Стереохимия хиральных молекул

ХИМИЯ СТЕРЕОХИМИЯ ХИРАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ Л. Б. КРИВДИН Ангарский государственный технологический институт

ВВЕДЕНИЕ

STEREOCHEMISTRY OF CHIRAL MOLECULES

The basic concepts and typical examples of the optical isomerism of organic compounds are presented. The Fischer projections and rules of their transformation, as well as the KahnIngold-Prelog rules to determine the absolute configuration of asymmetric centers using the R, S-system are discussed.

Оптическая изомерия – таинство таинств живой природы, один из тончайших биохимических инструментов управления процессами жизнедеятельности организмов в общей гармонии жизни. Изомерия (в общем ее виде) – фундаментальное понятие органической химии, восходящее к работам А.М. Бутлерова по теории химического строения, которое используется химиками для описания факта существования различных химических структур, отвечающих одной молекулярной формуле соединения. Различают два общих вида изомерии органических соединений: структурную изомерию и стереоизомерию. Последняя, в свою очередь, разделяется на конфигурационную, конформационную и оптическую (рис. 1).

Даны основные понятия и характерные примеры оптической изомерии органических соединений. Рассмотрены проекции Фишера и правила их преобразования, а также правила Кана–Ингольда–Прелога для обозначения абсолютной конфигурации при асимметрическом центре по R, S-системе.

Под структурной изомерией понимают возможность существования нескольких соединений с разным строением, но одинаковой молекулярной формулой. Такие соединения, отличающиеся только последовательностью и/или порядком связей между атомами, называют структурными изомерами. Например, бензол Кекуле, бензол Ладенбурга (призман) и бензол Дьюара (бициклогексадиен) являются структурными изомерами, отвечающими молекулярной формуле С6Н6 .

L. B. KRIVDIN

© Кривдин Л.Б., 2001

Стереоизомерами называют соединения одинакового строения, которые отличаются пространственным расположением входящих в их состав атомов и групп. Например, конформации циклогексана кресло, твист и ванна (лодка) являются стереоизомерами, поскольку отвечают одному соединению со строением циклогексана (шесть метиленовых атомов углерода, соединенных одинарными связями). В свою очередь, стереоизомеры могут быть конфигурационными, конформационными и оптическими.

38

www.issep.rssi.ru

Конфигурационные (геометрические) изомеры отличаются жестко фиксированным расположением атомов в пространстве, и переход одного изомера в другой невозможен без разрыва химических связей, то есть изменения химического строения соединения. Классическим примером конфигурационной изомерии является цис-транс-изомерия алкенов.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 0 , 2 0 0 1

ХИМИЯ

C

C

Рис. 1. Виды изомерии органических соединений

В отличие от конфигурационных конформационные изомеры могут легко переходить друг в друга в результате вращения вокруг одинарных связей либо за счет согласованного изменения валентных и диэдральных углов в молекуле. Не следует забывать о различии, которое вкладывается в понятия “конформация” и “конфигурация”. Примерами конформационной изомерии могут служить, с одной стороны, поворотная изомерия вокруг одинарных и частично-двойных связей и, с другой – инверсия циклогексанового кольца, в результате которой экваториальные заместители становятся аксиальными и наоборот. Наконец, самым тонким и самым изящным видом стереоизомерии является оптическая изомерия или энантиомерия, вскрывающая глубинные основы природы химического строения органических соединений. Именно эта область стереохимии вызывает наибольшие трудности у начинающих изучать органическую химию и, таким образом, заслуживает особого внимания. Явление энантиомерии связано с хиральностью – фундаментальным свойством асимметрии строения некоторых органических молекул, выражающимся в возможности их существования в виде пространственно несовместимых форм, относящихся друг к другу как предмет к своему изображению, то есть являющихся зеркальными изображениями друг друга. Такие стереоизомеры называются зеркальными антиподами или энантиомерами, существующими, как правило, в виде антиподных пар (рацематов) с эквимолярным соотно-

шением индивидуальных составляющих. Каждый энантиомер в отдельности проявляет оптическую активность, выражающуюся в способности вращать в противоположных направлениях плоскость поляризации света (отсюда и само название “оптическая изомерия”). Явление энантиомерии можно проиллюстрировать на примере двух пространственно несовместимых зеркальных изображений соединения с асимметрическим атомом углерода (то есть содержащим четыре разных заместителя). Как видно из рис. 1, эти два энантиомера различаются взаимным пространственным расположением всего двух заместителей. Примечательно, что энантиомерия имеет непосредственное отношение к химии живого. Дело в том, что большинство биологических молекул, принимающих участие в жизнедеятельности организмов, встречаются в виде индивидуальных энантиомеров, существующих независимо от своих партнеров по антиподной паре, а важнейшие ферментативные процессы протекают стереоселективно с участием только одного энантиомера. Отсюда понятен и огромный интерес химиков-органиков и биохимиков к явлению оптической изомерии. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ Введем основные понятия и определения, которые нам понадобятся в дальнейшем. Хиральность – фундаментальное свойство органических соединений проявлять явление оптической

К Р И В Д И Н Л . Б . С Т Е Р Е О Х И М И Я Х И РА Л Ь Н Ы Х М О Л Е К УЛ

39

ХИМИЯ изомерии (то есть существовать в виде пространственно несовместимых оптически активных форм) вследствие общей асимметрии их химического строения. Оптическая активность – способность соединения вращать плоскость поляризации света. Оптические изомеры – пространственно несовместимые формы молекулы, имеющие разную пространственную конфигурацию и способные проявлять оптическую активность. Энантиомеры – оптические изомеры, относящиеся друг к другу как предмет к своему изображению. Рацемат – эквимолярная смесь двух энантиомеров. Диастереомеры – оптические изомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга. Понятия хиральности и оптической активности часто отождествляют, однако первое из них является более общим, указывающим на фундаментальное свойство некоторых молекул существовать в оптически активных формах вследствие общей молекулярной асимметрии, в то время как второе указывает только на способность данной формы вращать плоскость поляризации света. Любое оптически активное соединение хирально по определению, поскольку вращать плоскость поляризации света может только оптически активная форма, что указывает на общую асимметрию молекулы (то есть отсутствие элементов симметрии – центра, оси и плоскости симметрии). Но не всякое хиральное соединение оптически активно: при определенных условиях экспериментальная величина удельного вращения в некоторых случаях может быть ничтожно малой. Учитывая эти различия, мы тем не менее будем употреблять термин “оптическая активность” в более общем смысле “хиральность”. В 1874 году Я.Х. Вант-Гофф связал оптическую активность соединений с молекулярной асимметрией, в результате чего атом углерода с четырьмя разными заместителями, являющийся центром асимметрии, получил название асимметрического центра. Как выяснилось позже, хиральным центром может быть не только асимметрический атом углерода, но и другие элементы, а кроме того, оптическую активность оказались способны проявлять соединения, вообще не имеющие асимметрического центра, причем даже такие, которые имеют ось вращения, то есть один из элементов симметрии. Тем не менее идея о связи оптической активности с молекулярной асимметрией оказалась исключительно плодотворной и, в частности, позволила Вант-Гоффу выдвинуть революционную гипотезу о тетраэдрическом атоме углерода. Центральными понятиями оптической изомерии являются энантиомеры и антиподная пара. В обычных условиях энантиомеры проявляют абсолютно одина-

40

ковые физические и химические свойства, разделить энантиомеры обычными химическими методами невозможно, а различить их можно только по знаку оптического вращения. Следует заметить, что знак оптического вращения не является универсальной характеристикой данного энантиомера. В зависимости от внешних условий (растворитель, концентрация, температура, длина волны плоскополяризованного света) величина удельного вращения может заметно изменяться и даже обращать знак вращения. Одно можно сказать уверенно: при данных условиях энантиомеры имеют одинаковое по абсолютной величине и противоположное по знаку удельное вращение. Примером антиподной пары энантиомеров (которые в дальнейшем будем выделять красным и зеленым цветом в отличие от оптически неактивных форм, изображаемых черным цветом) может служить 1-фтор-1хлорэтан, содержащий асимметрический атом углерода с четырьмя различными заместителями и не имеющий элементов симметрии (здесь и далее вертикальная черта обозначает зеркальную плоскость):

Действительно, все попытки пространственно совместить красный энантиомер с зеленым окажутся безуспешными. При совмещении асимметрического углерода и любых двух заместителей красного энантиомера с соответствующими атомами в его зеленом антиподе оставшиеся два “красных” и два “зеленых” заместителя поменяются местами, что свидетельствует о пространственной несовместимости этих двух зеркальных изображений. Если же при атоме углерода находятся хотя бы два одинаковых заместителя (как, например, в 1,1-дифторэтане), то появляется плоскость симметрии (в данном примере это плоскость Н–С–СН3), в результате чего два зеркальных изображения становятся пространственно совместимыми, в чем легко убедиться, мысленно проведя наложение одного изображения на другое. Таким образом, 1,1-дифторметан не имеет оптических изомеров и не проявляет оптической активности (то есть является ахиральным).

H F

H

C F

C CH3

H3C

F

F

Наряду с энантиомерами другой разновидностью оптических изомеров являются диастереомеры – про-

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 0 , 2 0 0 1

ХИМИЯ странственно несовместимые и способные проявлять оптическую активность формы, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. В отличие от энантиомеров диастереомеры проявляют различные физические и химические свойства, и их можно разделить обычными химическими методами. О понятии диастереомерии поговорим более подробно в разделе, посвященном оптической изомерии соединений с двумя и более асимметрическими центрами. Итак, соединения с асимметрическим центром или общей молекулярной хиральностью называются оптически активными, однако в подавляющем большинстве случаев они не проявляют оптической активности. В чем же дело? Говоря об оптически активных соединениях, изучающие органическую химию нередко забывают, что оптическую активность проявляют не сами оптически активные соединения, представляющие собой рацемическую смесь, а каждая из энантиомерных форм, взятых в отдельности. Для того чтобы оптически активное соединение стало проявлять оптическую активность, рацемат необходимо разделить на два составляющих оптически активных энантиомера. Для этой цели используются два общих приема: 1) расщепление рацематов – механическое или химическое разделение пары энантиомеров на составляющие; 2) асимметрический синтез – проведение стереоспецифической реакции, в ходе которой селективно образуется или селективно реагирует один из энантиомеров. Например, в классической работе Л. Пастера (1848 год) было установлено, что энантиомеры натриевоаммониевой соли виноградной кислоты дают два разных по форме типа кристаллов, относящихся друг к другу как предмет к своему изображению. В результате кропотливого механического отбора под микроскопом кристаллов одного типа Пастеру впервые удалось расщепить рацемат на составляющие энантиомеры и, таким образом, получить оптически активное вещество из неактивного. Существует много специальных приемов расщепления рацематов и асимметрического синтеза, обсуждение которых выходит за рамки статьи. Для дальнейшего обсуждения достаточно знания принципиальной возможности разделения рацематов на составляющие и получения энантиомерных форм в виде индивидуальных соединений, проявляющих оптическую активность. Перед тем как перейти к обсуждению примеров оптически активных соединений, постараемся кратко ответить на вопрос, какими же методами можно различить и/или идентифицировать противоположные энантиомеры, имеющие в обычных условиях одинаковые физические и химические свойства.

Помимо определения знака оптического вращения (противоположные знаки у разных энантиомеров) в методах дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма (которые являются, безусловно, главными методами изучения оптически активных соединений) для этих целей также используют следующие методы: • метод ЯМР в хиральных растворителях, • методы рентгено- и электронографии, • микроволновую спектроскопию, • проведение стереоселективных реакций с хиральными реагентами и ферментами, • изучение формы кристаллов в процессах кристаллизации энантиомеров, • адсорбционные методы разделения на оптически активных носителях. Таким образом, существует большой арсенал подходов, позволяющих приподнять занавес над таинством органической природы, именуемой хиральностью. ПРИМЕРЫ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Соединения с асимметрическим атомом углерода составляют, несомненно, наиболее обширный и практически важный класс оптически активных соединений. Наличие четырех разных заместителей при атоме углерода обусловливает хиральность органического соединения. В качестве примера рассмотрим циангидрин и 1,1,2-триметилциклогексан:

OH

CH3 CH3 * CH3

Циангидрин

1,1,2-Триметилциклогексан

* CH3 CH CN

Два энантиомера последнего соединения не следует путать с его конформерами по два для каждого энантиомера:

К Р И В Д И Н Л . Б . С Т Е Р Е О Х И М И Я Х И РА Л Ь Н Ы Х М О Л Е К УЛ

41

ХИМИЯ

Оптическую активность проявляют и четвертичные аммониевые соли, содержащие разные заместители при атоме азота, являющегося асимметрическим центром. Как и следовало ожидать, соединения четырехкоординированного азота с двумя одинаковыми заместителями ахиральны.

Тем не менее некоторые соединения трехвалентного азота все же проявляют оптическую активность в результате замедленной пирамидальной инверсии. Это наблюдается, например, в азиридинах (Костяновский) и пространственно затрудненных ароматических аминах (Адамс) – соединениях с асимметрическим азотом. Одним из наиболее изящных аспектов оптической изомерии является так называемая молекулярная хиральность, заключающаяся в том, что оптическую активность проявляют соединения, не имеющие хирального центра. Зеркальные изображения таких молекул пространственно несовместимы несмотря на отсутствие асимметрического атома. Наиболее характерный пример молекулярной хиральности представляют аллены. Сам аллен оптически неактивен, однако его молекула, замещенная четырьмя разными заместителями, хиральна.

Аналогично ведут себя и сульфоксиды, в которых асимметрическим центром является атом серы, а в качестве одного из четырех заместителей выступает неподеленная электронная пара. Более того, хирален даже 1,3-диметилаллен, в то время как 1,1-диметилаллен оптически неактивен.

Известно много оптически активных фосфинов с асимметрическим атомом фосфора, в то время как потенциально хиральные амины не проявляют оптической активности в результате быстрой пирамидальной инверсии. Две энантиомерные формы аминов быстро переходят друг в друга и являются, таким образом, не конфигурациями, а конформациями.

Интересными примерами молекулярной хиральности являются также транс-циклооктен, спиро[3,3]гептадиен-1,5 и твистан, выделенные в виде оптически активных форм.

транс-циклооктен

спиро[3,3]гептадиен-1,5

42

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 0 , 2 0 0 1

ХИМИЯ H Cl

H

CH3

CH3 Cl H

H

Br

Br

Cl

Br

H3C

твистан

Оптическую активность проявляют также многие комплексы металлов, однако этот аспект оптической изомерии не относится к области органической химии. ПРОЕКЦИИ ФИШЕРА И ПРАВИЛА ИХ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ Для удобного изображения на плоскости пространственной конфигурации заместителей при асимметрическом центре пользуются проекционными формулами Фишера (проекции Фишера), которые получают перенося трехмерное изображение молекулы (например, ее клиновидную проекцию) на плоскость, задавшись определенным направлением просмотра (показано красной стрелкой).

H Cl

H

C Br

Br CH3

Клиновидная проекция

Cl CH3

Cl

H3C

Br H

Проекции Фишера

При этом полагается, что заместители на горизонтальной линии в действительности выходят из плоскости листа (то есть смотрят на нас), а заместители на вертикальной линии удалены за эту плоскость. Для напоминания об этом обстоятельстве вертикальную линию иногда изображают пунктиром, однако в последнее время этого обычно не делают. Из приведенного выше примера 1-хлор-1-бромэтана легко видеть, что для выбранного направления просмотра возможно написание двух совершенно равнозначных проекций Фишера (которые на первый взгляд кажутся разными) в зависимости от того, стоит ли условный наблюдатель над плоскостью Br–C–CH3 и видит перед собой заместитель Н или же находится под этой плоскостью и наблюдает заместитель Cl. Если же при этом учесть, что для наблюдения асимметрического углерода можно выбрать шесть разных направлений просмотра (плоскости Br–C–CH3 , Cl–C–Br, CH3–C–Cl, CH3–C–H, H–C–Br и Cl–C–H), то приходим к неутешительному выводу, что для энантиомера с одним асимметрическим центром можно написать целых двенадцать совершенно равнозначных проекций Фишера:

Cl CH3 H3C

Cl

H Br

Cl

Cl

Br Br

CH3 H3C

H

H

CH3

Br

H

Cl

Br

CH3 H Br Cl

Cl

CH3 H Br

Br

H

Br CH3

Cl

H

Cl CH3

Каждая из двенадцати приведенных проекций Фишера обозначает одну и ту же конфигурацию заместителей при асимметрическом центре. Какую же выбрать? Выбрать можно любую, поскольку каждая из двенадцати проекций абсолютно верна и, более того, может быть получена из любой другой путем ее преобразования в соответствии с определенными правилами. Рассмотрим эти правила преобразования проекций Фишера, которые являются исключительно важными ввиду самой неоднозначности представления пространственной конфигурации при асимметрическом центре с помощью проекций Фишера. В качестве примера возьмем первую проекцию Фишера 1-хлор-1-бромэтана. 1. Проекции Фишера можно вращать в плоскости листа на 180°

H Br

Cl CH3

H3C

Cl

Br H

2. Любые три заместителя можно одновременно переносить путем вращения на 90° как по часовой, так и против часовой стрелки. При этом четвертый (зафиксированный) заместитель должен оставаться на своем месте.

H Br

H

H CH3

Cl

Br

H3C

Cl

Cl

CH3

Br

H

CH3

Cl

Br

CH3

Br

Cl

Cl H

Br

H CH3

3. В проекции Фишера можно провести четное число перестановок заместителей.

К Р И В Д И Н Л . Б . С Т Е Р Е О Х И М И Я Х И РА Л Ь Н Ы Х М О Л Е К УЛ

43

ХИМИЯ H Br

Br CH3

H

Cl

Cl CH3

Заметим, что первое правило можно рассматривать как частный случай третьего (вращение всей проекции Фишера на 180° эквивалентно двум перестановкам горизонтальных и вертикальных заместителей). В добавление к трем разрешающим правилам преобразования проекций Фишера полезно знать и два запрещающих правила. 4. Поворот проекции Фишера на 90° по или против часовой стрелки превращает ее в формулу противоположного энантиомера.

H Br

Br CH3

Cl

H

Cl

CH3

H

CH3

Br

CH3

H

Cl

Cl Br

5. Замена двух любых заместителей местами приводит к формуле противоположного энантиомера.

H Br

Br CH3

H

CH3

Cl

Cl

H

H

Br

CH3

H3C Cl

H

Cl

Br

CH3 Cl

Br

CH3 H

Заметим, что последнее запрещающее правило является следствием третьего “разрешающего”, тем не менее имеет смысл выделения его в отдельное правило ввиду практической важности этой операции. Зная секрет обращения с проекциями Фишера, можно теперь найти досадную ошибку в двенадцати приведенных выше формулах 2-хлор-2-бромэтана, которую автор “случайно” допустил для стимулирования интереса читателя к изучению правил преобразования проекций Фишера. Для выявления допущенной ошибки следует попытаться свести все приведенные формулы к первой (которая заведомо правильна), тщательно

44

ПРАВИЛА КАНА–ИНГОЛЬДА–ПРЕЛОГА ДЛЯ ОБОЗНАЧЕНИЯ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ПРИ АСИММЕТРИЧЕСКОМ ЦЕНТРЕ ПО R,S-СИСТЕМЕ Итак, мы уже знаем, что оптически активные соединения образуют пару пространственно несовместимых зеркальных антиподов, которые иногда можно получить в виде индивидуальных веществ. При работе с индивидуальными оптическими формами возникает естественный вопрос их номенклатуры, поскольку использовать проекции Фишера или тем более клиновидные проекции больших молекул не всегда удобно, а иногда и просто невозможно. Поэтому для обозначения абсолютной конфигурации заместителей при асимметрическом центре используют универсальные правила Кана–Ингольда–Прелога, основанные на старшинстве заместителей. Старшинство заместителей при асимметрическом центре определяют путем подсчета атомных номеров входящих в их состав атомов. Заместитель считается более старшим, если его атом в α-положении к месту замещения имеет больший атомный номер. Исходя из этого правила легко установить, например, следующую последовательность падения старшинства заместителей: I > Br > Cl > SR > PR2 > SiR3 > F > OR > NR2 > CH3 > H

Br

Cl

следуя всем перечисленным правилам преобразования проекций Фишера. В заключение этого раздела еще раз напомним, что во всех приведенных и приводимых далее проекциях Фишера горизонтальные заместители выходят из плоскости листа, а вертикальные заместители удалены за эту плоскость.

Если α-атомы сравниваемых заместителей имеют одинаковые атомные номера, то подсчитывают сумму атомных номеров всех β-атомов. Если же суммы атомных номеров в β-слое одинаковы, то анализируют ϒслой и т.д. При этом следует помнить, что при сравнении одинаковых атомов в одном и том же слое атомный номер элемента удваивается, если он связан двойной связью и утраивается при наличии у него тройной связи. Используя эти простые принципы, легко установить падение старшинства заместителей, встречающихся, например, в биохимических соединениях: OCOCH3 > OCH3 > OH > NR2 > NH2 > COOCH3 > > COOH > COCH3 > CHO > CH3 > H Теперь, собственно, о самих правилах обозначения конфигурации при асимметрическом центре по Кану– Ингольду–Прелогу (R,S-система). Для того чтобы обозначить конфигурацию оптического изомера по R,Sсистеме, необходимо:

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 0 , 2 0 0 1

ХИМИЯ 1) установить падение старшинства заместителей при асимметрическом центре; 2) изобразить любую из возможных проекций Фишера данного оптического изомера; 3) указать падение старшинства заместителей для первых трех (то есть не считая самого младшего заместителя, которым обычно является водород); 4) присвоить данному асимметрическому центру конфигурацию R (от лат. rectus – правый) или S (от лат. sinister – левый) при использовании прямого или обратного правила в зависимости от того, где находится младший заместитель (например, Н) – на вертикали (прямое правило) или горизонтали (обратное правило): Прямое правило

Обратное правило 3R-3-метилциклогексанон

Проиллюстрируем использование правил Кана– Ингольда–Прелога на примере энантиомеров 1-хлорпропанола-2 и 3-метилциклогексанона. В первом примере младший заместитель Н находится на вертикальной линии проекции Фишера, то есть удален за плоскость листа, поэтому следует использовать прямое правило (конфигурации R соответствует падение старшинства первых трех заместителей по часовой стрелке, а конфигурации S, – наоборот, против часовой стрелки).

3S-3-метилциклогексанон

Картина усложняется еще и тем обстоятельством, что каждый энантиомер 3-метилциклогексанона существует в смеси двух быстро переходящих друг в друга конформаций в результате инверсии циклогексанового кольца, которые ни в коем случае нельзя путать с их зеркальными изображениями.

R,S-система применяется и для обозначения конфигурации соединений с молекулярной хиральностью, однако соответствующие правила в этом случае значительно сложнее. ЛИТЕРАТУРА 1. Потапов В.М. Стереохимия. М.: Химия, 1976. 695 с. 2. Терней А. Современная органическая химия. М.: Мир, 1981. Т. 1. 678 с. 3. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. М.: Химия, 1981. Т. 1. 519 с.

Рецензенты статьи В.А. Островский, Г.В. Лисичкин 2R-1-хлорпропанол-2

2S-1-хлорпропанол-2

Во втором, более сложном примере младший заместитель Н находится на горизонтальной линии проекции Фишера, то есть выходит из плоскости листа, поэтому в данном случае следует использовать обратное правило.

*** Леонид Борисович Кривдин, доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой химии Ангарского государственного технологического института. Область научных интересов – компьютерная и квантовая органическая химия, спектроскопия ЯМР органических молекул. Автор около 200 публикаций.

К Р И В Д И Н Л . Б . С Т Е Р Е О Х И М И Я Х И РА Л Ь Н Ы Х М О Л Е К УЛ

45