無作為化比較試験―デザインと統計解析 (医学統計学シリーズ)

序

  無 作 為 化 比 較 試験(RCT,randomized 

controlled  trial)が 新 しい 治 療 法 の 効 果

を評 価 す る た め に ヒ トに施 さ れ る 実 験 で あ り,か つ また,そ れ が 最 も質 の 高 い 科 学 的 な エ ビ デ ンス を提 供 して くれ る 唯 一 の研 究 デ ザ イ ンで あ り,そ の 科 学 的 方 法 論 の ル ー ツ は統 計 学 の理 論 で あ る こ とは い まや 誰 も疑 わ な い世 界 的 に広 く 認 め ら れ た事 実 で あ る.第

２次 世 界 大 戦 後 にRCTが

開 始 され て 以 来,そ の デザ

イ ン と統 計 解 析 に 関 す る 数 多 くの 方 法 論 が 欧 米 のDepartment  of  Biostatistics, Biostatistical  Unitsな ど に所 属 す る 統 計 学 者 た ち に よ って 開発 され て きた.し た が っ て,臨 床 試 験 に は 臨床 試 験 を実 施 す る 「臨 床 医」 と臨 床 試 験 の デ ザ イ ン とデ ー タ の解 析,評 価 を担 当 す る 「 試 験 統 計 家(trial statistician)」が 必 ず 責 任 を も っ て 参 画 しな け れ ば な ら ない.こ

の 意 味 で 欧 米 で はRCTに

従事す る試験

統 計 家 の社 会 的地 位 は高 く,か つ,尊 敬 さ れ る存 在 で あ る.   一 方,日 本 で は,RCTに

対 す る関 心 とそ の 重 要 性 へ の認 識 は社 会 全 体 と して

低 く,こ れ まで に は 質 の 高 いRCTは 基 づ く医 療(EBM,evidence‐based  は 高 ま っ て い る もの の,正

極 め て少 な か っ た.最 近 の 科 学 的根 拠 に medicine)の

し くRCTを

流 行 に よ りRCTに

対 す る関 心

理 解 して 実 践 で き る 臨床 医,製 薬 メ ー

カ の 臨 床 開発 担 当 者 は少 な く,ま た,RCTを

正 し く理 解 し,デ ザ イ ン し,評 価

で き る統 計 担 当者 も極 め て少 な い.こ の 日本 の 現 状 は,国 際 競 争 力 の観 点 か ら して もゆ ゆ し き問題 で あ る.そ の改 善 に は,新GCP(165ペ

ー ジ参 照)に 沿 っ

て 策 定 され た試 験 計 画 書 を遵 守 して 臨 床 試 験 を実 施 で き る臨 床 医 の 養 成,試 験 デ ザ イ ンか ら試 験 結 果 ま で の プ ロ セ ス を統 計 学 的 に きち ん と評 価 で きる 試 験 統 計 家 の 養 成 が 急 務 で あ る.   本 書 は,そ の 一助 とな るべ く,RCTの

統 計 学 的 デザ イ ン と評価 を考 え る入 門

書 を 目指 して い る.筆 者 が 係 わ っ て き た 医薬 品 開発 に お け る 臨床 治験 の コ ン ト

ロ ー ラ ー ・医 学 統 計 ア ドバ イ ザ ー の 業 務,薬 事 審議 会 新 薬 調 査 会 委 員 な どの 経 験 を基 に,RCTに

必 要 な 「統 計 学 的考 え方,統 計 モ デ ル 」 を具 体 的事 例 を通 し

て ま とめ た もの で あ る.し た が っ て,RCTに で は な く,RCTの

関 す る統 計 学 手 法 を網 羅 す る 内容

基 本 原 理,古 典 的 で あ る が最 も基 本 的 な 「経 時 的 繰 り返 し測

定 の デ ザ イ ン」,最 近 の 重 要 テ ーマ で あ る 「非 劣 性 試 験 デザ イ ン」,「ブ リ ッジ ン グ試 験 デ ザ イ ン」,将 来 必 須 と な る 「グル ー プ逐 次 試 験 デザ イ ン」 な どの 統 計 モ デ ル を 中心 に ま と め て い る.た だ,い わ ゆ る統 計 手 法 の 詳 細 に つ い て は 本 書 で は 改 め て 解 説 し ない の で,そ れ ぞ れ の テ キ ス トで 勉 強 して い た だ きた い.   本 書 に よ っ てRCTに

係 わ る統 計 学 の 面 白 さ,そ の役 割 の 重 要 性 を認 識 して,

試験 統 計 家 に興 味 を覚 え る 読 者 が 少 しで も増 えれ ば幸 い で あ る.

2003年

７月

丹 後俊郎

目    次

１.RCTの

原理  

１

1.1  同 時 対 照 の必 要 性  

２

1.2 無 作 為 化 の 重 要 性 

３

1.3 倫 理 的 問 題  

７

1.4  エ ン ドポ イ ン ト 

10

1.5  バ

12

イ

ア

ス

 

1.5.1  選 択 バ イ ア ス  

13

1.5.2 

PPSとFAS 

14

1.5.3  評 価 バ イ ア ス  

15

1.5.4  割 り付 け バ イ ア ス  

18

1.5.5  公 表 バ イ ア ス  

21

1.6  RCTの

プ ロ トコ ー ル の概 要  

21

1.7  RCTの

論 文 の 書 き方  

28

２.無 作 為 割 り付 け の方 法  

31

2.1  完 全 無 作 為 化 法  

31

2.2  同 数 に割 り付 け る無 作 為 化 法  

32

2.3  置 換 ブ ロ ッ ク 法  

33

2.4 

Efron's 

biased 

coin 

design 

35

2.5  層 別 無 作 為 化 法  

36

2.6  最 小 化 法  

39

2.7  無 作 為 割 り付 け と統 計 解 析 に つ い て 

40

３.目 標 症 例 数:標 本 サ イ ズ の計 算  

43

3.1  なぜ 症 例 数 を見 積 もる? 

43

3.2  一 般 概 念  

44

3.3  母 平 均 の差 の 検 定  

46

3.4  割 り付 け 数 の 不 均 衡 の 影 響  

49

3.5  漸 近 的正 規 に基 づ く基 本 公 式  

50

3.6  母 比 率 の差 の検 定  

51

3.7  傾 向 性 検 定 ‐量 反 応 関 係 の検 出  

54

3.7.1  平 均 値 の 場 合  

56

3.7.2  母 比 率 の 場 合  

57

3.8  二 つ の 生 存 率 の 差:log‐rank検

定 

3.9  他 の デ ザ イ ン 

４.経 時 的繰 り返 し測 定 の評 価  

59 62

64

4.1  試 験 方 法  

65

4.2  統 計 解 析 プ ロ ト コ ー ル  

66

4.3  戦 前 の 予 想 を 覆 す? 

69

4.4  全 般 改 善 度,有 用 度  

70

4.5  経 時 的 繰 り返 し測 定 デ ー タの 統 計 解 析  

73

4.5.1  測 定 時 点 毎 に 繰 り返 し検 定 を行 う 

73

4.5.2  共 分 散 分 析  

81

4.5.3  経 時 的繰 り返 し測 定 の分 散 分 析  

84

4.5.4  個 人 の 反 応 プ ロ フ ァ イ ル に 基 づ く方 法  

90

５.臨 床 的 同等 性 ・非 劣 性 の 評 価  

93

5.1  有 意 差 検 定 の マ ジ ッ ク 

95

5.2  臨 床 的 に意 味 の あ る最 小 の差 △ の 導 入  

96

5.3  独 立 な 母 比 率 の 差 の検 定  

100

5.3.1  非 劣 性 の 検 定  

100

5.3.2  同 等 性 の 検 定  

105

5.3.3  同 等 性 検 定 で の 交 絡 因 子 の 調 整  

105

5.4  対 応 の あ る母 比 率 の 差 の 同等 性 検 定  

109

5.4.1  非 劣 性 の 検 定  

109

5.4.2  同 等 性 の 検 定  

113

5.5  独 立 な 母 平 均 の差 の 検 定  

113

5.5.1  非 劣 性 の 検 定  

113

5.5.2  同 等 性 の 検 定  

117

5.6  プ ラセ ボ 対 照 を 追 加 す る非 劣 性 の検 定  

６.グ

ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン 

119

123

6.1  基 本 的 な 考 え 方  

123

6.2 

Pocockの

124

6.3 

O'Brien‐Flemingの

方 法   方 法  

128

6.4  α 消 費 関 数  

130

6.5  α 消 費 関数 に基 づ く逐 次 検 定 統 計 量 の 同 時 分 布  

136

6.6  適 応 的 デ ザ イ ン 

141

6.6.1 

2‐stageデ

6.6.2 

K‐stageデ

ザ イ ン 

141

ザ イ ン 

143

6.6.3  条 件 付 きtype  Ｉ  エ ラ ー 関 数 の 利 用 ― 再 帰 的統 合 検 定   6.7  推 定 問 題  

144 147

6.7.1 α消 費 関数 を利 用 した平 均 値 の差 の 反 復 信 頼 区 間 

149

6.7.2  逆 正 規 法 を 利 用 し たK‐stage適

150

応 的 デ ザ イ ン 

6.8  中 間 解 析 に基 づ く標 本 サ イズ の再 見 積 も り 

150

6.8.1  条 件 付 き検 出 力 に よ る 方 法  

151

6.8.2  反 復 信 頼 区 間 に よ る 方 法  

152

数 の エ ン ドポ イ ン トの 評 価  

154

７.複 7.1 

Bonferroni型

の ｐ値 の 調 整  

7.2  多 変 量 解 析 に よる 包 括 的検 定  

155

161

８.外 国 臨 床 試 験 成 績 の 日本 へ の 外 挿 ― ブ リ ッ ジ ン グ試 験  

165

8.1  内 因性 ・外 因性 民 族 的 要 因 

166

8.2  用 量 反 応 パ タ ー ン の 類 似 性  

166

8.3 

167

プ ロ ト コ ー ル 

8.3.1  エ ン ドポ イ ン トが 平 均 値 の 場 合  

168

8.3.2  エ ン ドポ イ ン トが 割 合 の 場 合  

169

8.4  実

 

例

 

8.4.1 

勃 起 不 全 治 療 薬:sildenafil 

8.4.2 

抗 ア レ ル ギ ー 薬:fexofenadine 

171 citrate 

172

8.5  有 効 率 の 差 と オ ッ ズ 比  

９.群 内 ・群 間 変 動 に係 わ るRCTの

171

173

デ ザ イ ン 

179

9.1  ク ロ ス オ ー バ ー 試 験  

179

9.2  ク ラ ス タ ー 無 作 為 化 試 験  

183

9.3  主 要 評 価 項 目の 測 定 誤 差 の評 価  

187

文    献 

193

索       引 

199

１ RCTの

  無 作 為 化 比 較 試 験(randomized 

controlled  trial,以

置(treatment,以

下,治

ヒ トに対 す る効 果 を評 価 す る た め に実 施 され

る 実 験 で あ る.ラ

ン ダ ム 化 比 較 試 験 と 呼 ぶ こ と も 多 い.

療 法)の

新 治 療 を 受 け る 群+別

RCT=

{

下,RCT)と

原理

の 治 療 を 受 け る 群(control)

治 療 の 受 け 方 は 無 作 為 割 り付 け(randomization) 被 験 者 か ら試 験 に 参 加 す る 同 意 を 文 書 で 得 る(informed 

  RCTに

は新 しい 処

参 加 す る被 験 者(以 下,患 者)に

consent)

とっ て 最 も悩 ま しい 点 は 治療 の 選 択

が 医 者 の 判 断 で は な くコ イ ン投 げ の 表 裏 の よ う な無 作 為 割 り付 け で 決 め られ て しま う点 で あ り,ま た,も

しか す る と劣 っ て い る治 療 を受 け る こ とに な る か も

しれ な い とい う不 安 で あ る.し た が って,RCTを

実 施 す る には 極 め て 重 要 な倫

理 的側 面 が あ る とい う点 で工 業,農 業 の実 験 と は異 な る.   こ の 地 球 上 に 人 類 が 生 ま れ て こ の か た,人 類 は さ ま ざ ま な 病 気 に悩 ま さ れ, さ ま ざ ま な病 気 の 治 療 法 が い ろ い ろ と考 え られ て きた が,ほ

とん どは 数 人 の 著

名 な 権 威 に よ っ て そ の 手 解 きが さ れ て き た もの で あ る.本 書 で 解 説 す るRCT が 受 け 入 れ られ 始 め た の は 第 ２次 世 界 大 戦後 の こ とで あ り,ま だ50年 の 歴 史 し か な い.   RCTは

治 療 法 を比 較 す るた め に持 ち込 ま れ た科 学 的 な方 法 で あ る,そ の方 法

に お け る 治 療 法 の 善 し悪 しは,理 論*１)に基 づ く とい う よ りは 実 際 に ヒ トに適 用 して得 られ た 治 療 結 果 を観 察 す る こ とに基 づ い て評 価 す る もの で あ る.決 *１) も ち ろ ん何 らか の 狭 義 の 薬 理 作 用 に 関す る理 論 が あ る か も しれ な い が …

して,

そ の 道 の権 威 の 判 断 を仰 ぐ,あ る い は,誰 か の 意見 を参 考 にす る もの で は ない. つ ま り,RCTは,実

験 ・観 察 に よっ て得 られ た患 者 の 反 応 デ ー タ に基 づ い て治

療 効 果 を評 価 す る もの で あ る.同 一 の 治療 を施 され た患 者 が す べ て 同 じよ うに 反 応 す る わ けで もな い,改 善 傾 向 を示 す 患 者 もい れ ば,残 念 なが ら悪 化 して し ま う患 者 もい る.同 一 の 治 療 群 で もこ の よ う なバ ラ ツ キ(within  variation)が あ る こ とを認 め た上 で,「 新 治療 群 と対 照群 との差(between  variation)」 を評 価 す るの がRCTで

あ り,こ れ は ま さ に統 計 学 的推 測(statistical  inference)の 問 題

で あ る.ま た,RCTの で き な けれ ばRCTを

結 果 がRCTに

参 加 しな か っ た他 の患 者 集 団 に も一 般 化

実 施 す る 意 味 が な い.こ の標 本 か ら母 集 団 へ の 推 測 は古 典

的 な統 計 的推 測 で あ る.当 然 の こ と なが ら,デ ー タの 質 が 悪 け れ ばい か な る 統 計 的 計 算 も無 駄 に な る の で デ ー タの 質 を高 め る こ とが 極 め て重 要 と な る こ とは 言 う まで も ない.こ

の よ う にRCTの

デ ザ イ ンか ら評 価 に い た る まで,統 計 学 的

要 素 が 充 満 して い る こ と に気 が 付 い た だ ろ うか?    １)実 施 可 能 な デ ザ イ ン を計 画 し実 施(デ

した が っ て,臨 床 試 験 で は

ー タ を と る)す る 臨 床 医

  ２）評 価 可 能 な デザ イ ンを計 画 し統計 解 析 を行 う試 験 統計 家(trial  statistician) の 二 つ の 存 在 が 必 要 不 可 欠 な 存 在 とな る.

1.1  同 時 対 照 の 必 要 性

  なぜ,対 照 群 を置 くの だ ろ うか?  新 治 療 群 の 一 本(single arm)で な い か? 

十分 では

どの よ う な治 療 も有 効 で な く,結 核 で ヒ トが ば た ば た と亡 くな っ て

い く こ と を経 験 して き た 医 師 の 誰 もが 「この新 しい 治 療 法 は 明 らか に効 果 が 絶 大 だ」 と言 えた 抗 生 物 質 の よ う な治 療 法 は最 近 で は極 め て希 な こ とだ ろ う.む しろ,   ● 何 も しな くて も 自 然 治 癒,自 然 軽 快 が 起 こ りえ る 疾 患 が 多 い   ● 薬 物 治 療 で は,そ れ に対 す る反 応 性,代 謝 な ど に個 人 差 が 大 き く,そ れ に 比 べ る と治 療 効 果 は小 さい   ● 治療 以 外 の 要 因 に よる 見 か け の軽 快 ・治 癒 が 生 じる こ の よ う な状 況 で は,す べ て の 患 者 に あ る 新 しい 治 療 法 だ け を適 用 した 場 合 , 改 善(あ

る い は 悪 化)し

た と して も,そ の 原 因 が新 しい 治 療 の 作 用 な の か他 の

要 因 の作 用 な の か の 区 別 が わ か ら ない こ と に な っ て し ま う.し た が っ て,そ の 区 別 を行 う方 法 と して は新 しい 治 療 を受 け な い 別 の 群 を設 け る こ と に よ り,そ の 群 と の比 較 の 上 で 新 しい 治 療 法 の 有 効 性 が議 論 で きる こ とに な る.こ の 別 の 群 を対 照 群(control group)あ い う.最 初 のRCTは

る い は 同 時 対 照 群(concurrent  control  group)と

英 国 のBMRC(British 

Medical Research Council)が 行 っ

た 肺 結 核 患 者 治 療 の ス トレプ トマ イ シ ンの効 果 で あ る とい わ れ て い る.従 来 の 安 静 療 法 を対 照 と して行 わ れ,「 安 静 療 法 で 観 察 され た効 果 」 を差 し引 くこ と の 重 要 性 を 指 摘 した の で あ る.も

ち ろ ん,対 照 群 の 選 び 方 は無 条 件 で は な い.

  １)新 しい 治 療 法 以 外 の 治 療 法 とい っ て も,当 然 な が ら,新 劣 っ て い る こ とが わ か っ て い る 治 療 法 は選 べ な い.そ

しい 治療 法 よ り

の 時 点 で 最 も効 果

の あ る治 療 法 を選 ぶ べ きで あ り,治 療 法 の 有 効 性 ・安 全 性 の優 劣 が わ か ら な い*１)からRCTを

行 う の で あ る.も

対 照 群 に は プ ラ セ ボ(placebo)を

しそ の よ うな標 準 治 療 薬 が な け れ ば

投 与 す る こ と に な る.プ

ラセ ボ に は さ

ま ざ ま な 重 要 な役 割 が あ り,そ れ は1.5.3項 で よ り詳 し く解 説 す る.   ２)治 療 群 と対 照 群 とい う構 成 は最 も単 純 なRCTの

構 成 で あ るが,同 一 治療

で 用 量 を変 え て 用 量 反 応 性 を検 討 し,至 適 固 定 用 量 の 選 択 を行 う試 験 で は ３群 以 上 が 普 通 と な る.   ３)比 較 され る 群 は 治 療 開 始 直 前 の 時 点 で は あ らゆ る点 で 似 て い る必 要 が あ る.異 な る の は,こ れ か ら適 用 され る治 療 法 だ け とい う比 較 可 能性 を担 保 す る こ とが 極 め て 重 要 で あ る.こ れ は次 節 で 詳 述 す る.   結 局,あ

る 治 療 の 「効 果 の 大 きさ(effect size)」 と は 絶対 的 な測 度 で は な く,

あ くま で 比 較 して い る別 の 治 療 法 に対 す る相 対 的 な測 度 で あ る こ と に注 意 しな け れ ば な らな い.特

に断 らな い か ぎ りプ ラセ ボ 対 照 に お け る相 対 的 な大 き さ を

治 療 の効 果 の 大 き さ と い う.

1.2  無 作 為 化 の 重 要 性

  一 方,な

ぜ 「無 作 為 に割 り付 け る の か」 とい う命 題 は 簡 単 に は 理 解 で きな い

か も しれ な い.そ

こ で,治 療 効 果 を考 え る た め に,治 療 法 Ａ と治 療 法 Ｂ の 比 較

*１)科 学 的 なエ ビ デ ン ス が な い とい う意 味 で

,個 々 の 臨床 医 の 主観 的 判 断 で は な い.

表1.1  一 人 の 患 者 に 対 す る理 想 的 な試 験 デ ザ イ ン

を 考 え る た め に まず,表1.1に

示 す 実 験 を考 え て み よ う.

  治 療 の 効 果 を評 価 す る 尺 度 と して あ る検 査 値 Ｘ を考 え,検 査 値 が 減 少 す れ ば 「効 果 が あ りそ う」 と考 え,そ の大 き さ を 「減少 量 」 で 評 価 す る もの と考 え る. あ る 一 人 の 患 者 に対 して 時 点t0で す る も の とす る.時 点t0で

治 療 法 Ａ を 開始 し時 点t1で そ の効 果 を評 価

の 検 査 値 がX0で

あ り,時 点t1で

で あ れ ば治 療 法 Ａ を投 与 した 結 果 と して 検 査 値 はX0-XAだ

の 検 査 値 がXA け減 少 した こ と

に な る.一 方,治 療 法 Ｂ につ い て も,全 く同 じ患 者 に全 く同 じ時 点t0で 治療 法 Ｂ を 開始 し,全 く同 じ時 点t1で 評 価 で きる もの と仮 定 し よ う.す なわ ち,時 点 t0の 検 査 値 は先 ほ ど と同 じX0で 検 査 値 炉XBで

あ る が,治 療 法 Ｂ の 結 果 と して時 点t1で

の

あ っ た と し よ う.治 療 法 Ｂ の結 果 と して検 査 値 はX0-XBだ

け減 少 して い る か ら,あ る一 人 の患 者 に対 す る治 療 法 Ａ の Ｂ に対 す る効 果 の大 き さは effect size=(X0-XA)-(X0-XB)=XB-XA 

 

(1.1)

と計 算 で き る こ と に な る.患 者 母 集 団 か ら無 作 為 に抽 出 され た ｎ 人 の患 者 を対 象 に 同 じ試験 を独 立 に 繰 り返 す こ と に よ り効 果 の 大 き さの分 布,平 均 的 な効 果 の 大 き さ,患 者 の特 性 に応 じた治 療 効 果 な どが推 測 で きる こ と に な る.   しか し,こ の よ うな 実験 は 明 らか に 不 可 能 で あ る.異 な っ た ２種 類 の 治 療 法 を 同 時 に 開始 す る こ とは可 能 で あ っ て も,評 価 時 点 にそ れ ぞ れ の 治療 法 に反 応 した 検 査 値 の 大 き さXA,XBを らで あ る.現 実 に はXA=XBと   そ こで,同

そ れ ぞ れ 独 立 に 測 定 す る こ とは 不 可 能 で あ る か な る.

じ患 者 に対 して は 同 時 進 行 で 比 較 で きな い の な ら,違 う時 点 を選

べ ば比 較 す る こ とが で き るの で は ない だ ろ うか?そ

こ で 表1 .2に 示 す 実 験 を

考 え て み よ う.つ ま り,治 療 法 Ａ の 評 価 が 終 了 して か ら治 療 法 Ｂ の評 価 を試 み 表1.2  一 人 の患 者 に 対 す る時 点 を変 え た試 験 デ ザ イ ン

当 然 な が らt3-t2=t1-t0.

る デ ザ イ ンで あ る.こ の場 合 の 治 療 法 Ａ の Ｂ に対 す る効 果 の大 き さ は effect  size=(X0-XA)-(X2-XB) 

      

(1.2)

と計 算 で き る こ と に な る.こ れ な ら,確 か に う ま くい きそ うか も しれ な い.し か し,こ の デ ザ イ ン に も次 の 落 と し穴 が …   ● 治 療 法 Ａ に よ りほ ぼ完 治 して し ま う と治 療 法 Ｂ の 出 番 は な くな る.   ● 先 に治 療 法 Ａ を施 して い る た め,そ の 影 響(心

理 的 な も の も含 め)が

治

療 法 Ｂ を実 施 す る 場 合 に で て しま う(順 番 の 効 果)．   ● 治 療 法 Ｂ を 開 始 す る時 期 が 早 過 ぎる と治 療 法 Ａ の 効 果 が ま だ 残 存 して い る持 ち越 し効 果(carry-over)が

問 題 とな る.

  ● 治 療 開 始 時 点 が 異 な る と い う こ と は,同

じ患 者 で あ っ て も 「状 態 が 異 な

る」 とい う こ と.つ ま り,個 体 内変 動 に よ って 治 療 開始 の 「初期 条 件 」 が 異 な り治 療 へ の 反 応 性 が 変 化 す る 可 能 性 が 大 きい(交 絡).こ

の場合 には

治療 法 Ａ と Ｂ と を対 等 に 比 較 で きな い. した が っ て,通 常 は表1.3に 示 す よ う に,治 療 法 Ａ,治 療 法 Ｂ を独 立 に そ れ ぞ れ nA,nB人

の 患 者 に実 施 し,そ の結 果 を比 較 す るデ ザ イ ンが 多 い.こ れ を並 行 群

間 比 較 試 験(parallel group design)と

い う.た だ し一般 に はnA=nB=nと

す

る の が 検 出 力 が 最 も高 い の で 望 ま しい,   さて,こ

のパ ラ レル デザ イ ンで は,治 療 法 Ａ,Ｂ は 異 な っ た患 者 で 構 成 され

て い る の で,同

じ疾 患 の 患 者 とい え ど も,一 人 一 人,当

の 初 期 状 態(条 件)が

病 状,年

齢,性

然 なが ら治 療 開 始 時

な ど さ ま ざ まな 要 因 で 異 な る.し

て,治 療 へ の反 応 性 も異 な る.こ の 混 沌 と した状 況 の 中 で,そ

たが っ

れぞれの治療法

の 成 績 を Ａ 群 と Ｂ 群 で 対 等 に比 較 す る た め に は,「 操 作 的 に」 各 群 の 初 期 状 態 の 分 布 を 同 じ くす る工 夫 が 重 要 な ポ イ ン トと な る.当 え な い が,極

然,全

く同 じ に は な り

め て似 た 分 布 に す る こ とは可 能 で あ る.そ れ が 「無 作 為 に治 療 法

を割 り付 け る」 確 率 操 作 で あ る.こ の 無 作 為 割 り付 け(random  allocation)に よ っ て,平 均 的 に は類 似 した初 期 状 態 が 確 保 さ れ る.言 い 換 え れ ば比 較 可 能 性 表1.3 

平 行 群 間比 較 試験 の デ ザ イ ン

表1.4 

(comparability)が

達 成 さ れ る.こ

ク ロス オ ーバ ーデ ザ イ ン

うす る こ とに よ っ て 無 意 識 の う ち に計 算 さ

れ て きた 平 均 値 の 比 較 で

(1.3) と計 算 で きる こ とに な る.逆 に い え ば,無 作 為 割 り付 け を行 わ な い で実 施 され, 計 算 され た上 式 の 結 果 は 一体 何 を表 す の だ ろ うか?少

な く と も,そ の 再 現 性

は極 め て 乏 し く,正 しい 治 療 効 果 を表 現 で きて い な い,こ

れ は 無 作 為 割 り付 け

の もつ 倫 理 的 問 題 以 上 に,数 多 くの患 者 に 参 加 して い た だ い て お き なが ら,再 現 性 の な い,解

釈 が 難 しい 結 果 を 出 す こ との 倫 理 上 の 問 題 が 大 き くク ロ ー ズ

ア ップ さ れ な け れ ば な ら ない.   この 無 作 為 割 り付 け は,同 一 患 者 に 対 して治 療 法 Ａ,Ｂ を 時 間 を変 え て行 う デ ザ イ ン に も全 く同様 に あ て は ま る.持

ち越 し効 果 の 影 響 が 無 視 で き る ほ ど の

期 間 を置 き,か つ,個 体 内 変 動 の影 響 が 無 視 で きる場 合 に は,治 療 法 Ｂ の次 に 治 療 法 Ａ を実 施 す る とい う順 番 を逆 に す る患 者 群 を導 入 す る こ と に よ り,治 療 法 の順 番 の 影 響 を排 除 しよ う とす る ク ロス オー バ ー デザ イ ン(crossover design) が 可 能 で あ る(表1.4).テ

ニ ス の コー トチ ェ ン ジ,サ

ッ カー で の … と 同 じ意 味

を もつ.   こ の デ ザ イ ン で は,治

療 法 Ａ の 次 に 治 療 法 Ｂ を 行 う 群 １,そ の 逆 の 群 ２,そ

れ ぞ れ に つ い て １ 回 目 の 平 均 値 か ら ２ 回 目 の 平 均 値 の 差 を,そ 療 法 Ａ の Ｂ に 対 す るeffect size),d2(治

れ ぞ れ,d1(治

療 法 Ｂ の Ａ に 対 す るeffect size)と

し

て 計 算 す る.

(1.4) (1.5)

持 ち越 し効 果 の 影 響 と個 体 内 変 動(時 期)の

影 響 が 無 視 で き る場 合 に は 治療 法

Ａ の Ｂ に対 す るeffect  sizeは ク ロ ス オ ー バ ー デ ザ イ ン で のeffect  size=

と期 待 され る.し

d1-d2

(1.6)

/2

か し,持 ち越 し効 果 の 可 能 性 が 否 定 で きな い場 合 に は解 釈 が

難 しい.こ れ らの 検 討 に は,持

ち越 し効 果,時

期 の効 果 な ど を考 慮 した線 形 モ

デ ル を 考 え る必 要 が あ る(詳 細 は9.1節 参 照).   最 後 に,無 作 為 化 の確 率 操 作 の 効 用 を ま とめ る と次 の よ うに な る.   １)比 較 可 能性:そ れ ぞ れ の治 療 群 で制 御 不 可 能 なす べ て の要 因 の分 布 が 同 じ よ う な分 布 に均 一 化 され る,特 に 現 在 の 知 識 で は わ か らな い 未 知 の 交 絡 因 子 まで も均 一 化 す る こ とが で きる.   ２)統 計 解 析 の 簡 単 化:均 一 化 に よ り,治 療 前 に観 測 され るデ ー タの バ ラ ツ キ の 大 き さが ほ ぼ 等 し くな る こ とが 期 待 さ れ(等 分 散 性),統

計解析 の結果

の 解 釈 を容 易 に して くれ る.

1.3倫

  RCTは

理 的 問 題

本 質 的 に実 験 で あ る,と 解 説 した もの の 医 学 の 世 界 で これ が 当 た り前

に な っ た の は 極 め て最 近 の こ とで あ る.他 の 分 野 の 科 学 者 は 何 世 紀 に もわ た っ て実 験 を行 っ て きて い る わ け で,RCTだ

け に何 か 特 別 な 要 素 が あ るか,と い え

ば,そ れ は 「実 験 的 単 位 が ヒ ト」 とい う点 で あ ろ う.こ れ ゆ え,実 験 者 に は さ ま ざ ま な倫 理 的 責 任 が 課 せ られ る こ とに な る.こ す る つ も りは な い が,な

こで 倫 理 に つ い て 詳 し く解 説

か で も重 要 な ポ イ ン トは次 の 点 で あ る.

  １)「 劣 って い る」 と わ か っ て い る 治 療 を患 者 に適 用 して は な らな い.   ２)患 者 に は 治 療 に 関 す る あ らゆ る情 報,可 説 明 を行 い,同

能 な 副 作 用 な ど に関 す る 十 分 な

意 した上 で 試 験 に参 加(informed  consent)さ

せる必要が

あ る.   ３)一 旦 試 験 に参 加 した 患 者 で も患 者 の意 志 で い つ で も試 験 か ら脱 落 す る こ とが で き,そ の場 合 に は そ の 時 点 で 最 良 と思 わ れ る 治 療 を受 け られ る こ と を保 証 しな け れ ば な ら な い.

これ ら の患 者 の 利 益 は,ヒ

トに 実 施 され る実 験,介

入試験へ の倫理的指針 をま

とめ たヘ ル シ ンキ 宣 言*１)(Declaration of  Helsinki)で 守 られ て い る.   さ て,RCTの

重 要 な要 素 で あ る 「治 療 を無 作 為 に割 り付 け る行 為」 そ の もの

が 上 記 の １)に 該 当 す る 可 能 性 が あ る だ ろ うか?*２)誰

し も,乱 数 で 自分 の 運

命 が 左 右 さ れ た の で は た ま っ た もの で は ない と感 じ るで あ ろ う.そ の 患 者 に有 効 な はず の(担 当 医 師 が経 験 的 に そ う思 っ て い る だ け にす ぎな い)治 療 を受 け る機 会 が 奪 わ れ る と い っ てRCTは 臨 床 医 が 多 い.一 方 で,あ

倫 理 上 問 題 が あ り実 施 で き な い と主 張 す る

る 治 療 法 を ２,３ 人 の患 者 に 実 施 して 成 績 が 続 け て

良 か っ た りす る と そ の 治 療 法 が 良 い と思 い 込 ん で しま う主 観 的 判 断 が 問題 で あ る.そ

こで,図1.1を

み て み よ う.統 計 ソ フ トS-Plusを 利 用 して500個

１の 乱 数 列 を表 示 した もの で あ る.そ れ ぞ れ の 生 起 確 率 は 等 確 率(=1/2)で る.確 か に,500個 い る.と こ ろ が,Ｘ

の 中 で ０は251個,１ で示 した10個

は249個,と

の ０, あ

そ れ ぞ れ 約 半 数 出現 して

の 数 列 で は ０が ８回現 れ て い る,ま た Ｙ で

示 した と こ ろ は逆 に １が ８回連 続 して い る.つ

ま り,２ 回 に １回 の 出 現 が 期 待

され る事 象 で あ っ て も,一 方 が 何 度 も連 続 して 出現 す る こ とが よ くあ る こ と を 示 して い る.つ

ま り臨床 医 の経 験 が この 乱 数 列 の どの 局 面 に い た か で 治 療 法 に

対 す る 「思 い」 が 大 き く変 化 して し ま うの で あ る.   ま た,治 療 法 に は,す べ て,そ れ を支 持 す る 人,批 判 的 な 人,無

関心 な 人 が

お り,中 立 的 な 立 場 の 人 は少 な い もの で あ る.し た が っ て,そ の 治 療 法 が 有 効 で あ る と主 張 す る客 観 的 な証 拠 を 提 示 しな い 限 り,そ の 治 療 法 に熱 心 な 集 団 を 除 い て は,誰

も評 価 は し て くれ な い!

  １)対 照 も置 か ず,無 作 為 割 り付 け もせ ず に実 施 され た研 究(オ

ー プ ン試 験)

で は当 該 治 療 法 に都 合 よい 方 向 に偏 っ た結 論 を導 い た が,   ２)後 に き ち ん と対 照 群 を 置 い て 比 較 試 験 を実 施 した 結 果,対

照 群 に比 較 し

て 有 意 に劣 って しま っ た と い う事 例 は,公 表 バ イ ア ス(publication  bias,1.5.5項 参 照)を

考慮す るとか

な りの頻 度 にの ぼ る もの と推 測 され る. *１) 1964年

６月 フ ィ ン ラ ン ドの ヘ ル シ ンキ で 開催 され た 第18回

世界 医 師 会 総 会 で 採 択 され た の が 初 版

で あ る.最 新 版 は2000年10月 の 英 国 エ デ ィ ンバ ラ で の 第52回 同 総 会 で 修 正 さ れ た もの で あ る. *２) この 項 は ,丹 後 俊 郎,統 計 学 の セ ン ス,第 ２章:研 究 デザ イ ン ー無 作 為 割 り付 け の重 要性,朝 倉 書 店,1998.と

一 部 重 複 す る.

図1.1  統 計 ソ フ トS-Plusに

  Glantz(1992)は

よ り生 成 され た0-1乱

数 列500個

治 療 法 に 対 す る執 着 度 と試 験 デザ イ ン との 関連 を,1950年

代 に肝 硬 変 治 療 と して実 施 され て い た 門洞 静 脈 吻 合 術 を評 価 した51の 論 文 で 調 査 し た.結 果 は 表1.5に 示 す よ う に熱 心 な研 究 者 ほ ど対 照 群 す ら置 か ず に,ま た対 照 群 を設 置 して い て も無 作 為 割 り付 け を実 施 して い な い こ とが わ か る.   対 照 群 を置 か な い 研 究 で こ れ ほ ど まで こ の手 術 に支 持 が 偏 っ た 理 由 は ま さ に 観 察 者 側 の 偏 向 と患 者 側 の プ ラ セ ボ 効 果(効 果 の如 何 にか か わ らず 手 術 を受 け た とい う だ け で 回 復 す る効 果)以 外 の 何 者 で もな い.事 実,こ わ れ て い な い.し

た が っ て,治 療 法 Ａ と治 療 法 Ｂ の ど ち らが 有 効 か が誰 も わ

か らな い状 況 下 で 行 わ れ るRCTの 宣 言 で き る.む

の手術 は現在行

無 作 為 割 り付 けに は倫 理 上 の 問 題 は な い と

しろ,比 較 可 能 性 が 乏 しい デ ー タ に 「正 しい統 計 手 法 」 を適 用

して誤 っ た結 果 を導 く こ との ほ うが は るか に倫 理 上 の 問 題 が あ る よ う に思 わ れ る.将 来,そ

の結 果 に基 づ い て発 生 す るで あ ろ う不 必 要 な研 究 に費 や され る不 表1.5 

門 洞 静 脈 吻 合 術 を評 価 した51の

論 文 の 評 価(Glantz,1992)

幸 な研 究 者 と研 究協 力 者,費 用,時

間 の 地 球 規 模 の損 失,不 必 要 で か つ 不 適 切

な治 療 を受 け る こ と に な る最 も不 幸 な患 者 群,を 考 え てみ て ほ しい.な

にが 正

しい か 理 解 で きる だ ろ う.

1.4 

エ ン ドポ イ ン ト

  科 学 的 実 験 の 最 大 の 目 的 は 真 実 を 発 見 す る こ と で あ ろ う.真 は 正 確 か つ 精 密 に 測 定 で き な け れ ば な ら な い.臨 の 効 果(effect  size)を に は,治

正 確 か つ 精 密 に 測 定(推

床 試 験 の 最 大 の 目 的 も治 療 法 定)す

る こ と に あ る.そ

のため

療 効 果 を 正 確 か つ 精 密 に 測 定 で き る エ ン ドポ イ ン ト(endpoints),あ

る い は ア ウ ト カ ム 変 数(outcome  は 極 め て 重 要 で あ る.思 に 掲 載 し た.そ る が,そ

実 を発 見 す る に

れ ぞ れ,疾

variables,outcome 

measures)を

検 討す ること

い つ く ま ま に 筆 者 が 経 験 し た エ ン ドポ イ ン ト を 表1.6 患 の 特 徴 を 反 映 し た エ ン ドポ イ ン トが 導 入 さ れ て い

の 妥 当 性 の 検 討 が 十 分 に な さ れ た 結 果 か と い う と必 ず し も そ う で な い

よ う で あ る.一

つ の 測 定 値 自 身 が エ ン ドポ イ ン ト に な る 場 合 も あ る し,多

変 数 の 合 成 得 点 と して の れ に し て も.エ

「ス コ ア 」 が エ ン ドポ イ ン ト と な る 場 合 も あ る.い

ン ドポ イ ン ト と し て 採 用 す る 場 合 に は,そ 表1.6  エ ン ドポ イ ン トの例

の 妥 当 性(正

くの ず

確 度 と

精 密 度)に

関 す る検 討 が 必 要 で あ る.さ

らに,多 施 設 共 同試 験 の 場 合 は施 設 間

差 を無 く(小 さ く)す る 工 夫 も重 要 で あ る.エ

ン ドポ イ ン トが 臨床 検 査 項 目で

あ れ ば,統 一 測 定 は そ の 工 夫 の 典 型 で あ る.つ い 最 近 ま で 日本 で 頻 繁 に使 用 さ れ て き た 「主 治 医 判 定 」 は 治 療 効 果 の特 徴 を消 し,か つ,主 の差 な どに よ る担 当 医 間差(施

設 間差)が

治 医 の 経 験,主 観

大 きい極 め て不 適 切 な エ ン ドポ イ ン

トで あ っ た.   一般 に,治 療 効 果 を測 定 す るた め の エ ン ドポ イ ン トは い く らで も探 す こ とが で き る か も しれ な い.し か し,観 察 され る"効 重 要 な こ とは,エ

き 目"は 変 数 に よ っ て 異 な る.

ン ドポ イ ン トの 候 補 とな る変 数 の 中か ら,理 論 的 に もあ る程

度 サ ポ ー トされ,か

つ観 察 され る"効

き 目"が 最 大 と期 待 さ れ る 「変 数 あ る い

は 変 数 群 」 を選 択 す る こ とで あ る.複

数 の エ ン ドポ イ ン トが 選 択 され た場 合,

治 療 効 果 あ り と判 定 す る た め の ル ー ル と して は,次 の 二 つ が 一 般 的 で あ る.   ● す べ て の エ ン ドポ イ ン トが 統 計 学 的 に有 意 と な る必 要 が あ る   ● 少 な くと も一 つ の エ ン ドポ イ ン トが 統 計 学 的 に有 意 とな れ ば よ い 前 者 の 場 合 は 「治療 効 果 の 内 容 」 か ら必 然 的 に複 数 の エ ン ドポ イ ン トが 同 時 に 満 足 され な け れ ば な ら な い こ とが 導 か れ る 場 合 で あ る.後 者 の場 合 は,ど ン ドポ イ ン トも同程 度 の効 き 目が 期 待 され,ど

のエ

れが 最 適 なエ ン ドポ イ ン トか迷

う場 合 に複 数 選 択 され る.し か し,こ の場 合 は検 定 の 多 重 性 の 問題 が 生 じ(第 ７章 参 照),エ

ン ドポ イ ン トの数 が増 えれ ば検 出 力 は必 然 的 に 落 ち る の で 数 の決

定 に は慎 重 を要 す る.   時 に は,治 療 効 果 の測 定 が 簡 単 で な い場 合 もあ る.例 え ば,肝 硬 変 患 者 の 「腹 水 」 を 減 少 させ る効 果 を も つ と考 え ら れ る 治 療 法 の エ ン ドポ イ ン トと して は何 が 適 切 だ ろ うか?  腹水 の あ る 場 所,形,体

積 が 患 者 に よ っ て異 な り,複 数 の

部 位 の 可 能 性 が あ る.治 療 効 果 を 正 確 に評 価 す る とい う観 点 か ら,腹 部 全 体 に 存 在 す る 腹 水 を 同定 し,そ の体 積(重

量)を

計 測 す る工 夫 を考 え るべ きで あ ろ

う.既 存 の検 査 が 存 在 しな い か ら と い っ て,簡

単 に計 測 で き る 「体 重 の 変 化 」

だ け で代 替 で きる と考 え るべ きで は ない だ ろ う.

1.5バ

  一 般 に測 定 に は誤 差(error)が

イ

ア

ス

つ き もの で あ る.真 値 が θで あ る物 質 の測 定

値 を ｘ とす る と誤 差 〓は 〓=x-θ で あ る,測

定 操 作 の ミス を 除 け ば,誤

  １)精 密 度(precision),言

                       (1.7)

差 の 中 身 は 大 き く分 け て

い 換 え れ ば 偶 然 誤 差(random 

  ２)正 確 度(accuracy),言

error)

い 換 え れ ば バ イ ア ス(bias)あ

る いは系 統 誤 差

(systematic  error) の 二 つ に 分 解 で き る.真 ｊ 回 目 の 測 定 値xjを よ う.平

値 θ を も つ 試 料 を ｎ 回 「繰 り返 し 測 定 」 し た と き の 第

母 平 均 μ,母

分散

均 値 ｘ を 利 用 す る と,第

σ2Eの 正 規 分 布 に 従 う 変 量 と 考 え て み

ｊ回 目 の誤 差 は

〓j=(xj-x)+(x-θ),j=1,2,...,n(反

と分 解 さ れ る.こ

こ で,第

１項 は 偏 差(deviation)と

値 で あ る 平 均 値 ｘ の ま わ り のxjの 味 す る.そ

復) 

バ ラ ツ キ,つ

           (1.8)

呼 ば れ,母

平均 μ の推 定

ま り測 定 法 の

「精 密 度 」 を 意

の 平 均 的 な 大 き さ は 母 標 準 偏 差 σEの 推 定 値 と し て の 標 準 偏 差SD

(standard  deviation)

(1.9) で 推 定 で き る.一

方,第

２項(x-θ)は

真 値 か ら の 偏 り(μ-θ)の

言 い 換 え れ ば 測 定 法 の 「バ イ ア ス 」 を 表 す.μ=θ (unbiased  estimator)で

推 定 値 を表 す .

で あ れ ば ｘ は θの 不 偏 推 定 量

あ る.

  臨 床 試 験 も 同 様 で あ る.治 を そ れ ぞ れ 確 率 変 数XA,XBで

療 法 Ａ と Ｂ と を 比 較 す るRCTの 表 す こ と に す る.今,治 XA=μ+θA+〓A XB=μ+θB+〓B

と表 現 さ れ る と き,治 療 効 果 の 差 は θ=θA-θB

エ ン ドポ イ ン ト

療 法 そ れ ぞ れ の効 果 が

と定 義 され る.RCTの

目的 は θを推 定 す る こ と にあ る.も

し並 行 群 間比 較 試 験

が 完 壁 に理 想 的 な環 境 で 実 施 され た と した ら,平 均 値 の 差XA-XBは

θの 不 偏

推 定 量 と な る だ ろ う.す な わ ち E(XA)-E(XB)=θ

しか し,臨 床 試 験 の 実 施 に お い て は,さ ま ざ まな 要 因 で誤 差 と治 療 効 果 以 外 の 要 因 に よる バ イ ア ス が 混 入 し XA=μ+θA+〓A+〓A XB=μ+θB+〓B+〓B とな っ て E(XA)-E(XB)=θ+〓A-〓B≠

と な り,平

θ

均 値 の 差 は 不 偏 推 定 量 と は な ら な い 可 能 性 が 大 で あ る.臨

デ ザ イ ン の 目 的 の 一 つ は こ の バ イ ア ス 〓A-〓Bを あ る.バ

床試験 の

で き る だ け小 さ くす る こ と に

イ ア ス は主 に

  １)選 択 バ イ ア ス(selection  bias)   ２)評 価 バ イ ア ス(assessment 

bias)

  ３)割 り付 け バ イ ア ス(allocation    ４)公 表 バ イ ア ス(publication 

bias)

bias)

の 四 つ に 分 類 さ れ る.

  1.5.1選

択 バイアス

  選 択 バ イ ア ス は 大 き く分 け る と,RCTへ

の エ ン トリ ー時 点 とRCTの

期 間が

終 了 して 結 果 を解 析 す る 時 点 で 問 題 とな る.   ａ.エ

ン トリー 時 点

  プ ロ トコー ル で 決 め られ た 選 択 基 準 に 合致 し,除 外 基 準 に抵 触 しな い 適 格 患 者(eligible patients)が 当 該RCTへ

の 参加 に 合 意 し,治 療 を受 け る前 に,い ず

れ か の 治 療 群 に無 作 為 に 割 り付 け られ る の で あ れ ば選 択 バ イ アス は 生 じな い￨ 無 作 為 化 の 重 要 性 は 前 節 で す で に述 べ た とこ ろ で あ る.選 択 バ イ ア ス は,担

当

医 師 の 判 断 で この 患 者 には あ の治 療 法 は 望 ま し くな い*１)と判 断 して無 作 為 割 り 付 け にか か わ らず 担 当 医 師 の望 む 治療 法 を選 ぶ こ と に よ り生 じる.RCTに *１)例:相

対 的 に重 症 な患 者 に は 期 待 され て い る新 薬 を投 与 し た い!

参加

す る施 設 の 医 師 に要 求 さ れ る基 本 的条 件 と は 「どち らの 治 療 法 が 優 れ て い る か わ か ら な い か ら参 加 す る」 で あ る.こ 参 加 す べ きで な い.そ

の命 題 に疑 問 を もつ 医 師 は 当 該RCTに

う しな い と,割 り付 け違 反 が 生 じた り,試 験 参 加 に 同 意

を した適 格 患 者 が 担 当 医 師 の 判 断 で試 験 にエ ン トリー で きな い 可 能 性 が 高 くな る.後 者 の状 況 が 多 く発 生 す る と,上 記 の 意 味 で の狭 義 の 選 択 バ イ ア ス は生 じ な い も の の,実 際 にエ ン トリー した患 者 集 団 は,プ ロ トコー ルで 決 め た 適 格 基 準 を満 たす 患 者 母 集 団 とは少 々 異 な っ た 集 団 と な る とい う広 義 の 選 択 バ イ ア ス が 生 じる こ とに な る.   ｂ.解 析 時 点   統 計 解 析(評

価)に 組 み 入 れ る 「症 例 」 を決 定 す る とい う 目的 で プ ロ トコ ー

ル か ら逸 脱 す る 患 者 を 中心 に症 例 検 討 会 が 行 わ れ る.し か し,こ の手 続 き 自体 が 選 択 バ イ ア ス に 直 結 す る の で あ る.一 旦,試 験 に エ ン トリー して割 り付 け ら れ た患 者 は 原 則 と して解 析 対 象 か ら除 外 して は い け な い の で あ る.も 患 者 に は脱 落 す る 権 利 は あ る もの の,可 能 な 限 り,中 止,脱

落 した患 者 の デ ー

タ は解 析 に組 み 入 れ な け れ ば な らな い.直 感 的 に は,治 療 の 効 果(作 止,脱

ち ろ ん,

用)で

中

落 しな け れ ば な らな か っ た 「効 か なか っ た」 患 者 の デ ー タ を 除 い て解 析

す れ ば,明

らか に そ の 治 療 が効 くほ う にバ イ ア ス を か け て い る こ とに な る.つ

ま り都 合 の悪 い デ ー タ を捨 て て 評 価 して い る こ とに つ な が る こ とは理 解 で きる だ ろ う.し か し,理 由 は そ れ だ け で は な い.こ

の 「割 り付 け た 患 者,つ

ま り,

プ ロ トコ ー ル に 従 って 治 療 しよ う と した 患 者 はす べ て割 り付 け られ た 群 の 解 析 対 象 にす る」原 則 をITTの に公 布 さ れ たICHガ

原 則(intention-to-treat principle)と い う.1998年

イ ドラ イ ン 「臨 床 試 験 の た め の 統 計 的 原 則 」(Statistical

Principles  for  Clinical  Trials)で は こ の 原 則 に従 っ た 解 析 対 象 を 「最 大 の 解 析 対 象 集 団(FAS,  full  analysis  set)」 と定 義 し,「 治験 実 施 計 画 書 に適 合 した集 団 (PPS, per protocol set)」 と区 別 して い る.

  1.5.2  PPS 

と  FAS

  で は なぜITTの

原 則 が 治 療 効 果 を評 価 す る に は必 要 な の だ ろ うか? 

それに

は,PPSとFASの

違 い を 明確 に 理 解 す る必 要 が あ る.こ の 両 者 の 違 い を考 え る

に は,実 験 室 で の 治 療 効 果 と臨 床 現 場 で の 治 療 効 果 を比 較 してみ れ ば わ か りや

す い か も しれ な い.PPSは

前 者 に近 似 的 に対 応,FASは

後 者 に対 応 す る.例 え

ば,実 験 室 で の 動 物 実 験 で は動 物 が 逃 げ ない よ う に 「籠 」の 中 で 飼 育 ・管 理 す る こ とが で きる.こ の よ う に管 理 され た環 境 で は,動 物 に は 人 間 の よ う に実 験 者 に 逆 ら う こ とが で きな い の で,治

療 の 副 作 用 で とて も耐 え られ な い状 況(と

動

物 が 思 っ て も)で も 「実 験 者 は冷 酷 に プ ロ トコー ル 通 りに実 験 が 可 能 」 とな る.   これ を臨 床 現 場 にあ て は め て み る と,PPSと

い うの は 「プ ロ トコ ー ル通 り に

治 療 を持 続 して 受 け る こ との で き た 集 団 」 を意 味 し,患 者 全 体 か らす る と極 め て偏 っ た集 団 とな っ て し ま う恐 れ が あ る.こ の偏 った 集 団 に お け る治 療 効 果 は い っ た い 何 を意 味 す る の だ ろ うか?  ろ うか? 

そ れ が 「治 療 」 の 真 の効 果 とい え る の だ

そ の結 果 は慎 重 な 解 釈 が必 要 で あ る.

  しか し,多 くの,後 期 第 ２相,第

３相 な どの 臨床 試 験 に求 め られ て い る の は

こ の 治 療 法 が 使 用 され る 臨床 現 場 で の 評 価 で あ る.臨 床 現 場 で は 何 が 起 こ る か 予 測 不 可 能 で あ る.間 違 い,違 反,(予 (人 間 関係 の 悪 化)で

定 日 に)来 院 せ ず,医 者 に対 す る不 信 感

コ ンプ ラ イ ア ンス が 悪 くな る,副 作 用 で 中 止,脱

い ち い ち 除 外 して い た ら臨 床 現 場 で の評 価 に な りえ な い.む

落 な ど,

しろ,こ れ ら の現

象 はす べ て 「あ る治 療 方 針 で 治 療 しよ う と した 結 果 」 で あ る と考 え,「 決 め られ た 治 療 方 針 に よ っ て治 療 しよ う と した効 果 」 を無 作 為 割 り付 け に よっ て エ ン ト リー 時 点 の選 択 バ イ ア ス を排 除 して シ ミュ レー シ ョ ン して い るの がFASと られ る.た

考え

と えば,薬 剤 Ａ,Ｂ を 比 較 す るRCTで

  １)薬 剤 Ａ を投 与 さ れ た患 者 の20%が

何 らか の理 由 で 脱 落

  ２)薬 剤 Ｂ を投 与 され た 患 者 の40%が

何 らか の 理 由 で 脱 落

  ３)薬 剤 Ａ,Ｂ を投 与 され プ ロ トコ ー ル に 従 って 試 験 期 間 を完 了 した患 者 で の 効 果 は,そ れ ぞ れpA,pB と仮 定 し よ う.こ のRCTで

期 待 さ れ る薬 剤 Ａ群 のFASの

薬 剤 Ｂ 群 の そ れ は0.6pBと

な り,そ の 差 は0.8pA-0.6pBで

の 効 果 差 はpA-pBと

  1.5.3評   RCTの

効 果 は0.8pAで

あ り,

あ る.一 方, PPSで

な る.ど ち らが 真 の 薬 剤 効 果 の差 で あ ろ う か?

価バ イアス エ ン ドポ イ ン トは 表1.6に 見 る よ う に,客 観 的 な 臨床 検 査 値 の よ う な

もの か ら,か な り主観 的判 断 に 依存 す る 自覚 症 状 ・他 覚所 見 な ど まで さ ま ざ まで

あ る.投 与 さ れ て い る薬 を知 っ て しま う と,主 観 的 な エ ン ドポ イ ン トの 評 価 に 大 きな 影 響 を受 け る可 能 性 が あ る こ と は誰 も否 定 しな い だ ろ う.先 入観 が 評 価 を ま げ て しま う.新 薬 に期 待 して い る担 当 医 は新 薬 の 効 果 を過 大 評 価 しや す い し,批 判 的 な担 当 医 は過小 評 価 しやす い.ま た,治 療 を 受 け る患 者 に して も同様 で,そ の 「知 識 」が 自覚 症状 の訴 え に影 響 をお よ ぼす こ とは めず ら し くない.こ の 種 の 評 価 バ イ ア ス を防 ぐ方 法 が 二 重 盲 検 試 験(double-blind  trial)に 代 表 され る盲 検 化(masking,blinding)で

あ り,そ の道 具 が プ ラ セ ボ(placebo)で

あ る.

  ａ. 盲 検 化   当 然 な が ら,盲 検 化 の 重 要 性*１)はエ ン ドポ イ ン トの 主 観 性,客 観 性 に 大 き く 依 存 す る も の の客 観 的 なエ ン ドポ イ ン トは そ れ ほ ど多 くは ない.主 観 的 評価 の 代 表 は 自覚 症 状 で あ り,そ れ をエ ン ドポ イ ン トとす る 試 験 で あ れ ば必 ず 盲 検 化 が 必 要 で あ る こ とは 言 う ま で もな い.し

か し,日 本 で は,自 覚 症 状 が エ ン ドポ

イ ン トで あ る に もか か わ らず,対 照 を置 か な いsingle-arm trialの な ん と多 い こ とか! 

そ れ は 明 らか に薬 効 を過 大 評 価 しや す い.一 方 「死 亡 」 は客 観 的 とい

え る だ ろ うか? 

｢死 因 に か か わ らず 死 亡 」 をエ ン ドポ イ ン トとす る場 合 は 問

題 は な い だ ろ う.し か し,「 特 定 の死 因 」 を エ ン ドポ イ ン トに す る と問 題 は 容 易 で は な い.二

人 の 病 理 学 者 に 見 て も らっ て も答 え が 異 な るの か も しれ ない の

だ か ら.   一 方,解

析 もブ ラ イ ン ドで行 う必 要 が あ る.統 計 解析 は,解 析 結 果 をい くら

で も変 え る要 素 が あ る,つ ま り,デ ー タの 変 換 をす る か 否 か,投 与 開始 か らの 差 あ るい は 変 化 率,ど

ち らを計 算 す る か,差

を と る か オ ッズ 比 を とる か,共 分 散

分 析 を す るか 否 か な ど… こ れ らの細 か い 選 択 の 連 鎖 に よ って 結 果 が 変 わ るの だ か ら.特

に,製 薬 会 社 の 解 析 チ ー ム はそ の解 析 の結 果 に よ っ て治 験 中 の 新 薬 が

承 認 さ れ るか 否 か が 決 ま る の で あ る か ら,事 前 に決 め た 統 計 解 析 計 画 書 に従 っ て 解 析 プ ロセ ス を シス テ ム化 し,そ の 盲 検 化 は必 須 で あ る.   ｂ. プ ラ セ ボ   プ ラ セ ボ はactive ingredientを 含 ん で い な い もの で,か つ,外 観 上 は実 薬 と全 *１)  盲 検 下 で実 施 中 の 治 験 で あ っ て も ,当 該 患 者 に何 らか の 緊急 事 態 が 発 生 した場 合 は,そ 解 い て 治 療 内 容 を知 り,適 切 な 処 置 を施 す 必 要 が あ る.こ (emergency  key)を

作 成 して 保 管 す る必 要 が あ る.

の盲検 を

の場 合 の ため に エ マ ー ジ ェ ン シー キ ー

く区 別 が つ か ない,匂 い,色,形,味,… ボ 手 術 な どは あ りえ ない の で,主

な どす べ て の 点 で.も

に経 口 剤(tablet, capsule),注

ち ろ ん,プ ラセ 射 剤 に限 定 さ

れ る.臨 床 試 験 に お け る プ ラセ ボ の役 割 は主 に,プ ラセ ボ 効 果 と盲 検 化 で あ る.   プ ラ セ ボ 効 果(placebo  effect)と は 「あ る 程 度 の効 果 の知 られ て い る治 療 で あ れ,全

く効 く要 素 の な い 治 療 で あ れ,治 療 を受 け て い る こ と に正 の 反 応 をす

る効 果 」 を 指 す.例

え ば,高 血 圧 患 者 は 治 療 を受 け て い る とい う安 心 感 か ら血

圧 が 下 が る 傾 向 が 強 い(さ

ま ざ ま な心 配 事 が 軽 減 さ れ て 血 圧 が 下 が る),ま

た,

精 神 的 な 要 素 の 多 い 自覚 症 状 も治 療 を受 け て い る と い う安 心 感 か ら自覚 症 状 も 軽 減 さ れ る傾 向 を示 す.こ 重 要 と な る.例

の 点 をRCTの

デ ザ イ ン に反 映 させ る こ と は極 め て

え ば,新 薬 を投 与 す る 治 療 群(active  treatment group)と

何 の 治 療 も しな い無 治 療 群(untreated  group)を

全く

対 照 と した臨 床 試 験 を よ く目

にす る.し か し,   １)新 薬 の投 与 群 の 効 果=新   ２)無 治 療 群=無

薬 の 効 果+プ

ラセボ効果

治 療 群 に割 り付 け られ た精 神 的 ダ メ ー ジ の 効 果

で あ る か ら,こ の 比 較 か らは新 薬 の 効 果 は推 定 で きな い! 

とこ ろ が,プ

ラセ

ボ群 に 盲 検 下 で割 り付 け を行 え ば   １)新 薬 の 投 与 群 の 効 果=新 薬 の効 果+プ   ２)プ ラセ ボ投 与 群=プ

ラ セ ボ効 果

ラ セ ボ効 果

と な る か ら,こ の 比 較 か ら プ ラセ ボ効 果 が 差 し引 きゼ ロ で新 薬 の 効 果 が 推 定 で きる の で あ る.ま

た,外 観 上 の 区 別 が つ か な い特 性 に よ りブ ラ イ ン ドの 役 割 も

果 た せ るの で あ る.無 治療 群 で は ブ ラ イ ン ドに も な らな い.ま た,外 見 の 異 な る薬 剤 を 比 較 しな けれ ば な らな いRCTで

も プ ラ セ ボ は有 効 で あ る.例 え ば,薬

剤 Ａ は 「丸 い 容 器 」,薬 剤 Ｂ は 「細 長 い 容 器 」 とす る と,こ の ま まで は ブ ラ イ ン ドは 無 理 で あ る.し

か し,薬 剤 Ａ に 「プ ラセ ボ が 入 っ て い る細 長 い 容 器 」 を添

え る,一 方,薬 剤 Ｂ に は 「プ ラセ ボ の 入 って い る 丸 い 容 器 」 を添 え て つ ね に こ の 二 つ の セ ッ トで薬 剤 を投 与 す る こ と にす れ ば 外 観 上 区 別 が つ か ず,ブ

ライン

ドが 成 立 す る.こ の 方 法 を二 重 ダ ミー 法(double-dummy 

い う.

  図1.2に

technique)と

は Ｂ 型 慢 性 肝 炎 に 対 す る ヒ ト白血 球 イ ン タ ー フ ェ ロ ン-α(FPI-31)

の 第 Ⅲ相 多 施 設 二 重 盲 検:比較 試 験(山 を示 した.試 験 薬 で あ るFPI-31は

本 他,1993)に

お け る二 重 ダ ミー 法 の例

凍 結 乾 燥 製 剤 で あ り対 照 薬 剤 は 注 射 液HLBI

図1.2 

で あ る た め,FPI-31だ

試験 薬 剤 の 調 整 法 と投 与 方 法(二

重 ダ ミー 法)

け に溶 解 液 が 必 要 に な っ た.そ の た め,図1.2に

示す よ

う に試 験 薬 と外 観 上 識 別 不 可 能 なそ れ ぞ れ の 薬 剤 の プ ラセ ボ を作 成 して 二 重 ダ ミー を工 夫 した もの で あ る.

  1.5.4  割 り付 け バ イ ア ス

  動 物 実 験 の よ う に 実 験 の 開 始 時 点 で実 験 に使 用 す る動 物 全 部 を用 意 で きる場 合 に は そ れ ぞ れ の個 体 の 特 性 を考慮 して無 作 為 化 に基 づ く実 験 計 画 を行 う こ と が 可 能 で,そ

の 結 果,比

較 され る群 は か な り均 質 な 群 とな る.し

か し,臨 床 試

験 で は,将 来 来 院 して くる患 者 を対 象 と して行 うの で あ る か ら,た

と え,無 作

為 割 り付 け を実 施 して もか な り均 質 な群 に分 け る こ とは難 しい.こ

れ を割 り付

け バ イ アス(allocation bias)と い う.無 作 為 に割 り付 け を行 え ば,す べ て の特 性 値 が 確 率 的 にバ ラ ンス さ れ,一 方 の 群 に あ る 変 数 の高 い個 体 が 多 く集 ま る と

い う 可 能 性 は 小 さ く な る.し

か し,無

作 為 化 は 各 群 の 特 性 を 均 一 に す る 「可 能

性 が 大 」 な の で あ っ て 「必 ず 保 証 す る も の で は な い 」.し た が っ て,時

にはい く

つ か の 因 子 に 関 し て バ ラ ン ス が 保 て な い こ と も起 こ り え る.特

に標 本 サ イ ズ が

小 さ い 場 合 に は 偏 り を 生 ず る 確 率 も高 く な る.し

要 な(観

に 影 響 を 与 え る)背

景 因 子(交

絡 因 子)が

３つ の カ テ ゴ リ ー に 分 け て,そ

測結 果

あ る 場 合 に は そ れ ぞ れ の 因 子 を ２∼

れ ぞ れ の カ テ ゴ リ ー の 中 で 割 り付 け を 無 作 為 化

す る 層 別 無 作 為 化(stratified  randomization)を は,交

た が っ て,重

実 施 す る 必 要 が 生 じ る.ま

た

絡 因 子 の 分 布 の 偏 り を 強 制 的 に 最 小 化 す る 最 小 化 法(minimization)を

実 施 す る.こ

の よ う に 無 作 為 割 り付 け は

具 で あ る が,し

か し,い

ず れ に し て も重 大 な 交 絡 因 子 が 存 在 す る 場 合 に は 解 析

に 組 み 込 む 必 要 性 が あ る.そ 解 析 で 調 整 し,交 あ る.も

「似 た 顔 を もつ 」 群 に 分 け る 重 要 な 道

の 理 由 の 一 つ は,そ

の 僅 か な不 均 衡 に よ る影 響 を

絡 因 子 に よ る バ イ ア ス(confounding 

う 一 つ の 理 由 は,交

小 さ くす る 点 で

絡 因子 に よ る変 動 部 分 を 除去 す る こ とに よっ て 治

療 効 果 の 検 出 力 を 高 め る こ とが で き る 点 で あ る.こ   １)反 応 が 計 量 値 で あ れ ば,共   ２)反 応 が ２値 で あ れ ば,ロ

bias)を

の た め の 手 法 と して は

分 散 分 析*１)(analysis of  covariance)

ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 分 析(logistic regression analysis)

  ３)反 応 が イ ベ ン ト発 生 ま で の 時 間 で あ れ ばCoxの

比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル(Cox

  proportional  hazard  model) な ど が 代 表 的 で あ る.そ

の 一 例 と し て 図1.3を

臨 床 試 験 の デ ー タ の 一 部(両   １)図1.3(ａ)は,あ

群40症

例)で

見 て い た だ き た い.こ

れはあ る

あ る.

る交 絡 因子 Ｘ と主 要評 価 項 目 Ｙ と の散 布 図 で 高 度 の 相 関

が あ る こ と を 示 す.   ２)図1.3(ｂ)は

無 作 為 割 り付 け(方

法 は 問 わ な い)に

の 交 絡 因 子 の 分 布 に 差 が な い こ と を 示 す.標 準 偏 差 は そ れ ぞ れ,9.98±2.36,9.49±2.22で,そ

よ り標 準 薬 と新 薬 群 で

準 薬 群,新

薬 群 の 平 均 値,標

の 差 は0.49で

ｔ検 定 で 有

意 差 が な い(t=0.957,p=0.286).   ３)図1.3(ｃ)は の 平 均 値,標 3.14±2.85で

主 要 評 価 項 目 に も 差 が な か っ た こ と を 示 す.標 準 偏 差 は そ れ ぞ れ,54.54±12.80,57.68±12.65で,そ ｔ検 定 で 有 意 差 が な い(t=1.103,p=0.315).

*１) 実 験 計 画 法 の た め の 分 散 分 析(analysis 

of variance)と

混 同 し ない よ う に

.

準 薬 群,新

薬 群 の差は

図1.3  交 絡 因子 の 調 整 プ ロセ ス の 例

４)し か し,共 分 散 分 析 Y=μ+βX+薬 を 適 用 す る と,薬 と な り,新

剤 群+誤 差

剤 群 の 差 は 有 意(t=5.204,自

由 度77,p=0.0000008)

薬 と標 準 薬 の 差 は5.66±1.09と

推 定 さ れ た.図1.3(ｄ)は

毎 の 交 絡 因 子 に よ る 変 動 部 分 を 除 い た Ｙ の 残 差(Y-βX)の る.こ

の 分 布 の 差 が 薬 剤 群 の 差 と な る.そ

散布 図で あ

の ポ イ ン トは 次 の よ う に 整 理

で き る.   ａ)薬 剤 効 果 の 差 が 増 加3.14→5.66   ｂ)差 の 増 加 分 は β(XA-XB)=5.14×0.49=2.52(調   ｃ)推 定 誤 差 の 減 少2.85→1.09(薬

整 効 果)

剤 に 無 関 係 な 変 動 要 因 の 除 去)

  ｄ)結 果 と し て 薬 剤 効 果 の 差 の 推 定 値 の 切 れ 味 が 良 く な っ た: t=3.14/2.85=1.103→t=5.66/1.09=5.204

と な っ た の で あ る.

薬剤

  1.5.5  公 表 バ イ ア ス

  新 薬 開発 に携 わ る 製 薬 企 業 が 計 画 した 試 験 で 結 果 が ネ ガ テ ィ ブで あ れ ば公 表 さ れ る 可 能 性 は小 さい だ ろ う.研 究 者 に して も思 う よ う な結 果 が で な け れ ば 論 文 を投 稿 し よ う と しな い だ ろ う.た

とえ,論 文 を投 稿 しよ う と して も雑 誌 の 編

集 委 員 会 は ネ ガ テ ィ ブ な論 文 は掲 載 価 値 が 低 い と考 え て 論 文 採 択 を否 決 して し ま うか も しれ な い(最 近 は コ ク ラ ン共 同 計 画 の 影 響 で ネ ガ テ ィブ な結 果 も掲 載 す る機 会 は 増 え て い るが).つ

ま り,「公 表 され る,さ れ な い」 の 基 準 が 研 究 結

果 の 「ポ ジ テ ィブ か ネ ガ テ ィ ブ か(統 計 的 有 意 差 の 有 無)」 に 強 く関 連 して い る.し た が っ て,公 表 され た 論 文 だ け を検 索 して こ れ まで 実 施 され て きた 類 似 治 療 法 の効 果 を整 理 しよ う と して も*１),明 らか に ポ ジ テ ィブ の 方 向 にバ イア ス が か か っ て しま う,こ れ を公 表 バ イ アス(publication  bias)と い う.そ の典 型 例 と して は,癌

の 化 学 療 法 の 分 野 の 成 績 が 有 名 で あ る,進 行 性 卵 巣 癌 患 者 に

対 す る多 剤 併 用 療 法 と ア ル キ ル 化 薬 単 独 療 法 と の比 較 試 験 で は,文 献 サ ー チ で 選 択 され た研 究 に基 づ い て 治 療 効 果 を整 理 し た結 果 で は 多 剤 併 用 療 法 の 方 が 有 意 に 生 存 率 が 大 きか っ た(p=0.0004)の ク(International Cancer Data Bank)に

に対 し,癌 の 国 際 癌 デ ー タバ ン

登 録 され た 試 験 の 成 績 を整 理 した結 果

で は有 意 な 治 療 効 果 の 差 は観 察 され て い な か っ た(p=0.17)の 1987).こ

で あ る(Simes,

の よ う な公 表 バ イ ア ス を防 ぐた め に は,す べ て の 臨床 試 験 を登 録 制

に して そ の 結 果 の公 表 を義 務 化 す る必 要 が あ ろ う.し か し,そ れ は可 能 だ ろ う か?人

類 の 永 遠 の 課 題 か も しれ な い.し た が っ て,市 場 に 出 回 って い る薬 品

の 効 果 は そ の 添 付 文 書 に か か れ て い る効 能 効 果 を割 り引 い て考 え る必 要 が あ る こ と を示 唆 し て い る.し

か し,ど の 程 度 割 り引 くか もわ か ら な い.

1.6  RCTの

  こ こ で は,RCTの

プ ロ トコ ー ル の 概 要

プ ロ ト コ ー ル の 概 要 を,慢

ギ ー 薬 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン(fexofenadine)の

性 蕁 麻 疹 患 者 に対 す る抗 ア レル 用 量 検 索 試 験(Kawashima 

et

 al.,2001)を 例 に し て 解 説 す る. *１)系 統 的 に 文 献 を検 索 して 治 療 法 の 効 果 の 大 き さ(effect size)に 関 す る推 定 を行 う方 法 を メ タ ・ア ナ リシ ス(meta-analysis,丹

後(2002)参

照)と

い う.

１)試 験 の 目 的 を明確 に宣 言 す る 慢 性 蕁 麻 疹 に対 す る塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン経 口投 与 の 臨床 用 量 を 検 索 す る た め に １回10mg,60mgお

よ び120mg１

日 ２回投 与 の ３用

量 間 の 用 量 反応 性 お よ び安 全 性 を二 重 盲 検 比 較 試 験 に よ り検 討 す る. 主 要 評 価 項 目(primary  endpoint)は

患 者 日誌 に よ るか ゆ み お よ び発

疹 の 状 態 の ス コ ア改 善 度 とす る.試 験 委 員 会 で は プ ラセ ボ群 を設 定 す る こ とへ の倫 理 的 問題 が 議 論 さ れ プ ラ セ ボ に限 りな く近 い用 量 と して10mgが

設 定 され た.

２)試 験 の種 類

多施 設共 同二重盲検並 行群 間比 較試験 ３)RCTの

結 果 を適 用 で きる患 者 集 団 の 適 格 条 件(選

択 ・除 外 基 準)を

明確

に定 義 す る.

選択基準 慢 性 蕁 麻 疹 の 患 者 で あ って,次

の 条 件 を満 た す 患 者:

ａ)16歳 以 上 で 性 別 は 問 わ な い ｂ)原 因不 明 で １か 月 以 上 に わ た っ て発 斑(膨

疹,紅 斑)を 繰 り返

して い る こ と ｃ)治 験薬 の評 価 が 可 能 な程 度 の 症 状(そ 軽 微 以 下 は 除 く)を 有 し,症 状,程

う痒 また は 発 斑 の 所 見 が

度 を適 切 に把 握 で き る こ と

ｄ)患 者 日誌 を正 確 に記 入 で き る こ と 除外 基 準(の 一 部) ａ)コ リ ン性 蕁 麻 疹,温

熱 蕁 麻 疹,寒

冷 蕁 麻 疹,人 工 蕁 麻 疹 お よ び

日光 蕁 麻 疹 ｂ)治 験 開 始 ３ 日間 以 内 に抗 ア レル ギ ー剤,抗 H2ブ

ロ ッカ ー),非

ヒス タ ミ ン剤(H1,

ス テ ロ イ ド系 抗 炎 症 剤,抗

コ リ ン剤,精 神

  安 定剤,…

の服 薬 の あ っ た 患 者

ｃ)治 験 開 始 ２週 間以 内 にス テ ロ イ ド剤 を内 服,外 用 また は注 射 し た患 者 ｄ)特 異 的 あ るい は非 特 異 的減 感 作 治 療 中 の患 者 ｅ)重 篤 な 肝 障 害,腎

障 害,心 疾 患,血

液 疾 患,前 立 腺 肥 大,緑

内

障 の合 併 症 を有 す る 患 者 ｆ)薬 剤 に対 す る ア レル ギ ー の既 往 の あ る患 者 ｇ)妊 婦 お よび 妊 娠 して い る可 能性 の あ る患 者,授 ４)RCTに

乳 中の 患 者

必 要 な 症 例 数 を見 積 も り,試 験 期 間 に必 要 な 症 例 を獲 得 で きる よ

う に適 正 な数 の 施 設 に協 力 を依 頼 す る.症 例 数 設 定 の根 拠 は検 証 的 試 験 で は 必 須 で あ る. 10mg群,60mg群,120mg群,各

群 そ れ ぞ れ75例.患

か ゆ み お よ び 発 疹 の 状 態 の ス コ ア 改 善 度 を用 い て,各 状 合 計 ス コ ア)を を-2,１,１

見 積 も り,10,60,120mg群

と した 検 定(両

症 例 数 を 計 算 した(3.7節

側 有 意 水 準 ５%,検

者 日誌 に よ る 用 量 の 反 応(症

それぞ れの対比係 数 出 力80%)に

必 要 な

参 照).

５)患 者 の 同 意 を得 る.     RCTの

実 施 に先 立 ち,患 者 本 人 に少 な くと も次 の事 項 につ い て わ か り

や す く説 明 し,質 問 につ い て も丁 寧 に答 え な け れ ば な らな い.     ● 本 試 験 の 目的 と方 法     ● 本 試 験 で使 用 され る 治 療 法 の予 期 さ れ る効 果 お よび 副 作 用     ● 他 の 治 療 法 の 有 無 お よび そ の 内容     ● 試 験 に 参 加 す る場 合 の 人 権 保 護 に関 す る必 要 な事 項     ● 試 験 へ の 参 加 に同 意 しな い 場 合 で あ っ て も不 利 益 は 受 け な い こ と     ● 試 験 へ の参 加 に 同意 した 場 合 で あ って も随 時 これ を撤 回で き る こ と    ● 緊急時 の問い合わせ先 の電話     これ らの説 明文 書(非 専 門用 語 を 中 心 に した わか りや す い文 書)お

よび

  同 意 書 を手 渡 し,本 試 験 へ の 参 加 につ い て 患 者 本 人 の 自由 意 志 に よ る 同

  意 を文 書 で 得 る.必 要 な ら,患 者 が 自宅 に戻 って 家 族 と相 談 す る 時 間 を与 え る.説 明 文 書 の 最 後 に 同 意 書 の ペ ー ジ を掲 載 し,医 師,患 者,法 定 代 理 人(患 者 が 未 成 年 の場 合)の 署 名 欄 を作 る.     この よ うに,現 実 にエ ン トリーす る患 者 は適 格 条 件 で 定 義 され た患 者 集 団 で は な く,そ の 中 か ら試験 に同 意 しなか っ た,あ る い は,最 初 か ら脱 落 して し ま っ た 患 者 等 が 除 か れ た 集 団 で あ る が,こ

の こ とに よ り治 療 法 の

比 較 にバ イ ア ス が 生 じる こ と は な い*１).し か し,同 意 しな い 患 者 数 が 多 い と,適 格 条 件 で 定 義 され た 患 者 集 団 とは か け 離 れ た 集 団 と な っ て い る 恐 れ が あ り,極 端 な場 合 に は,得 られ た 結 果 を適 格 条 件 で 定 め られ た 対 象 に一 般 化 す る こ と さ え難 し くな る こ とに 注 意 す る必 要 が あ る. ６)無 作 為 割 り付 け の 方 法 と試 験 へ の 登 録 １組 あ た り各 群 ２例,計

６例 １組 で 置 換 ブ ロ ッ ク法(2.3節

参 照)を

使 用 して,無 作 為 割 り付 け コ ー ド表 を作 成 す る.治 験 薬 は各 医 療 機 関 毎 に被 検 者 の 来 院順 に組 み 番 号 の 小 さい 薬 剤 か ら割 り振 る.そ の 際,別

途 エ マ ー ジ ェ ン シー キ ー を作 成 す る.

    登 録 と割 り付 け は 第 三 者 の登 録 セ ン タ ー で電 話 あ る い はFAXに

よ り実

施 され る こ とが 多 い.そ の 際,登 録 チ ェ ッ ク リス トを作 成 し,担 当 医 師 は 登 録 に必 要 な すべ て の 情 報(選 択 ・除 外 基 準 に 適 合 して い る か否 か)を 記 載 して か ら登 録 セ ン ター に連 絡 す る の が 望 ま しい. ７)使 用 薬 剤 の種 類

ａ)10mg群:治

験 薬10mg錠

１錠,プ

ラ セ ボ60mg錠

２錠

ｂ)60mg群:治

験 薬60mg錠

１錠,プ

ラ セ ボ10mg錠

１錠,プ

ボ60mg錠 ｃ)120mg群:治

ラセ

１錠 験 薬60mg錠

２錠,プ

ラ セ ボ10mg錠

１錠

上 記 の 薬 剤 の形 態 は二 重 盲 検 を達 成 させ る た め の 二 重 ダ ミー法(1.5.3 *１)試 験 に エ ン ト リー し た患 者 を 無 作 為 に割 り付 け る の で 差 の期 待 値 は ゼ ロ と な るか らで あ る.つ 量(unbiased  estimator)と

な っ て い る.

,治 療 効 果 が 全 く同 じで あ れ ば 治 療 効 果 の ま り,無 作 為 割 り付 け に 基 づ く治 療 効 果 の 差 は 不 偏 推 定

  項 参 照)で

あ る.３ 群 と も形,量,色,匂

い な どが 同 じで あ る.

８)用 法 用 量 と投 与 期 間 の 明示 １ 日 ２回(朝

食 後 お よ び 夕 食 後)１ 週 間 経 口 投 与 す る,用

量 は10,60,

120mg/回.

９)併 用 禁 止 薬 剤 の 明示      除 外 基 準 で 記 載 され て い る薬 剤 は 当 然 併 用 禁 止 とな る. 10)主 要 な観 察 ・検 査 項 目 患 者 日誌 の 交 付 と 回収:患 の 状 態,発

者 に 投 薬 直 前,投

薬期 間 中毎 日のかゆみ

疹 の 状 態 を記 入 す る 患 者 日誌 を 交 付 す る.患 者 は投 与 開

始 日お よび 投 薬 中 の毎 日,前

日の 日中 お よ び 夜 間 の か ゆ み お よ び 発

疹 の状 態 に つ い て表1.7に 示 す 判 断 基 準 に よ り患 者 日誌 に 記 入 す る. か ゆみ の ス コ ア と して 日 中お よ び夜 間 の 点 数 の合 計(０ ∼ ８点),発

疹

の ス コ ア と して 「赤 み」 お よ び 「盛 り上 が り」 を 一 括 した 総 合 点 数 (０∼ ３点)を

カ ウ ン トす る.

担 当 医 師 の 判 定:臨 床 症 状(発 疹 の種 類,程 度,そ

う痒 の程 度 を投 与

開 始 時 お よ び投 与 １週 間後 に判 定),全 般 改 善 度(そ

う痒,発 斑 の 臨

床 的 推 移 を投 与 １週 間後 に判 定 す る),概 括 安 全 度,有 用 度 臨 床 検 査:血 液 学 的,血 液 生 化 学,尿 検 査(す べ て の臨 床 検 査 は外 部 の 検 査 セ ン タ ー に 外 注 す る.種 々 の 施 設 の 検 査 デ ー タ を 同 じ精 度 で 評 価 す る た め に必 要 で あ る). 有 害 事 象 ・副 作 用   一 般 に,有 害 事 象 とは試 験薬 との 因 果 関係 の 有 無 に か か わ らず 試 験 薬 が 投 与 され た 際 に起 こ る あ らゆ る好 ま し くな い 事 象 と定 義 さ れ,副 作 用 は 有 害 事 象 の な か か ら試 験 薬 との 因果 関 係 が 否 定 で き な い もの と定 義 され る こ とが 多 い.し

か し,科 学 的 な見 地 か らは,個

別 の有 害 事 象 につ い て

「因果 関係 の有 無 」 を担 当 医 が 判 断 で き る とは思 えず,こ 性 の 問 題 は 今 後 議 論 され な け れ ば な ら な い.

の 定 義 の非 現 実

表1.7 

11)主

要 評 価 項 目(primary 

か ゆ み お よび 発 疹 の ス コア 表

endpoint)と

統計解析 方法

患 者 日誌 に よ る か ゆ み お よ び 発 疹 の 状 態 の ス コ ア 改 善 度:か

ゆみお

よ び発 疹 の 合 計 ス コ ア の投 与 開始 直 前 か ら投 与 １週 間 後 の 変 化 量 を 計 算 す る.統 計 解 析 は ス コ ア変 化 量 の群 間比 較 で あ り,施 設,観 察 期 間 の ス コ ア を調 整 した 共 分 散 分析 を適 用 し,10,60,120mg群

それぞれ

の 対 比 係 数 を-2,１,１ と した 対 比 の検 定 を行 う.副 次 的 評 価 と し て, 10mg vs.60mg,60mg 

vs.120mgの

対 比 較 を行 う.

  主 要 評 価 項 目 の 統 計 解 析 の 結 果 を 表1.8,図1.4に し,60mg群,120mg群

示 す.10mg群

で 有 意 な 改 善 を 認 め,60mg群,120mg群

に対 はほぼ

同 じ ス コ ア 変 化 量 を 示 し て い る の が 観 察 さ れ る.

 こ の試 験 で は主 要 評 価 項 目 はス コア とい う連 続 量(少 な くと も数 値 と し 表1.8  各 用 量 群 別 症状 合 計 ス コア の 変 化 量

図1.4 

    て 平 均 が 計 算 で きる)で 合,途

各 用 量 群 別 合 計 ス コア 変 化 量

あ る,一 般 に,主 要 評 価 項 目 が 連 続 量 で あ る 場

中脱 落 した 症 例 につ い て は評 価 時 点 の デ ー タが 欠 損 値 と な りFAS

な ど のITT型

で 解 析 す る 際 に そ の 取 り扱 い が 問 題 とな る.評 価 時 点 前 の

最 後 に観 測 さ れ た デ ー タ を評 価 時 点 の デ ー タ と置 き換 え て 解 析 す る 方 (LOCF,last  observation carried  forward)が

よ くと られ る が,評 価 項 目の

経 時 的 プ ロ フ ァ イ ルの 推 定 に は な じ まな い.一 方,主 要 評 価 項 目が 有 効性 の有 無 の よ う な ２値 の場 合 に は,途 中脱 落 の場 合 には 分 母 だ け に含 め る こ とが で きる,と い う意 味 で取 り扱 い が 容 易 と考 え られ て い るが,有 効 率 の 意 味 が 異 な っ て くる.こ れ らの 欠 損 値 に係 わ る問 題 は統 計 学 的 に は未 解 決 の 問題 とい っ て い い だ ろ う. 12)試 験 実施 計 画 書 に 違 反 した症 例 の 取 り扱 い 13)中 止 基 準 を明 示 す る 14)有 害 事 象,副

作用 の解析

     一 般 に,有 害 事 象 の 解 析 に あ た っ て は,事 た りの割 合(%)で

象 別 あ る い は総 計 で患 者 当

評 価 す る こ とが 慣例 の よ うで あ る.し か し,脱 落,中

止,プ ロ トコ ー ル の 不 遵 守 な どの 要 因 で,す べ て の患 者 が 同 じ期 間試 験 薬 を服 用 す る結 果 に は な らな い.つ

ま り,有 害 事 象 の発 生 頻 度 が 服 用 期 間 に

比 例 す る と仮 定 して,患 者 に よっ て 服 用 期 間 の 長 さ の違 い を 考 慮 に 入 れ た 人 時 間(person-time)で

の評 価

有害事象 の延べ発現 回数 /延べ観 察期 間 も取 り入 れ る必 要 が 生 じる.

1.7  RCTの

  RCTが

論 文 の 書 き方

最 も質 の高 い 科 学 的 根 拠 を提 供 で き る と期 待 され る研 究 デザ イ ンで

あ る た め に は,「 適 切 に デ ザ イ ン さ れ,適

切 に 実 施 さ れ,適

ら に 適 切 に 報 告 さ れ る 」 こ と が 重 要 で あ る.し ン,実

施,解

析 も 少 な く な く,か

つ,不

か し,現

切 に 解 析 さ れ,さ

実 に は不 適 切 な デザ イ

適 切 な 報 告 も 少 な く な い た め,こ

れ ら

の 不 適 切 さの 連 鎖 に よ るバ イ ア ス の か か っ た 結 果 とそ の 解 釈 は 治療 法 に対 す る 誤 っ た 評 価 を 与 え て し ま う 危 険 性 が 大 き い.こ も,RCTの

の よ う な 観 点 か ら,少

結 果 を報 告 す る際 に は少 な くと もこ れ だ け の 情 報 は記 述 す るべ きで

あ る と い う ミ ニ マ ム ・リ ク ワ イ ア メ ン トが 提 案 さ れ て い る.こ (CONsolodated 

Standards  Of Reporting  Trials;Moher 

の 解 説 はAltman  し て,こ

な くと

et al.(2001)に

こ で は,そ

ク リ ス トを 表1.9に

の 中 か らRCTの 掲 載 し よ う.少

詳 し い.そ

れ がCONSORT

et  al.,2001)で

あ る.そ

の詳 細 は原 文 をお 読 み い た だ く と

論 文 を書 く と き にチ ェ ッ クす べ きチ ェ ッ な く と も,こ

い て は 詳 細 か つ 正 確 に 記 述 す る 必 要 が あ る.

こ に掲 載 され て い る 項 目 につ

表1.9 

CONSORT(2001)に チ ェックリ スト

よ るRCTの

論 文 を 書 く(報 告 す る)場 合 に含 め るべ き項 目の

原 本 で は 評 価 項 目 は ア ウ トカ ム(outcomes)と

な っ て い る が,こ

こで は 評 価 項 目 とす る.

抗菌薬 のRCT 一 昔 前 ま で の抗 菌 薬 の 日本 の 臨床 試 験 で は ,本 来 は 参 加 す る意 志 の あ る 患 者 ご とに対 象 原 因 菌 の 存 在 を確 認 して か ら試 験 に組 み 入 れ るべ き で あ るが,治 療 の 緊 急 性 ・疾 患 の 重 篤 性 を考 慮 して,確 認 前 に試 験 に 組 み 入 れ,割

り付 け を行 い,投 与 を開 始 す る こ とが 行 わ れ(現 在 もそ

うか も しれ な い が),そ

の 統 計 解 析 で は対 象 原 因菌 と異 な る 症 例 を不

適 格 例 と して 除 外 して い た.こ れ はPPSの

典 型 とで もい え る だ ろ う.

しか し,問 題 は 緊 急 性 の あ る治療 で,原 因菌 を特 定 す る前 に投 与 を開 始 しな け れ ば な らな い 薬 剤 の 効 果 の 評 価 の 方 法 で あ る.例 ラ ム 陽 性 菌 検 出 例 を対 象 と したRCTを

考 え て み よ う.今,試

え ば,グ 験 薬,

対 照 薬 そ れ ぞ れ の グ ラ ム 陽性 菌 検 出 例 にお け る有 効 率 をpN1,pC1,グ ラ ム陽 性 菌 非 検 出 例 にお け る有 効 率 をpN0,pC0と

し よ う.全 体 の薬 効

差 は,π を グ ラ ム 陽性 検 出 例 の割 合 とす る と δ=π(pN1-pC1)+(1-π)(pN0-pC0)

と な る.も

し,試 験 薬,対 照 薬 と もグ ラ ム陽 性 菌 非 検 出 例 に は効 果 が

期 待 で きな い の で あ れ ば原 因菌 確 認 時点 で 両群 共 通 の 標 準 治療 に切 り 替 え る計 画 にす るべ きだ ろ う.そ の 場 合 は, δ=π(pN1-pC1)+(1-π)(pN0+S-pC0+S)

と な る.臨 床 現 場 で の治 療 効 果 を シ ミ ュ レー トして い る検 証 的 試験 に お い て は,非 検 出 例 に対 す る薬 効 差 を評 価 しない で,捨 て て し ま う行 為 は極 め て 倫 理 的 に 問題 で あ る.

２ 無作 為割 り付 けの方法

  無作 為 割 り付 け は ま さ にRCTの

最 も重 要 な要 素 の一 つ で あ る こ とは す で に繰

り返 し述 べ て きた こ とで あ る.こ

こで は,予 測 不 可 能 性,選 択 バ イ アス,交 絡

因子 の調 整 な どの 観 点 か ら代 表 的 な方 法 の意 味 とそ の数 理 につ い て 説 明 しよ う.

2.1  完 全無 作 為 化 法

  ま ず,二

つ の 治 療 法(Ａ,Ｂ)を

比 較 す る 臨床 試 験 を考 え よ う.患 者 が 登 録

さ れ る た び にサ イ コ ロ を こ ろが して奇 数 が で れ ば Ａ,偶 数 が で れ ば Ｂ(硬 貨 を あ げ て 表 が で れ ば Ａ,裏 が で れ ば Ｂ)と 割 り付 け て い く方 法 が 完 全 無 作 為 化 法 (complete randomization)で

あ る.単 純 無 作 為 化 法 と もい わ れ る.最 近 で は コ

ンピ ュ ー タ を利 用 して 区 間[０,１]の 疑 似 一 様 乱 数 を発 生 させ て0.5以 下 で あ れ ば Ａ,0.5よ

り大 きけ れ ば Ｂ とす る こ とが 容 易 で あ る.し か し,完 全 無 作 為 化 法 は

「完 全 な予 測 不 可 能 性 」 とい う点 で は最 も優 れ て い るが,「 同 数 ず つ 割 り付 け る」 と い う も う一 つ の 研 究 の 基 本 方 針 に は そ ぐわ ない.例 Ｂ 治 療 に そ れ ぞ れ10例

え ば,「20例 の患 者 を Ａ,

ず つ 割 り付 け た い」 と計 画 して も

Ａ Ａ ＢＢ Ｂ ＢＢ ＢＡ Ａ Ａ Ａ Ａ Ａ Ａ Ａ ＢＡ Ａ Ａ と,Ａ

群 が13例,Ｂ

な る.こ

群 が ７例 と 不 均 衡(以

下,imbalance)と

な り都 合 が 悪 く

れ か ら述 べ る他 の理 由 か ら も この最 も簡 単 な方 法 は ほ とん ど利 用 さ れ

な い.

  しか し,こ こ で は 実 際 に こ の よ う なimbalanceが

どの 程 度 の 頻 度 で起 こ る の

か を 計 算 して み よ う.完 全 無 作 為 化 法 は 生 起 確 率 が1/2の

ベ ル ヌ ー イ試 行 列

で あ る の で,Xi=1(Ａ X1,...,Xnを

に 割 り付 け る)=0(Ｂ

考 え て み よ う.そ

に 割 り付 け る)な

の 和Sn=Σni

に 割 り付 け ら れ た 症 例 数 を 表 す.中

=1  Xiは

の 大 き さDn=Sn-(n-Sn

ｎ 例 を 割 り付 け た 段 階 で Ａ

心 極 限 定 理 よ りSnは

正 規 分 布 に 漸 近 的 に 従 う こ と が わ か る.し ,)=2Sn-nの

る確 率 変 数 列

平 均n/2,分

た が っ て,ｎ

散n/4の

症 例 目 で のimbalance

分 布 は 漸 近 的 に 平 均 ０,分 散 ｎ と な る

の で,

(2.1) と計 算 で き る.こ

こ に Φ(.)は 標 準 正 規 分 布 の 分 布 関 数 で あ る.な

お,Dn=m

とは

Ａ に割 り付 け られ た 数:Ｂ に割 り付 け られ た数= の 比 率 を 意 味 す る.例 率 は0.317,m=20で 確 率 で あ る.次

え ば,n=100でm=10例 は0.046程

n+m

1 

/ n-m:

よ り大 のimbalanceが

度 と な る.さ

章 で 述 べ る よ う にm=30つ

ら に,m=30で

生 じる確

は0.0027と

ま り130/70:1〓2:1程

で は 検 出 力 の 低 下 は ほ と ん ど 問 題 に な ら な い こ と が わ か る.そ

(2.2)

小 さい

度 のimbalance の意味 では完全

無 作 為 化 法 は そ ん な に 性 質 の 悪 い 方 法 で も な い.

2.2  同数 に割 り付 け る無 作為 化 法

  完 全 無 作 為 化 法 が 同 数 割 り付 け を 保 証 しな い の に対 し,目 標 症 例 数 で あ る ｎ番 目 の 症 例 を割 り付 け た 最 終 時 点 でimbalanceが る(Dn=0:A,Bそ

れ ぞ れ 同 数n/2割

り付 け る)無 作 為 割 り付 け 規 則(random

allocation  rule)を 考 え て み よ う.そ model)と

呼 ば れ て い る 方 法 で,Ａ

起 こ ら な い こ と を保 証 す

の 簡 単 な 方 法 の 一 つ は,壷

の玉,Ｂ

の 玉 が 同 数n/2個

壷 の 中 か ら,患 者 が 来 る た び に,一 つ ず つ 玉 を抽 出(戻 て い く方 法 で あ る.そ の 場 合,i+1番

モ デ ル(urn

ずつ入 って いる

さ な い)し て 割 り付 け

目の 症 例 を割 り付 け る条 件 付 き確 率 が

(2.3) と な る.こ

の 方 法 で も,E(X1)=1/2で

あ る.最

終 的 に は 同 数 割 り付 け が 達 成

さ れ る も の の 途 中 で は や は りimbalanceが

生 じ る.こ

の 方 法 で は,確

率 変 数Si

は超 幾 何 分 布

(2.4) に 従 う の で 漸 近 的 に平 均E(Si)=i/2,分 規 分 布 に 近 似 さ れ る.し

散Var(Si)=i(n-i)/4(n-1)を

た が っ て,Dn,i=Si-(i-Si)=2Si-iと

もつ 正 お けば

(2.5) と な る.こ

の 確 率 が 最 大 と な る の はi=n/2と

あ る こ と が わ か る.例

な る 半 分 が 割 り付 け られ た 時 点 で

え ば,n=100,i=50でm=10例

じ る 確 率 は0.047,m=20で

は6.9×10-5程

よ り大 のimbalanceが 度,m=30で

は2.4×10-9と

生

完全 無

作 為 化 法 に 比 べ る と極 め て 小 さ い 確 率 と な る.

  しか し,こ の 割 り付 け法 で は,途 中 でsi=n/2と に 割 り付 け られ る とい う意 味 で,二

な れ ば そ れ 以 降 はす べ て Ｂ

重 盲 検 で な い 限 り完 全 に予 測 可 能 で あ り選

択 バ イ ア ス が 生 じる可 能 性 が 大 きい.   Blackwell-Hodges(1957)は

次 のtruncated 

binomial 

designを

提 案 し た.

(2.6)

し か し,こ

の 方 法 も 壷 の モ デ ル と 同 様 に こ の 方 法 も 途 中 でimbalanceが

起 こ る.

2.3  置 換 ブ ロ ッ ク 法

  同 数 割 り付 け を保 証 し,か

つ,imbalanceの

頻 度 を最 小 限 に抑 え込 も う と す る

方 法 が 「一 定 の 症 例 数 毎 」 に 同 数 割 り付 け を保 証 す る 置 換 ブ ロ ッ ク法(permuted block design)と (block size)と

呼 ば れ る 方 法 で あ る.こ 呼 ぶ.こ

の 「一 定 の 症 例 数 」 を ブ ロ ッ ク サ イ ズ

こ で は Ｔ と し よ う.例

え ば,２ 種 類 の 治 療 法(Ａ,Ｂ)

を 比 較 す る 場 合,   １)T=2の

場 合:ブ

ロ ッ ク 内 で の 割 り付 け 順 序 が

「AB,BA」

の ２通 りあ る.

      つ ま り,区

間[０,１]の一 様 乱 数 で 「0.5以 下 はAB,0.5よ

り大 で あ れ ばBA」

と 割 り付 け る.   ２)T=4の  BABA  ロ)で

場 合:ブ

ロ ッ ク 内 で の 割 り付 け 順 序 が 「AABB  ABAB 

BAAB」

の ６通 り考 え ら れ る.そ

ABBA 

れ ぞ れ の 順 序 を 確 率1/6(サ

BBAA イコ

割 り付 け れ ば よ い .

  ３)T=6の

場 合:ブ

BAB...」

ロ ッ ク 内 で の 割 り付 け 順 序 が 「AAABBB 

の 合 計20通

AABABB 

り(６ つ か ら ３つ と る 組 み 合 わ せ の 数)考

AAB

え ら れ る.

先 ほ ど の 臨 床 試 験 の 例 で 割 り付 け に ブ ロ ッ ク サ イ ズ ４の 置 換 ブ ロ ッ ク 法 を 適 用 す れ ば,一

つ の 例 と して

                     ABAB  と割 り付 け ら れ る.し

BBAA 

ABBA 

た が っ て,置

AABB 

BABA

換 ブ ロ ッ ク 法 で は 任 意 の 時 点 でimbalance

の最大 が

(2.7) で 抑 え られ る点 で 優 れ て い る.し か し,こ の 方 法 の 問題 は,ブ ロ ッ クサ イ ズ Ｔ を プ ロ トコ ー ル で 宣 言 して し ま う と,二 重 盲 検 比 較 試 験,施 な い 多 施 設 共 同試 験 な ど を 除 け ば,ブ

設 を層 別 因 子 と し

ロ ック毎 の 最 後 の 割 り付 け は完 全 に予 測

で き て し ま う点 で あ る.し た が っ て 割 り付 け作 業 は 第 三 者 が 行 い,担 当 医 に は ブ ロ ック サ イズ は知 らせ な い ほ うが よい.し 治 療 法 の盲 検 化 が 不 可 能 な場 合 に は,次

か し,外 科 的 手 術 の比 較 の よ う に

に示 す よ う な確 率 的 にサ イズ を 変 え る

方 法 も可 能 で あ る.  例 え ば,実 施 計 画 書 で は,ブ

ロ ッ クサ イ ズ はT=4と

して 順 次 割 り付 け て い

きた い と計 画 す る もの とす る.た だ し,盲 検 化 が 不 可 能 な の で,そ れ ぞ れ の ブ ロ ッ クの 割 り付 け 順 序 と して は次 の ア ル ゴ リズ ム を採 用 す る .   １)確 率1/2で T=6な

サ イ ズT=4,T=6を

選 ぶ.も ち ろ ん,ど の 割 り付 け表 がT=4,

の か は わ か ら ない よ う にす る.

  ２)選 択 さ れ た サ イ ズ を もつ 置 換 ブ ロ ック 法 の なか か ら等 確 率 で 一 組 の 割 り 付 け順 序 を選 ぶ   ３)上 記 の ス テ ップ を繰 り返 す. こ の よ う にす る と,そ れ ぞ れ の ブ ロ ック の ４番 目 の割 り付 け も予 測 不 可 能 とな

る が,サ

イ ズT=6が

採 用 さ れ た場 合 に は ５,６番 目の 割 り付 け は使 用 しない こ

と に な り,そ の結 果 と して割 り付 け に不 均 衡 が 生 じる こ と に な る.し か しそ の 不 均 衡 の割 合 はAAAB,ABAAな で3:1と

ど の よ うに す べ て一 方 に偏 っ た と して も最 大

な り,全 体 で は

つ ま り5:3と

期 待 さ れ る が,3.4節

2.4 

  Efron(1971)は

Efron'ｓ

で 議 論 す る よ う に 検 出 力 の 低 下 は小 さ い.

 biased 

coin 

design

完 全 無 作 為 化 法 の 予 測 不 可 能 性 を 保 持 し,か

く抑 え るbiased  coin designを

つ,不

均 衡 を小 さ

提 案 し た.

(2.8)

こ こ にp＞1/2で

あ る.こ

確 率Q=(qijか

の 方 法 のimbalanceの

程 度 は￨Dn￨に

関 す る次 の 推 移

ら 導 か れ る. qij=Pr{￨Dn+1￨=j￨￨Dn￨=i} 

            (2.9)

こ こ に,

(2.10)

と な る.こ

の 定 常 解 πi=Pr{￨Dn￨=i}は

と な る が,￨Dn￨の の で,￨Dn￨の

γ=p/(1-P)と

し て,一

見

値 は ｎが 偶 数 で あ れ ば偶 数,奇 数 で あ れ ば奇 数 しか と らな い

マ ル コ フ連 鎖 の推 移 確 率 はQ2(周 期 ２)と な る.例

え ば,ｎ が 偶 数

で あれば

(2.11) (2.12) と 計 算 さ れ る.例

え ば,n=100,p=2/3で,￨Dn￨=0,2,4,6,8,10と

0.5,0.375,0.0938,0.0234,0.00586,0.00146と り,m=10例

よ り 大 き いimbalanceが

計 算 さ れ,こ

な る確 率 は の 合 計 は0

生 じ る 確 率 は0.0005と

.9995と

な

完 全 無 作 為 化 法,

壷 モ デ ル に 比 べ る と は る か に 小 さ い 確 率 と な る.

2.5  層別 無 作 為 化 法

  これ まで は主 に 同一 施 設 内 で 試験 を実 施(あ る い は,割 り付 け を)す る場 合 を 想 定 して い た.実 際 に は 多 くの施 設 が 共 同 して標 準 化 さ れ た試 験 計 画 書(プ

ロ

トコ ー ル)を 作 成 して試 験 を 開始 す る こ とが 多 い.無 作 為 化 の 目的 の 一 つ は治 療 効 果 に影 響 を与 え る患 者 特 性(交 絡 因子)の 分 布 の均 衡(balance)を｢確

率 的｣

に保 つ こ と で あ る.し か し,結 果 と して 不 均 衡 とな って しま うケ ー ス も少 な く な い.し た が っ て,事 前 にそ の よ うな不 均 衡 を 防 ぐた め,重 要 な交 絡 因子 で層 別 して お い て 各 層 内 で は 無 作 為 化 す る層 別 無 作 為 化 法(stratified randomization) が 考 え られ る.層 別 因 子 と して 最 も典 型 的 な因 子 が 「 施 設」 で あ る.医

師 の水

準,患 者 の 地 域 差 な ど の 要 因 に よ る施 設 間 差(study  center  variability)は 無 視 で きな い 交 絡 要 因 で あ る場 合 が 多 い.こ

の 場 合 に は,表2.1に

置 換 ブ ロ ッ ク法 を利 用 し た無 作 為 化 が よ く利 用 さ れ る.こ

示 した施 設 毎 に の例 で は各施 設 を

「組 」 と し一 組 あ た り12症 例 を計 画 し,ブ ロ ッ クサ イズ ４の無 作 為 割 り付 け を 行 って い る.も ち ろ ん,確 率 化 され た 置 換 ブ ロ ック 法 も利 用 で き る.   多 施 設 共 同試 験 で 有 効 性 の 効 果 判 定 基 準 が か な り標 準 化 さ れ て い る場 合,施 設 間 差 よ り重 要 な交 絡 因 子 で層 別 した い ケ ー ス も よ く起 こ る.表2.2に

示 す例

は ま さ に こ の よ うな 目的 に作 られ た層 別 無 作 為 化 法 で あ る .   し か し,層

別 し た い 因 子 の 数 が 多 い と き,層

る と逆 に,過

剰 層 別(overstratification)に

毎 に 置 換 ブ ロ ッ ク 法 で 割 り付 け

よ る 不 均 衡 の 問 題 が 生 じ る .例

と し

表2.1 

施 設(組)毎

の置 換 ブ ロ ック法

code:A=A群,B=B群

表2.2  層 別 置 換 ブ ロ ッ クの例

て,前 立腺 癌 患 者 に対 す る ２種 類 の 治 療 法(Ａ,Ｂ)を 験 で 三 つ の層 別 因 子

比 較 す る二 重 盲 検 比 較 試

 

● 年 齢(＜65,〓65)

  ● 病 期 分 類(Ｂ,Ｃ,Ｄ)   ● 分 化 度(高,中,低) を 考 え た ブ ロ ッ ク サ イ ズ ４の 割 り付 け を 考 え て み よ う.こ 18個

の 割 り付 け 表 が で き る が,18の

り付 け が 終 了 す る の は 希 で あ る.と

の 場 合 ,合 計2×3×3=

す べ て の 層 で ブ ロ ッ ク サ イ ズ ４の 倍 数 で 割 す る と,最

終 割 り付 け 時 点 で の 症 例 数 を Ａ ,

Ｂ 間 で 比 較 す る と極 め て 不 均 衡 と な っ て し ま う ケ ー ス が 少 な く な い .目

標 症例

数 の 少 な い 試 験 ほ ど そ の 危 険 性 は 大 き い.   具 体 的 に そ のimbalanceの Davis(1988)の

程 度 を 計 算 し て み よ う.こ

一 様 分 布 モ デ ル を 考 え る .層

の 数 を Ｋ,各

こ で は,Hallstone-

層 で 同 じブ ロ ックサ イ

ズ ｔの 置 換 ブ ロ ッ ク 法 で 割 り付 け る と し,そ れ ぞ れ の 層 で 最 後 の ブ ロ ッ ク に 割 り付 け ら れ た 患 者 数 と 治 療 Ａ に 割 り付 け られ た 患 者 数 を そ れ ぞ れNi,Si ,i=1,...,Kと し よ う.そ

う す る と各 層 で のimbalanceはDi=Ni-2Siと

した 条 件 付 き で 考 え る と,Siは 平 均Ni/2,分

な る .患

散Ni(t-Ni)/4(t-1)の

者 数Niを

固定

超幾 何分布 に従

う こ と が わ か る.し

た が っ て,E(Di)=0で

と な る.こ

層 に 割 り付 け ら れ る 患 者 数 が ブ ロ ッ ク サ イ ズ ｔよ り か な り

こ で,各

大 で あ れ ばNiは{1,2,...,t}上

と な る の で,Var(Di)=(t+1)/6と

と な る.し

あ り,Var(Di)=E{Ni{t-Ni)}/(t-1)

で の 一 様 分 布 と 考 え ら れ る.こ

な る.そ

こ で , imbalanceの

の仮定 の下では,

合計の分散 は

た が っ て,

(2.13) と な る.し

か し,上

のK=18の

層 数 でn=100∼200程

一様 分 布 の 仮 定 は 少 々 無 理 が あ る だ ろ う

．

度 の 目標 症 例 数 で は この

2.6  最

  層 別 無 作 為 化 法 のimbalanceが Taves(1974)に

小

化

法

気 に な る場 合 にそ れ に代 わ って 利 用 され る の が

よ っ て提 唱 され た最 小 化 法(deterministic minimization method)

と呼 ば れ て い る方 法 で あ る.こ の 方 法 は,患 者 が 登 録 す る た び に(最 初 の 登 録 患 者 は 完 全 無 作 為 化 す る),そ つ,全

れ ぞ れ の 層 別 因 子 毎 に 症 例 数 の均 衡 を 図 り,か

体 の 症 例 数 の均 衡 も図 る 方 向 に逐 次 的 に割 り付 け て い く方 法 で あ る.こ

の 意 味 で無 作 為 性 は 少 々犠 牲 に して まで も層 別 因 子 の均 衡 を登 録 時 点 で 図 りた い とい うデ ザ イ ンで あ り,ま た,事 前 に割 り付 け表 を準 備 で きず,コ

ンピュー

タで 制 御 す る方 法 で あ る.   前 立 腺 癌 患 者 に対 す る 臨 床 試 験 の 例 で そ の方 法 を簡 単 に 説 明 し よ う.表2.3 は,そ の よ う に してす で に31人 の 患 者 が 割 り付 け られ た もの で あ る.さ て 「65 歳 以 上,病 気 分 類=D,分

化 度=高 」 で あ る32番

れ に 割 り付 け られ る の だ ろ うか?最

目 の登 録 患 者 は Ａ,Ｂ の いず

も簡 単 な方 法 は,登 録 す る 前 の 時 点 で32

番 目の 患 者 の そ れ ぞ れ の 層 別 因子 で の 該 当 す る層 に お け る割 り付 け 症 例 数 の 合 計*１)を比 較 す る方 法 で あ る.  層 別 因子 毎 に Ａ に割 り付 け られ た症 例 数 の 合 計=12+8+5=25 表2.3  最 小 化 の例

*１)Ａ

,ま

た は,Ｂ

に割 り付 け られ た 症 例 数 で は ない こ とに注 意.

  層 別 因 子 毎 に Ｂ に 割 り付 け ら れ た 症 例 数 の 合 計=13+9+4=26 で あ る.こ

の 層 で の 症 例 数 が バ ラ ン ス す る 方 向 で 割 り付 け る の で あ る か ら Ａ 群

に 割 り付 け る.も

し,等

し い 割 り付 け 数 で あ れ ば 確 率0.5で

Ａ,Ｂ

いずれ かに

割 り付 け れ ば よ い.   Tavesと

ほ ぼ 同 時 期 にPocock-Simon(1975)はEfron(1971)のbiased 

に類 似 し た 方 法 を 提 案 し て い る.層

別 因 子 の 数 を ｖ と し,今

と し て い る ｎ番 目 の 患 者 の そ れ ぞ れ の 第i(1,...v)層

coin design 割 り付 け ら れ よ う

別 因 子 に該 当 す る層 で の

imbalanceを Di=(Ａ と定 義 し,各

へ の 割 り付 け 数)-(Ｂ

層 別 因 子 のimbalanceの

の 重 み 付 き 合 計D=Σvi=1wiDiで

へ の 割 り付 け 数)

影 響 の 相 対 的 重 要 度 を 考 慮 し た 重 みwiで 定 義 して,

  ●D＜0で

あ れ ば,確

率 ｐ で Ａ に 割 り付 け る

  ●D＞0で

あ れ ば,確

率1-pで

Ａ に 割 り付 け る

  ●D=0で

あ れ ば,確

率1/2で

Ａ に 割 り付 け る

こ こ でp=(c+1)/3で,1/2〓c〓1で coin designに

あ る.も

極 め て 類 似 し た 方 法 と な り,ま

し,c=1で た, c=2と

あ れ ばEfronのbiased す れ ばTaverの

最小化

法 に 一 致 す る.

2.7  無 作 為 割 り付 け と統 計 解 析 につ い て

  こ れ ま で 述 べ て き た 無 作 為 割 り付 け に よ っ て 生 じ る デ ー タ列X=(X1,...,Xn) は,考

え て み れ ば 確 率 変 数 で あ り,そ

法 の 違 い に よ り,そ

の 発 生 メ カ ニ ズ ム で あ る 無 作 為 割 り付 け

の 性 質 は 異 な る は ず で あ る.し

性 質 を 生 か す 必 要 は な い の だ ろ う か?  は,割

り付 け が 終 了 し た 段 階 で,パ

ク 検 定 で あ れ,割 あ る.そ

こ で は,治

「独 立 で,同 distributed)」 *１)こ の本 で も

た が っ て,統

と い う 疑 問 は 生 じ る.多

計 解析 にその くのRCTで

ラ メ ト リ ッ ク 検 定 で あ れ ノ ンパ ラ メ ト リ ッ

り付 け 法 と は 無 関 係 な 統 計 手 法 で 解 析 を 実 施 す る の が 通 常 で 療 群 Ａ,Ｂ に 割 り付 け ら れ た 患 者 の デ ー タ は そ れ ぞ れ 群 で,

じ 確 率 分 布 に 従 う 確 率 変 数 で あ る(i.i.d, independently  と い う操 作 上 の 仮 定(operrtional 

assumption)*１)を

identically

導 入 す る.し

,本 節 以 外 はす べ て この 正 し く な いあ くまで 操 作 的 な仮 定 の 下 で の 議 論 で あ る.

か し,治 療 群 Ａ,Ｂ の患 者 は,そ

れ ぞ れ 一 つ の 母 集 団 か らの 無 作 為 標 本 で あ る

と は100歩 譲 っ て も正 し くな い.   最 近,無

作 為 割 り付 け の デ ー タ列 の 性 質 を そ の ま ま統 計 解 析 に 生 か し,そ れ 以

外 の 仮 定 を 必 要 と し な い 推 測 法 と し て,Fisherに 定(permutation  inference)に

test)を

よ っ て提 案 さ れ た並 べ 替 え検

利 用 し た 無 作 為 化 に 基 づ く推 論(randomization-based

関 す る 研 究 が 増 加 し て い る(例,Lachin,1988).母

集 団 か らの 無

作 為 標 本 を 仮 定 す る 方 法 で は 平 均 値 な ど の 結 果 変 数 を 確 率 変 数 と考 え る の に 対 して,無

作 為 化 に 基 づ く推 論 で は 結 果 変 数 の 観 測 値 を 固 定 し,無

デ ー タ 列 を 確 率 変 数 と 考 え る の で あ る.例 に 割 り付 け る,割

え ば,目

り付 け 方X=(X1,...,Xn)は

標 症 例 数 ｎ を 同 数 ず つ Ａ,Ｂ

全 部で

通 りあ り,そ の 一 つ の 割 り付 け 方 の 確 率Pr{X=x}が な る.し

たが っ て,今

よ う.今,観

作 為 割 り付 け

あ る検 定 統 計 量 Ｔ を考 え,X=xjに

割 り付 け 法 に よ っ て異 対 す る値 をTjと

し

測 値 をTο と した と き無 作 為 化 に基 づ く推 論 で計 算 され る ｐ値 は

(2.14) と 片 側 で 定 義 さ れ る.こ と き は ０ を と る0-1関

こ で Ｉ(.)は 括 弧 内 の 条 件 が 満 足 す れ ば １,そ

数 で あ る,こ

うで な い

の 検 定 統 計 量 の代 表 的 な もの が 線 形 順 位 検

定(linear  rank test)

(2.15) で,い わ ゆ る ノ ンパ ラ メ ト リ ッ ク検 定 の多 くが これ に属 す る.例 純 な 順 位 で あ れ ば こ の 統 計 量 の 形 はWilcoxon順 し,式(2.14)で

え ば,γiが 単

位 和 検 定 統 計 量 と な る,し か

み る よ うに通 常 の 計 算 とは異 な り,RCTで

採 用 した 無 作 為 割 り

付 け 法 の確 率 モ デ ル の性 質 を反 映 した 計 算 とな る.並 べ 替 え の数 Ｒ が 一 般 に は 天 文 学 的 な数 とな る の で,こ

の推 測 法 は漸 近 的 な 性 質

が 利 用 で き るか ど うか に か か っ て い る.完 全 無 作 為 化 法 の 場 合 は

E(Xi)=

1/

2,

Var(Xi)=

1/ 4,

Cov(Xi,Xj)=0

と な り,漸 近 的 に 通 常 の ノ ンパ ラ メ トリ ッ ク検 定 と同等 と な る場 合 が 少 な くな い が,他 の 無 作 為 割 り付 け 法 で は,Var(Xi),Cov(Xi,Xj)の 値 を もち,し

値 がそれぞれ独 自の

か も漸 近 近 似 の 程 度 も異 な っ て くる.今 後,無 作 為 化 に基 づ く統

計 的 推 測 の 進 歩 が期 待 され る.

３ 目標症例 数:標 本 サ イズの計 算

3.1  な ぜ 症 例 数 を見 積 も る?

  臨 床 試 験 は大 き く分 け て 次 の 二 つ に分 類 で き る.   １)探 索 的試 験:文

字 通 り,探

りを 入 れ るpilot的 試 験

  ２)検 証 的 試 験:こ の試 験 で 治 療 の有 効 性 を証 明 し よ う とす る 試験 一 般 的 な 治験 の 例 で い え ば ,検 証 的 試 験 は後 期 第 ２相 試 験,第 ３相 試 験 で あ り, 第 １相,前

期 第 ２相 試 験 ま で が 探 索 的 試 験 と な る.検 証 的 な臨 床 試 験 で なぜ,

症 例 数(標

本 サ イズ*１),sample size)を 見 積 も る の か?と い う疑 問 へ の答 え は

比 較 的 簡 単 で あ る.治 療 の 有 効 性 を評 価 す る 道 具 は主 と して 統 計 学 的有 意 性 検 定 で あ る.つ

ま り,有 意性 検 定 で 有 意 と な らな か っ た場 合

  ●真 の効 果 が 期 待 さ れ た ほ どで は な い の か?   ●真 の効 果 は 期 待 さ れ た程 度 に は あ る もの の,例 数 が 少 な い た め 有 意 とな ら なか っ た の か? の 区別 が つ か な い.言

い換 え れ ば,行 わ れ た 臨床 試 験 が 「無 駄 」 に な る瀬 戸 際

に追 い 込 ま れ る の で あ る.こ れ は重 大 な 倫 理 的 な 問 題 で あ る.検 定 結 果 の合 理 的 な解 釈 を行 うた め に は,少 な く と も,次 の プ ロ セ ス が 必 要 で あ る.   １)当 該RCTに

最 も相 応 しい エ ン ドポ イ ン トを一 つ 決 定 す る.

  ２)こ の エ ン ドポ イ ン トに期 待 され る 「臨 床 的 に有 効 で あ る と考 え られ る 最 小 の 効 果 の 大 き さ δ(effect  size)」 を慎 重 に見 積 もる.   ３)エ ン ドポ イ ン トの 評 価 に 適 切 な検 定 法 を 選 択,有 *１) 「標 本 の 大 き さ」 と も い う .

意 水 準 α,検 出 力100

    (1-β)%を

設 定 す る.

  ４)そ の 効 果 の 大 き さが 有 意 水 準 α,検 出 力100(1-β)%で 小 の 症 例 数 を計 算 す る(例 え ば,検 出力90%で

「有 意」 と な る最

症 例 数 を設 定 し,そ の結 果,

有 意 と な ら な け れ ば,期 待 した効 果 δが なか っ た と解 釈 で きる だ ろ う). これ に よ り,「 見 積 も られ た効 果 の 大 きさ δ」 の 存 在 の有 無 が 統 計 学 的 に評 価 で きる.一 方,倫

理 的 に は,多 す ぎて も少 な す ぎて もい け な く,必 要 最 小 限 の症

例 数 を リク ル ー トす る 努 力 が 大 事 で あ る.統 計 学 的 に 言 い 換 え れ ば,有 意 水 準 ５%と 設 定 した 場 合 は,試 験 結 果 の ｐ値 が ち ょ う ど0.05前 後 が 最 も望 ま しい. 0.05前 後 とい っ た の は 厳 密 に0.05よ

り下 回 る必 要 は な い とい う意 味 で あ る*１) .

  さ て,上 記 の プ ロ セ ス で 最 も重 要 な ポ イ ン トは 「臨床 的 に有 効 と考 え られ る 効 果 の 大 き さ」 の 設 定 法 で あ る.現 実 に は,過 去 の 探 索 的 試 験,類 似 の 試 験 な どか ら 「効 果 の大 き さ を推 定」 す る こ とが 多 い が,そ 少 な くな い.こ

の信 頼 性 が 乏 しい 場 合 も

の よ う な場 合 に は,試 験 途 中 で 標 本 サ イ ズ の 設 定 を見 直 す こ と

の で き る グ ル ー プ逐 次 デザ イ ン(第

６章)が 有 効 で あ る.

  本 章 で は プ ロ トコー ル で定 め られ た 目標 症 例 数 に従 っ て,試 験 が 最 後 まで 実 施 され る並 行 群 間比 較 試 験 を考 え,代 表 的 な次 の 検 定 法 に必 要 な最 小 の標 本 サ イ ズ の 計 算 法 につ い て 解 説 しよ う,   １)平 均 値 の 差 の 比 較:effect size=(μA-μB)あ =t検 定   ２)割 合 の差 の比 較:effect size=pA-pB,検

る い は(μA-μB)/σ,検

定 法=x2検

定

  ３)生 存 時 間 の比 較:effect size=hazard  ratio,検 定 法=log-rank検   ４)量 反 応 関係 の検 出:effect size=線

定法

定

形 対 比 で 与 え られ る,検 定 法 は線 形 対

比の検定

3.2一

一般 に

般

概

念

,検 定 仮 説

*１)0 .05を 厳 密 に 採択 基準 に 固執 す るの は ば か げ て い る.そ の 例 と して表5.1,5.2参

照.よ く,p＜0.001 とな っ て 喜 ん で い る 姿 は実 に こ っ け い で あ る.こ の 結 果 は 見 込 み 違 い で あ るの だ か ら,逆 に非 倫

理 的 に不 必 要 な患 者 を試 験 に投 入 して し ま っ た こ とを患 者 に謝 罪 しな け れ ば な ら な い,と べ きである.

考える

帰 無 仮 説H0:δ=0 対 立 仮 説H1:δ

の 検 定 統 計 量 を Ｔ と し,Ｔ が 仮 説H0の し,そ の 分 布 の 上 側100α%点

(3.1)

＞0

下 で 従 う確 率 分 布 の分 布 関 数 をF(t)と

をFα とす る,つ

ま り,

Pr{T＞Fα￨H0}=α

              (3.2)

とす る と,有 意 水 準 α で の 検 定 とは,無 作 為 標 本 か ら計 算 した Ｔ の実 現 値 を ｔ と した と き,

判 定=

{

有 意,ift＞Fα Ｎ.Ｓ.,そ

(3.3)

の他

とい う判 断 す る判 定 ル ー ル に他 な らな い,こ の 有 意 水 準 とは式(3 .1)か ら明 らか な よ うに,帰 無 仮 説H0が

正 しい の に誤 って 棄 却(有 意 と判 定)す

  I  error rate)を 意 味 す る.一 方,対 (Ｎ.Ｓ.と判 定)す

立 仮 説H1が

る 確 率(type  II  error  rate)を

す る こ とは 難 しい の で 前 者 の 確 率,す

る確 率(type

正 しい の に 誤 っ てH0を βで 表 す.後

採択

者 の 確 率 を一 定 に

な わ ち,有 意 水 準 を事 前 に一 定 の小 さ な

値 に固 定 す る の が検 定 の基 本 的 な考 え方 で あ る.検 定 の検 出力 と は,対 立 仮 説 H1が 正 しい場 合 に正 し く採 択(有 意 と判 定)す る確 率 で あ り,こ の 確 率 が 大 き くな け れ ば検 定 は実 用 上 意 味 を もた ない.検 証 的 な 臨 床 試 験 で は80%以 率 が 要 求 され る.検 出 力1-β

は

1-β=Pr{T＞Fα￨H1} 

と表 現 で きる が,こ

上 の確

             (3 .4)

れ を計 算 す る た め に は Ｔ の対 立 仮 説H1の

下 で従 う確 率 分

布 を見 つ け な け れ ば な らな い.一 般 に次 の 状 況 を考 え よ う. Ｔ ∼ Ｆ,   under  H0

(3.5)   ∼ Ｇ,   under  H1

こ こで,「 ∼」 は 「分 布 に従 う」 こ と を意 味 す る記 号 で あ る .こ の場 合 の有 意 水 準 αで の検 出力1-β

は 1-β=Pr{T＞Fα￨H1}=G(Fα) 

と計 算 さ れ る.

          (3 .6)

3.3  母 平 均 の 差 の 検 定

  こ こで は,標 本 サ イ ズ の 最 も基 本 的 な場 合 で あ る母 平 均 の 差 の 検 定 を考 え よ う.二 つ の 治療 群 の エ ン ドポ イ ン トの 分 布 に等 分 散(σ2A=σ2B=σ2)の

正 規分布

が 仮 定 で き る場 合 を考 え よ う. H0:μA=μB,H1:μA≠ こ の 場 合 は 一 様 最 強 力 検 定(uniformly 

μB           most  powerful 

test)で

(3.7)

あ るStudentの

ｔ

検 定

(3.8) を 適 用 す る の が 自 然 で あ る.こ

こ に,自

由 度 が υ=nA+nB-2で

あ り,

(3.9) で あ る.こ

こ で,S2A,S2Bは

Ａ,Ｂ 群 そ れ ぞ れ の 標 本 不 偏 分 散 で あ る. δ=μA-μB 

                  (3.10)

と置 く こ と に よ り上 記 の 仮 説 は H0:δ=0,H1:δ

≠0 

と な る.さ て帰 無 仮 説 の 下 で の 期 待 値 はEH0(T)=0で

                    (3.11)

あ り,対 立 仮 説 の下 で は

(3.12) と な る か ら,両 側 検 定 で の 検 出力 は Power=Pr{T＜-tα/2(υ)￨δ}+Pr{T＞tα/2(υ)￨δ} 

と な る.こ

こ に,tα(υ)は

自 由 度 υ の ｔ分 布 の 上 側100α

     (3.13)

パ ー セ ン ト点 で あ る.

δ＞0の 場 合 の 検 出 力 の 計 算 で は 第 １項 は 無 視 で き る 位 小 さ く,ま の 下 で はT-EH1(T)∼tυ

た,対

立仮説

となるか ら

(3.14)

と な る.こ 力1-β

こ に Ｆ(.)は 自 由 度 υ の ｔ分 布 の 分 布 関 数 で あ る.し

た が っ て,検

出

を達 成 す る標 本 サ イ ズ は

を 満 た す.こ

こ でnA=nB=nと

す る とｎは

(3.15) を満 た し,こ の式 を反復 収 束 法 で 解 け ば よい.  次 に,ｎ が30よ

り大 き く ｔ分 布 が 正 規 分 布 で 近似 で き る漸 近 的 な場 合 を考 え

よ う.こ の 場 合 は,式(3.13)は

(3.16) とな る.し たが っ て,検

を 満 た す.こ

出 力1-β

こ でnA:nB=1:κ

を達 成 す る 標 本 サ イズ は

とす る と

とな り,標 本 サ イ ズ の 合 計 は

とな り,最 小 標 本 サ イズ は各 群 同 数n=nA=nBの

場合 で

(3.17) と な る.

例 題  (１)冠動 脈 ア テ ロ ー ム性 硬 化 の 抑 制 を 目 的 と した プ ラ バ ス タ チ ン多 施 設 共 同定 量 的血 管 造 影 試 験 の例 を あ げ る.冠 動 脈 径 をエ ン ドポ イ ン ト と し た プ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間比 較 試 験 で あ る.そ こ で は,  １ エ ン ドポ イ ン トは 平均 冠 動 脈 血 管 径  ２ プ ラ セ ボ 群 で の 平 均 冠 動 脈 径 の 進 展 率 は0.2mm縮 0.34mm)す

小(SD=

る と推 定

 ３ プ ラ バ ス タチ ン投 与 で50%の

治療 効 果(SDは

同程 度)を 期 待 す る

 ４ 両 側 有 意 水 準 ５%,検 出力80% と仮 定 さ れ て い た.式(3.17)よ

と な り各 群181例

り

必 要 と な る.

例 題  (２)糖尿 病 予 防 を 目的 と した 新 しい 栄 養 指 導 の 効 果 を Ⅱ 型 糖 尿 病 境 界 型 と診 断 され た 男 子 勤 労 者 を対 象 に検 証 す る た め に,従 来 の栄 養 指 導 法 を対 照 と した 二 重 盲 検 並 行 群 間比 較 試 験 を計 画 した.そ こ で は,  １ エ ン ドポ イ ン トは １年 度 の 血 糖 値(負

荷 後120分

 ２ ベ ー ス ラ イ ンの 血 糖 値 は平 均135mg/dlと

値)

推定

 ３ 新 し い 栄 養 指 導 法 は 血 糖 値 の 改 善 率 は 平 均 で10%,つ 13.5mg/dl(SD=31.5)減 は み ら れ な い(SDは

少 す る,従 同程 度),と

来 の栄 養 指 導法 で は改 善

想定

 ４ 両 側 有 意 水 準 ５%,検 出 力80%  ５ 脱 落 率 を15% と 仮 定 し た.式(3.17)よ

と な る.脱

まり

り各 群

落 率 を 考 慮 し て 各 群85/(1-0.15)=100必

要 と な る.

3.4  割 り付 け数 の 不均 衡 の影 響

  各 群 に 同 数 割 り付 け をす る の が検 出力 最 大 とな る こ と を前 節,平 均 値 の 差 の 検 定 の 例 で 示 した.こ

の 性 質 は 他 の 検 定 で も 同様 で あ る*１).そ こ で,こ

こで

は,同 数 割 り付 け で き なか っ た場 合 の検 出 力 の 低 下 に つ い て 考 え て み よ う.式 (3.17)よ り検 出力1-β

を達 成 す る最 小 標 本 サ イ ズ は各 群 同 数 の 場 合 で

で 与 え ら れ る こ と を 示 し た.そ nA:nB=1:κ

こ で 今,合

と 割 り付 け る と す る と,そ

と な る.し

た が っ て,こ

計2nの

症例 をそれ ぞれの治療 群 に

れ ぞ れ の 割 り付 け 数 は

の 場 合 の 検 出 力 は 式(3.16)よ

り

(3.18) と な る.

例 題  例 え ば,δ/σ=0.5と

し,有

意 水 準 ５%の 両 側 検 定,検

同 数 で 割 り付 け た 場 合 の 標 本 サ イ ズ の 合 計 は2n=126で

出 力80%で あ る.こ

割 り付 け 比 κの 関 数 と し て 検 出 力 の 曲 線 を 図 示 し た の が 図3.1で こ の 曲 線 は δ/σの 値 に は 影 響 し な い こ と に 注 意 検 出 力 は80%で κ=4の

あ る が,κ=2の

と き は61.1%と

と き は75.2%,κ=3の

当 然,κ=1の

各群 れを あ る. と きの

と き は67.9%,

割 り付 け 数 の 不 均 衡 が 大 き く な る に つ れ て 検 出

力 が 減 少 し て い る こ と が わ か る.

しか し こ こで 注 目 した い の は割 り付 け 比 が1:2で *１)第 ５章 で議 論 す る非 劣 性 の 検 定 で

も検 出力 は75.2%と

わずか

,非 劣 性 のマ ー ジ ン の大 きさ △ を 未 知 とす る定 式 化 に お い て は,

同 数 割 り付 け は検 出力 最大 とは な らな い.

図3.1  割 り付 け比 κの 関 数 と して の 検 出 力 曲 線

4.8%し か 減 少 して い な い 点 で あ る.つ

ま り,無 作 為 割 り付 け に お い て 当 初 同 数

割 り付 け を計 画 して い た もの の実 施 の段 階 で さ ま ざ まな 要 因 で割 り付 け比 が 変 化 して も検 出力 の 影 響 は そ れ ほ どな い こ とが わ か る.し た が っ て,検

出力 の観

点 か ら は盲 検 化 が で きな い 臨床 試 験 の計 画 にお い て は,選 択 バ イ ア ス を さけ る た め に必 ず し も同 数 割 り付 け を狙 わ な い 割 り付 け法 も可 能 で あ る(2 .3節,置 換 ブ ロ ッ ク 法 参 照).し

か し,重 大 な 交 絡 因 子 の 存 在 が 事 前 に わ か っ て い る場

合 に は や は り同数 の均 衡 を狙 うべ きで あ る.

3.5  漸近 的正 規 に基 づ く基 本 公 式

こ こで は,次 の 漸 近 的 正 規 分 布 に従 う検 定 統 計 量 を考 え る . T∼N(0,varH0(T)),under  ∼N(EH

1(T),VarH1(T)),under 

両側検定 での検 出力 は同様 の議論か ら

H0 H1          

(3.19)

と な る.δ ＞0の 場 合 の検 出力 の計 算 で は 同 様 に第 １項 は無 視 で き る位 小 さい ので

したが っ て,両 側 検 定 で 検 出 力1-β

を 満 た す.つ

ま り,次

を達 成 す る標 本 サ イ ズ は

の 関 係 式 を 満 た す こ と に な る.

漸近的正 規近似 に基づ く標本 サイズ を求 める等 式

(3.20)

3.6  母 比 率 の差 の検 定

こ こ で は 二 つ の母 比 率 の 差 の検 定 を考 え よ う.そ こで,ま δ=pA-pB 

ず

                

(3.21)

の推定値

(3.22) を考 え る.簡 単 の た め,n=nA=nBの

場 合,帰 無 仮 説,対 立 仮 説 そ れ ぞ れ の 下

で の分 散 は,二 項 分 布 の 漸 近 的 正 規 近 似 に よ り

(3.23)

(3.24) と な る.ま

た EH1(T)=δ

                 

(3.25)

で あ る か ら,式(3.20)を

利用 す ると

(3.26) こ こ に,

(3.27) (3.28) で あ る.

例題 ベ ロ毒 素 産 生 大腸 菌 に よる 胃腸 炎 が 確 認 性 尿 毒 症 症 候 群(HUS)の

され た小 児 を対 象 と して,容 血

発 症 予 防 を 目的 と した経 口薬 剤Synsorb-Pk

の効 果 を検 証 す る プ ラ セ ボ対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間比 較 臨床 試 験 の例 を あ げ る.そ こ で は,  １ エ ン ドポ イ ン トはHUS発  ２ プ ラ セ ボ 群 で のHUS発  ３Synsorb-Pk投 50%減

生 率 は20%と

推定

与 で 推 定 さ れ る 効 果 の 大 き さ は 「HUS発 生 率 の

少」

 ４ 有 意 水 準,片

側 ５%,検 出 力80%

 ５ 脱 落 率 を15%と と 仮 定 さ れ た.ま (3.26)よ

生率

想定

ず,仮

定 ２ ∼ ４ で,R=0.505,S=0.5と

な る か ら,式

り

と 各 群157例

必 要 と な る.仮

定 ５ か ら157/0.85=185例,合

計370例

必 要 と な る こ と が わ か る.

  一 方,式(3.22),(3.23)か 比 率)の

ら わ か る よ う に,統

関 数 と な っ て し ま う.こ

計 量 Ｔ の 分 散 は パ ラ メ ー タ(母

の よ う に分 散 が 平 均 値 の 関 数 と して 定 義 さ れ

る 場 合 に は,母

平 均 の 差 の 検 定 の よ う に,分 散 が パ ラ メ ー タ(母

に 定 ま る 分 散 安 定 化 変 換(variance 

stabilizing transformation)に

る 統 計 量 を 計 算 す る こ と が 可 能 で あ る.そ を 利 用 す る.つ

ま り,確

無 関係

よ っ て得 られ

の た め に は デ ル タ 法(delta  method)

率 変 数 Ｘ の あ る 連 続 関 数 〓(x)を 平 均 値 θの ま わ り に

一 次 の テ ー ラ ー 展 開 で 近 似 す る こ と を 考 え る .つ 〓(X)〓

で,こ

比 率)に

ま り,

〓(θ)+(X-θ)〓 ′(θ) 

     (3.29)

の 近 似 式 よ り Ｘ が 正 規 近 似 で きれ ば 〓(X)も 同様 で あ り,そ の 分 散 は Var(〓(X))〓

と な る.今,X=p=γ/nと

σ2(θ)(〓′(θ))2     

す る と,Var(X)=p(1-p)/nで

(3.30)

あ る か ら分 散 化 安 定

化 変換 は

p(1-p)/

(〓′(p))2=C(定

n

を満 たす.こ

数)             

(3.31)

れ は次 の 積 分 の 解

(3.32) と な る.つ

とす る と

ま り,

,C=4と

な るか ら

(3.33) と な る.し

たが って

(3.34) を考 えれ ば,

(3.35) (3.36) と な る か ら式(3.20)よ

り

(3.37) と計 算 され る.表3.1に 効 率 が90%を

み る よ う に ほ とん ど差 は な い と考 え て よい.し か し,有

超 え る(10%よ

り小 さ くな る)と 僅 か な ず れ が 生 じる.そ

れは二

つ の 方 法 で は漸 近 的正 規 近 似 の 良 さ(悪 さ)の 程 度 が異 な る こ と を示 して い る.

表3.1  母 比 率 の差 の検 定 の 標 本 サ イズ の 計 算 法 の比 較 有 意 水 準 ５%,検 出 力80%.

3.7  傾 向性 検 定‐量 反 応 関 係 の検 出 一般 に

,Ｋ

個 の用 量 の比 較 を行 うRCTで

の帰 無 仮 説 は

H0:θ1=θ2=…=θK 

で あ る.こ

           

こ に(θ1,...,θK)は そ れ ぞ れ の 用 量(d1,...,dK)で

(3.38)

の反応値の母数 であ

る.ま

た,簡

単 の た め に 各 群 の 標 本 サ イ ズ は 同 じn1=…=nK=nと

う.用

量 反 応 パ タ ー ン を 表 現 す る 対 立 仮 説 は 状 況 に よ っ て さ ま ざ ま で あ る が,

い く つ か の 典 型 的 な パ タ ー ン を 図3.2に 量 に 対 す る 反 応 の 値 θi,i=1,...,Kを 係 を 検 出 す る と い う こ と は,各 タ ー ン に 相 当 す る ス コ アciを

示 し た.い

ず れ に して もそ れ ぞ れ の用

見 積 も る 必 要 が あ る.こ

用 量diに

対 して,対

仮 定 しよ

れ ら の量 反 応 関

立 仮 説 で仮 定 した量 反 応 パ

与 えて

θiとciの 間 の 相 関 係 数(直 線 性) の 統 計 的 有 意 性 を確 認 す る こ と に他 な らな い.つ

ま り,相 関係 数 は

(3.39) と な る.ス

コ アciに 対 して 定 数 を加 減 乗 除 して も相 関係 数 は不 変 で あ る の で

図3.2 

よ く観 察 され る量 反 応 パ タ ー ン

(3.40) と変 換 して も一 般 性 を失 わ ない.そ

うす る と相 関 係 数 の 分 子 は

(3.41) と な る.こ

れ を 線 形 対 比(linear  contrast)と

い う.結

H0:T=0,H1:T≠(＞,＜)0 

局,量

反 応 の 検 定 とは

         

(3.42)

の 検 定 に他 な らな い.

 線形対比 の例:  〓K=3の

場 合 に 単 純 に 線 形 増 加 す る 用 量 反 応 を 仮 定 し よ う.こ

純 にc1=1,c2=2,c3=3と

置 け ば い い の で,線

の場 合 は単

形対 比 は

T=θ1+2θ2+3θ3

と な る.し

か し,こ

平 均 値(1+2+3)/3=2を

れ で はciの

合 計 が ０ と な ら な い.０

引 い て あ げ れ ば よ い.つ

と す る た め に は,

ま り,

T=(1-2)θ1+(2-2)θ2+(3-2)θ3=-θ1+θ3

と な る.つ

ま り,線

形 対 比 係 数 は(-1,０,１)と

な る.こ

の 場 合 に は真 ん 中

 の 用 量 は検 定 に 関係 な くな り,単 な る二 群 比 較 と 同等 とな る こ と に注 意 し た い. 〓K=4の

場 合 の 線 形 増 加 パ タ ー ン の 線 形 対 比 係 数 は(-3,-1,１,３)と

〓K=3の

場 合 の θ1≠ θ2=θ3の

置 い て,平

均 値 を引

初c1=1,c2=2,c3=2と

く こ と に よ りc1=-2/3,c2=1/3,c3=1/3,あ

c1=-2,c2=1,c3=1と

3.7.1 

場 合 の 線 形 対 比 は,最

な る.

る い は,

置 け ば よ い.

平 均 値 の 場 合

あ る対 立 仮 説(量 反 応 パ タ ー ン) H1:μ1,μ2,...,μK 

                  (3.43)

を表 現す る線形対 比

(3.44) を考 え れ ば,そ の 分 散 が 帰 無 仮 説 の 下 で

(3.45) とな る の で,検 定 統 計 量 は 自 由度(N-K)の

ｔ分 布 に従 う:

(3.46) こ こ で,N=ΣKi=1ni=nKで 分 散 で あ る.そ

こ で,各

あ り,σ2は

一 元 配 置 分 散 分 析 か ら計 算 され る誤 差

群 の 標 本 サ イ ズ は,式(3.20)を

利 用すれ ば

と な る か ら,

(3.47)

とな る.二 群 比 較 の 場 合 の式(3.17)は 上 式 の特 別 な場 合 とな っ て い る こ とが わ か る だ ろ う. 例題

表1.8の デ ー タ を類 似 試 験 の過 去 の参 考 と な る デ ー タ と考 え て,同 様 の 用 量 検 索 試 験 を 計 画 し た と し よ う.そ ア の 変 化 量 を10,60,120mg群

出 力80%に で,ま

用 量 の症 状 合 計 ス コ

そ れ ぞ れ-2,-3.5,-3.5と

は 最 大 の 標 準 誤 差(S.E.=0.36)と と,σ2=70×0.362と

の 際,各

設 定 し,分

平 均 的 な 標 本 サ イ ズ70を

計 算 で き る.こ

利用す る

の 場 合 に 有 意 水 準 片 側2.5%,検

必 要 な 症 例 数 を 計 算 し て み よ う.線

たZ0.025=1.96,Z0.20=0.841と

散

形 対 比 係 数 は-2,１,１

な る か ら,式(3.47)よ

り,各

群 の

標本 サ イズは 2.8012×70×0.362×6/ n=

(4-3.5-3.5)2

=47.45〓50

と な る.

3.7.2  母 比 率 の 場 合

母 比 率 の 場 合 も同 様 で あ る.あ

る対 立 仮 説(量 反 応 パ タ ー ン)

H1:p1,p2,...,pK 

                    (3.48)

を表現 す る線形対 比

(3.49) を考 え れ ば,そ の分 散 の 推 定 値 が 帰 無 仮 説 の下 で は

(3.50) と な る.こ

こで

で あ る.し

たが っ て,検 定 統 計 量 は

(3.51)

と な る.こ

れ はCochran-Armitage検

定 あ る い はMantel-extension検

て い る もの で あ る*１).そ こ で,各

群 の 標 本 サ イ ズ は,式(3.20)を

定 と呼 ば れ 利用 すれ ば

と な る か ら,

(3.52) と な る.こ

こ に,

(3.53)

(3.54) で あ る.こ

の 場 合 も 二 群 比 較 の 式(3.26)は

例 題  表1.8を

も う一 度 考 え る.こ

量 で は な く,別

こで は,各 用 量 の 症 状 合 計 ス コ ア の 変化

に 定 義 さ れ た 有 効 率 で 考 え る.10,60,120mg群

れ の 有 効 率 を55%,75%,75%と 片 側2.5%,検

上 式 の 特 別 な 場 合 と な っ て い る.

出 力80%に

設 定 で き た と し よ う.同

様 に有 意 水 準

必 要 な 各 群 の 標 本 サ イ ズ を 計 算 し て み る と,

p=(0.55+0.75×2)/3=0.683

と な る か ら 式(3.52)よ

それ ぞ

り,

*１)こ の 式 は標 本 サ イズ が 各 群 等 しい場 合 の もの で あ る こ と に注 意

.

と 計 算 で き る.

3.8 

二 つ の 生 存 率 の 差:log-rank検

定

 あ る 一 定 の研 究 期 間 に エ ン ト リー した患 者 総 数 を ｎ と し,こ の 期 間 に イ ベ ン トが 確 認 さ れ た 相 異 な る 生 存 時 間(イ ベ ン ト発 生 まで の 時 間)を 小 さ い ほ うか ら順 に な らべ て t1＜t2＜ で あ っ た と す る.こ

… ＜tj＜ … ＜tm                    (3.55)  

の 場 合,j=0,1,2,...,mと

し て,以

下 の 項 目 を定 義 して

お く.

１)dj(〓1)例

が 同 じ生 存 時 間tjを

トの 総 数 は

記 録 し た.こ

す る.イ

ま り,時

点tjの

が何 らか の理 由 で 追 跡 不 能 と な った と し よ

直 前tj-0に

は

nj=(dj+wj)+(dj+1+wj+1)+…+(dm+wm) 

例 の患 者 が ま だ る.こ

ベ ン

で あ る.

２)左 閉 右 開 区 間[tj,tj+1)にwj例 う.つ

こ で,d0=0と

「生 存 」(number 

の 患 者 全 体 を 時 点tjで

               (3.56)

of patients  at risk)し

の リ ス ク セ ッ トR(tj)と

てい るこ とにな

い う.

３)こ れ らの デ ー タが 新 治 療 群,標 準 治 療 群 の 二 つ に 表3.2の

よ う に分 割 さ

れ る. こ の状 況 下 で,比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル λ(t;x)=λ0(t)exp(βx),  x=1(新

                   (3.57)

治 療),x=0(標

準 治 療)

で の検 定仮説 H0:β=0,H1:β 表3.2 

イベ ン ト発 生 時 点tjで

≠0                               (3.58)

の 「治 療 群 」× 「イ ベ ン ト発 生 の 有 無 」 の分 割 表

に ス コ ア 検 定 を 適 用 し て 導 か れ たlog-rank検

定

(3.59) に必 要 な標 本 サ イズ を考 え る.こ

こ に,

(3.60) (3.61) と な る.

さ て,式(3.57)を λ1(t)=θ

λ0(t),θ=exp(β) 

           (3.62)

とお い て考 え る.こ の 比 例 係 数 θは ほ ぼ追 跡 が 終 了 して 評 価 が 予 定 さ れ て い る 時 点t*で の(５ 年 とか ７年*１))で の 予 想 さ れ る 生 存 率 の 比

(3.63) か ら見 積 も る こ とが で き る.こ

を考 え よ う,各

こ で は,統

計量

イベ ン ト発 生 時 点tjで の イ ベ ン ト数djの 対 立 仮 説 の 下 で の 期

待値 は dj=EH1(d1j)+EH1(d2j)=n1jθ

λ0(tj)△(t)+n0jλ0(tj)△(t)

と な る の で,

(3.64) ま た,njが(θn1j+n0j)/θ

に 対 応 す る こ と を 考 え て,式(3.61)よ

り

(3.65) *１)比 例 ハ ザ ー ド性 の 仮定 か ら はい つ の 時 点 で も同 じ値 を とる が が あ り,か つ,そ

,現 実 に は,時

れ を超 え て の イベ ン トの発 生 が 低 い こ と が条 件 とな る.

点t*で の 評 価 に興 味

と な る.こ

こ で,時

で き る の で,そ

間 間 隔 を 細 か く と る こ と に よ っ てdj=1,j=1,...,mと

仮定

れ ぞ れ の 時 点 で の リ ス ク セ ッ トの 比 を

とす る と

(3.66) (3.67)

(3.68) とな る.と

こ ろ で,無 作 為 割 り付 け で 同 数 割 り付 け られ て 追 跡 が 出発 す る条 件

下 で は,治 療 効 果 に極 め て 大 き な差 が な け れ ば リ ス ク セ ッ トの 比 は 最 初 の うち は ほ ぼ 等 しい γj=1と 仮 定 で きる*１)とす る と,上 式 は,ｍ

は期 待 イ ベ ン ト数 ｅ

に等 しい の で

(3.69) (3.70) (3.71) と な る.し

た が っ て,式(3.20)を

利 用 す る と,両

群 での期待死亡 数の合計が

(3.72) と な る.さ

らに 広 い θの範 囲 で ほ ぼ

と仮 定 で きる の で

(3.73) と 近 似 計 算 が で き る こ と に な る(Freedman,1982).こ

れ か ら各 群 で 必 要 な症 例

エ ン ト リ ー サ イ ズ ｎ(同 数)は *１)F

reedman(1982)は,こ 報 告 して い る.

の仮 定 の 影 響 を シ ミ ュ レ ー シ ョン で検 討 して い る が そ れ ほ どの 差 は な い と

e=n(1-S1(t*))+n(1-S0(t*)) の関係 か ら

(3.74) と な る.こ

こ で,脱

落 率 を100w%と

仮 定 す る と,

(3.75) と な る.

例 題  標 準 治 療 で の ５年 生 存 率 が50%で 65%と

あ る状 況 下 で,新 治 療 の ５年 生 存 率 が

期 待 さ れ れ ば 新 治 療 の 効 果 が あ る と判 断 で き る と考 え た と し よ う.

こ の 期 待 さ れ る 生 存 率 の 差 を 有 意 水 準 ５%,検

出 力80%,脱

落 率20%で

必

要 な 患 者 エ ン ト リ ー サ イ ズ を 計 算 し て み よ う.θ=log(0.65)/log(0.5)= 0.621と

な る か らe=(1.621/0.379)2×2.8012=143.97〓144と

群 必 要 な 患 者 エ ン ト リ ー サ イ ズ はn=144/(2-0.65-0.5)/(1-0.2)= 211.7〓212と

な る.

3.9  他 の デ ザ イ ン

他 の 試 験 デ ザ イ ンに つ い て はそ れ ぞ れ の とこ ろ で 解 説 す る. ● 非 劣 性,同

等 性 試 験験 に つ い て は 第 ５章

● ク ロ ス オ ー バ ー試 験 に つ い て は 第 ９章 ● ク ラ ス ター 無 作 為 化 試 験 で は第 ９章

な り,各

高 値 に裾 を 引 く分 布 を示 す エ ン ドポ イ ン トの標 本 サ イ ズ の 推 定 ４週 後 の エ ン ドポ イ ン ト(連 続 変 数)の RCTを 減 少,つ

値 で 評 価 す る プ ラ セ ボ対 照

考 え,４ 週 後 に 当 該 治 療 群 で は μ±σ減 少,プ

ラセ ボ 群 は0± σ

ま り不 変 と仮 定 した と し よ う.下 の デ ー タは標 本 サ イズ を見

積 も る た め に 引 用 した過 去 の 当 該 治 療 群 の デ ー タで あ る.

生 デ ー タか ら明 ら か に高 値 に 裾 を引 く非 対 称 な 分 布 で あ る の で,生 デ ー タで μ,σを推 定 す るの で は な く,対 数 変換 後(例 の 平 均 値,SDを

えば)の デ ー タ

利 用 す べ きだ ろ う.し か し,対 数 変 換 後 の 平 均 値,

SDは 掲 載 され て い ない の で 「推 定 」す る こ とに な る.簡 単 には,モ ー メ ン ト法 に よ り

と推 定 で き る.上 れ た も の で あ る.し

記 の 表 の ５,６ 列 の 推 定 値 は こ の よ う に し て 推 定 さ た が っ て, δ=μ=y0w-y4w=0.84前

と な る.Syの

後

推 定 につ い て は ２,４ 週 後 の 推 定 値 を参 考 に し,投 与 開

始 時 と ４週 目 で の 相 関 係 数 ρに つ い て は過 去 の デ ー タを検 討 して 推 定 す べ きで あ ろ う(具 体 例 は 第 ４章 参 照).

４ 経 時的繰 り返 し測定 の評価

  図4.1は 慢 性 肝 炎 に対 す る 肝 機 能 改 善 を 目的 と し た グ リチ ロ ン錠 二 号 の プ ラ セ ボ対 照 多 施 設 共 同二 重 盲 検 試 験(矢 野 ほ か,1989)で,肝 あ るGOT,GPT値

機 能の主要指標 で

を投 与 開始 時 点 か ら ４週 間毎 に測 定(試 験 終 了 時 点 は12週

目)し た検 査 値 の 推 移 と試 験 開 始 時 の測 定 値 か らの 差(相 対 差)の 値 で 示 した もの で あ る.こ の 図 はGOT,GPT値

図4.1 

経 時 的 肝 機 能 検 査GPTの

推 移,ベ

推移 を中央

と も試 験 終 了 後 ４週 時 点 ま で

ー ス ラ イ ン値 か らの 差 の 推 移

の ４回 の検 定 い ず れ も グ リチ ロ ン群 が プ ラ セ ボ 群 に 比 べ て 有 意 な 低 下(改 を示 して い る.実

は,筆 者 が こ の世 界(臨

初 の 臨 床 試 験 で あ っ た.そ

床 試 験)に

善)

初 め て足 を踏 み 入 れ た 最

の 頃 は,臨 床 試 験 とは何 か よ くわ か らず,こ

の研 究

班 の 統 計 解 析 担 当 と して 「無 作 為 割 り付 け と統 計 解 析 」 を 依 頼 され た もの で, 試験 プ ロ トコ ー ル は 症 例 数 も含 め て す で に 出 来 上 が っ て い た よ う に思 わ れ る. そ れ で は,な ぜ こ の 臨床 試 験 を こ こ で取 り上 げ て い るか とい う と,   １)こ の 試 験 が 開 始 さ れ た の は1986年

頃 だ っ た と思 わ れ る が,そ の 頃 と して

は,「 プ ロ トコ ー ル に詳 細 な統 計 解 析 を明 記 した」 珍 しい 試 験 で あ る.   ２)単 純 な,し か し,適 切 な統 計 手 法 の適 用 が 人 々 の 予 想 を裏 切 っ た 良 い 結 果 を もた ら した 試 験 で あ る.   ３)検 定 の 多 重 性 を考 慮 した試 験 で あ る.   ４)そ れ 以 外 に もい ろ い ろ と臨 床 試 験 に係 わ る統 計 解 析 の勉 強 に な る基 本 的 な試 験 で あ る. か らで あ る.

4.1試

験

方

法

  試 験 開 始 前 １年 以 内 に肝 生 検 に よ り慢 性 肝 炎 と診 断 さ れ加 療 を必 要 とす る慢 性 肝 炎 患 者 を対 象 と した.19施

設 で 各 施 設12例

合 計228例

を グ リチ ロ ン錠 二

号 あ る い はinactive placeboに 無 作 為 割 り付 け す る こ とを 目標 と して 計 画 さ れ た.薬

剤 投 与 は,１ 日 ９錠 を ３回 に 分 け て 経 口投 与 し,12週

投 与 前,期

間 の連 投 と した.

間 中,投 与 後 の検 査 実 施 ス ケ ジ ュ ー ル は 表4.1に 示 す 通 りで あ っ た. 表4.1検

査実施ス ケジュール

主 要 評 価 項 目 は,肝 機 能 検 査 の 試 験 終 了 時(12週)のGOT, 

GPTの

そ の 当 時 よ く行 わ れ て い た 主 治 医 が 総 合 的 に判 断 す る肝 機能 改 善 度,全 度,有

改 善 と, 般改 善

用 度,判 定 委 員 会 が 行 う肝 機 能二 次 判 定 で あ っ た,

4.2  統 計 解 析 プ ロ トコ ー ル

  そ の論 文 に記 述 した そ の 当時 の 「統 計 解 析 の プ ロ トコ ー ル」 の 概 要 を以 下 に そ の 当 時 の 表 現 で 示 す.   １)基 本 方 針       今 回 の 臨 床 試 験 の 中心 項 目で あ るGOT,  GPTな 常 者 で も高 値 側 に裾 の 長 い 非 対 称 な 分 布(図4.2右)を

どの 肝 機 能 検 査 値 は 健 示 す こ とが 知 られ

て い る.本 試 験 例 で は さ らに分 布 の 非対 称性 が 大 き く,正 規 分 布 の よ うな 対 称 性 を示 す デ ー タ(図4.2左)に 代 表 値 とす る こ とが で きな い.そ 標 準 偏 差 に代 え て 分 布 の75%点

適 用 され る 平 均 値 ± 標 準 偏 差 を群 の こ で,こ

こで は平 均 値 に代 え て 中央 値,

の 値,25%点

の 値 を採 用 す る.こ

の意味

で,検 定 手 法 に 関 して も,平 均 値,標 準 偏 差 を用 い て計 算 され る ｔ検 定 な ど は使 用 せ ず,ノ

ンパ ラ メ トリ ッ ク検 定 で あ るWilcoxon順

位 和 検 定(U

検 定)を 採 用 す る.   ２)主 要 評 価 項 目の 評 価       主 治 医 判 定,二 次 判 定 に はWilcoxon順 みx2検

位 和 検 定 を用 い,有 意 な項 目の

定 で詳 細 に検 討 す る.肝 機 能 検 査 値 の経 時 的 変 動 につ い て の 群 間

検 定 には,４ 週 後,８ 週 後,12週

後(試 験 終 了),終 了 後 ４週 まで,そ れ ぞ れ

図4.2  分布の形状 と要約統計量

    開 始 時 点 か らの 差 に つ い てWilcoxon順

位 和 検 定 を用 い る.時 点 毎 の 検 定

の ４回 の繰 り返 しに よる見 か け上 の 有 意 差 が で る の を防 ぐた めBonferroni 型 の 多 重 比 較 を行 う.有 意 水 準 は両 側 ５%と す る.   ３)背 景 因 子 の 比 較 背 景 因子 の検 定 に はWilcoxon順

位 和 検 定,χ2検

定 を用 い る.

  まず,上 述 の 「基 本 方 針 」 は統 計 解 析 の 「基 本 」 で あ り,読 者 の 多 くは 「当 た り前 」 と思 うか も しれ ない.も

ち ろ ん,非 対 称 な分 布 を示 す 場 合 に は 「 対数

変 換 」 を施 して正 規 分 布 に近 づ け て平 均 値,標 準 偏 差,ｔ 検 定 な ど を 利 用 す る こ とが で き る こ とは言 う まで もな い.し か し,結 果 を図 表 に表 現 して 解 釈 す る と き に は元 の 単 位 で 表 す の が ベ ス トで あ ろ う.こ の 場 合,「 変 換 の 適 切 さ」 が 結 構 問題 に な る.し た が っ て,少 な く と も,図 表 で の 表 現 は オ リジ ナ ル の単 位 で の表 現 が 可 能 なパ ー セ ン ト点 を 利 用 す るの が 望 ま しい ケ ー ス が 多 い.「 デ ー タ の大 き さ」 の 情 報 と して の 中央 値,「 デ ー タの広 が り,バ ラ ツキ」 の情 報 と し て 区 間[25%点,75%点]が

よ く利 用 され る.最 近 の箱 ひ げ 図(box-whisker  plot)

の 箱 の長 さ は ま さ に この 区 間 で あ る.図4.1右 加 え て 表 現 し直 した も の を 図4.3に 示 す.こ

下 の グ ラ フ に[25%点,75%点]を の 図 は これ ま で の拙 著*１)でも紹 介

図4.3  慢 性 肝 炎 に対 す る グ リチ ロ ン錠 二 号 の 臨床 比 較 試験 に お け るGPT値 の変動 投 与 前 値 を ０ とす る.時 点 毎 の 比 較 はWilcoxonの 順位 和 検 定(Bonferroni型 多 重 比 較 を適 用)     (矢野 右 人他,臨 床 と研 究:1989;66,2629-44)

表4.2  臨床検査の背景検 定(試 験開始時)

aWilcoxon順

し て い る.こ

位 和 検 定 の正 規 近 似 の Ｚ 値

の 図 を よ く観 察 す る と プ ラ セ ボ 群 の投 与 期 間 中 の 変 動 は,

  １)中 央 値 が ほ ぼ ０で 推 移 し,   ２)バ ラ ツ キ も ０の ま わ りに ほ ぼ 対 照(25%点

と75%点

の 平 均 が ほ ぼ ０)で

あ り, 増 加 して い る患 者 数 と減 少 して い る 患 者 数 が 半 数 ず つ で,な

る ほ ど 「プ ラ セ ボ

だ」 とい う こ とが よ くわ か る.こ れ に対 して グ リチ ロ ン錠 二 号 の 群 のGPT値   １)投 与 ４週 目か ら約 半 数 の 患 者 で 約20単   ２)約75%の

は

位 以 上 改 善 して お り,

患 者 が 減 少 して い る,

と改 善 して い る 「大 き さ と割 合 」 を教 えて くれ る.   次 に,背 景 因子 の検 定 につ い て で あ るが,そ の結 果 を表42に *１)丹 後 俊 郎

,新 版 医 学 へ の 統 計 学,図

    丹 後 俊 郎,統

計 学 の セ ンス,図11,朝

１,朝 倉 書 店,1993. 倉 書 店,1998.

示 す.ど

の項 目

に も有 意 差 は見 られ な い.そ の 当 時 の 日本 の ほ とん どの 臨床 試 験 にお い て は ま ず 背 景 因子(ベ ー ス ラ イ ン値)の 検 定 を行 い,両 群 の比 較 可 能 性(comparability) を検 証(？)し

て い た よ う に思 わ れ る.最 初 は 「そ れ が ル ー ル な ん だ」 程 度 に

考 え て い た 筆 者 で あ るが,臨 床 試 験 の世 界 に は ま っ て い くに つ れ て,無 作 為 割 り付 け の 不 可 能 な 疫 学 調 査 な ら ま だ し も,制 御 不 可 能 な要 因 の 影 響 を排 除 す る た め に 無 作 為 割 り付 け に よ りさ ま ざ ま な 要 因 の 分 布 を 「確 率 的 に均 一 化 」 して い る 臨床 試 験 に お い て なぜ 「 検 定 」 を実 施 しな け れ ば な らな い の か ？ とい う疑 問 が 湧 い て きた もの で あ る.観 測 さ れ る 「両 群 間 の 差 」 は無 作 為 化 に よ る偶 然 変 動 で あ り,か つ,そ の 有 意 性 につ い て も,有 意 水 準 ５%で 行 え ば20変

数に１

変 数 の 割 合 で有 意 差 が で て もお か し くな い 程 度 の偶 然 変 動 で あ る こ とを十 分 認 識 した い!せ

い ぜ い,無 作 為 化 が 正 し く行 わ れ た か ど うか をチ ェ ックす る た

め の もの と考 え る べ きだ ろ う.

4.3  戦 前 の 予 想 を覆 す?

  当 時 の 日本 の 臨 床 の 世 界(現 は な か っ た よ うで,多

在 で もそ うか も しれ な い が)で

は こ の 「常 識 」

くの 医 学 論 文 で 分 布 形 な ど気 に せ ずmean±SDが

れ て い た の で あ る.し た が って,中 央 値,ノ

用いら

ンパ ラ メ トリ ッ ク法 を 中心 とす る

統 計 手 法 に逆 に 疑 問 を呈 す る臨 床 医 も少 な くな く,統 計 解 析 で は,こ れ まで の 成 績 との 比 較 可 能性 の 観 点 か ら も,参 考 と して,ｔ 検 定,mean±SD表

示 も併 記

す る こ と に した の で あ る*１).   と こ ろで,試

験 を実 施 す る前 か ら,経 口剤 で あ る 「グ リチ ロ ン錠 二 号 」 は あ

ま り 「効 か な い 」 とい う うわ さが 飛 び 交 っ て い た よ う で あ る.事 実,本 試 験 に 参 加 した 施 設 の先 生 で さえ,「 私 の 経 験 で は あ ま り効 い て い な い よ」 な ど と断 言 す る 先 生 も少 な くな か っ た.後 で 聞 い て わ か っ た こ とで あ る が,こ の ほ と ん どはmean±SD,ｔ

れ らの 先 生

検 定 に基 づ くデ ー タ の解 析 に慣 れ て い た の で あ る.

す で に 拙 著*２)でも指 摘 して い るが,高 値 側 に裾 の 長 い 非 対 称 な分 布 を示 す デ ー タ に ｔ検 定 を適 用 す る と本 来 は有 意 差 が あ る の に有 意 差 が な い とい う結 果 が 得 *１) *２)

統計学 の教 育が医学部 でいかに軽 視 されて きたかが よ くわかる事例であ る. 丹 後 俊 郎,新

版 医 学 へ の統 計 学,例

題5.7,朝

倉 書 店,1993.

られ や す い.つ

ま り,「ｔ検 定 は,非 対 称 性 の強 い デ ー タ に対 して有 意 差 を消 す

作 用 が あ る」 とい え る.当 時 の 臨 床 医 の グ リチ ロ ン錠 二号 に対 す る印 象 は この 作 用 が もた ら した も の で あ っ た こ とが この 臨 床 試 験 の結 果 か ら判 明 した の で あ る.事 実,図4.1,図4.3の

各 観 察 時 点 で のWilcoxon順

位 和 検 定 の結 果 の ｐ値

を見 て い た だ きた い.統 計 解 析 プ ロ トコー ル に定 め られ た ４時 点 で の検 定 結 果 は す べ て 有 意 で あ る.さ

ら に この 図 に表 示 され て い る ｐ値 は ４回 の検 定 の繰 り

返 し に よ る実 質 の有 意 水 準 を 名 目の 有 意 水 準 α 以 内 に抑 え る た め,多 重 比 較 法 の 一 つ で あ るBonferroniの

調 整 法(7.1節

表 示 さ れ たp値=検

参 照)を 利 用 して 定 結 果 のp値

の ４倍

と して少 々厳 しい評 価 を して も有 意 とな った 事 実 を強 調 した い.一 方,従 来 の ｔ 検 定 で はBonferroniの

調 整 法 を適 用 す る以 前 に終 了 時 点 を除 い て Ｎ.Ｓ.であ っ

た の で あ る.現 在 は,残 念 な が らそ の 結 果 を再 現 す る完 全 な デ ー タはり っ て い な い が,後 で 一 部 の デ ー タ に よ りそ の 再 現 を試 み る.

4.4  全 般 改 善 度,有

  そ の 当 時 の 日本 で は,こ 般 改 善 度,有

の試 験 に限 らず,主

用度

治 医 に よ る総 合 判 定 と して の 全

用 度 と判 定 委 員 会 な る もの が 存 在 して,判 定 委 員 会 に よる判 定 が

治 療 効 果 の 評 価 法 と して 主 流 を 占 め て い た.   本 試 験 で も,GOT,GPTの

客 観 的 な検 査 値 の推 移 に よ る統 計 的 な 評 価 よ り,

主 治 医 に よる 「印 象 評 価 」 と して の 肝 機 能 改 善 度,全 般 改 善 度,有 用 度 が 主 に 利 用 さ れ て い た.肝 機 能 検 査 値 はGOT,GPTを

は じめ と して ６種 類 測 定 され

て い た が,主 治 医 は この ６次 元 の推 移 を総 合 的 に判 断 して,著 軽 度 改 善,不 変,軽

度 悪 化,悪

化,著

明改 善,改

明 悪 化 の ７段 階 で 「肝 機 能 改 善 度 」 を評

価 し な け れ ば な ら な か っ た の で あ る.全 般 改 善 度 は これ に 自覚 症 状,他 の推 移 を も考 慮 して 同様 の ７段 階 で 評 価 した の で あ る.さ

用 とは思 わ れ な い,や

好 ま し くな い,の

覚所見

ら に有 用 度 に い た っ

て は,安 全 度 の評 価 を加 え て総 合 的 な 有 用 性 を極 め て有 用,か 有 用,有

善,

な り有 用,や

や

や好 ま し くない,か

な り好 ま し くな い,非 常 に

７段 階 で 評 価 を行 うの で あ る.こ

う見 て くる と,当 時 の 臨床

医 は ま さ にス ーパ ー マ ンで あ っ た に 違 い な い.当 然,こ

れ は皮 肉 で あ る.一 人

の 生 身 の 人 間が,こ

の よ う な総 合 的 な評 価 を客 観 的 に 行 え る は ず が な い の で あ

る.多 分 に,経 験 に基 づ く臨床 医 の勘 に依 存 し て評 価 が な され て い る わ け で, 臨床 医 と して の経 験 に大 き く左 右 さ れ,主 治 医 間 の差 が 大 きい こ とが 容 易 に想 像 され る.臨 床 試 験 の プ ラ イマ リーエ ン ドポ イ ン トと して は い い わ けが な い.   た だ,二 重 盲 検 比 較 試 験 の場 合 に は 「主 治 医 の総 合 判 断 」 とい う評 価 は治 療 内容 を知 る こ と に よ る評 価 へ のバ イ ア ス は存 在 しな い とい う意 味 で 評 価 で きる. しか し,「大 きな 主 治 医 間差 」 とい う代 償 が存 在 す る し,薬 効 へ の 科 学 的 な説 明 責 任 の 欠 如 が 大 きな 問 題 点 で あ っ た こ とは い う まで もな い.   さ て,統 計 学 的 な 評 価 の 問題 に戻 ろ う.主 治 医 に よ る肝 機 能 改 善 度,全 般 改 善 度,有 用 度 の 結 果 は 表4.3∼4.5に 示 す.従 来 の この 種 の解 析 で は,Wilcoxon 順 位 和 検 定 と複 数 の χ2検 定 結 果 を併 記 して い る ケ ー ス が 目立 っ て い た.つ 表4.3  肝 機 能 改 善 度

ａ 当該 改 善 度 カ テ ゴ リ ー以 上 の割 合 の ２群比 較 **p＜0.01 表4.4  全 般 改 善 度

ａ 当該 改 善 度 カテ ゴ リ ー以 上 の割 合 の ２群 比 較 *p＜0.05

ま

表4.5  有 用 度

a当

該 改 善 度 カ テ ゴ リ ー 以 上 の 割 合 の ２群 比 較

*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001

り,Wilcoxon順

位 和 検 定 の結 果 の 如 何 にか か わ らずx2検

定 を繰 り返 し適 用 し

て 検 定 の多 重 性 が 存 在 して い た の で あ る.   本 試 験 で は,こ の種 の多 重 性 を打 ち消 す た め に,ま ず2×7の Wilcoxon順

位 和 検 定 をprimaryな

分 割 表 に対 して

評 価 手 法 と定 義 し,有 意 な差 が 見 られ た場 合

に 限 り,あ る カ テ ゴ リ ー以 上 の 割 合 を比 較 しx2検 定 を行 う こ と に した の で あ る.結 果 は,肝 機 能 改 善 度,全 そ れ に 引 き続 い て行 わ れ たx2検

般 改 善 度,有

用 度 い ず れ も有 意 差 が 見 ら れ た.

定 で も,改 善(か

な り有 用)以

上,軽

度改善

(や や 有 用)以 上,の そ れ ぞ れ ２種 類 の割 合 に有 意 差 が 見 られ た の で あ る,こ れ らの 有 意 な 結 果 は主 治 医 の 主 観 的判 定 と い う主 治 医 間 差 の バ ラ ツ キ の 大 き さ を 超 え て グ リチ ロ ン錠 二 号 が プ ラ セ ボ に優 っ た とい う こ と を意 味 して い る.   つ ま り,「あ ま り効 か ない の で は」 とい う評 判 で あ っ た 「グ リチ ロ ン錠 二 号 」は   １)肝 機 能 検 査 の な か で も重 要 な 二 つ の 検 査GOT,  12週(試

GPTで

投 与 ４週,８ 週,

験 終 了),試 験 後 ４週 す べ て の 時 点 でBonferroni型

性 を考 慮 したWilcoxon順

位 和 検 定 に よ り有 意 差 が 見 られ た,

  ２)３種 類 の 主 治 医 判 定 す べ て にWilcoxon順 れ,か つ,改 善(か

で検 定 の 多 重

な り有 用)以 上,軽

位 和 検 定 に よ り有 意 差 が検 出 さ 度 改 善(や や 有 用)以 上,の

それ

ぞ れ ２種 類 の 割 合 に有 意 差 が 見 られ た. とい う結 果 よ り,明 らか な有 意 差 を も っ て 有 効 で あ る こ と を科 学 的 に 証 明 で き た の で あ る.

4.5  経 時 的 繰 り返 し測 定 デ ー タ の 統 計 解 析

  さ て こ こ か らは,図4.1のGPT値

の 一 部 の デ ー タ と して グ リチ ロ ン群,プ

セ ボ群 と も欠 損 値 の な い そ れ ぞ れ 同 数82例

ラ

の デ ー タ(丹 後,1989)*１)を 利 用 し

て 経 時 的 繰 り返 し測 定 デ ー タ の統 計 解 析 を考 え て み よ う.

  4.5.1  測 定 時 点 毎 に繰 り返 し検 定 を 行 う   まず は,ほ

とん どの研 究 者 が行 う 「測 定 時 点 毎 に検 定 を繰 り返 す 」 方 法 を考

え る.測 定 時 点 毎 に繰 り返 す 検 定 に は次 の種 類 が 考 え られ る.   １)群 内比 較*２)       各 群 で の ベ ー ス ラ イ ン時 点 の値 か らの 有 意 に変 化 した か ど う か の 検 定 を行 う ⇒ 対 応 の あ る ｔ検 定,Wilcoxonの

符 号 付 き順 位 和 検 定

  ２)群 間比 較       群 間差 の検 定 を行 う ⇒ｔ検 定,Wilcoxonの

順 位 和 検 定(Ｕ 検 定 と 同等).

こ の場 合 の 比 較 指 標 と して       ａ)そ れ ぞ れ の 時 点 で の 測 定 値       ｂ)ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差(change  from baseline)       ｃ)ベ ース ラ イ ン値 か らの 比,変 化 率(percent  change from baseline)       ｄ)上 記 の 三 つ の 指 標 をベ ース ラ イ ン値 な どの 交 絡 因子 を調 整 した 共 分 散 分 析(analysis  of  covariance)     な どが 考 え ら れ る.   ａ.要 約 指 標   統 計 解 析 を 開 始 す る前 に,ま ず,デ あ る い は,中 央 値:(25%,75%),の

ー タの 要 約 値 と して 平 均 値 ± 標 準 偏 差,

い ず れ か を採 用 す る か を 決 め る必 要 が あ る.

そ れ に は デ ー タの分 布 形 を ま ず 確 認 す る必 要 が あ る.そ

こ で,投 与 開 始 時 点 と

*１)丹 後 俊 郎

,医 学 デ ー タ― デ ザ イ ンか ら統 計 モ デ ル ま で,共 立 出版,2002.の 表3.2に も掲 載 さ れ て い る. *２)当 然 の こ とで あ るが ,群 内比 較 の 結 果 を利 用 して 群 間差 を 論 じ るの は誤 りで あ る.例 え ば 「あ る 時 点 で 実薬 群 が 有 意 に 下 が り,対 照 群 が 有 意 で な か っ た の で 両 群 に有 意 差 が あ る」 と結 論 づ け る の は正 し くな い.

図4.4  投 与 開始 時 点 と試 験 終 了 時(12週)のGPT値

試 験 終 了 時(12週)のGPT値

の ヒス トグ ラ ム と正 規 確 率 プ ロ ッ ト

の 分 布 形 を確 認 す る た め に ヒス トグ ラ ム と正 規

確 率 プ ロ ッ トを図4.4に 示 した.明

ら か に 高値 に裾 が 長 い 形 状 を示 し,対 数 変

換 を行 う とほ ぼ正 規 分 布 の よ う な形 状 を示 す こ とが 理 解 で き る(図4.5).し

た

が って,統 計 解 析 に あ た っ て は次 の 諸 点*１)に注 意 した い:   １)デ ー タの 要 約 と して は オ リ ジ ナ ル の ス ケ ー ル で 表 現 す る ほ うが 解 釈 の観 点 か ら も優 れ て い る の で,中 央 値:(25%,75%)を   ２)単 純 比 較 で は,Wilcoxonの 法,あ

利 用 す る.

順 位 和 検 定 に代 表 さ れ る ノ ンパ ラ メ ト リ ック

るい は,交 絡 因子 の 調 整 に線 形 モ デ ル の利 用 を計 画 す る な らデ ー タ

を対 数 変 換 して か ら利 用 す る.  上 記 の 考 察 に か か わ らず,次

の ８種 類 の 経 時 的 推 移 の 図*２)を描 い て み よ う

(図4.6). *１)計 画 段 階 で 過 去 の 類 似 デ ー タで確 認 しな け れ ば な らな い の は も ち ろ ん で あ る . *２)こ れ らの 図 は ベ ー ス ラ イ ン ,投 与 後 ４週,８ 週,12週(投 与 終 了 時点),16週 の ５時点 で デ ー タ を ま と め て い るが,実 際 に はす べ て の患 者 が 計 画 通 りの 観 察 時期 に来 院 して い る わ けで は な い .本 試 験 で は,観 察 計 画 時 点 ±1週 の範 囲 にあ る デ ー タ を当 該 時 点 のデ ー タ と して解 析 して い る .こ の 観 察 時 点 の ず れ も統 計 解 析 を面 倒 にす る 要 因 で あ り,こ の 種 の ズ レ に影 響 を受 け に くい 解 析 方 法 の 開 発 が 望 ま れ る(4.5.4項 参 照).

図4.5 

投 与 開 始 時 点 と試 験 終 了 時(12週)の

対 数 変換 後 のGPT値

の ヒス トグ ラ ム と正 規 確率 プ ロ ッ ト

  １)GPT値

の 平 均 ± 標 準 偏 差 の 推 移(図4.6a)

  ２)GPT値

の ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差 に関 す る平 均 ± 標 準 偏 差 の 推 移(ｂ)

  ３)GPT値

の ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 変 化 率 に 関 す る平 均 ± 標 準 偏 差 の 推 移

(ｃ)   ４)対 数 変 換log(GPT)値

の 平 均 ± 標 準 偏 差 の推 移(ｄ)

  ５)対 数 変 換log(GPT)値

のベ ー ス ライ ン値 か らの 差 に 関す る 平均 ± 標 準 偏 差

の 推 移(ｅ)   ６)GPT値

の 中 央 値:(25%,75%)の

推 移(ｆ)

  ７)GPT値

の ベ ース ラ イ ン値 か らの差 に 関す る 中央 値:(25%,75%)の

  ８)GPT値

のベ ー ス ラ イ ン値 か らの 変化 率 に 関 す る 中央 値:(25%,75%)の

推 移(ｇ) 推移

(ｈ) これ ら の 図 か ら次 の よ う な こ とが 観 察 で きる:   １)GPT値

そ の もの の平 均 ± 標 準 偏 差 の推 移 で は ２群 の平 均 値 の 差 が バ ラ ツ

キ の 大 き さ に比 べ て 小 さ い   ２)平 均 ± 標 準 偏 差 の推 移 で は,「 変 化 率 」 の推 移 が 他 の 四 つ の 推 移 とは異 な り,プ ラ セ ボ 群 で 「増 加(悪 化)」 す る傾 向 を示 す

図4.6  (ａ)GPT値 の 平 均(標 準 偏 差)の 推 移.(ｂ)GPT値 の ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差 に 関 す る平 均 (標 準 偏 差)の 推 移.(ｃ)GPT値 の ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 変 化 率 に関 す る平 均(標 準 偏 差)の 推 移.(ｄ)log(GPT)値 の 平 均(標 準 偏 差)の 推 移.

(ｅ)log(GPT)値 (25%,75%)の (ｈ)GPT値

の ベ ー ス ラ イ ン値 か ら の 差 に 関す る平 均(標 準 偏 差)の 推 移.(ｆ)GPT値 推 移.(ｇ)GPT値 の ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差 に 関 す る 中 央 値:(25%,75%)の

の ベ ー ス ラ イ ン値 か ら の 変 化 率 に関 す る 中央 値:(25%,75%)の

推 移.

の 中 央 値: 推 移.

  ３)対 数 変 換 したGPT値

の 推 移 で は絶 対 値 と差 の 推 移 と もほ ぼ 同様 の 推 移 を

示 して い る   ４)中 央 値:(25%,75%)の

推 移 で は,差

も変 化 率 も同様 の 推 移 を示 して い る

  第 １項 目 は デ ー タ の分 布 が 対 数 正 規 分 布 に近 い た め に,バ ラ ツ キ の 大 き さが 不 当 に大 き く計 算 さ れ て い る こ とに よる もの で あ る.第

２項 目は 分 布 型 の影 響

に 「変 化 率 」 の もつ 性 質 の 特 異 性 が 加 わ っ た もの で あ る.例 え ば,ベ ン値,投

与 後 ４週 目の値 を そ れ ぞ れX0,X4と

ースライ

す る と変 化 率 は

変 化 率=

(4.1) で 計 算 さ れ る.つ し く な い! 

な ぜ な ら,例

の 位 置 に あ る.つ な ら な い,算

ま り,比X4/X0と

同 値 と な る.と

え ば 二 つ の 比2.0と0.5は

ま り,こ

術 平 均 は1.25と

の二つの比 の

こ ろ で 比 の 算術 平均 は 望 ま 比 の 原 点1.0に

「正 し い 平 均 」 は1.0に

関 して 対 称 ならなければ

な っ て 正 し い 平 均 で は な い こ とが わ か る.一

方,

幾何平均をとると と な り,幾 何 平 均 が 比 の 正 しい 平均 で あ る こ と が わ か る.ま

た,log(A/B)=logA-logBで

差 」 を と る こ と と 同 値 で あ る.こ

あ る か ら 比 を と る こ と は,「 対 数 の の 意 味 で,変

の デ ー タ の 差 」 に 関 す る 平 均 ± 標 準 偏 差,あ 値:(25%,75%),で

の 評 価 が 適 切 で あ る.前

化率 での評価 には

「 対 数変換後

る い は,「 変 化 率 」 に 関 す る 中 央

者 は線 形 モ デ ル で の 解 析 へ の 拡 張 が

容 易で ある．

  ｂ.統 計 手 法   こ こ で は,ど

の よ う な統 計 手 法 が 適 切 で あ る か ど う か を検 討 す る こ と を 目的

に,検 定 の 多 重 性 な ど気 にせ ず,時

点 毎 に検 定 を繰 り返 して み よ う.エ ン ドポ

イ ン ト,統 計 手 法 別 に ま とめ た結 果 を表4.6に 示 す.   まず,GPT値

そ の もの を各 観 察 時 点 で の エ ン ドポ イ ン トとす る こ とは,共 分

散 分 析 を除 く統 計 手 法 の如 何 に か か わ らず 検 出 力 が 小 さい こ とが わ か る.な か で も分 布 形 の 影 響 を 受 け て ｔ検 定 の 検 出 力 は低 い.対 数 変 換 に よ り ｔ検 定 の 結 果 はWilcoxon順

位 和 検 定 と ほ ぼ 同様 で あ る.次

に,ベ ー ス ラ イ ン値 か ら の差

をエ ン ドポ イ ン ト と した 場 合 は,対 数 変 換 した デ ー タ にWilcoxon順

位和 検定

表4.6 

エ ン ドポ イ ン ト と統 計 手 法 の組 み合 わ せ に よ る検 定 結 果(両

側 ｐ値)の

違い

aベ ー ス ラ イ ン値 を 調 整 した 共 分 散 分 析

を適 用 した結 果 が ほ ぼ 一 様 に 最小 の ｐ値 を示 して い る.対 数 変 換 後 の ｔ検 定 と 生 デ ー タへ のWilcoxon順

位 和 検 定 が ほ ぼ 同様 の 結 果 を示 し,生 デ ー タへ の ｔ検

定 の 成 績 が 最 も悪 い.   で は,な ぜ,ベ

ー ス ラ イ ン値 か らの 差 の 検 定 結 果 が 良 か っ たの か,４ 週 の デ ー

タ で考 え て み よ う.今,プ

ラセ ボ群,グ

数 変 換 後 の デ ー タY(=log(X))に

E(Y4)=

リチ ロ ン群 そ れ ぞ れ の 効 果 と して,対

ついて期待値 を μ,プ

ラセ ボ群

μ+〓,グ

リ チ ロ ン群

{

(4.2)

と しよ う.こ こ に 〓が 薬 剤 効 果 の差 を表 す パ ラ メ ー タで あ る.ベ ー ス ラ イ ン値 の 期 待 値 は い ず れ の 群 も薬 剤 効 果 は な く,無 作 為 化 で均 一 化 され て い るの で E(Y0￨プ

ラ セ ボ 群)=E(Y0￨グ

リ チ ロ ン群)=μB

と等 しい.こ の 条 件 下 で は E(Y4￨グ E(Y4￨Y0￨グ

リ チ ロ ン 群)-E(Y4￨プ リ チ ロ ン群)-E(Y4-Y0プ

と な り,時 点 毎 の 測 定 値Y4,ベ 値 と な る.と

ラ セ ボ 群)=〓 ラ セ ボ 群)=〓

ー ス ラ イ ンか ら の 差Y4-Y0,と

  

(4.3)

も に不 偏 推 定

こ ろ で,対 数 変 換 後 の デ ー タ に基 づ く平 均 値 の推 移 の 図 か らSD

の大 き さが 時 点 に か か わ らず ほ ぼ等 しい こ とが わ か る.つ

ま り,対 数 変 換 後 の

デ ー タの 各 測 定 時 点 の分 散 は 同 じ σ2で あ る と仮 定 で き る.さ て,ベ

ース ライ

ン値 か らの 差 で 〓 を推 定 す る 場 合 の 分 散 は Var(Y4-Y0)=Var(Y4)+Var(Y0)-2Cov(Y4,Y0) =2σ2(1-ρ) 

と な る.こ

こ に ρはY4と%と

        (4.4)

の 相 関 係 数 で あ る.つ

ま り,そ れ ぞ れ の 指 標 で

の 〓の 推 定 誤 差 の 期 待 値 は

推定 誤差 の期待 値=

{

σ2,Y4で

評 価

2(1-ρ)σ2,Y4-Y0で

(4.5) 評 価

と な る.し た が って,ρ ＞1/2で あ れ ば ベ ース ラ イ ン値 か らの 差 を評 価 指 標 に選 択 した ほ うが 推 定 誤 差 が 小 さ く検 出力 も高 い,逆

に,相 関 係 数 が ρ＜1/2で あ れ

ば時 点 毎 の 比 較 の ほ うが 優 れ て お り,ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差 を計 算 す る こ と は ゴ ミを解 析 の な か に放 り込 ん で,推 定 誤 差 を 大 き く し検 出 力 を悪 くす る要 因 と な る こ とが わ か る.そ

こで,具

体 的 な相 関係 数 を計 算 して み る と図4.7に 示

す よ う に グ リチ ロ ン群 で0.745,プ

ラ セ ボ群 で0.698と 高 くベ ー ス ライ ン値 か ら

の差 で評 価 す る ほ うが 検 出力 が 高 い こ とが 確 か め られ た.一 般 に,ベ ー ス ラ イ

図4.7  散 布 図 と相 関 係 数

ン値 か らの 差 あ る い は変 化 率 を指 標 に す る こ とが 多 い の は,統 計 学 的 に は この 理 由 に よる もの で,言 い 換 え れ ば,個 体 差 を小 さ く して い る こ と に他 な らな い.   さて,変 化 率 をエ ン ドポ イ ン トと した場 合 は,Wilcoxon順

位和検定 がわずか

で あ るが 一 様 に ｔ検 定 の 結 果 よ り優 って い る.し か し,ｔ 検 定 の結 果 もすべ て 有 意 で あ る.こ の 結 果 は,変 化 率 の算 術 平 均 は適 切 で は な い もの の,変 化 率 の 分 布 自体 が 相 対 的 な差 を検 出 す る ｔ検 定 に影 響 を与 え る ほ どの ゆ が ん だ分 布 を示 し て い な い こ と を示 して い る.な お,「 対 数 変 換 後 の デ ー タ に 関 す る ベ ー ス ラ イ ン 値 か らの 差 」 を比 較 す る こ とは 「変 化 率 」 を比 較 す る こ と と同 じで あ る.更 に,

で あ る か ら,「変 化 率 に対 す る順 位 和 検 定」の 結 果 は 「 対 数 変 換 後 の デ ー タ に基 づ くベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差 に対 す る順 和 検 定」の結 果 と同一 で あ る こ とが わ か る.

  4.5.2  共

分

散 分

析

  一 般 に,「 ベ ー ス ラ イ ン値 か らの差 をエ ン ドポ イ ン ト」 と して ベ ー ス ラ イ ン値 を調 整 した 共 分 散 分 析 の 結 果 は,「 観 測 値 そ の もの をエ ン ドポ イ ン ト」 と して ベ ー ス ラ イ ン値 を 調 整 し た共 分 散 分 析 の 結 果 と同 じで あ る こ と も注 意 した い. 例 え ば,４ 週 時 点 の観 測 値X4を

エ ン ドポ イ ン トと した 線 形 モ デ ル

(4.6) を考 え よ う.こ こ に μ は ｙ切 片,〓 が誤 差,〓 が グ リチ ロ ン群 と プ ラ セ ボ 群 との 薬 剤 効 果 の 差 を表 す パ ラ メ ー タ で あ る,こ の 線 形 モ デ ル とベ ー ス ラ イ ン値 か ら の差 をエ ン ドポ イ ン トと した 線 形 モ デ ル

(4.7) とは 〓に 関 す る推 測 は 同 値 とな る.ま た,対 数 変 換 後 の デ ー タ に 関 す る ベ ー ス ラ イ ン値 か らの 差 に つ い て ｔ検 定 を適 用 す る とい う こ と は,調 整 な しの 共 分 散

図4.8  非 イ ンス リ ン依 存 型 糖 尿 病 患 者 に お い て経 口 糖 尿 病 薬 で あ るtroglitazoneの ２ 用 量 と プ ラ セ ボ を 比 較 した 無 作 為 化 平 行 群 間 比 較 臨 床 試 験 に お け る空 腹 時 グ ル コ ー ス の経 過 観 察

分析

(4.8) を意 味 す る.こ の 意 味 で対 数 変 換 後 の デ ー タ に基 づ く ｔ検 定 の 結 果 よ りベ ー ス ラ イ ン値 を調 整 した 共 分 散 分 析 の 結 果 が 若 干 優 れ て い る こ とは調 整 す る 意 味 が あ っ た こ と を示 して い る.   さて,こ

れ ま で は 検 定 の多 重 性 を無 視 して 適 切 な統 計 手 法 につ い て考 察 を し

て きた が,検 証 的 な 臨 床 試 験 で は エ ン ドポ イ ン トを最 低 限 の数 に絞 り込 む こ と が 検 出 力 を高 め る 点,解 釈 の容 易 さ な どの 点 で 重 要 で あ る.こ の意 味 で す べ て の 時 点 で 検 定 を繰 り返 す の で は な く,適 切 な 評 価 時 点 の 期 間 を事 前 に決 定 す る こ とが 重 要 とな る.代 表 的 な例 と して,図4.8に

は 非 イ ンス リ ン依 存 型 糖 尿 病

患 者 に お い て経 口糖 尿 病 薬 で あ るtroglitazoneの ２用 量 とプ ラ セ ボ を比 較 した無 作 為 化 並 行 群 間比 較 臨床 試 験(Schwartz  et  al.,1998)に ス の経 過 観 察 を示 す.こ

の 解 析 は エ ン ドポ イ ン ト と して 「観 察 期 間 の ８週 の ５

回 の測 定 値 の 平 均 値(baseline値)‐ 値 」 を取 り上 げ,参 加 施 設,baseline値 散分析

お け る空 腹 時 グル コ ー

治 療 期 間 の24∼26週

の ２回 測 定値 の 平 均

を共 変 量(交 絡 因子 の調 整)と

した共 分

表4.7 

12週 時 点 で のlog(GPT)値

をエ ン ドポ イ ン トと した ４種 類 の 共 分 散 分 析 表(母

数 モ デ ル)

プ ラ セ ボ群 ｊ 番 目 のtroglitazone群

で 解 析 し て い る.こ

こ に αi,i=1,...,Ｉ

は 施 設 ｉの 効 果 を 表 す.多

施設共同試験

で は 施 設 間 差 を 調 整*１)す る の は い ま や 常 識 で あ る.

  話 を元 に戻 して,表4.7に

は,試 験 終 了 時 の12週

時 点 で のlog(GPT)値

をエ

ン ドポ イ ン トと して,(１)ベ ー ス ラ イ ン値,(２)ベ ー ス ラ イ ン値 と施 設,(３)ベ ー ス ラ イ ン値,施

設,施 設 と治 療 効 果 の 交 互 作 用 を調 整 した共 分 散 分 析 の 結 果 を

示 した.こ の 結 果,施 設 と治 療 効 果 の 交 互 作 用 は大 き くな い(p=0.377)が,施 設 間 差 は全 く無 視 で きる ほ ど小 さ くは な い(p=0.052)の 番 目の モ デ ル の 解 析 結 果 を採 用 した い.有 とな っ た.図4.9に

で,施 設 を調 整 した ２

意 差 は変 わ ら な い が,ｐ 値 は0.0064

は ベ ー ス ラ イ ン値 と施 設 を調 整 した 共 分 散 分 析 で の 施 設 毎

の治 療 効 果 の推 定 値(共 通 の 治療 効 果 の推 定 値 は対 数 目盛 りで-0.258±0.093) と ｔ値 を示 す.図4.9の 群(上),プ *１)  丹後俊 郎

下 方 に 示 す 数 字 は 各 施 設 の 解 析 対 象 者 数 を グ リチ ロ ン

ラ セ ボ群(下)に

つ い て 示 した もの で あ る.例

,統 計 モ デ ル 入 門,第11章:ト

倉 書 店,2000(施 して い る).

ピ ッ クス Ⅲ:多

え ば,施 設 １で は そ

施 設 共 同 臨床 試 験 に お け る施 設 間差,朝

設 間 差 の 調 整,施 設 と治療 効 果 の 質 的,量

的交 互 作 用 の 統 計 モ デ ル を実 例 で 解 説

図4.9 

ベ ー ス ラ イ ン値 と施 設 を調 整 した 共 分 散 分析 で の 施 設 毎 の 治療 効 果 の推 定値 とそ の ｔ値

れ そ れ ５,６例 が 解 析 対 象 とな って い る こ と を示 す.こ

の 図 か らす べ て の 施 設 で

効 果 は 負(グ

を よ り下 げ て い る こ と を

リ チ ロ ン錠 が プ ラ セ ボ に比 してGPT値

意 味 す る)で あ り,少 な くと も質 的 な交 互 作 用 が な い こ と を示 し,そ れ ほ ど大 きな施 設 間差 が 観 察 さ れ な い こ とが わ か る.

  4.5.3  経 時 的 繰 り返 し測 定 の 分 散 分 析   臨床 試 験 で は,患 者 の 脱 落,観 測 時 点 の ず れ,患 者 が 来 院 しな い,な どの理 由 に よ り欠 測 値 が発 生 し,対 象 全 員 の 調 査 時 点 の デ ー タが 揃 っ て い る こ と は希 で あ る の で,経

時 的 繰 り返 し測 定 に基 づ く治 療 効 果 の評 価 に はす で に解 説 した方

法 が 多 用 され る.し か し,無 作 為 割 り付 けが 行 わ れ,か つ,デ て い る 場 合 は こ こで 解 説 す るrepeated measure用

ー タが ほ ぼ揃 っ

の 分 散 分 析 を適 用 で きるか も

しれ な い.   分 散 分 析 が 適 用 で き る前 提 条 件 は,「 各 治 療 に 割 り付 け られ た 被 験 者 個 人 個 人 の 反応 プ ロ フ ァ イル は均 質 」 で あ る.つ ま り,「被 験 者 」 は単 な る偶 然 誤 差 を 評 価 す る た め の “繰 り返 し” を意 味 す る.し た が っ て,「 被 験者 × 時 点 」 の 交 互 作 用 は存 在 せ ず,群

毎 の 平 均 的 な 反 応 プ ロ フ ァ イ ル は平 均 的 な薬 効 プ ロ フ ァ

イ ル と な る.こ

の場 合 の 典 型 的 な モ デ ル は, log(GPT)=μ+薬

で あ ろ う.こ

剤 群+時 点+薬 剤 群 ×時 点        (4.9)

れ を 一 般 的 に 表 現 す る と,薬

ベ ク トルXij=(Xij0,Xij1,...,XijT)tに

剤 ｉを 投 与 し た 群 の 個 体 ｊ の 測 定 値

対 し て,適

当 な 変 数 変 換 〓 に よる

〓(Xijk)=μ+αi+βk+γik+〓ijk 

             (4.10)

〓tj=(〓ij0,...,〓ijT)t∼N(0,∑i) 

と表 現 で き る.こ

こ に 薬 剤(αi,i=1,..,G)は

            (4.11)

母 数 効 果,時 点(β κ,κ=0,1,...,T)

は 母 数 効 果,γiκ は 薬 剤 × 時 点 の 交 互 作 用,個 人 毎 の 誤 差 ベ ク トル 〓ij,j=1,...,Ni は 多 変 量 正 規 分 布 に 従 う と す る.た あ く ま で,群

だ,注

意 しな け れ ば い け な い の は個 体 ｊ は

ｉで 枝 分 か れ し て い るj=j(i)点

で あ る.し

た が っ て,経

時 的繰

り返 し 測 定 デ ー タ の 変 動 を 次 の ２種 類 の 変 動 に 分 離 して 考 え る こ と に な る.   １)個 体 間 変 動(inter-individual 

variation, between  group)で

は観 察 期 間全 体

を通 じて平 均 的 な反 応 の大 き さが 薬 剤 群 に よ っ て ど の くら い 異 な る か を 示す

「群 間 差 」 を 評 価 す る*１).

  ２)個 体 内 変 動(intra-individual 

variation, within  group)で

は,次

の二つ を

評 価 す る.    

ａ)各 個 体 ご と の 反 応 プ ロ フ ァ イ ル が 群 内 で は ま ず ま ず 共 通 と仮 定 し た 場 合,そ つ ま り,薬

の 平 均 的 な プ ロ フ ァ イ ル が 群 に よ っ て ど の 程 度 異 な る か, 剤 の 効 果 の 総 括 的 な 差(omnibus 

difference)を

示す

「薬

剤 群 × 時 点 」 の 交 互 作 用.    

ｂ)す べ て の 群 を 一 緒 に し た 場 合 の,平

均 的 な反応 の大 きさの

「時 点

間 差 」.   しか し,す   １)投 与(治

で に 述 べ た よ う に, 療)開

始 前(ベ

ー ス ラ イ ン 時 点)で

観 測 さ れ る群 間 差 は処 理 の効

果 と は 何 の 関 係 も な い 差 で あ り,無 作 為 割 り付 け が 実 施 さ れ て い れ ば,差 が な い こ と が 期 待 さ れ る,こ

の 差 の 影 響 を直 接 に受 け る個 体 間変 動 の 平

均 的 な 「群 間 差 」 は 興 味 あ る 検 討 対 象 と は な ら な い.   ２)反 応 プ ロ フ ァ イ ル の 差 を検 討 す る の が 実 験 の 目 的 で あ る か ら,個

体 内変

*１)経時 的繰 り返 し測定で のこの分散分析で の主効果 である 「 薬剤群」 の効果が我 々が観察 したい薬 剤効果 の差 を表す ものではない ことに注意!

  動 で の 「時 点 間差 」 は 当 然 あ る こ と を期 待 して い る.し か し,こ の差 は群 全 体 で 評 価 して い る の だ か ら実 験 の 目的 で あ る処 理 間 差 とは 無 関係 な効 果 で あ る. したが って,観 察 期 間 を通 じて の 総 括 的 な薬 剤 効 果 は,「 薬 剤 群 × 時 点 」 の交 互 作 用 の統 計 学 的有 意性 H0:γiκ=0 

を 検 定 す る こ と に な る.こ   test)で

れ は 自 由 度(G-1)Tを

              (4.12)

も つ 総 括 的 な 検 定(omnibus

あ り,一 定 の 方 向 の 薬 剤 の 効 果 を 検 出 す る た め の 指 向 性 は 有 し な い .そ

の た め そ れ ぞ れ の 群 の 平 均 的 な 薬 効 プ ロ フ ァ イ ル が 交 差 す る よ う な 場 合 に は, た と え こ の 交 互 作 用 の 検 定 で 有 意 で あ っ た 場 合 で も 「薬 剤 の 優 越 性 」 は 困 難 な 場 合 が あ る.し

た が っ て,検

定 結 果 の 有 意 性 が 優 越 性 に つ な が る よ り指 向 性 の

強 い 統 計 量 を考 案 す べ き で あ る.   例 え ば,グ

リ チ ロ ン錠 二 号 の 臨 床 試 験 の 例 で い え ば,「 投 与 期 間 を 通 じ て の 平

均 的 な 減 少 量(mean  え ら れ る.グ

change  from  baseline over time)」

リ チ ロ ン 群 がi=1,プ

を そ れ ぞ れ κ=0,1,2,3と   baselineの ２群 間 の 差 が

ラ セ ボ 群 がi=2,投

す る と,そ

を表 現 す る 統 計 量 が 考 与 前,４ 週,８ 週,12週

の 統 計 量 Ｃ は 観 察 時 点 κで のchange  from

(γ1κ-γ10)-(γ2κ-γ20)

で あ る こ と を考 え て

(4.13) な る 線 形 対 比(linear  contrast)が

導 入 で き る.し

た が っ て,観

察 期 間 を 通 じて

の薬 剤 効 果 は Ｃ を推 定 と検 定 H0:C=0,H1:C≠0  と な る.も

ち ろ ん,前

節 と 同 様 に,12週

            (4.14) 時 点 をprimary  endpointと

ラス ト (γ13-γ10)-(γ23-γ20)

した コ ン ト

表4.8 

繰 り返 し測 定 デ ー タの 解析 で の 分 散分 析 表

を 考 え る こ と も で き る.

  さ て,分 散 分 析 の計 算 の 話 題 に 移 ろ う.現 実 に は 希 な こ とで あ る が,「 個 々 の 測 定 値 が す べ て独 立(無

相 関)で,正

規 分 布 に従 い,か つ 誤 差 分 散 が 群,時

点 に関 係 な く一 定 」,す な わ ち, Σi=σ2I,Ｉ で あ れ ば,交

は単 位 行 列  

互 作 用 の 検 定 は,表4.8のsplit-plot 

  (4.15)

designの

形 の分散分析 表の次

の Ｆ検 定

で計 算 され る.特

に,こ の検 定 に必 要 な 平 方 和 は以 下 に示 す 通 りで あ る.

  し か し,経 時 的 繰 り返 し測 定 デ ザ イ ン で は 時 点 間 に系 列 相 関(serial correlation) が 生 じ,Σi≠

σ2Iと

な っ て し ま う.そ

の 結 果 と し て,時

点 に 関連 した 要 因効 果

を 検 定 す る た め の Ｆ 値 が 大 き め に な り,実 際 の 有 意 水 準 が 上 昇 し有 意 差 が 少 々 で や す く な る の で あ る.古

典 的 に は,こ

自 由 度 を 低 め に 調 整 す れ ば,近

ル 化 し て,最

２種 類 が あ る.最

尤 法 で 推 定 し,情

中 心 的 で あ る.例

え ば,次

検定 の

似 的 に Ｆ 検 定 が 可 能 と な る こ とが 知 ら れ て い る.

典 型 的 な 調 整 方 法 と し て,Greenhouse  の 方 法(1976),の

の 系 列 相 関 の 程 度 に 応 じ て,Ｆ

and Geisserの 近 で は,分

報 基 準AICな

方 法(1959)とHuynh-Feldt

散 共 分 散 構 造 Σi=(σst)を

どで最 適 モ デ ル を選 択 す る 方 法 が

の ４種 類 は 典 型 的 で あ る.

  １)等 分 散 ・等 相 関 モ デ ル(compound 

モ デ

symmetry)

{

θ1+θ2,s=t

σst=

θ1,s≠t

２)一

次 自 己 回 帰 モ デ ル(first-order 

autoregressive)

￨s-t￨

σst=ρ

３)一

般 化 自 己 回 帰 モ デ ル(general 

autoregressive) σst=θ

￨s-t￨

４)無 構 造 モ デ ル(unstructured) σst=θst

  こ こ で は,試

験 終 了 時 の12週

用 し たrepeated 

時 点 ま で の ４ 時 点(T=3)のlog(GPT)値

measure  ANOVAを

実 施 し て み よ う.用

を利

いたモデル は

log(GPT)=μ+薬

剤 群+時 点+薬 剤 群 ×時 点           (4.16)

log(GPT)=μ+薬

剤 群+時

点+施

設+薬

剤 群 ×時 点      (4.17)

の 二 つ で あ る.後 者 の モ デ ル は施 設 を調 整 した モ デ ル で あ る.誤 差 の分 散 共 分 散 構 造 は両 群 共 通 と仮 定 し Σ1=Σ2=σst 

                 (4.18)

上 の ４種 類 を用 い た.   囲 み に は 後 者 の モ デ ル で グ リチ ロ ン群,プ 散 行 列 を仮 定 した 場 合 のSASのMixed  散 行 列,解

ラ セ ボ群 共 通 に無 構 造 な分 散 共分

Procedureの

析 結 果 をそ れ ぞ れ 表4.9,4.10に

例 を示 す.誤

示 し た.AICを

ル を選 択 す る と い ず れ も無 構 造 モ デ ル(unstructured)が

利 用 して 最 適 モ デ 最 適 で 薬 剤 効 果 を表

す 交 互 作 用 項 「薬 剤 群 × 時 点 」 の ｐ値 は そ れ ぞ れ0,0332,0.0336で SAS  proc 

mixed 

estimate'mean  〓un；

center 

logGPT=group 

repeated/type=un 

Procedureの

data=gptdat 

class  id group 

model 

Mixed 

例(unstructured 

method=ml 

model)

covtest;

week;

center  week  group*week/s; subject=id 

change'group*weeks 

r rcorr; -3

1

1 1

3 -1

-1

差 の 分散 共分

-1/divisor=3;

有意 であ っ

表4.9  施設調整 を含むモデ ルで の誤差 の分散共分散行列. 無構造 を除い た行列 の前 の数字 は時点共通 の分散,行 列 は相関行列 を表す.無 構造モ デ ルでは相関行列 を真 中に,前 後 には時点毎の標準偏差 の対 角行 列.

表4.10 

た,ま

repeated  measure分

散 分 析 の結 果

た投 与 期 間 を通 じ た平 均 的 な 変 化 量 を 表 す Ｃ の 推 定 値 は どの モ デ ル で

も Ｃ=-0.233で 果t=C/S.E.(C)の

あ っ た.そ

の推 定 誤 差 が モ デ ル に よ っ て 変 化 し,そ の 検 定 結

両 側 ｐ値 を表 に示 す.い

ず れ も交 互 作 用 項 の 総 括 的 な検 定 よ

り ｐ値 が小 さ い こ とが観 察 さ れ る.無 構造 モ デ ル で の推 定 値 と ｐ値 は そ れ ぞ れ

C=-0.233±0.088(p=0.0089),C=-0.233±0.088(p=0.0091)で

あ っ た.

 次 に,両 群 で分 散 共 分 散 が 異 な る仮 定 Σ1≠ Σ2                 (4.19) を お い た モ デ ル(式(4.17))を 散 を 仮 定 し た823.5よ

実 行 し た と こ ろAICが932.8と

り大 き く な り等 分 散 共 分 散 性 は 否 定 で き な か っ た.

  と こ ろ で,式(4.16),(4.17)の 行 っ て い な い.そ

な り等 分 散 共 分

モ デ ル で はGPT値

の ベ ー ス ラ イ ン値 の 調 整 は

こで 施 設 に 加 え て ベ ー ス ラ イ ン値 も調 整 した モ デ ル

log(GPT)=μ+βlog(GPT0)+薬

剤 群+時

点+施

設+薬

剤 群 ×時 点

(4.20) を 適 用 し て み よ う.も

ち ろ ん,経

時 的 デ ー タ は ４ 週 時 点,８

の ３時 点 間 の プ ロ フ ァ イ ル で あ る.こ の 差 」 と交 互 作 用 項

-0 .256±0.089(p=0.0051)と

時点 「 薬剤 群

互作用項 は有意

で 薬 剤 群 の 差 の 推 定 値 は 主 効 果 の 推 定 値 を 利 用 して 推 定 さ れ た.等

の 推 定 値 は 表4.7の12週

ベ ー ス ラ イ ン 値 ,施

の モデルでは治療効果 は主効果

「 薬 剤 群 × 時 点 」 の 二 つ に 分 割 さ れ る.交

で は な か っ た(p=0.197)の

き な か っ た.こ

週 時 点,12週

分 散 性 の 仮 定 も検 討 し た が 否 定 で

時 点 の 測 定 値 を エ ン ド ポ イ ン ト と し て,

設 を 調 整 し た 共 分 散 分 析 の 結 果-0.258±0.093(p=0.0064

と ほ ぼ 同 値 で あ る こ とが わ か る.

  4.5.4  個 人 の 反 応 プ ロ フ ァ イ ル に 基 づ く方 法

 個 人 毎 の 反 応 プ ロ フ ァ イ ル が 同 一 治 療 群 内 にお い て も均 質 と仮 定 で きな い, つ ま り,反 応 プ ロ フ ァ イ ル に個 人 差 が あ る場 合 は ,平 均 的 な反 応 プ ロ フ ァイ ル は 見 か けの 薬 効 プ ロ フ ァイ ル と な っ て しま う.こ の場 合 に は次 の 方 法 が 考 え ら れ る.  ａ. 要 約 指 標 を考 案 す る方 法   個 人 の 反 応 プ ロ フ ァイ ル を要 約 した 「要 約 指 標(summary 

measure)」 の代 表

選 手 が薬 剤 の 体 内動 態 を調 べ る 試 験 で あ ろ う.薬 物 動 態 モ デ ル か ら導 か れ る 四 つ の パ ラ メ ー タ(要 約 指 標),Cmax:最 AUC:曲

線 下 面 積,T1/2:半

減 期,を

大 血 中濃 度 ,Tmax:ピ

ー ク ま で の 時 点,

個 人 毎 に計 算 して 群 毎 に 「平 均 ± 標 準 偏

差 」 で ま とめ て 比 較 す る方 法 は よ く知 られ て い る.臨 床 試 験 で は理 論 的 モ デ ル か ら導 か れ る指 標 を考 え る の は 困 難 で あ り,治 療 効 果 の 時 間 的 推 移 を よ く考

図4.10 

HIV陽 性 患 者 に対 す るinterleukin-2の 抗 レ トロ ウ イ ル ス 治 療 併 用 効 果 を検 討 した 臨 床 試験 で の 免 疫 指 標CD4数,CD４%,CD8数,CD８%の 経過観察

え て エ ン ド ポ イ ン ト を 決 め る こ と が 重 要 と な る.臨 HIV陽

性 患 者 に 対 す るinterleukin-2の

た 臨 床 試 験(Kovacs 

et al.,1996)の

抗 レ トロ ウ イ ル ス治 療併 用 効 果 を検 討 し 例 を紹 介 し よ う.図4.10に

指 標 で あ るCD4数,CD４%,CD8数,CD８%の の デ ー タ の 統 計 解 析 結 果 で あ る.「 を エ ン ドポ イ ン ト と し て い る.エ

床 試 験 で の 典 型 例 と し て,

は代 表 的 な免 疫

経 過 観 察 を 示 し た.表4.11は 個 人 毎 の 単 位 時 間 あ た りの 増 加(減

Wilcoxon順

位 和 検 定 で,ま

少)量

ン ド ポ イ ン トの 計 算 に あ た っ て は,個

観 察 時 間 に 対 す る 回 帰 直 線 を 計 算 し*１)その 傾 き の 平 均 値(mean  た交 絡 の 可 能 性 の あ る

調 整 す る た め に 共 分 散 分 析 でWilcoxon検

slope)の

「baseline値,他

こ 」

人毎 に 差 を

の変 数 」 を

定 の 結 果 を 確 認 し て い る.

 ｂ.個 体 毎 の 反 応 プ ロ フ ァ イ ル を分 類 す る方 法   日常 の 診 療 で よ く経 験 す る よ う に,同

じ薬 剤 を投 与 して も患 者 に よっ て 反 応

プ ロ フ ァ イ ル は大 き く異 な る.薬 に 反 応 して検 査 値 が 改 善 方 向へ 変 動 す る者 も い れ ば,検 査 値 の 変 化 の あ ま り見 られ ない 者,さ *１) こ の方 法 は欠 損 値

ら に は,期 待 に反 して 悪 化 の

,時 点 毎 の 観 測 時点 の 「ず れ 」 は 解 析 上 の 問 題 に は な ら な い点 で 優 れ て い る.

表4.11 

HIV陽 性 患 者 に対 す るinterleukin-2の 抗 レ トロ ウ イ ル ス 治 療併 用 効 果 を検 討 した 臨 床 試 験 で の 免 疫 指 標CD4数,CD４%,CD8数,CD８%の 経 過 観 察 の統 計 解析

  *Data  are expressed  over  time.

as the  mean(±SE)slope 

〓P values  were  not  adjusted 

for multiple 

方 向 へ 変 動 す る 者 まで い る か らで あ る.こ

of the  indicated 

measure

comparisons.

の個 体 差(heterogeneity)は

純系 の

動 物 を少 数使 用 す る実 験 で は見 過 ご され や す い が,例 数 の 多 い 臨 床 試 験 で は 無 視 で き な い こ とが あ る.こ の よ うな状 況 に対 処 す る た め に は,改 善 の程 度 を い くつ か の カ テ ゴ リー,例

えば,「 著 明改 善,改 善,不 変,悪 化,著 明悪 化 」 と分

類 す る方 法 が 考 え られ る.も

ち ろ ん,従 来 の 主 治 医 判 定 の よ う な主 観 的 な 要 素

が 強 い もの は 適 切 で な く,誰 が 評 価 して も(あ る 程 度)同

じ評 価 が 可 能 な基 準

の標 準 化 を工 夫 す る こ とが 重 要 で あ る.し か し,反 応 プ ロ フ ァ イル の 判 定 基 準 を事 前 に決 定 す るの が 容 易 で ない 場 合 も少 な くな い.そ

の場 合 には,統 計 学 的

に最 適 な分 類 を して くれ る 方 法 を利 用 す る.反 応 プ ロ フ ァイ ル を分 類 す る 方 法 と して,最 近 二 つ の方 法(広 津,1989;丹 そ の詳 細 は こ こで は省 略 す る.

後,1989,2002)が

提 案 され て い るが,

５ 臨床 的 同等性 ・非劣 性 の評価

  表5.1は 前 立 腺 癌 患 者 に対 す る徐 放 性 製 剤 酢 酸 ブ セ レ リ ン マ イ ク ロパ ー テ ィ クル の 酢 酸 リュ ー プ ロ レ リ ン(リ ュ ー プ リ ン)を 対 照 薬 と して臨 床 的 同等 性(非 劣 性)を

検 証 し よ う と した二 重 盲 検 比 較 試 験 の プ ラ イ マ リー エ ン ドポ イ ン トの

成 績 で あ る.   前 立 腺 癌 の 判 定 基 準 に 基 づ い た 総 合 効 果 の 群 別 分 布 は 極 め て よ く似 て い る. PDと

判 定 さ れ た 症 例 数 がHOE766MP群

が ３例 で あ る が,こ 一 であ る

.CR+PRの

で11例,リ

の 違 い だ け が 両 群 の 違 い で あ り,他 の カ テ ゴ リ ー の 頻 度 は 同 割 合 を 改 善 率 と定 義 し,HOE766MP群

リ ュ ー プ リ ン 群 の そ れ65.8%と

は 臨 床 的 同 等(HOE766MP群

プ リ ン群 の 改 善 率 よ り劣 ら な い)と

の 改 善 率64.5%が の改 善 率 が リュ ー

い え る か 否 か を 検 定 す るDunnett-Gent(1977)

の 非 劣 性 検 定 の 片 側 ｐ値 はp=0.0532で 果 で あ っ た.最

ュ ー プ リ ン群 で ８例 と そ の 差

あ り,有

意 水 準 ５%を わ ず か に 上 回 る 結

尤 推 定 量 に 基 づ くYanagawa-Tango-Hiejima(1994)の

な い 検 定 結 果 の 片 側 ｐ 値 はp=0.0536と

ほ と ん ど 同 一 で あ っ た.

表5.1  最 大の 解析 対 象集 団(FAS)に 対 す る前立 腺癌 の判定 基 準 に基づ く総合 効果 の頻 度表 お よび 改善率 の非 劣性検 定 (△=10%) 括 弧内 は各群の症例数 に対 する割合.

調 整 因子 の

表5.2  治験実施計 画書 に適合 した集団(PPS)に 対 する前立腺癌 の判定基準 に 基づ く総合効果 の頻度表 および改善率 の非劣 性検定(△=10%) 括弧 内は各群の症例 数に対 する割合.

 ｐ値*１)だけ か ら判 断 す る と 「リ ュ ー プ リ ン との 非 劣 性 は厳 密 には 証 明 され な か っ た」 と評 価 す るか も しれ な い.し か し表5.1の 頻 度 パ タ ー ンの 類 似 性 か ら は ほ ぼ 非 劣 性 が 検証 さ れ た とい え る の で は な い だ ろ うか?む ど ま で に見 事 に,多 数 で,同

す ぎ もな く,少 な す ぎ もな く,ま

し ろ,こ

れほ

等 性 を 検 証 しえ た 臨 床 試 験 は他 に 知 ら な い.た

さにち ょうどいい患者 ま た ま ｐ値 が わ ず か

に0.05を 超 え た に す ぎ な い の で あ り,そ の わず か な 超 過 は 問 題 に な ら な い … と評 価 す べ き だ ろ う.参 考 ま で に 治 験 実 施 計 画 書 に適 合 した集 団(PPS)に け るDunnett-Gentの

お

非 劣 性 検 定 で の 片 側 ｐ値 は表5.2に 示 す よ う にp=0.0347

と な り症 例 数 は 減 少 して も非 劣 性 の 検 定 結 果 の 安 定 性 を否 定 す る も の で は な か っ た.   近 年,臨 床 的 同 等 性(clinical equivalence)の 論 議 が 盛 ん に な っ て きた背 景 に は,標 準 薬 と同等 程 度 の有 効 性 が 検 証 で きれ ば新 薬 を認 可 し よ う とい う医 薬 品 許 認 可 の プ ロ セ ス にお け る統 計 学 的 誤 用 が あ る.こ れ まで は,製 薬 メ ー カ ー は, 統 計 学 的 に 「有 意 差 な し」 を も っ て 「同 等 」 を主 張 し,審 査 す る側 の 厚 生 省 も そ れ を 認 め て きた と い う審 査 体 制 に 問題 が あ っ た.有 意 に優 れ た 薬 剤 で な くて も同程 度 の 効 果 で も承 認 し よ う と い う基 本 的 な 目 的 は 「治 験 薬 には 対 照 薬 にな い メ リ ッ ト*２)が あ っ て,そ れ が 比 較 臨 床 試 験 で は 評 価 で きな い 場 合 に,多 少 有 効 性 が劣 って い て も患 者 の コ ン プ ラ イ ア ンス(薬

の飲 み や す さ)向 上 の た め認

可 す る こ と」 に あ る.し か し, *１)臨 床 的 同 等 性 の 検 定 が 許 認 可 の 世 界 に初 め て 登 場 した こ ろ は 有 意 水 準 ５%の 片 側 検 定 が 認 め られ て い たが,最

近 で は す べ ての デ ザ イ ン共 通 に95%信

頼 区 間 で統 一 す る 観 点 か ら,両 側 検 定,有

水 準 ５%(片 側2.5%)で 実 施 す るの が 原 則 と な っ て い る. *２)例:対 照 薬 は毎 日 ３回 経 口投 与 しな け れ ば な ら な い が 治験 薬 は 月 １回 の 投 与 で い い

.

意

  １)標 本 サ イ ズ を大 き くす る こ と に よ っ て 「臨 床 的 に 有 意 と は い え な い 差 」 を 「統 計 学 的 に 有 意 」 と す る こ とが で き る.   ２)標 本 サ イ ズ を小 さ くす る こ と に よ っ て 「臨 床 的 に 有 意 な 差 」 を 「統 計 学 的 に 有 意 で な い 」 と す る こ とが で き る. と い う ト リ ッ ク に よ り,「 有 意 差 な し 」 は 臨 床 的 に 同 等 を 意 味 し な い の で あ る か ら そ の 結 果 を も っ て 同 等 と 主 張 す る の は 明 ら か に 統 計 手 法 の 誤 用 で あ る.上 記 の 臨 床 的 同 等 性 の 目 的 を 満 た す た め に は 有 意 性 検 定(significance  異 な る 臨 床 的 同 等 性 検 定(clinical  equivalence  test),最 定(non-inferiority 

test),を

5.1有

test)と

近 の用語 では非劣性検

新 た に 導 入 し な け れ ば な ら な い.

意差 検 定 の マ ジ ッ ク

  多 く の 標 準 的 な テ キ ス トで 解 説 さ れ て き た 「検 定 」 は,帰

無 仮 説H0は

が な い 」,「関 連 が な い 」 と い う ゼ ロ 仮 説(null  hypothesis)で

あ る.そ

て,対

立 仮 説H1は

hypothesis)で

あ る,し

に 有 意 」 と な っ て も,「 臨 床 的 に 有 意 な 差,関 え ば,母

「差

れ に対 し

帰 無 仮 説 の 否 定 と し て の 「差 が あ る 」 「関 連 が あ る 」 と い う

ノ ン ゼ ロ 仮 説(nonnull 

い.例

は

た が っ て,検

定 の結果

「統 計 的

連 」 を主 張 して い る わ け で は な

比 率 の 差 の 検 定 の 仮 説 群, H0  :pA=pB 

                      (5.1)

H1  :pA≠pB 

                     (5.2)

を見 れ ば よ くわ か る で あ ろ う.漸 近 的 に正 規 分 布 す る 検 定 統 計 量 は,母 平 均 の差 δ=pA-pB 

                      (5.3)

の推定値

(5.4) をその帰無仮説 の下 での標準誤差

(5.5) で 基準 化(除)し

た もの で あ る.し

たが っ て,観 測 比 率 の 差 δが 極 め て小 さ く,

「臨床 的 に は 有 意 とは い え な い差 」 と判 断 で きて も,標 本 サ イ ズnA,nBを

増加

させ て い け ば,Ｓ.Ｅ.(δ)は限 りな く小 さ くな る の で,あ る と こ ろ以 上 で は検 定 結 果 は常 に 「 統 計 的 に有 意」 と な る 問題 が 生 じる.言 い 換 え れ ば,ど ん な に小 さ な差 で も,そ れ を検 出 す る 標 本 サ イ ズ が 存 在 す る の で あ る.事 前 に 検 出 した い 差 △ を設 定 して,そ れ を検 出 す る適 当 な標 本 サ イズ を決 め て か ら調 査 ・研 究 が 始 め られ る場 合 に は そ の よ う な危 険性 は少 な い が,そ

うで な い調 査 で は,よ

く

  他 方 で,検 定 結 果 が 「 有 意 で な い」 場 合 に,帰 無 仮 説 を棄 却 で きな い,す

な

起 こ る こ とで あ る.

わ ち帰 無 仮 説 を採 択 す る と して,「 差 は な い」 と判 断 して しま う問 題 が あ る.帰 無 仮 説 が 棄 却 され な い こ とは,「 有 意 差 」 を 示 す 十 分 な 証 拠 が な い こ と を示 す だ け で あ っ て,「 差 が な い」 こ とを積 極 的 に意 味 す る もの で は な い.例

え ば,最

近 の 薬 剤 の 臨床 比 較 試 験 に お い て は,有 効 性 の指 標 に現 れ な い他 の 利 点 が あ る 場 合 は 治 験 薬 が 対 照 薬 に 比 べ て 有 意 に優 れ て い る 必 要 は な く,「 少 な く と も同 等 」,す な わ ち,「 劣 っ て い ない 」 こ と を検 証 す れ ば よい 場 合 が少 な くな い.こ の 「非劣 性 」 の 検 証 にお い て,通 常 の検 定 を行 い,「 有 意 差 な し」 を も って 「同 等 」 と主 張 す る こ とは,明

らか に検 定 の 誤 用 で あ る.標 本 サ イ ズ を小 さ く設 計

す れ ば常 に 「同等 」 とな っ て しま うか らで あ る.こ の よ う に,標 本 サ イ ズ を大 き くす る と常 に 「有 意 」,小 さ くす る と常 に 「有 意 で な い」 とい う統 計 的検 定 に まつ わ る 問題 が 生 じる.

5.2  臨 床 的 に意 味 の あ る最 小 の差 △ の導 入

  本 節 で は,有 意 差 検 定 の マ ジ ック を 解 決 す る た め の 一 つ の方 法 と して,臨 床 的 に意 味 の あ る最 小 の差 △ を導 入 す る こ とで,   １)「 臨 床 的 に は無 意 味 な差 が 統 計 的 に は有 意 」 と な る 現 象 を さ け,△ 以 上 の 差,つ

ま り優 越 性*１)(superiority)が

  ２)△ 以 内 の 差 で あ れ ば 同 等(equivalence)で *１)1998年

に 公 布 され たICHガ

あ る こ と を積 極 的 に 主 張 す る, あ る こ と を積 極 的 に 主 張 す る,

イ ドラ イ ン 「臨 床 試 験 の た め の 統 計 的 原 則(Statistical Principles for

  Clinical  Trials)」 で は 優 越 性 を統 計 的 有 意 性 と 同値 と定義 して い る.こ 考 え れ ば そ れ まで で あ るが,こ

れは許認可における規則 と

こ で議 論 して い る観 点 か ら は成 立 しな い 定 義 で あ る.

  ３)△ 以 上 は 劣 っ て い な い,つ

ま り非 劣 性(non-inferiority)で

あ る こ と を主

張す る な ど の 検 定 を 議 論 し よ う.試 標 を θA,θBと す る と,対 は,一

験 薬,対

照(標

準)薬,そ

れ ぞ れ の 効 果 を表 す 指

照 薬 に 対 す る 効 果 の 大 き さ(effect  size)の

指 標 と して

般 的 に 次 の ３種 類 が 考 え ら れ る.

１)差: δD=θA-θB

２)比: δR=θA/θB

３)オ ッ ズ 比:

こ こ で,オ

ッズ 比 は θが 比 率 の場 合 に定 義 され る.そ

こで,臨 床 的 に は 意 味 の

あ る差 とは 考 え られ な い,誤 差 範 囲 の,同 等 と考 え られ る 領 域 を １)差:[-△,△] ２)比,オ

ッ ズ 比:[1-△,

1/

]

1-△

と定 義 しよ う.後 者 の領 域 は指 標 が １の まわ りに対 称 で あ る こ とに よ る.つ ま り,評 価 指 標 に応 じて, ￨δ￨＞ △   ま た は￨logδ￨＞-log(1-△) 

      

(5.6)

      

(5.7)

と な れ ば,臨 床 的 に有 意 な差 が あ る と考 え られ, ￨δ￨〓 △   ま た は￨logδ￨〓-log(1-△) 

と な れ ば 臨 床 的 に同 等 と考 え られ る.し た が っ て,臨 床 的 に意 味 の あ る差 を評 価 す る検 定,例

え ば,「 差 」 に 関 す る 両 側 検 定 は H0  : ￨δ￨  〓 △,  H1  : ￨δ￨  ＞ △               (5.8)

と な り,臨 床 的 に 同 等 で あ る こ と を評 価 す る両 側 検 定 は H0  : ￨δ￨  〓 △,  H1  : ￨δ￨  ＜ △               (5.9)

こ れ らの 検 定 は,そ れ ぞ れ,次

の 片 側 検 定 の 組 み合 わ せ と して表 現 で き る.

  １)優 越 性 H0:δ

また は

〓 △, 

H1  :δ

＞ △                    (5.10)

図5.1  統 計 的 有 意 性,優

越 性,非

劣 性,同

等性の定義

H0:δ

〓-△,H1:δ

＜-△

              (5.11)

H0:δ

〓-△,H1:δ

＞-△

               (5.12)

２)非 劣 性

３)同 等 性   有 意 水 準 α の 同等 性 仮 説(5.9)は H0:(δ

〓-△)∪(δ

〓 △)

H1:(δ

＞-△)∩(δ

＜ △)

と な る の で,IUT(intersection-union  次 の 二 つ の 片 側 検 定(two 

test)(Bergen,1982)を

one-sided 

tests)の

利 用 す る と,

い ず れ も有 意 水 準 α で棄 却

さ れ る こ と に 他 な ら な い. H0:δ

〓-△,H1:δ

＞-△

              (5.13)

＜ △

         (5.14)

かつ H0:δ

な お,比,オ

〓 △,H1:δ

ッ ズ 比 の ケ ー ス で は 上 式 で,{δ

え れ ば よ い.図5.1に

は,差

δD=θA-θBを

→logδ,△ →log(1-△)}と

考 え た と きの,こ

置 き換

れ らの 三 つ の 概 念

と 統 計 的 有 意 性 の 違 い を ま と め た.   さ て,臨

床 的 に 意 味 の あ る 最 小 の 差 △ の 決 め 方 は,そ

の 意 味 か ら 考 え て も臨

床 医 を 中心 と した グ ル ー プ が 決 め るべ き問 題 で あ るが,簡

単 で な い 場 合 に は解

析 担 当 で あ る 試 験 統 計 家 と一 緒 に討 議 して決 め るべ き もの で あ ろ う.こ こで は, 最 近 話 題 とな っ て い る非 劣 性(差

δDの 場 合)の

△ の 決 め 方 を考 え て み よ う.

  １)ま ず,対 照 薬 の プ ラ セ ボ に対 す るeffect  size(=θB-θP)を       つ ま り,対 照 薬 に関 す る過 去 の プ ラ セ ボ対 照 のRCTの

推 定 す る. デ ー タか らeffect

sizeを 推 定 す る の で あ る.し か し,試 験 毎 に そ の 差 が 大 き くば らつ く,昔 の デ ー タ が 今 の 試 験 環 境 下 に は適 合 しな い,わ ず か 一 つ の試 験 しか な い, な どの 場 合 に はeffect  sizeの 推 定 は 困 難 で あ り,5.6節 群 を含 め た ３群 比 較 のRCTを

で述べ るプ ラセボ

デ ザ イ ンす る 必 要 が あ る.

  ２)推 定 さ れ たeffect  sizeの100γ%を

と って,△=γ(θB-θP),0〓

γ〓1と 設 定

す る.当 然 な が ら,こ の 大 き さは 臨 床 的 に意 味 の あ る最 小 の差 よ り小 さい 必 要 が あ る.   一 般 的 に は γ=1/5前

後 が 薦 め ら れ て い る が,γ=1/3,1/2な

ど を使 用 す る状

況 もあ る と され て い る*１).も っ と も,抗 生 物 質 に 関す る有 効 率 をエ ン ドポ イ ン トとす る 場 合 に は,こ

の 方 法 に基 づ く とい う よ りは,10%が

て き た よ うで あ る.FDAは る.つ

ま り,90%以

に は15%,80%以

一 時,△

慣 例 的 に使 用 され

の 大 き さ に 階 段 関 数 を導 入 した こ と もあ

上 の 有 効 率 が あ る場 合 に は10%,80∼90%の 下 の 有 効 率 の 場 合 に は20%な

有 効 率 の場 合

ど と.し か し,最 近 で は この

階 段 関数 の使 用 を撤 回 して い る.そ の 主 な理 由 はbiocreepで

あ る. biocreepと

は,非 劣 性 試 験 で す こ し劣 っ た薬 剤 が 承 認 され次 の 世 代 の 非 劣 性 試 験 の対 照薬 と な り,そ の 対 照 薬 よ りす こ し劣 った 新 薬 が 承 認 さ れ る.こ れ が 繰 り返 され る と しま い には 対 照 薬 が プ ラ セ ボ に ほ ぼ 同等 とな っ て しま う状 況 が 作 り出 され て し ま う状 況 を さす.平

均 値 の差 を議 論 す る場 合 に はバ ラ ツ キ の 大 き さ との バ ラ

ンス で慎 重 に決 め る必 要 性 が あ る こ とは言 う まで も な い.   さ て,以 下 で は △ の 値 が 設 定 され て い る こ と を仮 定 して,２ 標 本 の 母 比 率 の 差,母 平 均 の 差 を取 り上 げ て 説 明 しよ う.

*１) CPMP 

concept  paper:choice 

のpersonal 

communication).

of delta,23  September 

1999

,CPMP/EWP/2158/99(Dr.Rohmelか

ら

 5.3  独 立 な母 比 率 の差 の検 定

  5.3.1非

劣 性 の 検 定

  試 験 薬,対 照(標 準)薬

そ れ ぞ れ の 有 効 率 の母 数 をpA,pBと

す る と,有 意水

準 αの 片 側 検 定 で 「非 劣 性 」 を主 張 す る た め に は, H0:pA=pB-△,H1:pA＞pB-△

 

を行 え ば よい.有 意 水 準 α で 帰 無 仮 説H0を

 

 

棄 却 で きる条 件 は,5.1節

  (5.15)

の議 論 か

ら漸 近 的 に正 規 近 似 で き る 自然 な検 定 統 計 量 を利 用 して

(5.16) と な る.こ

こ で,帰

無 仮 説H0:pA=pB-△

の 下 で の 標 準 誤 差 Ｓ.Ｅ.(δ)は

(5.17) と な り,帰 無 仮 説 の 下 で のp*Bの で あ る か ら,Ａ

推 定 法 が 問 題 と な る.直

群 か ら の100△%の

感 的 に は,pA+△=pB

割 り増 し を 考 え て 折 似 的 に,

(5.18) と 推 定 す る こ と が で き る と 考 え る の は 不 自 然 で は な い.こ Gent(1977)の ま た,△

検 定 と 呼 ば れ る.し

か し,一 般

に は,そ

れ はDunnett

の 性 質 が 未 知 で あ り,

の 大 き さ と,観 測 有 効 率 と の 関 係 か ら こ の 値 が1.0を

超 え て し ま うケ ー

ス が 希 で は な い.   そ の 典 型 例 と し て,ソ

フ ト コ ン タ ク ト レ ン ズ 用 消 毒 剤 で あ る 化 学 消 毒 剤PN-5

の 煮 沸 消 毒 剤 を 対 照 と し た 非 劣 性(△=10%と す.割

り付 け 比 率 は2:1で

の でDunnett-Gentの

あ る.有

設 定)RCTの

効 率 は と も に100%で

ア プ ロ ー チ は 使 え な い.し

結 果 を 表5.3に あ る.P*B＞1.0と

た が っ て,こ

が 検 証 され て い る.

  さ て,帰 無 仮 説

高 度 に 有 意,つ

ま り非 劣 性(有

な る

の よ うな 場 合 に

は 以 下 に 解 説 す る 最 尤 推 定 量 に 基 づ く検 定 を 利 用 す る 必 要 が あ る.そ Z=4.57でp=0.0000で

示

効 率 が10%は

の結 果は 劣 ら な い)

表5.3 

ソ フ トコ ン タ ク トレ ン ズ 用 消 毒 剤 で あ る 化 学 消 毒 剤PN-5の 煮 沸 消 毒 剤 を対 照 と し て非 劣 性 を 目 的 と し た多 施 設 並 行 群 間比 較 試 験 の 非 劣 性 検 定(有 効 率, △=10%)の 結 果(括 弧 内 は各 群 の症 例 数 に 対 す る 割 合)

H0：

δ=pA-pB=-△

                        (5.19)

の も とで の対 数 尤 度 関 数 は logL(pA,pB)=γAlog(PB-△)+(nA-γA)log(1-pB+△)               +γBlog(pB)+(nB-γB)log(1-pB) 

と な る.こ れ を最 大 に す るpBは

      (5.20)

次 の 三 次 方 程 式 の解 とな る.

aX3+bX2+cX+d=0 

                 (5.21)       

こ こ に,

a=nA+nB b=-{nB+nA+γB+γA+△(nA+2nB)} c=nB△2+△(2γB+nA+nB)+γB+γA d=-γB△(1+△)

で あ る.結

局,そ

の 解 は,次

の よ う に な る.

(5.22) こ こ で,

さて,真 の 差 が H1:δ=pA-pB＞-△

で あ る と き,そ

れ を 検 出 す る た め に,有

要 な 標 本 サ イ ズn(=nA=nB)を

意 水 準 α,検 出 力1-β

求 め て み よ う. T=pA-(pB-△)

の片側検 定で必

と 置 く と, EH0(T)=0 EH1(T)=δ+△ と る.Dunnett-Gentの たpBの

                   (5.23)

検 定 を 利 用 す る 場 合 に は,帰

無 仮 説H0の

下 で推 定 され

漸近値 は

(5.24) で あ る か ら,式(3.20)の

公 式 を利 用 す る と

(5.25) と 計 算 で き る.こ

こ で,

(5.26)

(5.27) とな る.次 に,式(5.22)の

最 尤 推 定 量 を利 用 した検 定 に必 要 な標 本 サ イズ を考

え よ う.対 立 仮 説 の 下 で の 最 尤 推 定 量pBの

漸 近 値p*Bは 式(5.22)に 下 記 の 漸 近

値 を代 入 す れ ば よい. a=2 b=-2pB-2-3△-δ c=△2+2(1+pB)△+2PB+δ d=-pB△(1+△)

し た が っ て,式(5.26)でpBをp*Bに

置 き 換 え て 式(5.25)を

計 算 す れ ば よ い.

  とこ ろ で,母 比 率 の 差 の検 定 で は 母 平 均 の 差 の 場 合 とは 異 な り,大 標 本 近 似 で 定 義 され るpA-pBの

信 頼 区 間 との 対 応 関係 は 正 確 に は な い.し か し,nAと

nBが 大 き く異 な らず,pAとpBも

ほ ぼ 同程 度 で あ る場 合,近 似 的 に平 均 値 の 差

の 場 合 と同 様 な信 頼 区 間 との対 応 関 係 が あ る とい え る.つ

ま り,片 側 有 意水 準

αで 「非 劣 性 」 で あ る とい える の は,近 似 的 に 「pA-pBの100(1-2α)%信 間 の 下 限値 が-△

頼区

よ り大 きい 」 場 合 で あ る.こ の よ う に考 え る と,通 常 の検 定

表5.4  皮 膚 真 菌 症 に対 す るTJN-318ク リ ー ム と対 照 薬 ビ フ ォナ ゾ ー ル ク リー ム との 二 重 盲 検 比 較 試 験 に お け る プ ライ マ リー エ ン ドポ イ ン ト 「 最 終 総 合 効 果 」 の最 尤 推 定 量 に基 づ く 非 劣 性 検 定(△=10%)(TJN-318ク リ ー ム研 究 班.西 日皮 膚1992:54;977-992)

以 上 に,真 の 差 δ,非 劣 性 の マ ー ジ ン で あ る △ と の 関連 で 目標 症 例 数 を事 前 に 慎 重 に設 定 す る こ との 重 要 性 が 浮 か び 上 が る.   表5.4に は症 例 数 の 見 積 も り を慎 重 に計 算 して 非 劣 性 検 定(△=10%と 最 尤 推 定 値 の 式(5.22)を 利 用)を 行 っ た 例 を示 す.こ

れ は,TJN-318ク

の皮 膚 真 菌 症 に 対 す る有 用 性 を検 討 す る こ と を 目的 と して,41施

して, リー ム

設 よ りな る研

究 班 を組 織 し皮 膚 所 見 の 改 善,真 菌 学 的 効 果 を 総 合 した 「最 終 総 合 効 果 」 をエ ン ドポ イ ン トと して ビ フ ォ ナ ゾ ー ル(BFZ)を 実 施 され た非 劣 性RCTで 実 施 さ れ た1990年

あ る(TJN-318ク

対 照 薬 と した 二 重 盲 検 法 に よ り リー ム研 究 班,1992).こ

の試 験 が

頃 は,ま だ 非 劣 性 試 験 が 明 確 に義 務 づ け られ て い な か っ た

時 代 で あ っ た が,本 試 験 は,プ

ロ トコー ル に非 劣 性 試 験 を明確 に定 義 して 実 施

さ れ た 初 め て の 試 験 で あ っ た.し

か し,従 来 よ り皮 膚 科 領 域 で は,外 用 抗 真 菌

剤 と し て 同 時 に 幾 つ もの疾 患(診

断 名)に

有 効 な薬 剤 が 求 め られ て い た.そ の

た め適 用 ６疾 患(診 断 名)す べ て の試 験 を 同時 に 実 施 して,す べ て に非 劣 性 を 勝 ち取 る と い う実 施 計 画 を練 ら な け れ ば な ら な い とい う難 し さが あ っ た.そ で,本

こ

試 験 で は,将 来 そ の導 入 が 想 定 され て い た非 劣 性 試 験 を明確 に定 義 して

症 例 数 を慎 重 に 見 積 もる必 要 が あ っ た の で あ る.   表5.5に

は 一 群 あ た りの 症 例 数 の 見 積 も りに最 尤 推 定 量 を利 用 した 一例 を あ

げ る.過 去 の 成 績 に基 づ い て計 算 す る の で あ る が,６ 疾 患 同 時 に非 劣 性 を検 証

表5.5  皮 膚 真 菌 症 に対 す るTJN-318ク リー ム と対 照 薬 ビ フ ォナ ゾー ル ク リ ーム と の二 重 盲 検 比 較 試 験 にお け る プ ラ イ マ リー エ ン ドポ イ ン ト 「最 終 総 合効 果 」 の 非 劣 性 検 定(△=10%)に お け る 一 群 あ た りの 症 例 数 設 計(最 尤 推 定 量)の 一 例

す る た め に疾 患 毎 の 検 出力 を90%と

して推 定 した.一 方,施

設 あ た り同 数 で か

つ 偶 数 の 症 例 数 を割 り付 け る必 要 が あ る の で,全 体 と して は,推 定 さ れ た 症 例 数 を上 回 る症 例 数 が 割 り付 け られ る こ と に な る.例 う と,推 定 さ れ た 症 例 数 は74∼115例 あ た り ２例 と して全 体 で82例

え ば,股 部 白癬 に 関 して い

で あ るが,全 体 で41施 設 あ るの で,施 設

と設 計 す る こ とが で きる.実 際 に は,治 験 期 間 に

お け る実 現 可 能 性 を考 慮 し,よ

り詳 細 か つ 慎 重 に検 討 して症 例 設 計 を行 い,ほ

ぼ ６疾 患 す べ て に 非 劣 性 が 狙 い通 り検 証 で き た の で あ る.

例題 非 劣 性 の 計 算 の例

と して,足

白癬 に対 す る 非 劣 性 の 検 定 を有 意 水 準 片

側 ５%で 計 算 して み よ う.ま ず,Dunnett-Gentの

方 法 を利 用 す る と,

と な る か ら,

し た が っ て,

と な り,片

側 有 意 水 準 １%(p＜0.01)で

劣 る こ と は な い こ と が 検 証 さ れ る.最 と な り,Z=2.518と

治 験 薬 が 対 照 薬 よ り10%以

上

尤 法 を 利 用 す る と,p*B=0.813

な り 同 様 の 結 果 が 得 ら れ る.他

方,90%信

頼 区間

を計 算 す る と

で あ る か ら,δ=pA-pBの90%信 つ ま り,[-0.053,0.119]と

頼 区 間 は,0.789-0.756±1.645×0.0525 な り,

-△=-0

.1＜

下 限 値=-0.053

とな るか ら,検 定 と同様 に 「非 劣 性 」 が い え る.

  5.3.2 

同 等 性 の 検 定

  有 意 水 準 αで 「同 等 」 を主 張 す る に は,前 節 の 片 側 検 定 とＡ 群,Ｂ 群 を入 れ 替 え た片 側 検 定 を そ れ ぞ れ,有 意 水 準 α繰 り返 して,と もに有 意 とな れ ば よい.信 頼 区 間 で い え ば,近 似 的 で は あ る が,「pA-pBの100(1-2α)%信

頼 区間が区間

[-△,△]に す っ ぽ り入 っ て しま う こ と」 で あ る.真 に 同等 で あ る(pA-pB=0) こ とを検 出 す る た め に必 要 な 標 本 サ イズ ｎ は,後 述 す る 平 均 値 の 差 の 検 定 と同 様 の議 論 か ら,式(5.25)で

δ=0,β

を β/2に 置 き換 え た もの と一 致 す る.

 5.3.3  同 等 性 検 定 で の 交 絡 因子 の 調 整   無 作 為 割 り付 け を 実 施 した 非 劣 性 試 験 に お い て も,重

要 な 交 絡 因 子 と考 え ら

れ て い る 因 子 が あ れ ば そ れ で 調 整 す る こ と は 検 出 力 を 上 げ る 点 で 重 要 で あ る. 有 意 差 検 定 で あ れ ば,そ

の 調 整 法 と し て,Mantel-Haenszel法,ロ

回 帰 分 析 な ど を 利 用 す る こ と が 可 能 で あ る が,非 が 必 要 と な る.こ

こ で は,Mantel-Haenszel型

あ るYanagawa-Tango-Hiejima(1994)の

ジステ ィック

劣性検 定で はそれ独 自の方法

の調 整 を 目的 と した非 劣 性 検 定 で

検 定 を 紹 介 し よ う.

  表5.1の 前 立 腺 癌 患 者 に対 す る徐 放 性 製 剤 酢 酸 ブ セ レ リ ンマ イ ク ロ パ ー テ ィ ク ル の酢 酸 リ ュ ー プ ロ レ リ ン(リ ュ ー プ リ ン)を 対 照 薬 と して,臨 (非劣 性)の

床 的 同等 性

検 証 を 目 的 と した 二 重 盲検 比 較 試 験 の無 作 為 割 り付 け は最 小 化 法

で 実 施 さ れ た.三

つ の 最 小 化 因 子(病 期 分 類,分

化 度,年

齢)そ

れ ぞ れ を調 整

し た非 劣 性 検 定 の片 側 ｐ値 は,ど の 最 小 化 因 子 を調 整 して も調 整 しな い ｐ値 よ り小 さ くな っ た(病 期 分 類=0.0294,分

化 度=0.0517,年

齢=0.0523)がp=0.05

表5.6  最大の解析対象 集団(FAS)に 対す る前立腺癌の判定基準 に基づ く総合効果 の 改善率 の非劣性 試験 で最小化 因子 である病期 分類 を調 整 した非劣性検 定結果 (△=10%)(括 弧内 は各群 の症例 数に対 する割合)

前 後 の 値 に は変 化 は な か った.特   さ て,母

比率の

「差 」 を 比 較 指 標 と し て,「 非 劣 性 」 で あ る こ と を 積 極 的 に 主

張 す る 片 側 検 定 仮 説(5.15)に て み よ う.そ

に,病 期 分類 で 調 整 した結 果 を表5.6に 示 す.

れ は,層

お い て,交

絡 因子 の調 整 を行 う た め の 方 法 を考 え

番 号 を κ,κ=1,2,...,Ｋ

H0:pAκ

〓pBκ-△

と し て,す

κ,H1:pAκ

べ て の層 κで

＞pBκ-△

κ

   (5.28)

とな る 仮 説 を検 定 す る 問 題 で あ る.検 定 統 計 量 と して は,帰 無 仮 説 の 下 で の 対 数 尤 度 関 数 の 当該 パ ラ メ ー タ に よ る一 次 微 分 で 定 義 され るエ フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア(effiicientscore)に 基 づ くス コ ア検 定 統 計 量(漸 き る)を 考 え る の が 自然 で あ る.た だ,そ H0:φ=0,H1:φ

近 的 に正 規 分 布 に 近 似 で

の適 用 にあ た っ て は

＞0,φ=pAκ-(PBκ-△

κ)  

(5.29)

(5.30) な ど,パ ラ メ ー タ の 「変 換 」 が ２種 類 考 え られ る が,こ

こ で は,層 間 で オ ッズ

比 が 一 定 と仮 定 す る後 者 の検 定 方 式 を考 え よ う.式(5.30)の

下で は

(5.31) で あ るか ら,対 数 尤 度 は

(5.32)

と な る.エ

フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア は

(5.33) こ こ にp*Bκは帰 無 仮 説 φ=1の 下 で の 最 尤 推 定 量 で あ り,次 の解 で あ る.

(5.34)   こ の 解 は,層 り,そ

毎 に 構 築 さ れ た 対 数 尤 度 関 数(式(5.20))の

れ は 式(5.22)の

解 に 一 致 す る.さ

て,Ｕ

最尤解 と同一で あ

の 分 散 を 求 め る た め にFisher情

報 行 列 を計 算 す る と

(5.35)

(5.36) (5.37) (5.38) と な る.し

た が っ て,Fisher情

報 行列 は

(5.39)

とい う形 を と る.つ

ま り,Ｕ の 分 散 は 漸 近 的 に Ｉの逆 行 列 の(K+1,K+1)成

分 の逆 数 で あ り,そ れ は 容 易 に次 の 式 で与 え られ る こ とが わ か る.

(5.40)

(5.41) 結 局,次

の 検 定 統 計 量 Ｚ がH0の

下 で 漸 近 的 に 正 規 分 布 す る こ とを利 用 す る も

の で あ る.

(5.42)

な お,層 が 一 つ の と き に は この ス コア検 定 統 計 量 は最 尤推 定 量 に基 づ く式(5.16) の検 定 統 計 量 と 同値 で あ る こ とに注 意 した い.ま

た,「 非 劣 性 」 で は な く,「 同

等 性 」 を検 定 す る た め に は,Ａ 群 と Ｂ 群 を 入 れ 替 え て検 定 をそ れ ぞ れ 有 意 水 準 α で 繰 り返 せ ば よ い. 例 題  次 の デ ー タ は,治 験 薬 Ａ が 対 照 薬 Ｂ に比 べ て 「非 劣 性 」 で あ るか 否 か の 検 証 を 目 的 と した 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 の有 効 率 の 重 症 度 別 の 成 績 で あ る.有 意 水 準 片 側 ５%,△=0.1と

して非 劣 性 の検 定 を行 っ て み よ う.

無 作 為 割 り付 け を行 っ た に もか か わ らず,重

症 度 の分 布 に ２群 間 で有

意 な偏 りが 観 察 さ れ る(χ2検 定 で χ2=12.8,p＜0.001).重

症度別有効

率 で は,治 験 薬 Ａ の ほ うが わず か なが ら一 様 に 大 きい が,全 体 で は, 逆 に対 照 薬 Ｂ の ほ うが 大 き く,重 症 度 が 交 絡 して い る こ とが わ か る. 重 症 度 の 分 布 の 違 い を無 視 して 「非劣 性 」 の 検 定 を行 う と,pB=0,733 と推 定 され るか ら,

と な り片 側 有 意 水 準 ５%で 非 劣 性 が 検 証 で き な い.次 し た 検 定 を行 っ て み る.重 (5.22)よ

に重 症 度 を調 整

症 度 別 に 最 尤 推 定 法 でpBκ を 推 定 す る と,式

りp*β1=0.827,p*B2=0.626と Z=1.89＞Z0

と な り,片 側 有 意 水 準 ５%で

推 定 さ れ る.式(5.42)の

Ｚ値 は

.05=1.645

「非 劣 性 」 が 検 証 で きる.交 絡 因子 の 調

整 の重 要 性 を示 す 例 で あ る.

5.4  対 応 の あ る母 比 率 の 差 の 同 等性 検 定

  こ こ で は,表5.7に

示 す よ うな,対 応 の あ る デ ー タ構 造 を有 す る場 合 の 非 劣

性 ・同 等 性 の 推 論 に つ い て議 論 す る.

  5.4.1非

劣 性 の 検 定

 非 劣 性 仮 説 は こ れ まで と 同様 に, H0:pA〓pB-△,H1:pA＞pB-△

        (5.43)

で あ る. 表5.7  対 応 の あ る2×2分 割 表 括 弧 内 の 記 号 は各 セ ル に 入 る確 率 を表 す パ ラ メ ー タ で あ る.

pA-(pB-△)=q12-(q21-△)

に 注 意 す れ ば,こ の 差 を表 現 す る 自然 な統 計 量 は

(5.44) で あ り,帰 無 仮 説 の 下 で の 漸 近 分 散Var(T)は

多項 分布の性質 か ら

(5.45) と な り,次 の 漸 近 的 に正 規 近 似 され る検 定 統 計 量 が 導 入 で きる.

(5.46) 問 題 はq21の 推 定 法 で あ る が,や は り最 尤 推 定 量 を考 え る のが 自然 で あ ろ う.帰 無 仮 説 の下 で の 対 数 尤 度 は,定 数 項 を除 け ば ι(q21)=(a+d)log(1-2q21+△)+blog(q21-△)+clog(q21)

と な る か ら,最

尤 解q21は

二 次 方 程 式2x2+Bx+C=0の

大 きい ほ うの 解

(5.47) と な る こ と が わ か る.こ

こに

(5.48) と な る.次

に,前

節 と 同 様 に,エ

フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア 検 定 を 考 え て み よ う.

β=pA-(pB-△)=q12-(q21-△)

と置 い て み る と,同 等 性 の 仮 説 は次 の よ うに変 更 され る: H0:β=0,H1:β

し た が っ て,尤

度 を パ ラ メ ー タ(q21,β)の

＞0 

               (5.49)

関 数 と して 再 定 義 す る と,エ

フィシェ

ン ト ・ス コ ア Ｕ と そ の 分 散 は

(5.50) (5.51)

と な る.こ

こ で,

I 2-1 は 最 尤 推 定 量 で 評 価 さ れ たFisher情 2

(2,2)要 素 で あ る.な

お,式(5.50)の

量は

報行 列 の逆 行 列 の

導 出 は そ う 簡 単 で は な い.さ

て,検

定統計

で あ る か ら,

(5.52) と な り,式(5.46)と

同 一 と な る(Nam,1997;Tango,1998).こ

の な い 場 合 と 同 じで あ る.次

に,ス

の 同値 性 は 対 応

コ ア検 定 に 対 応 す る信 頼 区 間 の 構 成 を考 え

て み よ う. λ=PA-pB=q12-q21

と お け ば,100(1-α)%信

頼 限界 は Z(b,c;n,-λ)=±Zα/2

す な わ ち,

(5.53) の 解 で あ り,正

の 符 号 が 下 限 値,負

の 符 号 が 上 限 値 に 対 応 す る(Tango,1998).

こ の 信 頼 区 間 の 計 算 はsecant  methodが 性 質 が あ る,例

ま ざまな良い

外 に 推 定 値 が 落 ち な い.

対 角 行 列 の 頻 度 が ど ち ら も ゼ ロ(b=c=0)の

推 定 値 を与 え る.す

  ３)も し,n=0の  次 に,ス

た,さ

え ば,

  １)区 間[-1,１]以   ２)も し,非

代 表 的 で あ る.ま

場 合 に も,合

理 的な

な わ ち,

場 合 に も,極 め て 合 理 的 な推 定 値[-1,１]を 与 え る.

コ ア検 定 に基 づ く臨床 的 同 等 性 に必 要 な標 本 サ イ ズ ｎ を考 え よ う.

そ の た め に,対 立 仮 説 を次 の よ う に 設 定 す る. H1:λ=pA-pB=q12-q21＞-△

こ の 仮 説 の下 で は,漸 近 的 に

               (5.54)

と な る.こ

こ で,

(5.55) B*=-λ(1-△)-2(q21+△),C*=q21△(△+1) 

で あ る.し

た が っ て,求

    

め る 標 本 サ イ ズ は 式(3.20)よ

(5.56)

り

(5.57) と な る(Tango,1999).特

に 重 要 な λ=0の

場 合 は,

(5.58) と な る.も

例題

ち ろ ん,非

表5.8は と,対

対 角 成 分q21の

値 も 見 積 も る 必 要 が あ る.

ソ フ トコ ン タ ク ト レ ン ズ の 新 し い 消 毒 法 で あ る 「化 学 消 毒 法 」 照 としての

結 果 で あ る.非   式(5.46)を

「煮 沸 消 毒 法 」 を 比 較 し た ク ロ ス オ ー バ ーRCTの

劣 性 が い え る か?

利 用 す る と,q21=0.0475と

Z=1.709＞Z0.05=1.645(片

で あ り,ま で,そ

た,90%信

な る か ら, 側p値=0.044)

頼 区 間 は,式(5,53)よ

り[-0.096,0.037]と

な るの

の 下 限 値 と比 較 し て λlow=-0.096＞-△=-0.1

と な り,片 側 有 意 水 準 ５%で 化 学 消 毒 法 は煮 沸 消 毒 法 に比 べ て そ の有 効 率 が10%は 表5.8 

劣 ら な い とい う非 劣 性 が検 証 で きた.

ソ フ トコ ン タ ク トレ ンズ の新 しい 消 毒 法 で あ る 「化 学 消 毒 法」 と,対 照 と して の 「煮 沸 消 毒 法 」 を比 較 した ク ロス オ ーバ ーRCTの 結果

5.4.2 

同 等 性 の 検 定

同等性 仮説 H0:｜pA-pB｜

〓 △,H1:｜pA-pB｜

〓 △          (5.59)

を有 意 水 準 α で 検 証 す る た め に は,次 の 二 つ の仮 説 H0:pA〓pB-△,H1:pA＞pB-△

                (5.60)

H0:pA〓pB+△,H1:pA＜pB+△

                (5.61)

が い ず れ も有 意 水 準 α で棄 却 され る こ とが 必 要 で あ る.結 局,式(5.46)の をpA,pBを

検定

取 り替 え て ２回繰 り返 し,い ず れ も有 意 水 準 αで 有 意 とな る こ とで

あ る.   次 に 標 本 サ イ ズ を,同

等 な 場 合 λ=0で

る エ フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア(式(5.50)で

の 漸 近 的 な 性 質 は,原 同 値 に な る.し

考 え よ う.帰 △ を-△

無 仮 説H0の

下 で導 か れ

に 置 き換 え る)

点 の ま わ りの 対 称 性 か ら 漸 近 分 散 σ20,σ21はU-の

た が っ て,そ

それ と

の検 出 力 は

(5.62) 結 局,検

出 力1-β

の 標 本 サ イ ズ を 与 え る 式 は,式(5.58)の

β を β/2に 置 き換

え た も の と な る.

5.5  独 立 な母 平均 の差 の検 定

  5.5.1  非 劣 性 の 検 定

  こ こ で は プ ラ イ マ リー エ ン ドポ イ ン トが あ る 時 点 で観 測 され た,あ る い は 投 与 前 値 か らの 差 ・変 化 率 な どの デ ー タ(正 規 分 布 に近 似 で きる と仮 定)の 値 と定 義 され て い る場 合 を考 え る.新 母 平 均 を μA,μB,δ=μA-μB,分

しい治 療 法,対

平均

照治療法 それぞれの群の

散 は等 分 散 σ2と 仮 定 す る と,非 劣 性 仮 説 は

H0:μA〓

と な る.有 と し,デ

意水 準 αで

μB-△,H1:μA＞

μB-△

          (5.63)

「非 劣 性 」 と 判 断 で き る 条 件 は,自

由 度 ν=nA+nB-2

ー タ の 正 規 性 を 仮 定 して,

(5.64) と な る.こ

こ で,

(5.65) こ の不 等 式 を変 形 して み る と -△ ＜ δ-S .E.(δ)tα(ν)              (5.66)

と な る.つ ま り,有 意水 準 αで,「 非 劣 性 」 と判 断 で き る条 件 が｢μA-μBの 100(1-2α)%信

頼 区 間 の 下 限 値 が-△

よ り大 きい 」 と信 頼 区 間 で表 現 で きる.

有 意 水準5%の

片 側 検 定 で あ れ ば,90%信

頼 区 間 の下 限値 を計 算 す れ ば よ い.も

し,デ ー タの 分 布 が 正 規 分 布 か ら程 遠 い場 合 にはWilcoxon順

位 和 検 定 を適 用 で

き る.そ の 方 法 は,対 照 治 療 群 の デ ー タ を次 の よ う に変 換 して適 用 す れ ば よい. XBi→XBi-△,i=1,2,...,nB 

          (5.67)

さて,真 の 差 が H1:δ=μA-μB＞-△

で あ る と き,そ れ を有 意 水 準 α,検 出力1-β な標 本 サ イズn=nA=nBを

の 片 側検 定 で 検 出す る た め の 必 要

求 め て み よ う.そ れ は,漸 近 的 に正 規 分 布 す る検 定

統 計 量 Ｔ の性 質

VarH0(T)=VarH1(T)=1 か ら,式(3.20)を

利 用 して

(5.68) と計 算 で き る.も ち ろ ん,d＞0の

場 合 で あ る.両 側 検 定 で あ れ ば,有 意 水 準 を

α/2と す れ ば よ い.   実 際 に は,平 均 値 を問 題 に す る場 合 の多 くは 第 ４章 で述 べ た よ うに経 時 的 に

図5.2  肝 機 能 検 査GPTの (ａ)検査 値 の推 移,(ｂ)ベ

デ ー タが観 測 され る場 合 が 多 い.例

経時的推移

ース ラ イ ン値 に対 す る変 化 率 の推 移

えば,図5.2,5.3に

は,Ｂ 型 慢 性 肝 炎 に対 す

る ヒ ト白血 球 由 来 イ ン タ ー フ ェ ロ ン α(FPI-31)と 対 照 薬 で あ る ヒ トリ ンパ 芽 球 由 来 イ ン タ ー フ ェ ロ ン α(HLBI)と

の非 劣 性(有 効 率 が10%は

に お け る 主 要 評 価 項 目 「ウイ ル ス 検 査DNA-polymerase」 の経 時 的 変 動 を 示 す.本

劣 ら ない)試 験

と 「肝 機 能 検 査GPT」

試 験 の 非劣 性 検 定 で は,こ の 経 過 時 点 的 変 動 を利 用 せ

図5.3  DNA-pの 経 時 的推 移 (ａ)検査 値 の 推 移,(ｂ)ベ ー ス ラ イ ン値 に対 す る 変 化 率 の 推 移

ず,有 効 性 の客 観 的 効 果 判 定 基 準 を定 め,そ れ ぞ れ表5,9に 示 す よ うに有 効 率, 改 善 率(投 与 終 了 翌 日)が10%は

劣 らな い こ と を最 尤 推 定 法 に よ る非 劣 性 検 定

で 評 価 した もの で あ る.  観 測 値 の経 時 的 変 動 を利 用 す る に は,投 与 終 了 翌 日の 投 与 前 値 か らの 変 化 率 を計 算 し て式(5.64)の

ｔ検 定 を適 用 す る 方 法 が 考 え られ る.問 題 は非 劣 性 の △

表5.9 

Ｂ型 慢 性 肝 炎 に対 す る ヒ ト白血 球 由 来 イ ン タ ー フ ェ ロ ン α(FPI-31)と 対 照薬 で あ る ヒ トリ ンパ 芽 球 由来 イ ン タ ー フ ェ ロ ン α(HLBI)と の 投 与 終 了 翌 日の 有 効 性 の 判 定 と最 尤 推 定 量 に基 づ く非 劣 性 検 定(△=10%)

有効率 は有効以 上の症例数 に対す る割合

改善率 は中等度改善以上の症例数 に対 する割合

の 大 き さ を ど う 決 め るか で あ る が,標

準 治 療 薬 で あ るHLBIの

変 化 率 の10∼

20%を

△ の 大 き さ に設 定 す る の が 一 般 的 の よ う に思 わ れ るが,そ の 当 時 と して

は,△

の大 き さ を決 め か ね,改 善 率 で の 非 劣 性 試 験 を採 用 した よ う に覚 え て い

る.と

こ ろ で,投 与 期 間全 体 を通 じて の 「非 劣 性 」 を検 証 した い と考 え る な ら

ば,観 測 時 点 毎 に 「変 化 率 」 の 信 頼 区 間 を計 算 し,す べ て の 時 点 毎 に信 頼 区 間 の 下 限 値 が-△

よ り大 きい こ と を 示 す 方 法 も考 え られ る.ま た,「 各 治 療 に割

り付 け られ た被 検 者 個 人個 人 の 反 応 プ ロ フ ァイ ル は均 質 」 とい う仮 定 が 正 し け れ ば,観 測 値 の 経 時 的変 動 を利 用 した 非 劣 性 の解 析 も適 用 で き る.例 え ば,図 5.2の Ｂ 型 慢 性 肝 炎 に 関す る 臨床 試 験 のGPTの

経 時 的変 動 で い え ば4.5.3項 で

解 説 した 経 時 的 繰 り返 し測 定 の 共 分 散 分 析 モ デ ル, log(GPT)=μ+β

×log(GPT0)+薬

剤 群+時

点+施

設+薬

剤 群 ×時 点

を適 用 し,   １)交 互 作 用 項 「薬 剤 群 × 時 点 」 が 有 意 で な い(p＞0.2-0.3程   ２)薬 剤 群 間差 の信 頼 区 間 を計 算 し,信 頼 下 限 が-△

度)

よ り大 で あ る

こ と を示 す 方 法 が 考 え られ る.

  5.5.2  同 等 性 の 検 定   有 意 水 準 α で 「同等 性 検 定 」 を行 う場 合 は,式(5.63)の Ｂ 群 を 入 れ 替 え て そ れ ぞ れ 片 側 有 意 水 準 αで 繰 り返 して,と

片 側 検 定 を,Ａ 群, もに有 意 と な れ ば

よ い こ と はす で に 述 べ た.信 頼 区 間 で 言 い換 えれ ば,「 μA-μBの100(1-2α)%

信頼 区間 [δ-tα(ν)S.E.(δ),δ+tα(ν)S.E(δ)] 

が 区 間[-△,△]に

               (5.69)

す っ か り 入 っ て し ま う 」 場 合 で あ る よ う に 思 わ れ る,し

こ の 区 間 は か な らず し も 有 意 水 準 α の 同 等 性 検 定 に 対 応 し な い.こ に 譲 る が(Hsu 

et al.,1994;Berger-Hsu,1996),正

こ で,x-=min{0, 

の 議 論 は他

確 には

[(δ-tα(ν)S.E.(δ))-,(δ+tα(ν)S.E.(δ))+] 

と な る.こ

か し,

x},x+=max{0,x}で

       

あ る.通

(5.70)

常 の100(1-2α)%

信 頼 区 間 が ０ を 含 め ば 後 者 と一 致 す る.た

だ,同

等 性 の 意 志 決 定 に 関す る 限 り

こ の 二 つ の 区 間 は 同 じ結 論 を 得 る こ と,ま

た,信

頼 区 間 と し て の 価 値 か ら判 断

す る と,前

者 の 信 頼 区 間 を利 用 す る こ と が 望 ま しい よ う に 思 わ れ る.と

こ ろ で,

真 の差 が H1:μA-μB=δ

で あ る と き,そ れ を 同等 性 の 検 定 で 検 出す る た め に,有 意 水 準 α,検 出力1-β の 片 側 検 定 で 必 要 な標 本 サ イ ズn=nA=nBを 布 す る こ と を利 用 して,

考 え て み よ う.漸 近 的 に正 規 分 と置 け ば,必

要な ｎは

(5.71) を満 足 す る.こ

こ に Φ(.)は標 準 正 規 分 布 の 分 布 関 数 で あ る.特

に,真

に同等

δ=0で あ る場 合 に は

(5.72) と な る の で,真

に同 等 で あ る場 合 に必 要 な標 本 サ イ ズ は

(5.73) と な る.つ

ま り,式(5.68)で

δ=0,β

を β/2に 置 き換 え た も の と 一 致 す る.

5.6  プ ラ セボ対 照 を追 加 す る非 劣性 の検 定

  最 初 に,母 比 率 の 「差」 を比 較 指 標 と したRCTを

考 え よ う.標 準薬 を対 照 と

した 「非 劣 性 」 試 験 にお い て,標 準 薬 が 本 当 に プ ラ セ ボ よ り優 れ て い な け れ ば 非 劣 性 試験 の意 味 が な くな る で あ ろ う.標 準 薬 が プ ラ セ ボ よ り も優 れ て い る こ と を 同 時 に検 証 す る ３群 比 較 の 非 劣 性 試 験(three-armed  non-inferiority  trial) を考 え る こ とが 合 理 的 な場 合 も少 な くな い.そ の 場 合,単 純 に 考 えれ ば,「 標 準 薬 が プ ラセ ボ に有 意 に優 れ,か

つ,試 験 薬 が 標 準 薬 に非 劣 性 で あ る」 こ と を証

明 す れ ば よい と考 え る か も しれ な い.し

か し,そ れ は 誤 りで あ る.プ

標 準 薬,試 験 薬 そ れ ぞ れ の 有 効 率P0,PS,PNの

ラセ ボ,

位 置 関 係 は す で に5.2節 で述 べ た

ように p0＜ps-△

の 大 小 関 係 が 成 立 しな け れ ば な らな い.つ

＜pN

ま り,試 験 薬 と標 準 薬 との 間 に は 通

常 の非劣 性仮説 H0:pN〓ps-△,H1:pN＞pS-△

             (5.74)

が 成 立 す る が,標 準 薬 とプ ラセ ボ の 間 に は次 の仮 説 H0:ps〓p0+△,H1:ps＞p0+△

が 成 立 す る.つ

             (5.75)

ま り,標 準 薬 は プ ラ セ ボ よ り+△ 以 上 有 意 に勝 た な けれ ば な ら

な い こ とに な る.こ の検 定 は 非 劣 性 検 定 に お い て,△

を-△

い.標 本 サ イ ズ の計 算 式(5.25)も 同 様 に置 き換 えれ ば よい.

に置 き換 え れ ば よ

表5.10 

  表5.10に

プ ラ セ ボ対 照 を追 加 す る非 劣 性 試 験(△=10%)に る 一 群 あ た りの 症 例 数 設 計(最 尤 法)の 一 例

は,独

立 な 母 比 率 の 差 に 関 す る,こ

(片 側 検 定 で 有 意 水 準5%,2.5%,検 P0,PN,Psの

は254症

セ ボ 群 の 順 に254,320,320,総

２群 の ペ ア 毎 に 有 効 率

え ば,片 側2.5%の

照 薬 と プ ラ セ ボ と の 比 較(0-S)で

と 新 薬 と の 比 較(S-N)で

例,し

計894症

達成す

の ３群 比 較 に 必 要 な 標 本 サ イ ズ

出 力80%,△=0.1)を

関 数 と し て 示 し た.例

の 場 合 だ と,対

お け る 検 出 力80%を

場 合,pN=Ps=0.8,p0=0.6 は そ れ ぞ れ320症

た が っ て,新

薬 群,対

例,標

準薬

照 薬 群,プ

ラ

例 必 要 と な る.

  独 立 な母 平均 の差 に 関す る ３群 比 較 を考 え て み よ う.こ の 場 合 の検 定 仮 説 も 同 様 で,プ

ラ セ ボ,標 準 薬,試 験 薬 そ れ ぞ れ の 母 平 均 μ0,μS,μNの間 に 次 の 仮

説 が 成 立 す る. H0:μN〓

μS-△,H1:μN＞

H0:μS〓

μ0+△,H1:μs＞

こ こ で も,片 側 検 定,有

意 水 準2.5%,検

1,μ0=0,σ=0.75,△=0.2(標

△ を-△ 照 薬 群,プ

        (5.76)           (5.77)

考 え る.例

準 薬 の 平 均 値 の20%)を

と の 比 較 で は,式(5.68)の 薬 群,対

μ0+△

出 力80%を

標 準 薬 と の 比 較 に 必 要 な 症 例 数 は 式(5.68)よ

した が っ て,新

μs-△

え ば,μN=μS=

考 え て み よ う.新

り各 群221例,標

薬 と

準薬 とプラセボ

に 置 き 換 え て 計 算 し て 各 群14例 ラ セ ボ 群 の 順 に221,221,14例,総

と な る. 計456症

例 必 要 と な る.   さ て,こ に,対

れ ま で は △ の 値 が 既 知 と して 考 え て き た が,5.2節

照 薬 のeffect  size(未

義 す る こ と も 可 能 で あ る.と H0:μS〓

知)の

で 議 論 した よ う

一 定 割 合 と し て △=γ(μS-μ0),0〓

γ〓1と 定

す る と,式(5.76),(5.77)は μ0   H1=μs＞

μ0                   (5.78)

(5.79) と変 形 され る.こ 推 測 法,症

こ に γは既 知 で あ る.Pigeot  et  al.(2003)は 式(5.79)に 関 す る

例 数 の最 適 配 分 な ど を議 論 して い る.し

か し,こ の 方 法 の 問 題 は,

事 前 に △ の値 を定 め るの で は な く,未 知 で あ る対 照 薬 のeffect  sizeの あ る割 合 と して γに与 え た値 を通 して △ の値 を推 定 す る 方 法 で あ り,し た が っ て,「 臨 床 的 に 意 味 の あ る最 小 の 差 」 とい う基 本 的 性 質 が 無 視 さ れ る恐 れが あ る.上 記 の ２種 類 の ア プ ロ ー チ か ら求 め ら れ る 症 例 数 は ほ ぼ 同 様 で あ る 点 を考 え れ ば,最 初 の ア プ ロ ー チ の ほ う が △ の 値 を 明示 し て い る 点 で 結 果 の 解 釈 が 容 易 で あ り, 薦 め た い.

△ を推定 する非 劣性検定 式(5.63)の

検 定 仮 説 に お い て △=(1-γ)μBと H0:μA〓

γμB,   H1:μA＞

考 え た非 劣 性 検 定 γμB          (5.80)

を考 え よ う.こ の場 合 の検 定 統 計 量 は

(5.81) を 適 用 す る の が 自 然 で あ る.こ る.し

た が っ て,δ=μA-μBと

出 力1-β

こ に,自 し て,3.3節

由 度 がv=nA+nB-2で

あ

の 議 論 か ら 有 意 水 準 α,検

を達 成 す る標 本 サ イ ズ は

を 満 た す,こ

こ でnA:nB=1:κ

とす る と標 本 サ イ ズ の 合 計 は

(等 号 は κ=γ) と な り,最 小 標 本 サ イ ズ,つ と な り,同

数 と は な ら な い.

ま り,検

出 力 最 大 はnA:nB=1:γ

の場 合

６ グル ー プ逐 次 デ ザ イ ン

  事 前 にeffect sizeを 見 積 も り,有 限 必 要 な 症 例 数 を 計 算 し,そ が 通 常 のRCTの

意 水 準 α,検 出 力100(1-β)%を

決 めて最小

の 症 例 数 を 達 成 す る ま で 試 験 を継 続 す る と い う の

デ ザ イ ン の 基 本 で あ る.し

が あ る も の は 早 く市 場 に 出 し,効

か し,そ の デ ザ イ ン で は,治

果 の な い も の は 早 くRCTを

療効果

中 止 す べ き,と

い う 社 会 的 要 請 に 答 え ら れ な い.ま

た,RCTに

す る 際 の 因 子 で あ る"effect  size"を

正 確 に見 積 も る こ とは必 ず し も簡 単 で は な

い.特

に,長

刻 で あ る,し

い 時 間 を 要 す るRGTで た が っ て,試

必 要 不 可 欠 な 目標 症 例 数 を決 定

はeffect sizeの 誤 っ た 見 積 も りの 影 響 は 深

験 途 中 で 試 験 を 終 了 で き る,あ

ン を 変 更 で き る グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン(group  ま り実 施 さ れ て い な い が,今

る い は,試

sequential  design)は

験 デザイ 日本 で は あ

後 重 要 と な る こ と は 疑 い の な い と こ ろ で あ る.本

章 で は そ の 代 表 的 な 方 法 論 を 解 説 し よ う.

6,1  基 本 的 な 考 え方

グル ー プ逐 次 デ ザ イ ンの 基 本 的 な 考 え方 は次 の 通 りで あ る. １)第 κ(=1,...,k)stage(一 結 果 のp値

定 の 症 例 数 が 集 積 さ れ た 時 点 を 指 す)で

がpκ ＜ ακ を満 た せ ば,有

の検 定

意 水 準 α で 治療 効 果 の 差 は有 意 と判

断 し 試 験 を 早 期 に 終 了 す る(early  stopping), ２)pκ ＞ α0＞ ακで あ れ ば 「無 効 」 と し て 試 験 を 中 止 す る, ３)α κ〓pκ〓α0で あ れ ば,再 す る,

び,一

定 の 症 例 数 が 集 積 され る ま で 試 験 を継 続

  ４)事 前 に 決 め ら れ た 最 終stageで

もpK〓

αKで あ れ ば 試 験 は 終 了 し,有

意水

準 α で 帰 無 仮 説 を 否 定 で き る 証 拠 は 得 ら れ な か っ た と 結 論 す る.   こ こ で α0は 治 療 効 果 を 無 効(futility)と セ ス で 重 要 な 点 は,事

判 定 す る 閾 値 で あ る.こ

前 に宣 言 され た 有 意 水 準 α が プ ロ セ ス全 体 で 保 持 され る

よ う に α1,...,αKの 値 が 設 計 さ れ て い る 点 で あ る.各stage毎 有 効 性 を 評 価 す る こ と を 中 間 解 析(interim  analysis)と 決 め て お く の が 通 常 で あ る.こ

よ っ て 行 わ れ,有

に治 療 の安 全 性 と

呼 び,そ

の 中 間 解 析 の 実 施 と 解 釈 は,試

織 さ れ た 独 立 デ ー タ モ ニ タ リ ン グ 委 員 会(IDMC,independent  committee)に

の推 測 プ ロ

の 回 数 は事 前 に 験 と は独 立 に組 data monitoring

効 性 ば か り か 安 全 性 を 検 討 し有 害 事 象,副

作用

な ど が 期 待 し た 以 上 に 多 け れ ば 試 験 の 中 止 を 勧 告 で き る.

6.2Pocockの

方 法

  エ ン ドポ イ ン トが 正 規 分 布 に従 う連 続 変 数 で,両

治 療 群 の 間 で 等 分 散 σ2A=

σ2B=σ2が 仮 定 で きる状 況 を 考 え よ う.検 定 仮 説 は 有 意 水 準 α,両 側 検 定 で 実 施 され る次 の平 均 値 の 差 の 検 定 で あ る. H0:μA=μB, 

  H1:μA≠

μB             (6.1)

実 際 に は有 意 水 準 α/2の 片 側 検 定 H1:μA＞

に興 味 が あ る.こ る.Pocock(1977)は

μβ                   (6.2)

の 意 味 で 下 側 α/2の 領 域 は 「 無 効 中止 」 と考 え る こ とが で き 各群 ｎ例 ず つ 計2n例

集 積 され た 時 点 で 中 間 解 析 を最 大 Ｋ

回 繰 り返 す グ ル ー プ 逐 次 デザ イ ン を初 め て提 唱 した.そ の 特 徴 を 示 す デ ー タ と し て こ の論 文 の 中 のTable １を少 々 修 正 した もの を表6.1に 示 す.彼 α´1=α´2=…=α´K=α´

の方法は

              (6.3)

とす べ て の 中 間 解 析 で の 有 意 水 準 を等 し く設 定 して い る の が特 徴 で あ る.そ の 値 は Ｋ が 増 加 す る に従 っ て減 少 して い る. 例 題  例 え ば,effect  sizeを

定 で 検 出 力95%で

δ/σ=(μA-μB)/σ=0.5と

各 群 同 数 で 割 り付 け,中

な る 通 常 の 症 例 数 の 総 数 は 式(3.17)か

し,有

意 水 準 ５%の

両 側検

間解 析 を しない場 合 に必 要 と

ら2n=2×2(Z0.025+Z0.05)2×22=

表6.1  Pocock(1977)に よる グ ル ー プ逐 次 デザ イ ンで の 特 徴 例 数*はeffect  size  δ/σ=1の 場 合 に検 出力95%を 達 成 す る数 を計 算 して い る.

有 意 水 準 ５%で,症

*effect size=δ/σ

に対 す る症 例 数 は(σ/δ)2を乗 ず る.こ

の 表 に 示 され て い る 数 字 は ｔ分 布 を正 規 分

布 で 近 似 し た(方 法 論 の展 開 が 容 易 な た め)も の で あ り,検 出 力 が 名 義 よ り少 々低 下 す る(低 例 数 が 計 算 さ れ て い る)も の の 無 視 で き る程 度 と考 え て よ い.

208,あ

る い は 表 のK=1の

る.こ

れ に 対 して,中

例 数2nKは

め に症

と こ ろ を 参 照 し て2n=52×22=208例

とな

間 解 析 の 回 数 Ｋ を増 や し て い く と,こ

若 干 増 加 す る が,対

の最大症

立 仮 説 が 正 し い場 合 に試 験 終 了 まで

に 期 待 さ れ る 症 例 数 が 減 少 し て い る 点 に 注 目 し た い*１).例 え ば,最 で,３

回 の 中 間 解 析 を 考 え る と,各stageで

各stageで

の 有 意 水 準 は α′=0.0221,

必 要 と な る 症 例 数 は2n=19.73×22=80例,最

例 と 中 間 解 析 を 考 え な い デ ザ イ ン に 比 べ て32例 る,し

  さ て,こ

大 で 合 計240 ほ ど増 え る こ と に な

か し,effect sizeの 見 積 も りが 正 し け れ ば,有

ま で に 要 す る 期 待 症 例 数 は33.7×22=135例

意 差 と判 断 さ れ る

と 約73例

こ か らそ の 数 理 を 覗 い て み よ う.各stage毎

対 す る検 定 統 計 量 と して はStudentの

大

の 節 約 と な る.

に集 積 され た デ ー タ に

ｔ検 定 統 計 量

(6.4) が 自 然 で あ る.こ し か し,未

併 合 標 本 不 偏 分 散(pooled 

variance)で

あ る*２).

知 の 分 散 に 基 づ く ｔ検 定 統 計 量 に 基 づ い た グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン の

定 式 化 は ｔ分 布,非 *１)こ の 表 で はK=5よ か る.こ

こ に,s2は

心 ｔ分 布 が 登 場 し て 複 雑 に な っ て し ま う.そ

こ で,分

散 σ2

り増 や して も対 立 仮 説 の 下 で の 期 待 症 例 数 は あ ま り減 少 して い ない こ と が わ

れ は グ ル ー プ 逐次 デ ザ イ ンー般 に共 通 して い え る性 質 で,こ

の意 味 で,最

大K=5と

す る こ と が一 般 に 推 奨 され てい る. *２)た だ し ,各stage毎 に各 群 ｎ例 ず つ計 画 して も,解 析 対 象 とな る例 数 はimbalanceにnAκ,nBκ る こ とが 避 け られ な い.こ の 場 合 は6.5節 参 照.

設定

とな

を既 知 と仮 定 す れ ば 正 規 分 布 に従 う統 計 量 が 容 易 に構 成 で き る こ と と な り,そ の 影 響 は 一 般 に小 さ い の で,定

式 化 で は分 散 を既 知 σ2と して 議 論 す る こ とが

多 い*１).  そ うす る と,第

κstageの デ ー タ に対 す る分 散 既 知 の 検 定 統 計 量Tκ は

(6.5) と 置 く と,次

式

(6.6) で 置 き換 え られ る.そ

こ で,κ 番 目 の 中 間 解析 で の 検 定 統 計 量 と して 式(6.6)で

定 義 さ れ るTκ の 和

(6.7) を 考 え る.グ

ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン で は, Sκ￨〓aκ,κ=1,...,K

と な る 最 初 のstageで a1,...,aKを ま り,次

帰 無 仮 説 を 棄 却 す る 方 式 で あ る の で,こ

の棄却 域の定数

プ ロ セ ス 全 体 で の 有 意 水 準 を α に 保 つ よ う に 決 め る 必 要 が あ る.つ

の 式 が 成 立 し な け れ ば な ら な い. Pr{￨S1￨＜a1,0...￨SK￨＜aK￨ψ=0}=1-α

   (6.8)  

この 逐 次 デザ イ ンで の 下 側 棄 却 域 Sκ ＜-aκ,κ=1,...,K

は 治 療 効 果 が 「有 意 に劣 る」 つ ま り無 効 と判 定 で き る領 域 と考 え る こ とが で きる.   S1は 明 らか に正 規 分 布 に従 うが,Sκ,κ ＞1は そ れ ま で に 試 験 が 終 了 しなか っ た とい う条 件 付 きの 分 布 とな る.つ

まり

Sκ=Sκ-1+Tκ,￨Sκ-1￨〓aκ-1 

       (6.9)

とい う関係 が あ る.和 の分 布 で あ るか ら,Sκ の 確 率 密 度 関数 を 〓κ(.),標準 正 規 分 布 の確 率 密 度 関 数 を φ(.)とす る と, *１)

 各stageで

解 析 対 象 と な る標 本 サ イ ズ はimbalanceが

と な どか ら,本 節 で 解 説 す る方 法 は近 似 的 で あ る.

避 け られ な い こ と,ｔ 検 定 で の 議 論 で な い こ

(6.10) と な る(Armitage 

et al.,1969).こ

え ば,Newton-Cotes法

で 計 算 で き る.こ

の 計 算 は 数 値 計 算 で 簡 単 に 計 算 で き る.例

で は

こ にh=(b-a)/60,z=(41,216,27,272,27,216),w(6i+ι)=

z(ι)i=0,1,...,9,ι=0,1,...,5と 多 重 積 分 は これ を繰

す る.た

だ しw(0)=w(60)=2*41と

２倍 に す る .

り 返 せ ば よ い.

  さ て,全 体 の有 意 水 準 は帰 無 仮 説 ψ=0の 下 で の式(6.8)の 計 算 で あ る か らそ れは

(6.11) で 与 え ら れ る.こ あ り,何 stageで

の 式 は Ｋ 個 の 変 数a1,...,aKの

方程 式 とな りそ の 解 は無 数 に

ら か の 条 件 を 付 加 し な い と 一 意 に は 定 ま ら な.い.Pocock(1977)は の 有 意 水 準 を 式(6.3)の

は,式(6.7)の

よ う に 一 定 の 値 α′に な る よ う に 設 定 し た .そ

各 れ

性 質 を利 用 して κ=1,...,K 

とす る こ と が で き る.つ

ま り,式(6.11)は

  次 に,式(6.11),(6.12)で 出 力100(1-β)%を

変 数 α′の 方 程 式 と な り,数 の 値 が 表6.1に

解 く こ と が で き る.α′ と

           (6.12)

示 し て あ る.

定 め ら れ た 棄 却 域 の 端 点a1,...,aKを

達 成 す るstage毎

の 症 例 数2nは

値解法 で

利 用 して,検

ψの方程式

(6.13) を 数 値 解 法 で 解 く こ と が で き る.式(6.5)よ 示 さ れ て い る2nは

δ/σ=1の

場 合 の2n=4ψ2の

 次 に,対 立 仮 説 で 設 定 され た δ=μA-μBが

り2n=4ψ2(σ/δ)2と

な る.表6.1に

値 を 示 し た も の で あ る.

正 しい 場 合 に有 意 差 を検 出 して 試

験 が 終 了 す る ま で に 期 待 さ れ る 症 例 数ASN(average 

sample  number)は

(6.14) で 計 算 す る こ と が で き る.こ

6.3 

  さて,Pocockの

の 値 が 表6.1の

最 後 の カ ラ ム で あ る.

O'Brien-Flemingの

方 法

「同 じ有 意 水 準 」 をす べ て のstageで 仮 定 す る方 法 は

  １)グ ル ー プ逐 次 デザ イ ンを採 用 す る根 拠 の一 つ は,見 積 も りを超 え た 「驚 く べ き有 意 差 」 が 検 出 され た場 合 に は 試 験 を早 期 に 終 了 す べ き とい う方 針 で あ ろ う.し か し,常 に 同程 度 の 驚 くに足 らな い有 意 差 で試 験 を早 期 に終 了 す るの は 問題 で は な い か?   ２)例 え ば,K=5,α´=0.0158の 最 後 の ｐ値 はP=0.04で

デ ザ イ ンで,試 験 は最 終stageま で 継 続 し,

あ っ た と しよ う.当 然,グ ル ー プ逐 次 デザ イ ンで

は 有 意 差 は ない と判 定 され る.し か し,グ ル ー プ逐 次 デザ イ ンを採 用 し な け れ ばp＜0.05で

あ り,有 意 差 あ りと判 定 され たの で は な い か?

な どの 点 で 受 け 入 れが た い 方 法 で あ る とい う非 難 も少 な くな い.こ の 問題 を解 決 す る に は早 期 の ακは か な り小 さ く して,αKは 近 い 値 にす る こ とで あ る.こ る.彼

全体 の有意水準 αにほ とんど

の 一 つ の 解 がO'Brien-Fleming(1979)の

提 案 であ

らは 有 意 水 準 で は な く棄 却 域 の 端 点 を等 し く a1  =  a2=...=aK=a 

と 設 定 し た.こ

うす る と 各stageで

                (6.15)

の 有 意 水 準 α′ κは

(6.16) を 満 足 す る こ と に な り,κ が 増 加 す る に 従 っ て,α′κ も 増 加 す る こ と が わ か る. 表6.2に

は 標 準 化 さ れ た 検 定 統 計 量Sκ/√ κ の 棄 却 域 の 端 点a/√

え ば,K=5の

κ を 示 し た.例

場 合 で あ れ ば 棄 却 点aκ/√ κ=4.562,3.226,2.634,2.281,2.040に

し て,α ′ κ=0.00001,0.0013,0.0084,0.0226,0.0413と 全 体 の 有 意 水 準0.05に

な り,最

終 の 第 Ｋ  stageで

近 い こ と が わ か る.

  こ れ に 対 し てWang-Tsiatis(1987)は

棄 却 域 を △ の 関数 と して 定 義 さ れ る

対 は

表6.2  O'Brien-Fleming(1979)の グル ー プ逐 次 デ ザ イ ン での 標 準 化 され た 検 定 統 計 量 の 棄 却 域 の端 点 有 意 水 準0.05,両

側検定

表6.3  Wang-Tsiatisに よ るASNを 最小 に す る最 適 な 棄 却 域 の 端 点 ａ(上 段) と △(下 段)の 値 有 意 水 準0.05,両

aκ=aκ

を利 用 し,ASNを

棄 却 域 に 一 致 し,△=0と は 有 意 水 準 ５%,両

O'Brien-Flemingと

表6.4 

最 適 な 方 法 に お け るASNの

△(下 段)の

方 法 と 同 じASNを

よ るASNを

*effect  size=δ/σ

はPocock, 出 力 が 高 い場

示 して い る こ とが わ 方 法 の ほ う が 大 きい

最 小 に す る最適 な △ の値 に基 づ く

ASNとPocock,O'Brien-Flemingと

有 意 水 準0.05,両

よ るASNを

値,表6.4に

比 較 を 示 し た.検

ら か に 早 期 試 験 終 了 の 確 率 がPocockの Wang-Tsiatisに

そ れ と一 致

側 検 定 に お け るWang-Tsiatisに

合 に は 最 適 な 方 法 は ほ と ん どPocockの れ は,明

の 値 を求 め た.△=0.5と

す る とO'Brien-Flemingの

最 小 に す る 最 適 な 棄 却 域 の 端 点 α(上 段)と

か る.こ

            (6.17)

最 小 に す る 最 適 なa=a(α,K,△),△

す る とPocockの す る.表6.3に

△,κ=1,...,K 

側検定

の 比 較

側検 定

に 対 す るASNは(σ/δ)2を

乗 ず る.

こ と に よ る も の で あ る.

  さて,こ

れ ま で は 平均 値 の差 の検 定 に関 して議 論 して きた が,割 合 の差 の 検

定 に つ い て は次 の 検 定 統 計 量 を利 用 す れ ば よい.各stageの

デ ー タ に対 す る統

計 量 と して

(6.18) と お け る.こ

こ で,

(6.19) で あ り,こ れ まで の グ ル ー プ逐 次 検 定 の 性 質 の す べ てが 適 用 で き る .し か し, 実 際 の 検 定 で は 通 常 の検 定 統 計 量 を適 用 す る.

(6.20) 6.4  α 消 費 関

数

  前 節 で 解 説 した グ ル ー プ逐 次 デ ザ イ ンの 棄 却 域 の 端 点 α1,...,αKは前 節 で 紹 介 した い ず れ の 方 法 に して も,各stageの

同 じ症 例 数2nに

基 づ い て,全 体 の 有

意 水 準 が α とな る よ う に,事 前 に 決 め られ た 中 間解 析 の 回 数 Ｋ に依 存 して 決 め られ て き た.言 け る,あ

い換 え る と,全 体 の 有 意 水 準 α を Ｋ 回 の 中 間 解 析 に振 り分

る い は,そ

れ ぞ れ の 中 間解 析 で 消 費 す る分 量 を決 め る 方 法 と考 え る こ

とが で き る.Pocockの O'Brein-Flemingの

方 法 で は 各 中 間解 析 で 同 じ分 量 を消 費 す る方 法 で あ り,

方 法 は最 初 は極 め て 少 な く,徐 々 に増 加 させ る方 法 の 一 つ

と考 え る こ とが で き る.し か し,  ● 各stageに

同 じ症 例 数2nを

仮定

 ● 式(6.8)で 示 す よ う に全 体 の有 意 水 準 が α とな る よ う に,事 前 に 決 め られ た 中 間 解 析 の 回数 の 最 大 値 Ｋ は変 更 で きな い と い う 仮 定 はRCTの DeMets(1983)は

現 実 を 考 え る と 簡 単 に 満 た さ れ る 条 件 で は な い .Lan

こ の 二 つ の 条 件 が 必 要 な い α 消 費 関 数(α-spending 

の 概 念 を 提 案 し た.

function)

  そ の 考 え は,ブ t〓1}が

ラ ウ ン 運 動 の 確 率 過 程(Brownian 

境 界c(t)=c(＞0)を

motion  process){Bt(〓):0〓

初 め て 超 え る 時 間 の 確 率 分 布 に 基 礎 を 置 い て い る.

ブ ラ ウ ン運 動 の 確 率 過 程.Bt(〓)は 平 均 値 の 時 間 的 変 化 を 表 す パ ラ メ ー タ 〓を もつ Bt(〓)∼N(〓t,t)  な る 正 規 確 率 過 程(Gaussian  る 時 間 の 確 率 変 数 をT(〓)と

process)で

            (6.21)

あ る.初

め て 境 界c(t)=c(＞0)を

超 え

する と

(6.22) と な る こ と は よ く 知 ら れ て い る.そ

こ で,式(6.7)の

グ ル ー プ逐 次 デ ザ イ ンで の

確 率 変 数Sκ の 性 質Sκ ∼N(κ ψ,κ)と の 類 似 性 か ら,〓=0の さ れ て か ら 時 点t=1ま

ブ ラ ウ ン運動 が 開 始

で に は 境 界 を 超 え る 確 率 が 丁 度 α と な る よ う にc=Za/2

と 置 い た 確 率 分 布 関 数 を α*(t)と す る と

(6.23) と な る.こ

れ が α 消 費 関 数(α-spending 

数 で あ り,当

然 な が ら α*(1)=α

tκ,i=1,...,K,t1=0,tK=1で

function)で

で あ る.そ

こ で,Btが

あ る,α*(t)は

ｔの 増 加 関

異 なる Ｋ 個の離散時点

し か 観 察 で き な い と仮 定 し よ う.最

で に 境 界 を 超 え る 確 率 が α*(t1)と な る よ う に 境 界 値ct1を

初 の 時 点t1ま

定 め る こ と が で き る.

つ ま り Pr{Bt1(0)＞ct1}=α*(t1) 

と な る か ら式(6.21)よ

               (6.24)

り

と 求 め る こ と が で き る.同

様 に,境

界 値c2,...,cKを

Pr{Bt1(0)＜ct1,...,Btκ-1(0)＜ctκ-1,Btκ(0)＞ctκ}=α*(tκ)-α*(tκ-1)

(6.25) と 定 め る こ と が で き る.こ あ る.し

か し,こ

の 計 算 に はSκ と 同 様 の 多 重 数 値 積 分 で 解 く必 要 が

の 計 算 で 注 目 し た い の は,こ

は α*(t)とt1,...,tκ だ け が 必 要 で,Ｋ

れ ら の 境 界 値ct1,...,ctκの 計 算 に

とtκ+1,...,tκ は 必 要 で は な い こ と で あ る.

ま た,ブ

ラ ウ ン運 動 の パ ラ メ ー タ 〓 に つ い て は,ブ

時 点 １ ま で に境 界 を 超 え る 確 率 が1-β と が で き る.つ

ま り,時

点tK=1と

ラ ウ ン運 動 が 開始 して か ら

と な る よ うにパ ラ メ ー タ 〓を決 め る こ

す れ ば,式(6.13)と

1-β=1-Pr{Bt1(〓)＜ct1,...,Btκ

同様 で

-1(〓)＜ctκ-1,...,BtK(〓)＜ctK}

(6.26) の 〓 の 方 程 式 を 数 値 積 分 で 解 け ば よ い.Lan-DeMetsは 率 過 程{Bt;0〓t〓1}と   ま ず,ブ  time)と

境 界ctに

こ の考 え方 を任 意 の 確

拡 張 して α 消 費 関 数 を 提 案 し た の で あ る.

ラ ウ ン 運 動 の 時 点tκ を グ ル ー プ 逐 次 過 程 で は 情 報 時 間(information 呼 び,

(6.27) で 定 義 す る.こ あ る.統

こ に,iκ は 第 κstageま

で に 観 察 さ れ た 情 報 量,Ｉ

は全 情 報 量 で

計 的 推 測 の 情 報 量 は 一 般 に パ ラ メ ー タ推 定 の 分 散 の 逆 数 と して 定 義 さ

れ る(Lan-Zucker,1993).代

表 的 な 例 は 以 下 の 通 りで あ る.

１)平 均 値,割 合 の比 較 の場 合   前 節 の グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ンで はtκ=2nκ/2nK=κ/Kで で 症 例 数 が 異 な る 場 合,例 nAκ,対

え ば,時

点 κ ま で の 新 薬 群 の 症 例 数 がnA1,...,

照 薬 群 の そ れ がnB1,..,,nBκ,計

で あ れ ば(等

あ る.各stage

画 標 本 サ イ ズ が そ れ ぞ れNA,NB

分 散 を仮 定 し て)

(6.28)   と定 義 され る(6.5節

参 照).

２)生 存 率 の 比 較 の 場 合 tκ=

観 測 さ れ た イ ベ ン ト数/ 試 験 終 了 まで に期 待 され た イベ ン ト数

(6.29)

で 定 義 され る.た だ,分 母 の イベ ン ト数 の期 待 値 は計 画 段 階 で は 未 知 で あ る の で 一 般 に は 情 報 時 間 を 推 定 し な け れ ば な ら ない.ま

た,最

終 イベ ン

ト数 が 想 定 値 と異 な っ た場 合 に は そ の修 正 が 必 要 に な り,実 際 の 計 算 は

   少 々複 雑 で あ る.   こ の よ う に 情 報 時 間tκ の 非 減 少 な 連 続 関 数 で 定 義 さ れ る α*(tκ)を 一 つ 指 定 す る こ と に よ り,ブ

ラ ウ ン 運 動 と の 類 似 性 で,式(6.25)よ

り

Pr{￨S1￨＜at1,...,￨Sκ-1￨＜atκ-1,￨Sκ￨〓atκ￨ψ=0}                    

=α*(tκ)-α*(tκ-1)=α

κ

(6.30) を満 た す よ う に棄 却 域at1,...,atκを 決 め る こ とが で き る.α 消 費 関 数 の 特 徴 は 「一 旦,α 消 費 関数 を 決 め て しま え ば,中 間解 析 の 回 数 を事 前 に決 め る必 要 もな く,ま た,事 前 に決 め られ た 中 間解 析 の 回 数 を変 更 す る こ と も可 能 で,同

じ症

例 数 に縛 られ る必 要 もな く,中 間 解 析 を実 施 す る こ とが で き る」 とい う柔 軟 性 にあ る.計 画 した 通 りに物 事 が 進 まな いRCTで る.症 例 数 が 丁 度2nず

は この 種 の 柔 軟 性 は重 要 で あ

つ 中 間解 析 を実 施 す る こ と は一 般 に は 難 しい だ ろ う し,

予 定 さ れ た 中 間解 析 の 回 数 も各 中 間解 析 段 階 で の 症 例 数 の 集 ま り具 合 か らみ て 変 更 を余 儀 な くさ れ る こ と も しば しば で あ ろ う.   さ て,Lan-DeMetsは

式(6.23)で

で あ れ ばO'Brien-Flemingの

定 義 さ れ た α 消 費 関 数 がtκ=κ/K,κ=1,...,K

棄 却 域 の 端 点a1,...,aKに

極 め て近 い値 を示 す こ と

を 示 し た.

(O'Brien-Fleming型) 

α=0.025の

と き α*1(1/2)=0.0003と

な る の で,α*1(t)を

           (6.31)

利 用 す る と早 期 に終 了 す

る 確 率 は 極 め て 小 さ く,α*1(t)は 長 期 的 な 効 果 の 優 越 性 が 問 題 と な る 試 験 に 向 い て い る こ と が 理 解 で き る.一

方,Pocockの

α*2(t)=αlog{1+(e-1)t} 

が 提 案 さ れ て い る.α*2(1/2)〓0.62α   た だ し,こ て,両

デザ イ ン に近 い α 消 費 関 数 と して (Pocock型) 

    (6.32)

で あ る の で 早 期 終 了 の 可 能 性 が 高 い.

れ ら の 関 数 α*1(t),α*2(t)は片 側 検 定 の 有 意 水 準 α で あ る.し

たが っ

側 検 定 の 場 合 に は こ れ ま で の 議 論 で α を α/2で 置 き換 え る 必 要 が あ る.

例題 

Pocockの

デ ザ イ ン でK=5,両

え て み よ う.こ

側 検 定 で 有 意 水 準 α=5%の

こで は

間 解 析 の 棄 却 域 は 表6.1よ

と 標 準 化 し て 考 え る.す り,共

通 でa=2.413で

場 合 を考 べ ての 中

与 え ら れ る.Pocock

型 の α 消 費 関 数 α*2(t),α=0.05を 利 用 し た 棄 却 域 の 計 算 法 は 次 の 通 り で あ る.ま

ず,第

１回 の 中 間 解 析 で はt1=1/5と

な り棄 却 域a′t 1は

を 満 た す こ と に な る.α*2(1/5)=0.05log{1+(e-1)/5}=0.0148と

な る

の で,

(6.33) と な る.次

に 第 ２回 の 中 間 解 析 で の 棄 却 域a′t 2は

を 満 た すa′t2を 求 め る こ と に な る. で あ り,

を解 く とa′t2=2.427と

な る.以

降,第

３回 以 降 も 同様 の 方程 式 を順 次

数 値 解 法 で 解 い て い く こ と に よ りa′t3=2.41,a′t4=2.40,a′t 5=2.39と さ れ る.ほ

ぼ,Pocockの

計算

棄 却 域 と 同 じ値 を 示 し て い る こ と が 確 認 さ

れ た.

  さて,α 消 費 関数 の 特 徴 は す で に述 べ た よ う に,事 前 に決 め られ た 中 間解 析 の 回 数 に縛 ら れ る 必 要 が な く,各stageの う 点 で あ る.

症 例 数 が 同 じで あ る必 要 が な い と い

例題 

Pocockの

デ ザ イ ン(K=5,2n=40)で

試 験 を 開 始 し た も の の,第

目 の 中 間 解 析 に 計 画 し た 症 例 数2n=40例 集 積 さ れ た 状 況 を 考 え て み よ う.こ 適 用 で き な い.と け ば)問

を 超 え て(n=25,m=30)が の 場 合 に 従 来 のPocockの

こ ろ が α 消 費 関 数 を 利 用 す れ ば(事

題 は 解 決 さ れ る の で あ る.つ

ま り,Pocock型

用 す る と プ ロ ト コ ー ル に 定 義 し て お け ば,第 時 間 は 式(6.28)よ

計 算

方法 は

前 に指 定 してお の 消 費 関 数 を使

１回 の 中 間解 析 で の 情 報

りt1〓(25+30)/(100+100)=0.275と

と な る 棄 却 域a′t1=Z0.0193/2=2.34と

１回

なるか ら

し て 検 定 を 実 施 す れ ば よ い.

  こ の よ う に最 初 の 計 画 で は情 報 時 間 の 推 移 と し てK=5,t=(0.2,0.4,0.6,0.8,1.0) を 仮 定 し て 試 験 を 開 始 した と し て も,症 の 変 更 な ど で,計

画 が 変 更 さ れ,結

例 数 の 集 ま り具 合,中

間 解 析 の 開催 日

局 ４ 回 の 中 間 解 析 で 試 験 が 終 了,つ

情 報 時 間 の 推 移 が(0.275,0.5,0.8,1.0)と

ま り,

な っ た場 合 で も α 消 費 関 数 を利 用 す る

こ と に よ り全 体 の 有 意 水 準 を α に 抑 え る 正 し い 棄 却 域 を 計 算 す る こ とが で き る の で あ る.

  α消 費 関 数 を利 用 す る場 合 の必 要 標 本 サ イ ズ の計 算 はtκ=κ/Kの 過 程BtとStの

と きに確 率

類似性

から

(6.35) を解 い て

(最大症例数) と計 算 で き る.こ

こ で 〓は 式(6.26)か

ら有 意 水 準 α,検 出 力1-β,α*(t)を

る こ と に よ り求 め る こ とが で き る.表6.5にPocock型,O'Brien-Fleming型

(6.36) 指 定す のα

表6.5 

Pocock型,O'Brien-Fleming型

の α消 費 関 数 を利 用 した 場 合 の 〓の値

有 意 水 準0.05,両

側 検 定

消 費 関 数 α*1(t),α*2(t)を 利 用 し た 場 合 の 有 意 水 準 ５%,両 対 す る 〓の 値 の 例 を 示 し た.K=1の

場 合 の 値 は 〓=Zα/2+Zβ

例 題  effect  size δ/σ=1でK=5回 の 両 側 検 定 で,検

必 要 な 症 例 数 は,(1)Pocock型

の α消

あ る か らnK=2×3.9232=30.8,

デ ザ イ ン を 採 用 した 場 合 は 表6.1よ

と な る,(3)O'Brien-Fleming型

のK=1の

値 〓=3.605よ

で あ る こ とに注 意

意 水 準 ５%

出 力95%に

で あ る か らnK=26.6と

に

の 中 間 解 析 を計 画 した 場 合,有

費 関 数 を 採 用 し た 場 合 は 〓=3.923で (2)Pocockの

側 検 定 で 検 出 力1-β

りnK=61.9/2=30.95

の α消 費 関 数 を 採 用 し た 場 合 は 〓=3.647 な る.な

お,中

間 解 析 を しな い 場 合 は,表6.5

りnK=2×3.6052=25.99,と

少 な い が,こ

の

場 合 は 早 期 に 試 験 終 了 の 可 能 性 は な い.

6.5  α 消 費関 数 に基 づ く逐 次検 定 統 計 量 の 同 時分 布

  こ れ ま で は,式(6.6)のTκ,式(6.7)のSκ の 方 式 で は各stage毎

を 中心 に議 論 して きた.し か し,こ

の標 本 サ イ ズ が 異 な る場 合 な ど,一 般 の 問 題 に対 応 で き

な い の で,帰 無 仮 説 の 下 で標 準 正 規 分 布 に従 う検 定 統計 量Uκ に置 き換 え て議 論 し よ う.そ

う す る と,式(6.7)のSκ

は

で 置 き換 え ら れ,式(6.8)は

(6.37) で 置 き換 え ら れ る.こ は,

の 場 合,情

報 時 間 はti=i/Kで

あ る の で,U1,U2,…,Uκ,…

(6.38) の共 分 散 を もち,帰 無 仮 説 の 下 で多 変量 標 準 正 規 分 布 に従 う こ とが わ か る.な ぜ な らi＜jの 場 合 に

で あ り,第 ２項 はUiと   さ て,標

は 独 立 で あ る こ とか ら上 式 が 導 か れ る.

本 サ イ ズ が 第 κ stageで2nκ

の 場 合 の 第 κ stageで

とstage毎

に 異 な る 場 合 を 考 え よ う.こ

の デ ー タ の 累 積 に対 す る 自然 な 統 計 量 は

(6.39)

で あ ろ う.し

た が っ て,

と す れ

ば,U1,U2,...,Uκ,...は

共 分 散

(6.40) を も ち,帰 無 仮 説 の 下 で 同様 の 多 変 量 標 準 正 規 分 布 に従 う こ とが わ か る.   次 に,標

本 サ イ ズ がstage毎

を 考 え よ う.第

κ stageで

に も異 な り,か

つ,両

の 標 本 サ イ ズ が(nAκ,nBκ)で

群 でimbalanceと

な る場 合

あ る と き,デ

ー タ の 累積

に対 す る 自 然 な 統 計 量 は

(6.41) (6.42) (6.43) が 自然 で あ ろ う.こ の場 合 は Sκ ∼H0N(0,υ

κ)

(6.44) と な る.し

た が っ て,

と す る と,Ui,Uj(i＜j)の

共分散は

(6.45) と な る.こ の 計 算 は,例

えば,WAκ

につ い て 次 の漸 化 式

を 利 用 す れ ば 簡 単 に 計 算 で き る.以

上 よ り,い

ず れ の 場 合 もU1,U2,...,Uκ

報 時 間 で 評 価 す れ ば 同 じ 多 変 量 標 準 正 規 分 布 に従 う こ とが わ か る.つ 報 時 間t1,...,tκ が 計 算 さ れ れ ば,指 Pr{￨U1￨＜bt1,...,￨Uκ-1￨＜btκ

は情

ま り,情

定 さ れ た α 消 費 関 数 に 対 し て, -1,￨Uκ￨〓btκ￨ψ=0}=α*(tκ)-α*(tκ-1)

(6.46) を 満 た す 棄 却 域bt1,...,btκの 計 算 は 共 分 散 行 列 の 第(i,j)要

素が

で あ る多

変 量 標 準 正 規 分 布 で 計 算 で き る こ とを 示 して い る. 例 題  K=2の2-stageデ み よ う.第 (6.46)よ

ザ イ ン を 考 え,α*(t)=(0.05)tと １回 目 の 中 間 解 析 はt=1/2で

一 様 分 布 を考 え て

実 施 し た と 仮 定 し よ う.式

り Pr{￨U1￨＜b1/2￨ψ=0}=1-0.025

よ り,b1/2=Z1-0

.025/2=2.241と

0.05-0.025=0.025で

な る.最

あ る か ら,式(6.46)よ

量 標 準 正 規 分 布 の 分 布 関 数 を Φ(x,y;ρ)と

と な り,bt2=2.125と

計 算 で き る.し

終 解 析 はt=1で,残 り,相 す る と

た が っ て,最

られ た有 意 水 準 は Pr{￨U2￨＞2.125￨ψ=0}=0.0336

りの α は

関 係 数 ρ を も つ ２変

終stageに

振 り分 け

と な る.

  さ て,α

消 費 関 数 の 登 場 に よ り グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン の 柔 軟 性 は 増 加 し た が,

式(6.46)の

多 変 量 標 準 正 規 分 布 が 導 か れ る に は,式(6.9)で

stageで

代 表 され る よ う に各

新 し く リ ク ル ー トさ れ た 症 例 に 基 づ く 独 立 で 正 規 分 布 に 従 う 確 率 変 数

の 和 が 基 本 で あ っ た.一 で は,各stage毎

方,イ

ベ ン ト発 生 ま で の 時 間 を 比 較 す る 生 存 時 間 分 析

に 患 者 を リ ク ル ー トす る と い う の は 非 現 実 的 で あ り,一

間 で リ ク ル ー ト した 集 団 を 一 定 期 間 追 跡 す る デ ザ イ ンが 通 常 で あ り,そ 方 法 と し て は 比 例 バ ザ ー ド性 を 仮 定 し たlog-rank検 る.し

た が っ て,式(6.9)で

の解析

定 を 繰 り返 す の が 標 準 で あ

代 表 さ れ る 独 立 な 統 計 量 の 和 と は な ら な い.し

し,Tsiatis(1981,1982)は,log-rank検

か

定 を 繰 り返 し た 場 合 で も そ の 同 時 分 布 は

多 変 量 正 規 分 布 と な る こ と を 示 し た.特 と きlog-rank検

定期

定 の 統 計 量U1,U2,...,Uκ

に,イ

ベ ン ト発 生 がPoisson分

布 に従 う

は多 変 量 標 準 正 規 分 布 で か つ 共 分 散 が

(6.47) と な る こ と が 示 さ れ る.こ 待 イ ベ ン ト数 で あ る.こ

こ にeκ は 第 κ stageま

で に発 生 す る と推 定 さ れ る 期

れ に よっ て こ れ まで の グ ル ー プ逐 次 デザ イ ンが 生 存 時

間 分 析 に も 近 似 的 に 適 用 す る こ と が で き る.し

か し,現

実 に は,式(6.29)の

情

報 時 間 の 計 算 に 必 要 な 分 母 の 期 待 イ ベ ン ト数 が 計 画 段 階 で は 未 知 な た め 問 題 は そ う 簡 単 で は な い.Pawitan-Hallstrom(1990)は 合 に は 正 規 近 似 が 疑 わ し く,情

報 時 間 に 依 存 し な い,か

確 な 方 法 と し て 並 べ 替 え 検 定(permution  た.つ

ま り,試

イ ベ ン ト発 生 率 が 極 め て 低 い 場

test)を

つ,漸

近 的 で は ない 正

利 用 す る す る こ と を提 案 し

験 に エ ン ト リ ー し た 患 者 に 対 し て 割 り付 け ら れ た 割 り付 け コ ー

ドの 並 べ 替 え を Ｍ 種 類 用 意 す る.そ で に(U1,...,Uκ)の

れ ぞ れ の 並 べ 替 え に 対 し て,第

同 時 並 べ 替 え 分 布(joint  permutation 

κ stageま

distribution)を

Ｍ 個

作 る こ と が で き る:

(U1,...,Uκ)の

実 現 値 をu1,...,uκ

片 側 検 定 の 例 で あ れ ば,

と 置 く.そ

う す る と,棄

却 域 の 端 点b1,...bκ

は,

(6.48)

(6.49) と な り,第

κ stageで

の ｐ値 は

(6.50) と 計 算 で き る.両 ろ ん,棄

側 検 定 の 場 合 も 同 様 で,半

分 ず つ 上 下 に 分 け れ ば よ い.も

却 域 の 端 点 は 対 称 と は な ら な い.こ

の 計 算 に は,α

間 は 含 ま れ て い な い こ と に 注 意 し た い.ΣKi=1αi=α

消 費 関 数,情

と な るstage毎

ち 報時

の有意水準

(α1,...,αK)の 分 配 を 事 前 に 決 定 し て お け ば よ い.

例 題 

こ の 方 法 が,CAST(the 

Cardiac 

(Data  and  Safety  Monitoring 

Arrythmia 

Board)に

Suppression  採 用 さ れ た.α

Trial)のDSMB 消 費 関 数 は

(6.51) が 採 択 さ れ た.こ

こ で α=0.025で

分 布 はM=4000で れ た.第

計 算 さ れ た.期

あ る.log-rank検

定の同時並べ替 え

待 イ ベ ン ト数 は 当 初425と

１回 目 の 中 間 解 析 でactive群22例,placebo群

の イ ベ ン トが 観 測 さ れ α1=0.0009と 近 似 統 計 量 は-2.82,採 は 継 続 と な っ た.第

７例,計29例

計 算 さ れ た.log-rank検

択 域 は 上 式 か ら(-3.18,3.01)と

定 の正 規

推 定 され 試 験

２回 目 の 中 間 解 析 ま で にactive群33例,placebo

群 ９例,計42例

の イ ベ ン トが 観 測 さ れ,active群

て 増 加 し た.第

２回 目 の 中 間 解 析 の 有 意 水 準 は α2=0.0011と

た.log-rank検

推定 さ

定 の 正 規 近 似 統 計 量 は-3.22,採

の死亡が期待 に反 し 計 算 され

択 域 は(-3.04,2.71)と

推 定 さ れ 試 験 の 中 止 勧 告 の 棄 却 域 に 落 ち た.DSMBは

第 ２回 の 中 間 解

析 で この 検 定 の 結 果 を参 考 に 副 作 用 の多 発 を理 由 に 試 験 を 中止 した の で あ る(CAST,1989).

6.6  適 応 的 デ ザ イ ン

  グル ー プ逐 次 デ ザ イ ンで は,予 想 も しな か った よ う な効 果 が 観 察 され た場 合, あ るい は逆 に無 効 で あ っ た り,副 作 用 が 多 発 した 場 合 に は 早 期 に試 験 を終 了 す る こ とが で き た.し か し,中 間 解 析 の 結 果 か ら観 察 さ れ た デ ー タ に基 づ い て, 症 例 数 を再 設 定 す る な ど の試 験 デ ザ イ ン変 更 を す る こ とは で き な い.こ れ に対 して 適 応 的 デ ザ イ ン(adaptive group sequential  design)で

は早 期 の 終 了 と中 間

解 析 の 結 果 に基 づ い て 途 中 で の試 験 デ ザ イ ンの変 更 を可 能 に す る こ とが で き る 点 で注 目 を浴 び て お り,適 応 的 デザ イ ンの最 近 の進 展 は 目覚 ま しい ものが あ る. もち ろ ん,全 体 の 有 意水 準 は一 定 値 α に保 た れ て い る こ とは 言 う まで もな い.

  6.6.1 

2-stageデ

ザ イ ン

  用 い る 基本 的 な道 具 は メ タ ・アナ リ シス の 一 つ の 方 法 で あ る 「片 側 ｐ値 を統 合 す る方 法 」 を利 用 す る もの で あ る.中 で も,Fisherの

方 法 と逆 正 規 分 布 を利 用

す る 方 法 は有 名 で あ る.そ れ ぞ れ のstageで 新 た に解 析 対 象 とな った 標 本*１)を 利 用 して 計 算 され た片 側 ｐ値 を p1,p2,…,pK

とす る と １)Fisherの

ｐ値 の 統 合 検 定

(6.52) と な る性 質 を利 用 す る 方 法. ２)逆 正 規 分 布 を 利 用 し た ｐ 値 の 統 合 検 定     そ れ ぞ れ の 片 側 ｐ値 か ら 正 規 分 布 の 上 側 パ ー セ ン ト点 を 求 め,そ Zp1,Zp2...,ZpKと

れ を

す る と

(6.53) *１) 前 節 ま で の 方 法 と異 な り ,累 積 標 本 で は な い こ と に注 意.

   

と な る 性 質 を利 用 す る 方 法.こ

  Bauer-Kohne(1994)は2-stageデ

こ に Φ(.)は 標 準 正 規 分 布 関 数 で あ る.

ザ イ ン で, Fisherの

ｐ値 の 統 合 検 定 を利 用 し

て 次 の 規 則 を 提 案 し た.stage  １,stage  ２で の ｐ 値 を そ れ ぞ れp1,p2と   １)も し,p1＞

α0と な れ ば 帰 無 仮 説H0を

採 択 す る(無

効).

  ２)も し,p1＜

α1で あ れ ば 帰 無 仮 説H0を

棄 却 す る(有

効).

  ３)も し,α1〓p1〓

する と

α0で あ れ ば 試 験 を 継 続 す る.stage  ２で p1p2〓cα=exp[-χ2α(4)/2]

    とな れ ば 帰 無 仮 説 を 棄 却 す る.   こ こ に,χ2α(４)は自由 度 ４の χ2分 布 の 上側100(1-α)%点 意 水 準 を α にす る た め に,例

え ば,次

で あ る.全 体 の 有

の等 式 が 成 立 す る よ う に α1を 設 定 す る

必 要 が あ る.

(6.54) よ り一 般 的 に は,第

２stageで

消 費 す る 有 意 水 準 を α2,つ

ま り

と設 定 して,全 体 の有 意 水 準 が α とな る よ う に

(6.55)

α=α1+cα2(logα0-logα1)

と設 定 し て も よ い(6.6.3項 の は 検 定 統 計 量,症 換 え れ ば,中

参 照).い

ず れ に して も,上

例 数 な ど は ど こ に も現 れ て い な い と い う こ と で あ る.言

い

間 解 析 に よ っ て 観 察 さ れ た す べ て の 情 報 に 基 づ い てstage  ２の 試 験

を デ ザ イ ン で き る こ と を 意 味 す る(Bauer-Kieser,1999).例 O'Brien-Flemingの か ら,残

の デ ザ イ ンで 特 徴 的 な

え ば,K-stageの

デ ザ イ ン で 試 験 を 始 め た と し て も 第 １回 の 中 間 解 析 の 結 果

り の 症 例 数 を 再 設 定 し て,上

記 の2-stageデ

ザ イ ン に 変 更 す る こ とが

で き る.   さ て,第

２stageで

の帰 無 仮 説 の棄 却 条 件 は p2〓cα/p1=α(p1)

と 書 き 換 え る こ と が で き る.つ

ま り,第

２stageで

し て 独 立 に 試 験 を 始 め る こ と を 意 味 す る.こ Hunsberger(1995)は

の 有 意 水 準 を α(p1)と 設 定

の 考 え 方 を 利 用 し てProschan-

(6.56) を 満 た す α(p1)を 導 入 し た.こ   type Ｉ  error function)と

呼ぶ

の α(p1)を 条 件 付 きtypeⅠ エ ラ ー 関 数(conditional .代

表 的 な 関 数 の 一 つ と し て,3-stage以

上 の デザ イ

ン に 容 易 に拡 張 で き る 逆 正 規 分 布 を 利 用 し た 方 法 と し て 次 の 関 数 を提 案 し て い る.

(6.57)

こ こ で,定

  6.6.2 

数 ｃは 式(6.56)を

K-stageデ

  Fisherの

満 た す よ う に 定 め る.

ザ イ ン

方 法 を3-stage以

上 に 拡 張 す る の は 理 論 的 に は 容 易 で あ る が,い

い ろ と計 算 上 の 難 点 が あ っ て こ こ で は 省 略 す る(Wassmer,1999).こ 解 釈 の 点,計 う.こ

ろ

こ で は,

算 の 点 か ら も優 れ て い る逆 正 規 分 布 を利 用 す る 方 法 を紹 介 し よ

れ はLehmacher-Wassmer(1999)に

よ り提 唱 さ れ た も の で あ る.つ

ま り,

各stage  k(=1,2,...,K)で

(6.58) を 利 用 す る もの で あ る.こ

の 方 法 は,Pocock,O'Brien-Flemingな

ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン に お け る 検 定 統 計 量Tκ Tκ=Zpκ

を

∼H0    N(0,1)               (6.59)

と置 き換 え た もの と同等 で あ る.式(6.58)の 式(6.37)に

統 計 量 が 標 準 正 規 分 布 に従 う の で,

の棄 却域 の端点

示す

どの 初 期 の グ

を利 用 す る こ とが

で き る.こ れ ら の棄 却 域 は,平 均 値 の 差 の検 定 で あ れ ば分 散 σ2は 共 通 で 既 知 と仮 定 して導 か れ た も の で,実 際 の 適 用 で は ｔ検 定 を実 施 す る た め あ くま で 近 似 的 な もの で あ っ た.し か し,こ の ｐ値 を統 合 す る逆 正 規 分 布 を利 用 す る方 法 で は 各stage毎

に ｔ検 定 な どの ｐ値 を利 用 す る の で,使 用 す る検 定 方 式 が 正 確

で あ れ ば,結 果 と して の 棄 却 域 も正 確 と な る.さ 値 の 統 合 で あ る の で,中 が 可 能 で あ る.ま

ら に,こ の 方 法 は あ くま で ｐ

間解 析 の 結 果 で症 例 数 の 再 設 定 な ど,デ ザ イ ンの 変 更

た,計 画 段 階 で 異 な る 症 例 数 を各stageに 配 分 す る予 定 を計

画 す る こ と も 可 能 で あ る.そ き 逆 正 規 法(weighted 

の 際 の 情 報 時 間 をtκ,κ=1,...Kと

inverse  normal 

す る と,重

み 付

method)

(6.60) が 適 用 で き る.こ

こに

で あ る.

例題  平 均 値

の 差 の 検 定 で,有

意 水 準 ５%,検

デ ザ イ ン を 考 え た と し よ う.表6.1よ a1=…=α3=2.289で

の棄却域の端点は

り

あ り,effect sizeは δ/σ=1.5と

の 症 例 数 は19.73×(1.5)2=2×22と 検 定 の ｐ値 は 片 側 でp=0.031で 試 験 は 継 続 と な っ た.し 析 を 半 数 の2×11例 た.第

出 力95%のPocockの3-stage

な っ た.最

計 算 さ れ,各stage

初 の2×22症

あ り,Z0.031=1,866＜2.289で

例後 の ｔ あるため

か し 結 果 は 有 意 に 近 い の で 第 ２回 目 の 中 間 解

の症 例 の 集 積 を 見 た 時 点 で実 施 す る こ とに計 画 し

２回 目 の デ ー タ で の ｔ検 定 の ｐ値 はp=0.042で

あ っ た.式(6.58)

よ り

と な り第 ２回 の 中 間解 析 で有 意 差 を認 め て 試 験 は終 了 す る こ とに な る. Pocockの

方法 で は この よ うな 試 験 デザ イ ンの 変 更 はで きな い(中 間解

析 の 結 果 に基 づ く精 密 な標 本 サ イ ズ の 再 見 積 も りに つ い て は6.8節 参 照 の こ と).

  6.6.3  条 件 付 きtypeⅠ   中 間 解 析 の 数,時 応 じ て,症

エ ラ ー関 数 の 利 用 ― 再 帰 的 統 合 検 定

期 を事 前 に 定 め る こ と な く,そ

例 数 を 変 え,次

れ ぞ れ の 中 間解 析 の 結 果 に

回 以 降 の 中 間 解 析 の数 の 最 大 値 を設 定 す る極 め て柔

軟 な 適 応 的 デ ザ イ ン がMuller-Schafer(2001),Brannath  さ れ て い る.Muller-Schaferは 項 で 解 説 し た 条 件 付 きtypeⅠ 情 報 時 間t1を

利 用 して

一 般 のK-stageの エ ラ ー 関 数,あ

et  al.(2002)に

よ り提 案

適 応 的 デ ザ イ ン に お い て6.6.1 る い は,条

件 付 有 意 水 準 α(p1)は

(6.61) と な る こ と を 示 し,stage  ２以 降 の 試 験 が 有 意 水 準 α(p1)で 開 始 さ れ る 独 立 し た 試 験 と な り え る こ と を 示 し た.つ れ 以 降 のstageで   Brannath 

ま り,す

べ て の 中 間 解 析 の結 果 に基 づ い て そ

の 試 験 デ ザ イ ン の 変 更 が 自 由 に 行 え る こ と を 示 し た.

et  al.は 具 体 的 な方 法 の 一 つ と し て,2-stage統

合 検 定(two-stage  com

bination  test)で の Ｐ値 を 定 義 し,そ れ を 再 帰 的 に 利 用 す る 方 法 を提 案 し た.2-stage デ ザ イ ン の 基 本 的 な 考 え 方 はBauer-Kohne(1994)と

同 じ で,0〓

α1＜ α＜ α0〓1

な る値 を事 前 に 定 め   １)も し,p1＞

α0と な れ ば 帰 無 仮 説H0を

採 択 す る(無

効).

  ２)も し,p1＜

α1で あ れ ば 帰 無 仮 説H0を

棄 却 す る(有

効).

  ３)も し,α1〓p1〓

α0で あ れ ば 試 験 を 継 続 す る.

とす る もの で あ り,継 続 した場 合 に 第 ２stageで 帰 無 仮 説 を棄 却 で き る条 件 は 事 前 に決 め て お い た 「 ｐ値 の 統 合 検 定 統 計 量C(p1,p2)」 C(p1,p2)＜c 

が

                      (6.62)

とな っ た 場 合 で あ る.当 然,全 体 の 有 意 水 準 が α と な る た め,定 数 ｃは 式(6.55) と同様 の 条 件 を満 足 しな け れ ば な らな い,

(6.63) こ こ に Ｉ(.)は 括 弧 内 の 条 件 が 満 た さ れ た と き １,そ う で な け れ ば ０ と な る 指 示 関 数 で あ る.例

え ば,Fisherの

方 法 を 利 用 し た 場 合 に は 式(6.55)よ

り

(6.64) と な る.さ

て,一 般 のK-stageデ

用 し て い く た め に,こ

の2-stage統

ザ イ ンで は,こ の2-stage統

合 検 定 を再帰 的 に使

合 検 定 の ｐ値 を 定 義 す る 必 要 が あ る.そ

れは

q(p1,p2)

それ以外

(6.65)

と 定 義 で き る(参

照:Tsiatis-Rosner-Mehta,1984).例

え ば,Fisherの

統 合 方 法

で は

(6.66) と な る.

  さ て,こ

の ｐ値 を 利 用 し た 再 帰 的 統 合 検 定(recursive  combination  test)は

次

の よ う に 定 義 さ れ る.   １)計 画stage:症 計 量C(x,y)を

例 数(n1,m1),結

果 の ｐ 値 をp1と

決 定 し,α1=α1,1,α0=α0,1と

  ２)第 κ回 目 の 中 間 解 析:第

κstageで

す る.ｐ 値 の 統 合 検 定 統

置 く.

の ｐ値 をpκ とす る.第(κ-1)回

目の 中

間 解 析 で 設 定 さ れ た α1,κ,α0,κ と 比 較 してpκ ＜ α1,κ あ る い はpκ ＞ α0,κ であれ ば 試 験 は 終 了.そ

う で な け れ ば 試 験 は 継 続 す る.継

の 決 定 が あ る.い

ず れ の 場 合 で も,次

ｐ 値 をpκ+1と    

のstageで

続 の 場 合 は 次 の ２通 り

の 症 例 数 を(nκ+1,mκ+1),

す る.

ａ)次 のstageで

試 験 終 了 を 考 え な い(中

間 解 析 を予 定 す る デ ザ イ ン).

            α1,κ+1,α0,κ+1を設 定 し て ｐ 値 統 合 検 定 統 計 量Cκ(x,y)を

決 定 して

お く.    

ｂ)次 のstageで

試 験 終 了 を予 定 す る(通 常 の 中 間 解 析 な しの デ ザ イ ン).

            終 了 し たstageを

κ*と す る と,プ

の 再 帰 的 関 係 を 後 進 法(backward 

ロ セ ス 全 体 を 通 し て の ｐ値 は 次 recursion)で

計 算 す る:

qκ* =pκ*,qκ-1=qκ-1(pκ-1,qκ),κ=κ*,...,2

〓 全 体

のp=q1(p1,q2(p2,q3(...,qκ*-1(pκ*-1,pκ*)…)))

(6.67) 最 終 的 に,p＜ α で あ れ ば帰 無 仮 説H0が 例 題  平 均 値 の 差 の 検 定 で,effect size=δ/σ=0.5,片

検 出 力85%のRCTを

棄 却 で き る. 側 検 定 で 有 意 水 準0.025,

考 え る.中 間 解 析 を計 画 しな い 場 合 の 症 例 数 は

式(3.17)か

ら2×72=144必

要 と な る.最

初 の 計 画 で は,Fisherの

ｐ値

統 合 検 定 に 基 づ い て ２回 の 中 間 解 析 を 実 施 す る 計 画 を 考 え,1/3の 例 数2×24=48が た.治

集 積 さ れ た 段 階 で １ 回 目 の 中 間 解 析 を行 う こ と と し

療 法 の 無 効 に よ る ｐ 値 の 棄 却 域 と し て α0,1=0.5と

に 帰 無 仮 説 を 棄 却 す る 領 域 と し て α1,1=0.005と りc1=0.0434と

設 定 し,早 期

設 定 し た.式(6.64)よ

な る.

  最 初 の 中 間 解 析 でp1=0.199と る か ら 試 験 は 継 続 で あ る.条 と な っ た.そ

症

な っ た と し よ う.α1,1＜p1＜

こ で,有 意 水 準0,0218,検

し て み る と2×75=150と 症 例 数2×38=76例

α0,1で あ

件 付 き 有 意 水 準 が α2(p1)=c1/p1=0.0218

な る.そ

出 力85%で

こ で,次

必 要 な症 例 数 を計算

の 中 間解 析 で は そ の 半 分 の

で 実 施 す る こ と に した.α0,2=α0,1と

し,帰

無仮説

を 棄 却 す る水 準 と し て 条 件 付 き有 意 水 準 の 半 分 を 使 用 す る こ と と し た. つ ま り,α12=α2(p1)/2=0.0109と

な る.式(6.64)で

と な る こ と に 注 意 す れ ば,c2=0.00285と   stage ２で の ｐ 値 はp2=0.0284で

な る. あ り試 験 は 継 続 と な っ た.条

き 有 意 水 準 α3(p1,p2)=c2/p2=0.100で 例 で の 検 出 力 は96%で

あ っ た.し

あ り,残 た が っ て,次

す る 前 提 で 試 験 の 継 続 を 決 定 し た.最 で あ っ た.そ

こ で 式(6.67)を

α=α2(p1)=0.0218

終stageで

件付

り の 症 例 数2×38=76 のstageで

試 験 を終 了

の ｐ値 はp3=0.0085

再 帰 的 に 計 算 して い く と

q2=q2(p2,p3)=0.0109+0.0284×0.0085(log(0.5)-log(0.0109))=0.0118 p=q1(p1,q2)=0.005+0.199×0.0118(log(0.5)-log(0.005))=0.0158

した が っ て,最

終的 に p=0.0158＜

α=0.025

とな り帰 無 仮 説 は 棄 却 さ れ た.

6.7  推

定

問

題

  グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン に お け る 治 療 のeffect  sizeの 推 定,特 計 算 は 簡 単 で は な い.例

え ば,平

逐 次 デ ザ イ ンを考 え な け れ ば

均 値 の 差 δ=μA-μBに

に不 偏 推 定 量 の

つ い て は 式(6.7)よ

り

(6.68) は δの 不 偏 推 定 量 で あ ろ う.し か し,グ ル ー プ逐 次 デ ザ イ ンで は

とな り,そ の バ イ アス を修 正 す る必 要 が あ る.観 測 され た統 計 量 の 中 で,不 偏 な の は κ=1の

だ けで あ り,未 知 パ ラ メー タ δの 十 分 統 計 量 が

場 合の

試 験 が 終 了 したstageκ=κ*と 検 定 統 計 量Sκ*で あ る こ とを考 え れ ば,そ の 条 件 付 き期 待 値

(6.69) はUMVUE(uniform 

minimum 

variance  unbiased  estimator)と

な る(Liu-Hall,

1999)こ

と か ら,Emerson-Kittelson(1997)は

そ の 計 算 ア ル ゴ リ ズ ム を 提 案 して

い る.し

か し そ の 計 算 は コ ン ピ ュ ー タ が 必 要 で あ り こ こ で は 省 略 す る .ま

た適

応 的 デ ザ イ ン で は 適 応 的 に デ ザ イ ン が 変 え ら れ る と い う利 点 が 災 い と な り,未 知 の 将 来 の プ ロ セ ス 全 体 も 考 慮 し た バ イ ア ス の 計 算 は 不 可 能 で あ る.   一 方,グ

ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン の 信 頼 区 間 はTsiatis-Rosner-Mehta(1984,

Atkinson-Brown(1985),Chang-O'Brien(1986),Duffy-Santner(1987) (1987)ら

,Kim-DeMets

に よ っ て グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン に対 す る 正 確 な信 頼 区 間 の 計 算 方 法 が

提 案 さ れ て い る.し

か し,こ

れ ら の 方 法 は 事 前 に 計 画 さ れ た 通 りの 中 間 解 析 が

実 施 さ れ て 初 め て 使 用 可 能 で あ り,現

実 的 な 方 法 と は い い 難 い.

  こ こで は,計 算 が 容 易 で解 釈 しや す い 方 法 を 紹 介 しよ う.そ の考 え 方 は,す べ て の 中 間解 析 に お い て,あ

る 区 間 に含 まれ る確 率 が 一 定 の 値1-α

間 を定 め る こ と,と 考 え る こ とで あ る.つ 1-α=Pr{θ

となる区

ま り,あ るパ ラ メ ー タ θに対 して

∈I1,...,θ

∈IK} 

                    (6.70)

と な る 区 間Iκ,κ=1,…,Ｋ を求 め る方 法 で あ る.そ の 一 つ の 方 法 は 検 定 と信 頼 区 間 の 双 対 性 を利 用 す る方 法 で あ る.第

κstageで の 真 値 θを含 む 検 定 統 計 量

をUκ(θ),棄 却 域 の端 点 をbκ とす る と Iκ={θ:￨Uκ(θ)￨〓bκ}  を 満 た す θの 範 囲 と な る.式(6.70)の

               (6.71)

意 味 か ら す る と 第 κstageで

の信頼 区間

は,一

見

と 計 算 し た ほ う が 良 さ そ う で あ る.し   式(6.71)は

反 復 信 頼 区 間(RCI,repeated 

Turnbull(1989)に

よ っ て 提 案 さ れ た.こ

か し,そ

れ は 正 し く な い*１).

confidence  interval)と 呼 ば れ,Jennisonの 信 頼 区 間 は,適 応 的 デ ザ イ ン の 有 無 に

か か わ らず,ど

の よ う な グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン に 対 し て も信 頼 水 準(confidence

level)が1-α

に 保 た れ る と い う 意 味 で 妥 当 で あ る.し

か し,途

中で試験 終 了

した場 合 に実 際 に は 実 施 され な い そ れ 以 降 の 中 間解 析 も考慮 に入 れ て い る点 で 保 守 的(conservative),つ

ま り,必

要 以 上 に 広 め に な る と い う 性 質 が あ る.

  以 下 に 平均 値 の差 に 関 す る反 復 信 頼 区 間 の 構 成 法 を示 す.そ

こで は,第

κ回

の 中 間解 析 で 実 際 に解 析 対 象 とな った 症 例 数 をそ れ ぞ れnAκ,nBκ と仮 定 す る.

 6.7.1  α 消 費 関 数 を利 用 した 平 均 値 の 差 の 反 復 信 頼 区 間   α 消 費 関 数 を 一 つ 定 め て,式(6.46)に 考 え る.平

基 づ く棄 却 域 の 端 点 を 計 算 す る 方 式 を

均 値 の 差 に 関 す る 一 般 形 の 式(6.41)∼(6.45)の

統 計 量 を 利 用 し て,

(6.72) を 考 え よ う.こ

こ に,情

報 時 間tκ は 式(6.28)で

与 え ら れ る.こ

の 場 合,平

均値

の 差 の 反復 信 頼 区 間 は ￨Uκ￨＜btκ

を満 た す の で,

(6.73) で 与 え ら れ る.こ

こ で,推

定 値 σ に つ い て は,第

さ れ た 併 合 分 散 σ2(pooled  variance)の

κstageま

で の デ ー タか ら計 算

平 方 根 で 置 き 換 え れ ば よ い.つ

ま り,

*１)パ ラメ ー タ δの 十 分 統 計 量 は そ れ まで の デ ー タの 和Sκ で あ る か ら ,Sκ が観 測 され た とい う条 件 下 で は,そ が っ て,Sκ

れ ま で の和S1,...,Sκ-1は パ ラ メ ー タ δに無 関係 な 多 変 量 分 布 に従 う こ とに な る.し

た

が観 測 され た とい う条 件 下 で δに 関 す る情 報 を もた ない 信 頼 区 間I1,...,Iκ-1との 積 を

とる こ とは 意 味 が な い.

(6.74) こ こ で,σ2A,σ2Bは

そ れ ぞ れ の 群 の 第 κstageま

で の す べ て の デ ー タ に 基 づ く標

本 分 散 で あ る.

  6.7.2  逆 正 規 法 を 利 用 し たK-stage適

応 的デザ イン

  次 に,Lehmacher-Wassmer(1999)が

提 案 し た 式(6.60)の

利 用 し た 適 応 的 デ ザ イ ン を 考 え る.試

験 プ ロ トコ ー ル で 情 報 時 間(t1,...,tK)を

事 前 に 定 め た と す る.こ

の 場 合 は,第

κstageで

重 み つ き逆 正 規 法 を

の ｐ値 の 計 算 に は次 の検 定 統

計 量

(6.75) を利 用 す る と仮 定 す る.そ うす る と,式(6.60)に

対 応 す る グ ル ー プ逐 次 検 定 統

計量 は

(6.76) と な る.式(6.37)よ

り グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン の 棄 却 域 の 端 点a1,...,akを

利用

して

(6.77) を満 た す δの 範 囲 を求 め れ ば よい.そ

れ は次 式 で 与 え られ る:

(6.78)

6.8  中間 解析 に基 づ く標 本 サ イ ズの 再 見 積 も り

  適 応 的 デザ イ ン は 中 間 解 析 の結 果 に基 づ い て,そ れ まで に見 積 も られ た標 本 サ イ ズ を再 検 討 し,再 設 定 し て試 験 を続 行 す る こ とが で きる.そ の 方 法 に は 条 件 付 き検 出 力 を計 算 す る 方 法 と反 復 信 頼 区 間 を利 用 す る方 法 が あ る.こ こ で も

式(6.60)の 重 み付 き逆 正 規 法 を利 用 した適 応 的 デ ザ イ ンで 平 均 値 の 差 の 検 定 を 考 え る.

  6.8.1  条 件 付 き検 出 力 に よ る方 法   条 件 付 き検 出 力 に は,後

に続 くい ず れ か のstageで

有 意 差 を検 出す る確 率 を

意 味 す る もの と,次 のstageで 有 意 差 を検 出 す る確 率 の 二 つ が あ る.こ こ で は, 主 に計 算 が 簡 単 で,か   第 κstageで

つ,適 応 的 デ ザ イ ンで は 重 要 な後 者 を解 説 す る.

の 検 定 統 計 量 と し て,一

般 の 形 を 考 え よ う:

(6.79) (6.80) 両 側 検 定 で も,特 に,H1:μA＞

μBの 片 側 に 興 味 が あ る 場 合 に は,

と置 け ば

(6.81) と な る.下

側 確 率 は 無 視 で き る.つ

付 き検 出 力 で あ る.第(κ-1)stageま の 検 出 力1-β

ま り,こ

れ が 次 のstageで

で の デ ー タ に 基 づ い て,第

を 達 成 す る た め の 第 κstageに

達 成 され る条 件 κstageで

望み

必 要 な 症 例 数 は各 群

(6.82) と な る.こ

こ で,T1,...,Tκ-1は

実 際 の 統 計 量 の 実 現 値

(6.83) で 計 算 す る.σ2iは

第i stageで

の 共 通 標 本 分 散 で あ る.

  6.8.2  反 復 信 頼 区 間 に よ る方 法   反 復 信 頼 区 間 に よ る 方 法 は,た

と え,第

κstageの

中 間 解 析 で有 意 とな っ て

も 試 験 を 終 了 せ ず,effect  sizeの 信 頼 区 間 が プ ロ ト コ ー ル で 規 定 さ れ た 精 度 を 達 成 す る た め に利 用 さ れ る.つ 与 え ら れ て い る.次

のstageで

ま り,第(κ-1)stageで 各 群nk例

の 信 頼 区 間 は 式(6.78)で

追 加 す れ ば95%信

れ た 精 度 〓 以 下 に な る よ う に 決 め る も の で あ る.式(6.78)よ の100(1-α)%信

とお け る.こ

頼 区 間 の 長 さ規 定 さ り,第

κstageで

頼 区 間.Lκ の 長 さ は

こ で,第

κstageの 症 例 数 は こ れ か ら見 積 も る計 画 症 例 数 で あ る

か ら各 群 と も 同数nκ,と 設 定 して い る.そ れ 以 前 の 症 例 数 は実 際 に解 析 対 象 と な っ た症 例 数 で あ る.Lκ=〓

とな るnκ を求 め る と,

(6.84) と な る.

複 雑 なRCTデ 現 在,欧

州

修 正 〉 す

で 超!複

る と...This 

of 60  weeks 

す

ぎ るRCTが

parallel 

comparing 

進 行 中 で あ る.そ

trial  consists 

per  patient.The 

double-blind 

phase 

雑

ザイン

of two  phases,with 

initial  phase 

group 

comparison 

placebo,low-dose 

comparing 

and  high-dose 

study 

has 

ａ four-stage 

size  adjustments  efficacy 

group 

of patients 

after  20-week 

sequential 

adaptive 

interim 

double-blind 

drug.The 

with  two 

with 

as compared 

項

sample primary 

improvement

with 

る 検 査

treatment.The 

of 40

drug,Further,the

analyses.The 

with〓50%XXX(あ

second 

ａ duration 

design 

of patients 

treatment 

of  20  weeks,

with 

of ａ new 

will  be  the  proportion 

score  after  60-week 

the  proportion 

of ａ new 

high-dose 

after  the  planned 

endpoints 

of success 

with 

部

ａ total  duration 

ａ duration 

comparison 

low-dose 

を 紹 介(一

is ａ three-arm,randomized, with 

is ａ two-arm,randomized,open 

weeks 

れ

baseline 

and

目)reduction 

four  hypothescs 

to  bc  tested 

are H01:pscore H02:PXXX

H11:Pscore,high＞0.8

,high〓PXXX,placebo, 

H03:pscore H04:PXXX These 

,high〓0.8, 

,low〓0.8, 

H12:PXXX,high＞PXXX,placebo

  H13:pscore,low＞0.8

,low〓PXXX,placebo, 

hypotheses 

will  be  tested 

H14:PXXX,low＞PXXX,placebo in an  ａ priori 

order 

with 

ordering

H01→H02→H03→H04 If at  least  one  of the  four  null  hypotheses  may 

be  continued 

with 

the  effect  size  estimations 

ざ っ と,こ

ａ recalculated 

cannot  sample 

of the  interim 

ん な 様 子 で あ る.日

be  rejected 

size  which 

is based 

analysis....

本 で も こ ん なRCTい

the  study 

か が?

upon

７ 複 数 の エ ン ドポ イ ン トの 評価

  治療 効 果 をた っ た一 つ の エ ン ドポ イ ン トで 評 価 す る の は簡 単 で は ない.患 者 の状 態 の さ ま ざ ま な側 面 を観 測 して,総 合 的 に評 価 しよ う とい う傾 向 が あ る の は 自然 で あ る.し

か し,複 数 の エ ン ドポ イ ン トを 統 計 学 的 に評 価 しよ う とす る

と多 重 推 測 の 問題,つ

ま り全 体 の 第 １種 の 過 誤(type  Ｉ  error)の 確 率 の 調 整 が

必 要 と な る.そ の 方 法 に は 主 に,次 の ２種 類 が あ る.   １)Bonferroni型 の ｐ値 の調 整 法(p-value  based tests)       計 算 が 簡 単 で,ひ とつ ひ とつ の エ ン ドポ イ ン トが 評 価 で きる点 で,解 釈 が 容 易 で あ る.当 然 の こ とな が ら,全 体 と して の 第 １種 の過 誤 の確 率 を正 確 に 名 義 水 準 以 下 に制 御 で きる.し か し,計 算 が 簡 単 な方 法 は,エ ン ドポ イ ン ト間 の 相 関 構 造 が 反 映 され て い な い手 法 が 多 く,検 出 力 は 以 下 に述 べ るglobal testが 可 能 な場 合 に比 べ る と一般 的 に低 い.  ２)多 変 量 解 析 に 基 づ く包 括 的 な 検 定(global  tests)       こ の 方 法 は エ ン ドポ イ ン ト間 の 相 関 構 造 を取 り入 れ て 導 出 され た 合 成 変 量(そ

の 重 み は 統 計 的 に推 定)に 基 づ い て群 間 比 較 を行 う方 法 で あ る.

た だ,解 釈 の観 点 か らは,す べ て の エ ン ドポ イ ン トが 同 じ方 向へ 同程 度 の 効 果 が 期 待 で き る場 合 に有 効 で か つ検 出 力 が 高 い.逆 に い えば,ご

く少 数

の エ ン ドポ イ ン トだ け に効 果 が 期 待 で きる よ う な場 合 に は,そ の 合 成 変 量 の 解 釈 は難 し くか つ検 出 力 も低 くな る.ま た,第

１種 の過 誤 の確 率 の制

御 は あ くま で 近 似 的 で あ る の で,使 用 時 に は そ の 確 認 が 必 要.  多 くの 方 法 が提 案 され て い るが,本

章 で は代 表 的 で か つ 現 在 の と こ ろ推 薦 で

きる と考 え られ て い る 方 法 を解 説 す る.

7.1Bonferroni型

い ま,A1,...,Amが

の ｐ値 の調 整

事 象 で あ る と き,次

の 不 等 式 が 成 立 す る:

(7.1) こ れ を ブ ー ル の 不 等 式(Boole'ｓ が ｍ 個 の 帰 無 仮 説H01,...,」H0mに

 inequality)と

い う.こ

れ を 利 用 し て,p1,...,pm

対 す る ｐ 値 で あ る と し よ う.も

し,

(7.2) の と きに帰 無 仮 説Hiが

棄 却 され る とい う規 則 にす る と,ブ ー ル の不 等 式 よ り

(7.3) と な り,す

べ て の 帰 無 仮 説 が 正 し い と き に,少

却 す る 第 １種 の 過 誤 の 確 率(familywise  る.こ

れ がBonferroniの

な くと も一 つ の仮 説 を誤 っ て棄

type Ｉ   error rate)が

調 整 法(Bonferroni 

adjustment)で,ｍ

イ ン トが あ る 場 合 に は そ れ ぞ れ の 有 意 水 準 を α/mと い 換 え れ ば,ｐ 値 の 最 小 値 が α/m以 Bonferroniの

高 々 α に抑 え られ 個 の エ ン ドポ

設 定 す る 方 法 で あ る.言

下 で あ れ ば 有 意 と判 定 す る 方 法 で あ る:

調 整 法:

→ 試 験 は有 意       (7.4)

こ の方 法 の特 徴 は   １)少 数 の エ ン ドポ イ ン トに効 果 が 現 れ る(エ

ン ドポ イ ン ト間 の 相 関 が 小 さ

い)場 合 に は検 出 力 が 高 い もの の,   ２)多 くの エ ン ドポ イ ン トで 一 様 に効 果 が 現 れ る(相 関 が 高 い)場 合 に は検 出 力 は低 い こ とが 知 られ て い る(Pocock  et  al.,1987). 例 題  四 つ の エ ン ドポ イ ン トを有 す る有 意 水 準 ５%,両 側 検 定 のRCTで,結 果 の 両 側 ｐ値 が CaseⅠ:0.011,0.015,0.06,0.12 CaseⅡ:0.02,0.02,0.04,0.046

の 二 通 り の 場 合 を 考 え て み よ う.0.05/4=0.0125と 場 合 に はp=0.011に

な る か らCase  Ⅰの

対 応 す る 帰 無 仮 説 だ け が 棄 却 さ れ,結

験 も 有 意 と な る が,Case 

Ⅱ で は 有 意 と は な ら な い.し

果 と して 試

か し,Case 

で はCase  Iに 比 べ る と 四 つ の エ ン ドポ イ ン トは い ず れ も0.05以 り,ど

下であ

う 見 て も 釈 然 と しな い だ ろ う.

  さ て,Bonferroniの

調 整 法 の 問 題 点 を考 え て み る と,ｍ

に 無 条 件 に 同 じ係 数1/mを つ く だ ろ う か?つ ば,残

Ⅱ

ま り,あ

りの(m-1)個

個 の帰 無 仮 説 す べ て

使 用 してい る点 が 少 々 問題 で あ る と い う こ とに気 が る 帰 無 仮 説 が 棄 却 さ れ た と い う条 件 付 き で 考 え れ

の 検 定 仮 説 に 対 す るfamilywise  type I error rateを 抑 え る

た め に は,1/(m-1)を

使 用 す れ ば 十 分 で,1/mを

ら に 低 下 さ せ る だ け で あ る,と 的 に 利 用 し て,Holm(1979)は

使 用 す る の は検 出 力 をい た ず

考 え る こ とが で き る の で あ る.こ 次 の 方 法 を提 案 した.ま

ず,ｍ

の考 え を逐 次

個 の ｐ値 を 小 さ い

順 に並 べ て p(1)〓p(2)〓

…

〓p(m) 

          (7.5)

と し,そ れ に対 応 す る帰 無 仮 説 を H0(1),H0(2),…H0(m)

              (7.6)

と し よ う。

 [Holmの

方 法]

  Step  １ p(1)〓 α/mで

あ れ ばH0(1)を

択 さ れ れ ば,残

棄 却 し,Step２

へ 進 む.も

り の 帰 無 仮 説H0(2),...,H0(m)も

  Step  ２ p(2)〓 α/(m-1)で

あ れ ばH0(2)を

が 採 択 さ れ れ ば,残

し,H0(1)が

採 択 し,計

棄 却 し,Step３

算 は 終 了.

へ 進 む.も

り の 帰 無 仮 説H0(3),...,H0(m)も

採

し,H0(2)

採 択 し,計

算 は

終 了.   Step  ｊ 一 般 に,p(j)〓 α/(m-j+1)で し,H0(j)が し,計   Holmの

あ れ ばH0(j)を

採 択 さ れ れ ば,残

棄 却 し,計 算 は 続 行.も

り の 帰 無 仮 説H0(j+1),...H0(m)も

採 択

算 は 終 了.

方 法 は そ の 計 算 過 程 で,修

と減 少 し て い る の でstep-downの

正 因 子 α/(m-j+1)の

方 法 と い わ れ て い る.

分 母 が ｍ,m-1,...

例 題  Holmの

方 法 を,先

ほ ど の 二 つ の デ ー タ に 適 用 し て み よ う.Case 

の デ ー タ で はp(1)=0.011＜0.05/4=0.0125で

あ る か ら 帰 無 仮 説H0(1)

は 棄 却,p(2)=0.015＜0.05/3=0.0167と p(3)=0.06＞0.05/2=0.025と こ こ で 終 了.結 一 方

局,二

な る か らH0(2)が

な る か らH0(3),H0(4)が つ の 帰 無 仮 説 が 棄 却 さ れ,試

,Case  Ⅱ で はBonferroniの

Ⅰ

棄 却 さ れ る.

採 択 さ れ,計

算 は

験 も 有 意 と な っ た.

調 整 法 と同様 に 棄 却 さ れ る帰 無 仮 説

は な い.

  Holmの

方 法 は ｐ 値 の 最 小 値 が α/mよ

は な ら な い と い う 点 で は,Bonferroniの し く な い と き に,棄

り小 さ くな け れ ば,試

験 結果が有 意 と

調 整 法 を 同 じ で あ る が,帰

無仮説 が正

却 さ れ る帰 無 仮 説 の 個 数 が 増 え る と い う 意 味 で 検 出 力 が 高

い と い え る,   こ こ で,次

の ２種 類 の 方 法 は 明 確 に 区 別 す る 必 要 が あ る

  １)familywise  type Ｉ  error rateの

弱制御 の方法

      す べ て の 帰 無 仮 説 が 正 し い と き,つ

ま り,

(7.7)     が 真 の と き,少 な く と も一 つ の 仮 説 を誤 っ て棄 却 す る確 率 を高 々 α に抑 える方法   ２)familywise type Ｉ   error  rateの 強 制 御 の 方 法       任 意 の 組 み 合 わせ の帰 無 仮 説 を考 え,そ れが 正 しい と きに,そ の組 み 合 わ せ に 含 まれ る少 な く と も一 つ の 仮 説 を誤 っ て棄 却 す る 確 率 を高 々 α に 抑 え る方 法 つ ま り,弱 制 御 の 方 法 とは 「す べ て の帰 無 仮 説 が正 しい」 とい う全 体 の帰 無 仮 説 を棄 却 す る か 採 択 す るか しか 推 論 で きな い の に対 して,強 制 御 の 方 法 とは個 々 の 帰 無 仮 説 に対 して検 定 が 可 能 とな る点 で 異 な る.検 定 結 果 の解 釈 とい う点 か ら も強 制 御 の 方 法 が 望 ま しい.Bonferroniの

調 整 法 とHolmの

方法 は強制御 の

方 法 と い え る.   さて,弱 制 御 の 方 法 と して はSimes(1986)の pj〓jα/mと

な るj(=1,...,m)が

方 法 が あ る.そ れ は

存 在 す る →H0を

棄 却 す る  (7.8)

とい う方 法 で あ る.こ の 方法 で は,も し,す べ て の エ ン ドポ イ ン トが 独 立 で あ れ ば正 確 に弱 制御 の 方 法 とな る が,独 立 で な け れ ば そ の性 質 は あ く までsimulation で検 討 され た近 似 的 な性 質 で あ る. 例 題 

Simesの

方 法 をCase 

=0.0125で

Ｉの デ ー タ に 適 用 し て み よ う.p(1)=0.011＜0.05/4

あ る か らH0は

0.02＜2×0.05/4=0.025と し,ど

  Simesの

棄 却 さ れ る.Case 

Ⅱ の デ ー タ で は,p(2)=

な る の で こ の 場 合 もH0が

か

の エ ン ドポ イ ン トが 棄 却 さ れ た か 否 か は 推 測 で き な い.

弱 制 御 の 方 法 を 拡 張 し て,Holmの

方 法 よ り 検 出 力 が 大 き く,近

的 に 強 制 御 を 達 成 す る 方 法 と し て,Hockberg(1988)の 法(1988)が

棄 却 さ れ る.し

知 ら れ て い る.そ

れ は,Marcus 

(principle of closed testing procedure)に 簡 単 で あ る こ と,そ

似

方 法 と,Hommelの

et al.(1976)に

よ り導 か れ た.し

方

よ る 閉 手 順 の 原 理*１) か し,前 者 が 計 算 が

の 改 良 版 が 現 在 の と こ ろ最 も推 薦 さ れ る方 法 で あ る こ と

(Brown-Russell,1997)か

ら前 者 を 紹 介 し よ う.Hockbergの

方 法 はHolmの

方

法 と は 逆 に ｐ値 の 最 大 値 か ら計 算 を 始 め る.  [Hockbergの   Step 

方 法]

１ p(m)〓

α で あ れ ばH0(m)を

て 計 算 は 終 了.も   Step 

２ p(m-1)〓 却

  Step 

α/2で

し,H0(m)が

H0(1)を

棄 却 し,残

し,H0(m-2)が

α/(m-j+1)で

り のH0(m-1),...,H0(1)を

採 択 さ れ れ ば,Step２

あ れ ばH0(m-1)を

し て 計 算 は 終 了.も

ｊ 一 般 に,p(j)〓

棄 却 し,残

棄 却 し て 計 算 は 終 了.も

へ 進 む.

り のH0(m-2),...,H0(1)を

採 択 さ れ れ ば,Step３

あ れ ばH0(j)を し,H0(j)が

棄 却 し

棄 却 し,残

棄

へ 進 む.

り のH0(j-1),...,

採 択 さ れ れ ば,Step(j+1)

へ 進 む.

  こ の 計 算 か ら 見 て,Hockbergの い く 点 で,step-upの

*１)

方 法 は 修 正 因 子 の 分 母 が １,２,３,...と 増 加 して

方 法 と い わ れ て い る.

例 えば,familywise  type Ｉ  error  rateが α の検 定 を 考 え よ う.今,ｍ

個 の 帰 無 仮説 が あ る と し よう.

ｍ 個 とそ の任 意 の 組 み 合 わ せ の積 集 合 か ら な る集 合 を Ω={H1,H2,...,H1∩H2,...,∩mi=1Hi}と と,こ の 集 合 が 積 で 閉 じて い る こ と が わ か る.つ の 帰 無 仮 説wiの

検 定 を,wiに

の サ イ ズ は α に 制御 で きる.こ

する

ま り,ωi,ωj∈Ω→ ωi∩ωj∈Ω.こ の 場 合 に,任 意

含 ま れ るす べ て の帰 無仮 説w(⊂wi)が れ を閉 手 順 の原 理 と い う.

棄 却 され た後 に行 え ば,検 定

例 題  Hockbergの

方 法 をCase  Ⅰの デ ー タ に つ い て 適 用 し て み よ う.p(4)=

0.12＞0.05,p(3)=0.06＞0.05/2=0.025,p(2)=0.015＜0.05/3=0.0166よ りH0(2),H0(1)が

棄 却 さ れ る.こ

p(4)=0.046＜0.05と

れ に 対

し て,Case 

Ⅱ に つ い て は,

な る の で す べ て の 帰 無 仮 説H0(4),...,H0(1)が

れ る こ と に な る.つ

ま り,Bonferroniの

調 整,Holmの

棄 却 さ

方 法 で はCase

 Ⅱ の結果ではH0が棄却できなかったが,Hockbergの 方法ではすべて の 帰 無 仮 説 が 棄 却 され た の で あ る.

  Brown-Russell(1997)は17の 比 較 して い る.一

ｐ値 に 基 づ く多 重 推 測 の 調 整 法 をsimulationで

様 に 最 良 な 方 法 は な い け れ ど も,Hockbergの

方 法 の改 良版 の

性 能 が 最 も優 れ て い る と評 価 し た.   Hockbergの m)を

改 良 版(Hockberg-Benjamini,1990)は,真

の 帰 無 仮 説 の 数m0(〓

推 定 し て か ら 計 算 を 繰 り 返 す 方 法 で あ る.そ

Spjotvoll(1982)の

グ ラ フ ィ カ ル 手 法 を 改 良 し た 方 法 を 利 用 す る.ま q(i)=1-p(m-i+1),q(1)〓

と お く.も

の 推 定 に はSchweder-

し,す べ て の 帰 無 仮 説H0が

…

〓q(m) 

ず,       (7.9)

真 で あ れ ばm=m0で,次

の 性 質 が あ る.

  １)q(1),...,q(m)は 区 間[０,１]上 の 一 様 分 布 に 従 う 順 序 統 計 量 の 実 現 値   ２)q(i)の 期 待 値 はi/(m0+1)   ３)ｘ 軸 に ｉ,ｙ 軸 にq(i)を 1/(m+1)の も し,m0＜mで

側 に 位 置 し,そ

点 を 通 り,傾

ロ ッ ト上 で は 右 側 に 位 置 す る.真

の 点 の 並 び は 近 似 的 に 傾 き1/(m0+1)を

守 的 な 方 法 と な る こ とが わ か る,さ

を こ の 推 定 に 選 択 す る か が 問 題 と な る が,使

た が っ て,ｑ 値

も つ 直 線 と な る.し

不 遍 推 定 値 と な る か らm0=1/β-1と

ラ フ ィ カ ル な 方 法 に 基 づ く推 定 量 は 真 のm0を

させ て い っ て,傾

き

の帰無 仮 説 に対 す る 点 は左

の 点 だ け で 直 線 の 推 定 を 通 常 の 回 帰 分 析 を 行 え ば,そ

値 β は1/(m0+1)の

の で,保

の 並 び は,原

あ れ ば 偽 の 帰 無 仮 説 に 対 す る ｐ 値 は 小 さ く,し

は 大 き くな り,プ

が っ て,そ

プ ロ ッ トす る と,点

直 線 と期 待 さ れ る.

た

の 傾 きの推 定

推 定 で き る.こ

の グ

大 きめ に 推 定 す る 傾 向 が 大 き い て}小

さ い ほ う か ら い く つ の ｑ値

用 す る 点 の 個 数 を １,２,３,...と 増 加

きが 減 少 し始 め た 前 後 の デ ー タ数 を使 用 す る.

 [Hockbergの

方 法 の 改 良 版]

Step  １  q(i)＞α と な る 帰 無 仮 説 の 数 をm1と

す る.

Step  ２ 

(7.10) な ら ばH(m-m1)を

棄 却 し,p(m-m1)よ

を す べ て 棄 却 す る.も Step 

３ m2=m1+1と

し,採

り小 さ い ｐ 値 を 有 す る 帰 無 仮 説

択 し た 場 合 はStep３

へ 進 む.

し て,

な ら ばH(m-m2)を

棄 却 し,p(m-m2)よ

を す べ て 棄 却 す る.も 例 題  Hockbergの

り小 さ い ｐ 値 を 有 す る 帰 無 仮 説

し,採 択 した場 合 は 同様 な計 算 を 繰 り返 す.

改 良 版 をCase  Ⅰの デ ー タ に 適 用 し て み よ う.ま

で あ る.q(i)=(0.88,0.94,0.985,0.989)で

あ り,i=1,2,3,4に

を 通 る 回 帰 直 線 を 推 定 す る と き,デ

少 し始 め て い る.し

た が っ て,最

を 用 い れ ば よ い.そ

の 場 合,m0=1/0.552-1=0.811〓1と

照).そ

る.し

か し,こ

はp(2)と り,後

α/3と

らp(2)=0.015＜0.05/min(1,3)=0.05

目 し た い の はHockbergの

を 比 較 し て い た の に 対 し,改

者 の ほ う が 大 き い 値,つ

れ て い る こ と が わ か る.Case 

最 初 か ら減

推定 される

リ ジ ナ ル の 方 法 と 同 様 にH0(2),H0(1)が

こ で,注

１, ２,３,４

初 の ２個 の デ ー タ に 基 づ く β=0.552

こ で 式(7.10)か

と な り,Hockbergオ

対 す る原 点

ー タ の 個 数 を小 さ い ほ う か ら

個 と増 加 さ せ て い く と 傾 き は β=1.14,0.552,0.408,0.322と

(図7.1参

ず,m1=2

ま り,棄

棄 却 され

オ リジ ナ ル の方 法 で

良 版 で は α と比 較 し て お

却 しや す くな る よ う に改 良 さ

Ⅱ の デ ー タ に つ い て は,m1=0で,原

点 を通 る 回 帰 直 線 を 推 定 す る の に 必 要 な 個 数 は 同 様 に ２個 と な る.そ の 傾 き は β=0.575と min(1,1)=1と

な りm0=0.740〓1と

な る の で,Hockbergオ

の 帰 無 仮 説 が 棄 却 さ れ る.

推 定 さ れ た.式(7.10)か

ら

リジ ナ ル の 方 法 と 同様 にす べ て

図7.1  Hockbergの

改 良 版 に よる グ ラ フ ィ カ ル手 法 の適 用例(詳

細 は 本 文 参 照)

7.2  多変 量 解 析 に よ る包 括 的 検 定

  こ こ で は 簡 単 の た め ２群 比 較 を 考 え る.ｍ 分 布 に 従 う 連 続 変 数 で あ り,そ

個 の エ ン ドポ イ ン トが 多 変 量 正 規

の 平 均 ベ ク トル を μj=(μi1,...,μim)t,i均1,2,共

通 の 共 分 散 行 列 を Σ と す る と,帰

無仮説 H0:μ1=μ2 

                     (7.11)

の検 定 には 古 典 的 に は多 変 量 分 散 分 析(MANOVA),２ のT2検

定 と 同等,が

有 名 で,ほ

と ん ど の統 計 ソ フ トウ ェ アで 使 用 で きる.し

か し,こ れ は両 側 検 定 で あ り,RCTが H1:μ11＞

の 検 定 に は 適 さ な い,つ

μ12,μ21＞

ま り,検

群 比 較 の場 合 はHotelling

想 定 して い る片 側 対 立 仮 説,例 μ22,...,μm1＞

μm2 

O'Brien(1984)で

あ る.彼

は,標

(7.12)

出 力 が 著 し く低 く な る こ と は 明 ら か で あ る.

こ の 種 の 片 側 検 定 に 関 し て は,Kudo(1963),Perlman(1969)ら 出 し て い る が 計 算 は 難 し い.RCTを

      

え ば,

意 識 し て,実

が 尤 度 比 検 定 を導

用 的 な 方 法 を提 案 した の が

準 化 し た エ ン ドポ イ ン ト

(7.13) を 利 用 し て 次 の ３種 類 の 方 法 を 提 案 し た.こ

こ に κ(=1,...,m)は

エ ン ドポ イ ン

ト,i(=1,2)は

治 療 群,j(=1,...,ni)は

そ れ ぞ れ の 治 療 群 の 中 の患 者 の 番 号 を

示 す. １)ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定   そ れ ぞ れ の エ ン ドポ イ ン ト に 対 し て,治 い はXκij)を 一 緒 に し て,そ ｊ番 目 の 患 者 に つ い て,ｍ とす る.こ

療 群 を 無 視 して デ ー タYκij(あ る

れ ぞ れ の デ ー タ に順 位Rκijを つ け る.第

ｉ

の

個 の エ ン ドポ イ ン トの 順 位 和 をSij=Σmκ=1Rκij

の 順 位 和 の デ ー タ に 基 づ く ２群 比 較 に ｔ検 定 あ る い はWilcoxon

順 位 和 検 定 を 適 用 す る.

２)一 元 配置 分 散 分 析(OLS法)   式(7.13)で 定 義 され た ｍ 個 の標 準 化 され た デ ー タYκijの患 者 毎 の平 均 値 をY+ijと す る.こ

の デ ー タ に 基 づ く ２群 比 較 に先 ほ ど と 同様 に ｔ検 定

あ る い はWilcoxon順

位 和 検 定 を適 用 す る.ｔ 検 定 は一 元 配 置 分 散 分 析 の

特 別 な場 合 で 次 の 線 形 モ デ ル Y+ij=μ+βi+〓ij 

             (7.14)

にお ける帰無 仮説 H0:β1=β2  に 対 す る Ｆ 検 定 と 同 等 で あ る.こ 導 か れ る の でOLS(ordinary 

               (7.15)

の Ｆ 検 定 は 通 常 の 最 小 ２乗 法 に よ っ て

least squares)法

と呼 ば れ て い る.

３)一 般 化 線 形 モ デ ル(GLS法)   これ に対 して,ベ ク トル ｍ 個 の エ ン ドポ イ ン ト間 の 相 関 Ｒ を考 慮 に 入 れ た モ デ ル と して,

と 置 い た 一 般 化 線 形 モ デ ル(general 

linear  model)

Yij=μ+βiJ+〓ij 

を提 案 した.こ れ も,式(7.15)の 定 は次 の Ｆ 検 定 に よ り行 う.

             (7.16)

帰 無 仮 説 を検 定 す る方 法 で あ る.こ の検

(7.17)   こ こ で,v1=1,v2=Σ2i=1(ni-m)で

あ り,R-1は

算 さ れ た 標 本 相 関 行 列 で あ る.こ   least  squares)に

併 合 され た デ ー タか ら計

の 方 法 は 一 般 化 最 小 ２乗 法(generalized

よ っ て 導 か れ る の でGLS法

と 呼 ば れ て い る.

これ ら の方 法 の 背 景 に は,す べ て の エ ン ドポ イ ン トのeffect  sizeが ほ ぼ 同 じ方 向 を向 い て,同 程 度 の大 き さ で あ る とい う仮 定 が 置 か れ て い る こ とに注 意 した い.し

たが っ て,計 画 段 階 に お い て,治 療 効 果 が 少 数 の エ ン ドポ イ ン トに の み

大 き な影 響 を 与 え る こ とが 期 待 され る場 合,あ

る い は,エ

ン ドポ イ ン トが 同 じ

向 きで 同 じ程 度 の 改 善 傾 向 を 示 す こ とが 事 前 に は わ か らな い 場 合 に は この 方 法 は 適 切 で は な い.Pocock  et  al.(1987)は エ ン ドポ イ ン ト毎 の 効 果 の 違 い が 事 前 に予 測 さ れ る 場 合 に は,式(7.17)を

エ ン ドポ イ ン ト毎 に異 な る重 み を付 与 した

もの に修 正 す る こ と を提 案 して い る.   ま た,GLS法

は 合 成 変 量 の 重 み と し てJtR-1を

に よ っ て は,こ い こ と に,治 て見 か け 上 GLS法

利 用 し て い る が,相

の 値 が 負 と な る 解 釈 不 能 な場 合 が 生 じ る こ と が あ り,さ 療効果 が

「負 」 で あ る に も か か わ らず,こ

の

関係 数 らに 悪

「負 の 重 み 」 に よ っ

「正 」 の 効 果 が あ る か の よ う な誤 っ た 結 果 を 導 く可 能 性 が あ る の で

を 使 用 す る 際 は 注 意 が 必 要 で あ る.一

方 法 に は こ の よ う な 欠 点 は な い.ま

た,GLS法

方,相

関 構 造 を 無 視 し た ２種 類 の

は標 本 サ イ ズ が 小 さ い と き に は

type Ｉ   errorが 名 義 水 準 を 超 え て し ま う場 合 が あ る こ と に も 注 意 が 必 要 で あ る. O'Brienに

類 似 な 方 法 と し て,Lauter(1996)の

尤 度 比 検 定,Follmann(1996)のHotelling  は 省 略 す る.

正 確 な 方 法,Tang(1989)の T2の

近似

片 側 検 定 法 な どが あ る が こ こ で

サ ブ ・グ ル ー プ解 析 ‐ も う一 つ の 多 重 推 測 の 問 題 RCTの

結 果 は,そ の 定 義 か ら,そ の適 格 条 件(選 択 基 準 ・除外 基 準)

を満 た す 患 者 集 団 全 体 に適 用 され る.も

ち ろ ん,RCTに

リク ル ー ト

され た患 者 一 人 一 人 は背 景 が 異 な り,「 平 均 的 な患 者 」 を診 察 しな い 医 師 に とっ て,背 景 因 子 の 違 い に よ って 治 療 の 効 果 が ど う異 な る の か を検 討 してみ た い,と い う願 望 は む しろ 自然 で あ ろ う.し か し,RCT は適 格 条 件 を満 たす 患 者 集 団 全 体 で 治 療 効 果 の差 を検 出 す る の に必 要 な最 小 標 本 サ イ ズ で実 施 され る.し

たが っ て,背 景 因子 の違 い で 治療

効 果 の 比 較 を試 み よ う と して も,例 数 のimbalanceが

生 じ,か つ,サ

ブ ・グル ー プ の標 本 サ イズ が 小 さ くな って しま う.つ ま り,検 出力 が 小 さ くな り,意 味 の あ る 比 較 は期 待 で き ない.さ

らに,事 後 的 に た く

さ ん のサ ブ ・グ ル ー プ解 析 を 実 施 す る と検 定 の 多 重 性 に よ り見 か け の 有 意 差 が 検 出 され 解 釈 が 難 しい.し た が っ て,意 味 あ るサ ブ ・グ ル ー プ 解 析 は 数 を限 定 して試 験 プ ロ トコー ル に 明記 す べ き で あ る. と こ ろで,サ

ブ ・グル ー プ解 析 の 方 法 で あ る が,そ れ は次 の 帰 無 仮 説

を検 定 す る こ と に他 な らな い: H0:サ 一般 に

ブ ・グ ル ー プ間 に治 療 効 果 の差 は ない

,「 サ ブ ・グ ル ー プ 」 は あ る 共 変 量 で 定 義 さ れ る か ら,

H0:治 療 と共 変 量 との 間 に交 互 作 用 は な い と言 い換 え られ る.と こ ろが,こ

れ ま で の 日本 の 臨 床 試 験 に お け る サ

ブ ・グル ー プ解 析 に お い て はサ ブ ・グ ル ー プ 毎 に治 療 効 果 の 比 較 を試 み て い る ケ ー ス が 非 常 に 多 い(「 こ れ まで の 習 慣 だ か ら,そ の 計 算 は 必 要 」 とあ る 臨床 医).こ

れ は上 述 した 理 由 に よ り不 適 切 で あ る ば か

りで な く,サ ブ ・グ ル ー プ毎 に計 算 され た ｐ値 の比 較 は誤 解 を招 く悪 し き方 法 とい わ ね ば な ら ない.た はp=0.012で

とえ ば,男 子 で はp=0.341,女

子で

あ る か ら こ の 治 療 法 は 「男 子 に比 べ て 女 子 に効 きそ う

だ...」な ど と解 釈 して しま う危 険性 が 大 きい.

８ 外 国 臨床 試 験 成 績 の 日本 へ の外 挿 ― ブ リ ッジ ン グ試 験

  新 薬 の 承 認 に 際 して 欧 州,米 を 図 る た め の 会 議 が1990年

に 設 立 さ れ た.こ

Conference  on Harmonization  Pharmaceuticals  Practice)が

for  Human 

国 と 日本 の ３極 間 で の 規 制 当 局 の 規 制 要 件 の 調 整

of  Technical  Requirements  Use)で

あ る.ICHと

よ く知 ら れ て い る.1997年

に 新GCPが

の 臨 床 試 験 の あ り方 に 大 き な 影 響 を 与 え,国 が 整 え ら れ た.こ

れ が 俗 に 言 うICH(International

のGCPはICHの

for the Registration  of

い え ばGCP(Good 

Clinical

公 布 さ れ た こ と に よ り 日本

際 的 水 準 で の 臨床 試 験 の 実 施 環 境

臨 床 的 有 効 性 部 門(efficacy  section)で

さ れ て い る ガ イ ド ラ イ ン の 一 つ でICH  E6と

呼 ば れ て い る.外

検討

国の臨床 デー タ

を 受 け 入 れ る 際 に ク リ ア し て お か な け れ ば な ら な い 人 種 ・民 族 的 要 因 の 違 い の 取 り扱 い に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン がICH  E5で

あ り 「外 国 臨 床 デ ー タ 受 け 入 れ の

際 に 考 慮 す べ き 人 種 民 族 的 要 因 に つ い て の 指 針(E5:guideline  in the acceptability  of  foreign clinical  data)」 さ れ て い る.こ 験(bridging 

と し て ま と め ら れ,1998年

に実施

の ガ イ ド ラ イ ン に 基 づ い て 計 画 実 施 さ れ る の が ブ リ ッ ジ ン グ試

study)で

あ る.ブ

リ ッ ジ ン グ と は 外 挿 を 意 味 す る.海

れ て い る 新 薬 が 日本 で 承 認 を 受 け る た め に は,こ で の 臨 床 試 験 を 実 施 し 第 ３相 で プ ラ セ ボ,あ が あ っ た.し

for  ethnic factors

か し,今

回 のICH  E5に

れ ま で は 第 １相 か ら第 ３相 ま

る い は,標

従 え ば,第

外 で承 認 さ

準 薬 に有 意 に勝 つ必 要

２相 の 用 量 反 応 臨 床 試 験 の 成

績 が 海 外 の 対 応 す る 用 量 反 応 臨 床 試 験 の 成 績 と 「類 似 」 し て い れ ば 第 ３相 を 実 施 す る こ と な く承 認 に つ な が る だ け に 日 本 の 製 薬 企 業 は こ の ブ リ ッ ジ ン グ 試 験 に 夢 中 で あ る.「 外 国 臨 床 デ ー タ 」 を 受 け 入 れ る こ と が で き る か 否 か と い う こ と は メ タ ・ア ナ リ シ ス の 言 葉 で い え ば,外

国 と 日 本 の 成 績 が 「統 合 可 能 か 否 か 」

とい う問題 と同 じ と考 え る こ とが で きる.こ

こで は,こ の 観 点 か らブ リ ッジ ン

グ試 験 の 評 価 に最 小 限 必 要 な 統 計 的 な考 え 方 とそ の 評 価 法 で あ る メ タ ・ア ナ リ シス を解 説 す る*１).

8.1  内 因 性 ・外 因 性 民 族 的 要 因

  外 国 臨 床 デ ー タ の 外 挿 を検 討 す る 場 合,人 あ る.民

族 的 要 因(ethnic 

に 分 け ら れ,内

factors)は

文 化,教

育,医

因 の 影 響 は,薬

療,疾

理,病

理,遺

外 因 性(extrinsic) 伝,ラ

イ フス タ イ ル な

因 性 要 因 と は 体 外 に 存 在 す る 気 候,大

病 の 定 義 ・診 断 ・治 療 法 な ど の 因 子 を 指 す.こ

の 場 合 に は 薬 物 動 態 試 験(PK,pharmacokinetics),薬

態 試 験(PD,pharmacodynamics),第 に な る.薬

内 因 性(intrinsic)と

因 性 要 因 は 個 人 の 属 性,生

ど の 体 内 に あ る 因 子 を 指 し,外

種 ・民 族 的 要 因 を 考 慮 す る 必 要 が

物 動 態,薬

気 汚 染, れ ら の要 物力学動

２相 用 量 反 応 臨 床 試 験 な ど で 調 べ る こ と

物 力 学 動 態 は 主 に 内 因 性 要 因 に 関 与 し,用

量反応試験 は

内 因 性 に 外 因 性 要 因 が プ ラ ス さ れ る.

  一 般 に,民 族 的 要 因 の 影 響 が 少 な い こ とは あ っ て も 「な い 」 こ とは 希 な こ と, と考 え られ る の で,薬 物 動 態,薬 人(外

物 力 学 動 態 な どの パ ラ メ ー タ が 日本 人 と外 国

国 人 とい っ て も欧 州 と米 国 で は異 な る 可 能 性 もあ る)で 異 な る 可 能 性 が

大 で あ る.し

た が っ て,異

な っ た と して も,必 要 に応 じて,そ

て 外 国 に対 応 す る 用 量 を調 整(し い な い)し

の 結 果 に基 づ い

か し,そ の 方 法 につ い て は あ ま り議 論 さ れ て

た 上 で 日本 人 に対 す る第 ２相 用 量 反 応 臨 床 試 験 を 実 施 す れ ば よい.

第 ２相 用 量 反 応 臨床 試 験 で は,内

因性 に外 因性 の 要 因が プ ラ ス され る の で,用

量 反 応 試 験 の 反 応 パ タ ー ンに お い て も外 国 人 と 日本 人 との 間 に 同 等 性 は 期 待 で きず,「 類 似 性 」 を期 待 す る こ とに な る.

8.2  用 量 反 応 パ タ ー ン の 類 似 性

民 族 的 要 因 の 差 を推 定 す る た め に は ０dose,す な わ ち,「 プ ラセ ボ群 の 反 応 成 *１) 本 章 は

,丹 後 俊 郎,メ

と一 部 重 複 す る.

タ ・ア ナ リ シ ス 入 門 ‐エ ビデ ンス の 統 合 を め ざす 統 計 手 法,朝 倉 書 店,2002.

績 」 が 必 要 で あ る.つ

ま り,試 験 にエ ン トリー した患 者 の背 景 因 子 の本 質 的 な

差 が な け れ ば プ ラ セ ボ 群 の 反 応 成 績 の 差 が 「民 族 的 要 因 」 の差 と な っ て現 れ て い る と考 え られ る.こ の 仮 定 が 正 しい とす る と,用 量 反 応 パ ター ン の類 似 性 と は 反応 パ タ ー ン の 「平 行 性 」 を意 味 し,そ の距 離 が民 族 的 要 因 に よ る差 の推 定値 と考 え ら れ る.つ

ま り,ブ リ ッジ ン グ試 験 で は用 量 反 応 パ ター ンの 平 行 性 を検

証 す る こ とが 第 一 の 目的 と な る.言 い 換 えれ ば,「 試 験 を実 施 した 国 と用 量 との 間 に交 互 作 用 が な い」 こ と を示 す こ と に な る.メ

タ ・ア ナ リ シス の 言 葉 で い え

ば 各用 量 のeffect  size(効 果 の大 き さ)の 均 一性 の 検 定(test for  heterogeneity) を検 証 す る こ と に な る.

8.3 

プ ロ

ト コ ー ル

  ブ リ ッジ ン グ試 験 の 形 態 は論 文 検索 に よ る メ タ ・ア ナ リシ ス とは異 な り,い わ ゆ る個 人 デ ー タ に基 づ く メ タ ・ア ナ リ シ ス(MAP,meta-analysis   patient  data)の

of  individual

典 型 で あ る.そ の 目 的 か らい っ て,可 能 な 限 り外 国 の臨 床 試 験

と同一 の プ ロ トコ ー ル で行 うべ きで あ る こ とは言 う まで もな い.患 者 の 適 格 性, 選 択 基 準,除 外 基 準,用 法,用 量(必 要 な調 整 は 認 め られ る),エ ン ドポ イ ン ト, 問 題 症 例 の取 り扱 い な どで あ る.し か し,そ れ は簡 単 な こ とで は な い.例

え ば,

こ れ まで の 日本 の 多 くの 臨床 試 験 で は エ ン ドポ イ ン トを含 め た評 価 方 法 が 海 外 の そ れ に比 べ て 充 分 評 価 され て い な い 方 法 を採 用 して きて い る こ とが 少 な くな い た め,欧 米 の 評 価 方 法 を 日本 に適 用 し よ う とす る と臨床 医 の訓 練 が 必 要 とな り,臨 床 医 が 充 分 そ れ に 習 熟 して い る こ と を示 す 小 規 模 の 試 験 が 別 途 必 要 とな る ケ ー ス が あ る こ と に注 意 し な け れ ば な らな い.ま 一 で あ るべ き で あ るが

た,症 例 数 も基 本 的 に は 同

,外 国 の 試 験 が す で に承 認 さ れ て い る場 合 に はそ の 成 績

に基 づ い た 症 例 数 の 修 正 が 可 能 で あ る.た だ,合 理 的 な 理 由 な く症 例 数 を低 く 設 定 す る こ と は 許 され な い.な ぜ な らば,ブ

リ ッジ ング試 験 の 第 一 の 目的 が 交

互 作 用 が ない こ と を消 極 的 に検 証 す る方 法 で,検

出力 が低 い か らで あ る.

  さ て,統 計 解 析 の 基 本 的 な プ ロ トコ ー ル と して,エ   １)平 均 値 の 比 較   ２)割 合 の比 較

ン ドポ イ ン トが

表8.1  平 均 値 μ を エ ン ドポ イ ン トと し た ブ リ ッ ジ ング試 験 の 用 量 反 応 パ ター ン(分 散 は等 分 散 を仮 定)

表8.2  表8.1に 示 した 平均 値 をエ ン ドポ イ ン トと した ブ リ ッジ ン グ試 験 の 用 量 別effect size

の 二 つ に分 け て 解 説 し よ う.

  8.3.1  エ ン ドポ イ ン トが 平 均 値 の 場 合   ま ず,平

均 値 の 場 合 に は 表8.1に

母 数 で あ る と す る.つ

示 す よ うな二 つ の試 験 の用 量 反 応 パ ター ンの

ま り,地 域i(日

の 反 応 母 平 均 を μijと し,用 {δ0,δ1,δ2,δ3}とす る.こ

本:i=1,米

国:i=2),用

量 反 応 パ タ ー ン{μi0,μi1,μi2,μi3}の 地 域 間 の 差 を

の と き,パ

ター ンの 平 行 性 とは

H0:δ0=δ1=δ2=δ3  を 意 味 す る.effect 

sizeで

量j(=0,1,2,3)

           (8.1)

い え ば 低 用 量:μ21-μ20=μ11-μ10 中 用 量:μ22-μ20=μ12-μ10 高 用 量:μ23-μ20=μ13-μ10

の 三 つ が 同 時 に 成 立 す る こ と と 同 値 で あ る.こ ト Ｙ の 投 与 前(ベ

ー ス ラ イ ン)値,施

分 散 分 析(analysis 

of covariance)と

の 統 計 解 析 は 当 該 エ ン ドポ イ ン

設 な ど主 要 な交 絡 因子 を共 変 量 と した共 呼 ば れ る 線 形 モ デ ル を 適 用 す る:

Y=μ+αi+βj+γij+(交

絡 因 子 群)+誤

こ こ に αiは 試 験 が 実 施 さ れ た 国 の効 果,βjは

差

用 量 の効 果,γijは

     (8.2)

国 と用 量 の

交 互 作 用 効 果 を表 す ダ ミ ー変 数 で あ る.帰 無 仮 説 H0:γij=0 

               (8.3)

が 棄 却 で き な け れ ば用 量 反 応 パ タ ー ンが 平 行 で あ る こ と を を否 定 で きず,そ 距 離 は α1-α2で 推 定 さ れ る.

の

表8.3 

割 合 ｐ をエ ン ドポ イ ン トと した ブ リ ッジ ング試 験 の 用 量 反 応 パ ター ン

表8.4  表8.3に 示 した 割 合 をエ ン ドポ イ ン トと した ブ リ ッ ジ ン グ試 験 の 用 量 別effect size(割 合 の差)

  一 方,各

用 量 の プ ラ セ ボ に 対 す るeffect sizeを 統 合 す る メ タ ・ア ナ リ シ ス の

観 点 か ら は,交

互 作 用 効 果 の 存 在 が 否 定 さ れ れ ば,地

effect  sizeの 均 一 性 が(消

極 的 で は あ る が)主

域 の 差 が な い,つ

張 で き る.そ

の 際,プ

ま り,

ラセ ボ に対

す る 各 用 量 の 統 合 さ れ たeffect sizeの 点 推 定 は β1-β0=μ

低用量-μ プラセボ

        (8.4)

β2-β0=μ

中用量-μ プラセボ

         (8.5)

β3-β0=μ

高用量-μ プラセボ

         (8.6)

で 推 定 され る.そ れ ぞ れ の必 要 な信 頼 区 間 は線 形 モ デ ル か ら容 易 に計 算 で き る.

  8.3.2  エ ン ドポ イ ン トが 割 合 の 場 合   割 合 の 場 合 に も 表8.3,8.4に で あ る と す る.つ 割 合 をpijと と す る.こ

示 す よ うな 二 つ の 試験 の用 量 反 応 パ ター ンの 母 数

ま り,地 域i(日

本:i=1,米

国:i=2),用

し,用 量 反 応 パ タ ー ン{pi0,pi1,pi2,pi3}の の と き,割

量j(=0,1,2,3)の

母

地 域 間 の 差 を{δ0,δ1,δ2,δ3}

合 の 差 をeffect sizeと 考 え れ ば,パ H0:δ0=δ1=δ2=δ3 

ター ンの平 行 性 と は            (8.7)

を意 味 し,平 均 値 と同様 に 低 用 量:p21-p20=p11-p10 中 用 量:p22-p20=p12-p10 高 用 量:p23-p20=p13-p10

の 三 つ が 同 時 に 成 立 す る こ と と 同 値 で あ る.し あ る エ ン ドポ イ ン トY(=0,1)の

確 率p=Pr{Y=1}を

か し,一

般 に は,２ 値 デ ー タ で

被 説 明 変 数 と し,施

設 な

ど 主 要 な 交 絡 因 子 を 共 変 量 と し て,リ

ン ク 関 数(link  function)g(

.)を 利 用 し

た 一 般 化 線 形 モ デ ル を 適 用 す る の が 常 套 手 段 で あ ろ う: g(p)=μ+αi+βj+γij+(交 こ こ に αi,βj,γijは式(8.2)と

絡 因 子 群)+誤

と 用 量 の 交 互 作 用 効 果 を 表 す ダ ミ ー 変 数 で あ る ,し 性 は,帰

差

    (8.8)

同 様 に 試 験 を 実 施 し た 国 の 効 果 ,用 た が っ て,パ

量 の 効 果,国 ター ンの 平行

無 仮説 H0:γij=0 

が 棄 却 で き ない 場 合 で,g(p)の

               (8.9)

尺 度 で平 行 を議 論 す る こ と に な り,そ の 距 離

は α1-α2で 推 定 さ れ る.   一 方,メ

タ ・ア ナ リ シ ス の 観 点 か ら は,交

国 の 差 が な い,つ る が)主

ま り,g(p)の

張 で き る.割

ど が よ く 利 用 さ れ,そ

互 作 用 効 果 の 存 在 が 否 定 さ れ れ ば,

尺 度 でeffect  sizeの

均 一 性 が(消

合 に 関 す るeffect sizeは 一 般 に 「割 合 の 差 ,オ

                    (8.10)

オ ッ ズ 比: と使 い 分 け る 必 要 が 生 じ る.そ effect sizeの 点 推 定 はg(p)の

注 意 した い.例

と な る.し

ッズ比 」 な

れ ぞ れ に応 じて

割 合 の 差:g(p)=p 

で推 定 され る.リ

極 的 で はあ

(8.11)

の 際 ,プ

ラ セ ボ に対 す る 各 用 量 の 統 合 され た

尺度 で

β1-β0=g(p)低

用量-g(p)プ

ラセ ボ

         (8.12)

β2-β0=g(p)中

用量-g(p)プ

ラセ ボ

          (8.13)

β3-β0=g(p)高

用 量-g(p)プ

ラセボ

          (8.14)

ンク 関 数 が ロ ジ ッ ト関 数 で あ れ ば 対 数 オ ッズ 比 と な る こ とに

え ば,低 用 量 につ い て は,

た が っ て, exp(β1-β0)=OR低

用量

exp(β2-β0)=OR中

用量

exp(β3-β0)=OR高

用量

(8.15) とな る.そ

れ ぞ れ の 必 要 な信 頼 区 間 は線 形 モ デ ル か ら容 易 に計 算 で き る.

8.4  実        例

  こ こで は,ブ

リ ッ ジ ング試 験 で 承 認 され た 数 少 な い 医 薬 品 の 中 か ら二 つ ほ ど

実 例 を 紹 介 す る.

  8.4.1 

勃 起 不 全 治 療 薬:sildenafil 

citrate

  シ ル デ ナ フ ィ ル(sildenafil  citrate)は

勃 起 不 全 治 療 薬 と して 承 認 申請 が な さ

れ ブ リ ッ ジ ン グ 試 験 で 承 認 を 受 け た も の で あ る.エ

ン ドポ イ ン ト と し て は 国 際

勃 起 機 能 ス コ アの 中 か ら 「 性 交 の た め の 十 分 な 勃 起 が 達 成 さ れ,維 合 い 」 を 表 現 す る と考 え ら れ た penetration)」,「 用 い ら れ た.日 50mg,100mg)で 8.2,安 50mgま

「挿 入 成 功 頻 度 ス コ ア(frequency 

勃 起 維 持 ス コ ア(maintenance 

of  erection)」

全 性 の 結 果 が 図8.3に

示 さ れ て い る.二

方 で 安 全 性(視

図8.1 

覚 障 害 が 認 め ら れ る)の

勃 起 不 全 治 療 薬sildenafil  citrateの (frequency 

ラ セ ボ,25mg,

ン ドポ イ ン トの 結 果 が 図8.1,

つ の エ ン ドポ イ ン トの 結 果 で は

で の パ タ ー ン は 類 似 し て い る も の の,100mgま

効 性 が 増 加 す る の に 日 本 で は 有 効 性 が50mgで

of  successful

の二 つ の ス コア が

本 の ブ リ ッ ジ ン グ 試 験 で は 米 国 と 同 一 の 用 量(プ 用 量 反 応 試 験 が 実 施 さ れ た.エ

持 さ れ る度

で増 量 す る と米 国 で は 有

飽 和 す る 傾 向 を 示 して い る.一

発 現 率 が 増 量 と と も に直 線 的 に増 加 が

ブ リ ッ ジ ン グ 試 験:挿

of successful  penetration)の

入 成 功 頻 度 ス コ ア

用 量 反 応 関係 の 日米 比較

図8.2 

勃 起 不 全 治 療sildenafil  (maintenance 

citrateの

of erection)の

ブ リ ッ ジ ン グ 試 験:勃

起 維 持 ス コ ア

用 量 反 応 関係 の 日米 比 較

図8.3  勃 起 不 全 治療 薬sildenafil  citrateの ブ リ ッ ジ ン グ試 験:安 用 量 反 応 関 係 の 日米 比 較

全性の発現率 の

観 察 され る.資 料 か ら は どの よ う な統 計 手 法 で 解 析 され た か は不 明 で あ るが, 50mg∼100mgま

で 増 量 して も有 効 性が 上 昇 せ ず,安 全 性 の リス ク だ け が上 昇 し

て い る 点 か ら25mg∼50mgの

  8.4.2 

範 囲 で 承 認 さ れ た もの で あ る.

抗 ア レ ル ギ ー 薬:fexofenadine

  塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン(fexofenadine)は

世 界 各 国で

「季 節 性 ア レ ル ギ ー 性

図8.4  抗 ア レ ル ギ ー 薬fexofenadineの ブ リ ッ ジ ン グ試 験:平 用 量 反 応 関 係 の 海外 デ ー タ ２種 類 との 比 較

鼻 炎,慢

均 かゆみス コア変化量の

性 蕁 麻 疹 」 の 効 能 で 承 認 さ れ て い るterfenadineの 主 活 性 代 謝 物 で あ

る.本 邦 で は 「ア レル ギ ー性 鼻 炎,蕁 麻 疹 」 を効 能 効 果 と し て輸 入 承 認 申請 が な され ブ リ ッ ジ ング 試 験 で承 認 され た もの で あ る.そ

の プ ロ トコ ー ル の 概 要 は

1.5節 で 紹 介 した.   図8.4に 慢 性 蕁 麻 疹 の用 量 反 応 試 験 に 関 す る 日本 で の 試 験 と海 外 の 二 つ の 試 験 の 成績 の 比 較 を示 した,本 剤 １回 プ ラセ ボ(10mg),60mg,120mg,１

日 ２回,

１週 間 投 与 に よる二 重 盲 検 試 験 で あ る.た だ,日 本 で は プ ラセ ボ 群 を設 定 す る こ とへ の倫 理 的 問 題 が 大 き く議 論 され プ ラ セ ボ に限 り な く近 い 用 量 と して10mg が 設 定 さ れ た.エ

ン ドポ イ ン トは 患 者 日誌 に よる 合 計 症 状 ス コ ア(か ゆ み お よ

び発 疹)の 投 与 前 後 の 変 化 量 で あ る.エ 量 の 群 間比 較 で あ り,施 設,観

ン ドポ イ ン トの統 計 解 析 は ス コ ア変 化

察 期 間 の ス コア を調 整 した 共 分 散 分 析 で 評 価 し

て い る.海 外 との 比 較 で は,同 様 に共 分 散 分 析 に よ り試 験 地 域 と用 量 との 間 の 交 互 作 用 効 果 の 検 討 を行 っ て い る.そ の 結 果,症 状 ス コ ア の 変 化 量 に お い て試 験 地 域 間 に有 意 な交 互 作 用 が 認 め られ ず,有 害 事 象 ・副 作 用 に も差 が な く海 外 と 日本 との 間 に は用 量 反 応 性 に差 は ない と考 え られ 承 認 され た もの で あ る.

8.5  有 効 率 の 差 と オ ッ ズ 比

エ ン ドポ イ ン トが 割 合 の 場 合 に は,8.3.1項

で 議 論 し た よ う に,g(p)の

尺度

表8.5 

日本 人,欧

米 人 症 例 の比 較:有

効率の類似性の検討

でeffect sizeの 均 一性 を主 張 す る必 要 が あ るが,割 合 に 関 す るeffect  sizeと し て 「割 合 の 差,オ

ッズ比 」 の い ず れ か を選 ん だ ら よい か は悩 ま しい 問 題 で あ る.

と い うの は 割 合 の差 で均 一 性 が 検 証 さ れ れ ば,厳 密 な意 味 で は オ ッズ比 で は均 一 性 が な い こ と に な っ て しま う .そ の 逆 も真 で あ る*１).一 般 に,10∼90%の 範 囲 で の 「有 効 率 」 の解 析 に お い て は,結 果 の 解 釈 の容 易 さの 点 か らは 「割 合 の 差 」 が 優 れ て い る もの の,解 析 上 の 安 定 性(例 え ば,ロ

ジス テ ィ ッ ク 回 帰 分

析 の 適 用)と い う観 点 か ら は オ ッズ 比 が 望 ま しい こ とが 多 い.し

た が っ て,プ

ラ イ マ リー エ ン ドポ イ ン ト と して は 「割 合 の差 」 を定 義 して お い て,副

と して

「オ ッズ 比 」 も検 討 す る こ と も重 要 で あ る.   さ て,実 際 に こ の二 つ の 指 標 を同 時 に検 討 した事 例 を紹 介 し,そ の 問 題 点 を 議 論 し よ う.表8.5は

あ る ブ リ ッジ ン グ試 験 にお け る 結 果 の例 で あ る,こ の 試

験 で は用 量 は一 つ で あ り,つ ま り,プ ラ セ ボ対 照 の ２群 比 較 の デ ザ イ ンで 欧 米 の 結 果 と 日本 の 結 果 を比 較 して い る.有 効 率 の 差 で は,   １)図8.5に

示 す よ う に,有

効 率 の 反 応 パ ター ン は 日本 人 と欧 米 との 間 で 平 行

で あ る こ と,   ２)日 本 人 のeffect sizeが46.3%(95%CI:31.2-61.3),欧 42.4%(95%CI:33.7-51.0)と

な り,明

米 人 のeffect size が

ら か に 差 が な い こ と が わ か る.

こ の ２点 か ら有 効 率 に つ い て はeffect sizeの 均 一 性 が 検 証 さ れ た と 判 断 して よ い だ ろ う.し

か し,オ

ッ ズ 比 に つ い て は,日

人 が6.82(95%CI:4.33-10.74)と の 結 果 か ら,有

な り,推

後 俊 郎

,メ

ッズ 比 で は 「日 本 人 で は12.4,

大 き く異 な る 」 と 判 断 す る こ と に な る の だ ろ う か? 

信 頼 区 間 の 大 き さ か ら判 断 し て,有 タ ・ア ナ リ シ ス 入 門,朝

米

定 値 に 約 ２倍 の 違 い が 見 ら れ る.こ

効 率 で は 類 似 し て い る も の の,オ

欧 米 人 で は6.82と

*１)丹

本 人 が12.4(95%CI:4.3-35.8),欧

95%

効 率 の差 と比 べ る とオ ッズ 比 の差 は 見 か け

倉 書 店,2002.第

２ 章 参 照.

図8.5  欧 米 人 と 日本 人 との 有 効 率 の 反 応 パ タ ー ンの 類 似 性(有

上 大 き い差 に 見 え る も の の,そ

効 率 と95%信

頼 区 間)

の 差 は バ ラ ツ キ の 範 囲 内 で あ り有 効 率 の 差 に

比 べ て格 段 の 差 は な い,と 解 釈 す る こ とが で きそ うで あ る.し か し,素 人 目 に は 「有 効 率 の差 は ほ とん ど ない こ とが 自明 で あ る が,オ 12.4,欧 米 人 で は6.82と 大 き く異 な る!」

ッズ 比 で は 日本 人 で は

と主 張 され て し ま う可 能 性 が あ り,

そ の 交 互 作 用 の 有 無 を含 め た キチ ン と した解 析 が 必 要 だ ろ う.こ の微 妙 な食 い 違 い は,現 在 の ブ リ ッジ ン グ試 験 に対 す る 当局 の 見 解 「交 互 作 用 の 検 定 結 果 を 重 視 す る の で は な く,視 覚 的 に平 行 で あ る こ とを確 認 す る こ と」 の 是 非 を 問 う 事 例 で あ る.  さ て,日 本 人,欧 米 人 の有 効 率 の差 の 推 定 値 とそ の 標 準 誤 差 を そ れ ぞ れ (d1,s1),(d2,s2) 

                   (8.16)

とす る と,有 効 率 に関 す る統 計 学 的 推 論 はd1,d2，d1-d2の い る.次 に,オ

正 規 近 似 に基 づ い て

ッズ 比 に 関 す る統 計 学 的 推 論 は オ ッズ 比 の 対 数 変 換 に正 規 近 似

を施 す こ と に よ っ て行 わ れ る.し た が っ て,「 オ ッズ 比 の 差 」 の挙 動 を 「有 効 率 の 差 の 差 」 の そ れ と視 覚 的 に(か つ 計 算 的 に も)比 べ るた め に は 日本 人,欧

米

人 の 「オ ッズ 比 の 対 数 変 換 後 の 推 定 値 」 とそ の 標 準 誤 差 を考 え る必 要 が あ り, それぞ れ (d3,s3),(d4,s4) 

と す る.同

様 に,こ

                         (8.17)

れ ら の 統 計 学 的 推 論 はd3,d4,d3-d4の

正 規 近 似 に基 づ い て

い る.こ の よ う に用 意 す る と,「 有 効 率 の差 の 差 が ０で あ る検 定 」,「オ ッズ比 の 差 が ０で あ る検 定 」 は全 く同 じ計 算 で 実 施 で き る.つ

ま り,そ れ ぞ れ

(8.18) (8.19) と な る.一 見,計

算 式 が 異 な る が,後 者 がBreslow-Day検

定 に他 な ら ない.次

に,「 有 効 率 の 差 」 の比 較,「 オ ッズ 比 」 の比 較 を数 値 的 か つ 視 覚 的 に判 断 す る た め に は,同

じス ケ ー ル で比 べ る 必 要 が あ る.統 計 学 の 初 心 者 で も理解 して い

た だ く方 法 の 一 つ と して は,有 効 率 の 差 を比 較 す る 図 の 中 に,対 数 変換 され た オ ッズ 比 を入 れ て や れ ば よ い.つ

ま り,日 本 人 の 対 数 変 換 さ れ た オ ッズ 比 の 推

定 値 を線 形 変 換 を施 して 日本 人 の 有 効 率 の差 の推 定 値46.3と に 平 行 移 動 して あ げ れ ば よい.つ s3,d4,s4も 同 様as3,ad4,as4と

ま り,ad3=d1と

同 じになる よう

な る よ う に 定 数 ａを 求 め,

変 換 して 図 示 す れ ば よい.も

ち ろ ん こ の線 形 変

換 に よ っ て 上 記 の検 定 が 変 わ る こ と は な い し,視 覚 的 な オ ッズ 比 の比 較 が ゆ が め ら れ る こ と も な い.こ の 結 果 を 図8.6に 示 した.有 効 率 の 差 の 差 の ｐ値 は p=0.660,オ

ッ ズ比 の 差 のBreslow-Day検

在 は 否 定 さ れ,か つ,オ あ る と は見 え ず,少

定 はp=0.309と

な り,交 互 作 用 の存

ッズ 比 の比 較 が 有 効 率 の差 の 比 較 に 比 べ て格 段 の差 が

々,差 が 大 きい もの の バ ラ ツキ の 範 囲 内 で の 変 動 で あ る こ

とが 理 解 で きる.   有 効 率 の 反 応 パ ター ン の類 似 性 の 図8.5と 同様 に,オ

ッズ の反 応 パ タ ー ンの

類 似 性 を 示 す に は 図8.7に 示 す よ う に,有 効 率 を オ ッズ に置 き換 え れ ば よい. た だ し,対 数 目盛 で あ る必 要 が あ る.こ の 図 か ら も,有 効 率 と同様 に 日本 人 と 欧 米 との 間 で ほ ぼ 平 行 で あ る こ とが 観 察 され る だ ろ う.

図8.6  有効 率 の 差 の 比 較 と オ ッズ 比 の 差 の 比 較

図8.7  欧 米 人 と 日本 人 との 有 効 オ ッズ の 反 応 パ タ ー ンの 類 似 性 (オ ッズ 推 定 値 と95%信 頼 区 間)

量 反応関係 に線 形モデル が成立 する場合 式(8.8)の モ デ ル で 用 量 ｘ と反 応g(p)の 間 に次 の 一 般 化 線 形 モ デ ルが 成 立 す る 場 合 を考 え よ う: g(pi)=μ+αi+〓ix, 

    i=1,…,I

この 場 合 に は傾 きが 等 しい か 否 か の均 一 性 〓1=…=〓I=〓

の検 討 と,可 能 な らば,そ の統 合 され た推 定 値 が ブ リ ッジ ン グ試 験 の 検 討 対 象 とな る.

９ 群 内 ・群 間変 動 に係 わ るRCTの

  こ こ で は,群 変 動,あ

内 変 動(intra-group 

デザ イ ン

variation)・ 群 間 変 動(inter-group 

variation)

る い は 個 体 内 ・個 体 間 変 動 の 大 き さ に 関 連 す る 試 験 デ ザ イ ン に つ い て

考 え る.

9.1 

  こ こ で は 表1.4に

前 後 差 の デ ー タ ｙ を 追 加 し た 表9.1に

ロ ス オ ー バ ー 試 験 を 考 え る.こ る が,一 effect)が 群

１,患

ク ロス オ ーバ ー試 験

こ で のoutcome 

般 に は さ ま ざ ま に 定 義 で き る.ま な い こ と を 仮 定 し よ う.こ 者i(=1,2),期

間 κ のy1iκ

variableは

ず,最

の 場 合,治

ク

治 療 前 後 の差 ｙで あ

初 は 持 ち 越 し 効 果(carry-over 療 法 Ａ の 次 に治 療 法 Ｂ を行 う

につ い て

y1i1=μ+α1i+β1+〓A+〓1i1  yli2=μ+α1i+β2+〓

と い う モ デ ル を 考 え る こ と が で き る.こ 表9.1 

示 さ れ たAB/BAの

               (9.1)

β+〓1i2                 (9.2)

こ で,α1iは

ク ロス オ ーバ ー デ ザ イ ン

群 １の 患 者 ｉの 効 果,つ

ま

り,個

体 間 変 動 を 表 しN(0,σ2B)に

従 う確 率 変 数,β κは 期 間 κの 効 果,〓A,〓Bは

治 療 法 Ａ,Ｂ そ れ ぞ れ の 効 果,〓1jκ は 個 体 内 変 動 の 誤 差 でN(0,σ2W)に 数 と す る.し

た が っ て,そ

の 差d1i=y1i1-y1i2を

従 う確 率 変

と る こ と に よ り個 体 間 差 が 消

えて d1i=β1-β2+〓A-〓B+〓, 

   〓∼N(0,2σ2W) 

        (9.3)

とな る.治 療 順 序 の 逆 で あ る群 ２につ い て も同 様 に d2i=β1-β2+〓B-〓A+〓, 

   〓∼N(0,2σ2W) 

       (9.4)

とな る か ら,治 療 効 果 の 不 偏 推 定 量 と して差 の 半 分 を とれ ば よ く

(9.5) と な る.し

た が っ て,表9.1の

例 で は,治

療 法 Ａ の 次 に 治 療 法 Ｂ を 行 う群 １,そ

の 逆 の 群 ２,そ れ ぞ れ に つ い て １回 目 の 平 均 値 か ら ２回 目 の 平 均 値 の 差 を,そ れ ぞ れ,d1(治

療 法 Ａ の Ｂ に 対 す るeffect size), d2(治

療 法 Ｂの Ａ に対す る

effect  size) と し,

(9.6) (9.7) を計 算 す る と,持 ち 越 し効 果 の 影 響 が無 視 で き る場 合 に は治 療 法 Ａ の Ｂ に対 す るeffect  sizeは

(9.8) と 期 待 さ れ る.つ の ２ 群 の 差,例

ま り,治 え ば,ｔ

療 効 果 の 差 は{d1i/2, 

i=1,...,n1},{d2i/2, 

検 定 な ど の ２ 標 本 検 定 が 適 用 で き る こ と に な る.

  次 に 持 ち 越 し効 果 が あ る 場 合 を 考 え る.こ

の 場 合 は,群1の

y1i1=μ+α1i+β1+〓A+〓1i1  y1i2=μ+α1i+β2+〓B+λA+〓1i2 

と変 更 され る.こ

i=1,...,n1}

式(9.1),(9.2)は

                     (9.9)               (9.10)

こ に λAは 治 療 法 Ａ の 持 ち越 し効 果 で あ る.群

同様 で あ る.し た が って,そ

の差の半分 は

２に つ い て も

と な り二 つ の 治 療 法 の 持 ち越 し効 果 が 等 し くな い 限 りバ イ ア ス(λA-λB)/2が 残 っ て しま う.こ の 問題 を解 決 す る糸 口 と して,期 間 の 差 で は な く,期 間 の 和 を とっ て み る と. y1i1+y1i2=2μ+2α1i+β1+β2+〓A+〓B+λA+〓1i1+〓1i2 y2i1+y2i2=2μ+2α2i+β1+β2+〓B+〓A+λ

β+〓2i1+〓2i2

と な る こ とに気 が つ く.し た が っ て,そ の 差 を とれ ば バ イ アス の項 だ けが 残 り (y1i1+y1i2)-(y2i1+y2i2) =λA-λB+2α1i+2α2i+〓1i1+〓1i2+〓2i1+〓2i2

=λA-λ

と な るの で,次

β+〓,〓 ∼N(0.8σ2B+4σ2w) 

             (9.11)

の ２段 階 法 が 利 用 で きる か も しれ な い.

  １)式(9.11)の 関係 か らそ れ ぞ れ の 群 にお け る期 間 の 和 の 平均 値 の 差 の検 定 を ｔ検 定 で行 い 有 意(λA-λB≠0)で

あ れ ば期 間 １だ け の デ ー タ を利 用 す る.

  ２)有 意 で な け れ ば,持 ち 越 し効 果 は キ ャ ンセ ル ア ウ トλA-λB=0と

判 断 し,

式(9.8)を 利 用 して検 定 を行 う. しか し,こ れ は 明 らか に不 適 切 で あ る.な ぜ な らば,式(9.11)の

形 か ら個 人 間

分 散 が 大 き く影 響 し,こ の 検 定 は極 め て検 出 力 が 低 い こ とが推 測 さ れ る.個 人 内分 散 σ2Wに比 べ て 大 きな個 人 間 分 散 σ2Bを消 去 で き,少 な い症 例 数 で 実 施 で き る の が ク ロス オ ーバ ー 試 験 の メ リ ッ トで あ る.し た が っ て,式(9.11)の は症 例 数 が 少 なす ぎる.し

検定に

た が って,有 意 差 が ない こ とは持 ち越 し効 果 の キ ャ

ン セ ル ア ウ トに は な っ て い な い 可 能 性 が 大 で あ る.ま

た,期 間 １だ け の デ ー タ

を利 用 す る の は確 か に う まい 考 え 方 か も しれ な い が,   ● 有 意 差 が 認 め られ た場 合 にの み,と い う条件 付 き推 測 で は 期 間 １で の 平均 値 の 差 は治 療 効 果 の差 の 不 偏 推 定 に な ら ない*１) 結 局,ク

ロ ス オ ー バ ー試 験 を計 画 す る際 に は,持 ち 越 し効 果 の期 間 を慎 重 に検

討 し,そ れ を十 分 超 え るwashout  periodを 置 い て 実 施 す る こ とが 極 め て重 要 で あ る.   次 に ク ロ ス オ ー バ ー試 験 と並 行 群 間 比 較 試 験 に必 要 な 標 本 サ イ ズ を比 べ て み よ う.漸 近 的 な 関 係 式(3.17)か

ら標 本 サ イ ズ は 分 散 に比 例 す る こ とが わ か る.

さて, *１)和 の検 定 も期 間 １の デ ー タ に強 く相 関 して い る

.

と な るか らク ロ ス オ ー バ ー 試験,並 行 群 間 比 較 試 験,そ れ ぞ れ の標 本 サ イ ズnc, npと の 間 に は

(9.12) と の 関 係 が あ る.こ で あ る.こ

こ に θ2は 個 人 差 指 数(Tango,1981)と

呼 ば れ て い る指 標

れ か らわ か る よ う に並 行 群 間 比 較 試 験 に比 べ て ク ロス オー バ ー試 験

に 必 要 な 標 本 サ イ ズ は か な り少 な く て よ い こ と が わ か る.こ イ ズ の 計 算 は 式(3.15)を

利 用 す る.分

散 σ2(=σ2B+σ2W)は

の 意 味 で,標

本 サ

σ2W/2で あ る こ と に

注 意 し て,

(9.13) と導 か れ る.こ

の式 に は両 方 に未 知 の ｎが 含 ま れ て い るの で,適

当 な反 復 収 束

法 で 解 くこ とが で き る. 例 題  新 しい コ レス テ ロ ー ル低 下 薬 の 臨床 試 験 を計 画 して い る状 況 を考 え よ う,主

要 評 価 項 目 と し てlow-density  lipidprotein cholesterol LDL-Cを

考 え,対

照 薬 との 差10%(percent 

考 え,そ

れ を検 出 す る 標 本 サ イ ズ を 見 積 も り た い.こ

デ ー タ か ら標 準 偏 差 は25%と 両 側 ５%,検

出 力80%で

change)が

れ まで の 過 去 の

推 定 す る こ と が で き た.こ

れ を有 意 水 準

検 出 す る並 行 群 間比 較 試 験 に必 要 な 標 本 サ イ

ズ は 式(3.17)とZ0

.025=1.96,Z0.20=0.842か

例 必 要 と な る.と

こ ろ で,ク

経 験 が な い の で 直 接d1i/2の か し,予

臨 床 的 に意 味 の あ る差 と

ら各 群

ロス オ ー バ ー 試 験 は これ まで に実 施 した デ ー タ の 分 散 σ2Wを 知 る 資 料 は な い.し

定 施 設 で の 類 似 患 者 の 入 院 患 者 のLDL-Cの

経 時 的変 動 デ ー

タ か ら 変 量 モ デ ル の 一 元 配 置 分 散 分 析 に よ り θ=σB/σW=1.5と き た.し

た が っ て,漸

近 的 な 式(9.12)を

利 用 して

推 定で

と 計 算 す る こ と が で き る.か よ り精 密 な 式(9.13)を

な り症 例 数 の 減 少 が 見 ら れ る.さ

利 用 し て み よ う.ま

ず,σ2Wを

252=σ2B+σ2W=σ2W(θ2+1) 

らに,

計算 する には  

 

(9.14)

よ り,

と な る.し n=16を

た が っ て,式(9.13)式

の ｎ の 初 期 値 と し て,漸

近 的 な値

代 入 し て 計 算 す る と,tα/2(2n-2)=2.042,tβ(2n-2)=0.854

と な る か ら

(9.15) と な りn=16に 各 群n=16と

ほ ぼ 一致 し て い る の で,こ 見 積 も る こ と が で き る.し

越 し効 果 が 十 分 消 え るwashout-periodが

の 場 合 は 繰 り返 す こ と な く た が っ て,こ

の 試 験 で,持

ち

確 保 で きれ ば ク ロス オ ー バ ー

試 験 を 実 施 す る こ と は 症 例 数 を 減 ら す 意 味 で は メ リ ッ トが 大 き い.

9.2  ク ラ ス タ ー 無 作 為 化 試 験

  これ まで は,治 療 法 を割 り付 け る場 合 に対 象 とな る患 者 に無 作 為 に 割 り付 け る こ とを考 えて きた が,こ

こ で は,患 者 個 人 に割 り付 け る こ とが 不 可 能 あ るい

は不 適 切 な試 験 を考 え る.例

え ば,

 ● あ る地 域 にお い て,新 しい 健康 増 進 プ ロ グ ラ ム(health promotion program) の 導 入 効 果 を 現 行 の もの と比 較 して 評 価 した い  ● あ る 病 院 にお い て,医 療 ス タ ッ フへ の 新 た な教 育 プ ロ グ ラ ム の 効 果 を 評 価 した い,  ● 中学 生 に対 す る タバ コ ・お 酒 に 関 す る新 しい 健 康 増 進 プ ロ グ ラ ム の効 果 を 評 価 した い,  ● 老 人 施 設 を対 象 と した イ ン フル エ ンザ ワ クチ ン の接 種 効 果 を評 価 した い な ど,そ の 介 入 プ ロ グ ラ ム とは そ の 地 域 を管 轄 す る健 康 セ ン ター,医 療 施 設 な

ど の ス タ ッ フ,施

設 設 備,学

校 の 教 師 な ど を 訓 練 ・教 育 す る プ ロ グ ラ ム で あ り,

個 人 個 人 に 対 す る も の で は な い.つ て,そ

ま り,偶

数 の 地 域(ク

ラ ス タ ー)を

れ ぞ れ の 地 域 に ２種 類 の プ ロ グ ラ ム を 無 作 為 に 割 り付 け,そ

選択 し

の 結 果 をそ れ

ぞ れ の ク ラ ス タ ー に 割 り付 け ら れ た プ ロ グ ラ ム に 参 加 す る 個 人 か ら デ ー タ を と る 方 法 で あ る.こ

れ を ク ラ ス タ ー 無 作 為 化 試 験(cluster  randomization 

と い う*１).し た が っ て,こ

trials)

の 試 験 デ ザ イ ン か ら容 易 に想 像 で き る こ と は 同 じ ク

ラ ス タ ー 内 の 個 人 個 人 の デ ー タ(反

応)は

互 い に 似 て く る と い う こ と で あ る.

こ れ を ク ラ ス タ ー 内 相 関(intra-cluster  correlation)と

い う.こ

の 類 似 性 か ら患

者 個 人 個 人 に 割 り付 け る デ ザ イ ン に 比 べ る と 全 体 と し て は 標 本 サ イ ズ が 増 え て し ま う と い う 効 率 の 低 下 が 予 想 さ れ る.   ２種 類 の プ ロ グ ラ ム を 比 較 す る ク ラ ス タ ー 無 作 為 化 試 験 で は,新

プロ グ ラ

ム を 割 り付 け ら れ た 群,現

ラ ス ター

j(=1,...,J)の

行 プ ロ グ ラ ム の 群 そ れ ぞ れ をi=1,2,ク

な か の 個 人 κ(=1,2,...,nij)の

デ ー タyijκ に つ い て

yijκ=μ+αi+γij+〓ijk                (9.16) と い う 混 合 モ デ ル(mixed  グ ラ ムiの

効 果,物

model)を

は プ ロ グ ラ ムiを

N(0,σ2B)に 従 う確 率 変 数 に 従 う.ま に 従 う 確 率 変 数 で あ る.デ

 し か し,式(9.16)を

プロ

割 り付 け ら れ た ク ラ ス タ ー ｊ の 効 果 で

た,〓ijκは ク ラ ス タ ー 内 誤 差 を 表 しN(0,σ2W)

の モ デ ル の 計 算 に は,混

合 モデルの一般化

ラ ス タ ー サ イ ズ が 等 し い 場 合 に は 枝 分 か れ 分 散 分 析)で

き最 尤 法(restricted  maximum 

likelihood estimator)を

制 限付

使 用 す れ ば よ い.

よ く見 て み る と, Var(yijκ)=σ2B+σ2W=σ2  Var(yij+)=σ2B+σ2W/nij 

とな る の で,ク

こ で,αiは

ー タyijκ の 分 布 が あ ま り に も 非 対 称 で あ れ ば 適 当 な

変 数 変 換 を 実 施 す る 必 要 が あ る.こ 線 形 モ デ ル(ク

考 え る こ と が で き る.こ

ラ ス タ ー サ イ ズ が 等 しい,nij=n,あ

           (9.17)            (9.18)

る い は ほ ぼ 等 し い場 合 に

は 上 記 の 混 合 モ デ ル を適 用 す る ま で もな く,各 ク ラス タ ー で の 平均 値yij+を 観 測 値 と して プ ロ グ ラム 間 の 差 の ｔ検 定 を行 うの が 簡 単 で あ り,か つ そ れ で 充 分 な 場 合 が 少 な くな い. *１)文

献 的 に は(group 

vention)studyな

randomization

,group 

allocation,community 

ど と さ ま ざ ま な 呼 び 方 で 呼 ば れ て い る.

randomization,community 

inter

  さ て,プ

ロ グ ラ ム ｉの 平 均 値 の 分 散 を ク ラ ス タ ー サ イ ズ が 等 し い 場 合 に 計 算

し て み る と,N=Σj

nij=nJと

置 い て,

(9.19) と な る.こ

こで ρは ク ラス ター 内 相 関係 数 で

(9.20) と な る.つ

ま り,ク

ラ ス タ ー 内 の デ ー タ は お 互 い 似 て い て,相

各 プ ロ グ ラ ム の 平 均 値 の 分 散 が 通 常 の σ2/Nよ と が わ か る.こ

の こ と は,ク

り1+ρ(n-1〉

関 が あ る た め,

倍 増 加 して い る こ

ラ ス タ ー を 無 作 為 割 り付 け し た 事 実 を 無 視 し て 単

純 に 各 プ ロ グ ラ ム に 割 り 当 て ら れ た 全 デ ー タ か ら 単 純 に 平 均 と分 散 を 計 算 し て ｔ検 定 を 適 用 し て し ま う と,分

散 が か な り小 さ め と な り,見

で て し ま う こ と を 意 味 し て い る.ク は モ デ ル(9.16)か

か け上 の 有 意 差 が

ラ ス タ ー 間 分 散 σ2B,ク ラ ス タ ー 内 分 散 σ2W,

ら推 定 さ れ る が,各

プ ロ グ ラ ム毎 に ク ラ ス ター を要 因 と した

一 元 配 置 分 散 分 析 を 適 用 し て そ れ ぞ れ に σ2 B,σ2W,を 推 定 し,そ る 方 法 が 簡 単 で あ る.例

え ば,群

１に つ い て は,N1=ΣJj=1n1jと

の 平 均 を計 算 す し て,

(9.21)

(9.22) と計 算 さ れ る(Searle  et al.,1992).ま

た,ク

ラス ター 内 相 関係 数 の 分 散 の推 定

値 は

(9.23) と な る.こ

こ にｎ は ク ラ ス タ ー サ イ ズ の 調 和 平 均 値(1/n=Σij1/2Jnij))で

  と こ ろ で,式(9.16)はx1jκ=1;x2jκ=0と

あ る.

い う新 しい 変 数 を定 義 す る こ と に

より yijκ=β0+β1xijκ+γij+〓ijκ

              (9.24)

表9.2 

青 少 年 の 学 校 ベ ー ス の 喫 煙 予 防 プ ロ グ ラ ム にお け る結 果 変 数 毎 の 学 校 内, 学級 内 相 関 係 数 ρの推 定値(Siddiqui,1996)

と 同 値 で あ る.こ る.し

た が っ て,共

こ に β1が プ ロ グ ラ ム の 効 果 の 大 き さ を 表 す パ ラ メ ー タ と な 変 量{z1,..,zp}で

調 整 す るモ デ ル は

(9.25) とい う混 合 モ デ ル を適 用 す れ ば よい.   ク ラ ス ター 無 作 為 化 試験 の 標 本 サ イ ズ の計 算 で は,各

ク ラ ス ター の 平 均 的 な

サ イズ ｎ をあ らか じめ 設 定 す る必 要 が あ る.各 ク ラス ター サ イズ が 等 しけ れ ば, す で に説 明 した よ う に,介 入 プ ロ グ ラ ム の 効 果 は平 均 値yij+を 利 用 した ｔ検 定 と同 値 で あ る こ とか ら,各 群 に 必 要 な ク ラ ス ター の 数 Ｊ の計 算 は,式(3.17)を 利 用 で きる.た

だ,分 散 σ2が 上 記 の議 論 に よ り増 加 して い る分 だ け修 正 して

(9.26) と な る.あ

る い は,ク

ラ ス ター 内相 関 係 数 で 表 せ ば

(9.27) と な る.し

か し,前

節 の ク ロ ス オ ー バ ー試 験 の標 本 サ イズ と同様 に 一般 に Ｊ は

大 き く な い の で,ｔ 分 布 を 利 用 し た 式(3.15)を

利用 し

(9.28) を 反 復 計 算 で 解 くほ う が よ り 正 確 で あ ろ う.   さ て,一

般 に ク ラ ス タ ー 内 相 関 係 数 を 事 前 に 見 積 も る た め に は,類

事 例 を 集 め て 推 測 す る 必 要 が あ る.例

え ば,ロ

サ ン ジ ェ ル ス,サ

の 青 少 年 の 喫 煙 予 防 に 関 連 し たTelevision,School   al.,1995)で は,さ

似 の研究

ン デ ィエ ゴ で

and Family  Project(Flay 

ま ざ ま な 予 防 プ ロ グ ラ ム を 学 校 に 割 り付 け,学

et

級単位で実践

し,そ の効 果 を検 討 した.siddhiqui(1996)ら

は,こ の デ ー タ か ら喫 煙 と健 康 に

関す る さ ま ざ ま な知 識,禁 煙 意 識,喫 煙 行 為 な どに 関す る 尺 度 に つ い て 学 校 内 相 関係 数 ρsch,学級 内 相 関係   ρclassを 推 定 して い る.表9.2に

そ の 一 部 を掲 載

して あ る.当 然 なが ら,学 級 内 相 関 係 数 の ほ うが 学 校 内相 関係 数 よ り大 き い. 例 題  例 え ば,現 0.090を

在 の 喫 煙 状 況(current 

smoking  status)の

日 本 で も 仮 定 で き た と し て ２種 類 の 喫 煙 予 防 プ ロ グ ラ ム に 必

要 な 各 群 の 学 級 数 Ｊ を 計 算 し て み よ う.予 と し て(μ1-μ2)/σ=δ/σ=0.3,一 側 ５%,検

出 力80%と

と,各 群 ほ ぼ21学

  な お,outcome  りの と きy=1,な

学級 内相関係数

学 級 数 を 平 均 し て30人,有

考 え る と,式(9.27)よ

級,全

variableが

防 プ ロ グ ラ ム のeffect size

部 で42学

比 率(割 合)の

し の と きy=0と

り

級 必 要 に な る.

場 合 に つ い て は 省 略 す る が,反

応あ

お け ば ｙ の 平 均 値 は 割 合 に 等 し い の で ２値

変 数 を あ た か も 連 続 変 数 と 考 え て 上 記 の 議 論 が,ク 含 め て そ の ま ま 適 用 で き る.た

意水準 両

だ,式(9.27)は

ラス ター相 関係 数 の 定 義 も

式(3.26)の

拡張 で

(9.29) と な る.な

お,Ｒ,Ｓ

は 式(3.27),(3.28)で

与 え ら れ る.

9.3  主 要 評 価 項 目の測 定 誤 差 の 評価

  多 施 設 臨 床 試 験 の 主 要 評 価 項 目が 通 常 の 臨 床 検 査 値 で あ れ ば,あ 度 が保 たれ て い る もの の,施

る程 度 の 精

設 間差 が 無 視 で きな い の で 通 常 は あ る リ フ ァ レ ン

ス ラ ボ を決 め て統 一 測 定 を行 うの が 原 則 で あ る.し か し,当 該 試 験 で 通 常 の 臨 床 検 査 に は な い馴 染 み の な い測 定 法,あ

る い は医 師,技 師 な どの 視 覚 的 判 断 の

要 素 が 少 な くな い方 法 を導 入 す る場 合 に は,事 前 に精 密 度,正 確 度 な ど を評 価 して お く必 要 性 が あ る.特

に測 定 誤 差 の大 き さの推 定 は重 要 で あ る.こ

こで は,

コ ン ピ ュ ー タ を利 用 した 冠 動 脈 造 影(digital coronary arteriograms)の

定量 的

評 価 法 を例 に し て 測 定 誤 差 の 評 価 法 に つ い て 解 説 す る.   冠 動 脈 造 影 の 大 き な 目 的 は,薬 に 観 察 で き る こ と に あ る.こ

物 治 療 と冠 動 脈 狭 窄 の 変 化 の 関連 性 を定 量 的

れ ま で は,高

脂 血 症 患 者 へ の 薬 物 治 療,食

に よ り血 清 コ レ ス テ ロ ー ル を 低 下 さ せ,そ

の 結 果 と して 虚 血 性 心 疾 患 の イベ ン

ト発 生 を 抑 え る と い う 一 次 予 防 の 効 果 は 明 ら か に な っ て き た が,そ ム の 研 究 は 少 な い.薬

事療法

の メカニズ

物 治 療 な ど に よ っ て 冠 動 脈 硬 化 の 退 縮 ・進 展 の 阻 止 が ど

の 程 度 な の か を 観 察 し,か

つ,そ

れ に よ って 患 者 の 病 状 が どの程 度 改 善 で きる

か な ど の 検 討 す る 試 験 が 必 要 と な る.そ 度 を 定 量 的 に 評 価 す る 必 要 が あ る.こ 改 善 を 検 討 し た オ ー プ ン試 験(Daida 

の た め に は,冠

動 脈 硬 化 の 進 展 ・退 縮

こ で はPravastatin治 et al.,2003)を

療 と冠 動 脈 硬 化 の

例 に して,定

量 的評価法

の 測 定 誤 差 を 検 討 し た 事 例 を 紹 介 し よ う.   冠 動 脈 造 影 の 定 量 的 測 定 に は コ ン ピ ュ ー タ に よ る 自 動 解 析 プ ロ グ ラ ム(図 9.1)が

利 用 さ れ る が,フ

レ ー ム の 選 択,冠

ど観 測 者 の 主 観 の 要 素 も 多 い.し さ を 把 握 す る と と も に,全

た が っ て,観

観 測 者 間 変 動(intra-observer 

計44箇

測 者 内 の 誤 差 の大 き

測 者 内 変 動(inter-observer 

variability)を

variability),

同 時 に 推 定 す る 目 的 で,次

価 に は ８人 の 患 者 のcoronary 

所 の セ グ メ ン ト(狭 窄 部 位)を

者 で 行 い,最

測 者 間,観

郭 の補 正 な

体 の 誤 差 の 大 き さ を 評 価 す る 必 要 が あ る.

  測 定 デ ザ イ ン は 狭 義 の 測 定 誤 差,観

な デ ザ イ ン で 行 っ た.評

動 脈 の 中 心 線 の 決 定,輪

arteriogramsを

測 定 す る こ と に し た.測

の よう 利 用 して

定 は ２人 の 技 術

初 に １回 目 の 測 定 を す べ て の セ グ メ ン トに つ い て 行 い,ほ

月 後 に ２ 回 目 の 測 定 を 行 っ た.各

ぼ １か

測 定 は ３ 回 の 繰 り返 し 測 定 を 行 っ た.測

目 は ４項 目 で,平

均 血 管 系(Mean),最

長 さ(Length)で

あ る.

小 血 管 内 径(Min),狭

定項

窄 率(Sten)と

  測定 誤 差 を含 め た 各種 の変 動 要 因 の大 きさの 推 定 は枝 分 か れ変 量 モ デル (nested variance  component 

model)に

限 付 き最 尤 推 定 法(restricted  maximum  よ う にbalanced  あ る*１).ま た,２

dataの

likelihood method)に

定 方 法 は制

よ っ た.本

例の

場 合 は 通 常 の 分 散 分 析 に よ る 分 散 成 分 の 計 算 と 同 じで

人 の 技 術 者 の 測 定 系 の 関 係 はerrors-in-variable  modelに

く線 形 関 係 式 で 求 め た.推 *１)丹 後 俊 郎

基 づ く分 散 分 析 を 利 用 し,推

定 値 は 最 尤 推 定 法 に よ る.

,臨 床 検 査 へ の 統 計 学,第

８章,朝

倉 書 店,1986.

基づ

図9.1  冠 動 脈 造 影 の 定 量 的 測 定:コ

ン ピュ ー タ に よ る 自動 解 析

表9.3  技 術 者 毎 の 測 定 値 の 中央 値,範 囲,枝 分 か れ変 量 モ デ ル で の 個 人 間,個 動 の大 きさ の 制 限 付 き最 尤 推 定 値

人内変

まず,技 術 者 毎 に枝 分 か れ変 量 モ デ ル yiκγ=μ+αi+γ

で 推 定 し た 結 果 を 表9.3に

示 す.こ

yiκγ:i(=1,...,44)番

κ(i)+〓iκ γ

        (9.30)

こ に,

目 の セ グ メ ン ト に 関 す る κ(=1,2)回

目 の γ(=1,2,3)

番 目の 測 定 値

μ:全 体 平 均 αi:セ

グ メ ン ト ｉの 効 果

γκ(j):κ 〓iκ γ:測

回 目の 効 果 定 誤 差

∼N(0,σ2obstruction)

∼N(0,σ2intra)

∼N(0,2error)

で あ る.全 体 的 に技 術 者 Ｂ の ほ うが 個 人 内 分 散,測

定 誤 差 と も大 きい よ うで

あ る,   次 に,２ 人 の 技 術 者 Ａ,Ｂ

の デ ー タ を一 緒 に した モ デ ル

yijκγ=μ+αi+βj+(α

で 推 定 し た 結 果 を 表9.4に yijκγ:セ

示 す.こ

γκ(ij):技 〓ijκ γ:測

関 す る 技 術 者j(=A,B)の

互 作 用 項

目

∼N(0,σ

2 inter) αβ)

術 者 ｊの κ回 目の 効 果 定 誤 差

κ(=1,2)回

目の測 定 値

βj:技 術 者 ｊ の 効 果 ∼N(0,σ (αβ)ij:交

こ に,

グ メ ン トi(=1,...,44)に

の γ(=1,2,3)番

β)ij+γ κ(ij)+〓ijκ γ          (9.31)

∼N(0,σ

∼N(0,σ2intra)

2error)

で あ る.全 体 的 に個 人 間変 動 の 大 き さ は極 め て小 さい.こ

の 結 果 か ら ２人 の技

術 者 で実 施 され る 冠 動 脈 造 影 の 測 定 誤 差 の全 体 の 大 きさ は

(9.32) で 推 定 され る.し た が って,狭 窄 率 で は3.115(mm)の

差 の ２倍 程 度 は誤 差 範 囲

表9.4  枝分か れ変量 モデルでの個人間,個 人内変動 の大 きさ,狭 義 の測定 誤差 と 全体の測定誤差 の制限付 き最尤推定値

表9.5  ２人の技術 者の測定系 の線形関係式

で あ る こ と が わ か る.同 0.087(mm),長

様 に,平

均 血 管 径 で は0.075(mm),最

さ で は0.817(mm),そ

  最 後 に,補

小血 管内径で は

れ ぞ れ の ２倍 程 度 が 誤 差 範 囲 と な る.

助 的 な 解 析 で は あ る が,２ 人 の 技 術 者 の 「測 定 系 」 の 正 確 さ の 「違

い 」 「類 似 性 」 を 探 る た め に 測 定 誤 差 を 認 め た 線 形 関 係 式*１)(linear  structural relationship) xA,iκ=θi+〓A,iκ yB,iκ=η

を 適 用 し て み た.こ (xA,iκ,yB,iκ):セ

                     (9.33)

＋ 〓θi+〓B,iκ                (9.34)

こに グ メ ン トi(=1,…,44)の

κ回 目の ３回繰

り返 し測 定 値 の

平均 値 の組 θi:セ グ メ ン トiの

真値

〓j,iκ:技 術 者j(=A,B)の

測 定 に よ る 誤 差(=個

人 内 変 動+測

定 誤 差)

η:ｙ 切 片 〓:勾 配

で あ る.observer  Ａ と Ｂ が 全 く同 じ 「測 定 系 」 で あ れ ば η=0,〓=1と 果 は 表9.5に 示 す 通 りで あ る.推 定 値 の 信 頼 区 間 を示 して い ない が,臨

な る.結 床試験

で の 主 要 評 価 項 目 で あ る平 均 血 管 径,最 小 血 管 内径 に つ い て は ほ ぼ 同 じ正 確 度 が あ る と い っ て い い だ ろ う.

*１)丹 後 俊 郎

,統 計 モ デ ル入 門,朝

倉 書 店,2002,第

５章.

２値(有 効,有 表9.1の

効 で な い)の

測 定 値yjikが

を 考 え て み よ う.こ

２値y=1(有

ク ロ ス オ ーバ ー試 験 の モ デ ル 効),y=0(有

効 で な い)の

の 場 合 はPjik=Pr{yjik=1}と

logit  p=logp/(1-p)で

場 合

し て ロ ジ ッ ト変 換

の 線 形 モ デ ル を 考 え る の が 普 通 で あ る.群

群 ２ と も持 ち 越 し効 果 を 考 慮 し た 式(9.9),(9.10)に 個 体 差 を 無 視 し た)モ

相 当 す る(し

１,

か し,

デ ル は 以 下 の よ う に な る. logit P1i1=μ+β1+〓A logit p1i2=μ+β2+〓B+λA logit p2i1=μ+β1+〓B logit P2i2=μ+β2+〓A+λB

さ て,観

測 さ れ る ケ ー ス は(yji1,yji2)=(0,0),(0,1),(1,0),(1,1)の

り あ る が,そ

れ ぞ れ の 事 象(γ,ｓ)は Pr{yji1=γ, 

で あ る.し

独 立 で は な い.つ

た が っ て,２

の 場 合,群

値 の ２変 量 分 布 の モ デ ル 化 の 問 題 と な る が, 適 用す るのが一般 的 で

１ と群 ２ の 平 均 的 な “dependency”

と し て ν,“dependency” こ と に よ り,群

ま り

yji2=s}≠Pr{yji1=γ}Pr{yji2=s}

２変 量 ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル(Cox,1970)を あ る.そ

４通

のパ ラメー タ

の 群 間 差 と して の パ ラ メー タ φ を 導 入 す る

１で は 次 の よ う な 定 式 化 と な る(Jones 

and Kenward,

1989). log Pr{y1i1=0, 

y1i2=0}=〓1+ν+φ

log Pr{y1i1=0, 

y1i2=1}=〓1+μ+β+〓-λ-ν-φ

log Pr{y1i1=1, 

y1i2=0}=〓1+μ-β-〓-ν-φ

log Pr{y1i1=1, 

y1i2=1}=〓1+2μ-λ+ν+φ

こ こ で,β=-β1=β2,〓=-〓A=〓B,λ=-λA=λBで 「確 率 」 を 意 味 す る た め の 調 整 パ ラ メ ー タ で あ る.こ す る と と も に,群

２ の モ デ ル を 導 い て み よ う.

あ り,〓1は 群 １で の定式化 を確認

文

献

１)Atkinson,Ｅ.Ｎ.and  stage  Phase 

Brown,Ｂ.Ｗ.Confidente 

２)Altman,Ｄ.Ｇ.,Moher,Ｄ.and  ing randomized 

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reviesed  CONSORT 

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statement 

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for report

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correcting 

for multiple 

testing:operating 

character

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treat

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  1982;24:295-300. ８)Berger,Ｖ.Ｗ.Pros 

and  cons  of permutation 

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of Math

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12)Brannath,Ｗ.,Posch;Ｍ.and 

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combination 

tests.Ｊ

 Amer 

Stat  Ass

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18)Daida,Ｈ.,Ouchi,Ｙ.,Tango,Ｔ.et    atherosclerosis 

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Santer,Ｔ.Ｊ.Confidence 

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based 

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between 

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24)Emerson,Ｓ.Ｓ.and  pothesis 

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25)Emerson,Ｓ.Ｓ.and   of a normal 

estimation 

1971;58:403-417.

following 

group 

sequential 

hy

1990;77:875-892.

Kittelson,Ｊ.Ｍ,Ａ mean 

following 

26)Farrington,Ｃ.Ｐ.and   binomial 

to be  balanced.Biometrika 

Fleming,Ｔ.Ｒ.Parameter 

 computationally 

a sequential 

Manning,Ｇ.Test 

simpler 

trial.Biometrics  statistics  and  sample 

trials with  null hypothesis 

of non-zero 

algorithm 

for the  UMVUE

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risk difference 

for comparative

or non-unity 

relative  risk.

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test for one-sided 

alternatives.Ｊ

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91:854-861. 28)Flay,Ｂ.Ｒ.,Miller,Ｔ.Ｑ.,Hedeker,Ｄ.,et   prevention 

al.The 

and  cessation.project.Ⅷ.Student 

television,school,and  outcomes 

family  smokixig

and  mediating 

variables.Prev

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of the number 

30)Glantz,Ｓ.Ａ.Primer  31)Gart,Ｊ.Ｊ.and  ters:a 

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 1988;75:800-802. 36)Holm,Ｓ.Ａ

 simple 

 of Statistics  37)Hommel,Ｇ.Ａ

sequentially 

 stagewise 

  test.Biometrika 

rejective  multiple 

rejective  multiple 

  with  tests for bioequivalence.Biometrika 

  sample 

Feldt,Ｌ.Ｓ.Estimation 

data  in randomized 

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based  on  a modified 

Bonferroni

1988;75:383-386.

38)Hsu,Ｊ.Ｃ.,Hwang,Ｊ.Ｔ.Ｇ.,Liu,Ｈ.Ｋ.and 

39)Huynh,Ｈ.and 

test  procedure.Scandinavian 

1979;６:65-70.

Ruberg,Ｓ.Ｊ.Confidence 

intervals  associated

1994;81:103-114. of the  Box  correction 

block  and  split-plot  designs.Journal 

for degrees  of freedom  of Education 

for

Statistics

40)Jones,Ｂ.and 

Kenward,Ｍ.Ｇ.Design 

and  Analysis 

of Cross-Over 

Trials,  Chapman

 ＆

  Hall,1989. 41)Jennison,Ｃ.and  proach.Ｊ

Turnbull,Ｂ.Ｗ.Interim 

 Ｒ Statist  Soc,Series 

42)Kawashima,Ｍ.and 

analysis:the 

Harada,Ｓ.Efficacy 

tients  with  chronic  idiopathic 

of Repeated 

44)Kim,Ｋ.Point 

following 

45)Kim,Ｋ.and 

46)Kovacs,Ｊ.Ａ.et    human 

Measurements,Oxford 

pa

2001;124:343-345.

University 

tests.  Biometrics 

Press,1997. 1989;45:613-617.

intervals  following  group  sequential 

tests in clinical

1987;43:857-864. al.Controlled 

immunodeficiency 

47)Kudo,Ａ.Ａ

interval  ap

HCI  in Japanese 

Allergy  Immunol 

group  sequential 

DeMets,Ｄ.Ｌ.Confidence 

  trials.Biometrics 

confidence 

and  safety  of fexofenadine 

urticaria.Int Arch 

43)Kenward,Ｍ.Ｇ.Analysis  estimation 

repeated 

Ｂ  1989;51:305-361.

trial of interleukin-2 

virus.New 

  multivariate 

48)Lachin,Ｊ.Ｍ.Statistical 

infusions  in patients 

Engl  Ｊ  Medi 

analogue 

of the  one-sided 

properties 

of randomization 

infected  with  the

1996;335:1350-1356. test.Biometrika 

1963;15:403-418.

in clinical  trials.Contr 

Clin  Trials

 1988a;９:289-311. 49)Lachin,Ｊ.Ｍ.Properties 

of simple 

randomization 

in clinical  trials.Contr 

Clin  Trials

 1988b;９:312-326. 50)Lan,Ｋ.Ｋ.Ｇ.and 

DeMets,Ｄ.Ｌ.Discrete 

sequential 

boundaries 

for clinical  trials.Biometrika

 1983;70:659-633. 51)Lan,Ｋ.Ｋ.Ｇ.and 

Zucker,Ｄ.Sequential 

tion  and  Brownian 

motion.Stat 

52)Lehmacher,Ｗ.and 

Wassmer,Ｇ.Adapting 

  trials.Biometrics  53)Liu,Ａ.and 

monitoring 

for clinical  trials:the 

role  of informa

Med  1993;12:753-765. sample 

size calculations 

in group 

sequential

1999;55;1286-1290.

Hall,Ｗ.Ｊ.Unbiased 

estimation 

following  a group  sequential 

test.Biometrika

 1999;86:71-78. 54)Lauter,Ｊ.Exact 

ｔ and  Ｆ tests for analyzing 

studies  with  multiple 

endpoints.Biometrics

 1996;52:964-970. 55)Marcus,Ｒ.,Peritz,Ｅ.,and  ence  to ordered 

Gabriel,Ｋ.Ｒ.On 

56)May,Ｗ.Ｌ.and 

Johnson,Ｗ.Ｄ.Confidence 

 proportions.Stat 

  mendations 

with  special  refer

1976;67:655-660. intervals  for differences 

in correlated 

binary

Med  1997;16:2127-2136.

57)Moher,Ｄ.,Schulz,Ｋ.Ｆ.and 

 Intern 

closed  testing  procedures 

analysis  of variance.Biometrika 

Altman,Ｄ.Ｇ.The 

for improving 

CONSORT 

statement:revised 

the  quality  of reports  of parallel  group  randomized 

recom trials.Ann

Med  2001;134:657-662,

58)Mulier,H-H.and 

Schafer,Ｈ.Adapting 

ing the  advantages 

of adaptive 

group  sequential 

designs  for clinical  trials:combin

and  of classical  group  sequential 

approaches.Biometrics

 2001;57:886-891. 59)Nam,J-M.Establishing   matched-pairs 

equivalence  design.Biometrics 

60)Newcombe,Ｒ.Ｇ.Improved  portions 

confidence 

based  on  paired  data.Stat 

61)O'Brien,Ｐ.Ｃ.Procedures 

of two  treatments 

and  sample 

size requirements 

in

1997;53:1422-1430. intervals  for the  difference 

Med 

for comparing 

between 

binomial 

1998;17:2635-2650. samples 

with  multiple 

endpoints.Biometrics

pro

   1984;40:1079-1089. 62)O'Brien,Ｐ.Ｃ.and 

Flerning,Ｔ.Ｒ.Ａ

 multiple 

testing  procedure 

for clinical  trials.Biomet

rics 1979;35:549-612. 63)Perlman,Ｍ.Ｄ.One-sided 

testing  problems 

in multivariate 

analysis.Annals 

of Statistics

 1969;40:549-567. 64)Pigeot,Ｉ.,Schafer,J.,Rohmel,Ｊ.and   treatment 

in a three-arm 

Hauschke,Ｄ.Assessing 

65)Pocock,Ｓ.Ｊ.Group 

clinical  trial including 

sequential 

method 

non-inferiority 

a placebo.Stat 

of a new

Med  2003;22:883-899.

in the design  and  analysis  of clinical  trials.Biomet

rika  1977:64:191-199. 66)Pocock,Ｓ.Ｊ.,Geller,Ｎ.Ｌ.and   trials.Biometrics 

Tsiatis,Ａ.Ａ.The 

67)Pocock,Ｓ.Ｊ.and 

Simin,Ｒ.Sequential 

 factors  in the controlled  68)Proschan,Ｍ.Ａ.and 

treatment 

assignment 

clinical  trail.Biometrics 

endpoints 

in clinical

with  balancing 

for prognostic

1975;31:103-115.

Hunsberger,Ｓ.Ａ.Designed 

  power.Biometrics 

extension 

of studies  based  on  conditional

1995;51:1315-1324.

69)Schuirmann,Ｄ.Ｊ.Ａ proach 

analysis  of multiple 

1987;43:487-493.

 comparison 

for assessing 

of the two  one-sided 

the  equivalence 

tests procedure 

and  the power 

of average  bioavailability.ＪPharm 

Biopharm 

ap

1978;

15:657-680. 70)Schwartz,Ｓ.et 

al.Effect 

  mellitus.Troglitazone 

of troglitazone 

in insulin-treated 

and  Exogenous 

Insulin  Study 

patients 

with  type  II diabetes

Group.New 

Engl 

Ｊ Med 

1998;

338:861-866. 71)Searle,Ｓ.Ｒ.,Casella,Ｇ.and 

McCulloch,Ｃ.Ｅ.Variance 

Components,John 

Wiley  ＆ Sons,

 1992. 72)Sheiner,Ｌ.Ｂ.Bioequivalence 

revisited.Stat 

Med  1992;11:1777-1788.

73)Siddiqui,Ｏ.,Hedeker,Ｄ.,Flay,Ｂ.Ｒ.and    school-based 

smoking 

74)Simes,Ｒ.Ｊ.An 

Hu,Ｆ.Ｂ.Intraclass 

prevention 

improved 

study.Am 

Bonferroni 

Ｊ Epidemiol 

procedure 

correlation 

estimates 

in a

1996;144:425-433.

for multiple  tests of significancc.Biometrika

  1986;73:751-754. 75)Tang,Ｄ.Ｉ.,Gnecco,Ｃ.and    mean 

Geller,Ｎ.Ｌ.Ａ

vector  with  nonnegative 

 approximate 

components 

likelihood 

with  application 

ratio  test for a normal

to clinical  trials.Biometrika

  1989;76:751-754. 76)Tango,Ｔ.An 

interpretation 

ence  quotient”of  77)Taaigo,Ｔ.Ａ   Data 

of normal 

clinical  laboratory 

 mixture 

model 

Science,Classification 

ranges  based  on a new  concept“Individual  data.Medical 

to classify  individual 

Informatics 

profiles  of repeated 

and  Related  Methods,Hayashi 

differ

1981;６:161-174. measurements.in

et al.(eds.),Springer-Verlag, 

1998,247-254. 78)Tango,Ｔ.Equivalence   the  paired-sample  79)Tango,Ｔ.Letter   binomial 

test  and  confidence  design.Stat 

80)Tango,Ｔ.Letter   proportions.Stat 

in proportions 

for

Med  1998;17:891-908.

to the Editor:Improved 

proportions 

interval  for the  difference 

confidence 

based  on paired  data.Stat 

to the Editor:Confidence  Med  2000;19:133-139.

Med 

intervals  for the difference 

between

1999;18:3511-3513.

intervals  for differences 

in correlated 

binary

81)Taves,Ｄ.Ｒ.Minimization:a    groups.Clinical 

new  method 

Pharmacology 

82)Tsiatis,Ａ.Ａ.The 

asymptotic 

tional  hazards 

model 

  survival  analysis.Ｊ

  Amer 

  sequential 

1981;68:311-315.

Stat  Ass  1982;77:855-861.

trials.Biometrics 

confidence 

intervals  following 

a group

optimal 

oneparameter 

boundaries 

for group

1987;43:193-199. adaptive 

test  procedures 

based 

on  Fisher's 

product 

criterion.

Ｊ 1999;41:279-293.

87)Wassmer,Ｇ.,Eisebitt,Ｒ.and    using  multistage 

Coburger,Ｓ.Flexible 

adaptive 

test designs.Drug 

88)Yanagawa,Ｔ.,Tango,Ｔ.and 

89)広

1974;15:443-453.

1984;40:797-803.

86)Wassmer,Ｇ.Multistage 

lence,or 

and  control

testing  for a general  class of statistic  used  in censored

Tsiatis,Ａ.Ａ.Approximately 

Biometrical 

to treatment 

of the efficient  scores  test for the propor

and  Mehta,CR.Exact 

test.Biometrics 

85)Wang,Ｓ.Ｋ.and 

patients 

over  time.Biometrika 

significance 

84)Tsiatis,Ａ.Ａ,Rosner,GL    sequential 

and  Therapeutics  joint  distribution 

calculated 

83)Tsiatis,Ａ.Ａ.Repeated 

of assigning 

more 

津 千 尋.臨

interim 

in comparative 

in clinical  trials

Inf  Ｊ  2001;35:1131-1146.

Hiejima,Ｙ.Mantel-Haenszel 

equivalence 

analyses 

type  tests  for testing  equiva

clinical  trials.Biometrics 

床 試 験 に お け る 統 計 的 諸 問 題(１)同

1994;50:859-864.

等 性 検 定 を 中 心 と し て.臨

床 評 価1986;

14:467-475. 90)広

津 千 尋.経

過 時 点 測 定 デ ー タ 解 析 の た め の モ デ ル と そ の 応 用.品

91)丹

後 俊 郎.臨

床 試 験 に お け る 経 時 的 測 定 デ ー タ の 解 析 の た め の 混 合 分 布 モ デ ル.応

質1989;19:172-179. 用 統

計 学1989;18,143-161. 92)丹

後 俊 郎.統

計 学 の セ ン ス ― デ ザ イ ンす る 視 点

・ デ ー タ を 見 る 目.医

学 統 計 学 シ リ ー ズ

１.朝 倉 書 店,1998. 93)丹

後 俊 郎.メ リ ー ズ

94)丹

タ ・ ア ナ リ シ ス 入 門 ‐ エ ビ デ ン ス の 統 合 を め ざ す 統 計 手 法.医

４.朝

後 俊 郎.医 ３ 章.経

学 デ ー タ ― デ ザ イ ン か ら 統 計 モ デ ル ま で.デ

時 的 繰

95)TJN-318ク

り返

リ ー ム 研 究 班.皮

野 右 人,鈴

膚 真 菌 症 に 対 す るTJN-318ク

木   宏,熊

田 博 光,清

本 祐 夫,他.Ｂ 験 ‐Double 

立 出 版,2002. リ ー ム と ビ フ ォ ナ ゾ ー ル ク

日 皮 膚1992;54:977-992. 水   勝,林

  直 諒,丹

リ チ ロ ン 錠 二 号 の 二 重 盲 検 法 に よ る 治 療 効 果 の 検 討.臨 97)山

ー タ サ イ エ ン ス シ リ ー ズ10,第

し 測 定 デ ー タ に 基 づ く 治 療 効 果 の 評 価.共

リ ー ム と の 二 重 盲 検 比 較 試 験.西 96)矢

学 統 計 学 シ

倉 書 店,2002.

後 俊 郎.慢

性 肝 炎 に対 す る グ

床 と 研 究1989;66:2629-2644.

型 慢 性 肝 炎 に 対 す る 白 血 球 イ ン タ ー フ ェ ロ ン-α(FPI-31)の dummyに

よ る 多 施 設 二 重 盲 検 比 較 試 験.薬

理 と 治 療1993;21:4303-4341.

第 Ⅲ 相 試

索      引

Ａ

compound 

symmetry 

concurrent 

control  group 

conditional  α-spending 

function 

accuracy 

130

allocation 

bias 

design 

18

141

Coxの

hazard 

model 

19

比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル   19

crossover 

analysis  of covariance 

143

３

Cox  proportional 

group  sequential 

３

type  Ｉ error  function 

control  group 

12

adaptive 

87

design 

６

19,73,168

Ｄ Ｂ delta  method  between  bias 

variation 

２

12

deviation 

biased  coin  design  biocreep 

99

blinding 

16

block  size  Bonferroni 

35,40

double-blind 

minimization 

method 

12 trial  16

double-dummy 

technique 

17

Ｅ

33 adjustment 

Bonferroniの

155

調 整 法   70,155

Boole's  inequality  Breslow-Day検 bridging 

53

deterministic 

effect  size 

155

定   176

study 

3-5,７,10,43,170,174

efficient  score  eligible  patients 

165

endpoints  equivalence 

106 13

10 96

Ｃ Ｆ carry-over 

５

―effect 

179

clinical  equivalence  ―test 

FAS 

95

Cochran-Armitage検 comparability 

type  Ｉ error  rate 

(full analysis  set) 

14

first-order  autoregressive 

cluster  randomization 

complete 

familywise  94

trials  定   58

88

184

Ｇ

６

randomization 

31

general  autoregressive 

88

155,157

39

GLS法(generalized 

least  squares) 

group  sequential 

design 

mixed 

163

model 

184

123

Ｎ Ｈ nested  variance 

heterogeneity  Hockbergの Hockbergの Holmの

方 法   158

―test 

方 法 の 改 良 版   159

nonnull 

188

95 hypothesis 

95 95

Ｏ

Ｉ

imbalance 

31

information 

time 

O'Brien-Flemingの

consent 

inter-individual  inter-observer 

intra-cluster 

OLS 

１,７

omnibus 

difference 

(ordinary 

leash squares) 

85

outcome 

measures 

10

188

outcome 

variables 

10

124

overstratification 

intra-individual 

variation 

85 188

原 則(intention-to-treat 

Ｐ

principle) 

test) 

14

parallel  group  design 

Ｊ

41

block  design 

permution  139

166

test 

permuted 

distribution 

５

PD(pharmacodynamics) 

98

permutation 

joint  permutation 

36

184

variability 

IUT(intersection-union 

test 

person-time 

33

139

27

PK(pharmacokinetics) 

Ｌ

linear  contrast 

55,86

linear  rank  test 

link  function 

placebo 

effect 

carried  forward) 

analysis 

19

27

17

variance 

PPS(per 

191

166

方 法   124

protocol 

precision 

observation 

logistic  regression 

３,16

pooled 

relationship  170

LOCF(last 

placebo 

Pocockの

41

linear  structural 

primary 

125 set) 

14

12 endpoint 

principle 

22,26,71

of closed  testing  procedure 

publication 

bias 

21

Ｍ Ｒ Mantel-extension検 masking  minimization 

定   58

16 19

162

85

variation 

correlation 

intra-observer 

方 法   128

132

variability 

interim  analysis 

ITTの

model 

97

null hypothesis 

方 法   156

informed 

component 

non-inferiority 

92

random 

allocation 

５

random 

allocation 

rule 

32

158

random 

error 

12

randomization-based  RCI(repeated 

inference  confidence 

ア

41

interval) 

行

149

ア ウ トカ ム変 数  10 α 消費 関 数   130

Ｓ

sample 

size 

一次 自己 回帰 モ デ ル  88

43

serial correlation  significance  Simesの

test 

一 般 化 自己回 帰 モ デ ル 88

87 95

方 法   158

single  arm 

枝 分 か れ 変 量 モ デ ル   188 エ フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア   106,110

２

stratified  randomization 

19,36

study  center  variability  summary 

measure 

superiority 

96

systematic 

error 

オ ッ ズ 比   170,174

36

90

重 み 付 き逆 正 規 法   144

カ

12

Ｔ

行

過 剰層 別   36 完 全無 作 為 化 法  31

three-armed 

non-inferiority 

trial statistician  two  one-sided  two-stage 

観 測 者 間変 動   188

119

観 測 者 内変 動   188

２

tests 

98

combination 

type  Ｉ  error  rate 

trial 

test 

145

共 分 散 分 析   19,73,81,168

45

type  Ⅱ  error  rate 

45

偶 然 誤 差   12 ク ラ ス タ ー 内 相 関   184

Ｕ

ク ラ ス タ ー 無 作 為 化 試 験   184 グ ル ー プ 逐 次 デ ザ イ ン  123

unstructured  urn  model 

ク ロ ス オ ー バ ー 試 験   179

88

ク ロ ス オ ー バ ー デ ザ イ ン  ６

32

Ｖ

系 統誤 差   12 系 列相 関  87

variance 

stabilizing  transformation 

53

効 果 の大 き さ  ３,43

Ｗ

公 表バ イ アス  21 個 体 間変 動  85

weighted  within 

inverse  normal  variation 

２

method 

144

個体 差   92 個 体 内変 動  85 混 合 モ デル   184

等分 散 ・等 相 関 モ デ ル  87

サ 行 ナ  行 最小 化 法   19,39 最 大 の解 析 対 象 集 団  14

並 べ 替 え 検 定   41,139

３群 比 較 の非 劣 性 試験   119 二 重 ダ ミー 法   17,24

試験 統 計 家   ２

二 重 盲 検 試 験   16

施 設 間差   36

2-stage統

合 検 定   145

主 要評 価 項 目  22,26 条 件付 きtype Ｉエ ラー 関数  143

ノ ンゼ ロ 仮 説   95

情 報時 間  132 症例 数   43

ハ  行

人 時 間  27 バ イ アス  12 正確 度   12

反復 信 頼 区 間  149

精密 度   12 ゼ ロ仮 説   95

比較 可 能 性  ５

線形 関係 式   191

標本 サ イズ  43

線 形 順 位 検 定  41

非劣 性   97

線 形 対 比   55,86

非劣 性 検 定  95

総括 的 な差  85

不均 衡   31 二 つの 片 側検 定  98

層 別 無 作 為 化  19,36

タ 行

プ ラセ ボ  ３,16 ― 効 果  17 ブ リ ッジ ング試 験   165

対 照 群  ３

ブ ール の 不等 式   155 ブ ロ ックサ イ ズ  33

置 換 ブ ロ ッ ク法   33

分散 安 定 化 変換   53

治験 実 施 計 画書 に適 合 した集 団  14 中 間解 析   124

並 行 群 間 比較 試 験   ５ 併 合 標 本 不偏 分 散   125

壷 モデ ル 32

閉手 順 の 原理  158 偏 差   12

適 応 的 デ ザ イ ン  141 適 格 患 者  13

マ 行

デ ル タ法  53 無 構 造 モ デ ル  88 同時 対 照 群  ３

無 作 為 化 に基 づ く推 論  41

同時 並 べ 替 え分 布   139

無 作 為 割 り付 け  ５ ― 規 則  32

同等   96

メ タ ・ア ナ リ シ ス   166

盲 検 化   16

要約 指 標  90

ラ 行

持 ち越 し効 果  ５,179 リン ク関数  170

ヤ 行

臨床 的 同等 性  94 ― 検定  95

薬 物 動 態試 験   166 薬 物 力 学動 態 試 験   166 有 意 性 検 定  95

ロ ジ ステ ィ ック 回帰 分析   19

ワ 行

優 越 性  96 割 り付 け バ イ ア ス  18

著者 略歴

丹 後俊郎 1950年  北 海道 に生 まれ る 1975年   東京工 業大学 大学 院理工 学研 究科 修了 現  在  国立保健 医療 科学 院技術評 価部部 長

医学博士

医学統計学シリーズ５ 無作 為化比較 試験 デザインと統計解析 2003年

８ 月20日

    初 版 第 １刷

2008年

８ 月30日

      第 ５刷

定価 は カバ ーに表示

著 者 丹

後

俊

郎

発行者 朝

倉

邦

造

発行所

 株式 会社

朝 倉

書

店

東 京 都 新 宿 区 新 小 川 町6-29 郵 便 番 号162-8707 電   話03(3260)0141 FAX03(3260)0180

〈検 印 省 略 〉 Ｃ2003〈

http://www.asakura.co.jp

無 断 複 写 ・転 載 を 禁 ず 〉

ISBN978-4-254-12755-3 

C3341

東 京 書 籍 印 刷 ・渡 辺 製 本 Printed 

in Japan