бронхоспазъм (поради b 2 - блокада); отпадналост. Противопоказания: Кардиогенен шок, остра белодробна емболия, остър миокарден инфаркт, декомпенсирана сърдечна недостатъчност, брадикардия, AV блок от II и III степен, ангина на Prinzmetal, cor pulmonale, бронхиална астма, метаболитна ацидоза, ко-ме-
дикация с МАО-инхибитори и антиаритмични препарати. LABETALOL • Albetol (Leiras) - таблетки по 100 и 200 mg. Фармакокинетика. Има t1/2b 3,5—4,5 h, което не се променя при бъбречна недостатъчност. Фармакодинамика: Високоселективен постсинаптичен b - адренергичен блокер и неселективен а-адренергичен блокер. При орално приемане отношението между алфа- и бета-блокиращата му активност е 1:4, а при венозно - 1:7. Понижава артериалното налягане, като дори при венозно приложение има слаб тахикарден ефект. Антихипертензивният ефект на лабеталола е свързан главно с понижаване на периферното съдово съпротивление и вазодилатация. Неговото b1 блокиращо действие предотвратява НЛР върху сърдечната дейност. Показания: Артериална хипертония, хипертонични кризи, феохромоцитом. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Началната доза лабеталол е 100 mg орално през 8 или 12 h. Препаратът се приема по време на хранене. Неговата ED50 е от 600 до 1200 mg/24 h, разделена в 2-4 приема. МДД лабеталол е 2,4 g р.о. Нежелани реакции: Ортостатичен колапс, повръщане, диария, запек, обриви, отпадналост, импотенция, засилване на бронхоспазма, ярки съновидения. Противопоказания: Болни, резистентни към Дигиталисови препарати; сърдечна декомпенсация, AV блок, бронхиална астма. 4.4.3.3. Агонисти на а-адренергичните рецептори CLONIDINE • Catapressan (Boehringer Ingelheim) - таблетки 150 • • •
Chlophazolin (Sopharma) - ампули 150 fig/1 ml и таблетки 150 µg. Haemiton (AWD) - ампули 100 µg. Haemiton (Berlin-Chemie) - таблетки no 75 и 300
Фармакокинетика: Имидазолиново производно с орална бионаличност 95%, Tmax 3-5 h, t1/2 6-10 h, СПП 20-40% и ТПК е 0,2-2 ng/ml. Фармакодинамика: Агонист на a2 адренергичните рецептори в nucleus tractus solitarii и на имидазолиновите I1 - рецептори в мозъчния ствол. Стимулирането на a2 - рецепторите намалява норадреналиновата екзоцитоза, отслабва симпатиковия съдов тонус и понижава артериалното налягане. Периферният му аго-нистичен а адренергичен ефект има по-малко значение. Общата съдова резистентност се повлиява слабо. Намалява венозния рефлукс. Понижава плазмените нива на ренин, както и неговата секреция. Клонидинът притежава известен седативен ефект. За разлика от резерпина потиска стомашната секреция. Показания: Хипертонична болест. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 75-150 (Ig р.о. 1-2 пъти на ден. МДД е 1,2 mg орално (но в клинични условия). При хипертензивни кризи се инжектира мускулно или венозно в доза 150 µg при мониториране на артериал-
ното налягане, пулса и ЕКГ. Преди венозно инжектиране 150 |ig клонидин се разреждат с 10-20 ml физиологичен разтвор. Влива се много бавно - за 5-10 min. Нежелани реакции: Ксеростомия, запек, световъртеж, ортостатична хипотония, сънливост, депресия, безпокойство, тремор. При развитие на импотенция и нарушения в AV проводимостта клонидиновата терапия се прекратява. Внезапното й спиране може да предизвика главоболие, сърцебиене, хипертонични кризи, вазомоторни нарушения на крайниците. При бързо венозно приложение е възможно преходно повишение на артериалното налягане, свързано с възбуждане на постсинаптичните a1 адренорецеп-тори. Противопоказания: Тежки форми на мозъчна атеросклероза, сърдечна недостатъчност, алкохолизъм, феохромоцитом, синдром на болния синусов възел. GUANFACINE • Estulic (Novartis Pharma) — таблетки по 0,5, 1 и 2 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 8019%, t1/2 17 h и СПП 20-30%. Фармакодинамика: Антихипертензивно. Агонистичната селективност на препарата към a2 - адренергичните рецептори е 12 пъти по-силна в сравнение с тази на клонидина (вж. там). Показания: Артериална хипертония. Приложение. Често използвана ДД е 1 mg в 1 прием. Нежелани реакции: Ксеростомия, обстипация, сънливост, световъртеж, отслабване на либидото, парестезии, главоболие. Противопоказания: Феохромоцитом (вж. Clonidine). METHYLDOPA • Aldomet (MSD) - таблетки по 250 и 500 mg. • Dopegyt (Egis) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. Оралната му бионаличност ва рира в широки граници (26-58%). Има tl/2 2 h при НБФ, а при анурия - 4,6 h и СПП <16%. Фармакодинамика. Като конкурентен антагонист на DOPA метилдопа блокира едно от звената в синтезата на норадреналин. Освен това самият той се Метаболизира до алфа - метилнорадреналин (лъжлив медиатор), който се натрупва в депата вместо норадреналин, освобождава се под влияние на нервния акционен потенциал и стимулира a2 адренорецепто-рите. Антихипертензивният ефект на метилдопа е по-добре изразен в изправено положение на болния, отколкото в легнало. Сърдечният ударен обем, периферната съдова резистентност и бъбречният кръвоток се повлияват незначително. Максимално понижение на артериалното налягане се наблюдава 4-6 h след приемане на 250-500 mg метилдопа и продължава 24-48 h. При курсова терапия антихипертензивният ефект се проявява трайно след 2-5 дни. При продължителна 30-45-дневна терапия антихипертензивният ефект на препарата отслабва. След неговото спиране артериалното налягане се повишава бързо. Показания: Хипертонична болест (вкл. през време на бременността).
Рисков фактор за бременността: В при орално приложение. Приложение. Обикновено се започва с 250 mg р.о. 2-3 пъти на ден. ДД се увеличава с по 250-500 mg през 3 дни. МДД метилдопа е 3 g. Дози, по-ниски от 500 mg дневно, най-често ca без ефект. Обикновено метилдопа се комбинира със салуретици. Взаимодействия: Потенциране действието на хипнотиците, усилване на депресията, предизвикана от резерпина. Нежелани реакции: Увеличение на лактацията (при жени, които кърмят); седация, по-силно изразена през първите дни и отзвучаваща след 15-20 дни; сънливост, психическа депресия (налагаща спиране на лечението), халюцинации, позитивиране теста на Кумбс (в около 20% от случаите) и на теста за противоядрени антитела, гранулоцитопения, Тромбоцитопения, хемолитична анемия, фебрилитет, задръжка на течности, повишаване на плазмения обем, отслабване на либидото, ортостатична хипотензия (рядко), влошаване на ИБС, паркинсонизъм, чернодробни нарушения, повишаване на алкалната фосфатаза и пикочната киселина в кръвта; позитивиране на аминотрансферазите и тестовете за феохромоцитом. Противопоказания: Чернодробни заболявания, феохромоцитом, паркинсонова болест, бъбречна недостатъчност. URAPIDIL • Ebrantil (Byk Gulden) - ампули 25 mg/5 ml. • Ebrantil retard (Byk Gulden) - капсули 30 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 72%, t 1 / 2 4,7h u СПП 80%. Фармакодинамика: Действа антихипертензивно. Урапидилът е агонист на а2 - адренорецепторите в ЦНС и антагонист на постсинаптичните а-адренорецептори в периферните адренергични неврони. Във връзка с последния механизъм на действие подобно на празозина не повлиява сърдечната честота, плазмената ренинова активност, водно-електролитния баланс и катехоламинните нива. Показания: Артериална хипертония. Приложение: От 30 до 60 mg/12 h орално. При хипертонични кризи се инжектира венозно 25-50 mg урапидил. Нежелани реакции: Световъртеж, повдигане, главоболие, астения, гастралгия, ортостатична хипотония, обриви. 4.4.3.4. Агонисти на имидазолиновите I1 рецепто-ри MOXONIDINE • Physiotens (Solvay Pharma) - таблетки по 0,2 и 0,4 mg. Фармакодинамика: Селективен агонист на имидазолиновите I1 - рецептори (не повлиява a2 рецепторите) в мозъчния ствол. Отслабва симпатиковия съдов тонус и понижава артериалното налягане. Показания: Хипертензивни пациенти с obesitas и нарушена глюкозна толерантност или дислипидемия. Приложение. Лечението започва с 0,2 mg/24 h сутрин. НЛР и противопоказания - вж. Rilmenidine.
RILMENIDINE • Tenaxum (Servier) - таблетки no 1 mg c делителна бразда. Фармакокинетика. Има бърза и 100% орална бионаличност, СПП 10%, Tmax 2 h, МПК 3,5 ng/ml и t1/2b 35 h. Метаболизира се в сравнително слаба степен в черния дроб . Около 65% от приетата доза се екскретира в непроменен вид с урината. Фармакодинамика. Рилменидинът е агонист на имидазолиновите I1 - рецептори в мозъчния ствол и проксималните извити каналчета на бъбреците. Свързването му с тези рецептори в мозъчния ствол потиска симпатиковия съдов тонус и понижава артериалното налягане, а в проксималните извити каналчета води до намаляване задържането на Na+ и вода. Антихипертензивният ефект на препарата е дозозависим и продължава 24 h. В терапевтични дози рилменидинът не повлиява сърдечната дейност, не предизвиква задръжка на натрий и други електролитни нарушения, не променя глюкозния толеранс и метаболитния статус. Показания: Есенциална хипертония. Приложение: Орално, по 1 mg на ден (сутрин по време на хранене). При недостатъчна ефективност след 30-дневно лечение ДД се повишава на 2 mg. При КК >15 ml/min не се налага промяна в дозовия режим на препарата. Предупреждение. Подобно на всички антихипертензивни лекарства при назначаване на рилменидин на болни с остри съдови заболявания (инсулт, инфаркт) е необходимо по-честото им наблюдение от специалист. Нежелани реакции: Астения, тахикардии, безсъние или сънливост, епигастралгия, ксеростомия, диария, еритем, обриви, сърбеж, оток, ортостатичен колапс, сексуални нарушения, безпокойство, депресия. При предозиране се наблюдава значителна хипотензия и нарушения на условнорефлекторните реакции. По преценка на лекаря се прави стомашна промивка и може да се използват адреномиметици. Рилменидинът се елиминира лесно с урината. Противопоказания: Тежка депресия, КК <15 ml/ min, консумация на алкохол, кормуване по време на терапия, свръхчувствителност към рилменидин, бременност, лактация, деца. 4.4.3.5. Средства, повлияващи катехоламинните депа RESERPINE • Reserpin (Balkanpharma AD) - таблетки по 0,1 и 0,25 mg. Фармакокинетика. Представлява алкалоид, изолиран от корените на многогодишното индийско растение Rauwolfia serpentina. Има рКь 6,1, орална бионаличност 40%, СПП 96%, tI/2 50-100 h. Преминава хематоенцефалната, плацентарната и Кръвно-млечната бариера. Екскретира се предимно с жлъчката и малка част с млякото. Фармакодинамика: Антихипертензивно (от сравнително ниски дози) и антипсихотично (от високи дози). Резерпинът преминава през пресинаптичната мембрана на адренергичните синапси и навлиза в медиаторните депа, където блокира активния транспорт на норадреналина и свързващата способност на де-
пата. Това води до изчерпване на норадреналина в ЦНС и в периферията и понижава артериалното налягане. Алкалоидът намалява също периферното съдово съпротивление, сърдечния ударен обем, а в някои случаи — и бъбречния кръвоток. При орално приложение антихипертензивният му ефект се развива в продължение на 3-6 дни. Резерпинът активира парасимпатиковия дял на вегетативната нервна система и забавя сърдечния ритъм, свива зениците, усилва стомашночревната секреция и перисталтика. Неговият антипсихотичен ефект се проявява в дози, превишаващи няколко пъти дозите му като антихипертензивно средство. Този ефект е свързан с изчерпване депата на биогенни Моноамини (допамин, норадреналин, адреналин, серотонин) в ЦНС и много рядко се използва при резистентни форми на шизофрения. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За лечение на хипертонична болест резерпинът се назначава орално след хранене в начална ДД от 100 до 250 µg в един прием. ДД може да се повишава до 500 µg. По-високи дози трябва да се избягват поради развитие на НЛР. При получаване на терапевтичен ефект (след 7-14 дни) се преминава към пониски дози. Ако в продължение на две седмици не се постигне ефект, препаратът се спира. Взаимодействия. Резерпинът потенцира потискащото действието на барбитуратите и алкохола върху ЦНС. Антихипертензивният му ефект се увеличава при ко-медикация с диуретици (Resemid, Rethizid), вазодилататори (Reserpin compositum), диуретици и вазодилататори {Brinerdin, Neocrystepin, Triniton, Trizidiri). Тези препарати се прилагат орално от половин до 1 таблетка (драже) 1 път на ден сутрин след закуска и имат по-малко НЛР, защото резерпинът в тях е в ниска доза (0,1 mg). Нежелани реакции: Сънливост (при 40—50% от случаите), удължаване времето на сънуване, психическа депресия (при 25%), ажитирана депресия, кошмарни сънища, отслабване на вниманието, суицидни опити, паркинсонизъм, хореоатетози, малкомозъчна симптоматика, гърчове (рядко), нарушено зрение, миоза, птоза, намалено либидо, еякулационни нарушения; ксеростомия, повишен стомашно-чревен тонус и перисталтика, колики, диария, хиперацидитет (активиране на язвена болест), Стомашно-чревни улцерации и хеморагии, повишен апетит, хиперсаливация, увеличаване на т.м.; брадикардия, ектопичен сърдечен ритъм, сърдечно-съдова лабилност (особено при наркоза), сърдечна недостатъчност, промени в ЕКГ; назална конгестия (при 25-40% от случаите), нарушено хранене на кърмачетата при приемане на резерпин от майката, засилване на бронхиалната секреция и бронхоспазма при астматици, диспнея (при 5-11% от случаите); нарушаване на менструалния цикъл, потискане на фертилитета, извънпуерперална лактация, гинекомастия; Тромбоцитопения и агранулоцитоза; отоци; обриви; фалшиво позитивиране на теста за антитела срещу ядрени фактори. Противопоказания: Сърдечна декомпенсация, брадикардия, коронарна и церебрална склероза, нефросклероза, язвена болест, паркинсонизъм, депресия, епилепсия, феохромоцитом.
4.4.3.6. Периферни а,-блокери DOXAZOSIN • Cadura (Pfizer) - таблетки по 1, 2, 4 и 8 mg. Фармакодинамика: Селективен конкурентен бло кер на постсинаптичните а1A - адренорецептори, при тежаващ 50% от блокиращата активност на празозина. Понижава артериалното налягане и отстранява сим птомите на дисфункция на пикочния мехур. Показания: Артериална хипертония (в комбинация с диуретици, АСЕ инхибитори, калциеви антагонисти); за бързо облекчаване симптомите на дисфункция на пикочния мехур, дължаща се на бенигнена простатна хиперплазия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Началната ДД е 1 mg р.о. При необходимост през интервали от 1 до 2 седмици ДД може да се удвоява, съответно на 2, 4, 8 и максимално 16 mg. ПД е от 2 до 4 mg/24 h. Взаимодействия. Доксазозинът намалява фармакологичната активност на НПВС. Диуретиците и бетаблокерите засилват антихипертензивната му активност. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, депресия, палпитации, аритмия, хипотензия, шум в ушите, отпадналост, сънливост или възбуда, астения, ксеростомия, повръщане, диария или запек, отслабване на либидото; болки в скелета, рамото, шията, гърба; нарушено зрение, конюнктивит, ринит, епистаксис. При предозиране - тежка хипотензия, тахикардия, замаяност. PRAZOSIN • Adversuten (AWD) — таблетки по 1 и 5 mg. • Minipress (Pfizer) — таблетки по 1, 2 и 5 mg. • Prazosin "Pharmachim" (Sopharma) - таблетки по 1 и 5 mg. • Prazosin (НИХФИ) - таблетки 2 mg. Фармакокинетика. Има интензивен чернодробен метаболизъм, орална бионаличност 43-82%, СПП 9297% и t1/2 2-4 h. Фармакодинамика. Антихипертензивният му ефект се дължи на блокиране на постсинаптичните a1 -адренергични рецептори в артериолите и вените, понижаване на тоталната съдова резистентност и артериалното налягане. Не блокира пресинаптичните а2 - адренорецептори и не нарушава отрицателната обратна връзка, контролираща норадреналиновата екзоцитоза. Не предизвиква компенсаторна тахикардия, не увеличава сърдечния дебит и не повишава плазмената ренинова активност. Показания: Артериална хипертония, ХСН, болест на Raynaud. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с ниска орална доза празозин (обикновено 0,5 до 1 mg еднократно вечер) за изпитване поносимостта на болния и предотвратяване развитието на ортостатична хипотония. Средната дозировка много често е 1-2 mg празозин 2-3 пъти на ден. МДД е 20 mg. Антихипертензивният ефект на препарата се проявява най-добре след 4-6-седмично лечение и се запазва няколко дни след спиране на терапията. Празозинът може да се комбинира със салуретици.
Нежелани реакции: Световъртеж, главозамайване, сърцебиене, главоболие, шум в ушите, отпадналост, често уриниране, повдигане, нарушения на съня, ортостатичен колапс. Празозинът има висок афинитет към a1 - рецепторите във вените, което обяснява ортостатичните реакции още при първото му приемане (first dose), както и благоприятният му ефект при сърдечна недостатъчност. Ортостатичната хипотония се проявява обикновено в първите 30 до 120 min след приемане на препарата. Тя е дозозависими и може да се наблюдава както през първите дни на лечението, така и през целия терапевтичен курс. По-чувствителни в това отношение ca по-възрастните пациенти, а също и болни с намален кръвен обем или с ограничение на солта в диетата. При болни със сърдечносъдова недостатъчност ортостатична хипотония се наблюдава значително порядко. Около 20% от лекуваните с празозин пациенти ca "nonresponders", т.е. не реагират при лечение с препарата. Противопоказания: Деца под 12 години; стенокарди пристъпи, остър миокарден инфаркт; застойна сърдечна недостатъчност, дължаща се на аортна стеноза, митрална стеноза, констриктивен Перикардит, сърдечна тампонада или белодробна емболия; тежка бъбречна недостатъчност, повишена чувствителност към празозин, шофиране по време на терапията.
4.4.4. Калциеви антагонисти (блокери на калциевите канали) Съществуват няколко основни типа калциеви антагонисти: • Верапамилов тип (фенилалкиламини): Gallopamil*, Tiapamil*, Verapamil. • Нифедипинов тип (дихидропиридини): Amlo dipine, Felodipine, Isradipine, Lacidipine, Nicardipine*, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine и др. • Дилтиаземов тип (бензотиазепини): Diltiazem. • Флунаризинов тип: Cinnarizine, Flunarizine и др. • Прениламинов тип: Fendiline*, Prenylaminc и др. Фармакодинамика. Калциевите антагонисти блокират инфлукса на калциеви йони през бавните Lтип волтаж-зависими калциеви канали в гладкомускулните клетки на съдовите стени и в миокарда. Намаляват свързващите места на калмодулина за Са2+ Разширяват коронарните и периферните артерии и намаляват следнатоварването на сърцето. Главните им фармакологични ефекти ca антистенокарден и антихипертензивен, но препаратите верапамил, галопамил и дилтиазем имат и антиаритмичен ефект. Калциевите антагонисти потискат тромбоцитната агрегация и притежават известна антимигренозна активност. Показания. Препаратите, амлодипин, исрадипин, верапамил, дилтиазем и фендилин ca средство на избор при вазоспастичната ангина на Prinzmetal. При противопоказания за приложение на нитрати и бетаблокери същите калциеви антагонисти се използуват и при други форми на ИБС.
При надкамерни тахикардии и тахиаритмии ca ефективни верапамилът, галопамилът и Дилтиаземът. Те обаче могат да предизвикат AV блок. За лечение на артериална хипертония се използват препаратите амлодипин*, фелодипин*, лацидипин, нитрендипин, верапамил, дилтиазем, фендилин и др. Амлодипинът и фелодипинът* имат дълъг плазмен полуживот и се приемат един път на ден. Силно изразеното барорецепторно активиране, предизвикано от някои дихидропиридинови производни (нифедипин, низолдипин и никардипин*) може да увеличи кислородните нужди на миокарда и да влоши протичането на съществуваща angina pectoris. Затова индикациите за приложение на тези препарати сега се ограничават главно до артериална хипертония, но без данни за придружаваща миокардна исхемия. Исхемичните нарушения при МСБ нерядко добре се повлияват от нимодипин и флунаризин. От групата на калциевите антагонисти флунаризинът има по-добър профилактичен антимигренозен ефект в сравнение с верапамила и нифедипина. Калциевите агонисти ca полезни при болни, при които мигрената протича само с аура без главоболие. Нежелани реакции. Верапамиловите калциеви антагонисти имат кардиодепресивен ефект, изразяващ се в брадикардия, забавяне на провеждането, отслабване на миокардния контрактилитет. Поради това не трябва да се комбинират с бета-блокери. Нифедипинът и никардипинът* предизвикват силно барорецепторно активиране и могат да увеличат кислородните нужди на миокарда, влошавайки протичането на съществуваща angina pectoris. Клиничните им показания сега включват само артериална хипертония (без данни за придружаваща миокардна исхемия!). Основни проблеми при терапия с калциеви антагонисти ca отокът на глезените и главоболието, свързани с вазодилатацията. Дилтиаземът и никардипинът в експерименти с животни ca показали тератогенно активност. Прекратяването на терапията с калциеви антагонисти се извършва постепенно поради риск от развитие на синдрома на отнемане, проявяващ се с тежки стенокардни и/или хипертензивни кризи. AMLODIPINE • Norvasc (Pfizer) - таблетки по 5 и 10 mg. Представлява дихидропиридинов калциев антаго нист с антиангинозна и антихипертензивна активност и PRFC (вж. гл. 4.3.6). DILTIAZEM
Има орална бионаличност 44±10%, СПП 78±3%, t1/ 3,7+1,2 h и PRF С. Блокира калциевия инфлукс. Разширява коронарните и периферните артерии и намалява следнатоварването на сърцето. Забавя провеждането на нервните импулси през AV възел. Има антистенокардна, антиаритмична и антихипертензивна активност (вж. гл. 4.3.6). 2
FELODIPINE • Plendil (Astra) - депо-таблетки по 2,5, 5 и 10 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има 100% чревна резорбция, СПП >99%, чернодробен метабо-
лизъм >99% и t1/2 11-16 h. Антихипертензивният ефект на фелодипина се дължи на блокиране на калциевите канали. Проявява се след 2 до 5 h и продължава 24 h. Показания: Артериална хипертония и Конгестивна сърдечна недостатъчност. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Обикновено лечението започва с ДД 5 mg р.о. в 1 прием. При необходимост в продължение на две седмици ДД може да бъде повишена до 10 mg. При БНВ се използват по-ниски ДД - 2,5 mg. Взаимодействия. Карбамезипинът и еритромицинът отслабват фармакологичната активност на фелодипина. Нежелани реакции: Периферни отоци (в 22% от случаите), главоболие (в 18%), замаяност, безсъние или сомнолентност, обриви, отпадналост, запек или диария, ринит, епистаксис, кашлица, инфекции на горните дихателни пътища, хипотензия, аритмия, тахикардия, синкоп, AV блок, стенокардни пристъпи, миокарден инфаркт, микционни смущения, замъглено зрение, анемия, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими. ISRADIPINE • Lomir (Sandoz) - ампули 1 mg/10 ml и таблетки 2,5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 1226%, СПП 97% и t1/2 0T 3 до 8 h. Фармакодинамика: Има антихипертензивно действие, свързано с блокиране на калциевите канали. В сравнение с нифедипина Израдипинът има значително по-слабо стимулиращо действие върху барорефлекса. Освен това антиангинозният и антихипертензивният му ефекти се проявяват по-бавно. Показания: Артериална хипертония. Приложение. По 2,5 mg/12 h след хранене. Нежелани реакции: Главоболие, оток на глезените, зачервяване, тахикардия, отпадналост, гастро интес-тинални смущения, кожни обриви. LACIDIPINE • Lacipil (Glaxo Wellcome) - таблетки по 2 и 4 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има СПП 95%. Блокер на калциевите канали със силен и продължителен антихипертензивен ефект. Приложение. Предписва се в един прием по 4 mg сутрин по време или след хранене. След 3-4 седмици ДД може да се повиши до 6 mg. При БНВ и болни с нарушена чернодробна функция, се назначава по 2 mg/24 h. Нежелани реакции: Главоболие, еритем, оток, обърканост, палпитации, гадене, полиурия. При ко-медикация с р-блокери и с диуретици антихипертензивният ефект на лацидипина се засилва. Противопоказания: Бременност, лактация. MIBEFRADIL • Posicor (Roche) - филм-таблетки по 50 и 100 mg. Фармакодинамика. Блокира калциевите канали от L- и Т-тип. Има антихипертензивен и антиангинозен ефект. Показания: Артериална хипертония и стабилна стенокардия. Приложение. Лечението започва с ДД 50 mg, приложена в един прием. При недостатъчен ефект ДД се повишава до 100 mg.
Нежелани реакции: Главоболие, оток на глезените, обща слабост; рядко — нарушения в AV проводимост, брадикардия. NIFEDIPINE • Adalat (Bayer) - капсули по 10 и 30 mg. • Adalat retard (Bayer) - филм-таблетки 20 mg. • Cordafen (Polfa) - таблетки 10 mg. • Corinfar retard (AWD) - таблетки no 10 и 20 mg. • Cordaflex (Egis) - филм-таблетки no 10 и 20 mg. • Nifedipin (Balkanpharma AD) - дражета 10 mg; раз твор 2% 40 ml. Фармакодинамика. Нифедипинът е дихидропиридинов блокер на калциевите канали. Той понижава периферното съдово съпротивление (антихипертензивен ефект), а също разширява коронарните. Съдоразширяващият ефект на нифедипина е 12 пъти по-силен от този на верапамила. Нифедипинът отстранява стенокардиите пристъпи в около 60% от случаите при болни с вариантна ангина, но значителното понижаване на артериалното налягане предизвиква барорецепторно активиране и тахикардия, увеличава кислородните нужди на миокарда и влошава протичането на съществуваща angina pectoris. Показания: Артериална хипертония без данни за придружаваща ИБС. При ко-медикация с бета-блокери до известна степен се отстранява описаният нежелан ефект. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При хипертонични кризи нифедипинът се прилага сублингвално. При орално приемане ефектът му се проявява след 1-2 h и продължава 4-6 h. Орално или сублингвално нифедипинът се предписва в доза 10-20 mg/8 h. Нежелани реакции: Чувство на тежест в главата, затопляне на кожата, отпадналост, главоболие, световъртеж, рефлекторна тахикардия, миокардна исхемия, оток на глезените, повдигане. Противопоказания: Повишена чувствителност към нифедипин, ИБС. За разлика от верапамиловите калциеви антагонисти и дилтиазема нифедипинът не е противопоказан при AV блок. NISOLDIPINE • Baymycard RR (Bayer) - депо-таблетки по 10, 20, 30 и 40 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 5%, поради екстензивен пресистемен метаболизъм в чревната стена и черния дроб. Неговият метаболит е фармакологично активен с tV2 7-12 h. Фармакодинамика: Антихипертензивно, дължащо се на блокиране на калциевите канали. Показания. Артериална хипертония без данни за съпътстваща ИБС. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с ДД 20 mg низолдипин орално. ДД се назначава в един прием. При необходимост тя се повишава с 10 mg/7 дни до достигане на терапевтичен ефект. МДД 60 mg. Взаимодействия. Омепразолът и циметидинът повишават плазмените концентрации на низолдипин. Нежелани реакции: Тахикардия (поради барорецепторно стимулиране), отоци на глезените, главоболие, замаяност.
Противопоказания: Повишена чувствителност към низолдипина, ИБС. NITRENDIPINE • Nifredin (НИХФИ) - таблетки по 10 и 20 mg. • Nitrepin (Zdravlje) - таблетки по 10 и 20 mg. • Unipres (KRKA) - таблетки по 10 и 20 mg. Фармакокинетика. Поради силно изразеното първопасажно чернодробно метаболизиране има ниска орална бионаличност (20-30%). Неговият t1/2 е 8 до 23 h, a СПП е 97-99%. Фармакодинамика: Антихипертензивно, дължащо се на блокиране на калциевите канали. Показания. Артериална хипертония. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 20 mg p.o./12 h. Взаимодействия: Нитрендипинът повишава плазмените нива на дигоксина. Комбинира се с диуретици, бета-блокери, АСЕ инхибитори. Нежелани реакции: Главоболие, зачервяване на лицето, оток на глезените, тахикардия, повръщане, кожни обриви. VERAPAMIL Има PRF С. Блокира навлизането на калциевите йони в миокардните клетки през L-тип волтаж-зависимите Са2+ канали предимно на нивото на AV възел. Показан е при предсърдни аритмии, стабилна и нестабилна стенокардия, артериална хипертония (вж. гл. 4.2.4).
4.4.5. Антихипертензивни диуретици От групата на диуретиците за лечение на артериална хипертония се прилагат следните препарати: • Салидиуретици: Chlorthalidone, Hydrochloroyhiazide, Indapamide • Бримкови диуретици: Furosemide • Калий-запазващи диуретици: Amiloride*, Spirono lactone Антихипертензивният ефект на салидиуретиците се обяснява с намаляване обема на екстрацелуларната течност, обема на циркулиращата кръв и сърдечния дебит, както и с понижаване чувствителността на съдовите стени към вазопресорни субстанции (норадреналин, ангиотензин II). След неколкоседмично лечение със салуретици постепенно сърдечният ударен обем намалява, а обемът на извънклетъчната течност и циркулиращата кръв остават слабо понижени. Едновременно с това настъпва понижение на периферното съдово съпротивление. Концентрацията на Na+ в съдовите стени намалява. Салуретиците имат ренин-стимулиращо действие и повишават плазмената ренинова активност. Салуретиците ca предпочитани за начална монотерапия при болни над 50 години с ниска плазмена ренинова активност и противопоказания за използване на бета-блокери (ХОББ, сърдечна недостатъчност, периферни съдови спазми). Като антихипертензивни средства диуретиците се прилага в в ниски ДД (хидрохлоротиазид и фуроземид — по 10 mg, и хлорталидон — по 25—50 mg). При тези ниски дози намалява значително рискът от мно-
гобройните им НЛР (хипокалиемия, аритмии, хиперхолестеролемия, хиперурикемия, хипергликемия). Най-опасен страничен ефект е дозозависимата хипокалиемия, която салуретиците и фуроземидът могат да предизвикат. На нея се дължи повишеният процент на внезапна ритмогенна смърт при болни с артериална хипертония. Повишен риск от развитие на хипокалиемия има при по-възрастни болни с ХБН и ИБС и при болни, намиращи се на дигиталисова терапия, но приемащи бедна на К+ храна. Хипокалиемичният ефект на салуретиците и фуроземида значително отслабва при комбинирането им с калий-запазващи диуретици (амилорид, триамтерен). INDAPAMIDE • Tertensif (Servier) - таблетки 2,5 mg. • Tertensif SR (Servier) - таблетки 1,5 mg. Фармакокинетика. Tertensif има Tmaх 1-2 h след орално приложение, СПП 71-79%, значителен чернодробен метаболизъм и t 1/2 от 14 до 18 h. Tertensif SR представлява иновативна лекарствена форма със забвено освобождаване и оптимален фармакокинетичен профил на активната субстанция. Произвежда се по метода на мокрото гранулиране. Активната субстанция е разпределена хомогенно. Приемането на една таблетка Tertensif SR, респ. 1,5 mg субстанция (еквихипотензивна доза по-ниска с 60% в сравнение с 1 таблетка Tertensif от 2,5 mg) осигурява плавно стабилни плазмени концентрации от 35 до 55 ng/ml и терапевтична ефективност в продължение на 24 h. Препаратът Tertensif има Т 2-2,5 h и 24часов хипотензивен ефект. Фармакодинамика: Антихипертензивно и умерено диуретично. Стимулира синтезата на съдоразширяващи простагландини, понижава чувствителността на съдовите стени към норадреналин, отслабва периферната съдова резистентност и понижава артериалното налягане. Диуретичното действие на индапамида е локализирано в дисталната част на нефрона, където потиска реабсорбцията на натрий, хлор и вода. За разлика от хидрохлоротиазида и други салидиуретици индапамидът не влияе съществено върху гломерулната филтрация. Основните му предимства в сравнение с други диуретици ca: метаболотропна неутралност по отношение на липидния статус и глюкозната толерантност, кардиопротекция, намаляване на левокамерната хипертрофия (с 13%) и албуминурията. Рандомизирано, двойно сляпо контролирано проучване върху групи от по 200 болни, продължило 12 месеца, показва, че понижаването на систоличното и диастоличното налягане, измерени в легнало положение, не показва статистическа разлика между групата с Tertensif SL (1,5 mg/24 h) и тази с Enalapril (20 mg/24 h). Показания: Артериална хипертония (вкл. при болни от захарен диабет); отоци при Конгестивна сърдечна недостатъчност и нефротичен синдром. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Лечението се провежда орално само с една от двете лекарствени форми - Tertensif SR или Tertensif. ДД се назначава в 1 прием. Tertensif SR се приема по 1,5 mg дневно. Препаратът Tertensif се предписва обикновено в ДД 2,5 mg (МДД - 5 mg).
Взаимодействия. Индапамидът може да бъде комбиниран с бета-блокери, АСЕ инхибитори, калциеви антагонисти. Подобно на други салидиуретици той намалява ефекта на антикоагулантите, антиподагричните средства, СУП. Индапамидът може да засили токсичността на алопуринола, карденолидите, литиевите соли, бримковоте диуретици, метилдопа, витамин D. Метенаминът и НПВС могат да намалят неговите ефекти. Предупреждение. Препоръчва се да се контролират плазмените нива на калия и пикочната киселина особено у пациенти с подагра. Нежелани реакции: Диселектролитемия (хипокалиемия, хипомагнезиемия, хипонатриемия), аритмия, хипотензия; промени в настроението; повишена чувствителност към светлина; хипергликемия (много рядко); жажда, ксеростомия; парестезии на ръцете, стъпалата или устните; мускулни крампи, миалгия, адинамия; азотемия; при предозиране — летаргия, повишена диуреза, объркване, мускулна слабост. Противопоказания: Тежка чернодробна недостатъчност, пресен мозъчен инсулт, тежка бъбречна недостатъчност, хипокалиемия, повишена чувствителност към индапамид и сулфонамиди; ко-медикация със салидиуретици, литиеви препарати, астемизол, пентамидин*, еритромицин; бременност, лактация.
4.4.6. Антихипертензивни вазодилататори DIAZOXIDE • Hyperstat (Schering-Plough) - ампули 300 mg/20 ml. • Proglycem* (USA) — капсули 50 mg и 5% суспензия 30 ml. Фармакокинетика: Бензотидиазиново производно с t1/2 при възрастни от 20 до 36 h (при деца от 9 до 24 h) и СПП 90%. В черния дроб се хидролизира 50% от приложената доза диазоксид и с урината непроменен се екскретира също 50%. При увредена бъбречна функция елиминирането му е забавено. Фармакодинамика: Антихипертензивно и антихипогликемично. Антихипертензивният ефект е свързан предимно с пряко съдоразширяващо действие върху артериолите, което се дължи на потискане на фосфодиестеразата. Максималният хипотензивен ефект се получава 5 min след венозно въвеждане на диазоксид и се задържа в 80% от случаите от 3 до 12 h. Диазоксидът има спазмолитична активност по отношение на миометриума. Антихипогликемичният ефект на препарата се дължи на потискане на инсулиновата секреция, като при орално приложение се проявява след 1 h и продължава 8 h. Показания: Хипертонични кризи (особено свързани с остра енцефалопатия или гломерулонефрит) и хиперинсулинемична хипогликемия (свързана с хиперплазия, аденом или карцином на панкреаса). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При хипертонични кризи Диазоксидът се инжектира струйно венозно неразреден. Еднократната доза за деца и възрастни е от 1 до 3 mg/kg. МЕД е 150 mg i.v. При липса на ефект същата доза може да се повтори след 5 до 15 min. Артериалното налягане се измерва преди венозното въвеждане на диазоксида и през 60 s в първите 5 min след неговото
прилагане. После то се контролира през 5 min до момента, в който започне да се повишава, а след това на всеки час. Повторни венозни въвеждания ca възможни през интервали от 4 до 24 h, a максималната продължителност на лечение е 10 дни. При хиперинсулинемична хипогликемия Диазоксидът се прилага орално. ДД за по-големи деца и възрастни е от 3 до 8 mg/kg. Тя се разделя на 2 или 3 еднократни дози, приети през 12 или 8 h. Взаимодействия. Диазоксидът може да измести Кумариновите антикоагуланти от плазмените протеини. При болни с бъбречна недостатъчност ДД на диазоксида трябва да се намали. Нежелани реакции: Тахикардия, хипотензия, стенокарден пристъп, миокарден инфаркт, замаяност, световъртеж, натриева и водна задръжка, увеличение на ударния сърдечен обем, главоболие, гърчове, мозъчен инсулт, потискане на маточните контракции и на родовата дейност (което се отстранява с помощта на окситоцин), хипергликемия, кетоацидоза, хиперурикемия, хиперренинемия, повръщане, запек, Левкопения, Тромбоцитопения, обриви, хирзутизъм. При попадане извън вената Диазоксидът предизвиква дразнене и дори некроза. Затова се препоръчва струйното инжектиране на диазоксид да се извършва през венозен източник. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата (респ. към тиазиди и сулфонамиди); ИБС; хипертензия, свързана с аортна коарктация, артериовенозен шънт, феохромоцитом, дисекираща аортна аневризма; белодробен оток; подагра. DIHYDRALAZINE • Depressan (Byk Gulden) - таблетки 25 mg. • Nepresol (Novartis Pharma) — сухи ампули 25 mg. Фармакодинамика: Хидразинофталазиново произ водно, потискащо калциевия инфлукс в съдовите миоцити. Дилатира артериолите. Повишава кръво оросяването на бъбреците и усилва гломерулната филтрация. Увеличава честотата на сърдечните кон тракции и минутния обем рефлекторно. Приложение. При хипертонични кризи дихидралазинът се въвежда венозно - бавно и фракционирано по следния начин: съдържанието на една ампула (25 mg) се разрежда с 15 ml стерилна двойно дестилирана вода ех tempore. От така получения разтвор отначало се въвеждат 3 ml бавно венозно при постоянно контролиране на артериалното налягане. При необходимост през 5-10 min се инжектират по 1-2 ml от разредения разтвор. МДД дихидралазин венозно за възрастни е 50 mg. Орално се приема от 12,5 до 25 mg 2 до 3 пъти на ден след хранене. Нежелани реакции: Тахикардия, диария, световъртеж, главоболие, обриви, кървене от стомашно-чревния тракт, повишаване на плазмената ренинова активност, задръжка на Na+ и вода. Противопоказания: ИБС, бъбречна недостатъчност, колагенози, язвена болест. NITROPRUSSIDE (Nitroprusside Sodium) • Nipride (Roche) - ампули 50 mg/2 ml. • Naniprus (Sopharma) - сухи ампули 30 mg. Фармакодинамика: Неорганичен неселективен нитровазодилататор, донор на NO. Понижава артери-
алното налягане. Намалява се преди следнатоварването на сърцето и се подобрява помпената му функция. При продължителна венозна инфузия антихипертен-зивният ефект се проявява в първите 2-5 min и отзвучава 1-3 min след прекратяване на вливането. Хипо-тензията се съпровожда от тахикардия, но без увеличение на сърдечния ударен обем. Показания: Хипертонична енцефалопатия и хипертонични кризи (без феохромоцитом, малигнена хипертония и дисекираща аневризма), резистентна на друго лечение застойна сърдечна недостатъчност, остра Левокамерна недостатъчност, в анестезиологията за предизвикване на контролирана артериална хипотония; периферна артериална емболия, диабетична ангиопатия, ерготизъм. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Антихипертензивният ефект на нитропрусид-натрия е бърз, но краткотраен. Затова той се въвежда венозно капково в доза 0,3-3 µg/kg/min на възрастни. Диастолното налягане се понижава с 3040% и се запазва на това ниво по време на цялата инфузия. В случай че антихипертензивен ефект не се получи в първите 10 min дори при доза 8 µg/kg/min (но не повече от 500 µg/min), инфузията се преустановява. Една ампула, респ. флакон нитропрусид, съдържащ 30 mg субстанция, се разтваря с 5 ml 5% глюкоза или дестилирана вода и разтворът се разрежда със 100— 300 ml 10% манитол или физиологичен разтвор. Манитолът засилва диурезата, а също - и антихипертензивния ефект на препарата. За разреждането на последния освен манитол може да се използва 5% глюкоза или физиологичен разтвор. По време на самата инфузия е нужен чест контрол на артериалното налягане. При метаболизиране на нитропрусида се освобождават цианидни йони, които лимитират неговата ДД (до 125-250 mg) и скоростта на инфузия (до 500 Hg/min). Стабилност. Ако ех tempore приготвеният разтвор на нитропрусида промени цвета си в червено или синьо, той е негоден за употреба. Поради високата чувствителност на препарата към светлина инфузионната система трябва да се пази от директно осветление! Нежелани реакции: Ортостатична хипотензия. Поради образуване на тиоцианиди особено при болни с бъбречна недостатъчност се наблюдават световъртеж, мускулни спазми, дизартрия, главоболие, психотични реакции, рефлекторна тахикардия, повишена плазмена ренинова активност. Противопоказания: Повишено вътречерепно налягане, коарктация на аортата, артерио-венозни аневризми, намалена активност на метхемоглобиновата редуктаза, свръхчувствителност към препарата.
4.4.7. Комбинирани антихипертензивни препарати BRINERDIN (Novartis Pharma) - филм-таблетки. В една таблетка се съдържат 0,1 mg резерпин, 5 mg клопамид (салидиуретик) и 0,5 mg дихидроергокристин (алфа-адренолитик). Brinerdin е показан е при артериална хипертония. Предписва се по 1 таблетка сутрин след закуска. Може да предизвика характерни за резерпина (вж. там) нежелани ефекти.
CLONIDINE & CHLORTHALIDONE • Chlophadon (Sopharma) - таблетки. • Clonidon (НИХФИ) - таблетки. Състав/действие. В 1 таблетка има 0,15 mg клонидин и 20 mg хлорталидон, които взаимно потенцират антихипертензивната си активност. Показания: Артериална хипертония. Приложение. Лечението започва с ниски дози — четвърт до половин таблетка 1-3 пъти на ден. При болнични условия МДД е 6 таблетки. В много от случаите ПД е от половин до 1 таблетка на ден. Нежелани реакции: Сънливост, ксеростомия, отпадналост, запек, ортостатична хипотония, хипергликемия, хипокалиемия. Тези симптоми обикновено имат преходен характер. Противопоказания: Тежки сърдечно-съдови заболявания с декомпенсация и брадикардия, захарен диабет, хипокалиемия, подагра.
PRINZIDE (MSD) — филм-таблетки, съдържащи Lisinopril 20 mg и Hydrochlorothiazide 12,5 mg. Показания: Артериална хипертония при болни, които не ca получили достатъчен ефект от монотерапия с АСЕ-инхибитор. Приложение. При болни с НБФ Prinzide се назначава по 1 таблетка дневно. При КК от 30 до 80 ml/min - по половин таблетка дневно. Противопоказания: КК <30 ml/min (креатининемия >250 µmol/1).
COAPROVEL (Sanofi Pharma/Bristol-Myers Squibb) таблетки. В 1 таблетка има150 mg Irbesartan (блокер на АТ,рецепторите) и 12,5 mg Hydrochlorothiazide (салидиуретик); таблетки съдържащи 300 mg Irbesartan и 12,5 mg Hydrochlorothiazide. Фармакодинамика: Антихипертензивно. Показания: Артериална хипертония. Приложение: От половин до 1 таблетка на ден, обикновено сутрин. НЛР и противопоказания - вж. Irbesartan и Hydrochlorothiazide.
RESERPIN COMPOSITUM (Balkanpharma AD) филм-таблетки В 1 таблетка има 0,1 mg Reserpine и 10 mg Dihydralasine. Показания: Хипертонична болест. Приложение: От 1 до 2 таблетки след хранене през 12 h.
CO-RENITEC (MSD) - таблетки, съдържащи 20 mg еналаприл (АСЕ инхибитор) и 12,5 mg хидрохлоротиазид (салидиуретик). Показания: Артериална хипертония. Приложение: От половин до 2 таблетки на ден в 1 прием, сутрин. Нежелани реакции: Оток на лицето, устните, езика и/или гърлото; оток на ръцете или краката; обриви, суха кашлица, Тромбоцитопения. Противопоказания — вж. Enalapril. HYZAAR (MSD) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 50 mg лосартан (блокер на АТ1 - рецепторите) под форма на калиева сол и 12,5 mg хидрохлоротиазид (салидиуретик). Показания: Артериална хипертония. Приложение: От половин до една таблетка 1—2 пъти на ден. МДД 2 таблетки. Терапевтичният ефект се развива обикновено след 3 седмици. При необходимост препаратът се комбинира с други антихипертензивни средства. Нежелани реакции: Световъртеж, алергични прояви, хиперкалиемия. Противопоказания: Анурия, повишена чувствителност към лосартан или хидрохлоротиазид, бременност, лактация. NEOCRYSTEPIN (LEC) - дражета Препаратът съдържа резерпин, дехидроергокристин и хлорталидон. Показан е при артериална хипертония. Предписва се по 1 драже сутрин след закуска. Може да предизвика характерни за резерпина (вж. там) нежелани ефекти.
RESEMID (Balkanpharma AD) - таблетки. Всяка таблетка съдържа по 0,1 mg Reserpine и 15 mg Furosemide. Показания: Хипертонична болест. Приложение: От 1 до 2 таблетки дневно след хранене. ДД се назначава обикновено в един прием сутрин.
RETHIZID (Balkanpharma AD) - таблетки. В 1 таблетка има 0,15 mg Reserpine и 10 mg Hydrochlorothiazide. Показания: Хипертонична болест. Приложение: От 1 до 2 таблетки 1 до 2 пъти на ден след хранене. Може да предизвика характерни за резерпина НЛР. TARKA (Knoll) - капсули. Всяка капсула съдържа 2 mg Trandolapril (АСЕ инхибитор) и 180 mg Verapamil (калциев антагонист) със забавено освобождаване. Фармакодинамика: Антихипертензивно. Приложение: По 1 капсула сутрин. Противопоказания: Кардиогенен шок, пресен миокарден инфаркт, AV блок II или III степен без пейсмейкър, SA блок, тежки бъбречни и чернодробни заболявания, бременност, лактация, деца. TRINITON (Apogepha Arzneimittel GmbH) -таблетки. Една таблетки съдържа Dihydralazine Sulfate 10 mg, Hydrochlorothiazide 10 mg и Reserpine 0,1 mg. Показания: Хипертонична болест. Приложение. Лечението започва с 1 таблетка дневно и постепенно ДД се повишава на 3 (максимално 4) таблетки дневно. ПД е от 1 до 2 таблетки дневно. TRIZIDIN (Balkanpharma AD) - дражета. Всяко драже съдържа 0,1 mg резерпин, 5 mg клопамид (салидиуретик) и 0,5 mg дихидроергокристин (алфа-адренолитик). Trizisin е комбинирано антихипертензивно средство. Назначава се по 1-2 дражета на ден (обикновено сутрин) след хранене. VISKALDIX (Novartis Pharma) - таблетки. Всяка таблетка съдържа 10 mg пиндолол (бетаблокер) и 5 mg клопамид (салидиуретик).
Показания: Артериална хипертония. Приложение: Започва се с половин до една таблетка сутрин по време на хранене. След 14-21 дни при необходимост се приема още 1 таблетка на обяд. МДД е 3 таблетки. НЛР и противопоказания - вж. Pindolol.
4.4.8. Средства, ефективни при хипертонични кризи При хипертонични кризи се използват препаратите Clonidine (i.m.), Diazoxide (i.v., СПП 90%, продължителност на ефекта 3-12 h), Dihydralazine (i.v.), Nitroprusside (i.v. инфузия), Phentolamine* (i.m, i.v.), Urapidil (i.v.).
4.5. Антихипотензивни средства Фармакотерапия е необходима при остри и хронични артериални хипотонии (първична есенциална хипотония и вторични хипотонии — сърдечно-съдова, неврогенна, ендокринна, инфекциозно - токсична, хипо-волемична). При острите артериални хипотонии антихипотензивните лекарства ca средства на спешната терапия, докато при хроничните предписването им е нужно само при проявена симптоматика. Преди да бъдат използвани антихипотензивни средства, трябва да се изясни етиопатогенезата на хипотонията. Прилагането на алфа-адреномиметици и на непреки адреномиметици при постхеморагичен шок, например, често има отрицателни последици. Този шок се съпровожда от периферна вазоконстрикция поради освобождаване на ендогенни катехоламини (предимно адреналин) от надбъбречната медула. Въвеждането на вазоконстриктори повишава още повече съдовия тонус и увеличава консумацията на кислород в миокарда. В зависимост от фармакодинамиката антихипотензивните средства се разделят на няколко групи: • алфа-адреномиметици (етилефрин и др.); • непреки адреномиметици (мефентермин, аминтон*, ефедрин); • Неселективни бета-адреномиметици (орципре налин и изопреналин интракардиално при камер на асистолия); • Кардиотонични адреномиметици (добутамин, допамин); • ерготамин и комбинации; • М-холинолитици (атропин при ваго-вагална хи потония); • бета-блокери (при хиперкинетични циркулатор ни нарушения); • ангиотензин II*; • хормонални препарати (Минералкортикоиди, ГКС, тестостерон, анаболни стероиди); • Психостимуланти и аналептици; • инфузионни разтвори (за нормализиране на хи поволемията, напр. при постхеморагичен шок). С изключение на алфа-адреномиметиците и непреките адреномиметици отделните препарати ca разгледани към съответните фармакологични групи.
4.5.1. Алфа-адреномиметици ETILEFRINE • Effortil (Sopharma) - ампули 10 mg/1 ml; разтвор р.о. 0,75% 10 ml и таблетки 5 mg. • Etilefrin (Balkanpharma AD) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Антихипотензивно, дължащо се на активиране на а1 -рецепторите в резистивните съдове. Показания: Артериална хипотония, колапсни състояния при инфекциозни заболявания, операции, отравяния; кърмачета с дистрофично увреждане; ортостатичен колапс. Приложение. Възрастни с умерени форми на артериална хипотония приемат по 5 к (= 5 mg) 2-3 пъти дневно. При силно изразени форми на хипотония и за по-бърз ефект препаратът се прилага подкожно или мускулно в доза 10 mg. При силно понижение на артериалното налягане ефортилът се въвежда бавно венозно по 10 mg/2 h. При необходимост той се въвежда венозно капково (1 ml 1% разтвор на ефортил се разрежда със 100 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза; скоростта на въвеждането е 60 до 80 к/ min). Орално на деца етилефринът се прилага 2-3 пъти на ден под форма на 0,75% разтвор в следните еднократни дози: до 12 месеца — от 2 до 3 к; над 2 години 5 к; над 3 години — 5 до 10 к. Еднократната доза 1% етилефрин подкожно е следната: до 12 месеца — 0,1 — 0,3 ml; 2 до 7 години - 0,4-0,7 ml и над 8 години - 0,81 ml. При необходимост препаратът може да се инжектира подкожно в тези дози през 6 h. НЛР и противопоказания - вж. Norepinephrine. NOREPINEPHRINE* • L-Noradrenaline* - ампули 1 mg/1 ml. Фармакодинамика. Стимулира предимно алфа- и много по-слабо b - рецепторите. Повишава вазомоторния тонус и свива съдовете на коремната област, кожата, лигавиците, скелетната мускулатура, мозъка. В сравнение с периферните съдове Норадреналинът свива мозъчните по-слабо. Повишава артериалното налягане. Кардиостимулиращият и особено бронхолитичният му ефект ca слаби. Слабо е и неговото влияние върху обмяната на веществата. Показания: Анафилактичен шок и колапс; отравяния, свързани с потискане на съдодвигателния център; за стабилизиране на артериалното налягане след отстраняване на феохромоцитом", за удължаване ефекта на местните анестетици (при болни, чувствителни на адреналин). Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Препаратът се въвежда венозно капково, разреден с 5% глюкоза, физиологичен, рингеров или друг разтвор. Обикновено в 1 1 разтвор се разтварят 4 mg норадреналин. Скоростта на вливане е от 15 до 30 k/min (2-4 mg/min). За оптимална скорост на вливане се приема тази, при която систолното налягане се поддържа от 100 до 110 mm Hg. Артериалното налягане се измерва през 2-5 min. Норадреналиновата инфузия се прекратява постепенно! Внезапното й спиране може да доведе до бързо понижаване на артериалното налягане, което най-сигурно се отстранява с помощта на мефентермин или ефедрин.
Норадреналинът може да се приложи и мускулно в доза 0,5—1 mg. Ефектът му продължава 20—40 min. За удължаване действието на местните анестетици той се разрежда 20-50 пъти; за локално външно приложение (като местно кръвоспиращо средство и за отстраняване на оток на лигавиците) — 10—50 пъти. Нежелани реакции: Брадикардия (отстранява се с атропин) и некроза на тъканите при попадане на норадреналинов разтвор подкожно. В този случай в съответната вена трябва да се въведе а-адренолитик, разреден с физиологичен разтвор. След продължителна Норадреналинова инфузия могат да се развият некротични разязвявания в широка зона около инфузираната вена и дори — гангрена на крайника. Тази опасност е по-малка при използване на по-широка вена с въведен в нея катетър и при по-краткотрайно вливане. Противопоказания: Наркоза с халогенсъдържащи инхалационни анестетици (халотан, изофлуран), пълен AV блок, хипертонична болест, сърдечна декомпенсация, изразена атеросклероза, вътрешни кръвоизливи, бременност (усилва съкратителната способност на матката). Подкожното инжектиране на норадреналин е противопоказано! OXEDRINE • Vasoton (Sopharma) - ампули 6% 1 ml и разтвор р.о. 10% 10 ml. Фармакодинамика. Стимулира a- адренорецепторите. Има по-слаб, но по-продължителен от норадреналина и адреналина антихипотензивен ефект. Приложение. При артериална хипотония на възрастни се предписва в доза 10-20 к 10% разтвор орално 3-4 пъти на ден 30 min преди хранене. При рязко изразена артериална хипотония се инжектира от 60 до 120 mg s.c. (i.m., i.v. - бавно). НЛР и противопоказания - вж. Norepinephrine.
4.5.2. Непреки адреномиметици EPHEDRINE • Ephedrinum hydrochloricum (Sopharma) - ампули по 10 mg/1 ml и 50 mg/1 ml; таблетки 50 mg; ung. nasi 3% 10 g. Фармакодинамика. Ефедринът е алкалоид, съдържащ се в различни видове от сем. Ephedraceae. Той има непряко адреномиметични (освобождава норадреналин от неговите депа). Има още известно МАОинхибиращо и слабо пряко адреномиметично действие. Ефедринът разхлабва гладката мускулатура на бронхите и храносмилателния тракт, свива артериолите и повишава артериалното налягане, усилва и ускорява сърдечната дейност, подобрява AV проводимостта и съкратителната способност на напречнонабраздената мускулатура, повишава съдържанието на захар в кръвта, разширява зениците. Възбужда ЦНС, вкл. дихателния център. Показания: Бронхиална астма, сенна хрема, вазомоторна хрема, уртикария, белодробен емфизем, хроничен бронхит, enuresis nocturna, myasthenia gravis, отравяне c общи анестетици и сънотворни; AV блок; за повишаване на артериалното налягане по време на
операция (особено при гръбначномозъчна анестезия), инфекциозни заболявания, артериална хипотония; локално за свиване на съдовете и намаляване на възпалителните явления при ринити. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: На възрастни се предписва по 10-50 mg орално преди хранене 1-3 пъти на ден, а подкожно или венозно се инжектира в доза 20 mg. МЕД ефедрин е 50 mg р.о. (s.c); МДД - 150 mg. При остър ринит per nasi се накапват 2-4 к 5% разтвор на ефедрин или се правят 2—3 намазвания на ден с 3% унгвент. Нежелани реакции: Тремор, сърцебиене, нервна възбуда, безсъние, страх, сънливост (при деца). При прилагане на препарата през кратки интервали от време ефектът му бързо намалява (тахифилаксия) поради изчерпване на депата на норадреналин. Противопоказания: Атеросклероза, хипертония, тежки органични увреждания на сърцето, хипертиреоидизъм, безсъние. MEPHENTERMINE • Mephentermin (AWD) - ампули 30 mg/2 ml и дражета 10 mg. Фармакодинамика: Непряко адреномиметично. Има антихипотензивен ефект. Върху сърцето действа положително ино-, хроно- и дромотропно. Скъсява рефрактерния период и предотвратява развитието на аритмии. Показания: Циркулаторна слабост, артериални хипотонии, оперативен, травматичен и Кардиогенен шок. Приложение. При шокови състояния Мефентерминът се Инфузира венозно капково в доза 1,5 mg/kg, разреден с глюкоза. Скоростта на инфузията е 1 mg/min. Мускулно или венозно на възрастни се прилага от 15 до 30 mg, 1-2 пъти дневно, а орално - по 10-40 mg преди обед. Нежелани реакции: Безсъние, повдигане, сърцебиене, тахифилаксия. Противопоказания: Артериална хипотония в резултат на прилагане на фенотиазинови невролептици; болни, лекувани в продължение на две седмици с МАО инхибитори; хипертонична болест; тежки нарушения на мозъчното кръвооросяване; синдром на Рейно, болест на Бюргер.
4.6. Периферни вазодилататори Периферните вазодилататори разширяват артериолите, повлияват метаболизма в исхемичните тъкани, подобряват колатералната циркулация и доставянето на кислород. Прилагат се при периферни съдови спазми (болест на Рейно, акроцианоза и др.), болест на Бюргер, атеросклероза на мозъчните и периферните съдове: ретинопатия; ангиопатии, свързани с диабет измръзване, травми, изгаряне, тютюнопушене. Подобрената от вазодилататорите микроциркулация на стомашно-чревната лигавица води до повишаване резорбцията на някои лекарства. Например, медикаментозно предизвиканата вазодилатация в областта на инфекциозните възпалителни огнища увеличава локалната бионаличност на Противомикробните средства.
4.6.1. Неселективни а-блокери BAMETHANE • Vasolat (Sopharma) — ампули 50 mg/1 ml; разтвор р.о. 1% 10 ml и таблетки 25 mg. Фармакодинамика: Периферен вазодилататор с неселективна алфа-блокираща активност. Показания: Смущения в периферното кръвообращение, световъртеж при мозъчна атеросклероза и хипертонична болест, brachialgia nocturna, трудно заздравяващи фрактури, повишено локално потоотделяне, варици, ulcus cruris. Приложение. Оралната доза за възрастни е 20-25 к (респ. 1 таблетка) 3-6 пъти на ден. При тежки случаи се инжектира мускулно по 50 mg 1-2 пъти на ден. Противопоказания: Захарен диабет. DIHYDROERGOCRISTINE • Vasocristin (НИХФИ) - таблетки по 1 mg. Фармакокинетика. Резорбира се бързо, но непълно. След 1 h достига МПК. Претърпява бърз чернодробен метаболизъм. Има t1/2 3,5 h. Фармакодинамика. Блокира алфа-адренергичните рецептори предимно в периферните кръвоносни съдове и предизвиква вазодилатация. Показания: Световъртеж, депресивни състояния, обърканост, неконтактност. Приложение. Приема се по 1 mg три пъти дневно. Ваимодействия: Избягва се комбиниране с допамин поради риск от вазоконстрикция. Нежелани реакции: Брадикардия, хипотония, стенокари пристъпи, ортостатичен колапс, повишена назофарингеална секреция, , повръщане. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, ИБС. DIHYDROERGOTHAMINE MESILATE • Cervasal (Sopharma) - разтвор 0,2% 10 ml. • Clavigrenin (Galena) - разтвор 0,2% 10 ml. Фармакодинамика: Неселективен a1- и a2- адреноблокер. Разширява периферните съдове. Освен това повишава венозния тонус. Показания: Мигрена, вазомоторна цефалгия, варици на долните крайници. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. На възрастни и подрастващи с т. м. >50 kg се назначава орално от 15 до 30 к 1 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Гадене, повръщане, диария, сънливост, световъртеж, сърдечни ритъмни нарушения, ИБС. Противопоказания: Сърдечни, чернодробни и бъбречни заболявания, бременност, лактация, повишена чувствителност. DIHYDROERGOTOXINE • Redergin (LEK) - таблетки 4,5 mg. Фармакодинамика. Предизвиква значително раз ширяване на периферните кръвоносни съдове във връзка с неселективно алфа-адренолитично действие. Показания: Болест на Raynaud, акроцианоза, облитериращ ендартериит; диабетна, атеросклеротична или друга ангиопатия; смущения в кръвоснабдяването на ретината.
Приложение. Лечението започва с ДД от 2,25 до 4,5 mg р.о. Един лечебен курс продължава 30-90 дни. Нежелани реакции: Ортостатичен колапс. Противопоказания: Артериална хипотония, органични увреждания на сърцето, изразена атеросклероза, бъбречни увреждания, БНВ. NICERGOLIN • Nicergolin (Sopharma) - ампули 5 mg/5 ml. • Sermion (Farmitalia) - сухи ампули 4 mg c разтво рител и дражета 5 mg. Фармакодинамика. Периферно съдоразширяващо, свързано с блокиране на алфа-адренергичните рецептори. Показания: МСБ, преходни исхемични нарушения на мозъчното кръвооросяване, мигрена, облитериращ ендартериит, синдром на Рейно, в състава на комбинираната терапия на артериалната хипертония. Приложение. От 5 до 10 mg орално три пъти на ден. По преценка ницерголинът може да се приложи венозно в доза от 2 до 4 mg два пъти на ден или венозно капково. В последния случай 4 до 8 mg субстанция се разреждат със 100 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. При необходимост от интраартериално въвеждане 4 mg ницерголин се разтварят с 10 ml физиологичен разтвор и се прилагат в продължение на 2 min. Нежелани реакции: Световъртеж, нарушения на съня, диспептични прояви.
4.6.2. Миотропни средства 4.6.2.1. Метилксантини PENTOXYFILLINE • Agapurin (Slovakofarma) - дражета 100 mg. • Agapurin retard (Slovakofarma) - депо-таблетки 400 mg. • Pentillin (KRKA) - ампули 100 mg/5 ml и таблетки 400 mg. • Pentophyllin (Nivalin Pharma) - таблетки 100 mg. • Pentophyllin (Sopharma) - ампули 100 mg/5 ml. • Pentoxypharm (Unipharm) - филм-таблетки 100 mg. • Trental (Hoechst) - ампули 100 mg/5 ml; таблетки 100 mg и дражета 400 mg. Фармакодинамика. Инхибира фосфодиестеразата и разширява предимно съдовете на крайниците. Има известен положителен инотропен ефект. Повишава флексибилността на еритроцитите, подобрява реологичните свойства на кръвта и микроциркулацията в исхемизираните тъкани. Показания: Смущения в периферното кръвооросяване, свързани с диабет, атеросклероза, възпалителни процеси (ulcus cruris, гангрена), тромбоза, болест на Рейно, акроцианоза; мозъчна атеросклероза, придружена от световъртеж, цефалгия, смущения в съня и запаметяването. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Орално се приема по 200 mg/8 h. ПД е 100 mg/8 h. Венозно се инжектира бавно (за 5 min), като 1 ампула се разрежда с 10 ml физиологичен разтвор. ДД е от 50 до 100 mg. Пентоксифилинът може да се въведе венозно капково в по-големи дози - 300 до
400 mg на ден. В този случай всеки 100 mg от препарата предварително се разреждат с 250-500 ml физиологичен разтвор, глюкоза или левулоза и се инфузират в продължение на 90-180 min. При необходимост пентоксифилинът може да се Инфузира интраартериално в ДД 100-300 mg, разредена с 20-60 ml физиологичен разтвор. Интраартериалната инфузия продължава 10-30 min. Обикновено парентералната терапия с пентоксифилин се комбинира с неговото орално приемане в доза 100 mg 2-3 пъти на ден. Противопоказания: Пресен миокарден инфаркт. При тежка коронарна и мозъчна атеросклероза се прилага само орално. XANTINOL NICOTINATE • Complamin (Galenika) - ампули 300 mg/2 ml. • Phaplamin (Sopharma) - ампули 300 mg/2 ml. • Sadamin (Polfa) - ампули 300 mg/2 ml и таблетки 150 mg. • Xantinol nicotinat (Balkanpharma AD) - таблетки 150 mg. Фармакодинамика: Пряко съдоразширяващо върху коронарните и периферните кръвоносни съдове. Стимулира фибринолизата. Намалява плазмените нива на холестерол и фибриноген. Показания: Болест на Бюргер, акроцианоза, варикозни язви на подбедрицата, диабетна ангио- и ретинопатия, болест на Рейно, постинсултни и постинфарктни състояния, тромбофлебит, белодробна емболия, измръзване, мигрена. Приложение. От 150 до 300 mg р.о. 3-5 пъти на ден. МЕД за възрастни е 600 mg р.о. Мускулно се инжектира по 300 mg 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Зачервяване на лицето, Стомашно-чревни смущения. Противопоказания: Митрална стеноза, белодробна недостатъчност. 4.6.2.2. Никотинова киселина и производни ACIDUM NICOTINICUM (Sopharma) - ампули 2% 2 ml; таблетки 50 mg. Никотиновата киселина потиска предизвиканата от сАМР липолиза, което намалява биосинтезата на липопротеини в хепатоцитите. Понижава плазмената концентрация на VLDL, триглицериди и холестерол. Има също пряко периферно съдоразширяващо и слабо хипотензивно действие, които ca краткотрайни около 2 h (вж. гл. 4.9.1.4). NICOTINYLALCOCHOL TARTRATE • Radecol (Asta) - таблетки по 25 и 100 mg. Фармакодинамика: Производно на никотиновата киселина с миотропен вазодилатативен ефект върху периферните и коронарните съдове. Показания: Нарушения в периферното кръвообращение (свързани с атеросклерозата, захарен диабет, облитериращ тромбангиит, болест на Рейно, акроцианоза, амблиопия); болест на Мениер; цефалгия; стенокардия. Приложение. По 25—50 mg 2—3 пъти на ден. Нежелани реакции: Преходно зачервяване и затопляне на кожата.
4.6.2.3. Папаверин и аналози DIBAZOL (Sopharma) - ампули 0,5% 2 ml и таблетки 20 mg. DIBAZOL (Darnitza) - ампули 1% по 1 и 5 ml. Фармакодинамика. Подобно на папаверина, чийто аналог е, дибазолът има пряк разхлабващ ефект върху гладката мускулатура на кръвоносните съдове, бронхите, матката, храносмилателната и отделителната система. Освен това улеснява синаптичното провеждане и стимулира функциите на гръбначния мозък. Показания: Периферни съдови спазми, язвена болест, пилороспазъм, чревни колики; остатъчни явления след полиомиелит, периферна парализа на лицевия нерв. Приложение. На възрастни като спазмолитично средство се прилага по 20 mg p.o./8 h (или от 5 до 20 mg/24 h подкожно) в продължение на 10-30 дни. В неврологичната практика се назначава в ДД от 5 до 10 mg всеки ден или през ден. МЕД дибазол за възрастни - 50 mg per os, МДД - 150 mg. Препаратът се приема р.о. 2 h преди, респ. след хранене. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, хипотензия, потене. Противопоказания: Повишен мускулен тонус, епилепсия. DROTAVERINE • No Spa (Chinoin) — ампули 2% 2 ml и таблетки 40 mg. Дротаверинът е синтетичен аналог на папаверина. Той блокира фосфодиестеразата. Има спазмолитичен ефект върху съдовата и извънсъдовата гладката мускулатура (вж. гл. 7.7.2). PAPAVERINE • Papaverinum hydrochloricum (Sopharma) - ампули 20 mg/1 ml. • Papaverinum hydrochloricum (Balkanpharma AD) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Папаверинът е изохинолинов опиев алкалоид с миотропно спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура на съдовете (артерии, артериоли) и кухинните вътрешни органи (бронхи, стомах, черва, уретери, жлъчни пътища, матка). Този ефект се дължи на блокиране на фосфодиестеразата. В големи дози папаверинът има седативен ефект, а също нарушава AV проводимост. Показания: Периферни съдови спазми, ендартериит, мозъчни съдови спазми, артериална хипертония, стенокардия, пилороспазъм, спастични колити, бъбречни и жлъчни колики, бронхиална астма; еректилна дисфункция. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни орално се прилага от 20 до 50 mg 2-4 пъти на ден, а подкожно или мускулно - от 10 до 40 mg 1-3 пъти на ден. МЕД Папаверин за възрастни: орално 200 mg, подкожно или мускулно 100 mg; МДД: орално 600 mg, подкожно или мускулно 300 mg. При някои случаи на органична еректилна дисфункция (вкл. диабетогенна) терапевтичен ефект може да се постигне с фосфодиестеразния инхибитор Папаверин, инжектиран интракавернозно. Лечението започва с ДД 7,5 mg. При необходимост ДД може постепенно да се увеличи до 60 mg.
Предупреждения. С повишено внимание следва да се прилага Папаверин на БНВ и изтощени болни; при черепно-мозъчни травми; нарушена чернодробна, надбъбречна и бъбречна функция; хипотиреоидизъм; хипертрофия на простатната жлеза; пациенти със SV тахикардия, намиращи се в състояние на шок. По време на лечение с Папаверин консумацията на алкохол е недопустима. Нежелани реакции: Запек, сънливост, засилено потене; при бързо венозно приложение (което следва да се избягва или да се провежда като капкова инфузия) - AV блок, камерна екстрасистолия и фибрилация. Противопоказания: Кома, потискане на дишането, бронхообструктивен синдром, нарушена AV проводимост, бебета, повишена чувствителност към Папаверин. 4.6.2.4. Други миотропни вазодилататори ALPROSTADIL • Prostavasin (Schwartz-Pharma) - сухи ампули 0,02 mg. • Prostin VR (Pharmacia & Upjohn) - ампули по 0,1 mg/0,2 ml, 0,25 mg/0,5 ml и 0,5 mg/1 ml. Фармакодинамика. Алпростадилът in vivo освобож дава PGE1 , който намалява периферната съдова ре зистентност, разширява артериолите и прекапилярните сфинктери, подобрява реологичните свойства на кръвта, потиска тромбоцитната агрегация. Засилва доставянето и използването на кислород и глюкоза в исхемизираните тъкани. Показания: Prostavasin - ХОАБ, болест на Рейно, склеродермия, мезентериална исхемия, ерготизъм; Prostin VR — в микропедиатрията при необходимост от временно поддържане функционирането на артериалния проток до момента на извършване на коригираща операция при вроден ductus arteriosus- зависим порок у новородени (вкл. при атрезия на a. pulmonalis, митрална атрезия, тетралогия на Фало); еректилна дисфункция (вж. Caverject). Приложение. Интраартериално (0,02 mg алпростадил/50 ml физиологичен разтвор) се инфузират отначало в доза 0,01 mg в продължение на 60-120 min. При необходимост дозата може да бъде удвоена. Интравенозно (0,04 mg алпростадил/250 ml физиологичен разтвор) се инфузират за 2 h 1—2 пъти на ден. Prostin VR се Инфузира венозно - отначало по 0,05 -0,1 mg/kg/min, a след това се преминава на най-ниската ефективна доза. Нежелани реакции: Хипотензия, тахикардия, главоболие, диария. Противопоказания: Бременност, лактация, ХОББ, сърдечни аритмии, сърдечна недостатъчност, белодробен оток, дистрес синдром. BENCYCLAN • Halidor (Egis) - ампули 50 mg/2 ml и таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Има по-силно в сравнение с папаверина миотропно съдоразширяващо и спазмолитично действие. Инхибира тромбоцитната агрегация. Притежава антисеротонинова активност. Показания: Периферни съдови спазми (вкл. на мозъчните съдове), Стомашно-чревни, бъбречни и жлъчни колики.
Приложение: По 50 mg орално 2-4 пъти на ден в продължение на 10-50 дни (средно 2-4 седмици). При тежки случаи се инжектира мускулно, венозно или интраартериално в доза 50-100 mg. Дозировката на препарата трябва да се намали при едновременното му прилагане с бета-блокери, хинидин, Дигиталисови гликозиди; препарати, предизвикващи хипокалиемия. Нежелани реакции: Отпадналост, сънливост, ксеростомия, световъртеж, хипотензия, главоболие, повдигане. Във връзка с местния си дразнещ ефект бенцикланът може да предизвика тромбофлебит. Затова преди венозно въвеждане той трябва да се разрежда с физиологичен разтвор. Ако по време на самото инжектиране се почувстват болки по хода на вената, въвеждането се прекратява. При предозиране ca наблюдавани халюцинации и епилептиформени припадъци. Противопоказания: Артериална хипотония, нарушения в бъбречната, дихателната и чернодробната функция. BETAHISTINE • Betahistin (Unipharm) - таблетки по 8 mg. • Betaserc (Solvay Pharmaceuticals) - таблетки по 8 и 16 mg. Фармакодинамика. Бетахистинът е хистаминов аналог с антивертигинозно и вазодилатиращо действие. Разхлабва прекапилярните сфинктери и увеличава кръвооросяването на лабиринта. Показания: Болест на Мениер, световъртеж, вестибулопатия. Приложение. Назначава се орално в доза 8 до 16 mg/8 h след хранене. Нежелани реакции: Главоболие, изостряне на язвена болест, астматични пристъпи. Противопоказания: Бронхиална астма, стомашна или дуоденална язва, феохромоцитом, ко-медикация с антихистаминови препарати. CAVERJECT (Pharmacia & Upjohn) - лиофилизиран прах във флакони по 0,01 и 0,02 mg и щприц -ампули с разтворител. След директно интракавернозно инжектиране Caverject се превръща в PGE1, който разширява кавернозните артерии и предизвиква ерекция. Ефективен е при еректилна дисфункция (вж. гл. 8.3). EXTRACTUM GINKGO BILOBAE • Memoplant (Schwabe) - филм-таблетки 40 mg. • Tanacan (IPSEN) - разтвор 4% 30 ml и таблетки 40 mg. • Tebokan forte (Schwabe Willmar) - таблетки. Препаратите мемоплант, танакан и тебокан съдър жат стандартизиран по отношение на хетерозиди и билобалиди екстракт от Ginkgo bilobae. Фармакодинамика. Стимулира секрецията на NO от ендотела и разширяват артериолите. По отношение на вените действа вазоконстриктивно. Подобрява реологичните свойства на кръвта, проявява антиексудативна активност и има протективен ефект върху мозъчните неврони. Показания: Нарушенията в периферното (ХОАБ, болест на Рейно) и мозъчното кръвооросяване; ретинопатия, световъртеж и отслабване на слуха от исхемичен произход.
Приложение. Приема се с малко вода по време на хранене в доза 1 ml от 4% разтвор или една таблетка от 40 mg/8 h. Нежелани реакции: Нарушения в храносмилането, главоболие, обриви. NAFTIDROFURYL • Drosunal (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 50 mg. • Dusodril* (Byk Gulden) - ампули 40 mg/5 ml и дра жета по 50 mg. • Dusopharm (Unipharm) - филм-таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Разширява периферните кръ воносни съдове и съдовете на мозъка по пряк (миотропен) механизъм, съчетан с известна алфа-адренолитична активност. Понижава съдовата резистентност и подобрява микроциркулацията. Показания: Нарушения в кръвооросяването на мозъка (свързани с атеросклероза, хипертензивна енцефалопатия, постинсултни състояния, травми); болест на Мениер, ХОАБ, болест на Рейно, диабетна ангиопатия, акроцианоза, трофични язви на подбедрицата, нощни парестезии; сенилна деменция. Приложение. При хронични нарушения в кръвооросяването на мозъка нафтидрофурилът се назначава по 40 mg/24 h i.v. (i.m.) и 50 до 100 mg/8 h орално продължително време. При инсулт се използват по-високи дози 80 mg венозно 3—4 пъти дневно в продължение на няколко дни, след което се преминава на ПД - 40 mg/24 h i.v. и 50 mg/8 h р.о. МДД нафтидрофурил орално е 600 mg. Таблетките се приемат 1 h след хранене с около 150 ml вода. Взаимодействия. При ко-медикация с антихипертензивни средства нафтидрофурилът потенцира тяхното действие. Той засилва отрицателния дромотропен ефект на бета-блокерите. Нежелани реакции: Повдигане, епигастралгии, диария, главоболие, световъртеж, безсъние, обриви. Противопоказания: Пресен миокарден инфаркт, тежка сърдечна недостатъчност, сърдечни аритмии, тежка чернодробна недостатъчност.
4.6.3. Церебрални вазодилататори BENCYCLAN (вж. гл. 4.6.2.4 по-горе) CINNARIZINE • Cinnarizin (Pharmacia AD и Unipharm) - таблетки 25 mg. • Cinnarizin (Panacea 2001) - таблетки 25 mg. • Cinnarizin (Sopharma) - капсули 75 mg. • Cinnarizin "Inbiotech" (Inbiotech) - таблетки 25 mg. • Stugeron (Janssen-Cilag) - таблетки 25 mg. Фармакодинамика. Блокира навлизането на Са2+ в съ довите миоцити. Намалява възбудимостта на лабиринта. Показания: Нарушения в церебралното кръвообращение (свързани с атеросклероза, сенилна деменция, мисловни и паметови смущения), главоболие, мигрена, нарушения в кръвооросяването на крайниците при болестта на Бюргер и Рейно, акроцианоза, перниони; кинетоза, световъртеж, нистагъм, болест на Мениер. Приложение: От 25 до 75 mg след хранене 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Сънливост, Стомашно-чревни смущения (от високи дози).
EXTRACTUM GINKGO BILOBAE (вж. гл. 4.6.2.4 погоре) FLUNARIZINE • Flunarizin "Pharmachim" (НИХФИ) - капсули 5 mg. • Sibelium (Janssen-Cilag) - капсули 5 mg. Фармакокинетика. Има чревна резорбция 85%, СПП 99% u t1/2b 18 h. Фармакодинамика: Съдоразширяващо, свързано с блокиране на калциевите канали. Повлиява най-силно басейна на a. carotis interna и a. vertebralis. Подобрява реологичните свойства на кръвта. Притежава вестибулодепресивен ефект. Показания: МСБ, черепно-мозъчни травми, периферни съдови заболявания, claudicatio intermittens, парестезии, трофични нарушения, мигрена. Приложение. Приема се орално в ДД 5—10 mg за симптоматична терапия на световъртеж: от вестибуларен характер. Взаимодействия. При ко-медикация с холинолитици засилва техните атропиноподобни ефекти. Флунаризинът потенцира действието на средства, потискащи ЦНС. Нежелани реакции: Седация, сънливост или безсъние; главоболие, астения, Стомашно-чревни нарушения, рядко - депресия, екстрапирамидни нарушения. Противопоказания: Консумация на алкохол. NAFTIDROFURYL (вж. гл. 4.6.2.4 по-горе) NIMODIPINE • Nimotop S (Bayer) - флакони 10 mg/50 ml и филмтаблетки 30 mg. Фармакокинетика: Нифедипинов калциев антагонист с ниска (8-10%) орална бионаличност, поради екстензивен чернодробен метаболизъм. Има СПП 98% и t1/2 1-2 h. Показания: Мозъчно-съдови спазми и исхемични мозъчни инсулти. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. От 90 до 360 mg на ден орално,в 3 приема. Чрез венозна инфузия се въвежда със скорост 1 mg/h. Взаимодействия. Потенцира действието на антихипертензивните лекарства. Нежелани реакции: Главоболие, зачервяване на лицето, Стомашно-чревни нарушения, преходно повишаване плазмените нива на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза. Противопоказания: Ко-медикация с калциеви антагонисти; мозъчен оток. PHEZAM (Balkanpharma AD) - капсули. В 1 капсула има 400 mg пирацетам и 25 mg цинаризин. Прилага се орално от 1 до 2 капсули/8 h при МСБ, след прекаран инсулт; травматична болест на мозъка, инфекции, интоксикации, вестибуларни нарушения (вж. още гл. 2.1.6). VINPOCETINE • Cavinton (Gedeon Richter) - ампули 10 mg/2 ml и таблетки 10 mg. • Vinpocetin (НИХФИ) - разтвор в ампули 10 mg/2 ml и таблетки 5 mg.
•
Vinpocetine (Covex, UNIpharma) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Подобрява мозъчната перфузия и кислородния транспорт към тъканите. Намалява периферното съдово съпротивление. Потиска тром-боцитната агрегация. Намалява патологично увеличения вискозитет на кръвта и подобрява нейните ре-ологични свойства. Показания: Нарушения в кръвооросяването на мозъка, свързани с атеросклероза, артериална хипертония, травми, прекаран инсулт, ендартериит; главоболие, афазия, апраксия, дегенеративни изменения в съдовете на макулата, намаление на слуха при БНВ. Приложение. По 5-10 mg/8 h след хранене. МДД е 60 mg орално. При тежки церебрални нарушения в кръвооросяването винпоцетинът може да се приложи под форма на венозна капкова инфузия. Началната ДД е 20 mg. За целта към 500 или 1000 ml инфузионен разтвор се добавят 2 ампули. МДД винпоцетин за възрастни венозно капково е 1 mg/kg. Нежелани реакции: Артериална хипотония, тахикардия, екстрасистолия; нарушения в съня, главоболие, световъртеж, отпадналост; повдигане, стомашна киселинност, абдоминални болки; обриви. Противопоказания: Бременност, лактация; ко-медикация с хепарин; остра фаза на хеморагичен мозъчен инсулт; тежки ритъмни нарушения, тежка форма на ИБС; повишена чувствителност към препарата.
4.7. Ангиопротектори 4.7.1. Капиляротонични средства Фармакодинамика. Капиляротоничните средства намаляват пермеабилитета и чупливостта на капилярите и предотвратяват увреждането на базалната мембрана на ендотелните клетки от различни нокси. Такава активност притежават биофлавоноидите, респ. витамин Р- подобните вещества (кверцетин, кемферол, нарингин, рутин, хесперидин, хиперозид), които имат растителен произход, и сравнително малък брой синтетични препарати (калциев добезилат, естриол натриев сукцинат). Действайки като антиоксиданти, биофлавоноидите предотвратяват окисляването на аскорбиновата киселина и адреналина, потискат прекисното окисление на липидите. Освен капиляротоничен ефект те притежават още мембраностабилизиращ, антихеморагичен, противовъзпалителен, хепатопротективен, радиопротективен, детоксичен, коронароразширяващ, венотоничен, антиалергичен и други ефекти. Биофлавоноидите потенцират такива ефекти и при други лекарства, което прави рационално тяхното комбиниране. Показания: Хеморагична диатеза, кръвоизливи в кожата, ретината, лигавиците, вътрешните органи; различни форми на капиляротоксикози; лъчева болест, инфекциозни и алергични заболявания, варици, атеросклероза, хипертонична болест, ревматизъм, хепатит, гломерулонефрит, мено- и метрорагии, пародонтоза, фармакогенни капиляропатии (предизвикани от НПВС, ГКС, резерпин, антикоагуланти, арсенови съединения, соли на златото) и др.
CALCII DOBESILAS (Calcium Dobesilate) • Dobica (Oranienburger Pharmawerke) - таблетки 250 mg. • Doxium (ОМ) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика: Синтетичен препарат, нама ляващ капилярната пропускливост и фрагилитет. Ускорява резорбцията на хеморагиите и забавя разви тието на ретинопатия у болни от захарен диабет. Показания: Диабетична ретинопатия и други ангиопатии, варикозен синдром, мено- и метрорагии, цироза, хипертония, атеросклероза, за предоперативна подготовка в офталмологията (фотокоагулация), при хипофизектомия. Приложение. По 250 mg p.o./8 h по време на хранене. Противопоказания: Първите три гестационни месеца. DR. THEISS VENEN (Naturwaren) - течен гел 100 ml. Съдържа богати на флавоноиди течни екстракти от плодове на конския кестен (Aesculus hypocastanum) u листа на невен (Calendula officinalis). Прилага се външно като Капиляротонични и венотонично средство. PEFLAVIT C (Sopharma) - дражета. Всяко драже съдържа 20 mg флобафенов комплекс, изолиран от жълтия кантарион (Hypericum perforatum) и 50 mg витамин С. Фармакодинамика. Препаратът има капиляротонично, противовъзпалително, антиалергично, антиоксидантно. Показания: Хеморагични диатези, остър гломерулонефрит, ринити, ларинготрахеити, хеморагичен гингивит, пародонтоза, хроничен хепатит, варици, атеросклероза, хипертонична болест. Приложение: От 1 до 2 дражета/8 h в продължение на 20-30 дни. PHLEBESCIN (Sopharma) - гел 40 g. Съдържа 1% буфенин и 1% есцин с венотоничен ефект. Показан е при варици, флебит, тежест в краката. Втрива се в кожата на болното място 2-3 пъти на ден. RUTASCORBIN (Balkanpharma AD) — филм-таблетки. Комбиниран препарат, съдържащ 20 mg рутин и 100 mg аскорбинова киселина. Прилага се орално в доза 1—3 таблетки/8 h при хеморагична диатеза, алергични и възпалителни реакции (предимно по време на ексудативната фаза), атеросклероза, хипертония, мозъчни кръвоизливи, диабетна ретинопатия, глаукома (в комбинация с Миотици), хематурия или неврити и тумори, профилактично при терапия със салицилати, индометацин, фенилбутазол, арсенови препарати, соли на златото.
4.7.2. Венотонични средства CYCLO (Pierre Fabre Medicament) - крем 40 g. В 40 g кремът има Extr. Rusci aculeati 640 mg и Extr. Meliloti 800 mg. Фармакодинамика. Cyclo притежава венотонична и вазопротективна активност. Екстрактът от растението залист (Ruscus aculeatus L.) действа като агонист на а,- и a2- адренергичните рецептори във венозната стена.
Екстрактът от жълта комунига (Melilotus officinalis L.) съдържа кумарини с противосъсирващо действие. Показания: Хронична венозна недостатъчност. Приложение. Кремът се Втрива в кожата на болното място два пъти дневно в продължение на 2 до 3 min. Нежелани реакции: Уртикария (под 1% от случаите). Противопоказания: Дерматози.
GINKOR FORT (Beaufour IPSEN) - капсули, съдържащи по 14 mg Extr. Ginkgo bilobae, 300 mg троксерутин и 300 mg хептаминол. Има ангиопротективен и антиексудативен ефект. При венозно-лимфатична недостатъчност на краката се приема по 1 капсула/12 h, a при хемороидални кризи - по 2 капсули/12 h. Лечението продължава 7 до 10 дни. При тиреотоксикоза е противопоказан.
CYCLO 3 FORT (Pierre Fabre Medicament) - капсули. В 1 капсула има Extr. Rusci aculeati 150 mg, Hesperidin (биофлавоноид) 150 mg и Acidum ascoricum 100 mg. Фармакодинамика: Комбиниран препарат с венотонична активност. Екстрактът от растението залист (Ruscus aculeatus L.) тонизира венозната стена. Хесперидинът и аскорбиновата киселина неговото действие, като освен това намаляват капилярния пермеабилитет. Показания: Венозна и лимфна недостатъчност, постфлебитен синдром, парестезии, супрамалеоларен оток, хемороиди; венозна недостатъчност при бременност, пре- и постменструален синдром. Приложение: По 2 до 3 капсули дневно (при хемороиди ДД е от 4 до 5 капсули). Нежелани реакции: Рядко — гадене, диария.
INDOVASIN (Balkanpharma AD) - гел в туби по 20 и 45 g. INDOVASIN (Sopharma) - свещички. Активните съставки ca троксерутин и индометацин. Двете лекарствени форми имат венотоничен и антиексудативен ефект. Показани ca при варикозен синдром, тромбофлебит, травматичен оток, хемороиди. С гела се правят от 2 до 3 намазвания на ден без последващо силно изтриване, а свещичките се назначават по една вечер.
DETRALEX (Servier) - филм-таблетки 500 mg. Представлява микронизирана флавоноидна фракция с повишена биодостъпност, съдържаща 450 mg диосмин и 50 mg хесперидин. Фармакодинамика: Капиляротонично, венотонично и антиексудативно, дължащи се на потискане освобождаването на медиатори на възпалението (простагландини и свободни радикали; потискане на левкоцитната адхезия и миграция). Препаратът засилва лимфния ток и повишава дренажа на лимфата. Венотоничният му ефект е свързан с удължаване действието на норадреналина и е по-силен от този на троксерутина. Подобрява кожната перфузия и реологичните свойства на кръвта. Показания: Хронична венозна недостатъчност на долните крайници, венозни язви, хемороиди. Приложение. Предписва се орално обикновено в ДД две таблетки. При остри хемороидални кризи се назначава по 6 таблетки на ден в продължение на 4 дни, след което в следващите 3-4 дни се приема в ДД по 4 таблетки. Нежелани реакции: Стомашно-чревни и вегетативни нарушения. Противопоказания: Бременност и лактация. ENDOTELON (Sanofi) — филм-таблетки по 50 и 150 mg. Endotelon представлява пречистен екстракт от семената на грозде, стандартизиран по отношение съдържанието на процианиндолови олигомери. Фармакодинамика. Препаратът има ендотелопротективен и венотоничен ефект. Показания: Хронична венозна и лимфатична недостатъчност. Приложение: По 1 таблетка 2 пъти на ден. Нежелани реакции: Гадене, болки в корема, кожни обриви, главоболие. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на Endotelon.
TROXERUTIN (Rutosidc, Oxerutine) • Troxemed (Medica AD) — капсули 300 mg. • Troxevasin (Balkanpharma AD) - гел 2% 40 g; кап сули и свещички по 300 mg. • Troxevasin (Sopharma) - ампули 500 ml/5 ml. • Troxevasin (Unipharm) — капсули 300 mg. • Venoruton (Zyma) - ампули 500 mg/5 ml, гел 2% 40 g и капсули 300 mg. Фармакодинамика: Венотонично (антиварикозно), капиляротонично, антиексудативно и хемостатично. Потиска тромбоцитната агрегация. Показания: Варикозен синдром, варикозни язви, хронична венозна недостатъчност, хемороиди, повърхностни тромбофлебити, флебосклероза, мускулни крампи, болки от травматичен произход (след навяхване, изкълчване, снемане на гипсова превръзка). Приложение. Приема се орално по 300 mg 1-2 пъти на ден по време на хранене в продължение на 1530 дни. Ампулите се инжектират мускулно или венозно по 500 mg всеки ден (при тежки случаи) или през ден. Гелът внимателно се втрива (докато кожата стане суха) върху поразения участък сутрин и вечер. Лечението е продължително. TROXEVIT (Balkanpharma AD) - капсули. Всяка капсула съдържа 150 mg троксевазин и 50 mg витамин С. Прилага се при варикозен синдром, тромбофлебит, хемороиди. Назначава се по 1 до 3 капсули дневно в продължение на 1 месец. ПД е 1 капсула дневно 3 до 6 месеца. TROXESAMOL (Balkanpharma AD) - капсули. Всяка капсула съдържа 165 mg микрокапсулирана ацетилсалицилова киселина, 12,5 mg дипиридамол и 100 mg троксерутин. Има венотоничен, антиексудативен и потискащ тромбоцитната агрегация ефект. Предписва се при варици, хемороиди и тромбофлебит по 1 капсула 1-2 дневно по време на хранене. VENALOT DEPOT (Schaper & Blummer) - филмтаблетки. В 1 таблетка има кумарини 15 mg и троксерутин 90 mg. Фармакодинамика: Комбиниран препарат с венотоничен, капиляротоничен и противовъзпалителен ефект.
Показания: Застойни нарушения при хронична венозна недостатъчност и лимфедем, наблюдавани при дерматосидероза, дерматолипосклероза, ulcus cruris, повърхностни флебити, хемороиди, след опреции или спортни травми. Приложение: От 1 до 2 таблетки 3 пъти дневно. Нежелани реакции: Рядко (при предозиране) - токсичен хепатит.
4.7.3. Хепаринови и хепариноподобни мази и аерозоли ESSAVEN (Rhone-Poulenc Rorer) - гел по 40 и 100 g. В 100 g гел се съдържат: Aescin 1 g, Heparin Sodium 10 000 UI, фосфолипиди. Фармакодинамика. Има антитромбозен и противовъзпалителен ефект. Показания: Нарушения във венозната циркулация, крампи, повърхностни флебити, спортни травми. Приложение: Нанася се под форма на тънък слой върху засегната част от кожата няколко пъти на ден. Нежелани реакции: Рядко - алергични прояви, васкулит. Противопоказания: Влажна екзема, открити рани; лигавици. HEPAROID (LEK) - унгвент 30 g. Съдържа 4000 UI/g хепарин. Показания: Повърхностен тромбофлебит и варици; флебити, развили се след повторни венозни инжекции; повърхностни постоперативни инфилтрати; тромбоза на хемороидалните вени. Приложение: Локално, 2-3 пъти на ден. Противопоказания: Язвено некротични процеси; не трябва да попада в очите. Други хепаринсъдържащи мази с показанията и приложението на препарата Heparoid ca следните: • Lioton-1000 (Berlin-Chemie) — хепаринов гел (съ държащ 1000 UI хепарин/ g). • Hepalantan (Balkanpharma AD) - гел в туби по 40 g (съдържаш, 300 UI хепарин/ g). • Hepathrombin (Parke-Davis Goedecke) - гел и пас та в туби по 100 и 150 g, съдържащи по 500 UI хепарин/ g. • Lipoven (Doppel) се произвежда под форма на гел 15 000 UI хепарин/50 g и спрей-гел по 48 000 UI хепарин /20 g и 60 000 UI хепарин /25 g. • Lipoven Forte (Doppel) се произвежда под форма на гел 30 000 UI хепарин/50 g и спрей-гел по 48 000 UI хепарин/20 g и 60 000 UI хепарин/25 g. HYALURONIDASE: • Lasonil (Bayer) - унгвент 40 g. Фармакодинамика: Хепариноидно (антитромботично, фибринолитично, противовъзпалително). Показания: Наранявания, цикатрикси, повърхностен флебит. Приложение. Лента с дължина от 3 до 5 cm се втрива 2-3 пъти на ден. При повърхностен флебит се прави компресивна превръзка с унгвента. Нежелани реакции: Обриви.
KYNETOL (Sopharma) - унгвент 20 g. Фармакодинамика: Комбиниран хепариноиден препарат с локално антикоагулантно и хиперемизиращо действие. Показания: Повърхностни тромбози и тромбофлебити, ulcus cruris, кръвонасядане след дисторзии и контузии; увреждания на кожата и меките тъкани след измръзване, травми, изгаряне. Приложение: Външно — два пъти на ден, като се втрива в кожата. При повърхностен тромбофлебит и тромбоза втриване не се препоръчва, а препаратът се намазва в тънък слой на парче марля, след което се прави превръзка. Противопоказания. Върху лигавици с висока чувствителност, напр. конюнктива, Kynetol не се прилага. PENTOSANI POLYSULFAS NATRICUM • Pentosan polysulfat SP (Bene- Arzneimittel) - филмтаблетки 25 mg. • Thrombocid (Bene-Arzneimittel) - гел и унгвент по 40 и 100 g. Фармакодинамика: Синтетичен сулфатиран полизахарид с хепариноподобна активност. Приложение. Под форма на гел и унгвент се нанася два пъти дневно в тънък слой при варикозен синдром, а също за предотвратяване на периферни повърхностни постоперативни тромбози. Нежелани реакции: Обриви, локално дразнене, оток. Противопоказания: Свръхчувствителност към пентозан полисулфат.
4.7.4. Антихемороидални средства AESCULOPROCTAN (Sopharma) - супозитории. Всяка свещичка съдържа по 10 mg ескулин и лидокаин и 100 mg Extr. Frangulae. Препаратът има капиляротоничен, венотоничен, противовъзпалителен и местноанестетичен ефект. Предписва се при хемороиди по 1 свещичка сутрин и вечер. AESCUVASINUM (Sopharma) - унгвент 18 g. Унгвентът съдържа богат на биофлавоноиди спиртен извлек от плодовете на дивия кестен (Aesculus hyppocastanum), адреналин, аминофеназон, бензокаин, танини. Има капиляротонично, венотонично, локално анестетично, хемостатично и противовъзпалително действие. Прилага се 1-2 пъти на ден при хемороиди, анални рагади и фисури. BELLASCUSIN (Sopharma) - свещички. Всяка свещичка има 20 mg Extr. Aesculi hyppocastani spissum, 10 mg Extr. Belladonnae и 100 mg Benzocaine. Назначава се по 1 свещичка вечер при хемороиди, анални рагади и фисури. BELLASTHESIN (Sopharma) - свещички. Всяка свещичка има 10 mg Extr. Belladonnae, 20 mg Papaverine и 300 mg Benzocaine. Прилага се при хемороиди и анални фисури от 1 до 3 свещички на ден. Има също резорбтивно действие и отстранява бъбречни, жлъчни и Стомашно-чревни колики. Може да предизвика атропиноподобни НЛР
DETRALEX (вж. гл. 4.7.2 по-горе) DOXIPROCT (ОМ Pharma) - супозитории; унгвент 30 g. Комбиниран препарат, съдържащ Calcium Dobesilate и Lidocaine Hydrochloride . Има капиляротоничен, противъзпалителен и местноанестетичен ефект. Показан е при хемороиди. Предписва се по 1 свещичка два пъти дневно в ануса или унгвентът се прилага два пъти дневно в областта на ануса. DOXIPROCT PLUS (ОМ Pharma) - супозитории; унгвент 20 g. Комбиниран препарат, съдържащ Calcium Dobesilate, Lidocaine Hydrochloride и Dexamethason Acetate. Има капиляротоничен, противъзпалителен, местноанестетичен и антиалергичен ефект. Показан е при хемороиди. Предписва се по 1 свещичка два пъти дневно. Унгвентът се прилага два пъти дневно в областта на ануса. HAEMOPROCTOL (Sopharma) - свещички. Свещичките Haemproctol съдържаща Prednisolon 2 mg, Procaine 100 mg, Cinnarizine 15 mg и Hexachlorophen 2,5 mg. Имат антиексудативно, антипролиферативно, местноанестетично и антисептично действие. Показани ca при хемороиди и анални фисури. Прилагат се ректално по 1 свещичка сутрин и вечер. Други комбинирани антихемороидални препарати, съдържащи ГКС: • Norrectol (AWD) - супозитории. • Proctosedyl (Hoechst) - свещички и унгвент по 15 g. • Ultraproct (Schering Plough) - свещички и унгвент по 15 и 30 g. HAEMORRHOIDAL (Sopharma) - свещички; унгвент 20 g. Активните съставки на Haemoroidal ca Extr. Belladonnae, Adrenaline, Procaine и др. Използват се за локална терапия на хемороиди, рагади и анални фисури. Вечер след тоалет с 1-2 cm от унгвента се намазва аналната област или се въвежда 1 свещичка. MASTUS INTERNATIONAL (Stada Arzneimittel) - свещички; унгвент 20 g. В 1 g унгвент се съдържат: Bufexamac 50 mg, Bismuthum subgallicum 50 mg, Titanum dioxidum 50 mg и Lidocainum hydrochloricum 5 mg. Фармакодинамика: Bufexamac е производно на арилоцетната киселина с антиексудативен ефект. Основният бисмутов галат действа адстрингентно и стимулира зарастването на рани. Лидокаинът е местен анестетик с продължителен ефект. Неразтворимият във вода титанов диоксид действа адстрингентно, изсушаващо и стимулира цикатризацията. Показания: Хемороиди; остри анални фисури; анална екзема; възпалителни процеси в областта ануса и ректума. Приложение. Лечението се провежда с една от двете лекарствени форми. Тя се назначава 2 пъти дневно в областта на ануса и ректума, по възможност след дефекация, след предварителено тоалет. Нежелани реакции: Алергични прояви.
Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките; сифилитични или туберкулозни изменения в областта около ануса. PROCTO-GLYVENOL (Novartis Pharma) - крем 30 g; свещички. В една свещичка се съдържат: Tribenoside 400 mg и Lidocaine 40 mg. В 100 g крем има Tribenoside 5 mg и Lidocaine 2000 mg. Фармакодинамика. Препаратът действа локално венотонично, противовъзпалително и местноанестетично действие. Показания: Хемороиди. Приложение: Кремът, респ. свещичките се прилагат сутрин и вечер до отзвучаване на острите симптоми, а след това - само вечер. Нежелани реакции: Рядко - парене, болка, засилена чревна перисталтика. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките. PROCTOSEDYL (Roussel Uclaf) - свещички. Една свещичка съдържа Hydrocortisone hydrochloride 5 mg и Zinc Cocaine hydrochloride 5 g. Фармакодинамика. Има противовъзпалително, антиалергично и местноанестетично действие. Показания: Хемороиди, анални фисури. Приложение: По 1 свещичка вечер. Нежелани реакции: Локално дразнене. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките. ULTRACORTENOL (Novartis Pharma) - колир 5 ml и очен унгвент 5 g. В 1 ml колир, респ. 1 g унгвент се съдържат преднизолон (ГКС) 5 mg и бензалкониев хлорид (ПАВ) 0,2 mg. Показания: Алергичен неинфекциозен конюнктивит, сенен и пролетен катар; неинфекциозни кератити, увеити, ирити, иридоциклити. Приложение. Колирът се назначава от 1 до 2 к 3-4 пъти дневно в конюнктивния сак. От унгвентът се изстисква стълбче с големина около 3 mm, което се впръсква в долния конюнктивален сак. Препоръчва се колирът да се прилага през деня, а очната маз през нощта. При деца до 12 месеца колирът или унгвентът се прилагат 1 до 2 пъти дневно. Нежелани реакции: Слабо преходно парене след прилагане на капките, развитие на катаракти и роговична некроза след дълготрайно лечение (особено при деца), повишаване на офталмотонуса. Противопоказания: Наранявания и язви на роговицата, вирусни, микобактериални и гъбични инфекции на очите; глаукома. По време на лечението с Ultracortenol не трябва да се носят контактни лещи.
4.7.5. Нестероидни противовъзпалителни средства BENZYDAMINE • Tantum (Angelini Francesco) - гел и крем 5% по 50 g. Блокира простагландиновата биосинтеза и проявява антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен
ефект. Прониква в дълбочина на тъканите, особено при възпаление. Показан е при венозна недостатъчност на краката, свързана с флебостаза; флебити и тромбофлебити на повърхностните вени на краката; състояние след склерозиране на вените и флебектомия; нарушения в кръвооросяването на краката по време на бременност. Гелът, респ. кремът се нанасят върху болните участъци от кожата 2 до 3 пъти на ден (вж. гл. 3.4.2.8).
4.8. Антимигренозни средства Ранната аура, предшестваща пристъпите, е свързана с интракраниална вазоконстрикция, водеща до локална мозъчна исхемия и дисфункция. Тя е кратка и се последва от продължителна фаза на екстракраниална пулсираща вазодилатация, която съответства на острия мигренозен пристъп и се проявява със силно пулсиращо главоболие, обхващащо едностранно областта, кръвоснабдявана от лявата или дясната сънна артерия. Главоболието често е придружено от фотофобия, фонофобия, гадене и повръщане. Важна патогенетична роля при острия мигренозен пристъп има също вазодилатацията и отокът на съдовете на мозъчните обвивки. Предполага се, че екстракраниалната вазодилатация се предшества от краткотрайна фаза на освобождаване на серотонин (5-НТ) от тромбоцитите по неизяснен механизъм. Вероятно серотонинът е причина и за свързаната с аурата интракраниална вазоконстрикция, силно проявена при менингити. Той е мощен констриктор на екстра- и интракраниалните съдове. В отговор на предизвиканата от серотонина вазоконстрикция и исхемия много бързо се освобождават големи количества ендогенни вазодилататори (хистамин, кинини, простагландини). Тъй като част от серотонина бързо се инактивира, а друга част се връща в тромбоцитите, респ. се усвоява от тях, вазоконстрикцията остава неуравновесена и се последва от фаза на продължителна екстракраниална пулсираща вазодилатация. Много фактори предразполагат към развитие на мигренозни пристъпи: травми, болки от синусите, шийна спондилоза, консумация на тираминсъдържащи храни (сирене, банани) и алкохолни напитки, алергия (към яйца, риба, пшеничено брашно), стрес, хормонални промени (например при менструални цикли), гладуване, хипогликемия.
4.8.1. Средства за лечение на мигренозни пристъпи 4.8.1.1. Агонисти на 5-НТ1D- рецепторите (триптани) NARATRIPTAN • Naramig (GlaxoWellcome) - филм-таблетки по 2,5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 6374%, СПП 29%, t1/2 6 h и уринна екскреция в непроменен вид 50%.
Фармакодинамика: Селективен агонист на 5-HT1Dрецепторите, чието стимулиране предизвиква контракция на интракраниалните съдове, към които принадлежат и съдовете на мозъчните обвивки. Дилатацията и отокът на тези съдове е важен патогенетичен фактор при мигрената. Освен това наратрипатнът инхибира активността на n. trigeminus. Показания: Остри мигренозни пристъпи. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Таблетките Naramig се гълтат цели с вода. При възрастни (18 до 65 години) лечението започва с 2,5 mg. Ако острите мигренозни симптоми се повторят, след 4 h същият ден може да се приемат още 2,5 mg. МДД за пациенти с НБФ е 5 mg, а с увредена - 2,5 mg. Нежелани реакции: Болка в гърдите, гърлото или друга част на тялото; усещане за изтръпване, затопляне или тежест; повръщане; при предозиране — хипертензия с продължителност до 8 h, отпадналост, загуба на координацията. Противопоказания: ИБС (особено с ангина на Prinzmetal) неконтролирана артериална хипертония, МСБ, периферни съдови спазми, тежка чернодробна недостатъчност, КК <15 ml/min. RIZATRIPTAN • Maxalt (MSD) - таблетки по 5 и 10 mg. • Maxalt RPD (MSD) - Лиофилизирани таблетки за смучене по 5 и 10 mg. Фармакодинамика: Селективен агонист на 5-НТ1Dрецепторите. Показания: Остри мигренозни пристъпи. Приложение: От 10 до 30 mg/24 h р.о. Между отделните приеми е необходим интервал не по-малък от 2 h. МДД за пациенти, приемащи пропранолол, е 15 mg. НЛР и противопоказания - вж. Sumatriptan. SUMATRIPTAN • Imigran (GlaxoSmithKline) - ампули 6 mg/0,5 ml със или без автоинжектор и таблетки по 50 и 100 mg. • Imigran TM Nasal Spray (GlaxoSmithKline) - дози ран назален аерозол във флакони. Устройството от пуска при впръскване 10 или 20 mg суматриптан в 0,1 ml воден буфериран разтвор. Фармакокинетика. Има 100% бионаличност след s.c. приложение и 14±5% след орално; t1/2 l,9±0,3 h, СПП 14-21% и уринна екскреция в непроменен вид 20%. Фармакодинамика: Селективен агонист главно на 5-НТ1D- рецепторите със силен вазоконстрикторен ефект върху каротидните съдове. Потиска съдовия пермеабилитет. Антимигренозният му ефект се проявява 10-15 min след подкожно и 30 min след орално приложение. Показания: Остър мигренозен пристъп и синдром на Хортон (хистаминова цефалгия). Суматриптанът е по-ефективен в сравнение с ерготамина, но поради пократкия плазмен полуживот след неговото еднократно приложение главоболието се възвръща в 30-40% от случаите. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално се предписва по 50-100 mg. Ако главоболието се повтори, през интервали от 2 h могат да се назначат още две дози. МДД орално е 300 mg.
Оптималната доза назален спрей е 20 mg. Фирмата производител да следните указания за употреба на назалния спрей: • Първо, заемете удобно положение. Можете да седнете, ако има нещо за сядане наблизо. • Носът трябва да бъде чист. • Отворете блистерната опаковка и извадете назал ния спрей. • Дръжте внимателно назалния спрей, като държи те палеца си далеч от буталото. • Все още не натискайте синьото бутало. • Запушете едната си ноздра чрез притискане. • Издишайте леко през отворената уста. • Поставете наконечника на назалния спрей готов в другата ноздра, докъдето е удобно (около 1 cm). • Сега наклонете леко главата назад и затворете ус тата си. Главата е леко наклонена назад и устата е затворена. Левият показалец притиска лявата стра на на носа. • Започнете да вдишвате леко спрея - палецът на тиска носа и буталото едновременно. • Натиснете силно синьото бутало с палеца си. • Буталото може да се придвижва малко трудно и Вие можете да го чуете да щракне. • Задръжте главата си наклонена назад и дишайте леко през устата в продължение на 10-20 секунди. Това помага лекарството да се задържи в носа Ви. • Можете да извадите наконечника. При остър мигренозен пристъп или при синдрома на Хортон суматриптанът се инжектира подкожно в доза 6 mg. При необходимост втора инжекция се прави най-рано след 1 h. МДД подкожно е 12 mg. Нежелани реакции: Преходна болка в мястото на инжектиране, зачервяване на лицето, замаяност, слабост, сънливост, парестезии, болки и стягане в гръдния кош, краткотрайна хипертензия, бради- или тахикардия, повръщане след орално приемане, обриви, еритем, сърбеж. Противопоказания: ИБС, тежка артериална хипертония; ко-медикация с ерготамин, инхибитори на МАО, литиеви препарати, инхибитори на връщането на 5-НТ; повишена чувствителност към суматриптан.
Фармакодинамика: Парциален агонист на алфаадренорецепторите и на 5-НТ-рецептори. Действа вазоконстриктивно върху резистивните съдове (екстракраниални, коронарни, маточни). Увеличава трайно тонуса на миометриума, а в по-високи дози предизвиква тетанична контракция. Кръвоносните съдове, преминаващи през матката, се притискат от контрахираната мускулатура и настъпва хемостаза. Показания: Остър мигренозен пристъп, хипо- и атонични маточни кръвотечения в ранния пуерпериум, subinvolutio uteri след раждане и аборт, менорагии (вкл. при mioma uteri). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При остър мигренозен пристъп се приема в доза 0,25-1 mg р.о., респ. 10-20 к самостоятелно или в комбинация с кофеин (напр. Coffergamin - филм-таблетки) и метоклопрамид. В акушеро-гинекологичната практика ерготаминът се назначава от 0,5 до 1 mg 1 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Повръщане, парестезии, периферни съдови спазми, гангрена на крайниците, коронароспазъм, rebound effect (изразяващ се в перзистиращо няколко дни главоболие, развило се при внезапно прекратяване на лечението с препарата). Противопоказания: Бременност, периферни съдови спазми, ИБС.
ZOLMITRIPTAN • Zomig (Zeneca) - филм-таблетки по 2,5 и 5 mg. Фармакодинамика: Селективен агонист на 5-НТ1Dрецепторите. Има вазоконстриктивен ефект и потиска освобождаването на невропептиди. Показания: Мигренозни пристъпи. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално, по 2,5 mg. Ако симптомите се възобновят, втори прием е възможен след не помалко от 2 h. МДД золмитриптан е 15 mg. Противопоказания: Неконтролирана артериална хипертония, ИБС, WPW синдром, аритмии, повишена чувствителност.
4.8.2.1. Неселективни блокери на 5-НТ2-рецептори
4.8.1.2. Парциални агонисти на а-адренергичните и 5-НТ-рецептори ERGOTAMINE • Ergotamin (Sopharma) - дражета 1 mg; разтвор 10 mg/10 ml и филм-таблетки 1 mg. Алкалоид, изоли ран от ръженото рогче - Secale cornutum.
4.8.1.3. Неопиоидни аналгетици и антиеметици Прилагането на ацетилсалицилова киселина (300 mg орално) в ранния стадий на пристъпа предотвратява тромбоцитната агрегация, а в по-късния стадий потиска простагландиновата синтеза и главоболието. Препоръчва се тя да се приема в продромалния стадий на мигрената най-често в комбинация с 5 mg метоклопрамид. Ацетилсалициловата киселина може да се замени с 500 mg парацетамол или аналгин. Освен метоклопрамид, като антиеметични средства при мигрена се използват домперидон и сетрони.
4.8.2. Средства за профилактика на мигрена
CYPROHEPTADINE • Cyprotol (НИХФИ) - сироп 40 mg/100 ml и таблет ки 4 mg. • Peritol (Egis) - сироп 40 mg/100 ml и таблетки 4 mg. Притежава Н1- и 5-HT2- блокиращо действие. При тежава антиалергичен, противосърбежен и антиексудативен ефект. Показан е при уртикария, сенна хрема, серумна болест, невродермит, мигрена и др. Има PRF В (вж. гл. 3.1.1.1). IPRAZOCHROME • Divascan (Berlin-Chemie) - таблетки 2,5 mg. Фармакодинамика: Антимигренозно, свързано с антагонизъм с 5-НТ, хистамина и брадикинина. Показания: Профилактика на мигрена. Поради наличието и на известна хемостатична активност ипразохромът се прилага още при хеморагична диатеза и диабетична ретинопатия. Приложение. Приема се орално по 2,5 mg/8 h.
Нежелани реакции: Червено- кафяво оцветяване на урината. Противопоказания: Бременност. PIZOTIFEN • Sandomigran (Novartis Pharma) - дражета 0,5 mg. Фармакокинетика. Има бърз първопасажен чернодробен метаболизъм и t1/2 26 h. Фармакодинамика: Неселективен блокер на 5-НТ2рецептори. Освен това проявява умерен антихистаминов, М-холинолитичен и антибрадикининов ефект. Показания: Профилактика на мигрена. Благоприятно повлиява около 70% от болните. Приложение: Орално, по специална схема. Започва се с доза 0,5 mg вечер и тя постепенно се увеличава, ако е необходимо, до 3 mg/24 h. Нежелани реакции: Сънливост, повишаване на апетита и увеличение на теглото, замаяност, мускулни болки. Противопоказания: Ко-медикация с анксиолитици и антидепресанти. 4.8.2.2. Бета-блокери Най-често се използва пропранолол и по-рядко атенолол, метопролол и тимолол. Пропранололът се приема орално по 25 mg 2-3 пъти на ден в продължение на 5-6 месеца. След това дозировката му се понижава постепенно през интервали от 14 дни до прекратяване на лечението. Предполага се, че b- блокерите намаляват Дилатацията на екстракраниалните съдове, като блокират b2рецепторите в тях. Бета-блокадата потенцира съдосвиващия ефект на ерготамина и ко-медикацията с него е нерационална. 4.8.2.3. Калциеви антагонисти Флунаризинът (10 mg/24 h р.о.) има по-добър антимигренозен ефект в сравнение с верапамила (40 mg/ 8 h р.о.). Калциевите антагонисти ca полезни при болни, при които мигрената протича само с аура без главоболие. 4.8.2.4. Трициклични антидепресанти Профилактичният ефект на амитриптилина, нортриптилина и други трициклични антидепресанти вероятно се дължи на блокиране усвояването (uptake I) на серотонина и норадреналина от аксоплазмата. Амитриптилинът се предписва в ниски дози - 10 до 25 mg вечер.
4.9. Антидислипидемични средства Холестеролът и триглицеридите се транспортират под форма на липопротеини, които според размера, плътността, електрофоретичната подвижност, липидния и липопротеиновия състав се разделят на пет основни класа: Chylomicrons (хиломикрони), VLDL very-low-density lipoproteins (липопротеини с много ниска плътност), LDL - low-density lipoproteins (липопротеини с ниска плътност), IDL - intermediate-density
lipoproteins (липопротеини със средна плътност) и HDL - high-density lipoproteins (липопротеини с висока плътност). Липопротеините ca изградени от неполярна сърцевина (съдържаща хидрофобни холестеролови естери и триглицериди), обградена от хидрофилен или полярен монослой фосфолипиди, свободни мастни киселини и протеини. Тази външна хидрофилна обвивка позволява транспортирането на неразтворимите холестеролови естери и триглицериди във водната фаза на кръвната плазма. Петте основни класа липопротеини често се секретират под една форма (респ. клас) и бързо се трансформират в друга форма чрез взаимодействие със специфични ензими, като лецитин холестерол ацетилтрансфераза, липопротеинлипаза и чернодробна триглицеридлипаза. Съществуват няколко метаболитни пътя за разграждане на екзогенните (постъпили с храната) липопротеини и на ендогенните липопротеини, образувани при чернодробния метаболизъм. Постъпилите с храната холестерол и триглицериди в тънкото черво се включват в хиломикроните (липопротеинови мицели с голям диаметър 75-1200 nm и ниска плътност - около 95 g/dl, синтезирани в червата). Скоростта на секреция на хиломикроните в плазмата отразява скоростта на чревната резорбция на мастите. Липопротеините, синтезирани в черния дроб и обслужващи транспорта на холестерол и триглицериди към екстрахепаталните тъкани, използват ендогенния метаболитен път. И двата метаболитни пътя осигуряват енергия на периферните тъкани посредством хидролиза на триглицериди и холестерол в свободни мастни киселини, чрез които се задоволяват метаболитните и структурните нужди на клетките. VLDL се синтезират в хепатоцитите. Имат плътност 0,95-1 g/dl, диаметър 30-80 nm и t1/2 около 12 h. Транспортират свободните мастни киселини от черния дроб към периферните тъкани. LDL имат плътност 1,019-1,063 g/dl, диаметър 1825 nm и t1/2 около 72 h. Съдържат около 65% холестерол. Транспортират холестерол от кръвта към черния дроб и екстрахепаталните тъкани. HDL имат плътност 1,063-1,21 g/dl и диаметър 512 nm. Улесняват транспорта на холестерола от периферните тъкани към черния дроб. Чернодробният холестерол след това се екскретира в жлъчката или се превръща в жлъчни киселини. По тази причина високото плазмено ниво на HDL се свързва с намаляване на риска от развитие на ИБС. Плазмената концентрация на липопротеини се контролира от генетични и до известна степен от диетични фактори. Тя има пряко отношение към развитието на коронаросклероза. Липопротеините преминават през ендотела в артериалната интима особено в атеросклеротичните плаки. Липопротеините ca структурно сходни на плазминогена. Вероятно те нарушават неговото окисляване, конкурират с тъканния плазминогенен активатор и предотвратяват свързването на плазминогена с фибрина. По този механизъм липопротеините могат да предотвратят процесите на нормална фибринолиза и заздравяването на съдовата стена при атеросклероза.
Установено е, че атерогенни роля има пониженото плазмено ниво на високоплътностни липопротеини (HDL) и повишеното плазмено ниво на липопротеини с ниска плътност (LDL) и тези с много ниска плътност (VLDL). Атеросклерозата е основен предразполагащ фактор за развитие на съдови заболявания. Антидислипидемичните средства се разделят на няколко групи: Средства, потискащи синтезата на холестерол и ли попротеини • Инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини): Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pra vastatin, Simvastatin • Антиоксиданти: Probucol • Фибрати: Bezafibrate, Ciprofibrate, Clofibrate, Feno fibrate, Gemfibrozil • Други препарати: Acidum nicotinicum, Acipimox, Lipostabil forte Средства, ускоряващи метаболизма на холестерол и липиди • Йонообменни смоли: Colestipol, Colestyramine • Други препарати: Liparoid-200, Lecithin (Lipo norm), Pectivit-C, Sulodexide Средства, потискащи отлагането на холестерол: Py ridinol Carbamate, калциеви антагонисти, АСЕ инхи битори
4.9.1. Средства, потискащи синтезата на холестерол и липопротеини 4.9.1.1. Инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини) ATORVASTATIN • Sortis (Parke-Davis Goedecke) - филм-таблетки по 10, 20 и 40 mg. Фармакодинамика. Блокира HMG-CoA (хидроксиметилглутарил-СоА) редуктазата и потиска синтезата на холестерол и LDL. Понижава серумните нива на триглицериди и повишава тези на HDL. Стимулира регресията на атероматозните плаки и намалява склонността им към руптуриране. Терапевтичният ефект се проявява след двуседмично лечение и достига максимум след 4 седмици, като болните трябва да спазват подходяща диета. Показания: Хиперхолестеролемия тип IIa, IIb и IIc. Рисков фактор за бременността: X. Приложение - вж. табл. 4.2. Клинични проучвания показват, че понижаването на общия холестерол дори само с 10% (респ. с 0,55-0,6 mmol/1) намалява риска от развитие на усложнения при ИБС с 50%. При артериална хипертония липидните нарушения ca също мого чести и обхващат 40-85% от болните. Взаимодействия. Аторвастатинът и симвастатинът засилват антикоагулантния ефект на варфарина* и кардиотоничната активност на дигоксина. Подобно на симвастатина, ловастатина, флувастатина и церивастатина аторвастатинът се Метаболизира при участие на цитохром Р450 ЗА4. Затова при комеди-кация с ензимни инхибитори (антимикотични Имидазоли и Триазоли, метронидазол, Макролиди, хлорамфеникол, Протеазни инхибитори, циклоспорин,
гемфиброзил, циметидин и др.) се повишават плазмените нива на статините и нараства рискът от развитие на миозит. Предимство на правастатина е, че не взаимодейства с тази ензимна система и не участват в описаните нежелани взаимодействия. Нежелани реакции: Повдигане, метеоризъм, запек/ диария, отпадналост, безсъние, обриви, хепатит, миозит. Противопоказания: Чернодробна недостатъчност, бременност, лактация. Т а б л и ц а 4.2 Приложение на аторвастатин и други статини Препарат
Денонощна орална доза
Atorvastatin (Sortis)
5-80 mg
Fluvastatin (Lescol)
20-80 mg
Lovastatin (Mevacor)
10-80 mg
Pravastatin (Lipostat)
10-40 mg
Simvastatin (Zocor)
10-40 mg
CERIVASTATIN • Lipobay (Bayer) - филм-таблетки no 0,1, 0,2 и 0,3 mg. Фармакодинамика. Избирателно потиска 3-хидрокди-3-метил-глутарил-коензим А редуктазата (HMG-CoA редуктаза) в хепатоцитите. Този ключов ензим превръщана HMG-CoA в мевалонова киселина, която е прекурсор на стеролите, респ. на холестерола. Понижава плазмените нива на холестерол и LDL. Показания: Първична Хиперхолестеролемия тип Па и ІІь и хиперхолестеролемия при недостатъчна ефективност на диетотерапията. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Началната орална ДД е 0,1 mg. При необходимост тя може да се увеличава с 0,1 mg/30 дни. МДД е 0,3 mg. ДД се приема орално един път на ден - сутрин или вечер. Ефектът на церивастатина се проявява след 2-седмично лечение и достига максимум след 4 седмици. По време на терапията болните трябва да спазват подходяща диета, способстваща за понижаването на серумния холестерол. Взаимодействия — вж. Atorvastatin. Нежелани реакции: Грипоподобни явления — главоболие, ринит, синуит, кашлица, артралгия, миалгия, спиналгия, нарушения в съня. Противопоказания: Нарушения на чернодробните функции, повишение плазмените нива на аминотрансферазите, бременност, лактация, деца, злоупотреба с алкохол, повишена чувствителност към съставките на препарата (церивастатин, манитол, поливидон 25, полиетиленгликол, метилпропилцелулоза). FLUVASTATIN • Lescol (Novartis Pharma) - капсули по 20 и 40 mg. Фармакокинетика. Флувастатинът се резорбира бързо след орално приложение. Метаболизира се в хепатоцитите и се излъчва главно чрез фекалиите. Фармакодинамика. Препаратът блокира HMG-CoA редуктаза и потиска синтезата на холестерол и LDL.
Показания: Хиперхолестеролемия (тип II А); хиперхолестеролемия, придружена от хипертриглицеридемия (тип II В). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Прилага се в начална доза от 20 до 40 mg в един прием, вечер. МДД е 80 mg (вж. табл. 4.2 по-горе). Разделянето на ДД на два приема засилва понижаващия ефект на препарата върху LDL. НЛР и взаимодействия — вж. Atorvastatin. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; чернодробна и бъбречна недостатъчност; бременност, лактация. LOVASTATIN • Mevacor (MSD) - таблетки по 20 и 40 mg. Фармакокинетика. В организма ловастатинът се хидролизира до активен метаболит. Има СПП 95%. Елиминира се 10% с урината и 83% с фекалиите. Фармакодинамика. Блокира HMG-CoA редуктаза и потиска синтезата на холестерол и LDL. Показания: Хиперхолестеролемия - тип IIА и тип ІІВ. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: Лечението стартира с ДД 10 до 20 mg в един прием (обикновено вечер по време на хранене.). ДДа се повишава през интервали от 6 до 8 седмици. МДД е 80 mg (вж. табл. 4.2 по-горе). Ловастатинът е малко по-ефективен , ако ДД се раздели на 2 до 3 приема, но еднократната доза по време на вечерното хранене е приблизително толкова ефективна, вероятно защото нощем е доказана поголяма скорост на биосинтезата на холестерол. Взаимодействия - вж. Atorvastatin. Нежелани реакции: Абдоминални болки, диария/ запек, гадене, миопатия, рабдомиолиза (по-често при ко-медикация с гемфиброзил или никотинова киселина). Противопоказания: Свръхчувствителност към ловастатин, бременност, лактация, деца, значително повишаване на серумните аминотрансферази. PRAVASTATIN • Lipostat (Bristol-Myers Squibb) - таблетки по 10 и 20 mg. Фармакокинетика. Има ниска орална бионаличност (17%), t1/2 2 h и Tmax 60-90 min. Метаболизира се черния дроб. Фармакодинамика. Правастатинът има антидислилипидемично действие. То е доказано с няколко дългогодишни клинични проучвания и се дължащи на блокиране на HMG-CoA редуктазата, представляваща скорост лимитиращия ензим, участващ в биосинтезата de novo на холестерол. Правастатинът е единственият засега хидрофилен статин, който благоприятства за нормалното развитие на гладкомускулните клети. Заздравява холестероловите плаки. Намалява значително (с 61%) тромбообразуването и риска от ангинозни пристъпи при болни с ИБС. Терапевтичният му ефект се наблюдава след 7 до 10 дни, а максималният ефект се развива след 4-5 седмици. Показания: Хиперхолестеролемични пациенти с ИБС, артериална хипертония, МСБ, захарен диабет; дислипидемия; първична хиперхолестеролемия.
Рисков фактор за бременността: X. Приложение: От 10 до 20 mg един път на ден обикновено вечер преди лягане. ДД може да се раздели също и на два приема - сутрин и вечер. Взаимодействия. Предимство на правастатина е, че за разлика от други статини не повлиява метаболизма на други лекарства (вж. Atorvastatin). Предупреждение. Нужно е мониториране на серумните нива на креатининфосфокиназата за да се предотвратят миопатични странични ефекти. Нежелани реакции (>2% от случаите): Повръщане, диария/запек, коремни болки, метеоризъм, миалгия, ринит, главоболие, главозамайване, отпадналост, некордиална гръдна болка, обриви, повишаване серумните стойности на креатининфосфокиназата, замъглен визус. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на правастатин, бременност, лактация, тежко чернодробно заболяване, перзистиращо повишение на плазмените нива на аминотрансферазите. SIMVASTATIN • Zocor (MSD) - филм-таблетки по 10, 20, 40 и 80 mg. Фармакодинамика. Блокира HMG-CoA редуктаза и потиска синтезата на холестерол и LDL. Показания: Хиперхолестеролемия (тип II А) и хиперхолестеролемия, придружена от хипертриглицеридемия (тип II В). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Началната ДД е 5 до 10 mg. Тя се назначава вечер в един прием. МДД е 40 mg (вж. табл. 4.2). Нежелани реакции: Метеоризъм, гадене, обстипация, главоболие, умора, кожно обриви, преходно повишаване на серумните трансаминази и на креатинфосфокиназата, миопатия (рядко при ко-медикация с имуносупресори). Взаимодействия. Симвастатинът повишава сравнително слабо плазмените нива на дигоксина. Оралната бионаличност на симвастатина намалява бионаличността при едновременното му приемане с колестирамин или колестипол. За да се избегне това нежелано взаимодействие симвастатинът трябва да се приема 1 h преди или 4 h след йонообменната смола. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, чернодробна недостатъчност, повишаване на серумните трансаминази, бременност, лактация, деца. 4.9.1.2. Антиоксиданти PROBUCOL • Lurselle (Lepetit) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика: Антиоксидант с t|/2 23 h. Ускорява елиминирането на LDL и VLDL. Увеличава обмяната на HDL. Под негово влияние ксантомите и ксантелазмите регресират. Показания: Хиперхолестеролемия. Приложение. По 500 mg сутрин и вечер по време на хранене в продължение на 3 месеца. Нежелани реакции: Стомашно-чревен дискомфорт, епигастралгия, кожни обриви, еозинофилия, понякога - оток на Quincke.
Противопоказания: Бременност, лактация, удължен QT- интервал. 4.9.1.3. Фибрати BEZAFIBRATE • Bezalip (Boehringer Mannheim) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика. Потиска синтеза на холестерол и триглицериди. Ускорява разграждането на богатите на триглицериди липопротеини. По-силно понижава серумното ниво на VLDL в сравнение с LDL. Показания: Силно изразена първична хиперлипопротеинемия с повишено ниво на триглицеридите и/ или на холестерола, които не могат да бъдат повлияни с диета; тежки хипертриглицеридемии при болни със захарна болест и подагра. Приложение. Лечението с безафибрат започва с доза 200 mg p.o./8 h. След получаване на терапевтичен ефект препаратът може да се прилага в същата еднократна доза през 12 h. При НБФ се използват по-ниски дози. През първите 8 седмици на лечението е необходимо трикратно да се контролира серумното ниво на холестерола и триглицеридите. Лечението се спира, ако нивото на серумните липиди не се понижи. При постигане на терапевтичен ефект лечението продължава, като нивото на холестерола и триглицеридите в серума се контролира през 3 месеца. Взаимодействия. Безафибратът засилва действието на антикоагулантите и антидиабетните средства. Нежелани реакции: Диспептични нарушения (които отзвучават след 1-2 седмици и не налагат прекъсване на лечението), главоболие, световъртеж, слабост, алопеция; синдром, подобен на миозит (при който лечението се прекратява). Противопоказания: Заболяване на черния дроб и бъбреците, бременност, лактация; ко-медикация с препарати, потискащи овулацията. CIPROFIBRATE • Lipanor (Sanofi-Winthrop) - капсули 100 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t 1 / 2 17 h.
Потиска синтезата на холестерол и триглицериди. Понижава нивото на атерогенните липопротеини VLDL и LDL. Върху тромбоцитите действа антиагрегиращо. Показания: Хиперхолестеролемия (тип IIa), ендогенни хипертриглицеридемии у възрастни - изолирана (тип IV) и асоциирана (тип IIb и тип III). Приложение: По 100 mg/24 h в един прием. Взаимодействия: При ко-медикация с други фибрати или с инхибитори на HMG СоА- редуктазата нараства рискът от развитие на мускулни НЛР. Ципрофибратът засилва ефекта на антикоагулантите. Нежелани реакции: Миалгии, хиперестезия, мускулна слабост; рядко - рабдомиолиза, диспептични нарушения, повишаване на плазмените нива на трансаминазите, обриви. Противопоказания: Чернодробна и бъбречна недостатъчност, бременност, лактация, повишена чувствителност към фибрати. CLOFIBRATE • Regadrin (Berlin-Chemie) - дражета 400 mg.
Фармакокинетика. Има t1/2 6-24 h и СПП 95-97%. Фармакодинамика. Потиска синтеза на холестерол и триглицериди. Показания: Хиперхолестеролемия тип Па и ендогенни хипертриглицеридемии - тип тип IIb, III и IV. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва се орално в ДД 2 g, разделени на няколко приема. Нежелани реакции: Диспептични нарушения, повишаване плазмените нива на аминотрансферазите, мускулни крампи, миалгия. Взаимодействия. Засилва ефекта на Кумариновите антикоагуланти. Противопоказания: Ко-медикация с ловастатин (поради риск от развитие на фулминантна рабдомиолиза), ко-медикация с антикоагуланти, бременност, кърмене, изразена бъбречна и чернодробна недостатъчност. FENOFIBRATE • Fenofibrat (НИХФИ) - капсули 100 mg. • Lipanthyl (Fournier и Gedeon Richter) - капсули 100 mg. • Fenolip retard (Lannacher) - капсули 250 mg. Фармакокинетика. Представлява предлекарство, което в черния дроб се превръща във фенофибринова киселина. Има Tmax 5 h, t 1/2 20 h и ТПК 15 µg/ml. Фармакодинамика. Понижава плазмените нива на холестерол с 20-25% и на триглицериди с 40-50%. Потиска естерификацията на мастните киселини и намалява образуването на атерогенни липопротеини (VLDL и LDL). Потиска тромбоцитната агрегация. Намалява плазмените нива на апопротеин В (главен липопротеин в LDL и VLDL) и увеличава тези от група Al. Показания: Хиперхолестеролемия тип Па, ендогенни хипертриглицеридемии - тип IIb, III и IV. Приложение. Предписва се орално по 100 mg сутрин 3 пъти на ден по време на хранене. МДД е 400 mg, а ПД - 200 mg дневно. При нарушена бъбречна функция дозата на препарата се намалява. Ретардната форма се назначава по 250 mg/24 h. ДД фенофибарат за деца е 5 mg/kg р.о. Взаимодействия: Потенциране ефектите на Кумариновите антикоагуланти, поради изместването им от плазмените протеини. Нежелани реакции: Преходни диспептични нарушения и повишена активност на чернодробните езнзими (отзвучаващи след намаляване на дозата); миалгия; рядко - световъртеж, обриви, главоболие. Противопоказания: Тежка форма на чернодробна и бъбречна недостатъчност, ко-медикация с МАО инхибитори или други Хепатотоксични лекарства. GEMFIBROZIL • Gevilon (Parke-Davis Goedecke) - филм-таблетки по 450 и 600 mg. • Ipolipid (Medochemie) - капсули 300 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 1,4 h и СПП 99%. Фармакодинамика. Понижава плазмените нива на общия холестерол, LDL, VLDL и триглицеридите, а повишава нивото на HDL. Показания: Хипертриглицеридемия, хиперлипидемия тип IV и V. Рисков фактор за бременността: В.
Приложение: По 1200 mg на ден, разделени в два приема, 30 min преди закуска и вечеря. Взаимодействия. Засилва действието на СУП и антикоагулантите. Нежелани реакции: Диспепсия, абдоминални болки, холелитиаза, отпадналост, световъртеж, главоболие, замъглено виждане, сънливост, хиперестезия, миалгии, обриви, предсърдно трептене. Противопоказания: Тежки заболявания на черния дроб, жлъчния мехур, бъбреците. 4.9.1.4. Други препарати ACIDUM NICOTINICUM (Sopharma) - ампули 2% 2 ml; таблетки 50 mg. Фармакокинетика. Резорбира се добре след орално и парентерално (s.c, i.m.) приложение. Основният й метаболит е N- метил- никотинамид (витамин PP). Фармакодинамика. Никотиновата киселина и някои нейни производни понижават плазмената концентрация на VLDL, триглицеридите (с около 60%) и холестерола (с 15—30%). Никотиновата киселина потиска предизвиканата от сАМР липолиза, което намалява биосинтезата на липопротеини в хепатоцитите. Никотиновата киселина има пряко съдоразширяващо и слабо хипотензивно действие, които ca краткотрайни - около 2 h. След парентералното й приложение се наблюдава краткотраен фибринолитичен ефект. Показания: Хиперлипидемия (II и V тип), пелагра, хепатит, периферни съдови спазми, трудно заздравяващи рани. Приложение. При атеросклероза се предписва по 100 mg/8 h орално по време на хранене. При пелагра се прилага в доза 100 mg р.о. 2-4 пъти на ден в продължение на 15-20 дни, а парентерално (s.c, i.m.) - по 100 mg 1-2 пъти на ден в продължение на 10-15 дни. Нежелани реакции: Повръщане, зачервяване на кожата, горещи вълни и сърбеж, диария, влошаване на коронарната недостатъчност, язвена болест, захарен диабет и подагра. Мускулното и подкожното инжектиране на никотинова киселина ca болезнени. ACIPIMOX • Olbetam (Farmitalia Carlo Erba) - капсули 250 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 2 h. He ce Метаболизира и не се свързва с плазмените протеини. Фармакодинамика. Активира липопротеинлипазата в мастната тъкан. Понижава плазмените нива на свободни мастни киселини, триглицериди и общ холестерол, а повишава тези на HDL. Показания: Хипертриглицеридемия (тип IV) и хиперхолестеролемия (тип IIa, IIb, III и V). Приложение. По 250 mg 2 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Главоболие, зачервяване на кожата, епигастралгия, уртикария. Противопоказания: Язвена болест. LIPOSTABILE FORTE (Natterman A. & CIE) - капсули 300 mg. Препаратът съдържа есенциални фосфолипиди. Използва се при хиперлипопротеинемии. Приема се по 1-2 капсули (несдъвкани) с малко вода 3 пъти на ден преди хранене.
4.9.2. Средства, ускоряващи метаболизма на холестерол и липиди 4.9.2.1. Йонообменни смоли COLESTIPOL • Colestid (Pharmacia & Upjohn) - прахчета по 5 g в сашети. Фармакодинамика. Представлява йонообменна смола. След орално приемане не се резорбира. В тънкото черво се свързва с жлъчните киселини в нерезорбируеми комплекси, които се елиминират per vias naturalis. Така се потиска ентерохепаталната рециркулация на жлъчни киселини и се засилва метаболизма на холестерол, респ. неговото окисление до жлъчни киселини. Показания: Първична хиперхолестеролемия, неповлияла се само с диета. Колестиполът не променя значимо плазмените триглицериди. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 5 g 1-2 пъти на ден. МДД 30 g/24 h. Нежелани реакции: Запек, реакции на свръхчувствителност, миалгия, артралгия, главоболие, умора, анорексия. COLESTYRAMINE (Cholestyramine) • Questran (Bristol) - прахчета по 4 g. Фармакодинамика. Представлява четвъртична амониева сол на високомолекулен полимер от групата на анионните смоли с хиполипидемична активност, подобна на колестипола. Показания: Хиперлипидемия тип II и Па, свързана с изразена хиперхолестеролемия. Може да понижи плазменото ниво на холестерола с 20-25%. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Приема се орално преди хранене в доза 8 g (или 2 чаени лъжички) 2-3 пъти на ден в продължение на 14 дни. МДД колестирамин за възрастни е 32 g. Препаратът трябва да се приема със сок или друга течност. Нежелани реакции — вж. Colestipol. 4.9.2.2. Други препарати LECITHIN • Liponorm (Inbiotech) — гранули във флакони по 50 g, плюс дозировъчна лъжичка с вместимост 5 ml. Състав: Соев лецитин с 95% съдържание на фос фолипиди (23% фосфатидилхолин, 14% фосфатидилинозитол, 20% фосфатидилетаноламин и др.). Фармакодинамика. Фосфолипидите се включват в мембранната структура на хепатоцитите. Liponorm засилва обменните процеси в черния дроб и неговата детоксична функция. Отслабва тромбоцитната агрегация. Подобрява липидния статус. Показания: Остри и хронични хепатити, токсично-метаболитни увреждания и/или мастна дегенерация на черния дроб (стеатоза); дислипидемия, хиперхолестеролемия; ИБС, МСБ; отслабване на зрението; за профилактика на диабетични съдови усложнения; подагра; дълготрайна плодово- зеленчукова диета с цел отслабване. Приложение. Започва се с ДД 2 g (=1 дозировъчна лъжичка) орално. Гранулите се разбъркват във вода,
плодов сок, мляко или се поръсват върху храната. МДД Liponorm за възрастни е 6 g. LIPAROID-200 (Giulini Gebr) - филм-таблетки 200 LRU. В една филм-таблетка се съдържа извлечен от животински тъкани сулфомукополизахарид с капацитет да осовобождава in vivo 200 единици липопротеинлипаза. Това гарантира постоянно понижаване серумните нива на липидите при приемането на препарата. Фармакодинамика. Повлиява благоприятно микроциркулацията, плазмения вискозитет и много хемореологични параметри. Предотвратява и поправя нарушенията на съдовите стени. Показания: Атеросклероза, тромбози. Приложение. Приема се орално в доза 200 LRU/8 h. По време на лечението трябва да се контролират нивото на плазмените липиди, времето на кървене, протромбиновото време. Противопоказания: Хеморагична диатеза, бременност; свръхчувствителност към препарата. PECTIVIT-C (Томил херб ООД) - таблетки. Всяка съдържа по 300 mg ябълков пектин и 30 mg витамин С. Пектинът прекъсва ентерохепатал-ната рециркулация на жлъчни киселини и понижава плазмените нива на холестерол. Витамин С действа антиоксидантно. Препаратът отстранява токсините от стомашно-чревния тракт. Показан е при хиперхолестеролемия; ентерити, колити, диария; хепатити; наднормена т. м. Предписва се орално преди хранене в доза 2 таблетки 3 пъти на ден. SULODEXIDE • Vessel Due F (Alfa Wassermann) - ампули 600 LRU и капсули 250 LRU. Натрупва се в ендотела на съдовете. Представлява глюкозоаминогликан, получен от свинска чревна мукоза. В 1 ампула има сулодексид с капацитет да освобождава in vivo 600 единици липопротеинлипаза (LRU - липопротеин рилизинг единици), а в 1 капсула - 250 LRU. Фармакодинамика: Антитромботични и хиполипидемично. Потиска тромбоцитната агрегация. Антитромботичното му действие е свързано с дозозависимо инхибиране на активиран фактор X и по-слабо на тромбин.
Показания: Атеросклероза на периферните артерии с риск от тромбообразуване, флебопатии на долните крайници, съдови ретинопатия, диабетни васкуло- и нефропатии, остър миокарден инфаркт (с цел вторична профилактика). Приложение: По 650 LRU i.m./24 h в продължение на 15—20 дни. След това се назначава орално по 250 LRU/12 h в продължение на 30-40 дни, като се приема между две хранения. За вторична профилактика на миокарден инфаркт сулодексидът се инжектира мускулно по 600 LRU/24 h в продължение на 30 дни, като се започва 7 до 10 дни след началото на острия инфаркт. След това в продължение на 12 месеца и по-дълго препаратът се приема орално по 500 LRU/12 h. Нежелани реакции: Повръщане, епигастралгии, кожни обриви; болезненост в областта на инжектиране, парене и образуване на хематом. Противопоказания: Хеморагична диатеза, бременност, повишена чувствителност към сулодексид. При лечение с препарата е необходимо регулярно да се контролира коагулограмата.
4.9.3. Средства, потискащи отлагането на холестерол PYRIDINOL • Prodectin (Gedeon Richter) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика. Предотвратява отлагането на холестерол в артериалната стена, потиска тромбоцитната агрегация, понижава коагулиращите свойства на кръвта, потиска повишаването на съдовия пермеабилитет (предизвикано от кинини), улеснява регенерацията на еластичните влакна и гладките мускули в съдовата стена в мястото на отлагане на холестерол. Не повлиява плазменото ниво на холестерол. Показания: Атеросклеротични нарушения в периферното кръвооросяване; болест на Бюргер, мозъчна атеросклероза, тромбоза на мозъчните съдове и на централната вена на ретината, кръвоизливи в ретината и стъкловидното тяло, централен хориоретинит, диабетна ретинопатия, ИБС. Приложение. Прилага се орално от 250 до 500 mg 3—4 пъти на ден в продължение на 6 и повече месеца. Нежелани реакции: Повдигане, тахикардия.
5. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ОТДЕЛИТЕЛНАТА СИСТЕМА 5.1. Диуретици Патогенеза на отоците и възможности за фармакологичното им повлияване. Прилаганите в клиниката диуретици чрез пряко действие върху бъбреците предизвикват екскреция на електролити и вторично по осмотичен път - екскреция на вода, с което е свързано повишаването обема на отделената за 24 h урина. Идеалният диуретик би трябвало да предизвика екскреция на електролити в същото съотношение както в екстрацелуларното пространство, за да не се развият нарушения в електролитния баланс, каквито обикновено предизвикват диуретичните препарати. Хомеостазата на екстрацелуларните течности се поддържа чрез хуморални и нервни механизми. Обемът на екстрацелуларните течности е фактор, който чрез барорецепторите в капацитивните съдове на бъбреците и чрез епителоидните клетки на macula densa на юкстагломеруларния апарат променя секрецията на ренин. Тази секреция може да се засили при намаляване обема на циркулиращите течности, симпатиково дразнене и понижаване нивото на натриевите йони в тубулната течност. Ренинът е протеаза, която отцепва от a2- глобулините един неактивен декапептид (ангиотензин I), който под влияние на други Протеолитични ензими се превръща в активен октапептид (ангиотензин II). Последният предизвиква вазоконстрикция и хипертония, а също - засилва алдостероновата секреция от zona glomerulosa на надбъбречната кора. Секрецията на алдостерон се стимулира още от адренокортикотропния хормон и от Na+/К+-коефициент. Алдостеронът стимулира натриевия транспорт през голям брой мембрани, напр. през чревната мукоза, потните жлези, стомашните и чревните жлези, а в бъбреците той засилва натриевата реабсорбция в дисталните и събирателните каналчета и едновременно с това засилва екскрецията на калиеви, амониеви и водородни йони. На молекулно ниво алдостеронът стимулира в епителните клетки биосинтезата на протеините (пермеази), участващи в активния транспорт. За разлика от сравнително бавната волумен-регулация, осъществявана чрез алдостерона, бързата осморегулация на екстрацелуларните течности се осъществява чрез октапептида вазопресин, продукт на невросекреция от nucleus supraopticus hypothalami. Подобно на други полипептиди вазопресинът повишава пропускливостта на клетъчните мембрани и по-специално на дисталните тубули и събирателните каналчета по отношение на водата. Това негово действие се опосредства от сАМР. При отоци се увеличава обемът на екстрацелуларните течности главно за сметка на интерстициалната екстравазална течност. Това настъпва при промени в хидростатичното и осмотичното налягане, в пропуск-
ливостта на капилярите и др. При застойни отоци от сърдечен произход се повишава венозното налягане поради сърдечната недостатъчност, намалява оросяването на бъбреците и се повишава секрецията на алдостерон. Тази секреция се засилва също и при намаляване на колоидоосмотичното налягане в капилярите, например при нефроза, гладуване и др. При венозен и лимфен застой се получават също отоци. Комплексна Патогенеза имат отоците при чернодробна цироза, а така също - медикаментозните отоци, предизвикани от глюкокортикоиди, Минералкортикоиди, фенилбутазон, карбеноксолон, някои лаксативни средства (в случаите на злоупотреба с тях), амфотерицин В*, орални контрацептиви и др. Регулацията на хомеостазата на екстрацелуларните течности може да бъде медикаментозно повлияна както чрез диуретични средства от различни групи, така също с инфузионни разтвори с различни параметри. Теоретично съществуват няколко възможности за засилване на електролитната бъбречна екскреция, респ. на диурезата (фиг. 5.1).
Фиг. 5.1. Място на действие на диуретиците върху нефрона и максимален процент на реабсорбция на филтрираните натриеви йони
5.1.1. Тиазиди и техни аналози (салидиуретици) Фармакодинамика. Салуретиците (салидиуретиците) засилват екскрецията на Na+ и С1- в бъбречните тубули в еквивалентни съотношения (1:1), т. е. засилват салурезата. Салуретиците включват: • тиазини (бензотиадиазини): Hydrochlorothiazide, Chlorothiazide*, Cyclopenthiazide* • тиазидни аналози: Chlorthalidone, Clopamide, In dapamide, Xipamide.
Физиологично алдостеронът осигурява екскрецията на 1—2% от филтрираните през гломерулите натриеви йони. Салуретиците предизвикват екскреция на 5—10% от филтрираните натриеви йони и се отнасят към групата на умерено действащите диуретици. Салуретиците могат да се разглеждат като сулфонамиди със свободна (несубституирана) амидна група. Те не притежават противомикробна активност и имат слабо инхибиращо действие върху ензима карбоанхидраза, но това не е водещ механизъм при тях. Основният механизъм на техния диуретичен ефект е свързан с потискане на енергетичния обмен и по-точно - използването на мастните киселини като източник на окислителните процеси в метаболизма на епителните клетки в бъбреците. Главното им място на действие се локализира предимно върху дисталните тубули и кортикалната част от бримката на Henle. Салуретиците понижават екскрецията на калциевите йони и повишават тяхното ниво в кръвта. Калциевите йони понижават пропускливостта на апикалната (луменната) мембрана на епителните клетки на бъбречните тубули за натриеви йони. Салуретиците намаляват броя на сулфхидрилните групи в мембраните на бъбречните тубули, което води до конформационни промени в протеините и в проницаемостта на самите мембрани. Проявяват умерено изразен антихипертензивен ефект, което се обяснява с намаляване обема на циркулиращата кръв и понижаване чувствителността на съдовите стени към катехоламини и ангиотензин II. Това се дължи вероятно на алостеричен механизъм, повлияващ чувствителността на съответните рецептори. „Парадоксалният" антидиуретичен ефект на тиазидните са;уретици при diabetes insipidus се обяснява главно с понижаване на натриемията и осмоларитета на кръвната плазма, с което субективното усещане за жажда отслабва. Освен това се допуска и пряко влияние върху центъра на жаждата. Фармакокинетика. Салуретиците се резорбират добре през чревната лигавица след орално приложение. Екскретират се от епителните клетки на проксималните тубули като аниони в по-голямата си част непроменени чрез гломерулна филтрация и активна секреция. В сравнение с другите салуретици хлорталидонът се екскретира по-бавно, поради което неговият диуретичен ефект е по-продължителен (до 72 h). При креатининов клирънс под 30 ml/min, респ. серумен креатинин над 221 mmol/1, тиазидите нямат адекватен диуретичен ефект. В такива случаи следва да се използват бримкови диуретици. Взаимодействия. Хипокалиемията и хипермагнезиемията, предизвикани от тях, предразполагат към развитие на Дигиталисови сърдечни аритмии и повишават чувствителността на миокарда към сърдечните гликозиди, а така също засилва нервно-мускулния блок, предизвикан от конкурентните миорелаксанти. Хипокалиемичният ефект на салуретиците може да се засили от кортикостероиди, АКТХ, амфотерицин и карбеноксолон. Комбинираното прилагане с Калий-запазващи диуретици и инхибитори на ангиотензин-1-конвертазата понякога води до задръжка на калий. Натрийуретич-
ният им ефект може да доведе до задръжка на литиеви йони в кръвта и до повишаване токсичността на една литиева антиманийна терапия. Салуретиците затрудняват контрола на диабета при едновременно прилагане с антидиабетични средства (инсулин, СУП). Диуретичната и антихипертензивната активност на тиазидите намалява при съпътстващо прилагане с индометацин и други нестероидни противовъзпалителни средства. Нежелани реакции. Салуретиците предизвикват хипокалиемия (особено у болни с цироза на черния дроб или с нефроза) и засилване действието на сърдечните гликозиди, хипохлоремична алкалоза, Стомашно-чревни смущения, кожни обриви и фотосензибилизация, мускулна слабост, лесна уморяемост, тромбоцитопения (главно хидрохлоротиазидът, включително у новородени, чиито майки ca го приемали по време на бременността), хипонатриемия (понякога много тежка), хипомагнезиемия, хиперкалциемия, хипергликемия, хиперурикемия, хиперхолестеролемия, хиперренинемия, импотенция. При хиперурикемия диуретикът се се спира или се продължава, но с добавяне алопуринол. При повишаване нивото на кръвната урея е необходимо да се включи и фуроземид. Много рядко ca наблюдавани жълтеница, панкреатит, некротизиращ васкулит, налагащи спиране на терапията. CHLORTHALIDONE • Saluretin (Balkanpharma AD) - таблетки 100 mg. Фармакокинетика: Има 65% стомашно-чревна резорбция, t1/2 33-55 h и уринна екскреция в непроменен вид 50—65%. Преминава плаценатарната и Кръвномлечната бариера. Фармакодинамика. Потиска реабсорбцията на Na+ и С1- предимно в дисталните тубули в еквивалентни съотношения. Увеличава и екскрецията на Са2+. Диуретичният ефект се проявява 2 h след орално приложение на хлорталидон и продължава 48-72 h. Натриурезата, предизвикана от него през второто денонощие, е по-слаба в сравнение с тази през първото денонощие, докато калиевата екскреция нараства през второто денонощие. При тежки нарушения в електролитния баланс диуретичният ефект се скъсява. При болни с чернодробна цироза или нефротичен синдром диуретичната активност на хлорталидона отслабва. Показания: Отоци, късни токсикози, предменструални смущения, артериална хипертония (в ниски ДД25 до 50 mg). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За лечение на отоци във връзка с попродължителния му диуретичен ефект обикновено хлорталидонът се приема орално в доза 100-200 mg през 2-3 дни, сутрин по време на закуска. МДД за възрастни е 300 mg. ДД хлорталидон за деца е от 2 до 3 mg/kg орално. За профилактика на късни токсикози на бременността хлорталидонът се прилага в доза 50 mg един път в седмицата. При предменструални оплаквания се приема от осмия до шестия ден преди очакваното начало на менструацията в доза 50 mg, а след това до появата на Менструалното кръвотечение - по 25 mg дневно.
При артериална хипертония той се назначава в ниски дози - от 25 до 50 mg на ден, самостоятелно (през първия етап на медикаментозната терапия и болни над 60 години с ниска плазмена ренинова активност) или в комбинация с бета-адренергични блокери, респ. други антихипертензивни средства. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Hydrochlorothiazide. CLOPAMIDE* • Brinaldix* (Egis) - таблетки 20 mg. Фармакодинамика. Клопамидът има салидиуретично действие. При р.о. приложение на клопамид в еднократна доза 20-40 mg диуретичният ефект се проявява след 2—3 h, достига максимум след 6 h и отзвучава след 16-18 h. Показания: Отоци от сърдечен, чернодробен и медикаментозен (фенилбутазонов и др.) произход, посттромботични отоци, отоци по време на бременност, предменструални застойни явления, хипертонична болест (в ниски дози и комбинация с бета-блокери или други антихипертензивни средства). Приложение. На възрастни се предписва орално по 20-60 mg еднократно сутрин или за по-продължителна терапия - по 10-20 mg през ден или всеки ден. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Hydrochlorothiazide. HYDROCHLOROTHIAZIDE • Dehydratin-Neo (Balkanpharma AD) - таблетки 25 mg. • Disalunil (Berlin-Chemie) - таблетки 25 mg. Фармакокинетика. Има 60-80% чревна резорбция. Елиминира се непроменен с урината. Фармакодинамика. Хидрохлоротиазидът е един от основните тиазидни салуретици. Той потиска реабсорбцията на Na+ и Cl- в еквивалентни съотношения предимно на нивото на дисталните бъбречни тубули. В значително по-слаба степен потиска реабсорбцията на хидрогенкарбонатни аниони на нивото на проксималните тубули във връзка с известно инхибиращо действие върху бъбречната карбоанхидраза. Увеличава екскрецията на К+ с урината. Повишава плазменото ниво на пикочната киселина. Диуретичната активност на препарата се запазва както при състояние на ацидоза, така и на алкалоза. След еднократно приемане в доза 25—50 mg диуретичният ефект на хидрохлоротиазида се проявява в първите 1— 2 h, достига максимум към шестия час и продължава около 12 h. В ниски ДД - 10 mg, хидрохлоротиазидът има антихипертензивен ефект, което се дължи на намаляване чувствителността на съдовите стени към катехоламини и ангиотензин II. Подобно на другите салидиуретици обаче хидрохлоротиазидът има ренин-стимулиращо действие и повишава плазмената ренинова активност. Показания: Отоци при сърдечно-съдова недостатъчност и цироза на черния дроб с портална хипертония, отоци при нефрози и нефрити (без явления на тежка бъбречна недостатъчност с намалена гломерулна филтрация), застойни явления при предменструални състояния, токсикоза на бременността, за прекъсване на лактацията, посттромботични и посттравматични
отоци, медикаментозни отоци (предизвикани от кортикоиди, АКТХ, фенилбутазон и др.), артериална хипертония, глаукома, безвкусен диабет, идиопатична калциурия, за предотвратяване образуването на калциеви конкременти при нефролитиаза. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За лечение на отоци от различен произход на възрастни препаратът се прилага орално по 25—100 mg дневно, през ден или през 2—4 дни. Увеличаването на ДД над 200 mg не засилва салуретичния му ефект и води до развитие на хипокалиемия. При артериална хипертония хидрохлоротиазидът се назначава в ниски дози - от 10 до 20 mg ежедневно самостоятелно или в комбинация с други антихипертензивни средства. При болни с МСБ, както и с коронаросклероза той се дозира предпазливо в по-ниски дози. При деца препаратът се прилага в доза 2,5 mg/kg (при бебета до 6-месечна възраст - до 3,5 mg/kg) на ден или през ден в два приема. След овладяване на оточния синдром хидрохлоротиазидът се прилага в същата еднократна доза, но през 7-10 дни. При изразена хипокалиемия лечението с хидрохлоротиазид се комбинира с орално приемане на калиев хлорид в доза 2000 mg на ден. Препоръчва се също употребата нахрани, богати на калий: картофи, моркови, цвекло, кайсии, фасул, грах, овесени ядки, пшеница, говеждо месо. Предизвиканата от препарата хипохлоремична алкалоза изисква лечение с натриев хлорид. Взаимодействия. Хипокалиемията и хипермагнезиемията, предизвикани от салидиуретиците, повишават чувствителността на миокарда към сърдечни гликозиди, а така също засилва нервно-мускулния блок, предизвикан от конкурентните миорелаксанти. Хипокалиемичният ефект на хидрохлоротиазида и другите салуретици може да се засили от ГКС, АКТХ, амфотерицин и карбеноксолон. Ко-медикацията с Калий-запазващи диуретици и АСЕ инхибитори води до задръжка на калий. С натрийуретичния си ефект хидрохлоротиазидът и другите салуретици могат да предизвикат задръжка на литиеви йони в кръвта и да засили токсичността им. Салидиуретиците затрудняват контрола на захарния диабет при едновременно прилагане с инсулин или СУП. Диуретичната и антихипертензивната активност на тиазидите намалява при съпътстващо прилагане с индометацин и други НПВС. Хидрохлоротиазидът потенцира антиглаукомния ефект на миотиците. Нежелани реакции: Хипокалиемия (особено у болни с цироза на черния дроб или с нефроза) и засилване действието на сърдечните гликозиди, хипохлоремична алкалоза, Стомашно-чревни смущения, кожни обриви и фотосензибилизация на кожата, мускулна слабост, лесна уморяемост, тромбоцитопения (включително у новородени, чиито майки ca приемали по време на бременността препарата), хипонатриемия (понякога много тежка), хипомагнезиемия, хиперкалциемия, хипергликемия, хиперурикемия, хиперхолестеролемия, хиперренинемия, импотенция. При хиперурикемия лечението с хидрохлоротиазид се спира или се продължава, но с включване на алопуринол. При повишаване нивото на кръвната урея е необходимо да се включи и фуроземид. Много рядко ca
наблюдавани жълтеница, панкреатит или некротизиращ васкулит, налагащи спиране на терапията. Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност, предиабет, захарен диабет, подагра. INDAPAMIDE • Tertensif (Servier) - таблетки 2,5 mg. • Tertensif SR (Servier) - таблетки 1,5 mg. Tertensif има t1/2 от 14 до 18 h. Tertensif SR пред ставлява иновативна лекарствена форма със забавено и равномерно 24-часово освобождаване на активната субстанция. Индапамидът притежава антихипертензи вен и умерен диуретичен ефект. Неговият PRF е D (вж. гл. 4.4.5). XIPAMIDE • Aquaphor (Lilly) - таблетки по 10, 20 и 40 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 73%, Tmax 1 h, СПП 99% и t1/2 7 h. Фармакодинамика: Салидиуретично и антихипертензивно. Диуретичният ефект е умерен и се проявява след 1—2 h, достига максимум след 4—6 h и продължава 12 h. Показания: Отоци от различен произход (сърдечно-съдов, чернодробен, бъбречен) и артериална хипертония. Приложение. Обикновено лечението започва с 5 до 10 mg на ден. Средната ДД ксипамид варира от 10 до 30 mg. При необходимост от по-силен диуретичен ефект препаратът се назначава по 40 mg/2 пъти седмично. Ксипамидът се приема сутрин след закуска с малко вода. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Hydrochlorothiazide.
5.1.2. Мощни (бримкови) диуретици ACIDUM ETHACRYNICUM* (Ethacrynic Acid) • Edecrin* - таблетки по 25 и 50 mg. • Uregyt* (Egis) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Имат t1/2 0,51 h и СПП >95%. При р.о. приложение диуретичният ефект се проявява след 1 h и продължава 6-8 h. Показания: Отоци от различен произход (сърдечни, бъбречни; остър оток на белия дроб или мозъка), ако с други диуретици не е постигнат ефект. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. По 50 mg орално сутрин след закуска. При недостатъчен ефект ДД се повишава до 200 mg. В сравнение с фуроземида етакриновата киселина има по-малка терапевтична ширина. Диуретичният ефект се засилва, ако препаратът се прилага не ежедневно, а с паузи от 1-3 дни. Нежелани реакции: Дехидратация, слабост, световъртеж, повръщане, диария, Стомашно-чревни кръвоизливи, ортостатичен колапс (особено при едновременно прилагане с антихипертензивни средства), хиперурикемия, нарушена поносимост към глюкоза, намаляване на слуха (при КК < 10 ml/min съществува отототоксичен риск), хипокалиемия, метаболитна (хипохлоремична) алкалоза. Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност, предиабет, захарен диабет, подагра.
FUROSEMIDE (Frusemide) • Furanthril (Sopharma) — ампули по 20 mg/2 ml и 1% 25 ml. • Furosemid (Balkanpharma AD) — таблетки 40 mg. • Furosemid (Chinoin) — ампули 20 mg/2 ml и таблет ки 40 mg. • Furosemid (Pharmacon) — таблетки no 40 и 500 mg. • Furosemid "Sopharma" (Sopharma) — таблетки no 40 mg и 500 mg. • Lasix* (Hoechst) — ампули 20 mg/2 ml и таблетки 40 mg. Фармакокинетика. След орално приложение се резорбира 60-67% от приетата доза. Фуроземидът има t1/2 1,5-3,5 h (а при анурия >10 h), СПП >98% и екскреция непроменен с урината 50%/24 h след орално и 67%/ 24 h след i.v. приложение. Фармакодинамика. Фуроземидът инхибира реабсорбцията на хлорни и натриеви йони в медуларната част от възходящото рамо на хенлевата бримка. Предизвиква засилена уринна екскреция на хлор, натрий, магнезий и калций. Диуретичният ефект на фуроземида се проявява 20-30 min след орално приложение и продължава 4-6 h. Ефектът му при i.v. приложение започва след 3-5 min и продължава 1-2 h. Диуретичният ефект на фуроземида най-добре се проявява през първите 48 h, след което отслабва, но не изчезва дори след продължителна терапия. В ниски ДД (5 до 10 mg р.о.) фуроземидът има умерен антихипертензивен ефект, което се обяснява с намаляване чувствителността на съдовите стени към ендогенни Вазопресори (адреналин, норадреналин, ангиотензин II). Показания: Мозъчен оток, белодробен оток, остра бъбречна недостатъчност с олиго- или анурия, отоци при ХБН и нефротичен синдром; отоци от чернодробен произход и асцит; отоци при ХСН, резистентни на дигиталисова терапия); периферни отоци при варикозен симптомокомплекс; отоци в предменструалния период или при прееклампсия и еклампсия; отоци при изгаряне; за предизвикване на форсирана диуреза при барбитурова интоксикация; в ниски ДД при артериална хипертония и при противопоказания за използване на салидиуретици. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни с Конгестивна сърдечна недостатъчност фуроземидът се прилага в ДД от 40 до 500 mg орално в един или 2—3 приема. При рефрактерна сърдечна недостатъчност се използват високи ДД фуроземид - до 2 g. Ограничаване на солта в храната е необходимо само ако получената диуреза е недостатъчна. В такива случаи трябва да се провежда комбинирана терапия със спиронолактон. След намаляване на отоците препаратът се прилага в по-ниски (поддържащи) дози един път на 2-3 дни. Преди започване на терапията трябва да се отстранят (в случай че съществуват) Хипокалиемията, хипонатриемията, хиповолемията, хипотонията. По време на лечението се препоръчва диета, богата на калий. Фуроземидът дилатира венозните съдове и намалява венозния застой. Поради това при болни с Кардиогенен шок и големи отоци той се прилага капково венозно във високи дози - 500 mg/24 h и повече. За тази цел 1% 25 ml фуроземид се разреждат с 250 ml
стерилен Рингер- глюкозен разтвор или с алкален изотоничен разтвор и се инфузират венозно капково в продължение на 60 min. Ако 1 h след прекратяване на първата инфузия диурезата е недостатъчна (под 50 ml/ min), се провежда втора инфузия по същия начин. При остра бъбречна недостатъчност от исхемичен произход препаратът се прилага в много високи дози - до 2000 mg на ден, заедно с манитол. Тази терапия е показана, особено ако е налице и тежък белодробен оток. Поради риск от развитие на нарушения в слуха, скоростта на венозното въвеждане не трябва да превишава 4 mg/min. Препаратът не трябва да се смесва в една спринцовка с други лекарства. При белодробен оток началната доза е 40 mg венозно. При необходимост тя може да се повтори след 20 min. При мозъчен оток началната доза фуроземид е 20 до 40 mg, която се инжектира венозно 1-3 пъти дневно. За предизвикване на равномерна диуреза инфузионно се прилагат рингеров разтвор и глюкоза в съотношение 1:1. При остра барбитурови интоксикация венозно се инжектират 40 mg фуроземид и непосредствено след това в продължение на 1 h се инфузират 500 ml физиологичен разтвор. През втория час капково венозно се въвеждат 500 ml електролитен разтвор, който в 1 1 съдържа: 4,48 g натриев лактат, 0,7 g натриев хлорид, 89 g калиев хлорид и 18 g глюкоза. Необходимо е ежечасово контролиране на диурезата (при катетризиран пикочен мехур) и количеството на въвеждания електролитен разтвор в следващите часове се съобразява с количеството на отделената през предхождащия час урина. Този метод на лечение продължава обикновено около 6 h, респ. до пълното излъчване на барбитуратите с урината (доказано с уринна проба) или до събуждане на пациента. Паралелно се контролира концентрацията на електролити в серума. За постигане на трайно водноелек-тролитно равновесие се правят допълнителни инфузии. При олигурия и анурия 250 mg фуроземид се вливат венозно под форма на 60-минутна инфузия. Ако по време на инфузията не се развие задоволителна диуреза (40 до 50 ml/h), 60 min след приключване на първата инфузия се провежда втора инфузия с два пъти по-големи дози (500 mg фуроземид, 250 ml разтвор на Рингер и 250 ml 5% глюкоза). След инфузионната терапия се преминава на орална терапия с високи дози. Отначало се приемат 500 mg фуроземид с малко вода сутрин след закуска. Ако в продължение на 6 h не се постигне силен диуретичен ефект, се приемат още 250 до 500 mg. На деца фуроземидът се прилага орално в ДД от 1 до 3 mg/kg. Венозно или мускулно той се инжектира само при застрашаващи живота състояния в доза от 0,4 до 0,6 mg/kg. Препаратът може да се използва профилактично по време на кръвна трансфузия при тежки анемии със заплашваща сърдечна недостатъчност. Това позволява преливането на течности в достатъчно количество, без да бъде превишен кръвният обем, което би улеснило развитието на сърдечна недостатъчност. За лечение на отоци при чернодробни цирози фуроземидът се комбинира със спиронолактон. Ако не
се получи достатъчна диуреза, е необходимо той да се приложи венозно допълнително в покачващи се дози до 120 mg. При хипертонична болест фуроземидът се прилага в комбинация с антихипертензивни средства по 10 mg 1-2 пъти на ден. Взаимодействия. Диуретичната активност на фуроземида намалява при ко-медикация с ензимни индуктори (рифампицин, фенобарбитал, фенитоин). Ако венозното инжектиране на препарата е предшествано от орално приложение на хлорталидон, е възможно да се развият тахикардия, изпотяване, ортостатичен колапс и др. Фуроземидът засилва действието на антихипертензивните средства и тубокурарина. При комбинирана терапия със сърдечни гликозиди Хипокалиемията увеличава чувствителността на миокарда към Дигиталисови препарати. При ко-медикация на фуроземид с високи дози салицилати е възможно да се развие салицилова интоксикация, поради конкурентни взаимотношения относно тубулната им екскреция. Диуретичният и антихипертензивният ефект отслабват значително при едновременно прилагане на фуроземид и индометацин. Това се дължи на потискащото действие на индометацина върху биосинтеза на вазодилататорни простагландини и на избирателното му натрупване във възпалените тъкани. Нежелани реакции: Хипокалиемия, главоболие, световъртеж, хиперурикемия, кожни обриви, хипергликемия, Тромбоцитопения. При бързо венозно въвеждане на препарата е възможно значително да се понижи обемът на кръвната плазма и да възникнат преходни нарушения на слуха, временна глухота, ортостатичен колапс. Ототоксичният риск се засилва при едновременно прилагане на фуроземид с аминозиди, Цефалоспорини, ПОЛИМИКСИНИ. Противопоказания: Дигиталисова или салицилова интоксикация, прекоматозни състояния при чернодробна цироза, бъбречна недостатъчност вследствие на отравяне с нефротоксични и Хепатотоксични вещества.
5.1.3. Осмотични диуретици (осмодиуретици) MANNITOL • Mannitol (Balkanpharma AD)-разтвор 10% 500 ml. • Mannitol (Sopharma) - ампули 18% 50 ml. • Manitol (Zdravlje) - разтвор 10% 500 ml. Фармакодинамика. Хипертоничните манитолови разтвори (10-20%) имат силен осмодиуретичен ефект. След орално приложение манитолът не се резорбира и действа лаксативно. При i.v. приложение не се Метаболизира. След филтриране в гломерулите не се реабсорбира в бъбречните тубули, поради което създава високо осмотично налягане и предизвиква екскреция на изоосмотичен еквивалент вода, бедна на соли. По същия осмотичен механизъм се засилва диурезата при болни от захарна болест във връзка с глюкозурията. Усилва бъбречния кръвоток с около 30%. Не повлиява синтезата на ренин. Манитолът не преодолява тъканните бариери (хематоенцефална, плацентарна). Той не прониква в очната ябълка и по осмотичен механизъм понижава офталмотонуса. Показания: Включва се в комплексната терапия на мозъчния оток, острите отравяния (с барбитурати,
салицилати, бромови соли и други лекарства, екскретиращи се предимно с урината); началните форми на остра бъбречна недостатъчност, при ХБН, глаукома. Профилактично се използва за предотвратяване развитието на исхемия на бъбреците, свързана с анурия при големи хирургични операции с изкуствено (екстракорпорално) кръвообращение, травматичен шок, постоперативен шок, хеморагии. С диагностична цел (манитолов тест) препаратът се използва за определяне на функционалното състояние на бъбреците. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Манитолът се въвежда под форма на 10% или 18% воден разтвор, венозно- струйно или капково в доза 0,5-1,5 g/kg. Разтворът в ампулите (18%) може да изкристализира. В този случай той ех tempore трябва да се загрее на водна баня до пълно разтваряне на манитоловите кристалчета. При операции с екстракорпорално кръвообращение ех tempore се поставят 20—40 g манитол в апарата преди началото на инфузията. За профилактика на функционална бъбречна недостатъчност преди големи хирургични операции препаратът се Инфузира венозно капково в продължение на 3-4 дни в ДД 250-500 ml 10% разтвор на възрастни. За определяне на функционалното състояние на бъбреците двукратно венозно се въвеждат през 3 h по 75 ml 18% манитол. Ако получената диуреза е под 40 ml/min, допълнително се въвеждат 250 ml 18% манитол. Ако и след трето въвеждане на манитол диурезата е по-ниска от 40 ml/ min, по-нататъшното му въвеждане се спира. Нежелани реакции. Във високи дози манитолът извлича вътреклетъчна течност и увеличава обема на циркулиращата кръв. При предозиране той предизвиква диспептични смущения, халюцинации и др. Противопоказания: Сърдечна декомпенсация, белодробен оток, черепно-мозъчни травми (поради повишаване пропускливостта на хематоенцефалната бариера). OSMOFUSIN-S (Sorbitol) (Balkanpharma AD) - разтвор 40% 500 ml. Фармакодинамика. Във високи концентрации сорбитолът има осмодиуретично действие. Показания: Постоперативна олигурия и анурия, хеморагичен и септичен шок, хемолитични трансфузионни смущения, еклампсия, отоци при късни гестози, за предизвикване на форсирана осмодиуреза при интоксикации. Приложение. Сорбитоловият хипертоничен воден разтвор се въвежда венозно капково в доза 500 ml 40% в продължение на 1-2 h. За предизвикване на форсирана диуреза препаратът се Инфузира в комбинация с фуроземид (0,5-2 mg/kg). НЛР и противопоказания - вж. Mannitol.
5.1.4. Калий-запазващи диуретици AMILORIDE & HYDROCHLOROTHIAZIDE • Moduretic* (MSD) — таблетки, съдържащи по 5 mg амилорид и 50 mg хидрохлоротиазид.
Фармакодинамика. Moduretic съчетава антикалиуретичната активност на амилорида със салуретичната активност на хидрохлоротиазида. Диуретичният ефект на амилорида, който подобно на спиронолактона действа на нивото на дисталните тубули, не е свързан с конкурентен антагонизъм с алдостерона. Показания: За продължителна терапия на отоци, при които не трябва да се допуска развитието на хипокалиемия, като кардиални, ренални и хепатогенни, а също — при леки форми на хипертония. Приложение. При отоци Moduretic се предписва от 1 до 2 таблетки (МДД 4 таблетки) на ден след хранене, а при артериална хипертония — по 1 таблетка дневно след закуска. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения, мускулни крампи, хиперкалиемия, обратимо повишаване на стойностите на серумната урея, алергични реакции, световъртеж, отпадналост, ксеростомия, парестезии, ортостатична хипотония, тромбоцито- и левкоцитопения, AV блок, сърбеж, психични нарушения, преходни зрителни смущения, хипонатриемия, хипохлоремия, хепатогенна енцефалопатия с тремор, влошаване на съществуваща жълтеница. Противопоказания: Подагра, хиперкалиемия, тежка бъбречна недостатъчност, диабетична нефропатия, бременност, лактация, при деца. Не се прилага едновременно с други калий- задържащи диуретици и калиеви препарати. TRIAMTERENE & HYDROCHLOROTHIAZIDE • Diuretidin (Balkanpharma AD) - таблетки. • Triampur compositum (AWD) - таблетки. В 1 таблетка има 25 mg триамтерен и 12,4 mg хидрохлоротиазид. Фармакокинетика/фармакодинамика. Триамтеренът (триампур) има t |/2 12 h. Подобно на спиронолактона той действа на нивото на дисталните тубули, но диуретичният му ефект не е свързан със съдържанието в организма на алдостерон. Триамтеренът намалява пропускливостта на апикалната мембрана на дисталните тубули за Na+ и потиска активния транспорт на Na+. В резултат се засилва екскрецията на натриеви йони. Калиевата екскреция при терапия с триамтерен намалява. Ефектът на препарата започва след 30 min, достига максимум след 4-6 h и продължава 10 до 12 h. В комбинирания препарат Triampur compositum триамтеренът потенцира действието на тиазидния салуретик хидрохлоротиазид, като намалява нежеланите му ефекти, свързани с неговата хипокалиемична активност. Показания: Отоци от сърдечно-съдов, бъбречен, чернодробен и друг произход; за лечение на артериална хипертония (в комбинация с антихипертензивни средства). Приложение. По 1-2 таблетки сутрин или през 12 h. Нежелани реакции: Повишение нивото на остатъчния азот в кръвта, повдигане, повръщане, диария, ксеростомия, световъртеж, главоболие, хиперурикемия, Тромбоцитопения. При КК 10-50 ml/min съществува риск от развитие на хиперкалиемия. Противопоказания: Бъбречна недостатъчност, КК под 10 ml/min, прекома при чернодробна цироза, подагра, хиперкалиемия, бременност.
SPIRONOLACTONE • Aldacton pro injectione (Boehringer Mannheim) - су хи ампули 200 mg. • Spironolacton (Balkanpharma AD) - дражета 25 mg. • Verospiron (Gedeon Richter) - таблетки 25 mg. Фармакокинетика. Неговият t1/2 е 13-24 h, a СПП е 98%. Дражетата, произвеждани у нас, ca микронизирана форма. Препаратът за венозно приложение А1daction pro injectione е предлекарство, което в организма се Метаболизира, като освобождава калиеви йони и спиронолактон. Фармакодинамика. Спиронолактонът има стероидна структура, близка на алдостерона. Затова той конкурира с алдостерона на нивото на дисталните бъбречни тубули за свързване с едни и същи клетъчни рецептори. В резултат се повишава екскрецията на Na+, а тази на К+ и урея намалява. Диуретичният ефект е слаб и се развива бавно. Ефективен е само при отоци, свързани с повишена продукция на алдостерона. Показания: Асцит при чернодробна цироза, сърдечно-съдови отоци и нефротичен синдром най-често в комбинация (особено през първите дни) със салуретици и фуроземид, чийто ефект той потенцира. Подходящ при състояния на изразена хипокалиемия, предизвикани от други диуретици и Дигиталисови препарати. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Орално се приема преди хранене в продължение на 10 и повече дни (до няколко месеца) ежедневно. ДД за възрастни е 100—400 mg спиронолактон, разделени на 4 приема през 6 h. При по-леки случаи се използват по-ниски дози - 75—100 mg/24 h. ПД е 25-75 mg на ден. Ампулите Aldacton се разтварят ех tempore c приложения разтворител. Инжектират се бавно венозно (за 4-5 min). ДД за възрастни е от 200 до 400 mg. Нежелани реакции: Световъртеж, атаксия, сънливост, кожни обриви, гинекомастия (която налага замяната му с други диуретици), хиперкалиемия. Рискът от развитие на хиперкалиемия се повишава при КК 10-50 ml/min. Противопоказания: Хиперкалиемия, метаболитна ацидоза, ХБН, КК <10 ml/min.
5.1.5. Инхибитори на карбоанхидразата ACETAZOLAMIDE • Dehydratin (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. Има t1;2 4-10 h, СПП 90-95% и уринна екскреция в непроменен вид 100%. Фармакодинамика. Потиска карбоанхидразата в луменалната част на цитоплазмата на епителните клетки предимно в проксималните тубули. Карбоанхидразата (КА) участва в процеса на образуване на въглена киселина. След нейната дисоциация, която протича спонтанно, се получават хидрокарбонатни и водородни йони. При физиологични условия водородните йони се екскретират с урината, обменяйки се с Na+.
Диуретичният ефект на препарата е слаб, защото дори при пълна блокада на луменалната карбоанхид-
раза все още се запазва високо ниво на реабсорбция на натриеви йони. Дори при липса на изразена натриуреза ацетазоламидът значително усилва екскрецията на К+ с урината. Освен това загубата на хидрогенкарбонатни аниони нарушава бързо (в продължение на 2-3 дни) алкалния резерв на кръвта и води до метаболитна ацидоза, на фона на която препаратът е неефективен. Затова той се прилага в продължение на 2-4 дни, след което се прави пауза от 3 дни за възстановяване на киселинно- алкалното равновесие. Ацетазоламидът блокира освен бъбречната карбоанхидраза още и тази, намираща се в ресничестото тяло на окото (чрез което намалява продукцията на вътреочна течност), в мозъка (улеснява синтезата на ГАМК), мозъчните обвивки (намалява продукцията на гръбначномозъчна течност), стомашната лигавица (получава се известно намаляване на продукцията на стомашен сок) и в еритроцитите. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Като диуретично средство се прилага рядко при ранни стадии на сърдечна декомпенсация (II стадий) от 250 до 500 mg р.о. за възрастни един път на ден в продължение на 2-4 дни, след което се прави пауза от 2-3 дни. Ацетазоламидът понижава парциалното налягане на въглеродния двуокис в кръвта и в някои случаи подобрява състоянието на болни с белодробен емфизем. Използва се също за лечение на различни форми на глаукома. Предимство на препарата е, че не предизвиква миоза и може да се прилага дори при наличие на катаракта. Ацетазоламидът има най-силен антиглаукомен ефект при остри пристъпи. На възрастни се прилага в доза 125-250 mg р.о. 1-3 пъти дневно в продължение на 5 дни, след което се прави пауза от 48 h. При комбиниране с Миотици антиглаукомният му ефект се увеличава. Ацетазоламидът е ефективен още и при психомоторна форма на епилепсия, протичаща с редки абсанси. В този случай се прилага в доза 125—250 mg вечер, като всеки четвърти ден се прави пауза. Ацетазоламидът се включва на 7-10-ия ден след започване на основното лечение. Взаимодействия. Диуретичната активност на препарата се засилва при комбинирането му с аминофилин и силно намалява при едновременното му прилагане с амониев хлорид и други ацидифициращи средства. Нежелани реакции: Сънливост, парестезии, хипокалиемия. При по-продължителна терапия е необходимо да се прилагат натриев хидрогенкарбонат и калиев хлорид. Противопоказания: Остри бъбречни и чернодробни заболявания; отоци при чернодробна цироза, адисонова болест.
5.1.6. Фитопрепарати CYSTENAL (Galena) - флакони 10 ml. Съдържа Principia Rubiae tinctorum 9,3 mg, Magnesii salicylas 140 mg, Mixtura oleosum aethereum 5,75 g, Spiritus Vini 95% 800 mg и Oleum Olivarum до 10 ml. Фармакодинамика. Диуретичната и спазмолитичната активност на цистенала се дължи на наличието
на етерични масла. С присъствието на активните принципи на броша се обяснява уролитолитичният ефект на препарата при конкременти в бъбречното легенче и пикочния мехур, съдържащи калциев и магнезиев фосфат. Показания: Нефролитиаза. Приложение. Приема се орално в доза 3-4 к три пъти дневно с вода 30 min преди хранене. МЕД цистенал за възрастни е 20 к, а МДД е 30 к. Противопоказания: Гломерулонефрит и бъбречна недостатъчност. LESPENEPHRYL (UCB) - флакони 120 ml. Представлява спиртна тинктура, получена от растението Lespedeza capitata. Фармакодинамика: Диуретично, антихиперазотемично и противовъзпалително, свързани с наличието на биофлавоноида леспедин. Показания: В комплексната терапия на начална ХБН от I и II степен. Приложение. ДД е 50-200 к р.о. (200 к = 1 чаена лъжичка), разделена в 3 приема, продължително време. ROWATINEX (Rowa-Wagner) - капсули. Фармакодинамика. Биологично активните вещества в Rowatinex ca терпени. Те подобряват бъбречния кръвоток и повишават диурезата. Увеличават уринната концентрация на колоиди и предотвратяват образуването на бъбречни конкременти. Имат известен спазмолитичен ефект върху пикочните пътища, което улеснява елиминирането на конкрементите. Показания: Нефролитиаза и бъбречни колики. Той се назначава по 1 капсула 3 до 4 пъти на ден. Капсулите се приемат 30 min преди хранене.
TAMSULOSIN • Omnic (Yamanouchi Europe) - капсули 400 mg. Фармакокинетика. Има 100% орална бионаличност, СПП 99% и t1/2 при многократно приемане 22 h. В черния дроб се превръща във фармакологично активни метаболити. Фармакодинамика. Селективно блокира постсинаптичните а1A- адренорецептори в гладката мускулатура на простатата, шийката на пикочния мехур и простатната част на уретрата. Понижава тонуса на гладката мускулатура и подобрява микцията. Терапевтичният ефект се развива след 2 седмици. Показания: Микционни смущения, свързани с доброкачествена хиперплазия на простатата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва се сутрин преди закуска в доза 400 mg. При ко-медикация с други а1- блокери може да се засили Хипотензивният им ефект. Нежелани реакции: Световъртеж, главоболие, отпадналост, ортостатична хипотония, забавяне на еякулацията. Противопоказания: Повишена чувствителност към тамсулозин, тежка чернодробна недостатъчност, анамнестетични данни за ортостатична хипотония.
5.2.2. М-холинолитици
5.2.1. Селективни постсинаптични а1- блокери
FLAVOXATE • Urispas (Syntex) - таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Препаратът се отличава с из вестно селективно (подобно на пропиверина) М-холинолитично действие върху детрузора на пикочния мехур. Освен това притежава пряко миотропно спазмолитично и местно анестетично действие. Показания: Дизурични смущения, чувство на тежест и нощна мехурна надпубисна болка, често уриниране и инконтиненция (свързани с цистит, простатит, уретрит, уретроцистит). Отстранява везико-уретрални спазми, наблюдавани при катетъризация, цистоскопия или постоянни катетри. При наличие на уроинфекция е необходимо симптоматично лечение с флавоксат да се съчетае с подходяща противомикробна терапия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни се предписва орално по 100 mg/8 h. Нежелани реакции: Главоболие, повдигане, диария, ксеростомия, зрителни смущения. Противопоказания: Непроходимост на пилора или дуоденума, обструктивни чревни лезии, илеус, ахалазия, Стомашно-чревни кръвоизливи, обструктивна уропатия на долните пикочни пътища; деца; първите три гестационни месеца.
DOXAZOSIN • Cadura (Pfizer) - таблетки по 1, 2, 4 и 8 mg. Селективен конкурентен блокер на постсинаптичните a1A- адренорецептори, притежаващ 50% от блокиращата активност на празозина. Понижава артериалното налягане и отстранява симптомите на дисфункция на пикочния мехур. Началната ДД е 1 mg р.о. (вж. гл. 4.4.3.6).
OXYBUTYNIN • Driptane (Debat Labs.) - таблетки по 5 и 60 mg. Фармакодинамика: М-холинолитично и пряко (миотропно) спазмолитично. Премахва спазмите и намалява тонуса на стомаха, червата, жлъчните пътища, матката, уретерите и пикочния мехур. Разхлабва m. detrusor, увеличава обема на пикочния мехур и намалява неговата дисфункция.
5.1.7. Растителни дроги • С предимно диуретичен ефект: Fructus Apii (плод от целина), Fructus Petroselini (плод от магданоз), Radix Levistici (корен от девисил), Rhizoma Grami nis (коренище от троскот), Stigmata Maydis (коса от царевица), Stipites Cerasorum (дръжки от виш неви листа) • С диуретичен и уроантисептичен ефект: Folia Uvae ursi (листа от мечо грозде) и Folia Vitis idaei (листа от червена боровинка)
5.2. Средства, повлияващи дисфункцията на пикочния мехур
Показания: Неврогенна или идиопатична дисфункция на пикочния мехур и enuresis nocturna у деца над 5 години, възрастни и БНВ. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално. При деца се предписва по 2,5 mg/12 h, като при необходимост дозата може постепенно да бъде увеличена до 5 mg/8 h. При enuresis nocturna последната доза се приема непосредствено преди лягане. При възрастни се назначава по 5 mg от 2 до 4 пъти на ден, а при БНВ - от 2,5 до 5 mg/ 12 h. Нежелани реакции: Атропиноподобни странични ефекти, вкл. retentio urinae. Противопоказания: Глаукома, стомашно-чревна обструкция, паралитичен илеус, мегаколон, тежък язвен колит, миастения, обструктивна уропатия, кръвоизливи, деца <5 години. PROPIVERINE • Mictonetten (Apogepha) - дражета 5 mg. • Mictonorm (Apogepha) - дражета 15 mg. Фармакодинамика. Потиска парасимпатиковото контрахиране на m. detrusor и води до косвено тонизиране на m. sphincter vesicae urinariae и предотвратява неволевото изпразване на пикочния мехур. Показания: В комплексното лечение на неврогенните нарушения на пикочния мехур и enuresis nocturna с намалена вместимост на мехура. Приложение. На възрастни се прилага в доза 15 mg през 8 или 12 h. При никтурия се препоръчва да се приема вечер по 30 mg преди лягане. На деца препаратът Mictonetten се прилага орално в доза 0,1-0,2 mg/ kg c повече течности. Нежелани реакции: Ксеростомия, атоничен запек, смущения в акомодацията. Противопоказания: Атония на стомаха, хипотония на пикочния мехур, глаукома, аденом на collum vesicae urinariae, заболявания на мехура с остатъчна урина над 10-20 ml. TOLTERONIDE • Detrusitol (Pharmacia & Upjohn) - филм-таблетки 1 mg. Фармакодинамика: М-холинолитично с известна избирателност по отношение на пикочния мехур. Показания: Хиперфункция на пикочния мехур с чести позиви за уриниране; incontinentio urinae. Приложение: От 1 до 2 mg/12 h орално. Терапевтичният ефект се развива след 4 до 12-седмична терапия. Предупреждение. Безопасността и ефикасността на телтородина при деца не е проучена. Нежелани реакции: Ксеростомия, ксерофталмия, зрителни смущения, обстипация, главоболие, парестезии. Противопоказания: Хипертрофия на простатната жлеза, тесноъгълна глаукома, myasthenia gravis, улцерохеморагичен колит.
5.2.3. Трициклични антидепресанти IMIPRAMINE (вж. гл. 2.1.3.2).
5.2.4. Обратими холинестеразни блокери DISTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2) GALANTAMINE (вж. гл. 2.8.2.2) NEOSTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2) PYRIDOSTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2)
5.2.5. Фитопрепарати EXTRACTUM PYGEI AFRICANI • Tadenan (Debat Labs) - капсули 25 mg. • Trianol (LEK) - капсули 25 mg. Съдържа екстракт от растението Pigeum africanum. He притежава андрогенна или естрогенна активност. Ефективен е при аденом на простатата. Облекчава или напълно отстранява микционните смущения. Приема се орално по 50 mg/12 h преди хранене в продължение на 4-8 седмици. PROSTAPLANT (Schwabe) - капсули 320 mg. Prostaplant е фитопрепарат, показан при хипертрофия на простатата. Повлиява благоприятно дисфункцията на пикочния мехур. PROSTATA STADA (Stada) - филм-таблетки 125 mg. В 1 филм-таблетка има 125 mg сух екстракт от корени на коприва, съдържащ b- ситостерол, кампестерол, изомери на трихидроксиоктадеканоеви киселини, фенолни киселини, алдехиди, стигмастон, полизахариди, танини, кумарини, аскорбинова киселина и др. Фармакодинамика. Биологично активните вещества на препарата намаляват от 28% до 82% Na+/ К+-аденозинтрифосфатазната активност на човешки простатно-тъканни култури. Показания: Микционни смущения, свързани с простатна хипертрофия (аденом I и II стадий). Приложение: Орално, по 2 таблетки 2 пъти на ден. Нежелани реакции: Лек стомашно-чревен дисконфорт.
5.2.6. Екстракт от простатна жлеза RAVERON (Robapharm) - ампули 1 ml. Съдържа 450 mg екстракт от простата на здрави, полово зрели животни. Има противовъзпалителна активност. Използва се при начален стадий на хипертрофия на простатата, хроничен простатит. Инжектира се i.m. по 1 ml/24 h или по 2 ml/48 h в продължение на 4-6 седмици.
5.3. Уролитолитични средства 5.3.1. Лекарствени препарати ALGELDRATE • Alurex (Unipharm) - таблетки 450 mg. Фармакодинамика. Алуминиевият хидроксид (алгелдрат), приложен орално, свързва неорганичните фосфати в червата, намалява резорбцията им и понижава тяхното серумно ниво. Притежава адсорбираща и мукозопротективна активност. Повишава рН на сто-
машния сок и в сравнение с натриевия хидрогенкарбонат не предизивква вторично засилване на стомашната секреция на солна киселина. Показания: Нефролитиаза, язвена болест, хиперацидни гастрити, рефлукс-езофагит, епигастрален дискомфорт поради грешки в диетата. Приложение. За профилактика и лечение на фосфатна уролитиаза се приема орално в доза 6 таблетки/8 h 10-20 min преди хранене. Използва се също за предотвратяване развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм и ренална остеодистрофия при ХБН. Лечението се провежда под лекарски контрол. В този случай алгелдратът се предписва по 4 таблетки/8 h преди хранене продължително време. При язвена болест и хиперацидитет той се назначава по по 450 mg/6h орално 15-20 min преди или 1 h след хранене и вечер преди лягане. Взаимодействия. При орална ко-медикация с тетрациклини, феропрепарати, основен бисмутов субцитрат, Флуорохинолони или Н2-блокери препаратът намалява резорбцията им. Той засилва бъбречната екскреция на салицилатите. Нежелани реакции: Запек, синдром на фосфорно изчерпване (анорексия, отпадналост, болки в костите, мускулна слабост, парестезии, хипофасфатемия, хиперкалиурия), остеомалация (при продължително приложение във високи дози), развитие на деменция при използване на препарата от болни с ХБН с изостряне през време или след хемодиализа. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежка бъбречна недостатъчност, хипофосфатемия, болест на Alzheimer.
Препаратът съдържа 35,6% Kalii hydrocarbonas, 33,7% Acidum citricum и 30,6% Natrii citras. Фармакодинамика. Повишава рН на урината до 6,4—7 и създава условия за увеличаване разтворимостта на пикочната киселина и нейните соли и тяхното елиминиране. При достигане на неутрално рН дозата на препарата се намалява. Приложение. Солуранът се приема орално при уратна литиаза при контролиране рН на урината в ДД 2-12 g. Гранулите се разтварят предварително във вода. В 12 g гранули се съдържат 1,7 g К+ и 1 g Na+.
CYSTENAL (вж. гл. 5.1.6)
HDC-A12 (Unipharm) - разтвор по 5 1 в бутилки от PET и по 10 1 в пластмасови туби. • В 1000 m\HDC-A12 съдържа 210,7 g натриев хлорид; 2,61 g калиев хлорид; 13,414 g калциев хлорид (с 6 молекули вода); 3,558 g магнезиев хлорид (с 6 мо лекули вода) и 6,31 g оцетна киселина. HDC-A13 (Unipharm) - разтвор по 5 1 в бутилки от PET и по 10 1 в пластмасови туби. • В 1000 ml HDC- А13 съдържа 210,7 g натриев хлорид; 5,22 g калиев хлорид; 13,414 g калциев хлорид (с 6 молекули вода); 3,558 g магнезиев хлорид (с 6 мо лекули вода) и 6,31 g оцетна киселина. HDC-A13,1 (Unipharm) - разтвор по 5 1 в бутилки от PET и по 10 1 в пластмасови туби. • В 1000 ml HDC-A13,1 съдържа 214,8 g натриев хлорид; 7,83 g калиев хлорид; 11,55 g калциев хло рид (с 6 молекули вода); 3,558 g магнезиев хлорид (с 6 молекули вода) и 4,203 g оцетна киселина. Показния: За екстракорпорална бикарбонатна хе модиализа или бикарбонатна хемодиафилтрация на пациенти с остра или ХБН. Приложение. Готовият за употреба бикарбонатен разтвор се получава при автоматично смесване на апарат "изкуствен бъбрек" по време на хемодиализа на 1 част HDC- A с 1,225 части основен 8,4% бикарбонатен концентрат и 32,775 части апирогенна деминерализирана вода за хемодиализа. Работният разтвор (табл. 5.1) е с рН от 7 до 7,4. Той се прилага само в болнична обстановка под лекарско наблюдение.
PHARMALIT (Balkanpharma AD) - сироп във флакони по 150 ml. Препаратът съдържа Linopharm и Mannitol. Фармакодинамика. Pharmalit има осмотично диуретично (свързано с наличието на манитол) и уриколитично (дължащо се на наличието на повърхностно активното вещество линофарм) действие. Показания: Уратна, уратнофосфатна и уратнооксалатна уролитиаза. Приложение: Орално, 1 h преди хранене. На възрастни се назначава по 1 чаена лъжичка 3 пъти на ден. PIPERAZINE (вж. гл. 12.3.2.3) ROWATINEX (Rowa-Wagner) - капсули. Фармакодинамика. Биологично активните вещества в Rowatinex ca терпени. Те подобряват бъбречния кръвоток и повишават диурезата. Увеличават уринната концентрация на колоиди и предотвратяват образуването на бъбречни конкременти. Имат известен спазмолитичен ефект върху пикочните пътища, което улеснява елиминирането на конкрементите. Показания: Нефролитиаза и бъбречни колики. Приложение:. По 1 капсула 3 до 4 пъти на ден. Капсулите се приемат 30 min преди хранене. SOLURAN (Balkanpharma AD) - ефервесцентни гранули 300 g.
URIDAN (Balkanpharma AD) - ефервесцентни гранули 50 g. Фармакодинамика. Уриданът е комбиниран препарат с уриколитична и уроантисептична активност, свързани съответно със съдържанието на пиперазин и литиев карбонат, респ. на хексаметилентетрамин. Приложение. Приема се орално по 1 чаена лъжичка в чаша вода 3-4 пъти на ден по време на хранене при уратна нефролитиаза, холелитиаза, подагра.
5.3.2. Растителни дроги • Radix Rubiae (корен от брош), Herba Equiseti (стрък от полски хвощ), Herba Polygoni (стрък от пача трева)
5.4. Диализни разтвори 5.4.1.1. Концентрати за бикарбонатна хемодиализа
Т а б л и ц а 5.1 Състав на работния разтвор за бикарбонатна хемодиализа
к+ mmol/1
Са2+ mmol/1
Mg2+ mmol/1
138,00
2,00
1,75
0,50
140,00 140,00
3,00 3,00
1,50 1,75
0,49 0,49
Na+ mmol/1
HDC-A12 HDC-A13 HDC-A13,1
Разтвор
SOLUTIO NATRII BICARBONICUM (Unipharm) разтвор 8,4% в пластмасови туби по 6 1. Основният бикарбонатен концентрат се използва за екстракорпорална хемодиализа или бикарбонатна хемодиафилтрация, но само след като се смеси с един от киселите бикарбонатни концентрати (вж. HDC- A и табл. 5.1) и се разреди с необходимото количество вода. Така приготвеният разтвор преди употреба се подлага на газов анализ.
5.4.1.2. Концентрати за ацетатна хемодиализа CONCENTRATUM PRO HAEMODIALYSI CHD-1 (Unipharm) - разтвор по 5 и 101 в пластмасови бутилки. Препаратът съдържа натриев ацетат, глюкоза, вода и натриев, калиев, калциев и магнезиев хлорид. Той служи за получаване на разтвор за екстракорпорална хемодиализа, който се прилага с апарат „Изкуствен бъбрек" при остра и ХБН. Разтворът за хемодиализа се приготвя ех tempore чрез разреждане на 1 част концентрат с 35 части дестилирана вода. Електролитният му състав, рН и осмоларитет ca близки до тези на кръвната плазма (вж. табл. 5.2). CONCENTRATUM PRO HAEMODIALYSI CHD-2 (Unipharm) - разтвор по 5 и 10 l в пластмасови бутилки. Препаратът съдържа натриев хлорид, натриев ацетат трихидрат, калиев хлорид, калциев хлорид хексахидрат, магнезиев хлорид хексахидрат и дестилирана вода. Той представлява стабилен концентриран разтвор на електролити с повишено катионно (особено калциево) съдържание, което позволява неговото продължително използване при хронично болни без риск от костни увреждания се използва за получаване на разтвор за хемодиализа. Разтворът за хемодиализа се приготвя ех tempore чрез разреждане на 1 част концентрат с 35 части дестилирана вода. Електролитният му състав, рН и осмоларитет ca близки до тези на кръвната плазма (вж. табл. 5.2). Полученият разтвор се се използва за екстракорпорална хемодиализа с апарат „изкуствен бъбрек" при остра и ХБН.
Acetat mmol/1
HCO3 -
109,50
3,00
35,00
112,00 112,00
2,00 2,00
35,00 35,00
СІmmol/l
mmol/1
CONCENTRATUM PRO HAEMODIALYSI CHD-3 (Unipharm) - разтвор по 5 и 10 1 в пластмасови бутилки. Препаратът съдържа натриев хлорид, натриев ацетат трихидрат, калиев хлорид, калциев хлорид хексахидрат, магнезиев хлорид хексахидрат и дестилирана вода. Представлява стабилен концентриран разтвор на електролити. От CHD-1 се отличава с по-високо съдържание на натриеви, калиеви, магнезиеви и хлорни йони, но пониско съдържание на ацетатни йони. От CHD-2 се отличава с по-висока съдържание на натриеви, калиеви и хлорни йони, но по-ниско съдържание на ацетатни йони. CHD-3 не съдържа глюкоза. Използва се за екстракорпорална хемодиализа при бъбречна недостатъчност, но след предварително разреждане с вода в съотношение 1:35. Полученият ех temore разтвор хемодиализа има електролитен състав, рН и осмоларитет, близки до тези на кръвната плазма (табл. 5.2).
5.4.2. Разтвори за перитонеална диализа PERITODIALYSIN I и II (Balkanpharma AD) - разтвори по 500 ml. Перитодиализин I и II ca електролитни разтвори, съдържащи в 1000 ml no 4,93 g натриев лактат, 5,61 g натриев хлорид, 260 mg калиев хлорид и 150 mg магнезиев хлорид. Освен това перитодиализин I съдържа 15 g глюкоза, а перитодиализин II - 70 g. Разтворите се използват за провеждане на перитонеална диализа. При последната екстрареналното очистване на кръвта се осъществява чрез изкуствено създаден и многократно обновяван асцит, като за диализираща мембрана служи перитонеумът. Двата разтвора се прилагат при ренална и екстраренална азотемия преди и след бъбречни операции и др. Най-често се използва перитодиализин I, представляващ изотоничен на кръвната плазма разтвор. Той не променя водния баланс на организма. Хипертоничният разтвор перитодиализин II се добавя към разтвор I (в количество 20-30% от последния) само при необходимост от обезводняване на организма. По време на перитонеалната диализа, продължаваща 24—36 h, се използва 30-50 1 диализен разтвор, темпериран до 37°С.
Т а б л и ц а 5.2 Състав на готовия разтвор за ацетатна хемодиализа Na+ mmol/I
К+ mmol/1
Са2+ mmol/I
Mg2+ mmol/1
CHD-1
131,74
1,50
0,60
0,50
CHD-2
135,92
2,00
1,75
CHD-3
139,05
3,00
1,75
Разтвор
Acetat" mmol/1
Glucosa G/1
93,48
41,86
13,40
0,75
103,03
40,00
0,75
108,00
38,00
Clmmol/1
6. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА За лечение на заболявания на дихателната система се използват различни групи лекарства, действащи етиотропно (каузално), патогенетично или симптоматично. Повечето от тях (антибиотици, противотуберкулозни средства, сулфонамиди, цитостатици, сърдечно-съдови средства, диуретици с мощно действие, аналептици, средства, повлияващи електролитния баланс, и др.) ca разгледани в съответните раздели. Тук се разглеждат лекарства предимно с патогенетично и симптоматично действие (антиастматични, муколитици, Отхрачващи и антитусивни средства, белодробни сърфактанти), които обикновено се включват в комплексната терапия на белодробните заболявания.
6.1. Антиастматични средства Бронхиалният гладкомускулен тонус се повлиява от хуморални фактори и от вегетативната нервна система. Докато регулацията на калибъра на дихателните пътища при здрави хора е в зависимост главно от вегетативиума и от парциалното налягане, хуморалните фактори играят по-важна роля при различни заболявания. Хуморалните фактори, повлияващи бронхиалния гладкомускулен тонус, ca хистамин, брадикинин, SRSА, серотонин, PGF2A и др. От тях хистаминът и брадикининът освен бронхоспазъм предизвикват още повишение на съдовия пермеабилитет и на секрецията в бронхите. При бронхиална астма от мастоцитите в белия дроб се продуцират и освобождават хистамин, SRS-A, серотонин и други автакоиди, които играят роля в Патогенезата на заболяването. Освобождаването на тези фактори от мастоцитите може да се блокира с Мастоцитни протектори. Н1блокерите на хистамина имат значително по-малка ефективност при бронхиална астма. Един от механизмите на антиастматичния ефект на глюкокортикоидите е Инхибирането на възстановяването (реакумулирането) на хистамина в мастоцитите. Вегетативни фактори. Стимулирането на М-холинергичните рецептори в бронхите води до бронхоспазъм, който може да бъде блокиран с атропин. Стимулирането на бета-адренорецепторите води до терапевтично оползотворими кардио-пулмонални ефекти: • повишаване на пулмоналния кръвоток поради уве личаване на сърдечната честота и ударния обем (b1- ефект); • бронходилатация и вазодилатация в белодробната и системната циркулация (b2- ефект). Неселективните b- адреномиметици имат това неудобство, че освен нежеланата тахикардия (сърцебиене), засилена кислородна консумация и аритмогенен ефект нарушават у болните с бронхиална астма още повече баланса „дихателна вентилация — скорост на
белодробен кръвоток" чрез засилване предимно на сърдечния кръвоток като резултат от увеличения ударен обем на сърцето. Механизмът на действие на бронходилататорите от групата на бета-адреномиметиците е свързан с активиране на b2 -адренергичните рецептори, което води до активиране на аденилатциклазата и натрупване на сАМР в присъствие на Mg2+. Такъв ефект може да се получи и чрез инхибиране на фосфодиестеразата от метилксантиновите бронходилататори (теофилин, аминофилин). Натрупаният сАМР активира калциевата помпа, която транспортира и фиксира Са2+ в цистерните на ендоплазматичния ретикулум. Това потиска взаимодействието на актина с мнозина и води до бронхоспазмолиза. В гладката бронхиална мускулатура ca доказани b2адренергични, М-холинергични, H 1хистаминергични, серотонинергични и други рецептори. За предизвикване на бронхоспазмолиза в практиката се използват предимно лекарства, стимулиращи b2 -адренергични-те рецептори. Много по-малко значение имат М-хо-линолитиците. В зависимост от механизма на действие средствата за лечение на бронхиална астма могат да се разделят на няколко основни групи. Бета-адреномиметици • Селективни b2- адреномиметици: Clenbuterol, Fe noterol, Formoterol, Hexoprenaline, Salbutamol, Sal meterol, Terbutaline, Tretoquinol • Неселективни b- адреномиметици: Epinephrine, Isoprenaline*, Orciprenaline • Непреки адреномиметици: Ephedrine Фосфодиестеразни инхибитори: Aminophylline, Theophylline, Vephylline М-холинолитици: Atropine, Ipratropium Антихистаминни средства • Мастоцитни протектори: Ketotifene, Natrii cromo glycas, Nedocromil • H -блокери om I поколение: Azatadine, Azelastine, Callergin, Chlorpheniramine, Clemastine, Cyprohep tadine, Dimenhydrinate, Dithiaden, Synpramine, Me quitazine, Promethazine • H1- блокери от II поколение: Cetirizine, Ebastine, Le vocabastine, Loratadine, Terfenadine Преднизолонови производни за инхалационно приложение: Beclometasone, Budesonide, Flunisolide, Fluticasone, Triamcinolone Средства, повлияващи цинковата обмяна: Zinci as partas, Zincteral Комбинирани антиастматични средства: Asthma cigarettae, Berodual, Bepasthmin, Combivent*, Ditec, Dyspne-inhal*, Seretid D Левкотриенови блокери: Montelukast, Zafirlukast, Zileuton*
Други антиастматични средства: Fenspiride Избор на антиастматично средство. Инхалационните b2- агонисти ca ефективни лекарствени средства при остър астматичен пристъп. Освен чрез разхлабване на бронхиалната гладка мускулатура b2- агонистите действат антиастматично и чрез други механизми — антиедемен, намаляване на слузната секреция, потискане освобождаването на медиатори от мастоцитите (чрез стимулиране на b2- рецепторите в мастоцитните мембрани). Важна роля в антиастматичния механизъм на действие на инхалационните b2- адреномиметици има тяхното влияние върху „ключови" мастоцити в дихателните пътища. Продължителността на тяхното действие е обаче малка, особено при болни с нощни пристъпи. Ако с тези препарати не може да се постигне контрол върху астматичните пристъпи в първите 40 до 60 min, венозно се въвежда аминофилин. Антихолинергичните средства намаляват бронхоспазма, но в сравнение с b2- адреномиметиците и теофилина имат по-малка клинична ефективност, защото те блокират само холинергичните рефлекси в общия патогенетичен механизъм на астматичния пристъп. Ипратропиевият бромид се използва главно при болни, които получават често странични ефекти от инхалационните b2- адреномиметици. Той се прилага за продължително лечение при болни с хроничен бронхит и емфизем, придружен от бронхоспастичен компонент. Натриевият кромогликат е средство, стабилизиращо мастоцитните мембрани. При по-леки форми на екзогенна (extrinsic) астма освен чрез мощния си стабилизиращ ефект върху мастоцитите препаратът действа и чрез инхибиране ефектите на фактора, активиращ тромбоцитите (PAF), който е вероятно важен медиатор в Патогенезата на бронхиалната астма, b2- адреномиметиците ca по-ефективни антиастматични средства от натриевия кромогликат, но последният има много по-добра поносимост от тях. Прилага се само профилактично и се използва главно при деца с екзогенна астма. Прилаганите през последните години инхалационни глюкокортикоиди предизвикват сравнително рядко извънбелодробни странични ефекти. Тяхната антиастматична активност е по-висока от тази на теофилина и на оралните b2- агонисти. При тежки астматични пристъпи глюкокортикоидите се въвеждат венозно. Антиастматичната активност на теофилиновите препарати се обяснява освен с инхибиране на фосфодиестеразата още с антагонизиране действието на аденозина върху аденозиновите рецептори и с пряк противовъзпалителен ефект, свързан с намаляване на плазмената ексудация. Модификацията на структурата на метилксантините води при пропилксантиновото производно Enprofylline* до запазване на бронходилатиращия им ефект с премахване на доза- ограничаващите странични ефекти на теофилина. Дитерпенът Forskolin* подобно на b2- агонистите активира аденилатциклазата, но няма рецепторен механизъм на действие. Той вероятно ще постави началото на нов клас бронходилататори.
Вазоактивният интестинален пептид (VIP*) е много силен бронходилататор в опити in vitro. Вероятно ще бъдат разработени VIP-рецепторни агонисти като нови антиастматични средства. Като лекарства за лечение на бронхиална астма се разработват още специфични блокери на левкотриеновите рецептори (Montelukast, Zafirluksat) и PAF, инхибитори на фосфодиестераза 4 и др.
6.1.1. Адреномиметици 6.1.1.1. Селективни b2- адреномиметици Селективните b2- адреномиметици, приложени per inhalationem, под форма на дозирани аерозоли, ca лекарства на избор за предизвикване на бронходилатация. Необходимо е обаче пациентът да бъде обучен в правилното прилагане на бронходилататорния аерозол. Повече от две вдишвания не трябва да се предприемат в продължение на 6 h. Липсата на антиастматичен ефект подсказва необходимостта от алтернативна терапия с други средства, а не ново Инхалиране. CLENBUTEROL • Clenbuterol (НИХФИ) - сироп с концентрация 1 µg/ ml във флакони по 100 ml; таблетки 20 µg. • Clenbuterol (Balkanpharma AD) - сироп с концентра ция 1 µg/ml във флакони по 100 ml; таблетки 20 |LLg. • Clenbuterol "Sopharma" (Sopharma) - таблетки 20 µg. • Contraspasmin (AWD) - таблетки 20 µg. Фармакодинамика: Избирателно стимулира b2- адренергичните рецептори и предизвика бронходилатация. Показания: Бронхиална астма, еластичен бронхит, белодробен емфизем. Приложение. На възрастни орално се предписва по 20 µg сутрин и вечер. МДД кленбутерол за възрастни орално 80 µg. Началната орална ДД кленбутерол за малки деца е 1 µg/kg (= 1 ml/kg), разпределена в 2-3 приема. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Formoterol. FENOTEROL • Berotec (Zdravlje) - аерозол 60 mg/15 ml. • Berotec UDV (Boehringer Ingelheim) - дозиран аеро зол във флакони 15 ml и разтвор за Инхалиране 0,1% 20 ml. • Berotec UDV (Boehringer Ingelheim) - разтвор за Ин халиране по 0,5 mg/2 ml и 1,25 mg/2 ml. • Partusisten (Boehringer Ingelheim) - ампули 0,5 mg/ 10 ml. • Partusisten (Sopharma) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Селективен агонист на b2- адренорецепторите с токолитичен и бронходилатиращ ефект. Показания: Бронхиална астма, астматичен бронхит, белодробен емфизем; за потискане на преждевременно раждане в интервала между 20-ата и 37-ата седмица на бременността, респ. докато белият дроб на плода достигне функционална зрялост; за предизвикване на маточна релаксация в случаите на екстернална версия на плода от задно до главично предлежание.
Приложение. При астматични пристъпи се прилага per inhalationem през интервали не по-кратки от 3-4 h. Бронхоспазмолитичният ефект на една доза фенотерол настъпва 30 s след инхалация и продължава 2 h. За предизвикване на токолиза фенотеролът отначало се Инфузира венозно капково в доза от 0,5 до 3 µg/min. Инфузионният разтвор се получа ех tempore като 1 mg субстанция се разрежда до 25 ml c 5% глюкоза или левулоза. Полученият разтвор се перфузира с инфузионна помпа (вж. гл. 8.2.3.1). При постигане на задоволителен ефект инфузията се прекратява и се преминава към орална терапия - 5 mg през 3 до 6 h. Първата таблетка трябва да се приеме 15-30 min преди края на венозната инфузия. Нежелани реакции: Фин тремор на пръстите, безпокойство, палпитации, тахикардия, главоболие, гадене, повръщане, хипергликемия, тахикардия, ангинози болки, камерна екстрасистолия, увеличение на плазмените нива на трансаминазите, потискане на чревната перисталтика. Противопоказания: Тиреотоксикоза, тежко чернодробно или бъбречно заболяване, амниотична инфекция, некомпенсиран захарен диабет, руптура или предлежание на плацентата, хипокалиемия, ехографски данни за тежки малформации на фетуса; тахиаритмии, миокардит, дефект на митралната клапа, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, синдром на WPW, компресия на долната празна вена, пресен миокарден инфаркт; ко-медикация с верапамил, адреномиметици, Неселективни бета-блокери, инхибитори на простагландиновата биосинтеза или с лекарства, съдържащи калций, витамин D или дихидротахистерол, повишена чувствителност към препарата. FORMOTEROL • Foradil (Novartis Pharma) - капсули, съдържащи 12 µg прахообразен аерозол за Инхалиране. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има СПП 61—64%. Формотеролът стимулира b2- адренорецепторите в бронхите. Антиастматичният му ефект е бърз, силен и продължителен (>12 h). Показания: Бронхиална астма и хронични бронхити; профилактика на бронхоспазъм, предизвикана от вдишване на студен въздух или различни алергени. Приложение. На възрастни се назначава per inhalationem по две капсули, респ. 24 µg/12 h, а при деца над 5 години се използват два пъти по-ниски дози. Взаимодействия. Ко-медикацията на формотерол с адреномиметици, МАО-инхибитори или трициклични антидепресанти потенцира сърдечно-съдовите НЛР. Аритмогенният риск е висок при ко-медикация с лекарства, удължаващи QT- интервала H 1блокери, трициклични антидепресанти, Хинидиноподобни антиаритмични средства). Метилксантините (аминофилин, кофеин) и ГКС потенцират Хипокалиемията, предизвикана от b2адреномиметици. Нежелани реакции: Безсъние, безспокойство, тахикардия, палпитации, замайване, главоболие, тремор, мускулни крампи, миалгия, дразнене в устата и фаринкса, повдигане, сърбеж, понякога парадоксален бронхоспазъм, хипокалиемия; при предозиране - гадене, повръщане, тремор, сомнолентност, главоболие,
палпитации, тахикардия, камерна аритмия, артериална хипотония, хипергликемия, хипокалиемия, метаболитна ацидоза. Противопоказания: Деца под 5-години, AV блок, аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия; тиреотоксикоза; тежки форми на ИБС, артериална хипертония, захарна болест. HEXOPRENALINE • Gynipral (Nycomed Pharma) - ампули 10 µg/2 ml и 25 µg/5 ml и таблетки 0,5 mg. • Ipradol (Nycomed Pharma) - аерозол във флакони; ампули 10 µg/2 ml и таблетки 0,5 mg. Фармакодинамика: b- адреномиметик с бронходилатиращ, токолитичен, съдоразширяващ и хипергликемичен ефект. Съотношението на b1- към b2- адреномиметичната активност на препарата е 1:5. Показания: ХОББ; предизвикване на токолиза. Приложение. При бронхиална астма таблетките се приемат 30 min преди хранене. Дозата за възрастни е 0,5 до 1 mg/8 h, а на деца от 3 до 6 мес. - по 1/4 таблетка 1 до 2 пъти на ден; от 6 до 36 месеца - същата еднократна доза до 3 пъти на ден; от 3 до 6 години - половин таблетка 1-3 пъти на ден и от 6 до 10 години — 1 таблетка 1—3 пъти на ден. Разтворът в ампулите се въвежда струйно венозно за 3 min или капково венозно. Той предварително се разреждат с физиологичен разтвор или 5% глюкоза. При остър астматичен пристъп на възрастни се инжектира 10-25 µg хексопреналин, а при status asthmaticus — 25 (Ig 2—4 пъти на ден. Аерозолната форма се прилага инхалационно при астматични пристъпи по 1-2 впръсквания 3 пъти на ден. МДД 5 инхалирания. За поддържане на продължителен токолитичен ефект препаратът се Инфузира венозно с Перфузионна помпа с капацитет 50 ml (вж. гл. 8.2.3.1). Взаимодействия. Хексопреналинът отслабва дозозависимо хипергликемичния ефект на ГКС. Нежелани реакции: Главоболие, тремор, изпотяване, световъртеж; повръщане; палпитации, тахикардия, понижаване на Диастолното артериалното налягане, камерни екстрасистолни, ангинозни болки; хипергликемия (предимно при бременни със захарен диабет); намаляване на диурезата в началото на лечението и отоци; понижаване на серумната концентрация на калций в първите дни от лечението, преходно повишение на серумните трансаминази; потискане на чревната перисталтика (с развитие на атония в единични случаи). При предозиране на хексопреналин като антидот може да се използва неселективен бета-блокер. Противопоказания: Глаукома, тахиаритмии, миокардит, дефекти на митралната клапа, идиопатична хипертрофична аортна стеноза, тиреотоксикоза, тежки чернодробни и бъбречни увреждания, ablatio placentae, вътрематочна инфекция; свръхчувствителност към хексопреналин или някое от помощните вещества на препарата (натриев дисулфит и EDTA при ампулите или магнезиев стеарат, глицерин и лактулоза при таблетките). SALBUTAMOL (Albuterol) • Salbupart (Polfa) - ампули 5 mg/5 ml; таблетки по 2 и 4 mg.
• Salbutamol (Sopharma) - сироп 0,04% 125 ml във флакони; таблетки по 2 и 4 mg. • Salbutamol (Polfa) - аерозол 10 ml (pro dosi 100 µg); сироп 0,04% 100 ml във флакони и таблетки 2 mg. • Salbutamol BPC (Natterman A. & CIE) - аерозол 10 ml (съдържа 200 еднократни инхалаторни дози по 100 µg). • Salbutamol "Pharmachim" (Sopharma) - сироп 0,04% 125 ml във флакони и таблетки по 2 и 4 mg. • Ventolin (GlaxoSmithKline) - разтвор за Инхалира не 0,5% 20 ml; беззахарен плодов аромат сироп с концентрация 2 mg/5 ml във флакони ро 150 ml; таб летки по 2 и 4 mg. • Ventolin inhaler CFC free (GlaxoSmithKline) - аеро зол 10 ml (съдържа 200 еднократни инхалаторни дози по 100 µg). CFC free означава, че аерозолът не съдържа фреон. • Ventolin rotadisk (GlaxoSmithKline) - по 200 и 400 (Ig. Ротадисковете ca предназначени за Инхалира не със системата Ventolin Diskhaler! Фармакодинамика: Бронхо- и утероселктивен аго нист на b2- адренорецепторите. Бронходилатиращият ефект на препарата продължава от 4 до 6 h. Показания: Бронхиална астма, астматичен бронхит, белодробен емфизем; риск от преждевременно раждане с поява на маточни контракции преди 37-38 гестационна седмица, цервикална недостатъчност, дискоординирани маточни контракции в периода на разкритие и изгонване на плода; фетална брадикардия, свързана с маточните контракции; профилактично при серклаж, миомектомия и други хирургични маточни операции по време на бременност. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Еднократната орална доза салбутамол като антиастматични средство се назначава 34 пъти на ден. За възрастни тя е 2-4 mg. При деца се използват сиропите. Те имат концентрация 0,04% и в 5 ml (=1 чаена лъжичка) съдържат 2 mg салбутамол. Еднократните орални дози за деца от 2 до 6 години ca 2,5-5 ml сироп (= 1-2 mg субстанция) - от 6 до 12 го дини - 5 ml и над 12 години — 5—10 ml. По време на астматичен пристъп препаратът се инхалира, като се използват дозирани аерозоли. Те се прилагат със специален дозатор, който при еднократно натискане освобождава 100 µg субстанция. Разтворите за Инхалиране Ventolin се прилагат с помощта на небулизатор. За тази цел 0,5% 10 ml Ventolin се разрежда с 1 1 стерилна дестилирана вода. От получения разтвор в небулизатора се поставят 2 ml. Едно вдишване продължава около 3 min. За 24 h при възрастни могат да се направят 2-4 вдишвания. За получаване на токолиза салбутамолът предварително се разрежда с 500 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Разреденият разтвор се въвежда венозно капково от 5 до 10 mg със скорост 20 k/min (1020 µg/min) съобразно съкратителната активност на матката и поносимостта на бременната, чийто пулс не трябва да превишава 120 удара/min (вж. гл. 8.2.3.1). Нежелани реакции: Тремор, главоболие, нарушение на съня, тахикардия; при предозиране - ангинозна болка, хипертензия, хипокалиемия, тахикардия. Salbutamol проявява тератогенен ефект при мишки след подкожно приложение. Това се установява при употреба на всички мощни b2 рецепторни агонисти.
В едно репродуктивно изследване при 9,3% от фетусите се установява palatum fissum, като приетата доза е 2,5 mg/kg, т. е. 4 пъти по-висока от МДД при човека. Не се установяват значими фетални аномалии при бременни плъхове, третирани орално с ДД 0,5; 2,32; 10,75 и 50 mg/kg. Проведено е репродуктивно изследване при зайци. Установяват се черепни малформации при 37% от фетусите при дози 50 mg/kg/24h, които надвишават 78 пъти МДД за човека. При човек не е доказана тератогенна активност на салбутамола. Противопоказания: Ко-медикация с МАО-инхибитори и бета-блокери, повишена чувствителност към препарата (вж. още Fenoterol). SALMETEROL • Servent inhaler (GlaxoSmithKline) - дозиращ инхалаторен аерозол във флакони под налягане, съдър жащи съдържа 60 или 120 дози по 25 салметерол. • Servent Accuhaler/Diskus (GlaxoSmithKline) — многодозовият прахов инхалатор, наречен Accuhaler/ Diskus. Той представлява нова сухопрахова форма на салметерол (прахово инхалаторно устройство, отлято от пластмаса, съдържащо плака от фолио с 60 равномерно разположени блистера, всеки от кои то съдържа малко количество от бял, свободно те чащ прах, състоящ се от микронизиран салмете рол ксинафоат и лактоза). Accuhaler/Diskus има преимуществото да бъде многодозов лекарствен продукт, съдържащ с 60 еднократни дози в едно устройство. Всеки блистер съдържа 72,5 µg мик ронизиран салметерол ксинафоат, еквивалентен на 50 µg салметерол база за блистер (за приложение вж. Fluticasone - гл. 6.1.5). Фармакодинамика: Има b2- адреномиметично действие. Показания: Бронхиална астма (в интервалите), ХОББ, хроничен бронхит. Като регулярна терапия Servent може да замести инхалаторните бронходилататори с малка продължителност (до 4 h) на ефекта (напр. салбутамол), когато е необходимо да бъдат приемани повече от един път дневно, или оралните бронходилататори (напр. салбутамол, теофилин). Servent обаче не е заместител на оралните или инхалаторните ГКС, а се прилага заедно с тях. При оптимална базисна терапия със ГКС Servent може да предложи допълнително симптоматично лечение. При възрастни пациенти Servent осигурява 12-часова бронходилатация при обратима обструкция на дихателните пътища, дължаща се на бронхиална астма, хронична обструктивна белодробна болест и хроничен бронхит. Той е подходящ за продължително лечение с двукратно Инхалиране в денонощието, целящо контролиране на симптомите, но поради по-бавното начало на действието му (след 10-20 min) не трябва да се прилага за овладяване на астматичен пристъп. В тези случаи трябва да се прилага бързодействащ инхалаторен бронходилататор, чийто ефект в се проявавя до петата минута, например салбутамол. Servent е показан за употреба, когато е необходимо редовно използване на бронходилататор, както и за предотвратяване на настъпващите нощем симптоми и/или на флуктуациите в течение на деня, предизвикани от обратима обструкция на дихателните пътища
(например преди физическо натоварване или при въздействие на алерген, което не може да бъде предотвратено). Приложение. Препаратът се назначава в доза две инхалации (2 х 25 µg салметерол) два пъти дневно. При астматици с по-тежка обструкция на дихателните пътища може да се прилагат до четири инхалации (4 х 25 µg салметерол) два пъти дневно. Целта е всяка предписана доза да се приема наймалко с две инхалации. За постигане на пълен терапевтичен ефект се препоръчва редовна употреба на препарата. Началото на ефективната бронходилатация при пациенти с бронхиална астма настъпва след 10-20 min. Пълният ефект се развива след първите няколко дози от лекарството. Бронходилататорните ефекти на Servent обикновено продължават 12 часа. При деца над 4-годишна възраст се назначават по две инхалации (2 х 25 µg салметерол) два пъти дневно. Клиничните данни за използването на салметерол при деца под 4-годишна възраст, ca недостатъчни. Servent Accuhaler/Diskus на възрастни се назанчава в доза един блистер (50 µg салметерол) два пъти дневно. При астматици с по-тежка обструкция на дихателните пътища — два блистера (2 х 50 µg салметерол) два пъти дневно. Взаимодействия. Както неселективните, така и селективните В-блокери трябва да се избягват при пациенти с обратима обструкция на дихателните пътища, освен ако няма непреодолими причини за използването им. Нежелани реакции: Тремор, палпитации и главоболие с транзиторен характер и намаляващи при редовна терапия. При някои пациенти може да се наблюдава тахикардия. В единични случаи е наблюдаван парадоксален бронхоспазъм с увеличаване на свиркащите хрипове непосредствено след приема на дозата, изискващ незабавно лечение с бързодействащ инхалаторен бронходилататор и прекратяване на терапията със Servent. В такива случаи е необходимо е да се направи преоценка на състоянието на пациента с оглед на алтернативна терапия. Съобщава се за кожни алергични реакции и мускулни крампи. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата и някоя от съставките му. TERBUTALINE • Arubendol (Ankerpharm) - дозиран аерозол във фла кони 25 g. • Bricanyl (Egis) - ампули 0,5 mg/1 ml и таблетки 2,5 mg. • Bricanyl Turbuhaler (Astra) - прахообразен аерозол, съдържащ 200 инхалаторни дози по 0,1 mg. Фармакодинамика: b2- адреномиметично. Предиз вика бронходилатация и токолиза. При i.v. приложе ние утерорелаксиращият ефект на препарата се про явява непосредствено след инжектиране и продължа ва около 20 min. Показания: Профилактика и терапия на пристъпи на бронхиална астма, белодробен емфизем, спастични бронхити; заплашващо преждевременно раждане или признаци на заплашващ аборт (от 16 гестационна седмица); недостатъчност на collum uteri; за прекратяване на преждевременните контракции при серклаж.
Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При бронхиална астма орално на възрастни се назначава по 2,5-5 mg 2—3 пъти на ден. При пристъп може да се инжектират подкожно 250 до 500 µg 1-3 пъти на ден или да се използват дозираните аерозоли. Токолизата с тербуталин започва с капковата му венозна инфузия, чиято максимална продължителност е 8 h (вж. гл. 8.2.3.1). Нежелани реакции: Тахикардия, аритмия, палпитации, главоболие, световъртеж, напрегнатост, тонични мускулни гърчове, повръщане, нарушения във вкуса, диария, алергични реакции, хипокалиемия, хипергликемия, лактатна ацидоза. Противопоказания: Хипертиреоза, глаукома, коронарна склероза, сърдечни аритмии, тежки сърдечносъдови заболявания, масивно кръвотечение по време на бременността, преждевременно отлепване на плацентата, вътрематочна инфекция, хроничен пиелит; комедикация с Карденолиди (поради нарастване на аритмогенния риск), МАО-инхибитори, трициклични антидепресанти, ГКС (особено при глаукома), адреномиметици, антидиабетични средства, халогенсъдържащи инхалационни анестетици, разтвор на Рингер (поради in vitro несъвместимост); повишена чувствителност към препарата. TRETOQUINOL • Triquinol (Sopharma) - ампули 100 µg/1 ml. • Triquinol (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 3 mg. • Triquinol aerosol (Balkanpharma AD) - аерозол 15 ml. Фармакодинамика: Бронходилатиращо, свързано c възбуждане на бронхиалните b2- адренорецепторите. Показания: Бронхиална астма, астматичен бронхит, бронхиектазии. Приложение. При астматичен пристъп 5 к от разтвора за Инхалиране (0,3 ml 0,5%) се разреждат с 2 ml физиологичен разтвор. Инхалират се 3 до 4 пъти на ден с помощта на аерозолен апарат. Еднократната доза per inhalationem e 0,2 mg. Ампулите също се използват при астматичен пристъп. Те обикновено се инжектират подкожно или мускулно в доза от 0,1 до 0,2 mg. При тежък пристъп препаратът може да се приложи венозно в доза 50 до 100 (Ig, разреден до 20 ml c 5% глюкоза, или венозно капково (разреден с 500 ml 5% глюкоза). Орално той се назначава по 3-6 mg/8 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж.
Formoterol.
6.1.1.2. Неселективни b- адреномиметици EPINEPHRINE • Adrenalin (Sopharma) - разтвор в ампули 1 ml, съ държащи по 0,25, 0,5 и 1 mg адреналин. Фармакокинетика. В организма адреналинът се разгражда бързо от МАО, катехолоксигенметилтрансферазата и др. Фармакодинамика. Активира а- и b- адренорецепторите. Ефектите му до голяма степен съвпадат с тези, наблюдавани при стимулиране на симпатиковите нерви (табл. 6). Повишава вазомоторния тонус и свива съдовете на коремната област, кожата, лигавиците. Предизвиква хипертензия. Разширява коронарните и съдовете на скелетната мускулатура.
Действието на епинефрина върху b1адренергични-те рецептори води до усилване и учестяване на сърдечните контракции. Едновременно с това по рефлекторен път (във връзка с хипертензията) настъпва възбуждане на ядрата на блуждаещите нерви, влияещи потискащо върху сърцето; при по-силното им възбуждане могат да се предизвикат аритмии, които се отстраняват с атропин. Епинефринът разхлабва гладката мускулатура на бронхите и червата (забавя перисталтиката). На молекулно ниво b- ефектите му се дължат на активиране на ензима аденилатциклаза и синтезиране на сАМР (вж. фиг. 1.4). Епинефринът разхлабва детрузора на пикочния мехур, но свива сфинктера му, разширява зениците (поради съкращение на dilatator pupillae). Във връзка със съдосвиващото му алфа-адреномиметично действие образуването на вътреочната течност намалява и офталмотонусът се понижава. Епинефринът предизвиква хипергликемия, засилва тъканната обмяна и повишава кислородната консумация. Има слабо влияние върху ЦНС. Възбужда дихателния център. Показания: Пристъпи от бронхиална астма; анафилактичен шок; хипогликемична кома; адисонова болест; за удължаване действието на местните анестетици; локално — при капилярни кръвотечения, възпаления — ринити, конюнктивити; камерна асистолия и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При възрастни се инжектира подкожно - отначало 0,25 mg, а след това дозата може да се увеличи до 0,5—0,75 mg, рядко до 1 mg. Интракардиално (при камерна асистолия) се инжектира в доза 0,5— 1 mg. Венозно капково могат да се въведат не повече от 0,2 mg епинефрин. При "сърдечен арест" (внезапно спиране на сърдечната дейност) е показана електрическа дефибрилация на сърцето (200-400 Watt/s). При липса на ефект bolus венозно или интракардиално се инжектира епинефрин, калциев хлорид или калциев глюконат, разредни с физиологичен разтвор. За удължаване действието на местните анестетици епинефринът се добавя ех tempore в доза 1 к 0,1% разтвор/ml прокаинов или лидокаинов разтвор. Нежелани реакции: Палпитации, тахикардия, хипертензия, ритъмни нарушения, хипергликемия. Противопоказания: Артериална хипертония, изразена атеросклероза, захарна болест; отравяния с хлороформ, хлоретил, халотан, циклопропан*, хлоралхидрат; предшестваща употреба на фенотиазинови невролептици; вътрешни кръвоизливи.
Показания: Бронхиална астма, еластичен хроничен бронхит, емфизем, силикоза; бронхоспазъм по време на анестезия; за разширяване на бронхите при бронхография и бронхоскопия; пълен AV блок и аритмии при дигиталисова интоксикация; профилактично при синдрома на Morgani-Adams-Stokes; камерна асистолия (интракардиално). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Като антиастматично, респ. антиаритмично средство се инжектира при възрастни от 0,125 до 0,25 mg s.c. (i.m., i.v.). Нежелани реакции: Тахикардия, ксеростомия, тремор (изискващи намаляване на дозата). Противопоказания: Тахикардия, ИБС, хипертиреоидоза.
ISOPRENALINE* (Isoproterenol) (PRF C) - ампули 0,5 mg/1 ml. Фармакодинамика. Изопреналинът е неселективен b- адреномиметик. Разширява бронхите, усилва и учестява сърдечните контракции (без да повишава артериалното налягане), увеличава кислородната консумация, подобрява сърдечната проводимост при ритъмни нарушения, разширява коронарните съдове и тези на скелетната мускулатура, умерено разширява съдовете на коремната област, кожата, лигавиците (на носа), свива вените, потиска маточните контракции. Бронходилатиращият ефект на изопреналина е значително по-слаб от този на орципреналина.
EPHEDRINE • Ephedrinum hydrochloricum (Sopharma) - ампули по 10 mg/1 ml и 50 mg/1 ml; таблетки 50 mg. Има непряко адреномиметично (освобождава норадреналин от неговите депа), известно МАО-инхибиращо и слабо пряко адреномиметично действие. Неговият PRF е С. Ефедринът разхлабва гладката мускулатура на бронхите и храносмилателния тракт, възбужда ЦНС, вкл. дихателния център. Свива артериолите и повишава артериалното налягане. Може да предизвика тахифилаксия (вж. гл. 4.5.2)
ORCIPRENALINE (Metaprotcrenol) • Alupent (Zdravlje) - аерозол 20 ml. • Asthmopent* (Polfa) - ампули 0,5 mg/1 ml, аерозол 300 mg/20 ml и таблетки 20 mg. Фармакодинамика. Орципреналинът е неселективен b- адреномиметик. Разхлабва гладката мускулатура на бронхите. Проявява положителни ино-, хроно-, дромо- и батмотропен ефект. Повишава кислородната консумация. На молекулно ниво орципреналинът активира аденилатциклаза и натрупва в тъканите сАМР. Показания: Бронхиална астма, синдрома на Morgani-Adams-Stokes, сърдечен арест. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При астматичен пристъп орципреналинът се прилага per inhalationem или се инжектира подкожно, мускулно или бавно венозно на възрастни в еднократна доза 0,5—1 mg, а при по-големи деца - от 0,25 до 0,5 mg; при кърмачета - от 0,1 до 0,15 mg. Таблетките орципреналин се прилагат орално за продължителна поддържаща терапия в интервалите между отделните пристъпи на бронхиална астма в доза 10-20 mg, 3-4 пъти дневно за възрастни. При деца дозите ca: под 6 години - 5 mg 3-4 пъти на ден, над 6 години - 10 mg - 3-4 пъти на ден р.о. За лечение и профилактика на синдрома на Morgani-Adams-Stokes при възрастни орципреналинът се прилага в доза 10 mg 6-10 пъти на ден орално. При внезапно спиране на сърцето ("сърдечен арест") препаратът се инжектира бързо венозно и дори интракардиално от 0,25 до 0,5 mg. НЛР и противопоказания — вж. Isoprenaline.
6.1.1.3. Непреки адреномиметици
6.1.2. Фосфодиестеразни инхибитори (Метилксантини и техни производни) AMINOPHYLLINE • Aminofillin (LEK) - депо-таблетки 350 mg. • Euphyllin (Unipharm) - таблетки 100 mg. • Novphyllin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 100 mg. • Novphyllin (Sopharma) - ампули no 480 mg/2 ml i.m. и 240 mg/10 ml i.v. Представлява съединение на теофилина (80%) с етилендиамина (20%). Фармакодинамика. Аминофилинът има миотропно спазмолитично действие, свързано с блокиране на фосфодиестеразата и натрупване на сАМР. В резултат на това проявява бронходилатиращ ефект. Разширява периферните кръвоносни съдове и коронарните. Има положителен кардиоинотропен ефект, но повишава кислородната консумация. Засилва гломерулната филтрация и увеличава слабо диурезата. След i.v. приложение увеличава неколкократно броя на левкоцитите. Показания: Бронхиална астма, периферни съдови спазми, Левкопения. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Еднократната орална доза аминофилин за възрастни е 100-200 mg 2-4 пъти на ден. Мускулно се инжектира в доза 480 mg 1-2 пъти на ден, а венозно (бавно) - 240 mg/24 h. МЕД аминофилин за възрастни - 500 mg р.о. (i.m.); МДД - 1500 mg р.о. (i.m.). Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, сърцебиене, ортостатичен колапс. Противопоказания: Инфаркт на миокарда, коронаросклероза, екстрасистолна аритмия. THEOPHYLLINE • Afonilum retard (Knoll) - капсули по 250 и 375 mg. • Durofilin (Zdravlje) - капсули по 125 и 250 mg. • Theodyl (Lavipharm) - таблетки по 200 и 300 mg. • Theoplus 100 и 300 (Pierre Fabre) - таблетки съот ветно по 100 и 300 mg. • Theophylline (GlaxoSmithKline) -таблетки 100 mg. • Theotard (Unipharm) — депо-таблетки 300 mg. Фармакодинамика. Теофилинът има силен брон ходилатиращ ефект, свързан с инхибиране на фосфо диестеразата и натрупване на неразграден сАМР Показания: Бронхиална астма, хроничен бронхит, белодробен емфизем. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Депо-формите (капсули и таблетки) се назначават в доза от 250 до 375 mg/12 h. МДД теофиклин за възрастни е 1 g. Останалите лекарствени форми се прилагат орално през интервали от 8 h в зависимост от т. м. Еднократните дози ca следните: при т. м. <15 kg - 50 mg; от 15 до 30 kg - 100 mg; от 30 до 45 kg - 150 mg; >45 kg - 200 mg. Взаимодействия. Барбитурати, Carbamazepine, phenytoin, rifampicin и други ензимни индуктори могат да понижат серумните концентрации на Theophylline. Плазмената концентрация на Theophylline се повишава при ко-медикация с ензимни инхибитори (erythromycin, Флуорохинолони, ГКС, allopurinol, cime-
tidine, Propranolol, mexyletine, орални хормонални контрацептиви). Изопреналинът може да понижи теофилиновоте плазмени нива, но от друга страна той активира аденилатциклазата и потенцира бронходилатиращия ефект на теофилина. Предупреждения. Назначаването на една и съща ДД теофилин може да предизвиква различни реакции при отделните пациенти, поради: • по-бавно елиминиране при БНВ; • различни стойности на бъбречен клирънс на препа рата в зависимост от възрастта (особено при деца); • големи различия в скоростта на елиминиране при жени в репродуктивна възраст; • скъсено плазмен полуживот у пушачи, употребя ващи 20 цигари дневно; • удължено плазмен полуживот при пациенти при емащи едновременно с теофилина лекарства ензим ни инхибитори; • променлива чревна резорбцията на теофилин (за бавена нощем). Терапевтът трябва да да внимава особено при предписване на Theophylline на болни с придружаваща сърдечна или чернодробна недостатъчност. Не се препоръчва едновременен прием на препарата с други лекарства, съдържащи Theophylline. Нежелани реакции. Те ca дозо-зависими. Найчесто се съобщава за повръщане, безспокойство, безсъние, главоболие, учестяване на сърдечната и дихателната дейност, камерни аритмии, гърчове при деца, албуми-нурия. Тези НЛР ca по-чести при болни със сърдечно-съдови, бъбречни и чернодробни заболявания. При предозиране (серумни концентрации >20 µg/ml), води до засилване на нежеланите реакции. Противопоказания: Инфаркт на миокарда, коронаросклероза, екстрасистолна аритмия. VEPHYLLINE • Vephyllin (Unipharm) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика: Метилксантиново производ но с добре изразен миотропен бронходилатиращ ефект. Освен това проявява известен М-холинолитичен и Н1блокиращ ефект. Показания: Бронхиална астма, еластичен бронхит. Приложение: По 200 mg 2—3 пъти на ден. Нежелани реакции: Повръщане, апатия, главоболие, безсъние. Противопоказания: Остра сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, коронаросклероза, сърдечни ритъмни нарушения, тежка хронична сърдечна недостатъчност, бременност, деца <2 години.
6.1.3. М-холинолитици ATROPINE • Atropini sulfas (Sopharma) - ампули 0,1% 1 ml и колир 1% 10 ml. Атропинът е алкалоид, съдържащ се в различни видове на сем. Solanaceae. Той действа конкурентно с ацетилхолина по отношение на М-холинорецепторите, като ги блокира. Потиска секрецията на потните, слюнчените, стомашните и бронхиалните жлези.
Намалява тонуса на бронхиалната мускулатура (антиастматичен ефект), разхлабва гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, жлъчните и пикочоотводните пътища (спазмолитичен ефект). Под неговото влияние зениците се разширяват {мидриатичен ефект). Учестява сърдечния ритъм и засилва проводимостта на снопчето на His. Има PRF С (вж. гл. 7.7. 1). IPRATROPIUM • Atrovent (Boehringer Ingelheim) - аерозол във фла кони 15 ml (съдържащ 300 еднократни дози по 20 µg) и разтвори за инхалация по 2 ml. Фармакодинамика: М-холинолитично, бронходилатиращо. Показания: Бронхиална астма, астматични бронхити, дихателна недостатъчност, постоперативен бронхоспазъм. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При астматичен пристъп се инхалират 2-3 дози от аерозола (20 µg pro dosi). През 3 h инхалациите могат да се повторят. При хронични бронхоспастични заболявания ипратропиевият бромид се инхалира 3-4 пъти на ден по 1-2 дози. Нежелани реакции: Ксеростомия, мидриаза, парализа на акомодацията. Противопоказания: Глаукома, хипертрофия на простатата, стеноза на уретрата.
6.1.4. Антихистаминни средства 6.1.4.1. Мастоцитни протектори KETOTIFENE • Frenasma (Fournier) - сироп 20 mg/100 ml и таблет ки 1 mg. • Ketotifen (Balkanpharma AD) - гел 1% 40 g. • Ketotifen (Balkanpharma AD) - сироп 20 mg/100 ml. • Ketotifen "Pharmachim" (НИХФИ) - таблетки 1 mg. • Ketotifen "Sopharma" (Sopharma) - сироп 20 mg/ 100 ml и таблетки 1 mg. • Zaditen (Novartis Pharma) - сироп 20 mg/100 ml и таблетки 1 mg. Фармакодинамика. Кетотифенът стабилизира мастоцитните мембрани и освен това блокира H1рецепторите. Показания: Продължителна профилактика на бронхиална астма, алергичен ринит, кожни обриви. Приложение. На възрастни се прилага сутрин и вечер в доза по 1 mg орално. МДД кетотифен за възрастни е 4 mg. При деца >3 години се използват сиропите, които имат концентрация 0,02% (респ. 1 mg/5 ml). Те се прилагат два пъти на ден в следните еднократни дози: от 12 до 18 kg - по 2 ml сироп; от 19 до 25 kg - по 3 ml; от 26 до 35 kg - по 4 ml и >36 kg - по 5 ml. Нежелани реакции: Намаляване на вниманието, отпадналост, сънливост, ксеростомия, световъртеж. В този случай той трябва да се приема вечер (а през първите дни - в намалена доза). Противопоказания: Бременност, кърмене. NATRII CROMOGLYCAS (Sodium Cromoglycate) • Bicromat (Sopharma) - разтвор за инхалация 1% 2 ml в ампули; дозиран аерозол във флакони 15 g.
•
Bicromat (Balkanpharma AD) - капсули за инхала ция 20 mg. • Bicromat (НИХФИ) - колир 2% 10 ml. • Cromolyn (Orion) — прах за инхалация 20 mg. • Cusicrom (Cusi) — колир 4% 10 ml и назален спрей 4% 15 ml във флакони. • Intal (Fisons Pharmaceuticals) - капсули за инхала ция 20 mg. • Stadaglicin (Stada Arzneimittel) - колир 2% 10 ml. • Taleum (Egis) - дозиран аерозол във флакони 20 ml. Фармакокинетика. Има СПП 63-76% и t1/2 0,83 h. Не се Метаболизира. Излъчва се с урината и жлъчката в продължение на 24 h. Фармакодинамика. Предотвратява дегранулацията на мастоцитите. Това се дължи вероятно на вътреклетъчно повишаване на сАМР и на пряко Мембраностабилизиращо действие. Показания: Профилактика на различни форми на бронхиална астма, алергичен и вазомоторен ринити, алергичен конюнктивит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Ежедневно се инхалира по 1 капсула през 4-6 h, а при по-тежки случаи - през 3 h. МДД per inhalationem 8 капсули. Всяка капсула се поставя в турбоинхалатора по описан подробно в проспекта начин. Вместо капсули могат да се използват дозирани аерозолни форми. При всяко натискане на вентила те освобождават по 1 mg субстанция. Назалният аерозол Cusicrom се назначава по 1 впръскване в ноздрите от 3 до 4 пъти на ден. МДД 6 впръсквания. Терапевтичен ефект при алергичен ринит се наблюдава след 2 до 4 седмици. Коларите, съдържащи кромогликат-натрий, се използват при алергични конюнктивити. В болното око се поставя по 1 к/6 h. По време на терапията с колира, поради съдържанието на детергента бензалкониев хлорид, не трябва да се носят контактни лещи. Нежелани реакции: Локален дразнещ ефект върху фаринкса, пресипналост на гласа. Противопоказания: Остри астматични пристъпи или status asthmaticus. NEDOCROMIL SODIUM • Tilade mint (Rhone-Poulenc) - дозиран аерозол за инхалация във флакони, съдържащи съответно 56 и 112 еднократни дози по 2 mg. Фармакодинамика. Стабилизира мастоцитните мембрани. Показания: Поддържаща терапия при бронхиална астма. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Инхалира се в интервалите между притъпите. При деца над 2 години и възрастни дозата е 2 инхалации (=4 mg) 4 пъти на ден. ПД е два пъти по-малка. Терапевтичният ефект се проявява обикновено след 6-7 дневно лечение. Нежелани реакции: Кашлица, повръщане, болки в корема, Диспепсия, главоболие. 6.1.4.2. H 1 - блокери от I поколение AZATADINE (вж. гл. 3.1.1.1) AZELASTINE (вж. гл. 3.1.1.1) CALLERGIN (вж. гл. 3.1.1.1)
CHLORPHENIRAMINE (вж. гл. 3.1.1.1) CLEMASTINE (вж. гл. 3.1.1.1) CYPROHEPTADINE (вж. гл. 3.1.1.1) DIMENHYDRINATE (вж. гл. 3.1.1.1) DIMETINDEN (вж. гл. 3.1.1.1) DITHIADEN (вж. гл. 3.1.1.1) MEQUITAZINE (вж. гл. 3.1.1.1) PROMETHAZINE (вж. гл. 3.1.1.1) SYNPRAMINE (вж. гл. 3.1.1.1) 6.1.4.3. Н 1- блокери от II поколение CETIRIZINE (вж. гл. 3.1.1.1) EBASTINE (вж. гл. 3.1.1.1) LEVOCABASTINE (вж. гл. 3.1.1.1) LORATADINE (вж. гл. 3.1.1.1) TERFENADINE (вж. гл. 3.1.1.1)
6.1.5. Преднизолонови производни за инхалационно приложение BECLOMETASONE • Aldein (Schering-Plough) - дозиран назален аерозол, съдържаш, 200 еднократни дози. • Beclocort forte (Polfa) — аерозол 50 mg/10 ml. • Beclocort mite (Polfa) - аерозол 10 mg/10 ml. • Becloforte inhaler (Polfa) - дозиран аерозол във фла кони, съдържащи 200 дози х 250 µg. • Beclomet forte (Orion) - дозиран назален аерозол (еднократна доза 100 µg). • Beclomet nasal aqua (Orion) — дозиран назален аеро зол във флакони по 10 ml, съдържащи 200 дози х 50 µg. • Becotide (GlaxoWellcome) - дозирани инхалатор ни аерозоли във флакони, съдържащи съответно 200 дози х 50 µg, 200 дози х 250 (Ig и 80 дози х 250 µg. • Becotide 100 rotadisk (GlaxoWellcome) - 120 дози х 100 µg. • Becotide 200 rotadisk (GlaxoWellcome) - 120 дози х 200 µg. • Beconase aqueous nasal spray (GlaxoWellcome) - до зиран назален аерозол във флакони, съдържащи съ ответно по 100 и 180 дози х 50 µg. • Rino Clenil (Chieisi Pharmaceutici) - назален спрей 30 ml. Фармакодинамика. Хлорсъдържащо преднизолоново производно със силен противовъзпалителен и антиалергичен ефект, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А . Показания: В интервалите при бронхиална астма главно при болни, неподдаващи се на лечение с бронходилататори. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При възрастни се правят 2 инхалации (100-250 µg) 3-4 пъти на ден, а при деца - 1-2 инхалации 2—3 пъти на ден. МДД беклометазон за възрастни — 1 mg, а за деца под 12 год. — 0,5 mg. НЛР и противопоказания — вж. Budesonide. BUDESONIDE • Apulein (Gedeon Richter) - крем и унгвент 0,025% по 15 g.
•
Neo-Reactive (Laboratories Cusi) - дозиран назален аерозол във флакони 0,1% 10 ml, съдържащ 200 дози по 100 jug. • Pulmicort Turbuhaler (Boehringer Ingelheim) - до зиран аерозол за инхалация, съдържащ 200 дози по 0,1 mg. • Pulmictan (Cusi) - дозиран аерозол във флакони 0,4% 5 ml за възрастни (съдържащ 100 инхалатор ни дози по 200 (Ig) и 0,1% 5 ml за деца (съдържащ 100 дози по 50 µg). • Rhinocort aqua (Astra) - назален аерозол във фла кони по 10 ml (съдържащ 200 дози по 50 |ig). Фармакодинамика: Нехалогенирано преднизолоново производно със силна антиалергична и противовъзпалителна активност, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2. Показания: Бронхиална астма (ако лечението с бронходилататори е неефективно) и алергичен ринит; атопични дерматити, псориазис, екзема. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни се назначава per inhalationem по 200 µg/12 h, респ. по една апликация сутрин и вечер. МДД будезонид за възрастни е 1,6 mg (респ. 2 инхалации 4 пъти на ден). В случаите, при които е налице обилна мукозна секреция от бронхите, препаратът се прилага заедно с орални ГКС в продължение на 714 дни. При деца будезонидът се назначава от 50 до 200 µg/12 h. МДД per inhalationem за деца е 400 (Ig. Препаратът Neo-Rinactive се прилага per nasi сутрин и вечер в доза 100 µg. МДД per nasi 400 (Ig. Кремът и унгвентът Apulein се използват при екземи и псориазис. Те се нанасят в тънък слой върху поразените кожни участъци от 1 до 2 пъти на ден. Системни НЛР: Дрезгав глас, сухост на гърлото и носа, гъбични инфекции (в устната кухина, фаринкса, ларинкса), кихане. При свръхчувствителност към препарата ca наблюдавани бронхоспастични явления, които се отстраняват с b2- адреномиметици. При предозиране се развиват отоци и facies lunata, изискващи лечение с калийсъхраняващи диуретици. Противопоказания: Туберкулоза, вирусни и/или гъбични инфекции на дихателните пътища. FLUNISOLIDE • Inhacort (Boehringer Ingelheim) - дозиран аерозол за Инхалиране във флакони 0,5% 6 ml, съдържащ 120 дози по 0,25 mg. • Syntaris nasal (Syntex) - назален аерозол във фла кони по 24 ml. Фармакодинамика: Халогениран преднизолонов ГКС с мощно противовъзпалително и антиалергично действие, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2 Показания: В интервалите между пристъпите при бронхиална астма. Приложение. По една инхалация сутрин и вечер. МДД 4 инхалации. НЛР и противопоказания — вж. Budesonide. FLUTICASONE • Cutivate (GlaxoSmithKline) - крем от 0,005% и 0,05% по 15, 30 и 100 g. • Flixonase (GlaxoSmithKline) - дозиран воден 0,05% назален аерозол, съдържащ 120 дози по 0,05 mg.
•
Flixotide 25 inhaler (GlaxoSmithKline) - дозиращ инхалатор, който освобождава 25 µg флутиказон пропионат на едно впръскване. • Flixotide 50 inhaler (GlaxoSmithKline) - дозиращ инхалатор, който освобождава 50 µg флутиказон пропионат на едно впръскване. • Flixotide 125 inhaler (GlaxoSmithKline) - дозиращ инхалатор, който освобождава 125 µg флутиказон пропионат на едно впръскване. • Flixotide 250 inhaler (GlaxoSmithKline) - дозиращ инхалатор, който освобождава 250 µg флутиказон пропионат на едно впръскване. • Flixotide Accuhaler/Diskus (GlaxoSmithKline) - фор мовано устройство от пластмаса, съдържащо пла ка с 60 равномерно разположени блистера, всеки от които съдържащ смес микрофин флутиказон пропионат (25 µg, 50 µg, 125 µg или 250 µg) и лак тоза с по-големи частици. Фармакодинамика: Флуориран преднизолонов ГКС от III група с мощно противовъзпалително и антиалергично действие, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2. Показания. Flixotide се прилага per inhalationem в интервалите между пристъпите при бронхиална астма. Flixonase — назален спрей е показан за профилактика и лечение на сезонни алергични ринити, вкл. сенна хрема и целогодишен ринит (вж. гл. 20.3.3.2). Cutivate - крем е показан при при екзема (атопична, детска, дискоидна), prurigo nodularis, псориазис (с изключение на сквамозните форми), невродерматози (lichen simplex, lichen ruber planus и др.), себореен дерматит, дискоиден lupus erythematodes (вж. гл. 18.9.3). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инхалационната доза Flixotide за възрастни и деца над 16 години варира от 0,1 до 1 mg/12 h. Всяка доза се дава най-малко в две инхалации. МДД Flixotide за възрастни е 2 mg. При деца над 4 години се предписва в доза от 50 до 100 Mg/12 h. Терапевтичният ефект се проявява след 4-7 дни. Указания на фирмата-производител за употреба) носене на Акухалер /Дискус: • Извадете Вашия Акухалер/Дискус от кутията му. • Вашият Акухалер/Дискус ще бъде в затворено положение. • Новият Акухалер/Дискус съдържа 60 дози от Ва шето лекарство. Дозовият индикатор ще Ви показ ва колко дози ca останали. • Всяка доза е внимателно измерена и защитена от замърсяване. Той не изисква поддръжка и не се презарежда. • Дозовият индикатор на горната страна на Вашия Акухалер/Дискус ви показва колко дози ca останали. Номерата от 5 до 0 ca червени, за да Ви предупре дят, че ca останали само няколко дози. Когато ще използвате Акухалер/Дискус следвай те показаните четири стъпки: • Първо отворете. • Второ плъзнете буталото. • Трето инхалирайте. • Четвърто затворете. Преди да инхалирате дозата спазвайте следните правила: • Дръжте Акухалер/Дискус далеч от устата си. Изди шайте, колкото можете.
• Притиснете мундщука към устните си. Вдишайте силно и дълбоко през Акухалер/Дискус, а не през носа си. • Отстранете Акухалер/Дискус от устата си. • Задръжте дишането си за около 10 секунди или толкова, колкото можете. • Издишайте бавно. • След това, за да затворите Вашия Акухалер/Дискус, поставете палеца си върху вдлъбнатината за пръс та и я приплъзнете към Вас до край. Когато затво рите Акухалер/Дискус, той щраква. Буталото се връща автоматично в неговото първоначално по ложение и се зарежда. • Пазете сух Вашия Акухалер /Дискус. Пазете го в зат ворено положение, когато не се употребява. • Никога не издишвайте през Вашия Акухалер/ Дискус. • Плъзгайте буталото само когато сте готови да инхалирате. • Не превишавайте предписаната доза. • Пазете Акухалер/Дискус от достъп на деца. Нежелани реакции: При някои пациенти се разви ва кандидоза на устата и гърлото. Препоръчва се изплакване на устата с вода след всяко Инхалиране. Симп томатичната кандидоза може да бъде лекувана с ло кално действащи противогъбични препарати, дока то продължава лечението с инхалаторен флутиказон пропионат. Сравнително рядко флутиказонът може да предизвика дисфония. В тези случаи може да помогне изплакването на устата с вода веднага след инхала цията. След инхалаторното приемане на предписаната доза може да се развие парадоксален бронхоспазъм с увеличаване на хриптенето. В този случай трябва да се използва бързодействащ инхалаторен бронходилататор от групата на селективните b2- адреномиметици. Лечението с флутиказон трябва да бъде прекратено и да се назначи алтернативно лечение. Има единични съобщения за развитие на кожни реакции на свръхчувствителност при някои пациенти. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или някой от от компонентите му. TRIAMCINOLONE • Azmacort (Rhone-Poulenc Rorer) - дозиран прахо образен аерозол за Инхалиране във флакони по 20 g, съдържащи 240 еднократни дози по 100 µg. • Ftorocort (Gedeon Richter) - унгвент 0,1% 15 g. • Polcortolon (Thriamcinolone Acetonide) (Polfa) - крем и унгвент 0,1% 15 g; таблетки 4 mg. Фармакодинамика: Флуориран преднизолонов ГКС от II група с умерена противовъзпалителна, антиалергична и противосърбежна активност и t1/2 300min. Показания: Артрити, бронхиална астма, серумна болест, pruritus, уртикария, остра левкемия, болест на Ходчкин, erythema diffusa, псориазис, екземи и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Орално се предписва след хранене в ДД 8-20 mg до поява на терапевтичния ефект, след което се намалява с по 2 mg през 2-3 дни до необходимата ПД. На възрастни препаратът Azmacort се назначава в интервалите при бронхиална астма по 2 инхалации 3 до 4 пъти на ден. МДД 16 инхалации (= 1,6 mg) за възрастни.
На деца от 6 до 12 години се Azmacort се предписва по 1 инахалация 3—4 пъти на ден. Унгвентът или кремът се нанасят в тънък слой върху засегнатия кожен участък 2—3 пъти на ден. При псориазис е необходима и оклузивна превръзка. НЛР и противопоказания - вж. вж. Clobetasone.
6.1.6. Средства, повлияващи цинковата обмяна ZINCI ASPARTAS • Oxyrich (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 50 mg. • Pharmazinc (Център за биогенни стимуланти) - таб летки 35 mg. Цинковите йони влизат в състава на около 70 ензима от групата на т. нар. металоензими (карбоанхидраза, алкална фосфатаза, оксиредуктази, хидролази, изомерази, алкохолдехидрогеназа и др.). При хронична дихателна недостатъчност се препоръчва т. нар. пулсово лечение с цинков аспартат: 50 mg/8 h в десет последователни дни, пауза от 20 дни и отново 50 mg/8 h в продължение на 10 дни. Не се препоръчва прилагането на цинков аспартат без паузи, както и повече от 3 месеца (вж. гл. 12.9). ZINCTERAL (Polfa) - филм-таблетки 200 mg. В 1 филм-таблетка има 200 mg цинков сулфат. Цинкът изпълнява важна роля в синтезата на ДНК, РНК и инсулина, а също в метаболизма на протеините и липидите. Той стимулира Т-лимфоцитите. Увеличава транспортния капацитет на хемоглобина. При ХОББ цинковият сулфат се назначава орално преди хранене по 200 mg/8 h (вж. гл. 12.9).
6.1.7. Левкотриенови блокери (левкотриенрецепторни антагонисти) MONTELUKAST • Singulair (MSD) - филм-таблетки 10 mg и таблетки за дъвчене 5 mg. Фармакодинамика. Избирателно блокира цисте-
шшл-левкотриеновите рецептори в дихателните пътища, с които се свързват левкотриените С4, D4 и Е4, участващи в Патогенезата на бронхиалната астма. Показания: Бронхиална астма (включително Фармакогенна). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При деца >15 години и възрастни се назначава в ДД 10 mg в един орален прием вечер преди лягане. На деца от 6 до 14 години се предписват таблетките за дъвчене (по 5 mg/24 h) също вечер преди лягане. Взаимодействия. При ко-медикация с (3 -агонисти се наблюдава адитивен ефект. Едновременното приложение на Singulair с ГКС намалява ДД и страничните ефекти, предизвикани от ГКС. Нежелани реакции: Главоболие в около 10% от случаите; при 1-10% - замаяност, умора, фебрилитет, обриви, Диспепсия, зъбни болки, гастроентерит, диария, гадене, коремни болки, кашлица, назална конгестия, ларингит, фарингит, грипоподобни явления.
Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. ZAFIRLUKAST • Accolate (Astra Zeneca) - филм-таблетки 20 mg. Фармакокинетика. Има СПП >99%, екстензивен чернодробен метаболизъм при участие на цитохром Р450 CYP 2C и t1/2 3 h. Фармакодинамика: Антиастматично, свързано с блокиране левкотриенергичните D4- и Е4-рецептори. По този механизъм завирлукаст предотвратява едемогенното и бронхоконстриктивното действие на левкотриените. Показания: За профилактика и хронично лечение на бронхиална астма при деца >12 години и възрастни. Клиничният опит при БНВ е ограничен. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, по 20 mg/12 h. Взаимодействия. Zafirlukast е цитохром Р450 С29 и ЗА4 изоензимен инхибитор, поради което засилва ефектите на аспирина и варфарина*. При ко-медикация с еритромицин, терфенадин или теофилинови препарати, а също у тютюнопушачи неговото действие намалява. Нежелани реакции: Главоболие (>10% от случаите), замаяност, треска, гадене, диария, коремни болки, повръщане, миалгия, обща слабост, повишение на серумните трансаминази, хематоми, повишена склонност към кървене, Тромбоцитопения, гранулоцитоза. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, бъбречно или чернодробно увреждане.
6.1.8. Комбинирани антиастматични средства ASTHMA CIGARETTAE (Sopharma) - 20 броя цигари. Фитопрепаратът съдържа Folia Stramonii, Folia Belladonnae, Folia Melissae и калиев нитрат. В процеса на пушене препаратът освобождава скополамин, атропин и хиосциамин, които заедно с калиевия нитрат (донор на азотен оксид) действат бронходилатиращо. Биологично активните вещества на Folia Melissae имат слаб седативен ефект. Препоръчва се преди и по време на астматичен пристъп да се изпушва по една цигара. BERODUAL (Boehringer Ingelheim) - дозиран аерозол във флакони по 15 ml. Всяка еднократна доза съдържа 50 µg фенотерол и 20 µg ипратропиум. Препаратът се инхалира 2-3 пъти на ден при пристъпи от бронхиална астма. При тежки пристъпи се препоръчват две последователни инхалирания и ако те нямат ефект, след 5 min процедурата се повтаря. BEPASTHMIN (Sopharma) - филм-таблетки. В 1 таблетка има 100 mg теофилин, 20 mg ефедрин, 20 mg Папаверин, 10 mg фенобарбитал и 10 mg Extr. Belladonnae. Приема се при бронхиална астма и спастичен бронхит. Дозата за възрастни е 1 таблетка 2-3 пъти на ден. DITEC (Boehringer Ingelheim) - дозиран аерозол във флакони по 10 ml.
В 10 ml Ditec има 200 еднократни дози. В 1 инхалационни доза се съдържат фенотерол 0,05 mg и кромогликат динатрий 1 mg. Фармакодинамика. Представлява комбиниран антиастматичен препарат с бронхолитично и антиалергично действие. Фенотеролът е агонист на b2- рецепторите в бронхите, който активира аденилатциклазата и увеличава биосинтезата на сАМР. Последният стимулира калциевата помпа и понижава концентрацията на калций в миофибрилите. Кромогликатът има мембраностабилизиращо действие върху мастоцитите и предотвратява тяхната дегранулация. Показания: Дихателна недостатъчност при хронични заболявания на дихателните пътища, особено у деца; бронхиална астма; хроничен обструктивен бронхит със или без емфизем. Приложение. При възрастни и деца над 6 години се инхалират по 2 дози 4 пъти дневно, а при деца от 4 до б години — по 1 доза 4 пъти дневно през равни интервали. Преди всяко използване флаконът се разклаща и след всяко вдишване неговата основа се натиска, за да се освободи една мерителна доза. За профилактика на астматични пристъпи 30 min преди предполагаемия контакт с алергена или физическото натоварване се инхалират 2 дози от препарата. Антиастматични лекарства със сходен механизъм потенцират действието на Ditec. Нежелани реакции: Тремор на пръстите, безпокойство, тахикардия, световъртеж, главоболие, хипокалиемия, кашлица, алергични реакции (кожни обриви, оток на кожата и лигавиците, артериална хипотензия, много рядко - парадоксален бронхоспазъм). Противопоказания: Хипертиреоидизъм, пресен сърдечен инфаркт, клапни пороци, тахиаритмия, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, недостатъчно контролиран захарен диабет, бременност (главно в дните около очаквания термин, поради токолитичната активност на фенотерола), повишена чувствителност към препарата. При предозиране се използват бета-блокери. SERETIDE DISKUS ACCUHALER (GlaxoSmithKline) — три различно дозирани инхалаторни устройства, отляти от пластмаса, съдържащо лента от фолио с по 28 или 60 равномерно разположени блистера. Инхалаторните устройства освобождават еднократна доза прах за инхалация. Всеки блистер представлява комбинация от салметерол и флутиказон, както следва: • а) салметерол 50 µg и флутиказон 100 µg; • б) салметерол 50 µg и флутиказон 250 µg; • в) салметерол 50 µg и флутиказон 500 jag. Фармакодинамика. Салметеролът е селективен b2адреномиметик. Флутиказонът е ГКС със силен противовъзпалителен и антиалергичен ефект. Показания: Пациенти, страдащи от бронхиална астма, лекувани с продължително действащи b- агонисти и инхалаторни ГКС в ефективна поддържаща дозировка; пациенти със клинични данни за обструкция, които в момента прилагат инхалаторно ГКС; пациенти, които редовно прилагат лечение с бронходилататор и се нуждаят от инхалаторни ГКС. Приложение: При възрастни и деца > 12 години се назначава по 1 инхалация 2 пъти дневно от блисте-
рите б) или в), а при деца > 4 години - по 1 инхалация от блистерите, съдържащи 50 µg салметерол и 100 µg флутиказон 2 пъти дневно. Лечението не трябва да се прекъсва внезапно. Предупреждения. Лечението на обратимите обструкции на дихателните пътища трябва да следва стъпаловидна програма и е необходимо повлияването на пациента да се контролира както клинично, така и чрез функционални изследвания на дихателната функция. Seretide Diskus не е предназначен за купиране на остър астматичен пристъп, при който трябва да се използва на бързо- и краткодействащ бронходилататор (напр. салбутамол). Необходимо е пациентите да бъдат съветвани да разполагат с такова облекчаващо средство по всяко време. Увеличената нужда от краткодействащи бронходилататори за купиране на астматичните симптоми всъщност подсказва влошаване на контрола върху бронхиалната астма. Рязкото и прогресивно влошаване на контрола на астмата потенциално е животозастрашаващо състояние и пациентът трябва да бъде консултиран от алерголог. В този случай следва да се обмисли увеличаване на дозировката на ГКС. Там където Seretide в досегашната дозировка не е осигурил адекватен контрол върху протичането на обратимите обструктивни белодробни заболявания пациентът също трябва да се консултира със специалист. В случай на нужда трябва да се назначи допълнително ГКС лечение и антибиотич-но лечение (ако има данни за инфекция). В редки случаи инхалаторната терапия може да провокира изявата на латентни еозинофилии (напр. синдром на Churg - Strauss). Такива състояния обикновено се свързват с редукцията или прекратяването на лечение с орални ГКС. Подобно на другите инхалаторни лекарства, съдържащи ГКС, Seretide трябва да се прилага внимателно при пациенти с активна или латентна белодробна туберкулоза. Seretide трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тиреотоксикоза. В много редки случаи се съобщава за развитие на глаукома след приложение на инхалаторни ГКС. При преминаването на пациента към терапия със Seretide трябва да се внимава, особено ако има съмнения за влошена надбъбречна функция вследствие предходно лечение със системен ГКС. Положителният ефект на инхалаторно приложения флутиказон трябва да намали нуждата от орални ГКС, но при пациентите, преминаващи от орални към инхалаторни ГКС, рискът от изчерпан адренален резерв може да остане за значителен период от време. Пациентите, които в миналото ca се нуждаели от спешно лечение с високи дози ГКС, също ca изложени на този риск. Възможността за остатъчно изчерпване трябва да се отчита винаги при спешни или планови манипулации, свързани със стрес. Често степента на изчерпване на адреналните депа изисква консултация със специалист преди да се пристъпи към планова манипулация. Нежелани реакции: Афония, дразнене в областта на гърлото, главоболие, палпитации. При продължително приложение е възможно временно да се потисне надбъбречната функция или да се развие монилиаза.
Противопоказания: Повишена чувствителност към Seretide; белодробна туберкулоза; микози.
6.1.9. Други антиастматични средства FENSPIRIDE • Eurespal (Servier) - дражета по 80 mg и сироп 0,2% 150 ml. Фармакодинамика: H1-блокиращо и миотропно бронходилатиращо, а във високи дози -противовъзпалително. Намалява спазъма и отслабва възпалителната реакция в бронхите. Показания: Бронхиална астма, хронични бронхити, трахеобронхити, ринофарингити, отити, синуити, сенна и Алергична хрема; дихателни смущения при рубеола, коклюш, грипоподобни заболявания. Приложение. Предписва се орално в началото на храненето с малко вода. На възрастни се назначава по 80 mg 2-3 пъти на ден. При деца се използва 0,2% сироп, който съдържа 2 mg/ml субстанция. ДД фенспирид за деца над 2 години е 4 mg/kg (= 2 ml/kg), разделена в три приема. Нежелани реакции:.Повдигане, епигастралгия, сън ливост; рядко - тахикардия. Противопоказания: Бременност, лактация, повишена чувствителност към фенспирид.
6.2. Средства, прилагани при влажна кашлица 6.2.1. Муколитици 6.2.1.1. Цистеинови производни ACETYLCYSTEINE • ACC 100 и 200 (HEXAL) - гранули по 100 и 200 mg в сашети. • ACC 200 и 600 (HEXAL) - ефервесцентни таблетки по 200 и 600 mg. • Acetylcystein (Stada Arzneimittel) - таблетки по 100, 200 и 600 mg. • Acetylcystein (Wolff) - ефервесцентни таблетки по 200 и 600 mg. • Mucomist (Mead Johnson) - разтвор за Инхалиране 20% 2 ml. • Vaden (HELP) - суспензия 4% 120 ml (40 mg/ml). Фармакодинамика: Производно на цистеина със свободна SH- група, която разкъсва дисулфидните връзки в молекулата на мукопротеините на бронхиалния секрет и разцепва двете вериги на ДНК. Показания: Муковисцидоза, за лизиране на мукозни секрети при бронхити, трахеобронхити, пневмонии, белодробни усложнения след операции, за диагностично изследване на бронхите; остра парацетамолова интоксикация. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Разтворът в ампулите се инхалира от 2 до 5 ml 5—20% 2—4 пъти на ден. В първите дни на лечението препаратът втечнява бронхиалния секрет, увеличава неговия обем и улеснява експекторацията, а през следващите дни подсушава бронхиалната лигавица.
При състояния след трахеотомия той може да се инстилира през интервали от 1 до 4 h в доза 1-2 ml 10% разтвор. Орално се прилагат таблетките и гранулите, след като предварително се разтворят в 150 ml вода. Дозата за възрастни и деца над 6 години е 200 mg от 2 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Повдигане, ринит, стоматит, бронхоспазъм (при болни с бронхиална астма). Противопоказания: Терапия с Макролиди и тетрациклини. AMBROXOL • Ambroxol K (Linden) - прах 3 g и сироп 100 ml. • Mucosolvan (Boehringer Ingelheim) - ампули 15 mg/ 2 ml; сироп 100 ml и таблетки 30 mg. • Solvolan (KRKA) - сироп 100 ml и таблетки 30 mg. • Tabcin (Bayer) - ефервесцентни таблетки 30 mg и сироп 100 ml. Концентрацията на сиропите е 0,3%, респ. 3 mg/ml субстанция. Фармакодинамика. Представлява фармакологично активен метаболит на бромхексина. Повишава активността на серомукоидните бронхиални жлези, пневмоцитите и цилиарния епител. Нормализира физикохимичните свойства на бронхиалния секрет. Стимулира образуването и секрецията на ПАВ (сърфактанти) и подобрява активността на ресничестия епител в бронхите. Подобрява вентилацията на дисталните части на белите дробове. Подобрява отхрачването, намалява задуха и облекчава дишането. Показания: Респираторни заболявания, протичащи с кашлица и експекторация на вискозен бронхиален секрет, като остър трахеобронхит, пневмония, хроничен бронхит, бронхиална астма, емфизем на белите дробове, бронхиектазии, грип. Приложение. На възрастни и деца над 14 години амброксолът се предписва орално по 15 или 30 mg/8 h. За деца от 6 до 14 години дозировката е 5 ml сироп/8 h; 3 до 5 години - 2,5 ml/8 h и 1 до 2 години - 2,5 ml/12 h. Мускулно или венозно амброксолът се прилага в два пъти по-ниски еднократни дози. Нежелани реакции: Повръщане, диария, Диспепсия, главоболие. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, тежки бъбречни и чернодробни увреждания, първите три гестационни месеца, кърмене. BROMHEXINE • Bisolvon (Boehringer Ingelheim) - ампули 4 mg/2 ml; разтвор 80 mg/40 ml и таблетки 8 mg. • Bromhexin (AWD) - дражета 4 mg. • Bromhexin (Balkanpharma AD) - дражета no 4 и 8 mg. • Bromhexin "Sopharma" (Sopharma) - ампули 2 mg/ 2 ml; разтвор 80 mg/40 ml и сироп 100 mg/125 ml. • Bromhexin (Berlin-Chemie) - дражета 8 mg и раз твор 100 ml. Фармакодинамика. Бромхексинът е производно на цистеина. Муколитичният му ефект се дължи на деполимеризиране на мукополизахаридните вериги на бронхиалния секрет до гликопротеини, в резултат на което техният вискозитет намалява. Показания: Хронични бронхити, пневмокониоза, бронхиектазии.
Приложение. На възрастни орално се прилага по 8 mg (1 таблетка или 4 ml 0,2% разтвор) 3 пъти на ден. Разтворът може да се инхалира след разреждане с дестилирана вода в съотношение 1:1 в доза 2 ml 2-3 пъти на ден. При тежки случаи препаратът се инжектира подкожно или мускулно по 4 mg 1-3 пъти на ден. При деца се използват сиропите с концентрация 0,2%, респ. 2 mg/ml. Те се предписват орално 3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 12 месеца - по 10 к 0,2% разтвор; от 2 до 5 години - 20 к; от 6 до 10 години - 2 ml; над 10 години — по 4 ml или по 2 дражета от 4 mg. Нежелани реакции: Стомашно-чревни разстройства и изпотяване с преходен характер. EPRAZINONE • Mucitux (Riom Labs) - свещички по 50 и 100 mg и таблетки 50 mg. • Mukolen (KRKA) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика: Муколитично (вж. Bromhexin). Показания: Кашлица, свързана с КГДП; пневмония, бронхиална астма, хронични бронхити. Приложение: По 2-3 таблетки, респ. свещички/24 h. Нежелани реакции: Анорексия, повдигане, парене в епигастриума. Противопоказания: Бременност, лактация. MESNA • Mistabron (Union Chimique Beige) - разтвор 20% 3 ml в ампули. • Mistabron (Polfa) - разтвор 30% 2 ml в ампули. • Uromitexan (ASTAM) - филм-таблетки по 400 и 600 mg. Фармакодинамика. Препаратът съдържа SH- група в молекулата си. Деполимеризира гликопротеините на бронхиалния мукус и намалява вискозитета им. Показания: Белодробни заболявания, свързани с натрупване на слуз в дихателните пътища: муковисцидоза, бронхиална астма, астматичен бронхит, белодробн емфизем, бронхиектазии, ателектаза на белите дробове. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Per inhalationem или локално чрез вътребронхиална инстилация. Ампулите се отварят ех tempore, тъй като на въздуха препаратът бързо се инактивира. Инхалациите на Mesna се извършват със специален инхалатор от стъкло или пластмаса, в който се поставят 1-2 ампули от препарата, неразреден или разреден в отношение 1:1 с дестилирана вода или физиологичен разтвор. В един ден се правят от 2 до 4 инхалации. Лечебният курс продължава 2-24 дни. Mesna може да се прилага едновременно с бронходилататори, ГКС, антибиотици и други лекарства, но без да се смесва с тях в един и същ инхалатор. Вътребронхиалното вливане на препарата чрез инстилации се осъществява с помощта на ендотрахеална тръба или трахеална канюла и се повтаря през 1 h, докато секретите се втечнят и отделят напълно. Mesna се инстилира в доза 1-2 ml, разтворени в равни части дестилирана вода или физиологичен разтвор. При максиларен синуит в почистения синус се инстилират 2-3 ml неразреден препарат. Тази процедура се повтаря в продължение на 2-3 дни.
Mesna се прилага орално за предотвратяване дразнещия ефект на метаболитите на циклофосфамида (особено акролеин) върху уротела. Сулфхидрилните групи, които освобождава препаратът, се свързват с акролеина в стабилен тиоетер, който е нетоксичен за уротела. Интервалите между приемането на Mesna и циклофосфамида не трябва да ca по-големи от 4 h. Дозата на Mesna в такива случаи представлява 20% от тази на циклофосфамида. Нежелани реакции: Дразнеща кашлица, бронхоспазъм, парене под гръдната кост при Инхалиране на неразреден препарат. При болни от бронхиална астма препаратът трябва да се прилага под лекарски контрол в болнични условия. При инхалация е необходимо да се пазят очите. Противопоказания: Бронхиална астма без секрети в бронхиалното дърво, повишена чувствителност към аерозолната форма на препарата, силно изтощени пациенти (които не ca в състояние да експекторират).
6.2.1.2. Протеолитични ензими Протеолитичните ензими се прилагат per inhalationem. Те разграждат белтъчните съставки на некротизиралите тъкани, фиброзните и гнойните ексудати, без да увреждат интактните тъкани, тъй като последните съдържат Протеолитични инхибитори. Комбинирането на ензимни препарати с антибактериални средства при болни с остър белодробен абсцес повишава чувствителността на микробната флора на бронхиалното дърво към Противомикробните средства. При използване на Протеолитични ензими съществува риск от развитие на алергични реакции. DEOXYRIBONUCLEASE • Pulmozyme (Roche) - разтвор за Инхалиране в ам пули 2500 UI (=2,5 mg). Съдържа човешка рекомбинантна деоксирибонуклеаза (1000 UI/ml, респ. 1 mg/ml). Фармакодинамика: Хидролизира ДНК в бронхиалния секрет и намалява неговата еластичност. Показания: Белодробна муковисцидоза (кистозна фиброза). Приложение. Инхалира се с помощта на небулизатор в доза 2,5 mg. Нежелани реакции: Уртикария, фарингит, ларингит, влошаване на дишането поради засилване на експекторацията. Противопоказания: Свръхчувствителност към деоксирибонуклеаза, бременност, кърмене. 6.2.1.3. Други муколитици GUAIFENESIN • Coldrex broncho (GlaxoSmithKline) - сироп 2% във флакони 160 ml (100 mg/5 ml). • Resyl (Zyma) - сироп 2% 200 ml. Фармакодинамика. Намалява повърхностното нап режение и адхезивните свойства на бронхиалните секрети, понижава техния вискозитет и улеснява ева куацията им през дихателните пътища. Показания: КГДП, съпроводени с продуктивна кашлица. Заедно с псевдовефедрина влиза в състава на комбинирания препарат Sudafed expectorant.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва се орално. Дозите за възрастни ca 200-400 mg през 4 h. На деца от 6 до 12 години се предписва орално по 100-200 mg, а от 3 до 6 години - по 50 до 100 mg през 4 h. В 5 ml, респ. 1 чаена лъжичка сироп има 100 mg субстанция. Взимодействия. Един от метаболитите на гуаифенезин може да промени цвета при лабораторно определяне на 5-хидроксииндолоцетна киселина и ванилбадемовата киселина в 24-часова урина. Установено е, че 200 mg гуаифенезин удължава активираното парциално тромбопластиново време и намалява адхезията на тромбоцитите у възрастни доброволци, въпреки че не е наблюдаван ефект върху времето на кървене при нормални здрави доброволци или болни от хемофилия. Нежелани реакции (с честота 1 до 10%): Замаяност, главоболие, обриви, повръщане, гастралгия. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата.
6.2.2. Отхрачващи изгонващи средства Към отхрачващите изгонващи средства се отнасят растителни дроги, съдържащи: • сапонини: Radix Saponariae, Radix Primulae, Herba Thermopsidis и др. • алкалоиди: Radix Ipecacuanhae. RADIX PRIMULAE У нас най-често под форма на инфуз (1:30) се използват корени на игликата (Radix Primilae). Те се включват в състава на различни Отхрачващи микстури. Сапонините, които съдържа дрогата, дразнят рецепторите в стомашно-чревната лигавица и рефлекторно чрез n. vagus засилват бронхиалната секреция, улеснявайки отхрачването. Във високи дози, превишаващи около 10 пъти експекториращата доза, също по рефлекторен механизъм сапонините имат еметичен ефект. При кърмачета, малки деца и болни от язвена болест използването на корените от игликата е противопоказано.
6.2.3. Отхрачващи втечняващи средства След орално приложение йодните соли се излъчват през лигавицата на дихателните пътища и предизвикват хиперемия. Увеличават и втечняват бронхиалните секрети. Нормализират бронхиалния тонус. AMMONII CHLORIDUM - прах. Фармакокинетика/фармакодинамика. Приет орално, амониевият хлорид се екскретира през бронхиалната лигавица като амониев карбонат. Засилва бронхиалната секреция и втечнява храчките. Част от препарата се екскретира с урината. Приложение. Приема се орално под форма на воден разтвор в комбинация с други Отхрачващи средства. Дозата за възрастни е 200-500 mg през 2-3 h. На деца се предписва по 1 чаена лъжичка 0,5-5% разтвор/ 8 h. За инхалация се използват 1-3% разтвори. За подкиселяване на урината препаратът се назначава в ДД от 4 до 8 g в продължение на 3-4 дни.
Противопоказания: Нарушена бъбречна функция. BRONCHICUM • Bronchicum husten pastillen (Nattermann) - таблет ки за смучене. • Bronchicum elixir N (Rhone-Poulenc Rorer) - елик сир 130 ml във флакони В 1 таблетка има Extractum Thymi fluidum 100 mg, а еликсирът съдържа корени от иглика и анасон, стръкове от гринделия и мащерка, кора от квебрахо. Фармакодинамика. Двата лекарствени продукта притежават отхранващо втечняващо, бронхоспазмолитично, известно противовъзпалително и слабо антибактериално действие. Показания: Симптоматично при спастична кашлица, остър и хроничен бронхит. Приложение. Таблетките за смучене на възрастни се предписват в доза по 1 до 2 таблетки от 3 до 5 пъти дневно. На възрастни еликсирът се назначава по 1 чаена лъжичка през интервали от 3 h (МДД 6 чаени лъжички). При деца >3 години еликсирът се дозира от половин до 1 чаена лъжичка 2 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Уртикария, дразнене на стомашната лигавица. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или някоя от съставките му. LIQUOR AMMONII ANISATUS - амонячно-анасоно ва течност. Препаратът съдържа 10 части анасоново масло (Oleum Anisi), 50 части разтвор на амоняк и 240 части 90% етанол. B 1 g амонячно- анасонова течност има 54 к. Втечнява бронхиалната секреция и улеснява отхрачването. С наличието на анасоново масло, чийто основен антисептичен принцип е анетолът, е свързан и известният бронхоантисептичен ефект на препарата. Предписва се самостоятелно (10-15 к 3-4 пъти дневно) или в микстури с други Отхрачващи средства. NATRII IODIDUM - прах. Показания: Възпалителни заболявания на дихателните пътища като средство, втечняващо бронхиалните секрети; при атеросклероза, хипертиреоза, ендемична гуша, третичен сифилис, катаракта, глаукома. За разлика от калиевия йодид натриевият йодид може да се прилага и при AV блок. Приложение. Приема се орално по 100—500 mg след хранене 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Дразнещо действие върху стомашната лигавица. Противопоказания: Остри възпалителни процеси на белия дроб и дихателните пътища, белодробна туберкулоза, белодробен оток, свръхчувствителност към йод. TACHOLIQUIN (Bene-Arzneimittel) -разтвор 20 ml във флакони. В 20 ml се съдържат Tyloxapolum 200 mg, Glycerolum 1 g и Natrii hydrogencarbonas 400 mg. Фармакодинамика. Намалява повърхностното напрежение на лигавицата на дихателните пътища, улеснява разтварянето и отделянето на бронхиалния секрет.
Показания: Бронхити, трахеити, синуити, бронхиектазии, ателектази, псевдокруп, коклюш, туберкулоза, дифтерия, белодробен абсцес; постоперативни възпалителни процеси на дихателните пътища, отравяния с газове; подобряване действието на лекарства, прилагани per inhalationem (бронхолитици и др.); предотвратяване и отстраняване на твърди секреторни отлагания при оперативни намеси и трахеотомии; асфиксия на новороденото; пареза на фаринкса. Приложение. За краткотрайна инхалация се използват 2-4 ml тахоликвин, поставени в съд с гореща вода. Инхалацията продължава 15-20 min. Препаратът се инхалира 1-4 пъти дневно при спокойни ритмични вдишвания. При КГДП препаратът може да се прилага в комбинация с физиологичен разтвор в съотношение от 1:1 до 1:5. За втечняване на лигавичния секрет тахоликвинът може да бъде прилаган чрез инстилация в неразреден вид върху лигавицата посредством бронхоскопия. При пациенти с трахеотомия втвърденият секрет се отстранява чрез всекидневни, повтарящи се вливания на няколко капки тахоликвин през трахеалната канюла. Взаимодействия. Тахоликвинът може да се смесва и инхалира с някои антибиотици (напр. еритромицин, бацитрацин, нистатин) и бронхолитици (напр. изопреналин, салбутамол, теофилин) в солеви и водни разтвори. Нежелани реакции: Кашлица по време на първите дълбоки вдишвания на аерозола, алергични реакции. Противопоказания: Белодробен оток, попадане в кръвния ток, повишена чувствителност към препарата.
6.2.4. Отхрачващи омекотяващи средства 6.2.4.1. Фитопрепарати EXTRACTUM ALTHAEAE FLUIDUM (Sopharma) течност. Получава се от корените на ружата - Althaea officinalis. Съдържа слузни вещества в отношение 1:2, които включват галактуронова киселина, хексози (D-глюкоза), пентози. Омекотява бронхиалните секрети и улеснява отхрачването. Използва се за приготвяне на Sirupus Althaeae. Влиза в състава на Tussiphen, Tussiphen "Bebe", Species pectoralis и др. ISLA-MOOS (Katl Engelhard) - таблетки за смучене. Препаратът съдържа 160 mg гъст воден екстракт от исландски лишей, съдържащ слузни вещества. Омекотява бронхиалния секрет. Назначава се като помощно средство в ДД 1—2 таблетки при кашлица, КГДП, бронхиална астма. 6.2.4.2. Растителни дроги Основната активна съставка на растителните дроги с отхранващо омекотяващо действие ca муцилагинозни (слузни) вещества. Те намаляват повишената дразнимост на възпалената лигавица на горните дихателни пътища и отслабват кашличния рефлекс. Улесняват експекторацията при комбиниране с други Отхрачващи средства (адитивен Синергизъм). Тук се отнасят:
• • • • • •
Flores Malvae - цветове от слез Folia Farfarae - листа от подбел Radix Althaeae - корен от ружа Radix Pulmonariae - корен от меча пита Semen Cydoniae - семена от дюля Tubera Salepi - салепови грудки
6.2.5. Отхрачващи антисептични средства 6.2.5.1. Фито- и други препарати EXTRACTUM THYMI FLUIDUM (Sopharma) - фла кони 100 g. Получава се от мащерка — Thymus vulgaris. Улеснява отхрачването. Действа антисептично, секретолитично, спазмолитично и локално анестетично върху бронхите. Като отхранващо средство се приема от 15 к до 1 чаена лъжичка 3 пъти на ден. Влиза в състава на Pertussol, Tussiphen, Tussiphen "Bebe" и др. NATRII BENZOAS (Sopharma) - прах. След орално приложение се излъчва през бронхиалната лигавица и действа антисептично. Прилага се при КГДП от 100 до 500 mg орално 3-4 пъти на ден. Дозата за деца до 1 год. е 30-50 mg; 2-5 год. - 50-100 mg; 6-12 год. - 150-300 mg р.о. 3-4 пъти на ден. Влиза в състава на Tussiphen, Tussiphen "Bebe" и др. PULMOCHIN (Sopharma) - ампули 2 ml. В 2 ml Pulmochin съдържа тимол 60 mg, евкалиптол (цинеол) 22 mg, ментол 40 mg, камфора 200 mg и еухинин (хинин етилкарбонат) 70 mg. Фармакодинамика: Аналептично, антипиретично, противовъзпалително и бронхоантисептично. Показания: Хронични и гнойни бронхити, пневмонии, бронхиектазии, гангрена и абсцес на белия дроб. Комбинира се с Противомикробни средства. Приложение: Мускулно, от 1 до 4 ml/12 h от 10 до 15 дни. При бронхиектазии лечението продължава 3- ' 4 седмици, като препаратът се инжектира един път на ден по 1-2 ml. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките. SALPIN (Balkanpharma AD) - капсули. Всяка капсула съдържа Oleum Menthae 25 mg, Oleum Anisi 25 mg, Oleum Pini 25 mg, Oleum Juniperi 25 mg, Terpineolum 50 mg и Oleum Helianthi ad 275 mg. Има бронхоантисептично, противовъзпалително и отхрачващо действие. Използва се като помощно средство при бронхити и трахеобронхити. Назначава се по 1 капсула 3 пъти на ден. SIRACOL (Balkanpharma AD) - сироп във флакони по 170 ml. Фармакодинамика. Препаратът съдържа 5% Kalii sulfoguajacolas, който притежава отхрачващ бронхоантисептичен ефект. Показания: Остри и хронични бронхити, коклюш, бронхопневмония. Приложение. На възрастни се назначава по 1 супена лъжица 3-4 пъти дневно, а на деца, както следва: до 1 год. - по 1/4-1/2 чаена лъжичка 2-3 пъти дневно;
от 1 до 3 год. - по 1/2-1 чаена лъжичка 2-3 пъти дневно; от 4 до 6 год. - по 1 чаена лъжичка 2-3 пъти дневно.
6.3. Средства, прилагани при суха кашлица
SIRUPUS TOLUTANUS (Sopharma) - флакони 5% 100 g.
6.3.1. Средства, потискащи центъра на кашлицата
Използва се като коригенс и бронхоантисептик в различни микстури.
6.3.1.1. Противокашлични средства, непредизвикващи зависимост
TAVIPEC (Montavit) - капсули. В 1 капсула има съдържащи 150 mg Oleum Lavandulae. Tavipec улеснява отделяне на гъстите бронхиални секрети. Има известен бронхоантисептичен ефект. Използва се като помощно средство при бронхити, бронхиектазии, белодробни абсцеси. Предписва се орално, от 150 до 300 mg/8 h.
BUTAMIRATE • Panatus (KRKA) - сироп 200 ml (4 mg/5 ml) и таб летки 20 mg. • Panatus Forte (KRKA) - таблетки 50 mg. • Sinecod (Zyma) - капки за деца 20 ml (5 mg/ml); си роп 200 ml (1,5 mg/ml) и таблетки 50 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 6 h и СПП 95%. Бутамиратът и неговите метаболити потискат пряко центъра на кашлицата и за разлика от кодеина не влияят върху дихателния център и не предизвикват зависимост. Показания: Суха кашлица с различен произход, вкл. за пред- и постоперативно потискане на кашличния рефлекс при хирургични операции и бронхоскопия. Приложение. На възрастни се предписва от 50 до 100 mg 2-3 пъти на ден. При деца над 12 години се назначава в доза 50 mg (една таблетка) 1-2 пъти на ден. Капките за орално приложение Sinecod (5 mg/ml) се дозират на бебета от 2 до 12 месеца - по 10 к 4 пъти на ден; деца от 2 до 3 години - 15 к/6 h; над 3 години по 25 к 4 пъти дневно. Сиропът (1,5 mg/ml) е предназначен за деца над три години и се дозира по следния начин: от 3 до 6 години — по 1 чаена лъжичка/8 h; от 7 до 12 години — по 2 чаени лъжички/8 h и над 12 години - 1 супена лъжица/ 8h. Нежелани реакции: Повдигане, диария, световъртеж, хипотензия, кожни обриви, зачервяване на лицето (симптом на предозиране!). Противопоказания: Първите три гестационни месеца, повишена чувствителност към бутамират.
Препаратът съдържа 5% Balsamum tolutanum.
TERPINUM HYDRATUM - прах. Има бронхоантисептично действие. Улеснява отхрачването. Прилага се орално при хронични бронхити, бронхиектазии и белодробен абсцес от 100 до 300 mg 3-4 пъти на ден под форма на прахове, хапчета, капсули и разтвори. Влиза в състава на кодтерпина и др.
6.2.5.2. Етерични масла Бронхоантисептичните етерични масла имат комплексен механизъм на действие. Те се екскретират през бронхиалната лигавица и действат антисептично, секретолитично и спазмолитично. Към тях се отнасят: Oleum Anisi, Oleum Menthae, Oleum Eucalypti, Oleum Ocimi basilici, Oleum Lavandulae (вж. Tavipec по-горе), Oleum Terebinthinae rectificatum, Oleum Thymi и др. OLEUM ANISI (Sopharma) - течност. Получава се от Pimpinella anisum. Съдържа 80% анетол, анисова киселина и др. След орално приложение се излъчва през бронхиалната лигавица. Втечнява бронхиалната секреция. Има също антисептично действие. Проявява и известно фотосенсибилизиращо и противопаразитно действие. Приема се орално по 2-3 к с вода или захар. Лиза в състава на Liquor Ammonii anisatus (амонячно анасонова течност). OLEUM EUCALYPTI Получава се от растящото в Австралия евкалиптово дърво. Съдържа от 60% до 80% цинеол (евкалиптол), пинен, терпени и други биологично активни вещества с антисептчно, фитонцидно и епителотонично действие. В ниски дози засилва бронхиалната секреция, а във високи дози свива кръвоносните съдове и намалява секрецията. Използва се при хроничен бронхит, бронхиектазии, абсцес и гангрена на белите дробове. Приема се орално в доза 10-15 к върху захар два пъти дневно или найчесто в комбинация с други Отхрачващи средства. Може да се приложи и per inhalationem (в доза 15-20 к в чаша вода гореща вода). 6.2.5.3. Растителни дроги • •
Herba Origani Herba Thymi
CLOBUTINOL • Iversal (Bayer) - сироп 4% 100 ml във флакони (20 mg/5 ml). Фармакодинамика. Потиска центъра на кашлицата в продълговатия мозък, но не повлиява дихателния център и чревната перисталтика. Не предизвиква зависимост. Показания: Суха кашлица от различен произход (например при остри КГДП, диагностични и/или терапевтични манипулации, след инхалационна наркоза). Съдържа сорбитол и може да се прилага при болни от захарен диабет. Приложение. На възрастни орално се назначава от 40 до 80 mg (= 10-20 ml сироп) 3 пъти на ден. На деца клобутинолът се предписва 2 до 3 пъти на ден в следните еднократни дози: до 1 година - 10 mg (= 2,5 ml сироп); 1 до 3 години - 20 mg; 3 до 6 години - 20-30 mg; 6 до 12 години - 30 до 40 mg. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, непоносимост към фруктоза, първите три гестационни месеца, тежка бъбречна недостатъчност.
CLOFEDANOL • Antitussin (Sopharma) - 5% 10 ml. В 1 ml (=35 к) има 50 mg субстанция. Clopfedanol потиска центъра на кашлицата, но не води до зависимост. Прилага се при суха кашлица от различен произход в доза 15-20 к р.о. 3-4 пъти на ден за възрастни. Дозите за деца ca: 6-12 мес. — 5 к; по-големи деца — 515 к 3-4 пъти на ден. Може да предизвика повръщане, алергични реакции. DEXTROMETHORPHAN • Dextromethorphan (Balkanpharma AD) - разтвор 342 mg/125 ml. • Tussipress (Lavena - Шумен) - сироп 0,1% 105 ml (5 mg/5 ml). • Wick formel 44 plus hustenstiller (Procter & Gamble) - сироп във флакони по 120, 180 и 250 ml. Фармакодинамика: Синтетичен аналог на опиоидните аналгетици, който потиска кашличния център в продълговатия мозък, без да повлиява центъра на дишането. Има известен седативен ефект, но засега няма клинични данни, че предизвиква зависимост. Показания: Суха кашлица при бронхит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратът се предписва през 4-6 h в следните еднократни дози: възрастни и деца над 12 години - от 3 до 6 ml; деца от 6 до 12 години - 1,5 до 2,5 ml и от 2 до 6 години - 1 ml. Нежелани реакции: Замаяност, отпадналост, сънливост, повдигане. При предозиране като антидот се използва налоксон. Противопоказания: Бронхиална астма, спастичен бронхит; ко-медикация с МАО инхибитори, метилдопа, резерпин, алкохол. GLAUCINE • Glauvent (НИХФИ) - капсули по 10 и 40 mg. • Glauvent (Sopharma) - филм-таблетки по 10 и 40 mg. Съдържа алкалоида глауцин, изолиран от жълтия блатен мак Glaucinum flavum Cratz, сем. Papaveraceae. Потиска центъра на кашлицата, без да влияе върху дихателния център. Не предизвиква зависимост и не влияе върху чревната моторика. Прилага се като противокашлично средство при заболявания на белия дроб и горните дихателни пътища. На възрастни се предписва по 40 mg орално 2— 3 пъти на ден, а на деца над 4 години — по 10 mg 2—3 пъти на ден след хранене. NARCOTINE • Noscapin (Sopharma) - таблетки 15 mg. Съдържа опиевия алкалоид наркотин, който потис ка центъра на кашлицата, но не засяга дихателния център и не води до зависимост, а върху бронхите дейс тва спазмолитично. Прилага се при суха кашлица от различен произход в доза 15 до 30 mg 3-4 пъти на ден. Може да предизвика обстипация. 6.3.1.2. Противокашлични средства, предизвикващи зависимост CODEINE • Codeinum phosphoricum (Sopharma) - таблетки по 10 и 20 mg.
Фармакокинетика. Има СПП 7% и t1/2 2,5-3,5 h. B черния дроб се деметилира до морфин. Фармакодинамика. Кодеинът е фенантренов опиев алкалоид, който потиска центъра на кашлицата в продълговатия мозък. Проявява също аналгетичен и седативен ефект. Ефектите на кодеина се проявяват 30—60 min след орално приложение и продължават около 4-6 h. Показания: Суха кашлица и умерено силни болки. Рисков фактор за бременността: С; D при продължително приложение или при използване във високи дози в дните около очаквания термин. Приложение. На възрастни се назначава по 10-20 mg орално през 4-6 h, като МЕД е 120 mg като антитусивно средство и 360 mg като аналгетик. На деца >2 години кодеинът се предписва орално в ДД 1-1,5 mg/kg, разделена на 4-6 еднократни приема. Нежелани реакции: Обстипация, привикване, зависимост; потискане на дихателния център. Противопоказания: Свръхчувствителност към кодеин, ХОББ, commotio cerebri. ETHYLMORPHINE • Diolan (Sopharma) - прах. Фармакодинамика. Притежава по-слаб аналгетичен ефект в сравнение с морфина, но антитусивният му ефект, свързан с потискане центъра на кашлицата, е по-силен. Показания: Суха кашлица при остър и изострен хроничен бронхит; в състава на комбинирани препарати с аналгетична и антитусивна активност. Приложение. На възрастни се предписва по 10-20 mg 2-3 пъти дневно. МЕД 30 mg, а МДД - 100 mg орално. Нежелани реакции: Потискане на дишането, запек, толеранс, зависимост, затрудняване на диагностиката при остър хирургичен корем. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Morphine.
6.3.2. Противокашлични средства с периферно действие BENZONATATE • Exangit (Egis) - дражета 50 mg. Фармакодинамика. Има локален анестетичен ефект. Блокира рецепторите на дихателните пътища, белите дробове, плеврата и предотвратява възникването на кашлицата. Блокира също полисинаптичните рефлекси на кашлицата в гръбначния мозък. Показания: Кашлица от различен произход - остри и хронични бронхити, грип, коклюш, плеврит, пневмоторакс, carcinoma pulmonis, бронхиална астма. Приложение: По 10-20 mg орално 2-3 пъти на ден при възрастни, а при деца 5 до 10 mg 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Повдигане, сънливост, кожни обриви, тахикардия. OXELADINE • Paxeladin (Beaufour-Ipsen) - капсули 40 mg; сироп 0,2% 125 ml във флакони. В 5 ml (= 1 чаена лъжичка) от сиропа има 10 mg субстанция.
Фармакодинамика. Потиска кашличния рефлекс предимно по периферен механизъм. Стимулира центъра на дишането. Показания: Суха дразнеща кашлица, свързана с остри и хронични бронхити, спастична кашлица у пушачи. Приложение. Приема се орално в доза 5-10 mg 34 пъти на ден при възрастни, а при деца по 0,5-1 чаена лъжица 3-4 пъти на ден. Противопоказания: Кашлица с гнойна експекторация. PENTOXYVERINE • Sedotussin (Union Chimique Beige) - свещички по 8 mg за деца от 4 месеца до 24 месеца; свещички по 20 mg за деца от 3 до 12 години. Фармакодинамика. Има местен анестетичен и бронхоспазмолитичен ефект. Потиска кашличния рефлекс. Във високи дози действа М-холинолитично. Показания: Симптоматично средство при КГДП, коклюш. Приложение. За деца от 4 до 24 месеца се препоръчва по 1 свещичка от 8 mg/8 h. На деца над 2 години се назначава по 1 свещичка от 20 mg/12 h, а при деца над 4 години - по 1 свещичка от 20 mg/8 h. Нежелани реакции: Повръщане, диария, умора, сънливост (която се засилва от седативни средства), алергични реакции. Противопоказания: Бебета под 4 месеца, повишена чувствителност към препарата. PRENOXIDIAZINE • Libexin (Chinoin) - таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Има бронхоспазмолитичен, местен анестетичен и известен противовъзпалителен ефект. Показания: КГДП, бронхит, бронхопневмония, бронхиална астма, белодробен емфизем, подготовка за бронхоскопия и бронхография. Приложение: Орално. На възрастни се назначава от 100 до 200 mg 3-4 пъти на ден, а при деца - 25-50 mg 2-4 пъти на ден. При подготовка на болни за бронхоскопия или бронхография либексинът се приема 60 min преди манипулацията в доза 1-3 mg/kg в комбинация с атропин. Противопоказания: В постоперативния период след инхалационна наркоза.
6.4. Комбинирани препарати с антитусивно или отхранващо действие BRONCHOLYTIN (Българска роза, Balkanpharma и Sopharma) - сироп 125 ml във флакони. Съдържа Acidum citricum 125 mg, Glaucini hydrobromidum 125 mg, Oleum Ocimi basilici 125 mg, Ephedrini hydrochloridum 100 mg, консерванти. Фармакодинамика: Антитусивно, бронходилатиращо и бронхоантисептично. Показания: Бронхити, астматичен бронхит, коклюш. Приложение. Орално. На възрастни се предписва по 1 супена лъжица 3-4 пъти на ден, а за деца - от 3 до 10 год. - по 1 чаена лъжичка 3 пъти на ден; над 10 год. - по 2 чаени лъжички 3 пъти на ден.
Противопоказания: Стенокардия, коронаросклероза, тиреотоксикоза. CODTERPIN (Sopharma) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат Codeinum purum 10 mg, Terpinum hydratum 250 mg и Natrii hydrocarbonas 250 mg. Кодтерпинът се приема като антитусивно и бронхоантисептично средство при бронхити и бронхиектазии по 1 таблетка 3-4 пъти на ден след хранене. Има характерните за кодеина (вж. там) НЛР COLDREX (SmithKline Beecham) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 500 mg парацетамол (антипиретичен аналгетик), 50 mg фенилефрин (алфаадреномиметик), 25 mg кофеин (психостимулант), 20 mg терпин хидрат (бронхоантисептик) и 30 mg аскорбинова киселина. Показан е при грип и КГДП (вж. гл. 3.4.10). COLDREX HOTREM (SmithKline Beecham) - сашети. Всяка сашета съдържа 750 mg парацетамол, 10 mg фенилефрин (алфа-адреномиметик) и 60 mg аскорбинова киселина. Предписва се при фебрилитет, главоболие, фарингит, остър ринит. Приема се орално по 1 сашета в чаша вода 1—3 пъти на ден. DIMEX (Sopharma) - сироп 125 ml. В 5 ml (=1 чаена лъжичка) се съдържат 100 mg Дифенхидрамин (Н1- блокер), 100 mg амониев хлорид, 40 mg натриев цитрат, 15 mg хлороформ и 1 mg ментол. Показания: Остър бронхит, бронхопневмония, бронхиална астма, коклюш. Приложение. На възрастни се предписва орално в доза 1 супена лъжица 4-5 пъти на ден в продължение на 8-10 дни. На по-големи деца е се назначава по 0,5-1 чаена лъжичка/8 h. Нежелани реакции: Сънливост, отпадналост, замаяност, ксеростомия, повдигане, обстипация. Противопоказания: Глаукома, хипертрофия или аденом на простатата, стеноза на уретрата, тежка бъбречна недостатъчност, повишена чувствителност към някоя от съставките на Dimex. DIMEX-CO (Sopharma) - сироп 125 ml. В 5 ml сироп се съдържат: 10 mg Diphcnhydramine (Н1- блокер), 5 mg Codeine и 80 mg Ammonii chloridum. Фармакодинамика: Антитусивно, бронхолитично, секретолитично и антисептично. Показания: Симптоматично средство при суха кашлица от различен произход, вкл. при спастични бронхити. Приложение. При деца на 3-4 години се назначава орално по 1/2 чаена лъжичка 3 пъти дневно; от 5 до 8 години - 1 чаена лъжичка 3 пъти дневно и от 8 до 14 години - по 1 чаена лъжичка 3-4 пъти дневно. На възрастни се предписва по 1 супена лъжица 3-4 пъти дневно. Нежелани реакции: Сънливост, главоболие, намалено внимание, отпадналост, смущения в зрението и кръвната картина, безсъние, нервност, тремор, развитие на зависимост, повдигане, обстипация. Противопоказания: Остри пристъпи на бронхиална астма, бременност, лактация, глаукома, хипертрофия на простатата, стеноза на уретрата, свръхчувст-
вителност към съставките на препарата, деца под 3 години, възрастни пациенти с тежка хронична обстипация, консумация на етанол или кормуване по време на лечението; ко-медикация с МАО-инхибитори, хипнотици или седативни средства. EPHCODRAL (Sopharma) - сироп във флакони 125 ml. В 125 ml се съдържат Codeini phosphas 70 mg, Phenobarbital 80 mg, Ephedrini hydrochloridum 80 mg, Kalii iodidum 3000 mg и Sirupus simplex. Фармакодинамика: Антитусивно, бронходилатиращо и седативно. Приложение: Орално, по 1-2 чаени лъжици през 3-4 h за възрастни. Нежелани реакции: Йодизъм (тремор, сърцебиене, саливация, сълзотечение, акне, пресилване на гласа), привикване. Противопоказания: Хеморагична диатеза, тиреотоксикоза, бременност, лактация, по време на менструация, коронаросклероза, оток на ларинкса и белия дроб. EXPECTORANS I (Unipharm) - гранули за приготвяне на сироп 32 g. Препаратът съдържа 1200 mg Extractum Althaeae fluidum, 500 mg натриев бензоат, 500 mg аминофеназон, 50 mg ефедрин и др. Използва се при фебрилни заболявания, протичащи с кашлица и остри катари на дихателните пътища. Гранулите, съдържащи се във флакони, се суспензират със 70 ml преварена вода и се разклащат енергично. Полученият сироп се прилага на бебета до шест месеца в доза 1 чаена лъжичка/8 h. EXPECTORANS II (Unipharm) - гранули за приготвяне на сироп 35 g. Препаратът съдържа 1200 mg Extractum Althaeae fluidum, 1500 mg натриев бензоат, 1000 mg аминофеназон, 100 mg ефедрин и др. Използва се при фебрилни заболявания, протичащи с кашлица и остри катари на дихателните пътища. Гранулите се суспензират със 70 ml преварена вода и се разклащат енергично. Полученият сироп се прилага на деца от 7 до 24 месеца по 1 чаена лъжичка 4—5 пъти на ден. HUSTAGIL COLD BALSAM (Dentinox) - унгвент в туби по 45 g. В 1 g се съдържат: Oleum Thymi 20 mg, Oleum Pini 20 mg, Oleum Eucalypti 20 mg и Oleum Caryophylli 10 mg. Фармакодинамика: Бронхоантисептично, противовъзпалително и отхранващо. Показания: Помощно средство при инфекции на горните дихателни пътища и грип. Приложение. Унгвентът се нанася и леко Втрива върху кожата на гърдите и гърба 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Местен дразнещ ефект, бронхоспазъм. Противопоказания: Коклюш, бронхиална астма, увредена кожа, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата. PERTUSSOL (Sopharma) - сироп във флакони 150 ml. Съдържа 10% Extractum Thymi fluidum и 0,5% Kalii bromidum. Има отхрачващо, бронхоантисептично и се-
дативно действие. Показан е при коклюш и КГДП. Назначава се по 1 супена лъжица 3-6 пъти на ден. При коклюш се приема от половин до една чаена лъжичка през 1-2 h. PROSPAN • Prospan (Karl Engelhard) — капки за орално прило жение във флакони по 20 ml. • Prospan cough (Karl Engelhard) - сироп във флако ни по 100 ml. • Prospan Herbal (Karl Engelhard) - капки 20 ml. В 100 ml капки има: сух екстракт от листа на бръшлян 2 g, коректори 80 mg, анасоново масло 47% и етанол 47%. В 100 ml сироп се съдържат 700 mg сух екстракт от листата на бръшлян и етанол 30%. В листата на бръшляна (Folia Hederi) се съдържат до 5% хедеросапонини, рутин, скополамин, дъбилни вещества и др. Фармакодинамика. Алкохолният извлек от Folia Hederi втечнява бронхиалния секрет, има противовъзпалително и отхрачващо действие. Показания: Остри КГДП със суха кашлица; спастичен бронхит, коклюш. Приложение. Орално на възрастни се предписват по 20 к, а при деца от 3 до 7 години - по 15 к 3-5 пъти дневно. За инхалационна терапия капките трябва да се разтворят в гореща вода в съотношение 1:2 и да се инхалират в доза 20-25 к няколко пъти дневно. При възрастни сиропът се назначава орално по 1 супена лъжица, а при деца над 3 години - по 1-2 чаени лъжички 3-5 пъти дневно. Нежелани реакции: Лаксативен ефект. Противопоказания: Деца под 3 години. PULMEX • Pulmex baby (Zyma) - унгвент в туби по 20 g за де ца от 6 до 36 месеца. • Pulmex (Zyma) - унгвент в туби по 40 g за деца над 3 години и възрастни; капсули за Инхалиране за де ца над 7 години и възрастни. Двете лекарствените форми съдържат Balsamum peruvianum, Camphora, Oleum Eucalypti и Oleum Rosmarini. Фармакодинамика. С наличието на етерични масла се обяснява антисептичната, деконгестивната и отхрачващата им активност. Показания: КГДП, кашлица. Приложение. Унгвентите се прилагат се чрез втриване в кожата на горната половина на гърдите и гърба 2 до 3 пъти на ден. Капсулите се прилагат per inhalationem при деца над 7 години и възрастни 2-3 пъти дневно. При деца от 6 месеца до 3 години се използва Pulmex baby. Унгвентите не дразнят здравата кожа. Противопоказания: Бременност, кърмене, повишена чувствителност към някоя от съставките. GUAIFENESIN & PSEUDOEPHEDRINE • Sudafed expectorant (GlaxoSmithKline) - разтвор за орално приложение във флакони. В 5 ml разтвор се съдържат 100 mg Guaifenesin и 30 mg псевдоефедрин хидрохлорид Pseudoephedrine Hydrochloride. Показания: За симптоматично облекчение на възпалителни заболявания на горните дихателни пътища,
придружени от влажна кашлица, чието благоприятно въздействие се засилва от комбинацията на деконгестанта псевдоефедрин с муколитика и експекторанса гвайфенезин. Приложение. На възрастни и деца над 12 години препаратът се назначава орално в доза 10 ml от 3 до 4 пъти дневно; при деца от 6 до 12 години - по 5 ml 3 или 4 пъти дневно; от 2 до 5 години - по 2,5 ml 3 до 4 пъти дневно; от 6 месеца до 2 години — по 1,25 ml 3 до 4 пъти дневно. Взимодействия. Един от метаболитите на гуаифенезин може да промени цвета при лабораторно определяне на 5-хидроксииндолоцетна киселина и ванилбадемовата киселина в 24-часова урина. Установено е, че 200 mg гвайфенезин удължава активираното парциално тромбопластиново време и намалява адхезията на тромбоцитите у възрастни доброволци, въпреки че не е наблюдаван ефект върху времето на кървене при нормални здрави доброволци или болни от хемофилия. Предупреждение. Sudafed expectorant не трябва да се използва за лечение на перзистираща или хронична кашлица при пушачи или болни, страдащи от астма, емфизем или с продуктивна кашлица. Sudafed expectorant може да се използва от деца под 2 години само след консултация с педиатър. Нежелани реакции. Възбуда на ЦНС, нарушения на съня и рядко халюцинации; кожни обриви; задръжка на урината при мъже (в този случай е възможно увеличението на простатата да бъде предразполагащ фактор). Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата. TUSSEDAN (Balkanpharma AD) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат Ephedrine 30 mg, Coffeine 50 mg, Codeine 20 mg, Aminophenazone 250 mg. Приложение. Приема се като противокашлично средство при остър трахеобронхит, еластичен и астматичен бронхит по 1 таблетка 2-3 пъти на ден 5-7 дни.
Противопоказания: Артериална хипертония, атеросклероза, безсъние. TUSSIPHEN (Balkanpharma AD) - сироп във флакони 125 ml. В 1 чаена лъжичка (5 ml) се съдържат по 75 mg ефедрин, натриев бензоат и натриев бромид, 25 mg аминофеназон, по 100 mg Extracti Althaeae и Thymi fluidum. Има бронходилатиращ, бронхоантисептичен, антипиретичен, аналгетичен и седативен ефект. Прилага се орално на деца от 3 до 5 години с КГДП, бронхиектазии и др. в доза 1-2 чаени лъжички 3-5 пъти на ден. TUSSIPHEN "BEBE" (Balkanpharma AD) - сироп 125 ml. В 1 чаена лъжичка се съдържат по 25 mg ефедрин и аминофеназон; по 50 mg натриев бензоат и натриев бромид и течни екстракти от Althaea officinalis и Thymus vulgaris. Има бронходилатиращ, бронхоантисептичен, антипиретичен, аналгетичен и седативен ефект. Използва се при деца от 6 до 36 месеца с КГДП. Предписва се по една чаена лъжичка/8 h. Приема се 1 h преди хранене.
TUSSIROL (Balkanpharma AD) - сироп 170 ml. Сиропът съдържа 0,2% Ephedrine, 0,08% Aethylmorphine (Diolan) и 10% Extractum Thymi fluidum. Прилага се при спастична кашлица, остри бронхити, трахеобронхити, коклюш в доза 1 супена лъжица/8 h на възрастни, а на деца от 6 до 14 год. - от половин до една чаена лъжичка 2—3 пъти на ден.
6.5. Белодробни сърфактанти В края на утеринния период алвеоларният епител на фетуса започва да произвежда липопротеин с висока повърхностна активност, наречен сърфактант (surface activity factor). Сърфактантът покрива като филм алвеолите отвътре. Той се вмъква между въздуха и капилярния воден слой, регулира неговото повърхностно напрежение и предпазва белите дробове от оток. Дефицитът на белодробен сърфактант уврежда алвеолите и предизвиква респираторен дистрессиндром (РДС, болест на хиалинните мембрани), който нерядко води до асфиксия на новороденото. ALVEOFACT (Boehringer Ingelheim) - суспензия 4,5% 1,2 ml във флакони. Съдържа 88% фосфолипиди, 4% холестерол и 1% хидрофобни сърфактанти, получени от говежди бял дроб. Показания: Профилактично при новородени и недоносени деца с т. м. под 1 kg, поради много висок риск за развитие на остър РДС. Приложение. Алвеофактът се прилага при наличие на апаратура за мониторирана вентилация. Той се затопля до стайна температура и със спринцовка се влива bolus интратрахеално през катетър, въведен в ендотрахеалната тръба. През първия час след раждането при наличие на симптоми на респираторен дистрес-синдром препаратът се прилага еднократно в доза 1,2 ml/kg. При необходимост след 8 h същата доза се повтаря. В продължение на първите пет дни след раждането може да се направят максимално 4 еднократни дози. Нежелани реакции: Запушване на ендотрахеалната тръба от вискозни секрети, образуване на антитела срещу говежди сърфактантни протеини, белодробен кръвоизлив, апноични епизоди, диселектролитемия. BERACTANT
• Survanta (Abbott) - суспензия 2,5% във флакони по 8 ml. В 1 ml от препарата има 25 mg фосфолипиди, суспендирани във физиологичен разтвор. Фармакодинамика. Beractant предотвратява колп-са на белодробните алвеоли по време на издишване поради ниското повърхностно напрежение между атмосферния въздух и алвеоларната повърхност. Показания: За лечение на новородени недоносени деца с РДС, а също за профилактика на този синдром при новородени с т.м. под 1250 g. Приложение: Интратрахеално, колкото е възможно по-рано след раждане. Профилактично се въвежда в доза 100 mg (=4 ml)/kg. В първите 48 h след раждането могат да бъдат приложени максимално 4 еднократни дози през интервали не по-кратки от 6 h.
Мониторират се ЕКГ и перкутанната кислородна сатурация. Преди въвеждане суспензията се темперира до стайна температура, като се държи в ръце (без да се разклаща) 8 min. COLFOSCERILE • Exosurf Neonatal (GlaxoSmithKline) - лиофилизат 108 mg във флакони, плюс флакони с 8 ml стерил на дестилирана вода за неговото ресуспензиране. Показания. Colfosceril съдържа дипалмитилфосфатидилхолин с Повърхностноактивни свойства. Показан е при новородени с РДС. Приложение. Отначало Exosurf Neonatal се ресуспензира и затопля до стайна температура. В това състояние, ако е работено асептично, той може да бъде съхраняван 24 h при температура от 2 до 30 °С. Фирмата-производител дава следните указания за приложение на Exosurf Neonatal: • Напълнете стерилна спринцовка с 8 ml стерилна дестилирана вода без консерванти. • Оставете вакуума във флакона, съдържащ Exosurf Neonatal, да изтегли съдържанието на спринцов ката през стерилната игла, с която сте пробили ка пачката на флакона. • Аспирирайте образувалата се суспензия обратно в спринцовката и след това освободете буталото, за да може суспензията да се върне отново във фла кона, съдържащ Exosurf Neonatal. • Повторете аспирацията и връщането на суспен зията във флакона три до четири пъти, за да се осъ ществи адекватно смесване на съставките. Ако сус пензията не е хомогенна, леко разклатете или за въртете флакона. • Изтеглете необходимото количество суспензия Exo surf Neonatal от флакона, като иглата следва да е потопена при изтеглянето под нивото на мехурче тата и пяната, образувани над суспензията. Exosurf Neonatal трябва да се прилага само от спе циално обучен персонал за реанимационни грижи на новородени недоносени деца. Той може да се прилага само на интубирани деца, подложени на механична вентилация. Дихателните пътища на новороденото трябва да бъдат почистени чрез аспирация преди при ложението на препарата. Exosurf Neonatal се впръсква със спринцовка през страничния вентил на адаптора на ендотрахеалната тръба, без да се прекъсва механичната вентилация. По време на впръскването тази част от тръбата, която е извън устата на детето, трябва да се изправи вертикално. Приложението на общата доза трябва да бъде достатъчно бавно, за да позволи на суспензията Exosurf Neonatal да проникне от тръбата в белите дробове, без да се натрупва. Минималното препоръчвано време за въвеждане на пълна еднократна доза (= 5 ml/kg) от препарата е 4 min. Същата доза може да се повтори след около 12 h. Приложението на дозата трябва да бъде забавено или прекъснато, ако се промени цветът на кожата на новороденото, ако се забави сърдечната дейност или мониторът покаже задълбочаващо се понижаване на кислородното насищане в артериалната кръв поради натрупване на Exosurf Neonatal в ендотрахеалната тръба.
Нежелани реакции. Белодробните кръвоизливи, честотата на които е толкова по-голяма, колкото понедоносено е детето, ca редки. В редки случаи (приблизително 0,3%) приложението на Exosurf Neonatal се свързва със запушване на ендотрахеалната тръба от слузести секрети. При съмнение за запушване на тръбата е необходимо да се направи аспирация или подмяна на тръбата (при неуспешна аспирация). В клиничните проучвания новородените, лекувани с Exosurf Neonatal, ca показали по-висока честота на апноичниге епизоди, вероятно поради ранно спиране на механичната вентилация. Няма обаче последствия по отношение на смъртността или заболеваемостта, които да се дьлжат на тази повишена честота на апноични епизоди. Противопоказания: Не ca известни. CUROSURF (Chiesi Pharmaceutici) - 8% суспензия във флакони по 1,5 и 3 ml. Представлява натурален белодробен сърфактант за еднократна употреба, получен от свински бял дроб. Съдържа 80 mg/ml фосфолипиди (фосфатидилхолин) и др. Показания: РДС у новородени с т. м. >700 g. Приложение. Преди приложение суспензията се затопля до т. т. Въвежда се през ендотрахеалната тръба в начална доза 1,25 до 2,5 ml/kg. При необходимост в следващите 12 h могат да се направят още не повече от две въвеждания в доза 1,25 ml/kg. След всяка апликация новороденото се обдишва с балон в продължение на 1 min при постоянно мониториране на сърдечната честотата и кислородното артериално насищане, след което детето се включва отново към респиратора. Нежелани реакции - вж. Alveofact.
6.6. Аналептици PENTETRAZOL • Corazol (Sopharma) - ампули 10% 1 ml и разтвор р.о. 10% 10 ml (2 к/100 mg). Фармакодинамика. Аналептичната му активност е свързана с повлияване на ростралната част на ретикуларната формация. Във високи дози действа възбуждащо на главния и гръбначния мозък, а в токсични дози предизвиква епилептиформени гърчове. Показания: Предозиране на общи анестетици, отравяне с барбитурови и други сънотворни средства; за стимулиране на дишането и сърдечно-съдовата система при инфекциозни заболявания — дифтерия, пневмонии, белодробна туберкулоза и др. В големи дози бавно венозно се използва понякога за шокова терапия на шизофрения. Приложение. На възрастни се назначава по 20 к 10% разтвор орално 2-3 пъти на ден след хранене, а подкожно или мускулно - по 50-100 mg. МЕД пентетразол за възрастни - 200 mg р.о. (s.c); МДД - 500 mg р.о. (s.c). Нежелани реакции: Безпокойство. При предозиране - епилептиформени гърчове. Противопоказания: Епилепсия, фебрилитет, туберкулоза в активен стадий, сърдечна аритмия, ИБС, артериална хипертония.
7. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ХРАНОСМИЛАТЕЛНАТА СИСТЕМА 7.1. Антиулкусни средства
7.1.1. Антиацидни средства
Язвената болест е социалнозначимо заболяване и сложен проблем за вътрешната медицина както поради широкото си разпространение, така и поради недостатъчно изяснената етиопатогенеза и трудностите в терапията. Различни фактори предизвикват болестни отклонения в морфологията и функциите на стомаха и дванадесетопръстника. Във фундусната част на стомаха се секретират солна киселина, ензими и мукус, в антралната част -хормонът гастрин, а в дванадесетопръстника - хормонът секретин. Пристенните клетки на фундусните жлези образуват солна киселина, която активира пепсиногена, секретиран от главните клетки, и го превръща в пепсин. От клетките на отводящите канали на фундусовите жлези се секретира мукус (слуз), който покрива и предпазва стомашната лигавица. При язвената болест е нарушено равновесието между агресивните фактори (солна киселина, пепсин), необходими за храносмилането, и протективните фактори (мукус), предпазващи стомашната стена от увреждане. В стомашния сок на 95% от болните с дуоденална язва се изолира киселиноустойчивият бактери и Helicobacter pylori. Комплексната патогенетична терапия на язвената болест включва средства, потискащи действието на агресивните фактори; средства, засилващи действието на протективните фактори, спазмолитични и антихеликобактерни средства. Основните антиулкусни средства включват: Антиацидни средства Antiacid, Calcii carbonas, Herbazol, Magaldrate (Riopan), Magnesii oxydum, Magnesii peroxydum, Natrii hydrogencarbonas, Neutracid, Prefagyl Menthe, Regla рН forte, Rennie, Solcogastryl, Stop-acid, Ulsan □ Комбинирани препарати с антиациден и мукозоп ротективен ефект Acidrine, Algeldrate, Almagel, Almagel A, Almalox, Almasilate (Simaldrate), Almazin, Coalgel-60, Hydrotalcite, Novagel, Novagel plus, Tri-om Антисекреторни средства • H 2- блокери: Cimctidine, Famotidine, Nizatidine, Ran itidine, Roxatidine • Инхибитори на протонната помпа: Lanzoprazole, Omeprazole, Rabeprazole • М-холинолитици: Atropine, Pirenzepine □ Гастродуоденални мукозопротектори • Простагландини от серия Е1: Misoprostol • Средства, стимулиращи локалната продукция на PGE: Bismuthi subcitras colloidalis, Carbenoxolone, Sucralfate • Други гастродуоденални мукозопротектори: Al gastron Антихеликобактерни средства (двуседмични курсове пролет и есен) Спазмолитици (симптоматично)
Антиацидните средства (антациди, антиациди) съдтржат алкални соли. Те предизвикват химическа неутрализация на водородните йони на стомашния сок, продукцията на който се катализира от карбоанхидразата. За разлика от натриевия хидрогенкарбонат, който може да се резорбира в тънките черва и да предизвика метаболитна алкалоза, калциевият карбонат и магнезиевият оксид се резорбират съвсем слабо и не водят до алкалоза. Антиацидният ефект на алкалните соли е по-силно изразен при дуоденална язва. ANTIACID (Balkanpharma AD) - таблетки. Всяка таблетка съдържа 150 mg Bismuthi subnitras, 300 mg Calcii carbonas, 600 mg Natrii hydrogencarbonas, 20 mg Phenobarbital. Антиацидният ефект на натриевия хидрогенкарбонат се проявява по-бързо, а на калциевия карбонат - по-бавно, но е по-продължителен. Основният бисмутов нитрат действа антисептично и адсорбиращо. В приложената доза - 20 mg, фенобарбиталът има седативна активност. Предписва се при хиперацидитет по 1 таблетка/8 h. HERBAZOL (МИЛВЕ АД) - таблетки. В 1 таблетка има Herba Chelidonii 15 mg, Herba Hyperici perforati 25 mg, Cortex Frangulae 20 mg, Bismuthi subnitras 100 mg, Magnesii carbonas 300 mg, Natrii hydroncarbonas 150 mg. Приема се по 1 таблетка 30 min преди хранене 3—4 пъти на ден при язвена болест на стомаха и дванадесетопръстника, гастрит, хиперацидитет. MAGALDRATE • Riopan (Byk Gulden) - таблетки по 400 и 800 mg. Състав/фармакодинамика. Препаратът съдържа алуминиево- магнезиев хидроксид дисулфат хидрат, който повишава рН на стомашния сок и намалява активността на пепсина. Показания: Язвена болест, хиперацидни гастрити, езофагити, епигастралгия при диетични грешки или предизвикана от кофеин, алкохол, никотин, някои лекарства. Приложение. Предписва се по 0,8-1,6 g 1-2 h след хранене и вечер преди лягане. МДД е 5,6 g. Взаимодействия. Malgaldrate намалява резорбцията на тетрациклини, флуоропрепарати, феропрепарати, дигоксин, кумаринови антикоагуланти, индометацин, бензодиазепини, циметидин. Интервалът между приемите на посочените лекарства при ко-медикация с магалдрат трябва да бъде не по-малък от 1 h. Нежелани реакции: Диария, енцефалопатия и остеомалация (при продължително приемане от болни с ХБН). Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към препарата.
MAGNESII PEROXYDUM • Magnesium peroxydatum (Balkanpharma AD) - таб летки 500 mg. Представлява смес от магнезиев прекис (15%) и магнезиев оксид (85%). Неутрализира солната киселина на стомашния сок, при което се образува водороден прекис със слаб антисептичен и хемостатичен ефект. Притежава слаба лаксативна активност. Прилага се орално в доза 250 до 500 mg 2-4 пъти на ден при хиперацидитет и хронична обстипация. NATRII HYDROGENCARBONAS • Natrium bicarbonicum (Sopharma) - прах и таблет ки 1 g. Фармакодинамика. Антиацидният ефект на натриевия хидрогенкарбонат се проявява по-бързо в сравнение с другите неутрализиращи средства, но е краткотраен. Приложение. Влиза в състава на много антиацидни и други антиулкусни средства. Орално се прилага в доза 0,5-2 g 2-3 пъти на ден 30 min преди и 1-2 h след хранене. Прилага се също за инхалации при КГДП, защото улеснява втечняването и изхвърлянето на бронхиалните секрети. Използва се за промиване на устната кухина (0,5-2%), а външно - при остри дерматози и изгаряне. Нежелани реакции: Като антиацидно средство при самостоятелно приложение натриевият хидрогенкарбонат често води до нежелани ефекти - вторично засилване секрецията на солна киселина (rebound effect), образуване на въглероден диоксид (който раздува стомаха и може да предизвика кръвоизлив), метаболитна алкалоза (при продължително приемане). Силното алкализиране на стомашния сок с големи дози натриев хидрогенкарбонат е Нерационално, защото още при рН 3,3 се неутрализират 99% от първоначалното количество солна киселина. С препарата се внасят много натриеви йони в организма, което невинаги е желано. При продължителна орална терапия с натриев хидрогенкарбонат или калциев карбонат и едновременно приемане на храни, богати на витамин D (мляко, сметана), може да се развие млечно- алкалният синдром на Burnett, който се характеризира с хиперкалциемия, отлагане на Са2+ в конюнктивите, бъбречна недостатъчност с повишаване на остатъчния азот. Клинично синдромът се проявява с главоболие, обща слабост, безапетитие, повдигане, повръщане, коремни болки, запек, жажда, полиурия. Тези НЛР ca по-чести при болни с бъбречна недостатъчност, артериална хипертония, Стомашно-чревни нарушения. NEUTRACID (Sopharma) - таблетки. В 1 таблетка се съдържа 350 mg Bismuthi subnitras, 400 mg Magnesii carbonas, 200 mg Natrii hydrogencarbonas, 25 mg Cortex Frangulae и 25 mg Rhizoma Calami. Фармакодинамика. Препаратът има антиацидно действие. Приложение. Приема се орално в доза 1-2 таблетки 2 h след хранене и вечер преди лягане в продължение на 2-3 месеца при язвена болест в остра фаза, хиперацидни гастрити, диетични грешки. Нежелани реакции: Тъмно оцветяване на фекалиите.
Противопоказания: Пресни кръвоизливи от стомаха. PREFAGYL MENTHE (UPSA) - таблетки. В 1 таблетка има Natrii sulfas anhydricum 285 mg, Natrii hydrogenophosphas anhydricum 195 mg и Magnesii chloridum 10 mg. Фармакодинамика. Препаратът намалява стомашната киселинност. Една таблетка неутрализира 13,2 mmol Н+. Показания: Използва се при гастралгия и пирозис при язвена болест, хиперациден гастрит, рефлуксезофагит. На възрастни се прилага по 1-2 таблетки, разтворени в чаша вода след хранене или при болка. На деца се предписва по 1/2 таблетка, разтворена в чаша вода, след хранене. Нежелани реакции: Диария. Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност. REGLA рН FORTE (Union Chimique) - антиацидни таблетки. Препаратът съдържа алуминиев хидроксид, магнезиев хидроксид и магнезиев карбонат. Назначава се при язвена болест и хиперацидни гастрити от 2 до 4 таблетки 1 h след хранене и вечер преди лягане. МДД 14 таблетки. RENNIE (Lab. Roche Nicolas) - таблетки. В 1 таблетка има калциев карбонат 680 mg и магнезиев карбонат 80 mg. Фармакодинамика. Калциевият и магнезиевият карбонат неутрализират солната киселина, образувайки разтворими хлориди. Последните взаимодействат с жлъчния, панкреатичния и чревния сок и образуват неразтворими соли, които се елиминират per vias naturalis. Показания: Язвена болест, хиперацидитет. Приложение: По 1 до 2 таблетки 1 h след хранене и вечер преди лягане. МДД 16 таблетки. Взаимодействия. При ко-медикация с тетрациклини, феропрепарати, линкомицин, индометацин и др. препаратът намалява резорбцията им. Нежелани реакции: Хиперкалциемия (в случай на продължително приложение). Противопоказания: Нефролитиаза, бъбречна недостатъчност. SOLUGASTRYL (Oberlin) - ефервесцентни таблетки. Всяка таблетка съдържа Natrii sulfas anhydricus 285 mg, Natrii hydrogenophosphas anhydricus 195 mg и Magnesii chloridum 10 mg. Една таблетка неутрализира 13,2 mmol H+. Показания: Епигастралгии, язвена болест и хиперацидни гастрити. Приложение. Назначава се по 1 до 2 таблетки 1 h след хранене. Нежелани реакции: Диария. Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност. STOP-ACID (Панацея 2001) - таблетки (оп. по 20 бр.). Една таблетка съдържа 160 mg Aluminii hydroxydum, 160 mg Magnesii hydroxydum и 200 mg Calcii carbonas.
Фармакодинамика. Алуминиевият и магнезиевият хидроксид повишават рН на стомашния сок и намаляват активността на пепсина. Показания: Хиперацидитет, гастрит, язвена болест. Приложение: По 1—2 таблетки (които се смучат или дъвчат) 1-2 h след хранене и вечер преди лягане. МДД е 12 таблетки. Взаимодействия: Намалява резорбцията на тетрациклини, Флуорохинолони, кетоконазол, Карденолиди, препарати на желязото. Противопоказания: ХБН, деца до 6 години. ULSAN (Pharma AD) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 380 mg алуминиев хидроксикарбонат, 120 mg магнезиев карбонат, по 20 mg дисперг от Herba Hyperici и Cortex Frangulae. Фармакодинамика: Антиацидно, противовъзпалително и известно лаксативно. Показания: Язвена болест. Приложение. По 1-2 таблетки 1 до 3 пъти на ден.
7.1.2. Комбинирани препарати с антиациден и мукозопротективен ефект ACIDRINE (Solvay Pharma) - таблетки. Препаратът съдържа основен алуминиев ацетат (действащ антиацидно), галактонов сулфат (действащ антипептично и мукозопротективно) и миртекаин (локален анестетик). Показания: Язвена болест, хиперацидни гастрити, рефлукс-езофагит. Приложение. По 1 таблетка 1—2 h след хранене и вечер преди лягане. Взаимодействия. Намалява резорбцията на тетрациклини, феропрепарати, салицилати, индометацин, дигоксин, тиазидни диуретици, изониазид при ко-медикация с тях. Нежелани реакции: Запек, хипофосфатемия (при продължително приложение). Противопоказания: Пациенти с ХБН на хемодиализа (поради риск от развитие на енцефалопатия). ALGELDRATE
•
Alurex (Unipharm) - таблетки 450 mg. Фармакодинамика. Алуминиевият хидроксид (алгелдрат), приложен орално, свързва неорганичните фосфати в червата, намалява резорбцията им и понижава тяхното серумно ниво. Притежава адсорбираща и мукозопротективна активност. Повишава рН на стомашния сок и в сравнение с натриевия хидрогенкарбонат не предизвиква вторично засилване на стомашната секреция на солна киселина. Показания: Нефролитиаза, язвена болест, хиперацидни гастрити, рефлукс-езофагит, епигастрален дискомфорт поради грешки в диетата. Приложение. За профилактика и лечение на фосфатна уролитиаза се приема орално в доза 6 таблетки/8 h 10-20 min преди хранене. Използва се също за предотвратяване развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм и ренална остеодистрофия при ХБН. Лечението се провежда под лекарски контрол. В този случай алгелдратът се предписва по 4 таблетки/8 h преди хранене продължително време. При язвена болест
и хиперацидитет той се назначава по по 450 mg/6 h орално 15—20 min преди или 1 h след хранене и вечер преди лягане. Взаимодействия. При орална ко-медикация с тетрациклини, феропрепарати, основен бисмутов субцитрат, Флуорохинолони или Н2- блокери препаратът намалява резорбцията им. Той засилва бъбречната екскреция на салицилатите. Нежелани реакции: Запек, синдром на фосфорно изчерпване (анорексия, отпадналост, болки в костите, мускулна слабост, парестезии, хипофасфатемия, хиперкалиурия), остеомалация (при продължително приложение във високи дози), развитие на деменция при използване на препарата от болни с ХБН с изостряне през време или след хемодиализа. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежка бъбречна недостатъчност, хипофосфатемия, болест на Alzheimer. ALMALOX (Balkanpharma) - суспензия 170 ml. Състав/фармакодинамика: В 170 ml суспензия се съдържа 77,656 g Aluminium hydroxide; 43,384 g Magnesium hydroxide и 4,080 g Simethicone. Препаратът има антиациден и мукозопротективен ефект, свързан със съдържанието на алуминиев и магнезиев хидроксид. Симетиконът е високомолекулен полимер, който понижава повърхностното напрежение на най-малките газови мехурчета, намиращи се в слузта на чревното съдържимо. Показания: Язвена болест, гастрит и гастродуоденит, рефлукс-езофагит, неязвена Диспепсия, метеоризъм. Приложение. При язвена, гастрити и неязвена Диспепсия Almalox се предписва орално по 2 дозировъчни лъжички 4 пъти дневно (1 h след хранене и вечер преди лягане). При рефлукс-езофагит той се назначава в доза 3 дозировъчни лъжички 4 пъти дневно (1 h след хранене и вечер преди лягане). След постигане на терапевтичен ефект се преминава на ПД - 2 дозировъчни лъжички 4 пъти дневно. Взаимодействия: Алмалокс намалява резорбцията и бионаличността на тетрациклини, изониазид, ципрофлоксацин, кетоконазол, Н2-блокери, препарати на желязото, Карденолиди и фенотиазини. Интервалът между приемането на алмалокс и изброените препарати трябва да бъде не по-молък от 2 h. Нежелани реакции: Повръщане, промяна във вкуса. Противопоказания: Бъбречна недостатъчност, деца до 14 години, повишена чувствителност към съставките на препарата. ALMASILATE (Simaldrate) • Gelusil Lac (Parke-Davis Goedecke) - таблетки 500 mg. • Gelusil Liquid (Parke-Davis Goedecke) - пликчета, съдържащи суспензия по 12 ml (172 mg/ml); сус пензия във флакони 200 ml (172 mg/ml). Фармакодинамика. Алуминиево-магнезиевият силикат, който съдържа препарата, свързва солната киселина и намалява стомашната киселинност, адеорбира и обезврежда органични киселини, токсични вещества и продукти на гниенето. Образува защитна покривка върху язвения дефект и действа мукозопротективно.
Показания: Язвена болест и хиперацидни гастрити; епигастралгии, предизвикани от диетични грешки, никотин, алкохол, лекарства (НПВС, ГКС, резерпин). Приложение. Таблетките се предписват по 500-1000 mg 1-3 h след хранене и вечер преди лягане. Те се смучат или дъвчат. Суспензията предварително се разрежда в 250 ml вода и се приема орално от 1 до 2 пликчета 1—3 h след хранене и вечер преди лягане. Взаимодействия. Алмазилатът намалява резорбцията на тетрациклини, феропрепарати, дигоксин, Н2блокери, флуорсъдържащи препарати (Хинолони, ГКС). Нежелани реакции: Диария, обстипация, метеоризъм, повръщане, алергични реакции към млечните протеини (съдържащи се в таблетките). Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, КК под 30 ml/min, първите три гестационни месеца. ALUMINII HYDROXYDUM & MAGNESII HYDROXYDUM • Almagel (Balkanpharma AD) - суспензия във флакони 170 ml. • Almagel A (Balkanpharma AD) — суспензия (+ анестезин) 125 ml. • Almazin (Balkanpharma AD) - суспензия (+ лизозим) 170 ml. • Coalgel-60 (Balkanpharma AD) - суспензия във фла кони 200 ml. • Novagel (Arab Pharmaceutical Manufacturing Co) суспензия 200 ml. • Novagel plus (Arab Pharmaceutical Manufacturing Co) - суспензия (+ симетикон) 200 ml. Изброените лекарствени форми представляват балансиран гел на алуминиев и магнезиев хидроксид, като към Almagel А е добавен бензокаин (местен анестетик), към Almazin - лизозим и към Novagel plus газогонната съставка симетикон (диметикон). Фармакокинетика/фармакодинамика. Алуминиевият и магнезиевият хидроксид, не се резорбират при орално приложение. Действат антиацидно и намаляват пепсиновата секреция. Освен това с гелната форма се протектират стомашната и дуоденалната лигавица от пептичните и другите агресивни фактори. Слабителният ефект на магнезиевия оксид (който се получава след разграждане на магнезиевия хидроксид) неутрализира обстипиращия ефект на алуминиевия хидроксид. За разлика от други местни анестетици съдържащият се в Almagel А бензокаин се йонизира слабо в киселата среда на стомаха и запазва локалната си анестетична активност. Показания: Язвена болест, гастрити, хиперацидитет, метеоризъм, езофагит, пирозис по време на бременност; за профилактика при продължителна орална терапия с улцерогенни средства (ГКС, НПВС, резерпин). Приложение. Преди употреба флаконите трябва енергично да се разклащат. Препаратите се приемат орално в доза за възрастни 1-2 дозировъчни лъжици 30 min преди хранене и вечер преди лягане. След приемане на всяка доза при възможност болният трябва да лежи по 1-2 min по гръб, в ляво и дясно странично положение и по корем. При болни, подложени на диета, бедна на фосфор, ДД не трябва да превишава 8 лъжици (= 40 ml).
Дозата за деца до 10 год. е 33% от тази за възрастни; 10-15 год. - 50% и над 15 год. - дозата за възрастни. Ако е налице изразен болков синдром, обикновено до отзвучаването му се приема Almagel А, след което лечението продължава с препарата Almagel 2-3 месеца. Противопоказания. По време на терапия с тези препарати не се прилагат сулфонамиди и тетрациклини орално. При използване на Almagel А се забранява консумация на лимони, оцет и други кисели подправки, тъй като те намаляват активността на анестезина. HYDROTALCITE • Talcid (Bayer) - таблетки за дъвчене по 500 mg и суспензия 10% 10 ml (100 mg/ml). Фармакодинамика. Неутрализира солната киселина и намалява протеолитичната активност на пепсина. Има мукозопротективна активност върху стомашната и дуоденалната лигавица. Показания: Остри и хронични гастрити, язвена болест, рефлукс-езофагит, епигастралгии. Ефективен е също при повишена киселинност, свързана със злоупотреба с етанол и/или никотин, грешки в диетата (консумация на люти храни и др.) или от лекарствени средства (НПВС, резерпин, ГКС и др.). Приложение. Хидроталцитът се приема орално 12 h след хранене и вечер преди лягане. Той се назначава в доза от 500 до 1000 mg 3-4 пъти на ден в продължение на 4 седмици. При орална ко-медикация с други лекарства (особено тетрациклини и феропрепарати!) е необходим интервал от 2 h между тяхното приемане и това на хидроталцит. Нежелани реакции: Диария (от високи дози). Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежки увреждания на бъбречната функция. TRI-OM (ОМ) - течен гел за орално приложение във флакони по 10 и 360 ml и прахчета по 3 g. Препаратът съдържа калциев и магнезиево-алуминиев силикат. Фармакодинамика. Антиацидно и мукозопротективно. Показания: Епигастралгия, пирозис, язвена болест, рефлукс-езофагит, хиатусна херния, метеоризъм, Диспепсия. Приложение. Прахчетата се предписват орално в доза 3 g (а гелната форма - по 10 до 15 ml) 1 h след хранене. Взаимодействия. Tri-om намалява резорбцията на тетрациклини, феропрепарати. Противопоказания: Пилорна стеноза, бъбречна недостатъчност.
7.1.3. Антисекреторни средства 7.1.3.1. Н2-блокери CIMETIDINE • • • •
Biomet (Unipharm) - филм-таблетки по 200 и 400 mg. Cimetidin (НИХФИ) - филм-таблетки 400 mg. Cimetidin "Pharmachim" (Balkanpharma AD) филм-таблетки по 200 и 400 mg. Gastrolene (Fournier) - таблетки 200 mg.
Фармакодинамика. Блокира Н2- хистаминергичните рецептори в стомашните жлези и потиска продукцията предимно на солна киселина. Активира също разграждането на хистамина. Показания: Поради сравнително чести НЛР циметидинът се използва рядко за лечение на язвена болест на дуоденума, рефлукс-езофагит, синдрома на Zollinger - Ellison, панкреатична недостатъчност. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При язвена болест на дванадесетопръстника с повишена стомашно киселинна секреция се приемат орално 400 mg циметидин вечер, като през деня болният получава алкални соли. Взаимодействия. Циметидинът инхибира микрозомалните оксидази със смесена функция и забавя метаболизма на варфарин*, фенитоин, пропранолол, метопролол, лабеталол, хинидин, лидокаин, кофеин, теофилин, алпразолам, диазепам, флуразепам, триазолам, хлордиазепоксид, Карбамазепин, трициклични антидепресанти, метронидазол, калциеви антагонисти, СУП, етанол. Антиацидните препарати, съдържащи алуминий и магнезий, намаляват резорбцията на циметидина. Поради това се препоръчва циметадинът да се приема 1-2 h преди и след приемането на посочените антиациди. Циметидинът намалява резорбцията на кетоконазол. Нежелани реакции. При краткотрайна терапия (от 25 до 30 дни) циметидинът може да предизвиква главоболие, повдигане, обриви, отпадналост, мускулни болки, дисулфирам-реакция, а при продължителна терапия (>30 дни) - гинекомастия, повишаване плазмените нива на креатинина и аминотрансферазите. Противопоказания: Свръхчувствителност към циметидин или други Н2-блокери. Преди започване на лечението на стомашна язва, трябва да се изключи малигнизация, тъй като Н2-блокерите могат да маскират симптомите на карцином на стомаха. FAMOTIDINE • Amodine (Jordan Pharmaceutical Manufacturing Co) - таблетки no 20 и 40 mg. • Famodine (Medica AD) - филм-таблетки 20 mg. • Famosan (Alkaloid) - таблетки no 20 и 40 mg. • Famultran (Balkanpharma AD) - филм-таблетки no 20 и 40 mg. • Lecedil (Zdravlje) — филм-таблетки no 20 и 40 mg • Panalba (HELP) - таблетки no 20 и 40 mg. • Quamatel (Gedeon Richter) - сухи ампули по 20 mg c разтворител и таблетки по 20 и 40 mg. • Ulceran (Medochemie) - таблетки 40 mg. • Ulfamid (KRKA) - таблетки по 20 и 40 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 40— 45%, СПП 15-22% и t1/2 3 h (който при НБФ се удължава до 2 h). Елиминира се с урината предимно непроменен. Фармакодинамика. Фамотидинът е блокер на Н,хистаминергичните рецептори (вж. табл. 3.1). Той намалява продукцията на солна киселина и пепсин, както и на базалната и стимулираната стомашна секреция. В това отношение е от 50 до 100 пъти по-мощен в сравнение с циметидина и 7 пъти в сравнение с ранитидина. Антисекреторният ефект на препарата продължава около 12 h.
Показания: Язвена болест, рефлукс-езофагит, кървене от горните отдели на стомашно-чревния тракт, изострен хроничен панкреатит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При язвена болест се назначава орално по 20 mg сутрин и вечер или 40 mg вечер в продължение на 4 до 8 седмици. При синдрома на ZollingerEllison фамотидинът се предписва по 20 до 40 mg/6 h. Фамотидинът може да се прилага венозно (за 2—3 min) по 20 mg/12 h. Той се разтваря ех tempore c 10 ml физиологичен разтвор. При необходимост същата еднократна доза се разрежда със 100 ml физиологичен разтвор и се Инфузира венозно в продължение на 20-30 min. При КК под 30 ml/min МДД фамотидин е 20 mg. Нежелани реакции: Анорексия, главоболие, отпадналост, повдигане, повръщане, запек, метеоризъм, понякога диария, увеличение на серумните трансаминази, левко- и Тромбоцитопения, обриви, намаляване резорбцията на кетоконазол поради повишаване рН на стомаха. Противопоказания: Свръхчувствителност към Н2блокери, carcinoma ventriculi. NIZATIDINE • Axid (Eli Lilly & Elanco) - ампули 100 mg/4 ml и капсули по 150 и 300 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има бърза стомашно-чревна резорбция и изразен first pass effect. Представлява селективен антагонист на Н2-хистаминергичните рецептори, който силно потиска базалната и стимулираната стомашна секреция. Показания: Язвена болест на дуоденума. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Приема се орално по 300 mg вечер (или по 150 mg сутрин и вечер). При бъбречна недостатъчност ДД низатидин се намалява, защото 60% от препарата се екскретира с урината в непроменен вид. Низатидинът може да се въведе венозно капково в доза 300 mg в продължение на 15-20 min. За целта 100 mg субстанция се разреждат с 50 ml физиологичен разтвор, 5% глюкоза, 5% натриев хидрогенкарбонат или рингеров разтвор. НЛР и противопоказания - вж. Famotidine. RANITIDINE • Antagonin (Arab Pharmaceutical Manufacturing Co) — таблетки no 150 и 300 mg. • Pinolin (HELP) - таблетки 150 mg. • Raniberl 150 (Berlin-Chemie) - филм-таблетки 150 mg. • Ranidine (Jordan Pharmaceutical Manufacturing Co) - таблетки no 150 и 300 mg. • Ranisan (Zdravlje) - филм-таблетки 150 mg. • Ranitidin (НИХФИ) - филм-таблетки 150 mg. • Ranitidin (Unipharm) - таблетки 150 mg. • Razidin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 150 mg. • Zantac (GlaxoSmithKline) - ампули 50 mg/2 ml; филм-таблетки no 50, 150 и 300 mg; ефервесцентни таблетки 150 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 е 2 h, а уринната му екскреция в непроменен вид е 30%. При бъбречна недостатъчност ранитидинът може да кумулира.
Фармакодинамика. Намалява обема и киселинността на стомашния сок. Понижава с около 60% дневната и с 90% нощната секреция на солна киселина. Потиска продукцията на солна киселина и пепсин в стомаха, без да повлиява секрецията на мукус. Показания: Язва на дванадесетопръстника и доброкачествена стомашна язва, вкл. причинена от НПВС; хиперацидитет; рефлукс-езофагит; симптоматично облекчаване на гастроезофагиалния рефлукс; синдром на Zollinger-Ellison; постоперативни язви; в комплексната антихеликобактерна терапия на язва на дванадесетопръстника; дуоденална язва, причинена от нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (вкл. аспирин); хронични епизодични диспепсии, характеризиращи се с пирозис (тази болка е свързана с храненето или смущава съня, но не се свързва с горепосочените състояния); стрес-улкус при тежко болни; рецидивиращи кръвоизливи при пациенти с пептични язви; преди въвеждане в обща анестезия при пациенти, изложени на риск от киселинна аспирация (синдром на Mendelson), особено по време на родов акт. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За лечение на язвена болест в острия период при възрастни ранитидинът се назначава орално по 150 mg сутрин и вечер или 300 mg вечер. Вечерната доза трябва да се приема хронофармакологично. Клиничният опит показва, че е по-добре тя да се приема в 6 часа след обяд (а не в 10 часа вечерта), защото стомашната секреция се засилва след 7 ч. вечерта. В повечето случаи лечението продължава 4 седмици. В случаите, при които за този период не е постигнато пълно излекуване, лечението продължава още 4 седмици. При язва на дванадесетопръстника доза от 300 mg два пъти дневно в продължение на 4 седмици има побърз лечебен ефект, отколкото дози от 150 mg два пъти дневно или 300 mg вечер. Повишената ДД не води до повишаване на НЛР. Поддържащо лечение е 150 mg еднократно вечер (за пушачи - 300 mg вечер). На деца над 8 години с язвена болест се назначава е ДД от 2 до 4 mg/kg (МДД 300 mg). За профилактика на улцерогенното действие на НПВС ранитидинът се предписва по 150 mg сутрин и вечер заедно с нестероидната противовъзпалителна терапия. За лечение на стомашна или дуоденална язва в острия период при възрастни, свързана с терапия с НПВС, ранитидинът се назначава по 150 mg сутрин и вечер или 300 mg вечер. Лечението в този случай продължава 8-12 седмици. Една от терапевтичните антихеликобактерни схеми при дуоденални язва е приемането на 300 mg ранитидин преди лягане или по 150 mg сутрин и вечер заедно със 750 mg amoxycillin орално 3 пъти дневно и metronidasole no 500 mg 3 пъти дневно в продължение на 2 седмици. Лечението със ранитидин трябва да продължи още 2 седмици след това. При тези дозировки значително намалява честотата от рецидив на дуоденална язва. При постоперативни язви ранитидинът се предписва по 150 mg сутрин и вечер. В повечето случаи оздравяване се постига след около 4 седмици. При необходимост лечението може да продължи още 4 седмици.
В острия период на рефлукс-езофагит препаратът се назначава по 150 mg сутрин и вечер или 300 mg вечер. Лечението продължава от 8 до 12 седмици. При пациенти със средно тежка до тежка форма на езофагит дозировката може да се увеличи до 150 mg/6 h дневно в продължение на 12 седмици. Поддържащо лечение се провежда със 150 mg сутрин и вечер. За симптоматично облекчаване на гастроезофагиалния рефлукс се препоръчва по 150 mg.12 h ранитидин в продължение на 2 седмици. Ако за този период не се настъпи подобрение, лечението може да продължи още 2 седмици. При синдром на Zóllinger-Ellison ранитидинът се приема в доза 150 mg/8 h. Броят на приемите може да се увеличи при необходимост. При хронична епизодична диспепсия се приемат по 150 mg ранитидин сутрин и вечер. Лечението продължава 6 седмици. Неповлиялите се от този курс на лечение трябва да бъдат изследвани. За профилактика на кръвоизливи от стомашночревния тракт вследствие на стрес-улкус при тежко болни и профилактика на рецидивиращи кръвоизливи при пациенти с кървящи пептични язви ранитидинът се предписва по 150 mg/12 h по възможност орално. За профилактика на синдром на Mendelson се назначават 150 mg ранитидин вечерта преди операцията и 150 mg 2 h преди въвеждане в обща анестезия. При започване на родовия акт се приемат 150 mg ранитидсин, последвани от 150 mg/6 h. При необходимост от обща анестезия се препоръчва допълнително приемането и на антиациден препарат преди въвеждане в анестезия и обичайните предпазни мерки за избягване на киселинно-аспирационен синдром. Ефервесцентните таблетки Zantac от 150 mg предварително се разтварят в половин чаша вода (минимум 75 ml). Изчаква се пълното им разтваряне, като при нужда водата може да се разбърка. Венозно па възрастни ранитидинът се въвежда в доза 50 mg за 3-4 min, разреден с 20 ml физиологичен разтвор. Капково венозно препаратът се Инфузира със скорост 25 mg/h, а мускулно се инжектира неразреден в доза 50 mg. Взаимодействия. Ранитидинът намалява оралната бионаличност на кетоконазола, а сукралфатът понижава резорбцията на ранитидин. Предупреждения. Лечението с Н2-блокери, вкл. ранитидин, може да маскира симптоми, свързани с карцином на стомаха и да забави неговото диагностициране. Тъй като ранитидинът се излъчва през бъбреците, плазмените му нива се повишават при пациенти с тежка ХБН. Ефервесцентните таблетки Zantac съдържат аспартат. Това трябва да се има предвид при пациенти, страдащи от фенилкетонурия. Има редки съобщения от проведени клинични изпитания, че Zantac може да предизвика по-бързо развитие на острите порфириини пристъпи. Препоръчва се Zantac да се избягва при пациенти с остра порфирия. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж; замъглено виждане, свързано с промяна в акомодацията; кожни обриви, вкл. редки случаи на erythema multiforme; повишаване стойностите на серумните трансаминази; Левкопения и Тромбоцитопения; запек или диария; остър панкреатит; брадикардия, AV блок; арт-
ралгия и миалгия.; асистолия след парентерална апликация. Противопоказания: Съмнение за малигнена дегенерация на стомашна язва, свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата. ROXATIDINE* - капсули 75 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 4 h.
Една трета от приложената доза се превръща в черния дроб във фармакологично активен метаболит. Роксатидинът инхибира секрецията на солна киселина и пепсин във връзка с блокиране на Н2-рецепторите. Приложение. При язвена болест той се предписва орално в доза 150 mg вечер или по 75 mg сутрин и вечер. При бъбречна недостатъчност се използват пониски дози. НЛР и противопоказания - вж. Famotidine. 7.1.3.2. Инхибитори на протонната помпа LANSOPRAZOLE • Lanzul (KRKA) - капсули 30 mg. Фармакодинамика. Инхибира протонната помпа в пристенните клетки на стомашните жлези. Потиска последната фаза от секрецията на солна киселина. Показания: Язвена болест на стомаха и дуоденума, езофагеален рефлукс, синдром на Zollinger-Ellison, хиперацидитет. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: По 30 mg един път на ден - сутрин или вечер. Приема се орално преди хранене. Лечението продължава от 4 до 8 седмици. Взаимодействия. Сукралфатът забавя и намалява чревната резорбция на ланзапразол с около 30%. Ланзопразолът може да инхибира метаболизма на диазепам и фенитоин при едновременно прилагане. Предупреждение, НЛР и противопоказания - вж. Omeprazole. OMEPRAZOLE • Bioprazol (Inbiotech) - капсули 20 mg. • Glaveral (Help) - капсули 20 mg. • Helcid (Leciva) - капсули no 10 и 20 mg. • Losec (Astra) - капсули no 10, 20 и 40 mg. • Omeprazol (KRKA) - капсули 20 mg. • Ortanol (Lek) - капсули 20 mg. • Sopral (Sopharma) - капсули 20 mg. • Ulcoprol (Balkanpharma AD) - капсули 20 mg. Фармакокинетика. Омепразолът има орална биона личност 35-60%, СПП 95% и t |/2 от 30 до 60 min. Фармакодинамика. Инхибира водородно-калиевата аденозинтрифосфатаза (протонна помпа) в пристенните клетки на стомашните жлези. Потиска последната фаза от секрецията на солната киселина. Ефектът му се проявява бързо. Показания: Язвена болест, рефлукс-езофагит, синдром на Zollinger-Ellison, хиперацидитет. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За лечение на дуоденална и стомашна язва и рефлукс-езофагит омепразолът се предписва орално в дози от 20mg до 60 mg 1-2 пъти на ден преди хранене в продължение на 4 до 8 седмици. При синдрома на Zollinger-Ellison се използват по-високи дози (от 80 до 120 mg два пъти на ден).
Предупреждение. Преди започване на лечението трябва да се изключи carcinoma ventriculi, защото лечението с протонни инхибитори (ланзопразол, омепразол, рабепразол) може да маскира симптоматиката и да отсрочи правилната диагностика. Нежелани реакции: Главоболие, повдигане, флатуленция; световъртеж, парестезии, нарушения в съня; потискане Метаболизирането на диазепама, фенитоина и Кумариновите антикоагуланти и повишаване на техните плазмени концентрации. Противопоказания: Ко-медикация с ампицилин, кетоконазол и железни соли; повишена чувствителност към омепразол. RABEPRAZOLE • Pariet (Janssen-Cilag) — ентеросолвентни таблетки 20 mg. Фармакокинетика. Поради киселинонеустойчивостта на препарата, той се произвежда в ентеросолвентни таблетки. Има орална бионаличност 52% (което е свързано с бърз чернодробен метаболизъм), t1/2b 90 min и СПП 97%. Фармакодинамика. Рабепразолът инхибира Н+/ K+ - аденозинтрифосфатаза в париеталните клетки на стомаха и намалява дозозависимо продукцията на солна киселина. При приемането в доза 20 mg неговият антисекреторен ефект се проявява след 1 h, а максималният — след 4 h. На 23ия час Инхибирането на базалната и стимулираната от храна секреция е съответно 69% и 82% и отзвучава след 48 h. Показания/приложение. При активна дуоденална или стомашна доброкачествена язва рабепразолът се предписва по 20 mg на ден, приети сутрин преди хранене. Лечението продължава от 4 до 6 седмици (в отделни случаи до 12 седмици). При ерозивна или улцерогенни гастро-дуоденална рефлуксна болест лечението започва с 20 mg дневно в продължение на 4 до 8 седмици. При необходимост от дългосрочно поддържащо лечение препаратът се приема в ДД от 10 до 20 mg. Взаимодействия. Рабепразолът намалява с 33% плазмените нива на кетоконазол и с 22% на дигоксин при ко-медикация с тях. Предупреждение. Преди започване на лечението трябва да се изключи наличието на ulcus duodeni. Нежелани реакции (с честота >5%): Главоболие, диария, гадене; от 2% до 5% - ринит, коремна болка, астения, метеоризъм, повръщане, спиналгия, метеоризъм, грипоподобен синдром, фарингит, кашлица, безсъние; <1% — сънливост, раздразнителност, обриви, болки в гръдния кош, ксеростомия, Диспепсия, бронхит, синуит, singultus, мускулни крампи в подбедриците, артралгия, фебрилитет, уроинфекции; много рядко - анорексия, гастрит, наддаване на тегло, депресия, зрителни смущения. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата, бременност, лактация, шофиране и работа със сложни машини по време на лечение с рабепразол. 7.1.3.3. М-холинолитици ATROPINE (вж. гл. 7.7.1)
PIRENZEPINE • Gastrozepin (Balkanpharma AD) - таблетки 25 mg. • Gastrozepin (Boehringer Ingelheim) - таблетки 25 mg. Фармакокинетика. Има слаба липофилност, пора ди което при орално приложение се резорбира около 30% от приетата доза. Неговият t1/2 е 12 h, a СПП 10%. Не кумулира. Фармакодинамика. Блокира предимно М1- рецепторите в парасимапатиковите вегетативни ганглии и в по-малка степен - М3-рецепторите в стомашните париетални клетки. Потиска базалната стомашна секреция и още по-силно секрецията, индуцирана от хистамин, гастрин и ацетилхолин. Инхибира образуването на ендогенен хистамин. Повишава вискозитета на стомашния мукус. Показания: Остри и хронични форми на язвена болест, рефлукс-езофагит, хиперацидни гастрити. Приложение: Орално преди хранене с малко вода. Лечението стартира с 50 mg първия ден, приети вечерта, след което се продължава с 25-50 mg сутрин и вечер. Курсът на лечение е 2-3 седмици. Противопоказания: Първите три месеца на бременността, простатен аденом, пилорна стеноза, паралитичен илеус, глаукома, стеноза на уретрата.
7.1.4. Гастродуоденални мукозопротектори 7.1.4.1. Простагландини от серия Е MISOPROSTOL (PGE,) • Cytotec (Searle) - таблетки 0,2 mg. Фармакокинетика. Има бърза стомашно-чревна резорбция, t 1 / 2 90 min и Tmax 15-30 min. В черния дроб се деестерифицира до мизопростолова киселина (активен метаболит). Фармакодинамика: Гастродуоденомукозопротективно. Показания: За предотвратяване улцерогенната активност на НПВС. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: 4 пъти на ден по 0,2 mg орално по време на хранене. В случай на непоносимост препаратът се приема 2 пъти на ден по 0,2 mg или 4 пъти на ден по 0,1 mg. Нежелани реакции (>10%): Диария, болки в корема; от 1% до 10% — главоболие, запек, флатуленция; <1% - гадене, повръщане, стимулиране на маточните контракции, вагинално кръвотечение. Противопоказания: Повишена чувствителност към мизопростол, бременност, деца <18 години. 7.1.4.2. Средства, стимулиращи локалната про дукция на PGE BISMUTHI SUBCITRAS COLLOIDALIS • Bismunol (НИХФИ) - таблетки 120 mg. • De-Nol (Yamanouchi Europe) - таблетки 120 mg. Фармакодинамика. Препаратът се свързва селек тивно с дъното на язвения дефект, без да се резорбира и в продължение на няколко часа осигурява улцеропротекция. Стимулира продукцията на PGE2 и има извес тен потискащ ефект върху растежа на Helicobacter pylori.
Показания: Язвена болест. Приложение. Приема се орално по 120 mg/6 h в продължение на 30 дни. За постигане на ерадикация ("изкореняване") на Helicobacter pylori се препоръчва през първите 10-12 дни от лечението препаратите Bismunol или De-Nol да се прилагат едновременно с амоксицилин (500 mg/6 h) и метронидазол (500 mg/8 h). Взаимодействия. Колоидалният бисмутов субцитрат намалява чревната резорбция на Тетрациклините. Действието му не се проявява, ако се приема едновременно с мляко или антиацидни средства. Нежелани реакции: Алергични реакции, главоболие, черно оцветяване на фекалиите, стомашно-чревен дискомфорт. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, бременност, лактация. CARBENOXOLONE • Pharmaxolon (Sopharma) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Карбеноксолонът е стероидно съединение, получено на базата на сладкото коренче. Той стимулира образуването на мукус, който предпазва язвения дефект от действието на агресивните фактори на стомашния сок. Приложение. Приема се орално при язвена болест по следната схема: I седмица - 100 mg/8 h, а от II до IV, респ. VI седмица - 50 mg/8 h. Нежелани минералкортикоидни ефекти: Оттоци, артериална хипертония, хипокалиемия. Противопоказания: Сърдечна декомпенсация. SUCRALFATE • Sucralfat (Medica AD) - таблетки 0,5 g. • Sucralfat "Pharmachim" (НИХФИ) - таблетки 500 mg и суспензия 20% 170 ml. • Venter (KRKA) - гранули и таблетки по 1 g. Фармакодинамика. Представлява базична алуми ниева хидроксилна сол на захарозата, която не се ре зорбира. В киселото съдържимо на стомаха сукралфатът освобождава алуминиев йон, а останалата част от молекулата остава отрицателно заредена и полимеризира в бяла вискозна пастоподобна субстанция. Отрицателно заредените молекули на този полимер се свързват с положително натоварените протеини, чи ято концентрация е най-висока в ексудата на язвения дефект. Образува се мукозопротективен слой с трайност около 6 h. Сукралфатът адсорбира 32% от пепсина и го инхибира. Освен това стимулира освобождаването на PGE2, който увеличава продукцията на мукус и подобрява кръвооросяването на лигавицата. Препаратът е най -ефективен при ниско рН и затова се приема преди хранене. Показания: Язвена болест на стомаха и дванадесетопръстника, гастрит, рефлукс-езофагит. Приложение. Приема се преди хранене в доза 1 g/6 h или 2 g/12 h. Обикновено последното приемане е вечер преди лягане. След едномесечно лечение със сукралфат е наблюдавано зарастване на улцерациите в 69-92% от случаите при язвена болест на дуоденума и 50-80% - на стомаха. Нежелани реакции: Запек (2,3%) и ксеростомия (0,7%). Безопасността и ефективността на лечението със сукралфат в детската възраст не ca изследвани.
7.1.4.3. Други гастродуоденомукозопроректори ALGASTRON (Medica AD) - капсули. В 1 капсула има 50 mg основен бисмутов субгалат и 200 mg ултрафилтриран обезсолен белтъчен хидролизат от зелени водорасли, богат на пептиди. Фармакодинамика: Препаратът има мукозопротективен ефект. Той образува комплекси с пептидите и предпазва лигавицата на стомашно-чревния тракт от трофични промени. Бисмутовият субгалат има антихеликобактерно действие. Показания: Язвена болест, гастрити, ентерити, колити, трофични увреждания на стомашната и чревната лигавица във връзка с радио- и химиотерапия. Приложение. На деца над 14 години се назначава орално в доза 1 капсула 3 пъти на ден, а при възрастни се прилагат два пъти по-големи дози. Курсът на лечение продължава 30 дни. Нежелани реакции: Кожни обриви, сърбеж, главоболие, повръщане. Противопоказания: Бременност, повишена чувствителност към препарата.
7.1.5. Антихеликобактерни средства Антихеликобактерна активност имат препаратите: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole и Тетрациклините. През последните няколко години резистентните щамове Helicobacter pylori към метронидазол се увеличават. В САЩ резистентността обхваща 54% от тези щамовете. Все още чувствителността на Н. pylori към кларитромицин е висока. В САЩ и Франция резистентни на кларитромицин ca около 10% от хеликобактерните щамове. Антихеликобактерните средства проявяват своята активност при високо рН. Затова сега най-често две антихеликобактерни средства се комбинират с протонен инхибитор или Н2-блокер. Висока степен на ерадикация (изкореняване) на Н. pylori се постига чрез двуседмични лечебни курсове пролет и есен с една от посочените по-долу тройни комбинации. С изключение на препарата Helicocin (Amoxicillin & Metronidazole) обикновено при другите фармакотерапевтични протоколи отделните лекарства се прилагат два пъти на ден. Лечението с протонния инхибитор, Н2- блокера или препарата Pylorid (Ranitidine & Bismuth Subcitrate) продължава още две седмици след прекратяване приемането на антихеликобактерните средства. • Протонен инхибитор с Amoxicillin и Clarithromycin • Протонен инхибитор с Metronidazole и Clarithro mycin • Протонен инхибитор с Tetracycline и Metronidazole • Протонен инхибитор с Amoxicillin и Metronidazole • Н2-блокер с Amoxicillin и Metronidazole • Н2- блокер с Tetracycline и Metronidazole • Pylorid c Amoxicillin и Clarithromycin • Pylorid c Metronidazole и Tetracycline HELICOCIN (Biochemie) - 18 овални филм-таблетки (съдържащи по 750 mg амоксицилин) и 18 кръгли филм-таблетки (съдържащи по 500 mg метронидазол).
Фармакодинамика. Амоксицилинът и метронидазолът имат адитивен антихеликобактерен ефект. Хеликоцинът се използва заедно с Н2-блокери, омепразол или сукралфат за лечение на язвена болест. Приложение. Назначава се по 1 овална и 1 кръгла таблетка през 8 h преди или по време на хранене със 250-300 ml вода. Един курс продължава 12 дни. По време на терапията с Helicocin и още 2-4 седмици след това се приема Н2-блокер. Нежелани реакции: Повдигане, диария, безапетитие; глосит и стоматит (поради развитие на монилиаза); ксеростомия; много рядко хепатит; уртикария, ексфолиативен дерматит; Интерстициален нефрит; Тромбоцитопения, агранулоцитоза, Левкопения; дисулфирам-реакция при консумация на алкохол (метронидазолът е ензимен инхибитор). Противопоказания: Заболявания на кръвта, консумация на алкохол, бременност, кърмене, деца. PYLORID (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 400 mg. В 1 таблетка Pylorid има 150 mg ранитидин и 250 mg бисмут цитрат. Фармакодинамика. Н2-блокера ранитидин потиска базалната и стимулираната секреция на стомашен сок, а бисмут цитратът in vitro има бактерициден ефект по отношение на Н. pylori. Освен това притежава и гастродуодено-мукозопротективна активност. Показания: Дуоденална и доброкачествена стомашна язва, а също за лечение на причинена от Н. pylori стомашна инфекция. Приложение. При дуоденална язва пилоридът се назначава по една филм-таблетки от 400 mg сутрин и вечер. При язвена болест на стомаха курсът на лечение е 8 седмици, на дванадесетопръстника — 4 седмици. За лечение на дуоденална язва с доказана стомашна Н. pylori инфекция се препоръчва двуседмично лечение с пилорид (по 1 филм-таблетка от 400 mg сутрин и вечер) и амоксицилин (1000 mg/12 h р.о.) и кларитромицин (500 mg/12 h). След това в продължение на още две седмици се приема само пилорид (2 х 1 таблетка на ден) в продължение на 2 седмици. Противопоказания: Бременност, деца, КК под 25 ml/min.
7.1.6. Спазмолитици (вж. гл. 7.7)
7.2. Антиеметични средства 7.2.1. 5-НТ3-блокери (сетрони) DOLASETRON* • Anzemet* (USA) - сухи ампули ампули по 100 mg и таблетки по 50 и 100 mg. Фармакодинамика. Блокира 5-НТ3- рецепторите в пусковата (trigger) зона в продълговатия мозък и в стомашно-чревния тракт, поради което има мощен антиеметичен ефект. Показания: Предотвратяване на гадене и повръщане, свързано с провеждане на еметогенна противотумормна химиотерапия (вкл. начални и повторни курсове); профилактика на постоперативно повръщане.
Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При повръщане, свързано с приложене на кармустин, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, дактиномицин, доксорубицин, ломустин, метотрексат и други противотуморни средства Dolasetron се назначава венозно или орално, съответно 30 или 60 min преди химиотерапията. На възрастни и деца над 16 години се предписва в следните дози: 100 mg орално или 1,8 mg/kg венозно. На деца от 2 до 16 години се назначава орални или венозно в доза 1,8 mg/ kg. Взимодействия. При комедикация с ензимни инхибитори (циметидин и др.) се повишават плазмените нива на фармакологичноактивния метаболит на доласетрон, а при ко-медикация с рифампицин и други ензимни индуктори тези нива се понижават. Предупреждение. Dolasetron трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти с удължен Q-T интервал, което се може да се наблюдава при хипокалиемия или хипомагнезиемия, прилагане на антрациклинови антибиотици в кумулативни дози; лечение с антиаритмични и други лекарства, удължаващи Q-T интервала. Нежелани реакции: ЕКГ промени (дължат се на хидродоласетрон - фармакологично активен метаболит на доласетрона), хипертензия, главоболие, отпадналост, диария, коремни болки, задръжка на урина, преходно повишение на чернодробните ензими. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. GRANISETRON • Kytril (GlaxoSmithKline) - ампули по 1 mg/1 ml и 3 mg/3 ml; филм-таблетки 2 mg. • Kytril Paediatric liquid (GlaxoSmithKline) - разтвор 0,2 mg/ml във флакони по 30 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има СПП 65% и t1/2 9 h. Блокира 5-НТ3- рецептори в хеморецепторната пускова зона и в горната част на стомашночревния тракт. Проявява мощен антиеметичен ефект. Показания: Повръщане, предизвикано от цитостатици. Приложение. Назначава се орално по 1 mg или венозно капково по 3 mg 1-3 пъти на ден. Инфузиите ca краткотрайни (5 min). МДД гранисетрон орално и венозно капково за възрастни е 9 mg. Преди инфузия еднократната доза от 3 mg гранисетрон се разрежда с 25 до 50 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Еднократната доза гранисетрон за деца е 40 Hg/kg, но не повече от 3 mg. Нежелани реакции: Сънливост, главоболие, кожни обриви, транзиторно повишаване на серумните трансаминази, запек. Противопоказания: Повишена чувствителност към сетрони. ONDANSETRON • Emetron (Gedeon Richter) - ампули по 4 mg/2 ml и 8 mg/4 mg; филм-таблетки no 4 и 8 mg. • Zofran (GlaxoSmithKline) - ампули 4 mg/2 ml и 8 mg/4 ml; таблетки no 4 и 8 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има СПП 75% и t1/2 3 h. Блокира 5-НТ3- рецептори в хеморецеп-
торната пускова зона и в горната част на стомашночревния тракт и проявява мощен антиеметичен ефект. Показания: Повръщане, свързано с цитостатична или лъчева терапия; постоперативно повръщане. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Поради различните дозировки и комбинации, използвани при лечение на рак, ДД ондансетрон при възрастни варира от 8 до 32 mg на ден. Ефективността на препарата при силно еметогенна химиотерапия може да бъде потенцирана с еднократна венозна доза от 20 mg дексаметазон натриев фосфат, приложена преди химиотерапията. За премахване на силно проявения еметогенен ефект на цисплатината на възрастни той се инжектира в начална доза 8 mg бавно венозно или под форма на 15-минутна инфузия непосредствено преди химиотерапията. ПД е 8 mg/8 h ондансетрон орално в продължение на 5 дни. При използване на цитостатици като циклофосфамид, доксорубицин, етопозид и други със сравнително по-слаб еметогенен ефект препаратът се прилага бавно венозно, респ. венозно капково или орално в доза 8 mg 1-2 h преди започване на химиотерапията. След това се продължава с 8 mg/8 h орално в продължение на 5 дни. При лъчева терапия ондансетронът се предписва на възрастни орално в по 8 mg/8 h. Първата доза се приема 1-2 h преди радиотерапията. Продължителността на антиеметичната терапия зависи от продължителността на лъчетерапията. За профилактика на следоперативно гадене и повръщане Ondansetron се прилага еднократна орално в доза 16 mg 1 h преди въвеждане в анестезия. Алтернативно се инжектират мускулно или бавно венозно 4 mg при въвеждането в анестезия. За лечение на установено следоперативно гадене и повръщане се препоръчва еднократна доза от 4 mg като бавна венозна инжекция. При деца над 4 години препаратът се Инфузира венозно в доза 5mg/m2/15min непосредствено преди химиотерапията. След това се продължава с доза 4 mg/12 h орално в продължение на 5 дни. За профилактика на следоперативното гадене и повръщане при деца, подложени на хирургично лечение под обща анестезия, ондансетронът може да се назначи под форма на бавна венозна инжекция в доза от 0,1 mg/kg (но не повече от 4 mg) преди или след въвеждане в анестезията. За лечение на следоперативно гадене и повръщане при деца той може да бъде приложен бавна венозно в същата доза. Предупреждения. Ondansetron не е показал тератогнна активност при опити с животни. Въпреки че няма данни за вредни влияния върху човешкия фетус, препаратът следва да се прилага при бременни жени (особено през първия триместър) само по преценка, че ползата за пациентката надвишава евентуалните рискове за плода. Препаратът се излъчва и с майчината кърма. Затова на жени, които приемат препарата, не трябва да кърмят. Инжекциите Zofran трябва да се пазят от светлина. Разредените разтвори на Zofran за венозна инфузия, приготвени със 50 до 100 ml физиологичен разтвор, ca стабилни при температура от 2 до 8°С
не повече от 24 h. Zofran не трябва да смесва в една спринцовка или в инфузионна система с други лекарства. Нежелани реакции: Запек (поради намаляване перисталтиката на дебелото черво), седация, главоболие, усещане за зачервяване или затопляне в областта на главата и епигастриума, преходно асимптоматично увеличение на аминотрансферазите, свръхчувствителност ca редки. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата.
Приложение. На възрастни с хронична Диспепсия препаратът се прилага в доза 10 mg/8 h преди хранене. При повдигане и повръщане се въвежда венозно в доза 10 mg 1—6 пъти дневно или се приема орално по 20 mg 3-4 пъти на ден. Взаимодействия. Антихолинергичните средства могат да потиснат антидиспептичния ефект на домперидона. Противопоказания: Бременност, деца под 2 години.
TROPISETRON • Navoban (Novartis Pharma) - ампули 5 mg/5 ml и капсули 5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 60%, СПП 71% и t1/2 8 h при бързите и 30-45 h при бавните хидроксилатори. Фармакодинамика. Блокира 5-НТ3- рецептори в хе-морецепторната пускова зона и в горната част на стомашно-чревния тракт и има мощен 24-часов антиеме-тичен ефект. Приложение. За предотвратяване на повръщане, предизвикано от цитостатици у възрастни, трописетронът се прилага в шестдневни лечебни курсове. Първият ден той се въвежда в доза 5 mg струйно венозно или венозно капково. В последния случай съдържимото на една ампула от 5 mg се разрежда в 100 ml физиологичен разтвор, 5% глюкоза, 5% левулоза или рингеров разтвор. От втория до шестия ден препаратът се приема орално по 5 mg сутрин с вода 1 h преди хранене. За лечение и профилактика на постоперативни повръщане трописетронът се въвежда венозно струйно или капково в доза 2 mg. ДД за деца над 2 години с т.м. <25 kg е 0,2 mg/kg i.v. Нежелани реакции: Запек, коремни болки, диария, главоболие, световъртеж. Противопоказания: Свръхчувствителност към сетрони, бременност, деца.
METOCLOPRAMIDE • Cerucal (AWD) - ампули 10 mg/2 ml и таблетки 10 mg. • Clopram (Arab Pharmaceutical Manufacturing Co) ампули 10 mg/2 ml и таблетки 10 mg. • Degan (LEK) - ампули 10 mg/2 ml и таблетки 10 mg. • Emperal (Unipharm) — таблетки 10 mg. • Gastrobid (Mundipharma) - депо-таблетки 15 mg. • Geneprami-D (Genepharm) - таблетки 10 mg. • Metoclopramid (Polfa) — ампули 10 mg/2 ml. • Paspertin (Kali-Chemie) - разтвор 120 mg/30 ml и таблетки 10 mg. • Pylomid (Jordan Pharmaceutical Manufacturing Co) - таблетки 10 mg. • Rimetin (Sopharma) - ампули 10 mg/2 ml и таблет ки 10 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 75% и t|/2 4-6 h. Фармакодинамика. Метоклопрамидът е централен антагонист на D2-рецепторите. Във високи дози блокира 5-НТ3-рецептори. Има около 20 пъти по-силен антиеметичен ефект в сравнение с хлорпромазина. Метоклопрамидът повишава количеството на освободения ацетилхолин от постганглионарните ентерични неврони. В резултат се ускорява пасажът в горната част на стомашно-чревния тракт. Засилва се евакуацията на стомашното съдържимо и се осигурява по-цялостно изпълване на дванадесетопръстника, което спомага за получаване на добър рентгенов образ. Показания: Постоперативно повръщане при лъчева болест и мигрена, фармакогенно повръщане, атония на стомаха, сондиране на дуоденума, хълцане, метеоризъм. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално на възрастни се предписва от 5 до 10 mg 3-4 пъти на ден, а подкожно, мускулно или венозно — по 10 mg през 4 или 6 h. При деца метоклопрамидът трябва да се използва само при диагностични процедури, но не и като антиеметично средство. Това се дължи на повишената чувствителност на децата към препарата; при тях той може почесто да предизвика екстрапирамидни нарушения и дискинезия. Еднократната доза метоклопрамид за деца над 3 години не трябва да превишава 0,1 mg/kg р.о. (i.m.). Взаимодействия. Метоклопрамидът потенцира екстрапирамидните ефекти на фенотиазините и бутирофеноните. Ускорява чревната резорбцията на аспирина, парацетамола, Тетрациклините, литиевите соли, етанола, а намалява дигоксиновата резорбция. Разрушава тиамина поради in vitro несъвместимост.
7.2.2. D 2 -рецепторни блокери 7.2.2.1. Бензимидазоли DOMPERIDONE • Costi (Medochemie) - таблетки 10 mg. • Motilium (Janssen-Cilag) - таблетки 10 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Прониква слабо в мозъка и няма централните странични ефекти на метоклопрамида. Домперидонът блокира предимно периферните D2-рецептори. Повишава тонуса на долния езофагусов сфинктер, подобрява контрактилитета на хранопровода, намалява рязко рефлукса при болни с езофагит. Показания: Най-добър терапевтичен ефект има при хроничен гастрит и рефлукс-езофагит. Повлияват се някои често наблюдавани Стомашно-чревни симптоми като тежест след хранене, напрегнатост в коремната област, епигастрална болка, повдигане, пирозис, оригване. Този диспептичен симптомокомплекс има допаминергичен механизъм в Патогенезата си и затова се повлиява добре от допаминовия антагонист домперидон.
7.2.2.2. Бензамиди
Нежелани реакции: Замаяност, сънливост, умора, чревни смущения. При около 1% от лекуваните с препарата болни се наблюдават екстрапирамидни нарушения. Тези НЛР ca по-чести при жени и при млади пациенти и изискват спиране на лечението. При предозиране на препарата в детската възраст е възможно да се развият гърчове и раздразнителност. 7.2.2.3. Бутирофенони DROPERIDOL (вж. гл. 2.1.1.2) HALOPERIDOL (вж. гл. 2.1.1.2)
HYOSCINE (Scopolamine)* • Scopoderm TTS* (Novartis Pharma) - пластир 1,5 mg/2,5 cm2. Скополаминът е алкалоид, който заедно с атропина се съдържа в различни видове на сем. Solanaceae (Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyoscyamus niger и др.). Блокира както периферните, така също и централните пост- и Пресинаптични мускаринови рецептори. Има PRF С. Трансдермалната форма на скополамина (Scopoderm TTS) се използва като антиеметично средство при Кинетози (вж. гл. 2.8.3.1).
7.2.2.4. Фенитиазини
7.2.5. Глюкокортикоиди
CHLORPROMAZINE (вж. гл. 2.1.1.1)
DEXAMETHASONE (вж. гл. 13.6.2.4) METHYLPREDNISOLONE (вж. гл. 13.6.2.3)
CHLORPHENETHAZINE • Marophen (AWD) - ампули 40 mg/2 ml и дражета 20 mg. • Marophen (Jenapharm) - свещички 50 mg. Фармакодинамика. Фенотиазин със силен антиеметичен ефект, но не притежаващ антипсихотична активност. Показания: Кинетози, повръщане от различен произход, hyperemesis gravidarum. Приложение. Лечението на възрастни започва с 40 mg орално, а след това до края на деня — още по 20 mg два пъти. При необходимост препаратът може да се приложи per rectum в доза 50 mg (1 свещичка) 2-3 пъти на ден. При упорито повръщане наред с други терапевтични мероприятия той се инжектира мускулно по 40-60 mg 1-2 пъти дневно. ДД хлорфенетазин за деца в mg представлява произведение от т. м. х 1,7 х фактор. Стойностите на фактора за деца до 12 месеца ca 1,8; от 2 до 5 години - 1,6; от 6 до 10 години - 1,4 и от 11 до 14 години - 1,2. ДД се разделя на 2 до 3 еднократни дози, приложени орално, ректално или мускулно. Взаимодействия. Хлорфенетазинът потенцира действието на антихипертензивните препарати (клонидин, гванетидин*), което води до рязко понижаване на артериалното налягане. При ко-медикация с други допаминови антагонисти се повишава рискът от развитие на екстрапирамидни нарушения. Нежелани реакции: Ксеростомия, световъртеж, мидриаза, зрителни нарушения, изпотяване, запек, микционни смущения, тахикардия. Противопоказания: Повишена чувствителност към фенотиазини, глаукома, хипертрофия на простатата; остро отравяне със средства, потискащи ЦНС. PROMETHAZINE (вж. гл. 3.1.1.1) TRIFLUOPERAZINE (вж. гл. 2.1.1.1)
7.2.3. H1- блокери DIMENHYDRINATE (вж. гл. 3.1.1.1) EMBRAMINE (вж. гл. 20.2) PROMETHAZINE (вж. гл. 3 . 1 . 1. 1 )
7.2.4. М-холинолитици ATROPINE (вж. гл. 7.7.1)
7.2.6. Други антиеметици Към тях се отнасят витамин В6 (венозно), Sol. Glucosae (40% 20 ml i.v.), Tinctura Menthae, бензокаин (анестезин) и др. Използва се също Natrii citras (no 500 mg р.о. на прием при възрастни) под форма на микстура с Aqua Menthae и Aqua Chloroformii.
7.3. Средства, повлияващи апетита 7.3.1. Апетитовъзбуждащи средства Апетитът се регулира от центъра на глада, разположен в латералните Хипоталамични ядра, и центъра на насищането, разположен във вентро-медиалните Хипоталамични ядра. Апетитът в значителна степен зависи от функционалното състояние на мезолимбичната система и челните дялове на мозъчната кора. Една група от тези средства ca горчивите лекарства (amara). Те активират вкусовите рецептори на езика и рефлекторно чрез n. vagus (представляващ секреторен и моторен нерв на храносмилателния тракт) засилват стомашната секреция. За лечение на анорексия се прилагат също препарати, съдържащи панкреатични ензими (Festal, Mezym forte, Panzytrat и др.) и бързо действащ инсулин (подкожно в много ниски дози). 7.3.1.1. Средства с рефлекторно действие (горчи ви лекарства) Тези средства възбуждат вкусовите рецептори на езика за горчиво и рефлекторно чрез n. vagus засилват стомашната секреция. Тук се отнасят препарати, представляващи тинктури: T-ra Absinthii (от пелин), T-ra Chinae (от хининови кори), T-ra Gentianae (от тинтява), T-ra Chinae composita, T-ra Amara и др. Приемат се при безапетитие 10-20 min преди хранене в доза 20-30 к.
7.3.1.2. Субституиращи средства ACIPEPSOL (Spofa) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 100 mg Pepsinum и 400 mg Bethaini hydrochloridum.
Фармакодинамика. Под влияние на водата бетаинът освобождава солна киселина в стомаха, която при наличието на пепсин осигурява физиологични условия за правилно храносмилане. Показания: Липса или недостиг на пепсин и солна киселина в стомашния сок при гастрит и диспепсии. Приложение. Назначава се орално по време на хранене 3 пъти на ден по 1—2 таблетки, разтворени във вода. PEPSINAL (Balkanpharma AD) - разтвор във флакони по 125 ml. Представлява разтвор на пепсин (получен от стомашната лигавица на овце, телета и свине) в кисела спиртно- водно- глицеринова среда. Пепсинът извършва началното хидролитично разграждане на белтъчините, попаднали в стомаха с храната. Той е с най-висока активност при рН 1,5-2,5. Прилага се при ахи-лия и диспепсии по 2 чаени лъжички 3-4 пъти на ден по време на хранене.
7.3.2. Анорексигенни средства (вж. гл. 12.5)
7.4. Холеретични и холекинетични средства 7.4.1. Холеретични средства CHOLAGOL (Galena) — емулсия във флакони 10 ml. Препаратът съдържа Pigmenta radicis Curcumae 22,5 mg, Frangulaemodinum 9 mg, Magnesii salicylas 180 mg, Mixtura Oleorum 5,535 g, Sp. Vini 96% 0,9 g, Oleum Olivarum ad 10 ml. Фармакодинамика. Има холекинетичен, холеретичен и холеантисептичен ефект. Показания: Холелитиаза, хроничен холецистит, постхолецистектомичен синдром, чернодробна цироза. Приложение. Приема се орално 30 min преди хранене по 5—10 к (върху бучка захар) 3 пъти на ден. CHOLAMIN (Sopharma) - филм-таблетки. В 1 таблетка има 7,5 mg Acidum cholicum и 225 mg Hexamethylentetraminum. Фармакодинамика. Acidum cholicum действа жлъчкотворно, в резултат на което се подобрява обмяната на жлъчните пигменти и се улеснява чревната резорбция на мазнините. Втората съставка - хексаметилентетрамин, има холе- и уроантисептичен ефект. Показания: Жлъчнокаменна болест, холецистит, хепатит, чернодробна цироза; хронични ентероколити, след операции на жлъчния мехур и др. Приложение: По 1-2 таблетки 2-3 пъти на ден след хранене в продължение на 3—4 седмици. CHOLOPAM (Билкооп) - билков сбор във филтърпликчета. Препаратът съдържа 7,5% от Herba Hyperici, Herba Equiseti, Herba Chelidonii, Herba Marrubii, Herba Cichorii, Radix Symphiti, Radix Liquiritiae, Folia Plantaginis и Flores Calendulae и no 5,4% от Herba Teucrii, Herba Origani, Radix Rhei, Folia Menthae piperitae, Folia Mellissae и Flores Chamomillae.
Фармакодинамика: Холеретично и спазмолитично. Показания: Дискинезии на жлъчните пътища и холелитиаза. Приложение. От билковия сбор се приготвя чай. ДД за възрастни се получава, като в 700 ml вряща вода се поставят от 2 до 6 филтър-пликчета, които се варят 5 min. След това чаят се оставя 1 h да изстине при стайна температура и ако е необходимо, се прецежда. Пие се по 100 ml 15 min преди и 30 min след хранене. При деца и БНВ чаят се приготвя с 2—3 филтър-пликчета. FENIPENTOL • Febichol (Slovakofarma) - капсули 100 mg. Фармакодинамика. Засилва жлъчната секреция, отделянето на жлъчни киселини и холестерол. Показания: Холецистопатии с хипохолия, жлъчни дискинезии, метеоризъм. Приложение: По 200 mg р.о. непосредствено преди хранене 3 пъти на ден. Противопоказания: Епидемичен хепатит, холецистит, непроходимост на жлъчните пътища. ROSANAL PHARMA (Balkanpharma) - капсули. Всяка капсула съдържа Oleum Rosae bulgaricum 10 mg; токоферол 3,3 mg и 68 холекалциферол 68 UI. Показания: Холелитиаза; хронични холецистити; дискинезии на жлъчните пътища; хиперлипротеинемия; чернодробна стеатоза. Приложение: От 1 до 2 капсули 3 пъти на ден. Лечението продължава от 2 до 3 месеца. Противопоказания: Остът холецистит, чернодробна недостатъчност. ROSANOL (Balkanpharma AD) - капсули 100 mg. Всяка капсула съдържа Oleum Rosae bulgaricum 34,4 mg. Фармакодинамика. Биологично активните принципи на българското розово масло ca алкохолите от мастния ред — гераниол, евгенол, цитронелол, нерол и лине-лол. Розанолът действа холеретично и холекинетично, като увеличава концентрацията на холова киселина и холестерол в жлъчния сок. Проявява също спазмоли-тична активност по отношение на жлъчния мехур и жлъчните пътища. Има антибактериален и лаксати-вен ефект. Показания: Холелитиаза, хроничен холецистит, жлъчни дискинезии и постхолецистектомични състояния. Приложение: От 1 до 3 капсули 30 min преди хранене 3 пъти на ден в продължение на 2-4 седмици. Противопоказания: Чернодробна недостатъчност, холецистопатии в остър стадий, тежки увреждания на паренхимните органи.
7.4.2. Холекинетични средства Холекинетичните (жлъчегонни, холагонни) средства включват осмотичните слабителни средства (английска сол, карлсбадска сол* и др.) в ниски дози (5 g сутрин), маслиненото масло - Oleum Olivarum (от 30 до 60 ml/12 h р.о);, препаратите, съдържащи етерични масла (Rosanol, Rosmarin, Cholagol) и др.
ROWACHOL (Rowa-Vagner) - капсули и разтвор във флакони по 5, 10 и 20 ml. Фармакодинамика. Rowachol е комбиниран фитопрепарат, съдържащ терпени. Той стимулира секрецията на жлъчка. Проявява известен спазмолитичен ефект върху жлъчните пътища. Показания: Холецистопатии с намалено отделяне на жлъчка; холелитиаза; холецистит. Приложение. На възрастни се назначава орално по 1 капсула 3-4 пъти дневно 30 min преди хранене. Разтворът се прилага орално в ДД 4-5 пъти по 3-5 к върху бучка захар. При жлъчни колики се приема в доза 20-30 к върху бучка захар, като същата доза може да бъде повторена след 20 min.
7.5. Хепатопротектори 7.5.1. Средства, стимулиращи регенеративните процеси ACIDUM OROTICUM • Kalii orotas* (Medexport) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика. Оротовата киселина е прекур сор на уридиндифосфата, влизащ в състава на нуклеиновите киселини и участващ в биосинтезата на протеи ни. Тя стимулира регенеративните, детоксичните и анаболните функции на черния дроб. Засилва фагоцитозата. Във връзка със съдържанието на К+ (Kalii orotas) или Mg2+ (Magnerich) проявява известно ан тиаритмично действие. Показания: Заболявания на черния дроб и жлъчните пътища (с изключение на цироза с асцит), остри и хронични интоксикации, инфаркт на миокарда, хронична сърдечна недостатъчност, сърдечни аритмии, за предоперативна подготовка и след сърдечни операции, дерматози, алиментарна и алиментарноинфекциозна хипотрофия при деца, състояния на претренираност, за подобряване поносимостта към някои лекарства (Дигиталисови гликозиди и др.), анемии, атеросклероза, прогресивна мускулна дистрофия. Приложение. На възрастни се назначава по 250500 mg орално 2-3 пъти на ден 1 h преди или 4 h след хранене в продължение на 20-40 дни. ДД за деца е 1020 mg/kg, разделени в 2-3 приема. CYANIDOL • Biocatechin (Unipharm) - таблетки 500 mg. Фармакокинетика /фармакодинамика. Има t1/2 9-11 h. Активира синтезата на АТФ и повишава съдържанието му в хепатоцитите. Стимулира тяхната регенеративна способност. Стабилизира мембраните на чернодробните клетки по отношение действието на различни токсини и намалява пермеабилитета на лизозомните мембрани. Има антиоксидантна активност. Потиска липопероксидирането и неутрализира свободните токсични радикали, на които се дължи хепатотоксичният ефект на много екзогенни нокси. Цианидолът притежава известен имуностимулиращ ефект (стимулира Т-лимфоцитите). Скъсява иктеричната фаза и понижава нивото на серумните трансаминази при вирусен хепатит. Ускорява елиминирането на HBs- антигена.
Показания: Остър вирусен хепатит, перзистиращ вирусен хепатит, хроничен хепатит, алкохолна чернодробна болест, остри и хронични увреждания на черния дроб. Приложение. Предписва се орално по 500 mg/8 h. Дражетата се поглъщат сдъвкани с малко вода по време на хранене. Лечението продължава 6 и повече месеца. ESSENTIALE (Natterman A. & CIE) - ампули по 5 и 10 ml и Essentiale forte - капсули и гранули по 200 g. В 1 ампула Essentiale от 5 ml има 250 mg незаменими фосфолипиди, 2,5 mg пиридоксин, 10 µg цианкобаламин, 1,5 mg пантотенат - натрий и 25 mg никотина-мид. В 1 капсула Essentiale forte, респ. една чаена лъжичка (= 4 g) гранули има 300 mg есенциални фосфолипиди, 6 mg тиамин; 6 mg рибофлавин, 6 mg пиридоксин, 6 µg цианкобаламин, 30 mg никотинамид и 6 mg токоферол. Фосфолипидите ca получени от соя и включват фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол. Те ca основни компоненти на клетъчните мембрани на еукариотните клетки. За разлика от препарата Lecithin фосфатидилхолинът съдържа голямо количество (около 80%) свързани на едно или две места в молекулата си полиненаситени мастни киселини. Фармакодинамика. Есенциалните фосфолипиди се натрупват в хепатоцитите. Те стимулират увредените клетъчни мембрани и активират ензимните системи. Показания: Чернодробни заболявания, хепатогенна токсикоза на бременността, холестаза, нефролитиаза, радиационен синдром, алкохолна чернодробна болест, чернодробна цироза, токсични хепатози. Приложение. Essentiale forte на възрастни се предписва орално в доза 2 капсули (или 2 чаени лъжички гранули) 3 пъти на ден. ПД е два пъти по-ниска. Препаратът Essentiale се въвежда венозно (струйно — бавно или капково), разреден с 5% глюкоза, левулоза, физиологичен разтвор) в ДД 1—2 ампула (при тежки случаи до 4 ампули). Нежелани реакции: Урината на болните, лекувани с оралните форми на препарата, може да се оцвети в жълто поради съдържанието на рибофлавин в тях. Понякога може да се наблюдава тежест в епигастриума. Противопоказания: Гранулите Essentiale forte съдържат захар и при болни от diabetes mellitus не се прилагат. SILYMARIN • Carsil (Българска роза) — филм-таблетки 35 mg. • Carsil (Sopharma) — филм-таблетки 35 mg. • Hepcarsil (Medica AD) - капсули 70 mg. • Legalon (Madaus AG, NaturalProdukt Ltd) - капсули no 70 и 140 mg. • Leprotek (Zdravlje) - дражета 35 mg. • Silymarin (Vramed) - филм-таблетки 35 mg. Силимаринът се съдържа в сухия екстракт, получен от плодовете на белия трън (Silybum marianum). В състава на препарата Legalon влиза строго стандартизиран силимарин, представляващ смес от изомерни биофлавоноиди (силибинин, силикристин и силидианин в съотношение 3:1:1).
Фармакокинетика. Силимаринът се резорбира бавно в стомашно-чревния тракт. Има t|/2 6 h. Метаболизира се в черния дроб чрез конюгация и се екскретира предимно с жлъчката под форма на глюкурониди и сулфати. Независимо че малка част от резорбирания препарат претърпява ентерохепатална рециркулация, кумулация на Legalon не се наблюдава. Фармакодинамика. Стимулира функциите на клетъчната мембрана и ускорява регенеративните процеси в хепатоцитите. Има антипероксидантна активност. Препаратът ограничава достъпа на някои Хепатотоксични субстанции до хепатоцитите. Засилва протеиновата биосинтеза. Показания: Хроничен перзистиращ, респ. агресивен хепатит; остър хепатит, чернодробна цироза, токсични и метаболитни увреждания на черния дроб (медикаментозни хепатити, лъчеви увреждания на черния дроб, стеатоза). Приложение: За лечение на тежки увреждания на черния дроб силимаринът се приема орално в доза 140 mg/8 h, след което се преминава на ПД от 240 mg/12 h. В умерено тежки случаи се използват два пъти по-ниски ДД. Нежелани реакции. Силимаринът има много добра поносимост. Понякога се наблюдават лаксативни НЛР. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на силимарин и някоя от съставките му (манитол, полисорбат, поливидон и др.). Поради липсата на клинични изследвания при деца под 12 години, силимаринът не трябва да се прилага в тази възрастова група.
7.5.2. Средства, потискащи мастната инфилтрация ACIDUM THIOCTICUM (Acidum alpha-lipoicum) • Thioctacid (Asta Medica) - филм-таблетки 600 mg. • Thioctacid 600 T (Asta Medica) - разтвор 600 mg/24 ml в ампули. • Thiogamma (Worwag Pharma) - ампули 600 mg/20 ml; филм-таблетки 600 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 20 min и 80-90% уринна екскреция под форма на различни метаболити. Метаболизира се в черния дроб чрез окисление. Излъчва се с урината под формата на метаболити. Фармакодинамика. Тиоктовата киселина действа антиоксидантно и хепатопротективно. Тя е коензим в голям брой митохондриални ензими. Като ендогенен антиоксидант тя свързва и елиминира свободни радикали. Участва в процеса на окислителното декарбоксилиране на пирогроздената киселина и на а- кетокиселините. Регулира липидната и въглехидратната обмяна. Показания: Чернодробна дезинтоксикация при отравяния с Amanita phalloides; диабетна полиневропатия. Взаимодействия: Тиоктовата киселина е in vitro несъвместима с разтвор на глюкоза, разтвор на Рингер и с други разтвори, които взаимодействат с SH- групи или дисулфидни връзки. Тиоктовата киселина намалява ефекта на цисплатина поради образуване на комплекси с металните йони.
Приложение. Орално тиоктовата киселина се назначава в ДД от 200 до 600 mg в един прием. Мускулно или венозно се инжектира в ДД 300-600 mg. Курсът на лечение с тиоктова киселина продължава от 2 до 4 седмици. Нежелани реакции: Алергични прояви (при орално прилагане се наблюдават кожни обриви, а при венозно прилагане - уртикария, екземи, анафилактичен шок). При бързо венозно въвеждане ca наблюдавани гадене, повръщане, диплопия, главоболие и гърчове. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, бременност, лактация.
7.5.3. Интерферони INTERFERON ALFA-2a • Roferon-A (Interferon alfa-2a) (Roche) - разтвор за инжектиране във флакони с обем 1 ml, съдържащи по 3, 4,5, 6, 9 и 18 млн. UI interferon alfa-2a; разтвор за инжектиране в шприц-ампули с обем 0,5 ml, съдържащи по 3, 4,5, 6 и 9 млн. UI. Фармакокинетика. След мускулно инжектиране Tmax е 3,8 h, а след подкожно приложение - 7,3 h. Бионаличността на препарата след s.c. или i. m. приложение е около 80%, a t1/2 - 5,1 h. Фармакодинамика. Roferon-A представлява рекомбинантен интерферон (rINF). Притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен и други ефекти. Механизмът на действие на противотуморния му не изяснен, но в клинични условия е потвърдена ефективността на препарата при косматоклетъчна левкоза, кожниТклетъчни лимфоми, хронична миелолевкоза и сарком на Капоши при болни от СПИН. Противови-русната активност на Roferon А е установена при пациенти с хроничен активен хепатит. Показания: Хроничен активен хепатит В и С, левкемична ретикулоендотелиоза, косматоклетъчна левкоза, сарком на Капоши при болни от СПИН, хронична миелогенна левкемия, кожни Т-клетъчни лимфоми, неходжкинови лимфоми с ниска степен на малигненост, ренален карцином, condylomata acuminata, генерализирана форма на миеломна болест, злокачествен меланом и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Подкожно или мускулно. Еднократни дози до 18 млн. UI могат да се инжектират подкожно, но >18 млн. - само мускулно. МДД Roferon-A за възрастни е 36 млн. UI i. m. При хроничен активен хепатит В Roferon-A се прилага подкожно или мускулно по 4,5 млн. UI/3 пъти седмично в продължение на 6 месеца. Ако след едномесечна терапия, не настъпи понижаване на НВ-антигена, дозата трябва да се повиши. При отсъствие на подобрение след 3 до 4-месечно лечение приложението на препарата се прекратява. При хроничен активен хепатит С лечението с Roferon-A започва с доза 6 млн. UI/3 пъти седмично и продължава от 3 до 9 месеца. При нормализиране на плазмените нива на АлАТ лечението продължава още 3 месеца с доза 3 млн. UI/3 пъти седмично. В случай, че не настъпи нормализиране на плазмените нива на АлАТ приложението на препарата се прекратява.
За приложение на препарата при други показания вж. гл. 17.1.1.2. Стабилност. Флаконите (шприц-ампулите) се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (повишена т. т., главоболие, отпадналост, изпотяване, миалгия), които ca дозозависими и обратими. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болни с тежки увреждания на сърцето, белия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON ALFA-2b • Realdiron* (Biofa) - субстанция в ампули по 1, 3 и 6 млн. UI., плюс разтворител. • Intron A (Schering-Plough) - лиофилизиран прах във флакони по 3, 5,10 и 30 млн. UI, плюс разтворител. Препаратът Intron A (rhINF alfa-2b) се получава по рекомбинантна ДНК технология. Има м. м. 19,3 kDa. На специално модифициран щам Е. coli се въвежда по генноинженерна методика плазмид, хибридизиран с ген на човешки интерферон, получен от левкоцити. Фармакодинамика. Интерферон алфа притежава антивирусен, имуномодулиращ, антипролиферативен, противотуморен, регулиращ диференциацията на клетките и други ефекти. Показания: Хроничен хепатит С и В, левкемична ретикулоендотелиоза, сарком на Капоши при болни от СПИН, хронична миелогенна левкемия, косматоклетъчна левкоза, кожни Т-клетъчни лимфоми, повърхностни карциноми на пикочния мехур, генерализирана форма на миеломна болест, злокачествен меланом, базалноклетъчни карциноми, ларингопапиломи; condylomata acuminata, carcinoma basocellulare. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При хроничен хепатит С препаратът се инжектира подкожно или мускулно в доза 3 млн. Ш/м2/3 пъти седмично. Обикновено терапевтичният ефект се проявява след 16 седмици. Лечението продължава около 6 месеца. При хроничен хепатит В препаратът се инжектира подкожно или мускулно в доза 5 млн. UI/m2/5 пъти седмично. Лечението продължава от 4 до 6 месеца. За приложение на препарата при други показания вж. гл. 17.1.1.2. Предупреждение. Интерферон алфа-2b не се смесва в една спринцовка с други лекарствени средства. Стабилност. Флаконите (ампулите) се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. При съхранение в хладилник при температура от 2 до 8 °С получените разтвори ca годни за употреба в продължение на 24 h. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (главоболие, световъртеж, повишение на т. т., миалгия, адинамия, анорексия, повръщане), които ca дозозависими и обратими. Описани ca още повишаване на плазмените нива на аминотрансферазите и на алкалната фосфатаза; тре-
вога, атаксия, депресия, сънливост, парестезии; промени в артериалното налягане, тахикардия; Тромбоцитопения, гранулоцитопения; преходни кожни обриви, сърбеж; алопеция. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към IFN alfa-2b или някоя от съставките му; болни с тежки увреждания на сърцето, белия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON ALFA-nl • Wellferon (GlaxoSmithKline) - разтвор за инжектиране ампули с обем 1 ml, съдържащ по 3 и 10 млн. UI интерферон алфа-nl. Фармакодинамика. Интерферон алфа притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, регулиращ диференциацията на клетките и други ефекти. Показания: Хроничен хепатит В във фаза на репликация, остър и хроничен хепатит С, косматоклетъчна левкоза, хронична миелолевкоза, ренален карцином с метастази, в състава на системна терапия при тежка рефрактерна форма на condylomata acuminata. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При хроничен хепатит В във фаза на репликация препаратът Wellferon се инжектира мускулно или подкожно в доза от 10 до 15 млн. (средно 7,5 млн.) UI/m2/3 пъти седмично в продължение на 12 седмици. При пациенти, непонасящи високи дози, се препоръчва 24-седмичен курс на лечение от 5 до 10 млн. UI/m2/3 пъти седмично. При хроничен хепатит С при добра поносимост Wellferon се инжектира подкожно в доза 5 млн. UI/m2/ 48 h в продължение на 48 седмици. При лоша поносимост той се назначава по 3 млн. UI/m2/3 пъти седмично също в продължение на 48 седмици. За приложение на препарата при други показания вж. гл. 17.1.1.2. Стабилност. Ампулите се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (повишена т. т., главоболие, отпадналост, изпотяване, миалгия), които ca дозозависими и обратими. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болни с тежки увреждания на сърцето, белия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия.
7.5.4. Хепатопротектори с дезинтоксикираща активност ADEMETIONINE • Transmetil (Knoll Pharmaceutical Spa) - сухи ампули и таблетки по 300 и 500 mg. Фармакодинамика. Представлява производно на метионина. Участва в процесите на трансметилиране като донор на метилни групи. Разглежда се като предшественик на тиолови съединения - цистеин, may-
рин, глутатион. Подобрява метаболитните реакции в черния дроб и в ставния хрущял. Потиска биосинтезата на левкотриени. Притежава и антидепресивна активност. Показания: Интрахепатална холестаза, свързана с прецироза и цироза на черния дроб; депресивен синдром, абстинентен синдром, вкл. при хроничен алкохолизъм; остеоартрози. Приложение: Орално, мускулно или венозно по 200800 mg/12 h. Противопоказания: I и II триместър на бременността. HEPA-MERZ (Merz Pharma) - ампули 10 ml и сашети 5 g. Фармакокинетика/Фармакодинамика. Представлява 8-2,5-диаминовалерианова киселина-Б-аминосукцинат. Оралната му бионаличност е 82,2±28%. След орално приложение се разгражда до орнитин и аспартат, които се резорбират в тънкото черво чрез активен транспорт. Препаратът участва в двата дезинтоксикиращи амоняка цикъла - орнитинов (свързан с продукция на урея) и глутаматен (свързан със синтез на глутамин). Показания: Хепатална прекома и кома и състояния на хиперамониемия, дължаща се на чернодробни заболявания. Приложение: Назначава се орално след хранене 3 пъти дневно, като съдържимото на 1-2 сашети се суспензира в чаша вода. Венозно капково се Инфузира в ДД 2-4 ампули. In vitro е съвместим с всички инфузионни разтвори. В 500 ml инфузионен разтвор могат да се разтварят до 6 ампули Hepa-Merz. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, кожни обриви. Противопоказания: Тежко нарушена функция на бъбреците. LECITIN • Liponorm (Inbiotech) - гранули във флакони по 50 g. В препарата е включен соев лецитин с 95% съдър жание на фосфолипиди (23% фосфатидилхолин, 14% фосфатидилинозитол, 20% фосфатидилетаноламин и др.). Фосфолипидите се включват в мембранната структура на хепатоцитите. Liponorm засилва обмен ните процеси в черния дроб и неговата детоксична функция (вж. гл. 4.9.2.2). LIPOVITAN (LEK) - филм-таблетки. В 1 таблетка има холин 170 mg; D,L- МЕТИОНИН 25 mg; никотинамид 5 mg; инозитол 50 mg; токоферол 5 mg; тиамин 1,5 mg; декспантенол 3 mg; пиридоксин 1,5 mg; рибофлавин 1,5 mg и цианкобаламин 3 mg. Фармакодинамика: Хепатопротективно и дезинтоксикираща действие. Показания: Остри и хронични хепатити; цироза или мастна дегенерация на черния дроб; остра алкохолна и/или медикаментозна интоксикация. Приложение: Орално, по 2-3 филм-таблетки 3 пъти дневно по време на хранене. TIMONACIC • Heparegen (Syntex и Drossapharm) — таблетки 100 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. При Метабо лизирането си в черния дроб препаратът освобождава
тиолови групи, необходими за синтез на глутатион. Проявява хепатопротективен и дезинтоксикиращ ефект. Показания: Чернодробни заболявания и интоксикации на черния дроб. Приложение: Орално по 2 таблетки 3 пъти дневно преди хранене. Курсът на лечение продължава 4-8 седмици. ПД е 1 таблетка сутрин и вечер преди хранене. Нежелани реакции: Гадене, кожни обриви; при предозиране — нарушаване на съзнанието, мидриаза, гърчове, диспнея, хипергликемия, метаболитна ацидоза. Противопоказания: Бременност, кърмене, деца.
7.6. Ензимни панкреатични средства FESTAL (Hoechst Pharmaceuticals Inc.) - дражета. Всяко драже съдържа 6000 UI липаза, 4500 UI амилаза, 300 UI протеаза, 50 mg хемицелулаза и 25 mg сух екстракт от биволска жлъчка. Показания: Гастрит, ентерит, метеоризъм след операция на червата и след консумиране на богата на мазнини или целулоза храна, хроничен панкреатит. Приложение: По 2-3 дражета по време на хранене. За отстраняване газове в червата преди рентгенови или ехографски изследвания на коремната област Festal се назначава по 2 дражета 3 пъти дневно, като подготовката започва 72 h преди изследването. KREON (Kali-Chemie Pharma GmbH) - капсули под наименованието Kreon-10 000 и Kreon-25 000. В 1 капсула Kreon-10 000 има 150 mg панкреатин от свински панкреас (=10 000 UI липаза, 8000 UI амилаза и 600 UI протеаза), а в Кгеоп-25 000 - 300 mg (= 25 000 UI липаза, 18 000 UI амилаза и 1000 UI протеаза). Фармакодинамика: След навлизането на препаратите в дванадесетопръстника се активира съдържащите се в тях панкреатични ензими. Влизащите в състава на препарата панкреатични ензими улесняват разграждането и усвояването на мазнините, въглехидратите и белтъците. Показания: Хроничен панкреатит и муковисцидоза; след панкреатектомия, тотална гастректомия и частични стомашни резекции; хронична холестаза. Приложение. По 1-2 капсули по време на хранене. При предозиране - гадене, диария, хиперурикемия. Противопоказания: Свръхчувствителност към панкреатин, остър панкреатит. MEZYM FORTE (Berlin-Chemie) - филм-таблетки. В 1 таблетка се съдържат 400 mg панкреатин (= 4200 UI амилаза, 3500 UI липаза, 250 UI протеаза). Показания: Метеоризъм, Диспепсия, хроничен панкреатит. Приложение: По 1-2 таблетки непосредствено преди хранене. Нежелани реакции: Рядко - алергични прояви. NEO-PANPUR (Egis) - филм-таблетки. Всяка таблетка се съдържа 125 mg панкреатин от свински панкреас (=10 000 UI липаза, 9000 UI амилаза и 500 UI протеаза). Освобождаването и активирането на ензимите настъпва в дванадесетопръстника.
Показания: Диспепсия поради екзокринна недостатъчност на панкреаса; хроничен панкреатит; кистична панкреатична фиброза. Приложение: По 1-3 филм-таблетки по време на хранене. Нежелани реакции: Гадене, диария или запек; при предозиране - хиперурикемия. Противопоказания: Остър панкреатит, хроничен изострен панкреатит, повишена чувствителност към панкреатин и/или свинско месо. NORTASE (Asche C. F. & Co) - капсули. В 1 таблетка има 7000 UI липаза, 10000 UI амилаза и 700 UI протеаза. Показания: Субституираща терапия при екзокринна панкреатична недостатъчност; хронични панкреатити и състояния след панкреатектомия. Приложение: По 1-3 капсули по време на хранене. НЛР и противопоказания - вж. Neo-Panpur. PANZYTRAT (Knoll) - капсули под наименованието Panzytrat-10 000, Panzytrat-20 000 и Panzytrat-25 000. В 1 капсула Panzytrat-10 000 има панкреатин от свински произход с ензимната активност на 10 000 UI липаза, 9000 UI амилаза и 500 UI протеаза. В 1 капсула Panzytrat-20 000 има панкреатин, отговарящ на активността на 20 000 UI липаза, 18 000 UI амилаза и 1000 UI протеаза). В 1 капсула Panzytrat-25 000 има панкреатин с ензимна активност 25 000 UI липаза, 22 500 UI амилаза и 1250 UI протеаза. Капсулите съдържат микротаблетки, които се смесват с храната и след навлизането в дванадесетопръстника освобождават съдържащите се в тях панкреатични ензими. Фармакодинамика: Улеснява разграждането и резорбцията на приетите с храната белтъчини, мазнини и въглехидрати. Показания: Хроничен панкреатит, муковисцидоза, състояния след панкреатектомия, гастроектомия, хронични заболявания на жлъчните пътища, тумор-индуцирана обструкция на панкреасните или жлъчните пътища. Приложение: ДД за възрастни е обикновено 150 000 UI липаза, а при пълна панкреатична недостатъчност - 400 000 UI. МДД е 15 000-20 000 UI/kg т.м. На деца до 1,5 години Panzytrat се предписва по 50 000 UI/24 h; над 1,5 години - по 100 000 UI/24 h. Капсулите се приемат по време на хранене. НЛР и противопоказания - вж. Neo-Panpur.
7.7. Спазмолитици 7.7.1. М-холинолитици ATROPINE
• Atropini sulfas (Sopharma) - ампули 0,1% 1 ml и колир 1% 10 ml. Атропинът е алкалоид, съдържащ се в различни видове на сем. Solanaceae: Atropa belladonna (лудо биле), Hyoscyamus niger (попадийка), Datura stramonium (татул) и др. Представлява рацемична смес от D- и L-хиосциамин, който е естер на троповата киселина с базата тропин.
Фармакокинетика. Има рКb 9,4, орална бионаличност 50%, t1/2 3,5+1,5 h, СПП 14-22% и уринна екскреция 57+8%. Фармакодинамика. Атропинът действа конкурентно с ацетилхолина по отношение на М-холинорецепторите, като ги блокира. В терапевтични дози на Nхолинорецепторите той действа съвсем слабо. Блокирайки постсинаптичните М-холинергични рецептори, атропинът ги прави нечувствителни към медиатора ацетилхолин. Парасимпатиковите импулси върху съответните изпълнителни органи се отстраняват и преобладава симпатиковият тонус. Освен това атропинът блокира също пресинаптичните М-холинорецептори в норадренергичните синапси, като по този механизъм улеснява норадреналиновата екзоцитоза. Атропинът потиска секрецията на потните, слюнчените, стомашните и бронхиалните жлези, а също — екзокринната функция на панкреаса. Върху стомашната секреция действа потискащо (антиулкусен ефект) предимно по отношение на пепсина и муцина и послабо - на солна киселина. На млечната секреция той не влияе. Намалява тонуса на бронхиалната мускулатура (антиастматичен ефект), разхлабва гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, жлъчните и пикочоотводните пътища (спазмолитичен ефект). Под неговото влияние зениците се разширяват силно поради разхлабване на m. sphincter pupillae (до който не могат да достигнат парасимпатикови импулси) и свиване на m. dilatator pupillae (преобладаване на симпатиковия тонус). Едновременно с мидриазата може да настъпи повишаване на офталмотонуса. Разхлабването на m. ciliaris предизвиква парализа на акомодацията, която е продължителна. Атропинът причинява анизокория. Той учестява сърдечния ритъм и засилва проводимостта на снопчета на His. Тези негови ефекти ca по-слабо изразени при БНВ, когато вагусовият тонус е отслабен. Понякога инжектирането на атропин се последва от преходна начална вагостимулация вероятно от централен произход. Това има клинично значение, ако атропинът се прилага с неостигмин, например в случаите, когато последният се използва като антикурарно средство. С цел отстраняване на вагостимулацията атропинът се прилага няколко минути преди неостигмина. Той няма изразен ефект върху периферните кръвоносни съдове, но при отравяне предизвиква вазодилатация и понижава артериалното налягане поради хистаминолиберация и пряко миотропно действие. Върху corpus striatum има М-холинолитично действие, свързано с блокада на мускариновите рецептори. В резултат при болни с паркинсонизъм треморът се намалява и се понижава мускулният тонус. В лечебни дози атропинът възбужда дишането, но в големи дози може да предизвика парализа на дихателния център. Атропинът антагонизира действието на М-холиномиметичните средства. Показания: Язвена болест (обикновено в комбинация с натриев бромид и други средства), пилороспазъм, холецистит, холелитиаза, стомашни, жлъчни и бъбречни колики, бронхиална астма, еластичен запек, диария; за намаляване секрецията на екзокринните жлези, остро отравяне с Холиномиметици, постенцефалитен паркинсонизъм (във високи дози), дигиталисова интоксикация, инфаркт на миокарда с развитие на AV блок и др.
С диагностична и лечебна цел се използва за предизвикване на мидриаза и парализа на акомодацията при изследване рефракцията на очите, фундоскопия, възпаления и травми в областта на предната очна камера. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни орално се назначава по 0,5 mg 2-3 пъти на ден. Подкожно, мускулно или венозно се инжектира от 0,25 до 1 mg 1-3 пъти на ден. МЕД атропин за възрастни е 1 mg р.о. и s.c, a МДД 3 mg. При отравяне с фосфороорганични съединения тези дози се превишават и парентерално той може да се прилага при необходимост по 1 mg/15 min. Атропиновият колир се дозира по 1—2 к 2—6 пъти на ден в долния конюнктивален сак, след което медиалният ъгъл на очите трябва да се притисне за 60-120 s. Използват се 0,5-1% разтвори. Нежелани реакции (атропиноподобни странични ефекти) — ксеростомия, мидриаза, повишение на офталмотонуса, сърцебиене, атонична обстипация, задръжка на урина. При предозиране атропинът стимулира кората на главния мозък и може да предизвика двигателно и психично възбуждане, силно безпокойство, халюцинации, гърчове, артериална хипотония. Върху ЕЕГ обаче предизвиква синхронизация на коровата биоелектрична активност. Антагонисти на атропина ca холиномиметиците. Противопоказания: Глаукома, аденом или хипертрофия на простатата, пилорна стеноза, склероза на пикочния мехур и/или стриктура на уретрата, постоперативна атония на пикочния мехур и червата, паралитичен илеус, обстипация, тахикардия, лактация. BELLONAL (Sopharma) - таблетки. Всяка таблетка съдържа тотални алкалоиди (атропин, хиосциамин и скополамин) на Atropa belladonna в сумарна доза 0,25 mg и фенобарбитал 50 mg. Фармакодинамика. Съчетава спазмолитичното Мхолинолитично действие на тези алкалоиди със седативното действие на фенобарбитала. Показания: Вазомоторна възбуда, язвена болест, колики, повръщане (вж. гл. 7.73). EXTRACTUM BELLADONNAE - прах. Препаратът съдържа 0,7—0,8% алкалоиди (атропин, хиосциамин и скополамин) на Atropa Belladonnae L. Прилага се орално при язвена болест, пилороспазъм, колики и брадикардия под форма на прахчета, свещички, хапчета в еднократна доза за възрастни 10-20 mg няколко пъти на ден. Влиза в състава на препаратите Bellastehesin, Bellergamin и др. HYOSCINE BUTYLBROMIDE • Buscolysin (Sopharma) - свещички по 7,5 и 10 mg; филм-таблетки 10 mg. • Buscolysin (НИХФИ) - филм-таблетки 10 mg. Фармакодинамика. Представлява кватернизирано производно на алкалоида скополамин (хиосцин), непреминаващо хемато-енцефалната бариера и лишено от централни ефекти. Блокира периферните пре- и постсинаптични М-холинорецептори. Притежава и известна N- холинолитична активност по отношение на
симпатиковите и парасимпатиковите вегетативни ганглии. Има силен спазмолитичен ефект върху червата, жлъчните и пикочните пътища, продължаващ около 6 h. В сравнение с атропина значително по-слабо повлиява стомашната секреция. Показания: Язвена болест на стомаха и дванадесетопръстника, пилороспазъм и чревни колики у кърмачета (под форма на свещички), повръщане, хълцане, бъбречни и жлъчни колики, дисменорея, начален аборт, холецисто- и йеюнография. Приложение. На възрастни се прилага в доза 10 mg орално или ректално 3-5 пъти на ден. На деца над 2 години препаратът се прилага ректално в доза 1-3 свещички на ден от 7,5 mg. Нежелани реакции: Тахикардия, ксеростомия, мидриаза, неясно виждане, микционни смущения, запек, алергични реакции. Противопоказания - вж. Atropine по-горе. OXYPHENONIUM • Antispasmin (Balkanpharma AD) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Представлява кватернерно амониево съединение. Блокира периферните пре- и постсинаптични М-холинорецептори. Има спазмолитичен ефект върху стомах, черва, жлъчни пътища. Потиска стомашно-чревната секреция. Показания: Бъбречни, жлъчни, Стомашно-чревни колики, язвена болест, колит, еластичен запек и др. Приложение. На възрастни се прилага орално по 5-10 mg 1-3 пъти на ден. Противопоказания — вж. Atropine. TINCTURA BELLADONNAE (Evelin) - флакони 20 ml. Алкалоидното й съдържание на тинктурата е 0,0270,033% и включва атропин, скополамин и хиосциамин. В 1 ml тинктура има 46 к. Показания: Спастични болки, бронхиална астма, нощни изпотявания (напр. при болни от туберкулоза), Кинетози. Приложение. На възрастни се предписва орално по 5-20 к 1-3 пъти на ден. МЕД Tinctura Belladonnae за възрастни е 23 к. МДД - 70 к. НЛР и противопоказания - вж. Atropine.
7.7.2. Миотропни спазмолитици BENCYCLAN (вж. гл. 4.6.2.4) DROTAVERINE • No Spa (Chinoin) - ампули 2% 2 ml и таблетки 40 mg. Фармакодинамика. Дротаверинът е синтетичен аналог на папаверина. Има спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура на стомаха, червата, жлъчните и пикочните пътища, коронарните и други съдове, свързан с блокиране на фосфодиестеразата. Показания: Жлъчни, бъбречни и други колики, жлъчни дискинезии, кардиоспазъм, пилороспазъм, язвена болест (в комбинация с атропин), еластичен колит, проктит, дисменорея, abortus imminens, забавено разкритие на collum uteri, по време на раждане, стенокардия, нарушения в кръвооросяването на дол-
ните крайници; за предотвратяване на еластично състояние на стомаха и червата при някои инструментални изследвания - гастроскопия, дуоденално сондиране. Приложение. Приема се орално в доза 40-80 mg 23 пъти на ден или се инжектира мускулно в доза 40 mg 1-2 пъти дневно. При комбиниране на дротаверина с атропин и аналгин спазмолитичният ефект се потенцира. Нежелани реакции: Фотофобия, главоболие, световъртеж, екстрасистоли. Не трябва да се въвежда венозно поради опасност от развитие на тромбофлебит.
Приложение: Като спазмолитик се назначава по 50 mg р.о./8 h. При подготовка за рентгеново изследване на колона препаратът се предписва по 50 mg/6 h в три последователни дни непосредствено преди изследването. Нежелани реакции: Слабо изразени диспептични явления. Противопоказания: Бременност, лактация, деца, свръхчувствителност към пинавериум.
HYMECROMON • Cholestil (Polfa) - дражета 200 mg. • Hymecromon (НИХФИ ) - таблетки 400 mg. • Hymecromon (Unipharm) - таблетки 400 mg. • Mendiaxon* (Byk Gulden) - дражета 200 mg. • Mendiaxon (Sopharma) - таблетки 400 mg. Фармакодинамика. Представлява кумариново про изводно със селективно спазмолитично действие върху екстрахепаталните жлъчни пътища. Показания: Дискинезия на жлъчните пътища, холецистит, холангит, постхолецистектомичен синдром, хронична обстипация. Приложение. Приема се орално в доза 400 mg/8 h в продължение на 10 дни. В случай че облекчение не настъпи, лечението с химекромон се прекратява. При благоприятен ефект се преминава на поддържащо лечение (200 mg/8 h още 20 дни).
ALCOZIN (Sopharma) - ампули 2 ml и филм-таблетки. В 1 ампула (2 ml) и една филм таблетка се съдържат 0,5 mg атропин, 20 mg кодеин, 15 mg прометазин и 500 mg метамизол (аналгин). Фармакодинамика. Препаратът има спазмолитичен (атропин), аналгетичен (метамизол и кодеин), седативен и антиеметичен (прометазин) ефект. Показания: Остра болка, предизвикана от спазъм на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт и пикочните пътища; постоперативни болки, невралгии. Приложение. На възрастни се прилага орално по 1-2 филм таблетки 1-2 пъти дневно. При бъбречни колики се инжектира подкожно или мускулно по 2 ml Alkozin 1-4 пъти дневно. Нежелани реакции: Ксеростомия, неясно виждане, седация, тахикардия, задръжка на урина, запек. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, артериална хипотония, глаукома, тахиаритмии, аденом на простатата, пилорна стеноза, илеус; бременност, лактация, деца с т. м. 10 kg.
MEBEVERINE • Duspatalin (Solvay Duphar) - суспензия от 1% по 200, 500 и 1000 ml; таблетки 135 mg. Фармакодинамика. Има селективно спазмолитично действие върху гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт. Показания: Функционални спазми на колона при първичен и вторичен colon irritabile синдром, дивертикулит на колона, локални ентерити, жлъчни дискинезии, язвена болест. Приложение: Орално 20 min преди хранене. На възрастни се назначава по 135 mg (= 1 таблетка) 3 пъти дневно или по 10 ml суспензия 4 пъти дневно. При деца се използва 1% суспензия, която се приема три пъти на ден в следните еднократни дози: над 10 години - 15 ml; от 9 до 10 години - 10 ml; от 4 до 8 години - 5 ml и от 3 до 4 години - 2,5 ml. Нежелани реакции: Повдигане, алергични явления. Противопоказания: Бременност, повишена чувствителност към препарата. PAPAVERINE (вж. гл. 4.6.2.3) PINAVERIUM • Dicetel (Solvay Pharma) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика. Има СПП 97% и t 1/2 1,5 h. Фармакодинамика: Спазмолитично върху стомашно-чревния тракт, дължащо се на селективно блокиране на калциевите канали в клетките на гладката мускулатура на червата и жлъчните пътища. Показания: Дискинезии на жлъчните пътища, colon irritabile синдром, подготовка за рентгеново изследване на дебелото черво.
7.7.3. Комбинирани спазмолитици
BELLONAL (Sopharma) - таблетки. В 1 таблетка Bellonal се съдържат тотални алкалоиди (атропин, хиосциамин и скополамин) на Atropa belladonna в сумарна доза 0,25 mg и фенобарбитал 50 mg. Фармакодинамика. Съчетава спазмолитичното Мхолинолитично действие на тези алкалоиди със седативното действие на фенобарбитала. Показания: Вазомоторна възбуда, язвена болест, колики, повръщане. Приложение. По 1-2 таблетки дневно. Нежелани реакции: Атропиноподобни НЛР сънливост, привикване. Противопоказания: Глаукома, консумация на алкохол. BROMATROPIN (Sopharma) - ампули 10 ml. В 1 ампула Bromatropin има 0,5 mg атропин и 500 mg калциев бромид. Фармакодинамика: М-холинолитични и седативни. Показания: Язвената болест, еластичен запек, жлъчни и бъбречни колики, повишена потливост. Приложение: Инжектира се бавно строго венозно в доза 5-10 ml един път на ден в продължение на 1020 дни. Нежелани реакции: Седация, сънливост, намалено внимание, атропиноподобни странични ефекти.
Противопоказания: Глаукома, простатен аденом, склероза на пикочния мехур и/или стеноза на уретрата (в двата пола), постоперативна атония на пикочния мехур и червата, обстипация, бременност, лактация. BUSCOLYSIN COMPOSITUM (Sopharma) ампули 1 ml; свещички и филм-таблетки. Фармакодинамика: Комбиниран препарат, съдържащ бусколизин и аналгин. Проявява спазмолитично и аналгетично действие. Показания: Язвена болест, пилороспазъм, повръщане, хълцане; чревни, бъбречни и жлъчни колики; дисменорея, начален аборт; холецистография, йеюнография. Приложение. На възрастни орално се предписва по 1-2 дражета (филм-таблетки) 1 до 3 пъти на ден и ректално по 1-3 свещички дневно. При тежки бъбречни и жлъчни колики се инжектира бавно венозно или мускулно по 1-2 ml 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Тахикардия, ксеростомия, мидриаза, неясно виждане, микционни смущения, запек, алергични явления. Противопоказания — вж. Atropine.
BUSCOPHEN (Medica AD) - таблетки. Всяка таблетка съдържа 10 mg Hyoscini butylbromidum (M-холинолитик) и 500 mg Paracetamol (антипиретичен аналгетик). Фармакодинамика. Byscophen е комбиниран препарат със спазмолитично и аналгетично действие. Показания: Язвена болест, пилороспазъм, жлъчни и бъбречни колики, жлъчни дискинезии, повръщане, дисменорея, заплашващ аборт. Приложение: По 1-2 таблетки дневно. Взаимодействия. Byscophen потенцира действието на седативните средства. При едновременно прилагане с невролептици, Н 1блокери, трициклични и Тетрациклични антидепресанти, хинидин или амантадин се засилват Мхолинолитичните ефекти на препарата. Нежелани реакции: Атропиноподобни НЛР (ксеростомия, неясно виждане, парализа на акомодацията, тахикардия, констипация, задръжка на урина), уртикария, повишаване плазменото ниво на билирубин и на трансаминазите. Противопоказания: Повишена чувствителност към парацетамол и бусколизин, тахиаритмии, глаукома, myastenia gravis, аденом на простатната жлеза, илеус, пилорна стеноза, агранулоцитоза, Тромбоцитопения, чернодробна порфирия, вроден дефицит на глюкозо6-фосфатдехидрогеназа в еритроцитната мембрана; деца <10 години; бременност, лактация. CARMINATIVUM BABYNOS (Dentinox) - разтвор във флакони 20 ml. В 1 ml (= 24 к) има етерични масла и течни ексктракти от: Fructus Foeniculi (плод от резене) 320 mg, Fructus Coriandri (плод от кориандър) 200 mg и Flores Chamomillae (цветове от лайка) 200 mg. Фармакодинамика. Спазмолитично и газогонно (карминативно). Показания: Стомашно-чревни колики, свързани с метеоризъм.
Приложение. Капките се назначават орално 3 пъти на ден. Могат да се приемат неразредени или разредени в една чаена лъжичка каша или течност. Еднократните дози за бебета ca 3-6 к; деца от 1 до 6 години - 6-10 к; над 7 години - 10-15 к. Нежелани реакции: Алергични явления. Противопоказания: Непоносимост към сорбитол (респ. фруктоза), бременност. DOLYSPAN (Sopharma) - ампули 1 ml; свещички и филм-таблетки. Препаратът съдържа спазмокалм (синтетичен Мхолинолитик), бусколизин и метамизол. Показания: Бъбречни, жлъчни и Стомашно-чревни колики, холелитиаза, нефролитиаза, язвена болест, а така също за Обезболяване на раждането. Приложение. Прилага се орално в доза 1-2 таблетки 1—3 пъти на ден за възрастни или подкожно, респ. мускулно, по 1 ампула 1-3 пъти на ден. Противопоказания: Глаукома, свръхчувствителност към съставките. EUSPASMIN (Sopharma) - филм-таблетки. В 1 филм-таблетка има 0,3 mg Atropine (спазмолитик с М-холинолитично действие), 15 mg Phenobarbital (барбитурат), 40 mg Papaverine (миотропен спазмолитици 150 mg Aminophenazon (антипиретичен аналгетик). Фармакодинамика: Комбиниран препарат със спазмолитичен, аналгетичен и седативен ефект. Показания: Бъбречни, стомашно-чевни и жлъчни колики; спастичен бронхит; функционални нарушения на лабиринта; дисменорея. Приложение. На възрастни Euspasmin се прилага в доза по 1 таблетка 3-4 пъти дневно след хранене. Взаимодействия. При продължително приемане на фенобарбиталът, съдържащ се в препарата, индуцира микрозомалните монооксидази и намалява плазмените концентрации на тетрациклини, ГКС, витамин D, фенитоин, трициклични антидепресанти, индиректни антикоагуланти, хормонални контрацептиви. При ко-медикация с невролептици, Н1 -рецепторни антагонисти, трициклични и Тетрациклични антидепресанти, хинидин и амантадин се засилват М-холинолитичните ефекти. Нежелани реакции: Ксеростомия, замъглено виждане, тахикардия, задръжка на урина, запек, сънливост, кожни обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, глаукома, простатен аденом, тахиаритмии; бременност, лактация. SPASMALGON - ампули (Sopharma) no 2 и 5 ml и таблетки (Balkanpharma AD). В 1 ампула от 2 ml се съдържат 4 mg Fenpiverini bromidum; 40 µg Pitofenoni hydrochloridum и 1 g Metamizolum. В 1 ампула от 5 ml се съдържат 10 mg Fenpiverini bromidum; 100 fig Pitofenoni hydrochloridum и 2,5 g Metamizolum. Всяка таблетка съдържа 100 µg Fenpiverini bromidum; 5 mg Pitofenoni hydrochloridum и 500 mg Metamizolum. Фармакодинамика: Комбиниран препарат със спазмолитично и аналгетично действие.
Показания: Бъбречни, жлъчни и други колики, бронхиална астма, спастична дисменорея. Приложение. Оралната доза за възрастни е 1-2 таблетки 2-3 пъти на ден. Мускулно или венозно (бавно) се инжектира в доза 2-4 ml 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Атропиноподобни явления. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата.
7.8. Очистителни (лаксативни) средства 7.8.1. Осмотични очистителни средства FORTRANS (Laboratories Beaufour) - прах в сашети по 74 g. В 1 сашета има 64 g Macrogolum 4000; 5,7 g Natrii sulfas anhydricum; 1,68 g Natrii hydrogencarbonas; 1,46 g Natrii chloridum; 750 mg Kalii chloridum и 36 mg Saccharinum natricum. Фармакодинамика. Fortrans притежава осмотична лаксативна активност, свързана със съдържанието на полимера Macrogol (вж. по-долу). Електролитите, включени в препарата, предотвратяват водноелектролитните нарушения на организма по време на лечението. Показания: Очистване (лаваж) на дебелото черво преди рентгеново, ехографско или ендоскопско изследване, а също - преди хирургически операции. Приложение. Съдържанието на едно пликче се разтваря в 1000 ml вода и се изпива в продължение на 60 min. За пълно очистване на червата ca необходими 3-4 литра разтвор. Нежелани реакции: Повръщане. Противопоказания: Дехидратация, сърдечна недостатъчност, илеус, язви на чревната лигавица, деца. LACTITOL
• Importale (Zyma) - прах в сашети по 10 g. Фармакокинетика/фармакодинамика. Лактитолът представлява производно на сорбитола с осмотичен лаксативен ефект. След орално приложение той не се резорбира в стомашно-чревния тракт. Благоприятства растежа на Lactobacillus acidophillus и Lactobacillus bifidus, които го метаболизират до оцетна, пропионова и бутирова киселина. Тези късоверижни органични киселини понижават рН на чревното съдържимо, повишават осмотичното налягане в колона и увеличават фекалния обем. Освен това лактитолът има хипоамониемичен ефект, който се дължи на намалено образуване на азотсъдържащи вещества в проксималния отдел на дебелото черво поради потискане растежа на Протеолитични микроорганизми и намалена резорбция на амоняк. Приложение. За лечение на хронична обстипация у възрастни той се назначава орално в продължение на няколко дни, отначало по 20 g/24 h, а по-късно - по 10 g/24 h. На деца от 1 до 6 години се предписва в ДД от 2,5 до 5 g (= 1/4-1/2 сашета); от 6 до 12 години - от 5 до 10 g; от 12 до 16 години - от 10 до 20 g. Приема се разтворен в течност еднократно (сутрин или вечер) по време на хранене.
При чернодробна енцефалопатия лактитолът се назначава в ДД от 500 до 700 mg/kg т. м., разделена в три приема, по време на хранене. В стационарни услови той може да се прилага под форма на 40% разтвор през назогастрална сонда в доза 1—2 ml/kg т. м. Разтворът се приготвя, като към 200 ml топла вода се добавят 200 g (= 10 сашети) лактитол и след пълното му разтваряне се добавят още 500 ml топла вода. Взаимодействия. Лактитолът може да увеличи загубата на калий, предизвикана от тиазидни и бримкови диуретици, амфотерицин, карбеноксолон, ГКС. Рискът от дигиталисова интоксикация нараства при ко-медикация на лактитол с Карденолиди. Нежелани реакции: Метеоризъм, флатуленция, коремни болки, рядко — гадене, повръщане, pruritus ani, диария (от високи дози), хипокалиемия (при продължително лечение). Противопоказания: Илеус, коремни болки с неизяснен произход, кървене от ректума, галактоземия, бременност. LACTULOSE • Duphalac (Solvay Duphar) — сироп 200 ml във флакони; прах в сашети по 10 g. Фармакокинетика/фармакодинамика. Представлява синтетичен дизахарид с лаксативна и хипоамониемична активност. Не се разгражда в стомаха и червата. Благоприятства растежа на Lactobacillus acidophillus и Lactobacillus bifidus, които в дебелото черво метаболизират препарата до млечна, оцетна и мравчена киселина. Получените киселини повишават осмотичното налягане в чревния лумен и увеличават обема на фекалиите маси. Това стимулира чревната перисталтика и улеснява дефекацията. Лаксативният ефект се проявява след около 48 h. Във връзка с ниското рН на чревното съдържимо препаратът потиска растежа на салмонели. Хипоамониемичният ефект на лактулозата се обяснява с намаленото образуване на азотсъдържащи вещества в проксималния отдел на колона поради повишената киселинност на чревното съдържимо и потискане растежа на протеолитичните микроорганизми, както и поради намалената резорбция на нейонизирания амоняк. Показания: Хроничен запек, в комплексната терапия на портално-системната енцефалопатия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално сутрин по време на закуска. В 5 ml сироп има 3,25 g, а в 15 ml - около 10 g лактуло-за (респ. 1 сашета). За лечение на хронична обстипация при възрастни сиропът се приема в доза от 15 до 45 ml; за деца до 1 година - 5 ml; 2 до 6 години - 5-10 ml; 7 до 14 години - 15 ml. При салмонелоза на възрастни се провеждат два лечебни курса със сиропа: I курс - 15 ml/8 h в продължение на 10-12 дни. Следва една седмица без лечение и се провежда II курс - 5 пъти дневно по 15 ml в продължение на 10-12 дни. След още една седмица без лечение при необходимост може да се проведе III курс - 30 ml/8 h сироп в продължение на 10-12 дни. При салмонелоза на деца до 6 години препаратът се назначава по 5 ml/6 h в продължение на 10-12 дни. При чернодробна енцефалопатия началната доза лак-тулоза за възрастни варира от 30 до 50 ml/8 h. ПД се
адаптира по начин, осигуряващ дневно 2-3 изхождания на меки изпражнения с рН 5-5,5. Взаимодействия. При едновременно прилагане с широкоспектърни антибиотици е възможно намаляване на терапевтичната ефективност на лактулозата. Нежелани реакции: Метеоризъм, подуване на корема, анорексия, повдигане, повръщане, диария (от високи дози), хипокалиемия и дехидратация (в случай на продължително приложение). Противопоказания: Илеус, галактоземия, повишена чувствителност към препарата, коремни болки с неизяснен произход, кървене от ректума. При поява на диария лечението се прекратява. MACROGOL • Forlax (Beaufour Ipsen) — прахчета по 10 g в сашети. Фармакодинамика. Macrogol-4000 е активната ос мотично действаща съставка на препарата. Макроголът е полимер с дълга молекула. Той не се резорбира, не се Метаболизира и посредством водородни връз ки задържа водните молекули. Водата се задържа в червата и обемът на чревното съдържимо се увели чава. Лаксативният ефект се проявява след около 24-48 h. Показания: Обстипация. Приложение. Предписва се орално в ДД 1-2 сашети, разтворени в чаша вода. Препаратът може да забави чревната резорбция на други лекарства, поради което той трябва да се приема 2—3 h след оралната им апликация. Нежелани реакции: Абдоминални болки, диария. Противопоказания: Абдоминални болки с неизяснена етиология, субилеус, илеус, язвени дефекти на чревната лигавица. MAGNESII SULFAS • Magnesium sulfuricum (Sopharma) — гранули 20 g. Фармакодинамика (вж. още гл. 12.8). Приет орално, магнезиевият сулфат се дисоциира бързо в стомашно-чревния тракт с образуване на йони (магнезиеви, сулфатни), които имат слаба резорбция, повишават осмотичното налягане, извличат течности и увеличават чревното съдържимо. Това дразни механорецепторите и засилва чревната перисталтика (очистителен ефект), който се проявява при концентрация на препарата в чревния лумен около 3-4%. Като очистително средство магнезиевият сулфат действа по хода на целия храносмилателен тракт — стомах, тънко и дебело черво. Показания: Орално - при интоксикации (с алкалоиди, барбитурати, соли на бария) и упорит запек; в ниски ДД като холекинетично средство. Приложение. Орално се назначава еднократна в доза 20-30 g, разтворен в топла вода. При приемане на препарата под форма на гранули или кристали с малко вода (100-150 g) лаксативният ефект се проявява късно - след 4—6 h, а при приемане с повече вода (250— 300 g) той се развива по-бързо. При орално приложение в по-ниски дози (5 g сутрин на гладно) магнезиевият сулфат действа жлъчкогонно, което е свързано с рефлекси, възникнали поради дразнене на нервните окончания в лигавицата на дванадесетопръстника.
Нежелани реакции (при орално приложение): Чревни колики, метеоризъм. Противопоказания: Бременност.
7.8.2. Контактни очистителни средства, стимулиращи чревната перисталтика 7.8.2.1. Фитопрепарати, съдържащи сенозиди AGIOLAX (Madaus) - гранули 250 g. В 5 g (= 1 чаена лъжичка) гранули се съдържат Semen Plantaginis ovale 2,6 g; Folliculus semen Plantaginis ovatae 110 mg; Fructus Sennae tinnevelly 620 mg (еквивалентни на 15 mg Sennosidum A+B) и захароза около 960 mg (съответстваща на 0,08 хлебни единици). Фармакодинамика. Семената и обвивката (folliculus) от семената на живовлек набъбват в чревния лумен и увеличават обема на чревното съдържимо. Гликозидите сенозид А и сенозид В се превръщат в активни антрахинони, които стимулират чревната перисталтиката. Лаксативният ефект на препарата се проявява след около 12 h. Показания: Остра и хронична обстипация; за регулиране на дефекацията при залежаване, хемороиди и/или анални фисури; за подготовка на пациента за провеждане на рентгенови и ендоскопски изследвания. Приложение. На възрастни и деца над 12 години препаратът се назначава в ДД 1 чаена лъжичка вечер след хранене или сутрин преди закуска. Гранулите се поглъщат несдъвкани, предварително суспендирани в 250 ml течност. Курсът на лечение е от 7 до 14 дни. При подготовка за рентгенови и ендоскопски изследвания в деня преди изследването еднократно се приемат 3-6 чаени лъжички Agiolax. Взаимодействия. Потенцира токсичните ефекти на сърдечните гликозиди. Препаратът забавя чревната резорбция на други лекарства, поради което се препоръчва при необходимост от ко-медикация те да се приемат 1 h по-рано. Нежелани реакции: Коликообразни абдоминални болки; при предозиране - хипокалиемия, пигментация на чревната лигавица (pseudomelanosis), албуминурия, хематурия. Противопоказания: Субилеус, илеус, болест на Крон, улцерозен колит, стеснения по хода на на стомашно-чревния тракт, апендицит, перитонит, тежки форми на захарен диабет, деца под 12 години. CALIFIG (Sanofi Winthrop) - суспензия 110 ml. Препаратът съдържа 11,7% Folium Sennae, 21,8% листа от смокини, 0,993% малцов екстракт, много ниски концентрации от ментово и цинамоново масло и др. На възрастни при констипация се предписва по 1-2 супени лъжици дневно; деца от 1 до 3 години половин до една чаена лъжичка; 4 до 7 години - 1 до 2 чаени лъжички и 6 до 14 години - 2 до 3 чаени лъжички на ден. FRANSEN (Sopharma) - гранули 3 g; свещички за деца и свещички за възрастни. Fransen съдържа Extractum corticis Frangulae и Extractum foliorum Sennae.
Фармакодинамика. Антрахиноновите гликозиди, съдържащи се в двата екстракта, селективно дразнят рецепторите на чревната лигавица предимно в областта на колона, засилвайки перисталтиката му. Показания: Запек. Приложение. Лаксативният ефект се проявява 60— 90 min след ректално приложение на 1 свещичка и няколко часа след пероралното приемане на 3 g гранули, предварително разтворени във вода. Противопоказания: Бременност, менструация, метрорагии, ентероколит, цистит. LAXAFER (Unipharm) - таблетки. Има състав и показания, подобни на Fransen (вж. там). Предписва се при запек по 1-2 таблетки вечер. LAXENA (Ramcopharm) - капсули. Всяка капсула съдържа Extractum Cassiae 20 mg, Extractum Frangulael50 mg и Extractum Rhei 200 mg. Фармакодинамика. Сухите екстракти, изолирани съответно от сена, зърнастец и ревен, съдържат антрахинонови гликозиди, които потискат чревната резорбция на вода и стимулират перисталтиката на дебелото черво. Показания: Констипация. Приложение. Приема се орално вечер преди лягане в доза 1-2 капсули. NATURAL SENNA (Панацея 2001) - таблетки. В 1 таблетка има 210 mg сух екстракт от Folium Sennae, чиито активни лаксативни принципи ca сенозид А и сенозид В. Показания: Констипация; за регулиране на дефекацията при хемороидално тромбозиране; профилактично при фисури по време на бременност и след раждане. Приложение. Приема се вечер преди лягане. Еднократната доза за възрастни и деца над 12 години е 2-4 таблетки; деца от 6 до 12 години - 1 таблетка и 2 до 6 години - 1/2 таблетка. TISASEN* (Alkaloida) - дражета 10 mg. Представлява сух екстракт от листата на растението Cassia angustifolia (Senna — майчин лист). В 1 драже, съдържащо 200 mg сух екстракт, има 10 mg от гликозидите Senosid А и Senosid В. С тях се свързва лаксативната активност на тисасена на нивото на колона. Показания: Атонична и спастична констипация, а също - за очистване на червата преди операции, рентгенови или ехографски изследвания. Приложение. Приема се вечер след хранене по 2-4 дражета. МДД 60 mg (=6 дражета). Ефектът на тисасена се проявява след 7-10 h. Нежелани реакции: Абдоминални болки, метеоризъм, диария. Противопоказания: Илеус, нарушения в калиевата обмяна. По време на бременността може да се използва с повишено внимание. X-PREP (Mundipharma) - разтвор за орално приложение 75 ml във флакони. В 1 ml препаратът съдържа 2 mg сенозиди (А+В). Фармакокинетика/фармакодинамика. Под влияние на чревната флора сенозидите се превръщат в ан-
трахинони. Последните потискат резорбцията на
водата от лумена на дебелото черво и директно стимулират субмукозния нервен сплит в неговата стена, предизвиквайки след 5-8 h лаксативен ефект. Показания: Очистване (лаваж) на червата преди рентгенови, ендоскопски и ехографски изследвания на коремната област, а също - преди хирургични операции. Приложение. На възрастни се прилага еднократно в доза 75 ml между 2 и 4 часа след обед един ден преди самото изследване. След приема на препарата, а също - на всеки час след това до лягане, пациентът изпива по 1 чаша вода (общо около 2-3 1). На деца над 7 години и БНВ с поднормено тегло Н-Prep се назначава еднократно в доза 1 ml/kg т. м. Нежелани реакции: Коремни болки, повдигане, повръщане, червено оцветяване на урината, хипокалиемия и колапс (при БНВ), потенциране токсичните ефекти на сърдечните гликозиди. Противопоказания: Илеус, остър корем, бременност, деца <7 години, повишена чувствителност към сенозиди.
7.8.2.2. Растителни масла OLEUM RICINI (Castor Oil) (Sopharma) - течност в стъкла 100 g. Получава се от семената на Ricinus Communis L. кърлежов храст. Фармакокинетика/фармакодинамика. Под влияние на ензима липаза в дванадесетопръстника от рициновото масло се образува рицинолова киселина, която дразни рецепторите в чревната лигавица и засилва перисталтиката. Стимулира маточните контракции. Лаксативният ефект се проявява 2-6 h след орално приложение и обхваща тънкото и дебелото черво. Показания: Констипация; за очистване на червата при някои екзогенни отравяния (но не и с Мастноразтворими вещества!) и хранителни токсикоинфекции; за лаваж на червата преди рентгенови и ехографски изследвания на коремни органи. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. На възрастни се предписва орално в доза 15-30 g, а на деца над 14 години - 5-15 g. Рициновото масло се приема обикновено под форма на емулсии (с арабска гума и др.). При външно приложение то действа омекчаващо на кожата. Нежелани реакции: Коликообразни болки в корема, повишено кръвонапълване на органите в малкия таз; при многократно прилагане - храносмилателни нарушения, ентероколит, привикване. Противопоказания: Хроничен запек, бременност, маточни кръвотечения, Гастроинтестинални кръвоизливи, гломерулонефрит, отравяне с Мастноразтворими вещества (фосфор, бензол, бензин и др.), терапия с течен екстракт от мъжка папрат, деца под 14 години.
7.8.2.3. Синтетични очистителни BISACODYL • Bisacodyl (ICN Polfa) - филм-таблетки 5 mg • Bisalax (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 5 mg и свещички по 5 и 10 mg. • Dulcolax (Boehringer Ingelheim) - супозитории no 5 и 10 mg и таблетки 5 mg.
• Fenolax (Polfa) - дражета 5 mg и свещички 10 mg. • Pyrilax (Berlin-Chemie) - свещички 10 mg и филмтаблетки 5 mg. Фармакодинамика. Дразни рецепторите в лигавица на колона, повишава секрецията на слуз и засилва чревната перисталтика. Показания: Констипация, свързана с хипотония на дебелото черво (БНВ, след хирургически операции, раждане); лаваж (очистване) на червата преди рентгенови изследвания или хирургически операции. При орално приложение лаксативният ефект на бизакодила се проявява след 6-10 h, a при ректално - след около 60—90 min. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На, възрастни и деца над 12 години орално се назначава по 5-10 mg еднократно вечер. При подготовка за рентгеново, ендоскопско или ехографско изследване на коремни органи се прилага в доза по 10 mg вечер в 2 последователни дни преди изследването. ДД ректална доза за възрастни е 1-2 свещички от 10 mg. Оралната доза за деца над 2 години е 0,3 mg/kg т.м. еднократно вечер (до МДД 5 mg). ДД ректална доза за деца от 3 до 6 години е 1 свещичка от 5 mg и над 7 години - 1 свещичка от 10 mg. Взаимодействия. При ко-медикация с Карденолиди бизакодилът засилва техния ефект и повишава риска от дигиталисова интоксикация. Той увеличава загубата на калий при едновременно прилагане със салуретици, бримкови диуретици, ГКС. Между приемането на бизакодил и млечни храни трябва да има интервал не помалък от 1 h. Нежелани реакции: Гадене, тежест и подуване на корема, коликообразни болки; при продължително прилагане - диария, загуба на течности и електролити, привикване; при ректално приложение - локално дразнещо действие и проктит. Противопоказания: Илеус, остри възпалителни процеси на коремните органи, Стомашно-чревни и маточни кръвоизливи, чревни неоплазми, чревна полипоза, възпалени хемороиди, нарушения на водно-електролитния баланс, бременност, кърмене, деца до 2 години, повишена чувствителност към бизакодил. OXYPHENISATINE • Isaphen (Sopharma) - дражета 5 mg. • Laxigen (Polfa) - таблетки по 7 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. В червата се превръща в диоксифенилизатин, който засилва чревната перисталтика. Лаксативният ефект настъпва след 6-10 h. Приложение: По 10-20mg вечер при констипация. МЕД 25 mg р.о. Взаимодействия. Манитолът засилва лаксативното действие на оксифенизатина. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, коремни болки, диария, изпотяване, тахикардия; при продължително прилагане — повишаване нивата на серумните трансаминази, привикване. Противопоказания: Субилеус, илеус, възпалителни заболявания на чревната лигавица и черния дроб, бременност, повишена чувствителност към оксифенизатин.
PURGATIV (Balkanpharma AD) - таблетки 375 mg. Фармакодинамика/Фармакокинетика. Активната съставка на препарата е Phenolphthaleine. При орално приложение фенолфталеинът действа лаксативно предимно на нивото на дебелото черво. Тук той се разтваря, дразни рецепторите в неговата лигавица и засилва чревната перисталтиката. Ефектът на препарата се проявява след 6 до 8 h. Значителна част от фенолфталеина обаче след резорбиране се излъчва непроменен с жлъчката и претърпява ентерохепатална рециркулация. На това се дължи продължителния (от 2 до 4 дни) лаксативен ефект на препарата и възможността за кумулация. Показания: Констипация при възрастни. Приложение. На деца над 14 години и възрастни се назначава интермитетно обикновено в ДД 1 таблетка. Взаимодействия. След 6-ия час от приемането му лаксативният ефект на Purgativ може изненадващо да се провокира и потенцира от кафе, чай и др. Нежелани реакции: Чревни колики, хипокалиемия, често уриниране, сърцебиене, албуминурия, колапс, хемороидални кръвоизливи, кумулация, кожни обриви. Противопоказания: Нарушена бъбречна функция, бременност, субилеус, илеус, възпалителни заболявания на чревната лигавица и черния дроб, бременност. Purgativ не трябва да се приема продължително време. БНВ възраст и дебилни пациенти ca неподходящи за лечение с препарата.
7.8.3. Фекалии омекотители PARAFFINUM LIQUIDUM • Paragel (Santa N Balynos) - течен гел за орално прие мане 200 g. Фармакодинамика. След орално приемане течният парафин размеква фекалиите маси. Той притежава и слабо стимулиращо действие върху тънкочревната моторика. Показания: Хронична обстипация. Приложение. На възрастни се назначава по 20-40 ml дневно в продължение на 3-5 дни. Нежелани реакции: Привикване, атония на червата, нарушено храносмилане, хиповитаминоза А, Е и К. Противопоказания: Субилеус, илеус, възпалителни процеси на органи в коремната кухина, повишена чувствителност към парафин.
7.9. Антидиарични средства 7.9.1. Чревни адсорбенти ATTAPULGITE • Kaopectate (Pharmacia & Upjohn) - суспензия 236 ml във флакони (750 mg/15 ml) и таблетки 750 mg. Съдържа активиран атапулгит, който представ лява пречистена смес от хидрати на магнезиев и алуминиев силикат. Фармакодинамика. Не се резорбира след орално приемане, адсорбира токсични вещества, газове и някои бактерии в стомашно-чревния тракт и улеснява тяхното елиминиране per vias naturalis.
Показания: Диария (лека и средно тежка форма); метеоризъм. Приложение. Назначава се орално. При възрастни лечението на острата диария започва с 1,5 g атапулгит еднократно и после по 1,5 g след всяко диарийно изхождане (МДД 9 g). При деца от 6 до 12 години се започва със 750 mg еднократно и се продължава с по 750 mg атапулгит след всяко диарийно изхождане (МДД 4,5 g); от 3 до 6 години (под строг лекарски контрол) - по 1/2 супена лъжица от суспензията (= 7,5 ml) след всяко диарийно изхождане (МДД 75 ml). Нежелани реакции: Гадене, Диспепсия, флатуленция, дозозависима констипация, главоболие; рядко дехидратация, хипокалиемия. Атапулгитът намалява резорбцията на други лекарства при едновременното им прилагане. Противопоказания: Чревна непроходимост, фебрилни състояния, деца до 3 години, бременност, кърмене. BISMUTANNALBIN (Balkanpharma AD) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат по 500 mg Albuminum tannicum и Bismuthi subnitras. Фармакодинамика. Адстрингентно и противовъзпалително. Показания: Ентероколити в комбинация с етиотропни средства. Приложение. Дозата за възрастни е 1-2 таблетки 3 пъти на ден, а за деца, както следва: 2-5 години - по 1/4 таблетка; 6-14 години - по 1/2-1 таблетка 3 пъти на ден. CARBO ACTIVATUS (Sopharma) - гранули 25 g. Въглен от животински или растителен произход, обработен и активиран по специален метод. Има голяма обща повърхност и адсорбира газове, токсини, алкалоиди и др. Предпазва по механичен начин лигавицата на стомаха и червата. Показан е при гастроентероколити, метеоризъм, хиперацидитет, диспепсии, диария, хранителни интоксикации, остри отравяния с с алкалоиди, барбитурати и др. (вж. гл. 24.1.1). CARBOPHOS (UPSA) - таблетки за дъвчене. Всяка таблетка съдържа Carbo activatus 400 mg, Calcii carbonas 200 mg и Calcii phosphas 100 mg. Фармакодинамика. Адсорбиращо и антиацидно. Показания: Диспепсии, остри диарии, хиперацидитет, метеоризъм. Приложение. На възрастни се предписва по 1-2 таблетки 3-4 пъти дневно, а на деца - по 1/2 таблетка 3-4 пъти дневно. Таблетките се дъвчат и преглъщат с малко течност. Нежелани реакции: Хиперкалциемия (при продължително приемане). Противопоказания: Поради адсорбционните свойства на активирания въглен, препаратът не трябва да се прилага едновременно с други лекарства. DIANORM (Томил Херб ООД) - таблетки 500 mg. Фитопрепаратът, съдържаш босилек, горски синчец, живовлек, кисел трън, мента, пача трева, бяла върба и др. Включва се в комплексната терапия на ентерити, ентероколити, профузни диарии, храносмилателни
разстройства. Приема се от 1 до 2 таблетки 2 до 3 пъти на ден. DIOSMECTITE • Smecta (Beaufour Ipsen) - прах 3,76 g в сашети. В 1 сашета се съдържат диосмектит 3 g (активна съставка), глюкоза 749 mg, захарин натрий 7 mg и ванилии 4 mg. Фармакодинамика. Има адсорбиращо и антидиарично действие. Показания: Чревни колики и остри диарии (особено в детската възраст); езофагит и дуоденит. Лечението не замества рехидратиращата и етиотропната терапия. Приложение. На деца под 1 година диосмектитът се прилага орално в ДД 1 сашета; 1 до 2 години — 1—2 сашети и над 2 години — 2—3 сашети. Прахът от сашетата може да се постави в биберона, след като се разтвори в 50 ml вода. Тази доза може да се разпредели за целия ден или да се смеси с полутечна храна. На възрастни препаратът се назначава по 1—2 сашети 3 пъти на ден, разтворени в 100 ml вода. Взаимодействия. Диосмектитът може да забави или намали степента на резорбция на други лекарства, прилагани едновременно с него. Нежелани реакции: Обстипация. Противопоказания: Илеус, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата.
7.9.2. Средства, потискащи чревната перисталтика LOPERAMIDE • Imodium (Janssen-Cilag) - капсули 2 mg. • Loperamid Stada (Stada) - капсули по 2 mg. • Sanifug (Dr. August Wolff) - капсули no 2 mg. • Sanifug Tropfen (Dr. August Wolff) - разтвор за орално приложение с концентрация 2 mg/ml във флакони по 10 ml. • Vacontil (Medochemie) - капсули 2 mg. Фармакодинамика. Потиска чревната перистал тика. Има антисекреторна активност. Намалява обема на фекалиите и повишава вискозитета им. Намалява за губата на течности и електролити. Показания: Симптоматично лечение на диарии в комбинация с Противомикробни лекарства. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни при остра диария се прилага по 4 mg орално, а на деца над 5 год. - по 2 mg. ПД варира от 1 до 6 капсули на ден. На деца от 1 до 5 години препаратът се прилага орално през 8 или 12 h в доза 1 k/kg. Нежелани реакции: Запек, ксеростомия, световъртеж. Противопоказания: Бебета. TINCTURA ANTICHOLERICA - флакони 20 ml. Препаратът съдържа Oleum Menthae, Tinctura Opii, Tinctura Origani, Tinctura Hyperici и Tinctura Frangulae. Количеството на морфина е около 0,06-0,07%. Препаратът е аналог на давиловите капки (Tinctura Dawillae). Потиска засилената чревна перисталтика. Показан е при Стомашно-чревни колики и диария. Назначава се по 20 к 2—3 пъти на ден. Противопоказан е при съмнение за остър хирургичен корем.
TINCTURA OPII SIMPLEX - флакони 20 ml. Водно-спиртна тинктура, съдържаща около 1% морфин. Предписва се по 5-15 к 2-3 пъти на ден като обстипиращи средство след операция на дебелото черво, ануса и аналната област. UZARA (Stada) - дражета; разтвор за орално орално приложение във флакони по 30 ml. В 1 драже и в 1 ml разтвор се има от 45 до 55 mg сух екстракт от корените на растението узара, съответстващи на 15 mg гликозиди. Фармакодинамика. Гликозидите, които се съдържат във фитопрепарата понижават повишената активност на чревния тракт. Показания: Неспецифична остра диария. Приложение. При възрастни лечението започва с 5 дражета, приети наведнъж, след което лечението про дължава по 1 драже 3—6 пъти дневно. При деца >7 години лечението започва с 30-40 к Uzar орално, след което се продължава с 5 до 25 к 36 пъти дневно. При деца от 1 до 6 години се Uzara се предписва в доза от 6 до 12 капки 3-6 пъти дневно. При кърмачета препаратът се назначава орално по 3-5 к 3 пъти на ден. Противопоказания. Uzara не се прилага едновременно със сърдечни гликозиди.
7.9.3. Ентероантисептици NIFUROXAZIDE • Diaryl (Lavipharm) - таблетки по 200 и 220 mg; суспензия за орално приложение във флакони по 100 ml (220 mg/5 ml). • Pentofuril (Linden) - капсули 200 mg и сироп във флакони по 125 ml. Фармакодинамика. Представлява производно на Нитрофурани. Има широк противомикробен спектър. Във високи концентрации проявява бактерициден ефект, а в ниски - бактериостатичен ефект. Показания: Остра диария от бактериален произход. Приложение. На възрастни препаратът се прилага по 200 mg/6 h; на деца от 1 месец до 2,5 години - по 100 mg през 8-12 h; над 2,5 години - по 200 mg/8 h. Продължителността на лечебния курс не трябва да надвишава 7 дни. Нежелани реакции: Алергични явления. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, новородени и недоносени деца. При прилагане на кърмачета трябва да се изключи дефицит на ензимите, разграждащи захарозата. PAROMOMYCIN • Gabbroral (Farmitalia Carlo Erba) - таблетки 250 mg и флакони, съдържащи 60 ml сироп (25 mg/ml). • Humatin (Parke-Davis Goedecke) - капсули 250 mg и сироп във флакони 60 ml (25 mg/ml). Фармакодинамика. Представлява аминозид, изо лиран от Streptomyces rimosus. След орално прило жение не се резорбира. Потиска протеиновата син теза в много микроорганизмите. Повлиява грамположителни и грамотрицателни бактерии, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Balantidium coli, трихомонаси.
Приложение. При салмонелоза и шигелоза на възрастни се паромомицинът се назначава в доза 500 mg през 8-12 h, а на деца - 10 mg/kg/24 h, разделени в 2-3 орални приема. Курсът на лечение е от 5 до 7 дни. При амебиаза и ламблиаза на възрастни се прилага по 500 mg/12 h, а на деца - по 10 mg/kg/12 h в продължение на 5-7 дни. За профилактика на чернодробна кома на възрастни паромомицинът се прилага по 1 g/12 h в продължение на 5 дни. За стерилизация на чревния тракт на възрастни се предписва по 1 g/12 h, а на деца - по 20 mg/kg/12 h в продължение на 3 дни. Нежелани реакции: Диария; рядко — безапетитие, повдигане, повръщане. Противопоказания: Илеус, артериална хипертония. RIFAXIMIN • Normix (Alfa Wassermann) - филм-таблетки 200 mg и суспензия във флакони по 60 ml (100 mg/5 ml). Фармакодинамика. Синтетичен антибиотик, дери ват на рифамицини. Потиска синтеза на РНК чрез инхибиране на ДНК-зависимата РНК-полимераза. Проявява бактерициден ефект срещу широк кръг мик роорганизми (грамположителни и грамотрицателни аероби и анаероби). Показания: Чревни инфекции, причинени от грамположителни и грамотрицателни микроорганизми; суперинфекции, свързани с продължително орално приемане на широкоспектърни Противомикробни средства; лятна диария, диария на пътешествениците. Използва се също за пред- и постоперативна профилактика на инфекции при операции на червата, а също като допълнително средство при хиперамониемия. Външно рифамиксинът се прилага за локално лечение на импетиго, фоликулити, фурункулоза, ангуларен хейлит, еритразма, хидрозаденити и др. Приложение. Оралната ДД за възрастни и деца над 12 години е 10-15 mg/kg, a за деца от 3 до 12 години тя е 20-30 mg/kg. ДД се разделя на 3-4 приема. Нежелани реакции: Уртикария, повръщане; контактен дерматит и местен дразнещ ефект (при локално приложение). Противопоказания: Повишена чувствителност към рифамицинови деривати, чревни улцерации, илеус, бременност, деца до 2 години. SULFAGUANIDINE • Sulfaguanidin (Balkanpharma AD) - таблетки по 500 mg. Фармакокинетика: Сулфагванидинът се резорбира слабо (около 25 до 30%) при орално прилагане, поради което създава високи концентрации в стомашночревния тракт. Фармакодинамика: Потиска синтеза на фолиева киселина. Действа бактериостатично. Повлиява грамположителни и грамотрицателни микроорганизми, вкл. Е.coli, Shigella spp., Salmonella spp. Показания: Бактериални диарии; за стерилизация на чревния тракт преди операции; за саниране на салмонело- и шигелоносителство. Приложение. При бактериална дизентерия на възрастни сулфагванидинът се прилага орално в продължение на 5-7 дни. През първия ден той се назначава по 1-2 g/4 h; през втория и третия ден - по 1-2 g/6 h и
през следващите дни - по 1-2 g/8 h. МЕД е 2 g. Курсовата доза е 40-45 g. На деца сулфагванидинът се назначава от 200 до 300 mg/kg/24 h, разделени в 6 приема през 4 h, до понижаване на т. т. След понижаване на температурата ДД се намалява на 50-100 mg. За предоперативна стерилизация на червата сулфагванидинът се приема по 50 mg/kg/8 h в продължение на 4-5 дни преди операцията. Нежелани реакции: Анорексия, повръщане, ендогенни суперинфекции от кандида и клостридии,алергични реакции. Противопоказания: Повишена чувствителност към сулфонамиди, дефицит на глкжозо-6-фосфат дехидрогеназата в еритроцитната мембрана, улцерозен колит; тежки бъбречни и чернодробни увреждания, Левкопения, бременност, лактация, бебета 4 месеца. TILBROQUINOL • Intetrix P (Laboratories Beaufour) - гранули 125 g. Фармакодинамика: Оксинолоново производно с антибактериално и антимикотично действие. След орално приложение не се резорбира. Показания: Гастроентерити и диарии, причинени от Е. coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans и други при деца. Приложение. Гранулите се приемат орално, като се сдъвкват и поглъщат. ДД доза е 2-3 мерителни лъжички гранули на 5 kg т. м, разделени на 3-4 приема. Нежелани реакции: При терапия с тилброквинол, продължаваща над 30 дни, ca наблюдавани периферни неврити и увреждане на очния нерв. Препаратът не трябва да се комбинира с други Оксихинолини поради засилване на невротоксичните явления.
7.9.4. Рехидратанти REHYDRIN (Orion) - прах 10 g в сашети. Препаратът съдържа 3,5 g натриев хлорид, 2,9 g натриев цитрат, 2, 5 g калиев хлорид и декстроза до 10 g. Използва се за приготвяне на разтвор за орално приемане. Включва се в комплексната терапия на диарии с различна етиология и при необходимост от рехид-ратация.
7.10. Средства, прилагани при метеоризъм (антифлатулентни средства) METHYLSILOXAN • Gel de Polysilane (Sanofi Winthrop) - сашети по 15 g. Съдържа метилсилоксан, притежаващ антифлатулентна (карминативна) активност. Използва се за симптоматично лечение на метеоризъм и аерофагия; заболявания на червата, черния дроб, панкреаса. SIMETHICONE (Dimethiconc) • Ceolat (Kali-Chemie) — таблетки за дъвчене 80 mg. • Espumisan (Berlin-Chemie) - капсули 40 mg. • Lefax (Asche) - суспензия 50 ml и таблетки 42 mg. • SAB-simplex (Parke-Davis Goedecke) - суспензия 30 ml; таблетки 80 mg.
Фармакодинамика. Симетиконът (активиран метил-
полисилоксан) е високомолекулен полимер, който
понижава повърхностното напрежение на най-малките газови мехурчета, намиращи се в слузта на чревното съдържимо. Улеснява тяхната резорбция и отделяне. Не повлиява чревната флора и ензими. Не се Метаболизира. Показания: Симптоматично лечение на метеоризъм и аерофагия; при заболявания на червата, черния дроб, панкреаса; в рентгенологията преди холецистография и др. Приложение. Предписва се по 40-80 mg 3-4 пъти на ден. Таблетките се приемат добре сдъвкани без вода по време на хранене или след това. Взаимодействия. Симетиконът намалява резорбцията на тетрациклини, някои други лекарства и храни.
7.11. Средства, повишаващи стомашно-чревния тонус и моторика 7.11.2. Средства, стимулиращи ацетилхолиновата екзоцитоза CISAPRIDE • Coordinax (Janssen-Cilag) - суспензия 0,1% 100 ml; таблетки по 5 и 10 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 35%, СПП 97,5 % и t 10 h. Метаболизира се в черния дроб. Екскретира се с урината и фекалиите. Фармакодинамика. Повишава чревния тонус и моторика. Ускорява изпразването на стомаха и дуоденума. Тези ефекти се дължат на повишено освобождаване на ацетилхолин от plexus myentericus. Допуска се, че цизапридът действа и като агонист на 5-НТ4-серотонинергичните рецептори. Показания: Гастропареза; диспептични нарушения без органично увреждане (което е рентгенографски или ендоскопски доказано); рефлукс-езофагит; хронична констипация; регургитация у новородени. Използва се също при необходимост от ускоряване на перисталтиката по време на рентгенови изследвания на стомашно-чревния тракт. Приложение: Орално. На възрастни се назначава 3-4 пъти дневно по 10 mg 15 min преди хранене и вечер преди лягане. На деца се прилага 2-3 пъти дневно в доза 0,2 mg/kg. При констипация ДД цизаприд за деца и възрастни се разделя в два приема. Взаимодействия. Чревната резорбцията на бензодиазепиновите анксиолитици, барбитуратите, парацетамола, Н2-блокерите и Кумариновите антикоагуланти може да бъде увеличена при ко-медикация с цизаприд. При едновременно прилагане със синтетичния антимикотик кетоконазол плазмените нива на цизаприд се повишават. Нежелани реакции: Коремни колики, диария, главоболие, световъртеж, уртикария, сърбеж; рядко гърчове и екстрапирамидни нарушения; при предозиране - абдоминални болки, диария, хипокалиемия. Лечението на острото отравяне с цизаприд включва стомашна промивка с активиран въглен, контрол на ЕКГ и плазмените нива на калия, М-холинолитици. Противопоказания: Бременност, лактация, недоносени деца, повишена чувствителност към цизаприд.
7.11.2. Антихолинестеразни средства DISTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2) GALANTAMINE (вж. гл. 2.8.2.2) NEOSTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2) PYRIDOSTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2)
7.12. Чревни противовъзпалителни средства MESALAZINE • Salofalk (Dr. Falk Pharma) - филм-таблетки по 250 и 500 mg; свещички по 250 и 500 mg; суспензия за клизми 4 g/60 ml. Фармакокинетика. След орално приложение препаратът се резорбира незначително. В чревната лигавица и черния дроб се превръща в активен метаболит, който има СПП 75-83%. Фармакодинамика. Антиулцерозната активност на месалазина е свързана с инхибиране на липоксигеназата и циклооксигеназата. В резултат се блокира биосинтезата на левкотриени и простагландини. Месалазинът потиска също миграцията, дегранулацията и фагоцитозата на неутрофилите. Действа и антиоксидантно, като свързва и разрушава свободните кислородни радикали. Показания: Неспецифичен улцерозен колит и болест на Крон. Приложение. Изборът на лекарствена форма се определя в зависимост от локализацията и големината на патологичния процес. При дисеминирани форми на неспецифичен язвен колит (субтотатална и тотална) се използват таблетките, а при дисталните форми (проктит, проктосигмоидит) - свещичките или лечебните клизми. При по-леки форми на неспецифичен улцерозен колит и болест на Крон месалазинът се предписва орално в доза 500 mg/8 h след хранене. При тежки форми ДД се увеличава, като МДД е 4 g орално. Във високи дози месалазинът не трябва да се прилага повече от 12 седмици. За профилактика на рецидиви се приема по 500 mg/8 h. При показания препаратът се прилага ректално по 1 свещичка/8 h. Суспензията за клизми се прилага вечер преди лягане в доза 60 mg при условие, че предварително е направено очистване на червата. Взаимодействия. Месалазинът засилва терапевтичните и токсините ефекти на оралните антикоагуланти, СУП и метотрексата. Той отслабва действието на рифампицина. Нежелани реакции: Уртикария, фебрилитет, бронхоспазъм; ксеростомия, анорексия, повръщане, диария, болки в областта на корема, стоматит, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими; рядко - lupus erythematodes- подобен синдром, Метхемоглобинемия, анемия, агранулоцитоза, Левкопения, Тромбоцитопения, протеинурия, хематурия. Противопоказания: Повишена чувствителност към салицилати, тежки бъбречни и чернодробни нарушения, язвена болест, заболявания на кръвотворния апарат, нарушения в кръвосъсирването. SULFASALAZINE • Salazopyrin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 500 mg.
•
Salazopyrin (Pharmacia & Upjohn) - таблетки 500 mg. • Sulfasalazin EN (KRKA) - таблетки 500 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Сулфасалазинът е азосъединение на сулфапиридина със салициловата киселина, в което сулфонамидната съставка е 60%. Той избирателно се натрупва в съединителната подепителна тъкан на червата, където частично се разпада на сулфапиридин и салицилова киселина, които действат съответно антибактериално и противовъзпалително. Показания: Улцерозен колит, неспецифични колити, ограничени ентерити и др. Терапевтичният ефект на сулфасалазина в повечето случаи се проявява още в първите 5—7 дни и се изразява в намаляване на дефекациите, изчезване на примесите от слуз и кръв към фекалиите маси, подобряване на общото състояние. Рисков фактор за бременността: В; D към термина. Приложение. На възрастни в стадия на изостряне на заболяването сулфасалазинът се предписва по 1-2 g/6 h. След това постепенно се преминава към ПД, която е 500 mg 3-4 пъти на ден. Лечението продължава 6-24 месеца. Обикновено то се прекратява 3-6 месеца след клинично и ендоскопично потвърдена ремисия. При екзацербация на заболяването ДД отново се повишава до МДД (6-8 g). При дистален проктит подобър ефект се постига с ректалното приложение на препарата в доза 1-2 свещички* сутрин и вечер. Нежелани реакции: Безапетитие, повръщане, Левкопения (необходим е периодичен контрол на кръвната картина). Противопоказания: Свръхчувствителност към сулфонамиди.
7.13. Средства, регулиращи равновесието на чревната микрофлора LINEX (LEK) - капсули. Състав/фармакодинамика. В 1 капсула има 1,2.107 Лиофилизирани млечнокисели бактерии. В чревния лумен те образуват млечна, оцетна и пропионова киселина. В резултат рН на чревното съдържимо се понижава и се създава среда, неподходяща за развитие на патогенни микроорганизми. Млечнокиселите бактерии улесняват чревната резорбция на монозахариди и електролити. Показания: Диарии; метеоризъм; гастроентероколити; суперинфекции, развили се след орална терапия с широкоспектърни Противомикробни средства. Приложение. На възрастни се назначава по 2 капсули 3 пъти дневно; кърмачета и деца до 2 години по 1 капсула 3 пъти дневно; деца от 2 до 12 години по 1-2 капсули 3 пъти дневно. NORMOFLOR (Deo-Dan) - капсули 250 mg. Капсулите съдържат консервирани чрез изсушаване живи бактерии от Lactobacillus bulgaricus. Normoflor се прилага профилактично при продължителна орална терапия с широкоспектърни Противомикробни средства. Той се приема преди хранене в доза от 1 до 4 капсули 3 пъти на ден.
8. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА 8.1. Гонадоактивни средства 8.1.1. Централни гонадоактивни средства Лутеинизиращият хормон (LH) представлява гликопротеин с м. м. 28 000. Той се продуцира от аденохипофизата под влияние на съответен хипоталамичен рилизинг-хормон (LH-RH). Състои се от две субединици - алфа и бета, като последната обуславя специфичния му физиологичен ефект. Лутеинизиращият хормон стимулира разпукването на граафовия фоликул и образуването на жълтото тяло. У мъжа този хормон стимулира лайдиговите клетки и секрецията на тестостерон. Фоликулостимулиращият хормон (FSH) е също гликопротеин. Има м. м. 32 000. Получава се от аденохипофизата, като регулацията му е свързана със съответен хипоталамичен рилизинг-хормон (FSH-RH). Състои се от две субединици — алфа и бета. Субединица алфа е близка по химична структура на LH. Субединица бета обуславя специфичния физиологичен ефект на FSH. Той стимулира продукцията на яйцеклетки от яйчниците на жената и на сперматозоиди от тестисите на мъжа. BROMOCRIPTINE • Bromocriptin (НИХФИ) - таблетки 2,5 mg. • Bromocriptin (Gedeon Richter) - таблетки 2,5 mg. • Bromocriptin (Unipharm) - таблетки 2,5 mg. • Medocriptine (Medochemie) - таблетки 2,5 mg. • Parlodel (Novartis Pharma) — таблетки 2,5 mg. • Serocryptin (Serono) — таблетки 2,5 mg. Фармакокинетика. Бромокриптинът е полусинтетичен ерготаминов дериват с 90% чревна резорбция и СПП от 90 до 96%. Има бифазен полуживот: начален - от 6 до 8 h и терминален - 50 h. По-голямата част от приложената доза бромокриптин претърпява чернодробен метаболизъм. С урината в непроемем вид се екскретират едва 2-6%. Фармакодинамика. Бромокриптинът е агонист главно на D 2- допаминергичните рецептори, но стимулира още 5-НТ1A- и 5-НТ2-рецепторите. Инхибира пролактиновата секреция и потиска лактацията. Облекчава симптомите на паркинсонова болест чрез пряко стимулиране на D2- рецепторите в corpus striatum. Показания: Хиперпролактинемия (водеща до развитие на хипогонадизъм у двата пола и предизвикваща в около 10% от случаите вторична аменорея); галакторея (със или без аменорея) — след раждане, идиопатична, туморна, предизвикана от невролептици или хормонални контрацептиви; намалено либидо и импотентност у двата пола; за предотвратяване или потискане на лактация в пуерпериума; за лечение на паркинсонизъм при болни, показващи резистентност или свръхчувствителност към леводопа; акромегалия (бро-
мокриптинът понижава повишеното плазмено ниво на соматотропина). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Бромокриптинът се приема орално преди хранене. При аменорея или галакторея, обусловени от хипепролакатинемия, той се назначава по 1,25-2,5 mg 2-3 пъти на ден. За потискане па лактацията се приема в продължение на 14 дни по 2,5 mg сутрин и вечер. Ако 2-3 дни след спиране на препарата се появи слаба секреция, лечението трябва да продължи още седем дни. При сексуални нарушения, протичащи с хиперпролактинемия, бромокриптинът се прилага от 2,5 до 7,5 mg/12 h. Лактотрофните хипофизни аденоми в тези случаи намаляват размерите си. Фертилитетът и менструалните цикли се възстановяват след 2-6-месечно лечение. При предменструални оплаквания препаратът се назначава по 1,25 mg/24 h, като се започва от 14-ия ден на цикъла. ДД се увеличава през няколко дни и до започване на менструацията достига 5 mg. При акромегалия се започва с 2,5 mg/24 h и постепенно за период от 7 до 14 дни ДД достига 10-20 mg. Тя се разделя на 4 приема. При паркинсонова болест лечението започва с 1,25 mg бромокриптин 2 пъти на ден. ДД се повишава постепенно с 2,5 mg през интервали от 14 до 28 дни. Според FDA терапевтичен ефект при възрастни пациенти с паркинсонова болест се получава от 30 до 90 mg бромокриптин на ден. Тази ДД се разделя на три орални приема. След постигане на терапевтичен ефект постепенно се преминава на по-ниска ПД. Предупреждения. При лечение с бромокриптин се подобрява инфертилитетът и е възможно забременяване. За предпазване от бременност в този случай трябва да се използват механични средства. Ако бременност се развие и тя е желана, лечението с бромокриптин незабавно трябва да бъде спряно. При хипофизарен аденом следва да се избягва забременяване. Жени, които се лекуват с бромокриптин, трябва най-малко веднъж на шест месеца да бъдат контролирани от гинеколог. Нежелани реакции: Световъртеж, отпадналост, повръщане, ортостатична хипотония (в началото). Противопоказания: Свръхчувствителност към бромокриптин, тежки форми на ИБС и/или периферни съдови заболявания, бременност. CLOMIPHENE • Clomiphene citrate (Anfarm Hellas) - таблетки 50 mg. • Clostilbegyt (Egis) - таблетки 50 mg. • Serophene (Serono) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика: Синтетично нестероидно сред ство с антиестрогенно действие. Свързва се с цитозолния естрогенен рецептор и предотвратява свърз ването на естрогените с техните рецептори. Кломи-
фенът прекъсва обратната връзка с аденохипофизата и стимулира продукцията на FSH, респ. овулацията. Показания: Ановулаторни нарушения в менструалния цикъл от централен произход, вторична аменорея и олигоменорея от различен произход; аменорея, свързана с приемане на орални хормонални контрацептиви; галакторея, олигоспермия, синдрома на Stein-Loventhal, синдрома на Chiari-Frommel. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. При ановулаторни нарушения лечението започва от 5-ия ден на цикъла с 50 mg р.о. в продължение на 5 дни. Овулацията настъпва между 11-ия и 15-ия ден на цикъла. Ако овулацията не настъпи, трябва да се проведе втори курс с кломифен. В този случай се започва също от 5-ия ден на следващия цикъл, но препаратът се прилага в двойно по-големи дози - 50 mg/12 h в пет последователни дни. Ако и след втория курс с кломифен не настъпи овулация, може да се проведе трети петдневен курс с доза 150 mg/24 h. Максималната курсова доза кломифен за един петдневен цикъл е 750 mg. При аменорея, предизвикана от Контрацептивни средства, препаратът се прилага по 50 mg дневно 5 дни. При олигоспермия кломифенът се приема в ДД 50 mg в продължение на шест седмици. Нежелани реакции. При предозиране се наблюдават световъртеж, главоболие, повръщане, депресия, отпадналост, безсъние, затлъстяване, гастралгии, зрителни смущения, засилване на кръвотечението, кистозно увеличение на яйчниците (предимно при синдрома на Stein-Loventhal), опадане на косата, дерматит, двуплодна бременност, микционни смущения. Противопоказания: Бременност, чернодробни заболявания, кисти и неоплазми на яйчника, хипофизарни функционални нарушения, кръвотечения; водачи на моторни превозни средства и лица, работещи на големи височини (поради смущения в зрението, които ca временни, но могат да се развият при терапия с кломифен). DANAZOL
• Danol (Sanofi-Winthrop) - капсули по 100 и 200 mg. Фармакодинамика. Притежава антигонадотропна активност - потиска отделянето на LH и FSH. След прекратяване на прилагането на препарата нормалната хормонална функция се възстановява. Показния: Ендометриоза, бенигнени неоплазми на млечната жлеза; първична менорагия, предменструален синдром; гинекомастия и други ендокринни нарушения, при които с потискането на LH и FSH се очаква постигане на терапевтичен ефект; наследствен ангионевротичен оток; първичен преждевременен пубертет. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. На възрастни препаратът се назначава орално в ДД от 200 до 800 mg, разделени на 2-4 приема. При ендометриоза се започва с 400 mg дневно, като терапията продължава 6 месеца, рядко по-дълго. При доброкачествени заболявания на млечната жлеза ДД е 300 mg, а курсът на лечение е 3-6 месеца. При първична менорагия и предменструален синдром Danazol се предписва по 200 mg/24 h в продължение на 3 месеца. При мъже с гинекомастия се препоръчва ДД от 200 до 600 mg. За лечение на вроден
ангиоедем началната ДД е 600 mg, като тя се намалява постепенно до ПД 200 mg/24 h. При деца единствената индикация за приложение на Danazol е ранният пубертет. В този случай препаратът се предписва в ДД от 100 до 400 mg. Предупреждения. Danazol не трябва да се приема по време на бременност поради възможен андрогенен ефект върху женския фетус. Препоръчва се лечението да започва от първия ден на менструалния цикъл. При аменорея трябва да се направи тест за бременност. По време на лечението е необходимо периодично проследяване на чернодробната функция. Във високи дози инхибира овулацията, но в ниски дози не я повлиява. Затова по време на терапия с Danazol трябва да се използват механични противозачатъчни средства. Преди започване на лечение с даназол трябва да се изключат бременност, карцином на млечната жлеза, карцином на простатата. Преждевременният пубертет е единственото показание за приложение на даназол в детската възраст. Взаимодействия. Danazol засилва ефекта на оралните антикоагуланти (Warfarin* и др.). Андрогенни НЛР: Акне, себорея, задръжка на течности, умерен хирзутизъм, намаление на бюста, загрубяване на гласа, увеличаване на теглото, рядко алопеция. Хипоестрогенни НЛР: Зачервяване на лицето, повишено изпотяване, вагинит, нервност, емоционална лабилност, аменорея. Други НЛР: Тромбоцитопения, повишаване нивата на серумните трансаминази, мускулни крампи, кожни обриви. Противопоказания: Бременност, лактация, порфирия, карцином на млечната жлеза, кървене от гениталиите (до изключване на карцином); карцином на простатата; тежки увреждания на чернодробната, бъбречната и сърдечната функция; захарен диабет; свръхчувствителност към препарата или някоя от неговите съставки. DIHYDROERGOCRYPTINE • Almirid-5 (Poli Industria Chimica) - капсули 5 mg под форма на Dihydroergocryptine mesylate. • AImirid-20 (Poli Industria Chimica) - таблетки 20 mg под форма на Dihydroergocryptine mesylate. Фармакодинамика. Представлява агонист на цен тралните D 2 - допаминергични рецептори. Потиска лактацията. Има също антипаркинсонов ефект. Показания: Хиперпролактинемия, за спиране на лактацията, болест на Parkinson (вж. гл. 2.4.1.1). Приложение. Назначава се орално. При хиперпролактинемия началната доза е 5 mg/12 h, a ПД е от 10 до 20 mg/12 h. За спиране на лактацията дихидроергокриптинът се приема в продължение на 5 до 10 дни в доза 25 mg/12 h. Взаимодействия. Възможни ca взаимодействия с някои психотропни средства (напр. невролептици) и метоклопрамид. Препаратът намалява ефекта на антихипертензивните средства. Предупреждения. При пациенти с психически разстройства, тежки сърдечно-съдови заболявания, язвена болест или Стомашно-чревни кръвоизливи е нужно повишено внимание.
Нежелани реакции: Стомашно-чревен дискомфорт, хипотензия, отпадналост, раздразнителност, сомнолентност, цефалгия, тахикардия, обриви; при предозиране - тахикардия, хипотензия, гадене, повръщане. Като антидот на дихидроергокриптина се прилага централният антагонист на D2- рецепторите метоклопрамид. Противопоказания: Повишена чувствителност към дихидроергокриптин, бременност, лактация, деца. GANIRELIX
•
Orgalutran (Organon) - инжекционен разтвор 0,25 mg/0,5 ml в шприц-ампули. Фармакодинамика. Представлява GnRH антагонист, който модулира действието на хипоталамо-хипофизарно-гонадалната ос чрез конкурентно свързване с GnRH рецепторите в хипофизата. В резултат възниква бързо, значително и обратимо потискане на продукцията на ендогенните гонадотропини (без първоначална стимулация, която се индуцира от GnRH агонистите). При проведените клинични изпитвания след прилагането на неколкократни дози от 0,25 mg Orgalutran плазмените концентрации на LH и FSH на пациентките се повишават съответно до 74% и 32% на 4-ия и 16ия след инжектирането. Плазмените нива на LH и FSH се възстановяват на изходните нива два дни след последната инжекция. Данните от контролирани проучвания с Orgalutran, с приложение на дълъг протокол с GnRH агонист за сравнение, показват че лечението с Orgalutran предизвиква по-бързо нарастване на фоликулите по време на първите дни на стимулация, но крайният брой на узрелите фоликули е малко по-малък, а продукцията на естрадиол е незначително по-ниска. Резултатите показват, че дозата на FSH трябва да се адаптира предимно по отношение броя и размера на растящите фоликули, а не толкова към плазмените нива на естрадиол. Показания: Предпазване от преждевременно достигане пиково плазмено ниво на LH при жени, при които се провежда контролирана овариална хиперстимулация в рамките на програмите за асистирана репродукция. По време на клиничните изпитанията Orgalutran е прилаган заедно с рекомбинантен фоликулостимулиращ хормон (rFSH). Приложение. Лечението с Orgalutran може да бъде проведено само под контрола на лекар — специалист по лечение на безплодие. Orgalutran се прилага за предотвратяване на преждевременното достигане на пиково плазмено ниво на LH при пациентки, на които се провежда контролирана овариална хиперстимулация. Препаратът се комбинира с FSH. Лечението може да започне от 2-ия или 3-ия ден от началото на менструацията. Orgalutran се инжектира подкожно в ДД 0,25 mg, като се започне на 6-ия ден от прилагане на FSH. Ако не се отчита фоликуларен растеж, началото на прилагане на Orgalutran може да започне по-късно, независимо че клиничните проучвания се основават на 6-ия ден от началото на приложение на FSH като начало за приложение на Orgalutran. Прилагането на Orgalutran и FSH следва да става приблизително по едно време, но препаратите не тряб-
ва да се смесват in vitro и инжектирането им не трябва да се извършва в едно и също място. Дозирането на FSH трябва да се основава главно на броя и растежа на фоликулите и по-малко на нивата на циркулиращия естрадиол. Ежедневното приложение на Orgalutran трябва да продължи до установяване наличието на достатъчно фоликули с адекватна големина. Крайното узряване на фоликулите се индуцира посредством прилагането на човешки хорионален гонадотропин. Много важно е интервалът между две поредни инжекции Orgalutran, както и между прилагането на последната доза Orgalutran и човешки хорионален гонадотропин да не превишава 30 h! Предупреждения. По време или след провеждането на овариална стимулация може да възникне т. нар. синдром на овариална хиперстимулация. Лечението му е симптоматично (покой, венозна инфузия на разтвори с електролити или колоиди и хепарин). Нежелани реакция: Локално кожно дразнене в мястото на инжектиране в първите 4 h (изразяващо се в зачервяване, със или без оток), главоболие и гадене, замайване, астения и гадене, коремна болка, ектопична бременност,спонтанен аборт. Противопказания: Свръхчувствителност към препарата или някое от помощните вещества, свръхчувствителност към гонадотропин-рилизинг хормон или негови синтетични аналогови, умерено или тежко увреждане на чернодробната и бъбречната функции, бременност, лактация. GONADORELIN • Kriptokur (Hoechst) - флакони 10 ml. Фармакокинетика. При интраназално приложение от носната лигавицата се резорбира около 1-2%. Гонадорелинът (гонадотропин- освобождаващ хормон) се разгражда в черния дроб и бъбреците за около 60 min и метаболитите му се излъчват с урината. Фармакодинамика. Стимулира секрецията на фоликулостимулиращия (FSH) и лутеинизиращия (LH) хормон и предизвиква десцензус на тестисите. Показания: Едностранен и двустранен крипторхизъм преди пубертета. Рисков фактор за бременността: В.
Приложение. Препоръчва се лечението да започне между 12-ия и 24-ия месец от раждането. Препаратът Kriptokur се прилага per nasi. Независимо от възрастта на детето се правят по три впръсквания на ден във всяка ноздра в продължение на 4 седмици. Повторен курс се провежда след пауза от три месеца. Нежелани реакции: Двигателна активност, преходно уголемяване на половия член, локални реакции на свръхчувствителност, торзио на тестисите, образуване на антитела. Гонадорелинът се спира в случай на силни болки в тестисите и се прилага оперативно лечение. Противопоказания: Ко-медикация с хипофизарни и полови хормони. GONADOTROPHINUM CHORIONICUM (Chorionic gonadotropin) • Pregnyl (Organon) - сухи ампули по 100, 500, 1500 и 5000 UI. • Profasi (Spofa) - ампули по 500, 1000, 2000 и 5000 UI.
Фармакодинамика. Хорионгонадотрофинът (хорионгонадотропин) се получава от плацента и проявява предимно лутеинизираща активност. Показания: Климактерични и ювенилни кръвотечения, свързани с нарушения в образуването на жълтото тяло и в продукцията на прогестерон; първична аменорея (в комбинация с Gestyl); склонност към затлъстяване, съчетано с аменорея; крипторхизъм, евнухоидизъм, impotentio coeundi, азооспермия; acne juvenillis. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се мускулно. При хипогандотропен хипогонадизъм, дисспермия, забавяне темповете на съзряване при мъже препаратът се назначава в доза от 1000 до 2000 UI i.m. 2 до 3 пъти седмично. При крипторхизъм се прилага на деца >6 години в доза 1500 UI/2 пъти седмично. Курсът на лечение в този случай продължава 6 седмици, като при необходимост той може да бъде повторен. За индукция на овулацията след проведено лечение с Humegon препаратите Pregnyl или Profasi се инжектират еднократно мускулно в доза от 5000 до 10 000 UI. За поддържане функцията на жълтото тяло през първите 9 дни след овулацията се правят до три инжектирания в доза от 5000 до 10 000 UI. Нежелани реакции: Алергични прояви; задръжка на натрий при високи дози (у мъже); кожни обриви. Противопоказания: Доказани или предполагаеми андрогенни тумори, повишена чувствителност към препарата. MENOTROPINS • Humegon (Organon) - сухи ампули по 75 и 150 UI. • Pergonal (Serono) - сухи ампули по 75 и 150 UI. Фармакодинамика. Менотропините съдържат FSH и LH в съотношение 1:1. Получават се от урината на жени в менопауза. По-дългият полуживот на FSH в сравнение с LH е причината да проявява предимно фоликулостимулиращо действие на менотропиновите препарати. При жените менотропините стимулират развитието и узряването на фоликула, с което се повишава продукцията на естрогени. Така се подпомага пролиферацията на ендометриума, имплантацията и нидацията на оплодената яйцеклетка. При мъжете менотропините стимулират сперматогенезата. Показания. При жени лечението с менотропини, последвано от приложението на хорионгонадотропин, е ефективно при пациентки с инфертилитет, дължащ се на хипоталамична хипофизарна недостатъчност. Препаратът е показан още при първична или вторична аменорея (психогенна или след приложение на хормонални контрацептиви), синдром на Chiari—Frommel, синдром на Argonz Del Castillo, синдром на Sheenan, хипо- и нормогонадотропна ановулация с редовен или нередовен цикъл, лутеална недостатъчност и др. При мъже препаратът е показан за стимулиране на сперматогенезата у пациенти с хипоталамичнохипофизарна недостатъчност, хипогонадизъм и хипогонадотропен евнухоидизъм, олигоспермия, някои форми на азооспермия. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. Pergonal се инжектира мускулно. Разтворът се приготвя ех tempore c приложения разтво-
рител. За индукция на овулацията лечението с препарата се провежда, докато нивата на естрогените и големината на доминиращия граафов фоликул покажат, че пациентката е в овулативна фаза (естрогени в плазмата 1-3 pmol/1); естрогени в урината 180-514 nmol/ 24 h; цервикален индекс > 8 пункта (по Insler). He се препоръчва прилагането на менотропини повече от 10-12 последователни дни. Съществуват различни схеми за инжектиране на Pergonal. Според една от тях лечението започва на 4ия или 5-ия ден след една спонтанна менструация или индуцирана хеморагия. Препаратът се инжектира ежедневно мускулно по 75 UI/24 h в продължение на 9-12 дни или докато се получи адекватна големина на фоликула, определяна чрез ежедневен контрол на нивото на естрогените или посредством ултразвук. Ако не се наблюдава очакваният резултат, лечението може да продължи с два пъти по-висока ДД или да бъде прекъснато. На 24-ия или 28-ия час след последната инжекция менотропин се прилага еднократно хорионгонадотропин в доза 10 000 UI i.m. Овулацията настъпва обикновено след 32-48 h. При мъже лечението започва с инжектиране на 2000-5000 хорионгонадотропин i.m. 2-3 пъти седмично, за да се осигури адекватна маскулинизация. Това може да продължи 4-6 месеца. Ако резултатът е изключително от андрогенен тип, се прилагат три пъти седмично по по 75 UI менотропини и два пъти седмично по 2000 UI хорионгонадотропин. Това лечение трябва да бъде съобразено с биологичния цикъл на сперматогенезата (около 90 дни) и следователно да се провежда без прекъсване 3-4 месеца. Ако след 4-месечно лечение пациентът не покаже повишена сперматогенеза, терапията може да бъде продължена със 150 UI Pergonal 3 пъти седмично и с 2000 UI хорионгонадотропин два пъти седмично. Продължителността е 3 или повече месеца. По време на лечението е необходимо да се проследява сперматограмата поне веднъж месечно. Предупреждения. При жени препаратът трябва да се прилага в добре адаптирани дози, за да се предотврати развитието на овариална дисфункция или многоплодна бременност. Необходимо е клинично и ендокринологично изследване ежедневно по време на цялото лечение и две седмици след приключването му. Опасността от проява на реакции на свръхчувствителност се повишава след последващото приложение на хорионгонадотропин. При установяване на много високи нива на естрогени в кръвната плазма или клинични данни за овариална свръхстимулация лечението с менотропини и хорионгонадотропин се прекратява. При млади мъже по време на лечението на хипогонадизъм и хипогонадотропен евнухоидизъм е нужен внимателен клиничен и ендокринологичен контрол, за да се предотврати преждевременно и свръхнормално развитие на гонадите. НЛР при жени: Локална реакция на мястото на инжектирането, понякога придружена с повишаване на температурата и ставни болки. НЛР при мъже: Гинекомастия. Противопоказания при жени: Бременност, стерилитет (несвързан с недостатъчност в развитието на фоликулите с изключение на пациентки, които ca под-
ложени на in vitro оплождане), овариални кисти, гинекологични кръвотечения с неуточнена етиология, хипергонадотропна овариална недостатъчност, хиперпролактинемия, дисфункция на щитовидната жлеза и надбъбреците, карцином на яйчниците, ендометриума или млечните жлези, тумори на хипофизата или хипоталамуса. Противопоказания при мъже: Преждевременен пубертет, дисфункция на щитовидната и надбъбречните жлези; тумори на хипофизата или хипоталамуса, карцином на простатата. NAFARELIN
• Synarel (Syntex) - 10 ml разтвор с концентрация 2 m/ml под форма на назален спрей. Фармакокинетика. Бионаличността на препарата след назално приложение е около 3%. Tmax от 10 до 45 min, СПП 76-84% и t1/2 4 h. Фармакодинамика. Нафарелинът е синтетичен декапептид - аналог на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH). Той има 200 пъти по-силно стимулиращо действие върху хипофизата в сравнение с GnRH. При еднократно прилагане нафарелин стимулира освобождаването на хипофизата LH и FSH засилва биосинтезата на естрогени и андрогени. При многократно приложение обаче тази стимулацията постепенно отслабва и след 3 до 4 седмично лечение по-нататъшното му ежедневно прилагане води до намалено освобождаване на LH и FSH с всички последващи ефекти на намалено образуване на естрогени и андрогени и потискане на свързаните с тях функционални и тъканно специфични процеси. Показания: Ендометриоза и свързаните с нея болки и Тъканни увреждания; централно обусловен преждевременен пубертет в двата пола. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. Препоръчаната доза е 1 назално впръскване (= 0,2 mg нафарелин ацетат) в едната ноздра сутрин и 1 назално впръскан вечер в другата ноздра. Лечението трябва да започне между 2-ия и 4-ия ден от менструалния цикъл. Лечебният курс продължава 6 месеца. При необходимост ДД може да се повиши до 0,8 mg, разделена на 2 назални апликации. Предупреждения. При редовно приложение нафарелинът потиска овулацията, поради което на пациентките трябва да се препоръчат нехормонални контрацептиви. При настъпила бременност приложението на нафарелин следва да се прекъсне незабавно. При лечение с нафарелин, както и с други аналози на LH-RH ca наблюдавани овариални кисти, особено през първите два месеца от лечението. Възможно е обратното им развитие, но може да се наложи лекарствено и/или хирургическо лечение. Взаимодействия: Приложението на назални Деконгестанти 30 min преди нафарелин намалена неговата резорбция. Диагностични тестове за изследване хипофизно-гонадната функция могат да покажат неточни данни по време на лечението с нафарелин, както и 1 до 2 месеца след преустановяването му. Нежелани реакции: Топли вълни, промяна в либидото, изсъхване на влагалищната лигавица, главоболие, емоционална лабилност, акне, миалгии, намаляване на обема на гърдите, свръхчувствителност към препарата, вагинални кръвотечения (през първите 2
месеца), намаление на минералния състав на костите и плътността на костите (след 6-месечно лечение). Противопоказания: Свръхчувствителност към GnRH или негови синтетични агонистични аналози, неизяснени вагинални кръвотечения; девойки под 18 години; бременност, лактация.. PROLACTIN* - ампули 5 ml. Заедно с естрогените и гестагените пролактинът регулира лактацията в пуерпериума. Във високи дози води до галакторея и блокада на овулацията поради потискане узряването на фоликулите. Хипоталамичният пролактин-инхибиращ фактор потиска продукцията на пролактин. Този фактор се намира под допаминергичен контрол. Препаратът се прилага мускулно при хипогалактия за стимулиране на лактацията в пуерпериума. PUREGON (Organon) - лиофилизирана субстанция по 50, 75, 100 и 150 UI в ампули по 1 ml c разтворител (100 UI = 10 (Ig).
Фармакокинетика. Представлява ДНК-рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (гhFSH). След подкожно или мускулно инжектиране биодостъпността му е 77%, a t1/2b - 40 h. Показания: Безплодие, свързано с ановулация (вкл. поликистоза на яйчниците); контролирана суперовулация в следните програми: екстракорпорално оплождане/пренасяне на ембриони (IVF/ET), пренасяне на гамети в маточните тръби (GIFT), интрацитоплазмено инжектиране на сперматозоиди (ICSI) и др. Приложение: Подкожно или мускулно. Дозирането на препарата се извършава от специалист. Нежелани реакции: Извънматочна бременност, многоплодна бременност. Противопоказания: Тумори на яйчницте, млечните жлези, матката, хипофизата или хипоталамуса; яйчникови кисти (без синдрома на поликистозни яйчници), миома или фибром на матката, бременност, лактация. UROFOLLITROPIN (Follitropins) • Fertinex* (USA) - прах за инжекции по 75 и 150 UI в ампули, с разтворител. • Metrodin (Serono) - прах за инжекции 75 UI в ампули, с разтворител. • Metrodin HP (Serono) — прах за инжекции по 75 и 150 UI в ампули, с разтворител. Фармакокинетика. Представлява човешки фоликулостимулиращ хормон (hFSH), получен от урината на жени в менопауза. Метаболизира се в около 90% в черния дроб. Елиминирането му протича в две фази. Плазменият полуживот на първата фаза е 4 h, a на втората фаза - 70 h. Метаболизира се в около 90% в черния дроб. Фармакодинамика. Стимулира растежа и узряването на фоликулите и засилва естрогенната продукция. Показания. Използването на FSH, последвано от приложение на хорионгонадотропин, е показано за индукция на овулация при пациентки с нарушено хормонално равновесие. При последното плазмените нива на лутеинизиращия хормон (LH) ca неадекватно и абнормно повишени в сравнение с нивото на FSH. Целта на лечението е за на няколко дни с помощта на индивидуализирано дозиране на урофолитропин да
се постигне узряване на един граафов фоликул, след което с приложението на хорионгонадотропин да се предизвика овулация. Препаратът се използва още при поликистозен овариален карцином, аменорея, ановулаторни цикли, лутеална инсуфициенция с повишено LH/FSH съотношение. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. Инжектира се мускулно, като разтворите му се приготвят ех tempore c приложения разтворител. За индукция на овулацията лечението протича в две фази. През първата фаза урофолитропинът се инжектира по 75 до 150 UI/24 h. Узряването на фоликула се контролира чрез определяне на нивата на естрогените в кръвта или урината. Клиничното изследване включва измерване на базалната температура, определяне на цервикалната слуз и измерване на големината на доминиращия фоликул чрез ултразвуков метод. Препаратът се прилага докато се установи, че пациентката се намира в предовулаторна фаза (плазмени естрогени 1,1-3 pmol/ml, естрогени в урината 180-514 nmol/24 h), среден диаметър на доминиращия фоликул >18 mm; цервикален индекс >8 пункта (по Insler). Не се препоръчва приложението на урофолитропин по-дълго от 10-12 последователни дни. През втората фаза, за да се предизвика овулация, един ден след последната инжекция урофолитропин мускулно се инжектират 5000 до 10 000 UI хорионгонадотропин. Овулацията обикновено настъпва 32-48 h по-късно. В случай на неуспех на следващия ден се инжектира отново хорионгонадотропин, но не трябва да се прилагат повече от три инжекции в три последователни дни. Ако въпреки установена овулация не настъпи бременност, лечението се повтаря по същата схема в продължение най-малко на още два цикъла. При продължителен неуспех може да се проведе лечение с по-високи дози, но при стриктен ендокринологичен и ултразвуков контрол. МДД урофолитропин 600 UI i.m. За индукция на мултиплено зреене на фоликули в рамките на програма за изкуствено оплождане in vitro дозировката на урофолитропина е строго индивидуална, съобразена с всекидневните резултати от хормоналните изследвания и ултразвуковия контрол. В първата фаза се инжектират 150-300 UI/24 h урофолитропин, докато се достигне удовлетворяващо мултиплено узряване на фоликулите. При едновременно приложение на хорионгонадотропин дозировката на урофолитропин се намалява. Във втората фаза се предизвиква овулацията чрез еднократно инжектиране на 5000 до 10 000 UI хорионгонадотропин. Нежелани реакции: Повръщане, уртикариални обриви, повишена чувствителност на гърдите, болка в мястото на инжектиране. Противопоказания: Бременност, преждевременна менопауза, неовулаторен стерилитет, хиперпролактинемия, дисфункция на щитовидната жлеза, овариални карциноми, тумори на хипофизата и хипоталамуса. Преди започване на лечение с FSH трябва да се изяснят фертилитетните възможности на партньора.
8.1.2. Естрогени Фармакодинамика. Естрогените или фоликуларните хормони (естрадиол, естрон и естриол) се образуват в яйчниците, плацентата и в малко количество в надбъбреците. Тяхната биосинтеза се регулира от хипоталамичния рилизинг-хормон (FSH-RH) за фоликулостимулиращия хормон, респ. и от самия аденохипофизен фоликулостимулиращ хормон (FSH). Таргетни (прицелни) органи за естрогените ca матката (тяло и шийка), влагалището и млечната жлеза. Като Стероидни хормони естрогените проникват през клетъчната мембрана в ефекторните клетки. Там те се свързват със специфичен цитозолен рецептор и след транспортиране на комплекса рецептор-хормон в ядрото проявяват дерепресорното (стимулиращо) си действие върху синтезата на нуклеинови киселини, респ. протеиновата синтеза. Това води до промяна в реактивността на таргетните органи. Например повишава се чувствителността на клетките на миометриума към окситоцина. Заедно с гестагените фоликуларните хормони участват във формирането на вторичните полови белези при жената. Повишеното плазмено ниво на естрогени по механизма на отрицателната обратна връзка води до намаляване продукцията на съответния рилизинг-фактор в хипоталамуса и потиска овулацията. Естрогените имат анаболен ефект. Това се доказва косвено от развитието на остеопороза при жени в менопауза. Те предизвикват дилатация на малките кръвоносни съдове в матката и подобряват микроциркулацията. Стимулират синтезата на меланин през време на бременността (chloasma uterinum). Потискат функциите на мастните и млечните жлези. Естрогените и гестагените имат психотропна активност. Основни показания: Като субституираща терапия при климактериум, аменорея, стерилитет; за стимулиране на маточните контракции при родилна слабост; за лечение на carcinoma prostatae (контрасексуална противоракова терапия), acne vulgaris (поради потискане на мастната секреция) и др. В комбинация с прогестагени естрогените влизат в състава на хормонални Контрацептивни средства. Взаимодействия. Рифампицинът и други ензимни индуктори понижават плазмените концентрации на естрогени. Хидрокортизонът засилва техните НЛР При едновременно приложение на естрогенни препарати с антикоагуланти нараства рискът от развитие на тромбоемболия. Нежелани реакции: Маточни кръвотечения поради жлезистокистозна хиперплазия, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата и кръвообращението, потискане секрецията на гонадотропини, нарушаване поносимостта към глюкоза, повишаване плазмените нива на LDL и триглцериди, главоболие, артериална хипертония, отоци, фолиев дефицит, менструални нарушения, тромбоемболия, много рядко - миокарден инфаркт. Противопоказания: Carcinoma glandulae mammae, myoma uteri, бременност; ендометриози, чернодробни и бъбречни заболявания, тромбоемболия, тромбофлебит, порфирия.
DIETHYLSTILBESTROL • Oroestron (Sopharma) - ампули от 0,5 и 2,5 mg по 1 ml и таблетки 0,25 mg. Фармакодинамика. Представлява нестероидно производно с естрогенна активност. Показания: Хипоплазия на матката, аменорея, стерилитет, хабитуални аборти, климактерични смущения поради овариална недостатъчност, акне, за спиране на лактацията, алопеция, артрози, нарушения в периферното кръвооросяване (парестезии на пръстите, чувство на студ в крайниците, акроцианоза), хипертрофия или карцинома на простатата. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При тежки климактерични смущения препаратът се предписва в ниски дози 0,1-0,5 mg на ден орално продължително време. При хипоплазия на матката, придружена с аменорея, той се предписва в ДД 3 mg в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни лечението при нужда може да се повтори 3-6 пъти. За спиране на лактацията диетилстилбестролът се инжектира мускулно по 5 mg сутрин и вечер в три последователни дни, след което дозата се намалява до 5 mg/24 h. Курсовата доза в този случай е 45—50 mg i.m. Нежелани реакции: Периферни отоци, многоплодна бременност, гадене, анорексия, главоболие, повишение на либидото у жени и намаление — у мъже, Противопоказания: Недиагностицирани вагинални кръвотечения, бременност. EPIMESTROL • Stimovul (Organon) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Epimestrol е синтетичен пре парат със слаба естрогенна активност. Той стимули ра овулацията. Показания: Олигоменорея, аменорея и инфертилитет, свързани с ановулация, при жени с нормално съдържание на гонадотропини в урината. Приложение. Приема се орално циклично в продължение на десет последователни дни в ДД от 2,5 до 10 mg (средно 5 mg), като се започва от петия ден на менструацията. След настъпване на овулация терапията с епиместрол се спира. Нежелани реакции (най-често с преходен характер): Топли вълни, безсъние, повръщане, главоболие. Противопоказания: Недиагностицирани вагинални кръвотечения, бременност. ESTRADIOL • Climara (Schering-Plough) - 6 пластира с повърхност 12,5 cm2, съдържащи 3,9 mg естрадиол, с денонощна перкутанна резорбция 35 Hg/24 h. • Climara forte (Schering-Plough) — 6 пластира с повърхност 12,5 cm2, съдържащи 7,8 mg естрадиол, c денонощна перкутанна резорбция 70 µg/24 h. • Dermestril (Rottapharm) - 6 пластира с повърхност no 5, 10 и 20 cm2, съдържащи съответно естрадиол по 2, 4 и 8 mg, с денонощна перкутанна резорбция, съответно 25, 50 и 100 µg. • Estraderm TTS 25, 50 и 100 (Novartis Pharma) - 6 пластира с повърхност по 5, 10 и 20 cm2, съдър жащи съответно естрадиол по 2, 4 и 8 mg, с дено нощна перкутанна резорбция, съответно 25, 50 и 100 µg.
•
Estrofem (Novo Nordisk) - 28 филм-таблетки, съ държащи по 2 mg естрадиол. • Estrofem Novo (Novo Nordisk) — 28 таблетки, съдържащи по 1 mg естрадиол • Hormoplex (ICN Galenika) - дражета съдържащи по 1,25 mg естрадиол. • Linoladiol N (Wolff) - крем, съдържащ 1% естра диол в туби по 25, 50 и 100 g. • Oestradiolum dipropionicum (Sopharma) - ампули 5 mg/1 ml и 10 mg/1 ml. • Progynon depot 10 и 100 (Sopharma) - ампули 10 mg/1 ml и 100 mg/1 ml. • Riselle (Organon) — имплантант 25 mg c 6-месечен депо-ефект. • Systen TTS 50 (Janssen-Cilag) - 6 пластира с по върхност 10 cm2, съдържащи 2 mg естрадиол, с денонощна перкутанна резорбция 50 µg. • Vagifem (Novo Nordisk) - вагинални таблетки 0,025 mg. Фармакокинетика. Има добра резорбция след орално, интрамускулно и перкутанно приложение. В черния дроб се превръща в по-малко активни метаболити - естриол и естрон. Има t1/2 от 50 до 60 min и СПП 80%. Част от естрадиола се подлага на ентерохепатален кръговрат. Преминава диаплацентарно. Елиминира се предимно с урината под форма на конюгати. Малка част от естрадиола се екскретира с кърмата. Фармакодинамика. Естрадиолът е основен естрогенен хормон. Той се синтезира в яйчниците, плацентата и в малко количество в надбъбреците. Неговата секреция се регулира от хипоталамичния фоликулостимулиращ рилизинг-хормон и от аденохипофизния фоликулостимулиращ хормон. Прицелни органи за естрогените ca матката (тяло и шийка), влагалището и млечната жлеза. Като Стероидни хормони естрогените проникват през клетъчната мембрана в ефекторните клетки. Там те се свързват със специфичен цитозолен рецептор и след транспортиране на комплекса рецептор-хормон в ядрото проявяват дерепресорното (стимулиращо) си действие върху синтеза на нуклеинови киселини, респ. протеиновата синтеза. Това води до промяна в реактивността на таргетните органи. Например повишава се чувствителността на клетките на миометриума към окситоцин. Заедно с гестагените естрогените участват във формиране на вторичните полови белези у жената. Повишеното плазмено ниво на естрогени по механизма на отрицателната обратна връзка намалява продукцията на съответния рилизинг-фактор в хипоталамуса и потиска овулацията. Естрогените имат анаболен ефект. Това се доказва косвено от развитието на остеопороза при жени в менопауза. Те предизвикват дилатация на малките кръвоносни съдове в матката и подобряват микроциркулацията. Стимулират синтеза на меланин през време на бременността (chloasma uterinum). Потискат функциите на мастните и млечните жлези. Естрогените и гестагените имат психотропна активност. Показания: Като субституираща терапия в климактериума; при аменорея, стерилитет; за стимулиране на маточните контракции при родилна слабост; за лечение на carcinoma prostatae, acne vulgaris (поради
потискане на мастната секреция); краурозис и пруритус на вулвата и др. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. Препаратът Estrofem се прилага орално при естрогенна недостатъчност в климактериума или след гинекологични операции. Предписва се в доза 1 таблетка на ден без прекъсване. При жени с хистеректомия или жени в менопауза лечението с Estrofem може да започне, в който и да е ден. При жени със съхранен менструационен цикъл първата таблетка се се приема на 5-ия ден на цикъла. Препаратът Hormoplex съдържа конюгиран естроген - натриева сол на естрон и еквилин сулфат. Hormoplex има по-добра поносимост и по-рядко предизвиква НЛР в сравнение с други естрогенни препарати за орално приложение. Той е показан при аменорея, дисфункционални маточни кръвотечения, естрогенна недостатъчност в климактериума, остеопороза, рак на простатата. При аменорея Hormoplex се приема в ДД от 1,25 до 3,75 mg в продължение на 20 дни, като от 15-ия до 21-ия ден се добавя гестаген. При дисфункционални маточни кръвотечения за постигане на хемостаза препаратът се назначава в ДД от 2,5 до 7,5 mg, разделени на 2 или 3 приема. Лечебният ефект настъпва след 2 до 5 дни, но ако кървенето продължава, се препоръчва увеличение на ДД с >50%. След спиране на кървенето лечението продължава още 20 дни с дозата, която е довела до преустановяването му, а от 15-ия до 21-ия ден се добавя и прогестаген. При климактерични оплаквания средната ДД е 1,25 mg. Тя се приема в продължение на 20 дни. След това се прави пауза от 7 дни, за да се избегне естрогенната стимулация. При силно изразени климактерични симптоми ДД може да се увеличи до 3,75 mg, но за не повече от 5 или 7 дни, след което се намалява на 1,25 mg. При жени с редовен менструален цикъл лечението започва от 5-ия ден на цикъла, като от 15ия до 21-ия ден е необходимо да се добави прогестаген. Лечението се провежда с най-малките ефективни ДД и колкото е възможно по-малък брой цикли. При остеопороза Hormoplex се приема в ДД 1,25 mg в продължение на 20 дни. След пауза от 7 дни лечебните цикли се повтарят. ДД Hormoplex при carcinoma glandulae prostate варира от 3,75 до 7 mg. Препаратът Oestradiolum dipropionicum се инжектира мускулно. При аменорея се прилага в доза 1—5 mg/72 h - общо пет инжекции; след това в продължение на 6 последователни дни се прилага в доза 5 mg/24 h. След пауза от 7 дни лечението се повтаря. То може да продължи 3 -6 месеца. При хипоплазия на матката се прилага в доза 15 mg на ден през три дни (общо пет инжекции) в първата половина на цикъла. При климактерични смущения се прилага в доза 5 mg през 5-6 дни (всичко 25 mg месечно). След постигане на терапевтичен ефект дозата постепенно се намалява. При ендометрит след раждане и аборт в три последователни дни се инжектират мускулно по 1-2 mg/ 24 h естрадиол дипропионат. При вагинит и pruritus vulvae естрадиолът се инжектира в дози 1-5 mg през ден в първата половина на цикъла.
При карцином и хипертрофия на простатната жлеза естрадиол дипропионатът се инжектира мускулно не по-малко от 15 дни в доза 5-10 mg всеки ден. Препаратът Progynon depot представлява нативен естрадиол, естерифициран с валерианова (при ампулите от 10 mg) или ундециленова (при ампулите от 100 mg) киселина. Това осигурява депо-ефект с продължителност около 14—21 дни. Инжектира се мускулно един път на две седмици. При аменорея лечението продължава 3-6 месеца, като в началото се прилагат 20 mg Progynon depot (2 ампули от 10 mg) наведнъж; след 14 дни - 1 ампула Progynon depot от 10 mg заедно с 250 mg Progesteron depot; на шестия ден от следващия цикъл се инжектират мускулно 10 mg Progynon depot, а на 18-ия ден 10 mg Progynon depot и 250 mg Progesteron depot. При хипоплазия на матката лечението започва непосредствено след Менструалното кръвотечение с 10 mg Progynon depot; на 18-ия ден от цикъла се инжектира 10 mg Progynon depot в комбинация с 250 mg Progesteron depot. При климактерични смущения, особено у жени, при които е отстранена матката, Progynon depot се инжектира в доза 10 mg през 2-6 седмици. При хипертрофия и рак на простатата мускулно се прилагат ампулите Progynon depot от 10 mg в доза 5-10 mg през ден или се инжектира по една ампула от 100 mg през 14-21 дни. Пластирите Climara, Climara forte, Dermestril, Estraderm 25, 50 и 100 и Systen представляват трансдермални терапевтични системи (TTS), които осигуряват денонощна перкутанна резорбция на найактивния естроген - естрадиол, в най-ниска дозировка, съответно по 35 и 70 µg за Climara и Climara forte; no 25, 50 и 100 µg за препаратите Dermestril и Estraderm; по 50 µg за Systen. Пластирите се използват при недостиг на естрогени в климактериума и свързаните с него оплаквания (топли вълни, нарушения в съня, психически и метаболитни нарушения) или след овариектомия (след внимателна лекарска преценка). Предимства на тази лекарствена форма е, че не се претоварва черният дроб и организмът не се пренасища с метаболитите на естрадиола — естрон и естрон сулфат. В резултат не се повишава биосинтезата на протеини (особено на ангиотензин II) и не се развиват отоци. Пластирите се прилагат се два пъти седмично (респ. през 3 до 4 дни) в доза един пластир, залепен в областта на гърба или корема, но не и върху гърдите. Пластирът не се залепва два пъти последователно на едно и също място. Участъкът от кожата, върху който той се поставя, не трябва да бъде достъпен за директно слънчево облъчване. Започва се с най-ниската дозировка и при необходимост се преминава към по-високата дозировка. Обикновено лечението с естрадиоловите трансдермални терапевтични системи се провежда циклично след 3-седмично приложение (респ. 6 апликации) се прави 1 седмица пауза. Нециклично лечение се препоръчва пациентки с извършена хистеректомия и при жени с тежки климактерични оплаквания. В двата случая се препоръчва секвенциална гестагенна терапия (при цикличното лечение - в последните 12 дни, а при непрекъснатото лечение - в 12 арбитражно определени
последователни дни). След приключване на приложението на на прогестагена по правило настъпва кървене. Кремът Linoladiol N съдържа 10 mg/g естрадиол хемихидрат. Показан е при пруритус на вулвата; краурозис и/или сенилна атрофия на вулвата и вагината; акне, розацеа, ulcus cruris, изгаряния, атрофия на кожата, периорален дерматит, екзема (в остър и подостър стадий). Той се нанася от 2 до 3 пъти дневно върху лигавиците или кожата. Продължителността на локалната терапията се определя от лекаря. Вагиналните таблетки Vagifem се използват за локална терапия на атрофичен колпит, свързан с недостиг на естрогени. Те се въвеждат с апликатор дълбоко във влагалището. Започва се с 1 таблетка вечер в продължение на 2 седмици. ПД е 25 mg/2 пъти седмично. Курсът на лечение с Vagifem продължава 12 седмици. Взаимодействия. Рифампицинът понижава плазмените концентрации на естрадиол. Хидрокортизонът засилва неговите НЛР. При ко-медикация с антикоагуланти се увеличава тромбоемболичния риск. Нежелани реакции: Маточни кръвотечения поради жлезисто-кистозна хиперплазия, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата и кръвообращението, потискане секрецията на гонадотропини от аденохипофизата, отслабване на либидото у мъжете, нарастване на либидото у жените, менструални нарушения, главоболие, артериална хипертензия, тромбоемболия, миокарден инфаркт (много рядко), повръщане, диария, депресия, сънливост, chloasma, обриви, отоци, хиперкалциемия, дефицит на фолиева киселина, намаляване на глюкозния толеранс, холестатична жълтеница, повишаване на плазмените нива на триглицериди и LDL, непоносимост към носене на контактни лещи, увеличаване чувствителността към Candida - инфекции, болка в мястото на инжектиране. Противопоказания: Carcinoma glandulae mammae, myoma uteri, бременност; ендометриози, чернодробни и бъбречни заболявания, тромбоемболия, тромбофлебит, порфирия. ESTRADIOL & ESTRIOL • Estrofem и Estrofem forte (Novo Nordisk) - таблетки. Препаратът Estrofem (синя таблетка) съдържа 2 mg естрадиол и 1 mg естриол, a Estrofem forte (жълта таблетка) - 4 mg естрадиол и 2 mg естриол. Показания: Субституиращо лечение след тотална хистеректомия и оваректомия. Приложение. Лечението започва с една таблетка на ден Estrofem. При недостатъчен терапевтичен ефект се преминава на Estrofem forte. Взаимодействия. Рифампицинът понижава плазмените концентрации на естрогените. Хидрокортизонът засилва техните НЛР. При ко-медикация с антикоагуланти нараства тромбоемболичния риск. Нежелани реакции: Маточни кръвотечения поради жлезистокистозна хиперплазия, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата, потискане секрецията на гонадотропини, главоболие, артериална хипертензия (вж. още Estardiol по-горе).. Противопоказания: Carcinoma glandulae mammae, myoma uteri, бременност; ендометриози, чернодробни и бъбречни заболявания, тромбоемболия, тромбофлебит, порфирия.
ESTRIOL • Oestriol (Jenapharm) - ампули 1 mg/1 ml и таблетки 500 mg. • Ortho-Gynest (Janssen-Cilag) - вагинален крем 0,01% 80 g. • Ovestin (Organon) - таблетки 1 mg и крем 15 g. • Synapause* (Organon) - филм-таблетки 2 mg. Фармакодинамика. За разлика от естрадиола (вж. там) естриолът проявява избирателност по отношение на ендометриума, collum uteri, влагалището и вулвата. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При климактерични оплаквания естриолът се приема в доза 250 mg р.о. 3—4 пъти на ден в продължение на 10 дни. След 20-дневно прекъсване лечението се повтаря. При по-тежки случаи той се инжектира ежедневно в доза 1 mg мускулно. При функционален патологичен флуор на маточната шийка препаратът се прилага по 250 mg/6 h орално, като лечението започва осем дни преди очакваната овулация. При сравнително по-леки случаи на незадържане на урина той се предписва орално или мускулно в доза 1 до 2 mg/24 h в продължение на 7 до 14 дни. При вагинит се прилага по 250 mg р.о. 4 пъти на ден, като след подобряване на състоянието ДД се намалява на 500 mg. При pruritus vulvae се прилага в доза 250mg р.о. 4 пъти на ден. Вагиналният крем се прилага един път на ден вечер преди лягане. Те се използват при атрофичен колпит, пруритус и краурозис. Препаратът Synapause представлява естриол сукцинат. Използва се при пруритус и краурозис на вулвата и влагалището, колпит в напреднала възраст, декубитални язви на влагалището. Назначава се орално по 6 mg/24 h през първата седмица, 4 mg/24 h през втората седмица и 2 до 4 mg/24 h в следващите дни. Взаимодействия. Рифампицинът понижава плазмените концентрации на естрогените. Хидрокортизонът засилва техните НЛР. При ко-медикация с антикоагуланти нараства тромбоемболичния риск. Нежелани реакции: Маточни кръвотечения, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата, потискане секрецията на гонадотропини, главоболие, артериална хипертензия (вж. още Estardiol по-горе). Противопоказания: Carcinoma glandulae mammae, myoma uteri, бременност; ендометриози, чернодробни и бъбречни заболявания, тромбоемболия, тромбофлебит, порфирия. ETHINYLESTRADIOL • Mikrofollin forte (Gedeon Richter) — таблетки 50 mg. • Turisteron (Jenapharm) — дражета 1 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има много добра чревна резорбция и по-силна естрогенна активност от естрадиола. Приложение. При климактерични смущения се приема орално в доза 25-50 mg 1-3 пъти на ден; при хипогенитализъм - по 0,5 mg 1-3 пъти на ден; за потискане на лактацията - по 300 mg/24 h в три последователни дни, след което препаратът се прилага още 7 дни в постепенно намаляващи дози. При карцином на простатната жлеза етинилестрадиолът се назначава орално от 150 до 200 mg/24 h.
Взаимодействия. Рифампицинът понижава плазмените концентрации на естрогените. Хидрокортизонът засилва техните НЛР При ко-медикация с антикоагуланти нараства тромбоемболичния риск. Нежелани реакции: Маточни кръвотечения, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата, потискане секрецията на гонадотропини, главоболие, артериална хипертензия (вж. още Estardiol по-горе).. Противопоказания: Carcinoma glandulae mammae, myoma uteri, бременност; ендометриози, чернодробни и бъбречни заболявания, тромбоемболия, тромбофлебит, порфирия. PREMARIN (Wyeth Medica) - филм-таблетки по 0,625 и 1,25 mg. Фармакокинетика. Съдържа смес от натурални конюгирани естрогени, получени от кобили. Има добра стомашно-чревна резорбция. Разпределя се в женските полови органи, млечните жлези, костите, хипоталамуса и хипофизата. Елиминира се предимно в урината под форма на конюгати. Фармакодинамика. Облекчава проявите на климактеричния синдром, като вазомоторни смущения, повишено потене, раздразнителност, тревога, депресия, атрофичен вагинит, прогресивна дифузна атрофия на външните полови органи. Предотвратява развитието на постменопаузална остеопороза. Повишава плазмените нива на липопротеините с висока плътност и понижава тези на липопротеините с ниска плътност, като и на холестерола. Показания: Климактеричен синдром, естрогенна недостатъчност в менопаузния и постменопаузния период, дисфункционални маточни кръвотечения, рак на простатата, състояния след овариектомия, хипогонадизъм у жени. Приложение. Обикновено се предписва орално в ДД 0,625-1,25 mg в един прием в продължение на 21 дни. След 7 дни пауза триседмичният лечебен курс се повтаря. При климактерични вазомоторни смущения и остеопороза се приема по 0,625 mg ежедневно. След овариектомия се назначава по 1,25 mg/24 h постоянно или под формата на 21-дневни цикли. При хипогонадизъм у жени се се назначава в ДД 2,5-7,5 mg в продължение на 20 дни. След 10 дни пауза 20-дневният курс се повтаря.
При дисфункционални маточни кръвотечения
премаринът се приема в ДД 3,75-7,5 mg в продължение на 20 дни. В следващите 5 до 10 дни се провежда орална терапия с прогестагени. При неоперабилен рак на простатата препаратът се прилага по 1,25—2,5 mg през 8 h. Взаимодействия. Рифампицинът понижава плазмените концентрации на естрогените. Хидрокортизонът засилва техните НЛР При ко-медикация с антикоагуланти нараства тромбоемболичния риск. Нежелани реакции: Маточни кръвотечения, хипер трофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата, потискане секрецията на гонадотропини, главоболие, артериална хипертензия (вж. още Estardiol по-горе). Противопоказания: Carcinoma glandulae mammae, myoma uteri, бременност; ендометриози, чернодробни
и бъбречни заболявания, тромбоемболия, тромбофлебит, порфирия.
8.1.3. Прогестини (прогестагени) Фармакодинамика. Основен представител на гестагените е физиологичният хормон на жълтото тяло прогестерон. Всички останали гестагенни средства (Прогестини, прогестагени) ca негови производни. Биосинтезата на прогестерон се регулира от хипоталамичния рилизинг-хормон (LH-RH) за аденохипофизния лутеинизиращ хормон, както и от самия лутеинизиращ хормон (LH). Прогестеронът се продуцира в жълтото тяло на яйчниците, в плацентата и надбъбреците. Таргетни органи за гестагените ca матката и влагалището. Повечето от биологичните ефекти на гестагените ca пряко свързани с нивото на естрогените в кръвта. Заедно с последните те участват във формирането на вторичните полови белези при жената. Съществува циклична последователност във взаимодействието между естрогени и Прогестини при жени в репродуктивна възраст. Основното физиологично действие на прогестерона е подготовката на маточната лигавица и маточната мускулатура за имплантация на оплодената яйцеклетка. Основни показания. За стимулиране на овулацията при ановулаторни цикли; за лечение на дисфункционални маточни кръвотечения, дисменорея и предменструални кръвотечения; за отслабване на менструални кръвотечения (заедно с естрогенни препарати); като хормонални Контрацептивни средства (самостоятелно или в комбинация с естрогени) и др. Взаимодействия: Гестагените отслабват ефектите на утеротоничните средства, Стероидните анаболни средства, гонадотропните аденохипофизни хормони. Нежелани реакции: Потискане на либидото, депресия, отпадналост, повишаване на апетита и увеличаване на т. м., задръжка на Na+ и вода. Противопоказания: Бъбречни и чернодробни увреждания, нервни и психически разстройства, чернодробни неоплазми, тромбофлебит. ALLYESTRENOL
•
Turinal (Gedeon Richter) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Синтетичен стероид със силен прогестагенен ефект. Стимулира секрецията на ендогенния плацентарен прогестерон и предизвиква нормализиране на плацентарната функция. Показания: Хабитуален аборт, заплашващ аборт, риск от преждевременно раждане. Приложение. При заплашващ аборт Turinal се прилага орално в доза 5 mg 3 пъти дневно в продължение на 1 месец след критичния период (обикновено до 5-ия месец на бременността). В случай, че пациентката е имала предишни аборти в 4-ия и 5-ия месец, се препоръчва лечението с препарата да продължи до до 6—7-ия гестационен месец. Нежелани реакции: Отпадналост, повишаване на апетита и увеличаване на теглото. Противопоказания: Бъбречни и чернодробни увреждания, психически разстройства, тумори на черния дроб, тромбофлебит, тромбоемболии.
DIHYDROGESTERONE • Duphaston (Solvay Pharmaceuticals) - филм-таблетки 10 mg. Фармакокинетика: Има добра стомашно-чревна резорбция, Tmax 2 h, СПП 97%. Метаболизира се в черния дроб, като основният метаболит - 20a- дихидродидрогестерон, е биологично активен и представлява около 52% от излъчените с урината метаболити. След около 72 h c урината се екскретира почти цялата приложена доза дихидрогестерон. Млечната екскреция на препарата е незначителна. Фармакодинамика. Представлява прогестин, структурно близък на прогестерона. Има СПП 97%. Показания: Ендометриоза, безплодие, предменструален синдром, дисменорея, вторична аменорея в комбинация с естрогени, дисфункционални маточни кръвотечения. Приложение. При ендометриоза се назначава по 10 mg 2-3 пъти на ден от 5-ия до 25-ия ден на менструалния цикъл в продължение най-малко на 3 месеца. При стерилитет, свързан с дефицит на лутеинизиращия хормон, се предписва по 5 mg 2 пъти на ден от 14-ия до 25-ия ден на цикъла. Лечението продължава най-малко 6 последователни цикъла. Взаимодействия. Ензимните индуктори (фенобарбитал, фенитоин, Карбамазепин, рифампицин) ускоряват метаболизма на препарата и намаляват действието му. Предупреждения. Необходимо е строг контрол при терапия с препарата на пациентки с фиброцистична мастопатия, хипертонична болест, порфирия, захарен диабет, епилепсия, бронхиална астма, мигрена, бъбречни и сърдечни заболявания. Нежелани реакции: Гадене, повръщане, световъртеж, напрежение в гърдите; сравнително рядко — алергични реакции, сърбеж, главоболие, диария. Противопоказания: Тумори на ендометриума, гърдата или черния дроб; естроген-зависими тумори; вагинални кръвотечения с неизяснена етиология; тежка чернодробна недостатъчност; холестатичен иктер; тромбоемболизъм, тромбофлебит, синдром на ДубинДжонсон, синдром на Ротор; свръхчувствителност към Duphaston или някоя от неговите съставки. GESTONORONE CAPROATE • Depostat (Schering-Plough) - шприц-ампули 200 mg/ 2 ml. Фармакодинамика. Представлява структурен аналог на хидроксипрогестерон-капроата с депо-гестагенен и антигонадотропен ефект. Показания: Аденом на простатната жлеза (I стадий), прогресиращ карцином на ендометриума, carcinoma mamae. Приложение. Инжектира се много бавно дълбоко мускулно. Назначава се в доза от 200 до 400 mg/7 дни. При мъже лечението продължава 2—3 месеца. При необходимост лечебният курс може да се повтори. Предупреждения. Ако по време на терапия на карцином на гърдата или ендометриума се развие хиперкалциемия, лечението с Depostat се прекратява. Повишено внимание се изисква при неговата употреба у пациенти със следните съпътстващи заболявания: ХОББ, захарен диабет, епилепсия, мигрена, чернодробна недостатъчност.
Нежелани реакции. Рядко по време или непосредствено след бързо мускулно инжектиране може да се наблюдава суха кашлица, кашлични пристъпи, задух, нарушения в кръвообращението, хиперкалциемия. При мъже ca описани още гинекомастия, нарушения в потенцията, обратимо потискане на сперма-тогенезата. Противопоказания: Злокачествени тумори на черния дроб (осен, ако те не представляват метастази от неоплазми на ендометриума или гръдната жлеза), бременност, лактация, анамнестични данни за херпесни инфекции по време на бременността. LYNESTRENOL • Orgametril (Organon) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Синтетичен стероид с гестагенно действие, активен р.о. Приложение. При ендометриоза се приема в доза 5 mg/24 h в продължение на 6 месеца. При ювенилни кръвотечения - по 10-15 mg/24 h в продължение на 10 дни; след това от 16-ия до 25-ия ден на цикъла - по 5 до 10 mg/24 h в продължение на 3-4 месеца. За индукция па аменорея се прилага в доза 10 mg/ 24 h, а при менорагии и хиперменорея - по 5-10 mg/ 24 h от 16-ия до 25-ия ден на менструалния цикъл. При иноперабилен овариален карцином линестренолът се назначава по 30 до 40 mg/24 h. Нежелани реакции: Отслабване на либидото, депресия, отпадналост, повишаване на апетита и увеличаване на т. м., отоци. Противопоказания: Бъбречни и чернодробни увреждания, нервни и психически разстройства, чернодробни неоплазми, тромбофлебит. NORETHISTERONE • Norethisteron (Jenapharm) - дражета 0,5 mg. • Norcolut-Nor (Gedeon Richter) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Норетистеронът има гестагенно действие. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При полименорея норетистеронът се предписва орално по 5 mg/12 h, като се започва наймалко три дни преди очакваната менструация. За изместване на менструацията препаратът се приема по 5 mg/12 h в продължение на не повече от 10—14 дни, като се започва най-късно три дни преди очакваната менструация. Последната настъпва обикновено 2—3 дни след спиране на лечението. При предменструални оплаквания от 19-ия до 26ия ден на цикъла се приемат по 5 mg/12 h норетистерон. За лечение на стерилитет, свързан с недостатъчна функция на жълтото тяло, препаратът се прилага по същия начин. При дисфункционални маточни кръвотечения той се приема в продължение на 10 дни по 5 mg 2 пъти на ден. При ендометриоза лечението с норетистерон започва от 5-ия ден на цикъла и продължава 4-6 месеца. Препаратът се приема по 5 mg/12 h, но ако се получат слаби кръвотечения, ДД се удвоява. При прогресиращ карцином на матката се приемат по 5 mg/8 h норетистерон в продължение на 6 седмици. При липса на ефект дозата може да бъде удвоена, като лечението се удължи с още 3 седмици, или да се приложат други методи.
При хипоплазия на матката се провежда комбинирана терапия на норетистерон с Progynon depot no определени схеми. При първична и вторична аменорея първият ден от лечението започва с Progynon depot в доза 20 mg i.m. В същата доза този препарат се прилага и на 14-ия ден. След това от 19-ия до 26-ия ден се приема орално норетистерон в доза 5 mg 2 пъти на ден. В следващите 2—4 изкуствени цикъла лечението се провежда по следната схема: по 10 mg Progynon depot мускулно на 6-ия и 16-ия ден, след което от 19-ия до 26-ия ден — по 5 mg орално норетистерон ежедневно. Нежелани реакции: Потискане на либидото, депресия, отпадналост, повишаване на апетита и увеличаване на т. м., отоци. При предозиране ca наблюдавани холестатични изменения в черния дроб. Противопоказания: Тежки чернодробни заболявания, бременност, синдром на Дюбин-Джонсън; синдром на Ротор. PROGESTERONE • Crinone* (USA) - вагинален гел. • Progesteron (Sopharma) - ампули по 5 mg/1 ml и 10 mg/1 ml. • Progestogel (Besins - Iscovesco) - вагинален гел 1% 80 g. Фармакокинетика. Има 11/2 5 min. Елиминира се урината. Продължителността на ефекта на прогестерона е около 24 h. Фармакодинамика. Прогестеронът е основен гестаген. Биосинтезата му се регулира от хипоталамичния лутеинизиращ рилизинг-хормон и от аденохипофизния лутеинизиращ хормон. Прогестеронът се продуцира в яйчниците, плацентата и надбъбреците. Таргетни органи за прогестерона ca матката и влагалището. Заедно с естрогените той участва във формирането на вторичните полови белези при жената. Съществува циклична последователност във взаимодействието между естрогени и гестагени при жени в репродуктивна възраст. Действието на прогестерона се проявява през лутеалната фаза на овариалния цикъл и по време на бременността. Основното му действие е подготовката на ендометриума и миометриума за имплантация на оплодената яйцеклетка. Прогестеронът въздейства върху естроген-стимулирания ендометриум и го трансформира в секреторен. Това е необходима за поемане на оплоденото яйце и за последваща имплантация на ембриона в ранния стадии на бременността. Продължаващата секреция на прогестерон е нужна за поддържане на бременността. Прогестеронът потиска утерокинетичния ефект на окситоцина. Освен това той свива отвора на collum uteri. Цервикалната слуз става жилава, като се образува "запушалка". Прогестеронът предизвиква десквамация на влагалищната лигавица. Той стимулира развитието на секреторните алвеоли в млечните жлези. Със секрецията на прогестерон по време на бременността е свързано и повишаването на базалната температура. Показания: За стимулиране на овулацията при ановулаторни цикли (след предварителна подготовка с естрогени); за лечение на дисфункционални маточни кръвотечения; аменорея, дисменорея и предменстру-
ални кръвотечения; хабитуален аборт; заместваща терапия. Приложение. Инжектира се мускулно под форма на стерилен маслен разтвор. ДД доза се назначава в 1 апликация. При metropathia haemorrhagica се прилага в ДД от 5 до 10 mg в продължение на 6 последователни дни. При аменорея се инжектира в ДД от 5 до 10 mg в продължение на 6 до 8 последователни дни. При стерилитет, дължащ се на ановулаторни цикли, след подготовка с естрогенни препарати през първата половина от цикъла се инжектират между 14ия и 18-ия ден преди менструацията пет пъти по 5 mg прогестерон. При хабитуален аборт в началото на бременността се прилага в доза 5-10 mg 2-3 пъти седмично; през време на менструалния цикъл дозите се увеличават (25 mg/48 h). При abortus imminens в началото се инжектират 10-25 mg/24 h прогестерон ежедневно, а след спиране на кръвотечението — по 10—25 mg един път седмично. Вагиналният гел се прилага 1 път на ден при жени, нуждаещи се от заместваща прогестеронова терапия. Рисков фактор за бременността: X. Взаимодействия. Подобно на другите гестагени прогестеронът отслабва ефектите на утеротоничните средства, Стероидните анаболни средства, гонадотропните хормони. Нежелани реакции: Потискане на либидото, синдром на бременност, депресия, отпадналост, увеличаване на т. м., задръжка на Na+ и вода, фебрилитет, тромбоемболия, тромбофлебит, холестатична жълтеница, хлоазма, алергични прояви със или без сърбеж, безсъние, мускулна слабост, болка в областта на интрамускулната апликация. Противопоказания: Бременност (по FDA), тромбофлебит, недиагностицирани вагинални кръвотечения, carcinoma mammae, appoplexia cerebri, повишена чувствителност към прогестерон или някоя от съставките му.
8.1.4. Хормонални контрацептиви 8.1.4.1. Монофазни, бифазни и трифазни контрацептиви Фармакодинамика. Най-често хормоналните контрацептиви ca комбинирани и съдържат ниски дози естрогени и Прогестини (прогестагени). По този начин се поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони, което по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на съответните Хипоталамични и аденохипофизни гонадотропин хормони, а чрез това - и на овулацията (ановулаторен ефект). Прогестините освен това повлияват слузната секреция в шийката на матката (която пречи на проникването на сперматозоидите), потискат тубарната моторика и намаляват нидационната способност на ендометриума. Използваните сега хормонални контрацептиви ca предназначени за жени. Правилният им избор зависи до голяма степен от хормоналния тип (естрогенен, гестагенен и др.) на жената.
Т а б л и ц а 8.1 Монофазни хормонални контрацептиви Препарат (производител)
Състав
Лекарствена форма
Опаковка
Cilest (Janssen-Cilag)
етинилестрадиол 0,035 mg норгестимат 0,025 mg
таблетки
1 х 21 бр. 3 х 21 бр.
Femoden (Schering-Plough)
етинилестрадиол 0,03 mg гестоден 0,075 mg
дражета
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Gravistat (Jenapharm)
етинилестрадиол 0,05 mg левоноргестрел 0,125 mg
дражета
3 x 2 1 бр.
Harmonet (Wyeth-Lederle)
етинилестрадиол 0,02 mg гестоден 0,075 mg
таблетки
1 х 21 бр. 3 x 2 1 бр.
Logest (Schering-Plough)
етинилестрадиол 0,02 mg гестоден 0,075 mg
филм-таблетки
1 х21 бр. 3 х 21 бр.
Loette-21 (Wyeth Pharma GmbH)
етинилестрадиол 0,02 mg левоноргестрел 0,15 mg
филм-таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Marvelon (Organon)
етинилестрадиол 0,02 mg дезогестрел 0,15 mg
таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Mercilon (Organon)
етинилестрадиол 0,02 mg дезогестрел 0,15 mg
таблетки
1 х21 бр.
Microgynon (Schering-Plough)
етинилестрадиол 0,03 mg левоноргестрел 0,15 mg
дражета
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Minisiston (Janssen-Cilag)
етинилестрадиол 0,125 mg левоноргестрел 0,03 mg
дражета
1 х 21 бр. 3 x 2 1 бр.
Minulet (Wyeth-Lederle)
етинилестрадиол 0,03 mg гестоден 0,075 mg
таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Non-ovlon (Janssen-Cilag)
етинилестрадиол 0,05 mg норетистерон 1 mg
дражета
1 х 21 бр. 3 x 2 1 бр.
Novynette (Gedeon Richter)
етинилестрадиол 0,02 mg дезогестрел 0,15 mg
филм-таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Ovidon (Gedeon Richter)
етинилестрадиол 0,03 mg левоноргестрел 0,15 mg
дражета
1 х 21 бр. 3 x 2 1 бр.
Regulon (Gedeon Richter
етинилестрадиол 0,03 mg дезогестрел 0,15 mg
филм-таблетки
1 х 21 бр. 3 x 2 1 бр.
Rigevidon (Gedeon Richter)
етинилестрадиол 0,03 mg левоноргестрел 0,15 mg
таблетки
1 х21 бр. 3 х 21 бр.
Stediril-30 (Wyeth-Lederle)
етинилестрадиол 0,03 mg левоноргестрел 0,15 mg
дражета
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Монофазни контрацептиви (табл. 8.1). Съдържат естрогени и Прогестини във фиксирано отношение на дозите през целия 21-дневен период, покриващ пролиферационната и секреционната фаза на менструалния цикъл. От естрогените най-често се използва етинилестрадиолът, а от прогестините - препаратите дезогестрел, левоноргестрел, линестрол, норгестимат и норетистерон. Бифазни контрацептиви. При тях през първите дни се приема естрогенен препарат (в по-висока дозировка), след което се добавя и прогестин. Препаратът Anteovin (Gedeon Richter) - таблетки, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел), е бифазен.
Трифазни контрацептиви (табл. 8.2). Представляват комбинации от естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени. През първите седем дни естрогените ca в ниска дозировка, от 8-ия до 14-ия ден те ca в по-висока дозировка и от 15-ия до 21-ия ден ca в същата ниска дозировка, както през първите 7 дни. Прогестините ca фиксирани в три градирани дозировки: ниска (първите 7 дни), средна (8-14-ия ден) и висока (15-21-ия ден). Това създава много по-добри възможности за адаптация към физиологично протичане на цикъла, увеличава поносимостта и намалява НЛР
Т а б л и ц а 8.2 Трифазни хормонални контрацептиви Препарат (производител)
Състав
Лекарствена форма
Опаковка
Tri-Minulet (Wyerh-Lederle)
етинилестрадиол гестоден
таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Trinordiol-21 (Wyeth-Lederle)
новоноргестрел етинилестрадиол левоноргестрел
дражета
1 х21 бр. 3 х 21 бр.
Trinovum* (Janssen-Cilag)
етинилестрадиол левоноргестрел
таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Triquilar (Schering-Plough)
етинилестрадиол левоноргестрел
дражета
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Tri-Regol (Gedeon Richter)
етинилестрадиол левоноргестрел
таблетки
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Trisiston (Jenapharm)
етинилестрадиол левоноргестрел
дражета
1 х21 бр. 3 x 2 1 бр.
Tristep (Asche)
етинилестрадиол левоноргестрел
дражета
1 х21 бр. 3x21 бр.
Обикновено трифазните хормонални контрацептиви не повлияват съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания: За предотвратяване на бременност, отсрочване на менструационно кръвотечение при социални индикации (у спортистки и др.), регулиране на менструалния цикъл, намаляване на ексцесивна кръвозагуба при менорагия и на болката при дисменорея, за лечение на ендометриоза и др. Приложение. За предотвратяване на забременяване хормоналните орални контрацептиви се предписват ежедневно по 1 таблетка (респ. драже) от 5-ия до 21-ия ден на менструалния цикъл (за първи ден на цикъла се приема първият ден на Менструалното кръвотечение). След пауза от седем дни триседмичният курс се повтаря. Препоръчва се приемането на препарата да става по едно и също време, обикновено вечер. Предупреждения. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. Потискането на овулацията не може да бъде сигурно, ако интервалът между два приема е >36 h. На жени, приемащи хормонално контрацептив, се препоръчва ежегоден цитологичен контрол. Необходим е също периодичен контрол на артериалното налягане. Повишено внимание е необходимо при мигрена, тетания, епилепсия, депресия, захарен диабет, obesitas, хипертонична болест с гранични стойности, варици, ендометриоза, мастопатия, отосклероза, пациентки >40 годишна възраст. На пациентки с хормонални и/или обменни нарушения се прави предварително основно клинично изследване. Взаимодействия. Антиконцепционният ефект на тези средства може да се дискредитира от средства, индуциращи чернодробните цитохром Р450-зависими монооксигенази (фенобарбитал, фенитоин, Карбама-
зепин, мепробамат, рифампицин, гризеофулвин) и някои антибиотици (напр. аминопеницилини), които променят чревната флора и по този начин намаляват ентерохепаталната рециркулация на естрогени. Наблюдавани ca маточни кръвотечения, което е белег за намален контрацептивен ефект, при едновременно прилагане на хормонални контрацептиви с оксифенбутазон, аминофеназон, нитрофурантоин. Нежелани реакции: Главоболие, повдигане, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), флуор, маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и глюкозния толеранс, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, психични нарушения (депресия и др.); гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тром-боцитната агрегация), рядко повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат, и при контрацептиви, съдържащи дезогестрел и гестоден), артериална хипертония в 5% от случаите (поради индуциране биосинтезата на ангиотензиноген от естрогените), тератогенен ефект и др. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Карцином на гениталиите или на гръдната жлеза, тромбофлебит и чернодробни заболявания, лактация, тежки форми на захарен диабет с изразен микроангиопатия, заболявания на ендокринните жлези, мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидноклетъчна анемия. ANTEOVIN (Gedeon Richter) - 11 бели и 10 розови таблетки. В 1 бяла таблетка има 0,05 mg Levonorgestrel и 0,05 mg Ethinylestradiol, а в 1 розова таблетка - 0,125
mg Levonorgestrel и 0,050 mg Ethinylestradiol. Anteovin представлява двуфазен хормонален контрацептив, потискащ овулацията. Показания: За предизвикване на контрацепция; при функционални маточни кръвотечения и дисменорея. Anteovin е подходящ преди всичко за жени гестагенен фенотип жени. Приложение. За предотвратяване развитието на бременност Anteovin започва да се приема от 5-ия ден на менструалния цикъл в продължение на 21 дни. През първите 11 дни се приемат белите, а в следващите 11 дни - розовите таблетки. Всеки ден трябва да се поглъща по 1 таблетка по едно и също време на денонощието. След 3 седмично третиране препаратът се спира 1 седмица, по време на която се появява отпадно кръвотечение. Независимо от продължителността на кръвотечението, следващият триседмичен курс трябва да започне след едноседмична пауза. Предупреждение. Потискането на овулацията не може да бъде сигурно, ако интервалът между два приема е >36 h. При поява на силно кръвотечение е необходим гинекологичен преглед. Взаимодействия. Рифампицинът, фенобарбиталът, фенитоинът и други лекарства — ензимни индуктори могат да намалят или предотвратят контрацептивния ефект на препарата. Нежелани реакции: Гадене, напрежение в гърдите; промени в т. м., глюкозния толеранс и либидото; главоболие, емоционална лабилност; поява на междинно маточно кръвотечение; повишаване на артериалнато налягане; тромбофлебит (вж. още по-горе в общата част). Противопоказания: Бременност, лактация, нарушения на чернодробната функция, тежки сърдечни заболявания, високостепенна хипертония, тежка форма на захарен диабет, риск от развитие на тромбози, данни за мозъчно-съдови нарушения, карцином на гърдата, хормон-зависими неоплазми, сърповидноклетъчна анемия, синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor, повишена чувствителност към препарата или някоя от неговите съставки. TRI-MINULET (Wyerh-Lederle) - 6 бежови, 5 кафяви и 10 бели дражета. В 1 бежево драже се съдържат 0,05 mg Gestoden и 0,03 mg Ethinylestradiol; в 1 кафяво драже - 0,07 Gestoden и 0,04 mg Ethinylestradiol; в 1 бяло драже 0,1 mg Gestoden и 0,4 mg Ethinilestradiol. Фармакодинамика: Трифазен хормонален контрацептив, съдържащ естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени (вж. погоре в общата част). Не повлиява съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания: За предпазване от бременност. Приложение. За постигане на контрацепция препаратът започва да се приема в ДД 1 драже от петия ден на последната менструация в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни триседмичният -курс се повтаря. Курсът трябва да започне с приемането на бежовите дражета, да продължи с кафяви и да завърши с белите. Предупреждения, взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж по-горе в общата част.
TRINORDIOL (Wyeth-Lederle) - 6 светлокафяви, 5 бели и 10 жълти дражета. В 1 светлокафяво драже се съдържат 0,5 mg Novonorgestrel и 0,03 mg Ethinyestradiol; в 1 бяло драже има 075 mg Levonorgestrel и 0,040 mg Ethinylestradiol; в 1 жълто драже — 0,125 mg Levonorgestrel и 0,03 mg Ethinylestradiol. Фармакодинамика: Трифазен хормонален контрацептив, съдържащ естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени (вж. погоре в общата част). Не повлиява съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания: За предпазване от нежелана бременност. Приложение. За постигане на контрацепция препаратът започва да се приема в ДД 1 драже от петия ден на последната менструация в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Курсът трябва да започне с приемането на светлокафявите дражета, да продължи с белите и да завърши с жълтите дражета. Предупреждения, взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж по-горе в общата част. TRINOVUM* (Janssen-Cilag) - 7 бели, 7 бледорозови и 7 оранжеви таблетки. В 1 бяла таблетка се съдържат Norethisterone 0,5 mg, Ethinylestradiol 0,035 mg; в 1 бледорозова таблетка -Norethisterone 0,75 mg, Ethinylestradiol 0,035 mg; в 1 оранжева таблетка - Norethisterone 1,0 mg, Ethinylestradiol 0,035 mg. Фармакодинамика: Трифазен хормонален контрацептив, съдържащ естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени (вж. погоре в общата част). Не повлиява съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания: За предпазване от бременност. Приложение. За постигане на контрацепция препаратът започва да се приема в ДД 1 таблетка от петия ден на последната менструация в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Курсът трябва да започне с приемането на белите таблетки, да продължи с бледорозовите и да завърши с оранжевите таблетки. Предупреждения, взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж по-горе в общата част. TRIQUILAR (Schering-Plough) - 6 светло кафяви, 5 бели и 10 охра-дражета. Състав: 1 светлокафяво драже съдържа 0,05 mg Levonorgestrel и 0,030 Ethinylestradiol; 1 бяло драже съдържа 0,075 mg Levonorgestrel и 0,040 mg Ethinylestradiol; 1 охра драже съдържа 0,125 mg Levonorgestrel и 0,030 mg Ethinylestradiol. Фармакодинамика: Трифазен хормонален контрацептив, съдържащ естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени (вж. погоре в общата част). Не повлиява съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания: За предпазване от нежелана бременност.
Приложение. За постигане на контрацепция препаратът започва да се приема в ДД 1 драже от петия ден на последната менструация в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Курсът трябва да започне с приемането на светлокафявите дражета, да продължи с белите и да завърши с охра-дражетата. Предупреждения, взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж по-горе в общата част. TRI-REGOL (Gedeon Richter) - 6 жълти, 5 оранжеви и 10 бели таблетки. В 1 жълта таблетка има 0,05 mg Levonorgestrel и 0,03 mg Ethinylestradiol; в 1 оранжева таблетка има 0,075 mg Levonorgestrel и 0,04 mg Ethinylestradiol; в 1 бяла таблетка - 0,125 mg Levonorgestrel и 0,03 mg Ethinylestradiol. Фармакодинамика: Трифазен хормонален контрацептив, съдържащ естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени (вж. по-горе в общата част). Не повлиява съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания. За предпазване от нежелана бременност; при аномалии в менструационня цикъл, дисменорея, пременструален синдром. Приложение. За постигане на контрацепция препаратът започва да се приема в ДД 1 таблетка от петия ден на последната менструация в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Курсът трябва да започне с приемането на жълтите таблетки, да продължи с оранжевите и да завърши с белите таблетки. Предупреждения, взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж по-горе в общата част. TRISISTON (Jenapharm) - 6 виолетови, 6 розови и 9 оранжеви дражета. В 1 виолетово драже има Levonorgestrel 0,05 mg, Ethinylestradiol 0,03 mg; в 1 розово драже - Levonorgestrel 0,075 mg, Ethinylestradiol 0,040 mg; в 1 оранжево драже -Levonorgestrel 0,125 mg, Ethinylestradiol 0,030 mg. Фармакодинамика: Трифазен хормонален контрацептив, съдържащ естрогени и Прогестини, чийто ДД ca фиксирани в три последователни степени (вж. погоре в общата част). Не повлиява съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане. Показания: Трифазен хормонален контрацептив, показан за предпазване от нежелана бременност. Приложение. За постигане на контрацепция препаратът започва да се приема в ДД 1 драже от петия ден на последната менструация в продължение на 21 дни. След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Курсът трябва да започне с приемането на виолетовите дражета, да продължи с розовите и да завърши с оранжевите дражета. Предупреждения, взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж по-горе в общата част. 8.1.4.2. Посткоитални контрацептиви POSTINOR (Gedeon Richter) - таблетки 0,75 mg. POSTINOR DUO - таблетки 0,75 mg.
Фармакодинамика. Постинорът е посткоитален контрацептив, съдържащ само прогестина Levonorgestrel (вж. гл. 8.1.4.3), който е производно на 19-нортестостерона. Показания: Препоръчва се на жени с нередовен полов живот (полово общуване не по често от един път седмично). При по-чести полови контакти е целесъобразно редовно да се приемат контрацептиви, съдържащи естрогенна и гестагенна съставка, или да се премине на алтернативна контрацепция. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Приема се орално по една таблетка непосредствено след половия акт, но не по-късно от 60 min. При повторен контакт, осъществен до 3 h след първия, се приема още една таблетка. При повече контакти, след първия акт се приема една таблетка и на следващия ден - още една. Нежелани реакции: Гадене, понякога повръщане, кръвотечение. Противопоказания: Чернодробни заболявания, синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor, анамнестични данни за идиопатична жълтеница по време на минали бременности. 8.1.4.3. Контрацептивни хормонални имплантанти с дълготрайно действие IMPLANON (Organon) — биологично недеградируем имплантант за подкожно приложение с дължина 4 cm и диаметър 2 mm, поставен в стерилен апликатор за еднократно приложение. Състав. Всеки имплантант съдържа 68 mg етоногестрел (прогестаген). Скоростта на освобождаване на етоногестрела е от 60 до 70 µg/24 h през първите 5 до 6 седмица, след което тя постепенно се понижава приблизително до 35-45 µg/ден в края на първата година, до 30-40 µg/ден в края на втората и до 25-30 µg/ ден в края на третата година. Фармакокинетика. След прилагането на Implanon, етоногестрел се резорбира бързо в системното кръвообръщението, като необходимите за инхибиция на овулацията концентрации се достигат в рамките на 24 h. МПК (от 472 до 1270 pg/ml) се достигат за 1 до 13 дни. Количеството на отделяния етоногестрел се понижава във времето. В резултат на това през първите няколко месеца неговите плазмени концентрации бързо се понижават. Към края на първата година се измерва средна плазмена концентрация 200 pg/ml, която бавно се понижава до 156 pg/ml към края на третата година. Наблюдаваните вариации в серумните концентрации, отчасти могат да се дължат в различия в т. м. на пациентките. В 95,5-99% етоногестрелът се свързва с плазмените протеини. Има t 1 / 2 25 h. Етоногестрелът се подлага на хидроксилиране и редуциране. Получените метаболити се конюгират до сулфати и глюкурониди. Екскрецията на етоногестрела и неговите метаболити под формата на свободни Стероидни съединения или като конюгати, става посредством урината и фекалиите в съотношение 1,5:1. Фармакодинамика. Етоногестрел е биологично активния метаболит на дезогестрела. Последният е прогестин, широко използуван в състава на хормонални-
те контрацептиви. Структурно, той е производен на 19-норетистерона и притежава висок афинитет за свързване към прогестероновите рецептори в прицелните органи. Контрацептивният ефект на Implanon се дължи на блокиране на овулацията. Топ продължава 36 месеца. През първите две години след приложението на Implanon не ca били наблюдавани случаи на овулация, а през третата година - само в изолирани случаи. Освен блокиране на овулация, приложението на Implanon води до сгъстяване на цервикалния мукус, което затруднява преминаването на сперматозоидите. При клиничните проучвания, които включват общо 59 800 цикъла на употреба на Implanon, не е възникнала нито една бременност. Високата контрацептивна надеждност е свързана и с факта, че за разлика от оралните хормонални контрацептиви, при Implanon не е зависима от редовния ежедневен прием на таблетки. Контрацептивният ефект на Implanon е обратим, което се потвърждава от бързото възстановяване на нормалния менструален цикъл след отстраняване на имплантанта. Въпреки че Implanon инхибира овулацията, овариалната активност не е напълно потисната. Средните плазмени концентрации на естрадиол остават малко над нивата, характерни за ранната фоликуларна фаза. Implanon не предизвиква нежелани промени в костната минерална плътност и в липидния профил. Показания: За получаване на продължителна прогестинова контрацепция. Приложение. Implanon е контрацептивен препарат с тригодишно действие. Преди подкожното имплантиране на препарата пациентките подлежат на щателен медицински преглед и консултации (особено по отношение на сърдечно-съдовия статус). Пациентката трябва да бъде уведомена, че отстраняването на имплантанта може да се осъществи по всяко време, когато тя пожелае. Отстраняваното на имплантанта по желание на пациентката или в края на тригодишния период трябва да се осъществи от лекар, който е добре запознат с техниката на отстраняване. Прилагането на втори имплантант веднага след отстраняването на първият ще осигури поддържане на контрацептивната защита. За да е сигурно, че отстраняването на имплантанта ще протече без усложнения е необходимо, процедурата по имплантирането да се осъществи правилно, подкожно. Най-важните инструкции за тази процедура ca приложени в продуктовата информация. Рискът от усложнения се понижава, ако тези инструкции се съблюдават точно (вж. по-долу). Лекари, които имат малко опит с прилагането на имплантанти би трябвало да повишат квалификацията си под надзора на по-опитни лекари. Безплатна допълнителна информация и по-подробно описания на техниката на въвеждане и отстраняване на имплантанта може да бъде получена при поискване от представителство на фирмата Organon в София на тел. (02) 962 4653. Подкожното имплантиране на Implanon може да се извърши в следните случаи (инструкция на фирмата Organon): • Ако в предходния месец или времето преди това, е била прилагана хормонална контрацепция. За
предпочитане е Implanon да се приложи в деня след приема на последната (активна) таблетка от комбинирания орален контрацептив, но не по-късно от първия ден след седем-дневния интервал свободен от прием на таблетки или на първия ден след приема на последната плацебо-таблетка. • Ако преди това ca употребявани препарати, съ държащи само прогестаген (таблетки, инжек ции или друг имплантант). Implanon може да се имплантира, в който и да е ден, ако пациентка та употребява таблетки, респ. в деня вместо след ващата инжекция, ако употребява инжектабилен контрацептив или в деня след изваждането на пре дишен имплантант. • След аборт в първия триместър. Implanon тряб ва да се имплантира незабавно. В този случи не е необходимо пациентката да предприема допълни телни Контрацептивни мерки. • След аборт във втория триместър или след раждане. Implanon трябва да се имплантира през интервала между 21-ия и 28-ия ден след това. Ако имплантирането стане по-късно, пациентката трябва да използва допълнителен бариерен метод за първите седем дни след имплантирането. Ако вече е бил полов акт, преди имплантиране трябва да се установи липса на бременност или да се из чака първата нормална менструация на пациент ката. Техника на въвеждане на Implanon (инструкция на фирмата Organon): • Насочете пациентката да легне по гръб, като недомиминантната й ръка е обърната навън и леко свита в лакътя. • Въвеждането на Implanon трябва да стане от вът решната страна на пред мишницата на недоминантната ръка на около 6 до 8 cm над лакът натна сгьвка във вдлъбнатината между m. biceps и т. triceps (sulcus bicipitalis medialis). • Предварително отбележете мястото на въвеждане. • Почистете и обеззаразете мястото на импланти ране. • Приложете местна анестезия (spray или 2 ml 1% лидокаин) около мястото на имплантиране. • Внимателно отворете опоковката и извадете сте рилния апликатор, съдържащ импланта Implanon. • Проверете визуално дали имплантанта е в метална та част на апликатора (иглата). Ако имплантатът се подава от иглата, чрез леко потупване по пластма совата част на апликатора го върнете в изходна позиция. Спазвайте строго правилата на асептиката. Ако стерилността се наруши, вземете нова опаков ка със стерилни инплантант и апликатор. • За да се избегне изпадането на имплантанта от апликатора до въвеждането му, задръжте аплика тора във вертикално положение с игла, сочеща нагоре. • С палеца и показалеца опънете кожата около мяс тото на въвеждане. Въведете иглата в мястото между бицепса и трицепса подкожно, колкото мо же по-повърхностно. Положението на иглата трябва е успоредно на повърхността на кожата и съвсем слабо наклонено, като кожата се повдига леко с връхчето на иглата. Иглата трябва да бъде въведена в цялата си дължина.
на
Поддържайте положението на апликатора успоредно на повърхността на кожата. Ако имплантантът се постави твърде дълбоко, това ще усложни неговото изваждане след изтичане срока на действието му. Счупете блокатора, като натиснете пластинката на буталото. Завъртете пластинката (съответно буталото) на 90° и я фиксирайте към ръката. Придържайки обтуратурната пластинка неподвижна спрямо ръката на пациентката, със свободната си ръка, започнете бавно да изваждате апликатора от ръката на пациентката. Внимавайте много, защото тази процедура е обратна на техниката на подкожната инжекция, където се натиска буталото, а самата спринцовка се поддържа неподвижна към ръката на пациентката. Като придържате пластинката на буталото неподвижна и фиксирана към ръката на пациентката, а едновременно с това изваждате самия апликатор от ръката, ще дадете възможност на имплантанта да се освободи от иглата на апликатора и да остане в мястото на имплантация. Чрез нежна палпация проверете дали имплантан-та е бил въведен. За да се избегне образуването на хематом, направете стегната превръзка. Тъй като апликаторът е за еднократно приложение, след употреба той трябва да се изхвърли по правилата за биологично-рискови отпадъци. Техника на отстраняване на Implanon (инструкция фирмата Organon): Установете какво е положението на имплантанта чрез палпация и отбележете дисталния му край. Почистете и обеззаразете означеното място. Приложете местна анестезия (1 ml 1% лидокаин) в мястото на инцизия, което е точно под дисталния край на имплантанта. Внимавайте анестетикът трябва да приложите под имплантанта. Прилагането му над имплантанта води до подуване на кожата, което може да затрудни локализирането на имплантанта. Направете инцизия с дължина около 2 mm в лонгитудинална посока на ръката в дисталния край на имплантанта. Леко избутайте имплантанта към мястото на инцизия, докато се покаже връхчето му. Захванете имплантанта с форцепс (за предпочитане тип "москито") и го отстранете. Ако имплантанта е инкапсулиран, трябва да се направи допълнителен разрез в тъканната капсула и едва след това да го отстраните. Ако връхчето на имплантанта не може да се види, внимателно въведете в разреза форцепс, с който захванете имплантанта. С друг форцепс, внимателно дисецирайте околната тъкан, след което извадете имплантанта. За да се избегне образуването на хематом, направете стегната превръзка. Има отделни съобщения за промяна в мястото на имплантанта, поради лекото му придвижване в сравнение с оригиналната позиция. Това може да усложни отстраняването.
Специални предупреждения. Преди прилагането на Implanon, пациентката трябва да бъде уведомена за предимствата и недостатъците, които ca свързани с употребата на имплантанти, в сравнение с другите методи на контрацепция. Ако налице е някое от състоянията или рисковите фактори, изброени по-долу, трябва да се прецени съотношението между предимствата и рисковете и това да се дискутира с пациентката, преди тя да вземе решение да употребява Implanon. В случай, че някое от състоянията, посочени подолу се засили, изостри или появи за първи път по време на употребата на Implanon, пациентката бързо трябва да се консултира със своя гинеколог. Той трябва да прецени дали употребата на Implanon трябва да бъде преустановена. • Рискът от развитие на рака на гърдата най-общо се повишава с напредване на възрастта. По време на употребата на орални контрацептиви рискът за възникване на рак на гърдата е леко повишен. Това повишение на риска изчезва постепенно през де сетте години, последващи преустановяването на употребата на орални контрацептиви, като зави си от възрастта на пациентката, а не от продъл жителността на употребата на контрацептиви. Риска за жените, употребяващи контрацептиви, ко ито съдържат само прогестаген е вероятно същия както при тези, които употребяват комбинирани естроген/ прогестинови препарати. • Тъй като биологичното действие на прогестагена върху генезата на рака на черния дроб не може да бъде изключена при всяка пациентка с вече уста новен рак на черния дроб, трябва да бъде преце нявано персоналното съотношение между риска и предимствата при употреба на Implanon. • Епидемиологичните проучвания показват връзка между употребата на перорални контрацептиви и повишение н честотата на венозен тромбемболизъм (дълбок венозен тромбемболизъм и белод робен емболизъм). Въпреки че не известно, дали тези резултати ca валидни и за етоногестрел (би ологично активния метаболит на дезогестрел), употребяван като контрацептив самостоятелно, без наличие на естрогенен компонент, в случай на възникване на тези НЛР Implanon трябва да се отстрани. • По преценка на лекаря, препарата може да бъде отстранен в случаи на дългосрочна имобилизация в резултат на операция или травма. Пациентки с минала анамнеза за венозен тромбемболизъм трябва да бъдат информирани, че съществува въз можност за повторна проява на това заболяване. • Въпреки, че прогестагените могат да окажат ефект върху периферната инсулинова резистентност и глюкозния толерантност, няма доказателства че трябва да се променя терапевтичната инсулинова схема при пациентки, страдащи от захарен диабет и приемащи контрацептиви, съдържащи само прогестаген. Все пак тези пациентки подлежат на внимателно наблюдение по време на употребата на контрацептиви. • Когато предпазването от забременяване се осъ ществява посредством прием на препарати, съ държащи само прогестаген, профилактиката на ек-
топична бременност не е така добра както при приема на комбинираните контрацептиви. Това се обяснява с по-голямата честота на настъпващите овулации при приема на тези препрати. Въпреки, че прилагането на Implanon води до почти постоянно потискане на овулацията, при възникване на аменорея или при поява на коремна болка, в диференциалната диагноза трябва да се включи и ектопична бременност. • При някои жени, особено при тези с минала анам неза за chloasma gravidarum могат да се появят петна по кожата (хлоазма). Такива пациентки тряб ва да избягват излагането на слънце или ултрави олетова радиация по време на употребата на Im planon. • Изброените по-долу състояния се асоциират как то с протичането на бременността, така и с при ема на полови стероиди. Не е доказано дали при ема на прогестагени също може да се асоциира с появата им: жълтеница и/или pruritus, свързани с холестаза; холелитиаза; порфирия, системен еритематозен лупус; хемолитично-уремичен синдром; хорея на Sydenham; herpes gestacionis; загуба на слух поради отосклероза. • Макар, че при клиничните проучвания това не е било наблюдавано, ако имплантанта се приложи неправилно, съществува риск от експулсия. • Прилагането и отстраняването на Implanon мо же да причини образуването на кръвонасядания. Понякога може да остане белег. • В много редки случаи, в мястото на имплантация могат да възникнат локални прояви на дразнене (сърбеж, болка и инфекция). Взаимодействия. Контрацептивната надеждност на Implanon намалява, ако след неговото имплантиране пациентките приемат за период поголям от две седмици лекарства ензимни индуктори — Хидантоини, барбитурати, примидон, Карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, рифабутин, троглитазон*, фелбамат*, гризеофулвин. НЛР с честота над 5%: Акне, главоболие, увеличение на т. м. напрегнатост и болка в гърдите. НЛР с честота от 2,5% до 5%: Алопеция, депресивни прояви, емоционална неустойчивост, промяна в либидото, коремни боли, дисменорея. Тежки НЛР (много редки): Венозен тромбоемболизъм, канцерогенност и други (вж. Специални предупреждения по-горе). Противопоказания. При наличие на някои от изброените по-долу състояния, не трябва да се прилага контрацептиви, съдържащи само прогестаген. Ако някое от тези състояния се появи за първи път по време на употребата на Implanon, тя трябва да бъде незабавно преустановена. Тук се отнасят: • Установена бременност или съмнение за бремен ност. • Венозен тромбемболизъм в активна форма. • Наличие или минала анамнеза за тежки чернод робни заболявания, при които чернодробните по казатели не ca се възстановили във норма. • Прогестаген-зависими тумори. • Неустановено влагалищно кървене. • Свръхчувствителност към някой от компоненти те на Implanon.
8.1.4.4. Контрацептивни вътрематочни спирали LEVONORGESTREL • Mirena (Leiras) — вътрематочна контрацептивна Тобразна спирала, съдържаща 52 mg левоноргестрел (прогестестин). Фармакодинамика. Представлява синтетичен гестагенен препарат, производно на 19-нортестостерона. Проявява по-силен гестагенен ефект от прогестерона. Потиска обусловената от естрогени промяна в цервикалната слуз и затруднява движението на сперматозоидите. При редовно приемане се променя състоянието на ендометриума и се потиска нидацията, без да се потиска овулацията. Показания: За получаване на продължителна хормонална контрацепция. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Вътрематочната контрацептивна Тобразна спирала Mirena се поставя от от лекар-гинеколог. Спиралата освобождава равномерно по 20 (µg/ 24 h левоноргестрел в кухината на матката. Левоноргестрелът предотвратява пролиферативните промени и силно понижава нидационната способност на матката, намалява обема на Менструалното кръвотечение, а също - предменструалната и менструалната болка. Контрацептивният ефект на Mirena продължава пет години. След отстраняване на спиралата детеродната способност на жените се възстановява след 6—12 месеца. Системни НЛР на Mirena: Главоболие, акне, повдигане, набъбване на млечните жлези. MULTILOAD Cu-375 SL (Organon) - медна вътрематочна спирала. Контрацептивното действие на спиралата се дължи на реакцията на ендометриума по отношение на бавно освобождаващата се метална мед. Вътрематочната спирала се поставя в кухината на матката от лекар-гинеколог. Контрацептивният ефект продължава пет години. След отстраняване на спиралата детеродната способност на жените се възстановява.
8.1.5. Спермицидни вагинални прекоитални контрацептиви BENZALKONII CHLORIDUM • Pharmatex (Innothera) - вагинални свещички 18,9 mg, вагинален крем 72 g c апликатор и вагинални таблетки 20 mg. Фармакодинамика. Бензалкониевият хлорид е антисептик от групата на ПАВ. Той разрушава мембраната на сперматозоидите и нарушава тяхната оплодителна способност. Освен това in vitro повлиява N. gonorrhoeae, Chlamydia spp., Tr. vaginalis, Staph. aureus, H. simplex - тип 2. Приложение. Бензалкониевият хлорид не се резорбира. Прилага се per vaginam. Вагиналните свещички се поставят не по-късно от 5 min преди половия акт и спермицидният им ефект продължава 4 h. Вагиналните таблетки се поставят дълбоко във влагалището 10 min преди акта. Ефектът им продължава 3 h. Вагиналният крем се прилага с помощта на апликатор-дозатор непосредствено преди акта. Ефектът му продължава 10 h.
Нежелани реакции: Рядко - локални алергични явления. NONOXINOL • С-Film Lucchini (Lucchini) - вагинален филм 72 mg. • Conceprtol (Janssen-Cilag) - овули по 150 mg. • Delfen* (Janssen-Cilag) - контрацептивен крем 70 g, съдържащ 12 еднократни дози. Фармакодинамика. Ноноксинол е ПАВ. Той намалява повърхностното напрежение на съдържащите липид мембрани на сперматозоидите и потиска тяхната подвижност. Контрацептивната сигурност на ноноксинол може да се повиши чрез използване на мъжки презерватив. Ноноксинолът не повлиява вагиналния и цервикален епител, а също и вагиналната микрофлора. Ноноксинолът предизвиква фрагментация, намаляване на подвижността и смърт на сперматозоидите. Показания: Предпазване от нежелана бременност. Приложение: Per vaginam прекоитални. Препаратът се поставя дълбоко във влагалището от 10 до 15 min преди полов контакт. Неговият контрацептивен ефект продължава около 2 h. При използване на ноноксинолови препарати трябва да се спазват следните основни правила: • След въвеждане на ноноксинол се изчаква 10 min. • Ако половият акт не се състои в продължение на следващите 2 h, той т трябва да се приложи пов торно и да се изчака 10 min. • При повторен сексуален контакт препаратът се при лага отново всеки следващ път. • Вагинални промивки или обмивания са позволе ни най-рано 6 h след последното приложение на препарата. Нежелани реакции: Зачервяване, сърбеж или парене във влагалището краткотраен характер. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или някоя от съставките му.
8.1.6. Андрогени Фармакодинамика. Биосинтезата на андрогените (тестостерон) в лайдиговите интерстициални клетки на тестисите се регулира от хипоталамичния рилизингфактор (LH-RF) за аденохипофизния лутеинизиращ хормон (LH), както и от самия лутеинизиращ хормон (който е идентичен с аденохипофизния хормон, стимулиращ интерстициалните клетки). Андрогените стимулират развитието на вторичните полови белези при мъжа. Имат протеин-анаболен ефект, във връзка с което мускулатурата при мъжете е развита по-силно в сравнение с тази на жените. Андрогените понижават плазменото ниво на холестерина. Основни показания. Препаратите с андрогенна активност се прилагат за лечение на хипогонадизъм при мъже, а при жени за лечение на хормонозависим карцином на млечната жлеза. И при двата пола се прилагат андрогенни средства за лечение на остеопороза, анемия, ангионевротичен едем. При мъже с олигоспермия андрогенното лечение води до азооспермия с последващ рибаунд-феномен. За лечение на климактерични усложнения у жени андрогените често се ком-
бинират с естрогенни средства (вж. препаратите Ambosex, Klimaren и др.). Нежелани реакции: Холестатичен иктер, вирилизиране при жените; задръжка Na*, К+, С1-, Ca2+, фосфати и вода в организма. Противопоказания. Андрогенни средства не се прилагат при простатен аденом и карцином, при деца до 15-годишна възраст, при бременност~поради възможно вирилизиране на плода. MESTEROLON • Proviron-25 (Schering-Plough) - таблетки 25 mg. Фармакокинетика. Местеролонът се резорбира на пълно след орално приемане. Концентрацията му в кръвта отговаря на нормалните физиологични стой ности на тестостерон. Метаболизира се в черния дроб и кумулиране не се наблюдава. Около 80% от метабо литите на всяка доза се излъчват с урината и 20% с фекалиите. Фармакодинамика. Препаратът има андрогенно действие (вж. Testosteron по-долу). Приложение. При смущения в потентността, свързани с недостиг на андрогени, се започва с 25 mg/ 8 h, като след постигане на задоволителен ефект дозата се намалява на 25 mg/12 h и след това - 25 mg/24 h. Лечението продължава няколко месеца. При хипогонадизъм лечението с местеролон е продължително. За оформяне на вторични полови белези препаратът се приема по 25 до 50 mg/8 h много месеци. ПД е 25 mg/12 h. При инфертилитет за подобряване броя и качеството на сперматозоидите местеролонът се предписва по 25 mg/8 h в продължение на един пълен цикъл на сперматогенезата (респ. 90 дни). След почивка от 3-4 седмици лечебният курс може да се повтори. Местеролонът се прилага още за повишаване концентрацията на фруктозата в еякулата при постпубертетна инсуфициенция на лайдиговите клетки. Предписва се в доза 25 mg/12 h няколко месеца. Нежелани реакции: Изключително рядко може да се развият чернодробни тумори. Препаратът се прилага само на мъже при периодичен контрол на простатата. Противопоказания: Карцином на простатата и чернодробни тумори. Използването на местеролон като допинг при спортисти е забранено! TESTOSTERON • Methyltestosteron (Sopharma) - дражета 10 mg. • Testosteron propionicum (Sopharma) - ампули no 10 mg/1 ml и 25 mg/1 ml. • Undestor (Testosterone undecanoate) (Organon) - кап сули 40 mg. Фармакодинамика. Биосинтезата на тестостерон в лайдиговите интерстициални клетки на тестисите се регулира от хипоталамичния лутеинизиращ рилизингфактор и от лутеинизиращия хормон. Тестостеронът стимулира развитието на вторичните полови белези при мъжа. Има протеин-анаболен ефект, във връзка с което мускулатурата при мъжете е развита по-силно в сравнение с тази на жените. Понижава плазменото ниво на холестерол. Показания: Импотенция, стерилитет, климакс у мъжете, инфантилизъм, крипторхизъм, адипозогенитал-
на дистрофия, след кастрация, enuresis nocturna, ендокринни артропатии, дерматози, carcinoma uteri, uterus myomatosus, metropathia haemorrhagica, metropathia chronica cystica, hypermenorrhoea, dysmenorrhoea, carcinoma glandulae mammae, фригидност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Тестостеронът се инжектира мускулно или подкожно под форма на стерилен маслен разтвор. При вродена недоразвитост на тестисите и акромегалия се прилагат ежедневно по 25 mg тестостерон i.m. или по 50 mg през ден. ПД (след постигане на терапевтичен ефект) е 5-10 mg през ден. При импотенция и климакс у мъже се прилага в доза 10mg i.m. всеки ден или 25 mg 2-3 пъти седмично в продължение на 30-60 дни. При дисфункционални маточни кръвотечения - по 25 mg i.m. през ден в продължение на 40-60 дни. При carcinoma ovarii et glandulae mammae тестостостеронът се инжектира в първите дни след операцията в доза 50 mg i.m. ежедневно в продължение на 100 дни. След това препаратът се прилага в по-ниски дози (около 200-300 mg седмично) още 30 дни. След този срок дозата се намалява на 150 mg тестостерон седмично и лечението продължава още 60 дни. Препаратът Undestor представлява тестостерон ундеканоат. С него се поддържат ТПК на тестостерона и неговите активни метаболити. Той се използва за субституиращо лечение след кастрация или при евнухоидизъм, хипопитуитаризъм, ендокринно обусловена импотенция и при някои случаи на стерилитет, свързан с нарушения в сперматогенезата. Препаратът се приема орално в доза 120 до 180 mg/ 24 h в продължение на 2 до 3 седмици, след което се преминава на ПД от 40 до 120 mg/24 h. ДД се разделя на два приема. Дражетата Methyltestosteron се приемат в доза 10— 20 mg 1-2 пъти на ден, през ден или веднъж седмично. Нежелани реакции: Холестатичен иктер, вирилизиране при жените; задръжка Na+, K+, С1-, Са2+, фосфати и вода. Противопоказания: Простатен аденом и карцином, деца до 15-годишна възраст, бременност (поради възможно вирилизиране на плода). TESTOSTERON DEPOT • Omnadren 250 (Polfa) - ампули 250 mg/1 ml. • Sustanon 250 (Organon) - ампули 250 mg/1 ml. В 1 ампула се съдържат Testosteroni propionas 30 mg, Testosteroni phenylpropionas 60mg, Testosteroni isocaproas 60 mg и Testosteroni decanoas 100 mg в 1 ml маслен разтвор. Фармакокинетика/фармакодинамика. Различните соли на тестостерона, включени в препарата Omnadren, се резорбират с различна скорост. Това позволява да се получат едновременно бърз начален ефект и продължителен (депо) ефект, продължаващ до 4 седмици. Показания: Евнухоидизъм, ендокринно обусловена импотенция, климакс у мъже, инфантилност, enuresis nocturna, след кастрация; при ендометриоза, сарком на матката, в менопаузата. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Инжектира се мускулно в доза 250 mg един път месечно.
Нежелани реакции: Задебеляване на гласа и окосмяване (у жени). Противопоказания: Рак на простатата, бременност.
8.1.7. Препарати с естрогенна, прогестагенна и андрогенна активност TIBOLONE • Livial (Organon) - таблетки 2,5 mg. • Xyvion* (Organon) - таблетки 2,5 mg. Фармакодинамика. Tibolone е синтетично стероидно съединение. Има добра стомашно-чревна резорбция. Метаболизира се в черния дроб до три съединения. Два от тези метаболита (3aхидрокситиболон и 3bхид-рокситиболон) притежават естрогенна активност. Третият метаболит (А4-изомер на тиболон) и родителското съединение имат прогестагенна и андрогенна активност. Това детерминира диференцираните тъканно-специфични ефекти на препарата, което го прави без аналог сред гонадоактивните лекарства. • Естрогенният ефект на тиболон се проявява само по отношение на влагалището, костите и терморегулаторните центрове в мозъка. Поради това той не индуцира пролиферацията на ендометриума (ко ето се дължи на локално му превръщане в А 4 изомер); възстановява загубата на костно вешество при остеопороза и предотвратява по-нанатъшното й развитие; не предизвиква усещане за топли вълни. • Tibolone има балансиран ефект върху липидната обмяна, повишава фибринолитичната активност на кръвта и намалява риска от развитие на сърдечносъдови заболявания в климактериума. • Подобрява настроението и либидото (либидогенен ефект). Показания: Оплаквания, произхождащи от естествена или изкуствено предизвикана менопауза; за профилактика на остеопороза; в комплексната терапия на остеопороза. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Назначава се орално в доза 2,5 mg в един прием, с малко течност. Препоръчва се таблетките да се приемат по едно и също време на деня. Пациентки, при които менопаузата настъпва по естествен път, могат да започнат приемане на Tibolone 12 месеца след последното менструално кръвотечение. Ако лечението започне преди този срок, е възможно да се наблюдават неправилни менорагии. При пациентки, които имат запазена матка, но преди това ca приемали естрогенни препарати преди да започне употребата на Tibolone, е необходимо да се индуцира отпадно кръвотечение. Ако пациентките преминават от секвентни хормонозаместващи препарати към лечение с Tibolone, последният може да се приема след приключване на прогестагенната фаза. Ако се преминава от комбиниран гонадоактивен препарат с постоянен състав към Tibolone, лечението се Tibolone може да започне веднага. При всички случаи на необичайно вагинално кръвотечение лечението с Tibolone може да започне едва след изясняване на причината. Нежелани реакции: Влагалищно кръвотечение (рядко в първите месеци) и влагалищно течение, бол-
ки в гърдите или корема, главоболие, едем, световъртеж, pruritus, повишаване на т. м., гадене, обриви, депресия, хирзутизъм. Противопоказания: Бременност, лактация, хормоно-зависими тумори, тромбофлебити, тромбоемболии, активна венозна тромбоза, неизяснено по произход влагалищно кръвотечение, тежки чернодробни нарушения.
8.1.8. Комбинирани гонадоактивни средства ACTIVELLE (Novo Nordisk) - 28 филм-таблетки. Всяка таблетка съдържа по 1 mg 17b- естрадиол и 0,5 mg норетистерон ацетат. Фармакодинамика: Двете съставки на препарата бързо отстраняват топлите вълни при жени в менопауза до 89% от случите. Те осигуряват защита на ендометриума, увеличават костната плътност, значително понижават общия холестерол и атерогенните LDL. Показания: Субституираща терапия при естрогенен дефицит при жени най-малко 1 година след менопаузата. Приложение: По 1 таблетка на ден продължително време (без прекъсване). Таблетките се приемат по едно и също време на деня. При жени с аменорея, неприемащи хормонозаместителна терапия, лечението може да започне във всеки удобен ден. При жени, които преминават от режим на секвентна хормонозаместваща терапия, лечението с Activelle започва след спиране на месечното кръвотечение. Нежелани реакции: Напрежение в гърдите, вагинално кръвотечение, главоболие, коремни болки, метеоризъм, увеличаване размерите на фиброидните маточни образувания, кожни обриви, сърбеж, депресия, безсъние, венозна тромбоемболия и оток. Противопоказания: Бременност, лактация, carcinoma mamae, недиагностицирани менорагии, тромбофлебит (активен или наскоро прекаран), прекарано чернодробно заболяване с невъзвърнали се към нормата ензимни чернодробни тестове, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата. AETHISTROL (Sopharma) - ампули 1 ml и лингвети. Лингветите съдържат 10 mg етинилестрадиол и 10 mg етинилтестостерон, а ампулите - 2,5 mg естрадиол бензоат и 12,4 mg прогестерон. Показания: Първична или вторична аменорея. Използва се също за лечение на ювенилни и климактерични кръвотечения, гландуларен кистозен ендометрит, за диагностика на бременност. Приложение. При първична аменорея препаратът се инжектира мускулно (след предварително триседмично лечение с естрогени) в продължение на 5 дни в доза 1 ml/24 h или 4 лингвети на ден. При вторична аменорея той се прилага мускулно в продължение на два дни в същата доза или по 4 лингвети на ден пет дни. Нежелани реакции - вж. при съставките на препарата. Противопоказания: Рак на женските полови органи. AMBOSEX (Gedeon Richter) - ампули 1 ml. В 1 ампула се съдържат 1 mg Estradiol Benzoate, 4
mg Estradiol Phenylpropionate, 20 mg Testosteron Propionate, 40 mg Testosteron Phenylpropionate и 40 mg Testosteron Isocaproate. Показания: Климактерични прояви на хормонален дефицит (включително артрит и фригидитет), сенилна остеопороза, отосклероза и инволутивна меланхолия; стенокардия, болест на Рейно и периферни нарушения на кръвообращението. Приложение. По 1 ml веднъж месечно, дълбоко мускулно. При остеопороза се инжектират по 2 ml месечно или по 1 ml през две седмици. Противопоказания: Тумори на матката, ациклични кръвотечения, силно окосмени жени. CLIMEN (Schering-Plough) - 11 бели и 10 розови дражета. Белите дражета съдържат само по 2 mg естрадиол, a розовите - по 2 mg естрадиол и 1 mg ципротерон (антиандроген с прогестагенни свойства). Показания: Като субституираща хормонална терапия при климактерични разстройства, за профилактика на остеопороза и сърдечно-съдови заболявания в постменопаузата, при естрогенна недостатъчност след овариектомия по повод на неонкологични заболявания, първична и вторична аменорея. Приложение. Climen се приема ежедневно орално от 5-ия до 25-ия ден на менструалния цикъл, като се започва с белите дражета. След 7 дни пауза триседмичният курс се повтаря. Нежелани реакции: Напрежение в гърдите, промени в теглото, повдигане, промени в либидото, главоболие, понижено настроение. Противопоказания: Бременност, лактация, жълтеница, тумори на черния дроб, тромбози, сърповидноклетъчна анемия, нарушена липидна обмяна, херпесни инфекции, тежък захарен диабет, тежка бъбречна недостатъчност. CYCLOESTROGYNAL (Asche СЕ & Co. AG) - 14 бели и 10 розови дражета. В 1 бяло драже се съдържат Estradiol valeriate I mg и Estriol 2 mg, а в 1 розово драже - Estradiol valeriate 1 mg, Esatriol 2 mg и Levonorgestrel 0,25 mg. Показания: Пре- и постклимактерични оплаквания; отпадни явления след овариектомия или рентгенова кастрация. Приложение. По 1 драже дневно от 5-ия до 25-ия ден на менструалния цикъл (в първите две седмици се приемат белите дражета). След 7 дни пауза лечебният курс се повтаря. Нежелани реакции: Набъбване на гърдите и секреция. Противопоказания: Бременност, лактация, хормон-чувствителни тумори, чернодробна недостатъчност, тромбоемболични заболявания, тромбофлебит, тежки форми на захарен диабет, ендометриоза. CYCLO-MENORETTE (John Wyeth & Brother) - 11 бели и 10 розови таблетки. В 1 бяла таблетка има 1 mg Estradiol valerate и 2 mg Estriol, а в 1 розова таблетка - 1 mg Estradiol valerate, 2 mg Estriol и 0,25 mg Levonorgestrel. Показания: За профилактика на климактерични оплаквания, като топли вълни, изпотявания, главо-
болие, раздразнителност, световъртеж, смущения в съня, депресия, артралгии; остеопороза. Приложение: По 1 таблетка на ден. Лечението започва с белите таблетки от 5-ия ден след началото на цикъла и се продължава с розовите. Следва едноседмична пауза и курсът се повтаря. Нежелани реакции: Набъбване на гърдите и секреция. Противопоказания: Бременност, лактация, хормон-чувствителни тумори, чернодробна недостатъчност, тромбоемболични заболявания, тромбофлебит, тежки форми на захарен диабет, ендометриоза. CYCLO-PROGYNOVA (Schering-Plough) - 11 бели и 10 светлокафяви дражета. В 1 бяло драже се съдържа 2 mg Estradioli Valerias; в 1 светлокафяво драже - 2mg Estradioli Valerias и 0,5 mg Levonorgestrel. Показания: Климактеричен синдром у жени. Приложение. Приема се по 1 драже/24 h от петия до двадесет и първия ден на менструалния цикъл. След пауза от седем дни лечението се повтаря. Предупреждения. Забранява се приемането на препарата и консумацията на алкохол. Противопоказания: Тумори на черния дроб, тежък захарен диабет с изразена микроангиопатия, тромбози, хормон-зависими тумори, бременност. DIANE 35 (Schering-Plough) - 21 дражета. Всяко драже съдържа Cyproteroni acetas 2 mg и Ethinylestradiolum 0,035 mg. Фармакодинамика. Ципротеронът (андрогенен антагонист) потиска действието на андрогените, образуващи се в женския организъм. Diane отслабва засилената функция на мастните жлези. Косопадът, който обикновено придружава себореята, намалява. Намаляват също проявите на хирзутизъм у възрастни жени. Естрогенната съставка (етинилестардиол) потиска овулацията. Показания: Акне, себорея, косопад, хирзутизъм, предотвратяване на нежелана бременност. Приложение. Приема се от петия ден на последната менструация в продължение на три седмици (по 1 драже/24 h). След пауза от седем дни триседмичният курс се повтаря. Взаимодействия: При приемане на барбитурати, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, действието на Diane 35 може да се компроментира, поради ензимна индукция. Нежелани реакции: Рядко - главоболие, гастралгия, гадене, напрежение в гърдите, промяна в т. м. и либидото, депресия. Противопоказания: Бременност, тежки функционални смущения на черния дроб, синдром на DubinJohnson, синдром на Rotor, тромбоемболизъм в анамнезата, сърповидноклетъчна анемия, карцином на гърдата или ендометриума, нарушения на липидната обмяна, herpes gestationis, отосклероза. ESTRACOMB TTS (Novartis Pharma) - 8 пластира. Estracomb е комбинация от две трансдермална терапевтични системи (TTS) - Estraderm (съдържаща естрогена estradiol) и Estragest (съдържаща прогестина норетистерон). Предлага се в два вида пластири с площ съответно по 10 и 20 cm2:
пластирите с площ 10 cm2 съдържат 5 mg естрадиол и 15 mg норетистерон; • пластирите с площ 20 cm2 - 10 mg естрадиол и 30 mg норетистерон. Показания: Препаратът се предписва от ендокринолог по специални терапевтични схеми на жени с интактна матка и климактерични оплаквания (топли вълни, нарушения в съня, промени в настроението, остеопороза, урогенитална дистрофия). Взаимодействия. Лекарствата ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) могат да дискредитират лечебния ефект на Estracomb. Противопоказания: Карцином на млечната жлеза и ендометрия, ендометриоза, вагинални кръвотечения с неизяснен произход, анамнестични данни за прекаран тромбофлебит, активен тромбофлебит, бременност, лактация, тежко увреждане на черния дроб. •
FEMOSTON 2/10 (Solvay Duphar) - 14 оранжеви и 14 жълти таблетки. В 1 оранжева таблетка има 2 mg естрадиол, а в 1 жълта таблетка - 10 mg дидрогестрон (прогестин). Фармакодинамика. Естрадиолът осъществява пролиферативната фаза на ендометриалния цикъл, а прогестинът дидрогестрон — секреторната фаза. Показания: Субституираща терапия при жени с настъпваща или дефинитивна менопауза. Приложение. При пациентки с менструален цикъл, лечението започва от първия ден на настъпващата менструация. При пациентки в климактериум лечението може да започне без ограничения. Femoston се назначава по 1 таблетка на ден. Започва се с оранжевите таблетки и се продължава с жълтите. Взаимодействия. Фенитоинът, фенобарбиталът и други индуктори на метаболизиращите ензими намаляват ефектите на препарата. Нежелани лекарствени реакции: Повишена чувствителност на млечните жлези, главоболие, вагинални кръвотечения, отоци, обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата, бременност, лактация, естроген-зависими карциноми на половата система, чернодробни заболявания, остри тромбоемболични процеси, вагинални кръвотечения с неизяснена етиология. GRAVIBINON (Schering-Plough) - шприц-ампули по 1 и 2 ml. Препаратът съдържа 17а-хидроксипрогестерон капроат 250 mg и естрадмол-17ос-валериат 5 mg в 1 ml. Фармакодинамика. Gravibinon подобрява имплантационните условия за оплодената яйцеклетка. Той потиска контрактилитета на маточната мускулатура и стимулира развитието на хипопластичната матка. Показания: Бременност и склонност към хабитуален аборт. Приложение. За профилактика на хабитуален аборт, след повишаване на базалната температура (респ. към 18-ия ден ма менструационня цикъл) се инжектира мускулно 1 ml гравибинон. При данни за бременност (липса на менструация, перзистираща повишена базална температура или директни доказателства) веднага се инжектира 1 ml гравибинон. Прибли-
зително от 6-ата седмица на бременността дозата се увеличава, като седмично се прилагат 2 ml гравибиномюн в продължение на 2 до 3 месеца. При заплашващ аборт ежедневно се инжектира по 1 ml гравибинон мускулно или по 2 ml през ден до спиране на кръвоизлива. След това препаратът се прилага в доза 1 ml през 3-4 дни до спиране на оплакванията, след което се продължава с доза 2 ml през 5-7 дни в продължение на няколко седмици. Противопоказания: Тумори на матката, тежки нарушения на чернодробната функция, тромбоемболични заболявания, хормоночувствителни тумори, тумори на черния дроб. KLIMONORM (Jenapharm) - 9 жълти и 12 кафяви дражета. В 1 жълто драже има Estradiol valerate 2 mg, а в 1 кафяво драже се съдържа Estradiol valerate 2 mg и Levonorgestrel 0,15 mg. Klimonorm е естроген-прогестеронов препарат за хормоно-заместителна терапия при жени в постменопауза. Естрогените предпазват от настъпването на постменопаузална остеопороза. Естроген-прогестаген заместващата терапия намалява риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и ендометриален карцином. Показания: Хормонална субституираща терапия при рано настъпила менопауза; за лечение на климактерични симптоми в пери- и постменопаузата; предпазване от развитие на климактерична остеопороза. Приложение. Лечението започва с жълтите дражета в доза по 1 на ден в продължение на 9 дни. От 10-ия ден се приема по 1 кафяво драже дневно в продължение на 12 на дни. В перименопаузата лечението започва на 4-ия ден от менструацията, а в постменопаузата - по по всяко време. Преди започване на всеки нов 21 дневен цикъл има седемдневна пауза. Препаратът може да се приема в продължение на 10 и повече години. Нежелани реакции: Гадене, главоболие и болезненост в гърдите с преходен характер; временните промени в т. м.; понякога нередовни вагинални кръвотечения. Противопоказания: Тежки нарушения на чернодробната функция, тромбоемболични заболявания, хормоночувствителни тумори, тумори на черния дроб. . KLIOGEST (Novo Nordisk) - 28 таблетки. В 1 таблетка се съдържат по 2 mg естрадиол и J mg норетистерон ацетат. Фармакодинамика. Естрадиолът предизвиква и поддържа първичните и вторични полови белези. Норетистеронът има прогестагенно и антиестрогенно действие. Kliogest предотвратява на естроген-индуципана хиперплазия на маточната лигавица. Показания: Субституираща терапия при естрогенен дефицит, вкл. за предотвратяване загубата на на неорганично костно вещество при жени в климактериум. Приложение: По 1 таблетка на ден без прекъсване. Взаимодействия. Барбитуратите, фенитоинът и други ензимни индуктори могат да намалят действието на естрогените.
Предупреждения. В следните случаи терапията с Kliogest незабавно се прекратява: венозна тромбоза, жълтеница, мигренозно главоболие, внезапни зрителни смущения, повишаване на артериалното налягане. Нежелани реакции: Нередовни кръвотечения (обикновено през първите месеци на терапията); напрегнатост в гърдите, гадене, главоболие, отоци; рядко — холелитиаза, алопеция, мигрена, венозни тромбози. Противопоказания: Карцином на гърдата, естроген-зависима неоплазма, порфирия, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата. PRIMELLA • Primella-2,5 (Wyeth Lederle) - филм-таблетки. • Primella-5 (Wyeth Lederle) - филм-таблетки. В 1 таблетка Primella-2,5 се съдържат 0,625 mg конюгирани естрогени и 2,5 mg медроксипрогестерон ацетат. В 1 таблетка Primella-5 има 0,625 mg конюгирани естрогени и 5 mg медроксипрогестерон ацетат. Показания: Субституираща терапия при дефицит на естрогени при естествена или изкуствена менопауза у пациентки с интактна матка; остеопороза, атрофичен вагинит и уретрит, профилактика на умерена до тежка вазомоторна симптоматика. Приложение: По 1 таблетка на ден Primella-2,5 или Primella-5 в продължение на 28 дни, след това лечебният курс се повтаря без пауза. Препаратът се приема по време на хранене с малко течност. Нежелани реакции: Повръщане, абдоминални болки; промяна в менструалния цикъл или менорагия; алопеция, хирзутизъм, обриви; зрителни нарушения; напрежение в гърдите; главоболие, световъртеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на Primella, естроген-чувствителни неоплазми, тромбофлебит, тромбоемболия, вагинално кръвотечение с неизяснен произход, нарушена функция на черния дроб, холестаза, ендометриоза, сърповидно-клетъчна анемия, синдром на Dubin-Johnson или Rotor, тежка артериална хипертония, захарен диабет, отосклероза, остър панкреатит, депресия. SYNGINON (Jenapharm) - ампули 1 ml. В 1 ампула се съдържат 250 mg hydroxyprogesteron Caproate и 10 mg estradiol benzoate. При функционални маточни кръвотечения сингинонът се инжектира еднократно lml мускулно. При полименорея и за отсрочване на менструацията препаратът се инжектира мускулно в доза 1 ml на ден в продължение на 3 дни преди очакваната менструация. TRISEQUENS (Novo Nordisk) - 12 сини, 10 бели и 6 червени таблетки. В 1 синя таблетка има Estradiol 2 mg и Estriol 1 mg; в 1 бяла таблетка - Estradiol 2 mg, Estriol 1 mg и Norethisteron acetate 1 mg; в 1 червена таблетка Estradiol 1 mg и Estriol 0,5 mg. Фармакодинамика. Препаратът има естрогенно действие (свързано със съдържанието на естрадиол и естриол) и прогестагенно действие (дължащо се на норетистерона). Показания: За профилактика на остеопороза в постклимактериума при жени. Приложение. Ежедневно се приема по една таблетка. Започва се със сините таблетки, после белите и нак-
рая червените. След това четириседмичният курс се повтаря без паузи неколкократно в продължение на 6 до 12 месеца. Предупреждения. Препоръчва се редовното следене на кръвното налягане, гърдите и тазовите органи. Лечението се прекратява при поява на тромбофлебит, жълтеница, мигрена и 6 седмици след хирургическа интервенция. Нежелани реакции. През първите месеци - гадене, главоболие, кожни пигментация. Противопоказания: Бременност, заболявания на черния дроб, рак на гърдата и други злокачествени тумори, нередовни вагинални кръвотечения, мозъчносъдови и сърдечно-съдови заболявания. TRISEQUENS FORTE (Novo Nordisk) - 12 жълти, 10 бели и 6 червени филм-таблетки. В 1 жълта таблетка Trisequens forte се съдържаха Estradiol 4 mg и Estriol 2 mg; в 1 бяла таблетка има Estradiol 4 mg, Estriol 2 mg и Norethisteron acetate 1 mg; в 1 червена таблетка - Estradiol 1 mg и Estriol 0,5 mg. Фармакодинамика. Препаратът има естрогенно действие (свързано със съдържанието на естрадиол и естриол) и прогестагенно действие (дължащо се на норетистерона). Показания: Остра и силно проявена естрогенна недостатъчност. Приложение. Лечението започва с жълтите таблетки, после продължава с белите и накрая с червените. Нежеланите реакции: Главоболие, повдигане, петна по кожата, отзвучаващи през първите месеци. Противопоказания: Бременност, заболявания на черния дроб, рак на гърдата и други злокачествени тумори, нередовни вагинални кръвотечения, мозъчносъдови и сърдечно-съдови заболявания.
8.2. Утероактивни средства 8.2.1. Утерокинетични средства 8.2.1.1. Простагландини CARBOPROST TROMETHAMINE • Prostin (Pharmacia & Upjohn) - ампули по 0,75 mg/ 0,75 ml и 0,5 mg/0,5 ml. • Prostin/15M (Pharmacia & Upjohn) - ампули 0,25 mg/1 ml. Фармакодинамика. Carboprost съдържа PGF2a. При мускулно инжектиране проявява утерокинетичен ефект върху бременна матка, независимо от срока на бременността. В постпарталния период действа утерохемостатично и осигурява кръвоспиране в мястото на залавяне на плацентата. Carboprost контрахира също гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт (и води до преходно повръщане и/или диария) и периферните кръвоносни съдове (в по-високи дози увеличава артериалното налягане). Освен това повишава т.т. и има транзиторен бронхоспастичен ефект. Показания: а) Прекратяване на бременност в периода между 13-ата и 20-ата гестационна седмица; б) преждевременно разкъсване на околоплодните мембрани при използване на инвазивни вътрематочни методи, а също при недостатъчна или отсъстваща ро-
дилна дейност; в) руптура на мембраните при наличие на предлежащ плод и липса на адекватна родилна активност; г) силно постпартално кръвотечение поради маточна атония, резистентна на стандартните лечебни методи (венозна окситоцинова инфузия, масаж на матката). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Годен за употреба е карбопрост без утайка и промяна на цвета на разтвора. За предизвикване на аборт или раждане началната доза е 0,25 mg карбопрост (= 1 ml Prostin/15M) дълбоко мускулно. Използва се еднокубикова спринцовка. При необходимост същата доза може да се повтори няколко пъти през интервали от 1,5-3,5 h. Ако въпреки това маточните контракции ca неадекватни, Prostin/15M може да бъде приложен в доза 0,5 mg. Максималната доза на приложения по време на цялото лечение Carboprost tromethamine е 12 mg, а максималната продължителност на лечение по показания а), б) и в) е 48 h. За овладяване на тежко рефрактерно на други методи на лечение следродово кръвотечение началната доза Prostin/15M е 0,25 mg i.m. Тази доза води до терапевтичен ефект в 73% от случаите. При необходимост препаратът може да се приложи още няколко пъти през интервали от 15 до 90 min в общо количество, непревишаващо 2 mg. Нежелани реакции: Транзиторни (предотвратими чрез премедикация с антиеметични и антидиарични средства) - повдигане, повръщане, диария; повишаване на т.т.; послеродови инфекции и треска (свързана с задържани части от плацентата); ендометрит; кашлица; пристъп от бронхиална астма; диспнея; главоболие; хълцане; миалгия, епигастралгия, болки в областта на матката, гърба, гръдния кош, очите; разстройство на съня; шум в ушите; световъртеж; диплопия; ксеростомия; промяна във вкуса; артериална хипертония; тахикардия; сърцебиене; раздразнителност; хематемеза; кървене от носа; рядко - свръхчувствителност, ruptura uteri, перфорация на задната част на collum uteri, асистолия. Абсолютни противопоказания: Повишена чувствителност към карбопрост, остри възпалителни тазови заболявания, изострен язвен колит; тежки сърдечни, белодробни, бъбречни и чернодробни заболявания; извънболнично приложение на препарата. Относителни противопоказния (изискващи повишено внимание в случай на използване на препарата): Сърповидно-клетъчна анемия, жълтеница, захарен диабет, еклампсия, предшестващи операции на матката (цезарово сечение, енуклеация на миома); артериално налягане > 160/100 mm Hg; глаукома, епилепсия, ко-медикация с други Утерокинетични препарати. DINOPROST • Enzaprost F2 (Chinoin) - ампули 1 mg/1 ml и 5 mg/5 ml. Фармакодинамика. Съдържа PGF2a, който активира специфични рецептори в матката. Предизвиква ритмични съкращения на corpus uteri и разширява cervix uteri. Показания: За предизвикване на раждане и прекъсване на бременност. С препарата се предизвиква раждане при интраутеринна смърт на плода в края на бременността, при ранно изтичане на околоплодните во-
ди и др. При смърт на ембриона в началото или средата на бременността, а също при диагностицирани нарушения в неговото развитие PGF2a може да се приложи за прекъсване на бременността. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. За предизвикване на раждане препаратът се въвежда венозно капково. За тази цел 10— 20 mg динопрост се разреждат с 500 ml 5% глюкоза или физиологичен разтвор. Скоростта на въвеждане е отначало 8-10 k/min, а след това 8-30 k/min. Началната доза динопрост не трябва да превишава от 1 до 9 mg/ min. Тази доза обикновено е достатъчна за предизвикване на маточни контракции след 10-15 min. За да се избегнат страничните ефекти и болката, на бременната се прави премедикация с различни комбинации (100 mg Петидин + 50 mg прометазин + 0,5 mg атропин, респ. 100 mg Петидин + 0,5 mg атропин + 10 mg диазепам) венозно непосредствено преди инфузията на препарата. При показания за предизвикване на изкуствен аборт и прекъсване на патологична бременност между 21- и 49-ия ден в cervix uteri се въвежда катетър, който трябва да достигне до fundus uteri. През катетъра се въвеждат в продължение на 10 min 3-5 mg динопрост, разредени в стерилен физиологичен разтвор. Маточните контракции започват 3-4 min след прилагане на препарата, а след 4-14 min започва умерено кървене, което след четвъртия час се засилва. Изкуствено предизвиканият аборт се осъществява през първите 24 h. Обикновено кървенето продължава 3 до 10 дни след аборта и наподобява хиперменорея. За прекъсване на бременността през второто тримесечие се прилагат от 15 до 60 mg (средно 20 mg) PGF2a c помощта на катетър, достигащ до fundus uteri. Абортът настъпва след около 74 (24-192) h. В този случай абортът е непълен и трябва да се довърши инструментално. Нежелани реакции: Повдигане и повръщане (които обикновено започват 1-2 min след неговото въвеждане и продължават 2-3 min), умерено главоболие (което след няколко минути отзвучава), коликообразни болки в долната част на корема (свързани с маточните контракции; тези болки се наблюдават по-рядко при съответна премедикация), рядко краткотрайна тахикардия, умерено повишение на артериалното налягане, изпотяване, диария. Абсолютни противопоказания: Бронхиална астма, активна форма на язвен колит, сърповидноклетъчна анемия, състояния след операция на матката (цезарево сечение, енуклеация на миома и др.), глаукома, епилепсия, артериално налягане 160/100 mg Hg (21,5/ 13,3 кРа) или по-високо. Относителни противопоказания: Сърдечна декомпенсация, хроничен бронхит, язвен колит в ремисия, нарушена чернодробна функция, нарушения в кръвосъсирването, аномалии в развитието на матката, myoma uteri, извънболнично приложение на препарата, ко-медикация с други Утерокинетични препарати. DINOPROSTONE • Pepidil (Pharmacia & Upjohn) - вагинален гел 3 g, съдържащ 0,5 mg субстанция в шприц-ампула с обем 2,5 ml и катетър. • Propess (Zeneca) - песарий 10 mg.
• Prostin E-2 (Pharmacia & Upjohn) - перфузионен разтвор в ампули от 1 ml, съдържащи по 1 и 10 mg субстанция; вагинални таблетки 3 mg и орални таблетки 0,5 mg. Фармакодинамика. Динопростонът съдържа PGE2. При ендоцервикално приложение той предизвиква преиндукционно омекване (узряване на маточната шийка) при пациентки с ригидност на цервикса и забавено разкритие. Приложен системно, проявява мощен утерокинетичен ефект, като в същото време разширява cervix uteri. Той притежава и екстраутеринни ефекти — стимулира секрецията на стомашен и дуоденален мукус, потиска стомашната секреция. Вагиналният гел се въвежда ендоцервикално за омекване, изглаждане и разкритие на маточната шийка при пациентки с ригидна шийка в първия етап на раждането преди другите конвенционални методи за индукция. Преди употреба той се затопля до стайна температура. Пациентката трябва да е в литотомна позиция и с поставен спекулум за откриване на цервикалния вход, като дълбочината на цервикалния канал се уточнява палпаторно. С помощта на приложения към опаковката катетър цялото съдържание на шприцампулата, съдържащо 0,5 mg динопростон, се изтласква бавно в цервикалния канал непосредствено под вътрешния цервикален отвор. В края на тази процедура едновременно с изтласкването на гела катетърът се изтегля бавно. Ако след неговото изваждане гелът започне да изтича през външния цервикален отвор, катетърът трябва да се въведе отново в цервикалния канал и манипулацията се повтаря до въвеждането на цялото количество гел. След приложение на гела пациентката лежи по гръб 10-15 min, за да се намали неговото изтичане. Гелът не трябва да се прилага над вътрешния цервикален отвор, защото екстраамниотичното му попадане може да предизвика маточна хиперстимулация. Перфузионният разтвор с концентрация 1 mg/ml е показан за индукция на раждане при липса на противопоказания от страна на майката и плода, интраутеринна смърт на плода, ретенция на плода, гроздовидна бременност. Преди венозна перфузия той се разрежда съответно до концентрация 1,5 µg/ml. За тази цел съдържанието на ампулата от 0,75 ml c концентрация 1 mg/ml се разрежда със стерилен физиологичен разтвор или 5% разтвор на глюкоза до обем 500 ml. През първите 30 min разтворът се въвежда със скорост 0,25 µg/min. В случай че се получат задоволителни маточни контракции, скоростта на инфузия се запазва същата. При незадоволителни контракции скоростта се увеличава до 0,5 µg/min и много рядко - до 2 µg/min. При хиперконтрактилитет или при данни за страдание на плода перфузията се преустановява до нормализирането на състоянието на родилката и плода. При интраутеринна смърт на плода началната доза е 0,5 µg/min, като тя може да се повишава през интервали не по-къси от 1 h. Ако няма НЛР, дозата може да се увеличи до 4 µg/min. Динопростонът се прилага максимум 48 h при контролиране на маточните контракции и състоянието на плода чрез кардиотокография. Перфузионният разтвор с концентрация 10 mg/ml е показан за експулсиране съдържанието на матката в случай на задържане на плода или при неоперативно
отстраняване на гроздовидна бременност. За венозна перфузия той се разрежда съответно до концентрация 5 Hg/ml. За целта ампулата от 0,5 ml, съдържаща 10 mg динопростон, се разрежда със стерилен физиологичен разтвор или 5% разтвор на глюкоза до обем 1000 ml. През първите 30 min скоростта на инфузията е 2,5 µg/min. Ако се получат задоволителни маточни контракции, скоростта на инфузия остава същата. При незадоволителни маточни контракции скоростта се увеличава до 5 µg/min. Ако в първите 4 h няма задоволителни маточни контракции и при липса на нежелани ефекти, скоростта на перфузия може да се увеличи до 10 µg/min. Тази скорост се поддържа до експулсиране на маточното съдържимо или по преценка може да се прекъсне. При възникване на тежки нежелани ефекти скоростта на инфузия трябва да се намали наполовина или да се прекрати. Вагиналните таблетки от 3 mg се прилагат за индукция на раждане при пациентки с достатъчно узряла шийка на матката. Преди въвеждане те се потапят във вода или физиологичен разтвор. Отначало се въвежда една таблетка (3 mg) високо в задния свод на влагалището. При отсъствие на родилна активност след 6 до 8 h се поставя втора таблетка. МДД е 6 mg динопростон (= 2 вагинални таблетки). Същата процедура може да се повтори на другия ден. Ако след 48 h раждането все още не е започнало, трябва да се приложи алтернативен индукционен метод. По време на раждане е необходимо постоянно да се мониторират сърдечната честота на плода и маточната активност чрез кардиотокография. Оралните таблетките Prostin E2 от 0,5 mg се прилагат за стимулиране на раждането при липса на противопоказания от страна на майката и плода (главно при ригидна маточна шийка). Те се приемат с малко вода. Началната доза е 0,5 mg (= 1 таблетка). Терапията продължава със същата доза, прилагана през 1 h. При необходимост дозата може да се увеличи до 1,5 mg/h. След достигане на желания ефект се преминава на пониска ПД, прилагана през 1 h. Препаратът не трябва да се приема повече от два дни. НЛР от страна на плода: Промяна в сърдечния ритъм, дистрес и асфиксия на плода. НЛР от страна на майката: Повишаване на маточния тонус, тетанични маточни съкращения, повдигане, повръщане, диария, главоболие, топли вълни към главата, световъртеж, еритем и дразнене в областта на инжектиране на препарата, треска, повишение на т. т., левкоцитоза. Противопоказания: Повишена чувствителност към динопростон, ко-медикация с други Утерокинетични препарати, извънболнично приложение на препарата. При използване за индукция на раждането при доносена бременност препаратът е противопоказан при данни за цезарово сечение и/или големи маточни операции в миналото, висока степен на несъответствие между размерите на таза и главичката на плода, тежки и/или травматични раждания в миналото, шест или повече доносени бременности в анамнезата, предшестващ дистрес на плода, аномалии в положението на плода, пелвиоперитонит в анамнезата. Противопоказанията на вагиналния гел, свързани с индукция на раждането, включват: напречно предлежание на плода, инфекции на долния отдел на по-
ловия тракт, кървене по време на бременността с неизяснен произход, спукан плоден мехур. Противопоказанията за използване на динопростон за предизвикване на медикаментозен аборт ca: инфекции на тазовите органи (ако не е била проведена адекватна предшестваща терапия), цервицит и вагинални инфекции.
8.2.1.2. Хормони OXYTOCIN • Oxytocin (Ferring Leciva) - ампули по 2 Ш/2 ml и 5 UI/1 ml. • Oxytocin (Gedeon Richter и Sopharma) - ампули 5 UI/1 ml. Фармакокинетика. Окситоцинът е неврохипофизен хормон с полипептидна структура и затова след орално приложение се разгражда бързо от химотрипсина, поради което се прилага само венозно или мускулно. Бързо се инактивира в черния дроб, бъбреците и млечните жлези, а също и от циркулиращата в плазмата плацентарна окситоциназа. Има t1/2 от 3 до 5 min. Фармакодинамика. Окситоцинът повишава пропускливостта на клетъчните мембрани за К+. По този механизъм той улеснява тяхната деполяризация и увеличава възбудимостта на миометриума. По време на бременност чувствителността на матката към окситоцин се засилва. Утерокинетичният ефект на препарата прогресивно се увеличава с напредване на бременността, като е най-силен по време на раждане. Все още висока чувствителност на матката към окситоцин се установява и в първите дни непосредствено след раждане. Окситоцинът проявява релаксиращ ефект върху мускулатурата на collum uteri и улеснява разкритието. Под негово влияние амплитудата и честотата на маточните контракции нараства, а от високи дози маточният тонус се повишава. Окситоцинът и неговият аналог Demoxytocin* (Sandopart) имат лактагонна активност, свързана със засилване освобождаването на пролактин от аденохипофизата и възбуждане на миоепителните клетки на млечните жлези. Показания: За индуциране на раждането при преносване на бременността или преждевременно спукване на околоплодния мехур с първична родилна слабост; за преждевременно индуциране на раждането при някои заболявания на майката и плода (напр. захарен диабет, прееклампсия, хипертония, Rh- изоимунизационна болест и др.); за стимулиране на първична и вторична родилна слабост; abortus progrediens (след 20-ата гестационна седмица); задръжка на плацентата; за овладяване на тежки хеморагии, дължащи се на маточна атония и субато-ния след раждане или sectio caesarea; при кръвотечения, последвали вътрематочни интервенции (обикновено в тези случаи по-ефективен е метилергобревинът); забавена инволуция на матката след раждане; за стимулиране на лактацията и профилактика на мастит. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. За индукция и стимулиране на раждането се провежда венозната капкова инфузия на окситоцин. Това позволява да се дирижира родилната дейност и е съществено предимство пред всички други лекарства и методи, използвани За същата цел.
За венозни капкова инфузия се използва 5% разтвор па глюкоза, глюкозиран серум или 5% разтвор на декстроза. Концентрацията на окситоцина трябва ла е 1 UI/100) ml разтворител. За целта 5 UI окситоцин се разрежда с 500 ml инфузионен разтвор. Инфузията започва със скорост 8 к/ min. Според конкретния случай скоростта на инфузията се регулира през интервали от 30 до 60 min (като максималната скорост е 40 к/ min) до възникване и/или оптимално регулиране, а след това и поддържане на родилна маточна активност в контракции/Ю min). Ако след инфузията на 500 m1 ( = 5 UI окситоцин) не се развият регулярни и ритмични маточни контракции, стимулирането на раждането се прекъсва и се повтаря на следващия ден и л и през ден. В случаи, че започне регулярна родилна дейност с динамика в разкритието на маточната шийка, трябва родилната активност да продължи да се поддържа или стимулира с втора венозни инфузионна система (5 UI окситоцин/500 m1 до края на раждането. Сумарната доза окситоцин зависи от индивидуалните различия в чувствителността на матката и се колебае много при еднакъв срок на бременност. Максималната ДД окситоцин може да препиши в случай на жив плод само по строга преценка на акушерг и н е к о л о га .
По
ва тел ни безрезултатни
принцип
след
пров едени
д ве
по сл едо -
окситоцинови иидукции
Противопоказания: Напречно положение на плода, тесен таз, опасност от ruptura uteri, повече от четвърто поредно раждане, преждевременно отлепване на плацентата с данни за маточна апоплексия, placenta praevia, vasa praevia, повишена чувствителност към окситоцин. ЕСТ Р ОГ Е Н И (в ж . гл . 8 . 1 . 2 )
8.2.2. Утеротонични средства ERGOTAMINE • Ergotamin (Sopharma) -дражета 1 mg; разтвор 1% 10 ml; филм-таблетки 1 mg. Парциален агонист на алфа-адренергичните и 55НT-ергичните рецептори. Действа вазоконстриктивно върху резистивните съдове (екстракраниални, коронарни, маточни). Увеличава трайно тонуса на миометриу-ма. а в по високи дози предизвиква тетанична контракция. Кръвоносните съдове, преминаващи през матката, се притискат от контрахираната мускулатура и настъпва хемостаза. Показан е при маточни кръвотечения в ранния пуерпериум, subinvolutio uteri след раждане и аборт, менорагии, мигренозни пристъпи. Има PRF X (вж. гл. 4.8.1.2).
трябва да се прецени н а ч а л о т о н а р о д о р а з р е ш е н и е .
При пациентки с кардиоваскуларни заболявания обемът на инфузионно приложения разтвор трябва да бъде по малък, а концентрацията на окситоцина - по-висока. При атонични и хипотонични маточни кръвотечения от 5 до 10 UI окситоцин, разредени с 500 ml разтворител, се инфузират венозно и/или 5 UI окситоцин се инжектира мускулно. В т о з и случай окситоци-на може да се приложи едновременно метилергобре-в и н (мускулно или интрацервикално). Окситоцинът рядко се прилага интрацервикално. При цезарово сечение непосредствено след екстракцията на плода се въвеждат бавно венозно 5 UI окситоцин в комбинация с метилергобревин. При subinvolutio uteri в пуерпериума се инжектират мускулно от 5 до 10 UI окситоцин в комбинация със спазмолитици по схема за т.нар. „химически масаж" На матката. При г а л а к т о с т а з а и за профилактика на мас-мастит ( намаляване на лактостазата) окситоциньт се прилага мускулно в ДД 5 U I.
Предупреждения. Окситоцинът се прилага в специализирани медицински заведения под строг лекар-ски контрол, Не се препоръчва едновременното приложение на окситоцин и инхалационни анестетици. При венозна инфузия окситоцинът не трябва да се смессмесва с кръв и плазма.
Взаимодействия. Естрогените и някои простагландини (E1, E2 и E2a ) засилват утерокинетичния ефект на окситоцина, а гестагените го намаляват. Н ЕЖЕЛАНИ реакции. При предозиране на окситоцин може ла се наблюдават, фетална брадикардия и асфиксия; хипертония и дискоординирана родилна дейност, ruptura uteri, преждевременно отлепване на плацентата, амниотична емболия, водна интоксикация с главоболие и повдигане.
METHYLERGOMETRINE • Ergotyl (LEK) - ампули 0,2 mg/1 ml. • Methergin (Novartis Pharma) — ампули 0,2 mg/1 ml. • Methylergobrevin (AWD) - ампули 0,2 mg/1 ml; дра жета 0,125 mg; разтвор 2,5 mg/10 ml и 5 mg/20 ml. • Methylergometrin (НИХФИ) - филм-таблетки 0,125 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Представ лява полусинтетично производно на ергометрина, в сравнение с който е по-малко токсичен. Отличава се с добра чревна резорбция. Утерокинетичният ефект на метилергометрина се проявява 10 min след неговото орално приложение, 7 min след мускулно инжектира не и около 40 s след венозно въвеждане. Бременната матка е по-чувствителна към препарата, който в те рапевтични (респ. ниски) дози увеличава силата и/или честотата на нейните контракции. Показания: Маточни кръвотечения след нормално раждане, sectio caesarea, аборт, както и след други гинекологични операции; менорагии, метрорагии; atonia uteri, subninvolutio uteri. Препаратът се използва също за намаляване на кръвозагубата в плацентарния период, както и за стимулиране на инволуцията на матката след аборт. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При subninvolutio uteri, задръжка на лохии и дисфункционални маточни кръвотечения метилергометринът се предписва орално в доза 10—20 к (1 ml = 20 к = 0,25 mg), респ. 1-2 дражета или филм-таблетки 2-3 пъти на ден. Мускулно или бавно венозно венозно се инжектира в дози не по-големи от 0,2 mg. За предотвратяване на кръвозагубата по време на плацентарния период се прави метергинова профилактика, при която препаратът се въвежда много бавно венозно в доза от 0,1 до 0,2 mg. При цезарево сечение след екстракцията на плода метилергометринът се прилага самостоятелно или в комбинация с окситоцин (5 до 10 UI i.v.).
При предозиране на метилергометрин се наблюдават повдигане, повръщане, абдоминални болки, световъртеж, главоболие, повишаване на артериалното налягане, задух, сърцебиене, болки зад гръдната кост. Противопоказания: Бременност и I и II период на раждането (поради риск от асфиксия на плода), миоматоза на матката, ювенилни маточни кръвотечения (паради незрелост на миометриума), артериална хипертония, епилепсия, еклампсия, ИБС, тежки увреждания на бъбреците и черния дроб.
8.2.3. Токолитични средства 8.2.3.1. Селективни µ-адреномиметици FENOTEROL • Partusisten (Boehringer Ingelheim) — ампули 0,5 mg/ 10 ml. • Partusisten (Sopharma) - таблетки 5 mg. Фармакодинамика: Селективен агонист на b2-адренорецепторите с токолитичен и бронходилатиращ ефект (вж. гл. 6.1.1.1). Показания: Бронхиална астма; за потискане на преждевременно раждане в интервала между 20-ата и 37-ата седмица на бременността, респ. докато белият дроб на плода достигне функционална зрялост; за предизвикване на маточна релаксация в случаите на екстернална версия на плода от задно до главично предлежание. Приложение. За предизвикване на токолиза фенотеролът отначало се Инфузира венозно капково в доза от 0,5 до 3 µg/rmn. Инфузионният разтвор се получа ех tempore като 1 mg субстанция се разрежда до 25 ml с 5% глюкоза или левулоза. Полученият разтвор се перфузира с инфузионна помпа. В 10 к ( = 0,5 ml) от инфузионния разтвор има 20 µg фенотерол. За разреждане на фенотерола не трябва да се използва физиологичен разтвор поради съдържанието на натрий. Ако не се използва инфузионна помпа, препаратът се въвежда венозно капково, но в този случай 0,5 mg фенотерол (= 1 ампула) се разреждат с 250 ml 5 % глюкоза или левулоза. В така приготвения разтвор 20 к (= 1 ml) съдържат 2 µg субстанция. Поносимостта към фенотерол е по-голяма, ако в началото на лечението той се влива в по-ниски дози, които постепенно нарастват до достигане на оптималната доза. При постигане на задоволителен ефект инфузията се прекратява и се преминава към орална терапия - 5 mg през 3 до 6 h. Първата таблетка трябва да се приеме 15-30 min преди края на венозната инфузия. Предупреждение. Преди предписване на препарата на бременната трябва да се направи ЕКГ и да се изследва серумното съдържание на натрий. По време на лечението е необходимо да се Мониторира пулсовата честота и артериалното налягане на майката, както и сърдечната честота на плода. При увеличаване на сърдечната честота на майката с над 30 удара/min или при значително понижаване на артериалното налягане, дозата трябва незабавно да се намали. При развитие на диспнея и ретростернални болки лечението с препарата се спира. При орално лечение с фенотерол над два месеца с повече от 30 mg дневно,
или повече от една инфузия седмично може да се забави развитието на белия дроб на плода. Това изисква да се Мониторира развитието на белия дроб на плода. Мониториране е нужно при ко-медикация на фенотерол с ГКС (поради риск от развитие на белодробен оток у майката) и отоци. Нежелани реакции: Фин тремор на пръстите, безпокойство, палпитации, тахикардия от страна на майката, понижаване на диастоличното артериално налягане, главоболие, гадене, повръщане, преходно намаляване на диурезата и отоци; хипергликемия, тахикардия, ангинозни болки, камерна екстрасистолия, увеличение на плазмените нива на трансаминазите, потискане на чревната перисталтика, ацидоза у плода. Противопоказания: Тиреотоксикоза, тежко чернодробно или бъбречно заболяване, амниотична инфекция, некомпенсиран захарен диабет, руптура или предлежание на плацентата, хипокалиемия, ехографски данни за тежки малформации на фетуса; тахиаритмии, миокардит, дефект на митралната клапа, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, синдром на WPW, компресия на долната празна вена, пресен миокарден инфаркт; ко-медикация с верапамил, адреномиметици, Неселективни бета-блокери, инхибитори на простагландиновата синтеза или с лекарства, съдържащи калций, витамин D или дихидротахистерол, повишена чувствителност към препарата. HEXOPRENALINE • Gynipral (Nycomed Pharma) — ампули 10 µg/2 ml и 25 µg/5 ml и таблетки 0,5 mg. • Ipradol (Nycomed Pharma) - ампули 10 µg/2 ml и таблетки 0,5 mg. Фармакодинамика. Стимулира: b2-адренорецепторите и проявява бронходилатиращ, токолитичен, съдоразширяващ и хипергликемичен ефект (вж. гл. 6.1.1.1).. Показания: ХОББ; за предизвикване на токолиза. Приложение. За поддържане на продължителен токолитичен ефект препаратът се Инфузира венозно с Перфузионна помпа с капацитет 50 ml. По време на утерорелаксиращата терапия общият обем приети течности (парентерално и орално) не трябва да превишава 1500 ml/24 h. Контролират се пулсът и артериалното налягане на майката, а при болни от захарен диабет — и кръвната захар, като при необходимост дозите на инсулина се повишават. Следи се също сърдечната честота на фетуса. Токолитичната терапия започва с венозно инжектиране в продължение на 5—10 min на 10 µg хексопреналин, предварително разреден с 10-20 ml физиологичен разтвор. За поддържане на ефекта се продължава с венозна инфузия, като 150 µg субстанция се разреждат в 50 ml физиологичен разтвор. За получаване на остра или масирана токолиза препаратът се Инфузира със скорост 0,3 µg/min (=6 ml/h). Ако липсва Перфузионна помпа, препаратът се въвежда венозно капково, като 0,1 mg субстанция се разреждат с 500 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Полученият разтвор се въвежда със скорост 30 к/ min (= 0,3 µg/min). МДД хексопреналин, приложена чрез венозна инфузия за получаване на масирана токолиза, е 0,43 mg. За получаване на продължителна токолиза след началното бавно венозно въвежда-
не на 10 µg хексопреналин се продължава с венозна инфузия със скорост 0,075 µg/min и продължителност от 6 до 12 h. След потискане на маточните контракции инфузията продължава с постепенно намаляващи дози до настъпване на пълна липса на контракции в продължение на 48 h. МДД хексопреналин, прилагана чрез венозна инфузия за получаване на продължителна токолиза, е 0,11 mg. Оралната терапия с препарата започва 2—3 h преди прекъсване на венозната инфузия. Началната орална доза хексопреналин е 0,5 mg/3 h, a ПД е 0,5 mg през 4-6 h. МДД хексопреналин орално е 4 mg. Оралната терапия продължава до 14 дни. Взаимодействия. Бета-блокерите намаляват или напълно отстраняват токолитичния ефект на хексопреналина, а метилксантините (кофеин, аминофилин) го усилват. Хексопреналинът отслабва дозозависимо хипергликемичния ефект на ГКС. Нежелани реакции: Главоболие, тремор, изпотяване, световъртеж; повръщане; палпитации, тахикардия, понижаване на Диастолното артериалното налягане, камерни екстрасистолни, ангинозни болки; хипергликемия (предимно при бременни със захарен диабет); намаляване на диурезата в началото на лечението и отоци; понижаване на серумната концентрация на калций в първите дни от лечението, преходно повишение на серумните трансаминази; потискане на чревната перисталтика (с развитие на атония в единични случаи). При предозиране на хексопреналин като антидот може да се използва неселективен бета-блокер. Противопоказания: Глаукома, тахиаритмии, миокардит, дефекти на митралната клапа, идиопатична хипертрофична аортна стеноза, тиреотоксикоза, тежки чернодробни и бъбречни увреждания, ablatio placentae, вътрематочна инфекция; свръхчувствителност към хексопреналин или някое от помощните вещества на препарата (натриев дисулфит и EDTA при ампулите или магнезиев стеарат, глицерин и лактулоза при таблетките). SALBUTAMOL (Albuterol) • Salbupart (Polfa) — ампули 5 mg/5 ml; таблетки по 2 и 4 mg. • Salbutamol (Sopharma) - сироп 0,04% 125 ml във флакони; таблетки по 2 и 4 mg. • Salbutamol (Polfa) - таблетки 2 mg. • Salbutamol "Pharmachim" (Sopharma) - таблетки по 2 и 4 mg. • Ventolin (GlaxoSmithKline) - таблетки по 2 и 4 mg. Фармакодинамика. Салбутамолът е бронхо- и утероселктивен агонист на b2 -адренорецепторите (вж. гл. 6.1.1.1).. Показания: Бронхиална астма; риск от преждевременно раждане с поява на маточни контракции преди 37-38 гестационна седмица, цервикална недостатъчност, дискоординирани маточни контракции в периода на разкритие и изгонване на плода; фетална брадикардия, свързана с маточните контракции; профилактично при серклаж, миомектомия и други хирургични маточни операции по време на бременност. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За получаване на токолиза салбутамолът предварително се разрежда с 500 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Разреденият разтвор
се въвежда венозно капково от 5 до 10 mg със скорост 20 k/min (10-20 µg/min) съобразно съкратителната активност на матката и поносимостта на бременната, чийто пулс не трябва да превишава 120 удара/min. След постигане на токолитичен ефект инфузията продължава още 3—24 h (но общо не повече от 48 h), a след изчезване на Контракциите терапията може да продължи с орално приемане на салбутамол в ДД 816 mg, разпределена на 4 приема. Първата таблетка се назначава 30 min преди края на инфузията. Токолизата със салбутамол продължава не повече от 10-14 дни. Нежелани реакции: Тремор, главоболие, нарушение на съня, тахикардия; при предозиране - ангинозна болка, хипертензия, хипокалиемия, тахикардия. Противопоказания: Ко-медикация с МАО-инхибитори и бета-блокери, повишена чувствителност към препарата (вж. още Fenoterol). TERBUTALINE • Bricanyl (Egis) - ампули 0,5 mg/1 ml и таблетки 2,5 mg. Фармакодинамика: Има b2-адреномиметично действие. Предизвика бронходилатация и токолиза (вж. гл. 6.1.1.1). Показания: Пристъпи на бронхиална астма; заплашващо преждевременно раждане или признаци на заплашващ аборт (от 16 гестационна седмица); недостатъчност на collum uteri; за прекратяване на преждевременните контракции при серклаж. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Токолизата с тербуталин започва с капковата му венозна инфузия, чиято максимална продължителност е 8 h. Инфузионният разтвор се приготвя, като 5 mg субстанция се разредят с 1000 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Полученият инфузионен разтвор съдържа 5 µg/ml тербуталин и има трайност 12 h. Той се Инфузира със скорост 10 µg/min, като дозата може да се увеличава с 5 µg/10 min (максимално 25 µg/min). Последната доза се поддържа в продължение на 1 h, след което се намалява с 5 µg/30 min до достигане на най-ниската ефективна ПД. По време на венозната инфузия се контролират сърдечната честота и артериалното налягане на бременната. С цел профилактика на нови контракции като последващо лечение се прилагат по 250 µg тербуталин подкожно 4 пъти дневно в продължение на 3 дни и освен това се приема по 2,5 mg/8 h до изчезване на симптомите. Лечението продължава максимум до 37-ата гестационна седмица. Тербуталинът може да се комбинира с други токолитици (антагонисти на простагландините, гестагени). Нежелани реакции: Тахикардия, аритмия, палпитации, главоболие, световъртеж, напрегнатост, тонични мускулни гърчове, повръщане, нарушения във вкуса, диария, алергични реакции, хипокалиемия, хипергликемия, лактатна ацидоза. Противопоказания: Хипертиреоза, глаукома, коронарна склероза, сърдечни аритмии, тежки сърдечносъдови заболявания, масивно кръвотечение по време на бременността, преждевременно отлепване на плацентата, вътрематочна инфекция, хроничен пиелит; комедикация с Карденолиди (поради нарастване на аритмогенния риск), МАО-инхибитори, трициклични анти-
депресанти, ГКС (особено при глаукома), адреномиметици, антидиабетични средства, халогенсъдържащи инхалационни анестетици, разтвор на Рингер (поради in vitro несъвместимост); повишена чувствителност към препарата. 8.2.3.2. Други токолитици •
Drotaverine, Glyceryl Trinitrate (под форма TTS), Nifedipine
8.3. Средства за лечение на еректилна дисфункция Еректилната функция на половия член се осъществява при участието на тазовите нерви, които използват азотния оксид като медиатор. Под влияние на сексуални стимули от ендотела на corpora cavernosa се освобождава азотен оксид. Той активира гуанилатциклазата, която превръща гуанозинтрифосфата в цикличен гуанозинмонофосфат (cGMP). Последният предизивква гладкомускулна релаксация на corpora cavernosa и тяхното кръвонапълване, респ. ерекция на пениса. Когато сексуалната стимулация завърши, специфичната за кавернозните тела фосфодиестераза тип 5 (PDE5) разгражда (инактивира) cGMP. Основна причина за импотентност у мъжете е еректилната дисфункция. Тя се изразява в невъзможност за достигане или поддържане на необходимата за осъществяване на половия акт ерекция на пениса и обхваща около 25% от мъжете. Нейният произход може да бъде съдов (вазогенен), диабетогенен, неврогенен, психогенен, ендокринен, фармакогенен (предизвикан от тиазидни диуретици, бета-блокери, АСЕ инхибитори, невролептици, антидепресанти, анксиолитици) и др. Сравнително малък брой случаи на намалено либидо и импотентност при двата пола се дължат на хиперпролактинемия, която се повлиява благоприятно с бромокриптин, приложен орално в ДД 5-10 mg. При импотентност у мъже, свързана с намалена плазмена концентрация на тестостерон, ca показани андрогени. Еректилните дисфункции, както и другите по-редки причини за импотентност ca деликатен и сериозен социално-психологически проблем. Те водят до намалено самочувствие, отсъствие на самоувереност, страх и повишена тревога от евентуален провал. Това често влошава отношенията със сексуалния партньор. Негативно се променя качеството на живот на пациента, който нерядко се самоизолира и ограничава силно социалните си контакти. Еректилната дисфункция може да бъде повлияна ефективно главно чрез: • блокиране на фосфодиестераза тип 5; • директно съдоразширяващо действие върху corpora cavernosa с аналози на простагландин Е,. • Блокирането на алфа-адренорецепторите има в по вечето случаи съмнителен афродизиачен ефект. Поради значителните НЛР на афродизиачните средства предписването им се извършва от сексо лози и андролози. Изключително важен е сърдеч носъдовият статус на пациентите.
CAVERJECT (Pharmacia & Upjohn) - лиофилизиран прах във флакони по 10 и 20 µg, щприц-ампули с по 1 ml разтворител (дестилирана апирогенна вода за инжекции) и антисептични марли. Иглата за инжектиране е № 27-30 с дължина 1,27 cm. Фармакокинетика/фармакодинамика. След директно интракавернозно инжектиране Caverject се превръща в PGEr който разширява кавернозните артерии и предизвиква ерекция. Показания: Еректилна дисфункция. Приложение: Пациентът трябва да бъде обучен от сексолог в самостоятелното разтваряне и инжектиране на Caverject при строго спазване на асептиката. Препаратът се инжектира е дорзолатералната проксимална трета на половия член отляво или отдясно (местата се редуват), като се избягва попадане във вена. Започва се с 1,25 до 2,5 µg. При липса на ефект през интервали от 60 min дозата може да бъде удвоявана няколко пъти до постигане на минималната ефективна доза, предизвикваща пълноценна ерекция в първите 5—20 min и продължаваща до 60 min. МЕД (= МДД) е 60 µg. Минималната ефективна доза може да се прилага само един път на ден и до три пъти в седмицата (найдобре през 1—2 дни). Пациентът трябва да посещава своя сексолог 1 път месечно през първите три месеца и 1 път на три месеца след това. Локални НЛР: Слаба болка в пениса (в 11 %), ерекция от 4 до 6 h (в 2% от случаите), приапизъм (ерекция над 6 h) при 0,5% от пациентите, фиброза на пениса (в 1% от случаите); хематом, еритем и алергичнен обрив на половия член, нарушена еякулация, уретрално кръвотечение, гъбична инфекция. Системни НЛР: Оток на тестисите и болка, често уриниране, incontinentio urinae, суправентрикуларна екстрасистолия, главоболие, хиперестезия, грипоподо-бен синдром, болки в областта на таза, поясната област, стомаха; при предозиране — артериална хипотония, синкоп, диария. Предупреждение. В случаите на развитие на приапизъм и/или предозиране на Caverject интракавернозно се инжектират алфа-адреномиметици и се прави аспирация, а при необходимост може да се приложи хирургично лечение. Противопоказания: Заболявания, предразполагащи към възникване на приапизъм (сърповидноклетъчна анемия, миеломна болест, левкемия); анатомични деформации на пениса (ангулация, кавернозна фиброза, болест на Пейрон); повишена чувствителност към алпростадил; мъже с импланти в половия член; сърдечна декомпенсация, тежки форми на ИБС и МСБ; жени, деца, новородени. PAPAVERINE • Papaverinum hydrochloricum (Sopharma) - ампули 20 mg/1 ml. При някои случаи на органична еректилна дисфункция (вкл. диабетогенна) терапевтичен ефект може да се постигне с фосфодиестеразния инхибитор Папаверин, инжектиран интракавернозно. Лечението започва с ДД 7,5 mg. При необходимост ДД може постепенно да се увеличи до 60 mg (вж. гл. 4.6.2.3). SILDENAFIL • Viagra (Pfizer) - сини филм-таблетки, съдържащи силденафил цитрат по 25, 50 и 100 mg.
Фармакокинетика. След орално приложение има бионаличността 41%. Sildenafil и основният му метаболит - N- деметилсилденафил имат СПП 96%. Nдеметилсилденафилът притежава около 50% от блокиращата активност на родителското съединение върху PDE5. Този метаболит претърпява по-нататъшен метаболизъм и има t1/2b 4 h. Sildenafil се екскретира под форма на метаболити в 80% с жлъчката и фекалиите и 13% с урината. Фармакодинамика. Афродизиачният ефект на препарата е свързан с блокиране на РНЕ5, разграждаща cGMP в кавернозните тела на половия член у мъжа. Ефектът на препарата се проявява след около 25 min (от 12 до 37 min) и продължава няколко часа. Алкохолът и храната, богата на мазнини, забавят развитието на афродизиачния ефект. От обичайните дози систоличното и диастоличното артериално налягане се понижават едва с 8 mm, респ. 5 mm Hg. Sildenafil има над 4000 пъти по-голяма селективност към PDE5 в сравнение с PDE3 (изоензим, участващ в контрола на сърдечните контракции чрез разграждане на цикличния аденозинмонофосфат) и 10 пъти по-голяма селективност в сравнение с PDE6 (изоензим участващ във фототрансдукционния път в ретината). Показания: Еректилна дисфункция у мъже, намиращи се в подходяща за сексуално стимулиране обстановка. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Назначава се орално 1 h преди очакваната сексуална активност. Препоръчваната начална еднократна и ДД обикновено е 50 mg. МДД е 100 mg. При мъже с увредена бъбречна или чернодробна функция, а също след 65 години се използват по-ниски ДД (25-50 mg). Sildenafil следва да се предписва след щателен андрологичен, респ. сексологичен преглед, като се отчита и сърдечно-съдовият статус на пациента. Нежелани реакции с честота <1%: Главоболие, зачервяване на лицето, замайване, Диспепсия, назална конгестия, зрителни смущения (преходно цветно обагряне предимно в синьо, размазано зрение). При приемане по-често от един път на ден - миалгия и приапизъм. При предозиране се увеличава честотата и тежестта на описаните нежелани ефекти. Може да се очаква още хипотензия и засилване на съществуваща миокардна исхемия. Приемането на силденафил в ДД >100 mg не увеличава афродизиачния му ефект, но води до нарастване на нежеланите реакции. Противопоказания: ИБС, ко-медикация с органични нитрати (изодинитдинитрат, изодинитмононитрат, нитроглицерин, пентеритритилтетранитрат и др.); МСБ, хипертонична болест със стойности на артериалното налягане > 170/110 mm Hg, retinitis pigmentosa, сърдечно-съдова недостатъчност; тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност; шофиране (в първите 8 h след приемане на препарата). TRIBESTAN (Sopharma) - филм-таблетки 250 mg. Получава се от надземната част на растението трабузан - Tribulus terrestris L. Дрогата има известна диуретична активност. От стръковете на растението ca изолирани Стероидни сапонини и сапогенини, флавоноиди.
Фармакодинамика. Трибестанът има андрогенно и известно анаболно действие. Показания: Полова депресия, impotentio coeundi, стерилитет у мъже, свързан с олигоспермия или намалена подвижност на сперматозоидите. Приложение. По 250-500 mg/8 h през време на хранене. YOHIMBINE* - таблетки 10 mg. Фармакодинамика. Йохимбинът е алкалоид, изолиран от растението Corynanthe yohimbe и от ръженото рогче. В много ниски дози той блокира предимно пресинаптичните a2- адренергични рецептори. В повисоки дози (каквито всъщност ca неговите терапевтични дози) йохимбинът блокира главно постсинаптичните а1- адренергични рецептори и разширява кръвоносните съдове в областта на малкия таз и половите органи. Проявява известен афродизиачен ефект, който не винаги е сигурен. Показания: Психогенна импотенция (imotentio coeundi); атония на пикочния мехур при климакс у мъже. Приложение. Като афродизиатик се назначава в доза 10 mg 1 h преди сексуална активност, а при атония на пикочния мехур - по 5 mg/8 h. Нежелани реакции: Повишена възбуда, тремор на ръцете; при предозиране - главоболие, световъртеж, ортостатична хипотония, стенокардни пристъпи, хематурия, кървава диария, оток на тестисите. Противопоказания: Артериална хипертония, ИБС, заболявания на черния дроб и/или бъбреците, възпалителни заболявания на тазовите органи и гениталиите, повишена чувствителност към йохимбин. KAMASUTRA (Borola) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат: 5 mg йохимбин, 20 mg стандартизиран екстракт от Gingko bilobae, 30 mg цинков аспартат, 20 mg токоферол и 6 mg пиридоксин. Фармакодинамика. Повишава либидото и спомага за преодоляване състоянието на импотентност у двата пола. Засилва чувственността и сексуалното удоволствие. Йохимбинът предизвиква вазодилатация в областта на малкия таз и външните полови органи. Освен това повишава активността на гръбначно-мозъчните центрове, свързани с половия рефлекс. Биофлафонидите на G. bilobae подобряват кръвооросяването на мозъка и периферните съдове. Цинкът, токоферолът и пиродоксинът стимулират спермато- и овогенезата. Показания: Сексуални нарушения и импотентност, Приложение. На възрастни се назначава по 1 таблетка 1 до 2 пъти на ден.
8.4. Антиафродизиаци CYPROTERONE • Androcur (Schering-Plough) - таблетки по 10 и 50 mg и ампули по 100 mg/1 ml и 300 mg/3 ml. • Androcur Depot (Schering-Plough) - ампули 300 mg/3 ml. Представлява синтетичен антиандроген. Нама лява или напълно отстранява ефектите на ендогенни те андрогени. За потискане на либидото при сексу ални отклонения у мъже препаратът се назначава орално от 50 до 100 mg два пъти на ден. ПД в този случай е 25 mg/12 h (вж. гл. 16.1.8.1).
9. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ КРЪВОТВОРЕНЕТО 9.1. Средства, стимулиращи еритропоезата (антианемичии лекарства) 9.1.1. Препарати на желязото Желязото влиза в състава на хемоглобина, миоглобина, феритина, а също в цитохромите, сукциндехидрогеназата, каталазата и други ензимни системи. Общото му количество в човешкия организъм е около 4 g. От него 70% се съдържа в хемоглобина. Средната денонощна загуба на желязо при мъже е около 0,6 mg, а при жени в репродуктивна възраст - 1,3 mg. Желязото стимулира еритропоезата в костния мозък и регулира съдържанието на хемоглобина в еритроцитите. Желязната недостатъчност (сидерофилия) може да се прояви в три стадия: първи стадий - обедняване на железните депа; втори стадий - развитие на желязодефицитна анемия (хипохромна анемия) и трети стадий - допълнително включване на макроцитна анемия. При втория и третия стадий е необходима терапия с препарати на желязото. Фсрокинетиката обхваща непрекъснатия кръговрат на желязото от разпадналите се еритроцити и повторното му включване в състава на хемоглобина. Тя има коефициент на използваемост около 70%. В алкалното съдържимо на дванадесетопръстника тривалентното желязо има ниска степен на резорбция. В епителните клетки на дуоденума желязото се свързва с апоферитина в комплекс, наречен феритин, който се натрупва там и забавя резорбцията (мукозен блок). При анемия съдържанието на феритин е намалено, а резорбцията на желязото е засилена, включително и през други сегменти на тънкото черво. В кръвта феройоните (Fe2+) се превръщат във ферийони (Fe3+) и под форма на комплекса феритрансферин се пренасят в червения костен мозък, черния дроб и слезката (фиг. 11.1).
Плодовите сокове стимулират чревната резорбция на желязо, а храни, богати на карбонати, оксалати и фитин, както и хлябът, яйцата и млечните продукти потискат тази резорбция. Съдържащите карбонати и магнезиеви соли антиацидни средства също потискат чревната резорбция на желязото. Серумните нива на желязото и Тетрациклините намаляват значително при едновременното им орално приемане във връзка с образуване в чревния лумен на трудно резорбиращи се хелатни комплекси. За да се намалят до минимум тези нежелани взаимодействия, интервалът между прилагането на железни препарати и приемането на посочените по-горе храни и лекарства не трябва да е по-кратък от 3 h. Парентералната курсова доза (ПКД), необходима за компенсиране на желязна недостатъчност, може да се определи ориентировъчно по формулата: ПКД (mg) = НЬ дефицит (g/dl) x т. м. (kg) x 0,65 (dl/kg) х 3,4 (mg/g) Тази формула се основава на факта, че нормалният кръвен обем е 65 ml/kg, респ. 0,65 dl/kg, a количеството желязо В 1g хемоглобин е 3,4 mg. Освен това тя отчита и телесната маса. За болен с т. м. 70 kg и хемоглобинов дефицит 5 g/dl ПКД желязо, изчислена по формулата, е 773,5 mg. При орална терапия курсовата доза се утроява, тъй като едва около 30% от приетото желязо се резорбира в червата. Посочената формулата обаче не включ-ва желязото, необходимо за възстановяване на депата. Лечението с железни препарати продължава един месец след нормализиране стойностите на хемоглобина, за да се възстановят железните депа. Нежелани реакции. При орална феротерапия те се наблюдават в около 25% от случаите и се изразяват в епигастралгия, повдигане, повръщане, запек, засилено менструално кръвотечение, тъмно оцветяване на венците и зъбите поради отлагане на железен сулфид. При венозно инжектиране на препарати на тривалентното желязо може да се наблюдава болка по хода на вената, тромбофлебит, метален вкус в устата, реакция на свръхчувствителност и др. 9.1.1.1. Препарати за орално приложение
Фиг. 9.1. Кинетика на препаратите на двувалентното желязо при орално приложение
FERROSI ASPARTAS • Ferospa rtin (Balkanpha rma AD) филмтаблетки 350 mg Fe2+. • Spartocin (Union Chimique Beige) - ефервесцентни гранули по 105 n350mgFe2+.
Фармакокинетика/фармакодинамика. Аспарагиновата киселина осигурява по-добра резорбция на желязото в чревния тракт. Желязото влиза в състава на хемоглобина, миоглобина, феритина, а също в цитохромите, сукциндехидрогеназата, каталазата и други ензимни системи. Стимулира еритропоезата в костния мозък и регулира съдържанието на хемоглобина в еритроцитите. Показания: Желязодефицитни анемии, свързани с бременност, кърмене, загуба на кръв след менорагии, хеморагии и операции. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. Филм-таблетките (Ferrospartin) се приемат преди хранене с малко вода или плодови сокове. При възрастни обикновено лечението стартира с 1 филм-таблетка/8 h. При деца от 10 до 14 години се започва с 1 филм-таблетка/12 h. Дозата при продължителна терапия е два пъти по ниска. Пликчетата с ефервесцентни гранули (Spartocin) се прилагат разтворени в 50 ml вода или плодов сок. С лечебна цел на възрастни се предписват по 350 mg/8 h, а профилактично - по 350 mg/24 h. C лечебна цел при деца от 2 до 6 години препаратът се назначава по 1 пликче от 105 mg/24 h, а при деца от 6 до 10 години по 105 mg/12 h. Взаимодействия. Плодовите сокове (особено портокаловият) стимулират чревната резорбция на желязо. Храни, богати на карбонати, фитин и оксалати, а също хлябът, яйцата и млечните продукти потискат тази резорбция. Съдържащите карбонати антиацидни средства (Antiacid, Neutracid) и съдържащите магнезий препарати (Almagel, Coalgel) също потискат чревната резорбция на желязото. Серумните нива на желязото и Тетрациклините намаляват значително при едновременното им орално прилагане във връзка с образуваните трудно резорбиращи се хелатни комплекси в чревния лумен. За да се ограничат тези нежелани взаимодействия, интервалът между прилагането на железните препарати и посочените храни и лекарства не трябва да бъде пократък от 3 h. Тези нежелани взаимодействия имат много по-малко значение при използване на тривалентно желязо в полилималтозатни комплекси (вж. Maltofer). Нежелани реакции. При орална феротерапия в около 25% от случаите се наблюдават епигастралгии, повдигане, повръщане, по-често запек (поради свързване на сероводорода в червата), но понякога и диария, засилване на Менструалното кръвотечение, тъмно оцветяване на венците и зъбите поради отлагане на железен сулфид. Противопоказания: Пептична язва, ентерит, язвен колит, хемохроматоза, анемии от инфекциозен и туморен произход (несвързани с кръвозагуба), хемолитична анемия, апластична анемия, панкреатит, цироза на черния дроб. FERROSI CHLORIDUM • Hemofer (Terpol) - разтвор 1570 mg/10 ml. Показания: Сидеропривни анемии, особено в детската възраст. Приложение. В 1 ml има 20 к, които съдържат 7,85 mg Fe2+. C профилактична цел се предписва по 2 mg/ kg/24 h (разделени на 3—4 приема), а с лечебна — по 4—
6 mg/kg/24 h. Приема се с вода или плодови сокове по време на хранене. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Ferrosi aspartas. FERROSI FUMARAS • Ferronat (Galena) - суспензия 3 g Fe2+/100 ml. Показания: Постхеморагични и други феропривни анемии. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. Дозата за възрастни е 10 ml (=2 мензурки) орално три пъти на ден. На деца до две години препаратът се прилага по 5 ml (1 мензурка) на ден; 3 до 5 години — 2 х 5 ml на ден и над 6 години — 2 х 10 ml на ден. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Ferrosi aspartas. FERROSI GLUTAMAS • Glubifer (Terapia - Bucharest) - дражета 100 mg Fe2+. Показания: Хипохромна анемия. Приложение. Приема се орално след хранене в доза 100 mg/8 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Ferrosi aspartas. FERROSI SULFAS • Ferro-gradumet (Abbott и Galenika) - филм-таблет ки no 105 mg Fe2+. • Ferrous Sulfate (Nutro) - таблетки 105 mg Fe2+. • Hemofer prolongatum (Polfa) - филм-таблетки 105 mg Fe2+. • Sorbifer Durules (Egis) - филм-таблетки 100 mg Fe2+. • Tardyferon depot (Robapharm) - дражета no 30 и 80 mg Fe2+. Препаратите, съдържащи феросулфат, имат депоефект, защото съдържат порьозен носител, който освобождава постепенно железните йони. С това е свързан и намаленият им дразнещ ефект върху стомашната лигавица. Показания: Желязодефицитна анемия. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. При възрастни се приемат от 30 до 105 mg 2-3 пъти на ден в продължение на 30 до 60 дни. Освобождаването на желязото от лекарствената форма при препарата Tardyferon depot продължава около 7 h, което увеличава резорбцията му. Това е възможно, защото лекарствената форма е включен мукопротеин, изолиран от чревната лигавица на овце, свързващ сул фатни съединения. Препаратът е показан при феропривни анемии, включително по време на бременнос тта и лактацията. При по-леки желязодефицитни анемии фероулфатът се приема по 1 таблетка на ден 1 h преди хранене. Таблетките се поглъщат с малко вода цели, без да се дъвчат. При хемоглобин под 5 mmol/1 се приемат 3 пъти по 1 таблетка на ден преди хранене в продължение на 3 седмици. След това лечението продължава с 1 таблетка дневно сутрин преди закуска. След нормализиране на стойностите на хемоглобина, за да се попълнят железните депа на организма, е нужно в продължение на 1—3 месеца да се приема по 1 таблетка фероулфат ежедневно. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Ferrosi aspartas.
LEGOFER (Alkaloid) - флакони 150 ml (2,66 mg Fe3+/ ml). Фармакокинетика. Тривалентното желязо в препарата е свързано със сукцинилат казеин. Така желязото се предпазва от действието на стомашния сок и едновременно с това то не дразни стомашната лигавица. В дуоденума и тънкото черво ферийоните се освобождават постепенно. Те се редуцират до феройони, които се резорбират в червата. Показания: Всички форми на сидеропенични анемии, вкл. при болни с гастрит или язвена болест. Приложение. На възрастни се назначава по 15 ml/ 12 h преди хранене, а на деца - по 1,5 ml/kg/24 h, разделена на два приема. На бебета препаратът се предписва по 2,5 ml/12 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Ferrosi aspartas. MALTOFER (Vifor International) - флакони по 30 ml (1 к/2,5 mg Fe3+). В 1 ml от разтвора (= 20 к) има 50 mg Fe3+ под формата на ферихидрокси полималтозат. Показания: Желязодефицитна анемия, увеличена нужда от желязо при бременност и кърмене; в детската възраст и др. Приложение. На новородени недоносени деца той се предписва в ДД по 1 k/kg. При деца от 2 до 12 месеца лечението започва с 6 к/24 h и се увеличава до 20 к/24 h, разделени на няколко приема. Деца от 1 до 12 години — по 20 к 1—2 пъти на ден; деца над 12 години - по 20 к/12 h и възрастни - по 40 к 1-2 пъти на ден. Обикновено терапията продължава 2 до 3 месеца. Лечението продължава един месец след нормализиране на стойностите на хемоглобина, за да се възстановят железните депа от желязо. Капките Maltofer могат да се приемат по време на хранене. Те могат да бъдат давани с храната на бебето, както и с плодови и зеленчукови сокове. В препарата Maltofer желязото е нейонизирано и не взаимодейства с хранителните съставки (оксалати, фосфати, танин, калциеви соли) и с други лекарства (тетрациклини, антиациди). Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Ferrosi aspartas. MALTOFER FOL (Vifor International) - дъвчащи таблетки. Всяка таблетка съдържа 100 mg желязо под формата на ферихидроксиполималтозат (вж. Maltofer) и 0,35 mg фолиева киселина. Фармакодинамика. Тривалентното желязо под форма на полималтозат се усвоява бързо и се включва в синтезата на хемоглобин и миоглобин. Фолиевата киселина подпомага усвояването на желязото и освен това стимулира еритро- и левкопоезата. Показания: Профилактика и лечение на железен дефицит, придружен с недостатък на фолиева киселина по време на бременност и кърмене. Приложение. Обичайната дозировка е една таблетка дневно. Таблетките се дъвчат, след което се приема малко течност. Лечението трябва да продължи 1 месец след нормализиране на хемоглобина, броя на еритроцитите и хематокрита, за да се възстановят железите депа. Прецизното определяне на продължителнос-
тта на лечението е свързано с отчитане на плазменото съдържание на хемоглобина и теглото на пациентките. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Ferrosi aspartas. TOT'HEMA (Innothera Labs) - разтвор за орално приложение в ампули по 10 ml, съдържащи 50 mg Fe2+ под форма на глюконат, 1,33 mg манган и 0,70 mg мед. Фармакодинамика. Манганът и медта участват като коензими в различни ензимни системи, регулиращи обмяната на веществата, а желязото има еритропоетичен ефект. Показания: Желязодефицитни анемии, вкл. по време на бременността и лактацията. Приложение. Разтворът в ампулите се приема орално, като предварително се разрежда с подсладена вода или плодов сок. На възрастни с лечебна цел се назначават 2—4 ампули дневно, а на бебета и поголеми деца - от 5 до 10 mg/kg желязо дневно. За профилактика на желязодефицитна анемия Tot'Hema се предписва след четвъртия гестационен месец по една ампула дневно. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Ferrosi aspartas.
9.1.1.2. Препарати за орално и/или парентерално приложение FERRUM POLYISOMALTOSUM • Ferrum Hausmann (Sopharma) - ампули 100 mg Fe3+/ 2 ml; разтвор 100 mg/10 ml и сироп 1250 mg Fe3+/ 125 ml. Показания: Сидеропривни анемии. Приложение. Инжектира се строго мускулно. В самото начало на лечението се определя локалната поносимост на препарата чрез приложение на 1 ml. Обикновено при възрастни Ferrum Hausmann се прилага в доза 100 mg/24 h i.m. МДД за възрастни е 200 mg i.m.; за деца до 5 год. - 25 mg i.m.; 5-10 год. - 50 mg i.m. Орално Ferrum Hausmann се приема 2 h след хранене. В 5 ml сироп има 50 mg Fe3+. Дозата за възрастни и деца над 12 години е 1 до 2 две чаени лъжички (5 до 10 ml)/24 h. За деца от 6 до 12 години дозата е половин до 1 чаена лъжичка на ден. Предупреждение. Ferrum Hausmann in vitro e несъвместим с тетрациклини и други лекарства. Нежелани реакции: Анафилактични реакции, in vitro несъвместимост с тетрациклини. Противопоказания: Хемолитична анемия, хемохроматоза, склонност към дерматити (вж. още Ferrosi aspartas). VENOFER (Vifor International) - ампули за 100 mg Fe3+/ 5 ml i.v. Показания. Venofer съдържа феризахарат. Показан е при тежък железен дефицит (например след кръвоизливи), нарушения в чревната резорбцията на желязото, непоносимост към оралните железни препарати. Приложение. На възрастни се назначава венозно по следната схема: I ден - 2,5 ml (= 50 mg Fe3+); II ден 5 ml (= 100 mg Fe3+); III ден - 10 ml, след което се продължава с 10 ml два пъти седмично в зависимост
от нивото на хемоглобина. Въвеждането на 100 mg Venofer повишава плазмените нива на хемоглобина с 2-3%. Предупреждение. Venofer in vitro е несъвместим с тетрациклини и други лекарства. Нежелани реакции: In vitro несъвместимост с тетрациклини. При венозно приложение понякога се наблюдават болки по хода на вените, тромбофлебит; метален вкус в устата, болки в кръста и корема, чувство на топлина и зачервяване на лицето, световъртеж, колапс, втрисане, бронхоспазъм, анафилактичен шок. В токсични дози при венозно приложение желязото има наркотичен ефект, подобен на този на магнезиевите соли (вж. Magnesii sulfas). Препаратите на желязото могат да предизвикат оцветяване на тъканите (сидерозис). Противопоказания: Претоварване на организма с желязо или смущения в използването му (вж. още Ferrosi aspartas).
9.1.2. Витаминни препарати ACIDUM FOLICUM (Folic Acid) • Acidum folicum (Sopharma) - ампули 5 mg/1 ml и таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Фолиевата киселина е изградена от ПАБК, птеридин и глутаминова киселина. Нейната активна форма - тетрахидрофолиева киселина, участва като коензим (CoF) в пренасянето на т. нар. С1- тела (—СНО, —СН2ОН и други едновъглеродни радикали), които ca необходими за биосинтеза на аминокиселини, пуринови и пиримидинови бази, изграждащи нуклеиновите киселини. Фолиевата киселина (витамин В9) улеснява синтезата на холина и метионина. Стимулира еритропоезата. Недостиг на фолиева киселина се развива при шпру, malabsorbtion синдром (напр. след резекция на тънко черво или при бременност); след терапия с орални контрацептиви, някои Противомикробни средства (сулфонамиди, триметоприм, ко-тримоксазол, нитрофурантоин); терапия с нейните антагонисти (метотрексат) или средства, потискащи чревната й резорбция (фенитоин, примидон, барбитурати, циклозерин*, етанол). Рисков фактор за бременността: А; С при предозиране. Приложение. При макроцитни анемии — пернициозна и др., фолиевата киселина се прилага на възрастни в доза 5-30 mg орално или мускулно, като се комбинира с витамин В12. При malabsorbtion синдром и дефицит на ензима деконюгаза на фолиевата киселина (намиращ се в клетките на чревната лигавица) тя се предписа в големи ДД - 50-100 mg р.о. (i.m.). Предупреждение. При болни от епилепсия, лекувани с фенитоин, примидон или барбитурати, които потискат чревната резорбция на фолиева киселина, е възможно да се развие макроцитна анемия. При това след лечението на последната с високи дози фолиева киселина е наблюдавано влошаване на епилепсията, което в значителна степен се предотвратява, ако в терапията се включи и витамин В1 Противопоказания: Левкемия с изключение на случаите, при които е необходимо лечение на недос-
тига на фолиева киселина, предизвикан от използване на нейните антагонисти. CYANCOBALAMIN • Vitamin B12 (Sopharma) - ампули от 1 ml no 100, 250, 500 и 1000 µg. • Vitamin B12 Ankermann (Woerwag Pharma) - ампу ли 1000 µg/1 ml; флакони от 5 ml no 100 и 1000 µg. Фармакодинамика. Витамин В12 има t1/2 5 дни. Той представлява външният фактор на антипернициозния принцип, който се свързва в комплекс с произвеждания в стомашната лигавица мукопротеин (вътрешен фактор) и се резорбира в илеума чрез активен транспорт. Този комплекс е необходим за нормалното протичане на процесите на кръвотворене (особено съзряването на еритроцитите), епителизация и регенерация. Витамин В12 участва в много ко-ензими, свързани с процесите на трансметилиране и пренос на водородни катиони, респ. в синтезата на холин, метионин, креатинин, нуклеинови киселини. Действа благоприятно върху черния дроб и нервната система (повлиява образуването на миелин и ДНК. Активира системата на кръвосъсирване. При дефицит на цианкобаламин намалява активността на ензима хидроксиметилтетрахидрофолатдехидрогеназа, което води до вторичен недоимък на фолиева киселина и развитие на мегалобластна анемия. Освен поради намален внос с храната хиповитаминоза В12 може да се развие още след резекция на стомаха и илеума, при дисбактериоза, паразитоза (свързана най-често с Diphyllobotrium latum), различни форми на malabsorbtion синдром (цьолиакия, идиопатична стеаторея), продължителна терапия с ко-тримоксазол и др. При лечение с фенобарбитал, примидон и фенитоин могат да се наблюдават неврологични нарушения, свързани с недостиг на витамин В12 и фолиева киселина. Показания: Пернициозна (мегалобластна) анемия; постхеморагични и желязодефицитни анемии, апластични анемии у деца; алиментарни анемии; фармакогенни анемии, предизвикани от хлорамфеникол, аминофеназон и др. Влиза в комплексната терапия на лъчевата болест, постинфекциозни дистрофии у новородени и недоносени деца (в комбинация с фолиева киселина), хепатит, цироза на черния дроб, полиневрити, радикулити, невралгия на n. trigeminus, диабетична невропатия, мигрена, delirium tremens, tic douloureux, дисеминирана склероза, енцефаломиелит, фуникуларна миелоза, полиомиелит, болест на Даун, херпетиформен дерматит, псориазис, невродермит, фотодерматит и др. Рисков фактор за бременността: А; С при предозиране. Приложение. При пернициозна анемия на възрастни витамин В12 се назначава мускулно по 100-200 µg всеки трети ден (общо 7-10 инжекции). ПД е 500-1000 Hg 2—4 пъти месечно. Терапията се провежда в комбинация с фолиева киселина. При хипокалиемия, която се наблюдава при тежки случаи на пернициозна анемия, орално се прилагат калиеви соли. При пернициозна кома едновременно с приложението на витамин В12 се прелива кръв или еритроцитна маса. При постхеморагични и желязодефицитни анемии препаратът се прилага в доза 30-100 µg i.m. 2-3
пъти на ден. При заболявания на ЦНС той се инжектира мускулно в доза 200-500 µg на ден до подобряване на състоянието, след което се преминава на по-ниска ДД- 100 µg. Лечението продължава 2 седмици. При травматични увреждания на периферните нерви витамин В12 се инжектира от 200 до 400 (Ig i.m. всеки ден в продължение на 40-45 дни. При хепатит и чернодробна цироза -по 100 µg i.m. през ден, 30-40 дни. При псориазис -по 250-1000 µg 2 пъти седмично. При лъчева болест, диабетна невропатия, шпру — по 50-100 µg i.m. ежедневно 20-30 дни. При tic douloureux терапевтичен ефект може да се получи от много високи дози витамин В12 — по 1000 µg/24 h i.m. При дистрофии в ранната детска възраст, болест на Даун и детски церебрален паралич цианкобаламинът се прилага по 15-20 µg през ден. Нежелани реакции: Алергични реакции, нервно възбуждане, тахикардия. При болни със стенокардия препаратът трябва да се прилага много внимателно и в ДД не по-високи от 100 µg. Противопоказания: Остра тромбоемболия, еритремия, наследствена атрофия на п. opticus, повишена чувствителност към цианкоболамин и кобалт. В една спринцовка не трябва да се прилага витамин В12 с витамините В1 и В6, тъй като съдържащият се в молекулата на цианкобаламина кобалтов йон разрушава посочените витамини.
9.1.3. Еритропоетинови препарати EPOETIN • Epoetin alfa: Eprex (Janssen-Cilag) - флакони по 1000, 2000, 4000 и 10 000 U. Eprex pre-filled syringes (Janssen-Cilag) - шприц-ампули по 1000, 2000, 3000, 4000 и 10 000 U. • Epoetin beta: Recormon (Boehringer Mannheim) - ам пули по 1000, 2000 и 5000 U. Представлява човешки рекомбинантен еритропоетин (r- HuERO), получен чрез генноинженерна технология. Има гликопротеинова структура и м.м. от 34 до 37 kDa. Фармакокинетика. При i.v. въвеждане t1/2 на еритропоетина у здрави доброволци е 4 h, а при болни с бъбречна недостатъчност — 5 h. При s.c. въвеждане на препарата t1/2 е около 24 h. Фармакодинамика. При физиологични условия еритропоетинът се образува предимно в перитубуларните клетки на проксималните бъбречни каналчета и малки количества - в черния дроб. Той е основният хемопоетичен растежен фактор, отговорен за пролиферацията и диференциацията на еритроидните прогениторни клетки. При адекватни запаси от желязо еритропоетинът предизвиква увеличение на хемоглобина, хематокрита, броя на еритроцитите и ретикулоцитите. Показания: Субституиращо лечение на анемия при ХБН, анемия у раково болни (Фармакогенна или свързана със самото заболяване), в оперативната хирургия при анемия след автоложно донорство и постоперативна анемия, анемия при болни от СПИН със силно намален еритропоетин в кръвта (под 500 mU/ml). Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. При ХБН дозата се адаптира така, че да се поддържа хемоглобин 10-12 g/dl при възрастни и 9,5—11 g/dl у деца. Обикновено отначало се дозира по 50 U/kg т.м., подкожно или венозно, три пъти в седмицата. ДД може да се коригира през 4 седмици с 25 U/kg. След това се продължава с ПД 30 до 100 U/ kg, също три пъти седмично. При анемия у онкоболни еритропоетинът се назначава в доза 150 U/kg, подкожно, три пъти в седмицата, с проследяване на хемоглобина и хематокрита и адаптиране на дозата. Нежелани реакции: Дозозависима артериална хипертония, хипертензивни кризи, миокарден инфаркт, генерализирани гърчове и др., изискващи интензивно лечение; грипоподобни прояви (фебрилитет, отпадналост, уморяемост, болки в ставите и мускулите), изчезващи при продължаване на прилагането на препарата. При болни с ХБН е възможно да се повишат плазмените нива на фосфатите, калия, креатинина и уреята. При подкожно приложение в около 30% от случаите има болки в мястото на инжектиране. Противопоказания: Свръхчувствителност към гли~ копротеини, неконтролирана артериална хипертония, бременност, лактация, деца <2 години.
9.1.4. Средства, стимулиращи синтезата на еритропоетин OXYMETHOLONE • Anapolon 50 (Syntex) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Стимулира биосинтезата на еритропоетин. Показания: А пластични и Рефрактерни анемии. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Лечението започва с 2-4 mg/kg оксиметолон орално. Терапевтичният ефект се развива след около 3-6 месеца, но лечението трябва да продължи още 3 месеца. Нежелани реакции: Вирилизация и акне (вероятно поради стероидната структура на оксиметолона); повлияване тестовете за определяне на глюкоза, холестерол и електролити в серума; повишаване на алкалната фосфатаза и билирубина в серума с развитие на жълтеница (отзвучаваща след спиране на терапията), хепатална кома (при продължителна терапия). Противопоказания: Карцином на простатата или гърдата, бременност, лактация, нефроза, остра чернодробна дисфункция, бебета.
9.2. Средства, потискащи еритропоезата MITOLACTOL (Sanofi Chinoin) - таблетки по 50 и 250 mg. Потиска избирателно гранулоцитопоезата, във връзка с което се прилага също при хронична миелоидна левкемия и polycythaemia vera (вж. гл. 16.1.1.5). PYRIMETHAMINE • Daraprim (GlaxoWellcome) - таблетки 25 mg. • Tindurin (Egis) - таблетки 25 mg. Действа като антагонист на фолиевата киселина, защото потиска дихидрофолатредуктазата. Потиска еритропезата. Има шизонтоцидно антималарийно действие. Има PRF С (вж. гл. 15.6.1).
9.3. Средства, стимулиращи левкопоезата (колонистимулиращи фактори) FILGRASTIM • Neupogen (Roche) - флакони 30 000 000 UI/1 ml и 48 000 000 UI/1,6 ml. 100 000 UI = 1 µg. Представлява човешки рекомбинантен гранулоцитен колонистимулиращ растежен фактор (r-metHuGCSF) с бионаличност след s.c. инжектиране при здрави доброволци 60% и t|/2 3,5 h. He кумулира. Фармакодинамика: Стимулира развитието на прогениторните клетки от миелогранулоцитната линия и предизвиква значително дозозависмоувеличение на абсолютния брой на неутрофилите в периферната кръв. Умерено повишава и броя на моноцитите. Показания: Костно-мозъчна трансплантация, тежки вродени агранулоцитози, циклични неутропении при болни от СПИН, онкоболни с немиелоидни тумори (подложени на конвенционална високо дозова фармакотерапия). Приложение. На онкоболни, подложени на постоянна цитотоксични миелосупресивна химиотерапия, се прилага по 500 000 UI (= 5 µg)/kg т. м. 1 път дневно, подкожно или под форма на 30-минутна венозна инфузия. При миелоаблативна терапия с последваща костномозъчна трансплантация препоръчваната начална доза е 1 000 000 UI (= 10 µg)/kg, веднъж дневно като 30-минутна или 24-часова венозна инфузия. Препаратът може да се прилага в същата доза и под форма на 24-часова подкожна инфузия, разреден в 5% глюкозен разтвор. Продължителността на лечението е не повече от 14 дни. Рисков фактор за бременността: С. Предупреждение. Филграстимът не трябва да се разрежда със солеви разтвори. Нежелани реакции: Обща костномускулна болка (която се овладява с аналгетици), спленомегалия, главоболие, диария, алергични реакции (по-чести след венозно въвеждане). Противопоказания: Повишена чувствителност към филграстим или неговите съставки, тежка вродена неутропения с абнормна цитогенетика; тежки увреждания на бъбречните и чернодробни функции, миелоидни неоплазии. LENOGRASTIM • Granocyte (Rhone-Poulenc) - флакони 34 000 000 UI. Представлява рекомбинантен гранулоцитен коло нистимулиращ фактор (rHuG-CSF), идентичен с човешкия. Има t1/2b от 1,4 до 5,1 h. Фармакодинамика: Селективно стимулира пролиферацията, диференциацията и узряването на неутрофилните левкоцити. Предизвиква значително и дозозависимо увеличение на техния брой в периферната кръв още през първите 24 h от въвеждането си. Има in vitro данни за възможен стимулиращ ефект на ленограстим и върху някои миелоидни туморни клетъчни линии. Показания: Костномозъчна трансплантация, тежки вродени агранулоцитози, циклични неутропении (вкл. при СПИН), онкоболни с немиелоидни тумори (подложени на конвенционална високодозова фармакотерапия). Приложение. Назначава се в доза 5-12 mg/kg/24 h или 150 mg/m2 (= 19 200 000 UI/m2) като подкожна инжекция или по
форма на продължителна подкожна или венозна инфузия. Лечението започва най-малко 24 h след предхождаща цитотоксична терапия и продължава до нормализиране на неутрофилите (обикновено 14—21 Дни).
Нежелани реакции: Болки е мускулите и костите, извратени вкусови усещания, стягане в гръдния кош, кожни обриви и зачервяване на кожата, хипотензия и тахикардия (не изискващи лечение), дизурия и остри фебрилни неутрофилни дерматози; обратимо слабо повишаване на плазмените нива на уреята, креатинина, алкалната фосфатаза и лактатдехидрогеназата. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност, миелоидни неоплазии. MOLGRAMOSTIM • Leucomax (Novartis Pharma) - сухи флакони по 150, 300, 400 и 700 µg с разтворител. Отнася се към цитокините и представлява човешки рекомбинантен гранулоцито-макрофаген колонистимулиращ фактор (rHuGM-CSF). Фармакодинамика. Свързва се със специфични рецептори в миелоидните клетки и стимулира пролиферацията и диференциацията на прогениторните клетки от всички хемопоетични линии. Повишава броя на левкоцитите в периферната кръв. Удвоява скоростта за произвеждане на неутрофили. Удължава циркулиращия биологичен полуживот на неутрофилите от 8 h на 48 h. Показания: Пациенти след автоложна или сингенна костно-мозъчна трансплантация за ускоряване възстановяването на миелопоезата; болни с костно-мозъчна недостатъчност (апластична анемия) за намаляване риска за развитие на инфекции поради левкопенията; болни с тежка Левкопения, свързана с инфекциозни процеси, включително със СПИН; за ускоряване възстановяването на миелопоезата при онкоболни, подложени на миелосупресивна противотуморна терапия и др. Приложение. При костномозъчна трансплантация молграмостимът се прилага по 10 µg/kg/24 h венозно капково в продължение на 30 дни (или до достигане на абсолютен брой на неутрофилите над 1000/mm3). Продължителността на инфузиите е 4-6 h. При миелодиспластичен синдром (апластична анемия) препаратът се инжектира подкожно в ДД 3 µg/kg. В този случай ДД трябва да се коригира така, че броят на левкоцитите да се поддържа под 10 000/mm3. При Левкопения, свързана с инфекциозни процеси, включително СПИН, ДД е 1-5 µg/kg подкожно. При миелосупресивна цитостатична терапия молграмостимът се прилага подкожно в ДД 5-10 µg/kg в продължение на 7 до 10 дни, като се започва 24 h след последното въвеждане на цитостатика. Нежелани реакции: Понижаване нивата на серумните албумини, фебрилитет, разтрисане, лесна уморяемост, мускулно-скелетни болки, обриви в мястото на подкожното инжектиране, много рядко - изпотяване, периферни отоци, гадене, повръщане, диспнея, бронхоспазъм. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или другите съставки на лекарствената форма, миелоидни неоплазии.
SARGRAMOSTIM* • Leukine* (USA) - сухи флакони по 0,25 и 0,5 mg c разтворител. Sargramostim представлява рекомбинантен GMCSF. Показания: След автоложна костномозъчна трансплантация за стимулиране възстановяването на миелопоезата при пациенти с неходжкинови лимфоми, остра лимфобластна левкемия, ходжкинови лимфоми, метастатичен рак на гърдата; за стимулиране възстановяването на миелопоезата след алогенна костномозъчна трансплантация; трансплантация на на периферни стволови клетки при метастатичен рак на гърдата, неходжкинови и ходжкинови лимфоми, мулти-плен миелом; остра Фармакогенна миелогенна левкемия, развила след цитостатична химиотерапия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На деца и възрастни Leukine се прилага чрез венозна инфузия с продължителност >_2 h
или подкожно. Обикновено се провеждат от 1 до 3 три курса, всеки с продължителност 14 дни и с паузи между тях 7 дни. Препаратът се Инфузира венозно в ДД 0,25 mg/m2. Взаимодействия. Миелеосупресивният ефект на сарграмостим се потенцира от кортикостероиди. Препаратът засилва токсичността на литиевите препарати. Нежелани реакции: След първата доза могат да се наблюдават треска, хипотензия, тахикардия, зачервяване на лицето, гадене, повръщане, диспнея. Покъсни НЛР ca: алопеция, полидипсия, миалгия, болки в костите и гръдния кош, оток на крайниците, стоматит, мукозити, диария или запек, болка в мястото на инжектиране, анафилактични прояви. Противопоказания: Пациенти с ексцесивен миелоиден взрив (>10%) в костния мозък или периферната кръв; свръчувствителност към GM-CSF, дрождеподобни продукти или техни компоненти.
10. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ КРЪВОСЪСИРВАНЕТО И ФИБРИНОЛИЗАТА Кръвосъсирването представлява защитен биологичен процес, включващ няколко механизъма, които се осъществяват успоредно. Началният съдово-тромбоцитен механизъм на кръвосъсирването се задейства при увреждане на кръвоносните съдове, при което генерираният зета-потенциал между съдовото съдържимо и увредената съдова стена е причина за вазоконстрикция и тромбоцитна адхезия към ендотела. Стресът в резултат на травмата, предизвикала увреждането, води до освобождаване на адреналин, който също свива съдовете. Вазоконстрикцията предизвиква и освобождаване от тромбоцитите на серотонин. Тромбоцитите се включват в процеса на хемостазата и тромбообразуването във връзка с тяхната способностза адхезия към съдовите стени и за агрегация помежду им. При тромбообразуването тромбоцитната агрегация е начален и пусков момент. Тромбоцитите не се адхезират към нормални ендотелни клетки, но могат да прилепнат към съдовата базална мембрана в пространствата между ендотелните клетки. Адхезивността и агрегабилността на тромбоцитите корелират с намаленото ниво на тромбоцитния сАМР и Инхибирането на аденилатциклазата в тромбоцитната мембрана. Адхезираните тромбоцити се отличават от нормалните по: • загуба на дисковидната им форма и превръщане в сфера; • намалена електрофоретична подвижност; • възможност за обратима агрегация помежду им; • способност да предизвикват съсирване. Тромбоцитите адхезират към увредена съдова сте на и агрегират помежду си, като освобождават ADP и други агрегиращи субстанции. Увреждането на ендо тела и контактът на тромбоцитите с колагеновите влакна, базалната мембрана и микрофибрилите на съ довата стена ca необходими за започване на артери ална тромбоза. Колагенът е вероятно най-активната съставка на съдовата стена, предизвикваща адхезия и агрегация на тромбоцитите. Активирането на факто ра на Хагеман (фактор XII) от колагена задейства про цеса на кръвосъсирването, който води до образуване на фибрин и стабилизиране на тромба. По-неясна е връзката на тромбоцитите с образуването на тромби във вените, където определящи фактори ca циркулаторната стаза и образуването на тромбин. За профилактика на артериална тромбоза се предпочитат тромбоцитни антиагреганти, а за профилактика на флеботромбоза антикоагуланти. Тромбоцитната адхезия и агрегация играят важна роля в Патогенезата на атеросклерозата. При образуването на атероматозните плаки участват ендотелното увреждане, образуването на тромбоцитен тромб, пролиферацията на гладкомускулните клетки на медията и задебеляването на интимата. Фактори, предизвикващи пролиферация на клетките в съдовата
стена, се освобождават от тромбоцитите. Реакцията на освобождаване на различни вещества, съдържащи се в тромбоцитите, е от два типа: • селективно освобождаване на някои съставки, след което тромбоцитите се възстановяват, и • генерализирано освобождаване на всички състав ки с лизиране на самите тромбоцити. Селективното освобождаване представлява специ фичен секреторен механизъм, подобен на този, участ ващ в освобождаването на адреналин от клетките на надбъбречната медула. Субстанциите, които се осво бождават при тази реакция, ca локализирани в тромбоцитните гранули, докато веществата, локализира ни в цитоплазмата, митохондриите или клетъчната мембрана, остават интактни. Процесът на селективно освобождаване е енергиязависим. Енергията се доставя при окислителното фосфорилиране. Освобождаването протича в три фази: инициация, трансмисия и експулсия. При инициацията тромбоцитите остават по-чувствителни към стимули и тази фаза не се нуждае от енергия. При трансмисията се активират вътреклетъчни медиатори (Са2+ и сАМР). При експулсията настъпва придвижване на гранулите към мястото на експулсията и освобождаването на серотонин, ADP, Са2+, К+ и Mg2+. По време калциевите йони се освобождават заедно с ADP, което показва, че имат еднаква локализация в гранулните депа. При хемостазата и при тромбозата адхезията и агрегацията на тромбоцитите води до освобождаване на тяхното съдържимо - серотонин и ADP, които на свой ред причиняват по-нататъшна адхезия и агрегация. Голям брой вещества индуцират тромбоцитната реакция на освобождаване. Някои субстанции (колагенът и имунокомплексите) предизвикват в ниски концентрации селективно освобождаване, а във високигенерализирано. Серотонинът, адреналинът и ADP предизвикват селективно освобождаване. Втората фаза на тромбоцитната агрегация in vitro, предизвикана от добавяне на ADP в богата на тромбоцити плазма, представлява селективно тромбоцитно освобождаване. Лекарствените средства, които потискат реакцията на освобождаване (ацетилсалицилова киселина, индометацин и др.) инхибират втората, но не и първата фаза на ADP- индуцираната тромбоцитна агрегация. Още при контакта на тромбоцитите с колагена се активира тромбоцитната фосфолипаза А2, която катализира хидролизата на естерната връзка на втора позиция в молекулата на мембранните фосфолипиди, където се намира остатък от арахидонова киселина. От освободената арахидонова киселина се образуват ендопероксидите PGG2 и PGH2, a от тях проагрегиращият тромбоксан А2 (ТхА2) и антиагрегиращият простациклин (PG12). Докато в тромбоцитите главният метаболит на арахидоновата киселина е тромбок-
сан А2, в ендотелните клетки на съдовата стена основен неин метаболит е простациклинът, представляващ най-мощният тромбоцитен антиагрегант. Вътреклетъчното ниво на сАМР, чието намаляване определя тромбоцитната агрегация, се регулира от аденилатциклазата и фосфодиестеразата. Някои субстанции инхибират тромбоцитната агрегация чрез активиране на аденилатциклазата (простагландин Е,, простациклин, аденозин и др.), а други чрез инхибиране на фосфодиестеразата (Метилксантини, Папаверин, дипиридамол и др.). Чрез мобилизиране на интрацелуларните депа на Ca2+ в тромбоцитите тромбоксан А2 стимулира освобождаването на ADP и 5-НТ и потиска аденилатциклазата. В резултат намалява концентрацията на сАМР в тромбоцитите, което води до стимулиране на тромбоцитната агрегация. Концентрацията на тромбоцитния cGMP също корелира с промените в тромбоцитните функции. Аденозиндифосфатът, серотонинът, адреналинът, Норадреналинът и Са2+ повишават вътреклетъчното ниво на cGMP и агрегират тромбоцитите. Тромбоцитната агрегация се стимулира от следните фактори: серотонин и ADP (освобождаващи се от тромбоцитите), ТхА2, PGE2, Ca2+, Mg2+, лизофосфолипиди (какъвто е напр. факторът, агрегиращ тромбоцитите - PAF) и др. Плазменият механизъм на кръвосъсирването (образуване на окончателния фибринов червен съсирек) протича в няколко фази. Първата фаза включва образуване на активирания фактор X (фактор на СтюартПрауер), което се осъществява от една по-сложна вътрешна система и една по-опростена външна система на коагулация (кръвосъсирване). Вътрешната система на коагулация, активираща фактор X, се включва с активиране на фактора на Хагеман (плазмен фактор XII) при контакт на плазмата със субендотелния колаген и със съдовата базална мембрана. Това съвпада по време с описания по-горе съдово-тромбоцитен механизъм на хемостазата. Следва каскадно активиране на фактор XI и IX. Активираният фактор X в комплекс с факторите VII и IX заедно с Са2+ тромбоцитен фактор I и активираният фактор V превръщат протромбина (образуван в черния дроб) в тромбин. Външната система на кръвосъсирване включва освобождаването на тъканния фактор III (тъканен тромбопластин, респ. тромбокиназа) от увредената тъкан, който активира фактор VII (проконвертин). Последният в присъствие на Са2+ също активира фактор X, наречен още плазмен тромбопластин или плазмена тромбокиназа. Полученият тромбин е протеолитичен ензим, който превръща фибриногена (образуван в черния дроб) във фибрин. Отначало се образуват фибринови мономери, които в присъствие на Са2+ и на фактор XII (трансамидаза) се свързват с пептидни връзки до неразтворими полимери. Тромбинът заема централно място в кръвосъсирването. Той активира още фактор V, VIII и XIII. Ретракцията на съсирека се осъществява при участие на ретрактозим и тромбоцитен фактор XIII. Това води до свиване стените на наранения кръвоносен съд, фиксиране на образувания червен съсирек и осигуряване на трайна хемостаза.
Фибринолиза. Съществуват няколко противосъсирващи системи, антагонизиращи механизма на кръвоспирането. Фибриновите нишки напр. адсорбират 85% от тромбина и по този начин го инактивират. Антитромбините (главно антитромбин III) блокират тромбина. Интактният съдов ендотел има агрегираща активност, защото адсорбира отрицателно заредените протеини, които отблъскват отрицателно заредените тромбоцити. Простациклинът (PGI2) и сАМР в кръвта имат също антиагрегираща активност. Процесът на фибринолиза води до премахване на вече образувани тромби. Под влияние на Тъканни активатори, фактор XII (задействащ още плазмения механизъм на кръвосъсирването, биосинтезата на кинини и др.) и на тромбина плазминогенът, представляващ едноверижен b- глобулин, се превръща в протеолитичния ензим плазмин (фибринолизин), който разгражда фибрина и фибриногена. Фибринолизата е посилно изразена при жените в сравнение с мъжете.
10.1. Антитромботични средства 10.1.1. Тромбоцитни антиагреганти ACIDUM ACETYLSALICYLICUM (Acetylsalicylic Acid) • Acetysal (Balkanpharma AD) — ефервесцентни таб летки 350 mg; таблетки 300 mg. • Alka-Seltzer (Bayer) - ефервесцентни таблетки 320 mg. • Asperan plus (Perrigo) - ефервецентни таблетки 325 mg. • Aspirin-100 (Bayer) - таблетки 100 mg. • Aspirin (Penex Products) - таблетки 325 mg. • Nu seals 75 (Eli Lilly & Elanco) - таблетки 75 mg. • Reutysal (Rhone-Poulenc) - капсули no 150 и 300 mg. • Reutysal (Unipharm) - капсули 300 mg. • Thrombo ASS (Lannacher) - филм-таблетки no 50 и 100 mg. Ацетилсалициловата киселина действа антиексудативно, аналгетично и антипиретично, което се дължи на инхибиране на Сох-1. В ДД до 150-160 mg тя проявява антиагрегантен ефект, защото свързва ковалентно Сох в тромбоцитите и инхибира продукцията на ТхА2, без да повлиява ендотелната Сох и синтезата на PGI2. Антиагрегантният й ефект се използва при тромбози, ИБС, МСБ. Напоследък се препоръчват още пониски ДД (от 75 до 100 mg в един орален прием след хранене), при които улцерогенният риск е нисък. Ацетилсалициловата киселина има PRF С (в ниски дози) и D - в антиревматични дози през третия триместър (вж. гл. 3.4.2.1). CLOPIDOGREL • Plavix (Sanofi-Winthrop) - филм-таблетки 75 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Блокира аденозиндифосфат рецепторите и намалява тромбоцитната адхезия и агрегация. Максималният му ефект се развива след 3 до 7 дни. Има t1/2b 8 h. Показания: Възрастни с ИБС, МСБ, атеросклероза. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: По 0,75 mg на ден в 1 орален прием. Взаимодействия. Clopidogrel потенцира ефектите и токсичността на антикоагулантите, НПВС, дипиридамола.
Нежелани реакции: С честота >10% - храносмилателни нарушения, гадене, повръщане; 1-10% - обриви, сърбеж, диария, Стомашно-чревни кръвоизливи, хепатотоксичност; <1% - неутропения, увеличаване времето на кръвотечение, интракраниални кръвоизливи. Противопоказания: Активна форма на язвена болест, интракраниален кръвоизлив, свръхчувствителност към препарата или неговите съставки. DIPYRIDAMOLE • Antistenocardin (Sopharma) - ампули 10 mg/2 ml; таблетки 25 mg и филм-таблетки 75 mg. • Curantyl (Berlin-Chemie) - филм-таблетки no 25 и 75 mg. • Persantin (Boehringer Ingelheim) - филм-таблетки 25 mg. Дипиридамолът блокира ензима аденозиндезаминаза и натрупва аденозин в миокарда и тромбоцитите. Той също блокира фосфодиестеразата и натрупва сАМР Активира синтезата на PGI2. Потиска тромбоцитната агрегация. Има известен коронародилатативен ефект. Стимулира продукцията на интерферон. За продължителното използване на дипиридамола при болни с ИБС значение има главно антиагрегиращият му ефект върху тромбоцитите, както и липсата на улцерогенна активност. Назначава се орално по 50 mg р.о./8 h. Дипиридамолът има PRF D (вж. гл. 4.3.7). INDOBUFEN • Ibustrin (Farmitalia Carlo Erba) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика. Индобуфенът свързва ковалент но тромбоцитната циклооксигеназа и потиска продук цията на тромбоксан А2, но не повлиява циклооксигеназата в съдовия ендотел и не блокира синтезата на простациклин (PGI). Показания: Болни с повишен риск от развитие на тромбоза, респ. болни с ИБС, МСБ, периферна васкулопатия. Приложение. Приема се орално по 100-200 mg/12 h. ПД е 200 mg/24 h. При КК 40-80 ml/min препаратът се приема в доза 100 mg/12; при КК под 40 ml/min "100 mg/48 h. Нежелани реакции: Запек, кървене на венците и носа. При проява на уртикариалоподобни обриви лечението спира. TICLOPIDINE • Tagren (KRKA) - таблетки 250 mg. • Ticlid (Sanofi) - дражета 250 mg. • Ticlid "Pharmachim" (НИХФИ) - дражета 250 mg. Фармакодинамика. Инхибира аденозиндифосфата в тромбоцитите, а също ускорява синтезата на PGI2 Показания: За предотвратяване развитието на тромбози при МСБ, ИБС, хронична артериална недостатъчност на долните крайници, диабетична ретинопатия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. По 250 mg/12 h. Нежелани реакции: Рядко - неутропения, диария, кървене, обриви, чернодробни нарушения. TIROFIBAN • Aggrastat (MSD) — разтвор за венозна инфузия 50 ml c концентрация 0,25 mg/ml.
Фармакодинамика: Непептиден антагонист на гликопротеин IIb/Ша-рецептора, участващ в тромбоцитната агрегация. Предотвратява свързването на фибриногена с гликопротеин IIb/Ша-рецептора и потиска тромбоцитната агрегация. Показания: За профилактика на исхемия при болни с нестабилна стенокардия или не- Q миокарден инфаркт; преди коронарна ангиопластика или атеректомия за предотвратяване на усложненията на ИБС в случай на внезапно запушване на третираната коронарна артерия. Приложение: Винаги едновременно с хепарин. При нестабилна стенокардия или не- Q миокарден инфаркт Tirofiban се влива i.v. с начална скорост 0,4 kg/ kg/min. След първата инфузия се продължава с 0,1 (Ig/ kg/min в продължение на 24-108 h. Преди коронарна ангиопластика или атеректомия tirofiban се влива струйно венозно в продължение на 3 min преди започване на ангиопластиката, респ. атеректомията в начална доза 10 µg/kg/min. След това се преминава на венозна инфузия със скорост 0,15 µg/ kg/min в продължение на 36 h. При КК <30 ml/min ДД се намалява с 50%. Предупреждение. Tirofiban трябва да се прилага с повишено внимание при Стомашно-чревни кръвоизливи, хематурия, коагулопатия, тромбоцити <150 000 mm3, МСБ през последната година, голяма хирургическа операция или тежка травма през последния месец, тежка неконтролирана артериална хипертензия, остър Перикардит, хеморагична ретинопатия. Нежелани реакции: Кръвоизливи, алергични явления. Противопоказания. Риск от кървене; Тромбоцитопения, след предшестващо лечение с тирофибан, повишена чувствителност към препарата.
10.1.2. Антикоагуланти с пряко действие 10.1.2.1. Нискомолекулярни фракции на хепарина CERTOPARINE • Troparin (Biocheme) — ампули 0,5 ml и шприц-ампули 0,3 ml, съдържащи по 3000 UI антифактор Ха, отговарящи на 1500 UI аРТТ (активирано парциално тромбопластиново време). Анти-Ха активността отразява антитромботичния ефект на препарата, представляващ нискомолекулни хепаринова фракция с м. м. от 4200 до 6200 Da и t1/2 4 h. Показания: За профилактика на тромбоемболия (Периоперативно или при продължителна имобилизация). Приложение: Подкожно през 24-часови интервали. При всяка апликация се използва цялото съдържание на ампулата или шприц-ампулата. В общата хирургична практика цертопаринът се инжектира 1-2 h преди операцията и след това по 1 път на ден в продължение на 7 до 10 дни. След ортопедични или други операции, свързани с продължителна имобилизация, той се прилага по-дълго. Взаимодействия: Карденолидите, витамин С, Н1блокерите, Тетрациклините и никотинът намаляват антикоагулантната активност на хепарина и неговите нискомолекулни фракции, а декстранът, НПВС, етак-
риновата киселина и антитромбинът потенцират тяхното действие. Предупреждение. Цертипаринът не трябва да се инжектира i.m. или i.v. Приемането на орални антикоагуланти и тромбоцитни антиагреганти трябва да се преустанови най-малко 5 дни преди операция, за да се предотврати възможно кръвотечение. НЛР и противопоказания - вж. Heparin. DALTERPARINE • Fragmin (Pharmacia & Upjohn) - шприц-ампули по 0,2 ml (= 5 000 UI) и 1 ml (= 10 000 UI). Фармакодинамика: Нискомолекулен хепарин-натрий c м. м. от 4000 до 6000 Da, извлечен от свинска мукоза. Инхибира по-силно активирането на фактор Ха и сравнително по-слабо фактор Па (тромбин). Показания: Профилактика на тромбоза на дълбоките вени и пулмонална емболия; предотвратяване на съсирването в екстракорпоралната система по време на хемодиализа и хемофилтрация при бъбречна недостатъчност; предоперативна профилактика на тромбози; нестабилна angina pectoris, нетрансмурален миокарден инфаркт. Приложение. При остри дълбоки венозни тромбози се назначава по 200 UI/kg подкожно един път дневно (МДД 18 000 UI). При болни на хемодиализа и хемофилтрация с продължителност до 4 h далтерпаринът се прилага bolus i.v. в еднократна доза 5000 UI. При остра бъбречна недостатъчност и пациенти с висок риск отначало се въвеждат bolus i.v. от 5 до 10 mg/ kg далтерпарин, след което се преминава на i.v. инфузия в доза 5 mg/kg/h. За предоперативна профилактика на тромбози в общата хирургична практика при пациенти с умерен риск препаратът се инжектира подкожно в доза 2500 UI 1 до 2 h преди операцията, а след операцията той се прилага в същата доза по един път на ден в продължение на 5 до 10 последователни дни. При високорискови пациенти далтерпаринът се инжектира подкожно в доза 5000 UI 1—2 h преди и 8-12 h след операцията, като в следващите 5 до 10 дни се прилага в същата доза всяка сутрин. При He-Q-миокарден (нетрансмурален) инфаркт се назначава подкожно по 120 UI/kg/12 h в продължение на 6-10 дни. МДД е 20 000 UI s.c. Предупреждение. Необходимо е повишено внимание при използване на далтерпарин при болни с предшестваща Тромбоцитопения; при субакутен бактериален ендокардит, язвена болест, Перикардит, перикарден излив; нарушена бъбречна или чернодробна функция; скорошна лумбална пункция; васкулити; апиринова медикация; в пуерпериума. Нежелани реакции: Кръвотечения, подкожни хематоми в областта на инжектиране, обратима тромбоцитипения, преходно повишаване серумните нива на чернодробните трансаминази, алергични (вкл. анафилактични) прояви, значително удължаване времето на кръвосъсирване. Антидот на препарата е протаминът (1 mg протамин инактивира 100 UI далтерпарин). Противопоказания: Свръхчувствителност към нискомолекулни хепарини, цереброваскуларни или други кръвоизливи, мозъчна аневризма, тежка неконтролирана хипертензия.
ENOXAPARIN SODIUM • Clexane (Rhone-Poulenc) - шприц-ампули по 20 mg/ 0,2 ml и 40 mg/0,4 ml. Фармакодинамика. Нискомолекулен дериват на хепарина с м. м. около 4500 Da. Намалява активността главно на тромбоцитен фактор Ха и по-слабо на фактор Па. За разлика от нефракционирания стандартен хепарин еноксапаринът има по-силен антиагрегантен и сравнително по-слаб антикоагулантен ефект. Показания: За профилактика на тромбоемболия особено в ортопедичната и коремната хирургия, за лечение на тромбоза на дълбоките вени и профилактика на хиперкоагулация в системата за ексктракорпорална циркулация при провеждане на хемодиализа. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се подкожно в предноили заднолатералната част на корема на лумбално ниво. Обикновено за профилактика на тромбоза на дълбоките вени 2 h преди хирургичната операция се инжектират 40 mg еноксапарин еднократно, а за лечение - по 40 mg един път на ден в продължение на 710 дни. Нежелани реакции: Асимптоматична Тромбоцитопения, алергични реакции, възпаление в областта на инжектиране. Противопоказания: Кръвотечения от различен произход, свръхчувствителност към препарата. NADROPARIN CALCIUM • Fraxiparine (Sanofi Winthrop) - шприц-ампули 5000 UI/0,2 ml, 7500 UI/0,3 ml (= 2850 UI Анти Ха/0,3 ml), 10 000 UI/0,4 ml, 15 000 UI/0,6 ml, 20 000 UI/0,8 ml и 25 000 UI/1 ml. Съдържа разтвор на нискомолекулен дериват на хепарина със средна м.м. 4500 Da и субкутанна бионаличност 98%. Има мощен и продължаващ около 18 h антитромбозен ефект. В терапевтични дози не променя времето на кървене и повлиява слабо времето на кръвосъсирване. Показания: Профилактика на флеботромбози. Приложение. Инжектира се подкожно (вж. Enoxaparin) в доза 0,3-0,6 ml 2 h преди хирургичната операция, а след това по един път дневно в същата доза. Мускулно и венозно не се прилага. Нежелани реакции: Алергични прояви (изискващи замяната му с орални антикоагуланти), хеморагии, Тромбоцитопения, малки хематоми в мястото на инжектиране. Рискът от кръвоизливи е висок при болни с артериална хипертония, бъбречна и чернодробна недостатъчност. При предозиране се прилага протамин сулфат. Около 0,6 ml протамин сулфат неутрализират 0,1 ml фраксипарин. PARNAPARIN SODIUM • Fluxum (Alfa Wassermann) - шприц-ампули по 3200 UI/0,3 ml, 4250 UI/0,4 ml, 6400 UI/0,6 ml и 12 800 UI/1,2 ml. Фармакодинамика. Представлява нискомолекулярен глюкозаминогликан с м. м. 4500 Da и t1/2b 6 h. Получава се чрез фрагментиране на хепарина. Действа антикоагулантно и антиагрегантно. Показания: Профилактика на тромбоза на дълбоките вени в ортопедията и общата хирургия.
Приложение. Инжектира се подкожно (не мускулно!) в горния външен квадрант на седалищната област. Иглата на шприц-ампулата се въвежда перпендикулярно на кожната гънка, която се стиска до пълно инжектиране на препарата. Първата инжекция от 3200 UI се прави 2 h преди хирургичната операция. След това през 24 h се инжектира същата доза в продължение на 7 дни. При пациенти с висок тромбоемболичен риск 12 h преди и 12 h след операцията се инжектират подкожно по-високи дози парнапарин (4250-6400 UI). В постоперативния период препаратът се инжектира ежедневно по 4250-6400 UI) в продължение на 10 дни. Нежелани реакции: Кръвотечение от повърхността на кожата, лигавиците, оперативната и други рани, стомашно-чревния тракт; преходна Тромбоцитопения; в областта на инжектирането - хиперемия, болезненост, малък хематом и много рядко некроза на кожата. В случай на предозиране се използва протамин сулфат. За инхибиране на 0,1 ml парнапарин ca нужни 0,6 ml протамин. Противопоказания: Хеморагична диатеза, Тромбоцитопения, язвена болест, язвен колит, остър бактериален ендокардит, хеморагичен инсулт, повишена чувствителност към препарата. REVIPARIN • Clivarin (Nordmark-Knoll) - шприц-ампули 1750 UI/ 0,25 ml. Фармакокинетика. Съдържа нискомолекулен хепаринов фрагмент с анти Ха активност, получен от свинска чревна мукоза чрез нитриране. Неговата м. м. варира от 3500 до 4000 Da, a t1/2b е 3 h. Бионаличността му след s.c. инжектиране е 95% за разлика от нефракционирания хепарин, чиято подкожна бионаличност е 15—30%. Показания: Пред- и постоперативна профилактика на дълбоки венозни тромбози с нисък и среден тромбоемболичен риск. Приложение. Обикновено за първична профилактика на емболия и тромбоза 2 h преди операцията еднократно подкожно се инжектират 0,25 ml ревипарин. Ефектът на препарата продължава около 9-10 h. Нежелани реакции: Алергични реакции, кръвотечения, Тромбоцитопения. При болни с намалена бъбречна функция и захарна болест е възможно да се индуцира хипералдостеронизъм. Противопоказания: Алергия, повишена склонност към кървене, бременност (вж. още Heparin). 10.1.2.2. Хепаринови препарати HEPARIN • Натриеви соли (i.v., s.c): Heparin (Galenika) - ам пули 5000 UI/1 ml. Heparin (AWD, Bucharest Drug Factory, Galenika и LEK) - ампули 25 000 UI/5 ml. Heparin (Polfa) - флакони 25 000 UI/5 ml. Heparin "Biochemie" (Berlin-Chemie) - флакони 25 000/5 ml. Heparin-Natrium (Braun Melsungen) - флакони 25 000 UI/ml. Heparin "Richter" (Gedeon Richter) флакони 25 000 UI/5 ml. Heparinum natricum-1000 (Balkanpharma AD) - флакони 50 000 UI/50 ml. He parin Natrium (Boehringer Ingelheim) - ампули 25 000 UI/5 ml. Heparin retard (LEK) - ампули 25 000 UI/1 ml.
• Калциеви соли (s.c): Calciparine (Sanofi-Winthrop) - ампули 5000 UI/0,2 ml, 12 500 UI/0,5 ml, 20 000 UI/0,8 ml и 25 000 UI/1 ml. Calcium-Heparin Nattermann (Nattermann) -щприц-ампули 5000 UI/0,2 ml, 12 500 UI/0,5 ml и 20 000 UI/0,8 ml. Получава се от черен или бял дроб на едър рогат добитък и мукополизахарид с м. м. 15 000-20 000 Da. Разтворите на хепарина ca заредени електронегативно. Това улеснява взаимодействието му с протеините, респ. с ензимите, участващи в кръвосъсирването. Фармакокинетика. При i.v. въвеждане в по-ниски дози хепаринът има t 1/2 1,5 h, а в по-високи - от 3 до 5 h. Неговият Vd е много нисък (0,058 l/kg), поради висок афинитет към плазмените протеини. Има висока м.м. и не преодолява плацентарната бариера. Фармакодинамика. Потенцира действието на антитромбин Ш и инактивира тромбина. Блокира превръщането на фибриногена във фибрин. Антикоагулантният му ефект се проявява както in vivo, така и in vitro. Хепаринът потиска тромбин-индуцираната агрегация и адхезия на тромбоцитите. Активира фибринолитичните свойства на кръвта. Хепаринът удължава времето на кръвосъсирване пропорционално на приложената доза. Той значително забавя рекалцификацията на плазмата. Антикоагулантният му ефект се проявява много бързо след i.v. инжектиране и продължава около 6 h. Хепаринът намалява съдържанието на липиди в кръвта, което вероятно се дължи на освобождаването на липопротеинлипаза, хидролизираща триглицеридите до свободни мастни киселини. Подобрява коронарния кръвоток, има слаб съдоразширяващ ефект, блокира хиалуронидазата. Показания: В комплексната терапия на острия миокарден инфаркт; тромбемболичната болест; заболяванията на кръвта, протичащи с повишена съсирваемост; имунните нефропатии и др. Използва се също като директен антикоагулант при кръвопреливания, екстракорпорално кръвообращение, сърдечни и съдови операции, Диализни процедури. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Рационалното провеждане на хепа-риновата терапия изисква да се контролират парциалното тромбопластиново време, като за ефикасна се приема доза, която го удължава два пъти. При фракционирано приложение на препарата се взема кръв за изследване преди всяка следваща инжекция. В случай на приложение на хепарин при оперативно лечение на остра венозна или артериална непроходимост (напр. тромбектомии) през първия ден след операцията времето на кръвосъсирване и парциалното тромбопластиново време се определят най-малко два пъти, а през втория и третия ден - най-малко един път. Хепаринът се прилага венозно (с лечебна цел) и подкожно (за профилактика). Натриевите соли се инжектират венозно и подкожно, а калциевите - подкожно. В сравнение с натриевите соли калциевите соли на хепарина при подкожно инжектиране ca послабо болезнени. Начинът на приложение на препарата и неговото дозиране (обикновено в еднакви еднократни дози) зависят от характера на заболяването и ca индивидуални. По принцип през последните 2-4 дни преди спиране-
то на хепарина се включва орален антикоагулант с непряко действие. При остър миокарден инфаркт хепаринът се прилага 4-8 дни. Отначало той се въвежда в доза 10 00025 000 UI венозно. След това до края на първото денонощие се въвежда по 10 000 UI/4 h i.v. Контролира се времето на кръвосъсирване, което трябва да се удължи 2,5 до 3 пъти в сравнение с нормалните стойности (5-7 min). През втория ден хепаринът се прилага в доза 600 UI/kg/24 h, разпределени в шест еднакви еднократни дози през 4 h, a времето на кръвосъсирване трябва да се поддържа в границите на 1 до 2 пъти по-високи в сравнение с нормата стойности. През последните 1—2 дни преди спиране на хепарина той се въвежда в ниски дози - 5000, респ. 2500 UI/24 h. При остра венозна или артериална непроходимост хепаринът се прилага венозно капково в доза 400— 450 UI/kg/24 h през първите 3-5 дни. ДД се разрежда с 1200ml стерилен физиологичен разтвор. Скоростта на инфузията е 20 k/min. В следващите дни се преминава към фракционирано венозно инжектиране на препарата в еднократни дози по 100 UI/kg/4h. Лечението продължава 14—16 дни. В последните 3—4 дни хепаринът се прилага в ниски еднократни дози — 2500, респ. 1250 UI/4h. При остра непроходимост на съдовете на ретината отначало се въвеждат венозно 5000-10 000 UI хепарин, а след това в продължение на 2-7 дни се прилагат по 20 000-40 000 UI/24 h хепарин, разделени на 6 еднакви еднократни дози през 4 h. В случай на директно кръвопреливане във вената на донора еднократно се въвеждат 7500 до 10 000 UI хепарин. Хепариновата профилактика има определено място и в акушерската патология при т. нар. ДИКсиндром (синдром на дисеминирано интравазално кръвосъсирване). Препаратът Heparinum natricum-1000 (Balkanpharma AD) - флакони 50 000 UI/50 ml, е специално предназначен за венозно инфузиране с помощта на перфузори със спринцовки с обем 50 ml. Обикновено скоростта на въвеждане варира от 1000 до 1500 UI/h. Еднократното зареждане на спринцовката осигурява непрекъсната хепаринова терапия в продължение на 48 h. Голямо предимство на Heparinum natricum е, че той представлява стабилен изотоничен разтвор с неутрално рН и концентрация 1000 UI/ml, поради което не се нуждае от разреждане. Повечето Хепаринови препарати ca с концентрация 5000 UI/ml и се нуждаят от допълнително разреждане до обем 50 ml. В този случай обаче е възможно да се промени рН на разтвора, неговата стабилност и терапевтична ефективност. Освен това се губи време, съществува възможност от бактериално замърсяване и неточно дозиране. Нежелани реакции: Хематурия, хеморагии, алергични реакции. Антагонист на хепарина е протамин сулфатът, който се инжектира венозно (1 mg протамин инактивира 100 UI хепарин). С повишено внимание трябва да се прилага хепарин при язвени и туморни увреждания на стомаха и червата, кахексия, хипертонична болест с артериално налягане, по-високо от 180/90mmHg(24/12kPa). Противопоказания: Хеморагична диатеза, хеморагичен инсулт, кръвоизливи с различна локализация (с
изключение на тези при емболичен инфаркт на бъбреците или белите дробове), бактериален ендокардит, тежки нарушения във функциите на бъбреците и черния дроб, левкози, апластична анемия, остро развиваща се аневризма на сърцето. Хепаринът не се инжектира мускулно поради образуване на хематоми!
10.1.2.3. Препарати, свързващи Са2+ NATRII CITRAS • Natrium citricum (Sopharma) - ампули 3,8% 1 ml и 5% по 5 и 10 ml; прах. Фармакодинамика. Свързва калциевите йони в недисоцируема форма. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За консервиране на кръв и кръвни продукти се използва под форма на 4—5% разтвори във физиологичен разтвор. При клинично-лабораторни изследвания 2 части кръв се смесват с 1 част 1% натриев цитрат или 4 части кръв - с 1 част 3,5% натриев цитрат във физиологичен разтвор. Като противосъсирващо средство натриевият цитрат може да се приложи за ограничаване на кръвоизливи при травми, хирургически манипулации и варици. Той се инжектира подкожно около мястото на кръвоизлива в концентрация 3,8% и обем 6 до 8 ml. Приет орално в доза 0,5-1 g 3-4 пъти на ден, натриевият цитрат действа антиеметична. В тези случаи той обикновено се комбинира с хлороформена вода, ментова вода и анестезин под форма на микстури.
10.1.3. Антикоагуланти с непряко действие (кумаринови производни) ACENOCOUMAROL • Niffcumar (Unipharm) - таблетки 4 mg. • Sintrom (Novartis Pharma) - таблетки по 4 mg с две перпендикулярни една на друга делителни бразди. Фармакокинетика. Има t1/2 24 h и СПП >98%. Пре минава хемато-енцефалната и плацентарната ба риера. Фармакодинамика: Индиректен кумаринов антикоагулант, антагонист на витамин К. Действа само in vivo, тъй като потиска образуването на плазмените фактори II, VII, IX и X в черния дроб. Максималният му ефект се развива 24-48 h след орално приложение. След спиране на приложението му протромбиновото време се възстановява за 2-4 дни. Показания: Профилактика на тромбози и емболии при тромбофлебит, тромбоемболии, миокарден инфаркт, стенокардия, ревматични пороци на сърцето, след сърдечни и други операции. Приложение. Болните получават специална карта за лечение, която трябва да носят винаги. Обикновено първия ден се приемат еднократно 4-12 mg р.о аценокумарол; от втория ден - от 4 до 8 mg и след това в зависимост от протромбиновото време, което трябва да се поддържа в границите на 30-60%. При поява на микрохематурия дозата на препарата се намалява с 50% и се прилагат биофлавоноиди. Взаимодействия. Магнезиевият и алуминиевият хидроксид и Холестираминът потискат чревната резорбция на кумаринови антикоагуланти. Хлорамфени-
колът, сулфонамидите, СУП, тиреоидните хормони, аспиринът и други НПВС могат да изместят Кумариновите антикоагуланти от плазмените албумини, засилвайки по този начин противосъсирващия им ефект. Фи-томенадионът и аскорбиновата киселина отслабват действието на индиректните антикоагуланти. Широкоспектърните антибактериални средства (тетрациклини, хлорамфеникол, ко-тримоксазол, сулфонамиди, Флуорохинолони, широкоспектърните бета-лактами) при орално приложение могат да засилят техния антикоагулантен ефект, защото потискат нормалната чревна флора (Bacteroides fragilis, Е. coli), продуцираща витамин К2. Фенобарбиталът, фенитоинът, карбамазепинът, Рифампицинът, еритромицинът, амиодаронът, хинидинът, анаболните и андрогенните стероиди и клофибратът ускоряват метаболизма на Кумариновите антикоагуланти, а ензимните инхибитори (дисулфирам, МАО-инхибитори, метронидазол, миконазол, циметидин, симвастатин, тамоксифен) го забавят. Предупреждение. Мускулното инжектиране при терапия с орални Коагуланти може да доведе до образуване на хематоми! Преди хирургично лечение индиректният антикоагулант се заменя с директен (хепаринов препарат или негова нискомолекулна фракция). В този случай е нужно двудневно едновременно прилагане на индиректния и директния антикоагулант, след което приемането на индиректния антикоагулант се спира. Нежелани реакции: Хеморагии, диспептични нарушения, потискане на чернодробната функция (изискващи спиране на антикоагуланта и лечение с витамин К), аборт, тератогенни увреждания, неонатални кръвоизливи, ретроперитонеални хематоми с преждевременно отлепване на плацентата. Антагонист на Кумариновите антикоагуланти е витамин К. Противопоказания: Бременност, пуерпериум (вж. още Heparin). ETHYLII BISCUMACETAS • Pelentan (Leciva) - таблетки 300 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 2-3 h и СПП 90%. Фармакодинамика: Индиректен кумаринов антикоагулант, антагонист на фитоменадиона. Показания: Профилактика на тромбози и емболии. Приложение. При терапия с етилбискумацетат протромбиновото време трябва да е от 30% до 60%. На възрастни първият ден се предписва в доза 300 mg/12 h орално; вторият ден - 150 mg/8 h и след това в зависимост от протромбиновото време - от 100 до 200 mg/ 24 h. МЕД е 300 mg, МДД - 1200 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Acenocoumarol. WARFARIN* -таблетки по 2, 2,5, 5, 7,5 и 10 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Индиректен кумаринов антикоагулант с орална бионаличност 93±8%, t1/2 37±15 h, СПП 99±1%, ТПК е 2,2±0,4 µg/ml и продължителност на ефекта 2—5 дни. Показания: Тромбоза на дълбоките вени, белодробна емболия, предсърдно мъждене у пациенти с изкуствени сърдечни клапи, нуждаещи се от продължителна антикоагулантна терапия. Рисков фактор за бременността: D.
Приложение. Оралната ДД варфарин варира от 1 до 10 mg и се определя от редица показатели (активирано парциално тромбопластиново време и др.). При тромбоза на дълбоките вени рекурентните явления могат да бъдат предотвратени, ако варфариновата терапия продължи най-малко три месеца, а при белодробна емболия — шест. Взаимодействия - вж. Acenoumarol. Нежелани реакции: Хеморагии (интракраниални, Гастроинтестинални), алопеция, обриви, тромбоза (парадоксален ефект), аборт, тератогенна активност (osteodysplasia punctata, атрофия на зрителния нерв, микроцефалия, епифизеална Калцификация, интраутеринна смърт), неонатални кръвоизливи. Противопоказания: Повишена чувствителност към варфарин, бременност, пуерпериум (вж. още Heparin).
10.1.4. Фибринолитици (тромболитици) ALTEPLASE • Actilyse (Boehringer Ingelheim) - сухи ампули по 20 и 50 mg с разтворител. Фармакодинамика: Гликопротеинен фибринолитик със слаби антигенна свойства. Има висок афинитет към фибрина и въведен в кръвта се свързва с него, след което стимулира превръщането на плазминогена в плазмин (фибринолизин), който разтваря фибрина и някои фактори на кръвосъсирването (II, V, VIII). Показания: В първите 6—12 h при остър миокарден инфаркт и остра масивна тромбоемболия на белодробната артерия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При една от схемите на пациент с т. м. 67 kg се препоръчва отначало да се въведат bolus i.v. 10 mg, в края на първия час — 50 mg и в края на втория час - 40 mg. Това общо прави 100 mg алтеплаза, респ. 1,5 mg/kg и в проценти се разпределя съответно 10%, 50% и 40%, въведени през 60 min в продължение на 3 h. Според друга схема сумарната доза се въвежда i.v. капково в продължение на 30 min още през първия час от началото на острия инфаркт. Нежелани реакции: Ограничено в мястото на инжектиране кръвотечение (което не изисква спиране на лечението), повръщане, хеморагични усложнения и много рядко - вътремозъчен кръвоизлив (при сумарна доза над 100 mg). Противопоказания: Хеморагична диатеза, ко-медикация с антикоагуланти, нарушения в мозъчното кръвооросяване, тумори с висок хеморагичен риск, аневризма, тежка артериална хипертония, бактериален ендокардит, изостряне на язвена болест през последните 3 месеца, чернодробна и бъбречна недостатъчSTREPTOKINASE • Streptase (Hoechst) - сухи ампули по 250 000 и 750 000 UI. Съдържа стрептокиназа, изолирана от филтрат на култура на b- хемолитични стрептококи от група Lancefield С. Фармакодинамика. Ускорява синтезата на плазмин и може да лизира вече образуван тромб, ако се приложи в първите няколко дни. Има значителни антиген-
ни свойства и в някои страни (напр. Япония) не се използва. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Началната доза се определя след провеждане на стрептокиназен тест. Обикновено от 100 000 до 250 000 UI стрептокиназа се разтварят ех tempore c 20-50 ml стерилен физиологичен разтвор и се въвеждат i.v. капково. По-сигурен тромболитичен ефект при остър миокарден инфаркт и други тромбози се получава при въвеждането на стрептокиназа локално интравазално в областта на самия тромб. Нежелани реакции: Алергични прояви, фебрилитет, кръвоизливи. Стрептокиназата е неефективна след седмия ден от образуването на тромба. Противопоказания: Хеморагична диетеза, хемоптое, сепсис, endocarditis lenta, артериална хипертония, хепатопатии, в първите четири гестационни месеца, повишена чувствителност към стрептокиназа (вж. още Alteplase). UROKINASE • Ukidan (Spofa) - сухи флакони по 25 000, 50 000 и 100 000 UI с разтворител. Фармакодинамика. Активира превръщането плазминогена в плазмин и действа фибринолитично (тром-болитично). Показания: Остри форми на артериална и венозна тромбоза и тромбоемболия с различна локализация тромбоза на дълбоките вени, тромбоемболия на белодробната артерия, тромбоза на периферните артерии, остър миокарден инфаркт, кръвоизлив в предната очна камера и стъкловидното тяло, тромбоза на хемодиализния артериовенозен шънт, запушване на интравенозни канюли. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Венозно, интраартериално или локално (в предната очна камера). При тромбоза на дълбоките вени и тромбоемболия на белодробната артерия тя се прилага бавно i.v. за 10 min в доза 4400 UI/ kg. След това същата доза се Инфузира i.v. венозно в продължение на 12-24 h. Препаратът може да се въведе венозно директно в белодробната артерия в доза 15 000 UI/kg. При необходимост по същия начин и в същата доза урокиназата може да се въведе още 1-2 пъти през 24 h. При остър миокарден инфаркт урокиназата се въвежда венозно капково в доза 2 000 000 до 3 000 000 UI в продължение на 45—90 min. При възможност по-ефективно е да се проведе инфузия на препарата в коронарната артерия с доза 6000 UI/min и продължителност 2 h. При периферна артериална тромбоза урокиназата се въвежда интраартериално непосредствено в тромба със скорост 4000 UI/kg, като продължителността на инфузията се определя индивидуално. Нежелани реакции: Кръвотечения, временно повишение на т. т., много рядко кожни обриви (антигенните свойства на урокиназата ca слаби). Противопоказания: Първите 72 h след хирургична операция, неотдавна (до 10 дни) проведена биопсия, в послеродовия период, язвена болест, тежка неконтролирана артериална хипертония, мозъчна тромбоза, скорошна черепно-мозъчна травма, тумор на главния мозък, хеморагична ретинопатия, остър белодробен
оток, подостър ендокардит, предсърдно мъждене, митрална стеноза, тромбоза на вертебралната или сънната артерия, нарушения в кръвосъсирването, тежки чернодробни и бъбречни заболявания.
10.1.5. Други антитромботични средства ANTITHROMBIN III IMMUNO (Immuno) - лиофилизирана субстанция във флакони по 500 и 1000 UI с разтворител. Фармакокинетика. Представлява плазмен биопро-дукт с t1/2 3 дни. При ко-медикация с хепарин плазменият полуживот на препарата може да бъде съкратен наполовина, а при ДИК синдром - до няколко часа. Фармакодинамика. Антитромбин III е главният инхибитор на кръвосъсирването. Една международна единица (1 UI) от препарата притежава активността на антитромбин III в 1 ml прясна нормална човешка плазма. Инхибиращият му ефект върху кръвосъсирването се дължи на образуване на ковалентни връзки между антитромбин III и активните центрове на сериновите протеази. Плазмените фактори, които найсилно се инхибират, ca: тромбин, фактор Ха, активираните фактори IX, XI и XII. Хепаринът ускорява реакцията на инхибиране. При възрастни препаратът проявява пълната си активност, а при новородени само около 50%. Показания: Вроден или придобит дефицит на антитромбин III у болни с плазмено ниво на антитромбин III под 70% в сравнение с нормата. При такива болни препаратът е показан за лечение и профилактика на тромботични и тромбоемболични нарушения, свързани с хирургични операции, бременност, раждане; при неадекватен или липсващ отговор на хепа-риновата терапия; при риск от развитие или при вече развит ДИК синдром. Приложение. Разтворите на Antithrombin III Immuno се приготвят ех tempore c приложения разтворител. Препаратът се въвежда венозно в доза, осигуряваща поддържането на плазмено ниво на антитромбин III не по-малко от 70% от нормалното, за да се предотврати тромботичният риск. При възрастни обикновено се започва с 1500 UI. ПД е 750 UI през 8 или 12 h. В повечето случаи 1 UI/kg т.м. антитромбин III повишава плазменото ниво с 2%. При синдрома на дисеминираната интравазална ко-агулация (ДИК синдром) консумацията на антитромбин е висока и 1 UI/kg повишава плазменото ниво на антитромбин само с 1%. Нежелани реакции: Повишаване на т. т., обриви, задух, анафилактичен шок. LIPAROID-200 (Giulini Gebr) - филм-таблетки 200 LRU. Всяка таблетка съдържа, извлечен от животински тъкани сулфомукополизахарид, с капацитет да осово-бождава in vivo 200 единици липопротеинлипаза (200 LRU). Това гарантира постоянно понижаване серумните нива на липидите при приемането на препарата, а също повлиява благоприятно микроциркулацията, плазмения вискозитет и много хемореологични параметри. Предотвратява и поправя нарушенията на съдовите стени. Liparoid-200 е показан при атеросклероза, тромбози. Приема се орално по 200 LRU/8 h.
Противопоказан е при хеморагична диатеза, бременност; свръхчувствителност към препарата. SULODEXIDE • Vessel Due F (Alfa Wassermann) - ампули 600 LRU и капсули 250 LRU. Представлява глюкозоаминогликан, получен от свинска чревна мукоза. В 1 ампула има сулодексид с капацитет да освобождава in vivo 600 единици липопротеинлипаза (LRU - липопротеин рилизинг единици), а в 1 капсула - 250 LRU. Натрупва се в съдовия ендотел. Има антитромботични и хиполипидемично действие. Потиска тромбоцитната агрегация. Антитромботичното му действие е свързано с дозозависимо инхибиране на активиран фактор X и по-слабо на тромбин (вж. гл. 4.9.2.2).
10.2. Антихеморагични (хемостатични) средства 10.2.1. Коагуланти с локално действие 10.2.1.1. Желатинови хемостатични гъби CAPROGEL (Институт по криобиология и лиофилизация) - желатинова хемостатична гъба на ивици с размери 6 x 6 cm и 6 х 12 cm. Съдържа медицинска желатина, епсилон-аминокапронова киселина, нитроксолин и др. Има подобни на Thrombogel (вж. там) показания и приложение. Резорбира се след около 30 дни без алергични и токсични реакции. В инфектирани огнища не се поставя. GELASPON (Apogepha) - желатинова хемостатична гъба на ивици 1 0 x 4 x 2 cm и 8,5 х 4 х 1 cm. Има голяма обща повърхност. Приложен локално върху кървящи тъкани, геласпонът адсорбира кръвта заедно с формените елементи, включително и тромбоцитите. Улеснява процеса на кръвосъсирване. Резорбира се напълно. Не алергизира организма. Може да се комбинира с други Кръвосъсирващи средства. Показания: По време на хирургични операции за подсигуряване на шевове на кръвоносните съдове, овладяване на вътрешно мозъчни кръвоизливи и кръвоизливи от паренхимните органи; след ламинектомия, за попълване на туморното легло след отстраняване на тумори, след екстирпация на зъби и др. Приложение. Със стерилна ножица се отрязва подходяща по големина част от препарата. Неизползваната гъба може да се стерилизира със суха топлина при 120°С (не по-висока). Геласпонът се прилага сух, слабо навлажнен със стерилен физиологичен разтвор или със стерилен воден разтвор на тромбин, приготвен ех tempore. Противопоказания. В инфектирани огнища не се поставя. THROMBOGEL (Институт по криобиология и лиофилизация) - желатинова хемостатична гъба на ивици с размери 6 х 6 с т и 6 х 1 2 cm. Съдържа стерилна резорбираща се гъба, в която ca включени медицинска желатина, тромбин, нитроксолин и др.
Показания: Кървене след трепанация, ламинектомия и отстраняване на тумори, при епидурални кръвотечения, пластика на dura mater; кървене в средостението, резекция на белия дроб, операция на гръдната стена; при операция на черния дроб и далака; в урологията, гинекологията, ортопедията, лицево-челюстната хирургия, оториноларингологията. Приложение. Thrombogel се моделира се с ножица по стерилен начин и след почистване на кръвта от раната се притиска леко до неговото залепване. Резорбира се за 30 дни без алергични и токсични ефекти. Противопоказания. В инфектирани огнища не се поставя.
10.2.1.2. Колагенови хемостатични гъби ARMICOL (Институт по криобиология и лиофилизация) - Лиофилизирани Колагенови хемостатична гъба с размери 6 x 6 cm; 1 2 x 1 2 cm и 12 х 24 cm. Представлява биопрепарат, състоящ се от лиофилизирана гъба (изградена от фибриларен колаген, в който ca включени епсилон- аминокапронова киселина и нитроксолин) и полиестерно сито. Показания: Рани от изгаряне II, III, IV степен, варикозни язви. Приложение. Стерилният препарат се поставя върху предварително обработената рана с гъбестата част надолу, а полиестерното сито остава отгоре. Препаратът може да се използва като суха превръзка или върху него да се постави бинт. Има добра поносимост, резорбира се и не предизвиква алергични реакции. ARMIGEL (Институт по криобиология и лиофилизация) — лиофилизирана колагенова хемостатична гъба на ленти с размери 6 x 6 cm; 1 2x12 cm и 12 х 24 cm. Съставът, показанията и начинът на приложение на препарата е както този на Armicol (вж. там). CAPROCOL (Институт по криобиология и лиофилизация) - лиофилизирана колагенова хемостатична гъба на ивици с размери 6 x 6 cm и 6 х 12 cm. Съдържа фибриларен колаген, епсилон-аминокапронова киселина, нитроксолин и др. Има подобни на Thrombogel (вж. там) показания и приложение. Резорбира се след 60 дни. В инфектирани огнища не се поставя. TACHOCOMB (Nycomed Pharma) - колагенова хемостатична гъба на ивици с размери 6 x 6 cm и 6 х 12 cm. Съдържа, фибриларен колаген, фибриноген, тромбин и апротинин. Има подобно на Thrombogel (вж. там) приложение. THROMBOCOL (Институт по криобиология и лиофилизация) — колагенова хемостатична гъба на ивици с размери 6 x 6 cm и 6 х 12 cm. Съдържа стерилна резорбираща се гъба с фибриларен колаген, тромбин, нитроксолин и помощни вещества. Има подобни на Thrombogel (вж. там) показания и приложение. В сравнение с него се резорбира след два пъти по-дълго време (за 60 дни). В инфектирани огнища не се поставя.
10.2.1.3. Тромбин-съдържащи препарати HAEMOSTOP-T (Институт по криобиология и лиофилизация) - прах 5 g. Съдържа Лиофилизирани пектин, тромбин, магнезиев оксид, основен бисмутов нитрат и натриев хидрогенкарбонат. Прахът се разтваря в чаша с вода и се приема 3 х 5 g след хранене при капилярни кръвотечения, свързани с езофагит, гастрит, язвена болест, чревна интоксикация. След приемане на хемостоп болният трябва да лежи по 2 min по гръб, корем и в ляво и дясно странично положение. Забранява се консумацията на алкохол, оцет, лимони. 10.2.1.4. Други локални хемостатици SOLUTIO HYDROGENII PEROXYDY DILUTA (кислородна вода) • Hydrogen Peroxyde 3 per cent (Панацея 2001) - фла кони 100 ml. • Hydrogen Proxyde (Химакс) - флакони по 100 и 1000 ml. Кислородната вода има антисептично, хемостатично, дезодориращо, депигментиращо и механично почистващо действие, свързано с освобождаването на кислород в атомно състояние (вж. гл. 15.8.1).
10.2.2. Коагуланти с резорбтивно действие 10.2.2.1. Калциеви препарати CALCII CHLORIDUM • Calcium chloratum (Sopharma) - ампули 10% 10 ml. Фармакодинамика: Кръвосъсирване, антиексудативно и антиалергично. Показания: Подобни на калциевия глюконат (вж. там); хипофункция на паращитовидната жлеза, съпроводена със спазмофилия и тетания. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се строго венозно много бавно в доза 5-15 ml 10% разтвор през 1-3 дни при възрастни. Може да се комбинира с антихистаминни и други антиалергични средства. Приет орално във високи дози (8-10g), калциевият хлорид има слаб диуретичен ефект, който по механизъм е близък на този на амониевия хлорид. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Calcii gluconas. CALCII GLUCONAS • Calcium gluconicum (Sopharma) - ампули 10% 10 ml. Фармакодинамика: Кръвосъсирване, антиексудативно и антиалергично. Показания: Белодробни и Стомашно-чревни кръвоизливи, хеморагична диатеза, бронхиална астма, уртикария, сенна хрема, алергични дерматити, нефрити, нефрози, в ексудативния стадий на различни възпалителни процеси (плеврити, бронхити, пневмония, нефрити); при остър недостиг на калций (тетания, спазмофилия, бременност, кърмене, сърдечна декомпенсация); колики след оловно отравяне, отравяне с флуориди.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни се инжектира много бавно (5 ml/5 min) венозно или мускулно в доза 5-10 ml 10% 1-2 пъти на ден, а на по-големи деца - само венозно в доза 2-5 ml 10% през 2-3 дни. При хипокалциемия се използват по-високи дози. При остро отравяне с олово и флуориди препаратът се въвежда венозно в доза 0,3 ml/kg. Взаимодействия. Калцият засилва токсичното действие на сърдечните гликозиди. Той намалява чревната резорбция на Тетрациклините. Нежелани реакции: Повръщане, диария, брадикардия, камерна фибрилация, вазомоторен колапс. Противопоказания: Склонност към тромбози, силно изразена атеросклероза, хиперкалциемия, терапия с Карденолиди.
10.2.2.2. Витамин К MENADION • Kavitamin (Galenika) - дражета 10 mg. • Vikasol* (Medexport) - таблетки 15 mg. • Vitamin K3 (Sopharma) - ампули 10 mg/1 ml. Синтетичен водноразтворим аналог на витамин K1 (вж. там) със същото действие и показания. Приема се орално от 10 до 15 mg 2—3 пъти на ден. Подкожно, мускулно или бавно венозно се инжектира по 10-20 mg. При тежки случаи може да се въведе бавно венозно до 50 mg/24 h. PHYTOMENADION • Kanavit (Biotika) - ампули 10 mg/1 ml. • Konakion (Roche) - ампули 1 mg/0,5 ml и 10 mg/1 ml. Витамин К1 (фитоменадион) е мастно разтворим и има растителен произход. Витамин К2 (7-менадинон) се синтезира в малки количества от чревната микрофлора. Фармакодинамика. Витамин К е необходим за биосинтезата в черния дроб на редица плазмени фактори на кръвосъсирването - протромбин, проконвертин, факторите IX и X. Ефектът му се проявява постепенно и е най-силен след 24 h. Антагонист е на Кумариновите антикоагуланти. При дефицит на витамин К се развиват кръвоизливи в различни органи. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При опасност от развитие на хипопротромбинемия у новороденото 48 h преди самото раждане на бременната се инжектира мускулно витамин К1 в доза 10-20 mg, а на новороденото - 1 mg i.m. Лечебната доза витамин К1 за новородени е 1 mg/kg р.о. в продължение на 1-3 дни. При кръвоизливи, предизвикани поради предозиране на кумаринови антикоагуланти, на възрастни се прилагат 10-20 mg канавит i.m. (р.о.). При необходимост след 8-10 h тази доза може да се повтори. При кръвоизливи или риск от развитие на кръвоизлив във връзка със заболяване на черния дроб и жлъчните пътища при възрастни фитоменадионът се прилага орално в доза 1-3 mg на ден или по 5-10 mg мускулно 2-3 пъти седмично. При цироза на черния дроб - по 10-20 mg/24 h р.о. или 20 mg i.m. през 2 дни. Преди хирургични операции препаратът се прилага в доза 10-20 mg р.о. (i.m.)
до нормализиране на нивото на коагулационните фактори. МЕД фитоменадион за възрастни е 20 mg р.о. (i.m.); МДД - 40 mg. Витамин К преминава през плацентарната бариера. При предозиране на витамин K1 у новородени е наблюдаван керниктер.
10.2.3. Антифибринолитици 10.2.3.1. Аминокиселини ACIDUM EPSILON-AMINOCAPRONICUM • Acikaprin (Polfa) - ампули 20% 20 ml. Фармакокинетика. С урината се екскретира в не променен вид над 95%. Фармакодинамика. Намалява активността на фибринолизина и пречи на разграждането на фибрина. Има по-слаб антифибринолитичен ефект от Pamba. Показания: Кръвоизливи, предизвикани от хепарин и Фибринолитици, хиперменорея, хемофилия, апластична анемия и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Въвежда се бавно венозно (в продължение на 15 min). Еднократната доза за възрастни е 20 ml 40% разтвор. Тя се прилага през 4 до 6 h. Нежелани реакции: Брадикардия, артериална хипотония, сърдечна аритмия, главоболие, световъртеж, повдигане, диария. Противопоказания: Тромбози, емболия, флебит, инфаркт на миокарда или на белия дроб, повишена чувствителност към препарата (вж. още Pamba). ACIDUM PARA-AMINOMETHYLBENZOICUM • Pamba (Sopharma) - ампули 50 mg/5 ml. • Pamba (Oranienburger Pharmawerke) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика. Потиска факторите, които превръщат плазминогена в плазмин (фибринолизин), и пречи на разграждането на фибрина. Антифибринолитичният ефект на Pamba е по-силен от този на епсилон-аминокапроновата киселина. Показания: Състояния на активирана фибринолиза (операция на простатната жлеза и панкреаса, постравматично размачкване на тъкани; афибриногенемия, развиваща се понякога при раждане); като антидот при предозиране на Фибринолитици (стрептокиназа, урокиназа). Лечението се провежда при контролиране на коагулограмата. Приложение. Инжектира се мускулно или венозно в доза 50—100 mg/24 h в продължение на 3—4 дни. При хронична генерализирана фибринолиза препаратът се приема орално по 250 mg/6 h. C цел да бъде прекратен ефектът на тромболитичната терапия, провеждана със стрептокиназа, еднократно венозно се инжектира 50 mg Pamba. Нежелани реакции: Повръщане, диария, световъртеж, рядко - ортостатична хипотония. Противопоказания: Тромбози, емболия, флебит, инфаркт на миокарда или на белия дроб, нарушения на бъбречната функция, първия триместър на бременността, кръвоизлив в стъкловидното тяло, хиперкоагулационна фаза на коагулопатия, повишена чувствителност към препарата.
ACIDUM TRANEXAMICUM • Exacyl (Sanofi-Winthrop) - ампули 500 mg/5 ml; таб летки по 250 и 500 mg; флакони с разтвор за орал но приложение 1 g/10 ml. Фармакодинамика. Потиска действието на активатора на плазмина и плазминогена и проявява антифибринолитичен ефект при кръвотечения, свързани с хиперфибринолиза. Има също антиалергичен и противовъзпалителен ефект, дължащ се на потискане синтезата на кинини и други пептиди. Показания: Кръвотечения, дължащи се на повишена обща фибринолиза (малигнени тумори на панкреаса и простатата, операции на белия дроб, следродови кръвотечения; кръвоизливи при заболявания на черния дроб, левкоза, усложнена фибринолитична терапия и др.) и повишена локална фибринолиза (кръвотечения от носа, стомашно-чревния тракт, матката, хематурия, кръвотечения след простатектомия, зъбна екстракция у болни с хеморагична диатеза); наследствен ангионевротичен оток, възпалителни заболявания на устната кухина (стоматит, афти), тонзилит, фарингит и др. Приложение. Орално транексамовата киселина се предписва по 1 g 2-4 пъти на ден в продължение на 3 до 15 дни. Еднократната доза венозно е 10-15 mg/kg. При необходимост тя може да се прилага през 6 или 8 h. При нарушена бъбречна функция се използват пониски дози. Нежелани реакции: Обриви, сърбеж, намален апетит, повдигане, диария, сънливост, цветно виждане. Противопоказания: Повишена чувствителност към транексамова киселина (вж. още Pamba). 10.2.3.2. Протеиназни инхибитори APROTININ • Gordox (Gedeon Richter) - ампули 100 000 ATpE. • Trascolan (Polfa) - ампули no 25 000 и 100 000 ATpE. • Tasylol (Bayer) - ампули no 100 000, 200 000 и 500 000 KIU. Представлява полипептид, получен от бял дроб на едър рогат добитък, с t1/2 1-2 h. 1 ATpE=3 KIU. Фармакодинамика. Апротининът е поливалентен инхибитор на протеиназите с антифибринолитично действие. Инактивира плазмина, трипсина, алфа-химотрипсина, кининогеназите. Показания: Заболявания, свързани с белтъчен разпад и активирана фибринолиза: при изгаряне, травматична токсикоза, хеморагичен шок, некротизиращи тумори; при операция на простатната жлеза, панкреаса и белия дроб; хиперфибринолиза по време и след раждане, хиперменорея; като помощно средство при масивни кръвоизливи след Тромболитична терапия; остър неспецифичен постоперативен паротит; ангионевротичен оток; остър и хроничен рецидивиращ панкреатит, некроза на панкреаса; за профилактика на мастна емболия при фрактура на черепа и долните крайници и др. Рисков фактор за бременността: С Приложение. С лечебна цел апротининът се въвежда бавно (5 ml/5 min) венозно в начална доза 500 000 KIU, след което се продължава с венозна капкова инфузия на препарата в доза 50 000 KUI/h. При кръвоизливи, дължащи се на активирана фибринолиза,
апротининът се въвежда венозно капково в доза от 100 000 до 500 000 KUI в зависимост от интензивността на кръвоизлива. При коагулопатии, съпроводени от вторична хиперфибринолиза, се използват по-високи дози (1 000 000 KUI и повече венозно капково). При хиперфибринолиза, съчетана със синдрома на дисеминираната интравазална коагулопатия (ДИКсиндром), апротининът може да се прилага само след отстраняване на всички прояви на този синдром и на фона на профилактичното действие на хепарина. При хирургични операция апротининът се предписва профилактично струйно венозно, респ. капково съответно преди, по време и след операцията в доза от 200 000 до 400 000 KUI. След това в следващите 48 h препаратът се прилага по 100 000 KUI на ден. В акушерската практика началната доза апротинин е 1 000 000 KUI, a след това по 200 000 KUI/h до спиране на кръвоизлива. При нарушена хомеостаза в детската възраст апротининът се назначава венозно в ДД 20 000 KUI/kg т. м. При локални кръвоизливи е възможно местното приложение на препарата. За целта се използва марля, напоена със 100 000 KUI апротинин. Нежелани реакции: Артериална хипотония и тахикардия, повръщане (при бързо i.v. приложение), много рядко при повторно инжектиране - алергични реакции, при продължително приложение — тромбофлебит в областта на инжектиране, в отделни случаи — бронхоспазъм, миалгия, халюцинации, нарушена мисловна дейност. Противопоказания: Повишена чувствителност към апротинин, първи и втори триместър на бременността, ДИК-синдром (с изключение фазата на хипокоагулация), тромбози, емболия, флебит, инфаркт на миокарда или на белия дроб, кръвоизлив в стъкловидното тяло.
10.2.4. Кръвосъсирващи фактори ANTIHEAMOPHILIC PLASMA (НЦХК) - флакони, съдържащи 100 ml антихемофилна прясно замразена плазма. Съхранява се при много ниски температури! Съдържа фактор VIII (0,7-0,8 UI/ml), фибриноген (2 до 3 mg/ml), албумин (25 до 45 mg/ml), Имуноглобулини (7 до 12 mg/ml), плазминоген и др. Показания: Използва се за Субституиращи лечение при вродени и придобити дефицити на коагулационните фактори (хемофилия, болест на фон Вилебранд и др.), дефицит на антитромбин III, ДИК-синдром, тромбоцитопенична пурпура (болест на Верлхоф), масивна хемотрансфузия, предозиране на кумаринови антикоагуланти. Приложение. Антихемофилната плазма се размразява на водна баня при температура 37°С. Прилага се венозно от 5 до 10 ml/kg. Нежелани реакции: Хемолитични и алергични прояви, хиперпирексия, постинфузионна пурпура; риск от предаване на сифилис, хепатит, СПИН, малария; поява на електролитен дисбаланс и цитратна интоксикация (при бързо преливане на големи обеми плазма). Противопоказания: Плазмена непоносимост. BEBULIN TIM-4 (Immuno) - лиофилизат във флакони по 600 UI с разтворител 10 ml.
Фармакодинамика. Съдържа кръвосъсирващ фактор IX с t1/212 h. Фактор IX е серинова протеаза, която се синтезира в черния дроб. Заедно с фактор Villa и Са2+ фактор IX образува комплекс, който активира фактор X и го превръща във фактор Ха (активиран фактор X). Последният превръща протромбина в тромбин. Показания: Хемофилия тип В, вроден или придобит дефицит на фактор IX и наличие на инхибитор срещу фактор IX. Препаратът се използва само в центрове, специализирани за лечение на хемофилия. Предупреждение. В зависимост от тежестта на кръвоизлива е необходимо да се поддържат плазмени нива на фактор IX от 20% до 60% над нормата за срок от 1 до 14 дни (1 UI фактор IX/kg, приложен i.v., повишава неговото плазмено ниво с 0,8%, което съответства на 40% възстановяване in vivo). Приложение. Профилактично се прилага по 12 UI/ kg 2 пъти седмично. Нежелани реакции: Хиперпирексия, уртикария, повръщане; тромбоемболии (при високи дози), образуване на инхибитор срещу фактор IX. Противопоказания: ДИК-синдром, хиперфибринолиза. BLOOD COAGULATION FACTOR VIII • Dried Factor VIII (Bio Products) - сухи флакони по 250 и 500 UI с разтворител. • Emoclot (ISI) - сухи флакони по 250 и 500 UI с разтворител. • Haemoctin SDH (Biotest) - сухи флакони по 250, 500 и 1000 UI с разтворител. • Immunate (Immuno) - флакони по 250, 500, 1000 UI с разтворител. • Koate HP (Bayer) - флакони по 250, 500,1000 и 1500 UI с разтворител. • Kryobulin TIM 3 (Immuno) - флакони по 250, 500 и 1000 UI с разтворител. Съдържа лиофилизиран човешки кръвосъсирващ фактор VIII (FVIII, комплексен фактор на fon Willebrand), помощни вещества (албумин, L-хистидин, глицин, натриев хлорид, натриев цитрат, глюкоза, манитол) и разтворител (стерилна дестилирана вода). Фармакодинамика. Фактор VIII се състои от две молекули (FVIII:C и FVIILVWF) c различни функции. Като ко-фактор на фактор IX първата молекула FVIIL:C, е свързана с Коагулацията. Тя ускорява активирането на фактор X, който превръща протромбина в тромбин. При болни от хемофилия тип А действието на FVIIL:C е силно намалено и е необходима субституираща терапия. Втората молекула - FVIILVWF, е свързана с тромбоцитната адхезия и агрегация и също е необходима като заместителна терапия при болни с болест на Willebrand. Приложение. Препаратът се разтваря ех temore и се въвежда i.v.. Прилагането на фактор VIII в доза 1 UI/kg т. м. предизвиква нарастване на неговото плазмено ниво с 1,5—2%. Затова началната доза се изчислява по формулата: т.м. (kg) x желаното повишение на фактор VIII (в % от нормата) х 0,5. За продължително профилактично заместване на фактор VIII препаратът се дозира по 12 UI/kg през интервали от 2 до 3 дни или 30 UI/kg - през два пъти подълги интервали.
Нежелани реакции: Уртикария, анафилактичен шок, поява на циркулиращ инхибитор (антитяло) към фактор VIII, хемолитични реакции (в случай на венозно въвеждане на големи дози кръвногрупово несъвместим фактор VIII), претоварване на кръвообращението. Противопоказания: Повишена чувствителност към биопрепарата. IMMUNINE (Immuno) - сухи флакони по 200, 600 и 1200 UI с разтворител, Съдържа лиофилизиран човешки кръвосъсирващ фактор IX (Blood coagulation factor IX), подобен на Bebulin tim-4 (вж. там). FEIBA (Immuno) - лиофилизат във флакони по 500 и 1000 UI с разтворител 20 ml. Фармакодинамика. Активните съставки на FEIBA ca плазмени протеини с неизяснена структура. Действието на препарата се основава на т. нар. "активност, заобикаляща инхибитора на фактор VIII" (абревиатура FEIBA). След приложение на FEIBA кръвосъсирването стартира от точка, при която фактор VIII, IX, XI и XII не ca необходими. Показания: Лечение и профилактика на кръвоизливи (вкл. по време на хирургически операции) при болни с хемофилия тип А и В и при наличие на инхибитори срещу факторите VIII и IX. FEIBA се използва и в комбинация с фактор VIII за непрекъснато продължително лечение с цел постигане на пълно и трайно елиминиране на инхибитора срещу фактор VIII. Показан е и при пациенти, които не страдат от хемофилия, но имат придобит инхибитор срещу факторите VIII, XI и XII в случай на животозастрашаващи кръвоизливи или страдащи от болестта на фон Вилебранд. Приложение. Въвежда се i.v. в лечебна ДД от 50 до 100 UI/kg. Скоростта на въвеждане е 2 UI/kg/min. Продължителността на ефекта се определя приблизително по данните от хемостазните тестове. Препаратът се инжектира през интервали от 6 до 12 h. Профилактично FEIBA се прилага в дози от 40 до 60 UI/kg самостоятелно или в комбинация с фактор VIII (75-100 UI/kg). Нежелани реакции: Свръхчувствителност; тромбоемболия (вкл. ДИК-синдром) и миокарден инфаркт от високи дози. Противопоказания: ДИК-синдром, инфаркт на миокарда, остра тромбоза или емболия, ко-медикация с антифибринолитици. FIBRINOGEN (НЦХК) - сухи флакони по 1 и 2 g. Съдържа лиофилизиран човешки фибриноген. KONYNE-80 (Bayer) - сухи флакони по 500 и 1000 UI с разтворител. Фармакодинамика. Биопрепаратът Копупе-80 представлява изсушена плазмена фракция, съдържаща факторите на кръвосъсирване II, IX и X. Има t1/2 24 h. Повишава плазменото ниво главно на фактор IX. Показания: Хемофилия В, протичаща с дефицит на фактор IX. Включва се при лечението на хемофилия А (дефицит на фактор VIII) при болни с наличие на инхибиторни антитела към фактор VIII.
Приложение. Въвежда се i.v. При прилагането на препарата се цели да се постигне плазмено ниво на фактор IX с 30-40% по-високо от нормалното. ПД се определя в зависимост от клиничния отговор и обикновено е 10-20 UI/kg/24 h. При пациенти с наличие на инхибиторни антитела тя е по-висока - 75 UI/ kg/24 h. Нежелани реакции: Риск от инфектиране с вируса на хепатит и В (независимо че препаратът е топлинно обработен при 80 °С в продължение на 72 h), постоперативни тромбози. Противопоказания: ДИК синдром, хиперфибринолиза. NOVO SEVEN (Novo Nordisk) - сухи флакони по 60 000, 120 000 и 200 000 UI с разтворител (вода за инжекции). Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 2,5 h. Представлява активиран рекомбинантен фактор на Коагулацията VII (FVIIa), който директно превръща фактор X в активиран фактор X (FXa). Последният превръща протромбина в тромбин. Показания: Тежки кръвоизливи или при хирургически операции на болни с наличие на инхибитори срещу факторите на кръвосъсирване VIII или IX. Приложение. Инжектира се венозно от 3000 до 6000 UI/kg за 2—3 min в специализирани центрове. Интервалът между дозите отначало е 2—3 h, a по-късно 4-12 h. Нежелани реакции: Кожни прояви, повдигане, хиперпирексия, главоболие, потене, по-рядко - атаксия, мозъчно-съдови нарушения, стенокардия, аритмия. Противопоказания: Свръхчувствителност към белтъци, бременност, кърмене. Други препарати, съдържащи Кръвосъсирващи фактори, ca: • Antihaemophylic factor (Melvi Biological) - сухи флакони. • Antihaemophylic globulin A Human (НЦХК) - фла кони no 200 и 400 UI, и • Dried factor of prothrombin complex (НЦХК) - су хи флакони. 10.2.5. Други системни хемостатици ESTRIOLI NATRII SUCCINAS • Styptanon (Organon) - сухи ампули 20 mg c разтво рител. Фармакодинамика. Хемостатичният ефект на препарата се проявява 30 min след мускулното му инжектиране и продължава 24 h. Показания: Профилактично при операция на простатната жлеза и черния дроб; пластични операции, тонзилектомия, кръвоизливи в стъкловидното тяло и очното дъно, хеморагична диатеза. Приложение. Разтворите му се приготвят ех tempore. Стиптанонът се инжектира венозно (струйно или капково) и мускулно в доза 20-40 mg 24 h и 30-60 min преди самата операция, а след нея по 1-2 ампули дневно в следващите няколко дни. Предупреждение. Поради in vitro несъвместимост той не трябва да се смесва с кисели инфузионни разтвори (белтъчни хидролизати и др.).
ETAMSYLATE • Dicynone (ОМ) - ампули 250 mg/2 ml и таблетки 250 mg. • Pharmacynon (Sopharma) - ампули 250 mg/2 ml и таблетки по 250 и 500 mg. Фармакодинамика. Активира процеса на кръвосъсирване и скъсява времето на кървене. Показания: Паренхимни кръвоизливи в хирургията, гинекологията, стоматологията и др.; атеросклероза, артериална хипертония, захарен диабет. Приложение. С профилактична цел 1—2 h преди хирургичната операция се инжектират 250-500 mg i.m. (i.v.) етамсилат или той се приема орално в доза 500750 mg. При възрастни с лечебна цел обикновено се прилага по следния начин: начална доза 250-500 mg i.m. (i.v.), след което през 4-6 h се прилагат по 250 mg i.m. или 500 mg р.о. ПД е 500 до 1000 mg мускулно или 500 до 2000 mg орално. TERLIPRESSIN • Remestyp (Ferring-Leciva) - разтвор за инжектиране в ампули по 0,2 mg/2 ml, 0,5 mg/5 ml и 1 mg/10 ml.
Фармакодинамика. Представлява пред лекарство -синтетичен аналог на вазопресина. Метаболитите му имат Съдосвиващи активност. Приложение: Венозно (струйно или капково) и много рядко - мускулно. При кръвотечение от стомашно-чревния тракт се въвежда по 1 mg през 4 до 6 h. При кръвоизлив от варици на хранопровода лечението продължава 3-5 дни. При урогенитални кръвотечения терлипресинът се въвежда венозно през 4 до 6 h в доза 0,2-1 mg. По време на гинекологични операции може да се инжектира пре- или интрацервикално в доза 0,4 mg, разреден с 10 ml физиологичен разтвор. В този случай хемостатичният ефект на препарата се проявява след 5-10 min. Нежелани реакции: Побледняване на кожата и лигавиците, повишаване на артериалното налягане, главоболие, рядко - развитие на миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност, повдигане, диария, чревни колики, диспнея. Противопоказания: Първите три гестационни месеца, токсикоза на бременността, епилепсия.
11. ИНФУЗИОННИ РАЗТВОРИ 11.1. Плазмозаместващи разтвори 11.1.1. Електролитни разтвори DARROW (Balkanpharma AD) - банки 500 ml. В 1000 ml се съдържат: Natrii chloridum 4g, Kalii chloridum 2,6 g и Natrii lactas 5,9 g, или 120 mmol Na+, 35 mmol K+, 105 mmol Cl- и 35 mmol лактат. Разтворът е изотоничен. Показания: Състояния на хипокалиемия, дължащи се на големи загуби на телесни течности при чревна непроходимост, продължителна стомашно-чревна аспирация, диарии, продължителна терапия със салуретици, ацетазоламид, Дигиталисови гликозиди, ГКС, неконтролиран диабет с ацидоза. Приложение. Разтворът се влива венозно капково със скорост, не по-голяма от 20 k/min. МДД Darrow за възрастни - 2000 ml. Нежелани реакции: Парестезии, хиперкалиемия, ритъмни нарушения и дори асистолия (при бързо вливане). При данни за калиева интоксикация като антидот се прилага калциев глюконат (10% 20 ml i.v.) и глюкоза (40% 40 ml) c 12-16 UI инсулин. Противопоказания: Хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, анурия, артериална хипотония с олигурия. HARTMANN • Hartmann (Balkanpharma AD) - флакони 500 ml. • Hartmann's solution (Zdravlje) - флакони 500 ml. В 1000 ml разтвор се съдържат: Natrii lactas 3,1 g, Natrii chloridum 6g, Kalii chloridum 0,4 g, Calcii chloridum 0,4g, или 131 mmol Na*, 5 mmol K+, 2 mmol Ca2+, 111 mmol Cl- и 29 mmol лактат. Съставът и съотношението на електролитите в разтвора на Хартман е близко до това на екстрацелуларната течност. Показания: Болестни състояния, свързани със загуба на вода и електролити, като дехидратация, изгаряне, остра чревна непроходимост, шок и др. Приложение. Въвежда се венозно капково в следните ориентировъчни дози: за деца с т. м. 2 - 10 kg 125 ml; 10-40kg - 350ml; за възрастни (60 kg) - 700ml. При изгаряне препаратът се прилага в доза 1,5 ml/kg, умножена по процента обгорена повърхност, като се комбинира с 5% глюкоза. МДД разтвор на Хартман за възрастни е 3000 ml i.v. капково. Нежелани реакции: Хипернатриемия, хиперкалциемия, хиперкалиемия. Противопоказания: Хиперкалиемия, олигурия, анурия, бъбречна недостатъчност; ко-медикация с тетрациклини. NORMOFUSIN (Balkanpharma AD) - банки 500 ml. В 1000 ml има Natrii chloridum 0,876 g, Natrii acetas 2,722 g; Natrii phosphas 1,3 g; Kalii chloridum 1,865 g и Sorbitolum 50 g. Съдържа около 200 kcal/l (840 kJ). Показания. Нормофузинът представлява еквилибриран, изотоничен, хипойоничен балансиран елект-
ролитен разтвор. Използва се за поддържане обема на извънклетъчните течности и компенсиране на техните загуби; корекция на хипокалиемия и калиев дефицит и като носещ разтвор, към който се прибавят концентрирани електролити и въглехидрати. Приложение. Въвежда се венозно капково в доза 40 ml/kg/24 h за възрастни (МДД 3000 ml/24 h). ДД за деца е 40 до 80 ml/kg. Скоростта на инфузията не трябва да превишава 16 ml/kg/h. Нежелани реакции. При предозиране на нормофузин се наблюдават признаци на хиперкалиемия - сърдечни аритмии и др. Необходим е ЕКГ контрол и следене на плазменото ниво на калия. RINGER • Ringer (Balkanpharma AD) - флакони 500 ml. • Ringer's solution (Zdravlje) - флакони 500 ml. Представлява електролитен изотоничен разтвор, съдържащ в 1000 ml: Natrii chloridum 8,6 g; Kalii chloridum 0,3 g; Calcii chloridum 0,3 g, или 147 mmol Na+, 4 mmol K+, 2,5 mmol Ca2+ и 156 mmol Cl-. Показания: Заместване на водните и електролитните загуби при невъзможност за приемане на течности през устата, дехидратация, обилно потене, изгаряне, шок. Приложение. Рингеровият разтвор се въвежда венозно капково в следните ориентировъчни дози: за малки деца (2-10 kg) - 125 ml; по-големи деца (10—40 kg) - 350 ml; възрастни (60 kg) - 700 ml за 24 h. МДД рингеров разтвор за възрастни - 3000 ml i.v. капково. Взаимодействия. Препаратът може да се комбинира с други Плазмозаместващи средства, кръв и плазма. Той не трябва да се влива едновременно в една банка с тетрациклинови препарати, поради съдържанието на Са2+. Нежелани реакции: Отоци при предозиране. SERUM GLUCOSAE • Glucosa 5%-Natrium chloratum 0,9% (Balkanphar ma AD) - банки 500 ml. Въвежда се венозно капково като плазмозаместващ разтвор. Прибавянето на глюкоза повишава осмоларитета на разтвора при неговото вливане, но той бързо се възстановява след метаболизиране на глюкозата. Освен това на организма се доставят известен брой калории. SOLUTIO PHYSIOLOGICA • Natrium chloratum (Balkanpharma AD) - разтвор 0,9% no 250 и 500 ml. • Natrium chloratum (Sopharma) - ампули 0,9% no 5, 10 и 20 ml. • Natrii chloridum 0,9% (Boehringer Ingelheim) - ам пули 20 ml и разтвор по 100, 250 и 500 ml. • Natrii chloridum infundibile (Zdravlje) - флакони 0,9% 500 ml. • Sodium chloride 0,9% (Braun Melsungen) - ампули no 10 и 20 ml и флакони по 100, 250 и 500 ml.
Представлява стерилен изотоничен разтвор на натриев хлорид, който се прилага като плазмозаместващ разтвор. Приложение. Въвежда се най-често венозно капково или струйно венозно и по-рядко - мускулно, подкожно или ректално в зависимост от показателите за водно-електролитния баланс. ДД е не повече от 40 ml/ kg. При венозно въвеждане максималната скорост на инфузия е 180 k/min (около 550 ml/h). МДД за възрастни е 2000 ml. Нежелани реакции: Хиперхидратация, хипокалиемия, ацидоза; при предозиране - солено-горчив вкус, повдигане, повръщане, миалгии, диария, възбуда, делир, нарушения в съзнанието. При предозиране вливането на разтвора се спира и се въвеждат глюкозни разтвори до 2000 ml/24 h и симптоматични средства. Противопоказания: Хипернатриемия, хиперхидратация, хипокалиемия, анурия, белодробен оток, мозъчен кръвоизлив, лечение с ГКС във високи дози.
11.1.2. Колоидални разтвори ALBUMIN • Albumin (НЦИПЗ) - ампули 5% и 20% по 10 ml; флакони 5% 250 ml; флакони 20% по 50 и 100 ml. • Albumin (НЦХК) - ампули 20% по 10 ml; флакони 20% по 50 и 100 ml. • Albumin Umana (Instituto Sierovaccinogeno) - фла кони 20% 50 ml и 25% 50 ml. • Human Albumin 20% Immuno (Immuno) - флакони no 50 и 100 ml. • Plasbumin (Bayer) - флакони от 20% и 25% по 50 и 100 ml. • Veinoglobuline (Institute "Meriex") — сухи флакони по 5 g със 100 g разтворител. Представлява стабилен разтвор на плазмени протеини, стерилизирани чрез пастьоризация. Около 90% от протеините в биопрепарата ca албумини, а останалите ca алфа- и бета-глобулини. Фармакодинамика. Албуминът е кръвозаместващ биопрепарат с колоидоосмотично налягане, съответстващо на кръвната плазма. Повишава артериалното налягане, но не повлиява кръвосъсирването. Показания: Травматичен шок, остри кръвозагуби, обширни изгаряния (за предотвратяване развитието на белтъчна недостатъчност и ускоряване на оздравителния процес), хипопротеинемии, в кардиохирургията. Рисков фактор за бременността: С, Приложение. Въвежда се струйно венозно или капково (20 до 80 k/min). Еднократната доза албумин е 250 до 400 ml, a курсовата доза при тежка кръвозагуба достига до 2000 ml. При хронична хипопротеинемия албуминът се влива продължително време обикновено през ден, като се контролира белтъчното съдържание на кръвта. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. DEXTRAN • Haemodex-40 (Balkanpharma AD) - разтвор 10% 500 ml.
•
Haemodex-70 (Balkanpharma AD) - разтвор 6% 500 ml. Представлява 6%, респ. 10% разтвор на високомолекулен декстран (молекулна маса 55 000±15 000), получен по ферментативен път при участие на микроорганизма Leuconostoc mesenteroides. Фармакокинетика/фармакодинамика. Декстранът се задържа в кръвта около 6 h. Екскретира се главно с урината. Поради високото си колоидоосмотично налягане (около 2,5 пъти по-високо от това на кръвната плазма) декстрановите разтвори поемат значително количество вода (до 20 ml вода/1 g препарат) и извличат течности от тъканите в кръвта. Показания: Остра кръвозагуба при нараняване, операции, раждане, шок, изгаряне, crush syndrom, перитонит, токсикози. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Въвежда се венозно капково. Първите 20 ml се вливат много бавно за изследване поносимостта на болния (биологична проба). Еднократната доза декстран за възрастни е 500-1500 ml, a за деца - 10 до 20 ml/kg i.v. капково. Взаимодействия. Декстранът може да се комбинира с електролитни разтвори. Нежелани реакции: Уртикариални обриви, бронхоспазъм, диспнея, втрисане, тахикардия, ускоряване на СУЕ в продължение на три дни, погрешно определяне на кръвната група поради псевдоаглутинация на еритроцитите (определянето на кръвната група трябва да става преди декстрановата инфузия!). Противопоказания: Артериална хипертония, белодробна емболия, остър миокарден инфаркт, свръхчувствителност към декстран. GELOFUSINE (Braun Melsungen) - флакони 4% 500 ml. В 1000 ml съдържа модифицирана (сукцинилирана) течна желатина 40 g; натриев хлорид 7,01 g и натриев хидроксид 1,36 g. Колоидно-осмотичното налягане на разтвора е 453 mm воден стълб, рН - 7,4 и осмоларитетът - 274 mosm/1. . Фармакокинетика. Гелофузинът има t1/2 9 h и се задържа в ретикуло-ендотелната система от 24 до 48 h. Екскретира се предимно с урината (75%) и фекалиите (15%). Фармакодинамика. С вливането на препарата плазменият обем се увеличава, което предизвиква повишаване на венозното и артериалното налягане, на ударния обем на сърцето и периферната перфузия. Диурезата се засилва по осмотичен механизъм и се поддържа бъбречната функция при шок. Показания: Хиповолемия, за хемодилуция при данни за повишена коагулация, за профилактика на артериална хипотония след лумбална анестезия, в кардиохирургията и др. Гелофузинът се Инфузира венозно, като дозировката му се определя от хемодинамичните показатели, диурезата и хематокритът (който не трябва да се понижава под 30%). За предоперативна профилактика, както и при умерена кръвозагуба се вливат 500 до 1000 ml в продължение на 3 до 4 h. За поддържащо лечение на шок и за обемно заместване гелофузинът се прилага в по-големи дози в продължение на 24 h. Гелофузинът е изотоничен и изоонкотичен разтвор и не предизвиква дехидратация. Той не пов-
лиява Коагулацията и фибринолизата и не затруднява определянето на кръвната група. Предупреждение. Съществува in vitro несъвместимост на гелофузин с мастни емулсии и някои лекарства. Нежелани реакции: Алергични явления (с честота от 1:6000 до 1:13 000); промени в кръвната захар, СУЕ, относителното тегло на урината, холестерола. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, хиперхидратация, сърдечна недостатъчност, белодробен оток. HAES-STERIL (Fresenius) - разтвор 6% във флакони по 250 и 500 ml; разтвор 10% във флакони по 100, 250 и 500 ml. Представлява 6%, респ. 10% разтвор на поли-(2хидроксиетил) скорбяла във физиологичен разтвор. Фармакодинамика. Увеличава плазмения обем и подобрява общата Хемодинамика, транспорта на кислород и органните функции при болни с хиповолемия и шок. Ефектът му продължава около 4 h. Показания: Профилактика и лечение на хиповолемия и шок (хеморагичен, травматичен, септичен). Приложение. Въвежда се венозно капково, като първите 150-20 ml се вливат много бавно при непрекъснато наблюдение. За терапевтична хемодилуция се препоръчва вливане на Haes-steril в доза 500 ml 2 пъти на ден. При необходимост от обменнозаместителна терапия разтворът се Инфузира венозно в продължение на 7 до 10 дни в ДД 500 ml. При хеморагичен шок препаратът се прилага в ДД до 1500 ml/75 kg т. м., а скоростта на въвеждане е висока (до 20 ml/kg/ h). Нежелани реакции: Повръщане, тахикардия, артериална хипотония, бронхоспазъм, анафилактичен шок, удължаване времето на кръвосъсирване. Противопоказания: Повишена чувствителност към скорбяла, фибриногенов дефицит, олигурия, бремен-
11.2. Средства, коригиращи алкалнокиселинното равновесие 11.2.1. Средства за корекция на метаболитна алкалоза ARGININE HYDROCHLORIDE - флакони 10% 500 ml (950 mosm/1). Съдържа по 475 mmol/1 водородни и хлорни йони. Аргининът се Метаболизира в черния дроб, като освобождава водородни йони. Показания: Тежка некомпенсирана метаболитна алкалоза (рН 2>7,55), но само след като е била проведена оптимална терапия с натриева и калиева добавка. Може да се използва при хипохлоремия, а също при пациенти с относителна чернодробна недостатъчност, защото аргининът свързва амоняка, образувайки урея. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инфузира се венозно, като дозирането му се извършва по специална формула. Аргининът стимулира освобождаването на растежен хормон и пролактин от хипоталамуса и се използва
за целите на функционалната диагностика. В този случай при възрастни той се Инфузира венозно в доза 300 ml 10% разтвор/30 min, а при деца - по 500 mg/kg/ 30 min. Нежелани реакции: Зачервяване на лицето при бързо i.v. въвеждане, главоболие, повръщане, скованост, хипергликемия, хиперкалиемия, хиперхлоремия, повишаване на серумната концентрация на гастрин, метеоризъм, абдоминални болки, флебит.
11.2.2. Средства за корекция на метаболитна ацидоза NATRII LACTAS • Natrium lacticum (Balkanpharma AD) — банки 500 ml. Представлява 1/6 моларен разтвор на натриев лактат. В 1000 ml съдържа 19 g натриев лактат, респ. по 167 mmol Na+ и лактат. Фармакодинамика. Въведен в организма венозно, освобождава натриеви йони, които свързват и неутрализират киселинните йони и радикали, а лактатният анион се Метаболизира, като част от него се натрупва под форма на гликоген, а друга част се разгражда до въглена киселина и хидрокарбонати. Показания: Хипонатриемии, ацидози и ацидемии от различен произход (захарен диабет, гладуване, жлъчни, панкреатични и чревни фистули, остри инфекции, остра бъбречна недостатъчност, шок); за алкализиране на урината при лечение със сулфонамиди, интоксикации с барбитурати, салицилати и други лекарства, представляващи слаби киселини и екскретиращи се с урината. Приложение. Въвежда се венозно капково в доза 30 ml/kg при следене на диурезата и алкално-киселинното състояние. МДД за възрастни е 3000 ml. SOLUTIO NATRII HYDROGENCARBONAS • Natrium hydrogencarbonat (Boehringer Ingelheim) ампули 8,4% 20 ml. • Solutio Natrii hydrocarbonicum (Sopharma) - ампу ли 8,4% 20 ml. Използва се за коригиране рН на кръвта при метаболитна ацидоза, а също за алкализиране на урината, напр. при отравяне с лекарства слаби киселини. Прилага се i.v. струйно или по-често под форма на капкова инфузия. TROMETHAMOL COMPOSITUM (Berlin-Chemie) банки 500 ml. В 1000 ml има трометамол 36,3 g; натриев хлорид 1,75 g; калиев хлорид 370 mg, оцетна киселина 6,2 g и сорбитол 50 g; елекролити: Na+ 30 mmol/1, K+ 5 mmol/ 1, С1- 35 mmol/1 и СН3СОО- 100 mmol/1. рН на разтвора е 8,1-8,8, осмоларитет - 927 mosm/1, общото съдържание на азот - 6,77 g/1 и калоричността - 378 kcal/1. Фармакодинамика. Представлява буферен разтвор, изотоничен с кръвта и съдействащ за коригиране на нарушеното алкално-киселинно равновесие в организма. Показания: Метаболитна ацидоза, остро отравяне барбитурово или салицилово отравяне.
Приложение. Въвежда се само венозно капково в доза 2 до 3 ml/kg/h за възрастни. Нежелани реакции: При увеличаване на дозата над 8 ml/kg/h се наблюдават токсични прояви (хипотензия, потискане на дишането, хипогликемия, хипокалиемия, хипохлоремия). Противопоказания: Алкалоза, анурия, белодробен емфизем, свръхчувствителност към сорбитол, отравяне с метанол, хиперхидратация, бъбречна недостатъчност, хипокалиемия, олигурия.
респ. 175 ml/h); глюкоза 25% - МДД 28 ml/kg и скорост на инфузия максимално до 2 ml/kg (= 46 k/min, респ. 140 ml/h); глюкоза 40% - МДД 17 ml/kg и скорост на инфузия максимално до 1,25 ml/kg (= 29 к/ min, респ. 85 ml/h); глюкоза 50% - МДД 14 ml/kg и скорост на инфузия максимално до 1 ml/kg (= 23 к/ min, респ. 70 ml/h). Противопоказания: Хиперхидратация, хипергликемия, хипокалиемия, ацидоза, захарен диабет, бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към препарата.
11.3. Средства за парентерално хранене
SOLUTIO LAEVULOSAE • Levulose (Balkanpharma AD) - разтвори от 5%, 10%, 20% и 40% по 500 ml. Фармакодинамика. При метаболизма на левулозата (плодова захар, фруктоза) се освобождава значително количество енергия, без да се изразходва инсулин за разлика от метаболизма на глюкозата. Левулозата стимулира гликогеногенезата дори при увреден черен дроб. Показания: Захарен диабет, епидемичен хепатит, постхепатитни състояния, миокардно увреждане, язвена болест, интоксикации (с цианиди, въглероден оксид, хиперкалиемия), хеморагии, хипогликемия. Приложение. Назначава се орално и венозно (струйно или капково). ДД за възрастни е 500-2000 ml, a за деца е 1500 ml/m2. Нежелани реакции: Зачервяване на лицето, брадикардия, повдигане, фебрилитет. Противопоказания: Интоксикация с метилов алкохол (левулозата засилва неговия метаболизъм), вродена непоносимост към фруктоза, хипотонна дехидратация и хиперхидратация, епилепсия, сърдечна декомпенсация, дефицит на глюкозо-1,6-дифосфатдехидрогеназата в еритроцитите, свръхчувствителност към препарата.
11.3.1. Средства, съдържащи въглехидрати DEXTROSE (Solutio glucosae) • Dextrose intravenous В.P. (Fresenius Kabi) - разтво ри за i.v. инфузия 5% 250 ml, 10% 250 ml, 10% 500 ml и 20% 250 ml. • Glucosa (Sopharma) - ампули от 10%, 25% и 40% по 10 и 20 ml. • Glucosa (Balkanpharma AD) — разтвори от 5%, 10%, 20% и 40% по 500 ml. • Glucosa (Химакс) - прах в опаковки по 75 g за про веждане на обременяване с цел определяне на то лерантността към глюкоза. • Glucosa 5 Braun (Braun Melsumgen) - разтвор 5% по 10, 100, 250 и 500 ml. • Glucosa 50 Braun (Braun Melsumgen) - разтвор 50% по 10, 100 и 500 ml. • Glucosi infundibile (Zdravlje) - разтвори от 5% и 10% по 500 ml; разтвор 50% по 10, 100 и 500 ml. Фармакодинамика. При окислението на глюкоза та (декстроза) в тъканите се освобождава енергия, не обходима за осъществяването на редица функции на организма. Изотоничният разтвор (5%) на глюкоза действа като плазмозаместител при венозно приложе ние, а хипертоничните разтвори извличат вода от тъканите, увеличават диурезата, улесняват кръвосъ сирването, повишават основната обмяна, засилват антитоксичната функция на черния дроб. Показания: Изотоничните водни разтвори на глюкоза се използват като разредител на строфантин* и други лекарства, при дехидратация на организма, кръвотечение, шок, отравяния (с цианиди, въглероден оксид и др.) самостоятелно или в комбинация с изотоничен разтвор на натриев хлорид (вж. Serum glucosae); при сърдечна недостатъчност и чернодробни заболявания; в случаите, при които естественото хранене е невъзможно. Концентрираните (10-50%) водни разтвори на глюкоза се прилагат при белодробен оток, мозъчен кръвоизлив, уремия, остри инфекциозни заболявания (коремен тиф, пневмония, скарлатина) и др. Приложение. Разтворите на глюкоза се въвеждат i.v. капково. Препоръчваното дозиране за пациент с т. м. 70 kg е следното: глюкоза 5% — МДД 40 ml/kg (но не повече от 2000 ml) и скорост на инфузия максимално до 7 ml/kg (= 150 k/min, респ. 450 ml/h); глюкоза 10% - МДД 40 ml/kg (но не повече от 2000 ml) и скорост на инфузия максимално до 3,5 ml/kg (= 75 k/min, респ. 225 ml/h); глюкоза 20% - МДД 35 ml/kg и скорост на инфузия максимално до 2,5 ml/kg (= 58 k/min,
SORBITOL (Balkanpharma AD) - разтвори от 5% и 10% по 500 ml. Фармакодинамика. Сорбитолът е метаболит на глюкозата, който се превръща във фруктоза в хепатоцитите под влияние на ензима сорбитолдехидрогеназа. Пет процентовият разтвор на сорбитол има 840 kJ/1, а десет процентовият - 600kJ/l. За разлика от глюкозните разтвори сорбитолът не дразни интимата на съдовете и не повишава склонността към тромбози. Във високи концентрации (40%), приложен венозно, той действа осмодиуретично — вж. Osmofu-sin S. Показания: Нарушени биохимични механизми за метаболизиране на глюкозата (захарен диабет, отравяне с тетрахлорметан). Приложение. Под форма на 5% разтвор сорбитолът се въвежда венозно капково в доза 0,25 g/kg/h в продължение на не повече от 10-12 h при хипертонична дехидратация, анурия, кетоацидоза и др. Десетпроцентовият разтвор се прилага венозно капково в продължение на не повече от 5-6 h в доза 0,5 g/kg/h за набавяне на енергия при парентерално хранене. Противопоказания: Интоксикация с метанол, генетична непоносимост и/или повишена чувствителност към фруктоза.
11.3.2. Средства, съдържащи есенциални ами нокиселини ALWESIN-NEU (Berlin-Chemie) - разтвор 500 ml. Съдържа аминокиселини (аланин, аргинин, глутамат, хистидин, изолевцин, метионин, левцин, лизин, фенилаланин, триптофан, валин и др.), сорбитол, Na+, К+, Mg2+, Cl-, СН3СОО-. Общото съдържание на аминокиселини е 40 g/1, калорийната стойност - 600kcal/l и рН е 6,2. Показания: Корекция на нарушенията в белтъчната, въглехидратната, минералната и водната обмяна, свързани с хирургични операции, постоперативни състояния, коматозни състояния след мозъчни или други травми, тежки изгаряния, hyperemesis gravidarum, язвена болест, остър панкреатит, нефрити. Приложение. Alwesin-neu се Инфузира венозно в ДД от 1000 до 2000 ml/24 h за възрастни и от 25 до 50 ml/ kg за деца. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия, свръхчувствителност към аминокиселини. AMINOMIX I (Fresenius) - флакони по 1000 ml. Aminomix е аминокиселинен разтвор със съдържание на електролити и въглехидрати (глюкоза). Той се състои се от два разтвора (А и В), всеки с обем 500 ml. Разтворите ca опаковани поотделно в двукамерна торбичка. Разтвор А (по-голямата камера) съдържа: L- Isoleucine 2,5 g; L- Leucine 3,7g; L-Lysine 3,3 g; L-Methionine 2,15 g; L-Phenylalanine 2,55 g; L-Threonine 2,2 g; L-Tryptophan 1 g; L-Valine 3,1 g; L-Arginine 6 g; L-Histidine 1,5 g; Aminoacetic acid 7 g; L-Alanine 7,5 g; L-Proline 7,5 g; L-Malic acid 3,065 g; Calcium Chloride 2H2O 0,368 g; Zincum Chloride 5 mg. Разтвор В (по-малката камера) съдържа: Glucose 200 g; Sodium Chloride 1,169 g; Potassium Chloride 2,238 g; Magnesium Chloride H2O 0,509 g; Glycerol-l(2)-dihydrogenphosphate + Dinatriumsalze 5H2O (40:60) 4,592 g. След смесване на двата разтвора общото колчество аминокиселини е 50 g/1; глюкоза 200 g/1; Na+ 50 mmol/ 1; К+ 30 mmol/1; Ca2+ 2,5 mmol/1; Mg2+ 2,5 mmol/1; Zn2+ 0,04 mmol/1; Cl- 100,11 mmol/1; осмоларитет - 1769 mosm/1, рН е 4,8-5,2 и калорийност - 1025 kcal/1. Показания: Парентерално хранене. Приложение. Двата разтвора се смесват и полученият разтвор се Инфузира венозно. Дозира се по 20 ml/kg/24 h, което съответства на 1 g аминокиселини/ kg/24 h и 4 g глюкоза/kg/24 h. Средната ДД за човек с т. м. 75 kg е 1500 ml Aminomix. Максималната скорост на инфузия е 1,25 ml/kg/h. МДД е 30 ml/kg, което съответства на 6 g глюкоза/kg и 1,5 g аминокиселини/kg. Нежелани реакции: Втрисане и загуба на съзнание (при бърза i. v. инфузия). Противопоказания: Нарушения в аминокиселининната обмяна, метаболитна ацидоза, нарушения в чернодробната и/или бъбречната функция, сърдечна недостатъчност, хиперхидратация, хиперкалиемия, декомпенсиран захарен диабет. Aminomix не трябва да се прилага на новородени и деца до 3 години. При повишен плазмен осмоларитет се влива с повишено внимание. Не се препоръчва включването на лекарствени вещества в разтвора.
Необходимо е периодичен контрол на водния баланс и гликемията. При изразена хиперглкемия въвеждането на Aminomix незабавно се спира и при необходимост се прилага инсулин. AMINOPLASMAL • Aminoplasmal Е (Braun Melsungen) - разтвор от 5% и 10% по 500 ml. • Aminoplasmal HEPA (Braun Melsungen) - разтвор по 500 и 1000 ml. • Aminoplasmal SE-5 (Braun Melsungen) - разтвор 5% no 100, 250 и 500 ml. • Aminoplasmal SE-10 (Braun Melsungen) - разтвор 10% 500 ml. Разтворите аминоплазмал съдържат незаменими аминокиселини (изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, триптофан, валин, аргинин, хистидин, глицин, пролин, аспартат, аспарагинат, глутамат, цистеин, серин, тирозин, ацетилтирозин), електролити (Na+, K+, Mg2+, Cl-), натриев дихидрогенфосфат и др. Към Amonoplasmal SE е добавен сорбитол. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml 5% разтвор на Aminoplasmal Е е 50 g/1, на азот - 8 g/1 и калорийната стойност е 600 kcal/1. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml 10% разтвор на Aminoplasmal Е е 100 g/1, на азот - 16 g/1, a калорийната стойност е 400 kcal/1. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml Aminoplasmal HEPA е 100 g/1, на азот — 15,3 g/1 и калорийната стойност е 400 kcal/1. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml 5% разтвор на Aminoplasmal SE е 50 g/1, на азот - 8 g/1, сорбитол - 100 g/1 и калорийната стойност е 600 kcal/1. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml 10% разтвор на Aminoplasmal SE е 100 g/1, на азот - 16 g/1, сорбитол - 100 g/1 и калорийната стойност е 800 kcal/1. Показания: Разтворите аминоплазмал се използват като рехидратираща терапия, за парентерално хранене и профилактика на хипопротеинемия. Aminoplasmal HEPA е показан при чернодробна енцефа-
лопатия.
Приложение. Разтворите аминоплазмал се инфузират чрез Перфузионна помпа през централен венозен катетър. Препоръчваните ДД за възрастни с т. м. 70 kg ca следните: Aminoplasmal Е 5% - 40 ml/kg при скорост на вливане 2 ml/kg/h; Aminoplasmal Е 10% - 20 ml/kg при скорост на вливане 1 ml/kg/h; Aminoplasmal HEPA - 10 ml/kg при скорост на вливане 1 ml/kg/h (= 25 k/min); Aminoplasmal SE-5 - до 30 ml/kg при скорост на вливане до 2 ml/kg/h; Aminoplasmal SE-10 - до 20 ml/kg при скорост на вливане до 1 ml/kg/h. Предупреждение. Разтворите на амоноплазмал не трябва да се смесват in vitro c други лекарства. Нежелани реакции: Алергични явления, налагащи прекъсване на терапията. Противопоказания: Ацидоза, хиперхидратация, хиперкалиемия, нарушен аминокиселинен метаболизъм. AMINOSTERIL • Aminosteril KE (Fresenius) - разтвор 10% по 500 и 1000 ml. • Aminosteril KE Nephro (Fresenius) - разтвор 250 ml. • Aminosteril N-Hepa (Fresenius) — разтвор 8% no 250 и 500 ml.
Съдържа аминокиселини (изолевцин, левцин, метионин, лизин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, хистидини др.) и електролити (Na+, K+, Mg2+, С1~). Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml. Aminosteril KE е 100 g/1, на азот - 16 g/1 и калорийната му стойност е 400 kcal/1. Той е показан за парентерално хранене. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml Aminosteril KE Nephro е 67 g/1, на азот - 8,8 g/1 и калорийната му стойност е 300 kcal/1. Препаратът се използва при болни на хемодиализа с остра или ХБН за компенсиране на загубата на аминокиселини. Общото съдържание на аминокиселини в 1000 ml Aminosteril N-Hepa е 80 g/1 и на азот- 12,9 g/1. Препаратът се използва за компенсиране -на загубата на аминокиселини при пациенти с чернодробна недостатъчност. Приложение. Разтворите аминостерил се инфузират венозно през централен венозен катетър. Препоръчваните дози за възрастни с т. м. 70 kg ca следните: Aminosteril KE - до 1,3 ml/kg/h респ. 25-30 k/min (МДД 1000 ml); Aminosteril KE Nephro - до 1,3 ml/kg/h, респ. 25-30 k/min (МДД 250 ml); Aminosteril N-Hepa - до 1 ml/kg/h (МДД 500 ml). Нежелани реакции: Алергични явления, стимулиране продукцията на солна киселина с изостряне на язвена болест (подобно на почти всички аминокиселинни разтвори). Противопоказания: Свръхчувствителност към аминокиселини, сърдечна или бъбречна недостатъчност, нарушения в обмяната на аминокиселините, изострена язвена болест, in vitro несъвместимост с други лекарства. GLUTARSIN (Berlin-Chemie) - банки 500 ml. Съдържа аминокиселините аргинин и глутамин, сорбитол, К+, Na+ и С1-. Фармакодинамика. Аргининът участва в Метаболизирането на уреята. С повишаването на серумното му ниво се предотвратява натрупването на амоняк в периферната кръв. Глутаминът свързва амоняка, образуван в кръвта и мускулите, и го пренася в черния дроб. Необходимата за тези процеси енергия се доставя при превръщането на сорбитола във фруктоза. Показания: Шокови състояния при централни и периферни регулаторни нарушения на кръвообращението и хипоксемично увреждане на черния дроб; чернодробна кома при цироза; инфекциозен хепатит; хроничен хепатит, чернодробна цироза; тежки интоксикации с халогенирани въглеводороди и инсектициди; за предотвратяване развитието на енцефалопатия при портокавални шънтови операции. Приложение. ДД глутарсин за възрастни е 1000— 1500 ml венозно капково. При кома инфузиите (2—3 за 24 h) се провеждат със скорост 40-60 k/min. KETOSTERIL (Fresenius) - филм-таблетки. Съдържа аминокиселини (алфа-кетоаналози на изолевцина, левцина и фенилаланина; лизин, треонин, триптофан, хистидин, тирозин; калциеви соли на някои аминокиселини) с общо азотно съдържание 36 mg. Фармакодинамика. Кетоновите аналози в организма се трансаминират в съответните аминокиселини,
разграждайки уреята. Препаратът улеснява използването на азотсъдържащите продукти на обмяната. При продължително приемане той подобрява общото състояние на пациенти с ХБН и в отделни случаи води до отсрочване началото на диализата. Показания: ХБН, възникнала във връзка с изменение в белтъчния метаболизъм на фона на нискобелтъчна диета (до 40 g/24 h) у болни със скорост на гломерулната филтрация от 5 до 15 ml/min. Приложение. На възрастни пациенти с т.м. 70 kg се назначава в доза от 4 до 8 таблетки/8 h. Таблетките се поглъщат, без да се дъвчат по време на хранене. Кетостерилът се приема през целия период от време, докато скоростта на гломерулната филтрация се колебае от 5 до 15 ml/min. Нежелани реакции: Хиперкалциемия. Противопоказания: Хиперкалциемия, нарушен метаболизъм на аминокиселини. NEPHRAMINE (Eczacibasi) - разтвор 500 ml. Nephramine съдържа стерилен апирогенен разтвор на незаменими аминокиселини и хистидин. За уремично болни хистидинът е също незаменим. В 250 ml нефрамин има 625 mg хистидин и 14 g незаменими аминокиселини, които съдържат 1600 mg азот. Съставът на незаменимите аминокиселини включва: изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин и цистеин. Показания: Парентерално хранене на уремично болни, самостоятелно или в комбинация с хипертонични разтвори на декстроза. Приложение. Инфузира се през централен венозен източник, въведен в горната празна вена. ДД за възрастни обикновено е от 250 до 500 ml/24 h. През първите няколко дни се влива със скорост 20 до 30 ml/h. След това при добра поносимост скоростта на вливане се увеличава с 10 ml/h. Максималната скорост на инфузия на нефрамин е 60 до 100 ml/60 min. Нежелани реакции: Втрисане, инфектиране в мястото на канюлиране, флебит, хиперволемия, диселектролитемия. Дефицитът на фосфор може да доведе до остра хемолитична анемия, а повишеният фосфорен внос може да предизвика развитие на хипокалциемия с тетания и гърчове. Противопоказания: Диселектролитемия, хиперамониемия, намален обем на циркулиращата кръв, вродени дефекти в аминокиселинния метаболизъм, свръхчувствителност към аминокиселини. VAMIN • Vamin-14 EF (Pharmacia & Upjohn) - флакони 500 ml. • Vamin-18 EF (Pharmacia & Upjohn) - флакони 500 ml. Съдържа 18 L-аминокиселини (аланин, аргинин, аспартат, валин, хистидин, глицин, глутамат, изолевцин, левцин, лизин, метионин, пролин, серин, тирозин, треонин, триптофан, фенилаланин и цистеин). рН на двата разтвора е 5,6. Vamin-14 съдържа 13,7 g/1 азот, има калоричност 350 kcal/1 и осмоларитет - 810 mosm/ 1. Vamin-18 съдържа 18 g/1 азот, има калоричност 460 kcal/1 и осмоларитет - 1130 mosm/1. Приложение. Двата аминокиселинни разтвора се инфузират i.v. при болни с повишена потребност от белтъци. ДД е 1000 ml. Максималната скорост на инфузия е 1000 ml/8 h.
Нежелани реакции: Повръщане, тромбофлебит в мястото на въвеждане, кожен еритем, изпотяване. Противопоказания: Тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност, свръхчувствителност към аминокиселини.
11.3.3. Средства, съдържащи белтъчни хидролизати LEVAMIN-70 (Huhtanaki) - разтвор 1000 ml. Представлява белтъчен хидролизат, богат на есенциални аминокиселини. Показания: Парентерално хранене, кахексия, анорексия, тежко изгаряне, чревни инфекции. Приложение. Въвежда се венозно капково. ДД за възрастни е от 1000 до 1500 ml/24 h, а скоростта на инфузията — до 40 k/min. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Олигурия, нарушена чернодробна функция, хиперкалиемия, ко-медикация с антибиотици, барбитурати или СУП (поради възможност от развитие на реакция на непоносимост), свръхчувствителност към препарата.
11.3.4. Средства, съдържащи есенциални полиненаситени мастни киселини INTRALIPID • Intralipid 10% (Pharmacia & Upjohn) - флакони по 100 и 500 ml. • Intralipid 20% (Pharmacia & Upjohn) - флакони по 100, 250 и 500 ml. • Intralipid 30% (Pharmacia & Upjohn) - флакони 330 ml. В 1000 ml 10% интралипид се съдържат 100 g соево масло, 12 g фосфолипиди от яйчен белтък и 22,5 g глицерол. Енергийната му стойност е 1100 kcal/1. В 1000 ml 20% интралипид се съдържат: 200 g соево масло, 12 g фосфолипиди от яйчен белтък и 22,5 g глицерол. Енергийнтаа му стойност е 2000 kcal/1. В 1000 ml 30% интралипид се съдържат: 300 g соево масло, 12 g фосфолипиди от яйчен белтък и 1 6 , 7 g глицерол. Енергийната му стойност е 3000 kcal/1. Показания: За парентерално хранене при дефицит на есенциални мастни киселини. Приложение. Водно-маслената емулсия интралипид се Инфузира венозно. При възрастни пациенти скоростта на инфузията на 10% и 20% интралипид не трябва да превишава 500 ml/5 h, и 330 ml/5 h за 30% интралипид. Препаратът е in vitro съвместим с разтвори на въглехидрати, аминокиселини, електролити и микроелементи. Нежелани реакции: Повръщане, повдигане, хиперпирексия; промени в серумните нива на билирубин, хемоглобин, лактатдехидрогеназа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, тежки нарушения в липидната обмяна, шок. LIPOVENOES PLR (Fresenius) - разтвор по 250 и 500 ml. Произвежда се под форма на 10% и 20% масленоводни емулсии. В 1000 ml 10% емулсия има 100 g со-
ево масло, 6 g фосфолипиди, 25 g глицерин и калоричност 1000 kcal. В 20% емулсия инградиентите ca същите, но в два пъти по-големи количества. Осмоларитетът на емулсиите е 272-273 mosm/1, a рН от 6,5 до 8,5. Показания: Използва се за парентерално хранене с цел осигуряване на енергия и есенциални мастни киселини. Приложение. При възрастни десетпроцентовата емулсия се въвеждат венозно капково в доза 10 ml/kg/24 h със скорост 10 k/min. След 30 min се достига максималната скорост на вливане от 25—26 к/ min. Двадесет процентовата емулсия се Инфузира в началото със скорост 5 k/min, а след 30 min - 13 к/ min. Взаимодействия: In vitro несъвместимост с калцийсъдържащи разтвори и хепарин. Нежелани реакции: Цианоза, повръщане, втрисане, главоболие, диспнея, спиналгии, лумбалгии, болки в костите и гърдите, нарушения в метаболизма на мазнините. Ако серумните нива на триглицеридите се повишат над 3 mmol/1 при възрастни (и 1,7 mmol/1 при деца), инфузията спира. При предозиране се наблюдава Хепатомегалия (със или без иктер), спленомегалия, промени в показателите за кръвосъсирване, повишена склонност към кръвоизливи, анемия, Левкопения, Тромбоцитопения, чернодробни нарушения. Противопоказания: Хеморагична диатеза, нарушения в мастната обмяна, свръхчувствителност към препарата. LIPOFUNDIN MST/LCT (Braun Melsungen) - разтвор 10% по 250 и 500 ml и разтвор 20% по 100, 250 и 500 ml. В 1000 ml 10% липофундин има 50 g соево масло, 50 g средноверижни триглицериди, 12 g фосфолипиди от яйчен белтък и 25 g глицерол. Енергийна му стойност е 1058 kcal/1, рН - от 6,5 до 8,5 и осмоларитет - 345 mmol/1. В 1000 ml 20% липофундин има 100 g соево масло, 100 g средно верижни триглицериди, 12 g фосфолипиди от яйчен белтък и 25 g глицерол. Енергийната му стойност е 1908 kcal/1, рН - от 6,5 до 8,5 и осмоларитет — 380 mmol/1. Фармакодинамика. Полиненаситените мастни киселини, които се осигуряват от дълговерижните триглицериди, коригират дефицита на есенциални мастни киселини в организма. Фосфолипидите от яйчен произход участват в изграждането на биомембраните, а глицеролът се използва като енергетичен източник. Показания: За парентерално хранене. Приложение. Инфузира се венозно. Приложен в ДД от 1 до 2 g/kg, той може да осигури до 60% от денонощната нужда от небелтъчна енергия. Скоростта на инфузия на 10% разтвор през първите 15 min не трябва да превишава 1 ml/kg/h. Ако не възникнат странични ефекти, тя може да се увеличи на 2 ml/kg/h. МДД през първия ден на 10% липофундин е 500 ml. Скоростта на инфузия на 20% разтвор през първите 15 min не трябва да превишава 0,5 ml/kg/h. Ако не възникнат странични ефекти, тя може да се увеличи на 1 ml/kg/h. МДД през първия ден на 20%-ия липофундин е 250 ml. НЛР и противопоказания — вж. Lipofundin S.
LIPOFUNDIN S (Braun Melsungen) - разтвори от 10% и 20% по 500 ml. Представлява специална водно-маслена емулсия, стабилизирана със соев фосфатид. Съдържа соево масло, соев фосфатид, глицерин и дестилирана вода. Глицеринът в 2,5% концентрация прави маслено-водната емулсия изотонична на кръвта. Той се Метаболизира в черни дроб и доставя енергия. Около 50% от маслото на соята съдържа полиненаситената есенциална линолова киселина. Показания: За парентерално хранене при онкоболни, пациенти с ХБН, подготовка за операция, в постоперативния период, след тежки травми в комбинация с аминокиселинни и въглехидратни разтвори. Приложение. Десет процентовият разтвор на липо-фундин се въвежда венозно капково в ДД от 10 до 20 ml/kg, a двадесет процентовият разтвор - от 5 до 10 ml/kg. При 10%-ия разтвор инфузията започва със скорост 15-20 k/min и след 15 min скоростта се увеличава до 45 k/min. Скоростта на вливане на 20%ия липо-фундин през първите 15 min е 10 k/min, а след това -25 k/min. Предупреждение. Lipofundin S не трябва да се смесва in vitro c други инфузионни разтвори и лекарства, поради недостатъчната стабилност на емул-
сията. Ако е необходимо, други инфузионни разтвори и лекарства се прилагат отделно. Нежелани реакции: Втрисане, главоболие, повдигане. Противопоказания: Нарушения в мастната обмяна, кръвосъсирването и фибринолизата, чернодробна недостатъчност, мозъчни увреждания, шок, кома, пресен миокарден инфаркт, сепсис, остра емболия, бременност, свръхчувствителност към препарата.
11.3.5. Средства, съдържащи микроелементи TRACUTIL (Braun Melsungen) - ампули 10 ml. В 10 ml има 9 есенциални микроелемента (желязо, цинк, манган, мед, хром, молибден, селен, флуор и калий). Показания: За компенсиране на дневните загуби от микроелементи при парентерално хранене. Приложение. Съдържанието на 1 ампула се добавя към аминокиселинен или глюкозен разтвор и се Инфузира венозно в продължение на 6 до 8 h. За възрастни ДД е 10 ml, a за деца - 0,25 ml/kg. Противопоказания: Бременност, лактация, недоносени деца (до нормализиране на бъбречната функция).
12. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ПРЕДИМНО МЕЖДИННАТА ОБМЯНА (МЕТАБОЛОТРОПНИ СРЕДСТВА) 12.1. Антидиабетични средства 12.1.1. Инсулинови препарати Фармакодинамика. Инсулиновата секреция зависи от вътреклетъчната концентрация на Са2+ в bклетките. Метаболизмът на глюкозата започва с нейното фосфорилиране при участие на глюкокиназата (хексокиназа, концентрирана изключително в хепатоцитите и [3-клетките на панкреаса). Това предизвиква промени в съотношението АТР/ADP, водещи до блокиране на АТР-зависимите калиеви канали и деполяризация на (3-клетките на панкреаса. Нарушената мембранна проводимост, свързана с блокиране на калиевите канали, на свой ред предизвиква компенсаторен инфлукс на Са2+ в b- клетките през волтаж зависимите калциеви канали. Калциевите йони активират фосфолипаза С. Получава се инозитол-3-фосфат, който извлича Ca2+ от ендоплазматичния ретикулум и повишава още повече вътреклетъчната му концентрация. Повишената вътреклетъчна концентрация на свободни калциеви йони в (3-клетките действа секретогонно за инсулина. Основният физиологичен и терапевтичен ефект на инсулина е хипогликемичният. Инсулинът повишава пермеабилитета на клетъчните мембрани за глюкоза, аминокиселини и йони (особено К+) чрез свързване със специфични тирозинкиназни рецептори. Тези рецептори инкорпорират в техния интрацелуларен домен тирозинкиназата и с тях ca свързани биохимични реакции на фосфорилиране и контрола на клетъчния растеж: и деферснциация. В резултат на този механизъм инсулинът увеличава инфлуксът на глюкоза по пътя на улеснената дифузия през клетъчните мембрани на скелетните мускули, мастната тъкан, сърдечния мускул, матка. Не се повлиява трансмембранният транспорт на глюкозата в мозъка, чревната лигавица, епитела на бъбречните каналчета. Благоприятства се използването на глюкозата като енергетичен източник или резерв (под форма на гликоген и масти). Образуването на гликоген в хепатоцитите се улеснява от инсулина чрез активиране на глюкокиназата и гликогенсинтетазата. Инсулинът инхибира глюкозо-6фосфатазата и намалява освобождаването на глюкоза от хепатоцитите. Нормализирането на кръвната захар (референтни стойности на гладно 2,78-6,10 mmol/I) под влияние на хормона води до премахване на глюкозурията, полиурията и полидипсията. Изчезват кетоновите тела. Глюкозурията при диабет е предразполагащ фактор за развитие на Candida инфекции специално у жени. При физиологични условия хипогликемизиращият
ефект на инсулина се балансира от хипергликемизиращите ефекти на глюкагона, ГКС, катехоламините и растежния хормон. Инсулинът засилва биосинтезата на нуклеинови киселини и белтъци и подпомага растежа на организма (анаболен ефект). Той потиска мобилизирането на мазнини от мастните депа и отслабва липолизата. Това е свързано с инактивиране на липазите (чрез стимулиране на тяхното дефосфорилиране) и понижаване вътреклетъчните нива на сАМР Плазмените нива на холестерол намаляват (хипохолестеролемичен и атеропротективен ефект). По тази причина при инсулинов дефицит, респ. нелекуван захарен диабет, се наблюдава хиперлипидемия с ускорено развитие на атеросклероза и микроангиопатия. Фармакокинетика. За 24 h (3-клетките на панкреаса секретират 2 mg (=50 UI) инсулин, от който в черния дроб се задържат около 95%. Останалите 5% постъпват в системното кръвообращение. Чернодробната инсулиназа инактивира инсулина бързо и неговият t1/2 е 56 min. Наличието на пепсин, трипсин и други Протеолитични ензими в стомашно-чревния тракт прави невъзможна чревната резорбция на инсулин поради хидролитичното му разграждане. Инсулиновите препарати се пречистват чрез екстрахиране на белтъчните примеси в тях до образуване на кристален продукт, който след това може да се подложи на гелна филтрация до получаване само на един пик (single peak - SP) и на йонообменна хроматография. При последната се получават монокомпонентни инсулини (МС), еднокомпонентни инсулини (SC) или препарати със слаби имуногенни свойства, които много рядко предизвикват алергични реакции (rarely immunogenic insulin - RI). Хроматографски пречистените инсулини се означават още с буквите PP (пречистен препарат). Свинският инсулин се означава с буквата S, говеждият с В (bovine), G или R, а неутралният инсулин - с N (респ. Inutral). Свинският инсулин е по-близък по структура до този на човека в сравнение с говеждия. Човешкият инсулин (получен чрез ДНК рекомбинантна технология при in vitro условия) се означава с буквата Н, а също с представката Hum- или наставката -man. Инсулиновите препарати съдържат по 40 UI/ ml или 100 UI/ml. За да се предотврати предозиране, е необходимо повишено внимание при тяхното инжектиране както от страна лекаря, така и на пациента. В зависимост от състава и фармакокинетичните особености най-общо се различават инсулини с кратко действие и депоинсулини (интермедиерни и пролонгирани).
Класификация. Различават се инсулинови препарати с бързо действие и кратък ефект и депо-инсулини. Последните се разделят на препарати със средно продължителелно действие (т. нар. интермедиерни инсулини) и по-бързо или по-бавно настъпващ ефект и препарати с продължително (пролонгирано) действие. При препаратите с интермедиерна действие е включен протамин или цинк, а при тези с пролонгирано - двете съставки (протамин и цинк), които освобождават инсулин бавно от подкожната тъкан. Съвременните депо-инсулинови препарати ca комбинирани, защото в известен процент (вариращ от 10% до 50%) съдържат и краткотрайно действащ инсулин. Така се постига по-добър контрол на Хипергликемията. Приложението на инсулиновите препарати (а също и на оралните антидиабетични средства) е строго индивидуално и по възможност хронофармакологично. То се определя по резултатите от кръвнозахарния и ури-нозахарния профил на болния, а също - от инсулино-глюкозния еквивалент. Последният представлява съотношението между инсулина в единици и намаляването под негово действие на глюкозата в урината в грамове. Инсулино-глюкозният еквивалент е средно 2—3. Всички пациенти (особено децата) трябва да бъдат обучени в своевременното и асептичното подкожно инжектиране на инсулин, както и в правилното използване и дозиране на препарата с различните шприц-писалки. Спазването на предписания режим (compliance) е жизнено необходимо. Подкожно инсулинът може да се инжектира следните области: предмишници, бедра, корем, седалище. При всяко инжектиране трябва да се сменят местата. При подкожно инжектиране иглата трябва да се задържа под кожата поне шест секунди. Удобни за приложение ca шприците (спринцовките) писалки: NovoPen I, II и III, OptiPen, Penfill и др. Картриджите (контейнери, патрони), съдържащи по 100 UI/ml инсулин с обем 1,5 и 3 ml, ca предназанчени за индивидуална употреба. Те се се поставят в шприц-писалките (pen-injectors). След първото инжектиране картриджите имат годност 30 дни. Терапевтични подходи. Подкожно инжектиране един път на ден на препарат с пролонгирано действие: използва се главно при възрастни пациенти с ИНЗД (тип 2), при които не ca се развили още дълготрайни диабетични усложнения. Оптимален контрол на Хипергликемията обикновено се постига, ако депо-препаратът съдържа и краткотрайно действащ инсулин. Подкожно инжектиране два пъти на ден на препарат с интермедиерна действие: използва се при болни с ИНЗД с относително стабилна двигателна активност и стабилни хранителни навици. Многократно подкожно инжектиране: използва се при по-млади, активни пациенти с ИЗЗД (тип 1), проявяващи повече гъвкавост и променливост в начина си на живот. Най-общо в тези случи е показан инсулинов препарат с кратко действие, инжектиран 15— 20 min преди всяко хранене. Приложението на препарата се улеснява, ако се използват т. нар. шриц-писалки (pen-injectors). Рационално е вечер да се инжектира определена доза дълго-действащ инсулинов препарат, за да се осигури "фонов ефект" на инсулина през цялото денонощие.
Последният метод е известен още като основен bolus режим ("basal-bolus" regimen). Венозна инфузия на инсулин (капково или с инфузионна помпа). Този метод е подходящ при хипергликемични кризи, по време на раждане, по време и след хирургична операция, в острата фаза на тежки инфекциозни заболявания, в случаите когато рутинното подкожно инжектиране на инсулин не дава резултат. Влива се краткотрайно действащ инсулин, разреден в 5% декстроза. Интраперитонеално инжектиране на инсулин: използва се при пациенти с ХБН, подлагани амбулаторно и периодично на продължителна перитонеална диализа. Инсулин с кратко действие може да бъде прибавен в диализната течност. Това е единственият случай, при който той постъпва директно в порталното кръвообращение. Бременност. Денонощните нужди от инсулин обикновено се понижават през първия триместър и се повишават през втория и трия триместър. Взаимодействия. Фенитонинът инхибира ендогенната инсулинова секреция и може да предизвика хипергликемия при болни от диабет. Едновременно прилагане на инсулинови препарати с пропранолол изисква понякога да се намали дозата на инсулина, защото бета-блокерът потиска гликогенолизата в скелетната мускулатура. Салидиуретиците и атенололът могат да предизвикат медикаментозна хипергликемия. Алкохолът нарушава функцията на b- клетките на лангерхансовите острови и може да предизвика хипогликемия. Ацетилсалициловата киселина има слабо хипогликемичен ефект. Стабилност. Инсулиновите препарати се съхраняват на тъмно място в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Те не трябва да замръзват. След първото им използване картриджите имат годност 30 дни. Нежелани реакции: Алергични прояви, преходна пресбиопия. Инсулиновите препарати от животински произход (особено по-старите) водят до образуване на циркулиращи антитела. Това може да се изрази в намаляване на инсулиновата активност (респ. развитие на инсулинова резистентност) и локални реакции в мястото на инжектиране (липодистрофия, еритем, оток, мастни тумори). Със сравнително най-ниска алергенност ca получените по биотехнологичен път човешки инсулини. При предозиране на инсулин се развива хипогликемия, която се проявява със слабост, чувство на глад, изпотяване, световъртеж, загуба на съзнанието (кома). Хипогликемична кома се наблюдава по-често при преминаване от животински на хуманен инсулин, който има по-бърз и по-силен ефект. При по-леки случаи това състояние се преодолява с приемане на няколко грама захар, а при хипогликемична кома се прилагат глюкоза (i. v.), адреналин (s.c), глюкагон. В САЩ като антихипогликемичен агент се използва и оралната форма на диазоксида (респ. препаратът Proglycem*). 12.1.1.1. Инсулинови препарати с кратко действие и бърз ефект •
Actrapid HM Penfill (Novo Nordisk) - разтвор за инжектиране на човешки биосинтетичен моноком-
понентен инсулин в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Actrapid HM (Novo Nordisk) - разтвор за инжекти ране във флакони 400 UI/10 ml. • Actrapid МС (Novo Nordisk) - разтвор за инжекти ране на монокомпонентен свински инсулин 400 UI/ 10 ml във флакони. • Humalog (Eli Lilly & Elanco) - разтвор за инжекти ране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Humalog* (Eli Lilly & Elanco) - разтвор за инжек тиране във флакони* 400 UI/10 ml. • Humulin R (Eli Lilly & Elanco) - разтвор за инжек тиране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml. • Humulin R (Eli Lilly & Elanco) - разтвор за инжек тиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulin Mono HM (Sopharma) - разтвор за инжек тиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulrap GPP (Pliva) - разтвор за инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulrap SPP (Pliva) - разтвор за инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insuman Rapid (Aventis) - разтвор за инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insuman Rapid for OptiPen (Aventis) - разтвор за инжектиране в картриджи 300 UI/3 ml за шприцписалки. • Inutral HM (Galenika) - разтвор за инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Inutral SPP (Galenika) — разтвор за инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. Фармакодинамика: Хипогликемично и антихипергликемично. Ефектът им се проявява 20-30 min след подкожно инжектиране, достига максимум след 1—3 h и продължава 6-7 h. Препаратът Humalog (Insulin Lyspro - INN) e аналог на човешкия инсулин, от който се отличава по обратната последователност в подреждането на аминокиселините лизин и пролин в позиция 28 и 29 на В-веригата. Важна негова особеност в сравнение с всички известни досега инсулини е, че неговият хипогликемичен ефект е по-бърз и по-кратък. При подкожно инжектиране ефектът на Humalog се проявява след 15 min, достига максимум след 30150 min и отзвучава напълно след 3-4 h. Humalog се инжектира от 5 до 15 min преди хранене. Показания: Субституиращи терапия на ИЗЗД, диабетична кетоацидоза, хипергликемична кома и прекома. Към тях задължително се преминава при пациенти със захарна болест в случай на интеркурентни инфекции, травми, хирургични интервенции. Кратко действащите инсулини се използват също при шоковата хипогликемична терапия на шизофренията, хепатит, жълтеница, анорексия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Инсулините с бързо действие (изключение на Humalog) най-често се инжектират подкожно 15-20 min преди хранене, за да съвпадне предизвиканата от тях хипогликемия с алиментарната (постпрандиална) хипергликемия. Мускулно се прила-
гат при необходимост от достигане на високи плазмени концентрации, а венозно се въвеждат само при диабетична (хипергликемична) кома. ДД инсулин се разпределя на 3-4 еднократни дози. В случай, че се използва четирикратно инжектиране в денонощието на инсулин с кратко действие се препоръчва съобразно биоритмите и хранителните навици разделяне на ДД на 4 части в съотношение 4:3:2:1, като първото инжектиране се прави сутрин. Взаимодействия и НЛР — вж. Insulin по-горе.
12.1.1.2. Интермедиерни инсулини с бързо настъпващ ефект •
• •
•
•
•
•
•
•
•
Actraphane HM (Novo Nordisk) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 150 UI/1,5 ml. Представлява човешки монокомпонентен депо-инсулин за подкожно приложение. Съдържа 30% аморфен и 70% кристален инсулин. B-Insulin "Berlin-Chemie" S.C. (Berlin-Chemie) суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10ml. Humulin Ml (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml. Препаратът представлява смес от 10% разтвор на човешки инсулин и 90% суспензия на изофанинсулин. Humulin Ml (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони по 400 UI/10 ml. Представлява смес от 10% разтвор на човешки ин сулин и 90% суспензия на изофанинсулин. Humulin M2 (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml. Препаратът представлява смес от 20% разтвор на човешки инсулин и 80% суспензия на изофанинсулин. Humulin M2 (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони по 400 UI/10 ml. Препаратът представлява смес от 20% разтвор на човешки инсулин и 80% суспензия на изофанинсу лин. Humulin МЗ (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml. Препаратът представлява смес от 30% разтвор на човешки инсулин и 70% суспензия на изофанинсулин. Humulin МЗ (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони по 400 UI/10 ml. Препаратът представлява смес от 30% разтвор на човешки инсулин и 70% суспензия на изофанинсу лин. Humulin M4 (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml. Препаратът представлява смес от 40% разтвор на човешки инсулин и 60% суспензия на изофанинсулин. Humulin M4 (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони по 400 UI/10 ml и 1000 UI/10 ml. Препаратът представлява смес от 40% разтвор на човешки инсулин и 60% суспензия на изофанинсулин.
• Humulin N/NPH (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за подкожно инжектиране в картриджи по 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml. Представлява суспензия от биосинтетичен (натурален) пречистен човешки изофанинсулин. • Humulin N/NPH (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за подкожно или мускулно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. Представлява суспензия от биосинтетичен (натурален) пречистен човешки изофанинсулин. • Insulin monolente S (Sopharma) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insuman Comb (Aventis) - суспензия за подкожно инжектиране в картриджи по 300 UI/3 ml. • Insuman Comb 25/75 (Aventis) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. Пред ставлява смес от разтвор на човешки инсулин (10 UI/ml) и суспензия от изофан инсулин (30 UI/ml). • Mixtard 10 HM Novolet (Novo Nordisk) — суспензия за подкожно инжектиране в картридж 150 UI/1,5 ml и 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Mixtard 10 HM Penfill (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж по 150 UI/ 1,5 ml и 300 UI/3 ml за шприц-писалки. Препаратът представлява смес от 10% разтвор на човешки ин сулин и 90% суспензия на изофанинсулин. • Mixtard 20 HM Novolet (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж по 150 UI/ 1,5 ml и 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Mixtard 20 HM Penfill (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Mixtard 30 HM Novolet (Novo Nordisk) - суспен зия за подкожно инжектиране в картридж 150 UI/ 1,5 ml за шприц-писалки. • Mixtard 30 HM Penfill (Novo Nordisk) — суспензия за подкожно инжектиране в картридж 300 UI/3 m за шприц-писалки. Препаратът представлява смес от 30% разтвор на човешки инсулин и 70% суспен зия на изофанинсулин. • Mixtard 40 HM Novolet (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж за 150 UI/1,5 ml за шприц-писалки. • Mixtard 40 HM Penfill (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж 300 UI/3 ml за шприц-писалки. Препаратът представлява смес от 40% разтвор на човешки инсулин и 60% суспен зия на изофанинсулин. • Mixtard 50 HM Novolet (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж 150 UI/1,5 ml за шприц-писалки. • Mixtard 50 HM Penfill (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картридж по 300 UI/3 ml за шприц-писалки. Препаратът представлява смес от 50% разтвор на човешки инсулин и 50% суспензия на изофанинсулин. • Isofan insulin HM (Galenika) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. Фармакодинамика: Хипогликемично и антихипергликемично. Ефектът им се проявява около 1 h след тяхното подкожно инжектиране, достига максимум след 2 до 6 h и отзвучава след около 20 h. Показания: Субституиращо лечение на ИНЗД у възрастни и компенсиран ИЗЗД у млади хора.
Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Подкожно два пъти на ден 20-30 min преди хранене. Взаимодействия и НЛР - вж. Insulin по-горе.
12.1.1.3. Интермедиерни инсулини с бавно нас тъпващ ефект •
Huminsulin Lilly basal/NPH (Eli Lilly & Elanco) суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400UI/10ml. • Humulin L (Eli Lilly & Elanco) - суспензия за подкожно или мускулно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. Съдържа 30% аморфен и 70% кристален инсулин. • Insulatard HM Novolet (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картриджи по 150 UI/ 1,5 ml и 300UI/3 ml. • Insulatard HM Penfill (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране в картриджи по 150 UI/ 1,5 ml и 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Insulin Lente "Sopharma" (Sopharma) - суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulin Lente GPP (Galenika) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulin Lente МС (Novo Nordisk) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulin Lente SPP (Galenika) - суспензия за под кожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulin Monotard МС (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 Ш/10 ml. • Insulin Pharmachim Lente S (Sopharma) - суспен зия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/ 10 ml. • Insulin Semilente МС (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insuman basal (Hoechst) — суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insuman basal for OptiPen (Hoechst) - суспензия за подкожно инжектиране в картриджи 300 UI/3 ml за шприц-писалки. • Insulong GPP (Pliva) - суспензия за подкожно ин жектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulong SPP (Pliva) - суспензия за подкожно ин жектиране във флакони 400 UI/10 ml. Фармакодинамика: Хипогликемично и антихипергликемично. Ефектът им се проявява около 2 h след тяхното подкожно инжектиране, достига максимум след 6 до 14 h и отзвучава след около 22 h. Показания: Субституиращо лечение на ИНЗД у възрастни и компенсиран ИЗЗД у млади хора. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Подкожно два пъти на ден 20-30 min преди хранене. Взаимодействия и НЛР — вж. Insulin по-горе. 12.1.1.4. Инсулини с продължително действие •
Humulin U (ultra lente) (Eli Lilly & Elanco) - сус пензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10ml.
•
Insulin Ultralente МС (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. • Insulin Ultratard HM (Novo Nordisk) - суспензия за подкожно инжектиране във флакони 400 UI/10 ml. Фармакодинамика: Хипогликемично и антихипергликемично. Ефектът им се проявява около 4 h след тяхното подкожно инжектиране, достига максимум след 12-24 h и напълно отзвучава след около 30 h. Показания. Субституирани лечение на ИНЗД у възрастни и компенсиран ИЗЗД у млади хора. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Подкожно 1-2 пъти на ден 20-30 min преди хранене. Взаимодействия и НЛР — вж. Insulin по-горе.
12.1.2. Орални антидиабетични средства 12.1.2.1. СУП от II поколение GLIBENCLAMIDE • Betanase (Cadia) - таблетки 5 mg. • Euclamin (Polfa) - таблетки 5 mg. • Gilemal (Chinoin) - таблетки 5 mg. • Glibenclamid (НИХФИ) - таблетки 5 mg. • Glibenclamid "Pharmachim" (Sopharma) - таблет ки 5 mg. • Maninil (Berlin-Chemie ) - таблетки no 1 mg, 1,75 mg, 3,5 mg и 5 mg. Фармакокинетика: СУП от второ поколение с t1/2 10-16 h и СПП 99%. Фармакодинамика. Освобождава инсулин от Рклетките на панкреаса (хипогликемичен ефект). Повишава вътреклетъчната концентрация на Са2+ в b- клетките на панкреаса и стимулира инсулиновата секреция. Освен това намалява чувствителността на b- клетките към глюкоза и нейната чернодробна продукция. Има също хиполипидемичен ефект. Показания: ИНЗД, резистентен по отношение на други СУП. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението започва с ниски начални дози глибенкламид (1-2,5 mg/24 h), които постепенно се увеличават през интервали от 7 дни в зависимост от стойностите на глюкозурията и Хипергликемията. ДД се назначава в един или два приема 20-30 min преди хранене. В последния случай сутрин се приема поголямата доза. МДД глибенкламид е 15 mg орално. Взаимодействия. Салицилатите и сулфонамидите изместват СУП от плазмените протеини и потенцират тяхното действие. Бета-блокерите (особено неселективните) засилват хипогликемичния им ефект. Ензимните индуктори (Карбамазепин, фенитоин) отслабват ефекта на СУП, а циметидинът и други ензимни инхибитори го засилват. Алопуринолът и салицилатите забавят бъбречната екскреция на СУП. Нежелани реакции: Кожни алергични реакции и Стомашно-чревни нарушения. GLICLAZIDE • Diaprel (Servier) - таблетки 80 mg. • Diabreside (Molteni Pharm) - таблетки 80 mg. • Medoclazide (Medochemie) - таблетки 80 mg.
Фармакокинетика: СУП от II поколение c t 1 / 2
3,4±0,7 h и 98,4%. Фармакодинамика. Стимулира секрецията на инсулин от b- клетките на панкреаса. Повишава чувствителността на периферните тъкани към инсулин. Възстановява физиологичния тип инсулинова секреция без да предизвиква хиперинсулинизъм и при минимална честотата на хипогликемиите. Притежава специфична антиоксидантна активност. Намалява тромбоцитната адхезия и агрегация и забавя образуването на пристенни тромби. Нормализира съдовата пропускливост и възпрепятства развитието на атеросклероза и микроангиотромбози. Подобрява микроциркулацията. Благоприятно повлиява диабетичната ретинопатия. Показания. Подходящ е за първи избор при всички пациенти с ИНЗД. Клиничните проучвания показват, че с препарата Diaprel се постига цялостно метаболитно и съдово лечение на ИНЗД, вкл. при пациенти с наднормена т. м. и/или с артериална хипертония. Приложение. Началната доза е 80 mg преди хранене 2 пъти на ден. При необходимост тя може да се повиши до 320 mg/24 h. Взаимодействия. При едновременно приемане на гликозид с ГКС (вкл. за външна апликация), диуретици, естрогени, Прогестини или прогестиноестрогени гликемията се засилва и хипогликемичният ефект на СУП намалява. Обратно, при ко-медикация с Пиразолони, салицилати, фенилбутазон, Противомикробни сулфонамиди, теофилин, кофеин, МАО-инхибитори или бета-блокери, хипогликемичната активност на СУП се засилва. Нежелани реакции: Еритем, уртикария; рядко анорексия, гадене, повръщане, диария, епигастралгия; хипогликемия при предозиране. При хипогликемични реакции с нарушено съзнанието бързо венозно се инжектира 10-20% разтвор на глюкоза. Противопоказания: Бременност, лактация, ИЗЗД, кетоацидоза, диабетична прекома или кома, повишена чувствителност към СУП, ко-медикация с миконазол. GLIMEPIRIDE • Amaryl (Hoechst) - таблетки по 1, 2 и 3 mg. Показания: СУП от второ поколение, показан при ИНЗД. Приложение. ДД обикновено варира от 1 до 4 mg. Тя се приема еднократно сутрин преди закуска. МДД е 8 mg р.о. Взаимодействия - вж. Glibenclamide. Нежелани реакции: Преходно нарушение на зрението, хипогликемия, хипогликемична кома, повдигане, епигастралгия, диария; рядко — преходно повишаване на плазмените нива на чернодробните ензими, жълтеница, хепатит, Тромбоцитопения, Левкопения, хемолитична анемия, уртикария. GLIPIZIDE • Antidiab (KRKA) - таблетки 5 mg. • Glipizid (Mylan Pharm. Inc.) - филм-таблетки no 5 и 10 mg. • Glucotrol XL (Pfizer) - таблетки no 5 и 10 mg. • Minidiab (Pharmacia& Upjohn) - таблетки 5 mg.
Фармакодинамика: СУП от второ поколение. Притежава добре изразен хипогликемичен ефект, който се проявява след около 30 min. Препаратът Glucotrol XL е съвременна гастроинтестинална форма с удължено освобождаване на активната субстанция, предназначена за един денонощен прием. Той не увеличава хипогликемичния риск при физическо натоварване дори при пациенти, които ca пропуснали закуска, и повишава инсулиновата чувствителност. Показания: ИНЗД. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Дозировката се адаптира индивидуално, според тежестта на заболяването. В повечето случаи нормогликемия се постига след приемане на гликлазид в доза от 2,5 до 20 mg на ден. ДД се разделя на 2-3 приема, като се препоръчва препаратът да се приема непосредствено преди хранене. Glucotrol XL се приема 1 път на ден в доза от 5 до 20 mg. Взаимодействия - вж. Glibenclamide. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения и главоболие (отзвучаващи след понижаване на дозата), кожни алергични реакции. Противопоказания: Инсулинозависим диабет, кетоацидоза, диабетична кома и прекома, бременност, тежки чернодробни и бъбречни увреждания. GLIQUIDONE • Glurenorm (Boehringer Ingelheim) — таблетки 30 mg. Показания: СУП от второ поколение, показан при ИНЗД. Приложение. ДД варира от 15 до 120 mg, а средната ДД е 45 mg. Тя се разпределя в два приема непосредствено преди хранене. Взаимодействия - вж. Glibenclamide. Нежелани реакции: Хипогликемия, обриви, диспетични явления. 12.1.2.2. Бигваниди METFORMIN • Orabet (Bristol-Mayers Squibb Co) - филм-таблетки no 500 и 850 mg. • Metformin-BMS (Bristol-Mayers Squibb Co) - таб летки 850 mg. • Siofor (Berlin-Chemie) - таблетки 850 mg. • Stagid (Bayer) - таблетки 700 mg. Фармакодинамика. Метформинът се отнася към бигванидите, които не повлияват нивото на кръвната захар у нормални индивиди. Техният антихипергликемичен ефект е свързан с намаляване чревната резорбция на глюкоза, улесняване навлизането на глюкоза в тъканите и инхибиране на чернодробната глюконеогенеза. Метформинът има и известен анорексигенен ефект. Показания: ИНЗД при възрастни пациенти с наднормена т .м., неповлияли се от СУП. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. По 500 mg/8 h или 850 mg/12 h. Приема се по време на хранене или непосредствено след него, защото дразни стомашно-чревния тракт. Нежелани реакции. Метформинът потиска окислението на глюкозата и засилва анаеробната гликолиза. В резултат се повишават плазмените нива на лактат и пируват и нараства склонността към развитие на изключително тежко протичаща лактатна ацидоза.
Развитието на лактатна ацидоза е непредсказуемо. Понякога тя се развива след 4-5-годишно лечение с препарата. Придружаващите рискови заболявания, при които склонността към ацидоза е много висока, ca хроничен алкохолизъм, бъбречни и чернодробни увреждания, сърдечна недостатъчност. 12.1.2.3. Инхибитори на чревната а-глюкозидаза ACARBOSE • Gluco Bay (Bayer) - таблетки по 50 и 100 mg. Фармакокинетика. Чревната резорбция на акарбоза е 2%. По-голямата част от нея се разгражда още в червата. Фармакодинамика. Инхибира чревната а-глюкозидаза. Забавя и намалява чревната резорбция на полизахариди (нишесте) и монозахариди (глюкоза). След приемане на акарбоза постпрандиалното ниво на глюкозата в кръвта се понижава и нейните серумни концентрации остават сравнително стабилни през денонощието. Препаратът не повлиява секрецията и действието на инсулина. Показания: Пациенти с ИНЗД, при които диетата и СУП, респ. бигванидите ca недостатъчни за контролиране на заболяването. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Лечението започва с 50 mg/8 h. МЕД е 200 mg, а МДД - 600 mg. Приема се орално преди хранене. Взаимодействия. Акарбозата потенцира действието на инсулина и оралните антидиабетични средства. Антиацидните средства намаляват нейния ефект. Нежелани реакции: Флатуленция и диария, свързани с ферментация на нерезорбираните въглехидрати в червата; метеоризъм; рядко — повишаване активността на чернодробните аминотрансферази. Противопоказания: Хронични заболявания на червата, протичащи с нарушено храносмилане и резорбция; синдром на Ремхелд; възпалителни заболявания на червата; големи хернии; язвен колит; илеус; нарушени чернодробни функции; бременност или лактация; деца до 18 години; повишена чувствителност към акарбоза; ко-медикация с холестирамин. 12.1.2.4. Други препарати REPAGLINIDE • NovoNorm (Novo Nordisk) - таблетки по 0,5,1 и 2 mg.
Фармакодинамика: Стимулира инсулиновата
секреция. Хипогликемичният му ефект е бърз, но продължава около 4 h. Показания: ИНЗД (диабет тип II). Приложение: Орално преди хранене. Препоръчваната начална доза е 0,5 mg. Тя се приема до 30 min преди всяко основно хранене. Броят на еднократните дози зависи от хранителните навици на пациента и обикновено е 3-4. През 1 до 2 седмици ДД може да бъде коригирана. МЕД е 4 mg, а МДД - 16 mg. По време на лечение с NovoNorm не ca необходими закуски между основните хранения. Нежелани реакции: Понякога слабо изразена хипогликемия, преходни зрителни смущения, гадене, диария, преходно повишаване плазмените нива на аминотрансферазите.
Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, бременност, кърмене, ИЗЗД, диабетична кетоацидоза, тежки бъбречни или чернодробни нарушения. ROSIGLITAZONE • Avandia (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки по 4 и 8 mg. Представлява тиазолидиндионово производно. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 99%, Тмах около 2 h, СПП 99,8% и терминален t1/2 от 3 до 4 h. Метаболизира се изцяло в черния дроб. Фармакодинамика. Rosiglitazone е селективен антагонист на PPARy (paroxisomal proliferator activated receptor gamma) нуклеарния рецептор. Той подобрява гликемичния контрол чрез намаляване на инсулиновата резистентност в мастната тъкан, скелетната мускулатура и черния дроб. Показания: За орално комбинирано лечение на ИНЗД при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол въпреки приложената орална монотерапия с максимални поносими дози СУП или метформин; в комбинация с метформин само при пациенти с obesitas; в комбинация със СУП само при пациенти, които ca показали непоносимост към метформин или ca противопоказани за него. Rosiglitazone не трябва да се прилага като монотерапия. Приложение. Обикновено терапията с rosiglitazone започва в ДД 4 mg. МДД е 48 mg. ДД може да се приема в 1 или 2 приема преди или след хранене. Не се налага промяна в дозата при пациенти над 60 години. Взимодействия. Има вероятност при ко-медикация с Paclitaxel да се потисне метаболизма на rosiglitazone. Предупреждение. Rosiglitazone може да бъде предписван само от ендокринолог с опит в лечението на диабет II тип. Засега опитът от клиничните изпитвания с препарата е ограничен до 2 години. Дългосрочните ползи от лечението все още ca не ca изяснени. НЛР при комбиниране на Rosiglitazone c метформин: Анемия, хипогликемия или хипергликемия, хиперлипемия, лактатна ацидоза, агравиращ диабет, хиперхолестеролемия, главоболие, виене на свят, диария, метеоризъм, гадене, коремна болка, Диспепсия, гадене, безапетитие, запек, умора. НЛР при комбиниране на Rosiglitazone със СУП: Анемия, Тромбоцитопения, хипогликемия, хипергликемия, увеличаване на теглото, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, сънливост, виене на свят, главоболие, парестезия, задух, коремна болка, метеоризъм, гадене, повишен апетит, алопеция, обрив, умора, слабост. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или някоя от съставките му; деца по 18 години; чернодробно увреждане, тежко бъбречно увреждане; сърдечна недостатъчност; ко-медикация с НПВС (засилват се отоците), бременност, лактация. Rosiglitazone е противопоказан за приложение в комбинация с инсулин.
12.2. Антихипогликемични средства GLUCAGON • Glucagon for infusion (Eli Lilly & Elanco) - лиофилизат 1 mg в ампули.
•
Glucagon Novo (Novo Nordisk) - лиофилизат no 1 и 2 mg в ампули. Глюкагонът е полипептиден хормон, изолиран от а-клетките на лангерхансовите острови на панкреаса. Като лекарствено средство се получава от екстракт на говежди или свински панкреас. Човешкият, свинският и говеждият глюкагон имат еднакъв полипептиден строеж, включващ верига от 29 аминокиселини, с t1/2 е 10 min. Фармакодинамика. Заедно с инсулина Глюкагонът играе важна роля в глюкозната хомеостаза. Хипергликемизиращият му ефект се дължи на стимулиране на чернодробната гликогенолиза и засилване отделянето на катехоламини от надбъбречната медула. Освен това Глюкагонът потиска тонуса на стомашно-чревния тракт, намалява продукцията на солна киселина и панкреатични ензими. Проявява положителен инотропен ефект и засилва екскрецията на електролити с урината. Показания: Тежки хипогликемии, свързани с предозиране на инсулин при болни от диабет или във връзка с предизвикан инсулинов шок у психично болни. Използва се и като допълнително средство при рентгеновата диагностика на стомаха и червата, тъй като забавя евакуацията на чревното съдържимо. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Преди употреба препаратът се разтваря с приложения разтворител. Полученият разтвор се инжектира подкожно, мускулно или венозно в доза 0,5-1 mg. При необходимост след 20 min същата доза може да се повтори. Нежелани реакции: Повръщане, алергични прояви. Противопоказания: Феохромоцитом, глюкагоном, инсулином.
12.3. Антиподагрични средства 12.3.1. Средства за лечение на подагрични пристъпи COLCHICINE • Colchicin (Roussel Uclaf) - таблетки 1 mg. • Colchicum disperg (Kalie-Chemie) - филм-таблетки 0,5 mg. Алкалоидът колхицин се получава от растението Colchicum autumnale L. Отличава се от колхамина по това, че при азотния атом в молекулата си вместо метилов радикал има ацетилна група. Фармакокинетика. Има бърза чревна резорбция, кратък t1/2 (30 min) и ентерохепатален кръговрат, допринасящ за неговата гастроинтестинална токсичност. Фармакодинамика. Деполимеризира контрактилната протеиново микротубулна система на левкоцитите и инхибира тяхната миграция. Потиска фагоцитозата на уратните кристали и отслабва възпалителната реакция. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При остър пристъп от подагра се предписва в начална доза 1 mg, след което през 2-3 h се приема по 0,5 mg, докато болката отзвучи или се появи диария. Максималната курсова доза е 10 mg колхицин за възрастни. Повторен курс е възможен едва след 72 h. Колхицинът може да се използва и профилактично. В този случай той се назначава по 0,5 mg
през 8 h или 12 h. Колхицинът може да се приема едновременно с алопуринол. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, диария, гастралгия, Левкопения, нарушения на бъбречната функция, а при продължително приложение - агранулоцитоза и алопеция. Противопоказания: Свръхчувствителност към колхицин и колхамин, бременност, тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност. При терапия с колхицин е необходим контрол на периферната кръв.
12.3.2. Средства за профилактика на подагра 12.3.2.1. Урикостатични средства ALLOPURINOL • Allopurinol (Sopharma) - таблетки по 30 и 50 mg. • Milurit (Egis) — таблетки 100 mg. • Zyloric (Boehringer Ingelheim) - таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Потиска ксантиноксидазата. Блокира разграждането на ксантина и хипоксантина до пикочна киселина. При хронична подагра може да подобри нарушения баланс на пикочна киселина, а при засилен клетъчен разпад в резултат на цитостатична терапия алопуринолът поддържа серумното ниво на пикочната киселина на ниски стойности. Показания: Хронична подагра, вторична хиперурикемия (напр. при цитостатична терапия) и уратна литиаза. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва се орално след хранене от 50 до 100 mg 2-4 пъти на ден. При бъбречна недостатъчност дозировката на препарата се определя в зависимост от КК. Нежелани реакции: Повръщане, коремни колики, кожен еритем, преходно повишаване плазмените нива на алкалната фосфатаза и на трансаминазите; по-рядко - Интерстициален нефрит и хепатит; изключително рядко - ангиоимунобластна лимфаденопатия, Тромбоцитопения, Левкопения, апластична анемия, артралгия, хиперпирексия, атаксия, световъртеж, главоболие, сънливост, депресия, зрителни нарушения, катаракта, стоматит, импотенция, алопеция, хиперлипидемия, артериална хипертония, гинекомастия, хематурия, уремия. По време на лечение с алопуринол се препоръчва приемане най-малко на 2 1/24 h течности и контролиране на диурезата. Противопоказания: Бъбречна и чернодробна недостатъчност.
Нежелани реакции: Кожни обриви и диария, изискващи спиране на лечението. Противопоказания: Нефролитиаза, хиперуратурия >700 mg/24 h; подагра, свързана със заболяване на кръвта; КК <20 ml/min; бременност, лактация, деца. SULFINPYRAZONE* • Anturan* (Novartis Pharma) - таблетки 100 mg и филм-таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 85 % и t1/2 2-4 h. Метаболизира се частично в черния дроб. Излъчва се с урината и фекалиите под формата на метаболити и 40 % от приложената доза - в непроменен вид. Фармакодинамика. Сулфинпиразонът е производно на урикозуричен метаболит на фенилбутазона. Притежава урикузорично и антиагрегантно действие. Засилва излъчването на пикочна киселина чрез инхибиране тубулната реабсорбция на урати. Урикозоуричният му ефект продължава около 10 h. Антиагрегант ното ефект на сулфинпиразона е свързан с инхибиране синтезата на тромбоксани. Показания: Подагра. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Лечението започва с 50 mg сулфинпиразон 2 пъти дневно. ДД постепенно се повишава до 300-400 mg. Тя се разделя на 3-4 приема. Взаимодействия: Сулфинпиразонът измества СУП, фенитоина и сулфонамиди от плазмените албумини. Той потиска микрозомалните чернодробни ензими и повишава плазмените концентрации на Кумариновите антикоагуланти и фенитоина. Потиска тубулната екскреция на пеницилини и салицилати и повишава плазмените им концентрации. При едновременно прилагане на сулфинпиразон и салицилати се намалява урикозуричното действие на сулфинпиразона, като при това нараства улцерогенното действие на салицилатите, респ. риска от хеморагии. Нежелани реакции: Повръщане, диария, епигастралгия; по-рядко - Стомашно-чревни кръвоизливи; кожни обриви, Левкопения, Тромбоцитопения, агранулоцитоза, апластична анемия; остра бъбречна недостатъчност. Противопоказания: Остри подагрозни пристъпи; язвена болест; тежки увреждания на бъбреците и черния дроб; порфирия; хеморагична диатеза; повишена чувствителност към сулфинпиразон или фенилбутазон; анамнестични данни за аспиринова астма. 12.3.2.3. Уриколитични средства
12.3.2.2. Урикозурични средства BENZBROMARONE • Desuric (Labaz) - таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Потиска реабсорбцията на пи кочна киселина в бъбречните тубули. Освен това на малява синтеза на Пурини. Проявява хипоурикемичен и урикозуричен ефект. Показания: Подагра и хиперурикемия (латентна, първична, вторична). Приложение. Лечението започва с 50 mg Desuric на ден. Средната орална ДД е 100 mg, а МДД е 200 mg.
PIPERAZINE • Piperazin (Balkanpharma AD) - ефервесцентни гра нули 50 g. Фармакодинамика. Уриколитичната активност на пиперазина е свързана с улесняване разграждането на Пурините и образуване с пикочната киселина на разтворими соли, които се екскретират с урината. Препаратът има също и антихелминтна активност, но добавянето на Acidum citricum, Acidum tartaricum и други субстанции в гранулите пиперазин улеснява и ускорява неговата чревна резорбция, намалявайки значително антихелминтния му ефект.
Показания: Уратна нефролитиаза и подагра. Приложение. Приема се орално в доза 1 чаена лъжичка гранули, разтворени във вода, 3-6 пъти на ден. SOLURAN (вж. гл. 5.3.1) URIDAN (вж. гл. 5.3.1)
12.4. Хондропротектори и средства за лечение на остеопороза 12.4.1. Хондропротектори GLUCOSAMINE SULFATE • Dona-S (Rottapharm) - прахчета по 1 , 5 g. Фармакодинамика. Глюкозаминът е физиологични-
ят субстрат, участващ в биосинтеза на протеогликани, които осигуряват еластичността на ставния хрущял и го предпазват от разрушаване. Инхибира колагеназата и фосфолипаза А2 и предотвратява образуването на свободни кислородни ' радикали. Прекратява развитието на остеоартрит, увеличава ставната подвижност и облекчава артралгията. Показания: Остеоартрит на колянната или тазобедрената става, гръбначния стълб, раменната става, ръката, китката, лакътя. Приложение: Орално след хранене в ДД 750-1500 mg в продължение на 4-12 седмици. Прахчетата се суспензират в 100-150 g вода. За 1 година ca нужни 2-3 лечебни курса. Нежелани реакции: Повръщане, запек, главоболие, обриви. Противопоказания: Свръхчувствителност към глюкозамин. MUCARTHRIN (НИХФИ) - ампули 1 ml. Представлява екстракт от хрущялна тъкан, съдържащ хондроитинсулфат пептидокомплекс. Фармакодинамика. Отнася се към групата на гликозаминоглканите и има значителен хондропротективен ефект. Mucarthrin проявява афинитет към артрозно променения хрущял и се отлага в него. Потиска лизозомните ензими, които предизвикват деструкция на ставния хрущял. Стимулира вътреставния метаболизъм. Подобрява биосинтезата на хондроцити и синовиална течност. Показания: Артрози (гонартроза, коксартроза и др.); пателарна хондропатия; хумероскапуларен периатрит. Приложение. 48 h преди всеки нов курс трябва да се изпита поносимостта на болния към мукартрин с 0,5 ml i.m. C терапевтична цел препаратът се инжектира дълбоко мускулно в курсова доза 25-30 ампули. През първите дни се прилага по 1-2 ml на ден; в следващите 10 дни - по 1 ml/48 h; в следващите 3 седмици - по 1 ml/2 пъти седмично, след което се продължава с 1 ml/седмично. Взаимодействия. Mucarthrin потенцира действието на антикоагулантите, а също - улцерогенната активност на ГКС и НПВС. Той in vitro е несъвместим с лидокаин или други локални анестетици, защото с тях образува неразтворима утайка и в случай на инжектиране може да предизвика некроза. Нежелани реакции: Алергични реакции, налагащи спиране на лечението с препарата; гадене, повръщане,
умора, тахикардия, диспнея, кръвоизливи по кожата и лигавиците, Тромбоцитопения, обратима алопеция. Противопоказания: Ставен възпалителен процес, пълна деструкция на ставния хрущял, повишен хеморагичен риск (Mucarhrin притежава известен антикоагулантен ефект поради химическо сходство с хепарина), ИБС, тежка артериална хипертония, мозъчен инсулт, сърдечен инфаркт, белодробен инфаркт, endocarditis lenta, захарен диабет, язвена болест, тежки бъбречни и/или чернодробни заболявания, млади пациенти преди завършване периода на растежа; свръхчувствителност към препарата; бременност, лактация. RUMALON (Robapharm) - ампули 2 ml. В 2 ml се съдържа екстракт, извлечен от 310 mg хрущял и 210 mg костен мозък на едър рогат добитък. Фармакодинамика. Стимулира биосинтезата на мукополизахариди и потиска дегенерацията им. Показания: Артрози на пръстите, гонартрози, коксартрози, спондилартрози, полиартрози, климактерични артрози. Приложение. Инжектира се дълбоко мускулно в доза 2 ml 2—3 пъти седмично. Курсовата доза румалон е 30 ml. В зависимост от терапевтичния ефект се препоръчва в рамките на една година да се проведат 3-4 курса. 48 h преди всеки нов курс трябва да се изпита поносимостта на болния към румалон с 0,5 ml i.m. Нежелани реакции: Алергични реакции. Противопоказания: Ревматоиден артрит (освен ако ca налице и артрозни изменения).
12.4.2. Средства, повлияващи калциевата обмяна 12.4.2.1. Витамини и хормони CALCIFEROLS • Ergocalciferol: Vitamin D2 oleosa (Sopharma) - ам пули 300 000 UI/1 ml. Vitamin D2 oleosa (Sopharma) - разтвор за орално приложение 400 000 UI/10 ml във флакони (1 к/1000 UI). • Calcitriol: Rocaltrol (Roche) - капсули по 0,25 и 0,5 • Colecalciferol (Cholecalciferol): Vi-De-3 (Wanderpharma) -капсули 300 000 UI. Vi-De-3 (Wanderpharma) - капсули разтвор 45 000 UI. Vi-De-3 Hydrosol (Wanderpharma) - ампули 300 000 UI. Vigantol (Merck) - разтвор 200 000 UI/10 ml и таблетки 10 000 UI. Vigantol forte (MSD) - таблетки 200 000 UI и ампули 600 000 UI. Vigosan (Hoechst) - таблетки 1000 UI. Произход. По биологично действие ерго- и холекалциферолът ca близки. Витамин D2(ергокалциферол) се получава от растителен ергостерол при облъчване с ултравиолетова светлина. Богато на ергостерол е моравото рогче — Secale cornutum. Витамин D3 (колекалциферол, холекалциферол) се получава в кожата от 7-дехидрохолестерола при облъчване с ултравиолетова светлина с дължина на вълната 290-320 nm. Холекалциферолът се съдържа в големи количества в рибеното масло (вж. Oleum Jecoris Aselli).
Физиологичните денонощни нужди от холекалциферол за възрастен човек ca 100 UI (= 2,5 (Ig), бременни и кърмачки - 400 до 500 UI (10-12,5 µg), и за деца 500 UI(= 12,5 µg). Фармакокинетика. Калциферолите се резорбират в тънките черва в присъствие на жлъчни киселини. В кръвта те се транспортират в свързана с протеините форма. В черния дроб холекалциферолът се хидроксилира в позиция 25, в бъбречните каналчета - в позиция 1а. Така се синтезира активната форма на витамин D ^(калцитриол). При уремия поради недостатъчно образуване на активната форма на витамин D3 в бъбреците се нарушава чревната резорбция на Са2+. Калциферолите се депонират в костите, черния дроб, лигавицата на тънките черва и други тъкани. Елиминират се в непроменен вид и под форма на метаболити с фекалиите и в по-малка степен с урината. Фармакодинамика. Витамин D участва в обмяната на калциевите йони, фосфатните йони и лимонената киселина. Той играе важна роля в биосинтеза на специфичен белтък, необходим за чревната резорбция в стомашно-чревния тракт на Са2+ и фосфора, за реабсорбцията на НРО4- в бъбречните тубули и транспорта и отлагането на Са2+ в матрикса на зъбите и костите. Хиповитаминоза D се проявява под форма на рахит у децата и остеопороза и остеомалация у възрастните. Хомеостазата на Са2+ и фосфатите се регулира освен от витамин D още от паратхормон и Калцитонин. Без витамин D паратхормонът не проявява пълното си действие. От друга страна, понижаването на калциевата концентрация в плазмата води до засилена секреция на паратхормон, а нейното повишаване - до засилена секреция на Калцитонин. Витамин D засилва екскрецията на олово от организма. Той има известен бактерициден ефект върху туберкулозните микобактерии, дрождите и някои други микроорганизми. Показания: Профилактика и лечение на рахит, при остеопороза, остеомалация, зъбен кариес, за ускоряване срастването на счупени кости; за лечение на lupus vulgaris, псориазис, туберкулоза на ларинкса и бъбреците, при хипопаратиреоидизъм, скрофулоза. Рисков фактор за бременността: А; С — при предозиране. Приложение. За профилактика на рахит масленият разтвор на витамин D2 се предписва орално в ДД 1 к (=1000 UI) при кърмачета на естествено хранене и 2 к — при кърмачета на изкуствено хранене в курсове с продължителност 4-6 седмици и с интервали между тях - 15 дни. Ударна профилактика може да се прове де само при недоносени деца, като препаратът се ин жектира еднократно мускулно в доза 300 000 UI на седмия ден след раждането. За лечение на рахит витамин D2 се прилага орално, както следва: при начален или лек флориден рахит — по 4000 до 6000 UI/24 h (разделени в 2-3 приема) в продължение на 4-6 седмици. При средно тежък рахит ДД е 6000 до 10000 UI, а при тежък рахит тя е 10000-15000 UI. Активната форма на витамин D3 - la, 25-дихидроксихолекалциферол (калцитриол) е необходима в минимални ДД (1 µg) за лечение на витамин D-резистентен рахит и ренална остеодистрофия.
Препаратът Calcium + Vitamin D съдържа 600 mg Са2+ и 250 UI D3 Предписва се в таблетки при остеопороза. Нежелани реакции. При предозиране се наблюдават признаци на интоксикация (хипервитаминоза D), изразяващи се с главоболие, артериална хипертония, полидипсия, повишена концентрация на Са2+ в кръвта и урината, отлагане на Са2+ в съдовете и в бъбречните тубули с развитие на анурия и др. В тези случаи ca необходими: спиране на препарата; диета, бедна на Са2+; инфузия на течности; прилагане на ГКС и Калцитонин. Противопоказания: Активна форма на белодробна туберкулоза, Стомашно-чревни заболявания (язвена болест, колит и др.), чернодробни и бъбречни заболявания, сърдечна декомпенсация, атеросклероза. CALCITONIN • Calcitonin (Novartis Pharma) - ампули 100 UI/1 ml. • Calcitonin Stada International (Stada Arzneimittel) ампули no 50 и 100 UI/1 ml. • Miacalcic (Novartis Pharma) - ампули от 50 и 100 UI по 1 ml; назален аерозол по 50 и 100 UI. • Tonocalcin (Alfa Wassermann) - ампули по 50 и 100 UI/1 ml; назален аерозол 50 UI/1,1 ml и 100 UI/2,2 ml. Произход. Калцитонинът е едноверижен полипептиден хормон, изграден от 32 аминокиселини. Продуцира се главно от парафоликуларните клетки на щитовидната жлеза и в по-малка степен - от околощитовидните жлези и тимуса. Като лекарствено средство се получава от сьомга. Фармакодинамика. Ефектът му се проявява по-бързо при назално приложение, поради по-бързото достигане до хипоталамуса, регулиращ болковата реакция. Калцитонинът се свързва със специфични рецептори в остеокластите и посредством цАМФ инхибира деминерализацията на костите. Той стимулира минерализацията на костите, извършвана от остеобластите, което се проявява с понижаване на плазмените нива на калция и фосфора и екскреция на хидроксипролин с урината. Потиска тубулната реабсорбция на калций, фосфати и натрий и засилва уринната им екскреция. При хиперкалциемия калцитонинът понижава плазменото ниво на Са2+ и фосфати. Регулира нарушения минерален баланс в костната тъкан при болестта на Paget (деформираща остеодистрофия). Подобрява калциевата обмяна. Калцитонинът има силен аналгетичен ефект при костни болки, свързани с остеопороза, артроза и др. Показания: Болест на Paget, вторична хиперкалциемия (свързана с метастази в костите и със злокачествени костни тумори), хиперпаратиреоидизъм, предозиране и интоксикация с витамин D, първи стадий на болестта на Sudeck. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При болестта на Paget се инжектира подкожно или мускулно в доза 100 UI/24 h. След подобряване на състоянието на пациента дозата се намалява наполовина. Лечението продължава 6 и повече месеца. При хиперкалциемия препаратът се прилага от 5 до 10 UI/kg/24 h, разделени в 2-4 еднакви еднократни
дози, които се въвеждат бавно венозно или венозно капково, разредени с 500 ml физиологичен разтвор. При болестта на Sudeck през първата седмица се инжектират подкожно или мускулно по 100 UI/24 h или 200 Ш/48 h Калцитонин. След това в продължение на 3-4 седмици препаратът се прилага три пъти седмично в доза по 100 UI/24 h. Много рядко при остър панкреатит калцитонинът се въвежда венозно капково в ДД 300 UI. Аерозолът за назално приложение се прилага при остеопороза по 100 UI/24 h или 200 UI/48 h, a при болки в костите и остеолиза се използват високи дози (от 200 до 400 UI дневно). При болестта на Paget назалнта ДД е 200 до 400 UI. Тя се разделя на няколко еднократни дози. Нежелани реакции: Зачервяване на лицето, дланите и стъпалата; алергични прояви, повръщане, гастралгия, диария, често уриниране, главоболие, дихателни смущения, хиперемия, болки в областта на инжектиране. Противопоказания: Повишена чувствителност към Калцитонин. DIHYDROTACHYSTEROL • АТ-10 (Bayer) - капсули 500 µg и разтвор 0,1% 20 ml. • Tachystin (Ankerpharm) - капсули 500 µg и разтвор 0,1% 20 ml. Фармакодинамика. По химическа структура дихидротахистеролът е близък на ергокалциферола (витамин D2). Подобно на него той повишава проницаемостта на чревния епител за калций и фосфор и засилва резорбцията им. Регулира мобилизацията на калций от костната тъкан. Засилва уринната екскреция на неорганични фосфати. Показания: Хипопаратиреоидизъм (идиопатичен, следоперативен), тетания; заболявания на костите, свързани с дефицит на витамин D. Приложение. Приема се орално в ДД 0,5-1,5 mg (респ. 1-3 капсули или 20-40 к от 0,1% разтвор). Нежелани реакции: Анорексия, повдигане, повръщане, диария, главоболие, жажда, сърдечни ритъмни нарушения; при продължително приложение - бъбречни нарушения с тъканна калциноза; при предозиране — жлъчна дискинезия. Противопоказания: Хиперкалциемия, хипервитаминоза D; гърчове, предизвикани от отравяне с въглероден диоксид. PARATHORMON*
В присъствие на витамин D паратхормонът стимулира резорбцията на Ca2+, Mg2+ и фосфатни аниони през лигавицата на тънките черва. Това най-вероятно се опосредства от сАМР подобно на другите пептидни хормони. Паратхормонът се инжектира подкожно или мускулно в доза 20 до 40 UI/24 h при хипопаратиреоза, тетания и спазмофилия. 12.4.2.2. Калций-съдържащи препарати CALCII CARBONAS (Calcium Carbonate) • Calcii-Min (Pharmamin - Ловеч) - таблетки 500 mg. • Calcium (Nutro) - таблетки 600 mg. • Calcium Upsavit (Bristol-Myers Squibb) - ефервес центни таблетки 500 mg.
Фармакодинамика: Калцият участва в образуването на костна тъкан, минерализацията на зъбите, в процеса на кръвосъсирване (плазмен фактор IV), в предаването на нервните импулси, мускулните съкращение и др. Калциевият карбонат повишава рН на стомашния сок и влиза в състава на комбинирани антиацидни препарати. Показания: За профилактика на остеопороза, рахит в детска възраст, профилактика на кариес при деца, хипокалциемия, хиперфосфатемия. Приложение. При хипокалциемия на възрастни се назначава орално в ДД от 1 до 2 g. При хиперфосфатемия калциевият карбонат се приема в ДД от 2 до 5 g. За профилактика на остеопороза той се прилага орално от 600 до 1200 mg на ден. На деца с рахит или кариес калциевият карбомат се прилага орално в ДД от 300 до 600 mg хранене. Приема се по време на хранене. Нежелани реакции: Хиперкалциемия, запек, развитие на алкалоза (при продължително приложение). Взаимодействия. Калциевият карбоната намалява чревната резорбция на тетрациклини, Флуорохинолони и препарати на желязото. Противопоказания: Тромбози, хиперкалциемия, тежка атеросклероза, повишена чувствителност към препарата или неговите съставки. CALCIRICH (Balkanpharma AD) - ентеросолвентни таблетки 350 mg. Представлява рацемична смес от калциев бис-D,Lаспартат. Показания: Хипокалцемия, хиперфосфатемия, ХБН, хипопаратиреоидизъм, интестинална остеодистрофия, остеопороза, постменопаузална остеопороза. Приложение: От 350 до 700 mg/8 h. Взаимодействия. Calcirich може да намали резорбцията на флуорохинолоните, Тетрациклините, феро-солите, натриевия флуорид и фенитоина. При ко-меди-кация с Карденолиди аритмогенният риск нараства. Естрогенсъдържащите контрацептиви повишават калциевата резорбция. Противопоказания: Хиперкалиемия, хиперкалциурия. CALCIUM-SANDOZ FORTE (Novartis Pharma) - ефервесцентни таблетки 500 mg, съдържащи 500 mg йонизиращ се калций под форма на калциев лактат/глюконат и калциев карбонат. Фармакодинамика. Калцият участва в образуването на костната тъкан, процеса на кръвосъсирване, провеждането на нервните импулси, сърдечните съкращения и др. Показания: Остеопороза от различен произход (постменопаузална, сенилна, свързана с продължително лечение с ГКС, имобилизация, след гастректомия), за профилактика на пре- и постменопаузална деминерализация на костите, рахит и остеомалация (като помощно средство), при латентно протичаща тетания, бременност и лактация, в детската възраст, при алергични реакции. Приложение. Приема се орално по 1-2 таблетки/ 24 h в чаша вода. При тежки случаи през първите няколко седмици могат да се предпишат до 4 таблетки на ден (респ. 2 g Ca2+).
Нежелани реакции: Метеоризъм, диария; намаляване резорбцията на флуорохинолоните, Тетрациклините, феросолите. Противопоказания: Хиперкалциемия, хиперпаратиреоидоза, плазмоцитом, костни метастази, ХБН, хиперкалциурия. Други калций-съдържи препарати със същите показания и приложение ca: • Calcium gluconicum (Balkanpharma AD) - ефервес центни таблетки 2000 mg. • Ostram (Lab. Merck-Clevenot) - прах в сашети по 600 mg. • Ostram (Laboratories Merck-Clevenot) - прах в са шети по 1200 mg. 12.4.2.3. Комбинирани калций-съдържащи препарати CALCIUM-MAGNESIUM-ZINC (Walmark) - таблетки. В 1 таблетка се съдържат 333,3 mg Са2+, 133 mg Mg2+ и 8,3 mg Zn2+. Препаратът е показан за профилактика на деминерализация на костите и остеопороза. Предписва се по 1—2 таблетки/24 h. CALCIUM + VITAMIN D (Nutro) - таблетки. В 1 таблетка има 600 mg Са2+ и 200 UI холекалциферол. Показания: Профилактично при рахит, бременност и кърмене, кариес на зъбите и пародонтити; фрактури на костите, остеопороза и остеомалация; екземи, ексудативна диатеза при деца. Приложение. На възрастни се назначава от 1 до 2 таблетки преди хранене няколко пъти дневно. НЛР и противопоказания — вж. Calcium-Sandoz forte. Трябва да се отчита възможността от предозиране на витамин D. RUPI-Ca (Medica AD) - таблетки. Хранителна добавка, съдържаща в 1 таблетка 250 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела и 100 mg калций. Фармакодинамика. Култивираните в чистите термални води на местността Рупите водорасли съдържат биологично активни органични и неорганични вещества в много по-високи концентрации в сравнение със зърнените храни и зеленчуците. Това ги превръща в биостимулатори и източник на минерали, олигоелементи и витамини с активиращо действие върху обмяната на веществата. Показания: Астения, лесна уморяемост, абстинентен синдром при алкохолизъм и никотиномания, за намаляване на нежеланите лекарствени реакции при пациенти на химиотерапия и радиотерапия, за ускоряване зарастването на рани, остеопороза и др. Приложение: Възрастни - по 1 таблетка сутрин и вечер. TRIDIN (Rottapharm) - таблетки за дъвчене. Всяка таблетка съдържа калциев глюконат 500 mg, калциев цитрат 500 mg и L-глутаминмонофлуорофосфат 134,5 mg. Фармакодинамика. Коригира калциевия дефицит. Повишава активността на остеобластите, ускорява
фиксирането на калция в костите и образуването на костна тъкан. Показания: Остеопороза. Приложение. Предписва се орално по 1—2 таблетки 3 пъти на ден в продължение на 1—3 години. Таблетките трябва да се сдъвчат и преглътнат с малко течност. Те се приемат по време на хранене. За профилактика на остеопороза при продължителна терапия с ГКС препаратът се предписва в доза 1 таблетка/12 h. Нежелани реакции: Повръщане, епигастралгии, артралгии, развитие на флуороза, фетотоксичност, намаляване резорбцията на тетрациклини. Противопоказания: Остеомалация, тежка бъбречна недостатъчност, хиперурикемия, хиперкалциемия, бременност, лактация, подрастващи. 12.4.2.4. Осеин-хидроксиапатитни препарати Осеин-хидроксиапатитните препарати съдържат осеин (органична съставка), хидроксиапатит (неорганична съставка на костната тъкан, богата на калций и фосфор) и микроелементи. Осеинът стимулира остеобластите, а хидроксиапатитът потиска активността на остеокластите. Осеин-хидроксиапатитните препарати ca показани при: • първична остеопороза (предклимактерична, климактерична, сенилна), • Фармакогенна остеопороза (постглюкокортикоидна или хепаринова) и • остеопороза след продължителна имобилизация или при ревматоиден артрит, хипертиреоза, хипсрпаратиреоза, ХБН, чернодробни заболявания; профилактично по време на растеж и бременност. OSSOPAN-200 (Pierre Fabre) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика. Осеинът стимулира остеообразуването, а хидроксиапатитът инхибира костната резорбция. Показания: Остеопороза. Приложение. Орално, по 1-2 таблетки 3 пъти на ден. Взаимодействия. Ossopan намалява стомашно-чревната резорбция на тетрациклини и препарати на желязото. За да се предотврати това нежелано вазимодействие, интервалът между приемите на осопан и посочените лекарства трябва да бъде не по-кратък от 4 h. Противопоказания: Хиперкалциемия, хиперкалциурия; нефролитиаза, тежки нарушения на бъбречната функция. OSTEOGENON-800 (Pierre Fabre и Robapharm) - таблетки 800 mg. В 1 таблетка Osteogenon има 291 mg осеин, 444 mg хидроксиапатит и 95 mg помощни съставки (микроелементи, глюкозаминогликани, производни на нуклеиновите киселини, протеогликани). Фармакодинамика. Osteogenon подобрява костното ремоделиране. Органичната съставка осеин съдържа протеини, които се синтезират в клетките на костната тъкан (TGF-beta, IGF-I, IGF-II, остеокалцин). Осеинът стимулира остеосинтезата. Неорганичната съставка хидроксиапатит инхибира костната резорбция. Показания: Остеопороза; за коригиране на калциево-фосфорния баланс по време на бременност и лактация.
Приложение. При остеопороза препаратът се назначава орално в доза от 2 до 4 таблетки 2 пъти дневно. При други показания той се приема по 1-2 таблетки дневно (обикновено сутрин). Взаимодействия. Osteogenon намалява стомашночревната резорбция на тетрациклини и препарати на желязото. За да се предотврати това нежелано вазимодействие, интервалът между приемите на Osteogenon и посочените лекарства трябва да бъде не по-кратък от 4 h. Противопоказания: Хиперкалциемия, хиперкалциурия; нефролитиаза, тежки нарушения на бъбречната функция.
12.4.3. Средства, повлияващи флуорната обмяна SODIUM FLUORID (Natrii fluoridum) • Fluorisor (Balkanpharma AD) - таблетки no 50 и 100 mg. Фармакодинамика. Във високи дози флуоридите стимулират остеобластите, образуването и минерализацията на костната тъкан. Показания: Първична остеопороза (климактерична, сенилна, идиопатична), за профилактика на остеопороза и други остеопатии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 25-50 mg/12 h след хранене в продължение на 3—12 месеца. За профилактика на остеопороза, предизвикана от продължителна терапия с ГКС, се назначава в ДД от 25 до 50 mg. Нежелани реакции: Повдигане, гастралгия, артралгия, болки в долните крайници. Противопоказания: Бременност, лактация, деца в подрастваща възраст, чернодробни и бъбречни заболявания.
12.4.4. Бисфосфонати (инхибитори на костната резорбция) ACIDUM CLODRONICUM (Clodronic acid) • Bonefos (Leiras) - ампули 300 mg/5 ml и капсули 60 mg. • Lodronat (Roche Diagnostics) - филм-таблетки 520 mg и разтвор 3% 10 ml в ампули. Фармакодинамика: Бифосфонат, потискащ активността на остеокластите и инхибиращ костната резорбция. Показания: Остеолиза и хиперкалциемия при малигнени тумори, вкл. при метастази. Приложение. Венозно капково се въвежда от 3 до 5 mg/kg/24 h в продължение на 3-5 дни. Орално се назначава в ДД от 1,6 до 3,2 g от няколко месеца до две години. Нежелани реакции: Гадене, остра бъбречна недостатъчност (при bolus i.v. апликация). Противопоказания: Нарушена бъбречна функция. ACIDUM TILUDRONICUM • Skelid (Sanofi Winthrop) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика: Бифосфонат, предотвратяващ костната резорбция и стимулиращ отлагането на калций и фосфати в костите. Потиска активността на остеокластитие и стимулира остеобластите.
Показания: Болест на Пейджет (деформираща остеодистрофия). Приложение: По 400 mg/24 h в 1 прием. Лечението продължава 3 месеца. След интервал от 6 месеца тримесечният лечебен курс може да се повтори. Нежелани реакции: Гадене, епигастралгия, световъртеж, главоболие, астения, рядко - обриви. Противопоказания: КК <30 ml/min, юношеска болест на Пейджет. ALENDRONATE • Fosamax (MSD) - таблетки 10 mg. Фармакодинамика: Бифосфонат, потискащ актив ността на остеокластите и намаляващ костната резорбция. Показания: Остеопороза, болест на Пейджет и хиперкалциемия при малигнени тумори. Приложение. При постклимактерична остеопороза се приема по 10 mg/24 h. Нежелани реакции: Епигастрални болки, еритем, кожни обриви, миалгия, по-рядко — запек или диария, метеоризъм, дисфагия. Противопоказания: Хипокалциемия. PAMIDRONATE • Aredia (Novartis Pharma) - сухи флакони по 15, 30, 60 и 90 mg. Фармакокинетика: Динатриева сол на памидроновата киселина с изразен афинитет към тъканите, богати на калций. Има t1/2 е 0,8 h и СПП 50%, но този процент се увеличава при хиперкалциемия. Фармакодинамика: Мощен инхибитор на остеокластната костна резорбция. Препаратът потиска отлагането на остеокластните прекурсори в костта, както и тяхната последваща трансформация в зрели остеокласти. Забавя или предотвратява костното метастазиране, действайки предимно при остеолитични метастази. Показания: Заболявания, свързани с повишена активност на остеокластите, като литични костни метастази, мултиплен миелом, тумориндуцирана хиперкалциемия, болестта на Пейджет, деформираща остеолиза, хиперкалциемия (свързана с малигенени тумори). Приложение. Субстанцията във флаконите се разтваря ех tempore c двойно дестилирана апирогенна вода (5 ml дестилирана вода/15 mg памидронат). Полученият по този начин разтвор има рН от 6 до 7,4. Преди венозна инфузия той се разрежда с физиологичен разтвор или 5% глюкоза, но не и с разтвори, съдържащи калций. Скоростта на инфузия не трябва да превишава 30 mg/2 h, а концентрацията на препарата в инфузионния разтвор не трябва да е по-голяма от 15 mg/125 ml, респ. 30 mg/250 ml или 60 mg/500 ml. Курсовата доза памидронат динатрий i.v. капково се определя индивидуално в зависимост от изходните плазмени нива на калция. Тя варира най-често от 15 до 90 mg. Обикновено курсовата доза се разделя на 2-4 венозни инфузии в продължение на 2-4 дни, но съществуват и други схеми. При пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (с предимно литични костни метастази и мултиплен миелом) се препоръчват следните ДД памидронат: по 30 mg в два последователни дни или по 15 mg в 4 последователни дни. Преди започване на лече-
нието болните трябва да се рехидратират с физиологичен разтвор (3 до 6 литра/24 h). При болни с костни метастази без хиперкалциемия препаратът се назначава по 30 mg/седмично в продължение на 4 седмици, след което се преминава на ПД 30 mg/14 дни. При болест на Paget курсовата доза е 180 mg. Тя се разделя на 6 еднократни дози (по 30 mg/7 дни) или 3 еднократни дози (60 mg/14 дни). Нежелани реакции: Фебрилитет, грипоподобни явления, абдоминални болки, диария или запек, диселектролитиемия (хипокалциемия, хипофосфатемия, хипомагнезиемия), преходна костна болка, местни реакции в областта на инжектирането, гадене, повръщане, главоболие, световъртеж, Левкопения. При ко-медикация на памидронат и Калцитонин при болни с тежка хиперкалциемия може да се получи по-изразено намаление на калция в серума. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или други бифосфонати, бременност, лактация, ко-медикация с бифосфонати.
12.4.5. Биофлавоноидни деривати IPRIFLAVONE • Osteochin (Chinoin) - таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Има СПП 95% и t1/2 9-10 h. Фармакодинамика. Иприфлавонът е синтетичен биофлавоноид, който подобрява метаболизма на костната тъкан и намалява нейната резорбция. Показания: Остеопороза. Приложение. Предписва се по 200 mg/8 h орално след хранене. Лечението е продължително (от 6 до 36 месеца). Нежелани реакции: Безапетитие, повдигане и повръщане, гастралгия, метеоризъм, диария или запек, понякога изостряне на язвена болест, рядко — повишаване плазмените нива на SGOT и билирубин; главоболие, световъртеж; еритроцитопения, Левкопения; сърбеж, кожни обриви; хиперкреатининемия. Противопоказания: Язвена болест, ХБН, заболявания на кръвта.
12.4.6. Гонадоактивни средства AMBOSEX (вж. гл. 8.1.8) ESTRACOMB TTS (вж. гл. 8.1.8) RALOXIFENE • Evista (Lilly) - филм-таблетки 60 mg. Фармакодинамика: Селективен естрогенен рецепторен модулатор. Блокира естрогенните рецептори, но не всички. Показания: Предотвратяване развитието на остеопороза в постменопаузални жени. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: Орално в ДД 60 mg. Предупреждение. Необходимо е периодична радиологична оценка на костната плътност. Нежелани реакции: Гръдни болки, мигреноподобно главоболие, депресия, безсъние, треска, обриви, горещи вълни, повдигане, Диспепсия, повръщане, флатуленция, гастроентерит, повишение на т. м., мускулни крампи, артралгия, миалгия, синуит, фарингит, кашлица, ларингит, вагинит, цистит. Противопоказания: Активно тромбоемболично заболяване, свръхчувствителност към препарата. TIBOLONE (вж. гл. 8.1.7 TRISEQUENS (вж. гл. 8.1.8) TRISEQUENS FORTE (вж. гл. 8.1.8)
12.5. Антиобезни средства Индексът на телесна маса (ИТМ) представлява отношение между телесната маса (т. м.) в kg към ръстта в m2. Потенциалният здравен риск може да бъде оценен на основата на ИТМ (табл. 12.1), обиколката на талията (табл. 12.2) и други критерии.
Т а б л и ц а 12.1 Оценка на здравния риск в зависимост от ИТМ Телесна маса
ИТМ
Здравен риск
Ниска
<18,5
умерен до голям
Нормална
18,5-24,9
нормален до малък
Наднормена
25-29,9 30-34,9 35-39,9 >40
леко повишен умерен голям много голям
Т а б л и ц а 12.2 Оценка на здравния риск в зависимост от обиколката на талията Пол
Повишен риск
Значително повишен риск
Жени
>80 cm
>88 cm
Мъже
>94 cm
>102 cm
12.5.1. Анорексигенни средства с периферно действие ALGIGRACIL (Balkanpharma AD) - гранули 8 g. Съдържа соли на алгиновата киселина, които набъбват във вода и в стомаха образуват трайно желе, с което се получава чувство за ситост. Показания: Затлъстяване от различен произход. Приложение. Приема се 20-30 min преди хранене. Гранулите се поставят в 150 ml (=1 чаша) вода за около 10-15 s, като се разбъркват и изпиват.
12.5.2. Анорексигенни средства, възбуждащи центъра на насищането DEXFENFLURAMINE • Isolipan (Servier) - капсули 15 mg. Фармакокинетика. Има значителна стомашночревния тракт, Tmax 4 h, СПП 36% и t 1 / 2 18 h. При орално прилагане на препарата в доза по 15 mg 2 пъти дневно Css (40 ng/ml) се достига след 4 дни. Метабо лизира се в черния дроб до активния метаболит декснорфенфлурамин. Елиминира се с урината. Фармакодинамика. Анорексигенното действие на препарата се дължи на стимулиране на освобождаването на серотонин в синаптичното пространство и блокиране на невроналното усвояване (uptake I) на 5-НТ в ЦНС. Възбужда центъра на насищането в хипоталамуса. За разлика от амфетамина дексфенфлураминът няма хипертензивен и психостимулиращ ефект и предизвиква развитие на толерантност. Показания: Алиментарно затлъстяване, ако съществува други рискови фактори (хипертонична болест, дислипидемия, захарен диабет). Приложение: Орално, по 15 mg 2 пъти дневно (сутрин и вечер) по време на хранене. Курсът на лечение продължава 3 месеца. Предупреждения. Преди започване на лечение с дексфенфлурамин е необходимо да се изключи органична причина за затлъстяването. Взаимодействия. Потенцира действието на седативни, хипотензивни и орални антидиабетични средства. Нежелани реакции: Ксеростомия, повръщане, констипация, диария; сънливост, световъртеж, главоболие, астения, емоционална лабилност, раздразнителност, реактивна депресия; полакиурия; белодробна хипертония, позитивиране на антидопинговия тест; комедикация с трициклични антидепресанти, селективни инхибитори на невроналното усвояване на 5-НТ, МАО инхибитори. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, глаукома, психическа форма на анорексия, депресия, наркомания (вкл. хроничен алкохолизъм), бременност, лактация, деца <15 год; бъбречна и чернодробна недостатъчност. FENFLURAMINE • Minifage (Servier) - капсули 60 mg. Фармакокинетика. Minifage (минифаж) се отпус ка в лекарствената с контролирано освобождаване на активната субстанция и пролонгиран ефект. Има t1/2
24 h. Метаболизира се в черния дроб чрез N- дезетилиране до активния метаболит норфенфлурамин и до няколко неактивни метаболита. Елиминира се с урината. Фармакодинамика: Анорексигенното действие на препарата се дължи на стимулиране на освобождаването на серотонин в синаптичното пространство и блокиране на невроналното усвояване (uptake I) на 5-НТ в ЦНС. Възбужда центъра на насищането в хипоталамуса.Няма психостимулиращ ефект. Метаболитният ефект на фенфлурамина се изразява в повишаване усвояването на глюкоза от периферните тъкани и моболизиране на мазнините. Показания: Obesitas в комбинация с хипокалорийна диета. Приложение. Назначава се орално. Лечението започва доза 60 mg дневно в 1 прием. След 3—4 седмици ДД може да се увеличи до 120 mg в 1 прием. Курсът на лечение продължава не повече от 6 седмици. Предупреждения. Преди започване на лечение с дексфенфлурамин е необходимо да се изключи органична причина за затлъстяването. Взаимодействия. Фенфлураминът потенцира действието на седативни, хипотензивни и орални антидиабетични средства. Нежелани реакции: Сънливост, световъртеж, главоболие, астения, раздразнителност, кошмарни сънища; ксеростомия, повръщане, диария; полакиурия. При предозиране на фенфлурамин се наблюдават сънливост, дезориентиране, еритем на лицето, тремор, фебрилитет, изпотяване, абдоминални болки, диспнея, мидриаза, хипер- или хипорефлексия. При остро отравяне се развива камерна тахикардия, камерна фибрилация, гърчове, кома. Противопоказания: Повишена чувствителност към фенфлурамин, глаукома, психическа форма на анорексия, психози, депресия, наркомании (вкл. хроничен алкохолизъм), бременност, лактация; ко-медикация с други анорексигенни средства, МАО инхибитори на МАО, трициклични антидепресанти, инхибитори на невроналното усвояване на 5-НТ, невролептици. MAZINDOL (Polfa) - таблетки 1 mg. Фармакодинамика. Възбужда центъра на насищането, разположен в хипоталамуса. Показания: Всички форми на затлъстяване. Приложение. Приема се орално 1 h преди хранене сутрин и на обяд в доза 1 mg при възрастни и деца над 12 години. Взаимодействия. МАО-инхибиторите потенцират действието на мазиндола. При ко-медикация с адреномиметици се засилва пресорният им ефект (риск за развитие на хипертонична криза). Мазиндолът засилва токсичните ефекти на лития. Антихипертензивните средства отслабват анорексигенната му активност. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, тремор, безсъние, депресия, кожни обриви, изпотяване, запек, ксеростомия, болки в корема, повръщане, тахикардия, палпитации, микционни смущения, отслабване на либидото, импотенция, болки в тестисите. Противопоказания: Глаукома, сърдечна, бъбречна и чернодробна недостатъчност, повишена нервна възбудимост, бременност, в периода на лактацията.
SILBUTRAMINE • Reductil (Knoll) - капсули no 10 и 15 mg. Фармакодинамика: Анорексигенни и известно антидепресивно. Блокира невроналното усвояване на главно на норадреналин и в по-малка степен на допамин и 5-НТ. Притежава слабо МАО инхибиращо действие. Показания: Obesitas в комбинация с хипокалорийна диета. Препоръчва се само на пациенти, чийто индекс на т. м. е >30 kg/m2 или >27 kg/m2, но при наличие на рискови фактори (хипертонична болест, захарен диабет, дислипидемия, тютюнопушене). Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално, един път на ден. На възрастни и деца >16 години се предписва в ДД от 5 до 15 mg. Взаимодействия. Лекарствени средства ензимни инхибитори, метаболизиращи се при участието на изоензима цитохром Р450 ЗА4 (еритромицин, кетоконазол и др.) засилват действието на силбутрамина. Предупреждение. Повишено внимание се изисква при пациенти на антидепресивна терапия, както приемащи триптани, ерготамин или назални адреномиметични деконгестанти. Нежелани реакции (>1%): Тахикардия, хипертензия, палпитации, безсъние, главоболие, мигренозни болки, замаяност, нервност, депресия, сомнолентност (рядко), ксеростомия, стомашно-чревен дискомфорт, повишен апетит, повръщане. Противопоказания: Ко-медикация с МАО инхибитори (трябва да ca минали поне 14 дни от спиране на МАО инхибитора), ко-медикация с централно действащи анорексанти; анорексична невроза; лошо контролирана артериална хипертония; Конгестивна сърдечна недостатъчност; ИБС; сърдечни аритмии; МСБ.
12.5.3. Инхибитори на стомашната и чревната липаза ORLISTAT
• Xenical (Roche) - капсули 120 mg. Фармакодинамика. Потиска стомашната и панкреатичната липаза. Предотвратява смилането на около 1/3 от приеманите с храната мазнини. След 6-8 месечно лечение Xenical намалява т.м. с 10%, а с това и риска от развитие, респ. влошаване на съществуващи сърдечно-съдови заболявания (ИБС, артериална хипертония), метаболитни заболявания (захарен диабет, нарушена липидна обмяна) и др. Плазмените нива на общия холестерол, триглицеридите и LDL се понижават. Подобрява се съотношението LDL/HDL. Намаляват значително ДД инсулин у пациенти с диабет. Подобрява се самочувствието, двигателната активност и работоспособност на болните. Показания: Затлъстяване (в съчетание с балансирана диета с умерена калорийност при ежедневна консумация на пресни зеленчуци и плодове) и умерена ежедневна двигателна активност. Използването на орлистат по време на бременност и лактация изисква внимателна ендокринологична преценка. Приложение. Приема се орално по време на хранене или до 60 min след това. Назначава се в доза 120 mg от 1 до 3 пъти на ден. Ако консумираната храна съдържа малко мазнини, се пропуска приемането на орлистат.
Нежелани реакции. Орлистат не се резорбира в стомашно-чревния тракт и не предизвиква системни странични ефекти. Понякога той води до развитие на метеоризъм, мазни на вид фекалии, честа дефекация, императивни позиви за дефекация, намаляване на чревната резорбция на бета-каротин и токоферол. Честотата и изразеността на НЛР се увеличава при консумация на повече мазнини. Затова се препоръчва консумацията на мазнини да е равномерно разпределена през денонощието (а не само в едно хранене). Противопоказания: Хроничен malabsorbtion синдром, свръхчувствителност към орлистат.
12.6. Антидислипидемични средства (вж. гл. 4.9) 12.7. Стероидни анаболни средства METANDIENONE • Bionabol (Balkanpharma AD) - таблетки по 2 и 5 mg. Фармакодинамика: Стероид с анаболни активност. Стимулира биосинтезата на протеини в организма, позитивира азотния баланс, увеличава т.м., подобрява общото състояние на организма. Показания: Състояния на реконвалесценция след тежки инфекции, операции, раждане, кахексия, след облъчване, старческо безсилие и отпадналост, остеопороза, неправилно образуване на калус след фрактури, увреждане на костите, пародонтоза, нефроза, смущения в растежа на кърмачета и по-големи деца, варикозни язви на подбедрицата, изгаряне, измръзване, миокарден инфаркт. Приложение. Метандиенонът се приема орално в начална ДД 10 mg и поддържаща - 5 mg/24 h, в продължение на 4—8 седмици при възрастни. При деца се прилага орално в следните ДД: 1 до 2 години — по 40 fig/kg; 3 до 6 години - 0,5-1 mg/kg; 7 до 14 години - 1- . 2 mg/kg. На деца и юноши препаратът не трябва да се прилага по-продължително време от 28 дни, поради риск от затваряне на епифизите. При нужда повторен курс се провежда след пауза от 30 до 45 дни. Нежелани реакции (при продължителна терапия) - хирзутизъм и задебеляване на гласа, нарушения в менструалния цикъл, преждевременно затваряне на епифизите на дългите кости, холестатичен иктер, еуфория, позитивиране на бромсулфалеиновата проба, хепатотоксичност. Противопоказания: Аденом и карцином на простатата, бременност, чернодробна недостатъчност, спортисти.
NANDROLONE
• • • •
Deca-Durabulin (Organon) - ампули 50 mg/1 ml. Retabolil (Gedeon Richter) - ампули 50 mg/1 ml. Turinabol (Jenapharm) - ампули no 25 mg/1 ml. Turinabol depot (Jenapharm) - ампули 50 mg/1 ml. Фармакодинамика: Производно на 19-нортестостерона с изразена анаболна и силно намалена андрогенна активност. Позитивира азотния баланс, увеличава т.м., подобрява апетита и ускорява възстановяването на нормалната физическа сила на болния.
Показания: За възстановяване на белтъчния дефицит при тежки наранявания, големи операции и др.; за антагонизиране на катаболните ефекти, наблюдавани при дълготрайна терапия с кортикоиди; отрицателен азотен баланс при БНВ или кахексия; за лечение на сенилна остеопороза и забавено зарастване на фрактури; за подобряване на жизнения тонус, настроението и апетита; при иноперабилен карцином на млечната жлеза; като допълващо средство при масивна лъчева терапия; за лечение на безапетитие при деца, на дебилни деца с аномалии в развитието и при недоносени деца; стенокардия в климакса. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Инжектира се мускулно в доза 25 mg 1 пъти седмично, а при костни метастази — 50 mg седмично. Седмичната доза за новородени е 5 mg, а за по-големи деца - от 10 до 25 mg i.m. Нежелани реакции: Вирилизация при жени, преждевременно затваряне на епифизите на дългите кости и спиране на растежа при деца. Противопоказания: Аденом и карцином на простатната жлеза, бременност, чернодробна недостатъчност, спортисти.
12.8. Средства, повлияващи магнезиевата обмяна MAGNESII ASPARTAS • Magnerich (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика. Магнезиевите йони възпрепятс тват навлизането на калциевите йони през пресинаптичнта мембрана, намаляват екзоцитозата на ацетил холин и потискат нервно-мускулното провеждане. Мембранната натриево-калиева аденозинтрифосфата за в миокарда е магнезий-активируема. Вероятно чрез освобождаване на простагландини магнезият потис ка тромбоцитната агрегация. Показания: Като допълнителна терапия при ритъмни нарушения на сърцето, магнезиев дефицит при небалансирани диети, бременност, кърмене, хроничен алкохолизъм, чернодробна цироза, нощни спазми на подбедриците, миалгии, за профилактика на калциевооксалатна литиаза, тромбемболичната болест; болни, прекарали остър инфаркт на миокарда и др. Приложение. На възрастни препаратът се назначава орално в доза от 500 до 2000 mg/8 h в продължение на 1 месец. Таблетките се приемат с малко вода след хранене. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Magnesii sulfas. MAGNESII OROTAS • Magnerot (Worwag Pharma) - таблетки no 500 mg, еквивалентен на 32,8 mg Mg2+. Фармакодинамика. Магнезиевите йони пречат на навлизането на калциевите йони през пресинаптичнта мембрана, намаляват ацетилхолиновата екзоцитоза, потиска тромбоцитната агрегация. Мембранната натриево-калиева аденозинтрифосфатаза в миокарда е магнезий-активируема. Оротовата киселина активира магнезия в клетката, като по този начин се избягват приемането на високи дози и съпътстващите ги диарии. Самата оротова ки-
селина действа анаболно и хепатопротективно, а също понижава плазмените нива на холестерол, триглицериди, LDL и VLDL. Показания: Сърдечен инфаркт и миокардни некрози, стенокардия, сърдечни аритмии, мускулни крампи, атеросклероза, артериити, нарушен липиден обмен. Приложение. Началната орална доза Magnerot, необходима за възстановяване на магнезиевите депа, при възрастни е 1000 mg/8 h в продължение на 1 седмица, след което се преминава на ПД - 500 mg/12 h. За деца над 6 години ДД Magnerot варира от 500 до 1500 mg. При нощни крампи на мускулите на подбедриците препаратът се назначава вечер в ДД 2 до 3 таблетки. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Magnesii sulfas. MAGNESII SULFAS • Cormagnesin (Worwag Pharma) - ампули 10% и 20% по 10 ml. • Magnesium sulfuricum (Sopharma) - ампули 10% и 20% по 5 и 20 ml и гранули 20 g. Фармакодинамика. Магнезият участва в повече от 300 ензимни реакции, регулиращи обменните процеси. Той е физиологичен антагонист на калция. Магнезиевите йони възпрепятстват навлизането на калциевите йони през пресинаптичната мембрана, намаляват екзоцитозата на ацетилхолин и потискат нервно-мускулното провеждане. Мембранната натриевокалиева аденозинтрифосфатаза в миокарда е магнезий-активируема. Вероятно чрез освобождаване на простагландини магнезият потиска тромбоцитната агрегация. Приет орално магнезиевият сулфат дисоциира бързо в стомашно-чревния тракт с образуване на йони (магнезиеви, сулфатни), които имат слаба резорбция, повишават осмотичното налягане, извличат течности и увеличават чревното съдържимо. Това дразни механорецепторите и засилва чревната перисталтика (очистителен ефект), който се проявява при концентрация на препарата в чревния лумен около 3-4%. Като очистително средство магнезиевият сулфат действа по хода на целия храносмилателен тракт - стомах, тънко и дебело черво. Показания: Парентерално - при магнезиев дефицит, проявяващ се с нарушения във функциите на скелетните мускули и миокарда; сърдечни аритмии (особено надкамерни или възникващи като усложнения при терапия с антидисритмични средства, сърдечни гликозиди, диуретици и ГКС); хипертонични кризи със симптоми на мозъчен оток, инфаркт на миокарда и др.; за профилактика на хипомагнезиемия при непълноценно и небалансирано хранене, при продължителна хормонална контрацепция или диуретична терапия, при хроничен алкохолизъм; бременност, стресови състояния и др. Орално (противопоказан при бременност) - при интоксикации (с алкалоиди, барбитурати, соли на бария) и упорит запек. Рисков фактор за бременността: В (при парентерално приложение). Приложение. Магнезиевият сулфат се инжектира мускулно или бавно венозно в ДД 1 или 2 g. При венозно приложение първите 3 ml се въвеждат за 3 min. Препаратът се инжектира през 1-2 дни в продължение на няколко седмици (но не по-кратко от 1 седмица).
Орално се назначава еднократна в доза 20-30 g, разтворен в топла вода. При приемане на препарата под форма на гранули или кристали с малко вода (100— 150 g) лаксативният ефект се проявява късно - след 4-6 h, а при приемане с повече вода (250-300 g) той се развива по-бързо. При орално приложение в по-ниски дози (5 g сутрин на гладно) магнезиевият сулфат действа жлъчкогонно, което е свързано с рефлекси, възникнали поради дразнене на нервните окончания в лигавицата на дванадесетопръстника. Нежелани реакции: При бързо венозно приложение ca наблюдавани повръщане, световъртеж, безпокойство, а при предозиране — брадикардия, артериална хипотония, ритъмни нарушения, диспнея, засилена диуреза, седация, сънливост, наркотичен ефект. При потискане на дихателния център венозно се въвеждат 5-10 ml 10% калциев хлорид. Противопоказания: Брадикардия, AV блок, калциево-магнезиева и амониофосфатна нефролитиаза, тежка бъбречна недостатъчност (серумен креатинин над 4 mg%), miasthenia gravis; ко-медикация с анксиолитици, барбитурати и морфиномиметици поради риск от потискане на дишането.
12.9. Средства, повлияващи цинковата обмяна ZINCI ASPARTAS • Oxyrich (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 50 mg. • Pharmazinc (Център за биогенни стимуланти) — таб летки 35 mg. Фармакодинамика. Цинковите йони влизат в състава на около 70 ензима от групата на т. нар. металоензими (карбоанхидраза, алкална фосфатаза, оксиредуктази, хидролази, изомерази, алкохолдехидрогеназа и др.). Цинкът изпълнява важна роля в синтеза на ДНК, РНК и инсулина, а също в метаболизма на протеините и липидите. Стимулира Т-лимфоцитите. Увеличава транспортния капацитет на хемоглобина. Цинкът е микроелемент, изключително необходим за хроничните алкохолици и БНВ, при които често съществува хранителен дефицит и обменните процеси ca нарушени. Показания: ХОББ, чернодробна цироза, хроничен алкохолизъм, ентеропатичен акродермит, alopecia areata, акне, атопични екземи, сърбеж, имунен дефицит, физическо изтощение при БНВ. Приложение. Предписва се орално в доза 50 mg 13 пъти дневно. При хронична дихателна недостатъчност се препоръчва т. нар. пулсово лечение с цинков аспартат: 50 mg/8 h в десет последователни дни, пауза от 20 дни и отново 50 mg/8 h в продължение на 10 дни. Не се препоръчва прилагането на цинков аспартат без паузи, както и повече от 3 месеца. Взаимодействия. При ко-медикация на препарата с пеницилини и тетрациклини техните ефекти отслабват поради влошаване на резорбцията им. Цинковият аспартат образува неразтворими нерезорбируеми съединения при едновременно орално приложение с Хелатори (EDTA, дефероксамин, пенициламин) и храни, богати на оксалати, фитин, карбонати, а също с хляб, яйца и млечни произведения.
Нежелани реакции: Гадене, повръщане; при предозиране - главоболие, метален вкус в устата, повишена уморяемост, Гастроинтестинални смущения. Противопоказания: Остра бъбречна недостатъчност, бременност, лактация, деца под 6 години, консумация на алкохол; ко-медикация с НПВС, салидиуретици, калциеви препарати, Хелатори, ГКС. ZINCTERAL (Polfa) - филм-таблетки 200 mg. Фармакодинамика. Съдържа цинков сулфат. Цинкът изпълнява важна роля в синтезата на ДНК, РНК и инсулина, а също в метаболизма на протеините и липидите. Стимулира Т-лимфоцитите. Увеличава транспортния капацитет на хемоглобина. Цинкът е микроелемент, изключително необходим за хроничните алкохолици и БНВ. Показания: Орално при ХОББ, ентеропатичен акродерматит, малигнена алопеция, акне, генерализиран сърбеж, продължителна терапия с ГКС в периода на постепенното им отменяне, като помощно средство при лечение на трудно заздравяващи рани. Приложение. При ХОББ цинковият сулфат се назначава орално в доза 200 mg/8 h. Филм-таблетките се приемат преди хранене. МДД за възрастни е 1200 mg. МДД за деца над 6 години е 800 mg. На деца над 6 години и възрастни с ентеропатичен акродерматит или alopecia areata се прилага същата дозировка (200 mg/8 h). След постигане на подобрение се преминава на по-ниска дозировка (200 mg/12 h), а по-късно и на 200 mg/24 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Zinci aspartas.
12.10. Средства за лечение на болестта на Gaucher ALGLUCERASE (Glucocerebrosidase) • Ceredase (Genzyme) - ампули 50 UI/5 ml и 400 UI/5 ml. Съхранява се в хладилник при 4°С. Да не се разклаща. Представлява ензим, получен от човешка плацента. Показания: Болест на Gaucher. При това наследствено метаболитно заболяване има дефицит на бета-глюкоцереброзидаза и нейният субстрат - glucosyl ceramide, се натрупва в макрофагите на черния дроб, далака и костите. Alglucerase замества липсващия ензим. Лечението е субституиращо. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Прилага се с честотата от три пъти седмично до един път на две седмици. Инфузира се венозно в доза от 20 до 60 UI. Нежелани реакции: Локален оток, фебрилитет, треска, абдоминален дискомфорт, повръщане. IMIGLUCERASE • Cerezyme (Genzyme) - прахообразна субстанция 200 UI в ампули. Фармакодинамика. Имиглуцеразата представлява рекомбинантна бета-глюкоцереброзидаза. Тя катализира хидролизата на глюколипидите до глюкоза и церамид и нормализира метаболитното разграждане на мембранните липиди в макрофагите.
Показания: За продължителна субституираща терапия при болест на Gaucher тип I c ясно проявена клинична симптоматика. Приложение. Терапията е строго индивидуализирана и се назначава от ендокринолог. Обикновено лечението започва с 60 UI/kg/14 дни. Препаратът се разтваря ех tempore съгласно указанията на фирмата производител и се Инфузира венозно.
Нежелани реакции: Гадене, повръщане, главоболие, кожни обриви, световъртеж, фебрилитет, цианоза, тахикардия, хипотензия. Противопоказания: Повишена чувствителност към имиглуцераза.
12.11. Уролитолитични средства (вж. гл. 5.3.2)
13. ХОРМОНОАКТИВНИ СРЕДСТВА Механизмът на действие на хормоните е предимно рецепторен. Стероидните хормони се свързват със специфични рецептори в клетките и действат дерепресиращо върху биосинтезата на ДНК, докато пептидните хормони и производните на тирозина се свързват с мембранни рецептори и повлияват аденилатциклазата, респ. вътреклетъчното ниво на сАМР (вж. фиг. 13.1). Разнообразните физиологични и фармакологични ефекти на хормоните се обясняват с различното функционално разпределение съответно на Стероидни и пептидни рецептори в отделните органи, както и с различния афинитет на хормоните към тези рецептори.
13.1. Хипоталамични и хипофизни хормони и техни аналози В предния дял на хипофизата се произвеждат адренокортикотропният хормон (АКТХ), тиреорофинът (тиреотропин), гонадотропините (лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон), пролактинът и соматропинът (соматотропин). Продукцията на тези хормони се регулира от Хипоталамични хормони, наречени освобождаващи (рилизинг) и инхибиращи фактори.
13.1.1. Хипоталамични и аденохипофизни хормони и техни аналози BROMOCRIPTINE (вж. гл. 8.1.1) CLOMIPHENE (вж. гл. 8.1.1) DANAZOL (вж. гл. 8.1.1) DIHYDROERGOCRYPTINE (вж. гл. 8.1.1) GONADORELIN (вж. гл. 8.1.1) GANIRELIX (вж. гл. 8.1.1) GONADOTROPHINUM CHORIONICUM (вж. гл. 8.1.1) MENOTROPINS (вж. гл. 8.1.1) NAFARELIN (вж. гл. 8.1.1) OCTREOTIDE • Sandostatin (Novartis Pharma) - ампули по 0,05 mg/ 1 ml и 0,1 mg/1 ml. Фармакодинамика. Представлява синтетичен дълго действащ аналог на соматостатина (вж. там) с t1/2 90-120 min. Показания: Краткотрайно лечение на акромегалия преди неврохирургическа операция; гастроентеропанкреатични тумори (вкл. карциноиден синдром, инсулином, VIP-ом и глюкагоном). Октреотидът намалява секрецията на серотонин, вазоактивен интестинален пептид (VIP) и глюкагон от тези тумори и облекчава болестни симптоми, като зачервяване, диария, кожни обриви. Препаратът може да бъде ефективен и в някои редки случаи при вторична тиреотоксикоза, свързана със свръхсекреция на тиреотропен хормон. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Лечението започва с 50 µg/12 h октреотид подкожно. ДД се повишава постепенно до 750 µg, разделена в 2 до 4 еднократни дози. Обикновено ДД за деца е от 1 до 10 µg/kg.
Фиг. 13.1. Роля на цикличния аденозинмонофосфат и възможности за фармакологичното му повлияване. АСТН - адренокортикотропен хормон (АКТХ), PGI2 - простациклин, TSH - тиреостимулиращ хормон, АТР - аденозинтрифосфат, сЗ',5'-АМР - цикличен аденозинмонофосфат, 5'-АМР - аденозинмонофосфат (неактивен)
Нежелани реакции: Анорексия, повдигане, коремни болки, диария, стеаторея. Октреотидът нарушава поносимостта към глюкоза, защото намалява инсулиновата секреция. Във високи дози той води до увеличаване честотата на образуване на жлъчни камъни.
Нежелани реакции: Анорексия, повдигане, коремни болки, диария, стеаторея и хипогликемия (което налага повишено внимание при прилагането му на пациенти с ИЗЗД). Противопоказания: Бременност, лактация.
PROLACTIN (вж. гл. 8.1.1)
SOMATROPIN (Somatotropin) • Genotropin (Pharmacia & Upjohn) - сухи флакони по 16 и 36 UI с разтворител. • Humatrope (Eli Lilly & Elanco) — сухи флакони по 4 и 16 UI. • Norditropin (Novo Nordisk) - сухи флакони по 4 и 12 UI. • Norditropin Penset (Novo Nordisk) - сухи флакони по 12 и 24 UI. • Saizen (Spofa) - сухи флакони по 4 и 10 UI. Соматропинът (растежен хормон, GH, соматотропин) се синтезира в аденохипофизата. Представлява полипептид с м.м. 21,5 kDa, състоящ се от 191 аминокиселини. Секрецията му се стимулира от хипоталамичния хормон соматолиберин при хипогликемия, гладуване и стрес, а също - от агонисти на алфа-адренорецепторите, (3-адренорецепторите, допаминовите и серотониновите рецептори, а се потиска от глюкоза, ГКС и соматостатин. Има t 1/2 20
PROTIRELINE* - сухи ампули 200 µg. Представлява синтетично получен тиреотропиносвобождаващ хормон (тиреолиберин, THR), стимулиращ секрецията на тиреотропен хормон от аденохипофизата. Показан е за диагностика и контрол при терапия на хипотиреоидоза, малигнена струма, а също — за диагностика на тиреотропната функция на хипофизата след терапия на хипертиреоидоза (вж. гл. 23.5.2).
PUREGON (вж. гл. 8.1.1) SOMATOSTATIN • Modustatin (Sanofi Winthrop) - сухи ампули 2 mg c разтворител. • Somatostatin (Union Chimique Beige) - флакони 250 µg/1 ml и 3 mg/1 ml. • Stilamin (Spofa) - флакони 250 µg/1 ml и 3 mg/1 ml. Фармакодинамика. Соматостатинът е пептид, секретиран от хипоталамуса, с кратък t1/2 (2-3 min). Инхибира секрецията на растежния хормон (соматропин). Показания: Гигантизъм и акромегалия, дължащи се на свръхпродукция на растежен хормон, което най-често е свързано с функционален аденом на ацидофилните клетки на аденохипофизата. Радикалното лечение в този случай е неврохирургично, но поради трудно достъпната локализация на тумора то не винаги е осъществимо. Соматостатинът е показан също за симптоматично лечение при гастро- ентеро- панкреатични тумори, като карциноиди и VIP-оми (протичащи с профузни диарии); глюкагономи; гастриноми; синдром на Zollinger-Ellison (в комбинация с Н2-блокери); инсулиноми (за пред- и интраоперативно намаляване на хипогликемията, както и като поддържаща терапия) и др. Приложение. При акромегалия лечението започва с 50 до 100 µg соматостатин, инжектиран подкожно през 8 до 12 h. В повечето случаи терапевтичен ефект се постига с ДД от 200 до 300 µg. В зависимост от поносимостта дозировката на препарата при необходимост може да се увеличи стъпаловидно. МДД е 1,5 mg соматостатин подкожно. При Гастроинтестинални кръвоизливи у възрастни се препоръчва интравенозна инфузия на соматостатин със скорост 40 ml/h (250 µg/h) в продължение на 2 до 10 дни, а при фистули - до 21 дни. За тази цел 3 mg соматостатин се разтварят в 500 ml апирогенен стерилен физиологичен разтвор. Инфузионният разтвор се приготвя ех tempore, като се темперира до стайна температура. Взаимодействия: Намалява чревната резорбция на циклоспорина и циметидина. Засилва склонността към холелитиаза, поради което е необходим периодичен ултразвуков контрол на жлъчния мехур.
1/2
min. Фармакодинамика. Повишава пропускливостта на клетъчната мембрана за аминокиселини и стимулира протеиновата синтеза. Потиска разграждането на белтъци. Неговият стимулиращ ефект върху растежа на скелета се медиира от соматомедина (полипептид, синтезиран от черния дроб и бъбреците), който стимулира растежа на хрущялите и костите, засилвайки образуването на колаген и хондроитинсулфат в тях. Соматропинът намалява използването на глюкоза за енергийни нужди. Той намалява ефекта на инсулина по отношение на влизането на глюкозата през клетъчната мембрана в клетката и
предизвиква хипергликемия. Мобилизира мастите от техните депа и засилва използването им като енергиен източник. Показания: Хипофизарен нанизъм. Лечението трябва да се проведе рано преди пубертета. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Оптималната доза на препарата все още не е определена. Инжектира се подкожно или мускулно 3 пъти седмично по 0,2 UI/kg или 0,1-0,9 UI/kg 6 до 7 пъти седмично. Лечението се прекратява, ако пациентът е достигнал съответния ръст (височина) или когато епифизите се затварят. Взаимодействия. Ко-медикацията с кортикоиди намалява терапевтичния ефект на соматропина. Нежелани реакции: Алергични реакции най-често на мястото на инжектирането (зачервяване, сърбеж, повишена локална температура) и хипергликемия. При пациенти с генетично детерминиран нисък ръст приложението на соматропин може да предизвика образуване на антитела срещу хормона и последващо потискане на растежа. Относителни противопоказания: Захарен диабет. TETRACOSACTIDE (вж. гл. 13.6.1) THYREOTROPHIN (вж. гл. 13.2.1) UROFOLLITROPIN (Follitropins - вж. гл. 8.1.1)
13.1.2. Неврохипофизни хормони и техни аналози DESMOPRESSINE • Adiuretin-SD (Ferring-Leciva) - носни капки 0,5 mg/ 5 ml. Фармакодинамика: Вазопресиново производно, чийто антидиуретичен ефект се проявява бързо и продължава 8-12 h. Показания: Diabetes insipidus (субституираща терапия), enuresis nocturna, c диагностична цел при изследване концентрационната способност на бъбрека и за увеличаване контраста при венозна урография. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: От 1 до 4 к per nasi два (понякога три) пъти на ден при легнало или седнало положение на болния с наклонена назад глава. OXYTOCIN (вж. гл. 8.2.1.2) TERLIPRESSIN (вж. гл. 10.2.5)
13.2. Тиреоактивни средства 13.2.1. Тиреомиметици Фармакодинамика. Функцията на щитовидната жлеза се контролира от хипоталамуса чрез тиреотропин-рилизинг фактора (TRF) и от аденохипофизата чрез тиреотрофина (тиреотропин, TSH), чиято продукция се засилва при намаляване на концентрацията на тиреоидните хормони Т4 (тироксин) и ТЗ (трийодтиронин) в плазмата. Денонощната нужда от йод за възрастен човек е 0,2 mg. Неорганичните йодиди навлизат от кръвта в колоида на фоликулите чрез активен транспорт и се окисляват до йод, който се прикрепва към тирозина. Йодирането на тирозина се осъществява от ензима пероксидаза. Комбинации от моно- и/или дийодиран тирозин образуват ТЗ и Т4. В колоида на фоликулите те се свързват с високомолекулния белтък тиреоглобулин в неактивен комплекс, от който се освобождават под влияние на протеази и пептидази. За 24 h у възрастен човек се синтезират около 80 µg Т4 и 40 µg ТЗ. Част от Т4 се дейодира до ТЗ. Циркулиращите тиреоидни хормони имат много висок афинитет (особено Т4, при който едва 0,03% от молекулите ca свободни) главно по отношение на тироксин-свързващия глобулин на кръвната плазма. Те не преминават диаплацентарно. ТЗ и Т4 засилват използването на кислорода в тъканите, повишават основната обмяна, а също и чувствителността на адренорецепторите. Увеличават възбудимостта на проводната система на сърцето. Повишават диурезата. Във високи концентрации потискат гликогеносинтезата, а в ниски могат да я стимулират. Засилват синтезата и мобилизирането на свободни мастни киселини. В действието на ТЗ и Т4 съществува Синергизъм във връзка с активиране на аденилатциклазата. ТЗ има t1/2 36 h. Неговият ефект се проявява бързо (след 12—24h) и продължава 2-3 дни. Т4 има t1/2 7 дни. Ефектът му се проявява бавно (след 3-5 дни) и продължава 7-10 дни.
Терапевтични подходи при хипотиреоидизъм. Стандартната терапия се провежда с Т4 р.о. независимо, че чревната му резорбция е непълна и вариабилна. В резултат на дейодиране на тироксина в кръвта се открива ТЗ в концентрации по-ниски от нормалните. За да се получи терапевтичен ефект е необходимо Т4 да се прилага в дози, осигуряващи му по-високи плазмени концентрации в сравнение с физиологичните. Добър критерий за правилно провежданата терапия ca нормалните концентрации на TSH. При болни с ИБС обаче бързото засилване на основната обмяна може да предизвика ексцесивна Кардиална стимулация. Затова тироксинът трябва да се прилага в постепенно повишаващи се дози. Поради дългият му плазмен полуживот стабилни плазмени концентрации от една фиксирана доза могат да се постигнат едва след около 5 седмици. ТЗ обикновено се запазва като резервно средство за лечение на тежки форми на хипотиреоидизъм, напр. микседемна кома. Неговата по-голяма фармакологична активност в сравнение с тази на тироксина и по-кратък плазмен полуживот позволяват бързо да се достигне ТПК. Той се назначава орално (при кома - венозно). Противопоказания: ИБС, ритъмни нарушения, сърдечна недостатъчност, аденоматозна струма, бъбречна недостатъчност, панкреатит. JODTHYROX (MSD) - таблетки, съдържащи 0,1 mg Т4 и 0,1 mg йод. Показания: Еутиреоидна и йоднедоимъчна струма; профилактика на рецидиви след резекция на йоднедоимъчна струма. Приложение. Лечението започва с половин таблетка йодтирокс сутрин 30 min преди закуска. След 2 до 4 седмици при недостатъчен терапевтичен ефект ДД се удвоява. При бременност препаратът се приема в ДД 1-1,5 таблетка. Взаимодействия. Холестираминът намалява чревната резорбция на йодтирокс. Противопоказания: ИБС, ритъмни нарушения, сърдечна недостатъчност, аденоматозна струма, бъбречна недостатъчност, панкреатит. KALII IODIDUM (Potassium Iodide) • Antistrumin (Sopharma) - дражета по 0,5 и 1 mg. • Iodastrumin (Darnitza) - филм-таблетки. • Jodid (MSD) - таблетки 0,2 mg. Показания: В ниски дози калиевият йодид се прилага профилактично при ендемичен еутиреоиден и хипотиреоиден тип струма. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Приема се орално в следните дози: за деца до 7 години - по 0,5 mg един път седмично; от 8 до 18 години - 1 mg/седмично; за бременни и кърмачки - 1 mg/седмично. Нежелани реакции: Фебрилитет, уртикария, главоболие, ангиоедем, кожни кръвоизливи, акне, ринит, артралгия, гуша, увеличение на лимфните възли. Противопоказания: Хипертиреоиден тип струма, възловидна и кистозна струма, бременност, свръхчувствителност към калиев йодид. LEVOTHYROXIN
• Euthyrox (Merck) - таблетки по 25, 50, 75,100 и 125 µg.
•
Levothyrox (Lab. Merck-Clevenot) - таблетки no 50 и 100 µg. • L-Thyroxin (Berlin-Chemie) - таблетки no 25, 50 и 100 µg. Фармакодинамика. Засилва използването на кислорода в тъканите, повишава основната обмяна, а също и чувствителността на адренорецепторите. Увеличава възбудимостта на проводната система на сърцето. Повишава диурезата. Във високи концентрации потиска гликогеносинтезата, а в ниски я стимулира. Засилва синтезата и мобилизирането на свободни мастни киселини. Активира аденилатциклазата. Има t1/2 7 дни. Ефектът му се проявява бавно (след 3-5 дни) и продължава 7-10 дни. Показания: Дифузна, жлезиста и еутироидна гуша; хипотиреоза. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. Предписва се орално, като ДД се приема наведнъж сутрин. При възрастни лечението обикновено стартира със 125-175 µg/24 h тироксин. След двуседмична терапия най-често дозата се удвоява. PROTIRELINE* (вж. гл. 23.5.2) THYREOIDIN • Thyreoidea siccata (Sopharma) - дражета 100 mg. Представлява сух екстракт от говежда щитовид на жлеза, съдържащ тироксин и трийодтиронин. Показания: Кретинизъм и Микседем. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. На възрастни с Микседем се назначава от 100 до 1000 mg/24 h, като лечението започва с ниски дози. Нежелани реакции: Изпотяване, тахикардия, симптоми на хипертиреоидизъм. Противопоказания: Хипертиреоидизъм, атеросклероза, нефрит, захарна болест, миокардит, коронаросклероза. THYREOTROPHIN • Thyreotropin (Sopharma) - сухи ампули 10 UI. Фармакодинамика. Увеличава функционалната ак тивност на щитовидната жлеза и нейния афинитет към йод. Стимулира биосинтезата на ТЗ и Т4. Показания: Остър тиреоидит, Микседем, кретенизъм, хипофизна кахексия; за диагноза на хипофизарен хипотиреоидизъм. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Съдържанието на една ампула (10 UI = 5 mg) тиреотропин се разтваря ех tempore c 5 ml физиологичен разтвор. Инжектира се мускулно. При хипотиреоидизъм курсовата доза включва няколко серии, всяка от по 20 инжекции. Между отделните серии се прави пауза от три седмици. Инжекциите се правят в доза 5-10 UI през 2-4 дни. Противопоказания: Чернодробни и сърдечни заболявания, тежки увреждания на бъбреците, тиреотоксикоза.
13.2.2. Тиреостатици Механизъм на действие. Повечето Тиреостатици ca производни на тиоуреята. Към тях се отнасят Car-
bimazole*, methimazole* (фармакологично активен метаболит на карбимазола), propylhiouracil, thiamzole и др. Те потискат биосинтезата на тиреоидните хормони чрез инхибиране на пероксидазата. Освен това известно количество се екскретира с млякото. Тиреостатиците преминават диаплацентарно. В резултат новороденото може да има струма, която перзистира и по време на кърмене. Използването на Т4 по време на бременността е напълно неефективно, защото тироксинът не преминава диаплацентарно. Терапевтични подходи при хипертиреоидизъм. Карбимазолът* е лекарство на избор при тиреотоксикоза. Използват се възможно най-ниските дози, контролиращи основните клинични симптоми и нормализиращи плазмените нива на тиреоидните хормони. Лечението продължава 2—18 месеца. При пациенти, резистентни на Тиреостатици обикновено се използват високи дози карбимазол, но за да се предотврати развитието на хипотиреоидизъм в тези случаи се прилага и тироксин. В около 40% от болните с тиреотоксикоза се постига терапевтичен ефект с Тиреостатици. В останалите случи се прилага субтотална тиреоидектомия или радиоактивен йод (131I), но и при двата метода след няколко месеца или години може да се развие хипотиреоидизъм. Преди хирургично лечение пациентите трябва да приемат във високи дози орално калиев йодид в продължение на две седмици. Във високи дози йодидите инхибират синтезата и секрецията на Т4 и намаляват васкуларността на на хиперплазиралата тиреоидна жлеза. Преди радиоактивно лечение с 131I пациентите трябва да бъдат стабилизирани с карбимазол* с цел да се намали рискът от развитие на тиретоксични кризи. Токсичната нодуларна струма може да бъде хирургично отстранена, но радиоактивният йод е много по-ефективен, тъй като изотопът се поглъща само от абнормната тъкан. Мултинодуларната токсична струма често се лекува с радиоактивен йод.
13.2.2.1. Тиоурейни производни PROPYLTHIOURACIL • Propycil (Kali-Chemie) — таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Блокира ензима пероксидаза, а също — превръщането на Т4 в ТЗ. Показания: Тиреотоксикоза. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се орално в ДД от 300 до 600 mg, разделена в три приема. ПД е 50-150 mg/24 h. Предупреждение. В сравнение с други Тиреостатици пропилтиурацилът има по-висока степен на сързване с плазмените протеини и освен това при рН 7,4 в по-голямата си част е йонизиран. Затова само малка част от препарата преминава диаплацентарно, а също - в майчиното мляко. Ако по време на бременността майката приема пропилтиоурацил, сърдечната дейност на плода трябва да се контролира, и ако тя превиши 150 удара/min, дозата на тиреостатика трябва да се увеличи. Нежелани реакции: Отоци, замаяност, световъртеж, главоболие, фебрилитет, кожни обриви и васкулит,
ексфолиативен дерматит, алопеция, гуша, запек, повишаване на т.м., възпаление на слюнчените жлези, агранулоцитоза, Тромбоцитопения, апластична анемия, холестатична жълтеница, хепатит, артралгия, неврит. Противопоказания: Повишена чувствителност към пропилтиоурацил, бременност. THIAMAZOLE • Metizol (Polfa) - таблетки 5 mg. • Tapazole (Eli Lilly & Elanco) - таблетки no 5 и 10 mg. • Thymidazol (Balkanpharma AD) - таблетки 5 mg. • Thyrozol (MSD) - филм-таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Потиска пероксидазата, която играе ролята на скорост-лимитиращо звено в биосинтезата на ТЗ и Т4. Намалява основната обмяна. Показания: Хипертиреоидоза и базедова болест. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Лечението започва с доза 5-10 mg тиамазол орално 3 пъти на ден. ПД е от 5 до 10 mg/24 h. МДД тиамазол за възрастни е 50 mg. Нежелани реакции: Повръщане, артралгии, кожни обриви, рядко - Левкопения и агранулоцитоза, изискващи ежемесечен контрол на кръвната картина. Противопоказания: Бременност, лактация, ретростернална струма, малигнен екзофталм, кръвни заболявания. 13.2.2.1. Други препарати PROLONII IODIDUM* • Endojodin* - ампули 400 mg/2 ml, съдържащи 236 mg йод. Фармакодинамика. Във високи дози йодът потиска синтезата на ТЗ и Т4. Показания: Предоперативна подготовка на пациенти с хипертиреоидизъм; атероматоза, атеросклероза, аорталгия, емфизематозен хроничен бронхит, третичен луес. Приложение. За предоперативна подготовка на болни с хипертиреоидизъм се инжектира подкожно, мускулно или бавно венозно в доза 2 до 4 ампули на ден, като се започва 5-6 дни преди операцията. Във всички други случаи, показани за лечение на възрастни пациенти, Endojodin се прилага в доза 1-2 ml/24 h, респ. всеки втори или трети ден. Противопоказания: Свръхчувствителност към йод.
13.3. Калцитонин и паратхормон (вж. гл. 12.4.2.1) 13.4. Антидиабетични средства (вж. гл.12.1) 13.5. Антихипогликемични средства (вж. гл. 12.2) 13.6. Адренокортикоактивни средства Регулацията на ГКС се осъществява от АКТХ, чиято продукция се контролира от хипоталамичния кор-
тикотропин-рилизинг фактор (кортиколиберин). Повишаването на плазмените нива на ГКС по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на АКТХ. За биологичната и фармакологичната активност на АКТХ, ca необходими само първите 24-аминокиселини от неговата молекула.
13.6.1. Централни адренокортикоактивни средства TETRACOSACTIDE • Cortrosyn (Organon) - сухи ампули 0,25 mg. Фармакодинамика. Представлява синтетичен аналог на АКТХ, съдържащ първите 24 аминокиселини от полипептидната му верига, отговорни за неговата биологична активност. Стимулира биосинтезата и освобождаването на ГКС от zona fasciculata на надбъбречната кора. Притежава метаболитните, противовъзпалителните, антиалергичните, имуносупресивните и други ефекти на ендогенните ГКС. Показания: Ревматизъм, ревмокардит, status asthmaticus, шок при изгаряне и измръзване, анафилактичен шок, серумна болест, иридоциклит, симпатична офталмия, неврит на зрителния нерв, постваксинален енцефалит, подагра, псориатична еритродермия и артропатия, erythema exsudativum multiforme, lupus erythematodes, силикоза, улцерозен колит, нефроза, придобита хемолитична анемия, остра левкоза. Обикновено се назначава в края на терапия с ГКС за предотвратяване развитието на инактивитетна надбъбречна атрофия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Субстанцията в ампулите Cortrosyn, равна на 0,25 mg, се разтварят ех tempore c приложения разтворител. Въвеждат се венозно капково в продължение на 6-8 h при остри шокови състояния. Нежелани реакции: Алергични реакции (много порядко в сравнение с АКТХ), задръжка на течности и образуване на отоци, увеличение секрецията на пепсин и солна киселина в стомаха, хипергликемия, изостряне на латентни инфекции, психическа възбуда, хирзутизъм, менструални смущения, затруднено цикатризиране на раните, забавен растеж при децата. Противопоказания: Болест на Иценко-Кушинг, вирилизъм, захарен диабет, туберкулоза, психози, нефросклероза, амилоидоза, язвена болест, хипертония, сърдечна декомпенсация, атеросклероза, полиомиелит, грип, херпесни инфекции, остеопороза.
13.6.2. Глюкокортикоиди Фармакодинамика. Главен глюкокортикостероид при човека е кортизолът (хидрокортизон). Втори по значение глюкокортикостероид е кортизонът, който обаче поради многообразните си нежелани ефекти като лекарство се използва рядко. Продукцията на ГКС се регулира от АКТХ и кортиколиберина. Намаленото плазмено ниво на ГКС води до активиране продукцията на кортиколиберин в хипоталамуса, респ. на АКТХ в аденохипофизата. АКТХ стимулира синтеза и освобождаването на ГКС от zona fasciculata на надбъбречната кора.
Повечето ефекти на ГКС ca медиирани от вьтреклетъчени рецептори. След активиране рецепторите се свързват със специфични съставки, засилващи транскрипцията на ядрената ДНК. Физиологичните ефекти, предизвикани от нормална плазмена концентрация на ГКС, значително се отличават от техните фармакологични ефекти, които се получават при много по-високи плазмени концентрации. Основните физиологични ефекти на ГКС ca: стимулиране на гликонеогенезата от аминокиселини; хипергликемия, понижаване на глюкозния толеранс и на чувствителността към инсулин (диабетогенен ефект); катаболен ефект, водещ до негативен азотен баланс, вторично отлагане на мазнини в тъканите, потискане резорбцията на Са2+ в червата и мобилизиране на Са2+ от костите; намаляване броя на еозинофилите в кръвта; засилване процеса на кръвосъсирване; минералкортикоидни ефекти (Na+ задръжка с отоци, засилена екскреция на К+); възбуждане на ЦНС и др. Основните фармакологични ефекти на ГКС ca противовъзпалителен, имуносупресивен, антиалергичен и противошоков. Противовъзпалителният (антиексудативен и антипролиферативен) ефект на ГКС е свързан със стабилизиране на лизозомните мембрани, а също със стимулиране синтезата на протеини (макрокортин, липокортин, ренокортин), инхибиращи фосфолипаза А2. Това води до потискане биосинтезата на ейкозаноиди (вж. фиг. 3.1). Тяхната антиексудативна активност се дължи още на пряко действие върху капилярния ендотел и нормализиране на повишения му пермеабилитет. ГКС потискат миграцията на левкоцитите и мастоцитите в тъканите, намаляват образуването на брадикинин. Потискат синтезата на мукополизахариди и аденозинтрифосфат във възпалителното огнище, понижават активността на хиалуронидазата. Имуносупресивният ефект на ГКС се обяснява с потискане на Т-хелперните лимфоцити и отслабване на медиираната от тях цитотоксичност. В терапевтични дози ГКС не повлияват съществено концентрацията на циркулиращите антитела (IgG, IgE). За разлика от хуморалния клетъчният имунитет се потиска от сравнително по-ниски дози глюкокортикоиди. Терапевтичният ефект на ГКС при колагенози (ревматоиден артрит и др.) и автоимунни заболявания е свързан с потискане продукцията и активността на ILI. Антиалергичната активност на ГКС е свързана с противовъзпалителния и имуносупресивния им ефект.
Фиг. 13.2. Обща химическа структура на глюкокортикоидите
Чрез дехидриране на кортизона и кортизола при първия въглероден атом от молекулата им ca получени техните производни — съответно преднизон и преднизолон (фиг. 13.2). Повечето от клинично използваните ГКС ca производни на преднизолони. Съотношението на противовъзпалителната към минералкортикоидната активност на основните ГКС е: хидрокортизон - 1:1, преднизон и преднизолон - 4:0,6, метилпреднизолон - 5:0,5, триамцинолон - 5:0, бетаметазон и дексаметазон - 30:0 (табл. 13.1). С цел засилване на глюкокортикоидната и отслабване на нежеланата минералкортикоидна активност в молекулата на съвременните Преднизолонови препарати ca включени хидроксилна или метилна група при 16-ия въглероден атом, респ. метилна група, флуорен или хлорен атом в позиция 6а и/или 9а. Фармакокинетика. Хидрокортизонът и неговите производни се резорбират добре при орално приложение. Водноразтворимите естери на ГКС се инжектират венозно. Водните суспензии на неразтворимите естери се инжектират мускулно или интраартикуларно и се резорбират много бавно. При локално приложение трябва да се отчита възможността от перкутанна и пермукозна резорбция с развитие на резорбтивни НЛР. ГКС се свързват в около 90% с плазмения албумин транскортин, като при това те могат да изместят други лекарствени молекули, а също и билирубина. Нивото на транскортина се повишава при прилагане на естрогени (напр. антиконцепционни средства) и по време на бременността. Хидрокортизонът има t1/2 110 min, Преднизолонът и дексаметазонът — около 200 min, триамцинолонът -
Т а б л и ц а 13.1 Сравнителна характеристика на по-важните ГКС Препарат
Противовъзпалителна активност
Минералкортикоидна активност
Хидрокортизон
1
1
Преднизон
4
0,6
Преднизолон
4
0,6-0,8
Метилпреднизолон
5
0,5
Триамцинолон
5
0
Дексаметазон
25-30 25-30
0
Бетаметазон
0
около 300 min. ГКС се метаболизират предимно в хепатоцитите чрез редукция на двойната връзка в пръстен А, откъсване на страничната верига в 17-ата позиция от молекулата и образуване на 17-кетостероиди. Кортизоловите метаболити се излъчват повече от 99% като водоразтворими глюкуро- и сулфоконюгати. Основни показания. ГКС се използват в комплексната терапия на колагенозите (ревматизъм, първичен хроничен полиартрит, lupus erythematodes disseminatus, полимиозит, дерматомиозит, склеродермия), алергози (анафилактичен шок, серумна болест, бронхиална астма, оток на Квинке), хемопатии (наследствена хемолитична анемия, тромбопенична пурпура, остра левкемия, лимфогрануломатоза), кожни заболявания (екзема, псориазис, пемфигус, erythema exsudativum multiforme), чернодробни заболявания (холестатичен хепатит), панкреатит, нефротичен синдром, след уретротомия по повод стриктура на уретрата и др. Лечението с ГКС започва с високи дози. След получаване на терапевтичен ефект се преминава на по-ниски поддържащи дози. Спирането на терапията става с постепенно намаляване на дозата, като в края на терапията се включва тетракозактид. Имуносупресивната активност на ГКС се използва при трансплантация на тъкани и органи и при някои автоимунни заболявания. Като Субституиращи средства те се прилагат при надбъбречни недостатъчност (болест на Адисон) като допълнение към минералкортикоидната терапия. Локално под форма на различни мази върху кожата и видимите лигавици (конюнктива и др.) се прилагат много Флуорирани Преднизолонови препарати с мощен противоалергичен и противовъзпалителен ефект: Betamethasone, Flucinar, Flumetasone и др. При бактериални дерматози ca ефективни комбинирани препарати, съдържащи ГКС и антибиотици: Lorinden N, Flucinar N и др. При гингивити и стоматити се използват унгвентите Dontisolon salbe и Indecstol. НЛР при орално и парентерално приложение: Повишаване на артериалното налягане; отоци; хипергликемия, хипокалиемична алкалоза; синдром на Иценко-Кушинг; остеопороза, патологични фрактури; хирзутизъм; мускулна слабост; Стомашно-чревни нарушения (диспептични, хеморагични, улцерогенни); психични нарушения, гърчове, световъртеж, главоболие, колебания в настроението; нарушена цикатризация; влошаване на вирусни, микотични и други инфекциозни заболявания; влошаване на язвена болест, хипертонична болест, захарен диабет, чернодробна цироза, епилепсия, глаукома, катаракта, миопатии; забавяне растежа на децата; повишена чупливост на капилярите; склонност към тромбози; вторична надбъбречна недостатъчност; тератогенен ефект; in vitro несъвместимост с калций-съдържащи разтвори. НЛР при продължително локално приложение: Телеангиектазии, сухост, изтъняване и атрофия на кожата; хиперпигментации, хипертрихоза, фоликулити, стероидно акне, дисхромии, катаракта. Противопоказания: Остеопороза, язвена болест, бактериални дерматози, дерматомикози, туберкулоза и луес на кожата, вирози, паразитози (scabies и др.), захарен диабет, психози, тежка артериална хипертония, тромбози, бременност.
13.6.2.1. Хидрокортизонови препарати HYDROCORTISONE • Corticorenol (Sopharma) - гел 1% 18 g. • Hydrocortison (Balkanpharma AD) - унгвент от 1 % и 2% по 5 g. • Hydrocortison (Gedeon Richter) - ампули 125 mg/5 ml. • Laticort (Polfa) — крем и унгвент от 0,1% по 15 g. • Locoid Crelo 0,1% (Yamanouchi Pharm) - емулсия 0,1% 30 g. • Locoid Lipocream 0,1% (Yamanouchi Pharm) - крем 0,1% no 15 и 30 g. • Polcort H (Polfa) - аерозол 75 g. • Sopolcort H* (Polfa) - сухи ампули 100 mg. Фармакодинамика. Стабилизира лизозомните мембрани. Стимулира синтезата на белтъци, инхибиращи фосфолипаза А2. Потиска левкоцитната миграция, хиалуронидазата и Т-хелперните лимфоцити. Намалява продукцията и активността на IL-1. Има противовъзпалителен (антиексудативен и антипролиферативен), антиалергичен, имуносупресивен ефект и противошоков ефект. Подобно на другите ГКС ефектите на хидрокортизона ca медиирани от вътреклетъчни рецептори, общи за всички тъкани. След тяхното активиране се задействат биохимични реакции, засилващи транскрипцията на ядрената ДНК. Показания: Шокови състояния, остра дехидратация, status asthmaticus, адисонови кризи при остра надбъбречна недостатъчност, иктерус, чернодробна кома, остро развили се хипогликемии, екстирпация на надбъбречната жлеза и др.; артрити, периартрити, бурсити, тендовагинити, екземи, дерматити, интертриго, еритродермия, пруритус, себорейна екзема на главата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение, Ампулите Sopolcort H (хидрокортизон семисукцинат) се прилагат венозно, след като ех tempore се разтворят с приложения разтворител (разтвор на натриев хидрогенкарбонат). Венозно се въвеждат бавно в продължение на 5 min. За венозно капкова инфузия те се разреждат с 500 ml физиологичен ратвор или 5% глюкоза. Не трябва да се използват разтвори, съдържащи Са2+, поради развитие на in vitro несъвместимост. ДД Sopolcort H за деца до 5 години варира от 8 до 10 mg/kg, над 5 години - от 4 до 8 mg/kg и за възрастни от 25 до 250 mg. Ампулите Acepolcort H (Hydrocortisone) се инжектират интрасиновиално в доза 5-25 mg или интраартикуларно (в коленната, тазо-бедрената или раменната става) в доза 125 mg през 1-4 седмици. Унгвентът, кремът и гелът се втриват в заболелите кожни участъци 2-3 пъти на ден. Използват се при алергични дерматити, невродермити, екземи, сърбеж. Препаратът Polcort H се напръсква върху заболелия участък от кожата на разстояние 20 cm в продължение на 2-3 s 2-4 пъти на ден. НЛР при системно приложение: Хипертензия, отоци (табл. 13.1), хипергликемия, хипокалемична алкалоза, синдром на Иценко-Кушинг, остеопороза, патологични фрактури, хирзутизъм, мускулна слабост (адинамия), Стомашно-чревни нарушения (диспептични, хеморагични, улцерогенни и др.); психични нарушения, гърчове, световъртеж, главоболие, колебания
в настроението; нарушена цикатризация; влошаване на вирусни, микотични и други инфекциозни заболявания; влошаване на язвена болест, хипертонична болест, захарен диабет, чернодробна цироза, епилепсия, глаукома, катаракта, миопатии; забавяне растежа при децата; повишена чупливост на капилярите; склонност към тромбози; вторична надбъбречна недостатъчност; тератогенен ефект. НЛР при продължителна локална употреба: Телеангиекшазии, сухост, изтъняване и атрофия на кожата; хиперпигментации, хипертрихоза, фоликулити, стероидно акне, дисхромии, катаракта. Противопоказания: Остеопороза, язвена болест, бактериални дерматози, дерматомикози, туберкулоза и луес на кожата, вирози, паразитози (scabies и др.), захарен диабет, психози, тежка артериална хипертония, тромбози, бременност. 13.6.2.2. Преднизонови препарати PREDNISONE • Decortin (MSD) - таблетки по 5 и 50 mg. • Dehydrocortison (Balkanpharma AD) - таблетки по 1 и 5 mg. Фармакодинамика. Преднизонът е производно на кортизона с около 5 пъти по-висока противовъзпалителна и много по-слаба минералкортикоидна активност. Има също антиалергичен, имуносупресивен и противошоков ефект. Действието на преднизона е свързано със стабилизиране на лизозомните мембрани, непряко инхибиране на фосфолипаза А2 и други механизми. Показания: Ревматизъм, ревматоиден артрит, спондилартрит, бронхиална астма, остра левкоза, колагенози, periarteriitis nodosa, невродермит, екзема, пемфигус, кератит, иридоциклит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Приема се орално след хранене. При ревматизъм лечението започва с ДД 20 - 50 mg, разделени в 3-4 приема. След достигане на терапевтичен ефект ДД се намалява с 2,5 mg през 2-4 дни до установяване на ПД - около 5-15 mg дневно. При ревматоиден артрит препаратът се прилага продължително време, но в ниски дози - 8 до 10 mg/24 h. При пемфигус, остра левкемия и остри хемолитични кризи могат да се използват по-високи ДД преднизон, достигащи 100 mg. МЕД преднизон за възрастни - 15 mg р.о.; МДД - 100 mg р.о. НЛР и противопоказания — вж. по-горе в Общата част. 13.6.2.3. Нефлуорирани преднизолони BUDESONIDE (вж. гл. 6.1.5) MAZIPREDONE • Depersolon (Gedeon Richter) — ампули 30 mg/1 ml и колир 0,3% 3 ml. Фармакодинамика. Преднизолонов ГКС със силна противовъзпалителна, антиалергична, противошокова и имуносупресивна активност, свързани със стабилизиране на лизозомните мембрани, непряко инхибиращо действие върху фосфолипаза А2 и други механизми.
Приложение. Венозно - струйно или капково, мазипредонът се въвежда в доза 15-20 mg 2-4 пъти на ден при тежки алергични състояния, status asthmaticus; адисонови кризи; чернодробна кома; постоперативен шок; шок във връзка с миокарден инфаркт, изгаряне, тежки травми, тежки инфекции (в комбинация с антибиотици!) и др. Колирът се прилага по 1—2 к 2-3 пъти на ден за лечение на неспецифичен повърхностен кератит, конюнктивит, симпатикова офталмия, ирит, иридоциклит, увеит, блефарит, дерматит на клепачите, склерит, еписклерит. НЛР и противопоказания - вж. по-горе в Общата част. METHYLPREDNISOLONE • Advantan creme (Schering-Plough) — крем 0,1% 10 g. • Advantan pommade (Schering-Plough) — унгвент 0,1% 10 g. • Advantan pommade grasse (Schering-Plough) — унг вент 0,1% 10 g. • Depo-Medrol (Pharmacia & Upjohn) — ампули no 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml и 200 mg/5 ml. • Medrol (Pharmacia & Upjohn) - таблетки 4 mg. • Medrol A (Pharmacia & Upjohn) - таблетки 16 mg. • Methylprednisolon (Streuli) - таблетки 4 mg. • Methylprednisolon "Pharmachim" (Balkanpharma AD) - таблетки 4 mg. • Methylprednisolon solubile (Streuli) - сухи ампули по 8 и 20 mg. • Methylprednisolon "Sopharma" (Sopharma) - сухи ампули по 40, 125 и 250 mg с разтворител. • Solu-Medrol (Pharmacia & Upjohn) - ампули по 20 mg/1 ml, 40 mg/1 ml, 125 mg/1 ml, 250 mg/4 ml, 500 mg/1 ml, 1000 mg/1 ml и 2000 mg/4 ml. • Urbason (Hoechst) - ампули 80 mg/1 ml и таблетки 4 mg. • Urbason retard mite (Hoechst) - дражета 4 mg. • Urbason retard (Hoechst) - дражета 8 mg. • Urbason solubile (Hoechst) - сухи ампули по 8, 20 и 250 mg. • Methylprednisolone Aceponate: Advantan (ScheringPlough) - крем 0,1% 10 g. Advantan pommade (Schering-Plough) - унгвент 0,1% 10 g. Advantan po mmade grasse (Schering-Plough) - унгвент 0,1% 10 g. • Methylprednisolone Hydrogencarbonate: Methyl prednisolon "Sopharma" (Sopharma) - сухи ампу ли no 8 и 20 mg c разтворител. Фармакодинамика. Метилпреднизолонът има посилни от преднизолона противовъзпалителен, антиалергичен, противошоков и имуносупресивен ефект. Те ca свързани с непряко инхибиране на фосфолипаза А2, стабилизиране на лизозомните мембрани и др. Показания: Астматичен пристъп; анафилактичен шок; шокови състояния, свързани с травми, изгаряне, миокарден инфаркт, белодробна емболия, остър панкреатит, чернодробна недостатъчност, тежки алергични реакции; остри токсикози при деца; отравяния с барбитурати, змийска отрова и др.; хепатит; чернодробна кома; тиреотоксични и адисонови кризи; облитериращ тромбангиит (интраартериално), ревматизъм, генерализирани екземи, хемолитична анемия, лимфогрануломатоза, нефротичен синдром, ано-генитален синдром, улцерозен колит, в офталмологията и др.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Съдържанието на сухите ампули се разтваря с приложения разтворител ех tempore. Инжектира се мускулно или бавно венозно (след допълнително разреждане с 5% глюкоза) в доза 20-40 mg/24 h. При много тежки случаи препаратът се въвежда венозно капково фракционирано в доза до 80-100 mg/24 h. При необходимост от високи дози се използват ампулите Urbason forte (i.v.), Depo-Medrol (i.m.), SoluMedrol и др. При хроничен гломерулонефрит, lupus erythematodes и други автоимунни заболявания се провежда т. нар. пулсна терапия. В този случай метилпреднизолонът се прилага венозно капково, разреден с физиологичен разтвор, във високи дози (1000 mg/ 24 h и повече) в продължение на 2-3 дни. След това последва т. нар. алтерниращи орална терапия, при която препаратът се прилага посменно един ден във високи дози, а следващия ден в ниски дози. В дните, през които се приемат ниски дози метилпреднизолон, се стимулира ендогенната секреция на ГКС. Орално препаратът се приема след хранене. При бронхиална астма и други алергични заболявания ДД е 12-40 mg, а поддържащата - 4 до 16 mg. При дражетата Urbason retard действащата съставка се освобождава бавно и те се прилагат един път дневно. Кремовете и унгвентите, съдържащи метилпреднизолон притежават силно противовъзпалително и анталергично действие и се прилагат 1—3 пъти на ден за локално лечение на алергични дерматози. Предимство на метилпреднизолона е слабата му минералкортикоидна активност. НЛР и противопоказания - вж. по-горе в Общата част. PREDNISOLONE • Decortin H (MSD) - таблетки по 5, 10 и 20 mg. • Decortin H KS (MSD) - ампули по 10 mg/0,5 ml и 25 mg/1 ml и таблетки 5 mg. • Prednisolon (Balkanpharma AD) - таблетки 5 mg. • Solu-Decortin H (MSD) - сухи ампули по 10, 15, 50, 250 и 1000 mg. Фармакодинамика. Преднизолонът е производно на хидрокортизона с t1/2 200 min. Във фармакологично отношение той е 4—5 пъти по-активен от него и предизвиква по-леки нежелани минералкортикоидни ефекти. Притежава значителен антиексудативен, антипролиферативен, антиалергичен, имуносупресивен и противошоков ефект, свързани със стабилизиране на лизозомните мембрани, непряко инхибиране на фосфолипаза А2 и други механизми. Показания: Остър ревматизъм, ревмокардит, спондилартрит, периартрит, болест на Адисон, адрено-генитален синдром, алергични заболявания (бронхиална астма, свръхчувствителност към лекарства, серумна болест), хепатит, чернодробна кома, хипогликемични състояния, липоидна нефроза, остра левкемия, болест на Ходчкин, тромбоцитопенична пурпура, хемолитична анемия, пемфигус, lupus erythematodes, erythema nodosum, конюнктивити, кератити, увеити. Преднизолонът се включва в състава на пасти за биологично лечение на зъбната пулпа и на емулсии - за лечение на афтозен стоматит.
Приложение. Приема се орално след хранене при остри заболявания - в началото по 30-60 mg/24 h, a при хронични заболявания — по 5 - 10 mg/24 h (същата доза се предписва като поддържаща след отзвучаване на острите явления). В ампулната форма Solu-Decortin Н Преднизолонът е под форма на хемисукцинат-натриева сол. Разтворите се приготвят ех tempore, като съдържанието на 1 ампула се разтвори с приложения разтворител. Инжектира се венозно в доза 10 - 250 mg на ден при астматичен статус, остри алергични дерматози и др. При чернодробна кома и токсични отоци на белите дробове през първия ден се въвеждат венозно 1000 - 2000 mg Solu-Decortin Н, от 2-ия до 5-ия ден — по 500 до 1000 mg/24 h i.v., а след това дозата се намалява ежедневно с 50 - 100 mg. След постигане на терапевтичен ефект в следващите 5—7 дни се преминава към орална терапия с преднизолон. НЛР и противопоказания - вж. по-горе в Общата част.
13.6.2.4. Флуорирани преднизолони BECLOMETASONE (вж. гл. 6.1.5) BETAMETHASONE • Betaval (Bemethasone Valerate) (Arab Pharma ceuticals Manufacturing Co) - крем и унгвент по 15 g. Betnesol (GlaxoSmithKline) - ампули 4 mg/1 ml; колир 0,1% 5 ml; очен унгвент 0,1% 3 g и таблетки 0,5 mg. • Betnovate (Bemethasone Valerate) (GlaxoSmithKline) -крем 0,1% 15 g; лосион 0,1% 100 g и унгвент по 15 и 30g. • Celestone (Schering-Plough) - атр. 4 mg/1 ml; таб летки 0,5 mg. • Dermocort (Betamethasone Dipropionate) (НИХФИ) — унгвент 15 g. • Diprophos (Schering-Plough) - ампули 7 mg/1 ml. • Diprosone (Bemethasone Dipropionate) (ScheringPlough) - унгвент 0,05% no 15 и 30 g. Фармакодинамика. Стимулира биосинтезата на протеини, инхибиращи фосфолипаза А2 в резултат на което потиска метаболизма на арахидонова киселина. Бетаметазонът е флуорометилпреднизолоново производно. По своя антиексудативен, антипролиферативен , антиалергичен, имуносупресивен и противошоков ефект той неколкократно превишава хидрокортизона. Важно предимство на бетаметазона е, че не проявява минералкортикоидна активност. Показания: Остра надбъбречна недостатъчност; шокови състояния; остри алергични заболявания (алергични медикаментозни реакции, астматичен статус, уртикария, оток на Квинке и др.); тиреоидни кризи; дифтерия (заедно с антибиотици); колагенози (ревматизъм, ревматоиден артрит, lupus erythematodes, остеоартрит, склеродермия); остър подагричен артрит, бурсит, фиброзит, тендовагинит, псориазис, екземи, пемфигус, гнездовидна алопеция; заболявания на кръвта; бронхиална астма, серумна болест, Сенна хрема; улцерозен колит, нефротичен синдром и др. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. Таблетките Betnesol от 0,5 mg се прилагат от 1 до 2 mg/24 h, разделени в 3-4 еднократни приема след хранене. След постигане на терапевтичен ефект ДД бетаметазон се намалява постепенно през 3-4 дни. Ампулите Diprophos се инжектират при спешни състояния бавно венозно в доза 4-8 mg 1-2 пъти на ден. Колирът и очният унгвент, съдържащи бетаметазон, се използват локално при алергични и възпалителни очни заболявания — блефарит, спастичен ентропион (дължащ се на локално дразнене), конюнктивит, ирит и др. Колирът се прилага по 2 к 3-4 пъти на ден в очите. Противопоказан е при микотични или вирусни инфекции, трахома, глаукома, остра гнойна инфекция на очите при отсъствие на специфична терапия; заболявания на роговицата, протичащи с епителни дефекти. Унгвентите, кремовете и лосионите, съдържащи бетаметазон, ca ефективни при алергични дермататози (екзема, контактен дерматит), ано-генитален и сенилен пруритус, себороичен дерматит, невродермит, интертриго, ексфолиативен дерматит, псориазис и др. Засегнатият кожен участък се намазва 2-3 пъти на ден. При бактериално инфектирани дерматози се използват препарати, съдържащи: • бетаметазон и гентамицин: Celestoderm cum Garamycin (Schering-Plough) - унгвент 15 g. Celesto derm сит Gentamycin (Balkanpharma AD) - крем и унгвент по 15 g; • бетаметазон и неомицин: Betaval N (Arab Pharma ceuticals Manufacturing Co) — крем и унгвент по 15 g; Betnovate-N (GlaxoWellcome) - крем и унгвент по 15 g; • бетаметазон и клиоквинол: Betnovate C (Polfa) крем и унгвент по 15 g. Diprogenta (Schering-Plough) - крем 10 g и унгвент 30 g. НЛР и противопоказания — вж. по-горе в Общата част. DEXAMETHASONE • Dexamethason (KRKA) - ампули 4 mg/1 ml. • Fortecortin mono (MSD) - ампули no 4 mg/1 ml, 8 mg/1 ml, 40 mg/5 ml и 100 mg/10 ml. • Prednisolon-F (Balkanpharma AD) - таблетки 500 µg.
•
Maxidex (Alcon) - очен унгвент 0,1% 3,5 g и колир* 0,1% 5 ml. • Dexamethasone Sodium Succinate: Decadron pro injectione (MSD) - ампули 4 mg/1 ml и флакони 8 mg/2 ml. Dexafar (Fournier) - ампули 2 mg/0,5 ml. Dexona (Cadia) - ампули 8 mg/2 ml. Фармакодинамика. Дексаметазонът е флуорометилпреднизолоново производно с t1/2 200 min. Противовъзпалителната му активност превишава 5-7 пъти тази на преднизолона и е свързана с непряко инхибиране на фосфолипаза А2. Има силен антиалергичен, противошоков и имуносупресивен ефект. Показания: Остър ревматизъм, ревматоиден артрит, спондилартрит, бронхиална астма и други алергози, нефротичен синдром, остра левкоза, болест на Hodgkin, тромбоцитопенична пурпура, хемолитична анемия, pemfigus, lupus erythematodes, остра надбъбречна недостатъчност.
Приложение. Орално се предписва след хранене в ДД в зависимост от тежестта на заболяването: при остри заболявания — от 5 до 8 mg (разделени в 3—4 приема, а при хронични заболявания - по 1,5 до 3 mg. ПД дексаметазон е от 1 до 1,5 mg/24 h. В края на терапията се включва тетракозактид. При тежки астматични пристъпи, мозъчен оток и анафилактичен шок препаратът се инжектира венозно. При анафилактичен шок дозата е 3 до 8 mg/kg. Тя се въвежда за 4—5 min. Еднократната доза при остър астматичен пристъп е от 0,3 до 0,6 mg/kg. При мозъчен оток препаратът се въвежда венозно в доза 15 mg/6 h в продължение на 48-72 h. Дексаметазонът е показан също за локална терапия на негноен алергичен конюнктивит, кератит, кератоконюнктивит без увреждане на епитела, ирит, иридоциклит, блефароконюнктивит, блефарит, склерит, еписклерит, симпатична офталмия, постоперативни и посттравматични възпалителни процеси на очите. При остри заболявания той се прилага от 1 до 2 к през 1-2 h, а след преминаване на острия стадий - в същата доза през 4 h. Очният унгвент се прилага 2-3 пъти на ден. Предимство на дексаметазона е, че не проявява минералкортикоидна активност. НЛР и противопоказания — вж. по-горе в Общата част. FLOSTERON (KRKA) - ампули 1 ml. В 1 ml има 2 mg бетаметазон динатриев фосфат и 5 mg бетаметазон дипропионат. Фармакодинамика. Бетаметазонът инхибира непряко фосфолипаза А2 и потиска синтезата на простагландини, левкотриени и липоксини, участващи във възпалителните и алергичните реакции. Показания: Локална терапия на спондилартрити и ревматоиден артрит, синовиити, бурсити, тендовагинити, епикондилити, генерализирана 'фибромиалгия и др. Приложение: Инжектира се еднократно вътреставно в следните дози: тазобедрена става - от 1 до 2 ml, коленна и раменна става - 1 ml, лакътна става - от 0,5 до 1 ml и малки стави (стерноклавикуларни, метакарпални, интерфалангеални) - от 0,25 до 0,5 ml. При бурсити се инфилтрира в доза от 0,25 до 1 ml, при синовиални кисти - 0,25 до 0, 5 ml, тендинити - 0,5 ml. При резистентни на друго лечение псориазис, alopecia areata, lichen ruber planus, хумурална екзема, невродермит Flosteron се инжектира интралезийно в доза не по-голяма от 0,2 ml/cm2 (максимално до 1 ml седмично). Строго интрамускулно (не венозно!) Flosteron се инжектира в доза 1-2 ампули при алергични заболявания и реакции на свръхчувствителност. НЛР и противопоказания - вж. по-горе в Общата част. FLUOCINOLONE ACETONIDE (вж. гл. 18.9.3) FLUMETASONE (вж. гл. 18.9.2) FLUNISOLIDE (вж. гл. 6.1.5) FLUTICASONE (вж. гл. 6.1.5) TRIAMCINOLONE (вж. гл. 6.1.5 и 18.9.2) TRIAMCINOLONE ACETONIDE (вж. Polcortolon - гл. 18.9.2)
13.6.3. Минералкортикоиди DESOXYCORTICOSTERONI ACETAS (DOCA) • Desoxycorticosteron acetat (AWD) - ампули no 5 mg/ 1 ml и 50 mg/2 ml. Фармакодинамика: Синтетичен препарат с изразена минералкортикоидна активност. Предизвиква задържане на Na+ и вода в тъканите и екскреция на К+ с урината. Увеличава обема на циркулиращата кръв. Сензибилизира съдовите стени към действието на катехоламините. Повишава артериалното налягане. Има известно инхибиращо влияние по отношение продукцията на АКТХ. Подобрява кръвооросяването на стомашната и чревната лигавица (антиулкусен ефект). Увеличава съдържанието на гликоген в черния дроб и засилва детоксикационната му способност. Повишава тонуса и работоспособността на мускулите. Показания: Адисонова болест, оперативен и травматичен шок, хипотензия, язвена болест, ентерит, колит, хепатит, токсоинфекциозен синдром, тежки интоксикации, алергични заболявания, адинамия, миастения. Приложение. При адисоновата болест се инжектира мускулно в ДД 10-30 mg в продължение на три и повече седмици. При други заболявания обикновено се прилага през 1-3 дни в ДД 5-20 mg. МЕД за възрастни е 10 mg i.m. МДД - 50 mg. Нежелани реакции: Отоци, хипертония, белодробна конгестия, сърдечна декомпенсация.
Противопоказания: Нефрит, нефроза, хипертензия, чернодробна цироза, атеросклероза, хипокалиемия, стенокардия, сърдечна недостатъчност, епилепсия. FLUDROCORTISONE • Cortineff (Polfa) - таблетки 0,1 mg. Фармакокинетика. Има 100% орална бионаличност и t1/2 3 h. Фармакодинамика. Флуорирането на стероидния пръстен на хидрокортизона в девета позиция увеличава около 300 пъти неговата минералкортикоидна активност и само 10 пъти глюкокортикоидната му активност. Продължителността на минералкортикоидния ефект на флудрокортизона е >18 h. Показания: Субституиращо лечение на адисонова болест (в комбинация с ГКС); за краткотрайна терапия на ортостатична хипотензия, развила се след инфекциозни заболявания, хирургични манипулации, през пубертета и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Приема се след хранене по 1 таблетка 1-2 дневно. Нежелани реакции: Отоци, а във по-високи дози проявява и Глюкокортикоидни странични ефекти. Противопоказания: Тежки бъбречни и чернодробни заболявания, сърдечна недостатъчност, артериална хипертония, мозъчна атеросклероза, психози, лактация.
13.7. Гонадоактивни средства (вж. гл. 8.1)
14. ВИТАМИНИ, МИНЕРАЛИ, ОЛИГОЕЛЕМЕНТИ 14.1. Водноразтворими витамини ACIDUM ASCORBICUM • Celaskon (Slofakofarma) - ефервесцентни таблетки 500 mg. • Cotebe (SmithKline Beecham) - депо-капсули 500 mg. • Redoxon (Roche) - ефервесцентни таблетки 1000 mg. • UPSA C (UPSA) - ефервесцентни таблетки 1000 mg. • Vitamin C (Pharma AD) - таблетки 100 mg. • Vitamin C (Balkanpharma AD) - пастили 100 mg и ефервесцентни таблетки 250 mg. • Vitamin C effervescens (НИХФИ) - ефервесцентни таблетки 600 mg. • Vitamin C (Sopharma) - ампули no 100 mg/2 ml, 200 mg/2 ml, 250 mg/5 ml и 500 mg/5 ml. • Vitamin C 500 SL (Slovakofarma) - ефервесцентни таблетки 500 mg. Физиологичните денонощни нужди от витамин С (според FDA) за бебета <6 мес. ca 30 mg; от 6 до 12 мес. - 35 mg; деца от 1 до 3 год. - 45 mg; от 4 до 10 год. - 50 mg; 11 до 14 год. - 50 mg; деца над 14 год. и възрастни - 60 mg; бременни и кърмачки - 100 mg. При неблагоприятни климатични условия и повишено физическо натоварване на възрастен човек ca необходими по-големи количества витамин С (в Антарктида ДД е 250 mg). При авитаминоза С се развива скорбут при възрастни и болестта на Muller - Barlow при малките деца. Те се характеризират петехиални кръвоизливи (дължащи се на повишена капилярна чупливост поради нарушена обмяна на колагена); екхимози (субпериостални и др.), отоци и кръвоизливи от венците, забавен растеж на костите и зъбите при децата, мускулна слабост, задух, депресия. За установяване на хиповитаминоза С се изследва съдържанието на витамин С в левкоцитите, което нормално е 30 mg%. Фармакодинамика. Аскорбиновата и дехидроаскорбиновата киселина образуват една редокс система, която е необходима за процесите на хидроксилиране в синтеза на колагена, норадреналина, 5-НТ, тетрахид-рофолиевата киселина, кортикостероидите и др. Витамин С участва при разграждането на тирозина, фенилаланина и др. Активира ензима аконитаза в цикъла на Кребс. Потиска окислението на адреналина. Намалява капилярната пропускливост, отслабва ексудативните и алергичните реакции. Биофлавоноидите потенцират неговия антипермеабилитетен и хемостатичен ефект. Витамин С участва в процесите на кръвосъсирване и регенерация. Увеличава устойчивостта на организма към инфекциозни заболявания и улеснява неговата адаптация към студ. Повлиява благоприятно обмяната на липидите при атеросклероза. Понижава денонощните нужди на организма от тиамин, рибофлавин, ретинол, токоферол. Предотвратява или отстранява симптоми на дефицит на биотин и витамин К. Показания: Хеморагична диатеза, свързана с повишена капилярна пропускливост, хиповитаминоза и
авитаминоза, простудни заболявания (вирусни и други инфекции), алергични и шокови състояния, malabsorption синдром, Метхемоглобинемия, трудно заздравяващи рани и фрактури, дерматити; екземи; стоматит, зъбен кариес, бъбречни заболявания, диабет, рахит (заедно с витамин D); артериална хипертония, атеросклероза и др. Използва се също за ацидифициране на урината. Рисков фактор за бременността: А; С, ако се приема продължително време в ДД, превишаващи физиологичните. Приложение. Профилактично при възрастни витамин С се назначава орално в ДД 50-100 mg. С лечебна цел при възрастни той се прилага орално, мускулно или венозно в ДД от 200 до 600 mg (разделена в 3-4 еднократни дози), но при грип ДД аскорбинова киселина е 1-1,2 g р.о. Лечебната ДД за деца е 20-50 mg. Нежелани реакции. При орално приемане на витамин С в ДД >1,2 g ca възможни безпокойство, безсъние, главоболие, хипертензия, глюкозурия, диария (свързана с осмотичното действие на аскорбиновата киселина в чревния лумен). Използването на витамин С в големи дози е свързано с изразходване на допълнително количество енергия, необходима за неговия метаболизъм и екскреция, и не се препоръчва. Противопоказания: Приемане на витамин С във високи дози по време на бременността; венозното инжектиране на препарата в ДД >200 mg при данни за повишена съсирваемост на кръвта. ACIDUM FOLICUM (вж. гл. 9.1.2) CYANCOBALAMIN (вж. гл. 9.1.2) DEXPANTHENOL (вж. гл. 18.2.1) NICOTINAMIDE • Nicotinsureamid* (Asta) - ампули 10% 1 ml и таб летки 200 mg. Фармакодинамика: Пелагропревантивен фактор (Vitamin PP). Влиза в състава на никотинамиддинуклеотида и никотинамиддинуклеотидфосфата, които се превръщат един в друг и участват в окисляването на много съединения, повлиявайки въглехидратната, белтъчната и холестероловата обмяна. Показания: Пелагра, диария и дерматит, ентерити, колити, афти, перниони, лъчеви увреждания, malabsorption синдром. Рисков фактор за бременността: А; С при прилагане във високи дози. Приложение. Орално се предписва в ДД 200-400 mg, а при пелагра - до 600 mg (в два приема). Венозно (много бавно) или мускулно се инжектира в ДД от 100 до 200 mg. RIBOFLAVIN • Vitamin B2 (Sopharma) - ампули 10 mg/2 ml и филмтаблетки по 1 и 5 mg.
Фармакодинамика. След фосфорилиране в организма рибофлавинът влиза в състава на простетичната група на много окислителни ензими (флавопротеини) - алдехидоксидаза, ксантиноксидаза, оксидази на L-аминокиселини, сукциндехидрогеназа, ацетилСоА-дехидрогеназа, глутатионредуктаза, NADH2- или NADPH2- дехидрогеназа и др. Участва във въглехидратната, белтъчната и мастната обмяна. Има значение за нормалната функция на окото, лигавиците и кожата. Влияе върху растежа на плода и детския организъм. Усвояването на постъпващия с храната рибофлавин способства за наличие на солна киселина в стомаха. При хипоацидитет той може да повиши съдържанието на свободна солна киселина в стомашния сок. Подобрява жлъчетворната функция на чернодробните клетки. При хиповитаминоза и авитаминоза В2, се наблюдават рагади на устните ъгли, глосит, стоматит, васкуларизация и помътняване на роговицата, фотофобия, дерматози, понижена активност на глутатионредуктазата в еритроцитите и др. Недостигът на рибофлавин при бременни животни води до развитието на фокомелия, подобна на тази, предизвикана от талидомида*. Показания: Хипо- и авитаминоза В2: дерматози в детската възраст поради Нерационално хранене (предимно с мляко и въглехидрати), хронични ентерити, стеаторея, цьолиакия, спру, порфинурия, анемия, смущения в растежа на кърмачета, акомодационни смущения, конюнктивити, блефароспазъм, ирити, хемералопия (в комбинация с витамин А), стоматити, рагади по устните ъгли. Рисков фактор за бременността: А; С при предозиране. Приложение. Орално се приема в ДД 10 mg продължително време. Мускулно се инжектира в доза 520 mg на ден в продължение на 10-15 дни. PYRIDOXINE • Vitamin B6 (Sopharma) - ампули по 10 mg/1 ml, 20 mg/1 ml, 50 mg/1 ml и 100 mg/2 ml; филм-таблетки 25 mg. Фармакодинамика. Витамин В6 включва три пиридинови производни: пиридоксин, пиридоксамин и пиридоксал, които в организма се превръщат в пиридоксал-5-фосфат, който играе ролята на Co-ензим на аминокиселинните декарбоксилази, аминотрансферазите, някои хидролази, фосфатази и др. Участва в метаболизма на хистамина и някои аминокиселини (триптофан, метионин, цистеин, глутамин и др.). Способства за нормализиране на липидния обмен. За хиповитаминоза В6 ca характерни: себороичен дерматит, хипохромна анемия, периферни неврити, парестезии, гърчове с промени в ЕЕГ, Стомашно-чревни колики. Тя може да бъде причинена поради недостатъчно приемане на витамина с храната, нарушена чревна резорбция и при комбинирана терапия с лекарства, представляващи антагонисти на витамин В6, като изониазид, пенициламин, циклозерин*, тиосемикарбазони (напр. тубигал*). В последния случай в организма настъпва реакция между алдехидната група на пиридоксала с аминната, респ. хидразиновата група на посочените по-горе средства. Хиповитаминоза В6 може да се развие в хода на лъчетерапия или при лъчева болест.
Показания: Хиповитаминоза В6, сидеробластна анемия, агранулоцитоза, повръщане по време на бременността, Кинетози, chorea minor, енцефалити от различен произход, болест на Little, амиотрофична латерална склероза, полиомиелит, спастични състояния от централен произход, парестезия и неврити, прогресивна спастична мускулна атрофия, миастения, acne vulgaris, себорейни дерматити, екземи; терапия с изониазид, циклозерин*, пенициламин; лъчева болест, захарен диабет (в комбинация с антидиабетични средства), някои форми на хомоцистеинурия. Рисков фактор за бременността: А. Приложение. Орално се назначава в ДД 50-100 mg, а парентерално (s.c, i.m., i.v.) — в същата доза всеки ден или през ден. Взаимодействия. Дори в ниски дози витамин В6 намалява антипаркинсоновия ефект на леводопа. При жени, приемащи хормонални контрацептиви, може да се наруши обмяната на витамин В6, която клинично се проявява с депресия, изискваща лечение с този витамин. Нежелани реакции: Рядко - алергични прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. THIAMINE • Benfogamma (Woerwag Pharma) - дражета 50 mg. • Vitamin В, (Sopharma) - ампули по 5 mg/1 ml, ам пули 50 mg/2 ml и ампули 80 mg/2 ml. • Vitamin B1 (Balkanpharma AD) - филм-таблетки no 5 и 50 mg. Фармакодинамика. В организма тиаминът се превръща в активна форма - тиамин- пирофосфат, който като коензим на пируватдекарбоксилазата и 2-оксиглутаратдехидрогеназата участва в декарбоксилирането на пирогроздената и алфа-кстоглутаровата киселина. Тиаминпирофосфатът играе роля също на коензим на транскетолазата. В пентозния цикъл той участва в пренасянето на алдехидни групи. Във високи дози витамин В, има антихолинестеразно действие. За хиповитаминоза В1 ca характерни мускулна слабост, парестезии, парези, брадикардия, депресия, отоци и др. Тези симптоми ca силно изразени при авитаминоза В1 (бери-бери). При алкохолизъм във връзка с нарушена чревна резорбция може да се развие кардиомиопатия (с дилатация на десния вентрикул), която е резистентна на лечение с Дигиталисови гликозиди. За възстановяване чувствителността на миокарда е необходимо добавянето и на витамин В1 Показания: Възпалителни и дегенеративни процеси на периферните нерви - неврити, алкохолни и постинфекциозни полиневрити, радикулити, енцефалопатия на Wernicke, травматични увреждания на ЦНС, вегетативни неврози, сърдечно-съдови заболявания, миастения, екземи, псориазис, бери-бери. Рисков фактор за бременността: А; С при предозиране. Приложение: Орално с профилактична цел се приема в ДД 5-10 mg, а с лечебна цел - 10-100 mg. При бери-бери се използват високи орални ДД - 100 до 300 mg в продължение на 7 - 14 дни. Мускулно тиаминът се назначава в ДД 30-100 mg.
Нежелани реакции. При бързо венозно инжектиране на тиамин във високи дози може да се наблюдава циркулаторен колапс с анафилактични прояви. Това до голяма степен е свързано с неговата антихолинестеразна активност, поради което този начин на въвеждане не се препоръчва. Противопоказания: Алергични заболявания.
14.2. Мастноразтворими витамини CALCIFEROLS (вж. гл. 12.4.2.1) CALCITRIOL (вж. Calciferols - гл. 12.4.2.1) COLECALIFEROL (вж. Calciferols - гл. 12.4.2.1) ERGOCALCIFEROL (вж. Calciferols - гл. 12.4.2.1) ESCIMO-3 ("Хелсон" ООД) - капсули 500 mg и флакони 105 ml. Състав. Получава се от тъканите (но без черния дроб) на дълбоководни морски риби. Стандартизиран е по отношение съдържанието на полиненаситени омега-3-мастни киселини - ейкозапентанова и докозахексанова. Към всяка капсула ca добавени по 4,5 mg токоферол. Фармакодинамика. Ейкозапентановата киселина конкурира с арахидоновата киселина за липоксигеназата и циклооксигеназата. В резултат в организма се синтезират слабо инфламатогенни левкотриени, слабо активният тромбоксан А3 и мощният тромбоцитен антиагрегант PGI3. Escimo-З понижава серумните нива на триглицериди с 64%, холестерол с 8% и фибриноген с 23%. Понижава диастоличното налягане с 9% и леталитета след прекаран миокарден инфаркт с 29%. Показания: ИБС, дерматози, артрози, колагенози, остеопороза, псориазис. Приложение. Предписва се орално по време на хранене в доза 3 капсули 1-3 пъти на ден. При хиперлипидемия или възпалителни ставни заболявания ДД е 9 капсули (= 5 ml). След отваряне на опаковката капсулите могат да се съхраняват в хладилник при 4-5 °С в продължение на два месеца. MENADION (вж. гл. 10.2.2.2) PHYTOMENADION (вж. гл. 10.2.2.2) RETINOL • Retinol Acetate: Vitamin A (Medexport) - ампули от 1 ml no 25 000, 50 000 и 100 000 UI. • Retinol Palmitate: Vitamin A (Sopharma) - ампули 40 000 UI/5 ml; капсули no 2500 и 50 000 UI. По своята химическа структура ретинолът (витамин А) е сходен с растителния пигмент (3-каротин. В лигавицата на тънкото черво и черния дроб от една молекула (3-каротин чрез хидролитично разграждане под влияние на ензима каротиназа се получават две молекули витамин А. Различават се две химически форми (витамери) на витамин А - А, и А2. У повечето висши животни и в черния дроб на морските риби преобладава витамин А1 а в черния дроб на сладководните риби - витамин А2. В сравнение с витамин А2 витамин А1 е два пъти поактивен. Физиологичните денонощни нужди от витамин А за кърмачета ca 1500 UI; по-големи деца - 2000-3000 UI;
юноши - 5000 UI; възрастни - 5000-8000 UI; бременни и кърмачки - 6000-8000 UI. Общото му количество у здрави хора е 200-700 mg, като 90% от него се съдържат в черния дроб. Фармакокинетика. За пълноценната чревна резорбция на каротина и витамин А ca необходими наличие на мазнини в храната, а също жлъчка и липаза в червата. Витамин А се натрупва в черния дроб под формата на ретинолов естер. Последният се хидролизира в кръвта и освободеният ретинол се свързва със специфичен протеин в плазмата (retinol binding protein - RBP). Екскретира се под формата на глюкуроконюгати с жлъчката и урината. Фармакодинамика. Ретинолът участва в протеиновата обмяна на кожата и лигавиците, а също в синтезата на зрителния пурпур родопсин. Той се включва в обмяната на мукополизахаридите. При дефицит на ретинол се нарушава равновесието между метионина и цистеина в епителните клетки, което води до повишаване на тяхната ранимост и склонност към вроговяване. Зрителният пурпур родопсин представлява съединение на 11-цис-ретинола с протеин и за ресинтеза му е необходимо допълнително внасяне на ретинол с храната. Родопсинът осигурява адаптацията на окото към слаба светлина. Функцията на ретинола на растежен витамин е свързана с неговото стимулиращо действие върху синтезата на половите хормони и кортикостероидите. Освен това той способства за формирането на скелета, повишава устойчивостта на организма към студ и инфекциозни заболявания. При хипо- и авитаминоза А се наблюдават хемералопия, нарушена адаптация, нарастващо отслабване на зрението, кератоза (по кожата и лигавиците), бавно зарастване на раните, отслабване съпротивителните сили на организма към инфекции. Показания: За профилактика и лечение на хиповитаминоза А. Включва се в комплексната терапия на възпалителни и инфекциозни заболявания на дихателната система (трахеит, бронхит, пневмония, туберкулоза), на кожата (екзема, псориазис, изгаряния, ихтиозис, кератози, акне, рани, язви), на очите (хемералопия, ксерофталмия, фотофобия, пигментен ретинит), на храносмилателната система (възпаления, язви), при конкременти в пикочните и жлъчните пътища, тиреотоксикоза (във високи дози). Рисков фактор за бременността: А; X при предозиране. Приложение. При хиповитаминоза А препаратът се предписва орално в ДД около 30 000 UI в продължение на 2-3 седмици. При силно изразен недостиг, ювенилно акне и хипертиреоза се прилагат големи ДД витамин А (от 100 000 до 200 000 UI) орално или мускулно. Нежелани реакции. При продължително прилагане на витамин А във високи ДД (над 40 000 UI за възрастни и 20 000 UI за деца) се наблюдават лесна уморяемост, безапетитие, алопеция, менструални нарушения, сънливост. При плазмено ниво на ретинол от порядъка на 50 UI/100 ml се наблюдава хипервитаминоза А, протичаща с главоболие, повишено вътречерепно налягане, повръщане, нарушения в съня, сърбеж, оток на папилата на зрителния нерв, диплопия, рагади, болки в ставите и костите с хиперостоза на
кортикалната част на костите и преждевременно затваряне на епифизите. TOCOFEROL • Evol forte (GAP) - капсули 100 mg. • Sant-E-Gal (Galenika) - таблетки 150 mg. • Tocopharm (Balkanpharma AD) - капсули 250 mg. • Vitamin Е (Medexport) - капсули 100 mg. • Vitamin Е (Slovakofarma) - капсули no 100, 200 и 400 mg. • Vitamin Е (Sopharma) - ампули 30 mg/2 ml; драже та no 10, 50 и 100 mg. Фармакодинамика. Има значителна антиоксидантна активност и предпазва от окислително разрушаване хормони, ензими, липиди, други витамини. Антиоксидантната му активност се проявява и по отношение на простагландиновата синтеза. Той участва в обмяната на прогестерона, холестерола и кортикостероидите, а така също - в процесите на фосфорилиране (вкл. и на витамините). Увеличава устойчивостта на организма към хипоксия. Има противовъзпалителен ефект. Показания: Хабитуален и заплашващ аборт, аменорея, стерилитет, азооспермия, импотенция, постполиомиелитни парализи, прогресивна мускулна дистрофия, латерална амиотрофична склероза, миокардит, стенокардия, миокарден инфаркт, атеросклероза, облитериращ тромбангиит, варикозни язви, ревматоиден артрит, дерматомиозити, хепатопатии, р-липопротеинемия и др. Рисков фактор за бременността: А; С при предозиране. Приложение. При хабитуален аборт се инжектира мускулно през 3-ия и 4-ия месец на бременността в доза 30-60 mg един път седмично, а при заплашващ аборт - в доза 30-60 mg/24 h в продължение на 7-14 дни. При стерилитет се приема орално по 50 mg всеки ден или през ден. При нервно-мускулни заболявания токоферолът се назначава от 150 до 250 mg на ден орално в продължение на няколко месеца. При сърдечно-съдови заболявания - по 200-400 mg/24 h орално. При бета-липопротеинемия токоферолът се прилага във високи дози. TRETINOIN • Acnoten (KRKA) - крем 0,05% 30 g. • Derugin (Leciva) - гел 0,05% 20 g. • Eudyna (Nordtnark-Werke) - гел и крем 0,05% по 20 S-
• Retina A (Janssen-Cilag) - крем 0,05% no 30 g; разт вор 0,1% 15 ml. Третиноинът принадлежи към групата наретиноидите, които ca метаболити на ретинола. Прилага се за локално лечение на acne vulgaris. Има PRF С (вж. гл. 18.10.1). UBIQUINONE • Coenzyme Q10 (Schmidt-N) - капсули 15 mg. • Coenzyme Q10 plus (PM International) - капсули, съдържащи 30 mg убиквинон и 36 mg токоферол и емулсия за орално приложение във флакони по 30 ml, съдържаща 30 mg/ml убиквинон и 36 mg/ml то коферол.
• Ubigold — таблетки 10 mg. Ubiquinone е Мастноразтворими витаминоподобна субстанция, съдържаща се в клетките на организма. Има биостимулиращо, антиоксидантно и известно атеропротективно действие. Стимулира генерирането на енергия, необходима за правилното функциониране на миокарда. Подобрява сперматогенезата и мъжкия фертилитет. Препаратът е регистриран като хранителна добавка. Назначава се орално в ДД 30 mg. ДД се предписва в един прием или се разделя на 2—3 еднакви приема. Активните съставки на Coenzyme Q 10 plus се намират в емулсионна основа, поради което имат висока стомашно-чревна резорбция.
14.3.3. Поливитамини ALVITYL (Solvay Pharma) - дражета и сироп 150 ml. В 1 драже (= 5 ml сироп) има: ретинол 1500 UI, тиамин 2,5 mg, рибофлавин и калциев пантотенат по 2,5 mg; пиридоксин 0,75 mg; биотин 0,025 mg; фолиева киселина 0,0625 mg; цианкобаламин 1,5 µg; аскорбинова киселина 37,5 mg; холекалциферол 150 UI; токоферол 5 mg и никотинамид 12,5 mg. Показания: Витаминна недостатъчност, свързана с небалансирана или ограничена диета, malabsorpton синдром, хроничен алкохолизъм. Приложение. На деца от 30 месеца до 6 години се предписва сиропът в ДД от 1/2 до 1 чаена лъжичка на ден, а на деца от 6 до 15 години той се прилага по 1-2 чаени лъжички на ден. При деца от 6 до 15 години препаратът се назначава в ДД 1-2 дражета, а при поголеми деца и възрастни пациенти - по 1 до 3 дражета. Нежелани реакции: Уртикария (рядко) и жълто оцветяване на урината. Противопоказания: Ко-медикация с препарати, съдържащи ретинол и/или холекалциферол. BETAVIT (Balkanpharma AD) - таблетки. Всяка таблетка съдържа бета-каротин 4,8 mg; алфа-токоферол 14,2 mg и аскорбинова киселина 59,8 mg. Препаратът има епителотоничен, капиляротоничен и антиоксидантен ефект. DEAVIT (Sopharma) - разтвор във флакони 10 ml. В 1 ml (= 35 к) се съдържат 30 000 UI витамин А и 40 000 UI витамин D2. В 1 к има 850 UI витамин А и 1110 UI витамин D2. Показания: Профилактика и лечение на хипо- и авитаминоза А, рахит, хемералопия, ксерофталмия, забавяне на растежа у деца, дискератози, хиперкератози; като допълнително средство в комплексната терапия на ринити, бронхити, цистити, стоматити, колити. Приложение. На кърмачета се предписва орално в доза 3-6 к на ден; при по-големи деца - по 5-10 к на ден; при възрастни - 10 до 15 к на ден. При рахит се инжектира мускулно еднократно по 1 ампула Deavit. Нежелани реакции — вж. витамин А и D. DECAMEVITUM-2 (Medexport) - таблетки. Всяка таблетка съдържа 200 mg витамин С, 50 mg никотинамид и 100 µg витамин В12.
Показания: Авитаминоза и хиповитаминоза на аскорбинова киселина, никотинамид и цианкобаламин; симптоми на преждевременно остаряване и изтощение на организма, начален стадий на атеросклероза и артериална хипертония, умствено и физическо изтощение, обща слабост, нарушения на съня и апетита, силна раздразнителност, като допълнително средство при лечение с широкоспектърни Противомикробни средства, в период на възстановяване след тежки заболявания. Приложение. По 1 таблетка след хранене 2 пъти на ден в продължение на 20 дни. След пауза от 60—90 дни курсът може да ce повтори. DEFLAMOL (Sopharma) - унгвент 18 g. Отнася ce към ретинол-съдържащите цикатризатори. При изгаряне от I, II и III степен ce прилага под форма на марлена превръзка веднъж на 3-6 дни. При слънчево изгаряне увредените кожни участъци ce намазват 1-2 пъти на ден (вж. гл. 18.2.3.1). FAEX MEDICINALIS (Balkanpharma AD) - гранули 100 g. Получава ce от квасни дрожди. Съдържа витамин В1, В2, PP и др. Показания: Хепатити, стоматити, неврити. Приложение. По 1 чаена лъжичка 3 пъти на ден. GERITAMIN (Balkanpharma AD) - капсули. В 1 капсула ce съдържат витамин А 30 000 UI и витамин Е 70 mg. Geritamin е показан при БНВ с миокардиосклероза; при миозити, мускулни дистрофии, стерилитет, ентерити, хепатопатии, хипертиреоидизъм, фотофобия, хемералопия, пародонтоза, гингивит, акне, пруритус, дискератоза, слухови смущения. Приема ce по 1 капсула 2-3 пъти на ден в продължение на 1-3 месеца. MANIVIT (Balkanpharma AD) - ефервесцентни гранули в пликчета. Препаратът съдържа витамин А 16 000 UI, витамин B1 3 mg, витамин В2 3 mg, витамин В6 6 mg; витамин В12 3 µg, витамин С 100 mg, витамин D2 400 UI, витамин Е 10 mg, витамин PP 30 mg, фолиева киселина 1 mg и пантотенат-калций 8 mg. Показания: Хиповитаминози, авитаминози, активна спортна дейност с големи физически натоварвания, алкохолизъм, хипертония, в гериатрията и др. Приложение. Назначава ce орално по 1 пликче 1-2 пъти на ден. MILGAMMA N (Woerwag Pharma) - ампули 2 ml и капсули. В 1 ампула (капсула) има тиамин 40 mg, пиридоксин 90 mg и цианкобаламин 250 µg. Показания: Неврити, невралгии, миалгии, радикулит, ретробулбарен неврит, herpes zoster, фациални парези, цервикобрахиален синдром. Приложение. Инжектира ce мускулно в доза 2 ml 2-3 пъти седмично или ce приема орално по 1 капсула 2-3 пъти на ден. Противопоказания: Бременност и лактация. MULTIBIONTA (MSD) - разтвор във флакони 10 ml, ампули (за i.v. инфузия) и капсули.
В 1 ml разтвор Multibionta ce съдържат: ретинол 5000 UI, холекалциферол 1000 UI, тиамин 2 mg, рибофлавин 0,8 mg, никотинамид 30 mg, декспантенол 10 mg, пиридоксин 4 mg, аскорбинова киселина 100 mg и токоферол 4 mg. В 1 капсула Multibionta ce съдържат: ретинол 2000 UI, холекалциферол 200 UI, тиамин 0,75 mg, рибофлавин 1 mg, биотин 0,04 mg, никотинамид 7,5 mg, декспантенол 4 mg, пиридоксин 1 mg, цианкоболамин 2 µg, аскорбинова киселина 30 mg и токоферол 10 mg. В 1 ампула Multibionta ce съдържат: ретинол 10 000 UI, тиамин 50 mg, рибофлавин 10 mg, никотинамид 100 mg, декспантенол 25 mg, пиридоксин 15 mg, аскорбинова киселина 500 mg и токоферол 5 mg и рутозид 30 mg. В 1 капсула Multibionta forte ce съдържат: ретинол 7500 UI, тиамин 10 mg, рибофлавин 12,5 mg, биотин 0,15 mg, никотинамид 60 mg, декспантенол 20 mg, пиридоксин 15 mg, цианкобаламин 10 µg, аскорбинова киселина 200 mg, токоферол 10 mg и рутозид 30 mg. Показания: Поливитаминен дефицит; бременност, подрастващи, недохранване, в реконвалесцентния период на изтощителни заболявания (инфекции и др.). Приложение. Разтворът ce предписва в следните дози: бебета и малки деца - от 4 до 8 к 3 пъти на ден; по-големи деца и възрастни - по 8 к/8 h. Капсулите Multibionta ce назначават при юноши и възрастни в доза по 1-2 капсули на ден, a Multibionta forte - само по 1 капсула дневно. Ампулите Multibionata ce добавят към разтвори за i.v. инфузия в доза 1 ампула/24 h. Нежелани реакции: Рядко - симптоми на предозиране на витамините A, D и С. NEUROBEX (Balkanpharma AD) - дражета. В 1 драже Neurobex има 7,5 mg витамин В1 5 mg витамин В6 и 50 µg витамин В12. Препаратът Neurobex forte (Sopharma) - филм-таблетки има същия състав, но дозите на включените в него витамини ca удвоени. Показания: Невралгии, неврити, ревматизъм, астения, изтощение. Приложение. По 1-2 дражета/8 h. OLEUM JECORIS (Balkanpharma AD) - еластични Желатинови капсули (перли); течност във флакони по 450 ml. Рибеното масло ce получава от пресен черен дроб на рибите Gadus morrhua, Gadus callarias и др. В 1 ml ce съдържат 350 UI витамин А и 30 UI витамин D2, а в 1 капсула има 3750 UI витамин А и 375 UI витамин D2. Показания: Рахит, КГДП, фрактури, скрофулоза, ревматоиден артрит, артрози, остеопороза, спазмофилия и др. Приложение. Приема ce орално в доза за възрастни по 2 капсули или по 1 супена лъжица 2-3 пъти на ден по време на хранене. На деца ce предписва по 1 чаена лъжичка или 1 перла 2-3 пъти на ден. НЛР и противопоказания - вж. Calciferol и Retinol. OSTEOPHARM (Balkanpharma AD) - таблетки. Osteopharm охранителна добавка, съдържаща аскорбинова киселина 60 mg, холекалциферол 200 UI, пиридоксин 1,6 mg и фитоменадион 0,06 mg.
Показания: Профилактика на остеопороза в комбинация с бифосфонати (алендронат и др.). Подходящ е при жени в периода на менопауза и пациенти >65 години (жени и мъже). Приложение. Назначава се орално по 1 таблетка на ден. OSTEOVITAL (Kendy) - ефервесцентни таблетки. Препаратът съдържаща витамин В6, витамин С, витамин D и витамин К. Показания: Жени в менопауза; за подпомагане на оздравителните процеси след фрактури и травми; за предотвратяване на остеопоротични промени при болни с тиреотоксикоза, захарен диабет, продължително лечение с ГКС, след травми; заболявания, изискващи продължителна имобилизация и др. Приложение. Приема се орално. За профилактика се назначава в по 1 таблетка на ден, а за лечение -по 1 таблетка 2 до 3 пъти на ден, предварително разтворени във вода. PEFLAVIT C (Sopharma) - дражета. Всяко драже съдържа 20 mg флобафенов комплекс, изолиран от жълт кантарион (Hypericum perforatum) и 50 mg витамин С. Препаратът има капиляротонично, противовъзпалително, антиалергично и антиоксидантно действие. Показан е при хеморагични диатези, остър гломерулонефрит, хеморагичен гингивит и др. Приема се от 1 до 2 дражета/8 h в продължение на 2030 дни (вж. гл. 4.7.1). RINBIOTECVIT (Medexport) - дражета. В 1 дражета има 2 mg от витамините B1, B2 и В6, 15 mg никотинамид и 70 mg витамин С. Показания: За профилактика на хипо- и авитаминоза, при болни, намиращи се на лъчева терапия, продължителна терапия с широкоспектърни Противомикробни средства и др. Приложение. Предписва се по 1-2 дражета/12 h в продължение на 20—30 дни. RUTASCORBIN (Balkanpharma AD) - филм-таблетки. Комбиниран препарат, съдържащ 20 mg рутин и 100 mg аскорбинова киселина. Прилага се орално от 1 до 3 таблетки/8 h при хеморагична диатеза, алергични и възпалителни реакции (вж. гл. 4.7.1). VITACOLON (Gedeon Richter) - сироп във флакони 250 ml. В 5 ml (=1 чаена лъжичка) съдържа 1250 UI витамин А, 0,75 mg витамин В1, 0,85 mg витамин В2, 7,5 mg никотинамид, 1,5 mg пантенол и 15 mg витамин С. Показания: Кърмачета на изкуствено хранене; деца със слабо развита костна система; бременни, по време на реконвалесценция след изтощителни заболявания; при безапетитие. Приложение. ДД за кърмачета е 1 чаена лъжичка, а за по-големи деца - 2 чаени лъжички. VITAMIN B-COMPLEX (Sopharma) - ампули по 1 и 2 ml; сироп във флакони 125 ml и филм-таблетки. В 1 таблетка (респ. 1 ml) се съдържат: витамин В1 5 mg, витамин В2 1 mg, витамин В6 5 mg и витамин PP 50 mg.
Показания: Фотодерматози, рентгенови поражения на кожата, лъчева болест, екземи, дерматити, невродермити, перниони, lupus erythematodes, хепатити, стоматити, глосити, невралгии, колити, терапия с широкоспектърни Противомикробни средства. Приложение. Предписва се орално в доза 1—2 таблетки 2-3 пъти на ден или мускулно (подкожно) по 12 ml на ден. VITATON (Balkanpharma AD) - капсули. В 1 капсула има 1050 UI витамин А, 2 mg витамин В,, 1 mg витамин В2, 2 mg витамин В6, 150 µg витамин В12, 1,5 mg фолиева киселина, 120 mg витамин С, 150 mg калиев оротат и 45 mg трибестан. Показания: Във възстановителния период на хронични изтощителни заболявания, при постинфекциозна астения, в комплексната терапия на половите смущения. Приложение. По 1 капсула 2-3 пъти на ден в продължение на 1-3 месеца. VITON G (Balkanpharma AD) - гранули в пликчета. Препаратът съдържа основните водно- (В1 В2, В5, В6, В9, В12, С, PP) и Мастноразтворими (А, Е) витамини, съобразени с денонощните нужди на организма. Показания: Профилактика на хиповитаминози при ограничен или небалансиран хранителен режим; витаминен дефицит при остри и хронични заболявания; лактация; БНВ. Приложение: Орално, като съдържимото на 1 пликче се изсипва в чаша със 150 ml вода. На деца над 8 години и възрастни се назначава по 1 пликче от 2 до 3 пъти на ден. При деца от 2 до 8 години се предписва по 1 пликче 1—2 пъти на ден. Един лечебен курс продължава от 30 до 60 дни.
14.3.4. Поливитамини, минерали и/или олигоелементи BERROCA CALCIUM CUM MAGNESIUM (Roche) ефервесцентни таблетки. В 1 таблетка има тиамин 5 mg, рибофлавин 15 mg, пиридоксин 10 mg, цианкобаламин 10 µg, аскорбинова киселина 1000 mg; биотин 150 mg; никотинамид 50 mg; пантотенова киселина 23 mg; калций 100 mg и магнезий 100 mg. Показания: Дефицит на витамини от групата на Вкомплекс и витамин С по време на растежа, продължителни заболявания, лечение с широкоспектърни Противомикробни средства, като допълнително средство в комплексната терапия на алкохолната невропатия. Приложение. По 1-2 таблетки на ден, разтворени в чаша с вода. CAL-C-VITA (Roche) — ефервесцентни таблетки. В 1 таблетка има аскорбинова киселина 1000 mg; калций 250 mg; холекалциферол 300 UI; пиридоксин 15 mg и лимонена киселина 1500 mg. Фармакодинамика. Съществува Синергизъм в действието на аскорбиновата киселина, пиридоксина, холекалциферола и калция особено по отношение на формирането на костите. Препаратът увеличава също съпротивителните сили на организма.
Показания: Повишени изисквания към храненето в период на растеж и развитие, за активизиране на имунната защита при вирусни и други инфекции, при физическо и психическо напрежение, склонност към простудни заболявания, остеопороза, за подпомагане заздравяването на рани и фрактури. Приложение: По 1 таблетка на ден. Нежелани реакции - вж. витамин С и D. Противопоказания: Хипервитаминоза D, хиперкалцемия, нефро- и уролитиаза, бъбречна недостатъчност. CENTRUM (Wyeth-Lederle) - таблетки. Всяка таблетка съдържа ретинол 5000 UI, калциферол 400 UI, токоферол 30 UI, фитоменадион 25 µg, аскорбинова киселина 60 mg, фолиева киселина 0,400 mg тиамин 1,5 mg, рибофлавин 1,7 mg, никотинамид 20 mg, пиридоксин 2 mg, цианкобаламин 6 µg, пантотенова киселина 10 mg, биотин 30 (Ig, калций 165 mg, фосфор 125 mg, йод 150 mg, Fe2+ 18 mg, магнезий, 100 mg, мед 2 mg, цинк 15 mg, магнезий 2,5 mg, калий 4 mg, хлор 36,3 mg, хром 25 (Ig, молибден 25 µg, селен 25 µg; никел 5 (Ig, калай 10 µg, ванадий 10 µg и др. Показания: Полиавитаминоза и полихиповитаминоза; malabsorbtion синдром; инфекциозни заболявания; в период на реконвалесценция; алкохолизъм, физическо и психическо напрежение. Приложение. По 1 таблетка на ден преди или по време на хранене. Нежелани реакции: Хипервитаминоза А или D при предозиране; жълто оцветяване на урината, предизвикано от рибофлавина. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките; комедикация с препарати, съдържащи ретинол, калциферол, тетрациклини. COBIDEC N (Parke-Davis Goedecke) - капсули. Всяка капсула съдържа ретинол 3000 UI; тиамин 10 mg; рибофлавин 10 mg; пиридоксин 5 mg; цианкобаламин 5 µg; никотинамид 100 mg; аскорбинова киселина 200 mg; токоферол 15 mg; манган 3,1 mg; желязо 66 mg; молибден 0,48 mg; мед 5,6 mg и магнезий 125 mg. Показания: В комплексното лечение на инфекциозни заболявания, кахексии, сенилно изтощение, физически и психически стрес. Приложение: 1 капсула/24 h. Противопоказания: Ко-медикация с метотрексат. ELEVIT PRONATAL (Roche) - таблетки. В 1 таблетка има ретинол 4000 UI; тиамин 1,6 mg; рибофлавин 1,8 mg; пиридоксин 2,6 mg; цианкобаламин 4 µg; аскорбинова киселина 100 mg; холекалциферол 500 UI; токоферол 15 mg; биотин 0,2 mg; пантотенат-калций 10 mg; фолиева киселина 0,8 mg; никотинамид 19 mg; калций 125 mg; желязо 60 mg; магнезий 100 mg; фосфор 125 mg; мед 1 mg; манган 1 mg и цинк по 7,5 mg. Показания: Бременност и лактация; за профилактика на анемия, причинена от дефицит на желязо и фолиева киселина по време на бременността. Приложение. Приема се по 1 таблетка дневно по време на закуска. При hyperemesis gravidarum се приема по време на обяд. Нежелани реакции: Констипация, безсъние.
Противопоказания: Хипервитаминоза А и/или D, нарушена бъбречна функция, кумулация на желязо, смущения в усвояването на желязото, хиперкалциемия, хиперкалциурия, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата; ко-медикация с тетрациклини. MAGNE B6 (Sanofi Winthrop) - таблетки. Всяка таблетка съдържа магнезий 48 mg и пиридоксин 5 mg, а в 1 ампула за пиене - магнезий 100 mg и пиридоксин 10 mg. Фармакодинамика. Препаратът съчетава действието на пиридоксина (вж. там) с това на магнезиевите йони, които участват в много ензимни реакции. Магнезиевите йони намаляват невронната възбудимост и невромускулното провеждане. При плазмени концентрации на Mg2+ <17 mg/1 (респ. 0,7 mmol/1) съществува магнезиев дефицит, който се манифестира с мускулна слабост и тремор, тетания, атаксия, хиперрефлексия, раздразнителност и безсъние, аритмия с екстрасистолия или тахикардия, Стомашно-чревни смущения, диария. Показания: Магнезиев дефицит. Приложение. На възрастни се предписва в ДД 6 таблетки или 3 ампули. ДД се разделя на 2—3 приема по време на хранене. Нежелани реакции: Гастроинтестинални спазми, диария. Противопоказания: Бъбречна недостатъчност с КК под 30 ml/min, ко-медикация с фосфати, калциеви соли или тетрациклини. MATERNA (Wyeth Lederle) - таблетки. Всяка таблетка съдържа ретинол 5000 UI, холекалциферол 400 UI, токоферол 30 UI, аскорбинова киселина 400 mg, фолиева киселина 1 mg, тиамин 3 mg, рибофлавин 3,4 mg, пиридоксин 10 mg, никотинамид 20 mg, цианкобаламин 12 (Ig, биотин 30 (Ig, калциев пантотенат 10 mg, калций 250 mg, йод 150 µg, желязо 60 mg, магнезий 25 mg, мед 2 mg, цинк 25 mg, манган 5 mg и молибден 25 (Ig. Фармакодинамика. Отделните съставки на Materna и техните количества ca съобразени денонощните нужди от витамини и минерали за бременни и кърмачки. Препаратът осигурява необходимите количества витамини, минерали и микроелементи за нормалния растеж и развитие на плода. Показания: Бременност и лактация. Приложение: По 1 таблетка на ден. MULTI-SANOSTOL (Roland) - флакони 300 ml. В 10 ml препаратът съдържа ретинол 2400 UI, холекалциферол 200 UI, тиамин 2 mg, рибофлавин 2 mg, пиридоксин 1 mg, аскорбинова киселина 100 mg, токоферол 2 mg, никотинамид 10 mg, пантенол 1 4 mg, калциев глюконат 50 mg и калциев фосфолактат 50 mg. Показания: Профилактика и терапия на хиповитаминози. Включва се в комплексното лечение на инфекциозни, психически и сърдечно-съдови заболявания, старческо изтощение, кахексия и др., защото стимулира физическата и умствената работоспособност. Може да се прилага по време на бременността и лактацията.
Приложение. ДД за деца от 1 до 5 години е 10-15 ml; от 6 до 13 години - 15 ml; над 14 години и възрастни от 15 до 20 ml. ДД се разделя в 2 до 4 орални приема. MULTIVITASTOL (Sopharma) - сироп 125 ml. В 5 ml Multivitastol има ретинол 5000 UI, тиамин 2 mg, рибофлавин 2 mg, пиридоксин 2 mg, цианкобаламин 2 µg, аскорбинова киселина 50 mg, токоферол 2 mg, холекалциферол 1000 и никотинамид 12,5 mg. Показания: В комплексната терапия на хипо- и авитаминози, смущения в растежа и развитието, реконвалесцентни състояния, силно изтощение след физическо и психическо претоварване. Показания: Предписва се орално. На деца до 12 месеца дозата е 2,5 ml/24 h; 1 до 3 години - 2,5 ml/12 h; 3 до 5 години - 2,5 ml/8 h; 5 до 10 години - 5 ml/12 h; 10 до 14 години - 5 ml/8 h и при възрастни - 5 ml/6 h. Нежелани реакции: Тератогенен ефект (при много високи дози!). NOFEMIX (Polfa) - прах в кутии по 350 g. Представлява диетична храна, получена по пътя на ензимна хидролиза на краве мляко. Съдържа витамини, макро- и микроелементи, аминокиселини (L-фенилаланин и др.). Показания. Използва се за хранене на новородени и малки деца, страдащи от фенилкетонурия (вродена ензимна недостатъчност спрямо аминокиселината фенилаланин). Приложение. Дозировката на Nofemix се определя с помощта на приложени към опаковката таблици в зависимост от възрастта и т.м. OLIGOVIT (Galenika) - дражета. В 1 драже се съдържат ретинол 5000 UI, холекалциферол 500 UI, тиамин 5 mg, рибофлавин 5 mg, никотинамид 50 mg, аскорбинова киселина 100 mg, пиридоксин 2,5 mg, калциев пантотенат 10 mg, калий 2,5 mg , цианкобаламин 2,5 µg, токоферол 2,5 mg, калциев фосфат 200 mg, флуор 0,5 mg, желязо 10 mg, мед 0,5 mg; манган 3 mg, магнезий 3 mg, кобалт 0,05 mg, цинк 0,75 mg и молибден 0,1 mg. Oligivit съдържа витамини, минерали и микроелементи в количества, съответстващи на денонощните нужди на организма при физиологични условия. Показания: Хиповитаминози и непълноценно хранене, забавен растеж, анорексия, загуба на тегло, възстановителен период след фебрилни състояния, бременност, кърмене, физическа и умствена преумора. Приложение. ДД за деца и възрастни е 1 драже. Нежелани реакции: Жълто оцветяване на урината, предизвикано от рибофлавин. Противопоказания: Хипервитаминоза А и D. ONE-A-DAY 55 PLUS (Bayer) - филм таблетки. Всяка таблетка съдържа ретинол 5000 UI, аскорбинова киселина 120 mg, тиамин 4,5 mg, рибофлавин 3,4 mg, ниацин 20 mg, холекалциферол 400 UI, токоферол 60 UI, пиридоксин 2 mg, фолиева киселина 0,4 mg, цианкобаламин 25 µg, биотин 30 µg, пантотенова киселина 20 mg, фитоменадион 25 µg, калций 220 mg, йод 150 µg, магнезий 100 mg, мед 2 mg, цинк 15 mg, хром 10 µg, селен 10 µg, молибден 10 µg, манган 2,5 mg, калий 17,5 mg и хлор 34 mg.
Показания: Профилактика на витаминен и минерален дефицит при продължително недостатъчно и/ или небалансирано хранене, неправилно храносмилане, слаба чревна резорбция, пациенти с ХБН на диализа; повишена нужда от витамини поради засилен катаболизъм, при хроничен алкохолизъм, никотиномания и др.; БНВ. Приложение. ДД за деца >12 години и възрастни е 1 таблетка. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките, хиперкалциемия, хиперкалциурия, нефролитиаза, хипертиреоза; ко-медикация с препарати, съдържащи ретинол и/или калциферол. PLENYL (UPSA) - ефервесцентни таблетки. Всяка таблетка съдържа ретинол 3000 UI; тиамин 1,6 mg; рибофлавин 20 mg, калиев пантотенат 6,87 mg; пиридоксин 4,11 mg; цианкобаламин 4 µg; аскорбинова киселина 100 mg; токоферол 20 UI; никотинамид 30 mg; биотин 0,15 mg; фолиева киселина 0,4 mg; цинк 1,435 mg, мед 0,42 mg и селен 25 µg. Показания: Хиповитаминози и за профилактика и лечение на състояния, изискващи оптимални дози витамини и микроелементи. Приложение. Предписва се в ДД 1 ефервесцентна таблетка, разтворена в чаша вода в продължение на 15 до 30 дни. REVALID (Vifor Pharma) - капсули. В 1 капсула се съдържат D, L-метионин 100 mg, Lцистеин 50 mg; калциев пантотенат 50 mg; тиамин 1,5 mg; пиридоксин 10 mg; ПАБК 20 mg; желязо 2 mg; цинк 2 mg; мед 0,5 mg; екстракт от просо 50 mg; екстракт от пшенични зародиши 50 mg и медицинска мая 50 mg. Показания: Болестни състояния на кожата, косата и ноктите (вкл. алопеция, чупливост на ноктите и др.). Приложение. По 1 капсула/8 h в продължение на 3 месеца. SANVITOL (Институт за полимери) - сироп. В 5 ml сироп се съдържат: ретинол 5000 UI; тиамин 2 mg; рибофлавин 2 mg; пиридоксин 1 mg; цианкобаламин 2 µg; никотинамид 12,5 mg; аскорбинова киселина 50 mg; холекалциферол 1000 UI; токоферол 2 mg; D-пантенол 2 mg; калциев глюконат 50 mg и 50 mg калциев глюколактобионат. Фармакодинамика. Препаратът предотвратява появата на рахит и смущения в растежа, стимулира изграждането на костите и зъбите, предпазва от нарушения в обмяната на веществата, осигурява нормално функциониране на нервната система и подобрява естествените функции на кожата. Показания: За профилактика и лечение на витаминен дефицит във всяка възраст, както и по време на бременност и кърмене. Приложение. На деца от 1 до 5 години Sanvitol се предписва в ДД половин чаена лъжичка; от 5 до 10 години - до 1 чаена лъжичка; над 10 години и възрастни - по 1 чаена лъжичка. SPECTRUM VITE (Ruel) - таблетки. Всяка таблетка съдържа витамин А 5000 UI, витамин С 60 mg, витамин D 400 UI, витамин Е 30 UI, витамин К 0,025 mg, витамин В1 1,5 mg, витамин В21,7
mg, ниацин 20 mg, витамин В6 2 mg, фолиева киселина 0,4 mg, витамин В12 0,006 mg, биотин 0,03 mg, пантотенова киселина 10 mg, калций 162 mg, магнезий 100 mg, фосфор 109 mg, калий 40 mg, цинк 15 mg, селен 0,02 mg, мед 2 mg, манган 2,5 mg, хром 0,025 mg, молибден 0,025 mg, хлор 36 mg, йод 0,15 mg. Показания: Поливитаминен и мултиминерален дефицит, стресови ситуации, психическо и физическо пренатоварване, фрактури, остеопороза, инфекции, в реконвалесцентния период след продължителни хронични заболявания. Приложение. Spectrum Vite е съобразен с денонощните нужди за възрастни от витамини, минерали и олигоелементи. Той се предписва орално след хранене в ДД 1 таблетка. Противопоказания: Деца; ко-медикация с фосфати, калциеви соли, тетрациклини, ретинол, калциферол. STRESSTABS + ZINC (Lederle) - таблетки. Всяка таблетка съдържа токоферол 45 UI; витамин С 600 mg; фолиева киселина 0,4 mg; тиамин 20 mg; рибофлавин 10 mg; никотинамид 100 mg; пиридоксин 10 mg; цианкобаламин 25 µg, пантотенова киселина 25 mg; мед 3 mg и цинк 23,9 mg. Показания: Стресови ситуации, психическо и физическо пренатоварване; хиповитаминоза С и В. Приложение. На възрастни и деца над 10 години препаратът се назначава в ДД 1 таблетка. SUPRADYN (Balkanpharma AD) - ефервесцентни таблетки. Всяка ефервесцентна таблетка съдържа ретинол 3333 UI, тиамин 20 mg, рибофлавин 5 mg, пиридоксин 2,6 mg, цианкобаламин 5 µg, аскорбинова киселина 150 mg, ергокалциферол 500 UI, токоферол 10 mg, биотин (витамин Н) 0,25 mg, калциум D-пантотенат 11,6 mg, калциев пантотенат 51,3 mg, фолиева киселина 1 mg, никотинамид 50 mg, магнезий 5 mg, желязо 1,25 mg, фосфор 47 mg, манган 0,5 mg, мед 0,1 mg, цинк 0,5 mg и молибден 0,1 mg. Показания: Недостатъчен прием на витамини, микро- и макроелементи в резултат на проблеми с храненето в старческа възраст, при диети за намаляване на теглото, безапетитие, хроничен алкохолизъм, остри и хронични заболявания, реконвалесценция, след хирургически интервенции, по време или след лечение с хормони, цитостатици, широкоспектърни Противомикробни средства. Приложение. На възрастни и деца над 12 години Supradyn се назначава в ДД 1 ефервесцентна таблетка, респ. 1 драже или 1 капсула. Ефервесцентните таблет-
ки се приемат след предварителното им разтваряне в чаша със 150-200 ml вода. Противопоказания: Ко-медикация с препарати, съдържащи витамини А и D; свръхчувствителност към някоя от съставките на Supradyn, хиперкалциемия, бъбречна недостатъчност. UNICAP-M (Pharmacia & Upjohn) - таблетки. Всяка таблетка съдържа ретинол 5000 UI; ергокалциферол 500 UI; тиамин 2,5 mg; рибофлавин 2,5 mg; аскорбинова киселина 50 mg; никотинамид 20 mg; пиридоксин 0,5 mg; калциев пантотенат 5 mg; цианкобаламин 2 µg; желязо 10 mg; калиев йодид 0,15 mg; мед 1 mg; манган 1 mg; магнезий 6 mg; калиев сулфат 5 mg и калциев карбонат 35 mg. Показания: За компенсация на витаминна и минерална недостатъчност при възрастни хора. Приложение. По 1 таблетка на ден. НЛР при предозиране: Хипервитаминоза А и/или D. UNICAP-T (Pharmacia & Upjohn) - таблетки. Всяка таблетка съдържа ретинол 5000 UI; ергокалциферол 500 UI; тиамин 2,5 mg; рибофлавин 10 mg; аскорбинова киселина 350 mg; никотинамид 100 mg; пиридоксин 2 mg; калциев пантотенат 20 mg; цианкобаламин 4 fig; желязо 10 mg; калиев йодид 0,15 mg; мед 1 mg; манган 1 mg; магнезий 6 mg; калиев сулфат 5 mg и калциев карбонат 50 mg. Показания: За компенсация на витаминна и минерална недостатъчност при възрастни хора. Приложение. Приема се по лекарско предписание в ДД 1 таблетка. НЛР при предозиране: Хипервитаминоза А и/или D. VITARAL (Jelfa) - филм-таблетки. В 1 таблетка има витамин А 4000 UI; витамин B1 1 mg, витамин В2 2 mg; витамин В6 125 µg; витамин В12 1 µg; витамин С 30 mg; витамин D3 1000 UI; витамин Е 250 µg; витамин PP 10 mg; Calcii pantothenas 1 mg; Acidum folicum 0,2 mg; Rutin 5 mg; Calcii phosphas 200 mg; Ferri sulfas 16,75 mg; Magnesii sulfas 1,25 mg; Magnesii oxydum 1,35 mg; Calcii fluoridum 325 µg; Kalii sulfas 0,275 mg; Zinci sulfas 75 µg; Kalii iodidum 65 µg; Cobalti sulfas 23,5 µg; Ammonii molybdenas 5 µg; Cupri sulfas 2,5 mg; Acidum boricum 1,5 µg; Acidum dehydrocholicum 10 mg и Hepar pulveratum 50 mg. Показания: Хронични изтощителни заболявания, отравяния, диабет, алкохолизъм, продължителна орална антибактериална химиотерапия, бременност, кърмене, в старческата възраст, фрактури. Приложение: По 1 таблетка 1 -2 пъти на ден.
15. АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА Химиотерапевтичните средства се отличават със селективна токсичност. Те обхващат средствата за специфично противотуморно лечение (вж. гл. 16.1) и антиинфекциозните средства. Към антиинфекциозните средства се отнасят следните основни терапевтични групи: • Противомикробни средства. Прилагат се за етио тропно лечение на заболявания, причинени от раз лични видове коки, бактерии, рикетсии, вируси, гъ бички и др. Те включват антибиотици, Хинолони, сулфонамиди, Нитрофурани, Оксихинолини, проти вотуберкулозни и антилепрозни средства, антилуетични средства, Противовирусни средства, антимикотични и други средства. • Противопаразитни средства. Прилагат се за етиотропна терапия на протозоози, хелминтози, крас та, въшливост и др. Към тях се отнасят антипротозойни (антималарийни, антиамебиазни, антитрихомонасни и др.), антихелминтни, Скабицидни, Пе дикулоцидни и други лекарства. • Антисептици и дезинфектанти. Използват се предимно като профилактични средства, предпаз ващи от развитие на инфекция.
15.1. Антибактериални средства Най-общо антибактериалните средства се разделят на антибиотици и синтетични препарати. Антибиотиците ca продукти от метаболизма на различни гъбички и бактерии или представляват Полусинтетични и синтетични аналози на тези продукти. Те спират размножаването на микроорганизмите (бактериостатичен ефект) или ги разрушават (бактерициден ефект). Според произхода и химичната структура антибиотиците се разделят на бета-лактами (пеницилини, Цефалоспорини, Карбапенеми и Монобактами), аминогликозиди (аминозиди), тетрациклини, амфениколи, Макролиди, Полимиксини, Линкозамиди (линкозамини), рифамицини, Полимиксини. По-удобно за клиничната практика е разделянето на антибактериалните средства на няколко основни терапевтични групи. Пеницилини • Биосинтетични пеницилини: Benzacillin composi tum, Benzathine benzylpenicillin, Benzylpenicillin (ка лиева или натриева сол), Combicillin, Phenoxyme thylpenicillin, Procaine Penicillin • Бета-лактамазоустойчиви изоксазолилпеницилини: Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin • Широкоспектърни пеницилини: Amoxicillin, Ampi cillin, Azlocillin, Carbenicillin, Mezlocillin, Piperacil lin • Протектирани широкоспектърни пеницилини: Ampisulcillin (Ampicillin & Sulbactam), Co-amoxiclav (Amoxicillin & Acidum clavulanicum), Cloxampicin (Cloxacillin & Ampicillin), Tazocin (Piperacillin & Ta zobactam)
Цефалоспорини Цефалоспорини от I поколение: Cefadroxil, Cefal exin, Cefapirin, Cefalotin, Cefazolin, Cefprodoxime* • Цефалоспорини от II поколение: Cefaclor, Cefaman dole, Cefotetan, Cefotiam*, Cefoxitin, Cefprozil, Cefu roxime • Цефалоспорини от III поколение: Cefdinir*, Cefe tamet, Cefoperazone, Cefotaxime, Cefsulodin*, Cefta zidime, Ceftibuten, Ceftriaxone, Ceftizoxime* • Цефалоспорини от IV поколение: Cefepime, Cefpi rome Карбапенеми: Meropenem, Tienam (Imipenem & Cil astatin) Монобакатами: Aztreonam* Аминогликозиди: Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin & Bacitracin (Baneocin, Bivacin, Enbecin, Nebacetin, Nemybacin), Paromomycin, Streptomycin, Tobramycin Тетрациклини: Doxycycline, Methacycline, Oxytetracyclyne, Tetracycline Амфениколи: Chloramphenicol □ Макролиди: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromy cin, Josamycin, Midecamycin, Oleandomycin, Rodogyl (Spi ramycin & Metronidazole), Roxithromycin, Spiramycin Линкозамиди: Clindamycin, Lincomycin Полимиксини: Colistin* (Polymyxin E*) Гликопептидни антибиотици: Teicoplanin, Vancomycin Други антибактериални антибиотици: Bacitracin*, Fosfomycin*, Fusafungine, Fusidic acid, Mupirocine, Spectinomycin, Synercid □ Хинолони (гиразни инхибитори) • Налидиксова киселина и аналози: Acidum nalidixi cum, Acidum oxolinicum, Acidum pipemidicum • Флуорохинолони: Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxa cin, Grepafloxacin*, Levofloxacin*, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin □ Сулфонамиди • Сулфонамиди с кратко действие: Sulfacetamide, Sulfadiazine*, Sulfadiazini argentas, Sulfadicramide, Sulfathiazole • Сулфонамиди със средно продължително дейст вие: Sulfamethoxazole (вж. Co-Trimoxazole), Sulfametrole (вж. Lidaprim) • Депо-сулфонамиди: Sulfadimethoxine, Sulfalene* • Сулфонамиди със слаба чревна резорбция: Sulfa guanidine • Комбинирани с триметоприм сулфонамиди: CoTrimoxazole, Lidaprim • Сулфонамиди с антиулцерозна активност: Sulfa salazine, Salazodimethoxine* Оксихинолини (8-оксихинолини) • Ентероантисептици: Chlorquinaldol, Tilbroquinol • Уроантисептици: Nitroxolin • Вагинални антисептици: Gynalgin (Chlorquinaldol & Metronidazole) □ Нитрофурани • Ентероантисептици: Furazolidone*, Nifuroxazide • Уроантисептици: Nitrofurantoin •
Фармакокинетични особености Според чревната резорбция се различават препарати с: а) незначителна резорбция: аминогликозиди, Полимиксини; някои сулфонамиди, Оксихинолини и Нитрофурани; б) добра резорбция (40 до 50%) на празен стомах: ампицилин, еритромицин, линкомицин; в) много добра резорбция (>75%): амоксицилин, хлорамфеникол, метронидазол, ко-тримоксазол, Флуорохинолони. Според проникваемостта в ликвора съществуват препарати с: а) добра проникваемост дори през здрави менинги: хлорамфеникол, рифамицини, изониазид, етамбутол, триметоприм, сулфонамиди, метронидазол; б) добра проникваемост през увредени менинги: бензилпеницилин, широкоспектърни пеницилини, Цефалоспорини от III и IV поколение, тетрациклини и в) слаба проникваемост през увредени менинги: аминозиди, Макролиди, Цефалоспорини от I и II поколение. Много добро разпределение в очите, синусите, средното ухо, мозъка, простатата имат: аминопеницилини, ко-амоксиклав, хлорамфеникол, метронидазол, ко-тримоксазол, Хинолони, доксициклин. Добро разпределение в тонзилите и белия дроб имат рокситромицин, йозамицин, Флуорохинолони, ко-тримоксазол. Добро вътреклетъчно разпределение имат: азитромицин, кларитромицин, еритромицин, Флуорохинолони, тетрациклини, ко-тримоксазол. Значителна слюнчена екскреция имат: ровамицин, олеандомицин, йозамицин. Значителна уринна екскреция имат: бета-лактами, аминозиди, Полимиксини, сулфонамиди, ко-тримоксазол, Хинолони, Нитрофурани, нитроксолин. Значителна жлъчна екскреция имат: Макролиди, тетрациклини, рифамицини, някои Цефалоспорини (цефазолин, цефамандол, цефоперазон, цефтриаксон). Двукратно приложение в денонощието (поради дълъг t1/2) имат: цефуроксим (Zinnat), рокситромицин, метациклин, Флуорохинолони, ко-тримоксазол. Еднократно приложение в денонощието имат: азитромицин, доксициклин, цефтриаксон, Депо-сулфонамиди.
•
• • •
•
Фармакодинамични особености Според механизма на действие съществуват: препарати, потискащи биосинтезата на бакте риалната стена: бета-лактами, ванкомицин, бацитрацин, етамбутол, изониазид, тейкопланин, фузидова киселина; препарати, потискащи белтъчната синтеза в микроорганизмите: аминозиди, тетрациклини, амфениколи, Макролиди, Линкозамиди; препарати, повишаващи пропускливостта на бак териалната мембрана: Полимиксини; препарати, потискащи синтезата на нуклеинови киселини: рифамицини (инхибират бактериал ната РНК-полимераза) и Хинолони (потискат ДНКгиразата); препарати, потискащи метаболизма на фолиева та киселина: сулфонамиди и сулфонамиди/триме топрим. Според спектъра на действие се различават:
•
широкоспектърни препарати (тетрациклини, ами нозиди, аминопеницилини, карбоксипеницилини, уреидопеницилини, Цефалоспорини,Карбапенеми, амфениколи, рифамицини, Флуорохинолони, сулфо намиди, сулфонамиди/триметоприм, Нитрофурани, Оксихинолини; • тясноспектърни препарати: биосинтетични пени цилини, бета-лактамазоустойчиви пеницилини, Монобактами, Макролиди, Линкозамиди, Полимик сини, синтетични противотуберкулозни средства. Според типа на действие се различават следните антибактериални препарати: • препарати от I група, действащи бактерицидно върху размножаващи се и неразмножаващи се микроорганизми - аминозиди, Полимиксини, Флуо рохинолони, ко-тримоксазол • препарати от II група, действащи бактерицид но само върху размножаващи се микроорганиз ми - бета-лактами, ванкомицин; • препарати от III група, действащи бактериос татично (които във високи дози могат да проявят бактерициден ефект) - тетрациклини, Макролиди, хлорамфеникол, Линкозамиди, рифампицин, сулфо намиди, Нитрофурани, Оксихинолини, метронида зол. Възможности за комбинации на антибактериалните средства (модификация по R. Reiner; П. Узунов, 1995; Laurence et., 1997 и др.) • • •
•
Комбинирането на антибактериалните средства от I и II група води до адитивен или потенциращ ефект, но никога до антагонизъм. Комбинирането на препарати от I и III група найчесто предизвиква адитивен ефект, но никога до антагонизъм. Комбинирането на препарати от II и III група найчесто предизвиква значително намаляване на ефек та на бактерицидното средство, защото то осъщест вява действието си само върху делящи се микро организми. Изключение се наблюдава при комби ниране на бета-лактами със сулфонамиди (в който случай се развива адитивен ефект, защото с разру шаване на бактериалната стена бета-лактамите благоприятстват действието на сулфонамидите) и метронидазол. Комбинирането на препарати от I група помежду им е Нерационално, поради риск от засилване на техните НЛР (ототоксичност, нефротоксичност и ДР.).
• •
•
Комбинирането на препарати от II група е рацио нално, поради разширяване на бактерицидния спек тър на комбинацията. При комбиниране на препарати в рамките на III група обикновено се очаква проява на адитивен ефект. Изключение правят обаче комбинации меж ду представители, повлияващи 50S субединицата на рибозомите (хлорамфеникол, Макролиди, Линко замиди), водещи до антагонизъм. В клиниката е доказан антагонизъм между пени цилини и хлорамфеникол при пневмококов менин гит и инфекции, причинени от стрептококи от гру па А, както и между пеницилини и еритромицин при същата стрептококова инфекция.
Принципи на рационалната антибактериална терапия Важно практическо значение за антибиобактериалната терапията имат някои основни принципи, отразяващи натрупания многогодишен клиничен опит. При всеки отделен болен е необходимо да се реши дали той изобщо се нуждае от антибиотична терапия. Прилагането на Противомикробни средства само като "антипиретици" води до сериозни диагностични и лечебни затруднения. Най-ефективна е ранната терапия, защото в началото на инфекциите микроорганизмите се размножават бързо и ca най-чувствителни към Противомикробните средства. Избраният въз основа на клиничното и микробиологичното изследване препарат трябва да се прилага в достатъчно високи дози. Използването на ниски дози често води до развитие на резистентност. Оралното прилагане е много удобно за болния, но при спешни случаи, повръщане или лоша чревна резорбция се предпочита венозното или мускулното прилагане на антибиотиците. Антибиотичната терапия не трябва да се спира или променя неоснователно. В повечето случаи за откриване на липса на ефект от една антибиотикотерапия при остри инфекции е необходимо най-малко тридневно приложение на препарата. Не трябва да се употребяват без достатъчно основание едновременно два или повече антибиотика поради увеличаване на честотата и разнообразието на нежеланите ефекти. В клиничната практика има тенденция към монотерапия, провеждана с високоактивни широкоспектърни препарати (предимно бета-лактами, ко-тримоксазол, тетрациклини, Флуорохинолони). Комбинирана антибактериална терапия е необходима: • за предотвратяване развитието на резистентност при туберкулоза и лепра; • за профилактика на масивна контаминация при го леми операции; • при инфекции, развили се в областта на импланти; • за лечение на вътреболнични инфекции; • за разширяване на противомикробния спектър при критични инфекции с неидентифициран причини тел, като например аминозиди с пеницилини при септицемия; • при гангрени, причинени от аеробни и анаеробни микроорганизми; • за лекуване на смесени бактериални инфекции, наприемер при чревна перфорация; • за лечение на инфекции у имунокомпрометирани пациенти; • за получаване на синергичен ефект (напр. сулфа метоксазол/триметоприм при пневмония, причи нена от Pneumocystis carinii). Поради потискане на имунната система особено от Противомикробни средства, потискащи биосинтезата на нуклеинови киселини и протеини, е рационално при рецидивиращи бактериални и вирусни инфекции противомикробната терапия да се комбинира с имуностимуланти. При увредена бъбречна функция е много важно да се проследява (Мониторира) плазмената концент-
рация на антибиотици, излъчващи се предимно с урината ((3-лактами, аминозиди, Полимиксини, Хинолони). В много случаи (особено при остри инфекции) терапията продължава три дни след клиничното оздравяване (нормализиране на температурата и др.). При някои заболявания (уроинфекции) е необходимо и микробиологично потвърждение (проведено след спиране на лечението) за излекуване на болния, защото изчезването на клиничната симптоматика нерядко предшества пълното унищожаване на микроорганизмите. От гледна точка на терапията инфекциите могат да се разделят на две основни групи: • инфекции, при които изборът на антибиотик е възможен веднага след определяне на клинична та диагноза, защото причиняващият микроорга низъм е винаги един и същ и е чувствителен към определени антибиотици, напр. някои инфекции от хемолитични стрептококи (скарлатина, класичес ки еризипел, ревматизъм), сифилис, петнист и ко ремен тиф и др. • инфекции, при които изборът на антибиотик се прави едва след микробиологичното идентифи циране на причинителя (урокултура, хемокултура) и след антибиотикограмата. В този случай е възможно: а.) инфектиращият микроорганизъм да не се идентифицира от клиничната диагноза (напр. бронхопневмония, менингит, уроинфекции); б.) ин фектиращият микроорганизъм се идентифицира от клиничната диагноза, но чувствителността му към антибиотиците не е установена (напр. при карбункул, флегмон, туберкулоза). Антибактериална профилактика е необходима при (вж. табл. 15.1): • Операция, свързана с чревна резекция; остър апендицит; коло-ректални операции; ампутации; в кардиоваскуларната хирургия; неврохиругията и др. Ако антибактериалните средства се инжекти рат мускулно, прилагането им стартира още по вре ме на премедикацията на болния. Ако обаче те се прилагат венозно, първото им инжектиране се пра ви по време на въвеждане на пациента в наркоза. Обикновено тази профилактика продължава не по вече от 48 h. • Лица, които ca имали контакт с болни от менингококов менингит, дифтерия и коклюш. • Пациенти с изразена неутропения (в тези случаи може да се очаква развитие обикновено на грамотрицателни бактериални инфекции). • Ухапвания от животни и хора (за предотвратяване развитието на стрептококови, стафилококови и анаеробни инфекции, а също - на сепсис). • Деца на майки, в чийто храчки ca установени ту беркулозни микобактерии. • Пациенти с рекурентни цистити, причинявани найчесто от коли-бактерии и фекалии анаероби. • Рани, замърсени с тетанични бацили. • Остър ставен ревматизъм (атакуват се стрептоко ки от група А). • Установяване на бактериурия след катетъризация или цистоскопия. • Екстракция на зъби или периодонтални операции при болни с клапни пороци, изкуствени сърдечни клапи, хроничен тонзилит, диабет.
Т а б л и ц а 15.1
Профилактично предоперативно приложение на Противомикробните средства Патогени
Препоръчвано дозиране при възрастни
Остър апендицит
Неспороносни анаероби; стрептококи на Lancefield от група F, C H G
• Metronidazole 500 mg венозно по време на премедикацията, а също на 8-ия и 16-ия h след операцията. • Плюс Cefuroxime (Zinacef) 750 mg i.v. преди операцията, а също на 8-ия и 16-ия след това.
Ампутация на подбедрицата
Clostridum perfringens
• Benzylpenicillin 2 млн. UI i.v. при въвеждане в наркоза; след това същата доза се инжектира през 6 h продължение на 72 h. • При алергия към пеницилин се прилага Metronidazole 500 mg венозно преди операцията; след това по 500 mg/8 h в продължение на 96 h (при първа възможност се преминава на орална терапия със същата доза).
Хирургия на жлъчните пътища
Колибактерии, стрептококи (обикновено Str. faecalis); рядко - анаероби
Само ако се предполагат усложнения, се препоръчва профилактика с: • Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза, последвана от същата доза на 8-ия и 16-ия час след операцията. • Тъй като Str. faecalis може да не бъде чувствителен към цефуроксим, алтернативата е комбинация от Ampicillin 500 mg i.v. и Gentam-imin 80 80 mg. След това двата препарата се прилага същите дози, съответно ампицилинът през 6 h, а гентамицинът съобразно КК, в продължение на 24 до 48 h постоперативно.
Кардиохирургия
Staph. epidermidis, Staph. aureus, колибактерии, гъбички
• "Чисто хирургично поле!". Инжектира се Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза; след това по 750 mg/8 h в продължение на 48 h.
Колоректална хирургия
Анаероби, колибактерии, Str. faecalis
• Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 750 mg на 8-ия и 16-ия час. • Плюс Metronidazole 500 mg i.v. преди и 8 и 16 часа след операцията.
Стомашна хирургия
Стрептококи, анаероби
Обикновено рядко е оправдана профилактика, освен ако поради предшестваща терапия с Н2-блокери продукцията на солна киселина е силно намалена. • Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 750 mg на 8-ия и 16-ия час. • Плюс Metronidazole 500 mg i.v. преди и 8 и 16 h след операцията.
Гинекология и акушерство
Фекалии анаероби
Профилактика е показана главно при вагинална хистеректомия: • Metronidazole 500 mg i.v. при въвеждане в наркоза и по 500 mg/8 h орално в продължение на 72 h. Цезарово сечение при наличие на сепсис: • Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 750 mg/8 h в продължение на 48 h.
Хирургия на главата и шията
Staph. aureus, стрептококи, анаероби
• Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 750 mg/8 h в продължение на 24 до 48 h. • Плюс Metronidazole 500 mg i.v. при въвеждане в наркоза и по 500 mg/8 h в продължение на 24 до 48 h.
Ортопедично имплантиране
Staph. aureus, Staph. epidermidis
• I и з б о р: Cefuroxime 750 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 750 mg/8 h в продължение на 24 до 48 h. • II и з б о р: Flucloxacillin 500 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 500 mg/6 h в продължение на 24 до 48 h. При алергия или резистентност към изоксазолилпеницилини: • Erythromycin 500 mg i.v. при въвеждане в наркоза и постоперативно по 500 mg/6 h в продължение на 24 до 48 h (може при възможност да се премине на орала терапия). • Или Gentamicin i.v. 80 mg преди операцията и съобразно КК в продължение на 24 до 48 h след нея.
Урологични процедури (отстраняване на катетри и др.) само при наличие на бактерии
Колибактерии, фекалии анаероби
• Ampicilin 500 mg непосредствено преди процедурата плюс Gentamicin 80 mg i.m. еднократно. • При алергия към пеницилини - друг подходящ антибиотик, нитроксолин, Флуорохинолони.
Пластична хирургия, кожна трансплантация
Staph. aureus, Staph. epidermidis
При малки кожни трансплантанти профилактика не е необходима. При кожна трансплантация, поради изгаряне, се препоръчват: • Ampicillin 500 mg i.v. при въвеждане в наркоза и след това по 500 mg/6 h орално в продължение на 48 h. • Плюс Gentamicin 80 i.v. при въвеждане в наркоза и след това в зависимост бъбречната функция препаратът се прилага в продължение на 48 h.
Избор на етиотропни лекарства при инфекции на ЦНС (по Ив. Ламбев, 2000). Бактериалните менингити Основните им причинители включват т. нар. "менингитна тройка" (табл. 15.2). Ефективни при тях ca антибиотици от групата на пеницилините, цефалоспорините и хлорамфениколът. При менингит ликворните концентрации на бензилпеницилин достигат 35% в сравнение с тези в плазмата, на ампицилин — 5— 10%; на цефотаксим, цефтриаксон и цефуроксим - около 10%; хлорамфеникол - над 66%. Поради ниската си ликворна пенетрация пеницилините и цефалоспорините се прилагат в максимално допустими дози. И з б о рът на препарат се извършва възможно найбързо, главно по данните от ликворната микробиологична находка по Gram. Забавеното на лечението (табл. 15.3 и 15.4) дори само с 30-60 min при пациенти, които в последните 12-24 h имат фебрилитет и менингеални симптоми, може да бъде фатално.
Профилактика на менингококов менингит Бензилпеницилинът не изкоренява менингоносителството. Препоръчва се 48 h профилактика с рифампицин в денонощна доза (ДД) за възрастни 600 mg, разделена в 2 приема. При противопоказания се използва сулфадиазин. Профилактика на менингит, причинен от Н. influenzae, капсулиран тип b Ролята на профилактиката в този случай е противоречива. Препоръчва се 4-дневно приемане на рифампицин в ДД 2 пъти по-високи в сравнение с тези при менингококов менингит. Остър криптококов менингит Ефективни ca триазоловите антимикотици флуконазол (с орална бионаличност 90%, t1/2 30 h и уринна екскреция в непроменен вид 80%) и итраконазол (с t1/21-1,5 дни и свързване с плазмените протеини 99,8%). Минималната продължителност на лечението е 10-12 седмици след негативизиране на CSF култура (табл. 15.5).
Т а б л и ц а 15.2 Главни причинители на бактериални менингити Възраст
N. meningitidis
Н. influenzae
Str. pneumoniae
8 седм. - 5 год.
30,3%
44,2%
14,5%
5-50 год.
35%
8,9%
35%
>50 год.
5,2%
1,7%
56%
Т а б л и ц а 15.3 Антибиотично лечение на бактериални менингити при възрастни Микроорганизъм
Антибиотик
N. miningitidis
Benzylpenicillin: 1,2 g/4 h i.v.
Str. pneumoniae
Benzylpenicillin: 1,2 g/2 h i.v.
Н. influenzae
I и з б o p: Cefotaxime: 2 g/8 h i.m. или i.v. II и з б o p: Chloramphenicol: отначало i.v. от 0,5 до 1 g/6 h, а след това орално по 500 mg/6 h. Ill и з б о р : Ampicillin & Chloramphenicol
Неизвестен причинител
I и з б o p: Cefotaxime: 2 g/8 h i.m. или i.v. II и з б o p: Ampicillin & Chloramphenicol
Забележка. В 1 млн. UI има 600 mg натриева сол на бензилпеницилина и 38,6 mg натрий. МДД бензилпеницилин за възрастни е 60 млн. UI (= 36 g). Т а б л и ц а 15.4
Лечение на по-рядко срещани бактериални менингити Микроорганизъм
Антибиотик
Staph. aureus
Nafcillin* или изоксазолилпеницилини
Flavobacterium meningosepticum
Vancomycin
Pasteurella multocida
I и з б o p: Amoxicillin & Acidum clavulanicum II и з б о p: Doxycycline или Ceftriaxone
Lysteria monocytognes
I и з б o p: Ampicillin II и з б о р Co-Trimoxazole
Забележка. Ликворните концентрации на амоксицилин при възпалени менинги варират от 8% до 90% в сравнение с тези, измерени в плазмата. Т а б л и ц а 15.5 Лечение на криптококов менингит с флуконазол или итраконазол Препарат
Първи ден
От втория ден
Fluconazole
400 mg р.о.
200 mg/24 h р.о.
Itraconazole
200 mg/12 h р.о.
200 mg/12 h р.о.
Измерените в ликвора концентрации на флуконазол при менингит ca близки на плазмените, а тези на итраконазол ca ниски. Флуконазолът е ензимен инхибитор. И двата антимикотика могат да предизвикат епигастралгия, флатуленция, диария, холестаза, цитолиза и други нежелани реакции. Менингит, причинен от Coccidioides immitis Средства на I и з б о р ca препаратите Amphotericin В или Fluconazole, a на II и з б о р - Itraconazole. Туберкулозен менингит Много от проблемите при лечение на този менингит ca свързани със слабата ликворна пенетрация на лекарствата. Пиразинамидът и изониазидът ca високо ефективни и в ликвора достигат в туберкулоцидни концентрации. Изониазидът се елиминира чрез ацетилиране, което е генетично детерминирано. Стрептомицинът пенетрира задоволително само при възпалени менинги (<25%), поради което е ефективен в ранните стадии на заболяването, но той се отличава с дозоограничаваща ото- и нефротоксичност.
Етамбутолът прониква в инхибиторни концентрации в острата фаза на заболяването. При по-продължително приложение може да увреди зрителния нерв. Рифампицинът прониква слабо в ЦНС вероятно поради значителното (80%) свързване с плазмените протеини. Добри резултати ca постигнати със следния фармакотерапевтичен протокол: а) през първите два месеца • изониазид (10 mg/kg дневно) с пиридоксин (20 mg дневно) • рифампицин (10 mg/kg дневно) • пиразинамид (30 mg/kg дневно) • етамбутол (15 mg/kg дневно) или стрептомицин (0,75-1 g i.m.) б) от III до VI месец • изониазид (10 mg/kg дневно) с пиридоксин (20 mg дневно) • рифампицин (10 mg/kg дневно) • пиразинамид (30 mg/kg дневно) в) от VII до XII месец
•
изониазид (10 mg/kg дневно) с пиридоксин (20 mg дневно) • рифампицин (10 mg/kg дневно) ГКС ca показани само в началните стадии на туберкулозния менингит с цел да се намали рискът от менингиални сраствания и обструктивен хидроенцефалит. Предписван профилактично при болни от СПИН в ДД 300 mg р.о. в един прием, рифамициновият антибиотик Rifabutin намалява с 50% честотата на развитие на дисеминираната инфекция, причинена от Mycobacterium avium complex. Спирохетозни менингити Лептоспирозен менингит. Средство на и з б о р е бензилпеницилинът в ДД 10 млн. UI. При алергични пациенти е показан тетрациклин в ДД от 2 до 4 g. Борелиозен менингит (причинител Borrelia burgdorferi). Показан е бензилпеницилин i.v. или тетрациклин. Рикетциозен менингит. Ефективен е хлорамфениколът или тетрациклинът. Ликворните концентрации на тетрациклин при възпалени менинги представляват около 25% от тези, измерени в плазмата. Нефросифилис. Ефективен е бензилпеницилинът под форма на натриева сол. Той се назначава венозно в ДД от 12 до 24 млн. UI в продължение на 10 дни. Така се осигуряват трепонемоцидни ликворни концентрации. Ако хоспитализация е невъзможна, се препоръчва прокаин пеницилин (2,4 млн. UI i.m./24 h). След това и в двата случая в се продължава с бензатин бензилпеницилин по 2,4 млн. UI/7 дни в продължение на 3 седмици. После пациентът се изследва през 3 месеца първата година и през 6 месеца в следващите две години. А л т е р н а т и в а ca еритромицинът, Тетрациклините и цефалоспорините. Ликворните концентрации на еритромицин ca вариабилни и представляват 7-25% от тези, измерени в плазмата. Herpes simplex енцефалит Нелекуван този енцефалит има 80% леталитет. С противовирусната терапия смъртността намалява на 20-30%. Н. simplex тип 1 причинява енцефалит при възрастни. Н. simplex тип 2 причинява менингит у възрастни и енцефалит у новородени. Н. simplex енцефалитите ca по-чести под 20-годишна възраст и над 50 години. Срещат се през цялата година и не ca ограничен в специфични географски райони. Нужно е повишено внимание към електролитни статус на болния, за да се сведе до минимум мозъчния оток. Специфична противовирусна терапия е показана след наличие на положителни биопсични данни за Н. simplex енцефалит. Ако терапията започне преди семи-коматозните състояния, ефективността е поголяма. Използват се видарабин (в ДД 15 mg/kg под форма на 12-часова непрекъсната i.v. инфузия) или ацикловир. И двата препарата ca Нуклеозидни аналози, инхиби-ращи вирусната ДНК-полимераза. При herpes simplex- енцефалит ацикловирът се въвежда i.v. капково от 10 до 12,5 mg/kg/8 h. Инфузиите продължават 1 h. При креатининов клирънс (КК) 25-50 ml/min тази еднократна доза се прилага през 12-часови интервали, а при КК 10-25 ml/min - през 24 h. При КК 10 ml/min еднократната доза се намалява два пъти, а интервалът на приложение е 24 h.
Ентеровирусен и арбовирусен енцефалит Терапията е симптоматична и изцяло насочена към поддържане нормалното състояние на телесните течности и електролити. ГКС се използват само при симптоми на мозъчен оток, но терапевтичното им значение не е доказано. Мозъчен абсцес Аеробни причинители: стрептококи, хемофилуси, гоноки. Анаеробни причинители: Bacteroides fragilis и др. Небактериални причинители: Pneumocystes carinii (при болни от СПИН или наркомани), аспергилуси, нокардии, кандиди, Toxoplasma gondii, Taenia solium, Echinococcus spp., Entameba histolytica и др. Хирургично лечение Все още не е разработена оптимална, вкл. хирургична терапия на мозъчния абсцес, но дренажните процедури най-често ca показани. Обща смъртност при мозъчен абсцес е 40%, а оперативната - около 20%. Начална антибактериални терапия При мозъчен абсцес Противомикробните средства се прилагат парентерално в максимално допустими дози. Цели се достигане на възможно най-високи концентрации в мозъчната тъкан. До изчакване на микробиологичната диагноза лечението започва с една от следните комбинации: • Бензилпеницилин (3 млн. UI/4 h i.v) и хлорамфени кол (1 g/6 h i.v.) • Бензилпеницилин с метронидазол (активен по от ношение на анаероби, вкл. В. fragilis). При възпа лени менинги ликворните концентрации на метро нидазол ca равни на плазмените. Той прониква и в мозъчен абсцес. • При пеницилин- алергични пациенти - метронида зол с хлорамфеникол. Специфична антибактериални терапия При посттравматични и постхирургични пациенти чест причинител на мозъчния абсцес е Staph. aureus. Показани ca Nafcillin* (прониква добре в мозъка - 2 g/4 h i.v.), респ. изоксазолилпеницилини (Cloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin i.v.) или Vancomycin (ликворните му концентрации при менингит представляват 20-30% от тези, измерени в плазмата). При грамотрицателни причинители се използва хлорамфеникол (прониква много добре в мозъка и покрива широк спектър). А л т е р н а т и в а ca Цефалоспорини или ко-тримоксазолът. Продължителност на терапията е не по-малко от 4—6 седмици. При мозъчен абсцес, причинен от Pneumocystis carinii, е ефективен ко-тримоксазолът (Sulfametrole & Trimethoprim). Триметопримът прониква дори в мозъчен абсцес. За лечение на мозъчен абсцес, както и пневмония, причинена от Pneumocystis carinii при възрастни, ко-тримоксазолът се прилага в продължение на 23 седмици във висока ДД - 100 mg/kg сулфаметоксазол и 20 mg/kg триметоприм. Специфична антихелминтна терапия (съчетана с ГКС) При невроцистицеркоза, която се причинява от ларвната форма на свинската тения (Taenia solium), се прилага Albendazole в ДД 15 mg/kg в продължение на 30 дни. След три седмици лечението може да се пов-
тори. Използват се още Praziquntel (в ДД 50 mg/kg, разделена в 3 орални приема в продължение на 15 дни) или Mebendazole. Ликворните концентрации на албендазол ca добри (>25%), а тези на празиквантел достигат 14-20% в сравнение с плазмените нива. При мозъчна форма на ехинококоза, причинена от Echinococcus granulosus, се използва албендазол по 800 mg p.o./24 h в продължение на 28 дни. При необходимост при неоперабилни болни могат да се проведат до пет курса. Ако т.м. на пациента е под 60 kg, препаратът се прилага в ДД 12 mg/kg, разделена на два приема. Ефективен може да бъде и мебендазолът. Той се назначава в ДД от 40 до 50 mg/kg, разделена на три приема. Лечението продължава няколко месеца. Албендазолът и мебендазолът блокират усвояването на екзогенна глюкоза от нематодите. Те изчерпват гликогенноте им резерви и намаляват синтеза на АТФ. Продължителното приемане на хелминтициди във високи дози води до развитие на сериозни НЛР: повишаване плазмените нива на серумните трансаминази, Стомашно-чревни смущения, алопеция, обриви, сърбеж, Левкопения, анемия, хипотензия, ембрио- и фетотоксичност. Избор на етиотропни лекарства при оториноларингологични и някои стоматоинфекции Орофарингеална актиномикоза Причинител: Actinomyces israelii. Антибактериални средства: Безнилпеницилин венозно в ДД от 10 до 20 млн. UI, разделена в 4 еднократни дози, в продължение на 4 до 6 седмици. След това се продължава с феноксиметилпеницилин орално в доза 500 mg/6 h. Курсът на лечение може да продължи 6 месеца. Сиалоаденит (супуративен паротит) Причинители: Stap. aureus, стрептококи от група А, пневмококи. Антибактериални средства: Флуклоксацилин 500 mg/6 h и/или феноксиметилепицилин 500 mg/6 h в зависимост от чувствителността. Ангуларен хеилит Причинители: Candida albicans, Stap. aureus, стрептококи от група А. Антибактериални средства: Нистатин — орално 500 000 UI/6 h и локално орална пектинова плака 500 000/6 h (или метронидазолов орален гел/6 h). Лечението се комбинира с локално аплициране на Septadin и други хлорхексидинови антисептици. Фарингити и тонзилити Причинители: В 80% от случаите ca стрептококи; вируси, рядко - анаероби, найсерии, бордатели. Антибактериални средства: I и з б о р - феноксиметилпеницилин или бензилпеницилин; а л т е р н а т и в а - еритромицин, рокситромицин.
Отити Причинители при новородени: Стафилококи и грамотрицателни бактерии. Причинители при деца: Branchamella catarrhalis и Н. influenzae. Причинители при възрастни: Str. pneumoniae, Staph. pyogense, стрептококи от група А. Антибактериални средства: Определят се от антибиограмата.
Синуити Причинители при деца: Н. influenzae, пневмококи, стафилококи, стрептококи. Причинители при възрастни: анаероби, ентеробактерии, стафилококи. Антибактериални средства: Определят се от антибиограмата. Лечението може да започне с комбинация от аминопеницилин и аминогликозид или с един от следните препарати - ко-тримоксазол, азлоцилин, цефуроксим, тиенам. Остър епиглотит при деца Причинители: Н. influenzae. Антибактериални средства: I и з б о р - хлорамфеникол; а л т е р н а т и в а — цефотаксим.
Избор на етиотропни лекарства при Респираторни инфекции Остри трахеобронхити Причинители: Обикновено ca вируси. Често обаче съществува съпътстваща или суперинфекция от пневмококи, стрептококи, стафилококи, Н. influenzae и по-рядко - от ентерококи и псевдомонаси. Антибактериални средства: По-леките случаи обикновено имат вирусна етиология и изискват симптоматично лечение. При тежки случаи с гнойна експекторация препарати на I и з б о р ca амоксицилин или ампицилин с изоксазолилпеницилини )оксацилин, флуклоксацилин); а л т е р н а т и в а - ко-тримоксазол или Флуорохинолони. Хронични бронхити Причинители: Смесена инфекция от Н. influenzae и Str. pneumoniae. Антибактериални средства: I и з б о р - амоксицилин или ко-тримоксазол; а л т е р н а т и в а тетрациклин, доксициклин, еритромицин.
Лобарна пневмония Причинители: Str. pneumoniae. Антибактериални средства: I и з б о р - бензилпеницилин или Цефалоспорини от II поколение; а л т е р н а т и в а - еритромицин, ципрофлоксацин. Пневмонии след грип Причинители: По-често стафилококи, по-рядко пневмококи, Н. influenzae. Антибактериални средства: I и з б о р амоксицилин с клавуланува киселина или гентамицин с ампицилин; а л т е р н а т и в а - изоказеолилпеницилини, цефуроксим, ко-тримоксазол, тейкопланин. Аспирационни пневмонии при синдрома на Mendelson Причинители: Смесени инфекции от анаероби, ентеробактерии, стафилококи Антибактериални средства: I и з б о р - ампицилин с метронидазол или уреидопеницилини с аминогликозиди; а л т е р н а т и в а - Цефалоспорини II - IV генерация, изоксазолилпеницилини (оксацилин и др.), ко-тримоксазол, метронидазол. Пневмонии в хода на СПИН Причинители: Pneumocystis carinii (и/или Cytomegalovirus). Антибактериални средства: При Pn. carinii I и з б о р ca високи дози ко-тримоксазол; алтернатива — широкоспектърни пеницилини с аминогликозиди или Цефалоспорини от III поколение.
Легионелоза Причинители: Legionella pneumophylla. Антибактериални средства: Еритромицин с рифампицин. Първична атипична пневмония Причинители: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiela bumetti. Антибактериални средства: I и з б о р еритромицин; а л т е р н а т и в а - тетрациклин или доксициклин. Пневмонии при новородени (свързани с най-често с аспирация на околоплодни води) Причинители: Анаероби, ентеробактерии, псевдомонаси, стрептококи от група В; рядко — трепонеми, Pneumocystis carinii, токсоплазми, вируси. Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини с аминозиди; а л т е р н а т и в а - уреидопеницилини. Пневмонии при кърмачета и малки деца Причинители: Е. coli, H. influenzae, стрептококи, стафилококи. Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини с аминозиди; а л т е р н а т и в а - уреидопеницилини, цефуроксим, оксацилин, ко-тримоксазол. Пневмонии при деца в училищна възраст Причинители: Пневмококи, пневмофили, микоплазми. Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини с аминозиди; а л т е р н а т и в а - котримоксазол, уреидопеницилини, Макролиди (еритромицин, рокситромицин). Белодробен абсцес и гангрена Причинители: Смесена инфекция предимно от грамнегативни бактерии, стафилококи и анаероби (бактероиди, фузобактерии). Антибактериални средства: В зависмост от антибиограмата. Избор на етиотропни лекарства при ендокардит (развива се най-често след еризипел, зъбна екстракция, кардиохирургически операции) Причинители: Streptococcus viridans, ентерококи, стафилококи (от клапни протези); по-рядко - кандиди (от венокат) и имунокомпрометирани пациенти. Антибактериални средства: I и з б о р - безнилпеницилин (мега дози) с аминозиден антибиотик; а л т е р н а т и в а - Цефалоспорини от II и III поколение, изоказолилпеницилини, а при микозна етиология - фунгициди. През 3 h се правят хемокултури в продължение на 72 h. Избор на етиотропни лекарства при сепсис Постоперативен сепсис при коремни операции Причинители: Бактероиди, клостридии, анаеробни коки, ентеробактерии, стафилококи. Антибактериални средства: I и з б о р — Цефалоспорини II и III поколение, цефпиром или Карбапенеми (тиенам); а л т е р н а т и в а - уреидопеницилини с аминогликозиди, изоксалпеницилини (оксацилин), метронидазол, клиндамицин, аминопеницилини с бета-лактамни инхибитори.
Сепсис след инфекции на дихателните пътища Причинители: Анаероби (след аспирация), пневмококи, протеуси, псевдомонаси. Антибактериални средства: I и з б о р - Цефалоспорини от III поколение или цефпиром; а л т е р н а т и в а уреидопеницилини с аминогликозиди. Уросепсис Причинители: Е. coli, Proteus spp., ентерококи, псевдомонаси, Azinobacter. Антибактериални средства: Според антибиогра-мата. Пуерперален сепсис Причинители: Бактероиди, клостридии, анаеробни коки, ентерококи, стафилококи. Антибактериални средства: I и з б о р - метронидазол с Цефалоспорини от II, III или IV (цефпиром) поколение; а л т е р н а т и в а — уреидопеницилини с аминогликозиди и клоксацилин, респ. тиенам или аминопеницилини с бета-лакатамазни инхибитори и метронидазол, Сепсис от чуждо тяло (ендопротеза, венокат, остеопластика) Причинители: Стафилококи, кандиди. Антибактериални средства: I и з б о р — Цефалоспорини от И, III или IV поколение с фунгициди; аминопеницилини с клавулонова киселина и фунгициди; тиенам с фунгициди (итраконазол, флуконазол, амфотерицин В). Сепсис, причинен от гъбички Този сепсис обикновено се диагностицира трудно и несвоевременно. Най-често се развива при пациенти с имунен дефицит (СПИН; лъчетерапия; имуносупре-сивна химиотерпия). Използват се амфотерицин В, флуконазол, итраконазол. Избор на етиотропни лекарства при инфекции на храносмилателната система Езофагеална кандидоза (по-честа при болни от СПИН) Причинител: Candida albicans. Антибактериални средства: I и з б о р — флуконаз о л (о р а л но в ДД о т 5 0 д о 4 0 0 mg ) ; а л т е р н а т и в а - амфотерицин В i.v.
Ентерити и колити Причинители: Салмонели, шигели, вибриони, амеби. Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини или ко-тримоксазол; а л т е р н а т и в а цефалоспорини от I поколение. Хранителни токсикоинфекции Причинители: Салмонели, Cl. botulinum, C1. perfringens, вибриони. Антибактериални средства: I и з б о р - ко-тримоксазол, хидратация; а л т е р н а т и в а — аминопеницилини с аминогликозиди; хлорамфеникол; хидратация. Диария у кърмачета и малки деца Причинители: Рота вируси, коли-бактерии, Camp-illobacter, салмонели, стафилококи. Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини с хидратация и Smecta; а л т е р н а т и в а - ко-тримоксазол, нифуроксазид или тилброквинол с хидратация и Smecta. Диария у пътешественици Причинители: Салмонели, шигели, амеби.
Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини с хидратация и Smecta; а л т е р н а т и в а - ко-тримоксазол, паромомицин или нифуроксазид с хидратация и Smecta.
Псевдомембранозен колит" Причинители: Дисбиоза, причинена от Clostridium difficile, стафилококи. Антибактериални средства: I и з б о р — ванко мицин; а л т е р н а т и в а — м етро нид азо л.
Перитонити след перфорация на кух коремен орган Причинители: Ентеробактерии, анаероби. Антибактериални средства: I и з б о р - уреидопеницилини с аминогликозиди, и метронидазол; а л т е р н а т и в а - Цефалоспорини от II поколение, хлорамфеникол, метронидазол, клиндамицин. Псевдомембранозен колит Причинители: Токсините на Cl. difficile. Антибактериални средства: Метронидазол орално по 500 mg/6 h. При тежки случаи лечението се провежда с ванкомицин орално (от 125 до 500 mg/6 h в продължение на 5 дни). Възможно е повторение на лечебния курс. Незабавно се прекратява оралната терапия с широкоспектърни антибиотици. Инфекции на жлъчните пътища и жлъчния мехур Причинители: Е. coli, Klebsiella spp., ентерококи, анаероби; по-рядко — протеуси, салмонели. Антибактериални средства: I и з б о р — аминипеницилини (или уреидопеницилини) с аминопеницилини; а л т е р н а т и в а - рифампицин, тетрациклини, рокситромицин, ко-тримоксазол, цефазолина, цефоперазона, цефамандола, цефтриаксона. Важно условие е антибактериалното лекарство да има значителна жлъчна екскреция, както е например, при препаратите рокситромицин, рифампицин, цефазолин, цефоперазон, цефамандол, цефтриаксон. Избор на етиотропни лекарства при урогенитални инфекции Инфекции на уретерите и пикочния мехур Причинители: Грамотрицателни микроорганизми (при амбулаторни случаи водещ е Е. coli, при хоспитализирани пациенти - мултирезистентна микрофлора). Антибактериални средства: В зависимост от урокултурата и антибиограмата, които трябва да се направят два пъти. При Pseudomonas aeruginosa ефективни ca препаратите азлоцилин, карбеницилин, цефоперазон, цефтазидим, тикарцилин*, аминогликозиди. Важно условие е антибактериалното лекарство да има значителна уринна екскреция, напр. бета-лактами, аминозиди, Флуорохинолони, ко-тримоксазол, нитроксолин, нитрофурантоин и др. Уретрити Причинители: Гонококи, ентерококи, стафилококи, стрептококи, протеуси, микоплазми, гъбички, Н. simplex, трихомонаси и др. Антибактериални средства: В зависимост отурокултурата и антибиограмата. Простатит, епидидимит, орхит Причинители: Ентеробактерии, стрептококи, микоплазми, стафилококи, гонококи, туберкулозни микобактерии, хламидии.
Антибактериални средства: В зависимост отуро-културата и антибиограмата. Решаващо значение има добрата проникваемост на препарата в простатата. Вулвити, колпити Причинители: Кандиди, трихомонаси, не рядко смесена инфекция (трепонеми, хемофилуси, микоплазми, хламидии). Антибактериални средства: В зависимост от антибиограмата. Обикновено терапията е системна и локална. Инфекции на матката и аднексите Причинители: В около 50% от случите се откривата анаероби (бактероиди, клостридии, анаеробни коки) и ентеробактерии (Е. coli, Proteus spp.). Антибактериални средства: I и з б о р - аминопеницилини с аминозиди и метронидазол или уреидопеницилини с метронидазол; а л т е р н а т и в а - Цефалоспорини от II поколение, ко-тримоксазол, клиндамицин или тиенам с метронидазол. Избор на етиотропни лекарства при бактериални инфекции на кожата и меките тъкани Пиодермия Причинители: Стафилококи и стрептококи. Антибактериални средства: Локална терапия с фузидова киселина, мупироцин и др. Еризипел Причинители: Стрептококи от група А. Антибактериални средства: I и з б о р — бензилпеницилин 2 млн. UI/6 h i.m. (i.v.); ал т е р н а т и в а (при алергични към пеницилини пациенти) - еритромицин 500 mg/6 h i.v.
Импетиго Причинители: Staph. aureus или стрептококи от група А. Антибактериални средства: I и з б о р - флуклоксацилин/6 h; а л т е р н а т и в а - еритромицин 500 mg/6 h.
Фурункул, карбункул, абсцес, флегмон Причинители: Обикновено Staph. aureus и анаероби (грамположителни в горната част на тялото и Bacteroides - под поясната част); в ингвиналната област - Е. coli. При obesitas и diabetes mellitus фурун-куклозата е сравнително по-често срещана. Антибактериални средства: Определя се от антибиограмата. Лечението може да започне с аминопе-ницилини в комбинация с аминозиди; уреидопеницилини с флуклоксацилин; цефуроксим, цефпиром; метронидазол; тиенам, клиндамицин; хлорамфеникол с метронидазол; аминопеницилини с клавулонова киселина и метронидазол. Избор на етиотропни лекарства при инфекции на костите и ставите Причинители: Предимно грамотрицателни бактерии. При хематогенен остеомиелит преобладава Staph. aureus (в 60% от случаите). След фрактури и последвали ги остеосинтези се откриват ентеробактерии. Обикновено към основния патоген се наслагва и хос-питалната микрофлора, която често е резистентна към много препарати. Антибактериални средства: I и з б о р — аминопеницилини в комбинация с аминозиди; алтернатива
- цефуроксим, цефпиром, ко-тримоксазол, клиндамицин, тиенам, аминопеницилини с бета-лакатамни инхибитори, аминопеницилини с изоксазолилпеницилини. След изолиране на причинителя и определяне на неговата чувствителност се предприема най-подходящата каузална терапия.
15.1.1. Пеницилини Механизъм на действие. Пеницилините ca производни на 6-аминопеницилановата киселина. След свързване със специфични протеини в бактериите (наречени пеницилин-свързващи протеини - PBPs), пеницилините активират автолитични ензими в бактериалната стена и потискат синтезата на пептидогликан (който е основна нейна съставка). Това води до осмотична бактериолиза и смърт на микроорганизмите. Пеницилините действат бактерицидно върху делящи се екстрацелуларни микрооргашзми. Нежелани реакции. Повечето пеницилини ca практически нетоксични за паренхимните органи и ca подходящи за антибактериални терапия по време на бременност. При 3-5% от случаите се наблюдават алергичните реакции — морбилиформени обриви, ринит, астматичен пристъп, ангионевротичен оток, анафилактичен шок (с честота 1:100 000 инжектирания), серумна болест, хемолитична анемия. Всеки курс с бета-лактами започва след отрицателна скарификационна проба. При много големи ДД бензилпеницилин (над 40 000 000 UI венозно и над 10 000 UI ендолумбално) е възможно да се проявят невротоксични ефекти със симптоми на менингеално дразнене и епилептиформени гърчове. Рискът е по-висок при увеличаване пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (менингит, епилепсия) и при нарушена бъбречна функция. Ако бензилпеницилинът се прилага във високи дози под форма на калиева сол, може да се развие хиперкалиемия. При необходимост от инжектиране на бензилпеницилин във високи дози трябва да се използва само неговата натриева сол. При лечение на луес, коклюш и други инфекции с пеницилинови препарати могат да се освободят големи количества ендотоксини, водещи до развитие на ендотоксинов шок (реакция на Jarisch-Herxheimer). Понякога при продължителна орална терапия с широкоспектърни пеницилини се развиват ендогенни суперинфекции (предизвикани от кандиди, стафилококи, анаероби) и/или хиповитаминози (B-complex, К2). Мускулното инжектиране на метицилин и бензатин-бензилпеницилин е болезнено. Поради своята слаба разтворимост попадналият във вена бензатин-бензилпеницилин предизвиква синдром на Hoigne, a в артерия - на Nicolau. Hoigne- синдромът се дължи на микроемболии в капилярите на мозъка и белия дроб, предизвикани от депо-пеницилиновия препарат, и се проявява с кашлица, стенокардни пристъпи, световъртеж, халюцинации, парестезии. При Nicolau- синдрома се развива картината на артериална емболия, проявяваща се с исхемия в областта, разположена дистално от мястото на инжектиране.
Карбоксипеницилините могат да предизвикат нарушения във функциите на тромбоцитите с удължаване времето на кървене и нарушаване на тромбоцитната агрегация. Тези странични ефекти ca по-чести при болни с аномалии в системата на кръвосъсирване или с други рискови фактори (напр. бъбречна недостатъчност). Препаратът ко-амоксиклав може да има флебитогенен ефект при венозно инжектиране. При предозиране на метицилин* се наблюдава нефротоксичност, а на оксицилина - хепатотоксичност. Карбоксипеницилините могат да инактивират аминогликозидите in vitro. Такова взаимодействие с Цефалоспорини е също възможно, но се среща по-рядко. In vivo е наблюдаван антагонизъм между бензилпеницилин (респ. други пеницилини) и хлорамфеникол при пневмококов менингит и инфекции, причинени от стрептококи от група А, както и между пеницилини и еритромицин при същата стрептококова инфекция. Резистентност. Някои микроорганизми (например ентерококите) притежават естествена резистентност към пеницилините и други b- лактами. За терапевтичната практика значение има развитието на придобитата резистентност, свързана с продукцията на bлак-тамази (пеницилиназа и др.). Тези ензими отварят хид-ролитично b- лактамния пръстен и инактивират пеницилините, респ. други b- лактами още преди тяхното достигане до PBPs (фиг. 15.1). Синтезата на bлакта-мази се кодира хромозомно и екстрахромозомно чрез плазмиди или транспозоми, които пренасят резистент-ността от един щам на друг. Най-често придобитата резистентност на микроорганизмите (St. aureus, St. epi-dermidis, Е. coli, гонококи и др.) се дължи на продуци-рането на пеницилиназа. Сравнително малко микроорганизми (актиномицети, нишковидни гъби, някои дрожди и др.) инактивират пеницилините чрез ензима пенициламидаза.
15.1.1.1. Биосинтетични пеницилини Бактерицидният спектър на биосинтетичните пеницилини обхваща грамположителни микроорганизми - стрептококи (с изключение на ентерококи), пневмококи, непродуциращи пеницилиназа стафилококи, дифтериен бактерии, листерии, Bacillus anthracis, клостридии (Cl. perfringens, Cl. tetani), актиномицети; грамотрицателни микроорганизми (менингококи, непро-
Фиг. 15.1. Място на действие на ензимите, разграждащи пеницилините. Обясненията ca дадени в
дуциращи пеницилиназа гонококи, Bacteroides c изключение на В. fragilis); cnupoxemu (Treponema pallidum, Leptospiria, Borrelia) и др. BENZYLPENICILLIN • Калиеви соли: Benzylpenicillin* (Medexport) - сухи флакони 1 000 000 UI. Penicillin G (Galenika) - сухи флакони по 500 000 и 1 000 000 UI. Penicillin G (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 600 000 UI (= 360 mg), 800 000 UI (= 500 mg), 1 000 000 UI (= 600 mg), 2 000 000 UI (= 1200 mg), 3 000 000 UI (= 1800 mg), 4 000 000 UI (= 2400 mg) и 5 000 000 UI (= 3000 mg). • Натриеви соли: Benzylpenicillin* (Medexport) - су хи флакони по 250 000 и 500 000 UI. Penicillin G (Balkanpharma AD) - сухи флакони 500 000 UI. Pen icillin G Sodium Biochemie (Biochemie) - сухи фла кони по 500 000, 1 000 000, 5 000 000 и 10 000 000 UI. В 1 млн. единици има 600 mg бензилпеницилин и 38,6 mg натрий, респ. 65,6 mg калий. Сега бензилпеницилинът се получава от високопродуктивни щамове на плесента Penicillium chrysogenicum. Фармакокинетика. Киселинонеустойчив антибиотик с t1/2 при НБФ 40 min (при анурия 7-10 h), СПП 65% и уринна екскреция от 58 до 85%/24 h. В ликвора дифундира слабо, като концентрациите му дори при възпалени представляват от 3 до 5 от тези в плазмата. Концентрацията му в жлъчката достига 50% от тази в плазмата, а във феталната кръв — 25—70%. Фармакодинамика. След свързване със специфични протеини в бактериите (наречени пеницилинсвързващи протеини - PBPs), бензилпеницилинът активира автолитични ензими в бактериалната стена и потискат синтеза на пептидогликан (който е основна нейна съставка). Това води до осмотична бактериолиза и смърт на микроорганизмите. Действа бактерицидно върху делящи се екстрацелуларни микроорганизми. Повлиява предимно грамположителни микроорганизми — стрептококи (с изключение на ентерококи), пневмококи, непродуциращи пеницилиназа стафилококи, дифтериен бактерии, листерии, В. anthracis, клостридии (Cl. perfringens, Cl. tetani), актиномицети; грамотрицателни микроорганизми (менингококи, непродуциращи пеницилиназа гонококи, Bacteroides с изключение на В. fragilis); cnupoxemu (Tr. pallidum, Leptospiria, Borrelia). Показания: Стрептококови инфекции (сепсис, перитонит, скарлатина, ревматизъм, ендокардит, еризипел), остеомиелит, карбункули, фурункули, менингококов менингит, луес, гонококови инфекции, уроинфекции, пневмонии, Lyme-борелиоза, тетанус, антракс, дифтерия, актиномикоза, профилактично предоперативно при газова гангрена. При endocarditis lenta, причинен от Str. viridans, се комбинира с аминозиди. Същата комбинация е ефективна и при инфекции, причинени от Str. faecalis. В стоматологичната практика бензилпеницилинът е ефективен при кариозни лезии (причинени от Str. viridans et mutans), големи лицевочелюстни увреждания, за профилактика на бактериален ендокардит при зъбна екстракция. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Инжектира се мускулно през интервали от 4, 6 или 8 h. ДД за възрастни варира от
2 000 000 до 20 000 000 UI. При жизнени показания МДД бензилпеницилин е 60 000 000 UI. На новородени той се инжектира мускулно в ДД от 50 000 до 100 000 UI/kg, разделена на две еднократни дози при новородени до седем дни и на три еднократни дози при новородени от 8 до 30 дни. На бебета и по-големи деца се прилага в ДД от 200 000 до 300 000 UI/kg, разделена на 4 еднократни дози през 6 h. При жизнени показания при деца >1 година МДД бензилпеницилин е 500 000 UI/kg, разделена в 4 до 6 инжектирания. Разтворите бензилпеницилин за мускулно инжектиране трябва да имат концентрация от 50 000 до 200 000 UI/ml. Те се приготвят ех tempore със стерилен физиологичен разтвор или двойно дестилирана вода. При сепсис и менингит у възрастни натриевата сол на бензилпеницилина може да се въведе венозно капково, разредена с физиологичен разтвор, в ДД 20 000 000 UI и повече. Скоростта на инфузията е 30-40 к/ min. При бактериални инфекции на главния или гръбначния мозък, а също след операции на ЦНС изключително рядко е възможно натриевата сол на бензилпеницилина да бъде въведена ендолумбално. Разтворът за ендолумбално въвеждане се приготвя ех tempore c физиологичен разтвор или двойно дестилирана вода в концентрация 1000 UI/ml. ДД бензилпеницилин ендолумбално за възрастни е от 5000 до 10 000 UI, а за деца - от 2000 до 5000 UI. Ендолумбално натриевата сол на бензилпеницилина се въвежда един път през 48—72 h, но съществува риск от развитие на гърчове и дори възходящи парализи, свързани с локална токсичност на препарата. Взаимодействия. В клиниката е наблюдаван антагонизъм между бензилпеницилин (респ. други пеницилини) и хлорамфеникол при пневмококов менингит и инфекции, причинени от стрептококи от група А, както и между пеницилини и еритромицин при същата кокова инфекция. Нежелани реакции: Алергични прояви, вкл. анафилактичен шок (пробите за свръхчувствителност ca задължителни), хемолитична анемия; хиперкалиемия (при инжектиране на големи дози калиева сол на препарата), остри шокови реакции (ендотоксинов шок, реакция на Jarisch-Herxheimer) при лечение на луес и коклюш. Лечението на анафилактичния шок, вкл. и този, предизвикан от пеницилини, обикновено започва с подкожно инжектиране на 0,5 до 1 mg адреналин. Ако в първите 10-15 min не се наблюдава лечебен ефект, повторно се инжектира 0,5 mg адреналин мускулно или много бавно венозно (разреден с 10 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза) при предварително осигурен венозен достъп! При липса на ефект от венозното въвеждане на адреналин лечението продължава с подкожното му инжектиране през 15 min в доза 0,3—0,5 mg до излизане на пациента от шоковото състояние, като се контролират пулсът, артериалното налягане и дишането. Инжектира се още бавно венозно или капково, разреден с 5% глюкоза, 500 mg хидрокортизон или в съответната доза метилпреднизолон, респ. b- метазон. При данни за бронхоспазъм се прилагат аминофилин и b2- адреномиметици (Salbutamol и др.).
Резистентност. Някои микроорганизми (напр. ентерококи) притежават естествена резистентност към пеницилините и други b- лактами. За терапевтичната практика значение има развитието на придобитата резистентност, свързана с продукция на b- лактамази (пеницилиназа и др.), които разрушават хидролитично (3-лактамния пръстен. Най-често придобитата резистентност на микроорганизмите (St. aureus, St. epidermidis, Е. coli, гонококи и др.) се дължи на продуцирането на пеницилиназа. Сравнително малко микроорганизми (актиномицети, нишковидни гъби, някои дрожди) инактивират пеницилините чрез ензима пе-
нициламидаза.
Противопоказания: Свръхчувствителност към бета-лактами, серумна болест и други алергози, резистентност на микроорганизмите. BENZACILLIN COMPOSITUM • Benzacillin compositum (Balkanpharma AD) - фла кони no 300 000 UI (= 233 mg), 400 000 UI(= 310 mg), 600 000 UI (= 465 mg), 1 200 000 UI (= 930 mg) и 2 400 000 UI (= 1860 mg). Съдържа бензатин-бензилпеницилин (с депо-ефект около 7 дни), прокаинбензилпеницилин (с депо-ефект 12 h) и бензилпеницилин (с ефект 4-6 h) в съотношение 2:1:1. Фармакодинамика. Има бактерицидния спектър на бензилпеницилина (вж. там). Приложение. При възрастни с неусложнени и сравнително леки инфекции Benzacillin compositum се инжектира еднократно (или двукратно през 4 дни) мускулно в доза 930-1860 mg, респ. 1 200 000 - 2 400 000 UI. За профилактика на ревматизъм препаратът се инжектира по 1 200 000 UI/седем дни. На деца от 1 до 5 години с леко протичащи неусложнение инфекции, причинени от чувствителни към бензилпеницилин микроорганизми, препаратът се инжектира мускулно в доза от 150 000 до 300 000 UI еднократно (или двукратно през 4 дни). При деца над 5 години се инжектира еднократно в доза от 600 000 до 1 200 000 UI. Суспензията се приготвя ех tempore по стерилен начин с дестилирана вода или физиологичен разтвор, които се добавят към съдържанието на флакона до напълването му. След това флаконът енергично се разклаща между дланите на двете ръце до получаване на хомогенна суспензия. Инжектира се строго интрамускулно (но не в кръвоносен съд!) в горния външен квадрант на глутеалната област. НЛР и противопоказания - вж. Benzathin-benzylpenicillin. BENZATHIN-BENZYLPENICILLIN • Benzacillin (Balkanpharma AD) - флакони за i.m. ин жектиране по 300 000 UI (= 225 mg), 600 000 UI (= 450 mg), 1 200 000 UI (= 900 mg) и 2 400 000 UI (= 1800 mg). • Retarpen (Biochemie) - флакони 2 400 000 UI (р.о.). • Retarpen 1.2 (Biochemie) - флакони 1 200 000 UI (i.m.). • Retarpen 2.4 (Biochemie) - флакони 2 400 000 UI (i.m.). Представлява дибензилетилендиаминова комплексна сол на бензилпеницилина (вж. Benzylpenicillin). Плазмените концентрации на препарата ca ниски и недостатъчни за лечение на тежки остри инфекции.
Показания: Профилактика на ревматични пристъпи; лечение на гонорея, луес и пневмококови инфекции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Мускулно. На възрастни се предписва по 600 000 UI един път седмично или от 1 200 000 до 2 400 000 UI два пъти месечно. Дозата за деца е от 5000 до 10 000 UI/kg през седем дни или 20 000 UI/kg два пъти месечно. Хомогенна суспензия се получава със стерилна двойно дестилирана вода (2 ml/600 000 UI). Нежелани реакции. Мускулното инжектиране на препарата е болезнено. Възможно е да се развият инфилтрати. В около 10% от случаите се наблюдава повишаване на т.т. до 39°С. Поради своята слаба разтворимост попадналият бензатин-бензилпеницилин във вена предизвиква синдром на Hoigne, a в артерия - на Nicolau. При Hoigne- синдрома се наблюдава тежка обща реакция, кашлица, стенокардни пристъпи, световъртеж, халюцинации, обърканост, страх, парестезии. Това се обяснява с предизвиканите след мускулно инжектиране микроемболии от суспензираните частици на този депо-пеницилинов препарат в капилярите на мозъка и белия дроб. При Nicolau- синдрома се развива артериална емболия, проявяваща се с исхемия в областта, разположена дистално от мястото на инжектиране, ливидно оцветяване на кожата, хематурия, мелена, парализа, некрози. За избягване на тези НЛР е необходимо правилно да се избере мястото за инжектиране, аспирация след въвеждане на иглата и задължително наблюдаване на болния в продължение на 15-20 min. Описани ca и уртикариални обриви. Подобно на всички пеницилинови препарати за парентерално приложение бензатин-бензилпеницилинът се прилага след отрицателна скарификационна проба. Противопоказания: Свръхчувствителност към пеницилини или резистентност на микроорганизмите към бензилпеницилин. PHENOXYMETHYLPENICILLIN • Ospen 500 (Biochemie) - филм-таблетки 500 000 UI. • Ospen 1000 (Biochemie) - филм-таблетки 1 000 000 UI • Ospen 1500 (Biochemie) - филм-таблетки 1 500 000 UI. • Ospen saft 400 (Biochemie) - суспензия 60 ml (80 000 UI/ml). • Ospen saft 750 (Biochemie) - суспензия 60 ml (150 000 UI/ml). • Phenocillin (Balkanpharma AD) - гранули за при готвяне на суспензия 30 g (125 mg/ml); таблетки 200 000 UI (= 125 mg) и 400 000 UI (= 250 mg), 800 000 UI (= 500 mg) и 1 000 000 UI (= 750 mg). Фармакокинетика. Има t1/2 >30 min, СПП 79% и уринна екскреция 20-30%/24 h. Плазмените му концентрации ca два пъти по-ниски в сравнение с тези на бензилпеницилина. Показания. Стрептококови инфекции на ушите, носа и гърлото (ангина, тонзилити, фарингит, отит, синуит, гингивит, скарлатина, ревматизъм, еризипел, пиодермия, фурункули, абсцес), ангина на Plaut-Vinsent, анаеробни стоматоинфекции. При гнойни ангини лечението е не по-кратко от 10 дни и се комбинира с аспирин.
Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Предписва се орално 30-60 min преди или 120 min след хранене. На възрастни се назначава от 400 000 до 1 000 000 UI/6 h. На деца от 2 до 5 години се предписва по 20 000 UI/6 h. ДД за деца от 2 до 12 години е от 30 до 50 mg/kg. Препаратът Phenocillin (30 g гранули) се суспензира с 40 ml преварена и охладена вода. Получава се 60 ml суспензия с концентрация 25 mg/ml. Дозирането се извършва с мерителна чашка, от която 1 деление отговаря на 1 ml. В сравнение с бензилпеницилина (вж. там) феноксиметилпеницилинът предизвиква по-рядко алергични реакции. PROCAINE PENICILLIN • Procillin (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 300 000 и 600 000 UI. Фармакокинетика. Представлява прокаинова сол на бензилпеницилина с продължителен бактерициден ефект. МПК се достига след 2 до 4 h, a ТПК се поддържа в продължение на 12 h. Има СПП 50% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 60-90%. Показания: Оториноларингологични, стоматологични, дихателни, урогенитални, венерически и други инфекции, предизвикани от чувствителни към бензилпеницилин (вж. там) микроорганизми. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Прокаинпеницилинът се инжектира само мускулно. Разтворите му се приготвят ех tempore със стерилна апирогенна вода или физиологичен разтвор, като 300 000 UI се суспензират с 1 ml разтворител. Прилага се в доза 300 000-600 000 UI/12 h. Лечението продължава от 5 до 7 дни. НЛР и противопоказания — вж. Benzylpenicillin. PROCAINE PENICILLIN & BENZYLPENICILLIN • Combicillin 3:2 (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 500 000 UI (= 450 mg), 800 000 UI (= 720 mg) и 1 000 000 UI (= 900 mg). • Combicillin 4:1 (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 1 000 000 UI (= 900 mg) и 2 000 000 UI (= 1800 mg). Съдържа слабо разтворимата (но с 12-часов ефект) прокаинова сол на бензилпенцилина и неговата лесно разтворима калиева, респ. натриева сол в съотношение 3:2 и 4:1. Фармакодинамика. Има антибактериалната активност на бензилпеницилина (вж. там). Бактерицидният ефект на препарата се развива бързо и продължава 12-24 h. Показания: Тонзилити, фарингити, синуити, рематизъм, луес, гонорея, otitis media, антракс, дифтерия, скарлатина, еризипел и други инфекции, предизвикани от чувствителни към бензилпеницилин микроорганизми. Приложение. Инжектира се мускулно. ДД варира от 1 000 000 до 4 000 000 UI и се прилага в 2 апликации. Разтворите на комбицилин се приготвят ех tempore със стерилна апирогенна вода или физиологичен разтвор, като 500 000 UI се суспензират с 1 ml разтворител, 800 000 UI - с 1,5 ml и 1 000 000 UI - с 2 ml. НЛР и противопоказания — вж. Benzylpenicillin. 15.1.1.2. Бета-лактамазоустойчиви пеницилини Пеницилиназата е една от най-разпространените бета-лактамази. Откриването на пеницилинорезис-
тентни щамове микроорганизми през петдесетте години постави сериозен проблем пред пеницилинотерапията. Десет години по-късно бяха въведени бета-лактамазоустойчивите Полусинтетични пеницилини. Към тях се отнасят: • изоксазолилпеницилини (Cloxacilline, Dicloxacilline, Flucloxacillin, Oxacilline) • други пеницилини (Methicillin*, Nafcillin*). При изоксазолилпеницилините към молекулата на 6-аминопеницилановата киселина е присъединена "пречеща странична верига" с полярен характер, осигуряваща етерична защита на b- лактамния пръстен по отношение на пеницилиназата. За разлика от метицилина изоксазолилпеницилините ca киселиноустопчиви. При предозиране е наблюдавана нефротоксичност, предизвикана от метицилин и хепатотоксичност - от оксацилин. Бета-лак тамазоустойчивите пеницилини се комбинират с ампицилин и други пеницилини за разширяване на антибактериалния спектър. CLOXACILLIN (Balkanpharma AD) - капсули по 250 и 500 mg ; сухи флакони по 250 и 500 mg i.m.; сухи флакони по 500 и 1000 mg i.v. Фармакокинетика. Има 50% чревна резорбция, СПП 90%, t1/2 >36 min при НБФ и уринна екскреция 78%/24 h. Показания: Инфекции, причинени от пеницилиназопродуциращи стафилококи, стрептококи и пневмококи. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни се прилага от 250 до 500 mg/6 h преди хранене р.о. (i.m., i.v.). Преди мускулно инжектиране 250 mg субстанция се разтварят в 1,5 ml разтворител (стерилна апирогенна вода), а 500 mg - в 3 ml. За венозно въвеждане 500 mg се разтварят в 10 ml разтворител, а 1000 mg - в 20 ml. Препаратът се прилага мускулно от 250 до 500 mg през 6 или 8 h. Венозно той се въвежда в продължение на 3—4 min в същите дози. При тежки инфекции ДД клоксацилин може да достигне 10 g i.v. При болни с бъбречна недостатъчност не е необходимо намаляване на дозата. Продължителността на терапията е от 5 до 15 дни. НЛР и противопоказания - вж. Dicloxacillin. DICLOXACILLIN • Dicloxacillin (Balkanpharma AD) - капсули по 250 и 500 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност от 50 до 85%, СПП 95% и уринна екскреция 65-70%. Фармакодинамика: (5-лактамазоустойчив изоксазолилпеницилин, действащ бактерицидно върху Staph. aureus, b- хемолитични стрептококи, Str. pyogenes, Str. viridans, Str. pneumoniae, N. meningitidis, N. gonorrhoe-ae. Показания: Кокови инфекции на горните и долните дихателни пътища, уроинфекции, простатити, гонорея, кожни и мекотъканни инфекции, постоперативни инфекции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално 1 h преди и 2 h след хранене. Дозата за възрастни и деца над 6 години е 500 mg/6 h, за деца от 1 до 6 години - 250 mg/6 h, от 3 до 12 месеца - 25-50 mg/6 h и деца до 3 месеца - 25-50 mg/
8 h. При инфекции, причинени от b- хемолитични стрептококи, диклоксацилинът се приема не по-малко от 10 дни, за да се предотврати развитието на ревматизъм или гломерулонефрит. Взаимодействия: Приемането на препарата едновременно с фенитоин при бременни, страдащи от епилепсия, понижава плазмените нива на фенитоина и може да доведе до развитие на епилептичен статус. Нежелани реакции: Обриви и преходна диария. При продължителна терапия трябва да се контролира бъбречната, чернодробната и хемопоетичната функция. Противопоказания: Свръхчувствителност към бета-лактами. FLUCLOXACILLIN • Fluisopen (Balkanpharma AD) - капсули по 250 и 500 mg; флакони по 250, 500 и 1000 mg i.m.; флакони по 250, 500 и 1000 mg i.v. Фармакокинетика. Има СПП 95% и t1/2 е 1-1,5 h. Прониква във високи концентрации в плеврата, синовиалната течност и костите, а също — в плода. Фармакодинамика. b- лактамазоустойчив изоксазолилпеницилин, действащ бактерицидно върху стафилококи, b- хемолитични стафилококи от група A, Str. pneumoniae. Показания: Респираторни, кожни, мекотъканни и други инфекции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Орално на възрастни се предписва 1 h преди хранене или 2 h след това от 250 до 500 mg/6 h. Мускулно или венозно на възрастни се прилага по 1 g през 6 или 8 h. Намаляване на дозата или удължаване на интервалите е нужно само при КК под 10 ml/ min. Оралната ДД за новородени е 75 mg/kg, разделена в 34 приема; от 2 до 12 месеца - 100 mg/kg; от 13 до 24 месеца - 25% от дозата за възрастни; за по-големи деца - 50% от дозата за възрастни. Мускулно или венозно на деца флуклоксацилинът се назначава в следните ДД: до 5 години - от 400 до 500 mg; 6 до 10 години - от 750 до 1500 mg; 11 до 14 години - от 1500 до 2000 mg, разделени на 3-4 еднократни дози. Разтворите за мускулно инжектиране се приготвят с 1,5 ml разтворител за 250, респ. 500 mg и 3 ml разтворител за 500, респ. 1000 mg субстанция. Флуклоксацилинът се разтваря с 0,5-1% лидокаин или 1-2% прокаин. Към разтворите за венозно приложение се добавят от 5 до 20 ml стерилна апирогенна вода за инжекции. Венозно препаратът се въвежда в продължение на 3 до 4 min. Антибиотикът е съвместим in vitro c 5% глюкоза и физиологичен разтвор. Разтворите на Fluisopen запазват противомикробната си активност 24 h, съхранявани при стайна температура. Нежелани реакции: Преходно увеличение на плазмените нива на аминотрансферазите, in vitro несъвместимост с аминозиди, алергични прояви. Алергенният риск е по-висок при болни със свръхчувствителност към Цефалоспорини, гризеофулвин и пенициламин. METHICILLINE* - сухи флакони 1000 mg. Фармакокинетика. Метицилинът е киселинонеустойчив антибиотик, поради което орално не се прилага. Неговата МПК се измерва 30-60 min след мускулно инжектиране. Сравнително ниски концентрации (20—30% от тези в плазмата) се откриват в плев-
рата, жлъчката, перикардиалната и асцитната течност. Близо 60—70% от въведения метицилин се екскретира неметаболизиран след 12 h и 92% - след 24 h. Показанията за приложение на метицилина ca подобни на тези на оксацилина. Приложение. Разтворите за мускулно инжектиране се получават ех tempore със стерилна двойно дестилирана вода (2 ml разтворител/1 g метицилин). Денонощната доза за възрастни е 4—12 g метицилин мускулно, разпределена в 4—6 апликации. Разтворите за венозно приложение се приготвят ех tempore, като 1000 mg субстанция се разтвори в 20 ml стерилна двойно дестилирана вода. Те се въвеждат бавно със скорост 5 ml/min. При тежки стафилококови инфекции метицилинът се въвежда венозно капково в денонощна доза за възрастни 10 g и повече, а за деца - 200 mg/kg. Продължителността на една инфузия не трябва да превишава 6 h, a рН на разтворите да не е по-ниско от 7,2—7,4. На новородени до 7 дни метицилинът се прилага мускулно или венозно в доза 100 mg/kg/24 h, разделена на две еднократни дози през 12 h; от 8 до 30 дни от 200 до 300 mg/kg/24 h, разделени в 4 апликации. На кърмачета и по-големи деца се прилага по същия начин в денонощна доза 100 mg/kg, разделена на 4 еднократни дози. Нежелани реакции. Мускулното инжектиране на метицилин е болезнено. При продължителна венозна инфузия може да се наблюдава флебитогенен ефект. Препаратът има известна миелотоксичност (може да предизвика гранулоцитопения) и нефротоксичност. Киселите разтвори и глюкозата инактивират метицилина. OXACILLIN • Oxacillin (Balkanpharma AD) - капсули по 250 и 500 mg; филм-таблетки и флакони по 500 mg. • Oxacillin Sodium (Kievmedpreparat) - сухи флакони по 500 mg. Фармакокинетика. Има чревна резорбция 33%, t1/2 25 min, СПП 9 % и уринна екскреция в непроменен вид 50%/24 h. Фармакодинамика: bлактамазоустойчив изоксазо-лилпеницилин. Показания: Сепсис, ендокардит, дихателни инфекции, уроинфекции, остеомиелит, ентероколит, фурункулоза, раневи инфекции, предизвикани от пеницилиназа-произвеждащи стафилококи и други микроорганизми. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, 1 h преди или 2 h след хранене. На възрастни се назначава от 750 до 1000 mg/6 h; на деца от 2 до 6 год. - 500 mg/6 h; на кърмачета и деца до 2 год. - по 50 mg/kg/24 h, разделени на 4 приема. При тежки случаи тези орални дози се удвояват. Лечението на тежките стафилококови инфекции започва с парентералното прилагане на препарата. За мускулно инжектиране се приготвя ех tempore 10% разтвор на оксацилин, като се използва приложения разтворител (стерилна двойно дестилирана вода). Еднократната доза оксацилин, приложен мускулно, за възрастни и деца над 7 години е от 500 до 1000 mg. Тя се прилага през 4-6 h. За деца от 2 до 6 год. дозата е 500 mg/6 h, a до 2 год. - 250 mg/6 h.
При стафилококов ендокардит, менингит и сеспсис оксацилинът се въвежда венозно. ДД за възрастни е 4-10 g. За целта е необходимо приготвеният 10% разтвор на оксацилин да се разреди допълнително с физиологичен разтвор до получаване на 5% разтвор. Венозно препаратът се въвежда бавно в продължение на 3-4 min в еднократна доза 1-2 g. В дози над 2 g оксацилинът се прилага само венозно капково, разреден с 250 ml физиологичен разтвор, в продължение на 2-4 h. Продължителността на лечението при сепсис е не по-кратка от 14 дни. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения, повишаване на стойностите на серумните трансаминази, при предозиране - хепатотоксичност. Противопоказания: Свръхчувствителност към пеницлини, чернодробна недостатъчност. 15.1.1.3. Широкоспектърни пеницилини Широкоспектърните пеницилини действат бактерицидно по отношение на много грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. В сравнение с тях обаче бензилпеницилинът е по-активен по отношение на грамположителните микроорганизми. Висока антипсевдомонасна активност е характерна за карбеницилина, азлоцилина, тикарцилин*. Към широкоспектърните пеницилини се отнасят: • Аминопеницилини: Ampicillin, Amoxicllin • Карбоксипеницилини: Carbenicillin, Ticarcillin* • Уреидопеницилини: Azlocillin, Mezlocillin, Piperacil lin • Амидинопеницилини* AMOXICILLIN • Amopen (Balkanpharma AD)- капсули no 250 и 500 mg. • Amopen granulatum (Balkanpharma AD)- гранули 30 g. • Amoxy-Diolan (Engelhard Arzneimittel) — гранули във флакони за приготвяне на суспензия с концентра ция 50 mg/ml във флакони с вместимост 100 ml. • Amaoxicillin (Stada) - филм-таблетки по 1000 mg и гранули за приготвяне на суспензия с концентра ция 50 mg/ml във флакони с вместимост 80 ml. • Amoxi-Wolff (Wolff) — гранули във флакони за при готвяне на суспензия и филм-таблетки по 500, 750 и 1000 mg • Duomox(Yamanouchi Pharm) -таблетки по 125, 250, 375,500, 750 и 1000 mg. • Hiconcil (KRKA) - капсули по 250 и 500 mg и гра нули за приготвяне на суспензия (25 mg/ml) във фла кони с вместимост 60 ml. • Ospamox (Biochemie) - гранули за приготвяне на суспензия с концентрация 375 mg/5 ml във флако ни с вместимост 60 и 100 ml; капсули 250 mg; филмтаблетки по 500 и 1000 mg. • Upsamox (Bristol-Myers Squibb) - капсули по 500 mg. Фармакокинетика. Кселиноустойчив аминопеницилин с висока (до 90%) чревна резорбция. Прониква в пурулентни и мукоидни храчки, в синусите и средното ухо. Има t1/2 0,19-1,5 h, СПП 18% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 65-75%. Фармакодинамика: Широкоспектърно, бактерицидно, свързано с потискане изграждането на бакте-
риалната стена. Повлиява грамположителни аеробни коки (непродуциращи пеницилиназа стафилококи, стрептококи), грамотрицателни аеробни коки (менингококи, гонококи), грамотрицателни аеробни бактерии (Е. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp.). Проявява и антихеликобактерна активност. Показания. Дихателни, Стомашно-чревни, жлъчни, урогенитални, оториноларингологични и периодонтални смесени инфекции; менингеални инфекции (преминава през менингите), септицемия, ендокардит; язвена болест. Рисков фактор за бременността: В. Взаимодействия. При язвена болест амоксицилинът се комбинира с метронидазол (вж. Helicocin) и/ или кларитромицин (вж. общата част към гл. 7.1). Приложение. На възрастни се предписва в ДД 2-4 g, разделена на 4 приема. Оралната ДД амоксицилин за деца е от 50 до 100 mg/kg, разделена на 4 приема. Препаратът Amopen granulatum се суспензира с 40 ml преварена вода. Получава се 60 ml суспензия с концентрация 50 mg/ml. Дозирането се извършва с мерителна чашка, от която 1 деление отговаря на 1 ml. Останалите препарати, съдържащи амоксицилин под форма на гранули, се суспензират по описания от фирмата-производител начин. След тяхното приготвяне от препаратите AmoxiWolff и Hiconcil се получава 100 ml суспензия, която в 1 ml съдържа също 50 mg амоксицилин. Препаратът Ospamox се произвежда в три различни гранули. След тяхното суспензиране се получават суспензии с обем 60 ml, съдържащи в 1 ml съответно 25, 50 и 75 mg субстанция. Нежелани реакции: Алергични явления. Противопоказания: Свръхчувствителност; инфекциозна мононуклеоза и ко-медикация с алопуринол поради засилване на страничните кожни ефекти. AMPICILLIN • Натриеви соли: Ampicillin (Balkanpharma AD) флакони за i.m/i.v, приложение по 250, 500 и 1000 mg. Pentrexyl (Bristol) - флакони 500 mg i.m/i.v. Upsampi (Bristol-Myers Squibb) - капсули 500 mg. • Трихидратни соли: Ampicillin (Balkanpharma AD) - капсули 250 mg и филм-таблетки 500 mg. Ampicil lin (Biovet) - капсули 500 mg. Ampicillin granulatum (Balkanpharma AD) - гранули 30 g за приготвяне на суспензия във флакони. Standacillin (Biochemie) - капсули по 250 и 500 mg; флакони за i.m/i.v, при ложение по 250, 500 и 1000 mg; флакони за i.v. въ веждане по 2000 mg; гранули за приготвяне на сус пензия във флакони. Фармакокинетика: Аминопеницилин с чревна резорбция при възрастни 30-60%, t1/2 30-60 min (при анурия - 8,5 h), СПП 18% и уринна екскреция 80-90%/24 h. При орално приложение концентрацията на ампицилин в жлъчката е по-висока от тази в плазмата. Концентрацията му, измерена в синовиалната и плевралната течност, представлява 70-80% от плазмената. При менингит ликворните концентрации достигат 5-10% в сравнение с тези, измерени в плазмата. У новородени чревната резорбция на антибиотика е 70%. Плазмените концентрации на ампицилин след парентерално приложение ca 2-3 пъти по-високи в сравнение с тези след орално. МПК
се достига 15 min след i.v. и 30-60 min след i.m. инжектиране. Д Фармакодинамика: Бактерицидно, широкоспектърно, свързано с потискане на бактериалната стена. Повлиява грамположителни микроорганизми (стрептококи, вкл. и ентерококи; пневмококи; листерии) и грамотрицателни микроорганизми (Н. influenzae, В. pertussis, Pr. mirabilis, Е, coli, салмонели, шигели). Активността на ампицилина по отношение на грамположителните микроорганизми достига 50-75% от тази на бензилпеницилина. Изключение правят листериите, спрямо които ампицилинът е по-активен. Показания: Уроинфекции, сепсис, менингит (вкл. у новородени), ендокардит, инфекции на дихателната система, жлъчните пътища и стомашно-чревния тракт; за саниране на Salmonella носители. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни орално, мускулно или венозно се прилага от 500 mg до 2 g/6 h. При сепсис се инжектира мускулно или венозно в ДД до 20 g, разделени на 4-6 апликации. Разтворите за парентерално приложение се получават ех tempore със стерилна двойно дестилирана вода (500 mg субстанция/5 ml разтворител). Парентерално препаратът се прилага само след отрицателна скарификационна проба. На новородени до седем дни ампицилинът се инжектира в ДД 50 mg/kg i.m. (i.v.), разделена в две апликации през 12 h. При менингит ДД е 200 mg/kg, разделена на 2-4 апликации. На кърмачета и по-големи деца ампицилинът се прилага венозно, мускулно или орално в ДД от 50 до 200 mg/kg, разделена на 4 апликации. Гранулите за сироп Ampicillin granulatum се суспендират в 40 ml преварена и охладена вода (= 4 мерителни чашки). Преди употреба суспензията се разклаща. В 1 ml от нея се съдържат 50 mg ампицилин. Препаратът Standacillin се произвежда в два вида гранули. След суспендирането им съгласно указанията на фирмата Biochemie се получават суспензии, които в 1 ml съдържат съответно 25 и 50 mg субстанция. НЛР и противопоказания - вж. Amoxicillin. AZLOCILLIN • Azlocillin (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 500, 1000 и 2000 mg. • Securopen (Bayer) - сухи флакони по 500, 1000, 2000 и 5000 mg. Фармакокинетика: Уреидопеницилин с t1/2 75 min (при анурия - 8—10 h) и уринна екскреция в непроменен вид 60%/24 h. Фармакодинамика: Бактерицидно, широкоспектърно, свързано с инхибиране изграждането на бактериалната стена. В сравнение с карбеницилина е 6-8 пъти по-активен срещу Pseudomonas и 10 пъти - срещу ентеробактерии. Показания: Урогенитални инфекции, сепсис; инфекции на меките тъкани; менингит, ендокардит, плеврит; дихателни, жлъчни и Стомашно-чревни инфекции. При инфекции, причинени от Pseudomonas, Klebsiella, Serratia и Proteus се комбинира с аминозиди. Приложение. ДД азлоцилин за възрастни е 8-12 g. Тя се разделя на 3-4 еднакви апликации. Въвежда се струйно венозно под форма на 10% разтвори, приготвени ех tempore със стерилна дестилирана вода.
Флаконите Securopen от 5 g ca предназначени за 30минутна венозна капкова инфузия. Препаратът е съвместим с 10% глюкоза, 5% левулоза, разтвор на Рингер и физиологичен разтвор. Азлоцилинът се прилага под форма на натриева сол и трябва да се отчита, че 1 g субстанция съдържа 50 mg натрий. На възрастни пациенти с КК от 10 до 30 ml/min той се прилага по 1500 mg/8 h при уроинфекция (и 2000 mg/8 h при друга тежка инфекция); при КК <10 ml/min - по 1500 mg/12 h при уроинфекция (и 2000 mg/12 h при друга тежка инфекция). На новородени на възраст от 1 до 7 дни азлоцилинът се въвежда венозно по 100 mg/kg/12 h; при новородени недоносени деца - по 50 mg/kg/12 h; деца от 2 до 12 мес. - 100 mg/kg/8 h и от 2 до 14 год. - 75 mg/kg/8 h. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към бета-лактами, алергози. CARBENICILLIN • Carbenicillin (Polfa) - флакони 1 g. • Pyopen (SmithKline Beecham) - флакони 1 g. Фармакокинетика. Киселинонеустойчив карбоксипеницилин с t1/2 60 min (при анурия — 1 5 h), СПП 50% и денонощна уринна екскреция в неметаболизиран вид 80-84%. Фармакодинамика: Бактерицидно, широкоспектърно, свързано с потискане изграждането на бактериалната стена. Повлиява проблемни щамове като Ps. aeruginosa, индол-позитивни протеуси (Morganella morganii, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), някои ентеробактерии (Providentia,Citrobacter, Serratia), салмонели, Е. coli, H. influenzae, гонококи. За избягване развитието на резистентност при Pseudomonas инфекции карбеницилинът се комбинира с гентамицин, но поради възможна in vitro несъвместимост двата антибиотика се инжектират с отделни спринцовки. Показания: Дихателни, жлъчни и уроинфекции; сепсис и менингит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Мускулно, струйно венозно (за 3 до 4 min) или венозно капково (за 30 до 40 min). При венозни инфузии на карбеницилин над 40 min може да не се достигане неговата ТПК. При уроинфекции антибиотикът може да се инжектира мускулно в доза от 1 до 2 g/6 h. При тежки инфекции ДД карбеницилин за възрастни е 20-30 g (а МДД - 40 g), разделен на 4-6 венозни инфузии. Разтворите за венозно приложение се получават със стерилна двойно дестилирана вода (1 g карбеницилин/20 ml разтворител). За мускулно инжектиране 1 g субстанция се разтваря с 2 ml разтворител. При гонорея на урогениталния тракт карбеницилинът се инжектира еднократно мускулно в доза 2 g за мъже и 4 g за жени. На новородени до седем дни карбеницилинът се инжектира венозно или мускулно в начална доза 100 mg/ kg. След това през първите три денонощия от раждането лечението продължава съответно: при недоносени по 75 mg/kg/8 h, а при доносени - по 75 mg/kg/6 h. От 4-ия до 7-ия ден вкл. антибиотикът се прилага в ДД от 225 до 300 mg/kg, разделена на 3-4 апликации. При новородени от 8 до 30 дни той се назначава по 100 mg/kg/6 h.
На кърмачета и по-големи деца в зависимост от тежестта на инфекцията карбеницилинът се прилага мускулно, венозно или венозно капково в ДД от 50 до 200 mg/kg, разделена на 4-6 еднакви еднократни дози. При тежки системни инфекции на дихателните пътища и меките тъкани, причинени от Ps. aeruginosa, МДД карбеницилин за деца е 500 mg/kg венозно. Нежелани реакции: Алергични прояви, болки при мускулно и флебит при венозно инжектиране, Стомашно-чревни смущения, невротоксични ефекти, хеморагични смущения (при нарушена бъбречна функция), ендогенна суперинфекция. Противопоказания: Повишена чувствителност към бета-лактами, алергози, резистентност. MEZLOCILLIN • Baypen (Bayer) - сухи флакони по 500, 1000, 2000 и 5000 mg. • Baypen pro infusione (Bayer) - флакони 10 g. Фармакокинетика. Уреидопеницилин с t1/2 >60 min и СПП 30%. Прониква в цереброспиналната течност и бронхиалния секрет. Достига терапевтична концентрация в костите, кожата, мускулите, черния дроб. Метаболизира се слабо (около 10%). Фармакодинамика. Действа бактерицидно, широкоспектърно. Повлиява Е. coli, шигели, салмонели, клебсиели, индол-позитивни и индол-негативни протеуси, Н. influenzae, Ps. aeruginosa, менингококи, гонококи, пневмококи и ентерококи, анаероби (фузобактерии, пептококи, пептострептококи, клостридии), L. monocytogenes, дифтериен бактерии. Показания: Септицемии, ендокардити, менингити, уроинфекции, генитални, дихателни, жлъчни и оториноларингологични инфекции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На кърмачета, деца и възрастни с НБФ мезлоцилинът се назначава в ДД от 240 до 300 mg/kg венозно (респ. капково), разделена в 3 апликации през 8 h. На новородени, вкл. недоносени, се прилага в ДД от 160 до 200 mg/kg (разделена в две апликации). При бъбречна недостатъчност ДД се намалява само при КК под 40 ml/min. При тежка бъбречна недостатъчност (КК под 10 ml/min) препаратът се прилага в насищаща доза 80 mg/kg и ПД 40 mg/kg/12 h. При болни на хемодиализа се диализира 35-45% от приложената доза мезлоцилин. В такива случаи антибиотикът се прилага в насищаща доза 80 mg/kg и след това в доза 40 mg/kg/12 h до следващата хемодиализа. Тази схема се препоръчва и при перитонеална диализа. Възможно е към диализния разтвор да се добавят и 200 mg/1 мезлоцилин. Нежелани реакции: Алергични реакции, Стомашночревни нарушения (включително дисбиоза, защото се екскретира и с жлъчката); много рядко — умерено и преходно повишаване на трансаминазите, Интерстициален нефрит, Левкопения, Тромбоцитопения, анемия. Противопоказания: Повишена чувствителност към бета-лактами, серумна болест и други алергози. PIPERACILLIN • Piperacillin (Balkanpharma AD) - флакони по 1, 2, 3 и 4g. • Pipril (Lederle) - флакони по 2000 и 4000 mg.
h, Фармакокинетика. Уреидопеницилин с t1/2 СПП 16% и и уринна екскреция в непроменен вид 60— 90%/24 h. Фармакодинамика. Отнася се към уреидопеницилините. Има бактерицидно широкоспектърно действие, свързано с потискане изграждането на бактериалната стена. Повлиява Enterobacter spp., Klebsiella spp., Providentia spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Shigella, H. influenzae, гонококи, менингококи, грамположителни коки (Str. pyogenes, Str. foecalis, стафилококи) и някои анаероби (В. fragilis, клостридии, фузобактерии). В сравнение с амоксицилина, азлоцилина и карбеницилина пиперацилинът има по-ниски MIC към повечето грамотрицателни микроорганизми. Чувствителни към пиперацилин ca азлоцилин- и карбеницилин-резистентни щамове на Ps. aeruginosa, Serratia spp. и В. fragilis. Неговата активност по отношение на грамотрицателни микроорганизми (особено Ps. aeruginosa) се увеличава при комбиниране с аминозиди. Показания: Смесени грамотрицателни инфекции на урогениталните пътища, дихателната система, меките тъкани, костите, както и при сепсис, перитонит, менингит, ендокардит; профилактично в коремната хирургия, акушерството и гинекологията по специални схеми. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни с НБФ пиперацилинът се прилага в ДД от 6 до 24 g. Тя се разделя на 4-6 апликации мускулно, венозно или венозно капково. Венозните инфузии продължават от 20 до 30 min. Курсът на лечение е 7-10 дни. При възрастни болни с уроинфекция и увредена бъбречна функция препаратът се влива по следния начин: при КК от 20 до 40 ml/min - по 3 g/8 h и при КК под 20 ml/min - по 3 g/12 h. При болни на хемодиализа МДД пиперацилин е 6 g, респ. 2 g/8 h. Тъй като за 4 h хемодиализата отнема около 40 до 50% от приложения пиперацилин, е необходимо след всеки диализен интервал да се добавят по 1 g от антибиотика. При новородени, бебета и деца до 12 години пиперацилинът се предписва в ДД от 100 до 200 mg/kg i.v., а при деца над 12 години - от 200 до 300 mg i.v., разделени на 4 до 6 вливания. Пиперацилинът се разтваря със стерилен физиологичен разтвор, 5% глюкоза, дестилирана апирогенна вода. За мускулно инжектиране 1 g пиперацилин се разтварят най-малко с 2 ml разтворител, а за струйно венозно въвеждане - с 10 ml. При необходимост от венозна капкова инфузия така приготвеният разтвор се разрежда допълнително най-малко до обем 50 ml. Пиперацилиновите разтвори могат да се съхраняват при 22°С в продължение на 24 h и при 4°С - 48 h. Взаимодействия. Съществува in vitro несъвместимост между пиперацилин и аминозиди, както и между пиперацилин и натриев хидрогенкарбонат. При комбинирано приложение на пиперацилин с цефокситин при Pseudomonas инфекции клинично е наблюдаван антагонизъм. Нежелани реакции: Алергични явления, болезненост при мускулно инжектиране, флебитогенен ефект при венозно въвеждане, повръщане, диария, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими, хипербилирубинемия, холестатичен хепатит, Интерстициален нефрит, обратими левко- и Тромбоцитопения.
Противопоказания: Свръхчувствителност към бета-лактами, алергози. TICARCILLIN* • Ticar* - сухи флакони по 1, 3 и 6 g. Тикарцилинът е 2—4 пъти по-активен в сравнение с карбеницилина по отношение на инфекции, причинени от Ps. aeruginosa. Заедно с клавулановата киселина влиза в състава на препарата Timentin*. Ефективен е при септицемия, Респираторни, кожно-мекотъканни и уроинфекции, причинени от псевдомонаси, протеуси, Е. coli и Enterobacter. Има PRF В. На възрастни се прилага венозна в доза от 1 до 4 g през интервали от 4 до 6 h. 15.1.1.4. Протектирани с бета-лактамазен инхибитор широкоспектърни пеницилини AMPICILLIN & SULBACTAM • Ampisulcillin (Balkanpharma AD) - флакони по 750, 1500 и 3000 mg. • Unasyn (Pfizer) - сироп по 70 ml (50 mg/ml) и 100 ml (50 mg/ml); таблетки 375 mg и флакони по 750, 1500 и 3000 mg. Фармакодинамика: Протектиран със сулбактам ампицилин. Сулбактамът е производно на пеницилано-вата киселина без антибактериална активност. Той прониква в бактериалната клетка и инактивира необратимо b- лактамазите. Молекулите на ампицилина навлизат в бактериалните клетки и инхибират синтеза на бактериалната стена. Препаратът съчетава спектъра на ампицилина (вж. там) и освен това действа върху р-лактамазопродуциращи микроорганизми: Staph. aureus, Staph. epidermidis, H. influenzae, Moraxella (Branchamella) catarrhalis, клебсиели, Е. coli, гоно- и менингококи, B. fragilis, Pr. mirabilis. Показания: Синуит, тонзилит, otitis media, бактериални пневмонии и бронхити; уроинфекции; кожни, мекотъканни и гонококови инфекции. Приложение: Орално, мускулно или венозно. ДД се разделя на 3 или 4 еднократни дози. При възрастни тя варира от 1500 до 3000 mg, а при деца е 150 mg/ kg. При новородени (до една седмица) и недоносени деца препаратът се прилага през 12 п. За мускулно инжектиране препаратът се разтваря със стерилна апирогенна дестилирана вода или 0,5— 1% лидокаин. За 750 mg се използва 1,6 ml разтворител. Полученият разтвор запазва годност само в продължение на 60 min. За венозно приложение препаратът се разтваря със стерилна двойно дестилирана вода, 5% глюкоза или физиологичен разтвор (25 ml разтворител/750 mg субстанция). Разтворът трябва да е бистър без въздушни мехурчета. НЛР и противопоказания - вж. Ampicillin. AMOXICILLIN & ACIDUM CLAVULANICUM (CoAmoxiclav) • Amoksiklav (LEK) - ампули 600 mg; флакони no 600 и 1200 mg; филм-таблетки по 375 и 625, mg; разтвор 20 ml (62,5 mg/ml); суспензия 100 ml (31,2 mg/ml) и суспензия 100 ml (62,4 mg/ml). • Augmentin (GlaxoSmithKline) - прах във флакони с вместимост по 60 и 100 ml за приготвяне на сус-
пензии със следните концентрации: 156,25mg/5ml (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 4:1), 312,5 mg/5 ml (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 4:1) и 457/5ml (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 7:1); филм-таблетки 625 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 4:1), таблетки no 156 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 4:1), 312,5 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 4:1), 375 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 2:1), 625 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 4:1) и 1000 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 7:1); сухи флакони по 600 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 5:1) и 1200 mg (Amoxicillin Sodium/Potassium clavulanate 5:1). • Curam (Biochemie) - таблетки по 325 и 625 mg; гра нули във флакони по 100 ml за приготвяне на сус пензия с концентрация 156 mg/5 ml. • Moxiclav (Medochemie) - филм-таблетки по 375 mg и 625 mg (по 16 бр.); суспензия 100 ml (156,25 mg/5 ml). • Moxiclav forte (Medochemie) - суспензия 100 ml (312,5 mg/5 ml). Протектиран с клавулонова кисе лина амоксицилин. Фармакодинамика. Клавулановата киселина е аналог на пеницилините с ниска антибактериална активност и много силен инхибиращ ефект върху b- лактамазите. Augmentin е бактерициден спрямо голям брой организми, включващи: • грамположителни аероби: Bacillus anthracis, Corynebacterium species, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Coagulase negative staphylococci (вкл. Staphylococcus epidermidis), Strep tococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Strep tococcus pyogenes, Streptococcus species, Streptococ cus viridans; • грамположителни анаероби: Clostridium species, Peptococcus species, Peptostreptococcus species; • грамотрицателни аероби: Bordetella pertussis, Brucella species, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella species, Legionella species, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella species, Shigella species, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; • грамотрицателни анаероби: Bacteroides species (вкл. Bacteroides fragilis), Fusobacterium species; • други микроорганизми: Borrelia burgdorferi, Chlamydiae, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum. Co-Amoxiclav повлиява още цефуроксим-резистентните щамове на В. fragilis u Pr. vulgaris. Често той е алтернатива н а комбинацията ампицилин + гентамицин + метронидазол, в сравнение с която има по-ниска токсичност. Показания: Инфекции на горните дихателни пътища (вкл. оториноларингологични), като рецидивиращи тонзилити, синуити, отитис медиа, причинявани обикновено от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes: инфекции на долните дихателни пътища, като остри екзацербации влошавания на хронични бронхити, лобарна и бронхопневмония, причинявани обикновено
от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis; инфекции на уро-гениталните пътища, като цистити, уретрити, пиелонефрити, женски генитални инфекции обикновено причинявани от Enterobacteriaceae (главно Escherichia coli), Staphylococcus saprophyticus u Enterococcus species, и гонорея, причинена от Neisseria gonorrhoeae; инфекции на кожата и меките тъкани, обикновено причинявани от Staphvlococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Bacteroides species*; костни и ставни инфекции, напр. остеомиелити, обикновено причинявани от Staphylococcus aureus, където може да е подходящо по-продължително лечение; други инфекции - септичен аборт, следродов сепсис, интраабдоминален сепсис. Приложение. Лечението не трябва да продължава повече от 14 дни без преразглеждане. Лечението може да започне парентерално и да продължи с орална форма. За да се намали възможната гастро-интестинална непоносимост, се препоръчва Augmenin да се прилага в началото на храненето. Абсорбцията на Augmentin е оптимална, ако препаратът се приема в началото на храненето. На възрастни и деца над 12 години орално се назначава от 375 до 750 mg/8 h в продължение на 5-10 дни. В много тежки случаи препаратът се въвежда i.v. (струйно или капково) по 1200 mg през 6 или 8 h. Препаратът се разтваря ех tempore обикновено с апирогенна вода за инжекции. По време на разтварянето може да се получи временно розово оцветяване. Разредените разтвори ca с бледожълт цвят. Augmentin трябва да се приложи в рамките на 20 min след разтварянето. Струйно венозно той се инжектира бавно в продължение на 3 до 4 min. При необходимост от венозна инфузия полученият изходен разтвор бързо се разрежда с физиологичен разтвор или друг електролитен разтвор, до обем 50 ml (за ампулите, съдържащи 600 mg субстанция) и 100 ml (за ампулите, съдържащи 1200 mg субстанция). Венозните инфузии продължават около 30 min. При деца под 12 години оралната ДД е от 25 до 50 mg/kg, разделена в 3 или 4 приема. Веднъж приготвени по указанията на фирмата-производител, прахообразните суспензии Augmentin имат срок на годност от 7 до 10 дни, ако се съхраняват в хладилник при температура 5°С, но без да замръзват. Взаимодействия. Разтворите на Augmentin за парентерално приложение не трябва да се смесват с инфузионни разтвори, съдържащи глюкоза, декстран, бикарбонати, аминогликозиди. Не се препоръчва едновременното прилагане с пробенецид. Пробенецидът* намалява реналната тубуларна секреция на амоксицилин. Нежелани реакции: Обриви, повръщане, диария, главоболие, флебитогенен ефект при i.v. инжектиране, преходна холестатична жълтеница, хепатит. Противопоказания: Свръхчувствителност към бета-лактами. PIPERACILLIN & TAZOBACTAM • Tazocin (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 2,25 и 4,5 g. • Tazocin (Lederle) - сухи флакони по 2,25 и 4,5 g. В 1 флакон Tazocin от 2,25 g има 2 g пиперацилин и 250 mg тазобактам под форма на натриеви соли
(количеството натрий е 103 mg). Във флаконите от 4,5 g тези субстанции ca в два пъти по-големи дози. Фармакодинамика. Пиперацилинът е широкоспектърен бактерициден антибиотик от групата на уреидопеницилините, а тазобактамът е бета-лактамазен инхибитор. Тазоцинът повлиява голям брой микроорганизми: • грамотрицателни бактерии и коки - Е. coli, клебсиели (вкл. KL oxytoca et pneumoniae), протеуси, салмонели, менинго- и гонококи, Moraxella spp. (вкл. М. catarrhalis), хемофилуси (Н. influenzae, H. pertussis и др.), Pasteurella multocida, йерсинии, кампилобактерии, Gardnellavaginalis, ентеробактерии (Е. cloacae, Е. aerogenes), цитробактерии (С. freundi, С. diversus и др.), Providencia spp., Morganella morganii, серации (вкл. S. marescens, S. liquifaciens), Pseudomonas aeruginosa, Ps. fluorescens, Ps. cepacia, Xanthamonas maltophila, Acinetobacter spp. • грамположителни коки и бактерии - стрептоко ки (S. pneumoniae, S. bovis, S. agalactiae, S. viridans и др.), ентерококи (Е. faecalis, Е. faecium), стафилококи (S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus), коринебактерии, Listeria monocytopatogenes, нокарДИИ.
•
анаеробни бактерии - бактероиди (В. bivuis, B. disiens, В. capillosus, В. melaninogenicus, B. oralis), Bac teroides fragilis group, пептострептококи, фузобактерии, Clostridia spp. (Cl. difficile, Cl. perfringens), Veillonella spp., актиномицети. Показания: Инфекции на долните дихателни пътища, уроинфекции, абдоминални инфекции, кожни и мекотъканни инфекции, бактериален сепсис, полимикробни инфекции. Приложение. Преди всеки нов курс с препарата се прави скарификационна проба за свръхчувствителност. На възрастни и деца над 12-години тазоцинът се въвежда бавно венозно (за 4—5 min) или под форма на капкова инфузия (за 25-30 min) в доза от 2,25 до 4,5 g/ 8 h. При болни с намалена бъбречна функция се използват по-ниски дози. Разтворите на тазоцин за венозна инфузия се приготвят ех tempore със стерилна дестилирана вода или физиологичен разтвор, като 2,25 g субстанция се разтваря с 10 ml разтворител, а 4,5 g - с 20 ml. За венозна инфузия получените по този начин разтвори се разреждат допълнително най-малко до обем 50 ml. За целта се използват изходните разтворители или 5% глюкоза, респ. 5% глюкоза и физиологичен разтвор. След тяхното приготвяне разтворите могат да се запазят годни за употреба при температура от 2 до 8°С в продължение на 24 h. Взаимодействия. Тазоцинът и аминозидите взаимно потенцират бактерицидния си ефект по отношение на Ps. aeruginosa. Тази комбинирана терапия е изключително ефективна при имунокомпрометирани пациенти. При едновременно прилагане на хепарин или орални антикоагуланти трябва по-често да се контролират коагулационните показатели. Нежелани реакции: Кожни обриви, еритем, стоматит, сърбеж, диария, запек, повръщане, ендогенна суперинфекция, мускулна слабост, халюцинации, ксеростомия, отпадналост, миалгии, оток, флебит, тромбофлебит, Левкопения, еозинофилия, Тромбоцитопения, позитивиране на теста на Coombs, хипокалиемия, по-
вишаване серумните нива на трансаминазите и алкалната фосфатаза, на уреята и креатинина. При тежка перзистираща диария, свързана с развитие на псевдомембранозен колит, е показан ванкомицин. В случай на предозиране, респ. остро отравяне с тазоцин могат да се развият гърчове, които се овладяват с диазепам или барбитурати. Препаратът се отстранява чрез хемодиализа. Противопоказания: Свръхчувствителност към бета-лактами.
15.1.1.5. Комбинирани пеницилини CLOXAMPICIN (Balkanpharma AD) - капсули от 250 и 500 mg и флакони по 250, 500 и 1000 mg. Съдържа клоксацилин и ампицилин в съотношение 1:1. Фармакодинамика. Оксацилинът се отличава с бета-лактамазна устойчивост. Ампицилинът е широкоспектърен аминопеницилин. Клоксампицинът действа бактерицидно върху редица грамположителни и грамотрицателни микроорганизми, вкл, беталактамазоп-родуциращи стафилококи (Staph. aureus, Staph. epider-midis и др.), стрептококи (Str. haemolyticus, Str. pneu-moniae, Str. viridans), ентерококи, листерии, Н. influenzae, Е. coli, Pr. mirabilis, салмонели, шигели, В. pertussis, гонококи, менингококи. Показания: Инфекции на долните и горните пикочни пътища, otitis media, синуити, тонзилити, фарингити, бронхити, бронхиектазия, пневмонии, Стомашно-чревни и жлъчни инфекции, генитални инфекции, фебрилен аборт, пуерперален сепсис, кожни и мекотъканни инфекции, менингит, сепсис, ендокардит, Перикардит. Приложение. Орално на възрастни клоксампицинът се предписва от 500 до 1500 mg/6 h. Мускулно се възрастни се инжектира от 500 до 1000 mg през 4-6 h. Разтворите се приготвят ех tempore c апирогенна двойно дестилирана вода (1,5 ml разтворител/500 mg). Венозно на възрастни се инжектира от 500 до 3000 mg/6 h. Разтворите се приготвят ех tempore c апирогенна двойно дестилирана вода (10 ml разтворител/ 500 mg препарат). Оралната ДД за деца е 50 mg/kg, разделена на 4 приема. Взаимодействия. Клоксацилинът се свързва във висока степен (90%) с плазмените протеини за разлика от ампицилина, чието свързване е ниско (18%). Освен това клоксацилинът има по-силен афинитет към плазмените протеини в сравнение с ампицилина, поради което го измества и увеличава плазмените му нива. Клоксампицинът може да дискредитира ановулатор-ния ефект на оралните хормонални контрацептиви. Във високи дози той понижава плазмените нива на ате-нолола. Нежелани реакции: Алергични реакции, кандидоза на устната кухина, диспептични смущения, псевдомембранозен колит, в много редки случаи - Интерстициален нефрит, преходно повишаване стойностите на серумните аминотрансферази, лактатдехидрогеназата, алкалната фосфатаза и креатинина, псевдогликозурия (при използване на редукционни методи), кожни обриви у кърмачета (развили се по време на лечение на техните майки с препарата). Противопоказания: Свръхчувствителност към пеницилини или други бета-лактами.
15.1.2. Цефалоспорини Цефалоспорините ca Полусинтетични производни на 7-аминоцефалоспорановата киселина. Имат близка на пеницилините b- лактамна структура и сходен бактерициден механизъм на действие. За разлика от пеницилините всички цефалоспорини ca широкоспектърни и по-слабо чувствителни към (3-лактамази. Екскретират се предимно с урината, но някои от тях (цефазолин, цефамандол, цефоперазон, цефтриаксон) имат значителна жлъчна екскреция. Препаратите цефоперазон и цефтазидим притежават значителна антипсевдомонасна активност. Съществуват няколко поколения (групи) Цефалоспорини. • Цефалоспорини от I поколение: Cefadroxil, Cefale xin, Cefapirin, Cefalotin, Cefazolin, Cefprodoxime*. Те не проникват в ликвора, окото и простатата. • Цефалоспорини от II поколение: Cefaclor, Cefaman dole, Cefotetan, Cefotiam*, Cefoxitin, Cefprozil, Ce furoxime. Отличават се с по-добро разпределение в тъканите и по-широк противомикробен спектър от препаратите от първо поколение. • Цефалоспорини от III поколение: Cefdinir*, Cefe tamet, Cefoperazonc, Cefotaxime, Cefsulodin*, Cefta zidime, Ceftibufen, Ceftriaxone, Ceftizoxime*. Имат добро разпределение в тъканите. Поради широкия спектър и високата си бактерицидна активност це фалоспорините от трето поколение ca ефектив ни при вътреболнични инфекции, причинени от ентеробактерии, а също при сепсис (включително одонтогенен), дифузен гноен перитонит, уроинфек ции, пневмонии, инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от грамотрицателни бактерии (Н. influenzae, Е. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia). Те имат голямо значение при лечение на ме нингит, предизвикан от ампицилин-резистентни Haemophilus щамове, при посттравматичен менин гит и ентерококов менингит у новородени. • Цефалоспорини от IV поколение: Cefepime, Cefpi rome. Активността на цефалоспорините от четвър то поколение по отношение на грамотрицателните микроорганизми е равна на тази на цефало спорините от трето поколение, но за разлика от тях те имат по-силно бактерицидно действие към грам положителни микроорганзими,особено тези, про извеждащи бета-лакатамази. Нежелани реакции. Цефалоспорините проявяват местен дразнещ ефект, мускулното им инжектиране е болезнено, а при венозно въвеждане могат да проявят флебитогенен ефект. Алергични реакции (кожни обриви, анафилактичен шок и др.) се срещат в 1 до 4% от случаите, а Стомашно-чревни смущения (дисбиоза; псевдомембранозен колит, предизвикан от Clostridium difficile и др.) - по-рядко. Описват се още хиповитаминоза B-complex и К, известна нефротоксичност, преходно повишаване на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза в серума, понякога положителен тест на Coombs, Левкопения и Тромбоцитопения. Алкохолна непоносимост (дисулфирам-реакция) и склонност към кръвоизливи се наблюдава понякога при терапия с цефоперазон и цефамандол. Последната е свързана с потискане синтезата на витамин К-зави-
симите фактори на кръвосъсирването поради потискане на витамин К -продуциращата чревна флора (Bacteroides fragilis, Е. coli), както с и нарушаване функцията на тромбоцитите. Подобно на пеницилините преди всеки нов курс с Цефалоспорини се прави скарификационна проба за чувствителност. При намалена бъбречна функция уринната екскреция на цефалоспорините се забавя и те се прилагат през по-дълги интервали от време в зависимост от стойностите на КК. Цефалоспорините могат да предизвикат псевдоположителни реакции за глюкоза в урината с меден редуктазен тест (но не и с ензимен тест). Псевдоотрицателна реакция се наблюдава при ферицианидния тест за определяне на глюкоза в кръвта. Противопоказания: Първите три гестационни месеца, периода на кърмене, свръхчувствителност към Цефалоспорини, тежка бъбречна недостатъчност, хеморагична диатеза. 15.1.2.1. Цефалоспорини от I поколение CEFADROXIL • Biodroxil (Biochemie) - три вида гранули във фла кони за приготвяне на 60-милилитрови суспензии с концентрации съответно 25 mg/ml, 50 mg/ml и 100 mg/ml; капсули 500 mg; филм-таблетки 1000 mg. • Cefadroxil (Balkanpharma AD) - капсули по 250 и 500 mg; два вида гранули във флакони за пригот вяне на 60-милилитрови суспензии с концентрации съответно 50 mg/ml и 100 mg/ml. • Droxyl (United Pharmaceutical Manufacturing Co) капсули 500 mg и суспензия 60 ml (50 mg/ml). • Duracef (Bristol-Mayers Squibb) - капсули 500 mg; таблетки 1000 mg; суспензия 60 ml (50 mg/ml); сус пензия 60 ml (100 mg/ml). Фармакокинетика: Цефалоспорин от I поколение c добра стомашно-чревна резорбция, СПП 20%, t1/2 при НБФ 90 min и уринна екскреция в непроменен вид 90%. Показания: Уроинфекции, причинени от Е. coli, клебсиели, Proteus mirabilis, ентеробактерии, цитробактерии и др. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни и деца с т.м. над 40 kg с НБФ се назначава орално от 500 до 1000 mg/12 h. При възрастни пациенти с нарушена бъбречна функция цефадроксилът се прилага в еднократна доза 500 mg през интервали в зависимост от КК. При КК 0-10 ml/min интервалът е 36 h, при КК 10-25 ml/min - 24 h и при 25-50 ml/min — 12 h. На деца с т. м. под 40 kg се назначава в ДД от 25 до 50 mg/kg, разделена в два приема. Препаратът Cefadroxil (Balkanpharma AD) се произвежда в две различни по доза гранули. След добавянето на 40 ml преварена и охладена вода във флаконите се получава 60 ml суспензия, съдържаща съответно 50 mg/ml или 100 mg/ml субстанция. Нежелани реакции. Кожни обриви, Стомашночревни смущения (дисбиоза; псевдомембранозен колит, предизвикан от Clostridium difficile), хиповитаминоза B-complex и К, нефротоксичност, преходно повишаване на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза в серума, Левкопения, Тромбоцитопения, положителен тест на Coombs.
Противопоказания: Свръхчувствителност към цефалопорини, тежка бъбречна недостатъчност. CEFALEXIN • Cephalexin (Balkanpharma AD) - капсули и филмтаблетки по 250 mg и гранули за приготвяне на суспензия. • Cephalexin (Galen) - капсули по 250 и 500 mg. • Ceporex (GlaxoWellcome) - капсули по 250 и 500 mg; гранули (за суспензия 60 ml - 25 mg/ml); гранули (за суспензия 60 ml - 50 mg/ ml). • Keflex (Eli Lilly & Elanco) - капсули 250 mg; таб летки 500 mg; гранули (за суспензия 20 ml — 100 mg/ ml); гранули (за суспензия 60 ml - 25 mg/ml); гра нули (за суспензия 100 ml - 50 mg/ml). • Oracef (KRKA) - капсули no 250 и 500 mg и грану ли (за суспензия 100 ml - 50 mg/ml). • Ospexin (Biochemie) — капсули 250 mg; филм-таб летки no 500 и 1000 mg; гранули (за суспензия 60 ml - 25 mg/ml); гранули (за суспензия 60 ml - 50 mg/ml). • Palitrex (Bristol) - гранули (за суспензия 100 ml - 25 mg/ml); гранули (за суспензия 100 ml - 50 mg/ml). • Palitrex (Galenika) - капсули no 250 и 500 mg; раз твор 20 ml (125 mg/ml); суспензия 100 ml (50 mg/ ml). Фармакокинетика: Цефалоспорин от I поколение c t1/2 50 min (при анурия - от 20 до 39 h), СПП 10-15%; денонощна уринна екскреция в непроменен вид 95%. Показания: Дихателни, дермато- уро- и други инфекции, причинени от грамположителни микроорганизми (вкл. пеницилиназопродуциращи стафилококи) и грамотрицателни бактерии (Schigella, Salmonella, Е. coli, Pr. mirabilis, Haemophilus, Klebsiella). Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално. Еднократната доза за възрастни варира от 0,5 до 1 g/6 h. При тежки инфекции МДД за възрастни е 6 g. При намалена бъбречна функция се дозира в по-ниски дози в зависимост от КК. На деца се предписва в ДД от 25 до 100 mg/kg, разделена на 4 приема. След добавянето на 40 ml преварена и охладена вода към гранулите на препарата Cephalexin (Balkanpharma AD) във флаконите се получава 60 ml суспензия, която съдържа 50 mg/ml субстанция. НЛР и противопоказания - вж. Cefadroxil. CEFAPIRIN • Cefatrex (Bristol) - флакони 1 g. • Cefatrexyl (Galenika) - флакони 1 g. • Cefatrexyl (Bristol) - флакони 4 g. Показания: Цефалоспорин от I поколение, ефективен при урогенитални инфекции, сепсис, ендокардит, перитонит, интраабдоминални абсцеси, инфекции на дихателната система, кожата, меките тъкани и други, причинени от стафилококи, стрептококи, пневмококи, клостридии, Е. coli, Klebsiella, H. influenzae, Pr. mirabilis, салмонели, шигели. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Мускулно или бавно (за 4-5 min) венозно, респ. венозно капково. Дозите за възрастни с НБФ ca от 500 до 1000 mg през 4-6 h. На болни под 40 kg цефапиринът се прилага от 50 до 80 mg/kg/24 h, разделена в 4 апликации.
За деца ДД е от 20 до 100 mg/kg мускулно или веПри стафилококова инфекция терапията продължава не по-малко от 10 дни. Разтворите за мускулно нозно. Разтворите за мускулно инжектиране се приготвят, инжектиране се получават, като към 1 g субстанция се добавят 2 ml стерилна двойно дестилирана вода, а за като към 1 g цефазолин се добавят 3 ml двойно дестилирана вода, респ. 0,5% лидокаин. Мускулното инжеквенозно въвеждане — 10 ml. тиране е болезнено. За венозна капкова инфузия 500 mg НЛР и противопоказания - вж. Cefadroxil. цефазолин се разтварят в 100 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза и инфузията продължава 20-30 min. CEFALOTIN НЛР и противопоказания - вж. Cefadroxil. • Cephalotin (Balkanpharma AD) - флакони по 1 и 4 g. Фармакокинетика: Цефалоспорин от I поколение et 35 min, а при анурия 12-18 h; СПП 62-65%; урин15.1.2.2. Цефалоспорини от II поколение на екскреция в непроменен вид 60%/24 h. Показания: Уроинфекции, инфекции на дихателната CEFACLOR система, костите, ставите, меките тъкани, сепсис, • Alfacet (Galenika) - капсули по 250 и 500 mg; суспен зия 60 ml (25 mg/ml); суспензия 60 ml (50 mg/ml). септичен аборт, перитонит и други, причинени от стафилококи, хемолитични стрептококи, пневмококи, • Ceclor (Eli Lilly & Elanco) - гранули за приготвяне на суспензия 60 ml (25 mg/ml); гранули за суспен менингококи, гоноки, Н. influenzae, Е. coli, клебсиели, зия 60 ml (50 mg/ml); гранули за суспензия 100 ml протеуси, салмонели, шигели. (50 mg/ml); гранули за суспензия 100 ml (75 mg/ml); Рисков фактор за бременността: В. капсули по 250 и 500 mg; прах в сашети по 125 и Приложение. Разтворите на цефалотина се приготвят 250 mg. ех tempore със стерилна двойно дестилирана апи• Medoclor (Medochemie) - капсули по 250 и 500 mg; рогенна вода: 4 ml/1 g субстанция за i.m. инжектиране и гранули за суспензия 100 ml (25 mg/ml). 10 ml/1 g - за i.v. въвеждане. На възрастни цефалотинът се прилага в доза 500— • Taracef (KRKA) - капсули по 250 и 500 mg; суспен зия 60 ml (25 mg/ml); суспензия 60 ml (50 mg/ml). 1000 mg/6 h i.m. (i.v.). При бактериемия и болни с поФармакокинетика: Цефалоспорин от II поколение нижена резистентност (напр. сърдечна декомпенсация, с t диабет, неоплазми, шок, оперативна намеса) препаратът 1/2 0,6-0,9 h, СПП 25% и уринна екскреция 52%. Фармакодинамика: Бактерицидно, широкоспектърсе въвежда струйно венозно за 4-5 min или капково, но. Силно активен е по отношение на грамотрицателразреден с 5% глюкоза, респ. физиологичен разтвор. При ни микроорганизми (Е. coli, H. influenzae, салмонели, необходимост от интраперитонеално приложение цефалотинът се добавя към диализната течност в шигели, ентеробактерии, клебсиели, Pr. mirabilis, гонококи). Повлиява също стафило- и стрептококи. концентрация 6 mg/100 ml. Показания: Otitis media acuta u sinuitis acuta, приЗа деца ДД цефалотин мускулно или венозно е 80-160 чинени от Н. influenzae u Branhamella catarrhalis; умеmg/kg, разделена на 4 апликации. рено тежки инфекции на кожата, дихателната и отдеНЛР и противопоказания - вж. Cefadroxil. лителната система. Рисков фактор за бременността: В. CEFAZOLIN Приложение. На възрастни цефаклорът се прилага • Cefamezin (KRKA) - сухи флакони 1000 mg. орално по 250-500 mg/8 h. При otitis media и фарингит • Cefazolin (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 250, ДД може да се раздели в два приема през 12 h. На деца 500, 1000 и 2000 mg. се предписва орално в ДД от 20 до 40 mg/kg, раз• Cefazolin (Sopharma) - сухи флакони 1000 mg. делена на 3 приема. МДД цефаклор за деца е за 1 g. • Cefazolin "Biochemie" (Biochemie) - сухи флакони Нежелани реакции: Алергични реакции, Стомашпо 500, 1000 и 2000 mg; сухи флакони 2000 mg за i.v. но-чревни смущения, главоболие, вагинална монилиаинфузия. за; преходна неутропения, Левкопения. • Totacef (Bristol-Mayers Squibb) - сухи флакони по Противопоказания: Повишена чувствителност към 500 и 1000mg(i.m./i.v.). Цефалоспорини, бъбречна недостатъчност. Фармакокинетика: Цефалоспорин от I поколение с t1/2 >90-120 min (при анурия - 20 h), СПП 70-85%; CEFAMANDOLE денонощна уринна екскреция 80%/24 h. Фармакодинамика: Бактерицидно, широкоспектърно. • Cefamandol (Balkanpharma AD) - флакони по 500, 1000 и 2000 mg. Повлиява продуциращи и непродуциращи пени• Mandol (Lilly) - флакони по 500, 1000 и 2000 mg. цилиназа стафилококи, стрептококи, пневмококи, дифФармакокинетика. Цефалоспорин от II поколение. териен бактерии, менингококи, гонококи, салмонели. Е. Натрупва се във високи концентрации в плеврата, сиcoli, клебсиели, спирохети, лептоспири. Показания: Урогенитални, дихателни и жлъчни ин- новията, костите, жлъчката. Показания: Инфекции на дихателната и отделителфекции, остеомиелит, мастит, раневи инфекции, инфектирани изгаряния, постоперативни инфекции, го- ната система, кожата, меките тъкани, костите, ставите, жлъчните пътища, гениталиите, сепсис, серозити, плевнорея, сифилис. рит, ендокардит, перитонит, менингит, оториноларинРисков фактор за бременността: В. Приложение: Мускулно, венозно и венозно капково. За гологични и други инфекции, предизвикани от хемовъзрастни с НБФ ДД цефазолин е 3-6 g, разделена на 3- литични стрептококи, пеницилиназопродуциращи ста4 апликации. При КК 30-50 ml/min антибиотикът се филококи, пневмококи, гонококи, менингококи, Н. inинжектира през интервали от 8 h, при КК 10-30 ml/min - fluenzae, Е. coli, протеуси, салмонели, клостридии, бактероиди. през 24 h и под 10 ml/min - през 48 h.
Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Мускулно или венозно. На възрастни се назначава от 1 до 2 g/8 h. МДД е 12 g, разпределена на 4 апликации през 6 h. На деца се инжектира i.m. или i.v. в ДД от 50 до 150 mg/kg, разделена 4 апликации. Преди мускулно инжектиране цефамандолът се разтваря със стерилна двойно дестилирана вода, физиологичен разтвор или 0,5% прокаин (1 g субстанция/З ml разтворител). За венозно инжектиране той се разтваря с дестилирана вода, физиологичен разтвор или 5-10% глюкоза (1 g субстанция/10 ml разтворител). При необходимост цефамандолът може да се въведе венозно капково. Съхранявани при 5°С, пресните разтвори на цефамандол ca годни в продължение на 96 h. Взаимодействия. Съществува Синергизъм по отношение на бактерицидната активност на цефамандола и аминозидите, което е основание за комбинираното им приложение. За да се избегне развитието на in vitro несъвместимост, е необходимо препаратите да се въвеждат с отделни спринцовки. Нежелани реакции: Макуло-папулозни и уртикариални обриви, еозинофилия, фебрилитет, обратимо повишаване на стойностите на трансаминазите, алкалната фосфатаза, уреята и креатинина в серума; Тромбоцитопения, неутропения, хипопротромбинемия (изискваща лечение с витамин К), тромбофлебит, дисулфирам-реакция, склонност към кръвоизливи (поради нарушаване функциите на тромбоцитите, а също и поради потискане синтеза на витамин К-зависимите фактори на кръвосъсирването в резултат на потискане на витамин К,-продуциращата чревна флора, респ. Bacteroides fragilis и Е. col). Противопоказания: Свръхчувствителност към Цефалоспорини, тежка бъбречна недостатъчност, консумация на алкохол. CEFOTETAN • Cefotetan "Biochemie" (Biochemie) - флакони 1 g. Фармакокинетика: Цефалоспорин от II поколение с t 1 / 2 3,6 h, СПП 85% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 67%. Фармакодинамика. Бета-лактамазоустойчив антибиотик, ефективен срещу инфекции, причинени от аеробни микроороганизми (Staph. aureus, стрептококи от група А и В, Е. coli, клебсиели, цитробактерии, салмонели, шигели, Н. influenzae, гоно- и менингококи, Yersinia enterocolitica) и анаеробни микроорганизми (В. fragilis, Veillonella spp., Propionibacterium, пептострептококи, фузобактерии, клостридии). Показания: Уроинфекции; гонорея; дихателни, чревни, кожни и мекотъканни инфекции; инфекции на ставите и костите; сепсис, перитонит; инфекции на жлъчните пътища; за Периоперативна профилактика в хирургията. Приложение. На възрастни с НБФ се инжектира мускулно от 1 до 2 g/12 h. МЕД е 3 g/12 h. При остра гонорея се инжектира еднократно в доза 500 mg. Периоперативно с профилактична цел при съответни показания цефотетанът се прилага мускулно в доза 1-2 g трикратно — преди операцията, на 12-ия и 24-ия час след нея. На деца над шест месеца цефотеанът се инжектира мускулно по 10 до 40 mg/kg/12 h. НЛР и противопоказания — вж. Cefoperazonc.
CEFOXITIN • Boncefin (Alkaloid) - флакони по 1 и 2 g. • Mefoxin (MSD) - флакони по 1 и 2 m i.v. Фармакокинетика: Цефалоспорин от II поколение с много добро разпределение в тъканите и СПП 6585%. Екскретира се непроменен с урината. Действие: Бактерицидно. Високоактивен е по отношение на грамотрицателни микроорганизми (Е. coli, Н. influenzae, Pr. mirabilis, салмонели, шигели, ентеробактерии, гонококи, бактероиди). Повлиява още стрепто- и стафилококи. Показания: Инфекции на дихателната система, кожата, меките тъкани. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Мускулно или венозно в доза за възрастни 1-2 g/8 h. При бъбречна недостатъчност дозата му се съобразява с КК. Взаимодействия. При ко-медикация с аминозиди е възможно да се повишат серумните нива на уреята и креатинина. Нежелани реакции. Мускулното инжектиране на цефокситин е болезнено. При венозно въвеждане може да се развие тромбофлебит. Описани ca още псевдомембранозен колит (по време и след лечението), артериална хипотония, еозинофилия, Левкопения, неутропения, Тромбоцитопения, анемия, медуларна аплазия; преходно повишаване серумните нива на трансаминазите, лактатдехидрогеназата, алкалната фосфатаза, жълтеница. Противопоказания: Свръхчувствителност към Цефалоспорини, тежка бъбречна недостатъчност. CEFPROZIL • Cefzil (Bristol-Mayers Squibb) - таблетки по 250 и 500 mg; гранули за приготвяне на суспензии с кон центрация 125 mg/5 ml и 250 mg/5 ml във флакони. Фармакокинетика: Цефалоспорин от II поколение с орална бионаличност 90%, СПП 36%, t1/2 1,3 h (при анурия - 6 h) и уринна екскреция 60%. Фармакодинамика. Потиска изграждането на бактериална стена. Действа бактерицидно върху следните: • аероби - стафилококи (вкл., продуциращи пеницилиназа щамове), стрептококи (Str. pyogenes; Str. viridans; Str. pneumoniae, вкл. щамове, резистентни към пеницилини; стрептококи от група С, D, Е, G; Enterococcus durans et faecalis), Moraxella catarrhalis, H. influenzae (вкл. щамове, продуциращи беталакатамази), Citrobacter diversus, E. coli, Klebsiella pneumoniae, гонококи (вкл. щамове, продуциращи бета-лакатамази), салмонели, шигели, вибриони и Pr. mirabilis • анаероби: Bacteroides melaninogenicus, Clostridium perfringens, фузобактерии, пептострептококи и Pro pionibacterium acnes. Показания: Бронхити, пневмония, sinuitis acuta, otitis media, фарингит, тонзилит, дерматоинфекции, остър цистит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни и деца над 13 години с НБФ се прилага орално по 500 mg/12 h. Лечението продължава около 10 дни. При КК <30 ml/min се приема в два пъти по-ниски дози (250 mg/12 h). На деца от 6 месеца до 12 години се прилага орално в доза от 10 до 20 mg/kg/12 h. МДД за деца 1 g.
Суспензията за орално приложение се приготвя според указанията, дадени на етикета на флакона, съдържащ препарата под форма на гранули. Тя запазва противомикробната си активност в продължение на 14 дни, ако се съхранява в хладилник при температура 2-8°С. НЛР и противопоказания - вж. Cefaclor. CEFUROXIME AXETIL • Zinnat (GlaxoSmithKline) - гранули във флакони с вместимост по 50 и 100 ml за приготвяне на орална суспензия с концентрация 25 mg/ml (респ. 125 mg/5 ml); филм-таблетки по 125, 250 и 500 mg. Фармакокинетика. Цефалоспорин от II поколение с орална бионаличност от 37% до 52%, СПП от 33% до 50% и t1/2 при възрастни 1 до 2 h. Екскретира се над 66% с урината в непроменен вид чрез гломерулна филтрация и тубулна екскреция. Преминава диаплацентарно. Открива се в майчиното мляко. Преминава хематоенцефалната бариера дори при здрави менинги. Фармакодинамика: Потиска изграждането на бактериална стена в микроорганизмите и действа бактерицидно върху Staph. aureus (без метицилин-резистентните щамове), Н. influenzae (тип А и В), клебсиели, клостридии, Str. pyogenes et mitis, E. coli, Proteus mirabilis et rettgeri, салмонели, шигели, менинго- и гонококи (вкл. пеницилиназопродуциращи), Bordatella pertussis и други (вж. още Cefuroxime Sodium по-долу). Показания: Инфекции на горните дихателни пътища; инфекции на ушите, носа и гърлото (отит на средното ухо, синузит, тонзилит, фарингит); инфекции на долните дихателни пътища (остър и хроничен бронхит, пневмония); уроинфекции (пиелонефрит, цистит и уретрит); инфекции на кожата и меките тъкани (фурункулоза, пиодермия, импетиго); гонорея (остър, неусложнен гонококов уретрит и цервицит). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При деца над 12 години и възрастни обичайният курс на лечение със Zinnat е 7 дни (варира от 5-10 дни). За оптимална резорбция препаратът трябва да се приема след хранене. Цефуроксим се произвежда и като натриева сол за парентерално приложение, което позволява парентералната терапия да се последва от орално лечение в ситуации, където преминаването от парентерална към орална терапия е клинически показано (т. нар. последователна терапия). Лечението на пневмонии при деца над 12 години и възрастни започва 1500 mg Zinacef/12 h (венозно или мускулно) през първите 48-72 h. След това се преминава на орално лечение със Zinnat (цефуроксим аксетил) 500 mg/12 h в продължение на 7 до 10 дни. При изострен хроничен бронхит лечението започва със Zinacef в доза 750 mg/12 h (венозно или мускулно) в продължение на 2 до 3 дни, последвано от орално лечение със Zinnat в доза 500 mg/12 h в продължение на 5 до 10 дни. Продължителността на последователната парентерална и орална терапия с Cefuroxime се определя от тежестта на инфекцията и клиничния статус на пациента. При болни със Стомашно-чревни проблеми, като повръщане и диария, трябва да се избягва лечение със Zinnat, защото при тях не може да се гарантира адекватна резорбция. При тези пациенти се препоръчва
парентерално лечение с инжекционната форма Cefuroxime Sodium (Zinacef). Няма данни от клинични изпитвания за употребата на Zinnat при деца на възраст под 3 месеца. Дозата за деца от 3 месеца до 12 години е 10 mg/kg при повечето инфекции, като МДД е 250 mg. При otitis miedia или по-тежки инфекции се препоръчва ДД е 15 mg/kg (МДД е 500 mg). За оптималната резорбция Zinnat суспензия (125 ml/5 ml) трябва да се приема с храната. Една мерителна лъжичка съдържа 5 ml. Фирмата-производител дава следните указания за приготвяне на Zinnat суспензия: • Флаконът се разклаща, за да се размесят сухите гра нули, след което капачката се отстранява. • Мерителната чашка се напълва с вода до линията. • Прибавя се цялото измерено количество вода във флакона и капачката се затваря плътно. • Флаконът се обръща с капачката надолу и се раз клаща интензивно в продължение на поне 2 min. • Флаконът се обръща в нормално положение и от ново силно се разклаща. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения (дисбиоза; псевдомембранозен колит, предизвикан от Cl. difficile); хиповитаминоза B-complex и К; нефротоксичност; преходно повишаване на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза в серума; Левкопения, Тромбоцитопения, положителен тест на Coombs; явления на свръхчувствителност (сърбеж, кожни обриви, уртикария, erythema multiforme, Steven-Johnson синдром, токсична- епидермална некролиза, рядко анафилаксия). Противопоказания: Свръхчувствителност към Цефалоспорини, тежка бъбречна недостатъчност. CEFUROXIME SODIUM (NATRIUM) • Anaptivan (HELP) - флакони по 750 mg i.m. (i.v.). • Axetine (Medochemie) - флакони no 250 и 750 mg. • Kefurox (Eli Lilly & Elanco) - флакони no 750 и 1500 mg. i.m. (i.v.). • Lifurox (Eli Lilly & Elanco) - флакони 750 и 1500 mg i.m.(i.v.). • Yokel (Bros) - флакони 750 mg. • Zinacef (GlaxoSmithKline) - флакони no 250, 750 и 1500 mg. Фармакокинетика. Има СПП от 33% до 50%. При възрастни с НБФ t 1/2 на препарата при i.m. инжектиране е от 15 до 60 min, а при i.v. приложение - от 2 до 3 min. Екскретира се над 66% с урината в непроменен вид чрез гломерулна филтрация и тубулна екскреция. Преминава диаплацентарно. Открива се в майчиното мляко. Преминава хематоенцефалната бариера и дори при здрави менинги се открива в терапевтични концентрации. Фармакодинамика. Cefuroxime потиска изграждането на бактериалната стена в микроорганизмите. Той има широк бактерициден спектър, съчетан с бета-лакатамазна устойчивост. In vitro повлиява грамотрицателни аероби — Esherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Ptrovidencia spp., Proteus rettgeri, Haemophilus influenzae (вкл. ампицилин-резистентни щамове), Moraxella (Branhamella) catarhalis, Neisseria gonorrhoeae (вкл. пеницилиназа продуциращи), Neisseria meningitidis, Salmo-
nella spp.; грамположителни аероби - Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (вкл. пеницилиназа продуциращи щамове, но без метицилин-резистентните), Streptococcus pyogenes (и други бета-хемолитични стрептококи), Streptococcus pneumoniae, стрептококи от група В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus viridans, Bordetella pertussis; анаероби — Peptococcus и Peptostreptococcus spp., клостридии, бактероиди, фузобактерии, пропионибактерии; други микроорганизми — Borrelia burgdorferi. Следните микроорганизми не ca чувствителни към цефуроксим: Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Listeria monocytogenes, метицилин-резистентните щамове на Staphylococcus aureus et epidermidis, Legionella spp. Някои щамове от следните родове не ca чувствителни към цефуроксим: Enterococcus faecalis, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Bacteroides fragilis. Аминозидите и цефуроксим in vitro допълват и потенцират противомикробното си действие. Показания: Инфекции на дихателните пътища (остър и хроничен бронхит, инфектирани бронхиектазии, бактериална пневмония, белодробен абсцес и следоперативни инфекции на гръдния кош); инфекции на ушите, носа и гърлото: синуит, тонзилит, фарингит и отит на средното ухо; уроинфекции (остър и хроничен пиелонефрит, цистит и асимптоматична бактериурия); инфекции на меките тъкани (целулит, еризипел, перитонит и раневи инфекции); костни и ставни инфекции (остеомиелит, септичен артрит); следродови и гинекологични инфекции на тазовите органи; гонорея; сепсис, менингит; за профилактика на инфекции в коремната, тазовата, ортопедичната, сърдечната, белодробната, езофагиалната и съдовата хирургия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Препаратите, съдържащи натриева сола на цефуроксима, се прилагат мускулно или венозно. Разтворите за мускулно инжектиране се получават като към 250 mg субстанция се добави 1 ml апирогенна вода за инжекции, респ. към 750 mg субстанция - 3 ml вода за инжекции. Приготвеният ех tempore разтвор трябва да се разклати внимателно до получаване на непрозрачна суспензия. Разтворите за венозно инжектиране се приготвят като 250 mg субстанция се разтворят с 2 ml апирогенна вода за инжекции, 750 mg - с 6 ml и 1500 mg — с 15 ml. За краткотрайна венозна инфузия (с продължителност до 30 min) 1500 mg се разтварят в 50 ml вода за инжекции. Тези разтвори могат да се приложат бавно струйно венозно или да бъдат включени в система на пациенти на парентерално хранене. Zinacef е съвместим с по-често използваните разтвори за инфузия. На възрастни Cefuroxime те се инжектират в доза от 750 mg до 1500 mg/8 h, като при пациенти с НБФ ДД варира от 3 до 6 g. Cefuroxime не трябва да се смесва в една спринцовка с аминогликозиди. Суспензиите за мускулно инжектиране и разтворите за венозно приложение на препарата могат да се съхраняват в продължение на не повече от 24 h в хладилник при температура от 2 до 8°С, ако ca приготвени във вода за инжекции, отговаряща на стандартите.
Не е необходимо намаляване на ДД при КК > 20 ml/min При възрастни с КК от 10 до 20 ml/min се препоръчва дозировка от 750 mg два пъти дневно, а при КК <10 ml/min подходящата дозировка е 750 mg един път дневно. При пациенти на хемодиализа се препоръчва допълнителна доза от 750 mg в края на всяка диализа. Ако когато се използва продължителна перитонеална диализа, подходящата дозировка е 750 mg два пъти дневно. С профилактична цел Cefuroxime се инжектира венозно в доза е 1500 mg при въвеждане в анестезия за коремни, тазови и ортопедични операции, като по преценка препаратът може да бъде инжектиран още два пъти мускулно в доза по 750 mg на 8-ия и 16-ия час след операцията. При сърдечни, белодробни и съдови операции обичайната доза е 1500 mg венозно при въвеждане в анестезия, продължена със 750 mg/8 h, съответно в първия и втория постоперативни дни. При пълно ставно протезиране Cefuroxime Axetilate 1500 mg цефуроксим на прах може да бъде смесен на сухо с всяка опаковка метилметакрилатен циментен полимер преди добавяне на течния мономер. При гонорея у възрастни цефуроксимът се инжектира еднократно мускулно в доза 1500 mg. Тази дозата може да се приложи в две инжекции по 750 mg на различни места, например в двата глутеуса. Парентерално на кърмачета над 3 месеца и малки деца цефуроксимът се прилага от 30 до 100 mg/kg/ 24 h, разделени на 3-4 апликации. Cefuroxime е подходящ за монотерапия на бактериален менингит, причинен от чувствителни микроорганизми, при следните препоръчителни дозировки: • бебета и деца - от 200 до 240 mg/kg/24h венозно, приложени в три или четири разделени дози. ДД може да се намали до 100 mg/kg венозно след три дни или при клинично подобрение. • новородени - първоначалната дозировка варира от 10 до 100 mg/kg/24h венозно. ДД може да се намали до 50 mg/kg венозно по клинични показания. През първите седмици от живота на новороденото плаз меният полуживот на цефуроксим може да бъде от три до пет пъти по-дълъг от този при възрастните. Предупреждения. Като повечето Цефалоспорини Cefuroxime може да се прилаган без риск на пациенти, свръхчувствителни към пеницилини, въпреки че има съобщения за кръстосани реакции. Специално внимание обаче е необходимо при болни, които ca имали анафилактична реакция към пеницилин. Високи дози цефалоспоринови антибиотици трябва да бъдат прилагани внимателно при пациенти, получаващи едновременно бримкови диуретици (фуроземид) и аминогликозиди, защото тези комбинации влошават бъбречната функция. Липсват доказателства за ембриопатичен или тератогенен ефект на цефуроксим. Препаратът не повлиява ензимните тестове за определяне на глюкоза в урината. Възможни ca незначителни отклонения при мед-редукционните тестове на Benedict, Feling и Clinitest. Това обаче не води до фалшиво положителни резултати, какъвто е опитът с някои други Цефалоспорини. При определяне на кръвните (плазмени) нива на глюкоза при пациенти, получаващи Cefuroxime, се препоръчва използването на глюкозо-оксидазните или хексокиназните методи.
Нежелани реакции: Местен дразнещ ефект (мускулното инжектиране е болезнено, а при венозно въвеждане може да се развие флебит); Стомашно-чревни смущения (дисбиоза; псевдомембранозен колит, предизвикан от Cl. difficile); хиповитаминоза B-complex и К; нефротоксичност; преходно повишаване на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза в серума; Левкопения, Тромбоцитопения, положителен тест на Coombs; явления на свръхчувствителност (сърбеж, обриви, уртикария, Steven-Johnson синдром, токсична-епидермална некролиза, рядко анафилаксия). Противопоказания: Свръхчувствителност към Цефалоспорини, тежка бъбречна недостатъчност. 15.1.2.3. Цефалоспорини от III поколение CEFDINIR* • Omnicef- капсули 300 mg; суспензия 125 mg/5 ml във флакони по 60 и 100 ml. Орално активен цефалоспорин от трето поколение PRF В. Подходящ за е монотерапия на бронхити, пневмония, бактериален среден отит, синуит, фарингит/тонзилит, неусложнени кожни и мекотъканни инфекции. На възрастни се назначава по 300 mg/12 h или 600 mg/24 h в продължение на 10 дни. На деца се предписва по 7 mg/kg/12 h (или 14 mg/kg в един прием). CEFETAMET • Globocef (Roche) - таблетки по 250 и 500 mg; гра нули за сироп във флакони по 60 и 100 ml. Фармакокинетика: Цефалоспорин от III поколе ние с орална бионаличност 40-50%, СПП 22%, МПК 4,1+0,7 mg/1 и t1/2b 2-3 h. Концентрациите на препарата, измерени в урина, ca няколко пъти по-високи от MIC на препарата. Фармакодинамика. Цефетаметът потиска изграждането на бактериалната стена. Действа бактерицидно върху широк кръг микроорганизми, включително продуциращите бета-лактамази и цефалоспоринази. Показания: Otitis media, синуит, тонзилит, фарингит, хронични бронхити, пневмонии, остър пиелонефрит, цистит, остър гонококов уретрит (при мъже). Приложение: Орално 1 h преди, респ. след хранене. На възрастни и деца над 12 години с НБФ се предписва по 500 mg/12 h. На деца до 12 години се предписва по 5 mg/kg/12 h, но МДД е 1 g. Приготвеният чрез прибавяне на вода до мерителната чашка на флакона сироп има трайност 10 дни. За лечение на гонококов уретрит у мъже и неусложнен цистит у жени еднократно се приема 1,5-2 g Globocef. При бъбречна недостатъчност препаратът се дозира в зависимост от КК (табл. 15.6). Нежелани реакции: Повръщане, диарии; обриви, гингивит, проктит, вагинит, хиперпирексия, преходно повишение на билирубина и аминотрансферазите,
Левкопения, световъртеж. В 0,1% от болните се развива псевдомембранозен колит (свързан с развитие на дисбиоза и прерастване на Closthdium difficile), изискващ прекъсване на терапията с цефетамет и лечение с ванкомицин или метронидазол. Противопоказания. Свръхчувствителност към бета-лактами, бременност, лактация. CEFOPERAZONE • Cefobid (Pfizer) - флакони по 500, 1000 и 2000 mg. • Cefoperazon (Balkanpharma AD) - флакони по 1000 и 2000 mg. • Medocef (Medochemie) - флакони по 1000 и 2000 mg. Фармакокинетика: Цефалоспорин от III поколение с t1/2 2 h, СПП 90% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 30%. Достига терапевтични концентрации в плеврата, асцитната течност, ликвора, жлъчката, урината, белите дробове, храчките, тонзилите, околоносните синуси, матката. Поради значителна жлъчна екскреция дозировката му не се повлиява съществено от КК. Фармакодинамика. Потиска изграждането на бактериалната стена. Проявява висока бактерицидна активност по отношение на N. meningitidis, N. gonorrhoea, Ps. aeruginosa u H. influenzae, включително b- лактамазопродуциращи щамове; ентеробактерии (Е. coli, клебсиели, протеуси, Providentia, Citrobacter, Serratia, салмонели, шигели). Показания: Дихателни, урогенитални, кожни и мекотъканни инфекции; перитонит, холецистит, сепсис, менингит; за профилактика на постоперативни инфекции след коремни, гинекологични, кардиоваскуларни и ортопедични операции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Бавно венозно или мускулно. На възрастни се назначава от 1 до 2 g/12 h. При неусложнен гонококов уретрит еднократно мускулно се инжектират 500 mg цефоперазон. За профилактика на постоперативни инфекции препаратът се въвежда венозно 30 до 90 min преди операцията в доза 1-2 g, като след операцията същата еднократна доза се прилага още два пъти през 12 h. При операции с висок риск за развитие на инфекции инжектирането на цефоперзон в доза 2 g/12 h продължава 72 h след операцията. На деца цефоперазонът се назначава венозно от 25 до 50 mg/kg/12 h. Нежелани реакции: Повръщане, обриви, хиперпирексия, еозинофилия, неутропения, анемия; преходно повишение на серумните нива на аминотрансферазите, позитивиране на теста на Кумбс и реакцията за глюкоза в урината, дисулфирам-реакция, болка при i.m. инжектиране, флебит при i.v. въвеждане, in vitro несъвместимост с аминозиди, склонност към кръвоизливи (поради нарушаване на тромбоцитната функция
Т а б л и ц а 15.6 Приложение на цефетамет при възрастни с нарушена бъбречна функция Креатининов клирънс
Еднократна доза
Интервал на дозиране
> 40 ml/min
500 mg
12 h
10-40 ml/min
125 mg
12 h
и потискане на витамин К2-продуциращата чревна флора -В. fragilis и Е. coli). Противопоказания: Повишена чувствителност към Цефалоспорини, бъбречна недостатъчност, консумация на алкохол. CEFOTAXIME • Abricef (Balkanpharma AD) - флакони по 500, 1000 и 2000 mg. • Cefotaxime (LEK) - флакони по 500,1000 и 2000 mg. • Claforan (Hoechst) - флакони за i.m./i.v. приложе ние по 500, 1000 и 2000 mg. • Tolycar (Jugoremedja) - флакони 500 mg. Показания. Цефалоспорин от III поколение, ефек тивен при инфекции, причинени от Citrobacter, Serratia, Ps. aeruginosa, В. fragilis, Staph. aureus, индолпозитивни протеуси, стрептококи (без ентерококи), гоно коки и др. Приложение. На възрастни и деца над 12 години се назначава мускулно, струйно венозно или венозно капково в ДД 1 g през 6 или 8 h. Преди i.m. инжектиране препаратът се разрежда с апирогенна вода (1 g субстанция/4 ml). При тежки случаи МДД е 12 g, i.v. При ДД над 2 g се препоръчва венозно приложение на препарата. При КК под 5 ml/min се използват два пъти по-ниски дози. При гонорея се инжектира еднократно мускулно 1 g цефотаксим. На деца под 12 години цефотаксимът се прилага мускулно или венозно в ДД от 50 до 200 mg/kg, разделена на 3-4 апликации. НЛР и противопоказания - вж. Cefoperazonc. CEFTAZIDIME • Ceftidin (Lyka) флакони 1 g i.m./i.v. • Fortum (GlaxoSmithKline) - флакони за i.m./i.v. при ложение по 250, 500, 1000 и 2000 mg. • Kefadim (Eli Lilly & Elanco) — флакони за i.m./i.v. приложение по 500, 1000 и 2000 mg. • Mirocef (Pliva) - флакони по 500 и 1000 mg. Фармакокинетика: Цефалоспорин от III поколе ние с t1/2 1,6 h, СПП 21% и уринна екскреция 84%/24 h. При менингит се открива в ликвора в терапевтични концентрации (4-20 mg/1). Фармакодинамика. Препаратът in vitro действа бактерицидно срещу следните патогенни микроорганизми: • грамотрицателни -Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morgani, Proteus rettgeri, Providencia spp., Esherichia coli, Enterobacter spp, Citrobacter spp., Serratia spp., Sal-
monella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica., Pasteurella multocida., Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoe, Neisseria meningitidis, H. influenzae (вкл. ампицилин-резистентни щамове), Н. parainfluenzae (вкл. ампицилин-резистентни щамове); • грамположителни - Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителни щамове), Staphylococcus epidermidis (метицилин-чувствителни щамове), Micrococcus spp, Streptococcus pyogenes, Streptococcus група В, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mitis, Streptococcus spp. (c изключение на Streptococ cus faecalis); • анаеробни щамове -Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, fusobacterium spp, Bacteroides spp. (много щамове на Bacteroides fragilis ca устойчиви). In vitro цефтазидим не е активен срещу метицилинрезистентни стафилококи, Streptococcus faecalis и много други Enterococci, Listeria monocitogenes, Campylobacter spp. и Clostridium difficile. In vitro активността на цефтазидим в комбинация с аминогликозиди е взаимно допълваща се. Съществуват клинични доказателства за синергично действие при някои щамове. Това е от значение при лечението на фебрилни пациенти с неутропения. Показания: Сепсис, менингит, перитонит, инфектирано изгаряне, инфекции при имуносупресирани болни, инфекции на кожата, меките тъкани, ставите и костите, оториноларингологични инфекции; инфекции, свързани с хемо- и перитонеална диализа. Рисков фактор за бременността: В. Взаимодействия. Съществува in vitro несъвместимост между цефтазидим и аминозиди. Приложение. На възрастни с НБФ ДД цефтазидим е от 1 до 6 g. Тя се разделя на 2-3 апликации мускулно, струйно венозно или венозно капково, като се спазват указанията на фирмата производител за неговото разтваряне. Флаконите с Fortum не съдържат консерванти и трябва да бъдат употребявани за еднократна доза. Цветът на разтворите варира от бледожълт до кехлибарен, в зависимост от концентрацията, разтворителя и условията на съхранение. Получените разтвори могат да се съхраняват на тъмно в хладилник при температура от 2° до 8°С в продължение на 24 h. При болни с увредена бъбречна функция антибиотикът се дозира в зависимост от стойностите на КК, но плазмената му концентрация не трябва да превишава 40 mg/1 (табл. 15.7). За новородени и бебета до два месеца ДД цефтазидим е от 25 до 60 mg/kg. Тя се разделя на две апликации.
Т а б л и ц а 15.7 Препоръчителни поддържащи дози Fortum при бъбречна недостатъчност Креатининов клирънс (ml/min)
Серумен креатинин (µmol/1
Препоръчителна еднократна доза
Интервал на дозиране
50-31
150-200
1000 mg
12 h
30- 16
200-350
1000 mg
24 h
15-6
350-500
500 mg
24 h
При бебета над 2 мес. препаратът се инжектира в ДД от 30 до 100 mg/kg, разделена на 2-3 i.m. или i.v. апликации. Локални НЛР: Флебит или тромбофлебит при венозно приложение; болка и/или възпаление след мускулно приложение. Системни НЛР: Свръхчувствителност към препарата, изразяващ се в макулопапулозен или уртикариален обрив, втрисане, пруритус и много рядко ангиоедем и анафилактична реакция (бронхоспазъм и/или хипотония); стомомашно-чревни прояви (диария, гадене, повръщане, коремни болки и много рядко афтозен стоматит, псевдомембранозен колит, предизвикан от Clostridium difficile; пикочо-полова система - кандидоза, вулвовагинит; ЦНС - главоболие, световъртеж, парестезия, тремор, миоклонус, гърчове и енцефалопатия предимно при пациенти с бъбречна недостатъчност, при които дозировката на препарата не е била подходяща за съответните неврологични заболявания; преходни промени в клинично-лабораторните тестове - еозинофилия, положителен тест на Coombs без хемолиза, тромбоцитоза и леко повишение на един или повече чернодробни ензими SGOT, SGPT, LDH, GGT и алкална фосфатаза, преходни повишения на кръвната урея, кръвно-урейния азот и/или серумния креатинин, преходна Левкопения, неутропения, агранулоцитоза, Тромбоцитопения и лимфоцитоза. Противопоказания: Свръхчувствителност към Цефалоспорини, тежка бъбречна недостатъчност. CEFTIBUTEN • Cedax (Schering-Plough) - капсули 400 mg; гранули за приготвяне на суспензия по 30 и 60 ml c концен трация 36 mg/ml. Фармакокинетика: Има бърза чревна резорбция, Tmax 2 до и t1/2 2 h. Елиминира се с урината. Фармакодинамика. Потиска изграждането на бактериална стена. Действа бактерицидно върху Н. influenzae, М. catarrhalis, стрептококи от група А, менинго- и гонококи, ентеробактерии (вкл. Е. coli, салмонели, шигели, йерсинии). Показания: Бронхит, otitis media, фарингит и тонзилит, предизвикани от Н. influenzae и М. catarrhalis; дихателни, Стомашно-чревни и уроинфекции. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Еднократната доза за възрастни и деца над 10 години с т. м. >45 kg е от 200 до 400 mg, а за деца под 10 години - от 5 до 9 mg/kg. Тя се приема орално 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Диария, дисбиоза; главоболие; повръщане, гастралгия, шум в ушите, уртикария, оток на Квинке, псевдомембранозен колит. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежка бъбречна недостатъчност. CEFTRIAXONE • Cefaxonc (Lupin) — флакони i.m./i.v. no 250, 500 и 1000 mg. • Lendacin (LEK) - сухи флакони за i.m./i.v. приложе ние по 250 и 1000 mg. • Longacef (Galenika) - ампули по 250 и 1000 mg. • Lyfaxone (Lyka Labs. Ltd) - флакони по 1000 mg c 10 ml разтворител. • Rocephine "Roche" i.m. (Roche) - флакони no 250, 500 и 1000 mg.
•
Rocephine "Roche" i.v. (Roche) - флакони no 250, 500 и 1000 mg. • Rocephine "Roche" i.v. inf. (Roche) - флакони 2000 mg. • Tercef (Balkanpharma AD) — флакони за i.m./i.v. no 1000 и 2000 mg. Фармакокинетика: Цефалоспорин от III поколение със 100% бионаличност след i.m. инжектиране и СПП 80-95%. При възрастни с НБФ има t 1/2 8 h, при БНВ - 12 h и при деца до 3 год. - 6 h. Денонощната уринна екскреция на цефтриаксона е 60%, а жлъчната - 40%. Двата алтернативни пътя на екскреция и сравнително дългият плазмен полуживот позволяват ДД цефтриаксон да се прилага един път на ден дори при хронични заболявания на бъбреците или черния дроб. Фармакодинамика. Потиска изграждането на бактериална стена. Действа бактерицидно и широкоспектърно. Повлиява редица аеробни и анеробни грамотрицателни и грамположителни микроорганизми, вкл. произвеждащи бета-лакатамази. Показания: Инфекции на отделителната система, гениталиите (вкл. гонорея), жлъчните пътища, дихателната система, ушите, носа, гърлото, кожата, меките тъкани, ставите, костите; сепсис, менингит, перитонит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: На възрастни и деца над 12 години препаратът се инжектира по 1 g/24 h мускулно. МДД цефтриаксон за възрастни е 4 g. За лечение на гонорея у възрастни еднократно i.m. се инжектират 250 mg цефтриаксон. На деца под 12 години антибиотикът се прилага мускулно от 20 до 80 mg/kg/24 h, а на новородени - до 50 mg/kg/24 h. За i.m инжектиране 500 mg субстанция се разтваря с 2 ml 1% лидокаин. Не трябва да се инжектира мускулно доза по-голяма от 1 g цефтриаксон. За венозно инжектиране 500 mg субстанция се разтваря с 10 ml стерилна двойно дестилирана вода и се въвежда в продължение на 3—4 min. При необходимост от по-високи дози препаратът се въвежда венозно капково, като 2 g субстанция се разтваря в 40 ml разтворител, несъдържащ калиеви йони (напр. физиологичен разтвор, 5-10% глюкоза или 5% левулоза). Инфузията продължава 10—15 min. Нежелани реакции: Глосит, стоматит, повръщане, диария, кожни алергични реакции, втрисане, Тромбоцитопения, Левкопения, хемолитична анемия, главоболие, световъртеж, повишаване плазмените нива на креатинина и трансаминазите, урогенитална микоза. Противопоказания: Повишена чувствителност към Цефалоспорини.
15.1.2.4. Цефалоспорини от IV поколение CEFEPIME • Maxipime (Bristol-Mayers Squibb) - сухи флакони по 0,5, 1 и 2 g. Фармакокинетика: Цефалоспорин от IV поколение с t 1/2 2 h, СПП 16-19% и 100% уринна екскреция в непроменен вид. Концентрацията му във възпалените тъкани достига 80% от плазмената, а в бронхиалната мукоза - 60%.
Фармакодинамика: Бактерицидно, широкоспектърно, свързано с потискане на бактериалната стена. Активността му по отношение на грамотрицателните микроорганизми е равна на тази на цефалоспорините от трето поколение, но за разлика от тях цефепимът има по-силно бактерицидно действие към грамположителни микроорганизими. Показания: Пневмонии, бронхити, уроинфекции, кожни и мекотъканни инфекции. Приложение: Венозно. На възрастни обикновено се предписва по 1-2 g/12 h в продължение на 5-10 дни. При инфекции, причинени от Pseudomonas spp., се използват по-високи ДД. При фебрилни неутропенични пациенти цефепимът се въвежда по 2 g/8 h в продължение на 7 дни. При неусложнени уроинфекции той се прилага по 500 mg/12 h. На деца се инжектира венозно по 50 mg/kg/8 h, като МДД е 2 g. Нежелани реакции: Диария (>1% от случаите), повръщане, псевдомембранозен колит, кандидоза, гърчове (при високи дози и бъбречна дисфункция), главоболие, повишена раздразнителност, обриви, уртикария, сърбеж, синдром на Stevens-Johnson, серумна болест, еозинофилия, хемолитична анемия, положителен тест на Coombs, Тромбоцитопения, флебит, артралгия, нефротоксичност. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежка бъбречна недостатъчност. CEFPIROME • Cefrom (Hoechst) - прах за инжекции във флакони по 1 и 2 g. Фармакодинамика: Цефалоспорин от IV поколение. Притежава широк бактерициден спектър, включващ този на цефалоспорините от трето поколение, но в сравнение с тях има повишена активност по отношение на грамположителни микроорганизми, продуциращи бета-лактамази. Показания: Сепсис, инфекции на кожата, меките тъкани, дихателната и отделителната система, вкл. при болни с неутропения и отслабен имунитет. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Въвежда се венозно - струйно или капково в доза от 1 до 2 g/12 h. МДД е 4 g. При намалена бъбречна функция дозировката се съобразява с КК. Нежелани реакции: Левкопения, неутропения, кожни обриви, сърбеж, треска, болка в мястото на инжектиране и флебит; рядко - повръщане, диария, преходно повишение плазмените нива на аминотрансферазите, уреята и креатинина. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежка бъбречна недостатъчност.
15.1.3. Карбапенеми MEROPENEM • Meronem i.m. (Zeneca) - сухи ампули 500 mg. • Meronem i.v. (Zeneca) - сухи ампули по 500 и 1000 mg. Фармакодинамика: Карбапенем с висока антибактериална активност. Съчетава бактерицидния спектър на бензилпеницилина към грамположителните микроорганизми, на аминозидите и цефалоспорините от тре-
то поколение — към грамотрицателните микроорганизми, а също на клиндамицина и метронидазола спрямо анаеробите. Метицилин-резистетните стафилококи също ca чувствителни. Показания: Инфекции, причинени от цефалоспорин-резистентни щамове или полирезистентни щамове ентеробактерии; смесени грамположителни и грамотрицателни инфекции на коремната кухина, меките тъкани, костите (напр. остеомиелит); монотерапия при болни от захарен диабет и фебрилни неутропенични болни; тежки уроинфекции; бактериален менингит при деца и възрастни. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни и деца с т.м. над 50 kg меропенемът се инжектира мускулно по 500 mg/8 h или венозно - от 500 до 1000 mg/8 h. При менингит той се въвежда венозно по 2 g/8 h. При КК под 50 ml/min и болни на хемодиализа се използват по-ниски дози. На деца под тримесечна възраст меропенемът не се прилага. При деца от три месеца до 12 години той се предписа от 10 до 20 mg/kg/8 h, но при менингит - по 40 mg/kg/8 h. НЛР и противопоказания - вж. Tienam. TIENAM (MSD) - флакони по 250, 500 и 1000 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Съдържа Imipenem и Cilastatin в съотношение 1:1. Имипенемът е карбапенем, който има СПП 25%. Циластатинът е инхибитор на дехидропептидаза-1 и предпазва имипенема от разграждане в бъбреците. Така уринната екскреция на антибиотика достига 70%. Имипенемът се залавя за пеницилин-свързващия пептид-2 и предизвиква бактериолиза. Проявява висока активност срещу Str. foecalis и Staph. aureus, без да се наблюдава кръстосана резистентност с пеницилините. Спектърът му покрива грамотрицателните анаероби, подобно на аминозидите. Еднакво активен е в сравнение с цефтазидима и по-активен е от цефоперазона по отношение на Ps. aeruginosa. Показания. Много тежки коремни, дихателни, гинекологични, костно-ставни, кожни, мекотъканни и уроинфекции; септицемия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни и деца над 40 kg се прилага венозно капково от 500 до 1000 mg/6 h. МДД тиенам за възрастни е 4 g. При деца се назначава по 25 mg/kg/6 h. Понякога се комбинира с аминозиди. Нежелани реакции с честота около 7% от случаите: обриви, повръщане, диария, дисбиоза (кандидоза и др.), локален дразнещ ефект, флебит, Тромбоцитопения, повишаване плазмените нива на трансаминазите и алкалната фосфатаза, гърчове (от високи дози). Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата.
15.1.4. Монобактами AZTREONAM* • Azactam - сухи флакони по 500. 1000 и 2000 mg. Фармакодинамика. Инхибира изграждането на бактериална стена. Действа бактерицидно върху грамотрицателни аеробни: менингококи, гонококи, Н. influenzae (вкл. бета-лактамазопродуциращите щамове),
псевдомонаси. Срещу повечето видове от Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providentia, Citrobacter, Serratia, салмонели, шигели) има сравнима по сила активност с тази на цефалоспорините от трето поколение. Показания. Азтреонамът е ефективен при уроинфекции, простатит, гонорея, менингит, перитонит, сепсис, пневмонии, плеврален емпием, инфекции на кожата и меките тъкани, ставни инфекции, постоперативни инфекциозни усложнения. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При уроинфекции па възрастни се назначава мускулно или венозно по 1 през интервали от 8 до 12 h. При тежки системни инфекции, причинени от Ps. aeruginosa, азтреонамът се въвежда венозно по 2 g през интервали от 6 или 8 h, като МДД е 8 g.
15.1.5. Аминогликозиди Фармакодинамика. Аминозидите разцепват 30Sсубединицата на рибозомите, потискат началната фаза и фазата на елонгация в протеиновата синтеза на микроорганизмите. Имат бактерициден тип на действие върху делящи се и неделящи се екстрацелуларни микроорганизми и широк противомикробен спектър, но ca по-активни към грамотрицателни бактерии (Е. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas и др.) и стафилококи. Фармакокинетика. Аминозидите ca високо полярни базични олигозахариди с ниска липидоразтворимост и слаба чревна резорбция. Те трудно преминават кръвно-мозъчната бариера, но диаплацентарно проникват добре. При менингит проникват в мозъка значително по-лесно. Разпределят се екстрацелуларно. С плазмените албумини се свързват слабо. Плазменият полуживот на повечето аминозиди е около 2 h. Екскретират се с урината предимно чрез гломерулна филтрация. Бъбречният им клирънс корелира с КК. При бъбречна недостатъчност кумулират. Показания. Амикацинът и тобрамицинът ca ефективни при уро- и други инфекции, предизвикани от Proteus-видове. Гентамицинът и тобрамицинът ca ефективни при тежки нозокомиални инфекции, предизвикани от Ps. aeruginosa и Enterobacteriaceae. Неомицинът се прилага за локална терапия на бактериални дерматоинфекции. Стрептомицинът е показан при туберкулоза, туларемия и чума. Ефективен е при стоматологични инфекции, предизвикани от ентерококи и Str. viridans. При тежки грамотрицателни инфекции, причинени от проблемни микроорганизми, резистентни на тобрамицин и гентамицин, се използва амикацинът. В комбинация с пеницилини аминозидите се използват за профилактика на бактериемия, свързана със стоматологични процедури, при гнойно-възпалителни процеси и болни с протезирани сърдечни капи. Взаимодействия. Комбинирането на аминозиди помежду им засилва техните ото- и нефротоксични ефекти и е противопоказано. Едновременното им прилагане с фуроземид или етакринова киселина при бъбречна недостатъчност повишава ототоксичния риск. Комбинирането на аминозиди с Цефалоспорини или Полимиксини засилва нефротоксичния риск.
При ко-медикация с периферни миорелаксанти нервно-мускулният блок се удължава и е възможно спиране на дишането. Съществува Синергизъм между b- лактами и аминозиди, но и in vitro несъвместимост. При комбиниране на аминозиди с флурохинолони няма потенциране, защото Противомикробните им спектри се припокриват. Нежелани реакции. При продължителна терапия с аминозиди ca възможни нефро- и ототоксичните ефекти. Критерий за увреждане на бъбречните тубули е наличието на епителни клетки, цилиндри и лизозомни ензими в урината. Откриването на b2- глобулин в урината подсказва функционална тубулна лезия. Бъбречните увреждания ca обикновено обратими. По-голям риск обаче съществува при болни с дехидратация, затлъстяване и хронични чернодробни заболявания. С разпространяването на тубулната некроза реабсорбцията на Na+ намалява, а плазменото ниво на креатинин и аминогликозиди в серума се повишава. Ототоксичните ефекти ca вестибуло- и кохлеотоксични. Аминозидите увреждат предимно ресничестите клетки на базалния епител на кохлеята и дъговидния канал. Увреждането на слуха (кохлеотоксичност) е характерно за канамицина и амикацина. Проявява се с усещане за налягане, шум в ушите и намалена чувствителност към тоновете с висока честота (5001000 Hz). Нарушения в равновесието (вестибулотоксичност) се наблюдават при лечение със стрептомицин, гентамицин, тобрамицин. Проявява се със световъртеж при лягане и несигурност на движенията на тъмно. В 1 до 2% от случаите се наблюдават алергични реакции, главоболие периорални парестезии, невралгични и мускулни болки с парализа на дишането. Всеки лечебен курс с аминозиди започва след отрицателна скарификационна проба. Невралгичните и мускулните болки се дължат на намаляване екзоцитозата на ацетилхолин от двигателните нерви и с отслабване чувствителността на сарколемата към ацетилхолин. При болни с myasthenia gravis, хипокалциемия и хипомагнезиемия, а също при болни, на които ca прилагани периферни миорелаксанти, рискът за развитие на нервно-мускулен блок е висок. Наблюдавани ca болка в мястото на инжектиране (предизвикана от канамицин и стрептомицин), зрителни смущения (стрептомицин) и др. Резистеност. Установено е, че към канамицин и неомицин микроорганизмите развиват резистентност по-бавно, отколкото към стрептомицин. Ацетилазата, аденилазата и фосфорилазата ca плазмид-медиирани ензими, които инактивират аминозидите. Противопоказания: Тежки нарушения на бъбречната функция, уремия, бременност, повишена чувствителност към аминозиди, неврит на слуховия нерв; myasthenia gravis. AMIKACIN • Amikacin "Sopharma" (Sopharma) - ампули no 100 mg/2 ml, 250 mg/2 ml, 500 mg/2 ml и 1000 mg/ 4 ml. • Amikin (Bristol) - ампули no 100 mg/2 ml, 250 mg/2 ml, 500 mg/2 ml и 1000 mg/4 ml.
Фармакокинетика. С плазмените албумини се свързва слабо. Прониква добре в тъканите. При болни с НБФ има t1/2 2-3 h и уринна екскреция 87-95%. Фармакодинамика. Потиска протеиновия синтез в микроорганизмите. Повлиява резистентни на други аминогликозиди псевдомонаси и ентеробактерии. Действа бактерицидно още върху протеуси, клебсиели, салмонели, Providentia, E. coli, Serratia, Citrobacter, Staph. epidermidis et aureus. Показания: Белодробни, урогенитални и ставни инфекции; перитонит, септицемия, остеомиелит. Рисков фактор за бременността: С. Взаимодействия. Комбинирането на аминозиди помежду им се избягва поради засилване на техните отои нефротоксични ефекти. Ко-медикацията с бримкови диуретици при бъбречна недостатъчност повишава ототоксичния риск. Комбинирането на аминозиди с Цефалоспорини или Полимиксини засилва нефротоксичния риск. При ко-медикация с нервно-мускулни блокери е възможно спиране на дишането. Съществува Синергизъм между b- лактами и аминозиди, но в редица случаи е налице in vitro несъвместимост. При комбиниране на аминозиди с Флуорохинолони не се наблюдава потенциране, защото Противомикробните им спектри почти се покриват. Приложение. При НБФ на възрастни и деца амикацинът се прилага мускулно, струйно венозно или венозно капково в ДД от 10 до 15 mg/kg, разделена на 23 апликации. Курсовата доза за възрастни не трябва да превишава 15 g. Венозно амикацинът се инжектира бавно (за 3—4 min) не по-дълго от 7 дни (средно 3-4 дни). При болни с намалена бъбречна функция дозировката му се съобразява с КК и серумното ниво на креатинина. При новородени и недоносени деца началната еднократна доза амикацин е 10 mg/kg, след което лечението продължава с доза 7,5 mg/kg/12 h. Амикацинът е съвместим с 5% глюкоза, физиологичен разтвор, манитол, рингеров разтвор, 6% декстран. Преди венозна инфузия 500 mg субстанция се разтваря с 200 ml разредител. Инфузията продължава 30-60 min. Нежелани реакции: Нарушения в слуха (в около 5%), равновесието (1%), бъбречната функция (2%). Показател за увреждане на бъбречните тубули е наличието на епителни клетки и цилиндри, а също - на лизозомни ензими в урината. Откриването на b 2 -глобулин в урината е показател за функционална лезия на тубулите. Бъбречните увреждания ca обикновено обратими, но при тежки случаи застрашават живота. В това отношение по-голям риск съществува при болни с дехидратация, obesitas и хронични чернодробни заболявания. С разпространяване на тубулната некроза реабсорбцията на Na+ намалява, а плазменото ниво на креатинин и аминозиди в серума се повишава. Възможно е развитието на алергични реакции, периорални парестезии, невралгични и мускулни болки с парализа на дишането, главоболие. Противопоказания: Тежки нарушения на бъбречната функция, уремия, повишена чувствителност към аминозиди, неврит на слуховия нерв. Всеки нов лечебен курс започва със скарификационна проба за чувстителност.
GENTAMICIN • Garamycin (Schering-Plough) - ампули 40 mg/1 ml; кожен унгвент и крем 0,1% по 15 g. • Gentamicin "Biochemie" (Biochemie) - ампули по 40 mg/1 ml и 80 mg/2 ml. • Gentamycin (Sopharma) - ампули no 10 mg/1 ml, 20 mg/2 ml, 40 mg/1 ml и 80 mg/2 ml; кожен унгвент и крем 0,1% по 15 g; колир 1% 10 ml. • Gentamycin (Balkanpharma AD) - аерозолна пяна 0,1% 210 ml; очен унгвент 0,3% 5 g. • Gentamycin (Vetprom) — ампули по 10 mg/1 ml, 20 mg/2 ml, 40 mg/2 ml, 40 mg/1 ml и 80 mg/2 ml. Фармакокинетика: Аминогликозиден антибиотичен комплекс, изолиран от Micromonaspora purpurea. След орално приложение не се резорбира. Има t 1/2 2-3 h (при анурия до 35-67 h), СПП под 5%, Тmax от 30 до 60 min, ТПК от 2 до 12 ng/ml (респ. 4-25 mmol/1) и уринна екскреция 90%/24 h. Прониква в перитонеалната течност, а при възпалени менинги - и в ликвора. Преминава диаплацентарно. В сравнение с възрастни, у новородени уринната екскреция на гентамицин е намалена шест пъти. Фармакодинамика: Бактерицидно, върху Ps. aeruginosa, протеуси, стафилококи, гонококи, холерни вибриони, коли-бактерии, салмонели, шигели, пастьорели, сарцини, микоплазми, бруцели. Показания: Урогенитални, белодробни, жлъчни и дерматоинфекции; сепсис; вторично инфектирани изгаряния; шигелоза, салмонелоза; неспецифични менингити; салпингит, перитонит; инфектирани рани; остеомиелит; в офталмологията. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни с НБФ гентамицинът се инжектира мускулно в ДД 2-5 mg/kg, разделена на 3-4 апликации. Един лечебен курс с гентамицин продължава 7—10 дни. При сепсис или дифузен остър перитонит, причинени от псевдомонаси, първите няколко инжектирания на гентамицин могат да се направят венозно (много бавно). За тази цел еднократната доза се разрежда с 15-20 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. При псевдомонасни инфекции е рационално комбинирането на гентамицин с карбеницилин, а при Klebsiella и Enterobacter инфекции - с Цефалоспорини. При нарушена бъбречна функция гентамицинът се дозира в зависмост от КК (табл. 15.8). Интравентрикуларно или интратекално на възрастни гентамицинът може да се приложи от 5 до 10 mg един път на ден в продължение на 2-4 дни. Орално гентамицинът е ефективен при салмонелози и шигелози, при които може да се предписва в ДД 5 mg/kg, разделена на 3-4 приема. При деца гентамицинът се инжектира мускулно. На новородени до 7 дни - по 5 mg/kg/24 h, разделени в две дози през 12 h; от 8 до 30 дни - по 6 mg/kg/24 h, разделени в 3 дози през 8 h. На кърмачета и по-големи деца - от 3 до 5 mg/kg/24 h, разделени в 3 еднократни дози. При инфектирани рани, изгаряне, повърхностни пиодермии се прилага гентамициновият крем, респ. кожният унгвент или аерозолната пяна 2-3 пъти на ден. Под форма на колир и очен унгвент гентамицинът се използва за лечение на бактериални хордеолуми, конюнктивити, блефарити, дакриоцистити, пълзяща язва на роговицата; вторични инфекции, свърза-
Т а б л и ц а 15.8
Приложение на гентамицин при възрастни с увредена бъбречна функция Серумен креатинин (mg%)
Креатининов клирънс (ml/min)
Интервал на Приложение (h)
1,4
70
8
1,4-1,9 2-2,8 2,9-3,7
35-70 24-34 16-23
12
3,8-5,3 5,4-7,2
10-15
36
5-9
48
18 24
ни с ерозии и язви на роговицата (вкл. херпес на роговицата); профилактично се назначава след екстракция на чужди тела на роговицата, пред- и следоперативно при операции на очната ябълка. Колирът се назначава по 2 к през 4 до 6 h, a при тежки инфекции — по 1 k/h. Очният унгвент се прилага от 2 до 3 пъти на ден в долния форникс. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Общата част по-горе.
мицин може да се направи иригация на абсцесни кухини - плеврална, перитонеална и мозъчна. Нежелани реакции: Избирателна кохлеаротоксичност, при по-продължителна терапия - нефротоксичност, понякога алергични прояви. При интраперитонеално приложение може да се развие нервно-мускулен блок с апнея. Взаимодействия и противопоказания - вж. Общата част по-горе.
KANAMYCIN (Balkanpharma AD) - разтвор за i.m./i.v. инжектиране в ампули по 1000 mg; сухи флакони по 500, 1000 и 5000 mg. Фармакокинетика: Аминозид с pKb 7,2; t1/2 3-5 h (при анурия от 72 до 96 h), СПП под 1%; уринна екскреция в непроменен вид от 52% до 90%/24 h. Орално не се резорбира. Спектър на действие. Повлиява грамотрицателни и грамположителни бактерии и коки (високоактивен е срещу стафилококи), туберкулозни микобактерии. Показания: Резервно средство предимно при инфекции, причинени от ентеробактерии; профилактично предоперативно за потискане на чревната флора. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Инжектира се мускулно по 500 mg/12 h или 250 mg/6 h в продължение на 6-7 дни. ДД за възрастни варира от 7,5 до 15 mg/kg. МДД канамицин мускулно за възрастни е 1,5 g. Преди мускулно инжектиране 500 mg канамицин се разтварят с 2 ml 0,25-0,5% прокаин (след скарификационна проба за прокаин и канамицин). Предоперативно за потискане на чревната флора се приемат орално в продължение на 3 дни по 1 g/6 h канамицин. На новородени и недоносени през първите три дни след раждането канамицинът се инжектира мускулно по 10 mg/kg/24h, а от 4-ия до 7-ия ден - по 10 mg/kg/12 h. ДД за новородени доносени е 15 mg/kg, разделена на две мускулни апликации. На кърмачета и по-големи деца се инжектира в ДД от 6 до 15 mg/kg, разделена в две апликации. ДД орална доза канамицин за деца е 50 mg/kg, разделена на 4 приема. При много тежки инфекции канамицинът може да се инжектира венозно, като неговата ДД не трябва да превишава 15 mg/kg. Тя се разделя на две или три еднократни дози. Затова към един флакон от 500 или 1000 mg се прибавят съответно 200 или 400 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Инфузира се със скорост 60 k/min. При показания канамицинът може да се приложи интраперитонеално (500 mg/20 ml апирогенна вода за инжекции). С 0,25% разтвор на кана-
NEOMYCIN & BACITRACIN • Baneocin (Biochemie) - кожен унгвент по 15 и 20 g. • Bivacin (LEK) - прах за външно приложение 5 g; ушни капки 10 ml; прахообразен аерозол за външ но приложение във флакони 150 ml. • Enbecin (Galenika) - аерозол за външно приложе ние във флакони 200 g. • Nebacetin (Biogal) - разтвор 10 ml за външно приложение. • Nebacetin puder spary (Biogal) - прахообразен аеро зол за външно приложение във флакони по 50 g. • Nemybacin (НИХФИ) - прахообразен аерозол за външно приложение във флакони по 100 и 200 g. • Nemybacin (Balkanpharma AD) - кожен унгвент 5 g и очен унгвент 2,5 g. Изброените комбинирани препарати съдържат антибиотиците неомицин (аминогликозид) и бацитрацин (полипептид). Действат бактерицидно широкоспектърно. Прилагат се външно от 1 до 3 пъти на ден. Използват се в дерматологията, отологията, ринологията, офталмологията, хирургията. Много рядко предизвикат алергични реакции. PAROMOMYCIN • Gabbroral (Farmitalia Carlo Erba) - таблетки 250 mg и флакони, съдържащи 60 ml сироп (25 mg/ml). • Humatin (Parke-Davis Goedecke) - капсули 250 mg и сироп във флакони 60 ml (25 mg/ml). Представлява аминозид, изолиран от Streptomyces rimosus. След орално приложение не се резорбира. Повлиява грамположителни и грамотрицателни бактерии, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Balantidium coli, трихомонаси. Показан е при салмонелоза, шигелоза, амебиаза, ламблиаза (вж. гл. 7.9.3). STREPTOMYCIN (вж. гл. 15.2.1.2) TOBRAMYCIN • Nebcin (Eli Lilly & Elanco) - ампули по 20 mg/2 ml, 40 mg/1 ml и 80 mg/2 ml.
• Tobramycin (Balkanpharma AD) - ампули no 40 mg/ 1 ml и 80 mg/2 ml. • Tobrex (Alcon) - колир 0,3% 5 ml във флакони-капкомери и очен унгвент 0,3% 3,5 g. • Tobrin (Balkanpharma AD) - колир 0,3% 5 ml. Аминозид, изолиран е от Streptomyces tenebrarius. Фармакодинамика. Свързва се със 30S рибозомната субединица и потиска протеиновата синтеза. Действа бактерицидно върху Е. coli, Ps. aeruginosa (поактивен е от гентамицина), клебсиели, протеуси, Н. influenzae, Enterobacter, Serratia, Providentia, Citrobacter, стафилококи (вкл. продуциращи бета-лактамаза). Слабо активен е по отношение на стрепто- и ентерококи. Показания: Урогенитални, дихателни, кожни, костни и мекотъканни инфекции; перитонит, сепсис, ендокардит, менингит. При менингит се комбинира с бета-лактами. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се мускулно и венозно (струйно или капково). Еднократната доза тобрамицин за възрастни с НБФ е 1-1,5 mg/kg. Тя се прилага през 8 или 12 h в продължение на 7-10 дни. При ендокардит лечението продължава 3-6 седмици. ТПК на антибиотика е от 2 до 12 µg/ml. При необходимост от венозна капкова инфузия еднократната доза тобрамицин се разрежда със 100-200 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. При намалена бъбречна функция тобрамицинът се прилага в зависимост от КК {табл. 15.9). ДД тобрамицин за новородени е 2-3 mg/kg, a за поголеми деца - от 3 до 5 mg/kg, разделени в 2-3 еднакви еднократни дози, приложени мускулно или венозно през равни интервали от време. За локална терапия при инфекции на очната ябълка и нейните придатъци ca показани колирът и унгвентът. Колирът се назначава по 1 к/6 h, но при тежки инфекции той се предписва по 1 k/h, а очният унгвент се прилага при полеки инфекции 2 пъти на ден, а при тежки - 4 пъти. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Общата част по-горе.
та синтеза в микроорганизмите. Потискат още окислителното фосфорилиране в микроорганизмите. Имат широк бактериостатичен бързо проявяващ се ефект върху екстра- и интрацелуларните микроорганизми. Най-активни ca по отношение на инфекции, причинени от Е. coli, H. influenzae, Brucella, Bacteroides, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma и др. Повлияват също H. pylori, стафилококи, гонококи и спирохети. Не повлияват инфекции, причинени от Ps. aeruginosa, Serratia, Proteus, гъби, вируси, протозои. Фармакокинетика. Оралната бионаличност на метациклина и окситетрациклина е 60%, на тетрациклина 77% и доксициклина 93%. При орално приемане с храни или лекарства, които съдържат алуминиеви, калциеви, магнезиеви или железни йони, Тетрациклините образуват хелатни комплекси със слаба чревна резорбция. Тетрациклините имат добро субклетъчно разпределение, на което се дължи терапевтичният им ефект при бруцелоза и други вътреклетъчни инфекции. Препаратите окситетрациклин и тетрациклин имат t1/2 10-11 h, метациклинът — 15 h и доксициклинът — 16 h. Тетрациклините преминават диаплацентарно. В млякото тяхната концентрация достига 50-100% от майчината плазмена концентрация. Отлагат се в костите и зъбите. Достигат високи концентрации в туморната тъкан, белите дробове, простатата. Ликворната им концентрация при менингит представлява 15-30% от тази в плазмата. Концентрацията на тетрациклини в жлъчката е 5-10 пъти по-висока в сравнение с плазмата. Около 20-30% от орално приложената доза тетрациклинов препарат се елиминира непроменен с фекалиите и 1020% - с урината. При венозно прилагане с фекалиите се отделят едва 6%, а с урината - 20-70%. При нарушена бъбречна функция елиминирането на тетрациклини е забавено, плазменият им полуживот се удължава. Изключение прави доксициклинът. При показания за тетрациклинова терапия при болни с бъбречна недостатъчност се препоръчва доксициклин. Показания: Изострен хроничен бронхит (причинен от смесена инфекция от пневмококи и Н. influenzae), микоплазмена интерстициална пневмония, орнитоза, Q- треска, инфекции на жлъчните пътища; предизвикан от хламидии и микоплазми, уретрит. Тетрациклините ca средство на избор при холера, чума, туларемия, бруцелоза, трахома, петнист и възвратен тиф.
15.1.6. Тетрациклини Фармакодинамика. Тетрациклините потискат свързването на аминоацилния комплекс на тРНК към 30Sсубединицата на рибозомите и блокират протеинова-
Т а б л и ц а 15.9 Приложение на тобрамицина в доза 1 mg/kg i.v. (i.m.) при болни с намалена бъбречна функция Серумен креатинин µmol/1
Креатининов клирънс (ml/min)
Интервал на Приложение (Ь)
110
80
8
110-168 176-247 256-327 335-468 477-636
40-80 25-40 15-25 10-15 5-10
12 18 24 36 48
636
5
72
Взаимодействия. При орално приложение на тетрациклини с млечни продукти или с антиацидни и други лекарства, съдържащи дву- и тривалентни катиони, се получават слабо резорбиращи се фармакологично неактивни комплекси. За да се предотврати това нежелано взаимодействие, интервалът между приложиението на Тетрациклините и съответната храна или лекарство не трябва да е по-къс от 3 h. Тетрациклините увеличават активността на Кумариновите антикоагуланти, защото потискат развитието на продуциращата витамин К чревна микрофлора. Тяхната противомикробна активност отслабва при ко-медикация с ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин). При комбиниране на тетрациклини с бета-лактами е възможно да се развие антагонизъм. Съществува in vitrto несъвместимост на тетрациклини с калцийсъдържащи разтвори, препарати на желязото, магнезиеви соли,хепарин, хидрокортизон. Нежелани реакции. Оралното приложение на тетрациклини на гладно често е свързано със Стомашночревни смущения — повдигане, повръщане, стоматит, хронична диария, стафилококов ентероколит (предимно при хирургично болни), дисбиоза (кандидоза, енте-рококова инфекция, хиповитаминоза В), генитоанорек-тален синдром, колоаноректален синдром. Кожните алергични реакции при лечение с тетрациклини ca редки, но съществува риск от развитие на фотодерматоза. Мускулното инжектиране на тетрациклини е болезнено. След чести венозни инжектирания понякога се развива тромбофлебит. При предозиране Тетрациклините ca Хепатотоксични. Тяхната хепатотоксичност се увеличава при бременни с увредена бъбречна функция и при оперирани болни. Тетрациклините могат да повишат серумното ниво на уреята. При използване на препарати с преминал срок на годност ca наблюдавани ацидоза, протеинурия, гликозурия, аминоацидурия. Тетрациклините преминават диаплацентарно, отлагат се в костите на плода и забавят растежа им. Приложени пренатално на бременни, могат да изместят билирубина от плазмените албумини и да предизвикат иктер у новороденото, да повишат вътречерепното му налягане и др. При кърмачета и малки деца Тетрациклините се отлагат в костите и зъбите и забавят растежа им. Промени в зъбите ca наблюдавани дори в стадия на втората дентиция. Поради отлагане в емайла и дентина се развива кафеникаво пигментиране, флуоресценция, хипоминерализация, хипоплазия на емайла, склонност към кариес. След продължително лечение с тетрациклини може да се наблюдава кафяво оцветяване на ноктите на ръцете и онихолиза. Резистентност. Среща се най-често при стафилококи, ентерококи, бета-хемолитични стрептококи. Тя се развива бавно, по пеницилинов тип. Между отделните тетрациклини съществува кръстосана резистентност. Противопоказния: Бременност, лактация, новородени, деца до 7 години; бъбречна и чернодробна недостатъчност, микози, Левкопения, интензивно слънчево облъчване. DOXYCYCLINE • Doxycyclin (Balkanpharma AD) - капсули 100 mg. • Doxycycline (Sanofi-Chinoin) - капсули 100 mg.
• •
Doxycyclin (Medexport) - капсули 100 mg. Doxycyclin Stada International (Stada) - таблетки no 100 и 200 mg. • Dotur (Biochemie) - капсули 100 mg. • Unidox (United Pharmaceutical Manufacturing Co) капсули 100 mg. • Vibramycine (Pfizer) - капсули 100 mg; флакони no 100 и 200 mg. Фармакокинетика: Има стомашно-чревна резорбция над 90%, t1/2 20 h, СПП 85%, уринна екскреция 35%/24 h и добро вътреклетъчно разпределение. При болни с нарушена бъбречна функция елиминирането му се забавя значително по-слабо в сравнение с други тетрациклини. Фармакодинамика. Свързва се с 30S рибозомната субединица, блокира протеиновата синтеза и действа бакериостатично върху грамположителни микроорганизми: аеробни коки (стафилококи, вкл. продуциращите пеницилиназа, и стрептококи, вкл. Str. penumoniae), аеробни спорообразуващи бактерии (В. anthracis), аеробни неспорообразуващи бактерии (L. monocytogenes), анаеробни спорообразуващи бактерии (клостридии); грамотрицателни микроорганизми: аеробни коки (гонококи) и аеробни бактерии (Е. coli, салмонели, шигели, ентеробактерии, клебсиели, В. pertussis). Повлиява още рикетсии, микоплазми, хламидии. Показания: Пневмония, бронхит, плеврален емпием, ангина, синуит, холецистит, пиелонефрит, ендометрит, простатит, луес, гонорея, Стомашно-чревни инфекции, бруцелоза, рикетсиози, остеомиелит, флегмони, абсцеси, фурункулоза. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. На възрастни се прилага орално 200 mg първия ден и по 100 mg/24 h в следващите дни. При хронични уроинфекции се прилага по 200 mg на ден през целия лечебен курс. За лечение на гонококов уретрит се приемат орално еднократно 300 mg доксициклин. При трудно повлияващ се гонококов уретрит антибиотикът се прилага по 100 mg/12 h в продължение на 3-4 дни при мъже. Курсът на лечение при жени в този случай е по-дълъг. При деца над 6 години доксициклинът се прилага орално в доза 4 mg/kg първия ден и 2 mg/kg в следващите дни. При тежки инфекции може да се прилага в ДД 4 mg/kg през целия лечебен курс. При деца с т.м. над 50 kg се прилага дозата за възрастни. ДД се разделя в 1-2 приема. Препаратът Vibramycine се предписва венозно на възрастни по 200 mg през първия ден и 100 mg в следващите дни. Субстанцията от 100 mg се разтваря ех tempore c 10 ml стерилна двойно дестилирана вода. Препаратът може да се въвежда и венозно капково. За целта 10 ml 1% воден разтвор се разреждат с 250 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Поради образуването на неактивни комплекси с калциеви, железни, магнезиеви и алуминиеви йони антибиотикът не трябва да се смесва с разтвори, които ги съдържат. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Общата част по-горе. METACYCLINE • Mcthacyclin (Balkanpharma AD) - капсули по 150 mg и 300 mg.
• Methacyclini hydrochloridum* (Medexport) - капсу ли no 150 и 300 mg. • Rondomycin (Alkaloid) - капсули 300 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 15 h и СПП 90%. Фармакодинамика: Бактериостатично, широкоспектърно. Повлиява стафилококи (вкл. пеницилиназопродуциращи), пневмококи, стрептококи, гоноки, Е. coli, салмонели, шигели, рикетсии, спирохети (Treponema pallidum и др.), аеробактерии, хламидии, микоплазми; причинители на трахомата, орнитозата и пситакозата. Показания: Бронхити, пневмонии, бронхиектазии, плеврити, ангина, отит, холецистит, гастроентероколити, бактериална дизентерия, флегмон, абсцес, остеомиелит, ендометрит, простатит, сифилис. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Орално по време или след хранене. На възрастни и деца над 12 години метациклинът се прилага в доза 300 mg/12 h. При тежки инфекции дозата се удвоява. Продължителността на лечението е 7-10 дни. На деца от 6 до 12 години препаратът се прилага от 7,5 до 15 mg/kg/12 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Общата част по-горе. OXYTETRACYCLINE • Oxytetracyclin (Balkanpharma AD) - капсули 250 mg. Фармакодинамиката и показанията на препарата ca подобни на тези на тетрациклина (вж. там). Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Орално на възрастни антибиотикът се предписва от 250 до 500 mg/6 h, а на деца над 6 години - от 20 до 30 mg/kg/24 h, разделена на 4 приема. Лечението продължава 5—7 дни. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Общата част по-горе. TETRACYCLINE • Imex (Merz) - унгвент 3% 20 g. • Latycin (Biochemie) - очен унгвент 1% 5 g. • Tetracyclin (Balkanpharma AD) - капсули 250 mg; флакони от 100 mg i.m. и 250 mg i.v.; кожен унгвент 3% 20 g. Фармакокинетика. Има t1/2 9 h, СПП 60% и уринна екскреция 50%/24 h. При менингит ликворните концентрации на тетрациклин достигат 25% от тези, измерени в плазмата. Фармакодинамика. Свързва се с 30S рибозомната субединица и потиска протеиновата синтеза в микроорганизмите. Повлиява грамположителни микроорганизми (стафилококи, вкл. произвеждащи пеницилиназа; стрептококи, пневмококи, клостридии, листерии, Bacillus anthracis), грамотрицателни микроорганизми (гонококи, Н. pertussis, Е. coli, ентеробактерии, клебсиели, салмонели, шигели), рикетсии, хламидии, микоплазми, спирохети (вкл. Tr. pallidum). Показания: Пневмония, бронхит, плеврален емпием, ангина, холецистит, пиелонефрит, чревни инфекции, ендокардит, ендометрит, гонорея, простатит, сифилис, рикетсиози, бруцелоза, гнойни мекотъканни инфекции, остеомиелит, трахома, бактериален конюнктивит и блефарит; профилактика на постоперативни инфекции.
Рисков фактор за бременността: D при системно приложение (В при локално приложение). Приложение. На възрастни орално се назначава от 250 до 500 mg/6 h в продължение на 5-7 дни. Оралната ДД за деца над 6 години е от 12,5 до 25 mg/kg (МДД е 1 g), разделена на 4 приема. На възрастни мускулно тетрациклинът се инжектира по 100 mg през 6-8 h, a на деца над - от 10 до 25 mg/kg/24 h (в 2-3 апликации). Бавно венозно на възрастни препаратът се въвежда по 250 mg/6 h. Преди мускулно приложение 100 mg субстанция се разтваря с 5 ml стерилен физиологичен разтвор или двойно дестилирана вода, а за венозно — с 10 ml. Флаконите за мускулно инжектиране не се въвеждат венозно. Очният унгвент е ефективен при бактериални конюнктивити, дакриоцистити, блефарити, хордеолум, следтравматични увреждания и гнойни язви на роговицата, трахома. От него се изстисква стълбче с дължина 0,5-1 cm в долния конюнктивален сак, което чрез въртеливо триене горния клепач, се разнася в окото. Процедурата се повтаря от 2 до 12 пъти дневно. При пиодермии, инфектирани рани и язви, лимфангити, лимфаденити, флегмони, фурункулоза, еризипел засегнатите участъци от кожата се намазват 1-2 пъти на ден с кожния унгвент. Взаимодействия. При орално приложение на тетрациклини с млечни продукти, антиациди или други лекарства, съдържащи Са2+, Fe2+, Mg2+, Al3+, се получават слабо резорбиращи се неактивни комплекси. За да се предотврати това нежелано взаимодействие, интервалът между приложението на Тетрациклините и съответната храна или лекарство не трябва да е покъс от 3 h. Тетрациклинът увеличава активността на Кумариновите антикоагуланти, защото потискат развитието на продуциращата витамин K2 чревна микрофлора. Противомикробната му активност отслабва при ко-медикация с ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин). При ко-медикация с b- лактами е възможно да се развие антагонизъм. За да се предотврати развитието на in vitrto несъвместимост, не трябва да се смесват в една спринцовка (респ. банка за i.v. инфузия) тетрациклини с калций-съдържащи разтвори, препарати на желязото и магнезия, хепарин, хидрокортизон. Нежелани реакции. При оралното приложение на тетрациклин на гладно често се наблюдава повръщане, стоматит, хронична диария, стафилококов ентеро-колит (предимно при хирургично болни), дисбиоза (кандидоза или ентерококова инфекция), генитоано-ректален синдром, колоаноректален синдром. Във високи дози тетрациклинът е хепатотоксичен. Кожните алергични реакции при лечение с тетрациклин ca редки, но съществува риск от развитие на фотодерматоза. Мускулното инжектиране на тетрациклин е болезнено. След чести венозни инжектирания понякога се развива тромбофлебит. Тетрациклинът преминават диаплацентарно, отлага се в костите на плода и забавят растежа им. Приложен пренатално на бременни, може да предизвика иктер у новороденото. Резистентност. Среща се най-често от страна на стафилококи, ентерококи, (3-хемолитични стрептококи. Тя се развива бавно, по пеницилинов тип. Между отделните тетрациклини съществува кръстосана резистентност.
Противопоказания: Бременност, лактация, новородени, деца <8 години (по FDA); бъбречна и чернодробна недостатъчност, микози, Левкопения, интензивно слънчево облъчване.
15.1.7. Амфениколи CHLORAMPHENICOL • Chloramphenicol (Leciva) - капсули 250 mg. • Chloramphenicol (Alcon) - колир 0,5% 10 ml. • Chlornitromycin (Balkanpharma AD) - капсули 250 mg; сироп 2,5% 50 ml; свещички no 125 и 250 mg; кожен унгвент 2% 20 g; очен унгвент 1% 5 g и ушни капки 5% 10 ml. • Chlorocid* - флакони 1 g. • Laevomycetin (Darnitza) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. Отличава се с висока стомаш но-чревна резорбция (75-100%) и много добро тъкан но разпределение, вкл. в мозъка. При менингит ликворните концентрации на хлорамфеникол достигат 70% от тези, измерени в плазмата. Има t1/2 2,5 h и СПП 60%. Бърза чернодробна Глюкуроконюгация претър пява 90% от орално приложената доза. Фармакодинамика. Свързва се с 50S рибозомната субединица и потиска протеиновата синтеза в бактериалните и други прокариотни клетки. Хлорамфениколът има широк бактериостатичен спектър, включващ стафилококи, стрептококи, пневмококи, гонококи, менингококи, Е. coli, H. influenzae, салмонели, шигели, клебсиели, сарацини, йерсинии, протеуси, рикетсии, спирохети, В. fragilis. Показанията за системно приложение на хлорамфеникол ca ограничени и включват: начално лечение на гноен менингит (особено при деца) до изясняване на микробиологичната диагноза, като се препоръчва комедикация с ампицилин или аминозиди. За избягване развитието на антагонизъм в тези случаи хлорамфениколът трябва да се прилага парентерално 3 h след инжектиране на бактерицидно действащия антибиотик. Ако се докаже, че причинителите на гнойния менингит ca H. influenzae или Е. coli, чувствителни към хлорамфеникол, препаратът се прилага като а л т е р н ат и в а на ампицилина, но в комбинация с аминозиди. Хлорамфениколът се използва също за лечение на коремен тиф и паратиф. Локално хлорамфениколът е ефективен при изгаряния, измръзвания, инфектирани рани, пиодермия, бактериални конюнктивити, otitis media, след радикални трепанации и хирургически операции в областта на средното ухо. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За системна терапия на възрастни се назначава по 500 mg/6 h орално. МДД хлорамфеникол за възрастни е 3 g, a курсовата — 30 g. Максималната продължителност на лечебния курс е 14 дни. Повторни курсове не се препоръчват. Според FDA орално на възрастни хлорамфениколът се прилага в ДД от 50 до 100 mg/kg, но не повече от 4 g/24 h. При менингит хлорамфениколът се прилага отначало венозно в доза от 0,5 до 1 g/6 h, а след това орално - по 500 mg/6 h. На бебета над 30 дни и малки деца хлорамфениколът се прилага по жизнени показания в ДД (по FDA) от 50 до 75 mg/kg, разделена в 4 орални приема.
Преди употреба на ушните капки външният слухов проход на болното ухо се почиства с памук, напоен с кислородна вода, и после се подсушава. Главата се наклонява към здравото ухо. В болния външен слухов проход се накапват 2-3 к 3 пъти дневно. Главата се оставя наклонена в същото положение от 10 до 15 min, след което ухото се тампонира с памук. От очния унгвент се изстисква стълбче с дължина около 1 cm в конюнктивалния сак, което чрез въртеливо триене на горния клепач, се разнася в окото. При бактериални инфекции процедурата се повтаря три пъти на ден, а при трахома — пет пъти. Взаимодействия. Нерационално е прилагането на хлорамфеникол при инфекции, чиито причинители ca устойчиви на тетрациклини, тъй като обикновено съществува кръстосана резистентност на микроорганизмите и по отношение на него. Хлорамфениколът е ензимен инхибитор. Потиска чернодробния метаболизъм и засилва ефектите на Кумариновите антикоагуланти, барбитуратите, фенитоина, кодеина, аминофеназона, СУП, алкохола. Алкализиращите средства засилват антимикробната му активност. Нежелани реакции: Дразнене на стомашно-чревния тракт, дисбиоза, алергични реакции (в 0,5-1,5% от случаите), херксхаймерова реакция (в първите дни при терапия на коремен тиф), колоаноректален синдром, глосит, езофагит, а при висока дозировка - нарушение в акомодацията, ксеростомия, промени във вкуса, неврит на зрителния нерв, периферен неврит. Най-опасни ca предизвиканите от хлорамфеникола хемопатии: апластичен синдром (който е дозозависим и често обратим), дозозависимо обратимо потискане на еритропоезата, тромбоцитопенична пурпура. Миелотоксичните ефекти на хлорамфеникола се свързват с наличие на нитрогрупа в неговата молекула. При новородени (особено недоносени) деца хлорамфениколът предизвиква тежък сърдечно-съдов колапс, описан като "сив синдром" (gray baby syndrome), който се дължи на кумулация на антибиотика поради недостатъчна активност на глюкуронилтрансферазата. Противопоказания: Хемопатии, тежки чернодробни заболявания, новородени, ко-медикация с други хематотоксични лекарства (фенацетин*, аминофеназон, индометацин, фенитоин, зидовудин, цитостатици), консумация на алкохол.
15.1.8. Макролиди Фармакодинамика. Макролидите потискат протеиновата синтеза в микроорганизмите по време на фазата на елонгация, свързвайки се с рибозомната 50Sсубединица. Те имат бързо проявяващ се бактериостатичен ефект предимно върху грамположителните микроорганизми. Еритромицинът, азитромицинът и рокситромицинът ca активни срещу Legionella. L-формите на Ps. aeruginosa, станали нечувствителни към аминозиди, се повлияват при терапия с Макролиди. Активността на макролидите при рикетсиоза е най-добра при рокситромицин и йозамицин.
Азитромицинът е високо активен по отношение на Brucella melitensis и Toxoplasma gondii. Кларитромицинът и мидекамицинът проявяват антихеликобактерна активност. Фармакокинетика. Повечето Макролиди, приети на гладно (1 h преди и 2 h след хранене), имат добра чревна резорбция. Йозамицинът и рокситромицинът имат добро разпределение в тонзилите и белия дроб. Азитромицинът, кларитромицинът, мидекамицинът и еритромицинът се отличават с много добро субклетъчно разпределение. Макролидите се екскретират с жлъчката, а олеандомицинът, йозамицинът и спирамицинът — и със слюнката. Нежелани реакции: Гадене, диария, гастралгия, главоболие; рядко — метеоризъм, кожни обриви, преходно повишаване плазмените нива на аминотрансферазите; при предозиране - хепатотоксичност. AZITHROMYCIN • Azatril (Balkanpharma AD) - капсули 250 mg. • Sumamed (Pliva) - капсули 250 mg и таблетки 500 mg. • Zithromax* (Pfizer) - капсули 250 mg и таблетки 600 mg. Фармакокинетика: Макролид с орална бионаличност 37% и t1/2 40-68 h. Отличава се с високи тъканни концентрации (от 1 до 9 µg/ml) и много добро субклетъчно разпределение, което е свързано с поглъщането на антибиотика от фагоцитите. Концентрацията му в инфектираните тъкани е по-висока в сравнение с неинфектираните. Терапевтичните Тъканни концентрации на препарата се задържат в продължение на 5-7 дни след приемането на последната доза. Това позволява ДД азитромицин да се назначава в един прием и да се скъси срокът на лечение. Азитромицинът се екскретира в непромен вид предимно с жлъчката и по-малко с урината. Фармакодинамика. Азитромицинът се свързва с 50S рибозомната субединица и потиска протеиновиата синтеза. Действа бактериостатично върху: • грамположителни аеробни коки и бактерии (Str. pneumoniae, pyogenes et agalactiae; стрептококи от групите С, F; G и S; Staph. aureus; грамположител ни бактерии, резистентни на еритромицин) • грамотрицателни аеробни бактерии и коки (Н. influenzae, parainfluenzae et ducreyi; Moraxella catarrhalis; Bordatella pertussis et parapertussis; Legionella pneumophila; Campylobacter; Neisseria gonorrhoeae; Gardnerella vaginalis) • анаеробни микроорганизми (Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.), Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae et hominis, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Toxoplasma gondii). По отношение на грамположителните микроорганизми азитромицинът е сравнително по-слабо активен от еритромицина, но спрямо грамотрицателните той е значително по-активен. Показания. Инфекции на ушите, носа, синусите, гърлото, горните и долните дихателни пътища, вкл. алвеоларна и интерстициална пневмония; кожномекотъканни инфекции (еризипел, импетиго, вторична пиодермия); жлъчни инфекции; гонореен и негонореен уретрит, борелиоза (лаймска болест).
Рисков фактор за бременността: В. Приложение. ДД азитромицин се предписва в един прием 1 h преди или 2 h след хранене, респ. приемане на антиацидни средства и/или Йонообменни смоли (напр. холестирамин). Обикновено лечението продължава пет дни, като в повечето случаи при възрастни азитромицинът се назначава 500 mg първия ден и по 250 mg/24 h от 2-я до 5-я ден. При генитални и уроинфекции се използват по-високи дози - 1 g/24 h. За деца ДД азитромицин варира от 5 до 10 mg/kg. Взаимодействия. Храната и антиацидите намаляват чревната резорбция на препарата. За разлика от повечето макролидни антибиотици азитромицинът не се свързва с цитохром Р450 и не засилва ефектите на теофилин-съдържащите препарати, варфарина*, карбамазепина, фенитоина, дигоксина, ерготамина и циклоспорина. Нежелани реакции: Гастралгия, диария, повръщане, метеоризъм, кожни обриви, транзиторна еозинофилия, повишение плазмените нива на аминотрансферазите. Противопоказания: Повишена чувствителност към Макролиди, чернодробни заболявания. CLARITHROMYCIN • Fromilid (KRKA) - филм-таблети 250 mg и 500 mg. • Klacid (Abbott) - гранули за приготвяне на 60 ml сироп (25 mg/ml); таблетки 250 mg; сухи флакони 500 mg за i.v. инфузия. Фармакокинетика: Макролид с орална бионаличност 55%, СПП 42-50%, t1/2 3,3±0,5 h, Tmax 2-4 h и урин-на екскреция в непроменен вид 36+7%. По-голямата част от препарата се екскретира с жлъчката. Вътреклетъчното разпределение на антибиотика е високо. Спектър на действие. В сравнение с еритромицина кларитромицинът проявява много по-мощен бактериостатичен ефект по отношение на стафилококи и стрептококи, но активността му спрямо гонококи и Н. influenzae е умерена. Той има значителна антихеликобактерна активност. Повлиява също М. catarrhalis, Mycobacterium avium-intracellularae, хламидии, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi. Показания: Инфекции на дихателните пътища, белия дроб, жлъчните пътища, меките тъкани и кожата; язвена болест. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално 1 h преди и 2 h след хранене. На възрастни и деца над 12 години се назначава от 250 до 500 mg/12 h в продължение на 7 до 14 дни. При болни от СПИН с опортюнистични инфекции, причинени от Mycobacterium avium-intracelmlarae, препаратът се прилага по 1 g/12 h. Венозно капково кларитромицинът се въвежда по 500 mg/24 h в продължение на 2 до 5 дни. При бъбречна недостатъчност се дозира в зависимост от КК. На деца >. 6 месеца (no FDA) се предписва орално в ДД 15 mg/kg, разделена на два приема. МДД за деца е 500 mg, а максимална продължителност на лечение е 10 дни. За лечение на дуоденална язва с доказана стомашна Н. pylori инфекция при възрастни се препоръчва двуседмично лечение с пилорид (по една таблетка сутрин и вечер) и кларитромицин (500 mg/12 h р.о.). След това в продължение на още две седмици се приема само пилорид (2 х 1 таблетка на ден).
Нежелани реакции: Повръщане, диария, епигастралгия, преходно повишаване плазмените нива на чернодробните трансаминази, кожни обриви, главоболие. Противопоказания: Повишена чувствителност към Макролиди. ERYTHROMYCIN • Acnerin (Unipharm) - лосион 3% 100 ml. • Ery-Diolan (Engelhard Arzneimittel) - суспензия 100 ml (200 mg/5 ml). • Erythran (Balkanpharma AD) - два вида гранули за приготвяне на суспензия във флакони, съдържащи съответно по 1,5 и 3 g субстанция; ентеросолвентни филм-таблетки по 125 и 250 mg; кожен унгвент 1% 20 g; очен унгвент 1% 5 g. • Ilosone (Eli Lilly & Blanco) — суспензии за орално приложение във флакони по 100 ml c концентра ции 25 mg/ml и 50 mg/ml. Фармакокинетика: Макролид с t1/2 100 min (при анурия 5-6 h), СПП 73%, уринна екскреция 10%/24 h и Тmax 3 h. При орално приложение в жлъчката се получават 2-8 пъти по-високи концентрации от тези в плазмата. Концентрацията му в майчиното мляко достига 50% в сравнение с плазмената. Отличава се с добро вътреклетъчно разпределение. Натрупва се в левкоци-тите. Метаболизира се бързо. Фармакодинамика. Потиска протеиновата синтеза и действа бактериостатично върху грамположителни микроорганизми (продуциращи и непродуциращи пеницилиназа стафилококи, стрептококи, пневмококи, клостридии, антраксен бацил, дифтериен бактерии), някои грамотрицателни микроорганизми (гонококи, Н. influenzae, В. pertussis, Propionibacterium acnes, L. pneumophila, бруцели), микоплазми, хламидии, спирохети, рикетсии. Показания: Скарлатина, ревматизъм, еризипел, дифтерия, коклюш, ангина, отит, синуит, пневмония, холецистит, гонорея, сифилис, бруцелоза; локално при акне, трахома и др. Използва се особено при резистентност на микроорганизмите към b- лактами. Еритромицинът е средство на и з б о р при микоплазмени пневмонии и легионелоза. В последния случай се комбинира с рифампицин. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Храната намалява чревната резорбция на еритромицина, поради което орално той се приема 1 h преди или 2 h след хранене. Оралната доза за възрастни е от 500 до 750 mg/6 h. ДД еритромицин за деца варира от 30 до 50 mg/kg, разделена в 4 приема. Във флаконите с двата вида гранули Erythran се добавя по 40 ml преварена вода. От гранулите, съдържащи 1,5 g субстанция, се получава суспензия (сироп) с концентрация 25 mg еритромицин/ ml, a от гранулите, съдържащи 3 g субстанция, се получва суспензия с концентрация 50 mg/ml. Приготвените суспензии преди употреба трябва да се разклащат. Те може да се съхраняват при 5°С в продължение на 10 дни. Лосионът Acnerin и унгвентът Erythran се прилагат локално при акне. Очният унгвент е показан при трахома и бактериален конюнктивит. Той се прилага 2-4 пъти ден в долния конюнктивален свод и чрез леко масажиране на клепачите се разнася върху цялата повърхност на окото.
Взаимодействия. В клиниката е наблюдаван антагонизъм между еритромицин и пеницилини при инфекция, предизвикана от b- хемолитични стрептококи от група А. Нежелани реакции: Метеоризъм, флатуленция, алергични реакции (в 0,5% от случаите) - рядко - холестатичен хепатит и жълтеница (при продължителна над 15-20 дни терапия). Монотерапията с еритромицин в продължение на повече от 7 дни често води до развитие на резистентност. Около 30% от стафилококите ca резистентни към препарата. Развива се кръстосана резистентност и към други Макролиди. Противопоказания: Свръхчувствителност към Макролиди, чернодробна недостатъчност, ко-медикация с ерготамин и дихидроерготамин. JOSAMYCIN • Wilprafen (Mack Heinrich) - филм-таблетки 500 mg; суспензия 3 g/100 ml и 6 g/100 ml. Мерителната лъжичка, приложена към опаковката, има обем 5 ml. Фармакокинетика: Макролид с висока чревна резорбция и добро разпределение в тъканите (особено в сливиците и белия дроб). Има t1/2 90 min. Екскретира се с жлъчката и слюнката. Фармакодинамика: Бактериостатично, свързано с инхибиране на протеиновата биосинтеза. Повлиява грамположителни микроорганизми (стафилококи, стрептококи, пневмококи, дифтериен бактерии, В. anthracis, Cl. perfringens), някои грамотрицателни микроорганизми (менинго- и гонококи, Н. influenzae, H. pertussis), хламидии, L. pneumophila, микоплазми, рикетсии, трепонеми. Показания: Ангини, фарингити, ларингити, скарлатина, коклюш, остри бронхити и пневмонии, орнитоза, пситакоза, гингивит, периодонтит, пиодермия, фурункулоза, гонорея, простатит, уретрит, акне, луес, сибирска язва. ДД йозамицин за възрастни и деца над 14 години е от 1,5 до 2 g, разделена на три орални приема през 8 h. На кърмачета и деца до 14 години препаратът се назначава в ДД от 30 до 50 mg/kg, разделена в три приема. Взаимодействия: Забавя елиминирането на теофилина. Нежелани реакции: Диспептични смущения. Противопоказания: Бременност, недоносени деца. MIDECAMYCIN • Macropen (KRKA) - суспензия 115 ml (35 mg/ml) и таблетки 400 mg. Фармакокинетика: Макролид с бърза чревна резорбция. Има Тmax 1-2 п. В черния дроб се превръща в активни метаболити, които се излъчват с жлъчката. Фармакодинамика: Бактериостатично, включващо
грамположителни анаеробни микроорганизми
(стрептококи, пневмококи, стафилококи, С. diphtheriае, L. monocytogenes), грамположителни анаероби и някои грамотрицателни аероби (гонококи, М. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, Campylobacter spp. и Helicobacter spp.). Препаратът има добро субклетъчно разпределение и повлиява интрацелуларни патогенни микроорганизми, като М. pneumoniae, M. hominis, Chlamydia spp., Legionella spp. и Ureaplasma urealyticum.
Показания: Дихателни, урогенитални, чревни и дерматоинфекции. В много случаи той е ефективен при инфекции, неповлиявани с бензилпеницилин или при болни със свръхчувствителност към пеницилини. Приложение. На възрастни и деца над 10 години се предписва орално по 400 mg/8 h. При деца от 6 до 10 години с т. м. до 20 kg дозата е 15 ml суспензия/12 h; от 3 до 5 години (т. м. до 15 kg) - 10 ml/12 h; 1-2 години (т. м. до 10 kg) - 7,5 ml/12 h; бебета на 2 месеца (т. м. до 5 kg) - 3,75 ml/12 h. Една мерителна лъжичка, придружаваща опаковката, има вместимост 5 ml и съдържа 175 mg субстанция. Взаимодействия. Варфаринът* и циклоспоринът намаляват елиминирането на препарата. Нежелани реакции: Безапетитие, повръщане, диария, уртикария, хепатотоксичност при ко-медикация със Secale- алкалоиди или Карбамазепин. Противопоказания: Свръхчувствителност към Макролиди, тежки чернодробни увреждания, бременност, лактация. OLEANDOMYCIN (Balkanpharma AD) - дражета по 125 mg и разтвор във флакони по 250 и 500 mg за i.v. приложение. Фармакокинетика: Макролид с добра чревна резорбция. В слюнката и жлъчката достига високи концентрации. Фармакодинамика: Бактериостатично, включващо стафилококи, стрептококи и други грамположителни микроорганизми. Показания: Пародонтоза, гингивити, стоматити, периодонтити, жлъчни, дихателни и урогенитални инфекции, предизвикани от грамположителни бактерии и коки. Приложение. Орално или венозно на възрастни се прилага в доза 250 до 500 mg/6 h. МДД за пациенти над 60 години е 1500 mg. Орално на деца под две години олеандомицинът се предписва в доза 250 mg/kg/ 24 h, а над 2 години - от 30 до 50 mg/kg/24 h, разделени в 4 приема. При пародонтоза II и III степен едновременно с оралната терапия се прави хирургична обработка на пародонта и ортопедично възстановяване на оклузията. Лечението се повтаря след три месеца. При гингивити, периодонтити, остри одонтогенни инфекции, улцерозни и афтозни стоматити лечението с олеандомицин продължава не повече от десет дни. Противопоказания: Чернодробни заболявания и свръхчувствителност към Макролиди. OLEFLAVIT (Balkanpharma AD). Произвежда се в два вида филм-таблетки, съдържащи съответно по 125 mg олеандомицин и 20 mg пефлавит, респ. 250 mg олеандомицин и 40 mg пефлавит. Фармакодинамика. Олеандомицинът действа бактериостатично предимно по отношение на стафилококови и стрептококви инфекции. Пефлавитът, съдържащ кондензирани катехини от жълт кантарион (Hypericum perforatum L.), има капиляротоничен и антиексудативен ефект. Показания: Пародонтоза, периодонтити, улцерозни и афтозни стоматити, тонзилити. Приложение. При хеморагична и пиорейна форма на пародонтоза олефлавитът се приема орално в доза
250-375 mg/6 h с повече течности, витамин С и B-complex в продължение на 10 дни. ROXITHROMYCIN • Rulid (Roussel Uclaf) - таблетки 150 mg. Фармакокинетика: Макролид с чревна резорбция 88%, t1/2 е 10,5 h и СПП 96%. Има добро разпределение в белия дроб, тонзилите и простатата. Спектър на Фармакодинамика: Стафилококи (пеницилиназопродуциращи и пеницилиназонепродуциращи), стрептококи, пневмококи, менингококи, В. pertussis, Br. catarrhalis, C. diphtheriae, L. monocytogenes, Clostridium spp., M. pneumoniae, P. multocida, Chi. trachomatis, Ureaplasma urealyticum, L. pneumophila, Campylobacter, Gardnerella vaginalis. Показания: Дихателни, урогенитални и дерматоинфекции; за профилактика на менингококов менингит. Приложение. На възрастни и деца с т.м. над 40 kg се предписва орално по 150 mg/12 h преди хранене. При чернодробна недостатъчност се прилага по 75 mg/12 h. Дозирането на препарата при деца с т. м. 1223 kg е 50 mg/12 h и при т. м. 24-40 kg е 100 mg/12 h. Взаимодействия: Увеличава плазмените нива на бромокриптина и циклоспорина поради ензимна инхибиция. Нежелани реакции: Повръщане, диария, алергични кожни обриви, повишаване серумните нива на трансаминазите и/или алкалната фосфатаза, развитие на ерготизъм с периферни и съдови спазми и дори некротични изменения (при ко-медикация с ерготамин). Противопоказания: Повишена чувствителност към Макролиди, чернодробна недостатъчност, бременност, лактация, ко-медикация с ерготаминсъдържащи препарати. SPIRAMYCIN • Rovamycine (Aventis) - таблетки 3 000 000 UI. • Rovamycine (Balkanpharma AD) - таблетки 750 000 UI. • Rovamycine (Rhone-Poulenc) - филм-таблетки no 3 000 000 UI и лиофилизирана субстанция във фла кони по 1 500 000 UI за i.v. инфузия. Продуцира се от Streptomyces ambofacies. Фармакокинетика: Макролид с висока слюнчена и жлъчна ескекреция. Фармакодинамика: Бактериостатично, свързано с потискане на протеиновата синтеза. Повлиява стрепото-, менинго- и гонококи, Corynebacterium diphtheriae, легионели, хламидии, микоплазми, токсоплазми, трепонеми, листерии, клостридии, бордатели. Умерено чувствителни към спирамицин ca Staph. aureus, H. influenzae и Bacteroides fragilis. Показания: Пародонтоза, гингивит, стоматит, тонзилит, синуити, абсцеси, фарингит, дихателни и кожни инфекции, гонорея, уретрит, простатит, инфекции на долните пикочни пътища, генитална и екстрагенитална хламидиаза, легионелоза, микоплазмени и други пневмонии, токсоплазмоза. Приложение. Орално на възрастни се назначава по 3 000 000 UI през 12 или 8 h. Оралната ДД за деца е 150 000 UI/kg, разделена в 2 до приема. Под форма на венозни инфузии с подължителност 1 h спирамицинът се предписва само на възрастни.
Съдържимото на 1 флакон от 1 500 000 UI се разтваря с 4 ml апирогенна вода за инжекции. Полученият разтвор след това се разрежда със 100 ml 5 % глюкоза. При белодробни инфекции антибиотикът се Инфузира по 1 500 000 UI/8 h. В тежки случаи ДД се удвоява. Нежелани реакции: Повръщане, диария, кожни обриви, флебит при i.v. инжектиране, развитие на кръстосана резистентност с еритромицин. Противопоказания: Повишена чувствителност към спирамицин, лактация, кърмачета. SPIRAMYCIN & METRONIDAZOLE • Rodogyl (Phone-Poulenc) - таблетки, съдържащи 750 000 UI спирамицин и 125 mg метронидазол. Показания: Букодентални инфекции, предизвикани от аеробни и анаеробни микроорганизми, чувствителни на спирамицин и метронидазол, като зъбни абсцеси, стоматити, афти, перимаксиларен целулит, перикоронарит, периодонтит, пародонотоза. Приложение: По 2 таблетки/8 h в продължение на 10-14 дни. Нежелани реакции: Стомашно-чревен дискомфорт, обриви, дисулфирам-реакция. При развитие на световъртеж и атаксия лечението се прекратява.
15.1.9. Линкозамиди (линкозамини) CLINDAMYCIN • Clindacin (United Pharmaceutical Manufacturing Co) - капсули 150 mg. • Clindamycin (Balkanpharma AD) - капсули no 75 и 150 mg. • Dalacin C (Pharmacia & Upjohn) - гранули за при готвяне на 80 ml сироп с концентрация 25 mg/ml. • Dalacin C (Pharmacia & Upjohn) - ампули по 300 mg/1 ml и 600 mg/2 ml; капсули по 75, 150 и 300 mg. • Dalacin T (Pharmacia & Upjohn) - гел 1% 30 g и разтвор 1% 30 ml. • Klimicin (LEK) - ампули 300 mg/2 ml i.v./i.m. и кап сули 150 mg. Фармакокинетика. Има висока 90% резорбция след орално приложение След двукратно нанасяне (сут-
рин и вечер) на 1% 1 g гел в системното кръвообращение се резорбира 1,6% от сутрешната и 2,5% от вечерната доза. Плазменият полуживот на клиндамицина при възрастни е от 2 до 4 h (при недоносени новородени - 8,7 h, а при доносени - 3,6 h), СПП е 95% и Tmax е 60 min. Разпределението на антибиотика в костите, простатата, жлъчката, урината, слюнката и плевралната течност е много добро. В в ликвора при възпалени менинги достига в умерени концентрации, представлява около 40% от плазмените. Вътреклетъчното разпределение на клиндамицина е по-добро от това на линкомицина. Клиндамицинът преминава диаплацентарно, открива се и в майчиното мляко. След хидролиза в плазмата и главно в черния дроб клиндамицинът се превръща в два активни метаболита. По-голямата част от препарата и метаболитите му се елиминират с жлъчката и около 8 до 28% - с урината. След мускулно инжектиране на 300 mg клиндамицин неговата средна плазмена концентрация е от 4 до 5 µg/ml, a при венозно приложение в същата доза се измерват 3 пъти по-високи концентрации (15 µg/ml). Те превишават десетки пъти МIС50 на препарата, отразени в приложената по-долу таблица. Фармакодинамика: Потиска протеиновата биосинтеза в микроорганизмите, като се свързва с 50Sрибозомната субединица. Действа бактериостатично върху стафилококи (вкл. бета-лактамазоустойчиви), Propionibacterium acnes (MIC50 =0,4 µg/ml), аеробни и анеробни стрептококи (с изключение на ентерококи), Corynebacterium diphtheriae, Bacillis anthracis, бактероиди (вкл. В. fragilis), клостридии (с изключение на Cl. difficile!), фузобактерии, микоплазми и др. По-нови изследвания показват, че около 19% от щамовете на В. fragilis ca резистентни към препарата. Клиндамицинът има MIC50 >100 µg/ml и затова не повлиява грамотрицателни бактерии (салмонели, шигели, клебсиели, протеуси, псевдомонаси, серация). Известно изключение прави Н. influenzae. Той е поактивен от линкомицина и еритромицина (табл. 15.10) по отношение на редица микроорганизми.
Т а б л и ц а 15.10 Средни минимални инхибиращи концентрации (М1С50) в µg/ml на антибиотиците клиндамицин и еритромицин Микроорганизми
Clindamycin
Erythromycin
0,1
0,5
0,04 0,02 0,01 100,0
0,04
12,5 3,1
0,78 0,94
Грамположителни микроорганизми • Staphylococcus aureus • Streptococcus group A • Streptococcus viridans • Streptococcus pneumoniae • Enterococcus faecalis Грамотрицателни микроорганизми • Neisseria meningitidis • Neisseria gonorrhoeae •
Haemophilus influenzae
• Bacteroides fragilis • Other Bacteroides
0,5 0,1 1,5
12,5
2,5
0,1
1,6
0,1
1,0
Показания: Профилактика на бактериален ендокардит; за лечение на сепсис (причинен от стафилококи, стрептококи и/или анаероби), ревматизъм (при алергия към пеницилин и еритромицин), пневмонии, белодробен абсцес, плеврален емпием, раневи инфекции, гноен менингит; оториноларингологични инфекции, интраабдоминални инфекции (перитонит и абсцес, свързани с руптура на кухинни органи), гинекологични инфекции (ендометрити, тубоовариални абсцеси, анаеробни постоперативни колпити), инфекции на ставите и костите (остеомиелит). Локално клиндамицинови препарати (1% гел и разтвор) ca показани при акне, инфектирани рани (вж. гл. 18.10.1.3), причинен от Gardnella vaginalis колпит (per vaginam). В по-нови фармакотерапевтични протоколи клиндамицинът се прилага едновременно с Primaquine* за лечение на Pneumocystis carinii пневмония; в комбинация с Pyrimethamine - при токсоплазмоза и с Quinine (Chinine) - при хлороквин-резистентна малария, причинена от Plasmodium falciparum. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни се назначава орално от 150 до 450 mg/6h в продължение на 10-14 дни. МДД клиндамицин орално за възрастни е 1,8 g. Мускулно или венозно на възрастни клиндамицинът се прилага обикновено в ДД от 1,2 до 1,8 g, разделена в 3 до 4 апликации. МДД в този случай е 4,8 g. Оралната ДД клиндамицин за бебета над 30 дни е от 8 до 20 mg/kg, разделена на три еднакви еднократни дози. Мускулно или венозно на бебета <1 месец клиндамицинът се назначава в ДД от 15 до 20 mg/kg, a на деца над >1 месец - от 20 до 40 mg/kg. ДД се разделя на 3 до 4 апликации. Под форма на гел и разтвор препаратът се прилага при акне и други кожни инфекции, а също — за обработване на инфектирани рани. Взаимодействия. Поради фармакодинамичен антагонизъм на линкозамидите с еритромицин и хлорамфеникол, те не трябва да се комбинират. Чревната резорбция на клиндамицина значително намалява при едновременното му орално приемане с холестирамин и антиациди. Клиндамицинът засилва ефекта на нервно-мускулните блокери, аминозидите и полимиксините. Той засилва потискащото действие на морфиномиметиците върху дихателния център, както и активността на спазмолитичните средства. Клиндамицинът отслабва терапевтичния ефект на антихолинестеразните средства при болни с миастения. Съществува кръстосана резистентност между клиндамицин и линкомицин и in vitro несъвместимост между клиндамицин и еритромицин. Нежелани реакции. Мускулното инжектиране на клиндамицин е болезнено и понякога е съпроводено от образуване на инфилтрати и стерилни абсцеси в меките тъкани. След венозно приложение много рядко е възможно да се развие еритем, хипотензия, тромбофлебит; рядко нарушение на бъбречната функция; кожни обриви (4%), синдром на StevensJohnson. Локална болезненост и развитие на стерилен абсцес ca наблюдавани понякога след мускулно инжектиране. При орално лечение с клиндамицин ca наблюдавани диария с развитие на причинен от Cl. difficile псевдо-
мембранозен колит (в 7% от случаите), язви на хранопровода, неутропения, еозинофилия, повишаване стойностите на алкалната фосфатаза, нервно-мускулен блок и апнея. За да се намали местният дразнещ ефект на клиндамицина върху езофагеалната лигавица, се препоръчва капсулите да се поглъщат със 150-200 ml вода. Противопоказания: Свръхчувствителност към Линкозамиди; диария; колити; колит, свързан с орален прием на антибиотици; тежки бъбречни и/или чернодробни нарушения. LINCOMYCIN • Lincocin (Pharmacia & Upjohn) - ампули 600 mg/2 ml, капсули 500 mg и флакони 600 mg/2 ml. • Lincomycin (Medexport) - капсули 250 mg и флако ни 300 mg/1 ml. • Lincomycin (Balkanpharma AD) - капсули no 250 и 500 mg; флакони за i.m. инжектиране по 300 mg/2 ml и 600 mg/2 ml; флакони за i.v. въвеждане по 300 mg/2 ml и 600 mg/2 ml. • Neloren (LEK) - ампули 600 mg/2 ml и капсули 500 mg. Фармакокинетика. Има t 1 / 2 4,6-5,6 h (при анурия до 13 h), СПП 72% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 15%. Отличава се с бърза дифузия в костната тъкан. Фармакодинамика. Бактериостатичният спектър на линкомицина е близък до този на макролидите и включва стафило-, стрепто-, пневмо- и менингококи, Bacillus anthracis, микоплазми, хламидии, хемофилуси, бактероиди. Показания: Инфекции, причинени от микроорганизми, резистентни към (3-лактами и тетрациклини. Ефективен е при стафилококови инфекции на костите и меките тъкани (остеомиелит, рани, изгаряне); стрептококови и пневмококови инфекции. Приложение. Орално на възрастни се назначава по 500 mg през 6-8 h. Оралната ДД за деца е 30-50 mg/kg, разделена на 3-4 приема. Приема се 1 h преди или 2 h след хранене. Мускулно или венозно на възрастни се инжектира препаратът Lincocin в доза 600 mg/8 h, а на деца - от 10 до 20 mg/kg/24 h, разделена в 3 апликации. При необходимост от венозна капкова инфузия 600 mg субстанция се разрежда с 250 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Влива се със скорост 60 k/min. Продължителността на терапията с линкомицин е 7-14 дни, а при остеомиелит - до 3 и повече седмици. Взаимодействия. Поради сходния бактериостатичен механизъм на линкомицина с този на макролидите и хлорамфеникола е възможно при комбинирана терапия да се развият нежелани конкурентни взаимодействия на нивото на 50S- субединицата на рибозомите. Между линкомицин и еритромицин съществува частична кръстосана резистентност по отношение на продуциращите пеницилиназа стафилококи. In vitro e установен антагонизъм между еритромицин и линкомицин. Нежелани реакции: Стомашно-чревни инфекции (в около 20% от случаите), алергични реакции, Левкопения, Тромбоцитопения, нарушения в чернодробната функция, възпаление на лигавицата на ректума и влагалището. Честотата на микробните щамове, устойчиви към линкомицин, е 5-10%.
Противопоказания: Тежки бъбречни и чернодробни заболявания, бременност (освен по жизнени показания), миастения, ко-медикация с нервно-мускулни блокери, Макролиди или хлорамфеникол.
15.1.10. Полимиксини COLISTINE* - капсули 500 000 UI; флакони 1 000 000 UI. Фармакокинетика. Получава се от култура на Bacillus colistinus. Има полипептидна структура. Отличава се с добра водоразтворимост. При мускулно инжектиране достига след няколко минути максимална концентрация в плазмата, в която се задържа около 6 h. След орално приемане колимицинът се резорбира в незначителни количества и се елиминира с фекалиите. Фармакодинамика. Колистинът нарушава пропускливостта на бактериалната мембрана. Действа бактерицидно предимно върху грамотрицателни микроорганизми - Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Aerobacter aeruogenes, клебсиели, пастьорели, салмонели, шигели, хемофилуси. Показания: Орално - за лечение на бактериална дизентерия, остър и хроничен гастроентероколит, диспепсии у кърмачета и малки деца; мускулно — при грамотрицателни уроинфекции, сепсис, перитонит, холецистит, коклюш, ушни и очни инфекции, бацилоносителство след преболедуване на коремен тиф. Приложение. Разтворите за мускулно инжектиране се приготвят ех tempore c приложения разтворител, представляващ стерилен физиологичен разтвор. При необходимост колимицинът може да бъде разтворен със стерилна двойно дестилирана вода или 5% глюкоза. ДД колимицин мускулно за деца и възрастни е 50 000 UI/kg, a оралната доза (при Стомашно-чревни инфекции) - 100 000 UI/kg. Те се разделят на 3—4 еднакви еднократни дози. Интраплеврално или интраперитонеално колимицинът се прилага еднократно в доза от 500 000 до 1 000 000 UI, разтворен ех tempore c 20—25 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Нежелани реакции. При мускулно приложение колимицинът може да предизвика нефро- и невротоксични ефекти. Противопоказания: Бъбречни заболявания. Препаратът не трябва да се прилага венозно или да се комбинира с аминозиди.
15.1.11. Гликопептиди TEICOPLANIN • Targocid (Hoechst) - сухи флакони по 200 и 400 mg с разтворител. Фармакокинетика: Гликопептиден антибиотик, който след р.о. приложение не се резорбира. Прилага се мускулно или венозно. Има t1/2 45-70 часа. Метаболизира се само 3%, екскретира се с урината. Натрупва се в сърдечния мускул и костите. Фармакодинамика. Инхибира синтезата на бактериалната стена. Действа бактерицидно по отношение на бета-лактамазопродуциращи стафилококи (вкл. метицилин-резистетни Staph. aureus, pyogenes, epidermi-
dis et haemolyticus), Str. pyogenes et pneumoniae, коринебактерии, клостридии (вкл. Cl. difficile), пептострептококи, ентерококи. Показания: Стафилококови инфекции (вкл. пневмония, емпием, сепсис, ендокардит, остеомиелит, абсцеси в меките тъкани), ентерококови коремни инфекции, катетърни инфекции и др. Орално се предписва при псевдомембранозен колит, причинен от Clostridium difficile. Приложение: Венозно или мускулно в доза 400 mg еднократно дневно. При тежки инфекции се прилага по 400 mg/12 h. При стафилококов ендокардит терапията продължава до 2 седмици, комбинира се с аминогликозиди. Нежелани реакции: Ототоксичност се среща в 0,3% от случаите, алергични реакции; синдромът на „червения човек" - по-рядко в сравнение с ванкомицин, локални реакции, Тромбоцитопения, нефротоксичност. Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към тейкопланин. VANCOMYCIN • Vancocin* — капсули по 125 и 500 mg. • Vancocin CP (Eli Lilly & Elanco) - флакони по 500 и 1000 mg. • Vancoled (Lederle) - флакони 500 mg. • Vanmixan 500 (Sanofi-Winthrop) - флакони по 500 mg. Фармакокинетика. Има слаба чревна резорбция, t1/2 5,6±1,8 h (който се удължава при намалена бъбречна функция, затлъстяване и с възрастта), MIC 4 µg/ml и токсична плазмена концентрация над 80 µg/ml. Екскретира се с урината в 79±11%. Фармакодинамика. Инхибира изграждането на бактериална стена, нарушава пропускливостта на бактериалната мембрана и синтезата на РНК. Действа бактерицидно върху грамположителни микроорганизми - стафилококи (вкл. метицилин-резистентни), стрептококи, коринебактерии, ентерококи, листерии, клостридии, актиномицети. Показания: Пневмония, емпием и абсцес на белия дроб, ендокардит, менингит, остеомиелит; абсцеси в меките тъкани, причинени от метицилин-резистентни стафилококи; псеввдомембранозен колит, причинен от Cl. difficile. В комбинация с аминозиди се използва при ендокардит, причинен от Е. faecalis. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Емпиричната ДД ванкомицин за възрастни е 30 mg/kg. Тя се разделя на 2 до 4 едночасови венозни инфузии през 12 h или през 6 h. C тази ДД се постига ТПК от 5 до 15 fig/ml. При деца се препоръчват следните дозировки ванкомицин i.v. инфузионно: новородени до 7 дни - 15 mg/kg/12 h, новородени от 8 до 30 дни - 15 mg/kg/8 h, за деца над 1 месец - 10 mg/ kg/6 h. При пседомембранозен колит у възрастни ванкомицинът се приема орално в доза от 125 до 500 mg/ 6 h, а у деца - по 10 mg/kg/6 h. Нежелани реакции: Тромбоза при i.v. въвеждане; синдром на "червения човек" („red man" syndrome), дължащ се на освобождаване на хистамин и Цитокини при i.v. приложение; алергични обриви; загуба на слуха (при плазмена концентрация над 60 (Ig/ml), нефротоксичност. Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към ванкомицин.
15.1.12. Други антибактериални антибиотици FOSFOMYCIN* • Monurol* - опаковки, съдържащи по 3 g Fosfomy cin Tromethamine под форма на прах. Фармакокинетика. Фосфомицинът има 34-58% орална бионаличност, СПП <3%, tl/2 от 4 до 8 h при НБФ и до 50 h при бъбречна недостатъчност (КК <10 ml/min). Предимство на фосфомицина в сравнение с други антибактериални средства ca изключително високите му уринни концентрации. Той се екскретира 100% неметаболизиран с урината в продължение на 48 h. Фармакодинамика. Потиска началния етап в синтезата на бактериалната стена и действа бактерицидно. Показния: Неусложнени инфекции на долните пикочни пътища у жени, предизвикани от Е. coli и Епterococcus foecalis (остър цистит, изострен хроничен рецидивиращ цистит, безсимптомна бактериурия по време на бременността); инфекции на долните пикоч-' ни пътища у мъже. Приложение. На жени се предписват еднократно орално 3 g фосфомицин, разтворен във вода. При мъже фосфомицинът се назначава по 3 g на ден (в един прием) в продължение на три дни. Рисков фактор за бременността: В. Взаимодействия. Храната, антиацидите и калциевите соли намаляват значително чревната резорбция на фосфомицин. Нежелани реакции (> 1 %) - главоболие, обриви, диария (в 2 до 8% от случаите), гадене, повръщане, безапетитие; <1% - замаяност, сънливост, отпадналост, сърбеж. FUSIDIC ACID (вж. гл. 18.4.1 и 19.1.1) FUSAFUNGINE • Bioparox (Servier) - дозиран микронизиран аерозол за инхалация във флакони по 20 ml, съдържащи 400 еднократни дози по 2,95 mg и адаптори за уста и нос. Фузафунгинът е антибиотик, изолиран от Fusarium lateritium с бактериостатична и противовъзпалителни активност. Ефективен е по отношение на стрептококи от група А, пневмококи, стафилококи. Повлиява също някои щамове диплококи, анаероби, микоплазми и кандиди. Намалява отока и другите прояви на ексудативно възпаление на лигавицата на дихателните пътища (вж. гл. 20.4.2). MUPIROCIN • Bactroban (SmithKline Beecham) - унгвент 2% 15 g. Антибиотик, повлияващ бета-лакатамазопродуциращи стафилококи (вкл. метицилин-резистентни щамове), стрептококи, Е. coli, H. influenzae. Показан е за при стафилококов ринит (прилага се интраназално 2 до 3 пъти на ден в продължение на 5 до 7 дни), пиодермия, фурункулоза и импетиго. Има PRF В (вж. гл. 20.3.4.1). SPECTINOMYCIN • Kirin (Medochemie) - сухи флакони по 2000 mg с разтворител.
•
Trobicin (Pharmacia & Upjohn) - сухи флакони по 2 g c разтворител. Продуцира се от Streptomyces spectabilis. Фармакокинетика. Има незначително протеиново свързване и почти цялата приложена доза се екскретира в непроменен вид с урината в продължение на 48 h. Фармакодинамика. Спектиномицинът се свързва с 30S субединицата на рибозомите и потиска протеиновата биосинтеза на грамотрицателни бактерии и коки (особено гонококи). Показания: Неусложнена гонорея като алтернат и в а на препаратите цефтриаксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, офлоксацин. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За лечение на остра неусложнена гонорея спектиномицинът се инжектира еднократно мускулно в доза 2 g. Нежелани реакции: Уртикариални обриви, треска, замаяност, повръщане, болка в мястото на инжектиране. Около 9% от изолираните в Тайланд щамове гонококи ca резистентни към антибиотика. SYNERCID (Rhone Poulenc) - сухи флакони 500 mg. Препаратът съдържа два Полусинтетични антибиотика — квинупристин (спектинограмин А) и далфопристин (спектинограмин В) в отношение 30:70. Фармакокинетика. Квинупристинът има СПП от 55% до 78%, а далфопристинът - от 11% до 26%. Техният t1/2 е съответно 0,9 h и 0,75 h. Синерцидът е ензимен инхибитор на цитохром Р 450 ЗА4 изоензима. Двете съставки на комбинирания препарат и техните метаболит се ескретират в 77% с жлъчката и фекалиите. Фармакодинамика. Двете съставки потискат протеиновата синтеза в микроорганизмите. Действат бактерицидно срещу чувствителни на Макролиди стафилококи и стрептококи; Enterobacter faecium (не и Епterococcus faecalis et avium), Clostridium perfringens, пептострептококи. Показания: Кожни и мекотъканни инфекции; придобити вътреболнични пневмонии; катетърни инфекции и др. Приложение: Венозно инфузионно в продължение на 60 min. Ex tempore 500 mg суха субстанция се разтваря в 5 ml 5% разтвор на глюкоза, като флаконът се върти между пръстите на ръцете 2 min. Необходимата доза се прибавя към 250 ml 5% глюкоза (може и към 100 ml 5% глюкоза при вливане в централна вена). Препаратът не е съвместим със солеви разтвори. Синерцидът се назначава по 7,5 mg/kg/12 h при инфекции на кожата и меките тъкани (при резистентни към Макролиди Staph. aureus на 8 часа); или 7,5 mg/kg/8 h при нозокомиални инфекции, респ. инфекции, причинени от ванкомицин-резистентни Enterococcus faecalis. Лечението продължава от 7 до 10 дни. Взаимодействия: Засилване кардиотоксичността на лекарства, метаболизиращи се от цитохром Р 450 ЗА4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, дизопирамид, хинидинир лидокаин), както и плазмените концентрации на циклоспорин А, нифедипин и мидазолам. Нежелани реакции: Оток, болка и тромбофлебит в мястото на инжектиране; повръщане, диария, кожни обриви, главоболие; артралгия, миалгия, болки в гърдите, плеврален излив, панкреатит, псевдомемб-
ранозен колит, объркване, замаяност, повишаване на общия и конюгирания билирубин. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата; чернодробна недостатъчност.
15.1.13. Сулфонамиди (конкуретни антагонисти на ПАБК) Сулфонамидите ca синтетични широкоспектърни Противомикробни химиотерпевтици, производни на сулфаниламида. Те могат да се разглеждат като структурни аналози на пара-аминобензоената киселина (ПАБК) -фиг. 15.2.
тероатсинтетазата и потискат синтезата на дихидрофолиева киселина в редица микроорганизми. В резултат се потиска образуването на тетрахидрофолиева (фолинова) киселина, която е необходима за синтеза на пуринови и пиримидинови бази, респ. нуклеинови киселини. Прекратява се размножаването на микроорганизмите (бактериостатичен ефект). Дори във високи дози сулфонамидите действат бактериостатично. Ефектът им се проявява след известно „латентно време", зависещо от усвояване на запаса от ПАБК. Чрез конкурентен антагонизъм с ПАБК сулфонамидите потискат синтезата на дихидрофолиева киселина в микробните видове, които имат способността сами да я произвеждат (фиг.15.3).
Някои микроорганизми (ентерококи и др.) използват тази киселина само в готов вид. Те ca естествено устойчиви към сулфонамиди. Клетките на макроорганизмите също разчитат на готова дихидрофолиева киселина, която получават с храната. Вероятно в известна степен противомикробната активност на сулфонамидите е свързана още с тяхното потискащо действие върху редица ензими в микроорганизмите като нуклеофосфатази, пероксидази, глю-козо-6Фиг. 15.2. Структурно сходство между пара-аминобензоената киселина (ПАБК) и фосфатдехидро-геназа, лактатсулфаниламида (най-просто устроения сулфонамид) дехидро-геназа, цитохром С. Противомикробният спектър на сулфонамидите включва: грамположителни коки (предимно пневмо- . Фармакодинамика. Поради близка химическа структура с пара-аминобензоената киселина сулфона- коки и хемолитични стрептококи), грамотрицателни коки (менинго- и гономидите конкурират за активния център на дихидропкоки), грамположителни бактерии (Corynebacterium diphtheriae, Bacillus perfringens, Bacterium anthracis), грамотрицателни бактерии (Shigel-la dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, E. coli, ентеробактерии, хемофилуси, бруцели, холерен вибрион), хламидии, актиномицети, някои протозои (Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii). Слабо активни ca no отношение на Ps. aeruginosa, ентерококи, салмонели. Комбинациите от Фиг. 15.3. Схема на механизма на действие на сулфонамидите върху бактериалната клетка сулфонамиди и тримеДНП - дихидроптероат, ДХФ - дихидрофолат, ПАБК - пара-аминобензоена киселина, ДХФК топрим при препаратите - дихидрофолиева киселина, ТХФК - тетрахидрофолиева киселина, (-) - инхибиране ко-тримоксазол, ли-
даприм и други имат силен бактерициден ефект и по-широк антибактериален спектър, включващ и Proteus spp. Механизмът на бактерицидния ефект в този случай се обяснява с това, че двете съставки на комбинираните препарати действат на различни, но последователни нива върху един и същ метаболитен път: сулфонамидът потиска дихидроптероатсинтетазата (респ. синтезата на дихидрофолиева киселина), а триметопримът потиска дихидрофолатредуктазата (респ. синтезата на тетрахидрофолиева киселина). Инхибиращата активност на триметоприма върху дихидрофолатредуктазата се дължи на неговото структурно сходство с птеридиновата част от молекулата на фолиевата киселина. Той е около 50 000 пъти поефективен инхибитор на бактериалната дихидрофолатредуктаза в сравнение с тази у човека. Фармакокинетика. С изключение на сулфагванидина и фталазола* повечето сулфонамиди имат добра чревна резорбция. Разпределят се в целия организъм, като се наблюдава повишена дифузия във възпалените тъкани. Количеството им в плевралния ексудат, асцитната течност и перикардния ексудат представлява 50—80% от това в кръвта. Слаба е дифузията им в некротични тъкани. Сулфонамидите преминават диаплацентарно. Във феталното кръвообращение достигат максимално ниво след около 3 h. Свързването с плазмените протеини при отделните препарати е от 50 до 98%. Според плазмения полуживот се различават препарати с: • краткотраен ефект (t1/2 <7 h) - сулфатиазол и сулфацетамид; • интермедиерен ефект (t1/2 8—16 h) - сулфаметок сазол, сулфадимидин и сулфаметрол; • пролонгиран, респ. депо-ефект (t1/2 >16 h) - сулфадиметоксин и сулфаметопиразин. Сулфонамидите се инактивират чрез ацетилиране, окисление и последващо разграждане. Ацетилните производни нямат противомикробна активност, но ca толкова токсични, колкото и неметаболизираните сулфонамиди. Те ca трудно разтворими във вода и могат да изкристализират в бъбречните тубули. Сулфонамидите и техните метаболити се екскретират предимно с урината. Малка част от тях се излъчват с фекалиите, жлъчката, млякото. За продължителността на плазмения полуживот на сулфонамидите значение има не само тяхното свързване с плазмените протеини, но и степента на тубулната им реабсорбция. Краткотрайно действащите сулфонамиди имат високо серумно и уринно ниво и практически не се Реабсорбират в бъбречните тубули, а депо-сулфонамидите имат значителна тубулна реабсорбция и забавена уринна екскреция. Показания. Сулфонамидите ca лекарства на и з б о р при нокардиоза и ulcus molle. Прилагат се за продължителна профилактика на ревматизъм при болни, свръхчувствителни към пеницилини. В комбинация с пириметин се използват за лечение на токсоплазмоза и malaria tropica. При тропическа малария тази комбинация е ефективна в случаите на резистентност към препарата хлороквин. Същата комбинация е ефективна и при лайшманиоза. Понякога сулфонамидите се прилагат заедно с пеницилинови препарати при лечение на ме-
нингококов менингит. Синергичният ефект на тази комбинация се обяснява с улесненото проникване на сулфонамидите поради потискане синтезата на бактериалната стена от пеницилините. Сравнително добър терапевтичен ефект се получава от локалното приложение на сулфонамиди при трахома и бактериални конюнктивити. Взаимодействия. Уринната екскреция на сулфонамиди се увеличава при алкализиране на урината поради намаляване на тяхната тубулна реабсорбция. Хипогликемичният ефект на СУП и инсулина се засилва от сулфонамидите и хлорамфеникола поради изместването им от серумните протеини. Противомикробният ефект на сулфонамидите намалява при едновременното им прилагане с местни анестетици от групата на естерите на ПАБК (бензокаин, прокаин, тетракаин). Противосъсирващият ефект на Кумариновите антикоагуланти се засилва от сулфонамиди. Нежелани реакции. Най-чести при лечение със сулфонамиди ca Стомашно-чревните нарушения (включително дисбиоза), кандидоза и др. От страна на кожата се наблюдават алергични обриви, фиксиран екзантем, фотосензибилизация, контактен дерматит, везикулозни и булозни изменения (които у мъже могат да имитират първичен луес), синдром на Stevens—Jonson (erythema exsudativum multiforme) — предимно у лица до 15 години с около 20% леталитет, синдром на Lyell (epidermolysis acuta toxica). Възможни ca и Хематологични нарушения като Левкопения, агранулоцитоза, Метхемоглобинемия, хемолитична анемия (у лица с дефицит на глюкозо-6фосфатдехидрогеназата в еритроцитите), хипербилирубинемия у новородени и недоносени деца с риск от развитие на енцефалопатия. Сравнително чести ca нефротоксичните ефекти хематурия, албуминурия, олигурия до анурия, Интерстициален нефрит, отлагане на кристали в бъбречните легенчета, уретерите и пикочния мехур, токсична нефроза. При терапия със сулфонамиди е необходимо да се осигурява диуреза не по-ниска от 1,5 1/24 h. Към сулфонамиди микроорганизмите развиват резистентност бавно, но тя е стабилен белег, който се предава продължително време от поколение на поколение. Противопоказания: Тежки бъбречни и чернодробни заболявания, сърдечна недостатъчност, Левкопения, данни за глюкозо-6-фосфатдехидрогеназен дефицит, свръхчувствителност, първите три гестационни месеца, седмицата преди очаквания термин, лактация, новородени и недоносени деца. 15.1.13.1. Сулфонамиди с краткотрайно действие SULFACETAMIDE • Sulfacylum-Natrium (Sopharma) - ампули 30% 5 ml. • Sulfacetamid (Sopharma) - колир 20% 10 ml. • Sulfacyl (Balkanpharma AD) - очен унгвент 10% 5 g. Фармакокинетика: При системно приложение има t1/2 от 7 до 13 h и екскреция в непроменен вид >80%. Фармакодинамика: Чрез конкурентен антагонизъм с ПАБК потиска синтезата на фолиева киселина.
Действа бактериостатично върху грамположителни и грамотрицателни бактерии и коки, Ch. trachomatis и др. Показания: Пиелити, цистити; мастоидити, синуити, гнойни язви на роговицата, бленорея, бактериални конюнктивити, блефарити, трахома. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Ампулите Sulfacyl Natrium се прилагат локално, мускулно или венозно в ДД 5-10 ml/24 h. Колирът се прилага в доза 1-2 к през 2 до 3 h (за поддържане на постоянна концентрация) в продължение на 72 h. Очният унгвент се поставя със стъклена пръчица в долния конюнктивален сак един или повече пъти на ден при гнойни язви на роговицата, бленорея, бактериални конюнктивити, трахома. Профилактично унгвентът се използва при очни операции и травми на очите. При блефарит той се нанася 2 до 4 пъти на ден на тънък слой върху стерилна марля и окото се превързва. Взаимодействия. Уринната екскреция на препарата и другите сулфонамиди се увеличава при алкализиране на урината поради намаляване на тяхната тубулна реабсорбция. Хипогликемичният ефект на СУП и инсулина се засилва от сулфонамидите и хлорамфеникола поради изместването им от серумните протеини. Противомикробният ефект на сулфонамидите намалява при едновременното им прилагане с местни анестетици от групата на естерите на ПАБК (бензокаин, прокаин, тетракаин). Противосъсирващият ефект на Кумариновите антикоагуланти се засилва от сулфонамиди. Нежелани системни реакции: Дисбиоза, кандидоза; обриви, фиксиран екзантем, фотосензибилизация, контактен дерматит, везикулозни и булозни изменения (които у мъже могат да имитират първичен луес), синдром на Stevens-Johnson (erythema exsudativum multiforme) - предимно у лица до 15 години с около 20% леталитет, синдром на Lyell (epidermolysis acuta toxica); Левкопения, агранулоцитоза, Метхемоглобинемия, хемолитична анемия (при дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в еритроцитите), хипербилирубинемия у новородени и недоносени деца с риск от развитие на енцефалопатия; хематурия, албуминурия, олигурия до анурия, Интерстициален нефрит; отлагане на кристали в бъбречните легенчета, уретерите и пикочния мехур; токсична нефроза. Противопоказания: Тежки бъбречни и чернодробни заболявания, сърдечна недостатъчност, Левкопения, свръхчувствителност към сулфонамиди, първите три гестационни месеца, седмицата преди очаквания термин, в периода на лактация, бебета под 2 месеца. SULFATHIAZOLE • Argosulfan (Sulfathiazoli argentas) (Pharmaceutical Work) - крем 2% 40 g. • Norsulfazol-Natrium (Sopharma) - ампули 20% 5 ml. Фармакодинамика: Чрез конкурентен антагонизъм с ПАБК потиска синтезата на фолиева киселина. Действа бактериостатично върху грамположителни и грамотрицателни бактерии и коки и др. Показания: Парентерално - лакунарна ангина, еризипел, пневмококови пневмонии и бронхити, гонорея, дизентерия и уроинфекции; локално - инфектирани рани , изгаряния, интертриго, декубитуси.
Приложение. Ампулите се инжектират мускулно или венозно в доза 1 g/6 h. Засегнатият участък се намазва от 1—2 пъти на ден до 1 път през няколко дни (напр. при изгаряне) до епителизиране на раната. НЛР и противопоказания - вж. Sulfacetamide.
15.1.13.2. Депо-сулфонамиди SULFADIMETHOXINE • Depot Sulfamid (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика: Чрез конкурентен антагонизъм с ПАБК потиска синтезата на фолиева киселина. Действа бактериостатично върху грамположителни и грамотрицателни бактерии и коки. Показания: Неусложнени инфекции на дихателните и пикочните пътища, тонзилит, отит, фарингит, бронхит, уретрит, простатит, цистит, еризипел. Приложение. На възрастни се назначава 1000 mg орално първия ден и по 500 mg дневно от втория ден. ДД се предписва в един прием. На деца препаратът се предписва по 25 mg/kg първия ден и 12,5 mg/kg от втория ден. Лечението продължава 5-7 дни, но не по-малко от 48 h след спиране острите прояви на заболяването. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Общата част по-горе. 15.1.13.3. Сулфонамиди с незначителна чревна ре зорбция SULFAGUANIDINE • Sulfaguanidin (Balkanpharma AD) - таблетки по 500 mg. Сулфагванидинът се резорбира слабо (около 25 до 30%) при орално прилагане , поради което създава високи концентрации в стомашно-чревния тракт. Действа бактериостатично срещу грамположителни и грамотрицателни микроорганизми, включително E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. Показан е при бактериални диарии; за стерилизация на чревния тракт преди операции; при салмонело- и шигелоносителство (вж. гл. 7.9.3). 15.1.13.4. Сулфонамиди и триметоприм CO-TRIMOXAZOLE (Sulfamethoxazole & Trimethoprim) • Bactrim (Galenika) - суспензия 100 ml (240 mg/5 ml); таблетки no 120 и 480 mg. • Bactrim (Roche) - сироп 100 ml (240 mg/5 ml) във флакони; таблетки 480 mg. • Bactrim forte (Roche) - таблетки 960 mg. • Balkatrin (Arab Pharmaceutical Manufacturing Co) - суспензия 100 ml (240 mg/5 ml) и таблетки 480 mg. • Balkatrin forte (Arab Pharmaceutical Manufacturing Co) - таблетки 960 mg. • Berlocid (Berlin-Chemie) - суспензия 100 ml (240 mg/ 5 ml). • Biseptol (Pharmaceutical Works) - ампули 480 mg/5 ml; таблетки no 120 и 480 mg. • Co-Trimoxazol Rivo (Rivopharm) - таблетки 480 mg. • Ilestrom (Bros) - таблетки 480 mg. • Oriprim (Cadia) - таблетки 480 mg.
• Oriprim DS (Cadia) - таблетки 960 mg. • Primotren (LEK) - ампули 480 mg/5 ml; таблетки no 120 и 480 mg. • Septoprim (Unipharm) - таблетки 480 mg. • Septrin (GlaxoWellcome) - суспензия 100 ml и таб летки 480 mg. • Septrin pro infusion (GlaxoWellcome) - ампули 480 mg/5 ml. • Sulfaprim (НИХФИ) - таблетки 480 mg. • Sumetrolim (Egis) - сироп 100 ml (150 mg/5 ml) и таблетки 480 mg. • Trimezol (Balkanpharma AD) - сироп във флакони 125 ml (240 mg/5 ml); таблетки no 120 и 480 mg. Сиропът Trimezol и суспензиите Bactrim, Balkatrim, Berlocid и Septrin (след тяхното приготвяне) съдържат 240 mg/5 ml. За получаване на суспензия гранулите Berlocid се заливат до маркировката (долния кант на шийката на флакона) с преварена вода и енергично се разклащат. Сиропът Sumetrolim е с концентрация 150 mg/5 ml. Фармакокинетика. Co-Trimoxazole съдържа сулфаметоксазол (сулфонамид) и триметоприм в съоотношение 5:1. Двете съставки на препарата притежават много близки фармакокинетични параметри. Имат висока чревна резорбция, t1/2 около 10,5 h и много добро тъканно и вътреклетъчно разпределение. Триметопримът прониква дори в мозъчен абсцес. Фармакодинамика. Ко-тримоксазолът има бактерицидно и широкоспектърно действие, дължащо се на потискане на две последователни нива в синтеза на фолиева киселина. Повлиява: • грамположителни микроорганизми (стафилококи, вкл. произвеждащи пеницилиназа; стрептококи, вкл. Str. pneumoniae; C. diphtheriae; нокардии); • грамотрицателни микроорганизми (менинго- и гонококи; Е. coli, вкл. ентеротоксигенни щамове; шигели, салмонели, протеуси, ентеробактерии, клебсиели, йерсинии, V. cholerae, H. influenzae; бактероиди, вкл. В. fragilis); ■ • Pneumocystis carinii, хламидии и др. Показания: Пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит; гонорея, granuloma inguinale; изострен хроничен бронхит, пневмонии; холера (в комбинация с рехидратираща терапия), коремен тиф и паратиф; дерматоинфекции, otitis media, нокардиоза, бруцелоза, хирургични инфекции. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Дозирането на ко-тримоксазола се съобразява с КК. При КК >30 ml/min се прилага стандартната дозировка, при КК от 15 до 30 ml/min ДД се намалява с 50%. На възрастни и деца над 12 години с НБФ котримоксазолът се назначава орално по 960 mg/12 h. При деца от 6 до 12 години той се прилага по 480 mg р.о./12 h; от 6 месеца до 5 години - по 240 mg/12 h; от 2 до 5 месеца - по 120 mg/12 h. Лечението продължава 7-10 дни. По-точно орално на деца се дозира по 30 mg/kg/24 h сулфаметоксазол и 6 mg/kg/24 h триметоприм, разделени в два приема. При тежки инфекции във всички възрастови групи ДД може да се увеличи с 50%. Лечението продължава най-често 7-10 дни. За лечение на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii при възрастни, ко-тримоксазолът се прилага в
продължение на 2—3 седмици във висока ДД — 100 mg/ kg сулфаметоксазол и 20 mg/kg триметоприм. ДД се разделя на две апликации, като през първата седмица се препоръчват венозни инфузии с препарата, а след това се преминава на орална терапия. За лечение на неусложнени гонорея на възрастни ко-тримоксазолът се предписва по 4 таблетки от 480 mg (= 1920 mg)/12 h в продължение на 48 h. При granuloma inguinale той се приема по 960 mg/ 12 h в продължение на 14 дни. Терапевтичната схема при нокардиоза е неуточнена. Ко-тримоксазолът се назначава по 3—4 таблетки/12 h в продължение на не повече от три месеца при регулярен хематологичен контрол. При тежки инфекции препаратът Septrin се Инфузира венозно капково в продължение на 60—90 min. На възрастни и деца над 12 години той се Инфузира по 2 ампули (10 ml) през 12 h. На деца от 6 до 12 години се прилага в ДД 6 mg/kg триметоприм и 30 mg/kg сулфаметоксазол, разделени на две инфузии през 12 h. Ампулите Septrin 480 mg/5 ml се разреждат ех tempore c 120 ml 5% глюкоза, респ. 5% левулоза, физиологичен или рингеров разтвор. Полученият разтвор има годност 7 h. Помътнелите разтвори ca негодни. Взаимодействия - вж. Общата част по-горе. Нежелани реакции. Сравнително рядко при терапия с ко-тримоксазол могат да се наблюдават странични ефекти, характерни за сулфонамидите (вж. Sulfacetamide). При продължителна терапия съществува риск от развитие на мегалобластна анемия, изискваща лечение с фолиева киселина. Прилагането на тази киселина не отслабва противомикробната активност на ко-тримоксазола. Противопоказания: Бременност — в дните около очаквания термин; новородени; КК <15 ml/min. SULFAMETHROLE & TRIMETHOPRIM • Lidaprim (Unipharm) - таблетки по 120 и 480 mg. • Lidaprim Fertiginfusion (Nycomed Pharma) - разтвор за венозна инфузия във флакони 960 mg/250 ml. Фармакодинамика. Препаратът съдържа сулфа метрол (сулфонамид) и триметоприм в съотноше ние 5:1. Действа бактерицидно и широкоспектърно, което се дължи на потискане на две последователни нива в синтезата на фолиева киселина. Повлиява стреп тококи, стафилококи, пневмококи, гонококи, клеб сиели, шигели, коли-бактерии, Pr. mirabilis, H. influen zae и др. Показания: Оториноларингологични инфекции (отит, синуит, тонзилит, фарингит, ларингит), инфекции на дихателните пътища (бронхит, пневмония, бронхиектазии), уроинфекции (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит), жлъчни инфекции (холецистит, холангит), Стомашно-чревни инфекции (ентерит, коремен тиф и паратиф, хронично салмонелоносителство), кожни и мекотъканни инфекции (пиодермия, фурункулоза, абсцеси, инфектирани рани), гонорея. Приложение. На възрастни и деца над 12 години лидапримът се назначава орално след хранене по 960 mg/12 h. Лечението продължава 7-10 дни. При тежки инфекции се използва два пъти по-висока ДД (1920 mg/ 12 h). При необходимост препаратът се въвежда венозно капково в продължение на 30 до 60 min в доза 960 mg/250 ml през 8 или 12 h.
Интензивно лечение на гонорея у възрастни се провежда чрез еднократно орално приемане на 1920-3840 mg лидаприм (респ. 4 до 8 таблетки по 480 mg). Средната орална ДД лидаприм за деца под 12 годнини е 30 mg/kg сулфаметрол и 6 mg/kg триметоприм, което отговаря на следна схема: от 6 седмици до 2 години - по 2,5 ml/12 h от суспензията (= 60 mg/12 h); от 2 до 3 години - по 5 ml/12 h (= 120 mg/12 h); от 3 до 6 години - 7,5 ml/12 h (= 180 mg/12 h) и от 6 до 12 години -10 ml/12 h (= 240 mg/12 h). НЛР и противопоказания - вж. Co-Trimoxazole погоре.
15.1.14. Хинолони (квинолони, гиразни инхибитори) Хинолоните ca синтетични Противомикробни средства, производни на 4-хинолонкарбоновата киселина. Първият препарат от тази група е налидиксовата киселина. Тя се въвежда през 1963 г. за лечение предимно на грамотрицателни уроинфекции. Антибактериалната й активност е сравнително ниска и повечето щамове на Pseudomonas ca резистентни. Въведените по-късно 4-хинолони (препарати от II поколение), като оксолинова и пипемидинова киселина, имат незначителни предимства пред налидиксовата киселина. Те също проявяват бактериостатичен ефект и се използват главно за лечение на остри грамотрицателни инфекции на долните пикочни пътища. През последното десетилетие се въвеждат 4-хинолони, които съдържат флуорен атом в молекулата, наречени Флуорохинолони или препарати от III поколение. Те се отличават с много добро разпределение в тъканите, бактерициден тип на действие и широк противомикробен спектър. 15.1.14.1. Нефлуорирани Хинолони ACIDUM NALIDIXICUM • Negram (Sanofi-Winthrop) - таблетки 500 mg. • Nelidix (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. • Nelidix (Sopharma) - суспензия 4,2% 125 ml. Фармакокинетика. Има t1/2 1,2-2,5 h (при анурия 21 h), СПП 93-97% и уринна екскреция 60%/24 h. Фармакодинамика: Бактериостатично предимно върху грамотрицателни бактерии и коки (Е. coli, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, салмонели, шигели, бруцели, гоно- и менингококи). Показания: Цистити и уретрити, Стомашно-чревни инфекции, otitis media (причинен от Proteus mirabilis et vulgaris).
Противопоказания: КК <50 ml/min (вж. още Ac. oxolinicum). ACIDUM OXOLINICUM • Gramurin (Chinoin) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика: Инхибира ДНК-гиразата. Показания: Инфекции на долните пикочни пътища, причинени от Proteus mirabilis, Е. coli, Klebsiella, Prov-identia, продуциращи пеницилиназа стафилококи. Приложение. При възрастни и деца над 14 години се назначава в доза 1 g/8 h 7-10 дни. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, безсъние с преходен характер. Противопоказания: Бременност, епилепсия, чернодробни и тежки бъбречни заболявания, деца под 14 години. ACIDUM PIPEMIDICUM • Palin (Lek) - капсули 200 mg и таблетки 400 mg. • Urotractin (Eurodrug) - капсули 400 mg. Фармакокинетика. Има добра стомашно-чревна резорбция, СПП 10% и уринна екскреция в непроменен вид 70%/24 h. Преминава диаплацентарно. Показания: Уроинфекции на долните пикочни пътища, причинени от Е. coli, Proteus, Pseudomonas, салмонели и стафилококи. MIC на препарата е 50 µg/ml. Приложение. На възрастни орално се прилага по 400 mg през 8-12 h, a на деца над 14 години - по 15 mg/kg/24 h (в два приема). Противопоказания: КК под 10 ml/min (вж. още Ас. oxolinicum). 15.1.14.2. Флуорохинолони Фармакодинамика. Флуорохинолоните ca гиразни инхибитори. Те потискат протеиновата субединица А на топоизомераза (гираза II), отговорна за свръхспирали-зацията на третичната структура на ДНК (фиг. 15.4). Действат бактерицидно, като ефектът им е най-силен по време на деление и растеж на микроорганизмите. Флуорохинолоните имат широк противомикро-бен спектър, но при грамположителни инфекции по-добър терапевтичен
Рисков фактор за бременността: В.
Приложение. На възрастни се назначава орално по 1 g/6 h или 1,5 g/8 h в продължение на 7-14 дни. ДД за деца над 14 години е 25-50 mg/kg, разделени в 3-4 приема. При монотерапия бързо, понякога след няколко дни, се развива устойчивост на микроорганизмите към налидиксова киселина. Затова тя се комбинира с беталактами, аминозиди, сулфонамиди, Оксихинолини. Нежелани реакции: Повръщане, безапетитие, коремни болки, диария, кожни обриви, фотосензибилизация, артралгии и изключително рядко — кистозни изменения в костите.
ефект се получава с бензилпеницилин, изоксазолилпеницилини или аминозиди. Изключение прави офлоксацинът, чиято антистафилоФиг. 15.4. Схема на механизма на действие на флуорохинолоните върху бактериалната клетка
кова активност е висока.
Фармакокинетика. Повечето флуорохинолини имат значителна бионаличност след орално приложение. Разпределят се добре в много тъкани. Субклетъчното им разпределение е високо. С плазмените протеини се свързват слабо - от 15 до 30%. Уринната им екскреция е над 65%. Взаимодействия. Еноксацинът и ципрофлоксацинът повишават трикратно серумните нива на теофилина и при едновременното им прилагане дозата на теофилиновия препарат трябва да се намали три пъти. Необходим е контрол на плазмените концентрации на теофилин, които трябва да ca от 10 до 30 mg/1. Хинолоните с пиперазинов пръстен в молекулата (ципрофлоксацин, офлоксацин, еноксацин, норфлоксацин) имат висока антибактериална активност при рН на урината 8. При едновременното орално прложение с препарати, съдържащи Mg2+ и/или А13+, бионаличността им намалява. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения (повдигане, повръщане, безапетитие, коремни болки, диария); обриви, фотосензибилизация; тромбоцитопения, Левкопения, хемолитична анемия (при болни с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа в еритроцитите). Флуорохинолоновият препарат Grepafloxacin* е снет от употреба за значителни аритмогенни и други НЛР. При опити с кучета ca наблюдавани увреждане на ставния хрущял на колянната и тазобедренната става, свързани с продължително приемане на Флуорохинолони. Съобщава се за единични случаи на разкъсване на сухожилия (вкл. ахилесовото), главно при БНВ, лекувани с ципрофлоксацин, герпафлоксацин* и други Флуорохинолони. Предупреждения. Логична е хипотезата ruptura tendinorum да е по-често очакван нежелан ефект при лечение с Хинолони при пациенти със съответна предиспозиция (подагра, болест на Бюргер и други трофични промени или чести травми на крайниците, obesitas, diabetes mellitus, продължителна никотиномания, менопауза и др.). В такива случаи, както и при болни, чиято професия е свързана с ежедневна тежка физическа работа (щангисти и други тежкоатлети, общи работници) е рационално да се използват алтернативни антибактериални средства (освен в случите на жизнени показания). Флуорохинолоните инхибират свързването на ГАМК с нейните рецептори в главния мозък и повишават склонността към конвулсии. Повишено внимание се изисква при използване на Хинолони при болни с епилепсия, мозъчна атеросклероза или Стомашночревни смущения. Противопоказания: Бременност, лактация, деца под 14 години, тежка бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към Хинолони, ко-медикация с препарати, блокиращи протеиновата синтеза (напр. хлорамфеникол) или ДНК (рифампицин) поради отслабване на противомикробната активност. CIPROFLOXACIN • Ciphin pro infusione (Slovakofarma) - флакони по 100 mg/50 ml и 200 mg/100 ml. • Ciprinol (KRKA) - флакони 100 mg/50 ml i.v. инфузия; филм-таблетки no 250 и 500 mg.
•
Ciprobay (Bayer) - филм-таблетки no 250, 500 и 750 mg; флакони 100 mg/10 ml i.v.; флакони 0,2% no 50, 100 и 200 ml за i.v. инфузия. • Ciloxan (Alcon) - колир 0,3% 5 ml. • Ciprocinol (Zdravlje) - таблетки 250 mg. • Ciproflox (Arab Pharmaceutical Manufactiring Co) филм-таблетки no 250 и 500 mg. • Ciprofloxacin (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 500 mg. • Ciprofloxacin (НИХФИ) - филм-таблетки 250 mg. • Ciproxin (Bayer) - флакони с вместимост 100 ml, съдържащи два вида гранули за приготвяне на сус пензии, съответно с концентрация 50 mg/ml и 100 mg/ml. • Citeral (Alkaloid) - филм-таблетки по 250 и 500 mg. • Medociprin (Medochemie) — таблетки по 250 и 500 mg. • Quintor (Torrent) - таблетки по 250 и 500 mg. Фармакокинетика: Флуорохинолон с орална биона личност 50-85%, t1/2 3,5 h за възрастни с НБФ и 2,5 h за деца, СПП 16-43% и уринна екскреция в непроме нен вид 30-50%. Има добро разпределение в бъбре ците, белите дробове, жлъчката, гинекологичните тъ кани, простатата. Концентрацията му в цереброспиналната течност при възпалени менинги достига 1337% от тази в плазмата. Фармакодинамика: Блокира ДНК-гиразата (топоизомераза II). Действа бактерицидно върхугентамицин-резистентните щамове на Е. coli, ко-тримоксазол и гентамицин-резистентните щамове на К1. pneumoniae и Ps. aeruginosa, бета-лактамазопродуциращите щамове на Н. influenzae и N. gonorrhoeae. Ципрофлоксацинът е значително по-активен по отношение на стрептококи (особено Str. faecalis), протеуси, стафилококи и серации в сравнение с еноксацина и норфлоксацина. Появява по-силна противомикробна активност срещу ентеробактерии в сравнение с ко-тримоксазола. Има несигурен ефект спрямо вътреклетъчни микроорганизми (Chi. trachomatis, M. hominis и Ureaplasma urealyticum). Хинолоните с пиперазинов пръстен в молекулата (ципрофлоксацин, офлоксацин, еноксацин, норфлоксацин) притежават висока антибактериална активност при рН на урината 8. Показания: Урогенитални, дихателни, жлъчни, дермато- и други инфекции, предизвикани от чувствителни към ципрофлоксацин микроорганизми. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Орално на възрастни се назначава от 500 до 750 mg/12 h в продължение на 7-14 дни. При тежки инфекции ципрофлоксацинът се въвежда бавно венозно или капково от 200 до 300 mg/12 h. ДД за деца >14 години е от 15 до 30 mg/kg р.о. или i.v., разделени на две еднократни дози през 12 h. Колирът е показан за локална терапия на бактериален конюнктивит и блефарит. Прилага се подобно на ломефлоксацина (вж. там). Взаимодействия. Подобно на повечето Флуорохинолони ципрофлоксацинът се метаболизира в хепатоцитите при участие на цитохром Р450 CYR1А2 и действа като ензимен инхибитор по отношение на теофилина и кофеина, засилвайки техните ефекти. Необходим е контрол на плазмената концентрация на теофилин в рамките на 10 до 30 mg/1.
Ко-медикацията с антиациди намалява оралната бионаличност на препарата. Това нежелано взаимодействие се предотвратява, ако флуорохинолонът се приема 4 h преди, респ. след посочените препарати. Нежелани реакции: Повръщане, безапетитие, диария, понякога абдоминални болки; кожни обриви, фотосензибилизация; главоболие, замаяност, гърчове, отпадналост; Тромбоцитопения, Левкопения, хемолитична анемия (при болни с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа еритроцитите). Противопоказания: Лактация, деца <14 години, тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност, повишена чувствителност към Хинолони; ко-медикация с препарати, блокиращи протеиновата синтеза (напр. хлорамфеникол) или ДНК (рифампицин) поради отслабване на противомикробната активност. ENOXACIN (PRF C) • Gyramid (Unipharm) - филм-таблетки 200 mg. • Gyramid (Parke-Davis Goedecke) - филм-таблетки по 200 и 400 mg. Фармакодинамика: Блокира ДНК-гиразата. Действа бактерицидно върху Е. coli, Ps. aeruginosa, протеуси, клебсиели, ентеробактерии, Н. influenzae et ducreyi, Serratia, Citrobacter, Providentia, Staphylococcus aureus et epidermidis, гонококи. Показания: Уроинфекции, гонорея; инфекции на дихателните пътища, носа, ушите, кожата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 400 mg р.о./12 h в продължение на 7-14 дни. При КК под 30 ml/min ДД се намалява два пъти. При гонорея еднократно се приемат 400 mg. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Ciprofloxacin. FLEROXACIN • Quinodis (Roche) - разтвор за инфузия 400 mg/100 ml; таблетки по 200 и 400 mg Фармакокинетика: Флуорохинолон с почти 100% орална бионаличност, много добро тъканно и вътреклетъчно разпределение, СПП 23% и t1/2b 10 h. Фармакодинамика: Блокира ДНК-гиразата. Действа бактерицидно върху Е. coli, шигели, клебсиели, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Hafnia, индолпозитивни и индолнегативни протеуси, холерни вибриони, Providencia, Yersinia, Aeromonas, Plesiomonas, хемофилуси, Campilobacter, гоноки, Moraxella, Acinetobacter, стафилококи, Corynebacterium. Показания: Изострен хроничен бронхит, уроинфекции, неусложнена гонорея, бактериални Стомашночревни инфекции. Приложение. ДД е 400 mg, приложена еднократно орално или под форма на венозна едночасова инфузия. Лечението продължава от 7 до 14 дни. При тифоидна треска препаратът се приема в продължение на 14 дни, а при бактериален ентерит - три дни. При остра неусложнена гонорея терапевтичен ефект се постига с еднократна орална доза 400 mg. Взаимодействия. Чревната резорбция на флероксацин намалява с 25% при едновременно приемане с антиулкусни средства, съдържащи алуминиев и магнезиев хидроксид. Нежелани реакции (в около 1% от болните): Повръщане, диария или запек, ксеростомия; безсъние, главо-
болие, обърканост; отпадналост; фоточувствителност, зачервяване, изпотяване, сърбеж, артралгия; парене в областта на инжектиране, флебит; вагинална монилиаза. Противопоказания - вж. Ciprofloxacin. LOMEFLOXACIN • Okacin (Ciba Vision) - колир 0,3% 5 ml във флакони. Действа бактерицидно върху аеробни грамотрицателни микроорганизми: Е. coli, салмонели, Pr. vulgaris, Morganella morganii, Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, H. influenzae, L. pneumophila, гонококи, менингококи, M. catharalis и др. Показан е при бактериални инфекции на предния очен сегмент. Има PRF С (вж. гл. 19.1.2). NORFLOXACIN • Chibroxin (MSD) - колир 0,3% 5 ml. • Negaflox (Cadila) - филм-таблетки 400 mg. • Nolicin (KRKA) - таблетки 400 mg. • Utibid (Lupin) - таблетки no 400 и 800 mg. Фармакокинетика: Флуорохинолон с оралната био наличност 35-40%, СПП 15-20%, t1/2 5 h при НБФ (до 10 h при увредена бъбречна функция), уринната екск реция в неметаболизирана форма 30%. Концентра циите на норфлоксацин в урината и фекалиите ca 10100 пъти по-високи от тези в плазмата. Фармакодинамика. Потиска ДНК-гиразата. Действа бактерицидно широкоспектърно. Има висока активност по отношение на грамотрицателните микроорганизми (Е. coli, псевдомонаси, гонококи и други табл. 15.11). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При остри инфекции на долните пикочни пътища се приема по 400 mg/12 h в продължение на 7-10 дни. При хронични и рецидивиращи инфекции лечението продължава до 12 седмици. При бакТ а б л и ц а 15.11 Противомикробна активност на норфлоксацина Микроорганизми
MIC90 (mg/I)
Campylobacter jejuni
1,23
Enterobacter cloacae
0,25
Enterococci
2,0
Escherichia coli
0,25
Klebsiella pneumoniae
0,5
Neiseria gonorrhoeae
0,047
Proteus mirabilis
0,125
Proteus morganii
0,5
Providentia spp.
0,5
Pseudomonas aeruginosa
2,0
Salmonella spp.
0,15
Shigella spp.
0,078
Staphylococcus aureus
0,5
Staphylococcus epidermidis
1,0
Yersinia spp.
0,06
термален простатит се провежда лечение с 400 mg/ 12 h норфлоксацин 4-6 седмици. При остра гонорея той се приема еднократно в доза 800-1200 mg, но при усложнена и рецидивираща гонорея лечението продължава 7 дни (400 mg/12 h). При бактериален гастроентерит лечението е 5 дни по 400 mg/12 h. За профилактика на същото заболяване норфлоксацинът се приема един път на ден в доза 400 mg. При КК <20 ml/ min (или серумен креатинин >442 µmol/l) препаратът се прилага в два пъти по-ниски дози (респ. 200 mg/12 h или 400 mg/24 h). При повърхностни бактериални инфекции на очите колирът се накапва в доза 1 к 4 пъти на ден 5 до 7 дни. Взаимодействия. В случай на комбинирана терапия с препарати, респ. храни, съдържащи калциеви, железни, магнезиеви, цинкови, алуминиеви и бисмутови йони, норфлоксацинът трябва да се приема 3—4 h преди тях. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения в 4,6% от случаите, кожни обриви - 0,8%, резистентност - много рядко. Противопоказания - вж. Ciprofloxacin. MOXIFLOXACIN • Avelox (Bayer) - филм-таблетки 400 mg. Фармакокинетика. Флуорохинолон с добра стомаш но-чревна резорбция. Приблизително 45% от приетата доза се екскретира с урината в непроменен вид. Фармакодинамика. Моксифлоксацинът има бактерицидно широкоспектърно, свързано с блокиране на ДНК-гиразата. Той повлиява и бета-лактамозоустойчиви щамове на Str. pneumoniae, H. influenzae, М. саtarrhalis, Staph. aureus, KL Pneumoniae и др. In vitro е активен също по отношение на вътреклетъчни инфекции, причинени от хламидии, микоплазми и легионели. Показания: Инфекции на дихателните пътища— остър или хроничен екзацербирал бронхит, остър синуит, пневмонии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Стандартната дозировка е 400 mg моксифлоксацин на ден в 1 прием. Филм-таблетките се поглъщат с достатъчно вода независимо от храненията. Лечението продължава от 5 до 10 дни. Предупреждение. Моксифлоксацинът се предписва най-малко 4 h преди и 8 h след приемане на антиациди. При бъбречна недостатъчност не е необходима промяна в дозовия режим. Нежелани реакции: Гадене, диария, замаяност, Диспепсия, главоболие, коремни болки, повръщане, промени във вкусовите усещания. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, бременност, лактация, деца <18 години. OFLOXACIN • Medofloxine (Medochemie) — таблетки по 200 mg. • Ofloxacin (Leciva) — филм-таблетки 200 mg. • Tarivid (Hoechst) - таблетки по 200 mg и флакони i.v. 200 mg. Фармакокинетика. Има 90% чревна резорбция, t 4-6 h, СПП 30%, много добро тъканно и вътреклетъчно разпределение и уринна екскреция 64%/24 h. Фармакодинамика: Блокира ДНК-гиразата. Офлоксацинът е b- лактамазоустойчив флуорохинолон с широк бактерициден спектър. Ефективен е дори по от-
ношение на проблемни инфекции, причинени от Ps. aeruginosa и облигантни анаеробни бактерии, а също - от гонококи, b- хемолитични стрептококи, хламидии, микоплазми, В. fragilis, Legionella, Campylobacter. Показания: Урогенитални инфекции; инфекции на дихателните пътища, носа, ушите, гърлото, кожата, меките тъкани, коремните органи (с изключение на бактериални ентерити). Приложение: Орално, от 200 до 400 mg/12 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Ciprofloxacin. PEFLOXACIN • Abaktal (LEK) - ампули 400 mg/5 ml и таблетки 400 mg. • Peflacin (Roger Bellon) - ампули 400 mg/5 ml и филмтаблетки 400 mg. • Pefloxacin (НИХФИ и Unipharm) - филм-таблетки no 400 mg. Фармакокинетика: Флуорохинолон с чревна резорбция 83%, много добро тъканно разпределение (вкл. в костите и простатата), t1/2 10-15 h, СПП 25% и уринна екскреция 50%. Действие: Блокира ДНК-гиразата. Действа бактерицидно върху ентеробактерии, псевдомонаси, протеуси, шигели, хемофилуси, Providencia, клебсиели, гонококи, менингококи, стафилококи, хламидии, Cl. perfringens. Показания: Усложнени уроинфекции (пиелонефрит, простатит, орхиепидидимит), нозокомиални инфекции на дихателната система, ендометрити, септицемия, гонорея, инфекции на меките тъкани и костите (високоефективен е при остеомиелит), оториноларингологични инфекции. Приложение: Орално, по 400 mg/ 12 h в продължение на 7—14 дни. При тежки инфекции пефлоксацинът се въвежда венозно капково, като първата доза е 800 mg, а след това по 400 mg/12 h. При по-леки нарушения на бъбречната функция интервалът на дозиране се удължава на 24 h, при средно тежки нарушения - 36 h и при тежки - 48 h. Взаимодействия, НЛР и противопоказания - вж. Ciprofloxacin.
15.1.15. Оксихинолини 15.1.15.1. Ентероантисептици CHLORQUINALDOL • Chlorchinaldin* (Polfa) - вагинални таблетки 200 mg. • Chlorquinaldol (Sopharma) - дражета 100 mg и унг вент 5% 20 g. Фармакокинетика: Оксихинолоново производно, което след орално приложение не се резорбира. Фармакодинамика: Бактериостатично по отношение на стрепто- и стафилококи, някои грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. Повлиява също трихофитони, кандиди, епидермофитони, Tr. vaginalis. Има известен антиамебен и антиламблиен ефект. Показания: Бактериални, микотични и протозойни инфекции на червата; дисбиоза, предизвикана от продължително приемане на широкоспектърни антибиотици. Приложение. На възрастни препаратът Chlorquinaldol се предписва от 100 до 200 mg през 6-8 h орално
след хранене. Унгвентът се прилага за локално лечение на остри и подостри екземи, дерматити, пиодермии, интертриго, инфектирани рани, дерматомикози, ано-генитален сърбеж, пемфигус у новородени. Той се нанася върху увредените кожни участъци 1-3 пъти дневно обикновено с последваща марлена превръзка. Вагиналните таблетки Chlorchinaldin* се използват при флуор, кандидозен или трихомонасен колпит, erosio coli uteri. Те се назначават по 1 таблетка (200 mg) вечер дълбоко във влагалището в продължение на 6-7 дни. За профилактика на рецидиви е необходимо да се проведе неколкоседмична поддържаща терапия с по 1 таблетка 2 пъти седмично. Наблюдавани ca алергични реакции и конюнктивит (при попадане в очите), предизвикани от препарата. TILBROQUINOL • Intetrix P (Laboratoires Beaufour) - гранули 125 g. Има антибактериално и антимикотично действие. След орално приложение не се резорбира. Ефективен е при гастроентерити и диарии, причинени от Е. coli, Staphyl. aureus, C. albicans и други при деца (вж. гл. 7.9.3). 15.1.15.2. Уроантисептици NITROXOLINE • 5-Nitrox (Balkanpharma AD) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика. Оксихинолоново производно с добра стомашно-чревна резорбция и висока уринна екскреция. Фармакодинамика. Блокира синтезата на бактериалната ДНК. Повлиява грамположителни микроорганизми (стафилококи, вкл. произвеждащи пеницилиназа; стрептококи, вкл. Str. pneumoniae и Enterococcus; C. diphtheriae; B. subtilis), грамотрицателни микроорганизми (гонококи, Е. coli, клебсиели, шигели, ентеробактерии), Tr. vaginalis, кандиди, дерматофити, плесени. Показания: Цистит, пиелит, инфектирана нефролитиаза, уретрит, простатит. Приложение. Приема се орално по 100 mg/6 h за възрастни. МДД за за възрастни е 1 g. Оралната ДД за деца е 10 mg/kg, разделена на 3—4 приема. Лечебният курс с нитроксолин продължава 10—14 дни, но при хронични рецидивиращи инфекции лечението е няколко месеца. Нежелани реакции: Тахикардия, атаксия, обриви, главоболие, полиневропатия, чернодробни нарушения. Противопоказания: Тежки чернодробни увреждания.
15.1.16. Нитрофурани 15.1.16.1. Ентероантисептици NIFUROXAZIDE • Diaryl (Lavipharm) - таблетки по 200 и 220 mg; суспензия за орално приложение във флакони по 100 ml (220 mg/5 ml). • Pentofuril (Linden) - капсули 200 mg и сироп във флакони по 125 ml. Представлява производно на Нитрофурани с ши-
рок противомикробен спектър. Прилага се при остра диария от бактериален произход. Продължителността на лечението не трябва да надвишава 7 дни (вж. гл. 7.9.3).
15.1.16.2. Уроантисептици NITROFURANTOIN • Orafuran (Sopharma) - таблетки по 50 и 100 mg. • Furadantin* (Boehringer Mannheim) - ампули 100 mg/20 ml. Фармакокинетика: Нитрофураново производно с t1/2 20-40 min, СПП 30-60% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 30-40%. Фармакодинамика. Представлява акцептор на водород, инхибиращ дехидрогеназните системи в микроорганизмите. Повлиява грамположителни и грамотрицателни коки и бактерии, някои хламидии, ламблии, трихомонаси. В кисела среда и висока концентрация има бактерициден ефект, а в алкална среда и ниска концентрация - бактериостатичен ефект. Показания: Инфекции на горните и долните пикочни пътища, предизвикани от Pr. vulgaris, E. coli, клебсиели, ентеробактерии, псевдомонаси, A. aerogenes, шигели, салмонели; Staph. albus, aureus et pyogenes; Str. pyogenes. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Оралната ДД за възрастни е 5 mg/kg, разпределена в 3 приема. Лечението продължава 7— 10 дни. С препарата Furadantin* се прави инстилация на пикочния мехур, като за целта 1 ампула се разрежда 10 пъти (до 200 ml) c физиологичен разтвор. Нежелани реакции: Повръщане, анорексия, кафяво оцветяване на урината, полиневрит, обриви, хиперпирексия. Противопоказания: КК <50 ml/min.
15.2. Антимикобактериални средства 15.2.1. Противотуберкулозни средства Към противотуберкулозните средства се отнасят синтетични лекарствени средства и антибиотици (главно от групата на рифамицините и аминогликозидите): • Синтетични препарати: Ethambutol, Ethiona mide*, Isoniazid, Prothionamide*, Pyrazinamide • Рифамицини: Rifabutin, Rifampicin, Rifamycin • Аминогликозиди: Streptomycin Препаратите изониазид, етамбутол, пиразинамид, рифамицините и стрептомицинът принадлежат към противотуберкулозните средства от първи ред, а препаратите пара-аминосалицилова киселина (ПАСК*), Capreomycin*, Ethionamide*, Prothionamide* и Cycloserin* - към втори ред. Лечението на туберкулозата при новооткрити болни обикновено започва с тройна комбинация, включваща препаратите изониазид, рифампицин и стрептомицин. При противопоказания за използване стрептомицинът се заменя с етамбутол. При включване на стрептомицин в тройната комбинация тя се прилага в продължение на 1 до 2 месеца. След това стрептомицинът се заменя с етамбутол и лечението продължава с комбинацията изониазид, рифампицин и етамбутол. Рифампицинът най-често се
назначава в началото на лечението и се приема 3-6 месеца. После се продължава с двойна комбинация от изониазид и етамбутол. Лечебният курс продължава общо от 6 до 9 месеца. Във Великобритания при белодробна туберкулоза се се препоръчва стандартна шестмесечна терапия. Започва се с четворна комбинация от изониазид, рифампицин, пиразинамид и етамбутол (или стрептомицин), която се приема в продължение на първите два месеца. В следващите четири месеца се продължава с двойна комбинация (изонизаид и рифампицин). 15.2.1.1. Синтетични противотуберкулозни средства ETHAMBUTOL (Sopharma) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. Има pKb 9,5, орална бионаличност 77±8% и t1/2 3,l±0,4 h (при уремия се удължава), СПП <5% и уринна екскреция в непроменен вид 79±3%. Разпределя се бързо в тъканите, като в еритроцитите образува депо. В ликвора прониква само при менингит и достига 50% от плазмената концентрация. Фармакодинамика. Образува хелатни комплекси с медни и цинкови йони, участващи в биосинтезата или стабилизирането на ДНК. Проявява бактериостатичен ефект по отношение на туберкулозните микобактерии. Има MIC 1 µg/ml. Ефективен е срещу повечето резистентни на изониазид, стрептомицин и етионамид* туберкулозни микобактерии. Към него рядко се развива резистентност. Показания: Всички форми на белодробна туберкулоза. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, в комбинация с други антимикобактериални средства. ДД за възрастни през първите два месеца е 25 mg/kg, а след това - по 15 mg/kg в един прием. При КК до 50 ml/min ДД се назначава през интервал от 24 h; при КК 50-10 ml/min - през 36 h и КК до 10 ml/min - през 48 h. При деца над 13 години етамбутолът се прилага орално в доза 15 mg/kg един път на ден (начален курс). Повторният курс започва с ДД 25 mg/kg в един прием в продължение на два месеца, след което лечението продължава с 15 mg/kg/24 h. Нежелани реакции: При ДД над 25 mg/kg след 2-3 месечна терапия в около 3% от случите може да се развие най-често обратим ретробулбарен неврит на зрителния нерв с нарушение в червено-зеленото виждане, намален визус, централен или периаксиален скотом с ограничаване на зрителното поле. Ретината обикновено не се уврежда. Необходим е офталмологичен контрол през 4 седмици на всяко око поотделно, защото невритът понякога е едностранен. Много по-рядко се наблюдават алергични реакции, Стомашно-чревни смущения, световъртеж, главоболие. Токсичната плазмена концентрация на етамбутола е <10 µg/ml. Противопоказания: Увреждане на зрителния нерв, тежка бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към етамбутол. ETHIONMIDE* • Trecator-SC - дражета 250 mg. Фармакокинетика. Противотуберкулозно средство от II ред с орална бионаличност 80% и t1/2 от 2 до 3 h.
Показания: В комбинираната терапия на туберкулозата и лепрата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. ДД за възрастни е от 500 до 1000 mg. Тя се разделя в 2 до 3 орални приема. ДД за деца е от 15 до 20 mg/kg, разделена в 2 приема (МДД за деца е 1 g). Нежелани реакции: Гадене, повръщане, ортостатична хипотензия, психично разстройство, замаяност, диария, жълтеница, мускулна слабост, гърчове, главоболие, хипогликемия, алопеция, гинекомастия, стоматит. Противопоказания: Тежки чернодробни заболявания и свръхчувствителност към етионамид. ISONIAZID • Rimicid (Sopharma) - ампули 50 mg/2 ml и таблетки 100 mg. Фармакокинетика. Чревната му резорбция при орално приложение е добра, но се забавя при приемане по време на хранене. Има СПП 10-15% и t1/2 1,1 h при бързите и 3,1 h при бавните ацетилатори. Уринната му екскреция в непроменен вид е 29% при бавните и 7% при бързите ацетилатори. Ликворната му концентрация е 50-100% в сравнение с тази в плазмата. Прониква в плевралната течност и в казеозните тъкани. Повлиява дори туберкулозните микобактерии в мак-рофагите. MIC на изониазида е 0,2 µg/ml. Метаболизира се в хепатоцитите предимно чрез ацетилиране. Установени ca генетично обусловени особености у отделните индивиди. Съществуват бързи инактиватори (ацетилатори) на изониазид, срещани по-често при японци и ескимоси, и бавни инактиватори (по-често сред европейските народи). Фармакодинамика. Инхибира синтезата на миколикови киселини, които ca важни съставки на клетъчната стена на микобактериите. Действа бактерицидно върху делящи се вътреклетъчни и извънклетъчни туберкулозни микобактерии. Показания: Всички форми на туберкулоза в комбинация с други антимикобактериални средства. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Орално на възрастни се назначава по 300 mg през 12 или 8 h. МДД за възрастни е 900 mg р.о. При туберкулозен менингит изониазидът се прилага интратекално в ДД 25-50 mg, като допълнение на оралната терапия. Инжекционните разтвори се използват също за локална терапия на туберкулозни язви, абсцеси, иригация на фистули. При активна туберкулоза у деца изониазидът се предписва в ДД от 5 до 15 mg/kg, разделена в два приема (МДД за деца е 500 mg р.о.). За да се предотврати развитието на полиневрити, е необходимо пациентите да приемат орално по 10 mg пиридоксин/ 100 mg изониазид. Взаимодействия. Препаратите, съдържащи алуминиев хидроокис, намаляват чревната резорбция на изониазид. При бавните ацетилатори изониазидът повишава плазмените нива и токсичността на фенитоина, защото потиска неговия метаболизъм. Има данни за повишаване на хепатотоксичността при комбиниране с рифампицин, а при едновременно прилагане с дисулфирам ca наблюдавани психотични епизоди и атаксия.
Нежелани реакции: Алергични реакции, артралгии, lupus erythematodes- синдром, анемии, ендокринни нарушения, парестезии, симетричен полиневрит със сензомоторни нарушения, шум в ушите, замаяност, паметови смущения и загуба на самоконтрол, артралгии и миалгии, което се дължи на дефицит на пиридоксин поради образуването с него на хидразони и потискане на фосфорилирането му. В случай, че при терапия с изониазид пиридоксин не се прилага, периферни неврити се развиват в 1020% от случаите. Наблюдавани ca единични случаи на развитие на неврит и дори атрофия на зрителния нерв. Понякога при лечение с препарата се наблюдават главоболие, психични нарушения, повишена склонност към гърчове. Тези НЛР ca дозозависими и се засилват при бъбречна недостатъчност, алкохолизъм, хронични заболявания на стомаха и червата. При болни с предварително увредена чернодробна функция ca наблюдавани Хепатотоксични явления с повишаване плазмените нива на чернодробните ензими. При остро отравяне изониазидът предизвиква задръжка на урина, метаболитна ацидоза, хипергликемия, гърчове, кома. Противопоказания: Епилепсия, психични заболявания, изразена атеросклероза, хематурия, бъбречна или чернодробна недостатъчност, фармакогенен хепатит, повишена чувствителност към изониазид. PYRAZINAMIDE • Piraldina (Berlin-Chemie) - таблетки 500 mg. Фармакокинетика. Има добро тъканно разпреде ление и t1/2 е 9-10 h. Прониква в цереброспиналната течност. Метаболизира се в черния дроб. Отстранява се чрез хемодиализа. Фармакодинамика: Бактерицидно спрямо Mycobacterium tuberculosis. Показания: Включва се в комбинираната терапия предимно през първите (началните) осем седмици от лечението на туберкулозата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На деца и възрастни се предписва орално от 25 до 35 mg/kg/24 h, респ. 50 mg/kg три пъти седмично или 75 mg/kg два пъти седмично. МДД пиразинамид е 3 g. Нежелани реакции: Повръщане, безапетитие, треска, гърчове, артралгия, сидеробластна анемия, дизурия, фотосензибилизация, кожни обриви, хиперурикемия, дозозависима хепатотоксичност. Противопоказания: Чернодробно увреждане, подагра, заболявания на кръвотворния апарат, повишена чувствителност към пиразинамид. 15.2.1.2. Противотуберкулозни антибиотици RIFABUTIN • Mycobutin (Farmitalia Carlo Erba) - капсули 150 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 около 45 h. Екскретира се с жлъчката и урината. Рифабутинът е ензимен индуктор. Фармакодинамика: Рифамицинов дериват, нарушаващ биосинтезата на РНК. Има по-силен в сравнение с рифамицина бактерициден ефект по отношение на Mycobacterium avium complex. Този микроорганизъм се изолира от 15% до 40% от случаите при пациенти с
напреднало развитие на СПИН (CD4 Т-лимфоцити под 100 клетки/mm3). Показания: За профилактика на опортюнистична дисеминирана инфекция при болни от СПИН, причинена от Mycobacterium avium complex. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Предписван при болни от СПИН в ДД 300 mg р.о. в един прием, рифабутинът намалява с 50% честотата на развитие на дисеминираната инфекция, причинена от Mycobacterium avium complex. Взаимодействия. Ускорява разграждането на зидовудин, Хинолони, кетоконазол, преднизон, фенитоин, пропранолол, дигитоксин, варфарин, СУП. Нежелани реакции: Оранжево оцветяване на урината, фекалиите, кожата, слюнката, сълзите, контактните лещи; грипоподобен синдром, хемолиза, миозит, гръдни болки, хепатит. Терапията с рифабутин се прекъсва при поява на обриви, стомашно-чревен дискомфорт и неутропения, увеит с кърваво виждане, артралгия (със силна болка). Последните две НЛР се наблюдават при ко-медикация с кларитромицин и флуконазол. RIFAMPICIN (Rifampin) • Tubocin (Balkanpharma AD) - гранули 30 g; капсули по 150 и 300 mg. Фармакокинетика. При орално приложение се резорбира добре, като неговата МПК (10 µg/ml), се измерва след 2-4 h. Туберкулозните микобактерии in vitro загиват при концентрация 0,5 µg/ml. Има СПП 80%, t1/2 3-4 h и Tmax 2-4 h. Отличава се с добро разпределение в тъканите, вкл. в плеврата. Екскретира се с жлъчката (където достига високи концентрации) и урината. Фармакодинамика. Инхибира ДНК-зависимата РНК-полимераза в туберкулозния микобактерии и в други микроорганизми и нарушава биосинтезата на РНК, респ. РНК транскрипцията. Действа бактериостатично, а във високи дози - бактерицидно. Повлиява микобактериите на туберкулозата и лепрата, грамположителни бактерии и коки (бета-лактамазоустойчиви стафилококи, стрептококи, В. anthracis, клостридии) и грамотрицателни микроорганизми (гоно- и менингококи, бруцели, легионели, S. typhi. H. influenzae b). Показания: В комбинираната терапия на туберкулозата и лепрата; резервен антибиотик за лечение на стафилококови инфекции (вкл. остеомиелит); холецистит, холангит; пневмонии; отит, флегмони, гонорея, пиелонефрит, менингококово носителство; за профилактика на Н. influenzae b инфекции. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При туберкулоза у възрастни рифампицинът се предписва по 600 mg р.о. на ден обикновено в 1 прием сутрин 30 min преди хранене. Лечението с препарата е 3—6 месеца. При деца над 5 години той се прилага в ДД 10-20 mg/kg, разделени в два приема през 12 h. МДД за деца е 600 mg орално. За приготвяне на сиропа (респ. суспензията) е необходимо към флакона, съдържащ 30 g гранули, да се прибави 40 ml преварена или стерилна дестилирана вода. Полученият сироп съдържа 20 mg/ml субстанция. Взаимодействия. Рифампицинът е ензимен индуктор особено по отношение на следните изоформи на
цитохром Р450: 1А2, 2С, 2D6 и ЗА. Затова той понижава плазмените нива и отслабва ефектите на голям брой лекарства: верапамил и други калциеви антагонисти, метадон, Карденолиди, циклоспорин, кортикоиди (ГКС, естрогени, прогестагени), Кумариновите антикоагуланти, халоперидол, нортриптилин, теофилин, барбитурати, Хидантоини, хлорамфеникол, доксициклин, Флуорохинолони, имидазолови антимикотици, ацетаминофен, бензодиазепини, еналаприл и други АСЕ инхибитори, бета-блокери, клофибрат, дапсон*, някои антиаритмични средства (дизопирамид, мексилетин, квинидин, тоакинид*), СУП, левотироксин, зидовудин. По същата причина едновременното приемане на препарата с хормонални контрацептиви може да дискредитира очаквания ефект и следва да се избягва. Ко-медикацията с халотан засилва хепатотоксичността. Ко-тримоксазолът повишава плазмените нива на рифампицин. Антиацидите намаляват резорбцията на антибиотика. Съществува Синергизъм между рифампицин и линкомицин. Нежелани реакции: Диспептични явления, безапетитие, повишаване серумните нива на трансаминазите и билирубина, оранжево-червено оцветяване на урината, преходна остра бъбречна недостатъчност, абдоминални болки, Тромбоцитопения; при предозиране - хепатотоксичност. Не се наблюдава кръстосана резистентност между рифампицина и други антибиотици с изключение на други рифамицини. Противопоказания: Жълтеница, първите три гестационни месеца, свръхчувствителност към рифамицини. RIFAMYCIN
• Tuborin (Balkanpharma AD) - флакони по 125 mg/2 ml и 250 mg/4 ml за i.m. инжектиране; флакони 500 mg/10 ml за i.v. въвеждане. Фармакодинамика. Представлява антибиотик от групата на рифамицините, изолиран от Streptomyces mediteranei. Има подобни на рифампицина (вж. там) действие и антибактериален спектър. Показания: Белодробна туберкулоза в комбинация с други антимикобактериални средства; инфекции на дихателните и жлъчните пътища, отит, гонорея; лепра. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При туберкулоза рифамицинът се прилага в ДД 30 mg/kg i.m. (в 2-3 апликации). МДД за възрастни е 2 g мускулно. Венозно (в продължение на 3—4 min) на възрастни той се въвежда в ДД от 500 mg до 1,5 g; деца над 6 г. с тегло 25 kg - от 500 mg до 1 g; деца под 6 г. - по 15 mg/kg. ДД се разделя на 2-4 апликации. При туберкулоза се препоръчва ДД рифамицин да се въвежда инфузионно в продължение на 180 min. За целта 1,5 g субстанция се разреждат с 500 ml стерилен физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Ампулите за венозно приложение не трябва да се прилагат мускулно, а тези за мускулно инжектиране не трябва да се въвеждат венозно. И двата вида ампули Tuborin след разреждане с физиологичен разтвор могат да се прилагат локално за промивки - ендоперитонеално (2,5-5% разтвор 2 пъти седмично), ендоплеврално (2,5-5% разтвор), интравезикално и ендобронхиално (5%).
Нежелани реакции: Преходно пожълтяване на кожата и лигавиците и помътняване на урината. STREPTOMYCIN • Streptomycinum sulfuricum (Balkanpharma AD) - сухи флакони по 1000 и 2000 mg. Фармакокинетика: Аминогликозид с t1/2 2-9 h и уринна екскреция 90%/24 h. Орално не се резорбира. През здрави менинги не прониква, но при менингит ликворната му концентрация достига 10-50% от тази в плазмата. В перикардиалната и синовиалната течност концентрацията му е 20-30% от плазмената, а във феталното кръвообращение - 50% от майчината плазмена концентрация. Фармакодинамика. Бактерицидно, широкоспектърно, свързано с потискане на протеиновата синтеза. Показания: В комбинираната терапия на туберкулозата заедно с други Антимикобактериални средства; средство на и з б о р при туларемия и чума; в комбинация с тетрациклини при бруцелоза, а с бензилпеницилин - при endocarditis lenta; орално - при грамотрицателни Стомашно-чревни инфекции, (но трябва да се отчита възможността от бързо развитие на резистентност). Приложение. Инжектира се мускулно. ДД за възрастни е 0,75-1 g (в 2 апликации). Тя се прилага в продължение на не повече от 30 дни. Разтваря се ех teтоге със стерилна двойно дестилирана вода или физиологичен разтвор (5 ml разтворител/1 g субстанция). Мускулно на деца стрептомицинът се прилага в доза 20 mg/kg/24 h в една или две апликации. При Стомашно-чревни инфекции се приема орално в доза 250 mg/ 6 h за възрастни. Нежелани реакции. При терапия със стрептомицин в около 30% от случаите се проявяват различни по тежест алергични реакции (кожни обриви, ексфолиативен дерматит, анафилактичен шок, еозинофилия). Болничният персонал сравнително често развива повишена чувствителност към този антибиотик. За изследване на свръхчувствителността към стрептомицин преди всеки нов лечебен курс се прави скарификационна проба с концентрация 200 mg/ml. Наблюдавани ca значително по-рядко парестезии (предимно по лицето и ръцете), нарушаване на съзнанието, нефротоксични явления, увреждане на черния дроб и зрителния нерв. При интраперитонеално въвеждане може да се развие нервно-мускулен блок. Стрептомицинът има избирателна невротоксичност върху органа на слуха и равновесието. Обикновено при ДД 1 g и курсова доза 30 g той рядко предизвиква токсични ефекти. При лежащо болни вестибуларните увреждания се проявяват отначало трудно. Тези нарушения могат да прогресират и след прекъсване на терапията. При прилагане на препарата от третия до петия гестационен месец ототоксичният риск за плода е най-висок. Резистентност към стрептомицин се развива бързо, най-често в резултат на мутация. Комбинирането му с други Противомикробни средства, но не и с аминозиди, забавя развитието на устойчивост. Противопоказания: Тежки нарушения на бъбречната функция, уремия, неврит на слуховия нерв, бременност, повишаване чувствителността към аминозиди, миастения.
15.2.2. Антилепрозни средства Антилепрозните средства повлияват Mycobacteriит leprae, причиняващ лепра (проказа), чието лечение е тежък проблем. Използват се препарати от различни групи: Dapsone*, Rifampicin, Ethionamide*, Clofazimine* и др. Експертите на СЗО препоръчват 24-месечен перорален лечебен курс на лепрата със следната тройна комбинация: • Clofazimine* - от 50 до 300 mg/28 дни • Dapsone* - 100 mg/24 h • Rifamycin - 600 mg/30 дни. Dapsone* (Avlosulfon* - таблетки no 25 и 100 mg). Отнася се към е сулфоните, чиято антилепрозна активност се дължи на инхибиране на дихидрофолатредуктазата. Дапсонът повлиява също пневмонии, предизвикани от Pneumocyslis carinii. Той има PRF С. Може да предизвика: Агранулоцитоза, хепатит, обриви (вкл. синдром на Sevens-Johnson), периферна невропатия, Метхемоглобинемия, хемолитична анемия. Clofazimine* (Lamprene* - капсули по 50 mg). Има PRF С. Плазменият полуживот на препарат е дълъг (8 дни), поради което антилепрозният му ефект се проявява бавно. Може да предизвика ксеродерма, абдоминални болки, повръщане, диария, обриви, сърбеж, отоци, сънливост, главоболие, отпадналост.
15.3. Антилуетични средства Бензилпеницилинът е средство на и з б о р при луес. Той има бърз и силно изразен трепонемоциден ефект. Пеницилините ca ефективни във всички стадии на сифилис. При непоносимост към пеницилини и в много редките случаи на развитие на резистентност към пеницилини а л т е р н а т и в а ca еритромицинът, Тетрациклините и цефалоспорините. Ликворните концентрации на еритромицин ca вариабилни и представляват 7-25% от тези, измерени в плазмата. При нефросифилис се прилага бензилпеницилин под форма на натриева сол. Той се назначава венозно в ДД от 12 до 24 млн. UI в продължение на 10 дни. Така се осигуряват трепонемоцидни ликворни концентрации. Ако хоспитализация е невъзможна, се препоръчва прокаин пеницилин (2,4 млн. UI i.m./24 h). След това и в двата случая в се продължава с бензатин бензилпеницилин по 2,4 млн.. UI/7 дни в продължение на 3 седмици. После пациентът се изследва през 3 месеца първата година и през 6 месеца в следващите две години.
15.4. Противовирусни средства В зависимост от механизма на действие и клиничното им приложение противовирусните средства се разделят на няколко терапевтични групи: • Противогрипни средства: Amantadine, Rimanta dine, Zanamivir • Интерферони: Interferon alfa (-2a, -2b, -nl), Inter feron beta-2b, Interferon gamma • Нуклеозидни аналози (инхибитори на вирусната
• •
ДНК-полимераза): Abacavir, Aciclovir, Brivudine*, Cidofovir*, Combivir (Lamivudine & Zidovudine), Delaviridine*, Didanozine, Famciclovir, Lamivudine, Nevirapine, Penciclovir, Stavudine, Valaciclovir, Zalcitabine, Zidovudine Протеазни инхибитори: Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir Противовирусни средства за локално приложе ние: Aciclovir, Epervudine*, Idoxuridine, Interferon alfa (Limferon-25), Interferon gamma (Gammaferon), Moroxydine, Pandavir, Penciclovir, Richtofit, Troman tadine
15.4.1. Противогрипни средства AMANTADINE • PK-Merz - таблетки 100 mg. • PK-Merz Infusion - разтвор 200 mg/500 ml. • Viregyt K (Egis) - капсули 100 mg Стимулира освобождаването на допамин от допаминергичните неврони и засилва активирането на допаминергичните рецептори в corpus striatum. Амантадинът има също Противовирусни активност. За профилактика на грип той се предписва в продължение на 10 дни в ДД 200 mg (в 1-2 приема). Има PRF С (вж. гл. 2.4.1.1). RIMANTADINE • Flumadine* (USA) - таблетки 100 mg; сироп 1% във флакони по 60, 240 и 480 ml (50 mg/5 ml). • Remantadin (Olainfarm) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика. При възрастни има t1/2 25,4 h и СПП 40%. Претърпява бърз чернодробен метаболизъм, като само 25% от приложената доза се екскретира с урината и млякото в непроменен вид. Фармакодинамика. Потиска проникването на грипния вирус в клетките на организма, освобождаването на вирусния геном и синтезата на специфични за вируса пептиди. Инхибира репродукцията на вирусите в началния стадий на инфекциозния процес. Показания: Грип, причинен от различни щамове грипни вируси (особено серотип А2). Активен е също по отношение на вируса на кърлежовия енцефалит (централноевропейски и руски лятно-есенен), принадлежащ към групата Арбовируси. При грип, причинен от вирус В, римантадинът има антитоксично действие. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се орално след хранене. Според латвийската фирма Olainfarm за лечение на грип у възрастни препаратът се приема I ден по 100 mg p.o./8 h, II и III ден - по 100 mg/12 h, IV и V ден 100 mg еднократно. За същата цел FDA препоръчва той да се назначава по 100 mg/12 h в продължение на 5 до 7 дни. При КК <10 ml/min МДД е 100 mg. За профилактика на грип и грипоподобни заболявания при възрастни и деца >10 години препаратът се предписва в ДД 50-100 mg в един прием в продължение на 10-15 дни (докато продължава грипната епидемия). За профилактика на грип при деца <10 години се назначава по 5 mg/kg орално един път на ден (МДД според FDA е 150 mg). Взаимодействия. Противогрипната активност на римантадина се засилва при ко-медикация с Vitamin С (1000-12000 mg) 24 h р.о.) и имуностимуланти (Es-
beritox N - no 3 таблетки/8 h) при възрастни. Препаратът е съвместим in vivo c парацетамол и аналгин, а също с Фарингеални антисептици. Аспиринът и циметидинът намаляват плазмените му концентрации. Предупреждение. При приемане на римантадин е възможно изостряне на хронични придружаващи заболявания, а у БНВ с артериална хипертония се засилва рискът от развитие на хеморагичен инсулт. При пациенти с епилепсия, приемащи антиконвулсанти, на фона на римантадин гърчовият праг се понижава и нараства рискът от развитие на гърчове. В тези случаи римантадинът се назначава в МДД 100 mg в един прием. Нежелани реакции: Гастралгия, повръщане, безапетитие, метеоризъм, хипербилирубинемия; главоболие, замаяност, световъртеж, нарушена концентрация на вниманието, объркване, безсъние, безспокойство, повишена раздразнителност; ортостатична хипотензия; атропиноподобни НЛР. При предозиране - по-чести и тежко проявени атропиноподобни НЛР (вкл. халюцинации), слята реч, камерни тахиаритмии, атаксия, тремор, гърчове. Аритмиите се повлияват с бета-блокери. М-холинолитици не трябва да се използват. Диализни методи се препоръчват само при изразена бъбречна недостатъчност. Противопоказания: Остри чернодробни заболявания, остри и тежки хронични бъбречни заболявания, тиреотоксикоза, повишена чувствителност към римантадин. ZANAMIVIR
• Relenza Rotadisk (GlaxoSmithKline) - представлява диск, разделен на четири еднакви блистера от двойно фолио. Всеки от тях съдържа прахова микстура от 5 mg Zanamivir и 20 mg лактоза. Фармакокинетика. След орално Инхалиране Zanamivir се разпределя във високи концентрации в дихателните пътища. Така той достига до мястото на инфекцията. Високите концентрации на препарата в дихателните пътища бързо инхибират вирусната невраминидаза. Zanamivir се отлага в най-голяма степен в белия дроб и орофарингса, съответно в 13,2% и 77,6% от приетата доза. Неговият плазмен полуживот е между 2,6 и 5,05 h. He се Метаболизира и се екскретира 100% непроменен с урината. При терапевтични ДД от 20 mg Zanamivir инхалаторната бионаличност на препарата е ниска (от 10% до 20%) и не се очакват значими системни ефекти. При пациенти с остра бъбречна недостатъчност има възможност за повишени серумни концентрации, но Zanamivir има голяма терапевтична ширина и не е необходима промяна в ДД. Фармакодинамика. Zanamivir е мощен и високоселективен инхибитор на невраминидазата, ензим на повърхността на грипния вирус. Вирусната невраминидаза подпомага освобождаването на новообразувани вируси от инфектираните клетки. Невраминидазата може да улесни преминаването на грипния вирус от мукозата към повърхността на епителните клетки, както и вирусното инфектиране на други клетки. В условия in vitro u in vivo Инхибирането на този ензим предотвратява репликацията на грипни
вируси тип А и тип В, като блокира също, всички познати субтипове невраминидаза на грипни вируси тип A. Zanamivir проявява своята активност извънклетъчно. Той ограничава разпространението на грипни вируси тип А и тип В чрез инхибиране излизането на грипни вириони извън респираторните епителните клетки. Репликацията на грипния вирус протича в повърностния епител на дихателните пътища. Ефикасността на локалното приложение на Zanamivir е доказана при клинични изследвания. Данните показват, че лечението на остра грипна инфекция с Zanamivir намалява отделянето на вируси от дихателните пътища в значително по-голяма степен, в сравнение с плацебо, и не води до развитие на резистентни към Zanamivir грипни щамове. Показания: За лечение или профилактика на грип тип А и тип В. Подходящ е за деца над 12 години и възрастни. Приложение. Прилага се чрез Инхалиране през устата чрез инхалатор Diskhaler. За леченеие на грип препаратът се инхалира два пъти на ден (сутрин и вечер) по 5 mg Zanamivir. Лечението трябва да започне в първите 48 h. To продължава 5 дни. За профилактика на грип по време на рисковия период Zanamivir се назначава веднъж дневно по две инхалации ( 2 x 5 mg) в продължение на 28 дни. В случай на късно направена противогрипна ваксинация Zanamivir се предписва в продължение на 2 до 4 седмичен период. Това е необходимо с цел да се избегне развитие на грипна инфекция, докато се прояви ефектът на ваксината. Не е нужна промяна в дозата при пациенти над 60 годишна възраст, както и при тези с бъбречна или чернодробна недостатъчност. Взимодействия. Zanamivir не се свързва с плазмените протеини и не се Метаболизира в черния дроб. По тази причина не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия. Нежелани реакции. След орално Инхалиране Relenza се понася добре. Описаните НЛР ca подобни на тези от групата лекувана с плацебо. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата.
15-4.2. Интерферони Интерфероните се отнасят към цитокините (медиатори на клетъчния растеж и функции) и представляват гликопротеини, секретирани от вирус-инфектирани клетки. Различават се: • Интерферон алфа (с 14 подвида) - секретира се от левкоцитите. • Интерферон бета - секретира се от фибробластите. • Интерферон гама (имунен интерферон) - образу ва се в лимфоцитите. Интерфероните се свързват с рецептори, разположени върху върху клетъчните мембрани. Те повлияват активността на макрофагите, T- и N (natural) килърните клетки и засилват елиминирането на вирусите. Имат още имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, инхибиращ ангиогенезата и други ефекти.
INTERFERON ALFA (вж. гл. 17.1.1.2 и 19.1.4) INTERFERON BETA-lb (вж. гл. 17.1.1.2) INTERFERON GAMMA (вж. гл. 17.1.1.2 и 19.1.4)
15.4.3. Нуклеозидни аналози (инхибитори на вирусната ДНК-полимераза) Нуклеозидите аналози инхибират ензима обратната транскриптаза (ДНК-полимераза). Някои от тях - Combivir, Delavirdine*, Lamivudine, Zalcitabine, Zidovudine, се използват изключително в комплексната терапия на СПИН и се отнасят към групата на т. нар. антиретровирусни (антиСПИН- ови) средства. Други (Aciclovir, Brivudine*, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Valaciclovir) ca ефективни предимно при varicella-zoster и herpes simplex вирусни инфекции. Препаратите Idoxuridine u Moroxydine се прилагат за локална терапия на herpes simplex инфекции на очите. Заразяването със СПИН става с кръв, кръвни продукти, сексуални секрети и майчино мляко, съдържащи HIV. Вирусът се фиксира към CD4- рецепторите на лимфоцитите, макрофагите и дендритите и прониква в кръвта, лимфоидните органи (респ. ретикулоендотелната система) и ЦНС. Използването на антиретровирусни препарати и Протеазни инхибитори удължава живота на болните. Освен тях при СПИН се прилагат лекарства за профилактика и лечение на опортюнистичните инфекции, предизвикани от Pneumocystis carinii, гъбички и др. Пневмониите, причинени от Pneumocystis carinii се овладяват с високи дози ко-тримоксазол, а езофагеалната кандидоза и криптококовият менингит - с флуконазол. ABACAVIR • Ziagen (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 300 mg. • Ziagen 20 (GlaxoSmithKline) - разтвор за орално приложение с концентрация 20 mg/ml (респ. 300 mg/ 15 ml) във флакони по 240 ml. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 85% и t1/2 1,5 h. Фармакодинамика. Блокира вирусната ДНК полимераза и селективно възпрепятства репликацията на HIV-1 u HIV-2. Показания: СПИН (в комбинация със зидовудин, ламивудин или други антиретровирусни средства). Приложение: Орално по 300 mg/12 h. Ziagen може да се приема по време или извън прием на храна. При частично запазена бъбречна функция не е необходима промяна в дозировката. Не се препоръчва прием на Ziagen при краен стадий на бъбречна недостатъчност. Нежелани реакции: В 10% от случаите - гадене, повръщане, диария, сънливост, отпадналост; фебрилитет, главоболие, анорексия, алергични реакции в 3% от случаите (понякога с тежки мултиорганни поражения), налагащи спирането на терапията; лактацидоза. По време на клинични изследвания е установено, че прием на еднократна доза Ziagen от 1200 mg, и ДД до 1800 mg, не води до развитие на НЛР. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, тежка чернодробна недостатъчност, бременност, лактация,
ACICLOVIR • Aciclostad (Stada) - 2% крем 2 g. • Aciclovir International (Zdravlje) - крем и унгвент 5% по 5 g; таблетки 200 mg. • Aclovir (LEK) - унгвент 5% 5 g. • Acyclovir Stada International (Stada Arzneimittel) таблетки no 200, 400 и 800 mg. • Cusiviral (Alcon Cusi) - очен унгвент З % 4,5 g. • Herpesin (Lachema) - крем 5% no 2 и 5 g и унгвент 2,5% 15 g; таблетки по 200 и 400 mg; сухи флакони 250 mg. • Herpex (Torrent) - таблетки 200 mg. • Herpevirum (Ao Kievmedpreparat) - унгвент 2,5 % 15 g. • Medovir (Medochemie) - таблетки no 200, 400 и 800 mg. • Virolex (KRKA) - крем 5% 5 g; очен унгвент 3% 4,5 g; сухи флакони 250 mg и таблетки 200 mg. • Zovirax (GlaxoSmithKline) - крем 2% 2 g; очен унг вент 3% 4,5 g; суспензия 125 ml (40 mg/ml); таблет ки по 200 и 800 mg. • Zovirax i.v. (GlaxoSmithKline) - разтворим стери лен прах за инжектиране 250 mg във флакони. Фармакокинетика. Оралната бионаличност на ацикловира е ниска (10-20%) и намалява при повишаване на дозата, а също и от храната. Има СПП 15%, t 1 / 2 b 2 b 2,5 h и уринна екскреция 75%/24 h. Фармакодинамика. Ацикловирът е предлекарство. Той е гуанинзинов дериват. След като навлезе в инфектираните клетки на макроорганизма вирусната тимидин-киназа го фосфорилира до моно-, ди- и трифосфат. Ацикловиртрифосфатът избирателно блокира вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Препаратът има 200 пъти по-силен афинитет към вирусната тимидин-киназа в сравнение с тази на клетките на макроорганизма. Ацикловирът има висока специфичност по отношение на Herpes simplex (вирус тип 1 и тип 2) и varicellla-zoster вирусите, като е сравнително по активен спрямо Herpes simplex. Той повлиява също, но послабо, вируса на Epstein-Bar (причиняващ гландуларна треска у възрастни) и Cytomegalovirus, причиняващ ретинит (който може да доведе до ослепяване) и увреждащ фетуса. Рисков фактор за бременността: В. Показания: Инфекции, причинени от Н. simplex и Н. zoster; в комплексната терапия на СПИН. Приложение. За лечение на herpes simplex инфекции на възрастни 200 mg ацикловирът трябва да бъде приеман 5 пъти дневно през 4-часови интервали, като нощната доза се пропуска. Лечението трябва да продължи 5 дни, но при тежки първични инфекции може да бъде по-дълго. При тежко имунокомпрометирани пациенти (например такива с трансплантация на костния мозък) или при пациенти с увредена чревна резорбция дозата може да бъде удвоена до 400 mg или да се премине на на венозно приложение. Лечението трябва да започне възможно по-рано след началото на инфекцията. При рецидивиращи случаи лечението трябва да започне по време на продромалния период или когато Лезиите се появят за пръв път. За профилактика на herpes simplex при имунокомпрометирани пациенти 200 mg ацикловир се приемат
4 пъти дневно през 6-часови интервали. При тежко имунокомпрометирани пациенти (например след транс плантация на костен мозък) или при пациенти с увре дена чревна резорбция се препоръчва венозното при ложение на препарата. За лечение на herpes zoster при възрастни препаратът се назначава орално по 800 mg/4 h, като се пропуска нощната доза. Лечението продължава 7 дни. При тежко имунокомпрометирани болни или пациенти с нарушена чревна разорбция се препоръчва венозна приложение на ацикловир в доза от 10 до 12,5 mg/kg/8 h. За възрастни пациенти с herpes simplex инфекции и КК <10 ml/min ацикловир се дозира орално по 200 mg/12 h. При лечение на herpes zoster инфекции се препоръчва дозата да се увеличи до 800 mg/12 h. За лечение на herpes simplex инфекции и за профилактиката им при имунокомпрометирани деца, поголеми от 2 години, трябва да бъдат прилагани дози за възрастни, а при деца, по-малки от две години, трябва да се дава половината от дозата за възрастни. Няма специфични данни за потискане на herpes simplex инфекции или за лечението на herpes zoster инфекции при деца с запазен имунитет. При herpes simplex- енцефалит ацикловирът се въвежда венозно капково в доза от 10 до 12,5 mg/kg/8 h. Инфузиите продължават 1 h, а курсът на лечение и -10 дни. При пациенти с увредена бъбречна функция се използват по-ниски дози. При КК 25-50 ml/min посочените еднократни дози се прилагат през 12-часови интервали, а при КК 10-25 ml/min - през 24 h. При КК 10 ml/min посочените по-горе еднократни дози се намаляват два пъти, а интервалът на приложение e 24h. При кератит, причинен от Н. simplex, очният унгвент (30 mg/g унгвент) се прилага 5 пъти на ден през 4-часови интервали в продължение на не по-малко от 3 дни след пълното клинично оздравяване. Лечебният курс продължава не повече от 21 дни. При кожни поражения, предизвикани от Н. simрех или Н. zoster, кремът или унгвентът се прилагат 5 пъти на ден (нощната доза се пропуска) през 4-часо ви интервали в продължение на 5—10 дни. Взаимодействия. При ко-медикация със зидовудин ca наблюдавани сомнолентност и летаргия. Циклоспоринът, амфотерицинът, аминозидите и фенацетинът* засилват нефротоксичността на ацикловира. Уринната екскреция на метотрексата се понижава при едновременно прилагане с ацикловир. Нежелани реакции: Кожни обриви, фебрилитет, повръщане, диария, хипотензия, потискане на хемопоезата, флебит (в случай на екстравазация при неправилно i.v. инжектиране), повишаване серумните нива на чернодробните ензими, креатинина и уреята. При плазмени концентрации над 25 mg/1 съществува нефротоксичен (развитие на Интерстициален нефрит и др.) и невротоксичен риск. Невротоксичността се среща при 1—4% от болните и се проявява с променена сетивност, тремор, делир, гърчове и/или екстрапирамидни симптоми. Ацикловирът се отстранява с хемодиализа. Противопоказания: Повишена чувствителност към ацикловир. Кремът и унгвентът не трябва да се нанасят върху конюнктивите, лигавиците на устата и
влагалището. Препаратът се прилага по време на лактация само по жизнени показания. BRIVUDINE* • Helpin* (Berlin-Chemie) - таблетки 125 mg. Активният му метаболит - бривудинтрифосфат, е селективен инхибитор на репликацията на Herpes simplex virus тип 1 и varicella-zoster virus. Прилага се орално по 125 mg/6 h в продължение на 7-10 дни. DIDANOSINE • Videx (Bristol-Myers Squibb) - дъвчащи таблетки по 25, 50, 100 и 200 mg. Кинетика: Синтетичен аналог на деоксиаденозина с t1/2 0,6-1,5 h и СПП <5%. Резорбцията му се намалява от храна. Разпределя се добре в тъканите и биологичните течности. В ликвора концентрацията му е 20% от тази в плазмата. Екскретира се с урината и при КК <60 ml/min ДД диданозин се намалява. Фармакодинамика. Блокира HIV- вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Показания: СПИН. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално на гладно по 200 mg/12 h. При болни с т.м. <60 kg се назначава по 125 mg/12 h. При деца се предписва по 120 mg/m2/12 h. Взаимодействия. При комедикация с Флуорохинолони или тетрациклини диданозинът се приема наймалко 2 h след или преди тях, за да предотвратят ниски плазмени нива на антибактериалните средства. Ко-медикацията с ганцикловир повишава оралната бионаличност на диданозина, но понижава тази на ганцикловира. Нежелани реакции: Дозозависим фармакогенен панкреатит (изискващ диетичен режим и избягване на други панкреатотоксични средства); неутропения, Тромбоцитопения, анемия; периферна невропатия, кожни обриви, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими, диария, главоболие; провокиране на подагричен пристъп. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата, подагра. FAMCICLOVIR • Famvir (SmithKline Beecham) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. След орално приложение се ре зорбира бързо и се превръща във фармакологично ак тивния метаболит Penciclovir, който има бионаличност 77%, МПК 1,6 µg/ml, t1/2 2,3 h и СПП 20%. Фармакодинамика. Пенцикловирът е нуклеозиден аналог на тимидина. След фосфорилиране той потиска репликацията на вирусната ДНК. Показания: За лечение на инфекции, причинени от Н. simplex вирусите от първи и втори тип, varicellazoster вируса, цитомегаловируса и вируса на EpsteinBarr. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни с НБФ се предписва орално по 250 mg/8 h фамцикловир в продължение на 7 дни. Лечението трябва да започне възможно порано. При КК 30-60 ml/min фамцикловирът се назначава в доза 250 mg/12 h, а при КК <30 ml/min - 250 mg/24 h. Нежелани реакции: Главоболие, гадене.
Противопоказания: Свръхчувствителност към фамцикловир, тежка бъбречна недостатъчност. GANCICLOVIR • Cimevene (Roche) - капсули 250 mg. • Cimevene (Syntex) - флакони 500 mg. Фармакокинетика. При пациенти с НБФ има t1/2 3,5-4 h, а при увредена функция - до 28,5 h. He се Метаболизира и се екскретира с урината. Фармакодинамика. Потиска репликацията на цитомегаловируса, Н. simplex - тип I и II, Epstein-Barr вируса, varicella-zoster вируса и herpes virus 6. Показания: Цитомегаловирусни инфекции, главно ретинит при имунокомпрометирани болни. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Под форма на венозни инфузии с продължителност 1 h. Отначало се приготвя 5%-изходен разтвор, който след това се разрежда до подходящия за инфузия 1% разтвор (10 mg/ml). Обичайната начална доза при вирусен ретинит е 5 mg/kg/12 h или 2,5 mg/ kg/8 h. Курсът на лечение е от 14 до 21 дни. За да се предотвратят рекурентни явления особено у имунокомпрометирани болни, се преминава няколко седмици на поддържащо лечение с по-ниски дози - 6 mg/kg пет дни от седмицата. При неефективност целият лечебен курс може да бъде повторен. При намалена бъбречна функция препаратът се прилага в зависимост от серумните нива на креатинина: при серумен креатинин под 124 µmol/l - 5 mg/ kg/12 h; 125 до 225 µmol/1 - 2,5 mg/kg/12 h; 226 до 398 µmol/1 - 2,5 mg/kg/24 h и над 398 µmol/1 - 1,25 mg/kg/24 h. Орално ганцикловирът се назначава по 1 g/8 h или по 500 mg/8 h. Нежелани реакции: Неутропения (при 40% от случаите), Тромбоцитопения (в 20%), анемия, фебрилитет, обриви, повишаване серумните нива на уреята и креатинина. LAMIVUDINE • Epivir (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 150 mg и разтвор за орално приложение с концентрация 10 mg/ml във флакони по 240 ml. • Zeffix (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 100 mg и разтвор за орално приложение с концентрация 5 mg/ml във флакони по 240 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има орална бионаличност 80—85%. В черния дроб се превръща във фармакологично активен метаболит - ламивудин 5'трифосфат, който блокира вирусната ДНК полимераза. Ламивудинът има синергично със зидовудин действие, но повлиява и зидовудин-резистетни HIV- щамове.
Комбинацията от двата антиретровирусни препарата забавя развитието на резистентност. Показания: Възрастни и деца над 12 години, инфектирани с HIV, c прогресивна имунна недостатъчност (брой на CD4+ клетките 500 mm3). Комбинацията ламивудин/зидовудин (вж. Combivir) забавя развитието на СПИН и намалява леталитета. Zeffix е показан за лечение на хроничен активен хепатит тип В, при пациенти над 16 години, особено ако лечението с интерферон алфа се е неефективно. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При СПИН на юноши и възрастни ламивидуинуът се назначава орално по 150 mg (= 15 ml)/12 h, приета 1 h преди или 2 h след хранене. При СПИН ламивудинът се прилага обикновено едновременно със зидовудин (ДД 600 mg, разделена в 2 или 3 приема). При хроничен активен хепатит тип В препоръчавна ДД Zeffix е 100 mg. Zeffix може да се приема по време или извън хранене. Прекъсване на лечението със Zeffix, може да се обсъди при пациенти със запазен имунитет и прояви на сероконверсия на HBeAg и/или HBsAg. Има ограничени данни за поддържането на сероконверсия за дълъг период от време след спиране на лечението с препарат. При спиране на терапията трябва да се извършват периодични прегледи за прояви на рекурентен хепатит. Серумните концентрации на lamivudine се повишават при пациенти с бъбречна недостатъчност, което се дължи на забавения клирънс. В табл. 15.12 се дава дозирането на препарата Zeffix при КК <50 ml/min. Взаимодействия. При едновременно приложение на ламивудин и зидовудин последният повишава плазмените нива на ламивудина с около 28%, но това не налага промяна в дозирането. Вероятността за метаболитни взаимодействия е ниска поради слабата степен на метаболизиране в черния дроб (5% до 10%), слабото СПП и почти пълния бъбречен клирънс на ламивудин. Възможността за взаимодействия с други лекарства, прилагани едновременно, трябва да се има предвид, особено когато основният път на елиминиране е активната бъбречна екскреция чрез системата на транспорт на органичните катиони, напр. триметоприм. Прилагането на профилактични дози ко-тримоксазол води до 40% повишаване на екскрецията на ламивудин, дължащо се на съдържанието на триметоприм; сулфаметоксазолът не взаимодейства. Обикновено не се налага коригиране на дозата на ламивудин, освен при пациенти с бъбречна недостатъчност. Такива пациенти трябва да се проследяват внимателно.
Т а б л и ц а 15.12 Дозиране на Zeffix при бъбречна недостатъчност (ДД се назначава в 1 прием) Креатининов клирънс
Начална ДД (5 % разтвор)
Поддържаща доза
от 30 до <50 ml/min
20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
от 15 до 30 ml/min
20 ml (100 mg)
5 ml (25 mg)
от 5 до 15 ml/min
7 ml (35 mg)
3 ml (15 mg)
<5 ml/min
7 ml (35 mg)
2 ml (10 mg)
Едновременното прилагане на ламивудин с високи дози ко-тримоксазол за лечение на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii, и на токсоплазмоза трябва да се избягва. Едновременната употреба на Сатbivir c ганцикловир или фоскарнет*, приложени венозно, засега не се препоръчва. Нежелани реакции: Главоболие, отпадналост, повръщане, диария, коремни болки, спазми, безсъние, кашлица, миалгия, панкреатит, парестезии, неутропения, анемия, повишаване стойностите на трансаминазите и амилазата в серума. В случай на предозиране ламивудинът се отстранява чрез хемодиализа. В сравнение с други антиретровирусни средства той има по-ниска цитотоксичност към лимфоцитите и моноцитно-макрофагеалните клетъчни линии. Неговият терапевтичен индекс in vitro е висок. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, панкреатит, лактация; комедикация с ганцикловир или фоскарнет* (поради недостатъчни клинични проучвания). LAMIVUDINE & ZIDOVUDINE • Combivir(GlaxoSmithKline) - филм-таблетки, съдър жащи 150 mg ламивудин и 300 mg зидовудин. Фармакодинамика. Зидовудинът и ламивудинът ca мощни селективни инхибитори на репликацията на HIV-1 и HIV-2. Комбинацията ламивудин/зидовудин увеличава броя на CD4+ клетките при болни с HIV-1 инфекция, забавя в значителна степен развитието на СПИН и леталитета. Същата комбинация забавя развитието на резистентност. Показания: За лечение на възрастни и деца >12 години, инфектирани с HIV, c прогресиращ имунодефицит (CD4+ клетки < 500 клетки/mm3). Съвременните клинични данни показват, че ламивудин в комбинация със зидовудин и режимите на лечение, съдържащи ламивудин/зидовудин, водят до значително намаление на риска от развитие на болестта и смъртността. Приложение. На деца над 12 години и възрастни Combivir се назначава по 1 филм-таблетка/12 h, приета преди или по време на хранене. При КК <50 ml/ min се използват по-ниски дозировки. Нежелани реакции: Главоболие, отпадналост, гадене, диария, повръщане, Стомашно-чревни колики в коремната област, безсъние, кашлица, миалгия, артралгия, панкреатит, периферна невропатия (или парестезия), неутропения и анемия (в някои случаи и двете в остра форма), Тромбоцитопения, преходно повишаване серумните нива на чернодробните ензими (AST, ALT) и амилазата. Противопоказания: Пациенти със свръхчувствителност към ламивудин, зидовудин или към някоя от съставките на комбинирания препарат. Зидовудинът е противопоказан при пациенти с анормално нисък брой неутрофили (<0,75.109/1) или анормално ниски нива на хемоглобин (<7,5 g/dl, респ. 4,65 mmol/1), a следователно и Combivir е противопоказан в същите случаи. NEVIRAPINE • Viramune (Boehringer Ingelheim) - таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 90%, СПП 50-60%, t1/2 23-45 h. Фармакодинамика. Инхибира обратната транскриптаза на HIV-1 (РНК-зависима ДНК полимераза)
без необходимост от интрацецуларно активиране (фосфорилиране). Показания. Включва се в комбинираната терапия на СПИН. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално. През първите 14 дни се приема по 200 mg/24 h, а след това по 200 mg/12 h (в комбинация с други антиретровирусни средства). Нежелани реакции >10%: Главоболие, хиперпирексия, кожни обриви, диария, неутропения; <10% — улцерозен стоматит, гадене, коремни болки, анемия, хепатит, периферна невропатия, парестезии, миалгия; <1% — Тромбоцитопения. STAVUDINE • Zerit (Bristol-Myers Squibb) - капсули по 15, 20, 30 и 40 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност >80%, СПП <1%, t1/2 1 h при БНФ. Концентрацията му в ликвора е 55% от този в плазмата. Фармакодинамика: Тимидинов аналог, който в черния дроб се превръща във фармакологично активен трифосфат, блокиращ HIV-1 вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Показания: HIV- инфектирани болни, лекувани продължително време със зидовудин. Приложение: По 40 mg/12 h. При болни с т. м. <60 kg дозата се приема по 30 mg/12 h. При деца под 30 kg се назначава в ДД 2 mg/kg р.о. Нежелани реакции: Главоболие, периферна невропатия, неутропения, Тромбоцитопения, анемия, артралгия, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими, панкреатит. VALACICLOVIR • Valtrex (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 500 mg. Фармакококинетика: Има бърза и много висока чревна резорбция и СПП 15%. В черния дроб се Метаболизира до ацикловир и валин. Фармакодинамика. Валацикловирът е L-валинов естер на ацикловира. Валацикловир бързо и напълно се превръща в организма в ацикловир и валин чрез ензимна хидролиза. Ацикловирът е пуринов (гуанинов) нуклеозиден аналог (вж. по-горе). Той е специфичен инхибитор на херпесния вирус с активност in vitro срещу Н. simplex тип 1 и тип 2, Varicella-zoster вируса, цитомегаловируса, вируса на Epstein-Barr вирус и човешки херпес вирус 6. Показания: Herpes zoster инфекция. Повлиява успешно болката, свързана с херпесната инфекция, като намалява нейната сила и продължителност. Влияе добре и на т. н. следхерпесна невралгия. Показан и засъ-що за лечение на Herpes simplex инфекции на кожата и лигавиците, вкл. първичен и рецидивиращ генитален херпес. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При инфекция, причинена от Н. zoster, на възрастни препаратът се назначава орално по 1000 mg/8 h в продължение на 7 дни. При инфекция, причинена от Н. simplex, той се предписва по 500 mgl12 h в продължение на пет дни. В периоди на рецидиви лечението трябва да продължава 5 дни. При началните по-тежки епизоди лечението трябва да е с продължителност 10 дни. Лечението трябва
да започне възможно най-рано. При рецидиви на херпес симплекс най-добре е лечението да се провежда по време на продромалния период или веднага след първите прояви или симптоми. Няма данни за дозирането на препарата при деца. При БНВ не се налага промяна на дозата, ако няма значително увреждане на бъбречната функция. Необходимо е поддържане на адекватно оводняване на организма. При болни на хемодиализа се препоръчват същите дози Valtrex като тези при болни с КК по-нисък от 15 ml/min. Дозите се прилагат след хемодиализата. При болни с лека или средна по тежест цироза (чернодробните регенеративни функции ca запазени) и не е необходима корекция на дозата Взаимодействия. Не ca открити клинически значими взаимодействия Циметидинът и Пробенецидът увеличават времето на полуелиминиране на ацикловир чрез намаляване на неговия бъбречен клирънс, но корекция в ДД не е необходима поради широкия терапевтичен индекс на ацикловир. Други лекарства, които повлияват бъбречната функция, могат да променят плазмените нива на ацикловир. Нежелани реакции: Повдигане, главоболие. При имунокомпрометирани болни, получавали високи дози валацикловир (8 g/24 h) продължително време, ca наблюдавани симптоми на бъбречна недостатъчност, микроангиопатична хемолитична анемия и Тромбоцитопения. Резултатите от мутагенните тестове in vitro и in vivo показват, че валацикловир не води до генетичен риск за човека. Валацикловирът няма канцерогенен потенциал в биоизследвания, проведени при мишки и плъхове. Противопоказания: Свръхчувствителност към ацикловир и валацикловир и или някоя съставка на препарата. ZALCITABIN • Hivid (Roche) - филм-таблетки по 0,375 и 0,75 mg. Фармакокинетика. След орално приложение на гладно бионаличността му достига 86%. Храната намалява бионаличността на препарата с 35%. Има СПП <4%, t 2 h и уринна екскреция в непроменен вид 70%/24 h. Фармакодинамика: Пуринов нуклеозиден аналог, който след фосфорилиране (активиране) блокира обратна транскриптаза на HIV, включва се в образуващата се вирусна ДНК и спира репликацията й. Показания: СПИН и СПИН- асоциирани напреднали болестни състояния. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При комбинирана терапия на залцитабин със зидовудин се увеличава терапевтичната ефективност при пациенти, инфектирани с HIV. Тази комбинация е показана главно при инфектирани с HIV възрастни пациенти и при брой на CD4+ клетките 200/ mm3. Залцитабинът се прилага по 0,75 mg/8 h 30 min преди хранене, а зидовудинът - по 200 mg/8 h. Лечението продължава 3-12 месеца. МДД за възрастни ca: 2,25 mg залцитабин и 600 mg зидовудин. При проява на първите симптоми на периферна невропатия ДД залцитабин се намалява с 50%. При умерено изразени токсични явления от страна на кръвта с 50% се намалява и ДД зидовудин.
Лечението със залцитабин се преустановява при пациенти с изразени признаци на невропатия (като изтръпване, хипестезия, скованост, парещи или стрелкащи болки по краката, загуба на глезенния рефлекс или на усещането за вибрации). Лечението със зидовудин се спира при хемоглобин под 7,5 g/dl или намалението му с повече от 25% в сравнение с изходните стойности, брой на гранулоцитите под 750 клетки/mm3 или тяхното намаление с повече от 50% от изходната им стойност, CD4+ клетките по-малко от 100/mm3. Монотерапия. Залцитабинът се прилага самостоятелно при данни за непоносимост, противопоказания или неуспех от зидовудиновата терапия. На възрастни той се назначава по 0,75 mg/8 h 30 min преди хранене. МДД за възрастни при монотерапия остава 2,25 mg. Лечението е продължително. Лабораторни изследвания. Преди започване на лечението със залцитабин (респ. залцитабин и зидовудин) и периодично по време на лечението се контролират: пълна кръвна картина; серумни стойности на амилазата, аминотрансферазите, алкалната фосфатаза, триглицеридите и др. Провеждат се неврологични консултации. Предупреждение. Пациентите трябва да бъдат уведомени, че лечението със залцитабин и/или други антиретровирусни лекарства не отменя неотложната нужда от строго съблюдаване на поведение, насочено към предпазване от предаване на СПИН. Те трябва да ca информирани, че главните НЛР при терапия със залцитабин ca периферната невропатия и панкреатитът. Нежелани реакции: Периферна невропатия при 23% от лекуваните, улцерозен или афтозен стоматит, главоболие, кожни обриви, отпадналост, миалгия, сърбеж, световъртеж, панкреатит, повръщане, увеличение на серумните стойности на аминотрансферазите, алкалната фосфатаза и амилазата. Противопоказания: Свръхчувствителност, умерена или тежка периферна невропатия, панкреатит. ZIDOVUDINE • Retrovir (GlaxoSmithKline) - капсули по 100 и 250 mg; таблетки 300 mg; бледожълт разтвор за орално приложение с аромат на ягоди (без захар), съдържащ 50 mg Zidovudine в 5 ml, във флакони по 200 ml; ампули* 1% 20 ml. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 60-65% и t 1/2 1 h. Метаболизира се чрез Глюкуроконюгация. Фармакодинамика: Нуклеозиден аналог, който блокира синтеза на ДНК на вируса на СПИН. Ефектът му върху вирусната обратна транскриптаза е 100 пъти посилен отколкото върху клетъчната ДНК-полимераза. Показания: Таблетките, капсулите и разтворът, съдържащи Retrovir, ca показани за лечение на инфекцията, причинена от Human Immunodeficiency Virus (HIV)- СПИН. Retrovir се използва, в комбинация с други антиретровирусни препарати, за лечение на СПИН при деца и възрастни. Retrovir се използва при HIV- позитивни родилки и новородени, защото намалява утероплацентарната трансмисия на вируса Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За възрастни препоръчвана ДД Retrovir в комбинация с други антиретровирусни препа-
рати е от 500 до 600 mg. Тя се разделя в два или три орални приема. При деца от 3 месеца до 12 години препоръчваната ДД Retrovir в комбинация с други антиретровирусни средства е от 360 до 480 mg/m2. Тя се разделя на 3 или 4 приема. Препоръчвана ДД Retrovir при бременни след 14 гестационна седмица е 500 mg (респ. 100 mg 5 пъти дневно) орално, до започване на раждането. По време на изгонването и раждането да се приложи Retrovir в доза 2 mg/kg/телесна маса (т. м.) през 1 час, последвано от продължителна i.v. инфузия от 1 mg/kg/h до клампиране на пъпната връв. На новороденото се прилага орално Retrovir в доза 2 mg/kg/6 h, като се започне от 12-ия час и се продължи до шестата седмица. При невъзможност за орално приложение, може да се назначи венозна инфузия на Retrovir в доза 1,5 mg/kg/6 h. Това количество се въвежда с перфузор за 30 min. Взаимодействия. Лекарства като aspirin, codeine, morphine, Indometacin, ketoprofen, naproxen, Oxazepam, lorazepam, clofibrat, cimetidine, dapsone* и isoprinosine*, могат да засилят токсичността на Zidovudine, чрез конкурентно инхибиране на глюкуронизирането или директно инхибиране на хепаталния микрозомален метаболизъм. При системно лечение с тези препарати да се обсъдят възможните нежелани лекарствени взаимодействия. Нуклеозидният аналог ribavirin* антагонизира антивирусната активност на Zidovudine в условия in vitro. Едновременният прием на двата антиретровирусни препарата трябва да се избягва. Рискът от развитие на НЛР към Zidovudine нараства при едновременно лечение с потенциално нефротоксични или миелосупресивни лекарства (pentamidine*, dapsone*, Pyrimethamine, co-trimoxazole, amphotericin, flucytosine, gancyclovir, интерферон, Vincristine, Vinblastine, doxorubicin, хлорамфеникол, ацетаминофен). Нежелани реакции: Повръщане, анорексия, промени във вкуса, болки в корема, диария, миалгии, задух, микционни смущения, главоболие, тремор, страхови състояния (от високи дози), гърчове, енцефалопатия, кожни обриви, сърбеж, увреждане на черния дроб и бъбреците, влошаване на общото състояние, потискане на костномозъчната функция (дозозависима анемия при 25% от болните, гранулоцитопения, Тромбоцитопения, тромбоцитоза). У болни с дефицит на фолиева киселина и витамин В12 миелотоксичността на зидовудина е по-силно проявена. Противопоказания: Неутропения (неутрофили <0,75.109/1), хемоглобин <7,5 g/dl, повишена чувствителност към зидовудин.
15.4.4. Протеазни ихибитори AMPRENAVIR
• Agenerase (GlaxoSmithKline) - меки Желатинови капсули по 50 и 150 mg; разтвор за орално приложение (прозрачен, бледожълт, с гроздов аромат) с концентрация 15 mg/ml и обем 240 ml във пластмасови флакони. Към опаковката с флакони е приложена мерителна чашка от 20 ml.
Фармакокинетика. Има орална бионаличност около 90%, Tmax 1-2 h за капсулите и 40 min за разтвора, СПП 90% % и t|/2 7,1 до 10,6 h. Amprenavir се Метаболизира главно в черния дроб и се екскретира непроменен с урината незначително (<3%). Основният път на метаболизъм на препарата се извършва с участието на цитохром Р450 (CYP3A4) оксидаза. Amprenavir е едновременно субстрат и инхибитор на ензима. Затова лекарства индуктори, инхибитори или субстрати на ензима, трябва да се прилагат с внимание, когато ca предписани за едновременен прием с Amprenavir. Фармакодинамика. Той блокира способността на вирусната HIV протеаза да разцепва прекурсорните полипептиди, необходими за репликация на вируса. Протеазните инхибитори показват по-голяма активност срещу HIV in vitro, отколкото познатите нуклеотидни аналози, чиято мишена е обратната транскриптаза на HIV. Amprenavir е мощен селективен инхибитор на репликацията на HIV1 и HIV2. Показания: В комбинация с други антиретровирусни лекарства за лечение на болни от СПИН. Приложение. Предписва се приема орално. Може да се приема по време на хранене или след това. На възрастни и деца над 13 години препоръчваната дозировка е 1200 mg/12 h. При деца над 4 години препаратът се назначава в доза по 20 mg/kg т. м. 2 пъти дневно, като МДД е 2400 mg Взимодействия. Amprenavir показва Синергизъм in vitro в комбинация с нуклеотидни аналози (abacavir, didanozine, Zidovudine) и Протеазни инхибитори (ritonavir, Saquinavir). В комбинация с indinavir, nelfinavir и ritonavir проявява адитивен ефект. Предупреждение. Amprenavir подобно на други Протеазни инхибитори на HIV, е инхибитор на ензима цитохром Р450 оксидаза (CYP3A4). Затова той не трябва да се прилага едновременно с лекарства с тясна терапевтична ширина, субстрати на същия ензим. Ефикасността на хормоналните контрацептиви може да се влоши поради възможните им метаболитни взаимодействия с Amprenavir. Затова при жени във фертилна възраст се препоръчват допълнителни методи за контрацепция. По време на бременност лекарството може да се използва, ако ползите от лечението на майката надвишават потенциалния риск за фетуса. По време на лечение с Amprenavir не се препоръчва кърмене. От друга страна, не се препоръчва кърмене при болни от СПИН, за да се предпази поколението от заразяване с HIV чрез млякото. Нежелани реакции. Най-често се описват Гастроинтестинални прояви (диария, гадене, метеоризъм и повръщане). Описани ca също орални/периорални парестезии, обриви, главоболие и умора, за които се приема, че ca свързани с лечението. Наблюдавани ca обриви през втората седмица на лечението, които отзвучават спонтанно за около една седмица, без да се прекъсва приема на Amprenavir. Промени в клинично-лабораторните показатели се установяват рядко предимно при пациенти с показатели, различни от референтните стойности. Най-често се изразяват в повишените на серумните трансаминази и триглицериди.
Противопоказания: Свръхчувствителност към Amprenavir или към някоя от съставките на капсулите; ко-медикация с astemisol*, Cisapride или terfenadine поради риск от развитие на животозастрашаващи сърдечни аритмии; ко-медикация с rifampicin, който намалява активната плазмена концентрация на Amprenavir с приблизително 82%. INDINAVIR • Crixivan (MSD) - капсули по 200 и 400 mg. Фармакокинетика. Има t |/2 2 h и СПП 60%. Приет на гладно се резорбира добре, но висококалоричната, богата на мазнини и белтъци храна намалява значително резорбцията му. Фармакодинамика. Блокира HlV- протеазата. Предотвратява деленето на прекурсора на вирусния липопротеин, което се извършва по време на съзряването на новообразуваните вирусни частици. Получените незрели вирусни частици не ca инфекциозни и не могат да предизвикат нови цикли на HIVинфекция. Препаратът инхибира незначително еукариотните протеази (ренин, човешки катепсин D, човешка еластаза и фактор Ха). Показания: HIV-1 -инфекция в комбинация с други антиретровирусни средства. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално 1 h преди или 2 h след хранене. При нормална чернодробна и бъбречна функция Indinavir се назначава по 800 mg/8 h. По-ниска дозировка (600 mg/8 h) се използва при болни със съпътстваща чернодробна недостатъчност и нефролитиаза. Същата по-ниска дозировка се препоръчва при комедикация с ензимния инхибитор кетоконазол. Взаимодействия. Indinavir потиска метаболизма на рифабутина и увеличава плазмените му нива. Кетоконазолът е по-силен инхибитор на цитохром CYR3A4 и увеличава плазмените нива на противовирусния агент. В случаите на комбинирана терапия на Indinavir c антиретровирусния агент Didanosine се препоръчват 3часови интервали между приемането на двата препарата. Нежелани реакции (в 5% от случаите) — главоболие, диария, астения, обрив, сетивни нарушения, суха кожа, повръщане, световъртеж, флатуленция, безсъние, сърбеж, ксеростомия, коремна болка, киселинна регургитация, миалгия, Фармакогенна нефролитиаза (при ДД >2,4 g); в около 10% от случаите - транзиторна хипербилирубинемия, увеличение на серумните нива на трансаминазите, намаление на неутрофилите, хематурия, протеинурия, кристалурия. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; ко-медикация с лекарства, представляващи субстрати на цитохром CYR3A4 (астемизол, цизаприд, терфенадин) поради възможно развитие на тежки аритмии; ко-медикация с анксиолитици поради предизвикване на продължителна седация и дори потискане на дихателния център. NELFINAVIR • Viracept (Roche) - таблетки 250 mg. Фармакокинетика. Има Vd 2-7 1/kg, СПП 98% и t1/2 3,5-5 h. Екскретира се с жлъчката под форма на метаболити (78%) и в непроменен вид (22%). МПК се измерва 2-4 h след р.о. приложение.
Фармакодинамика. Инхибира HIV-1 протеазата. Показания: СПИН - самостоятелно или в комбинация с Нуклеозидни аналози. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 750 mg/8 h. Приема се орално по време на хранене. Нежелани реакции: Диария (в 19% от случаите), повдигане, повръщане, флатуленция, коремни болки; намаляване концентрацията на вниманието, възбуда, депресия, замаяност, емоционална лабилност, хиперкинезия, безсъние или сънливост, главоболие, фебрилитет, суицидни намерения; кожни обриви, дерматит; хиперлипидемия, хиперурикемия, хипогликемия; бъбречна калкулоза, сексуални смущения; анемия, Левкопения, Тромбоцитопения; адинамия, мускулни крампи, миалгия, артралгия, болки в гърба; диспнея, фарингит, ринит, синуит; диафореза. Противопоказания: Повишена чувствителност към нелфинавир, фенилкетонурия, чернодробна недостатъчност; ко-медикация с астемизол, терфенадин, цизаприд, мидазолам, триазолам. RITONAVIR • Norvir (Abbott) - капсули 100 mg и сироп във флакони по 90 и 125 ml c концентрация 80 mg/ml. Фармакокинетика. Има t1/2 3-5 h и СПП 98-99%. Ritonavir се Метаболизира чрез окисление в системата на чернодробния цитохром Р450 главно от изоензимите CYR3A4 и в по-малка степен CYR2D6. Фармакодинамика: Инхибира HIV-1 u HIV-2 аспартил-протеазите, което води до образуване на морфологично незрели частици HIV без инфектогенна активност. Ritonavir проявява много по-висок афинитет към HIV- протеазата и много нисък към човешките аспартил-протеази. Показания: Болни, инфектирани с HIV-1, c напреднал или прогресиращ имунен дефицит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, по време на хранене. На възрастни и деца > 12 години се назначава по 600 mg/12 h. Взаимодействия: Дискредитиране на ановулатор-ния ефект на хормонални контрацептиви. Нежелани реакции: Повръщане, диария, коремни болки, промени във вкуса, безапетитие, дразнене в областта на фаринкса, ксеростомия, оригване, язви по лигавицата на устата; парестезии около устните и периферни парестезии, хиперестезия, сънливост (понякога безсъние и тревожност), обриви, сърбеж, изпотяване; вазодилатация; астения, главоболие, фебрилитет, хиперлипидемия, миалгия, отслабване, намаляване серумните нива на Т4; повишаване на гама-глутамилтранспептидазата, креатининфосфокиназата, триглицеридите, холестерола, пикочната киселина, амилазата, глюкозата, общия билирубин; хипокалиемия и хипокалциемия; Левкопения, понижение на хемоглобина. Противопоказания: Свръхчувствителност към Ritonavir или неговите ексципиенти, тежка чернодробна недостатъчност, деца <12 години, ко-медикация с анксиолитици (поради засилване на сънотворния ефект и потискане на дишането); ко-медикация със средства с потенциална аритмогенна активност (астемизол, цизаприд, клозапин, меперидин, пимозид, пироксикам, пропоксифен, терфенадин, хинидин, пропафенон); ко-
медикация с рифабутин (поради многократно повишаване на серумните нива на този антибиотик се развива много по-често увеит). SAQUINAVIR • Fortovase (Roche) - капсули 200 mg. • Invirase (Roche) - капсули 200 mg. Фармакодинамика. Инхибира HIV- протеазите. Показания: СПИН (в комбинация с инхибитори на обратната транскриптаза на HIV). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни и деца >16 години се предписва орално по 600 mg/8 h. Приема се 2 h след хранене. Взаимодействия. Ензимните индуктори (дексаметазон, Карбамазепин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал) понижават плазмените нива на саквинавир, а ензимният инхибитор кетоконазол повишава неговите плазмени нива. Saquinavir може да потисне метаболизма на препаратите астемизол*,терфенадин,триа-золам, мидазолам и Seale алкалоиди, което засилва техните аритмогенни ефекти. Нежелани реакции: Гастралгия, диария, жълтеница, повишена активност на плазмените аминотрансферази, главоболие, световъртеж, гърчове, сърбеж, кожни обриви, миалгия, фарингит, ринит, хемолитична анемия, тромбофлебит. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, излагане на пряка слънчева светлина, комедикация с аритмогенни лекарства.
15.4.5. Противовирусни средства за локално приложение ACICLOVIR (вж. гл. 18.5 и 19.14) DESOXYURIDINE (вж. гл. 18.5) IDOXURIDINE (вж. гл. 19.14) INTEFERON ALFA (вж. гл. 19.14) INTERFERON GAMMA (вж. гл. 19.14) MOROXYDINE (вж. гл. 19.14) PANDAVIR (вж. гл. 18.5 и 19.14) PENCICLOVIR (вж. гл. 18.5) RICHTOFIT (вж. гл. 18.5) TROMANTADINE (вж. гл. 18.5)
15.5. Антимикотични средства за системно приложение 15.5.1. Синтетични антимикотици 15.5.1.1. Имидазоли KETOCONAZOLE • Nizoral (НИХФИ) - таблетки 200 mg. • Nizoral (Janssen-Cilag) - таблетки за орално при ложение 200 mg; вагинални таблетки 400 mg; шам поан 60 ml. • Nizoral (Sopharma) - таблетки 200 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Кетоконазолът има СПП 84%. Той блокира биосинтезата на ергостерол в клетъчната мембрана на гъбичките. Улеснява фагоцитирането на патогенните гъбички от
левкоцити и макрофаги. Повлиява дерматофитони (микроспоруми, трихофитони, епидермофитони), дрождеподобни гъбички (кандиди, торулопсис, криптококи), диморфни гъбички, хистоплазма. Показания: Дерматомикози, онихомикози, pityriasis versicolor, системна кандидоза, хронична мукокутанна кандидоза, хронична вагинална кандидоза, хистоплазмоза, криптококоза, кокцидиоидомикоза, подкожни микози (хромомикоза); инфекции на кожата, капилициума и ноктите, предизвикани от дерматофитони; за профилактика и лечение на микози, предизвикани при терапия с широкоспектърни Противомикробни средства. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Кетоконазолът се прилага орално преди или по време на хранене в ДД 200-400 mg. При вагинална кандидоза лечението продължава 5 дни (като на ден се прилага и по една вагинална таблетка); pityriasis versicolor - 10 дни; микози, предизвикани от дерматофитони - 1 месец; системна кандидоза - 1 до 2 месеца и онихомикози - 6 до 12 месеца. При пърхот, който се причинява от Pityrosporum ovale, косата се третира с Nizoral шампоан - лечебно по 5 min 2 пъти седмично в продължение на 1 месец, а след това профилактично — един път на 7 до 10 дни. Взаимодействия. Циметидинът, Рифампицинът, антихолинергичните и антиацидните средства понижават плазмените нива на кетоконазол. Плазмената концентрация на Cyclosporin се понижава при едновременното му приложение с кетоконазол. Нежелани реакции: Повръщане, диария, главоболие, сърбеж; повишаване на серумните нива на уреята, билирубина, трансаминазите и алкалната фосфатаза.
15.5.1.2. Триазоли FLUCONAZOLE • Diflazon (KRKA) - капсули по 50, 100, 150 и 200 mg. • Diflucan (Pfizer) - капсули по 50, 100, 150 и 200 mg; флакони 0,2% по 50 и 100 ml i.v. капково; сироп 0,5% 150 ml. • Flucozal (Eurocyprus Co) - капсули 150 mg. • Fungolon (Balkanpharma AD) - капсули no 50 и 100 mg. • Medoflucon (Medochemie) - капсули no 50, 150 и 200 mg. Фармакокинетика. Има 90% орална бионаличност, СПП 12%, t1/2 30 h и уринна екскреция в непроменен вид 80%. Ликворните концентрации на флуконазол ca близки на плазмените. Флуконазоловият клирънс корелира с КК и при нарушена бъбречна функция дозата на препарата трябва да се редуцира. Фармакодинамика: Потиска синтезата на ергостерол в гъбичките. Повлиява кандиди (особено С. albicans), Cryptococcus neoformans и др. Резистентни ca Candida crusei, Aspergillus и дерматофити. Показания: Орофарингеални кандидози при имунодепримирани болни, малигнени заболявания и СПИН; атрофични букални кандидози. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Флуконазолът се назначава орално по 50 mg в един прием. Лечебният курс при орофарингеални кандидози е от 7 до 15 дни, а при атрофични букални кандидози, свързани със зъбни протези - 14 дни.
Флаконите Diflucan от 50 и 100 ml съдържат 0,2% разтвор на флуконазол. Те се инфузират венозно със скорост 10 ml/min, разреден с 20% глюкоза, натриев хидрокарбонат, разтвор на Рингер и др. За лечение на кандидоза на стомашно-чревния тракт флуконазолът се Инфузира i.v. в ДД 100 mg, пикочните пътища - 100 до 200 mg и перитонеума - 200 до 400 mg. Взаимодействия. Флуконазолът инхибира изоензимите цитохром Р450 ЗА4 и цитохром Р450 2С. Затова той засилва НЛР на Кумариновите антикоагуланти, СУП, салидиуретиците, теофилина, фенитоина, циклоспорина и зидовудина. Може да дискредитира хормоналната контрацепция. Рифампицинът и циметидинът понижават плазмените концентрации на флуйоназол. Нежелани реакции: Стомашно-чревни смущения (болки, флатуленция, диария); чернодробни увреждания (холестаза, цитолиза), бъбречни и Хематологични нарушения при имуносупресирани болни (например при СПИН, неоплазми). Противопоказания: Повишена чувствителност към флуконазол или други имидазолови и триазолови антимикотици; ко-медикация с цизаприд (поради проява на кардиотоксичност). ITRACONAZOLE
• Orungal (Janssen-Cilag) - капсули 100 mg. Фармакокинетика: Триазолов антимикотик с t1/2 11,5 дни и СПП 99,8%. Концентрациите на препарата в кератиновия слой на кожата ca 3-4 пъти по-високи в сравнение с тези в плазмата. Итраконазолът се задържа в кожата в терапевтични концентрации 2-4 седмици след спиране на едномесечната терапия. Тъканните му концентрации в белите дробове, бъбреците, черния дроб, стомаха, далака, костите и скелетните мускули ca 2-3 пъти по-високи в сравнение с плазмените. Препаратът се натрупва във влагалището в терапевтични концентрации. Фармакодинамика. Уврежда синтеза на ергосте-
рол, представляващ основен компонент на клетъчната мембрана на гъбичките. Антимикотичният му спектър обхваща Trichophyton spp., Microsprum spp., Epidermophyton floccosum, Cryptococcus neoformans, Candida spp., Pityrosporum spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonseaceae spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Показания: За краткотрайна терапия на кандидозни вулвовагинити, pityriasisis versicolor, дерматомикози, гъбичен кератит и орална кандидоза; за продължителна терапия на системна аспергилоза и кандидоза, криптококоза (вкл. криптококов менингит), хистоплазмоза, споротрихоза, паракокцидиоидомикоза, бластомикоза и други по-рядко срещани системни или тропически микози. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. Оптимална резорбция се постига при приемане на препарата непосредствено след хранене. Капсулите трябва да се поглъщат цели. С оглед на факта, че елиминирането на итраконазола от кожата е много по-бавно отколкото от плазмата, оптимален клиничен и антимикотичен резултат се наблюдава едва 2—4 седмици след прекратяване на лечението. Основните терапевтични схеми за приложение на препарата ca дадени в табл. 15.13 и 15.14. За пулсова терапия на онихомикоза итраконазолът се назначава по 200 mg/12 h в курсове (пулсове) с продължителност 7 дни. При онихомикоза на ръцете се препоръчва лечение с два пулса (курса), а при микотични инфекции на ноктите на краката - три пулса. Интервалът между отделните пулсове е винаги 21 дни, през които итраконазол не се приема. Клиничното повлияване се наблюдава с израстване на нокътя след приключване на терапията. Взаимодействия: Лекарствата ензимни индуктори (фенитоин, Карбамазепин, рифампицин) намаляват значително оралната бионаличност на итраконазола. Кларитромицинът, ритонавирът и индинавирът повишават бионаличността на итраконазол. Препаратът не дискредитира ановулаторния ефект на хормоналните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и норетистерон. Той обаче повишава плазмените нива на циклоспорин А, терфенадин, варфарин* и дигоксин, поради ензимно инхибиране. Нежелани реакции: При краткотрайно лечение с препарата в 7% от случаите ca наблюдавани повдигане, коремни болки, главоболие, замаяност, Диспепсия, сърбеж, кожни обриви, ангионевротичен оток, хипокалиемия, опадане на косата. При дълготрайно лечение при 16% от лекуваните болни ca преобладавали Стомашно-чревните оплаквания. Има единични съобщения за хепато- и невротоксичност. Противопоказания: Свръхчувствителност към итраконазол, лактация.
Т а б л и ц а 15.13 Краткотрайна орална терапия с итраконазол Показания
Еднократни дози
Продължителност
Вулвовагинална кандидоза
200 mg/12 h или 200 mg/24 h
1 ден 3 дни
Pityriasis versicolor
200 mg/24 h
7 дни
Дерматомикози Орална кандидоза*
100 mg/24 h 100 mg/24 h
15 дни 15 дни
Keratitis mycotica
200 mg/24 h
21 дни
*При имунокомпрометирани болни с неутропения, СПИН или органна трансплантация ДД итраконазол може да бъде удвоена.
Т а б л и ц а 15.14
Дълготрайна орална терапия с итраконазол Показания
Еднократни дози
Продължителност
Аспергилоза*
200 mg/24 h
2-5 месеца
Системна кандидоза* Неменингеална криптококоза
100-200 mg/24 h 200 mg/24 h
1-7 месеца 2-12 месеца
Криптококов менингит**
200 mg/12 h
2-12 месеца
Хистоплазмоза
200 mg/12 или 24 h
8 месеца
Споротрихоза
100 mg/24 h
3 месеца
Паракокцидиоидомикоза
100 mg/24 h
6 месеца
Хромомикоза
100 до 200 mg/24 h
6 месеца
Бластомикоза
200 mg/12 h
6 месеца
* При инвазивни и дисеминирани форми на аспергилоза и системна кандидоза дозата може да се увеличи на 200 mg/12 h. ** След този срок при криптококов менингит се преминава на поддържаща терапия с 200 mg/24 h итраконазол.
15.5.1.3. Препарати с различна структура FLUCYTOSINE • Ancotil (Roche) - таблетки 500 mg и разтвор 1% 250 ml за i.v. инфузия. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 84%, СПП 4%, t1/2 4,2 h, ТПК 35-70 µg/ml и уринна екскреция 75-90%. Фармакодинамика. Избирателно се натрупва в гъбичките, където се дезаминира до 5-флуороурацил, който се фиксира от РНК на гъбичките и други патогенни микроорганизми и потиска клетъчното деление. Повлиява Candida, Cryptococcus, Aspergillus и гъбичките, причиняващи хромобластомикоза. Показания: Кандидоза, криптококоза и хромобластомикоза; аспергилоза; менингоенцефалит, респ. ендокардит в комбинация с Amphotericin (прилаган в по-ниски дози). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На деца и възрастни се назначава орално или венозно капково в ДД от 50 до 150 mg/kg, разделени на 4 апликации през 6 h. Инфузиите продължават 30 min. Лечението продължава от няколко седмици до няколко месеца. При болни с бъбречна недостатъчност се използват по-ниски дози. Нежелани реакции: Повръщане, диария, кожни обриви, Левкопения, Тромбоцитопения. Противопоказания: Данни за свръхчувствителност към цитозин. NIFURATEL • Macmiror (Poli Industria S.P.A.) - таблетки по 200 mg. Фармакодинамика. Антибактериално, антипротозойно и антимикотично. Показания: Вулвовагинити (причинени от Tr. vaginalis, C. albicans и други микроорганизми), уретрити, чревни форми на амебна дизентерия и ламблиаза. Приложение. При вулвовагинит препаратът се приема орално по 200 mg/8 h след хранене в продължение на 7 дни. Необходимо е сексуално въздържане, както и едновременно лечение на партньора.
При уроинфекции у възрастни се провежда лечение с 200 до 400 mg/8 h нифурател в продължение на 10-14 дни. При необходимост лечението може безопасно да продължи по-дълго и/или след пауза да се повтори. ДД за деца е от 10 до 20 mg/kg, разделена на три приема. При чревна амебиаза у възрастни терапията продължава 10 дни, като препаратът се прилага по 400 mg/12 h. ДД за деца е 10 mg/kg, разделена на три приема през 8 h. Лечението на чревна форма на ламблиаза у възрастни се провежда с 400 mg нифурател, приеман през 8-12 h в продължение на 7 дни. ДД за деца е 15 mg/kg, разделена в два приема. Взаимодействия. Алкохолът увеличава случаите на стомашен дискомфорт. Нежелани реакции: Стомашен дискомфорт. Противопоказания: Свръхчувствителност към нифурател, консумация на алкохол.
15.5.2. Антимикотични антибиотици 15.5.2.1. Полиенови антибиотици AMPHOTERICIN (Bristol-Mayers-Squibb) - сухи флакони по 50 mg. Фармакокинетика: Полиенов антимикотик, продуциран от Streptomyces nodosus, c t1/2 18-24 h, СПП над 90% и уринна екскреция в непроменен вид 5%. Фармакодинамика. Свързва се с ергостерола в мембраните на гъбичките и повишава тяхната пропускливост. През хитиновите гъбични мембрани изтича глюкоза и К+. Действа фунгицидно върху кандиди, Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum, Criptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenckii, аспергилуси. Показания: Дълбоки системни микози - бластомикоза, кокцидиоидомикоза, криптококоза, хистоплазмоза, хронични грануломатозни дисеминирани форми на кандидоза. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Венозно капково. Субстанцията във
флаконите се разтваря ех tempore c приложения разтворител, след което се разрежда с 5% 500 ml разтвор на декстроза (глюкоза). Инфузиите продължават 4-6 h и на ден се прави само една инфузия. По време на всяка инфузия пулсът и т. т. трябва да се мониторират през 30 min. Най-малко 6 h преди първата инфузия задължително се изпитва поносимостта на болния с 1 mg амфотерицин, който се Инфузира по описания начин в продължение на 4-6 h. Ако болният покаже добра поносимост, първия ден се въвеждат венозно капково 5 mg амфотерицин, разтворен в 5% 500 ml глюкоза. При добра поносимост ДД се увеличава с 5 mg до достигане на 0,5 до 1 mg/kg. По-големи дози не се препоръчват. Курсът на лечение продължава от 6 до 12 седмици. Нежелани реакции: Повръщане, диария, втрисане, дизелектролитемия (хипокалиемия и др.), ЕКГ промени, нормохромна нормоцитна анемия, свързана с известна костномозъчна депресия, флебитогенен ефект. При предозиране - вазоконстрикция на бъбречните съдове, тубуларни увреждания с ацидоза и остра бъбречна недостатъчност. Тези токсични ефекти имат обратим характер, ако се диагностицират рано и дозата на препарата се намали или лечението с него напълно спре. Съществуват клинични данни, че токсичността на амфотерицина значително намалява, ако той се прилага в комбинация с флуцитозин. В тези случаи се използват ниски ДД амфотерицин (0,3 mg/kg). Противопоказания: Бъбречна или чернодробна недостатъчност, нарушения в кръвотворенето, захарен диабет, повишена чувствителност към амфотерицин. NYSTATIN • Nystatin (Balkanpharma AD) - вагинални свещич ки 500 000 UI; крем 3,33% 15 g (100 000 UI/g); лоси он 15 g (100 000 UI/g); таблетки за орално прило жение 500 000 UI и унгвент 3,33% 15 g (100 000 UI/ g). • Nystatin granulat (Balkanpharma AD) - гранули 20 g за приготвяне на сироп (100 000 UI/ml) във флакони. • Nystatin plaque (Unipharm) - пектинови плаки по 500 000 UI. Полиенов антибиотик, продуциран от Streptomyces moursei, c незначителна чревна резорбция. Фармакодинамика. Свързва се с ергостерола в хитиновата мембрана на гъбичките и повишава нейната пропускливост. Фунгистатичният му спектър включва: кандиди, бластомицети, криптококи, хистоплазми, трихофитони, микроспоруми, споротрихони, епидермофитони, фиалофори, геотрихони. Показания: Гъбични инфекции на кожата, устната лигавица, червата, ануса, влагалището, glans penis; профилактично - при продължителна терапия с широкоспектърни Противомикробни средства. Рисков фактор за бременността: В при локално и С при р.о. приложение. Приложение: Орално. На възрастни нистатинът се назначава в доза 500 000 UI през 6 или 8 h. МДД нистатин за възрастни е 6 000 000 UI. Еднократната орална доза нистатин за деца до 12 месеца е 125 000 UI, от 1 до 3 години - 250 000 UI и над 3 години - 500 000. Те
се назначават през 8 h. Един лечебен курс продължава 10-14 дни. При вагинална кандидомикоза оралната терапия нистатин се съчетава с глобулите. При дерматомикози препаратът се прилага под форма на крем, унгвент или лосион. Една от тези лекарствени форми се нанася върху болния участък от кожата 1-2 пъти дневно до изчезване на клиничните прояви, а след това с профилактична цел 1—2 пъти седмично. Нистатинът, приложен по 500 000 UI/8 h под форма на съдържащи пектин плаки, бързо и благоприятно повлиява оздравителния процес при кандидозни стоматити. Лечението продължава от 5 до 7 дни. Нежелани реакции: Повръщане, диария, обриви, повишение на т.т., развитие на резистентност. Противопоказания: Повишена чувствителност към нистатин.
15.5.2.2. Други антибиотици GRISEOFULVIN • Fulcin (Zeneca) - таблетки по 125 и 500 mg. • Griseofulvin forte (Sopharma) - таблетки 125 mg. Получава се от Penicillium griseofulvum. Фармакокинетика. Има t1/2 9-12 h и СПП 80%. Скоростта на стомашно-чревна резорбция на гризеофулвина зависи от големината на частичките, интервала между отделните дози и съдържанието на мазнини в храната. Той се отлага избирателно в кератогенните слоеве на корена на космите, матрикса на ноктите и епидермиса. Фармакодинамика. Потиска синтезата на хитин в гъбичките. Действа фунгистатично върху ахориони, епидермофитони и трихофитони. Срещу кандиди, актиномицети и други гъбички е неактивен. Показания: Епидермофития, трихофития, фавус, микроспория. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално след хранене. На възрастни се назначава по 250 mg/6 h, а на деца - по 10 mg/kg/24 h, разделени в 4 равни приема. Терапията се спира 23 седмици след получаване на отрицателна реакция при микроскопско изследване. При микози на капилици-ума лечението е 1-2 месеца, като епилация не се прави. Косата се подстригва ежеседмично и се измива два пъти седмично с топла вода и сапун. При онихомико-зи лечението е над 3 месеца. Взаимодействия. При ко-медикация с кумаринови антикоагуланти Гризеофулвинът намалява ефектът им, тъй като в този случай действа като ензимен индуктор. По същата причина може да дискредитира хормоналната контрацепция. По отношение на алкохола обаче гризеофулфинът действа като ензимен инхибитор и може да предизвика дисулфирам-реакция. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж, лесна уморяемост, дезориентираност (от високи дози), обриви (макуло-папулозни, уртикариални, скарлатиноформени), фотосензибилизация, Яриш-Херксхаймерова реакция (поради освобождаване на трихофитин от гъбичките), Левкопения, чернодробно или бъбречно увреждане, кандидозен стоматит. Противопоказания: Консумация на алкохол, Левкопения, чернодробни и бъбречни заболявания, порфирия, неоплазми, лактация.
15.6. Антипротозойни средства • Антималарийни средства: Chinine, Chloroquine, Pyrimethamine • Антитрихомонасни средства: Clotrimazole, Ecoconazole, Gynalgin (Chlorquinaldol & Metronidazole), Isoconazole, Ketoconazole, Klion D, Macmiror com plex, Metronidazole, Miconazole, Nimorazole, Poli cresulen, Tinidazole • Амебицидни средства: Chloroquine, Metronidazole, Nifuratel, Tinidazole • Антитоксоплазмозни средства: Erythromycin, Chloramphenicol, Co-Trimoxazole, Pyrimethamine, Spiramycin • Антиламблиазни средства: Chloroquine, Metroni dazole, Nifuratel, Paromomycin • Антибалантидиазни средства: Metronidazole, Pa romomycin, тетрациклини
15.6.1. Антималарийни средства Маларията е протозооза, причинена от Pl. falciparum, vivax, ovale и malariae. Най-тежките форми се причиняват от Plasmodium falciparum. Развива се след ухапвания със заразени женски комари от рода Anopheles. С различните антималарийни средства (Chloroquine, Chinine, Euchinine, Mepacrine*, Pyrimethamine, Trimethoprim*, Primaquine* и др.) се осъществява диференцирано повлияване на отделните фази в развитието на плазмодиите. С каузалната профилактика се постига първично разрушаване на тъканните шизонти и предотвратяване развитието на еритроцитната фаза, докато клиничната профилактика цели разрушаване на развилите се еритроцити и потискане на клиничната симптоматика. Радикалното лечение води до безрецидивно оздравяване. CHININE • Chininum hydrochloricum (Sopharma) - филм-таблетки по 50 и 200 mg. Фармакокинетика. Алкалоид, изолиран от кората (Cortex Chinae) на хининовото дърво, с pKb 8,4, t1/2 >8,5 h и СПП 90%. Фармакодинамика. Молекулата на хинина съдържа компланарно разположени изохинолинов и хинуклидинов пръстен, които се вместват между двойка бази на двете вериги на ДНК и нарушават функцията й на матрица. Хининът действа шизонтоцидно върху еритроцитните шизонти на всички видове плазмодии. Той потиска терморегулаторния център и проявява антипиретични активност. Засилва ритмичните маточни съкращения (утерокинетичен ефект). Понижава възбудимостта на миокарда и забавя сърдечната дейност (антиаритмичен ефект, който е много по-силен при хинидина). Показания: Малария, причинена от резистентни на хлороквин щамове на Pl. falciparum (най-често в комбинация с пириметамин и депо-сулфамиди). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. На възрастни се назначава орално от 500 до 600 mg/12 h в продължение на 5-7 дни.
Нежелани реакции: Еритем, уртикария, повишаване на т.т., маточни кръвотечения; при предозиране — "хининово пиянство" (шум в ушите, световъртеж, главоболие, сърцебиене, тремор, безсъние). Противопоказания: Повишена чувствителност към хинин, заболявания на средното и вътрешното ухо, сърдечна декомпенсация. CHLOROQUINE • Resochin (Bayer) - таблетки по 100 и 250 mg. • Artrhochin* - ампули* 5% 5 ml. Фармакокинетика. Има pKb 8,4, почти 100% сто машно-чревна резорбция, t1/2 72 h и уринна екскреция в непроменен вид 70%. Фармакодинамика: Шизонтоцидно върху еритроцитните шизонти на всички видове плазмодии. Инхибира плазмодийната ДНК и РНК полимераза. Към хлороквин плазмодиите развиват сравнително бавно резистентност. Препаратът има още амебицидно, имуносупресивно и известно антиаритмично действие. Показания: Всички форми на малария, извънчревна форма на амебиаза, ревматоиден артрит, спондилартрози, lupus erythematodes, acne rosacea, lichen ruber planus, фотодерматози, амилоидоза и гломерулонефрит на бъбреците. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За лечение на малария на възрастни хлороквинът се прилага орално три дни в курсова доза 2,5 g по следния начин: първия ден се започва с ударна доза от 1 g и след 6-8 h същия ден се приемат още 500 mg; през втория и третия ден препаратът се прилага по 500 mg в един прием. При тежки форми на малария на възрастни хлороквинът може да се инжектира мускулно в еднократна доза 500 mg и денонощна — 1000 mg. Венозно се инжектира при изключително тежки случаи, като 10 ml 5% разтвор на хлороквин се разреждат с 20 ml 40% глюкоза или физиологичен разтвор и се въвеждат много бавно. След подобряване на състоянието се преминава на орална терапия. За профилактика на малария на възрастни хлороквинът се прилага по 250 mg два пъти седмично в продължение на сезона на предаване на малария. При ревматоиден артрит хлороквинът се прилага орално в доза 250 mg един път на ден вечер след хранене в продължение на няколко месеца. Терапевтичен ефект се наблюдава обикновено след 1-3 месеца и дори по-късно. Дозирането на хлороквина при деца е следното: при маларийни пристъпи той се прилага орално в начална доза 16 mg/kg и след 6 h още 7,6 mg/kg. На втори и третия ден се приема в ДД 7,6 mg/kg в един прием. За профилактика на малария се назначава по 7,6 mg/ kg/7 дни (в един и същи ден от седмицата). Взаимодействия. За ускоряване проявата и усилване на ефекта при ревматоиден артрит хлороквинът се комбинира с ГКС и НПВС. Нежелани реакции: Дерматит, Стомашно-чревни смущения; главоболие, шум в ушите, световъртеж, зрителни нарушения (ретинопатия, корнеални отлагания), безапетитие, гастралгия, отслабване, Левкопения; при предозиране — хепатотоксичност, дистрофични промени в миокарда (кардиотоксичност), алопеция; при бързо венозно въвеждане — колапс поради артериална хипотония.
Противопоказания: Тежки сърдечни, бъбречни и чернодробни увреждания. PYRIMETHAMINE • Daraprim (GlaxoSmithKline) - таблетки 25 mg. • Tindurin (Egis) - таблетки 25 mg. Фармакодинамика: Шизонтоцидно, предимно върху тъканните шизонти. Освен това притежава гаметотропна активност и нарушава превръщането на гаметоцитите в гамети. Действа като антагонист на фолиевата киселина, защото потиска дихидрофолатредуктазата. Има също антитоксоплазмозна актив ност. Потиска еритропоезата. Показания. При орално приемане се резорбира бавно и бавно се елиминира. Противомаларийният ефект се развива бавно, поради което пириметаминът е подходящ главно за каузална химиопрофилактика на всички форми на малария. * Показания: Малария, токсоплазмоза, polycythaemia vera. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни се назначава по 25 mg един път седмично. За профилактика на малария при деца от 5 до 10 год. се предписва по 12,5 mg/7 дни. Профилактично препаратът се приема през целия сезон и още 30 дни след напускане на маларийния регион. В комбинация с хинин пириметаминът се използва за лечение на резистентна на хлороквин малария, причинена от Pl. falciparum. В този случай оралната доза пириметамин за възрастни и деца над 14 години е 50TS mg, а на сулфалена - от 1 до 1,5 g в един прием. При токсоплазмоза се прилага по 25 mg един път на ден в продължение на 30 дни. За лечение на polycythaemia vera - по 50 mg на ден. Предупреждения. За районите, за които е известно или се предполага, че съществува резистентност на маларийните плазмодии към пириметамин и подобни съединения, трябва да се използват алтернативни профилактични средства. Нежелани реакции: Диария, анемия, еритродермия. За избягване на НЛР препаратът трябва да се комбинира с фолиева киселина или витамин В12. Противопоказания: Пациенти, свръхчувствителни към пириметамин.
15.6.2. Антитрихомонасни средства CLOTRIMAZOLE • Canesten (Bayer) - крем и разтвор по 1% 20 g; ваги нални таблетки по 100 и 500 mg. • Clotrimazol (Terpol) - крем 1% 20 g; разтвор 1% 15 ml и вагинални таблетки по 100 mg. • Gyno Canesten (Bayer) - вагинален крем 2% 20 g c апликатори; вагинални таблетки по 100, 200 и 500 mg. • Ovis Neu (Parke-Davis Goedecke) - аерозол 1% 40 ml; крем 1% 15 g и разтвор 1% 15 ml. Имидазолов антмикотик с PRF В, показан за ло кална терапия на дерматофитии, кандидози, еритразма, pityriasis versicolor, интердигитални микози, онихомикози, колпити (причинени от Tr. vaginalis, стрепто- и стафилококи); микози, усложнени с вторич на пиодермия (вж. гл. 18.6.3).
GYNALGIN (ICN Polfa) - влагалищни таблетки, съдържащи хлорквиналдол 100 mg и метронидазол 250 mg. Фармакодинамика: Бактерицидно, антимикотично и антипротозойно. Показания: Колпити, причинени от Е. coli, Staph. albus, Staph. aureus, ентерококи, ентеробактерии, Tr. vaginalis, гъбички. Приложение: По 1 таблетка per vaginam вечер преди лягане в продължение на 10 дни. При трихомона ден колпит е необходима и орална антитрихомонасна терапия на партньора. Нежелани реакции: Pruritus vaginae et vulvae. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата. KLION D-100 (Gedeon Richter) - вагинални таблетки, съдържащи по 100 mg миконазол и метронидазол. Фармакодинамика: Фунгистатично. Повлиява Candida albicans, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica и облигантни анаероби. Показания: Локална терапия на колпити, предизвикани от Tr. vaginalis и/или кандиди. Приложение. При трихомонаден колпит препаратът се въвежда дълбоко във влагалището по 1 таблетка на ден, вечер преди лягане. Преди въвеждане таблетките се навлажняват с вода. Курсът на лечение е 10 дни, като едновременно с това орално се приема метронидазол (500 mg/12 h). При недостатъчна ефективност локалната терапия може да продължи още 10 дни. При трихомонаден колпит се използва също и препаратът Gynalgin (Polfa) - вагинални таблетки, съдържащ метронидазол и хлорквиналдол. При кандидозен колпит се провежда 10-дневен лечебен курс с Klion D-100 в доза 1 вагинална таблетка (предварително овлажнена) на ден, вечер преди лягане. Нежелани реакции: Парене, сърбеж, раздразнение на влагалищната лигавица; повдигане, диария, абдоминални коликообразни болки; кожни обриви, уртикария. Противопоказания: Първи триместър на бременността, повишена чувствителност към съставките на комбинирания препарат. MACMIROR COMPLEX (Poli Industria Chimica) - вагинални свещички, съдържащи нифурател 500 mg и нистатин 200 000 UI. Фармакодинамика. Нифурателът е синтетичен химиотерапевтик със значителна трихомонацидна, антимикотична и антибактериална активност. Нистатинът е антибиотик с висока ефективност при микози, предизвикани от С. albicans. Показания: Поливалентна терапия на вулвовагинити, причинени от трихомонаси, кандиди и бактерии. Приложение: По 1 свещичка вечер в горната част на влагалището в продължение на 10-12 дни. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата, сексуални контакти. METRONIDAZOLE • Arilin Rapid (Wolff) - песарий 1 g. • Efloran (KRKA) - разтвор 0,5% 100 ml и таблетки 400 mg.
• •
Flagyl (May & Baker) - разтвор 500 mg/100 ml. Flagyl (Rhone-Poulenc Rorer) - разтвор 0,5% 100 ml за i.v. инфузия; таблетки 250 mg р.о.; вагинални таб летки 500 mg. • Klion (Gedeon Richter) - разтвор 500 mg/100 ml и унгвент 20 g. • Metronidazol i.v. Braun (Braun Melsungen) - разт вор 0,5% 100 ml. • Metronidazol (НИХФИ) - гел 1% 60 g и пяна 1% 150 g. • Metronidazol (Polfa) - разтвор 0,5% 100 ml за i.v. инфузия. • Metronidazol (Sopharma) - суспензия 120 ml. • Metronidazol "Pharmachim" Balkanpharma AD) разтвор 500 mg/100 ml за i.v. инфузия. • Metronidazole Fresenius (Fresenius) - разтвор 500 mg/100 ml за i.v. инфузия. • Metronidazole (Boehringer Ingelheim) - разтвор 500 mg/100 ml за i.v. инфузия. • Supplin (Biochemie) - таблетки no 250 и 500 mg р.о.; разтвор 500 mg/100 ml за i.v. инфузия. • Trichomonacid (Balkanpharma AD) - вагинални таблетки 500 mg; таблетки 250 mg р.о. • Trichopol (Polfa) - вагинални таблетки 500 mg; таб летки по 200 и 250 mg р.о. Фармакокинетика. Има добра стомашно-чревна резорбция, СПП <20%, t1/2 6-8 h (при ХБН 21h) и урин-на екскреция в непроменен вид 20-40%. При възпалени менинги концентрацията му в цереброспиналната течност е равна на тази в плазмата. Фармакодинамика. Метронидазолът нарушава структурата на ДНК на Е. histolytica, Tr. vaginalis, Giardia intestinalis, L. intestinalis, облигантни анаеробни (бактероиди, фузобактерии). Активен е по отношение на Helicobacter pylori. Показания: Амебна дизентерия (чревна и чернодробна форма), трихомонаден колпит и уретрит при жени, трихомонаден уретрит при мъже, ламблиаза, трипанозомиаза; язвена болест (вж. Helicoin). Метронидазолът е ефективен при тежки смесени аеробноанеробни инфекции (сепсис, мозъчен абсцес, перитонит, пневмония, остеомиелит, пуерперален сепсис, постоперативни раневи инфекции). Използва се за профилактика на анаеробни инфекции при хирургически операции (особено на коремните органи, уретерите, пикочния мехур и уретрата). Рисков фактор за бременността: В/С?. Приложение. На възрастни и деца >15 години при амебна дизентерия метронидазолът се прилага орално от 250 до 500 mg/8 h. На деца <15 години той се назначава в ДД от 20 до 40 mg/kg, разделена в три приема. Лечението продължава 10 дни. За лечение на ламблиаза при възрастни се приема по 250 mg/12 h в продължение на 5 дни. За лечение на трихомонаден колпит и/или уретрит метронидазолът се назначава орално и на двамата партньори по 250 mg/12 h в шест последователни дни. На жените се предписва допълнително и по 1 вагинална таблетка от 500 mg на ден. Препаратът не повлиява нормалната вагинална бактериална флора (бактерии на Doederlein), но може да активира латентна кандидоза, срещу която е неактивен. При анаеробни инфекции у възрастни метронидазолът се прилага под форма на венозни инфузии с
продължителност около 1 h. Лечението започва с натоварваща доза 15 mg/kg. След това през интервали от 6 h се провеждат едночасови инфузии с доза 7,5 mg/kg. МДД метронидазол i.v. капково за възрастни е 4 g. За деца еднократната доза метронидазол i.v. капково е 7,5 mg/kg, a МДД е 30 mg/kg. За профилактика на анаеробни инфекции при възрастни препаратът се влива венозно капково 30 до 60 min преди операцията в доза 15 mg/kg и 6 до 12 h покъсно — в два пъти по-малка доза. Под форма на кожен унгвент, гел или пяна метронидазолът се прилага за локално лечение на трудно заздравяващи рани и трофични язви. Взаимодействия. Метронидазолът е ензимен инхибитор и повишава плазмените концентрации на някои лекарства. Засилва токсичността на алкохола. В комбинация с амоксицилин или тетрациклин повлиява Н. pylori. Предполага се, че амоксицилинът потиска развитието на резистентност към метронидазол. Нежелани реакции: Метален вкус в устата, световъртеж, главоболие, парестезии, артралгия, обща слабост, атаксия, депресия, нарушения на съня, повишена възбудимост, епилептиформени гърчове (при продължителна терапия), дисулфирам-реакция (при консумация на алкохол), преходна Левкопения, кожни обриви, парене в областта на уретрата; развитие на резистентност особено по отношение на Н. pylori щамове. Има експериментални данни за дисморфогенна активност на метронидазола. В in vitro изследвания е установено, че той предизвиква бактериални генни мутации. При продължително приложение на метронидазол във високи дози в опити върху мишки е наблюдаван канцерогенен ефект. Противопоказания: Заболявания на кръвотворния апарат, органични заболявания на ЦНС, повишена чувствителност към метронидазол; смесване на препарата с други инфузионни разтвори в една банка; консумация на алкохол. NIMORAZOLE • Naxogin (Pharmacia & Upjohn) - таблетки по 250 и 500 mg. Фармакодинамика. Нарушава структурата на ДНК на Tr. vaginalis, Giardia intestinalis, Е. histolytica, rpaмотрицателни анаеробни бактерии. Показания: Трихомониаза и ламблиаза. Приложение: Орално, по 500 mg/12 h в продължение на 6 дни или по 2 g дневно за 2 дни. Нежелани реакции: Повдигане, световъртеж, сънливост, кожни обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към нитроимидазолови производни, болести на ЦНС, бременност. ORNIDAZOLE • Tiberal (Roche) - филм-таблетки 500 mg; ампули 500 mg/3 ml и 1 g/6 ml. Фармакокинетика: Орнидазолът има орална бионаличност 90 %, Tmax 3 h, СПП 15 % и t1/2 13 h. Разпределя се в тъканите и телесните течности. Прониква в мозъка. Елиминира се предимно метаболизиран (хидроксилиран) с урината (63%) и фекалиите (22 %).
Фармакодинамика. Повлиява Tr. vaginalis, Giardia intestinalis, Ehtamoeba histolytica и анаеробни бактерии (Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). Показания: Трихомониаза, амебиаза, ламблиаза, анаеробни инфекции; профилактика на постоперативни анаеробни инфекции. Приложение. При трихомониаза се назначава орално в ДД 1,5 g в един прием или по 500 mg/12 h в продължение на 5 дни. Необходимо е едновременно лечение и на половия партньор. При ламблиаза на възрастни и деца с т. м. >35 kg орнидазолът се прилага в ДД 1,5 g в един прием в продължение на два дни. На деца с т. м. <35 kg той се предписва по 40 mg/kg еднократно. При амебна дизентерия на възрастни и деца с т. м. >35 kg орнидазолът се прилага орално в ДД 1,5 g в един прием. На деца с т. м. <35 kg той се предписва по 40 mg/kg/24 h. Курсът на лечение на амебната дизентерия с този препарат е три дни. При анаеробни инфекции орнидазолът се прилага под форма на венозна инфузия в доза 500 mg/12 h или по 1 g/24 h в продължение на 5 до 10 дни. На деца той се предписва в ДД 20 mg/kg, разпределена в два еднакви приема в продължение също на 5 до 10 дни. За профилактика на постоперативни инфекции орнидазолът се прилага в доза от 500 до 1000 mg преди операция. След операцията в продължение на 3-5 дни той се приема по 500 mg/12 h. Взаимодействия: Орнидазолът потенцира ефекта на Кумариновите антикоагуланти и удължава действието на недеполяризиращите нервно-мускулни блокери. Под форма на разтвор за венозна инфузия орнидазолът е съвместим с 5% и 10% декстроза, разтвор на Hartmann, на Ringer и физиологичен разтвор. Нежелани реакции: Главоболие, световъртеж; повръщане; алергични прояви при i. v. апликация; болка в мястото на инжектиране. При предозиране - периферни неврити и гърчове. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болести на ЦНС, бременност.
в 1000 ml вода и със спринцовка се правят промивки на влагалището. Вагиналните таблетки се прилагат по 1 вечер. За лечение на варикозни язви и изгаряния 10-15 ml от разтвора се разреждат в 1000 ml вода. С получения разреден разтвор се напоява пласт от марли, които се поставят върху засегнатия участък. При стоматити върху лигавицата на устната кухина се поставя тампон, напоен с разтвора. За предизвикване на кръвоспиране напоеният с разтвора тампон се задържа върху мястото на кървене 2-3 min. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към поликресулен.
POLICRESULEN • Vagothyl (Polfa) - разтвор 36 % 50 ml във флакони и вагинални таблетки 250 mg. Фармакодинамика. Полимер на хидроксиметилбензенсулфонова киселина с формалдехида с бактерициден, фунгициден и трихомонациден ефект, свързани с високата киселинност на препарата (рН 0,6). Нормализира бактериалната влагалищна флора. Ускорява регенерацията на епителните клетки. Притежава локален съдосвиващ и хемостатичен ефект. Показания: Ерозии на вагиналната част на collum uteri, fluor vaginalis, вагинити (причинени от Tr. vaginalis, С. albicans и др.), condyloma acuminata; бактериални и трихомонадни инфекции на уретерите и уретрата; цистит; стоматити; орофарингеална кандидоза; след зъбна екстракция; изгаряния III степен; варикозни язви на подбедрицата. Приложение. При ерозии на collum uteri напоен с препарата тампон се поставя върху ерозията за 3 min. Процедурата се извършва 2-3 пъти седмично. За лечение на вагинити 10-15 ml от разтвора се разреждат
ERYTHROMYCIN (вж. гл. 15.1.8) CHLORAMPHENICOL (вж. гл. 15.1.7) CO-TRIMOXAZOLE (вж. гл. 15.1.13.1) PYRIMETHAMINE (вж. гл. 15.6.1) SPIRAMYCIN (вж. гл. 15.1.8)
TINIDAZOLE • Fasigyn (Pfizer) - таблетки по 150 и 500 mg. • Tinidazol (Balkanpharma AD) - филм-таблетки 500 mg. • Tinigyn (Leiras) - таблетки по 150 и 500 mg. • Trichosept (Unipharm) - таблетки 500 mg. Показания: Имидазолово производно, ефективно при урогенитална трихомониаза, амебиаза, ламблиаза. Приложение. При трихомониаза се назначава еднократно орално на двамата партньори, като дозата за възрастни е 2000 mg, а за деца - от 50 до 75 mg/kg. За лечение на амебна дизентерия тинидазолът се прилага пет дни по 600 mg/12 h. Нежелани реакции: Повръщане, световъртеж. Противопоказания: Бременност, лактация, консумация на алкохол.
15.6.3. Амебицидни средства CHLOROQUINE (вж. гл. 15.6.1) METRONIDAZOLE (вж. гл. 15.6.2) NIFURATEL (вж. гл. 15.5.1.3) PAROMOMYCIN (вж. гл. 7.9.3.)
15.6.4. Антитоксоплазмозни средства
15.6.5. Антиламблиазни средства Ламблиазата се причинява от Lamblia intestinalis. Лечението се провежда с различни лекарствени средства - хлороквин, паромомицин, метронидазол, нифурател и др.
15.6.6. Антибалантидиазни средства Заболяването засяга предимно дебелото черво. Причинява се от Balantidium coli. За лечение на балантидиазата се използват следните средства: тетрациклини, паромомицин, метронидазол.
15.6.7. Средства за лечение на пневмоцистоза CO-TRIMOXAZOLE (вж. гл. 15.1.13.1) PYRIMETHAMINE (вж. гл. 15.6.1)
15.7. Антихелминтни средства Хелминтозите ca паразитози, които се причиняват от плоски червеи (цестоди), кръгли червеи (нематоди) и червеи смукалници (трематоди). Установени ca над 70 вида хелминти, паразитиращи у човека. Лечението на хелминтозите има за цел не само обезпаразитяване на болните, но също и предотвратяване развитието на вторични заболявания (анемии, увреждания на черния дроб, белия дроб, мозъка и други органи), които те предизвикват. Антихелминтните средства унищожават или намаляват броя на хелминтите в червата или другите органи. Повечето от тях проявяват известна избирателност на действие. Това изисква преди започване на лечението да се направи прецизна диагностика за откриване на хелминти, яйца или ларви във фекалиите, урината, кръвта и храчките или в тъканите на хазаина. Много от антихелминтните средства се прилагат орално с вода по време на хранене, като в някои случаи е необходимо преди и/или след специфичното лечение да се приеме магнезиев, респ. натриев сулфат за отстраняване на паразитите при чревни хелминтози. Съвременните антихелминтни средства при деца се дозират в зависимост от телесната маса. При бременност и улцерации на стомашно-чревния тракт те ca противопоказани. Противоглистните средства могат да се разделят на три основни групи: • Антицестодни средства: Niclosamide, Praziquan tel • Антинематодни средства: Albendazole, Levamizole, Mebendazole, Pyrantel • Антитрематодни средства: Praziquantel
15.7.1. Антицестодни средства Антицестодните средства се прилагат за лечение на тениози, предизвикани от плоски червеи — Taenia saginata (говежда тения), Taenia solium (свинска тения), Diphyllobotrium latum (рибна тения), Hymenolepis папа (малка тения), Hymenolepis diminuta (миша тения) и др. EXTRACTUM FILICIS MARIS AETHEREUM FLUIDUM* - капсули 500 mg. Извлича се от изсушеното коренище на мъжката папрат - Dryopteris filix mas L., сем. Polypodiaceae. Фармакодинамика. Антицестодната активност на препарата се дължи на наличието на производни на филициновата киселина, парализиращи нервно-мускулната система на хелминтите. Показания: Тениози, причинени от Taenia solium, Taenia rhynchus saginatus, Diphyllobotrium latum, Hymenolepis папа и др. Приложение. Преди лечението в продължение на два дни се провежда подготовка на болния с диета,
бедна на мазнини. Последната вечер се назначава салинно очистително, а на другия ден сутринта се прави очистителна клизма. След това препаратът се приема в продължение на 10—30 min в доза 6 g (12 капсули) за жени и 7 g (14 капсули) за мъже. Капсулите се поглъщат цели с 1% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, улесняващ разхлабването на стомашния пилор. Един час след приемане на последната капсула орално се прилага салинно очистително за втори път. В случай че в следващите три часа не настъпи очистителен ефект, е наложително да се направи очистителна клизма, за да се осигури пълното и цялостно изхвърляне на паразита без неговото разкъсване. Нежелани реакции: Повръщане, диария, главоболие, гърчове, чернодробни увреждания, потискане на дишането, колапс. Противопоказания: Сърдечна недостатъчност, язвена болест, бъбречни и чернодробни заболявания, анемия, фебрилитет. NICLOSAMIDE • Radeverm (AWD) - таблетки 500 mg. • Yomesan (Bayer) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика. Убива сколексите и сегменти те на цестодите при контакт с тях, но не повлиява яйца та им. Вермицидната му активност е свързана с по тискане на окислителното фосфорилиране в митохон дриите на цестодите. Показания: Цестодози, дължащи се на опаразитяване с говежда, рибна, свинска и миша тения. Той е алтернатива и при опаразитяване с Hymenolepis папа, в който случай празиквантелът е по-ефективен. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Вечерта непосредствено преди лечението болният приема чай или плодови сокове. През нощта му се прави очистителна клизма. Сутринта никлозамидът се приема орално на гладно в курсова доза 2 g (4 таблетки), разделена на две еднакви еднократни дози през 60 min. Болният може да закуси 4 h след последния прием. Салинно очистително не се назначава, тъй като мацерираната тения се изхвърля в следващите няколко дни. При хеминолепидоза терапията продължава 7 дни. Нежелани реакции. Поради слаба чревна резорбция никлозамидът има добра поносимост. PRAZIQUANTEL (вж. гл. 15.7.3)
15.7.2. Антинематодни средства Антинематодните средства се прилагат при опаразитяване с кръгли червеи - Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Trichocephalus trichiuris, Trichinela spiralis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Dracunculus medinensis и др. ALBENDAZOLE • Zentel (SmithKline Beecham) - суспензия 2% 20 ml (20 mg/ml) и таблетки 200 mg. Фармакокинетика. Чревната резорбция на албендазол е слаба, но тя се повишава значително, ако лекарството се приема с храна, богата на мазнини. Пре-
паратът се открива в жлъчката, плазмата, течността на ехинококовите кисти, цереброспиналната течност. Ликворните концентрации на албендазол ca 4 пъти пониски в сравнение с плазмените. Има t1/2 8 h и СПП >70%. Фармакодинамика. Уврежда чревните клетки на паразита чрез свързване с колхицин-чувствителните места на тубулина и нарушава усвояването на глюкоза от глистите и техните ларви. Запасите им от гликоген се изчерпват бързо. Развиват се дегенеративни промени в ендоплазматичния ретикулум и митохондриите на герминативния слой. Рязко се понижава продукцията на АТФ и паразитите загиват. Албендазолът инхибира също специфичния за хелминтите ензим фумаратредуктаза. Така той намалява абсорбцията на глюкоза в микротубулите. Има ларвициден ефект при некаториаза и овоциден при аскаридоза, анкилостомиаза и трихиуриаза. Действа вермицидно по отношение на Ascaris lumbricoides, Capillaria philippinensis, Enterobius vermicularis, Ancyslostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Echinococcus granulosus (кучешка тения), Echinococcus multicularis, Taenia solium, Taenia saginata, Trichostrongylus, Trichuris trichiura, Trichinella spiralis. Показания: Аскаридиаза (аскаридоза), трихиуриаза, Стронгилоидоза, анкилостомиаза, ехинококоза, цистицеркоза, ентеробиоза (ентеробиаза), трихинелоза (трихиноза), Джиардиаза, някои тениози; невроцистицеркоза, причинена от Т. solium. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално, като денонощната доза се назначава в един прием. При възрастни и подрастващи се препоръчват следните схеми на лечение: • Аскаридоза, ентеробиоза, трихиуриаза или ан килостомиаза - 400 mg еднократно (като след три седмици лечението може да се повтори). • Капилариаза - 200 mg/12 h в продължение на 10 дни. • Ехинококоза: 800 mg/24 h в продължение на 28 дни. При необходимост могат да се проведат два до три лечебни курса, а при неоперабилни болни - макси мално пет курса. При т.м. на пациента <60 kg, пре паратът се дозира по 12 mg/kg/24 h. • Невроцистицеркоза - по 15 mg/kg/24 h в продъл жение на 30 дни. След три седмици лечението мо же да се повтори. • Стронгилоидоза (стронгилоидиаза) - 400 mg/24 h в продължение на три дни. След три седмици ле чението може да се повтори. • Трихостронгилиаза - 400 mg/24 h еднократно. • Джиардиаза - 400 mg/24 h в продължение на пет дни. • Трихинелоза. Назначава се в ДД 100 mg в продъл жение на 15 до 30 дни. Антитрихинелозното лече ние се провежда под защитата на десензибилизираща терапия с ГКС и H1- блокери. При деца се препоръчват следните схеми на лечение: • Аскаридоза, ентеробиоза, трихиуриаза, анкилос томиаза или Стронгилоидоза — 200 mg еднократ но при деца до 2 години, а над 2 години — 400 mg еднократно (като след три седмици лечението мо же да се повтори).
• Капилариаза и невроцистицеркоза - както при подрастващи и възрастни. • Ехинококоза - от 10 до 15 mg/kg/24 h в продълже ние на 28 дни за деца над 6 години. • Стронгилоидоза - 200 mg/24 h при деца до 2 го дини, а над 2 години - 400 mg/24 h в продължение на три дни. След три седмици лечението може да се повтори. • Трихостронгилиаза - 400 mg/24 h еднократно. • Джиардиаза - 400 mg/24 h в продължение на пет дни. Нежелани реакции. При краткотрайно (до три дни) приложение - диария, главоболие, замаяност, безсъние, отпадналост. При продължително (над 2— 3 месеца) лечение с албендазол се наблюдават токсични явления: повишаване плазмените нива на серумните трансаминази (в около 17% от болните), Стомашно-чревни смущения (при 4%), алопеция (2%), кожни обриви и сърбеж (1%), Левкопения. Последната вероятно се дължи на изтичане на течност от спукана киста. Описани ca случаи на развитие на анемия, артериална хипотония, ембрио- и фетотоксичност. Противопоказания: Чернодробна цироза. Не е достатъчно проучен рискът от приложение на албендазол при деца <2 години. LEVAMISOLE • Decaris (Gedeon Richter) - таблетки по 50 и 150 mg. • Levamisol (Balkanpharma AD) - таблетки 50 mg. • Levamisol (НИХФИ) - таблетки по 50 и 150 mg. Фармакодинамика. Левамизолът има антинематоден и имуностимулиращ ефект. Той парализира нервно-мускулната система на аскарите и анкилостомите. Стимулира Т-хелперните лимфоцити, а потиска Т-супресорните лимфоцити и фагоцитите. Повишава активността на К-клетките. Усилва антитуморния имунологичен контрол, защото Т-лимфоцитите ca отговорни за разпознаване на антигените, вкл. и туморните. Показания. Високоефективен е при аскаридоза и по малко - при трихостронгилоидоза, некатороза, Стронгилоидоза и анкилостомидоза. Като имуностимулант се прилага за повишаване на имунната защита при вирусни инфекции и хронични рецидивиращи заболявания, за лечение на автоимунни заболявания, потискане развитието на метастази. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Като антихелминтно средство левамизолът се прилага еднократно орално в доза 150 mg на възрастни и 2,5 mg/kg на деца. Специална диета и очистително не ca необходими. Като имуностимулант се прилага орално по различни схеми. Една от тях за възрастни пациенти е 150 mg/24 h всеки три последователни дни от седмицата (4 дни пауза) в продължение на 6 седмици. Нежелани реакции: Диария, болки в корема, анорексия, главоболие. MEBENDAZOLE • Bendazole (Janssen-Cilag) - суспензия 60 ml. • Bendazole (Jordan Pharmaceutical Manufacturing Co) - суспензия 60 ml и таблетки 100 mg. • Vermox (Janssen-Cilag) - таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Блокира усвояването на екзо генна глюкоза от нематодите. Изчерпва гликогена и намалява синтезата на АТФ. Нематодите се обездвиж-
ват или загиват. Загиват също яйцата на Ascaris lumbricoides. Мебендазолът не повлиява кръвнозахарните нива при човека и животните. Показания: Ентеробиоза, аскаридоза, трихоцефалоза, анкилостомидоза, трихинелоза, смесени инвазии; за консервативна терапия на неоперабилна ехинококоза и алвеококоза. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни и деца над 10 години при ентеробиоза мебендазолът се прилага еднократно орално в доза 100 mg. На деца от 2 до 10 години препаратът се прилага еднократно от 25 до 50 mg. След 2-4 седмици лечението на ентеробиозата се повтаря с цел да бъдат предотвратени рецидивите. За лечение на аскаридоза, трихоцефалоза, анкилостомидоза, Стронгилоидоза и смесени хелминтози у възрастни препаратът се назначава по 100 mg/12 h в продължение на три дни. При трихинелоза у възрастни в първите три дни той се приема от 200 до 400 mg/8 h, а от 4-ия до 10-ия ден - по 500 mg/8 h. Хелминтицидното лечение се провежда под защитата на десензибилизираща терапия с ГКС и H1- блокери. При ехинококоза през първите три дни мебендазолът се назначава по 500 mg/12 h, от IV до VI ден - по 500 mg/8 h. След това той се предписва в ДД от 25 до 30 mg/kg, разделена в 3-4 приема. Лечението с тази ДД продължава до 6 месеца. Нежелани реакции: Главоболие, тежест в областта на стомаха. При лечение на ехинококоза и алвеококоза мебендазолът може да предизвика Левкопения, анемия, еозинофилия, костномозъчна аплазия, потискане на сперматогенезата, повишение плазмените нива на чернодробните трансаминази, токсичен хепатит, руптура на ехинококова киста с развитие на анафилактичен шок, алопеция, хематурия, цилиндрурия. Противопоказания: Консумация на алкохол по време на терапията, повишена чувствителност към мебендазол, лактация, деца до две години, нарушени чернодробни функции, нарушена кръвотворна функция. PYRANTEL • Combantrin (Pfizer) - суспензия 15 ml (50 mg/ml) и таблетки по 250 mg. • Combantrin (Balkanpharma AD) - таблетки по 250 mg. • Pyrantel (Balkanpharma AD) - таблетки no 250 mg. Фармакодинамика. Има незначителна чревна резорбция, поради което действието му се локализира в чревния лумен. Парализира нервно-мускулната система на млади и възрастни форми на някои нематоди. Повлиява също и Trichinella spiralis. Показания: Аскаридоза; хелминтози, причинени от Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale и Necator americanus. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На деца и възрастни се предписва еднократно орално в доза 10 mg/kg no време на хранене. След 2 седмици лечението се повтаря. Нежелани реакции. В 1% до 10% от случаите предизвиква анорексия, повръщане, диария, болки в корема. При по-малко от 1% се наблюдава сънливост или безсъние, замайване, главоболие, обриви, мускул-
на слабост. При предозиране - повръщане, мускулни крампи, диария, атаксия.
15.7.3. Антитрематодни средства Антитрематодните средства се използват за лечение на паразитни заболявания, причинени от различни видове червеи смукалници - Fasciola hepatica (чернодробен метил), Opistorchis felineus, Clonorchis sinensis, някои шистозоми (Schistosoma haematobium, S. mansoni, S. japonicum) и др. PRAZIQUANTEL • Biltricide (Bayer) - филм-таблетки no 600 mg c три делителни бразди, разделящи всяка таблетка на 4 части по 150 mg. Фармакокинетика. Има много добра стомашночревна резорбция, СПП 80% и t1/2 0,8-2 h (който при тежко чернодробно заболяване се удължава). Фармакодинамика. При хора и животни празиквантелът има антитрематодно и антицестодно действие. Той уврежда клетъчните мембрани на хелминтите, като повишава тяхната пропускливост особено за калциеви йони. Предизвиква контракция и спастична парализа на чувствителните хелминти, а също — увреждане на тегумена. Показания: Хелминтози, причинени от различни видове шистозоми (Schistosoma haematobium, S. japonicum, S. mansoni, S. mekongi) и чернодробни метили (Clonorchis sinensis, Opistorchis viverrini). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При шистозомиаза се прилага орално в доза 25 mg/kg/8 h като терапията продължава само един ден. При клонорхиаза и описторхиаза се назначава в доза 20 mg/kg/8 h също в продължение на 1 ден. Празиквантелът е ефективен още при лечение на чревни цестодози, причинени от Hymenolepis папа (еднократно орално в доза 25 mg/kg, като след 7-10 дни лечението се повтаря), както и от D. latum, T. saginata или Т. solium (еднократно в доза от 10 до 20 mg/kg). Таблетките се поглъщат по време на хранене с малко течност, без да се дъвчат. Взаимодействия. Ко-медикацията с ензимни индуктори намалява бионаличността на препарата. Ко-медикацията с инхибитори на цитохром Р450 има обратния ефект. Нежелани реакции: Абдоминални болки, главоболие, замаяност, отслабване на вниманието, повишена т. т., сърбеж, уртикария, артралгия, миалгия, еозинофилия; при предозиране — абортивен ефект. Деца над 4-годишна възраст имат по-добра поносимост към празиквантел в сравнение с възрастните. Противопоказания: Бременност; очна форма на цистецеркоза; повишена чувствителност към празиквантел; кормуване в деня, в който се провежда лечение с препарата.
15.8. Антисептици и дезинфектанти Антисептичните и дезинфекционните средства се прилагат предимно като профилактични средства, предпазващи от развитие на инфекция.
Антисептиците разрушават вегетативните форми на микроорганизмите или спират тяхното развитие, без да оказват влияние върху спорите на бактериите. Те действат съвсем слабо върху клетките на макроорганизма и затова се използват за обеззаразяване на кожата и лигавиците. Дезинфектантите ca високоактивни съединения, действащи срещу всички микроорганизми в средата, в която ca приложени. Те увреждат и клетките на макроорганизма, поради което се прилагат за обеззаразяване на външната среда - помещения, предмети, инструменти, дрехи, екскрети и др. В редица случаи един и същ препарат в ниски концентрации се използва като антисептик, а във високи - като дезинфектант. В зависмост от механизма на действие и химичната структура се различават следните основни групи препарати: Окислители: Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3%, Kalii permanganas, Perform □ Халогенни препарати • Хлорни препарати: Calcium hypochlorosum, Natri um hypochlorosum, Chloramin В • Йодни препарати: Iodoformium, Ido-for-5, Povisan, Povidone-Iod (Betadine, Braunol, Braunovidone, Jo dasept, Povidone Jodine), Solutio Iodi spirituosae 5% (Tinctira Jodi) Детергенти (ПАВ): Benzalkonii bromidum, Benzalkonii chloridum, C-10, Chlorhexidine, Plivasept-blue, Septonex, Urgo Феноли: Chlorin-extra, Chlorphenol-Camphora, Eu calyptol, Helipur, Phenolum purum, Formocresol, Thy mol, Tricresol-Formalin □ Алдехиди: A-10, Aldesol, B-10, Desictor, Formalin, Gi gasept FF, Hexacitrol, Isofor, Lidomun, Methenamine (Hexamin), Paraformaldehyde Алкохоли: Manusterol B, Microcid liquid, Okteniderm, Sargosept, Spiritus Vini (aethilicus) Багрила: Ethacridine (Rivanol), Granofurin M, Meth ylviolet (Pyoctanin), Trypaflavin D Соли на тежки метали: Argenti nitras, Collargol, Compressol, Cupri sulfas, Hydrargyri amidochloridum*, Unguentum dulce № 1, Zinci oxydum, Zinci sulfas Етерични масла: Oleum Cadini*, Oleum Eucalypti*, Oleum Terebinthinae rectificatum □ Фитопрепарати: Furin M, Gingivital, Maraslavin, Phyt odont, Revulsan, Rhinolex, Rhinissic, Rhinosol, Sanoral, Unguentum Mentholi Киселини: Acidum lacticum, Acidum salicylicum, Acidum trichoraceticum, Unguentum Acidi borici 5%, Ungentum Ichthyoli D Препарати за обеззаразяване на оперативното поле: Betadine, Braunol, Handscrub, Ido-for 5, Okteniderm, Povidone Jodine, Solutio Iodi spirituosae 5%, Spiritus Vini 70% Препарати за хирургично обеззаразяване на ръцете: C-10, Handscrub, Hibiscrub, Ido-for 5, Idu-scrub, Manuscrub, Manusterol B, Okteniderm, Plivasept blue, Sargosept, Ventrosteril Фарингеални и стоматоантисептици • Антисептици: Babydent international, Chlorhexidine (Septadine), Collustan, Efisol, Hexetidine (Hexoral), Granofurin H, Neo-angin, Propovite E, Strepsils • Антибиотици: Fusafungine • Антибиотици и локални анестетици: Tyrcine
• Антисептици и локални анестетици: Orofar, Tra chisan • Ензимни препарати: Galepain, Lyso-6
15.8.1. Окислители Механизмът на действие на тези антисептици се обяснява с освобождаването на кислород в атомно състояние при тяхното разлагане. Разлагането на водородния прекис се ускорява от ензима каталаза, който се намира в тъканите.
Повишената локална токсичност на водородния прекис у някои индивиди (особено сред японците и ескимосите) се свързва с дефицит на каталаза (акаталазия). Бактерицидното действие на отделения кислород се дължи на окисляване на ензимни системи в микроорганизмите, които ca жизнено необходими за тях в редуцирана форма. KALII PERMANGANAS (Medexport) - кристален прах. Фармакодинамика. При контакт на препарата с органични материи се отделя кислород в атомно състояние, с което се обяснява антисептичното и дезодориращото му действие, а също - инактивирането на змийската отрова и антагонизирането на токсичното действие на фосфора, морфина, циановодорода. Приложение. За промиване и антисептична обработка на рани се използват 0,1-0,5% водни разтвори на калиев перманганат; за антисепсия на устната кухина и гърлото - 0,01-0,1%; за промивки в урологията и гинекологията, а също и за стомашни промивки при остри отравяния - 0,02-0,05% разтвори. Противопоказания: Акаталазия. PERFORM (Schulke & Mayer) - прах, съдържащ 20% калиев пероксимоносулфат, 15% натриев бензоат и 10% винена киселина. Фармакодинамика. Отделя атомен кислород и действа бактерицидно, вироцидно и спороцидно. Показания: Дезинфекция на кувьози, подове, стени, апаратура, инвентар, кухни, бани, тоалетни. Приложение. Дезинфекцията на повърхности на болнични заведения се извършва с 1% разтвор за 30 min, с 0,75% за 60 min и 0,5% за 4 h. При полиовирусни инфекции се използва 2% разтвор за 30 min, при аденовирусни инфекции 0,5%разтвор/5 min; при хепатит В и HIV - 0,5%/60 min или 0,75%/30 min и при туберкулоза - 2%/1 h или 1,5%/4 h. Предупреждение. Работните разтвори на препарата ca годни за употреба в продължение на 4 h. При работа с Perform трябва да се носят предпазни ръкавици и накрая ръцете се измиват обилно със сапун и вода. SOLUTIO HYDROGENII PEROXYDY DILUTA (кислородна вода) • Hydrogen Peroxyde 3 per cent (Панацея 2001) - фла кони 100 ml. • Hydrogen Proxyde (Химакс) - флакони по 100 и 1000 ml. Получава се от Perhydrol (Solutio Hydrogenii pero xydi concentrata).
Фармакодинамика: Антисептично, хемостатично, дезодориращо, депигментиращо и механично почистващо действие, свързано с освобождаването на кислород в атомно състояние (in status nascendi). Показания: За промивки и изплакване на устната кухина при стоматити, ангина и др., а също в гинекологията, дерматологията, хирургията. Противопоказания: Акаталазия (по-често срещана сред японци и ескимоси).
15.8.2. Халогенни препарати Фармакодинамика. Халогенните препарати проявяват своето противомикробно действие, след като реагират с водата в тъканите, при което се отделя халогенен елемент (хлор или йод) и кислород в атомно състояние, който има разрушаващо действие върху микроорганизмите. Освен чрез отделения кислород в атомно състояние халогенните препарати проявяват гермицидното си действие още чрез блокиране на амино- и иминогрупите на някои бактериални ензими. Хлорните препарати могат да се активират, когато към тях се прибавят активатори като амониев хлорид, амониев сулфат, амониев нитрат, амоняк. Активаторът се добавя в количество, равно на половина на употребеното количество дезинфектант, а специално амонякът — в количество 1/6—1/8 от количеството на дезинфектанта. 15.8.2.1. Йодни препарати IODINE (5% разтвор на йод, Tinctura Jodi) • Solutio Iodi spirituosa 5% (Панацея 2001) - флако ни по 20, 100 и 1000 ml. • Solutio Iodi spirituosa 5% (Химакс") — флакони по 20 ml и 900 g. Притежава антибактериално, фунгицидно и ревулзивно действие. Прилага се външно за антисептична обработка на оперативното поле, при кожни екскориации, епидермофития; като ревулзивно средство при артралгия, лумбалгия, миалгия. IODOFORMIUM (трийодметан) - кристален прах. Разтваря се в етер и хлороформ. Действа антисептично. Стимулира гранулирането и епителизирането на раните. Използва се за лечение на инфектирани рани, рагади и фисури под форма на пудра, прах и унгвенти. Влиза в състава на комбинирани препарати за коренов пълнеж, за покриване след ампутация на зъбната пулпата, след операции на зъбни кисти. IDO-FOR 5 (ХМИ) - течност, представляваща разтвор на йод. За обеззаразяване на ръцете те се обтриват с 0,4% разтвор 10 ml в продължение на 2 min, а кожата преди хирургическа намеса - с 2% 20 ml разтвор до неговото изсъхване. Медицински инструменти се дезинфектират с 1% разтвор за 10 min. POVISAN (Medica AD) - течност по 1 и 5 1. Фармакодинамика. Съдържа йод-повидон и ПАВ. Йод-повидонът има висока бактерицидна активност
по отношение на грамположителни и грамотрицателни микроорганизми, вируси, спори, гъбички, протозои. Детергентът отстранява органичните замърсители. Приложение. За дезинфекция на лабораторна стъклария, медицински инструменти и повърхности се използва 1% воден разтвор на препарата при експозиция 30 min, а за хигиенно обеззаразяване на ръцете 0,5% разтвор в 70% етанол за 1 min. POVIDONE-IODINE (Iod-Povidone) • Betadine (Egis) - разтвори 10% по 30, 120 и 1000 ml; унгвент 10% 20 g и вагинални свещички. • Braunol (Braun Melsungen) - разтвор 1000 ml. • Braunovidon N (Braun Melsungen) — свещички. • Braunovidon Salbe (Braun Melsungen) - унгвенти от 10% по 20, 100 и 250 g. • Jodasept (Balkanpharma AD) - разтвор 100 ml и унг вент 10% 100 g. • Povidone Jodine (Medica AD) - разтвор 10% 60 g. Фармакокинетика. Представлява комплекс от повидон (поливидон) и йод (йодин). Повидонът е йодофор, свързващ йод. При контакт с кожата и лигавиците той освобождава йода постепенно и равномерно в продължение на няколко дни, оцветявайки жълтокафяво обработената повърхност. След пълното освобождаване на йода оцветяването на кожата изчезва. Фармакодинамика: Гермицидно широкоспектърно, обхващащо голям брой бактерии, коки, вируси, гъбички, протозои (вкл. трихомонаси) и спори. Приложение. Десетпроцентовите йодповидонови разтвори се използват за предоперативно обеззаразяване на кожата и лигавиците; при биопсии и пункции; катетъризация; пиодермии, остеомиелити, инфектирани рани, декубитуси, фистули и трофични язви с вторична инфекция; за туширане и гаргара на устната кухина при тонзилити, кандидоза, афтозни и херпесни стоматити. За обеззаразяване на ръцете се правят две обтривания със 7,5% разтвор по 2,5 min. Десетпроцентовите йодповидонови унгвенти ca подходящи при изгаряния I и II степен, за лечение на рани с бактериална инфекция, декубитуси, инфектирана и трудно лечима повърхност на кожата, пиодермии, повърхностни дерматомикози, бактериално или микотично суперинфектирани дерматомикози. Те се нанасят в тънък слой няколко пъти на ден. Вагиналните свещички се прилагат при колпити и неспецифични инфекции, причинени от Gardnerella vaginalis. Те се се поставят по една, дълбоко във влагалището, в продължение на 14 дни. Рисков фактор за бременността: D. Взаимодействия. Оптималното рН за действие на йод-повидон е 2-7. Препаратът взаимодейства с белтъци и други органични съединения, което намалява ефекта му. Несъвместим е с кислородна вода. Йодът взаимодейства с живачни съединения, като се образуват силно токсични продукти. Не трябва да се използва заедно с антисептици, съдържащи живак. Противопоказания: Хипертиреоидизъм, свръхчувствителност към йод, херпетиформен дерматит, бременност, бебета до 6-месеца, преди и след терапия с радиоактивен йод (до трайното излекуване).
15.8.2.2. Хлорни препарати CALCIUM HYPOCHLOROSUM (хлорна вар) - хигроскопичен бял прах. Съдържа 25-38% активен хлор. При продължително съхранение се разлага бавно и количеството на активния хлор намалява. Хлорна вар, съдържаща активен хлор <15%, е негодна за дезинфекция. Фармакодинамика. Хлорната вар е продукт, който се получава при преминаване на хлор-газ през прясно угасена вар. При смесване на хлорната вар с вода нейната главна съставка - калциевият хипохлорит \Са(ОС1)2\, се разгражда до калциева основа и хипохлорна киселина \НОС1\. Последната дисоциира до солна киселина и кислород в атомно състояние. Във вода хлорната вар се разтваря частично. Водните й разтвори имат силно бактерицидно действие, което намалява значително при наличие на органични материи. Приложение. За груба дезинфекция се използват: а) 0,2%-1% за обеззаразяване на отпадъчни материали и обработване на повърхности (подове, стени, прозорци, дървени нелакирани мебели); б) 0,5% за киснене на уринатори и подлоги след изхвърляне на дезинфектираните секрети; в) 1-2% за дезинфекция на съдове за хранене с остатъци от храна или след измиване с течаща вода - 0,05% разтвор; г) 5-10% за обеззаразяване на фекалии (разтворът на хлорна вар се прилага в двойно количество); д) 10-20% за обеззаразяване на стени (белосване) — еднократно при различните видове инфекции и двукратно - при туберкулоза; е) 40% за дезинфекция на повърхности, замърсени с антраксни спори при 24-часова или 48-часова експозиция и температура над 10°С. Предупреждение. При работа с хлорна вар е необходимо да се носи противогазова маска. Хлорната вар корозира металите и избелва тъканите. Памукът и ленът, поради това че се състоят от целулоза, се влияят слабо от образуваната при взаимодействие с водата хипохлорна киселина, докато вълната и коприната, които съдържат протеини, реагират с хипохлорната киселина и се разрушават полесно. NATRIUM HYPOCHLOROSUM - стъкла по 1000 g. Съдържа от 2 до 20% активен хлор. За домакински нужди се отпуска под наименованието "Белина" със съдържание 2,5-8% активен хлор и 0,5% натриева основа. Представлява безцветна или зеленожълтеникава течност със слаба миризма на хлор. Смесва се във всяко отношение с водата. Приложение. Използва се за груба дезинфекция на повърхности, като 10% разтвор, на фекалии - 20% и съдове за хранене - 5%. Избелва тъканите. CHLORAMINUM В - кристален прах, съдържащ 26% активен хлор; таблетки 500 mg. Фармакодинамика. При взимодействие с вода хлораминът отделя хипохлорна киселина, която се дисоциира бързо на солна киселина и кислород в атомно състояние. Приложение. За обеззаразяване на вода се използва таблетиран хлорамин. За 1 1 вода се прилагат 1-2
таблетки от 500 mg. В дезинфекционната практика хлораминът се използва в следните концентрации: • бельо без видими следи от замърсяване при чрев ни инфекции - 0,2% за 1 h, 1% за 20 min, 3% за 10 min, а при скарлатина и дифтерия - 0,2% за 1 h, 1% за 30 min, 3% за 20 min; • бельо, замърсено с екскрети при чревни инфекции - 1% за 4 h, 3% за 30 min; при капкови инфекции 1% за 5 h, 3% за 50 min и при туберкулоза - 3% за 4 h, 5% за 2 h; • съдове с остатъци от храна при чревни и капко ви инфекции - 1% за 1 h; без остатъци от храна 0,05% за 30 min; без остатъци от храна при тубер кулоза - 3% за 2 h; • повърхности при чревни инфекции - 0,2-0,5% за 30-60 min; при капкови инфекции - 0,5% за 1-2 h; • екскрети: урина (две части урина и една част разтвор) - 1% за 30 min; изпражнения (1:2) - 3% за 30 min; гной (1:2) - 3% за 2 h; урина от туберкулоз но болни (1:2) - 5% за 4 h.
15.8.3. Детергенти Фармакодинамика. Детергентите ca Повърхностноактивни вещества (ПАВ), които съдържат в молекулата си една хидрофилна и една хидрофобна група. По тази причина те се натрупват върху граничните повърхности (биомембрани) и нарушат техните физиологични свойства. В състава на бактериалните мембрани влизат липиди и протеини, поради което високоактивните хидрофилни и хидрофобни групи на ПАВ могат да предизвикат физико-химическа дезорганизация на мембраните. Порите им се разширяват и бактериалните клетки губят ензими и метаболити. Освен това ПАВ увреждат клетъчните мембрани и чрез инактивиране на ензимите, поддържащи мембранната структура. В зависимост от електричния заряд на полярната група детергентите се разделят на катионни, анионни и нейоногенни. Последните нямат значение за дезинфекционната практика. Молекулите на ПАВ заемат характерно положение: при анионните Детергенти към водната фаза се разполага положително заредената част от молекулата - металният катион (натриев или калиев), а при катионните Детергенти към водната фаза се разполага отрицателно заредената част - халогенният атом. Най-често се използват следните синтетични Детергенти от групата на четвъртичните амониеви съединения: алкилдиметилбензиламониев хлорид (бензалкониум или зефирол), ацетилпиридиниум хлорид, параок-тил-фенокси-етокси-етил-диметилбензиламониев хлорид (бензетониум хлорид) и метилбензетониум хлорид. Установени ca някои зависимости между химическата структура и антисептичното действие на четвъртичните амониеви съединения. Така напр. при съединенията с алкилов радикал с по-малко от 8 въглеродни атома обеззаразяващата активност е незначителна. Активността нараства с увеличаване броя на въглеродните атоми до 16. Токсичността на четвъртичните амониеви Детергенти е ниска. ПАВ, приложени в концентрация 1:20 000—1:1000, убиват много микроорганизми, особено грамполо-
жителните. (Не е сигурен ефектът им върху спорите, гъбите, вирусите и туберкулозните бактерии. Активността на ПАВ зависи много от средата, в която действат. BENZALKONII BROMIDUM • Aijatin (Slovakofarma) - разтвор 10% 1000 ml. • Sterinol (Polfa) - разтвор 10% 100 ml. Фармакодинамика. Четвъртична амониева база с повърхностно активни свойства. Има антибактериална, антипротозойна и фунгистатична активност. Приложение. За обеззаразяване на ръцете се използва 1% воден разтвор; за иригация на вагината, пикочния мехур и рани — 0,1—0,5% разтвор; бани на кожата - 0,5% разтвор. Хирургичните инструменти се дезинфектират по следния начин със стеринол: предварително се измиват с 2% разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това се варят 15-20 min в 1% разтвор на стеринол. Корозията на металите се избягва, като се добавя 0,5% разтвор на натриев нитрат. Нежелани реакции: Зачервяване на кожата, сърбеж. BENZALKONII CHLORIDUM • Вас (Medica AD) - течност 780 g. Фармакодинамика. Съдържа бензалкониев хлорид (ПАВ). Действа антибактериално, антипротозойно и фунгистатично. Показания: Дезинфекция на неръждаема стомана, хром, емайл, стъкло, порцелан, пластмаса, дърво, текстил. Приложение. Преди употреба Вас се разрежда с вода в отношение 1:100 и се използва за дезинфекция на съдове и прибори за хранене, а при разреждане 1:50 за дезинфекция на повърхности на помещения. С-10 (Orochemie) - течност по 500 и 1000 ml. Фармакодинамика. Съдържа ПАВ, алкохол и др. Има бърз и продължителен антисептичен ефект. Повлиява туберкулозни микобактерии, гъби, вируси (причинители на хепатит В и СПИН). Приложение. За хигиенна антисептична обработка 3 ml С-10 се втриват в кожата на ръцете в продължение на 30 до 60 s. За профилактика на туберкулоза, хепатит В и СПИН два пъти по 3 ml от препарата се втриват в кожата на ръцете в продължение на 2 min. CHLORHEXIDINE • Chlorhexidin (Polfa) - разтвор 500 ml. • Corsodyl — течност 300 ml. «Handscrub (Universal Ind.) — течност. • Hibiscrub (Zeneca) - 4% 500 ml. • Plivasept foam (Pliva) - пяна no 0,5 и 1 1. • Plivasept obstetric creme (Pliva) - крем no 200 g. • Septadin (Balkanpharma AD) - разтвор 0,1 % 115 ml в тъмни стъклени флакони. • Septofort (Bristol-Myers-Squibb) - букални таблет ки 2 mg. • Ventrosteril (Balkanpharma AD) - разтвор 500 ml. • ХМИ (ХМИ ЕООД) - гел. Фармакодинамика: Бактерицидно, включващо грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. В ниски концентрации се използва за
промиване на пресни рани, фистули, язви, абсцеси и фурункули с помощта на тампон. Прилага се и за хирургична антисептична обработка на ръцете. Препаратът Hibiscrub е подходящ за обеззаразяване на ръцете по следния начин: ръцете се намокрят с неразреден разтвор на Hibiscrub и се обработват с четка 1 min, след което се изплакват. Преди операция те се мият отново с Hibiscrub 2 min. В случай на поглъщане на препарата трябва да се направи стомашна промивка. Препаратът Septadin е показан за локално обеззаразяване на устната кухина при фарингити, тонзилити, глосити и други простудни заболявания; гингивити, стоматомикози (soor), лош дъх от устата; преди и след операции и/или манипулации в устната кухина и фаринкса. Прилага се в неразреден вид два пъти на ден преди хранене. Преди всяка апликация устната кухина се изплаква с вода, след което в продължение на 30 s се прави гаргара на гърлото с 1 супена лъжица от препарата. В следващите 2-3 h пациентът не трябва да пие и се храни. Нежелани реакции: Кожни обриви, промени във вкуса, парене на езика. Septadin не трябва да се поглъща! CHLORHEXIDINE & LIDOCAINE • Cathejell mit lidocain (Montavit) - гел 100 g. Фармакодинамика: Антисептично (повърхностно активно) и местно анестетично. Показания. Използва се при катетъризация и цистоскопия. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към хлорхексидин или местни анестетици от групата на амидите. CHLORHEXIDINE & PROPANOL • Idu-scrub (ХМИ) - течен сапун. • Manuscrub (Bode Chemie) - концентрат. Фармакодинамика: Антисептично, повърхностно активно. Показания: За хирургично или хигиенно обеззаразяване на ръцете. Приложение. Ръцете се измиват два пъти с 5 ml концентрат на Manuscrub в продължение на 3 min, а за хигиенно обеззаразяване е необходим 5 ml концентрат за 1 min. По подобен начин се обработват ръцете и с течния сапун Idu-scrub. Ако се използва алкохолната композиция на Idu-scrub, отначало ръцете се измиват с течния сапун, подсушават се и след това се обтриват с 2 до 4 ml концентрат в продължение на 5 min. PLIVASEPT BLUE (Pliva) - разтвор по 100, 500 и 1000 ml в банки с дозатор. В 100 ml разтвор има 800 mg хлорхексидин, разтворен в 80% етанол. Фармакодинамика: Повърхностно активно. Действа бързо и продължително върху повечето грамположителни и грамотрицателни бактерии, гъбички и вируси. Органичните материи не намаляват активността му. Приложение. За хирургично обеззаразяване след измиване до лактите и след подсушаване в ръцете се
втриват 5 ml/2 min Plivasept blue до пълно изсъхване. Процедурата се повтаря с още 5 ml/2 min. За хигиенна антисептични обработка на ръцете еднократно се използва 3 ml разтвор. Предупреждение. Препаратът не трябва да влиза в контакт със слуховия нерв, менингите, очите. Банките с разтвора не трябва да се затварят с коркова тапа. SEPTONEX • Mucoseptonex (Galena) - 0,05% носни капки 10 ml. • Mucoseptonex E (Galena) - 0,05% носни капки 10 ml. • Ophtalmo-Septonex (Galena) - колир 10 ml. • Ophtalmo-Septonex (LEK) — очен унгвент 5 g. Септонексът е ПАВ с антисептична активност вър ху грамположителни и грамотрицателни микроорга низми и ниска токсичност. Той е основната съставка на офталмо- и мукосептонекса. В препарата Mucoseptonex Е е включен още и непрекият симпатомиметик ефедрин. Той се използва за локално лечение на остър ринит (3 к/8 h). Препаратът Ophthalmo-Septonex се прилага при бакттериални конюнктивити и блефарити под форма на колир и унгвент. Колирът се поставя през 1-2 h в доза 1 к във всяко око, а унгвентът - 1 до 2 пъти на ден в конюнктивалния сак. Противопоказан е при кератоконюнктивит. URGO (Fournier) - отмиваща се антисептична прилепваща микроперфорирана превръзка, съдържаща 9,6 mg/dm2 бензалкониев хлорид (ПАВ). Показания: Обеззаразяване на малки повърхностни рани и изгаряния. Приложение. Раната и областта около нея се почистват и подсушават. После се поставя превръзката, която се сменя два пъти на ден. Противопоказания: Ваксинация. 15.8.4. Феноли Механизъм на действие. Фенолът и производните му ca протоплазмени отрови, които преципитират физически или ензимно протеините в бактериалните клетки. Освен това тези съединения имат висока повърхностна активност, защото в молекулата си съдържат липофилни и липофобни групи. Във връзка с тяхната липидоразтворимост преминават бързо през бактериалните мембрани и нарушават липидната обмяна в микроорганизмите. Изследвани ca голям брой производни на фенола (над 200) и ca установени някои зависимости между химическата структура и бактерицидното им действие. При включване на алкилни (метилни и др.) групи или Халогенни атоми към фенолното ядро се усилва бактерицидното действие, т.е. увеличава се феноловият коефициент. При заместване с права верига се получават съединения с по-висока активност, отколкото такива, съдържащи разклонена странична верига. При халогенираните производни активността на съединението е право пропорционална на молекулната маса на халогенния елемент (флуор-производните ca с най-ниска активност, а йод-производните ca найактивни). С удължаване на страничната верига до 5—
6 въглеродни атома нараства и активността на съединението спрямо грамотрицателните микроорганизми. CHLORIN EXTRA (Balkanpharma AD) - течност.
Представлява смес от хлорирани фенолни
производни. Използва се за дезинфекция на повърхности (2%/1 h или 3%/30min), медицински инструменти (2%/30 min), урина (4%/2 h), храчки (4%/3 h), екскрети на болни от хепатит В и СПИН (3%/1 h). Спороцидно действие има при обработка на секрети с 4% разтвор в продължение на 5 h. CHLORPHENOL-CAMPHORA - течност в тъмни стъкла по 50 ml. Съдържа парахлорфенол и камфора в съотношение 1:2. Фармакодинамика. Парахлорфенолът има по-силно антисептично действие в сравнение с фенола. Камфората се разтваря във фенолите и намалява каутеризиращото им действие. Приложение. Под форма на напоени дренчета или дренажни ленти препаратът се прилага за антисептична обработка на коренови канали и кавитети в близост на зъбната пулпа, за лечение на хронични периапикални процеси чрез промиване, за лечение на венечни джобове; при трудно прорязване на зъбите и др. HELIPUR (Braun) - течност. Представлява смес от крезоли, активирани чрез хлориране. За дезинфекция на различни повърхности е подходящ 2% разтвор за 1 h или 1%/4 h; урина - б%/ 2 h; храчки - 6%/4 h, други екскрети 6%/6 h; медицински инструменти — 5%/15 min или 1,5%/1 h. Helipur действа спороцидно, ако екскретите се обработят с 10% разтвор в продължение на 8 h. PHENOLUM PURUM - течност в стъкла по 1 kg. Фармакодинамика. Използва се като Phenolum purum liquefactum (100 g Phenol и 10 ml вода). В концентрация 1-2% фенолът има антисептичен, антимикотичен и противосърбежен ефект. Приложение. В медицинската практика се прилага разреден с глицерин, течен парафин или спирт при дерматит на окосмената част на главата от микотичен и бактериален произход. Като консервиращо средство се прилага в концентрация 0,5-1%; за дезинфекция на лабораторна стъклария чрез накисване е подходящ 3% разтвор в продължение на 24 h; за дезинфекция на бельо на туберкулозно болни (също чрез накисване) — 2% разтвор за 4 h. Нежелани реакции. Фенолът се резорбира през кожата и лигавиците и уврежда ЦНС, а локално предизвиква анестезия до некроза. При остро отравяне с фенол се прави стомашна промивка с 2% разтвор на натриев тиосулфат. Инжектират се калциеви препарати и Кардиотонични средства. Противопоказания. Мляко, мазнини и алкохол ca противопоказани, тъй като улесняват резорбцията на фенола. FORMOCRESOL - флакони 50 ml. Съдържа фенол, формалин, креозот, тимол и глицерин. Използва се за антисептична обработка на
пулпата при витална ампутация и за лечение на усложненията на девитализирана пулпа с напоени памучни тампони или ленти. TRICRESOL-FORMALIN - флакони 50 ml. Съдържа трикрезол и формалин в съотношение 1:1, 2:1 или 3:1. Използва се за обеззаразяване на гангренозни зъбни канали и за мумификация на пулпни остатъци. 15.8.5. Алдехиди А-10 (Orochemie) - течност 1000 ml. Представлява воден разтвор на алдехиди и ПАВ. Подходящ е за дезинфекция на медицински инструменти от метал, пластмаса, гума, стъкло и порцелан. Унищожава бактерии и микобактерии (2% разтвор при експозиция 1 h), спори (4%/1 h), вируси (вкл. причинителите на хепатит В и СПИН) - 10%/4 h. ALDESOL (Pliva) - разтвор по 100 ml; 1, 5 и 10 1. В 100 ml има глутаралдехид 6 g, бензалкониев хлорид 5 g и глиоксал 8 g. Фармакодинамика: Антисептично. Повлиява много бактерии (вкл. Ps. aeruginosa и туберкулозен микобактерии), гъбички, някои вируси. В присъствие на органични вещества се запазва активността на препарата. Приложение. За дезинфекция на повърхности на помещения с цел контрол на нозокомиалните инфекции се приготвя воден разтвор на Aldesol в съотношение 1:100. За дезинфекция на повърхности, замърсени с туберкулозен микобактерии и резистентни щамове на Ps. aeruginosa, съотношението е от 1:30 до 1:50, а при замърсяване с гъбички и вируси — от 1:50 до 1:100. Предупреждение. При работа с Aldesol се използват ръкавици. При попадане на разтвора върху кожата, лигавиците или в очите те веднага се изплават обилно с вода и след това с 1% разтвор на натриев хидрогенкарбонат. После е нужна офталмологична помощ. В-10 (Orochemie) - течност 1000 ml. Представлява воден разтвор на алдехиди и ПАВ. Унищожава бактерии, спори, вируси. Използва се за дезинфекция на различни повърхности. Обикновено работната концентрация на В-10 е 10%, а експозицията е 1 h. DESICTOR (Medica AD) - течност по 700 и 1000 g. Съдържа Formalin 2,8%, Phenol 1,4%, Borax 2,3%, Natrii benzoas 2,7%. Показания: Дезинфекция на малки инструменти; обеззаразяване на ръцете. Приложение. За дезинфекция на малки инструменти се разрежда с дестилирана вода в съотношение 1:10, а за обеззаразяване на ръцете се прилага разтвор на дезиктор, разреден с дестилирана вода 1:50. FORMALINUM - кафяви стъкла 1000 ml. Представлява 40% воден разтвор на формалдехид. При ниска или висока температура и при наличие на повече примеси на дъното на стъклата се образува бяла хомогенна утайка от параформалдехид, която се деполимеризира чрез загряване.
Фармакодинамика: Бактерицидно, антимикотично, спороцидно и антивирусно, свързани с денатуриране на белтъците в микробната клетка. Формалинът прониква незначително в дълбочина и има повърхностен ефект. Той не уврежда металите, памучните и вълнените тъкани; не променя боите. Приложение. За обеззаразяване на бельо (включително и при туберкулоза) чрез накисване се използва 30% воден разтвор на формалин в продължение на 4 h; подходящ за груба дезинфекция на повърхности при чревни инфекции чрез забърсване е 2% разтвор; при стафилококови инфекции се използва 3% разтвор; за дезинфекция на фекалии чрез заливане ca подходящи 5—10% разтвори за 6 h; урина и храчки чрез заливане 5-10% разтвори за 2 h; за обеззаразяване на помещения, транспортни средства, вълнени и други тъкани 1-4% разтвори. Формалинът се използва и под формата на пари, които се получават в специални камери с формалинови апарати и по "студен" химически начин. Формалиновите пари се прилагат главно за крайна дезинфекция на помещения при капкови инфекции (дифтерия, скарлатина, епидемичен менингит и др.), както и за обеззаразяване на предмети, непригодни за парна дезинфекция, като книги, копринени дрехи и др. При прилагане на формалинови пари е необходимо да се осигури херметичност. Температурата на помещението не трябва да е по-ниска от 15°С (средно 30-35°С), а експозицията - не по-малко от 6 h. В дезинфекционна камера при едновременно въздействие с водни пари и формалин и при температура 50-70°С за дезинфекцията е достатъчна експозиция 1—2 h. След дезинфекцията е необходимо щателно проветряване на помещението! Под форма на 10% водни разтвори формалинът се прилага за фиксиране на тъкани в хистологичната практика и за консервиране на тъкани в анатомията и патологичната анатомия. Нежелани реакции. Формалинът не се прилага за дезинфекция на кожени изделия (обувки и др.), понеже втвърдява и уврежда кожата. Не се използва за обеззаразяване на ръцете. Той дразни лигавиците на очите и горните дихателни пътища. GIGASEPT FF (Schulke & Mayer) - течност по 100, 2000 и 5000 ml. Съдържа 11% сукциндиалдехид, 3% диметокситетрахидрофуран и алкохоли (етанол, пропанол, метанол). Фармакодинамика: Бактерицидно, фунгицидно, вируцидно, туберкулоцидно и спороцидно. Не корозира металите. Приложение. За дезинфекция на медицински инструменти и специална медицинска апаратура (3% разтвор/1 h). При наличие на туберкулозен микобактерии е подходящ 4% разтвор при експозиция 30 min, а на плесени и гъбички - 6%разтвор/15 min. HEXACITROLUM (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. Представлява съединение на хексаметилентетрамина (вж. Methenamine) c метиллимонената киселина. Има уроантисептична активност. Предписва се при цистити, пиелит, простатит, постоперативна задръжка на урина, преди и след катетъризация или цисто-скопия по 500-1000 mg р.о. през 6-8 h. При нефрит е противопоказан.
ISOFOR (Medica AD) - разтвор no 1000 и 4000 ml. В 1 1 има формалдехид 60 g и изопропанол 250 g. Подходящ е за дезинфекция на медицински инструменти (5% разтвор/1 h).
Показания: За дезинфекция на инвентар и повърхности в медицинските заведения. Приложение. Напръсква се неразреден от разстояние 30 cm. Препаратът е лесно запалим!
LIDOMUN - флакони 10 ml. Съдържа 25% формалин, 33% лидокаин, 7% фенол, 3% тимол, 3% камфора и 29% етанол (55°). Показания: Мумифициране на пулпните остатъци в кореновите канали. Приложение. Поставя се върху прясно ампутирана пулпа при временна заплънка за около 8-10 дни. Може да се използва като заместител на трикрезолформалина.
OKTENIDERM (Schulke & Mayer) - разтвор по 250 и 1000 ml. В 100 g има 30 g пропилов алкохол, 45 g изопропилов алкохол и 100 mg октенидин. Фармакодинамика: Антисептично, проявяващо се след 15-20 s и продължаващо >6 h. Приложение. За обработка на оперативното поле кожата се обтрива с препарата, след което се изчаква 1 min. За хигиенна антисептични обработка в ръцете се втрива 3 ml Okteniderm/30 s. За хирургична антисептични обработка измитите ръце се подсушават със стерилна кърпа и се третират два пъти с по 5 ml разтвор/5 min.
METHENAMINE (Hexamethylenteramine) • Hexamin (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. В бъбреците и особено в киселата среда на инфекциозното огнище освобождава формалдехид, който действа уроантисептично. Активен е само в кисела среда. Показания: Цистит, пиелит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Орално, по 500 mg/6 h. Нежелани реакции: Протеинурия, хематурия, често уриниране, кожни обриви. PARAFORMALDEHYDE - таблетки. В доза 1 таблетка се използва за 24-часова дезинфекция на борчета и други малки стоматологични инструменти, поставени в петриеви панички.
15.8.6. Алкохоли Гермицидната активност на алифатните алкохоли е различна в зависимост от тяхната структура. Бактерицидното действие на хомоложните първични алкохоли нараства прогресивно с нарастване на молекулната им маса. Вторичните алкохоли ca по-малко активни, а тропичните ca почти неактивни. Алкохолните разтвори корозират металите и не трябва да се прилагат за студената им стерилизация. MANUSTEROL В - течност в пластмасови бутилки по 100 и 1000 ml. Съдържа 50 об.% етанол, 15 об.% изопропанол и алкилдиметилбензиламониев хлорид 0,4%. Фармакодинамика: Бактерицидно. Приложение: В концентриран вид. За хирургично обеззаразяване на ръцете (след предварителното им измиване с вода и сапун в продължение на 3 min) те се обтриват два пъти по 2 min с 4 ml манустерол В. За хигиенно обеззаразяване е достатъчно ръцете да се обтрият с 5 ml препарат в продължение на 1-2 min. MICROCID LIQUID (Schulke & Mayer) - разтвор по 1 и 5 1, съдържащ етанол и пропанол. Фармакодинамика. Повлиява различни бактерии (вкл. микобактерии), причинителите на хепатит В и СПИН, някои гъбички.
SAGROSEPT (Schulke & Mayer) - разтвор по 450 ml; 1 и 10 1. Съдържа пропанол, млечна киселина, тетрадеканол, средноверижни триглицериди и др. Фармакодинамика. Активен е срещу туберкулозния микобактерии, причинителя на хепатит В и СПИН. Има и фунгициден ефект. Приложение. За хигиенна антисептични обработка 3 ml Sargosept се втриват в ръцете в продължение на 30 s. При контакт с болни от хепатит В ръцете се обеззаразяват с 5 ml разтвор/5 min. За хирургична антисептични обработка в ръцете (до лактите) се Втрива 3 ml Sagrosept в продължение на 2 min, след което още 2 ml Sargosept се втриват в ръцете до китките в продължение на 2 min. SPIRITUS VINI • Spiritus aethylicus (Панацея 2001) - разтвор 70% по 100 и 1000 ml; разтвор 90% по 100 и 1000 ml; разтвор 95% (= 96°) по 100 и 1000 ml. • Spiritus aethylicus (Sopharma) - течност по 100 и 1000 ml (произвежда се в стъкла със следните кон центрации: 95%, 90%, 70% и 40%). • Spiritus aethylicus (Химакс) - разтвор 95% по 100 и 800 g. Съхранява се на хладно място далеч от огън. Етиловият алкохол намира широко приложение (особено в концентрация 70%) като антисептик на кожата, защото не я уврежда. Не се прилага върху рани, тъй като коагулира протеините и може да запази патогенни микроорганизми в дълбочина на раната. Използва се също за фрикции и компреси, като ревулзивно средство, в органичната химия и фитохимията като разтворител. Намира приложение за приготвянето на тинктури, екстракти и др.
15.8.7. Багрила Акридиновите багрила (етакридин, трипафлавин) разгъват локално двете вериги на ДНК и ca сравнително най-слабо токсични. Трифенилметановите багрила - метилвиолет (пиоктанин) и др. нарушават метаболизма на глутатионовата киселина и имат бактерициден ефект. По отношение на киселиноустойчиви бактерии (напр. микобактерии) ca слабо активни.
ETHACRIDINE • Rivafilm (Sopharma) - гел 0,1% 20 g. • Rivanol (Халоген) - разтвор 0,1% 100 g. • Rivanol (Sopharma) - прах* и унгвент 1% 18 g. • Solutio Rivanoli 0,1% (Химакс) — разтвор 0,1% по 100 и 1000 ml. • Solution Ethacridine lactate (Панацея 2001) - раз твор 0,1% по 100 и 1000 ml. Фармакодинамика. Етакридинът разгъва двете вериги на ДНК. Антисептичната му активност не отслабва в присъствие на белтъци. За промиване на пресни рани се използва воден разтвор от 0,05% до 0,2% на етакридин; при фурункули, карбункули и абсцеси -0,1-0,2% разтвор във вид на компреси и тампони; за промиване на матката след родовия период - 0,1%; при стоматит, ринит и фарингит — за изплакване 0,1% или за мазане — 1%; в дерматологията — 2,5% прах за посипване, 1% унгвент или 5-10% паста. Етакридинът оцветява кожата и бельото в жълто. Препаратът Rivafilm е етакридин под форма на филмобразуващ гел. Той се нанася върху раневата повърхност в тънък слой. След около 60 s превръзката е готова и остава непроменена 36 h. Тя се снема с памук, напоен с вода или спирт. GRANOFURIN H (Balkanpharma AD) - флакони 100 g. Препаратът съдържа хидрокортизон, етакридин (риванол), трипафлавин, метиленово синьо, салицилова киселина, фурацилин, рициново масло и тетракаин в спиртно-глицеринов разтвор. Прилага се локално при афтозен, улцерозен, алергичен и други, стоматити, екзацербирали възпалителни форми на пародонтоза, алвеолит, изгаряния на лигавицата на устата, след затруднена екстракция на зъби, при гингивектомия, декубитални рани и язви, инцизии, ангини (вж. гл. 21.2.5). METHYLVIOLET • Pyoctanin (Халоген) - прах* и разтвор 1% 50 g. Фармакодинамика: Бактерицидно (свързано с на рушаване метаболизма на глутатионовата киселина) и адстрингентно. Приложение. Под форма на 0,5-1% воден, респ. спиртен разтвор или 2-10% унгвент метилвиолетът се използва за локално лечение на повърхностни пиодермии, импетигинизирани екземи, епидермофития. Нежелани реакции: Оцветява кожата и бельото в синьо. TRYPAFLAVINUM - прах. Фармакодинамика. Разгъва двете вериги на ДНК. Повлиява стрептококи, стафилококи, дифтерийни бактерии. Не потиска фагоцитозата и не дразни тъканите. Приложение: Под форма на 0,1% разтвор в 0,9% натриев хлорид за промиване на абсцеси, флегмони, инфектирани рани и язви.
15.8.8. Етерични масла и Фитопрепарати Етеричните масла съдържат терпени и техни производни, фенолни производни, алдехиди и други биологично активни вещества. Освен антисептично дей-
ствие те притежават още противовъзпалителна и местна анестетична активност. В клиничната практика се използват: • Oleum Thymi (масло от мащерка) • Oleum Cadini (Oleum Juniperi - хвойнов катран) • Oleum Menthae • Oleum Rosae • Oleum Lavandulae • Oleum Ocimi basilici (босилеково масло) • Oleum Caryophylli (масло от карамфилово дърво) • Oleum Cinnamomi (канелено масло) • Oleum Anisi (анасоново масло) и др. Главната активна съставка на Oleum Thymi е тимолът (Thymol). Той представлява производно на фенола. Неговият фенолен коефициент е 30, а токсичността му е по-ниска от тази на фенола. Главната антисептична съставка на Oleum Caryophylli е евгенолът (Eugenol). C цинков окис той образува евгенати, които го освобождават бавно. Включен е в цинк-евгеноловия цимент, в пасти за вложка при дълбок кариес и др. REVULSAN (вж. гл. 2.10) RHINOLEX (вж. гл. 20.3.1.3) RHINISIC (вж. гл. 20.3.4.3) RHINOSOL (вж. гл. 20.3.4.3) UNGENTUM MENTHOLI (вж. гл. 20.3.4.3)
15.8.9. Соли на някои метали ARGENTI NITRAS* В ниски концентрации (1—10%) действа антисептично, адстрингентно, противовъзпалително и епителотонично, а във високи (20-50%): некротизиращо. Прилага се локално под форма на унгвенти (1-2%) при фисури, рагади, язви, интертриго. Под форма на 1-2% водни колири (Sol. Crede) се прилага за профилактика на гонорея у новородени. Във високи концентрации (20-50%) и под форма на моливчета (Stylus Argenti nitratis*) се използва за туширане на вегетиращи пиодермии и брадавици. COLLARGOLUM (Argentum colloidale) - прах, съдържащ 70% сребро. Действа бактерицидно и адстрингентно. Прилага се под форма на 0,2-1% разтвори за промиване на гнойни рани; 1 % разтвор - колир; 2-5% - носни капки. COMPRESSOL (Sopharma) - таблетки. В 1 таблетка има Plumbum aceticum anhydricum 975 mg и Aluminium sulfuricum anhydricum 385 mg. Под форма на разтвор компресолът действа антисептично, противовъзпалително и адстрингентно. За целта две таблетки се разтварят в 500 ml гореща вода и след изстиване разтворът се употребява за компреси при повърхностни възпаления на кожата, контузии, артрити, тендовагинити, бурсити, лимфангити, лимфаденити. CUPRI SULFAS (Sopharma) - прах. При локално приложение действа адстрингентно и антисептично. Използва се за лечение на конюнктивити (0,1-0,25% разтвори), уретрити, вагинити, изгаряне на кожата с фосфор (0,5-1%).
UNGUENTUM DULCE №1 (Sopharma) - унгвент 18 g. Препаратът съдържа Hydrargyrum oxydatum rubrum 0,18 g, Mastix 3 g, Oleum Helianthi 4 g, Cera flava 4,9 g и Vaselinum flavum 6,5 g. Показания: Гойни възпаления на кожата, фурункулоза, импетиго, изгаряния, декубитус, пруритус. Приложение. Дебел слой от унгвента се намазва върху марля, която се поставя и се притиска слабо върху предварително почистеното място на поражението. Превръзката се сменя през 1-2 дни до оздравяване. Противопоказания: Обширни кожни поражения, увреждане на бъбреците. ZINCI SULFAS (вж. гл. 19.1.5)
15.8.10. Киселини ACIDUM LACTICUM* Млечната киселина се използва за каутеризация на брадавици и мазоли в концентрация 20—80%, а в пониски (10—30%) концентрации - при различни дерматози. ACIDUM SALICYLICUM • Mycocid 1 lotio (Lubimex) - флакони 100 ml. • Mycocid 2 lotio (Lubimex) - флакони 100 ml. • Oxy medicated cream (SmithKline Beecham) - крем 2% 30 g. • Spiritus salicylicus (Панацея 2001) - разтвори за външно приложение 1% и 2% по 100 ml. • Spiritus salicylicus (Сайра Загоре) - разтвори за външно приложение 1% 100 ml и 2% по 50 и 100 ml. • Spiritus salicylicus (Химакс) - разтвори за външно приложение 1% и 2% по 100 ml. Фармакодинамика. При външно приложение салициловата киселина потиска секрецията на потните и мастните жлези. В ниски концентрации тя действа кератопластично, а във високи — кератолитично. Има слаб противомикробен ефект. Показания: Мастна себорея, пъпки по лицето, хронична екзема, псориазис, дискератоза, ихтиозис, брадавици, мазоли. Приложение. Препаратите се нанасят 2 до 3 пъти на ден върху поразените кожни участъци.
Нежелани реакции: Обриви, парене, сърбеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към салицилова киселина. ACIDUM TRICHLORACETICUM Използва се под форма на 1-5% разтвор за премахване на петна по зъбите у пушачи. В концентриран вид тя служи за каутеризация на язви и венечни джобове. ICHTHAMOL • Unguentum Ichthyoli (Sopharma) - кожен унгвент 10% 18 g. Съдържа сулфокиселини, изолирани от битуминозното масло, под форма на амониева сол, а също - и 10% органично свързана сяра. Фармакодинамика: Антисептично, кератолитично и антиексудативно. Подпомага разнасянето на инфилтратите. Показания: Локална терапия на фурункули, карбункули, абсцеси, еризипел, изгаряне, измръзване, екзема, псориазис. Приложение: Външно - от 1 до 2 пъти на ден с марлена превръзка. UNGUENTUM ACIDI BORICI (Sopharma) - унгвент 5% 18 g. Фармакодинамика: Антисептично, кератопластично и депигментиращо. Показания: Хиперхидроза на краката, изсъхнала и напукана кожа на ръцете и устните, измръзване на ушите, интертриго. Приложение. Засегнатите участъци от кожата се намазват с тънък слой унгвент 2-3 пъти на ден. Резорбтивни НЛР: Гадене, повръщане, кожни обриви, диария, анемия, увреждане на бъбреците, възбудни явления, колапс. Противопоказания: Нарушена цялост на кожата (поради риск от развитие на резорбтивни странични ефекти); деца <3 години (поради повишена перкутанна резорбция).
15.8.11. Фарингеални и стоматоантисептици (вж. гл. 20.4)
15.9. Локални антиектопаразитни средства (вж. гл. 18.16)
16. ПРОТИВОТУМОРНИ СРЕДСТВА Класификация. Съвременната класификация на противтуморните средства се основава главно на техния механизъм на действие (табл. 16.1). Тя включва препарати,
увреждащи ДНК-матрицата; антимикротубулни средства; антиметаболити; мебранноактивни цитотоксични препарати; хормоноактивни и ензимни цитостатици.
Т а б л и ц а 16.1 Фармакодинамична класификация на противотуморните средства Основен механизъм
Противотуморни средства
Средства, увреждащи ДНК-матрицата
Алкилатори • Азотиприти: Bendamustin, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Estramustine, Ifosfamide, Melphalan, Sarcolysinum • Метилсулфонати: Busulfan • Нитрозурейни алкилатори: Carmustine, Fotemustine, Lomustine • Други алкилатори: Altretamine, Dacarbazine, Mitolactol, Mitomycin, Procarbazine Платинови цитостатици: Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin Блокери на топоизомераза II • Антрациклинови антибиотици и техни аналози: Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantrone • Епиподофилотоксинови производни: Etoposide, Etoposide Phosphate, Teniposide • Други блокери на топоизомераза II: Amsacrine Блокери на РНК-синтезата и на топоизимера II: Dactinomycin Блокери на топоизомераза I (Камптоцетини): Irinotecan, Topotecan Препарати, увреждащи ДНК по неизвестни механизми: Bleomycin
Антимикротубулни средства
Vinca-алкалоиди и техни производни: Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinorelbine Таксани: Docetaxel, Paclitaxel
Антиметаболити (ензимни инхибитори)
Тимидилатсинтазни инхибитори (антиметаболити на пиримидина): Fluorouracil, Tegafur, UFT (Tegafur & Uracil) Дихидрофолатредуктазни инхибитори: (антиметаболити на фолиевата киселина): Methotrexate, Trimetrexate* ДНК-полимеразни инхибитори: Cytarabine, Fludarabine, Gemcitabine Антиметаболити на пурина: Cladribine, Cytarabine, Fludarabine, Mercaptopurine, Thioguanine Рибонуклеотидредуктазни инхибитори: Hydroxycarbamide
Мембраноактивни цитотоксични препарати
Miltefosine
Хормоноактивни цитостатици
Хормонални агонисти • Андрогени: Drostanolon, Testosterone, Testosterone depot • Естрогени: Estradiol, Estramustine, Fosfestrol, Polyestradiol Phosphate, Premarin • Прогестини: Gestonorone, Linestrol, Medroxyprogesterone, Norethisterone • Глюкокортикоиди: Dexamethasone, Prednisolone, Prednisone и др. Хормонални антагонисти • Антиандрогени: Bicalutamide, Cyproterone, Flutamide, Nilutamide • Антиестрогени: Tamoxifen, Toremifene* • Ароматазни инхибитори: Aminoglutethimide, Anastrazole, Exemestane, Formestan, Letrozole* • Гонадотропин-рилизинг хормонални антагонисти (GnRH аналози): Goserelin, Triptorelin • Инхибитори на а-редуктазата: Finasteride
Ензимни цитостатици (блокери на протеиновата биосинтеза)
Asparaginase, Pegaspargase*
16.1. Средства за специфично противотуморно лечение 16.1.1. Алкилатори Фармакодинамика. Алкилиращите средства (алкилатори) имат фазово неспецифичен цитотоксичен ефект. Във връзка с високата си реактивоспособност те могат да реагират с много клетъчни съставки. В организма алкилаторите се превръщат във високореактивоспособни алкилови радикали, които се свързват с азота от седма позиция на гуаниновите остатъци в двете вериги на ДНК, нарушавайки нейната редупликация и транскрипция. Алкилират още молекулите на РНК и на рибозомните белтъци, нарушават също функциите на различните биомембрани в клетките. 16.1.1.1. Азотиприти BENDAMUSTIN • Ribomustin (Ribosepharm) - сухи флакони по 25 и 100 mg. Фармакодинамика. Противотуморно, алкилиращо. Показания; Болест на Hodgkin (II—IV стадий), неходжкинови лимфоми, мултиплен миелом (плазмоцитом), хронична лимфолевкемия, carcinoma mammae. Приложение. Ribomustin се назначава на възрастни под форма на венозни инфузии с продължителност от 30 до 60 min. На ден се прави 1 инфузия. Разтворите му се приготвят ех tempore, като 25 mg субстанция се разтваря с 10 ml апирогенна вода за инжекции, а 100 mg - с 40 ml. След 5-10 min се получава прозрачен разтвор, който незабавно се разрежда с физиологичен разтвор до инфузионния обем от 500 ml. Така приготвеният инфузионен разтвор при стайна температура е стабилен в продължение на 2 h, a в хладилник - 24 h. Ribomustin не съдържа консерванти и след изтичане на посочените срокове, ако не бъдат използвани разтворите му се изхвърлят в съответствие с разпоредбите на болничното заведение за работа с цитостатици. Като монотерапия Ribomustin се Инфузира венозно в ДД 25 mg в продължение на 14-21 дни или подълго. Химиотерапията се прекратява при левкоцити <3000/mm3 и тромбоцити <75 000/mm3. Тя продължава отново при левкоцити >4000/mm3 и тромбоцити >100 000/mm3. При комбинирана химиотерпия Ribomustin може да се Инфузира венозно в ДД 50 mg в продължение на 3 до 5 последователни дни. При левкоцити >4000/mm3 и тромбоцити >100 000/mm3 след пауза от 3 до 4 седмици лечебният курс с Ribomustin може да се повтори. Нежелани реакции: Обратима дозоограничаваща миелосупресия (лимфо- и гранулоцитопения, Тромбоцитопения, понижаване на хемоглобина, анемия), найсилно проявени 2 до 3 седмици след започване на лечението. Рискът от развитие на Herpes zoster и други инфекции у имуносупресирани болни нараства. В единични случаи е наблюдавана Фармакогенна панцитопения. Други НЛР: Гадене и повръщане (от високи дози Ribomustin), анорексия, обстипация, ксеростомия, на-
рушения във вкуса; периферни невропатии (изразяващи се в нарушения на чувствителността и хипестезия), обща отпадналост, астения, лесна уморяемост; след прилагане на високи дози — объркване, страх, летаргия, световъртеж; ритъмни нарушения, сърцебиене, стенокардни болки, промени в артериалното налягане; флебит в областта на инжектиране; алергични обриви, стоматит, обратима алопеция; ембриотоксичен, тератогенен, мутагенен и канцерогенен ефект (при животни); повишаване серумните нива на аминотрансферазите, билирубина, креатинина, уреята и алкалната фосфатаза; протеинурия; пневмония. Взимодействия. Подобно на други алкилиращи средства Ribomustin може да намали образуването на антитела след ваксиниране срещу грип, а също така да повиши риска от развитие на инфекция след имунизиране с живи ваксини. Предупреждение. Ribomustin не трябва да се смесва in vitro c други лекарства. Сухата субстанция може да се разтваря само с вода за инжекции, след което следва допълнително да се разрежда с физиологичен разтвор. Острите системни инфекции трябва да бъдат овладяни преди започване на химиотерапията. По време на последната не е позволено провеждането на активни имунизации. Да се избягва контактът на пациента с поливирусни инфекции. Поради отслабване на вниманието и други НЛР по време терапия с Ribomustin не трябва да се шофира, да се борави с електрически уреди и машини и др. Ribomustin се прилага само от лекари-онколози. При боравене с Ribomustin следва да се избягва неговото Инхалиране или контакт с кожата и лигавиците. Медицинският персонал трябва да носи ръкавици, предпазно облекло, евентуално маска на лицето. В случаите на замърсяване е необходимо измиване с вода и сапун, а очите се промиват с физиологичен разтвор. Фирмата Thymoorgan, производител на Ribomustin, съобщава за неговата канцерогенна активност в опити с животни. Противопоказания: Повишена чувствителност към бендамустин и/или манитол (съставка на препарата), бременност, лактация, деца; намалена бъбречна функция (КК <30 ml/min), тежки увреждания на черния дроб, тежка миелосупресия, предшестващи големи хирургичеки операции 30 дни преди началото на химиотерапията; инфекции, протичащи с изразена Левкопения. CHLORAMBUCIL • Chlorbutin* — таблетки по 2 и 5 mg. • Leukeran (GlaxoSmithKline) - таблетки по 2 и 5 mg. Фармакодинамика: Действа алкилиращо (осво бождава алкилови радикали, с които ковалентно свърз ва двете вериги на ДНК) и имуносупресивно (потиска избирателно лимфоидните клетки). Показания. Най-добър терапевтичен ефект има при хронична лимфоцитна левкемия и макроглобулинемия на Waldenstrom. Продължителността на ремисията е 2-12 месеца. Използва се също при лимфогрануломатоза, лимфосарком, напреднал аденокарцином на яйчниците и рак на гърдата и др. Като имуносупресор е показан при колагенози и автоимунни заболявания на бъбреците. Рисков фактор за бременността: D.
Приложение: Орално. При лечение на хронична хронична лимфоцитна левкемия обикновено лечението с Leukeran започва, ако пациентът има проявени симптоми или при клинични данни за нарушена функция (но не и хипофункция) на костния мозък, установено чрез изследване на периферна кръв. Първоначално Leukeran се прилага в ДД 0,15 mg/ kg т. м., докато общият брой на левкоцитите се понижи до 10 000/µ1. Лечението може да се повтори 4 седмици след приключване на първия курс при ДД 0,1 mg/kg. Около 2 години след започването на лечението при част от пациентите броят на левкоцитите се понижава до нормалния, увеличените далак и лимфни възли не се палпират, а съдържанието на лимфоцити в костния мозък намалява до под 20%. Лечението на пациенти, при които костномозъчната функция е потисната, трябва да започне с преднизолон. Преди да се пристъпи към лечение с Leukeran, трябва да има несъмнени данни, че костният мозък е регенерирал. Правени ca сравнения между ефекта от приема на големи ДД през определени периоди с този при ежедневно приемане на Leukeran. Резултатите показват, че няма особена разлика между тях, както няма разлика и в честотата на наблюдаваните НЛР. При макроглобулинемия на Waldenstrom Leukeran е средство на избор. Препоръчват се начални ДД от 6 до 12 mg до настъпване на Левкопения, след което лечението продължава неограничено дълго време с 2 до 8 mg дневно. При неходжкинов лимфом, ако Leukeran се прилага самостоятелно обичайната първоначална дозировка е от 0,1 до 0,2 mg/kg/24 h в продължение на 4-8 седмици. Поддържащата терапия се осъществява чрез намаляване на ДД или чрез повтарящи се лечебни курсове. Leukeran е подходящ при пациенти с напреднал дифузен лимфоцитен лимфом и болни с влошено състояние след радиотерапия. Няма особена разлика в успеха от терапията, постигната чрез прилагане само на хлорамбуцил, или след комбинирана химиотерапия при пациенти с напреднал неходжкинов лимфом. При възрастни пациенти с болест на Hodgkin, ако Leukeran се прилага самостоятелно, типичната дозировка е 0,2 mg/kg/24 h в продължение на 4-8 седмици. Обикновено препаратът се включва в комбинирана терапия, като тук ca възможни няколко начина на приложение. При карцином на яйчниците, ако се прилага само Leukeran, обичайната ДД е 0,2 до 0,3 mg/kg т. м. в продължение на 4-6 седмици. Поддържащите дози ca 0,2 mg/kg на ден, като се контролира броят на левкоцитите да остава под 4000/ml. На практика поддържащите курсове продължават от 2 до 4 седмици с интервал между отделните курсове от 2 до 6 седмици. При напреднал рак на гърдата, ако се прилага само Leukeran, обичайната ДД е 0,2 mg/kg в продължение на 6 седмици. Leukeran може да се прилага в комбинация с преднизолон при дози в рамките на 14-20 mg дневно независимо от телесната маса в продължение на 4-6 седмици, при условие че няма сериозна супресия на хемопоезата. Leukeran може да се прилага също в комбинация с метотрексат, 5-флуороурацил и преднизолон. Като имуносупресор хлорамбуцилът се прилага в ДД 5-10 mg. При понижаване броя на левкоцитите под
3.109/1 и на тромбоцитите под 100.109/1 лечението се спира. Нежелани реакции: Левкопения, анемия, Тромбоцитопения, болки в епигастриума, повръщане. Необходимо е да се следи кръвната картина 2—3 пъти седмично в началото на лечението и един път на 1-2 седмици при поддържаща терапия. Противопоказания: Заболявания на черния дроб и храносмилателната система; Левкопения, анемия, Тромбоцитопения; непосредствено след рентгенова терапия и след прилагане на други цитостатици. CYCLOPHOSPHAMIDE • Cyclophosphane (Kievmedpreparat) - сухи флакони 200 mg с разтворител. • Cytoxan (Bristol-Myers Squibb) - таблетки по 25 и 50 mg и флакони 200 mg. • Endoxan (Asta Medica) - дражета 50 mg; сухи ампу ли по 50 и 100 mg. • Syclophosphamide (Orion) — таблетки 50 mg; флако ни по 100 mg/24 ml, 200 mg/24 ml, 500 mg/50 ml и 1000 mg/100 ml. Фармакокинетика. Има t1/2 от 3 до 11 h и СПП <1%. Около 50% от приложената доза в черния дроб се превръща в активни метаболити (4-хидроксициклофосфамид - основен алкилиращ метаболит, фосфорамидмустард, акролеин), които се екскретират с урината и имат улцерогенно действие върху уротела (особено на пикочния мехур). Фармакодинамика. Освобождава алкилови радикали и свързва ковалентно двете вериги на ДНК. Освен това циклофосфамидът действа имуносупресивно (намалява броя на имуноглобулиноносещите В-лимфоцити и повишава броя и активността на Т-лимфоцитите, които имат способността да разрушават туморните клетки). Показания: Рак на белия дроб, яйчниците, млечната жлеза; лимфогрануломатоза, лимфосарком, ретикулосарком, миеломна болест, хронична лимфолевкоза, остра левкоза. Като имуносупресор е показан при нефрози в детската възраст, системен lupus erythematodes, ревматоиден артрит, увеити, за потискане реакцията на отхвърляне при трансплантация на костен мозък, бъбреци и др. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Инжектира се венозно или мускулно и по-рядко - интраперитонеално, респ. интраплеврално. Съдържимото на ампулите се разтваря ех tempore със стерилна двойно дестилирана вода, като за 100 mg субстанция се използват 5 ml разтворител. Ампулите трябва енергично да се разклатят в продължение на 30-60 s до получаване на бистър разтвор, който има трайност 2 h. Венозно или мускулно циклофосфамидът се инжектира по 200 mg/24 h или 400 mg/48 h. ДД и продължителността на лечението се определят по резултатите от хематологичните изследвания. Ако не се получи терапевтичен ефект след инжектиране на първите 3-5 g, лечението се прекратява. МЕД циклофосфамид за възрастни е 300 mg i.v. (i.m.). МДД - 600 mg i.v. (i.m.). Курсовата доза е 8-14 g i.v. (i.m.). При асцит или плеврален емпием, свързани с неоплазмения процес, като допълнение към венозното приложение трябва след всяка пункция интрапери-
тонеално, респ. интраплеврално, да се въвежда по 400-1000 mg циклофосфамид. Препаратът се прилага орално след хранене за продължителна поддържаща терапия в ДД 100-200 mg. Взаимодействия. Като ензимни индуктори барбитуратите засилват метаболизма на циклофосфамида и токсичните му ефекти, а ГКС и хлорамфениколът поради ензимна инхибиция отслабват неговия ефект. Нежелани реакции. Често (до 90% от случаите) 1820 дни след започване на лечението се наблюдава частично или пълно падане на косата. След спиране приемането на препарата косата се възстановява. Сравнително рядко се наблюдават световъртеж, влошаване на зрението, протеинурия, хематурия, болки в костите, повишение на т. т. (2-3 дни след интраплеврално, респ. интраперитонеално въвеждане). При предозиране - повръщане, главоболие, тежест в стомаха. Донори на SH- групи (напр. Mesna) се използват за предотвратяване улцерогенния ефект на акролеина и другите метаболити на циклофосфамида върху уротела. Противопоказания: Кахексия, анемии, тежки бъбречни и чернодробни заболявания, брой на левкоцитите под 3,5.109/1 и на тромбоцитите под 120.109/1. ESTRAMUSTINE (вж. гл. 16.1.7.2) IFOSFAMIDE • Holoxan (Asta Medica) - сухи флакони по 200, 500, 1000 и 2000 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Главният фармакологично активен метаболит на ифосфамида е 4-хидроксиифосфамид. Той има по-дълъг плазмен полуживот и по-мощна противотуморни алкилираща активност от 4-хидроксициклофосфамида (главен метаболит на циклофосфамида). Ифосфамидът може да активира собствения си метаболизъм. Показания: Тумори на герминативните тъкани, прогресирали след конвенционалната комбинация от цисплатин, блеомицин и етопозид, както и при много тумори, чувствителни към циклофосфамид (саркоми на меките тъкани, недребноклетъчен рак на белия дроб, Рефрактерни лимфоми, рак на яйчника, на млечната жлеза). Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Преди започване на терапията се определя изходният брой на левкоцитите. Болните трябва да ca еуволемични и да получават не по-малко от 2 литра допълнителна хидратация и по преценка салуретик. За да се намали рискът за увреждане на уротела, ифосфамидът се комбинира винаги с тиоловия прекурсор Mesna. Mesna може да се въвежда венозно като разтвор, смесен с този на препарата, в доза 10—20% от неговата, последвана от две допълнителни дози в същия размер 4 и 8 h по-късно. Ифосфамидът се Инфузира венозно за 30-60 min в ДД 1200-2400 mg/m2 h в продължение на 3 до 5 дни. Взаимодействия. Нефро-, хемато- и невротоксичността на ифосфамида може да се усилят от цисплатин. Ифосфамидът може да усили ефектите на СУП, варфарина и др., както и да изостри радиодерматита. Ензимните индуктори фенобарбитал, фенитоин и хлоралхидрат ускоряват неговия метаболизъм.
Нежелани реакции: Дозоограничаваща нефротоксичност (хеморагичен цистит); по-рядко - миелотоксичност (неутропения, тромбоцитопения, анемия), енцефалопатията. Противопоказания: Тежка миелосупресия, остър хеморагичен цистит, нарушена бъбречна функция. MELPHALAN • Alkeran (GlaxoSmithKline) - таблетки по 2 и 5 mg. Фармакокинетика. Оралната бионаличност на Melphalan е силно вариабилна и достига 70% в зависимост от храната и наличието на левцин. Препаратът има СПП 90% и t1/2 1,5-3 h. Фармакодинамика. Действа алкилиращо (освобождава алкилови радикали, с които ковалентно свързва двете вериги на ДНК). Показния: Мултиплен миелом и напреднал аденокарцином на яйчника. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Обичайната орална ДД Melphalan е 6 mg. Тя се назначава в продължение на 14-21 дни, като кръвната картина се контролира стриктно. Когато броят на левкоцитите и тромбоцитите се увеличи, се преминава на ПД от 2 до 4 mg/24 h, докато броят на левкоцитите се задържи трайно в границите на 2500 до 3500 клетки/mm3. Взаимодействие. Едновременното приложение на налидиксова киселина и високи дози Melphalan венозно, води до развитието на летален хеморагичен ентероколит. Описано е развитие на бъбречна недостатъчност при болни с костно-мозъчна трансплантация, третирани с високи дози Melphalan венозно и покъсно лекувани с Cyclosporin за предотвратяване на реакция на присадката срещу приемателя. Нежелани реакции: Повръщане; гранулоцитопения, Левкопения и Тромбоцитопения; химически цистит. При около 30% от болните се описват гадене и повръщане. При лечение с обичайни дози Melphalan рядко се развива стоматит. В единични случаи има алергични реакции (кожни обриви, макуло-папулозни обриви, уртикария, едем и анафилактичен шок). Те настъпват най-често след венозно приложение. Вероятно във връзка с тези реакции се описва и сърдечен арест. Съобщава се за отделни случаи на фатална белодробна фиброза, и хемолитична анемия, настъпили след лечение с Melphalan. Противопоказания: Пациенти с установена свръхчувствителност към Melphalan. SARCOLYSINUM* (Medexport) - таблетки 10 mg. Фармакодинамика. Има алкилиращо противотуморно действие. Показания: Миеломна болест, полицитемия, хронична миелолевкоза, семином на тестиса (заедно с хирургично лечение), ретикулосарком, сарком на Юинг, злокачествени ангиоендотелиоми, първичен холангиоцелуларен карцином на черния дроб. Приложение: Орално, един път седмично. Еднократните дози за възрастни с т.м. 60-70 kg ca 20-50 mg, а с т.м. <50 kg и при деца е по 0,5-0,7 mg/kg. Лечението продължава 4-7 седмици. Курсовата доза е 150-250 mg. При понижение на броя на левкоцитите до 3.109/1, намалено процентно съдържание на неутрофилите и Тромбоцитопения (<100.109/1) лечението се прекъсва.
Нежелани реакции: Повръщане, Левкопения, агранулоцитоза, Тромбоцитопения, кръвоизливи, стоматити, втрисане, петехии. Противопоказания: Кахексия, изразена левко- и Тромбоцитопения, тежки чернодробни, бъбречни и сърдечно-съдови заболявания. 16.1.1.2. Метилсулфонати BUSULFAN • Busulfan (Polfa) - таблетки 2 mg. • Myelosan* (Medexport) - таблетки 2 mg. • Myleran (GlaxoSmithKline) - таблетки no 0,5 mg и 2 mg. Фармакодинамика. Избирателно потиска гранулоцитопоезата. Показания: Палиативно лечение на хроничната гранулоцитна левкоза; polycytaemia vera със значителна тромбоцитоза; есенциална тромбоцитемия и миелофоброза. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: При хроничната гранулоцитна левкоза бусулфанът се предписва орално в ДД 0,06 mg/kg (при първоначална МДД 4 mg), разделена в 2 приема. При силно изразена спленомегалия и левкоцитоза над 200.109/! ДД бусулфан е от 8 до 10 mg, разделена на 23 приема, докато броят на левкоцитите се понижи под 200.109/1- След това ДД се намалява до 4-6 mg. При понижаване на броя на левкоцитите до 40—50.109/1 ДД бусулфан не трябва да превишава 4 mg. При понижаване броя на левкоцитите до 25 000 в mm3 прилагането на препарата се спира за 4-10 дни и се възобновява, ако броят на левкоцитите остане на същото ниво или започне да нараства. Курсът на лечение завършва при настъпване на хематологична ремисия, което в повечето случаи се наблюдава 3-5 седмици от началото на лечението. Взаимодействия. Комбинацията от Myleran и Thioguanine води до развитието на нодуларна регенеративна хиперплазия, портална хипертония и варици на хранопровода. При комбинация на Myleran c други противотуморни средства може да се наблюдава адитивен ефект по отношение на токсичността спрямо белия дроб. Приложението на Phenytoin, може да ограничи миелобластният ефект на високи дози Myleran. Предупреждения. Необходимо е внимателно да се наблюдават хематологичните показатели по време на цялото лечение с бусулфан, за да се избегне развитието на ексцесивна миелосупресия и необратима костномозъчна аплазия. По време на на химиотерпия с бусулфан трябва да се повежда адекватна профилактика на хиперурикемията и възможната хиперурикемична нефропатия. Необходимо е адекватно хидратиране на болните и при ко-медикация с алопуринол. Ако се налага обща анестезия при болни с вероятно белодробно увреждане, подложени на химиотрепия с бусулфан, концентрацията на кислород в инхалаторната упойваща смес трябва да се поддържа в максимално допустимите долни граници. Необходимо е също да се предприемат съответните постоперативни реанимационни мерки. Много внимателно трябва да се преценяват показанията и противопоказанията за приложение на бу-
сулфан при polycythamia vera и есенциална тромбоцитемия, поради потенциалния канцерогенен ефект на препарата. Приложението на бусулфан при тези заболявания у по-млади и асимптоматични болни следва да се избягва. Ако се налага използване на препарата, курсовете на лечение трябва да бъдат възможно найкратки. Съобщават се различни хромозомни аберации, установени при пациенти, лекувани с Myleran. Въз основа на краткосрочни тестове Myleran е класифициран като потенциално канцерогенен от Агенцията за ракови изследвания. Експертите на СЗО заключават, че съществува причинно-следствена връзка между приема на Myleran и заболяемостта от рак. При пациенти на продължително лечение с Myleran се установява широко разпространена епителиална дисплазия, като някои от промените напомнят преканцерозни лезии. Съобщава се за възникване на различни малигнени тумори при пациенти, получавали Myleran. Натрупват се все повече доказателства, че Myleran, както и другите алкилатори, ca левкемогенни. Проведени ca контролирани проспективни проучвания на резултати от лечението в продължение на 2години. Приемът на Myleran като адювантна терапия при хирургично лечение на белодробен карцином почесто води до развитие на бластна левкоза в сравнение с плацебо-групата. Честотата на солидните тумори обаче не е нараснала. Въпреки, че острата левкоза е вероятно стадий от развитието на polycytaemia vera, продължителното лечение с алкилиращи агенти може да повиши честотата на такива състояния. Нежелани реакции: Световъртеж, мигренозно главоболие, прекордиални болки, а при продължително приложение - хиперпигментации на кожата по горната част на туловището, врата, мамилите, корема и палмарните гънки. Други редки кожни реакции включват уртикария, erythema multiforme, erythema nodosum, алопеция, porphiria cutanea tarda, обрив, подобен на този, предизвикан от алопуринол, и силно изразена сухота и склонност към поява на рагади по кожата с пълна анхидроза, сухота на устната лигавица и хейлоза. Съобщава се също за развитие на синдром на Sjogren; временна аменорея; стерилитет, азооспермия и тестикуларна атрофия у мъже; вторична миелофиброза; белодробна недостатъчност (дори фиброза, осификации и дистрофични калцификати в белия дроб); катаракта; надбъбречна инсуфициенция; при предозиране — гранулоцитопения, Тромбоцитопения, хеморагии. В този случай лечението с препарата спира и се прилагат средства, стимулиращи левкопоезата. Лечението с бусулфан се провежда под контрол на периферната кръв през 5 дни. При понижаване броя на левкоцитите до 40—50.109/1 изследването на кръвта трябва да се провежда през 2 дни. В периода на клиничната и хематологичната ремисия кръвта трябва да се изследва два пъти месечно. Противопоказания: Бременност (особено I триместър), лактация, бластна трансформация, в периода след лъче- или химиотерапия; резистентност или свръхчувствителност към бусулфан.
16.1.1.3. Нитрозурейни алкилатори CARMUSTINE • BCNU (Bristol-Myers Squibb Co) - сухи ампули 100 mg c разтворител. Фармакокинетика. Има t1/2 от 15 до 30 min. Около 30% до 80% от въведената доза се екскретира с урината в първите 24 h под форма на метаболити с алкилираща активност. Концентрацията на тези метаболити в цереброспиналната течност представлява 15% до 30% в сравнение с плазмата. Фармакодинамика: Алкилира и карбамоилира двете вериги на ДНК. Цитостатичният му ефект се проявява във фазата на клетъчно деление. Показания: Болестта на Hodgkin, малигнен астроцитом, метастатични мозъчни тумори, меланом, Стомашно-чревни тумори. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Инфузира се еднократно венозно от 150 до 200 mg/m2. Инфузията продължава 2 h. Повторна инфузия се прави след шест седмици. При ко-медикация с други цитостатици дозата му се намалява с 25 до 50%. Нежелани реакции: Повръщане (2 h след началото на инфузията), зачервяване на лицето и конюнктивите; след обща доза 1 g/m2 е наблюдавана интерстициална белодробна фиброза, бъбречна недостатъчност и чернодробно увреждане.
Приложение. Орално се приема от 100 до 130 mg/ т2 един път на шест седмици, респ. в два пъти по-малка еднократна доза през три седмици (вж. фиг. 16.1). Нежелани реакции: Повръщане, алопеция, стоматити, левко- и Тромбоцитопения. Противопоказания: Бременност, лактация.
FOTEMUSTINE • Mustophoran (Servier) - сухи флакони по 208 mg с разтворител. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t 1 / 2 21
min. Алкилира и карбамоилира двете вериги на ДНК. Показания: Метастатичен малигнен меланом, вкл. при мозъчни метастази, както и при първични тумори на мозъка. Приложение. При монотерапия фотемустинът се инжектира по 100 mg/m2 венозно един път на 7 дни в продължение на три седмици, а след това се провежда поддържащо лечение. След четири до пет седмици пауза същата доза се прилага веднъж на три седмици. При комбинирана терапия дозата е същата, но третият прием на първоначалния курс се пропуска. Нежелани реакции: Забавена хематотоксичност (проявява се през четвъртата- петата седмица след прилагането на препарата с намаление броя на левкоцитите и тромбоцитите); повръщане (до 2 h след i.v, въвеждане), диария, гастралгия; локален флебит. Противопоказания: Бременност, лактация. LOMUSTINE • CCNU (Bristol-Myers Squibb Co) - капсули по 10, 40 и 100 mg. • Lomustin (Spofa) - капсули 40 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има добра липидоразтворимост и прониква в ЦНС. Алкилира и карбамоилира двете вериги на ДНК. Показания: Първични и метастатични малигнени тумори на ЦНС; тумори на фаринкса, дихателната и храносмилателната система, млечните жлези, матката, яйчниците; остео- и ретикулосаркоми, болест на Ходжкин. Рисков фактор за бременността: D.
Фиг. 16.1. Номограма за определяне на телесната повърхност на деца и възрастни
16.1.1.4. Платинови цитостатици CARBOPLATIN • Carboplatin (Abie Teva) - флакони по 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml и 450 mg/45 ml. • Carboplatin "Ebewe" (Ebewe) - флакони no 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml и 450 mg/45 ml. • Cycloplatin (Lachema) - сухи флакони по 50 и 200 mg. • Paraplatin (Bristol-Myers Squibb Co) - флакони no 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml и 450 mg/45 ml. Фармакокинетика. Има t1/2b над 5 дни. При увреж дане на бъбреците екскрецията му се удължава. Фармакодинамика. Свърза чрез ковалентни връзки двете вериги на ДНК и образува платина-ДНК-
адукти. Цитотоксичният му ефект е предимно върху G1- S- фазата на клетъчния цикъл. Показания: Авансирал яйчников карцином (средство от I ред) и дребноклетъчен карцином на белия дроб (средство от II ред); плоскоклетъчни карциноми на главата и шията; карциноми на маточната шийка. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При НБФ се въвежда венозно чрез краткотрайна инфузия в еднократна доза от 300 до 400 mg/m2 с повторно въвеждане не по-рано от 4 седмици. При БНВ, болни с увредено общо състояние, респ. болни, лекувани преди това с други миелосупресори или болни с КК под 60 ml/min ДД карбоплатин се намалява с 20-25%. При КК от 41 до 59 ml/min ДД е 250 mg/m2, а при КК от 16 до 40 ml/min - тя е под 200 mg/m2. Нежелани реакции: Левкопения, неутропения и Тромбоцитопения, с най-ниски стойности обикновено на 21-ия ден след въвеждането на препарата при монотерапия и около 15-ия ден - при комбинирана терапия; анемии (при продължително прилагане). Гаденето и повръщането ca силно изразени, особено при кратковременна инфузия (вж. табл. 16.2). Те се овладяват с антиеметици (особено сетрони). Порядко се наблюдават прояви на невротоксичност — главно парестезии, и много рядко - нарушения в слуха. Взаимодействия. Миелосупресивният ефект на препарата се засилва при ко-медикация с нефротоксични лекарства (аминозиди, Полимиксини, НПВС). Противопоказания: Миелосупресия, тежки увреждания на бъбреците, свръхчувствителност към платинови производни или манитол. CISPLATIN • Blastolem (Lemery) - сухи флакони по 10 и 50 mg. • Cisplatin (Abie Teva) - флакони по 10, 20 и 50 mg. • Cisplatan (Sopharma) - сухи ампули по 10 и 25 mg. • Cisanplat (Sanofi Winthrop) - сухи флакони по 10, 25 и 50 mg с разтворител (апирогенна дестилирана вода) в ампули, съответно по 10, 25 и 50 ml.
•
Oncoplatin AQ (Tamilnadu Daha Pharmaceuticals) флакони 10 mg/20 ml. • Platamine (Farmacia & Upjohn) - сухи флакони по 10 и 50 mg. • Platidiam (Lachema) - сухи флакони по 10 и 50 mg. • Platinex (Bristol-Myers Squibb Co) - флакони по 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml и 50 mg/100 ml. Фармакодинамика. Цис-формата на препарата действа като алкилатор. Показания: Овариални и тестикуларни тумори; в комбинираната терапия на хорионкарцином на матката, тумори в областта на шията и главата. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. ДД е от 15 до 20 mg/m2. Тя се въвежда под форма на венозна капкова инфузия за 6-8 h. В тази ДД препаратът се въвежда ежедневно в продължение на 5 дни, като през интервали от 3-4 седмици петдневните цикли се повтарят. Нежелани реакции: Зачервяване на лицето, тахикардия, миело- и ототоксични явления. При прилагане в ДД >50 mg/m2 често се повишават плазмените стойностите на креатинина, пикочната киселина и уреята. Ако болният преди това е приемал нефротоксични препарати, може да се развие остра тубулна некроза и бъбречна недостатъчност. Предотвратяването на нефротоксичността изисква значителна инфузионна хидратация на болните преди и след прилагане на Cispatin, осигуряване на диуреза не по-ниска от 100 ml/h, инжектиране на манитол или фуроземид непосредствено преди вливането на цитостатика. Дори при такава интензивна профилактика е възможно да се наблюдава обратимо повишение на серумните нива на креатинина и уреята. Загубата на електролити и главно на магнезиеви йони с урината се среща често. Хипомагнезиемията засилва невро- и нефротоксичността на препарата. Повдигането и повръщането ca също чести и тежки НЛР на цисплатиновата терапия. Те обикновено се съчетават с анорексия, може да се проявят след 24-48 h и изискват терапия със сетрони. Ототоксичността, свързана с увреждане на слуховия нерв, може да доведе до глухота. Наблюдават се и
Т а б л и ц а 16.2 Повдигане и повръщане, предизвикано от някои цитостатици Препарат
Начало (h)
Продължителност (h)
Carboplatin
2-8
1-48
Carmustine Cisplatin
2-6 1-4
4-6 12-96
Cyclophosphamide
6-8
8-34
Dacarbazine
1-2
2-4
Dactinomycin
2-5
4-24
Daunorubicin
1-3
4-24
1—3
4-24
Ifosfamide
2-3
12-72
Lomustine
2-6
4-6
Mitomycin
1-2
48-72
Doxorubicin
периферни невропатии. При прилагането на цисплатина във високи еднократни дози се наблюдава Левкопения, а след многократни лечебни курсове се развива тежка прогресираща еритроцитна хипоплазия с анемия. Противопоказания: Увреждане на бъбреците и слуховия нерв, потискане на костномозъчната функция, свръхчувствителност към цисплатина, лактация. OXALIPLATIN • Eloxatin (Sanofi-Winthrop) - сухи ампули по 50 и 100 mg. Фармакодинамика: Цитостатично, алкилиращо. Образува мостове между двете вериги на ДНК и нарушава нейната синтеза. Показания: Метастазиращ рак на колона и ректума. Приложение. Инфузира се венозно самостоятелно или в комбинация с флуоропиримидини. Прилага се през интервали от три седмици в еднократна доза 130 mg/m2. Тази доза оксалиплатин се разрежда с 250— 500 ml 5% глюкоза и се Инфузира в продължение на 3 до 6 h. Нежелани реакции: Периферна невропатия (парестезии по крайниците, гърчове, диестезия в областта на устните, ларингоспазъм). Тези явления се провокират и засилват при ниски температури. Други НЛР: Гадене, повръщане, диария. При комбинация с 5-флуороурацил нежеланите реакции се засилват. Понякога се наблюдават анемия, Левкопения, гранулоцитопения, Тромбоцитопения. Противопоказания: Свръхчувствителност към платинови цитостатици, бременност, лактация. 16.1.1.5. Други алкилатори ALTRETAMINE • Hexalen (Teva Pharmaceuticals Industries) - капсули 50 mg. Фармакокинетика. Има стомашно-чревна резорбция от 75% до 80% и t1/2 13 h. В черния дроб се превръща в монохидрокси и други активни метаболити. Найвисоки концентрации на алтретамин се откриват в черния дроб и бъбреците. Фармакодинамика. Метаболитите на алтретамина свързват ковалентно двете вериги на ДНК. Показания: За палиативно лечение на перзистиращи овариални карциноми след проведена химиотерапия с цисплатина или други алкилатори. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Орално се назначава от 4 до 12 mg/ kg/24 h, разделени в 3-4 приема. Курсът на лечение продължава от 21 до 90 дни. Нежелани реакции >10% от случаите: Периферна сензорна невропатия, невротоксичност, повръщане, анемия, Левкопения, Тромбоцитопения; от 1% до 10% - гърчове, анорексия, диария, стомашни колики, повишаване на серумните нива на алкалната фосфатаза; <1% — замаяност, депресия, алопеция, обриви, миелосупресия, хепатотоксичност, тремор. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, предшестваща костномозъчна миелоспупресия или невротоксичност.
DACARBAZINE • Dacarbazin (Unipharm) — сухи флакони 200 mg. • Dacarbazin Lachema (Lachema) - сухи флакони по 100 и 200 mg. Фармакокинетика. В организма се превръща в алкилиращи N- деметилирани метаболити. Метаболизмът му се ускорява от ензимни индуктори. Показания: Злокачествен меланом, сарком на меките тъкани, болест на Ходжкин. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Съдържимото на един флакон (200 mg) ex tempore се разтваря с 20 ml стерилна двойно дестилирана вода. Инжектира се бавно венозно в ДД 2-4 mg/kg в продължение на 10-12 дни. Лечебният курс може да се повтори след пауза от 30 дни. Нежелани реакции: Повдигане и повръщане, които обикновено се повлияват с рутинните антиеметични средства. При самостоятелно прилагане на препарата костно-мозъчната супресия е незначителна, но тя може да се окаже проблем при комбинирана терапия. При венозно въвеждане ca наблюдавани болки по хода на вената, а в случай на екстравазация - некроза. Противопоказания: Свръхчувствителност към дакарбазин. MITOLACTOL (Sanofi Chinoin) - таблетки по 50 и 250 mg. Фармакодинамика: Противотуморно, алкилиращо. Показания: Плоскоклетъчни тумори на горните дихателни пътища и устната кухина. Потиска избирателно гранулоцитопоезата, във връзка с което се прилага също при хронична миелоидна левкемия и polycythaemia vera. Приложение: Орално, от 3 до 5 mg/kg/24 h. МДД митолактол за възрастни е 250 mg р.о. Препаратът се прилага ежедневно и се спира при левкоцити под 4.109/ 1 и тромбоцити под 100.109/1. Курсовата доза митолак тол е около 5 g. При болни с хронична миелоидна лев кемия той се спира при брой на левкоцитите под 2.109/ 1. При провеждане на лечението с ударни дози митолактолът се прилага в двойно по-високи дози (8-10 mg/ kg един път през пет дни) и в курсова доза от 5 до 6 g. Нежелани реакции: Анорексия и повдигане (които не изискват спиране на лечението); при предозиране Левкопения и Тромбоцитопения, отзвучаващи 5-7 дни след спиране на лечението; анемия; кожни алергични реакции, изискващи прекратяване на терапията. Противопоказания: Заболявания на черния дроб, бъбреците, костния мозък, повишена чувствителност към митолактол. MITOMYCIN C (Kyowa Hakko Koguo) - сухи ампули 2 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Продуцира се от гъбичката Streptomyces caespitosus. Има t|/2 2378 min. Достига високи концентрации в бъбреците, езика, скелетните мускули, сърцето, белите дробове. За разлика от други противотуморни антибиотици препаратът се Метаболизира вътреклетъчно до активни алкилиращи метаболити, които могат да свържат двете вериги на ДНК и да потиснат нейната функция. Освен противотуморна митомицинът проявява и имуносупресивна активност. Потиска образуването на антитела и удължава живота на присадките.
Показания: В комбинирани химиотерапевтични схеми при карциноми на гърдата, аденокарцином на стомаха и панкреаса, пикочния мехур, белите дробове, овариален карцином, тумори на колона. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Най-често се въвежда строго венозно. За тази цел съдържанието на една ампула от 2 mg се разтваря с 10-20 ml стерилен физиологичен разтвор, дестилирана вода или 5% глюкоза. ДД митомицин за възрастни е 2 mg, а курсовата 40-60 mg. Препаратът може да се прилага два пъти седмично в доза 4-6 mg, при което рискът от Левкопения намалява. При деца и възрастни FDA препоръчва по-нови схеми, според които митомицинът се въвежда венозно за 5 до 10 min в концентрация 0,5 mg/kg в значително по-високи еднократни дози: за монотерапия по 20 mg/m2 през интервали от 6 до 8 седмици и за полихимиотерпия по 10 mg/m2 през същите интервали от време. Разтворите на митомицин с концентрация 0,5 mg/ml, съхранявани на тъмно при стайна температура, имат годност 7 дни, а в хладилник при 4—5°С — 14 дни. По-силно разредените разтвори ca годни в продължение на 24 h. Все повече нараства опитът с локално приложение на митомицин чрез инстилация в пикочния мехур при карциноми и интраперитонеалното или интраплевралното въвеждане при метастатични карциноми. Интраперитонеалното приложение на препарата при овариален карцином е рационално, тъй като туморът се развива много често в коремната кухина, като предизвиква локални увреждания и смърт. Препоръчва се съчетаване на венозната с интраперитонеалната апликация на препарата. Повторни лечебни курсове с митомицин се провеждат през паузи от 2-3 месеца. При карцином на пикочния мехур се провеждат инстилации, като 20-40 mg митомицин се разтварят със стерилна дестилирана вода или физиологичен разтвор до получаване на концентрация 1 mg/ml и се въвеждат интравезикално три пъти седмично в курсове с продължителност 20 процедури. При всяка процедура пациентът трябва да се въздържа от уриниране в продължение на 3 h, като през това време той трябва да е на легло, като променя положението си от гръб в странично положение и по корем. Нежелани реакции. Острите токсични признаци, предизвикани от митомицин, се проявяват с повдигане, повръщане и дълготрайна анорексия. Сериозните токсични увреждания се наблюдават известно време след спиране на митомициновата терапия. Характерно е, че костномозъчната супресия не се манифестира порано от 4 седмици от началото на терапията. Миелотоксичността е също кумулативна и с всеки последващ курс се наблюдава нарастване на костномозъчната токсичност. Възможно е да се развие перманентна костномозъчна хипоплазия, често манифестираща се като рефрактерна анемия. При малък брой болни е наблюдавана микроангиопластична анемия със склероза на гломерулите и интерстициална белодробна фиброза. В случай на екстравазация на митомицин след неговото i.v. въвеждане е нужна незабавно субдермално промиване на областта около вената с физиологичен разтвор и неговата аспирация. Пациентът трябва да се наблюдава внимателно, поради описани случаи
на развитие на локална некроза с необходимост от пластична възстановителна хирургия. След интравезикални инстилации на пикочния мехур ca описани често уриниране и по-рядко - хеморагични цистити. Противопоказания: Тромбоцити <75 000 mm3, левкоцити <3000 mm3, серумен креатинин >1,7 mg/dl. PROCARBAZINE • Natulan (Roche) - капсули 50 mg. Фармакодинамика: Цитостатично (алкилиращо) и имуносупресивно. Показания: Лимфосарком, ретикулосарком, лимфогрануломатоза; lupus erythematodes и автоимунна хемолитична анемия. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Орално, в ДД 50 mg първия ден, 100 mg втория ден, 150 mg третия ден, 200 mg четвъртия ден, 250 mg петия ден и при добра поносимост от шестия ден лечението продължава с 250-300 mg дневно. След получаване на ремисия се преминава към ПД от 50 до 150 mg на ден. За един лечебен курс с прокарбазин ca необходими 6 g. Лечението се преустановява временно, ако броят на левкоцитите се понижи до 3.109/ 1, а на тромбоцитите до 80.109/1. Взаимодействия. Потенцира потискащото действие на барбитуратите, невролептиците, анксиолитиците и алкохола върху ЦНС. Инхибира МАО и потенцира хипертензивния ефект на адреномиметиците. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, Левкопения, Тромбоцитопения, кожни алергични реакции. Противопоказания: Бременност, тежки увреждания на черния дроб и бъбреците, съдържащи тирозин храни (поради риск от развитие на хипертонични кризи).
16.1.2. Антиметаболити (ензимни инхибитори) Представляват аналози на метаболити, участващи в синтезата на нуклеиновите киселини, които те блокират по конкурентен механизъм. Предизвикват т. нар. "летални синтези". Освен противотуморна активност антиметаболитите притежават и имуносупресивна активност. Последната се проявява главно ако антиметаболитите бъдат приложени по време на индуктивния период на имунния отговор за разлика от алкилаторите (циклофосфамид, хлорамбуцил и др.), които проявяват имуносупресивния си ефект 48 h след въвеждането на антигена. 16.1.2.1. Антиметаболити на пиримидина (тимидилатсинтазни инхибитори) FLUOROURACIL • 5-FU (Lederle) - флакони 250 mg/5 ml и 500 mg/10 ml. • Efudix (Hoffmann-La Roche) - унгвент 5% 20 g. • Fluoroblastin (Pharmacia & Upjohn) - флакони no 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml и 1000 mg/20 ml. • Fluorouracil (Hoffmann-La Roche) - флакони 250 mg/ 5 ml. • Fluorouracil (Abie Teva) - разтвор 50 mg/ml в ампу ли no 5 и 10 ml и флакони по 5, 10 и 20 ml.
• 5-Fluorouracil "Ebewe" (Ebewe Arzneimittel) - разт вор 50 mg/ml във флакони по 5, 10 и 50 ml. • Fluorouracil (Abie Teva) - ампули no 5, 10 и 20 ml. • Phthoruracil (Darnitza) - ампули 250 mg/5 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 0,3 h. Той е антиметаболит на пиримидина. В туморните клетки се превръща в 5-флуоро-2-дезоксиуридинова киселина, която инхибира ензима тимидинсинтетаза, и води до получаване на лъжливи нуклеотиди. Препаратът потиска по-силно синтезата на ДНК и по-слабо на РНК. Показания: Рак на стомаха и колона, тумори на панкреаса и белите дробове, рак на млечната жлеза и яйчниците. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Инжектира се венозно капково в доза 10 mg/kg т. м,, разреден в 500 ml 5% разтвор на глюкоза. Инфузиите продължават 3-4 h. Те се провеждат ежедневно или през ден. Курсовата доза е 3-5 g. По време на лечението кръвта на болния се изследва не по-рядко от три пъти в седмицата, а при поява на първите признаци за потискане на кръвотворенето — ежедневно. Унгвентът Efudix се използва за. локално лечение на соларни и сенилни кератози, болест на Bowen, повърхностни базално-клетъчни карциноми при увредена от облъчване кожа. При болни със сенилни и соларни кератози унгвентът се нанася на тънък слой върху лезията 1-2 пъти на ден най-често без превръзка. При keratosis palmaris ежедневно се прави нова оклузивна превръзка. При базално-клетъчни карциноми локалната терапия продължава до развитие на улцерации, а при други кожни лезии лечението спира при появата на ерозии. Терапевтичният ефект на препарата се увеличава чрез кюретиране, ексцизия на раната и отстраняване на засегнатата тъкан. Продължителността на терапията е 3-4 седмици. Процесът на зарастване приключва обикновено 1—2 месеца след това. При вретеновидно-клетъчни карциноми локалната терапия с флуороурацил обикновено е неефективна. Нежелани реакции: Потискане на хемопоезата, диария, улцерозен стоматит, повръщане, дерматит и алопеция. Потискането на кръвотворенето може да се настъпи по време на лечението или 8—14 дни след него. Прилагането на препарата се прекратява при първите токсични признаци (диария, повръщане, улцерозен стоматит) и при понижаване на броя на левкоцитите под 3.109/1, а на тромбоцитите- под 100.109/1. Противопоказания: Терминални стадии на заболяванията, кахексия, силно нарушена функция на черния дроб и бъбреците, намален брой на левкоцитите под 4.109/1 и на тромбоцитите - под 150.10'/l. След лъчева терапия или след прилагане на други противоракови средства флуороурацилът се прилага след интервал от 1 — 1,5 месеца и при пълно възстановена кръвна картина. TEGAFUR • Phthorafur (Darnitza) - ампули 4% 10 ml и капсули 400 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Представлява производно на флуороурацила. Химически е близък на пиримидиндезоксирибозидите, поради което има най-ниска токсичност от всички използвани досега противоракови антиметаболити. В организма се
превръща в 5-FU (5-флуороурацил), потискащ синтезата на ДНК. Показания: Карцином на правото и дебелото черво, стомаха и хранопровода, тумори на мозъка, карцином на млечната жлеза и яйчниците. Приложение. Инжектира се бавно венозно, в продължение на 3-4 min през 12 или 24 h. ДД е 30 mg/kg, a МДД е 2 g i.v. Общата курсова доза тегафур за възрастни е 30-40 g. По време на лечението се следи кръвната картина не по-рядко от два пъти седмично, а след завършване на терапевтичния курс - в продължение на още 2-3 седмици. Орално под форма на капсули тегафурът се прилага в същата ДД - 30 mg/kg, разделена в два приема през 12 h. При орално приложение курсовата доза е 40 до 60 g. Противопоказания: В терминалния стадий на туморни заболявания, заболявания на черния дроб и бъбреците; Левкопения (под 3.109/1 левкоцити) и Тромбоцитопения (под 120.109/1 тромбоцити). UFT (Bristol-Mayers Squibb Co) - капсули, съдържащи по 100 mg тегафур и 224 mg урацил. Фармакокинетика/фармакодинамика: Антиметаболитно действащ цитостатик, съдържащ тегафур и урацил в моларно съотношение 1:4. В организма тегафурът се превръща в 5-флуороурацил (5-FU), който се свързва с уридиндифосфата и потиска синтеза на тимидилат, респ. на ДНК. Урацилът потенцира действието на тегафур, инхибирайки неговия активен метаболит - 5-FU. Приложение. Стандартната ДД UFT е еквивалентна на 300-600 mg тегафур, респ. 3 до 6 капсули, разделени в 2 до 3 орални приема. При карцином на collum uteri се прилага МДД, равна на 6 капсули. Взаимодействия. UFT не трябва да се прилага едновременно със Sorivudine* (антивирусно средство, потискащо метаболизма на пиримидиновите антиметаболити) и с миелосупресивни лекарства. UFT потиска метаболизма на фенитоин и увеличава плазмените му нива. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, стоматит, епигастралгия, ентерити (хеморагични, исхемични, некротични), диария, дехидратация; миелосупресия (анемия, Левкопения, Тромбоцитопения, кръвотечения); екстрапирамидни нарушения, световъртеж, неясна реч, скованост, парализа на крайниците; повишаване плазмените нива на уреята и креатинина, глюкозурия, задръжка на урина; жълтеница, повишаване стойностите на аминотрансферазите и амилазата, фулминантен хепатит (рядко); абдоминални болки, остър панкреатит; треска, кашлица, кървави храчки, интерстициална пневмония; елевация на ST- сегмента, ретростернална болка и ангинозни пристъпи; хиперпигментация на кожата, хиперкератоза, нокътни аномалии, ерозии, дерматити с предимно палмарна и плантарна локализация, алопеция, обриви, сърбеж; артралгия; конюнктивален оток.
16.1.2.2. ДНК-полимеразни инхибитори CYTARABINE • Alcysten (Spofa) - сухи ампули 100 mg с разтворител. • Alexan (Mack Heinrich) - ампули 40 mg/2 ml; сухи ампули по 100, 500 и 1000 mg с разтворител и таб летки 50 mg.
• Cytosar (Pharmacia & Upjohn) - сухи флакони по 100, 500 и 1000 mg с разтворител. Фармакодинамика: Цитостатично, (антиметаболит на пиримидина) и имуносупресивно. Показания: Остри миелоидни левкемии, изострени хронични левкемии, лимфогрануломатоза (III и IV ст.), лимфосарком. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При хемобластози препаратът се прилага орално в ДД 6 mg/kg в един прием, а като имуносупресор - по 1-2 mg/kg след хранене. Като цитостатично средство се инжектира бавно венозно (неразреден) по 1,5 mg/kg два пъти на ден в първите 5-7 дни за постигане на ремисия, след което се преминава на орална терапия. Нежелани реакции: Увреждане на костния мозък и функциите на черния дроб, повдигане, втрисане, безапетитие, хиперурикемия, артралгия, алопеция, флебит. Противопоказания: Бременност, чернодробни заболявания. FLUDARABINE • Fludara (Schering-Plough) - сухи ампули 50 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика: Флуориран аналог на цитарабина. В плазмата се дефосфорилира и прониква в туморните клетките, където се превръща в активен трифосфат, потискащ синтезата на ДНК. Показания: Рецидивираща или рефрактерна В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия, лимфопролиферативни нарушения, нискостепенни неходжкинови лимфоми, новодиагностицирани хронични лимфоцитни левкемии. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Обикновено флударабинът се предписва в ДД 20 до 30 mg/m2 в пет последователни дни под форма на венозна инфузия с продължителност от 30 до 120 min. Лечебните курсове могат да се повтарят през 4 седмици. Подобрение се наблюдава след 23 лечебни курса. Дозировката на флударабина се намалява с 50% при болни с КК 30-70 ml/min. По време на терапията и след нея е необходимо редовно наблюдение на хематологичната функция. Нежелани реакции: Повръщане, анорексия, стоматит, диария, констипация; рядко — алопеция, кожни обриви, невротоксични прояви (централни и периферни), задух; дозоограничаваща миелотоксичност. Флударабинът намалява броя на Т-лимфоцитите (CD4+ и CD8+), което създава риск за развитие на опортюнистични инфекции. Противопоказания: Тежка миелосупресия и данни за свръхчувствителност към препарата. GEMCITABINE • Gemzar (Lilly) - сухи флакони по 200 и 1000 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 от 42 до 94 min. Действа в S- фазата на клетъчния цикъл. Инхибира рибонуклеотидредуктазата и ДНК-полимеразата, индуцира апоптозата. Показания: Локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб, аденокарцином на панкреаса; напреднали карциноми на млечната жлеза, простатата, яйчниците.
Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При недребноклетъчен рак на белия дроб се назначава в доза 1 g/m2 в 30-минутна венозна инфузия, веднъж седмично в три последователни седмици. След една седмица този цикъл се повтаря, като дозата може да се намали при токсични прояви. Лри рак на панкреаса се прилага същата доза веднъж седмично в продължение на не повече от седем седмици, като след едноседмична пауза същата доза се прилага веднъж седмично всеки три седмици от месеца. Взаимодействия. Не се препоръчва смесването на препарата с други лекарствени средства при неговото разтваряне. Приложение. Повръщане, диария, запек, грипоподобни явления, периферни отоци, миелосупресия. Противопоказания: Свръхчувствителност към гемцитабин, бременност, лактация.
16.1.2.3. Антиметаболити на пурина CLADRIBINE • Leustatin (Janssen-Cilag) — флакони 10 mg. Фармакокинетика. Преминава през хематоенцефалната бариера и концентрациите му в ликвора достигат до 38% от тези в плазмата. Фармакодинамика.' Аналог на дезоксиаденозина. Потиска синтезата и възстановяването на ДНК, предизвиквайки разкъсвания на нейната молекула. Действа върху делящи се и неделящи се миелоидни левкемични клетки, моноцити и лимфоцити. Показания: Космато-клетъчна левкемия, остра миелогенна левкемия у деца и възрастни, лимфоми и лимфопролиферативни заболявания. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Обикновено се назначава в 0,1 mg/kg т.м. на ден под форма на продължителна венозна инфузия и лечебни курсове с продължителност 7 дни. Друга схема за приложение на препарата е по 0,14 mg/ kg/24 h венозно в двучасови инфузии в продължение на 5 дни. Нежелани реакции: Треска, анемия, тежки опортюнистични инфекции с намаляване на CD4+ лимфоцитите (поради имуносупресивно действие), дозоограничаваща миелосупресия (неутропения и лимфопения). Противопоказания: Тежка бъбречна недостатъчност. CYTARABINE (вж. гл. 16.1.2.3) FLUDARANINE (вж. гл. 16.1.2.3) MERCAPTOPURINE • Mercaptopurin (Spofa) - таблетки 50 mg. • Puri-Nethol (GlaxoSmithKline) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика: Фармакологично активен ме таболит на азатиоприна (вж. там) с t1/2 1,5 h и уринна екскреция 50%/24 h. Фармакодинамика: Цитотоксично и имуносупресивно. Инхибира синтезата на аденин. Потиска продукцията на антитела (особено от клас IgG) и забавя отхвърлянето на кожни присадки. Показания: Левкози, хорионепителиом на матката, хемолитична анемия, висцерален лупус, ревматоиден артрит, хроничен хепатит, псориазис.
Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При остра, респ. Подостра левкоза и при изострена хронична миелолевкоза меркаптопуринът се назначава орално в ДД 2-2,5 mg/kg, разделена в 1-2 приема. Ако лечебен ефект не настъпи, при добра поносимост ДД се удвоява (МДД е 5 mg/kg). При автоимунни заболявания у възрастни се предписва в доза 50 mg през 8 или 12 h. Лечебният курс е 10 дни. През паузи от три дни курсовете се повтарят. Провеждат се не повече от 4 курса. Интервалът на дозиране на препарата при намалена бъбречна функция се удължава и е съответно 24 h при КК до 50 ml/min; 24-36 h - при КК 10-50 ml/min и 36-48 h - при КК под 10 ml/min. Взаимодействия. При едновременно приложение на алопуринол и меркаптопурин, особено важно е дозата на последния да се намали до една четвърт от обичайната, тъй като алопуринолът значително забавя метаболизма на меркаптопурин. Съобщава се и за инхибиране на антикоагулантния ефект на варфарина* при ко-медикация с меркаптопурин. Нежелани реакции: Гадене, повръщане, Левкопения, Тромбоцитопения, кръвоизливи. Необходим е хематологичен контрол. Противопоказания: Агранулоцитоза и фудроаянтна левкоза с хеморагична диатеза. THIOGUANINE • Lanvis (GlaxoSmithKline) - таблетки 40 mg. Фармакодинамика: Цитостатични, антиметаболит на пурина. Показания: Остра миелобластна левкемия, остра лимфобластна и хронична левкоза. Рисков фактор за бременността: D. Показания: Остри левкемии, особено остра миелолевкоза и остра лимфолевкоза; хронична гранулоцитна левкемия. Приложение: Орално. Точната дозировка и продължителността на приложение се определят от вида и дозировката на другите цитотоксични лекарства, прилагани в комбинация с Lanvis. При орално приложение на Lanvis плазмените му концентрации могат да се намалят при повръщане или по време на прием на храна. За индукционно лечение на възрастни обичайните дози Lanvis ca между 100 и 200 mg/m2 телесна повърхност на ден, назначени в един или два приема, в продължение на 5 до 20 дни. За деца ca прилагани дозировки, подобни на тези за възрастни, със съответната корекция спрямо телесната повърхност, въпреки че в някои случаи ca използвани и по-ниски ДД от 60 до 75 mg/m2 телесна повърхност. За поддържащо лечение при възрастни и деца ca използвани периодично или непрекъснато дневни поддържащи дози между 60 и 200 mg/m2 телесна повърхност. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, безапетитие, стоматит, Левкопения, Тромбоцитопения, кръвоизливи, което налага временно спиране на лечението; хепатотоксичност. При монотерапия кръвната картина се контролира един път на 7 дни, а при комбинирана цитостатична терапия - ежедневно. Противопоказания: Силно увредена бъбречна или чернодробна функция.
16.1.2.4. Антиметаболити на фолиевата киселина (дихидрофолатредуктазни инхибитори) METHOTREXATE • Mehtotrexat "Ebewe" (Ebewe Arzneimittel) - ампу ли no 10 mg/1 ml и 50 mg/5 ml. • Mehtotrexat "Lachema" (Lachema) — ампули 5 mg/ 2 ml, 20 mg/2 ml, 50 mg/5 ml, 500 mg/20 ml и 1000 mg/20 ml и таблетки по 2,5 и 10 mg. • Methotrexat "Lederle" (Lederle) - разтвор 25 mg/ ml във флакони по 2, 40 и 200 ml. • Methotrexate "Teva" (Abie Teva) - сухи флакони 50 mg и разтвор 25 mg/ml във флакони по 2, 4, 8, 20 и 40 ml. • Trixilem (Lemery) - таблетки по 2,5 mg и флакони по 5 mg/2 ml, 50 mg/2 ml и 500 mg/20 ml. Фармакокинетика. Има tW2 3,5 h и СПП 25%. Екс кретира се с урината в непроменен вид от 85% до 100%/ 24 h. Фармакодинамика: Структурен аналог и конкурентен антагонист на фолиевата киселина. Потиска дихидрофолатредуктазата и нарушава превръщането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева киселина, участваща в синтезата на ДНК и РНК. Потиска растежа на костния мозък и малигнените неоплазми. Притежава също мощен имуносупресивен ефект, особено по отношение на реакциите от хуморален тип. Потиска и трансплантационния имунитет. Миелосупресивният му ефект се предотвратява с фолиева киселина (i.m.), инжектирана не по-късно от 72 h след метотрексата, респ. Leucovorin. Показания: Остри левкози, хорионепителиом на матката, рак на белите дробове и млечните жлези, ангиоретикулоза на Капоши. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Приема се орално или се инжектира мускулно, венозно (опасност от шок), венозно капково, лумбално (за профилактика и лечение на левкозни менингити). При остри левкози на възрастни обикновено се назначава в доза 30 mg два пъти седмично. На деца се прилага в ДД не по-висока от 20 mg/m2 в продължение на две седмици. При хорионепителиом на матката метотрексатът се прилага в ДД 50 mg в продължение на пет дни. След пауза от 30 дни курсът може да се повтори. При псориазис най-често се приема орално в доза от 2,5 до 5 mg 2-3 пъти на ден в продължение на 7 дни. Като имуносупресор метотрексатът се използва при ревматоиден артрит, полимиозити, увеит, в периода след трансплантация на костен мозък. Влива се капково венозно от 50 до 75 mg един път седмично или се приема орално от 10 до 25 mg четири пъти седмично. Имуносупресивният му ефект се проявява след 6-8 h. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, главоболие, Тромбоцитопения с повишена склонност към кръвоизливи, анемия, Левкопения, намаляване устойчивостта към инфекции, конюнктивит, отит, язвени поражения на устната лигавица, алопеция; нефро-, хепато- и миелотоксичност. Противопоказания: Бременност, бъбречни и чернодробни заболявания, увреждане на костния мозък.
16.1.2.5. Антиметаболити на уреята (рибонуклеотидредуктазни инхибитори) HYDROXYCARBAMIDE (Hydroxyurea) • Biosupressin (Biogal) - капсули по 200 mg. • Hydrea (Bristol-Mayers Squibb Co) - капсули 500 mg. • Hydroxycarbamid (Krakow Pharmaceutical Works) капсули 500 mg. Фармакодинамика: Антиметаболит на уреята. Образува хелатни комплекси с железните йони и блокира рибонуклеотиддифосфатредуктазата. Притежава противотуморни и имуносупресивна активност. Показания: Хронична миелогенна левкемия, остра нелимфоцитна левкемия; заедно с облъчване се използва при метастатичен и иноперабилен карцином на яйчниците, първични плоскоклетъчни (епидермални) карциноми на главата и шията (без устата) и карцином на collum uteri; melanoma; lupus erythematodes. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Орално, от 20 до 30 mg/kg на ден или по 80 mg/kg през 3 дни. Нежелани реакции: Левкопения, Тромбоцитопения, гадене, повръщане, диария, стоматит, хиперурикемия.
16.1.3. Противотуморни средства от растителен произход и техни производни Тази група цитостатици включва алкалоиди и гликозиди, респ. техни Полусинтетични производни. Класически противотуморни средства от растителен произход ca винкристинът, винбластинът, колхицинът и подофилинът*. Те повлияват фаза М на циклиращите туморни клетки. Спират митозата в метафаза и инхибират синтезата на транспортната РНК чрез нейното ацетилиране. Затова се наричат още антимитотични средства (отрови на делителното вретено). 16.1.3.1. Vinca-алкалоиди и техни производни VINBLASTINE • Velbe (Lilly) - сухи флакони 10 mg. • Vinblastin (Gedeon Richter) — сухи ампули 5 mg с разтворител. • Vinblastin Sulfate (Abie Teva) - сухи ампули 10 mg c разтворител. Фармакокинетика/фармакодинамика. Представлява алкалоид, изолиран от растенията Vinca rosea L. и Catharanthus roseus L. Има t1//2 3 h. Спира митозата в метафаза и инхибира синтезата на транспортната РНК чрез нейното ацетилиране {антимитотичен цитостатик — отрова на делителното вретено). Показания: Генерализирани форми на лимфогрануломатоза, хорионепителиом, миеломна болест. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Съдържанието на ампулата се разтваря ех tempore c 5 ml стерилен физиологичен разтвор. Препаратът се въвежда бавно венозно веднъж в седмицата. Първоначалната доза е 25-100 µg/kg. При липса на онколитичен ефект дозата може да се повиши до 200 µg/kg. Ежедневно се следи за броят на левкоцитите. При получаване на терапевтичен ефект се преминава на ПД от 150 (Ig/kg един път на 7-17 дни. Курсът на лечение е 1-3 месеца, а курсовата доза е
100-120 mg. Ако броят на левкоцитите се понижи под 3.109/1, препаратът се спира и се провежда антибиотична профилактика. Нежелани реакции: Левкопения, преходна агранулоцитоза, главоболие, обща отпадналост, парестезии, повръщане, гастралгия, жълтеница, стоматит, хеморагичен цистит, протеинурия, олигоспермия, конвулсии, психична депресия, артралгия, алопеция, флебит. Противопоказания: Потискане на кръвотворенето, остри Стомашно-чревни заболявания, язвена болест. VINCRISTINE • Citomid (Lemery) - сухи флакони 1 mg с разтво рител. • Oncocristin (Tamilnadu Dadha Pharmaceuticals) флакони 1 mg/1 ml. «Oncovin (Eli Lilly) - сухи ампу ли 1 mg. • Vincristin Liquide (Gedeon Richter) - ампули 1 mg/1 ml. • Vincristine (Pierre Fabre) - флакони no 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml и 5 mg/5 ml. • Vincristine (Abie Teva) - ампули no 1 mg/1 ml, 2 mg/ 2 ml и 5 mg/5 ml. Фармакодинамика Винкристинът е алкалоид, изолиран от растението Vinca rosea. Има t1/2 1,5 h. Има цитостатично и антимитотично действие. Показания: В комплексната терапия на острата левкози, лимфогрануломатозата, меланом, тумора на Вилмс, рак на млечните жлези. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Инжектира се венозно един път на 7 дни. Съдържимото на ампулите се разтваря ех tempore с приложения разтворител - 10 ml стерилен физиологичен разтвор. Първата седмица се прилага еднократно в доза 50 µg/kg i.v.; втората седмица (еднократно) 75 Hg/kg; третата седмица (еднократно) 100 µg/kg; четвъртата седмица (еднократно) 125 µg/kg, a след това по 150 Hg/kg един път седмично. След достигане на ремисия се преминава на ПД 50—75 µg/kg един път седмично. Нежелани реакции: Алопеция, запек, безсъние, парестезии, мускулна слабост, атаксия, отслабване, Стомашно-чревни колики, повръщане, улцерозен стоматит, полиурия, повишаване на т. т. Лечението с винкристин се спира при наличие на периферен неврит, повишена т. т., констипация. VINDESINE • Eldisine (Lilly) - сухи ампули по 1 и 5 mg. Фармакодинамика: Vinca алкалоид, който се свър зва с молекулите на тубулина и блокира клетъчната митоза в метафаза. Показания. Остра лимфолевкоза у деца, резистентна към други цитостатици; бластни кризи при хронична миелолевкоза; злокачествен меланом, резистентен към други цитостатици; карцином на гръдната жлеза (при неефективност на хормоналното и/или хирургичното лечение), малигнени неоплазми на стомашночревния тракт; дребноклетъчен карцином на белите дробове; неходжкинови лимфоми. Приложение. Виндезинът се въвежда венозно през интервали от 7 до 10 дни. Началната доза при възрастни е 3 mg/m2, а при деца е 4 mg/m2. При добра поносимост и контрол на периферната кръвна карти-
на еднократната доза може да се повиши с 0,5 mg/m2/ 7 дни, като МЕД за възрастни е 4 mg/m2, а за деца - 5 mg/m2. Нежелани реакции: Гранулоцитопения, Тромбоцитопения, умерено изразена анемия; алопеция; повдигане, повръщане, констипация, диария; образуване на мехурчета по лигавицата на устната кухина, безапетитие, дисфагия, гастралгия, илеус; периферен неврит, загуба на дълбоките сухожилни рефлекси, болки в челюстите, главоболие, гърчове, депресия; генерализирани костно-мускулни болки, обща слабост, астения; фебрилитет, обриви. Противопоказания: Гранулоцитопения и Тромбоцитопения, бактериална инфекция, демиелинизираща форма на синдрома на Charcot— Marie. VINORELBINE • Navelbine (Pierre Fabre) - ампули no 10 mg/1 ml и 50 mg/5 ml. Фармакодинамика: Селективен антимикротубулен агент. Показания: Недребноклетъчен рак на белия дроб (един от най-ефективните препарати), напреднал рак на гърдата и яйчниците, при ходжкинови и неходжкинови лимфоми. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Въвежда се венозно по 30 mg/m2/7 дни. Нежелани реакции: Мукозит, гадене, повръщане, диария или запек, хепатотоксичност, миелосупресия, невротоксичност (парестезии, миалгия, арефлексия). При комбинирано прилагане с флуороурацил се усилва токсичното действие на винорелбин върху лигавиците. Противопоказания: Чернодробна недостатъчност, изразена свръхчувствителност. 16.1.3.2. Производни на епиподофилотоксина ETOPOSIDE • Etoposide (Pierre Fabre) - ампули и флакони по 100 mg/5 ml. • Etoposide (Abie Teva) - ампули по 100 mg/5 ml и 200 mg/10 ml. • Lastet (Nippon Kayaku) - ампули 100 mg/5 ml; капсули no 25, 50 и 100 mg. • Vepesid (Bristol-Myers Squibb Co) - ампули 100 mg/ 5 ml и капсули 100 mg. Фармакокинетика: Полусинтетично гликозидно производно на епиподофилотоксина, съдържащ се в корените на растението Podophyllum peltatum. Има орална бионаличност 25-75% и СПП 94%. Фармакодинамика. Блокира ядрения ензим топоизомераза II. Предизвиква едно- и двойноверижни разкъсвания в молекулата на ДНК. Показания: В комбинираното лечение на дребноклетъчния белодробен карцином и Рефрактерни тестикуларни карциноми, лимфомите, острите левкемии, някои карциноми на гърдата, яйчниците, простатата, пикочния мехур, саркоми у деца, сарком на Капоши. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Венозно капково в ДД 50-150 mg/m2 в продължение на 3 до 5 последователни дни през 3 до 4 седмици. Орално се назначава в ДД 50 mg/m2 в продължение на 21 дни.
Нежелани реакции: Бронхоспазъм и артериална хипотония (при бърза i.v. инфузия); обратима алопеция; повдигане, повръщане и мукозити (по-чести при орално, отколкото при i.v. приложение); дозоограничаваща Левкопения; при предозиране — хепато- и кардиотоксичност. ETOPOSIDE PHOSPHATE • Etophos (Bristol Mayers Squibb Co) - сухи флакони, съдържащи етопозид фосфат, еквивалентни на 100 mg етопозид. Фармакокинетика/показания. След венозно приложение етопозидфосфатът в плазмата се дефосфорилира бързо до етопозид (вж. по-горе). Включва се е комбинирана цитостатични терапия при рефрактерни тумори на тестисите и дребноклетъчен карцином на белия дроб. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Въвежда се венозно (струйно бавно за 5 min) или капково (в продължение на 210 min). Етопозидфосфатът има по-добра водоразтворимост в сравнение с етопозид. Разтворите му за венозно приложение се приготвят ех tempore, като 100 mg субстанция се разтваря с 10 ml апирогенна вода за инжекции, респ. 5% глюкоза или физиологичен разтвор. За венозна инфузия те се доразреждат с физиологичен разтвор или 5% глюкоза до концентрация, съдържаща 0,1 mg/ml етопозид. Съхранявани при температура 2-25°С, разтворите ca годни в продължение на 24 h. Обикновено при карцином на тестисите през първите пет дни етопозидфосфатът се въвежда в ДД 50-100 mg/m2 или по 100 mg/m2 на първия, третия и петия ден. При дребноклетъчен белодробен карцином стандартната дозировка варира от 35 mg/m2/24 h в 4 последователни дни до 50 mg/m2/24 h в 5 последователни дни. Нежелани реакции - вж. Etoposide. TENIPOSIDE • Vumon (Bristol-Myers Squibb) - ампули 50 mg/5 ml. Фармакодинамика: Полусинтетичен дериват на епиподофилотоксина, блокиращ топоизомераза II. Предизвиква разкъсвания в молекулата на ДНК. Показания: Болест на Ходжкин, неходжкинови лимфоми, солидни тумори (главно мозъчни), тумори на млечната жлеза и яйчниците. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Въвежда се венозно в доза 150-200 mg/m2 два пъти седмично в продължение на 4 седмици (в комбинирано лечение при левкемии). При солидни тумори се назначава по 60-90 mg/m2 седмично. Нежелани реакции: Хипотензия (при бързо i.v. въвеждане), гастро-интестинални смущения, анафилактоидни реакции, алопеция (рядко), дозоограничаваща миелотоксичност. 16.1.3.3. Таксани DOCETAXEL • Taxoter (Rhone-Poulenc Rorer) - сухи флакони по 20 и 80 mg с разтворител. Фармакокинетика: Полусинтетичен препарат от групата на таксаните с t1/211 h. Разпределя се в повечето тъкани и достига висока концентрация в клетките.
Фармакодинамика. Усилва полимеризацията на микротубулите, предизвиква тяхната стабилизация и блокира клетъчната митоза. Показания: Рак на гърдата в начален и метастатичен стадий като препарат от втори ред (обикновено след развитие на резистентност към антрациклините); рак на яйчника; недребноклетъчен рак на белия дроб (в начален стадий и при метастази) след получаване на резистентност към платиновите препарати. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Въвежда се под форма на едночасова венозна инфузия по 100 mg/m2/3 седмици. За да се избегне задръжката на течности, орално се назначава дексаметазон. Той се прилага един ден преди и 4 дни след инфузията в ДД 16 mg. Нежелани реакции: Кожни обриви, бронхоспазъм; хипотензия; инфекциозни усложнения; дозоограничаваща неутропения (при около 75% от случаите), рядко - Тромбоцитопения и анемия. Противопоказания: Свръхчувствителност към доцетаксел, тежки чернодробни увреждания, неутропения. PACLITAXEL • Taxol (Bristol-Mayers Squibb) - флакони 30 mg/5 ml. Фармакокинетика: Полусинтетичен препарат от групата на таксаните със СПП 89-98%. Разпределя се в сравнително високи концентрации в повечето тъкани с изключение на мозъка и тестисите. Фармакодинамика: Мощен антимикротубулен ефект, свързан със стабилизиране на микротубулите и потискане на тяхната деполимеризация. Показания: Карцином на гърдата след неуспех на предшестваща антрациклинова терапия, метастатичен рак на яйчника (също като препарат от втори ред) и недребноклетъчен рак на белия дроб. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При рак на яйчника се Инфузира венозно в ДД 135 mg/m2, веднъж на 3 седмици, като се провеждат 3—6 курса. Дозата се намалява при изразена неутропения или периферна невропатия. При рак на гърдата се предписва в ДД 175 mg/m2 i.v. капково веднъж на 3 седмици. При недребноклетъчен рак на белия дроб ДД е 200 mg/m2 през 3 седмици. Преди инфузия се разрежда с 0,9% натриев хлорид, респ. 5% глюкоза или 5% глюкоза с 0,9% натриев хлорид, или 5% глюкоза с рингеров разтвор до получаване на разтвор с концентрация от 0,3 до 1,2 mg/ml. Получените разтвори ca годни за употреба в продължение на 24 h, съхранявани при стайна температура до 25°С. Те не трябва да се замразяват. Препаратът се Инфузира през филтър с големина на порите не поголяма от 0,22 µm. Нежелани реакции: Повръщане, ендокринни и сърдечно-съдови нарушения, дозоограничаваща неутропения. Противопоказания: Тежка неутропения, свръхчувствителност към паклитаксел. 16.1.3.4. Камптоцетини IRINOTECAN • Campto (Rhone-Poulenc Rorer) - флакони по 40 mg/ 2 ml и 100 mg/5 ml.
Фармакодинамика: Специфичен инхибитор на топоизомераза I. Предизвиква единични разкъсвания във веригата на ДНК и блокира нейната репликация. Цитотоксичното му действие е в S- фазата на клетъчния цикъл. Показания: Метастатичен колоректален карцином, като лечение от втори ред след неуспех на комбинирана лекарствена терапия с флуороурацил и фолиева киселина. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Въвежда се венозно капково по 350 mg/m2/3 седмици. При тежка неутропения или диария дозата се намалява на 250-300 mg/m2. Нежелани реакции: Гадене и повръщане се наблюдават през първия ден или 24 h след инжектирането и изискват антиеметична профилактика; абдоминални болки, хрема, сълзотечение, изпотяване; дозоограничаваща диария; дозоограничаваща неутропения, водеща до фебрилитет и инфекциозни усложнения; сравнително рядко - анемия и Тромбоцитопения. Противопоказания: Хронични възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт, илеус, свръхчувствителност към препарата. TOPOTECAN HYDROCHLORIDE • Hycamtin (GlaxoSmithKline) - сухи ампули по 1 и 4 mg. Фармакокинетика: Има t1 /2 3 h и СПП 35%. Фармакодинамика: Цитостатик, инхибиращ топоизомераза I. Предотвратява репликацията и транслокацията на ДНК в S фаза на клетъчния цикъл. Показания: Метастатичен карцином на яйчниците. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Употребата на topotecan трябва да се извършва само в специализирани болнични заведения за цитотоксична химиотерапия. Препаратът трябва да се прилага само под наблюдението на лекар с опит в химиотерапията. Topotecan се въвежда под форма на 30 min i.v. инфузии. Преди употреба topotecan трябва да се разтвори и допълнително да се разреди. Субстанцията от 1 mg Hycamtin трябва да се разтвори с 1,1 ml вода за инжекции. Тъй като Hycamtin съдържа 10% компенсаторен обем, разредения разтвор съдържа 1 mg/ml субстанция. Необходимо е следващо разреждане до подходящото количество разтвор с 0,9% натриев хлорид или 5% глюкоза за венозна инфузия до получаване на крайна концентрация между 25 и 50 µg/ ml. Преди началото на първият курс с topotecan пациентите трябва да имат изходящо ниво на неутрофилите > 1,5.109/1 и брой на тромбоцитите > 100.109/l. Обикновено се започва с ДД 1,5 mg/m2, като препаратът се влива в същата доза в продължение на 5 последователни дни. През интервали от 21 дни курсовете се повтарят, ако броя на неутрофилите е >_ 1.109/ 1, броя на тромбоцитите е > 100.109/1 и нивото на хемоглобин е > 9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост). Пациенти с остра форма на неутропения (брой на неутрофилите < 0,5.109/1) за седем или повече дни или остра форма на неутропения, свързана с висока температура или инфекция, или такива, чието лечение е било отложено заради неутропения, трябва да бъдат лекувани както следва: да им бъде приложена намалена
ДД от 1,25 mg/m2 на ден (или последващо намаление до 1,0 mg/m2 на ден, ако е необходимо) или при следващите курсове за поддържане интензивността на дозата да им бъде направена профилактика с колонистимулиращ фактор, стимулиращ левкопоезата (G-CSF), започваща на шестия ден от курса (денят след завършване приложението на topotecan). Ако неутропенията не се повлияе от приложението на G-CSF; ДД трябва да се намалят. ДД трябва да се намали по същия начин, ако броят на тромбоцитите се понижи под 25.109/l. Клиничните данни, въз основа на които може да се препоръча ДД при пациенти с КК < 20 ml/min, ca недостатъчни. Препоръчаната ДД в такива случаи варира от 20 и 39 ml/min е 0,75 mg/m2. Нежелани реакции (в 10% от случаите): Главоболие, обратима алопеция, повръщане, диария, дозоограничаваща миелосупресия.
16.1.4. Противотуморни антибиотици 16.1.4.1. Антрациклини и техни аналози DAUNORUBICIN • Rubomycin (Medexport) - сухи ампули по 20 mg. Фармакокинетика. Антрациклинов антибиотик, изолиран от Actinomyces coeruleorubidus. Има t1/2 20 h, който и се удължава при чернодробна недостатъчност. Излъчва се предимно с жлъчката. Фармакодинамика. Инхибира биосинтезата на ДНК. Показания: Индукционна терапия на остра нелимфоцитна левкемия (в комбинация с цитарабин) и остра лимфобластна левкемия. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Преди употреба съдържанието на ампулата — 20 mg рубомицин, се разтваря с 10 ml стерилен физиологичен разтвор. Инжектира се венозно. При възрастни рубомицинът се прилага ежедневно по 80 µg/kg в продължение на 5 дни, след което лечението се прекъсва за 7—10 дни. При добра поносимост лечението продължава с ДД от 0,5 до 0,8 mg/kg в продължение на 3-5 дни. Ако препаратът се понася добре от болния, ДД може да се повиши до 1 mg/kg. При деца лечението се провежда в един или няколко цикъла. През първия от тях рубомицинът се прилага ежедневно по 1 mg/kg в продължение на 5 дни, след което се прави пауза от 7-10 дни. Ако няма усложнения от страна на кръвта, се започва втори цикъл. По време на този цикъл препаратът се въвежда венозно през ден в продължение на 10 дни. При добра поносимост ДД може да се повиши до 1,5 mg/kg. След приключване на втория цикъл следва пауза от 2-3 седмици. При благоприятни резултати могат да бъдат проведени още 3 цикъла със същите дози и интервали както при втория цикъл. При настъпване на ремисия може да се проведе поддържащо лечение с доза 1 mg/kg рубомицин венозно 1 път през 1-2 седмици. Препаратът може да се комбинира с циклофосфамид, метотрексат и други антинеопластични средства, както и с лъчетерапия. Нежелани реакции: Левко- и Тромбоцитопения (които продължават 8-10 дни след завършване на лечението); при предозиране — повдигане, повръщане,
главоболие, липса на апетит, тахикардия и задух, възпаление на мукозите. При упорити диспептични прояви трябва да се намалят еднократните дози или дозовият интервал да се увеличи с още 24 h. При подкожно и мускулно инжектиране на рубомицин се образуват инфилтрати и дори некрози. За профилактика на предизвиканите от него диспептични прояви се препоръчва преди венозното му инжектиране болният да приема антиеметично средство, а след инжектирането - хлорпромазин орално. При симптоми на микоза на устната лигавица се приема нистатин. Противопоказания: Силно изтощение, органични увреждания на сърцето, левкоцити под 3,5.109/1 и тромбоцити под 150.109/l. DOXORUBICIN (Adriamycin) • Adriblastina rapid dissolution (Pharmacia & Upjohn) - сухи флакони по 10 и 50 mg. • Doxolem (Lemery) - сухи ампули по 10 и 50 mg. • Doxorubicin (Abie Teva) - лиофилизиран прах в ампули по 10 и 50 mg. • Doxorubicin "Ebewe" (Ebewe Arzneimittel) - флакони 0,2% по 5, 25 и 50 ml. Фармакодинамика: Антрациклинов антибиотик, изолиран от култура на Streptomyces peucetius var. caesius. Блокира синтезата на нуклеиновите киселини. Показания: Карциноми на гърдата, белия дроб, тиреоидеята, пикочния мехур и яйчниците; сарком на костите и меките тъкани; Ходжкинови и неходжкинови лимфоми; невробластоми; тумор на Wilms; остра лимфобластна и остра миелобластна левкемия. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При монотерапия обикновено се предписва на възрастни от 60 до 75 mg/m2/3 седмици венозно. Посочената доза се прилага еднократно или се разделя на 2-3 еднократни дози, въведени съответно в 2—3 последователни дни. Провеждат се няколко курса. Кумулативната доза от всички лечебни курсове с доксорубицин не трябва да превишава 550 mg/m2. При деца се препоръчва ДД 30 mg/m2 i.v. в три последователни дни, като лечебният курс може да бъде повторен след 28 дни. При комбинирана цитостатична терапия с други миелосупресивни препарати доксорубицинът се назначава в по-ниски дози - от 25 до 50 mg/m2 на всеки 3 до 4 седмици. Ако използваните цитостатици и други лекарства нямат миелосупресивна активност, доксорубицинът може да се прилага в по-високи дози (60-75 mg/m2 i.v.). При чернодробно увреждане обичайната дозировка на препарата се намалява със 75%. При повърхностни карциноми на пикочния мехур доксорубицинът се инстилира интравезикално един път в седмицата или месеца от 30 до 50 mg. При този начин на приложение НЛР ca малко. Предупреждение. Преди и по време на i.v. терапия с доксорубицин е необходимо внимателно да се контролира кръвната картина (еритроцити, тромбоцити, левкоцити), функциите на черния дроб (аминотрансферази, алкална фосфатаза, билирубин) и ЕКГ Обикновено към 14-ия ден от започване на лечението се наблюдава преходна Левкопения. Рискът от развитие на сърдечна недостатъчност при кумулативна доза доксорубицин <550 mg/m2 е нисък (под 1%).
При пациенти, на които е провеждана медиастинална радиотерапия, общата кумулативна доза не трябва да превишава 400 mg/m2. Сърдечна недостатъчност може да се развие няколко седмици след спиране на лечението и често не се влияе от Кардиотонични средства. ЕКГ промени, като плоска Т-вълна, инверсия и депресия на ST- cerмента или аритмии, не налагат прекратяване на терапията, докато скъсяването на QRS- комплекса е специфичен белег за развиваща се кардиотоксичност. Нежелани реакции. Най-сериозните нежелани реакции при терапия с доксорубицин ca миелосупресията и кардиотоксичността. В около 85% от случаите се наблюдава обратима по характер алопеция, която при мъжете се придружава и от спиране растежа на брадата. Алопецията се развива понякога от 5 до 10 дни след приложението на препарата. Дозовият режим, при който курсовата доза се разделя на три еднократни дози, приложени в три последователни дни, по-често води до развитие на стоматити. Повдигане, повръщане и диария също ca възможни. Сериозни увреждания на тъканите ca екстравазация на препарата. Противопоказания: Увреждане на кръвотворенето, кардиомиопатия, по време на радиотерапия, свръхчувствителност към хидроксибензоат, стриктура на уретрата. EPIRUBICIN • Epilem (Lemery) - сухи ампули по 10 и 50 mg. • Farmorubicin (Pharmacia & Upjohn) - сухи ампули по 10 и 50 mg. • Farmorubicin PFS (Pharmacia & Upjohn) - флакони по 10 mg/5 ml и 50 mg/25 ml. Фармакодинамика: Стереоизомер на доксорубицина, блокиращ синтеза на нуклеиновите киселини. Показания: Карцином на гърдата, малигнени лимфоми, сарком на меките тъкани, карциноми на стомаха, черния дроб, панкреаса, сигмата и ректума, карциноми на главата и шията, белодробен карцином, овариален карцином, левкемия. Приложение. В случай че препаратът се прилага самостоятелно, той се въвежда венозно за 3-5 min в доза от 60 до 90 mg/m2 на възрастни. В зависимост от хепатомедуларния статус тази доза може да се повтори след 21 дни. При болни с увредена медуларна функция епирубицинът се прилага в по-ниска доза (60-75 mg/ m2), като тази доза може да се раздели на няколко еднократни дози, приложени през интервали от 2—3 дни. При комбинирана химиотерапия дозировката на препарата се намалява. При болни с увредена чернодробна функция препаратът се прилага също в по-ниски дози, защото се елиминира в значителна степен с жлъчката. Нежелани реакции: Обратима алопеция (в 60—90% от случаите), язвен стоматит (5-10 дни след започване на лечението), гастро-интестинални смущения, миелосупресия, кардиотоксичност. Противопоказания: Изразена миелосупресия, сърдечна декомпенсация. IDARUBICIN • Zavedos (Pharmacia & Upjohn) - капсули по 5, 10 и 20 mg и флакони по 5, 10 и 20 mg.
Фармакодинамика: Антрациклинов антибиотик с по-силен противотуморен ефект и по-голям терапевтичен индекс в сравнение с даунорубицина и доксорубицина. Има по-висока липидоразтворимост в сравнение с всички известни досега антрациклини, поради което по-бързо и по-лесно прониква в клетките. Инхибира топоизомераза II и предизвиква разкъсвания в молекулите на ДНК. Показания: Индукционна терапия на остра миелоидна левкемия у възрастни. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Въвежда се бавно венозно в ДД 12 mg/ т2 в продължение на 3 дни. Обикновено се комбинира с цитарабин, приложен в ДД 100 mg/m2 под форма на продължителна венозна инфузия в седем последователни дни. При повторен курс може да се наложи намаляване на дозите с 25%. Нежелани реакции: Миелосупресия, кардиотоксичност, Стомашно-чревни нарушения, преходни чернодробни и бъбречни увреждания, алопеция и други кожни промени. Идарубицинът има по-ниска кардиотоксичност в сравнение с даунорубицина и доксорубицина, но е възможно да се развие фатална застойна сърдечна недостатъчност, остра заплашваща живота аритмия или други кардиомиопатии. Противопоказания: Тежка миелосупресия, предизвикани от предшестваща лекарствена терапия или лъчелечение; сърдечни заболявания; предшестващо лечение с високи кумулативни дози антрациклини или други кардиотоксични средства; плазмени нива на билирубина над 5 mg%. MITOXANTRONE • Mitoxantron (AWD) - флакони 20 mg/10 ml и 25 mg/ 12,5 ml. • Novantrone (Wieth-Lederle) - разтвор 2 mg/ml във флакони по 5, 10, 12,5 и 15 ml. Фармакодинамика. Потиска синтезата на ДНК и
РНК посредством интеркалиране (нековалентно свързване) и образуване на кръстосани връзки в едната спирала или между двете спирали на техните макромолекули. Показания: Напреднал рак на гърдата (средство на избор от II ред), неходжкинови лимфоми, остра нелимфоцитна левкемия у възрастни. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. При монотерапия митоксантронът се прилага чрез венозна инфузия през интервали от 21 дни в доза от 12 до 14 mg/m2. Той не трябва да се смесва с други препарати в банката за инфузия. Нежелани реакции: Левкопения, Тромбоцитопения, анемия (обратима и нетежка с изключение на болни, предварително подложени на интензивно лекарствено или лъчелечение), алопеция, Стомашно-чревни нарушения, алергични реакции, кардиотоксичност (много рядко). Голямо предимство на препарата е, че много рядко проявява кардиотоксичност, а ако се развие застойна сърдечна недостатъчност, тя се повлиява благоприятно от Дигиталисови гликозиди и диуретици. При екстравазация не ca наблюдавани тежки подкожни прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към митоксантрон. Особено внимание е нужно при болни
с изразена миелосупресия, много тежко общо състояние, тежки сърдечни заболявания, предшестваща антрациклинова терапия, облъчване на гръдния кош. 16.1.4.2. Други противотуморни антибиотици BLEOMYCIN • Bleocin (Nippon Kayaku) - сухи ампули по 15 mg. Представлява антибиотичен комплекс от Водноразтворими основни пептиди, изолиран от култура на гъбичката Streptomyces verticillus. Фармакокинетика/фармакодинамика. Избирателно се натрупва в кожата, белите дробове, перитонеума, лимфната тъкан. Доказано е синергичното действие на блеомицина и лъчетерапията по отношение на туморната повлияемост. Това се обяснява със засилено образуване на свободни кислородни радикали, които свързват двете вериги на ДНК и потискат клетъчния растеж. Показания: В комбинирани химиотерапевтични схеми (поради неговата незначителна костномозъчна супресия) при лимфоми, тестикуларни тумори и тумори на шийката на матката. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Мускулно или бавно венозно по 15 mg/48 h, респ. 30 mg два пъти седмично. Курсовата доза за възрастни е 5-6 mg/kg, но не повече от 300 mg. След пауза от 45-60 дни лечебният курс се повтаря. Непосредствено преди мускулното инжектиране 15 mg блеомицин се разтварят с 5 ml стерилен физиологичен разтвор, а за венозно въвеждане - с 20 ml. Предупреждение. Препоръчва се преди започване на лечението при болни с лимфом да се извърши тестуване с блеомицин, приложен в доза 1 mg и ако до края на първия час няма алергични прояви, се инжектира останалата част от дозата. Взаимодействия. Блеомицинът се инактивира от аминопептидазата и блеомицинхидролазата. Последният ензим се намира във всички нормални тъкани с изключение на кожата и белите дробове. При някои тумори (напр. сквамозоклетъчен карцином) се наблюдава недостиг на ензима. Нежелани реакции. Белодробната токсичност е потенциално фатална. Тя обикновено се проявява, когато кумулативната доза на препарата превиши 300 mg/m2 или 450 mg общо. Предшестващата или съпътстващата лъчетерапия в областта на гръдния кош предизвика токсични прояви при много по-ниски дози. Белодробните увреждания се изразяват в развитие на интерстициална фиброза, която може да прогресира дори след спиране на лечението. Нежеланите кожни реакции се изразяват в развитие на хиперпигментация, хиперкератоза и десквамация, но те обикновено ca леки и обратими. Уврежданията на лигавиците се проявяват като конюнктивит, хейлит, стоматит, вулвит. Понякога се наблюдават фебрилни реакции 4-8 h след прилагане на блеомицин, които рядко продължават над 24 h. Те се предотвратяват с аспирин. При болни с лимфом, получаващи блеомицин, е възможно да се развие свръхчувствителност, вкл. и анафилактичен шок при първа апликация на препарата.
DACTINOMYCIN • Cosmegen (MSD) - флакони 0,5 mg. Фармакокинетика. Получава се от Streptomyces parvulus. Има t |/2 36-48 h, който се удължава при нарушена чернодробна функция. Прониква лесно в ядрените клетки в кръвта и тъканите и се задържа дълго. Фармакодинамика: Интеркалира между базите на ДНК, инхибира нейните функции и потиска синтеза на РНК и белтъците. Показания: Солидни тумори у децата — ембрионален рабдомиосарком, сарком на Ewing, тумор на Wilms и при възрастни - Рефрактерни тумори на тестиса и яйчниците, като адювантно лечение на остеогенни саркоми и саркоми на меките тъкани, главно в протоколи за комбинирана фармакотерапия. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Стандартната схема е 0,25-0,6 mg/m2/ 24 h дактиномицин венозно в пет последователни дни. Взаимодействия. Амфотерицинът може да засили цитотоксичната активност на дактиномицина при множествена лекарствена резистентност. Нежелани реакции: Чести Стомашно-чревни нарушения (вкл. мукозити), алопеция, некроза при случайна екстравазация (усилващи се от съпътстваща лъчетерапия), белодробна фиброза, кумулативна миелосупресия, токсични хепатити и нефрити, грипоподобни явления, тежки вторични инфекции. Описана е множествена лекарствена резистентност към дактиномицин, намалена вътреклетъчна концентрация на антибиотика и кръстосана резистентност към други противотуморни препарати от природен произход. Противопоказания: Миелосупресия, чернодробна и бъбречна недостатъчност. MITOMYCIN (вж. гл. 16.1.1.5)
16.1.5. Ензимни цитостатици (блокери на протеиновата синтеза) L-ASPARAGINASE • L-Asparaginasa (Grindex) - сухи ампули по 3000 и 10 000 UI. • Kidrolase (Rhone- Poulenc) - сухи ампули 10 000 UI с разтворител. Фармакодинамика: Получава се от различни щамове на Е. coli. Ограничава постъпването на аспарагин в туморните клетки, необходим за синтезата на ДНК. Показания: Остра лимфобластна левкоза (особено в детска възраст), лимфо- и ретикулосарком. Обикновено се комбинира с други противотуморни средства. Предупреждение. Преди започване на терапията се прави интрадермална проба за чувствителност (10 UI/ 0,1 ml дестилирана вода). Болният се наблюдава 3 h. При диаметър на образуваната папула до 10 mm пробата е отрицателна. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Препаратът се въвежда бавно венозно или капково всеки ден или през ден. При венозно прилагане еднократната доза се разтваря в 20-40 ml стерилен физиологичен разтвор. При капкова инфузия, продължаваща 30-40 min, еднократната доза L-аспарагиназата се разтваря в 200-500 ml физиологичен разтвор или 5% глюкоза.
Еднократната доза за деца и възрастни е от 50 до 300 UI/kg. Един лечебен курс е 2-4 седмици. Курсовата доза L-аспарагиназа за деца от 3 до 7 год. е от 70 000 до 80 000 UI, от 10 до 15 год. - 120 000-150 000 UI, а за възрастни е от 300 000 до 400 000 UI аспарагиназа. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, втрисане, обриви, главоболие, понижаване серумното ниво на фибриногена, склонност към хеморагии. Противопоказания: Бременност, заболяване на панкреаса, бъбреците, черния дроб, ЦНС. При серумни нива на протромбина под 60% и на фибриногена под 300 mg% лечението се прекратява. PEGASPARGASE* • Oncaspar* (USA) - флакони 750 UI/ml. Фармакокинетика. Има Vd 5 l/kg, СПП от 70% до 80% и t1/2 6 дни. Почти изцяло се Метаболизира в черния дроб Фармакодинамика. Блокира аспарагиназата и лишава туморните клетки от аминокиселини, необходими за протеинова биосинтеза. Показания: В състава на протоколи за лечение на остра лимфобластна левкемия, Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се мускулно или под форма на 1 до 2-часови венозни инфузии. На възрастни се назначава по 2500 UI/m2/14 дни. На деца с телесна повърхност <0,6 m2 се прилага в доза 82,5 UI/kg/14 дни, а при телесна повърхност >0,6 m2 - по 2500 UI/ m2/14 дни. Взимодействия. Pegaspargase прекъсва действието на метотрексата поради потискане на протеиновата синтеза и предотвратяване развитието на S- фазата на клетъчния цикъл. Нежелани реакции: Отоци, главоболие, еритем, уртикария, панкреатит (рядко фулминантен и фатален); повишение на серумните нива на амилазата, липазата и аминотрансферазите; жълтеница, асцит, чернодробна недостатъчност, артралгия, бронхоспазъм, диспнея, хипотензия, тахикардия, тромбоза, хипергликемия (изискваща в 3% от случаите инсулинотерапия), Противопоказания: Панкреатит или анамнестични данни за панкреатит; хеморагии, свързани с предишна аспарагиназна химиотерапия; ХОББ, хипотензия, свръхчувствителност към препарата.
16.1.6. Мембраноактивни цитотоксични препарати MILTEFOSINE • Miltex (Asta) - разтвор 60 mg/10 ml за външно приложение във флакони (40 к/ml). Фармакодинамика: Мембраноактивен противотуморен агент, производно на алкил-лизофосфолипидите, близко по химична структура до естествените компоненти на клетъчните мембрани. Инхибира протеинкинази С, фосфолипаза С и синтезата на фосфатидилхолин. Пречи на свързването на епидермалния растежен фактор с неговите рецептори и усилва процесите на апоптоза. Милтефозинът има подчертан цитотоксичен ефект при голям брой животински и човешки туморни клет-
ки, без да повлиява фагоцитите, продукцията на антитела и костния мозък, за разлика от класическите противотуморни средства. Показания: Палиативна локална терапия на пораженията на кожата от метастазите на рака на млечната жлеза (повърхностни и/или нодуларни), при които хирургичното, лъчевото и лекарственото лечение ca неефективни или противопоказани. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Милтефозинът се накапва в областта на кожните метастази от рак на млечната жлеза в доза 1—2 к/10 cm2 от кожната повърхност, като през първата седмица той се прилага един път на ден, а през следващите седмици - 2 пъти на ден. Терапията продължава най-малко 8 седмици, а след това - веднъж седмично, до пълна регресия на метастазите. Препоръчва се последващо поддържащо лечение още 4 седмици. Лечението се спира при данни за възобновен растеж на метастазите и в случаите с непълна регресия. Предупреждение. Милтефозинът не се прилага, ако се очаква ефект от хирургично или лекарствено лечение или вече е започнало лъчелечение, както и при големи и дълбоки нодуларни метастази. При жени с имплантационна протеза на гърдата милтефозин може да се прилага само под строго наблюдение от онколог. При нанасянето на препарата трябва задължително да се използуват ръкавици за еднократна употреба, приложени към опаковката. Препаратът не трябва да попада в очите, лигавицата на устната кухина, стомаха и други, поради изразен хеморагичен ефект! Ако това се получи, е необходимо незабавно обилно промиване (измиване) с вода. При перкутанна апликация в терапевтични дози милтефозинът не се открива в кръвната плазмата, поради което не се очаква системна токсичност.
16.1.7. Хормонални агонисти Хормоноактивните средства повлияват туморния растеж: чрез нарушаване на ендокринния баланс в желана за конкретното заболяване насока (предимно при напреднали, генерализирани злокачествени новообразувания). Някои от туморите на млечната и простатната жлеза ca хормоночувствителни. При рак на простатата добър лечебен ефект се получава с орхидектомия и естрогенна терапия, а при рак на млечната жлеза —с овариектомия и андрогенна терапия. Стероидните хормони (ГКС, естрогени, гестагени, андрогени) се свързват със специфични клетъчни рецептори, като комплексът хормон-рецептор се транслоцира към ядрото на клетката. Там от активния геном се синтезира транспортна РНК, която се транслира в изработването на специфичен протеинен продукт. В клетката могат да настъпят функционални промени поради свойствата на новия протеин. Допускат се и други механизми - наличие на естрогенни и прогестеронови рецептори при карциномите на бъбрека, андрогенни рецептори при ларингоепителиомите и глюкокортикоидни рецептори при левкемии и лимфоми.
Относителната липса на странични ефекти при гес-тагенните средства в сравнение с андрогените и естрогените ги прави предпочитани от клиницистите. Възможна е обаче появата на тромбофлебит или тласък в развитието на налични заболявания на вените. Хор-монотерапията е противопоказана при бременност и лактация. 16.1.7.1. Андрогени DROSTANOLON • Masteril (Syntex) - ампули 100 mg/2 ml. • Permastril (Cassenne) - ампули 100 mg/2 ml. Фармакодинамика: Синтетичен андроген, който по тиска туморния растеж и действа като антиестроген. Показания: Метастазиращ карцином на млечната жлеза. Приложение: 100 mg i.m. три пъти седмично. Нежелани реакции: Вирилизация при жени, акне, увеличаване на мускулната маса, оток, хиперкалциемия. Противопоказания: Бременност, тежка сърдечна, бъбречна и чернодробна недостатъчност; предпубертет. TESTOSTERON (вж. гл. 8.1.6) TESTOSTERON DEPOT (вж. гл. 8.1.6) 16.1.7.2. Естрогени ESTRADIOL (вж. гл. 8.1.2) ESTRAMUSTINE • Estracyte (Pharmacia & Upjohn) - капсули по 140 mg. Фармакокинетика. След орално въвеждане био наличността на препарат е е около 75%. Estramustine претърпява дефосфорилиране главно в плазмата за около 4 h, също в стомашно-чревния тракт и други тъкани, богати на фосфатаза (напр. простатна жлеза). Елиминира се под формата на алкилиращи и естрогенни метаболити с жлъчния сок (над 23%), изпраж ненията и урината. Фармакодинамика. Представлява синтетичен препарат, съдържащ естрадиол, свързан с алкилиращ носител. Estramustine има алкилиращо, естрогенно и антимикротубулно противотуморно действие. Показания: Палиативно лечение на метастатичен рак на простатата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се орално в ДД 14 mg/kg (или една капсула от 140 mg/10 kg), разделена на 3-4 приема. Третирането е продължително, като при някои болни с рак на простатата то е над 3 години. При комедикация с други антимикротубулни агенти се наблюдава цитотоксичен Синергизъм. Нежелани реакции: Гадене и повръщане (които се повлияват добре от антиеметици), застойна сърдечна недостатъчност, тромбоемболии, миелосупресия, ендокринни нарушения. Противопоказания: Сърдечна недостатъчност, тромбоемболизъм, мозъчно-съдови нарушения. FOSFESTROL • Honvan (Asta Medica) - ампули 250 mg/5 ml и таблетки 120 mg.
Фармакокинетика/фармакодинамика. В простатата фосфатазата превръща фосфестрола в естрогена диетилстилбестрол, който проявява избирателен антинеопластичен ефект при карцином на тази жлеза и неговите метастази. Приложение. Орално в началото на лечението се предписва по 300-400 mg/8 h. ПД за възрастни е 100— 200 mg орално 1-3 пъти на ден. Венозно фосфестрола се въвежда много бавно в ДД 500 mg през първите 510 дни, а след това до 20-ия ден - по 250 mg/24 h. Поддържащата терапия се провежда с 250 mg фосфестрол 1—3 пъти седмично в продължение на няколко месеца. Нежелани реакции: Повдигане, сърбеж, болки в аналната област и половите органи, които преминават няколко минути след инжектиране на препарата. POLYESTRADIOL PHOSPHATE • Estradurin (Pharmacia & Upjohn) — сухи ампули с разтворител. В 1 ампула се съдържа полиестрадиол фосфат 80 mg и местния анестетик от групата на амидите мепивакаин* 5 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Полиестрадиолфосфатът е високополимерен водноразтворим препарат, съдържащ голям брой молекули естрадиол, свързани чрез фосфорно-кисели мостове. В организма той освобождава много бавно естрадиол, което определя продължителното му естрогенно действие. С естрадурина се поддържат постоянни плазмени концентрации на естрадиол в продължение на 8-12 седмици. Показания: Мъже с напреднал рак на простатата, а при жени — като заместваща терапия при климактерични отпадни симптоми. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При carcinoma glandulae prostatae естрадуринът се инжектира мускулно от 160 до 320 mg/28 дни. Поддържащата терапия е 40 mg/28 дни. При жени препаратът се използва като Субституиращи терапия при климактерични оплаквания. Той се инжектира еднократно мускулно в доза 40-80 mg. Ако климактеричните оплаквания се проявят отново, дозата може да бъде повторена. Предупреждение. Като естроген освободеният естрадиол взаимодейства с барбитурати, фенитоин, рифампицин, антидиабетични средства. Лечението с полиестрадиол се прекратява при планирани операции (обикновено 6 месеца преди операцията), при продължителна имобилизация (напр. при злополуки), тежко главоболие или мигрена, остри зрителни нарушения, тромбоемболии, холестаза и артериална хипертония. Нежелани реакции: Увеличаване на т. т., задръжка на течности, Стомашно-чревни нарушения, напрежение в гърдите, кръвотечение по време на менопаузата. Противопоказания: При мъже - тежки чернодробни увреждания, предходни или съществуващи тромбемболични процеси, сърповидноклетъчна анемия, тежки нарушения в метаболизма; при жени освен описаните противопоказания - още кръвотечения по време на менопаузата, хормонозависими тумори на матката, яйчниците или гърдата, ендометриоза, бременност.
PREMARIN (вж. гл. 8.1.2) 16.1.7.3. Прогестини GESTONORONE (вж. гл. 8.1.3) LINESTROL (вж. гл. 8.1.3) MEDROXYPROGESTERONE • Depo-Provera (Pharmacia & Upjohn) - флакони 150 mg/1 ml. • Farlutal (Pharmacia & Upjohn) - ампули 500 mg/2,5 ml и 1000 mg/5 ml; таблетки no 100, 200 и 500 mg. Показания. Представлява прогестин {синтетичен гестаген) показан при палиативната терапия на аденокарциномите на матката (особено на високодиференцираните хистологично типове). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Назначава се от 100 до 1500 mg/7 дни дълбоко мускулно. При ендометриоза се прилага по 50 mg/7 дни или по 100 mg/14 дни до 6 месеца. При вторична аменорея препаратът се инжектира мускулно след естрогенна терапия на 15-ия ден от изкуствения цикъл в еднократна доза 50 mg. NORETHISTERONE (вж. гл. 8.1.3) 16.1.7.4. Глюкокортикоиди DEXAMETHASONE (вж. гл. 13.6.2.4) PREDNISOLONE (вж. гл. 13.6.2.3) PREDNISONE (вж. гл. 13.6.2.2)
16.1.8. Хормонални антагонисти 16.1.8.1. Антиандрогени BICALUTAMIDE • Casodex (Zeneca) - филм-таблетки 50 mg. Фармакодинамика. Антиандрогенната активност на бикалутамида, представляващ рацемична смес, се определя от R- енантиомера. Той се свързва специфично с андрогенните рецептори без да активира генната експресия, поради което потиска действието на андрогените. Вследствие на това туморите на простатата регресират. Показания: Напреднал рак на простатата (в комбинация с аналози на гонадотропин-рилизинг хормона за предизвикване на т. нар. пълна андрогенна блокада) или следоперативна кастрация. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 50 mg р.о. веднъж дневно. Дозата не се намалява при болни с бъбречно увреждане. Само при умерено до тежко чернодробно увреждане може да се наблюдава повишено кумулиране на препарата. Взаимодействия. Бикалутамидът може да измести антикоагулантите от плазмените белтъци, което изисква да се следи протромбиновото време. Нежелани реакции: Топли вълни, сърбеж, болезненост на гърдите и гинекомастия, които могат да се намалят чрез кастрация; диария, гадене и повръщане, астения, преходни чернодробни промени, импотентност, никтурия, кожни промени. Противопоказания: Жени и деца.
CYPROTERONE • Androcur (Schering-Plough) — таблетки по 10 и 50 mg и ампули по 100 mg/1 ml и 300 mg/3 ml. • Androcur Depot (Schering-Plough) - ампули 300 mg/ 3 ml. Фармакодинамика. Представлява синтетичен антиандроген. Намалява или напълно отстранява ефектите на ендогенните андрогени, вкл. и тези свързани с тяхната свръхпродукция. Притежава гестагенна и антигонадотропна активност. Показания: Мъже — за понижаване патологично повишена сексуалната активност и неоперабилен карцином на простатната жлеза (след или без предшестващо хирургично лечение); жени — тежки симптоми на андрогенизране; деца - идиопатична преждевременна полова зрялост. Приложение. За потискане на либидото при сексуални отклонения у мъже препаратът се назначава орално от 50 до 100 mg два пъти на ден. ПД в този случай е 25 mg/12 h. Преминаването на ПД, както и спирането на ципротерона се извършва постепенно, като през няколко седмици ДД се намалява с 25 mg. За потискане на либидото при сексуални отклонения може да се използва и депо формата. Тя се се инжектира дълбоко мускулно по 300 mg веднъж на 10-14 дни. При незадоволителен ефект тази доза може да се удвои. Обратно, при добър терапевтичен резултат се прави опит за намаляване на дозата като се удължават постепенно интервалите между инжекциите. Необходимо е продължително поддържащо лечение с ципротерон ацетат с цел да се получат стабилни терапевтични ефекти. При неоперабилен карцином на glandulae prostatae препаратът се приема орално от 100 до 150 mg два пъти на ден. Таблетките се приемат с малко течност след хранене. За същата цел може да се използват и депо-ампулите ципротерон. При неоперабилен рак на простатата след отстраняване на тъкан от тестисите препаратът се инжектира мускулно в доза 300 mg/14 дни, а без такава операция - по 300 mg/7 дни. Нежелани реакции: Намаляване на оплодителната способност на мъжете (вкл. няколко месеца след прекратяване на лечението) и гинекомастия; потискане на овулацията и напрежение в гърдите при жени. При използване на високи дози ca наблюдавани умора, понижена инициативност, депресия, промени в т. м., хепатотоксичност. Противопоказания: Бременност, лактация, чернодробни заболявания, иктер, синдром на Дубин-Джонсън и Ротор, предшестващи или съпътстващи чернодробни тумори, тежки депресивни състояния, тежък захарен диабет, тромбоемболии, сърповидноклетъчна анемия. FLUTAMIDE • Flucinome* (Schering-Plough) - таблетки 250 mg. • Flutamide (Lab. Funk) - филм-таблетки 250 mg. • Flutan (Medochemie) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика. Флутамидът е нестероиден антиандроген. Той потиска поемането на андрогенния хормон от клетките, а също конкурентно блокира андрогенните рецептори в клетките на прицелните тъкани.
Показания: Напреднал рак на простатата у нетретирани болни или при болни, които не реагират или ca станали резистентни към хормонални въздействия. Може да се проведе монотерапия с флутамид (със или без орхидектомия), както и комбинирана терапия с препарат от групата на гонатропин-рилизинг хормоналните антагонистите. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Орално по 250 mg/8 h. Нежелани реакции: При монотерапия - гинекомастия, напрежение в гръдните жлези, галакторея, диария, повръщане, повишен апетит, безсъние, лесна уморяемост; при комбинирана терапия — горещи вълни, импотенция, намалено либидо, диария, повръщане, предизвикани главно от LHRH-агониста. NILUTAMIDE • Anadron (Hoechst) - таблетки по 50 mg. Фармакокинетика: Синтетичен нестероиден антиандроген с t1/2 56 h и СПП 80%. Фармакодинамика. Свързва се с андрогенните рецептори и блокира действието на андрогените. Показания: Напреднал метастатичен карцином на простатата, заедно с хирургична или фармакологична (с аналози на гонатропин-рилизинг хормона) кастрация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се орално от 150 до 300 mg/24 h. Взаимодействия. Нилутамидът е ензимен инхибитор и удължава действието на Кумариновите антикоагуланти, диазепама, теофилина, пропранолола. Нежелани реакции: Отслабване на либидото, импотентност, топли вълни, нарушение в акомодацията, гадене, повръщане. Противопоказания: Тежка чернодробна недостатъчност.
димо продължително лечение (2—5 години и повече). Тамоксифенът има също антихиперхолестеролемичен ефект и намалява честотата на инфаркта на миокарда с 67% у жени с рак на гърдата. Показания: Средство от I ред за палиативно лечение на рак на гърдата в напреднал стадий и за третиране на иноперабилен карцином или на рецидиви след овариектомия. Жени в менопауза с тумори, носещи естрогенови или прогестеронови рецептори, се повлияват по-добре в сравнение с жени преди менопаузата, респ. в сравнение с рецептор-негативни пациентки, които също се повлияват благоприятно, но по-слабо. При самостоятелна адювантна терапия с та-моксифен на рака на гърдата терапевтичният ефект е по-чест и по-продължителен в сравнение със самостоятелното използване на естрогени и андрогени, а поносимостта е много добра. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Приема се орално по 10 mg/12 h или 20 mg наведнъж. Ако след 30 дни не бъде постигнато подобрение, дозата се удвоява (20 mg/12 h). Нежелани реакции: Топли вълни, вагинални кръвотечения, pruritus vulvae, аменорея, главоболие, отпадналост, кожни обриви, Тромбоцитопения, Стомашно-чревни смущения. При пациентки с костни заболявания и хиперкалциемия може да се наблюдава повишаване на хиперкалциемията през първите две седмици от терапията. При пациентки с метастази често се наблюдават болезнени отоци на меките тъкани през първите две седмици от терапията, известни като "естрогенен взрив". Поради доброто повлияване на тумора се препоръчва тамоксифеновата терапия да продължи въпреки отоците и болката, като се използват аналгетици. Повторните курсове с тамоксифен също могат да доведат до "естрогенен взрив". Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, бременност.
16.1.8.2. Антиестрогени TAMOXIFEN • Nolvadex (Zeneca) - таблетки 10 mg. • Tamifen (Medochemie) - таблетки 10 mg. • Tamofen "Leiras" (Leiras) - таблетки 10 mg. • Tamoxifen (Norton) - таблетки no 10 и 20 mg. • Tamoxifen (НИХФИ) - таблетки 10 mg. • Tamoxifen (Abie Teva) - таблетки no 10 и 20 mg. • Tamoxifen citrate (Generics) - таблетки no 10, 20 и 40 mg. • Tamoxifen "Ebewe" (Ebewe Arzneimittel) - таблетки no 10, 20 и 30 mg. • Zitazonium (Egis) - таблетки 10 mg. Фармакокинетика. Описани ca няколко метаболита на тамоксифена с антиестрогенна активност, най-важният от които е деметилиран транс-изомер. Установена е ентерохепатална рециркулация на тамоксифена. Фармакодинамика. Транс-формата на тамоксифена има антиестрогенна активност, за разлика от цис-формата, която действа естрогенно. Трансформата конкурентно инхибира свързването на естрогените с техните цитоплазмени рецептори в раковите клетки. Действието на тамоксифена е цитостатично, а не цитолитично, поради което е необхо-
TOREMIFENE* • Fareston* (USA) - таблетки 60 mg. Фармакокинетика. Отличава се добра стомашночревна резорбция. Претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм при участие главно на изоензимите цитохром Р450 ЗА4, 5 и 6. Има СПП >99,5%, Тмах 3 h и t1/2 около 5 дни. Фармакодинамика. Toremifene е нестероиден трифенилетиленов дериват с антиестрогенна активност. Той се свързва конкурентно с естрогенните туморни рецептори. Получава се нуклеарен комплекс, който потиска биосинтезата на ДНК и инхибира действието на естрогените. Toremifene действа на туморните клетки в G0 и G1 фазите, поради което ефектът му е цитостатичен. Показания: Метастатичен карцином на гръдната жлеза при постменопаузални жени с естроген-рецептор позитивни или естроген-рецептор неизвестни тумори. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Орално, по 60 mg на ден в 1 прием. Лечението продължава, докато се забележат признаци на прогресия на заболяването. Взимодействия. Инхибиторите на цитохром Р450 ЗА4—6 (еритромицин, кетоконазол) увеличават пламените нива на Toremifene.
Нежелани реакции: Гадене, диафореза, тромбоемболия, замаяност, хиперкалциемия (при пациентки с костни метастази), галакторея, витаминен дефицит, менструални нарушения, вагинално кръвотечение, ендометриоза, катаракта, ксерофталмия. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, бременност. 16.1.8.3. Гонадотропин-освобождаващи хормонални антагонисти (GnRH аналози) GOSERELIN • Zoladex (Zeneca) - депо-шприц-ампули 3,6 mg. Фармакодинамика: Аналог на лутеинизиращия хормон рилизинг хормон (LHRH аналог) в специална депо-форма. При хронично прилагане потиска секрецията на лутеинизиращ хормон от аденохипофизата, което води до понижаване на концентрацията на тестостерон в серума на мъжете и на естрадиол в серума на жените. Ефектът от прилагане на препарата върху нивата на тези хормони е същият, както след кастрация, респ. менопауза. При продължително въвеждане на госерелин през интервали от 28 дни ниските серумни нива на тестостерона, респ. естрадиола се запазват. Това при мъжете води до регресия на рака на простатата и симптоматично подобрение, а при жените се повлияват благоприятно хормонозависимият рак на гърдата, ендометриозите и фибромиомите на матката. Показания: Рак на простатата, подходящ за хормонална манипулация (вместо кастрация); рак на гърдата (средство от II ред) при пре- и пери-менопаузални жени; ендометриози и фибромиоми на матката. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Препаратът се инжектира подкожно в предната коремна стена по 3,6 mg (= 1 спринцовка) през 28 дни. Може да се използва и местна анестезия. Нежелани реакции: При мъже - кожни обриви, горещи вълни, намаляване на потентността, подуване на гърдите, болки в костите, обструкция на пикочните пътища, компресия на гръбначния мозък; при жени горещи вълни, изпотяване, промяна на либидото, главоболие, промени в настроението, вагинална сухост. При болни с костни метастази може да се развие хиперкалциемия. Противопоказания: Бременност, лактация, деца. TRIPTORELIN • Decapeptyl (Ferring) - сухи ампули по 100 и 500 µg и шприц-ампули 3,75 mg. Фармакодинамика: Аналог на GnRH, понижаващ плазмените нива на LH и FSH. Показания: Рак на простатата, когато е необходимо инхибиране на тестостерона, както и при някои гинеколологични заболявания, фертилизация "in vitro" и др. Приложение. Инжектира се мускулно през интервали от 28-30 дни в доза 3,75 mg (респ. 1 депо-шприцампула). Нежелани реакции: Потискане на тестостероновата секреция, топли вълни, импотенция, загуба на либидото.
16.1.8.4. Инхибитори на ароматазата AMINOGLUTETHIMIDE • Aminoglutethimid (НИХФИ и Balkanpharma AD) таблетки 250 mg. • Orimeten (Novartis Pharma) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика. Инхибира ароматазата и бло кира превръщането на андрогени в естрогени. Показания: Средство от II ред при постменопаузални метастазирали хормонозависими карциноми на млечната жлеза, при които ca установени естрогенни рецептори, а също при хиперкортицизъм (болест на Couching, надбъбречни аденоми и карциноми). Рисков фактор за бременността: D. Приложение. По 1 g/24 h, разделен на 3-4 приема, заедно с хидрокортизон (за да се компенсира намаляването на ГКС). Нежелани реакции: Повдигане, атаксия, летаргия, панцитопения, хипотиреоидизъм, псевдохермафродитизъм у новородени, чийто майки ca приемали аминоглутетимид. Противопоказания: Порфирия, свръхчувствителност към препарата. При терапия с аминоглутетимид контрацепцията при жени трябва да бъде от нехормонален тип. ANASTROZOLE • Arimidex (Zeneca) - филм-таблетки 1 mg. Фармакодинамика. В постменопаузата естрадиолът се получава главно от естрона, който се синтезира в периферните тъкани от андростендиона при участие на ароматазата. Анастразолът инхибира ароматазата. Понижаването на плазмените нива на естрадиола с около 80% има терапевтичен ефект у жени с carcinoma mammae. Показания: Carcinoma mammae в постменопаузата. Приложение: По 1 mg р.о. на ден. Нежелани реакции: Изтъняване на косите, сухост на влагалището, повдигане, повръщане, диария, астения, сънливост, главоболие, обриви, слабо изразена хиперхолестеролемия; при чернодробни метастази повишаване плазмените нива на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза. Противопоказания: Бременност, лактация, повишена чувствителност към препарата, нарушения на чернодробните функции, ко-медикация с естрогени, пременопауза, деца. EXEMESTANE • Aromasin (Pharmacia & Upjohn) - таблетки по 25 mg. Фармакокинетика. Представлява стероидно съединение, структурно сходно на естествения субстрат на ароматазата андростендион. След орално приложение претърпява бърз чернодробен метаболизъм. Храната увеличава с 40% плазмените нива на Aromasin в сравнение на приемане на гладно. Препаратът има Тмах 2 h, СПП 90% и t1/2 24 h. Фармакодинамика. Aromasin блокира необратимо ароматазата и затова в постменопаузалния период намалява биосинтезата на естрогени от андрогени. В ДД 25 mg препаратът понижава плазмените нива на естрогени с >90%. При големи рандомизирани и контролирани клинични проучвания в ДД 25 mg той води
до значително увеличаване на преживяемостта в сравнение със стандартната хормонална терапия. Показания: За лечение на авансирал карцином на млечната жлеза, прогресирал след антиестрогенна терапия, в условията на естествена или индуцирана менопауза; за трета линия хормонално лечение на напреднал карцином на млечната жлеза, прогресирал след лечение с антиестрогени и нестероидни ароматазни инхибитори или Прогестини, в условията на естествена или индуцирана менопауза. Приложение. Назначава се орално в ДД 25 mg в 1 прием. Лечението би трябвало да продължи до обективна туморна прогресия. Взимодействия: Aromasin не трябва да се предписва едновременно с естрогенсъдържащи препарати, които могат да антагонизират неговото действие. Предупреждение. Aromasin не трябва да се назначава на жени в пременопаузален ендокринен статус. При пациентки с бъбречна или чернодробна недостатъчност не необходимо да се променя ДД, но се изисква повишено внимание. Нежелани реакции: С честотата над 10% - гадене, топли вълни, отпадналост, повишена потливост, замаяност; с честота >2% — безсъние, главоболие, кожни обриви, абдоминална болка, безапетитие, повръщане, депресия, алопеция, периферни отоци (по често само на краката), констипация, Диспепсия; рядко - тромбоцитпения, Левкопения; повишаване на плазмените нива на чернодробните ензими и алкалната фосфатаза при пациентки с чернодробни или костни метастази. На постменопаузални жени с напреднал карцином на млечната жлеза Aromasin е прилаган в ДД до 600 mg, а на здрави доброволки - до 800 mg. Дори при тези много високи дози, които в клиничната практика не се използват, препаратът е показал добра поносимост. Не съществува антидот на Aromasin и в случай на предозиране лечението трябва да е симптоматично. Противопоказания: Бременност, лактация. FORMESTAN • Lentaron Depot (Novartis Pharma) - сухи флакони по 250 mg с разтворител. Фармакодинамика. Форместанът е синтетичен аналог на андростендиона, естествения субстрат на ароматазата с t1/2 до 10 дни. Препаратът инхибира ароматазата по конкурентен механизъм и потиска синтезата на естрогени от андрогените. Форместанът е от 30 до 60 пъти по активен от аминоглутетимида по отношение на ароматазата в плацентарни микрозоми и от 500 до 1000 пъти по-активен от него по отношение на ароматазата в туморни биопсии. Предизвиква намаление на циркулиращия естрадиол с 5070% в постменопаузални жени. Мускулното инжектиране на препарата през 2 седмици поддържа плазмените нива на естрадиола пониски с 60% в продължение на повече от 8 седмици. При пременопаузални жени форместанът не повлиява плазмените нива на естрадиола, но ако се комбинира с госерелин, засилва неговото понижаващо действие върху тези нива. Показания: Напреднал метастатичен рак на млечната жлеза при жени с естествена или изкуствено предизвикана менопауза, обикновено като средство от II ред след лечение с тамоксифен.
Приложение. Инжектира се мускулно веднъж на 2 седмици в доза 250 mg. Взаимодействия. Форместанът може да повлияе ефектите на антикоагулантите. Нежелани реакции: Сърбеж, възпаление, болка и оток на мястото на инжектиране. Противопоказания: Свръхчувствителност към форместан, полиетиленгликол, соев лецитин и токоферол; жени в пременопауза; бременност, лактация. LETROZOLE* • Femara* (USA) - таблетки 2,5 mg. Фармакокинетика. Резорбира се добре в стомаш но-чревния тракт, като резорбцията на препарата не се влияе от храната. Има Vd 1,9 l/kg и терминален t1/2 2 дни. Стабилни плазмени концентрации се достигат след 2 до 6 седмици. Фармакодинамика. Letrozole е нестероидно съединение, което се свързва с химичната група на ароматазата. Ароматазата е една от повече от двайсетте изоформи на цитохром Р450. Тя катализира превръщането на андрогените в естрогени (по-специално превръщането на андростендиона в естрон и тестостерона в естрадиол). Letrozole блокира компетитивно ароматазата и предизвиква значително понижение в плазмените нива на естрогените. Приблизително 30% от карциномите на млечната жлеза се повлияват от препарата. Показания: Лечение на напреднал карцином на млечната жлеза при постменопаузални жени, при които след проведена антиестрогенна терапия, заболяването е прогресирало. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. По 2,5 mg орално един път на ден. Лечението продължава докато се появят очевидни признаци на туморна прогресия. Нежелани реакции: Гадене, повръщане, главоболие, сомнолентност, замаяност, топли вълни, обриви, сърбеж, артралгия, диспнея, кашлица, тромбоемболия, вагинално кървене. Противопоказания: Свръхчувствителност към Letrozole или съставките му.
16.1.8.5. Инхибитори на алфа-редуктазата FINASTERIDE • Proscar (MSD) - таблетки 5 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност 63%, t1/2 6 до 8 h и СПП 90%. Фармакодинамика: Тестостеронов аналог, инхибиращ чернодробната и тъканната 5-алфа-редуктаз, която превръща тестостерона в по-активен дихидротестостерон. Намалява дихидротестостерона в кръвта и простатата. Потиска стимулиращото му действие върху развитието на простатен аденом. Показания: Доброкачествена хиперплазия на простатната жлеза I и II степен. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 5 mg/24 h р.о. в един прием. Терапевтичнен ефект се очаква след 3 до 6 месеца, но обикновено лечението продължава още няколко месеца. Нежелани реакции: Отслабване на либидото, импотенция (при <4% от случаите), намаляване обема на
еякулата, гинекомастия, кожни обриви, ангионевротичен оток, развитие на обструктивна уропатия (много рядко). Противопоказания: Повишена чувствителност към финастерид; жени, деца.
16.1.9. Други препарати за специфично противотуморно лечение AMSACRIN • Amsidyl (Parke-Davis Goedecke) - ампули 85 mg/1,7 ml. Фармакодинамика. Проявява интеркалиращ ефект (предизвиква разкъсвания на ДНК-веригата), поради образуване на комплекси с топоизомеразата. Най-чувствителни ca клетките в G2- и S- фаза. Показания: Остри левкемии, вкл. Рефрактерни към цитарабин и антрациклини. Приложение. Обикновено се назначава в ДД 90150 mg/m2 венозно в продължение на 5 дни и повторни курсове през 1—3 седмици. Нежелани реакции: Повръщане, хипомагнезиемия, сърдечни аритмии, хипербилирубинемия (при над 25% от случаите), дозоограничаващи миелосупресия и тежки мукозити, невротоксичност, тежки некрози при инцидентни екстравазации. Лъчетерапия или други цитостатици могат да усилят токсичните ефекти на амзакрина. Противопоказания: Тежка миелосупресия, сърдечна недостатъчност, епилепсия, бременност, лактация.
16.2. Модификатори на биологичния отговор 16.2.1. Цитокини ALDESLEUKIN (Interleukin-2, IL-2) • Proleukin (Chiron) - сухи флакони по 18 000 000 UI с разтворител. Представлява полипептид, изграден от 133 аминокиселини, продуциран от Т-хелеперни клетки. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има Vd 0,08±0,07 l/kg и t 1 / 2 l,2±0,8 h. Стимулира пролиферацията и диференциацията на T- и В-клетките, натуралните килърни клетки (NK) и тимоцитите. Активира цитолитичната активност на лимфоцитите и взаимодействие то им с малигнените клетки. Показания: Метастатични клетъчни карциноми на бъбреците и меланом. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Прилага се под форма на венозни инфузии. Разтворите на IL2-2 ca несъвместими с изотоничен разтвор на натриев хлорид. При метастатичен ренален карцином се провеждат два петдневни лечебни цикъла с деветдневна пауза между тях. По време на двата цикъла се правят по 14 инфузии. IL-2 се прилага по 600 000 UI/kg (=0,037 mg/kg) през 8 h. Според друга схема Aldesleukin се прилага под форма на 24 h венозна инфузия в ДД 18 000 000 UI в продължение на 5 последователни дни. След пауза от 4 до 6 дни същата схема на терапия се повтаря, последвана от 3 седмична пауза. Описаният терапевтичен цикъл се провежда най-малко два пъти.
Взаимодействия. IL-2 потенцира действието на антихипертензивните средства. Рентгеноконтрастните средства и препарати с хепато-, нефро-, кардио-, миелоили невротоксично действие засилват токсичността на Aldesleukin. ГКС отслабват неговото имуностиму-лиращо действие. Нежелани реакции: Тахикардия, аритмия, белодробен оток, диспнея, дозоограничаваща хипотензия (изискваща често вазопресорно поддържане на Хемодинамиката в продължение на 2 h след инфузията), стенокарден пристъп, остър миокарден инфаркт, отоци; замаяност, втрисане, отпадналост, паметови нарушения, дезориентация, сънливост, реверзибилна дозозависима параноя; сърбеж, еритем, обриви, ксеродерма, ексфолиативен дерматит; повръщане, увеличаване на т.м, стоматит, диария, безапетитие, Стомашно-чревни кръвоизливи; анемия, Тромбоцитопения, Левкопения, коагулационни нарушения; жълтеница, повишаване плазмените нива на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза; мускулна слабост; олигурия, анурия, протеинурия, дозоограничаваща нефротоксичност и др. Невротоксичността на IL-2 нараства при ко-ме-дикация със средства, потискащи ЦНС. Противопоказания: Болни с доказани метастази в повече от един орган; период по-дълъг от 24 месеца след поставяне на диагнозата; тежки бъбречни, чернодробни и сърдечно-съдови увреждания. FILGRASTIM (вж. гл. 9.3) INTERFERON ALPHA-2a (вж. гл. 17.1.1.2) INTERFERON ALFA-2b (вж. гл. 17.1.1.2) INTERFERON ALFA-nl (вж. гл. 17.1.1.2) INTERFERON BETA-lb (вж. гл. 17.1.1.2) LENOGRASTIM (вж. гл. 9.3) MOLGRAMOSTIM (вж. гл. 9.3) SARGRAMOSTIM* (вж. гл. 9.3)
16.2.2. Еритропоетинови препарати EPOETIN (вж. гл. 9.1.3) 16.2.3. Имуноглобулини с антинеопластично действие RITUXIMAB • Mabthera (Roche) - ампули 100 mg/10 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2 60 h след първата i.v. инфузия и 174 h — след четвъртата инфузия. Rituximab е моноклонално антитяло (IG1капа имуноглобулин) с антинеопластична активност. Действа срещу CD20 антигена, локализиран върху повърхността на нормалните и малигнените В лимфоцити. Показания: Неходжкинови лимфоми. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Под форма на i.v. инфузия. Еднократната доза е 375 mg/m2 1 път седмично. Курсът на лечение включва 4 инфузии (съответно на 1-ия, 8-ия, 15-ия и 22-ия ден). Първата инфузия започва със скорост 50 mg/h. Ако не се проявят реакции на свръхчувствителност през интервали от 30 min скоростта на инфузията се увеличава с 50 mg/h до достигане максимално 400 mg/h. Ако е имало антихипертензивна терапия, инфузията е възможна 12 h след нейното прекъсване.
Предупреждение. По време на инфузията се Мониторира кръвната картина и броят на тромбоцитите. Стабилност. Ампулите се съхраняват в хладилник при температура 2°С. Разредени разтвори за инфузия с концентрация 1 -4 mg/ml се получават с физиологичен разтвор. Те могат да се съхраняват при температура 2-8°С в продължение на 24 h, a при стайна температура - 12 h. Разтворите трябва да се пазят от пряка слънчева светлина. Нежелани реакции: С честота >10% - главоболие, гадене, Левкопения, фебрилитет, астения, ангиоедем, намаляване В-клетките при 70-80% от пациентите; 110% - хипотензия, миалгия, замаяност, сърбеж, обриви, абдоминални болки, Тромбоцитопения, неутропения, анемия, бронхоспазъм, ринит, фарингит; <1% камерна или SV тахикардия по време на инфузиите, стенокардни оплаквания и миокарден инфаркт 4 дни след инфузията, апластична анемия. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или неговите съставки.
16.2.4. Ваксини BCG IMMUNOTHERAPEUTIC • Calgevax (НЦЗПБ) - ампули, съдържащи 37,5 mg живи BCG бактерии щам RIVM плюс 50 ml разтворител. • Immu Cyst/BCG (Institute Merieux) - флакони, съ държащи 27 mg живи BCG бактерии щам RIVM плюс 50 ml разтворител. Съдържа най-малко 2.108 живи BCG бактерии щам RIVM. Фармакодинамика. Стимулира имунитета. Показания: Адювантна имунотерапия при повърхностен карцином на пикочния мехур след TUR (трансуретрална резекция). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратът се инстилира интравезикално един път седмично в доза 1 флакон Calgevax, разтворен в 50 ml разтворител. Инстилациите започват две седмици след TUR и продължават с тази дозировка най-малко 6 седмици. Подържащата терапия се провежда един път месечно в продължение на 12 месеца в същата дозировка. При всяка инстилация инсталираната в пикочния мехур BCG ваксина трябва да престои 2h. Предупреждения. При установяване на позитивна PPD- реакция преди започване на терапията с Calgevax да се изключи активен туберкулозен процес. При предходни везикални инстилации с Mitomycin трябва да се изчака период от най-малко 8 седмици преди да започне терапията с Calgevax. Взаимодействия. Ефектът на препарата може да бъде намален при ко-медикация с имуносупресори. Нежелани реакции: Повишаване на т. т., цистит, грипоподобни оплаквания, неразположение, грануломатозен простатит, орхит, епидидимит, уретерални обструкции, дизурични смущения, инконтиненция, хематурия, хепатит, пневмонит, BCG сепсис, кожен обрив, артралгии, артрит. Противопоказания: Анамнестични данни за активна туберкулоза, HIV- позитивни серологични из-
следвания. Препаратът не се прилага най-малко 24 h след провеждане на трансуретрална резекция, везикална биопсия или травмираща катетъризация. Да се избягва ко-медикация с ГКС, имуносупресивни антинеопластични средства или салицилати. BCG не се инжектира подкожно, интрамускулно или интравенозно. В продължение най-малко на 7 дни след везикални инстилации с препарата трябва да се избягват полови контакти.
16.2.5. Други модификатори на биологичния отговор LEVAMISOLE (вж. гл. 15.7.2) OXYMETHOLONE (вж. гл. 9.1.4) POLYERGA (Hor Fer Vit Farma) - ампули по 30 µg/1 ml и таблетки 100 mg. Фармакодинамика. Представлява стандартизиран гликополипептид, изолиран от органи, богати на ретикулоендотелни клетки. Отнася се към групата на т. нар. "модификатори на биологичния отговор, чрез която осъществява своя терапевтичен ефект — първична стимулация на имунната система. Благоприятно повлияване качеството на живота на болните (подобряват се самочувствието и апетитът, отслабват болковите усещания, увеличава се т. т.). Под влияние на третирането с Polyerga намаляват нежеланите реакции на фармако- и лъчелечението и се повишава тяхната поносимост. Показания: В комплексната терапия на злокачествените новообразувания в напреднал генерализиран стадий (с метастазиране); като допълнително лечебно средство, след като е проведено хирургическо, лъчево и медикаментозно лечение. Приложение. Най-често се препоръчва мускулното или подкожно инжектиране на препарата в доза 30 µg/48 h, като в дните, в които не се инжектира, той се приема орално в доза 100 mg/8 h на ден. Лечението с Polyerga е продължително време (най-малко 3 месеца) — месеци и години. Препаратът може да се прилага едновременно или последователно с други лечебни методи. Нежелани реакции: Стомашен дискомфорт (рядко при р.о. приложение). Противопоказания: Няма.
16.3. Основни средства за поддържащо лечение на онкоболни 16.3.1. Цитопротектори AMIFOSTINE • Ethyol (Schering-Plough) - прах за инжекции във флакони по 500 mg. Фармакодинамика. Представлява тиофосфат, предпазващ клетките, невъвлечени в туморния растеж, от цитотоксичното действие на ДНК-свързаните алкилиращи цитостатици (циклофосфамид, цисплатина), митомицин С и др. Има хематопротективен, нефропротективен, отопротективен и невропротективен ефект.
Показания: За профилактика на хематотоксичните ефекти, наблюдавани при терапия с алкилиращи цитостатитици, митомицин С и др., а също за профилактика на нефро-, невро- и отототоксични ефекти, предизвикани от платинови цитостатици. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Началната ДД амифостин е 910 mg/ т2. Препаратът се въвежда венозно капково в продължение на 15 min. Неговата инфузия трябва да предхожда с около 30 min прилагането на цитостатика. Ако артериалното налягане се понижи значително, инфузията на амифостин се прекратява. В този случай преди всяко следващо приложение на цитостатика, увреждащ ДНК-синтеза, амифостинът се въвежда в пониска доза - 740 mg/m2. Нежелани реакции: Преходно понижаване на систолното артериално налягане, повдигане, хипокалциемия, еозинофилия, зачервяване на лицето, главозамайване, сънливост, кашлица; рядко - понижаване на диасталното налягане; много рядко - краткотрайна загуба на съзнанието (поради значителна хипотензия). Противопоказания: Артериална хипотония, лактация, повишена чувствителност към аминотиол и манитол.
16.3.2. Инхибитори на костната резорбция (бисфосфонати) ACIDUM CLODRONICUM (вж. гл. 12.4.4) ALEDRONATE (вж. гл. 12.4.4) PAMIDRONATE (вж. гл. 12.4.4)
16.3.3. Антиеметици, блокиращи 5-НТ 3 рецептори (сетрони)
DOLASETRON* (вж. гл. 7.2.1) GRANISETRON (вж. гл. 7.2.1) ONDANSETRON (вж. гл. 7.2.1) TROPISETRON (вж. гл. 7.2.1)
16.3.4. Уротелопротектори (антидоти на акролеина) CALCIUM FOLINATE • Calcium folinat "Ewebe" (Ewebe) - ампули 1% по 3 и 10 ml. • Leucovorin Calcium (La Chema) — субстанция в ампули по 10 и 25 mg. Фармакодинамика: Представлява антидот на антагонистите на фолиевата киселина (метотрексат, пириметамин, триметоприм). Показания: За предотвратяване на миелосупресивния ефект на метотрексата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Под форма на i.v. инфузия не по-късно от 72 h след приложение на цитостатика. Обикновено се започва с 12 до 15 mg/m2/6 h. Необходимо е поне един път на ден да се мониторират плазмените концентрации на креатинина и метотрексата. Нежелани реакции: Уртикария, анафилактичен шок. Противопоказания: Мегалобластна анемия, предизвикана от дефицита на цианкобаламин.
16.3.5. Кардиопротектори при антрациклинова химиотерпия DEXRAZOXANE* • Zinecard* (USA) - лиофилизиран прах във флакони по 250 и 500 mg с разтворител (натриев лактат). Фармакокинетика. Не се свързва с плазмените протеини. Има Vd 22 l/kg, t1/2 от 2,1 до 2,5 h и уринна екскреция в непроменен вид 42%. При необходимост препаратът се отстранява с перитонеална или хемодилиаза. Фармакодинамика. Дексрацоксанът е дериват на EDTA и затова действа като мощен вътреклетъчен хелатор (комплексообраувател). Предполага се, че кардиопротективният му ефект при химиотерапия с антрациклинови антибиотици се дължи на потискане на образуването на свободни желязомедиирани радикали. Показания: За намаляване на инцидентите и тежката кардиомиопатия, предизвикана при химиотерапия на карцином на млечната жлеза с доксорубицин, приложен в курсова кумулативна доза 300 mg/m2 . Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Субстанцията във флаконите се разтваря ех tempore c натриев лактат до получаване на разтвор с концентрация 10 mg/ml. След разтваряне полученият 1% разтвор може да се съхранява в хладилник или при стайна температура в продължение на 6 h. Препаратът се инжектира бавно венозно или под форма на бърза инфузия. В последния случай полученият 1% разтвор се разрежда допълнително с 0,9% натриев хлорид или 5% глюкоза до получаване на разтвор с концентрация от 1,3 до 5 mg/ml. Дексрацоксанът се назначава в доза 500 mg/m2. Тридесет минути след началото на неговата инфузия се инжектират венозно 50 mg/m2 доксорубицин. Нежелани реакции: Болка в мястото на инжектиране; Левкопения, гранулоцитопения. Ако препаратът или неговите разтвори попаднат върху кожата или лигавиците, той трябва веднага да се отмие с вода и сапун. Противопоказания: Да не се използва в протоколи, в които няма антрациклинов антибиотик.
16.3.6. Средства, повишаващи апетита и телесната маса MEGESTROL • Megas (Bristol-Mayers Squibb Co) - суспензия 4% за орално приложение в полиетиленови флакони по 120, 240 и 400 ml. Фармакодинамика. Синтетичен гестаген, използван преди повече от 25 години при карцином на гърдата и ендометриален карцином. Клиничните наблюдения обаче показали, че препаратът повишава апетита и увеличава т.м. Показания: Анорексия и вторична загуба на т.м. при малигнени заболявания или СПИН. Приложение. На възрастни се назначава от 400 до 800 mg на ден в един орален прием. Суспензията се приема ежедневно в продължение на не по-малко от два месеца.
Нежелани реакции: Повръщане, внезапно маточно кръвотечение, диспнея, сърдечна недостатъчност, хипертензия, горещи вълни, промени в настроението, къшинговиден фациес, хипергликемия, алопеция, тромбофлебит, белодробна емболия. Противопоказания: Деца, бременни пациентки, тромбофлебит, повишена чувствителност към препарата.
16.3.7. Антидоти на антагонистите на фолиевата киселина MESNA (вж. гл. 6.2.1.1)
16.3.8. Аналгетици ("аналгетична стълба по СЗО") Основен мъчителен симптом при над от 70% от онкоболните (което прави над 10 млн пациенти в света) е хроничната ракова болка. Тя се дължи на различни причини. В около 75% от болните болката е свързана с разпространение на туморния процес с костно метастазиране, компресия на нерв, увреждане на вътрешните органи или ретроперитонеалното пространство. В около 20% болката е резултат от проведеното оперативно, лъчево и/или лекарствено лечение. При останалите 5% тя е свързана с други заболявания, което прави необходимо точното им диагностициране и лечение.
Все още особено в развиващите се страни хроничната ракова болка често е без адекватно третиране. При съвременното комплексно лечение обаче тя може да бъде предотвратена или направена поносима в >90% от случаите. Фармакотерапията на хроничната ракова болка се провежда главно по метода на т. нар. тристъпалната "аналгетична стълба", разработен от експерти на СЗО. I стъпало: неопиоидни аналгетици (Paracetamol, Propacetamol) и НПВС (Aspirin, Diclofenac, Оксиками и др.) или комбинации от тях. Като адюванти за потенциране на аналгезията в терапията се включват невролептици, антидепресанти, анксиолитици, антиконвулсанти, ГКС. След изчерпване възможностите на I стъпало се преминава към II стъпало. II стъпало (слаби опиоидни аналгетици - самостоятелно или в комбинация с лекарства от I стъпало със или без адюванти): Codeine, Dihydrocodeine с контролирано освобождаване през 12 h, Tramadol. След изчерпване възможностите на II стъпало се преминава към III стъпало. III стъпало (силни опиоидни аналгетици): Fentanyl (Durogesic TTS - през 72 h), Morphine Hydrochloride (през 4 h, вкл. и през нощта), Morphine Sulphate c контролирано освобождаване през 12 h, Methadone, Pethidine. Лекарствените средства се прилагат редовно през правилни интервали ("по часовник"), а не при "поискване" от болния. Използват се също компютризирани преносими апарати за постоянна венозна, подкожна или епидурална анестезия и портативни електростимулатори.
17. СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ИМУННАТА СИСТЕМА 17.1. Имуностимуланти 17.1.1. Цитокини Цитокините ca регулаторни пептиди на възпалението и имунните реакции. Продуцират се от макрофаги, лимфоцити, ендотелни клетки, фибробласти и др. Към тях се отнасят: интерлевкини, Интерферони, холецистокинини, колонистимулиращи фактори, туморнекротизиращи фактори, лимфотоксин, трансформиращ растежен фактор-(3 и др. 17.1.1.1. Интерлевкини ALDESLEUKIN (IL-2 - вж. гл. 16.2.1) 17.1.1.2. Интерферони INTERFERON ALFA-2a • Roferon-A (Interferon alfa-2a) (Roche) - разтвор за инжектиране във флакони с обем 1 ml, съдържащи по 3, 4,5, 6, 9 и 18 млн. UI interferon alfa-2a; разтвор за инжектиране в шприц-ампули с обем 0,5 ml, съдържащи по 3, 4,5, 6 и 9 млн. UI. Фармакокинетика. След мускулно инжектиране Тмах е 3,8 h, a след подкожно приложение - 7,3 h. Бионаличността на препарата след s.c. или i. m. приложение е около 80%, a t 1 / 2 - 5,1 h. Фармакодинамика. Roferon-A представлява рекомбинантен интерферон (rINF). Притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен и други ефекти. Механизмът на действие на противотуморния му не изяснен, но в клинични условия е потвърдена ефективността на препарата при косматоклетъчна левкоза, кожни-Т-клетъчни лимфоми, хронична миелолевкоза и сарком на Капоши при болни от СПИН. Противовирусната активност на Roferon А е установена при пациенти с хроничен активен хепатит. Показания: Хроничен активен хепатит В и С, левкемична ретикулоендотелиоза, косматоклетъчна левкоза, сарком на Капоши при болни от СПИН, хронична миелогенна левкемия, кожни Т-клетъчни лимфоми, неходжкинови лимфоми с ниска степен на малигненност, ренален карцином, condylomata acuminata, генерализирана форма на миеломна болест, злокачествен меланом и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Подкожно или мускулно. Еднократни дози до 18 млн. UI могат да се инжектират подкожно, но >18 млн. само мускулно. МДД Roferon-A за възрастни е 36 млн. UI i. m. При косматоклетъчна левкоза Roferon-A се инжектира мускулно или подкожно в ДД 3 млн. UI в продължение на 16 до 24 седмици. Подкожното инжектиране се препоръчва главно при пациенти с Тромбоци-
топения (тромбоцити <50 000 mm3). ПД е 3 млн. UI/3 пъти седмично. Лечението с Roferon-A е най-малко 6 месеца. При кожен Т-клетъчен лимфом при деца над 18 години и възрастни лечението започва с 3 млн UI/24 h и в продължение на 12 седмици ДД постепенно се увеличава на 18 млн. UI. Поддържащо лечение се провежда с максимално поносимата от пациента ДД, инжектирана подкожно или мускулно. МДД в случая е 18 млн. UI. Лечението е продължително. При наличие на клинично установена ефективност то може да продължи от 12 до 40 месеца. При сарком на Капоши при болни от СПИН Roferon-Ace прилага мускулно в ДД 36 млн. UI в продължение на 8 до 12 седмици. След това се преминава на ПД от 36 млн. UI/3 пъти седмично. При ренален карцином препаратът се прилага самостоятелно или в комбинация с Vinblastine. При монотерапия и при добра поносимост ДД Roferon-A постепенно се повишава от 3 до 36 млн. UI. Поддържаща терапия се провежда с максимално поносимата ДД (но не по-голяма от 36 млн. UI). Лечението продължава понякога до 16 месеца. В състава на комбинирана терапия Roferon-A се прилага мускулно по 18 млн. UI/3 пъти седмично в продължение на 8 до 12 седмици, a Vinblstine се въвежда венозно в доза 0,1 mg/kg/21 дни в продължение на 17 месеца. При хронична миелолевкоза лечението продължава от 8 до 12 седмици. То започва с 3 млн. UI/24 h, като постепенно ДД се увеличава на 9 млн. UI. При наличие на клиничен ефект терапията продължава до получаване на хематологична ремисия, но лечението не трябва да е по-дълго от 18 месеца. При мултиплен миелом лечението започва с 3 млн. UI/3 пъти седмично. В зависимост от индивидуалната поносимост дозата може да се повиши до 18 млн. UI/ 3 пъти седмично. При хроничен активен хепатит В Roferon-A се прилага подкожно или мускулно по 4,5 млн. UI/3 пъти седмично в продължение на 6 месеца. Ако след едномесечна терапия, не настъпи понижаване на НВантигена, дозата трябва да се повиши. При отсъствие на подобрение след 3 до 4-месечно лечение приложението на препарата се прекратява. При хроничен активен хепатит С лечението с Roferon-A започва с доза 6 млн. UI/3 пъти седмично и продължава от 3 до 9 месеца. При нормализиране на плазмените нива на АлАТ лечението продължава още 3 месеца с доза 3 млн. UI/3 пъти седмично. В случай, че не настъпи нормализиране на плазмените нива на АлАТ приложението на препарата се прекратява. При меланом Roferon-A се инжектира подкожно или мускулно в доза 18 млн. UI/3 пъти седмично в продължение на две години.
При condylomata acuminata Roferon-A се инжектира подкожно в доза от 1 до 3 млн. UI/3 пъти седмично. Лечението продължава от 30 до 60 дни. Стабилност. Флаконите (шприц-ампулите) се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (повишена т. т., главоболие, отпадналост, изпотяване, миалгия), които ca дозозависими и обратими. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болни с тежки увреждания на сърцето, белия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON ALFA-2b • Heberon a-2b (Heber Biotec) - флакони 3 ml. • Realdiron (Abbott) - ампули З млн. UI. • Realdiron* (Biofa) - субстанция в ампули по 1, 3 и 6 млн. UI., плюс разтворител. • Intron A (Schering-Plough) - лиофилизиран прах във флакони по 3, 5,10 и 30 млн. UI, плюс разтворител. Препаратът Intron A (rhINF alfa-2b) се получава по рекомбинантна ДНК технология. Има м. м. 19,3 kDa. На специално модифициран щам E. coli се въвежда по генноинженерна методика плазмид, хибридизиран с ген на човешки интерферон, получен от левкоцити. Фармакодинамика. Интерферон алфа-2а притежава антивирусен, имуномодулиращ, антипролиферативен, противотуморен, регулиращ диференциацията на клетките и други ефекти. Показания: Хроничен хепатит С и В, левкемична ретикулоендотелиоза, сарком на Капоши при болни от СПИН, хронична миелогенна левкемия, косматоклетъчна левкоза, кожни Т-клетъчни лимфоми, повърхностни карциноми на пикочния мехур, генерализирана форма на миеломна болест, злокачествен меланом, базалноклетъчни карциноми, ларингопапиломи; condylomata acuminata, carcinoma basocellulare. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При миеломна болест препаратът Intron А се инжектира подкожно в начална доза 2 млн. UI/m2/3 пъти седмично. При добра поносимост дозата може да се увеличи до 10 млн. UI/m2/3 пъти седмично. При косматоклетъчна левкоза Intron А се прилага подкожно 2 млн. UI/M2/3 ПЪТИ седмично (като в зависимост от поносимостта дозата може да се повиши). Лечението продължава от 30 до 60 дни. При хронична миелолевкоза препаратът се назначавао в ДД от 4 до 5 млн. UI/m2 при строг контрол и анализ на кръвта. При повърхностно разположен карцином пикочния мехур Intron А се инстилира интравезикално в доза 100 млн. UI/1 път седмично в продължение на 12 седмици, а след това - по 100 млн. UI/1 път месечно. Максималният терапевтичен курс в този случай е 12 месеца. При хроничен хепатит С препаратът се инжектира подкожно или мускулно в доза 3 млн. UI/M2/3 ПЪТИ седмично. Обикновено терапевтичният ефект се проявява след 16 седмици. Лечението продължава около 6 месеца.
При хроничен хепатит В препаратът се инжектира подкожно или мускулно в доза 5 млн. UI/m2/5 пъти седмично. Лечението продължава от 4 до 6 месеца. За лечение на condylomata acuminata се използва ех tempore приготвен изотоничен разтвор на препарата (10 млн. UI/ml). Той се се инжектира с еднокубикова спринцовка в основата на кондилома. Процедурата се повтаря през ден (обикновено 3 пъти седмично) в продължение на 21 дни. По време на един сеанс може да се обработят не повече от 5 кондилома. Максималната седмичната доза Intron А не трябва да надвишава 15 млн. UI. Терапевтичният ефект се развива след 4 до 8 седмици. При carcinoma basocellulare изотоничният разтвор на препарат се получава в същата концентрация (10 млн. UI/ml) и се инжектира с еднокубикова спринцовка в основата и вътрешността на тумора 3 пъти седмично (през ден). Лечението продължава 3 седмици. При всеки сеанс се обработва само един участък на лезията. При лезии с размер < 2 cm2 се въвежда 0,15 ml разтвор ( = 1,5 млн. UI), а при лезии с размер от 2 до 10 cm2 — 0,5 ml/ cm2 разтвор (= 0,5 млн. UI). Максималната седмичната доза е 13 млн. UI. Терапевтичен ефект се развива след около 8 седмици. При sarcoma Kaposi Intron А се въвежда венозно капково в ДД 50 млн. UI/m2 в продължение на 20 min. За 1 лечебен курс се правят 5 инфузии в 5 последователни дни. Преди провеждане на следващия 5-дневен лечебен курс се прави пауза най-малко 10 дни. За лечение на melanoma malignum Intron А се въвежда подкожно в доза 10 млн. UI/m2 3 пъти седмично (през ден). Лечебният курс продължава 60 дни. Предупреждение. Интерферон алфа-2b не се смесва в една спринцовка с други лекарствени средства. Стабилност. Флаконите (ампулите) се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. При съхранение в хладилник при температура от 2 до 8 °С получените разтвори ca годни за употреба в продължение на 24 h. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (главоболие, световъртеж, повишение на т. т., миалгия, адинамия, анорексия, повръщане), които ca дозозависими и обратими. Описани ca още повишаване на плазмените нива на аминотрансферазите и на алкалната фосфатаза; тревога, атаксия, депресия, сънливост, парестезии; промени в артериалното налягане, тахикардия; Тромбоцитопения, гранулоцитопения; преходни кожни обриви, сърбеж; алопеция. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към IFN alfa-2b или някоя от съставките му; болни с тежки увреждания на сърцето, белия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON ALFA-nl
•
Wellferon (GlaxoSmithKline) - разтвор за инжектиране ампули с обем 1 ml, съдържащ по 3 и 10 млн. UI интерферон алфа-nl. Фармакодинамика. Интерферон алфа притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, регулиращ диференциацията на клетките и други ефекти.
Показания: Хроничен хепатит В във фаза на репликация, остър и хроничен хепатит С, косматоклетъчна левкоза, хронична миелолевкоза, ренален карцином с метастази, в състава на системна терапия при тежка рефрактерна форма на condylomata acuminata. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Подкожно или мускулно. При хронична миелолевкоза отначало се провежда стандартна химиотерпия с цитостатици до понижаване броя на левкоцитите под 20.109/1 и поддържането им на това ниво в продължение на 4 седмици. След това започва ежедневно лечение с Wellferon в ДД 3 млн. UI в продължение на 21 дни. Понататък при необходимост ДД може да се увеличи до 12 млн. UI с цел достигане и поддържане броя на левкоцитите на ниво 5.109/1. Лечението с Wellferon се прекратява, когото броят на левкоцити се понижи до 2.109/1 и на тромбоцитите -до 50.109/1. Интерфероновата терапия може да се възобнови едва след като броя на левкоцитите и тромбоцитите се повиши над посочените долни граници. Продължителността на един лечебен курс при хронична миелолевкоза е около 1 година. В края на първите два месеца от започване на лечението (и след това през интервали от 3 месеца) се прави оценка на ефекта, респ. миелограма и цитогенетично изследване. При косматоклетъчна левкоза за индукция на ремисия Wellferon се инжектира ежедневно подкожно или мускулно в ДД 3 млн. UI. Пациентът може да бъде обучен на самостоятелно подкожно приложение на препарата. След първите признаци на подобрение (обикновено в интервала между 14-ата и 16-ата седмица) препаратът може да се инжектира в същата доза, но през ден (респ. 3 пъти в седмицата). В повечето случаи за пълното изчезване на малигнените клетки от костния мозък е необходимо 6-месечно лечение. При хроничен хепатит В във фаза на репликация препаратът Wellferon се инжектира мускулно или подкожно в доза от 10 до 15 млн. (средно 7,5 млн.) UI/ m2/3 пъти седмично в продължение на 12 седмици. При пациенти, непонасящи високи дози, се препоръчва 24седмичен курс на лечение от 5 до 10 млн. UI/m2/3 пъти седмично. При хроничен хепатит С при добра поносимост Wellferon се инжектира подкожно в доза 5 млн. UI/m2/ 48 h в продължение на 48 седмици. При лоша поносимост той се назначава по 3 млн. UI/m2/3 пъти седмично също в продължение на 48 седмици. При тежка рефрактерна форма на condylomata acuminata на възрастни Wellferon се инжектира подкожно или мускулно ежедневно в ДД 5 млн. UI/m2 в продължение на 14 дни. След това лечението продължава със същата доза, прилагана 3 пъти в седмицата в продължение на 6 до 8 седмици. Стабилност. Ампулите се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (повишена т. т., главоболие, отпадналост, изпотяване, миалгия), които ca дозозависими и обратими. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болни с тежки увреждания на сърцето, белия
дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON BETA • Rebif (Serono) - лиофилизиран прах във флакони, съдържащи 3 млн. UI, плюс разтворител в ампули по 2 ml. Фармакодинамика. Представлява рекомбинантен човешки интерферон бета (rhIFN beta) c м. м. 20 kDa. Има имуномодулиращ и противотуморен антипролиферативен ефект. Освен това притежава противовирусно действие, което се дължи на потискане на нормалната репродукция на вирусите. Показания: Херпесни инфекции (herpes simplex labialis, herpes simplex genitalis, herpes zoster), condylomata acuminata, кондиломи, хроничен активен хепатит В и С, вътреепителен тумор на маточната шийка, карцином на млечните жлези или ендометриума, злокачествен меланом, папиломатоза на гръкляна, бъбречен карцином, хронична миелолевкоза {вж. гл. 18.5). INTERFERON BETA-lb • Betaferon (Schering-Plough) - лиофилизиран прах 9,6 млн. UI (= 0,3 mg) във флакони, плюс разтворител. • Betaseron* (USA) - лиофилизиран прах 9,6 млн. UI (= 0,3 mg) във флакони, плюс разтворител. Фармакодинамика. Представлява негликолизирана форма на човешки интерферон бета, при който в позиция 17 има серин. Инхибира вирусната репликация, понижава образуването на интерферон гама и активира функцията на Т-супресорните клетки. По тези механизми препаратът намалява действието на антителата срещу основните компоненти на миелина. Показания. Многоцентрови клинични проучвания през последните години показаха високата ефективност на INF beta-lb при пациенти с мултипленна склероза. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни се инжектира подкожно в ДД 0,25 mg (= 8 000 000 UI) продължително време. Обикновено болните се обучават сами да си инжектират препарата. Местата за подкожно инжектиране ca ръце, корем, бедра, ханш. Те се сменят всеки ден. Предупреждение. По време на терапията следва да се контролира периферната кръвна картина, плазмените нива на калций и активността на аминотрнсферазите. Стабилност. Флаконите се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Приготвените ех tempore разтвори ca годни за употреба в продължение на не повече от 180 min! Както лиофилизираният прах във флаконите, така и приготвеният за инжектиране разтвор не трябва да замръзват. Нежелани реакции: Грипоподобни симптоми (фебрилитет, главоболие, миалгия, артралгия, отпадналост, повръщане), кожен еритем, локално дразнене в мястото на инжектиране. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, някоя от съставките му или към албумин; деца <18 години (поради недостатъчни клинични данни).
17.1.1.3. Колонистимулиращи фактори FILGRASTIM (вж. гл. 9.3) LENOGRASTIM (вж. гл. 9.3) MOLGRAMOSTIM (вж. гл. 9.3)
17.1.2. Еритропоетинови препарати EPOETIN (вж. гл. 9.1.3)
17.1.3. Полимикробиални имуностимуланти (ваксини) IRS-19 (Solvay Pharma) - 20 ml интраназален спрей във флакони, съдържащ 60 еднократни дози. Препаратът съдържа антигенен хидролизат от Dipl. pneumoniae, Staph. aureus, Gafkya tetragena, стрепTO-, менинго- и гонококи, К1. pneumoniae, Moraxella, H. influenzae. Фармакодинамика: IRS-19 е ваксина за интраназално приложение, действаща в областта на горните дихателни пътища. Засега няма данни за системната й резорбция. IRS-19 увеличава съдържанието на лизозим и стимулира фагоцитозата. Повишава активността на имуноглобулините от тип А. Полипептидната структура на препарата предотвратява чувствителни антитела в случаи на развитие на микробна алергия. Ефектът на препарата се проявява 1-2 min след неговото приложение и продължава 1,5-2 h. Показания: Ринит, фарингит, ларингит, инфекциозно-алергична бронхиална астма, остър тонзилит, бронхит, отит, бактериални усложнения след грип или други вирусни инфекции. Приложение: Интраназално. При впръскване на аерозола флаконът трябва да се държи вертикално. С профилактична цел IRS-19 се назначава по 2 впръсквания във всяка ноздра в продължение на две седмици. С лечебна цел в зависимост от възрастта се назначават от 2 до 5 впръсквания на ден във всяка ноздра до отзвучаване симптомите на инфекцията. Нежелани реакции: Понякога (в първите дни) ринорея, кихане. RESPIVAX (Unipharm) - таблетки по 25 и 50 mg. Представлява ваксина против инфекции на дихателната система. В 1 таблетка има лиофилизат на убити бактериални тела на N. catarhalis, Str. pyogenes, Str. pneumoniae, H. influenzae, Staph. aureus и KL pneumoniae в количество 25 mg за деца и 50 mg за възрастни. Фармакодинамика. Имуностимулиращият ефект на Respivax се проявява 3-5 дни след оралното приемане. Ефектът му се засилва през първата и втората седмица от приложението и продължава известно време след това. Като полимикробиален имуностимулатор Respivax повишава естествената устойчивост на организма към различни инфекции на дихателните пътища. Той има стимулиращо действие върху клетките на имунната система на червата и мезентериума и перибронхиално локализираните лимфоидните образувания в белия дроб.
Показания: Имунотерапия и имунопрофилактика на неспецифичните заболявания на дихателната система, особено при деца и възрастни, страдащи често от инфекции на носа, гърлото, тонзилите, фаринкса, ларинкса, синусите, бронхите, трахеята, белите дробове; алергия към Противомикробни средства; инфекции, причинени от микроорганизми, резистентни към антибиотици. Приложение. Respivax се приема орално по 1 таблетка сутрин на гладно в продължение на 20 до 30 дни. На възрастни се предписват таблетки по 50 mg, а на деца от 3 до 14 години - по 25 mg. При малки деца таблетки се разтварят във вода или мляко. За получаване на продължителен ефект се преминава на ПД по 1 таблетка сутрин на гладно в продължение на последователни 10 дни в продължение на три месеца. Ваимодействия. Respivax може да се прилага едновременно с противомикробни и други лекарствени средства. При необходимост профилактичните или лечебните курсове могат да се повтарят. Нежелани реакции: Рядко — алергични прояви, субфебрилитет. SOLCOTRICHOVAC (Solco) - лиофилизат във флакони с вместимост 0,5 ml c разтворител. Съхранява се строго при температура в границите на 2-25 °С. Не трябва да замръзва. В 1 флакон (= една доза) има не по-малко от 7 х 109 лиофилизирани лактобацили на вида Lactobacillus acidophilus, 5 mg реполимеризирана желатина и не повече от 0,2 mg консервант (фенол). Фармакодинамика. Solcotrichovac възстановява и стабилизира нормалната влагалищна микрофлора и предизвика продължителна протекция срещу трихомонасен рецидив и повторна инфекция. Лечението с препарата стимулира специфични и неспецифични имунни процеси. В резултат се предизвиква директна реакция срещу антигените в Solcotrichovac (H2O2 негативни щамове на Lactobacillus) и се стига до пълно или частично изчистване на тези щамове. Увеличава се броя на физиологичните бактерии на Дьодерлайн. Вагиналната микрофлора се нормализира и се възстаноявява физиологичното рН на влагалището. Имуностимулацията със Solcotrichovac увеличена хуморалните антитела (IgG) срещу съдържащите се в препарата антигени. След лечение със Solcotrichovac концентрацията на IgA антителата във влагалищния секрет се повишава. Местните IgA антитела предотвратяват прикрепването на влагалищните патогенни причинители към клетъчната стена на лигавицата. В клетъчна култура е установено, че Solcotrichovac стимулира пролиферацията на Т-клетки при имунизирани зайци. Показания: Бактериални вагинози и рекурентни трихомониази при жените. Лечението със Solcotrichovac предотвратява повторни инфекции в около 80% от случите. Приложение. Solcotrichovac се инжектира мускулно. Преди употреба Лиофилизатът във флаконите се смесва със стерилния разтворител и получената изотоничен разтвор е годен за употреба. Схемата на приложение включва три инжектирания по 0,5 ml/2 седмици. След 1 година се прави четвърто инжектиране в доза 0,5 ml.
Нежелани реакции: Локален еритем, подуване, болка в мястото на инжектиране; системни реакции — фебрилитет >37,8 °С, главоболие и отпадналост. Противопоказания: Остри инфекциозни заболявания; остър стадий на туберкулоза; остра левкоза; декомпенсирани сърдечни и бъбречни заболявания; СПИН; повишена чувствителност към съставките на препарата (бактериални антигени и фенол); гонорея, сифилис; бременност и кърмене (поради ограничения клиничен опит); деца под 15 години. SOLCOUROVAC • Solcourovac (Булгармед ООД) — лиофилизат в ам пули 0,5 ml c разтворител. • Solcourovac (Solco) - лиофилизат в ампули 0,5 ml c разтворител. В 1 ампула (= 1 доза от 0,5 ml лиофилизат) има най-малко 1.109 от посочените в табл. 17.1 инактивирани микроорганизми. Помощни вещества ca 1 mg алуминиев фосфат, 5 mg реполимеризирана желатина и 0,05 mg тимерозал. Т а б л и ц а 17.1 Микробиален състав на Solcourovac Микроорганизъм
Брой
Escherichia coli
7,5 x 108
Klebsiella pneumoniae
3,75 x 107
Proteus mirabilis
3,75 x 107
Proteus morganii
1,5 x 108
Streptococcus faecalis
25 x 107
Съдържа лиофилизат и убити бактериални клетки от Е. coli, Pr. mirabilis, Kl. pneumoniae, Enterococcus faecalis. Фармакодинамика. Като полимикробиален имуностимулант Urostim засилва устойчивостта на организма срещу уроинфекция и намалява честотата и продължителността на антибиотичната терапия. Препаратът активира системния и локален имунитет. Показания: Рецидивиращи или хронични уроинфекции (цистити, пиелонефрити, уретрити, безсимптомна бактериурия) при деца и възрастни. Urostim е ефективен и при пациенти с потисната имунологична реактивност поради продължителна антибиотична терапия. Приложение. В остри рецидивиращи уроинфекции едновременно с антибиотичната терапия се приема Urostim есе назначава в ДД 1 таблетка. Ваксината се приема сутрин на гладно до изчезване на клиничните симптоми, но не по-малко от 10 последователни дни. При хронични или рецидивиращи уроинфекции ДД е също 1 таблетка сутрин на гладно, но срокът на приложение на препарата е от 2 до 3 поредни месеца. След пауза от най-малко 3 месеца лечебният курс може да се повтори. За профилактика на постоперативни уроинфекции Urostim се предписва 1 месец преди и 1 месец след операцията се в ДД 1 таблетка. При малки деца таблетките се разтварят в мляко или вода. Взаимодействия. Ко-медикацията с имуносупресори отслабва ефективността на ваксината. Нежелани реакции. Алергични прояви. Противопоказания: Първите 3 гестационни месеца.
Фармакодинамика. Solcouroovac е полимикробактериален имуностимулант за терапия и профилактика на бактериални инфекции на пикочните пътища Показания: Рекурентни инфекции на пикочните пътища от бактериален и/или стрептококов произход. Приложение. Преди употреба Лиофилизатът в ампулите се разтваря със стерилния разтворител. Получава се изотоничен разтвор, годен за употреба. Първоначалния курс на имунизация включва три мускулни (интраглутеални) инжекции по 0,5 ml през интервали от две седмици. След пауза от 1 година се препоръчва четвърта инжекция от 0,5 ml. Взаимодействия. Не се препоръчва прилагането на Solcourovac незабавно след еаксиниране с живи виксини (BCG, против рубеола и др.). Имуносупресивните лекарства и лъчетерапията може да предизвика намаляване или изчезване на ефекта на препарата. Нежелани реакции. Локални реакции - зачервяване, подуване, болка; системни реакции - повишаване на т. т. над 37,8 °С, главоболие, отпадналост; алергични прояви. Противопоказания: Остри инфекциозни заболявания; остър стадий на туберкулоза; остра левкоза; декомпенсирани сърдечни и бъбречни заболявания; СПИН; повишена чувствителност към съставките на препарата; бременност, кърмене; деца под 15 години.
UROVAXOM (Laboratories OH SA) - капсули. В 1 капсула има 6 mg екстракт от Е. coli c имуностимулиращи свойства и антиоксидант (Е310). Фармакодинамика. Препаратът стимулира имунитета по неспецифичен механизъм. Той повишава резистентността на организма към инфекции на уринарния тракт. Намалява продължителността и честотата на лечението с антибиотици и Уроантисептици. Urovaxom активира перитонеалните макрофаги на фагоцитозата чрез стимулация на секреторните Имуноглобулини, особено IgA. Стимулира Т-лимфоцити и индукцира ендогенния интерферон. Показания: Повтарящи се уроинфекции (цистит, пиелонефрит, уретрит, асимптоматична бактериурия; инфекции, свързани катетъризация на пикочния мехур и уретрата) като адювантно лечение към стандартната противомикробна терапия. Приложение. По време на острата фаза на повтарящи се уроинфекции Urovaxom се назначава по 1 капсула на ден като адювант към антибиотикотерапия. Ваксината се приема не по-малко от 10 последователни дни (до отзвучаване на клиничната симптоматика). При упорити и повтарящи се хронични уроинфекции препаратът се приема по 1 капсула дневно в продължение на 90 дни. Нежелани реакции: Възможни алергични прояви. Противопоказания. Първите 3 гестационни месеца.
UROSTIM (НЦЗПБ) - таблетки за деца от 8 месеца до 14 години по 25 mg и таблетки за възрастни по 50 mg.
17.1.4. Други имуностимуланти BCG IMMUNOTHERAPEUTIC (вж. гл. 16.2.4)
BERLOPENTIN (Berlin-Chemie) - ампули 40 mg/2 ml, съдържащи diacethylsplenopentin. Фармакодинамика. Стимулира левкопоезата и увеличава броя на левкоцитите в периферната кръв. Показания: Отслабен имунитет при болни от СПИН, но само в комбинация със Zidovudine. Приложение: Подкожно в доза 40 mg три пъти седмично в продължение на 8 седмици, като абсолютният брой левкоцитите при мониториране. Нежелани реакции: Понякога хипотензия, тахикардия, зачервяване на кожата, преходна хиперкалциемия. Противопоказания: Свръхчувствителност към Berlopentin. BIOSTIM (Roussel-Uclaf) - таблетки. Съдържа гликопротеин, екстрахиран от KL рпеиmoniae. Фармакодинамика. Стимулира функциите на макрофагите, моноцитите, NK- клетките, а също на някои Цитокини (CSFs, IL-1). Действа профилактично при бактериални инфекции. При ко-медикация с ампинопеницилини проявява синергичен ефект спрямо инфекции, причинени от стафилококи или листерии. Улеснява и скъсява оздравителния процес. Показания: За профилактика (самостоятелно) или лечение (едновременно с Противомикробни средства) на възрастни пациенти с рецидивиращи дихателни инфекции. Приложение. Обикновено с Biostim се провеждат три курса, всеки с продължителност по 8 дни и паузи между тях от 8 дни. По време на първия курс ДД е 2 таблетки Bisostim, а на втория и третия - 1 таблетка. Нежелани реакции: Рядко - стомашно-чревен дискомфорт. Противопоказания: Автоимунни заболявания, бременност, деца <1 година; приемането на повече от 32 таблетки Biostim в една и съща година. DELIMMUN (Synthelabo) - таблетки. Препаратът съдържа 378 mg Dimepranol-4 acetaminobenzoate и 120 mg Inosine. Фармакодинамика. Delimmun има имуностимулиращо действие. Показания: Н. simplex инфекции; субакутен склерозиращ паненцефалит; остри вирусни енцефалити, предизвикани от Н. simplex, Epstein-Barr- и Masern-вируси; вирусни инфекции при имунокомпрометирани пациенти. Приложение. При Н. simplex инфекции на възрастни Delimmun се назначава в доза от 6 до 8 таблетки дневно. При субакутен склерозиращ паненцефалит, остри вирусни енцефалити и имунокомпрометирани болни той се се прилага по индивидуално с МДД 12 таблетки за възрастни. Нежелани реакции: Астения, преходни урикемия и урикозурия. Противопоказания: Подагра, хиперурикемия, нефролитиаза, склонност към екстрасистолия, МСБ, Гастроинтестинални и автоимунни заболявания. ESBERITOX N (Schaper & Brummer) - разтвор по 10, 50 и 100 ml и таблетки. Състав. Съдържа растителни гликопротеини с полизахаридна структура, извлечени от Herba Thu-
jae occidentalis, Radix Echinaceae purpureae и Radix Baptisiae tinctoriae. Фармакодинамика. Активира имунната система и повишава съпротивителните сили на организма по отношение на бактериални инфекции и грип. Показания: За профилактика (като монотерапия) или лечение (в комбинация с Противомикробни средства) на остри и хронични Респираторни инфекции (бронхити, ларингити, фарингити, отити, синуити), бактериални дерматоинфекции, грип. Приложение. На възрастни Esberitox N се предписва по 3 таблетки/8 h, деца <6 години - 1 таблетка/8 h; от 6 до 12 години - по 2 таблетки/8 h. При малки деца таблетките трябва да се разтрошат и разтворят в сироп или вода. Един курс продължава 10 дни. Противопоказания: Повишена чувствителност към растения от сем. Сенникоцветни; прогресиращи системни заболявания (туберкулоза, левкози, колагенози, мултипленна склероза, СПИН). INOSINE • Isoprinosine (Ewopharma) - таблетки 500 mg. Фармакодинамика: Пуринов нуклеозид и прекур сор на АТФ. Участва в обмяната на въглехидратите, като повишава активността на редица ензими в цикъла на Кребс. Стимулира синтезата на нуклеотиди. Има антихипоксична и имуностимулираща актив ност. Намалява възпроизвеждането на някои вируси и скъсява протичането на вирусни инфекции. Показания: ИБС, миокардиодистрофия, вродени и придобити сърдечни пороци, нарушения в сърдечния ритъм при дигиталисова интоксикация, миокардит, субакутен склерозен паненцефалит, чернодробна цироза, мастна дистрофия на черния дроб, Левкопения след лъчетерапия, заушка, варицела, дребна шарка, грип, инфекциозен хепатит. Приложение. Оралната ДД доза за възрастни е 50 mg/kg, разделени в 3 приема преди хранене. ДД за деца е от 50 до 100 mg/kg, разделена в 3 приема, като при остри вирусни инфекции се назначава по-високата ДД. Продължителността на лечението се определя индивидуално. При вирусни инфекции лечението с препарата се прекратява 2-3 дни след изчезване на клиничните симптоми. Нежелани реакции: Сърбеж, хиперемия на кожата, повишаване плазмените нива на пикочна киселина. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата. LEVAMISOLE (вж. гл. 15.7.2) OXYMETHOLONE (вж. гл. 9.1.4) POLYERGA (вж. гл. 16.2.5) THYMOSTIMULIN • Тр-1 Serono (Serono) - субстанция в ампули по 10, 25 и 50 mg, плюс 2 ml разтворител. Препаратът съ държа пречистен говежди тимостимулин. Фармакодинамика: Стимулира Т-лимфоцитите. Показания: Заболявания, съпроводени с намаля ване броя и понижаване на активността на Т-лимфо цитите (Di George-синдром, ataxia teleangiectatica и др.).
Приложение. Тр-1 Serono се прилага след провеждане на тест за свръхчувствителност към говежди про-
теини. За тази ампулите, съдържащи 10 mg субстанция се разтварят с 2 ml разтворител. От получения разтвор се аспирират 0,1 ml, които се инжектират вътре-кожно. При отрицателна реакция лечението може да започне. Тр-1 Serono се инжектира мускулно в ДД от 0.5 до 1,5 mg/kg през първата седмица. След това препаратът се инжектира в същата ДД от 2 до 3 пъти седмично в продължение на 5 до 8 седмици. Нежелани реакции: Еритем, пруритус, оток; рядко - фебрилитет, уртикария, анафилактичен шок. Противопоказания: Имуносупресивна терапия, lupus erythematodes, повишена свръхчувствителност към говежди протеини, автоимунни заболявания.
17.2. Имуносупресори 17.2.1. Противотуморни средства AZATHIOPRINE • Azathioprine (Generics) - таблетки 50 mg. • Azathioprine (Polfa) - таблетки 50 mg. • Azathioprinum* (Medexport) - таблетки по 50 mg. • Imuran (GlaxoSmithKline) - таблетки 50 mg. Фармакокинетика. Има t1/2 3 h и СПП 30%. В орга низма се превръща в активен метаболит - 6-меркаптопурин, който е аналог на аденина (6-аминопурин) и инхибира фосфорибозилпирофосфаттрансферазата. Фармакодинамика. Азатиопринът се включва в образуването на лъжливи нуклеотиди при синтезата на пуриновите бази. В резултат се нарушава биосинтезата на ДНК в S- фазата на цикъла на туморните клетки. Препаратът потиска също развитието на Т-лимфоцитите и има имуносупресивно действие, което е по-силно изразено в сравнение с цитостатичното. Имуносупресивната му активност е насочена по отношение на клетъчно медиирания имунитет. Азатиопринът потиска образуването на антитела като първична имунна реакция и затова е ефективен при органна трансплантация. Показания: За имуносупресивно лечение при хомотрансплантация на бъбрека и други органи. В комбинация комбинация с ГКС и/или други процедури се азатиопринът се използва за различни клинични цели, например намаляване на дозата или спиране прилагането на ГКС при някои пациенти, страдащи от остър ревматоиден артрит, lupus erythematosus, dermatomyositis/polymyositis, автоимунен хроничен активен хепатит, pemphigus vulgaris, polyarteriitis nodosa, автоимунна хемолитична анемия, идиопатична хронична рецидивираща тромбоцитопенна пурпура. Показан е също при псориазис. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Азатиопринът се назначава орално в ДД 4 mg/kg преди присаждане на бъбрека в продължение на 1 до 7 дни. ДД се разделя на 2-3 приема. След трансплантацията той се прилага в същата ДД в продължение на 30-60 дни, след което ДД се намалява на 2-3 mg/kg. В тази доза препаратът се прилага продължително време. При възникване на симптоми на отхвърляне дозата отново се повишава на 4 mg/kg/24 h. При автоимунни заболявания азатиопринът се прилага най-чес-
то в ДД от 1,5 до 2 mg/kg, но при необходимост тя може да се увеличи до 250 mg/24 h (разделена на 2-4 приема). Лечението е продължително. При псориазис азатиопринът се предписва по 50 mg/8 h в продължение на 14-48 дни. Предупреждение. По време на терапията е необходим строг хематологичен контрол. Намаляването на броя на левкоцитите до 4.109/1 изисква намаляване на ДД азатиоприн. При левкоцити 3.109/1 лечението се спира. Прелива се кръв, прилагат се стимулатори на левкопоезата. Взаимодействия. Алопуринолът блокира ензима ксантиноксидаза, който Метаболизира азатиоприна, и при едновременно прилагане на двата препарата противотуморното действие се потенцира. Това позволява дозата на азатиоприна да се намали до 25% от обикновената. Азатиопринът потенцира имуносупресивнито действието на ГКС и често се прилага едновременно с тях. Терапевтичният ефект се проявява едва след няколко седмици и дори месеца и може да се изрази в намаляване на ДД или необходимостта от употреба на ГКС. Нежелани реакции: Анорексия, повдигане, отпадналост, холестаза, токсичен хепатит, отслабване резистентността към инфекции. Противопоказания: Силно потискане на хемопоезата, тежки чернодробни заболявания, ХБН. CHLORAMBUCIL (вж. гл. 16.1.1.1) CYCLOPHOSPHAMIDE (вж. гл. 16.1.1.1) MERCAPTOPURINE (вж. гл. 16.1.2.3)
17.2.2. Глюкокортикоиди (вж. гл. 13.6.2) 17.2.3. Имуноглобулини с антинеопластично действие RITUXIMAB (вж. гл. 16.2.3)
17.2.4. Имуноглобулини с имуносупресивно действие THYMOGLOBULINE (Pasteur Merieux) - лиофилизат 250 mg във флакони с разтворител 5 ml. В 1 флакон препаратът съдържа 25 mg заешки имуноглобулин срещу човешки тимоцити. Съхранява в хладилник при температура 2—8 °С. Показания: Профилактика и лечение на реакцията на отхвърляне при присаждане на бъбрек, сърце, панкреас, черен дроб; апластична анемия. Приложение. Препаратът се разтваря ех tempore c придружаващия го разтворител (15 ml разтворител/1 флакон) и последващо разреждане с физиологичен разтвор или разтвор 5% декстроза (обикновено 50 ml разредител/1 флакон тимоглобулин). Тимоглобулинът се Инфузира венозно в голяма вена с висок дебит, като 1 h преди първата инфузия трябва да се инжектира антихистаминов препарат. По преценка тимоглобулинът може да се инжектира едновременно с ГКС. Една инфузия продължава наймалко 4 h.
За профилактика на отхвърлянето на трансплантанта тимоглобулинът се Инфузира в ДД от 1,25 до 2,5 mg/kg в продължение на 1 до 3 седмици след присаждане на бъбрек, панкреас или черен дроб и в продължение на 3 до 10 дни след сърдечна трансплантация. Третирането може да бъде прекъснато без да се налага прогресивно намаляване на дозата. За лечение при кризи на отхвърляне на трансплантата или при остра реакция на трансплантата срещу реципиента препаратът се Инфузира венозно в ДД от 2,5 до 5 mg/kg в продължение на 5 дни до отзвучаване на клиничните и биологичните симптоми. При апластична анемия той се Инфузира в ДД от 2,5 до 5 mg/kg в продължение на 5 последователни дни. Взаимодействия. При едновременно приложение на тимоглобулин с циклоспорин съществува риск от развите на свръхимуносупресия. Използването на живи атенюирани ваксини заедно с тимоглобулин или друга имуносупресивна терапия е противопоказано, защото рискът от проява на генерализирана системна инфекция е много висок. Нежелани реакции. Тромбоцитопения, неутропения, серумна болест; рядко - анафилактична реакция (изискваща лечение с ГКС) - хипотензия, дихателни нарушения, фебрилитет, уртикария. Острата анафилактична реакция е противопоказание за приложение на препарата. Противопказания: Повишена чувствителност към заешки протеини, остри вирусни инфекции, ко-медикация с имуносупресори. По време на използване на тимоглобулин не трябва да се прелива кръв или кръвни продукти. Да се избягва инфузията в една и съща инфузионна система на други лекарства освен ГКС.
17.2.5. Други имуносупресори BASILIXIMAB • Simulect (Novartis Pharma) - флакони, съдържащи 20 mg лиофилизирана субстанция и ампули по 5 ml с разтворител (апирогенна вода за инжекции). Фармакокинетика. Simulect се свързва само с лимфоцитите и макрофагите. Не се Метаболизира. Има t1/2 7,2±3,2 дни. Фармакодинамика: Имуносупресивно. Simulect е моноклонално антитяло (IGG|K). Той блокира IL-2ергичните рецептори върху повърхността на Т-лимфоцитите и предотвратява тяхната пролиферация. Показания: В комбинация с циклоспорин и/или ГКС за профилактика на реакцията на отхвърляне у пациенти с бъбречна трансплантация. Приложение: Струйно венозно или под форма на 30-минутна инфузия. Разтворите на Simulect се приготвят ех tempore c приложения разтворител. Те могат да се съхраняват при стайна температура в продължение на 24 h. За венозна инфузия полученият изходен разтвор се разрежда до обем 50 ml c физиологичен разтвор или 5% глюкоза. За деца >_35 kg и възрастни стандартната дозировка е 40 mg, разделена на две равни части през 4 дни. Първата доза от 20 mg се прилага 2 h преди операцията, но само ако трансплантацията е абсолютно сигурна. В случай, че препаратът не е предизвикал алергични реакции 4 дни след операцията се прилага
втората доза, също от 20 mg. На деца <35 kg Simulect се назначава по същата схема, но еднократните дози ca два пъти по-ниски (10 mg). Предупреждение. Имуносупресивната терапия по принцип е с повишен риск за развитие на лимфопролиферативни заболявания и опортюнистични инфекции. Нежелани реакции с честота >20% (при ко-медикация на Simulect c циклоспорин и/или ГКС): Констипация, инфекции на пикочните пътища, гадене, периферни отоци, хипертензия, анемия, главоболие, хиперкалиемия, хиперхолестеролемия, диария, инфекции на горните дихателни пътища. По-рядко - малигнизация лимфоми и лимфопролиферативни заболявания (1/701); свръхчувствителност (1/1000) от анафилактоиден тип (обриви, уртикария, бронхоспазъм, белодробен оток, дихателна и сърдечна недостатъчност. Противопоказания: Повишена чувствителност към Simulect или - неговите съставки; жени, третирани с препарата не трябва да кърмят в продължение на 8 седмици след втората доза. CHLOROQUINE (вж. гл. 15.6.1) CYCLOSPORINE (Cyclosporine A) • Sandimmun (Novartis Pharma) - ампули 50 mg/1 ml и 50 mg/5 ml i.v.; капсули no 25, 50 и 100 mg; флако ни 50 ml (100 mg/ml). • Sandimmun Neural (Novartis Pharma) - капсули no 25, 50 и 100 mg; флакони 50 ml (100 mg/ml). Представлява цикличен хидрофобен декапептид, изолиран от гъбична култура. Фармакокинетика/фармакодинамика. Претърпява чернодробен метаболизъм и оралната му бионаличност е около 30%. Циклоспоринът е специфичен супресор на Т-лимфоцитите (особено на Т-хелперните). Той потиска продукцията на IL-2 и други Цитокини с активиращо действие върху лимфоцитите. Показания: Органна трансплантация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Обикновено 4 до 12 h преди трансплантация циклоспоринът се прилага орално в ДД 14 mg/kg. В тази ДД се прилага около 3 месеца, след което се преминава на ПД 6 mg/kg/24 h. При присаждане на костен мозък циклоспориновата терапия стартира с доза 3 до 5 mg/kg/24 h венозно, след което се продължава с оралното му приложение в ДД 5 mg/kg в продължение на 6-9 месеца. Предупреждение. ТПК на циклоспорина се движи в широки граници - от 60 до 200 µg/1. Необходимо е внимателно мониториране на плазмените концентрации при болни със Стомашно-чревни нарушения, чернодробни и бъбречни увреждания. Взаимодействия. Клиничните резултати от комбиниране на циклоспорина с ГКС ca по-добри в сравнение с комбинирането му с азатиоприн. Нежелани реакции: Нефротоксичност, хиперкалиемия, Стомашно-чревни смущения (в 20% от случаите), хипертрофия на венците, тремор, парестезии, гърчове, анафилаксия (понякога при венозно инжектиране), развитие на малигнени лимфоми (рядко). При увреждане на черния дроб циклоспоринът се прилага в по-ниски дози.
DACLIZUMAB • Zenapax (Roche) - ампули 25 mg/5 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има t1/2b 480 h (20 дни). Действа имуносупресивно. Една от активните съставки на препарата е човешко моноклонално антитяло, което се свързва с алфа-субединицата на IL-2-рецепторите и потиска активността на Т-клетките срещу трансплантанта. Показания: За предотвратяване реакцията на отхвърляне при бъбречна трансплантация. Приложение: Под форма на i.v. инфузия. Еднократната доза за деца и възрастни е 1 mg/kg. Препаратът се Инфузира 5 пъти. Първата инфузия се прави < 24 h преди органната трансплантация, а следващите — през интервали от две седмици. Стабилност. Ампулите се съхраняват в хладилник при температура 2°С. Те не трябва да се разклащат или замразяват. Преди употреба изходният разтвор се разрежда в 50 ml физиологичен разтвор. Разреденият разтвор може да се съхранява при температура 4°С в продължение на 24 h, a при стайна температура — 4 h. Разтворите трябва да се пазят от пряка слънчева светлина. Взаимодействия. Прилага се в комбинация с ГКС и циклоспорин. Нежелани реакции: С честота >10% — хипергликемия; 1—10% - периферни отоци, хипертензия или хипотензия, тахикардия, тромбози, кръвотечения, гръдни болки, главоболие, замаяност, депресия, възбуда, фебрилитет, отпадналост, безсъние, влошаване зарастването на раните, акне, сърбеж, хирзутизъм, обриви, diabetes mellitus, запек или диария, метеоризъм, гадене, епигастралгии, задръжка на урина, уринарни кръвотечения, тремор, мускулноскелетни болки, диспнея, белодробен оток, кашлица, ателектаза, ринит, фарингит, нощно потене. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или неговите съставки. MYCOPHENOLATE • Cellcept (Roche) - капсули по 250 и 500 mg. Фармакокинетика. Има висока орална бионалич ност (94%). В черния дроб се хидролизира до активен метаболит - свободна микофенолова киселина, която има СПП >95%. Фармакодинамика. Микофеноловата киселина е мощен инхибитор на инозин-монофосфат-дехидрогеназата, отговорна за биосинтезата на Пурини. Този ензим е в много по-голямо количество в T- и Влимфоцитите, което обуславя активността на микофенолата по отношение на имунната система. Препаратът потиска лимфоцитната пролиферация и образуването на антитела от В-лимфоцитите. Инхибира също левкоцитната инфилтрация във възпалителните огнища и потиска реакцията на отхвърляне след трансплантация. Показания: Бъбречна трансплантация. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението с микофенолат започва в първите 72 h след бъбречна трансплантация. Препаратът се назначава орално в доза1 g два пъти дневно в комбинация с циклоспорин и ГКС. ДД по-голяма от 2 g трябва да се избягват при пациенти с ХБН (гломерулна филтрация <25 ml/min/1,73 m2).
Взаимодействия. Холестираминът и антиацидните средства, съдържащи магнезиеви и алуминиеви йони, намаляват чревната резорбция на препарата.
17.3. Имуноглобулини, имунни серуми и ваксини 17.3.1. Имуноглобулини Имуноглобулините ca активна белтъчна фракция. Те ca изолирани от кръвна плазма на животни или хора и съдържат специфични антитела в концентрирана форма. Изолираните от имунизирани животни Имуноглобулини ca хетероложни, а изолираните от хора - хомоложни. Предимство на хомоложните имуноглобулини е тяхната сравнително ниска алергенност. С имуноглобулините се извършва: • профилактика на лица, контактни на инфекциозни заболявания; • лечение на заболявания, свързани с имунен де фицит, хипо- и агамаглобулинемия. Имуноглобулините осигуряват пасивна защита на организма в продължение на 21 до 28 дни. След този срок и при доказана необходимост, те могат отново да се приложат. 17.3.1.1. Нормални човешки Имуноглобулини HISTAGLOBIN (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 2 ml. Histaglobin е антигенен комплекс. В 1 ml той съдържа 6mg нормален човешки имуноглобулин и 0,075 mg хистамин. Инжектиран в организма, той стимулира защитните свойства на кръвта на пациенти, страдащи от алергични заболявания срещу хистамина. След въвеждане в организма Histaglobin алергичните симптоми отзвучават в в продължение на 3-5 седмици. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до + 8°С. Показания: Уртикария, оток на Квинке, невродерматити, екземи, бронхиална астма, астматични бронхити и др. Приложение. Инжектира се подкожно в горната външна област на плешката. Еднократните дози за деца до 3-година ca 0,5 ml; над 3-години - 1 ml и възрастни - 2 ml. Еднократната доза се инжектира през интервал до 6 дни. Един лечебен курс с Histaglobin включва от 3 до 10 ампули. Нежелани реакции: Алергични (понякога анфилактични) прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към човешки Имуноглобулини. IMMUNOGLOBULINUM HUMANUM INTRAVENOSUM (ЧОВЕШКИ ИМУНОГЛОБУЛИН ЗА ВЕНОЗНО ПРИЛОЖЕНИЕ) • Immunovenin (НЦЗПБ) - разтвор 5% в ампули по 5 и 10 ml. • Immunovenin-intact (НЦЗПБ) - разтвор 5% в ампу ли по 5 и 10 ml и флакони по 25, 50 и 100 ml. Фармакодинамика. Препаратът съдържа в концен трирана форма антитела срещу бактериални и вирус-
ни антигени, получени от серума на здрави кръводарители. Той осигурява пасивния имунитет срещу инфекции чрез повишаване на концентрацията на антитела и потенциране на антиген-антитяло реакциите. Има силен противовъзпалителен ефект при синдрома на Kawasaki. Показания: Първична и вторична недостатъчност на хуморалния имунен отговор; пасивна имунотерапия на тежки вирусни и бактериални инфекции; някои автоимунни заболявания. Приложение. Човешкият имуноглобулин се Инфузира венозно в болнична обстановка. Преди инжектиране той се затопля до т. т. В първите 30 min препаратът се влива със скорост 1 ml (20 k/min), а след това 2 ml (40 k/min). При по-бързо въвеждане може да се предизвика колапс. Основните терапевтични схеми за приложение ca следните: • Заместващо лечение при първична имуноглобулинова недостатъчност (гамаглобулинемия, хипогамаглобулинемия, селективна недостатъчност на антитела). Препаратът се Инфузира по 2 ml/kg/З дни. Лечението продължава, докато няколко дни след последната доза серумното ниво на IgG достигне 500 mg/100 ml. ПД е 2 ml/kg през 3-4 седмици. При инфекции дозата се удвоява и препарата се въвеж да по-често, като не трябва да се допуска понижа ване на серумния IgG под 300 mg/100 ml. • Вирусни инфекции. Профилактичното прилагане на човешки имуноглобулин трябва да се извършва колкото може по-скоро след контакта и не по-къс но от петия ден. За профилактика на хепатит А препаратът се прилага еднократно в доза 0,2 ml/ kg; рубеола - от до 3 ml/kg; морбили и варицела от 1 до 1,5 ml/kg; по-тежки вирусни инфекции - по 2 ml/kg ежедневно до изчезване на симптомите. • Бактериални инфекции. Прилага се в комбинация с антибиотици. При остри инфекции имуноглобулинът се назначава в еднократно в доза от 3 до 5 ml/ kg. При хронични инфекции той се Инфузира ве нозно по 2 и повече ml/kg през интервал от три седмици. • Освен венозно препаратът може да се прилага мускулно, подкожно и външно. При мускулното приложение концентрацията на имуноглобулините е 5%. Ако разтворът е мътен или съдържа утайки, не трябва да се използува. Взаимодействия. Може да се разрежда с изотонични солеви и глюкозни разтвори, но не трябва да се смесва с други лекарства. В продължение на 6 седмици след проведено лечение с препарата не се препоръчва активна имунизация с живи ваксини (морбилна, паротитна, полиомиелитна). Нежелани реакции. При пациенти с гамаглобулинемия може да се наблюдава артериална хипотензия с тахикардия и диспнея; абдоминални болки, кожни обриви. При болни с дефицит на IgA и анти- IgA антитела ca наблюдавани анафилактични реакции. Противопоказания: Свръхчувствителност към към човешки имуноглобулин. NORMAL HUMAN IMMUNOGLOBULIN (GAMMAGLOBULIN) (НЦЗПБ) - ампули 10% по 1 и 3 ml. Фармакодинамика. Представлява 10% разтвор на активна в имунологично отношение белтъчна фракция,
изолирана от човешка дарителска или плацентарна кръв. Препаратът съдържа в концентрирана форма широк набор Противовирусни и противобактериални антитела. Той осигурява пасивен имунитет. Действа като субституираща и коригираща терапия при дефеицит на антителата (хипо- и гамаглобулинемия). Показания: Профилактика на хепатит А, морбили, коклюш, полиомиелит, менингококови инфекции; като субституираща и коригираща терапия при относителна недостатъчност при агамаглобулинемия и хипогамаглобулинемия, протрахирана транзиторна хипогамаглобулинемия, инфекциозна мононуклеоза, бактериални инфекции. Приложение. Гама-глобулинът се инжектира мускулно в горния външен квадрант на глутеалната област в легнало положение на пациента при строго съблюдаване на антисептиката. По-големите дози се разделят на няколко еднократни дози от по 5-6 ml. Профилактично при лица, контактни на болни от морбили, коклюш, полиомиелит и менингококова инфекция гама-глобулинът, се инжектира в доза 0,3 ml/kg, а при хепатит А - 0,1 ml/kg. Препаратът осигурява пасивна защита, която за първите заболявания продължава от 21 до 28 дни, а за хепатит А - от 5 до 6 месеца. При последващи контакти е необходимо отново да се извърши профилактика с препарата. Като заместителни и коригираща терапия при дефицит на антитела първоначалната доза гама-глобулин е 1 ml/kg мускулно. След това се преминава на ПД от 0,5 ml/kg/4 седмици. При протрахирана преходна хипогамаглобулинемия у недоносени и кърмачета препаратът се инжектира по 5 ml/4 седмици до нормализиране стойностите на IgG. При антителна недостатъчност, обусловена от дефект в имуноглобулиновата синтеза и придружена от хронични рецидивиращи инфекции гама-глобулинът се инжектира отначало в доза 10 ml и след това той се прилага по 5 ml/4 седмици, като се комбинира с Противомикробни средства. При инфекциозна мононуклеоза се еднократно мускулно се инжектират 10 ml гама-глобулин. На алергични лица гама-глобулинът се прилага под защитата на антихистаминови препарати и ГКС. Взаимодействия. Най-малко 30 дни след прилагането на нормален човешки гама-глобулин не се прави активна имунизация с живи ваксини, защото е възможно да се наруши изработването на антителата. Препаратът може да се използува по време на лечение с антибиотици и други Противомикробни средства. Нежелани реакции: Локална болка и краткотрайно повишаване на температурата; рядко - алергични кожни прояви. При многократни кръвопреливания и при прилагане на имуноглобулинови препарати може да се развие сензибилизация, особено при лица с дефицит на IgA, хипогамаглобулинемия или антителна недостатъчност. В единични случаи при такива пациенти ca възможни анафилактични реакции. Много редките случаи на анафилактичен шок се овладяват адреналин, ГКС, р2-адреномиметици. Противопоказания: Повишена чувствителност към човешки имуноглобулин.
17.3.1.2. Специфични човешки Имуноглобулини
Показания: Профилактика на контактни лица с болни от грип; лечение на болни от грип, вкл. тежки токсични форми. Приложение. Профилактично Gripbulin се прилага инжектира еднократно мускулно в доза от 0,2 до 0,3 mg/kg. За лечение на грип се инжектира в доза от 0,3 до 0.5 mg/kg. Нежелани реакции: Алергични (понякога анфилактични) прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към човешки Имуноглобулини.
CYTOMEGALOVIRUS HUMAN IMMUNE GLOBULIN (ЧОВЕШКИ ИМУНОГЛОБУЛИН ПРОТИВ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСИ) • Cyg-Venin i.v. (НЦЗПБ) - ампули 5 ml. • Human CMV Ig i.m. (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 3 ml. Human CMV Ig е разтвор на имунологично актив на фракция на човешка плазма, съдържаща неколкок ратно повече цитомегаловирусни антитела в сравне ние с нормалния човешки имуноглобулин. Съдържа нието на протеини в препарата е от 10 до 18%, от които най-малко 90% ca Имуноглобулини. Cyg-Venin е разтвор от пречистен човешки имуноглобулин, изолиран от серума на подбрани кръводарители с по-високо ниво на антитела срещу цитомегаловируса. Венозното му приложение позволява бърза проява на биологичната активност на антителата. Съдържанието на протеини в препарат е 6%. От тях 5% ca Имуноглобулини. Двата препарата се съхраняват в хладилник при температура от + 2° до + 8°С. Показания: Цитомегаловирусна инфекция при малки деца, имуносупресирани пациенти след органна трансплантация; възрастни пациенти, лекувани с имуносупресори (противотуморни средства и др.). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При новородени и бебета до 6месеца Human CMV Ig се инжектира еднократно мускулно по 0.5 ml/kg; деца от 6 месеца до 2 години ДД е до 3-4 ml; големи деца - 4 до 5 ml и възрастни от 6 до 10 ml. Същите дози могат да се повтарят през интервал от 3 до 30 дни. Cyg-Venin се прилага венозно капково, мускулно или подкожно. Венозно се вливане в болнична обстановка, като в първите 30 min скоростта на вливане на препарата е 1 ml/min (20 k/min), а след това - по 2 ml/min. При бърза инфузия може да се развие колапс. След инфузията пациентите трябва да бъдат под лекарско наблюдение най-малко 4 h. При профилактично прилагане Cyg-Venin се дозира по 1-2 ml/kg еднократно при възрастни и 2-3 ml/kg при деца. При трансплантация на органи първата доза се инжектира преди трансплантацията. По време на противотуморна химиотерпия Cyg-Venin се прилага през интервали от 2 до 3 седмици. За лечение на остра цитомегаловирусна инфекция Cyg-Venin се назначава еднократно по 2 до 4 ml/kg, a при кърмачета до 6 месеца- по 3 до 5 ml/kg. В тези дози препаратът може да се приложат в няколко последователни дни и да се повтарят в зависимост от хода на болестта. Взаимодействия. Препаратите ca съвместими с ацикловир и други противовирусни лекарства лекарствата лечение на цитомегаловирусна инфекция.
HEPATITIS В HUMAN IMMUNE GLOBULIN (човешки имуноглобулин против хепатит В) • Human hepatitis В immunoglobilin (НЦХК) — ампу ли 3 ml. Представлява разтвор, съдържащ концентрирани антитела срещу повърхностния антиген на вируса на хепатит В, изолирани от плазмата на кръводарители, предварително имунизирани с ваксина срещу хепатит В. Фармакокинетика. След мускулното инжектеиране на необходимата доза човешки хепатит В имуноглобулин, циркулиращи антитела против повърхностния антиген на вируса на хепатит В (anti HBsAg) се откриват още първия ден. Най-високи концентрации те достигат между 3-ия и 7-ия ден. Специфични антитела се установяват до два месеца след това. Фармакодинамика. С препарата се осигурява пасивна имунизация на лица, изложени на контакт с вируса на хепатит В. Показания. За профилактика на лица, имали контакт с болни от хепатит В, вкл. персонала от отделенията за хемодиализа, на работещите с кръв и кръвни продукти; при големи операции и масивни кръвопреливания. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратът се инжектира строго мускулно в горния външен квадрант на глутеалната област в легнало положение на пациента и при строго спазване на асептиката. За профилактика на лица, контактни с хепатит В, се еднократно се инжектират 3 ml. При пациенти на хронична хемодиализа, на персонала на отделенията за хемодиализа и на работещите с кръв и кръвни продукти на всеки шест месеца се инжектират по 3 ml от препарата. Преди големи операции и масивни кръвопреливания дозата е 9 ml еднократно. Нежелани реакции: Локална болка и краткотрайно повишение на температурата. В случай на интравазална апликация пациенти със синдром на антителна недостатъчност може да реагират с развитие на анафилактичен шок. Противопоказания: Повишена чувствителност към човешки имуноглобулин.
GRIPBULIN (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 3 ml. Представлява разтвор на имунологично активна фракция на човешка плазма. Съдържа от 10% до 18% протеини, от които най-малко 90% ca Имуноглобулини (максимално 180 mg). Грипните антитела в Gripbulin ca неколкократно повече в сравнение с нормалния човешки имуноглобулин. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до +8°С.
IMMUNOGLOBULIN HUMAN ANTIKRIMEAN HAEMORRHAGIC FEVER (ИМУНОГЛОБУЛИН ПРОТИВ КРИМСКА ХЕМОРАГИЧНА ТРЕСКА) • KHF Ig i.m. (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 3 ml. • KHF-Venin i.v. (НЦЗПБ) - ампули 5 ml. Представлява разтвор на имунологично активна белтъчна фракция от кръвна плазма на хора, имуни-
зирани срещу кримска хеморагична треска. Съдържа от 10 до 17% протеини, от които най-малко 98% ca Имуноглобулини (максимално 170 mg). Специфичните антитела в препарата ca ca от 6 до 10 пъти повече в сравнение с нормалния човешки имуноглобулин. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до + 8°С. Показания. Неимунизирани лица контактни с болни от кримска хеморагична треска; съмнително болни в ендемични за кримска хеморагична треска региони през епидемичния сезон и след ухапване от кърлеж; етиологична терапия кримска хеморагична треска. Приложение. Препаратът се инжектира мускулно. С профилактична цел той се назначава еднократно по 3 ml на деца до 14-години и по 6 ml на възрастни. При болни от кримска хеморагична треска първия ден той се инжектира от 6 до 9 ml. През следващите 3 до 4 дни същата ДД се въвежда ежедневно до получаване на терапевтичен ефект. Нежелани реакции: Алергични (понякога анфилактични) прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към човешки Имуноглобулини. IMMUNOGLOBULIN HUMAN ANTISTAPHYLOCOCCUS (ПРОТИВОСТАФИЛОКОКОВ ГАМАГЛОБУЛИН) • Human anti-staphylococcus Ig i.m. (НЦЗПБ и НЦХК) - ампули по 3 ml съдържащи 120 UI стафилококов антитоксин. • Staphovenin i.v. (НЦЗПБ) - ампули 5 ml. Представлява разтвор на имунологично активна фракция на човешка плазма. Съдържа от 10% до 18% протеини, от които най-малко 96% ca Имуноглобулини. Алфа-стафилококовият антитоксин е най-малко 40 UI. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до + 8°С. Допустима е лека мътнина от лесно разбиващи се частици. Показания: Стафилококови инфекции. Приложение. Препаратът Human anti-staphylococcus Ig се инжектира еднократно мускулно в доза от 0,3 до 1 ml/kg. При необходимост същата доза се повтаря след 3 до 5 дни. След още 20-25 дни препаратът може да се приложи трети път в същата доза. Препаратът Staphovenin се прилага мускулно, подкожно, локално. В болнична обстановка може да се Инфузира венозно. В този случай се разрежда с 10% разтвор на глюкоза в съотношение от 1:5 до 1:10. В първите 30 min инфузията се провежда със скорост 20 k/min (= 1 ml/min), а след това - по 40 k/min. Препаратът се прилага и локално (чрез накапване, напояване на тампони, интраплеврално, вътрекостно, в абсцеси и др.). Взаимодействия. Препаратът е съвместим е с антибиотици и други лекарствени средства. Активна имунизация със стафилококов анатоксин може да се извърши 25-30 дни след приложението на Имуноглобулини. Нежелани реакции: Много рядко - анафилактични реакции (изискващи лечение с ГКС, адреналин, Н1- блокери, калциеви препарати). Противопоказания: Непоносимост към хомоложни Имуноглобулини.
IMMUNOGLOBULIN HUMAN RUBELLAE (ИМУНОГЛОБУЛИН ПРОТИВ РУБЕОЛА) • Rubulin i.m. (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 3 ml. Представлява разтвор на имунологично активна фракция на човешка плазма, съдържаща неколкократно пъти повече рубеолни антитела в сравнение с нормалния човешки имуноглобулин. В 1 ml от препарата има 100 mg човешки рубеолен имуноглобулин. Съдържанието на протеини е от 10% до 18%, от които наймалко 90% ca Имуноглобулини. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до +8°С. Показания: Профилактика на бременни жени, контактни с болни от рубеола, в случай че серологичното изследване е установило липса на специфични антитела в границите на защитния титър. Приложение. Препаратът Rubulin се инжектира мускулно в доза 18 ml. Това трябва да стане веднага след контакта с болния и установяване на имунологичния статус на бременната жена. Цялата доза се инжектира в един ден (може да се раздели на 2 до 3 части и да се приложи на различни места). Нежелани реакции: Много рядко - анафилактични реакции (изискващи лечение с ГКС, адреналин, Н1 блокери, калциеви препарати). Противопоказания: Непоносимост към хомоложни Имуноглобулини. PARBULIN (НЦЗПБ) - ампули по 1 ml и 3 ml. Представлява разтвор на имунологично активна фракция на човешка плазма, съдържаща неколкократно повече паротитни антитела в сравнение с нормалния човешки имуноглобулин. Съдържа от 10% до 18% протеини, от които най-малко 90% ca Имуноглобулини (максимално 180 mg). Съхранява се в хладилник при температура от +2° до +8°С. Показания: За профилактика на контактни ма паротит лица (особено мъжки пол), неболедували от паротит с цел предпазване от орхит; лечение на паротитни панкреатити, менингити, орхити. Приложение. За профилактика на паротит или неговите усложнения Parbulin се инжектира еднократно мускулно в доза 0,3 ml/kg no възможност още в първите дни на контакта. Нежелани реакции: Алергични (понякога анфилактични) прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към човешки Имуноглобулини. RABIES HUMMAN IMMUNE GLOBULIN (противобесен човешки имуноглобулин) • Human Antirabies Ig i.m. (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 3 ml. • Imogam Rabies (Pasteur Merieux) - флакони 2 ml. Представлява противобесен хиперимунен имуно глобулин. Съдържа максимално 18% белтък/ml, от кой то не по-малко от 90% ca гама-глобулини. Получава се от плазмата на кръводарители, предварително иму низирани с противобясна ваксина. Осигурява пасивен хуморален имунитет срещу вируса на бяс. В 1 ml има 150 UI. Фармакокинетика/фармакодинамика. Въвеждането на антитела създава в организма пасивен хуморален имунитет още в първите часове след мускулната апликация. Най-високи нива на противобесни ан-
титела се достигат 2 дни след инжектиране на препарата. Внесените с препарата антитела имат t1/2 23 дни. Пасивно внесените антитела имат протективен ефект по време на инкубационния период, като при това те не пречат на изработването на активен хуморален имунен отговор срещу успоредно приложената противобясна ваксина. Показания: Профилактика на бяс при лица, застрашени от това заболяване поради ухапване, одраскване, нараняване от диви или домашни животни болни то бяс; съмнително болни намиращи се под наблюдение; ухапвания или дълбоки драскотини по лицето, главата, шията, ръцете и краката; многобройни ухапвания и дълбоки драскотини по тялото; ухапвания на малки деца. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Раната трябва незабавно да се измие със сапун и обилно да се изплакне с вода. Необходима е също да се извърши внимателна хирургическа обработка с разтвори, съдържащи ПАВ, които имат силен антисептичен ефект върху вируса на беса. След това раната се тампонира с противобесен имуноглобулин. Препоръчва се и локално инфилтриране (инжектиране) с противобесен имуноглобулин (особено при прободни рани). Раните не трябва да се зашиват, а само се прибират ръбовете им. Раната се зашива след като е приложено специфично лечение и след като е предотвратен рискът от бяс. Противобесният човешки имуноглобулин се инжектира строго мускулно в доза 20 UI/kg т. м. Инжектирането се извършва в деня на ухапването и цялата доза се прилага еднократно. Преди самото инжектиране препаратът се темперира до стайна температура. В зависимост от конкретната епидемиологична обстановка лекарят, който завежда противобесния кабинет, решава за всеки отделен случай, дали да приложи само ваксина или да проведе смесено лечение с противобесен имуноглобулин и противобясна ваксина. Приложението на ваксината трябва да започне не покъсно от 24 h след инжектиране на противобесния имуноглобулин. Взаимодействия. Специфичната противотетанична серотерапия не оказва влияние на противобясно лечение. При риск от развитие на микробна суперинфекция се прилага подходящо противомикробно лечение. Нежелани реакции. Болка в областта на инжектиране; сензибилизация особено при лица с дефицит на IgA, хипогамаглобулинемия или синдром на антителна недостатъчност; анафилактичен шок (изискващ използване на адреналин и ГКС и др.). Противопоказания. Непоносимост към човешки Имуноглобулини; венозно инжектиране. Rh0 (D) IMMUNE GLOBULIN (Anti-D gamma-globulin) • Human Anti-D (Rh0) gamma-immunoglobulin i.m. (НЦХК) - ампули no 0,1 и 0,15 mg/1 ml. Препаратът представлява 10% белтъчен разтвор, съдържащ специфичен анти-D имуноглобулин. Получава се от плазмата на кръводарители с висок титър на антитела. Циркулиращи анти D-имуноглобулини могат да се открият още на първия ден след мускулното инжектиране, като най-висок е техният титър между 3-ия и 7-ия ден.
Фармакодинамика. Анхти-D гама-глобулинът предпазва от изоимунизация Rh 0 (D) отрицателните индивиди, изложени на контакт с Rh0 (D) положителна кръв. Пасивно внесените анти-D гама-глобулини се свързват с Rh0 (D) положителни еритроцити и предотвратяват развитието на активен имунитет срещу тях. Показания: За предпазване от Rh (D) изоимунизация на Rh (D) отрицателни жени, раждали Rh (D) положителлни деца. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Интрамускулно, в първите 36-72 h след раждането. По-късното приложение няма ефект. Инжектира се еднократно в доза от 0,1 до 0,15 mg. Поголяма доза се прилага при данни за по-голям трансплацентарен фетоматернален кръвоизлив и по преценка на лекаря. Нежелани реакции: Подобни на тези, наблюдавани при инжектиране на нормалния човешки имуноглобулин (вж. по-горе). TETANUS HUMAN IMMUNE GLOBULUN (ПРОТИВОТЕТАНИЧЕН ЧОВЕШКИ ИМУНОГЛОБУЛИН) • Human Tetanus immunoglobulin i.m. (НЦЗПБ) - ам пули по 250 UI (= 1 профилактична доза) и 1000 UI. • Tetaglobuline (Pasteur Merieux) - шприц-ампули 250 UI/1 ml. Представлява стерилен разтвор от противотетаничен хиперимунен имуноглобулин, богат на IgG. Съдържа от 10% до 16% протеини, от които не по-малко от 96% ca гама-глобулин. Получава се се от кръвната плазма на лица, имунизирани с тетаничен анатоксин. Съхранява се при температура от 2° до 8° С. Фармакокинетика/фармакодинамика. Циркулиращи противотетанични антитела могат да се открият още на първия ден след инжектиране на препарата. Най-високи концентрации се достигат между 3-ия и 7-ия ден. Внесените противотетанични антитела имат t1/2 от20 до 25 дни. Осигурява пасивен имунитет за лица без достатъчно антитела против тетаничния токсин. Противотетаничните имуноглобулини неутрализират токсините, продуцирани от тетаничните микроорганизми, поради което препаратът е ефективен и при лечение на тетанус. Имунопрофилактика е възможна и с конски противотетаничен серум, но в 5 до 30% от случаите този чужд протеин предизвиква алергични реакции у човека. Рисков фактор за бременността: С. Показания: За профилактика - при наранявания с опасност от развитие на тетанус у лица, неимунизирани с тетаничен анатоксин, респ. лица предварително сензибилизирани към конския серум или с алергична предиспозиция; за лечение на тетанус (възможно най-рано). Приложение. Препаратът се инжектира мускулно. Профилактичната доза е 250 UI човешки противотетаничен имуноглобулин (= 1 ампула) еднократно. В сравнително редки случаи по преценка на лекаря дозата може да се инжектират 500 UI. За лечение на тетанус, курсовата доза е от 6000 до 10 000 UI. Тя се прилага възможно най-рано след поставяне на диагнозата и се прилага в течение на 1-2 дни чрез инжектиране на няколко места, като при всяко
убождане се въвеждат 30-40 ml от препарата. При много тежки случаи лечебната доза може да бъде увеличена до 15 000 UI. Взаимодействия. При приложение на човешки противотетаничен имуноглобулин (гама-глобулин) не тлябва да се използува едновременно и конски противотетаничен серум. Противомикробни, а също други фармакотерапевтични и физиотерапевтични процедури се правят в зависимост от изискванията на лечебния процес. Нежелани реакции: Локална транзиторна болка и краткотрайно повишение на температурата; рядко — алергични кожни прояви; анафилактични явления. Противопоказания: Непоносимост към хомоложни Имуноглобулини. В такива случи се преценяват рисковете от развитие реакция на непоносимост и тетанус. В съображение идва използването на Н1-блокери, адреналин, ГКС. VARICELLA-ZOSTER HUMAN IMMUNE GLOBULINE (човешки имуноглобулин против varicella-zoster вируси) • Vazigbulin i.m. (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 3 ml. В 1 ml се има до 180 mg човешки имуноглобулин, съдържащ неколкократно повече антитела против varicella-zoster вирус в сравнение с нормалния човешки имуноглобулин. Американският човешки varicellazoster имуноглобулин, респ. препаратът VZIG* съдържа 125 UI антитела/еднократна доза. Vazigbulin се съхранява в хладилник при температура от 2° до 8° С. Показания: За профилактика на varicella у деца и herpes zoster у имуносупресирани възрастни, контактни на болни от посочените заболявания; за лечение на деца до 3 години и възрастни над 20 години, болни от varicella; за лечение на пациенти, третирани с имуносупресори или противотуморни средства и заболели от varicella и herpes zoster. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. С профилактична цел на деца Vazigbulin се инжектира еднократно мускулно в доза 0,3 ml/ kg най-късно до 10-ия ден след контакта. Препаратът е най-ефективен в първите 96 h от контакта. За лечение на деца до 24 месеца препаратът се инжектира еднократно мускулно в доза 0,5 ml/kg (МДД 3 ml); деца от 3 до 6 годишна възраст - от 4 до 5 ml; деца >6 години - от 5 до 6 ml; възрастни - от 6 до 9 ml. При необходимост Vazigbulin може да се инжектира повторно мускулно в същите дози след 3 до 4 дни. При херпес на очите препаратът се накапва в болното око през първите 3-4 дни по 1 к/2 h, като лечението се комбинира с противовирусни колири. Противопоказания: Свръхчувствителност към имуноглобулини. 17.3.1.3. Имуноглобулини с антинеопластично действие RITUXIMAB (вж. гл. 16.2.3)
17.3.2. Имунни серуми Произход. Серумите най-често ca хетероложни (конски, хиперимунни), съдържащи имуноглобулини.
Получават се от плазмата на коне, хиперимунизирани с авирулентни култури или токсини и анатоксини на причинителите на съответните инфекциозни заболявания. Съвременните серумни препарати ca пречистени и концентрирани чрез ферментативна хидролиза, фракционирани с амониев сулфат. За консервант се използва 0,3-0,5% фенол. Със серумите се постига лечение или пасивна имунопрофилактика на определени инфекциозни заболявания. Тест за чувствителност. Преди приложение на серуми трябва да се изключи наличие на повишена чувствителността на пациента към конски белтък. По правило приложението на серумите задължително се предхожда от проба за чувствителност към конски белтък. За тази цел по вътрешната страна на предмишницата се инжектира интрадермално 0,1 ml серум, разреден 1:100 с физиологичен разтвор. След 30 min се отчита реакцията. При отрицателна проба (диаметър на папулата <0,9 cm и ограничено зачервяване) се извършва второ интрадермално инжектиране на 0,1 ml серум, разреден 1:10 с физиологичен разтвор. В случай на отрицателен резултат и след второто инжектиране, след 30 min се пристъпва към интрадермално инжектиране на 0,1 ml неразреден серум. Следва изчакване от още 30 min. Едва, ако и след третата проба, не се проявят локални или общи симптоми за повишена чувствителност, необходимото количество от съответния серум серум се инжектира подкожно или мускулно. На болния се препоръчва да остане под лекарско наблюдение в продължение на следващите 2 h, като се предупреждава за възможност от развитие на серумна болест в периода от5-ия до 12-ия ден от инжектиране на серума. Десензибилизация. При установяване на свръхчувствителност (положителна интрадермална проба) и жизнена необходимост от използване на серума е нужна хоспитализация на пациента и предварително провеждане на десензибилизация със съответния серум по специална схема. Болният трябва да бъде под постоянен контрол на лекаралерголг. Нежелани реакции: Незабавна - анафилактичен шок; късна (отсрочена) реакция - серумна болест. Незабавната реакция е по-честа при деца. Анафилактичен шок може да се развие и при възрастни, особено при повторно прилагане на серума. При развитие на анафилактичен шок (задух, цианоза, ускорен филиформен пулс, прогресираща хипотензия), незабавно се подкожно или мускулно се инжектира адреналин (от 0,5 до 1 mg) - еднократно или неколкократно през 30 min. Венозно се въвеждат ГКС (напр. 40 до 60 mg метилпреднизолон). При необходимост се прилагат бета-2адреномитеици (per inhalationem), мефентермин, ефор-тил, изкуствено дишане, трахеотомия. При 2% до 6% от пациентите, лекувани с конски серум, се развива серумна болест в интервала между 5-ия и 12-ия ден след инжектиране на серума. Тя се повлиява с Н1-блокери, ГКС, калциий-съдържащи препарати. ANTHRAX ANTISERUM (НЦЗПБ) - ампули 10 ml. Противоантраксният серум представлява концентриран разтвор, съдържащ Имуноглобулини, получени от плазмата на коне, хиперимунизирани с жива, ави-
рулентна култура на антраксния бацил. Той е пречистен и концентриран чрез ферментативна хидролиза, фракциониран с амониев сулфат. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до +8°С. Показания: Антракс. Приложение. Препаратът се прилага като помощно средство при тежки форми на антракс, при късното му третиране с антибиотици или при изразени токсични симптоми (некроза на тъканите, оток около входната врата на инфекцията, фебрилитет). Преди въвеждането на противоантраксния серум болният се тестира за свръхчувствителност към конски белтък. Серумът се инжектира еднократно мускулно в следните ориентировъчни дози: • при лека форма - от 20 до 40 ml; • при тежки кожни форми на антракс — от 40 до 60 ml. При липса на подобрение инжектирането в същата доза може да се повтори на следващия ден. При антраксен сепсис, при чревни и белодробни форми на антракса се прилага по 60 ml серум мускулно в продължение на 5 последователни дни (в зависимост от състоянието на болния). Взаимодействия. Съвместима е ко-медикацията с антибиотици и средства, използващи се за лечение на антракса. Нежелани реакции: Анафилактичен шок, серумна болест. Противопоказания: Повишена чувствителност към конски белтък. BOTULINUM ANTISERUM (НЦЗПБ) - ампули по 1500 UI от тип А, В и Е; ампули 3000 UI от тип АВ и 4500 UI от тип ABE. Противоботулиновият серум представлява концентриран разтвор на имунни глобулини, изолирани от плазмата на коне, хиперимунизирани с ботулинови токсини и анатоксини типове А, В и Е. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до + 8°С. Показания: Ботулизъм. Приложение. Предварително пациентът се тестира за свръхчувствителност към конски белтък. Противоботулиновият серум се инжектира подкожно или мускулно, но при тежки случаи той може да се приложи венозно след темпериране до температура на тялото. За лечение противоботулиновият серум се прилага непосредствено след диагностициране на заболяването. За тази цел се инжектират по 10 000 UI от тип А и Е и 5000 Е от тип В, без да се изчаква резултата от микробиологичното изследване. Ако след интервал от 6 до 12 h не настъпи забележимо подобрение на болния, антисерумът се инжектира в същите дози. ДД ботули-нов антисерум е от 10 000 до 200 00 UI от тип А и Е и от 5000 до 10 000 UI от тип В. С профилактична цел се препоръчва приложение на препарата еднократно в доза от 1500 до 3000 UI от типове А, В и Е на лицата, консумирали храна, която е консумирал и пациентът. Взаимодействия. Противоботулиновият серум може да се прилага едновременното с антибиотици, както и средства, използвани се за симптоматично лечение на ботулизма. Нежелани реакции: Анафилактичен шок, серумна болест.
Противопоказания: Повишена чувствителност към конски белтък. DIPHTHERIA ANTISERUM (НЦЗПБ) - ампули по 1500,5000, 10 000 и 20 000 UI. Противодифтерийният серум е концентриран разтвор на Имуноглобулини, получени от кръвната плазма на коне, хиперимунизирани с дифтериен анатоксин. Показания: Дифтерия. Приложение. Противодифтерийният серум има най-висока терапевтична ефективност при прилагане незабавно след поставяне на клиничната диагноза. Той се въвежда подкожно или мускулно, а при тежки случаи - и венозно. Пациентът се тестира предварително за чувствителност към конски протеини. Преди инжектирането серумът се темперира до т. т. Препаратът се инжектира еднократно в доза от 500 до 3000 UI/kg в зависимост от възрастта и тежестта на клиничната картина. МДД е 100 000 UI, приложена еднократно или фракционирано. Взаимодействия. Съвместимо е ко-медикацията с антибиотици и лекарства, използвани за етиотропно или симптоматично лечение на дифтерия. Нежелани реакции: Анафилактичен шок, серумна болест. Противопоказания: Повишена чувствителност към конски белтък. GAS-GANGRENE ANTISERUM (НЦЗПБ) - ампули, съдържащи 1 доза. Една профилактична доза съдържа 10 000 UI противоперфрингенс серум, 10 000 UI противоедематиенс серум и 5000 UI противосептикус серум. Като консервант е използван 0,3% фенол. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до +8° С. Не трябва да се допуска замразяване. Противогазгангренозният серум е концентриран разтвор на Имуноглобулини, получени от плазмата на коне, хиперимунизирани с газгангренозни антигени. Той е пречистен и концентриран чрез ферментативна хидролиза и фракциониран с амониев сулфат. Показания: Газова гангрена. Приложение: Преди инжектирането серумът се загрява до т. т. Той се инжектира мускулно или венозно. По изключение противогазгангренозният серум може да се приложи профилактично при тежки наранявания с разкъсване на мускулна тъкан и образуване на джобове, усложнения при открити фрактури; огнестрелни и други наранявания и катастрофи със замърсяване на раната с пръст, парчета от дрехи и други чужди тела. В тези случаи се инжектира 1 профилактична доза серум. С лечебна цел серумът се прилага в повишени дози (по високи от 3 до 4 и повече пъти в сравнение с профилактичната доза) по преценка на лекаря в зависимост от състоянието на пациента и оценка на резултата от комплексната терапия с Противомикробни средства (метронидазол и др.). Взаимодействия. Едновременно с прилагането на серума може да се провежда подходящо противомикробно лечение. Нежелани реакции: Анафилактичен шок (сравнително рядко, но относително по-често при деца), серумна болест.
Противопоказания: Повишена чувствителност към конски белтък. SNAKE VENOM ANTISERUM (НЦЗПБ) - ампули 100 UI. Противозмийският серум представлява пречистен и концентриран разтвор на Имуноглобулини, получени от плазмата на коне, хиперимунизирани с отровата на Vipera Ammodytes (пепелянка) с консервант 0,3% до 0,5% фенол. Показания: Ухапване от отровни змии. Приложение. Преди инжектиране серумът задължително се темперира до т. т. и ухапаният се тестира за свръхчувствителност към конски белтък. Препоръчително е противозмийският серум да бъде приложен непосредствено след ухапването и не по-късно от 2 до 4 h след това. Серумът се инжектира подкожно в доза не по-ниска от 100 UI, възможно най-близко до мястото на ухапване. Втората доза от 100 UI се инжектира мускулно. При закъсняло приложение (след 4-ия час от ухапването) от противозмийския серум може да се приложат 4 или повече еднократни дози мускулно или венозно. По преценка на лекаря на 2-ия или 3ия ден могат да се инжектират допълнително още 1 до 2 дози серум. Взаимодействия: Съвместимо е ко-медикацията с лекарства, използвани за симптоматично лечение на ухапвания от отровни змии. Нежелани реакции: Анафилактичен шок, серумна болест. Противопоказания: Повишена чувствителност към конски белтък. TETANUS ANTISERUM (НЦЗПБ) - ампули по 1500, 10 000, 20 000 и 50 000 UI. Противотетаничният серум представлява пречистен и концентриран разтвор на Имуноглобулини, които ca получени от плазмата на коне, хиперимунизирани с тетаничен анатоксин и токсин. За консервант се използва 0,3-0,5% фенол. Показания: Тетанус. Приложение. Преди инжектиране серумът се темперира до т. т. Задължително се прави проба за чувствителност. С профилактична цел препаратът се инжектира еднократно подкожно или мускулно в доза 1500 UI или до 3000 UI. С лечебна цел противотетаничният серум се прилага от 100 000 до 200 000 UI подкожно, мускулно или венозно неколкократно до изчезване на гърчовете. Специфична профилактика на тетанус с препарата се провежда по следната схема: • При имунизирани лица се отначало се извършва щателна хирургическа обработка на раната. По пре ценка на лекаря се назначават Противомикробни средства и се извършва имунизация с 0,5 ml тета ничен токсоид (ТАП). ТАП не се инжектира, ако от последното му инжектиране не ca минали 12 ме сеца. • На неимунизирани лица освен 0,5 ml тетаничен ток соид се инжектират още и 1500 UI противотетаничен серум. Серумът се въвежда подкожно 30 min след инжектирането на тетаничния анатоксин с друга спринцовка и на различно място от тялото. При тежки проникващи в телесните кухини нараня-
вания, при открити фрактури, криминален аборт и при БНВ, се прилагат 0,5 ml тетаничен токсоид и двойна профилактична доза (=3000 UI) противотетаничен серум и по-нататък имунизацията се извършва съгласно имунизационния календар. • Профилактика на тетануса у новородени. В случаи те на раждания в домашна обстановка, ако родил ката не е била имунизирана, на нея и на новороде ното се инжектират по 3000 UI противотетаничен серум. • Ако родилката е била имунизирана преди бремен ността на нея се инжектира 0,5 ml тетаничен ток соид, а на новороденото - противотетаничен серум. Последният не се се прилага само ако родилката е била имунизирана по време на бременността. В то ва отношение изключения се правят в случаи на явно замърсяване. Взаимодействия. Противотетаничният серум може да се прилага с пеницилини и други бета-лактами. Нежелани реакции: Анафилактичен шок, серумна болест. Относително противопоказание: Деца <14 години (поради много висок риск от развитие на анафилактичен шок).
17.3.3. Ваксини Ваксините съдържат антигени, които индуцират активен специфичен имунен отговор по отношение на едно или повече инфекциозни заболявания. Видове ваксини. Според биологичната и физикохимична характеристика се различават няколко вида ваксини — живи, убити, анатоксини, химични, рекомбинантни и др. В зависимост от биологичната принадлежност на ваксиналния щам съществуват вирусни, бактериални, рикетсиозни и протозойни ваксини. Ваксини, които съдържат един антиген ca моноваксини, а тези с два и повече антигена - поли- или асоциирани ваксини. Отчитане. В зависмост от големината на инфилтрата в областта на инжектиране и повишаване на т. т., местните и общите постваксиналните реакции реакциите се разделят и отчитат в три степени: • I степен (слаба) — инфилтрат до 2,5 cm и т. т. до 37,5° С; • II степен (средна) — инфилтрат от 2,6 cm до 5 cm и т. т. от 37,6° С до 38,5° С; • III степен (силна) - инфилтрат над 5 cm, c лимфангит и лимфаденит и т. т. над 38,5° С. Постваксиналните нежелани реакции се разделят на няколко групи: • I група - пряко свързани с имунизацията (анафилактични прояви, постваксинален енцефалит, постваксинален менингит и др); • II група — изостряне на хронични и отключване на латентни инфекции (ревматизъм, хепатит, бронхи ална астма, нефрит, туберкулоза и др); • III група — предимно локални усложнения, свърза ни с нарушения в стерилността и асептиката (ин филтрати, гнойни абсцеси). Общи противопоказания: Остри възпалителни процеси, инфекциозни заболявания (вкл. в рековалесцентния период, за вирусните хепатити — до 6 месеца), де-
компенсирани сърдечни заболявания, нефрити и нефрозонефрити, неконтролирана артериална хипертония, активни форми на туберкулоза, левкемии, лимфоми и други злокачествени неоплазми. BCG VACCINE (ваксина против туберкулоза) (НЦЗПБ)
- ампули, съдържащи суха култура BCG, плюс 2 ml разтворител (физиологичен разтвор) в ампули. 8 1 ампула има 1 mg (респ. до 15 млн.) живи BCG бактерии. Ваксината е стабилизирана с натриев глутамат, без консервант. Тя се съхранява в хладилник при тем пература 6° С, защитена от светлина. Показания: За имунизация на новородени от 2-ия до 7-ия ден след раждането, най-късно до края на 2-я месец; деца на възраст от 7 до 10 месеца без белег от BCG и отрицателно Манту (туберкулин-отрицателен тест -вж. гл. 23.5.5); реимунизация на ученици от I, V и X клас (респ. деца на 6-7, 10-11 и 16-17 години) след отрицателна проба Манту. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. Ампулата с ваксината се отваря внимателно и се разтваря ех tempore c 2 ml стерилен физиологичен разтвор. След 2 до 3 min се получава равномерна безцветна суспензия. След това BCG ваксината се инжектира еднократно вътрекожно в доза 0,1 ml в областта на рамото със специални игли и спринцовки. Неизползваната част от ваксината се унищожава! Взаимодействия. BCG ваксината се прилага едновременно с ваксината против хепатит В. С останалите ваксини се спазва интервал от 30 дни (60 дни с полиомиелитната жива ваксина). Пробата Манту (PPD туберкулинов интрадермален тест) може да се направи 4 до 6 седмици след имунизацията с живи ваксини. Нежелани реакции. Около 2 до 3 седмици след имунизацията се развива ваксинална реакция под форма малко черно възелче или язвичка, заздравяващи след няколко месеца. Наличието на малък цикатрикс на мястото на инжектиране на BCG ваксината е показател за ефективна имунизация. Рядко ca възможни усложнения, като студени абсцеси, язви, регионални лимфаденити, колоидни изменения, хематурия, анафилактичен шок (при деца) и др. Противопоказания: Новородени с упорито повръщане, повишена т. т., пиодермия, флегмони, отити, грип, остри белодробни заболявания, родова травма, Rh- несъвместимост. При новородени недоносени времето за имунизация се определя от микропедиатри. Реимунизация е противопоказана при усложнения след имунизация с BCG ваксина, кожни заболявания, остри инфекции, остри алергози, чернодробни и ендокринни заболявания, заболявания на ЦНС; при положителна проба Манту (туберкулин-позитивни индивиди), имунокомпрометирани пациенти, болни от СПИН, изгаряне. Болните от СПИН подлежат на стриктна противо-туберкулозна профилактика срещу инфекция с Мусо-bacterium tuberculosis, провеждана с противотуберкулозни лекарствени средства. CHOLERA VACCINE (холерна ваксина) • Cholera Vaccine (НЦЗПБ) — лиофилизат в ампули с 9 ml разтворител (физиологичен разтвор).
В 1 ml (= 1 еднократна доза за възрастни) ваксина се съдържа лиофилизат от инактивирани холерни вибриони от серотиповете Инаба (4.109) и Огава (4.109) и формалин (до 0,05%) като консервант. Съхранява се в хладилник при температура от 2° до 8° С. Да не се допуска замразяване. Отворената ампула трябва да се използва веднага. Фармакодинамика. Инактивираната холерна ваксина предизвиква формиране на активен имунитет. Показания: Имунизация против холера на лица над 2-години (по FDA - над 6 месеца) по епидемиологични показания (напр. при пътуващи в държави с ендемични огнища на тази особено опасна инфекции). Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. Холерната ваксината се разтваря ех tempore c указаното количество физиологичен разтвор, като се разклаща до пълно хомогенизиране. Инжектира се дълбоко подкожно, субскапуларно. Основната имунизация се прави с две инжекции през интервал от 7 до 10 дни (според FDA интервал между двете инжектирания е от 7 до 30 дни). Еднократни дози ca следните: • за деца от 2 до 5 години — 0,4 ml (според FDA за деца от 6 месеца до 4 години еднократната доза е 0,2 ml). • от 6 до 10 години - 0,6 ml; • от 11 до 15 години — 0,8 ml; • за деца над 16 години и възрастни - 1 ml. Реимунизации се правят през 6 месеца, считано от последната имунизация (реимунизация), със съответната за възрастта еднократна доза. Взаимодействия. Клиничните данни показват, че прилагането на холерната ваксина и тази срещу жълта треска през интервали по-кратки от 3 седмици може да отслаби постваксиналния ефект по отношение и на двете ваксини. Нежелани реакции (с честота над 10% от наблюдаваните случаи): Общо неразположение, отпадналост, гадене, повишение на т. т. >38,5° С, треска, главоболие; локална болка, оток, еритем и инфилтрат с големина до 5 cm в мястото на инжектиране. Тези НЛР обикновено отзвучават за 24 до 48 h. Противопоказания: Остри инфекции (вкл. състояния на реконвалесценция), активна форма на туберкулоза или ревматизъм, декомпенсирани сърдечно-съдови заболявания, кахексия, анамнестични данни за алергични прояви към съставките на ваксината, интравенозно инжектиране. COMBINED MEASLESS, MUMPS, AND RUBELLA VACCINE (MMR, триваксина морбили-паротит-рубеола) • Pluserix (GlaxoSmithKline) — флакони 0,5 ml. • M-M-R II (MSD) - лиофилизат 0,5 ml c разтворител. • Trimovax (Pasteur Merieux) - флакони 0,5 ml. Триваксината морбили-паротит-рубеола се отна ся към живите атенюирани вирусни ваксини. В 1 доза лиофилизирана ваксина има най-малко 1000 TCID50| (тъканно културелни инфекциозни дози) жив хиператенюиран морбилен вирус щам Шварц; най-малко 5000 TCID50 жив атенюиран паротитен вирус щам Урабе АМ/9; най-малко 1000 TCID50 жив атенюиран рубеолен вирус щам Вистар RA/27/3M. Ваксината се съхранява на тъмно, в хладилник при температура от 2° до 8° С. Разтворената ех tempore ваксина може да се съхранява в хладилник до 8 h.
Показания: За имунизация и реимунизация против морбили, епидемичен паротит и рубеола на деца, навършили 13-месечна възраст. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За имунизация триваксината морбили-паротит-вариола се инжектира еднократно подкожно или мускулно в доза 0,5 ml на деца на 13-месечна възраст. Реимунизация се извършва със същата доза на 11-12-годишна възраст. Взаимодействия. Възможно е едновременно приложение на комбинираната триваксина (както и на морбилната, паротитната или рубеолната моноваксина) с полиомиелитна, ДТК, ДТ и TT ваксини при деца, подлежащи на имунизация (респ. реимунизация) с тези ваксини, в случай че не получили приемите по реда, посочен в имунизационния календар. Интервалът между отделните ваксинации е 30 дни. След приложение на Имуноглобулини или кръвни продукти комбинираната триваксина може да се приложи не по-рано от 45 дни (по-добре 90 дни) поради риск от инактивиране. Не се препоръчва приложение на Имуноглобулини най-малко 15 дни след проведена преди това имунизация с триваксината. Нежелани реакции: Оток, хипертермия между 5ия и 12-ия ден след ваксиниране, уплътняване в областта на инжектиране, отпадналост, гърчове, объркване, постваксинален енцефалит (рядко), атаксия, erythema multiforme, повръщане, диария, диплопия, тромбоцитопенична пурпура, диспнея, кашлица, ринит, лимфаденопатия или паротит, схващане на врата. Противопоказания: Остри инфекции, кръвна дискразия, неоплазми на костния мозък или лимфната система; повишена чувствителност към яйчен белтък, неомицин и други съставки на триваксината, респиратотни заболявания, бременност, силно имунокомпрометирани пациенти. Забележка 1. За имунизация срещу морбили, паротит и рубеола могат се използват и съответните моноваксини. Те се инжектират една след друга в един и същи ден на различни места от тялото или през 30дневни интервали между всяка от тях, в същите дози и схеми, както комбинираната триваксина. У нас ca регистрирани посочените по-долу моноваксини. • антипаротитна ваксина: Imovax Mumps (Pasteur Merieux) — флакони 0,5 ml • ваксини против морбили: Live Measeles Vaccine (НЦЗПБ) - ампули 0,5 ml. Priorix (GlaxoSmithKline) - сухи ампули 0,5 ml. Rouvax (Pasteur Merieux) флакони 0,5 ml. Rouvax (Pasteur Merieux) - флакони 0,5 ml. Rimevax (GlaxoSmithKline) - ампули 0,5 ml. • ваксини против рубеола: Ervevax (GlaxoSmithKline) - флакони 0,5 ml (= 10 дози). • Rudivax (НЦЗПБ) — сухи флакони 0,5 ml c разтво рител. Забележка 2. За имунизация и реимунизация против морбили и рубеола може да се използва комбинираната ваксина Rudi rouvax (Pasteur Merieux) — флакони 0,5 ml. Комбинираната триваксина обаче има повече предимства. DIPHTERIA AND TETANUS TOXOID (ваксина срещу дифтерия и тетанус, ДТ, DT) (НЦЗПБ) — ампули 0,5 ml (= 1 доза) и флакони 8 ml.
В 0,5 ml ваксина има 30 UI дифтериен анатоксин и 40 UI тетаничен анатоксин. Помощни вещества: алуминиев хидроксид (1,25 mg) и тиомерзал (0,01 mg). Съхранява се в хладилник при температура от 2° до 8° С. Да не се допуска замразяване. Отворената ампула трябва да се използва веднага. Показания: Ваксинация против дифтерия и тетанус в следните възрастови групи: 6-7, 11-12, 16-17, 25 и 35 години (вж. табл. 17.2). Може да се използва също за първична ваксинация и първа реваксинация (но в тези случи се препоръчва ДТК ваксината). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. ДТ ваксината се инжектира дълбоко подкожно субскапуларно (при малки деца) или мускулно, в долния край на делтоидния мускул по метода на "сухата игла". Еднократната доза е 0,5 ml. Първична ваксинация се прави на деца над 2-месечна възраст с две инжектирания по 0,5 ml през интервал от 30 до 40 дни. По изключение този интервал може да се удължи до 60 дни. Реваксинации се прави на 2годишна възраст (но не по-рано от 12 месеца след първичната имунизация) с еднократна доза от 0,5 ml. Следващите реваксинации се правят с еднократно инжектиране на 0,5 ml ДТ ваксина в следните възрастови групи: 6-7, 11-12, 16-17, 25 и 35 години. Взаимодействия: Може да се провежда едновремено ваксинация (реваксинация) с ДТ ваксина и полиомиелитна ваксина. Всички други ваксинации се провеждат 30 дни преди или след приложение на ДТ. Нежелани реакции: Подобни на описаните при ДТК ваксината (вж. по-долу). Противопоказания. За ДТ ваксината се отнасят общите противопоказания за приложение на ваксините, дадени общата част по-горе. Освен това противопоказани ca и деца, болни от спазмофилия или хипетрофия II и III степен. ДТ не трябва да се прилага за лечение на дифтерия или тетанус. DIPHTERIA, TETANUS TOXOID, AND PERTUSSIS VACCINE (ваксина срещу дифтерия, тетанус и коклюш, ДТК, DTaP) • Diphtheria-TetanusPertussise Vaccine (НЦЗПБ) ампули 0,5 ml (= 1 доза) и флакони 8 ml. В 0,5 ml ДТК ваксина има 30 UI дифтериен анатоксин, 40 UI тетаничен анатоксин и 4 UI коклюшна ваксина. Помощни вещества: алуминиев хидроксид (1,25 mg) и тиомерзал (0,01 mg). Съхранява се в хладилник при температура от 2° до 8° С. Не се се допуска замразяване. Отворената ампула трябва да се използва веднага. Показания: За първична активна имунизация срещу дифтерия, тетанус и коклюш на бебета след навършване съответно на два, три и четири месеца и за първа реимунизация на деца, навършили две години (но не по-рано от 12 месеца след предишната имунизация). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. ДТК ваксината се инжектира дълбоко подкожно под долния ъгъл на плешката по метода на "сухата игла", добре хомогенизирана предварително. Първичната имунизация включва 3 инжекции по 0,5 ml през интервал от 30-40 дни (съответно на II, III и IV месец от раждането). Първата реимунизация се прилага на 2-годишна възраст, не по-рано от
12 месеца след приключилата имунизация. По изключение се допуска удължаване на интервалите между първата и втората инжекция до 60 дни, между втората и третата инжекция — до 3 месеца и при реимунизацията - от 3 до 6 месеца. Взаимодействия: ДТК ваксината е съвместима с полиомиелитната ваксина и двете ваксини могат да се прилагат едновременно. Останалите ваксини могат да се прилагат 30 дни преди или след ДТК ваксината. Нежелани реакции. В сравнително редки случаи случаи 6 до 24 h след ваксинацията се наблюдават локални реакции (зачервяване, болка и инфилтрат от 3 до 4 cm ), които изчезват след няколко дни. Възможни ca системни НЛР: Повишаване на т. т. до 38,5° С в продължение на не повече от 48 h; оток, конвулсии, сънливост, колапс, артралгия. Противопоказания: Деца над 7 години, пациенти с неоплазми или имунен дефицит, остри Респираторни инфекции, деца с неврологични заболявания (поради наличие на коклюшна ваксина в препарата), енцефалопатия, повишена чувствителност към някоя от съставките на ваксината; деца, болни от спазмофилия или с хипетрофия II и III степен. ДТК не трябва да се прилага за лечение на дифтерия, тетанус или коклюш. FLUARIX (GlaxoSmithKline) - 0,5 ml суспензия за инжектиране, предварително напълнена в спринцовка (от неутрално стъкло тип I), c ограничител на буталото (от butyl), c или без игла. Представлява противогрипна инактивирана сплит ваксина, съдържаща антигени, еквивалентни на А/ Moscow/10/99 (H3N2)—подобен щам вариант А/Рапаma/2007/99 (RESVIR 17) — 15 µg; A/New Caledonia/20/ 99 (H1N1)—подобен щам вариант A/New Caledonia/20/ 99 (IVR-116) - 15 µg и B/Sichuan/379/99— подобен щам вариант B/Johannesburg/5/99 - 5 µg. Произведена върху кокоши ембриони и отговаря на препоръките на СЗО за северното полукълбо и решението на Комисията на Европейския съюз за грипния сезон 2001-2002 г. Ваксината представлява безцветна до леко опалесцираща течност. Съхранява се в хладилник при температура от +2°С и +8°С. Не трябва да замръзва. Показания: Профилактика на грип, особено при лица, които ca с повишен риск от свързаните с грипа усложнения (вж. Vaxigrip по-долу). Приложение. Имунизацията с Fluarix трябва да се извърши чрез мускулно или дълбоко подкожно инжектиране. На възрастни и деца над 36 месеца ваксината се инжектира еднократно в доза 0,5 ml. При деца от 6 до 35 месеца клиничните данни от приложения на Fluarix ca ограничени. Използвани ca дози от 0,25 ml или 0,5 ml. За деца, които не ca били ваксинирани преди това, трябва да бъде поставена втора доза след интервал, не по-кратък от 4 седмици. Взимодействия. Fluarix може да се прилага едновременно с други ваксини, ако имунизацията бъде извършена на различни крайници. Трябва да се отчита възможността от засилване на НЛР. Имунният отговор към Fluarix може да бъде отслабен от имуносупресори. Предупреждение. След прилагането на Fluarix ca наблюдавани фалшиво положителни резултати при се-
рологични тестове, използващи метода ELISA за откриване на антитела срещу HIV 1, хепатит С и особено HTLV 1. Техниката Western Blot опровергава тези резултати. Временните фалшиво положителни реакции могат да се дължат на IgM отговора, индуциран от ваксината. Локални НЛР: Зачервяване, подуване, болка, кръвонасядане, уплътнение в мястото на инжектиране. Системни НЛР: Висока температура, неразположение, втрисане, умора, главоболие, потене, миалгия, артралгия; рядко — невралгия, парестезия, конвулсии, преходна Тромбоцитопения; много рядко - васкулит с преходно засягане на бъбреците, енцефаломиелит, неврит и синдром на Guillain Barre. Като консервант ваксината съдържа thiomersal (органично живачно съединение) и затова е възможна появата на алергични реакции. Противопоказания. Препаратът не трябва да се инжектира интраваскуларно. Тъй като няма проучвания за съвместимост, Fluarix не трябва да се смесва in vitro с други лекарствени продукти. HAEMOPHILUS В INFLUENZAE CONJUGATE VACCINE • Act-HIB (Pasteur Merieux) - лиофилизат във флакони, плюс 0,5 ml разтворител. Фармакодинамика. Стимулира продукцията на антикапсулни антитела и предизвиква формиране на активен имунитет срещу Haemophilus influenzae, тип В. Началото на серумния антитяло отговор се проявява 1 до 2 седмици след ваксинацията. Придобитият активен имунитет продължава около 18 месеца. Показания (според FDA): Рутинна имунизация на деца от 2 месеца до 5 години срещу Haemophilus В influenzae инфекции; за имунизиране на неимунизирани деца >5 години, боледуващи от хронични заболявания, свързани с повишен риск от развитие на Haemophilus В influenzae инфекция; неимунизирани деца >5 години, на които предстои спленектомия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лиофилизатът се разтваря ех tempore с приложения разтворител. Ваксината се инжектира мускулно. Еднократната доза е 0,5 ml. Ваксинирането се извършва по специфични схеми от инфектолог. Взимодействия. Имуносупресивните лекарства отслабват действието на ваксината. За да не се намалява продукцията на антитела, между приложението на ваксината и имуноглобулиновите препарати трябва да има интервал по-голям от 30 дни. На пациенти с лимфогрануломатоза ваксината може да се приложи 14 дни преди началото или 90 дни след завършване на химиотерапията. Нежелани реакции: Локален еритем; повишен риск от развитие на Haemophillus В инфекция в първите 7 дни след ваксинацията; фебрилитет, летаргия, анорексия, диария, отоци. Противопоказания: Деца с фебрилни заболявания или остри инфекции, свръхчувствителност към Haemophillus В полизахаридни ваксини (thimerosal), деца с имунен дефицит; деца, Подложени на имуносупресив-на терапия; възрастни с бронхит или други инфекции, предизвикани от Н. influenzae. Ваксината не трябва да се инжектира венозно.
HEPATITIS A VACCINE • Avaxim (Pasteur Merieux) - суспензия в шприц-ампули 0,5 ml. • Havrix 720 Junior monodose (SmithKline Beecham) - суспензия за деца във флакони по 0,5 ml, съдър жаща 720 ELISA единици/0,5 ml. • Havrix 1440 Adults monodose (GlaxoSmithKline) суспензия за възрастни във флакони по 1 ml, съ държаща 1440 ELISA единици/1 ml. • Vaqta (MSD) - суспензия в ампули 25 UI/0,5 ml. • Vaqta (MSD) - суспензия в ампули 50 UI/1 ml. Препаратът Havrix съдържа инактивиран с формалдехид хепатит А вирус, щам 175. Съхранява се при температура от 2 до 8°С. Не трябва да замръзва. Фармакодинамика. Инактивираната хепатит А ваксина позволява да се формира активен имунитет срещу хепатит А вирусни инфекции във 99% от случаите. Протективният ефект се проявява 15 дни след нейното приложение и продължава около 15 години. Показания: За имунизиране на лица, изложени на висок риск от заразяване с хепатит А вируса (лица, посещаващи развиващи се страни; сексуални и битови контакти с лица, инфектирани с хепатит А вирус; пациенти с хронични чернодробни заболявания; злоупотреба с лекарства; хомосексуалисти; персонал в инфекциозни отделения и психиатрии или затвори; социални работници и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Ваксината се инжектира мускулно в делтоидния мускул. След инжектиране пациентът трябва да бъде наблюдаван в продължение на 30 min. • На възрастни препаратът Havrix се прилага ед нократно в доза 1 ml (= 1440 единици) от 15 до 30 дни преди пътуване в рисков регион. Препоръчва се втора подсилваща доза от 1 ml след интервал от 6 до 12 месеца. • На деца от 2 до 18 години препаратът Havrix се назначава в доза 0,5 ml (= 720 единици) от 15 до 30 дни преди пътуване в рисков регион. Препоръчва се втора подсилваща доза от 0,5 ml след интервал от 6 до 12 месеца. На деца от 2 до 17 год. Vaqta се инжектира i. m. на избраната дата еднократно в доза 0,5 ml и след 6 до 18 месеца по-късно се прилага подсилваща доза от 0, 5 ml. На възрастни Vaqta се инжектира i. m. на избраната дата еднократно в доза 1 ml и след 6 месеца покъсно се прилага подсилваща доза от 1 ml. Взаимодействия. Няма клинични съобщения за повливане на имунния отговор при едновременно приложение на хепатит А и хепатит В ваксината (Engerix-B). Локални НЛР: Оток, зачервяване и болка в мястото на инжектиране. При пациенти с Тромбоцитопения ca наблюдавани хематоми. Системни НЛР: Главоболие, отпадналост, фебрилитет (рядко), преходни промени в чернодробните тестове. Противопоказания: Свръхчувствителност към компонентите на ваксината. HEPATITIS A AND B VACCINE (комбинирана ваксина срещу вирусен хепатит А и В) • Twinrix Adult (GlaxoSmithKline) - 1 ml суспензия за инжектиране в стъклен флакон или в предварител но напълнена спринцовка. Флаконите и спринцов ките ca направени от неутрално стъкло тип I, което
отговаря на изискванията на Европейската Фармакопея. • Twinrix Paediatric (GlaxoSmithKline) - 0,5 ml суспензия за инжектиране в стъклен флакон или в предварително напълнена спринцовка. Флаконите и спринцовките ca направени от неутрално стъкло тип I, което отговаря на изискванията на Европейската Фармакопея. В 1 ml комбинирана ваксина за възрастни има инактивирана ваксина срещу хепатит А (720 ELISA единици) и rDNA хепатит В (20 µg). В 1 ml комбинирана ваксина са деца има инактивирана ваксина срещу хепатит А (360 ELISA единици) и rDNA хепатит В (10 µg). Препаратите се съхраняват в хладилник при температура от +2°С до +8°С. Не трябва да замръзва. Ако ваксината замръзне, тя е негодна за употреба и трябва да се изхвърли. Произход: Комбинирана ваксина, получена чрез събиране на крайните, неразляти продукти от пречистен, инактивиран хепатит А (НА) вирус и пречистен хепатит В повърхностен антиген (HBsAg), адсорбирани поотделно върху алуминиев хидроксид и алуминиев фосфат. Хепатит А вирусът е размножен върху човешки, диплоидни клетки MRC5. Повърхностният антиген (HBsAg) е произведен от култура дрождеви клетки, в подходяща среда, чрез генно инженерство. Показания: За активна имунизация срещу вирусен хепатит А и В на неимунизирани лица, изложени на риск от хепатит А и хепатит В инфекции. Приложение: Twinrix Adult. Препоръчителната доза за възрастни и юноши пад 16 години е 1 ml. Инжектира се мускулно, за предпочитане в делтоидния мускул. Стандартният първоначален курс на ваксинация с Twinrix Adult се състои от три дози. Първата се прилага на избрана дата, втората - 1 месец по-късно и третата - 6 месеца след първата доза. Веднъж започнат, първоначалният курс на ваксинация трябва да бъде завършен със същата ваксина. Подсилваща ваксинация с комбинираната ваксина може да се препоръча 5 години след началото на първичния курс. Ако като бустер се използват моновалентните ваксини, те могат да се приложат 5 години след началото на първичния курс за хепатит В и 10 години след началото на първичния курс за хепатит А. Twinrix Paediatric се прилага при неимунизирани бебета и деца до 15 години включително, които ca изложени на риск от хепатит А и хепатит В инфекции. При по-големи деца ваксината се инжектира мускулно, за предпочитане в делтоидния мускул, а при бебета антеролатералната област на бедрото. Стандартният първоначален курс и подсилващата ваксинация се провеждат както при възрастни, но с Twinrix Paediatric (еднократната доза е 0,5 ml). Взимодействия. Не трябва да се смесва с други ваксини в една и съща спринцовка. Предупреждение. Ефектът на Twinrix върху ембрионалното развитието не е оценяван, PRF на монофаксината срещу хепатит В е С. Затова се препоръчва комбинираната ваксина да се използва по време на бременност само, ако съществува повишен риск от развитие на хепатит А и хепатит В. Нежелани реакции: Временна болка, зачервяване и подуване в мястото на инжектиране. Системните НЛР се изразяват в повишена т. т., грипоподобни
симптоми, главоболие, неразположение, умора, гадене и повръщане. Рядко се наблюдават: парестезии, намален апетит, диария, абдоминална болка, обрив, сърбеж, уртикария, васкулити, синкоп. Противопоказания: Свръхчувствителност към някой от компонентите на ваксината; лица, показали признаци на свръхчувствителност след предишно приложение на Twinrix или на моновалентна хепатит А, респ. хепатит В ваксина; фебрилни заболявания. При никакви обстоятелства ваксината не трябва да се инжектира интраартериално или интравенозно. HEPATITIS В VACCINE (ваксина срещу вирусен хепатит В) • r-DNA Engerix-B (GlaxoSmithKline) - флакони по 10 mg/0,5 ml и 20 mg/1 ml. • Euvax (срещу хепатит В) (LG Chemical Ltd) - сус пензия в ампули по 10 mg/0,5 ml и 20 mg/1 ml. • H-B-VAX II (MSD) - ампули 1 ml. • Hepaccine В (Samsung) - флакони 1 ml. • Hepavax-Gene (срещу хепатит В) (Korea Green) суспензия в ампули по 10 mg HbsAg/0,5 ml и 20 mg HbsAg/1 ml. • Hevac В (Insitute "Merieux") - шприц-ампули 0,5 ml. В 1 ml рекомбинантна ваксина (r-DNA Engerix-B) има 20 µg антигенен протеин, алуминиев хидроксид и тиомерзал 1:2000 (като консервант). Съхранява се на тъмно в хладилник при температура от 2° до 8° С. Не трябва да се допуска замразяване на ваксината! Показания: За активна имунизация срещу вирусен хепатит В във всяка възраст. На имунизация подлежат всички новородени още в първите 24 h след раждането. Ваксината специално се препоръчва на лица (болничен персонал в инфекциозни отделения и др.), които ca изложени на повишен риск от заразяване с вируса на хепатит В. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Ваксината срещу вирусен хепатит В при възрастни се инжектира дълбоко мускулно в делтоидния мускул, а при новородени и малки деца - в антеролатералната част на бедрото. По изключение тя може да се приложи дълбоко подкожно. Еднократната доза за възрастни и деца над 10 години е 1 ml, а за новородени и деца под 10 години 0,5 ml. Имунизационният курс включва 3 инжекции. Интервалът между I и II доза е 1 месец. Третата доза се прилага 6 месеца след първата. Реимунизацията се осъществява с еднократна доза не по-рано от 6 години след имунизацията. Взаимодействия. Ваксината може да се прилага едновременно с ваксините, включени в имунизационния календар. Нежелани реакции: Рекомбинантната ДНК технология и фините процедури по пречистване на r-DNA Engerix-B ваксината й осигуряват висока степен на чистота, поради което нейната реактогенност е слаба. Нежеланите реакции ca леки и отзвучават до 5-ия ден. При около 50% от имунизираните се наблюдават болезненост, зачервяване и инфилтрат в областта инжектиране. Системните реакции ca редки и включват гадене, замайване, субфебрилитет, главоболие, артралгия, миалгия, кожни обриви. Противопоказания: Свръхчувствителност към някои компоненти на ваксината; тежки фебрилни състояния.
INACTIVATED HERPES SIMPLEX VACCINES TYPE 1, TYPE 2 AND TYPE 1+2 (инактивират! herpes simplex ваксини тип 1, тип 2 и типове 1+2) • Inactivated herpes vaccine type 1 (НЦЗПБ) - лиофили зат в ампули с 1 ml разтворител (дестилирана вода). • Inactivated herpes vaccine type 1+2 (НЦЗПБ) - лиофи лизат в ампули с 1 ml разтворител (дестилирана вода). • Inactivated herpes type 2 (НЦЗПБ) - лиофилизат в ампули с 1 ml разтворител (дестилирана вода). В 1 ампула (= 1 еднократна доза) се съдържат 1.109 инактивирани вирусни партикули на Herpes simplex. Типът на ваксината съответства на вирусния тип. Всеки тип е смес от 5 различни вирусни щама, а ваксината тип 1+2 е смес от други два типа. Вирусите ca инактивирани с формалин и ca Лиофилизирани. Съхраняват се в хладилник при температура от 2° до 5° С. Показания: За имунизация на лица с често рецидивиращи Herpes simplex инфекции с различна локализация. Приложение. Ваксините се разтварят ех tempore c приложения 1 ml разтворител. Еднократната доза е 1 ампула (=1 ml). Тя се инжектира подкожно в областта на предмишницата. Лечебната схема се определя индивидуално от лекар-инфектолог. Нежелани реакции. Поради липса на антибиотици и белтъци в състава на ваксините, те имат добра поносимост. Противопоказания: Остри инфекции, тежки сърдечни и бъбречни заболявания, туберкулоза, бременност, деца до 14 години. Инактивираните херпесни ваксини не може да се прилагат едновременно с други ваксини. INACTIVATED VACCINE AGAINST KRIMEAN HEMORRHAGIC FEVER (инактивирана ваксина срещу кримска хеморагична треска) • Inactivated Vaccine against KHF (НЦЗПБ) - ампули по 1 и 2 ml. Тази ваксина представлява мозъчна суспензия на новородени бели мишки с вируса на кримска хеморагична треска, инактивиран с хлороформ при температура 60° С. Тя е концентрирана и пречистена чрез адсорбция с алуминиев хидроксид. Количеството на остатъчния азотен белтък във ваксината е до 0,08 mg/ml. Съхранява се на тъмно при температура от 2° до 8°. Показания: Имунизация на лица над 16-години, живеещи в ендемични райони на кримска хеморагична треска (вкл. ветеринари, животновъди, медицински персонал). Приложение. Ваксинирането се прави с две инжекции по 1 ml през интервал от 30 до 40 дни. Инжектира се дълбоко подкожно субскапуларно. След 12 месеца се прави първата реиимунизация с 1 ml ваксина. Следващите реимунизации се провеждат през 3 до 4 години. Взаимодействия: Преди и след инжектиране на ваксината против кримска хеморагична треска могат да се провеждат други имунизации през интервал от 30 дни. Нежелани реакции — общи и местни, ca наблюдават в около 1-1,4% от случаите. RABIES INACTIVATED VIRUS VACCINE (инактивирана противобясна ваксина) • Rabipur PCEC (Hoechst) - флакони 1 ml. • Verorab (Pasteur Merieux) - лиофилизирано сухо ве щество във флакони, съдържащи 1 доза, плюс 0,5 ml разтворител (физиологичен разтвор).
В 1 доза Verorab (= 0,5 ml) има 2,5 UI антиген, получен от ваксинален щам Wistar, Rabies PM/Vi 381503-ЗМ, култивиран на клетъчна линия VERO и инактивиран с бета-пропиолактон. Препаратът съдържа още още малтоза, човешки албумин и следи от стрептомицин и/или неомицин. Някои противобесни ваксини съдържат следи от гентамицин или амфотерицин В. Verorab се съхранява на защитено от светлина място, в хладилник при температура от 2° до 8° С. Лиофилизатът се разтваря ех tempore c приложения ратворител. Полученият разтвор трябва да е прозрачен и хомогенен. Той се използва веднага и не може да бъде съхраняван. Фармакодинамика. Инактивираната противобясна ваксина предизвиква формиране на активен имунитет срещу вируса на бяс. За произвеждане на специфични антитела ca необходими 7 до 10 дни. Показания. Съществуват показания за превантивна и за незабавна ваксинация. На превантивна ваксинация (условен курс) подлежат лица с рискови професии (ветеринарни лекари и помощен персонал, студенти във ветеринарномедицински факултети и лабораторен персонал, контактуващ с биологичен материал, инфектиран с вируса на бяс; фермери, животновъди и при-родоизследователи в райони с ендемичен бяс. Незабавна ваксинация (безусловен курс по СЗО) се прави на лица контактували или ухапани от животни, за които е доказано или съществува съмнение, че ca болни от бяс. В този случай се препоръчва комбинирано лечение с противобесен имуноглобулин (или про-тивобесен серум*) и противобясна ваксина. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При всички случаи на ухапване е необходимо по възможност бързо и щателно обработване на раната (промиването й с вода и сапун или с вода и ПАВ, 70% етанол или йодна тинктура). На големи деца и възрастни противобясната ваксина се инжектира мускулно в делтовидния мускул, а при малки деца - в проксималната част на бедрото. Превантивна ваксинация (условен курс) се провежда с две еднократни дози Verorab no 0,5 ml през интервал от 28 дни (според препоръките на СЗО превантивната ваксинация се прави с три инжекции по 0,5 ml, инжектирани съответно на 1-ия, 3-ия и 7-ия ден). Реваксинация се прави след 1 година еднократно и след това на всеки 3 години. Незабавна ваксинация (безусловен курс по СЗО). Провежда се по следната схема: • На лица, които не ca били ваксинира против бяс, се правят шест инжекции по 0,5 ml съответно на 1ия, 3-ия, 7-ия, 14-ия, 30-ия и 90-ия ден. • На лица, ваксинирани срещу бяс през последните 12 месеца до инцидента, се инжектират еднократно 0,5 ml Verorab. • На лица, ваксинирани срещу бяс преди повече от 12 месеца от инцидента, се инжектират трикратно по 0,5 ml Verorab, съответно на 1-ия, 3-ия и 7-ия ден. • Съобразно степента на риска при тежки ухапвания в деня на оказване на медицинската помощ може да се приложи и човешки противобесен имуногло булин. Той се инжектира строго мускулно в доза 20 UI/kg т. м (в 1 ml от препарата има 150 UI). Тази доза се прилага еднократно. Преди самото инжек тиране препаратът се темперира до стайна тем-
пература (вж. гл. 17.3.1.2). Противобесният имуноглобулин и ваксината могат да се инжектират едновременно с различни спринцовки и на максимално отдалечени едно от друго места на тялото. Приложението на ваксината може да започне и няколко часа след имуноглобулина (но не по-късно от 24 h). Забележка. Безусловният ваксинален курс се преустановява в следни случаи: • ако животното (отнася се само за домашни кучета и котки) след 10-дневно непрекъснато наблюдение не показва клинични признаци на бяс; • ако резултатите от проведените след инцидента серологични изследвания на животното, ca отрица телни. Взаимодействия. По време на имунизацията с противобясна ваксина и два месеца след нея не трябва да се провеждат други имунизации. Лечението с ГКС и други имуносупресори може да доведе до неефективност на ваксинацията. В подобни случаи трябва да се определи титъра на неутрализиращите антитела срещу вируса на бяс. Нежелани локални реакции: Еритем, болка и лек инфилтрат на мястото на инжектиране. Нежелани системни реакции: Фебрилитет; рядко - оток, замаяност, главоболие, гадене, абдоминални болки, миалгия, серумна болест; много рядко - енцефаломиелит, трансзверзален миелит, невропаралитич-ни реакции. Относителни противопоказания. За превантивните ваксинации ca валидни общите противопоказания за приложение на ваксините (вкл. повишена чувствителност към техните компоненти, животозастрашаващи алергични реакции и др.). При сигурни показния за незабавна ваксинация, поради жизненоважното значение на последната, ваксинацията е оправдана. Това трябва да се обясни на пациента и неговите близки и да се вземе неговото, респ. тяхното съгласие. В такива случаи задължително се предприемат максимални профилактични и лечебни мероприятия срещу алергични и други възможни нежелани реакции. TETANUS TOXOID (ТАП, тетаничен анатоксин, тетаничен токсоид, TT) (НЦЗПБ) - ампули 0,5 ml (= 1 доза); флакони по 10 и 15 ml. Тетаничният токсоид съдържа адсорбиран и пречистен тетаничен анатоксин 40 UI/0,5 ml. Съхранява се в хладилник при температура от +2° до +8° С. Не трябва да се допуска замразяване. Показания: Реимунизация или първична имунизация за възрастни и деца над два месеца; профилактика на тетанус при наранявания, изгаряне, измръзване, ухапвания. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Преди употреба тетаничния токсоид трябва добре да се хомогенизира като се прилага по метода на "сухата игла". За първична имунизация главно при неимунизирани възрастни ca необходими три апликации на тетаничен токсоид по 0,5 ml. Препаратът се инжектира мускулно в делтоидния мускул. Интервалът между първата и втората инжекция е от 30 до 40 дни, а между втората и трета - 12 месеца. Следващите реимунизации се правят през 10 години. При наранявания специфична профилактика на тетанус се провежда по следния начин:
• на имунизирани лица. Независимо от възрастта на пациента се прави реимунизация с 0,5 ml тетаничен токсоид. Последният не се прилага само на лица, при които не е изминала 1 година от по следната имунизация против тетанус; • на неимунизирани лица. Незабавно се инжектират незабавно 0.5 ml тетаничен токсоид. След това се завършва имунизацията по описаната по-горе схема. Едновременно след инжектиране на тетани чен токсоид се инжектират мускулно (или дълбоко подкожно) еднократно на деца и възрастни от 250 до 500 UI човешки противотетаничен имуноглобулин. При липса на противотетаничен имуноглобулин 30 min след инжектирането на тетаничният токсоид се инжектират подкожно или мускулно 1500 UI противотетаничен серум (но след проба за чувствителност). Взаимодействия: Имунизацията (реимунизацията) с тетаничен токсоид е съвместима с полиомиелитната имунизация (реимунизация) и могат да се провеждат едновременно. При останалите имунизации и реимунизации се спазва 30-дневен интервал. Нежелани реакции: Рядко - 6 до 24 h след приложението на препарата се появяват зачервяване и инфилтрат от 3 до 4 cm, които изчезват след 3 до 4 дни (локалното уплътнение се резорбира за около 1 месец). В единични случаи се наблюдава неразположение, отпадналост или повишение на т. т. до 38° С, които отзвучават за 1 до 2 дни. Противопоказания: Вирусен хепатит (до седмия месец), базедова болест, остри и изострени хронични алергози. При екстрена профилактика на тетануса след нараняване противопоказанията се стесняват и не се спазват интервали от проведени други имунизации. TRIVALENT LIVE POLIOMYELITIS VACCINE (тривалентна жива полиомиелитна ваксина) • Oral PolioSabin Vaccine (Pasteur Merieux) - флакони 1 ml (= 10 дози). • Oral Poliomyelitis (Pasteur Merieux) - флакони 1 ml (=10 дози). В 1 имунизационна доза (= 2 к, респ. 0,1 ml) на клетъчно-културелната тривалентна жива полиомиелитна ваксина се съдържат ваксинални полиовируси (тип 1, 2 и 3) и 1% човешки албумин. Тривалентната жива полиомиелитна ваксина се съхранява във фризер при температура минус 20°С. В течно състояние ваксината може да се съхранява до 6 месеца при температура от +2° до +8° С. Отворените флакон може да се съхраняват в хладилник няколко дни. Показания: Имунизация и реимунизация срещу полиомиелит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Тривалентната полиомиелитна ваксина се назначава орално в доза 0,1 ml (= 2 к) чрез накапване в устата с капкомер. Имунизацията започва след втория месец от раждането с три приема по 2 к, като всеки прием е през през интервал от 30 дни. Първа реимунизация се прави на 14-ия месец след раждането, втора - в интервала между 22-ия и 24-ия месец и трета - на 6-7 годишна възраст. При епидемична обстановка, както и в ендемични райони първата орална доза тривалентна ваксина може да бъде дадена веднага след раждането.
Взаимодействия. Ваксината може да се прилага едновременно с всички ваксини от имунизационния календар, както и с Имуноглобулини. Нежелани реакции: Кожни обриви, фебрилитет, отпадналост, сънливост, диария. При поява на диария по време на имунизацията може да се даде повторна доза след оздравяването. Рядко, на 1 до 3 млн. имунизирани е възможно да се развие т. нар. постваксинален полиомиелит. Противопоказания: Имунна недостатъчност, първите 4 гестационни месеца. TYPHOID VACCINE (ваксина против коремен тиф) (НЦЗПБ) - ампули 1 ml; флакони по 10 и 15 ml. В 1 ml ваксина има 1.109 убити чрез нагряване бактериални клетки Salmonella typhi в изотоничен разтвор на натриев хлорид и 0,25% фенол (като консервант). Съхранява се в хладилник при температура от 2° до 8° С. Показания: Активна имунизация и реимунизация против коремен тиф по време на епидемия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Ваксината се инжектира еднократно строго подкожно субскапуларно по метода на "сухата игла". Дозата за деца от 2 до 5 години е 0,3 ml, от 6 до 12 години-0,5 ml и за възрастни и деца на 12 години- 1 ml. Взаимодействия. Препаратът може да се прилага едновременно с холерната ваксина и тетаничен токсоид (анатоксин). Интервалът за прилагането на ваксина против жълта треска е 15 дни, а за всички други ваксини - 30 дни преди и след имунизацията с ваксина против коремен тиф. Нежелани реакции (понякога в първите 24 до 48 h): Еритем, инфилтрат и болка в областта на инжектиране; отпадналост, главоболие, гадене, фебрилитет >38,5° С. Противопоказания: Артериална хипертония, angina pectoris, постинфарктни състояния, гастрити, язвена болест, ендокринни и алергични заболявания (вж. още Общи противопоказания по-горе). VAXIGRIP (Pasteur Merieux) - шприц-ампула 0,5 ml. Vaxigrip e култивирана в кокоши ембриони. Фрагментирана е с октоксинол-9 и е инактивирана с формалдехид. Съхранява се на тъмно при температура 28°С (не трябва да замръзва!). Има годност 12 месеца. Vaxigrip е тривалентна сплит-ваксина, състояща се от инактивирани частици от грипни вируси, свободни от реактогенни липиди. Антигенната формула на Vaxigrip се актуализира всяка година в съответствие с препоръките на СЗО за предстоящия сезон в Северното полукълбо и решенията на Европейския съюз. Ваксината съдържа 15 µg хемаглутинини/0,5 ml. Други инактивирани и пречистена Противогрипни тривалентна сплит-ваксини ca: • Influenza Virus Vaccine* често използвана в САЩ шприц-ампули 0,5 ml • Fluarix - вж. по-горе. Фармакодинамика. Vaxigrip осигурява пасивен (индивидуален и колективен) хуморален и тъканен имунитет. Хуморалният имунитет се формира от 10 до 15 дни след ваксинацията и продължава около 12 месеца. Защитни тела се установяват при 70—95% от имунизираните. Клинична ефективност е доказана при 89% от случите.
Показания: БНВ; възрастни и деца, страдащи от хронични заболявания на дихателната и сърдечносъдовата система, захарен диабет, хронични бъбречни заболявания, имуносупресирани болни (вкл. болни от СПИН); лица, живеещи или работещи в домове за стари хора, за деца и др.; медицински персонал и контактни с високорискови пациенти (вкл. водачи на обществени моторни превозни средства, контрольори и др.). Препоръчва се комбинацията Vaxigrip u Imovax Pneuто (Рпеито 23 Imovax), защото рисковите групи ca еднакви за двете заболявания. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. Ваксинацията се извършва есента преди началото на епидемичния период. Преди употреба ваксината трябва да се разклати, да се освободи иглата от предпазителя и с натискане на буталото нагоре да се изгони въздухът от спринцовката. При деца над 36 месеца и възрастни се инжектират еднократно мускулно или дълбоко подкожно 0,5 ml Vaxigrip. При деца от 6 месеца до 4 години имунизацията се провежда с двукратно инжектиране на по 0,25 ml ваксина през интервал от 30 дни. Реимунизация се препоръчва след 1 година. Взаимодействия. Vaxigrip може да се прилага едновременно с други ваксини, но те трябва да се инжектират на различни места на тялото. Препаратът може да се инжектира най-малко три дни след имунизиране с ваксина, съдържаща коклюшна компонента. При болни, приемащи имуносупресанти, Vaxigrip се инжектира от 6 до 8 седмици след приключване на терапията. Нежелани реакции: Зачервяване, оток и болка в областта на инжектиране на препарата, които след втория ден отзвучават; повишение на т.т., отпадналост и главоболие, развиващи се от 6 до 12 h след ваксинирането и продължаващи 1—2 дни; алергични реакции от бърз тип, като уртикария, оток на Квинке, анафилактичен шок (необходима е готовност за инжектиране на адреналин!); много рядко — неврологични НЛР. Противопоказания: Деца <6 месеца; венозна апликация на ваксината; лица с повишена чувствителност към неомицин (който се съдържа във ваксината) или други аминозиди. Забележка. Същите показания, приложение и противопоказания като Vaxigrip имат ваксините, съдържащи пречистени грипни антигени: • Lipovac А (НЦЗПБ) - шприц-ампули 0,5 ml.
•
Influvac (Solvay Pharmaceuticals) - шприц-ампули 0,5 ml.
YELLOW FEVER LIVE VACCINE (жива ваксина против жълта треска) • Stamaril Pasteur (Pasteur Merieux) - сухи ампули 0,5
ml. YF-VAX* - шприц-ампули 0,5 ml. Показания: За индукция на активен имунитет срещу вируса на жълтата треска на лица, пътуващи или живеещи в райони, където съществува това заболяване. СЗО изисква реваксинация през интервал от 10 години. Рисков фактор за бременността: D. Приложение: Подкожно. Ваксината YF-VAX* се прилага еднократно в доза 0,5 ml най-малко 10 дни преди пътуване. При необходимост реваксинация се прави със същата доза след 10 години. Взимодействия. Едновременното приложение на ваксината против жълта треска с хепатит В ваксина може да намали имунния отговор. Необходим е интервал най-малко от 30 дни от прилагането на ваксината против жълта треска и други живи вирусни ваксини. Нежелани реакции: Треска, обща отпадналост (1 до 2 седмици след ваксиниране при около 10% от случаите), главоболие и миалгия (при 2% до 5%), рядко - анафилактичен шок, много рядко - енцефалит (при малки деца). Противопоказания: Свръхчувствителност към яйчен белтък или яйчен ембрионален протеин, бременност, деца <6 месеца (освен ако не се намират във високорисков регион). •
17.3.4. Имунизационен календар Основните профилактични имунизации у нас се определят от имунизационния календар на Република България, одобрен от МЗ и публикуван в бр. 38/ 09.05.2000 г. на "Държавен вестник", стр. 42-45 (табл. 17.2). Календарът е в сила от 1.01.2001 г. Той съдържа задължителните за всеки български гражданин имунизации за профилактика на вирусен хепатит В, туберкулоза, полиомиелит, дифтерия, тетанус, коклюш, морбили, епидемичен паротит и рубеола. Освен имунизациите в този календар по епидемиологични показания, съобразно указания на МЗ и СЗО, се провеждат и други имунизации.
Т а б л и ц а 17.2 Имунизационен календар на Република България Възраст— навършена
Имунизация
Ваксина
Начин на приложение
През първите 24 h след раждането
Имунизация против хепатит тип В (I прием)
Рекомбинантна хепатит В ваксина
мускулно: 0,5 ml
Специфичен противохепатит В имуноглобулин на бебета, родени от положителни за повърхностен антиген майки
мускулно: 0,3 ml
От 48-ия час след раждането
Имунизация против туберкулоза
Ваксина против туберкулоза (БЦЖ)
вътрекожно: 0,1 ml
От 1-вия месец
Имунизация против хепатит тип В (II прием)
Рекомбинантна хепатит В ваксина
мускулно: 0,5 ml
Имунизация против полиомиелит (I прием)
Тривалентна жива полиомиелитна ваксина (I, II, III тип)
през устата: 2 к
Имунизация против дифтерия, тетанус и коклюш (I прием)
Ваксина ДТК
подкожно: 0,5 ml
Имунизация против полиомиелит (II прием)
Тривалентна жива полиомиелитна ваксина (I, II, III тип)
през устата: 2 к
Имунизация против дифтерия, тетанус и коклюш (II прием)
Ваксина ДТК
подкожно: 0,5 ml
Имунизация против полиомиелит (III прием)
Тривалентна жива полиомиелитна ваксина (I, II, III тип)
през устата: 2 к
Имунизация против дифтерия, тетанус и коклюш (III прием)
Ваксина ДТК
подкожно: 0,5 ml
От 6-ия месец
Имунизация против хепатит тип В (III прием)
Рекомбинантна хепатит В ваксина
мускулно: 0,5 ml
От 7-10-ия месец
Проверка за белег след БЦЖ имунизация. На децата без белег се прави проба Манту (5 UI/0,1 ml PPD Tuberculin вътрекожно) и отрицателните се имунизират
БЦЖ ваксина
вътрекожно: 0,1 ml
От 13-ия месец
Имунизация против морбили, паротит и рубеола
Триваксина морбилипаротит-вариола или съответните моноваксини
подкожно или мускулно: 0,5 ml
От 14-ия месец
Първа реимунизация против полиомиелит (IV прием)
Тривалентна жива полиомиелитна ваксина (I, И, III тип)
през устата: 2 к
От 22-24-ия месец
Втора реимунизация против полиомиелит (V прием)
Тривалентна жива полиомиелитна ваксина (I, II, III тип)
през устата: 2 к
На 24-ия месец (не по-рано от 1 година след III прием)
Първа реимунизация против дифтерия, тетанус и коклюш (IV прием)
Ваксина ДТК
подкожно: 0,5 ml
На 6-7 години (I клас)
Трета реимунизация против полиомиелит (VI прием)
Тривалентна жива полиомиелитна ваксина (I, II, III тип)
през устата: 2 к
Реимунизация против дифтерия и тетанус
ДТ ваксина
мускулно: 0,5 ml
Реимунизация против туберкулоза (след отрицателна проба Манту)
БЦЖ ваксина
вътрекожно: 0,1 ml
На 10-11 години (V клас)
Реимунизация против туберкулоза (след отрицателна проба Манту)
БЦЖ ваксина
вътрекожно: 0,1 ml
На 11-12 години (VI клас)
Реимунизация против морбили, паротит и рубеола
Триваксина морбилипаротит-рубела или съответните моноваксини
подкожно или мускулно: 0,5 ml
Реимунизация против дифтерия и тетанус
ДТ ваксина
мускулно: 0,5 ml
Реимунизация против дифтерия и тетанус
ДТ ваксина
мускулно: 0,5 ml
Реимунизация против туберкулоза(след отрицателна проба Манту)
БЦЖ ваксина
вътрекожно: 0,1 ml
От 2-рия месец
От 3-ия месец
От 4-ия месец
На 16-17 години (X клас)
На 25 и 35 години (за студентите в последната година, независимо от възрастта)
Реимунизация против дифтерия и тетанус
ДТ ваксина
мускулно: 0,5 ml
От 45-ата година на 10 години
Реимунизация против тетанус
Тетаничен токсоид
мускулно: 0,5 ml
17.4. Антиалергични средства Към антиалергичните средства се отнасят няколко групи лекарства: => Антихистаминни средства (вж. гл. 3.1.1 и 6.1.4) => Бета-адреномиметици (вж. гл. 6.1.1) => Фосфодиестеразни инхибитори (вж. гл. 6.1.2) => Глюкокортикоиди (вж. гл. 6.1.1 и гл. 13.6.2) => Калциеви препарати (Calcii chloridum, Calcii gluconas).
17.5. Неспецифични биостимулиращи и общотонизиращи средства Неспецифично биостимулиращо и общотонизиращо (робориращо) действие се предписва на редици препарати след тяхното продължително приложение. Те се препоръчват като помощни средства при изтощителни инфекциозни заболявания, сърдечно-съдови заболявания, остеопороза и др. Много от тях всъщност не ca лекарства, а ca регистрирани като хранителни добавки: • Apitonin (Balkanpharma AD) - капсули по 20 и 60 mg. • Beres drops plus (Pharmafontana) - капки на Береш във флакони по 30 и 100 ml. • Bierhefe (SOMA) - таблетки. • Calcium glycerophosphoricum (Sopharma) - прах. • Eleutherococcus (Unipharm) - гранули 3 g. • Gen-Schen (Unipharm) - капсули 250 mg. • Ginsana (Ginsana) - капсули 100 mg; алкохолен раз твор във флакони по 100 и 250 ml. • Phytin (Sopharma) - таблетки 250 mg. • Pulvis Ginsengi rubrum (Unipharm) - прах. • Riperol (Balkanpharma AD) - гранули 10 g. • Rupi (Medica AD) - таблетки, съдържащи 400 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела, от гледани в района Рупите. • Rupi-Ca (Medica AD) - таблетки, съдържащи 250 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела и 100 mg калций. • Rupi-Mg (Medica AD) - таблетки, съдържащи 350 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела и 30,16 mg магнезий. • Sargenor (Arginine aspartate) - ампули. • Species Nisam (Unipharm) - гранули 3 g. • Tonotil-N (DEMO) - разтвор 10 ml във флакони. • Thymosin (Balkanpharma AD) - гел 0,04% 20 g; крем 0,04% 20 g и унгвент 0,02% 20 g. • Vitajen (Рамкофарм) - капсули. Общотонизиращ ефект върху организма имат съ що поливитамините и особено комбинираните препа рати, съдържащи Поливитамини, минерали и/или оли гоелементи, разгледани в гл. 14.3.3 и 14.3.4. APITONIN (Balkanpharma AD) - капсули по 20 и 60 mg, съдържащи лиофилизирано пчелно млечице.
Фармакодинамика: Пчелното млечице е богато на аминокиселини, белтъчини, въглехидрати, мазнини, витамини, минерални соли и ензими със стимулиращ и тонизиращ ефект върху обменните процеси. Показания: Реконвалесценция, безапетитие, отпадналост, депресии, хипотрофични деца, имунокомпрометирани пациенти. Приложение: На възрастни се предписва по 60 mg 2-3 пъти дневно, а на деца 20 mg 2-3 пъти дневно преди хранене. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към пчелни продукти, алергози, остро протичащи инфекциозни или неопластични заболявания. BERES DROPS PLUS (Береш Експорт-импорт) - флакони по 30 ml (18 k/ml). Препаратът съдържа микроелементи, глицерин, глицин, аскорбинова и янтарна киселина, със стимулиращ ефект върху обменните процеси в организма. Показания: Астения, анорексия, безсъние, депресия, лечение с противотуморни средства; след продължителна противомикробна терапия и др. Приложение. Препаратът се приема орално по време на хранене с 50-60 ml ml вода, слаб чай или плодов сок. Не грабва да се разрежда с мляко, кафе или червено вино! При астения и анорексия капките на Берещ се предписват както следва: през I месец по 15 к/8 h, II месец - 15 к/12 h и III месец- 10 к/12 h. При тежки инфекциозни и неопластични заболяванияс се използват по- високи ДД: I месец - 4 х 15 к, II месец - 3 х 15 к и III месец - 2 х 15 к. При необходимост целият курс се повторя. Капките не трябва да се приема с лекарства, съдържащи микроелементи, с антиациди, тетрациклини, бета-лактами. Нежелани реакции: Алергични прояви, парене в областта на стомаха, повишаване на т. м. Противопоказания: Свръхчувствителност към метали, хемохроматоза, трансфузионна сидероза и др. CALCIUM GLYCEROPHOSPHATE • Calcium glycerophosphoricum (Sopharma) - прах. Фармакодинамика. Калциевият глицерофосфат има общотонизиращо действие. Той стимулира обменните процес. В организма освобождава калциеви и фосфатни йони и може да изпълнява и роля на препарат, доставящ калций. Показания: Реконвалесценция, рахит, анемии, остеомалация, остеопороза; след изтощителни физически и умствени натоварвания. Приложение: От 500 до 1000 mg/24 h, разделена на 2-3 приема. Противопоказания: Хиперкалциемия; тромбоза или склонност към тромбози; напреднали форми на атеросклероза, ИБС, МСБ.
DOPPELHERZ ENERGI-TONICUM (Queisser Pharma) - разтвор във флакони по 250 ml, 500 ml, 750 ml и 1000 ml. В 100 ml от препарата се съдържат: витамин В, 5 mg, витамин В2 5 mg, калциев пантотенат 16 mg, никотинамид 25 mg, витамин В6 5 mg, витамин В12 3,5 mg, фолиева киселина 0,3 mg, меден сулфат 0,1 mg, манганов сулфат 0,1 mg, морска сол 0,5 mg, глицерол-1(2)дихидрогенфосфатна смес на двунатриева сол 271 mg, трижелезен амониев цитрат (съдържащ 16,5 - 18,5% желязо) 200 mg, холинов цитрат 222 mg, мед 1,2 g, инвертна захар 7,36 g, тинктура от имел 0,12 ml, тинктура от жълт кантарион 0,2 ml, тинктура от столетник 0,2 ml, тинктура от плодове на хмел 0,16 ml, тинктура от корени на валериана 0,16 ml, тинктура от глог 0,6 ml, тинктура от корени на ангелика, тинктура от портокалови кори, ароматна тинктура 0,16 ml, масло от розмарин 0,02 ml, масло от градински чай 0,02 ml и масло от маточина 0,04 ml. Действие: Общотонизиращо главно върху сърдечно-съдовата и нервната система. Показания: Неврастения, анорексия, отпадналост, намалена работоспособност. Приложение: Назначава се орално по 20 ml 3-4 пъти дневно преди хранене и вечер преди лягане. Нежелани реакции: Фотосенсибилизиращ ефект. Противопоказания: Болни с нарушено усвояване на желязо. Препаратът съдържа 15 об.% етанол, поради което не трябва да се предписва при пациенти с чернодробни заболявания, епилепсия, алкохолизъм; бременност, малки деца. ENERGIX ("Буров" ЕООД "БЕНКО Консорциум") капсули 250 mg. В 1 капсула има Creatinin 92 mg, Apitonin 50 mg, Phytin 50 mg и Vitamin C 28 mg. Фармакодинамика. Комбиниран препарат с биостимулащ ефект. Стимулира сърдечната дейност, подобрява белодробната вентилация, повишава оксигенацията на кръвта и увеличава кислородната доставка за тъканите. Показания: За повишаване на физическата и умствена работоспособност и облекчаване процесите на възстановяване на организма след продължително боледуване или физически натоварвания. Приложение: На болни в реконвалесценция се предписва по 1 капсула дневно в продължение на 20 дни. На активно спортуващи се назначава по 1 капсула през 8 h в продължение на 2—3 седмици. Повторен курс е възможен след интервал от 2 месеца. EXTRACTUM ALOES FLUIDUM PRO INJECTIONIBUS (вж. гл. 19.9) GINSENG ROYAL JELLY (China) - флакони 10 ml. Препаратът съдържа прясно кралско желе и 300 mg екстракт от Жен-шен. Фармакодинамика. Екстрактът от Жен-шен има стимулиращ ефект върху обменните процеси, тонизира нервната система и ендокриниума. Показания: Астения, анорексия, безсъние, преумора. Приложение: Орално. ДД е 10 ml в 1 приема преди хранене.
PHYTIN (Sopharma) - таблетки по 250 mg, съдържащи кисела калциево-магнезиева сол на инозит-хексафосфорната киселина, 22% от която представлява органично свързан фосфор. Фармакодинамика. Фитинът е растителен лецитин. Той се съдържа в пшеницата, овеса, ечемика, царевица, фасула, граха, лещата, картофите, лука. Фитинът засилва апетита, активира обмяната на веществата, подобрява паметта, намалява умората, нормализира съня. Показания: Астения, реконвалесценция; безсъние, изтощителни физически и психически натоварвания. Приложение. При възрастни се назначава по 240 mg 3—4 пъти дневно. RUPI • Rupi (Medica AD) — таблетки, съдържащи 400 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела. • Rupi-Ca (Medica AD) - таблетки, съдържащи 250 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела и 100 mg калций. • Rupi-Mg (Medica AD) — таблетки, съдържащи 350 mg биомаса от едноклетъчните водорасли Хлорела и 30,16 mg магнезий. Фармакодинамика. Култивираните в чистите термални води на местността Рупите водорасли съдържат биологично активни органични и неорганични вещества в много по-високи концентрации в сравнение със зърнените храни и зеленчуците. Това ги превръща в биостимулатори и източник на минерали, олигоелементи и витамини с активиращо действие върху обмяната на веществата. Показания: Астения, лесна уморяемост, абстинентен синдром при алкохолизъм и никотиномания, за намаляване на нежеланите лекарствени реакции при пациенти на химиотерапия и радиотерапия, за ускоряване зарастването на рани, остеопороза (Rupi-Ca), стимулиране растежа на косата и др. Приложение: Възрастни — по 1 таблетка сутрин и вечер. SARGENOR (Labor. Saraget) - ампули 1 g, съдържаща Arginine Aspartate. Фармакодинамика: Общотонизиращо, свързано с активиране на обменните процеси и намаляване физическата и умствена умора, тонизира нервната система. Показания: За възстановяване при високи физически и умствени натоварвания, астенични пациенти. Приложение. При възрастни се предписват по 23 ампули дневно орално преди хранене. Препоръчват се кратки лечебни курсове. VITAJEN (РАМКО фарм ООД) - Желатинови капсули. В 1 капсула се съдържат изсушени и смлени луковици от чесън 200 mg, сух екстракт от Жен-шен 50 mg, ретинол 1000 UI, аскорбинова киселина 20 mg, токофе-рол UI, желязо 0,1 mg, манган 0,1 mg и цинк 0,02 mg. Фармакодинамика. Активира обмяната на веществата, повишава ефективността на имунната системи, забавя развитието на атеросклероза. Показания: Астения, депресия, за профилактика на атеросклероза и засилване на имунитета. Приложение: По 1 капсула 3 пъти дневно по време на хранене.
18. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ОСНОВНИ ДЕРМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ 18.1. Дерматопротективни средства 18.1.1. Емолиенти (омазняващи средства) GAMMA-LINOLENIC ACID • Glandol (Naturpharma) - капсули 500 mg; крем 20 % 50 g; лосион 10 % 150 g; масло за вана 30 % 20 ml. Фармакодинамика: Растително рафинирано масло от семената на Borago officinalis (лекарски пореч), източник на гама-линоленова киселина. Показания: Атопичен дерматит, псориазис. Приложение. Орално на възрастни препаратът се прилага в ДД от 1,5 до 3 g, a на деца - от 0,5 до 1,5 g. Сухите участъци на тялото и лицето се обработват обилно с крем или лосион. Съдържанието на една опаковка от 20 ml масло се разтваря във вана, напълнена с топла вода. Пациентът престоява във ваната 15-20 min, след което се изплаква с чиста вода. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. LINOLA FETT N (Wolff) - крем по 50, 75 и 100 g. Съдържа линолова, октадексадиенова и хексадеканова киселина, алуминиев и магнезиев стеарат, бетакаротин, пчелен восък, алкохол, парафин, токоферолацетат, вазелин и др. Фармакодинамика. Омекотяващо, овлажняващо и известно противовъзпалително. Показания: За профилактика и лечение на дерматити и псориазис, за поддържащо лечение по време на ремисии, в интервалите след приложение на активна терапия с унгвенти, съдържащи ГКС и катрани. Приложение. Засегнатите кожни участъци се намазват с крема от 3 до 4 пъти на ден. Нежелани реакции: Контактна алергия. LINOLA FETT OLBAD (Wolff) - течност във флакони по 200, 250 и 400 ml. Съдържа течен парафин и Детергенти. Има миещи и омазняващи кожата свойства. Показания: За почистване на суха и десквамирана кожа, атопичен дерматит, невродермит, псориазис, ихтиозис, хронични екземи, питириазис. Приложение. Втрива се върху предварително намокрената кожа в продължение на 20 min, след което се изплаква. Прилага се 2 до 3 пъти седмично. Нежелани реакции: Контактна алергия, конюнктивит (при попадане в очите). Противопоказания: Алергични дерматози, локална ко-медикация със сапуни, Детергенти и кератолитиични средства. TOPIALYSE (Laboratoires SVR) - капсули 500 mg и крем по 40 и 100 g. Препаратът съдържа пречистено масло, получено
от семената на Borago officinalis (лекарски пореч), което е източник на гама-линоленова киселина. Приложение. Кремът се нанася върху сухите участъци на тялото и лицето. Орално на бебета Topylase се прилага по 1 капсула дневно, като капсулата се пробива и нейното съдържимо се смесва с храната. Оралната ДД за малки деца е 2 капсули дневно, а за възрастни - от 2 до 4 капсули. Показания; Атопичен дерматит; ксерозис. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата.
18.1.2. Урейни препарати KERATOLAN Н - крем 40 g. Съдържа 10% карбамид, 5% млечна киселина, 4,3% бетаин и 1% хидрокортизон. Фармакодинамика. Присъствието на карбамид (урея) увеличава проникването през stratum corneum на другите биологично активни вещества. Освен това карбамидът мацерира роговия слой на епидермиса и отстранява по механичен начин намиращите се по неговата повърхност люспи, ексудат и микроорганизми. Показания: За локална терапия на ограничени хиперкератози, мазоли, болест на Darier, сквамозни дерматози, ихтиозис, псориазис, хронична форма на себорейна екзема, микози на дланите и ходилата, напукване на петите. Приложение. С крема се намазват засегнатите участъци от кожата 1 път през 48 h, като се прави превръзка. После следва баня и механично очистване на размекнатия слой. Нежелани реакции: Локален дразнещ ефект. Не се прилага върху суха и нежна кожа (напр. при деца), лицето, клепачите, кожните гънки.
18.1.3. Препарати на салициловата киселина ACIDUM SALICYLICUM • Mycocid 1 lotio (Lubimex) - флакони 100 ml. • Mycocid 2 lotio (Lubimex) - флакони 100 ml. • Oxy medicated cream (SmithKline Beecham) - крем 2% 30 g. • Spiritus salicylicus (Панацея 2001) - разтвори за външно приложение 1% и 2% по 100 ml. • Spiritus salicylicus (Сайра Загоре) - разтвори за външно приложение 1% 100 ml и 2% по 50 и 100 ml. • Spiritus salicylicus (Химакс) - разтвори за външно приложение 1% и 2% по 100 ml. Фармакодинамика. При външно приложение салициловата киселина потиска секрецията на потните и мастните жлези. В ниски концентрации тя действа кератопластично, а във високи - кератолитично. Има слаб противомикробен ефект.
Показания: Мастна себорея, пъпки по лицето, хронична екзема, псориазис, дискератоза, ихтиозис, брадавици, мазоли. Приложение. Препаратите се нанасят 2 до 3 пъти на ден върху поразените кожни участъци. Нежелани реакции: Обриви, парене, сърбеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към салицилова киселина. PILOTON (Sopharma) - течност 100 g. Съдържа салицилова киселина, фенолния антисептик резорцин, Tinctura Melioti, Tinctura Capsici, Tinctura Saponariae, Oleum Lavandulae, Oleum Geranii, Oleum Ricini, глицерин, Sp. Vini и др. Фармакодинамика. Притежава антисептичен и хиперемизиращ ефект. Съдържащите се в Tinctura Saponariae сапонини му осигуряват и известна детергентна (очистваща) активност. Показания: Невъзпалителни процеси, свързани с десквамация, пърхот, себорея на главата. Приложение. Прилага се външно 1 път седмично. Посредством напоен с препарата памук се правят фрикции. При приложение върху окосмената кожа косата трябва предварително да се измие с вода и сапун. Нежелани реакции: Местно дразнене, контактна алергия, фотосензибилизация, конюнктивити (при попадане на течността в очите).
18.1.4. Фотопротектори 18.1.4.1. Фотопротектори за локално приложение ACIDUM SULFANILICUM • Ombroderm (Sopharma) - крем 5% 18 g. Фармакодинамика: Фотопротективно. Сулфаниловата киселина поглъща голяма част от спектъра на ултравиолетовите лъчи. Инфрачервените лъчи се задържат от вехикулума на унгвента. Показания: Слънчево изгаряне, соларни дерматози, соларна екзема, полиморфна светлинна дерматоза, фотодерматози, порфирии, пелагра, erythematodes, xeroderma pigmentosum, ваксиниформена хидроза, преканцерозни дерматози; профилактично при ефелиди, хлоазма, витилиго за равномерна пигментация. Приложение. Засегнатите кожни участъци се намазват 2 до 3 пъти дневно. Нежелани реакции: Алергични явления. MELAGENINA (Производител: Empresa Laboratorio "Saul Delgado", дистрибутор: "Глория Type" ООД, София, факс 954 9702) - лосион 235 ml в бутилка от тъмно стъкло с пластмасова запушалка. Състав. Melagenina представлява 50% алкохолен екстракт от човешка плацента, предназначен за външно приложение. Препаратът съдържа: • п р о т е и н и - о т 1 1 0 д о 1 8 0 mg/dl; • т о т а л н и л и п и д и - от 90 до 130 mg/dl; • фосфолипиди- от 30 до55 mg/dl. Фармакодинамика. Melagenina стимулира възпро изводството на меланоцити и синтезата на меланин, като ускорява окисляването на диоксифенилаланина (L-DOPA) под влияние на слънчева и инфрачервена
светлина. В резултат предизвиква репигментация на засегнатите кожни участъци. Показания: Различни форми витилиго; левкодерма; загуба на кожна пигментация, предизвикана от изгаряне или други причини. Приложение: Отначало засегнатото място се облъчва с инфрачервени лъчи (лампа 250 W, разстояние 40 cm) в продължение на 15 min. После засегнатата област от кожата се намазва с лосиона (който не трябва да попада върху здрави участъци) през интервали от 5 min. Козметични средства не се прилагат 45 min преди процедурата. Кожата се измива 1 h след прекратяване на облъчването. Процедурата се изпълнява 3 пъти на ден през интервал от 8 h. Курсът на лечение продължава от 1 до 2 месеца. НЛР и противопоказания: Не ca отбелязани. Теоретично се допуска възможността в единични случаи да се развие контактна алергия.
18.1.4.2. Фотопротектори за системно приложение PALMCAROTENOL (Sopharma) - капсули. В 1 капсула има 100 mg палмово каротиново масло, 1250 UI ретинол и Oleum Helianthi до 250 mg. Фармакодинамика: Подобрява обменните процеси в епителната тъкан. Съдържащият се в палмовото масло b- каротин намалява фоточувствителността на кожата чрез стабилизиране на клетъчните мембрани и намалено образуване на свободни радикали. Показания: Хиповитаминоза А, фотодерматози, болест на Darier. Нежелани реакции: Пожълтяване на дланите и стъпалата, диария. Приложение: На възрастни препаратът се предписва по 1 капсула/48 h. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата; деца.
18.1.5. Други дерматопротектори CREAM E-45 (Boots) - крем 50 g. Съдържа пчелен восък, бял вазелин, течен парафин и др. Фармакодинамика: Омекотяващо и дерматопротективно. Показания: Дерматити, интертриго, псориазис, екземи, невродермит. Приложение. Кремът се Втрива в засегнатите участъци 2 пъти на ден продължително време. Нежелани реакции: Контактна алергия. Противопоказания: Ексудативни възпалителни процеси, алергични дерматози, дерматоинфекции.
18.2. Препарати за лечение на рани и язви 18.2.1. Препарати, стимулиращи регенеративните процеси DEXPANTHENOL • Bepanthene (Roche) - унгвент 5% 30 g. • Borogal (Galenika) - аерозолна пяна 180 g.
• Dexanol (Balkanpharma AD) - аерозол 210 ml. • Panthenol spray (Ankerpharm) - аерозол 5% 130 g. • Pantogel (Balkanpharma AD) - гел 5% 40 g. Фармакодинамика. Дексапантенолът принадлежи към витамините от група В. Той е производно на пантотеновата киселина. Има важна роля в процесите на ацетилиране и окисление. Участва във въглехидратната и мастната обмяна и в биосинтезата на ГКС. Стимулира образуването на епителната тъкан. Показания: Рани, слънчево и други изгаряния, дерматити, абсцеси, фурункули, декубитуси, фотодерматити, рагади на кожата и лигавиците, ерозии в областта на шийката на матката, рагади и фисури на мамилите (свързани с кърмене; преди всяко кърмене мамилите се почистват с преварена вода), napkin dermatitis по седалището у кърмачета. Приложение. Изборът на подходящата лекарствена форма се определя от локализацията и тежестта на болестния процес. Декспантенолът се прилага от 1 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Рядко - контактна алергия. Противопоказания: Свръхчувствителност към декспантенол. EXTRACTUM GLANDULAE THYMI • Thymosin (Balkanpharma AD) - крем, гел и унгвент 0,04% 20 g. Фармакодинамика. Представлява стандартизиран протеинов екстракт от тимуса на млади телета. Съдържа 17 аминокиселини. Притежава биостимулиращ, епителотоничен и известен противовъзпалителен ефект. Показания: Изгаряне I—III степен, дерматити, асептични рани, ulcus cruris varicosum, декубитус, радиодермит. Приложение. Болният участък от кожата се намазва 1-2 пъти дневно. EXTRACTUM SANGUINIS DEPROTEINISATUM SICCUM • Actovegin (Nycomed Pharma) - ампули no 1, 2 и 5 ml; гел 20% 20 g; крем 5% 20 g. • Actovegin salbe (Nycomed Pharma) - унгвент 5% 20 g. • Solcoseryl (Solco Polfa) - гел 10% 20 g и унгвент 5% 20 g. Изброените препарати представляват химически и биологично стандартизирани депротеинизирани, неантигенни и апирогенни хемодиализати, получен от кръвта на млади телета. Съдържат гликолипиди, нуклеозиди, нуклеотиди, аминокиселини, олигопептиди, незаменими микроелементи, електролити, междинни продукти на въглехидратната и мастната обмяна. Фармакодинамика. Повишават и подобряват използването на кислород и глюкоза от тъканите особено в условия на хипоксия. Стимулират биосинтезата на АТФ. Ускоряват регенерацията на увредените клетки и тъкани и улесняват тяхната реваскуларизация. Показания: Заболявания на периферните съдове (облитериращ ендартериит, диабетична ангиопатия, варици на краката); трофични язви, трудно заздравяващи рани, химически и термични изгаряния, измръзвания, механически травми.
Приложение. Кожният унгвент, кремът и гелът се нанасят в тънък слой върху поразения участък 2 до 3 пъти на ден. Ампулите Solcoseryl се инжектират венозно или интраартериално в доза от 5 до 10 ml/24 h. При облитериращ ендартериит интраартериална-та ДД може да достигне 50 ml, като терапията продължава около 6 седмици. При изгаряне ежедневно венозно или инфузионно се прилагат по 10-50 ml Solcoseryl в продължение на 4-5 седмици. При хронична венозна недостатъчност дозата е 5 до 20 ml i.v. всеки ден или през ден в продължение на 1 месец. Нежелани реакции: Локален оток и парене, кожни обриви, анафилактоидни реакции. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. Болни с тежки сърдечно-съдови и бъбречни заболявания изискват внимателна преценка за евентуална инфузионна терапия със Solcoseryl. TROFODERMIN (Pharmacia & Upjohn) - крем в туби по 10 и 30 g. Препаратът съдържа по 0,5% клостебол (анаболен стероид) и неомицин (аминогликозиден антибиотик). Фармакодинамика: Анаболно и широкоспектърно бактерицидно. Показания: Язва на на подбедрицата, декубитус, изгаряне, посттравматични рани, възпалени хемороиди, лъчеви увреждания на кожата. Приложение. Засегнатите участъци се намазват с тънък слой крем 1 до 2 пъти на ден. Нежелани реакции: Алергични прояви (рядко); понякога ото- и нефротоксичност в случай на перкутанна резорбция на неомицин. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата.
18.2.2. Ензимни препарати COLLAGENASE & CHLORAMPHENICOL • Iruxol (Pliva) - унгвент по 10 и 30 g. • Iruxol Mono (Knoll) - унгвент по 10, 30 и 100 g. B 1 g унгвент има 0,6 UI колагеназа, 0,12 UI клостридиопептидаза А и други Протеолитични ензими и 10 mg хлорамфеникол. Колагеназата е протеолитичен ензим, изолиран от Clostridium histolyticum. Фармакокинетика. Ферментативната активност на препарата е температуро- и рН-зависима. Най-добра ефективност се наблюдава при температура 30-40°С и рН 6-8. Плазменият полуживот на Iruxol върху раневата повърхност е 24 h. Ефективността на препарата нараства при прилагането му под леко компресивна превръзка. Високата активност на Iruxol се осигурява както от състава му, така и от неговата липофилна безводна мазиева основа. Фармакодинамика. Приложена локално, колагеназата хидролитично разгражда отпадъчните белтъчни продукти на раните и язвите, способства за тяхното почистване и гранулиране. Върху интактния епител, мастна и мускулна тъкан не действа. Хлорамфениколът действа антибактериално. Показания: За ферментативна почистване на рани и язви, декубитуси, изгаряния, измръзвания, гангрена, както и при подготовка на кожата за трансплантация.
Приложение. Унгвентът се прилага 1 до 2 пъти на ден след предварително механично почистване на сквамите и крустите, но без подсушаване (при влага активността на препарата е по-висока). За подобряване пенетрацията на препарата се правят скарификации в областта на некрозата. Средната продължителност на лечението е от 1 до 2 седмици. След поява на гранулации препаратът не се прилага. Нежелани реакции: Парене в областта на приложение, контактен дерматит, кожни обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, заболявания на кръвотворния апарат. FIBROLAN (Parke-Davis Goedecke) - унгвент 30 g. Съдържа протеолитични ензими (плазмин и дор-наза), изолирани от панкреаса на едър рогат добитък. Фармакодинамика. При локално приложение протеазите хидролизират некротичните тъкани и ги превръщат в Нискомолекулярни полипептиди. Показания: Трофични язви на подбедрицата, декубитус, изгаряне; абсцеси, панарициум, карбункули, егоsio collum uteri, вагинит, otitis media, ексудативен мастоидит, фурункули в носната кухина, постоперативни раневи компликации. Приложение. Унгвентът се нанася от 3 до 4 пъти на ден (при изгаряне много по-рядко). Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на Fibrolan. PROTEASE • Neprolysin G (Sopharma) - гел 50 g. • Neprolysin L (Sopharma) - лиофилизат във флако ни по 50 ml. • Neprolysin P (Sopharma) - пудра 5 g. Фармакодинамика. Препаратът съдържа лиофили зат от високопречистена алкална протеаза, изолира на от културелна течност на Bacillus subtilis. При ло кална апликация протеазата хидролизира некротич ните и ексудативните материи на раните, като ги превръща в нискомолекулни Водноразтворими мета болити. Тя не повлиява здравите тъкани. Показания: Язви, свързани с гнойно-фибринозен и некротичен разпад; фистули; абсцеси, панарициуми; изгаряния II—IV степен. Приложение. Лиофилизатът Neprolysin L се разтворя с физиологичен разтвор, с който се промиват рани и фистули. При стайна температура полученият разтвор има годност 12 h, a при температура 5°С - 48 h. Преди приложение на гела и пудрата раните не трябва да се обработват с окислители (йод, калиев перманганат, кислородна вода). Противопоказания: Рани, при които се очаква ерозиране на голям кръвоносен съд.
18.2.3. Цикатризиращи средства 18.2.3.1. Ретинол-съдържащи цикатризатори DEFLAMOL (Sopharma) - унгвент в туби по 18 g и стъклени банки по 700 g.
B 1g унгвент има ретинол 350 UI, ергокалциферол 400 UI, Oleum Jecoris Aselli 10 mg и Balsamum peruvi-anum 15 mg в хидрофилна основа. Приложение: Изгаряне от I, II и III степен под форма на марлена превръзка веднъж на 3-6 дни. При слънчево изгаряне увредените кожни участъци се намазват 1-2 пъти на ден. Препаратът Sanderma (Medica AD) има състав и показания, подобни на тези на Deflamol. Той се предписва се под форма на стерилна готова превръзка с размери 1 0 x 1 0 cm. DERMATIN (Sopharma) - паста в туби по 30 g. B 1 g паста се съдържат 50 mg Oleum Jecoris Aselli, 480 mg цинков оксид, 20 mg талк, 3 mg хлорамин и 50 mg Oleum Lini. Използва се за локална терапия на рани, изгаряния (включително слънчеви изгаряния), интертриго, екземи и др. EPITHELISIN (Sopharma) - паста в туби по 20 g. B 1 g паста се съдържат 250 mg Oleum Jecoris Aselli, 250 mg цинков оксид, 250 mg талк и 150 mg Sebum bovinum. Фармакодинамика: Епителизиращо, гранулиращо и адстрингентно. Показания: Изгаряне, измръзване, интертриго (главно в детската възраст), декубитуси, неинфектирани рани и язви, Подостра и хронична екзема. Приложение. Засегнатите участъци от кожата се намазват 1 до 2 пъти на ден с пастата. При рани и язви пастата се нанася върху стерилна марля и се прави превръзка, която се сменя през 1-2 дни.
18.2.3.2. Други цикатризатори DEXTRANOMER • Acudex (Polfa) - пудра 4 g. Представлява декстраново производно под форма на хидрофилна пудра, съставена от порьозни частички с размери от 0,1 до 0,3 mm. Фармакодинамика. Адсорбира ексудата иразпадните продукти и не позволява образуването на крусти. Улеснява цикатризацията. Показания: Секретиращи и супориращи рани, изгаряния, декубитуси, улцерозни пиодермии. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Преди приложение на пудрата болният участък от кожата и неговата околност се почистват с антисептичен разтвор. Кожата около засегнато място се намазва със защитен унгвент. Декстраномерът се поръсва върху раната в тънък слой с дебелина около 3 mm. После раната се покрива с марля и превързва с бинт. Превръзките се сменят от 1 път на ден до 1 път през три дни (напр. при изгаряне) в зависисмост от степента на ексудация на раната. Пудрата се отстранява с памук или гъба, напоени с вода, спирт, етер или бензин. EXTRACTUM CENTELLAE ASIATICA • Madecassol (Laroche Navarron) - таблетки 10 mg; унгвент 1% 10 g; прах* 2% 2 g. Представлява стандартизиран екстракт от растението Centella asiatica. Активните му принципи ca мадекасова киселина, азиатикова киселина и азиатикозид.
Фармакокинетика. Има орална бионаличност 50% и t1/2b 72 h. Фармакодинамика. Увеличава синтезата на колаген с 30%, потиска растежа на фибробластите, стабилизира лизозомните мембрани. Стимулира развитието на еластична тъкан и възстановява колагеновата структура на венозната стена. Това води до очистване на язвените дефекти, последвано от тяхното зарастване, отслабване на отока и изтръпването на крайниците. Показания: Келоиди; трудно заздравяващи рани и стягащи кожни цикатрикси след тежки изгаряния, травми или операции; варици на крайниците (вкл. предизвикани от препарати, съдържащи естрогени и/или Прогестини); варикозни язви, слабост на клапния апарат на вените; трофични язви и фистули; склеродермия; язви вследствие на лъчетерапия; във възстановителния период след оперативно лечение на слоновост (лим-фостаза на долните крайници); увреждане на тъканите след епизиотомия и диатермокоагулация; за лечение на неголеми хирургични рани и изгаряния от полека степен; в постоперативния период след тимпа-нопластика и фарингостомия; хроничен отит. Приложение. Орално препаратът се предписва от 30 до 60 mg/24 h в продължение на 1 до 3 месеца. Локално мадекасолът се нанася под форма на унгвент или прах* върху болния участък 1 до 2 пъти на ден. Нежелани реакции: Диария, рядко - алергични явления. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. UNGUENTUM DULCE №2 (Sopharma) - унгвент 18 g. Съдържа Cera flava 5 g, Mastix 3 g, Oleum Helianthi 6 g и Vaselinum flavum 6 g. Фармакодинамика: Локално епителотонично, кератопластично и омекотяващо. Показания: Интертриго, изгаряне от първа степен, за омекчаване на кожата на ръцете и краката, за профилактика на интертриго. Приложение. Нанася се 1-2 пъти на ден върху болния участък от кожата (със или без превръзка).
18.2.4. Средства с адстрингентно и адсорбиращо действие UNGUENTUM ZINCI (Sopharma) - унгвент 10% 18 g. Състав: Съдържа 10% цинков оксид. Фармакодинамика: Адстрингентно, подсушаващо, локално противовъзпалително, слабо антисептично и противосърбежно. Приложение. Под форма на унгвент се прилага локално, като при подмокрящи екземи кожният участък се намазва 2 пъти на ден, а при фурункули, повърхностни рани, дерматити - 1 път.
• •
Rivanol (Sopharma) - прах* и унгвент 1% 18 g. Solutio Rivanoli 0,1% (Химакс) - разтвор 0,1% по 100 и 1000 ml. • Solution Ethacridine lactate (Панацея 2001) - раз твор 0,1% по 100 и 1000 ml. Етакридинът разгъва двете вериги на ДНК. Антисептичната му активност не отслабва в присъствие на белтъци. За промиване на пресни рани се използва воден разтвор от 0,05% до 0,2% на етакридин; при фурункули, карбункули и абсцеси - 0,1-0,2% разтвор във вид на компреси и тампони; за промиване на матката след родовия период - 0,1%; при стоматит, ринит и фарингит — за изплакване 0,1% или за мазане 1%; в дерматологията - 2,5% прах за посипване, 1% унгвент или 5-10% паста. Етакридинът оцветява кожата и бельото в жълто. Rivafilm е етакридин под форма на филмобразуващ гел. Той се нанася върху раневата повърхност в тънък слой. След около 60 s превръзката е готова и остава непроменена 36 h. Тя се снема с памук, напоен с вода или спирт.
18.3.2. Киселини ACIDUM BORICUM • Uunguentum acidi borici (Sopharma) - унгвент 5% 18 g. Фармакодинамика: Антисептично, кератопластично и депигментиращо. Показания: Хиперхидроза на краката, изсъхнала и напукана кожа на ръцете и устните, измръзване на ушите, интертриго. Приложение. Засегнатите участъци от кожата се намазват с тънък слой унгвент 2—3 пъти на ден. Резорбтивни НЛР: Гадене, повръщане, кожни обриви, диария, анемия, увреждане на бъбреците, възбудни явления, колапс. Противопоказания: Нарушена цялост на кожата (поради риск от развитие на резорбтивни странични ефекти); деца <3 години (поради повишена перкутанна резорбция). ICHTHAMOL • Unguentum Ichthyoli (Sopharma) - унгвент 10% 18 g. Съдържа сулфокиселини, изолирани от битуминозното масло, под форма на амониева сол, а също и 10% органично свързана сяра. Фармакодинамика: Антисептично, кератолитично и антиексудативно. Подпомага разнасянето на инфилтратите. Показания: Локална терапия на фурункули, карбункули, абсцеси, еризипел, изгаряне, измръзване, екзема, псориазис. Приложение: Външно - от 1 до 2 пъти на ден с марлена превръзка.
18.3. Антисептици 18.3.1. Акридинови багрила ETHACRIDINE • Rivafilm (Sopharma) - гел 0,1% 20 g. • Rivanol (Халоген) - разтвор 0,1% 100 g.
18.3.3. Нитрофурани NIFUCIN (Apogepha) - гел 0,2% 38 g. Съдържа 0,2% нитрофурал, карбамид и метилхидроксибензоат.
Фармакодинамика. Нитрофуралът повлиява голям брой грамположителни и грамотрицателни бактерии и коки. Противомикробната му активност отслабва в присъствие на кръв и гной. Стимулира гранулацията. Няма местен дразнещ ефект. Показания: Фурункули, флегмони, панарициуми, трофични язви, импетиго, изгаряне. Приложение. Гелът се нанася върху поразения кожен участък 1-2 пъти на ден, а при изгаряне - 1 път през 3-5 дни, след което обикновено се прави превръзка.
18.3.4. Йодни препарати POVIDONE-IODINE (Iod-Povidone) • Betadine (Egis) - разтвори 10% по 30, 120 и 1000 ml; унгвент 10% 20 g и вагинални свещички. • Braunol (Braun Melsungen) - разтвор 1000 ml. • Braunovidon N (Braun Melsungen) - свещички. • Braunovidon Salbe (Braun Melsungen) - унгвенти от 10% по 20, 100 и 250 g. • Jodasept (Balkanpharma AD) - разтвор 100 ml и ун гвент 10% 100 g. • Povidone Jodine (Medica AD) - разтвор 10% 60 g. Кинетика. Представлява комплекс от повидон и йод. Повидонът е йодофор, свързващ йод. При контакт с кожата и лигавиците той освобождава йод постепенно и равномерно в продължение на няколко дни, оцветявайки жълтокафяво обработената повърхност. След пълното освобождаване на йода оцветяването на кожата изчезва. Действие: Гермицидно широкоспектърно, обхващащо голям брой бактерии, коки, вируси, гъбички, протозои (вкл. трихомоноцидно) и спори. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Десетпроцентовите йодповидонови разтвори се използват за предоперативно обеззаразяване на кожата и лигавиците; при биопсии и пункции; катетъризация; пиодермии, остеомиелити, инфектирани рани, декубитуси, фистули и трофични язви с вторична инфекция; за туширане и гаргара на устната кухина при тонзилити, кандидоза, афтозни и херпесни стоматити. За обеззаразяване на ръцете се правят две обтривания със 7,5% разтвор по 2,5 min. Десетпроцентовите йодповидонови унгвенти ca подходящи при изгаряния I и II степен, за лечение на рани с бактериална инфекция, декубитуси, инфектирана и трудно лечима повърхност на кожата, пиодермии, повърхностни дерматомикози, бактериално или микотично суперинфектирани дерматомикози. Те се нанасят в тънък слой няколко пъти на ден. Вагиналните свещички се прилагат при колпити и неспецифични инфекции, причинени от Gardnerella vaginalis. Те се се поставят по една, дълбоко във влагалището, в продължение на 14 дни. Взаимодействия. Оптималното рН за действие на йод-повидон е 2-7. Препаратът взаимодейства с белтъци и други органични съединения, което намалява ефекта му. Несъвместим е с кислородна вода. Йодът взаимодейства с живачни съединения, като се образуват силно токсични продукти. Не трябва да се използва заедно с антисептици, съдържащи живак.
Противопоказания: Хипертиреоидизъм, свръхчувствителност към йод, херпетиформен дерматит, бременност, бебета до 6-месеца, преди и след терапия с радиоактивен йод (до трайното излекуване). POVISAN (Medica AD) - течност по 1 и 5 1. Съдържа йод-повидон и ПАВ. Йод-повидонът има висока бактерицидна активност по отношение на грамположителни и грамотрицателни микроорганизми, вируси, спори, гъбички, протозои. Детергентът отстранява органичните замърсители. За дезинфекция на лабораторна стъклария, медицински инструменти и повърхности се използва 1% воден разтвор на препарата при експозиция 30 min, а за хигиенно обеззаразяване на ръцете — 0,5% разтвор в 70% етанол за 1 min. IODINE (Tinctura Jodi) • Solutio Iodi spirituosa 5% (Панацея 2001) - флако ни no 20, 100 и 1000 ml. • Solutio Iodi spirituosa 5% (Химакс") - флакони по 20 ml и 900 g. Представлява 5% спиртен разтвор на йод, притежаващ антибактериално, фунгицидно и ревулзивно действие. Прилага се външно за антисептична обработка на оперативното поле, при кожни екскориации, епидермофития; като ревулзивно средство при артралгия, лумбалгия, миалгия.
18.3.5. Повърхностноактивни вещества (Детергенти) CHLORHEXIDINE • Chlorhexidin (Polfa) - разтвор 500 ml. • Corsodyl - течност 300 ml. • Handscrub (Universal Ind.) - течност. • Hibiscrub (Zeneca) - 4% 500 ml. • Plivasept foam (Pliva) - пяна no 0,5 и 1 1. • Plivasept obstetric creme (Pliva) - крем no 200 g. • Ventrosteril (Balkanpharma AD) - разтвор 500 ml. • ХМИ (ХМИ ЕООД) - гел. Фармакодинамика. Хлорхексидинът е ПАВ с бактерицидно действие, включващо грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. Приложение. В ниски концентрации се използва за промиване на пресни рани, фистули, язви, абсцеси и фурункули с помощта на тампон. Прилага се и за хирургична антисептична обработка на ръцете. Препаратът Hibiscrub е подходящ за обеззаразяване на ръцете по следния начин: ръцете се намокрят с неразреден разтвор на Hibiscrub и се обработват с четка 1 min, след което се изплакват. Преди операция те се мият отново с Hibiscrub 2 min. В случай на поглъщане на препарата трябва да се направи стомашна промивка. Нежелани реакции: Рядко - кожни обриви. BENZALKONII BROMIDUM • Aijatin (Slovakofarma) - разтвор 10% 1000 ml. • Sterinol (Polfa) - разтвор 10% 100 ml. Фармакодинамика. Четвъртична амониева база с повърхностно активни свойства. Има антибактериална, антипротозойна и фунгистатична активност.
Приложение. За обеззаразяване на ръцете се използва 1% воден разтвор; за иригация на вагината, пикочния мехур и рани - 0,1-0,5% разтвор; бани на кожата - 0,5% разтвор. Хирургичните инструменти се дезинфектират по следния начин със стеринол: предварително се измиват с 2% разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това се варят 15-20 min в 1% разтвор на стеринол. Корозията на металите се избягва, като се добавя 0,5% разтвор на натриев нитрат. Нежелани реакции: Зачервяване на кожата, сърбеж. TRIMECAINE & SEPTONEX • Mesosept spray (Spofa) - аерозол за външно приложение 48 g във флакони. Съдържа 1% Mesocain (Trimecaine) и 0,2% Septonex. Тримекаинът е местен анестетик от групата на амидите, а септонексът е катийонен детергент с фенолов коефициент 28, потискащ развитието на спорообразуващи микроорганизми, стафилококи, стрептококи, сарацини. Препаратът Mesosept spray се прилага външно за лечение на малки и средни по размери рани от изгаряне I и II степен, повърхностни наранявания и др. Той се напръсква върху раневата повърхност от разстояние 10-15 cm в продължение на 5-10 s. Необходимо е да се образува плътен филм върху раневата повърхност. Местният анестетичен ефект настъпва след 1-2 min, достига максимум след 15-20 min и продължава около 3 h. При пулверизиране на препарата за 1 s се изхвърлят 5 mg тримекаин и 0,8 mg септонекс. Може да се прилага няколко пъти на ден, но не трябва да се инхалира и да попада в очите. VITA-MERFEN (Novartis Consumer Health SA) - унгвент 20 g. Съдържа 0,5% хлорхексидин и други ПАВ и 20 000 UI ретинол. Фармакодинамика. Включените в състава на препрата ПАВ действат бактерицидно по отношение на стафилококи (вкл. произвеждащи пеницилиназа), Е. coli, Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis, C. albicans, H. simplex, аденовируси, HIV грипни и парагрипни вируси и др. Ретинолът действа епителотонично и улеснява цикатризацията. Показания: Локална терапия на малки кожни рани, свързани с охлузване, порязване, одраскване, напукване, повърхностни изгаряния от I и II степен и др. Приложение. Унгвентът се нанася на тънък слой върху раната директно или с компресивна превръзка. По преценка може да се масажира леко, за да се улесни проникването му. Процедурата се извършава от един път на ден до един път през няколко дни (напр. при изгаряне). Нежелани реакции: Контактен дерматит. Унгвентът не трябва да попада в очите и вътрешното ухо. URGO (Fournier) - отмиваща се антисептична прилепваща микроперфорирана превръзка. Съдържа 9,6 mg/ dm2 бензалкониев хлорид (ПАВ). Показания: Обеззаразяване на малки повърхностни рани и изгаряния. Приложение. Раната и областта около нея се почистват и подсушават. После се поставя превръзката,
която се сменя два пъти на ден. Противопоказания: Ваксинация. VITAPSAN (Medica AD) - пластири 10 х 10 cm. Фармакодинамика. Препаратът има бактерициден ефект, свързан със съдържанието на хлорхексидин. Показания: Рани, язви, рагади, бактериално инфектирани дерматози, декубитуси. Приложение. Обикновено засегнатите места се почистват 1—2 пъти дневно, след което се третират с Vitapsan. Нежелани реакции: Контактна алергия.
18.3.6. Бисмутови соли BISMUTHI SUBGALLAS • Dermatolum (Medexport) - прах. • Ungentum Dermatoli* (Medexport) - 10% 20 g. Фармакодинамика. Антисептично и адстрингентно. Подпомага гранулирането и епителизирането на язвените процеси. Показания: Интертриго, екземи, дерматити, варикозен дерматит, рани и язви, повърхностни улцерозни пиодермии, паратравматични дерматити, баланити. Приложение. Болните участъци се наръсват с праха или намазват с унгвента 1-2 пъти на ден. Нежелани реакции: Токсичен нефрит. Противопоказания: Повишена чувствителност към бисмутови соли, бъбречни заболявания.
18.3.7. Други антисептици ANTISEBORRHIN (Sopharma) - течност 120 ml. Съдържа антразол, салицилова и танинова киселина, тимол, ментол и 60% етанол. Фармакодинамика: Кератопластично, антисептично, адстрингентно и ревулзивно. Показания: Себорея на главата, себорейна алопеция, пърхот. Приложение. Препоръчва се да се правят по две фрикции на ден с памук, напоен с препарата. Всяка фрикция продължава 5-6 min. След неколкократно приложение косата се измива с вода и сапун. Нежелани реакции: Рядко - контактен дерматит, локално дразнене. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. BADIGEL (Институт за полимери) - гел 1 1. Съдържа нитроксолин и прокаин. Фармакодинамика: Антибактериално, антимикотично и местно анестетично. Показания: Инфектирани рани и язви. Приложение. Гелът се прилага 1 път на ден. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. KAMILLOSAN SALBE (Asta) - унгвент 1% по 20 и 40 g. Съдържа 1% сух екстракт от Flores Chamomillae. Фармакодинамика. Има антисептично и противовъзпалително действие. Подобрява регенерацията на тъканите.
Показания: Възпалителни реакции на кожата, свързни със слабо слънчево изгаряне, облъчване с рентгенови или ултравиолетови лъчи; декубитуси; възпалителни процеси на устните и устната лигавица; възпаления на гръдните зърна у кърмачки; дерматит при бебета, вкл. новородени; възпалителни процеси на кожата и лигавицата на половите органи и аналната област; като поддържаща терапия при екзема особено при суха кожа. Приложение. Унгвентът се нанася върху поразените участъци 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Алергични прояви.
Показания: Фоликулити; контагиозно импетиго; еризипел; вторично инфектирани дерматити; изгаряне; acne vulgaris; rosacea. Приложение. Тънък слой унгвент се нанася върху засегнатите кожни участъци 3-4 пъти дневно. Нежелани реакции: Парене и сърбеж; уртикария; везикулозен обрив. Противопоказания: Повишена чувствителност към хлорамфеникол.
PINOL (Sopharma) - гел 40 g; вагинални свещички 20 mg. Фармакодинамика. Препаратът съдържа Extractum Pini с антисептично, антиексудативно и епителотонич-но действие. Показания: Пиодермии, акне, варикозен улкус, атонични рани и язви, вулвити. Приложение. Гелът се втрива 1-2 пъти на ден в областта на засегнатите кожни участъци. Вагиналните свещички се назначават по 1 вечер.
GENTAMICIN • Garamycin (Schering-Plough) - кожен унгвент и крем 0,1% по 15 g • Gentamycin (Balkanpharma AD) - аерозолна пяна 0,1% 210 ml. • Gentamycin (Sopharma) - кожен унгвент и крем 0,1 % по 15 g. Фармакодинамика. Гентамицинът действа бактерицидно по отношение на Ps. aeruginosa, протеуси, стафилококи, гонококи, холерни вибриони, коли-бактерии, салмонели, шигели, пастьорели, сарцини, микоплазми, бруцели. Показания: Бактериални дерматоинфекции; сепсис; вторично инфектирани изгаряния; инфектирани рани. Приложение. При инфектирани рани, изгаряне, повърхностни пиодермии се прилага гентамициновият крем, респ. кожният унгвент или аерозолната пяна 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Еритем, парене, сърбеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към гентамицин, аминогликозидни антибиотици или помощните вещества на крема и унгвента.
18.4. Антибактериални средства за локално приложение 18.4.1. Антибиотици ACIDUM FUSIDICUM (Fusidic acid) • Fucidin (Leo Pharmaceutical Products) — крем (Fu sidic acid) и унгвент (Sodium fusidate) 2 % no 15 g. • Fucithalmic (Leo Pharmaceutical Products) - вискоз ни капки за очи 1% 5 g (вж. гл. 19.1.1). Фармакодинамика. Инхибира протеиновата би осинтеза предимно в грамположителни бактерии и някои грамотрицателни коки. Високочувствителни към Fucidin ca Staphylococcus aureus (вкл. бета-латамазопродуциращи щамове), Corynebacterium spp. и Clostridium spp. Умерено чувствителни ca стрептоко ките. Няма данни за развитие на кръстосана резистнетност между фузидиновата киселина и други анти биотици. Показания: Контагиозно импетиго, фоликулити, фурункули, еритразма. Приложение. Кремът, респ. унгвентът се нанасят на тънък слой от 2 до 3 пъти на ден (при използване на оклузивна превръзка - до 2 пъти дневно) в продължение на 7 дни. Fucidin се отличава с висока степен на проникване в кожата. Нежелани реакции: Локален еритем и парене. Противопоказания: Повишена чувствителност към Fucidin. CHLORAMPHENICOL (Balkanpharma AD) - унгвент 2 % 20 g. Фармакодинамика: Хлорамфениколът потиска протеиновата биосинтеза и действа бактериостатично по отношение на грамположителни {Staph. aureus, Staph. epidermidis) и грамотрицателни {Enterobacter aerogenes, Е. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella spp.,Shigella spp., Ps. aeruginosa) бактерии.
CLINDAMYCIN (вж. гл. 18 ) ERYTHROMYCIN (вж. гл. 18 )
MUPIROCIN • Bactroban (GlaxoSmithKline) - унгвент 2 % 15 g. Mupirocin потиска протеиновата биосинтеза и дейс тва бактериостатично спрямо Staph. aureus (включ. метицилин-резистентни щамове), Streptococcus spp. (c из ключение на група D), Е. coli, H. influenzae, N. gonor rhoeae, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis,Bordetella pertussis. Показания: Фоликулити, фурункулоза, импетиго. Приложение. Тънък слой унгвент се нанася върху засегнатите участъци на кожата 2-3 пъти дневно. Курсът на лечение продължава 7 до 10 дни. По преценка може да се използва оклузивна превръзка. Нежелани реакции: Локално парене и сърбеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към мупироцин, бременност, лактация. TETRACYCLINE • Imex (Merz) - унгвент 3 % (туби по 20 g). • Tetracyclin (Balkanpharma AD) - унгвент 3 % (туби по 20 g). Фармакодинамика: Тетрациклинът потиска протеиновата синтеза и действа бактериостатично. Повлиява грамположителни {Streptococcus spp., Staph. aureus, Corynebacterium, Listeria spp.) и грамотрицателни (Propionibacterium acnes, E. coli, Klebsiella spp., H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Ps. aeruginosa) микроороганизми, хламидии, рикетсии, микоплазми.
Показания: Фоликулити, контагиозно импетиго, изгаряне, еризипел, еритразма, acne vulgaris, болест на Дюринг, трофични язви; инфектирани рани, вторично инфектирани дерматити. Приложение. Тънък слой унгвент се нанася върху засегнатите кожни участъци 2-3 пъти дневно. Курсът на лечение продължава до 14 дни. Нежелани реакции: Еритем, десквамация. Противопоказания: Повишена чувствителност към тетрациклини, деца до 7 години; бременност, лактация.
18.4.2. Сулфонамиди SULFADIAZINI ARGENTAS • Dermazin (LEK) - крем 1% по 50 и 250 g. • Flammazine (Solvey Duphar) - крем 1% по 20, 50 и 500 g. Фармакокинетика/фармакодинамика. Разгражда се на сулфадиазин (проявяващ конкурентен антагонизъм с ПАБК) и сребърен йон. Има широк бактериостатичен спектър. Повлиява и някои гъбички (Candida, Aspergillus, Phytomycetes). Показания: Изгаряния, рани, язви, декубитуси, трансплантация на кожа. Приложение. Засегнатият участък се намазва 1—2 пъти на ден до 1 път през няколко дни (напр, при изгаряне) до епителизиране на раната. Нежелани реакции: Болка в мястото на приложение, контактен дерматит, диспептични нарушения (при системна резорбция на препарата). Противопоказания: Повишена чувствителност към сулфонамиди, дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в еритроцитите. SULFATHIAZOLE • Argosulfan (Sulfathiazoli argentas) (Pharmaceutical Work) - крем 2% 40 g. Фармакодинамика: Чрез конкурентен антагонизъм с ПАБК потиска синтезата на фолиева киселина. Действа бактериостатично върху грамположителни и грамотрицателни бактерии и коки и др. Показания: Инфектирани рани , изгаряния, интертриго, декубитуси. Приложение. Засегнатият участък се намазва от 12 пъти на ден до 1 път през няколко дни (напр. при изгаряне) до епителизиране на раната. НЛР и противопоказания - вж. Sulfadiazine.
18.4.3. Нитроимидазоли METRONIDAZOLE • Flagyl (Rhone-Poulenc Rorer) - вагинални свещич ки по 500 mg. • Klion (Gedeon Richter) - унгвент 1% 20 g. • Metronidazol (НИХФИ) - гел 1 % 60 g; аерозолна пяна 1 % 150 g. • Metronidazol (Balkanpharma AD) - гел 1 % 60 g. • Metronidazol (Jelfa) - крем и гел 1 % 15 g. Фармакодинамика. Метронидазолът е нитроимидазолово производно. Потиска потеиновата синтеза в микроорганизмите. Повлиява Trichomonas vaginalis, Gi-
ardia intestinalis, Demodex brevis, облигатни анаероби (бактероиди и фузобактерии). При локално приложение метронидазолът проявява противовъзпалителен, антиексудативен и дермопротективен ефект. Показания: Acne vulgaris, dermatitis perioralis, трофични язви, трудно оздравяващи рани; per vaginam при трихомонасни и бактериални вагинити. Приложение. Унгвентът или гелът се нанасят върху засегнатите кожни участъци в тънък слой сутрин и вечер. Курсът на лечение е до 9 седмици. При трихомониаза се назначава по 1 вагинална свещичка метронидазол 1 път дневно в продължение на 10 дни. При бактериални вагинити кремът се прилага по 5 g 2 пъти дневно във влагалището. Нежелани реакции: Локален еритем и парене, ксерозис. Противопоказания: Повишена чувствителност към метронидазол, бременност и лактация.
18.4.4. Комбинирани антибактериални средства NEOMYCIN & BACITRACIN • Baneocin (Biochemie) - кожен унгвент по 15 и 20 g. • Bivacin (LEK) - прах за външно приложение 5 g; прахообразен аерозол за външно приложение във флакони 150 ml. • Enbecin (Galenika) - аерозол за външно приложе ние във флакони 200 g. • Nebacetin (Biogal) — разтвор 10 ml за външно при ложение. • Nebacetin puder spary (Biogal) - прахообразен аеро зол за външно приложение във флакони по 50 g. • Nemybacin (НИХФИ) - прахообразен аерозол за външно приложение във флакони по 100 и 200 g. • Nemybacin (Balkanpharma AD) - кожен унгвент 5 g. Фармакодинамика. Неомицинът е аминогликозид с бактерицидна активност, по отношение на грамотрицателни (Е. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa) и грамположителни (нехемолитични стрептококи, Staphylococcus spp., Listeria, Corynebacterium) бактерии и коки. Бацитрацинът е полипептиден антибиотик, повлияващ грамположителни микроорганизми. Показания: Фоликулити, контагиозно импетиго, вторично инфектирани дерматити и рани, ulcus cruris. Приложение. Посочените комбинирани препарати се прилагат външно от 1 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Контактен дерматит. Противопоказания: Повишена чувствителност към аминозиди и/или бацитрацин. UNIVERTAN (Sopharma) - прах 10 g и унгвент 18 g. Двете лекарствени форми на препарата Univertan съдържат сулфатиазол, хлорамфеникол, нистатин, натриев тетраборат и сяра. Спектър на действие: Грамотрицателни и грамположителни бактерии и коки, С. albicans. Показания: Пиодермии, абсцес и гангрена на зъбите, пародонтоза, пародонтит, гингивит, стоматит, кандидомикоза, мастити, инфектирани хемороиди.
Приложение. Поразените участъци се третират 12 пъти на ден. Нежелани реакции: Контактен дерматит и фотосензибилизация.
18.5. Противовирусни средства за локално приложение ACICLOVIR • Aciclovir (Balkanpharma AD) - крем 5 % по 5 и 10 g. • Aciclovir (Zdravlje) - крем и унгвент 5% по 5 g. • Aciclovir Stada (Stada) - крем 5 % 5 g. • Aclovir (LEK) - унгвент 5 % 5 g. • Herpesin (Lachema) - крем 5% no 2 и 5 g и унгвент 2,5% 15 g. • Herpevirum (Ao Kievmedpreparat) - унгвент 2,5 % 15 g. • Virolex (KRKA) - крем 5 % 5 g. • Zovirax (GlaxoWellcome) - крем 2% 2 g. Фармакодинамика. След като навлезе в инфекти раните клетки на макроорганизма вирусната тимидинкиназа фосфорилира ацикловира до моно-, ди- и трифосфат. Ацикловиртрифосфатът избирателно блоки ра вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Активен е особено срещу Herpes simplex virus 1 и 2. Повлиява още varicella-zoster virus и по-малко — спрямо Cytomegalovirus и Epstein-Barr virus. Показания: Рецидивиращ генитален и лабиален херпес, причинени от Herpes simplex virus. Приложение. Кремът или унгвентът се нанасят на тънък слой 5-6 (през 4 h) пъти дневно. Курсът на лечение продължава от 5 до 10 дни. Нежелани реакции: Локален еритем, парене и болка, ксерозис. Противопоказания: Повишена чувствителност към ацикловир и съставките препарата. DESOXYURIDINE • Hevizos (Biogal) - унгвент 0,8% 10 g. Фармакодинамика. Блокира вирусната ДНК поли мераза. Показания: Дерматоинфекции, причинени от Herpes simplex и Herpes zoster. Приложение. Болният участък от кожата се намазва 3—4 пъти на ден. Лечението продължава 7 до 10 дни. Нежелани реакции: Контактна алергия. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата. INTERFERON ALFA-2a • Roferon-A (Interferon alfa-2a) (Roche) - разтвор за инжектиране във флакони с обем 1 ml, съдържащи по 3, 4,5, 6, 9 и 18 млн. UI interferon alfa-2a; разт вор за инжектиране в шприц-ампули с обем 0,5 ml, съдържащи по 3, 4,5, 6 и 9 млн. UI. Фармакокинетика. След мускулно инжектиране Тмах е 3,8 h, a след подкожно приложение — 7,3 h. Бионаличността на препарата след s.c. или i. m. приложение е около 80%, a t|/2 - 5,1 h. Фармакодинамика. Roferon-A представлява рекомбинантен интерферон (rINF). Притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен и други ефекти.
Показания: Хроничен активен хепатит В и С, левкемична ретикулоендотелиоза, косматоклетъчна левкоза, сарком на Капоши при болни от СПИН, хронична миелогенна левкемия, кожни Т-клетъчни лимфоми, неходжкинови лимфоми с ниска степен на малигненност, ренален карцином, condylomata acuminata, генерализирана форма на миеломна болест, злокачествен меланом и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: При condylomata acuminata RoferonА се инжектира подкожно в доза от 1 до 3 млн. UI/3 пъти седмично. Лечението продължава от 30 до 60 дни. При меланом Roferon-A се инжектира подкожно или мускулно в доза 18 млн. UI/3 пъти седмично в продължение на две години. За приложението на препарата при други показания вж. гл. 17.1.1.20. Стабилност. Флаконите (шприц-ампулите) се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (повишена т. т., главоболие, отпадналост, изпотяване, миалгия), които ca дозозависими и обратими. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болни с тежки увреждания на сърцето, белия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON ALFA-2b • Intron A (Schering-Plough) - лиофилизиран прах във флакони по 3, 5, 10 и 30 млн. UI с разтворител. Препаратът Intron A (Interferon alfa-2b) се получава по рекомбинантна ДНК технология. На специално модифициран щам Е. coli се въвежда по генноинженерна методика плазмид, хибридизиран с ген на човешки интерферон, получен от левкоцити. Фармакодинамика. Действа антипролиферативно върху туморните клетки. Има противовирусно и имуномодулиращо действие. Показания: Condylomata acuminata, carcinoma basocellulare, сарком на Kaposi при болни от СПИН, melanoma malignum. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За лечение на condylomata acuminata се използва ех tempore приготвен изотоничен разтвор на препарата (10 млн. UI/ml). Той се се инжектира с еднокубикова спринцовка в основата на кондилома. Процедурата се повтаря през ден (обикновено 3 пъти седмично) в продължение на 21 дни. По време на един сеанс може да се обработят не повече от 5 кондилома. Максималната седмичната доза Intron А не трябва да надвишава 15 млн. UI. Терапевтичният ефект се развива след 4 до 8 седмици. При carcinoma basocellulare изотоничният разтвор на препарат се получава в гъшата концентрация (10 млн. UI/1 ml) и се инжектира с еднокубикова спринцовка в основата и вътрешността на тумора 3 пъти седмично (през ден). Лечението продължава 3 седмици. При всеки сеанс се обработва само един участък на лезията. При лезии с размер < 2 cm2 се въвежда 0,15 ml разтвор ( = 1,5 млн. UI), а при лезии с размер
от 2 до 10 cm2 - 0,5 ml/ cm2 разтвор (= 0,5 млн. UI). Максималната седмичната доза е 13 млн. UI. Терапевтичен ефект се развива след около 8 седмици. При sarcoma Kaposi Intron А се въвежда венозно капково в ДД 50 млн. UI/m2 в продължение на 20 min. За 1 лечебен курс се правят 5 инфузии в 5 последователни дни. Преди провеждане на следващия 5-дневен лечебен курс се прави пауза най-малко 10 дни. За лечение на melanoma malignum Intron А се въвежда подкожно в доза 10 млн. UI/m2 3 пъти седмично (през ден). Лечебният курс продължава 60 дни. Предупреждение. Интерферон алфа-2b не се смесва в една спринцовка с други лекарствени средства. Стабилност. Препаратът се разрежда с изотоничен разтвор на натриев хлорид. При съхранение в хладилник при температура от 2 до 8 °С полученият разтвор е стабилен в продължение на 24 п. Нежелани реакции: Грипоподобни явления (главоболие, световъртеж, повишение на т. т., миалгия, адинамия, анорексия, повръщане);, повишаване на плазмените нива на аминотрансферазите и на алкалната фосфатаза; тревога, атаксия, депресия, сънливост, парестезии; промени в артериалното налягане, тахикардия; Тромбоцитопения, гранулоцитопения; преходни кожни обриви, сърбеж; алопеция. Противопоказания: Повишена чувствителност към IFN alfa-2b или някоя от съставките му; нарушена функция на черния дроб и/или бъбреците; заболявания на белия дроб; декомпенсирана чернодробна цироза; автоимунен хепатит; епилепсия; заболявания на щитовидната жлеза. INTERFERON ALFA-nl • Wellferon (GlaxoSmithKline) - разтвор за инжектиране ампули с обем 1 ml, съдържащ по 3 и 10 млн. UI интерферон алфа-nl. Фармакодинамика. Интерферон алфа притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, регулиращ диференциацията на клетките и други ефекти. Показания: Хроничен хепатит В във фаза на репликация, остър и хроничен хепатит С, косматоклетъчна левкоза, хронична миелолевкоза, ренален карцином с метастази, в състава на системна терапия при тежка рефрактерна форма на condylomata acuminata. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Подкожно или мускулно. При тежка рефрактерна форма на condylomata acuminata на възрастни Wellferon се инжектира ежедневно в ДД 5 млн. UI/m2 в продължение на 14 дни. След това лечението продължава със същата доза, прилагана 3 пъти в седмицата в продължение на 6 до 8 седмици. За други приложение на препарата при други показания вж. гл. 17.1.1.2. Стабилност. Ампулите се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции. При системно третиране ca чести грипоподобните симптоми (повишена т. т., главоболие, отпадналост, изпотяване, миалгия), които ca дозозависими и обратими. При продължително третиране ca установени антитела, неутрализиращи интерферон алфа. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; болни с тежки увреждания на сърцето, бе-
лия дроб, бъбреците, черния дроб, щитовидната жлеза; смущения в кръвосъсирването; епилепсия. INTERFERON BETA • Rebif (Serono) - лиофилизиран прах във флакони, съдържащи 3 млн. UI, плюс разтворител в ампули по 2 ml. Фармакодинамика. Представлява рекомбинантен човешки интерферон бета (rhIFN beta) c м. м. 20 kDa. Има имуномодулиращ и противотуморен антипролиферативен ефект. Освен това притежава противовирусно действие, което се дължи на потискане на нормалната репродукция на вирусите, поради индуциране биосинтезата на нова mRNA или на инхибиране на тяхното освобождаване. Имуномодулиращ ото действие на Refib се обяснява с активиране на фагоцитозата и стимулиране образуването на антитела и лимфокини. Показания: Херпесни инфекции (herpes simplex labialis, herpes simplex genitalis, herpes zoster), condylomata acuminata, кондиломи, хроничен активен хепатит В и С, вътреепителен тумор на маточната шийка, карцином на млечните жлези или ендометриума, злокачествен меланом, папиломатоза на гръкляна, бъбречен карцином, хронична миелолевкоза. Приложение. За лечение на condylomata acuminata препаратът Rebif се инжектира в основата на кондилома в ДД 3 млн. UI 5 пъти седмично в продължение на 1 до 3 седмици или по 2 млн. UI/24 h мускулно в продължение на 10 дни. При herpes simplex labialis, herpes simplex genitalis и herpes zoster Rebif се назначава мускулно в ДД 2 млн. UI в продължение на 10 дни. Взаимодействия. Не се прилага в комбинация с аспириноподобни средства и ГКС, инхибиращи биосинтезата на простагландини и други ейкозаноиди. Нежелани реакции (при продължително прилагане): Левкопения, Тромбоцитопения, удължаване на протромбиновото време, анемия; безапетитие, диария, преходно повишаване на плазмените нива на аминотранферазите; хипотензия, тахикардия, диспнея; световъртеж, нарушения на съня; алопеция; артралгия, болки в костите; грипоподобни явления (от по-високи дози) — отпадналост, миалгия, фебрилитет, главоболие, повръщане и др. Противопоказания: Повишена чувствителност към INF beta или някоя от неговите съставки; сърдечни заболявания; нарушена чернодробна или бъбречна функция; декомпенсирана чернодробна цироза; автоимунен хепатит; епилепсия; заболявания на щитовидната жлеза. INTERFERON GAMMA • Immukin (Boehringer Ingelheim) - лиофилизат 0,1 mg (= 3 000 000 UI) в ампули с разтворител. Interferon gamma {имунен интерферон) е гликопротеин с м. м. от 20 до 25 kDa. Отначало е получен е от стимулирани Т-човешки лимфоцити. Сега се получава по рекомбинантна ДНК технология при използване на бактериални клетки. Фармакодинамика. Има противовирусно и имуностимулиращо действие. Намалява продукцията на IgE. Стимулира растежа и диференциацията на В-лимфоцитите.
Показания: Псориазис; при екземи и атопичен дерматит при високо ниво на IgE (вж. още гл. 17.1.1.2). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. След суспензиране на лиофилизата с приложения разтворител Immukin се инжектира подкожно в доза 0,05 mg/m2/48 h. При лимфогрануломатоза лечението продължава от 6 до 8 седмици. Взаимодействия. Времето на полуелиминиране на Immukin се удължава при по-продължителна ко-медикация с ензимни инхибитори. Токсичността на интерферон гама се засилва при едновременно лечение с лекарства, притежаващи невротоксичен, хематотоксичен или кардиотоксичен ефект. Предупреждение. Immukin може да влоши способността за шофиране, особено на фона на алкохолна консумация. Стабилност. Ампулите се съхраняват на тъмно място, в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Нежелани реакции: Грипоподобни симптоми (фебрилитет, главоболие, миалгия, артралгия, отпадналост, повръщане), кожен еритем, локално дразнене в мястото на инжектиране. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или някоя от съставките му. PANDAVIR (НЦИПЗ) - вагинални глобули 3 g, колир 10 ml и унгвент 18 g. Повишава пермеабилитета на клетъчните мембрани за макромолекули. Активира фосфолипаза С. Показан е при херпесни и други ДНК-вирусни инфекции с локализация по очите, устните и гениталиите. PENCICLOVIR • Vectavir Cold Sore Cream (SmithKline Beecham) крем 1 % 2 g. Фармакодинамика. След локално приложение се фосфорилира до пенцикловир трифосфат, който потиска вирусната ДНК полимераза. Показания: Инфекции по устните и лицето, причинен от Н. simplex тип 1 и 2. Приложение: Локално през интервали от 2 h в продължение на 4 дни. Подходящ е при деца над 16 години и възрастни. Нежелани реакции: Главоболие, еритем и локален анестетичен ефект. Не се прилага върху или около очите. RICHTOFIT (Colgate-Palmolive) - гел 5 g. Съдържа тимол, бизаболол, алантоин, колаген, екстракти от детелина и сладко коренче. Показания: Herpes simplex на устните и гениталиите. Ако се приложи в ранния стадий, препаратът предотвратява образуването на херпетичните мехурчета и скъсява оздравителния процес. Приложение. След измиване и подсушаване болното място се намазва с гела 3-4 пъти на ден. Предупреждение: Да се пазят очите от контакт с гела. TROMANTADINE • Viru-Merz Serol (Merz) - унгвент 1% 5 g. Показания: Вирози на кожата и устните, причине ни от Herpes simplex и Herpes zoster. Приложение. Гелът се Втрива в поразените участъци 3-5 пъти на ден още преди образуване на мехурчета.
Нежелани реакции: Алергичен дерматит. Противопоказания: Вирози в стадия след формиране на мехурчета; бременност, лактация, повишена чувствителност към препарата.
18.6. Антимикотици за локално приложение 18.6.1. Полиенови антибиотици NYSTATIN (Balkanpharma AD) - крем и унгвент в туби по 15 g; лосион във флакони по 30 g; вагинални глобули 250 000 UI. В 1 g крем, унгвент и лосион се съдържат по 100 000 UI нистатин. Фармакодинамика: Нистатинът повишава пропускливостта на клетъчната мембрана на гъбичките. Действа фунгистатично срещу Candida spp. Включеният в състава на вагиналните глобули фуразолидон има бактерициден ефект по отношение на грамположителни и грамотрицателни бактерии. Показания: Кандидози на кожата и лигавиците; за профилактика на суперинфекции, причинени в резултат на продължително лечение с широкоспектърни антибиотици. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Тънък слой крем, респ. унгвент или няколко капки лосион се нанасят върху засегнатия кожен участък 2 пъти дневно (сутрин и вечер). Глобулите се въвеждат вагинално по 250 000-500 000 UI сутрин и вечер в продължение на 2 седмици. Нежелани реакции: Контактен дерматит. Противопоказания: Свръхчувствителност към нистатин. POLYGYNAX (Inotech International) - вагинални глобули, съдържащи по 100 000 UI нистатин, 35 000 UI неомицин и 35 000 UI полимиксин В. Фармакодинамика: Широкоспектърно бактерицидно (с изключение на стрептококи и анаеробни бактерии) и фунгицидно (главно кандиди). Показания: Вагинални и цервиковагинални бактериални и смесени (съчетани с кандиди) инфекции. Приложение: По 1 вагинална глобула вечер в продължение на 12 дни. Нежелани реакции: Алергични прояви, рядко -отои нефротоксичност. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата.
18.6.2. Алиламини NAFTIFINE • Exideril (Biochemie) - крем 1% 15 g и разтвор 1% 10 ml. Фармакодинамика. Потиска синтезата на ергостерол в дерматофити, плесенни гъбички, дрожди, причинителите на споротрихозата. Активен е и по отношение на редица грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. Действа противовъзпалително и противосърбежно. Ефектът му продължава до 24 h. Показания: Онихомикоза, епидермофития на големите кожни гънки и стъпалото, рубромикоза, три-
хофития, микроспория, кандидоза на кожата, микози с вторична бактериална инфекция. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Поразените участъци се намазват с крема или с разтвора 1 до 2 пъти на ден. Лечебният курс продължава от 2 седмици до 6 месеца. При онихомикоза е продължителен. Нежелани реакции: Парене, сухост и зачервяване на кожата. Противопоказания: Повишена чувствителност към нафтифин. TERBINAFINE • Lamisil (Novartis Pharma) - крем от 1% по 15 и 30 g и таблетки по 125 и 250 mg. Фармакодинамика. Потиска ранните етапи в синтезата на ергостерол - основен компонент на клетъчната мембрана на гъбичките. Има фунгициден ефект. Показания: Микози, предизвикани от дематофити (напр. трихофития, епидермофития, микроспория, онихомикози), кандидозни инфекции на кожата. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално. На възрастни се назначава по 125 mg/12 h или 250 mg/24 h. Лечението продължава обикновено 2-4 седмици. При онихомикози то е продължително (4 и повече месеца). ДД орална доза за деца с т.м. над 40 kg е 250 mg, от 20 до 40 kg - 125 mg и под 20 kg - 62,5 mg. Кремът се използва за локална терапия на дерматомикози, предизвикани от дерматофити и дрождевидни гъби. Той се прилага 1—2 пъти на ден в продължение на 1 до 4 седмици. Нежелани реакции: Диспептични явления, повдигане, анорексия, гастралгия, кожни обриви, артралгия, нарушения или загуба на вкуса, жълтеница, хепатит, мултиплен еритем, синдром на Стивънс-Джонсон. Противопоказания: Свръхчувствителност към тербинафин.
18.6.3. Имидазоли BIFONAZOLE • Bifunal (Balkanpharma AD) - крем 1% по 15 и 30 g. • Mycospor (Bayer) — крем 1% 15 g; разтвор за външ но приложение 1% 15 ml; дозиращ крем* 10 g c на бор за лечение на онихомикози, включващ дозатор, водонепроницаеми левкопластири и пиличка за нокти. Фармакодинамика. Потиска синтеза на ергостерол - основен компонент на гъбичната мембрана. Повлиява дерматофити, кандиди, плесенни гъбички, Malassezia furfur, Corynebacterium minutissimum, Pityrosporum orbiculare и др. Показания: Повърхностни кандидози, pityriasis versicolor, еритразма, онихомикози. Приложение. При дерматомикози кремът и разтворът се прилагат върху засегнатите участъци 1 път на ден. Еднократната доза за обработване на кожна повърхност с площ колкото дланта, за крема е около 0,5 cm, а за разтвора - 3 к. Лечебният курс при микози на стъпалото и интердигиталните области е около 3 седмици, при еритразма - 2 седмици, при повърхностни дерматомикози - до 4 седмици.
За лечение на онихомикоза дозиращият се крем* се нанася в тънък слой върху целия засегнат нокът и се покрива с левкопластира в продължение на 24 h. На следващия ден пластирът се отстранява и преди подмяната на крема нокътя се кисне 10 min в топла вода. Почистената и размекната част от нокътя се изпилва с пиличката и се поставя нова доза крем и нов левкопластир. Лечението продължава около 14 дни (докато основата на нокътя стане гладка и бъде отстранена цялата размекната част). След отстраняване на нокътя лечението с крема продължава още 4 седмици. Нежелани реакции: Еритем, парене, мацерация (при онихомикоза), контактен дерматит. BUTOCONAZOLE • Femstat (Syntex) - крем 2% 20 g и вагинални глобули 100 mg. Имидазолов антимикотик, повлияващ дерматофити, кандиди, някои плесени. Показания: Дерматомикози на гладката кожа и инфекции, причинени от С. albicans на кожата и лигавиците. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Засегнатите участъци се намазват с крема 1-2 пъти на ден. Вагиналните глобули се поставят по една вечер. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. CLOTRIMAZOLE • Canesten (Bayer) - крем и разтвор по 1% 20 g; ваги нални таблетки по 100 и 500 mg. • Clotrimazol (Terpol) - крем 1% 20 g; разтвор 1% 15 ml и вагинални таблетки по 100 mg. • Gyno Canesten (Bayer) - вагинален крем 2% 20 g c апликатори; вагинални таблетки по 100, 200 и 500 mg. • Ovis Neu (Parke-Davis Goedecke) - аерозол 1% 40 ml; крем 1% 15 g и разтвор 1% 15 ml. Фармакодинамика. Клотримазолът е имидазолов антмикотик, повлияващ дерматофити, бифазни мицелни гъбички, хромомицети, плесени, трихомонаси, стрептококи, стафилококи. Показания: Дерматофитии, кандидози, еритразма, pityriasis versicolor, интердигитални микози, онихомикози, колпити (причинени от Tr. vaginalis, стрепто- и стафилококи); микози, усложнени с вторична пиодермия. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Под форма на аерозол, крем или разтвор клотримазолът се нанася в тънък слой 2—3 пъти на ден върху засегнатите участъци от кожата, като се втрива в тях. Лечението продължава около 4 седмици. Вагиналните таблетки се поставят по една всяка вечер в продължение на 6 дни. При трихомонаден колпит орално се приема и метронидазол. Нежелани реакции: Локални алергични явления. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата. ECONAZOLE • Gyno-Pevaryl (Janssen-Cilag) - вагинален крем 1% 78 g и вагинални таблетки 150 mg. • Pevaryl (Janssen-Cilag) - дерматологичен крем 1% 30 g.
Фармакодинамика. Потиска синтезата на ергостерол в гъбичките, нарушава синтезата на протеини и липиди. Антимикотичният му спектър включва Trichophyton rubrum et mentagorophytes, Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Candida albicans, tropicalis et glabrata; Aspergillus niger; Madurella grisea; Phialophora pedrosi; Cladosporium carrionii и др. Повлиява пеницилиназа-продуциращи стафилококи и други грамположителни микроорганизми. Показания: Дерматофитози, кандидози, pityriasis versicolor, актиномикоза, инфектирани с грамположителни бактерии дерматози, респ. дерматомикози. Процентът на рецидиви при терапия с еконазол е много нисък, поради факта че той за разлика от другите Имидазоли съчетава фунгицидна със спороцидна активност. Терапевтичният ефект на този препарат при вагинални микози и особено при pityriasis versicolor e изключително висок. Поносимостта на болните към еконазол е добра. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратът Gyno Pevaryl се предписва при вагинални микози в доза една глобула вечер преди лягане. При дерматомикози крем Pevaryl се нанася на тънък слой върху засегнатите кожни участъци 1-2 пъти дневно в продължение на 2-4 седмици. Нежелани реакции: Парене, еритем, сърбеж. Противопоказания: Свръхчувствителност към еконазол или други имидазолови антимикотици, бременности лактация. ISOCONAZOLE • Gyno-Travogen (Schering-Plough) - вагинални таб летки 300 mg и вагинален крем 1% 40 g в туби с апликатори за еднократно приложение. • Travogen (Schering-Plough) - крем 1% в туби по 20 и 50g. Фармакодинамика. Изоконазолнитратът е имидазолово антимикотично средство с много добра поносимост. Проявява фунгициден и бактерициден ефект. Показания: Вулвовагинални микози, причинени от квасни и квасоподобни гъбички (особено С. albicans), включително при смесени със стрептококи и/или стафилококи инфекции. Приложение. Лечението се провежда чрез еднократна дълбока интравагинална апликация на две таблетки изоконазолнитрат, поставени от гинеколог. При използване на крема терапията продължава 7 дни. Той се поставя интравагинално вечер с помощта на апликатор. Всеки апликатор се използва само един път. При кандидоза на вулвата (респ. препуциума и glans penis на партньора) кремът се прилага два пъти на ден до пълното излекуване. KETOCONAZOLE • Nizoral (Janssen-Cilag) - таблетки за орално при ложение 200 mg; вагинални таблетки 400 mg; шам поан 60 ml. • Nizoral (Sopharma) - таблетки 200 mg. Кинетика/действие. Кетоконазолът има СПП 84%. Той блокира биосинтезата на ергостерол в клетъчната мембрана на гъбичките. Улеснява фагоцитирането на патогенните гъбички от левкоцити и макрофаги. Повлиява дерматофитони (микроспоруми, три-
хофитони, епидермофитони), дрождеподобни гъбички (кандиди, торулопсис, криптококи), диморфни гъбички, хистоплазма. Показания: Дерматомикози, онихомикози, pityriasis versicolor, системна кандидоза, хронична мукокутанна кандидоза, хронична вагинална кандидоза, хистоплазмоза, криптококоза, кокцидиоидомикоза, подкожни микози (хромомикоза); инфекции на кожата, капилициума и ноктите, предизвикани от дерматофитони; за профилактика и лечение на микози, предизвикани при терапия с широкоспектърни Противомикробни средства. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Кетоконазолът се прилага орално преди или по време на хранене в ДД 200-400 mg. При вагинална кандидоза лечението продължава 5 дни (като на ден се прилага и по една вагинална таблетка); pityriasis versicolor - 10 дни; микози, предизвикани от дерматофитони - 1 месец; системна кандидоза - 1 до 2 месеца и онихомикози - 6 до 12 месеца. При пърхот, който се причинява от Pityrosporum ovale, косата се третира с Nizoral шампоан - лечебно по 5 min 2 пъти седмично в продължение на 1 месец, а след това профилактично - един път на 7 до 10 дни. Взаимодействия. Циметидинът, Рифампицинът, антихолинергичните и антиацидните средства понижават плазмените нива на кетоконазол. Плазмената концентрация на Cyclosporin се понижава при едновременното му приложение с кетоконазол. Нежелани реакции: Повръщане, диария, главоболие, сърбеж; повишаване на серумните нива на уреята, билирубина, трансаминазите и алкалната фосфатаза. MICONAZOLE • Daktarin (Janssen-Cilag) — орален гел 40 g в алуминиева тубичка с мерителна чашка от 5 ml, съдържаща 124 mg миконазол. Фармакокинетика/фармакодинамика. Препаратът има ниска орална бионаличност (25-30%) поради слаба чревна резорбция. Потиска синтезата на ергостерол в клетъчната мембрана на дерматофитите и повишава нейната пропускливост. Показания. Използва се за профилактика и лечение на езофарингеални и гастроинтестинални кандидози. Приложение. Гелът се прилага орално 4 пъти на ден. Еднократната доза за деца под 14 години е 1/4 от мерителната чашка, а за юноши и възрастни - 1/2 мерителна чашка. Гелът трябва да се задържи в устата колкото е възможно по-дълго, след което е се поглъща. Лечението продължава 7 до 10 дни след изчезването на клиничните симптоми. При орална кандидоза е необходимо зъбните протези да се изваждат през нощта и да се изчистват с помощта на гела. Взаимодействия. Миконазолът засилва действието на Кумариновите антикоагуланти и СУП. Той намалява метаболизма на фенитоина и циклоспорина. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане и диария; алергични реакции; рядко - чернодробни увреждания. Противопоказания: Повишена чувствителност към миконазол; чернодробни увреждания; ко-медикация с
терфенадин и цизаприд (поради значително потискане на техния метаболизъм и потенциране на аритмогенните им ефекти); бременност, лактация.
18.6.4. Морфолини AMOROLFINE • Loceryl (Roche) - крем 0,25% 15 g; разтвор (лак) 5% 5 ml в опаковка с 60 почистващи компреса, 10 шпатули за нанасяне на лака и 30 пилички за нокти. Фармакокинетика. Приложен под форма на разтвор (лак) аморолфинът преминава през нокътната плочка и се натрупва в нокътното легло, където действа върху гъбичките. Под форма на крем аморолфинът прониква в дълбоките слоеве на дермата. И двете форми аморолфин практически не се откриват в плазмата. Фармакодинамика. Потиска синтеза на стеролите в клетъчните мембрани на аеробни гъбички (Alternaria, Hendersonula, Scopulariopsis), диморфни гъбички (Coccidioides, Histoplasma, Sporothix), дерматофити (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), квасни гъбички (Candida, Pityrosporum, Cryptococcus), актиномицети и др. Най-чувствителни към препарата ca дерматофитите. Приложение. Кремът се използва при дерматомикози. Той се прилага един път на ден в продължение на 4 до 6 седмици. Разтворът е показан за лечение на онихомикози. Той се прилага 1-2 пъти седмично върху засегнатите нокти, които трябва предварително да се изпилят с приложените към опаковката пилички и да се почистят с компреси, напоени с изопропилов алкохол. Лечението при онихомикоза на пръстите на ръцете е около 6 месеца, а на краката от 9 до 12 месеца. По време на лечението с разтвора не трябва да се употребява козметичен лак или изкуствени нокти. Нежелани реакции: Локални алергични явления. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата, бременност, лактация, деца <3 години; прилагането на препарата върху големи площи и с оклузивни превръзки.
18.6.7. Субституирани пиридони CICLOPIROX • Batrafen nail laqier (Hoechst) - безцветен лак за нокти 8 % 3 g във флакони. Фармакокинетика: Препаратът бързо прониква в нокътната плочка, като при онихомикози резорбцията му се повишава. В ноктите на пръстите на ръцете циклопироксът след 7 дни, а в ноктите на пръстите на краката - след 14 дни. В ноктите на ръцете този антимикотик се натрупва 4 пъти в по-голямо количество отколкото в ноктите на краката. Фармакодинамика. Активен е по отношение на Trichophyton rubrum, Scopulariopsis brevicalis, Candida albicans, Epidermophyton floccosum. Показания: Онихомикози. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Преди първото нанасяне на лака с пиличката, приложена към опаковката, се отстра-
нява по възможност по-голяма част от засегнатата повърхност на нокътя. След това лакът се нанася върху засегнатите нокти по по определена терапевтична схема - 1 път дневно в продължение на първия месец; 2 пъти седмично през втория месец; 1 път седмично от третия месец нататък. Нанесеният върху ноктите лак се почиства 1 път всяка седмица, като се използва обикновен разтворител за лак. Максималният курс на лечение е 6 месеца. По време на лечението с циклопирокс лак е необходимо да се избягва използването на козметични лакове за нокти или изкуствени нокти. Нежелани реакции: Еритем и десквамация на околната кожа. Противопоказания: Повишена чувствителност към циклопирокс. CICLOPIROX OLAMINE • Batrafen (Hoechst) - вагинален крем 1% 40 g c 6 апликатора; крем 1% 20 g; прах 1% 30 g; разтвор 1% 20 ml. • Batrafen (Jugoremedja) - прах 1% 30 g; разтвор 1% 20 ml и унгвент 1% 20 g. • Dafnegin (Polilndustria Chimica S.P.A.) - вагинален крем 1% 78 g; вагинална пяна 2% 80 ml; вагина лен разтвор 0,2% 150 ml и вагинални таблетки 100 mg. • Loprox*-крем 1% в туби по 15, 30 и 90g; lotion 1% във флакони по 30 и 60 ml. Фармакокинетика. Циклопироксоаламинът има добра перкутанна резорбция. Прониква в епидермиса и в пилосебацейните фоликули. Натрупва се в граничния слой на stratum corneum. Системната резорбция на препарата е ниска (1,1-1,6%). Той има висока степен на СПП (94% до 98%) и t1/2 1,7 h. Малкото резорбирало се количество циклопирксоламин се ескретира предимно с урината. Фармакодинамика. Циклопироксоламинът нарушава усвояването на прекурсори, участващи в биосинтеза на макромолекули, нужни за изграждане на клетъчната мембрана на гъбичките. Потиска още транспорта на компоненти, участващи в биосинтезата на нуклеинови киселини и протеини. Действа фунгицидно срещу Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Microsporium canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum и фунгистатично срещу Pityrosporum ovale. Проявява известна антибактериални активност срещу стафилококи, стрептококи, Е. coli, протеуси, псевдомонаси. Показания: Бактериално инфектирани и бактериално неинфектирани дерматомикози: дерматофитози, онихомикоза (причинена от дерматофити), кандидоза, pityriasis versicolor. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Кремът, прахът и разтворът (лосион) се прилагат 2 пъти на ден. Апликаторите, придружаващи вагиналния крем, ca за еднократна употреба. При лечение на кандидози не се препоръчва използването на сапуни с кисело рН. Нежелани реакции: Еритем, сърбеж, парене, везикулозен обрив. Противопоказания: Свръхчувствителност към циклопирокс. Не се прилага в областта на очите. Лаковете не трябва да се прилагат на деца.
18.6.8. Тиокарбамати TOLCICLATE • Tolmicen (Farmitalia Carlo Erba) - крем 1% no 10 и 30 g; лосион 1% 30 ml и пудра 0,5% 100 g. Фармакодинамика: Проявява силен антимикотичен ефект срещу всички видове трихофитони, микроспорони, епидермофитони, Aspergillus niger, Malassezia furfur. Показания: Ефективен е при микози на гладката кожа, епидермофития, pityriasis versicolor, erythrasта. Приложение. Поразените участъци от кожата се третират с толциклат 2 до 3 пъти на ден в продължение на 4 седмици. Противопоказания: Контактна алергия, изискваща прекратяване на лечението с толциклат.
18.6.9. Други антимикотици ANTIMYCO-ACID (Химакс) - течност във флакони 50 g. В 50 g от препарата има 5 g Acidum salicylicum, 5 g Acidum benzoicum, Acetonum, Glycerolum и Spiritus Vini 70°. Antimyco-acid притежава фунгистатична и фунгицидна активност срещу дерматофити. Показан е при епидермофитии. Засегнатите кожни участъци се намазват 1—2 пъти дневно в продължение на 7—14 дни. Може да предизвика парене, кожен еритем, локални алергични прояви. ANTIMYCO-BETA (Sopharma и Химакс) - течност 50 g. Съдържа 5% спиртен разтвор на бета-нафтол, бензокаин (анестезин), 5% бензоена и салицилова киселина, ацетон и глицерин. Фармакодинамика. Антимикотично и местно анестетично. Показания: Интердигитална епидермофития и дерматомикози на гладката кожа и капилициума. Приложение. Поразените участъците се намазват 1 до 2 пъти на ден в продължение на 7-14 дни. Нежелани реакции: Парене, кожен еритем, локални алергични прояви. CETYLPYRIDINI CHLORIDUM • Cetafilm (Balkanpharma AD) - аерозол за външно приложение 210 ml. Фармакодинамика: Антимикотично и антисептично. Показания: Микози (вкл. онихомикози) и пиодермии. Приложение. Поразените участъци се напръскват 1—2 пъти на ден, като преди всяка апликация те се почистват с ацетон. Препаратът може да се използва и като лак при онихомикози. Нежелани реакции: Местен дразнещ ефект. Противопоказания: Остри ексудативни процеси. KALII SORBAS • Sorbicid (Институт по криобиология и лиофилизация) - разтвор 20% 100 ml. Показания: Микози, причинени от дерматофити и кандиди.
Приложение. При кандидозен стоматит се назначават гаргари с разтвора с продължителност около 30 s. В този случай процедурата се повтаря след всяко хранене. След гаргарата разтворът се изплюва и пациентът трябва да диша с отворена уста в продължение на 2—3 min. При дерматомикози засегнатите участъци се намазват с разтвора 1 до 2 пъти на ден. След около 15 min разтворът образува защитен филм и създава анаеробни условия, неблагоприятни за развитие на дерматофити и кандиди. Лечението на дерматомикозите продължава две седмици. При вагинална микоза препаратът се прилага един път на ден. Лигавицата се избърсва с марля, напоена със Sorbicid. След това във влагалището се впръскват 5-10 ml от препарата, като пациентката остава в легнало положение 15 min. MYCODERMIN (Sopharma) - унгвент 18 g и прах за посипване в солнички по 15 g. Представлява комбиниран антимикотичен препарат, съдържащ ундециленова киселина. Показан е при епидермомикози (ингвинални и интердигитални) и монилиаза. Унгвентът се прилага 1-2 пъти на ден (найчесто вечер), а с пудрата се обеззаразяват чорапите и обувките. За предотвратяване рецидиви е необходимо лечението да продължи 30-45 дни след отзвучаване на клиничната симптоматика, като засегнатите кожни участъци се третират два пъти седмично. TOLNAFTATE • Chinofungin (Sanofi-Chinoin) - аерозол във флакони по 125 g. Фармакодинамика: Фунгистатичен антимикотик, повлияващ Trichophyton mentagrophytes et rubrum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum. Показания: Повърхностни дерматомикози - erosio interdigitalis mycotica, tinea versicolor, trichophytia superficialis, epidermophytia inguinale, eczema mycoticum, rubrophytia, intertrigo mycogenes. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Аерозолът се прилага два пъти на ден. Нежелани реакции (от 1% до 10%): Сърбеж, контактен дерматит, дразнене. Противопоказания: Анамнестични данни за свръхчувствителност към толнафтат, инфекции на ноктите и капилициума.
18.6.10. Препарати, съдържащи антимикотици и ГКС BETA-MICOTER (Laboratories Cusi) - крем 30 g. Съдържа клотримазол и бетаметазон. Фармакодинамика: Антимикотично, антиалергично и противовъзпалително. Показания: Дерматози, предизвикани от чувствителни към клотримазол гъбички, протичащи със сърбеж и изразена възпалителна компонента, като дерматофитии, кандидози, еритразма, pityriasis versicolor, интердигитални микози, онихомикози. Приложение: Външно, по 2-3 пъти на ден. Противопоказания: Вирусни инфекции (херпес, варицела), туберкулоза на кожата, вариола.
DACTACORT (Janssen-Cilag) - крем по 5, 10 и 30 g. Съдържа 2% миконазол (имидазолово производно с антимикотична активност) и 0,25% хидрокортизон (ГКС). Показания: Инфекции на кожата, косата, ноктите и влагалището, причинени от дерматофитони. Приложение: Външно 1-2 пъти на ден в продължение на 2-5 седмици, а при онихомикоза - до 2-3 месеца. MYCOSOLON (Gedeon Richter) - унгвент 15 g. Съдържа 2% миконазол (имидазолово производно с антимикотична активност) и 0,25% мазипредон (преднизолонов ГКС). Показания: Използва се главно при дермато- и кератомикози, предизвикани от дерматофити, протичащи със сърбеж и възпаление. Приложение. Поразените участъци се намазват 1 — 2 пъти на ден в продължение на 2—5 седмици, а при онихомикоза - до 2-3 месеца. Противопоказания: Вирусни инфекции (херпес, варицела), туберкулоза на кожата, вариола.
18.7. Антипсориатични средства 18.7.1. Средства за локално лечение CALCIPOTRIOL (Calcipotriene) • Daivonex (Leo Pharmaceutical Products) - крем 0,005 % в туби по 30 и 100 g; унгвент 0,005 % в туби по 30 g; разтвор разтвор за външно приложение 0,005 % във флакони по 30 и 60 ml. • Dovonex* (Leo Pharmaceutical Products) - крем 0,005 % в туби по 30, 60 и 100 g; унгвент 0,005 % в туби по 30, 60 и 100 g; разтвор за външно приложение 0,005 % във флакони по 30 и 60 ml. Фармакодинамика. Daivonex представлява синте тичен аналог на холекалциферола. Той се свързва с вътреклетъчен рецептор, който е представен в кератиноцитите, дермалните фибробласти, макрофагите, Тлимфоцитите и лангерхансовите клетки. Инхибира пролиферирането и стимулира терминалното дифе ренциране на кератиноцитите. Показания: Psoriasis vulgaris (placata). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Унгвентът или кремът се нанасят под форма на тънък слой върху засегнатите кожни участъци 2 пъти дневно (за предпочитане сутрин и вечер). Намазаната с Daivonex площ не трябва да превишава 40 % от общата кожната повърхност на тялото. Няколко капка от разтвора се накапват върху засегнатите участъци на капилициума сутрин и вечер. Терапевтичен ефект на Daivonex се проявява след 1—2 седмично лечение. Лечебният курс продължава от 6 до 8 седмици. Предупреждение. Daivonex е предназначен само за външна употреба. Той не трябва да се прилага в очите или върху кожата на лицето. След всяка употреба ръцете трябва да се измият обилно с вода и сапун. Нежелани реакции: Еритем, сърбеж, парене и ксерозис в мястото на прилагане на Daivonex. При предозиране (Daivonex >100 g седмично) се развива хиперкалциемия, хиперкалциурия, проявяваща се мускулна слабост, умора, повръщане, констипация, по-
лидипсия. При деца поради по-голямото съотношение кожна повърхност/ т.м. рискът от проява на хиперкалциемия е по-висок в сравнение с възрастни. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или някоя от неговите съставки, нарушения на калциевия метаболизъм. Поради възможност от раздразване на кожата и увеличаване степента на системна резорбция, не се препоръчва аплицирането на унгвента по кожата на лицето и в интертригинозните участъци. DANIELPSOR (Balkanpharma AD) - унгвент 40 g. Препаратът съдържа преципитирана сяра, калциев стеарат, натриев хидрогенкарбонат и др. Показания: Псориазис. Приложение: Унгвентът се втрива в поразените участъци 1 до 2 пъти на ден. Нежелани реакции: Еритем. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. DITHRANOL • Ditrapsan (Medica AD) - пластири 0,05%, 0,1 % и 0,2%. • Psoradexan (Rohn & Haas Pharma) - крем 0,05 %, 0,1% и 0,2% по 100 g. Фармакодинамика. Дитранолът е антраценов дериват с ревулзивно, кератолитично и кератопластично. Забавя развитието на митотичните и пролиферационните процеси в епидермалните клетки. Намалява скоростта на протеиновия синтез. Приложение. При псориазис препаратът се прилага 1 пъти на ден вечер. Сутринта третираните участъци от кожата се измиват с топла вода и сапун. Лечението продължава до пълното обратно развитие на Лезиите (около 4 седмици). По време на терапията оклузивни превръзки не се прилагат, защото те улесняват местния дразнещ ефект и оцветяването, предизвикано от дитранола. Нежелани реакции: Еритем, мехури и ерозии около третираните участъци; пигментация на кожата. Противопоказания: Псориатична еритродермия, пустулозен псориазис, повишена чувствителност към препарата.
18.7.2. Псоралени за орално приложение METHOXSALEN (вж. гл. 18.13)
18.7.3. Ретиноиди за орално приложение ACITRETIN • Neotigason (Roche) - капсули по 10 и 25 mg. Фармакодинамика. Производно на ретиноевата киселина, регулиращо процесите на регенерация, диференциация и вроговяване на клетките на кожата. Показания. Дерматози, протичащи с тежки кератози (псориатична еритродермия, локализиран или генерализиран псориазис), вроден ихтиозис, болест на Даре. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Оралната ДД ацитретин за възрастни е 25-75 mg, а за деца - от 0,5 до 1 mg/kg. ДД се назначава в един прием.
Нежелани реакции: Сухост на лигавиците, хеилит, конюнктивит, чупливост на ноктите, паронихия, изтощаване на кожата на цялото тяло, нарушение на зрението при свечеряване, преходно повишение на плазмените нива на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза, хиперкалциемия, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия, болки в мускулите и костите, хиперостоза и тъканна калциноза. Противопоказания: Увреждане на бъбреците и черния дроб, хиперлипидемия; ко-медикация с тетрациклини, ретиноиди, ретинол или метотрексат; бременност, лактация; повишена чувствителност към Neotigason. ETRETINATE
• Tigason "Roche" (Roche) - капсули по 10 и 25 mg. Фармакокинетика. Резорбира се в тънкото черво. Свързва се с плазмените протеини в 99%. В черния дроб се Метаболизира до ацитретин (вж. там). Показания: Тежки форми на псориазис, резистентни на стандартната терапия. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение. Предписва се орално по време на хранене, като ДД се разделя на няколко приема. При възрастни лечението стартира с 0,75-1 mg/kg дневно. През интервали от 7 дни ДД се увеличава с 0,25 mg/kg. МДД етретинат е 1,5 mg/kg. ПД е от 0,5 до 0,75 mg/kg/ 24 h. Лечението продължава над 2 месеца. Взаимодействия. Млякото и мазнините повишават чревната резорбция на препарата. Ретинолът засилва токсичността на етретината. Предупреждение. Лечението с препарата се прекратява при поява на силно главоболие, повръщане, коремни болки, тежки смущения в зрението. По време на лечението не трябва да се приема ретинол. При жени в репродуктивна възраст е необходимо да се поддържа надеждна контрацепция през целия период на лечение и 4 седмици след това. Нежелани реакции: Отпадналост, главоболие, фебрилитет, объркване, депресия, замаяност, летаргия; болки в очите, фотофобия, инфекции на очите, замъглено виждане; алопеция, напукване и разязвяване на устните, гингивални кръвотечения; уртикария; хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперурикемия, подагрозни пристъпи; повдигане, ксеростомия, фарингит, промени в апетита; епистаксис, ринорея; хиперостоза, болки в костите, артралгия, миалгия; флебит; нефролитиаза. Противопоказания: Бременност, свръхчувствителност към етретинат.
18.8. Антихистаминни нротивосърбежни средства за локално приложение ANTIAPIN (Balkanpharma AD) - аерозол във флакони 210 cm3. Съдържа хлорпирамин, тимол, ментол, пропиленгликол и др. Фармакодинамика: Антихистаминно, антипруригинозно и антисептично. Показания: Ужилване от оси, пчели, ухапване от комари и други насекоми. Приложение: Външно - от 2 до 3 пъти на ден.
BAMIPINE • Soventol (Knoll) - гел 2% в туби по 10, 20 и 50 g. Бамипинът е блокер на хистаминовите Н1рецептори. При локално приложение има значителен антиалергичен и противосърбежен ефект. Използва се при уртикариални обриви, ухапвания от насекоми и др. CHLORPYRAMINE • Allergosan (Sopharma) - крем и унгвент 1% 18 g. Фармакодинамика. Блокира Н1-хистаминергичните и М-холинергичните рецептори. Показания: Фармакогенни и хранителни екзантеми, ухапване от насекоми, соларен дерматит. Приложение. Кремът или унгвентът се нанасят на тънък слой върху засегнатия участък на кожата 1-2 пъти дневно. Нежелани реакции: Парене, ксерозис. Противопоказания: Повишена чувствителност към хлорпирамин и други производни на етилендиамина. DIMETINDENE • Fenistil (Novartis Consumer Health) - гел 1 % 30 g. Фармакодинамика: Диметинденът е Н1-блокер с изразено антиалергично и антипруригинозно действие. Показания: Хронична екзема и уртикария, соларен дерматит, инсектен дерматит, фитодерматити, изгаряне I степен. Приложение: Гелът се нанася на тънък слой върху засегнатите кожни участъци от 2 до 4 пъти дневно. Нежелани реакции: Парене, ксерозис. Противопоказания: Повишена чувсвтителност към диметинден. DIPHENHYDRAMINE • Psilo-Balsam (Stada) - гел 1 % 20 g. Фармакодинамика: Дифенхидраминът е Н1-блокер. Проявява антиалергично, антипруригинозно и местноанестезиращо действие. Показания: Соларен дерматит; изгаряне I степен; реакции след ухапване от насекоми; фитодерматити. Приложение: Гелът се нанася на тънък слой върху засегнатия участък на кожата 2—3 пъти дневно. Нежелани реакции: Контактен дерматит. Противопоказания: Повишена чувствителност към Дифенхидрамин или консерванта цетилпиридин; деца под 2 години. KETOTIFEN (НИХФИ) - гел 1 % 40 g. Фармакодинамика. Кетотифенът стабилизира мастоцитните мембрани и потиска освобождаването на хистамин и други автакоиди. Осен това блокира Н1рецепторите и повишава вътреклетъчната концентрация на цикличен АМФ. При локално приложение има антиалергичен и антипруригинозен ефект. Показания: Уртикария, строфулус, реакции след ухапване от насекоми, атопичен или контактен дерматит. Приложение: Гелът се нанася 2-3 пъти дневно. Нежелани реакции: Фотосензибилизация. Противопоказания: Импетигинизирани и подмокрящи дерматити, свръхчувствителност към кетотифен.
18.9. Противовъзпалителни средства за локално приложение От противовъзпалителните средства за локално приложение най-голямо значение имат глюкокортикоидите. Съществуват различни класификации на ГКС за локално приложение. Те ca основани главно на фармакологичната им активност (потентност), която често е оценявана по степента на потискане на еритема и последвалия го едем при експериментално предизвикано възпаление, както и по други методи. Асоциацията на американските дерматолози различава седем групи (класа) Глюкокортикоидни препарати, подредени в низходящ ред на тяхната фармакологична активност. Американската класификацията отчита още вида на лекарствената форма (гел, крем, лосион, унгвент), концентрацията на ГКС, неговата сол (ацетат, диацетат, дипропионат, пропионат, валерат) и търговското наименование на препаратите. По тази причина в оригиналната класификация някои препарати ca включени едновременно в 2-4 групи. В "изчистен вид" класификация е следната: 1. Bethametasone Dipropionate, Clobetasol, Halobetasol* 2. Amcinonide*, Desoximethasone 3. Betamethasone Valerate, Diflorasone* 4. Amcinonide*, Triamcinolone 5. Fluocinolone, Flurandrenolide* 6. Aclometasone*, Desonide, Mometasone 7. Hydrocortisone, Methylprednisolone Според експерти на СЗО глюкокортикоидите за локално приложение се разделят на четири групи във възходящ ред на тяхната фармакологична активност: • ГКС със слабо действие -1 група (с коефициент на активност от 1 до 10) • ГКС с умерено действие - II група (коефициент на активност от 10 до 100) • ГКС със силно действие - III група (коефициент на активност от 500 до 1000) • ГКС с много силно действие — IV група (коефици ент на активност >1500)
18.9.1. ГКС със слабо действие - I група HYDROCORTISONE • Corticorenol (Hydrocortisone Acetate) (Sopharma) гел 1% 18 g. • Hydrocortison (Balkanpharma AD) - унгвент 1% и 2,5% по 5 g. • Laticort (Hydrocortisone Butyrate) (Jelfa) - крем и унгвент от 0,1% по 15 g. • Locoid Crelo 0,1% (Yamanouchi Pharm) - емулсия 0,1% 30 g. • Locoid Lipocream 0,1% (Yamanouchi Pharm) - крем 0,1% no 15 и 30 g. Фармакодинамика. Хидрокортизонът стабилизира лизозомните мембрани. Стимулира синтезата на белтъци, инхибиращи фосфолипаза А2. Потиска левкоцитната миграция, хиалуронидазата и Т-хелперните лимфоцити. Намалява продукцията и активността на IL-1. Има противовъзпалителен (антиексудативен и антипролиферативен), антиалергичен, имуносупре-
сивен ефект и противошоков ефект. Подобно на другите ГКС ефектите на хидрокортизона ca медиирани от вътреклетъчни рецептори, общи за всички тъкани. След тяхното активиране се задействат биохимични реакции, засилващи транскрипцията на ядрената ДНК. Показания: Екземи, дерматити, интертриго, еритродермия, пруритус, себорейна екзема на главата. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Унгвентът, кремът и гелът или емулсията се втриват в заболелите кожни участъци 2-3 пъти на ден. Използват се при алергични дерматити, невродермити, екземи, сърбеж. Нежелани реакции; Телеангиектазии, сухост, изтъняване и атрофия на кожата; хиперпигментации, хипертрихоза, фоликулити, стероидно акне, дисхромии, катаракта. Противопоказания: Бак. гриални дерматози, дерматомикози, туберкулоза и луес на кожата, вирози, паразитози (scabies и др.).
18.9.2. ГКС с умерено действие - II група CLOBETASONE • Eumovate (GlaxoSmithKline) — крем и унгвент 0,05% по 15 g. Фармакодинамика: ГКС с умерено действие (II група). Кремът има омекотяващ ефект и е водноразтворим, а унгвентът е приготвен на парафинова основа. Показания: Екземи и дерматити, алергични дерматити при бебета, интертриго, prurigo nodularis, ceбореен дерматит, ухапвания от насекоми. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Кремът или унгвентът се назначават 2-4 пъти на ден. Нежелани и реакции: Парене и сърбеж в мястото на прилагане, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алергичен контактен дерматит; вторична инфекция на кожата. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; acne vulgaris, rosacea, периорален дерматит; scabies, кожни реакции след ваксиниране; свръхчувствителност към клобетазон; бременност. FLUMETASONE • Locacorten* (Novartis Pharma) - крем и унгвент от 0,02% по 15 g. • Lorinden (Jelfa) - 0,02 % лосион 15 ml. Фармакодинамика. Флуметазонът е флуорирано преднизолоново производно с умерено противовъзпалително действие (ГКС от II група). Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратите Locacorten* и Lorinden се прилагат 1-3 пъти на ден в продължение на 1-2 седмици за локално лечение на екземи с различна локализация, дерматити, невродермит, интертриго, psoriasis vulgaris, lichen ruber, erythemadodes chronicus discoides. Нежелани реакции: Локално парене и сърбеж, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алер-
гичен контактен дерматит, вторична инфекция на кожата. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; acne vulgaris; rosacea; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; свръхчувствителност към флуметазон; бременност. MOMETASONE • Elocom (Schering-Plough) - 0,1% крем и 0,1% унг вент в туби по 15 g; 0,1% лосион 20 ml. • Nasonex (Schering-Plough) - аерозол 0,05% 18 g. Фармакодинамика: ГКС от II група с умерена противовъзпалителна, антиалергична и противосърбежна активност. Показания: Всички видове екземи, сърбящи дерматози, псориазис, алергични дерматози, ухапвания от насекоми, изгаряне от I степен, слънчево изгаряне, lichen ruber planus. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лекарствените форми на мометазона се прилагат локално един път на ден. Курсът на лечение при деца не трябва да продължава повече от 5 дни. Нежелани реакции: Парене и сърбеж, хипертрихоза, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алергичен дерматит, вторична дерматоинфекция. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; acne vulgaris; rosacea; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; перианален и генитален сърбеж; повишена чувствителност към мометазон. TRIAMCINOLONE • Ftorocort (Gedeon Richter) - унгвент 0 ,1 % 15 g. • Polcortolon (Ttriamcinolone Acetonide) (Jelfa) — крем и унгвент 0,1% 15 g. Фармакодинамика: Флуориран преднизолонов ГКС от II група с умерена противовъзпалителна, антиалергична и противосърбежна активност. Показания: Атопичен дерматит; контактни дерматити; себореен дерматит; нумуларен дерматит; eczema dyshidroticum; еритема мултиформе; фотодерматити; перианален и генитален сърбеж; реакции след ухапване от насекоми; псориазис; erythema exudativum multiforme; изгаряне от I степен. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Унгвентът или кремът се нанасят в тънък слой върху засегнатия кожен участък 2-3 пъти на ден. При псориазис е необходима и оклузивна превръзка. Нежелани реакции: Локално парене и сърбеж; фоликулит; телеангиектазии; стрий; стероидно акне; в редки случаи при използване на оклузивна превръзка - кожни кръвоизливи. При продължителното прилагане на препарата върху големи кожни участъци е възможно развитие на системни прояви на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; acne vulgaris; rosacea; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; свръхчувствителност към триамцинолон.
18.9.3. ГКС със силно действие - III група BETAMETHASONE • Betaval (Bemethasone Valerate) (Arab Pharmaceuti cals Manufacturing Co) - крем и унгвент 0,05% по 15 g. • Betnovate (Bemethasone Valerate) (GlaxoSmithKline) - крем 0,1 % 15 g; лосион 0,1% 100 g и унгвент no 15 n30g. • Dermocort (Bemethasone Valerate) (НИХФИ) - унг вент 0,1% 15 g. • Diprosone (Bemethasone Dipropionate (ScheringPlough) - унгвент 0,05% no 15 и 30 g. Фармакодинамика. Бетаметазонът е флуорометилпреднизолоново производно с противовъзпалителен, антиалергичен и антипруригинозен ефекти. Основният механизъм на неговото действие е свързан със стимулиране биосинтезата на протеини, инхибиращи фосфолипаза А2 в резултат на което потиска метаболизма на арахидонова киселина. Показания: Дерматити (атопичен дерматит, контактен, нумуларен, себореен, соларен), eczema dyshidroticum, lichen simplex chronicus, псориазис. Приложение. Кремът или унгвентът се нанасят на тънък слой върху засегнатите кожни участъци 1 път дневно (по необходимост - 2 пъти дневно). Нежелани реакции: Парене и сърбеж в областта на прилагане на препарата, ксерозис, фоликулит с преходен характер, хипертрихоза, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алергичен контактен дерматит; вторична инфекция на кожата. При продължително прилагане на ГКС върху големи кожни участъци поради перкутанната резорбция е възможно развитие на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис, туберкулоза на кожата, acne vulgaris, периорален дерматит, rosacea, кожни реакции след ваксиниране, свръхчувствителност към съставките на препарата; деца до 12 години. При необходимост от прилагане на бетаметазон в периода на лактация, кърменето се прекъсва. BUDESONIDE • Apulein (Gedeon Richter) - крем и унгвент 0,025% по 15 g. Фармакодинамика. Будезонидът е нехалогенирано преднизолоново производно със силна антиалергична и противовъзпалителна активност, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2 Показания: Атопични дерматити, eczema dyshydroticum, фотодерматити, ухапване от насекоми, псориазис. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Кремът и унгвентът се нанасят в тънък слой върху поразените кожни участъци от 1 до 2 пъти на ден дневно (при поддържащо лечение - 1 път дневно). Нежелани реакции. Продължителното прилагане на препарата върху един и същи участък може да предизвика парене и сърбеж в мястото на прилагане, атрофия на кожата, фоликулит, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, хипопигментации, хипертрихоза; в
редки случаи при използване на оклузивна превръзка - кожни кръвоизливи. При прилагане на препарата върху големи кожни участъци е възможно развитие на системни прояви на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; розацея; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; свръхчувствителност към препарата. DESOXYMETHASONE • Esperson (Jugoremedja) - унгвент 0,25% 30 g. • Ibaril (Hoechst) - разтвор 0,25% по 10 и 20 ml и унгвент 0,25% по 15 и 30 g. Фармакодинамика: Преднизолонов ГКС със силно антиалергично и противовъзпалително действие (III група). Показания: Алергични дерматози, екземи, дерматити, ухапвания от насекоми, изгаряния, измръзвания, радиодермит, псориазис, невродермит, лекарствени дерматози. Приложение. Засегнатите кожни участъци се намазват 2—3 пъти на ден. При инфилтративни дерматози унгвентът се прилага с оклузивни превръзки, които се сменят на 24-48 h. Нежелани реакции: Парене и сърбеж в областта на прилагане на препарата, ксерозис, фоликулит с преходен характер, хипертрихоза, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алергичен контактен дерматит; вторична инфекция на кожата. При продължително прилагане на ГКС върху големи кожни участъци поради перкутанната резорбция е възможно развитие на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис, туберкулоза на кожата, acne vulgaris, периорален дерматит, rosacea, кожни реакции след ваксиниране, свръхчувствителност към съставките на препарата; деца до 12 години. При необходимост от прилагане на в периода на лактация, кърменето се прекъсва. FLUOCINOLONE ACETONIDE • Abricort (Balkanpharma AD) - крем и унгвент 0,025% по 15 g. • Flucinar (Jelfa) - гел, крем и унгвент 0,025% по 15 g. • Synalar (Galenika) - гел, крем и унгвент 0,025% по 15 g. Фармакодинамика. Преднизолонов ГКС със силно антиалергично и противовъзпалително действие (III група). Показания: Алергични дерматози, невродермити, пруритус и лихенификация, екзема, псориазис интертриго, pruritus ani, себореен дерматит, изгаряне от I степен, червен плосък лишей. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Засегнатите кожни участъци се намазват 2—3 пъти на ден. Нежелани реакции: Парене и сърбеж в зоните на прилагане на флуоцинолон, ксерозис, хипертрихоза, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрий, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алергичен контактен дерматит; вторична инфекция на кожата. При продължително локална терапия с ГКС и/
или нанасянето им върху големи кожни участъци е възможно развитие на системни прояви на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; acne vulgaris; rosacea; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; тумори на кожата; свръхчувствителност към препарата. FLUOCORTOLONE • Ultralan (Schering-Plough) - крем 15 g; безводен ун гвент 15 g; унгвент 15 g. Фармакодинамика. Преднизолонов ГКС със силно антиалергично и противовъзпалително действие (III група). Показания: Различни форми на екземи, контактен дерматит, себореен дерматит, lichen ruber planus, изгаряне от първа степен, слънчево изгаряне, ухапване от насекоми, дискоиден lupus erythematosus. Приложение. Засегнатите кожни участъци се намазват 2 до 3 пъти на ден. След затихване на острите явления препаратът се прилага един път дневно. При деца над 4 години продължителността на лечението е максимум три седмици. НЛР и противопоказания — вж. Clobetasone. FLUTICASONE • Cutivate (GlaxoSmithKline) - крем от 0,005% и 0,05% по 15, 30 и 100 g. Фармакодинамика. Флуориран преднизолонов ГКС от III група с мощно противовъзпалително и антиалергично действие, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2. Показания: Екзема (атопична, детска, дискоидна), prurigo nodularis, псориазис (с изключение на сквамозните форми), невродерматози (lichen simplex, lichen ruber planus и др.), себореен дерматит, дискоиден lupus erythematosus. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. При екзема флутиказонът се прилага 1 път на ден, а при други дерматози - 2 пъти дневно. Предупреждения. Продължителното локално прилагане на високи дози ГКС на обширни участъци от телесната повърхност, особено при кърмачета и малки деца, може да доведе до адренална супресия. • Малко вероятно е потискането на хипоталамохипофизонадбъбречната ос (сутрешни плазмени ни ва на кортизол < 5 µg/dl) да е резултат от терапев тичната употреба на Cutivate, освен ако е третира на повече от 50 % от телесната повърхност на въз растен и кремът е прилаган в ДД >20 g. • Съотношението телесната повърхност/т, м. е поголямо при децата. В сравнение с възрастни, деца та могат да резорбират пропорционално по-голе ми количества локални ГКС, вкл. Cutivate и така да бъдат по-податливи на риска от поява и разви тие на системна токсичност. Затова при деца се препоръчва да се прилага най-ниската терапевтич на доза. • В областта на лицето може да се наблюдават атрофични промени, като резултат от продължител на терапия с мощни ГКС за локално приложение. Това може да се очаква при лечение на псориазис, дискоиден lupus erythematosus и тежка екзема.
• Ако Cutivate се прилага по клепачите, трябва да се внимава той да не попадне върху откритата част на окото, за да се предотвратят възможните рис кове от местно дразнене или развитие на глаукома. • ГКС с локално действие могат да бъдат рискови при псориазис по редица причини, включително повторни пристъпи, развитие на толеранс, риск от генерализиран пустуларен псориазис и развитие на местна или системна токсичност поради наруше на бариерна функция на кожата. • Ако локални ГКС се използват при псориазис, е необходимо внимателното наблюдение на пациен та от дерматолог. • Подходяща антибиотична терапия трябва да се из ползва винаги при лечение на възпалителни лезии. Всяко разпространение на инфекция изисква пре установяване на локалната терапия с ГКС и включ ване на Противомикробни средства със системно действие. • При употреба на оклузивна превръзка се повиша ва възможността за бактериално инфектиране на кожата поради условията на повишена темпера тура и влажност. Преди поставяне на нова прев ръзка е необходимо кожата да се обеззарази с под ходящи антисептици. Нежелани реакции: Парене и сърбеж в мястото на прилагане на препарата, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрии, стероидно акне, периорален дерматит, хипопигментации, алергичен контактен дерматит; вторична инфекция на кожата. При продължително прилагане на флутиказон и/или използване на оклузивни превръзки може да се развие хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; acne vulgaris; rosacea; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; свръхчувствителност към флутиказон; перианален и генитален сърбеж; бебета. Не се препоръчва прилагането на препарата по време на бременност и лактация. METHYLPREDNISOLONE ACEPONATE • Advantan (Schering-Plough) - крем 0,1% 10 g. • Advantan pommade (Schering-Plough) - унгвент 0,1% 10 g. • Advantan pommade grasse (Schering-Plough) - унг вент 0,1% 10 g. Фармакодинамика. Метилпреднизолонът има посилни от преднизолона противовъзпалителен, антиалергичен, противошоков и имуносупресивен ефект. Те ca свързани с непряко инхибиране на фосфолипаза А2, стабилизиране на лизозомните мембрани и др. Показания: Атопичен дерматит; контактни дерматити; нумуларен дерматит; eczema dyshidroticum; stasis dermatitis; реакции след ухапване от насекоми. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Тънък слой крем или унгвент се нанасят върху засегнатите участъци на кожата 1 път дневно. Курсът на лечение не трябва да продължава повече от 4 седмици при децата и 12 седмици при възрастните. Нежелани реакции. При продължителното локално прилагане на метилпреднизолон ca наблюдавани парене и сърбеж в мястото на прилагане на препарата, атрофия на кожата, фоликулит, телеангиектазии,
стрии, стероидно акне, хипопигментации, хипертрихоза. При прилагане на препарата върху големи кожни участъци е възможно развитие на системни прояви на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; розацея; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; свръхчувствителност към препарата. По време на бременност или лактация метилпреднизолонът се прилага само след внимателна преценка на очакваната полза за майката и потенциалния риск за фетуса или кърмачето. PREDNICARBATE • Dermatop (Hoechst) - крем 0,25% по 10, 30, 50 и 100 g; разтвор 0,25% по 15, 20, 30, 50 и 100 ml; унгвент 0,25% по 10, 30, 50 и 100 g; безводен унгвент 0,25% по 10, 30, 50 и 100 g. Фармакодинамика. Преднизолонов ГКС от III група със силно антиалергично и противовъзпалително действие. Показания: Екземи, дерматити, невродермит, интертриго, lichen ruber planus, ухапвания от насекоми, еритродермии, лимфоми. Приложение. Болните участъци през първите дни се третират от 2 до 3 пъти на ден, а след затихване на острите явления - 1 път на ден. НЛР и противопоказания - вж. Clobetasone.
18.9.4. ГКС с много силно действие — IV група CLOBETASOL • Clobederm (Balkanpharma AD) - крем и унгвент от 0,05% по 15 g. • Cloderm (United Pharmaceutical Manufacturing Co) - крем и унгвент от 0,05% по 15 g. • Decloban Skin (Cusi) - унгвент 0,05% по 15 и 30 g. • Dermovate (GlaxoSmithKline) - крем и унгвент от 0,05% по 25 и 100 g. Фармакодинамика: Преднизолонов ГКС с много силно действие (IV група). Има мощен антиексудативен, антипролиферативен, антиалергичен и антипруригинозен ефект. Показания: Рефрактерни на лечение с по-ниско активни локални ГКС форми на атопичен и контактен дерматит; псориазис (с изключение на генерализиран псориазис плаката); eczema dyshidroticum; lichen ruber planus; lupus erythematosus chronicus discoides; keloid; cicatrix hypertrophica. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Болните участъци от кожата се третират 1 до 2 пъти на ден в продължение на не повече от пет дни. Нежелани реакции: Парене и сърбеж в мястото на прилагане, атрофия на кожата, телеангиектазии, стрий, стероидно акне. При прилагане на клобетазол върху големи кожни участъци или използване на оклузивни превръзки е възможно развитие на системни прояви на хиперкортицизъм. Противопоказания: Бактериални, вирусни и микотични дерматоинфекции; кожни прояви на сифилис; туберкулоза на кожата; rosacea; периорален дерматит; кожни реакции след ваксиниране; деца до 12 години.
18.9.5. ГКС със слабо действие, комбинирани с антисептици
18.9.7. ГКС със силно действие, комбинирани с антисептици
CHLORQUINALDOL H (Sopharma) - унгвент 20 g. Съдържа 3% хлорквиналдол и 1% хидрокортизон. Прилага се външно 1-3 пъти на ден при остро протичащи дерматози, придружени от силен сърбеж, екземи. Нежелани реакции; Телеангиектазии, сухост, изтъняване и атрофия на кожата; хиперпигментации, хипертрихоза, фоликулити, стероидно акне, дисхромии, катаракта. Противопоказания: Бактериални дерматози, дерматомикози, туберкулоза и луес на кожата, вирози, паразитози (scabies и др.).
DIPROSALIC (Schering-Plough) - лосион 0,05% 30 ml; унгвент 0,05% по 15 и 30 g. Съдържа 0,05 % бетаметазон и 2% салицилова киселина. Фармакодинамика: Противовъзпалително, антиалергично, кератопластично и слабо антисептично. Показания: Унгвентът - при хиперкератози, erythematodes, lichen ruber planus, а лосионът — при себорея. Приложение. Унгвентът се прилага 1-2 пъти на ден върху болните участъци от кожата. Лосионът се прилага по капилициума. Нежелани реакции: Рядко - алергични реакции (свързани със съдържанието на салицилова киселина), при продължително приложение - характерни за ГКС странични ефекти. Противопоказания: Дерматоинфекции (вирози, микози, луес, туберкулоза, пиодермии), свръхчувствителност към салицилати.
PREDNISOLONE & CLIOQUINOL • Dermosolon (Gedeon Richter) - унгвент 5 g. Фармакодинамика. Преднизолонът притежава противовъзпалителен и антиалергичен ефект, а клиоквинолът - антибактериален и антимикотичен ефект. Показания: Бактериално и/или микотично инфектирани екземи, повърхностни ограничени дерматози (чието лечение с антибактериални и антимикотични средства е било неефективно), дисхидроза, интертриго, аногенитален сърбеж. Приложение. Болните участъци от кожата се третират 2 до 3 пъти на ден. Противопоказания: Вирози, туберкулоза на кожата, луетични кожни прояви, повишена чувствителност към йод. ULTRADEHYDROCORTISON (Balkanpharma AD) унгвент 5 g. Съдържа 0,5% преднизолон (ГКС) и 0,05% домифен (антисептик). Показания: Алергични дерматози, екземи, себорея, измръзвания, изгаряния, декубитуси. Приложение. Унгвентът се Втрива леко в засегнатия участък 1-3 пъти на ден (при изгаряне - през няколко дни). Нежелани реакции: Локално парене и сърбеж, ксерозис, фоликулит, атрофия на кожата, стрии, телеангиектазии, стероидно акне, периорален дерматит, хипертрихоза, хипопигментации; рядко — алергичен контактен дерматит. При продължително прилагане върху големи кожни подобно участъци ултрадехидрокортизонът може да предизвика развитие на системни Глюкокортикоидни нежелани реакции. Противопоказания: Вирусни и микотични дерматоинфекции, кожна туберкулоза, кожни прояви на сифилис, scabise, свръхчувствителност към съставките на препарата; бременност.
18.9.8. ГКС със слабо действие, комбинирани с антибиотици LAEVOCORT (Balkanpharma AD) - аерозол във флакони 210 ml. Съдържа 0,5% хлорамфеникол и 0,1% хидрокортизон. Показания: Кожни инфекции, причинени от микроорганизми, чувствителни към хлорамфеникол; алергични екземи, контактни дерматити; изгаряния, причинени от химически вещества или огън. Приложение: Външно, 2—5 пъти на ден. Противопоказания: Гъбични и вирусни инфекции; кожна туберкулоза. Други препарати за външно приложение с подобни на Laevocort показания ca: • Cortimycin (Balkanpharma AD) - крем и унгвент по 15 g, съдържащ хидрокортизон и неомицин. • Gentamycin H (Balkanpharma AD) - крем и унг вент по 15 g, съдържащ гентамицин и неомицин. • Nemybacin H (Balkanpharma AD) - унгвент 5 g, съ държащ хидрокортизон, неомицин и бацитрацин.
ALPICORT F (вж. гл. 18.12)
OXYCORT (Polfa) - аерозол във флакони по 38 и 75 g. Съдържа окситетрациклин и хидрокортизон. Прилага се локално 2-5 пъти на ден при дерматоинфекции, причинени от микроорганизми, чувствителни към окситетрациклин, екземи, контактни дерматити, pruritus ani, ulcus cruris, изгаряния, измръзвания, декубитус. Противопоказан е при повишена чувствителност към тетрациклини, туберкулоза на кожата, herpes simplex, варицела. Да се пазят очите и дихателните пътища!
LORINDEN A (Jelfa) - унгвент 15 g, съдържащ флуметазон и салицилова киселина. Показан при хронична екзема, атопичен дерматит, псориазис. LORINDEN C (Jelfa) - крем и унгвент по 15 g, съдържащи флуметазон и клиоквинол. Показан при нумуларен дерматит, строфулус, изгаряне.
TETRACORT (Balkanpharma AD) - аерозол във флакони по 75 g. Препаратът Tetracort spray има същите показания и приложение, както Oxycort (вж. там). Той представлява комбинация от хидрокортизон и тетрациклин.
18.9.6. ГКС с умерено действие, комбинирани с антисептици
18.9.9. ГКС с умерено действие, комбинирани с антибиотици FLUMETASONE & NEOMYCIN • Locacorten N* - крем и унгвент по 15 g. • Lorinden N (Jelfa) - крем и унгвент по 15 g. Съдържат флуметазон (флуориран преднизолов дериват), широкоспектърния аминозид неомицин и оксихинолиновото производно клиоквинол. Фармакодинамика. Освен антиалергична и противовъзпалителна активност, свързани със съдържанието на флуметазон, тези препарати имат антибактериална активност, дължаща се на неомицина, и антимикотична активност, свързана с клиоквинола. Показания: Инфектирани алергични и други дерматози, хроничен рецидивиращ афтозен стоматит. Приложение. Втриват се в засегнатия участък на кожата или в афтите при хроничен рецидивиращ афтозен стоматит 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции. При продължително приложение може да се наблюдават НЛР! характерни за ГКС.
18.9.10. ГКС със силно действие, комбинирани с антибиотици BETAMETHASONE & FUSIDIC ACID • Fucicort (Leo Pharmaceutical Products) - крем в ту би по 15 g. В 1 g крем има 1 mg Betamethasone valerate и 20 mg Fusidic acid. Фармакодинамика. Препаратът притежава мощен антиексудативен, антипролиферативен и антипруригинозен ефект, които ca свързани с наличието на флуорирания ГКС бетаметазон, и антибактериална активност по отношение на стафилококи, коринебактерии, стрептококи и др., дължаща се на присъствието на фузидинова киселина (антибиотик със стероидна структура). Показания: Възпалителни дерматози при наличие или риск от развитие на бактериална инфекция, като атопична екзема и контактен дерматит. При около 80% от случаите при атопичните екземи се установява стафилококова инфекция. Приложение. Засегнатите участъци от кожата се намазват с крема 2 пъти на ден. Нежелани реакции: Кожни обриви, леко парене и дразнене на кожата. При продължително приложение може да се наблюдават характерни за локалните ГКС нежелани ефекти, като хипертрихоза, фоликулит, депигментация на кожата, системни НЛР. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на Fucicort; първични дерматоинфекции, причинени от гъбички, вируси, грамотрицателни бактерии; пациенти с активна язвена болест, атрофични дерматози, периорален дерматит, розея, кожни форми на луес или туберкулоза. FLUOCINOLONE & NEOMYCIN • Flucinar N (Balkanpharma AD) - крем и унгвент по 15 g. • Lorinden N (Jelfa) - крем и унгвент по 15 g. • Synalar N (Galenika) - крем и унгвент по 15 g. • Synalar N (Zeneca) - крем и унгвент по 15 g. Всички форми съдържат флуоцинолон и неомицин. Показани ca при бактериално инфектирани и алер-
гични дерматози. Прилагат се локално 2-3 пъти на ден. Противопоказани ca при вирози, дерматомикози, туберкулоза и луес на кожата. VIPSOGAL (Galenika) - унгвент по 30 и 100 g. В 1 g унгвент има 0,175 mg бетаметазон дипропионат (ГКС), 0,175 mg флуоцинонид (ГКС), 350 UI гентамицин сулфат, 50 mg салицилова киселина и 5 mg пантенол. Фармакодинамика: Противовъзпалително, антиалергично, антибактериално и кератопластично. Показания: Псориазис (повърхностни и палмоплантарни форми, corona psoriatica). Приложение. Унгвентът се втрива 1 -2 пъти на ден в засегнатите кожни участъци. Нежелани реакции: Контактен дерматит, при дълготрайно приложение —характерни за ГКС странични ефекти. Противопоказания: Вирози, микози, луес и туберкулоза на кожата; свръхчувствителност към генатамицин и салицилати.
18.9.11. ГКС със силно действие, комбинирани с антибиотици и/или антимикотици PEVISON (Janssen-Cilag) - крем 15 g. Съдържа еконазол нитрат (1%), триамцинолон ацетонид (0,1%) и бензоена киселина. Показания: Кандидози, екземи, пиодермия и други дерматози. Приложение: Външно - болните участъци на кожата се третират сутрин и вечер. TRIDERM (Schering-Plough) - крем и унгвент по 15 g. В 1 g крем и унгвент се съдържат 500 µg Betamethasone, 10 mg Clotrimazole и 1 mg Gentamycin. Фармакодинамика: Бетаметазонът има противовъзпалително, антиалергично и антипруригинозно действие. Клотримазолът действа фунгистатично срещу Trichophyton rubrum, Thchophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporium canis, C. albicans, Pityrosporum orbiculare. Гентамицинът действа бактерицидно по отношение на грамотрицателни (Ps. aeruginosa, Aerobacter aerogenes, Е. coli, Shigella spp., Serratia spp., Providentia spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp.) и грамположителни b- и а - xeмолитични стрептококи, Staph. aureus) бактерии. Показания: Възпалителни дерматози, усложнени с бактериална или микотична инфекция; дерматомикози, усложнени вторично с пиодермия; епидермофития на стъпалото. Приложение. Кремът или унгвентът се нанасят на тънък слой върху засегнатия кожен участък 2 пъти дневно (сутрин и вечер). Курсът на лечение с Triderm продължава 3-4 седмици. Нежелани реакции. Със съдържанието на бетаметозон се обясняват локалното парене и сърбеж, ксерозис, фоликулит, атрофия на кожата, стрии, телеангиектазии, стероидно акне, периорален дерматит, хипертрихоза, хипопигментации, алергичен контактен дерматит и др. Обусловени от клотримазола са наблюдаваните понякога НЛР, като еритем, десквамация, сърбеж, парестезии, кожни мацерации. Гентамицинът при локално приложение може да предизвика еритем, сърбеж, алергични прояви.
Противопоказания: Вирусни дерматоинфекции, кожна туберкулоза, кожни прояви на сифилис, scabise, свръхчувствителност към съставките на препарата.
18.9.12. Нестероидни противовъзпалителни средства BENZYDAMINE • Tantum (Angelini Francesco) - гел и крем 5% по 50 g. • Tantum Rosa (Angelini Francesco) - сашети, съдър жащи 500 mg гранули за приготвяне на разтвор за интравагинално приложение. • Tantum Rosa Р (Angelini Francesco) — разтвор за интравагинално приложение 0,1% 140 ml в сприн цовки за еднократна употреба. Фармакодинамика. Блокира простагландиновата биосинтеза и проявява антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Прониква в дълбочина на тъканите, особено при възпаление. Показания и приложение. Препаратът Tantum е показан при венозна недостатъчност на краката, свързана с флебостаза; флебити и тромбофлебити на повърхностните вени на краката; състояние след склерозиране на вените и флебектомия; нарушения в кръвооросяването на краката по време на бременност. Гелът, респ. кремът се нанасят върху болните участъци от кожата 2—3 пъти на ден. Препаратите Tantum Rosa и Tantum Rosa P се прилагат per vaginam при възпалителни заболявания на влагалището (преди и след операции), след лъчетерапия, след прилагане на вътрематочни песари, в състава на противогъбична и противотрихомонасна терапия на влагалището, възпаление на collum uteri. Разтворът трябва леко да се затопли. Той се прилага 1-2 пъти на ден. По време на процедурата пациентката трябва да лежи. Разтворът остава във влагалището в продължение на няколко минути. Препаратът Tantum Rosa P има обем 140 ml и е предназначен за една процедура. От сашетите, съдържащи по 500 mg сустанция, се приготвя разтвор, като гранулите се заливат с 500 ml вода. За една процедура се използват 140 ml от получените разтвори. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата.
18.10. Антиакне препарати 18.10.1. Антиакне препарати за локално приложение 18.10.1.1. Ретиноиди за локално приложение TRETINOIN • Acnederm (НИХФИ) - гел 0,025% 30 g и крем 0,05% 30 g. • Acnoten (KRKA) - крем 0,05% 30 g. • Derugin (Leciva) - гел 0,05% 20 g. • Eudyna (Nordmark-Werke) - гел и крем 0,05% по 20 g. • Retina A (Janssen-Cilag) - крем 0,05% no 30 g; раз твор 0,1% 15 ml. Фармакодинамика. Третиноинът принадлежи към ретиноидите, които ca метаболити на ретинола. При локално приложение третиноинът понижава сцеплението между фоликуларните епителни клетки и на-
малява образуването на микрокомедони. Освен това той стимулира митотичната активност на фоликуларните кератиноцити, при което затворените комедони се превръщат в отворени. Показания: Acne vulgaris. Рисков фактор за бременността: С (при локално приложение). Приложение. Кремът и гелът се нанасят с ръце върху кожата, а разтворът от флаконите - с помощта на памучен тампон. Кремът е подходящ при суха кожа, а гелът - при мазна. Тънък слой крем или гел се нанасят върху предварително подсушените засегнати кожни участъци 1 път дневно (обикновено вечер). Курсът на лечение е 8-12 седмици. Терапевтичен ефект се наблюдава след 2-3 седмици. Предупреждение. По време на лечението трябва да се избягва излагането на слънце. Нежелани реакции: Парене и зачервяване на кожата, десквамация, ксерозис, фотосензибилизация. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, остри дерматити, acne rosacea.
18.10.1.2. Прекиси BENZOYL PEROXIDE • Benzperox (Jelfa) - гел от 5% и 10% по 30 g. • Eclaran (Pierre Fabre) - гел 5% и 10% no 45 g. • Oxy-5 (SmithKline Beecham) - гел и лосион 5% по 30 g. • Oxy-10 (SmithKline Beecham) - гел и лосион 10% по 30 g. Препаратите съдържат 5%, респ. 10% бензоилпероксид (антисептик от групата на окислителите). Фармакодинамика. При контакт с тъканите бензоилпероксидът освобождава кислород в атомно състояние, нарушаващ метаболизма и потискащ растежа на анаеробните микроорганизми (Propionibacterium acnes и др.). Бензоилпероксидът повлиява също Staph. epidermidis. Освен това предотвратява образуването на свободни мастни киселини в себума, има кератолитичен ефект, подобрява оксигенацията на тъканите и ускорява гранулацията при ulcus cruris. Показания: Acne vulgaris и язви на долните крайници от различен произход. Приложение. Болните участъци се третират 1 до 2 пъти на ден. При по-леки и средно тежки форми на акне се използват препарати, съдържащи 5% бензоилпероксид, а при трудно поддаващите се на лечение форми— препаратите, съдържащи 10% бензоилпероксид. Лосионът съдържа обезмаслен овлажнител, чрез което се предотвратява изсушаването на кожата. Нежелани реакции: Местен дразнещ ефект, алергични явления, сухота на кожата. Противопоказания: Деца <12 години, акаталазия, повишена чувствителност към бензоилпероксид. Препаратът не трябва да попада в очите и по лигавиците.
18.10.1.3. Антибактериални средства ACNE OUT (Biotrade) - лосион 50 ml. Фармакокинетика. Препаратът съдържа метенамин (хексметилентерамин), който при външно приложение прониква в епидермиса, разграждайки се до амоняк и формалдехид. Не се резорбира и не прониква в системното кръвообращение.
Фармакодинамика: Бактерицидно по отношение на Propionibacterium acnes и Staphylococcus epidermidis. Инхибира образуването на свободни мастни киселини в себума. Показания: Acne vulgaris. Приложение. Лосионът се нанася върху засегнатите участъци от лицето от 2 до 4 пъти на ден в продължение на 8 седмици. Противопоказания: Повишена чувствителност към хексаметилентерамин. CLINDAMYCIN • Dalacin T (Pharmacia & Upjonh) - гел 1 % и раз твор по 30 g. Фармакокинетика. След двукратно нанасяне (сутрин и вечер) на 1% 1 g гел в системното кръвообращение се резорбира 1,6% от сутрешната и 2,5% от вечерната доза. Плазменият полуживот на клиндамицина при възрастни е от 2 до 4 h (при недоносени новородени - 8,7 h, а при доносени - 3,6 h), СПП е 95% и Тмах е 60 min. Фармакодинамика. Линкозамидният антибиотик клиндамицин потиска протеиновата синтеза. Той действа бактериостатично върху стафилококи (вкл. беталактамазоустойчиви), Propionibacterium acnes (MIC50 =0,4 µg/ml), аеробни и анеробни стрептококи (с изключение на ентерококи), В. anthracis, бактероиди (вкл. В. fragilis), клостридии (с изключение на Cl. difficile!), фузобактерии и др. По-нови изследвания показват, че около 19% от щамовете на В. fragilis ca резистентни към препарата. Клиндамицинът не повлиява грамотрицателни бактерии (салмонели, шигели, клебсиели, протеуси, псев-домонуси, серация) с известно изключение по отношение на Н. influenzae (вж. гл. 15.1.9). Показания: Acne vulgaris, инфектирани рани. Приложение: Тънък слой гел, респ. няколко капки разтвор (с помощта на тампон) се нанасят върху предварително подсушена кожа сутрин и вечер. Нежелани реакции: Еритем, парене, сърбеж, ксерозис, десквамация. Противопоказания: Повишена чувствителност към клиндамицин или линкомицин; колит, свързан с орален прием на антибиотици. ERYTHROMYCIN • Acnerin (Unipharm) - лосион 3 % (флакони по 100 ml). • Erythran (Balkanpharma AD) - унгвент 1 % (туби по 20 g). В 1 g унгвент се съдържа 10 mg Erytromycinum, a в 1 ml лосион - 30 mg. Фармакодинамика: Еритромицинът е макролиден антибиотик, който се свързва с 50S субединицата на рибозомите и действа бактериостатично по отношение на грамположителни (Streptococcus spp., Corynebacterium diphteriae, Corynebacterium minutissimum, Listeria monocytogenes) и грамотрицателни (Propionibacterium acnes, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Legionella, Branchamella catarrhalis) бактерии и коки, хламидии, микоплазми. Показания. Унгвентът е подходящ за локална терапия на фоликулити, контагиозно импетиго, вторично инфектирани дерматити, червен вятър, еритразма,
acne vulgaris, изгаряне, трофични язви, инфектирани рани. Лосионът е показан при acne vulgaris. Приложение: Тънък слой унгвент или няколко капки лосион (посредством тампон) се нанасят върху засегнатите кожни участъци 2-3 пъти дневно. Нежелани реакции: Еритем, сърбеж, десквамация. Противопоказания: Повишена чувствителност към еритромицин и помощните вещества на препарата.
18.10.1.4. Други антиакне препарати за локално приложение ACIDUM AZELAICUM • Skinoren (Schering-Plough) - крем 20% 30 g. Фармакодинамика. Препаратът потиска кератопоезата в инфундибулума на космено-мастния фоликул. Притежава комедонолитичен, себостатичен, избелващ и антибактериален ефект по отношение на Propionibacterium acnes. Показания: Acne vulgaris (главно acne comedonica и acne papulopustulosa), а също при хиперпигментации от различен произход. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. След предварително измиване с вода и сапун кремът се Втрива сутрин и вечер в засегнатите области. При поява на дразнене се преминава на еднократно приложение. Терапевтичният ефект се проявява след 4 седмици, а средната продължителност на лечението е 4-6 месеца. Нежелани реакции: Контактна алергия. Противопоказания: Токсичен дерматит, повишена чувствителност към препарата. HYALURICHT (Gedeon Richter) - гел 15 g.
Съдържа натриев хиалуринат и цинков хлорид.
Показания: Всички форми на акне, вкл. acne comedonica et pustulosa. Приложение. След почистване на кожата гелът се нанася два пъти на ден. Нежелани реакции: Преходно чувство на парене и зачервяване на кожата в началото на лечението. При суха кожа понякога се наблюдава чувство на опъване. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата.
18.10.2. Антиакне препарати за орално приложение 18.10.2.1. Ретиноиди ISOTRETINOIN • Roaccutane "Roche" (Roche) - капсули по 2,5, 5, 10 и 20 mg. Фармакодинамика. Намалява продукцията на мастните жлези на кожата и освен това улеснява отделянето на техния секрет. Проявява антисебореен, противовъзпалителен, керато- и имуномодулиращ ефект. Засилва регенеративните кожни процеси. Показания: Тежки форми на акне, особено локализирано по туловището. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Назначава се орално в ДД от 0,5 до 1 mg/kg, приета еднократно по време на хранене или раз-
делена на 2 до 3 приема. ПД е 0,1 mg/kg/24 h. Продължителността на един лечебен курс е 16 седмици. Повторен курс е възможен след пауза от 8 дни. Нежелани реакции: Сухост на лигавиците, кожни обриви, дерматит, хиперхидроза, гнойни грануломи, паронихия, дистрофия на ноктите, разрастване на гранулационна тъкан в поразените участъци на кожата, рядко- алопеция и васкулит, фотофобия, влошено зрение нощем, развитие на катаракта, отслабване на слуха, главоболие, повишение на интракраниалното налягане, повръщане, колити, Стомашно-чревни кръвоизливи, преходно повишение на аминотрансферазите в серума, хепатит, анемия, неутропения, хиперхолестеролемия, миалгии и артралгии, хиперостоза. Противопоказания: Нарушения във функциите на бъбреците и/или черния дроб, хипервитаминоза А, хиперлипидемия, новообразувания, бременност, лактация, повишена чувствителност към препарата. 18.10.2.2. Хормонални препарати DIANE (Schering-Plough) - дражета. В 1 драже има по 35 µg етинилестрадиол и 2 mg ципротерон ацетат. Фармакодинамика. Ципротеронът е антиандрогенен. Той конкурентно блокира андрогенните рецептори в мастните жлези и космените фоликули и намалява симптомите на андрогенизация у жената. Освен това притежава известна гестагенна активност (потиска овулацията и инхибира продукцията на гонадотропини). Етинилестрадиолът е естроген. Той засилва ановулаторният ефект на ципротерона. Показания: Андрогензависими заболявания у жени (acne papulopustulosa, acne nodulocystica, alopecia androgenica, хирзутизъм), орална хормонална контрацепция на жени, показали симптоми на андрогенизация. Приложение. Преди лечение с Diane е необходим общомедицински и гинекологичен преглед. Лечението започва от 1-ия ден на менструалния цикъл (1-ви ден на кървенето). Прилага се перорално по 1 драже дневно в продължение на 21 дни. Прави се пауза от 7 дни, през която настъпва менструално-подобно кървене. На 28-ия ден започва нов лечебен курс с препарата. Лечението на тежките форми на акне продължава около 6 месеца. Лечението на андрогенната алопеция и хирзутизъма продължава около 1 година. При липса на терапевтичен резултат към лечението с Diane може да се добави ципротерон (Androcur). Взаимодействия. Лекарствата ензимните индуктори (рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, Карбамазепин) засилват метаболизма на хормоните, съдържащи се в Diane и намаляват плазмените им концентрации. Нежелани реакции: Чувство на напрежение в гръдните жлези, намалено либидо, увеличаване на т. м., гадене, междуменструално кървене, главоболие, хипертензия, хлоазма. Противопоказания: Тежки нарушения на чернодробната функция, чернодробни тумори, синдром на Dubin-Jonsonh, синдром на Rotor, склонност към тромбообразуване, сърповидно-клетъчна анемия, тумори на млечната жлеза и матката, ендометриоза, тежък захарен диабет, хиперлипидемия; бременност,
лактация; мъже. По време на лечение с Diane не се прилагат други хормонални Контрацептивни средства. ESTRADIOL • Linoladiol N (Wolff) — крем, съдържащ 1% естрадиол в туби по 25, 50 и 100 g. Кремът Linoladiol N съдържа 10 mg/g естрадиол хемихидрат. Показан е при пруритус на вулвата; краурозис и/или сенилна атрофия на вулвата и вагината; акне, розацеа, ulcus cruris, изгаряния, атрофия на кожата, периорален дерматит, екзема (в остър и подостър стадий). Той се нанася от 2 до 3 пъти дневно върху лигавиците или кожата. Продължителността на локалната терапията се определя от лекаря {вж. гл. 8.1.2).
18.11. Препарати за локално лечение на брадавици и мазоли MASOLEK (Sopharma) - унгвент 5 g. Унгвентът съдържа 22% салицилова киселина и 6% mg креозот (фенолен антисептик). Фармакодинамика: Кератолитично и антисептично. Показания: Мазоли, брадавици, ограничение хиперкератози. Приложение. Унгвентът се нанася върху измития и подсушен мазол с подходяща шпатула, като околната здрава кожа не трябва да се маже. Поставя се оклузивна превръзка, която се сменя всеки ден в продължение на 3-4 дни. Накрая се прави гореща баня и мазолът се екстирпира. В следващите няколко дни болното място се маже с Masolek още няколко дни без оклузивна превръзка. Пациентът трябва да носи удобни обувки. Нежелани реакции: Сърбеж, кожен обрив, зачервяване в областта на апликация на препарата. Противопоказания: Повишена чувствителност към салицилова киселина и/или креозот. SOLCODERM (вж. гл. 18.14) URGO CORN (Fournier) - протективен диск за лечение на мазоли. Всеки диск съдържа по 32 mg салицилова киселина под форма на кератолитично действащ унгвент. Подобен състав има и препаратът Cornino. След измиване и подсушаване на ходилото върху мазола се поставя подходящ по размери диск. Най-добър ефект се получава, ако дисковете се сменят през два дни. Дисковете не се използват при възпалена или изгорена кожна повърхност, а също и от деца.
18.12. Препарати за локално лечение на косопад ALPICORT (Wolff) - лосион 100 ml, съдържащ 0,2 % преднизолон и 0,4% салицилова киселина. Показан при косопад, alopecia areata, себореен дерматит, псориазис. Прилага се 1 път на ден в доза няколко капки. ALPICORT F (Wolff) - лосион 100 ml. Съдържа преднизолон, салицилова киселина, естрадиол и др.
Фармакодинамика. Преднизолонът действа противовъзпалително и антиалергично, салициловата киселина - антисептично, а естрадиолът стимулира растежа на космите. Показания: Defluvium и себорейна андрогенна алопеция (главно alopecia areata). Приложение. Преди апликация кожата на главата се измива. Препаратът се нанася всяка вечер върху засегнатите части посредством леко масажиране с пръсти или с помощта на специалния апликатор, придружаващ опаковката. След първия месец апликациите могат да се правят 2—3 пъти седмично. Лечението продължава около 3 месеца. Нежелани реакции: Рядко (при продължително приложение) - изсушаване, изтъняване и атрофия на кожата; телеангиектазии; фоликулити; прояви на хиперкортицизъм. Противопоказания: Дерматоинфекции (вирусни, микотични, бактериални, кокови, луес, туберкулоза, антракс и др.), периорален дерматит, розацеа, естрогензависими тумори (carcinoma mamae et ovarii); бременност. Препаратът не бива да попада в очите и устната кухина. MINOXIDIL • Regaine (Pharmacia & Upjohn) - разтвор 2% 60 ml. Фармакодинамика. Миотропно съдоразширяващо. При локално приложение има антиалопециен ефект, проявяващ се след 4-месечна терапия. Показания: Оплешивяване от мъжки тип при мъже и жени. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: Изсушената кожа на капилициума се намазва с разтвора 1-2 пъти на ден. Нежелани реакции: Локален дерматит, еритем, парене, уртикария, ринит, оток на лицето, алергичен контактен дерматит; в единични случаи - алопеция, хипертрихоза, себорея; резорбтивни ефекти — понижение на артериалното налягане, сърцебиене, ретростернална болка, ритъмни нарушения на сърдечната дейност, задух, отоци, главоболие, световъртеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към миноксидил. Препаратът не предотвратява косопад, предизвикан от някои лекарства (цитостатици и др.). Много внимателно следва да прилага от пациенти, страдащи от ИБС и артериална хипотония.
18.13. Фотосензибилизатори METHOXSALEN • Puvalen (Star Coy) - таблетки 15 mg. Фармакодинамика. Съдържа растителни фурокумарини с фотосензибилиращо действие. Стимулира образуването на пигмент в кожата и растежа на косата, като засилва действието на ултравиолетовите лъчи, които влияят върху меланогенезата. Максимален ефект се наблюдава при въздействие на ултравиолетови лъчи с дължина на вълната 365 nm. На техен фон препаратът потиска предимно ДНК-синтезата в епидермалните клетки. Показания: За повишаване чувствителността на PUVA- терапията при псориазис, витилиго, alopecia areata, червен плосък лишей и др. За да се прояви действието на препарата, ca необходими слънчеви бани или облъчване с ултравиолетови лъчи.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Таблетките се приемат след хранене 3 до 4 пъти на ден. Сутрешната таблетка метоксален се приема 1 до 4 h преди облъчване на засегнатия участък с естествен или изкуствен източник на ултравиолетова светлина. Курсът на лечение е 200—300 таблетки, разпределени в цикли от по 30 дни с паузи от 15-20 дни при задължително контролиране на чернодробните функции. Локалната терапия започва обикновено 10 дни след оралната. Разтворът на метоксален се Втрива един път на ден в засегнатите места с ръка, поставена в гумена ръкавица. Разтворът на препарата предварително трябва да се разреди със 70% етанол последователно в съотношение 1:4,1:3 и 1:2. След втриването на разредения разтвор до облъчването с ултравиолетова светлина намазаните участъци не трябва да се мият. При първите цикли намазването се извършва 8 до 12 h преди облъчването, а при последните - 1 до 4 h преди него. Правят се общо 60 до 100 намазвания и облъчвания, разделени в 3-4 цикъла, всеки по 20 процедури (респ. 20 дни). Дозата за облъчване се определя от данните за биодозата, установена преди лечението и зависи от светлинния източник — кварцова лампа или източник на селективна ултравиолетова светлина. През първите две седмици от започване на лечението следва да се провежда облъчване на слънце сутрин между 9 и 11 часа - първия ден в продължение на 2 min, а следващите от 3 до 4 min. В началото облъчването е 1 биодоза, като по-късно тя се увеличава прогресивно до 4-8 биодози. НЛР при орално приложение: Главоболие, повдигане, тежест в стомаха, отзвучаващи след намаляване на дозата или временно прекъсване на лечението. НЛР при локално приложение: Дерматити, еритем, изгаряне от I и II степен, симптоми на стареене на кожата, развитие на катаракта или кожен карцином. Противопоказания: Тиреотоксикоза, артериална хипертония, туберкулоза, психози, захарен диабет, тежки увреждания на черния дроб и бъбреците, дисеминиран еритематоден лупус, хематопорфирия, деца <5 години; БНВ.
18.14. Локални деструктивни средства PODOPHYLLOTOXIN • Condyline Nycomed (Nycomed Austria) - разтвор 0,5 % 3,5 ml. Фармакодинамика. Подофилотоксинът е най-активния компонент на подофилина, който представлява спиртен екстракт от растението Podophyllum peltatum (May apple). Подофилотоксинът има цитотоксично действие със специфичен афинитет към микротубулните белтъци на делителното вретено. Инхибира епидермалната митоза в метафаза. Показания: Condylomata acuminata. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Лечението с Condyline Nycomed се провежда по т. нар. седмичен цикъл. Разтворът се нанася строго върху кондилома с помощта на апликатор 2 пъти дневно в 3 последователни дни. Следва пауза от 4 дни и се се провежда нов седмичен цикъл на лечение. Общата продължителност на лечението е до 5 седмични цикъла.
Нежелани реакции. Локален еритем, болка, язви. При наличие на големи кондиломи в областта на препуциума може да се развие на оток и баланопостит (повлиява се от локално приложение на ГКС). При нанасяне на разтвора върху големи площи ca възможни резорбтивни нежелани ефекти — повръщане, мускулна слабост, невропатия, отслабване на сухожилните рефлекси, кома, смърт. Противопоказания: Бременност, лактация, деца. SOLCODERM (Solco) - разтвор в ампули 0,2 ml. В 1 ml (= 5 ампули по 0,2 ml) Solcoderm има: азотна киселина 70% 580,7 mg; оцетна киселина 99% 41,1 mg; оксалова киселина 57,4 mg; млечна киселина 4,8 mg и меден нитрат 0,048 mg. Фармакодинамика. При локално приложение прониква в кожата след 1 до 2 min при повърхностни поражения и след 5 до 10 min - при стари и вроговени поражения. Поради наличие на киселини и меден нитрат Solcoderm предизвиква изменение в цвета на третирания кожен участък, както и неговата фиксация. През следващите няколко дни последва девитализация на патологичната тъкан с нейното мумифициране и постепенното й отпадане под форма на струпей. Показания: Брадавици, себорейна кератоза, актинокератоза, кондиломи, невуси (след доказване на тяхната доброкачественост). Приложение. Лечението се провежда от дерматолог или специално обучен медицински персонал. Болният участък се почиства с етер или етанол. Solcoderm се нанася върху увредената повърхност с помощта на стъклена капилярна тръбичка и апликатор. В зависимост от размера, дълбочината и локализацията на поражението се използва от 0,05 до 0,1 ml от разтвора (максимална доза 0,1 ml). Преди третиране на уплътнени вроговени кожни участъци роговият слой трябва да се отстрани. Кожни поражения с диаметър над 10 mm се обработват със Solcoderm само ако е сигурно, че ca повърхностни. Едновременно могат да бъдат обработени до пет поражения, чиято обща площ не превишава 5 cm2. В продължение на няколко дни третираният участък от кожата придобива вид на мумифициран тъмнокафяв струпей. Ако се прецени, че настъпилата мумификация в първите няколко дни е недостатъчна, Solcoderm може да се приложи втори път. При наличие на голям брой кожни поражения се провеждат няколко сеанса през интервали от 4 седмици. Струпеите не трябва да се отстраняват с хирургически инструменти, а трябва търпеливо да се изчака спонтанното им изчистване, за да не се образуват цикатрикси! До завършване на лечението трябва да се избягва пряката слънчева и ултравиолетова светлина. При миене третираните области не трябва да се трият грубо. Нежелани реакции: Парене, преходен еритем на околната кожа и образуване на избледнял кожен пръстен (поради свиване на съдовете в здравата кожа), което не изисква специално лечение; сърбеж (околността на третирания участък се намазва с крем, съдържащ ГКС и местен анестетик). При проникване на препарата в дълбочина може да се получат депигментирани петна и цикатрикси. Противопоказания: Лунички, кожни метастатични поражения, злокачествен меланом, келоидни цикат-
рикси. Препаратът не трябва да попада в очите и по лигавиците!
18.15. Антиперспиранти ALUMINIUM CHLORIDE • Antidral (Polfa) - разтвор 10% 40 ml. Препаратът представлява 10% разтвор на алуми ниев хлорид с антисептичен, адстрингентен и потис кащ потната секреция ефект. Използва се при интертриго и хиперхидроза. Болните участъци се намазват 1-3 пъти на ден. Има локален дразнещ ефект. ALUMINIUM CHLORIDE & HEXAMETHYLENTETRAMINE • Odorex foot (Biotrade Co) — лосион във флакони по 50 ml. • Odorex deodorant (Biotrade Co) - лосион във фла кони по 50 ml. Фармакодинамика: Представлява комбиниран препарат, съдържащ алуминиев хлорид и хексаметилентетрамин. Алуминиевият хлорид потиска потната секреция. Проявява адстрингентно и слабо антисептично действие. Хексаметилентетраминът проявява антибактериално действие. Показания: Хиперхидроза на краката; хиперхидроза на дланите и подмишниците. Приложение. Odorex foot - краката се напръскват с препарата 1 път дневно (вечер) в два поредни дни, след което препарата се прилага 1 път седмично или при необходимост. Odorex deodorant - дланите или подмишниците се напръскват с препарата 1 път дневно (вечер) в два поредни дни, след което препарата се прилага 1 път седмично или при необходимост. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата; възпалена кожа; нарушена цялост на кожата.
18.16. Локални антиектопаразитни средства 18.16.1. Скабицидни средства BENZYL BENZOATE • Acarol (Весфарма) — лосион 25 % 100 ml във флакони. • Scabin (Balkanpharma AD) - лосион 30% 150 g. • Scabisol (Balkanpharma AD) - аерозол 30% 210 ml. Фармакодинамика: Скабицидно (срещу Acarus scabiei) и педикулоцидно (срещу главови и срамни въшки). Показания: Scabies, въшливост. Приложение: Външно, под форма на 30% разтвори за възрастни и 10% за деца, приготвени с рициново масло. Преди лечение на краста болният се изкъпва, след което се намазва или напръсква с аерозола по цялото тяло с изключение на лицето (да се пазят очите!). След 30 min процедурата се повтаря. Тази процедура се повтаря още на втория, третия и четвъртия ден, но без изкъпване. На петия ден пациентът се изкъпва, неговото бельо (включително постелното) се
изварява, а връхните му дрехи се проветряват на открито в продължение на 6 h, след което се изглаждат с гореща ютия. При въшливост окосмената кожа на засеганатите участъци се намазва или напръсква по един път на ден в три последователни дни. Нежелани реакции: Обратим алергичен дерматит и слабо парене особено при деца. Противопоказания: Контактна алергия. SULFUR PRAECIPITATUM (Sopharma) - прах. Фармакодинамика. При локално приложение сярата действа кератопластично, скабицидно, противосеборейно, антимикотично и подсушаващо. Показания: Краста, акне, комедони, себорея на капилициума, себореен дерматит, подостри екземи, пърхут. Приложение. За лечение на краста при възрастни се използва 30% унгвент, а при деца - 10%. В продължение на четири последователни дни унгвентът се нанася всяка вечер по цялото тяло (без лицето). На петия ден болният се изкъпва, неговото бельо (вкл. постелното) се изварява, а връхните му дрехи се проветряват на открито в продължение на 6 h, след което се изглаждат с гореща ютия. Нежелани реакции: Иритативен дерматит. Противопоказания: Остри дерматити, ексудативни дерматози, ко-медикация с йод (поради образуване на токсични продукти).
18.16.2. Педикулоцидни средства CUPRI OLEAS • Cuprol (ЦКС) - разтвор 5% 60 g. Фармакодинамика: Педикулоцидни и овоцидно. При локално приложение нимфите и възрастните въшки умират след около 10 min, а гнидите се отлепват след 1 h. Показания: Опаразитяване с Pediculus capitis. Приложение. Cuprol се нанася с памучен тампон върху опаразитените части на главата и тялото. Косата на главата се разделя на малки снопчета, които трябва обилно да се натрият от корена на космите нагоре по цялата й дължина. После косата се сресва с гъст гребен, чрез което препаратът се разнася равномерно до всеки косъм. След тази манипулация косата се прибира, връзва се с кърпа и се оставя да престои 60 min. После се измива обилно с вода и сапун, подсушава се, сресва се с чист гребен, при което всички загинали гниди падат. Преди сресване на косата около врата се поставя кърпа, която да предпазва дрехите от зацапване с препарата, а също — от попадане на въшки и гниди. Петна от препарата, замърсили дрехите, се отстраняват чрез изпиране с топла вода и перилни препарати. Нежелани реакции: Контактна алергия. MALATHION • Pedilin (KRKA) - емулсия и шампоан във флакони по 100 ml. Фармакодинамика. Представлява фосфороорганично съединение, блокиращо необратимо холинестеразата. При външно приложение действа инсекти-цидно, респ. педикулоцидно.
Показания: Педикулоза при деца и възрастни. Приложение. Шампоанът се Втрива в овлажнената коса. След 3 min тя се измива внимателно. Процедурата се повтаря няколко пъти и накрая косата се сресва. При необходимост след 1 седмица лечението се повтаря. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към малатион. Препаратът не трябва да попада в очите и върху лигавиците. PARA-PLUS (SCAT) - аерозол във флакони 135 ml. В 100 ml препаратът съдържа 1000 mg перметрин, 500 mg малатион и 4000 mg пиперидил бутоксид. Фармакодинамика. Унищожава главовите и дрешните въшки и техните гниди. Педикулоцидният му ефект се дължи на малатиона и перметрина. Той се проявява още на десетата минута. Показания: Резистентни щамове въшки. Приложение. Преди употреба на Para-plus е необходимо очите, носът и устата да се покрият с хавлия, а вратът - с кърпа. Препаратът се впръсква на разстояние около 3 cm от основата на косъма и се втрива в цялата коса. След напръскването косата се оставя на открито, като се изчаква да изсъхне. Не трябва да се използват сешоари, поради опасност от запалване! После косата се измива обилно с шампоан и се сресва добре с гъст гребен. С Para-plus могат да се пръскат и дрехите. Противопоказания: Остри дерматози. Препаратът не трябва да се поглъща или вдишва. Той не трябва да попада по лигавиците на носа, очите и устата. При използването му наблизо не трябва да има източници на топлина или огън! Не трябва да се пуши! PERMETRIN • Agresol (Aroma) - аерозол за външно приложение 0,5% 122 ml във флакони. • Nix Creme Rinse (GlaxoSmithKline) - кремообразен лосион 1% 59 ml във флакони. • Tadezol (Balkanpharma AD) - аерозол за външно приложение 0,5% 140 g. Съдържа 500 mg Permetrin, 15% Propylenglycol и 95% Spiritus Vini. Фармакодинамика. Убива главовите, срамните и дрешните въшки, техните яйца и гниди. Показания: За лечение при опаразитяване с главови въшки. Прилага се и профилактично при лица, подложени на риск от опаразитяване с главови въшки. Кремообразният лосион Nix Creme Rinse е подходящ за лечение при деца над шестмесечна възраст, възрастни и БНВ. При бебета под шест месеца лечението се провежда под лекарски контрол. Приложение. Лекарствените форми, съдържащи перметрин, се прилагат само външно. Опаразитените места се напръскват добре с аерозола (или съдържанието на лосиона се нанася върху предварително овлажнената коса), като едновременно с това космите на главата се сресват с гъст гребен. Дрехите се напръскват обилно особено в областта на шевовете. Болният се изкъпва най-рано след 24 h, a дрехите му се изпират. Ако не се измият грижливо опаразитените участъци, след 10 дни може да се очаква ново опаразитяване.
Предупреждения. Кремообразният лосион Nix Creme Rinse трябва добре да се разклати преди употреба. Да се избягва контакт с очите при перметринсъдържащи препарати. Ако препаратът попадне в окото, той незабавно трябва да се отмие обилно с вода. Ако по невнимание препаратът се погълне (особено от деца), необходима е спешна консултация с лекар. Нежелани реакции: Местен дразнещ ефект. Противопоказания: Остри възпалителни дерматози, повишена чувствителност към към пиретроиди, пиретрини или към самия препарат.
TEMEFOS • Viprin (ВИП Системс) - лосион 2% 100 ml във флакони. Фармакодинамика: Педикулоцидно. Показания: Опаразитяване с Р capitis и Ph. pubis. Приложение. Лосионът се нанася до пълно намок-ряне на косата или пубиса, като се Втрива в корените на космите. След 1 h косата се измива и сресва с гъст гребен. Процедурата се повтаря след 7 до 10 дни. Противопоказания: Остри възпалителни дерматози, повишена чувствителност към една от съставките на препарата.
19. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ОСНОВНИ ОФТАЛМОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ 19.1. Противомикробни средства за локално приложение 19.1.1. Антибиотици ACIDUM FUSIDICUM (Fusidic Acid) • Fucithalmic (Leo Pharmaceutical Products) - вискоз ни капки за очи 1% 5 g. В 1 ml препаратът съдържа 10 mg фузидова киселина (активно вещество) и по мощни вещества (бензалкониев хлорид, EDTA-Sodium dihydrate, манитол, карбомер, Sodium hydrox ide, апирогенна вода за инжекции). Съхранение при температура до 25°С. След отваряне на фла кона препаратът е годен за употреба в продълже ние на 30 дни. Фармакокинетика. Благодарение на вискозността на лекарствената форма ефективните концентрации на фузидовата киселина се запазват в лакрималната течност най-малко 12 h след накапване. Времето на полуелимимиране на препарата е около 7 h. Фузидовата киселина преминава през корнеата на окото както при интактен, така също и при увреден епител. След накапване на Fucithalmic не е установено наличие на фузидова киселина в системното кръвообращение. Фармакодинамика: Фузидовата киселина потиска протеиновата биосинтеза в микроорганизмите. Тя повлиява Staph. aureus (вкл. бета-лактамазоустойчиви щамове), Staph. epidermidis, коринебактерии, клостридии. Стрептококите ca с умерена чувствителност. Показания: Бактериални конюнктивити, блефарити, хордеолум, кератит, дакриоцистит и др., причинени от чувствителни към Fucithalmic микроорганизми; след отстраняване на чужди тела в очите. В случай, че съществуват показания Fucithalmic може да се използва и по време на бременност и кърмене. Приложение: Вискозният колир се прилагат в доза 1 к/12 h в болното око. Лечението трябва да продължи най-малко 48 h след възстановяване на нормалното състояние на окото. Предупреждение. Fucithalmic не трябва да се използва при поставени контактни лещи. Нежелани реакции: Рядко — парене и дразнене на кожата или очите; алергични прояви. Няма данни за влияние на препарата върху способността за шофиране и работа с машини. Противопоказания: Свръхчувствителност към фузидова киселина или някоя от съставките на препарата. CHLORAMPHENICOL • Chloramphenicol (Alcon) - колир 0,5% 10 ml. • Chlornitromycin (Balkanpharma AD) - очен унгвент 1 % 5 g. Фармакодинамика. Свързва се с 50S рибозомната субединица и потиска протеиновата синтеза в бактериалните и други прокариотни клетки. Хлорамфениколът има широк бактериостатичен спектър, включ-
ващ стафилококи, стрептококи, пневмококи, гонококи, менингококи, Е. coli, H. influenzae, салмонели, шигели, клебсиели, сарацини, йерсинии, протеуси, рикетсии, спирохети, В. fragilis. Показания: Бактериални конюнктивити, блефарити, кератити, еписклерити и склерити, иридоциклити, трахома. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Колирът се назначава по 1-2 к през 3-4 h. От унгвента се изстисква стълбче 1 cm в конюнктивалния сак, след което чрез въртеливо триене на горния клепач се разнася в окото. Прилага се 2-3 (при трахома 3-5) пъти на ден. Нежелани реакции: Алергични прояви (рядко), миелодисплазии.. Противопоказания: Микотични инфекции на очите; свръхчувствителност към хлорамфеникола; новородени. ERYTHROMYCIN • Erythran (Balkanpharma AD) - очен унгвент 1% 5 g. Фармакодинамика. Потиска протеиновата синте за и действа бактериостатично върху грамположителни микроорганизми (продуциращи и непродуциращи пеницилиназа стафилококи, стрептококи, пневмококи, клостридии, антраксен бацил, дифтериен бактерии), някои грамотрицателни микроорганизми (гонококи, Н. influenzae, В. pertussis, Propionibacterium acnes, L. pneumophila, бруцели), микоплазми, хламидии, спи рохети, рикетсии. Показания: Блефарит, конюнктивит, дакриоцистит, хордеолуми, трахома; след операция на очите. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. От мехлема се поставя стълбче с дължина около 10 mm в долния конюнктивен форникс и чрез масаж през клепача, мехлемът се разнася върху цялата повърхност на окото. Процедурата се повтаря 3-4 пъти дневно. Противопоказания: Микоза на роговицата и конюнктивата, повишена чувствителност към еритромицин. GENTAMICIN • Gentamycin (Sopharma) - колир 1% 10 ml. • Gentamycin (Balkanpharma AD) - очен унгвент 0,3% Фармакодинамика. Бактерицидно, върху Ps. aeruginosa, протеуси, стафилококи, гонококи, холерни вибриони, коли-бактерии, салмонели, шигели, пастьорели, сарцини, микоплазми, бруцели. Показания: Конюнктивити, блефарити, хордеолуми, дакриоцистити, пълзяща язва на роговицата, вторични инфекции при ерозии и язви на роговицата, вкл. при херпес на същата; профилактично — след екстракция на чужди тела на роговицата и предоперативно и следоперативно при екстра- и интрабулбови операции.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение: По 1-2 к в конюнктивалния сак 4-6 пъти на ден, а при тежки случаи — през час. Оченият унгвент се назначава 2-3 пъти на ден, като стълбче с дължина около 10 mm се изтисква в долния конюнктивален сак. Нежелани реакции: Преходно зачервявания и чувство на парене на очите, алергични прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към аминозиди. NEONYCIN & BACITRACIN • Neomybacin (Balkanpharma AD) — очен унгвент в ту би по 2,5 g. Фармакодинамика. Неомицинът и бацитрацинът действат бактерицидно, широкоспектърно. Те ca силно активни по отношение на Staph. aureus и Str. haemolyticus. Показания: Блефарити, конюнктивити, дакриоцистити, кератити, лакримални инфекции, някои наранявания и изгаряния на очите, предоперативна подготовка за очни операции. Приложение. Мехлемът се поставя в долния форникс и чрез масажиране се разнася по предната повърхност на окото. Процедурата се повтаря 2-3 пъти дневно. Противопоказания: Алергия към някоя от компонентите. TETRACYCLINE • Latycin (Biochemie) — очен унгвент 1% 5 g. • Tetracyclin (Balkanpharma AD) — очен унгвент 1% Фармакодинамика. Тетрациклинът се свързва с 30S субединицата на рибозомите и потиска протеиновата синтеза. Той действа бактериостатично върху грамположителни и грамотрицателни микроорганизми, рикетсии, спирохети, хламидии, някои едри вируси. Показания: Конюнктивити, дакриоцистити, хордеолуми, блефарити, травмени увреждания и гнойни язви на роговицата; профилактично преди и след операции на окото. Приложение: От 3 до 6 пъти дневно в конюнктивалния сак се изстисква стълбче с дължина 5-10 mm, което то се разнася чрез масаж върху клепачите. Противопоказания: Алергични конюнктивити, микоза на роговицата и конюнктивата, свръхчувствителност към тетрациклина. TOBRAMYCIN • Tobrex (Alcon) — колир 0,3% 5 ml във флакони-капкомери и очен унгвент 0,3% в туби по 3,5 g. • Tobrin (Balkanpharma AD) — колир 0,3% 5 ml. Фармакодинамика. Тобрамицинът е аминогликозиден антибиотик с широк бактерициден спектър. Повлиява стафилококи (вкл. Staph. aureus et epidermidis), стрептококи (вкл. бета-хемолитични щамове, някои нехемолитични щамове и др.), Ps. aeruginosa, Е. coli, KL Pneumoniae, протеуси, хемофилуси, гонококи, Moraxella lacunata и др. Тобрамицинът повлиява някои гентамицин- резистентни щамове. Показания: Бактериални инфекции на очната ябълка и нейните придатъци, предизвикани от чувствителни към препарата микроорганизми.
Приложение. При леки и умерени инфекции се поставя 1 к в засегнатото око (очи) през 4 h. При по-тежки инфекции капките се поставят на всеки час като постепенно се намаляват и спират при подобрение и отзвучаване на заболяването. При леки и умерени инфекции се поставя тясна ивица от унгвента с дължина около 10 mm 2-3 пъти дневно в засегнатото око (очи). При тежки форми унгвентът се прилага през 3-4 h до поява на подобрение. Нежелани реакции: Сърбеж и подуване на клепачите, зачервяване на конюнктивата. Предупреждение. Подобно на други антибактериални средства продължителната употреба на тобрамицин води до бърз растеж на нечувствителни микроорганизми, вкл. и гъбички. Очните унгвенти могат да забавят епителизацията на роговичните лезии. Противопоказания: Повишена чувствителност към аминогликозиди или някоя от някоя от съставките на колира и унгвента.
19.1.2. Флуорохинолони CIPROFLOXACIN • Ciloxan (Alcon Pharmaceuticals) — колир 0,3% 5 ml. Фармакодинамика Ципрофлоксацинът инхибира бак териалната топоизомераза II. Действа бактерицидно вър ху гентамицин-резистентните щамове на Е. coli и ко тримоксазол и гентамицин-резистентните щамове на KL pneumoniae и Ps. aeruginosa, метицилин-резистентните ща мове на Staph. aureus, бета-лактамазопродуциращите ща мове на Н. influenzae и N. gonorrhoea. Ципрофлоксацинът е значително по-активен по отношение на стрептококи (особено Str. faecalis). Повлиява също ентеробактерии, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis и др. Показания: Язви на роговицата, бактериални конюнктивити. Приложение. При язви на роговицата ципрофлоксацинът се предписва по 1-2 к/15 min през първите 6 h, а до края на първия ден — по 1-2 к/30 min; II ден — 1-2 к/1 h; от III до XIV ден — по 1-2/4 h. Лечението може да продължи и след 14-ия ден, ако не е настъпила реепителизация на роговицата. При бактериални конюнктивити колирът се прилага в доза 1-2 к/2 h през първите 2 дни и по 1-2 к/4 h — през останалите дни. Нежелани реакции: Парене на очите; образуване на бели преципитати (при пациенти с роговични язви), които се резорбират след прекратяване на лечението. Противопоказания: Свръхчувствителност към хинолони и/или някоя от съставките на колира. LOMEFLOXACIN • Okacin (Ciba Vision) - колир 0,3% 5 ml във флакони. Фармакодинамика. Блокира топоизомераза II, от говорна за спираловидното нагъване на ДНК. Действа бактерицидно върху аеробни грамотрицателни микро организми: Е. coli, салмонели, Pr. vulgaris, Morganella morganii, Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, H. influenzae, L. pneumophila, гонококи, менингококи, М. catharalis и др. Показания: Бактериални инфекции на предния очен сегмент. Рисков фактор за бременността: С.
Приложение. На възрастни и деца над 12 месеца се назначава по 1 к/4 h в болното око в продължение на 7 до 10 дни. В първите 5-6 h обаче препаратът трябва да се накапва през 20 min, а от 6 до 12-ия час - през 60 min. NORFLOXACIN • Chibroxin (MSD) - колир 0,3% 5 ml. При деца >1 година и възрастни с повърхностни инфекции на очите, предизвикани от чувствителни към норфлоксацин микроорганизми (вж. гл. 15.1.14.2 и табл. 15.11), колирът се предписва в доза 1 к 4 пъти на ден в продължение на 5 до 7 дни. НЛР: Локално парене, ко-нюнктивална хиперемия, хемоза, фотофобия, горчив вкус.
19.1.3. Сулфонамиди SULFACETAMIDE • Sulfacetamid (Sopharma) - колир 20% 10 ml. • Sulfacyl (Balkanpharma AD) - очен унгвент 10% 5 g. Фармакодинамика. Чрез конкурентен антагонизъм с ПАБК сулфацетамидът потиска синтезата на фолиева киселина. Действа бактериостатично върху грамположителни и грамотрицателни бактерии и коки, Chlamydia trachomatis и др. Показания: Гнойни язви на роговицата, бленорея, бактериални конюнктивити, блефарити, трахома. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Колирът се прилага в доза 1-2 к през 2 до 3 h (за поддържане на постоянна концентрация) в продължение на 72 h. Очният унгвент се поставя със стъклена пръчица в долния конюнктивален сак един или повече пъти на ден при гнойни язви на роговицата, бленорея, бактериални конюнктивити, трахома. Профилактично унгвентът се използва при очни операции и травми на очите. При блефарит той се нанася 2 до 4 пъти на ден на тънък слой върху стерилна марля и окото се превързва. Взаимодействия. Сулфацетамидът е несъвместим със сребърни препарати. Той се инактивира от ПАБК, намираща се в гнойните ексудати. Нежелани реакции: Зачервяване на конюнктивата, парене, алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителни към сулфонамиди. SULFADICRAMIDE • Irgamid (Ciba Vision - Dispersa) - очен унгвент 15% в тубички по 5 g. Показания: Локална терапия на блефарити, кератити и конюнктивити, хордеолуми, за предотвратяване на инфекции след екстракция на чужди тела от очите и др. Подобно на други сулфонамиди сулфадикрамидът се инактивира в гнойни ексудати, поради присъствието на ПАБК в тях. Приложение: От 3 до 5 пъти на ден, като от тубичката се изтисква унгвент с дължина около 5 mm в долния конюнктивален сак. След това чрез кръгов масаж на горния клепач той се разнася равномерно. Нежелани реакции: Зачервяване на конюнктивата, парене, алергични прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към сулфонамиди, ко-медикация със сребърни препарати и местни анестетици, представляващи естери на ПАБК.
19.1.4. Противовирусни средства ACICLOVIR • Cusiviral (Alcon Cusi) - очен унгвент 3 % 4,5 g. • Virolex (KRKA) - очен унгвент 3% 4,5 g. • Zovirax (GlaxoWellcome) - очен унгвент 3% 4,5 g. Фармакодинамика. След като навлезе в инфекти раните клетки на макроорганизма вирусната тимидинкиназа фосфорилира ацикловира до моно-, ди- и трифосфат. Ацикловиртрифосфатът избирателно блокира вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Препаратът има 200 пъти по-силен афинитет към вирусната тимидин-киназа в сравнение с тази на клет ките на макроорганизма. Показания: Инфекции, причинени предимно от Н. simplex и Cytomegalovirus. Показания: Herpes simplex corneae; ретинит, причинен от Cytomegalovirus. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. При кератит, причинен от Н. simplex, десет милиметрова лентичка от 3% унгвент трябва да се изстисква в долния конюнктивален 5 пъти на ден през 4-часови интервали. Лечението трябва да продължи поне 3 дни след пълното клинично оздравяване излекуване. Лечебният курс продължава не повече от 21 дни. Нежелани реакции: Понякога - повърхностен точковиден кератит, който отзвучава спонтанно. Противопоказания: Свръхчувствителност към ацикловира. IDOXURIDINE • Dendrid (Alcon) - колир 0,1% 15 ml. • Oftan-Idu (Star) - колир 0,1% 10 ml. Фармакодинамика. Инхибира конкурентно включ ването на тимидина във вирусната ДНК. Показания: Херпесен кератит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Началната доза е 1 к 0,1% разтвор на йодоксуридин в засегнатото око на всеки час през деня и през 2 h нощем. Подобрение настъпва обикновено след 7-8 дни, но лечението продължава още 2 две седмици (респ. до 21-ия ден), като препаратът се прилага в доза 1 к/2 h през деня и през 4 h - нощем. В случай че подобрение не настъпи до 8-ия ден от започване на лечението, прилагането на йодоксуридин се прекратява и се преминава на друга терапия. Нежелани реакции: Местен дразнещ ефект, оток на клепачите, слабо изразено помътняване на роговицата с обратим характер, фотофобия. Противопоказания: Ко-медикация с ГКС и борна киселина. INTERFERON ALFA • Limferon-25 (НИХФИ) - колир 5 ml. Фармакодинамика. Интерферон алфа притежава антивирусен, имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, регулиращ диференциацията на клетките, инхибиращ ангиогенезата и други ефекти. Показания: Всички форми на херпес на очите (увеити, конюнктивити, кератити, кератоконюнктивити) Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Колирът Limferon-25 в 1 ml съдържа 25 000 UI интерферон алфа в лиофилизирана форма. В първите дни в конюнктивалния сак се накапват от 1 до
2 к/2 h, а във възстановителния стадий дозата се намалява. Терапевтичната ефективност на интерферон алфа нараства при ко-медикация с ацикловир, йодоксуридин и др. Нежелани реакции: Преходно парене в очите. INTERFERON GAMMA • Gammaferon (Pharmagen) - 500 000 UI лиофилизиран рекомбинантен човешки гама-интерферон в ампули с вместимост 10 ml, придружени от 5 ml разтворител и капкомерно устройство. • Immukin (Boehringer Ingelheim) - лиофилизат 0,1 mg (= 3 000 000 UI) в ампули с разтворител. Прилага се подкожно като адювант към противомикробната те рапия за предотвратяване на сериозни инфекции у болни с хронична грануломатоза {вж. гл. 17.1.1.2). Фармакодинамика. Противовирусно и имуностимулиращо. Показания на Gammaferon: Вирусни конюнктивити, кератити, кератоконюнктивити, кератоувеити. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Преди употреба се отрязва върхът на ампулата Gammaferon с разтворителя, а също и върхът на ампулата, съдържаща лиофилизата. Разтворителят се аспирира със спринцовка и внимателно се въвежда в ампулата със сухото вещество (лиофилизата). Изчаква се няколко минути, за да се получи бистър разтвор. Поставя се наконечникът, чрез който се накапват 1-2 к в конюнктивалния сак два пъти дневно в продължение на 3 до 5 дни. Нежелани реакции: Преходно парене в очите. Токсичността на на интерферон гама се засилва при едновременно лечение с лекарства, притежаващи невротоксичен, хематотоксичен или кардиотоксичен ефект. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата или някоя от съставките му; бебета <6 месеца. MOROXYDINE • Adenostatin (Sopharma) - колир 1% 15 ml. Гванидиново производно, ефективно при аденовирусни конюнктивити и херпесни инфекции на очите. Предписва се по 1-2 к/1 h в първите 72 h. От четвъртия ден препаратът се прилага в същата еднократна доза през 2-3 h. PANDAVIR (НЦИПЗ) - вагинални глобули 3 g, колир 10 ml и унгвент 18 g. Фармакодинамика. Повишава пермеабилитета на клетъчните мембрани за макромолекули. Активира фосфолипаза С. Показания: Херпесни и други ДНК-вирусни инфекции с локализация по очите, устните и гениталиите.
19.1.5. Антисептици BIBROCATHOL • Vitaform (Balkanpharma AD) — очен унгвент 5% в туби по 5 g. Фармакодинамика. Препаратът има антисептично, антиексудативно и омекотяващо действие. Показания: Конюнктивити, блефарити, екземи на клепачите, язвени кератити. Приложение. От тубата се изтисква върху кожата на клепача и по ръбовете на миглите ивица с дължина от 5 до 10 mm, която се разнася по повърхността им
със стъклена пръчка. Процедурата се повтаря 2-3 пъти на ден. OPHTHALMO- SEPTONEX • Ophthalmo-Septonex (Galena) — колир 10 ml. • Ophthalmo-Septonex (Leciva) — очен унгвент 5 g. В 10 ml колир има Septonex Bromide 2 mg, Acidum boricum 190 mg и Sodium Tetraborate 60 mg. В 5 g очен унгвент има Septonex Bromide 5 mg и Hexachlorophen 2,5 mg. Фармакодинамика. Септонекс е ПАВ. Той нарушава пропускливостта на бактериалните мембрани. Освен това значително понижава повърхностното напрежение на разтвора, което увеличава контакта между препарата и микроорганизмите. Септонекс повлиява грамположителни коки и спорообразуващи аеробни микроорганизми. Не дразни кожата и лигавиците. Хексахлорофенът, съдържащ се в унгвента, действува предимно на пиогенни стафилококи. Показания: Конюнктивити, блефарити, повърхностни ерозии на роговицата, вкл. след екстракция на роговично чуждо тяло. Приложение. Колирът се предписва в доза по 1 к в конюнктивалния сак през 1-3 h при острите и 2-3 пъти дневно. Очният унгвент се нанася в долни конюнктивалния сак 1 до 3 пъти на ден. Противопоказания: Keratoconjunctivitis sicca. CUPRI SULFAS (Sopharma) - прах. При локално приложение действа адстрингентно и антисептично. Използва се за лечение на конюнктивити (0,1-0,25% разтвори), уретрити, вагинити, изгаряне на кожата с фосфор (0,5-1%). ZINCI SULFAS • Zincum sulfuricum (Sopharma) - колир 0,25% 10 ml. Фармакодинамика: Антисептично и адстрингент но. Избирателно повлиява диплобацила на МораксАксенфелд, причиняващ ангуларния конюнктивит и пълзящата язва на роговицата. Показания: Хроничен конюнктивит, хроничен блефароконюнктивит, ангуларен конюнктивит. Приложение. При хронични конюнктивити и блефароконюнктивити колирът се назначава по 1 до 2 к в конюнктивния сак от 2 до 4 пъти на ден. В този случай лечението е по-ефективно, ако препаратът се прилага в състава на комбинирани очни капки, съдържащи цинков сулфат 0,25%, резорцин 1% и борна киселина 2%. При ангуларен конюнктивит се използва 0,5-1% разтвор на цинков сулфат, който се дозира по 1-2 к 4-6 пъти на ден.
19.2. Противовъзпалителни средства за локално приложение 19.2.1. Глюкокортикоиди BETAMETHASONE • Betnesol (GlaxoSmithKline) - ампули 4 mg/1 ml; колир 0,1% 5 ml; очен унгвент 0,1% 3 g. Фармакодинамика. Стимулира биосинтезата на протеини, инхибиращи фосфолипаза А2 в резултат на което потиска метаболизма на арахидонова киселина.
Показания: Алергични и възпалителни очни заболявания - блефарит, еластичен ентропион (дължащ се на локално дразнене), конюнктивит, ирит и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Колирът се прилага по 2 к 3-4 пъти на ден в очите. Противопоказания: Микотични или вирусни инфекции, трахома, глаукома, остра гнойна инфекция на очите при отсъствие на специфична терапия; заболявания на роговицата, протичащи с епителни дефекти. DEXAMETHASONE • Maxidex (Alcon Pharmaceuticals) — колир 0,1% във фалкони-капкомери по 5 и 15 ml; очен мехлем 0,1% в туби по 3,5 g. Фармакодинамика. Дексаметазонът е флуориран и метилиран преднизолонов ГКС. Той стимулира биосинтезата на белтъци, инхибиращи фосфолипаза А . Потиска левкоцитната миграция, хиалуронидазата и Т-хелперните лимфоцити. Намалява продукцията и активността на IL-1. Има силен противовъзпалителен (антиексудативен и антипролиферативен), антиалергичен и имуносупресивен ефект. Показания: Предни увеити, иридоциклити, ирити; фликтенулозен кератоконюнктивит, негнойни конюнктивити (вкл. вернален, алергичен и катарален); рецидивиращи маргинални разязвявания с токсична и алергична етиология; термични и химични изгаряния; постоперативно (за благоприятно повлияване на възпалителната реакция). Приложение. Еднократната доза е 1 к в конюнктивалния сак. При остри (негнойни) и тежки възпалителни процеси се започва с накапване на колира през интервали от 30 до 60 min, като интервалът постепенно се увеличава на 2 до 4 h. След овладяване на възпалението колирът се назначава по 1 к 3-4 пъти дневно. Това количество е достатъчно за контрол на възпалението. Ако през първите 3-4 дни не се постигне подобрение е необходимо да се включи обща или локална терапия. При хронично възпаление колирът се предписва в доза 1 к през 3 до 6 h. При алергични заболявания той се прилага в същата доза през 3—4 h до получаване на желания резултат. Очният унгвент да се поставя в тясна ивица с дължина около 5 mm 4 пъти дневно. След овладяване на процеса той се прилага 1 път на ден в продължение на няколко дни. Нежелани реакции: Повишаване на вътреочното налягане; перфорация на очната ябълка (ако дексаметазонът се прилага при заболявания, предизвикващи изтъняване на роговицата и склерата); развитието на субкапсуларна катаракта (при продължително приложение). Противопоказания: Вирусни заболявания на конюнктивата и роговицата; туберкулоза; микози; остри гнойни възпаления. FLUOROMETOLONE • Flucon (Alcon) - колир 0,1% 5 ml. ГКС със значителен антиексудативен, антипролиферативен и антиалергичен ефект, свързани с непряко потискане на фосфолипаза А2. Има подобни на Mazipredone (вж. там) показания, НЛР и противопоказания. Предписва се по 1-2 к в конюнктивалния сак 4-6 пъти дневно.
MAZIPREDONE • Depersolon (Gedeon Richter) - колир 0,3% 3 ml. Фармакодинамика. Преднизолонов ГКС със сил на противовъзпалителна, антиалергична, противошо кова и имуносупресивна активност, свързани със ста билизиране на лизозомните мембрани, непряко инхибиращо действие върху фосфолипаза А 2 и други механизми. Приложение. Колирът се прилага по 1-2 к 2-3 пъти на ден за лечение на неспецифичен повърхностен кератит, конюнктивит, симпатикова офталмия, ирит, иридоциклит, увеит, блефарит, дерматит на клепачите, склерит, еписклерит. НЛР и противопоказания - вж. Dexamethasone. PREDNISOLONE • Ultracorrtenol (Ciba Vision) — колир 0,5% 10 ml във флакон-гутатор и очен унгвент 0,5% 5 g. Фармакодинамика: Противовъзпалителното дей ствие на преднизолона е 4 до 5 пъти по-силно от това на хидрокортизона. То е свързано с избирателно не пряко потискане на фосфолипаза А2 и блокиране биосинтезата съответно на простагландини и левкотрие ни, участващи съответно в ексудативната и пролиферативната фаза на възпалението. Преднизолонът по тиска също хемотаксичната миграция на неутрофилните левкоцити в огнището на възпаление. Показания: Неинфекциозен или алергичен конюнктивит, кератит, увеит; роговични усложнения с едновремнно прилагане на антибиотик. Приложение. Колирът се предписва по 1-2 к няколко пъти дневно в долния конюнктивалния сак. От очния унгвент се втрива ивица с дължина около 5 mm няколко пъти дневно в долния конюнктивален сак. Препоръчително е колирът да се ползва през деня, а очната маз през нощта. При бебета колирът или мазта се прилагат 1 до 2 пъти дневно. Нежелани реакции: Слабо краткотрайно парене в очите; развитие на катаракти и роговична некролиза (при продължително приложение на ГКС). Противопоказания: Язва на роговицата, инфектирана с вируси, бактерии и гъбички; нелекувани гнойни инфекции (ГКС могат да активират или влошат очна инфекция); глаукома; свръхчувствителност към съставките на препарата. По време на лечението не трябва да се носят контактни лещи.
19.2.2. Нестероидни противовъзпалителни средства DICLOFENAC • Naclof (Ciba Vision) — колир 0,1% 5 ml във флакони-гутатори. Фармакодинамика. Diclofenac проявява антиексудативен и аналгетичен ефект, свързани с инхибиране на Сох (респ. биосинтезата на простагландини). При катарактната хирургия, приложен предоперативно, потиска миозата. Намалява честотата и интензивността на постоперативния микрокистоиден макулен едем. Показания: За потискане на миозата при хирургично лечение на катаракта; при следоперативно възпаление при хирургично лечение на катаракта и други хирургични интервенции; неинфекциозни възпалител-
ни състояния на предния очен сегмент; очни болки и фотофобия (светлобоязън); посттравматични възпаления след проникващи и непроникващи наранявания (в комбинация с локално антибактериално лечение). Приложение. Предоперативно Naclof се назначава до 5 пъти по 1 к/З h преди операцията. Постследоперативно се накапва 3 пъти по 1 к веднага след операцията, а след това 3-5 пъти по 1 к/24 h; при други показания — 4-5 пъти по 1 к дневно, в зависимост от тежестта на заболяването. Нежелани реакции: Парене в очите и/или неясно зрение непосредствено след прилагането на колира; рядко — реакции на свръхчувствителност; keratitis punctata. Противопоказания: ХОББ, уртикария.
19.2.3. Препарати, съдържащи ГКС и антибиотици CORTIMYCIN (Balkanpharma AD) - очен унгвент 5 g. Съдържа 1% хидрокортизон и 0,53% неомицин. Показания: Ophthalmia sympathica, увеит, алергични конюнктивити, блефарити, неязвени кератити, иридоциклити. Приложение: Локално, 3-5 пъти на ден. Противопоказания: Keratitis herpetica, язва на корнеята, увреждане на епитела на роговицата, трахома, хипопион-кератит. FLUOROMETOLONE & NEOMYCIN • Efflumycin liquifilm (Allergan) - колир 5 ml. • Helpometil (HELP) - колир 5 ml. В 1 ml колир има флуорометолон (ГКС) 1 mg и неомицин (аминогликозиден антибиотик) 3 mg. Показания: Инфекциозен и алергичен конюнктивит, а също при възпалителни процеси в областта на предния очен сегмент. Приложение. Предписва се по 1 к/6 h в конюнктивалния сак. При по-тежки случаи през първите 24—48 h дозата може да се повиши до 1 k/h. Нежелани реакции: Повишаване на офталмотонуса, развитие на задна субкортикална катаракта и вторични инфекции, маскиране на бактериалната инфекция, перфорация на роговицата при роговични язви. Противопоказания: Остри гнойни инфекции, предизвикани от нечувствителни микроорганизми; вирусни, микотични и микобактериални инфекции; закритоъгълна глаукома; наранявания и язва на роговицата; повишена чувствителност към съставките. GARASONE (Schering-Plough) - колир и очен унгвент no 5g. B 1 g двете лекарствени форми съдържат по 1 mg бетаметазон и 3 mg гентамицин. Фармакодинамика. Garasone съчетава противовъзпалителното и антиалергичното действие на бетаметазона с широкото бактерицидно действие на гентамицина. Последният е ефективен при бета-лактамазопродуциращи стафилококи и грамотрицателни коки и бактерии. Показания: Стафилококов блефароконюнктивит; бактериални и алергични конюнктивити и кератоконюнктивити; хордеолум, блефарити (негнойни, алер-
гични, асоциирани със себореен дерматит), кератити (неспецифични повърхностни, постоперативни); еписклерити; дакриоцистити. Приложение. Обикновено колирът се назначава по 1-2 к 4-6 пъти на ден, а унгвентът - 3 до 4 пъти на ден. Нежелани реакции: Забавяне заздравяването на раните (предизвикано от ГКС), развитие на остър увеит и/или на задна субкапсуларна катаракта, перфорация на роговицата, повишение на офталмотонуса, увреждане на зрителния нерв, дефекти в зрителното поле, мидриаза, загуба на акомодацията, птоза; алергични явления (предизвикани от гентамицина) - оток на клепачите, хиперемия. Противопоказания: Вирусни, микобактериални и микотични очни инфекции, трахома, глаукома, свръхчувствителност към препарата; екстракция на корнеални чужди тела. HYDROCORTISON-CHLORAMPHENICOL (Balkan pharma AD) - очен унгвент 3 g. Съдържа 0,2% хлорамфеникол и 0,5% хидрокортизон. Показания: Симпатична офталмия, увеит, алергични конюнктивити, блефарити, иридоциклити, склерити, дерматит и екзема на клепачите. Приложение. Унгвентът се нанася върху конюнктивата на долния клепач 1-3 пъти на ден със стъклена пръчица, след което се прави краткотрайна превръзка. Противопоказания: Глаукома, язва на корнеята, трахома; микотични, микобактериални и вирусни инфекции; трахома. MAXITROL (Alcon) - колир 5 ml и очен унгвент 3,5 g. В 1 ml колир, респ. 1 g унгвент има 1 mg дексаметазон, 5 mg неомицин и 6000 UI полимиксин В. Фармакодинамика. Двете форми на Maxitrol съчетавават противовъзпалителния и антиалергичния ефект на дексаметазона с бактерицидните ефекти на неомицина (широкоспектърен аминозид) и полимиксина. Maxitrol повлиява инфекции на предния очен сегмент, причинени от стафилококи, стрептококи, коринебактерии, Е. coli, KL pneumoniae, Pr. vulgaris, Ps. aeruginosa, H. influenzae. Показания: Локална терапия на бактериален (респ. коков) и алергичен блефарит, конюнктивит, хордеолум. Приложение. Колирът се назначава по 1 к 4-5 пъти дневно, а унгвентът се прилага 3-4 пъти на ден. Нежелани реакции: Хиперсензибилизация (обикновено по отношение на Противомикробните съставки), повишение на офталмотонуса (свързано със съдържанието на ГКС), увреждане на зрителния нерв, развитие на задна субкапсуларна катаракта, забавяне на оздравителния процес, развитие на гъбичкова инфекция (при продължително приложение). Противопоказания: Н. simplex, H. zoster, глаукома, keratitis dendritica, микотични или микобактериална инфекции на очите, непълно отстраняване на чуждо тяло от окото, свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата. NEMYBACIN H (Balkanpharma AD) - очен унгвент 2,5 g. B 1 g унгвент се съдържат неомицин 5,25 mg, бацитрацин 250 UI и хидрокортизон 10 mg.
Показания: Конюнктивити, блефарити, дакриоцистити, кератити, някои наранявания и изгаряния на очите, предоперативна подготовка в офталмологията. Приложение. С помощта на наконечник от тубичката се изстисква стълбче с дължина 5-10 mm, което се впръсква в долния конюнктивален свод и се разнася чрез масажиране на клепачите. НЛР и противопоказания - вж. Cortimycin.
Противопоказания: Глаукома, херпесни, микобактериални и микотични инфекции; свръхчувствителност към сулфонамиди.
SPERSADEX COMPOSITUM (Ciba Vision) - колир 5 ml. В 1 ml има дексаметазон 1 mg и хлорамфеникол 5 mg. Фармакодинамика. Дексаметазонът е флуориран преднизолонов ГКС с антиексудативно, антипролиферативно и антиалергично действие, а хлорамфениколът е бактериостатичен широкоспектърен антибиотик с много добра липидоразтворимост и разпределение. Показания: Кератит и конюнктивит от бактериален и алергичен произход, ирит, иридоциклит, склерит, еписклерит, миозит, ophthalmia sympathica; в постоперативния период при хирургично лечение на глаукома, катаракта, страбизъм. Приложение. Назначава се в доза 1 к 4-5 пъти дневно. При остри случаи дозата се увеличава до 1 k/h. Нежелани реакции — вж. Cortimycin. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките, наранявания и язвени процеси на роговицата, вирусни, микобактериални и микотични инфекции на очите, трахома, глаукома, тежки заболявания на кръвотворната система.
EPPY (Pharmacia & Upjohn) - колир 1% 7,5 ml, съдържащ стабилизиран адреналинов разтвор. Фармакодинамика. При локално приложение в очите има удължен съдосвиващ ефект, свързан със стимулиране на алфа-адренорецепторите. Намалява продукцията на вътреочната течност, постъпваща в предната камера. Предизвиква мидриаза. Показания: Глаукома с широко отворен преднокамерен ъгъл, доказан гониоскопично, както и при БНВ, страдащи от глаукома, и с мътнини в централната част на лещата; разстройства в акомодацията в юношеска възраст, предизвикани от холинолитици. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Най-често се назначава по 1 к/24 h вечер преди лягане. В по-редки случаи препаратът се прилага през 12-часови интервали или по-често. При ко-медикация с Миотици епинефринът се поставя 5 min след накапване на миотика. Взаимодействия. При комбиниране на Eppy с Миотици се получава по-добър антиглаукомен ефект. Нежелани реакции: Мидриаза, конюнктивална хиперемия, екстрацелуларна пигментация на клепачната конюнктива, сухост на окото. Противопоказания: Глаукома с тесен преднокамерен ъгъл.
TOBRADEX (Alcon Pharmaceuticals) - колир по 2,5 и 5 ml и очен унгвент 3,5 g. Колирите и унгвентът съдържат 0,3% тобрамицин и 0,1% дексаметазон. Фармакодинамика. Препаратът съчетава противовъзпалителната и антиалергичната активност на дексаметазона с широкоспектърната бактерицидна активност на тобрамицина, включваща Е. coli, Ps. aeruginosa, клебсиели, протеуси (индолпозитивни и индолнегативни), Н. influenzae, Enterobacter, Serratia, Providentia, Citrobacter, стафилококи (вкл. продуциращи бета- лакатамаза). Показания: Бактериален и алергичен блефарит, конюнктивит, кератит, ендофталмит и др. Приложение. Назначава се в доза 1 к 4 до 5 пъти дневно. При остри случаи дозата се увеличава до 1 к/ h. Унгвентът се прилага 3-4 пъти на ден. НЛР и противопоказания - вж. Maxitrol.
19.2.4. Препарати, съдържащи ГКС и сулфонамиди BETAMETHASONE & SULFACETAMIDE • Celestone-S colloidal (Schering-Plough) - колир 5 ml. • Colircusi Betamida (Alcon) - колир 5 ml. В 1 ml ce съдържат 1 mg бетаметазон и 100 mg сулфацетамид. Фармакодинамика: Противовъзпалително и антибактериално. Показания: Блефарит, еластичен ентропион (дължащ се на локално дразнене), конюнктивит, склерит, ирит. Приложение: По 2 к 3-4 пъти на ден в очите.
19.3. Антиглаукомни средства 19.3.1. Адреномиметици
PHENYLEPHRINE (вж. гл. 19.4.2)
19.3.2. Пресинаптични агонисти на a2адренергичните рецептори APRACLONIDINE • Iopidine (Alcon) - колир 0,5% 5 ml c откапващо устройство. Фармакодинамика. Представлява производно на клонидина. Агонист е предимно на пресинаптичните a2- адренергични рецептори. При накапване в окото намалява продукцията на вътреочна течност и понижава както нормалното, така също и повишеното вътреочно налягане. Антиглаукомният ефектът се проявява 1 h след накапване и достига максимум на третия час. Апраклонидинът има t1/2 8 h. Показания: Глаукомно болни с изчерпани възможностите на локалната терапия (с уреждане на зрителния нерв и намаление на зрителното поле), запланувани за аргон-лазерна трабекулопластика, или за хирургична интервенция (трабекулектомия). Целта в този случай е и да се отложи хирургичната намеса за около 3 месеца. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се по 1-2 к/8 h в болното око. При комбинация с други лекарства е нужен 15минутен интервал между отделните апликации.
Взаимодействия. В случай на резорбция апраклонидинът може да повлияе ефекта на МАО-инхибиторите, да потенцира хипотензивния ефект на невролептиците, а също да маскира инсулиновата хипогликемия (поради потискане продукцията на катехоламини). Нежелани реакции: Сърбеж, хиперемия, дискомфорт, сълзотечение, усещане за чуждо тяло в окото, оток на клепачите и конюнктивата, брадикардия, артериална хипотония. При наличие на подобни симптоми терапията с препарата се прекратява. Противопоказания: Свръхчувствителност към апраклонидин, ко-медикация с МАО-инхибитори.
19.3.3. Миотици с пряко М-холиномиметично действие ACECLIDINE • Glaucostat (MSD) - колир 2% 10 ml. Фармакодинамика: М-холиномиметично. При накапване в очите предизвиква миоза и понижава офталмотонуса. Показания: Подостра глаукома при закрит преднокамерен ъгъл, пигментна глаукома, хронична глаукома, глаукома при афакични очи. Приложение. Дозира се в зависимост от тонометричната крива (обикновено по 1 к/8 h). Нежелани реакции: Краткотрайно парене, миоза, преходни смущения на зрението, спазъм на m. ciliaris; конюнктивална хиперемия, обилна саливация; ринорея, кихане, в единични случаи - пупиларен блок в афакично око с едем на роговицата, астматичен пристъп. Противопоказания: Преден увеит, повишена чувствителност към ацеклидин. CARBACHOL • Isopto Carbachol* (USA) - колири* от 0,75%, 1,5%, 2,25% и 3% във флакони по 15 ml. • Miostat (Alcon) - ампули 0,01% 1,5 ml за интраоку ларно приложение. Фармакодинамика. При накапване в очите стимулира М-холинергичните рецептори в m. sphincter pupillae, предизвиква миоза и понижава офталмотонуса. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Като антиглаукомно средство се прилага по 1-2 к 0,75-3% разтвор 3 пъти на ден. Хипоофталмотоничният ефект на карбахола се проявява след 10-20 min и продължава 4-8 h. При интраокуларно приложение карбахолът предизвиква миоза след 2-5 min, която продължава 24 h. Той се инстилира в предната очна камера в доза 0,5 ml 0,01% разтвор преди или след поставяне на подсигуряващи шевове. Нежелани реакции: Локални - замъглено виждане, боли в очите, постоперативен кератит; резорбтивни хипотензия, брадикардия, главоболие, диария, гастралгия, повръщане, астматичен пристъп, incontinentio urinae. Антидот на карбахола е атропинът (2-4 mg i.v./60 min). PILOCARPINE • Pilocarpin-Augenol (Ankerpharm) - колир 2% 10 ml. • Pilocarpinum hydrochloricum (Sopharma) - колири от 1%, 2% и 6% по 10 ml. • Pilomin (Abdi Ibrachim) - колир 2% 5 ml.
Фармакодинамика. Пилокарпинът е алкалоид, изолиран от листата на Pilocarpus pinnatifolius jaborandi. Накапан в очите, той стимулира М-холинорецепторите в m. sphincter pupillae, предизвиква миоза, разширява иридо-корнеалния ъгъл, понижава офталмотонуса и нагажда окото за близко виждане. Показания: Остър глаукомен пристъп; вторична глаукома (свързана с тромбоза на централната вена на ретината, остра непроходимост на ретиналната артерия, атрофия на зрителния нерв, пигментна дегенерация на ретината), абсцес на роговицата; за отстраняване на мидриаза, предизвикана от М-холинолитици. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. В началния стадий се прилагат 1-2 к 1% разтвор на пилокарпинов хидрохлорид 2-4 пъти на ден. При по-високи стойности на вътреочното налягане се използват 1-2 к от двупроцентния разтвор 2-4 пъти на ден, а при тежки случаи освен това вечер се прилагат 1—2 к 6% разтвор на пилокарпин. Масленият разтвор (Pilocarpin-Augenol) се прилага за лечение на първична глаукома, за поддържаща терапия при glaucoma simplex и glaucoma chronicum congestivum, някои форми на вторична глаукома (напр. след тромбоза на централната вена на ретината); като профилактично средство при изгаряния от химически вещества; за репозиция при пролапс на ириса и за освобождаване от синехии. Поставят се 1-2 к маслен разтвор на пилокарпин в конюнктивалния сак, като по този начин се получава депо-ефект поради образуване на маслен слой върху роговицата. При поддържаща терапия на глаукома след използването през деня на воден капков разтвор през нощта се прилага масленият пилокарпинов разтвор. За постигане на по-силно понижаване на офталмотонуса и през деня се препоръчва вместо воден разтвор да се прилага масленият разтвор 2-5 пъти. При остър глаукомен пристъп същият препарат се накапва през 30 min. Нежелани реакции: Рядко - главоболие, ринорея, кихане, при продължително приложение - фоликуларен конюнктивит, контактен палпебрален дерматит, силно изразена миоза (диаметър на зениците 11,5 mm); фармакогенно късогледство, засилващо се привечер и нощем (при силно изразена миоза); влошаване на зрението при съпътстваща начална катаракта. Противопоказания: Ирит, иридоциклит, парадоксална реакция към пилокарпин при застойна форма на глаукома, шофиране вечер или през нощта. Подобно други колири препаратът не трябва да се използва повече от 4 седмици след отваряне на флакона.
19.3.4. Миотици с обратимо антихолинестеразно действие DEMECARIUM • Tosmilen (Nycomed Pharma) - колир 0,25%, 0,5% и 1% по 5 ml. Фармакодинамика: Обратимо антихолинестеразно. Приложен под форма на колир, свива зениците, разширява иридо-корнеалния ъгъл и понижава офталмотонуса. Миозата се развива след около 20 min. Тя е максимално изразена след 12-14 h и продължава понякога до 10-20 дни.
Максимално понижаване на офталмотонуса под влияние на 1 mg тосмилен (=1 к 0,5%) настъпва след 12-24 h и продължава 2-4 дни (понякога до 5 дни). С 1 к 1% разтвор на тосмилен може да се прекрати мидриаза, предизвикана от атропин. Показания: Първична глаукома; за прекратяване на атропинова мидриаза. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Преди приложението на препарата се изпитва чувствителността на пациента към него. За тази цел се използва 0,25% разтвор на тосмилен. При поносимост се преминава на 0,5 и 1% тосмилен. При хронична глаукома в болното око се поставя по 1 к тосмилен през 2-4 дни, а при остра форма на първична глаукома - по 1 к 1-2 пъти дневно. МДД тосмилен - 2 к 1% разтвор. Системни НЛР: Повдигане, повръщане, болки в корема, диария, задръжка на урина, саливация, затруднения в дишането, брадикардия, сърдечни ритъмни нарушения. Противопоказания: Бронхиална астма; язвена болест; брадикардия.
19.3.5. Бета-блокери BETAXOLOL • Betoptic S (Alcon) - колир 0,25% 5 ml. Фармакодинамика: Селективно b1- блокиращо. Понижава както повишеното, така и нормалното вътреочно налягане, което е свързано с намаляване продукцията на вътреочна течност. При локално приложение ефектът му се проявява след около 30 min, достига максимум в края на втория час и продължава 12 h. Показания: Хронична откритоъгълна глаукома и очна хипертензия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Преди накапване колирът се разклаща между дланите на ръцете, за да се получи хомогенна суспензия. Препаратът се прилага по 1-2 к/12 h. В случай на накапване на по-голямо количество трябва да се направи промивка с физиологичен разтвор. Нежелани реакции: Неясно зрение, повърхностни точковидни кератити, фотобоязън, сълзотечение, чувство за чуждо тяло, сърбеж, сухота в окото, зачервяване, възпаление, болка в окото, намаление на зрителната острота, алергични явления, отслабване на чувствителността на роговицата, оток, анизокория. В случай на резорбция рядко се наблюдават системни странични ефекти: брадикардия, AV блок, сърдечна недостатъчност; диспнея, астматичен пристъп, гъсти бронхиални секрети, дихателна недостатъчност; световъртеж, депресия, главоболие, световъртеж, летаргия, мускулна слабост, миалгия; косопад, глосит, епидермална некролиза. Противопоказания: Повишена чувствителност към бетаксалол, брадикардия, AV блок, сърдечна недостатъчност. Ко-медикацията с орален бета-блокер при пациенти с артериална хипертония и/или ИБС изисква внимателно наблюдение и кардиологична консултация. CARTEOLOL • Ocupress* (USA) - колир 1% 5 ml. • Stobol (HELP) - колири от 1% и 2% по 5 ml.
Фармакодинамика. Неселективен бета-блокер с известна симпатомиметична активност. Показания: Хронична откритоъгълна глаукома. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се по 1 к от 1% или 2,5% разтвор 2 пъти на ден. НЛР и противопоказания - вж. Betaxolol. TIMOLOL • Arutimol (Ankerpharm) - колири 0,25% и 0,5% по 5 ml. • Cusimolol (Cusi) - колири 0,25% и 0,5% по 5 ml. • Matorane (Lavipharm) — колири 0,25% и 0,5% по 5 ml. • Noval (DEMO) - колири 0,25% и 0,5% по 5 ml. • Oftan-Timolol (Leiras) - колири 0,25% и 0,5% по 5 ml. • Timoptic (MSD) - колири 0,25% и 0,5% по 5 ml. • Timoptic XE (MSD) - колири 0,25% и 0,5% по 2,5 ml. Фармакодинамика. Неселективен b- блокер. При локално приложение понижава офталмотонуса. Ефектът му се проявява след 20 min, достига максимум след 1-2 h и отзвучава напълно след 24 h. Понижаването на офталмотонуса вероятно се дължи на намаляване продукцията на вътреочна течност и улесняване на оттичането й. Тимололът не променя големината на зениците и не повлиява зрителната острота. Показания: Хронична глаукома с отворен иридокорнеален ъгъл, вторична глаукома. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Прилага се по 1 к 0,25% разтвор/12 h в очите. При недостатъчен ефект се използва 0,5% разтвор. ПД е 1 к 0,25%/24 h. След отваряне на флакона препаратът не трябва да се използва по-дълго от 30 дни. Взаимодействия. Тимололът може да се комбинира с Холиномиметици, адреналин, ацетазоламид. Нежелани реакции: Брадикардия, главоболие, AV блок (вж. още Betaxolol). Противопоказания: Брадикардия, AV блок, сърдечна декомпенсация; повишена чувствителност към бета-блокери; ХОББ; деца.
19.3.6. Бета-блокери и М-холиномиметици TIMOLOL & PILOCARPINE • Fotil (Santen) - колир 5 ml. • Fotil forte (Santen) - колир 5 ml. В 1 ml Fotil има 5 mg тимолол и 20 mg пилокарпин, а в 1 ml Fotil forte - 5 mg тимолол и 40 mg пилокарпин. Фармакодинамика. Комбинацията от тимолол и пилокарпин води до адитивно понижаване на офталмотонуса. Показания: Първична откритоъгълна глаукома и капсулирана глаукома. Приложение: По 1 к Fotil два пъти на ден в болното око. При недостатъчна ефективност се предписва препаратът Fotil forte в доза 1 к/12 h. Предупреждение. Не се препоръчва носенето на меки контактни лещи.
19.3.7. Карбоанхидразни инхибитори ACETAZOLAMIDE • Dehydratin (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg. Има t1/2 4-10 h и PRF C. Освен бъбречната карбо-
анхидраза ацетазоламидът блокира още и тази, намираща се в ресничестото тяло на окото (чрез което намалява продукцията на вътреочна течност), в мозъка и мозъчните обвивки. Ацетазоламидът има най-силен антиглаукомен ефект при остри пристъпи. Предимство на препарата е, че не предизвиква миоза и може да се прилага дори при наличие на катаракта. На възрастни се назначава орално от 125 до 250 mg 1-3 пъти на ден в продължение на 5 дни, след което се прави пауза от 48 h. При ко-медикация с Миотици антиглаукомният ефект на ацетазоламида се увеличава (вж. гл. 5.1.5). BRINZOLAMIDE • Azopt (Alcon Courveur) — очна суспензия 1% 5 ml. Фармакодинамика. Brinzolamide е инхибитор на карбоанхидразата, който при накапване в очите намалява секрецията на вътреочна течност и понижава вътреочното налягане. Показания: Първична откритоъгълна глаукома Приложение: По 1 к 2 пъти дневно в болното око. Нежелани реакции: Замъглено зрение няколко минути след приложение на препарата, усещане за чуждо тяло в окото. Противопоказания: ХБН. DORZOLAMIDE • Trusopt (MSD) - колир 2% 5 ml. Фармакодинамика: Локално активен инхибитор на карбоанхидразата. Показания: Широкоъгълна глаукома, псевдоексфолиативна глаукома и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 1 к/8 h. В случай че се използва втори локален офталмологичен агент лекарствата, трябва да се накапват най-малко през интервали от 15 min. Нежелани реакции: Горчив вкус, парене и сърбеж в окото; неясно най-често замъглено зрение, сълзотечение, конюнктивит, възпаление на клепача, главоболие, повдигане, конюнктивит и блефарит, кожни обриви, предни увеити, електролитен дисбаланс, ацидоза. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, тежко увреждане на бъбреците и/или черния дроб; ко-медикация с високи дози салицилати.
19.3.8. Карбоанхидразни инхибитори и бета-блокери COSOPT (MSD) - колир 5 ml. Колирът съдържа дорзоламид (карбоанхидразен инхибитор) и тимолол (бета-блокер). Фармакодинамика. Понижава офталмотонуса. Показания: Откритоъгълна глаукома, псевдоексфолиативна форма на глаукома. Приложение: По 1 к в засегнатото око през 12 h. Предупреждение. При ко-медикация с други очни капки между накапването на двата колири е необходим интервал от 10-15 min. Не се препоръчва носенето на меки контактни лещи.
19.3.9. Аналози на PGF2a LATANOPROST • Xalatan (Pharmacia & Upjohn) - колир 50 µg/ml във флакони по 2,5 ml. Фармакодинамика: Селективен агонист на PGF2aрецепторите, който засилва дренажа на хуморална течност и понижава офталмотонуса. Ефектът се проявява 3-4 h след накапване на колира, достига максимум след 8-12 h и продължава 24 h. Ако пациентът носи меки контактни лещи, те могат да се поставят наймалко 15 min след накапването. Показания: Откритоъгълна глаукома. Приложение. По 1 к (= 1,5 µg) в болното око 1 път на ден. Взаимодействия. При ко-медикация с други антиглаукомни средства се наблюдава адитивен ефект. При комбинирана терапия отделните колири се прилага през интервал не по-кратък от 5 min. Нежелани реакции: Хиперемия, усещане за corpus alieni occuli, рядко - оток, ирит/увеит, обрив.
19.4. Мидриатици и циклоплегици 19.4.1. М-холинолитици ATROPINE • Atropinum sulfuricum (Sopharma) — колир 1% 10 ml. Фармакодинамика: Алкалоидът атропин блокира М-холинергичните рецептори в m. sphincter pupillae. Той предизивква разширяване на зеницата (мидриаза), парализа на акомодацията (циклоплегия) и повишаване на вътреочното налягане (вътреочна хипертензия). Тези ефекти ca най-добре проявени при накапване на атропина в конюнктивалния сак и ca по-силни при повишен вагусов тонус. Разширяването на зеницата започва 10 до 15 min след прилагане на атропин, достига максимум след 20 min и отзвучава в продължение на 5 до 10 дни. Парализа на акомодацията се получава по-бавно. За постигане на пълна циклоплегия. особено при деца, е необходимо атропинът да се прилага в продължение на 5 до 10 дни. Възстановяване на акомодацията настъпва 5 до 10 дни след прекратяване поставянето на атропин. Показания: За предизвикване на мидриаза с лечебна цел (при възпалителни заболявания на предния очен сегмент или за разкъсване така на задни синехии); с диагностична цел (за получаване на циклоплегия при изследване на рефракцията и по-рядко за предизвикване мидриаза при изследване на задния очен сегмент). Приложение. За предизвикване на циклоплегия атропинът се прилага по 1-2 к 2 пъти дневно до получаване на желания ефект (средно от 3 до 5 дни); с лечебна цел обикновено се поставят по 1-2 к 2-5 пъти дневно. Системни НЛР: Ксеростомия, зачервяване на лицето, главоболие, тахикардия, повишаване на телесната температура, халюцинации; алергичен конюнктивит и дерматит на клепачите. Противопоказания: Глаукома, свръхчувствителност към атропин.
CYCLODRINE • Cyclopent (Ankerpharm) - колир 0,25% 10 ml. Фармакодинамика. При накапване в окото препа ратът блокира пре- и постсинаптичните М-холинорецептори, разширява зеницата още на 10-ата минута (мидриатичен ефект) и парализа на акомодацията (циклоплегичен ефект). Акомодацията се възстановява след 6 до 8 h, a мидриазата - след около 24 h. Ефектът на циклодрина може бързо да бъде премахнат чрез на капване в конюнктивния сак на 2% пилокарпин. Показания. Циклодринът се използва за получаване на мидриаза с лечебна цел за разкъсване или профилактика на задни синехии при възпалителни заболявания на предния очен сегмент; за получаване на циклоплегия, необходима при изследване на рефракцията. Приложение. С лечебна цел препаратът се назначава по 1 до 2 к/6 h. За получаване на циклоплегия циклодринът се прилага два пъти през интервали от 5 до 10 min в доза 1 до 2 к, като рефракцията се определя след 45 min. За получаване на мидриаза е достатъчно еднократно накапване на препарата. Противопоказания: Глаукома, шофиране, докато действа препаратът. CYCLOPLEGIN* (Sopharma) - колир във флакони по 10 ml. Колирът съдържа 2% хоматропин, 1% кокаин и 0,1% епинефрин във физиологичен разтвор. Фармакодинамика. Хоматропинът блокирай М-холиноергичнитерецептори в цилиарното тяло и сфинктера на зеницата. Кокаинът и адреналинът стимулират симпатиковите окончания в цилиарния мускул и дилататора на зеницата. Циклоплегинът предизвиква мидриаза и парализа на акомодацията, които се проявяват 1 h след първото накапване и изчезват след около 40 h. Възможно е и повишаване на офталмотонуса вътреочното налягане. Показания: За предизвикване на циклоплегия и мидриаза. Противопоказания: Глаукома. Приложение. За получаване на циклоплегия препаратът се назначава в доза от 1 до 2 к в конюнктивния сак 3 пъти през 15 min, рефракцията се изследва 1 h след първото накапване. Мидриаза се постига при еднократно накапване. TROPICAMIDE • Mydrum (Ankerpharm) - колир 0,5% 10 ml. • Tropicamid (Polfa) - колири от 0,5% и 1% по 10 ml. Фармакодинамика. При накапване в окото проявя ва мидриатичен и циклоплегичен ефект, свързан с бло када на мускариновите рецептори съответно в m. sphincter pupillae и т. ciliaris. Тези ефекти ca по-крат котрайни в сравнение с атропина и хоматропина*. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За определяне на рефракционната способност на окото препаратът се прилага в доза 1— 2 к през 8 - 10 min 5 до 6 пъти. След около 60-90 min циклоплегията е най-силна и 1-2 h след това акомодационната способност на окото се възстановява. При фундоскопия се накапва по 1 к 0,5% разтвор 3 пъти в продължение на 10-15 min. Противопоказания: Глаукома, шофиране.
19.4.2. Алфа-адреномиметици PHENYLEPHRINE • Mydfrin (Alcon) - колир 2,5% 5 ml. Фармакодинамика. При локално приложение в очите стимулира алфа-адренергичните рецептори и намалява продукцията на вътреочната течност, постъпваща в предната камера. Предизвиква мидриаза. Има и вазоконстриктивен ефект. Показания: За разширение на зеницата при увеити с цел разкъсване на задни синехии или за предотвратяване появата им; за изследване на рефракцията без предизвикване на циклоплегия; при фундоскопски и при други диагностични изследвания; глаукома с широко отворен преднокамерен ъгъл. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Дозировката и продължителността на лечението се определят от лекуващия лекар. Нежелани реакции: Локални - замъглено виждане, фотофобия, сълзотечение; системни - тремор, хипертензия, стенокарден пристъп, рефлекторна брадикардия, сърдечни аритмии, главоболие. Противопоказания: Болни с тесен преднокамерен ъгъл и закритоъгълна глаукома; недоносени новородени с ниска т. м.; възрастни пациенти с тежки кардиоваскуларни и/или цереброваскуларни заболявания; по време на хирургични интервенции в случай, че е нарушена роговичната епителна бариера; повишена чувствителност към фенилефрин.
19.5. Деконгестанти и антиалергични средства 19.5.1. Алфа-адреномиметици TETRYZOLINE • Tyzine (Pfizer) - колир 0,05% 15 ml. Фармакодинамика: Алфа-адреномиметично. Съдосвиващият му деконгестивен ефект се проявява бързо и продължава до 8 h. Показания: За намаляване на конюнктивалния оток, предизвикан от физико-химично дразнене (интензивна светлина, вятър, дим, хлорирана вода) и при алергични конюнктивити. Приложение. Колирът се назначава по 1 к/8 h. Накапва се само при слаби раздразнения на очите. В случай че не настъпи облекчение в първите 48 h, прилагането му се прекратява и се провежда нов офталмологичен преглед. Нежелани реакции: Хиперемия, парене, сухост на палпебралната лигавица, конюнктивално дразнене, мидриаза, зрителни нарушения (диплопия и др.), резорбтивни ефекти (много рядко) - палпитации, главоболие; при предозиране (по-често при малки деца) повишение на артериалното налягане, сърдечна аритмия, тахикардия или рефлекторна брадикардия. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, сух ринит, глаукома, сърдечна декомпенсация, хипертиреоидизъм, захарен диабет; ко-медикация с антихипотензивни средства и антидепресанти; бременност, лактация, деца под 5 години; директен контакт на препарата с меки контактни лещи (поради възможност за тяхното помътняване).
19.5.2. Алфа-адреномиметици и H1-блокери NAPHAZOLINE & ANTAZOLINE • Alergoftal (Alcon) - колир 15 ml. • Ophthadol (Polfa) - колир 10 ml. • Ophthalmosan (Sopharma) - колир 10 ml. Колирите съдържат 0,5% антазолин (Н1-блокер) и 0,025% нафазолин (a1- агонист) под форма на водни разтвори. Фармакодинамика. При накапване колирите водят бързо до продължително намаляване на хиперемията и отока на конюнктивата. Изчезва сърбежът и паренето в очите. Показания: Иритативни и алергични конюнктивити и блефароконюнктивити. Приложение. По 1 до 2 к/8 h. Лечението при възрастни продължава 10 дни, а при деца — 5 дни. При необходимост след пауза от 5 дни лечебният курс може да се повтори. Противопоказания: Ерозии и язви на роговицата, инфекциозни конюнктивити, закритоъгълна глаукома; бебета. SPRESALLERG (Novartis Pharma) - колир 10 ml. В 1 ml препаратът съдържа блокера на Н,-рецепторите анатзолин (0,5 mg) и адреномиметика тетризолин (0,4 mg). Фармакодинамика: Антиалергично и вазоконстриктивно. Показания: Иритативен и алергичен конюнктивит в доза 1 к/8 h. Приложение. Краткотрайно слабо парене непосредствено след накапване на препарата, главоболие, седация, тахикардия. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на комбинацията, носене на контактни лещи по време на лечението.
19.5.3. Антихистаминни средства EMEDASTINE • Emadine (Alcon-Couvreur) — колир 0,05% 5 ml. Фармакодинамика. Блокира H1-рецепторите. Показания: Сезонни алергични конюнктивити. Приложение: На деца >3 години и възрастни се назначава по 1 к/12 h в болното око. Предупреждение. Няма данни за действието на препарата при пациенти >65 години и болни с чернодробно и/или бъбречно увреждане. Появата на роговичен инфилтрат изисква спиране на лечението с препарата. Поставянето на твърди контактни лещи може да стане най-рано 15 min след накапване на емедастин. Нежелани реакции: Преходно парене и сухота в очите; понякога главоболие, ринит, грипоподобни симптоми. Противопоказания: Бременност, лактация, носене на меки контактни лещи. LEVOCABASTINE • Livostin (Janssen-Cilag) — колир (микросуспензия) 0,5% 4 ml. Фармакодинамика: Н1- блокер с удължено действие. След приложение колирът бързо облекчава симпто-
мите на алергичния конюнктивит (сърбеж, зачервяване, хемозис, подуване на клепачите, сълзене). Ефектът му продължава няколко часа. Показания: Алергичен конюнктивит. Приложение. Колирът представлява микросуспензия, която трябва да се разклаща преди всяка употреба. На възрастни и деца той се назначава по 1 к във всяко око 2 пъти дневно. Дозата може да бъде повишена на 1 к 3 до 4 пъти дневно. Лечението требва да продължи колкото е необходимо за облекчаване на симптомите. Нежелани реакции: Незначително преходно локално дразнене непосредствено след накапване; много рядко — алергични прояви. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките. Колирът може да бъде използвани до 30 дни след отваряне на флакона. LODOXAMIDE • Alomide (Alcon) - колир 0,1% във флакони по 5, 10 и 15 ml. Фармакодинамика. Стабилизира мастоцитните мембрани. Намалява пропускливостта на кожните съдове, свързана с IgE и антиген-медиирани реакции. Показания: Пролетен кератоконюнктивит, респ. кератит или конюнктивит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На деца >2 години и възрастни се назначава по 1-2 к в очите 4 пъти на ден. Лечението продължава до 3 месеца. Нежелани реакции: Замъглено виждане, парене и болки в очите с преходен характер, блефарит; главоболие, замаяност, сънливост; повдигане, стомашен дискомфорт; кихане, изсъхване на носната лигавица; понякога обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата. NATRII CROMOGLYCAS (Sodium Cromoglycate) • Bicromat (НИХФИ) - колир 2% 10 ml. • Cusicrom (Cusi) - колир 4% 10 ml. • Stadaglicin (Stada Arzneimittel) - колир 2% 10 ml. Фармакодинамика. Предотвратява дегранулацията на мастоцитите. Това се дължи вероятно на вътреклетъчно повишаване на сАМР и на пряко мембраностабилизиращо действие. Показания: Профилактика на алергичен конюнктивит. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Колирите, съдържащи кромогликатнатрий, се използват при алергични конюнктивити. В болното око се поставя по 1 к/6 h. По време на терапията с колира, поради съдържанието на детергента бензалкониев хлорид, не трябва да се носят контактни лещи. Нежелани реакции: Локален дразнещ ефект върху фаринкса, пресипналост на гласа. Противопоказания: Остри астматични пристъпи или status asthmaticus.
19.5.4. Глюкокортикоиди (вж. гл. 19.1.1)
19.6. Местни анестетици TETRACAINE
•
Dicain (Sopharma) - колир 0,5% 10 ml. Фармакокинетика/фармакодинамика. Прониква през лигавиците. С протеините се свързва във висока степен (75,6%). Анестетичната му потентност е висока (=16). Показания: За предизвикване на повърхностна анестезия под форма на 0,25-0,5% разтвори. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Тампоните, напоени с тези разтвори, се поставят върху определения участък от лигавицата. Анестезията се проявява след 2-3 min и продължава 4060 min. При интубация на възрастни тетракаинът се въвежда през носа по време на вдишване или с пулверизатор в доза 6-8 ml 1% разтвор (много рядко до 3 ml 3%). В офталмологията тетракаинът се използва за получаване на повърхностна местна анестезия при диагностични манипулации (напр. измерване на вътре-очното налягане, гониоскопия, хирургични манипулации (екстракция на чужди тела от роговицата), някои болестни състояния (фото-, електрична- или снежна офталмия). Колирът се прилага по 1 до 2 к 2—3 пъти през 1—2 min. В този случай максимален локален анестетичен ефект се постига след около 10 min. Ефектът на тетракаина се удължава с адреналин (1-2 к 0,1%/1 ml/ тетракаин) или ефедрин (1-2 к 2%). Нежелани реакции. При резорбция тетракаинът води до тежка интоксикация с повръщане, главоболие, потискане на дишането, брадикардия, зрителни смущения, разстройство на съзнанието и др. Смъртта настъпва поради спиране на дишането! Препоръчва се профилактично 30-60 min преди тетракаинова анестезия орално да се приеме барбитуров хипнотик в лечебна доза. При развиваща се интоксикация повърхността на анестезираната лигавица се промива с 2% разтвор на натриев хидрокарбонат, сублингвално се прилага нитроглицерин и се провежда симптоматична терапия. Противопоказания: Деца <10 години; ко-медикация с морфин поради усилване на токсичността.
19.7. Сълзозаместващи колири ARTELAC AUGENTROPFEN (Dr. Mann Pharma) - сълзозаместващ колир 0,32% 10 ml във флакон-капкомер. В 1 ml разтвор се съдържа 3,2 mg метилхидроксипропилцелулоза. Показания: Сухост на роговицата и конюнктивите, свързани с органични или функционални смущения в слъзната секреция при очни и системни заболявания, а също - съхнене на очите при невъзможност за пълното им затваряне. Приложение: 1 к 4-5 пъти на ден. Пациентите, носещи меки контактни лещи, трябва да ги свалят наймалко за 15 min преди накапването. Противопоказания: Свръхчувствителност към някои от съставките. ISOPTO TEARS (Alcon) - сълзозаместващ колир 0,5% 15 ml във флакони-капкомери.
Активната съставка е хидроксипропилметилцелулоза (5 mg/ml). Консервант е детергентът бензалкониев хлорид (0,1 mg/ml). Показания: Временно успокояване на паренето и дразненето, свързано със сухост в очите. Приложение. Дозира се според нуждата - по 1 до 2 к в болното око. При случайно попадане на препарата в устата е необходима специализирана и бърза лекарска помощ. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките (обикновено към детергента бензалкониев хлорид); промяната в цвета и прозрачността на разтвора; носене на меки хидрофилни контактни лещи. В случай на промени в зрението, зачервяване и болка в очите накапването на препарата се прекратява. LIQUIFILM (Allergan) - сълзозаместващ колир 1,4% 10 ml във флакони-капкомери. Фармакодинамика. Поливинилалкохолът е полимер, образуващ пластичен оптически прозрачен филм на повърхността на окото, който подпомага или замества слъзна течност. Показания: Сухост на очите очи, недостатъчна слъзна дейност или предизвикана от вятър, горещ въздух, климатична инсталация. Подходящ е за допълнително обмрежване на твърди контактни лещи, което позволява по-дългото им носене без усещане за чуждо тяло в окото. Приложение: По 1 до 2 к 3-4 пъти на ден. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките; носене на меки хидрофилни контактни лещи. TEARS NATURALE II (Alcon) - сълзозаместващ колир 0,3% 15 ml. Активната съставка е хидроксипропилметилцелулоза (3 mg/ml). Фармакодинамика/показания. Облекчава сърбежа и зачервяването при сухост на очите и недостатъчна слъзна дейност, предизвикана от вятър, горещ въздух, климатична инсталация, продължителна работа с компютър; излагане на слънце, вятър, прах, пушек. Приложение. По 1-2 к в конюнктивния сак няколко пъти на ден. В случай на промени в зрителната острота, зачервяване и дразнене на очите в продължение на повече от 72 h употребата на препарата се прекратява. Помътняването на колира и дори само промяната на цвета му го правят негоден за употреба.
19.8. Препарати, прилагани при катаракта AZAPENTACENE
•
Quinax (Alcon) - колир 0,015% във флакони по 5, 15 и 30 ml. Фармакодинамика. Според т. нар. "квиноидна (хиноидна) теория" за Патогенезата на катарактата тиоловите групи на разтворимия протеин на лещата претърпяват окисление и протеинът дегенерира от квиноидната субстанция, образуваща се при патологичния метаболизъм на триптофана и тирозина.
Препаратът Quinax има афинитет към тиоловите групи. Той предотвратява тяхното окисление в лещата и улеснява резорбцията на непрозрачните протеини. Освен това активира протеолитичните ензими в преднокамерната течност.
Приложение: По 1 к в конюнктивалния сак 3 пъти дневно. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките; смущения във функциите на на щитовидната жлеза.
Показания: Катаракта.
Приложение: По 1 до 2 к от 3 до 5 пъти на ден. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. OFTAN CATACHROM (Star Coy.) - колир 10 ml. В 1 ml има 675 mg цитохром С, 1 mg сукцинатнатрий, 2 mg аденозин, 20 mg никотинамид и 0,04 mg бензалкониев хлорид (консервант). Фармакодинамика. Повлиява благоприятно оксислително редукционните процеси в лещата. Показания: Катаракта. Приложение. Предписва се по 1 к/6 h. PIRENOXINE • Catalin (Takeda) - опаковка, съдържаща 1 таблетка 0,85 mg пиреноксин за приготвяне на колир и разтворител 15 ml във флакон-капкомер. Фармакодинамика. Предполага се, че при абнорм-ния метаболизъм на аминокиселините тирозин и триптофан се образува т. нар. квиноидна (хиноидна) субстанция, която превръща водноразтворимите протеини на лещата в неразтворими и помътняване на лещата. Пиреноксинът инхибира действието на квиноидна-та субстанция, способства за възстановяване проницаемостта на мембраната на лещата и предотвратява дегенерацията на протеините на лещата. Показания: Сенилна катаракта. Приложение. Колирът се приготвя, като таблетката се разтвори в приложения разтворител. Съхраняван на хладно и тъмно място, колирът има годност 20 дни. Дозира се по 1 к от 3 до 5 пъти на ден. Нежелани реакции: Конюнктивална инекция, маргинален блефарит, сърбеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата. VITA-IODUROL TRIPHOSPHADENIN (Sopharma) колир 15 ml. В 1 ml има калиев йодид 15 mg, магнезиев хлорид 3 mg, калциев хлорид 3 mg, трифосфаденин 0,027 mg, никотинова киселина 0,3 mg, тиамин 0,3 mg, цистеин 0,3 mg и глутатион 0,06 mg. Фармакодинамика. При локално приложение препаратът повлиява благоприятно помътняването на лещата. Показания: Катаракта. Приложение. Назначава се при катаракта по 1 до 2 к/12 h продължително време. Противопоказания: Ко-медикация с унгвенти, съдържащи живак поради in vitro несъвместимост. VITREOLENT (Ciba Vision) — колир 10 ml, съдържащ 3 mg калиев йодид и 3 mg натриев йодид. Фармакодинамика: При локално приложение йодидите в някои случаи могат да предотвратят образуването на мътнини в стъкловидното тяло и лещата. Показания: Помътнявания на стъкловидното тяло и лещата на окото.
19.9. Биогенни стимуланти EXTRACTUM ALOES FLUIDUM PRO INJECTIONIBUS (AO "Биофарм") — разтвор за подкожно инжектиране в ампули по lml. Представлява воден извлек от свежи или изсушени листа на столетник (Aloe aborescens), престояли на тъмно при ниска температура. Предполага се, че при тези условия в резултат на адаптационни процеси в листата се образуват биогенни стимуланти, които могат да бъдат полезни в комплексната терапия на редица заболявания - прогресиращо късогледство, миопичен хориоретинит, блефарит, конюнктивит, катаракта, язвена болест, бронхиална астма. При офталмологични заболявания екстрактът се инжектира по 1 ml/24 h s.c. в продължение на 30 до 45 дни. След пауза от 45-60 дни курсът може да се повтори. Екстрактът е противопоказан при сърдечна недостатъчност, артериална хипертония, бременност, остри Стомашно-чревни заболявания, нефрозонефрит, повишена чувствителност към препарата.
19.10. Препарати за почистване и/или съхранение на контактни лещи FILMOLENS (НИХФИ) - колир във флакони 10 ml. Препаратът представлява изотоничен разтвор, който съдържа 0,01% бензалкониев хлорид (ПАВ) и 0,1% динатриев етилдиаминтетраацетат. Фармакодинамика: Овлажняващо, хлъзгащо и дезинфекционно. Предварителното овлажняване на контактните лещи с Filmolens увеличава тяхната поносимост и спомага за по-дългото им носене. Показания: За овлажняване на твърди контактни лещи преди поставянето им в окото. Приложение. След като пациентът измие добре ръцете си контактната леща се измива внимателно с върха на пръстите с мек (глицеринов) сапун и върху вдлъбнатата повърхност на лещата се поставят няколко капки от препарата. После лещата се поставя върху роговицата по обичайната техника. При инсуфициенция на слъзната секреция, ако се усети сухост, в конюнктивалния сак се накапва 1- 2 к от препарата. Противопоказания: Меки хидрофилни контактни лещи. HEMALENS (НИХФИ) - флакони по 70 ml. Съдържа 0,004% тримерозал, 0,1% динатриев етилен диаминтетраацетат и др. Показания: Съхранение и дезинфекция на произведени от полихидроксиетилметакрилат меки контактни лещи. Приложение. Ръцете се измиват, меките контактни лещи се снемат и обработват с разтвора Purogel (вж.
там). После те се изплакват с Hemalens и се поставят в контейнерче (придружаващо опаковката), напълнено с Hemalens, за съхранение през нощта. Необходимо е да се подменя ежедневно Hemalens в контейнерчето. Сутринта преди поставянето на контактните лещи в окото препаратът Hemalens се отмива от тях с физиологичен разтвор. OPTI-FREE REWETTING DROPS (Alcon) - флакони по 3,5 и 15 ml. Фармакодинамика. Съдържа пречистен панкреатин. Почиства протеина и другите наслоявания (липиди, муцини), които се наслояват върху меките контактни лещи и ги замърсяват. Ензимното почистване не замества редовното почистване на меките контактни лещи с разтвор, подходящ за тяхната дезинфекция и съхранение. Противопоказания: Повишена чувствителност към панкреатин. OPTI-PLUS ACTIVE CLEANER DROPS (Alcon) флакони 3 ml. Представлява ензимен препарат за активно почистване на всички видове меки контактни лещи. Той съдържа панкреатин. Ефективно отстранява т. нар. "филм на повърхността на лещите", образуващ се след известно време от съдържащите се в сълзите протеини, липиди, муцин и др. Разтворът е негоден за повторна употреба. След всяка почистваща процедура с OptiPlus лещите се промиват с физиологичен разтвор. PUROGEL (НИХФИ) - течност във флакони по 10 ml. Съдържа 0,1% динатриев етилендиамин тетрацетат, 0,02% бензалкониев хлорид (и други ПАВ) и целулозни деривати в 99,88% буферен разтвор. ПАВ осигуряват почистващия ефект на Purogel върху меките контактни лещи. PUROLENS (НИХФИ) - течност във флакони по 70 ml. Съдържа 0,1% EDTA-disodium, 0,02% бензалкониев хлорид и др. Подходящ е за почистване, дезинфекция и съхранение на твърди контактни лещи.
19.11. Алфа-блокери за локално приложение TOLAZOLINE* • Priscol* (Dispersa Winterthur) — колир 10% 10 ml. Фармакодинамика. Толазолинът блокира алфаадренергичните рецептори и при накапване в конюнктивалния сак предизвиква вазодилатация и подобрява микроциркулацията на съдовете на предния очен сегмент (конюнктивални, еписклерални, склерални и подълбоко разположени). Показания: Изгаряния на конюнктивата и роговицата; дегенеративни процеси на корнеята; последици от прекаран кератит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение: По 1 к 3 пъти дневно. При нужда честотата на накапванията може да се увеличи. Противопоказания: Ретинални хеморагии.
19.12. Локални средства, стимулиращи регенеративните процеси ACTOVEGIN (Nycomed Pharma) - течен очен гел 20% 5 g в туби. Представлява депротеинизиран неантигенен и апирогенен хемодериват, получен от телешка кръв. Съдържа нискомолекулни пептиди и производни на нуклеиновите киселини. Фармакодинамика. Активира клетъчния метаболизъм чрез доставянето на глюкоза и кислород и увеличаване на тяхното използване в тъканите. Подобрява тъканната микроциркулация. Показания: Увреждане на роговицата и склерата от киселини или основи, язви на роговицата, кератит (вкл. след трансплантация на роговица); дефекти на епитела на роговицата у пациенти с контактни лещи; за предотвратяване роговични увреждания при подбора на подходящи лещи при пациенти с дистрофични и атрофични процеси на роговицата. Приложение. Гелът се накапва непосредствено от тубичката по 1 к от 2 до 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Парене в очите, сълзотечение, инфекция на склерите; системни ефекти (редки) алергични явления, повишена т.т., засилена потливост. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. TAURINE* • Taufonum* (Moschimpharm) - разтвор за инсталации 4% 1 ml в ампули. Произход/фармакодинамика. Тауринът е аминокиселина, съдържаща сяра. Образува се в организма при метаболизма на цистеина. Активира енергетичните, репаративните и регенеративните процеси. Нормализира функцията на клетъчните мембрани. Показания: Дистрофични заболявания и/или при заболявания, съпроводени от резки нарушения в метаболизма на тъканите на очите: наследствена тапеторетинална абиотрофия, дистрофия на роговицата, катаракта (сенилна, диабетична, травматична, лъчева), травми на роговицата, глаукома. Приложение: Предписва се под форма на 4% разтвор за инстилации в доза от 2 до 3 к 2—4 пъти на ден в продължение на 3 месеца. След пауза от 30 дни лечебните курсове се повтарят. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата.
19.13. Препарати за очната хирургия NATRII HYALURONAS (Hyaluronate Sodium) • Healon (Pharmacia & Upjohn) - разтвор 1% за ин траокуларно инжектиране в шприц-ампули по 0,4 и 0,55 ml. • Healon GV (Pharmacia & Upjohn) - разтвор 1,4% за ин траокуларно инжектиране в шприц-ампули по 0,55 ml. Към опаковките има и стерилен катетър (размер № 27). Препаратът се съхранява на тъмно при температура от 2 до 8°С. Натриевият хиалуронат е полизахарид, присъстващ в екстрацелуларни съединителнотъканен матрикс при животните и човека.
Фармакодинамика. Препаратът Healon има еднакъв осмоларитет с този на вътреочната течност, но неговият вискозитет е 200 000 пъти по-голям. Затова той намалява риска от травматично увреждане на роговичния епител и другите тъкани на окото, като в същото време осигурява прозрачност на зрителното поле. Показания: Операции на предния и задния сегмент (за разширяване на предната очна камера, разделяне на тъканите и др.), за облекчаване на интра- и постоперативното изследване на ретината, като помощно средство при лазерна терапия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По време на операция препаратът се въвежда в очната ябълка с помощта на тънък катетър един или няколко пъти (поради отмиване). Общият обем Healon, необходим за повторни интраокуларни инжектирания, при операции на предния сегмент обикновено е 1 ml, a на задния сегмент - от 2 до 4 ml. Преди инжектиране препаратът се темперира до стайна температура в продължение на около 30 min. Нежелани реакции: Преходно повишение на офталмотонуса, проявяващо се 4 до 8 h след операцията (което води до механична блокада на трабекуларната мрежа). За да се предотврати този нежелан ефект, необходимо е препаратът в края на операция да бъде напълно отстранен. Нужен е контрол на офталмотонуса в постоперативния период. Противопоказания: Повишена чувствителност към компонентите на препарата. PERFLUORODECALIN • DK-Line (Chauvin-Opsia) — разтвор за инжектиране във флакони по 5 и 7 ml. Показания: Временно залепваме на ретината; операции, свързани с хирургично лечение на остро отлепване на ретината; за възстановяване на естествени или изкуствени лещи; луксация в corpus vitreum. Приложение. Разтворът се аспирира от флакона с помощта на приложената към опаковката игла и спринцовка. После иглата се заменя с канюла с тъп връх. Препаратът се инжектира срещу оптичната папила в предварително витректомизираното око. След завършване на оперативната намеса той трябва да бъде напълно отстранен. COATEL (Chauvin-Opsia) - ампули по 20 mg/1 ml и 20 mg/2 ml. Съдържа хидроксиметилцелулоза, отличаваща се с висока еластичност. Използва се в очната хирургия.
19.14. Други офталмологични средства CHYMOTRIPSIN (Berlin-Chemie) - сухи ампули 5 mg с разтворител. Фармакодинамика. Алфа-химотрипсинът е протеолитичен ензим, който разкъсва връзките на тирозина, триптофана, фенилаланина и метионина с белтъчната молекула. Хидролизира протеините и ги превръща в Нискомолекулярни пептиди. Проявява значителен противовъзпалителен ефект. Активира също фибринолитично действащите ензими в организма.
Показания: Некротични процеси, язвени кератити, ирити, иридоциклити. Интраоперативно се прилага при интракапсулната екстракция с цел лизиране на циниевите връзки на лещата. Приложение. Разтворите на алфа-химотрипсина се приготвят ех tempore. При язвен кератит се използва 0,2% разтвор за очни промивки в очна чашка, а също и 0,25% разтвор под форма на колир (по 1 к/6 h). Лечението продължава 2 до 3 дни. При ирити и иридоциклити препаратът се инжектира мускулно в доза 5 до 10 mg в продължение на не повече от 7 дни. За предизвикване на ензимна зонолиза през зеницата (под ириса) или през направена иридектомия в областта на циниевите връзки се впръсква 1 ml разтвор на химотрипсин с концентрация 1:5000, който след пауза от 2 min се отмива с физиологичен разтвор. Нежелани реакции: Локална болезненост и хиперемия при i.m. инжектиране; алергични явления. Противопоказания: Сърдечна декомпенсация; дихателна недостатъчност; цироза и дистрофия на черния дроб; вирусен хепатит; бъбречни увреждания; панкреатит; хеморагична диатеза. VISUDINE (Ciba Vision) - прах 15 mg. Фармакодинамика. Препаратът съдържа (Vertepor-fine, който се активира от светлина. Енергията, която той абсорбира, е необходима за освобождаване на кислород. Последният разрушава структурата, в която е натрупва. Verteporfine се натрупва избирателно в бър-зоделящи се клетки, каквито ca ендотелните клетки при хороидална неоваскуларизация. Показания: Ексудативна форма на сенилна макулна дегенерация с образуване на ретрофовеолна неоваскуларна мембрана. Приложение. Лечението се провежда в два етапа. През първия етап се извършва i.v. инфузия на препарата в продължение на 10 min. През втория етап Visudine се активира с помощта на лазерен източник 15 min след започване на инфузията. Активирането продължава 83 s, при което се освобождава енергия от 50 J/cm2. Противопоказания: Бременност (поради установен тератогенен ефект при опити с плъхове), лактация; порфирия, тежка чернодробна недостатъчност. XANTOFYL PALMITATE • Heligal (Chimimport Bucharest) - дражета 5 mg. Фармакодинамика. Ксантофилът възстановява родопсина и подобрява функцията на пръчиците и колбичките на ретината. Увеличава светлочувствителността на окото и подобрява неговата адаптацията към тъмно. Показания. Смущения във виждането нощем. Той подобрява също светлочувствителността при пациенти с късогледство. Приложение. Назначава се орално в ДД 5-10 mg в продължение на 10 дни. Курсът на лечение може да се повтори след 6 месеца. При пигмент/ш дегенерации се използват по-големи ДД (20 до 30 mg 15-20 дни).
20. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ОСНОВНИ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ 20.1. Отологични средства за локално приложение 20.1.1. Антибиотици CHLORAMPHENICOL • Chlornitromycin (Balkanpharma AD) - ушни капки 5% 10 ml. Показания. Ефективен при otitis media, предизвикан от чувствителни към хлорамфеникол микроорганизми (стафилококи, стрептококи, пневмококи, гонококи, менингококи, Е. coli, H. influenzae, салмонели, шигели, клебсиели, сарацини, йерсинии, протеуси, рикетсии, спирохети, В. fragilis). Прилага се също след радикални трепанации и хирургически операции в областта на средното ухо. Приложение. Главата се наклонява към здравото ухо. В предварително почистения и подсушен външен слухов проход се накапват 2-3 к 3 пъти дневно от препарата. После главата остава наклонена в продължение на 10-15 min, след което ухото се тампонира с памук. Нежелани реакции: Местно дразнене, сърбеж, парене. Противопоказания: Повишена чувствителност към хлорамфеникол; туберкулозни, луетични, микотични и вирусни инфекции на ухото. NEOMYCIN & BACITRACIN • Bivacin (LEK) — ушни капки 10 ml, съдържащи ан тибиотиците неомицин (аминогликозид) и бацитрацин (полипептид) с бактерицидно широкоспек търно действие. Показания: Отити, синуити, рани след операции на средното ухо, остри и хронични ринити. Приложение: По 1-2 к в болното ухо (или в ноздрите) 4-5 пъти дневно, а при тежки инфекции - по 2 к/п. Нежелани реакции. Съществува in vitro несъвместимост със салицилова киселина, танин и тежки метали. Много рядко предизвикат алергични реакции.
20.1.2. Антисептици OTINUM (Polfa) - ушни капки 10 g, съдържащи холинов салицилат 2 g, глицерол 1,5 g, етанол 96 % 1 g и хлорбутанол 50 mg. Фармакодинамика. Антиексудативно, аналгетично и антисептично. Показания: Възпаление на външния слухов проход и тъпанчевата мембрана, otitis media catarrhalis acuta. Приложение. Назначава се по 3-4 к в ухото 3-4 пъти дневно. Противопоказания: Свръхчувствителност към салицилати.
20.1.3. Препарати, съдържащи синтетични Противомикробни средства и местни анестетици CILOPRINE CA. (Janssen-Cilag) - ушни капки 12 g. Съдържа антибактериалните и антимикотични средства ацедиасулфон и дихидроксиметилкарбамид и местния анестетик цинхокаин. Показания: Otitis externa u otitis media, причинени от стафилококи, стрептококи, клебсиели, Ps. aeruginosa, Е. coli, С. albicans. Приложение. Накапва се във външния слухов проход в доза 8 к през 4-5 h. При otitis media acuta е необходима и системна противомикробна терапия. Противопоказания: Повишена чувствителност към компонентите на препарата.
20.1.4. Препарати, съдържащи антибиотици и ГКС BERLICETIN (Pharma Wernigerode) - ушни капки 10 ml, съдържащи 5% хлорамфеникол и 0,25% преднизолон. Показания: Секретиращ otitis media mesotympanalis chronica, гранулиращ otitis media epitympanalis chronica, otitis media acuta със секреция след радикални операции, перфорация на тъпанчето, възпаления на външния слухов проход. Приложение. Еднократните дози ca: за кърмачета 1 к; деца от 2 до 6 год. - 1-2 к; от 6 до 14 год. - 2-3 к и възрастни - 4-5 к. Те се назначават 3 до 4 пъти на ден. Противопоказания: Повишена чувствителност към хлорамфеникол; туберкулозни, луетични, микотични и вирусни инфекции на ухото.
20.1.5. Препарати, съдържащи ГКС и местни анестетици OTOBACID (Asche) - ушни капки 6 g. В 1 g разтвор има 0,2 mg дексаметазон (ГКС) и 5 mg цинхокаин (месетен анестетик). Фармакодинамика. Има антиексудативен, антипролиферативен, антиалергичен и местен анестетичен ефект. Показания: Възпаление на ушната мида, otitis media (в комбинация с антибиотици и назални Деконгестанти). Приложение: От 2 до 4 к 3-4 пъти дневно в продължение на не повече от 10 дни. Нежелани реакции: Кожни обриви, атрофия на кожата, телеангиектазии. Противопоказания: Туберкулоза, сифилис, herpes zoster на ушите, розацея, микози, повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата.
20.1.6. Препарати, съдържащи местни анестетици, Противомикробни средства и нестероидни противовъзпалителни средства FUROTALGIN (Sopharma) - ушни капки 5 ml. Състав. Представлява глицеринов разтвор на синтетичното Противомикробни средство 0,2% нитрофурал (нитрофуранов химиотерапевтик), 2,5% тетракаин (местен анестетик) и 7% феназон (пиразолоново НПВС).
Показания: Възпалителни и гнойни заболявания на външния слухов проход и на средното ухо, състояния след радикална трепанация на ухото. Приложение. След почистване на ушния канал се накапват 4-8 к от препарата 3-4 пъти на ден, като главата трябва да остане 3-5 min в странично положение, след което външният слухов проход се тампонира с памук. При малки деца фуроталгинът се прилага по 1 к/12 h. При фурункулоза във външния слухов проход се поставя напоен с фуроталгин тампон. Обикновено ca достатъчни 3-4 процедури. Нежелани реакции: Контактен дерматит. Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата; отомикоза причинена от Aspergillus. OTALGETON (Sopharma) - ушни капки 5 ml. Съдържа по 1% хлоретон, 1% фенол, 3% прокаин и 5% феназон (пиразолоново НПВС) в глицеринов разтвор. Показания: Otitis media catarrhalis acuta, otitis media suppurativa acuta, otitis externa circumscripta acuta и otitis externa diffusa acuta. Приложение. Външният слухов проход се почиства и подсушава. Капките се поставят при странично положение на главата като във външния слухов проход болното ухо се накапват 2-5 к. Болният остава да лежи така около 15 min, след това ухото се тампонира с памук. Тази процедура се повтаря през интервали от 2 до 3 h до изчезване на болката, а след това - през 3-6 h до пълното оздравяване на ухото. На бебета над 3 месеца оталгетонът се назначава по 1-2 к/2 h в ухото. На болното ухо не трябва да се правят топли и влажни компреси. Нежелани реакции: Локална свръхчувствителност към прокаин или феназон. Ко-медикацията със сулфонамиди увеличава алергенния риск. Противопоказания: Перфорация на слуховата мембрана, otitis media complicata, otitis media chronica, деца под З месеца. OTIPAX (Biocodex, Pharmexport) - ушни капки 15 ml във флакони с гутатор. Препаратът съдържа 1% лидокаин, 24% 95% етанол, 4% феназон (НПВС), 71% глицерол и др. Фармакодинамика. Има локален анестетичен, антисептичен и антиескудативен ефект. Показания: Оталгии, свързани с остър неперфоративен катарален отит на средното ухо; отит, причинен от грипни вируси; отит при баротравми. Приложение. В ушния канал на болното ухо се накапват по 4 к от 2 до 3 пъти на ден. Лечебният курс продължава максимум до 10 дни. Нежелани реакции: Рядко - локално дразнене и алергични прояви.
Противопказания: Перфорация на тъпанчевата мембрана от инфекциозен или травматичен произход; свръхчувствителност към някоя от съставките на Otipax.
20.2. Антивертигинозни средства BETAHISTINE • Betahistin (Unipharm) - таблетки по 8 mg. • Betaserc (Solvay Pharmaceuticals) - таблетки по 8 и 16 mg. Фармакодинамика. Бетахистинът е хистаминов аналог с антивертигинозно и вазодилатиращо действие. Разхлабва прекапилярните сфинктери и увеличава кръвооросяването на лабиринта. Показания: Болест на Мениер, световъртеж, вести-булопатия. Приложение. Назначава се орално в доза 8 до 16 mg/8 h след хранене. Нежелани реакции: Главоболие, изостряне на язвена болест, астматични пристъпи. Противопоказания: Бронхиална астма, стомашна или дуоденална язва, феохромоцитом, комедикация с антихистаминови препарати. CINNARIZINE • Cinnarizin (Balkanpharma AD и Unipharm) - таб летки 25 mg. • Cinnarizin (Sopharma) - капсули 75 mg. • Cinnarizin "Inbiotech" (Inbiotech) - таблетки 25 mg. • Stugeron (Janssen-Cilag) - таблетки 25 mg. Фармакодинамика. Блокира навлизането на Са2+ в съдовите миоцити. Намалява възбудимостта на лабиринта. Показания: Световъртеж, нистагъм, болест на Мениер, МСБ и др. Приложение: От 25 до 75 mg след хранене 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Сънливост, Стомашночревни смущения (от високи дози). CONVERTIGE (Unipharm) - капсули по 215 и 430 mg. Съдържа Папаверин, ефедрин, калиев фосфат и натриев хидрогенкарбонат. Фармакодинамика. Антивертигинозната активност на Convertig е свързана със синергизма между съдоразширяващото действие на папаверина, непрякото адреномиметично действие на ефедрина и метаболитните ефекти на калиевия фосфат и натриевия хидрокарбонат. Показания: Отоневрологични нарушения (главоболие, световъртеж, шум в ушите, нарушено равновесие), съдови и други вегетативни смущения. Приложение. По 215 до 430 mg р.о./8 h след хранене с течност. В Convertige-Neo (Unipharm) - гранули 3 g, ca добавени още ретинол и токоферол. Той има същите показания и се назначава орално след хранене по 3 g/8 h с малко течност. EMBRAMINE • Medrin (Leciva) - таблетки 25 mg. Фармакодинамика. Ембраминът е производно на дифенхидрамина с H1-блокиращо, антивертигинозно и антиеметично действие.
Показания: Кинетози, световъртеж, шум в ушите, болест на Мениер, алергичен невродермит, вазомоторен ринит, оток на Квинке. Приложение. По 25 mg 2-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Седация. FLUNARIZINE • Flunarizin "Pharmachim" (НИХФИ) - капсули 5 mg. • Sibelium (Janssen-Cilag) - капсули 5 mg. Фармакокинетика. Има чревна резорбция 85%, СПП 99% и t1/2b 18 h. Фармакодинамика. Съдоразширяващо, свързано с блокиране на калциевите канали. Повлиява най-силно басейна на a. carotis interna и a. vertebralis. Притежава вестибулодепресивен ефект. Показания: МСБ, черепно-мозъчни травми, мигрена, световъртеж: от вестибуларен характер. Приложение. Приема се орално в ДД 5-10 mg. Взаимодействия. При ко-медикация с холинолитици засилва техните атропиноподобни ефекти. Флунаризинът потенцира действието на средства, потискащи ЦНС. Нежелани реакции: Седация, сънливост или безсъние; главоболие, астения, Стомашно-чревни нарушения, рядко — депресия, екстрапирамидни нарушения. Противопоказания: Консумация на алкохол. TRIMETAZIDINE • Preductal (Servier) - таблетки 20 mg; разтвор 2% 60 ml във флакони (20 к, респ. 1 ml съдържат 20 mg субстанция). Фармакодинамика. Засилва синтезата на АТФ и намалява ацидозата в тъкани, подложени на хипоксия и исхемия. Оптимизира митохондриалния енергиен метаболизъм. Подобрява значимо лявокамерната функция при болни с ИБС. Повлиява благоприятно вазогенни хорионретинални и вестибуларни нарушения. Има t1/2 5 h. Показания: ИБС, вазогенен световъртеж, болест на Мениер, шум в ушите, хорионретинални съдови нарушения. Приложение. Приема се орално по време на хранене в доза 20 mg 3 пъти на ден. Нежелани реакции: Рядко - повръщане, алергични явления. Противопоказания: Повишена чувствителност към триметазидин. VERTIGO-VOMEX (Galenika) - капсули, ретардни капсули, супозитории. В 1 капсула има Dimenhydrinate 40 mg, Pyridin-3carbonic acid 25 mg и Pyridoxin 20 mg. В 1 ретардна капсула се съдържат Dimenhydrinate 120 mg, Pyridin3-carbonic acid 75 mg и Pyridoxine 30 mg. В 1 свещичка има Dimenhydrinate 80 mg, Pyridin-3-Sodium Carbonate 50 mg и Pyridoxine 40 mg. Показания: Нарушения във вестибуларната система, протичащи със световъртеж, повдигане и повръщане и свързани с мозъчна атеросклероза, възпалителни заболявания на лабиринта или болест на Мениер, мигрена. Приложение. По 1 капсула/8 h, респ. 1 свещичка или 1 ретардна капсула/12 h.
Противопоказания: Сърдечна декомпенсация, остър миокарден инфаркт, остра хеморагия, бременност, епилепсия, еклампсия.
20.3. Ринологични средства 20.3.1. Назални Деконгестанти за локално приложение 20.3.1.1. Адреномиметици NAPHAZOLINE • Naphazolin (Sopharma) - носни капки 0,1% 10 ml. Фармакодинамика: Алфа-адреномиметично дей ствие, съдосвиващо. При локално приложение отбъбва носната лигавица в случай на остър ринит и облек чава дишането. Ефектът му трае около 2 h. Накапан в очите, при конюнктивит (0,05% разтвор) отстранява сърбежа и паренето. Рисков фактор за бременността: С. Показания: Остри ринити, ларингити, епистаксис. Приложение. По 2—4 к 0,1% разтвор във всяка ноздра през 4—6 h. При по-големи деца се разрежда с преварена и охладена вода в съотношение 1:1 до получаване на 0,05% разтвор, който се назначава по 1-2 к през 6-8 h. При епистаксис се овлажнява тампонче с 0,1% разтвор на нафазолин и се оставя в носа за 2-5 min. При конюнктивити в очите се накапва 1-2 к 0,05% разтвор 2—4 пъти на ден. Нафазолинът не трябва да се прилага повече от пет последователни дни. Нежелани реакции: Безсъние, некротични изменения на носната лигавица (при предозиране). OXYMETAZOLINE • Afrin (Schering-Plough) - назален спрей 0,05% 20 ml. Фармакодинамика: Пряко алфа-адреномиметично действие. Деконгестивният му ефект се проявява след около 10 - 15 min и продължава 6 до 8 h. Показания: Предписва се при обилна носна секреция, свързана с простуда, алергичен ринит, синуит, евстахеит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни и деца над 6 години аерозолът се назначава в доза 2-3 впръсквания във всяка ноздра два пъти дневно в продължение на 2-3 дни. Нежелани реакции: Сухост и парене на носната лигавица, сухост на лигавицата на устната кухина и фаринкса, кихане, повишение на артериалното налягане; при предозиране - повишена възбудимост, безсъние, световъртеж, сърцебиене, артериална хипотония (поради централно клонидиноподобно действие); при приложение повече от пет дни - реактивна хиперемия на носната лигавица с увеличаване на нейната секреция. Противопоказания: Възпаление на носната лигавица без отделяне на секрет, хронична сърдечна недостатъчност, захарна болест, деца по 6 години, повишена чувствителност към препарата. TETRAMINOL • Tetrarhinol (Unipharm) - носни капки 1% 10 ml. Има алфа-адреномиметично действие. При локал но приложение в носа проявява деконгестивен ефект.
Показан е при остър вазомоторен ринит. Предписва се в доза 1 - 2 к 2 - 4 пъти на ден. TETRYZOLINE • Tyzine (Pfizer) - носни капки от 0,05% и 0,1% по 10 ml; колир 0,05% 15 ml. Фармакодинамика: Алфа-адреномиметично. Съдосвиващият му деконгестивен ефект се проявява бързо и продължава до 8 h. Показания: Остър ринит, сенна хрема, синуит, фарингит; за намаляване на конюнктивалния оток, предизвикан от физико-химично дразнене (интензивна светлина, вятър, дим, хлорирана вода) и при алергични конюнктивити. Приложение. На възрастни и деца над 6 години се назначава по 2-4 к/8 h във всяка ноздра в продължение на 4-5 дни. Колирът (0,05%) се назначава по 1 к/8 h. Накапва се само при слаби раздразнения на очите. В случай че не настъпи облекчение в първите 48 h, прилагането му се прекратява и се провежда нов офталмологичен преглед. Нежелани реакции: Хиперемия, парене, сухост на палпебралната лигавица, конюнктивално дразнене, мидриаза, зрителни нарушения (диплопия и др.), резорбтивни ефекти (много рядко) - палпитации, главоболие; при предозиране (по-често при малки деца) - повишение на артериалното налягане, сърдечна аритмия, тахикардия или рефлекторна брадикардия. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, сух ринит, глаукома, сърдечна декомпенсация, хипертиреоидизъм, захарен диабет; ко-медикация с антихипотензивни средства и антидепресанти; бременност, лактация, деца под 5 години; директен контакт на препарата с меки контактни лещи (поради възможност за тяхното помътняване). UNGUENTUM EPHEDRINI - унгвент 3% 10 g. Фармакодинамика. Ефедринът има непряко адреномиметично действие. При локално приложение в носа проявява деконгестивен ефект. Показания: Ринити и сенна хрема. Приложение. Носните ходове се намазват с унгвента 2-4 пъти на ден. Нежелани реакции: Безсъние, тахифилаксия. Противопоказания: Тежки форми на артериална хипертония. XYLOMETAZOLINE • Endrine (Asche) - носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. • Olynth (Parke-Davis Goedecke) - назален гел 0,1% 10 g; назален спрей 0,05% и 0,1% по 10 ml; носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. • Otrivin (Zyma) - носни капки 0,5% и 0,1% по 10 ml и назален аерозол 0,1% 10 ml. • Rhinoxyllin (Sopharma) - носни капки 0,1% 10 ml. • Xylometazolin (Polfa) - носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. • Xylopharm (Unipharm) - носни капки 0,05% и 0,1% по 10 ml. Фармакодинамика. Алфа-адреномиметично, съдосвиващо. При локално приложение ксилометазолинът свива мукозните съдове и намалява хиперемията на
носната и фарингеалната лигавица. Спира секрецията при остър ринит за около 4—6 h. Облекчава дишането. Показания: Остър алергичен или инфекциозен ринит, фарингити и синуити. Приложение. При възрастни се накапват по 1—2 к 0,1% разтвор във всяка ноздра 2—4 пъти в денонощие. За деца над 12 месеца - по 1 к от 0,05% 1-2 пъти на ден. Аерозолът се прилага per nasi със специално апаратче. При възрастни във всяка ноздра се впръскват по две дози през 8 h от 0,1% аерозол, а при деца над 1 година - по една доза от 0,05% спрей 1—2 пъти. Една капка от носните капки отговаря на една доза аерозол. Гелът се прилага на възрастни. Нежелани реакции: Парене и сухост на носната лигавица, главоболие, световъртеж, безсъние, кихане, реактивна хиперсекреция (след приложение над 7-10 дни), повишение на артериалното налягане, сърцебиене, сърдечна аритмия. Противопоказания: Хроничен ринит, тясноъгълна глаукома, атрофичен ринит, повишена чувствителност към препарата.
20.3.1.2. Деконгестанти, съдържащи адреномиметици и H1- блокери ANTIRHINOL (Balkanpharma AD) - назален унгвент 18 g. B 1 g унгвент има 20 mg ефедрин (адреномиметик с непряко действие), 10 mg хлорпирамин (Н1блокер), 5 mg преднизолон (ГКС), 5 mg евкалиптол, 5 mg гоменол, 3 mg ментово масло и 2 mg борово масло. Фармакодинамика: Деконгестивно, противовъзпалително и антиалергично. Показания: Алергичен ринит, алергичен синуит, възпаление на носната лигавица при липса на инфекция. Приложение. Носната лигавица се намазва 3-4 пъти на ден с препарата. Нежелани реакции: Тахикардия, тахифилаксия, инфекциозни усложнения. Противопоказания: Херпесни инфекции, свръхчувствителност към отделните съставки, микози, бременност, лактация, деца под 12 години. DIABENYL-RHINEX (Pharma Wernigerode) - носни капки 10 ml. Съдържа 0,1% Дифенхидрамин (Н1-блокер), 0,03% нафазолин (алфа-адреномиметик), 0,4% борна киселина (антисептик) и др. Показания: Вазомоторен и алергичен ринит, Сенна хрема, пролетен катар. Приложение. На възрастни се предписва по 4 к/6 h в ноздрите в продължение на 5-8 дни. На деца над 3 години се предписва по 1-2 к 2—3 пъти на ден. След пауза от 5 дни лечението може да се повтори. Нежелани реакции: Реактивна хиперсекреция при по-продължително от 10 дни приложение. VIBROCIL (Zyma) - назален гел 12 g; назален спрей 15 ml и носни капки 10 ml. Съдържа фенилефрин (алфа-адреномиметик с пряко действие), диметинден (H1-блокер) и неомицин (аминогликозиден антибиотик). Показания: Алергичен и вазомоторен ринит, синуит, сенна хрема.
Приложение. На възрастни и деца над 6 години виброцилът се назначава в доза по 3-4 к в ноздрите 3-4 пъти дневно. На деца под 6 години се предписват два пъти по-ниски дози. Аерозолът Vibrocil се прилага само при възрастни и деца над 6 години в доза 2-3 впръсквания в носа 3-4 пъти дневно. С гела се намазва носната лигавица 3-4 пъти дневно при възрастни и деца над 3 години. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките. 20.3.1.3. Деконгестанти, съдържащи адреномиметици и Противомикробни средства MUCOSEPTONEX Е - носни капки. Съдържа септонекс (антисептик с повърхностна активност) и ефедрин (непряк адреномиметик). Използва се при остър ринит, евстахеит и синуит. При възрастни се прилага по 2-3 к в ноздрите 5 пъти дневно. Може да предизвика контактни кожни реакции и хипертензия. RHINOFURACIN (Sopharma) - носни капки 10 ml. Съдържа нафазолин (алфа-адреномиметик), анатазолин (Н1-блокер), нитрофурал (нитрофураново производно с широк антибактериален спектър) и борна киселина (антисептик). Фармакодинамика. При назално приложение деконгестивният ефект на ринофурацина се проявява след 5 до 10 min и продължава до 3 h. Показания: Остър и хроничен ринит, синуит, остър и хроничен ларингит, вазомоторен и алергичен ринит, сенна хрема, оток на ларинкса. Приложение. На възрастни се прилага по 2-4 к 3 пъти дневно, а при деца - по 1-2 к 3 пъти дневно. Нежелани реакции: Парене и сухота на носната лигавица с или без разязвяване, кихане; при предозиране - световъртеж, повишение на артериалното налягане, главоболие, повишена раздразнителност. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, тежки форми на артериална хипертония и тахикардия, хипертиреоидизъм, напреднала атеросклероза. RHINOLEX (Sopharma) - унгвент 18 g. В 1 g унгвент има Eucalyptol 10 mg, Gomenol 10 mg, Ephedrine 30 mg, Sulfathiazole 50 mg и Natrii hydrogencarbonas 75 mg. Фармакодинамика. Евкалиптолът и гоменолът ca терпени от растителен произход с антисептично и подсушаващо действие. Ефедринът е непряк адреномиметик с вазоконстриктивен и деконгестивен ефект. Сулфатиазолът е сулфонамид с широк антибактериален спектър. Натриевият хидрогенкарбонат улеснява втечняването и изхвърлянето на носния секрет. Показания: Ринити и риносинуити. Приложение. С унгвента се намазват носните ходове 3-4 пъти дневно. Нежелани реакции: Тремор, тахикардия, безсъние, усилено потоотделяне и обриви, тахифилаксия. Противопоказания: Тежки форми на артериална хипертония, атеросклероза, стенокардия, хипертиреоидизъм, безсъние, повишена чувствителност към сулфонамиди.
20.3.2. Назални адреномиметични Деконгестанти за орално приложение ACTIFED (GlaxoSmithKline) - таблетки. Всяка таблетка съдържа 2,5 mg triprolidine и 60 mg Pseudoephedrine под форма на хидрохлориди. Фармакодинамика. Трипролидинът е мощен конкурентен антагонист на хистаминовите Н1 рецептори от класа на пиролидина с умерено потискащо централната нервна система действие, който може да причини сънливост. Псевдоефедринът има смесено (директно и индиректно) адреномиметично действие и е ефективен деконгестант на горните дихателни пътища. Той има значително по-слаб ефект от ефедрина по отношение на сърдечно-съдовата система (тахикардия, повишение на систоличното артериално налягане), както и по отношение на ЦНС (състояние на възбуда). Показания: За симптоматично лечение на алергичен ринит, вазомоторен ринит, грипоподобни заболявания. Приложение. На възрастни и деца над 12 години Actifed се предписва по 1 таблетка три или четири пъти дневно. Взимодействия. Едновременната употреба на Actifed с адреномиметици или средства, повлияващи катаболизма на норадреналина (назални Деконгестанти, МАО инхибитори, анорексанти с централно действие, амфетаминоподобни Психостимуланти*) може да причини артериална хипертензия. Нежелани реакции: Потискане или възбуда на ЦНС (по-често се съобщава за сънливост); нарушения на съня, рядко — халюцинации; кожни обриви с или без сърбеж; тахикардия, сухота в устата, носа и гърлото; задръжка на урина при мъже. Противопоказания: Свръхчувствителност към псевдоефедрин или трипролидин; тежка хипертензия или ИБС; пациенти, които приемат или ca приемали МАО инхибитори в предшестващите две седмици (поради възможно повишаване на артериалнато налягане); ко-медокация с фуразолидин (притежава значително МАО инхибиращо действие); хипертрофия на простатната жлеза; шофиране по време на лечение с препарата. CAFAMINOL (Balkanpharma AD) - таблетки 50 mg. Фармакодинамика: Кофеиново производно с известно адреномиметично действие. След орално приемане подобрява кръвооросяването на носната лигавица, намалява ексудативните явления, втечнява и потиска носната секреция. Показания: Остри ринити, хронични фармакогенни ринити (свързани със злоупотреба с нафазолин), хроничен катар на евстахиевата тръба. Приложение. Първия ден кафаминолът се назначава в доза 100 mg/6 h, а през следващите дни — от 50 до 100 mg/8 h. Курсът на лечение продължава 8-12 дни. Нежелани реакции: Повдигане, световъртеж, обърканост, безпокойство, чувство на топлина в главата, безсъние, тахикардия. Противопоказания: Бременност, деца <10 години. CLARINASE (Schering-Plough) - депо-таблетки. В 1 депо-таблетка има 120 mg псевдоефедрин (адреномиметик) и 5 mg лоратадин (Н1-блокер).
Фармакодинамика: Деконгестивно и антихистаминно, с продължителност 12 h. Показания: Алергичен и вазомоторен ринит. Приложение: На възрастни и деца над 12 години се предписва орално по 1 таблетка/12 h в продължение на не повече от 10 дни. Има подобни на Contac-400 НЛР и противопоказания (вж. там). CONTAC-400 (SmithKline Beecham) - капсули. В 1 капсула има 4 mg хлорфенамин (Н1-блокер) и 50 mg фенилпропаноламин (адреномиметик). Показания: Остър ринит, сенна хрема, синуит. Приложение. При възрастни и деца над 12 години се предписва по 1 капсула сутрин и вечер с малко вода. Нежелани реакции: Хипертензия, ангинозни болки, камерни аритмии, мускулен тремор, нарушения в съня и зрението, ксеростомия, анорексия, екзантем. Противопоказания: Артериална хипертония, феохромоцитом, тиреотоксикоза, закритоъгълна глаукома, микционни смущения, бронхиална астма, захарен диабет, ИБС, хронична сърдечна недостатъчност; ко-медикация с антидепресанти, МАО-инхибитори и бетаблокери. PSEUDOEPHEDRINE • Sudafed (GlaxoSmithKline) — сироп във флакони (30 mg/5 ml); таблетки по 30 или 60 mg. Фармакодинамика. Псевдоефедринът има смесено (пряко и непряко адреномиметично действие. В сравнение с ефедрина той значително по-рядко повлиява предизвиква тахикардия, повишение на систоличното артериално налягане, стимулиране на ЦНС. Деконгестивният ефект на псевдовефедрина се проявява след 30 min и продължава около 4 h. Показания. Sudafed е деконгестант на лигавицата на горните дихателни пътища, особено на лигавицата на носа и синусите. Показан е за симптоматично облекчение на алергичен ринит, вазомоторен ринит, простудни грипоподобни заболявания. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни и деца над 12 години Sudafed се назначава орално в доза 10 ml сироп (респ. 1 таблетка от 60 mg или 2 таблетки от 30 mg) три или четири пъти дневно; деца от 6 до 12 години — по 5 ml сироп (респ. 1 таблетка от 30 mg) три или четири пъти дневно. Под тази възраст може да се приема само сироп. При деца от 2 до 5 години се предписват по 2,5 ml сироп, съдържащи 15 mg псевдоефедрин, от 3 до 4 пъти дневно; от 6 месеца до 2 години - по 1,25 ml сироп (= 7.5 mg псевдоефедрин) три или четири пъти дневно Sudafed сироп при деца на под 2 години се назначава само от педиатър. Взимодействия. Едновременната употреба на Sudafed с други адреномиметици като Деконгестанти, анорексанти, амфетаминоподобни Психостимуланти*, както и с МАО инхибитори, може понякога да причини хипертензия. Антихипертензивният ефект на калциевите антагонисти, бетанидина*, гванетидин*, дебризоквин, метилдопа, а- и b- блокерите, може също да бъде повлиян от Sudafed. Предупреждение. Чести НЛР се наблюдават при болни с ИБС, артериална хипертония, сърдечна недостатъчност, хипертиреоидизъм, захарен диабет, повишено вътречерепно налягане, хипертрофия на простатата.
Нежелани реакции: Тахикардия, палпитации, аритмия, нервна възбуда, безсъние, замаяност, главоболие, тремор, диафореза, повръщане; рядко - дизурия, гърчове, диспнея. Противопоказания: Свръхчувствителност към Sudafed или съставките му; ко-медикация с МАО инхибитори.
20.3.3. Антиалергични средства 20.3.3.1. Антихистаминни средства AZELASTINE • Allergodil (Asta Medica) - спрей за нос в три вида флакони по 10 ml: а) флакони, затворени с полипропиленова капачка, и с помпичка; б) флакони с помпичка; в) флакони с помпичка на винт. Една аерозолна доза (=1 впръскване в носа) съдържа 0,14 mg азеластин и помощни вещества (бензалкониев хлорид, EDTA- динатрий, лимонена киселина, натриев хлорид, натриев фосфат, вода). Фармакокинетика. Азеластинът има t1/2 20 h. Фармакодинамика. Azelastine блокира Н1- рецепторите. Показания: Сезонен алергичен ринит и хроничен алергичен ринит. Приложение: По 1 впръскване във всяка ноздра два пъти на ден. При необходимост след консултация с алерголог тази ДД може да се удвои. По време на използване флаконът трябва да се държи в изправено положение. Флаконите, снабдени с отделна помпичка, се използват по следния начин: развива се капачката, монтира се дюзата на спрей-помпичката на флакона, отстранява се защитната запушалка, преди употреба се напомпва няколко пъти до получаване на равномерна струя, впръсква се по веднъж във всяка ноздра (като главата на пациента е изправена), накрая се изчиства накрайникът и се поставя защитната запушалка. Флаконите с помпичка на винт се използват в следната последователност: отстранява се защитната запушалка, преди употреба се напомпва няколко пъти (докато се получи равномерна струя), впръсква се по веднъж във всяка ноздра, накрайникът се изчиства и се поставя защитната запушалка. Нежелани реакции: Горчив вкус в устата (в около 6% от случаите), възпаление на назалната мукоза (5%), много рядко - кръвотечения от носа. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на азеластин. LEVOCABASTINE • Livostin (Jansen-Cilag) - назален спрей 0,05% 10 ml. Фармакокинетика. След еднократно интраназално приложение се резорбират около 30-40 µg левокабастин, които се елиминират в непроменен вид предимно с урината. Фармакодинамика. Левокабастинът е H1-блокер с бързо настъпващ и продължителен ефект. Неговият t|/2 е от 35 до 40 h. Показания: Алергичен ринит, протичащ с кихане, сърбеж в носа, ринорея.
Приложение. На възрастни и по-големи деца се назначават по 2 впръсквания в носа 2-4 пъти дневно. Нежелани реакции: Щипене и парене в носа, сънливост. NATRII CROMOGLYCAS (Sodium Cromoglycate) • Cusicrom (Cusi) - колир 4% 10 ml и назален спрей 4% 15 ml във флакони. Фармакокинетика. Има СПП 63-76% и t1/2 0,83 h. Не се Метаболизира. Излъчва се с урината и жлъчката в продължение на 24 h. Фармакодинамика. Предотвратява дегранулацията на мастоцитите. Това се дължи вероятно на вътреклетъчно повишаване на сАМР и на пряко Мембраностабилизиращи действие. Показания: Профилактика на различни форми на бронхиална астма, алергичен и вазомоторен ринити и др. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Назалният аерозол Cusicrom се назначава по 1 впръскване в ноздрите от 3 до 4 пъти на ден. МДД 6 впръсквания. Терапевтичен ефект при алергичен ринит се наблюдава след 2 до 4 седмици. Нежелани реакции: Локален дразнещ ефект върху фаринкса, пресипналост на гласа. Противопоказания: Остри астматични пристъпи или status asthmaticus. 20.3.3.2. Глюкокортикоиди BUDESONIDE • Neo-Reactive (Laboratories Cusi) - дозиран назален аерозол във флакони 0,1% 10 ml, съдържащ 200 дози по 100 µg. • Rhinocort aqua (Astra) - назален аерозол във фла кони, по 10 ml (съдържащ 200 дози по 50 µg). Фармакодинамика: Нехалогенирано преднизолоново производно със силна антиалергична и противовъзпалителна активност, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2. Показания: Алергичен ринит. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. От 50 до 100 100 µg per nasi сутрин и вечер. МДД Budesonide per nasi 400 µg. Системни НЛР: Дрезгав глас, сухост на гърлото и носа, гъбични инфекции (в устната кухина, фаринкса, ларинкса), кихане. При свръхчувствителност към препарата ca наблюдавани бронхоспастични явления, които се отстраняват с b2- адреномиметици. При предозиране се развиват отоци и fades lunata, изискващи лечение с калийсъхраняващи диуретици. Противопоказания: Туберкулоза, вирусни и/или гъбични инфекции на дихателните пътища. FLUTICASONE • Flixonase (GlaxoSmithKline) — дозиран воден 0,05% назален аерозол, съдържащ 120 еднократни дози по 0,05 mg. Фармакодинамика: Флуориран преднизолонов ГКС от III група с мощно противовъзпалително и антиалергично действие, свързани с непряко блокиране на фосфолипаза А2. Показания: Профилактика и лечение на сезонни алергични ринити, вкл. сенна хрема и целогодишен ринит.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Flixonase се прилага само per nasi. При възрастни и деца над 12 години се назначава по две впръсквания във всяка ноздра веднъж дневно (обикновено сутрин). В някои случаи може да ca необходими две впръсквания във всяка ноздра два пъти дневно. МДД е четири впръсквания във всяка ноздра. При деца на възраст от 4 до 11 години се назначава по едно впръскване във всяка ноздра веднъж дневно (сутрин). В някои случаи може да се наложи едно впръскване във всяка ноздра два пъти дневно. МДД е две впръсквания във всяка ноздра. Редовната употреба е съществена за пълния терапевтичен успех от лечението. Отсъствието на незабавен ефект трябва да се обясни на пациента, тъй като максимално облекчение може да се получи чак след 3-4 дни лечение. Предупреждение. Инфекциите на носните въздухопроводни пътища трябва да бъдат лекувани с Противомикробни средства. Те не обаче не представляват специфично противопоказание за лечение с Flixonase. Необходимо е повишено внимание при пациенти със съмнение за увреждане на надбъбречната функция, при които се преминава от системна ГКС терапия към локална терапия с Flixonase. По-голямото от обичайното натоварване с алергени през лятото в определени региони и случаи не рядко изисква подходящо допълнително лечение, особено за овладяване на очната симптоматика. Нежелани реакции. При всички препарати за приложение в носа е възможна появата на сухота и дразнене в носа и гърлото, неприятен вкус и мирис, кръвотечение от носа. При терапия Flixonase много рядко ca наблюдавани реакции на свръхчувствителност, вкл. кожни обриви и оток на лицето или езика, анафилактичен шок, перфорация на носната преграда. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя съставките на Flixonase.
20.3.4. Препарати, съдържащи Противомикробни средства 20.3.4.1. Антибиотици FUSAFUNGINE (вж. гл. 20.4.2) MUPIROCIN CALCIUM • Bactroban nasal (GlaxoSmithKline)— назален унгвент 2% 3 g. Фармакодинамика: Антибиотик, повлияващ беталакатамазопродуциращи стафилококи (вкл. метицилин-резистентни щамове), стрептококи, Е. coli, H. influenzae. Показания: За елиминиране на назално носителство на стафилококи, вкл. метицилин резистентни щамове на Staph. aureus. Като премахва назалното носителство на Staph. aureus, Bactroban nasal може да се прилага профилактично за ограничаване на инфекции, причинени от S. aureus при пациенти на хемодиализа или на продължителна амбулаторна перитонеална диализа. Рисков фактор за бременността: В.
Приложение. При стафилококов ринит мупироцинът се прилага интраназално 2 до 3 пъти на ден в продължение на 5 до 7 дни. За лечение на пиодермия, фурункулоза и импетиго инфектираните участъци от кожата се намазват до три пъти на ден в продължение на 10 дни. Нежелани реакции: Парене, сърбеж. Противопоказания: Повишена чувствителност към мупироцин. NEBACETIN (Biogal) - разтвор 10 ml за външно приложение. Разтворът за външно приложение Nebacetin съдържа антибиотиците неомицин и бацитрацин с широк бактерициден спектър. При остри бактериални ринити се накапва в доза 1—2 к/6 h. 20.3.4.2. Синтетични Противомикробни средства MUCOFLUID (Union Chimique Beige) - назален спрей 5% 12,5 ml. Съдържа Mesna (5%), Chlorbutanol и Camphora. Показания: Остри и хронични ринити. Приложение. При назална обструкция, причинена от обилна и много гъста секреция, се прави по едно впръскване във всяка ноздра през 6 h. Взаимодействия. Mucofluid може да се прилага едновременно с антибиотици, ГКС и Съдосвиващи средства. Неомицинът може да намали ефекта на препарата. Нежелани реакции: Дразнене на носната лигавица. Противопоказания: Атрофични ринити, повишена чувствителност към съставките на препарата. Препаратът не трябва да попада в очите. MUCOSEPTONEX -носни капки. Съдържа детергента септонекс. Използва се при хронични ринити, ринофарингити и синуити. Назначава се по 3 к 4-5 пъти на ден във всяка ноздра. Може да предизвика парене и сълзотечение. 20.3.4.3. Фитопрепарати RHINISSIC (Balkanpharma AD) - назален унгвент 18 g. Съдържа камфора, витамин А, гломенол и Ol. Menthae в емулсионна основа. Прилага се при хронична хрема чрез намазване на носните ходове 4-5 пъти дневно. RHINOSOL (Balkanpharma AD) - назален спрей 20 g. Съдържа по 43 mg от следните етерични масла: Oleum Pini, Oleum Anisi, Oleum Lavandulae, Oleum Citri et Oleum Ocimi. Фармакодинамика: Антисептично, противовъзпалително, локално анестетично и съдосвиващо. Показания: Ларингити, фарингити, ринити, синуити, ангина, афония, кашлица. Приложение. Дюзата на флакона се насочва към носа или устата и след натискане на бутона се вдишва 2-3 пъти през носа или устата. Процедурата се повтаря 4-5 пъти дневно, като се внимава препаратът да не попадне в очите.
UNGUENTUM MENTHOLI (Sopharma) - назален унгвент 2% 10 g. Съдържа ментол с антисептичен и противовъзпалителен ефект. Малко количество от унгвента се нанася в ноздрите по 2-4 пъти на ден при остър ринит и начален синуит.
20.4. Фарингеални и стоматоантисептици 20.4.1. Антисептици CHLORHEXIDINE • Septadin (Balkanpharma AD) - разтвор 0,1% 115 ml в тъмни стъклени флакони. • Septofort (Bristol-Myers-Squibb) - букални таблет ки 2 mg. Фарамакодинамика. Има бактерициден ефект. Повлиява грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. . Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Препаратът Septadin е показан за локално обеззаразяване на устната кухина при фарингити, тонзилити, глосити и други простудни заболявания; гингивити, стоматомикози (soor), лош дъх от устата; преди и след операции и/или манипулации в устната кухина и фаринкса. Прилага се в неразреден вид два пъти на ден преди хранене. Преди всяка апликация устната кухина се изплаква с вода, след което в продължение на 30 s се прави гаргара на гърлото с 1 супена лъжица от препарата. В следващите 2—3 h пациентът не трябва да пие и се храни. Нежелани реакции: Кожни обриви, промени във вкуса, парене на езика. Septadin не трябва да се поглъща! HEXETIDINE • Hexoral (Parke-Davis Goedecke) - аерозол 80 mg/40 ml. Фармакодинамика. Хекситидинът е ПАВ с антибактериално и антикандидозно действие. Показания: Помощно средство при ангини, гингивит, глосити, стоматит (вкл. афтозен), ангина на Плаут-Винсент, пародонтоза, състояние след тонзилектомия, екстракция на зъби. Приложение: Локално, като устната кухина се напръсква два пъти на ден. Подобна на хексетидина активност и същите показания има и препаратът Collustan (UPSA), който съдържа хлорхексидин. Той се предписва под форма на аерозол за външно приложение във флакони по 30 ml. На ден се препоръчват 3-6 напръсквания на устната кухина с колустан. EFISOL (Balkanpharma AD) - таблетки 250 mg за смучене. Съдържа тимол и дегвалин, които потенцират антисептичния и антимикотичния си ефект. Използва се като помощно средство при катарални, улцерозни и фибринозни стоматити, кандидоза, гингивити, тонзилити, ларингити. Предписва се по 1 таблетка за бавно разпадане в устната кухина през 4—6 h.
HEXORALETTEN N (Parke-Davis Goedecke) - пастили. Препаратът съдържа 4 mg хексетидин (ПАВ) и 1,5 mg бензокаин . Показания: Болки и възпаление на устната лигавица и венците. Приложение. На възрастни препаратът се назначава по 1 таблетка 4—5 пъти дневно, а при необходимост може да се смучи по 1 таблетка/2 h. Нежелани реакции: Обратима промяна във вкусовите усещания, оцветяване на зъбите и езика. Противопоказания: Деца <4 години. GRANOFURIN Н (вж. гл. 21.2.5) NEO-ANGIN (Klosterfran) - таблетки за смучене. Всяка таблетка съдържа анасоново масло 2,5 mg; 2,4-дихлорбензил алкохол 1,2 mg; ментол 5,9 mg; рпентил-т-крезол 0,6 mg и ментово масло 0,6 mg. Фармакодинамика. Neo-angin има локално бактерицидно действие. Показания: Ангина, тонзилит, стоматит, ринит, фарингит, афти, ларингит, грип. При възрастни и деца над 6 години Neo-angin се предписва по 1 таблетка за бавно разпадане в устата през всеки 2-3 h. Нежелани реакции: Алергични прояви. Противопоказания: Малки деца, алергии спрямо анасоново масло и анетол. PROPOVITE Е (Highest) - таблетки за смучене. Препаратът съдържа ментол, евкалиптол, аскорбинова киселина, прополис (пчелен клей), подсладители. Фармакодинамика. Антисептично, местно анестетично, капиляротонично и имуностимулиращо. Показания: Ангини, тонзилити, хрема. Приложение. Предписва се като помощно средство по 1-2 таблетки за смучене през 3 h. STREPSILS (Boots) - овални таблетки за смучене червени; жълти с аромат на мед и лимон; светлосини с аромат на ментол и еквалиптол и оранжеви с витамин С. Първите три таблетки съдържат антисептици. Strepsils е помощно средство при стоматити, фарингити, ларингити. На възрастни и по-големи деца той се назначава по 1 таблетка за смучене/З h. Противопоказан е при свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата.
20.4.2. Антибиотици FUSAFUNGINE • Bioparox (Servier) - дозиран микронизиран аерозол за инхалация във флакони по 20 ml, съдържащи 400 еднократни дози по 2,95 mg и адаптори за уста и нос. Фармакодинамика. Фузафунгинът е антибиотик, изолиран от Fusarium lateritium c бактериостатична и противовъзпалителни активност. Ефективен е по отношение на стрептококи от група А, пневмококи, стафилококи. Повлиява също някои щамове диплококи, анаероби, микоплазми и кандиди. Намалява отока и другите прояви на ексудативно възпаление на лигавицата на дихателните пътища.
Показания: Инфекциозно възпалителни заболявания на носоглътката и дихателните пътища, като ринити, синуити, ринофарингити, тонзилити, състояния след тонзилектомия, ларингити, трахеити, бронхити. Клиничната ефективност на фузафунгин е потвърдена с рандомизирано проучване, обхванало близо 3000 пациенти, като >85% от тях ca получили подобрение. Приложение: По 4 вдишвания през устата или или по две през всяка ноздра през интервали от 4 h. Лечението продължава до 10 дни. Нежелани реакции: Дразнене на устата и фаринкса, кихане. Противопоказания: Деца <3 години (поради риск от ларингоспазъм), свръхчувствителност към препарата.
20.4.3. Антибиотици и локални анестетици TYRCINE (Oberlin) - пастили (таблетки за смучене), съдържащи 1 mg тиротрицин (антибактериален антибиотик за локално приложение) и 0,1 mg тетракаин (местен анестетик от групата на естерите). Показания: Болки в устната кухина и гърлото, свързани с ангини, фарингити, стоматити, афти, затруднено преглъщане. Приложение. На възрастни се назначава в ДД 8-12 таблетки, а при деца от 6 до 15 год. 4-8 таблетки. Нежелани реакции: Преходно изтръпване на езика, зачервяване на гърлото и лицето, смущения в преглъщането, промени в състава на микробната флора в гърлото при използване над 5 дни, положителна реакция на тестовете за антидопингов контрол у спортисти. Противопоказания: Деца <6 години.
20.4.4. Антисептици и локални анестетици OROFAR (Zyma) - таблетки за смучене; аерозол за букално приложение по 30 ml; разтвор във флакони по 200 ml. Таблетките за смучене Orofar съдържат Benzoxonium chloridum 1 mg, Lidocaine 1 mg, Xylitol 1 g (подсладител) и портокалова есенция. Аерозолът съдържа Benzoxonium chloridum 0,2 mg, Lidocaine 0,15 mg, ментолови ароматизатори, етанол и др. В 100 ml разтвор се съдържат Benzoxonium chloridum 0,05 mg, Lidocaine 0,05 mg, Ethanol 9,4 g, ментолови ароматизатори. Фармакодинамика. Широкоспектърно, бактерицидно. Притежава още фунгицидна и вируцидна активност, а също локален анестетичен ефект. Отличава се със значителна повърхностна активност, която способства за неговата пенетрация. Показания: Помощно средство при фарингити, ларингити, тонзилити, стоматити, афти, гингивити, за профилактика на зъбен камък. Приложение. На възрастни се назначава по 1 таблетка за смучене/З h при по-леки инфекции и по 1 таблетка/2 h - при по-тежки. При афти таблетките Orofar се оставят да се разтворят при контакт с лезията, като МДД е 10 таблетки. Букалният спрей се прилага в доза 3-6 апликации дневно. Неразреденият разтвор
се използва за изплакване на устната кухина в доза 15 ml (1 супена лъжица) сутрин и вечер. Нежелани реакции: Обратимо оцветяване на езика и зъбите при употреба на разтвора повече от 2 седмици. Противопоказания: Деца <6 години, първите три гестационни месеца, свръхчувствителност към съставките на препарата. TRACHISAN (Engelhard) - пастили; течност за гаргара 150 ml. Пастилите съдържат: тиротрицин 0,5 mg, хлорхексидин 1 mg, лидокаин 1 mg и сорбитол 690 mg. В 100 ml течност за гаргара има: 100 mg лидокаин, 200 mg хлорхексидин и 6 об.% етанол. Фармакодинамика. Хлорхексидинът и тиротрицинът действат бактерицидно върху много патогени в устната кухина. Лидокаинът е местен анестетик от групата на амидите с добра поносимост. Показания: Гингивити, стоматити, фарингити и ларингити, ангини, затруднено и болезнено гълтане. Използва се също след екстракция на зъби и тонзилектомия. Приложение. Пастилите се назначават в доза по един през 2 h. Те се задържат в устата до пълно разтваряне. МДД за възрастни е до 10 пастили, а за деца - 5. Течността за гаргара не трябва да се поглъща. Тя се назначава по 1 супена лъжица 3 до 4 пъти на ден. Гаргарата продължава 30-60 s. Курсът на лечение с препарата е не повече от 6 седмици. Нежелани реакции: Повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата; краткотрайни промени във вкуса; жълто-кафяво оцветяване на зъбите и езика. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата, десквамации на устната лигавица, пресни рани в устната кухина и гърлото.
20.4.5. Ензимни препарати GALEPAIN (вж. гл. 21.2.3) LYSO-6 (вж. гл. 21.2.3)
20.5. Нестероидни противовъзпалителни средства BENZYDAMINE • Tantum Verde (Angelini Francesco) - 0,15% разтвор за жабурене и гаргара на устата във флакони по 60 ml, 120 ml и 150 ml и 0,15% разтвор за впръскване (спрей) във флакони по 30 ml c пулверизатор, съ държащи 176 еднократни дози по 0,255 mg. • Tantum Verde P (Angelini Francesco) - пастили без захар по 3 mg. Фармакодинамика. Блокира простагландиновата биосинтеза и проявява антиексудативен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Прониква в дълбочина на тъканите, особено при възпаление. Показания: Фарингит, тонзилит, ларингит, стоматит, пародонтит, гингивит, пародонтоза, глосит, афтозен стоматит, след хирургични стоматологични интервенции и др. Приложение. С 15 ml неразреден разтвор Tantum Verde възрастните и децата >12 години правят жабурене и гаргара на устната кухина и/или гърлото с разтвора в продължение на 30 s от до 6 пъти дневно (средно през 3 h). Децата на възраст от 3 до 12 години извършват същите процедури, но за всяка процедура използват по 10 ml неразреден разтвор. Tantum Verde трябва да се използва неразреден, но в случай на необходимост може да се разрежда с преварена вода в съотношение 1:2. Разтворът не бива да се поглъща. Аерозолът за външно приложение Tantum Verde на възрастни и деца>12 години се назначава в доза от 6 до 8 впръсквания (средно през 3 h) в устата и/или гърлото. При деца от 6 до 12 години ДД е 4 впръсквания, а от 2,5 до 6 години - по 1 впръскване/4 kg т.м. (МДД за тази възрастова група 4 впръсквания). Tantum Verde P се назначават по 1 пастил за бавно разпадане в устната кухина през 5-6 h. Системни НЛР: Ксеростомия, сънливост, алергични прояви; при предозиране (поглъщане на повече от 10 mg/kg) - халюцинации, ажитация, крампи, атаксия, тремор и повръщане.
21. СТОМАТОЛОГИЧНИ ПРЕПАРАТИ ПРЕДИМНО ЗА ЛОКАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ 21.1. Средства за профилактика на кариес (флуориди)
Гелът се нанася с помощта на зъбна четка (по възможност електрофоретична). При тежко протичаща свръхчувствителност на зъбите (напр. силни болки при консумация на студени и сладки храни и напитки, респ. при дишане на студен въздух), бели кариозни петна или риск от множествен кариес той може да се приложи чрез електрофореза с прав и импулсен ток във физиотерапевтичен или стоматологичен кабинет. В този случай курсът на лечение е 10 дни по една процедура дневно. Нежелани реакции: Алергични прояви, рядко — флуорна интоксикация (при поглъщане на големи количества гел). Противопоказания: Анамнестични данни за свръхчувствителност към някоя от съставките; гелът и отделената по време на апликация слюнка не трябва да се поглъщат; деца под 6 години.
NATRII FLUORIDUM (Sodium Fluoride) • Fluorid (Balkanpharma AD) - таблетки no 0,25 и 0,5 mg. • Fluorin (Panacea 2001) - таблетки no 0,55 и 1,1 mg. • Zymafluor (Zyma) - разтвор 0,114% 20 ml (4 к съ държат 0,25 mg) и таблетки 0,25 mg. Фармакодинамика. В ниски дози флуоридите по тискат образуването на киселини при микробната гликолиза. Намаляват разтворимостта на минералните съставки на зъбите, в резултат на което хидроксиапатитът се замества от по-малко разтворимия флуороапатит. Показания: Профилактика на кариес в райони, където питейната вода съдържа флуор <1 mg/1. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Дозира се според възрастта и съдържанието на флуор в питейната вода (табл. 21.1). Системното му прилагане при деца за целите на антикариесната профилактика се осъществява под лекарски контрол. То започва от 4-ия месец на бременността и продължава до 12-14-годишна възраст на децата. Взаимодействия. С амалгамите и живачните антисептици флуоридите могат да образуват съединения, които дразнят лигавицата на устната кухина. Нежелани реакции при предозиране: Повръщане, диария, кръвоизливи, флуороза (пигментация на емайла - бели, а по-късно кафеникави петна).
21.2. Локални противовъзпалителни средства 21.2.1. Фитопрепарати и растителни дроги 21.2.1.1. Фитопрепарати ALLIDENT (Център за биогенни стимуланти) - течност 50 ml. В 100 g се съдържат: виненооцетен екстракт от 60 g чесън и 15 g коприва, ментово масло 100 mg и др. Фармакодинамика. Биологично активните вещества в препарата представляват негликозидни серни съединения, Стероидни сапонини, стероли и аминокиселини. Те действат противовъзпалително, бактериостатично, хемостатично и местно анестетично. Показания: Хронични гингивити, пародонтити, пародонтални абсцеси, усложнени постекстракционни рани. Приложение - посредством: а) дренажи на венечните джобове от 10 min до 1 h; б) компреси, поставени върху възпаления венец в продължение на 10 до 30 min; в) жабурене в продължение на около 2 min 1 до 2 пъти
POLY F (Balkanpharma AD) - гел 40 g. Съдържа 11,8% натриев монофлуорофосфат и 1% натриев флуорид 1%. Показания: Профилактика на кариес и зъбна свръхчувствителност. Приложение. Ежедневно се назначават по две процедури в продължение на 30 дни. Преди всяка процедура пациентът измива щателно зъбите си със зъбна паста. Оптималната еднократна доза флуорсъдържащ гел е 2 g, a времето за една апликация е около 5 min.
Т а б л и ц а 21.1 Приложение на натриевия флуорид при деца в зависимост от концентрацията на флуор в питейната вода и възрастта на детето Флуор във водата (mg/1)
6-18 месеца NaF (mg/24 h)
18-36 месеца NaF (mg/24 h)
3-6 години NaF (mg/24 h)
Над 6 години NaF (mg/24 h)
<0,2
0,25
0,50
0,75
1
0,2-0,4
0
0,25
0,50
0,75
0,6-0,8
0
0
0
0,25
> 0,8
0
0
0
0
на ден. Провеждат се от 5 до 7 сеанса, като преди започване на лечението зъбният камък се почиства. FURIN M (Sopharma) - флакони 100 ml. Съдържа екстракти от Radix Symphyti, Herba Hyperici, Folia Uvae ursi, Folia et Radix Urticae dioicae, Radix Soronariae, а също метронидазол, коларгол и натриев бензоат. Има антиексудативен, адстрингентен, хемостатичен, местен анестетичен, антисептичен, антипротозоен и епителотоничен ефект. Прилага се локална терапия на хеморагична форма на пародонтоза, пародонтити, гингивити и стоматити. GINGIVITAL (AWD) - разтвор 25 ml. Препаратът съдържа тимол, евгенол, гвайазолен, прокаин, течен екстракт от градински чай. Фармакодинамика. Проявява противовъзпалителен, антисептичен, местен анестетичен и известен фиброзиращ ефект. Показания: Гингивити (остри,хронични,хипертрофични), стоматити, пародонтопатии. Приложение. Гингивиталът се нанася с памучен тупфер върху увредените участъци на устната лигавица и венците 2—3 пъти на ден до получаване на лечебен ефект. По време на лечението паста за зъби и четка не се използват. Зъбният камък трябва да бъде предварително отстранен. Предупреждение. Поради съдържанието на прокаин е нужно преди започване на лечението да се направи тест за свръхчувствителност. GINVASIN (НИХФИ) - гел 40 g. В 40 g гел се съдържат богат на танини екстракт от листа на смрадлика (Extr. foliorum Cotini) 4 g, троксевазин 800 mg и индометацин 200 mg. Фармакодинамика. Притежава противовъзпалително, хемостатично и капиляротонично действие. Показания: Пародонтити, гингивити, възпалителни и травматични процеси в устната кухина. Приложение. Преди започване на лечението ca необходими: санация на зъбите, осигуряване на нормална дъвкателна функция, отстраняване на твърдите и меки зъбни отлагания и провеждане на предварителен терапевтичен кюртаж на гранулациите в патологичните джобове. Гинвазинът се поставя в патологичните гингивални джобове или върху увредената лигавица, като се осигурява максимално дългото му задържане. За един курс се извършват 3 до 4 процедури през интервали от 3 дни. Нежелани реакции: Обриви, сълзене на очите, хиперсаливация. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата. INSADOL (Laboratoires Expan Pharm) - филм-таблетки 35 mg и разтвор за орално приложение 2,5% 30 ml във флакони (25 mg/ml). Представлява стандартизиран екстракт от десапонизирана фракция на царевични зърна. Съдържа ергостерол и други фитостероли, хидрокарбонати. Фармакодинамика: Противовъзпалително, епителотонично и регенеративно. Предотвратява резорбцията на алвеоларната кост, засилва продукцията на слюнка, като намалява нейния вискозитет.
Показания: Гингивити и пародонтити, след терапевтичен кюртаж или след гингивектомия, за премахване на лош дъх от устата; Фармакогенна ксеростомия при лечение с антидепресанти, Мхолинолитици. Приложение. Insadol се прилага орално. При гингивити и пародонтити се назначава в доза от 50 до 75 mg/8 h в продължение на 1 месец. При необходимост лечението може да продължи още два месеца с два пъти по-ниска ДД. При вторична ксеростомия препаратът се назначава по 50 до 75 mg/8 h до отзвучаване на симптомите. Филм-таблетките и разтворът се приемат в началото на храненето. Нежелани реакции: Алергични явления, метеоризъм. Противопоказания: Повишена чувствителност към някой от компонентите; деца под 15 години (поради сравнително високото алкохолно съдържание на препарата). KAMILLOSAN SALBE (Asta) - унгвент 1% по 20 и 40 g. Съдържа 1% сух екстракт от Flores Chamomillae. Фармакодинамика: Антисептично и противовъзпалително. Подобрява регенерацията на тъканите. Показания: Възпалителни реакции на кожата, свързни със слабо слънчево изгаряне, облъчване с рентгенови или ултравиолетови лъчи; декубитуси; възпалителни процеси на устните и устната лигавица; възпаления на гръдните зърна у кърмачки; дерматит при бебета, вкл. новородени; възпалителни процеси на кожата и лигавицата на половите органи и аналната област; като поддържаща терапия при екзема особено при суха кожа. Приложение. Унгвентът се нанася върху поразените участъци 1-3 пъти на ден. Нежелани реакции: Алергични прояви. LIDOCID - флакони 10 ml. Съдържа 1,23% Oleum Eucalypti; 0,07% Iod; 1% Camphora; 24,2% Lidocain и 73,5%; Aethanolum (28°). Прилага се при периодонтити, за вложка при гангренозни зъби и превръзка на раната след екстирпация на пулпата. MARASALAVIN ORIGINAL (Lavena) - флакони 100 ml. Представлява микстури, съдържаща декокти от Fl. Caryophylli, черен пипер и джиндживил, плюс амониев хлорид и оцетна киселина. Прилага се с помощта на памучни дренчета за локална терапия на възпалителни форми на пародонтоза и алвеоларна пиорея. PHYTODONT (Sopharma) - флакони 100 ml. Съдържа екстракти от дрогите: Herba Polygoni hydropiperis, Herba Origani, Herba Hyperici, Radix Symphyti, Flores Chamomillae, Herba Thymi serpyllii, Folia Menthae piperitae, Theucrium chamedrys, както и някои етерични масла (Oleum Anisi, Menthae) и Eugenolum. Фармакодинамика. Биологично активните вещества в препарата фитодонт ca етерични масла, танини, флавоноиди, органични киселини, багрила и др. Той проявява адстрингентен, местен противовъзпалителен, епителотоничен, местен анестетичен, хемостатичен и антисептичен ефект.
Приложение: Под форма на дренажи (с памучни дренчета), компреси, изплакване на устната кухина или масаж на венците при възпалителни форми на пародонтоза, катарален, хипертрофичен и други гингивити. При напреднали форми на пародонтоза основният начин на лечение ca напоените с фитодонт памучни дренчета. Провеждат се около 10—12 сеанса. Първите сеанси се правят ежедневно, а следващите — през 2—3 дни. Дренчетата се поставят за около 2 h в междузъбните пространства и във венечните джобове. SANORAL (Sopharma) - флакони 125 ml. Представлява сложна тинктура, получена от Rad. Symphyti (корени от чер оман), Hb. Hyperici (стръкове от жълт кантарион), Fol. Plantaginis (листа от живовлек), Fl. Chamomillae (цветове от лайка), Fol. Menthae и Rad. Cichoriae (корен от синя жлъчка). Фармакодинамика. Съдържа танини, флавоноиди, етерични масла. Има противовъзпалителен, антисептичен и известен фиброзиращ ефект. Показания: Катарални и хипертрофични гингивити, стоматити и пародонтоза (включително хеморагични форми). Приложение. Sanoral се прилага чрез поставяне на напоени с препарата памучни дренчета в пародонталните джобчета и междузъбното пространство (след предварително отстраняване на зъбния камък и неудобни протези). Необходими ca 3-5 сеанса през 24 h. Между сеансите се прави жабурене на устата с 4-5 ml санорал. След пауза от седем дни лечебният курс се повтаря. По време на лечение със Sanoral зъбна паста и четка не се използват. Препаратът може да се прилага едновременно с антибиотици и други антипародонтозни средства. Нежелани реакции. При лечение на пародонтални джобове с напоени с препарата памучни дренчета е възможно да се наблюдава втрисане, поради задръжка на гноен секрет в дренчетата. След тяхното отстраняване тези явления отзвучават. 21.2.1.2. Дроги, съдържащи танини Танините (галотанини и катехини) имат свойството да коагулират белтъците. В медицината се използват за коагулиране повърхността на открити рани по лигавиците и кожата, както и на намиращите се върху тях микроорганизми. Със съдържанието предимно на танини се обяснява противомикробното, хемостатичното и известно противовъзпалително действие на декокти или инфузии, получени от такива дроги. Найчесто съотношението дрога/вода е 1:20. Водните извлеци се прилагат за изплакване на устната кухина при стоматити, гингивити, афти, ангини. CORTEX QUERCUS - кора от дъб Съдържа 7-12% танини. Използва се под форма на декокт (10,0/200,0) за изплакване на устната кухина. Tanninum (танинова киселина) - прах. Получава се от дъбовата кора и шикалки. Под форма на 0,1% разтвори се прилага за изплакване на устната кухина при гингивостоматити, 2% - за мазане при стоматити и ангини, 10% разтвор - за туширане на венците при
арсеникова некроза и 20% глицеринов разтвор - при хипертрофичен гингивит. FOLIA SALVIAE — листа от градински чай Съдържа танини, 2,5% етерични масла, сапонини. Инфузиите, приготвени от дрогата, се прилагат при тонзилит, гингивит, афти. HERBA HYPERICI PERFOATI - стръкове от жълт кантарион Съдържат до 10% танини, флавоноиди, етерично масло. Инфузът от дрогата се използва за изплакване на устата при гингивит и стоматит. Herba Basilici (стрък от босилек) и Folia Plantaginis (листа от жиловлек) ca богати на танини и се използват също под форма на инфузии, като имат същите показания. RUS COTINUS - смрадлика Листатата (Folia Cotini), кората и корените на смрадликата ca богати на дъбилни вещества (танини). От тях се приготвят декокти с противовъзпалително и хемостатично действие. Те се прилагат за изплакване на устната кухина при зъбни болки и за укрепване на венците. 21.2.1.3. Дроги, съдържащи биофлавоноиди Флавоноидите се срещат най-често под форма на гликозиди (кверцетин, рутин, хиперозид, хесперидин, нарингин и др.). Притежават капиляротонично, антиоксидантно, противовъзпалително и други действия. Цветовете от лайка (Flores Chamomillae) и листата от липа (Folia Tiliae) ca богати на флавоноиди и етерични масла. Под форма на инфузи се прилагат при ангини, стоматити, гингивити. 21.2.1.4. Етерични масла Етеричните масла се образуват в специални органи на растенията. Отличават се с летливост, характерна миризма, липоидоразтворимост. Съдържат разнородни органични съединения: терпени, феноли (тимол, евгенол, евкалиптол), алдехиди, кетони, киселини, естери и други биологично активни вещества. Притежават противомикробно, местно противовъзпалително и местно анестетично действие. В стоматологичната практика се използват главно тимолът (който се получава от масло на мащерката Oleum Thymi), евгенолът (от маслото на карамфиловото дърво - Oleum Caryophylli), ментолът (от ментово масло - Oleum Menthae) и еукалиптолът (от етеричното масло на растящото в Австралия евкалиптовото дърво - Oleum Eucalypti). Тимолът е метилов дериват на фенола. Неговият фенолов коефициент е 30. Влиза в състава на разтвора на Hartmann за анестезия на дентина и препарата Cavipur (който се използва за безболезнено измиване и подсушаване на кавитети). Евкалиптолът (цинеол) влиза в състава на препарата Lidocid, който се прилага при периодонтити и се използва за вложка при гангренозни зъби. В комбинация с цинков оксид и тимол, евгенолът влиза в състава на пасти за коренов пълнеж:. Тимолът и евгенолът влизат в състава на редица Фитопрепарати.
21.2.2. Соли на тежки метали ARGENTI NITRAS
Под форма на моливчета сребърният нитрат се прилага за туширане на язви и афти. Под форма на 30-40% водни разтвори се използва за обработка на кавитети и при кариес на млечните зъби, но след промиване на кавитета се прави редукция с йодна тинктура (отделя се метално сребро, което действа олигодинамично). POLYMINEROL (Sopharma) - течност 100 ml. Представлява колоидално-солев стандартизиран разтвор на матерна луга от Поморийското езеро. Съдържа колоиди и соли на магнезия, калция и желязото, а така също на брома, флуора, хлора и др. Фармакодинамика. Проявява антиексудативен и регенеративен ефект, слаб местен анестетичен и известен капиляротоничен ефект. Засилва фагоцитозата. Показания: Гингивит и пародонтоза. Приложение. Преди началото на лечението е необходимо да се почисти зъбният камък. При всеки сеанс междузъбните пространства и венечните джобове се почистват отново. При катарални гингивити се препоръчва устната кухина да се изплаква с четирикратно разреден с вода разтвор на полиминерол три пъти на ден в продължение на 10 min. При липса на ефект се прави превръзка на венците с неразреден полиминерол, замесен с флетчер. Получава се смес с мека тестообразна консистенция, която се нанася на марлени ленти и с тях се покриват венците отвън и отвътре. След няколко минути превръзката се втвърдява и се носи от 2-3 h до 24 h, след което се снема от болния.
При улцерозен и хипертрофичен гингивит ле-
чението започва с описаните превръзки, като освен това в междузъбните пространства могат да се поставят памучета, напоени с полиминерол. Допълнително устната кухина трябва да се изплаква с препарата както по време на превръзките, така и след преустановяването им, за стабилизиране на лечебния ефект. Плакненето е всекидневно, а превръзките - през ден. При пародонтоза лечението е продължително. Препоръчва се да се направят 10-12 превръзки през ден и още 4-5 - по една седмично. Ако се правят дренажи, през първите 4-5 дни те трябва да се правят всеки ден, а след това през два дни. Плакненето на устата трябва да продължава около 20-30 min. По преценка на стоматолога полиминеролът може да се прилага едновременно с антибиотици и други антипародонтозни средства. PHARMPERKA (Medica AD) - паста 45 g. Съдържа 30,8% цинков оксид, 20,8% калциев сулфат, 15,4% цинков сулфат, 22,6% вазелин и 0,4% ментово масло. Пастата се отличава с добри антисептични, адаптационни и пластични качества. Втвърдяването й в устната кухина започва след 20-30 min. Не уврежда твърдите зъбни тъкани, не дразни венците и устната лигавица. Използва се като временна заплънка. Херметизира за определено време медикаментозната вложка, пос-
тавена в препарирания кавитет при лечение на зъбен кариес. Пастата се прилага с помощта на метална шпатула. Нейната издръжливост на дъвкателен натиск не е голяма! ZINCI OXYDUM - прах. Включва се в състава на пасти за коренов пълнеж (с тимол, евгенол и др.). Цинковият сулфат (Zinci sulfas - прах) се използва под форма на 0,5% водни разтвори за намазване на гърлото при фарингити и ангини.
21.2.3. Ензимни препарати GALEPAIN (Galenica S.A.) - букални таблетки 1,4 g. В 1 таблетка се съдържат лизозим 5 mg, папаин 2 mg и бацитрацин 200 UI. Фармакодинамика. Лизозимът потиска изграждането на бактериална стена на грамположителни микроорганизми, като превръща неразтворимите полизахариди на бактериалната стена в разтворими мукопептиди и нарушава нейната пропускливост. Бацитрацинът е полипептиден антибиотик, който също потиска синтезата на бактериална стена и действа бактерицидно върху грамположителни бактерии и коки. Папаинът е протеолитичен ензим от растителен произход. Той разгражда некротизираните тъкани в устната кухина и засилва антибактериалното действие на останалите съставки. Показания: Гингивити, стоматити, пародонтити, афти и абсцеси в устната кухина, тонзилити, фарингити, ринофарингити. Използва се също профилактично след екстракция на зъби и оперативно лечение на тонзилити. Приложение. Таблетките не трябва да се гълтат, смучат или дъвчат. Те се поставят между зъбната редица и венците и се изчаква тяхното пълно разпадане. Обикновено препаратът се назначава в ДД от 4 до 6 букални таблетки, приемани през равни интервали от време. При афтозен стоматит таблетките се поставят в близост до лезията. Максималната продължителност на лечението е 10 дни. Нежелани реакции: Алергични явления. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата; деца <3 години (поради съдържанието на мента). LYSO-6 (Union Chimique Beige) - лингвети. Лингветите съдържащи лизозим и пиридоксин. Фармакодинамика. Лизозимът се открива в сълзите, слюнката, носния мукус, кръвта. Той лизира мукополизахаридите в стените предимно на грамположителните микроорганизми. Има и противовъзпалителен ефект. Показания: Афтозни язви, гингивит и стоматит; лезии, причинени от зъбни протези; постоперативно след тонзилектомия; фарингит. Приложение. Препаратът се прилага сублингвално в ДД от 6 до 8 лингвети, разпределени през равни интервали от време. Продължителността на лечението е не повече от 10 дни. Нежелани реакции: Алергични прояви.
21.2.4. Нестероидни противовъзпалителни средства BENZYDAMINE (вж. гл. 20.5) NIFLURIL GINGIVAL (UPSA) - гел 30 g. Съдържа 3% глицинамид на нифлумовата киселина (НПВС) и 0,2% хексетидин (детергент). Фармакодинамика: Антиексудативно, аналгетично и антисептично. Показания: Локална терапия на улцерозни, еритематозни и хипертрофични гингивити, а също като антиексудативно средство след зъбна екстракция. Приложение. Зъбите се масажират с гела 2 до 3 пъти на ден в продължение на 14-28 дни. Препаратът може да се използва и за изплакване на устната кухина, като 2-3 чаени лъжички гел се разтварят в чаша хладка вода. На ден се препоръчват по 3 изплаквания. Нежелани реакции: Алергични явления, промяна във вкусовите усещания, оцветяване на зъбите и езика. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на препарата, язвена болест, последните три гестационни месеца, деца <3 години (поради наличие на ментол във вехикулума).
21.2.5. Глюкокортикоидни препарати DONTISOLON SALBE (Hoechst) - унгвент 1,9 g. Унгвентът съдържа преднизолон, неомицин, сурфен, трипсин и химотрипсин. Унгвентът е поставен в цилиндрична ампула със стерилна игла (наконечник) за инстилация. Преди всяка манипулация наконечникът трябва да се почиства с мандрен, след което се изварява и изсушава в стерилизатор. Фармакодинамика. Притежава противовъзпалително и антиалергично действие (свързани със съдържанието на преднизолон), а също - бактерицидно действие (дължащо се на наличието на неомицин). Трипсинът и химотрипсинът действат протеолитично и разграждат съсирените и некротизиралите тъкани. Показания: Възпаление на венечните джобове, фистули на венците, гингивит, алвеолит, остър апикален периодонтит, афтозен стоматит, гангрена на млечните зъби, манипулационни травми на венците, изгаряне и некрози на устната лигавица. Приложение. С помощта на специален апликатор унгвентът се нанася на необходимите места един път на ден. В случаите на остър апикален периодонтит донтизолонът се инстилира в кореновите канали, но едва след тяхната химическа и механическа обработка. Той не трябва да престоява в канала повече от 48 h. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, световъртеж, задух, сърбеж, локална болка. Противопоказания: Варицела, херпес, реакции след ваксиниране, периорален дерматит, алергия по отношение на съставките на донтизолона. GRANOFURIN H (Balkanpharma AD) - флакони 100 g. Препаратът съдържа хидрокортизон, етакридин (риванол), трипафлавин, метиленово синьо, салицилова киселина, фурацилин, рициново масло и тетракаин в спиртно-глицеринов разтвор.
Фармакодинамика: Бактерицидно, противовъзпалителено, антиалергично, локално анестетично, дезодориращо и кератолитично. Стимулира гранулирането и епителизирането на раните. Показания: Афтозен, улцерозен, алергичен и други, стоматити, екзацербирали възпалителни форми на пародонтоза, алвеолит, изгаряния на лигавицата на устата, след затруднена екстракция на зъби, при гингивектомия, декубитални рани и язви, инцизии, ангини и др. Приложение. Единични афти се тушират поотделно в продължение на 15-30 s неколкократно с тампон, напоен с препарата. При алвеолити и след инцизия се поставят напоени с препарата памучни дренчета. При ангини тонзилите се намазват 2—3 пъти на ден с тампон, напоен с препарата. INDECSTOL (Indextol) (Balkanpharma AD) - унгвент Препаратът съдържа 5% олеандомицин, 5% индометацин и 1% дексаметазон. Фармакодинамика. Олеандомицинът действа бактериостатично върху стрептококи, пневмококи, някои щамове стафилококи, гонококи, клостридии. Индометацинът има антиексудативен ефект, а дексаметазонът - антиексудативен, антипролиферативен и антиалергичен ефект. Показания: Периодонтити, пародонтални джобове, пародонтитни алвеолити, гингивити и афти. Приложение. При периодонтити след рутинна обработка на кореновия канал препаратът се въвежда през апикалния отвор в апикалния периодонциум. След повторна манипулация индекстолът се отстранява и зъбният канал се запълва с коренопълнежно средство. При пародонтални джобове последните се дренират с марлени дренчета, напоени с индекстол до изгранулиране на здрава съединителна тъкан и свиване на джоба. При алвеолити локалната терапия с индекстол, въведен в алвеолата, бързо отстранява отока, секрецията и болката. При афти препаратът се прилага чрез туширане и временна превръзка. Нежелани реакции: Болезненост в мястото на приложение, сърбеж, уртикария. При наличие на остър инфекциозен процес състоянието може да се влоши. LORINDEN N (Polfa) - крем и унгвент по 15 g. Съдържа флуметазон (флуориран преднизолов дериват), широкоспектърния аминозид неомицин и оксихинолиновото производно клиоквинол. Фармакодинамика. Освен антиалергична и противовъзпалителна активност, свързани със съдържанието на флуметазон, тези препарати имат антибактериална активност, дължаща се на неомицина, и антимикотична активност, свързана с клиоквинола. Стоматологични показания: Хроничен рецидивиращ афтозен стоматит. Приложение. Втрива се в афтите 2—3 пъти на ден. Нежелани реакции. При продължително приложение може да се наблюдават НЛР, характерни за ГКС. NEOPREDIN (НИХФИ) - гел 7 g в туби. Гелът съдържа 5 mg преднизолон, 1,6 mg неомицин и 2 mg хлорхексидин.
Фармакодинамика. Повлиява благоприятно ексудативната и пролиферативната фаза на възпалителната реакция. Действа също антиалергично и широкоспектърно бактерицидно. Показания: Локална терапия на стоматити, гингивити, пародонтити, гноене и кървене на венечните джобове, остър серозен апикален периодонтит, пулпит; възпалителни процеси, свързани със затруднен растеж на мъдреците, остър серозен апикален периодонтит, пулпит; възпалителни процеси, свързани със затруднен растеж на мъдреците и др. Приложение. Гелът се прилага едва след отстраняване на зъбния камък или след терапевтичен кюртаж на пародонталните джобове. След промиване на венечните джобове с кислородна вода, тяхното изолиране с ролки и подсушаването им гелът се въвежда в джоба до неговото изпълване с помощта на спринцовка и игла със заоблен връх. Пациентът трябва да остане с изолирани зъби в продължение на около 15 min или се прави пародонтална превръзка за задържане на гела по-продължително време. Гелът може да бъде въведен и с порести или хлабави памучни дренчета. На ден се извършва по една апликация, а лечебният курс е две седмици. Нежелани реакции: Алергични явления, локална непоносимост. Противопоказания: Вирусни заболявания, микози на устната кухина, специфични възпалителни процеси на лигавицата на устата, повишена чувствителност към някоя от съставките, деца < 3 години. PREDNISOLONE Преднизолонът се включва в състава на пасти за биологично лечение на зъбната пулпа и на емулсии за лечение на афтозен стоматит (вж. гл. 13.6.2.3).
21.2.6. Средства, стимулиращи регенеративните процеси SOLCOSERYL (Solco) - зъбна паста 0,215% 5 g. Представлява стандартизиран депротеинизиран, неантигенен и апирогенен хемодиализат, получен от кръвта на бозаещи телета. Съдържа голям брой естествени нискомолекулни вещества (гликолипиди, нуклеозиди, нуклеотиди, аминокиселини, олигопептиди, незаменими микроелементи, електролити, междинни продукти на въглехидратната и мастната обмяна). Фармакодинамика. Повишава и подобрява използването на кислород и глюкоза от тъканите особено в условия на хипоксия. Засилва обменните процеси. Стимулира биосинтеза на АТФ. Ускорява регенерацията на увредените клетки и тъкани. Стимулира ангиогенезата и способства за реваскуларизацията на исхеминизираните тъкани. Стоматологични показания: Възпалителни процеси на лигавицата на устната кухина и венците, пародонтит, стоматит, афти, herpes simplex, увреждане на венците от зъбни протези, при прорязване на зъбите и др. Приложение. Зъбната паста Solcoseryl се поставя 3 до 5 пъти на ден след хранене и преди лягане. За тази цел болният участък се подсушава с лигнинени или марлени тампони. След това пастата се нанася на тънък слой.
Нежелани реакции: Обриви, анафилактоидни реакции, локален оток и парене, промени във вкуса и цвета на зъбите. Няма данни за тератогенен ефект на препарата. Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата. Болни с тежки сърдечно-съдови и бъбречни заболявания изискват внимателна преценка за евентуална инфузионна терапия със Solcoseryl.
21.3. Противомикробни средства 21.3.1. Антимикотични средства MICONAZOLE • Daktarin (Janssen-Cilag) — орален гел 40 g в алуминиева тубичка с мерителна чашка от 5 ml, съдържаща 124 mg миконазол. Фармакокинетика/фармакодинамика. Препаратът има ниска орална бионаличност (25-30%) поради слаба чревна резорбция. Потиска синтезата на ергостерол в клетъчната мембрана на дерматофитите и повишава нейната пропускливост. Показания. Използва се за профилактика и лечение на езофарингеални и гастроинтестинални кандидози. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Гелът се прилага орално 4 пъти на ден. Еднократната доза за деца под 14 години е 1/4 от мерителната чашка, а за юноши и възрастни - 1/2 мерителна чашка. Гелът трябва да се задържи в устата колкото е възможно по-дълго, след което е се поглъща. Лечението продължава 7 до 10 дни след изчезването на клиничните симптоми. При орална кандидоза е необходимо зъбните протези да се изваждат през нощта и да се изчистват с помощта на гела. Взаимодействия. Миконазолът засилва действието на Кумариновите антикоагуланти и СУП. Той намалява метаболизма на фенитоина и циклоспорина. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане и диария; алергични реакции; рядко - чернодробни увреждания. Противопоказания: Повишена чувствителност към миконазол; чернодробни увреждания; ко-медикация с терфенадин и цизаприд (поради значително потискане на техния метаболизъм и потенциране на аритмогенните им ефекти); бременност, лактация. NYSTATIN PLAQUE (Unipharm) - пектинови плаки по 500 000 UI. Полиенов антибиотик, продуциран от Streptomyces moursei, c незначителна чревна резорбция. Фармакодинамика. Свързва се с ергостерола в хитиновата мембрана на гъбичките и повишава нейната пропускливост. Фунгистатичният му спектър включва: кандиди, бластомицети, криптококи, хистоплазми, трихофитони, микроспоруми, споротрихони, епидермофитони, фиалофори, геотрихони. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Нистатинът, приложен по 500 000 UI/ 8 h под форма на съдържащи пектин плаки, бързо и благоприятно повлиява оздравителния процес при кандидозни стоматити. Лечението продължава от 5 до 7 дни.
Нежелани реакции: Повръщане, диария, обриви, повишение на т.т., развитие на резистентност. Противопоказания: Повишена чувствителност към нистатин.
21.3.2. Антибактериални антибиотици FUSAFUNGINE (Bioparox - вж. гл. 20.4.2)
21.3.3. Стоматоантисептици CHLORHEXIDINE • Septadin (Balkanpharma AD) - разтвор 0,1% 115 ml в тъмни стъклени флакони. • Septofort (Bristol-Myers-Squibb) - букални таблет ки 2 mg. Фармакодинамика. Действа бактерицидно върху грамположителни и грамотрицателни микроорганизми. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Препаратът Septadin е показан за локално обеззаразяване на устната кухина при фарингити, тонзилити, глосити и други простудни заболявания; гингивити, стоматомикози (soor), лош дъх от устата; преди и след операции и/или манипулации в устната кухина и фаринкса. Прилага се в неразреден вид два пъти на ден преди хранене. Преди всяка апликация устната кухина се изплаква с вода, след което в продължение на 30 s се прави гаргара на гърлото с 1 супена лъжица от препарата. В следващите 2-3 h пациентът не трябва да пие и се храни. Нежелани реакции: Кожни обриви, промени във вкуса, парене на езика. Septadin не трябва да се поглъща!
При стоматит, предизвикан от протези, последните трябва да се почистват и накисват в разтвора два пъти на ден в продължение на 20 min. Използваният разтвор задължително се изхвърля, а не се поглъща! Противопоказания: Кожни алергични реакции, промяна на цвета на повърхността на езика, оцветяване на зъбите, парене по езика, транзиторен слаб оток на паротидните жлези. Противопоказания: Свръхчувствителност към хлорхексидин; ко-медикация с други анионни антисептици на устната кухина. EFISOL (вж. гл. 20.4.1) HEXETIDINE (вж. гл. 20.4.1) HEXORAL (вж. гл. 20.4.1) HEXORALETTEN (вж. гл. 20.4.1) NEO-ANGIN (вж. гл. 20.4.1) OROFAR (вж. гл. 20.4.4)
21.4. Местни анестетици PROPIPOCAINE • Anaesthesie spray (Ankerpharm) - аерозол във флакони по 24 g. Представлява местен анестетик от групата на амидите. Показания: Повърхностна анестезия в стоматологията — при екстракция на млечни зъби, безболезнено отстраняване на зъбен камък, лечение на пародонтоза, вземане на мерки за протези. Приложение. В повечето случаи ca достатъчни 2— 3 (максимум 5) напръсквания с препарата от разстояние 1-5 cm. При всяко натискане на вентила се освобождава 0,8 mg субстанция. При пръскане флаконът трябва да е в отвесно положение. Местният анестетичен ефект се проявява след 2—5 min и продължава 10— 15 min.
COLLUSTAN (вж. гл. 20.4.1) CORSODYL (SmithKline Beecham) - течност 300 ml. Представлява 0,2 % разтвор на детергента хлорхексидин. Фармакодинамика. Притежава бързо проявяващ се и продължителен антисептичен ефект, вкл. срещу HIVвируса. Не повлиява спорите, туберкулозните микобактерии и хепатитния вирус. Адсорбира се върху зъбния емайл. Активен е по отношение на оралните стрептококи. Свързва се с образуваните от тях полизахариди, които ca главните компоненти на бактериалната зъбна плака. Не уврежда пулпата на зъба и оралната мукоза. Не корозира металите. Показания: Потискане образуването на зъбната плака; лечение на гингивити и пародонтити, в случаите когато не може да се използва четка за зъби (напр. след лицево-челюстни операции); след гингитомия за стимулиране заздравяването на венеца и др. Включва се в комплексното лечение на афтозни улцерации и кандидозни инфекции на устната кухина. Приложение. С профилактична цел препаратът се прилага като устната кухина се изплаква с 10 ml от разтвора 1 до 2 пъти на ден в продължение на 1 min. При лечение на гингивити и пародонтити изплакването с препарата е 4 пъти дневно и продължава 30 дни.
21.4.1. Местни анестетици с адреномиметици ARTICAINE • Ultracain D-S (Hoechst) - ампули от 2% по 1,7 и 2 ml. • Ultracain D-S forte (Hoechst) - от 2% по 1,7 и 2 ml. В 1 ml Ultracin S-D има 40 mg артикаин и 12 g адреналин. Фармакокинетика/фармакодинамика. Има рКb 7,8, СПП 95% и анестетична потентност 4. Местният анестетичен ефект на артикаина при проводна анестезия се проявява след 2 до 3 min и продължава от 45 до 90 min. Показания: Проводна и терминална анестезия в стоматологичната практика преди зъбни екстракции, ампутация или екстирпация на зъбната пулпа, перкутанна остеосинтеза, цистектомия, мукогингивални интервенции, резекция на коренов връх, подготвяне на кавитети и изпиляване коронките на витални зъби. Приложение. Преди екстракция на горни зъби без усложнения и при липса на възпалителна реакция е достатъчно депо от 1,7 ml Ultracain на зъб, поставено вестибуларно. При необходимост от гингивален разрез или шев е достатъчно депо в небцето от около 0,1
ml Ultracain за всяко убождане. За да се избегне интаравазалното инжектиране на препарата, се прави аспирация преди всяко инжектиране. Подходящи за инжектиране на Ultracain S-D ca спринцовките Uniject K и Uniject K vario. Противопоказания: Свръхчувствителност към артикаин, адреналин и сулфит, пароксизмална тахикардия, абсолютна тахиаритмия, тесноъгълна глаукома; бронхиална астма (Ultracin D-S forte). Артикаинът не се инжектира i.v. BAYCAIN (Sopharma) - ампули от 2% по 2 ml със зелен, син и жълт надпис. Съдържа 2% 2 ml воден разтвор на Trimecaine, към който за удължаване на местния анестетичен ефект ca добавени съответно: при ампулите със зелен надпис при ампулите със зелен надпис 0,1 mg норадреналин, със син надпис - по 0,04 mg норадреналин и адреналин и с жълт надпис - 0,08 mg адреналин. Фармакодинамика. В сравнение с новадрена анестезията, предизвикана с байкаин, настъпва два пъти по-бързо, има по-голяма продължителност и дълбочина. Ампулите с жълт надпис действат около 2 h. Показания, приложение и противопоказания — вж. Novadren. BUPIVACAINE (вж. гл. 2.7.3) EMLA (Astra) - крем 5% в туби по 5 и 30 g. Съдържа Lidocaine и Prilocaine*. Използва се а получаване на повърхностна анестезия при кариес на предните зъби и др. NOVADREN (Sopharma) - ампули 2% по 2 ml със зелен надпис (green), син надпис (blue) и жълт надпис (yellow). Съдържа 2% 2 ml воден разтвор на прокаин, към който за удължаване на ефекта ca добавени съответно: при ампулите със зелен надпис при ампулите със зелен надпис 0,1 mg норадреналин, със син надпис - по 0,04 mg норадреналин и адреналин и с жълт надпис 0,08 mg адреналин. Приложение. За получаване на проводна анестезия в стоматологичната практика ca достатъчни 1-2 ампули. Анестезията настъпва след 5—10 min и при ампулите новадрен с жълт надпис продължава около 1 h. Противопоказания. Поради стимулиране на b1- рецепторите в сърцето, което се дължи на съдържанието на адреналин, ампулите със син и жълт надпис не трябва да се прилагат на болни с ревматизъм, ИБС, артериална хипертония. TETRACAINE & BENZALKONII CHLORIDUM • Gingivital M (Hoechst) - аерозол за външно приложение във флакони по 65 g. Фармакодинамика: Местно анестетично, свързано със съдържанието на тетракаин, и антисептично, дължащо се на бензалкониевия хлорид. Показания: Повърхностна анестезия и обеззаразяване на мястото на венеца, където следва да се направи инфилтративна или проводна анестезия. Така се предотвратяват болката и неприятните усещания, свързани с убождането.
Противопоказания: Свръхчувствителност към съставките на препарата. XYLODREN (Sopharma) - ампули 2% 2 ml със зелен, син, кафяв, червен и жълт надпис. Представлява 2% 2 ml воден разтвор на лидокаин, към който за удължаване на местния анестетичен ефект ca добавени съответно: при ампулите със зелен надпис 0,1 mg норадреналин, със син надпис - по 0,04 mg норадреналин и адреналин, с кафяв надпис - 0,025 mg адреналин, с червен надпис - 0,04 mg адреналин и с жълт надпис - 0,08 mg адреналин. Показания: В стоматологичната практика - за предизвикване на проводна анестезия. НЛР и противопоказания - вж. Lidocaine.
21.4.2. Местни анестетици с антисептици BABYDENT INTERNATIONAL (Stada) - течност 10 ml. В 10 ml разтвор има бензокаин 30 mg, етанол, екстракти от лайка и др. Фармакодинамика: Местно анестетично и антисептично. Показания: Болки, свързани с растежа на зъби при бебета и малки деца. Приложение. Назначава се в доза 1 - 2 к 2 до 3 пъти дневно. Течността се нанася върху венеца с памучно тампонче като леко се втрива. Нежелани реакции: Метхемоглобинемия (при обработване на големи разранени участъци), алергични явления, бронхоспазъм. Противопоказания: Ко-медикация със сулфонамиди, повишена чувствителност към бензокаин. CALGEL TEETHING (GlaxoSmithKline) - зъбен гел 10 g. Препаратът съдържа 0,33% лидокаин, 0,1% цетилпиридин (антисептик) и екстракт от лайка. Фармакодинамика. Облекчава болката, намалява локалната възпалителна реакция и отстранява безпокойството при децата. Показания: Бебета в периода на прерастване на млечните зъби. Приложение. Гелът се нанася върху венеца в доза 7-8 mm посредством добре измит и обеззаразен пръст от родителите на детето. Процедурата може да се повтори след 30 min. Максималният брой процедури е 6 за един ден. Нежелани реакции: В случай на резорбция на лидокаин много рядко се наблюдава дихателна депресия, артериална хипотония и дори гърчове. Противопоказания: Повишена чувствителност към лидокаин и цетилпиридин, а също към екстракт от лайка. DENTINOX - зъбен гел и зъбен разтвор за деца в опаковки по 10 g. Състав/действие. B 1 g гел или разтвор се съдържат: лидокаин 3,4 mg (местен анестетик), полидоканол 3,2 mg (местен анестетик) и тинктура от лайка 150 mg (антисептик). Има местно анестетично, противовъзпалително и антисептично действие. Показания: Препаратът е ефективен при възпаление и болки, свързани със пробиване на млечните зъби у бебета и на мъдреците у по-големите деца.
Приложение. Двете форми на препарата се прилагат с помощта на чист обеззаразен пръст или тампончета чрез леко масажиране на съответната част от венеца. Процедурите се повтарят 2-3 пъти дневно, обикновено след хранене и преди лягане. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата. KAMISTAD INTERNATIONAL (Stada) - гингивален гел 10 g. Състав/действие. В 1 g гел се съдържат: лидокаин 20 mg, тимол 1 mg, тинктура от лайка (1:5,5) 200 mg, бензалкониев хлорид и др. Препаратът има антибактериално, антимикотично, противовъзпалително, регенеративно и местно анестетично действие. Показания: Стоматити, мехурчета и изгаряне на устните при излагане на слънцето, гингивити, наранявания от зъбни протези. Използва се също за предотвратяване на болки при никнене на мъдреци и при наранявания на венците при лицево-челюстни манипулации. Приложение. Гелът се втрива в количество 0,5 cm в болезнените или възпалени области на венците с леко масажиране. Процедурата се повтаря 3 до 4 пъти на ден. При локални болки, причинени от зъбни протези, подложените на натиск области се намазват с гел в количество с размер на грахово зърно. Противопоказания: Повишена чувствителност към някои от съставките. TRACHISAN (вж. гл. 20.4.4)
21.5. Препарати, девитализиращи зъбната пулпа За разлика от устната кухина, която е „отстъпена територия" за развитие на много микроорганизми, зъбната пулпа при нормални условия е стерилна. Тя е богато кръвоснабдена, отличава се с висока чувствителност и лесна ранимост. В нея често попадат микроорганизми, напр. при бактериемия, след травма или от възпален венечен джоб. Обикновено пулпата успешно се справя с микроорганизми, навлезли по кръвен път, но не и при наличие на кариес. Когато преградната стена, която разделя кариозната кухина от зъбната пулпа отънее повече от 0,5 mm, започва възпалителна реакция, предизвикана от микробните токсини, а след това и от самите микроорганизми. В много случаи микроорганизмите се задържат в коронковата пулпа, което показва, че защитните възможности на пулпата ca значителни. Микроорганизмите, предизвикващи пулпит, ca същите, причиняващи кариес — стрептококи (Streptococcus mutans, mitis, sanguis et salivarius), млечнокисели резидентни бактерии (Lactobacilus acidophilus et casei), анаеробни фузиформени бактерии (Fusobacterium necroforum и други, които се размножават главно във венечните джобове), бактероиди (Bacteroides oralis, Bacteroides melaninogenicus - освобождаващ колагеназа, чрез която разрушава лигаментните връзки, фиксиращи зъба към алвеолата), някои актиномицети (Асtinomyces odontolyticus) и др.
През последователните стадии на развитие на острия пулпит - серозен, гноен (пурулентен), гангренозен, съставът на микробната флора се променя. Увеличават се анаеробите бактероиди и фузиформените бактерии. Оставен без лечение нерядко пулпитът завършва с образуване на гранулом (хроничен грануломатозен периодонтит), поради това че в много случаи продуктивната фаза на възпалителния процес доминира над деструктивната. При наличие на предварително увредени органи (сърдечни клапи, бъбреци, очи) по кръвен път микроорганизмите могат да достигнат до тези органи и да предизвикат тежко заболяване. Такива болни трябва да бъдат профилактирани с антибиотици преди и по време на стоматолечението. Лечението на острия пулпит е комплексно. Един от методите изисква отначало да се проведе изкуствено умъртвяване (девитализация) на зъбната пулпа с последващата й мортална ампутация (отстраняване само на част от некротизиралата пулпа, но без кореновата пулпа, и последващо мумифициране, респ. консервиране на кореновата пулпа), мортална екстирпация (отстраняване на цялата пулпа) и др. При тотални гнойни и гангренозни пулпити, а също при многокоренови зъби и изкривени зъбни канали морталната екстирпация е най-често неприложима. Девитализиращите препарати съдържат: • Двуарсенов триоксид (арсеник) и/или метален арсен, респ. формалдехид. • Съдосвиващи средства (адреналин, ефедрин). • Местни анестетици (кокаин, анестезия, дикаин, прокаин, лидокаин, пропипокаин). • Антисептици (фенол, тимол, крезол, камфора). Де витализиращите препарати ca отровни и те не тряб ва да се поглъщат!
21.5.1. Арсенови девитализиращи средства Арсеновите препарати съдържат двуарсенов триоксид (арсеник) и/или метален арсен. Арсенът блокира сулфхидрилните групи на тиоловите ензими в тъканите, респ. в зъбната пулпа. В резултат въглехидратната обмяна се потиска, натрупва се пирогроздена киселина. Последователно се проявяват хиперемия с усещане на болка, стаза, хеморагия и некроза. Към арсеновите девитализиращи средства се отнасят препаратите: Arsodent, Causticin, Devitalisin, Dosarsen, Mucarsen, Necronerve, Nervarsen I u II, Pulparsen. CAUSTICIN - гранули. Препаратът се произвежда в три вида гранули за поставяне в кухината на зъба с: червен цвят — съдържат 1 mg арсеник (действат 48 h), син цвят - съдържат 0,8 mg арсеник (действат 3—4 дни) и черен цвят - съдържат метален арсен (действат 7—8 дни). Гранулната форма позволява по-точно дозиране. Съдържанието на метален арсен в черните гранули осигурява образуването на демаркационна линия. NECRONERVE - девиталзирища зъбна паста 5 g. Съдържа двуарсенов триоксид, адреналин, прокаин и ексципиент, който предотвратява резорбцията на пастата. Срокът за умъртвяване на пулпата е 3-6 дни.
21.5.2. Формалдехидни девитализиращи средства Некротизиращият ефект на формалдехида е по-слаб в сравнение с този на арсена, но протича в същата последователност - хиперемия, болка, стаза, хеморагия и некроза. Формалдехидът притежава още антимикробна активност, мумифицираща активност и по-добра поносимост (поради бавното му освобождаване). LIDOMUN - флакони 10 ml. Съдържа 25% формалин, 33% лидокаин, 7% фенол, 3% тимол, 3% камфора и 29% етанол (55°). Показания: Мумифициране на пулпните остатъци в кореновите канали. Приложение. Поставя се върху прясно ампутирана пулпа при временна заплънка за около 8-10 дни. Може да се използва като заместител на трикрезолформалина. FALIMUN Съдържа формалдехид, пропипокаин, фенол, тимол, камфора. Използва се за мумификация на пулпни остатъци. Подобен на него е и българският препарат Lidomun. FOREDENT - прах и течност. Прахът съдържа формалдехид, бариев сулфат и цинков оксид. Прилага се за получаване на паста за лечение на пулпити и периодонтити. Приготвя се ех tempore. TRICRESOL-FORMALIN - флакони 50 ml. Използва се за обеззаразяване на гангренозни зъбни канали и мумуфикация на пулпни остатъци. Други Формалдехидни девитализиращи препарати ca: Caustinerv,-Caustinerv forte, Neurocidin, Pulpex.
21.6. Сребърни амалгами ARGENTA (Medica AD) - метални стружки 50 g в стъклени флакони.
Представлява сребърна зъболекарска амалгама. С живак тя се сплавя и дава пластична маса, чието втърдяване започва след осмата минута. Използва се за изработване на зъбни пломби.
21.7. Стимулатори на слюнка SDI SALIVA STIMULATOR (Консидент) - аерозол, съдържащ 250 еднократни дози във флакони по 50 ml; таблетки (пастили). Състав: Калциев лактат, глицерол, млечна киселина, натриев фосфат, магнезиев и натриев хлорид и вода. Подсладител е ксилитолът, което го прави подходящ и при болни от захарна болест. Вкусът и ароматът на SDI Saliva stimulator е на касис. Фармакодинамика. Има бързо и продължително стимулиращо действие върху слюнчената секреция. Забавя инволуцията на секреторния паренхим на слюнчените жлези. Премахва лошия дъх от устата и има реминерализиращ ефект върху зъбите.
21.8. Стоматологични ваксини DENTAVAX (НЦЗПБ) - таблетки. В 1 таблетка Dentavax има 36 mg, съдържащи 36 mg лиофилизат от убити бактериални тела на L. acidophillus, Str. pyogenes, Staph. aureus, KL pneumoniae и C. albicans. Показания: Хронични гингивити и пародонтити, след екстирпация на зъби, разраняване от зъбни протези, възпалителни процеси в люцево-челюстната област, преди и след тонзилектомия. Приложение. Таблетките се смучат до тяхното разпадане в устната кухина. При остри възпалителни процеси се предписват по 4-6 таблетки на ден, а при хронични - по 3 до 4 таблетки. В продължение на 1 h пациентът не трябва да приема течности или храна. Курсът на лечение е 15—30 дни В една година могат да се проведат от 2 до 3 профилактични, респ. лечебни курса.
22. БИОПРЕВРЪЗКИ, БИОМАТЕРИАЛИ ЗА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ И ТЪКАННИ ЛЕПИЛА 22.1. Лиофилизирани биопревръзки
физиологичен разтвор за рехидратация. Получава се мека гъбеста маса, с която се запълват костните дефекти.
CIPOCOL (Институт по криобиология и лиофилизация) - лиофилизирана биологична превръзка с размери 6 x 1 2 cm, 12 х 12 cm и 12 х 24 cm. Показания. Получава се от сероза на едър рогат добитък, подложена на специална технологична обработка и лиофилизация. Използва се в комплексната терапия на пресните изгаряния (след отстраняване на неотпадналия епител); изгаряния с по-голяма давност (но след внимателно отстраняване на фибриновите налепи и тънкослойни некрози); изгаряне от IIIb и IV степен с оформени некрози (след тяхното отстраняване). Приложение. Преди употреба препаратът се изважда от опаковката по асептичен начин и се рехидратира в продължение на 3 min с физиологичен разтвор. Cipocol се резорбира за около 7 дни. Част от него отпада спонтанно под форма на крусти. При необходимост след 7 дни, ако не се е получила епителизация (напр. при тежки изгаряния), може да се приложи нова превръзка. SKIN COLLAGEN TRANSPLANT (Институт по криобиология и лиофилизация) — лиофилизирана биологична превръзка с размери 6 x 1 2 cm, 12 х 12 cm и 12 х 24 cm. Показания. Препаратът представлява свинска дерма, която е специално обработена, лиофилизирана и стерилизирана с g- лъчи. Показан е при изгаряния. Приложение. Препаратът се изважда по стерилен начин от опаковката и се рехидратира ех tempore във физиологичен разтвор в продължение на 5 до 10 min. Колагеновият кожен трансплантат се резорбира за около 12 дни или отпада под форма на корички, така че не е необходимо той да бъде отстраняван. Ако за 12 дни не се получи епителизация (както нерядко е при тежки изгаряния), може да се приложи втора превръзка с препарата.
22.2. Биоматериали за трансплантация DEMINERALIZED BONE TISSUE (Институт по криобиология и лиофилизация) — обезмаслена лиофилизирана деминерализирана трупна човешка спонгиоза и кортикалис във вид на кубчета с размери 1-2 cm; тръбна кост с дължина 10-12 cm и смляна спонгиоза с големина на частиците 0,6-0,8 cm. Препаратът е стерилизиран с g- лъчи. Показания: За запълване на костни дефекти след отстраняване на тумори и кисти на костите, след травматични увреждания и остеомиелит. Предизвиква бърза индукция в костното ложе и служи за израстване и образуване на нова костна тъкан. Приложение. Преди употреба препаратът се изважда по асептичен начин от опаковката и се поставя във
DURA IMPLANT (Институт по криобиология и лиофилизация) - лиофилизирана и стерилизирана с g- лъчи човешка dura mater с размери 6 x 8 cm, 4 х 5 c m и 4 х 1 0 cm. Показания: За възстановяване на дефекти на твърдата мозъчна обвивка след травми и отстраняване на тумори, а също - за затваряне на ликворни фистули; за възстановяване на орбиталната ямка, максиларните синуси и гръдната стена; за отстраняване на трахеални, плеврални, перикардиални и диафрагмални дефекти, а също - дефекти на хранопровода; за премахване на дефекти на коремната стена при хернии; за изработване на ставни връзки; за пластика на пикочния мехур. Приложение. Dura implant се изважда по асептич-ен начин от опаковката и се рехидратира ех tempore с физиологичен разтвор в продължение на 5 min, след което се моделира и имплантира. PALACOS R (Schering-Plough) - комбинирана опаковка, съдържаща 40 g прах в полиетилен-ламинирано книжно пликче и 20 ml разтвор в ампули. Състои се от 40 g прах (полимер) и 20 ml разтвор (мономер), от които при смесване се получава артропластичен бързо втвърдяващ се цимент. Прахът съдържа: метилметакрилат (метилакрилов ко-полимер) 33,8 g; бензоил пероксид (антисептик от групата на окислителите) 200 mg; циркониев диоксид 6 g и хлорофил 1 mg. Разтворът съдържа: метилметакрилат (стабилизиран с хидрохинон) 18,4 g; N, Nдиметил-пара-толуидин 400 mg и хлорофил 0,4 mg. Показания. Използва се за фиксиране на протези във вътрешността на костите, например по време на операция, свързана с частична или пълна артропластика на тазобедрената става, колянната става или други стави. Приложение. При смесване на праха и разтвора се получава тестоподобна маса, която след около 5-6 min се втвърдява и превръща в механически еднородно плътно вещество (цимент). Последният има рентгеноконтрастни свойства и освен това съдържа пигмент със зелен цвят, който го прави видим в оперативното поле. Повишаването на температурата ускорява процеса на втвърдяване на тестоподобната маса, но втвърдяването се осъществява дори при охлаждане и/или оросяване с физиологичен разтвор. Смесването на разтвора и праха се извършва в стерилна чаша от порцелан или неръждаема стомана по асептичен начин. Разтворът от ампулата се налива в чашата и към него се добавя прахът. След това в продължение на 30 до 40 s сместа се размесва щателно, докато се получи тестоподобна маса, която не залепва по гумените ръкавици на оператора. После тази тестоподобна маса се нанася съответно върху костта и протезата.
Излишното количество се отстранява, докато все още не се е втвърдило. В зависимост от типа на ендопротезата и особеностите на ортопедичната операция се използват 1 или 2 дози Palacos R. Нежелани реакции: Преходно понижение на артериалното налягане (непосредствено след имплантацията на препарата и ендопротезата), тромбофлебит, емболия на белия дроб, мозъчносъдови инциденти, хематом, хеморагия, разместване на ендопротезата, хетеротопно костообразуване, трохантерен бурсит, трохантерна сепарация, хирургична инфекция на раната, краткотрайно нарушение на сърдечната проводимост; много рядко - анафилактичен шок, сърдечен арест, внезапна смърт. Противопоказания: Повишена чувствителност към компонентите на препарата, тежки сърдечно-съдови заболявания. При наличие на ставна инфекция (или съмнение за инфекция), предизвикана от чувствителни към гентамицин микроорганизми, е показан препаратът Palacos R with gentamicin. Той има същия състав, както Palacos R, но съдържа 1000 mg гентамицин. Този аминогликозиден антибиотик се открива в синовиалната течност, плазмата и урината в продължение на 21 дни след операцията. SURGICAL SIMPLEX P (Howmedica) - комбинирани опаковки, съдържащи 20 g, респ. 40 g полимерен прах в полиетилен-ламинирано книжно пликче и 10 ml, респ. 20 ml мономерен разтвор в ампули. В 20 g полимерен прах се съдържат: метилметакрилат (метилакрилов ко-полимер) 15 g; полиметилакрилат 3 g и бариев сулфат 2 g. В 10 ml мономерен разтвор има: метилметакрилат (мономер) 8,75 ml; N, N- диметил-пара-толуидин 0,25 ml и хидрохинон 0,75 mg. Показания: Препаратът е подходящ за фиксиране на протези в живи кости при ортопедични мускулноскелетни операции, свързани с ревматоиден артрит и други колагенози, остеоартрит, посттравматичен артрит, аваскуларна некроза. Приложение. При смесване на праха и разтвора се получава тестоподобна маса, която след около 4 min се втвърдява и превръща в хомогенно плътно вещество (цимент), притежаващ рентгеноконтрастни свойства. Смесването на разтвора и праха се извършва в подходящ стерилен съд от порцелан или неръждаема стомана по асептичен начин. В съда първо се изсипва прахът и към него се добавя разтворът (а не обратно). Сместа старателно се размесва в продължение на 60 до 150 s, докато се получи тестоподобна маса, която не залепва по гумените ръкавици на оператора. После тази тестоподобна маса се нанася съответно върху костта и протезата. Излишното количество се отстранява докато все още не се е втвърдило. НЛР и противопоказания - вж. Palacos R. 22.3. Тъканни лепила CANOCONLIT-B (НИЦ "Специални полимери") полиетиленови ампули по 1 g, поставени във флакони. Представлява тъканно лепило, съдържащо бутилов естер на цианакриловата киселина. Съхранява се при температура 0-10°С.
Показания: При хирургични операции на черния дроб, червата, далака, белия дроб, трахеята, бронхите, в неврохирургията, урологията, лицевочелюстната хирургия, оториноларингологията, офталмологията, гинекологията, травматологията и др. Приложение. Преди употреба външният флакон трябва да се обработи със 70% етанол, след което се внася в операционната зала. Отваря се капачето на флакона и със стерилни ръкавици се изважда ампулата. Върхът на накрайника на полиетиленовата ампула се срязва със стерилна ножица и ампулата е готова за работа. Тъканите, които ще бъдат залепвани, се обработват по подходящ начин (отстраняват се нежизнеспособните им участъци, извършва се щателна хемостаза и максимално подсушаване). След това върху едната повърхност на раната се нанася чрез изстискване тънък равномерен слой лепило и двете раневи повърхности се притискат една към друга за около 30 s. При по-големи рани и опъващи напрежения (напр. при разкъсани мускули, сухожилия и др.) по преценка могат да се поставят ситуационни шевове. Предупреждение. Залепената веднъж рана не може да се разлепва и да се поправят грешки при адаптацията! Да се избягва контактът на инструменти, превързочни материали и гумени ръкавици с лепилото поради риск от залепване на тъканите. Лепилото не трябва да попада в конюнктивите. Зацапаните с лепило инструменти се почистват с ацетон или диметилформамид. GLUETISS* (Berlin Heart) - пластмасови опаковки, съдържащи два разтвора по 1 ml. Състои се от два стерилни разтвора по 1 ml. Първият съдържа желатина, резорцин и дестилирана вода, а вторият (полимеризиращ) разтвор съдържа glyoxal, glutardialdehyde и дестилирана вода. Показания. Gluetiss се използва за подсигуряване на хирургични шевове, при реконструкция на инсуфициентни аортни клапи, за избягване или заместване на шевове в области с висока чувствителност към механически стрес, подсигуряване на трансплантанти или импланти, затваряне на бронхиални фистули при карцином, хемостаза. Приложение. Разтворът, съдържащ желатина, се темперира ех tempore до 45 °С в съд със стерилна гореща вода. Залепването е по-здраво, ако повърхностите ca сухи. С първия разтвор се намазват под форма на равномерен много тънък слой повърхностите, които ще се залепват. Веднага след това се прилага полимеризиращият разтвор. От него ca достатъчни 2-3 к, които се накапват върху обработените с желатиновия разтвор повърхности. После двете повърхности се притискат в продължение на 60 s със или без помощта на компресивни клампи. Лепилото се резорбира напълно за около 6 седмици. TISSUCOL KIT (Immuno) - набор от 5 флакона, съдържащи лиофилизиран прах; набор за разтваряне и приложение (спринцовки, игли и система Duploject). Представлява фибриново тъканно лепило с Кръвосъсирващи, хемостатични и адхезивни свойства. Активните му съставки ca фибриноген, фактор XIII, плазминоген, апротинин, тромбин, калциев хлорид, говежди протеин. Съхранява се при температура 2-8°С.
Показания: При инцизии, пластични и възстановителни хирургични операции, при имплантиране на съдови протези, в ортопедията и травматологията, акушерството, след простатектомия, след аденоидектомия и тонзилектомия, в денталната хирургия и др. Приложение. Приготвянето на фибриновото лепило се извършва, като стриктно се спазва приложената към всеки кит инструкция. Готовото фибриново лепило може да се приложи с апликационна игла, апликационен катетър и спрей-наконечник. Необходимото количество лепило, което ще се използва, зависи от размера на увредената повърхност и начина на приложение. Ако повърхността за покриване с лепилото е 7 cm2, ориентировъчно се препоръчва Tissucol Kit 0,5; при 8 cm2 -Tissucol Kit 1; при 16 cm2 - Tissucol Kit 2 и при 40 cm2 - Tissucol Kit 5. В случай, че се използва спрей-техника Tissucol Kit 1 е достатъчен за покриване на повърхност с размери от 25 до 100 cm2. При залеп-
ване на тъкани втвърденото лепило достига максимална якост след около 2 h, a 70% якост — след 10 min. Подготвеният разтвор на Tissucol може да се денатурира след контакт с разтвори, съдържащи йод, алкохол или тежки метали (напр. антисептици), които трябва да се отстраняват от оперативното поле преди приложението на лепилото. Tissucol е резорбируем биопродукт. В хода на процеса на ранево заздравяване препаратът се замества от постепенно зарастваща се тъкан, като тромбинът се инактивира от физиологичните Протеазни инхибитори, калциевият хлорид претърпява метаболизъм, апротининът и метаболитите му се екскретират с урината. Нежелани реакции: Тромбемболия и анафилактична реакция, ако препаратът попадне във вътрешността на тъкан или кръвоносен съд. Противопоказания: Свръхчувствителност към говежди протеин. Tissucol не трябва да се инжектира.
23. ДИАГНОСТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА 23.1. Контрастни диагностични средства за ядреномагнитен резонанс ACIDUM GADOPENTETICUM • Magnevist (Schering-Plough) - разтвор за i.v. при ложение с концентрация 469 mg/ml във флакони по 5, 10 и 20 ml. Фармакодинамика/показания. Гадопентетовата киселина притежава парамагнитни свойства, поради което се използва за усилване контраста на изображението при провеждане на ядрено-магнитна резонансна томография на главата и гръбначномозъчния канал. Приложение. На възрастни и деца над 2 години препаратът се назначава венозно в доза 0,2 ml/kg. Ако по време на изследването възникне подозрение за наличие на друго патологично огнище, препаратът може да се въведе повторно след около 30 min в същата еднократна доза. Гадопентетовата киселина осигурява оптимално изображение в продължение на 45 min след инжектиране. Нежелани реакции: Затопляне и болка в областта на инжектиране, повдигане, повръщане, кожни обриви, анафилактичен шок, незначително повишаване на плазмените нива на билирубина, промени във вкусовите усещания (при много бързо инжектиране). Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, бременност, нарушена бъбречна функция. GADODIAMIDE • Omniscan (Nycomed Pharma) - разтвор за i.v. при ложение с концентрация 0,5 mmol/ml във флакони по 10, 15 и 20 ml. Фармакокинетика. След струйно венозно въвеждане гадодиамидът се разпределя бързо в екстрацелуларната течност. Не се Метаболизира и не се свързва с плазмените протеини. Има t1/2 70 min. Около 85% от въведената доза се екскретира с урината още в първите 4 h. Фармакодинамика. Гадодиамидът е нейонно парамагнитно контрастно средство. Той усилва контраста и улеснява визуализацията на патологични структури и образувания в ЦНС. Показания: Магнитнорезонансна томография на главния и гръбначния мозък. Приложение. Въвежда се струйно венозно еднократно, разреден с 5 ml физиологичен разтвор. Дозата за деца над 6 месеца и възрастни с т. м. до 100 kg е 0,1 mmol/kg, еквивалентно на 0,2 ml/kg. При болни с т. м. над 100 kg се препоръчва доза от 20 ml гадодиамид. Оптимално усилване на контрастното изображение се наблюдава още в първите минути след инжектиране на препарата и се задържа в продължение на около 45 min. Нежелани реакции: Главоболие, повдигане, световъртеж, промени във вкуса и обонянието, много рядко - сънливост и гърчове (непосредствено след инжектирането), уртикария, сърбеж, болка в областта на инжектирането, повръщане.
Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата, КК <30 ml/min.
23.2. Рентгеноконтрастни средства за интраваскуларно и интракавитарно приложение 23.2.1. Йодсъдържащи рентгеноконтрастни средства ACIDUM IOCARMICUM • Dimer X (Byk Gulden) - ампули 60% 5 ml. Препаратът съдържа 60% воден разтвор на йокарминова киселина, еквивалентни на 28% йод. Показания: Кръстно-поясна радикулография. Приложение. Йокарминовата киселина се инжектира в гръбначномозъчния канал при седнало или полулегнало положение (под ъгъл 20°) на пациента в еднократна доза не по-голяма от 5 ml. Необходимо е предварително изтегляне на същото количество гръбначномозъчна течност. Препаратът се въвежда под рентгенов контрол, неразреден или разреден с 2-3 ml ликвор или апирогенна дестилирана вода. Скоростта на въвеждане е 1 ml/ min. След завършване на изследването болният остава под лекарско наблюдение в седнало или полулегнало положение в продължение на 6 до 8 h. През това време той не трябва да прави резки движения на главата. На 4-ия и 6-ия час след изследването се проверява сетивната и двигателната активност на пациента. Нежелани реакции: Продължителна и понякога тежка артериална хипотония, главоболие, повръщане, фебрилитет, ригидност на шийната мускулатура. Антихипертензивните средства потенцират хипотензивния ефект на йокарминовата киселина. Противопоказания: Епилепсия, склонност към гърчове, повишено вътречерепно налягане. ACIDUM IOPANOICUM • Iodopan (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. Фармакокинетика. След орално приложение пре паратът изпълва много добре интрахепаталните жлъч ни пътища, жлъчния мехур, d. choledochus и d. cysticus. Показания: Холецистография и холангиография. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Назначава се орално предния ден вечерта преди самото изследване. Еднократната доза за възрастни е 3 g. Таблетките се поглъщат цели с малко вода през интервали от 5 до 10 min. След това до провеждане на самото изследване пациентът не трябва да приема храна и лекарства. Рентгеновото изследване се извършва в интервала от 12-ия до 15-ия час след приемане на препарата в легнало и изправено положение на пациента. После пациентът поглъща два жълтъка и Рентгенологично се проследява свиването и изпразването на жлъчния мехур.
За визуализиране на d. choledochus и d. cysticus пациентът заема положение на Тренделенбург. В изправено положение и след натиск в областта на жлъчния мехур могат да се визуализират жлъчни конкременти. При прилагане на препарата в два пъти по-висока доза и след закуска на Бойден може да се наблюдават и жлъчните пътища. Противопоказания: Тежки чернодробни или бъбречни заболявания, сърдечна недостатъчност, изразена тиреотоксикоза, повишена чувствителност към йод. ACIDUM MEGLUMINICUM • Biligrafin (Schering-Plough) - ампули 30% 20 ml и тест-ампули 1 ml. • Biligrafin forte (Schering-Plough) - ампули 50% 20 ml и тест-ампули 1 ml. • Bilipolin (Polfa) - ампули 30% 20 ml и тест-ампули 1 ml. • Bilipolin forte (Polfa) - ампули 50% 20 ml и тестампули 1 ml. Фармакокинетика. При венозно приложение препаратът се открива в жлъчката след 15-30 min, а в жлъчния мехур — след 1—2 h. Показания: Холецистография и холангиография. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Един ден или най-малко 1 h преди изследването бавно венозно се въвежда тест-ампулата, която съпровожда всяка доза от препарата. При отрицателен тест препаратът се въвежда бавно найчесто венозно капково в продължение на 30 min. За тази цел съдържимото на 1 ампула се разрежда със 100 ml физиологичен разтвор. Рентгенови снимки се правят през 30 min до отчетливо изобразяване на жлъчните пътища. Нежелани реакции: Метален вкус в устата, главоболие, уртикария. Противопоказания: Повишена чувствителност към йод, тиреотоксикоза, струма, хепатит. BILOPTIN (Schering-Plough) - капсули 500 mg. Билоптинът представлява натриева сол на Acidum iopanoicum (йодсъдържащо рентгеноконтрастно средство). Той е показан за провеждане на холецистохолангиография. Назначава се орално. За дозиране, НЛР и противопоказания вж. Acidum iopnoicum. GASTROGRAFIN (Schering-Plough) - разтвор 100 ml. Съдържа 66% Meglumine amidotrizoate и 10% натрий под форма на воден разтвор. Йодсъдържащо рентгеноконтрастно средство. Показания: Ранна диагностика на предполагаема перфорация или инсуфициенция на хранопровода и стомашно-чревния канал, а също - за провеждане на компютърна томография на коремната област. Може да се комбинира с бариев сулфат. Приложение. При възрастни и деца над 10 години гастрографинът се въвеждат орално в доза от 60 до 100 ml. Нежелани реакции: Алергични реакции, диария, изостряне на хроничен ентерит, белодробен оток (в случай на аспирация на препарата). Противопоказания: Повишена чувствителност към Йодсъдържащи препарати, тиреотоксикоза, кърмачета и малки деца.
HYTRAST (Byk Gulden) - суспензия във флакони по 20 ml. Показания: Бронхография, ларингография и цистография. За изпитване чувствителността към препарата се препоръчва вечерта преди самото изследване пациентът да погълне 2—3 ml Hytrast. Приложение. Бронхографията се извършва на фона на локална или обща анестезия. За извършване на т.нар, ненасочена бронхография Hytrast се темперира до т.т., след което се инстилира в бронхиалното дърво в обем от 15 до 20 ml. За изследване на отделни бронхиални сегменти ca достатъчни 3 до 5 ml. След използването на препарата за бронхография той се излъчва чрез експекторация. Незначителна част от него се фагоцитира от адвентициалните клетки. За провеждане на ларингография е необходимо да се анестезират хипофаринксът и епиглотисът. След това в устната кухина се въвеждат 10 ml хитраст, който се разпределя по лигавиците чрез произнасяне на звуците "е" и "и". При цистография с помощта на уретрален катетър в пикочния мехур се инстилират 20 ml Hytrast, след което се въвежда въздух до изпълване на мехура. По този начин се получава двойно контрастно рентгеново изследване на мехура. Нежелани реакции: Нарушения на белодробната функция, повишаване на т.т. в първите 1-2 дни след изследването. Противопоказания: Дихателна недостатъчност, остри инфекции на дихателните пътища, активна форма на белодробна туберкулоза, тиреотоксикоза. IODAMIDE • Isteropac (Bracco) — разтвор 41% в ампули по 10 ml. Показания: Хистеросалпингография. Най-благо приятен е периодът в средата на менструалния цикъл. Приложение. Подготовката за изследване включва клизма, влагалищна промивка, изпразване на пикочния мехур. Йодамидът се затопля до температура на тялото и се инстилира под слабо налягане. Рентгенографията се извършва непосредствено след това поради бързото изтичане на препарата от маточната кухина. При хипопластична матка ca необходими около 3 ml йодапамид, а при нормално развита матка - от 5 до 10 ml. Нежелани реакции: Кожни обриви, сърбеж, артралгия, зачервяване, изпотяване, циркулаторни смущения, стомашно-чревен дискомфорт. Поради опасност от развитие на алергични реакции болната трябва да се наблюдава най-малко 30—60 min след приключване на изследването. Противопоказания: Анамнестични данни за повишена чувствителност към Йодсъдържащи препарати, непосредствено след кюртаж или конизация на маточната лигавица, бременност, остри възпалителни процеси на органите в малкия таз, по време на менструация или непосредствено преди нея. IODIXANOL • Visipaque (Nycomed Pharma) - разтвор 15% (150 mg/ ml йод) във флакони по 50 и 200 ml; разтвор 27% (270 mg/ml йод) във флакони по 20, 50, 100 и 200 ml; разтвор 32% (320 mg/ml йод) във флакони по 20,50, 100 и 200 ml.
Йодиксанолът е водноразтворимо хексайодирано съединение. Отнася се към димерните нейонни рентгеноконтрастни средства. Съдържа 49,1% органично свързан йод, който след като постъпи в кръвта и органите, поглъща рентгеновите лъчи. Показания: Селективна церебрална артериография, селективна церебрална дигитална субтракционна артериография, аортография, периферна артериография, кардиоангиография. Венозно се прилага при екскреторна урография и венография на крайниците. Препаратът усилва контраста при рентгенова компютърна томография. Рисков фактор за бременността: В. Интраартериално инжектиране. За провеждане на селективна церебрална артериография обикновено се инжектира 27% разтвор на йодиксанол в доза 5 до 10 ml. Много по-рядко се използва 32% разтвор в същия обем. За провеждане на церебрална вътреартериална дигитална субтракционна ангиография се използва 15% разтвор на препарата в обем 5-10 ml. За провеждане на аортография се използва 27% или 32% разтвор в обем 40-60 ml. За провеждане на периферна артериография се въвежда 27% или 32% разтвор в обем от 30 до 60 ml. За рентгеново изследване на лявата камера на сърцето и корена на аортата се използва 32% разтвор в обем 30 до 60 ml, за селективна коронарография 27% разтвор в обем 4-8 ml. Интравенозно въвеждане. За урография се използват 40 до 60 ml от 27% или 32% разтвор на йодиксанол. За провеждане на венография на един от крайниците препаратът се назначава в обем 50-150 ml и концентрация 27%. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, смущения във вкусовите усещания, преходно нарушаване на чернодробната функция, кожни обриви, сърбеж, ангионевротичен оток, анафилактичен шок, зрителни нарушения, главоболие, болка в мястото на инжектиране. Противопоказания: Тиреотоксикоза в напреднал стадий, хронична сърдечна недостатъчност, повишена чувствителност към препарата. IOHEXOL • Omnipaque 180 (Nycomed Pharma) - разтвор 18% (180 mg/ml йод) в ампули по 10, 15, 20, 50, 100 и 200 ml. • Omnipaque 240 (Nycomed Pharma) - разтвор 24% (240 mg/ml йод) в ампули по 10,15, 20, 50, 100 и 200 ml. • Omnipaque 300 (Nycomed Pharma) - разтвор 30% (300 mg/ml йод) в ампули по 10, 15, 20, 50, 100 и 200 ml. • Omnipaque 350 (Nycomed Pharma) - разтвор 35% (350 mg/ml йод) в ампули по 10, 15, 20, 50, 100 и 200 ml. Фармакокинетика. Йохексолът е рентгеноконтрастно нейонно мономерно средство с нисък осмоларитет и добра водоразтворимост. С плазмените протеини се свързва под 2%. Не се Метаболизира. Излъчва се с урината в продължение на 24 h. Показания. Прилага се вътресъдово за провеждане на ангиография, флебография, урография, компютърна томография. Субарахноидално се назначава при
лумбална миелография, гръдна миелография, цервиакална миелография и компютърна томография на базалните цистерни. Интракавитарно се въвежда при артрография, ретроградна ендоскопична панкреатография, херниография, хистеросалпингография, сиалография. Орално се прилага за изследване на стомашно-чревния тракт. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Преди и след приложение на йохексол трябва да се осигури адекватна хидратация на болния. При урография йохексолът се въвежда венозно. Използва се разтворът с концентрация 300 mg/ml, от който при възрастни ca необходими 40 до 80 ml. При деца дозировката е следната: при т. м. не по-малка от 7 kg - 3 ml/kg и над 7 kg - 2 ml/kg. За флебография на долен крайник се използват 20 до 100 ml от 24% или 30% разтвора на препарата. За усилване на контраста при провеждане на компютърна томография обикновено венозно капково се въвеждат 100 до 400 ml 14% разтвор (140 mg/ml йод). Интраартериално йохексанолът се прилага за провеждане на артериография. За графия на аортната дъга се използват 30 до 40 ml 30% разтвор. При церебрална артериография - 30 до 50 ml 30% или 35% разтвор. За провеждане на поясна и гръдна миелография на възрастни ендолумбално се инжектират 8 до 12 ml от 24% разтвор на препарата. При артрография се използват 5 до 20 ml разтвор на препарата с концентрация 240 mg/ml или 5 до 10 ml от 30% разтвор. Нежелани реакции: Чувството за затопляне и преходен метален вкус, стомашно-чревен дискомфорт, диспнея, кожни обриви, еритем, сърбеж, ангиоедем. При болни, подложени на терапия с бета-блокери, е възможно да се проявят атипични симптоми на анафилаксия, изразяващи се с хипотония и брадикардия. Много рядко йохексолът води до развитие на бъбречна недостатъчност, загуба на съзнанието, преходни моторни или сензорни разстройства, аритмия, исхемия. След въвеждане на йохексол пациентът трябва да бъде наблюдаван най-малко 30 min, тъй като част от сериозните нежелани ефекти се развиват в този период от време. След миелография обаче пациентът трябва да остане в покой с повдигната глава и гръден кош на 20° в продължение на 60 min. След това може да се движи внимателно, без да се навежда. Амбулаторните пациенти не трябва да бъдат оставени сами в първите 24 h след провеждане на изследването. Противопоказания: Изразена тиреотоксикоза, повишена чувствителност към препарата, сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, белодробна хипертония, остра мозъчна патология, захарен диабет, миастения, феохромоцитом; лечение с бигваниди или интерлевкин-2. IOPRAMIDE • Ultravist-240 (Schering-Plough) - 24% разтвор (240 mg/ml йод) във флакони по 50 ml. • Ultravist-300 (Schering-Plough) - 30% разтвор (300 mg/ml йод 1) във флакони по 10, 20, 50 и 100 ml. • Ultravist-370 (Schering-Plough) - 37% разтвор (370 mg/ml йод) във флакони по 30, 50 и 100 ml.
Показания. Йопамидът е мономерно нискоосмотично нейонно рентгеноконтрастно средство, показано за усилване на контраста при компютърна томография, цифрова субтракционна ангиография, коронарография, венозна урография, флебография на крайниците, артрография, хистеросалпингография, фистулография. Приложение. Начинът на приложение и дозиране на препарата се определят от възрастта, т. м. на болния, минутния обем на сърцето и диагностичната задача. Нежелани реакции: Повръщане, главоболие, световъртеж, сърбеж, уртикария, сълзотечение, диспнея, еритем, потливост, повишаване на т. т. Противопоказания: Хипертиреоза, повишена чувствителност към йод. LIPIODOL ULTRA-FLUIDE (Byk Gulden и Guerbet Labs) - ампули 38% 10 ml. Представлява маслено йодсъдържащо рентгеноконтрастно средство с много нисък вискозитет. Показания: Лимфография, фистулография, сиалография. Приложение. Инфузира се с помощта на автоматичен инжектор (със скорост 3,8-9,6 ml/h) в гърба на ходилото или китката на височината на I—IV интердигитална гънка при легнало положение на пациента. Рентгенологично се контролира движението на контрастното вещество. Инфузията се прекратява при достигане на нивото на 5-ия гръден прешлен. За визуализиране на ингвиналните, илиакалните и парааорталните лимфни възли при възрастни пациенти ca необходими от 5 до 8 ml контрастно вещество на крайник. Максималната доза за възрастни е 20 ml. Тя не трябва да се превишава поради риск от развитие на мастна емболия. За визуализиране на аксиларните лимфни възли препаратът се инжектира на гърба на китката в обем 3 до 6 ml на крайник. Количеството Lipiodol ultra-fluide, необходимо за фистулография, зависи от лумена и дължината на фистулния канал. Нежелани реакции: Мастни микроемболии със или без клинична симптоматика, кожни обриви. Противопоказания: Свръхчувствителност към йод, изразена тиреотоксикоза, прясна туберкулоза с фебрилитет. MEGLUMINE AMIDOTRIZOTE • Urografin (Schering-Plough) - ампули от 60% и 76% по 20 ml с тест-ампули 1 ml. • Verografin (LEK) - от 60% и 76% по 20 ml c тестампули 1 ml. Фармакокинетика. След i.v. приложение 50% от препарата се екскретира в непроменен вид с урината още в първите 2 до 3 h и 95-98% - до края на първото денонощие. Показания: Венозна урография, уретроцистография, цистография, ретроградна пиелография, аортография, ангиокардиография, артериография, флебография, сиалография, лимфография, фистулография, хистеросалпингография. За ангиокардиография и селективна коронарография е подходящ само препаратът Urografin.
Приложение. Няколко часа преди въвеждане на препарата чрез венозно инжектиране на тест-ампулата се изследва чувствителността на пациента. Около 12 h преди рентгеновото изследване болният трябва да приеме лаксативно средство и да не приема храна. Нежелани реакции: Повръщане, сърбеж, кожни обриви, зачервяване в областта на инжектиране, тахикардия, анафилактичен шок, астматичен пристъп, метален вкус в устата, сериозни циркулаторни нарушения. Противопоказания: Повишена чувствителност хъм йод, увреждане на бъбреците и черния дроб, струма, тиреотоксикоза, ХОББ, сърдечно-съдова недостатъчност. В случай на необходимост от радиоизотопно изследване на щитовидната жлеза, трябва да се изчака 30 дни. MEGLUMINE IOXITALAMATE • Telebrix 380 (Byk Gulden) - разтвор 38% (=380 mg/ ml йод) в ампули по 30 и 50 ml. Фармакокинетика. След венозно въвеждане Telebrix се екскретира с урината в 90% още в първите 3 h. Приложение. Подходящ е за провеждане на ангиография и урография. В последния случай се прилага венозно в доза 30-50 ml. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, силно затопляне, кожни обриви, шок, съдова болка. Противопоказания: Увреждане на бъбреците и черния дроб, изразена тиреотоксикоза, повишена чувствителност към йод, тежка сърдечна недостатъчност.
23.2.2. Несъдържащи йод рентгеноконтрастни средства BARII SULFAS • Barium sulfuricum (Sopharma) - прах 143 g. • Gastrobar (НИХФИ) - прах 100 g. • Prontobario (Bracco) - суспензия 60% 200 ml. • Prontobario Esofago creme (Bracco) - суспензия 250 ml. Препаратът задържа рентгеновите лъчи. Това позволява да бъдат изобразени кухите органи, в които той е попаднал. Под форма на суспензия бариевият сулфат проявява висока адхезивна активност и улеснява детайлната визуализация на лигавичният релеф на изследвания орган. Показания: Рентгенологично изследване на хранопровода, стомаха и червата. Приложение. Суспензията се приема на глътки, като през това време се извършва рентгеново изследване на хранопровода и кардията. След като бъде погълнато цялото цялото количество, се изследват стомахът и червата. Осем часа по-късно е добре изпълнено сляпото черво и colon ascendens; 12 h по-късно - colon transversus, а след около 20 до 24 h - сигмата и ректума. При необходимост от по-подробно изследване на сигмата и ректума препаратът трябва да се приложи под формата на клизма (иригография). За тази цел суспензията се разрежда с вода до 50%. Противопоказания: Съмнение за перфорация на стомашна или дуоденална язва.
23.3. Средства за ултразвукова диагностика GALACTOSE
•
Echovist-200 (Schering-Plough) - сухи флакони с обем 20 ml, съдържащи 3 g D-галактоза под форма на гранули за приготвяне на микронизирана суспензия, с разтворител. След трансцервикалното интраутеринно въвеждане на галактозата под форма на микронизирана суспензия се усилва контрастното изображение на матката и фалопиевите тръби. Приложение. Гранулите Echovist-200 се суспендират ех tempore c приложения разтворител. Суспензията се въвежда в доза 2 до 5 ml до 5 min след получаването й. При необходимост допълнително могат да се въведат 1-2 ml. Максимално допустимата доза за извършване на хистеросалпингография е 15 ml. Нежелани реакции: Болка в областта на инжектиране, бързопреходни парестезии, намаление на слуха, неприятен вкус в устата, световъртеж. Противопоказания: Нарушения в обмяната на галактозата. LEVOVIST (Schering-Plough) - 2,5 и 4 g гранули в сухи флакони с вместимост по 20 ml и разтворител. B 1 g гранули има 999 mg галактоза и 1 mg палми-тинова киселина. Фармакокинетика/фармакодинамика. Levovist е кон-
трастно вещество, което след инжектиране в периферните вени води до временно усилване на ултразвуковото ехо от сърдечните кухини и кръвоносните съдове. Това се обуславя от въздушни мехурчета с микроскопични размери, които се образуват след суспензирането на гранулите със стерилна апирогенна дестилирана вода. Поради добавката на палмитинова киселина суспензията остава стабилна в продължение на няколко минути при преминаването от сърцето към белия дроб и след това в кръвоносните съдове. После суспензираните гранули се разтворят в кръвта. Показания: Levovist е подходящ при пациенти с недостатъчен интензитет на сигнала при изследване с доплер. Той се използва за получаване на едно-и двуизмерно изображение на кръвоносните съдове по метода на Доплеровата сонография, а също - за контрастна ехокардиография на сърдечните кухини (предсърдия и камери). Приложение. Суспензията за i.v. инжектиране се приготвя с приложения разтворител. При флаконите, съдържащи 4 g гранули, необходимото количество разтворител за получаване на разтвори с концентрация 200 mg/ml, 300 mg/ml и 400 mg/ml е съответно 17 ml, 11 ml и 8 ml. При флаконите, съдържащи 2,5 g гранули необходимото количество разтворител за получаване на разтвори с концентрация 200 mg/ml, 300 mg/ml и 400 mg/ml е съответно 11 ml, 7 ml и 5 ml. Преди приготвянето на суспензията гранулите и разтворителят трябва да ca със стайна температура. Трябва да се избягва загряването на вече приготвената суспензия, за да се предотврати сливането на микроскопичните мехурчета и образуване на по-големи въздушни мехурчета поради получаването на вакуум. Суспензията се инжектира през гъвкав венозен катетър размер № 19-20.
Предимства има използването на свързващи елементи Luer-LoK. Непосредствено преди инжектирането трябва да се отстранят макроскопски видимите въздушни мехурчета. Неизползваното количество суспензия се изхвърля. За провеждане на доплерова сонография на съдовете у възрастни при добре видими, но диагностично недостатъчни доплерови сигнали препаратът се инжектира венозно в обем 10 до 16 ml и концентрация 200 mg/ml. При слаби сигнали се препоръчват 5 до 10 ml i.v. при концентрация 300 mg/ml; при много слаби или липсващи сигнали - 5 до 8 ml и концентрация 400 mg/ml. Венозното инжектиране трябва да се извърши плавно и без прекъсване със скорост 1—2 ml/s, за да се постигне равномерен ефект на усилване на сигнала. В някои случаи може да се наложи повторно инжектиране на препарата, напр. за да бъдат изследвани няколко сечения. Обикновено продължителността на усилване на сигнала е от 2 до 4 min. Еднократната доза Levovist може да се приложи максимално 6 пъти. За провеждане на доплерова ехокардиография на лявата и дясната сърдечна камера у възрастни Levovist се въвежда венозно в обем 10 до 16 ml и концентрация 200 mg/ml. При болни със слаби или липсващи сигнали, както и за изясняване степента на митрална недостатъчност обемът е 5 до 10 ml, a концентрацията — 300 mg/ml. При изследване само на дясната сърдечна кухина той се прилага в обем 4 до 10 ml и концентрация 200 mg/ml. Инжектира се цялото количество препарат bolus венозно. Нежелани реакции: Болка или усещане за топлина или студ в областта на инжектиране, промяна във вкуса, задух, промени в артериалното налягане и пулса, повръщане, главоболие, световъртеж, кожни обриви. Противопоказания: Нарушения в обмяната на галактозата.
23.4. Диагностични офталмологични средства FLUORESCEIN • Fluorescein-Natrium "Pharmachim" (Sopharma) ампули 1000 mg/5 ml. Показания: Офталмологична ангиография и ангиоскопия. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. За възбуждане на флуоресценцията е необходимо осветяване със синя светлина (465-490 nm), а възбудената светлина е жълтозелена (пик 520530 nm). Препаратът се инжектира венозно в една от кубиталните вени в доза 1 ампула. Елиминира се главно с урината в непроменен вид в продължение на 24 h. Нежелани реакции: Оцветяване на кожата, лигавиците и урината в продължение на около 24 h; повръщане, главоболие, локална болка в случай на екстравазация, флебит, остър глаукомен пристъп (предизвикан от мидриазата), колапс, уртикариални обриви, сърбеж, бронхоспазъм. Противопоказания: Първите три гестационни месеца, повишена чувствителност към препарата, високи стойности на артериалното налягане в момента на изследването; тежки форми на бъбречна, сърдечна или белодробна недостатъчност.
OPHTHALMOGEL (НИХФИ) - гел 70 ml във флакони. Съдържа целулозни деривати 99,90%, тимерозал, EDTA-Dinatrium. Има много добри хлъзгащи и оптични свойства (пропуска близо 100% от спектъра на видимата светлина), което го прави удобен при работа с оптични диагностични прибори (като гониоскопи, триогледални контактни стъкла, панфундоскоп). Ophthalmogel се прилага чрез накапване върху контактното стъкло или повърхността на прибора и се опира върху роговицата.
23.5. Диагностични тестове 23.5.1. Тестове за изследване на хипофизната функция SERMORELIN • Geref (Serono) - сухи ампули 0,05 mg. Фармакодинамика. Серморелинът е синтетичен аналог на хипоталамичния фактор, освобождаващ соматотропния хормон. Препаратът стимулира биосинтезата и секрецията на соматотропин. Показания. Използва се за функционална оценка на соматотропната способност и реактивност на аденохипофизата при пациенти с нисък ръст. Приложение. Разтворът на препарата се приготвя ех tempore c не по-малко от 0,5 ml от приложения разтворител. Серморелинът се въвежда сутрин бързо венозно (за около 30 s) в доза 1 Hg/kg. Проби венозна кръв за изследване се вземат 15 min преди инжектиране на препарата и 15, 30, 45, 60 и 90 min след приложението му. Ако плазмените нива на соматотропин у пациенти с нисък ръст ca <7 ng/ml, най-вероятно това се дължи на соматотропна аденохипофизна недостатъчност. При нива на соматотропния хормон над 7 ng/ml посочената причина за ниския ръст е малко вероятна. Нежелани реакции: Усещане на затопляне и чувство на прилив на кръв към лицето, болка в мястото на инжектиране (по-често при възрастни в сравнение с децата). Противопоказания: Бременност, лактация, повишена чувствителност към компонентите на препарата.
23.5.2. Тестове за изследване на тиреоидната функция PROTIRELINE* - сухи ампули 200 µg. Фармакодинамика: Синтетично получен тиреотропиносвобождаващ хормон (тиреолиберин, THR), стимулиращ секрецията на тиреотропен хормон от аденохипофизата. Показания: Диагностика и контрол при терапия на хипотиреоидоза, малигнена струма, а също — за диагностика на тиреотропната функция на хипофизата след терапия на хипертиреоидоза. Приложение. Непосредствено преди употреба 200 µg субстанция се разтваря в 5 ml стерилен физиологичен разтвор. Протирелинът се инжектира еднократно венозно в доза 200 µg за възрастни. Някои автори препоръчват при възрастни да се прилагат максимални стимулиращи дози (400-500 µg протирелин). Дозата за деца е 5 µg/kg венозно.
Нежелани реакции: Необикновени вкусови усещания, световъртеж, усещане на топли вълни, повдигане, повръщане, отпадналост, хипертиреоидизъм (при продължително приложение). След въвеждане на протилерин може да бъде потисната секрецията на тиреотропния хормон в случаи на еутиреоидоза, респ. на фона на глюкокортикоидна терапия или при въвеждане на протирелин във високи дози и продължително време.
23.5.3. Тестове за изследване на стомашната секреция ACIDOTEST (Sanofi-Chinoin). Всеки тест включва две бели таблетки, съдържащи по 200 mg кофеин натриев бензоат и три цветни дражета, съдържащи по 50 mg багрило (етоксазен). Фармакодинамика. Кофеинът стимулира секрецията на солна киселина и пепсин. Багрилото се освобождава при рН на стомашното съдържимо до 3. То бързо се резорбира и излъчва с урината, като я оцветява. Показания: За изследване киселинното съдържание на стомашния сок с цел отдиференциране на хиперациден от хипо- или анациден гастрит. Приложение. Най-малко 8 h преди изследването не трябва да се приемат течности и храна. Самото изследване се провежда сутрин след уриниране. На гладно се приемат двете бели таблетки, съдържащи кофеин, с половин чаша вода. Един час по-късно пациентът уринира повторно и отделената урина се събира в съд (епруветка) №1. После с малко вода се приемат трите цветни дражета. След 30 min се събира урина в съд №2. Урината се изследва същия ден, като втората урина се допълва с вода до 200 ml, в случай че количеството й е по-малко от 200 ml. За изследване на събраната урина се постъпва по следния начин: в две други епруветки (I и II) се поставят поотделно по 5 ml урина съответно от съд №1 и №2, към които се прибавя 25% солна киселина. Урината в първата епруветка не трябва да се оцвети, а оцветяването на урината във втората епруветка се сравнява с приложената към всяка опаковка на теста цветна скала. Ако пациентът е отделил повече от 200 ml урина след поглъщането на цветните дражета, урината не се разрежда с вода, а направо се смесва със солната киселина. Противопоказания: Състояния след стомашна резекция, тежки чернодробни и бъбречни увреждания. PENTAGASTRIN • Acignost (AWD) - ампули 0,6 mg/2 ml. Фармакодинамика. Пентагастринът стимулира много силно стомашната секреция. Засилва чревната моторика. Подобрява трофиката на стомашната и дуоденалната лигавица. Сравнително слабо активира екзокринната функция на панкреаса. Показания: Използва се за изследване секреторната функция на стомаха и продукцията на солна киселина. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се подкожно или мускулно в доза 6 µg/kg. Стимулирането на стомашната секреция продължава около 60 min.
23.5.4. Тестове за доказване на бременност GRAVINDEX - 20 теста. Всеки тест съдържа 1 mg Antihuman-Chorion-Gonadotropin-Serum, 2 ml Gravindex-Antigen (представляващ водна суспензия на напоени с човешки хорионгонадотропин латексови частици) и две черни предметни стъкла. Показания. Gravindex е имунологичен тест за установяване на бременност, чрез който се доказва при-
съствието на човешки хорионгонадотропин в
урината. При отрицателна проба, преди 41-ия ден от последната менструация, тестът трябва да се повтори след изтичането на този срок. Приложение. Тестът продължава около 3 min. От пациентката се взема урина за изследване, която заедно с реактивите се темперира при стайна температура. Върху предметното стъкло се накапва 1 к AntihumanChorion-Gonadotropin-Serum. Към накапания антисерум се добавя 1 к урина и те се разбъркват със стъклена пръчица, като в продължение на 30 s предметното стъкло се разклаща. После към тях се добавят 2 к Gravindex-Antigen, като сместа отново се разбърква със стъклена пръчица и се разстила на повърхност от 2 cm2. Предметното стъкло леко се наклонява в двете му противоположни посоки. Две минути след последната манипулация се отчита резултатът. Реакцията е отрицателна, ако в продължение на 2 min настъпи аглутинация, и е положителна (жената е бременна), ако няма аглутинация. RAPIPREG DIRECT (Morwelldiagnostics, UNIpharma) - стик и касета. Представлява едностъпков имунологичен тест за бързо диагностициране на бременност, чрез който се доказва присъствието на човешки хорионгонадотропин в урината. RapiPreg е стандартизиран в съответствие с изискванията на СЗО. Предназначен е както за професионална употреба, така също и за изследване при домашни условия. Тестът може да се използва още от първия ден на закъснение на менструацията, като тестуването се провежда по всяко време на денонощието. Резултатът се отчита след 90 секунди с гарантирана изключително висока степен на точност
23.5.5. Диагностичен тест за туберкулоза PPD TUBERCULIN MAMMALIAN (НЦИПЗ) - разтвори с концентрация 1 UI/0,1 ml и 5 UI/0,1 ml в ампули по 1 ml (= 10 дози) и флакони по 2 ml (= 20 дози). Съхранява се на тъмно при температура 2-8°С. Замръзналият препарат е негоден за употреба! Получава се от М. tuberculosis. Представлява безцветна, леко опалесцираща течност. Фармакодинамика. Предизвиква реакция на забавена свръхчувствителност от туберкулинов тип. Показания: За извършване на интрадермалния тест на Манту при • определяне на ваксиналната алергия при подбора на деца на възраст 6, 11 и 16 години, подлежащи на БЦЖ реваксинация; » диагноза и диференциална диагноза на туберкулоза.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Обемът Tuberculin за вътрекожно инжектиране е 0,1 ml. При определяне на ваксиналната алергия дозата е 5 UI/0,1 ml, а за диагноза на туберкулозата тя е 1 UI/0,1 ml. Необходимият обем Tuberculin се всмуква с помощта на дълга игла асептично от ампулата (или флакона) в туберкулинова спринцовка. След това иглата се заменя по асептичен начин с туберкулинова игла за вътрекожно приложение. Мястото на убождане се избира по дорзалната повърхност на предмишницата в средната или горната й част, далеч от кръвоносни съдове. То се обеззаразява със спирт, като се изчаква неговото изсъхване. За всеки пациент се използват отделна стерилна игла и отделна стерилна спринцовка! При инжектиране спринцовката се поставя успоредно на надлъжната ос на предмишницата. Иглата се въвежда бавно интрадермално с отвор обърнат нагоре. След технически правилно интрадермално инжектиране на 0,1 ml Tuberculin се образува папула. Папулата и областта около нея трябва да се пазят от мокрене и механично дразнене. Те не трябва да се обработват с компреси или мази! Отчитането на туберкулиновия тест (проба) и интерпретацията му се извършват от лекар. Кожната реакция се отчита след 72 п. Измерва се напречният диаметър на инфилтрата. За определяне на ваксиналната алергия при подбора на лица за БЦЖ ваксинация се използва еднократна доза 5 UI/0,1 ml Tuberculin интрадермално. Инфилтрати >_5 mm се приемат за туберкулинположителни. Лица, реагирали с размер на инфилтрата по-малък от 5 mm, ca и подлежат на реваксинация с БЦЖ (BCG) ваксина. При диагноза и диференциална диагноза на туберкулоза се използва еднократна доза 1 UI/0,1 ml Tuberculin интрадермално. За проследяване на туберкулиновата чувствителност в динамика оптималният срок за повтаряне на туберкулиновия тест е 3 месеца. В зависимост от индивидуалната туберкулинова чувствителност размерите на туберкулиновите кожни реакции варират от "отрицателни" до "силно положителни". При инфекциозен тип туберкулинова реактивност се наблюдава инфилтрат с размери около 15 mm, характеризиращ се с някои от следните белези: плътен и неравен; с ливиден цвят и була; с точковидни кръвоизливи; с некротичен център; с наличие на лимфангит със или без лимфаденит; задържане на реакцията в продължение на повече от 7 дни с остатъчна пигментация и десквамация. Фалшиви отрицателни туберкулинови реакции могат да бъдат отчетени поради имуносупресивна кожна реактивност след скорошно преболедуване от морбили, грип, заушка, варицела, коклюш, инфекциозна мононуклеоза; при малигнени тумори, заболявания на лимфната и хемопоетичната система, СПИН; третиране с имуносупресори, антиалергични и други средства. Противопоказания: Повишена чувствителност към PPD Tuberculin mammalian или някоя от неговите съставки (Twin-80 или Phenol); ко-медикация с антиалергични средства (ГКС, антихистаминови препарати, калциеви препарати и др.), имуносупресори, живи ви-
русни ваксини, имуноглобулинови препарати. Не се инжектира венозно.
23.5.6. Бързи диагностични тестове USMeds™ Производител на тези тестове е смесената българо-американска фирма US Meds (e-mail:
[email protected]; http://www.expressdiagnostic.com) c представителства в София, Стара Загора и Видин. Много от бързите тестове ca едностъпкови хроматографски. В каталога на фирмата за 2000-2001 г. ca включени: Бързи тестове за откриване на наркотични вещества в проба от урина • USMeds™ Amphetamine (открива амфетамин) • USMeds™ Barbiturates (открива барбитурати) • USMeds™ Benzodiazepine (открива бензодиазепини) • USMeds™ Cocaine (открива кокаин) • USMeds™ Marijuana (THC) (открива марихуана) • USMeds™ Methadine (открива метадон) • USMeds™ Metamphetamine (открива метамфетамин) • USMeds™ Morphine (открива морфин)
Туморни маркери USMeds™ Fecal Occult Blood Test (за ранно диаг ностициране на колоректален карцином) • USMeds™ PSA 2 line (открива Prostate Specific An tigen, 1 reference, cut off 4 ng/ml) •
Фертилитет USMeds™ Ovulation (открива LH в урината на бре менни жени) • USMeds™ QuickSure Pregnancy Test (открива хорионгонадотропоен хормон в урината на бремен ни жени) •
Инфекциозни болести USMeds™ Chlamydia Тест (открива специфичен хламидиен антиген от ендоцервикална и уретрална проба на жени и урина на мъже) • USMeds™ HBsAg Test (открива HBV повърхнос тен антиген) • USMeds™ Helicobacter pylori Test (открива IgG ан титяло срещу Н. pylori в човешки серум) • USMeds™ Syphilis (открива специфични антитрепонемни антитела чрез метод за пасивна хемоаглутинация на еритроцитите) •
24. ОБЩИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕКАРСТВЕНАТА ТОКСИКОЛОГИЯ "One of the futures which is taught to distinguish man from other animals is desire to take medicine." Sir William Osier (1849-1919)
24.1. Нежелани лекарствени реакции Лекарствата повлиява значително важни биологични процеси в организма, при което могат да се развият и нежелани ефекти. От гледната точка на дозата нежеланите лекарствени реакции най-общо могат да се разделят на странични (предизвикани от лечебни дози) и токсични (свързани с предозиране). Основните детерминанти на нежеланите ефекти ca: => приложеното лекарство с неговите физико-химич-ни, фармакодинамични и фармакокинетични особености; => организмът на болния с неговата физиология (възраст, пол, хранене, бременност) и патология (придружаващи заболявания, алергични заболявания, генетична предиспозиция); => външни фактори (взаимодействия с други лекарства, с храни, различни отрови — тютюн, алкохол, наркоманогенни средства, инсектициди, хербициди, промишлени отрови). Нежелани реакции при прилагане на две и повече лекарствени средства едновременно могат да възникнат още на ниво фармацевтична фаза. Те ca свързани главно с физико-химичните свойства на лекарствата. Важно значение за рационално провеждане на комбинирана фармакотерапия има познаването на т. нар. in vitro несъместимости, изразяващи се в утаяване (преципитиране), инактивиране и други (вж. гл. 1.7.1).
24.1.1. Странични ефекти на лекарствените средства 24.1.1.1. Странични ефекти, свързани с особености във фармакодинамиката на лекарствата Отслабване на вниманието и нарушение на условнорефлекторната дейност предизвикват невролептиците, анксиолитиците, сънотворните и седативните средства, много от антиепилептичните средства, Н1блокерите, някои антихипертензивни средства (резерпин, клонидин, метилдопа) и др., които действат потискащо върху ЦНС. Това има голямо значение за някои професии - водачи на моторни превозни средства, строителни работници, артисти, счетоводители, преподаватели и др. Алкохолът потенцира този страничен ефект на посочените лекарства. Нарушение на съня предизвикват кофеинът, централно действащите анорексигенни средства, назалните Деконгестанти (нафазолин, ксилометазолин), антиаст-
матичните адреномиметици, антидепресантите, леводопа, резерпинът, дългото приемане на сънотворни средства и др. М-холинолитиците (атропин и др.) намаляват слюнчената секреция, което води до неприятна сухота в устата (ксеростомия). Те предизвикват още зрителни смущения (мидриаза, циклоплегия, повишен офталмотонус), задръжка на урина, запек. Атропиноподобни странични ефекти предизвикват още Н1-блокерите, повечето антидепресанти, много невролептици. Тахикардия е наблюдавана при лечение с Неселективни алфа-адренолитици, бета-адреномиметици, Мхолинолитици, кофеин (във високи дози) и др. На молекулно ниво тя е свързана с увеличение на вътреклетъчното ниво на сАМР в проводния миокард. При наркоза с халогенсъдържащи инхалационни анестетици адреномиметиците и окситоцинът могат да предизвикат аритмии, поради повишаване чувствителността на b1- адренорецепторите в миокарда. Сърдечна недостатъчност е наблюдавана при лечение с бета-блокери (особено препарати с мебраностабилизираща активност), ГКС, карбеноксолон, фенилбутазон. Ортостатичен колапс могат да предизвикат лекарства, повлияващи силно съдовия тонус, като гванетидин, метилдопа, фенотиазинови невролептици (при инжектиране), Ганглиоблокери* и др., или лекарства, които бързо и значително намаляват обема на циркулиращата кръв (фуроземид, етакринова киселина). Повишение на артериалното налягане могат да предизвикат естрогенсъдържащите препарати, в това число повечето хормонални Контрацептивни средства при многомесечно приемане, карбеноксолонът, адреномиметиците. Механизмът, по който естрогените повишават артериалното налягане, е свързан с активиране синтеза на ренин-субстрата (ангиотензиноген), както и с повишаване чувствителността на ангиотензиновите рецептори. Тромбози могат да предизвикат съдържащите естрогени Контрацептивни лекарства. Този риск е по-голям при жени с варици, захарна болест, артериална хипертония, затлъстяване. Флебитогенен ефект при венозно инжектиране понякога проявяват Тетрациклините, полимиксините, еритромицинът, хлорамфениколът, цефалоспорините, пеницилините. Нарушенията във водно-електролитния баланс се изразяват в задръжка на течности (наблюдавана понякога при лечение с карбеноксолон, глюкокортикоиди, Минералкортикоиди, фенилбутазон), хиповолемия с колаптоидни реакции (фуроземид, етакринова киселина), хипокалиемия (азетазоламид, хлорталидон, глюкокортикоиди) и др. Тахифилаксията се изразява в бързо намаляване до пълно изчезване на ефекта на лекарственото средство (например ефедрин) при прилагането му през кратки интервали от време.
Фармакогенен паркинсонизъм може да се развие при продължително (няколко месечно) лечение с невролептици (фенотиазини, бутирофенони), резерпин. Паркинсонизмът, който невролептиците предизвикват след многомесечно приложение, се дължи на блокиране на D2- рецепторите в corpus striatum. Този страничен ефект изисква лечение с централни холинолитици. Бронхоспазъм може да се наблюдава при лечение с лекарства, водещи до хистаминолиберация (тубокурарин, морфин, атропин), както и от средства, блокиращи b2- адренорецепторите в бронхите (окспренолол, пиндолол, пропранолол). Ерозии и стомашни кръвоизливи (улцерогенен ефект) може да се наблюдават при терапия с НПВС, ГКС, резерпин и др.. Смущения в половата функция (забавена еякулация, намалено либидо) може да се наблюдават при лечение с хормоноактивни средства, адренолитици, невролептици, Ганглиоблокери, анксиолитици, сънотворни и седативни средства, тиазидни диуретици и др. Остър подагрозен пристъп може да се развие при лечение със салидиуретици, цитостатици (особено при лечение на левкемия поради засилен разпад на нуклеопротеини и свръхпродукция на урати) и пиразинамид*. 24.1.1.2. Странични ефекти, свързани с особености във фармакокинетиката на лекарствата Страничните ефекти, дължащи се предимно на фармакокинетични особености на лекарствените средства, включват: => кумулация (например при дигиталисовите препарати, бромовите соли, барбитуратите, повечето бензодиазепинови анксиолитици); => изместване от серумните протеини на едно лекарство с по-малък афинитет (кумаринови антикоагуланти, сулфанилурейни антидиабетични средства) от друго с по-голям афинитет (фенилбутазон, сулфонамиди); => ензимна индукция (предизвикана от фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, гризеофулвин),
ускоряваща метаболизма на глюкокортикоидите, Кумариновите антикоагуланти, витамин D); => ензимно инхибиране (например при хлорамфеникола, метронидазола, цефоперазона, циметидина); => нарушаване бъбречната екскреция и др. Във връзка главно с ензимна индукция ефикасността на оралните Контрацептивни средства намалява от следните препарати: барбитурати, фенитоин, мепробамат*, фенилбутазон, рифампицин, гризеофулвин. 24.1.1.3. Странични ефекти, свързани с променена реактивност на организма към лекарствени средства Тук се отнасят алергията, генетичните дефекти и др. Сравнително често лекарствените молекули и техните метаболити могат да играят роля на хаптени, които след свързване с протеините в организма придобиват антигенни свойства. Лекарствената алергия се проявява в няколко типа: => Тип I (анафилактичен), характеризиращ се с местни и общи реакции като уртикария, алергични екземи, астматични пристъпи, анафилактичен шок, оток на Квинке, сенна хрема, Стомашно-чревни реакции. => Тип II (цитотоксичен), при който се развиват хемолитична анемия, Левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопенична пурпура. => Тип III (Arthus- алергия), при който се развиват серумна болест, феномен на Arthus, фотоалергични реакции. => Тип IV (забавен тип свръхчувствителност). Този тип е клетъчно медииран за разлика от първите три типа, които ca хуморално медиирани (табл. 24.1). Има данни за развитие на лекарствени алергични реакции от страна на миокарда, водещи до нарушения в реполяризацията. Това налага следене на ЕКГ, например при лечение със сулфонамиди, пеницилини, тетрациклини, противосъсирващи средства. Установено е, че в някои случаи променената реактивност към определени лекарства се дължи на унас-
Т а б л и ц а 24.1 Медикаментозно предизвикани алергични реакции Алергични реакции Уртикария (свръхчувствителност тип I)
Лекарствени средства (пеницилини, аспирин, сулфонамиди, аминозиди, барбитурати
Анафилаксия (свръхчувствителност тип I)
пеницилини, декстран, йодни рентгеноконтрастни средства
Хемолитична анемия (свръхчувствителност тип II)
сулфонамиди, пеницилини, Цефалоспорини, хинидин, метилдопа, фенацетин
Серумна болест (свръхчувствителност тип III)
пеницилини, сулфонамиди(особено депо-препарати), серуми, ваксини
Фотосензибилизация (свръхчувствителност тип III)
сулфонамиди, фенотиазини, налидиксова киселина, манинил, хидрохлоротиазид
Контактен дерматит (свръхчувствителност тип IV)
неомицин, хлорамфеникол, сулфонамиди, прокаин, ланолин, Н1-блокери
ледени ензимни дефекти, които ca предмет на фармакогенетиката. Докато резорбцията, разпределянето и бъбречната екскреция рядко се влияят от генетични фактори, метаболизмът на лекарствата се засяга найчесто. Класически пример в това отношение е полиморфизмът на плазмената псевдохолинестераза, която при някои лица (1:3000) е с намалена активност. При тях нервно-мускулният блок и апнеята, предизвикана от суксаметония, могат да продължат три и повече часа. Във връзка с унаследен дефицит на ензима N-ацетилтрансфераза, който Метаболизира изониазида, хидразинофталазините (тодралазин и др.), прокаинамида и сулфадимидина, болните могат да се разделят на бързи (около 48%) и бавни (около 52%) инактиватори (ацетилатори) на тези лекарства. Съществуват някои етнически различия по отношение ацетилирането на посочените лекарства. Бързите ацетилатори се срещат по-често сред ескимосите, полинезийците, корейците и японците, а бавните - по-често сред народите на Израел, Швеция и Финландия. Фармакогенно обусловеният lupus erythematodes се наблюдава по-често при бързите ацетилатори на прокаинамид, което потвърждава мнението, че ацетилираните метаболити на прокинамида ca отговорни за този страничен ефект. При бавните ацетилатори на изониазид по-често се наблюдават странични ефекти. При болни с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в еритроцитите сулфонамидите и хининът водят до развитие на хемолитична анемия. Установен е генетично детерминирай дефект в Хидроксилирането на фенитоина, а също и в разграждането на водородния прекис. Метхемоглобинемия могат да предизвикат сулфонамидите, противомаларийните средства, нитрофурантоинът, нитратите и нитритите. Тя е свързана с генетичен дефект на ензима метхемоглобинредуктаза.
24.1.2. Развитие на резистентност, дисбиоза и хиповитаминози при терапия с някои лекарства Те се наблюдават при лечение с Противомикробни средства. Изразяват се в развитие на резистентност, дисбактериоза (например кандидоза, стафилококов ентероколит); херксхаймерова реакция (свързана с освобождаването на ендотоксини от разрушените микроорганизми), например при лечение на коремен тиф и сифилис; хиповитаминози (В-комплекс и К) при орална терапия с широкоспектърни химиотерапевтици (тетрациклини, хлорамфеникол, Цефалоспорини, Нитрофурани, сулфонамиди). Съществуват генетични и биохимични механизми на развитие на резистентност на микроорганизмите към Противомикробните средства. Разграничават се два основни генетични механизма: => Хромозомна резистентност. Тя не се предава от един микроорганизъм на друг, а се получава при спонтанните мутации на микроорганизмите. Може да нарастне в един мутационен акт (one step mutation), например едностепенна мутация от стреп-томицинов тип. Друг вид е многостепенната мутация (multiple step mutation) от пеницилинов тип, при която селекцията на устойчивите варианти протича бавно.
=> Извънхромозомна (трансмисивна) резистентност. Предава се с помощта на екстрахромозом-ни елементи (плазмиди и др.) чрез трансдукция, конюгация и трансформация. Т. нар, множествена резистентност се развива посредством конюгация. Към биохимичните механизми се отнасят: ензимното инактивиране (например при бета-лактамите); намаляване на клетъчния переамеабилитет (при Тетрациклините и сулфонамидите) и намаляване афинитета на свързващите места на нивото на рибозомите, например за аминогликозидите антибиотици.
24.1.3. Спорт и допинг-препарати От 31.01.2001 г. влиза в сила нов Списък на Международния олимпийски комитет за забранени фармакологични групи допинг-вещества, който включва: I. Забранени фармакологични групи допинг-вещества A. Стимуланти: amineptine, amiphenazole, am phetamines, bromantan, caffeine (при концентра ция в урината над 12 mcg/ml), carphedon, cocaine, ephedrines (cathine >5 mcg/ml), ephedrine и methylephedrine >10 mcg/ml, Phenylpropanolamine и Pseudoephedrine > 25 mcg/ml), fencamfamin, formoterol (разрешен за Инхалиране само за предот вратяване или лечение на астма и астматичен пристъп от физическо натоварване), mesocarb, pentetrazole, pipradrol, Salbutamol (както за formoterol), Salmeterol (както за formoterol), terbutaline и аналози (вж. табл. 24.2). Б. Опиоидни аналгетици: buprenorphine, dextromoramide, diamorphine (heroin), methadone, morphine, Pentazocine, pethidine и аналози. Препаратите codeine, dextromethorphane, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethylmorphine, pholcodine, propoxyphene и tramadol ca разрешени за употреба! B. Анаболни средства 1. Анаболни андрогенни стероиди а) clostebol, fluoxymesterone, metandienone, metenolone, nandrolone, 19-norandrostendiol, 19norandrostenedione, oxandrolone, stanazolol и аналози; б) androstenediol, androstenedione, dehydroepiandrosterone (DHEA), dihydrotestosterone, testo sterone (установено съотношение testosterone/ epitestosterone >6) и техни аналози. 2. Бета-агонисти: bambuterol, Clenbuterol, fenoterol, formoterol (разрешен за Инхалиране само за предотвратяване или лечение на астма и астматичен пристъп от физическо натоварване) reproterol, Salbutamol (както за formoterol и за включване в групата на анаболните средства при >1000 ng/ml), Salmeterol (както за formoterol), terbutaline и аналози. Г Диуретици: acetazolamide, bumetanide, Chlorthalidone, etacrynic acid, furosemide, hydrochlorothi-azide, mannitol (забранен i. v.), mersalyl, Spironolactone, triamterene и аналози. Д. Пептидни хормони, миметици и аналози 1. Хорион-гонадотропин (Chorionic Gonado-tropin, hCG), забранен само при мъже
2. Хипофизни и синтетични гонадотропини (LH), забранен само при мъже; 3. Кортикотропини (АСТН, tetracasactide) 4. Растежен хормон (hGH) 5. Инсулин-подобен растежен фактор (IGF-1) и съответно всички рилизинг-фактори и техни аналози 6. Еритропоетин (ЕРО) 7. Инсулин (позволен само за лечение на спортис ти със сертифициран инсулино-зависим диабет) II. Класове забранени допинг-субстанции при определени условия A. Алкохол. Тестове се провеждат, когато това е предвидено в регламента на отговорна организация. Б. Канабиноиди (напр. марихуана, хашиш). Тестове се провеждат, когато това е предвидено в регла мента на дадена отговорна организация. При Олим пийски игри се провеждат винаги тестове за ка набиноиди. Концентрации >15 ng/ml за 11-нор-делта-9-тетрахидроканабинол-9-карбоксилова кисели на се отчита като положителна проба за допинг. Б. Местни анестетици. Прилагането на местни анестетици е разрешено при следните условия: 1. Могат да се прилагат bupivacaine, lidocaine, mepivacaine, procaine и техни аналози, но не и cocaine. Вазоконстриктори могат да се използ ват, заедно с местните анестетици. 2. Прилагат се само локално или вътреставно по медицинско показание. 3. Когато това е предвидено в регламента на отговорна организация, се прилага съответен документ. B. Глюкокортикоиди (ГКС). Системното перо рално, ректално, интравенозно и интрамускулно прилагане на ГКС е забранено. Локалното и вътреставното им прилагане е разрешено, кога то има медицински показания. Когато това е предвидено в регламента на отговорна органи зация, се прилага съответен документ.
Г Бета-блокери. Забранени бета-блокери ca: асеbutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, Oxprenolol, Propranolol, Sotalol и техни аналози. Когато това е предвидено в регламента на отговорна организация, се провеждат тестове за бета-блокери.
24.1.4. Лекарствени средства и шофиране Amphetamine и производни (MDMA или Ecstasy, MDA или Love pill, MDEA или Eva, DOM или Serenity, DOB или Golden eagle). Във връзка с психостимулиращия си ефект амфетаминът, респ. неговите производни и препаратите (или наркотичните смеси), които го съдържат предизвикват: • надценяване на възможностите водачите на мотор ни превозни средства, • неправилна преценка на ситуациите • нарушена представа за реалността. Всички тези не желани ефекти се засилват при едновременна кон сумация на алкохол (Osterloh, Lee, 1988). Бензодиазепинови анксиолотици. Предизвикват удължаване на реакционното време, световъртеж, сънливост, умора, атаксия. Отделните бензодиазепини показват различия в действието и Фармакокинетичната си характеристика. • Bromazepam (Lexotanil). He трябва да се шофира 4 до 6 h след приемане на една таблетка (Iten, 1994). • Diazepam (Faustan, Valium). Във връзка с продъл жителния му ефект поради бавното елиминиране, тези нежелани ефекти се наблюдават и на следва щата сутрин и се засилват от алкохол (Kuemmerle, 1989). • Flunitrazepam (Rohypnol). Има много бързо настъп ващ сънотворен и седативен ефект, дори при при емане на ниски дози. Ефектът се засилва от алкохол. На следващият ден след приемане вечер се откри ват активни концентрации (Kuemmerle, 1989).
Т а б л и ц а 24.2 Концентрации в урината, над които анти допинговите лаборатории трябва да съобщават за откриване на допинг-субстанции Субстанция
Уринна концентрация
Caffeine (Coffeinum)
> 12 mcg/ml
Carboxy-THC Cathine Ephedrine
>15 ng/ml > 5 µg/ml > 10 µg/ml
Epitestosterone Methylephedrine
> 200 ng/ml > 10 µg/ml
Morphine 19-norandrosterone 19-norandrosterone Phenylpropanolamine Pseudoephedrine Salbutamol (като стимулант)
> 1 µg/ml > 2 ng/ml (при мъже) > 5 ng/ml (при жени) > 25 µg/ml > 25 µg/ml > 100 ng/ml
Salbutamol (като анаболно средство) Testoterone/Epitestosterone
> 1000 ng/ml съотношение > 6
• Flurazepam (Dalmadorm). Има бързо настъпваш, и продължителен сънотворен ефект. Поради продъл жителния полуживот на метаболитите му и през следващия ден (12 часа след приемане на една таб летка) се установява нарушена възможност за ре агиране (Kuemmerle, 1989). • Lorazepam* (Durozepam*). След приемане вечер, нарушенията в реактивността продължават и през следващия ден. Това се наблюдава по-често при приемане на по-висока доза (> 3 mg). Установява се ограничаване на психомоторните функции с 20% (Kuemmerle, 1989). • Midazolam (Dormicum). Седативният му ефект от звучава след 3 до 6 h (Kuemmerle, 1989). Не трябва да се шофира 6 часа след приемане на препарата. Описани ca случаи с амнезия и сомнамбулни епи зоди. • Nordazepam/'Clorazepate (Traxilium*). Няма изразен хипно-седативен ефект. Приложен като анксиолитик може да предизвика потиснатост, световъртеж, разхлабване на скелетната мускулатура, атаксия, главно при по-високи дози. Удължава времето за реагиране. • Oxazepam (Adumbran*). В началото на приемане пре паратът може да удължи реакционното време. При приемане на много високи дози вечер (> 50 mg) пре дизвиква сънливост и през следващата сутрин. • Triazolam (Halcion). Има силно изразен потискащ (седативно-сънотворен) ефект върху ЦНС. При приемане на много висока доза вечер (> 0.5 mg) се откриват действащи концентрации и през целия следващ ден. Под влияние на препарата се полу чава по-изразен световъртеж, а не сънливост. Опиоидни аналгетици (опиати). Психоседативноият ефект на почти всички опиати се проявява в намалена интелектуална активност, слабост в концентриране на вниманието, апатия, сънливост, нарушаване на съзнанието, уеднаквяване възприемането на външни дразнители, удължаване на реакционното време. При приемане на опиати настъпват позитивни (еуфория, намалена напрегнатост, усещане на затопляне), както и негативни (дисфория, страх, тревожност) промени в настроението. Зениците се свиват, което има негативен ефект при адаптация на тъмно (увеличен риск от пътни злополуки при здрач, през нощта или в тунел!). При продължително приемане се развива немотивираност със загуба на интерес и активност, забавена психомоторна реактивност. • Methadone (Levomethadon*, L-Polamidon*). Предиз виква потиснатост, лабилност в настроението, мио за, промени в когнитивните и сензорни възмож ности. Нарушенията в концентрацията на внима нието и възможността за реагиране могат да се на рушат в такава степен, че да намалят значително възможността за активно включване в уличното движение. Това се проявява още по-изразено при едновременна консумация на алкохол. Cannabis. Под това общо понятие се включват психоактивни наркоманогенни форми от растението Cannabis sativa. Хашишът се състои предимно от смола от пресовани цветове и листа, със съдържание около 2 до 10 % психоактивна съставка тетрахидроканабинол (ТНС).
Марихуаната се състои от изсушени листа, цетове и стръкове, със съдържание от 0,5 до 7 % (средно 4 %) ТНС. Чрез екстракция с органични разтворители се получава масло от хашиш с високо съдържание на ТНС (10 до 30 %, а понякога до 60 %). Различните продукти от канабис нарушават координацията, възприятията, способността за управление на моторното превозно средство. Изследвания ca установили удължаване на реакционното време, увеличаване честотата на неправилните, несъответни реакции и нарушени автоматизми. Cocaine. Всички стадии на кокаиновото действие (на еуфория, на зашеметяване и на депресия) ca свързани с несигурност по отношение на управляването на моторно превозно средство. Особена опасност крие несъответствието между субективното усещане за повишени възможности под влияние на кокаина и обективно установените намалени възможности за концентриране на вниманието и нарушено зрение.
24.1.5. Фармакогенна органна токсичност При предозиране на лекарствата могат да се получат различни токсични органни увреждания. Нефротоксичност проявяват фенацетинът, аминозидите, полимиксините, сулфонамидите, платиновите цитостатици, НПВС, метицилинът във високи дози, амфотерицин, цефалоридин, цефалотин и др. Хепатотоксични ефекти ca възможни при лечение с парацетамол, тетрациклин, Макролиди, изониазид, метилдопа, фенотиазинови невролептици, оксацилин, метотрексат, повторна наркоза с флуотан и др. Макар и рядко е наблюдавано развитието на чернодробен аденом у жени, свързан с използване на хормонални контрацептиви. Malabsorbtion синдром е наблюдаван при лечение с холестирамин, неомицин*, канамицин, паромимицин, тетрациклини, ПАСК* и др. Той се изразява в нарушена чревна резорбция на Мастноразтворимите витамини, стеаторея и др. Разязвявания на венците е наблюдавана при терапия с фенитоин, залцитабин, тетрациклини и др. Във връзка с нарушена циркулация в областта на n. splanchnicus може да се развие хеморагична некроза на тънките и дебелите черва при терапия с Дигиталисови препарати, Съдосвиващи средства, ГКС, орални хормонални контрацептиви. Предимно у деца при терапия с ГКС, приложени във високи дози, е наблюдаван панкреатит. При комбинирано прилагане на ГКС и азатиоприн, прилагани след трансплантация като имуносупресивни средства, сравнително рядко може да развие панкреатит. Някои случаи на панкреатит у жени в репродуктивна възраст могат да се свържат с използване на орални хормонални Контрацептивни средства. Потискане на кръвотворенето с развитие на Левкопения, агранулоцитоза, Тромбоцитопения, апластична анемия и други хематотоксични ефекти се наблюдават понякога при лечение с хлорамфеникол, аминофеназон (амидофен), индометацин, сулфонамиди, фенотиазини, залцитабин, противотуморни средства и др. В някои случаи потискането на хемопоезата се дължи на свръхчувствителност към съответните лекарства.
Хлорамфениколът е причина за най-голям брой случаи на Фармакогенна апластична анемия с висок леталитет (50-100%). Честотата на този нежелан ефект е доста различна в отделните страни. Допуска се, че в случая има генетичен дефект. Съществуват две форми на апластична анемия, предизвикани от хлорамфеникол. Едната протича по-леко; тя е дозозависима и след спиране на медикацията отзвучава. Другата форма се развива 1 до 2 месеца след спиране на лечението с хлорамфеникол и протича тежко. При нарушена чернодробна функция апластичният риск нараства. Увреждане на n. statoacusticus (ототоксичност) предизвикват при продължителна терапия аминогликозидите, полимиксините, бримковите диуретици, хининът, салицилатите. Токсичен миокардит могат да предизвикат ПАСК*, сулфонамиди, аспирин, бензатин-бензилпеницилин, стрептомицин, хлорпромазин. Развитие на предсърднокамерен блок се наблюдава при предозиране на сърдечни гликозиди и антиаритмични средства от клас I до IV. Неврит на зрителния нерв е наблюдаван при терапия с етамбутол, хинин, изониазид, стрептомицин, фенотиазини, а едем на палилата на зрителния нерв при лечение с триамцинолон, тетрациклини и витамин А във високи дози. При жени, използващи орални контрацептиви на хормонална основа, е наблюдаван едем на ретината. Важно значение за проявата на токсични ефекти в хода на една фармакотерапия имат придружаващите заболявания особено на черния дроб и бъбреците. При чернодробна недостатъчност се затруднява биотрансформацията на лекарствата и нараства рискът от развитие на токсични ефекти за дигитоксина, рифампицина, фенотиазините, хлорамфеникола и др., които в значителна степен се метаболизират в хепатоцитите. При бъбречна недостатъчност се забавя екскрецията на аминогликозидите, сулфонамидите, цефалоспорините и други лекарства. За да се избегне кумулация, необходимо е в този случай да се следят както клирънсът на ендогенния креатинин, така също и плазменото ниво на лекарствата.
24.1.6. Злоупотреба с лекарствени и други средства 24.1.6.1. Основни типове зависмост Привикването (толеранс, толерантност) се проявявя с нуждата от постепенно повишаване на дозата на лекарството за получаване на един и същ ефект. Привикване се наблюдава след по-продължителна терапия с аналгетици, сънотворни средства, анксиолитици, Психостимуланти, очистителни и други лекарства. Лекарствената зависимост (т. нар. пристрастяване) представлява физическо или психическо (емоционално) състояние, развило се в резултат на взаимодействие между организма и някои лекарствени и/или други средства. Характеризира се с поведенчески и редица други реакции, които винаги включват много силно изразена потребност към постоянно или периодично приемане на определено лекарство за изпитване на
неговото действие върху психиката, а понякога — за предотвратяване на неприятни симптоми, настъпващи след прекратяване на приемането му. Съществуват две основни клинични форми на зависимост - психическа (която се проявява най-рано и се изразява в развитие на емоционален дистрес при спиране на лекарството) и физическа (която се наблюда-ва само по отношение на средства, потискащи ЦНС, и се изразява в развитие на физическо заболяване - т. нар. абстинентен синдром, проявяващ се няколко часа след спиране приемането на лекарството или наркотика. Физическа зависимост се наблюдава и in vitro върху култури от човешки епителни клетки, кето показва, че наркотикът става необходим за някои нормални метаболитни реакции на организма. Освен към някои лекарства, действащи на ЦНС (барбитурати, морфиномиметици, кокаин, бензодиазепинови анксиолитици, амфетамини), зависимост може да се развие още към алкохол, тютюн, хашиш, марихуана, хероин, LSD25 и други вещества. При хора под 25 години сравнително по-често се развива зависимост към хероин, хашиш, барбитурати, амфетамин*, кокаин, а след 25-та годишнина - към алкохол. Употребата на LSD25 е рядко явление и при двете групи, но през последните години нараства употребата на нови синтетични наркотични средства. Основните типове зависимост ca следните: => Морфинов тип. Характеризира се с тежка психическа (емоционална) зависмост, тежка физическа зависимост, бързо развитие на толеранс (включително кръстосан толеранс по отношение на сродни средства), развитие на абстинентен синдром след прилагане на налорфин. => Барбитуров тип. Протича с тежка психическа зависимост, много тежка физическа зависимост, бързо развитие (при прилагане на големи дози) на толеранс, кръстосан толеранс с алкохол, хлоралхидрат, мепробамат*, глутетимид, бензодиазепинови анксиолитици. => Амфетаминов тип. Протича с тежка психическа зависимост и психотични реакции. => Кокаинов тип - протича с изразена психическа зависимост и толеранс. => Зависимост към тютюн (табакизъм). Характеризира се със силна емоционална (психическа) зависимост, сравнително слабо изразена физическа зависимост, привикване. => Алкохолен тип (алкохолизъм) - тежка психическа и тежка физическа зависимост, кръстосан толеранс с барбитурати, бензодиазепинови анксиолитици, седативни средства. => Зависимост към хашиш и марихуана - с изразена психическа зависмост и толеранс при липса на физическа зависимост. => Зависимост към LSD25 (лизергамиден тип) - с изразена психическа зависимост и толеранс, и липса на физическа зависимост. => Зависмост към лекарствени и други смеси - например фенобарбитал с амфетамин, хероин с кокаин, екстази и др. В този случай се наблюдават характерни промени в настроението, липсващи при самостоятелното приемане на посочените вещества. Психическата зависмост е по-силно проявена. Налице ca също физическа зависмост и толеранс.
=> При ежедневна консумация на кофеин в ДД над 300 mg е налице злоупотреба (abusus). Тази доза се съдържа в около 4 чаши по 150 ml натурално кафе (в 1 чаша има 60 до 80 mg кофеин) или в 5 чашки разтворимо (нес) кафе, приготвени с по 1 чаена лъжичка нескафе, всяка от които съдържа около 60 mg кофеин. Еквивалентно количество кофеин се съдържа в 10 чаши (по около 30 mg/чаша), всяка от които е приготвена с 1 филтър-пликче чай. В една чаша разтворимо декофеинизирано кафе има около 3 mg кофеин. В 330 ml кола се съдържат около 80 mg кофеин, в една чаша какао - 4 mg и в 30 g твърд шоколад - от 6 до 20 mg. 24.1.6.2. Опиатна детоксификация METHADONE • Dolophine* - ампули 1% по 1, 10 и 20 ml; разтвор за р.о. приложение 0,1% 500 ml, 0,2% 500 ml и 1% 30 ml; таблетки по 5 и 10 mg. • Methadone Hydrochloride (Kaliman RT Ltd) - прах (за приготвяне на разтвори за орално приложение). Кинетика. Има орална бионаличност 92±21%, СПП 89±1,4%, t 35+12 h и уринна екскреция в непроменен вид 24±10%. По-голямата чат от приложената доза метадон се Метаболизира в черния дроб. За лекуване на абстинентния синдром у морфиномани по т. нар. метадонови програми е достатъчно да се поддържат плазмени концентрции >100 ng/ml. Освен с плазмените протеини метадонът се свързва още с протеините на различни тъкани, вкл. мозъка. При повторно приложение той прогресивно кумулира. След спиране на лечението метадонът се освобождава бавно от тъканите, поради което се поддържат ниски плазмени нива продължително време. Това вероятно допринася за развитие на сравнително лекия, но протрахиран метадонов абстинентен синдром. Фармакодинамика. Метадонът е агонист на µ- рецепторите. Има подобни на морфина (вж. там), но значително по-продължителни аналгетичен и други ефекти. Рисков фактор за бременността: В; D при продължително приложение или предозиране в дните около очаквания термин. Приложение. За получаване на Опиатна детоксификация на възрастни метадонът се предписва орално от 15 до 40 mg на ден в 1 прием. Лечебният курс продължава не повече от 21 дни и може да бъде повторен след пауза най-малко от 4 седмици. Взаимодействия. Фенитоинът и Рифампицинът ускоряват метаболизма на метадона и могат да ускорят проявата на абстиненция. Нежелани реакции (при продължително лечение) - профузно потене, лимфоцитоза и повишаване плазмените нива на пролактина, албумините и глобулините. Противопоказания: Подобни на морфина. NALTREXONE* • ReVia* (USA) - таблетки под форма на хидрохло рид 50 mg. Фармакокинетика. Има почти 100% чревна резорбция, t1/2 4 h, СПП 21%. Тmax 1 h и екстензивен първопасажен чернодробен метаболизъм до 6-бета-налтрексол с t1/2 13 h. Екскретира се с урината.
Фармакодинамика. Налтрексонът блокира трите вида опиоидни рецептори (µ, d, к). Показания. Включва се и в комплексната терапия на опиатната зависимост за намаляване симптомите на абстиненция. Рисков фактор за бременността: В. Приложение: Орално, 3 пъти седмично. Налтеркосънът може да се приема не по-рано от 7 до 10 дни след последната доза опиат. Изисква се клинично-лабораторно доказване на отсъствието на опиат в урината. Лечението започва с 25 mg налтрексон и ако в продължение на 60 min не се развият абстинентни явления, се приемат още 50 mg. ПД се индивидуализира. Тя варира от 50 mg/24 h до 100-150 mg/3 пъти седмично. Ефектът на 50 mg налтрексон продължава 24 h, на 100 mg - 48 h и 150 mg - 72 h. Нежелани реакции (>10%): Безсъние, възбуда, главоболие, гадене, повръщане, Стомашно-чревни колики, артралгия, замаяност; от 1 до 10% - анорексия, подсмърчане, полидипсия, кихане; възбуда, обриви; <1% — абстинентни явления, раздразнителност, Тромбоцитопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия, замъглено виждане. При предозиране (предизвикано с ДД 800 mg, прилагана на в продължение на 7 дни) ca наблюдавани клонично-тонични гърчове и дихателна недостатъчност. Противопоказания: Остър хепатит, чернодробна недостатъчност, повишена чувствителност към налтрексон.
24.1.6.3. Средства, прилагани при алкохолизъм В зависимост от механизма на действие средствата, прилагани при алкохолизъм, могат да се разделят на няколко групи: => Средства, облекчаващи алкохолната абстиненция: Acamprosate* => Блокери на алдехиддехидрогеназата: Disulfiram => Донори на метилни групи, подобряващи чернодробния метаболизъм: Ademetionine ACAMPROSATE* • Campral* - филм-таблетки 333 mg. Фармакокинетика. Има бавна стомашно-чревна резорбция, която намалява при едновременно приемане с храна. Равновесната плазмена концентрация се достига след дни. Не се свързва с плазмените протеини. Около 50% от препарата се екскретира в непроменен вид с урината. Едновременната консумация на алкохол не променя фармакокинетичните параметри на Acamprosate. Фармакодинамика. Химическата структура на акампросат е близка до тази на аминокиселините GABA и таурин. Acamprosate блокира NMDA-глутаматните рецептори и стимулира инхибиращата GABA- ергична медиация в ЦНС. В експерименти той понижава алкохолната зависимост при плъхове-алкохолици. Acamprosate улеснява въздържането от консумация на алкохол у пациенти с хронична алкохолна зависимост и се прилага с цел предотвратяване на рецидивите. Приемането му трябва да се съчетае с психотерапия.
Приложение. Предписва се орално в продължение на / година. При пациенти с т. м. >60 kg се прилага по 666 mg (=2 филм-таблетки) през 8 h (респ. сутрин, на обяд и вечер). При пациенти с т.м. <60 kg ДД е 4 таблетки (2 таблетки сутрин и по една таблетка на обяд и вечер). Нежеланите реакции ca слаби и отзвучават спонтанно. Изразяват се в диария, повръщане, стомашни болки, обриви, нарушения в метаболизма на фосфора и калция, увреждане на бъбреците, нарушаване на сърдечната дейност. Противопоказания: Бъбречна недостатъчност; бременност, лактация, деца; болни в напреднала възраст. ADEMETIONINE • Transmetil (Knoll Pharmaceutical Spa) - сухи ампу ли и таблетки по 300 и 500 mg. Представлява производно на метионина. Участва в процесите на трансметилиране като донор на метилни групи. Подобрява метаболитните реакции в черния дроб и в ставния хрущял. Потиска биосинтезата на левкотриени. Притежава и антидепресивна активност. Показан е при абстинентен синдром (вкл. при хроничен алкохолизъм), интрахепатална холестаза и др. Прилага се орално, мускулно или венозно от 200 до 800 mg/12 h. Противопоказан е при I и II триместър на бременността (вж. гл. 7.5.4). DISULFIRAM • Anticol (Polfa) - таблетки 500 mg. • Esperal (Sanofi-Winthrop) - таблетки 500 mg и имплантационни таблетки 100 mg. • Teturam* (Medexport) - таблетки 250 mg. Фармакодинамика. Блокира алдехиддехидрогеназата. В организма се натрупва неокислен ацеталдехид, предизвикващ гадене, повръщане, прекордиална опресия и др., с което се цели изграждането на отрицателен условен рефлекс към алкохола. Действието на дисулфирама може да перзистира до 14 дни след приемане на последната доза. Показания: Хроничен алкохолизъм. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението се провежда в болнична обстановка. ДД дисулфирам се назначава в един прием. Препаратът се приема най-малко 12 h след последната консумация на алкохол. Обикновено през първите 7 до 14 дни се приема МДД, равна на 500 mg. Средната ПД е 250 mg/24 h. Терапията продължава до пълно възстановяване и ресоциализация на пациента. Противопоказания: Артериална хипертония, ИБС; терапия с лекарства-ензимни инхибитори -хлорамфеникол, цефоперазон, цефамандол, метронидазол, циметидин, Хинолони, МАО или АСЕ инхибитори и др. (поради блокиращата им действие върху алдехиддехидрогеназата и предизвикване на дисулфирамреакция). 24.1.6.4. Средства, намаляващи никотиновата абстинеция NICORETTE MINT (Pharmacia & Upjohn) - лечебни дъвки, съдържащи по 2 и 4 mg никотин. Използват се за облекчаване на абстинентните прояви, свързани
с отказване от тютюнопушене. Лечебните дъвки има рисков фактор за бременността X. NICOTINELL TTS 10, 20 и 30 (Novartis Pharma) пластири по 7 mg/24 h, 14 mg/24 h и 21 mg/24 h, съдържащи Nicotine. Показания: Помощно средство в периода на отказване от тютюнопушене с цел намаляване на абстинентните явления у никотин-зависимите пушачи. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. На ден се залепва по един пластир, като мястото на апликация се променя ежедневно. При силно пристрастени пушачи се започва с Nicotinell30, последван от Nicotinell-20 и Nicottinel-10. При умерени пушачи се започва с Nicotinell-20, последван от Nicotinell-10. По време на лечението и след това не трябва да се пуши. Противопоказания: ИБС, тежка артериална хипертония, сърдечна аритмия, обширни дерматози, повишена чувствителност към никотин. TABEX (Sopharma) - филм-таблетки 1,5 mg, съдържащи алкалоида Cytisine. Показания: Като никотинзаместваща субстанция при хроничен табакизъм. Облекчава абстинентния синдром у пушачи и улеснява отказа им от тютюнопушене, което трябва да спре не по-късно от четвъртия ден от началото на лечението. Приложение. През първите 72 h Tabex се предписва по 1,5 mg/2 h (МДД 9 mg). След това до края на втората седмица се приема по 1,5 mg/3 h; от 15-ия до 21-ия - 1,5 mg/5 h и от 22-ия до 28-ия ден - от 1,5 до 3 mg. Противопоказания: Тежки форми на артериална хипертония и ИБС.
24.1.7. Увреждане на плода от лекарствени средства През отделните гестационни фази рискът от увреждане на плода от лекарствени средства, приложени на бременната жена, не е еднакъв. През време на бластогенезата, обхващаща първите 7—8 дни след оплождането (преимплантационния и нидационния период) някои лекарства могат да разрушат оплодената яйцеклетка, но все още няма данни, че през тази фаза се предизвикват конгенитални малформации. През фазата на ембриогенеза (органогенеза) всеки орган има свой критичен период на диференция, когато той е с най-висока ранимост по отношение на възможността за развитие на малформации (тератогеннен ефект). През трета гестационна седмица започва оформянето на нервната система и сърцето, през четвъртата се диференцира храносмилателният тракт и се оформят крайниците. През петата седмица след оплождането се образува междупредсърдната преграда, появяват се първите осификации, оформя се полът. Най-опасен за дисморфогенно повлияване на нервната система е периодът между 15-ия и 25-ия ден от началото на бременността, за сърцето - от 20-ия до 40-ия ден и за крайниците — от 24-ия до 46-ия ден.
Т а б л и ц а 24.3 Клинично проявена тератогенна активност на някои лекарства Лекарство
Ефект
АСЕ inhibitors
Бъбречно увреждане, хипоплазия на черепа
Aminoglycosides Androgens Benzodiazepines
Увреждане на n. statoacusticus Маскулинизиране на женски плод Заешка устна, фисура на твърдото небце
Carbamazepine Corticostroides
Забавяне на израстването на главата на фетуса Фисура на твърдото небце, вродена катаракта
Ethanol Heroin
Алкохолен абстинентен синдром, забавено развитие Фетален абстинентен синдром, забавено развитие
Methotrexate Morphine Oestrogens Penicillamine Phenobarbital Phenyoin Rethinoids
Хидроцефалия, фисура на твърдото небце, spina bifida Фетален абстинентен синдром, забавено развитие Тестикуларна атрофия при мъжки плод Загуба на кожа Барбитуров абстинентен синдром, забавено развитие Заешка устна, фисура на твърдото небце, микроенцефалия, забавено умствено развитие Хидроцефалия
Thalidomide* Tetracycline
Фокомелия, дефекти в слуха, чревна атрезия
Valproate Warfarin
Изтъняване на зъбния емайл, увреждане израстването на костите (особено дългите кости) Spina bifida Седловиден нос, забавено развитие; дефекти в крайниците, очите и ЦНС
За първи път тератогенна активност е установена при седативния препарат талидомид (контерган). В Германия и някои западноевропейски страни той е предизвикал фокомелия (крайници като перки на тюлен) при около 10 000 деца, половината от които ca умрели скоро след раждането. По-късно тератогенна активност е установена при противотуморните препарати, естрогените, гестагените, андрогените, глюкокортикоидите (могат да предизвикват цепване на устата и мекото небце), салицилатите, фенитоина, фенобарбитала, някои бензодиазепини, Кумариновите антикоагуланти, сулфанилурейните препарати и др. (табл. 24.3). Фетогенезата обхваща времето от 13-ата гестационна седмица до края на бременността. Фетотоксичност проявяват аминогликозидите (могат да предизвикат глухота), Тетрациклините (отлагат се в костите и нарушават осификацията), сулфонамидите, глюкокортикоидите, естрогените, фенотиазините, противогърчовите средства и др. Фетотоксичността се проявява в случай, че изброените лекарства се приложат от началото на четвъртия месец до края на бременността. Тератогенният потенциал на лекарствата според FDA на САЩ се определя от отношението риск/полза. Според това отношение, известно като Pregnancy Risk Factor (PRF) - рисков фактор за бременността, съществуват пет категории лекарства: А - Добре контролирани и адекватни клинични проучвания не ca доказали съществуването на риск за плода по време на цялата бременност. В - Експерименти върху животни не ca доказали съществуването на риск за плода, но няма адекватни и добре контролирани проучвания при хора.
С - При експерименти с животни ca наблюдавани тератогенни увреждания, но липсват адекватни и добре контролирани проучвания при хора. Очакваната полза обаче може да оправдае използването на лекарството при бременни. D -Има клинични данни за тератогенна активност на съответното лекарство при хора. В случай на животозастрашаващо заболяване на бременната очакваната полза може да оправдае използването на лекарството, независимо от съществуващия тератогенен риск за плода. X - Експериментални проучвания при животни и клинични изследвания при хора ca доказали съществуването на риск за плода от страна на съответното лекарство. Рискът от евентуалното му използване при бременни превишава потенциалната полза. Съвременните лекарствени справочници и фармакотерапевтични ръководства съдържат данни за PRF на много лекарства, например: • Aspirin (PRF C; D - в антиревматични дози през третия триместър) • Atorvastatin (PRF X) • Benzylpenicillin (PRF B) • Cefuroxime (PRF В) • Ciprofloxacin (PRF C) • Cyclophosphamide (PRF D) • Diazepam (PRF D) • Erythromycin (PRF B) • Metoclopramide (PRF B) • Morphine (PRF C; D при продължително приемане или при предозиране в дните около очаквания термин)
Phenytoin (PRF D) Sumatriptan (PRF C) Simvastatin (PRF X) Vitamin C (PRF A; C при предозиране) Vitamin D, (PRF A; C при предозиране)
24.1.8. Мутагенеза и канцерогенеза При мутагенезата има промяна в генотипа на клетките и тя се осъществява посредством ковалентно модификация на ДНК. Сперматозоидите се делят през целия живот на мъжа, поради което ca много по-чувствителни на мутагенни влияния в сравнение с яйцеклетките на жени в репродуктивна възраст. Оплодената яйцеклетка, обаче, е подложена на бързо деление и затова тя е силно ранима и чувствителна към различни мутагенни. При канцерогенезата има мутационна промяна на
протоонкогените и тумор-супресорните гени.
Обикновено ca необходими повече от една мутация. Най-общо канцерогените действат, като по време на клетъчното деление се свързват с азота или кислорода на гуанина. Много вероятно е модификацията на ДНК, настъпила след свързване на карциногените с азота (за разлика от свързването с кислорода), да е нетрайна и в повечето от случаите ДНК бързо да възстановява нормалната си структура. Канцерогените могат да бъдат: • Генотоксични. Те предизвикват директни (пъвична карциногенеза) или индиректни (вторична карциногенеза) мутации. • Епигенетични. Повишават възможността, при която мутагените могат да причинят малигнени неоплазми. Всяко ново лекарство задължително се тества за мутагенна и канцерогенна активност. Главният тест за мутагенност измерва мутациите на нуждаещата се от хистидин се за своя растеж Salmonella typhimurium, поставена в лишена от хистидин хранителна среда. Канцерогенността се тестира, като потенциалното нов лекарство, се прилага ежедневно на групи животни от няколко вида. Този тест е скъп и изисква много време. Все още няма подходящи тестове за изследване на епигенетични канцерогенни.
24.2. Лекарствени средства за лечение на остри отравяния Антидоти (специфичните противоотрови) имат най-висока терапевтична ефективност при острите отравяния. За много отрови обаче все още не ca създадени антидоти и лечението се провежда с неспецифични средства. Те включват антихипоксичните, сърдечно-съдовите и антиалергичните средства, хепатопротекторите, някои диуретици (фуроземид, манитол), инфузионните разтвори, аналептиците (чието значение днес е силно ограничено), хемодиализни и други методи. С тях се цели възстановяване на нарушените функции на ЦНС, сърдечно-съдовата и дихателната система, черния дроб, бъбреците и др.
24.2.1. Средства, действащи на токсокинетично ниво 24.2.1.1. Адсорбиращи средства CARBO ACTIVATUS (Sopharma) - гранули 25 g. Въглен от животински или растителен произход, обработен и активиран по специален метод. Физико-химични свойства. Няма мирис и вкус. Практически е неразтворим във вода и повечето органични разтворители. Има голяма обща повърхност и адсорбира газове, токсини, алкалоиди и др. Предпазва по механичен начин лигавицата на стомаха и червата. Предизвиква физическа неутрализация на водородните йони на стомашния сок (антиациден ефект). Показания: Отравяне с алкалоиди, барбитурати, соли на тежки метали, хранителни интоксикации, гастроентероколити, метеоризъм, хиперацидитет, диспепсии, диария. Приложение. При интоксикация препаратът се прилага в доза 2-3 супени лъжици в 1 1 вода за стомашна промивка. 24.2.1.2. Хелатори (комплексообразуватели) DEFEROXAMINE • Desferal (Novartis Pharma) — сухи ампули 500 mg. Представлява продукт, получен при обмяната на някои щамове актиномицети. Фармакодинамика. Има способността да свързва и извлича железни йони главно от феритина, хемосидерина и трансферина. Не повлиява желязото, включено в хемоглобина и ензимите. Образуваните Водноразтворими комплекси се екскретират с урината, която се оцветява в червено. Показания: Хемосидероза, хемохроматоза, porphyria cutanea tarda, остра интоксикация с железни препарати. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Дефероксаминът се разтваря ех tempore с приложения разтворител. Инжекционните му разтвори имат годност 24 h. При остра интоксикация с железни съединения мускулно или венозно капково се въвеждат 1 - 2 g десферал и 5-10 g - орално (разтворени във вода). При хемосидероза и хемохроматоза препаратът се инжектира мускулно в ДД 0,5-1 g на ден. Нежелани реакции: Намаляване на диурезата, а при предозиране - атаксия и нервно-мускулен блок. DIMERCAPROL* • BAL* - ампули 10% 3 ml. Фармакодинамика. Съдържа две сулфхидрилни групи в молекулата си, които свързват тиоловите отрови в кръвта и тъканите, като образуват с тях нетоксични комплекси (меркаптиди), екскретиращи се с урината. Показания: Остра интоксикация с арсен, злато, олово, живак, мед, никел, бисмут, хром, цинк. Приложение: BAL е маслен разтвор и трябва да се инжектира дълбоко мускулно. При отравяния с арсеник, живак и злато той се прилага в доза 3 mg/kg т. м. през интервали от 4 до 6 h в първите 48 h. След това
се прилага в същата еднократна доза през 12 h в продължение на 7 до 10 дни. При тежки отравяния началната (първата) доза димеркапрол може да е 5 mg/kg i.m. При отравяне с олово препаратът се прилага в комбинация с EDTA - Calcium. Рисков фактор за бременността: С. Нежелани реакции (с честота >10%): Хипертензия и дозозависима тахикардия; от 1 до 10% - гадене и повръщане; <1% фебрилитет, гърчове, хиперсаливация, преходна неутропения и Тромбоцитопения, миалгия, парестезии, болка (и порядко абсцес) в областта на инжектиране, блефароспазъм; парене в очите, устните, лигавицата на устата, гърлото и половия член. Противопоказания: Чернодробна недостатъчност (но не и тази, предизвикана при отравяне с арсеник); интоксикация с желязо, кадмий или селен. EDTA-CALCIUM-DINATRIUM (Sopharma) - ампули 10% 10 ml и 20% 20 ml. Фармакодинамика. Препаратът представлява калциево-двунатриева сол на етилендиамин-тетраоцтна киселина. Образува с йоните на някои метали и техните соли (олово, живак, кадмий, уран, торий, цезий, кобалт, мед, хром, манган, злато, цинк) стабилни Водноразтворими комплекси, които ca слабо токсични и се екскретират бързо с урината. След 6 h се елиминират над 60% от попадналата в организма отрова, а след 24 h - 95-99%. Калциевият йон на EDTA се замества от йони с по-голям афинитет - олово, манган, торий. Показания: Отравяния с посочените по-горе метали и техните соли, оловна енцефалопатия, интоксикация с тетраетилов или етилиран бензин. Използва се още като донор на калциеви йони при хипотиреоидизъм, остеомалация и други заболявания, свързани с хипокалциемия. Приложение. Въвежда се i.v. капково (разреден със стерилен физиологичен разтвор или 5% глюкоза) в ДД 20 mg/kg, разделена на две еднократни дози. Нежелани реакции: При по-продължителна терапия - Стомашно-чревни нарушения, токсична нефроза, намаляване серумните нива на хемоглобин, желязо и витамин В12 Противопоказания: Нефрити, нефрози, чернодробни заболявания. Неефективна е при отравяне с бариеви и стронциеви съединения. PENICILLAMINE • Cuprenil (Jelfa) — филм-таблетки 250 mg. Фармакокинетика/фармакодинамика. Представлява бета-диметилцистеин с t1/2 >7 h. C йоните на медта, живака, оловото, талия и други образува хелатни Водноразтворими комплекси, които лесно се екскретират с урината. Показания: Болест на Уилсон (хепа-то-лентикуларна дегенерация), цистинурия, цистиноза, отравяне с живак, талий, олово, ревматоиден артрит, макроглобулинемия, склеродермия. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. Приема се орално по 250 mg/6 h за възрастни и деца над 12 год. МДД пенициламин за възрастни 4 g р.о. На деца от 6 до 12 мес. пенициламинът се назначава по 250 mg/24 h, разделени на 3-4 орални приема, а от 1 до 12 год. - средно по 30 до 40 mg/kg/24 h, разделена също на 3-4 приема.
Нежелани реакции: Левкопения, Тромбоцитопения, кожен екзантем, хиперемия на лигавиците, повдигане, главоболие, нефротичен синдром, лимфаденопатия, дефицит на желязо. Тези нежелани реакции изискват намаляване на ДД пенициламин, а в някои случаи временно прекратяване на терапията.
24.2.1.3. Средства, повлияващи окислителните и/ или редукционните процеси KALII PERMANGANAS - прах. В разтвор 1:2500-1:5000 се прилага за стомашна промивка при остро отравяне с фосфор, калиев цианид, морфин и др. Отделеният кислород окислява и инактивира отровата. Има и антисептична активност. METHYLTIONIN • Methylenum coeruleum - прах. Фармакодинамика. Участва в окислително-редукционните процеси като донор на Н+. Има и антисептична активност. Екскретира се с урината. Показания: Отравяне с цианиди, сяроводород и въглероден оксид; цистити; пиодермии, изгаряне. Приложение. За лечение на остри отравяния метиленовото синьо се въвежда венозно в доза от 50 до 100 ml 1% воден разтвор или 1% разтвор в 20% глюкоза (1-2 mg/Kg - венозно). Външно метиленовото синьо се прилага под форма на 1-3% спиртни разтвори при пиодермии, фоликулити, изгаряне. Като уроантисептик при цистити и пиелити то се назначава орално в капсули или хапчета по 50-100 mg през 6-8 h, най-често в комбинация с други антибактериални средства. Нежелани реакции: При бързо венозно прилагане — повръщане, абдоминална и прекордиална болка, главоболие, обилно изпотяване, объркване. 24.2.1.4. Радиопротектори CYSTAMINE • Cystaminum* (Medexport) - таблетки по 200 и 400 mg. Фармакодинамика: Аминотиолово производно с профилактичен радиопротективен ефект при остри лъчеви поражения. Повишава устойчивостта на организма към увреждащото действие на йонизиращата радиация. Приложение. Препоръчва се да се приема 10-30 min преди евентуално лъчево въздействие. Неговият защитен ефект продължава около 5 h. Приема се орално в доза 200-400 mg. МДД цистамин за възрастни е 800 mg. Нежелани реакции: Гастралгия, повръщане, понижаване на артериалното налягане (особено у хипертонично болни). MERCAPTAMINE • Lambratene (Bracco) - таблетки 200 mg. Фармакодинамика. Съдържа в молекулата си сулфхидрилна група. Проявява редукционна активност и обезврежда образуваните в резултат на действието на йонизиращата радиация радикали и съединения с окисляваща активност (водороден прекис, атомен кислород). Стимулира синтезата на кортикостероиди и липидната обмяна.
Показания: Увреждания, предизвикани от радиои рентгенотерапия; отравяне с арсенови и антимонови съединения. Приложение. Профилактично се приема по 400 mg орално 2-3 h преди облъчването или 30 min непосредствено преди него. С лечебна цел се прилага по 400 mg/8 h, а при тежки случаи - 400 mg/3 h. 24.2.1.5. Метхемоглобинообразуващи средства NATRII NITRIS • Natrium nitrosum (Sophrama) -ампули 1% 1 ml, 2% 1 ml и 2% 10 ml. Фармакодинамика. Метхемоглобинът, образуващ се след венозното приложение на натриевия нитрит, свързва циановодорода и улеснява неговото елиминиране. Съдоразширяващият, респ. антистенокардният ефект на препарата е по-слаб в сравнение с този на другите нитрити, но е по-продължителен. Приложение. При отравяне с цианиди натриевият нитрит се въвежда бавно венозно (за 3—4 min) в доза 10 до 20 ml 1-2%. При стенокардия той се прилага рядко в доза 10-30 mg 3-4 пъти на ден под форма на водни разтвори. Нежелани реакции: Колапс (от високи дози). Противопоказания: Ко-медикация с йодиди, бромиди, сулфонамиди. 24.2.1.6. Средства, повлияващи метаболизма AETHANOL (Ethanol) Фармакодинамика. Афинитетът на етанола към ензимите, разграждащи метанола и етиленгликола, е многократно по-голям отколкото на тях самите. Поради това етанолът предотвратява образуването на токсични метаболити, свързани с биотрансформацията на метанол (формалдехид и мравчена киселина) и етиленгликол (алдехидгликол, гликолова и оксалова киселина). Показания: Остри отравяния с метанол и етиленгликол. Приложение. При метанолово отравяне обикновено венозно се инфузират 2000 ml 5% етанол в продължение на 12 до 18 h. През първия час етаноловият разтвор се въвежда в доза 750 mg/kg, a след това — по 500 mg/kg/2 h. COCARBOXYLASE • Cocarboxylasa (Jelfa) — сухи ампули 50 mg. Фармакодинамика. Представлява тиаминпирофосфат - коензим, който в организма се образува от тиамина. Участва във въглехидратната обмяна, в процесите на декарбоксилиране на пирогроздената и алфакетоглутаровата киселина, в енергийната обмяна. Има пряко коронароразширяващо действие, с което подобрява кръвооросяването на миокарда. Намалява токсичното действие на продуктите на въглехидратната обмяна, отслабва болката и възстановява функциите на периферните нерви (поради изразена антихолинестеразна активност). Показания. Кокарбоксилазата се включва в комплексната терапия на острите отравяния, чернодробната и бъбречната недостатъчност, уремията, чернодробната и хипогликемичната кома, еклампсията, постинфарктните състояния, полиневрити.
Приложение. Инжектира се подкожно или мускулно. Дозата за възрастни е 50 до 100 mg един път на ден, а при деца тя е два пъти по-ниска. При диабетична кома и еклампсия кокарбоксилазата се въвежда венозно капково в ДД 100 mg. Това количество се разрежда с 200 ml физиологичен разтвор. FLUMECINOL • Zixoryn (Gedeon Richter) - капсули 100 mg и фла кони 1% 20 ml. Фармакодинамика: Ензимен индуктор от фенобарбиталов тип с t 17,6 h. Увеличава количеството на В-фракцията на цитохром Р450 в хепатоцитите. Не повлиява биосинтезата на фракция С, която се активира от индуктори от метилхолантренов тип. При болни, лекувани с флумецинол, се наблюдава увеличение на ендоплазматичния ретикулум с груба повърхност и на апарата на Голджи в хепатоцитите. В резултат на предизвиканата от препарата ензимна индукция започва ускорено биологично инактивиране на голям брой ксенобиотици (включително някои лекарства) и ендогенни вещества (билирубин, Стероидни хормони, тироксин). Показания: Жълтеница у новородени (при наличие на ензимопатия), заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, синдром на Crigler-Najjar (тип И), синдром на Gilbert, синдром на Rotor, холестаза (включително рекурентна, доброкачествена, фамилна и гестационна), токсичен хепатит, медикаментозен хепатит. Използва се и в рентгенодиагностиката при индуцирана холецистография. Приложение. На възрастни с хронични заболявания флумецинолът се прилага орално в доза от 400 до 600 mg един път седмично по време или след хранене. При индуцирана холецистография се приемат еднократно 600 mg флумецинол три дни преди самото изследване. За предотвратяване развитието на жълтеница у новородени препаратът се прилага еднократно на бременната 1-3 дни преди очаквания термин в доза 400 mg. На новородени (за предотвратяване на жълтеница) флумецинолът се прилага еднократно в доза 10 mg/kg. Тази доза се въвежда на втория ден след раждането с помощта на стомашна сонда или се приема с лъжичка, като препаратът се разрежда с мляко или чай. На деца със синдрома на Crigler-Najjar (тип II) препаратът се прилага еднократно орално в доза 10 mg/kg един път седмично. Нежелани реакции: Повишена чувствителност, гадене. NATRII THIOSULFAS (Sodium Thiosulfate) • Natrium hyposulfurosum (Sopharma) - ампули от 10% по 10 и 20 ml. Фармакокинетика. Има t 0,65 h и уринна екскреция в непроменен вид 28,5%. Фармакодинамика. Препаратът освобождава сяра in status nascendi, която образува с арсена, тежките метали и цисплатината неразтворими и нетоксични сулфиди. При взаимодействие с циановодородната киселина и нейните соли ги превръща в нетоксични тиоцианата, които се елиминират от организма. Външно действа антимикотично и скабицидно. Показания: Отравяне с цианиди, нитропрусиднатрий, арсен, халогени, живак, олово, бисмут; за намаляване токсичността на цисплатината.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Венозно (като антидот) се инжектира бавно в доза 5-20 ml 10% разтвори. Нежелани реакции: Хипотензия, кома, объркване, шум в ушите, адинамия, контактен дерматит. Бързото венозно въвеждане на натриев тиосулфат в експерименти на кучета предизвиква преходна хипотензия, ЕКГ нарушения и засилва токсичността на тиоцианидите. 24.2.1.7. Диуретици с мощно действие За ускоряване елиминирането при отравяне с лекарства като барбитурати, салицилати, сулфонамиди, морфин, атропин и други, които се екскретират предимно с урината, се предизвиква форсирана диуреза с фуроземид и с алкализиране, респ. подкиселяване на урината. Натриевият хидрогенкарбонат се прилага за алкализиране на урината при остро отравяне с лекарства, представляващи слаби киселини (фенобарбитал, салицилати), а витамин С и амониевият хлорид се използват за подкиселяване на урината при отравяне с морфин, атропин и други лекарства слаби бази. При остро отравяне с барбитурати венозно се инжектират 40 mg фуроземид и непосредствено след това в продължение на 1 h се инфузират 500 ml физиологичен разтвор. През втория час капково венозно се въвеждат 500 ml електролитен разтвор, който в 1 1 съдържа: 4,48 g натриев лактат, 0,7 g натриев хлорид, 89 g калиев хлорид и 18 g глюкоза. Необходимо е ежечасово контролиране на диурезата (при катетризиран пикочен мехур) и количеството на въвеждания електролитен разтвор в следващите часове се съобразява с количеството на отделената през предхождащия час урина. Този метод на лечение продължава обикновено около 6 h, респ. до пълното излъчване на барбитуратите с урината (доказано с уринна проба) или до събуждане на пациента. Паралелно се контролира концентрацията на електролити в серума. За постигане на трайно водно-електролитно равновесие се правят допълнителни инфузии.
24.2.2. Антидоти, действащи на токсодинамично ниво 24.2.2.1. Конкурентни антагонисти на морфина NALORPHINE • Allylnormorphin (Sopharma) - ампули 5 mg/1 ml и 10 mg/1 ml. • Nalorphin (Chinoin) - ампули 5 mg/1 ml. Фармакодинамика. Има близка на морфина струк тура и проявява конкурентен антагонизъм с опиоидните аналгетици по отношение само на µ- рецепторите. Отстранява централните им депресивни ефекти върху дишането и сърдечната дейност. Показания: Остри интоксикации с морфиномиметици и за диагностика на морфиноманията. Приложение. Инжектира се венозно в доза 10 mg. При необходимост тази доза може да се повтори през 20 min няколко пъти. МДД налорфин за възрастни е 40 mg венозно. След излизане от коматозното състо-
яние препаратът не трябва да се прилага. Обикновено ефектът му се проявява след 1—2 min. При данни за интоксикация на новородени с морфин, хероин или други опиоидни аналгетици в пъпната вена се инжектира 0,1-0,25 mg алилнорморфин през 1-2 min (максимално - 0,8 mg). NALOXONE • Naloxone (Polfa) - ампули 400 µg/1 ml. • Narcanti (Du Pont) - ампули 400 µg/l ml. Фармакодинамика. Пълен конкурентен антаго нист на морфина, блокиращ всички опиоидни рецеп тори. Има t1/2 1 h. Стимулира дишането и сърдечната дейност по централен механизъм, като измества морфиномиметиците от техните рецептори в продълго ватия мозък. Показания: Интоксикация с опиоидни аналгетици, използвани самостоятелно като средство за премедикация при обща анестезия, невролептаналгезия и др. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира се венозно, мускулно или подкожно. Съдържимото на една ампула налоксон 400 µg, се разрежда с 9 ml физиологичен разтвор. Полученият разреден разтвор съдържа 40 µg субстанция в 1 ml. Началната доза е 40 µg налоксон венозно. В първите 30—40 min тази доза може да се прилага през 1-2 min до нормализиране на дишането. След това препаратът се инжектира мускулно в доза 400 µg, като наблюдението на пациента продължава. В експериментални условия е установено, че с 1 µg налоксон се отстраняват централните депресивни ефекти на 25 µg хероин. При остра интоксикация с морфиномиметици на новородени (вкл. недоносени) и деца с т.м. <20 kg налоксонът се инжектира в доза 0,1 mg/kg през 2-3 min. При деца > 5 год. с т. м. >_20 kg той се прилага по 0,1 mg/kg през 2-3 min. 24.2.2.2. Конкурентни антагонисти на бензодиазепините FLUMAZENIL • Anexate (Roche) - ампули 500 µg/5 ml и 1 mg/10 ml. Фармакодинамика: Конкурентен антагонист на бензодиазепиновите анксиолитици. Показания: Сънливост, свързана с приемане на бензодиазепини; остра интоксикация с бензодиазепинови анксиолитици; диагностика на кома с неизяснена етиология. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Въвежда се бавно венозно, разреден с физиологичен разтвор или 5% глюкоза. При използване в анестезиологията флумазенилът не трябва да се прилага преди отзвучаването на ефекта на нервномускулните блокери. Препоръчваната начална доза в анестизиологичната практика е 0,2 mg венозно, въведена за 15 s. След 60 s се прилага втора доза от 0,1 mg. Процедурата може да се повтори няколко пъти през 60 s, до достигане на максимална обща доза 1 mg. Обикновено се използват дози от 0,3 до 0,6 mg. В случай на остра бензодиазепинови интоксикация се започва с венозно въвеждане на 0,3 mg флумазенил. Ако до 1 min не се получи желаният ефект, антидотът се въвежда повторно. Общата доза обаче не
бива да превишава 2 mg. При венозна инфузия скоростта на въвеждане е 0,1-0,4 mg/h. Ако след многократното прилагане на флумазенил не настъпи подобрение в състоянието на съзнанието и дихателната функция, ех juvantibus трябва да се подложи на съмнение бензодиазепиновата етиология на интоксикацията. Нежелани реакции: Зачервяване на кожата, повдигане, повръщане. Бързото инжектиране на флумазенил при болни, приемали продължително време бензодиазепинови анксиолитици, може да манифестира синдрома на отнемане. Това изисква да се въведат бавно венозно 5 mg диазепам или мидазолам. 24.2.2.3. Непреки антагонисти на недеполяризиращите нервно-мускулни блокери AMINOPYRIDINE (4-Aminopyridine) • Pymadin (Sopharma) - ампули 0,5% 2 ml и флакони 0,5% 50 ml. Фармакодинамика. Пимадинът е антагонист на недеполяризиращите миорелаксанти (тубокурарин и др.). Той улеснява предаването на нервните импулси на нивото на нервно-мускулните синапси, като засилва екзоцитозата на ацетилхолин от двигателните нерви и повишава чувствителността на сарколемата (постсинаптичната мембрана) към този медиатор. Освен това пряко активира съкратителната способност на миофибрилите и облекчава моно- и полисинаптичните рефлекси в ЦНС. Антикурарният ефект на препарата продължава 90-180 min в зависимост от приложената доза. След използването на Pymadin не се наблюдава рекураризация. Препаратът антагонизира миорелаксиращия ефект на аминогликозидните антибиотици. Той има пряко възбуждащо действие върху клетките на дихателния център, което продължава 60-90 min. Повишава артериалното налягане в резултат на възбуждане на вазомоторния център и симпатиковите вегетативни ганглии. Има изразено антагонизиращо действие по отношение на ганглиоблокерите. Намалява потискащото действие на инхалационните анестетици върху ЦНС. Приложение. Като антагонист на недеполяризиращите миорелаксанти се инжектира бавно венозно в доза 20 mg още при поява на първите спонтанни дихателни движения. Максималният му ефект се проявява след 5-10 min. При необходимост се въвеждат допълнително още 10 mg. Флаконите Pymadin 0,5% 50 ml се използват за лечение на невралгии и неврити от травматичен, токсичен и инфекциозен характер чрез йонофореза. GALANTAMINE (вж. гл. 2.8.2.2) NEOSTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2) NIVALIN P (Sopharma) - ампули 2 ml. Съдържа 10 mg Galantamine и 10 mg Aminopyridine (Pymadin). Показания. Използва се като антагонист на недеполяризиращите миорелаксанти за отстраняване на остатъчния нервно-мускулен блок. През последните години комбинацията галантамин/аминопиридин се включва в комплексната терапия на болестта на Алцхаймер.
Приложение. Инжектира се бавно венозно (след появяване на начално спонтанно дишане) в доза 2 ml. При нужда може да се въведат бавно венозно още 1-2 ml от препарата. Антикурарният ефект се проявява обикновено 5-10 min след инжектирането на Nivalin P. НЛР и противопоказания - вж. Galantamine. PYRIDOSTIGMINE (вж. гл. 2.8.2.2) 24.2.2.4. Конкурентни антагонисти на метотрек сата CALCIUM FOLINATE (вж. гл. 16.3.4) L-ASPARAGINASE (вж. гл. 16.1.5) 24.2.2.5. Антагонисти на хепарина PROTAMINE • Protamin sulfat (Galenika) - ампули 1% 5 ml. • Protamine 1000 "Roche" (Roche) - ампули 5000 UI/ 5 ml. Фармакодинамика. Протаминът образува с хепарина неразтворимо съединение, като го инактивира. В условия in vitro 1 mg протамин инактивира 100 UI хепарин. Показания: Предозиране на хепарин; ювенилни и климактерични кръвоизливи; афибриногенемия; менорагии; преди операция на болни, получавали хепарин с лечебна цел; след операция на сърцето и кръвоносните съдове в условия на екстракорпорално кръвообращение. Приложение. Протаминсулфатът се въвежда струйно венозно или капково при контролиране съсирваемостта на кръвта. За правилното дозиране на препарата трябва предварително да се определи процентното съдържание на хепарина в кръвта. При предозиране на хепарин бавно венозно се въвеждат 50 mg(l% 5 ml) протамин. При необходимост тази доза може да се повтори през 15 min 1-2 пъти до сумарна доза не по-висока от 150 mg! При афибриногенемия и преждевременно отлепване на плацентата ДД протаминсулфат е 5 до 8 mg/ kg т. м. Тя се Инфузира венозно, разделена в две еднократни въвеждания през интервал от 6 h. Максималната продължителност на лечебния курс е 3 дни. Нежелани реакции: Алергични реакции, брадикардия, артериална хипотония. Противопоказания: Редки случаи на идиопатична или вродена хиперхепаринемия (поради неефективност на протаминсулфата и дори усилване на кръвоизлива), силно изразена хипотония, Тромбоцитопения, кортикоренална недостатъчност. 24.2.2.6. Антагонисти на Кумариновите антикоагу ланти PHYTOMENADION (вж. гл. 10.2.2.2) 24.2.2.7. Реактиватори на холинестеразата OBIDOXIM • Obidoxim (Asta) - ампули 500 mg/5 ml. • Pralidoxime* (USA) - ампули 300 mg/2 ml и флако ни 1 g/20 ml.
Фармакодинамика. Препаратът има силно изразен афинитет към естерите на фосфорната киселина, поради което освобождава блокираната от фосфорорганичните съединения холинестераза. Той преминава кръвно-мозъчната бариера. Обидоксимът действа посилно от други Реактиватори на холинестеразата. Показания: Използва се за лечение на отравяния, предизвикани с инсектициди и хербициди, представляващи фосфороорганични съединения. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Отначало се инжектира атропин и 5 min след това се въвеждат венозно или мускулно 250 mg обидоксим. При нужда препаратът може да се ин-
жектира през 1-2 h няколко пъти до постигане на клиничен успех, като се комбинира с атропин. Еднократната доза обидоксим за деца е 4 mg/kg. Обидоксимът е ефективен, ако се приложи не по-късно от 3648 h след началото на отравянето.
24.2.2.8. Други антидоти При остро отравяне с Холиномиметици се използва атропин, а при отравяне с М-холинолитици се използват пилокарпин и други Холиномиметици. Атропинът е показан също при отравяне с фосфорорганични съединения, червена мухоморка, Карденолиди и др.
25. РЕЦЕПТУРА НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ФОРМИ 25.1. Рецепта По форма и съдържание рецептата (receptum — взето) е писмено нареждане на лекаря до фармацевта за приготвяне и отпускане на лекарства за даден болен. Тя е документ с медицинско, фармацевтично, финансово и юридическо значение. Право да предписват лекарства имат всички правоспособни лекари и стоматолози, регистрирали лечебно заведение или работещи в такова. При сключен договор с лечебно заведение фелдшерите могат да предписват лекарства, но без психотропни, наркотични и някои други (по Държавен вестник, бр. 10/02.02.2001 г.). Съществуват няколко основни вида рецептурни бланки. О Обикновени бели бланки О Служат за предпсиване на лекарства, непредизвикващи зависимост. На такива бланки може да се предпишат до 5 различни препарата, като общото им количество трябва да осигури не повече от 10-дневно лечение при острите и 30 дни - при хроничните заболявания. Пациентът заплаща пълната стойност на лекарствата. О Бланки на НЗОК О Бланки образец № 5/01.07.2000 г. с валидност 5 дни. Предназначени ca за деца, възрастни, бременни и кърмачки. На тях се предписват до три лекарства, осигуряващи терапия до 30 дни за хроничните и 10 дни за острите заболявания. При закупуването на лекарствата пациентът получава финансова отстъпка. Всяка рецептурна бланка се издава в три еднакви екземпляра. В специална графа отляво на съкращението Rp/ на всяка прескрипция се изписва петцифрения код на лекарствения продукт. Кодове имат само отделни (а не всички регистрирани у нас) лекарства, за които НЗОК е сключила договор със съответните фармацевтични фирми. С увеличаване фонда на НЗОК броят на лекарствата, за които се прави частична или пълна финансова отстъпка (реимбурсиране), ще нараства. При 50 социалнозначими хронични заболявания (захарен диабет и др.) при получаване на лекарствата в аптеките освен рецепта и лична карта се изисква още "Рецептурна книжка на хронично болния". О Зелени бланки. Служат за предписване на анксиолитици (Bromazepam, Chlordiazepoxide, Diazepam, Medazepam), някои комбинирани аналгетици (Codterpin, Paracodamol, Paracofdal, Sedalgin, Sedalgin neo) и др, които при продължително приложение предизвикат зависимост. Издават се в три екземпляра и ca под строг контрол в продължение на 10 години. О Жълти бланки. На тях се предписват наркотични вещества, каквито ca опиоидните аналгетици (Morphine, Pethidine, Valoron и др.), предизвикващи сравнително бързо зависимост. Издават се в три екземпляра и ca под строг контрол в продължение на 10 години. Жълтите и зелените бланки се изпълняват в специално лицензирани аптеки. При нарушаване режима за тяхното предписване и изпълнение от 01.09.2001 г. се прилага санкция от 1000 до 10 000 лв.
О Бели бланки с една синя лента. На тях се предписват скъпо струващи лекарства, заплащани от републиканския бюджет. Съществува тенденция за опростяване на оформлението на рецептата, което е отразено в тази глава. Рецептата има следните основни части: Inscriptio (надпис). Съдържа наименованието на лечебното заведение, името на лекаря, селището и датата. Praepositio (предложение). Изразява се със съкращението Rp/, което означава recipe (вземи!). Praescriptio (предписание). Съдържа наименованията на предписаните лекарства на латински език в родителен падеж, като всяко наименование започва с главна буква и на нов ред. След него се написва дозата. При предписване на дадено лекарство е разрешено е скоби под първото лекарство да се добавя и втори препарат от същата група за замяна, ако в аптеката нямат първият препарат. Ако фирмата-производител е дала наименованието на лекарството на английски, респ. френски, немски или испански език, в предписанието се вписва това наименование. Често пъти то може да бъде „генитивизирано" (написано в родителен падеж на латински), напр. вместо „Rp/ Metronidazole ...", може да се напише „Rp/ Metronidazoli ...", но в случаите, при които би могло да се получи двусмислие и неяснота, се разрешава да се напише оригиналното наименование на лекарството на един от посочените езици. У нас е възприето лекарствата да бъдат предписвани с техните търговски (които често пъти ca и Фармакопейни) наименования, но също така е разрешено да се използват и международните наименования. В последния случай фармацевтът дава едно от многото лекарства със същото международно наименование. Дозите на лекарства се означават по системата SI, т. е. с цели числа, като се посочва мерната единица — g, mg и µg (mcg). Според изискванията на Американската фармацевтична асоциация между дозата и мерната единица се оставя един интервал. Същата асоциация изисква вместо µg в рецептата лекарят да изписва mcg, за да се изключат грешки, поради нечетливост. У нас все още по традиция по-възрастните лекари означават дозите на лекарствата в грамове, като не посочват мерната единица. Например: 10 g се означават като 10,0; 1 g- 1,0; 1 dg - 0,1; 1 cg- 0,01 и 1 mg 0,001. Някои лекарства се дозират в международни единици (UI, респ. IU, респ. млн. международни единици MUI), каликреининхибиторни единици (KIU) и др. Дозите на лекарства, предписани под форма на разтвор, се изразява като концентрация в % и обем в ml, респ. маса в g. При изписване на готови лекарствени форми, представляващи комбинации от няколко лекарства, в повечето случаи не се означава тяхната сумарна доза, което обикновено не се отнася за комбинация от две Противомикробни средства (напр. Rp/ Co-Trimoxazole 480 mg). Различават се магистрални и официални прескрипции. В първите лекарят изброява едно под друго всички лекарства, включени в прескрипцията, като
понякога той използва съкращенията аа (ana partes aequales - по равни части) и q.s. (quantum satis - колкото е необходимо) или предлога ad (до, към). Официалните прескрипции съдържат готови лекарствени форми, произведени във фармацевтичните заводи. Самата лекарствена форма (разтвор, таблетка, свещичка и др.) може да бъде посочена още в прескрипциото (у нас по традиция обаче тя все още се посочва в субскрипциото) по-често пред и по-рядко след наименованието на лекарственото средство. Напр. Rp/ Tab. Analgini 0,5 или Rp/ Granulorum Amopeni 30 g (pecn.Rp/ Amopeni granulati 30 g). Subsriptio. В тази част на латински език със съкращения е означено приготвянето и общият брой на лекарствените форми. Например: М. f. pulv. (Misce fiat pulvis - Смеси да стане прах). М. D. (Misce. Da. - Смеси. Дай.). D. t. d. № 5 in атр. (Da tales doses № 5 in ampullis Дай такива дози на брой 5 в ампули). D. scat. № 1 in tab. (Da scatulam № 1 in tabulettis Дай една кутийка, респ. опаковка, в таблетки). D. scat. № 2 (Da scatulas № 2 - Дай две кутийки, респ. опаковки). D. tub. № 1 (Da tubam № 1 - Дай една тубичка, напр. с унгвент, крем или желе). D. Пас. № 1 (Дай един флакон). Signature (означение). На български език се посочва начинът на прилагане на лекарството. След съкращението S. (Signa — Означи или Scribe — Напиши) изречението започва с главна буква. След сигнатурата се поставя знак (#) за разделяне на две прескрипции. Nomen medici - подпис на лекаря и печат. Nomen aegroti - име, възраст и адрес на болния. В някои случаи в горния десен ъгъл на рецептурната бланка се пише Cito! (бързо) или "За дете на 6 мес.". Ако лекарят изписва лекарство за себе си на мястото на името на болния, вписва "Pro uso proprio" или "Ad usum proprium". Най-напред в аптеките се изпълняват рецептите с означение "Cito!" и тези за деца до 14 год. Означението "Verte 1." (обърни!) се поставя в долната част на бланката, когато се налага да се изписват прескрипции и на обратната й страна. В този случай лекарят се подписва едва след последната прескрипция.
25.2. Лекарствени форми 25.2.1. Твърди лекарствени форми Таблетка (tabuletta, -ae). Представлява твърда дозирана лекарствена форма, получена чрез пресоване на съдържащите се в нея лекарствени средства и помощни вещества. Най-често се изписват таблетки за ентерално приложение. Освен обикновените бели таблетки с определени технологични характеристики съществуват различни други таблетки с някои предимства. • Филм-таблетки (film-tabulettae). Имат лаково по критие, което им придава устойчивост към дейст вието на външни фактори (светлина, топлина, влага). • Ентеросолвентни таблетки (tabulettae enterosolventes). Разпадат се в алкалната среда на червата. В такива таблетки се включват лекарства, дразне щи стомашната лигавица или разрушаващи се под
действието на стомашния сок. • Депо-таблетки (depot-tabulettae). C тях се забавя чревната резорбция и се увеличава продължител ността на лечебния ефект. Създадени ca по техно логиите "дуплекс", респ. "триплекс" или имат порьозен носител. • Ефервесцентни таблетки (tabulettae effervescentes). Поставени във вода, те освобождават въглероден двуоксид, ускоряващ резорбцията на лекарството и улесняващ приемането му. Съществуват и енте росолвентни филм таблетки. • Лингвети (linguettae, респ., tabulettae sublinguales) и букални таблетки (tabulettae buccales). Първите се поставят под езика, а вторите - между бузата и зъбната редица. С тези таблетки се постига бърз ефект и се избягва бързото метаболизиране при първото преминаване през черния дроб (т. нар. first pass effect). • Към таблетките за парентерално приложение се отнасят вагиналните таблетки, имплантационните таблетки и др. Rp/ Paracetamoli 0,5 (респ. Paracetamoli 500 mg) D. scat. № 1 in tab. S. По 1 табл. 1-3 пъти дневно. # Rp/ Tabul. Chlophadon! D. scat. № 1. S. По 1 табл. сутрин. # Rp/ Ciprofloxacin 250 mg D. t.d. № 10 in film tab. S. По 2 филм табл. през 12 часа. # Rp/ Depot-tab. Tardyli D. scat. № 1. S. По 1 таблетка вечер 1 час преди лягане. # Rp/ Aspirini 100 mg D. scat. № 1 in tab. efferv. S. По една таблетка на ден (след хранене). # Rp/ Nitroglycerini 0,5 mg (респ. Nitroglycerini 500 mcg) D. scat. № 1 in ling. S. По 1 лингвета под езика. # Rp/ Trichomonacidi 500 mg D. scat. № 1 in tab. vagin. S. По 1 табл. вечер във влагалището. Драже (dragee). Представлява твърда дозирана лекарствена форма за орално приемане, получена чрез многократно наслояване на помощни вещества (какао, захар, лакови покрития). Подобно на филм таблетките дражетата имат по-голяма устойчивост на външно влияние. Rp/ Drag. Allergosani 25 mg D. scat. № 1. S. По 1 драже 2 пъти дневно. Капсула (capsula, -ae). Представляват обвивки за дозирани прахообразни, гранулирани и течни лекар-
ствени средства, приемани орално. Различават се два основни вида: • Желатинови капсули. Те ca меки или еластични (capsulae gelatinosae molles s. elasticae), твърди с капаче (capsulae gelatinosae operculatae) и др. В еластични капсули се изписват Мастноразтворими витамини, рициново масло и др. Капсулите с ка паче обикновено съдържат антибиотици. • Нишестени капсули (capsulae amylaceae). В таки ва капсули се изписват вече рядко някои прахооб разни багрила, горчиви лекарства и др. В повечето случаи се изписват Желатинови капсули, чийто вид обикновено не се означава. Rp/ Amopeni 500 mg D. scat. № 2 in caps. S. По 1 капе. на 6 часа. # Rp/ Vitamini A 2500 UI D. scat. № 1 in caps. S. По 1 капс. на 6 часа. Прах (pulvis, -eris). Праховете ca твърди лекарствени форми за орално или външно приложение. По състав се различават прости (съдържащи едно лекарство) и сложни прахове. По начина на дозиране праховете биват разделени (на един прием се приема един прах) и неразделени (на един прием се приема част от общото количество). Праховете за външно приложение ca няколко вида: • pulvis adspersorius (прах за посипване или пудра) • pulvis insufflatorius (прах за вдухване) • pulvis dentifricus (зъбен прах) и др. При изписване в прахове на отровни или силно действащи лекарства в еднократни дози по-малки от 50 mg, се приготвят предварително титрирани прахове - смеси най-често с млечна захар в съотношение 1:10 или 1:100. Лекарства, които при смесване образуват втечняващи (евтектични) смеси, не трябва да се комбинират в състава на сложни прахове, например аспирин с антипирин. Rp/ Natrii hydrogencarbonatis 50 g S. По половин чаена лъжичка 3-4 пъти дневно мин преди хранене (прост неразделен прах). # Rp/ Codeini phosphatis 10 mg Sacchari lactatis 300 mg M. f. pulvis. D. t. d. № 10. S. 3 x 1 прах на ден (на зелена бланка). # Rp/ Coffeini Natrii benzoatis 0,05 Codeini phosphatis 0,01 Analgini 0,50 M. f. pulv. D. t. d. № 20. S. По 1 прах З пъти дневно. (сложен разделен прах). Гранули за сироп (гранулат). От тях се приготвят суспензии, използвани в педиатричната практика при изписване някои антибиотици. Гранулите (granulae, orum) имат много по-голяма трайност в сравнение с приготвените от тях суспензии ("сиропи"). Последните се получават най-често, като гранулите във флакона
се суспендират с определено количество преварена и охладена след това вода. При препаратите амоксицилин и еритромицин то е 40 ml (4 мерителни чашки). Rp/ Amopeni granulati 30 g (респ. Granulorum Amopeni 30,0) D. flac. № 2. S. По З деления през 6 часа. Тази дозировка е за дете с т.м. 12 Kg. Едно деление от приготвената по описания начин суспензия съдържа 50 mg Amopen (амоксицилин). Денонощната доза амоксицилина за деца варира от 50 до 200 mg/kg, разделена на 4 приема. Сбор (species, -ei). Сборовете съдържат изсушени растителни дроги, нарязани ситно или стрити на прах. От тях се приготвят чайове за орална или външна употреба. Rp/ Herbarum Leonuri Foliorum Melissae Herbarum Hyperici Florum Crataegi aa 100 g M. f. species. D. S. Две супени лъжици от сбора се запарват с 600 г вряла вода. След 30 мин се прецежда и се приема по 150 г 10 мин преди хранене. # Rp/ Speciei uroantisepticae D. scat. № 1. S. По 1 филтър-пликче се залива със 100 г вряла вода и след изстиване се изпива 30 мин преди хранене. Хапче (pilula, -ae). Пилули сега се изписват вече рядко само под форма на магистрални прескрипции. Те представляват дозирана сферична лекарствена форма с маса 100-500 mg. Като помощни вещества (ехеipiens) се използват нишесте, млечна захар, каолин, гъсти растителни екстракти, захарен сироп, ликоподиум. Rp/ Papaverini hydrochloridi Extr. Belladonnae aa 20 mg Phenobarbital! 100 mg Excipientis q. s. M. f. pilula. D. t. d. № 10. S. По 1 хапче вечер. Сашетите (sachets) ca непроникваеми обвивки за твърди дозирани лекарствени форми, съдържащи ефервесцентни прахове или гранули. Съдържимото в сашетите се разтваря или суспензира в 150 g вода, преди да се изпие, напр. Fervex, Smecta и др. Rp/ Fervex D. scat. № 1. S. По 1 сашета 1-3 пъти на ден.
25.2.2. Течни лекарствени форми Разтвор (Solutio, -onis). Съдържа едно лекарство в един разтворител. Представлява бистра прозрачна
течност. Разтворите се прилагат орално, външно или чрез инжектиране. Изписват се в съкратена и несъкратена форма. В първия случай се посочват количествата на разтвореното лекарство и на разтворителя в грамове: Rp/ Natrii citratis 6g Aquae Menthae ad 150 g M. D. S. По 1 супена лъжица 3 пъти на ден. Разтворите, подобно на микстурите, капките, инфузите, декоктите, емулсиите и суспензиите ca неразделени лекарствени форми. За изчисляването на еднократната доза на лекарството е необходимо да се знае, че една супена лъжица воден разтвор има маса 15 g, a една чаена - 5 g. Изписаният разтвор на натриев цитрат съдържа 10 еднократни дози (150:15=10). В една супена лъжица се съдържа 600 mg натриев цитрат (6:10=0,6). Същият разтвор може да бъде изписан в съкратена форма. В този случай дозата на лекарството се означава като концентрация в процент и маса на разтвора в грамове, респ. обем в милилитри. Пред наименованието на лекарството се означава Sol. (Solutionis). Когато разтворителят е вода, той не се означава в рецептата. Официналните разтвори се изписват само в съкратена форма. Rp/ Sol. Natrii citratis 4% 150 g D. S. 3 x 1 суп. лъж. на ден. # Rp/ Sol. Iodi spirituosae 5% 50 g D. flac. № 1. S. За антисептична обработка на оперативното поле. # Rp/ Sol. Thymoli spirituosae 1% 50 g D. S. За антисептична обработка на кариозен кавитет. # Rp/ Sol. Hydrogenii peroxydi dilutae 3% 100 ml D. S. Външно - за антисептична и хемостатична обработка на рани. Микстура (mixtura, -ae). Микстурите съдържат три или повече съставки. Получават се при разтваряне или смесване на няколко лекарства в различни течни основи (вода, спирт, глицерин и др.). За разлика от разтворите микстурите могат да бъдат мътни с утайка. В този случай преди употреба те следва да се разклащат (mixturae agitandae). Понякога в микстури се включват инфузи, декокти или тинктури. Микстурите се прилагат орално или външно. Изчисляването на еднократните дози за всяко лекарство, включено в микстурите за орално приемане, се извършва, както при разтворите. Общото количество на микстурите, подобно на това на разтворите, е 150 - 300 g за възрастни и 100 g (20 чаени лъжички) за деца. Сиропът, който при микстурите за орално приложение се добавя като Remedium corrigens, при възрастни представлява 20%, а при деца - 30% от общото количество. Магистралните микстури се изписват в несъкратена форма, а официналните - в стъкла или флакони.
Rp/ Natrii citratis 6g Aquae Chloroformii Aquae Menthae aa 100 g M. D. S. По 1 суп. лъж. 3 пъти дневно. # Rp/ Tussipheni "bebe" 125 ml D. flac № 1. S. По 1 чаена лъжичка 3 - 4 пъти на ден. # Rp/ Infusi radicis Primulae 6,0/180,0 Ephedrini hydrochloridi 0,3 Liquoris Ammonii anisati Natrii benzoatis aa 3,0 Sirupi Althaeae ad 225,0 M. D. S. 3 x 1 супена лъжица на ден. # Rp/ Thymoli 5,0 Spiritus Vini 5% 4,0 Aetheris medicinalis 8,0 M. D. S. Течност на Хартман за втриване в зъбите (при повишена чувствителност). # Rp/ ChlorphenolCamphorae 50 ml D. Пас. № 1. S. За антисептична обработка на кавитет. # Rp/ Granofurini H 100 g D. flac. № 1. S. За мазане на венците (при гингивит). Капки (guttae). В капки се изписват обикновено силно действащи лекарства. Общото количество на капките е 10 - 30 g. Те се прилагат орално или външно (напр. в носа, очите, външния слухов проход). Очните капки се наричат collyrium. Според състава им капките могат да бъдат разтвори, микстури, тинктури. Съществуват официнални и магистрални прескрипции за капки. Върху опаковката на официналните капки обикновено е означен точният брой капки B 1 g (респ. в 1 ml). Rp/ T-rae Valerianae 20 ml D. S. 3 x 20 капки дневно. # Rp/ T-rae Adonidis vernalis Trae Crataegi T-rae Valerianae aa 10 ml M. D. S. 3 x 15 капки дневно. # Rp/ Sol. Digitalini 0,1% 10 ml D. flac. № 1. S. По 5 капки на ден. # Rp/ Sol. Sulfacetamidi 20% 10 ml D. flac. № 1. S. По 2 капки през 3 часа в очите. # Rp/ Sol. Argenti nitratis 1% 10 ml D. S. По 1 капка в очите, след което се прави промивка с физиологичен разтвор (за профилактика на гонорея у новородени). # Rp/ Sol. Pilocarpini hydrochloridi 2% 10 ml D. S. По 1 капка З пъти дневно в очите. #
Rp/ Furotalgini 5 ml D. S. По 5 капки 3—4 пъти на ден в ухото. # Rp/ Sol. Xylometazolin 0,1% 10 ml D. flac. № 1. S. По 2-3 капки 3 пъти дневно в носа. # Rp/ Extr. Belladonnae Diolani Papaverini hydrochloridi aa 0,2 Aquae destillatae ad 20,0 M. D. S. По 20 капки З пъти дневно. В 1 g воден разтвор се съдържат 20 капки. Следователно последната прескрипция съдържа 400 капки. На един прием болният поглъща 20 капки, което означава, че ca изписани 20 дози (400:20=20). Еднократната доза на всяко лекарство е 10 mg (200 mg:20=10 Слуз (mucilago, -inis). Слузи се изписват рядко. Те намаляват местния дразнещ ефект на някои лекарства (хлоралхидрат и др.). Получават се чрез разтваряне на слузни вещества от растителен произход или чрез извличане на такива вещества от растителни източници (Radix Althaeae, Gummi arabicum, Amylum и ДР.).
Rp/ Chlorali hydratis 1g Mucilaginis Gummi arabici Aquae destillatae aa 25 g M. D. S. 3a 1 лечебна клизма. Линимент (linimentum, -i). Линиментите ca гъсти вискозни течности за външно приложение. Съдържат прозрачни смеси на взаимно разтворими вещества, желеобразни смеси, емулсии или суспензии. Rp/ Olei Terebinthinae rectificati Chloroformii Methylii salicylatis aa 20 ml M. f. linimentum. D. S. За втриване в областта на болната става. Емулсия (emulsio, - onis). Представлява течна, млекоподобна, грубодисперсна система. Съставена е от две или повече неразтворими една в друга течни фази. За стабилизиране на емулсиите се използват прах от арабска гума, Tween 60 и други, както и ултразвук ("озвучени" емулсии). Rp/ Emuls. olei Ricini 10% 100 g D. S. Да се изпие наведнъж. Суспензия (suspensio, -onis). Представлява макрохетерогенна дисперсна система на твърди, неразтворими в течна среда лекарства. Суспензиите се прилагат орално, външно или по-рядко мускулно, респ. вътреставно (напр. Urbason, Hydrocortison). От гранулирани форми (гранулати) на някои лекарства (антибиотици, сулфонамиди и др.) също могат да се приготвят суспензии за орално приемане, които ca предназначени за деца.
Водни запарки (infusum, -i) и отвари (decoctum, -i). Те представляват водни извлеци от растителни дроги. Различават се по начина на приготвяне. Инфузите, които се получават от по-нежни дроги, се варят на водна баня 15 min, а декоктите - 30 min. Трайността им е около 3 дни. Често влизат в състава на различни микстури. Съотношението между дрогата и водата се изразява с дроб, на която числителят означава количеството суха дрога в грамове, а знаменателят - количеството вода. В зависимост от активността на дрогата съотношението дрога/вода варира от 1:10 до 1:400. Rp/ Decocti rad. Althaeae 10,0/200,0 D. S. По една супена лъжица 4 - 5 пъти дневно. Инжекционни лекарствени форми. Те представляват стерилни водни или маслени разтвори, суспензии, емулсии. Готовите инжекционни форми се изписват в ампули (ampulla, -ae) или флакони, които ca направени от неутрално стъкло. Лекарства, чиито разтвори ca нестабилни, напр. повечето антибиотици, се изписват в "сухи" ампули или флакони, съдържащи прах. Той се разтваря по стерилен начин ех tempore. Много рядко се изписват течни лекарствени форми за инжектиране, които се приготвят в аптеката по магистрални прескрипции. Най-често инжекционните разтвори се прилагат венозно (i. v.), венозно капково (респ. с помощта ма инвузионна помпа), мускулно (i. m.) и подкожно (s. c). Лекарства, представляващи маслени разтвори, суспензии или емулсии, се прилагат мускулно и по-рядко подкожно. Хипертоничните водни разтвори се инжектират само венозно - бавно струйно или капково. Rp/ Sol. Nivalini 0,25 % 1 ml (респ. Sol. Nivalini 2,5 mg/1 ml) D. t. d. № 20 in атр. S. По 1 амп. подкожно на ден. # Rp/ Sol. Lydoli 5% 2 ml (респ. Sol. Lydoli 100 mg/2 ml) D. t. d. № 3 in атр. S. По 1 амп. подкожно (на жълта бланка!). # Rp/ Benzylpenicillin 500 000 UI D. t. d. № 20 in flac. S. По 500 000 единици мускулно през 6 часа (разтворени с 5 мл стерилен физиологичен разтвор). # Rp/ Azlocillini 2 g D. t. d. № 20 in flac. S. По 2 г, разтворени с 20 мл дестилирана вода, през 6 часа венозно. # Rp/ Procaini hydrochloridi 0,5 Sol. Natrii chloridi 0,9% 200,0 M. Sterilisetur! D. S. За инфилтративна анестезия. # Rp/ Suspensionis Hydrocortisoni 2,5% 1 ml D. t. d. № 3 in атр. S. По 1 амп. вътреставно.
25.3.3. Меки лекарствени форми Маз (Unguentum, -i). Мазите ca лекарствени форми за външно приложение с мека консистенция. Състоят се от основа (vehiculum) и прахообразни вещества под 25%, равномерно разпределени в нея. Съществуват няколко групи основи: мастни, мастоподобни, въглеводородни, хидрофилни, емулзионни, абсорбционни др. Според начина на приложение се различават: Unguentum dermaticum, Unguentum ophthalmicum, Unguentum nasale, Unguentum haemorrhoidale и др. Официналните унгвенти се изписват в тубички, а магистралните - в несъкратена форма. Rp/ Ung. ophth. Nemybacini 2,5 g D. tub. № 1. S. В конюнктивалния сак 2-3 пъти на ден. # Rp/ Acidi salicylici 2 g Acidi benzoici 4 g Vaselini 24 g M. f. Unguentum. D. S. За мазане при трихофития и епидермофития (унгвент на Whitefield). Крем (creme). Кремовете се отличават от унгвентите по това, че съдържат водна фаза. След прилагане върху кожата водната фаза се изпарява, което предизвиква охлаждане. В сравнение с унгвентите проникват по-дълбоко. Освен кожни кремове в последно време фармацевтичните фирми произвеждат и вагинални кремове с индивидуални апликатори (за лечение на микози и др.). Rp/ Creme Locacorteni 15 g D. S. Външно (за лечение на екзема). Желе (gel). Желетата имат хидрогелна основа. Затова проникват добре през кожата, но трудно се съхраняват. Rp/ Troxevasini gel 2% 40 g D. tub. № 1. S. За втриване в подбедрицата 2 пъти на ден. Паста (pasta, -ае). Има по-гъста в сравнение с унгвентите консистенция, защото съдържа над 25% прахообразни вещества. Резорбира се по-трудно, но се задържа по-дълго време върху кожата. Съществуват кожни и зъбни пасти. Rp/ Zinci oxydi Amyli aa 25 g Vaselini 50 g M. f. pasta. D. S. За лечение на изгаряне. # Rp/ Thymoli 0,1 Eugenoli 10,0 Zinci oxydi q. s. M. f. pasta. D. S. За вложка при дълбок кариес. Свещичка (suppositorium, -i). Те представляват твърда при стайна температура и стопяваща се при
температурата на тялото дозирана лекарствена форма. Най-често се използват свещички за анално (suppositoria rectalia), по-рядко за вагинално (suppositoria vaginalia) и най-рядко за уретрално (bacilli) приложение. Като вехикулум се използва Butyrum Cacao, желатиноглицеринова основа, сапуноглицеринова основа, ПЕГ, витепсол. Ако в една магистрална прескрипция не е посочен вехикулумът, тя се приготвя с какаово масло, чиято точка на топене е 30-34°С. Магистралните свещички се приготвят ръчно в аптеките чрез изливане в специални форми и пресоване. Все по-често се предписват готови (официнални) свещички. При анално приложение на свещичките се постига локален или резорбтивен ефект. В последния случай се заобикаля черния дроб. Rp/ Supp. Maropheni 50 mg D. scat № 1. S. По 1 свещичка в ануса 1 - 3 пъти дневно. # Rp/ Extr. Belladonnae 20 mg Diolani 10 mg Butyri Cacao q.s. M. f. supp. D. t. d. № 6. S. По 1 свещичка в ануса. Пластир (emplastrum, -i). Класическите пластири, напр. Charta Sinapis и други, се използват предимно като Ревулзивни средства. През последните години се въвеждат лекарствени форми с контролирано освобождаване. От групата на пластирите към тях се отнасят трансдермалните терапевтични системи - TTS (напр. Deponit, Durogesic, Estraderm, Nitroderm, Scopoderm * и др.). С тях се постига равномерна перкутанна резорбция и продължителен ефект (до 24 h). Например препаратът Nitroderm TTS представлява специален пластир, чиито резервоар съдържа 25 или 50 mg нитроглицерин. За 24 h се резорбира 20% от общата доза. Скоростта на освобождаване на нитроглицерина зависи от контактната повърхност на пластира (0,5 mg/cm/24 h). Пластирите Nitroderm TTS имат обща повърхност 10 или 20 cm2. Rp/ Emplastri Deponit 5 mg/24 h D. t. d. №10. S. По 1 пластир дневно в прекордиалната област (пластирът се залепва сутрин и се отлепва вечер). Пластинка (plaque, discus). Някои препарати се произвеждат под форма на очни пластинки, а други (напр. Nystatin) - под форма на плака за стоматологичната практика.
25.2.4. Въздухообразни лекарствени форми Към въздухообразните лекарствени форми се отнасят газовете (райски газ, карбоген, кислород), парите на летливите течности (етер, халотан, енфлуран*. изофлуран) и аерозолите (spray). Аерозолните форми ca хетерогенна дисперсна система на течни или твър-
ди лекарства (дисперсна фаза) в газообразна дисперсна среда. Те съдържат различни пропеленти (фреон и други газове), с помощта на които лекарствата се изхвърлят под налягане от херметично затворени флакони. Поусъвършенствана форма ca дозираните аерозоли. С оглед на екологичната вреда на фреона, свързана с унищожение на озона, се търсят негови безвредни заместители. Различават се течни и прахообразни аерозоли за външно и инхалационно приложение. За инхалация се прилагат аерозоли с размер на частиците от 0,5 до 3 µm.
Rp/ Bivacini 150 ml D. flac. № 1. S. За напръскване (на инфектирани рани, изгаряния и др.). # Rp/ Salbutamol spray 10 ml D. flac. № 1. S. За Инхалиране (при астматичен пристъп). # Rp/ Anaesthesie spray 24 g D. flac. № 1. S. За напръскване (за получаване на повърхностна анестезия).
ПРЕДГОВОР КЪМ ПЪРВО ДОПЪЛНЕНИЕ Предлаганата ДОПЪЛНЕНИЕ към петото основно преработено издание на ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН СПРАВОЧНИК (2001/2002) включва лекарствени продукти, разрешени за употреба след издаване на справочника и някои препарати, които не бяха включени в него поради неясноти около тяхната регистрация. Заглавията на отделните статии ca подредени по азбучен ред и отговарят най-често на международните непатентни наименования (Rec.INN, респ. DCI) на препаратите. Наименованията на лекарства, представляващи соли, ca дадени по международната фармакопея (Phi). За лекарствени средства, за които ca намерени данни, е отразено влиянието им върху бременността. Посочени ca данни за тератогенния потенциал на лекарствата, който според FDA на САЩ ce определя от отношението риск/полза за плода. Според това отношение, известно като Pregnancy Risk Factor (PRF) — рисков фактор за бременността, съществуват пет категории лекарства': > А — Добре контролирани и адекватни клинични проучвания не ca доказали съществуването на риск за плода по време на цялата бременност. > В — Експерименти върху животни не ca доказали съществуването на риск за плода, но няма адекватни и добре контролирани проучвания при хора. > С — При експерименти с животни ca наблюдавани тератогенни увреждания, но липсват адекватни и добре контролирани проучвания при хора. Очакваната полза обаче може да оправдае използването на лекарството при бременни. > D — Има клинични данни за тератогенна активност на съответното лекарство при хора и животни. В случай на животозастрашаващо заболяване на бременната обаче очакваната полза може да оправдае използването на лекарството, независимо от съществуващия тератогенен риск за плода. > X — Експерименатални проучвания при животни и клинични изследвания при хора ca доказали съществуването на риск за плода от страна на съответното лекарство. Рискът om евентуалното му използване при бременни превишава потенциалната полза. Настоящото допълнение към "ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН СПРАВОЧНИК" е предназначено за общо практикуващи лекари и специалисти, фармацевти и стоматолози; специализанти, дипломанти и докторанти; студенти и колежани от медицинските университети; химици, биолози, биохимици, биофизици, физиолози, патофизиолози, микробиолози, фармаколози, компютърни специалисти по медицински софтуер; мениджъри на аптеки, болници, здравно-осигурителни каси и центрове за лекарствена информация; представители на наши и чуждестранни фармацевтични фирми. Благодарим на колегите от Изпълнителната агенция по лекарствата, а също на медицинските представители на фармацевтичните фирми AstraZenca, Balkanpharma, Ferring Leciva, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, KRKA, Leo Pharmaceuticals, MSD, Novartis Pharma, Organon, Pharmacia & Upjohn, Shering AG, Schering-Plough, Servier, Sopharma, Unipharm и др., оказали ни съдействие с предоставяне на литература за произвежданите от тях лекарствени продукти. Благодарим на ръководството на издателство "СНЕЛА ", удостоило петото издание на справочника с годишната награда за 2001 г. за принос в медицинската литература. Държим да информираме многобройните си читатели, че в настоящото първо допълнение както и в следващите издания на ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН СПРАВОЧНИК в съответствие с "INDEX NOMINUM", ще поставяме знака за регистрирана марка непосредствено след търговското наименование на лекарствените продукти. Затова ce нуждаем от актуализирана и прецизна информация най-вече от самите фармацевтични фирми, на чието коректно и регулярно сътрудничество разчитаме изключително много. В това отношение дължим да информираме нашите многобройни читатели, че след приватизацията на Sopharma AD търговските наименования Analgin9 и Carsil® ca нейни регистрирани марки. Благодарим на колектива на медицинско издателство "АРСО" — София, особено на д-р Константин Петров и инж. Ивета Петрова, които ни предложиха разработването и осъществиха бързото отпечатване на настоящото ДОПЪЛНЕНИЕ. София, Октомври 2002 г. Доц. д-р Иван Ламбев (
[email protected])
ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ACECLOFENAC •
Airtal® (Prodes SA ) — филм-таблетки 100 mg. Aceclofenac представлява НСПВ с аналгетичен и противовъзпалителен ефект при ревматоиден артрит, остеоартрит и анкилозиращ спондилит. На възрастни ce предписва в доза 100 mg 2 пъти на ден след хранене. При чернодробно увреждане ce прилага по 100 mg/24 h. He ce препоръчва на деца. AMISULPRIDE • Solian® (Sanofi — Synthelabo) — таблетки по 50 и 200 mg. Фармакокинетика. Има два абсорбционни пика — 1 h и 3 до 4 h след р.о. приложение. Оралната бионаличност на Solian® е 48%, t1/2 12 h и уринната екскреция в непроменен вид — 50%. Фармакодинамика. Амисулпиридът представлява субституиран бензамид. Отнася към невролептиците om II поколение. Отличава ce с висок афинитет към D2- и D3-допаминергичните рецептори и незначителен спрямо D1-, D4- и D5- рецепторите. При опити с плъхове във високи дози той блокира D2- и D3допаминергичните рецептори, с което е свързан неговия антипсихотичен ефект. В ниски дози амисулпиридът действа блокиращо предимно върху пресинаптичните допаминергични рецептори като облекчава (засилва) допаминергичната невротрансмисия. Той не повлиява 5-НТ-ергичните, алфа-адренергичните, Н1-хистаминергичните и М-холинергичните рецептори в централната и периферната нервна система. Показания: Остри и хронични шизофрении психози с превалиране на позитивната симптоматика (налудности, халюцинации, разстройства в мисленето) и/ или негативната симптоматика (апатия, емоционално изравняване, емоционална дистанцираност, оттегляне от социални дейности). По-нови клинични изследвания показват неговия лечебен ефект и при дистимии, което вероятно е свързано с наличието на известна антидепресивна активност. Според някои изследвания амисулпридът притежава терапевтичен потенциал и при синдрома на хроничната умора {chronic fatigue syndrome) Приложение. Препоръчителните орални ДД при шизофрения у възрастни пациенти с превалиране на позитивната симптоматика обикновено варират от 400 до 800 mg. При шизофрения с превалиране на негативната симптоматика ca достатъчни по-ниски дози — 100 mg дневно. Взаимодействия. Не ca установени клинично значими взаимодействия на амисулпирида с бензодиазепиновите анксиолитици. Препаратът потенцира централното потискащо действие на етанола.
1
Предупреждения и предпазни мерки. При намалена бъбречна функция значително ce понижава клирънса на амисулприд и ce удължава неговия елиминационен полуживот. При КК от 30 до 60 ml/min ДД на препарата ce намалява с 50%, а при КК от 10 до 30 ml/min — с 33%. Нежелани реакции: Безсъние и възбуда в 5% до 10% от случаите; по-рядко (в около 2%) — седация, сомнолентност, намаляване концентрацията на вниманието и реакционното време за работа с машини, констипация, гадене, повръщане, ксеростомия. Други по-редки НЛР включват загуба на т. м., остра дистония, късна дискинезия, хипотензия, брадикардия, удължаване на QT интервала, хиперпролактинемия (манифестираща ce често с галакторея, гинекомастия, напрежение и болезненост в гръдните жлези, аменорея), понижаване на гърчовия праг, паркинсонизъм. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки; бременност, лактация; пролактин-зависим тумор; феохромоцитом. APOMORPHINE • Uprima® (Abbott Laboratories S.A.) — лингвети по 2 и 3 mg. Фармакокинетика. Около 10 min след сублингвално приложение Uprima® ce установява в плазмата. Неговата МПК ce измерва в интервала от 40-та до 60-та минута. Бионаличността на препарата след сублингвално приложение представлява 17 до 18% от тази след подкожното му инжектиране. Той има СПП около 90%. Елиминира ce по пътя на сулфатирането и глюкуроконюгацията. Фармакодинамика. Uprima® е предимно централен D2-допаминергичен агонист. Той действа върху хипоталамуса, участващ в регулиране на ерекцията. Еректогенният му ефект ce осъществява чрез допаминергична сигнализация, в резултат на която в кавернозните тела ce освобождава азотен оксид, превръщащ гуанозинтрифосфата в цикличен гуанозинмонофосфат, което ce последва от кръвонапълване на кавернозните тела и ерекция. Ефектът на препарата ce проявява в рамките на 16 до 21 min (средно 18—19 min) след сублингвалното му приложение и продължава до 2 h. Показания: Еректилна дисфункция, респ. неспособност да ce постигне и поддържа ерекция в достатъчна степен за получаване на задоволително сексуално изпълнение. Бременност и лактация. Не ca правени експерименатални проучвания на Uprima® за репродуктивна токсичност при животни. Не е известно дали препаратът притежава тератогенна активност при бременни жени. Не изследвано дали той ce излъчва с майчиното мляко. Приложение. Uprima® ce прилага сублингвално в доза 1 таблетка приблизително 20 min преди очаква-
В о у е г, Р. е t а 1. (1999) Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsyclwbiology, 39:1, 25-30. S m е r a 1 d i, E. (1998) Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression in partial remission: a double-blind, comparative study. J. Affect Disord, 48:1, 47-56. 2
ната сексуална активност. Лечението започва с 2 mg. В случай на необходимост еднократната доза може да бъде повишена при последващи приложения на 3 mg. Най-краткият интервал от време за повторно прилагане е 8 h. Препаратът може да ce прилага преди или след хранене. Пациентите трябва да бъдат инструктирани непосредствено преди приложението на Uprima® да изпиват малко количество вода. Това е нужно за оптимизиране разтварянето на препарата. Една таблетка ce поставя под езика. При по-голяма част от пациентите тя напълно ce разтваря за около 10 min. В случай, че след 20 min все още има някакво остатъчно количество от таблетката, то може да бъде преглътнато. Пациентът трябва да започне сексуална активност и да премине към полово общуване, когато ce почувства готов за това. Пълноценна ерекция ce наблюдава средно 18 до 19 min след сублингвалното приложение на таблетката, но това време варира при различните пациенти. Еректогенният ефект продължава до 2 h. При БНВ не е необходима корекция на дозата. Uprima® е единственият безопасен медикамент при пациенти, имащи сърдечно-съдово заболяване. Взаимодействия. Uprima® може да засили вазодилативният ефект на антихипертензивните средства, нитропрепаратите и алкохола. Апоморфинът ce елиминира по пътя на сулфатирането и глюкуроконюгацията, поради което не ce очаква инхибиторите или Индукторите на изоформите на цитохром Р450 да повлияят неговата кинетика и действие. При необходимост антиеметиците от групата на блокерите на 5-НТ3-рецепторите (сетрони) и някои блокери на D2рецепторите (прохлорперазин, домперидон) могат безопасно да ce прилагат едновременно с апо-морфин. Възможните взаимодействия с други антиеметици не ca проучвани. Uprima® не трябва да ce прилага едновременно с други централно действащи допаминови агонисти или антагонисти, поради възможни фармакодинамични взаимодействия. Предупреждения и предпазни мерки. При пациенти с увредена бъбречна функция МДД Uprima® е 2 mg. При болни с нарушена чернодробна функция лечението трябва да започне с 2 mg. Не е изследвана ефективността на Uprima® при пациенти с диабет, мултипленна склероза, увреждания на гръбначния стълб; пациенти, претърпели простатектомия или тазови операции. Ефектът на Uprima® не е проучен при пациенти с анатомични деформации на половия член (ангулация, кавернозна фиброза, болест на Реугопе). Uprima® трябва да ce използва с повишено внимание при пациенти с неконтролирана артериална хипертония, както и — с артериална хипотония. Понякога (по-често при по-възрастни пациенти) ce наблюдава остро понижаване на артериалното налягане след при-ложение на препарата. Безопасността и ефективността на Uprima® c други афродизиаци (Cavergect®, Kamasutra®, Papaverine®, Viagra®) не е изследвана и затова не ce препоръчва комедикация с тях. Тъй като някои пациенти усещат замайване, световъртеж или сънливост и рядко могат да развият синкоп, не ce препоръчва те да шофират или да уп-
равляват машини най-малко 3 h след приемане на Uprima®. Нежелани реакции. Uprima® ce отличава с много добра поносимост. Не е нужно корекция на дозата при възрастни пациенти. Употребата на препарата не предизвиква развитие на инфаркт на миокарда, мозъчносъдови усложнения, летални случаи. Нитратите и алкохолът не ca противопоказани. Употребата на алкохол обаче влошава сексуалното изпълнение. При лечение с Uprima® при по-малко от 0,2% от случаите ce наблюдава преходен вазовагален синдром, проявяващ ce най-често като самоограничаващ ce пропадък (синкоп). Почти всички синкопални епизоди ce предшестват от продроми — гадене, повръщане, изпотяване (горещи вълни), побледняване. Ако пациентите усетят такива признаци, трябва да легнат, като повдигнат краката си на високо до отзвучаване на симптомите Други НЛР, предизвикани от Uprima®, ca главоболие, замайване, прозяване, ринит, фарингит, сънливост, засилено кашляне, зачервяване на лицето, смущения във вкуса. При предозиране Uprima® предизвиква повръщане. Специфични антидоти няма и ce провежда симптоматично поддържащо лечение (домперидон, евентуално антихипотензивни средства). Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки; заболявания, при които по принцип не ce препоръчва сексуална активност (пресен миокарден инфаркт, тежка нестабилна angina pectoris, тежка форма на сърдечна недостатъчност или артериална хипотония); бременност; лактация; деца. ARTICAINE & EPINEPHRINE • Ubistesin® (ESPE Dental AG) — разтвор за инжек тиране в ампули по 1,7 ml. • Ubistesin forte® (ESPE Dental AG) — разтвор за ин жектиране в ампули по 1,7 ml. Местната анестетична активност на артикаина ce засилва от епинефрина (адреналин). Двете лекарствени форми ce използват за получаване на проводна и
инфилтрационна анестезия в стоматологичната практика. Препаратът Ubistesin® е показан при рутинни зъбни екстракции, препариране на кавитети и пънчета за коронки. Ubistesin forte® е показан при стоматологични интервенции, изискващи по-дълбока локална анестезия и по-силно ограничаване на локалния кръвоток: екстракция на фрактурирани зъби (остеотомия), екстракция и трепанация на сраснали зъби, операция по Caldwell-Luc, перкутанна остеосинтеза, апикална остеотомия, мукогингивални операции, цистектомия и др. AVONEX* (Biogen France S.A.) — powd. 30 mcg (= 6 млн. UI) + solv. 1 ml. Състав. Avonex® съдържа Interferon beta-la (rIFN-b). Фармакокинетика. Има t|/2 10 h и tmax от З до 15 h.
Фармакодинамика: вж. Betaferon (стр. 9). Показания: Мултипленна склероза при пациенти на възраст над 18 години. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Инжектира ce мускулно в доза 30 mcg (= 6 млн. UI) един път седмично. Препаратът ce разтваря ех tempore. При температура от 2 до 8 °С той може да ce съхранява в продължение на 6 h.
Взаимодействия. Avonex® понижава клирънса на зидовудина и увеличава неговата токсичност. Предупреждения и предпазни мерки. Грипоподобните симптоми, които понякога може да ce наблюдават в началото на терапията, ce отстраняват с парацетамол (ацетаминофен). Пациентът не трябва да променя дозировката или схемата на приложение на Avonex® без лекарска консултация. Той трябва да информира своевременно своя лекуващ лекар, ако ce изпитва депресивни симптоми или има суицидни намерения. Болите трябва да избягват продължителното излагане на слънце. Нежелани реакции: Тахикардия, синкоп, ХСН (рядко); главоболие, летаргия, депресия, емоционална лабилност, възбуда, суицидни идеи, сомнолентност, объркване; алопеция; хипокалиемия; гадене, повръщане, анорексия, диария, хронична загуба на телесна маса; Левкопения, тромбоцитопения, анемия (обикновено дозозависима, но не много тежка), преходно умерено повишаване на серумните нива на чернодробните ензими; мускулна слабост; увреждане на ретината; грипоподобни симптоми (фебрилитет, гадене, общо неразположение, миалгия) При предозиране ce наблюдават депресия, грипоподобни симптоми, миелосупресия. Лечението е поддържащо. Локалните НЛР, предизвикани от Avonex®, ce изразяват със зачервяване и болка в областта на инжектиране (до 80% от случаите). В експерименти с маймуни е установена Дозозависима абортивна акти-ност на препарата. Противопоказания: Повишена чувствителност към IFN-b, човешки албумин или други компоненти на Avonex®. BETAFERON® (Schering AG) — лиофилизирана прахообразна субстанция 0,3 mg (= 9,6 млн. UI) в стъклени флакони с вместимост 3 ml, плюс 2 ml разтворител (0,54% натриев хлорид) в стъклени флакони с вместимост 3 ml. Състав. Активната съставка на препарата Betaferon® е Interferon beta-lb (rIFN-b). Помощни вещества ca човешки албумин, манитол и 0,54% натриев хлорид. В 1 опаковка има 15 флакона с Betaferon® и 15 флакона с разтворител. Препаратът ce съхранява в хладилник при температура от 2 до 8 °С. При същата температура приготвеният за подкожно инжектиране разтвор (вж. по-долу) запазва своята физическа и химическа стабилност в продължение на 180 min. Фармакокинетика. Interferon beta-lb представлява неглюконизирана форма на човешки интерферон бета, при който в 17-та позиция е въведен серин. Серумните нива на Betaferon ca проследявани при пациенти и здрави доброволци. Един до 8 h след подкожно инжектиране на 0,5 mg (= 16 млн. UI) интерферон бета-lb ca установени МПК от около 40 UI/ml. Плазменият полуживот на Betaferon® е 5 h. Инжектирането на Betaferon® през ден не води до повишаване на неговите плазмени концентрации и по време на лечението фармакокинетиката не ce променя. Абсолютната бионаличност при подкожно приложение на препарата е около 50%. Фармакодинамика. Доказано е, че Betaferon® (интерферон бета- lb) има антивирусен и имуномодулиращ ефект, но механизмите, по които той действа при
мултипленната склероза не ca добре изяснени. Имуно-модулиращията ефект на препарата ce медиира чрез неговото взаимодействие със специфични клетъчни рецептори, разположени на повърхността на човешките клетки. Свързването на интерферон бета- lb с тези рецептори индуцира експресията на голям брой генни продукти. Част от тези продукти ca измерени в серума и клетъчните фракции на кръв от болни с мултипленна склероза, лекувани с интерферон бета- lb. Интерферон бета- lb намалява афинитета на свързване и засилва интернализацията и броя на рецепторите по отношение интерферон-гама (имунен интерферон).Той засилва също супресорната активност на мононуклеарите лимфоцити в периферната кръв. Интерферон бета-lb намалява действието на антителата срещу основните компоненти на миелина. Показания: Betaferon® е показан за лечение на прис-тъпно-ремитетна и вторично прогресираща мултипленна склероза. При пристъпно-ремитентна форма на мултиплена склероза препаратът намалява честотата и тежестта на клиничните пристъпи при амбулаторни пациенти (пациенти, които могат да ce движат самостоятелно), ако те през последните две години ca имали наймалко два пристъпа на неврологична дисфункция, последвани от пълно или частично възстановяване. При такива болни Betaferon® намалява с около 30% честотата и тежестта на клиничните пристъпи, както и броя на хоспитализациите, свързани с мултипленната склероза. Наблюдава ce също удължаване на ре-мисиите. Няма клинични данни за ефекта на препарата по отношение продължителността на екзацерба-циите, симптоматиката между отделните обостряния, инвалидизацията и прогресирането на заболяването. При вторично прогресираща форма на мултиплена склероза Betaferon® забавя развитието на заболяването и намалява значително честотата на клиничните пристъпи. Клиничните изпитвания показват обаче, че не всички пациенти ce повлияват от лечението с Betaferon®. При някои от тях дори е наблюдавано влошаване на пристъпите, въпреки лечението. Засега няма клинични критерии, чрез които може да ce предвиди липсата на терапевтичен ефект или влошаване при отделния пациент. Няма данни също и за ефекта на Betaferon® върху активността в ежедневието или в социалната сфера. Все още ефектът на Betaferon не е проучен при пациенти с първично прогресираща форма на мултиплена склероза. Лечението с Betaferon® трябва да ce започне под контрола на лекар с опит в лечението на това заболяване. Приложение. Разтворът за подкожно инжектиране ce получава по асептичен начин като във флакона, съдържащ 0,3 mg Betaferon®, ce добави 1,2 ml разтворител. Полученият по този начин разтвор съдържа 0,25 mg/1 ml (= 8 млн. UI/1 ml). Препоръчва ce той незабавно да ce инжектира, но проучвания показват, че инжекционният разтвор може да ce съхранява в хладилник при температура от 2 до 8 °С в продължение на 3 h. При възрастни пациенти (>18 годишна възраст) препоръчваната доза Betaferon® c пристъпно-ремитентна или вторично прогресираща форма на мултиплена склероза е 0,25 mg (= 8 млн. UI), които ce съ-
държат в 1 ml от получения разтвор, инжектирани подкожно през ден. Местата за подкожно инжектиране ca ръце, корем, бедра, ханш. Оптималната дозировка на Betaferon® още не е напълно уточнена. Остава неизяснен въпроса за продължитлността на терапията. При пристъпно-ремитентна форма на мултиплена склероза ефикасността на препарата не е достатъчно доказана за повече от две години. При вторично прогресираща форма на мултиплена склероза е отчетена терапевтична ефикасност в условията на контролирано клинично проучване за период от две години, а за период от 3 години данните ca ограничени. Поради това е необходимо при всички пациенти да ce прави цялостна клинична оценка на всеки две години. Лекуващият невролог трябва да преценява индивидуално при всеки отделен болен необходимостта от продължително лечение. Засега няма данни за приложение на лекарствения продукт за период по-дълъг от три години. Не ce препоръчва лечение с Betaferon® на пациенти с пристъпно-ремитентна форма на мултиплена склероза, които ca имали по-малко от 2 пристъпа през последните 2 години. Ако болният не ce повлиява в първите 6 месеца или ce налага лечение с най-малко 3 курса АСТН или ГКС за период от 12 месеца, въпреки терапията с Betaferon, лечението с последния ce прекратява. Ефикасността и безопасността на Betaferon® при деца и юноши под 18 години не е проучвана. Затова той не трябва да ce прилага при тази възрастова група. Лекарствени взаимодействия. Не ca провеждани клинично насочени изследвания за лекарствени взаимодействия с Betaferon®. Ефектът на алтерниращото приложение на 0,25 mg Betaferon® върху лекарствения метаболизъм при пациенти с мултиплена склероза е неизвестен. Лечението на пристъпите с ГКС или АСТН за периоди до 28 дни ce понася добре от болните, лекувани с Betaferon. Поради липсата на клиничен опит при пациенти с мултиплена склероза, употребата на Betaferon® заедно с други имуномодулатори, различни от ГКС и АСТН, не ce препоръчва. Има съобщения, че Интерфероните намаляват активността на чернодробните цитохром Р450 изоензими при хора и животни. Betaferon® трябва да ce комбинира внимателно с други лекарства с тесен терапевтичен индекс и метаболизиращи ce при участие на цитохром Р450, напр. антиепилептични средства. Може да ce очаква, че хематотоксичните лекарства (хлорамфеникол и др.) ще засилят НЛР на Бетаферон върху хемопоезата. Бременност и лактация. Не е известно дали Betaferon® може да увреди плода, ако ce прилага на бременни или да повлияе на репродуктивните способности при хора. В контролирани клинични проучвания има съобщения за спонтанни аборти при пациентки с мултиплена склероза. Според FDA Interferon beta 1-b има PRFC. Жените в репродуктивна възраст трябва да вземат подходящи мерки за контрацепция. Ако пациентка забременее или планира бременност, докато ce лекува с Betaferon, тя трябва да бъде информирана за потенциалните опасности и да ce препоръча прекратяване на терапията.
Не е ясно дали интерферон бета-1Ь ce излъчва в кърмата. Поради опасност от сериозни НЛР при кърмачета, трябва да ce прецени дали да ce прекрати кърменето или приложението на Betaferon. Предупреждения и предпазни мерки. Пациентите, които ще бъдат лекувани с Betaferon®, трябва да бъдат информирани, че като НЛР могат да ce появят депресии и суицидни намерения, за които те трябва незабавно да съобщят на лекуващия лекар. В редки случаи тези симптоми могат да доведат до опит за самоубийство. Пациентите с такива странични прояви трябва да ce проследяват отблизо и да ce обсъди евентуалното спиране на лечението. Преди началото на терапия с Betaferon® и по време на лечението болните трябва да бъдат изследвани редовно — пълна кръвна картина с диференциално броене на левкоцити и плазмените нива на чернодробните трансаминази. При повишаване на серумните нива на трансаминазите, пациентите трябва да ce проследяват и ако стойностите ce увеличат значително или ca свързани с поява на хепатит, лечението с Betaferon® ce спира. При липса на клинични данни за чернодробно увреждане и след нормализиране на чернодробните ензими може да ce обсъди започване на лечението отново, като ce проследяват чернодробните функции. В редки случаи при лечение с Betaferon® ce наблюдава панкреатит, който обикновено ce съпровожда от хипертриглицеридемия. Няма данни за влиянието на Betaferon върху пациенти с бъбречно увреждане, но ако такива пациенти ce лекуват с Betaferon, трябва внимателно да ce проследява бъбречната функция. В изследванията за мултиплена склероза 45% от пациентите развиват серумна интерферон бета- lb неутрализираща активност най-малко един път по време на самото лечение. Това развитие на неутрализираща активност е свързано с намаление на терапевтичната ефикасност във връзка с активността на пристъпа, което ce проявява след 18 до 24 месеца. При пациенти, лекувани с Betaferon®, е наблюдавано развитие на некроза в областта на инжектиране. Некрозата може да бъде обширна и да ангажира мускулната фасция, както и мастната тъкан и да доведе до образуване на белег. Много рядко може да ce наложи кожна трансплантация, като заздравяването продължава в отделни случаи до 6 месеца. Ако пациентите имат множество лезии, приложението на Betaferon® трябва да ce преустанови до пълното им заздравяване. Пациенти с единични лезии могат да продължат лечението с препарата, ако некрозата не е обширна, като при някои е наблюдавано самоизлекуване на некрозата. За намаляване на риска от развитие на некроза на мястото на инжектиране пациентите трябва да бъдат съветвани да използват асептична техника на инжектиране и да променят мястото на инжектиране при всяка апликация. Самостоятелното поставяне на инжекциите от пациента трябва да ce контролира периодично, особено ако ce появят реакции на мястото на инжектиране. Betaferon® трябва да ce инжектира внимателно на пациенти с миелосупресия, анемия или тромбоцитопения. Болни с неутропения, трябва да ce проследяват за поява на фебрилитет или инфекция.
Има съобщения за редки случаи на кардиомиопатия. Ако ce появи такава НЛР и ce предполага, че тя е предизвикана от Betaferon, лечението трябва да ce преустанови. В единични случаи, приложението на Интерферони или други Цитокини при пациенти с моноклонална гамапатия е свързано с развитие на системно капилярно увреждане с шокоподобни симптоми с фатален изход. Нежелани реакции. В началото на лечението с Betaferon® нежеланите ефекти ca чести, но те постепенно отзвучават. Най-чести ca грипоподобните странични ефекти (температура, разтрисане, главоболие, миалгия, артралгия, общо неразположение, изпотяване). Чести ca също и локалните реакции в мястото на инжектиране, като зачервяване, подуване, промяна в цвета, възпаление, болка свръхчувствителност, некроза. Докладвани ca и случаи на лимфаденопатия. Ако при пациента ce появи някакво нарушение на целостта на кожата, което може да бъде свързано с подуване или изтичане на течност от мястото на инжектиране, той трябва да ce консултира с лекар преди да продължи терапията с Betaferon®. Други по-редки НЛР ca следните: тахикардия, сърцебиене, кардиомиопатия; повишаване на артериалното налягане; кашлица, бронхоспазъм, задух; анафилактични реакции; болки в корема, диария или запек, гадене, повръщане; повишаване серумните нива на трансаминазите и триглицеридите; хепатит; панкреатит; потене, кожни обриви, сърбеж, алопеция; миастения, миалгия; микционни смущения; дисменорея, метрорагия, нарушения в менструационния цикъл, импотенция; болки в гърба, гръдния кош и крайниците; анемия, левкопения, тромбоцитопения, лимфонодулопатия; нарушения на щитовидната функция При някои пациенти, употребата на Betaferon® може да доведе до НЛР от страна на ЦНС (световъртеж, главоболие, депресия със или без суицидни намерения, безсъние, напрегнатост, конвулсии, обърканост, деперсонализация), които да ce отразят на способността за работа с машини и шофиране. Предозиране. Интерферон бета- lb е прилаган без поява на сериозни НЛР, засягащи жизненоважните функции на организма при възрастни пациенти с карцином в индивидуални дози до 5.5 mg (= 176 млн. UI) i.v. три пъти седмично. Противопоказания: Бременност, лактация, пациенти под 18 годишна възраст, свръхчувствителност към естествен или рекомбинантен интерферон бета, човешки албумин или манитол; болни с анамнестични данни за тежка депресия и/или суицидни опити; пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване; болни с недобре контролирана епилепсия. BETALOC CR/ZOC* (AstraZeneca) — филм-таблетки с контролирано освобождаване, съдържащи metoprolol по 50, 100 и 200 mg. Фармакокинетика. Има орална бионаличност около 50%, СПП 8% и t1/2 20 h (поради непрекъснатото абсорбиране). Метопрололът ce инактивира в черния дроб чрез окисление. Около 5% от приетата доза ce отделя непроменена с урината.
Фармакодинамика. Метопрололът е кардиоселективен b1- блокер без мембраностабилизиращ ефект и вътрешна симпатомиметична активност. Притежава антихипертензивен, антистенокарден, антиаритмичен и антимигренозен ефект. Лечението с метопролол може да причини първоначално незначително повишаване на периферното съдово съпротивление, което бързо ce нормализира и може дори значително да ce понижи при продължително лечение. Началното лечение с метопролол води до по-ниска смъртност от сърдечно-съдов и коронарен характер в сравнение с това с диуретици. Метопрололът намалява честотата, продължителността и силата на болезнените и скритите исхемични пристъпи при пациенти със стенокардия и повишава тяхната работоспособност. Той оказва регулиращ ефект върху сърдечния ритъм при SV тахикардия или атриални фибрилации дори при наличие на вентрикуларни екстрасистоли. Действието му върху аритмията ce дължи предимно на потискане на автоматизма на пейсмейкърните клетки и удължаване на AV проводимостта. Метопрололът снижава смъртността при остър миокарден инфаркт или съмнения за инфаркт. Това вероятно ce дължи на намаляване на броя на острите вентрикуларни аритмии, а също и ограничаване размера на инфаркта. Освен това препаратът намалява случаите на нефатални повторни инфаркти на миокарда. Той е подходящ и за лечение на функционални сърдечни смущения със сърцебиене. Освен това метопрололът намалява клиничните прояви на хипертироидизъм и поради това може да ce дава като допълнително лечение. Подходящ е и за профилактично лечение на мигрена. Метопрололът може да повиши плазмените нива на триглицеридите и да намали свободните мастни киселини. В някои случаи ce наблюдава малко спадане на HDL- фракцията, но в по-малка степен в сравнение с неселективните р-блокери. Когато е наложително, метопрололът може да ce прилага на пациенти с ХОББ в комбинация с b2- стимулатори. С Betaloc CR/ZOC ce поддържат равномерни плазмени концентрации и ce осигурява b1- блокада в продължение на 24 h за разлика от конвенционалните таблетни форми на b1- селективните блокери. Поради отсъствието на пикове в плазмените му концентрации, клиничната b1- селективност ce подобрява в сравнение с конвенционалните таблетки на b1блокерите. Освен това намалява потенциалния риск от свързаните с върховите концентрации НЛР като брадикардия и умора. Показания: Артериална хипертония, ИБС, суправентикуларна тахикардия, функционални сърдечно-съдови смущения (хиперкинетичен синдром), профилактика на мигрена, симптоматично при хипертиреоидизъм. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Препаратът ce приема един път на ден, обикновено сутрин със закуската. Таблетите или техните половинки не трябва да ce дъвчат или стриват. Трябва да ce приемат с течности. При лека или средно тежка артериална хипертония ce започва с ДД 50 mg. При необходимост ДД може да ce увеличи постепенно до 200 mg и/или Betaloc CR/ZOC да ce комбинира с други антихипертензивни средства. ■
При стенокардия, а също при SV тахикардия ДД обикновено варира от 100 до 200 mg. Тя може да ce увеличи при тежки случаи. При хиперкинетичен сърдечно-съдов синдром ДД е най-често 100 mg. За профилактика на мигрена Betaloc CR/ZOC ce назначава в ДД 100-200 mg в 1 прием. Взаимодействия. Болни, на които ce прилагат едновременно с Betaloc CR/ZOC Ганглиоблокери, други р-блокери (например под форма на колир) или МАО инхибитори трябва да бъдат под наблюдение. В случай на комбинирана терапия с клонидин, ако ce налага спиране на клонидина, Betaloc CR/ZOC трябва да ce спре няколко дни преди клонидина. Бета-блокерите могат да засилят отрицателните ино- и дромотроп-ни ефекти на хинидина и верапамила. На фона на бета-блокада инхалационните анестетици засилват кардиотоксичния си ефект. Плазмените концентрации на метопролол ce понижават от рифампицин и може да ce повишат от циметидин. Комедикацията с индометацин може да намали антихипертоничното действие на b- блокерите. Може да ce наложи промяна в ДД на СУП при пациенти, приемащи bблокери. Метопрололът намалява клирънса на лидокаина. Предупреждения и предпазни мерки. Обикновено при лечение на болни с артериална хипертония, съпроводена и от бронхиална астма, трябва да ce назначава съпътстващо лечение с b2- агонист (в орална или инхалаторна форма. Рискът Betaloc CR/ZOC да блокира бронхиалните b2- рецептори е по-малка, отколкото при конвенционални таблетни форми метопролол (тези без контролирано освобождаване). При лечение с препарата опасността от повлияване на въглехидратния метаболизъм или маскиране на хипогликемия е по-малка в сравнение с конвенционални таблетки. Пациенти, страдащи от сърдечна декомпенсация, трябва да ce лекуват за декомпенсацията, както преди така и по време на лечението с метопролол CR/ZOC. Betaloc CR/ZOC може да влоши циркулаторните смущения на периферните артерии, главно поради понижаване на артериалното налягане. Когато ce предписва Betaloc CR/ZOC преди операция, анестезиологът трябва да бъде своевременно информиран. Лечението с Betaloc CR/ZOC трябва да ce спира постепенно в продължение на 10 дни. По време на намаляване на дозите болните с ИБС на сърцето трябва да ce наблюдават внимателно. Нежелани реакции. От страна на ЦНС — отпадналост, замайване, главоболие, по рядко — парестезия, мускулни крампи, депресия, понижено внимание, сънливост/безсъние, кошмари, конюнктивит, шум в ушите; сърдечно-съдова система — брадикардия, смущения при движение, сърдечна декомпенсация, сърцебиене, сърдечна аритмия, болест на Рейно, отоци, много рядко — нарушение на сърдечната проводимост или гангрена при пациенти с остри периферни циркулаторни смущения; стомашно-чревен тракт — гадене и повръщане, епигастралгия, диария/запек; кожа обриви, повишена чувствителност на светлина, изпотяване, косопад; дихателна система — задух при усилие, рядко бронхоспазъм, ринит; метаболизъм — в изолирани случаи напълняване; кръв — рядко тромбоцитопения.
При предозиране първите признаци на предозиране ce наблюдават от 20 до 120 min след приемане на Betaloc CR/ZOC. Те ce изразяват в остра хипотензия, синусова брадикардия, AV блок, синкоп, Кардиогенен шок, спиране на сърцето, бронхоспазъм, загуба на съзнание, дори кома, повръщане, цианоза. Едновременното приемане на алкохол, други антихипертензивни средства, клонидин или барбитурати може да засили симптомите на остра интоксикация. Лечение на острото отравяне с Betaloc CR/ZOC изисква предизвикване на повръщане и стомашна промивка. При наличие на остра хипотензия и брадикардия на болния ce прилага венозно кардиоселективен b1-агонист (напр. добутамин или допамин) и атропин. Може да ce постави също глюкагон. За овладяване на бронхоспазма може да ce постави венозен b2- стимулатор. Необходимите дози на антидотите ca много по-високи от препоръчваните терапевтични дози. Противопоказания: AV блок от II или III степен, некомпенсиран синкоп, клинично значима синусова брадикардия, синдром на болния синусов възел, Кардиогенен шок, остри циркулаторни смущения на периферните артерии, тежка форма на бронхиална астма, комедикация с Amiodarone, свръхчувствителност към препарата и неговите компоненти. Поради липса на опит метопрололът не ce препоръчва при болни с инфаркт на миокарда с пулс <60 удара/min, AV блок I степен, систолично артериално налягане < 100 mm Hg и/или при остър колапс. BUDENOSIDE & FORMOTEROL • Symbicort® Turbuhaler® (AstraZeneca) — 80 mcg/4,5 mcg/inhalation, inhalation powder {прах за инхалации). Всяка подавана доза, която ce отделя от накрайника на инхалатора (инхалер), съдържа budesonide 80 mcg и formoterol fumarate 4.5 mcg. Symbicort Turbuhaler е инхалер с прах за многократно дозиране, който ce вдишва. Инхалерът е бял с червена въртяща ce ръкохватка и е изработен от пластмасови материали. Всеки инхалер съдържа по 60 или или 120 еднократни дози. Във всяка вторична опаковка има 1,2, 3, 10 или 18 инхалера. Препаратът ce съхранява с плътно затворена капачка при температура под 30 °С. Фармакокинетика. След Инхалиране Формотеролът достига МПК за около 15 min, като средното му отлагане в белите дробове варира от 28 до 49% от приложената доза. Системната бионаличност на формо-терола е 61%. Формотеролът има СПП 50%, будезонидът — 90%. Формотеролът ce инактивира чрез Глюкуроконюгация. Будезонидът има екстензивен чернодробен метаболизъм (приблизително 90%) до метаболити с ниска фармакологична активност. Основната част от инхалираната доза формотерол ce елиминира с жлъчката и урината. От 8 до 13% от доставената доза ce екскретира непроменена с урината. Формотеролът има t1/2b 8 h. Метаболизмът на буденозида ce осъществява при участие на CYP3A4, като метаболитите му ce елиминират с урината. Този ГКС има t1/2b 4 h. Плазмените нива на двете съставки на Symbicort може да бъдат повишени при болни с чернодробно заболяване.
Фармакодинамика. Symbicort съчетава противовъзпалителния и антиалергичния ефект на буденозида (ГКС) с бронходилатиращия ефект на фенотерола (селективен b2- адреномиметик). Показания: Пациенти с бронхиална астма, при които употребата на комбинация от инхалаторен ГКС и бронхоселективен b2агонист с продължително действие, е подходяща. Тук ce отнасят: а) пациенти, които не ce контролират адекватно от инхалаторни ГКС и инхалаторни b2агонисти с краткотрайно действие; б) пациенти, които вече ca контролирани адекватно от комбинацията на инхалаторни ГКС и инхалаторни b2- агонисти с продължително действие. Symbicort 80/4,5 mcg/inhalation е неподходящ при тежка астма. Приложение. На възрастни и деца > 12 години ce препоръчват по 1—2 впръсквания два пъти на ден. Ако ce постигне контрол на астматичните симптоми с двукратно Инхалиране, ce преминава на поддържащо лечение, като Symbicort Turbuhaler ce прилага веднъж дневно. Не е необходимо коригиране на ДД при БНВ. Turbuhaler ce задейства при вдишване, т.е. когато пациентът вдишва през накрайника, веществото постъпва в дихателните пътища заедно с вдишвания въздух. Фирмата-производител напомня, че е важно пациентът да бъде инструктиран за следното: • внимателно да прочете инструкциите за употреба, описани в листовката, опакована заедно с всеки ин халатор; • да вдишва силно и дълбоко през накрайника, за да може оптимална доза да достигне белите дробове; • никога да не издишва през накрайника на инхала тора; • да изплакне устата си с вода след Инхалирането на предписаната доза, за да ce намали до минимум риска от развитие на орофарингеална кандидоза. Взаимодействия. При клинични проучвания е установено, че едновременното прилагане на кетоконазол в орална ДД 200 mg предизвиква 6-кратно повишаване на плазмените концентрации на перорално приложения будезонид (чиято еднократна орална доза е 3 mg). Когато Кетоконазолът ce прилага 12 h след будезонида, концентрацията му ce повишава трикратно. Липсва информация за такова взаимодействие с инхалаторно приложения будезонид, но може да ce очаква изразено повишение на неговите плазмени нива при кетоконазолова комедикация. Затова ce препоръчва да ce избягва едновременното приложение на Symbicor c ketoconazole. Ако това не е възможно, интервалът между приложението на антимикотика и будезонида трябва да бъде възможно най-дълъг. Трябва да ce обсъди също и намаление на дозата на будезонида. Допуска ce възможността и други мощни инхибитори на CYP3A4 също подчертано да увеличат плазмените нива на будезонид. Бета-блокерите могат да намалят или потиснат ефекта на формотерола. Symbicort не трябва да ce прилага едновременно с тях (вкл. под форма на колири), освен ако няма наложителна причина за това. Едновременното лечение с хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазини, терфенадин, МАО инхибитори и трициклични антидепресанти може да удължи QT интервала и да увеличи риска от развитие на
вентрикуларни аритмии. Едновременното лечение с МАО инхибитори (моклобемид и др.), вкл. продукти с подобни свойства като фуразолидон и прокарбазин, може да предизвика хипертензивна реакция. Съществува повишен аритмогенен риск при пациенти, подложени на анестезия с халогенирани общи анестетици (халотан, енфлуран, метоксифлуран). Хипокалиемията може да засили предразположението към аритмии при пациенти, които ca лекувани с Дигиталисови гликозиди. Леводопа, L-тироксинът, окситоцинът и алкохолът могат да увредят сърдечната поносимост към b2- агонисти. Едновременното лечение с други бета-адреномиметици може да има потенциално адитивен ефект. Не е наблюдавано взаимодействие между будезонид и други лекарства, използвани за лечение на астма. Бременност и лактация. Няма експериментални и клинични данни за влиянието на препарата по време на бременност и лактация. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce ДД Symbicort постепенно да ce намалява при преустановяване на лечението. Ако пациентите преценят, че лечението с препарата, е неефективно или превишат предписаната ДД на комбинирания препарат, те трябва да ce консултират своевременно с лекуващия си лекар. Повишената спешна употреба на бронходилататори, вкл. съдържащи b2- адреномиметици, показва влошаване на основното заболяване и изисква преразглеждане на терапията. Внезапното и/или прогресивното влошаване на контрола на астмата е потенциално животозастращаващо състояние и пациентът трябва спешно да ce прегледа от лекар. В този случай трябва да ce обсъди необходимостта от засилено лечение с ГКС или добавяне на системна противовъзпалителна терапия, например, лечебен курс с орални ГКС или с противомикробни средства при данни за инфекция. Няма клинични данни за ефективността на Symbicort Turbuhaler при остър астматичен пристъп. Затова болните трябва да ce съветват да разполагат по всяко време с подходящо лекарство за спешно лечение на пристъпа. Лечението със Symbicort Turbuhaler не трябва да започва по време на обостряне. Както при друго инхалаторно лечение, може да ce наблюдава парадоксален бронхоспазъм, който ce проявява със засилване на хриповете непосредствено след впръскването. При възникване на тежка НЛР лечението трябва да ce преразгледа и евентуално да ce започне алтернативна терапия. Лекарите трябва да проследяват стриктно растежа на децата и юношите, които ce лекуват продължително с ГКС, независимо от пътя на въвеждане. Ако има някаква причина да ce подозира увреждане на надбъбречната функция от предшестваща терапия със системни ГКС, трябва да ce внимава при преминаване на пациентите към лечение със Symbicort Turbuhaler. Ефектът от инхалаторната терапия с будезонид обикновено намалява значително нуждата от орално прилагане на ГКС, но болни, които преминават от орално към инхалаторно приложение на ГКС може да ca подложени на риск от намален надбъбречен резерв продължително. Пациентите, които преди ca имали нужда от спешно лечение с високи дози ГКС, също ca изложени на риск.
Възможността от остатъчно увреждане на надбъбреците трябва да ce има предвид също при спешни случаи и планирани ситуации, които могат да предизвикат стрес, при които случаи трябва да ce мисли за подходящо лечение с ГКС. За да ce сведе до минимум рискът от развитие на орофарингеална кандидоза, пациентът трябва да бъде инструктиран да си изплаква устата с вода след всяко впръскване. Едновременното лечение с кетоконазол или други мощни инхибитори на CYP3A4 трябва да ce избягва. Symbicort Turbuhaler трябва да ce прилага предпазливо при пациенти с тиреотоксикоза, феохромоцитом, захарен диабет, хипокалиемия, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, идиопатична субвалвуларна аортна стеноза, тежка форма на артериална хипертония, аневризма или други тежки сърдечно-съдови заболявания като ИБС, тахиаритмии, ХСД. Трябва да ce внимава при лечение на пациенти с удължен QT интервал. Самият формотерол може да предизвика удължаване на QT интервал. Потенциално сериозна хипокалиемия може да бъде предизвикана при лечение с b2- агонисти. Едновременното лечение с лекарства, които могат да индуцират хипокалиемия, засилва Хипокалиемичният ефект на високи дози b2- агонисти. Повишено внимание е нужно при остра тежка форма на бронхиална астма, тъй като рискът може да нарастне поради хипоксията. Хипокалиемичният ефект може да ce засили при комедикация с ксантинови производни (респ. злоупотреба с кафе и кола), ГКС, салидиуретици, бримкови диуретици, Карбоанхидразни инхибитори. Препоръчва ce при лечение на остра тежка астма да ce следят плазмените нива на калия. Както при всички b2- агонисти, препоръчват ce допълнителни анализи на кръвната глюкоза при болни със захарен диабет. Symbicort Turbuhaler съдържа лактоза (< 1 mg/инхалиране). Това количество обикновено не причинява проблеми при хора с непоносимост към лактозата. Ефективността и безопасността на препарата при деца под 12 години не ca напълно проучени и затова Symbicort не ce препоръчва в тази възрастова група. Няма данни за употребата на Symbicort Turbuhaler при болни с придружаващото бронхиалната астма чернодробно или бъбречно увреждане. Тъй като и двете съставки на препарата ce елиминират посредством черния дроб, при пациенти с тежка чернодробна цироза, може да ce очаква повишение на техните плазмени нива. Нежелани реакции. Най-честите НЛР ca фармакодинамично предвидими за лечение с b2- агонисти (тремор и сърцебиене). Те ca леки и обикновено изчезват след няколко дни. Други НЛР (> 1%) ca: главоболие, сърцебиене, тремор, кандидозни инфекции на орофаринкса, леко дразнене на гърлото, кашлица, прегракналост. По-редки НЛР ca: тахикардия, мускулни крампи, възбуда, безпокойство, нервност, гадене, замайване, смущения на съня. Рядко (<0,1%) ca наблюдавани: екзантем, уртикария, сърбеж, бронхоспазъм. Много редки НЛР, някои от които, обаче, ca потенциално сериозни, включват: • Om страна на будезонида — психиатрични симптоми като депресия, поведенчески нарушения (пре-
димно при деца), признаци и симптоми на системни ГКС ефекти (вкл. хипофункция на надбъбречната жлеза), реакции на свръхчувствителност от незабавен и късен тип (дерматит, ангиоедем, бронхоспазъм), кръвонасядания. • Om страна на формотерола — стенокардия, хи пергликемия, вкусови смущения, вариране на ар териалното налягане. В много редки случаи ca наб людавани парадоксален бронхоспазъм или сърдеч ни аритмии (предсърдно трептене, надкамерна та хикардия и екстрасистолия). Предозирането с формотерол вероятно ще доведе до ефекти, които ca характерни за b2- адреномиметиците — тремор, главоболие, сърцебиене и тахикардия; хипотензия, метаболитна ацидоза, хипокалиемия, хипергликемия. Не ce очаква острото предозиране на будезонид да представлява клиничен проблем. При употребата на всеки инхалаторен ГКС, особено във високи дози продължително време, може да ce появят системни НЛР. Много по-малко вероятно е тези ефекти да ce появят при инхалаторно лечение, отколкото при перорално приложение на ГКС. Възможните системни глюкокортикоидни НЛР включват потискане на надбъбречната функция, забавяне на растежа при децата и юношите, намаление на плътността на костите, развитие на катаракта и/или глаукома. Поради това е важно ДД на инхалаторния ГКС да ce намали до най-ниската, при която ce поддържа ефективен контрол. Symbicort Turbuhaler не влияе върху способността за шофиране и работа с машини. Противопоказания: Свръхчувствителност към будезонид, формотерол и/или лактоза (лактозата е помощно вещество в комбинирания препарат). CABERGOLINE • Dostinex® (Pharmacia & Upjohn) — таблетки по 0,5 mg в тъмни стъклени флакони. Фармакокинетика. Има добро тъканно разпределение особено в аденохипофизата, Tmax 2—3 h, СПП 40—42% и t 1/2 от 63 до 69 h. Метаболизира ce в черния дроб при незначително участие на цитохром Р450. Фармакодинамика. Каберголинът е агонист на D2рецепторите в аденохипофизата. Той има мощен и продължителен инхибиращ ефект върху пролактиновата секреция. Показания: Хиперпролактинемия (идиопатична или дължаща ce на аденохипофизарен аденом); като допълнително лечение на паркинсоновата болест. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Лечението започва с 0,25 mg/2 пъти в седмицата. В зависимост от серумните нива на пролактина дозата постепенно (през интервали от 4 седмици) може да ce увеличи максимално до 1 mg/2 пъти седмично. След като ce нормализират плазмените пролактинови нива, лечението с каберголин продължава с поддържащи дози в продължение на 6 месеца. След това може да ce спре приемането на препарата. Ако пролактиновите нива ce повишат, ce започва нов лечебен курс. В клинични условия карбеголинът е прилаган до 24 месеца. Терапевтичната ефикасност от приложението му над този срок не е изяснена.
Взимодействия. При комедикация с антихипертензивни средства каберголинът засилва техния ефект. Допаминовите антагонисти (фенотиазини, бутирофенони, Тиоксантени, метоклопрамид) намаляват терапевтичната ефективност на карбеголина. Предупреждения. В случай, че лечението започне с доза 1 mg каберголин, може да ce предизвика ортостатична хипотензия. Повишено внимание ce изисква при едновременно приемане на препарата с антихипертензивни средства. Каберголинът не трябва да ce прилага на бременни жени с хипертония. При двата пола пролактиновите плазмени нива трябва да ce контролират ежемесечно, докато ce нормализират. Нежелани реакции: Главоболие, замаяност, гадене, астения, отпадналост, грипоподобни симптоми, периорбитален оток, периферни отоци, хипотензия, палпитации, световъртеж, депресия, сънливост, възбуда, намаляване на вниманието, нервност, акне, сърбеж, болки в гръдните жлези, дисменорея, запек, коремни болки, диспепсия, ксеростомия, повръщане, диария, флатуленция, миалгия, артралгия, парестезии, нарушено зрение, ринит. Противопоказания: Неконтролирана хипертензия, свръхчувствителност към производни на Ergo- алкалоидите; комедикация с допаминови антагонисти. Каберголинът не трябва да ce използва за потискане на физиологичната лактация; при жени, които кърмят, както и при пациенти с увреждане на черния дроб. CAELYX® (Schering-Plough) — концентрат (2 mg/ml) за приготвяне на инфузионен разтвор. Препаратът съдържа антрациклиновия цитотоксичен антибиотик doxorubicin хидрохлорид, капсулиран в липозоми със свързан с повърхността им метоксиполиетилен гликол (MPEG). Процесът е известен като пегилиране. Фармакокинетика. Като пегилиран липозомен лекарствен продукт доксорубицинът има дълъг период на циркулация в кръвта и t1/2 средно 74 h. Пегилираните липозоми съдържат "присадени" на повърхността им сегменти на хидрофилния полимер MPEG. Дългите групи на този полимер изпъкват от повърхността на липозомите, като създават защитно покритие, което намалява взаимодействието между двуслойната липидна мембрана и съставките на плазмата. Това осигурява продължителна циркулация на лекарствения продукт в кръвното русло. Пегилираните липозоми имат диаметър около 100 nm, което им позволява да преминават (екстравазират) незасегнати през стените на увредените кръвоносни съдове, кръвоснабдяващи туморите. Фармакодинамика. Доксорубицинът потиска биосинтезата на нуклеинови киселини и протеини. Вероятно това ce дължи на вмъкването на антибиотика между съседни двойки бази на двете вериги на ДНК и предотвратява нейната репликация. Показания: Карцином на яйчниците в напреднал стадий при жени, които не ca ce повлияли от лечение с платинови цитостатици; сарком на Kaposi при пациенти с нисък брой СD4-лимфоцити (<200 броя/mm3). Приложение. При рак на яйчниците Caelix ce въвежда венозно капково в доза 50 mg/m2/28 дни. Лечението продължава през 4-седмични интервали до задържане хода на заболяването или докато пациент-
ките понасят химиотерапията. Преди инфузия Caelyx ce разрежда с 5% глюкоза. Еднократна доза под 90 mg ce разрежда с 250 ml глюкоза, а по-голяма от 90 mg — с 500 ml. Инфузиите продължават om 30 до 60 min. За да ce намали риска от развитие на инфузионни реакции, първоначалната доза трябва да ce прилага със скорост 1 mg/min. При свързан със СПИН сарком на Капоши Caelyx ce инфузира венозно в доза 20 mg/m2 през интервали от 14 до 21 дни. Един курс на лечение в този случай продължава от 2 до 3 години. Взаимодействия. При пациенти със СПИН ce съобщава за влошаване на предизвикания от циклофосфамид хеморагичен цистит и увеличаване хепатотоксичността на меркаптопурина. Доксорубицинът потенцира Миелотоксичните ефекти на цитотоксичните и други лекарствени средства. Предупреждения. Caelix не може да ce заменя или прилага едновременно с други лекарствени продукти на доксорубицина. Той не трябва да ce инжектира подкожно или мускулно. При лечение с Caelyx е нужно често контролиране на ЕКГ Преходните ЕКГ-промени (плоски Т-вълни, снижение на ST- сегмента и бенигнени аритмии), не ca сред задължителните причини за спиране на лечението. Намаляването на височината на QRS- комплекса обаче е показател за наличие на кардиотоксичност. При всяко допълнително приложение на препарата в кумулативна доза, превишаваща 450 mg/m2, задължително трябва да ce контролира сърдечната функция посредством определяне на левокамерната фракция на изтласкване с помощта на ехокардиография или чрез множествена синхронизирана артериография. Необходимо е още периодично мониториране на кръвната картина с оглед на миелосупресивния ефект на препарата, който може да доведе до развитие на суперинфекции и кръвоизливи. Нежелани реакции: Сърдечни аритмии, застойна сърдечна недостатъчност при кумулативни дози над 450 mg/m2, кардиомиопатия, палмаро-плантарна еритродиестезия с кожни ерупции, вторична остра миелоидна левкемия, миелодисплазия, Левкопения, тромбоцитопения, Мукозит (вкл. стоматит). Caelyx има доказана ембриотоксичност при плъхове и абортивен ефект при зайци. Няма достатъчно клинични данни за влиянието на Caelyx върху плода, но за други (нелипозомни) лекарствени продукти на доксорубицина е доказана тератогенна активност при животни и хора. Противопоказания: Свръхчувствителност към активните съставки на препарата, лактация, сърдечна недостатъчност; комедикация с хематотоксични лекарствени средства. CALCIUM CARBONATE • Vitacalcin® (Slovakofarma) — таблетки 250 mg. • Vitacalcin powder® (Slovakofarma) — прах 500 mg в сашети. Прилага ce профилактично за осигуряване на денонощните нужди от калций при недостатъчния му прием с храната (например при липса на мляко и млечни произведения в хранителния режим); състояния, свързани с увеличена консумация на калций (бременност, лактация, в период на възстановяване след
боледуване, при БНВ в резултат на увредена чревна резорбция на калций); в комплексното лечение на остеопороза, остеомалация, фрактури; тетания; след операция на паращитовидна жлеза; заболявания на щитовидната жлеза, паращитовидните жлези и бъбреците. При възрастни ce назначава от 250 до 500 mg 2—4 пъти на ден. Може да предизвика жажда, безапетитие, повръщане, запек; кожни обриви (рядко). CALCIUM PHOSPHO C (Sopharma) - филм-таблетки. Състав. В 1 таблетка има 150 mg калциев хидрогенфосфат дихидрат, 70 mg калциев лактат пентахидрат, 50 mg калциев глицерофосфат и 20 mg аскорбинова киселина С. Фармакодинамика. Метаболизмът на калция и фосфора ce регулира от паратхормона, калцитонина и калциферола {вж. гл. 12.4.2, стр. 361—365 om Фармакотерапевтичен справочник — V издание, 2001/2002). Калцият участва в регулацията на мембранния пермеабилитет, нервно-мускулна възбудимост, Коагулацията и др. Фосфорът, респ. фосфатите ca важни за биосинтезата на макроергичи съединения (АТФ, креатинфосфат). Аскорбиновата киселина изпълнява важна роля в биосинтезата на Стероидни хормони, адреналин, колаген и др. Проявява антиоксидантна активност. Показания: Хипокалцемия, алергична предиспозиция, остеомалация, остеопороза, реконвалесценция след фрактури, бременност, лактация; след продължителна терапия с ГКС и др. Приложение. При възрастни препаратът ce назначава в доза 1 до 2 таблетки 3—4 пъти дневно. При деца над 6 години — по 1 филм-таблетка 2 до 4 пъти на ден. Взимодействия. Калциевите йони ca синергисти на карденолидите и потенцират тяхното действие. Калцият отслабва ефекта на местните анестетици. С Тетрациклините калцият образува нерезорбируеми хелатни комплекси в червата. При комедикация с барбитурати калциевите йони намаляват екскрецията им и засилват тяхното хипнотично и токсично действие. Предупреждения и предпазни мерки. При лечение с препарата ce препоръчва периодично мониториране на плазмените нива на калций и фосфати, а също — изследване функционалното състояние на бъбреците. При пациенти с нарушения в кръвосъсирването е необходим контрол на хемокоагулационния статус. При болни от захарен диабет е нужно по-често проследяване на кръвната захар. Нежелани реакции: Главно стомашно-чревен дискомфорт, изразяващ ce в повдигане и повръщане. Противопоказания: Тромбофлебит, повишена съсирваемост на кръвта, хиперкалциемия, атеросклероза, ИБС, МСБ, ХБН, тежки чернодробни увреждания, болни с изкуствени сърдечни клапи, нефролитиаза с хипероксалурия, таласемия, пациенти с дефицит на ензима глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа в еритроцитната мембрана. CELECOXIB • Celebrex® (Pharmacia/Searle) — капсули по 100 и 200 mg. Фармакодинамика. Подобно на рофекоксиба препаратът celexoxib е НПВС, което блокира предимно
СОХ-2. Поради това той притежава значителен аналгетичен и противовъзпалителен ефект при сравнително слабо повлияване на стомашно-дуоденалната лигавица и неповлияване на кръвосъсирването. Показания: Остеоартрит, ревматоиден артрит, пред- и постоперативната болка, дизменорея, за допълнителна терапия при пациенти с фамилна аденоматозна полипоза на колона. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Лечението с celexoxib ce провежда с най-ниската ефективна доза за всеки пациент. При остеоартрит той ce назначава в доза 100 mg два пъти на ден или 200 mg един път дневно. При ревматоиден артрит celexoxib ce прилага от 100 до 200 mg два пъти на ден. При остра болка, както и при дизменорея, първият ден ce приемат 400 mg celexoxib. При необходимост след няколко часа може да ce приемат още 200 mg. След това при нужда на следващия ден ce приемат 2 х 200 mg. Взаимодействия. Едновременното приемане на celexoxib с други НПВС може да повиши тяхната гастроентеротоксичност. Нежелани реакции. Celexoxib ce отличава с добра поносимост. Той много по-рядко в сравнение с други НПВС може да предизвика НЛР от страна стомаха — дразнене, улцерации, кръвотечение. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки; ко-медикация с аспирин, индометацин или други НПВС. CELESTONE® (Schering-Plough) - ампули 4 mg/1 ml и таблетки 0,5 mg. Състав: Таблетките съдържат betamethasone, a ампулите — натриево-сулфатна сол на бетаметазона. Фармакокинетика. Има добра стомашно-чревна абсорбция, СПП 64%, t1/2 6,5 h, Tmax при i.v. приложение от 10 до 36 min и уринна екскреция в непроменен вид — около 5%. Фармакодинамика. Бетаметазонът стимулира биосинтезата на протеини, инхибиращи фосфолипаза А2. Притежава силен противовъзпалителен, антиалергичен, имуносупресиращ и други ефекти. Минералкортикоидната му активност е слаба. Показания: Адренокортикална недостатъчност, остра надбъбречна недостатъчност, билатерална адренектомия; остър тиреоидит, подостър тиреоидит или тиреоидна криза; хиперкалциемия при злокачествени неоплазми; ендотоксичен (вкл. септичен) шок в комбинация с противомикробни средства; мозъчен оток; за потискане реакцията на отхвърляне при бъбречна трансплантация; ревматоиден артрит, остеоартрит (посттравматичен или синовиит), псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, остър подагрозен артрит, бурсит, ревматична треска, фиброзит, епикондилит, остър неспецифичен тендосиновиит, миозит; мазоли; кистозни тумори на апоневрозата или сухожилието; пемфигус, булозен херпетиформен дерматит, тежки форми на псориазис, множествен еритем (синдром на Stevens-Johnson), ексфолиативен дерматит, алергична екзема, тежък себореен дерматит. В хематологията ce прилага при тромбоцитопения у възрастни, придобита (автоимунна) хемолитична анемия, еритробластопения (RBC анемия), вродена (еритроидна) хипопластична анемия, нежелани реак-
ции при кръвопреливане; левкемии, и лимфоми при възрастни, остра левкемия при деца и др. Включва ce в комплексното лечение на невротични синдром (без уремия) за преодоляване на протеинурията; туберкулозен менингит със субарахноидален блок в съчетание с антимикобактериални средства; трихинелоза с миокардни увреждания и/или неврологична симптоматика. Бетаметазонът е ефективен при тежки алергози, вкл. бронхиална астма, серумна болест, анафилактичен шок и др. Използва ce в офталмологията при алергични и възпалителни процеси (конюнктивит, хорионретинит, неврит на зрителния нерв, симпатикусова офталмия и др.). Локално интралезийно ce прилага за лечение на келоиди, lichen planus, псориатични плаки, granuloma naulare, невродермит, дисковиден еритематоден лупус, липоидна некробиоза у болни със захарен диабет, alopecia areata. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Препаратът Celestone може да ce прилага орално и парентерално (венозно, мускулно, вътреставно, итралезийно). При спешни състояния ce препоръчва струйно венозното или венозно Инфузионното приложение на препарата. В последния случай той ce разрежда с физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Орално след хранене на подрастващи и възрастни бетаметазонът ce предписва в ДД от 2,4 до 4,8 mg, разделени в 3 до 4 еднократни дози. Дълбоко мускулно ce инжектира в ДД от 0,6 до 9 mg, разделена обикновено в 2 апликации. Обикновено на възрастни венозно препаратът ce прилага в ДД от 4 до 8 mg. При шокови състояния ce използват още по-високи дози, като при необходимост Celestone може да ce въвежда през интервали от 4 до 6 h. При мозъчен оток на пациенти с кома препаратът ce въвежда бързо венозно в доза от 2 до 4 mg 3—4 пъти на ден. За предотвратяване на нежелани реакции при хемотрансфузия непосредствено преди последната Celestone ce инжектира i.v. в доза 4 до 8 mg. ГКС не трябва да ce смесва с кръвта! При необходимост от повторни трансфузии батаметазонът може да ce инжектира в същата еднократна доза, но не повече от 4 пъти дневно. В офталмологията субконюнктивално препаратът ce инжектира в доза 2 mg. При заболявания на опорнодвигателния апарат ce препоръчват следните еднократни дози Celestone: тазобедрени стави — от 2 до 4 mg; малки стави — от 0,8 до 2 mg; синовиални торбички — от 2 до 3 mg; сухожилни влагалища — от 0,4 до 1 mg; мазоли — от 0,4 до 1 mg; меки тъкани — от 2 до 6 mg и ганглии — от 1 до 2 mg. На деца препаратът Celestone ce прилага орално (след хранене) или дълбоко мускулно за деца в ДД от 0,0175 до 0,125 mg/kg или 0,5 до 7,7 mg/m2, разделени в 3 до 4 еднократни дози. Взаимодействия. Комедикацията с лекарства ензимни индуктори (барбитурати, фенитоин, Карбамазепин, рифампицин) отслабва терапевтичната ефективност на ГКС. Едновременното прилагане на ГКС с хипокалиемично действащи диуретици (салуретици, фуроземид, ацетазоламид), амфотерици В или Карденолиди (дигитоксин, дигоксин) може да засили хипо-
калиемичния нежелан ефект и да предизвика сърдечни аритмии. В случай на комбинирано лечение на ГКС с НПВС и консумация на алкохол ce потенцира улцерогнният ефект на противовъзпалителните средства върху стомашната и чревната лигавица. Предупреждения и предпазни мерки. По време на лечение с ГКС пациентите не трябва да ce ваксинират срещу варицела и други вирусни инфекции. Пациентите и особено децата по време на лечение с ГКС трябва да избягват контактите с болни от варицела, рубеола, грип и други вирози. Литературните данни за използваната на ГКС след 32-та гестационна седмица за предотвратяване развитието на хиалинна болест при недоносени новородени ca противоречиви. Продължителната употреба на бетаметазон, подобно на други ГКС, може да доведе до развитие на задна субкапсуларна катаракта (особено у деца!), глаукома с увреждане на зрителния нерв, улесняване възникването на микотични и/или вирусни инфекции на очите. Необходим е периодичен офталмологичен преглед при пациенти, подложени на повече от 6 седмично глюкокортикоидно лечение. Нежелани реакции: В > 10% om случаите — безсъние, повишен апетит, слабо замъглено зрение; в 1% до 10% — еритем, сърбеж, хипергликемия, влошаване на захарен диабет, суха кожа, папуларни обриви, парене, катаракта; под 1% — хипертензия, гърчове, световъртеж, паметови смущения, главоболие, изтъняване и чупливост на кожата, хиперпигментация/хипопигментация или хиперкератоза, забавяне зарастването на раните, акнеподобни ерупции, перорален дерматит, кожна атрофия, стрии, синдром на Cushing, задръжка на натрий, язвена болест, стерилни абсцеси след неправилно мускулно инжектиране, миалгии, остеопороза, глаукома, внезапно ослепяване. Противопоказания: Системни микози, повишена чувствителност към бетаметазон или компонентите му; инжектиране в инфектирана става; интравертебрално инжектиране; директно инжектиране в сухожилието (поради затрудняване на диагностиката в случай на ruptura tendinis). CILEST* (Janssen-Cilag) — таблетки. Състав. Представлява монофазен стероиден контрацептив за р.о. приложение, който в 1 таблетка съдържа 25 mcg norgestimate и 35 mcg ethinylestradiol. В 1 оп. има по 1 или по 3 блистера, съдържащи по 21 таблетки. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X.
Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема на 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, гризеофулфин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, повръщане, световъртеж, депресивни състояния; напрежение и уголемяване на гърдите; кожни алергични реакции, сърбеж; холестатична жълтеница, интерменструални генитални кръвотечения, аменорея, вагинална кандидоза, увеличение на т. м.; отслабване на либидото; повишаване на артериалното налягане; намалена глюкозна толерантност; тромбофлебит. Противопоказания: Тромбоемболични заболявания; коронаросклероза, сърповидноклетъчна анемия, естроген-зависими тумори, генитални кръвотечения с неизяснена етиология, изразена чернодробна недостатъчност, бременност, лактация, повишена чувствителност към норгестимат и етинилестрадиол. COPPER®, model CuT 380AT (Schering AG) — една медна спирала в индивидуална опаковка. Описание на фирмата производител. Полиетиленовото тяло на спиралата Copper Т, модел CuT 380A, е обвито с медна нишка с тегло 176 mg и има по едно медно пръстенче на всяко от напречните си рамене с тегло 66,5 mg. Площта на откритата медна повърхност е 380 mm. Спиралата има дължина 36 mm във вертикална и 32 mm в хоризонтална посока. В крайната си част вертикалното рамо ce разширява и има крушовидна форма с диаметър 3 mm, към която е привързана едножична полиетиленова нишка, чиито два свободни края улесняват изваждането на спиралата. Тялото на спиралата съдържа бариев сулфат, поради което е непрозрачно при облъчване. Показания: Вътрематочна контрацепция на жени, които имат поне едно дете и имат сексуална връзка с постоянен партньор, който не ги излага на значим риск от полово предавани болести. Важна условие е медната спирала да не ce поставя на жени, боледували от възпалителни заболявания на тазовата област. Спиралата не трябва да ce използва по-дълго от 6 години. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; утеринни аномалии, довели до деформиране на маточната кухина; остро възпалително заболяване в тазовата област или анамнестични данни за такова заболяване; послеродов ендометрит или възпаление след аборт в последните 3 месеца; злокачествена неоплазма
на матката или нейната шийка, вкл. отклоняваща ce от нормата вагинална "Рар" намазка; генитално кръвотечение с неизяснена етиология; Нелекуван остър цервицит до излекуването му; болест на Wilson; алергия към мед; прекарана Извънматочна бременност; наличие на многобройни сексуални връзки на пациентката или нейния партньор; състояния, свързани с повишена склонност към инфекции (напр. левкемия, захарен диабет, СПИН и др.); генитална актиномикоза; по-рано поставена и неотстранена медна спирала. DALACIN V® (Pharmacia & Upjohn) — вагинален крем 2% 40 g в туби със 7 апликатора за еднократна употреба. Кремът съдържа 20 mg/g Clindamycin, респ. 100 mg/пълен апликатор. Фармакодинамика. Клиндамицинът ce свързва с 50S субединицата на рибозомите и потиска протеиновата биосинтеза. Действа бактериостатично върху Bacteroides spp., Gardnella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Peptostreptococcus spp., които етиологично ca свързани с бактериалната вагиноза. Показания: Бактериална вагиноза. Рисков фактор за бремеността: В. Приложение. ДД (= 100 mg клиндамицин) ce назначава вечер преди лягане. Лечението продължава 7 дни. При напълване на апликатора с крем ce спазват инструкциите на фирмата производител. Отначало ce отвива капачката на тубата с вагиналния крем. След това на нейно място ce завинтва апликаторът. После тубата с крема ce притиска внимателно в основата до изпълване на апликатора докрай (респ. с 5 g крем, съдържащ 100 mg антибиотик). Следва отвиване на апликатора и затваряне на тубата с капачката. Пациентката въвежда в легнало положение апликатора във влагалището си възможно по-дълбоко, но без да си причинява болка или неприятни усещания. Бавно натиска буталото на апликатора, докато то спре да ce движи. После изважда апликатора и го изхвърля. Измива ръцете си, за да не попадне част от крема върху очите или кожата. Нежелани реакции: Псевдомембранозен колит, свръхчувствителност. Няма данни за екскреция на препарата с майчиното мляко. Противопоказани: Повишена чувствителност към клиндамицин или линкомицин, псевдомембранозен колит, анамнестични данни за ентерит, улцерозен колит или колити, дължащи ce на употреба на противомикробни средства. По време на лечението следва да ce избягват половите контакти. DERMABION® (KRKA) - дражета. Състав. Всяко драже съдържа по 175 mg медицинска мая, 1000 UI провитамин А mg, 500 mcg тиамин, 500 mcg рибофлавин, 5 mg витамин В5, 500 mcg пиридоксин, 4 mg цинк и 2,5 mg никотинамид. Фармакодинамика. Биологично активните вещества в препарата подхранват кожата. При подрастващи Dermabion® предотвратява развитието на акне, като регулира мастните жлези. В зряла възраст препаратът освежава кожата, защото подобрява нейното кръвооросяване; предпазва кожата от изсушаване и ускорява възстановяването й. Приложение. При кожа, замърсена и покрита с акне, Dermabion® ce назначава първия месец в доза 1
до 2 дражета 3 пъти на ден, след което през втория и третия месец лечението продължава с 1 драже 1—2 пъти на ден. При суха и изтощена кожа у възрастни пациенти Dermabion® ce назначава в продължение на 30 до 60 дни в доза 1 драже 1—2 пъти на ден. Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата, бременност, лактация. DIPROPHOS® (Schering-Plough) - флакони 1 ml. Състав. Diprophos представлява стерилна водна суспензия за мускулно или локално инжектиране, съдържаща в 1 ml 5 mg betamethasone dipropionate и 2 mg betamethasone sodium phosphate. Фармакодинамика. Препаратът има мощен противовъзпалителен (антиревматичен), антиалергичен и имуносупресивен ефект, свързани с непряко инхибиране на фосфолипаза А2 и други механизми. Комбинацията от бетаметазонови естери с различна степен на разтворимост осигурява на Diprophos продължително фармакологично въздействие при остри и хронични заболявания, повлияващи ce от ГКС. Показания: Ревматоиден артрит (при незадоволител резултат от други терапевтични средства), остеоартрит, бурсит, анкилозиращ спондилит, радикулит, епикондилит, кокцидиния, torticolis, лумбаго, екзостоза, апоневрит; хронична бронхиална астма, status asthmaticus, ангионевротичен оток, тежки форми на сенна хрема, лекарствена болест, серумна болест, ухапвания от насекоми; атопичен дерматит, невродермит, контактен дерматит, тежък соларен дерматит, уртикария, хипертрофичен лихен планус, диабетична липоидна некробиоза, alopecia areata, дискоиден лупус, псориазис, пемфигус, Келоиди, херпетиформен дермит, кистозно акне; дисеминиран лупус, склеродермия, дерматомиозит, periarteriitis nodosa. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Diprophos ce инжектира мускулно при необходимост от системно глюкокортикоидно действие или локално (интраартикуларно, периартикуларно, интралезийно). Дозира ce индивидуално според конкретното заболяване, неговата тежест и повлияването на болния. Дълбоко мускулно на възрастни ce инжектира обикновено в доза 1—2 ml на ден. При Респираторни разстройства, свързани с бронхиална астма, спастичен бронхит, сенна хрема, препаратът облекачва и намалява оплакванията след няколко часа. Комбинираното локално приложение на Diprophos с местен анестетик ce прави рядко. В този случай първо ce изтегля необходимата доза Diprophos от флакона в спринцовката, след това ce изтегля същия обем 1 % или 2% анестетик (лидокаин или прокаин) и спринцовката ce разклаща енергично, за да ce получи хомогенна суспензия. Трябва да ce избягват локални анестетици, съдържащи фенол, метилпарабен или пропилпарабен. Интраартикуларното инжектиране на препарат в доза от 0,5 до 2 ml може да премахне възпалението и сковаността, свързани с ревматоиден артрит и остеоартрит след 2 до 4 h. Терапевтичният ефект ce задържа в повечето случаи около 30 дни. При остри субделтоидни, субакромиални, олекранонни и препателарни бурсити интрабурсалната инжекция на 1 до 2 ml Diprophos отстранява болката и
възстановява пълния обем на движенията само след няколко часа. Препоръчителните дози за еднократно вътреставно инжектиране на Diprophos ca следните: > големи стави (колянна, раменна, тазобедренна) — от 1 до 2 ml; > средни стави (китка, лакътна, глезенна) — от 0,5 до 1 ml; > малки стави (ходило, ръка, торакс) — от 0,25 до 0,5 ml. Дерматологични заболявания често ce повлияват горе от интралезийното приложение на Diprophos. За интралезийно лечение ce препоръчва интрадермално инжектиране на препарата в доза 0,2 ml/cm2 c помощта на туберкулинова спринцовка и игла № 26. Сумарната обща доза Diprophos от всички кожни участъци не трябва да е по-голяма от 1 ml. При лечение на бурсити обикновено ce използва туберкулинова спринцовка с игла № 25. Препоръчват ce инжектирания на препарата през едноседмични интервали в следните еднократни дози: > бурсит под твърд или мек мазол — от 0,25 до 0,5 ml; > бурсит под калусен шип — 0,5 ml; > бурсит над halux rigidis — 0,5 ml; > бурсит над изкривяване при петия пръст — 0,5 ml; > синовиални кисти — от 0,25 до 0,5 ml; > мортонова невралгия (метатарзалгия) — от 0,25 до 0,5 ml; > тендосиновит — 0,5 ml; > периостит — 0,5 ml; > остър подагрозен артрит — от 0,5 до 1 ml. След постигане на желания ефект ce преминава на по-ниска поддържаща доза. Спиране на глюкокортикоидната терапия трябва да става чрез постепенно намаляване на дозата. Взаимодействия, НЛР и противопоказания — вж. Celestone на стр. 16. DICLOFENAC & TOBRAMYCIN • Ocubrax® (Alcon Cusi, S.A.) — колир 5 ml. Състав. В 1 ml има 1 mg диклофенак (НПВС) и 3 mg тобрамицин (аминозиден антибиотик с широк бактерициден спектър). Показания: За профилактика и терапия на възпаления на предния очен сегмент при хирургично отстраняване на катаракта. Приложение: По 2 к в болното око 4 пъти на ден. Противопоказания: Вирусен конюнктивит, корнеални язви, повишена чувствителност към диклофенак и аминозиди. DIENOGEST & ETHINYLESTRADIOL • Jeanine® (Schering AG) — филм-таблетки. Състав. Всяка таблетка съдържа прогестагена dienogest и естрогена ethinylestradiol във фиксирано отношение, съответно по 2 и 0,03 mg. Отпуска ce в оп. с по 1 или 3 блистера, съдържащи по 21 обвити таблетки. Фармакодинамика. Фармакологичните особености на Jeanine ce дължат главно на прогестагенната съставка диеногест, представляващ нортестостеронов дериват без етинилова група в позиция 17а. Jeanine съчетава ефекти, типични за прогестероновите дерива-
ти (ниска хепатална и антигонадотропна активност, антиандрогенна активност) с ефекти, характерни за съвременните 19-нортестостеронови деривати (висока орална бионаличност, кратък полуживот). Препаратът е надежден монофазен стероиден контрацептив за орално приложение. Той осигурява добър контрол на менструалните цикли, като намалява случаите на интерменструално кръвотечение, силата и продължителността на Менструалното кръвотечение и честотата на дисменореята. Антиандрогенният ефект на Dienogest прави комбинацията изключително подходяща за лечение на акне и други андроген-зависими кожни заболявания. При здрави жени Jeanine, подобно на нискодозовите хормонални контрацептиви за орално приложение, не повлиява значимо въглехидратния метаболизъм и хемостазата. Важно негово предимство е благоприятното повлияване метаболизма на липидите. Показания: За хормонална контрацепция, както и лечение на пациентки с андроген-зависими кожни заболявания, вкл. акне. EMLA® (AstraZeneca) — cream 5% в туби по 5 и 30 g. Състав: В 1 g крем има lidocaine 25 mg и Prilocaine 25 mg. Емла® крем е емулсионна система масло/във вода, в която маслената фаза ce състои от евтектична смес на на лидокаин и прилокаин в отношение 1:1 Фармакодинамика. Лидокаинът и прилокаинът ca местни анестетици от групата на амидите. Те стабилизират невронните мембрани, като потискат натриевия инфлукс, необходим за създаване и провеждане на импулси.
Показания: За получаване на местна анестезия на кожата при поставяне на игли за венозни системи или вземане на кръв; при повърхностни хирургични процедури; при обработка на рани на краката с цел отсраняване на болката при механичното им почистване; за получаване на повърхностна (контактна) анестезия на лигавицата на гениталиите, например преди повърхностни хирургични процедури или преди инфилилтрационна анестезия Приложение {вж. табл. 1). Бременност и лактация. Лидокаинът и пролакаинът преминават диаплацентарно. Те ca прилагани на бременни жени, но няма клинични данни за увреждане на плода, както и репродуктивните функции на майката. Лидокаинът и вероятно прилокаинът ce екскретират с млякото в незначителни безопасни за кърмачето количества. Взаимодействия. Прилокаинът във високи дози може да предизвика увеличаване на нивото на метхемоглобин, особено при пациенти, лекувани със сулфонамиди. При високи дози EMLA, трябва да ce отчита възможността за проява на системна токсичност при пациенти, получаващи други анестетици или средства, структурно подобни на локалните анестетици, тъй като токсичните ефекти ce потенцират. Предупреждения и предпазни мерки. Поради недостатъчни данни за абсорбцията на крема той не трябва да ce прилага върху открити рани освен върху рани на краката. Да ce внимава при прилагане на EMLA при пациенти с атопичен дерматит. По-кратко време на прилагане (15—30 min) може да е достатъчно).
Таблица 1 Приложение на крема EMLA® Повърхност/възраст
Процедура
Дозиране
Кожа > Възрастни
Поставяне на игли или хирургична обработка на локализирани рани
Върху кожата ce нанася дебел слой крем (1.5 g/10 cm2) под оклузивна превръзка Половин туба от 5 g за минимум 1 h и максимум 5 h.
Процедури върху по-големи кожни повърхности (вкл. кожни присадки).
1.5—2 g/10 cm2 за минимум 2 h и максимум 5 h.
> Деца • Бебета до 2 месеца • Бебета от 3 до 11 месеца • Деца от 1 до 5 години • Деца от 6 до 11 години
Болезнени процедури като поставяне на игли и хирургична обработка на локализирани рани
1 g/10 cm2 за около 1 h. • до 1 g/10 cm2 • до 2 g/20 cm2 • до 10 g/100 cm2 • до 20 g/200 cm2
Генитални тъкани > Възрастни
Хирургично лечение на локализирани рани (отстраняване на condylomata acuminata и при инжектиране на локални анестетици)
5—10 g за 5—10 min без оклузивна превръзка. Веднага след прилагане на крема ce започва процедурата.
Рани на краката > Възрастни
Механично почистване на рани на краката
Върху раната ce нанася дебел слой крем — от 1 до 2 g/10 cm2 (макс. до 10 g). Раната ce покрива със суха превръзка. Времето на приложение да крема е 30 до 60 min. Почистването на раната трябва да започне незабавно след отстраняване на крема.
EMLA не трябва да ce прилага върху лигавицата на гениталиите на деца поради недостатъчните данни за абсорбцията на продукта. Доказано е обаче, че при обрязване 1 g крем върху препуциума е безопасен. Когато ce използва близо до очите, EMLA трябва да ce нанася особено внимателно тъй като предизвиква дразнене на корнеята. EMLA не трябва да ce прилага върху повредени тъпанчета. Тестовете с лабораторни животни показват, че EMLA крем, поставен в средното ухо, има ототоксичен ефект. Животни с неувредени тъпанчета обаче не показват аномалии когато ca подложени на действието на EMLA крем във външния слухов канал. При бебета под 3 месеца обикновено ce наблюдава клинично незначимо повишаване на нивата на метхемоглобин 12 h след прилагане на EMLA крем. До получаване на достатъчно клинични данни кремът EMLA не трябва да ce използва: • преди вътрекожно инжектиране на живи ваксини (BCG); • при деца до 12 месеца, лекувани с метхемоглобин индуциращи средства (сулфонамиди и др.); • при недоносени бебета на възраст <37 седмици. Нежелани реакции — вж. EMLA пластир по-долу. Противопоказания: Свръхчувствителност към локални анестетици от групата на амидите или някоя съставка на лекарствения продукт; вродена или идиопатична Метхемоглобинемия. EMLA® Patch (AstraZeneca) — оклузивни превръзки под форма на пластири. Състав. Всеки пластир съдържа по 25 mg лидокаин и прилокаин, местни анестетици от групата на амидите. Пластирите представляват абсорбентен целулозен диск, наситен с 1 g емулсия ЕМЛА® 5%, прикрепени към ламинантна основа с лепенка по края. Контактната повърхност на диска, наситен с ЕМЛА® е 10 cm2. ЕМЛА е емулсионна система масло/вода, в която маслената фаза ce състои от евтектична смес на лидокаин и прилокаин в отношение 1:1. Показания: За получаване на местна анестезия на здрава кожа преди дребни болезнени процедури — поставяне на игли (например венозни системи или вземане на кръв), хирургично третиране на локализирани рани и др. Приложение. Преди поставяне на игли на възрастни и деца над 12 месеца един или повече пластири ce поставят върху кожата на избраното място и ce отлепят най-рано след 60 min. Максималната препоръчана доза за деца от 1 до 6 годишна възраст е 10 g (= 10 пластира). Максималната препоръчана доза за деца от 6 до 12 годишна възраст е 20 g. При бебета на възраст 3 до 12 месеца пластирът ce поставя на избраното място. Едновременно не трябва да ce поставят повече от два пластира (= 2 g ЕМЛА®). Не е наблюдавано повишаване на метхемоглобиновото ниво от тази доза в продължение на 4 h. При бебета под 3 месеца максималната препоръчвана доза е 1 пластир (= 1 g). Размерът на пластира го прави неподходящ за използване върху някои части на тялото на кърмачета и бебета. Бременност и лактация. Лидокаинът и пролакаинът преминават диаплацентарно. Те ca прилагани на бременни жени, но няма клинични данни за увреждане на
плода, както и репродуктивните функции на майката. Лидокаинът и вероятно прилакаинът ce екскретират с млякото в незначителни безопасни за кърмачето количества. Взаимодействия. Прилокаинът във високи дози може да предизвика увеличаване нивото на метхемоглобина, особено в комбинация с метхемоглобин-индуциращи средства (сулфонамиди и др.). Клинично значимата Метхемоглобинемия трябва да ce лекува с бавно венозно инжектиране на метиленово синьо. Предупреждения и предпазни мерки. Поради недостатъчните данни за абсорбцията, ЕМЛА® не трябва да ce прилага върху открити рани. Когато ce използва близо до очите, ЕМЛА® трябва да ce нанася особено внимателно тъй като предизвиква дразнене на корнеята. При бебета и кърмачета до 3 месечна възраст обикновено не ce наблюдава временно, клинично значимо, нарастване на метхемоглобина до 12 h след поставяне на ЕМЛА®. Поради отсъствие на клинични данни ЕМЛА® не трябва да ce използва в следните случаи: • преди вътрекожно инжектиране на живи ваксини (напр. BCG), тъй като не може да ce изключи вза имодействието между активните съставки на плас тира и ваксината; • при бебета на възраст 3 до 12 месеца, лекувани с метхемоглобин-индуциращи средства; • при недоносени бебета на възраст под 37 седмици. Нежелани реакции: Обратими локални реакции в зоната на приложение, като бледа кожа, зачервяване и оток; понякога алергични реакции; повишаване нивата на метхемоглобин. Противопоказания: Свръхчувствителност към локални анестетици от групата на амидите или някоя друга съставка на продукта; вродена или идиопатична Метхемоглобинемия. ENTACAPONE • Comtan® (Novartis Europharm Limited, UK) — филмтаблетки 200 mg. • Comtan® (Novartis Pharma AG, Switzerland) — филмтаблетки 200 mg. Фармакодинамика. Comtan® е нов антипаркинсонов препарат. Той блокира СОМТ (катехол-кислородметилтрансферазата), разграждаща L-DOPA (levodopa) и по този механизъм удължава ефекта на леводопа в ЦНС. Показания: Болест на Паркинсон. Приложение. Comtan® ce прилага заедно с препарати, съдържащи Carbidopa и levodopa (напр. Sinemet). На възрастни той ce назначава в ДД 200 mg, взета в един прием (независимо от ДД Sinemet). При необходимост Comtan® може да ce комбинира с допаминови агонисти. Взаимодействия. При комбинирано приложение на Comtane със Sinemet no преценка на невролога ДД Sinemet може ce намали с 10% до 30%. Предупреждения и предпазни мерки. Понякога при лечение с Comtan® ce наблюдават халюцинации. В такива случай ДД на Comtan® и/или Sinemet трябва да ce намали или репрецизира.. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки.
ENTEROL 250® (Biocodex, Pharmaexport) - капсули и сашети. Състав. В 1 капсула или сашета (пликче) ce съдържат 250 mg лиофилизирани лечебни дрожди (сахаромицети) и 32,5 mg лактоза. Фармакодинамика. Лечебните дрожди Sacharomyces boulardii имат противомикробен ефект по отношение на микроорганизми, предизвикващи диария, като Clostridium dificile (предизвикващ псевдомембранозен колит), Clostridium pneumoniae, Staphilococcus aureus, Pseudomonasa aeruginosa, Candida krusei, Candida pseudotropica, салмонели, шигели, Escherichia coli. Enterol повишава локалната имунна защита, като стимулира биосинтезата на IgA и секреторните компоненти на други имуноглобулини. Препаратът повишава активността на дизахаридазите в тънкото черво (лактаза, сукраза, малтоза). Лечебните дрожди Sacharomyces boulardii произвеждат тиамин, рибофлавин, пиридоксин, фолиеа киселина и никотинамид. Показания: За етиотропно лечение и профилактика на диария при деца и възрастни; пседомембранозен колит; colon irritabile; профилактика на диария при anus preter; профилактика на диария, предизвикана от продължително ентерално хранене със сонда; профилактика на дисбиоза, предизвикана от орална терапия с широкоспектърни противомикробни средства. Приложение. По 1 капсула или сашета/12 h. Капсулите ce приемат с течност. Прахчетата от сашетите предварително ce смесват с вода или друга течност със стайна температура. Enterol може да ce приема едновременно с противомикробни средства. Предупреждение. Enterol не трябва да ce приема с парентерални или ентерални антимикотици. ERVAMATIN® — лосион 200 ml във флакони. Представлява есктракт, получен от растения в поречието на Амазонка [Телешоп, тел. (02) 73-95-52]. Показан е при дефлувиум (разреждане на косата) и себорея. Втрива ce 2 до 3 пъти на ден по 1—2 min в продължение на около 2 месеца. ESOMEPRAZOLE • Nexium® (AstraZeneca) — стомашно-устойчиви таблетки по 20 и 40 mg. Фармакокинетика. Превръщането на езомепразола в D-изомер in vivo е незначително. Резорбцията на езомепразола е бърза, като МПК ce измерват 1 до 2 h след приема. Абсолютната орална бионаличност на препарата е 64% след единична доза от 40 mg и ce повишава до 89% след многократно приложение веднъж дневно. При ДД 20 mg езомепразол съответните стойности ca респективно 50% и 68%. Езомепразолът има висока степен на СПП (97%). Приемането с храна забавя и намалява резорбцията му, въпреки че това не оказва значимо влияние на неговия ефект върху стомашната киселинност. Езомепразолът ce метаболизира напълно от системата на цитохром Р450. Основната част от неговия метаболизъм зависи от полиморфния CYP2C19, отговорен за образуването на хидрокси- и дезметил-метаболити на езомепразола. Останалата част ce извършва от друг специфичен изоензим — CYP3A4, отгово-
рен за образуването на езомепразол сулфон, който е основният метаболит в плазмата. Времето на полуелиминиране на лекарствения продукт от плазмата е около 1,3 h след многократно прилагане веднъж дневно. Главните метаболити на езомепразол нямат ефект върху стомашната киселинна секреция. Почти 80% от Пероралната доза на езомепразол ce екскретират под формата на метаболити с урината. При около 1—2 % от пациентите липсва функциониращ CYP2C19 ензим и те ca наречени слаби метаболизатори. При тях метаболизмът на езомепразола ce катализира предимно от CYP3A4. Тези находки нямат отношение към дозирането на езомепразола. Метаболизмът на езомепразол не ce променя значимо при БНВ (>75 години). Метаболизмът на езомепразол при болни с леко до умерено нарушена функция на черния дроб може да бъде влошен. Степента на метаболизиране е намалена при пациенти с тежко увредена чернодробна функция. Фармакодинамика. Езомепразолът е L-изомер на омепразола. Той намалява секрецията на солна киселинна в стомаха чрез инхибиране на протонната помпа в париеталните клетки. Езомепразолът е слаба основа. Той ce концентрира и превръща в активна форма в силно киселата среда на секреторните каналчета на париеталните клетки, където инхибира ензима Н+/ К+-АТФ-аза — протонна или киселинна помпа. В резултат потиска както базалната, така и стимулираната киселинна секреция. Показания: За лечение на ерозивен рефлукс-езофагит, продължително лечение на пациенти с оздравял езофагит с цел предотвратяване на рецидив, симптоматично лечение на гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ); в комбинация с подходяща антибактериални средства за ерадикация на Helicobacter pylori или за предотвратяване на рецидив на пептични язви при пациенти с язва, свързана с Helicobacter pylori. Приложение. Таблетките ce поглъщат цели с течност. Те не трябва да ce дъвчат или размачкват. За лечение на ерозивен рефлукс-езофагит Nexium ce назначава по 40 mg веднъж дневно в продължение на 4 седмици. Препоръчва ce допълнително 4-седмично лечение при пациенти, при които езофагитът не е оздравял или симптомите персистират. Симптоматично лечение на ГЕРБ ce провежда с 20 mg Nexium веднъж дневно при пациенти без езофагит. Ако не ce постигне контрол на симптомите след четириседмична терапия, пациентът трябва да ce изследва допълнително. След отзвучаване на симптоматиката, последващ контрол на заболяването може да ce достигне като препаратът ce приема в същата доза веднъж дневно при нужда. За заздравяване на дуоденална язва, свързана с Helicobacter pylori и за предотвратяване на рецидив на пептични язви при болни с язва, свързана с Helicobacter pylori ce провежда комбинирано седемдневно лечение с Nexium (20 mg/12 h), амоксицилин (1000 mg/12 h) и кларитромицин (500 mg/12 h). Бременност и лактация. Няма клинични данни за експозиция на езомепразол по време на бременност. Изследвания при животни с езомепразол не показват
данни за ембрио- и фетотоксичност. Изследвания при животни с рацемичната смес не показват директни или индиректни ефекти по отношение на бременността, раждането или постнаталното развитие. Клиничните данни върху бременни жени ca все още недостатъчни. Не ca провеждани клинични проучвания с майки, които кърмят. Nexium не трябва да ce прилага по време на кърмене. Взаимодействия. Намалената интрагастрална киселинност по време на лечение с Nexium може да повлияе значително резорбцията на редица лекарства. Стомашно-чревната резорбция на кетоконазол и итраконазол може да бъде намалена при комедикация с езомепразол. Езомепразолът инхибира СУР2С19. Поради това, когато този препаратът ce прилага едновременно с лекарства, които ce метаболизират от СУР2С19 (диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), техните плазмени концентрации може да ce увеличат и да ce наложи намаление на дозата. Препоръчва ce мониториране на плазмените концентрации на фенитоина при започване или прекъсване на лечението с езомепразол. Езомепразолът няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на амоксицилин, хинидин или варфарин. Предупреждения и предпазни мерки. При наличие на изразен консумативен синдром, рецидивиращо повръщане, дисфагия, хематемеза или мелена, както и когато ce подозира или е установена стомашна язва, трябва да ce изключи злокачественост, тъй като лечението с препарата може да облекчи симптомите и да забави диагностицирането. Пациентите на продължително лечение (особено продължило повече от една година) трябва да ce наблюдават редовно. Пациентите трябва да бъдат информирани да ce обърнат към лекуващия си лекар, ако симптомите на заболяването променят характера си. Когато ce предписва езомепразол за ерадикация на Helicobacter pylori, трябва да ce имат предвид възможните лекарствени взаимодействия на всички компоненти на тройната терапия. Кларитромицинът е мощен инхибитор на СУРЗА4 и поради това трябва да ce отчитат неговите противопоказания и взаимодействия, ако тройната комбинирана терапия ce прилага на болни, които приемащи лекарства, метаболизиращи ce от СУРЗА4 (напр. цизаприд). Пациентите с редки наследствени проблеми с непоносимост към фруктозата, с малабсорбция на глюкозата и галактозата или с недостатъчност на сукразоизомалтазата не трябва да бъдат лекувани с Nexium. Не е необходимо коригиране на дозата на препарата при БНВ или пациенти с бъбречна недостатъчност. При тежко чернодробно увреждане МДД Nexium е 20 mg. На деца препаратът не ce прилага. Нежелани реакции: Главоболие, коремна болка, диария, метеоризъм, гадене/повръщане, запек, дерматит, сърбеж, уртикария, замайване, сухота в устата. Следните НЛР ca наблюдавани с рацемата омепразол и могат да ce проявят при употреба на езомепразол: От страна на ЦНС — парестезии, сънливост, безсъние, световъртеж, обратими умствени разстройства, ажитация, депресия или халюцинации (предимно при тежко болни); ендокринни — гинекомастия; стомашно-чревни — стоматит и стомашно-чревна канди-
доза; чернодробни — повишени чернодробни ензими, енцефалопатия при пациенти с предшестващо тежко чернодробно заболяване, хепатит със или без жълтеница, чернодробна недостатъчност; Хематологични — Левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза и панцитопения; мускуло-скелетни — артралгия, мускулна слабост и миалгия; кожни — обрив, фоточувствителност, еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, алопеция; други НЛР — ангиоедем, фебрилитет, бронхоспазъм, Интерстициален нефрит и анафилактичен шок; засилено потене, периферен оток, размазано зрение, нарушение на вкуса, хипонатриемия. Противопоказания: Повишена чувствителност към езомепразол, Субституирани бензимидазоли или някоя друга съставка на лекарствения продукт. ETANERCEPT • Enbrel® (Wyeth Lederle) — прахообразна субстанция в ампули по 25 mg с разтворител. Притежава имуносупресивна активност. Показан е при ревматоиден артрит у възрастни пациенти, неповлиявли ce след лечение с метотрексат или други антиревматоидни лекарства. Препаратът облекчава симптомите на активен артрит при болни с псориатичен артрит. Той е показан също при ювенилен хроничен артрит с полиставно засягане при деца om 4 до 17 години при непоносимост към метотрексатова терапия. Лечението с Enbrel трябва да ce спре, ако в хода му пациентът развие тежки инфекции. При клинично изследване, обхванало 69 болни, ca наблюдавани инфекции, главоболие, абдоминални болки, повръщане, гадене и други НЛР. Процедурата за предписване на Enbrel® е ограничена и централизирана. FEMODEN® (Schering AG) — обвити таблетки (on. 1 и 3 блистера по 21 бр.). Състав. Femoden представлява монофазен стероиден контрацептив. В 1 обвита таблетка ce съдържат 30 mcg ethinylestradiol и 75 mcg gestodene. В 1 оп. има 1 или 3 блистера по 21 таблетки. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема на 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. Ензимните индуктори (фенилбутазон, мепробамат, фенитоин, фенобарбитал, Карбамазепин, рифампицин, гризеофулвин и др.) могат да дис-
кредитират контрацептивния ефект на Femoden. Поради нарушения в глюкозния толеранс, предизвикани от препарата, е възможно да ce извърши промяна в антидиабетичната терапия у пациентки със захарен диабет. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препаратът трябва да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >3б h потискането на овулацията е несигурно. В случай, че 3—4 h след приема на таблетката жената е имала повръщане, е необходимо тя да приеме допълнително още 1 таблетка от друга опаковка. Хормоналната контрацепция трябва да ce прекъсне в следните случаи: мигрена, проявяваща с за първи път или при зачестяване на пристъпите на съществуваща мигрена; необичайно тежки главоболия; внезапни зрителни, слухови или говорни нарушения, респ. други симптоми на тромбообразуване, както и флебит (проявяващ ce с болки или подуване на крайниците); остри болки в гръдния кош, внезапно развиваща ce диспнея; предстояща операция или имобилиза-ция в следващите 6 месеца; жълтеница; епилептични пристъпи; артериална хипертония; тежка депресия; забременяване; силни болки в горната част на корема. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и поносимостта към глюкоза, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия; гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), по-рядко — повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат. Артериалната хипертония ce свързва с индуциране биосинтезата на ангиотензиноген от естрогенната съставка. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; лактация; тежко чернодробно увреждане, анамнестичнни данни за жълтеница или неприятен сърбеж по цялото тяло по време на предишна бременност; други видове жълтеница (синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor); тромбофлебит; тежки форми на захарен диабет с изразена микроангиопатия; карцином на ендометриума или гръдната жлеза; мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидно-клетъчна анемия; смущения в мастната обмяна; обрив, диагностициран като herpes gestationis; вагинално кръвотечение с неизяснена етиология; повишена чувствителност към етинилестрадиол и/или гестоден. FEXOFENADINE • Telfast® (Aventis Pharma) — филм-таблетки по 120 и 180 mg.
Фармакокинетика. Фексофенадинът е фармакологично активен метаболит на терфенадина {Н -блокер om II поколение). Има t 2,6 h и t 1 / 2 14,4 h. Малка част от препарата (около 5%) ce метаболизира в черния дроб при участие на CYT450. Незначителна част от приложената доза преминава хематоенцефалната бариера. Екскретира ce непроменен с фекалиите (80%) и урината (около 11%). Фармакодинамика. Блокира H1- рецепторите в стомашно-чревния тракт, кръвоносните съдове и дихателната система. Антихистаминният ефект ce проявява след 1 h и продължава най-малко 12 h. Предимство на препарата е, че практически няма седативна активност. Показания: За облекчаване на симптомите, свързани със сезонния алергичен ринит и хроничната идиопатична уртикария. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва ce орално в доза от 60 до 120 mg/12 h. При нарушена бъбречна функция ce препоръчва по 60 mg/24 h. Взаимодействия. Установено е, че при комедикация с ензимни инхибитори — еритромицин или кетоконазол, плазмените концентрации на фексофенадина (приложен в доза 120 mg/12 h) ce повишават съответно с 82% и 135%, но това не води до засилване на НЛР, вкл. не повлиява QT интервала. Нежелани реакции: Замаяност (1,3%), умора (1,3%), дисменорея (1,5%), гадене (1,5%), диспепсия (1,3%), вирусни инфекции (2,5%). Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки; деца над 12 години. FITOVAL® (KRKA) — капсули; шампоан по 100 и 250 ml във флакони. Състав. Всяка капсула съдържа по 200 mg медицинска мая, 100 mg цистин, 35 mg калциев пантотенат, 2 mg тиамин, 2 mcg цианкобаламин, 100 mcg биотин, 200 mcg фолиева киселина, 10 mg желязо, 5 mg цинк и 1 mg мед. В 100 g шампоан ce съдържат по 1 g течен екстаракт от коприва и градински чай, 1 g лецитин, 1 g протеини и 1 g D-пантенол (провитамин В5). Фармакодинамика. Веществата, съдържащи ce в двете лекарствени форми на Fitoval® подхранват косата, заздравяват увредената коса и възпрепятстват косопада. Показания: Засилен косопад; смущения в растежа и възстановяване на косата; за заздравяване на тънка и изтощена коса. Приложение. Капсулите ce предписват орално по време или след хранене. При смущения в растежа на косата и засилен косопад, на възрастни и деца над 15 години те ce назначават в доза по 1 капсула 3 пъти на ден. За укрепване неувредена коса ce приемат по 1 капсула 1 до 2 пъти на ден. Лечението продължава 3 месеца. Шампоанът ce използва регулярно при миене на костта. Той ce нанася равномерно върху мокра коса, като кожата на главата ce масажира добре. Той ce оставя да действа най-малко 5 min, след което костта ce изплаква обилно с вода. Системни НЛР. При лечение с капсулите сравнително рядко ca наблюдавани стомашно-чревен дискомфорт, метален вкус в устата, цефалгия.
Противопоказания: Свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата, бременност, лактация, деца под 15 години; комедикация с тетрациклини и антиациди.
Противопоказания: Свръхчувствителност към препарата; чернодробна и бъбречна недостатъчност; бременност, лактация; миопатия или значително повишаване на креатинфосфокиназната активност.
FLUTRIMAZOLE • Micetal (J. Uriach) — крем 1% 30 g. Представлява имидазолов антимикотик, показан за лечение на по върхностни гъбични инфекции.
FOLLITROPIN ALFA • Gonal — F® (Ares — Srono) — прахообразна субстанция по 37,5 и 75 UI в ампули, с разтворител. Препаратът съдържа FSH. Показан е при липса на овулация (вкл. при поликистоза на яйчниците) у жени, при които терапията с кломифен не е ефективна. Използва ce също за стимулация на мултифоликуларното развитие на жени, подложени на суперовулация в рамките на методите за асистирана репродукция (in vitro фертилизация, интрафалопиев трансфер на гамети и зиготи). В комбинация с hCGn (човешки хорионгонадотропин) Gonal — FT ce прилага на мъже за стимулиране на сперматогенезата при хипогонадотропен хипогонадизъм (вж. още UROFOLLITROPIN, стр. 296-297 на Фармакотерапевтичен справочник — V издание, 2001/2002).
FLUVASTATIN • Lescol® (Novartis Pharma) — капсули 40 mg. • LescoPXL (Novartis Pharma) — капсули 80 mg. Фармакокинетика. Флувастатинът има ниска орал на бионаличност (около 24%), СПП >98%, Tmax <1 h и t|/2 1,2 h. Той претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм. Флувастатинът и метаболитите му ce екскретират предимно с жлъчката (90%) и в много пониска степен (около 10%) — с урината. Фармакодинамика. Избирателно потиска 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А редуктазата (HMG-CoA редуктаза) в хепатоцитите. Този ключов ензим превръща HMG-CoA в мевалонова киселина, която е прекурсор на стеролите, респ. на холестерола. Флувастатинът понижава плазмените нива на холестерол, LDL и триглицериди. Показания: Хиперхолестеролемия (тип II А); хиперхолестеролемия, придружена от хипертриглицеридемия (тип II В). Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Платовидно изразен терапевтичен ефект ce наблюдава в повечето случаи след 8-седмично лечение с флувастатин в ДД 40 mg, приета вечер преди лягане. Флувастатинът ce отличава с добра поносимост дори при продължително лечение в ДД 80 mg. С помощта на препарата ce осигурява мощен атерогенен контрол върху множество липидни параметри. Взаимодействия. Блокерите на HMG-CoA редуктазата atorvastatin, Cerivastatin*, lovastatin и Simvastatin ca субстрати на изоензима цитохром Р450 ЗА4 (CYP450 ЗА4). Има клинични изследвания, показващи че при едновременно приложение на тези препарати с Cyclosporin, digoxin, erythromycin, niacin (никотинова киселина), warfarin*, фибрати или други лекарства, представляващи инхибитори на CYP450 ЗА4 в резултат на лекарствени взаимодействия на ниво метаболизъм сравнително по-често може да ce развие миалгия, миозит, рабдомиолиза или остра бъбречна недостатъчност. В резултат на тежки НЛР, вкл. 52 летални случаи в САЩ, на 8-ми август 2001 г. фармацевтичната фирма Bayer изтегли от аптечната мрежа препарата Cerivastatin* (Baycol*, Lipobay*). Предимство на флувастатина е, че той ce метаболизира главно чрез изоензима CYP450 2С9, който участва в метаболизма на значително по-малък брой лекарства в сравнение с CYP450 ЗА4. По тази причина възможните нежелани взаимодействия на флувастатина ca много по-малко в сравнение с други статини. Нежелани реакции: Главоболие, замаяност, безсъние, гадене/повръщане, диспепсия/запек, флатуленция, коремни болки, спиналгия/миалгия, артропатия, грипоподобни симптоми, хепатит, миозит.
GENEROPHYT (Веридия) — кожен унгвент 40 g. Фитопрепарат, съдържащ екстракт от живовлек, невен, роза, мента, лайка, смрадлика, градински чай, лавандула, евкалипт, житен зародиш, бадемово масло. Ускорява възстановителните процеси при изгаряния, рани, декубитуси, хемороиди. Показан е при херпеси, микози, напукани пети и длани, след ухапвания на насекоми. Препоръчва ce на пациенти с повишена чувствителност към животински и пчелни продукти. GRAVISTAT 125 (Schering AG) — филм-таблетки. Състав: Всяко драже съдържа по 125 mcg левоноргестрел и 50 mcg етинилестрадиол. В 1 опаковка има 1 или 3 блистера по 21 дражета. Фармакодинамика. При ежедневното приемане на естрогени и Прогестини в ниски дози ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони, което по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на съответните Хипоталамични и аденохипофизни гонадотропин хормони, а чрез това — и на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това прогестините повлияват слузната секреция в collum uteri (която пречи на проникването на сперматозоидите), потискат тубарната моторика и намаляват нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 драже ежедневно в продължение на 21 дни. Първото драже ce приема на 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, гризеофулфин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран.
Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препаратът трябва да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. В случай, че 3—4 h след приема на таблетката жената е имала повръщане, е необходимо тя да приеме допълнително още 1 таблетка от друга опаковка. Хормоналната контрацепция трябва да ce прекъсне в следните случаи: мигрена, появяваща с за първи път или при зачестяване на пристъпите на съществуваща мигрена; необичайно тежки главоболия; внезапни зрителни, слухови или говорни нарушения, респ. други симптоми на тромбообразуване, както и флебит (проявяващ ce с болки или подуване на крайниците); остри болки в гръдния кош, внезапно развиваща ce диспнея; предстояща операция или имобилизация в следващите 6 месеца; жълтеница; епилептични пристъпи; артериална хипертония; тежка депресия; забременяване; силни болки в горната част на корема. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и поносимостта към глюкоза, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия; гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), по-рядко — повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат. Артериалната хипертония ce свързва с индуциране биосинтезата на ангиотензиноген от естрогенната съставка. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; лактация; тежко чернодробно увреждане, анамнестичнни данни за жълтеница или неприятен сърбеж по цялото тяло по време на предишна бременност; други видове жълтеница (синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor); тромбофлебит; тежки форми на захарен диабет с изразена микроангиопатия; карцином на ендометриума или гръдната жлеза; мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидно-клетъчна анемия; смущения в мастната обмяна; обрив, диагностициран като herpes gestationis; вагинално кръвотечение с неизяснена етиология; повишена чувствителност към levonorgestrel /или ethinylestradiol. HARMONET® (Wyeth-Lederle) - таблетки. Състав. Представлява монофазен стероиден контрацептив за р.о. приложение, който в 1 таблетка съдържа 75 mcg gestoden и 20 mcg ethinylestradiol. В 1 оп. има по 1 или по 3 блистера, съдържащи по 21 таблетки. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови
хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема на 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, гризеофулфин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. В случай, че е пропуснато приемане на Harmonet, той задължително трябва да ce приеме през следващите 12 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. След 21-дневен курс с друг контрацептивен хормонален препарат първата таблетка Harmonet трябва да ce приема на 1-ия ден на Менструалното кръвотечение, появяващо ce след прием на последната активна таблетка. В този случай алтернативна контрацепция не е необходимо. След раждане или аборт използването на Harmonet не трябва да започне преди появата на първия нормален менструален цикъл. Ако по медицински показания ca необходима незабавни Контрацептивни мероприятия, Harmonet трябва да започне да ce приема най-късно до 12-ия ден (но не порано от 7-ия) след раждането или на 5-ия ден след аборта. Приемането на препарата ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни преди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия, мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. По време на употреба на препарата е необходимо да ce извършва медицински контролен преглед приблизително през 6 месеца.
Нежелани реакции. Те ce срещат в около 1 до 3% от случаите. Изразяват ce главно в спиналгия, напрежение в гърдите; болки в областта на корема, гениталиите и таза; повдигане, повръщане; главоболие, световъртеж, мигрена, депресия, промяна в настроението; варици; акне, аменорея, интерменструални кръвотечения. Много рядко ca наблюдавани отоци, промени в т. м., влошаване на бронхиална астма; шум в ушите, нарушено зрение; повишаване на артериалното налягане, кожни алергични реакции. Противопоказания: Бременност, лактация, тромбофлебит; карцином на млечната жлеза и ендометриума; хронични нарушения на чернодробната функция, чернодробни тумори, анамнестични данни за идиопатична жълтеница; нарушения на липидния метаболизъм; мозъчно-съдови и сърдечно-съдови заболявания; тежък захарен дабет с микроангиопатия, генитално кръвотечение с неизвестна етиология; сърповидно-клетъчна анемия; повишена чувствителност към gestoden и/ или ethinylestradiol. ILOPROST TROMETAMOL • Ilomedin 20® (Schering AG) — концентрат за i.v. инфузия в ампули по 20 mg/1 ml и 50 mg/2,5 ml. Фармакокинетика. Сss ce достига 10—20 min след началото на i.v. инфузия. Плазмени концентрации от порядъка на 135 ± 24 pg/ml ce получават при скорост на инфузията 3 ng/kg/min. Плазмената концентрация на Iloprost ce понижава много бързо след края на инфузията, защото той ce метаболизира бързо. Препаратът има t1/2 30 min и СПП 60%. Илопрост ce метаболизира напълно главно чрез окисление на карбоксилната странична верига до неактивни метаболити, които в 80% ce излъчват с урината и в 20% — жлъчката. Фармакокинетиката на Iloprost не зависи от възрастта и пола. При болни с чернодробна цироза или с ХБН, при което е необходима диализа, клирънсът на препарата ce намалява от 2 до 4 пъти. Фармакодинамика. Iloprost представлява аналог на простациклина (PGI2). Той инхибира тромбоцитната агрегация; потиска реакцията на освобождаване на вазоактивни субстанции от тромбоцитите, дилатира артериолите и венулите, повишава плътността на капилярите и намалява увеличената съдова пропускливост.
Активира фибринолизата, инхибира левкоцитната адхезия и миграция след лезия на ендотела и намалява освобождаването на токсични кислородни свободни радикали. Показания: Напреднал облитериращ тромбангиит с критична исхемия на крайниците в случай, че не е показана реваскуларизация; тежко периферно артериално оклузивно заболяване с риск от ампутация, в случай че е е невъзможно провеждане на хирургична интервенция или ангиопластика; тежък инвалидизиращ синдром на Рейно, който не ce е повлиял от друга терапия. Приложение. Ilomedin ce прилага след разреждане под форма на интравенозна инфузия в продължение на 6 h дневно в периферна вена или с централен венозен катетър. ДД ce адаптира в зависимост от индивидуалната поносимост на пациента. Тя варира от 0,5 до 2 ng/kg/min. Разтворът за инфузия ce приготвя ех tempore. В първите 2—3 дни ce установява индивидуалната поносима доза. Затова инфузията започва със скорост 0,5 ng/ kg/min в продължение на 30 min. След това дозата може да ce увеличи през интервали от 30 min с по 0,5 ng/ kg/min до 2 ng/kg/min. По-прецизно скоростта на инфузия ce изчислява въз основа на телесната маса при употреба на инфузионна помпа или автоматичен инфузор. В зависимост от появата на НЛР (главоболие, гадене или хипотензия), скоростта на инфузията трябва да ce намали докато ce установи индивидуалната поносима доза. Ако НЛР ca тежки, инфузията ce прекратява. След 4-седмична пауза лечението може да продължи по същия начин. Артериалното налягане и пулсът трябва да ce измерват преди започване на инфузията и след всяко увеличение на дозата. Обикновено готовият за употреба разтвор ce влива с помощта на инфузионна помпа (Infusomat). За тази цел съдържанието на 1 ампула от 2,5 ml (= 50 mcg) Ilomedin ce разрежда с 250 ml стерилен физиологичен разтвор или 5% разтвор на глюкоза, а съдържанието на 1 ампула 1 ml Ilomedin ce разрежда в 100 ml. Съдържанието на ампулата и на разредителя трябва да ce смеси добре. При получаване на концентрация 0,2 mcg/ml, необходимата скорост на инфузията трябва да ce определи по дадената по-долу табл. 2 за да ce получи доза от порядъка на 0,5 до 2 ng/kg/min.
Таблица 2 Скорост на i.v. инфузия (ml/h) за различни дози Ilomedin при използване на инфузионна помпа Телесна маса (kg)
0,5
Доза [ng/kg/min] 1,0
2
1,5 Скорост на инфузията [ml/h]
40
6,0
12
18,0
24
50
7,5
15
22,5
30
60
9,0
18
27,0
36
70
10,5
21
31,5
42
80
12,0
24
36,0
48
90
13,5
27
40,5
54
100
15,0
30
45,0
60
110
16,5
33
49,5
66
Таблица 3 Скорост на i.v. инфузия (ml/h) за различни дози Ilomedin при употреба на автоматичен инфузор Телесна маса (kg)
0,5
Доза [ng/kg/min] 1,0
2
1,5 Скорост на инфузията (ml/h]
40
0,60
1,2
1,80
2,4
50
0,75
1,5
2,25
3,0
60
0,90
1,8
2,70
3,6
70
1,05
2,1
3,15
4,2
80
1,20
2,4
3,60
4,8
90
1,35
2,7
4,05
5,4
100
1,50
3,0
4,50
6,0
110
1,65
3,3
4,95
6,6
Може да ce използва автоматичен инфузор с 50 ml спринцовка (напр. Perfusor). В този случай съдържанието на 1 ампула Ilomedin от 1 ml ce разрежда с 50 ml стерилен физиологичен разтвор или 5% глюкоза. Съдържанието на ампулата трябва добре да ce смеси с разредителя. При концентрация на Ilomedin от 2 mcg/ ml необходимата скорост на инфузия ce определи чрез табл. 3. Продължителността на лечението с Ilomedin е до 4 седмици. При синдром на Рейно ca достатъчни пократки периоди на лечение (3 до 5 дни), за да ce получи няколкоседмично подобрение. Взаимодействия. Ilomedin показва адитивен ефект върху антихипертензивната активност на бета-блокерите, калциевите антагонисти и вазодилататорите и потенцииращ ефект — върху антихипертензивното действие на АСЕ инхибиторите. Ако ce получи значителна хипотензия, тя може да ce коригира чрез понижение на дозата на препарата. Във фармакологични експерименти Съдоразширяващият ефект на Ilomedin намалява, ако животните предварително ca третирани с ГКС, но инхибиторният му ефект върху тромбоцитната агрегация не ce променя. Ilomedin инхибира тромбоцитната функция. Едновременното му приложение с хепарин или кумаринови антикоагуланти, които действат върху други хемостатични механизми, може да засили риска от кръвоизлив. Ако ce получи кръвоизлив, инфузията трябва да ce прекрати. Ilomedin засилва действието на други тромбоцитни антиагреганти (ацетилсалицилова киселина, Фосфодиестеразни инхибитори, нитровазодилататори, молсидомин). Предупреждения и предпазни мерки. При болни с ХБН, изискваща диализа, или при болни с чернодробна цироза, елиминирането на Ilomedin е намалено. При такива пациенти е необходимо намаление на ДД с около 50%. Непрекъснатата инфузия в продължение на няколко дни не ce препоръчва поради риск от развитие на тахифилаксия. Ilomedin трябва да ce използва само след разреждане. Към готовия за употреба инфузионен разтвор не трябва да ce прибавят други лекарствени средства, поради възможността от взаимодействия. Готовият раз-
твор трябва да бъде приготвян ежедневно, за да ce гарантира стерилността му. Лечението с Ilomedin може да ce провежда само под стриктно наблюдение в болница или в подходящо оборудвани поликлиники за амбулаторни пациенти. Преди започване на лечението на жени, трябва да ce изключи бременност. Не трябва да ce отлага операцията при пациенти, нуждаещи ce от неотложна ампутация (напр. инфектирана гангрена). Болните трябва да бъдат уведомени, че е нужно да спрат пушенето. При пациентите с артериална хипотония, трябва да ce внимава да не ce получи допълнително хипотензия. Пациенти с тежки сърдечно-съдови заболявания трябва стриктно да бъдат наблюдавани. Трябва да ce има предвид възможността за ортостатична хипотензия при пациентите, когато преминават от лежащо в седящо положение след края на инфузията. Ilomedin трябва да ce използва само след разреждане. Поради възможните взаимодействия, към готовия за употреба инфузионен разтвор не трябва да ce прибавят други лекарства. Паравазалната инфузия на неразреден Ilomedin може да предизвика локални промени в мястото на инжектиране. При контакт с кожата Илопрост може да предизвика дълготраен безболезнен еритем. В случай на такъв контакт, засегнатата област трябва веднага да ce изплакне обилно с вода или физиологичен разтвор. Нежелани реакции: Зачервяване на лицето, главоболие, гадене, повръщане, коремни колики, диария, изпотяване, усещане за топлина и обща слабост; болка в засегнатия крайник, в дъвкателната мускулатура и челюстта, парестезия, отпадналост, фебрилитет, треска; състояния на обърканост, апатия, седация или възбуда; промени в кръвното налягане, тахикардия, аритмии, екстрасистоли. Тези НЛР обикновено изчезват бързо при понижение на дозата. Наблюдавани ca още артралгия и алергични реакции, диспнея и бронхиална астма. При БНВ с атеросклероза ce съобщава за отделни случаи на остър белодробен оток или сърдечна недостатъчност. Ilomedin може да предизвика стенокардна болка, особено при болни с ИБС. В отделни случаи ca наблю-
давани хипотензивни епизоди, предизвикани от ниски дози Ilomedin. В мястото на инфузия може да ce появи зачервяване и болка. В опити с плъхове Ilomedin е предизвикал аномалии в пръстите на краката (намален растеж или синдактилия). Вероятно това ce дължи на хемодинамични промени във фетоплацентарната циркулация. При предозиране на препарата ce наблюдават: зачервяване на лицето, силно главоболие, болка в крайника или гърба, съдова вагусна реакция с внезапно побледняване, обилно изпотяване, повръщане, коремни колики, диария, промени в артериалното налягане с бради- или тахикардия. Лечение на предозирането с Iloprost изисква прекъсване на инфузията и симптоматични мерки. Специфичен антидот няма. При миокардна исхемия, предизвикана от препарата, 125 mg аминофилин i.v. е ефективна контрамярка. Противопоказания: Бременност, кърмене, свръхчувствителност към Ilomedin, активна пептична язва, травма, интракраниален кръвоизлив, нестабилна angina pectoris, инфаркт на миокарда в последните пет седмици, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA II—IV клас), сърдечни аритмии, съмнение за белодробен застой или бременност. IMATINIB • Glivec® (Novartis Pharma) — капсули по 50 и 100 mg. Фармакокинетика. Оралната бионаличност на препарата е изключително висока (98%). Метаболизира ce при участие на CYP4503A4. При здрави доброволци има t|/2 18 h. Фармакодинамика. Glivec е инхибитор на протеш-тирозин киназата. Препаратът селективно инхибира пролиферацията на свежи левкемични клетки. Притежава антинеопластична и имуномодулираща активност. Показания: Хронична миелоидна левкемия по време на бластна криза, във фаза на акцелерация или в хронична фаза след неуспешно лечение с интерферон алфа. Прилага ce също на възрастни за лечение на малигнени стомашно-чревни стромални тумори, метастазирали или неподходящи за оперативно отстраняване. Приложение. Glivec ce предписва орално след хранене. ДД ce назначава в 1 прием. При хронична миелоидна левкемия ce препоръчва лечението да започне с 400 mg на ден. При болни по време на бластна криза или във фаза на акцелерация препоръчваната ДД е 600 mg. МДД Glivec е 800 mg. Взаимодействия. Инхибиторите на цитохром Р450 ЗА4 (кетоконазол, еритромицин, кларитромицин) могат да забавят метаболизма на Glivec и да повишат неговите плазмени концентрации. Обратно, Индукторите на CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, препарати на Hypericum perforatum) понижават плазмените нива на Glivec. Glivec инхибира CYP3A4 и повишава плазмените нива на субстрати на същия изоензим (симвастатин, бензодиазепини, дихидропиридинови калциеви антагонисти — нифедипин и др.). Предупреждения и предпазни мерки. При повишаване стойностите на серумния билирубин над 3 пъти в сравнение с нормата, лечението с Glivec трябва да
спре, докато серумните нива достигнат стойности 1,5 пъти над нормата. Лечението след това продължава с редуцирана доза (напр., ако предишната доза е била 600 mg, ce продължава с 400 mg на ден). ДД ce намалява и дори лечението може да ce спре, ако ce развият тежка неутропения и тромбоцитопения. Бременност и лактация. Glivec проявява тератогенна активност при животни. При опити с животни е установено, че той ce екскретира екстензивно с млякото. Нежелани реакции: Сепсис, пневмония, herpes simplex, herpes zoster, бронхит; неутропения, тромбоцитопения, анемия, хеморагичен инсулт; дехидратация, хиперурикемия, хиперкалиемия; главоболие, депресия, замаяност, промени във вкуса, парестезия, безсъние, световъртеж; периферна нефропатия, хиперестезия; нарушения в зрението, ксерофталмия, конюнктивални кръвоизливи; сърдечна недостатъчност, тахикардия, хипертензия/хипотензия, белодробен оток; диспнея, кашлица; гадене, повръщане, диария, диспепсия; коремни болки, флатуленция, запек, ксеростомия; жълтеница, повишаване серумните нива на чернодробните ензими и билирубина; дерматит, кожни обриви, еритем, ангиоедем; миалгия, артралгия; гинекомастия, нарастване на гръдните жлези, скротален оток; задръжка на течности, оток; отпадналост, фебрилитет; повишаване плазмените нива на алкалната фосфатаза и креатинина. Противопказания: Повишена чувствителност към Glivec или неговите ексципиенти. IMIQUIMOD • Aldara® (ЗМ Co) — крем 5%. Препаратът ce отпуска в опаковки за еднократна употреба, съдържащи по 500 mg активна субстанция. В една кутия има 12 бр. С всяка опаковка крем за еднократно приложение може да ce покрие повърхност до 20 cm2. Фармакокинетика. Има незначителна системна резорбция. По-малко от 0,9% от локално приложения препарат ce екскретира с урината. Фармакодинамика. Механизмът на действие на имиквимода е неизяснен. Допуска ce, че той е свързан със стимулиране синтезата на Цитокини, вкл. интерферон-алфа. Показания: За лечение на външни генитални и перианални кондиломи у възрастни. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Imiquimod ce назначава локално 3 пъти седмично (но не по-често от 1 път на 48 h). Обикновено ce прилага вечер преди лягане и ce оставя на мястото на апликация 6 до 10 h. След това кремът ce отстранява чрез измиване с вода и сапун. Лечението не трябва да продължи по-дълго от 16 седмици. Предупреждения и предпазни мерки. Имиквимодът не е изследван за лечение на уретрални, интравагинални, цервикални, ректални или интраанални папиломи, поради което не ce препоръчва за лечение при такива заболявания. Препаратът има значителен инфламаторен потенциал и може да активира възпалителн кожни заболявания. Нежелани реакции: С честота над 10% (силно изразени) — еритем, сърбеж, ерозии, парене, екскориации, оток; с честотата om 1% до 10% (умерено проявени) — еритем, ерозии, локален оток; с честотата
om 1% до 10% (om слаби до умерено изразени) — локална болка, индурация, везикули, лек оток. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя от съставките на препарата. Кремът е противопоказан за приложение в очите. INSULIN GLARGINE [rDNA origin] • Lantus® (Aventis Pharmaceuticals Inc.) — картридж 300 UI/3 ml и флакони 1000 UI/10 ml (no 100 UI/ ml). Съхранява ce в хладилник при температура от 2 до 8 °С. Не трябва да замръзва. В случай, че не е възможно да бъде съхраняван при тези условия, Lantus запазва годността си в продължение на 28 дни, ако не ce излага на пряка слънчева светлина и на стайна температура по-висока от 30 °С. След поставяне на картрижа в инжектора OptiPen, той не трябва да ce съхранява в хладилник и е годен за употреба в продължение на 28 дни. Произход. Получава ce по рекомбинантна ДНК технология. Продуцира ce от непатогенни лабораторни щамове Escherichia coli. Химическа структура. Lantus ce различава от човешкия инсулин по това, че аминокиселината аспартат в позиция А21 е заместена с глицин и две молекули аргинин ca прибавени към С-терминала на Вверигата. Химически той представлява 21A-Gly-30B aL-Arg30Bb-L-Arg- човешки инсулин. Има м.м. 6063 Da. Състав. Препаратът ce отпуска под форма на безцветен стерилен воден разтвор с концентрация 100 UI/ ml (= 3,6378 mg/ml) и рН около 4. Освен 100 UI insulin glargine всеки ml Lantus съдържа още 30 mcg zinc, 2,7 mg m-cresol, 20 mg glycerol 85% и вода за инжекции. Фармакодинамика. Insulin glargine е рекомбинантен аналог на човешкия инсулин. Инсулинът и неговите аналози понижават нивото на глюкозата в кръвта чрез стимулиране на нейното усвояване в периферията (особено в скелетните мускули и мастната тъкан) и инхибиране на продукцията й в черния дроб. Инсулинът потиска липолизата в адипоцитите; нхибира протеолизата и повишава протеиновата биосинтеза. Insulin glargine ce отличава с ниска водноразтворимост при неутрално рН и с пълна водноразтворимост при рН 4. След подкожно инжектиране на Lantus киселият изходен разтвор ce неутрализира с образуване на микропреципитати, от които регулярно малки количества insulin glargine ce освобождават бавно, поддържайки относително постоянни плазмени концентрации без пикове в продължение на 24 h. Това позволява ДД Lantus да ce прилага еднократно. Показния: Компенсиран ИЗЗД (при възрастни и деца над 6 год.) и ИНЗД. Приложение. Lantus ce инжектира подкожно при спазване на асептиката. Най-честите места за инжектиране ca корема, бедрата или делтовидната област. Те трябва да ce сменят регулярно. За разтвора във флаконите ce използват спринцовки с маркировка 100 UI/ ml за еднократна употреба, а за този в картриджите — инжектори OptiPen. ДД ce прилага един път на ден вечер преди лягане. Не е необходима разтворът във флакона да ce раклаща непосредсвтено преди употреба, но ако той не е бистър и прозрачен или съдържа малки частички (кристалчета), той е негоден за приложение и трябва да ce изхвърли. Препаратът ce дозира
строго индивидуално и ДД ce определя от ендокринолог. Взаимодействия. Някои лекарства повлияват глюкозния метаболизъм и могат да променят инсулиновите нужди. В случай на комедикация с тях кръвната захар трябва да ce Мониторира по-често и дозировката на препарата — съответно да ce прецизира. Хипогликемия може да предизвикат: орални антидиабетични средства, АСЕ инхибитори, дизопирамид, фибрати, флуоксетин, МАО инхибитори, пропоксифен, салицилати, октреотид. Хипергликемия може да ce наблюдава при едновременно приложение на Lantus с ГКС, данацол, повечето диуретици, адреномиметици (епинефрин, салбутамол, тербуталин), изониазид, фенотиазини, соматотропин, тироксин, трийодтиронин, естрогени. Бета-блокерите, Клонидинът, литиевите соли и алкохолът могат както да потенцират, така също и да намалят хипогликемичния ефект на инсулина и аналозите му. Пентамидинът обикновено предизвиква хипогликемия, която обаче понякога ce последва от хипергликемия. В допълнение на посоченото по-горе, под влияние на симпатолитични агенти като бета-блокери, клонидин, метилдопа, гуанфацин, гванетидин, деризоквин и резерпин симптомите на хипогликемия могат да бъдат силно намалени и дори напълно маскирани, което затруднява лечението на захарния диабет. Предупреждения и предпазни мерки. Lantus не трябва да ce смесва или разрежда с други инсулинови препарати, а също и с други разтвори. Той не трябва да с инжектира мускулно или венозно. Физическата работа, заболяванията, бременността, хирургичните операции и стресът може да повишат инсулиновите нужди. При използване на препарата при пътувания следва да ce отчита физиологичните промени на организма, свързани с пресичане на времевите пояси. Не е изследвана безопасността на Lantus при деца под 6 годишна възраст. Независимо че не ca провеждани клинични изследвания с Lantus при пациенти с нарушения в чернодробната и/или бъбречната функция, на базата на наблюденията с другите инсулинови препарати, ce прави извода за намалявана на ДД. Бременност и лактация. В опити с бременни хималайски зайци, третирани с много високи дози Lantus, е наблюдавана при два от общо пет фетуса дилатация на мозъчните вентрикули. Подобно на човешкия инсулин малки количества Lantus ce екскретират с млякото. Нежелани реакции: Системни НЛР — в редки случаи ca наблюдавани кожни обриви и анафилактичен шок (изискващ незабавна специализирана намеса), а при предозиране — хипогликемия (внезапна студена пот, раздразнителност, гадене, силна отпадналост, замаяност, замъглено виждане, главоболие, обърканост); локални НЛР в местата на инжектиране — липоатрофия, задебеляване на кожата (липохипертрофия), зачервяване, оток, сърбеж. Локалните реакции обикновено отзвучават за няколко дни или седмици. Не ca получени експериментални данни за канцерогенност и терато-генност на препарата. Противопоказания: Повишена чувсвтителност към Lantus или неговите компоненти, диабетича кетоацидоза.
INTRON A® (Schering-Plough) — сухи флакони, съдържащи Interferon alfa-2b no 3, 5 и 10 млн. UI c 1 ml разтворител (стерилна вода за инжекции); разтвор за инжектиране по 15, 25 и 50 млн. UI/1,5 ml. Получава ce от колония на Е. coli, съдържаща плазмен хибрид, получен по генно-инжинерен път чрез рекомбинантна ДНК технология, който включва гена за алфа-2b интерферон, изолиран от човешки левкоцити. Има молекулна маса около 19 300 Da. Активността на Intron А® ce изразява в международни единици (UI или IU), като 1 mg рекомбинантен интерферон алфа-2b съответства на 2,6 х 108 UI. Фармакодинамика. Intron А®, подобно на другите Интерферони, осъществява своето действие чрез свързване със специфични рецептори, локализирани върху клетъчната повърхност. В резултат Интерфероните инициират комплекс от последователни вътреклетъчни процеси, вкл. индукция на определени ензими. Интерфероните потискат вирусната репликация в инфектирани с вируси клетки, инхибират клетъчната пролиферация, повишават фагоцитарната активност на макрофагите, увеличават специфичната цитотоксичност на лимфоцитите към таргетните клетки. Показания: Хроничен хепатит В и С, хронична миелогенна левкемия, косматоклетъчна левкемия, мултиплен миелом, фоликуларен лимфом, карциноиден тумор, сарком на Капоши при болни от СПИН, малигнен меланом. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. На възрастни с хроничен хепатит В препоръчваната дозировка на Intron А® е от 5 до 10 млн. UI, инжектирани подкожно, през интервал от 48 h (3 пъти седмично). Лечението продължава от 4 до 6 месеца. Ако след този срок не настъпи подобрение, терапията с препарата ce прекратява. На деца от 1 до 17 години с хроничен хепатит В ce препоръчва препаратът да ce прилага в доза 3 млн. UI /m2/3 пъти седмично през първата седмица, последвана от удвояване на дозата на 6 млн. UI/m2/3 пъти седмично. Препаратът ce инжектира подкожно в продължение на 16 до 24 седмици. Препоръчваната дозировка за лечение на хроничен хепатит С е 3 млн. UI, инжектирани подкожно три пъти седмично. Повечето болни, които ce повлияват, показват подобрение в нивата на ALT в рамките на 3 до 4 месеца. При такива пациенти терапията трябва да продължи с 3 млн. UI/3 пъти седмично в продължение на 12 месеца. Препоръчваната дозировка за лечение на косматоклетъчна левкемия (HCL) е 2 млн. UI/m2, инжектирани подкожно три пъти седмично както при спленектомирани, така също и при неспленектомирани пациенти. Лечението продължава 6 и повече месеца. При хронична миелогенна левкемия Intron A® ce прилага подкожно всеки ден в доза от 4 до 5 млн. UI/ т2. При постигане на контрол върху броя на левкоцитите ce прилага максимално поносимата ДД (която варира от 4 до 10 млн. UI/m2), за да ce поддържа хемотологична ремисия. Мултиплен миелом. При пациенти във фаза на плато (повече от 50% намаляване на миеломния протеин) след начална Индукционна химиотерапия Intron А® може да ce приложи като монотерапия в доза 3 млн. UI/m2 подкожно три пъти седмично.
Фоликуларен миелом. Intron А® може да ce приложи подкожно три пъти седмично в доза 5 млн. UI. Лечението продължава 18 месеца. При карциноиден тумор Intron А® най-често ce назначава подкожно в доза 5 млн. UI три пъти седмично. При сарком на Капоши при болни om СПИН не е установена оптималната дозировка на Intron A®. Благоприятни резултати ca наблюдавани при ДД 10 млн. UI подкожно. При малигнен миелом Intron А® е прилаган венозно в ДД 20 млн. UI/m2 в 5 дни от седмицата в продължение на 4 седмици. Изчислената ДД Intron A® ce прибавя към 50 ml физиологичен разтвор и ce инфузира венозно в продължение на 20 min. От втория месец на лечението ce преминава на ПД от 10 млн. UI/m2, инжектирани подкожно три пъти седмично в продължение на 48 седмици. Взаимодействия. Интерфероните могат да повлият окислителните метаболитни процеси. Затова при комедикация с ксантинови деривати (аминофилин, кофеин, теофилин) следва да ce мониторират плазмените нива на ксантините. Предупреждения и предпазни мерки. Повишено внимание е необходимо при едновременно приложение на морфиномиметици, сънотворни и седативни средства с Intron A®. Нежелани реакции. Най-често ca наблюдават фебрилитет, главоболие, отпадналост, мускулни болки. По-рядко ce описват диария, повръщане, артралгия, алопеция, сънливост, замаяност, депресия, суицидни опити, обърканост, ксеростомия, спиналгия. Много редки ca абдоминални болки, сърбеж, болки в очите, халюцинации, сърдечни аритмии, кръвоизливи в ретината. При ДД над 10 млн. UI ca наблюдавани левкопения и агранулоцитоза. Противопоказания: Повишена чувствителност към Intron А® или неговите съставки (глицин, натриев фосфат, човешки албумин, метилпарабен, пропилпарабен), тежка бъбречна и/или чернодробна недостатъчност, епилепсия, хроничен хепатит с декомпенсирана чернодробна цироза, автоимунен хепатит, предшестващо заболяване на щитовидната жлеза. JOX® (Galena) — течност във флакони по 50 и 100 ml; аерозол във флакони по 30 и 45 ml. Двете лекарствени форми съдържа йод-повидон (Povidone-Jodine). Jox притежава бактерицидна антисептична активност. Показан е за обеззаразяване на устната кухина и фаринкса (но не трябва да ce поглъща) при фарингит, ангина, глосит, афти и др. LEFLUNOMIDE • Arava® (Aventis Pharma Deutschland GmbH) — филмтаблетки 10 mg. • Arava® (Aventis Usifar, France) — филм-таблетки no 20 и 100 mg. Показан е при ревматоиден артрит. Прилага ce орално. Лечението започва с натоварваща доза 100 mg дневно в продължение на 3 дни. ПД варира от 10 до 20 mg/24 h. Необходимо е да ce мониторират чернодробните ензими. Препаратът има тератогенна активност. Нежеланите му ефекти включват повишаване на серумните нива на чернодробните ензими (ALT и ACT),
алопеция и др. Препаратът е противопоказан по време на бременност, както и на жени в репродуктивна възраст, които не използват ефективна контрацепция. LERCANIDIPINE • Renovia® (Berline-Chemie) — филм-таблетки по 10 mg. Фармакодинамика. Принадлежи към калциевите антагонисти от Нифедипинов тип (с дихидропиридинова структура). Показания: Лека до умерена артериална хипертония. Приложение. Започва ce с ДД 10 mg в 1 прием. Ако е необходимо, ДД може да ce повиши след 2 седмици до 20 mg. Нежелани реакции: Зачервяване, периферни отоци, палпитации, тахикардия, сънливост, главоболие, астения, стомашно-чревен дискомфорт, хипотензия, миалгия, полиурия, кожни обриви. Противопоказания: Аортна стеноза, нестабилна ангина, некомпенсирана сърдечна недостатъчност, 30 дни след остър миокарден инфаркт, бременност, лактация. LEUPRORELIN (Leuprolide Acetate) • Lucein depot® (Abbot Laboratories) — прахообразна субстанция по 3,75 и 11,25 mg във флакони, плюс 2 ml разтворител. Фармакодинамика. Левпрорелинът представлява синтетичен аналог на гонадотропин-рилизинг хормона, който превъзхожда по активност естествения хормон. В началото на приложение на препарата ce повишава секрецията на гонадотропини от аденохипофизата. При неговото продължително системно приложение обаче настъпва десензитация на гонадотропните рецептори, последвано от намаляване секрецията на гонадотропини и полови хормони. Този ефект е обратим и след прекратяване приложението на препарата ce възстановява физиологичната хормонална секреция. Показания: Палиативна терапия на напреднал карцином на простатата (алтернатива в случаите, при които орхидектомията или естрогенната терапия ca противопоказани или неприемливи за даден пациент); комбинирана терапия с флутамид при Метастазиращ простатен карцином; ендометриоза, преждевременен пубертет. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. При преждевременен пубертет у деца депо-формата на левпрорелина ce инжектира мускулно в доза 0,3 mg/kg/28 дни. При мъже с напреднал карцином на простатата депо-формата ce прилага мускулно в доза 7,5 mg през интервали от 28 до 33 дни. При ендометриоза лечението продължава не подълго от 6 месеца, като препаратът ce инжектира мускулно в доза 3,75 mg/30 дни. Нежелани реакции: С честота над 10% — депресия, болка, топли вълни, загуба на тегло, гадене, повръщане; om 1% до 10% — сърдечни аритмии, оток, замаяност, летаргия, безсъние, главоболие, обриви, гинекомастия, напрегнатост в гърдите, намаление на хемоглобина и хематокрита, миалгия, парестезия, замъглено виждане; под 1% — миокарден инфаркт, белодробна емболия, тромбофлебит.
Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки, бременност или очаквана бременност, лактация, недиагностицирано вагинално кръвотечение, гръбначно-мозъчна компресия. LEVITIRACETAM • Keppra® (UCB S.A. — Pharma sector) — филм-таб летки по 250, 500 и 1000 mg. Показан е като допъл нителна терапия при парциални гърчове със или без тяхната вторична генерализация при болни от епилепсия. LEVOFLOXACIN • Tavanic® (Aventis) — филм-таблетки по 250 и 500 mg; разтвор за i.v. инфузия с концентрация 5 mg/ml в стъклени флакони по 50 и 100 ml. Фармакокинетика. Левофлоксацинът има много добра чревна резорбция. Неговата МПК ce достига 1 h след р.о. приложение. Прониква в бронхиалната лигавица, епителната покривна течност, белия дроб, кожата, меките тъкани, простатата. В цереброспиналната течност концентрацията му представлява 15% от тази, измерена в плазмата. Има t 1/2 6 h и СПП 50%. Само около 5% от приложената доза ce метаболизира в черния дроб. Екскретира ce с урината, млякото, слюнката. Фармакодинамика. Левофлоксацинът e S (—) енантомер на рацемичния флуорохинолон офлоксацин. Блокира топоизомеразата. Има широк бактерициден спектър, включващ следните аеробни грамположителни микроорганизми (Enterococcus faecalis, Staph, aureus methi-S, Staph, haemolyticus methi-S, Staph, saprophyticus, стрептококи от група CHG, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peri-I/S/R, Streptococcus pyogenes), аеробни грамотрицателни микроорганизми (Acinetobacter baumanii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, E. coli, H. influenzae ampi-S/R, H. parainfluenzae, Kl. pneumoniae, Moraxella catarrhalis b+/b-, Morganella morganii, Pr. mirabilis et vulgaris, Ps. aeruginosa, Serratia marascens), анаеробни микроорганизми (Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus), други микроорганизми (Chlamydia pneumonia, Chlamydia psittaci, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae). Показания: Остър синузит, обострен хроничен бронхит, пневмония, пиелонефрит, кожни и мекотъканни инфекции. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. В зависимост от тежестта на инфекцията ДД левофлоксацин ce назначава орално или под форма на 30 до 60-минутна i.v. инфузия в 1 или 2 апликации. Инфузиите трябва да продължат най-малко 48 до 72 h след като пациентът стане афебрилен или ce получат доказателства за унищожаване на бактериалната инфекция. При нарушена бъбречна функция ДД ce съобразява с КК. При нарушена чернодробна функция и при БНВ не ce налага корекция на ДД. При възрастни пациенти с нормална бъбречна функция (КК >50 ml/min) обикновено ce препоръчват следните схеми на лечение с левофлоксацин: • Остър синузит — по 500 mg един път на ден в про дължение на 10 до 14 дни;
• Обострен хроничен бронхит — от 250 до 500 mg един път на ден в продължение на 7 до 10 дни; • Придобита по контактно-битов път пневмония — по 500 mg един или два пъти на ден в продълже ние на 10 до 14 дни. • Усложнени уроинфекции (вкл. пиелонефрит) — по 250 mg един път на ден в продължение на 7 до 10 дни; • Инфекции на кожата и меките тъкани — по 250 или 500 mg един път на ден в продължение на 7 до 14 дни. Взаимодействия. Чревната резорбция на левофлоксацин намалява значително при едновременното му приложение с антиациди, съдържащи алуминиеви, магнезиеви или калциеви йони. Антинеопластичните лекарства намаляват серумните нива на флуорохинолоните. Хинолоните понижават серумните нива на фенитоина. Хинолоните повишават плазмените концентрации на дигоксина, кофеина, варфарина, циклоспорина. Азлоцилинът и циметидинът повишават серумните концентрации на Хинолоните. Предупреждения и предпазни мерки. При най-тежките случаи на пневмококова пневмония левофлоксацинът може да не е оптималната терапия. При вътреболнични инфекции, причинени от Ps. aeruginosa, често е нужна комбинирана противомокробна терапия. Необходимо е да ce спазва препоръчителното време за i.v. инфузия — 30 min за 250 mg левофлоксацин и 60 min за 500 mg. За офлоксацина е известно, че при i.v. инфузия може да предизвика тахикардия, хипотензия и циркулаторен колапс. При развитие на хипотензия инфузията трябва да ce спре. БНВ ca склонни към развитие на тендинит и дори руптура на ахилесовото сухожилие. Понякога при лечение с левофлоксацин ce наблюдава перзистираща тежка диария, предизвикана от Clostridium difficile. Ако ce подозира развитие на псевдомембранозен колит, лечението с левофлоксацин трябва да ce преустанови. Левофлоксацинът е несъвместим с манитол и алкални разтвори (натриев хидрогенкарбонат). Нежелани реакции: Алергични реакции (сърбеж, обрив, уртикария, бронхоспазъм/диспнея; много рядко — ангиоедем, хипотензия, анафилактичен шок, фотосензибилизация; в единични случаи — тежки булозни ерупции, токсична епидермална некролиза, erythema exsudativum multiforme); повдигане, повръщане, болки в корема, диспепсия; рядко — кървава диария, псевдомембранозен колит; хипокалиемия при пациенти със захарен диабет; главоболие, замайване, световъртеж, сънливост, нарушена концентрация на вниманието, нарушена способност за шофиране и работа с машини, понякога безсъние, рядко — парестезии, тремор, възбуда, обърканост, гърчове (флуорохинолоните пречат на ГАМК да ce свърже с нейните рецептори), зрителни и слухови нарушения, обонятилни халюцинации, смущения във вкуса; тахикардия, хипотензия, колапс; артралгия, миалгия, тендинит (особено на ахилесовото сухожилие), много рядко — ruptura tendinis (в първите 48 h след започване на терапията, предимно при БНВ); изключително рядко — рабдомиолиза; повишаване серумните нива на трансаминазите, билирубина и креатинина; много рядко — остра бъбречна недостатъчност поради Интерстициален нефрит; еозинофилия, левкопения, неутропения,
тромбоцитопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия; астения, развитие на микози, фебрилитет. Противопоказания: Повишена чувствителност към Хинолони, епилепсия, пациенти с данни за увреждания на сухожилията и/или силно изразено затлъстяване, деца и подрастващи, бременност, лактация. LIDOCAINE & EPINEPHRINE • Xylestesin — A® (ESPE Dental AG) — разтвор за инжектиране в ампули по 1,7 ml. Съдържа лидокаин (местен анестетик от групата на амидите) и адреналин (епинефрин). Показан е за получаване на инфилтрационна и проводна анестезия в стоматологичната практика. LOETTE-21® (Wyeth Pharma GmbH) — филм-таблетки. Състав. Представлява монофазен орален контрацептив, който в една таблетка съдържа 100 mcg ethinylestradiol и 20 mcg levonorgestrel. В 1 опаковка има 21, респ. 3 х 21 обвити таблетки. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. В следните случаи приемането на Loette ce преустановява: съмнение за бременност; изостряне на мигрена; артериална хипертония; хепатит, жълтеница; генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични пристъпи; внезапно развитие на нарушения от зрително, слухово или говорно естество; най-малко 28 дни преди планови хирургически операции или предстояща имобилизация. Нежелани реакции: Главоболие, смущения в съня, напрежение в областта на гърдите, хипертензия, спиналгия, абдоминални болки, гадене, повръщане, обстипация/диария; при продължително приемане много рядко ca описани депресия, анемия, левкопения, тромбоцитопения, отоци, промяна в т.м. и либидото, намален глюкозен толеранс, хиперлипидемия, развитие
на холестатична жълтеница, повишение на трансаминазите в серума, акне, алопеция, хирзутизъм, сърбеж, алергични реакции, непоносимост на контактни лещи. Противопоказания: Бременност; отосклероза; тромбоемболизъм; нарушения в мастната обмяна; чернодробни заболявания, вкл. тумори или смущения в секрецията на жлъчка (синдром на Dubin-Johnson и Rotor); иктер, сърбеж по време на предходната бременност; carcinoma mammae, вагинални кръвотечения с неизяснена етиология; herpes gestationis; порфирия; хиперпротеинемия; свръхчувствителност към етинилестрадиол и левоноргестрел. LOGEST® (Schering AG) — обвити таблетки. Състав. Logest® представлява монофазен хормонален контрацептивен препарат, който в 1 таблетка съдържа по 75 mcg gestodene и 20 mcg ethinylestradiol. Logest® ce предлага в блистерни опаковки, съдържащи 21 таблетки, съставени от слой поливинилхлорид и алуминиево фолио. Фармакодинамика. При ежедневното приемане на естрогени и Прогестини в ниски дози ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони, което по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на съответните Хипоталамични и аденохипофизни гонадотропин хормони, а чрез това — и на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това прогестините повлияват слузната секреция в collum uteri (която пречи на проникването на сперматозоидите), потискат тубарната моторика и намаляват нидационната способност на ендометриума. Показания: Хормонална контрацепция. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Logest® ce прилага орално в ДД 1 таблетка. Таблетките ce приемат по реда, нарисуван на опаковката, всеки ден по едно и също време с малко течност. Препаратът ce прилага в продължение на 21 последователи дни. Всяка следваща опаковка ce започва след 7 дневен свободен интервал, по време на който настъпва менструално кръвотечение. Обикновено кръвотечението започва 2 до 3 дни след приема на последната таблетка Logest® и не винаги приключва до началото на следващата опаковка. Ако през изминали месец пациентката не е използван стероиден контрацептив, приемът на таблетки трябва да започне още в първия ден на менструационния цикъл (първия ден на Менструалното кръвотечение). Приемът може да започне и в интервала от 2ия до 5-ия ден от цикъла, но в този случаи трябва да ce използва и друг бариерен контрацептивен метод (кондоми) в първите 7 дни на прием на Logest1. Когато ce заменя друг комбиниран орален стероиден контрацептив, ce препоръчва приемът на Logest® да стартира в деня след приема на последната 1
активна таблетка от предишния орален хормонален контрацептивен препарат или най-късно от деня след свободния от прием интервал или интервала на прием на плацебо. Когато ca приемани таблетки, съдържащи само прогестаген (минитаблетка, инжекция, имплантант), жената може да спре приема, в който и да е ден и да започне да приема Logest® на следващия ден по същото време. Необходимо е, обаче, това да ce съчетае с използване и на бариерен контрацептивен метод в първите 7 дни от прием на Logest®. Когато ce заменя инжекционна форма или имплантант употребата на Logest® трябва да започне в деня, в който е трябвало да бъде следващата инжекция или в деня, в който трябва да ce отстрани имплантата. След аборт през първото тримесечие жената може да започне незабавно приема на Logest® без допълнителни Контрацептивни мерки. След раждане или аборт през второто тримесечие лечението с Logest® трябва да започне между 21 и 28 ден след раждането или аборта. В случаи, че то започне по късно, е необходим допълнителен бариерен метод през първите 7 дни. Ако междувременно е имало полов контакт, трябва да ce изключи бременност преди началото на терапията с Logest или да ce изчака появата на нормалния менструален цикъл. Поведение при пропускане на таблетки Logest®. Ако пациентката е закъсняла с по-малко от 12 h, Контрацептивната защита не отслабва. Тя трябва да вземе таблетката веднага и да продължи приема на следващите таблетки в обичайното време. Ако пациентката е закъсняла повече от 12 h, Контрацептивната защита може да отслабне. В този случай поведението на жената спрямо пропуснатите таблетки ce ръководи от следните правила: а) приемът на таблетки не бива да ce прекратява за повече от 7 дни; б) нужен е 7-дневен непрекъснат прием на таблетки за потискане на хипоталамо-хипофизно-овариалната ос. При пропуск в приема на Logest® фирмата-производител дава следните съвети, важни за ежедневната практика, отнасящи ce и за други комбинирани хормонални Контрацептивни средства за орално приложение: П ъ р в а с е д м и ц а . Пациентката трябва да приеме изпуснатата таблетка веднага щом си спомни затова, дори това да означава прием на 2 таблетки едновременно. Следващите таблетки ce приемат в обичайното време. Необходимо е използването на бариерен контрацептивен метод (напр. кондоми) в следващите 7 дни. В случай на полов контакт в предишните 7 дни не може да ce изключи бременност. Рискът е толкова по-голям, колкото повече таблетки ca пропуснати и когато дните, в които не ca вземани таблетки, ca близо до свободния от прием на таблетки интервал.
До преди няколко години (а в редица ръководства, вкл. западни и сега) ce препоръчваше първата доза орален хормонален контрацептив (монофазен, бифазен или трифазен) да ce приеме на петия ден от последната менструация. Клиничните наблюдения показват, че за да ce постигне сигурен ановулаторен ефект ca необходими най-малко седем дни ежедневно приемане на препарата. Затова ce препоръчва първата таблетка (или драже) хормонален контрацептив да ce приеме още първия ден на последната менструация. Ако това не е направено, първата таблетка може да ce приеме в интервала от втория до петия ден на последната менструация. В този случай, обаче, през първите 7 дни от приемане на стероидния контрацептив е необходимо да ce използва бариерен контрацептивен метод за предотвратяване на евентуална бременност.
В т о р а с е д м и ц а . Пациентката трябва да приеме изпуснатата таблетка веднага щом си спомни дори това да означава прием на две таблетки едновременно. Следващите таблетки ce приемат в обичайното време. В случай че жената е взела всички таблетки през първата седмица до деня, в който е пропуснала приема, не ce налага употреба на допълнителни Контрацептивни методи. Използването на такива, обаче, е необходимо ако е пропуснато вземането на повече от една таблетка. Т р е т а с е д м и ц а . Рискът от намаляване на Контрацептивната ефективност е много висок поради близостта до интервала от време, през който не ce преимат таблетки Logest®. Чрез адаптиране на схемата на приема, може да ce предотврати намалената контрацептивна защита. При спазване на едно от двете правила, не е необходима употребата на допълнителни Контрацептивни мерки, ако всичките 7 дни преди първата пропусната таблетка, жената е приела правилно всички таблетки. В противен случай пациентката трябва да бъде посъветвана да спази първото правило и едновременно да използва допълнителни предпазни мерки в следващите 7 дни. Пациентката трябва да вземе последната пропусната таблетка веднага щом си спомни, дори това да означава да вземе 2 таблетки едновременно. След това приемът трябва да продължи в обичайното време. Щом тази опаковка свърши, веднага ce започва следващата опаковка без интервал между тях. В този случай жената ще получи редовно менструално кървене в края на втората опаковка, но тя може да има зацапване или прекъснато кървене в дните, в които приема таблетките. Ако жената е пропуснала таблетки и не получи кървене в първия нормален интервал без таблетки, е необходимо да ce изключи бременност. В случай на повръщане, ако то е настъпило 3 до 4 h след приема на таблетката, резорбцията на контрацептивния препарата може да не е пълна. Затова пациентката трябва да приеме още една таблетка същия ден. За да ce отложи менструацията жената трябва да продължи приема на втора опаковка Logest® без интервал между двете опаковки. Това удължаване може да продължи, колкото е необходимо до края на втората опаковка. Жената може да получи зацапване или маркиращо кървене по това време. Редовният прием на Logest започва отново след обичайния 7 дневен интервал, в който не ce взимат таблетки. За да ce измести менструацията в друг ден от седмицата жената трябва да съкрати интервала, в който не взима таблетки с толкова дни, колкото желае. Колкото интервалът е по-кратък, толкова е по-голям рискът тя да не получи кървене след прекъсването и да ce появи зацапване или кървене докато използва следващата опаковка (подобно на отлагането на менструация). Взаимодействия. Ензимните индуктори (фенилбутазон, мепробамат, фенитоин, фенобарбитал, Карбамазепин, рифампицин, гризеофулвин) могат да дискредитират контрацептивния ефект на Logest®. Поради нарушения в глюкозния толеранс, предизвикани от препарата, е възможно да ce извърши промяна в антидиабетичната терапия у пациентки със захарен диабет.
Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce Logest® да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. В случай, че 3—4 h след приема на таблетката жената е имала повръщане, е необходимо тя да приеме допълнително още 1 таблетка от друга опаковка. Хормоналната контрацепция с Logest® трябва да ce прекъсне в следните случаи: мигрена, появаваща с за първи път или при зачестяване на пристъпите на съществуваща мигрена; необичайно тежки главоболия; внезапни зрителни, слухови или говорни нарушения, респ. други симптоми на тромбообразуване, както и флебит (проявяващ ce с болки или подуване на крайниците); остри болки в гръдния кош, внезапно развиваща ce диспнея; предстояща операция или имобилизация в следващите 6 месеца; жълтеница; епилептични пристъпи; артериална хипертония; тежка депресия; забременяване; силни болки в горната част на корема. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и поносимостта към глюкоза, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия; гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), по-рядко — повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат. Артериалната хипертония ce свързва с индуциране биосинтезата на ангиотензиноген от естрогенната съставка. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; лактация; тежко чернодробно увреждане, анамнестичнни данни за жълтеница или неприятен сърбеж по цялото тяло по време на предишна бременност; други видове жълтеница (синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor); тромбофлебит; тежки форми на захарен диабет с изразена микроангиопатия; карцином на ендометриума или гръдната жлеза; мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидно-клетъчна анемия; смущения в мастната обмяна; обрив, диагностициран като herpes gestationis; вагинално кръвотечение с неизяснена етиология; повишена чувствителност към Logest®. LORAZEPAM • Ativan®* (USA) — разтвор 0,2% в ампули по 1 и 10 ml; таблетки по 0,5, 1 и 2 mg. • Tavor Expidet® (Wyeth-Lederle Pharma GmbH) — таблетки по 1 и 2,5 mg. Фармакокинетика. Има бърза резорбция след орално и i.m. приложение. С плазмените протеини ce
свързва в значителна степен (около 85%). Плазменият полуживот на лоразепама при новородени е 40,2 h, подрастващи — 10,5 h и възрастни — 12,9 h. Лоразепамът ce екскретира предимно с урината. При увредена бъбречна функция неговият полуживот ce удължава от 20 до 70 h. Фармакодинамика. Лоразепамът е бензодиазепинов анксиолитик. Той потиска лимбичната система и ретикуларната формация чрез стимулиране на ГАМКергичната медиация. Има анксиолитичен, антиепилептичен и еухипнотичен ефект. Показания: Възбуда, епилептичен статус, за премедикация, като адювант при повръщане; безсъние, психогенна кататония; парциални гърчове. Бременност и лактация. Лоразепамът преминава диаплацентарно. Приложен около времето на разкритие, той предизвиква респираторна депресия и хипотония у новороденото. Екскретира ce с майчиното мляко. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. ДД, предизвикваща седация у възрастни, обикновено варира от 2 до 6 mg. Тя ce разделя на 2 до 3 еднократни дози. При безсъние на възрастни пациенти ce назначава интермитетно в доза 2 до 4 mg вечер. Сънят настъпва след 20 до 30 min и продължава 6 до 8 h. При повръщане ce предписва орално или венозно в доза от 0,5 до 2 mg. Тази доза може да ce повтори през 4—6 h. За премедикация лоразепамът ce инжектира найчесто мускулно 2 h преди операцията в доза 50 mcg/ kg (но не повече от 4 mg). При status epilepticus на възрастни пациенти препаратът ce инжектира бавно (в продължение на 3—5 min) венозно в доза 4 mg. При необходимост същата доза може да ce повтори след 15 min. Сумарната доза не трябва да превишава 8 mg i.v. Преди i.v. инжектиране лоразепамът ce разрежда с равен обем физиологичен разтвор. Взаимодействия. Действието на лоразепама отслабва при едновременно приложение със Стероидни контрацептиви, леводопа и при тютюнопушене. Неговата токсичност ce засилва при консумация на алкохол и/ или употреба МАО инхибитори и на лекарства, потискащи ЦНС. Предупреждения. Лоразепамът трябва да ce използва с повишено внимание при пациенти с увреждане на бъбречната или чернодробната функция, органични мозъчни заболявания, myasthenia gravis, болест на Parkinson. Нежелани реакции: Тахикардия, болки в гърдите, сънливост, объркване, атаксия, амнезия, размазан говор, парадоксална възбуда, главоболие, депресия, отпадналост, понякога безсъние, обриви, отслабване на либидото, ксеростомия, запек или диария, гадене, повръщане, промени в апетита, дизартрия, замъглено виждане, диафореза. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или други бензодиазепини; предшестващи депресии, тясноъгълна глаукома, тежка хипотензия, тежка неовладяна болка. MARVELON® (Organon) — таблетки (оп. по 21 бр.) Състав. Представлява монофазен орален контрацептив, който в една таблетка съдържа 150 mcg desogestrel и 30 mcg ethinylestradiol.
Фармакокинетика. Двете съставки на препарата имат добра чревна резорбция. Те ce свързват почти напълно с плазмените протеини — главно албумини. Активният метаболит на дезогестрела (3-кето—дезогестрел) има t1/2 21 h, а на етинилестрадиола — 24 h. Дезогестрелът и етинилестрадиолът ce екскретират предимно с урината. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Предупреждения. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Приемането на Marvelon ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни преди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия, мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. Нежелани реакции. В първите месеци на приложение на Marvelon може да ce наблюдават нерегулярни кръвотечения, обикновен с преходен характер. Други бързоотзучаващи НЛР включват повдигане, повръщане, главоболие, напрежение в гърдите. В отделни случаи ce наблюдават кафеникави петна по лицето (хлоазми). В този случи ce препоръчва ограничаване на излагане на слънце. Възможно е и наддаване на тегло. Противопоказания. Бременност; тромбоемболизъм; тежки увреждания или тумори на черния дроб; иктер; синдром на Dubin-Johnson; естроген-зависими тумори; генитални кръвотечения с неизяснен произход,
порфирия; хиперпротеинемия; отосклероза, свръхчувствителност към компонентите на препарата. MERCILON® (Organon) — таблетки. Състав. Mercilon е монофазен стероиден контрацептив, който в 1 таблетка съдържа 150 mcg desogestrel и 20 mcg ethinyestradiol. В 1 оп. има 1 или 3 блистера, съдържащи по 21 таблетки. Фармакокинетика. Двете съставки на препарата имат добра чревна резорбция. Те ce свързват почти напълно с плазмените протеини — главно албумини. Активният метаболит на дезогестрела (3-кето дезогестрел) има t1/2 21 h, а на етинилестрадиола — 24 h. Дезогестрелът и етинилестрадиолът ce екскретират предимно с урината. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Приемането на Mercilon ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни преди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия, мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. Нежелани реакции: Понякога — нерегулярни генитални кръвотечения през първите месеци от приема на препарата; напрежение в гърдите; промени в либидото; гадене, повръщане, холелитиаза, холестатичен иктер, венозен тромбоемболизъм; хирзутизъм,
хипертензия; хлоазми, непоносимост на контактни лещи, главоболие, vertigo, влошаване на мигрена, промяна в настроението, световъртеж; отоци, промяна в т.м.; аменорея след прекъсване на лечението. Противопоказания: Бременност; тромбози; захарен диабет със съдови изменения; тежки нарушения на чернодробната функция; холестаза; жълтеница или пруритус по време на предходна бременност; синдром на Dubin-Johnson и Rotor; carcinoma mammae; ендометриален карцином; други хормон-зависими тумори; хиперплазия на ендометриума; генитални кръвотечения с неясен произход; анамнестични данни за herpes gestationes; отосклероза; повишена чувствителност към етинилестрадиол и/или дезогестрел. METFOGAMMA® (Worwag Pharma) — филм-таблетки по 500 mg; филм-таблетки по 850 mg с делителна бразда. Състав: Двата лекарствени продукта съдържат metformin. Фармакокинетика. Има орална бионаличност около 50%, СПП от 92% до 99%, елиминационен полуживот 6,2 h, бъбречна (предимно тубуларна) екскреция. Фармакодинамика. Метформинът е орално антидиабетично средство от групата на бигванидите. Той подпомага диетични мерки при болни от захарна болест, защото потиска чревната абсорбция на глюкоза. Повишава усвояването и използването на глюкоза в периферните тъкани. Понижава кръвозахарното ниво без да стимулира бета-клетките на лангерхансовите острови на панкреаса. Намалява серумните нива на триглицериди. Поради незначителния хипогликемичен риск Метформинът стимулира пациентите към спазване на предписания лечебен режим. В сравнение със СУП Метформинът намалява с около 26% характерните за захарния диабет усложнения, с 27% общата смъртност и с 47% риска от развитие на мозъчен инсулт. Показания: ИНЗЗ (особено при пациенти с obesitas) при неефективност на диетотерапията. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. Таблетките ce приемат по време на хранене. Обикновено лечението започва с 500 mg сутрин. Вместо сутрин първата доза може да ce приеме алтернативно вечер. ДД ce повишава с 500 до 850 mg на седмица в зависимост от урино- и кръвнозахарния профил на пациента. МДД метформин според FDA е 2,5 g. Поддържащата еднократна доза обикновено варира от 500 до 850 mg. Тя ce назначава три пъти на ден — сутрин, на обяд и вечер. Нежелани реакции: Гадене, диария, сравнително рядко — лактатна ацидоза, налагаща прекратяване на лечението с метформин. Противопоказания: Изразени чернодробни и бъбречни нарушения, сърдечна и дихателна недостатъчност, остър миокарден инфаркт, хроничен алкохолизъм, диабетична кома, лактатна ацидоза или анаместични данни за нея, бременност, лактация, свръхчувствителност към метформин. MICROGYNON® (Schering AG) - дражета. Състав. Microgynon представлява монофазен орален контрацептив, който в 1 драже съдържа 150 mcg
левоноргестрел и 30 mcg етинилестрадиол. В 1 опаковка има 21 дражета, респ. 3 x 2 1 дражета. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 драже ежедневно в продължение на 21 дни. Първото драже ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Microgynon трябва да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. В случай, че 3—4 h след приема на таблетката жената е имала повръщане, е необходимо тя да приеме допълнително още 1 таблетка от друга опаковка. Хормоналната контрацепция трябва да ce прекъсне в следните случаи: мигрена, появяваща с за първи път или при зачестяване на пристъпите на съществуваща мигрена; необичайно тежки главоболия; внезапни зрителни, слухови или говорни нарушения, респ. други симптоми на тромбообразуване, както и флебит (проявяващ ce с болки или подуване на крайниците); остри болки в гръдния кош, внезапно развиваща ce диспнея; предстояща операция или имобилизация в следващите 6 месеца; жълтеница; епилептични пристъпи; артериална хипертония; тежка депресия; забременяване; силни болки в горната част на корема. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и поносимостта към глюкоза, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия; гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), по-рядко — повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат. Артериалната хипертония ce свързва с индуциране биосинтезата на ангиотензи-
ноген от естрогенната съставка. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; лактация; тежко чернодробно увреждане, анамнестичнни данни за жълтеница или неприятен сърбеж по цялото тяло по време на предишна бременност; други видове жълтеница (синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor); тромбофлебит; тежки форми на захарен диабет с изразена микроангиопатия; карцином на ендометриума или гръдната жлеза; мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидно-клетъчна анемия; смущения в мастната обмяна; обрив, диагностициран като herpes gestationis; вагинално кръвотечение с неизяснена етиология; повишена чувствителност към етинилестрадиол и/или левоноргестрел. MIDODRINE • Gutron® (Nycomed, www.kaliman-bg.com) — ампули 5 mg/2 ml; таблетки по 2,5 и 5 mg. • ProAmatine®* (USA) — таблетки, съдържащи по 2,5 и 5 mg мидодрин хидрохлорид. Фармакокинетика. Има бърза и почти пълна орална бионаличност (93%), Vd 1,6 l/kg, t|/2 3—4 h и минимална уринна екскреция в непроменен вид (2 до 4%). Мидодринът е предлекарство, което в черния дроб ce превръща във фармакологично активен метаболит — дезглимидодрин с t1/2 25 min и tmax 30 min. Фармакодинамика. Дезглимидодринът е селективен постсинаптичен а1-адренергичен агонист. Действието му обхваща предимно периферните алфа-адреноцептори и затова не повлиява сърдечната честота и ЦНС. Препаратът повишава артериалния и венозния тонус, което на свой ред води до увеличаване на систоличното и диастоличното кръвно налягане при болни с ортостатична хипотензия. Антихипотензив-ният ефект продължава 8 до 12 h. Обикновено приемането на мидодрин във вечерните часове осигурява продължителен ефект до следващия ден. Показания: Артериална хипотония, ортостатична хипотония, ниско артериално налягане през възстановителни периоди, а също — след хирургична операция или раждане, хипотензивна лабилност поради чувствителност към времето или лечение с някои психотропни средства (фенотиазини и др.), затруднения в раздвижването сутрин. В САЩ ce изследва и като препарат, включван в комплексното лечение на уринарната инконтиненция. Рисков фактор за бременността: С. Бременност и лактация. Няма данни за влиянието на препарата върху фетуса и лактацията. Приложение. На юноши и възрастни мидодринът ce назначава орално в доза 2,5 mg от 1 до 3 пъти на ден. При необходимост и добра поносимост еднократната доза може да ce увеличи на 5 mg. Според FDA оралната МДД мидодрин за възрастни е 40 mg. При необходимост от спешна намеса препаратът може да ce приложи мускулно или венозно (бавно струйно, респ. инфузионно) в доза от 2,5 до 5 mg един до два пъти на ден. Взимодействия. Едновременното приложение на мидодрин с флуорокортизон предизвиква Хипернатриемия и може да доведе до повишаване на офталмо-
тонуса. При комедикация с Карденолиди, психотропни средства и бета-блокери е възможно да ce развие брадикардия. Алфа-адреномиметиците потенцират действието на мидодрина, а алфа-блокерите го отслабват. Предупреждения и предпазни мерки. FDA препоръчва да ce избягва използването на мидодрин по време на бременност и лактация. При продължителна терапия с мидодрин трябва да ce контролира артериалното налягане, бъбречната и чернодробната функция. Нежелани реакции с честотата > 10% от лекуваните болни — пилоерекция (13%), сърбеж (12%), retentio urinae и дизурия (до 13%), парестезии (18,3%); 1% до 10% — зачервяване на лицето, артериална хипертония, объркване, възбуда, замаяност, изстиване на крайниците, кожни обриви, суха кожа, ксеростомия, гадене, повръщане, болки в корема, миалгия; <1% — ретростернална опресия и болка, главоболие, безсъние, флатуленция, мускулни крампи на краката, зрителни нарушения. Противопоказания: Тежки органични заболявания на сърцето и кръвоносната система, задръжка на урина, аденом на простатата, феохромоцитом, хипертиреоидизъм, глаукома, остър гломерулонефрит, тежка бъбречна недостатъчност, увреждане на чернодробната функция. MINISISTON® (Schering AG) — дражета (оп. 1 и 3 блистера по 21 бр.). Състав. Представлява монофазен орален контрацептив. В 1 драже ce съдържат по 125 mcg левоноргестрел и 30 mcg етинилестрадиол. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропни хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 драже ежедневно в продължение на 21 дни. Първото драже ce приема на 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. препарата Logest. Взаимодействия. Ензимните индуктори (фенилбутазон, мепробамат, фенитоин, фенобарбитал, Карбамазепин, рифампицин, гризеофулвин) могат да дискредитират контрацептивния ефект на Minisiston. Поради нарушения в глюкозния толеранс, предизвикани от препарата, е възможно да ce извърши промяна в антидиабетичната терапия у пациентки със захарен диабет. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене.
Предупреждения и предпазни мерки. Препаратът трябва да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. В случай, че 3—4 h след приема на таблетката жената е имала повръщане, е необходимо тя да приеме допълнително още 1 таблетка от друга опаковка. Хормоналната контрацепция трябва да ce прекъсне в следните случаи: мигрена, появяваща с за първи път или при зачестяване на пристъпите на съществуваща мигрена; необичайно тежки главоболия; внезапни зрителни, слухови или говорни нарушения, респ. други симптоми на тромбообразуване, както и флебит (проявяващ ce с болки или подуване на крайниците); остри болки в гръдния кош, внезапно развиваща ce диспнея; предстояща операция или имобилизация в следващите 6 месеца; жълтеница; епилептични пристъпи; артериална хипертония; тежка депресия; забременяване; силни болки в горната част на корема. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и поносимостта към глюкоза, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия; гърчове, холеетатичнажълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), по-рядко — повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат. Артериалната хипертония ce свързва с индуциране биосинтезата на ангиотензиноген от естрогенната съставка. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; лактация; тежко чернодробно увреждане, анамнестичнни данни за жълтеница или неприятен сърбеж по цялото тяло по време на предишна бременност; други видове жълтеница (синдром на DubinJohnson, синдром на Rotor); тромбофлебит; тежки форми на захарен диабет с изразена микроангиопатия; карцином на ендометриума или гръдната жлеза; мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидно-клетъчна анемия; смущения в мастната обмяна; обрив, диагностициран като herpes gestationis; вагинално кръвотечение с неизяснена етиология; повишена чувствителност към етинилестрадиол и/или левоноргестрел. MYRTOL • Gelomyrtol forte (G. Pohl-Boskamp) — стомашноустойчиви капсули. Експекторант с муколитична активност, показан за симптоматично лечение на остри и хронични бронхити и синузити. NATEGLINIDE • Starlix® (Novartis Pharma) — филм-таблетки по 60 и 120 mg. Притежава хипогликемична активност. Използва ce самостоятелно или в комбинация с други орални антидиабетични средства за лечение на ИНЗД (тип 2).
NATRIUM CITRICUM (Sopharma) — ампули no 3,8% 1 ml и 5% 5 ml. Фармакодинамика/показания. В концентрация 3,8 %, приложен in vitro, натриевият цитрат свързва йонизирания калций в недисоцируема форма и предотвратява кръвосъсирването. Приложен орално в концентрация 5%, препаратът успокоява стомашната лигавица и има антиеметичен ефект при рефелекторно повръщане. Приложение. За провеждане на клинично-лабораторни изследвания натриевият цитрат ce смесват 9 части кръв и 1 част 3,8% натриев цитрат. Като антиеметично средство на възрастни 5%-ият разтвор на натриев цитрат ce назначава орално в доза 1 до 2 g през 6 или 8 h. Еднократните дози за деца ca следните: до 3 месеца — 50 mg; от 3 до 6 месеца — 100 mg; от 6 до 12 месеца — 250 mg; от 2 до 3 години — 300 mg; от 4 до 7 години — 500 мг; от 8 до 14 години — 1000 mg. Нежелани реакции. При увредена бъбречна функция или хипералдостеронизъм съществува риск от развитие на Хипернатриемия. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата. NON-OVLON® (Schering AG) - обвити (филм) таблетки (оп. 1 и 3 блистера по 21 бр.). Състав. Представлява монофазен орален контрацептив, който в 1 таблетка съдържа по 1 mg норетистерон и 50 mcg етинилестрадиол. В 1 оп. има 1 или 3 блистера, съдържащи по 21 таблетки. Фармакодинамика. При ежедневното приемане на естрогени и Прогестини в ниски дози ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони, което по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на съответните Хипоталамични и аденохипофизни гонадотропин хормони, а чрез това — и на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това прогестините повлияват слузната секреция в collum uteri (която пречи на проникването на сперматозоидите), потискат тубарната моторика и намаляват нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка ежедневно в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. препарата Logest. Взаимодействия. Ензимните индуктори (фенилбутазон, мепробамат, фенитоин, фенобарбитал, Карбамазепин, рифампицин, гризеофулвин) могат да дискредитират контрацептивния ефект на Non-ovlon. Поради нарушения в глюкозния толеранс, предизвикани от препарата, е възможно да ce извърши промяна в антидиабетичната терапия у пациентки със захарен диабет. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене.
Предупреждения и предпазни мерки. Препаратът трябва да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. В случай, че 3—4 h след приема на таблетката жената е имала повръщане, е необходимо тя да приеме допълнително още 1 таблетка от друга опаковка. Хормоналната контрацепция трябва да ce прекъсне в следните случаи: мигрена, появяваща с за първи път или при зачестяване на пристъпите на съществуваща мигрена; необичайно тежки главоболия; внезапни зрителни, слухови или говорни нарушения, респ. други симптоми на тромбообразуване, както и флебит (проявяващ ce с болки или подуване на крайниците); остри болки в гръдния кош, внезапно развиваща ce диспнея; предстояща операция или имобилизация в следващите 6 месеца; жълтеница; епилептични пристъпи; артериална хипертония; тежка депресия; забременяване; силни болки в горната част на корема. Нежелани реакции: Главоболие, гадене, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), маточни кръвотечения, увеличаване на телесната маса, нарушения в либидото и поносимостта към глюкоза, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия; гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), по-рядко — повишаване на артериалното налягане. Тромбофлебитните явления ca по-чести при жени >30 години, които пушат. Артериалната хипертония ce свързва с индуциране биосинтезата на ангиотензиноген от естрогенната съставка. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки ca приемали орални хормонални контрацептиви. Противопоказания: Бременност или съмнение за нея; лактация; тежко чернодробно увреждане, анамнестичнни данни за жълтеница или неприятен сърбеж по цялото тяло по време на предишна бременност; други видове жълтеница (синдром на Dubin-Johnson, синдром на Rotor); тромбофлебит; тежки форми на захарен диабет с изразена микроангиопатия; карцином на ендометриума или гръдната жлеза; мозъчно-съдови или сърдечно-съдови заболявания; сърповидно-клетъчна анемия; смущения в мастната обмяна; обрив, диагностициран като herpes gestationis; вагинално кръвотечение с неизяснена етиология; повишена чувствителност към етинилестрадиол и/или норетистерон. NORETHISTERONE ACETATE • Estronorm® (Балканфарма АД — Дупница) — таб летки 5 mg. • Primolut-Nor® (Schering AG) — таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Норетистеронът представлява гестаген. Той предизивква трансформации на маточната лигавица от пролиферативна в секреторна фаза. А след оплождане на яйцеклетката способства за нейното благоприятно развитие. Намалява възбудимостта и сък-ратимостта на маточната мускулатура. Показания: Дисфункционално маточно крвотечение, първична и вторична аменорея, предменструален
синдром, мастопатия, за регулиране на менструацията, ендометриоза, прогресиращ карцином на гърдата. Приложение. Преди да започне лечението с Primolut-Nor® трябва да ce извърши общо медицинско и гинекологично изследване (вкл. на гърдите и намазка от collum uteri) и трябва да ce изключи бременност. Като предпазна мярка ce провеждат контролни изследвания на всеки шест месеца при продължително лечение с препарата. Таблетките трябва да ce приемат цели с малко течност. Препоръчват ce няколко основни схеми на лечение с Primolut-Nor®. Дисфункционални маточно кръвотечение. Приложението на Primolut-Nor® в доза 5 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни води до прекратяване на кръвотечение, което не ce дължи на органично нарушение, в разстояние на 1 до 4 дни. В единични случаи кръвотечението намалява през първите няколко дни след започване на терапията и не спира в срок от 5 до 7 дни след това. За да бъде успешно лечението, приложението на Primolut-Nor® трябва да продължи редовно дори след спиране на кървенето (до общо курсова доза 100 mg, респ. 20 табл. по 5 mg). Около 3 до 4 дни след спиране на лечението ce появява кървене, което наподобява по сила и продължителност нормална менструация. В единични случаи след спиране на кръвоизлива, ce появява леко прокървяване. В тези случаи приемът на Primolut-Nor® не ce прекратява. Ако кървенето не спира, въпреки редовното приемане на таблетките, вероятно съществува органична причина затова или извънгенитален фактор (напр. полипи, високо разположен карцином на шийката на матката или на ендометриума; причината може да е свързана с аборт, Извънматочна бременност, тромбопения, тромбастения). В такива случаи е необходимо адекватно лечение с други методи. Това важи и за случаите, когато след първоначално спиране на кървенето, по време на приема на таблетки отново ce появява сравнително тежко кървене. За предотвратяване на рецидивиращо кървене ce препоръчва Primolut-Nor® да ce назначи профилактично по време на следващите три менструационни цикъла. Това е необходимо само в случаите, при които ходът на базалната телесна температура, измервана регулярно, достигне до монофазен цикъл, респ. до появата на риск от подновяване на фоликуларната устойчивост с нейните последици. Препаратът ce назначава в доза 5 mg/12 h от 19-ия до 26-ия ден на цикъла (първия ден на цикъла отговаря на първия ден на последното кървене). Подновяващото ce кървене възниква няколко дни след приема на последната таблетка. Първична и вторична аменорея. При вторична аменорея хормоналното лечение трябва да започне в първите 8 седмици след последната менструация. С цел да ce предизвика кървене подобно на менструация, преди лечението с Primolut-Nor® ce назначава естрогенен препарат (напр. Progynon Depot). Преди започване на лечението трябва да ce изключи наличието на хипофизен тумор, продуциращ пролактин, тъй като според съществуващите засега данни, не е възможно да ce изключи възможността макроаденомите да ce увеличават по размер, когато ca третирани с високи дози естроген за продължително време.
Началото на лечението започва с две ампули Progynon Depot от по 10 mg мускулно в 1-ия ден на лечението и една ампула Progynon Depot от 10 mg — на 14-ия ден от лечението, последвани от 5 mg/12 h Primolut-Nor® орално от 19-ия до 26-ия ден на лечението. Менструация ce появява на 28-ия ден. Лечението продължава минимум 2—3 цикъла. За целта 10 mg Progynon Depot ce инжектират мускулно на 6-ия и 16-ия ден на изкуствено създадения цикъл, след което те ce последват от 5 mg Primolut-Nor® дневно от 19-ия до 26-ия ден на цикъла (като 1-ият ден на кървенето съответства 1-ия ден на цикъла). След това може да ce направи опит да ce спре естрогенното лечение и да ce установи циклично кървене чрез назначаване на 5 mg/24 h Primolut-Nor® от 19-ия до 26-ия ден на цикъла. В това отношение изключение ce прави на пациентки, при които със сигурност ce установява, че продукцията на ендогенни естрогени е недостатъчна (напр. при първична аменорея при нарушена генеза на яйчниците). Важно е да ce има предвид, че при необходимост, контрацепция може да ce постигне чрез прилагането на нехормонални методи, с изключение на метода на Кнаус-Огино и температурния метод. Ако при приложената по-горе лечебна схема, менструация не ce появи на редовни интервали от около 28 дни, е възможно наличие на бременност, въпреки предпазните мерки. Лечението в такива случаи трябва да ce преустанови, докато положението ce изясни. Предменструален синдром и мастопатия. Предменструални симптоми като главоболие, депресивни настроения, задръжка на вода, чувство на напрежение в гърдите и други могат да ce облекчат с PrimolutNor®, назначен в ДД 5 mg от 19-ия до 26-ия ден на цикъла. Регулиране на менструацията. Настъпването на месечното кръвотечение може да ce ускори или забави, ако това ce налага. За ускоряване ce препоръчва комбинация прогестаген-естроген, тъй като при инхибиране на овулацията бременност е невъзможна. Забавянето на менструацията изисква приемане на Primolut-Nor® по време, когато необходимото изключване на бременност може да е проблематично. Този метод остава ограничен само за онези случаи, при които не съществува възможност за ранна бременност при конкретния цикъл. Primolut-Nor® ce назначава в доза 5 mg два пъти дневно, за не повече от 10 до 14 дни, като лечението започва три дни преди очакваната менструация. Кървене ce появява 2—3 дни след спиране на препарата. Ендометриоза. Лечението започва на 5-ия ден от цикъла с 5 mg/12 h Primolut-Nor®, като дозировката нараства до 10 mg/12 h в случаи на зацапващо кървене. Когато кървенето спре, началната доза може да ce възстанови. Лечението продължава не помалко от 4 до 6 месеца. По време на лечението не могат да възникнат овулация и менструация. След прекратяване на хормоналното лечение ce появява менструация. Прогресиращ карцином на гърдата. Началната доза е 10 mg/8 h Primolut-Nor® за период от 6 седмици. Ако няма резултат, ДД може да ce увеличи до 20 mg/8 h. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, маточно кръвотечение, периферни отоци, кожни алергични прояви, парестезии, увеличаване на телесната маса,
повишена уморяемост, главоболие. При напълно развита лактация до 0,1% от ДД норетистерон преминава в кърмата. Противопоказания: Бременност, холестатична жълтеница, тромбоемболия, цироза на черния дроб, мигренозоподобно главоболие, внезапни сензорни нарушения (слухови, зрителни и др.), неоплазми на половите органи и млечните жлези; комедикация с ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин, Карбамазепин, рифампицин). NOVYNETTE® (Gedeon Richter AG) — филм-таблетки. Състав. Novynette представлява монофазен стероиден контрацептив за орално приложение. Всяка филм-таблетка съдържа 150 mcg desogestrel и 20 mcg ethinylestradiol. В 1 оп. има--3 блистера, съдържащи по 21 филм-таблетки. Фармакокинетика. Двете съставки ла препарата имат добра чревна резорбция. Те ce свързват почти напълно с плазмените протеини — главно албумини. Активният метаболит на дезогестрела (3-кето дезогестрел) има t1/2 21 h, а на етинилестрадиола — 24 h. Дезогестрелът и етинилестрадиолът ce екскретират предимно с урината. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропни хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Novynette може да повиши серумните нива на протромбин, фактори VII, VIII, IX и X; да намали нивата на антитромбин III. Той повишава HDL и триглицеридите, и понижава плазмените нива на LDL и общия холестерол. Намалява също глюкозния толеранс. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Приемането на препарата ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни пре-
ди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия, мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. По време на употреба на препарата е необходимо да ce извършва медицински контролен преглед приблизително през 6 месеца. Нежелани реакции: Напрегнатост в гърдите, повдигане, повръщане, главоболие (вкл. мигренозно), промени в настроението и либидото, тромбофлебит, тромбоза, артериална хипертония, холелитиаза, холестатична жълтеница, интерменструално кръвотечение, вагинални инфекции (кандидоза и др.), хлоазми, erythema nodosum, алергични кожни обриви, непоносимост към контактни лещи, отоци, понижена толерантност към глюкоза, промени в т.м. Противопоказания: Бременност, лактация, тежки функционални нарушения на чернодробната функция, синдром на Dubin-Johnson и Rotor, холестаза; анамнестични данни за сърдечно-съдови и мозъчно-съдови увреждания, тромбоемболични заболявания, тумори на черния дроб, carcinoma mammae, рак на ендометриума, нарушения в мастната обмяна, тежка артериална хипертония, тежка форма на захарен диабет, порфирия, сърповидноклетъчна анемия, генитални кръвотечения с неизяснен характер, отосклероза, мигрена, жълтеница или пруритус, анамнестични данни за генитални херпесни инфекции. OXYCODONE • OxyContin® (Mundipharma Medical Company) — таблетки с контролирано освобождаване по 10, 20, 40 и 80 mg. Фармакодинамика. Оксикодонът (дихидрооксикодеинон) е Полусинтетичен опиоиден аналгетик. При орално приложение ефектът на таблетките с контролирано освобождаване ce проявява след 10—15 min и продължава до 12 h. Показания: Умерени до силни болки — посттравматични, постоперативни, хронична туморна болка (често в комбинация с ненаркотични аналгетици) и др. Рисков фактор за бременността: В (D, ако ce използва продължително време или във високи дози в дните около термина). Приложение: Обикновено при възрастни ce започва с 10 mg/12 h. Взаимодействия. Фенотиазините могат да отслабят аналгетичния ефект на оксикодона и други агонисти на опиоидните рецептори. Неговата токсичност ce засилва от МАО инхибитори, трициклични антидепресанти, общи анестетици, анксиолитици, хипнотици, алкохол. Нежелани реакции: С честота над 10% — хипотензия, отпадналост, замаяност; гадене, повръщане; om 1% до 10% — повишена раздразнителност, главоболие, безспокойство, объркване, отслабване на условните рефлекси и вниманието, анорексия, стомашни и жлъч-
ни колики, ксеростомия, запек, диспнея; под 1% — депресия, халюцинации, парадоксално стимулиране на ЦНС, повишаване на интракраниалното налягане, кожни обриви, уртикария, паралитичен илеус, хистаминолиберация, толеранс, развитие на физическа и психическа зависимост. Противопоказания: Повишена чувствителност към оксикодон и неговите компоненти; жлъчни колики; съмнение за остър хирургически корем; консумация на алкохол по време на лечението; шофиране и работа с машини по време на действие на препарата. OXIS® TURBUHALER® (AstraZeneca) - прах за инхалации. Състав. Oxis® Turbohaler® е инхалатор за сух прах за многократно дозиране, задействан при вдишване. Инхалаторът е изработен от пластмаса. Всеки инхалатор съдържа 60 еднократни дози formoterol fumarate по 4,5 или по 9 mcg и трябва да ce съхранява с плътно затворена капачка. Фармакокинетика. След Инхалиране Формотеролът ce абсорбира бързо и неговата МПК ce достигат за около 15 min. Общата системна бионаличност достига 61% от подадената доза. Формотеролът има СПП 50% и t1/2. 8 h. Метаболизира ce в черния дроб посредством пряко О-деметилиране и Глюкуроконюгация. Фармакодинамика. Формотеролът е мощен бронхоселективен b2- адренергичен агонист. След еднократно приложение неговият бронходилатиращ ефект ce проявява бързо, 1 до 3 min след Инхалиране, и продължава 12 h. Показания: За облекчаване на бронхообструктивните симптоми, когато лечението с ГКС не е достатъчно. Инхалира ce също и преди физическо натоварване. Разрешен е om МОК на 01.09.2001 г. за употреба от спортисти. Приложение. Лечението трябва винаги да ce провежда с най-ниската ефективна доза. Препоръчваната дозировка за възрастни е 1 или 2 впръсквания по 4.5 mcg веднъж или два пъти дневно. Продължителността на бронходилатиращия ефект на фенотерола е около 12 h. Дозата може да ce приема сутрин и/или вечер. Някои пациенти може да ce нуждаят от 4 впръсквания по 4,5 mcg 1 или 2 пъти дневно. МДД е 8 впръсквания по 4,5 mcg. Не трябва да ce правят повече от 6 впръсквания наведнъж. В случай на нощни астматични симптоми може да ce направи едно приложение през нощта. Пациенти, повлияващи ce от 2 или повече апликации Oxis Turbuhaler в доза 4.5 mcg, може да ползват по-високата дозировка от 9 mcg, но съответно правилно преизчислена. Честото прилагане обаче на дози над обичайното поддържащо лечение (за често ce счита повече от два пъти дневно и/или повече от 2 дни седмично) е признак на неоптимален контрол на астмата и нейното лечение трябва да ce преоцени от специалист. Приложението на Oxis Turbuhaler при деца не е изследвано. Не е необходимо коригиране на ДД при БНВ, пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Инструкция на фирмата-производител. Turbohaler® е инхалатор за дозиране на прахообразна субстанция, от който ce инхалира чисто лекарственото средство без добавки. При вдишване през Turbohaler пра-
хът постъпва в дихателните пътища. Важно е да вдишва дълбоко и силно през накрайника на устройството при последователно спазване на следните указания. 1. Развинтете и свалете капачето на инхалатора. 2. Дръжте инхалатора изправен с оцветената, въртяща ce част надолу. Заредете инхалатора като завър тите докрай ръкохватката и след това я върнете об ратно в изходното положение (повторното завъртане не повишава заредената вече доза). 3. Издишайте докрай, като държите устройството настрана. 4. Поставете внимателно накрайника между зъби те си, затворете устните и вдишвайте силно и дълбо ко през устата. 5. Преди да издишате извадете накрайника от ус тата си и задръжте колкото може по-дълго поетия въздух. Ако Ви е предписана повече от една доза, пов торете стъпки от 2 до 5. 6. Поставете капачето. Забележки на фирмата-производител: • Никога не издишвайте през накрайника на инхалатора. • Винаги поставяйте добре капачето след употреба. • Тъй като дозираното количество е много малко, може да не усетите вкуса му след вдишване. • Почиствайте външната страна на накрайника 1 път седмично със суха кърпа. Не използвайте вода за почистване на накрайника. • Когато за първи път видите червената линия в ин дикаторното прозорче, във Вашия инхалатор ca ос танали 20 еднократни дози. Когато червената ли ния стигне долния край на прозорчето, инхалато рът Ви е празен. Звукът, който чувате при разклащането му не е от лекарството, а от подсушителя. Взаимодействия. Едновременно лечение с други ад реномиметици може да засили НЛР, предизвикани от Oxis® Turbuhaler®. Ксантиновите производни, ГКС и диуретиците засилват хипоксията. В такива случаи трябва по-често да ce мониторират серумните нива на калия. Хипокалиемията може да засили предраз положението към аритмии при пациенти, лекувани с Дигиталисови гликозиди. Едновременно лечение с хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазини, терфенадин, МАО инхибитори и трициклични антидепресанти може да удължи QTc интервала и да увеличи риска от развитие на камерни аритмии. Халогенираните общи анестетици (халотан и др.) увеличават възможността от проява на аритмии. Препаратите леводопа, L-тироксин и окситоцин, а също — и алкохолът, може да засилят сърдечно-съдовите НЛР на формотерола. Едновременното прилагане с МАО инхибитори или с прокарбазин може да предизвика хипертонична реакция. Бета-блокерите (дори, приложени под форма на колир) намаляват и дори могат да потиснат ефекта на Oxis® Turbuhaler®. Предупреждения и предпазни мерки. Препаратът трябва да ce прилага само при пациенти, които ce нуждаят от продължително редовно лечение с бронходилататор. Той не е алтернатива на краткотрайното лечение с b2- адреномиметици при развитие на астматичен пристъп. Пациентите трябва да продължат противовъзпалителната терапия след неговото включване дори, ако болестните симптоми ce подобрят.
Ако симптомите продължат, или ако ce увеличи броя на необходимите еднократни дози за тяхното контролиране, това е белег, че състоянието ce влошава и ce налага преразглеждане на антиастматичната терапия. При остри пристъпи трябва да ce прилага b2- агонист с краткотраен ефект. Повишено внимание ce изисква при болни с хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, идиопатична субвалвуларна аортна стеноза, тежка артериална хипертония, аневризма, ИБС, тахиаритмия, остра сърдечна недостатъчност, феохромоцитом, тиреотоксикоза. Болни с удължен QT интервал подлежат на наблюдение, още повече, че самият формотерол може да предизвика удължаване на QT интервала. Поради хипергликемичния ефект на b2- адреномиметиците първоначално ce препоръчват допълнителни анализи на кръвната глюкоза при пациенти с придружаващо заболяване захарен диабет. При лечение с формотерол и други b2- агонисти може да ce развие хипокалиемия. Особено внимание ce препоръчва при тежки форми на бронхиална астма, тъй като този риск може да ce повиши при хипоксия. Както и при друга инхалаторна терапия, трябва да ce има пред вид риска от парадоксален бронхоспазъм. Тъй като формотерол ce метаболизира предимно в черния дроб, може да ce очаква засилване на неговите НЛР при пациенти с остра чернодробна цироза. Бременност и лактация. При опити върху животни в много високи дози Формотеролът води до загуба на имплантация, както и намаляване на ранното следродово оживяване и телесната маса на новородените. При плъхове в майчиното мляко ca открити малки количества формотерол. Нежелани реакции: С честота > 1% — главоболие, тремор, сърцебиене; от 0,1 до 1% — нарушения на съня, безпокойство, възбуда; <0,1% — мускулни крампи, тахикардия, уртикария, екзантем, бронхоспазъм, хипокалиемия. В единични случаи ce съобщава за гадене, вкусови смущения, замайване, стенокардия оплаквания, промени в кръвното налягане и хипергликемия. Oxis* Turbuhaler® не влияе върху способността за шофиране и работа с машини. При предозиране ce очаква засилване на НЛР, характерни за b2- агонистите (цефалгия, треперене, сърцебиене и тахикардия), артериална хипотензия, метаболитна ацидоза, хипо- или хипергликемия. Противопоказания: Повишена чувствителност към формотерол или лактоза (представляваща съставка на препарата). PANTHENOL® (Schering AG) - ампули 500 mg/2 ml и таблетки 100 mg, съдържащи dexpanthenol. Фармакодинамика. Декспантенолът е производно на пантотеновата киселина. Принадлежи към витамините от група В. Изпълнява важна роля в процесите на ацетилиране и окисление. Участва в обмяната на въглехидратите и мазнините, в синтезата на ацетилхолин, кортикостероиди, порфирини и др. Декспантенолът има значителен епителотоничен ефект и известна противовъзпалителна активност. Показания: Възпалителни заболявания на устната кухина, носа, ларинкса, дихателните пътища, стомашната лигавица; след тонзилектомия; парестезии при неврологични заболявания.
Рисков фактор за бременността: С. Приложение. По 1 таблетка 4 до 6 пъти на ден за смучене до тяхното бавно разпадане в устната кухина. Ампулите ce инжектират подкожно, мускулно или венозно в доза 250—500 mg на ден. Предупреждения и предпазни мерки. При комедикация с антибиотици, сулфонамиди, морфиномиметици и барбитурати рискът от развитие на алергични реакции ce увеличава. Необходимо е повишено внимание при използване на декспантенол при болни с ХБН. Нежелани реакции: Алергични прояви (сравнително рядко). Противопоказания: Свръхчувствителност към декспантенол. Препаратът не трябва да ce инжектира при пациенти с хемофилия и механична чревна непроходимост. PANTOGAR® (Merz, Libra AG) - капсули. Състав. Всяка капсула съдържа: тиамин 60 mg, калциев D-пантотенат 60 mg, медицински дрожди 100 mg, L-cistin 20 mg, креатин 20 mg, ПАБК 200 mg. Фармакодинамика. Pantogar подобрява качеството на косата — цвят, здравина и повърхностна структура на косъма. Редовното приемане на препарата осигурява хранителни вещества, необходимо за здрава коса и нокътен растеж. Ефектът на препарата е доказан клинично в двойно слепи плацебо контролирани изследвания, обхванали няколко хиляди пациенти, и продължили 4 месеца. Показания: Дегенеративни изменения в космената структура, предизвикани от физични и химични въздействия; дифузен косопад; преждевременно побеляване; дистрофия или неинфекциозни заболявания на ноктите; нарушения в растежа на ноктите. Препаратът не повлиява факторите, регулиращи окосмяването на човешкото тяло. Приложение. На възрастни пациенти Pantogar ce назначава орално в доза 1 капсула 3 пъти на ден, а на деца — по 1 капсула 2 пъти на ден. Капсулите ce приемат с малко течност по време на хранене. Лечението продължава от 3 до 6 месеца. Противопоказания. Повишена чувствителност към някоя от съставките. PANTOPRAZOLE • Controloc® (Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH) — ентеросолвентни таблетки 40 mg. Фармакодинамика. Pantoprazole блокира завършващата фаза на базалната и стимулираната секреция на солна киселина чрез инхибиране на протонната помпа (Н+/К+-АТФ-аза) в секреторните каналчета на париеталните стомашни клетки. За разлика от ланзопразола и омепразола той инхибира по-слабо цитохром Р450. Показания: Пептична язва, гастроезофагеална рефлуксна болест, синдром на Zollinger-Ellison. Приложение. Таблетките ce поглъщат цели без да ce дъвчат. ДД Pantoprazole ce предписва сутрин преди хранене, но препаратът може да ce приеме и по време на хранене. Терапевтичният ефект ce проявява обикновено след няколко дни. При гастроезофагеална рефлуксна болест Pantoprazole назначава в доза 40 mg един път на ден. Лечението продължава от 8 до 14 дни дни. При язвена бо-
лест на стомаха ДД е 40 mg, а продължителността на терапията — 28 дни. При язвена болест на дуоденума ДД е 40 mg, а продължителността на терапията — 14 дни. Нежелани реакции: Коремни или стомашни болки, десквамация или зачервяване на кожата, булозен кожен обрив, промени в цвета на лицето, гръдни болки, диария, затруднения в говора и уринирането, сърбеж, неправилно дишане, често уриниране, безапетитие, нарушния в зрението, отпадналост, жажда, повръщане, пожълтяване на склерите и кожата, главоболие, смущения в съня, мускулна ригидност, болки в шията. При експерименти с животни е установена тератогенна активност на Pantoprazole. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки. PINOSOL® (Slovakofarma) — носни капки във флакони 10 ml; назален крем и унгвент в туби по 10 g. Състав. Pinosol е фитопрепарат, съдържащ Oleum Pini, Oleum Eucalypti, Thymol, Tocoferol и др. Фармакодинамика. Има противомикробен ефект. Подобрява кръвообращението на носната лигавицата. Показания: Хрема и други възпалителни заболявания на лигавицата на носа и фаринкса; при болни след операции в носната кухина. Приложение. Pinosol обикновено ce прилага 5—7 дни. На възрастни капките ce предписват по 2—3 к във всяка ноздра, отначало през 1 h, a след това през няколко часа. Кремът или унгвентът ce нанасят в количество около 0,5 cm 3 до 4 пъти дневно в носните ходове. Нежелани реакции: Сърбеж или парене в носната кухина; бронхоспазъм (много рядко). PRANOPROFEN • Oftalar® (Alcon Cusi, SA.) — колир 0,1% 5 ml. Фармакодинамика. Пранопрофенът е НПВС. Притежава антиексудативен ефект и аналгетичен ефект, свързан с потискане на циклооксигеназата, респ. простагландиновата синтеза. Показания: Неинфекциозни възпаления на предния очен сегмент (блефарити, конюнктивити, кератоконюнктивити, преден увеит); възпаления на очите, свързани с катаракта, хирургически операции и др. Приложение. По 2 к/6 h в болното око. Лечението продължава не повече от 2 седмици. Противопоказания: Повишена чувсвтителност към препарата или неговите съставки (бензалкониум, борна киселина, натриев тетраборат, EDTA-sodium). PREVENAR® (Wyeth Lederle Pharma) — суспензия по 0,5 ml (= една доза) във флакони и шприц-ампули. Препаратът Prevenar® представлява пневмококова ваксина (Pneumococcal saccharide conjugated adsorbed vaccine). Показан е за активна имунизация на деца om 2 до 24 месеца срещу инвазивни инфекциозни заболявания (пневмония, сепсис, менингит и др.), причинени от серотипове 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F на Streptococcus pneumoniae. PROVERA® (Pharmacia & Upjohn) — таблетки 5 mg. Състав. Всяка от 24-те таблетки на 1 опаковка съдържа по 5 mg medroxyprogesterone под форма на ацетатна сол.
Показания. Медроксипрогестеронът е дериват на прогестерона. Той е показан за диагностика на първична и вторична аменорея; за предотвратяване на ендометриална реакция, предизвикани при терапия с етрогени у жени в климактериума; за лечение на дисфункционални (най-често ановулаторни) маточни кръвотечения и ендометриоза. Приложение. При първична и вторична аменорея Provera® ce приема орално в ДД от 5 до 10 mg в продължение на 10 дни. Ако ендометриумът е подготвен предварително от ендогенния естроген, между 3-ия и 7-ия ден след прекъсване приемането на медроксипрогестерон, настъпва кървене. Лечението на дисфункционалните (ановулаторни) маточни кръвотечения започва с ДД от 5 до 10 mg в продължение на 10 дни, като постепенно в процеса на лечение ce стига до спиране на кръвотечеието. Около 3 до 7 дни след прекъсване приеманаето на медроксипрогестерон започва кръвотечение. За предотвратяване развитието на ендометриален ефект под влияние на естрогени при жени в менопауза, третирани с естрогенни препарати, медроксипрогестеронът ce прилага в ДД от 5 до 10 mg в продължение най-малко на 10 дни, като лечението стартира от 16-ия ден в 25-дневния лечебен курс с естрогени. Между 3-ия и 7-ия ден след прекъсване приемането на медроксипрогестерон, задължително започва кръвотечение, поради спиране на прогестините. При ендометриоза препаратът ce назначава в доза 10 mg/8 h в продължение на 90 последователни дни, като лечението започва от първия ден на цикъла. При около 35% от пациентките може да ce развие самоограничаващо ce обилно кръвотечение, което не изисква допълнителна хормонална терапия. За лечение на постменопаузални вазомоторни симптоми медроксипрогестеронът ce приема в ДД от 10 до 20 mg непрекъснато. Нежелани реакции: Анафилактоидоподобни прояви, тромбоемболия, безсъние или сънливост, повишена раздразнителност, депресия, главоболие, световъртеж, уртикария, сърбеж, акне, хирзутизъм, алопеция, гадене, галакторея, промени в т.м., facies lunata, треска. Противопоказания: Повишена чувствителност към медроксипрогестерон. PYRITHINOL • Enerbol (Polfa) — дражета 100 mg. Фармакодинамика. Препаратът е структурно близък на витамин В,, но няма витаминна или антивитаминна активност. Активира декарбоксилазите, трансаминазите и фосфорилазите. Засилва въглехидратната обмяна. Проявява психо- и невротонизиращ ефект след продължително прилагане. Показания: МСБ, постинсултни състояния, церебрастения, олигофрения, мигрена (в междупристъпния период) и др. Приложение. При възрастни ce назначава по 100 mg/8 h р.о. в продължение на няколко седмици. При предозиране може да предизвика нарушения в съня, поради което ce препоръчва последната доза да не ce приема след 16 часа.
RALTITREXED
• Tomudex* (AstraZeneca) — прахообразна субстанция във флакони по 2 mg. Томудекс® ce произвежда във флакони с вместимост 5 ml. Те ca получени от неутрално стъкло тип 1. Имат гумена запушалка и алуминиево запечатване с пластмасов предпазител. Опаковани ca в картонени кутии по един за да бъдат предпазени от светлината. Фармакокинетика. След венозно приложение на препарата в доза 3 mg/m2 зависимостта концентрация — време при пациентите е трифазна: максималните концентрации, измерени в края на вливането, ca последвани от бързо първоначално намаление на концентрацията, което е последвано от бавна фаза на елиминиране. Томудекс® има МПК 658 ng/ml, СПП 93% и t1/ 2b 1,8 h. Максималните концентрации на ралтитрексед ce увеличават линейно с дозата в границите на изпитваните клинични дози. По време на многократното прилагане през интервали от 3 седмици не е отбелязано клинически значимо кумулиране на ралтитрексед в плазмата на пациенти с НБФ. С изключение на очакваното интрацелуларно превръщане в полиглутамати, Томудекс® ce екскретира приблизително 50% в непроменен вид с урината. Той ce екскретира и с фекалиите като приблизително 15% от радиоактивната доза ce елиминира за период от 10 дни. Фармакодинамика. Ралтитрекседът (Томудекс®) е аналог на фолиевата киселина. Отнася към групата на антиметаболитните цитотоксични средства. Притежава мощна инхибиторна активност срещу ензима тимидилатсинтаза. В сравнение с другите антиметаболити като 5-флуороурацил или метотрексат, ралтитрекседът действа като директен и специфичен инхибитор на тимидилатсинтазата, която е ключов ензим за синтеза de novo на тимидинтрифосфат (нуклеотид, необходим за синтезата на ДНК). Инхибирането на тимидилатсинтазата предизвиква фрагментация на ДНК и клетъчна смърт. Ралтитрекседът ce внася в клетките чрез редуциран фолатен носител. После той ce подлага на значително преобразуване от ензима фолилполиглутаматсинтетаза в полиглутаматни форми, които ce задържат в клетките и ca дори по-мощни инхибитори на тимидилатсинтазата. Превръщането на ралитрексед в полиглутамати засилва инхибиторния потенциал на тимидилатсинтазата и удължава продължителността на инхибиране на този ензим в клетките. Това може да подобри антитуморната активност, но също така може да допринесе и за увеличаване на токсичността, дължаща ce на задържане на лекарството в нормалните тъкани. При всички клинични изпитвания Монотерапията с Томудекс® е показала еднаква ефективност с комбинацията 5-флуороурацил и левковорин по отношение на степента на обективен отговор. Показания: Палиативно лечение на напреднал колоректален карцином у възрастни пациенти. Бременност и лактация. Томудекс® не трябва да ce прилага по време на бременност или при жени, които могат да забременеят по време на лечението. Необходимо е да ce изключи бременност преди началото на лечението с препарата. Томудекс® не трябва да ce прилага на майки, които кърмят.
Указания на фирмата-производител за работа с Tomudex®. Всеки флакон, съдържащ 2 mg субстанция, трябва да ce разтвори с 4 ml стерилна вода за инжекции. Подходящата доза от получения по този начин изходен разтвор ce разрежда в 50 до 250 ml физиологичен разтвор или 5% декстроза (глюкоза) и ce инфузира венозно в продължение на 15 min. Томудекс не съдържа консерванти, поради което трябва да ce разтвори и разреди при асептични условия. Препоръчва ce разтворите на Томудекс да ce използват ех tempore. Разтвореният препарат може да ce съхранява в хладилник (2—8 °С) в продължение на 24 h. He е необходимо изходният разтвор и разредените разтвори да ce пазят от светлина. Инфузионният разтвор трябва да ce използва напълно или да ce изхвърли до 24 h след приготвянето му. Всеки неизползван флакон или приготвен разтвор ce изхвърлят по начин, подходящ при работа с цитотоксични лекарства. Томудекс трябва да ce разтваря за инжектиране от обучен персонал в зони, определени за приготвяне на цитотоксични препарати. Бременни жени не трябва да работят с цитотоксични препарати. Разтварянето обикновено трябва да ce извършва в частично изолирано пространство с отсмукване, например, в бокс с ламинарен поток, а работните повърхности трябва да бъдат покрити с абсорбираща хартия с едностранно пластмасово покритие за еднократна употреба. Трябва да ce носи подходящо защитно облекло (обикновени хирургически ръкавици за еднократна употреба и очила). В случай на контакт, кожата трябва да ce измие обилно с вода. При попадане на препарата в очите те трябва да ce промият с чиста вода в продължение на най-малко 10 min, като клепачите ce разтворят настрани. Да ce потърси специализирана офталмологична помощ. Всяко разливане трябва да ce почисти по обичайните начини. Отпадъчните материали ce отстраняват чрез изгаряне в съответствие с указанията за работа с цитотоксични препарати. Приложение. Препоръчваната доза е 3 mg/m2. След приготвяне на разтвора (вж. по-горе), той ce въвежда под формата на единична 15-минутна венозна инфузия. Други лекарствени продукти не трябва да ce прибавят в същата инфузионна система. При липса на токсичност лечението може да ce повтаря на всеки 3 седмици. Дози над 3 mg/m2 ca токсични и не ce препоръчват. Преди началото на лечението и преди всеки последващ курс на лечение трябва да ce изследват пълна кръвна картина (вкл. диференциално броене и тромбоцити), чернодробни трансаминази, серумен билирубин и креатинин. Общият брой на левкоцитите преди лечението трябва да бъде над 4000/mm3, броят на неутрофилите — над 2000/mm3, a на тромбоцитите — над 100 000/ mm3. В случай на поява на токсичност следващата планирана доза трябва да ce задържи до отзвучаване на токсични ефекти. Симптомите на стомашно-чревна токсичност (диария или Мукозит) и на хематологична токсичност (неутропения или тромбоцитопения) трябва да ca отзвучали напълно преди да ce разреши следващ курс на лечение. При пациенти, които развият признаци на стомашно-чревна токсичност, пълната кръвна картина трябва да ce проследява най-малко
един път седмично за признаци на хематологична токсичност. Въз основа на най-високата степен на стомашночревна или хематологична токсичност, наблюдавана при предишни курсове на лечение, и при условие, че токсичността е отзвучала напълно, при следващ курс на лечение с Томудекс® ce препоръчват следните намаления на дозите: • 25% намаление на дозата при пациенти с WHO сте пен 3 на хематологична токсичност (неутропения или тромбоцитопения) или WHO степен 2 на сто машно-чревна токсичност (диария или Мукозит). • 50% намаление на дозата при пациенти с WHO сте пен 4 на хематологична токсичност (неутропения или тромбоцитопения) или WHO степен 3 на сто машно-чревна токсичност (диария или Мукозит). След като веднъж дозата е била намалена, всички последващи дози също трябва да ce намаляват. Лечението с Томудекс® трябва да ce спре при по ява на WHO степен 4 на стомашно-чревна токсичност (диария или Мукозит) или поява на степен 3 стомаш но-чревна токсичност, свързана с WHO степен 4 хе матологична токсичност. Пациенти с такава токсич ност трябва да ce лекуват веднага с обичайните под държащи мерки (респ. венозно хидратиране и поддър жане на костния мозък). Освен това предклиничните данни подсказват, че трябва да ce има предвид при лагането на фолинова киселина (левковорин). От кли ничния опит с други антагонисти на фолиевата кисе лина левковоринът може да ce прилага в доза 25 mg/ m2/6 h венозно до изчезване на симптомите. При та кива пациенти не ce препоръчва следващо приложе ние на Томудекс®. Много важно е схемата на намаление на дозата да ce спазва стриктно, защото потенциалният риск от животозаплашваща и летална токсичност нараства, ако дозата не ce намали или ако лечението не ce преустанови според препоръките. При болни с абнормен серумен креатинин трябва да ce определя КК преди първото лечение и преди всяко следващо лечение. При пациенти с нормален серумен креатинин, когато стойностите му не корелират с КК поради фактори като възраст или загуба на телесната маса, трябва да ce спази същата процедура. Ако КК е 65 ml/min, ce препоръчват следните изменения на дозата (табл. 4): Не ce препоръчва коригиране на дозата при болни с леко до умерено чернодробно увреждане. Не е изследвано действието на препарата при пациенти с тежко чернодробно увреждане, с клинично проявена жълтеница или с декомпенсирано чернодробно заболяване. Затова употребата на Томудекс® в такива случаи не ce препоръчва.
Взаимодействия. Левковоринът (фолинова киселина), фолиевата киселина или Витаминни препарати, съдържащи тези средства, не трябва да ce прилагат непосредствено преди или по време на приложението на Томудекс*, тъй като те може да повлияят неговия ефект. Засега няма клиничен опит по отношение на комбинираната употреба на Томудекс® с други цитотоксични препарати. Томудекс® има СПП 93% и потенциал да взаимодейства с лекарства, които ca свързани във висока степен с плазмените протеини. Досега не е било наблюдавано взаимодействие на изместване с други лекарства, вкл. варфарин in vitro. Няма клинични данни за взаимодействие на препарата с НПВС. Предупреждения и предпазни мерки. Томудекс® ce прилага само от лекар с опит в областта на химиотерапията на рака и в лечението на токсичността, свързана с химиотерапията. Пациентите, които ce лекуват, трябва да ce подложат на съответното наблюдение, така че възможните токсични ефекти или НЛР (особено диария) да ce открият и да ce лекуват незабавно. Повишено внимание е необходима при пациенти с потисната функция на костния мозък, лошо общо състояние или предшестващо лъчелечение. БНВ ca почувствителни към токсичните ефекти на препарата. Нужно е да ce осигури адекватно мониториране на НЛР! особено диария или Мукозит. Лечение на пациенти с тежко чернодробно заболяване с Томудекс® не ce препоръчва. Препаратът трябва да ce избягва по време на бременност. Нежелани реакции: От страна на стомашно-чревния тракт — гадене (57%), повръщане (35%), диария (36%) и анорексия (26%); хемопоетични система — неутропения (21%), анемия (16%) и тромбоцитопения (5%); метаболитни и храносмилателни — обратимо повишение на AST и ALT, загуба на т. м., дехидратация, периферен оток, хипербилирубинемия и повишение на алкалната фосфатаза; мускуло-скелетни — артралгия и хипертония (обикновено мускулни крампи) при помалко от 2% от пациентите; кожа и сензорни органи — обрив (13% от пациентите), по-рядко (в 5% от случаите) — десквамация, алопеция, изпотяване, промяна на вкуса и конюнктивит; други НЛР — астения (46% от пациентите) и фебрилитет (20%) през първата седмица от лечението, грипоподобен синдром, коремна болка (23%), главоболие (7%), целулит и сепсис (при по-малко от 5% от болните). Противопоказания: Повишена чувствителност към Томудекс®, бременност, лактация, деца; тежко бъбречно увреждане. Томудекса може да предизвика прилошаване или астения след инфузията и докато такива симптоми продължават, способността за шофиране и работа с машини може да бъде нарушена.
Таблица 4 Изменение на дозата на Томудекс* при наличие на бъбречно увреждане Креатининов клирънс
Доза като процент от 3 mg/m2
Интервал на дозиране
>65 ml/min
Цялата доза
3 седмици
55 до 65 ml/min
75%
4 седмици
25 до 54 ml/min
50%
4 седмици
<25 ml/min
Не ce прилага
Не е приложим
REBOXETIN • Edronax® (Pharmacia & Upjohn) — таблетки 4 mg. Представлява антидепресант. Препоръчва ce лечението на депресиите с Edronax да започне с ДД 8 mg. МДД е 12 mg орално. REGULON® (Gedeon Richter AG) — филм-таблетки. Състав. Представлява монофазен стероиден контрацептив за орално приложение. Всяка филм-таблетка съдържа 30 mcg ethinylestradiol и 150 mcg desogestrel. В 1 оп. има 21 таблетки. Фармакокинетика. Етинилестрадиолът и дезогестрелът имат почти пълна чревна резорбция. Те ce свързват в много висок процент с плазмените протеини — главно албумини. Активният метаболит на дезогестрела (3-кето дезогестрел) има t 1 / 2 21 h, а на етинилестрадиола — 24 h. Двете съставки на Regulon ce екскретират предимно с урината. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Приемането на препарата ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни преди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия,
мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. По време на употреба на препарата е необходимо да ce извършва медицински контролен преглед приблизително през 6 месеца.. Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, напрегнатост в гърдите, главоболие (вкл. мигренозно), промени в настроението и либидото, тромбофлебит, тромбоза, артериална хипертония, холелитиаза, холестатична жълтеница, интерменструално кръвотечение, вагинални инфекции (кандидоза и др.), хлоазми, erythema nodosum, отоци, понижена толерантност към глюкоза, промени в т.м., алергични кожни обриви, непоносимост към контактни лещи. Противопоказания: Бременност, лактация, тежки функционални нарушения на чернодробната функция, синдром на Dubin-Johnson и Rotor, холестаза; анамнестични данни за сърдечно-съдови и мозъчно-съдови увреждания, тромбоемболични заболявания, тумори на черния дроб, carcinoma mammae, рак на ендометриума, нарушения в мастната обмяна, тежка артериална хипертония, тежка форма на захарен диабет, порфирия, сърповидноклетъчна анемия, генитални кръвотечения с неизяснен характер, отосклероза, мигрена, жълтеница или пруритус, анамнестични данни за генитални херпесни инфекции. REMIFEMIN® (Schaper&Brummer) — таблетки; разтвор по 50, 100 и 200 ml. Състав: Стандартизиран фитоекстракт, получен от растението Cimicifuga Racemosa. Фармакодинамика. Remifemin® има естрогеноподобни действие. Важно негово предимство в сравнение с естрогенните препарати е, че той не повлиява хормоналните плазмени нива и не предизвиква естрогеноподбни НЛР. Вероятно Remifemin® действа като селективен модулатор на естрогенните рецептори. (SERM). Показания. Климактеричните оплаквания у жени в менопауза, вкл. настъпила след хистеректомия. Приложение. ДД доза Remifemin® е 2 таблетки. Терапевтичният ефект на препарата ce проявява още в първите 4 до 8 седмици от началото на приемането му. Нежелани реакции: Много рядко — стомашен дискомфорт. Противопоказания. При четиридесетгодишния клиничен опит от въвеждането на Remifemin® не ca установени противопоказания за неговото приложение. REVULSOPHYT (Веридия) — масажен крем за тяло 40 g. Състав. Представлява фитопрепарат, съдържащ екстракти от репей, червен корен, розмарин, босилек, евкалипт, хвойна, сусамово и слънчогледово масло. Фармакодинамика. Има добра пенетрация през кожата. Стимулира локалното кръвообращение и действа противовъзпалително. Показания: Мускулни, ставни и невралгични болки, простуда, целулит, тендовагинит. Може да ce използва също за акупресура на биологично активните зони при главоболие, радикулити, за възстановителен фитнес при спортисти и др.
RIGEVIDON® (Gedeon Richter AG) - таблетки (оп. 3 no 21 бр.). Състав. Представлява монофазен хормонален контрацептив за орално приложение. В 1 таблетка ce съдържат 150 mcg levonorgestrel и 30 mcg ethinylestradiol. В 1 оп. има 3 блистера по 31 таблетки. Фармакокинетика. Етинилестрадиолът и дезогестрелът имат почти пълна чревна резорбция. Те ce свързват в много висок процент с плазмените протеини — главно албумини. Активният метаболит на дезогестрела (3-кето дезогестрел) има t1/2 21 h, а на етинилестрадиола — 24 h. Двете съставки на Regulon ce екскретират предимно с урината. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема на 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. при препарата Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Приемането на препарата ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни преди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия, мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. По време на употреба на препарата е необходимо да ce извършва медицински контролен преглед приблизително през 6 месеца.
Нежелани реакции. В редки случаи е възможно в началото на приемане на Rigevidon да ce появяват стомашно-чревни нарушения (вкл. гадене и повръщане), напрежение и уголемяване на гърдите. Тези симптоми ca обратими и бързо отзвучават при продължаващата употреба на препарата. Противопоказания: Бременност, тежки депресивни състояния, постхепатитни състояния, синдром на Dubin-Johnson и Rotor, чернодробни увреждания тежки сърдечни заболявания, тромбоза и склонност към тромбози (вж. още Regulon). RISEDRONIC ACID • Actonel® (Procter & Gamble Pharmaceuticals GmbH) — филм-таблетки 5 mg. Представлява бисфосфонат, ефективен при остеопороза. За профилактика и лечение на остеопороза при постменопаузални жени Actonel ce приема орално един път седмично в доза 35 mg или всеки ден в ДД 5 mg. За профилактика и лечение на остеопороза при мъже и жени, подложени на системна и продължителна глюкокортикоидна терапия (напр. със 7,5 mg/ 24 h преднизолон или друг ГКС в еквивалентна на него ДД), Actonel ce назначава в доза 5 mg дневно. Нежеланите реакции включват лека до умерена болка в гърба или ставите, гастралгия, запек, дисфагия, езофагит, язва на хранопровода или стомаха, инфекции. Actonel не трябва да ce прилага при хипокалциемия, тежко бъбречно заболяване, болезнено преглъщане, гръдна болка парене под лъжичката. RISPOLEPT® (Janssen-Cilag) — таблетки по 1, 2, 3 и 4 mg. Състав. Всяка таблетка съдържа risperidone, съответно по 1, 2, 3 и 4 mg. Фармакокинетика. Има бърза стомашно-чревна абсорбция, Tmax 1 h, СПП 90% и t1/2 24 h. В черния дроб претърпява екстензивен метаболизъм при участие на цитохром Р450. Фармакодинамика. Рисперидонът е бензиоксазолов невролептик. Той блокира 5-НТ2-серотонинергичните и D2-допаминергичните рецептори в ЦНС. Препаратът има известно блокиращо действие още върху a1-, а2- и Н1- рецепторите в ЦНС. Не повлиява холинерегичните рецептори. Потиска халюцинациите и автоматизма. Намалява чувството за страх, отслабва агресивността. В послаба степен в сравнение с класическите невролептици потиска двигателната активност и индуцира каталепсия. Показания: Остра и хронична форма на шизофрения с изразена продуктивна и/или негативна симптоматика; остри и хронични психози; други психотични състояния с афектна симптоматика. Приложение. При възрастни лечението започва с 2 mg рисперидон първия ден. На II ден дозата ce повишава на 4 mg, а на III ден — на 6 mg (в 1 или 2 приема). МДД е 16 mg, а ПД варира от 4 до 8 mg. При БНВ с изразени нарушения в чернодробната и/или бъбречната функция ce използват два пъти по-ниски ДД рисперидон. Взаимодействия. Рисперидонът повишава токсичността на хинидина и варфарина. Той антагонизира
действието на леводопа. Карбамазепинът като ензимен индуктор понижава плазмените нива на рисперидона, а клозапинът намалява неговия клирънс. Нежелани реакции: Безсъние (понякога сънливост), повишена раздразнителност, тревожност, главоболие, отпадналост, световъртеж, нарушена концентрация на вниманието, сравнително рядко — екстрапирамидни нарушения, късна дискинезия, нарушения в терморегулацията, епилептични припадъци, неясно зрение; запек, диспепсия, гадене, гастралгия, повишаване активността на чернодробните ензими; приапизъм, нарушения в ерекцията и еякулацията, нарушения в оргазма, incintinentio urinae; хиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия, полидипсия, увеличаване на телесната маса; неутро- и тромбоцитопения. Противопоказания: Повишена чувсвтителност към препарата. SEVOFLURANE • Severone® (Abbot Laboratories) — летлива течност във флакони по 100 и 250 ml. Фармакокинетика. Представлява флуоросъдържащ инхалационен анестетик с ниска разтворимост в кръвта и МАС 2%. В черния дроб биотрансформация претърпява само 2—5% от инхалираната доза, като ce образува неорганични флуориди с нефротоксична активност, хексафлуороизопропанол и хексафлуороизопропанол глюкуронид. Фармакодинамика. Въвеждането в анестезия и събуждането настъпват бързо. Севофлуранът притежава известен бронходилатиращ ефект. Той не сенсибилизира миокарда към аритмогенното действие на катехоламините и окситоцина, но предизвиква доза-зависима респираторна депресия и понижаване на артериалното налягане. Показания: За въвеждане и поддържане на инхалационна анестезия при деца и възрастни. Рисков фактор за бременността: В. Приложение. За въвеждане в наркоза сефофлуранът ce инхалира в концентрация от 1,5% до 5% в смес с райски газ и кислород. Въвеждането в наркоза ce развива за 2 min. За поддържане на наркоза той ce инхалира в концентрация от 0,75% до 3%. По време на наркозата трябва да ce мониторират следните параметри: артериално налягане, телесна температура, сърдечна честота, нервно-мускулна функция, кислородно насищане, концентрация на въгеродния диоксид и севофлуран. Дозата на севофлурана може да бъде прецизирана съобразно стойностите на артериалното налягане, тъй като дълбочината на анестезията ce намира в обратнопропорционална зависимост на този параметър. Взаимодействия. Севофлуранът потенцира действието на недеполяризиращите миорелаксанти. Бензодиазепиновите анксиолитици и опиоидните аналгетици намаляват неговата МАС. Предупреждения и предпазни мерки. У предразположени индивиди, севофлуранът може да бъде тригер за развитието на злокачествена хипертермия. Подобно на изофлурана, севофлуранът може да предизвика повишение на интракраниалното налягане. Той може също да увреди бъбречната функция, поради което е необходимо нейното внимателно мониториране.
Нежелани реакции: Гадене (при 25% от пациентите), повръщане (18%, хиперсаливация, ларингоспазъм, кашлица, апнея, треперене. НЛР с честота над 1%: брадикардия, хипотензия, тахикардия, понякога хипертензия, главоболие, повишение на вътречерепното налягане, сомнолентност, замаяност, треска, хипотермия. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки. SODIUM PHENYLBUTYRATE • Ammonaps® (Orphan Europe, Immeneuble "La Guillaumet", 92046 Paris La Defence, France) — грану ли във флакони по 266 g и 532 g (940 mg/1 g) и таблетки по 500 mg. Към флаконите с гранули има 3 дозировъчни лъжички, които измерват съ ответно 0,95 g, 2,9 g и 8,6 g. Преди всяко отмерва не флаконът, съдържащ гранулите, трябва да ce разклати. • Ammonaps® (Pharmaceutical International Inc., USA) — гранули във флакони по 266 g (940 mg/1 g) и таб летки по 500 mg. Фармакокинетика. Фенилбутиратът има добра чревна резорбция, която не ce влияе съществено от храната. Той ce окислява до фенилацетат, който в черния дроб и бъбреците свързва глутамин, при което ce получава фенилацетилглутамин. При чернодробна недостатъчност тези процеси протичат по-бавно. Освен това в черния дроб и кръвта част от фенилацетата ce хидролизира от естеразите. В продължение на 24 h с урината ce излъчва 80 до 100% от ДД Ammonaps® под форма фенилацетилглутамин. Фармакодинамика. Натриевият фенилбутират (Ammonaps®) е предлекарство, което в организма ce превръща във фенилацетат, представляващ фармакологично активен метаболит. Фенилацетатът ацетилира глутамина до фенилацетилглутамин, който ce екскретира с урината. Фенилацетилглутаминът може да ce сравни с уреята. Двете съединения съдържат по два азотни атома в молекулата си. Фенилацетилглутаминът е подходящ като алтернативен носител за излъчване от организма на излишъка от азот. Въз основа на клинични изследвания за екскрецията на фенилацетилглутамин при пациенти с нарушен уреен цикъл, е изчислено, че с всеки приложен грам натриев фенилбутират ce получават между 120 и 150 mg фенилацетилглутамин. По този начин Ammonaps® намалява повишената концентрация на амоняк и глутамин в кръвта на болни с нарушен азотен цикъл. Показания. Ammonaps® е показан при нарушения в метаболизма на уреята, свързани с дефицит на карбамилфосфатсинтетаза, орнитинтранскарбамилаза или аргининсукцинатсинтетаза. Заболяването ce проявява с хиперамониемия, която ако не ce лекува, води до развитие на енцефалопатия. Броят на заболелите у нас деца е около 20. При пълен ензимен дефицит заболяването ce проявява в първите 28 дни от живота, а при частичен — след първия месец от раждането. Приложение. Лечението с Ammonaps® ce провежда под лекарски контрол. При подрастващите и възрастните, които могат да приемат таблетките, лечението ce провежда с таблетки. При бебета и малките деца ce използва гранулираната форма. Дозирането
е индивидуално и ce определя в зависмост от денонощните нужди от белтъчини, необходими за растежа и развитието на пациента. Според клиничните данни от досега проведените изследвания ДД натриев фенилбутират (Ammonaps18) варира от 450 до 600 mg/kg при лица с т.м. под 20 kg и от 9,9 до 13 g/m2 при т.м. над 20 kg. МДД при подрастващи и възрастни е 20 g. При подрастващи и възрастни ДД ce разделя на три еднакви еднократни дози, които ce приемат по време на хранене (респ. 3 пъти на ден). При малки деца ce използват гранулите. Те ce приемат орално или с помощта на стомашна, респ. назална сонда. Нужната ДД в този случай ce разделя на 4 до 6 еднократни дози, приети по време на хранене, съответно 4 до 6 пъти на ден. По време на лечението ce мониторират серумните концентрации на амоняк, аргинин, незаменими аминокиселини и общ белтък, които трябва да ca в границите на нормата. Плазмената концентрация на глутамин трябва да ce поддържа под 1000 mcmol/L. Лечението с Ammonaps® ce съпровожда със спазване на диета, бедна на протеини. В отделни случи е възможно да бъдат прилагани незаменими аминиокисе-лини като субституираща терапия. При пациенти, които страдат от ранно проявена недостатъчност на карбамилфосфатсинтетазата или орнитинтранскарбамилазата е нужно заместващо лечение с цитрулин или аргинин в ДД 170 mg/kg или 3,8 g/m2. Болни с недостатъчност на аргининсукцинатсинтетазата трябва да приемат аргинин в ДД от 400 до 700 mg/kg или 8,8 до 15,4 g/m2. В случай на необходимост от допълнителни калории, те трябва да ce набавят от хранителни продукти без съдържание на белтъчини. Предупреждения и предпазни мерки. Всяка таблетка Ammonaps® от 500 mg съдържа 62 mg, респ. 2,7 mmol Na, което съответства на 2,5 g, респ. 108 mmol Na в 20 g натриев фенилбутират, отговарящи на МДД. Ammonaps® следва много внимателно да ce използва от пациенти със сърдечна недостатъчност, тежка бъбречна недостатъчност, задръжка на натрий и отоци. Тъй като елиминирането на препарата ce осъществява главно през черния дроб и бъбреците, той трябва да ce прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробна и/или бъбречна недостатъчност. Нежелани реакции. Най-чести НЛР включват аменорея и нарушения в менструалните цикли (в 23% от пациентки в репродуктивна възраст), понижаване на апетита (в 4% от всички наблюдавани случаи), промени във вкуса (3%); лоша телесна миризма (в около 3%), което вероятно е свързано с получаването на метаболита фенилацетат. При проведените клинични изпитвания в 2% от случите ca наблюдавани следните НЛР: стомашно-чревни смущения (коремни болки, гастрит, гадене или повръщане, запек, ректално кръвотечение, пептична язва на дванадесетопръстника, панкреатит), Хематологични прояви (апластична анемия, екхимози); сърдечносъдови прояви (аритмия, отоци), бъбречни НЛР (ренална тубулна ацидоза), психиатрични НЛР (депресия), кожни реакции (обриви), други НЛР (главоболие, сомнолентност, увеличение на т.м.).
Наблюдавани ca също промени в клинично-лабораторните показатели: ацидоза (при 14% от случаите), алкалоза (при 7%), хиперхлоремия (7%), хиперфосфатемия (6%), хипофосфатемия (2%), хиперурикемия (2%), Хипернатриемия (1%), хипокалиемия (1%); хипоалбуминемия (11%), хипопротеинемия; повишение на серумните нива на алкалната фосфатаза (6%), чернодробните трансаминази (4%) и билирубина (1%); анемия, левкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоза. Противопоказания: Бременност, лактация, свръхчувсвтителност към препарата или някоя от неговите съставки. SODIUM PICOSULPHATE • Guttalax® (Boehringer Ingelheim Italia — S.p.A.) — капки за р.о. приложение с концентрация 7,5 mg/ml във флакони по 15 ml. • Laxygal®* (Galena A.S.) — капки за р.о. приложение с концентрация 7,5 mg/ml във флакони по 10 ml. Фармакодинамика. Представлява контактно лак сативно средство, действащо предимно на нивото на дебелото черво. Потиска резорбцията на електролити и вода. Засилва чревната перисталтика. Лаксативният му ефект ce проявява след 6 до 12 h. Показания: Остра функционална костипация (напр. поради промяна на местопребиваването); за регулиране и облекчаване на дефекацията при пациенти с патологични промени в ректума (фисури на лигавицата, болезнени хемороидални възли); за подготовка на ендоскопични и рентгенологични изследвания. Приложение. На деца над 10 години и възрастни Guttalaxce назначава в доза от 12 до 25 к; на деца от 4 до 10 години — от 6 до 12 к. Препоръчва ce препаратът да ce приема вечер. Взаимодействия. Лаксативният ефект на Guttalax отслабва при едновременен прием с широкоспектърни противомикробни средства. В случай на комедикация с диуретици нараства вероятността да ce развият електролитни нарушения. Предупреждения. Не ce препоръчва по-продължителното от 10 дни лечение с Guttalax. Нежелани реакции: Гастралгия, диария, гадене; при продължително приложение във високи дози — загуба на течности и електролити. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки; чревна непроходимост, остри възпалителни заболявания на коремните органи, перитонит, болки в корема, повръщане с неизяснена етиология, дехидратация, лактация, деца под 4 години. SOLCOGYN® (Solco) — кисел разтвор 0,5 ml. Съдържа Acetic acid 98% — 20,4 mg, Nitric acid 65% — 578,4 mg, Oxalic acid dihydrate — 58,6 mg и Zinc nitrate hexahydrate — 6 mg. Представлява комбиниран препарат за локално лечение на лезии на collum uteri. Има по-добра поносимост в сравнение с криотерапията. Отличава ce с висока ефективност и дълготраен ефект. Прилага ce от специалист. SOPHAFYLLIN® (Sopharma) — ампули, съдържащи 2,4% 10 ml разтвор на aminophylline. Фармакодинамика. Аминофилинът блокира фосфодиестеразата и проявява пряк бронходилатиращ и из-
вестен вазодилатиращ ефект. Има положителен кардиоинотропен ефект, но повишава кислородната консумация. Засилва гломерулната филтрация и действа умерено диуретично. Показания: Остри пристъпи от бронхиална астма или спастичен бронхит; купиране на бронхоспазъм при ХОББ; неонатална диспнея (като респираторен стимулант); предозиране или остра интоксикация с дипиридамол. Рисков фактор за бременността: С (по FDA). Приложение. Аминофилинът ce въвежда много бавно венозно в продължение на 15—20 min или под форма на венозна инфузия в продължение на 20 до 30 min. В последния случай той ce разрежда с физиологичен разтвор (1 ml аминофилин/25 ml физиологичен разтвор). ДД аминофилин за възрастни е 240—480 mg. На деца аминофилинът ce прилага в ДД от 5 до 10 mg/kg под форма на 30-минутна венозна инфузия. ПД за деца от 6 мес. до 9 год. е 1 mg/kg/h, а от 10 до 16 год. — по 0,8 mg/kg/h. Взаимодействия. При комедикация с лекарства ензимни инхибитори (алопуринол, еритромицин, хормонални контрацептиви, циметидин) плазмените нива и токсичността на аминофилина нарастват. Обратно, при едновременно приложение на препарата с фенобарбитал, фенитоин, Карбамазепин, рифампицин и други ензимни индуктори плазмените концентрации и терапевтичната ефективност на аминофилина намаляват и може да ce наложи повишаване на неговите ДД. Аминофилинът засилва екскрецията на литиевите соли. Той силно отслабва ефектите на пропранолола. Потенцира диуретичният ефект на фуроземида, а също засилва бронхолитичните и Кардиотоничните ефекти на бета-адреномиметиците. Предупреждения и предпазни мерки. Необходимо е повишено внимание при използване на препарата от пациенти с Конгестивна сърдечна недостатъчност, чернодробна недостатъчност, активна форма язва на стомаха и дуоденума, затлъстяване, cor pulmonale, БНВ, както и при терапия с антикоагуланти или други теофилинови или пуринови деривати. По време на лечението пациентите не трябва да консумират кофеин-съдържащи напитки (чай, кафе, кола) в големи количества, поради риск от засилване действието на аминофилина, вкл. и неговите НЛР Аминофилиновите разтвори не трябва да ce разреждат с глюкоза. Преди венозното им въвеждане те трябва да бъдат темперирани до телесната температура. Нежелани реакции: Тахикардия, артериална хипотония, ангинозна болка, по-рядко — ритъмни сърдечни нарушения и ортостатичен колапс; главоболие, световъртеж, безсъние, гърчове, парестезии; повръщане; кожни обриви. Противопоказания: Повишена чувствителност към аминофилин, тахиаритмия; застойна сърдечна недостатъчност, ИБС; остър белодробен оток; тежко увреждане на черния дроб и/или бъбреците; гастроезофагеален рефлукс, активна язвена болест; остър гастрит; хипотиреоидизъм; сепсис; епилепсия. SOPHANAX® (Sopharma) — таблетки, съдържащи 0,5 mg alprazolam. Фармакодинамика. Sophanax® ce свързва с ГАМКAергичните рецептори в ЦНС и по алостеричен меха-
низъм потенцира инхибиращото действие на ГАМК (GABA), като предизвиква разширяване на хлорните канали и хиперполяризация на постсинаптичните неврони в лимбичната система и други централно-мозъчни структури. Проявява характерните за бензодиазепините ефекти — анксиолитичен, психоседативен, еухипнотичен, централен миорелаксиращ и др. Показания: Тревожни, респ. смесени тревожно-депресивни разстройства; панически разстройства със или без агарофобия. Рисков фактор за бременността: D (по FDA). Приложение. Предписва ce орално, след хранене с достатъчно количество течност. Sophanax® ce дозира строго индивидуално, като ce започва с най-ниската доза, за да ce предотврати развитието на атаксия. ДД ce разделя на 2 или 3 приема. При необходимост ДД ce повишава, като по-голямата част от нея ce назначава вечер. При състояние на безпокойство и тревога ce препопръчва лечението да започне с 0,25 до 0,5 mg 3 пъти на ден. Терапевтичната ДД в този случай варира от 0,5 до 4 mg. Тя ce разпределя в няколко приема. При тревожно-депресивни разстройства началната доза Sophanax® е 0,5 mg 3 пъти на ден, а терапевтичната ДД ce движи от 1,5 до 4 mg (разпределена в няколко приема). При тежко увредени пациенти или БНВ ce използват по-ниски дози, като обикновено ce започва с 0,25 mg 2 до 3 пъти на ден; терапевтичната доза в този случай е от 0,5 до 0,75 mg (разпределена в няколко еднократни дози). Взаимодействия. Sophanax® потенцира потискащото действие върху ЦНС на други анксиолитици, сънотворни и седативни средства, антиепилептични средства, невролептици, Н1-блокери от I поколение, опиоидни аналгетици, алкохол. Предупреждения и предпазни мерки. Продължителната употреба на Sophanax®, подобно на други безодиа-зепини, може да доведе до развитие на толерантност, психическа и физическа зависимост. Пациенти с изградена зависимост към алкохол, хероин или други наркотични средства, обикновено развиват по-лесно и по-бързо зависмост към бензодиазепинови анксиолитици. БНВ ca по чувствителни към действието на Sophanax® и при тях трябва да ce използват по-ниски ДД. При остра интоксикация ce прилага антидотът на бензодиазепините — Flumazenil (Anexate®). Клирънсът на Sophanax® ce намалява при комедикация с ензимни инхибитори (еритромицин, циметидин, кетоконазол и др.)- Едновременното приемане на Sophanax® c имипрамин, дезипрамин или други трициклични антидепресанти повишава плазмените нива на тези антидепресанти. Нежелани реакции: Сънливост, замаяност, световъртеж, отслабване на вниманието и условните рефлекси. Тези НЛР обикновено ce наблюдават в началото на лечението и ca дозозависими. По-рядко ce срещат главоболие, безсъние, депресия, повишена раздразнителност, тремор, промени в т. м., паметови смущения, нарушения в координацията на движенията (вкл. атаксия), гадене. Противопоказания: Повишена чувствителност към Sophanax или неговите съставки, а също — към други бензодиазепинови анксиолитици; myasthenia gravis; ХОББ, закритоъгълна глаукома; пациенти с тежка деп-
ресия и/или със суицидни намерения; бременност, лактация; шофиране по време на действие на препарата. STEDIRIL-30® (Wyeth-Lederle) - дражета. Състав. Представлява монофазен стероиден контрацептив за р.о. приложение. В 1 драже има 150 mcg levonorgestrel и 30 mcg ethinylestradiol. В 1 оп. има 3 блистера, съдържащи по 21 дражета. Фармакодинамика. С ниските дози естрогени и гестагени, съдържащи ce в препарата, ce поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони. Това по механизма на отрицателната обратна връзка предизвиква потискане на продукцията на гонадотропин хормони, последвано от потискане на овулацията (ановулаторен ефект). Освен това гестагенната съставка повлиява слузната секреция в collum uteri (и пречи на проникване на сперматозоидите в матката), потиска тубарната моторика и нидационната способност на ендометриума. Показания: За предотвратяване развитието на бременност. Рисков фактор за бременността: X. Приложение: По 1 таблетка на ден в продължение на 21 дни. Първата таблетка ce приема 1-ия ден на последната менструация. След пауза от 7 дни триседмичният курс ce повтаря. За подробности вж. Logest. Взаимодействия. При продължителна комедикация с ензимни индуктори (Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, гризеофулфин и др.) може да ce наблюдават нередовни маточни кръвотечения и дори ановулаторният ефект да бъде напълно компрометиран. Контрацептивната активност и ефикасност е възможно да отслабнат при повръщане, диария и редовна консумация на алкохол. На жени >35 години, приемащи хормонални Контрацептивни препарати, не ce препоръчва тютюнопушене. Предупреждения и предпазни мерки. Препоръчва ce препаратът да ce приема по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема ca от 22 до 26 h. При интервали >36 h потискането на овулацията е несигурно. Приемането на препарата ce прекратява в следните случаи: поява или изостряне на главоболие от мигренозен или друг характер; внезапно развитие на зрителни, слухови или говорни нарушения; прояви на тромбоемболични нарушения; най-малко 28 дни преди планова операция или предстояща имобилизация; значимо повишение на артериалното налягане; поява на жълтеница, хепатит или генерализиран пруритус; зачестяване на епилептични припадъци. Чест лекарски контрол е нужен при жени със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания; епилепсия, мигрена; мастопатия, наднормена т.м., фамилни анамнестични данни за carcinoma mammae; болест на Рейно, порфирия, фибромиом на матката, ендометриоза; отоци, бронхиална астма. По време на употреба на препарата е необходимо да ce извършва медицински контролен преглед приблизително през 6 месеца. Нежелани реакции: Абдоминални болки, спиналгия, напрежение в гърдите, гадене, повръщане, главоболие (понякога мигренозоподобно), световъртеж, главоболие, безсъние или сънливост; констипация или диария, повишаване на серумните нива на чернодроб-
ните трансферази, холестатична жълтеница, анемия, левкопения, тромбоцитопения, отоци, повишаване на т.м., намалено либидо, намалена глюкозна толерантност, хиперлипидемия, депресивни състояния, акне, пруритус, уртикария, хлоазми, алопеция, хирзутизъм, непоносимост на контактни лещи. Противопоказания: Бременност; тромбози; тежки форми на захарен диабет със съдови изменения; тежки нарушения в мастната обмяна; функционални чернодробни нарушения, тумори на черния дроб; смущения в секрецията на жлъчка (синдром на Dubin-Johnson и Rotor); холестаза, жълтеница или пруритус по време на предхождаща бременност; естроген-зависими неоплазми (carcinoma mamae, ендометриален карцином и др.); недиагностицирани генитални кръвотечения; herpes gestationis; отосклероза, свръхчувствителност към съставките левоноргестрел и/или етинилестрадиол. STOPTUSSIN® (Galena) — капки за р.о. приложение 10 ml във флакони. Препаратът съдържа Butamirate и Guaifenesin. Бутамиратът и неговите метаболити потискат пряко центъра на кашлицата, но за разлика от кодеина не влияят върху дихателния център и не предизвикват зависимост. Гвайфенезинът има муколитична и отхрачваща активност. Stoptussin е показан за симптоматично лечение на суха дразнеща кашлица при остри катари на горните дихателни пътища и сух плеврит; за облекчаване на кашлицата преди и след операция и др. TACRINE* • Cognes®* (USA) — капсули по 10, 20, 30 и 40 mg. Фармакодинамика. Такринът е холиномиметик, който прониква в ЦНС. Показания: Лека до умерено изразена деменция от алцхаймеров тип. Рисков фактор за бременността: С. Приложение. Предписва ce орално в доза 10 mg/4 пъти на ден. При необходимост дозата може да ce увеличи до 40 mg/6 h (МДД 160 mg). Взаимодействия. Такринът засилва ефекта на теофилина, циметидина, суксаметония и холиномиметиците. Предупреждения и предпазни мерки. Чернодробните ензими ce проследяват преди лечението, 18 седмици след него и след това — през интервали от 3 месеца. Серумни концентрации на такрин по-високи от 20 ng/ml ca потенциално токсични. При предозиране на такрин може да ce развие холинергична криза, характеризираща ce с гадене, повръщане, хиперсаливация, потене, брадикардия, хипотензия, колапс, конвулсии, прогресираща мускулна слабост, диспнея (ако бъдат въвлечени и дихателните мускули) и дори смърт. Лечението ce провежда с атропин венозно (започва ce с 1—2 mg). Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки; пациенти, лекувани преди приложението на такрин с препарати, предизвикващи жълтеница. TACROLIMUS* • Prograf®* (USA) — капсули по 1 и 5 mg; ампули 5 mg/1 ml.
Произход. Tacrolimus е макролиден антибиотик. Той ce получава от ферментационни продукти на Streptomyces tsukbaensis. Фармакокинетика. Оралната му бионаличност варира от 5% до 67% и е средно 30% (тя значително намалява, ако препаратът ce приема след хранене). Има СПП 77%, tmax от 0,5 до 4 h, t1/2 12 h. Над 99% от приложената доза такролимус ce метаболизира в черния дроб при участие на CYT450-3A. Получават ce 9 метаболита с по-слаба фармакологична активност. Фармакодинамика. Tacrolimus е мощен имуносупресивен агент. Подобно на циклоспорина той потиска Т-лимфоцитите, респ. хуморалния имунитет. Tacrolimus ce свързва с вътреклетъчен рецептор, представляващ цитозолен протеин-12. Tacrolimus е около 100 пъти по-силен имуносупресор в сравнение с циклоспорина и за разлика от него ce отличава с голяма терапевтична ширина. Показания: За предизвикване на имуносупресия при трансплантация на черен дроб, бъбрек, бял дроб, сърце или тънко черво. Рисков фактор за бременността: С. Бременност и лактация. Tacrolimus преминава в майчиното мляко и може да повлияе имунната система на бебето. Приложение. На възрастни пациенти обикновено в първите 2—3 дни такролимус ce прилага венозно в ДД 0,05 до 0,1 mg/kg, като първото въвеждане ce прави не по-късно от 6 h след извършване на органната трансплантация. Препоръчва ce Имуносупресивната активност на такролимус да бъде засилена с ГКС, приложени в съответната ДД. Болните трябва да преминат на орална терапия, колкото е възможно по-бързо (обикновено след 48— 72 h). Оралната ДД такролимус варира от 0,15 до 0,3 mg/kg. Тя ce разделя на 3 до 4 еднакви еднократни дози. Често пъти ниските ДД такролимус ce оказват достатъчни за провеждане на поддържаща терапия. При деца такролимус ce прилага по същия начин, но ce използват по-високи дози (в mg/kg) в сравнение с възрастни: венозно (в първите 2 до 3 дни) — 0,1 mg/ kg/24 h и орално — 0,3 mg/kg/24 h (разделени в 3—4 приема). Взаимодействия. Имуносупресивният ефект и нефротоксичността на такролимус ce засилват при едновременно приложение с циклоспорин. Аминогликозидите, полимиксините, НПВС и амфотерицин В потенцират нефротоксичността на такролимус. Нежелани реакции: С честота над 10% — хипертензия, периферни отоци, главоболие, безсъние, фебрилитет, сърбеж, хипо/хиперкалиемия, хипергликемия, хипомагнезиемия, диария, повдигане, повръщане, коремни болки, анемия, левкоцитоза, асцит, тремор, парестезии, спиналгия, мускулна слабост, повишаване серумните нива на креатинин, ателектаза, диспнея; om 1% до 10% — кожни обриви, запек, развитие на уроинфекция, олигурия, тромбоцитопения. При предозиране НЛР ce засилват; хемодиализата е неефективна; провежда ce поддържащо лечение. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки (хидрогенирано рициново масло в инжекционната форма).
TAZAROTENE • Tazorac®* (USA) - гел 0,05% и 0,1% по 30 и 100 g. • Zorac 0.05% gel® (Pierre Fabre Medicament Produc tion) — гел 0,05% в туби по 15 и 60 g. • Zorac 0.1% gel® (Pierre Fabre Medicament Produc tion) — гел 0,1% в туби по 15 и 60 g. Гелът ce съхра нява при стайна температура. Той не трябва да ce излага на пряка слънчева светлина; не трябва да замръзва. Фармакодинамика. Tazarotene представлява синтетичен ретиноид, който модулира диференциацията и пролиферацията на епитела. Освен това притежава известна противовъзпалителна и имуномодулираща активност. Показания: Локална терапия на acne vulgaris и psoriasis. Рисков фактор за бременността: X. Приложение. Препаратът ce прилага локално при деца над 12 години и възрастни. При акне след внимателно почистване и подсушаване на кожата на лицето, гелът ce нанася под форма на тънък филм (2 mg/cm2) един път на ден, вечер. С гела трябва да бъде намазана цялата засегната част от кожата. С Tazarotene ca провеждани клинични изследвания за лечение на акне с продължителност <12 седмици. При псориазис препаратът ce нанася (2 mg/cm2) върху плаките един път на ден вечер. Общото количество гел не трябва да покрива повече от 20% от кожата на тялото! Ако преди прилагане на препарата пациентът е взел баня или вана, трябва да ce изчака подсушаването на кожата. В клинични условия Tazarotene е прилаган най-много до 12 месеца за локално лечение на псориазис. Предупреждения и предпазни мерки. При терапия на псориазис трябва периодично да ce контролира кръвната картина, вкл. серумите нива на трансаминазите. При ексцесивно локално приложение (предозиране) на Tazarotene може да ce наблюдава дискомфорт, зачервяване и десквамация на кожата. Гелът трябва да ce прилага с повишено внимание по време на лактация, а също при пациенти с екзема или отворени рани. Той трябва да се прилага внимателно също, ако пациентите приемат фотосензибилизиращи лекарства (тетрациклини, сулфонамиди, тиазидни диуретици, Флуорохинолони, фенотиазинови невролептици). Трябва да ce избягва контакта на гела с очите. Гелът не трябва да ce поглъща. Нежелани реакции с честота над 10% — локален сърбеж, парене, еритем, дразнене, кожна болка; om 1 до 10% — обрив, десквамация, Иритативен контактен дерматит, локално възпаление, кървене, суха кожа, промени в цвета на кожата. Противопоказания: Повишена чувствителност към Tazarotene или други ретиноиди (изотретиноин, третиноин, етретинат); бременност; деца <12 години. TELITHROMYCIN • Ketek® (Aventis Pharma S.p.A.) — филм-таблетки по 400 mg. Фармакодинамика. Телитромицинът е полусинтетично производно на еритромицин А. Той принадлежи към групата на кетолидите, които ca клас антибактериални средства, сроден на макролидите. Телитромицинът ce свързва с 50S- бактериалната субеди-
ница на рибозомите 10 пъти по-силно в сравнение с еритромицин А. Потиска протеиновата биосинтеза. Показания: За лечение на екзацербирал хроничен бронхит, пневмония, остър синузит и тонзилит/ фарингит, причинени от бета-хемолитични стрептококи от група А у пациенти над 18 години, като алтернатива на бета-лактамните антибиотици, в случите когато те ca неподходящи; за лечение на тонзилит/фарингит, причинени от бета-хемолитични стрептококи от група А у деца от 12 до 18 години, като алтернатива на бета-лактамните антибиотици, в случите когато те ca неподходящи. Бременност и лактация. В опити с животни телитромицинът показва репродуктивна токсичност, но при хора това не е установено. Антибиотикът ce екскретира с млякото. Приложение. За лечение на тонзилит /фарингит при деца om 12 до 18 години препаратът ce прилага орално в ДД 800 mg в продължение на 5 дни. ДД ce назначава в един прием. За лечение на причинена от бета-хемолитични стрептококи от група А пневмония, на възрастни телитромицинът ce прилага в доза 800 mg на ден в 1 прием, като лечението продължава 8 до 10 дни. За лечение на изострен хроничен бронхит, остър синузит или тонзилит/фарингит, на възрастни той ce назначава по 800 mg на ден в 1 прием, в продължение на 5 дни. Взаимодействия. Телитромицинът инхибира CYR ЗА4 и засилва кардиотоксичността на цизаприда, пимозида, астемизола и терфенадина, които удължават QT интервала. Предупреждения и предпазни мерки. Подобно на макролидите телитромицинът има потенциала да удължава QT интервала, поради което той трябва да ce прилага внимателно на болни с ИБС, анамнестични данни за камерни аритмии, некоригирана хипокалиемия и/или хипомагнезиемия, брадикардия под 50 удара/min; средства, удължаващи QT интервала, инхибитори на CYR 3A4 (итраконазол, кетоконазол; рито-навир и други Протеазни инхибитори). Не ce препоръчва лечение с телитромицин, ако не ca минали най-малко 14 дни от предишна терапия с лекарства ензимни индуктори (рифампицин, фенитоин, Карбамазепин). Телитромицинът удължава плазмения полуживот на мидазолама, повишава плазмените концентарции на дигоксина и някои имуносупресори (циклоспорин, такролимус, сиролимус). Той засилва вазоспастичните ефекти на ерготамина. Нежелани реакции: Гадене, повръщане, диария, стомашно-чревни колики, флатуленция, запек, безапетитие, монилиаза, стоматит, повишаване на серумните нива на чернодробните ензими (AST, ALT) и алкалната фосфатаза, холестатична жълтеница, главоболие, замаяност, сънливост, безсъние, парестезия, еозинофилия, нарушения във вкуса, замъглено виждане, вагинална кандидоза, обриви, уртикария, сърбеж, екзема, палпитации, предсърдна аритмия, хипотензия, брадикардия. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или макролидни антибиотици; комедикация със симвастатин, аторвастатин или ловастатин; комедикация с ерготамин; пациенти с анамнестични данни за удължен QT интервал; лактация; деца под 12 години.
TEMOSOLAMIDE • Temodal® (Schering-Plough) — капсули по 5, 20, 100 и 250 mg Фармакокинетика. Темозоламидът има бърза стомашно-чревна абсорбция, Tmax 0,5—1,5 h, СПП 10% до 20% и t|/2 1,8 h. Той преминава хематоенцефалната бариера, като в ликвора концентрацията му достига до 30% в сравнение с тази в плазмата. Фармакодинамика. Temodal® представлява цитотоксичен алкилиращ агент. В организма той ce превръща в активен метаболит — метил триазеноимидазол карбоксамид, който ce свързва ковалентно с гуанина на 06-та и N7-ма позиция и потиска биосинтезата на ДНК. Показания. Малигнен глиом, glioblastoma multiforme и анапластичен астроцитом, рецидивиращи или прогресиращи след проведена стандартна химиотерапия. Приложение. Temodal® ce назначава орално на гладно. Капсулите ce поглъщат цели с чаша вода. Преди и след прилагане на препарата може да ce приложи антиеметична терапия. Ако настъпи повръщане след приемането на Temodal®, същият ден не трябва да ce приема втора доза. При възрастни и деца над 3 години, нелекувани преди това с други химиотерапевтици, Temodal® ce предписва в ДД 200 mg/m2 в пет последователни дни и цикли om 28 дни. При болни, лекувани преди това с други химиотерапевтици, лечението по време на първия цикъл започва със 150 mg/m2 Temodal®. Ако на ден I от следващия цикъл абсолютният брой на неутрофилите е >1,5 х 109/1000 ml и на тромбоцитите е >10 х 109/1000 ml, ДД ce повишава на 200 mg/m2. Взаимодействия. Приложението на Temodal® c ранитидин не променя абсорбцията на алкилиращия агент. Приемането на последния след хранене обаче намалява неговата бионаличност с 33%. Комедикацията с валпроева киселина намалява сравнително слабо клирънса на Temodal® Вероятно миелотоксичност та на препарата ce потенцира при едновременното му приложение с други химиотерапевтици. Предупреждения и предпазни мерки. Temodal® може да прояви генотоксични ефекти при мъжете. Затова мъже, лекувани с този препарат, не трябва да стават бащи най-малко 6 месеца след прекратяване на лечението. Поради развитие на отпадналост и сънливост способността за шофиране и работа с машини може да бъде намалена у болни, лекувани с Temodal® При болни с тежка чернодробна и бъбречна дисфункция е нужно намаляване на дозата на препарата. Бременност и лактация. Няма проучвания за действието на Temodal® върху бременни жени. В експерименти със зайци и плъхове обаче препаратът, приложен орално в доза 150 mg/m2, е показал тератогенна активност. Не е известно дали Temodal® ce екскретира с млякото. Поради това не ce препоръчва прилагането му по време на кърмене. Нежелани реакции: Гадене (в 43% от наблюдаваните клинични случаи) и повръщане (в 36%). Тези НЛР ce овладяват със стандартната антиеметична терапия,. Други нежелани ефекти включват: отпадналост (22%), обстипация (17%), главоболие (14%), анорексия (11%), кожни обриви (6%), сънливост (6%).
При 2 до 5% от случите ce наблюдават астения, болки (вкл. абдоминални), замаяност, намаляване на телесната маса, диспнея, диспепсия, алопеция, сърбеж, промени във вкуса, парестезии. Temodal® има бързо обратим миелосупресиращ ефект. Не ca намерени данни, говорещи за кумулативна миелосупресия на препарата. В 19% от пациентите е наблюдавана тромбоцитопения и в 17% — неутропения. Миелосупресията е най-силно проявена между 21ия и 28-ия ден от началото на терапията. При предозиране (ДД >1 g/m2) е наблюдавана силно изразена неутропения и тромбоцитопения. Temodal® е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен агент. Той е по-токсичен за плъхове и кучета и значително по-слабо — за хората. При предклинични експерименти ce доказва, че левкопенията и тромбоцитопенията ca дозозависими. При шестциклово проучване при плъхове е наблюдавана онкогенна активност на Temodal®, изразяваща ce в развитие на различни неоплазми (карцином на гърдата, кожни тумори, базалноклетъчен аденом). Първите тумори ca ce развили 90 дни след започване на лечението. При кучета не е наблюдаван канцерогенен ефект, при хора — също. Противопоказания: Свръхчувствителност към Temodal®, неговите съставки (лактоза, нишесте, винена киселина, желатина, титанов диоксид, натриев лаурилсулфат, пропилен гликол, амониев хидроксид, калиев хидроксид, железен оксид) и/или дакарбазин; тежка миелосупресия; бременност; лактация. TEMPALGIN® (Sopharma) — филм-таблетки. Състав. Всяка таблетка съдържа по 500 mg Metamizole sodium {Analgin) и 20 mg Triacetonamine-4-toluensulfonate. Фармакодинамика. Темпалгинът притежава аналгетичен и антипиретичен ефект, свързани със съдържанието на метамизол, както — и анксиолитичен ефект, дължащи ce на наличието на небензодиазепиновия транквилизатор триацетонамин. Последният потенцира аналгетичната активност на метамизола. Показания: Главоболие, зъбобол, мигрена, невралгии, неврити, плексити (в комбинация с НПВС), миозити, миалгии, лумбаго, травми, постоперативни болки, дисменорея, изгаряне, болки при стоматологични манипулации, за стоматологична премедикация и др. Приложение. На възрастни темпалгинът ce назначава орално в доза 1 до 2 таблетки от 3 до 4 пъти на ден. На деца >10 години препаратът ce предписва в доза 1 таблетка 2 до 3 пъти дневно. Продължителността на един лечебен курс с темпалгин е 5 до 7 дни. Взаимодействия. Трицикличните антидепресанти (амитриптилин, имипрамин и др.), оралните хормонални контрацептиви и алопуринолът като ензимни инхибитори потенцират действието на метамизола. Барбитуратите, карбамазепинът, Рифампицинът и други ензимни индуктори отслабват неговите ефекти. Метамизолът понижава плазмените нива на циклоспорина. Хлорамфениколът по адитивен механизъм засилва миелотоксичността на метамизола. Алкохолът потенцира действието на двете съставки на темпалгина. Предупреждения и предпазни мерки. При по-продължително приемане на темпалгин е нужно да ce контролира кръвната картина. Рискът от развитие на алер-
гични реакции е много по-висок при пациенти с бронхиална астма, Полиноза, серумна болест или свръхчувсвтителност към НПВС. Темпалгинът намалява намалява концентрацията на вниманието и забавя условните рефлекси. Двете съставки на препарата ce екскретират с майчиното мляко. Нежелани реакции: Кожни обриви и сърбеж; рядко — синдром на Stevens-Johnson или Layell, ангиоедем, вазомоторни смущения, анафилактичен шок, остър астматичен пристъп; повдигане, повръщане, абдоминални болки; Много рядко — стомашно-чревни улцерации, кървене; сънливост, намалена концентрация на вниманието. У предразположени пациенти е възможно да ce развие агранулоцитоза, левкопения, задръжка на вода и електролити. Противопоказания: Повишена чувствителност към съставките на темпалгина и към пиразолонови деривати; остра чернодробна порфирия, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата в еритроцитната мембрана, левкопения, агранулоцитоза, апластична анемия, тежки заболявания на черния дроб и/или бъбреците, бременност, деца под 10 години, лактация. TETESEPI ANGIDIN® (Merz) — таблетки за смучене. Препаратът Tetesepi Angidin® съдържа Cetylpyridine, Dequqline и витамин С. Има антимикотично, антисептично и капиляротонично действие. Показан е за симптоматично лечение на Фарингеални и стоматоинфекции. TINZAPARIN SODIUM • Innohep® (Leo Pharmaceuticals) — разтвор за инжектиране с концентрация 10 000 Anti-Xa UI/ml в ампули по 0,45, 0,50 и 2 ml; разтвор за инжектиране с концентрация 20 000 Anti-Xa UI/ml в ампули по 0,50, 0,70, 0,90 и 2 ml. Препаратът съдържа стабилизатор (натриев метабисулфат — 3,1 mg/ml) и консервант (бензилов алкохол — 10 mg/ml). Има рН 57,5. Произход. Innohep® представлява нискомолекулярен дериват на хепарина със средна м.м. от 5,500 до 7,500 Da. Получава ce по метода на контролираната ензимна деполимеризация на хепарин, извлечен от чревна мукоза на свине, при използване на хепариназа, продуцирана от Flavobacterium heparinicum. Средната анти-фактор Ха (анти-Ха) активност на препарата е 100 UI/mg. Фармакокинетика. Плазмената концентрация на нискомолекулярните хепарини не може да бъде директно измерена. Затова аналитичните методи ce ограничават до определяне на тяхната анти-Ха активност, като най-широко използван биомаркер. При подкожно инжектиране на Innohep в доза 175 UI/kg плазмените нива на неговата анти-Ха активност започват да ce повишават след 2—3 h и достигат максимум след 4 до 5 h. Vd на препарата варира от 3,1 до 5 L (което показва, че той ce разпределя в кръвта), a t|/2 — 3 до 4 h. Нискомолекулярните хепарини ce метаболизират частично чрез десулфатиране и деполимеризация. Главният път за екскреция на Innohep и метаболититет му ca бъбреците. Клирънсът на препарат е около 1,7 L/h. Чернодробното елиминиране не е основно за нискомолекулярните хепарини.
Фармакодинамика. Innohep инхибира биохимичните реакции, свързани с Коагулацията и образуването на фибринов съсирек както in vitro, така и in vivo. Той действа като мощен ко-инхибитор на различни активирани коагулационни фактори и особено на факторите Ха и IIa, респ. на тромбина. Времето на кръвотечение обикновено не ce повлиява от препарата. Активираното парциално тромбопластиново време ce удължава от терапевтични дози Innohep, прилаган за лечение на тромбоза на дълбоките вени. Протромбиновото време може слабо да ce удължи, но най-често това е в границите на нормалните му стойности. Нефракционираният хепарин и нискомолекулаярните хепарини не притежават фибринолитична активност, поради което не могат да лизират вече образувал ce тромб. Innohep обаче индуцира освобождаването на тъканни инхибиращи фактори, които вероятно засилват антитромботичната активност. Тук ce включват взаимодействия с ендотелни растежни фактори, потискане на клетъчната гладкомускулна пролиферация, активиране на липопротеинлипазата, супресия на алдостероновата секреция и индукция на тромбоцитната агрегация. Показания: За профилактика и лечение на дълбоки венозни тромбози в общата или ортопедичната хирургия. Показан е също за профилактика на тромбообразуването на вените при пациенти на хемодиализа. Приложение. Инжектира ce подкожно един път на ден в доза 175 UI/kg. Това отговаря на 0,00875 ml/ kg Innohep c концентрация 20 000 UI/ml. Лечението продължава най-малко 6 дни. В последните два дни ce включва орален антикоагулант (синтром, варфарин). За изчисляване на ДД при тромбоза на дълбоките вени със или без белодробна емболия може да ce използва табл. 5.
Взаимодействия. Необходимо е често мониториране на пълната кръвна картина, хематокрита, хемоглобина и фекалиите (за окултни кръвоизливи) при комедикация на Innohep c антикоагуланти, тромбоцитни антиагреганти (аспирин, дипиридамол, декстран и др.) и тромболитици. Предупреждения и предпазни мерки. При приложение на Innohep или други Нискомолекулярни хепарини с цел предотвратяване на тромбоемболични усложнения на пациенти, на които е направена епидурална, респ. спинална анестезия или спинална пункция, съществува риск от развитие на епидурален или спина-лен хематом. Последният може да предизвика дълготрайна или трайна парализа. При значително увреждане на бъбречната функция (КК <30 ml/min) екскрецията на Innohep намалява с 24%. Препаратът не трябва да ce смесва с други разтвори и лекарствени средства. Той трябва да бъде прилаган с повишено внимание на пациенти с хеморагична диетеза, неконтролирана артериална хипертония, анамнеза за скорошна стомашно-чревна улцерация, диабетична ретинопатия и хеморагия. При увреждане на бъбречната функция и при БНВ е необходимо също повишено внимание и намаляване на ДД. Безопасността и ефикасността на препарата при деца не е изследвана. Бременност и лактация. Приблизително 10% от бременните жени, лекувани с Innohep, ca имали вагинално кръвотечение. Има единични съобщения за новородени с белодробна хипоплазия или с мускулна хипотония, от майки, лекувани с препарата по време на бременността. Наблюдавани ca и случаи на вродени аномалии, фетална смърт, фетален дистрес. При опити с плъхове е установено, че Innohhep ce екскретира с майчиното мляко в незначителни количества.
Таблица 5
Дозиране на Innohep c концентрация 20 000 UI/ml при тромбоза на дълбоките вени със или без симптоми на белодробна емболия
Телесна маса (kg)
UI (175 UI/kg s.c.)
ml (0,00875 ml/kg s.c.)
31-36
6000
0,30
37-42
7000
0,35
43-48
8000
0,40
49-53
9000
0,45
54-59 60-65
10 000
0,50
11 000
0,55
66-70
12 000
0,60
71-76
13 000
0,65
77-82
14 000
0,70
83-88
15 000
0,75
89-93 94-99
16 000
0,80
17 000
0,85
100-105
18 000
0,90
106-110
19 000
0,95
111-116
20 000
1,00
117-122
21 000
1,05
Локални НЛР (в областта на инжектиране) — хематом, абсцес, некроза. Системни НЛР — хипо- или хипертензия, тахикардия, сърдечни ритъмни нарушения, отоци, angina pectoris, миокарден инфаркт; замаяност, безсъние; флатуленция, диспепсия, мелена; холестатична жълтеница, повишение на плазмените нива на чернодробните ензими; агранулоцитоза, тромбоцитопения, панцитопения, анемия; хематурия вагинални кръвотечения, епистаксис, очна хеморагия, аноректални кръвоизливи, интракраниални кръвоизливи, тромбофлебит; фебрилитет; пневмония; кожни обриви, сърбеж, епидермална некролиза, ангиоедем; задръжка на урина, дизурия, приапизъм; вродени аномалии, фетална смърт, фетален дистрес. Противопоказания: Големи кръвоизливи, хепарининдуцирана тромбоцитопения; свръхчувствителност, мускулно или венозно инжектиране на препарата. TOREMIFENE* • Fareston®* (USA) — таблетки по 60 mg. Фармакокинетика. Има добра орална абсорбция, СПП >99,5% (предимно с албумина), t1/2 около 5 дни и tmax 3 h. Претърпява екстензивен метаболизъм в черния дроб при участие на изоензимите CYT450 ЗА4— ЗА6. Фармакодинамика. Торемифенът е нестероиден антиестроген. Той конкурентно ce свързва с естрогенните рецептори на туморите и други тъкани; продуцира нуклеарен комплекс, който потиска ДНК синтезата и инхибира естрогенните ефекти. Клетките акумулират препарата в Go и G1 фаза, поради което той има цитостатичен антитуморен ефект. Показания: За лечение на естроген-зависим метастичен карцином на гърдата при жени в климактериума. Рисков фактор за бременността: D. Приложение. По 60 mg/24 h в един орален прием. Взаимодействия. Ензимните индуктори фенобарбитал, фенитоин и Карбамазепин (субстрати на CYT450 ЗА4) повишават метаболизма на торемифена и понижават плазмените му нива. Ензимните инхибитори, субстрати на изоензимите CYT450 ЗА4—ЗА6 (кетоконазол, еритромицин), потискат неговия метаболизъм и увеличават токсичността му. Торемифенът засилва антикоагулантния ефект на варфарина. Предупреждения. При терапия с торемифен периодично трябва да ce контролират: кръвна картина (особено броя на левкоцитите и тромбоцитите), плазмени нива на калция (изключително важно през първите седмици на лечението при пациентки с костни метастази) и тестовете за чернодробната функция. Нежелани реакции: С честотата над 10% — топли вълни, гадене, диафореза; om 1% до 10% — тромбоемболизъм (по-често венозен, но също така — и артериален), сърдечна недостатъчност, отоци, миокарден инфаркт, световъртеж, хиперкалцемия (у пациентки с костни метастази), галакторея, вагинално кръвотечение, ендометриоза, карцином на ендометрия, катаракта, ретинопатия, ксеростомия. Противопоказания: Повишена чувствителност към торемифен. TORSEMIDE* • Demadex®* (USA) — ампули 1 % по 2 и 5 ml; таблет ки по по 5, 10, 20 и 100 mg.
Фармакокинетика. Има бърза стомашно-чревна абсорбция и орална бионаличност 80—90%, СПП 97— 99%, t1/2 2—4 h (при чернодробна цироза 7—8 h) и tmax 1—4 h. В черния дроб ce метаболизира 80% от приложената доза. Около 20% от препарата ce екскретира с урината в непроменен вид. Фармакодинамика. Торземидът е бримков (мощен) диуретик. Той потиска реабсорбцията на хлориди и натрий във възходящото рамо на бримката на Хенле и дисталните бъбречни каналчета. Действа върху котранспортната система, свързваща хлориди. Предизвиква засилване на екскрецията на електролити (натрий, хлориди, магнезий, калций) и вода. Не повлиява гломерулната филтрация, бъбречния кръвоток и алкално-киселинното равновесие. Показания: Отоци, свързани със сърдечна недостатъчност или заболяване на черния дроб и бъбреците; в ниски дози — при артериална хипертония (в комбинация с други антихипертензивни средства). Рисков фактор за бременността: В. Приложение. На възрастни ce назначава орално или венозно. При Конгестивна сърдечна недостатъчност ДД е 10 до 20 mg в 1 прием. При ХБН препаратът ce приема по 20 mg 1 път на ден, а при чернодробна цироза — по 5 до 10 mg дневно. При артериална хипертония torsemide ce приема в ДД 5 mg. Допълнителна информация: 10 до 20 mg torsemide ca приблизително еквивалентни на 40 mg furosemide или 1 mg bumetanide. Взаимодействия. Аминогликозидите и платиновите цитостатици засилват Ототоксичността на препарата. Торземидът повишава ефектите на Кумариновите антикоагуланти и СУП. Той може да повиши плазмените концентрации на бета-блокерите. Предупреждения. По време на лечението с torsemide трябва да ce мониторират: електролити, бъбречна функция, т. м., артериално налягане. Безопасността на торземида при деца под 18 години не е изследвана. Нежелани реакции: С честота над 10% — ортостатична хипотензия; om 1% до 10% — главоболие, световъртеж, замаяност, фотосензитивност, уртикария, електролитен дисбаланс, дехидратация, хиперурикемия, диария, безапетитие, стомашни спазми, замъглен визус; под 1% — кожен обрив, подагра, гадене, чернодробна дисфункция, панкреатит, агранулоцитоза, левкопения, анемия, тромбоцитопения, ототоксичност, нефрокалциноза, хиперазотемия, интерстициален нефрит. Противопоказания: Анурия, повишена чувствителност към препарата или неговите съставки. TOPIALYSE® (Laboratoires SVR) — капсули 500 mg и крем по 40 и 100 g. Състав. Препаратът съдържа пречистено масло, получено от семената на Borago officinalis, източник на гама-линоленова киселина. Показания; Атопичен дерматит, ксерозис. Приложение. Кремът ce нанася върху сухите участъци на тялото и лицето. Орално на бебета Topialyse ce прилага по 1 капсула дневно, като капсулата ce пробива и нейното съдържимо ce смесва с храната. Оралната ДД за малки деца е 2 капсули дневно, а за възрастни — от 2 до 4 капсули.
TRASTUZUMAB • Herceptin® (F. Hoffman-La Roche Inc.) — субстан ция 150 mg във флакони. Фармакодинамика. HER2 (рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор) е протеин, открит в клетки, които функционират нормално. Той представлява ключ за регулиране на клетъчния растеж. Свръхекспресията на HER2 причинява засилване на клетъчния растеж и репродукция, което от своя страна води до развитие на агресивни форми на carcinoma mammae. Свръхекспресията на HER2 ce установява при около 30% от пациентките с карцином на гръдната жлеза. Такива пациентки ca резистентни на цитостатична и цитотоксична химиотерапия. Тестирането за експресия на HER2 протеина ce извършва със специален метод на оцветяване на биопсичния материал в патологични лаборатории. След това хистопатоло-гът класифицира тумора като HER2 позитивен или HER2 негативен. Trastuzumab е имуномодулатор от групата на моноклоналните антитела. Получен е по биотехнологичен път. Trastuzumab ce закрепва за HER2 протеинния рецептор на клетъчната повърхност и забавя растежа и разпространението на тумора. Показания: Метастазирал рак на гърдата, свръхекспресирал HER2 на ниво 3 + , установено имунохистохимично. Първите клинични изпитвания показват, че Trastuzumab намалява размера на туморите с 50% и повече процента и значително удължава преживяемостта. Приложение. Trastuzumab ce инфузира венозно в онкологични клиники от добре подготвени специалисти. Нежелани реакции: Треска, студени тръпки, слабост, гадене, диария, засилваща ce кашлица; сърдечни НЛР (вентрикуларна дисфункция, Конгестивна сърдечна недостатъчност); левкопения; затруднено дишане и силна отпадналост поради намаляване броя на еритроцитите. Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или неговите съставки, сърдечна недостатъчност, комедикация с кардиотоксични препарати. TRIMETOPRIM & POLYMYXIN В • Oftalmotrin® (Alcon Cusi, S.A.) — колир 5 ml и очна маз 4 g. Показан е за локална терапия на бактери ални конюнктивити, кератити, язви на роговицата и хронично възпаление на назолакрималния канал, предизвикани от чувствителни към триметоприм и полимиксин В сулфат. TRIOVIT® (KRKA) - капсули. Състав. Всяка капсула съдържа 10 mg бета-каротин, 40 mg токоферол, 100 mg аскорбинова киселина и 0,05 mg селен. Фармакодинамика. Четирите съставки на Triovit притежават антиоксидантна активност, поради което потискат образуването на свободни радикали. Препаратът предотвратява оксидирането и пероксидирането на Полиненаситените мастни киселини, влизащи в състава на фосфолипидните мембрани. Повишава плазмените нива на HDL и потиска окислението на LDL.
Показания: Дефицит на токоферол, аскорбинова киселина и селен в храната; психическо и физическо натоварване; отслабване на имунитета у БНВ; увеличено образуване на свободни радикали, свързани с тютюнопушене, облъчване с ултравиолетови лъчи и др.); замърсяване на околната среда. Приложение. На възрастни и деца над 15 години ce предписва в доза 1 до 2 капсули на ден с вода, след хранене. Един лечебен курс продължава 2 месеца. Препоръчва ce да ce провеждат 2—3 лечебни курса годишно. В капсулите Triovit няма захароза и те могат да ce приемат от болни със захарна болест. Нежелани реакции. Ако капсулите ce приемат на гладно, пациентите могат да изпитат чувство на тежест и оригване. Капсулите съдържат оцветителите E122 и E124, които могат да предизвикат алергични реакции. При продължителна употреба бета-каротинът може да причини безвредно за пациентите жълто оцветяване на кожата. Противопоказания: Повишена чувствителност към някоя съставка на Triovit. ULTRAPROCT® (Schering AG) — свещички и унгвент в туби по 15 и 30 g. Състав. Всяка свещичка съдържа по 0,61 mg fluocortolone pivalate, 0,63 mg, fluocortolone Caproate и 1 mg cinchocaine hydrochloride. B 1 g унгвент има 0,92 mg fluocortolone pivalate, 0,95 mg fluocortolone Caproate и 5 mg cinchocaine hydrochloride. Фармакодинамика. Флуокортолонът е флуориран преднизолонов ГКС с противовъзпалителен, антиалергичен и противосърбежен ефект, свързани главно с непряко инхибиране на фосфолипаза А2 В двете лекарствени форми на Ultraproct ce използват два различни естера на флуорокортолона, които проявяват ефектите си по различно време, което осигурява бързо и продължително действие (двуфазно действие). Локалният анестетик цинхокаин облекчава болката. Показания: Хемороиди, повърхностни анални фисури и рагади, проктит. Приложение. Необходимо е аналната и перианалната област да ce почистят добре преди да ce постави Ultraproct. Най-добре препаратът да ce използва след дефекация. Бързото подобрение на пациента не трябва да бъде причина за прекратяване на лечението. За да ce предотвратят рецидиви ce препоръчва лечението с Ultraproct да не е по-кратко от 7 последователни дни. След отзвучаване на симптомите лечението продължава (като унгвентът ce прилага по 1 път на ден, а ако ce използват свещички, те прилага през ден). Общата продължителност на лечението не трябва да е по-дълга от 4 седмици. През първата седмица на лечението, ако то ce провежда с унгвента, той ce прилага обикновено 2 пъти на ден, като през първия ден за по-бързо повлияване на болестната симптоматика може да ce приложи 4 пъти. Малко количество унгвент (приблизително с големината на грахово зърно) ce намазва около ануса и в аналния пръстен с пръст, като неговият връх трябва да преодолее съпротивлението на аналния сфинктер. Преди да ce въведе в правото черво, накрайникът (апликаторът), поставен в опаковката, ce завинтва на тубичката. При силно възпаление и болезнени лезии ce препоръчва в началото да ce прилага с пръст.
Излезлите навън от ануса хемороидални възли ce намазват дебело и чрез внимателен натиск с пръст ce репонират обратно. През първата седмица ce назначава обикновено по 1 свещичка на ден, дълбоко ректално. При по-тежки случаи първия ден ce поставя по 1 свещичка 2 до 3 пъти. Ако свещичките ca размекнали от топлина, трябва да ce поставят за малко в студена вода преди да ce извадят от обвивката. Предупреждения и предпазни мерки. При микози е необходима допълнителна антимикотична терапия. Препаратът не трябва да попада в очите. След неговата употреба ръцете трябва да ce измият грижливо с вода и сапун. Нежелани реакции. При употреба на Ultraproct повече от 4 седмици е възможно да ce наблюдава локална атрофия на кожата. В редки случаи може да ce появят алергични кожни реакции. Предозиране: В случай на поглъщане на няколко грама унгвент или на няколко свещички Ultraproct могат да ce очакват системни ефекти, свързани с наличието на местния анестетик цинхокаин. В зависимост от дозата те може да ce проявят с потискане или спиране на сърдечната дейност, гърчове, потискане до спиране на дишането. Противопоказания: Туберкулоза или луетични процеси в аналната и перианалната област; варицела или други вирози; първия триместър на бременността. URSOFALK® (Asta Medica) — капсули 250 mg. Състав. Всяка капсула съдържа урзодеоксихолова киселина, царевично нишесте, силициев диоксид и др. Показания/приложение. За разтваряне на жлъчни холестеролови камъни ce назначава орално в ДД 10 mg/kg. За лечение на гастрит, предизвикан om рефлукс на жлъчен сок, ce приема по 250 mg на ден. Капсулите ce поглъщат несдъвкани с малко течност. Нежелани реакции: Калцификация на холестероловите жлъчни камъни, кашеобразни фекалии. Противопоказания: Бременност, лактация, остър холецистити. VORICONAZOLE • Vfend® (Pfizer) — филм-таблетки по 50 и 200 mg; флакони, съдържащи 200 mg субстанция. Препаратът е в процес на регистрация. Фармакокинетика. Вориконазолът има бърза и почти пълна стомашночревна резорбция. Оралната му бионаличност е 96%, Tmax 2 h и СПП 58%. Прониква в мозъка. Метаболизира ce в черния дроб при участие на изоензима CYP2C19. Главният метаболит на вориконазола е N- оксид с незначителна антимикотична активност. Екскретира ce с урината. Терминалният полуживот на препарата, приложен орално в доза 200 mg, е около 6 h. Елиминирането на вориконазола не
Таблица 7 Дозов режим на вориконазол при деца от 2 до 12 години Дозиране
Венозна инфузия или орално приложение
В първите 24 h
6 mg/kg/12h
След 24-ия час
4 mg/kg/12h
ce повлиява съществено при увреждане на бъбреците. Фармакодинамика. Вориконазолът е триазолово производно с антимикотичен ефект. Този ефект ce дължи на инхибиране на гъбичната цитохром Р450-медиирано 14 а-стеролово деметилиране, което е важно стъпало в ергостероловта биосинтеза. Препаратът in vitro е активен по отношение на различни видове кандиди (вкл. fluconazole- резистентна С. krusei и щамове, резистентни на С. albicans и С. glabrata) и аспергилуси. Освен това той действа фунгицидно спрямо изключително патогенни гъбички, в това число видовете Scedosorium u Fusarium, отличаващи ce със слаба чувствителност към различни антимикотици. Показания: Инвазивна аспергилоза; флуконазолрезистентни тежки инвазивни кандидози (вкл. причинена от Candida krusei); тежки микози, причинени от Scedosporium spp. u Fusarium spp. Бременност и лактация. Експериментални изследвания върху животни показват, че препаратът има репродуктивна токсичност. Потенциалният риск за фетуса при бременни жени засега е неизвестен. Не е провеждано изследване за екскреция на препарата с майчиното мляко. Приложение. Дозирането на препарата при възрастни и деца е показано в табл. 6 и 7. Субстанцията във флаконите ce разтваря с вода за инжекции (19 ml разтворител/200 mg субстанция). Получава ce изходен разтвор с концентрация 10 mg/ml, който може да бъде съхраняван в хладилник при температура от 2 до 8 °С по-дълго от 24 h. Инфузионният разтвор трябва да има концентрация 2 mg/ml. Той ce получава от изходния чрез разреждане с един от следните разредители: 0,9% натриев хлорид, натриев лактат за i.v. инфузия, 5% глюкоза, 5% глюкоза и натриев лактат за i.v. инфузия, 5% глюкоза и 0,9% натриев хлорид, 5% глюкоза и 0,45% натриев хлорид, 5% глюкоза в 20 mEq калиев хлорид, 0,45% натриев хлорид. Вориконазолът е несъвместим с други разтвори, освен посочените. Взимодействия. Вориконазолът ce метаболизира от цитохром Р450 изоензими (CYP2C19, CYPC2C9, CYP3A4). Инхибиторите или Индукторите на тези изоензими могат съответно да повишат или да понижат плазмените концентрации на антимиотика. Удължаване на QT интервала и ритъмни нарушения (рядко tor-
Таблица 6 Дозов режим на вориконазол при деца над 12 години и възрастни Дозиране
Венозна инфузия
Орално приложение при болни >40 kg
Орално приложение при болни <40 kg
В първите 24 h
6 mg/kg/12h
400 mg/12 h
200 mg/12 h
След 24-ия час
4 mg/kg/12 h
200 mg/kg
100 mg/12 h
sades de pointes) ca възможни при едновременно приложение на препарата с терфенадин, астемизол*, цизаприд, пимозид, хинидин. Явления на ерготизъм ce наблюдават при комедикация с ерготамин и дихидроерготамин. Вориконазолът повишава плазмените нива на циклоспорин. Затова след прекратяване лечението с този антимикотик е необходимо мониториране на плазмените нива на циклоспорин. Предупреждения и предпазни мерки. Вориконазолът трябва да ce предписва главно на имунокомпрометирани пациенти с прогресиращи животозастрашаващи инфекции. При лечение с препарата на пациентки в репродуктивна възраст е необходимо да ce поддържа ефективна контрацепция. Филм-таблетките Vfend съдържат лактоза и не трябва да ce приемат от пациенти с непоносимост към галактоза. Нежеланите реакции при терапия с вориконазол ca изследвани при около 2000 пациенти. Те ca описани в детайли и включват болка в мястото на инжектиране, оток на лицето, грипоподобни прояви, алергични реакции (рядко анафилактичен шок), главоболие, абдоминални болки, астения, болки в гърба и гърдите, хипотензия, тромбофлебит, брадикардия, предсърдна аритмия, пълен AV блок, бедрен блок, нодална аритмия, повдигане, повръщане, повишаване плазмените нива на чернодробните ензими, жълтеница, хеилит, гастроентерит, псевдомембранозен колит, хепатална кома, надбъбречна инсуфициенция, анемия (вкл. макроцитна, микроцитна, мегалобластна, апластична), тромбоцитопения, левкопения, панцитопения, лимфаденопатия, агранулоцитоза, еозинофилия, ДИК синдром, периферни отоци, лимфангит, хипокалиемия, хипогликемия, повишени плазмени нива на креатинина, албуминурия, хиперхолестеролемия, хипер- или хипотиреоидизъм, артрит, замаяност, халюцинации, объркване, депресия, възбуда, тремор, парестезии, атаксия, мозъчен оток, диплопия, нистагъм, световъртеж, екстрапирамидни нарушения, белодробен оток, сърбеж, макулопапуларни обриви, псориазис, фотосензибилизация на кожата, ексфолиативен дерматит, токсична локална епидермална некролиза, алопеция, екзема, зрителни разстройства (замъглено виждане, неврит на зрителния нерв, фотофобия), блефарит, остра бъбречна недостатъчност, хематурия, нефрит. Противопоказания: Анамнестични данни за повишена чувствителност към азоли или други лекарства; комедикация с лекарства субстрати на CYP3A4 — ензимни инхибитори (терфенадин, астемизол*, цизаприд, пимозид, хинидин, Ergo- алкалоиди) или ензимни индуктори (рифампицин, Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал). YARINA® (Schering AG) — филм-таблетки. Yarina® съдържа drospirenone u ethinylestardiol във фик-
сирано съотношение. Отпуска ce в оп. по 1 или три блистера, съдържащи по 21 обвити таблетки. Притежава контрацептивна активност, съчетана с антиандрогенен и минералкортикоиден ефект. Подходящ е и за жени с хормонозависима задръжка на течности. Включва ce също и в комплексното лечение на акне и себорея при жени. ZINC ACETATE & ERYTHROMYCIN • Zineryt® (Yamanouchi) — пудра, плюс разтвор за получаване на 30 ml лосион и апликатор.
Състав. Комбиниран препарат, съдържа 1,2% цинков ацетат и 4% еритромицин. Фармакодинамика. Цинкът намалява с >20% себумната секреция. Той отслабва кохезията на фоликулните епителни клетки. Има антибактериален и противовъзпалителен ефект. Предотвратява развитието на резистентност по отношение на еритромицин. Цинкът повлиява резистентни към антибиотика щамове на Р acnes и потенцира неговия ефект. Еритромицинът е макролиден антибиотик с бактериостатична активност, вкл. спрямо P. acnes. Той улеснява проникването на цинка в дълбочина на кожата. Показания: За лечение на умерени до тежки форми на акне. Бременност и лактация. Zineryt може да ce прилага по време на бременност (без риск от увреждане на плода)и лактация. Приложение. Пудрата и разтворителят ce смесват съгласно указанията на фирмата-производител. Zyneryt ce назначава два пъти на ден — сутрин и вечер. Приготвеният лосион ce нанася върху цялото лице и засегнатите области, а не само върху засегнатата от акне кожа. Лечението е продължително (от 10 до 16 седмици). Терапевтичният ефект ce проявява още в края на втората седмица. Тежестта на акнето намалява с около 50% след едномесечно лечение. Равномерно подобрение настъпва до 16-ата седмица от началото на лечението. Предупреждение и предпазни мерки. Препаратът трябва да ce съхранява на недостъпно за деца място. Той ce прилага само външно. ZOLEDRONIC ACID (ZOLEDRONATE) • Zometa® (Novartis Pharma) — прахообразна субстанция 4 mg във флакони, плюс разтворител. Фармакокинетика. Има СПП около 56%, терминален полуживот на елиминиране 146 h и екскреция в непроменен вид с урината 100%. В първите 24 h ce екскретира 39% от приложената доза. Фармакодинамика. Zometa® принадлежи към бисфосфонатите. Той инхибира костната резорбция, осъществявана от остеокластите. Потиска също остеобластната пролиферация. Селективното действие на препарата, подобно на другите бисфосфонати, ce основава на техния висок афинитет към минерализираните кости. Освен това препаратът има известна противотуморна активност, която увеличава ефективнността му при метастатични костни заболявания. Показания: Предотвратяване на увреждания на скелета (патологични фрактури, компресия на гръбначния стълб и др.) при пациенти с метастазирали в костите тумори; за лечение на тумор-индуцирана хиперкалиемия. Бременност и лактация. При опити върху плъхове е установена тератогенна активност на Zometa®. He е изследвана екскрецията на препарата с млякото. Приложение. За предотвратяване на увреждания на скелета при възрастни и БНВ Zometa® ce инфузира венозно през 21 до 28 дни в доза 4 mg. След разтваряне с приложения разтворител полученият изходен разтвор ce разрежда със 100 ml изотоничен разтвор на натриевхлорид или 5% глюкоза. Инфузиите продължават 15 min. На болните трябва да ce предпишат орално калциев препарат (500 mg/24 h) и витамин D (300 UI/24 h).
За лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия (плазмени нива на калция > 12 mg/dl или 3 mmol/l) Zometa ce прилага в доза 4 mg като еднократна 15-минутна инфузия. Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани както преди, така също по време на терапията. Взаимодействия. При клинични изпитвания препаратът е прилаган в комбинация с антинеопластични средства, диуретици, антибиотици, аналгетици. Не ca наблюдавани клинично значими лекарствени взаимодействия. Предупреждения и предпазни мерки. Повишено внимание ce изисква при комедикация с аминогликозиди и други нефротоксични лекарства. Нежелани реакции. Наблюдават ce характерните за бисфосфонатите НЛР които ce срещат при около една трета от пациентите и включват: болка в костите, артралгия, миалгия, грипоподобен синдром (треска, студени тръпки, отпадналост), главоболие, сънливост, нарушения на вкуса, тремор, хипо- /хиперестезия, възбуда, объркване, гадене, повръщане, анорексия, диария, коремни болки, стоматит, анемия, тромбоцитопения, левкопения, панцитопения (рядко), хипофосфатемия, хипокалциемия, хипомагнезиемия, хиперкалиемия, Хипернатриемия, хематурия, протеинурия, хиперурикемия, хиперкреатинемия, остра бъбречна недостатъчност, брадикардия (рядко), диспнея, кашлица, кожни обриви, засилено потене, ангионевротичен оток и др. Противопоказания: Повишена чувствителност към Zometa, неговите съставки или други бисфосфонати; бременност, лактация. ZOTEPINE • Zoleptil* (Knoll AG) — филм-таблетки по 25, 50 и 100 mg. Фармакодинамика. Zotepine представлява субституиран дибензотиепин. Той има антипсихотичен ефект, който е свързан с неговия висок афинитет към D1- и D2- рецепторите, а също — към 5-НТ2A- и 5-НТ2Срецепторите, които блокира. Той също инхибира обратното връщане (reuptake) на норадреналина в аксоплазмата. Показания: Остра и хронична шизофрения.
Приложение. Zotepine е въведен в Япония през 1982 г., а в Германия — 8 години по-късно. Обикновено лечението започва с ниска ДД (75—100 mg), разделена в 3 приема. При необходимост ДД ce повишава постепенно до 300 mg. Най-често при възрастни пациенти ce използва ДД от 150 mg. Взаимодействия. Комедикацията с бензодиазепини води до повишаване на плазмените концентрации на препарата. Предупреждения. Високите ДД Zotepine могат да понижат гърчовия праг. Нежелани реакции: Увеличаване на телесната маса, при около една трета от пациентите (което е характерно за невролептиците), сомнолентност (в 14% от случаите), констипация, астения, ксеростомия, акатизия, повишаване серумните нива на чернодробните ензими, понижаване плазмените концентрации на пикочна киселина. ГЕЛ КОНТАКТЕН® (Unipharm) — гел в пластмасови флакони по 250, 500, 1000 и 3000 g. Състав. Гелът съдържа карбопол 940, пропиленгликол, глицерин, нипагин, триетаноламин, етанол, Е 132, пречистена вода. Фармакодинамика. Пропиленгликолът е разтворител, емулгатор и антисептик. Глицеринът има пластифициращ, омекчаващ и консервиращ ефект. Нипагинът действа консервиращо. Водоразтворимият контактен гел притежава висока проводимост и осигурява подходяща среда за преминаване на интегрираните и отразени ултразвукови импулси през телесните течности и използвания трансдюсер. Показания: За ултразвукова диагностика (ехо- и сонография) на черен дроб, слезка, панкреас, бъбреци, пикочен мехур, матка, яйчници, щитовидна жлеза, пристенен плеврален излив. Приложение. Контактният гел ce нанася в равномер слой по кожата в областта на изследване. При наличие на показания гелът може да ce използва по време на бременност и лактация. Предупреждение. Гелът не трябва да ce нанася върху открити лигавици, в устата или върху очите. Нежелани реакции: Много рядко — зачервяване, сърбеж, локален обрив.
Таблица 8 Новорегистрирани или неописани лекарствени продукти INN (международно непатентно наименование)
Търговско наименование, фармацевтична фирма и лекарствена форма
ABACAVIR & LAMIVUDINE & ZIDOVUDINE
• Trizivir* (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки, съдържащи по 300 mg абакавир и зидовудин, и 150 mg ламивудин.
ABSORBE GELATIN SPONGE (Gelaspon: 339)
• Gelaspon* (Ankerpharm GmbH) - 8,5 х 4 х 1 cm в оп. по 1 и 25 бр. • Gelaspon Fleece® (Ankerpharm GmbH) - 8 x 15 x 0,25 cm в оп. no 25 бр. • Gelaspon Strip* (Ankerpharm GmbH) - 4 x 1 x 4 cm в оп. no 1 и 25 бр. • Acic* (HEXAL AG) - крем 5% 2 g и таблетки по 200 mg.
ACICLOVIR (450)
• Acic* (Allphamed PHARBIL Arzneimittel) - крем 5% 2 g. • Acic*(Salutas Pharma GmbH) - крем 5% 2 g. • Aciclovir (Balkanpharma AD) - крем 5% no 5 и 10 g. • Aciclovir AL Creme* (Aluid Pharma GmbH & Co.KG) - 5% 2 g. • Aciclovir AL Creme HG* (Aluid Pharma GmbH & Co.KG) - 5% 5 g.
ACIDUM ACETYLSALICYLICUM (Acetylsalicylic acid) (162)
• Acetylin* ("Фармацевтични заводи Милве" АД) - табл. 500 mg. • Asperan Plus* (Perrigo Co. Inc.) - таблетки 325 mg. • Aspetin* (Ками Медикал ООД) - таблетки 300 mg • Aspic* (LNK International) -таблетки 325 mg. • Aspirex* (A&S Pharm. Co.) - филм-таблетки 325 mg • Aspirin Cardio 100* (Bayer) - стомашно-устойчиви таблетки 100 mg. • Aspirin Cardio Direkt* (Bayer) - дъвчащи таблетки 500 mg. • Aspirin Migraine* (Bayer AG) - ефервецентни таблетки 500 mg. • Aspisal 100* (LNK International) - таблетки no 325 и 500 mg. • Aspisevt* (Българска роза Севтополис-Казанлък) - таблетки 500 mg.
ACIDUM ASCORBICUM (Ascorbic acid) (383)
• Vitamin C (Sopharma) - ампули 10% no 2 и 5 ml» Vitamin C (Pharma) loz. compr. 100 mg.» Vitamin C-100 (Pharma) - букални таблетки 100 mg. • Vitamin C effervescens (Balkanpharma AD) - ефервесцентни таблетки по 100 и 600 mg.
ACIDUM CLODRONICUM (Clodronic acid) (365)
• Ostac* (F. Hoffmann-La Roche) - концентрат за i.v. инфузия 30 mg/ml във флакони по 10 ml; таблетки 520 mg; филм-таблетки 520 mg.
ACIDUM TIAPROFENICUM (Tiaprofenic acid) (166)
• Thialgin 300 (Leciva A.S.) - таблетки 300 mg.
ALPRAZOLAM (73)
• Fronin* (Egis Pharmaceuticals) - таблетки no 0,25, 0,5 и 1 mg. • Helex* (KRKA) - таблетки no 0,25, 0,5 и 1 mg. • Neurol* (Leciva A.S.) - таблетки no 0,5 и 1 mg. • Xanax* (Pharmacia N.V./S.A.) - таблетки no 0,25 и 0,5 mg. • Xanax SR* (Pharmacia & Upjohn) - таблетки no 0,5, 1 и 2 mg. • Zolarem* (Aegis Ltd., Cyprus) - таблетки no 0,5 mg.
ALPROSTADIL (216)
• Alprostapint* (BAG ) - концентриран инфузионен разтвор 0,5 mg/1 ml в ампули.
AMBROXOL (253)
• AmbroFervex® (Bristol-Mayers Squibb Co) - обикновени и ефервесцентни таблетки по 30 mg.
AMITRIPTYLINE (78)
• Amitriptylin Slovakofarma® (Slovakofarma) - филм-таблетки 25 mg.
AMOXICILLIN (407)
• Amoxicillin Stada 1000* (Stada Arzneimittel AG) - ефервесцентни таблетки 1 g.
BARII SULFAS (605-606)
• E-Z-CAT* (EZ-EM Inc.) - susp. 4,6% w/w 225 ml. • EZ-HD* (EZ-EM Inc.) - powd. 98% w/w 340 g. • Polibar ACB* (EZ-EM Inc.) - powd. rect. 94% w/w 397 g.
BECLOMETAZONE (249)
• Beclazone Easi-Breath* (IVAX-CR a.s) - susp. inh. pres.100 mcg (200 еднократни дози).
BETAHISTINE (216)
• Microser* (Prodotti Formenti) - таблетки 8 mg.
BISMUTH SUBGALLATE, MAGNESIUM CARBONATE, HERBA HYPERICI etc. (263)
• Herbazol (Център за биогенни стимуланти, София) - таблетки.
BLOOD COAGULATION FACTOR Vila (343)
• NovoSeven» (Gentofte) - субстанция по 60 000 UI (= 1,2 mg), 120 000 UI (= 2,4 mg) и 240 000 UI (= 4,8 mg) във флакони, съответно с разтворител по 2,2 ml, 4,3 ml и 8,5 ml.
BLOOD COAGULATION FACTOR VIII (342-343)
• Emoclot D.I.* (Istituto Sierovaccinogeno Italiano SpA) - powd. inj. 250 UI + solv. 5 ml. • Emoclot D.I.* (Istituto Sierovaccinogeno Italiano SpA) -powd. inj. 500 UI + solv. 10 ml. • FANHDI 250 UI» (Instituto Grifols, S.A.) - sol. 250 UI - fl. 20 ml. • FANHDI 500 UI* (Instituto Grifols, S.A.) - sol. 500 UI П. 20 ml. • FANHDI 1000 UI* (Instituto Grifols, S.A.) - sol. 1000 UI - fl. 20 ml. • Hemofil M* (Baxter Helathcare Corporation.) - powd. Inj. 1000 UI + solv. 10 ml. • Hemofil M* (Baxter Helathcare Corporation.) -powd. inj. 250 UI + solv. 10 ml. • Hemofil M* (Baxter Helathcare Corporation.) - powd. inj. 500 UI + solv. 10 ml. • Immunate* (Baxter S.A.) - прахообразна субстанция по 200, 250, 500, 600, 1000 и 1200 UI във флакони, с разтворител. • Koate DVI* (Bayer Corporation) -прахообразна субстанция по 250, 500 и 1000 UI във флакони, с разтворител. • Octanate 500* (Octapharma Pharmazeutika Produktions GmbH) - powd. inj. vial 1000 UI + solv. Vial 10 ml + transfer set. • Octanate 1000* (Octapharma Pharmazeutika Produktions GmbH) powd, inj. vial 1000 UI + solv. Vial 10 ml + transfer set. • Octanate 500* (Octapharma SA) - powd. inj. Vial 1000 UI + solv. Vial 10 ml + transfer set. • Octanate 1000* (Octapharma SA) - powd. inj. vial 1000 UI + solv. Vial 10 ml + transfer set.
BLOOD COAGULATION FACTOR IX (343)
• Immunine* (Baxter S.A.) - лиофилизирана субстанция по 200, 600 и 1200 UI във флакони, с разтворител.
BROMAZEPAM (73)
• Bromazepam - Tchaikapharma (Чайкафарма AD) - таблетки 3 mg.
BROMOCRIPTINE (292)
• Bromocriptin - Richter* (Gedeon Richter Ltd.) - таблетки 2,5 mg
CEFACLOR (414)
• Ceclor MR* (Eli Lilly Italia S.p.A.) - tabl, prolong. 375 mg. • Ceclor MR* (Eli Lilly Italia S.p.A.) - tabl, prolong. 500 mg. • Razicef* (Balkanpharma AD - Разград) - капсули по 250 и 500 mg.
CIPROFLOXACIN (441-442)
• Cifran* (Ranbaxy Laboratories Ltd) - филм-таблетки no 250, 500 и 750 mg.
CLADRIBINE (487)
• Litak* (Haupt Pharma GmbH) - разтвор за i.v. инфузия 0,2% 5 ml.
CLINDAMYCIN (432)
• Dalacin V* (Pharmacia & Upjohn) - вагинален крем 2% 40 g в туби със 7 апликатора за еднократна употреба.
DEXRAZOXANE (503)
• Cardioxane* (Eurocetus В. V.) - powd. inf. 500 mg.
DEXAMETHASONE & TOBRAMYCIN
• Dex-Tobrin* (Balkanpharma AD - Разград) - колир 5 ml и очен унгвент 5g-
DICLOFENAC(165-166)
• Diclac* 5% (HEXAL AG) - гел 5% 50 g. • Diclac* 75 ID (HEXAL AG) таблетки no 75 mg c изменено освобождаване (с бързо настъпващ и продължаващ 24 h ефект). • Diclac* 150 ID (HEXAL AG) - таблетки по 150 mg c изменено освобождаване (с бързо настъпващ и продължаващ 24 h ефект).» Diclophenac Natrium (Balkanpharma) - гел 1% 60 g. • Diclofenac Vramed (Vramed - Vrabevo) - гел 1% 60 g. • Uniclophen* (Unimed Pharma) - колир 1 mg/ml във флакони по 10 ml.
DISULFIRAM (617)
• Esperal* (Sanofi Winthrop Produtos Farmaceuticos) - tab. 500 mg.
DOXAZOSIN (206)
• Cardura* (Heinrich Mack Nachf; Illertissen) - таблетки 4 mg. • Cardura XL* tabl, modif. 4 mg (Pfizer, S.A) - tabl, modif. 4 mg; tabl, modif. 8 mg. • Zoxon 1* (Leciva A.S.) - таблетки 1 mg. • Zoxon 2* (Leciva A.S.) таблетки 2 mg. • Zoxon 4* (Leciva A.S.) - таблетки 4 mg.
DOXYCYCLINE (426)
• Dotur* (Biochemie) - капсули 100 mg. • Dotur (PT Novartis Biochemie/ Indonesia) - капсули 100 mg. • Doxat 100* (Eurocyprus Company) капсули 100 mg.
DROPERIDOL (69)
• Dehydrobenzperidol® (Janssen Pharmaceutica) - разтвор с концентрация 2,5 mg/ml във флакони по 2 и 10 ml.
DROPERIDOL & FENTANYL
• Thalamonale (Janssen Pharmaceutica) - флакони 10 ml, съдържащи дроперидол (2,5 mg/ml) и фентанил (50 mcg/ml).
ENALAPRIL (197)
• Enahexal*(Hexal AG) - таблетки no 5, 10 и 20 mg. • Enahexal® (Salutas Pharma GmbH) - таблетки no 5, 10 и 20 mg. • Invoril® (Ranbaxy Laboratories Limited ) - таблетки no 5, 10 и 20 mg. • Renapril® (Balkanpharma AD Дупница) - таблетки по 5 и 10 mg.
EPOETIN BETA (328)
• NeoRecormon® (Hoffmann-La Roch) - ампули 1000, 2000 и 3000 UI/0,3 ml.
ETHAMBUTOL (445)
• Ethambutol - Milve® (Милве" АД) - таблетки 250 mg.
FENOFIBRATE (227)
• Fenofibrate BMS® (Ethypharm Industries) - капсули no 67 и 200 mg.
FINASTERIDE (500-501)
• Propecia® (Merck Sharp &Dohme B.V.) - таблетки 1 mg.
FLUOXETINE (80)
• Biozac® (Inbiotech) - капсули no 10 и 20 mg. • Floxet® (Klocke Pharma Service GmbH) - капсули.20 mg.
FLUTAMIDE (497-498)
• Andraxan® (RH&T S.p.A.) - филм-таблетки 250 mg. • Flucinom® (Schering-Plough) - таблетки 250 mg.
GLYCERYL TRINITRATE (189-190)
• Nitroglycerin Slovakofarma® (Slovakofarma) - лингвети 0,5 mg.
HEPARIN (335-336)
• Lipohep Forte Gel® (Doppel Pharmaceutici S.R.L.) - гел 600 UI/g - 50g. • Lipohep Forte Gel (ЦСЦ Фармасютикалс) - гел 600 UI/g - 50g. • Lipohep Forte Spray Gel® (Doppel Pharmaceutici S.R.L.) - гел 1200 UI/g - 20 g. • Lipohep Forte Spray Gel (ЦСЦ Фармасютикалс) - гел 1200 UI/g - 20 g. • Lipohep Forte Spray Gel® (Doppel Pharmaceutici S.R.L.) - гел 2400 UI/g - 20 g. • Lipohep Forte Spray Gel (ЦСЦ Фармасютикалс) - гел 2400 UI/g - 20 g.
HYOSCINE BUTYLBROMIDE Butylscopolamine) (281)
• Buscolysin® (Sopharma) - ампули 20 mg/1 ml и обвити таблетки 10 mg. • Buscomed (Medica Co - Сандански) - обвити таблетки 10 mg • Buscopan® (Boehringer Inglheim) - свещички 10 mg.
IBUPROFEN (166-167)
• Dolgit cream® (Dolorgeit Arzneimittelfabrik KG) - крем 5% в оп. по 50 и 100 g. • Ibudolor® (Balkanpharma - Дупница) - гранули 100 mg; депокапсули 300 mg. • Ibumetin® (Benzon Pharma A/S) - таблетки 600 mg. • Nurofen® (Boots Healthcare International) - обвити таблетки по 200 и 400 mg. • Nurofen for children sugar free" (Boots Healthcare International) суспензия с концентрация 100 mg/5 ml във флакони по 100 ml. • Nurofen microgranules® (Boots Healthcare International) - микрогранули 400 mg. • Nurofen STOPCOLD® (Boots Healthcare International) - обвити таблетки по 200 mg. • Solpaflex® (GlaxoSmithKline) - гел 5% 30 g; капсули 300 mg и филм-таблетки 200 mg. • Upfen® (Laboratoires UPSA - Bristol-Myers Squibb Co) - ентеросолвентни таблетки 200 mg; филм-таблетки 200 mg.
INDOMETACIN (164-165)
• Elmetacin® (Luitpold-Werk) - шпрей за външно приложение с концентрация 8 mg/ml във флакони по 50 и 100 ml. • Indometacin (Balkanpharma AD - Дупница) - таблетки 25 mg. • Indometacin (Balkanpharma AD - Троян) - гел 5% и 10 % по 40 g; филм-таблетки 25 mg. • Indometacin (Balkanpharma AD - Разград) - унгвент 10% 40 g. • Indometacin "Sopharma" (Sopharma) - гастрорезистентни таблетки 25 mg; свещички по 50 и 100 mg; унгвент 10% 40 g. • Indopharm (НИХФИ) - гел. 1% 40 g.
ISOSORBIDE MONONITRATE (190)
• Olicard 40 Retard® (Solvay Pharma) - капсули 40 mg. • Olicard 60 Retard® (Solvay Pharma) - капсули 60 mg.
IPRATROPIUM (248)
• Atem® (Chiesi Pharmaceutici S.p.A) - spray susp. inh. pres (200 еднократни дози по 20 mcg).
LACTITOL (284)
• Importal* (Novartis Consumer Health) - прах 10 g в сашети.
LACTULOSE (284)
• Duphalac" (Solvay Pharma) - разтвор с концентрация 7 g/100 ml във флакони по 15 ml. • Duphalac* (Solvay Pharma) - сироп с концентрация 67 g/100 ml във флакони по 200 и 300 ml (B 5 ml има 3,35 g лактулоза).
LOPERAMIDE (288)
• Lopedium* (Hexal AG) - капсули 2 mg.
LOVASTATIN (226)
• Lipopres* (Balkanpharma AD - Разград) - таблетки по 20 и 40 mg.
LISINOPRIL (198)
• Diroton* (Gedeon Richter Ltd.) - таблетки no 2,5, 5, 10 и 20 mg. • Lisinopril* (Balkanpharma AD - Дупница) - таблетки 10 mg.
KETOPROFEN (167)
• Bi Profenid* (Aventis) - таблетки no 100 и 150 mg. • Ketonal* (Pharmaceutical and Chemical Company d.d.) - разтвор 100 mg/2 ml в ампули. • Ketoprofen Vramed* (Vramed - Vrabevo) - гел 2,5% 40 g. • Profenid* (Aventis) - капсули 50 mg.» Profenid 200 LP* (Aventis) - таблетки 200 mg. • Prontoket* (Doppel Pharmaceutici S.r. - ЦСЦ "Фармасютикъл" ЕООД) аерозол за външно приложение 5% 50 ml във флакони.
MAGALDRATE (263)
• Almadrate T (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg.
MEDICINAL CHARCOAL (619)
• Carbo activatus (Bortchagov Pharm. Plant) - таблетки 250 mg. • Carbo activatus* (Medisorb) - таблетки 250 mg.
MENTYL VALERATE (вж. Validol) (91)
• Darvalidol* (Darnitza) - лингвети 60 mg.
METAMIZOLE SODIUM (159-160)
• Analgin* (Sopharma) - таблетки 500 mg; ампули no 1 g/2 ml и 2,5 g/5 ml. • Analgin "Biomeda" (Biomeda) - таблетки 500 mg. • Metamizol (Vramed Vrabevo) - таблетки 500 mg. • Milvegin* (Pharmaceutical Plants - Milve) таблетки 500 mg. • Proalgin* (Balkanpharma AD - Дупница) - таблетки 500 mg.
METAMIZOLE SODIUM & TRIACETONAMINE-4TOLUENSULFONATE
• Tempalgin* (Sopharma) - филм-таблетки. • Tempanginol® (Balkanpharma AD - Дупница) - филм-таблетки. • Tempimet* (Medica Co -Сандански) филм-таблетки. • Tempinal Vramed* (Vramed-Vrabevo) -филм-таблетки.
MEOCLOPRAMIDE (273-274)
• Pramidin 10* (CRINOS S.p.A.) - spray nas. 200 mg/ml - 2 ml. • Pramidin 20* (CRINOS S.p.A.) - spray nas. 400 mg/ml - 4 ml.
METOPROLOL (201)
• Betaloc CR/ZOC* (AstraZeneca) - филм-таблетки с контролирано освобождаване по 50, 100 и 200 mg. • Lopresor OROS/-mite** (ALZA Corporation - USA; дистрибутор Novartis Pharma) - депо-таблетки, съдържащи no 95 mg metoprolol fumarate.
METRONIDAZOLE (462-463, 540)
• Arilin* (Dr. August Wolff) - филм-таблетки 500 mg. • Arilin Combipack* (Dr. August Wolff) - филм-таблетки 250 mg и вагинални свещички 100 mg. • Arilin Rapid pess. * (Dr. August Wolff) - песарий 1 g. • Metroxan* (Sanofi Winthrop) - sol. Inf. 0,5 g/100 ml.
MITOXANTRONE (493-494)
• Oncotrone* (Baxter Oncology GmbH) - разтвор с концентрация 2 mg/ml във флакони по 5, 10, 12,5 и 15 ml.
NAFTIDROFURYL (217)
• Enelbin 100 Retard* (Leciva A.S.) - депо-таблетки 100 mg.
NAFTIFINE (543-544)
• Exoderil* (Merck KG & Co.) - крем 1% 15 g. • Exoderil* (Globofarm Phaemazeutische Produktions und Handesl GmbH) - разтвор 1% 10 ml.
NAPHAZOLINE (581)
• Proculin* (Chauvin Ankerpharm GmbH) - колир 0,03% 10ml.
NAPROXEN (167)
• Nalgesin* (KRKA) - таблетки no 275 и 550 mg. • Naproxen (Balkanpharma AD - Дупница) - таблетки по 250 mg. • Naproxen (Balkanpharma AD Троян) - таблетки по 250 mg. • Nycopren* (Nycomed Pharma AS) таблетки no 250 и 500 mg.
NIFEDIPINE (208)
• Cordaflex* (Egis Pharmaceuticals) - филм-таблетки 10 mg; депо (retard) таблетки 20 mg. • Cordipine XL* (KRKA) - таблетки 40 mg. • Dilceren* (Slovakofarma) - обвити таблетки 30 mg. • Dilceren pro infusione* (Slovakofarma) - разтвор 1% 50 ml. • Nifedipin (Balkanpharma AD Дупница) - обвити таблетки 10 mg. • Nifedipine - Tchaikapharma (Чайкафарма АД) - филм-таблетки 10 mg.
NATRII CROMOGLYCAS (248)
• Cromogen 5 mg Easi-Breathe* (IVAX-CR a.s.) - susp. inh. pres. 5 mg/dose 112 doses.
NATRII VALPROAS (96)
• Convulsofin* (AWD Pharma GmbH & Co. KG) - таблетки, съдържащи Calcium Valproate dihydrate 333 mg.
NONOXINOL (311)
• Patentex Oval N* (Patentex GmbH) - pess. 75 mg.
NYSTATIN & FUROZOLIDONE
• Nystatin F (Balkanpharma AD - Разград) - песарий, съдържащи по 56,8 mg нистатин и 5 mg фуразолидон.
OFLOXACIN (443)
• Uniflox* (Unimed Pharma) - колир 3 mg/ml във флакони по 10 ml.
OLANZAPINE (71)
• Zyprexa* (Lilly) - обвити таблетки по 2,5, 15 и 20 mg; субстанция във флакони 10 mg.
OMEPRAZOLE (269)
• Losec* (AstraZeneca) - капсули по 10 и 20 mg. • Probitor (Biochemie) гастрорезистентни капсули по 20 mg. • Probitor* (Esteve Quimica S.A.) гастрорезистентни капсули по 20 mg.
PARACETAMOL (158-159)
• Efferalgan 1 g* (Bristol-Mayers) - ефервесцентни таблетки 1 g. • Efferalgan* (UPSA) - ефервесцентен прах в сашети по 80 и 150 mg; ефервесцентни таблетки 500 mg; разтвор за р.о. приложение с концентрация 150 mg/5 ml във флакони по 90 ml; свещички по 80, 150, 300 и 500 mg. • Panadol Baby* (GlaxoSmithKline) - ефервесцентни таблетки 120 mg и суспензия за р.о. приложение с концентрация 120 mg/5 ml във флакони по 100 и 300 ml. • Panadol Extra* (GlaxoSmithKline) - филм-таблетки 500 mg. • Panadol solubile* (GlaxoSmithKline) ефервесцентни таблетки 500 mg. • Panadol Tablets*® (GlaxoSmithKline) филм-таблетки 500 mg. • Paracetamol (Balkanpharma AD) - таблетки 500 mg. • Paracetamol (Sopharma) - сироп с концентрация 120 mg/5 ml във флакони по 60 и 125 ml; таблетки 500 mg. • Rapidol* (Balkanpharma AD) flash-tab, (бързодействаща микрокристална форма, разтваряща ce в устата без вода) по 125, 250 и 500 mg.
PHENYTON (94)
• Epilan D-Gerot* (Gerot Pharmazeutika) - таблетки 100 mg.
PARACETAMOL & ASCORBIC ACID
• Daleron C* (KRKA) - гранули в сашети 5 g. • Daleron C junior* (KRKA) - гранули в сашети 5 g.
PIRACETAM (86)
• Piracetam (Sopharma) - ампули 1 g/5 ml (i.m., бавно i.v. или i.v. капково) и филм-таблетки по 400 mg. • Pyramem (Balkanpharma AD Дупница) - капсули 400 mg; филм-таблетки no 400 и 800 mg. • Pyramem (Balkanpharma AD - Троян) - филм-таблетки 400 mg.
PIROXICAM (168)
• Hotemin* (Egis Pharmaceuticals) - крем 1% 50 g.
POVIDONE-IODINE (469-470)
• Inadine* (Janssen Cilag) - антисептична превръзка 10% c размери 5 x 5 cm и 9,5 X 9,5 cm.
PROGESTERONE (303)
• Urogestan* (Laboratoires Besins International) - капсули 100 mg.
PROPOFOL (117)
• Pofol* (Dong Kook Pharmaceutical) - emuls. inj./inf. 10 mg/ml - 20 ml. • Propofol Abbott* (Abbott Laboratories Chemical and Agricultural Products Division) - emuls. inj./inf. 10 mg/ml - 20 ml. • Propofol 1% Fresenius* (Fresenius Kabi Auistria GmbH) - emuls. inj./inf. 10 mg/ml във флакони по 20, 50 и 100 ml. • Propofol - Lipuro 1%* (B.Braun Melsungen AG) - emuls. inj./inf. 10 mg/ml - 20 ml. • Recofol* (Leiras) - emuls. inj./inf. 10 mg/ml - 20 ml.
RAMIPRIL (198)
• Tritace* (Aventis) - капсули no 2,5, 5 и 10 mg.
RANITIDINE (267-269)
• Histac* (Ranbaxy Laboratories) - филм-таблетки 75 mg.
RILUZOLE (103)
♦ Rilutek" (Aventis Pharma) - филм-таблетки 35 mg.
RISPERIDONE (71)
• Rispolept* (Janssen Pharmaceutica) - разтвор за р.о. приложение с концентрация 1 mg/ml във флакони по 30 ml и 100 ml.
SALBUTAMOL (243-244)
• Salmol* (Norton England) - суспензия за Инхалиране във флакони, съдържащи 200 еднократни дози по 100 mcg.
SILYMARIN (276-277)
• Carsil* (Sopharma) - обвити таблетки 35 mg и капсули 100 mg. • Hepatosevt 35® (Българска роза - Севтополис) - филм-таблетки 35 mg.
SODIUM FLUORIDE (589)
• Zymafluor* (Novartis Consumer Health) - таблетки; капки за р.о. приложение 0,114% 20 ml (0,25 mg/4 к).
SOMATROPIN (Somatotropin) (373)
• Humatrope* (Lilly France S.A.) - 18 IU (= 6 mg) powd. inj. (cartridge) + solv, (syringe). • Humatrope* (Lilly France S.A.) - 36 IU (= 12 mg) powd, inj. (cartridge) + solv, (syringe). • Humatrope* (Lilly France S.A.) - 72 IU (= 24 mg) powd. inj. (cartridge) + solv, (syringe). • Zomacton* (Ferring GmbH) - прахообразна субстанция по 1,3 и 4 mg във флакони, с разтворител.
SOTALOL (184-185)
• Sotahexal* (Hexal AG) - таблетки по 80 и 160 mg.» Sotanorm® (Balkanpharma AD - Дупница) - таблетки 80 mg.
SULPIRIDE (72)
• Dogmatyl* (Synthelabo - Lavipharm S.A.) - разтвор за инжектиране 5% 2 ml в ампули; капсули 50 mg; разтвор за орално приложение с концентрация 25 mg/5 ml във флакони по 125 ml; таблетки 200 mg.
TIMOLOL (571)
• Nyolol Gel* (Ciba Vision AG) - очен гел 0,1% 5 g.
TRIMETHOPRIME & POLYMYXINE В
• Oftalmotrim* (Alcon Cusi, S.A.) - колир 5 ml; очен унгвент 4 g.
TRIPTORELIN (499)
• Diphereline SR* (Pharma Biotech) - powd. inj. 3,75 mg + solv.
TROXERUTIN (219)
• Troxerutin Vramed (Vramed) - гел 2% 40 g. • Venoruton* (Novartis Consumer Health) - гел 2% 40 g и капсули 300 mg.
VENLAFAXINE (81)
• Efectin® wyeth Laboratories New Line) - таблетки 25 mg
VINPOCETIN (217-218)
• Cavinton* (Chemical Works of Gedeon Richter) - ампули 10 mg/2 ml. • Cavinton forte* (Chemical Works of Gedeon Richter) - таблетки 10 mg.
XYLOMETAZOLINE (582)
• Rhino Stas Metered Dose Nasal Spray* (Stada Arzneimittel AG) - spray nasal 0,1%) 10 ml. • Rhino Stas Nasal Spray drops A* (Stada Arzneimittel AG) - носни капки 0,1%о 10 ml. • Rhino Stas Nasal drops for children* (Stada Arzneimittel AG) - носни капки 0,05%> 10 ml. • Rhino Stas Nasal Spray* (Stada Arzneimittel AG) - spray nasal 0,1% 10 ml. • Rhinoxollin* (Sopharma) - носни капки 0,1%> 10 ml. • Xylorhin* (GlaxoSmithKline) spray nasal 0,055% 18 ml.
БЕЛЕЖКИ към табл. 8 У Цифрите в скобите показват страниците от Фармакотерапевтичен справочник — V издание (2001/2002), на които по INN на съответния лекарствен продукт, е дадена фармакотерапевтичната му характеристика. > Много малък брой търговски наименования ce повтарят с тези, дадени в петото издание, с цел прецизно да бъде отразена фирмата-производител и регистрираните у нас лекарствени форми. > Справката е направена по интернет-сайта на ИАЛ (http://www.bda.bg) в началото на Октомври 2002 г. > Препаратите Phytodont* (590) и Sanoral® (стр. 591) ca регистрирана търговска марка на фармацевтичната фирма Sophar ma AD.
Таблица 9
Препарати на фармацевтичната фирма Schering AG, регистрирани в България INN (международно непатентно наименование)
Търговско наименование и лекарствена форма
• Copper T, model CuT 380А" - медна спирала за вътрематочно приложение. AZELAIC ACID
• Skinoren* - крем 20% 30 g в туби.
CHLORPHENETHAZINE
• Marophen* - свещички 50 mg.
CYPROTERONE ACETATE
• Androcur* - таблетки 50 mg. • Androcur Depot* - маслен разтвор в ампули 300 mg/3 ml.
DEXPANTHENOL
• Panthenol* - ампули 500 mg/2 ml и таблетки 100 mg.
DISODIUM CLODRANATE
• Bonefos* - капсули 400 mg; ампули 300 mg/5 ml (концентрат за i.v. инфузия).
ESTRADIOL
• Climara*- адхезивен пластир 12,5 cm2, съдържащ 3,9 mg estradiol. • Climara forte"- адхезивен пластир 12,5 cm2, съдържащ 7,8 mg estradiol. Двете лекарствени форми представляват TTS. Всеки пластир излъчва трансдермално естрадиол в продължение на седем дни.
ESTRADIOL VALERATE & NORGESTREL
• Cyclo-Proginova". Всяка бяла обвита (филм-) таблетка съдържа 2 mg estradiol valerate, а всяка светлокафява обвита таблетка - 2 mg estradiol valerate и 0,5 mg norgestrel.
ESTRADIOL VALERATE & CYPROTERONE ACETATE
• Climen* - календарна опаковка, съдържаща 11 бели и 10 розови филм-таблетки. Всяка бяла таблетка съдържа 2 mg estradiol valerate, a всяка розова - 2 mg estradiol valerate и 1 mg Cyproterone acetate.
ESTRADIOL VALERATE & LEVONORGESTREL
• Klimonorm" - 9 жълти и 12 кафяви обвити таблетки. В 1 жълта таблетка има estradiol valerate 2 mg, а в 1 кафява - estradiol valerate 2 mg и levonorgestrel 0,15 mg.
ETHINYLESTRADIOL & DROSPIRENONE
• Yarina" - филм-таблетки, съдържащи drospirenone и ethinylestardiol.
ETHINYLESTRADIOL & CYPROTERONE ACETATE
• Diane-35*- таблетки, съдържащи по 2 mg Cyproterone acetate и 35 mcg ethinylestradiol.
ETHINYLESTRADIOL & DIENOGEST
• Jeanine* - филм-таблетки, съдържащи 30 mcg ethinylestradiol и 2 mg dienogest.
ETHINYLESTRADIOL & GESTODENE
• Logest* - обвити таблетки, съдържащи по 20 mcg ethinylestradiol и 75 mcg gestodene.
ETHINYLESTRADIOL & GESTODENE
• Femoden* - обвити таблетки, съдържащи по 75 mcg gestodene и 30 mcg ethinylestradiol.
ETHINYLESTRADIOL & LEVONORGESTREL
• Gravistat 125* - обвити таблетки, съдържащи по 50 mcg ethinylestradio и 125 mcg Levonorgestrel.
ETHINYLESTRADIOL & LEVONORGESTREL
• Microgynon* - дражета, съдържащи по 30 mcg ethinylestradio и 150 mcg Levonorgestrel.
ETHINYLESTRADIOL & NORETHISTERONE
• Non-ovlon* - обвити таблетки, съдържащи по 50 mcg ethinylestradiol и 1 mg norethisterone.
ETHINYLESTRADIOL & LEVONORGESTREL
• Triquilar*. В 1 календарна блистерна опаковка има: 6 светлокафяви таблетки, съдържащи по 50 mcg levonorgestrel и 30 mcg ethinylestradiol; 5 бели таблетки, съдържащи по 75 mcg levonorgestrel и 40 mcg ethinylestradiol; 10 жълтокафяви таблетки, съдържащи по 125 mcg levonorgestrel и 30 mcg ethinylestradiol.
ETHINYLESTRADIOL & LEVONORGESTREL
• Trisiston*. В 1 календарна блистерна опаковка има: 6 виолетови дражета, съдържащи по 50 mcg levonorgestrel и 30 mcg ethinylestradiol; 6 розови дражета, съдържащи по 75 mcg levonorgestrel и 40 mcg ethinylestradiol; 9 оранжеви дражета, съдържащи по 125 mcg levonorgestrel и 30 mcg ethinylestradiol
ETHOSUXIMIDE
• Suxilep" - капсули 250 mg.
FLUDARABINE PHOSPHATE
• Fludara8 - флакони, съдържащи 50 mg fludarabine.
FLUOCORTOLONE PIVALATE & FLUOCORTOLONE CAPROATE & CINCHOCAINE HYDROCHLORIDE
• Ultraproct* - свещички, съдържащи по 0,61 mg fluocortolone pivalate, 0,63 mg, fluocortolone Caproate и 1 mg cinchocaine hydrochloride; унгвент в туби по 15 и 30 g (1 g унгвент съдържа 0,92 mg fluocortolone pivalate, 0,95 mg fluocortolone Caproate и 5 mg cinchocaine hydrochloride.
GADOPENTETIC ACID
• Magnevist* - воден разтвор с концентрация 469 mg/ml във флакони по 5, 10 и 20 ml.
GALACTOSE
• Echovist-200 - 3 g D-галактоза под форма на гранули за приготвяне на микронизирана суспензия във флакони с вместимост 20 ml, плюс разтворител.
GESTONORONE CAPROATE
• Depostat* — разтвор в ампули 100 mg/1 ml.
ILOPROST TROMETAMOL
• Ilomedin 20* - концентрат за i.v. инфузия в ампули по 20 mg/1 ml и 50 mg/2,5 ml.
INTERFERON BETA-lb
• Betaferon* - лиофилизирана прахообразна субстанция 0,3 mg (= 9,6 млн. UI) в стъклени флакони с вместимост 3 ml, плюс 2 ml разтворител (0,54% натриев хлорид) в стъклени флакони с вместимост 3 ml. Разтворът за подкожно инжектиране ce получава като във флакона, съдържащ 0,3 mg Betaferon, ce добави 1,2 ml разтворител. Полученият по този начин разтвор съдържа 0,25 mg/1 ml (= 8 млн. UI/1 ml).
IOPROMIDE
• Ultravist 240* - 24% разтвор във флакони по 10, 50 и 100 ml (1 ml съдържа 499 mg Iopramide). • Ultravist 300* - 30% разтвор във флакони по 20, 50 и 100 ml (I ml съдържа 623 mg Iopramide). • Ultravist 370* - 37% разтвор във флакони по 30, 50 и 100 ml (I ml съдържа 769 mg Iopramide).
LEVONORGESTREL
• Mirena* - вътрематочна контрацептивна система, освобождаваща levonorgestrel c начална скорост на отделяне 20 mcg/24 h. Общото количество levonorgestrel в системата е 52 mg.
MESTEROLONE
• Provirone* - таблетки 25 mg.
METHYLPREDNISOLONE
• Advantan creme*- крем 0,1% 10 g. • Advantan pommade*- унгвент 0,1% 10 g. • Advantan pommade grasse* - унгвент 0,1% 10 g.
NORETHISTERONE ACETATE
• Primolut-Nor* - таблетки 5 mg.
SODIUM AMIDOTRIZOATE & MEGLUMINE AMIDOTRIZOATE
• Urografin* - инфузионен воден разтвор 76% в ампули по 20 ml, плюс тест-ампули по 1 ml. В 1 ml 76 % разтвор ce съдържат 100 mg sodium amidotrizoate и 660 mg meglumine amidotrizoate (съответно 337 mg/ml/Iod).
ЗАБЕЛЕЖКА: С табл. 9 разграничаваме препаратите на фирмата Schering AG (Германия) от тези на Schering-Plough (САЩ), защото в няколко случая сме били неточни. На медицинските представители на двете фирми поднасяме своите извинения. Разчитаме на още по-здраво сътрудничество в бъдеще както с тези, така и с други фармацевтични фирми.
Т а б л и ц а 10 Отпаднали и/или непререгистрирани препарати, описани в пето издание на "Фармакотерапевтичен справочник" (2001/ 2002) Aesculoproctan (стр. 220)
Mellivenon (стр. 146)
Aethistrol (стр. 313) Alcozin (стр. 282) Ambosex (стр. 313) Analgin-Chinin (стр. 160) Antiacid (стр. 263) Antitussin (стр. 257) Bellascusin (стр. 220) Bellasthesin (стр. 220) Bellonal (стр. 282) Cerivastatin (стр. 225) Cisplatan (стр. 483) Dexfenfluramine (стр. 367) Diolan (стр. 257) Fenfluramine (стр. 367) Haemoproctol (стр. 221)
Minulet (стр. 304, табл. 8.1) Mucarthrin (стр. 361) Nalorphine (стр. 622) Natrii benzoas (стр. 256) Neutracid (стр. 264) Nystatin plaque (стр. 594) Pharmalit (стр. 239) Proposal (стр. 147) Salpin (стр. 256) Sedalgin (стр. 161) Streptokinase (стр. 337—338) Synginon (стр. 315) Tempidon (стр. 76) Tristep (стр. 305, табл. 8.2) Vipraplex forte (стр. 147)
Т а б л и ц а 11 Забелязани печатни грешки в пето издание на "Фармакотерапевтичен справочник" (2001/2002) Препарат
Напечатано
Да ce коригира
HUMALOG (355)
Insulin lyspro
Insulin lispro
INTERFERON BETA-lb (стр. 507)
На възрастни ce инжектира подкожно в ДД 0,25 mg (= 8 млн. UI) продължително време.
На възрастни ce инжектира подкожно през ден в доза 0,25 mg (= 8 млн. UI) продължително време.
KALII IODIDUM (стр. 374)
Iodastrumin (Darnitza) — филмтаблетки.
Iodastrumin (Darnitza) — филмтаблетки по 1 mg.
METANDIENONE (стр. 50 и 368)
Приема ce орално в следните ДД: 1 до 2 год. — по 40 mcg/kg; 3 до 6 год. — 0,5—1 mg/kg; 7 до 14 год. — 1—2 mg/kg.
Приема ce орално в следните ДД: 1 до 2 год. — по 40 mcg/kg; 3 до 6 год. — 0,5 до 1 mg; 7 до 14 год. — 1 до 2 mg.
MIRENA (стр. 310)
— вътрематочна контрацептивна спирала
— вътрематочна контрацептивна система
POLYERGA (стр. 502)
— ампули по 30 mcg/1 ml и таблетки 100 mg.
— ампули по 30 mcg/1 ml и таблетки по 100 mcg.
ДОПЪЛНЕНИЕ DESLORATADINE • Aerius® (Schering-Plough) - филм-таблетки 5 mg. Фармакодинамика. Дезлоратадинът е Н1-блокер om трето поколение. Той представлява производно на лоратадина. Има с tl/2? 27 h. Отличава ce с многократно по-висок афинитет към периферните Н1-рецептори от всички познати досега антихистаминни средства (табл. 11). Ефективен е както в острата, така също и в късната фаза на алергичното възпаление. Значително намалява назалната обструкция при алергичен ринит, а също и сърбежа при хронична идиопатична уртикария. Ефектът на 5 mg Aerius® ce проявява след около 28 min и продължава 24 h. Таблица 11 Относителна сила иа свързване на често използвани антихистаминни средства към клонирани човешки Н1рецептори в клетки от яйчници на китайски хамстер (по J. Anthes et al., 2000).
H1- блокери
Относителна сила
Desloratadine (III поколение)
201
Cetirizine (II поколение)
3,7
Ebastine (II поколение)
3,4
Loratadine (II поколение)
1,2
Показания: Алергичен ринит, хронична идиопатична уртикария. Приложение: По 1 таблетка на ден. Нежелани лекарствени реакции. Страничните ефекти на Aerius® ca сходни с тези на плацебо. Препаратът не прониква в ЦНС и не нарушава концентрацията на вниманието дори при шофиране и работа с машини. FLAMEXIN® (Chiesi Farmaceutici S.p.A.) - таблетки и прах за р.о. приложение в сашети. Състав: Двете лекарствени форми на Flamexin® съдържат по 191,2 mg Piroxicam beta-cyclodextrin, еквивалентни на 20 mg пироксикам. Забележка: На препарата Sevoflurane е написано грешно търговско име Severone® Правилното търговско наименование е: • Sevorane®.
Фармакодинамика: След р.о. приложение на препарата ce резорбира само неговата активна съставка — пироксикам, а не самия комплекс. Пироксикамът притежава значителен антиексудативен и аналгетичен ефект, свързани с блокиране на СОХ-1 (вж. стр. 168 от Фармакотерапевтичен справочник, 2001/2002). Показания: Болки и възпалителни състояния при ревматоиден артрит, остеоартрит, тендинит, бурсит, следтравматични и постоперативни болки. Приложение: По 1 таблетка или прахче на ден след хранене. Flamexin*ce приема орално. Прахчетата ce разтварят ех tempore в 100 до 150 ml мляко или вода. При БНВ ce препоръчва два пъти по ниска ДД. Лекарствени взаимодействия: Flamexin* потенцира лечебните и улцерогенните ефекти на други НПВС и на тромбоцитните агреганти. Той повишава плазмените концентрации на лития. Flamexin® може да намали ефекта на диуретиците, антихипертензивните средства, хормоналните контрацептиви. Нежелани лекарствени реакции. Flamexin® ce отличава със значително по-добра поносимост в сравнение с пироксикама. Клиничните изследвания показват, че той сравнително рядко може да- предизвика стомашно-чревен дискомфорт (запек или диария, метеоризъм, епигастрални болки, безапетитие), изостряне на язвена болест; замайване, главоболие, сънливост, отслабване на слуха, намаление на вниманието и способността за шофиране; кожни обриви; астения; понижение на серумните нива на хемоглобина и хематокрита; повишение на серумните нива на уреята; много рядко - зрителни смущения, апластична анемия, хемолитична анемия, еозинофилия, жълтеница с хепатит, хематурия, дизурия, хипо- или хипергликемия, депресия, безсъние, синдром на Lyell, стоматит, повръщане, стомашни кръвоизливи, косопад, смущения в растежа на ноктите, отоци, остра сърдечна недостатъчност. Противопоказания: Повишена чувствителност към Оксиками или някоя от съставките на препарата; язвена болест, гастрит, диспепсия; тежки чернодробни или бъбречни заболявания; тежка форма на сърдечна недостатъчност или артериална хипертония; Хематологични заболявания, вкл. хеморагична диатеза; комедикация с други НПВС, ГКС, Хинолони; консумация на алкохол; бременност; лактация.
