Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица). Методическое руководство

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Л.Б. ФИЛАТОВ ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (БОЛЕЗНЬ МОШКОВИЦА) Методическое руководство 2-ое издание, переработанное и дополненное

Екатеринбург 2011

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Л.Б. Филатов Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица). Методическое руководство. 2-ая ред. Екатеринбург. – 2011. – 69 c. В работе отражены результаты фундаментальных исследований, обеспечившие прорыв в понимании патогенеза болезни Мошковица – тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Рассмотрена роль дефицита фермента ADAMTS–13 в развитии ТТП, его значение как прогностического фактора, его влияние на клинику болезни. Описаны клинические и лабораторные симптомы жизнеугрожающего, без оперативно проведенного адекватного лечения, заболевания. Отмечена тенденция изменения клинической картины ТТП. Появившиеся в последние годы данные позволили рассмотреть вопрос о поражении сердца при ТТП. В последние годы изменился подход к диагностике ТТП. Акцент сделан на важности диагностической диады – минимально достаточных для постановки диагноза ТТП признаков (при отсутствии других клинически выявленных причин) – микроангиопатическая гемолитическая анемия + тромбоцитопения. Особо подчёркивается решающее значение для успеха терапии сокращения периода от появления симптомов болезни до определения диагноза и начала терапии. Проанализированы возможные ошибки при трактовке клинических симптомов ТТП в пользу диагноза “идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура”. Определён круг заболеваний, при которых может развиться тромбоцитопения в сочетании с гемолитической анемией, выделены характеристики, позволяющие проводить дифференциацию с ТТП. Большое внимание уделено шистоцитозу и его роли в диагностике ТТП; перечислены патологии, при которых в крови может наблюдаться повышенное количество фрагментированных эритроцитов. Рассмотрены особенности дифференциальной диагностики ТТП и ТМАассоциированных синдромов (гемолитико–уремический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, злокачественная артериальная гипертензия, катастрофический антифосфолипидный синдром). Отдельно вынесен вопрос о ТТП и диагнозе ТМА (тромботическая микроангиопатия) при беременности. Рекомендованы лабораторные исследования, необходимые для постановки/исключения “трудного диагноза” – ТТП. Особое внимание уделено наследственной ТТП (синдром Upshaw-Schulman). Подробно охарактеризованы отдельные формы вторичной ТТП: лекарственная ТТП (острой иммуноопосредованная (тиклопидин-, клопидогрель-, хинин-ассоциированной ТТП) и дозозависимой); ТТП на фоне инфекции; после трансплантации костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях; злокачественных опухолях. Представлена современная парадигма лечения ТТП. Работа предназначена для гематологов, невропатологов, реаниматологов, гинекологов, инфекционистов, хирургов, ревматологов, кардиологов, терапевтов.

© Л.Б. Филатов, 2011

2

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ОГЛАВЛЕНИЕ Введение ………….………………………………………………………. 4 1. Патогенез ТТП ………………………………………………………… 6 2. Клиника ТТП …………………………………………………………. 7 3. Диагностика ТТП …………..………………………………………... 4. Дифференциальная диагностика

10

………………………………….. 13

5. Классификация ТТП ………………………………………………..... 21 6. Лечение ТТП ………………………………………………………… 34 7. Результативность терапии ТТП ………...…………………………

45

Заключение ………………………………………………………………… 48 Список сокращений …………………………………………………......... 50 Цитируемая литература …………………………………………………... 51

3

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ВВЕДЕНИЕ 1924 год (7 февраля): на заседании НьюЙоркского Патологического Общества американским клиницистом и патологом Eli Moschcowitz было сделано сообщение об истории болезни 16-летней девочки. Статья с описанием острой болезни с лихорадкой, анемией, петехиями, развитием ишемического инсульта и острой левожелудочковой недостаточности, выявленными множествен1 Eli Moschcowitz ными гиалиновыми тромбами в терминальных артериолах и капиллярах внутренних органов, появилась в 1925 году в журнале “Archives of Internal Medicine” (в 2003 г. переиздана в “The Mount Sinai Journal of Medicine”2). Обнаруженная болезнь получила название болезни (или синдрома) Мошковица. 1947 год: K. Singer, F.P. Bornstein и S.A. Wile3 ввели в медицинскую практику термин “тромботическая тромбоцитопеническая пурпура” (ТТП), активно использующийся в последние десятилетия. Частота возникновения ТТП – тяжёлого мультисистемного заболевания – нуждается в уточнении. Приводимый в литературе показатель (3,7 в год /млн. жителей) был рассчитан на основе анализа сертификатов о гибели пациентов в США с 1968 по 1991 гг.: принималось, что летальность составляет 30%, затем производились соответствующие вычисления4. D.R. Terrell c соавторами считают5, что полученные таким образом результаты отличаются от действительной ситуации. Вероятно, фактическая частота выше. По последним сведениям, в США ежегодно выявляется от 500 до 2000 новых пациентов только с идиопатической формой ТТП6. Существующие регистры больных должны содействовать определению реальной величины этого показателя: по данным Регистра штата Оклахома (США), частота идиопатической ТТП составляет 4,46 в год/млн. жителей7; соотношение же идиопатической и вторичной формы ТТП в структуре приобретённой ТТП в Регистре Японии – 50,7% и 49,3%8. Описаны случаи развития ТТП у пациентов в возрасте до 90 лет, медиана возраста – 35 лет, чаще возникает у женщин9. ТТП характеризуется крайне агрессивным течением и требует начала терапии уже в первые часы возникновения, при отсутствии адекватного оперативно назначенного лечения показатель летальности приближается

4

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

к 100%10. По данным E.L. Amorosi и J.E. Ultmann, опубликовавших в 1966 году обзор литературы и результаты собственного опыта, из 271 погибли 244 пациента с ТТП (90%)11. История поиска способа лечения, позволяющего спасать жизнь больных, включает несколько этапов. 1925 год: E. Moschcowitz в своей статье ссылается на доктора (Max Lederer (Нью-Йорк)), сообщившего ему о 4 больных, быстро восстановившихся после одной гемотрансфузии. 1959 год: M.A. Rubinstein, B.M. Kagan, M.H. MacGillviray с соавторами описали “необычную ремиссию” после кровезаменной терапии у одиннадцатилетней девочки, восстановившейся после глубокой комы. 1976 год: R.M. Bukowski, J.S. Hewlett, J.W. Harris с коллегами опубликовали результаты лечения кровезаменой, проводившегося с 1961 года: терапия была успешной у 7 человек из 13. 1977 год: J.J. Byrnes и M. Khurana описали случай рецидивирующей ТТП у пациента, который отвечал на замену крови. Однажды вместо цельной крови ему были введены отмытые эритроциты в растворе альбумина, последовал рецидив, который был купирован инфузией свежей плазмы. В дальнейшем пациент поддерживался свежей, а впоследствии – свежезамороженной и криосупернатантной (остающейся после извлечения криопреципитата) плазмой12. Опыт, прежде всего, этих врачей создал основу для выработки нового подхода к лечению фатальной до конца 70-х годов болезни, когда в качестве терапии стали использоваться инфузии плазмы и плазмозамена (ПЗ). Трансформация взгляда на терапию позволила добиваться выздоровления 70–91% больных ТТП13. В зарубежной литературе есть работы, анализирующие десятки и даже сотни больных ТТП14. Отечественными же специалистами описаны единичные случаи заболевания15. Диагноз ТТП – “трудный диагноз”, выявление больных с этой патологией – серьёзная проблема. Клиника болезни не имеет специфических черт, поэтому пациенты с ТТП могут госпитализироваться в реанимационное, хирургическое, неврологическое, инфекционное отделение, что осложняет своевременную диагностику. Активное информирование врачей об особенностях диагностики и принципах лечения этого опасного для жизни пациента заболевания должно способствовать раннему выявлению ТТП, обеспечению адекватности назначаемого лечения.

5

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

1. ПАТОГЕНЕЗ ТТП Основу болезни составляет резкое повышение агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных (или гиалиновых) тромбов, состоящих из тромбоцитов и фактора фон Виллебранда (ФВБ), в мелких сосудах большинства органов. В первую очередь поражаются головной мозг, почки и легкие. Потребление тромбоцитов приводит к развитию тромбоцитопении, сужение просвета сосудов вызывает микроангиопатическую гемолитическую анемию (происходит механическое разрушение эритроцитов), ишемию важнейших органов. В последние три десятилетия был сделан ряд фундаментальных открытий, осуществивших прорыв в понимании механизма ТТП. 1982 год: J.L. Moake с коллегами16 (США) в плазме 4 пациентов с рецидивирующей ТТП обнаружили “необычно большие” мультимеры ФВБ, по размеру они были подобны тем, которые секретируются мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, а содержатся в α–гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel–Palade эндотелиальных клеток17. Выдвинутая гипотеза объясняла наличие макромолекул ФВБ отсутствием у пациентов протеазы или дисульфидной редуктазы, которая их расщепляет. В качестве причины ТТП было предложено рассматривать макромолекулы ФВБ, вызывающие неконтролируемую агглютинацию тромбоцитов, тромбозы. 1996 год: H.–M. Tsai (Нью-Йорк, США) и М. Furlan, R. Robles, B. Lämmle18 (Берн, Швейцария) опубликовали в одном номере журнала “Blood” результаты своих исследований. Независимо друг от друга ими было установлено, что у больных ТТП есть дефицит металлопротеазы, уменьшающей размеры мультимеров ФВБ посредством их расщепления. Впоследствии она была очищена и идентифицирована как ADAMTS–13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif). 1998 год: H.–M. Tsai, E.Ch.-Y. Lian (США) и М. Furlan, R. Robles, M.Galbucera с коллегами (Швейцария) сообщили в своих статьях, опубликованных в одном номере журнала “The New England Journal of Medicine”, об обнаружении у взрослых пациентов с приобретённой ТТП аутоантител класса IgG, ингибирующих активность металлопротеазы19. Снижение активности ADAMTS–13 выявлено при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС–синдром), при циррозе печени, уремии, острых воспалительных заболеваниях, гепа-

6

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

рин-индуцированной тромбоцитопении II типа, в послеоперационном периоде. Но во всех перечисленных случаях уровень активности ADAMTS–13 > 10%20 (в зависимости от метода оценки норма – 50– 178%21, подробнее о методах см.22). Крайне низкое значение этого показателя (<5%) специфично для 23 ТТП (за исключением единичных описаний тяжёлого сепсиса и тяжёлых заболеваний печени24), у большинства больных из этой группы определяются антитела к ADAMTS–13. Частота ТТП с тяжёлым дефицитом фермента – 1,74 в год/млн. населения25. В то же время активность ADAMTS–13 >/= 5% не исключает ТТП. 2. КЛИНИКА ТТП Сложность диагностики болезни Мошковица объясняется отсутствием у пациентов специфических клинических симптомов, заболевание развивается, как правило, внезапно на фоне полного здоровья 26. Анализ продолжительности периода от момента появления первых симптомов болезни (72 пациента, 134 эпизода ТТП) до поступления в Johns Hopkins Hospital показал: – до поступления в клинику симптомы развивались в течение недели у 58% больных ТТП; – развитие симптомов продолжалось от недели до месяца у 30% пациентов с ТТП; – период от появления симптомов до поступления в клинику более месяца – 12%27. По данным регистра ТТП–ГУС Оклахома-Алабама (США) период от начала болезни до начала лечения у 82% пациентов (49 человек) с идиопатической ТТП ≤ 10 дней (медиана – 5 дней)28. В некоторых случаях развитию ТТП предшествует панкреатит (1–13 дней, медиана – 3 дня29), хирургическое вмешательство (кардиоваскулярные процедуры, гастроинтестинальная и ортопедическая хирургия – 5–9 дней30). E.L. Amorosi и J.E. Ultmann

выявили характерную для ТТП

классическую пентаду31, её элементы: 1.Тромбоцитопения (часто тяжелая): – количество тромбоцитов < 30х109/л – у большинства пациентов (ср. – 18х109/л); – геморрагический синдром (геморрагии на коже (петехии), носовые, дёсенные и, реже, желудочно-кишечные кровотечения,

7

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

меноррагии, субарахноидальные кровоизлияния, обильное кровохаркание); 2. Микроангиопатическая гемолитическая анемия: – снижение гемоглобина (40–80 г/л); – ретикулоцитоз; – шистоциты (фрагментированные эритроциты) в мазке крови (> 1% от общего количества эритроцитов)32; – гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции); – отрицательный прямой антиглобулиновый тест (или отрицательная проба Кумбса); – повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ отражает как степень гемолиза, так и ишемию тканей); 3. Неврологические нарушения: – нарушение сознания вплоть до комы (наиболее часто); – головная боль, судороги; – фокальные нарушения (менее характерны (гемиплегия, нарушение зрения, афазия, парезы)); 4. Поражение почек: – микрогематурия (наиболее характерна); – протеинурия (наиболее характерна); – цилиндрурия; – повышение креатинина (около половины больных); – острая почечная недостаточность (менее характерна); – нефротический синдром (очень редко); 5. Лихорадка (чаще – неправильной формы, нехарактерна очень высокая температура с потрясающими ознобами). Поражение сердца при ТТП. – До недавнего времени поражение сердца не считалось типичным для ТТП. Такие симптомы как сердцебиение, одышка (7–29,3% больных ТТП33) объяснялись анемией34. Введение в клиническую практику исследования сердечных тропонинов и изменение критериев диагностики острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда позволили по-новому взглянуть на поражение сердца при ТТП. Повышение уровня тропонина T (≥0,5 нг/мл), характерное для острого коронарного синдрома, определяется у 54% пациентов с ТТП35. Инфаркт миокарда диагностирован у 15,3%–20% больных с ТТП36. Диагноз инфаркт миокарда у пациентов с идиопатической ТТП, установленный по данным электрокардиографии (ЭКГ) и увеличению уровня

8

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

тропонина I (>1 нг/мл), зафиксирован в 40,6% случаев через 2–11 дней после постановки диагноза ТТП и начала терапии плазмозаменой, характеризуется высокой летальностью (46%)37. У пациентов с острой ТТП развивается “молчащий инфаркт миокарда” , лишь 57% больных ТТП с инфарктом миокарда имеют симптомы типичной миокардиальной ишемии39. 38

Острая сердечная недостаточность развивается у 8,2% пациентов с идиопатической ТТП и может возникнуть в течение нескольких дней после диагностики ТТП, ассоциируется с повышенной летальностью40. Согласно последним данным, поражение сердца в момент диагностики ТТП отмечается у 42% пациентов41. У больных ТТП описывают внезапную сердечную смерть, кардиогенный шок, аритмии. Поражение миокарда может быть нераспознанной причиной смерти при ТТП42. По данным аутопсии, поражение сердца было обнаружено в 76,4%–100% случаев43. При ТТП у значительной части пациентов (35%) возникает абдоминальный синдром (сильные боли в животе, тошнота, рвота), обусловленный абдоминальной ишемией44. Редкой манифестацией ТТП может быть: панкреатит, гепатит, рабдомиолиз, острый респираторный дистресс-синдром, неокклюзивная мезентериальная ишемия, периферический ишемический синдром, гангрена кожи. При осмотре больного могут выявляться: бледность кожи и слизистых, пурпура, желтуха, увеличение селезёнки (редко), артериальная гипертензия (редко). Лабораторные исследования:  количество лейкоцитов нормальное или незначительно увеличено;  протромбиновое время и активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) обычно в норме или незначительно увеличено;  на поздних стадиях может присоединяться ДВС–синдром45. Шистоциты (фрагментированные эритроциты). Форма выявляемых в мазке крови шистоцитов разнообразна. Обломки эритроцитов

9

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

могут иметь вид: полудиска с двумя – тремя острыми выступами (шлемообразный), треугольника, маленького неправильной формы фрагмента46. Шистоциты при ТТП составляют в среднем 8,35% от общего количества эритроцитов (1–18,4%), норма: 0,05–0,08% (0–0,27%)47. В течение первых двух дней в крови больных ТТП увеличения количества шистоцитов может не быть48. Определение ADAMTS–13 и антител к ADAMTS–13 ещё не стало рутинным во врачебной практике. Тяжёлый дефицит ADAMTS–13 (< 5%) характерен как для наследственной ТТП49, так и для большинства (80%) пациентов с идиопатической ТТП50. Кроме того, у части больных идиопатической ТТП с тяжелым дефицитом ADAMTS–13 (<5%) определяются антитела к ADAMTS–1351. Для большинства случаев вторичной ТТП тяжёлый дефицит ADAMTS–13 (<5%) не характерен. Для диагностики сердечной ишемии у всех больных ТТП предлагается проводить рутинный скрининг и мониторинг сердечных ферментов (тропонин I или тропонин T)52. При повышенном уровне тропонина больному должна быть выполнена эхокардиография и требуется кардиомониторирование53. При компьютерной томографии головы могут быть обнаружены интракраниальные кровоизлияния, инфаркты. 3. ДИАГНОСТИКА ТТП Пока не существует доступных тестов для диагностики ТТП. С целью раннего выявления пациентов с ТТП в практику были введены ! первичные диагностические критерии54, сочетание которых (диада), при условии отсутствия других клинически установленных причин заболевания, считается достаточным основанием для диагноза ТТП. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ДИАДА: 1. Тромбоцитопения; 2. Микроангиопатическая

(неиммунная)

(МАГА).

10

гемолитическая

анемия

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Определение минимально достаточных для диагностики ТТП признаков болезни: во-первых, обусловило, по данным Rock G.A. (1991)55 и George J.N. (2000)56, рост количества выявленных больных в 7 раз; во-вторых, сместило начало терапии на первые дни заболевания; в-третьих, изменило клинику болезни (частота возникновения классической пентады: 14–77%57, у больных ТТП с низким уровнем 58 ADAMTS–13 (<10%) – 5% ). Снижение частоты развития трёх (неврологические симптомы, поражение почек, лихорадка) элементов пентады (табл.1), отмечаемое в последние годы, является результатом пересмотра признаков, необходимых для обоснования диагноза ТТП: ускорилась диагностика, сократился период от возникновения заболевания до начала терапии. О влиянии оперативности диагностики и, как следствие, быстро начатого лечения на предотвращение “разворачивания пентады” свидетельствуют результаты исторического анализа клиники заболевания. Раннее начало терапии, вероятно, предотвращает поражение так называемых органов–мишеней, которые страдают из-за отсутствия лечения в первые часы заболевания. Некоторые авторы считают, что диагноз ТТП может быть определен при наличии тромбоцитопении + МАГА в сочетании с повышенным уровнем 59 ЛДГ в сыворотке крови .

Несмотря на то, что в отечественных руководствах60 имеются подробные характеристики болезни, в периодических изданиях описываются лишь единичные случаи болезни, касающиеся в основном диагностики, базирующейся на данных аутопсии. Можно сделать вывод о плохой информированности врачей о клинико-лабораторных симптомах и специфике диагностики ТТП. ! В каждом случае впервые обнаруженной тромбоцитопении надо ставить вопрос об исключении ТТП, (следует выявлять гемолиз). Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Геморрагический синдром при ИТП сходен с таковым при ТТП, так как в обоих случаях обусловлен тромбоцитопенией. В миелограмме наблюдается увеличение числа мегакариоцитов.

11

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Таблица 1 ИЗМЕНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРЕЗЕНТАЦИИ ТТП (исторический анализ) ИССЛЕДОВАТЕЛИ

Ridolfi, Bell2

Rock с соавт. 3

George4 (ТТП-ГУС)

Dervenoulas с соавт. 5

SuvajdžićVuković с соавт. 6

George7 (ТТПГУС)

Год публикации

1966

1981

1991

1999

2000

2004

2004

Количество больных

271

258

102

160

48

36

22г

-

-

-

-

-

8,5

6

100

100

100

100

100

Средний период от начала болезни до постановки диагноза и начала лечения, дни

а

Amorosi Ultmann1

КЛАССИЧЕСКАЯ ПЕНТАДА 98 100 100

Tuncer с соавт.8 2007 90 -

Тромбоцитопения, %

96а

МАГА, %

96

96

100

100

100

Неврологические симптомы, %

92

84

63

73

73

81,6

59

66е

Поражение почек, %

88б

96б/76в

59 в

46

75,0

41 в

64

Лихорадка, %

98

59

46

58,3

-

Абдоминальные симптомы, %

34

Слабость, %

25 б

93б/73 в

24

46

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 25 34 24

-

60 в

-

-

27

-

-

18

100 100

44

43 -

г

- данные о тромбоцитах были не у всех больных, - почечная симптоматика, - повышение уровня креатинина; - уровень активности ADAMTS-13 <5% - у всех пациентов; ожирение – 55%.

1

George J.N. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - Hemolytic Uremic Syndrome Newsletter. TTP-HUS 1999; N.5 (August). Там же. 3 Там же. 4 Там же. 5 Dervenoulas J. et al. Thrombotic thrombocytopaenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): treatment outcome, relapses, prognostic factors. A single-center experience of 48 cases. Ann. Hematol. 2000; 79: 66-72. 6 Suvajdžić-Vuković N. et al. The successful treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura with vincristine: a case report. Haema 2005; 8(2): 300-303. 7 George J.N. Clinical course and long-term outcomes of thrombotic thombocytopenic purpura/ in: Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2004: 407-423. 2

8

Tuncer H.H., Oster R.A., Huang Sh.T., Marques M.B. Predictors of response and relapse in a cohort of adults with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: a single-institution experience. Transfusion 2007; 47(107): 107–14.

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

! Ошибки при трактовке клинических признаков ТТП в пользу диагноза ИТП: – анемия с увеличением количества ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в миелограмме, вызванная гемолизом, может быть ошибочно объяснена как следствие носового, маточного или желудочно-кишечного кровотечения; – наличие фрагментированных эритроцитов (шистоцитов) в мазке крови врачи-лаборанты, как правило, не описывают; – в качестве причины микрогематурии может рассматриваться тромбоцитопения; – внезапно развившееся поражение центральной нервной системы (ЦНС) может расцениваться как кровоизлияние в головной мозг. Проводимая терапия глюкокортикостероидами в такой ситуации, как правило, неэффективна. 4. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА 4.1. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ + ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ Современная диагностика ТТП, базирующаяся на двух критериях, требует исключения заболеваний, при которых могут быть гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Мегалобластная анемия (МА). При первом обследовании пациента с МА может выявляться: анемия с признаками гемолиза и шистоцитами, тромбоцитопения, увеличение ЛДГ, билирубина, ментальные нарушения. При этой анемии редко бывает геморрагический синдром. Характерны панцитопения, макроцитоз и гиперхромия эритроцитов. Диагностика МА: определение содержания витамина В12 и фолиевой кислоты, метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке или обнаружение мегалобластного кроветворения в миелограмме снимает все вопросы. Но нельзя забывать о том, что при ТТП тоже могут быть признаки дефицита фолиевой кислоты, вызванные гемолизом. Синдром Эванса. Сочетание аутоиммунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии, особенно при ложноотрицательной

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

пробе Кумбса может затруднить диагностику этого заболевания. Характерно отсутствие шистоцитов. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Болезнь проявляется тромбоцитопенией, внутрисосудистым гемолизом и тромбозами (мы наблюдали больную, у которой в дебюте ПНГ после внутривенной урографии развилась олигурическая острая почечная недостаточность (ОПН), по поводу которой пациентка лечилась в отделении гемодиализа с диагнозом гемолитикоуремический синдром). При ПНГ: шистоцитов нет; анемия и тромбоцитопе-

ния обычно сочетаются с лейкопенией. Гистологическое исследование костного мозга, как правило, выявляет снижение клеточности. Диагноз ПНГ подтверждают: сахарозная проба, проба Хема, обнаруженное при иммунофенотипировании снижение или отсутствие экспрессии CD55 и CD59 на эритроцитах. Септицемия (вызванная бактериями (B-стрептококк, менингококк), вирусами (цитомегаловирус), грибами (диссеменированный аспергиллёз), риккетсией (пятнистая лихорадка Скалистых гор)). Может проявляться (особенно при возникновении ДВС–синдрома) тромбоцитопенией, в том числе, и с геморрагическим синдромом, гемолизом, с наличием шистоцитов и полиорганной недостаточностью. Для уточнения диагноза необходимы: посевы крови, рентгенография легких, проба на прекальциотонин. В некоторых случаях трудно или невозможно разграничить эти заболевания, в такой ситуации, целесообразно начинать одновременно ПЗ и антибиотикотерапию. Диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) могут давать клинику, сходную с ТТП: тромбоцитопения, гемолиз, иногда – в сочетании с лихорадкой, поражением ЦНС и почек. В первую очередь это касается системной красной волчанки (СКВ). Для СКВ характерны: Кумбс– позитивная гемолитическая анемия, LE–клетки, антинуклеарные антитела. При ДБСТ может возникать и вторичная ТТП. ! Во всех случаях неиммуного гемолиза надо ставить вопрос об исключении МАГА, следует проводить подсчёт шистоцитов. 4.2. ШИСТОЦИТОЗ Превышение нормального уровня количества шистоцитов может быть при различной патологии61:

14

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

 механическая гемолитическая анемия (заболевания сердечно-сосудистой системы: изменённые/протезированные клапаны сердца, аортальный стеноз, артерио-венозная фистула);  сосудистые аномалии (гемангиомы, гемангиосаркомы, плексиформные сосуды в лёгких при лёгочной гипертензии и в печени при циррозах);  внутренние аномалии эритроцитов, определяющие их склонность к фрагментации (наследственный пиропойкилоцитоз, гемоглобинопатия H, врождённая дизэритропоэтическая анемия, мегалобластная анемия); 

маршевая гемоглобинурия;

 тромботические микроангиопатии (ГУС, ДВС–синдром, злокачественная артериальная гипертензия, катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС), а также возникающие во время беременности преэклампсия (ПЭ), HELLP–синдром, острая жировая дистрофия печени). В последнее время появились аппараты, осуществляющие подсчёт шистоцитов. Но, несмотря на новейшее оборудование, для того, чтобы клиницист мог своевременно поставить “трудный диагноз”, необходим квалифицированный эксперт-лаборант. Некоторые исследователи придают шистоцитам большое значение в дифференциальной диагностике тромботических микроангиопатий (ТМА). Утверждается, что достаточным аргументом в пользу ТТП является доля шистоцитов, превышающая 1% от общего количества эритроцитов62. Хотя в нашей практике был случай ГУС в сочетании с ВИЧ–инфекцией, когда в мазке крови больной врач-лаборант выявил 40% шистоцитов.

4.3. ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ (ТМА = МАГА + ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ)

1952 год: W. Symmers ввёл термины “тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия” или “тромботическая микроангиопатия”. ТМА – клинический синдром, характеризующийся тромбоцитопенией, МАГА, микроваскулярным тромбозом концевых артериол и капилляров, множественной дисфункцией органов. Патологически ТМА определяется как уплотнение сосудистой стенки с набуханием или отделением эндотелиальных клеток от базальной мембраны, отложением гиалиновых

15

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

депозитов в субэндотелиальном пространстве, внутрисосудистые тромбоцитарные тромбы и окклюзия сосудов63.

ТМА-ассоциированные синдромы ТТП входит в группу так называемых ТМА–ассоциированных синдромов64, обязательными элементами которых являются МАГА и тромбоцитопения. Дифференциальная диагностика ТТП с другими ТМА– ассоциированными синдромами чрезвычайно сложна. Особенностью заболеваний этой группы является наличие главного органа-мишени: ТТП – поражение центральной нервной системы, ГУС – поражение почек, HELLP–синдром – поражение печени.

Гемолитико–уремический синдром. Синдром впервые выявлен C.E. von Gasser с соавторами (Швейцария, 1955 г.) у детей с продромой в виде кровавой диареи, с тромбоцитопенией, МАГА и ОПН. Установлена связь синдрома с Escherichia coli 0157:H7 (M.A. Karmali c коллегами, 1983 г.). Значительно реже заболевание диагностируется у взрослых пациентов. ГУС может развиваться вслед за диареей (Д+), но встречается и атипичная (“бездиарейная” (Д-)/ идиопатическая/ спорадическая/ первичная) форма с более плохим прогнозом. ГУС характеризуется сочетанием ТМА (МАГА+тромбоцитопения) с ОПН. Болезнь иногда проявляется полиорганной патологией, включая неврологические осложнения, поражение печени и сердца. Клинические симптомы ГУС, особенно при поражении нервной системы, мало отличаются от ТТП, их дифференциация сложна. Некоторые специалисты рассматривают ТТП и ГУС как одно заболевание – ТТП–ГУС65 (вероятная частота ТТП–ГУС: в США – 6,5 в год/млн. жителей, в Великобритании – 2,266). В то время как при “классическом” ГУС активность фермента ADAMTS–13 нормальная (у 21 больного из 23 исследованных пациентов)67.

ДВС–синдром. При ДВС–синдроме могут быть выраженная тромбоцитопения, гемолиз с наличием шистоцитов, полиорганная недостаточность. Дифференциальная диагностика проводится на основании данных коагулограммы. Но дифференциация возможна не всегда, так как при ТТП может развиваться вторичный ДВС-синдром (мы наблюдали больную с рецидивом ТТП, у которой были лабораторные признаки ДВС – синдрома: положительные тесты паракоагуляции, выраженное снижение фибриногена и протромбинового индекса).

16

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Злокачественная артериальная гипертензия.

Характери-

зуется фибриноидным некрозом артериол, тяжёлым сосудистым поражением. Клинические проявления: тяжёлая гипертензия (артериальное

давление (АД) >/= 200/140 мм рт. ст.), энцефалопатия, застойная сердечная недостаточность, ОПН, отёк диска зрительного нерва. Злокачественная артериальная гипертензия может быть причиной МАГА и тромбоцитопении, наличие у таких больных четырёх элементов пентады ТТП (МАГА, тромбоцитопения, неврологические нарушения, поражение почек) осложняет диагностику. ТМА может развиваться и при более низком АД, и без отёка диска зрительного нерва68. После нормализации АД происходит восстановление тромбоцитов и прекращение гемолиза. Часто69 та возникновения: 1% пациентов с гипертензией

Катастрофический

антифосфолипидный

синдром.

КАФС впервые выделен R.A. Asherson (ЮАР, 1992 г.). Ряд авторов предлагает рассматривать КАФС как ТМА с антифосфолипидными антителами. При КАФС возможно поражение многих органов и систем70: – кожа (акроцианоз, сетчатое ливедо, гангрена пальцев, ишемические язвы, поверхностный некроз кожи, множественные геморрагии в ногтевом ложе) – 50% больных; – сердечно-сосудистая система (злокачественная гипертензия, окклюзия мелких сосудов, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, эндокардит/вегетации, внутрисердечный тромбоз) – 66% пациентов; – органы дыхания (острый респираторный дистресс–синдром, лёгочная эмболия, альвеолярные кровоизлияния, отёк лёгких, тромбоз крупных сосудов/микротромбоз, лёгочная гипертензия) – 56% больных; – нервная система – поражение центральной нервной системы (расстройства психики, эмоциональная лабильность, нарушение сознания (ступор, кома) эпилептиформные припадки, острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки, судороги, множественные периферические мононейропатии) – 50% больных; – почки (почечная недостаточность, ТМА почек, нефротический синдром) – 78% больных; – тромбозы сосудов других органов (печени (синдром Бадда–Киари), селезёнки, надпочечников, мезентериальных сосудов, поджелудочной железы, желчного пузыря, нижней полой вены, воротной вены). ДВС–синдром возникает у 25% больных71. Диагностические критерии КАФС:

– вовлечение, по крайней мере, трёх органов/систем/тканей; – манифестация одномоментно или в течение недели;

17

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

– гистологическое выявление окклюзии мелких сосудов, по крайней мере, в одном органе/ткани; – лабораторное подтверждение наличия антифосфолипидных антител72. Для КАФС характерна микроваскулярная манифестация: почечная ТМА, респираторный дистресс–синдром, церебральные микротромбы и микроинфаркты, микротромбы в миокарде. Летальность очень высока – 50%73, при лечении плазмозаменами (ПЗ) восстанавливается 73% пациентов74. ПЗ при возникновении ТМА при КАФС является терапией первой линии75. В некоторых случаях КАФС практически неотличим от ТТП. Частота возникновения: 1% пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) 76. Признаки ТМА при КАФС выявляются редко: тромбоцитопения – 13% случаев, гемолитическая анемия – 3%. В 2007 году был выделен микроангиопатический вариант АФС, который включает в себя: ТТП–подобный синдром, HELLP–синдром, КАФС (без тромбозов крупных сосудов), рецидивирующий КАФС77.

Диагноз ТМА при беременности Диагностика ТМА при беременности осложняется возможностью развития при ПЭ и HELLP–синдроме ТТП-подобной симптоматики.

Преэклампсия.

Характеризуется артериальной гипертензией и

протеинурией (>0,3 г в сутки) после 20-ой недели. До 50% пациенток с ПЭ имеют тромбоцитопению, тяжесть которой обычно пропорциональна тяжести болезни. Тромбоцитопения может предшествовать другим проявлениям болезни. При ПЭ у большинства женщин возникают периферические отёки. Частота возникновения: 3–5% беременных78.

HELLP–синдром. L.Weinstein (США, 1982 г.) ввёл название (hemolysis (H – гемолиз), elevated liver enzymes (EL – увеличение печёночных ферментов), low platelet count (LP – низкое количество тромбоцитов)) и сформулировал диагностические критерии HELLP–синдрома: – МАГА; – АСТ (аспартат аминотрансфераза) > 70 ед./л; – тромбоцитопения < 100 х109/л. Тромбоцитопения и нарушение печёночной функции могут возникать без существенной артериальной гипертензии и протеинурии. Клинические проявления: тошнота, слабость, боли в эпигастрии или правом подреберье, отёки. HELLP–синдром может осложняться: ДВС–син-

18

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

дромом (21%), отслойкой плаценты (16%), ОПН (8%), отёком лёгких (6%)79. Время возникновения: в основном между 27-ой и 36-ой неделями, раньше этого срока – 10% случаев; может развиваться и после родов – 20% (в течение 48 часов; описывают развитие и через 6 дней)80. Частота 81 возникновения: 10% женщин с тяжёлой ПЭ . HELLP–синдром характеризуется более высоким уровнем материнской и детской смертности, чем при ПЭ. Как правило, проявления болезни устраняются в течение нескольких дней после родов, хотя у некоторых пациенток количество тромбоцитов продолжает снижаться в последующие двое суток. Срочное родоразрешение при HELLP–cиндроме и ПЭ улучшает состояние пациенток82.

Послеродовой ГУС. Типичное течение: подострое с олигурической почечной недостаточностью. Время возникновения: в течение 10 недель после родов. Имеются описания развития ГУС во время беременности, все случаи были связаны с E. coli. Плохой прогноз. У больных, достигших ремиссии, часто развивается хроническая почечная недостаточность.

ДБСТ. ТМА при беременности может быть связана c АФС и СКВ. Почечные проявления СКВ могут имитировать ГУС и ПЭ. Правильному диагнозу у таких больных могут помочь указания на артралгии и кожные проявления. АФС предрасполагает к ПЭ. Антифосфолипидные антитела могут появляться при развитии ТТП и ГУС у беременных.

Острая жировая дистрофия печени (1 случай/5–10 тыс. беременностей83). Редкое, потенциально фатальное заболевание, развивающееся в третьем триместре беременности. Клинические проявления: печёночная недостаточность (преобладает в клинической картине), слабость, тошнота, боль в эпигастрии и правом верхнем квадранте, одышка. Характерны: гипогликемия (часто тяжелая), существенное снижение фибриногена и антитромбина III. ДВС–синдром развивается у 75% больных84. Гемолиз не является характерной чертой, хотя ПЭ может быть у половины пациенток. Тяжесть МАГА и тромбоцитопнии (если возникают) значительно меньше, чем при HELLP–синдроме, ТТП или ГУС. Диагноз обычно ставится на основании клинических данных (может быть подтверждён при биопсии печени).

ДВС–синдром не должен быть забыт при проведении дифференциальной диагностики в случае возникновения лихорадки, МАГА, тромбоцитопении и почечной недостаточности в период беременности.

19

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Клинические черты, предполагающие диагноз ТТП и решение о плазмозамене при беременности/после родов85: Гематологические изменения: Тяжёлая тромбоцитопения и МАГА, нарастающие в течение более трёх дней после родов Нормальные параметры коагуляции/ разрешение ДВС-синдрома Неврологические нарушения: Тяжёлые нарушения сознания Фокальные нарушения Судороги, не связанные с тяжёлой гипертензией/ сохраняющиеся более трёх дней после родов Почечная патология: Олигурическая ОПН Системные нарушения: Разрешившаяся гипертензия с сохранением гематологических изменений Рост ЛДГ в сочетании с восстановлением печёночных тестов (АЛТ, АСТ) Если эти нарушения вызваны тяжёлыми ПЭ/эклампсией/HELLP– синдромом, они могут пройти спонтанно после родов при наблюдении и поддерживающей терапии. Однако, при предполагаемом диагнозе ТТП перечисленные клинические черты свидетельствуют о прогрессировании болезни и являются основанием для проведения ПЗ. Тромбоцитопения + МАГА, связанные с ПЭ/HELLP, могут быть тяжелыми и появиться после родов; судороги, определяющие эклампсию, также впервые могут появляться после родов. Эти синдромы должны пройти в течение нескольких дней после родов, хотя описываются случаи более длительного течения86. Решение о плазмозамене основано на оценке шанса самостоятельного восстановления против риска прогрессирования полиорганной недостаточности и смерти. Если женщина не остро больна, наблюдение в течение нескольких дней может дать время для спонтанного восстановления, женщины с более острой и тяжелой полиорганной недостаточностью требуют быстрой плазмозамены87.

20

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Исследования, рекомендуемые при ТМА у беременных88: – общий анализ крови, с обязательным подсчётом:  тромбоцитов,  ретикулоцитов,  шистоцитов; – уровень ЛДГ; – проба Кумбса или прямой антиглобулиновый тест; – креатинин и электролиты; – печёночные тесты (билирубин, трансаминазы); – коагулограмма; – общий анализ мочи; – антинуклеарные антитела; – волчаночный антикоагулянт; – антикардиолипиновые антитела.

5. КЛАССИФИКАЦИЯ ТТП 1. Наследственная ТТП (синдром Upshaw-Schulman) встречается редко. Наследуется по рецессивному механизму, вызывается мутациями гена ADAMTS-13, приводящими к дефициту или нарушению высвобождения фермента в кровь, известно более семидесяти мутаций89. В неонатальном периоде болезнь проявляется у 43–47% пациентов и, как правило, требует обменного переливания крови90. Клиническая характеристика наследственной ТТП в неонатальном периоде: выраженная желтуха за счёт непрямой гипербилирубинемии вследствие Кумбснегативной гемолитической анемии с шистоцитами и тромбоцитопения (< 20х109/л), может быть лихорадка. У большинства пациентов из-за массивной гемоглобинурии развивается ОПН. Эмпирическая кровезамена приводит к восстановлению пациентов. При более позднем начале болезни триггером первого эпизода могут быть: инфекции, введение десмопрессина, хирургическая операция, беременность. Возможно, в развитии ТТП играет роль вакцинация. В возрасте от 2 месяцев до 18 лет заболевание манифестирует у 32% пациентов91. В детстве у 79% больных наблюдается тромбоцитопения, которая ошибочно диагностируется как ИТП92. После 18 лет признаки болезни проявляются у 16% пациентов93 (описаны два брата с наследственной формой ТТП, проявившейся после

21

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

35 лет94, описана манифестация ТТП во время острой пневмонии у мужчины 61 года95). Клиническая характеристика. Тромбоцитопения развивается в начале каждого эпизода (100% случаев). Гемолитическая анемия возникает одновременно или через 12–24 часа. У трети нелеченных больных имеет место ишемическое поражение ЦНС (гемипарез, гемиплегия, афазия, судороги, кома с ишемическими изменениям на МРТ или без них), редко возникающее при неонатальных эпизодах. ОПН характерна для гемолитического криза. Часто происходит полное восстановление больных. Но у половины детей с наследственной ТТП, не получавших превентивную плазмотерапию, наблюдаются перманентные симптомы почечного поражения (протеинурия, ХПН). Терминальная стадия ХПН у подростков и взрослых развивается обычно после постоянно рецидивирующего течения болезни. Редко описываются ретинальные ишемии, инфаркт миокарда, синдром Perthes (ишемия костей). При манифестации болезни у взрослых клиника острого эпизода аналогична идиопатической ТТП. Глубокий дефицит ADAMTS–13 без развития клиники ТТП имеют 5% пациентов96. Рецидив. Для наследственной ТТП характерны рецидивы. Интервалы между эпизодами непредсказуемы, и могут продолжаться 2–3 недели97 (у трети пациентов длительность интервала – до нескольких лет98). Рецидивы начинаются со снижения тромбоцитов за 24–48 часов cо 150х109/л до 10–20х109/л и снижения гемоглобина < 100 г/л. Между рецидивами обычно происходит полное восстановление, хотя у некоторых пациентов сохраняется хроническая тромбоцитопения и гемолиз, осложняющийся билиарным литиазом99. Наследственная ТТП и беременность. При нормальной беременности уровень фактора фВБ повышается в 2–5100. Во II–III триместре появляется тромбоцитопения, часто вслед за ней развивается МАГА и ТТП101. Развитие болезни во время беременности опасно для плода. В половине случаев отмечается мертворождение или гибель младенцев вскоре после родов, почти все выжившие рождаются недоношенными. В случае применения профилактических инфузий плазмы с восьмой недели беременности, дети рождаются здоровыми и доношенными102. 2.Приобретённые ТТП: 2.1. Идиопатическая ТТП. – Факторы риска развития идиопатиче103 ской ТТП: женский пол, ожирение, негроидная раса . Некоторые авторы104 выделяют две формы идиопатической ТТП: 2.1.1. Идиопатическая ТТП с тяжёлым дефицитом ADAMTS–13

(ADAMTS–13 <5–10%). – В основе заболевания у большинства пациен-

22

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

тов (80%105) – тяжёлый дефицит ADAMTS–13, вызванный у значительной части больных аутоантителами класса IgG. Больные в этой группе несколько моложе (медиана возраста – 41 год). Клиническая характеристика: ОПН развивается у 6% больных, умеренное увеличение креатинина – у 41%, частота поражения ЦНС – 50–66%106. Рецидивы возникают у 50% пациентов107. 2.1.2 Идиопатическая ТТП без тяжёлого дефицита ADAMTS–13 (ADAMTS-13 >10%). – Медиана возраста больных составляет 57 лет. Клиническая характеристика: ОПН развивается у 50% пациентов, частота поражения ЦНС – 73%, рецидивы возникают у 7% больных108. Лихорадка не является общим симптомом для этой формы ТТП109. Ремиссия достигается у 80% больных110. Рецидив. Большинство рецидивов фиксируется в течение года, но описаны случаи возврата болезни и через 10 лет после первого эпизода заболевания111. Факторы риска развития рецидива: беременность, инфекция, панкреатит, хирургическое вмешательство. Частота рецидива 112 ТТП при последующей беременности: 14–59% . Пациентам с идиопатической ТТП с тяжёлым дефицитом ADAMTS–13 для достижения ремиссии требуется большее количество ПЗ (медиана – 19 ПЗ), по сравнению с группой больных без дефицита, медиана – 9 ПЗ113. Индикатор для ранней диагностики рецидива. Есть описание рецидива у двух больных, проявившегося симптомами инсульта без сочетания с тромбоцитопенией и МАГА. Уровень активности ADAMTS-13 в плазме был существенно снижен. Пациенты ответили на лечение плазмозаменой114. Вероятно, мониторинг уровня активности ADAMTS-13 можно использовать для ранней диагностики рецидива при возникновении симптомов острого церебрального поражения у больных, перенёсших эпизод ТТП.

2.2. Вторичные ТТП115: 2.2.1. ТТП, связанная с беременностью, возникает в до- и послеродовой период (непосредственно перед родами и после них – 74%)116. Доля больных с этой формой среди пациентов с ТТП – от 12 до 25%117. У части пациенток (20%118) выявляется тяжёлый дефицит ADAMTS– 13 с наличием антител 119. ТТП при беременности может быть неотличима от тяжёлой преэклампсии/ эклампсии и HELLP-синдрома120. Рецидив возможен, но большинство последующих беременностей протекает нормально121. 2.2.2. ТТП, сопряжённая с аутоиммунными болезнями (СКВ , АФС123, болезнь Шегрена124, ревматоидный артрит, склеродер122

23

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

мия125, узелковый периартериит). Заболевание диагностируется у 2,0– 8,4% больных СКВ126, которая чаще предшествует развитию ТТП (61%). Эпизоды ТТП проявляются на фоне тяжёлой манифестации аутоиммунного заболевания, обычно протекающего с почечной недостаточностью 127. Также возможны как одновременная манифестация (26%), так и развитие СКВ после острого эпизода ТТП (13%)128. Тяжёлые неврологические нарушения при данной форме отмечены у 71% пациентов129. Некоторые авторы выделяют два типа ТМА при СКВ: 1. идиопатическая ТТП с аутоиммунным дефицитом ADAMTS–13, обычно хорошо отвечающая на ПЗ (развивается редко); 2. вторичная ТМА, возникающая на фоне высокого титра антинуклеарных антител, антител к ДНК, снижения уровня комплемента (большинство пациентов)130. СКВ, АФС, склеродермия могут быть неотличимы от ТТП131. Течение заболевания хроническое, смертность высокая132.

2.2.3. ТТП, развившаяся после приёма лекарственных препаратов (антибиотики, тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель), хинин, хинидин, оральные контрацептивы, сульфаниламиды, цитостатики (блеомицин, цитарабин, митомицин, гемцитабин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус))133 может быть двух типов. 2.2.3.1. Острая иммуноопосредованная лекарственная ТТП (тиклопидин, клопидогрель, возможно, хинин), тяжёлый дефицит ADAMTS-13 вызван появлением аутоантител. 2.2.3.1.1. Аутоиммунная ТМА с антителами ADAMTS–13 (тиенопиридин–ассоциированная ТМА)

к

Тиклопидин–ассоциированная ТТП. Частота тиклопидин– ассоциированной ТТП (оценить сложно, данные противоречивы): 1 случай/ 1600–5000 лиц, принимающих препарат134. Продолжительность приёма препарата до манифестации ТТП у 9,7% больных – 14 дней – у 90,3%135. Дефицит ADAMTS–13 и наличие антител зафиксированы у 80,6% пациентов с этой формой ТТП. Почечная недостаточность выявляется у 27,8% больных тиклопидин-ассоциированной ТТП136. Следует отметить возможные ошибки при диагностике тиклопидин–ассоциированной ТТП: возникающая при развитии ТТП неврологическая симптоматика у пожилых людей, получающих тиклопидин с целью профилактики инсульта, может расцениваться именно как проявление ин-

24

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

сульта; вследствие этой ошибки, требующаяся плазмозаменная терапия проводится лишь у 60% таких больных137. Выживаемость при ТТП,

вызванной тиклопидином, составляет 75,3% (при лечении ПЗ – 85,5%, без ПЗ – 46%). В случае приёма тиклопидина до момента возникновения заболевания менее 14 дней выживаемость достигает 100% независимо от того, включает терапия ПЗ или нет. При длительности приёма препарата более 14 дней выживаемость при лечении ПЗ составляет 84,1%, без ПЗ – 38,1%138.

Клопидогрель–ассоциированная ТТП. Частота клопидогрель–ассоциированной ТТП нуждается в уточнении: 1 случай/ 8500–26000 лиц, принимающих препарат139. Продолжительность приёма препарата до развития ТТП: у основной части больных (74,3%) - 60 лет – 52,8%): неврологические симптомы – 47,4%; поражение почек – 28,8%; лихорадка – 26,3%. Рецидивы в течение года с момента первого эпизода зафиксированы у 3 человек143. При длительности приёма препарата менее 2 недель эффективность терапии не зависит от применения ПЗ, общая выживаемость составляет 84,6%144. В связи с возникновением заболевания у большинства пациентов на фоне приёма препарата в течение двух недель и низкой частотой дефицита ADAMTS–13 предполагается неиммунный механизм развития болезни. В то же время некоторые авторы допускают наличие у части пациентов второго механизма, связанного с выработкой аутоантител к ADAMTS–13145. 2.2.3.1.2. ADAMTS13146

Аутоиммунная

ТМА

без

антител

к

Хинин-индуцированная ТТП. – Причиной её развития становится появление “хинин-зависимых” антител к тромбоцитам, эндотелию и другим клеткам147 после приёма хинина по поводу ночных судорог ног. Факторы риска развития ТТП при применении хинина: женский пол, пожилой возраст, европеоидная раса 148. Тяжёлая клиника возникает внезапно, в течение нескольких часов после приёма лекарства. Клиническая характеристика: для данной формы характерно внезапное развитие ОПН; возможны лихорадка, боли в животе, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени и нейтропения. Уровень ADAMTS–13 при хинининдуцированной ТТП нормальный149.

25

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

В Регистре ТТП-ГУС Оклахомы были зарегистрированы 17 пациенток с хинин-индуцированной ТТП-ГУС: ОПН наблюдалась у 94,1% больных; неврологические симптомы – у 70,6%; лихорадка – у 52,9%. Хроническая почечная недостаточность развилась у 57% ответивших на терапию пациенток150. ПЗ может применяться при этой форме заболевания, хотя восстановление без ПЗ также возможно151. Иммуносупрессивная терапия в данной ситуации не требуется 152. Большинству пациентов необходим диализ153. Смертность при хинин-индуцированной ТТП достигает 15%. Рецидив возникает только при повторном приёме препарата 154.

2.2.3.2. Дозозависимая лекарственная ТТП (митомицин, циклоспорин, такролимус, циклофосфан, гемцитабин, сунитиниб, бевацизумаб)155. – Наиболее часто развитие данной формы обусловлено приёмом митомицина С, гемцитабина и ингибиторов кальциневрина (циклоспорин А, такролимус)156. Тромбоцитопения, МАГА и почечная недостаточность после химиотерапевтических режимов и лечения ингибиторами кальциневрина могут развиваться медленно и проявиться после отмены препарата. Диагноз часто устанавливается на основании анализа данных биопсии почки, выявляющего тромботическую микроангиопатию157. Эффект от ПЗ или другой терапии, назначаемой в дополнение к прекращению приёма препарата, неясен158. ТТП, вызванная ингибиторами кальциневрина, может разрешиться при снижении дозы или отмены препарата. Смертность при данной форме высокая, что обусловлено, прежде всего, тяжестью основного заболевания159. Гемцитабин–ассоциированная ТТП. – Частота гемцитабинассоциированной ТМА: 0,015%–1,4% принимавших препарат160. Медиана времени до развития ТМА после начала лечения гемцитабином составила 8 месяцев (3–18 месяцев), кумулятивная доза препарата – от 9 до 56 г/ м2 (кумулятивная доза гемцитабина более 20 г/ м2 ассоциируется с повышенным риском возникновения ТТП161)162. Есть описание случая развития ТТП после одной дозы гемцитабина163. 2.2.4. ТТП после трансплантации органов. Может развиться после трансплантации органов (почек, печени, сердца) и костного мозга (ТКМ). Частота ТТП после аутологичной ТКМ: 0,13–7%; после аллогенной ТКМ (аллоТКМ): 4,8–14%; время возникновения: 13-ый – 319-ый день после ТКМ (медиана – 44-ый день)164.

26

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Факторы развития посттрансплантационной ТТП: высокодозная

химиотерапия; тотальное облучение тела; использование циклоспорина; генерализованная инфекция (вирусная, бактериальная, грибковая). Возможно, фактором риска является воздействие реакции "трансплантат против хозяина" на эндотелий (частота ТТП при РТПХ II–IV степени – 29%, у 62,8% больных из этой группы нет симптомов поражения почек и неврологических нарушений165) Факторами риска возникновения ТТП после аллоТКМ являются женский пол и неродственный донор166. 167 Степень тяжести посттрансплантационной ТТП в зависимости от количества фрагментированных эритроцитов и уровня ЛДГ: 0 – шистоциты < 1,3%, ЛДГ – норма; I – шистоциты > 1,3%, ЛДГ – норма; II – шистоциты 1,3–4,8%, ЛДГ – выше нормы; III – шистоциты 4,9–9,6%, ЛДГ – выше нормы; IV – шистоциты >/=9,6%, ЛДГ – выше нормы. При появлении клинических признаков ТТП после ТКМ фиксируется нормальный уровень активности ADAMTS–13 и повышенный – ФВБ, который некоторые исследователи связывают с высвобождением большого количества ФВБ в результате поражения эндотелия168. Патогенез заболевания неясен, возможно, он гетерогенен 169. Данные аутопсии при этой форме свидетельствуют о том, что поражение обычно ограничивается почками (у половины пациентов поражены отдельные сосуды поджелудочной железы, сердца, лёгких), в отличие от системного поражения при ТТП170. Особенности диагностики посттрансплантационной ТТП. Ане-

мия и тромбоцитопения, являющиеся критериями диагностики ТТП, характерны для посттрансплантационного состояния, следовательно, они не могут служить достаточным основанием для диагноза ТТП. Фрагментация эритроцитов обнаруживается почти у всех пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга171. Это существенно осложняет постановку диагноза ТТП. В литературе описаны 28 различных критериев диагноза посттрансплантационной тромботической микроангиопатии. С целью унификации диагностики в 2007 году международной рабочей группой, созданной по инициативе EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) и European LeukemiaNet, были разработаны диагностические критерии тромботической микроангиопатии, ассоциированной с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Диагноз должен ставиться при наличии всех следующих критериев:  количество шистоцитов в крови > 4%;

27

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

 впервые выявленная, продолжительная или прогрессирующая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50x109/л или сокращение количества тромбоцитов на 50% и более);  внезапное и постоянное увеличение активности ЛДГ;  снижение уровня гемоглобина или увеличение потребности в трансфузиях;  снижение гаптоглобина в сыворотке172. 2.2.5. ТТП на фоне инфекции: 2.2.5.1. ТТП, ассоциированная с E. coli 0157:H7173 (ТТПГУС, ассоциированная с кровавой диареей,174 ТТП, ассоциированная с токсином кишечной палочки). – ТТП, ассоциированная с токсином кишечной палочки: E. coli 0157:H7, чаще индуцирует ГУС, но некоторые случаи имеют типич175 ные черты ТТП . Клиническая характеристика: эта форма характеризуется

абдоминальной болью (81%), высокой частотой поражения ЦНС (81%, тяжёлое поражение ЦНС – 67%) и ОПН (50%). Лихорадка развивается редко (4,8%)176. Уровень ADAMTS–13 в норме177 (хотя есть описание 2 больных с активностью ADAMTS–13 < 10%). При данной форме фиксируется низкая частота обострений (6%), отсутствие рецидивов. Потребность в диализе возникает у 31% пациентов. В этой группе больных высокая смертность – 31%178.

2.2.5.2. ВИЧ–ассоциированная ТТП: частота ТМА (ТТП и ГУС) при ВИЧ–инфекции выше, чем в популяции179. В основном развивается в поздней стадии болезни, но может быть и первичным проявлением ВИЧ–инфекции. Шистоцитоз выявляется у 24% пациентов с ВИЧ180. Низкий уровень ADAMTS–13 (<5%) определяется у 58,6–70,0% ВИЧ позитивных пациентов с ТТП181. ВИЧ выступает как триггер развития ТТП у части больных, в этом случае определяется глубокий дефицит ADAMTS–13 (<5%) и ингибитор ADAMTS–13. Результаты лечения таких больных аналогичных результатам лечения больных с идиопатической формой ТТП (летальность составляет 11,7%)182. Описаны длительные (более пяти лет) ремиссии у пациентов с ТТП, возникшей на фоне ВИЧ183. Такая форма ТТП, как правило, развивается на ранних стадиях ВИЧ инфекции. Кроме того, возможно развитие ТМА в результате поражения вирусом эндотелия сосудов. В крови в этом случае может выявляться выраженный дефицит ADAMTS–13 (<5%), ингибитор не определяется, но обнаружива-

28

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ется повышенное содержание D–димера. Эта форма ТТП ассоциируется с низким содержанием CD4+ лимфоцитов и СПИД–ассоциированными осложнениями. Прогноз хуже, чем при идиопатической ТТП, летальность у больных с уровнем ADAMTS–13 (> 5%) составляет 50% 184. У некоторых больных возникают рецидивы. Также у ВИЧ инфицированных больных ТМА может быть связана с ассоциированными болезнями (цитомегаловирус (при ВИЧ–ас185 социированной ТМА инфицированность ЦМВ – 50% ), пневмоцистная пневмония, саркома Капоши). 2.2.6. ТТП при онкологических заболеваниях. – Патогенез МАГА у пациентов при этой форме неизвестен. Вероятность возникновения TTП, ассоциированной с диссеминированными опухолями, составляет 5%186. Большинство случаев (80%187) описано у пациентов с муцинпродуцирующими аденокарциномами, преимущественно желудка (половина всех случаев TTП при онкологических заболеваниях развивается при аденокарциноме желудка188) и молочной железы189. Кроме диссеминированных опухолей, причиной ТМА может быть изолированная инвазия костного мозга190. ADAMTS-13 при данной форме обычно в норме. ТМА является манифестацией злокачественной опухоли у трети больных 191.

Общая характеристика классификации ТТП представлена в таблице 2. Существующие Регистры ТТП дают возможность выявить соотношение форм ТТП. В Регистре Японии распределение 213 пациентов по формам приобретённой ТТП следующее: идиопатическая ТТП – 50,7%; ТТП, связанная с беременностью – 4,2%; лекарственная ТТП – 3,8%; ТТП после трансплантации костного мозга (ТКМ) – 8,9%; ТТП при аутоиммунных заболеваниях – 20,2%; ТТП при злокачественных опухолях – 9,8%; другие формы – 2,4%192. Общая характеристика 348 пациентов из Регистра ТТП–ГУС (гемолитико–уремический синдром) Оклахомы (1989–2006 гг.) такова: идиопатическая ТТП – 40,2%, ТТП, связанная с беременностью – 7,5%, лекарственная ТТП – 12,6% (иммуноопосредованная – 7,5%, дозозависимая – 5,1%); ТТП после ТКМ – 6,6%, ТТП на фоне инфекции (с кровавой диареей) – 7,0%, ТТП на фоне других заболеваний/ альтернативные диагнозы (аутоиммунные заболевания, сепсис, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и др.) – 26,1%193.

29

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Таблица 2 ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМ И ВИДОВ ТТП ПАТОГЕНЕЗ

ФАКТОРЫ РИСКА НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТТП

Мутация гена приводит к дефициту ADAMTS–13

КЛИНИКА

ТЕЧЕНИЕ

У взрослых больных развивается типичная клиническая картина неотличимая от клиники идиопатической ТТП

Рецидивы возникают каждые 3 недели, но могут быть длительные и нерегулярные интервалы

194

Манифестирует чаще в детстве, у 16% больных – в возрасте 18 лет и старше, после инфекции, операции, во время беременности ПРИОБРЕТЁННАЯ ТТП ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТТП

195

Идиопатическая ТТП с тяжёлым дефицитом ADAMTS–13 (ADAMTS–13 <5–10%). вызванным ингибирующим действием аутоантител, у 80% больных

Чаще развивается у молодых женщин, ожирение – фактор риска. Медиана возраста больных – 41 год.

ОПН развивается у 6% больных, умеренное увеличение креатинина – у 41%, частота поражения ЦНС – 50–66%.

Ремиссия достигается у 80% больных. Рецидивы возникают у 50% пациентов.

Идиопатическая ТТП без тяжёлого дефицита ADAMTS–13 (ADAMTS-13 >10%).

Медиана возраста больных составляет 57 лет.

ОПН развивается у 50% больных, частота поражения ЦНС – 73%. Лихорадка не является общим симптомом.

Ремиссия достигается у 80% больных. Рецидивы возникают у 7% больных

Может быть неотличима от преэклампсии, HELLP– синдрома

Рецидивы при последующей беременности – 13,9–58,9%

ТТП, СВЯЗАННАЯ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ Тяжёлый дефицит (<5%) ADAMTS–13 с наличием антител у части больных.

196

64–74% случаев возникает в перинатальном периоде.

ТТП ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Высокая активность аутоиммунного процесса (СКВ, ССД, АФС и др.), уровень ADAMTS–13 обычно нормальный, у части больных – аутоиммунный дефицит ADAMTS–13

На фоне аутоиммунного процесса – 61%, одновременная манифестация – 26%, острый эпизод ТТП может предшествовать развитию аутоиммунного заболевания

197

Высокая частота тяжёлых поражений ЦНС (71%) и почек (часто развивается ОПН)

Хроническое течение

Эпизоду ТТП предшествует геморрагический энтероколит. У детей развивается типичный ГУС. У взрослых пациентов: частота поражения ЦНС – 81% (67% – тяжёлое), ОПН – 62%, лихорадка – 4,8%. Потребность в гемодиализе – 43% больных.

Частота обострений – 6%. Рецидивы не характерны

ТТП НА ФОНЕ ИНФЕКЦИИ 198

ТТП, ассоциированная с E. coli O157:H7 Повреждение почечного эндотелия шигатоксином, продуцируемым энтерогеморрагической кишечной палочкой, дефицита ADAMTS–13 нет.

Женский пол (81%), белая раса (95%)

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ПАТОГЕНЕЗ

ФАКТОРЫ РИСКА

КЛИНИКА

ТТП на фоне ВИЧ Тяжёлый дефицит ADAMTS–13 (<5%) у 58% пациентов. На ранней стадии ВИЧ инфекции – 38% больных с дефицитом ADAMTS–13, вызванным антителами; на более поздней стадии описаны больные без антител к ADAMTS– 13 (предполагается прямое повреждение эндотелиальных клеток вирусом).

ТЕЧЕНИЕ

199

Чаще развивается у больных в поздней стадии заболевания с низким уровнем CD4 и наличием других осложнений ВИЧ.

У большинства больных манифестирует на фоне других осложнений ВИЧ инфекции. ТТП является первой манифестацией ВИЧ инфекции у 28% больных. Классическая пентада развивается у 60%.

Рецидивирует реже, чем при идиопатической форме ТТП. Течение зависит от стадии ВИЧ инфекции, возможно достижение длительной (более 5 лет) ремиссии

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТТП 200

Лекарственная аутоиммунная ТТП Иммуноопосредованная лекарственная токсичность, приводящая к появлению антител и тяжёлому дефициту ADAMTS–13 у большинства пациентов с ТТП после приёма тиклопидина (80,6%), и у части – с ТТП после клопидогреля. При хинин – индуцированной ТТП – “хинин-зависимые” антитела к тромбоцитам, эндотелию и др. клеткам, уровень ADAMTS–13 нормальный

Тиклопидин: продолжительность приёма до развития ТТП >14 дней – 90,3%. Клопидгрель: продолжительность приёма до развития ТТП
Лекарственная дозозависимая ТТП Токсическое действие на эндотелий, уровень ADAMTS–13 нормальный

Циклоспорин А, Такролимус, Митомицин С, Гемцитабин (кумулятивная доза – 9–56 г/м2)

Патогенез неизвестен, уровень ADAMTS–13 нормальный

Диагноз часто устанавливают на основании выявленной при исследовании биоптата почек почечной ТМА

Не рецидивирует

Преобладает почечная ТМА

Не рецидивирует

Тяжёлый гемолиз, являющийся манифестацией опухоли у трети больных

Прогноз неблагоприятный

202

Высокодозная ПХТ, ТОТ, циклоспорин А, острая РТПХ, генерализованная инфекция ОПУХОЛЕВАЯ ТТП

Рецидивирует только при повторном приёме лекарств

201

ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННАЯ ТТП Поражение эндотелия, уровень ADAMTS–13 нормальный

При ТТП после приёма тиенопиридинов поражение ЦНС – у 50% больных, ОПН – у 28%, лихорадка – у 26%. ТТП после хинина: почти у всех больных – ОПН, поражение ЦНС – 70%, лихорадка – 52,9%.

203

80% случаев возникает на фоне муцинпродуцирующей аденокарциномы (желудка, молочной железы)

ЦНС – центральная нервная система; HELLP–синдром: hemolysis (H – гемолиз), elevated liver enzymes (EL – увеличение печёночных ферментов), low platelet count (LP – низкое количество тромбоцитов); СКВ – системная красная волчанка; ССД – системная склеродермия; АФС – антифосфолипидный синдром; ОПН – острая почечная недостаточность; ВИЧ – вирус иммунодефицита человека; ТМА – тромботическая микроангиопатия; ТКМ – трансплантация костного мозга; ПХТ – полихимиотерапия; ТОТ – тотальное облучение тела; РТПХ – реакция “трансплантат против хозяина”

31

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Регистры Японии и Оклахомы дают возможность выявить соотношение форм и видов приобретённой ТТП (ТТП–ГУС). В Регистр ТТП– ГУС Оклахомы за период с 01.01.96 по 06.30.04 были включены 176 человек с диагнозом ТТП–ГУС (рис.1). В этой группе пациентов ТТП и ГУС не дифференцируются. По данным Регистра в группе больных из 27 человек с уровнем активности ADAMTS–13<5 % были диагностированы следующие формы: идиопатическая – 24 человека (88,9%); связанная с беременностью – 2; на фоне ВИЧ – 1204.

ТТП-ГУС на фоне ВИЧ 2,27

ТТП-ГУС, вызванная E. Coli 6,82

ТТП-ГУС при злокачественных опухолях 4,55

Идиопатическая ТТП-ГУС 43,75

ТТП-ГУС при аутоиммунных заболеваниях 14,77

ТТП-ГУС, индуцированная лекарствами 14,77

ТТП-ГУС после ТКМ 5,11

ТТП-ГУС, связанная с беременностью 7,95

Рис.1. Соотношение форм и видов ТТП (Регистр ТТП-ГУС Оклахомы) В Регистре ТТП/ГУС Японии205 – 257 человек, ТТП и ГУС рассматриваются как разные болезни: пациентов с ТТП – 82,88%, с ГУС – 17,12%. Соотношение форм и видов приобретённой ТТП среди пациентов с диагнозом ТТП (213 человек) в японском Регистре следующее: ­ Идиопатическая ТТП 50,7%;

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

­ Вторичная ТТП 49,3%; в том числе: – связанная с беременностью 4,25%; – при аутоиммунных заболеваниях 20,19%; – индуцированная лекарствами 3,76%; – после ТКМ 8,92%; – при злокачественных опухолях 4,55%; – другие виды ТТП 2,35%. Структура вторичной ТТП в Регистре ТТП/ГУС Японии проиллюстрирована диаграммой (рис. 2).

Другие виды ТТП 4,76 ТТП при злокачественных опухолях 20,0

ТТП, связанная с беременностью 8,57 ТТП после ТКМ 18,10

ТТП, индуцированная лекарствами 7,62 ТТП при аутоиммунных заболеваниях 40,95

Рис. 2. Соотношение видов вторичной ТТП (Регистр ТТП/ГУC Японии)

33

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

6. ЛЕЧЕНИЕ ТТП В некоторых случаях, особенно при первичном осмотре, невозможно отличить ТТП от некоторых заболеваний (сепсис, злокачественная гипертензия), но, так как лечение ТТП не может быть отсрочено, начинать терапию плазмозаменами следует безотлагательно. Если не исключается инфекция, то необходимо проводить и антимикробную терапию, одновременно продолжая выполнять диагностические мероприятия. Если в последующем выявится другой диагноз, ПЗ следует прекратить и откорректировать терапию. Примером реализации такого подхода может служить Регистр ТТП–ГУС Оклахомы (01.01.96-06.30.04 – 206 человек), включающий пациентов, которым проводилась ПЗ по поводу предполагаемого диагноза ТТП–ГУС. Он учитывает не только больных с разными формами ТТП– ГУС (176 человек), но и пациентов с выявленными на фоне плазмозаменной терапии “альтернативными диагнозами”: сепсис – 18 человек, злокачественная артериальная гипертензия – 3 человека, полиорганная недостаточность – 9 человек206. “Гипердиагностика” на современном этапе знаний об этой жизнеугрожающей болезни, вероятно, неизбежна. При подозрении на диагноз ТТП от врача требуются экстренные меры. ! Главный принцип, которым должен руководствоваться врач при возникновении вопроса о вероятном диагнозе ТТП, – принцип “молниеносного реагирования”: терапию следует начинать незамедлительно. Рандомизированное исследование, проведённое G.A. Rock с коллегами (Канадская Группа Афереза), показало бóльшую эффективность ПЗ по сравнению с инфузиями свежезамороженной плазмы (СЗП): показатель выживаемости через 6 месяцев – 78,4% и 49,0%, соответственно (p = 0.002)207. При плазмаферезе удаляется ингибитор металлопротеазы, а при вливании СЗП или криосупернатантной плазмы этот фермент вводится в организм. В основе алгоритма лечения приобретённой ТТП (рис. 3) – схема терапии, разработанная J.N. George208, учтены рекомендации British

34

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Рис.3. Алгоритм терапии приобретённой ТТП

Базисная терапия (начиная с первого дня диагностики) ПЗ (40-60 мл/кг массы в сутки) ежедневно или СЗП/Супернатантная плазма (25-30 мл/кг массы в сутки) Глюкокортикостероиды (ГКС) Оценка эффекта через 7 дней ПЗ

Плохой ответ (рефрактерность) ПЗ (увеличение объема в 2 раза) + иммунодепрессанты: Ритуксимаб/ Винкристин/ Циклофосфамид/ Циклоспорин А/

Хороший ответ: - нормализация неврологического статуса; - восстановление уровня тромбоцитов (>/= 150х109/л); - нормализация уровня ЛДГ; - стабилизация уровня гемоглобина

Продолжение терапии как минимум 2 дня Обострение Возобновление ПЗ ГКС Ритуксимаб

Консолидирующая терапия снижение частоты ПЗ

(2-3 раза в неделю) Контроль через 30 дней Рецидив Базисная терапия + Ритуксимаб

Возврат болезни после ремиссии в течение месяца без плазмозамены

35

Ремиссия Отсутствие симптомов болезни

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Committee for Standards in Haematology, British Society for Haematology209. Элементы, включённые в отдельные режимы терапии ТТП, выделены пунктиром.

Базисная терапия ТТП  Начать лечение желательно в течение первых суток болезни;  Терапия должна включать ПЗ: 40–60 мл/кг массы в сутки Необходимый объём плазмы при весе пациента 60 кг составляет 2400–3600 мл в сутки210. или (в случае невозможности немедленной ПЗ)  Следует проводить инфузии больших доз СЗП (или криосупернатантной): 25–30 мл/кг массы в сутки По эффективности данная терапия в большинстве случаев сопоставима с ПЗ, однако, около 30% больных нуждаются в переводе на ПЗ из-за перегрузки жидкостью211. Глюкокортикостероиды, учитывая сведения о роли аутоантител в развитии болезни, применяются в качестве иммунодепрессантов. В дополнение к ПЗ с первого дня лечения ТТП большинству больных (за исключением ТТП, связанной с E. colli 0157:H7 и лекарственной ТТП) назначаются глюкокортикостероиды (преднизолон – 1–2 мг/кг массы)212. В случае тяжёлого поражения нервной системы – метилпреднизолон (125 мг – 2–4 раза в сутки)213. У пациентов с рефрактерностью к ПЗ используется пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1 г в/в – 3 дня))214. Медленное снижение дозы ГКС начинают через две недели после получения полного ответа. Имеются данные о результативности монотерапии гормонами при лёгких формах ТТП215. Иммунодепрессанты. – В 2010 году опубликованы результаты II фазы исследования эффективности ритуксимаба в качестве I линии терапии у 40 больных с острой ТТП (375 мг/м2 1 раз в неделю 4 инфузии, при необходимости количество введений увеличивали до 6). Препарат начинал вводиться в первые три дня терапии дополнительно к ПЗ и ГКС. В сравнении с историческим контролем (40 пациентов) не было различий в количе-

36

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

стве ПЗ до ремиссии, но получено существенное снижение частоты рецидивов с 48% до 10%216. Антитромбоцитарные агенты (дезагреганты): рутинно во многих клиниках не используются. Назначают, как правило, при наличии ишемических церебральных или кардиальных симптомов и количестве тромбоцитов > 30х109/л217. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75– 375 мг/сутки) можно назначать для профилактики тромбозов, при подъёме тромбоцитов > 50х109/л218, часто – в сочетании с дипиридамолом (400 мг в сутки)219.

Вспомогательная терапия Трансфузии эритроцитов: назначаются по клиническим показаниям. Трансфузии тромбоцитов: обычно противопоказаны! Традиционно считается, что трансфузия тромбоцитов может вызвать резкое ухудшение и гибель пациента. Однако, в последнее время появились сообщения об отсутствии серьёзных осложнений после трансфузий тромбомассы, которые в основном проводились до установления правильного диагноза220. Проводятся при угрожающих жизни кровотечениях, перед неотложной хирургией. Выраженная тромбоцитопения и необходимость катетеризации центральных вен не являются показанием для трансфузии тромбоцитов. Фолиевая кислота: по мнению ряда исследователей, препарат целесообразно назначать всем пациентам221. Гемодиализ: часть больных с почечной недостаточностью нуждается в его проведении. Дополнительная терапия при поражении миокарда. – 1. При повышении уровня тропонина могут быть назначены клопидогрель, статины, бета-адреноблокаторы. Если ишемии нет или зона ишемии небольшая, достаточно продолжить базисную терапию ТТП. 2. Если выявленная при эхокардиографии фракция выброса < 40%, то рекомендуется проводить лечение карведилолом, к которому могут быть добавлены ингибиторы ангиотензин превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и/или нитраты + гидралазин.

37

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

3. При остром подъёме сегмента ST с нарушением локальной сократимости миокарда необходима терапия низкомолекулярными гепаринами. 4. При загрудинных болях с депрессией сегмента ST или с нарушением локальной сократимости миокарда при большой зоне обратимой ишемии пациенты с ТТП нуждаются в лечении низкомолекулярными гепаринами222.

Оценка ответа на терапию Эффективность базисной терапии оценивают через 7 дней лечения. Количество тромбоцитов – наиболее важный параметр оценки результата терапии. Ответом на терапию является: – устранение неврологических симптомов, – нормализация количества тромбоцитов (>/= 150х109/л), – снижение (восстановление) уровня ЛДГ, – стабилизация уровня гемоглобина. Считается целесообразным осуществлять ПЗ: – ежедневно до получения ответа на терапию – затем – ещё в течение как минимум двух дней223. Нет клинических параметров, определяющих оптимальную продолжительность терапии. Больным с тяжёлым дефицитом ADAMTS–13 (<5%) в момент постановки диагноза из-за частых обострений необходима постепенная отмена плазмозамен224. ! После принятия решения о прекращении ПЗ следует особенно внимательно следить за динамикой тромбоцитов. Эффективность базисной терапии оценивают через 7 дней лечения. Количество тромбоцитов – наиболее важный параметр оценки результата терапии. Ответом на терапию является: устранение неврологических симптомов, нормализация количества тромбоцитов (>/= 150х109/л), восстановление активности ЛДГ, стабилизация уровня гемоглобина. Консолидирующая терапия. С целью предотвращения ухудшения состояния больного в некоторых клиниках после получения ответа

38

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

проводится консолидирующая терапия – снижение частоты ПЗ до 2–3 раз в неделю225. Консолидация выполняется в течение 2–4 недель. Обострение: – нарастание тромбоцитопении, возникновение других симптомов болезни после получения ответа на терапию на фоне проведения ПЗ; – возвращение тромбоцитопении после отмены ПЗ в течение месяца. После принятия решения о прекращении плазмозамены следует особенно внимательно следить за динамикой тромбоцитов, так как для ТТП в течение месяца после отмены плазмозамены типично развитие обострения. Обострения развиваются у 7% больных с быстрым полным ответом на лечение (полное восстановление на пятый день терапии), у пациентов же с более медленным ответом частота подобных обострений достигает 77%226. Частота возврата болезни после отмены плазмозамены у пациентов с ТТП по разным данным составляет 29–82%227. Частота обострения при идиопатической ТТП – 21%, медиана времени возникновения обострения после отмены плазмозамены при этой форме ТТП – 3 дня228. При обострении необходимо не только возобновление ежедневной плазмозаменной терапии, но и дальнейшая интенсификация лечения. При развитии обострения на фоне преднизолона требуется более интенсивная иммуносупрессивная терапия, например, ритуксимаб229. Обострение может развиться и после получения ответа на терапию на фоне проведения плазмозамены. Возможность отказа от плазмозамены у каждого конкретного пациента определяется опытным путём230. Рефрактерность к базисной терапии (плохой ответ)231 после 7 дней лечения: – персистирующая тромбоцитопения (< 150х109/л) – повышенный уровень ЛДГ232.

Лечение рефрактерной болезни Нет единой тактики лечения рефрактерных больных: – при отсутствии эффекта от ПЗ целесообразно применение 233 увеличить объём заменяемой плазмы в два раза ; – в разных протоколах к ПЗ и глюкокортикостероидам добавляются различные препараты.

39

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Винкристин. При лечении рефрактерной к плазмозаменной терапии болезни используют винкристин: – режим I: 4 введения по 1 мг через 3 дня (1-ый, 4-ый, 7-ой, 10-ый дни)234. – режим II: 0,02 мг/кг (1-ый, 5-ый, 9-ый, 13-ый дни). – режим III: 2 мг – 1 раз в неделю235. – режим IV: первый курс: 1-ый день – 2 мг, 4-ый и 7-ой дни – по 1 мг; через неделю проводят второй курс236. Ответ отмечается после первой недели терапии, иногда – уже через два дня после первой инъекции винкристина. Циклофосфамид237. Ежедневное введение циклофосфамида (1,5 мг/кг массы) или пульс терапия (1 г/м2) дают эффект при тяжёлом течении, рефрактерном к ПЗ. Циклоспорин A238. Несмотря на увеличение риска возникновения посттрансплантационных ТМА при лечении циклоспорином, имеются сведения о его результативности при тяжёлой рефрактерности: режим I – 5 мг/кг массы; режим II – 150 мг в сутки. Клинический и гематологический ответ отмечается через 7–14 дней после начала приёма препарата, оптимальная продолжительность терапии не определена. Ритуксимаб239. – На протяжении последних лет в зарубежной научной литературе публиковались работы, описывающие успешное применение ритуксимаба (1 раз в неделю по 375 мг/м2 – от 2 до 13 введений) в сочетании с базисной терапией при тяжёлой рефрактерной ТТП. Время до ответа после первой дозы препарата в среднем составляет 10 дней (5–32 дн.). Есть данные о сохранении ответа после лечения ритуксимабом более 79 месяцев240. Для женщин детородного возраста с ТТП в качестве дополнительного к базисной терапии иммуносупрессивного препарата предпочтительнее назначать ритуксимаб241, чем, например, цитостатики. Ремиссия: – устранение симптомов и – прекращение проведения ПЗ в течение 30 дней242. Рецидив – возвращение ТТП после достижения ремиссии. Для ТТП более характерно однократное рецидивирование, хотя могут возникать и множественные рецидивы с нерегулярными интервалами. Большинство фиксируется в течение года, через 4 года после начала болезни рецидивы развиваются редко. Однако, описаны случаи возврата болезни

40

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

и через 13 лет после первого эпизода заболевания 243. Частота рецидива у пациентов, достигших ремиссии – 11%–36% 244, при отдельных формах – 50–70%245. У большинства пациентов с тяжёлым дефицитом ADAMTS–13 (<5%) в полной ремиссии возникает рецидив246. Наличие антител к ADAMTS–13, выявляемых лишь у части больных идиопатической ТТП с тяжелым дефицитом ADAMTS–13 (<5%), – фактор риска развития рецидива247. В группе пациентов с высоким титром антител в момент диагноза частота рецидива – 47%, при низком или неопределяемом уровне антител к ADAMTS–13 – 5%248 . Рецидивирование каждые 3 недели характерно для наследственной формы ТТП (синдром Upshaw-Schulman) 249. В ряде случаев заболевание проявляется у взрослых на фоне инфекции, оперативного вмешательства, беременности250. Профилактика рецидива. – С целью снижения риска рецидива применяется спленэктомия, роль которой в лечении ТТП до сих пор дискутируется. Существуют данные об эффективности спленэктомии251 при рецидиве ТТП, кроме того, при рефрактерности к плазмозамене. Использование циклоспорина А (2–3 мг/кг) в течение 6 месяцев предотвращает развитие рецидива у 89,4% больных с множественными рецидивами, обеспечивает нормализацию уровня активности ADAMTS– 13 и исчезновение/ снижение титра антител к ADAMTS–13. После окончания шестимесячного курса лечения циклоспорином А рецидив развился у 41% больных, достигших ремиссии252. В последнее время появились материалы, свидетельствующие об эффективности ритуксимаба при профилактике рецидива ТТП253. У части пациентов, лечившихся препаратом, нормализовалась активность ADAMTS–13 (однако не у всех она поддерживалась) и было отмечено исчезновение антител к ADAMTS–13254. Предпринята попытка решения вопроса о продолжительности лечения ритуксимабом на основе результатов оценки уровня активности ADAMTS–13 и наличия антител класса IgG к ADAMTS–13255. Лечение наследственной ТТП. – Инфузии плазмы (5–10 мл/кг) каждые 2–4 недели без плазмозамены должны предотвращать возникновение рецидива256. В случае возникновения инфекции или при проведении оперативного лечения необходимо сократить интервал между ведениями до 1–2 недель257.

41

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Беременность у пациенток с этой формой провоцирует развитие острого эпизода ТТП, для которого характерен высокий риск гибели плода. При условии проведения профилактических трансфузий СЗП (10 мл/кг в неделю с ранних сроков беременности) дети рождаются живыми258. Создан рекомбинантный человеческий ADAMTS–13, который даёт положительный эффект при добавлении к крови больного с врождённой формой ТТП, данные получены in vitro259. Результаты лечения. – Характеристика терапии отдельных форм ТТП, а также сведения об эффективности лечения даны в таблице 2. Основными причинами гибели больных при остром эпизоде ТТП являются поражение центральной нервной системы и поражение сердца. При длительном наблюдении за группой пациентов с ТТП установленными причинами смерти, вероятно связанными с этим заболеванием и его лечением, были: патология печени, ассоциированная с гемотрансфузиями, и хроническая почечная недостаточность260. Динамика симптомов в процессе лечения. – Улучшение неврологической симптоматики наблюдается через 1–7 дней после начала терапии, медиана времени восстановления составляет 3 дня. Снижение активности ЛДГ на 50% происходит через 1–20 дней, период нормализации колеблется в пределах от 2 до 22 дней. Рост количества тромбоцитов до 50х106/л отмечается через 3–28 дней, период увеличения количества тромбоцитов до 150х106/л – 3–32 дня. Для существенного снижения уровня креатинина требуется от 2 до 35 дней, для возврата уровня креатинина к базовому/ нормальному необходимо 8–36 дней261. Клинические симптомы исчезают в течение 24–72 часов после начала плазмозамены, предшествуя гематологическому ответу262. Для устранения симптомов болезни требуется от 3 до 36 плазмозамен263. Наблюдается зависимость выживаемости от продолжительности периода с момента возникновения первых симптомов болезни до начала плазмозаменной терапии. Примером влияния оперативности лечения на его результативность является клопидогрель-индуцированная ТТП. Начало терапии в течение 3 дней с момента появления признаков заболевания обеспечивает успех лечения – выживаемость составляет 100%. При терапии, проводившейся через 4 дня и более после возникновения болезни, выживаемость – 0%264. Затянувшаяся диагностика может катастрофически сказаться на результатах лечения.

42

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Изучается возможность использования результатов анализа уровня ADAMTS–13 и наличия антител к ADAMTS–13 в оценке ответа на терапию. В малых группах больных получены данные об ассоциированности наличия ингибитора (антител к ADAMTS–13) в момент диагноза с более медленным ответом на плазмозамену, рефрактерностью и ранней летальностью. Больных с высоким уровнем активности ингибитора ADAMTS–13 предполагается рассматривать в качестве кандидатов для проведения более интенсивной иммуносупрессивной терапии265. Возможные осложнения при проведении плазмозамены266. – Побочные реакции, вызванные плазмозаменой, отмечаются у 42–51% больных ТТП267. Тяжёлые осложнения возникают у 26% пациентов268, осложнения, связанные с центральным венозным катетером (пневмоторакс/ кровотечения; инфекции; тромбозы) – 5–26,5%; осложнения, обусловленные введением плазмы (аллергические реакции, в том числе, анафилактический шок, артериальная гипотензия, требующая инфузии допамина, и др.) – 2–6,4%; осложнения, вызванные выполнением аппаратных аферезов (уменьшение объема циркулирующей крови, алкалоз); инфекции, обусловленные трансфузией плазмы; последствия цитратной токсичности (парестезии, судороги или тетания при развитии гипокальцемии) – 30%. Летальность, связанная с плазмозаменами у пациентов с ТТП, составляет 2,8%269. Более высокую частоту осложнений при проведении плазмозамены у больных ТТП по сравнению с приводимыми в литературе данными при других патологиях можно, вероятно, объяснить тяжестью состояния пациентов с ТТП270.

Лечение ТМА при беременности Терапия ПЭ – обычно поддерживающая с целью стабилизации перед родами. Роды – единственное эффективное лечение. При количестве тромбоцитов < 50х109/л показана тромбомасса (10 доз). При HELLP–синдроме роды также являются терапией выбора, как правило, полное восстановление происходит в течение 48 часов. Сохраняющаяся болезнь может быть основанием для проведения плазмафереза. При ДВС-синдроме – СЗП при необходимости. Без терапии ТТП имеет плохой прогноз для матери и ребёнка, успешное же лечение приводит к рождению здорового ребёнка. Лечение – плазмозамены, роды только в случае отсутствия эффекта от ПЗ. Послеродовой ГУС – целесообразен диализ, трансфузии по показаниям, польза ПЗ не определена.

43

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Поиск новых способов лечения ТТП Есть опыт получения ремиссии после терапии винкристином (1,4 мг/м2, 2 мг – максимальная доза) в сочетании с ПЗ в качестве первой линии терапии в группе из 12 человек (100%) 271. Но подключение винкристина к базисной терапии (ПЗ) уже на первом этапе лечения не является общепринятым! При рецидивирующей ТТП описаны случаи достижения ремиссии после проведения двух курсов циклофосфамид + адриамицин + винкристин + преднизолон (CHOP)272, а также после аутологичной трансплантации стволовых клеток крови273. Создан рекомбинантный человеческий ADAMTS-13, который даёт положительный эффект при добавлении к крови больного с врождённой формой ТТП, данные получены in vitro274. Кардинальные изменения в понимании механизма заболевания, которые произошли в последние годы, подготовили, по мнению C. Balduini, почву для клинических исследований, направленных на обоснование более эффективной терапии ТТП, в Италии существуют две Кооперативные Группы ТТП275. Интересны лечебная и научно-исследовательская деятельность Канадской Группы Афереза, созданной в 1980 г., объединившей 42 отделения афереза276. Опыт, накопленный специалистами, создавшими в 1985 г. Регистр ГУС-ТТП Оклахомы (в 2003 г. включал 301 пациента), даёт возможность изучать эту редкую патологию, уточняя суть механизма возникновения, выявляя факторы риска, определяя оптимальные режимы терапии для разных форм болезни. По мнению J.N.George, Регистр выполняет образовательную функцию, предоставляет уникальный материал для исследований, позволяя в результате оказывать более действенную помощь пациентам277. Прогноз эффективности терапии Изучается возможность использовать в качестве индикатора прогноза результатов лечения оценку уровня активности ADAMTS-13 и ингибитора. Пациенты с низким или неопределяемым уровнем активности ингибитора редко рецидивируют (5%), в группе пациентов с высоким титром ингибитора частота рецидива велика (47%). По данным Регистра Оклахомы при низком уровне активности ADAMTS-13 выживаемость составляет 83,3% (15/18), при высоком уровне – 51,6% (64/124)278. Исследователи предполагают, что высокий титр ингибитора связан с поздним ответом на терапию или с рефрактерностью болезни. Больных

44

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

с высоким уровнем активности ингибитора предполагается рассматривать в качестве кандидатов для проведения более интенсивной иммуносупрессивной терапии279. Один из перспективных препаратов – ритуксимаб: ответ на четырёхнедельную терапию ритуксимабом с существенным повышением уровня активности ADAMTS-13 (18-75%) и исчезновением антител к ADAMTS-13 получен у 100% исследованных больных (11 человек: 6 пациентов с тяжёлой рефрактерной болезнью и 5 - с рецидивом ТТП)280. 7. РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ТТП Динамика симптомов в процессе лечения C.E. Thompson с соавторами281 приводит данные о времени, затрачиваемом на устранение симптомов заболевания (35 пациентов с ТТП, 41 эпизод болезни): 

неврологическая симптоматика:

– период улучшения: медиана времени – 2 дня (1–7 дней), – период восстановления: медиана времени – 3 дня; 

снижение уровня ЛДГ:

– период снижения на 50%: медиана времени – 3 дня (1–20 дней); – период нормализации: медиана времени – 5 дней (2–22 дня); 

рост количества тромбоцитов:

– период увеличения количества тромбоцитов до 50х109/л: медиана времени – 7 дней (3–28 дней), – период увеличения количества тромбоцитов до 150х109/л: медиана времени – 10 дней (3–32 дня); 

восстановление функции почек:

– период существенного снижения уровня креатинина: медиана времени – 5 дней (2–25 дней), – период возврата уровня креатинина к базовому/нормальному уровню: медиана времени – 15 дней (8–36 дней). Для устранения симптомов болезни требуется от 3 до 36 ПЗ (среднее количество – 15,8)282. ! Максимальное сокращение периода времени от начала заболевания до начала терапии (симптомы – диагностика – терапия) в значительной мере влияет на исход лечения.

45

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Наблюдается зависимость выживаемости от продолжительности периода с момента возникновения первых симптомов болезни до начала плазмозаменной терапии. Примером влияния оперативности лечения на его результативность является клопидогрель-индуцированная ТТП. Начало терапии в течение 3 дней с момента появления признаков заболевания обеспечивает успех лечения – выживаемость составляет 100% (18/18). При терапии, проводившейся через 4 дня и более после возникновения болезни, выживаемость – 0% (6/6), общая выживаемость – 75%283. Затянувшаяся диагностика может катастрофически сказаться на результатах лечения. ! Ошибки при диагностике тиклопидин-ассоциированной ТТП: возникающая при развитии ТТП неврологическая симптоматика у пожилых людей, получающих тиклопидин с целью профилактики инсульта, может расцениваться именно как проявление инсульта, плазмозаменная терапия проводится лишь у 60% таких больных284. Выживаемость при ТТП, вызванной тиклопидином – 67%285. Эффективность плазмозаменной терапии ТТП:  высокая эффективность плазмозамены: - ТТП, связанная с беременностью; - острая идиопатическая ТТП; - острая иммуноопосредованная лекарственная ТТП;  средняя эффективность плазмозамены: - ТТП на фоне аутоиммунных заболеваний (ПЗ используется как

дополнение к интенсивной иммуносупрессивной терапии286); - ВИЧ-ассоциированная ТТП (основной метод лечения – ПЗ, выживаемость больных ТТП на фоне СПИДа – 57%287; рекомендуется подключение высокоактивной антиретровирусной терапии, при данном варианте лечения прогноз неясен288);  низкая эффективность плазмозамены: - ТТП после трансплантации костного мозга (как правило, не-

эффективна, проводится иммуноадсорбция с помощью колонок, содержащих высокоочищенный стафилококковый протеин А289); - ТТП при онкологических заболеваниях (часто рефрактерна к плазмозаменной терапии, также используется метод экстракорпоральной иммуноадсорбции290); - дозозависимая лекарственная ТТП (ПЗ может быть неэффективна291, в некоторых случаях циклоспорин- и такролимус-

46

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ассоциированной ТТП отмена препарата достаточна для достижения ремиссии292). Возможные осложнения при проведении плазмозамены293: – осложнения, связанные с центральным венозным катетером (пневмоторакс/ кровотечения; инфекции; тромбозы) – 5–26,5%; – осложнения, обусловленные введением плазмы (аллергические реакции, в том числе, анафилактический шок, артериальная гипотензия, требующая инфузии допамина, и др.) – 2–6,4%; – осложнения, вызванные выполнением аппаратных аферезов (уменьшение объема циркулирующей крови, алкалоз); – инфекции, обусловленные трансфузией плазмы; – последствия цитратной токсичности (парестезии, судороги или тетания при развитии гипокальцемии) – 30%. Побочные реакции, вызванные плазмозаменой, отмечаются у 42– 51% больных ТТП294, тяжёлые осложнения возникают у 26% пациентов295. Летальность, связанная с плазмозаменами у пациентов с ТТП, составляет 2,8%296. Более высокую частоту осложнений при проведении плазмозамены у больных ТТП по сравнению с приводимыми в литературе данными при других патологиях можно, вероятно, объяснить тяжестью состояния пациентов с ТТП297.

Долгосрочные результаты терапии При возникновении рецидива больные, как правило, отвечают на ПЗ, летальность при рецидивах минимальна. В значительной степени это объясняется тем, что при развитии рецидива нет потери времени на определение диагноза, задерживающей начало лечения при первом эпизоде болезни. В течение нескольких месяцев после первого эпизода ТТП у некоторых пациентов наблюдается интермитирующая тромбоцитопения. Несмотря на наличие всех параметров ремиссии, восстановление не всегда бывает полным: после серьёзного ишемического поражения головного мозга в некоторых случаях сохраняются остаточные изменения (4,76%) 298, у значительной части пациентов отмечается: слабость, ухудшение памяти, головная боль299. После эпизода ТТП у 88% пациентов остаются персистирующие когнитивные нарушения300. Эти последствия глубокой системной ишемии могут наблюдаться несколько лет, к счастью, у многих пациентов наступает улучшение. При тяжёлом поражении почек у

47

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ряда больных может развиться хроническая почечная недостаточность301. Персистирующие кардиальные нарушения могут иметь место после выздоровления302. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Клиника ТТП не имеет специфических черт, поэтому пациенты могут быть госпитализированы: в хирургическое отделение по поводу абдоминальных болей с подозрением на "острый живот", в инфекционное – в связи с желтухой и лихорадкой, а также в реанимационное, неврологическое и терапевтическое отделения. При обнаружении тромбоцитопении необходимо обратить внимание на наличие гемолиза, а при выявлении неиммунного гемолиза следует произвести подсчёт шистоцитов. Рекомендуемые лабораторные исследования: – полный анализ крови (тромбоциты, исследование мазка крови, подсчёт ретикулоцитов); – коагулограмма (фибриноген и тесты паракоагуляции); – печёночные пробы; – анализ мочи; – электролиты; – креатинин; – проба Кумбса; – активность ЛДГ; – уровень гаптоглобина; – антифосфолипидные антитела; – антинуклеарные антитела; – сердечные тропонины. Врачам-лаборантам следует обращать особое внимание на мазки крови с повышенным количеством шистоцитов. При обнаружении фрагментированных эритроцитов при просмотре мазка необходим их подсчёт.

48

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

! Условием постановки клинического диагноза ТТП (при отсутствии других выявленных причин) является наличие как минимум двух симптомов: – тромбоцитопения; – микроангиопатическая гемолитическая анемия. При возникновении подозрения на диагноз ТТП необходимо: – немедленно начать терапию – плазмозамена (40-60 мл/кг массы в сутки) или, по крайней мере, инфузия СЗП (до 30 мл/кг массы в сутки); – срочно проконсультировать больного у гематолога. Активное информирование врачей об особенностях диагностики и принципах лечения этого опасного для жизни пациента заболевания должно способствовать раннему выявлению ТТП, обеспечению адекватности назначаемого лечения.

49

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД – артериальное давление АЛТ – аланин аминотрансфераза АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время АСТ – аспартат аминотрансфераза АФС – антифосфолипидный синдром ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГУС – гемолитико-уремический синдром ДБСТ – диффузные болезни соединительной ткани ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови ИТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура КАФС – катастрофический антифосфолипидный синдром ЛДГ – лактатдегидрогеназа МА – мегалобластная анемия МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия ОПН – острая почечная недостаточность ПЗ – плазмозамена ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия ПЭ – преэклампсия СЗП – свежезамороженная плазма СКВ – системная красная волчанка СПИД – синдром приобретённого иммунодефицита ТКМ – трансплантация костного мозга ТМА – тромботическая микроангиопатия ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ФВБ – фактор фон Виллебранда ЦМВ – цитомегаловирус ЦНС – центральная нервная система ADAMTS-13 – A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif 13 E. coli – Escherichia coli HELLP-синдром – hemolysis (H – гемолиз), elevated liver enzymes (EL – увеличение печёночных ферментов), low platelet count (LP – низкое количество тромбоцитов)

50

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1

Editor’s note. Classics in Medicine. Dr. Eli Moschcowitz. Mount Sinai J. Med. 2003; 70(5): 352. 2 Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: an undescribed disease. Mount Sinai J. Med. 2003; 70(5): 353– 5. 3 Singer K., Bornstein F.P., Wile S.A. Thrombotic thrombocytopenic purpura: hemorrhagic diathesis with generalized platelet thromboses. Blood 1947; 2(6): 542–54. 4 Török T.J. et al. Increasing mortality from thrombotic thrombocytopenic purpura in the United States-analysis of national mortality data, 1968–1991. Am. J. Hematol. 1995; 50(2): 84–90; Terrell D.R. et al. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 1–5. 5 Terrell D.R. et al. Указ. соч. J. Thromb. Haemost. 2005. 6 Mayer S.A., Aledort L.M. Thrombotic microangiopathy: differential diagnosis, pathophysiology and therapeutic strategies. Mount Sinai J. Med. 2005; 72(3): 166–75; Shah N.T., Rand J.H. Controversies in differentiating thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Mount Sinai J. Med. 2003; 70(5): 344–51. 7 Terrell D.R. et al. Указ. соч. J. Thromb. Haemost. 2005. 8 Matsumoto M. et al. The Japanese experience of TTP/HUS: analysis of 290 patients. Blood 2003; 102(11), abstr. 2973. 9 Nabhan Ch., Kwaan H.C. Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 2003; 17: 177–99. 10 George J.N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000; 96(4): 1223–9. 11 Цит. по: George J.N., Vesely S.K. Thrombotic thrombocytopenic purpura: from the bench to the bedside, but not yet to the community. Ann. Intern. Med. 2003; 138(2): 152–3. 12 George J.N., El-Harake M. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by nonimmunologic mechanisms/ Williams Hematology, 1995: 1290–315. 13 Rock G.A. et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N. Engl. J. Med. 1991; 325(6): 393–7; Bell W.R. et al. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N. Engl. J. Med. 1991; 325(6): 398–403. 14 Bell W.R. et al. Указ соч. N. Engl. J. Med. 1991; Vesely S.K. et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura–hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003; 102(1): 60–8; Bobbio-Pallavicini E. et al. Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), results of a randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP. Haematologica 1997; 82(4): 429–35; Dervenoulas J. et al. Thrombotic thrombocytopaenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): treatment outcome, relapses, prognostic factors. A single-center experience of 48 cases. Ann. Hematol. 2000; 79: 66–72. 15 Шустваль Н.Ф. и др. Случай тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Клин. Мед. 1986; 64(11): 128–30; Теблоева Л.Т. и др. Комплексная терапия тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Педиатрия 1988; 67(9): 46–8; Гладышев П.Л. и др. Случай болезни Мошкович. Клин. мед. 1989; 67(9): 113–5; Медведев П.В. и др.

51

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

Описание случая тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Пробл. гем. 1998; 3: 46–9; Баркаган З.С. и др. Опыт успешного применения криосупернатантной фракции плазмы в терапии крайне тяжелой формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Гем. и трансф. 1999; 5: 22–4. 16 Moake J.L. et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1982; 307: 1432–5. 17 Moake J.L. Idiopathic thrombotic thrombocytopenia purpura/ in: Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura/ Hematology 2004: 407–23. 18 Furlan M., Robles R., Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996; 87(10): 4223–34; Tsai H.-M. Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood 1996; 87(10): 4235–44. 19 Furlan M. et al. Von Willebrand factor – cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 1998; 339 (22): 1578– 84; Tsai H.-M., Lian E.Ch.-Y. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1998; 339(22): 1585–94. 20 Bianchi V. et al. Von Willebrand factor–cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100(2): 710–3; Studt J.-D. et al. Von Willebrand factor– cleaving protease (ADAMTS-13) activity in thrombotic microangiopathies: diagnostic experience 2001/2002 of a single research laboratory. Swiss. Med. Wkly. 2003; 133(23–24): 325–32; Tsai H.-M. Deficiency of ADAMTS13 and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100(10): 3839–40; Lämmle B. et al. ADAMTS13 and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100(10): 3840–1; Remuzzi G. et al. ADAMTS13 in thrombotic microangiopathies. Blood 2002; 100(10): 3842. 21 Wyrick-Glatzel J. Thrombotic thrombocytopenic purpura and ADAMTS-13: New insights into pathogenesis, diagnosis, and therapy. Lab. Med. 2004; 35(12): 733–40. 22 Miyata T., Kokame K. New ADAMTS13 assays and clinical applications/ in: Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2004: 407–23. 23 Lämmle B. The role of ADAMTS-13 in the evaluation and management of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura/ in: Platelets: thrombotic thrombocytopenic purpura/ Hematology 2002: 315–34. 24 George J.N., Terrell D.R., Swisher K.K., Vesely S.K. Указ. соч. J. Clin. Apheresis 2008. 25 Terrell D.R. et al. Указ. соч. J. Thromb. Haemost. 2005. 26

George J. N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. Blood 2010; 116 (20): 4060–9. 27

Zhan H, Streiff MB, King KE, Segal JB. Thrombotic thrombocytopenic purpura at the Johns Hopkins Hospital from 1992 to 2008: clinical outcomes and risk factors for relapse. Transfusion 2010; 50(4): 868–74. 28 Griffin D., al-Nouri Z., D. Muthurajah, et al. First symptoms in idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): What are they and when do they occur? Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116: abstract 1427.

52

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

29

Swisher KK, Doan JT, Vesely SK, Kwaan HC, Kim B, Lämmle B, Kremer Hovinga JA, George JN. Pancreatitis preceding acute episodes of thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic uremic syndrome: report of five patients with a systematic review of published reports. Haematologica 2007; 92(7): 936–43. 30 Sadler J.E., Poncz M. Idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura/ Ch. 124. Antibody-mediated thrombotic disorders: idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura and heparin-induced thrombocytopenia. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007: 2031–54. 31 Цит. по: George J.N. Указ. соч. Blood 2000. 32 Moake J.L Указ. соч. Hematology 2004. 33

Scully M. et al. The South East England Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Registry. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108(11), abstract 1064. 34

Hawkins B.M., Abu-Fadel M., Vesely S.K., George J.N. Clinical cardiac involvement in thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review. Transfusion 2008; 48(2): 382– 90. 35

Hughes Cl. et al. Review of cardiac involvement in acute thrombotic thrombocytopenic purpura: association with IgG antibodies to ADAMTS–13. Haematologica 2008; 93(s1), abstract 1448. 36

Wahla A.S. et al. Myocardial infarction in thrombotic thrombocytopenic purpura. A single center experience and literature review. Europ. J. Haematol. 2008; 81(4): 311–6. 37

Patschan D. et al. Acute myocardial infarction in thrombotic microangiopathies–clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(6): 1549–54. 38

Wahla A.S. et al. Указ. соч..Europ. J. Haematol. 2008; 81(4): 311–6.

39

Patschan D. et al. Acute myocardial infarction in thrombotic microangiopathies–clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(6): 1549–54. 40

Hawkins B.M., Abu-Fadel M., Vesely S.K., George J.N. Указ.соч. Transfusion 2008; 48(2): 382–90. 41

Scully M. et al. Regional UK TTP Registry: correlation with laboratory ADAMTS 13 analysis and clinical features. Br. J. Haematol. 2008; 142(5): 819–26. 42

Hawkins B.M., Abu-Fadel M., Vesely S.K., George J.N. Указ. соч. 2008; 48(2): 382–90.

43

Wahla A.S. et al. Указ.соч. Europ. J. Haematol. 2008; 81(4): 311–6.

44

George J.N., El-Harake M. Указ. соч. /Williams Hematology, 1995. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. – М.: Медицина, 1988.– 528

45

с. 46

Bull Br.S., Breton-Gorius J. Morphology of the erythron/Williams Hematology, 1995: 349– 63; Lesesve J.-F. et al. Automated measurement of schistocytes after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004; 34(4): 357–62. 47

Perelman S. et al. Microangiopathic anaemia following thrombopenic purpura. Arch. Fr. Pediatr. 1993; 50(8): 689–91; Kanamori H. et al. Clinical significance of fragmented red cells

53

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

after allogeneic bone marrow transplantation. Int. J. Hematol. 2003; 77(2): 180–4; Burns E.R. et al. Morphologic diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Am. J. Hemat. 2004; 75(1): 18–21. 48

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haemat. 2003; 120: 556–73; Burns E.R. et al. Указ. соч. Am. J. Hemat. 2004. 49 Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 50

Scully M. et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2008; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 51

Там же.

52

Patschan D. et al. Указ.соч. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(6): 1549–54.

53

Sane D.C., Streer N.P., Owen J. Myocardial necrosis in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: pathophysiology and rationale for specific therapy. Europ. J. Haematol. 2008: 83–92. 54

George J.N. Указ. соч. Blood 2000.

55

Rock G.A. et al. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 1991.

56

George J. N. Указ. соч. Blood 2010.

57

Sarode R. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: early and late responders. Am. J. Hematol. 1997; 54(2): 102–7; Thompson C.E. et al. Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features, response to treatment, and the impact of the human immunodeficiency virus epidemic. Blood 1992; 80(8): 1890–5. 58

George J.N. Указ. соч. Blood 2010.

59

Moake J.L. Thrombotic microangiopathies. N. Engl. J Med. 2002; 347(8): 589–600. Руководство по гематологии. т.2. – М.: Медицина, 1985. – 368 с.; Баркаган З.С. Указ. соч. 1988. 61 Bain B. Interactive haemotology imagebank. CD. – Blackwell Science, 1999. 60

62

Burns E.R. et al. Указ. соч. Am. J. Hemat. 2004.

63

Ahmed S. et al. HIV-associated thrombotic microangiopathy. Postgrad. Med. J. 2002; 78(923): 520–5. 64 von Baeyer H. Plasmapheresis in thrombotic microangiopathy-associated syndromes: review of outcome data derived from clinical trials and open studies. Therapeutic Apheresis 2002; 6(4): 320–8. 65 George J.N. Указ. соч. Blood 2000. 66 Miller D.P. et al. Incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. Epidemiology 2004; 15(2): 208–15. 67 Furlan M., Lämmle B. Haemolytic-uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura – new insights into underlying biochemical mechanisms. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15(8): 1112–4; Moake J.L. Указ. соч. Hematology 2004.

54

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

68

Egan J.A. et al. Differentiating thrombotic microangiopathies induced by severe hypertension from anemia and thrombocytopenia seen in thrombotic thrombocytopenia purpura. J. Clin. Apheresis 2004; 19(3): 125–9. 69 Khanna A., McCullough P.A Malignant hypertension presenting as hemolysis, thrombocytopenia, and renal failure. Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4(4): 255–9. 70 Levine J.S. et al. The antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2002; 346(10): 752–63. 71 Там же. 72 Asherson R.A. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003; 12(7): 530–4. 73 Там же. 74 Espinosa G. et al. Thrombotic microangiopathic haemolytic anaemia and antiphospholipid antibodies. Ann. Reum. Dis. 2004; 63: 733–6. 75 Там же. 76 Там же. 77 Ашерсон Р.А. Варианты антифосфолипидного синдрома: несколько новых концепций. Тер. архив 2008; 5: 83–5. 78 D’Angelo A., Valsecchi L. On behalf of the ATIII-EPAS study group The microangiopathy of pregnancy. Haematologica reports 2005; 1(10): 34–7. 79 Witlin A.G., Sibai B.M. Diagnosis and management of women with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP) syndrome. Hospital Physician 1999; 2: 40–5, 49. 80 Nabhan Ch., Kwaan H.C. Указ. соч. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 2003. 81 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 82 Там же; McCrae K.R. Pregnancy-associated thrombocytopenia: an update/ in: Platelets: An update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. Hematology 2001: 282– 305. 83 McCrae K.R. Указ. соч. Hematology 2001. 84 Там же. 85 George J.N. Evaluation and management of patients with clinical suspected thrombotic thrombocytopenic purpura or hemolytic-uraemic syndrome /in: Platelets: thrombotic thrombocytopenic purpura/ Hematology 2002: 315–34. 86 Там же. 87 Там же. 88 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 89 Lotta L.A., Garagiola I., Cairo A., et al. Genotyp-phenotype correlation in congenital ADAMTS13 deficient patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: abstract 273. 90 Lotta L.A., Garagiola I., Cairo A., et al. Указ. соч. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; Fujimura Y., Matsumoto M., Kokame K., et al. Pregnancy-induced thrombocytopenia and TTP, and the risk of fetal death, in Upshaw-Schulman syndrome: a series of 15 pregnancies in 9 genotyped patients. Br. J. Haematol. 2009; 144(5): 742–54. 91 Lotta L.A., Garagiola I., Cairo A., et al. Указ. соч. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008. 92 Fujimura Y., Matsumoto M., Kokame K., et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2009.

55

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

93

Lotta L.A., Garagiola I., Cairo A., et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008. Lämmle B. Указ. соч. Hematology 2002. 95 Meyer S.C., Jin Sh., Cao W., et al. Characterization of five homozygous ADAMTS13 mutations in hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura – towards a phenotype-genotype correlation? Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: abstract 274. 96 Lotta L.A., Garagiola I., Cairo A., et al. Указ. соч. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008. 97 Moake J.L. Указ. соч. Hematology 2004. 94

98

Loirat C., Girma J.P., Desconclois C., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(1): 19–29. 99 Там же. 100

Fujimura Y., Matsumoto M., Kokame K., et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2009.

101

Там же.

102

Там же; Richter J., Strandberg K., Lindblom A., et al. Successful management of a planned pregnancy in severe congenital thrombotic thrombocytopaenic purpura: the Upshaw– Schulman syndrome. Transfusion Medicine 2011. 103 Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 104 Там же. 105 Там же. 106 Там же. 107 George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1927– 1935. 108

George J.N. Указ. соч. Blood. 2010.

109

Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. 2007.

110

George J.N. Указ. соч. Blood. 2010.

111

George J.N. Указ. соч. Hematology 2002.

112

George J.N., Kremer Hovinga J.A., Terrell D.R., et al. The Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome Registry: the Swiss connection. Eur. J. Haematol. 2008; 80(4): 277–86. 113

George J.N. Указ. соч. Blood. 2010.

114

Downes K.A. et al. Relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura presenting as an acute cerebrovascular accident. J. Clin. Apheresis, 2004; 19(2): 86–9. 115 Bellia M., Kontopoulou-Griva I. Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnosis, pathophysiology, management. Haema 2001; 4(3): 167–80; Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; Elliott M., Nichols W. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Mayo Clin. Proc. 2001; 76(11): 1154–62.

56

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

116

McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy J. Clin. Apheresis 2001, 16: 202–9. 117

Proia A. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: a case report and a review of the literature. Ann. Hematol. 2002; 81(4): 210–4. 118

George J.N., Kremer Hovinga J.A., Terrell D.R., et al. The Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome Registry: the Swiss connection. Eur. J. Haematol. 2008; 80(4): 277–86. 119

Besbas N., Karpman D., Landau D., et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006; 70(3): 423–31. 120

George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1927–35.

121

Там же.

122

Perez-Sanchez I., Anguita J., Pintado T. Use of cyclophosphamide in treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura complicating systemic lupus erythematosus: report of two cases. Ann. Hematol. 1999; 78(6): 285–7: Güngör T. et al. Acquired deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease patient suffering from acute systemic lupus erithematosus. Rheumatol. 2001; 40(8): 940–2: Yu T.-T. et al. Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura in a lupus nephritis patient. Hong Kong J. Nephrol. 2002; 4(1): 51–3. 123 Amoura Z, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS-13 deficiency in two patients with primary antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2004; 50(10): 3260–4. 124 Schattner A., Friedman J., Klepfish A. Thrombotic thrombocytopenic purpura as an initial presentation of primary Sjögren’s syndrome. Clin. Rheumatol. 2002; 21(1): 57–9. 125 Nabhan Ch., Kwaan H.C. Указ. соч. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 2003. 126

Besbas N., Karpman D., Landau D., et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006; 70(3): 423–31. 127

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006.

128

Hunt L., Li X., James J., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and systemic lupus erythematosus (SLE): distinct but potentially overlapping syndromes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104(11): abstract 858. 129

Там же.

130

Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 131

George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1927–35.

132

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006.

133

Bellia M., Kontopoulou-Griva I. Указ соч. Haema 2001.

57

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

134

Bennett Ch.L., Connors J.M., Carwile J.M., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2000; 342(24): 1773–7. 135 Bennett Ch.L, Kim B., Zakarija A., et al.; SERF-TTP Research Group. Two mechanistic pathways for thienopyridine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: a report from the SERF-TTP Research Group and the RADAR Project. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50(12): 1138–43. 136 Там же. 137 Bennett Ch.L., Weinberg P.D., Rozenberg-Ben-Dror K., Yarnold P.R., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann. Intern. Med. 1998; 128(7): 541–4. 138 Bennett Ch.L, Kim B., Zakarija A., et al.; SERF-TTP Research Group. Указ. соч. J. Am. Coll. Cardiol. 2007. 139 Majhail N.S., Lichtin A.E. Clopidogrel and thrombotic thrombocytopenic purpura: No clear case for causality. Cleveland Clinic J. Med. 2003; 70(5): 466–70. 140 Bennett Ch.L, Kim B., Zakarija A., et al.; SERF-TTP Research Group. Указ. соч. J. Am. Coll. Cardiol. 2007. 141 Manor S.M. et al. Clopidogrel-induced thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome after coronary artery stenting/ Pharmacotherapy. 2004; 24(5): 664–7. 142 Bennett Ch.L, Kim B., Zakarija A., et al.; SERF-TTP Research Group. Указ. соч. J. Am. Coll. Cardiol. 2007. 143

Zakarija A. et al. Указ. соч. Stroke. 2004.

144

Bennett Ch.L, Kim B., Zakarija A., et al.; SERF-TTP Research Group. Указ. соч. J. Am. Coll. Cardiol. 2007. 145 Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 146

Там же.

147

Там же.

148

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006.

149

Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 150 Kojouri K., Vesely S., George G., et al. Quinine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura–hemolytic uremic syndrome: frequency, clinical features, and long-term outcomes. Ann. Intern. Med. 2001; 135(12): 1047–51. 151 Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 152

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006.

153

Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 154

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006.

155

George J.N. Указ. соч. Hematology 2002.

58

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

156

Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007; George J.N., Sadler J.E., Lämmle B. Platelets: thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2002. 157

George J.N., Kremer Hovinga J.A., Terrell D.R., et al. Указ. соч. Eur. J. Haematol. 2008.

158

George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1927–35.

159

George J.N., Kremer Hovinga J.A., Terrell D.R., et al. Указ. соч. Eur. J. Haematol. 2008.

160

Saif M.W. et al. Thrombotic microangiopathy associated with gemcitabine: rare but real.

Expert. Opin. Drag Saf. 2009; 8(3): 257–60. 161

Robinson A., Clark W.F. A Case report of gemcitabine treatment for duodenal cancer: The good (a sustained response) and the bad (life threatening refractory thrombotic thrombocytopenic purpura). J. Gastrointest. Canc. 2010; 41: 71–74; Saif M.W. et al. Указ. соч. Expert. Opin. Drag Saf. 2009. 162

Humphreys B.D., Sharman J.P., Henderson J. M., et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. Cancer 2004; 100(12): 2664–70. 163

De Smet D., Jochmans K., Neyns B. Development of thrombotic thrombocytopenic purpura after a single dose of gemcitabine. Annals Hematol. 2008; 87(6): 495–6. 164

Elliott M.A. et al. Posttransplantation thrombotic thrombocytopenic purpura: a singlecenter experience and a contemporary review. Mayo Clin. Proc. 2003; 78(4): 421–30; Ruutu T. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after allogeneic stem cell transplantation: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br. J. Haematol. 2002; 118(4): 1112–29; Sobecks R. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). Blood 2003; 102(11), abstract 5463. 165

Cho B.S., Min C.K., Eom K.S., et al. Clinical impact of thrombotic microangiopathy on the outcome of patients with acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(9): 813–20. 166

Ruutu T. et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2002. Zeigler Z.R. et al. Bone marrow transplant-associated thrombotic microangiopathy: a case series. Bone Marrow Transplant. 1995; 15(2): 247–53. 168 Elliott M.A. et al. Указ. соч. Mayo Clin. Proc. 2003. 167

169

Ruutu T., Hermans J., Niederwieser D., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after allogeneic stem cell transplantation: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br. J. Haematol. 2002; 118(4): 1112–29. 170

George J.N. Hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy: defining a disorder. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 917–8; George J.N., Li X., McMinn J.R., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uraemic syndrome following allogeneic HPC transplantation: diagnostic dilemma. Transfusion 2004; 44: 294– 304.

59

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

171

George J.N., Li X., McMinn J.R. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uraemic syndrome following allogeneic HPC transplantation: diagnostic dilemma. Transfusion 2004; 44(2): 294–304. Kanamori H., Takaishi Y., Takabayashi M. et al. Clinical significance of fragmented red cells after allogeneic bone marrow transplantation. Int. J. Hematol. 2003; 77(2): 180–4. Zomas A., Saso R., Powles R. et al. Red cell fragmentation (shistocytosis) after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22(8): 777–80. 172

Ruutu T., Barosi G., Benjamin R.J. et al. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica 2007; 92(1): 95–100. 173

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haemat. 2003; 120: 556–73. 174

Karpac Ch.A., Li X., Terrell D.R., et al. Sporadic bloody diarrhoea-associated thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uraemic syndrome: an adult and paediatric comparison. Br. J. Haemat. 2008; 141: 696–707. 175

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; Dundas St. et al. The Central Scotland Escherichia Coli O157:H7 outbreak: risk factors for the hemolytic uremic syndrome and death among hospitalized patients. Clin. Inf. Disease 2001; 33(7): 923–31. 176 Karpac Ch.A., Li X., Terrell D.R., et al. Указ. соч. Br. J. Haemat. 2008. 177 Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 178 Karpac Ch.A., Li X., Terrell D.R., et al. Указ. соч. Br. J. Haemat. 2008; 141: 696–707. 179 Baker K.R. The hematologic complications of HIV infection/ in: Human immunodeficiency virus hematology. Hematology 2003: 294–313. 180

Moore R.D. Schistocytosis and a thrombotic microangiopathy-like syndrome in hospitalized HIV-infected patients. Am. J. Hematology 1999; 60: 116–20. 181

Gunther K., Garizio D., Nesara P. Указ. соч. Transfusion 2007.

182

Malak S., Wolf M., Millot G.A., et al. Указ. соч. Scand. J. Immunol. 2008.

183

Tamkus D., Jajeh A., Osafo D., et al. Thrombotic microangiopathy syndrome as an AIDSdefining illness: the experience of J. Stroger Hospital of Cook County. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2006; 4(2): 145–9. 184

Malak S., Wolf M., Millot G.A., et al. Указ. соч. Scand. J. Immunol. 2008. Maslo C. et al. Thrombotic microangiopathy and cytomegalovirus disease in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis. 1997; 24(3): 350–5. 186 Chang J.C., Naqvi T. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with bone marrow metastatis and secondary mielofibrosis in cancer. Oncologist 2003; 8(4): 375–80. 185

187

Baker K.R., Moake J. Hemolytic anemia resulting from physical injury to red cells. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical 2007: 709–16. 188

Chang J.C., Naqvi T. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with bone marrow metastatis and secondary mielofibrosis in cancer. Oncologist 2003; 8(4): 375–80.

60

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

189

Werner Th.L., Agarwal N., Carney H.M.,. Rodger G.M. Management of cancer-associated thrombotic microangiopathy: What is the right approach? Am. J. Hemat. 200; 82: 295–8. 190

Там же.

191

Besbas N., Karpman D., Landau D., et al. Указ. соч. Kidney Int. 2006.

192

Matsumoto M. et al. The Japanese experience of TTP/HUS: analysis of 290 patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2003; 102(11), abstract 2973. 193

George J.N. et al.Указ. соч. Eur. J. Haematol. 2008.

194

George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2006; 354(18): 1927–35; Matsumoto M. et al. Указ. соч. Blood 2003; Scully M. et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2008; Moake J.L. Idiopathic thrombotic thrombocytopenia purpura/ in: Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2004: 407–23; George J.N., Sadler J.E., Lämmle B. Platelets: thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2002: 315–34; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. 2007; Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; Lotta L.A. et al. Указ. соч. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008. 195

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006; Matsumoto M. et al. Указ. соч. Blood 2003; Scully M. et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2008; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. 2007; Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; Zakarija A. et al. Treatment outcomes in idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: results of the SERF-TTP Group. J. Clin. Apheresis (Abstracts from the 30th Annual Meeting of the American Society for Apheresis) 2009; 24(2); abstract 1. 196

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006; George J.N. et al. Указ. соч. Eur. J. Haematol. 2008; Besbas N. et al. Указ. соч. Kidney Int. 2006; McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic uremic syndrome during pregnancy J. Clin. Apheresis 2001, 16: 202–9; Scully M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy. ISBT Science Series 2007; 2: 226–32. 197

George J.N. Указ.с оч. N. Engl. J. Med. 2006; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. 2007; Besbas N. et al. Указ. соч. Kidney Int. 2006; Perez-Sanchez I., Anguita J., Pintado T. Use of cyclophosphamide in treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura complicating systemic lupus erythematosus: report of two cases. Ann. Hematol. 1999; 78(6): 285–7; Güngör T. et al. Acquired deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in a patient suffering from acute systemic lupus erithematosus. Rheumatol. 2001; 40(8): 940–2; Yu T.-T., et al. Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura in a lupus nephritis patient. Hong Kong J. Nephrol. 2002; 4(1): 51–3; Amoura Z. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS-13 deficiency in two patients with primary antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2004; 50(10): 3260–4; Schattner A., Friedman J., Klepfish A. Thrombotic thrombocytopenic purpura as an initial presentation of primary Sjögren’s syndrome. Clin. Rheumatol. 2002; 21(1): 57–9; Hunt L., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and systemic

61

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

lupus erythematosus (SLE): distinct but potentially overlapping syndromes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104(11): abstract 858. 198

Karpac Ch.A. et al. Указ. соч. Br. J. Haemat. 2008; 141: 696–707; Dundas St. et al. The Central Scotland Escherichia Coli O157:H7 outbreak: risk factors for the hemolytic uremic syndrome and death among hospitalized patients. Clin. Inf. Disease 2001; 33(7): 923–31; Noris M., Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1035–50. 199

Maslo C. et al. Thrombotic microangiopathy and cytomegalovirus disease in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis. 1997; 24(3): 350–5; Moore R.D. Schistocytosis and a thrombotic microangiopathy-like syndrome in hospitalized HIVinfected patients. Am. J. Hematology 1999; 60: 116–20; Ahmed S. et al. HIV-associated thrombotic microangiopathy. Postgrad. Med. J. 2002; 78(923): 520–5; Baker K.R. The hematologic complications of HIV infection/ in: Human immunodeficiency virus hematology. Hematology 2003: 294–313; Tamkus D. et al. Thrombotic microangiopathy syndrome as an AIDS-defining illness: the experience of J. Stroger Hospital of Cook County. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2006; 4(2): 145–9; Malak S. et al. Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand. J. Immunol. 2008; 68(3): 337–44; Gunther K., Garizio D., Nesara P. ADAMTS13 activity and the presence of acquired inhibitors in human immunodeficiency virus-related thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion 2007; 47(9): 1710–6; Brecher M.E., Hay Sh.N., Park Yara A. Is It HIV TTP or HIV-Associated Thrombotic Microangiopathy? J. Clin. Apheresis 2008; 23: 186–90. 200

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. 2007; Bennett Ch.L. et al.; SERF-TTP Research Group. Two mechanistic pathways for thienopyridine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: a report from the SERF-TTP Research Group and the RADAR Project. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50(12): 1138–43; Bennett Ch.L. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann. Intern. Med. 1998; 128(7): 541–44; Bennett Ch.L. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2000; 342(24): 1773–7; Majhail N.S., Lichtin A.E. Clopidogrel and thrombotic thrombocytopenic purpura: No clear case for causality. Cleveland Clinic. J. Med. 2003; 70(5): 466–70; Manor S.M., Guillory G.S., Jain S.P. Clopidogrel-induced thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome after coronary artery stenting. Pharmacotherapy. 2004; 24(5): 664–7; Zakarija A. et al. Clopidogrel-associated TTP. An update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004; 35: 533–8; Kojouri K. et al. Quinine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura– hemolytic uremic syndrome: frequency, clinical features, and long-term outcomes. Ann. Intern. Med. 2001; 135(12): 1047–51. 201

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006; George J.N., Sadler J.E., Lämmle B. Указ. соч. Hematology 2002; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. 2007; George J.N. et al. Указ. соч. Eur. J. Haematol. 2008; Humphreys B.D. et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. Cancer 2004; 100(12): 2664–70; Izzedine H. et al. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21: 3038–45.

62

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

202

George J.N. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uraemic syndrome following allogeneic HPC transplantation: diagnostic dilemma. Transfusion 2004; 44(2): 294– 304; Kanamori H. et al. Clinical significance of fragmented red cells after allogeneic bone marrow transplantation. Int. J. Hematol. 2003; 77(2): 180–4; Zomas A. et al. Red cell fragmentation (shistocytosis) after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22(8): 777–80; Ruutu T. et al. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplantassociated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica 2007; 92(1): 95–100; Elliott M.A. et al. Posttransplantation thrombotic thrombocytopenic purpura: a single-center experience and a contemporary review. Mayo Clin. Proc. 2003; 78(4): 421–30; Sobecks R. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2003; 102(11), abstract 5463; Ruutu T. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after allogeneic stem cell transplantation: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br. J. Haematol. 2002; 118(4): 1112–29; Martinez M.T. et al. Transplant-associated microangiopathy (TAM) in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants. Bone Marrow Transplant. 2005; 36(11): 993–1000; Cho B.S. et al. Clinical impact of thrombotic microangiopathy on the outcome of patients with acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(9): 813–20. 203

Besbas N. et al. Указ. соч. Kidney Int. 2006; Chang J.C., Naqvi T. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with bone marrow metastasis and secondary mielofibrosis in cancer. Oncologist 2003; 8(4): 375–80; Werner Th.L., Agarwal N., Carney H.M.,. Rodger G.M. Management of cancer-associated thrombotic microangiopathy: What is the right approach? Am. J. Hemat. 2007, 82: 295–8; Baker K.R.,Moake J. Hemolytic anemia resulting from physical injury to red cells. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical 2007: 709–16; Francis K.K. et al. Disseminated malignancy misdiagnosed as thrombotic thrombocytopenic purpura: A report of 10 patients and a systematic review of published cases. The Oncologist 2007; 12: 11–9; www.TheOncologist.com. 204

Там же. Matsumoto M. et al. Указ. соч. Blood 2003. 206 Terrell D.R. et al. Указ. соч. J. Thromb. Haemost. 2005. 207 Rock G.A. et al. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 1991. 208 George J.N. Указ. соч. Blood 2000; George J.N. Указ. соч. Blood 2010. 209 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 210 Bellia M., Kontopoulou-Griva I. Указ. соч. Haema 2001. 211 Coppo P. et al. High-dose plasma infusion versus plasma exchange as early treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. Medicine (Baltimore) 2003; 82(1): 27–38. 205

212

George J. N. Указ. соч. Blood 2010; Sadler J.E., Poncz M. Указ.соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 213

George J. N. Указ. соч. Blood 2010.

63

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

214

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 215 Bell W.R. et al. Указ.соч. N. Engl. J. Med. 1991. 216 Scully M., Cavenagh J.D., Hunt B., et al. A Phase II study to assess the safety, efficacy and tolerability of Rituximab (Mabthera) in combination with plasma exchange in patients with acute thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116: abstract 3699. 217

George J. N. Указ. соч. Blood. 2010.

218

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; Bellia M., Kontopoulou-Griva I. Указ. соч.; Shumak K.H. et al. Late relapses in patients successfully treated for thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann. Intern. Med. 1995; 122(8): 569–72; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 219 Shumak K.H. et al. Указ. соч. Ann. Intern. Med. 1995. 220 George J. N. Указ. соч. Blood 2010. 221 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 222 Sane D.C., Streer N.P., Owen J. Myocardial necrosis in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: pathophysiology and rationale for specific therapy. Europ. J. Haematol. 2008: 83–92. 223

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; 120(4): 556–73. 224

George J.N., Terrell D.R., Swisher K.K., Vesely S.K. Указ. соч. J. Clin. Apheresis 2008. Там же. 226 Sarode R., Gottschall J.L., Aster R.H., McFarland J.G. Thrombotic thrombocytopenic purpura: early and late responders. Am. J. Hematol. 1997; 54(2): 102–7. 225

227

George J.N. Указ. соч. Blood 2000.

228

Zakarija A., Bandarenko N., Yarnold P. et al. Указ соч. J. Clin. Apheresis (Abstracts from the 30th Annual Meeting of the American Society for Apheresis) 2009. 229

George J.N., Terrell D.R., Swisher K.K., Vesely S.K. Указ. соч. J. Clin. Apheresis 2008. George J.N. Указ. соч. Blood 2000. 231 George J.N., Terrell D.R., Swisher K.K., Vesely S.K. Указ. соч. J. Clin. Apheresis 2008. 230

232

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; 120(4): 556–73. 233

George J.N. Указ. соч. Blood 2000. Bobbio-Pallavicini E. et al. Vincristine sulfate for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma-exchange. The Italian Cooperative Group for TTP. Eur. J. Haematol. 1994; 52(4): 222–6. Ferrara F. et al. Vincristine as salvage treatment for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann. Hematol. 1999; 78(11): 521–3; SuvajdžićVuković N. et al. The successful treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura with vincristine: a case report. Haema 2005; 8(2): 300–3. 235 Bobbio-Pallavicini E. et al. Указ. соч. Eur. J. Haematol. 1994. 234

64

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

236

Ferrara F. et al. Указ. соч. Ann. Hematol. 1999. Allan D.S. et al. Frequently relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura treated with cytotoxic immunosuppressive therapy. Haematologica 2001; 86(8): 844–50. 238 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 239 Chemnitz J. et al Successful treatment of severe thrombotic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody rituximab. Am. J. Hematol. 2002; 71(2): 105–8; Gutterman L.A. et al. Rituximab therapy for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol. Dis. 2002; 28(3): 385–91; Tsai H.-M., Shulman K. Rituximab induces remission of cerebral ischemia caused by thrombotic thrombocytopenic purpura. Eur. J. Haematol. 2003; 70(3): 183–5; Ahmad A. et al. Rituximab for treatment of refractory/relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Am. J. Hematol. 2004; 77(2): 171–6; Zheng X. et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab. Ann. Intern. Med. 2003; 138(2): 105–8; Gutterman L.A. et al. Rituximab therapy for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol. Dis. 2002; 28(3): 385–91; Fakhouri F. et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13 deficient-thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood 2005; 106(6): 1932–7; Fakhouri F., Deroure B., Hummel A. A new treatment for TTP? Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(3): 577–9. 237

240

Jasti S. et al. Rituximab as an adjunct to plasma exchange in TTP: A report of 12 cases and review of literature. J. Clin. Apheresis 2008; 23(5): 151–6. 241

Sadler J.E., Poncz M. Указ.соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007. 242 George J.N. Указ. соч. Blood 2000. 243 George J.N., Sadler J.E., Lämmle B. Указ. соч. Hematology 2002; Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007; George J.N., Terrell D.R., Swisher K.K., Vesely S.K. Указ. соч. J. Clin. Apheresis 2008. 244

George J.N. Указ. соч. Blood 2000; Dervenoulas J. et al. Thrombotic thrombocytopaenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): treatment outcome, relapses, prognostic factors. A single-center experience of 48 cases. Ann. Hematol. 2000; 79(2): 66–72; Tsai H.M. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Mol. Med. 2002; 80(10): 639–47. 245

George J.N. Указ. соч. N. Engl. J. Med. 2006.

246

Jin M. et al. Relationship between ADAMTS13 activity in clinical remission and the risk of TTP relapse. Br. J. Haematol. 2008; 141(5): 651–8. 247

Peyvandi F. et al. ADAMTS13 and anti-ADAMTS13 antibodies as markers for recurrence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haematologica 2008; 93(2): 232–9. 248

Zheng X.L., Kaufman R.M., Goodnough L.T., Sadler J.F. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 103(11): 4043–9.

65

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

249

Moake J.L. Idiopathic thrombotic thrombocytopenia purpura/ in: Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2004: 407–23. 250

George J.N. Указ.соч. N. Engl. J. Med. 2006; r J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007; Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 251

Aqui N.A. et al. Role of splenectomy in patients with refractory or relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Clin. Apheresis. 2003; 18(2): 51–4; Kremer Hovinga J.A. et al. Splenectomy in relapsing and plasma-refractory acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2004; 89(3): 320–4. 252

Cataland Sp.R. et al. Effect of prophylactic cyclosporine therapy on ADAMTS13 biomarkers in patients with idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Am. J. Hematol. 2008; 83: 911–5. 253

Fakhouri F. et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13 deficient-thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood 2005; 106(6): 1932–7; Scully M., Starke R., Mackie I., Machin S.J. Acute idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: predicting relapse and response to treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108(11), abstract 1059; von Auer Ch., Hess G., Scharrer I. Prevention of complete TTP relapses by immediate initiation of rituximab treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110(11), abstract 3203; Chemnitz J. et al. Successful treatment of severe thrombotic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody rituximab. Am. J. Hematol. 2002; 71(2): 105–8; Ahmad A. et al. Rituximab for treatment of refractory/relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Am. J. Hematol. 2004; 77(2): 171–6; Zheng X. et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab. Ann. Intern. Med. 2003; 138(2): 105–8; Scully M.A. et al. Rituximab in the treatment of acute refractory and chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura: results from 28 patients. Haematologica/ Hematol. J. 2006; 91(s1), abstract 514. 254

Scully M., Starke R., Mackie I., Machin S.J. Указ. соч. Blood 2006.

255

Scully M. et al. A Phase II study to assess the safety, efficacy and tolerability of rituximab in combination with plasma exchange in patients with acute idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110(11), abstract 1303. 256

Sadler J.E., Poncz M. Указ. соч. Williams Hematology, Seventh Edition, McGraw-Hill Medical, 2007; Furlan M., Lämmle B. Haemolytic-uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura – new insights into underlying biochemical mechanisms. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15(8): 1112–4.

66

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

257

Loirat C., Girma J.P., Desconclois C., et. al. Указ. соч. Pediatr. Nephrol. 2009.

258

Fujimura Y., Matsumoto M., Kokame K., et al. Указ. соч. Br. J. Haematol. 2009. Antoine G. et al. ADAMTS13 gene defect in two brothers with constitutional thrombotic thrombocytopenic purpura and normalization of von Willebrand factor-cleaving protease activity by recombinant human ADAMTS13. Br. J. Haematol. 2003; 120(5): 821–4. 259

260

Taft E., Why do patients with thrombotic microangiopathy die? What can be done about it? J. Clin. Apheresis (Abstracts from the 30th Annual Meeting of the American Society for Apheresis) 2009; 24(2); abstract 17. 261

Thompson C.E., Damon L.E., Ries C.A., Linker C.A. Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features, response to treatment, and the impact of the human immunodeficiency virus epidemic. Blood 1992; 80(8): 1890–5. 262

Sarode R., Gottschall J.L., Aster R.H., McFarland J.G. Thrombotic thrombocytopenic purpura: early and late responders. Am. J. Hematol. 1997; 54(2): 102–7. 263

Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 264

Zakarija A. et al. Clopidogrel-associated TTP. An update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004; 35: 533–8; Zakarija A. et al. Clopidogrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): clinical characteristics and predictors of survival. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2003; 102(11), abstract 1977. 265

Zheng X.L., Kaufman R.M., Goodnough L.T., Sadler J.F. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 103(11): 4043–9; Coppo P. et al. Prognostic value of inhibitory anti-ADAMTS13 antibodies in adult-acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haemat. 2006; 132(1): 66–74. 266

Nabhan Ch., Kwaan H.C. Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 2003; 17(1): 177–99; George J.N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000; 96(4): 1223–9. 267

Nguyen L. et al. Complications of plasma exchange in patients treated for thrombotic thrombocytopenic purpura. IV. An additional study of 43 consecutive patients, 2005 to 2008. Transfusion 2009; 49 (2): 392–4; Zakarija A. et al. Указ. соч. J. Clin. Apheresis (Abstracts from the 30th Annual Meeting of the American Society for Apheresis) 2009. 268

Nguyen L. et al. Указ. соч. Transfusion 2009.

269

Там же.

270

Там же.

67

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

271

Ziman A. et al. Combination vincristine and plasma exchange as initial therapy in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: one institution's experience and review of the literature. Transfusion 2005; 45(1): 41–9. 272 Spiekermann K. et al. Combination chemotherapy with CHOP for recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 1997; 97(3): 544–6. 273 Musso M. et al. Successful treatment of resistant thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome with autologous peripheral blood stem and progenitor (CD34+) cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1999; 24(2): 207–9. 274 Antoine G. et al. ADAMTS13 gene defect in two brothers with constitutional thrombotic thrombocytopenic purpura and normalization of von Willebrand factor-cleaving protease activity by recombinant human ADAMTS13. Br. J. Haemathol. 2003; 120(5): 821–4. 275 Balduini C. Thrombotic thrombocytopenic purpura: now is the time for clinical trials. Haematology 2000; 85(4): 337–8. 276 Clark W.F. et al. Therapeutic plasma exchange: An update from the Canadian Apheresis Group/ Ann. Intern. Med. 1999; 131(6): 453–62. 277 George J.N. Tibor Greenwalt Award. The Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome Registry: a program for patient care, education and research. Transfusion 2004; 44(9): 1384–92. 278 Vesely S.K. et al. Указ. соч. Blood 2003. 279 Zheng X.L. et al. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 103(11): 4043–9. 280 Fakhouri F. et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13 deficient-thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood 2005; 106 (6): 1932–7. 281 Thompson C.E. et al.Указ. соч. Blood 1992. 282 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 283 Zakarija A. et al. Clopidogrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): clinical characteristics and predictors of survival. Blood 2003; 102(11), abstr. 1977; Zakarija A. et al. Указ. соч. Stroke. 2004. 284 Bennett Ch.L. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine a review of 60 cases. Ann. Intern. Med. 1998; 128(7): 541–4. 285 Там же; Bennett Ch.L. et al. Указ. соч. Arch. Intern. Med. 1999; Steinhubl St.R. et al. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting. JAMA 1999; 281(9): 806–10. 286 George J.N. Указ. соч. Hematology 2002. 287 Ahmed S. et al. Указ. соч. Postgrad. Med. J. 2002. 288 Там же; Gervasoni C. et al. Thrombotic microangiopathy in patients with acquired immunodeficiency syndrome before and during the era of introduction of highly active antiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis. 2002; 35(12): 1534–40. 289 Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003. 290 Там же. 291 Там же. 292 George J.N. Указ. соч. Hematology 2002.

68

http://gematologica.narod.ru/Filatov_TTP_Guideline.pdf

293

George J.N. Указ. соч. Blood 2000; Nabhan Ch., Kwaan H.C. Указ. соч. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 2003. 294

Nguyen L., Terrell D.R., Duvall D. et al. Указ. соч. Transfusion 2009; Zakarija A., Bandarenko N., Yarnold P. et al. Указ. соч. 2009. 295

Nguyen L., Terrell D.R., Duvall D. et al. Указ. соч. Transfusion 2009. Там же. 297 Там же. 298 Shumak K.H. et al. Указ. соч. Ann. Intern. Med. 1995. 299 George J.N. Указ. соч. Hematology 2002. 296

300

Kennedy A.S. et al. Cognitive deficits after recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion 2009; 49(6): 1092–101. 301

George J.N. Указ. соч. Hematology 2002.

302

Hawkins B.M., Abu-Fadel M., Vesely S.K., George J.N. Clinical cardiac involvement in thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review Transfusion 2008; 48(2): 382–90.

69