Иммунология репродукции. Пособие для врачей, ординаторов и научных работников

1 ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ: ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ, ОРДИНАТОРОВ И НАУЧНЫХ РАБОТНИКОВ / В.А. Алешкин, А.Н. Ложкина, Э.Д. Загородняя. – Чита, 2004. – 79 с.

Введение Репродуктивная система предназначена для воспроизведения потомства; у женщины - для вынашивания плода. Плод гаплоидентичен (полуаллогенен) по отношению к материнскому организму, поскольку он содержит половину генетически чужеродного материала, наследованного от отца. Антигены отцовского происхождения чужеродны для организма женщины. При имплантации бластоцисты происходит сенсибилизация организма матери к антигенам плода. Плацента человека и плод рассматриваются иммунологами как необычный тип физиологического аллотрансплантата, а неотторжение генетически чужеродного плода - иммунологическим парадоксом. /1/ Возможность нормальной функции репродуктивной системы у здоровых женщин детородного периода обеспечивается наличием иммунологических барьеров и нормальным функционированием иммунорегуляторных механизмов. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось находится в реципроктном отношении с иммунной системой. Хотя гонадоэктомия (кастрация) не оказывает существенного влияния на иммунную систему, тем не менее, происходит некоторая стимуляция роста тимуса и селезенки, /2/ Фармакологические дозы эстрогенов и андрогенов вызывают снижение массы тимуса, активности лимфоцитов- /3/ Эстрогены и андрогены негативно контролируют уровень ИЛ-6 - мощного стимулятора гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси. (ИЛ-6 играет центральную роль в патогенезе остеопороза за счет усиления созревания остеокластов - тканевых макрофагов кости. /4/) В репродуктивной системе, как мужчин, так и женщин может развиваться иммунный ответ. Антиген не вызывает иммунный ответ в случаях развития толерантности на данный антиген и при уничтожении в иммунопривилегированных органах Т-хелперов (Тh), Предполагается, что в семенниках, матке и плаценте иммунологическая привилегированность устанавливается за счет экспрессии цитотоксических молекул, FasL на клетках, отделяющих кровь и лимфатическую систему от тканей органа. /5/ Иммуномодулирующие свойства некоторых гормонов — Тестостерон (андрогены)

2 Андрогены супрессируют Т - и В-зависимый иммунный ответ и фактически всегда приводят к подавлению выраженности болезни. -- Супрессирует большинство видов иммунной активности. В клетках селезенки кастрированных животных повышается синтез антител. Дегидротестостерон тормозит синтез ИЛ-4, ИЛ-5 и ИФ-гамма активированными зрелыми Т-клетками без воздействия на продукцию ИЛ-2. /2/ -- На периферии андрогены повышают активность CD8 клеток. /2/ -- Тестостерон повышает синтез альфа-1-антитрипсина, орозомукоида, гаптоглобина. /6/ — Лютеинизирующий гормон-рилизинг фактор /LHRH/ регулирует функциональную активность тимуса, способствуя перестройке организма в течение менструального цикла и беременности. /7/ Выявлена экспрессия гена LHRH-R на лимфоцитах. /7/ — Пролактин (prolactin; PRL; лютеотропный гормон) - гормон передней доли гипофиза -- Проявляет иммуностимулирующие свойства. /8/ Концентрация пролактина повышается при отторжении трансплантата (сердца). /8/ -- Предположительно может контролировать активность аутоиммунных болезней. /8/ — Прогестерон (женский стероидный половой гормон) -- Иммуносупрессивные, противовоспалительные свойства Прогестерон в высоких концентрациях миметирует глюкокортикоидные эффекты в силу низкоавидного связывания с рецепторами кортизола. /1/ --- Обладает противовоспалительными свойствами ---- Снижает образование кислородных радикалов макрофагами. ---- Подавляет продукцию ИЛ-1-6ета, ИФ-гамма лимфоцитами. ---- Снижает продукцию ИЛ-8 человеческими эндометриальными клетками. ---- Ингибирует продукцию ИЛ-6 децидуальными стромальными клетками человека в культуре. /2/ --- Индуцирует синтез лимфоцитами иммуносупрессивного фактора (предотвращающего аборт). Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для прогестерона, в присутствии гормона секретируют белок с М. 34 кД - прогестерон-зависимый блокирующий фактор (ПЗБФ). Успешному исходу беременности способствует ПЗБФ и ИЛ-10.

--- Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и аллоантигены, а также способен продлевать время выживания трансплантата. /9/ --- Прогестерон имеет непрямое влияние на активность ЕКК. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF) (белок, который опосредует иммунологические эффекты прогестерона), блокирует активность ЕКК in vitro и предотвращает выкидыш (абортивный эффект) при высокой активности ЕКК у мышей- Повышенная активность ЕКК может играть

3 роль в прерывании беременности; PIBF, по давляющий ЕКК, может способствовать поддержанию нормальной гестации (беременности). /2/ В концентрациях, продуцируемых локально в плацентарно-материнской интерфазе, прогестерон может включаться в механизм предотвращения прерывания беременности. /2/ - Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) - женские половые стероидные гормоны, концентрация которых повышается при беременности. — Иимуномодулирующие свойства Плацентарные эстрадиолы тормозят иммунный ответ у матери, что позволяет сохранить плод от ненужной иммунной агрессии. /10/ --- Эстрогены тормозят клеточный (Тh1-зависимый) и стимулируют гуморальный (Th2-зависимый) иммунный ответ. Прогестерон и эстрадиол при беременности и в лютеиновую фазу менструального цикла участвуют в переключении цитокинового профиля при иммунном ответе на Th2 /11 / Эстрогены повышают продукцию антител, усугубляя В-зависимые болезни человека. /12/ --- Эстроген (в повышенной концентрации) вызывает инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов. /9/ --- Уменьшают бласттрансформирующую способность Т-лимфоцитов (ответ на митогены) --- Эстрадиол усиливает активность естественных клеток-киллеров /ЕКК/, однако после 30-дневного введения активность ЕКК снижается, что связывают со значительной аплазией костного мозга. Установлено наличие обратной корреляции между уровней активности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при беременности по мере ее прогрессирования.

--- Избыток эстрогенов снижает устойчивость к опухолям и паразитам. Эстрогены имеют ДНК-повреждающий эффект. -- Эстрогены повышают соотношение CD4/CD8, Гипоэстрогенизм, вызванный хирургическим путем у женщин в пременопаузу, приводит к снижению соотношения CD4/CD8, хотя данные клетки количественно увеличиваются. /2/

Назначение эстрогена повышает активность Т-хелперов (CD4 клеток) и супрессирует активность CD8 клеток. — Воздействие на фагоциты --- Эстрогены повышают фагоцитарную активность макрофагов, резистентность организма к инфекции. /9/ у лиц с высоким уровнем эстрогенов повышено общее число лейкоцитов и. в частности, нейтрофилов в крови.

--- Эстрогены способны регулировать перекисное окисление липидов /ПОЛ/, образование активных форм кислорода /АФК/. /13/ Эстроген-зависимым ферментом является пероксидаза матки. Эстрадиол снижает интенсивность макрофагального воспаления за счет угнетения экспрессии хемотаксина МСР-1 в сосудистой стенке, в результате чего происходит уменьшение пополнения макрофагов. /2/

4 -- Эстрадиол может ингибировать секрецию ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6, стимулирующих резорбцию костной ткани (остеопороз). /2/ Уровень ИЛ-1 несколько повышен у женщин в постменопаузу. - Хорионический гонадотропин /ХГ/ ХГ - основной гликопротеиновыи гормон, секретируемый плацентой во время беременности. Высокие дозы ХГ (у овариэктомированных самок животных) вызывают иммуносупрессию. ХГ и пролактин способны связываться с моноцитами и лимфоцитами, особенно в процессе беременности. /14/ Свойства -- Угнетает клеточный иммунный ответ. Снижает активность Т-лимфоцитов и ЕКК, угнетает синтез ИЛ-2. /15/ - Снижает фагоцитарную активность моноцитов, в высокой дозе стимулирует фагоцитарную активность эозинофилов. -- Комплекс гормонов прогестерона, эстрадиола и ХГ, соответствующих 111 триместру беременности, повышает окислительный потенциал нейтрофилов /16/ и снижает апоптоз нейтрофилов. /17/ - Стимулирует (модулирует) первичный иммунный ответ; повышает уровень плазматических клеток в селезенке. /18/

Гормоны, стимулирующие иммунные реакции Эстрогены (гуморальный иммунный ответ) Пролактин Соматотропный гормон (гормон роста) Гормоны тимуса Тироксин (Т4) в малых дозах Инсулин

Гормоны, подавляющие иммунные реакции Эстрогены (клеточный иммунный ответ) Прогестерон Хорионический гонадотропин (клеточный иммунный ответ) Андрогены (клеточный и гуморальный иммунный ответ) глюкагон Глюкокортикоиды Кортикотропин-рилизинг гормон Прогестерон Избыток гормонов паращитовидной железы Катехоламин

Иммуномодулирующие свойства эстрогенов андрогенов Индуцируют атрофию тимуса Вызывают инволюцию тимуса Повышают соотношение CD4/ CD8 Супрессируют большинство видов в тимических клетках иммунного ответа - Повышают активность Тh2 Снижают гуморальный и клеточный Стимулируют синтез антител иммунный ответ Снижают активность ЕКК Подавляют выраженность болезни

5 Снижают активность нейтрофилов Повышают глюкокортикоидную реакцию при стрессе (еще больше снижают активность Тh1) /12/ У женщин -Большая иммунная реактивность --- Отсюда лучше защита против инфекции -- Большая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям /2/ (женщины в 2,7 раза чаще болеют аутоиммунными заболеваниями) - Большее количество CD4 клеток (отсюда большее значение CD4/CD8) - Большее содержание в плазме Ig M и Ig G(особенно в период полового созревания) - Большая чувствительность к некоторым психическим заболеваниям /19/

/12/ Подавляют глюкокортикоидную реакцию при стрессе У мужчин Меньшая иммунная реактивность Назначение тестостерона ведет к росту случайных или индуцированных инфекций. Кастрация или назначение эстрадиола снижает риск развития инфекционных заболеваний Меньшее количество CD4. клеток (= Т-хелперов) -Меньшее содержание в плазме Ig М и Ig G - Большая чувствительность к неврологическим болезням, включая болезнь Альцгеймера

Имеются связанные с полом иммунные болезни. Например, системная красная волчанка больше распространена среди представительниц женского пола. Эстроген ускоряет болезнетворный процесс. Менструация усиливает идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. /20/ Максимальное содержание тромбоцитов в крови женщин к 8 дню цикла (285 тыс./мкл), минимальное - к 28 дню (220 тыс./мкл). /129/

Факторы защиты слизистых оболочек половых путей - Факторы иммунной системы Иммунная система половых путей имеет автономию - барьеры, местную иммуносупрессию, местные иммунокомпетентные клетки (ИКК). У женщин в фолликулярной и других жидкостях полового тракта преимущественно обнаруживаются лимфоциты с фенотипом CD8+. /21/ -- Гуморальная защита секреторным Ig A. Количество Ig А составляет 0,066 мкг на 1 мл выделяемого. -- ЦТЛ (с преобладанием CD8 клеток) - Отделяемая слизь - ИФ-альфа, ИФ-бета - Zn2+ -содержащие пептидные комплексы (у мужчин) - Катионные белки (полиамины у мужчин) - Лактоферрин - Лизоцим

6 - Фагоцитарный аппарат, активно функционирующий на слизистых оболочках при воспалении. Макрофаги, находящиеся в маточных (яйцеводных) трубах (овидуктальные макрофаги) способны препятствовать оплодотворению за счет способности фагоцитировать нормальные клетки спермы. - Некоторые компоненты комплемента

- Микробная экосистема Верхние отделы шейки матки, матка и маточные трубы в норме стерильны. Влагалище до 10 лет у девочек стерильно. При повышении концентрации половых гормонов происходит заселение лактобактериями (палочками Дедерляйна). Посторонняя микрофлора вытесняется образующейся молочной кислотой. В первые часы жизни влагалище у новорожденных девочек стерильно; к концу первых суток колонизируется аэробными и факультативно-анаэробными микробами. Через несколько дней в вагинальной микрофлоре начинают преобладать лактобактерии. Колонизацию лактобактериями определяет концентрация эстрогена. Эстрогены 1. стимулируют появление рецепторов для лактобактерий на эпителиальных клетках слизистых оболочек влагалища и 2. индуцируют накопление в вагинальном эпителии гликогена являющегося субстратом роста для лактобактерий. /22/ Лактобактерии расщепляют гликоген с образованием молочной кислоты, что сдвигает рН в кислую сторону (до 4.4-4,6) и ограничивает рост и размножение микроорганизмов, чувствительных к кислой среде. Через 3 недели после рождения материнские эстрогены у новорожденных девочек полностью метаболизируются. Эпителий становится тонким, "незрелым". Содержание гликогена в нем уменьшается, и в связи с этим снижается уровень органических кислот, продуцируемых бактериями (рН вагинальной среды повышается с 4.5 до 7,0). Содержание лактобактерий снижается, начинают доминировать иные облигатно анаэробные бактерии. /22/

В пубертатный период с ростом концентрации эстрогенов у девушек лактобактерий вновь становятся доминирующими микроорганизмами и в последующем сохраняют это положение на протяжении всего репродуктивного периода женщины. рН влагалища этого периода 3,8-4,4. /22/ Преобладающими во влагалище у женщин являются L.fermentum crispatus, L.jensenii, L.gasseri, L.acidophilus. Комбинации видов лактобактерий в разные периоды жизни могут меняться. Прикрепляясь к эпителиоцитам, лактобактерий покрывают стенку влагалища сплошным слоем и препятствуют адгезии других микробов, обеспечивая тем самым колонизационную резистентность. /22/ Лактобактерии способны продуцировать перекись водорода. У женщин, страдавших дисбактериозом влагалища, только в 35 % случаев были выделены лактобактерий и только 11% из них были способны продуцировать перекись водорода. /22/ Количество лактобактерий в секрете составляет у женщин 106 /мл. Составной частью нормального микробиоценоза является Staphylococcus epidermidis в количестве 103 на 1 мл секрета. Кандиды высеваются от 30% беременных женщин во второй половине беременности. /2 3/

7 При родах значительно увеличивается количество бактероидов, эшерихий и снижается содержание лакто- и бифидобактерии. Это способствует, развитию на 3-4 сутки после родов инфекционного эндометрита. К 6 неделе послеродового периода микрофлора восстанавливается до нормы. /22/ Бифидобактерии выявляются во влагалище у 12 % женщин (во время беременности от 20 до 62%). /22/ Грамотрицательные облигатно-анаэробные бактерии выделяют у 85-90 % клинически здоровых женщин. Некоторые из них обладают патогенными свойствами. ЛПС является индуктором ИЛ-8 - основного цитокина, запускающего воспаление. /22/ Гарднереллы (G. vaginalis) встречаются у 50 % сексуально активных женщин. При вагинозах выделяют более чем в 90% случаев. /22/

Факторы защиты грудного молока Бактерицидные свойства молока отчасти сохраняются при нагревании при 80 С в течение получаса. /26/ Антитела теряют активность при температуре выше 60 С. - Антитела, в т.ч. антитоксические, антивирусные, антибактериальные. -- Iq A sIg A - доминирующий иммуноглобулин молозива и молока. Содержание Ig А в сыворотке крови кормящей женщины повышено в 5 раз. Ig А не проникают через плаценту; у младенца начинают синтезироваться в первые месяцы жизни. В молозиве 16 мг/мл Ig А; в молоке с 6 дня до 9 месяцев - 1 мг/мл. Слизистая кишечника детей первых месяцев жизни непрерывно покрывается Ig А, который соединяется с муциновым слоем. При грудном вскармливании ребенок получает в сутки до 0,5-1 г Ig А. Антитела в значительной степени защищают новорожденных от бактериальных токсинов, инфекций, вызванных энтеробактериями, стрептококками, стафилококками, энтеровирусами, ротавирусами). У женщин Пакистана уровень Ig А против шигелл, сальмонелл и энтеропатогенов значительно выше, чем у женщин стран Западной Европы. (Для получения молока, обогащенного антителами нужной специфичности, животным в период лактации вводят 3 подкожных инъекции антигена.) Ежедневная доза поступающего sIg А в кишечник практически не меняется, хотя его концентрация в секрете молочной железы отчетливо уменьшается, поскольку увеличивается кратность кормления и возрастает объем потребляемого молока.

Возможно непосредственное развитие иммунного ответа в молочных железах с участием лимфобластов пейеровых бляшек кишечника, которое направлено против микроорганизмов тонкого кишечника. — Уровни Ig G и Ig M в молоке умеренно низки по сравнению с сывороткой. /27/ Из мембраны энтероцитов кишечника новорожденных крыс выделен белок, выполняющий функцию FcR для Ig G молока и молозива. Взаимодействие с Ig G рН-зависимо (оптимум - 6,0). Ig G-связывающий белок присутствует в энтероцитах проксимальных отделов кишечника в раннем постнатальном периоде и исчезает вскоре после отъема от грудного вскармливания, когда транспорт Ig G прекращается. ~ Ig E

8 С молоком в организм поступают или пищевые аллергены, или антитела к ним, поэтому у ребенка возможно развитие аллергических реакций при грудном вскармливании. Собственные Ig E к пищевым аллергенам могут появиться у новорожденных в первые дни жизни. Не исключена реакция с участием антиидиотипических антител материнского происхождения.

Показано, что новорожденный организм способен к резорбции иммуноглобулинов только в течение первых 36 часов, когда еще не действует переваривающая система ЖКТ и в ней отсутствуют гидролитические ферменты, губительные для Ig G. /28/ - ИКК и вспомогательные клетки. Молозиво человека содержит 105 х106 клеток/мл, из них -- 30-47 % составляют макрофаги, -- 40-60 % полиморфоядерные лейкоциты, -- 4-9 % лимфоциты (около 80% лимфоцитов молока составляют Т-лимфоциты); -- плазматические клетки отсутствуют. Фагоцитарная активность клеток молока ниже, чем крови. Нейтрофилы молока менее подвижны, чем клетки крови, макрофаги молока, наоборот. Возможно непосредственное развитие иммунного ответа в молочных железах с участием лимфобластов пейеровых бляшек кишечника, которое направлено против микроорганизмов и белковых антигенов тонкого кишечника. - Бифидум-факторы (бифидогенные факторы), ускоряющие рост бифидумбактерий и ингибирующие колонизацию кишечника кишечной палочкой. - Различные цитокины -- ИФ-гамма (противовирусная защита) в значительной концентрации. -- В молоке лактирующих женщин (первые 3 месяца послеродового периода) выявлен широкий диапазон концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-бета /15-400 пг/мл/, ИЛ-6 /15-1000 пг/мл/, ФНО-альфа /153000 пг/мл/), противовоспалительного цитокина ТФР-бета-1 (4 3-7000 пг/мл) и ТФР-бета-2 (200-57000 пг/мл); Рд Е2 (10-10000 пг/мл). Значения варьировали у разных женщин и незначительно менялись по средней величине в течение трех месяцев лактации. /127/ - Нуклеазы (ДНКаза, РНКаза, в частности, панкреатические рибонуклеазы А и В, ангиогенин). Нуклеазы включаются в противовирусную защиту. - Углеводный компонент, некоторые токсины

тормозящий рост кишечной палочки, связывающий

-- Лактоза молока увеличивает поглощение кальция, способствует росту лактобактерий, предотвращая тем самым колонизацию кишки патогенными организмами. /27/ Женское молоко содержит белка в 1,2 раза, коровьем. /29/

лактозы - в

8 раз больше, чем в

-- Гликопротеины, содержащие маннозу (антиэшерихиозные факторы).

9 - Лизоцим (защита в основном от грамположительных сапрофитов и энтеробактерий). В первые двое суток уровень лизоцима в молоке в 4 раза выше, чем в последующие дни первого месяца после родов. Лизоцим выявляется в испражнениях детей, находящихся на грудном вскармливании, и почти не обнаруживается в фекалиях детей с искусственным вскармливанием.

- Противостафилококковый фактор - Лактопероксидаэа, ксантинпероксидаза, активные формы кислорода /АФК/. Лактопероксидаза тормозит размножение стрептококков, псевдомонад, сальмонелл. - Лактоферрин, трансферрин (связывают ионы железа). - Растворимые формы гликопротеиновых и олигосахаридных лектиноподобных рецепторов кишечника (связывают различные микробы). - Липиды и белки молока (против стафилококков, кишечной, синегнойной палочки, иерсинии энтероколитика, стрептококков, хламидий, ряда вирусов). /24,25/ Система комплемента защищает в основном от грамотрицательных бактерий. В молоке обнаружено 9 компонентов комплемента. Концентрация компонентов комплемента в молоке значительно ниже, чем в сыворотке крови, тем не менее, показана гемолитическая активность всех 9 компонентов в пределах 0,03 до 1% от уровня сыворотки человека. Гемолитическая активность С4, С7 и С9 более высокая, а С1 - самая низкая. Фактор В и С2 синтезируют макрофаги молока. /27/ Относительно низкий уровень большинства компонентов комплемента в зрелом молоке (в противоположность молозиву) оцениваются как аргумент против значительной физиологической роли комплемента. Более того, женское молоко также содержит ингибиторы комплемента, в т.ч. ряд противовоспалительных факторов. Активация системы комплемента на слизистых оболочках довольно опасна в связи с привлечением (пептидом С5а) нейтрофилов и возможным развитием эрозий. В молоке могут быть ингибиторы системы комплемента, поэтому ряд компонентов обнаруживается иммунохимически, но не проявляет своей активности. /27/

-- Компоненты С1 и С5 иммунохимически в молозиве не выявлены. -- Уровень Clq в грудном молоке и молозиве чрезвычайно низок. /27/ -- Компоненты СЗ и С4 обнаружены в раннем молозиве. Уровень С4 падал с 0,18 мг/мл до 0,01 мг/мл в течение первого месяца кормления грудью. Однако СЗ обнаруживался через 6 дней лактации. СЗ и С4 могут определяться в молоке до 18 месяцев кормления грудью (лактации). -- Уровень фактора В составляет 2,5 % от уровня нормальной человеческой сыворотки. В молозиве фактора В 15-20 % от уровня сыворотки. /27/ Женское молоко содержит - антипротеазы, которые защищают биологически активные белки от ферментативного разрушения в грудной железе и кишечнике младенцев; - пищеварительные ферменты, липазы, которые помогают в обеспечении оптимальной питательной ассимиляции;

10 - различные гормоны (тиреоид-стимулирующий гормон, тиреотропный гормон, трииодтиронин (Т3), тироксин (Т4), соматотропныи гормон, пролактин, инсулин); - кортикостероид-связывающий белок, эпидермальный фактор роста и нейроэпителиальный фактор роста /27/, цАМФ, цитокины и другие иммуномодуляторные агенты. /30/ Численность бактерий в донорском грудном молоке колеблется в пределах 10-10 микробных клеток/литр. В состав грудного молока могут входить молочно-кислые стрептококки, эпидермальный стафилококк, ацинетобактер, микрококки, синегнойная палочка и другие. /24/ Дети, находящиеся на грудном вскармливании, по сравнению с детьми, не получающими материнское молоко, в большей степени защищены от инфекций и имеют меньший риск развития диабета типа 1, болезни Крона и лимфом. Возможно, эффект связан с антиидио-типическими антителами и/или Т-клетками грудного молока. /31/ Антитела и сенсибилизированные лимфоциты, естественным путем поступающие в организм новорожденного при потреблении молозива в первые часы жизни, формируют пассивный иммунитет. Такого рода иммунитет носит название колострального. /28/ МУЖСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА Особенности репродуктивной системы - Семенники считаются забарьерным для иммунной системы органом и имеют несовершенный лимфоидный аппарат. /32/ - В семенной жидкости здоровых мужчин содержится большее количество лейкоцитов, чем у женщин в половом тракте. - Сперматозоиды способны поглощать ДНК. /130/ Эта особенность, свойственная спермиям многих видов животных, используется в биотехнологии для введения в мужские половые гаметы чужеродной ДНК для переноса ее в яйцеклетки при оплодотворении. При такой процедуре сперматозоиды выполняют роль вектора для переноса ДНК (эффективность переноса 30-60%). /33/

- Антигены Сперматозоиды экспрессируют протеины, чужеродные для женских клеток и должны подвергаться киллингу в женских половых путях . /5/ — Общий H-Y антиген соматических клеток мужчин У мужчин имеется особый H-Y антиген (антиген поверхности соматических клеток, содержащих У-хромосому). Антиген выявляется серологически, в реакции отторжения трансплантата или серологически (отторжение у самок кожных трансплантатов самцов мышей той же инбредной линии). В онтогенезе H-Y антиген появляется на стадии 8-клеточно-го эмбриона. Этому антигену приписывают свойства маскуля-ризующей субстанции, обеспечивающей регуляторный контроль дифференцировки мужских половых желез. Предполагается, что дефекты экспрессии H-Y антигена могут сопровождаться нарушением дифференцировки семенников и вторичных половых МУЖСКИХ признаков.

** Антигены сперматозоидов ЦПМ сперматозоида представляет собой мозаику антигенных доменов /34/ - ABO, Rh-Hr, H-Y, MNSs, P, HLA (количество мало), SP-10, уникальные

11 для сперматозоидов антигены. Сперматозоиды содержат гаплоидный набор HLA, поэтому антитела против одной из специфичностей опосредуют убийство не более 50% сперматозоидов. ** Антигены спермы Антигенность спермы достаточно высокая за счет присутствия около 30 антигенов. К общим антигенам семенной плазмы и сперматозоидов относятся HLA, ABO, Rh-Hr, MNSs. В норме у здоровых лиц в крови присутствуют антитела к антигенам спермы и могут быть обнаружены антитела (Ig M) к антигенам головок сперматозоидов. Иммуномодуляторы репродуктивного тракта мужчин Факторы Имнуносупрессирующие Иммуностимулирующие Факторы факторы - ТФР-бета - ИЛ-1 - Рд Е2 - ИЛ-6 - Андрогены - ИФ - Ингибиторы комплемента - Ряд иных факторов семенной жидкости - sИЛ-2И (растворимая форма рецептора для ИЛ-2) - Сниженный уровень ИЛ-2 В репродуктивном тракте мужчин действие иммуносупрессирующих факторов преобладает. Основная роль семенной жидкости заключается в подавлении иммунного ответа на антигены спермы. (Активность ряда клеток снижается в присутствии даже очень низких концентраций семенной жидкости.) Иммуномодумяторы - ТФР-бета (трансформирующий фактор роста-бета) Семенная плазма содержит большие количества свободного TGF-бета. /35/ Установлено, что ТФР-бета-1 семенной плазмы инициирует эндометриальную инфильтрацию лейкоцитами, активируя процессы экспрессии эпителием матки ГМ-КСФ. /35/ - ИЛ-1 ИЛ-1-альфа продуцируется семенниками и активированными клетками Сертоли. Свойства. -- Стимулирует пролиферацию клеток -- Стимулирует синтез ДНК в сперматоцитах. Предполагается, что ИЛ-1 может играть важную роль в регуляции сперматогенеза. Механизм действия ИЛ-1 на клетки Лейдига и стероидогенез не ясен. /36/ - ИЛ-2

12 Уровень ИЛ-2 в сперме снижен (высокий уровень ассоциирует с бесплодием). Мыши, трансгенные по МТ-1 промотору человеческого ИЛ-2, имеют атрофированные семенники и моторную атоксию из-за инфильтрации лимфоцитов. У таких мышей в семенниках мало сперматогенных клеток. /36/ - ИЛ-6 ИЛ-6 присутствует в семенниках. Продукция ИЛ-6 может регулироваться тестикулярным ИЛ-1. Свойства -Является ингибитором роста герминативных клеток и дифференцировки на специфических стадиях цикла сперматогенеза. -- Увеличивает общий уровень трансферрина, индуцированного фолликулостимулирующим гормоном /ФСГ/. -- Медиатор клеток Сертоли и Лейдига. /36/ - Рg Е2 Рg Е2 (иммуносупрессивный фактор) присутствует в большом количестве в секретах мужских половых путей. Рg Е2 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитов. - Группа высокомолекулярных иммуносупрессорных факторов тестикул, синтезирующихся клетками Лейдига и Сертоли. ~ Протектин Образование протектина находится под контролем гипофиза. Может участвовать в механизмах продолжительного переживания трансплантата в семенниках. - Сперматозоиды способны стимулировать супрессорную активность клеток, подавлять продукцию антител плазматическими клетками.

- FcR-подобныи белок /37/ - Ингибиторы системы комплемента и комплемент-индуцированной цитотоксичности. /38/ — В экстракте спермы обнаружены комплемент-регулирующие бел-ки типа С1-In (С1-инактиватора), CD55 (ФУР - фактор, ускоряющий расщепление конвертаз комплемента), CD46 (МСР - мембранный кофакторный белок), и CD59 (гомологичный фактор ограничения /HRF/), кластерины. /38/ Свойства --- Торможение активации комплемента --- Стимуляция подвижности сперматозоидов (CD46) Антитела к данным белкам снижают подвижность сперматозоидов. /39/ -- На головке и средней части сперматозоидов человека (и мыши) обнаружен Cl-In-подобный якорный белок (с М. 80-92 кД /40/). Антитела к данному белку in vitro снижают подвижность сперматозоидов, фертильность спермы мышей и интенсивность развития эмбриона. /41/ - Интерфероны - Андрогены (тестостерон, дегидротестостерон, андростерон, дегидроэпиандростерон, андростендион, андростендиол) - мужские половые гормоны

13 альфа-1-антитрипсина,

— Повышают синтез орозомукоида, гаптоглобина. /6/ -- Тестостерон супрессирует большинство видов иммунной активности. Во многих случаях самцы более чувствительны к инфекциям, чем самки, и лечение анрогеном ведет к росту случайных или индуцированных инфекций. /2/ - Zn2+ -содержащие пептидные комплексы - Тестикулярный фактор (= фактор роста сперматогоний); подобен ИЛ-1альфа. Синтезируется клетками Лейдига и Сертолия под контролем гипофиза. - Лактоферрин - Бета-2-микроглобулин /37/ - Полиамины /37/ - Белок, сходный с белком А беременности - Трансглютаминаза - Утероглобулин /3 7/ - 0пиаты

- Fas-FasL апоптозныи механизм Недавнее изучение семенников как иммунологически привилегированных органов показали, что Fas/FasL могут играть критическую роль при сохранении этих участков свободными от воспалительных клеток и повреждающего действия иммунной системы. /36/ FasL клетки Сертоли регулируют апоптоз, ограничивающий количество герминативных клеток во время нормального сперматогенеза. Повышенный апоптоз сперматогоний может быть причиной азооспермии. * Иммунодепрессивные компоненты семенной жидкости Семенная плазма за счет иммунодепрессивных свойств усиливает рост трансплантированной опухоли. /42/ -- Ингибиция синтеза и активности компонентов комплемента /38, 42/ -- Торможение фагоцитарной активности макрофагов. /42/ Однако семенная жидкость стимулирует продукцию ИЛ-1. -- Снижение антитело-зависимой клеточной цитотоксичности /АТ-ЗКЦ/, осуществляемой К-лимфоцитами. -- Угнетение пролиферативной активности Т-лимфоцитов in vitro (бласттрансформации лимфоцитов /БТЛ/ на фитогемагглютинин /ФГА/); торможение экспрессии рецепторов для ИЛ-2. -- Снижение митогенной активности В-лимфоцитов, угнетение первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. /43/ -- Стимуляция выработки ИЛ-10 лимфоцитами периферической крови, что вызывает заметное увеличение соотношения ИЛ-10/ИЛ-12 in vitro /36/ и повышение активности Th2 in vivo. Семенная плазма - сложная многокомпонентная биологическая жидкость, содержащая ферменты, углеводы, Zn-содержащие вещества, иммунодепрессивные факторы. /37/ Антимикробные факторы защиты Иммуносупрессия, преобладающая в репродуктивном тракте мужчин, распространяется и на микробные антигены. Семенная плазма подавляет

14 противовирусный и антибактериальный ответ. Так, предварительная инкубация лимфоцитов с семенной жидкостью сопровождается выраженным снижением антимикробной активности (в отношении сальмонелл и ряда других бактерий). Возможно, эти явления связаны с повышенным риском развития ВИЧинфекции у мужчин-гомосексуалистов. /37/ * Неспецифические факторы защиты Ведущие позиции в защите мужской репродуктивной системы занимают неспецифические факторы защиты, за счет которых простатический сок и семенная жидкость проявляют бактерицидную активность.

-- Фагоцитоз (Лейкоцитов в семенной жидкости мужчин больше, чем у женщин) — ИФ-альфа, ИФ-бета -- Zn2+ -содержащие пептидные комплексы — Полиамины /42/ -- Лактоферрин -- Компоненты комплемента Сперма здоровых лиц обладает гемолитической активностью в отношении эритроцитов барана. В сперме обнаружены С1q, С2 и С4 компоненты комплемента. У больных с простатитом уровень данных белков в 4-10 раз выше, чем у здоровых лиц. /44/

* Специфические факторы защиты -- slgA слизистых оболочек полового тракта -- ЦТЛ (среди лимфоцитов преобладают CD8 клетки) Факторы защиты мужского полового тракта Неспецифические Специфические Играют ведущую роль Угнетены (иммуносупрессоркая активность спермы) ИММУНОЛОГИЯ ГАМЕТ Гаметы (половые клетки) имеют антигены, к которым не развивается толерантность. Поэтому герминативные клетки должны быть постоянно отделены от гематопоэтических клеток крови и тканей. - Развивающиеся сперматозоиды и клетки Сертоли расположены в трубочках, которые также не васкулированы и отделены базальной мембраной. Фолликулы и канальцы представляют собой имму-нопривилегированные участки. Клетки Сертоли могут уничтожать любой активированный лимфоцит индукцией апоптоза через Fas(=CD95)-FasL механизм. - Клетки гранулезы также обладают подобным свойством- /5/ Человеческие овоциты располагаются вне васкулированных фолликулов, окружены эпителиоидной гранулезой и толстой базальной мембраной. Лишь небольшая часть фолликулов, существующих в яичнике, доходит до овуляции, прочие фолликулы подвергаются атрезии путем гормонально-регулируемого апоптоза. Апоптоз происходит на каждой стадии развития Фолликулов; к моменту рождения также наблюдается снижение числа фолликулов. В приморднальных фолликулах апоптоз ооцита вызывает последующую дегенерацию фолликула.

15 Женские и мужские герминативные клетки, также как и неоплодотворенная яйцеклетка, защищены от комплементарного лизиса мембранными ингибиторами комплемента. /5/ НЕКОТОРЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ПРОЦЕССА ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И РАННЕГО ПЕРИОДА РАЗВИТИЯ ЗАРОДЫША Примерно 80 % сперматозоидов эякулята остается в вагинальном тракте, погибают или частично резорбируются. Предполагается, что происходит целенаправленная резорбция сперматозоидов вплоть до проникновения до глубокого мышечного слоя матки. Проникновению способствует гиалуронидаза сперматозоидов. Процесс активизируется ионами кальция. Часть сперматозоидов фагоцитируется эпителиальными клетками. Дендритные клетки и макрофаги представляют чужеродные антигены (в частности, HLA антигены сперматозоидов) иммунной системе женщины. /129/ Перечислим некоторые факторы, влияющие на процесс оплодотворения и ранний период развития зародыша. * Хенотаксические факторы Хенотаксические факторы, происходящие из зародышевых и материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлей-кины (ИЛ), КСФ, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты* цитокины На процессы оплодотворения и имплантацию зародыша влияет ряд цитокинов; ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-гамма и др. — ФАТ (фактора активации тромбоцитов) ФАТ и грает важную роль в репродукции млекопитающих, оказывая влияние практически на все с талии репродуктивного процесса - от процессов функционального созревания гамет, оплодотворения, имплантации эмбриона до рождения ребенка./45/

ФАТ выявляется в преимплантационном периоде, стимулирует подвижность сперматозоидов, акросонную реакцию. Процесс оплодотворения и имплантацию эмбриона. /45/ ФАТ начинает синтезироваться после первого деления и самой оплодотворенной яйцеклеткой. /129/

16

Рис. Овариально-менструальный цикл.

Рис. Агглютинация сперматозоидов.

17

Рис. Индукция реакции на эякулят со стороны женского организма. 1 - Эякулят 2 - Сперматозоиды, проникшие в ткань генитального тракта 3 - Неоплодотворенная яйцеклетка 4 - Частицы фолликулярной жидкости

Рис. Оплодотворение.

Рис. Оплодотворение и продвижение эмбриона в полость матки Образование иммунных комплексов ФАТ и антифосфатидилхоли-новых антител может нарушать процесс оплодотворения ооцитов сперматозоидами. - ФНО-альфа. В небеременной матке низкие концентрации эстрогена стимулируют экспрессию ФНО-альфа (фаза пролиферации). ФНО-альфа, выделяемый из эндометрия, в ответ на действие эстрогена и прогестерона в высокой концентрации может вызывать цитолиз и менструацию. /36/

18 ФНО-альфа не обнаружен в эмбрионах перед имплантацией, однако ФНО-альфа, выделяемый из овоцитов, может быть важен в начальных стадиях роста эмбриона, его выживании и образовании лимфоидных органов. /36/ Потенциальная функция ФНО-альфа в физиологии овуляции * Развитие фолликулов На некоторых клетках яичников были обнаружены рецепторы ФНОальфа. ФНО-альфа у овоцитов модулирует развитие фолликулов, но ингибирует образование стероидных гормонов в гранулезе и клетках теки. Продукция ФНО-альфа ооцитами индуцирует развитие у крыс клеток теки in vitro, что предполагает роль ФНО-альфа в формировании прегранулезы и теки вокруг овоцитов. Клетки, наиболее близко лежащие к овоцитам, имеют низкую активность по сравнению с гра-нулезой и клетками теки. У крыс данный механизм может защищать овоциты от эстрогена, который способен вызывать изменение в развитии эмбриона в течение длинного эстра-цикла. /36/ * Развитие желтого тела ФНО-альфа, выделяемый из различных источников в яичнике, может стимулировать развитие желтого тела, однако в комбинации с ИФ-гамма ФНОальфа токсичен для клеток желтого тела. /36/ ФНО-альфа, синтезированный в инфильтрированных макрофагах, стимулирует местное высвобождение Рg F2-альфа, что приводит к регрессии желтого тела у человека, коров и крыс. /36/ - Система ИЛ-1 (ИЛ-1-альфа, ИЛ-1-бета, ИЛ-IR, ИЛ-1rа) ИЛ-1 синтезируется в яичниках (особенно после овуляции), эндометрии и в эмбрионе человека, ИЛ-1-бета в больших количествах экспрессируется не только в эндометрии, но и у фетоматеринскои границы. /35/ ИЛ-1rа (рецепторный антагонист ИЛ-1: ИЛ-lRa) присутствует на протяжении всего менструального цикла со значительно более высоким уровнем во время фолликулярной фазы. /35/

--- ИЛ-1 модулирует функцию яичников через аутокринные или паракринные пути совместно со стероидными гормонами яичников. /36/ --- ИЛ-1, присутствующий в мозге, может быть ингибитором синтеза гонадотропин-рилизинг фактора и секреции люте-онизирующего гормона, но не фолликулостимулирующего гормона. /36/ --- Местно ИЛ-1 стимулирует пролиферацию клеток гранулезы, но блокирует их дифференцировку и секрецию прогестерона (прогестерона Р4). /36/ --- В яичниках ИЛ-1 и ФНО-альфа ингибируют гонадотропинстимулированный стероидогенез недифференцированных овариальных клеток. /35/ --- ИЛ-1-бета в сочетании с гонадотропином стимулируют (индуцируют) овуляцию. (Считается, что процесс овуляции - это воспаление-подобная реакция.) --- ИЛ-1-бета является основным индуктором экспрессии mРНК

19 Г-КСФ и его рецептора на протяжении всего менструального цикла эндометрием человека. /35/ --- ИЛ-1 является, по-видимому, локальным регулятором имплантации бластоцисты. Описана секреция ИЛ-1 при кокультивировании эмбриона с человеческими эндометриальными эпителиальными клетками /35/. Экзогенный человеческий ИЛ-1-rа блокирует адгезию и имплантацию эмбриона путем связывания с рецепторами для ИЛ-1 (ИЛ-IRI), экспрессируемыми на эндометриальном эпителии. /36/ - ИЛ-10 (цитокин Th2 - Т-хелперов второго типа) Предполагается, что ИЛ-10 необходим для успешного фолликулогенеза. Уровень ИЛ-10 в фолликулярной жидкости имеет отрицательную корреляцию с концентрацией пролактина. /35/ Высокий уровень ИЛ-10 в секретах фаллопиевых труб играет роль иммуносупрессора, регулируя иммунный ответ матери на оплодотворенную яйцеклетку. /35/ Если у мышей вместо Тп2 (нормы) доминируют ТЫ, допустим при одновременном лейшманиозе (инвазии Leishmania major) то имплантация нарушается. Патология коррелирует с увеличением уровня ФНО и ИФ-гамма (цитокинами Thl) и уменьшением ИЛ-10 (цитокином второго типа, т.е. Th2 лимфоцитов). ИЛ-11 присутствует в отделяемом гранулезных клеток и человеческой фолликулярной жидкости, но его количество не коррелирует концентрацией ни стероидных гормонов яичника ни с IGF-I ,(созреванием фолликулов).

Генетически обусловленное отсутствие рецепторов для ИЛ-11 ведет к неспособности стромы матки формировать децидуальную оболочку (бесплодию). /46/ - ИФ-гамма Все эмбрионы продуцируют ИФ-гамма, начиная с первого дня фертилизации. Однако пик приходится на период между 3 и 4-м днями - перед имплантацией). Предполагается, что ИФ-гамма стимулирует ЕКК, необходимые для успешной имплантации. /35/ * Интегрины Адгезия эмбриона к эндометрию наиболее часто происходит в верхней области матки. При этом процессе появляются такие маркеры, как I IF (лейкемия ингибирующий фактор), интегрины и ядерные факторы транскрипции (НОХА10, НОХА11). Предположительно, LIF участвует в дифференцировке трофобласта и регулирует активность генов эмбриона. /47/ Интегрины - это адгезионные молекулы, которые присутствуют на всех клетках. Во время имплантации трофобласты и эпителиальные клетки эндометрия экспрессируют интегины альфа-v, бе-та-3, способствующие соединению бластоциста с эндометрием. У мышей с нокаутом генов данных молекул адгезии бластоцист не внедряется в матку (мыши неплодовиты). /47/ После того, как бластоцист прикрепится к поверхности эндометрия трофобласты дифференцируются на внутренний слой цитотрофобластов и наружный слой

20 синцитиотрофобластов, синцити-отрофобласты ответственны за секрецию hCG и находятся в кон-такте с эндометрием и кровеносными с о судами. /47/

* Антитела /AT/ к сперматозоидам после полового акта большое количество сперматозоидов, оставаясь в половом тракте, фагоцитируется макрофагами, которые презентируют спермальные антигены лимфоцитам и индуцируют иммунный ответ. /34/ В норме "отсутствие" антител против сперматозоидов у мужчин и женщин обусловлено активными механизмами подавления иммунного ответа. Против сперматозоидов и существованием барьера между циркулирующими антителами крови и сперматозоидами в половых органах человека. Появление антител в цервикальной слизи отражают активацию системного иммунного ответа на разные антигены спермы. При этом происходит (синтез и выход антител (в основном Ig G) in situ. Считается, что в организме женщин присутствует низкий фоновый титр антител к сперматозоидам. /48/ Рестимуляция шейки с повторной презентацией антигена дает более выраженной локальный и системный ответ, при этом иммунологическая память на системном уровне значительно выше./49/ Стимуляция клеток шейки матки антигенами приводит к развитию локального секреторного Ig А ответа, зачастую без одновременного системного ответа и поэтому титр антител в слизистой шейки матки выше, чем в крови.

Заболевания половой сферы (стимуляция иммунных факторов) способствуют выработке антиспермальных антител. /34/ Сперматореатирующие антитела встречаются у 70 % проституток. /49/ Антитела к сперматозоидам - могут блокировать подвижность частиц мембраны; - способствуют элиминации ослабленных мужских половых клеток, снижая возможность их участия в оплодотворении /48/; - способны нарушать процессы прилипания и слияния с яйцеклеткой. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ ПРИ НОРМАЛЬНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ При беременности развивается перевес Th2 лимфоцитов (частично за счет индукции синтеза ИЛ-4 прогестероном) и иммунодефицит. Повышенное содержание Тh2-цитокинов приводит к повышению риска аутоиммунных осложнений и внутриклеточных инфекций. Иммуносупрессия (как системная, так и локальная) реализуется за счет ряда гормонов и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-бета /36/). В организме в 3-7 раз уровня гидрокортизона. Кортикостероиды являются супрессантами лимфоцитов и макрофагов. Тем не менее, рост плаценты и ее функции улучшаются при аутоиммунизации и активизации Т-лимфоцитов. /36/ Томасом Вегманом (T.G.Wegmann) была предложена гипотеза плацентарного иммунотрофизма: узнавание материнскими Т-клетками чужих аллоантигенов приводит к экспрессии на клетках плодного трофобласта лимфокинов, участвующих во взаимоотношениях мать-плод (например, ГМКСФ, КСФ-1 и ИЛ-3) и выделяющихся из тех Т-клеток, которые улучшают рост плаценты и Т-клеток. Цито-кины, имеющие цитотрофический эффект на плацентарные клетки, выделяются в основном из неиммунных источников (оплодотворенной яйцеклетки и матки). /36/

21 Т-лимфоциты матери узнают антигены отца в области плаценты Индукция синтеза ряда цитотрофических факторов, улучшающих рост плаценты * Состояние неспецифических факторов защиты - Фагоцитоз -- Бактерицидная активность нейтрофилов периферической крови не отличается на протяжении беременности. /2/ -- Повышено количество активированных моноцитов, отмечена супрессия макрофагов. /50/ --- Увеличена концентрация МПО, усилена продукция свободных радикалов. --- Более интенсивен гексозомонофосфатный шунт /51/ У беременных мышей - отмечается супрессия макрофагов - - ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность (не меняется уровень АТЗКЦ) -- снижается бактерицидная функция макрофагов

- Система комплемента -- Активность системы комплемента снижается. Динамика общей гемолитической активности системы компле--- первые 8 недель активность в норме --- с 11 по 14 неделю активность снижена --- к 25-30-й неделе - повышается --- с 31 по 36 неделю - снижение до исходного значения./52/

-- Уровень компонента С3 повышается. — Ингибиторы системы комплемента --- Уровень мембранных ингибиторов комплемента CD46, CD55 и CD59, защищающих клетки человека от комплементарного лизиса, в репродуктивном тракте женщин постоянен, т.е. не регулируется половыми гормонами. /35/. В слизистой оболочке шейки матки присутствуют растворимые формы CD55 и CD59. /35/ - Лизоцим Уровень лизоцима растет. Фермент обнаруживается в плаценте, матке, амниотической жидкости, семенной плазме, цервикальной слизи. - Естественная цитотоксичность. ЕКК. В процессе беременности активность ЕКК прогрессивно снижается /9/ и восстанавливается на 6-10 сутки после родов. Уменьшение активности ЕКК (в частности, под действием факторов трофобласта, эстрадиола) в течение беременности может способствовать сохранению аллогенного плода в материнском организме. /51/ Выявлена отрицательная корреляция между активностью ЕКК у матери и весом плода при рождении. /50/ Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повышается по мере развития беременности и увеличивается в зависимости от числа родов.

22 Число родов

0-лимфо- Т-лимфоУровень антител к циты циты отцовским антигенам (на трофобластах)

Норма нерожавших 10% небеременных

60%

- 1-ая беременность -- 1-ый триместр - 2-ая беременность - 5 роды - 6 роды - 7 роды

Максимален Снижается 35%

48%

Минимален

52%

42% 36%

_"_и _

Примечание; с числом предшествующих беременностей - увеличивается количество АОК (антителообра-зующих. т.е. плазматических клеток /= В-лимфоцитов/) в тканях /1/. - снижается относительное число Т- и В-лимфоцитов в крови.

* Состояние иммунной системы - Инволюция, атрофия тимуса и лимфоидных образований При беременности объем тимуса снижается и восстанавливается в послеродовом периоде. -- Влияние эстрогена Атрофию тимуса вызывает эстроген. У мышей инволюция тимуса усиливается в течение беременности, когда уровень эстрогена и прогестерона высокий. Размер тимуса постепенно возвращается в норму после родов. У мышей одна подкожная инъекция 1 мг эстрогена приводит через 10 дней к атрофии тимуса. Атрофия тимуса, вызванная эстрогеном, связана - с уменьшением тимоцитов, находящихся на ранней стадии созревания и относительного увеличения более зрелых фенотипов. --- с повышением CD4 клеток (хелперов и индукторов) относительно CD8 клеток. /2/ В тимусе клетки стромы и тимоциты имеют рецепторы к экстрогену (альфа и бета estrogen receptor альфа, бета /ER-альфа. ER-бета/). На атрофию тимуса влияние эстрогена опосредовано в основном через ER-альфа. /2/

-- Влияние прогестерона Прогестерон участвует в индукции атрофии тимуса. Рецепторы прогестерона есть на эпителиальных клетках тимуса но не на тимоцитах. Рецепторы прогестерона требуются для инволюции тимуса во время беременности./2/ В противоположность действию эстрогена (и тестостерона) прогестерон ингибирует спонтанный и глюкокортикоид-индуцированный апоптоз зрелых тимоцитов in vitro. /2/

- Содержание и активность лимфоцитов При беременности общее содержание лейкоцитов не меняется, Т- и Влимфоцитов - падает (особенно в третьем триместре), что способствует лучшему выживанию плода. /53/. На лимфоцитах матери снижается экспрессия HLA антигенов (вплоть до полного исчезновения). /9/ — ЕКК Чем выше концентрация эстрадиола, тем ниже активность ЕКК

23 -- Т-лимфоциты ---CD4+ лимфоциты (= Т-хелперы, Th, ЦТЛ /цитотоксические Тлимфоциты/) Число не меняется, но снижается их функциональнаяактивность. При повышенном содержании Т-хелперов развивается бесплодие. * Тh1 Во время беременности супрессируется Тh1-путь. /54/ Уровень Thl клеток в третьем триместре снижается. * Th2 Субпопуляция Th2 доминирует во 2 и 3 триместре. /55/ Недостаток Тh2ответа может ассоциировать с патологией беременности. /54/ Соотношение Thl/Th2 значительно ниже во 2 и 3 триместре, чем у небеременных женщин. В состоянии преэклампсии эти показатели выше (уровень Тп2 ниже). /55/ ---CD8 + лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты) Клеточно-опосредованный иммунный ответ угнетен. /56/ (Блокада цитотоксических клеток.) В крови соотношение CD4 к CD8 клеткам повышается до 2,5 и выше, особенно перед родами (в норме 2). /21/ В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т.е. равно

— В-лимфоциты Число В-лимфоцитов не меняется. В костном мозге редуцируется субпопуляция развивающихся В-клеток, за исключением пре-В-клеток. Удаление яичника небеременной мыши приводит к повышению костномозговых В-клеток, что отменяется компенсацией эстрогена. /2/ Беременность (эстрогены) вызывает редукцию развития В-клеток в костном мозге мышей. Если не беременным самкам мышей ввести эстроген до уровня гормона беременных мы* шей, содержание В-лимфоцитов в костном мозге становится таким же, как у беременных мышей. У гипогонадных мышей (с частичной делецией гена гонадотропинрилизинг гормона) повышается количество предшественников В-лимфоцитов в костном мозге (компенсация эстрогена приводит к снижению количества этих клеток) . /2/ Стромальные клетки костного мозга экспрессируют рецепторы для эстрогенов (ERальфа и ER-бета); большинство субпопуляций В-лимфоцитов не чувствительны к эстрогену (в культуре). Хотя стромальные клетки необходимы для наблюдения эффектов влияния эстрогенов на В-лимфопоэз. ранние про-В-клетки могут быть подтипом эстроген-чувствительных клеток, в которых эстроген проявляет эффекты не зависимые от клеток стромы. /2/

- Антитела Содержание Ig А и G уменьшается, a Ig M - повышается. /21/ — Ig G Снижение Ig G у женщин в третьем триместре беременности может быть обусловлено переносом данного класса антител через плаценту плоду, а также изменением регуляторных механизмов. От матери к плоду транспортируются все подклассы Ig G (Ig G1-Ig G4).

24 Материнские антитела класса Ig G, проходящие через плаценту, оказывают не только защитное действие, но и могут сенсибилизировать плод через идиотип-антиидиотипические взаимоотношения./31/

-- Ig E При беременности у женщин содержание Ig E в сыворотке крови ниже нормальных показателей здоровых небеременных. Матка богата тучными клетками. При беременности их количество повышается. На мембране каждой клетки находится более 100 тысяч высокоаффинных рецепторов к Ig E. При наличии атопических заболевании уровень Ig E не изменяется. /57/ -- ЦИК (циркулирующие иммунные комплексы) Уровень ЦИК повышается в первом триместре и снижается к концу беременности. /21/ Иммунный ответ матери на вакцины Необходимо придерживаться правила - вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь в случае крайней необходимости. В медицинской практике четкие критерии правил вакцинации беременных не разработаны. В случае применения инактивнрованных вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия невелик Степень риска при применении живых вирусных вакцин многократно возрастает. Проблема осложняется тем, что на ранних сроках беременности сама женщина может не знать о беременности.

Цитокины крови в период гестации Цитокины (в т.ч. лимфокины), действуя на репродуктивные ткани, играют центральную роль в поддержании беременности. Регулировать процесс репродукции способны ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФгамма, ИФ-альфа, ИФ-бета, селективные хемокины (ИЛ-8), провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа), гематопоэтический фактор роста (ИЛ-11) и другие факторы. /36/. С уровнем цитокинов коррелирует количество продуцентов, в частности, Thl или Тh2 клеток, а также соотношение Thl/Th2. /55/. Во время нормальной беременности растет содержание Тh2-ци-токинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) и затормаживается синтез Тh1-цито-кинов (ИЛ-2, ИФ-гамма и ФНО-альфа). При нормальной беременности основные изменения происходят при продукции Th2/Thl-цитокинов у фетоплацентарной границы раздела. /35/ Продукция Thl-иитокинов (ФНО-альфа, ИФ-гамма) при беременности снижается. /35/ Избыток Тh1-цитокинов вреден для беременности. Появление экзогенного ФНО-альфа, ИФ-гамма и ИЛ-2 тормозит имплантацию, увеличивает плодную резорбцию /36/, может вызвать повреждение эмбриона и плаценты. /54/ Цитокины второго типа (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10) обладают протективными свойствами. Тh2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10) продуцируются главным образом в матке и плацентарных тканях. /35/ Эмбрион может модулировать продукцию цитокинов, формируя в основном спектр регуляторов Тh2-класса и тем самым играет активную роль в собственной защите. /35/ Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа могут быть вовлечены в роды, как нормальные, так и ненормальные.

25 - ФНО-альфа ФНО-альфа - многофункциональный провоспалительный цитокин, продуцирующийся в тканях и клетках органов репродукции. При беременности концентрация ФНО-альфа может повыситься в 6 раз. /21/ Уровень ФНО-альфа, ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета в плаценте минимален во втором триместре. Иммунная нейтрализация системного ФНО-альфа вызывает нарушение роста плода и аномалии лимфоидных органов. /36/ Трансгенные мыши, обедненные по ФНО-альфа или рецептору для ФНО-альфа. здоровы и репродуктивны. что показывает, что функция ФНО-альфа в репродукции не является абсолютно необходимой и может быть компенсирована родственными молекулами. /36/ Введение антител к ФНО-альфа индуцирует аномалии плодного разаития . /36/

Избыток ФНО-альфа и ИЛ-1 может индуцировать аборт (в частности, стресс-обусловленный). Назначение экзогенного ФНО-альфа увеличивает резорбцию плода у мышей. Введение растворимых рецепторов для обоих цитокинов (блокаторов цитокинов до их подхода к клетке-мишени) частично предотвращает потерю плода. /36/ ФНО-альфа, вредны для плода; ИЛ-1, ГМ-КСФ - полезны. /36/ Потенциальная роль ФНО-альфа в репродуктивном тракте ** В матке ФНО-альфа может вызывать апоптоз клеток матки и миграцию лейкоцитов, а также рост, дифференцировку, ангиогенез и замещение ткани эндометрия и трофобласта во время беременности. /36/ ** В плаценте Роль ФНО-альфа в функционировании плаценты: --- Усиление миграции и дифференцировки клеток трофобласта ---Индукция апоптоза (через ФНО-альфа-R-р55) в культуре клеток трофобласта. --- Участие в родовой деятельности Уровень ФНО-альфа увеличен у женщин при нормальных родах, а также преждевременных родах и может быть вовлечен в роды через стимуляцию продукции плацентар-но-плодной мембраной Pg F, ИЛ-8, ИЛ-6, которые вызыва-ют сокращения матки и расширение шейки, /36/ Трофобласт лошади - единственный продуцирующий ФНО - альфа, а не ИЛ-2. ИЛ-4 или ИФ-гамма. ** В эмбрионе ФНО-альфа экспрессируется некоторыми органами плода во второй половине беременности. Дефицит ФНО-альфа может вызывать нарушение процессов развития. /36/ - ФНО-бета mРНК к ФНО-бета присутствует в человеческих плацентарных макрофагах и клетках трофобласта. Уровень ФНО-бета в сывороточной и амниотической жидкостях намного ниже, чем в плазме. /36/ Плазменный

26 уровень ФНО-бета уменьшается у беременных женщин в начале родов, но не вовлекается в них. ФНО-бета не обнаруживается (но mРНК присутствует) в человеческом амнионе и хориодецидуальной оболочке. - ИЛ— 1 —альфа Нормальная беременность у мышей, людей и свиней ассоциируется с высокими уровнями ИЛ-1. Концентрация в плазме крови может увеличиться более чем в 2-3 раза. Считается, что ФНО-альфа вреден для плода; ИЛ-1, ГМ-КСФ полезны. /36/ - ИЛ-2 Мыши с низким уровнем либо ИЛ-2, либо ИЛ-2R здоровы и плодовиты. ИЛ-2 продуцируется плодными мембранами, клетками синцития трофобласта человека, децидуальными клетками пациенток с преэклампсией. /36/ Плацентарные лимфоциты либо не вырабатывают ИЛ-2, либо слабо синтезируют ИЛ-2 в ответ на различные сигналы. Концентрация ИЛ-2 в крови снижена; продукцию ингибируют глюкокортикоиды и прогестерон. /1/ ИЛ-2R-гамма (но не ИЛ-2R-альфа и ИЛ-2R-бета) экспрессируется на трофобластах. У беременных мышей на уровне фетоплацентарного комплекса после спада секреции ИЛ-4 наблюдается подъем экспрессии молекул ИЛ-2R. /1/ Экспрессию ИЛ-2R регулируют и беременность-ассоциированные белки, модулируя вредный эффект ИЛ-2 . /36/ ИЛ-2R экспрессируется на клетках плодных мембран.

Свойства -- ИЛ-2 может регулировать маточные лейкоцитоподобные клетки, включая гранулированные железистые клетки (мыши). -- ИЛ-2 стимулирует цитотоксичность децидуальных ЕКК, направленную против клеток-мишеней хориокарциномы. Эффект суп-рессируются ингибиторами ИЛ-2R на клетках-мишенях. /36/ Пролиферация децидуальных ЕКК не зависит от ИЛ-2. Человеческий плацентарный ИЛ-2 уникален по 5'-нетранслированному участку гена человеческого плацентарного ИЛ-2, который длиннее, чем лимфоцитарный ИЛ-2. Расширенный 5,нетранслирующий участок плацентарного ИЛ-2 может обеспечивать попеременную утилизацию промотора. /36/

- ИЛ-4 (основной цитокин плаценты) Концентрация повышена; синтез индуцируется стероидами. /1/. Во время нормальной беременности высокие уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 регистрируются за счет активности материнских Т-клеток, хотя ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 присутствуют и в клетках плодно-плацентар-ного участка. ИЛ-4 и ИЛ-4R-альфа имеются в трофобласте, на децидуальных клетках, амнионхорионической мембране человека, а также в ткани хориокарциномы и клеточных линиях амниона. ИЛ-4, обнаруженный в человеческом амниотическом эпителии, имеет гепарин связывающую способность. поэтому связывается с компонентами внеклеточного матрикса.

Глюкокортикоиды в физиологических концентрациях стимулируют секрецию ИЛ-4 (и ингибируют продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2) на уровне фетоплацентарного комплекса. Высокие концентрации прогестерона миметируют глюкокортикоидные эффекты в силу низкоавидного связывания с рецепторами кортизола. /1/

27 ИЛ-4 обладает как системным, так и локальным защитным действием. Однако мыши с дефицитом ИЛ-4 плодовиты и здоровы. Это дает возможность предположить, что эффект ИЛ-4 либо излишний, либо тонкий. /36/ Свойства — ИЛ-4 может стимулировать продукцию человеческого хориогонадотропина клетками трофобласта. -- ИЛ-4 блокирует индуцированную ИЛ-2-ом активность ЕКК, ингибируя экспрессию ИЛ-2R. -- ИЛ-4 играет существенную роль в индукции неонатальной толерантности, предотвращая созревание аллореактивных CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов. /36/ ИЛ-4 принимает участие в формировании толерантности к полуаллогенным (отцовским) антигенам. /1/ -- ИЛ-4 может быть вовлечен в патологию репродуктивной систему, такую как преждевременные роды, особенно в связи с маточной инфекцией. Уровень ИЛ-4 в амниотической жидкости увеличивается у женщин с преждевременными родами и часто ассоциируется с хориоамнионитом. /36/ ИЛ-4 в амниотической жидкости может действовать на амнион, индуцируя продукцию циклооксигеназы-2 (ЦО-2) и секрецию Рg Е2, что вызывает сокращение матки. Макрофагально-ингибирующий протеин I в матке может быть первым признаком в патологии и инфекции, связанной с преждевременными родами. /36/ Продукцию макрофаг-ингибирующего протеина I в децидуальных клетках человека in vitro индуцируют ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-альфа. - ИЛ-5 ИЛ-5 вместе с другими Тп2-цитокинами необходим для нормальной беременности. /36/ ИЛ-5 и другие Тh2-цитокины обнаружены в лизате свежеизвле-ченных и децидуальных плацентарных клеток. /36/ Введение эстрадиола (Е2) овариэктомированным мышам приводит к ИЛ-5опосредованному патологическому хемотаксису эозинофи-лов в маточную ткань. Явление может быть блокировано антителами к ИЛ-5. /36/

ИЛ~6 и ИЛ-6R расположены в мужском и женском репродуктивном тракте, а также в оплодотворенной яйцеклетке. Мыши, лишенные ИЛ-6, здоровы и плодовиты. /36/ Свойства (фукнция ИЛ-6 не ясна) -- Известно, что ИЛ-6 увеличивает продукцию человеческого хориогонадотропина плацентарными клетками и может влиять на сигналы установки и сохранения беременности у приматов. -- ИЛ-6, наряду с ИЛ-1 и ФНО-альфа, участвует в регуляции родовой деятельности. Увеличение уровня ИЛ-6 в материнской сыворотке и амниотической жидкости связывается со спонтанными выкидышами или началом родов. Уровень ИЛ-6, выделяющегося из плодных мембран и матки, может регулироваться внутриматочными инфекциями, липополисахаридом /ЛПС/ гра-мотрицательных бактерий, ИЛ-1, ФНО-альфа.

28 -- ИЛ-6 может увеличивать продукцию простаноидов, лейкотриенов и эндотелинов, которые могут вызывать сокращения матки и каскад реакций, ведущих к родам или преждевременным родам. /36/. -- ИЛ-7 mРHK ИЛ-7 обнаружена в не оплодотворенных яйцах и эмбрионах перед имплантацией. mРНК ИЛ-7R-альфа присутствуют в клетках трофобласта.

Свойства -- Увеличивает продукцию хориогонадотропина трофобластами. Функция ИЛ-7 в репродукции остается до конца не выясненной. /36/ - ИЛ-8 Концентрация ИЛ-8 в кровотоке беременных женщин резко снижается. /21/ ИЛ-8 секретируется ИКК, клетками амниона, хориона, плацентой, плодными мембранами, эндометрием и шейкой матки часто в ответ на внутриматочную инфекцию. ИЛ-8 локализован в трофобласте, макрофагподобных клетках плаценты и ГМК артериол и стромальных клетках эндометрия. ИЛ-8R экспрессируются на плодных мембранах, плаценте, миокетрии, и их экспрессия увеличивается после инициации родов. /36/ Синтез стимулируется -- провоспалительными цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа (в человеческих клетках стромы эндометрия), - ЛПС (продукция ИЛ-8 человеческими плодными мембранами, плацентой или миометрием). -- Продукция ИЛ-8 инициируется и стимулируется растяжением амниона, амниохориона и мышц нижнего маточного сегмента у человека. /36/ Синтез уменьшается — под действием прогестерона (Р4) и дексаметазона. Удаление Р4 инициирует каскад реакций, вовлекающих в местную продукцию воспалительных медиаторов в беременной матке. Свойства -- Участие в индукции менструации и родов. Механизм, по которому ИЛ-8 и другие провоспалительные ци-токины контролируют менструацию и роды заключается в том, что в матку привлекаются моноциты и нейтрофилы. Это обеспечивает ее протеазами и коллагеназами. /36/ - ИЛ-10 Концентрация ИЛ-10 повышается. У беременных мышей уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 в плаценте и периферической крови увеличен. Увеличенные концентрации ИЛ-10 также определяются в амниотической жидкости человека. Тh2-цитокины. включая ИЛ-10. продуцируются человеческим эндометрием во время менструального цикла и ранней беременности и цитотрофобластом на всех стадиях беременности. ИЛ-10 обнаружен в человеческих ооцитах и эмбрионах. Продукцию ИЛ-10 Т-клетками и плацентой стимулирует ИФ-тау трофобласта. /36/

Свойства

29 -- ИЛ-10 плаценты способствует успешному исходу беременности. Введение ИЛ-10 или стимуляция продукции данного цитокина способствует сохранению нормальной беременности у мышей. - ИЛ-11

mРНК к ИЛ-11 обнаружена в эндометрии женщин, страдающих эндометриозом. Цитокины, включая ИЛ-11, которые используют др13О (ИЛ-6R-бе-та) для сигнальной трансдукции, угнетают секрецию плацентарного лактогена II и стимулируют продукцию плацентарного лактогена II в культивированных мышиных плацентарных клеток. TGP 130 используют LIF. онкостатин, целиарный нейрстрофический фактор. ИЛ-11, кардиотрофин 1 как часть своего рецепторного механизма сигнальной трансдукции.

ИЛ-12 ИЛ-12 стимулирует высвобождение ИФ-гамма из человеческих крупных содержащих гранулы децидуальных лимфоцитов. Присутствие ИЛ-12 способствует Thl-иммунному ответу, что может подвергать риску исход беременности. /36/ - ИЛ-15 ИЛ-15 и его рецептор экспрессируется беременной маткой и плаЭкспрессия ИЛ-15 и ИЛ-15R маткой беременных мышей осуществляется вместе с экспрессией цитолитических медиаторов в дифференцированных GMG клетках. Свойства -- ИЛ-15 индуцирует экспрессию перфоринов и гранзимов в матке беременной женщины, — может регулировать дифференцировку GMG клеток в беременной матке мышей, /36/ Роль ИЛ-15 в сохранении беременности остается невыясненной. /36/ • ИФ~гамма ИФ-гамма синтезируется клетками плаценты в процессе первого триместра беременности, трофобластом во время ранней беременности, маточные железы не продуцируют ИФ-гамма. /36/ ИФ-гамма-R был обнаружен на клетках трофобласта. Функция ИФ-гамма во взаимоотношениях мать-плод до сих пор неизвестна. — В целом считается, что ИФ-гамма вреден для плода и, возможно, для матери. --- ИФ-гамма и ФНО-альфа цитотоксичны для человеческих клеток цитотрофобласта. Действие этих цитокинов может вызывать апоптоз клеток во время развития трофобласта. /36/ --ИФ-гамма может также увеличить высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 в культуре клеток эндометрия; высвобождение ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа из макрофагов семенников крыс, ГМКСФ из ткани матки мышей. /36/ --- ИФ-гамма in vitro ингибирует рост и пролиферацию клеточных линий трофобласта.

30 --- Индуцирует в беременной матке мышей экспрессию антигенов I и II классов гистосовместимости. Увеличение экспрессии антигенов ГКГ I в плаценте в основном связано с ухудшением имплантации и резорбцией плода. /36/ -- ИФ-гамма увеличивает уровень mPHK HLA G и экспрессию протеинов в макрофагах. Такая селективная индукция HLA G ИФ-ом-гамма в плацентарных макрофагах может влиять на образование пептидных антигенов, представляемых в процессе беременности для предотвращения узнавания плодных антигенов материнскими Т-клетками и таким образом предотвращая потерю плода. /36/ Роль ИФ-гамма в репродукции сложна и требует дальнейших исследований. /36/ - КСФ (колониестимулирующие факторы) В плаценте отмечается продукция значительного количества КСФ и ИЛ1, способных активировать рост различных клеток, включая и клетки плаценты. ГМ-КСФ и ИЛ-1 полезны для плода. /36/ - ТФР-бета (трансформирующий фактор роста-бета) Многократные внутрибрюшные инъекции ТФР-бета беременным крысам в течение первого триместра беременности приводят к снижению массы и размеров плаценты и плодов. Снижалась пролиферативная активность трофобластов и поверхностная инвазивность плаценты. ТФР-бета, выделенный из маток мышей, супрессирует стимулированную ИЛ-2 пролиферацию и цитотоксичность. /36/ Иммуносупрессивные фактора /ИСФ/ периода гестации Плод защищается от иммунной системы матери путем разнообразных механизмов, которые развертываются на уровне плаценты. Главную роль при беременности играют механизмы локальной неспецифической супрессии. С увеличением срока (до второй половины) беременности генерация иммуносупрессивных факторов возрастает (независимо от числа беременностей). Сниженному иммунному ответу способствует отсутствие экспрессии HLA нормальной тканью трофобласта: HLA I (А,В,С), HLA II (D/DR). Иммуносупрессивные факторы (факторы, способствующие сниженному иммунному ответу против фетоплацентарной единицы) - Децидуальный супрессорный фактор (нейтрализует эффект ИЛ-2) - Плацентарные иммуносупрессивные факторы -- Гормоны В период гестации уровень ряда гормонов беременности хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, эстрадиола, прогестерона - на несколько порядков превышает исходную концентрацию. /1/ --- Хорионическии гонадотропин (ХГ) Угнетает клеточный иммунный ответ. --- Плацентарный лактоген --- Прогестерон

31 Обладает противовоспалительными свойствами, тормозит активность лимфоцитов и ЕКК, способствует предотвращению прерывания беременности. /2/ Прогестерон начинает продуцироваться плацентой с раннего периода беременности. Наименьший уровень прогестерона в крови матери, в пуповинной вене (крови плода) концентрация в 10 раз выше, в ткани плаценты - максимальная.

--- Эстрогены Индуцируют атрофию тимуса, снижают активность Тh1, ЕКК, однако, повышают активность Th2. — Хориогонин /58/ -- Плацентарный альфа-1- и альфа-2-микроглобулин (ПАМГ-1,2) /59/ Трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ) -- Ингибитор бласттрансформации лимфоцитов Влияет на пролиферацию и функцию плацентарных клеток благодаря экспрессии рецептора, который является протоонкогенным продуктом c-fms. /1/ -- Молекулы семейства ТФР-бета -- Рg Е2 плаценты Рg Е2 присутствует в больших количествах во время беременности. /1/ Рg Е2 угнетает продукцию и рецепцию ИЛ-2 материнскими лимфоцитами и ЕКК. -- Уромодулин -- Супрессивные факторы трофобласта плаценты (подавляют иммунный ответ /58/, реакцию на ИЛ-2, формирование ЦТЛ /60/, активность ЕКК /51/) - Иммуносупрессивные факторы плазмы, моноцитов беременной женщины (возможно плацентарного происхождения) -- Ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ; двуцепочный белок) - ингибитор протеиназ. Уровень АБГ повышается при новообразовании яичников, матки, молочных желез, при резус-конфликтной беременности. Уменьшение концентрации белка на 4 0-60% является надежным показателем отсутствия резус-конфликта. Сниженный уровень АБГ предшествует спонтанным выкидышам. -- Белок А (ассоциированный с беременностью протеин А /АБПА/). Белок А - тетрамер. АБПА ингибирует трипсин. плазмин. эластазу нейтрофилов. АБПА - высокочувствительный маркер хорионэпителиомы (синтезируют клетки трофобласта). При беременности происходит более чем 1000-кратный рост сывороточного уровня.

Сниженный уровень АБПА предшествует спонтанным выкидышам. Макроглобулины {АБГ, АБПА) защищают яйцеклетку от атак ИКК, связывают протеинаэы. Уровень данных белков повышается при раке молочной железы, шейки матки и других органов половой системы. Сыворотка и плазма беременных женщин подавляет выработку ИЛ-2. активность ЕКК (на 40%) /61/. активность Т-лимфоцитов /50/. ответ аутологичных лимфоцитов к ряду антигенов (кандид. стрептокиназе, стрептодорназе).

- Иммуносупрессивные факторы плазмы зародыша

32 В плазме ребенка, как и в аутоплазме, лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стимуляцию. --- Альфа-1-фетопротеин Фетопротеин угнетает экспрессию la-подобных антигенов макрофагами мышей, т.е. антигенпрезентирующие функции макрафагов.

---ИЛ-10 плода Наивные Т-лимфоциты крови плода вырабатывают ИЛ-10 в процессе первичной стимуляции через TCR. Выработка усиливается под влиянием ИЛ-4 и ИЛ-12. /62/ Однако ткани зародыша проявляют и иммуностимулирующую активность: продуцируют альфа-ИФ. Плазма пуповинной крови с ЕКК-активностыо, близкой к нулю, стимулирует ЕКК не беременных доноров.

При снижении содержания антител к некоторым мембранным белкам клеток хориона в кровотоке беременной женщины наблюдается остановка развития эмбриона. /46/ МАРКЕРЫ БЕРЕМЕННОСТИ С беременностью ассоциированы следующие белки. - Ранний фактор беременности (РФБ) Появляется уже в первые часы после оплодотворения. (По содержанию РФБ можно проводить мониторинг жизнеспособносСОБНОСТИ ЯЙЦЕКЛЕТКИ IN VIVO). РФБ ПО СВОИМ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ, биохимическим и иммунологическим характеристикам в значительной степени отличается от других известных факторов, ассоциированных с беременностью.

Фактор присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается освобождением растворимых супрессорных субстанций. РФБ является своеобразным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. Появление РФБ в любое время, за исключением беременности, указывает на патологию и, прежде всего, со стороны зародышевых клеток. - Трофобластический бета~1~гликопротеин (ТБГ; SP-1; PSG - рrеgnancy specificglycoprotein) ТБГ содержит более 30 белков, кодируемых 11 генами, расположенными у человека в 19 хромосоме. Стандартная молекула ТБГ представляет собой одну полипептидную цепь, образующую 5 доменов (в т.ч. иммуноглобулин-подобные вариабельные и константные домены). Молекулярная масса чаще 72 кД. /63/

ТБГ начинают продуцироваться на 3-4-й день после оплодотворения яйцеклетки. В крови матери концентрация достигает максимума к 35-37 неделе беременности. Затем содержание постепенно снижается вплоть до родов. Отсутствие прироста концентрации ТБГ в крови или низкие темпы его прироста в процессе развития беременности свидетельствуют о развитии плацентарной недостаточности. /63/ ТБГ проявляют иммуносупрессорную активность, стимулируют синтез ИЛ-10. Введение мышам антител к ТБГ приводит к 100%-му прерыванию беременности. /63/ ТБГ синтезируют клетки амниона и хориона, материнские клетки кишечника, костного мозга и крови. /63/ - Раковоэмбриональный антиген (РЭ-АГ)

33 Обнаруживается в тканях плода, сыворотке крови у женщин с ранних сроков беременности, у больных раком ЖКТ, молочной железы, легких, циррозом печени, хроническим и язвенным колитом. РЭ-АГ является гликопротеином с М. 200 кД. - Карциоэмбриональный АГ (СЕА) - субстанция, продуцируемая перед рождением, у взрослых только при определенных Болезнях, включая некоторые опухоли. /64/ - Плацента-специфический альфа~2~микроглобулин (белковый фактор фертильности, альфа-2-микроглобулин фертильности; М. 23-42 кД /?/) - один из белков, специфичных для секреторного эндометрия и для первого триместра беременности. /65/ Образует комплексы с ионами цинка, связывается с половыми стероидными гормонами. - Альфа-1-фетопротеин (АФП) - глобулин с М. 69 кД. В эмбрионе человека в повышенных концентрациях определяется между 10-й и 14-й неделей беременности; к 5-й неделе после родов он обычно полностью исчезает из кровообращения. /66/ - Щелочная фосфатаза плацентарного типа (PLAP). /1/ Синтезируется главным образом в начале 2 триместра. Экспрессия возрастает в ходе беременности. Антигены экспрессируются также и на ряде опухолевых клеток. Предполагается, что фермент модулирует рост и дифференцировку трофобласта. - Главный основный (щелочной) протеин (МБР) Уровень во время беременности повышается. Белок является индикатором родов. Идентифицирован в плацентарной септе, кисте, якорных ворсинках и в подгруппе неворсинчатого цитотрофобласта. МВР присутствует в гигантских клетках, локализованных на стыке между материнской и плацентарными тканями; отсюда предполагается роль данного антигена в инвазивных процессах. МВР может оказывать цитотоксическое действие при инвазии цитотрофобласта в материнские ткани. /1/ - Альфа-2-гликопротеин (отличный от альфа-2-макроглобулина) синтезируется в плаценте; блокирует афферентное звено иммунного ответа, подавляет реакцию распознающих Т-клеток на действие сенсибилизирующих антигенов, препятствует высвобождению лимфокинов и тормозит запуск всего цикла иммунного ответа). /58/ - HLA G - HLA I класса, "ассоциированные с беременностью". - Специфические антигены плаценты Считается, что есть и общие антигены тимуса, нервной ткани, кожи и плаценты. Аутоантитела к плацентарным антигенам, перекрестно реагирующие с кожей, приводят к отложению в коже Фрагментов СЗ компонента комплемента и развитию пемфигоида (пузырчатки) беременности. При патологическом течении беременности образуются антитела к базальному слою эпителия тимуса. Эти антитела связываются с антителами к бактериальным антигенам. Отмечена корреляция между уровнем этих антител и состоянием здоровья женщин. /67/

34 АНТИГЕНЫ ПЛОДА Фетальные антигены - Альфа-фетопротеин - КЭА (карциоэмбриональный антиген) - CD10 (общий антиген острой лимфобластической лейкемии -CALLA) - Фетальный гемоглобин - Фетальная форма рецептора для ацетилхолина /68/ - ABO, Rh, HLA отцовского и материнского происхождения Чужеродные для организма матери антигены отца (в первую очередь системы HLA) начинают экспрессироваться с 6-ой недели развития и выявляются на клетках производных внутренней клеточной массы бластоцисты (эмбриональных тканях), а также на клетках мезенхимы и амниона (обнаруживаются mPHK HLA I класса). Уровень экспрессии молекул HLA зависит от расстояния, на которое клетки удалены от плаценты. Амнион, прилегающий к плаценте, экспрессирует более высокие уровни молекул HLA, чем клетки, удаленные от плаценты. /1/ Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфоцитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количество наследуемых отцовских HLA-антигенов на лимфоцитах плода на 30-90 % меньше, чем на лимфоцитах отца. У лимфоцитов матери развивается выраженная реакция на лимфоциты неродственных новорожденных; ответ на стимуляцию лимфоцитами собственного плода снижен. Инкубация отцовских лимфоцитов с сывороткой матери или новорожденного (но не постороннего донора) приводит к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. /9/

Эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в кровеносное русло матери. /9/ С другой стороны, при попадании лимфоцитов матери в кровоток плода также развивается реакция со стороны эмбриона. Так, в пупочном канатике находятся лимфоциты плода, разрушающие лимфоциты матери. /50/

35

Антитела к антигенам отца (HLA-DR плода и пр.) выявляются у 20 % первородящих и 50% многорожавших (по данным иммуноферментного анализа - у 70-80%) женщин. Предполагают, что данные антитела связываются с антигенами трофобласта и участвуют в формировании частичной толерантности. /50/ Плацента является иммуносорбентом антифетальных антител к HLA (иммуносорбционные свойства плаценты). Сорбционная способность плаценты, вероятно, ограничена, в связи, с чем иногда ан-ти-НLА-антитела обнаруживаются и в крови. /69/. Предполагается, что материнское иммунное распознавание антигенных детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери и плода приводит к индукции синтеза интерлейкинов или факторов роста с последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это, в свою очередь, улучшает общее функционирование плаценты и создает условия для более благоприятного развития плода. Почему материнское аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода до конца не ясно. ЖЕНСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА Плод соединяется с плацентой (через пупочные артерии и вену) в матке; омывается амниотическои жидкостью. Матка - особый иммунологически привилегированный орган, где сохраняется "аллогенный" зародыш на протяжении всего периода его развития (аллобеременности), не происходит иммунной элиминации сперматозоидов и наряду с этим орган слабо инфицируется патогенными микробами. Материнский организм непосредственно контактирует лишь с тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим большое значение приобретает экспрессия антигенов отца на этих тканях и природа материнского иммунного ответа против них. В защите плода от потенциальной атаки материнских иммунокомпетентных клеток может играть роль апоптозный механизм Fas-FasL. /36/

36 При беременности в матке образуется три слоя клеток. - Децидуальная оболочка (преобразованная слизистая оболочка матки)/49/ Для формирования децидуальной оболочки необходим ИЛ-11 (мыши трансгенной линии с гомозиготной инактивацией гена ИЛ-llRa оказываются фертильными).

Децидуальные клетки способны продуцировать ИЛ-8, лимфо-циттрансформирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), ингибитор бласттрансформации лимфоцитов. Макрофаги децидуальной оболочки выполняют функцию антиген-презентирующих клеток (АПК) и могут представлять антигены фетоплацентарного комплекса. /1/ - Наружный слой клеток - трофобласт ("трофэ" - питаю). - Внутренний - клеточная масса, из которой будет развиваться зародыш. ЭНДОМЕТРИЙ Совокупность иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) в эндометрии рассматривается как элемент единой системо-ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной (лимфатической) ткани (MALT - mucosa associated lymphatic tissue). /70/ Пул иммунокомпетентных клеток эндометрия представлена на 70 % БГЛ, на 20 % - Т-лимфоцитамии и на 10 % - макрофагами. В-лимфоци-ты в эндометрий практически отсутствуют. /71/ Эндометрии отличается от других слизистых оболочек человека (ЖКТ, дыхательной системы) сравнительной немногочисленностью В-лимфоцитов, преобладанием Т-лимфоцитов (главным образом с фенотипом CD8+) и больших гранулярные лимфоцитов матки - маточными NK-клетками с фенотипом CD56+brightCD56f CD16-CD3-CD2-CD57-. На больших гранулярных лимфоцитах (БГЛ) матки экспрессия антигена CD56 очень активная (молекула участвует в реакциях цито-токсического типа). /70/ БГЛ эндометрия обнаруживаются только у женщин репродуктивного возраста. Данные клетки отсутствуют в эндометрии до менархе и после наступления менопаузы. Во время пролиферативной и ранней секреторной фаз менструального цикла они разбросаны по всему эндометрию. В поздней секреторной фазе они образуют скопления, часто вблизи желез или сосудов. При беременности наибольшее число БГЛ эндометрия обнаруживается в базальной децидуальной оболочке в участках инвазии трофобласта. /70/ БГЛ обладают слабой цитотоксической активностью, способны продуцировать ИФ-альфа, ИФ-гамма, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-альфа, ФНОбета, ГМ-КСФ, фактор стволовых клеток и другие медиаторы. /70/ ПЛАЦЕНТА Плацента - полифункциональный орган. Плацента образует сплошной единый барьер между тканями организма матери и плода (главным образом с помощью трофобласта и эпителиальной тканиплодного происхождения). Для плаценты (особенно трофобласта ворсин хориона) человека характерен интенсивный стероидогенез.

37 Плацента человека состоит из двух частей: плодной и материнской. Плодная часть представлена в основном ворсинками хориона, материнская функциональным слоем слизистой оболочки матки, которая при наступлении беременности преобразуется в децидуальную оболочку, являющуюся составной частью плацентарного барьера. /65/ В систему гемоплацентарного барьера входит трофобласт, соединительная ткань ворсин, стенка кровеносного капилляра ворсин. Формирование барьера завершается к третьему триместру. Плацентарные ворсинки образованы из 2 слоев трофобластных клеток. Ворсинчатые цитотрофобластные клетки в контакте с фетальной мезенхимой составляют первый внутренний слой. Они дифференцируются в многоядерный синцитиотрофобласт, который составляет основную границу, контактирующую с материнской кровью. Дифференцированный синцитиотрофобласт формирует самый отдаленный от плода ворсинчатый слой плаценты, постоянно контактирующий с материнской кровью. /1/

Рис. Структура зрелой плаценты. Плацента в морфологическом отношении представляет собой достаточно сложное образование, тесно связанное с трофобластной тканью, что создает анатомические ограничения для контакта ИКК с фетоплацентарным комплексом (антигенами отца). /1/ HLA-антигены присутствуют на фетальных лимфоцитах и хорионе; на поверхности клеток трофобласта присутствуют HLA-C и HLA-G (представитель HLA I класса). Механизмы блокады отцовских аллоантигенов Чужеродные аллоантигены плода могут быть замаскированы фибрином , фибриноидом, иммунными комплексами. - Слой Фибриноидного материала (толщиной 0,1-2 мкм), окружающий трофобласт. Состоит из мукополисахаридов (протеогликанов), в составе углеводной компоненты которых присутствуют гиалуроно-вая и сиаловая кислоты. /9, 49/ Фибриноид плаценты - конечный продукт трансформации растворимого в крови фибриногена в нерастворимый фибрин. /72/ Слой фибриноида, а также сиаломуцин и серомукоид частично маскируют антигены плода в трофобласте.

38 Сиаломуцин, покрывающий трофобласт может быть разрушен нейраминидазой (микробного происхождения). /73/

-- Слой фибрина (слой Nitabuch), отличный от фибриноидного слоя; находится между трофобластом и децидуальной тканью. Данный слой не сплошной, появляется лишь на 10 неделе, и вероятно, не играет большой роли в защите плода. /73/

- Антитела, иммунные комплексы Ряд антител матери направлены против антигенных детерминант плазматической мембраны внешнего слоя плаценты, синцитиотрофобласта. Их называют блокирующими антителами. В плаценте происходит адсорбция антител к антигенам плода. Образующиеся иммунные комплексы могут играть ведущую роль в защите развивающегося плода против иммунного ответа матери на антигены фетоплацентарного комплекса.

Рис. Развитие ворсинок хориона.

Рис. Микроскопическое строение ворсин. 1 - Синцитий 2 - Цитофофобласт 3 - Кровеносные сосуды 4 - Эмбриональная соединительная ткань

39

Рис. Структура зрелой плаценты. 1 - Желточный мешок 2 - Пупочный канатик 3 - Ворсинки хориона 4 - Хорион 5 - Котиледон ( скопление ворсинок) 6 - Материнские сосуды 7 - Мышечная оболочка матки 8 - Лакуны 9 - Decidua basalis 10 - Якорные ворсинки Примечание: С увеличением срока беременности ворсинки становятся развтвленнее. В сформированной плаценте присутствуют скопления ворсинок -котиледоны. Часть ворсинок (якорные) более тесно связана с материнской частью. В-лимфоциты плаценты синтезируют преимущественно Ig G1, избирательно взаимодействующие с антигенами мембран плода и тканей, его окружающих. Ig G1 выполняет фетопротективные функции, защищая плод и внезародышевые оболочки от отторжения, подобно тому, как это происходит в случаях трансплантационного иммунитета (энханцемент-эффект). /1/ - На трофобласте имеются Fc-рецепторы, взаимодействующие с иммунными комплексами и блокирующими антителами. - Экранизация фибронектином В трофобласте человека на ранних сроках беременности выявляется Фибронектин (в базальной мембране и в трофобласте вне ворсин); позднее фибронектин обнаруживался в синцитиотрофоб-ласте; в конце беременности фибронектин отсутствует (старение трофобласта). Считается, что фибронектин участвует в регуляции пролиферации трофобластов. Локализация фибронектина в ядре связана с апоптозом и самопроизвольным выкидышем.

Функции плаценты - Трофическая функция - Дыхательная функция - Защитная функция

40 - Фагоцитоз В строме ворсин хориона находятся клетки Кащенко-Гофбауэра макрофаги, осуществляющие активный фагоцитоз чужеродных субстанций -- комплементарный лизис В спиральных артериях (материнского организма) выявлено присутствие Clg, C3d, С4 и С9 (компонентов и фрагментов системы комплемента). -- Антитела плаценты Ig G в плаценте не образуется (однако описаны Ig G везикул плаценты). /74/ -- Киллерный аппарат (см. ниже) - Регуляторная функция — Эндокринная функция Наиболее важными гормонами плаценты являются хорионический гонадотропин (выделяется с 8 недели гестации) и плацентарный лактоген (появляется с 6 недели беременности), а с 20-й недели - прогестерон. -- Плацента блокирует прохождение макромолекул (выполняет роль селективного фильтра), инактивирует ряд токсинов. — Выделительная функция — Иммуномодуляторная функция --- Перенос антител (Ig G) в организм плода Плаценту называют "губкой для антител". Если беременным самкам мышей (на 13-17 дней беременности) ввести меченые антитела против антигенов МНС мышей, то плацента специфически адсорбирует данные антитела через несколько часов (антитела отсутствуют на других органах /75/ Антитела против лимфоцитов периферической крови отца отсутствуют в сыворотке матерей, однако находятся в 20-50 % исследуемых проб в сыворотке новорожденных и элюатах плаценты. Предполагается, что отсутствие антител в материнских сыворотках может быть связано с их адсорбцией и накоплением в плаценте.

--- Синтез иммуномодулирующих факторов ---- Иммуносупрессорное действие ряда факторов плаценты на лимфоциты матери, (см. выше) ---- Интерлейкины (продуцируют лейкоциты плаценты) Трофобласт продуцирует ФНО-альфа, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ6). ИЛ-1 координирует взаимосвязь между иммунной и нейроэндокриннои системой плода и матери. ---- Лимфоцит-трансформирующий фактор (продуцируют децидуальные клетки) ---- Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) ГМ-КСФ синтезируют гранулированные клетки метриальной железы и децидуальные клетки. В условиях in vitro ГМ-КСФ стимулирует дифференцировку цитотрофобласта в синцитиум и секрецию последними пролактина и ХГ. /1/

41 Индуцирует пролиферацию клеток эктоплацентарного конуса трофобласта (особенно во время максимальной фазы роста трофобласта). Антитела к ГМ-КСФ снижают способность клеток пролиферировать. /1/ Клетки плаценты Из клеток крови плода в плаценте присутствуют - гранулоциты - 8% - моноциты - 16% - Т-лимфоциты - 74% (по другим данным - 65 %, из них 25% Т-хелперов /Тh/) Мононуклеарных клеток плода в плаценте - 106 на 1 г. ткани. Лейкоциты в строме эндометрия продуцируют интерлейкины (ИЛ), КСФ, фактор роста, стимулирующие рост и развитие плаценты.

- Децидуальные клетки Децидуальные клетки рассматриваются как неоднородная группа клеток, среди которых есть макрофаги и секреторные клетки, вырабатывающие гормоны плаценты. Собственно децидуальные клетки экспрессируют HLA-DR, CD3 и CD16. /1/

- Лимфоциты Зоны контакта материнских и эмбриональных тканей инфильтрированы Т-лимфоцитами с фенотипом хелперов (CD4+) и активированными макрофагами. В период поздней гестации в экстраэмбриональных мембранах значительно повышается содержание В-клеток, которое составляет 13 %, тогда как Т-лимфоцитов - только 7 %. /1/ в течение всей беременности происходит прогрессивное заселение децидуальной оболочки клетками иммунной системы матери. На ранних этапах беременности децидуальная оболочка человека содержит 50-60 % Т-лимфоцитов (среди которых преобладают лимфоциты с гамма/дельта-типом TCR /Т-клеточного рецептора), 5-15 % В-клеток, 5-10 % моноцитов. /1/ — Большие гранулярные лимфоциты (0~лимфоциты, БГЛ, LGL) Децидуальные БГЛ влияют на рост и дифференцировку трофобласта. Экспрессируют характерные только для них антигены: CD56 fbright и CD49a, что по-видимому, отражает специфические механизмы контроля БГЛ за ростом трофобластов и развитием плацентарной ткани. /1/ БГЛ слабо экспрессируют CD16.

42 --- ЕКК (ЕКК составляют 4-20% субпопуляции больших гранулярных лимфоцитов крови) ЕКК детектируются в беременной матке практически повсеместно (в тканях хорионических ворсинок, в эндометрии, децидуальной ткани, трофобласте). Циклическое накопление этих клеток в эндометрии связано с меняющимся гормональным фоном. /1/ ЕКК беременных женщин активно прикрепляются к соединительнотканному межклеточному матриксу, т.к. позитивны по молекулам VLA-1 (VLA - very late activation antigen - "очень поздно активированный антиген" - белок адгезии), связывающим клетки с коллагеном и ламинином. ЕКК не беременных - VLA негативны. /76/ Функции ЕКК в плаценте * Морфогенетическая функция Поскольку количество ЕКК и синтез их цитокинов растет в первом триместре беременности, предполагается их роль в регуляции роста плаценты. У дефицитных по ЕКК беременных мышей отсутствовала метриальная железа, значительно снижен размер плаценты, наблюдается отек децидуальной оболочки, увеличена частота спонтанных репродуктивных потерь, развивается артериопатия с вовлечением крупных сосу-дов матки, снабжающих плаценту. /76/ * Цитотоксическая функция (утрачивается) С развитием беременности децидуальные ЕКК постепенно теряют цитотоксическую активность. Эта утрата обусловлена локальной продукцией Pg Е2 децидуальными клетками и макрофагами плаценты /1/, а также отсутствием CD16 (т.е. FcR, ответственного за индукцию цитотоксичности /АТЗКЦ/). * ЕКК в патологии отводится роль основных эффекторов при развитии иммунного аборта. Бластоцисты или эмбриональные клетки внутренней клеточной массы устойчивы к цитолитическому действию ЕКК. /1/

43

__- CD80 (87)___________ Даже при наличии HLA I при перевесе активирующих сигналов возможен киллинг NK-клетками мишени. -- Т-лимфоциты * Th (Т-хелперы; CD4+) Т-лимфоциты распознают антигены через TCR (Т-клеточный рецептор), состоящий из двух гетеродимерных пептидов альфа и бета (90%) или гамма и дельта. — CD4- альфа-бета- Т-клетки (альфа бета+-) подразделяются на субпопуляции Т-хелперов первого и второго типов – Тh1 и Th2. Фетоплацентарная единица, секретируя Тh2-подобные цитокины, может переключать эфферентное звено иммунного ответа матери с цитотоксических Thl-медиируемых клеточных иммунных реакций на Тh2-иммунотрофические, которые усиливаются иммунокомпетентными клетками матери. Децидуальная оболочка матки кумулирует большое количество - лимфоцитов Th2 типа, продуцируемых ими цитокинов и медиаторов (ТФР-бета, ИЛ-4, ИЛ-10, Pg E2), блокирующих цитотоксические (Тh1-, ЦТЛзависимые) ответы;

44 - активированных гамма-дельта-ТСR-клеток, — синтезирующих ТФРбета, подавляющего материнский антифетальный иммунный ответ. * CD8 Т-лимфоциты с альфа-бета TCR (αβ-TCR) Аллореактивные ЦТЛ (цитотоксические Т-лимфоциты) встречаются редко и в небольшом количестве. Активность клеток не изменена. Особенность цитотоксичности киллерных клеток в плаценте: - низкая активность фагоцитов - низкая естественная цитотоксичность ЕКК (вплоть до ее отсутствия) - не измененная активность CD8 клеток * CD8 Т-лимфоциты с гамма/дельта-TCR Во время беременности в зоне материнско-фетоплацентар-ной границы наблюдается повышение уровня активированных гамма-дельта-Т-клеток. Данные клетки появляются в виде временно упорядоченных серий волн перед первым появлением альфа-бета-Т-клеток. /1/ Активность гамма-дельта-Т-клеток подавляется плацентарными интерферонами, децидуальными ТФР-бета-подобными молекулами, ГМ-КСФ. /1/ Особенности гамма-дельта-Т-лимфоцитов -- Обладают склонностью располагаться на слизистых оболочках (в кишечном эпителии, матке, языке), но не в периферических лимфоидных органах. /77/ — Основная функция - поддержание гомеостаза в слизистых при иммунно-воспалительных провокациях. Играют важную роль в локальном иммунном контроле, заживлении ран и защите от малигнизации. Участвуют в распознавании и удалении некротических эпителиальных клеток. -- Активируются не на специфический комплекс "HLAI+антиген", а реагируя на БТШ, фосфорилированные метаболиты и пр. — Способны секретировать ИФ-гамма, тканево-специфические ростовые факторы. /1/ — Имеют более высокий уровень рецепторов для ФНО-альфа — Обладают цитотоксическими свойствами -- Выраженная способность к цитолизу (активированных клеток) Моноциты/макрофаги Макрофаги - основной тип клеток, присутствующий в маточ-ноплацентарном компартменте. Основные места локализации - Децидуальная ткань - Фиброзная ткань, непосредственно прилегающая к плаценте. - Популяция фетальных макрофагов находится в экстраплацентарных мембранах между мезенхимальной стромой амниона и хориона, а также в мембранах желточного мешка. Макрофагальные кластеры располагаются, как правило, вблизи от имплантационной части.

Функции - Презентация антигенов (децидуальные макрофаги экспрессируют HLA локуса D /II/)

45 - Фагоцитарная функция (в т.ч. участие в элиминации иммунных комплексов) - Синтез и секреция цитокинов Макрофаги продуцируют преимущественно цитокины, которые способствуют клеточному росту и повышают жизнеспособность трофобластов,препятствуя апоптозу. /1/

- Ремоделирование тканей маточно - плацентарной единицы (благодаря фагоцитарной и секреторной активности). ТРОФОБЛАСТ Защиту плода во многом обеспечивает трофобласт (трофобласт действует и как физический барьер). Трофобласт примыкает к децидуальной ткани на значительной площади - до 15 м2 у 20-недельного плода человека. /49/ Трофобласт подразделен на - наружный слой - синцитиотрофобласт, - внутренний слой - цитотрофобласт, клетки которого выполняют камбиальную роль для всего трофобласта. Это слой цитотрофобласта называется слоем Ланхганса. Трофобласт дифференцируется от проксимальных отдела клеток цитотрофобластов в двух направлениях: - ворсинчатого (villous) фенотипа который приводит к слиянию клеток и формированию синцития, и - экстраворсинчатого (extravillous) фенотипа, который инвазирует. Маркеры данных клеток имеют фенотип эндотелиальных клеток. /78/

Соединительная ткань стромы ворсинки содержит огромное количество глюкозоаминогликанов, регулирующих диффузию веществ, клетки КащенкоГофбауэра - свободные макрофаги, эндоцитирующие белки матери. Формирование синцития стимулируется фибронектином, коллагеном I, ГМ-КСФ, КСФ-1, дексаметазоном (dexamethasone), EGF, hCG и ингибируется ТФР-бета-1. /78/ Инвазия клеток цитотрофобласта стимулируется в первом триместре активином A, LIF, ИЛ-1-бета, но ингибируется ТФР-бета-1, ТФР-бета-3, глюкокортикоидами и гипоксией. /78/ Апоптоз цитотрофобластов индуцируют ФНО-альфа, ИФ-гамма. /78/ По мере развития трофобласт начинает выделять регуляторные ферменты, затем гормоны и эмбриональные белки. После формирования системы кровообращения плода обмен происходит через трофобласт. /49/ Материнско-трофобластический иммунологический баланс регулируется на уровне аллогенных взаимоотношений между материнскими клетками и внеэмбриональными тканями. С зоной контакта ворсин синцитиотрофобласта с материнскими клетками связаны важные процессы, способствующие выживанию плода (защите трофобласта) от действия иммунных и неиммунных факторов. Поскольку трофобласты - это единственные клетки плода, находящиеся в непосредственном контакте с материнской тканью, они играют критическую роль в защите развивающегося эмбриона. Механизмы защиты трофобласта от атаки материнских ИКК могут реализовываться на 2 уровнях: локальном и системном. /1/

46 Локальная защита трофобласта Децидуальные и пр. факторы с ограниченной сферой действия - Рg E2 -ТGF-бета-2-подобные молекулы - Цитокиновый каскад клеток — ИЛ-10 -Отсутствие экспрессии отцовских антигенов (низкая иммуногенность плаценты) -Действие белков беременности

Системная защита трофобласта Гормоны беременности -- Хорионический гонадотропин -- Плацентарный лактоген -- Эстрадиол -- Прогестерон - Ингибиторы пролиферации Тлимфоцитов (продуцируют трофобласты) -- альфа-фетопротеин -- прогестерон --стероиды -- некоторые простагландины

Особенности трофобласта - Поразительная устойчивость синцитиотрофобласта — Трофобласт не лизируется в гипотонических средах /4 9/ -- Не распадается при умеренных температурных шоках, замораживании и оттаивании. /49/ -- Резистентен к комплементарному лизису. Клетки трофобласта ингибируют активацию комплемента. (В плаценте выявлены компоненты С1q, С4, С5. С6, С9: в плацентарных супернатантах - антикомплементарные факторы. На клетках трофобласта не выявлено рецепторов для СЗ и С 4)

-- Трофобласт резистентен к иммунному лизису (цитотоксически-ми Тлимфоцитами /ЦТЛ-ми/, к механизму АТ-ЗКЦ) /79/, поэтому при пересадке не отторгается. При внематочной беременности бластоциста может имплантироваться на различных органах брюшной полости и развиваться, не отторгаясь. /48/ Т.е. особенность иммунологической толерантности обусловлена трофобластом, а не маткой.

Отщепление сиаловых кислот (ацильных производных нейраминовой кислоты) нейраминидазой отменяет толерантность трофобласта к киллерам. - Клетки трофобласта за счет поверхностных сиаловых кислот несут высокий отрицательный заряд (поэтому контакт с иными клетками, в т.ч. лимфоцитами, затруднен). - Рецепторы трофобласта На трофобластной мембране находятся FcR для Ig G (данный рецептор ответственен за перенос иммуноглобулинов в кровоток плода), рецепторы для инсулина, инсулиноподобных факторов роста, эпидермального фактора роста, трансферрина. /1/ - Низкая антигенность Для клеток трофобласта характерна относительно слабая антигенность и антигенная гетерогенность. Трофобласт не содержит антигены систем АВО и Rh.

47 Мигрирующие по организму матери трофобласты сорбируют на себя антитела к антигенам отца, перехватывая таким образом специфические антитела до подхода к тканям плода. К концу беременности в кровоток матери поступают тысячи клеток трофобласта. Трофобласты широко диссеминированы в материнских тканях. Некоторые субпопуляции трофобластов мигрируют к спиральным артериям матки и внедряются в материнские эндотелиальные и мышечные клетки, сосудистой стенки.

- Антигены трофобласта — Общий трофобласт-лейкоцитарный антиген (TLХ) TLX экспрессируется на всех трофобластных клетках. Антиген поразительно сходен с мембранным кофакторным протеином (МСР) - CD46 (мембранным ингибитором комплемента), перекрестно реагирует с антигенами лимфоцитов. /1/ -- Мономорфный антиген R80K (протеин с М. 80 кД) синцитиотрофобласта, В-лимфоцитов и моноцитов. Во время нормальной беременности образуются антитела к R80K. Молекулы Ig G взаимодействуют с белком через Fab- и Fc-фрагменты до начала транспортировки материнских антител через плацентарный колодец. — HLA ("лейкоцитарные" антигены человека) Экспрессия антигенов HLA I возрастает * по мере развития беременности /1/, * под действием интерферонов (исключение - первый триместр беременности). В синцитиотрофобласте и ворсинчатом цитотрофобласте почти полностью отсутствуют HLA I локусов А, В и HLA II (локуса D), особенно отцовского происхождения. /9/ В клетках инвазивного трофобласта присутствуют HLA I локуса С и синтезируются неклассические молекулы HLA I класса локусов G и Е, которые характеризуются меньшим полиморфизмом. Предполагается их роль в качестве ингибиторов иммунного ответа на антигены отца, участие в защите клеток от ЕКК. /80/ HLA-I экспрессируются разными клетками трофобласта.

особенности: - Клетки синцитиотрофобласта содержат стабильно низкие уровни соответствующих мРНК. Количество молекул повышается под действием ИФ. - Молекулы отличаются от подобных антигенов, экслрессируе-мых другими соматическими клетками: на поверхности клеток трофобласта присутствуют HLA-C и неполиморфные HLA-G (представители HLA I класса).

48 - Клетки ворсинчатого и хорионического цитотрофобласта в первом триместре беременности являются негативными по HLA I и резистентны к воздействию интерферона. Однако в этих клетках обнаруживается в значительном количестве специфическая мРНК и в культуре клеток in vitro экспрессируются HLA I. Антигены обнаруживаются на мигрирующих клетках цитотрофобласта.

# HLA II класса Клетки цитотрофобласта, мигрирующие в плацентарное ложе, экспрессируют антигены HLA II класса. Экспрессия зависит от - присутствия стимуляторов, - стадии клеточной дифференцировки трофобластов. - анатомической локализации клеток или ткани, - уровня взаимодействия с децидуальной оболочкой и материнской кровью. /1/ # HLA-G (HLA I класса) В HLA регионе класса I локализованы HLA-G, включающие 20 гомологичных генов, псевдогены и генные фрагменты. HLA-G антигены относятся к неклассическим HLA (класса Ib) и экспрессируются лишь на плацентарных тканях зародыша в зоне плодоматеринского взаимодействия. Экспрессия HLA-G "ассоциирована с беременностью". Предполагаемая роль HLA-G антигенов 1. Участие в аллораспознавании цитотоксическими Т-лимфоцитами. 2. Защита клеток трофобласта с чужеродными антигенами отца от цитотоксического действия ЕКК матери. /81/ (ЕКК воспринимают HLA I клеток как негативный для ли-зиса сигнал). Клетки, синтезирующие HLA G: Цитотрофобласты (ворсинчатые, экстраворсинчатые цитотрофобластные клетки) - Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов плаценты и хориона в I триместре беременности /82/ - Эпителиальные клетки тимуса, печени плода, клетки кожи и активированные моноциты периферической крови. /82/ - Опухолевые клетки Обнаружен высокий уровень транскрипции и экспрессии HLA G в первичной и метастатирующей меланоме (биопта-тах и клеточных линиях). /81/. Предполагается, HLA G участвуют в заците опухолевых клеток от факторов противоопухолевой защиты. /81 / Структура HLA G подобна другим альфа-цепям HLA I класса и также комплексируется с бета-Z-микроглобулином.

49 HLA I (локусов А,В,С) Полиморфны HLA-C молекулы характеризуются низким уровнем экспрессии бета-2-микроглобулина и присутствуют на поверхности клетки только в форме тяжелых цепей. HLA I (локуса G) Меньшая степень полиморфизма Молекулы несут N-ацетиллактозаминовые единицы /83/ Проблема бесплодия Частота бесплодных браков в возрастной группе 18-49 лет составляет 815%. (Каждая пятая супружеская пара в нашей стране бесплодна.) /84/ Основные факторы, влияющие на бесплодие - Органические нарушения половой сферы - -- Постабортивные осложнения -- Последствия заболеваний, передающихся половым путем — Последствия гинекологических заболеваний /85/ — Изменения, связанные с возрастом женщины (старше 30 лет) - Нейро-эндокринные нарушения По данным ВОЗ более 50 % женщин, страдающих бесплодием, в раннем детстве получали искусственное вскармливание (не исключаются последствия недостатка пролактина в процессе формирования организма).

- иммунологические причины бесплодия у 10-20 % бесплодных пар. /34/ Среди бесплодных женщин причинные антитела чаще выявляются в группе со сниженным содержанием Т-клеток и повышенным В-лимфоцитов (более 60 %). /84/ Бесплодие мужчин Причины Простатит При хроническом простатите (иммунным или инфекционным воспалением) снижается антибатериальная защита. /86/ В этиологии простатита доминируют грамположительные кокки (стафилококки, энтерококки). /86/ Дефицит фактора XIIIf /87/ Появление антител к сперме Антитела выявляются у 15 % бесплодных мужчин. Антиспермальные Ig G, Ig M, Ig А могут нарушать функциональную активность сперматозоидов (обездвиживать или приводить к их гибели), препятствовать проникновению в полость матки. /84/ Причины индукции аутоиммунных реакций — Нарушение механизмов иммуносупрессии

50 Активный механизм подавления иммунного ответа у мужчин функционирует на всем пути продвижения сперматозоидов и обусловлен рядом иммуносупрессивных факторов. — Нарушение гематотестикулярного барьера (семенники - забарьерный орган) --- Травма (холодовая и пр.), вазэктомия (иссечение всего семявыносящего протока). Вазэктомия обусловливает появление аутоантител к сперме в 50 % случаев. Инфекция Простата- специфические мембранные антигены (PSMA) выявлены в системе экспрессии бакуловирусов и узнавании антигенов (в комплексе с HLA) Т-клетками. /88/

-- Повышение хелперных факторов. Увеличение пропорции Т-хелперов (CD4+) в семенной жидкости. -- Действие перекрестных антител --- Сходство антигенов спермы с углеводными группами стенки Salmonella paratyphi и дрожжей. /49/ -- Повышение концентрации факторов, тормозящих миграцию лейкоцитов. ** Выработка антител ассоциирована с фенотипом HLA A28, В22. /34/ У фертильных мужчин с обедненной спермой повышен уровень ИЛ-8, sИЛ-2R (растворимой формы рецептора для ИЛ-2) /35/, ИЛ-2 в семени (источник ИЛ-2 в семени неизвестен). /36/ Бесплодие женщин Механизмы женского иммунного бесплодия менее ясны. У 40 % женщин беременность наступает после лечения стероидами. I. Роль цитокинов и иммуносупрессивных факторов /ИСФ/ Введение моно/лимфокинов в эксперименте нарушают развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации.

- Местная секреция активированными клетками гамма-ИФ и ФНО-альфа может приводить к снижению подвижности сперматозоидов и процесса их пенетрации. - Для успешной имплантации эмбриона необходимо наличие иммуносупрессивных факторов. (Поскольку не все эмбрионы обладают способностью их продуцировать, происходит гибель ряда эмбрионов.) - Бесплодие женщин может быть связано с наружным генитальным эндометриозом, т.е. наличием эндометриальных желез и стромы вне матки. В крови у таких больных снижены Т-хелперы; в эндометрии выявлено снижение процентного содержания клеток моноцито-макрофагального ряда и повышение - больших гранулярных лимфоцитов (CD56+), являющихся главными продуцентами ростовых факторов. /84/ II. Образование антител к сперматозоидам Предполагают, что с бесплодием коррелируют титры антител более 1:16. /49/ Антитела к сперматозоидам выявлены среди бесплодных пар у 40 % женщин и у 20% мужчин. У 50 % бесплодных женщин антитела сосредоточены

51 в основном в экстракте слизи шейки матки. /49/ Ряд (23%) образцов цервикальной слизи может вмешиваться на уровне гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего постимплантационного периода. Следствия ~ Нарушение физиологических свойств сперматозоидов - Повышенный фагоцитоз сперматозоидов /89, 90/ Факторы, способствующие выработке антиспермамьных антител - Заболевания половой сферы (активация иммунного ответа на инфицирующие агенты) /34/. - Увеличение пропорции Т-хелперов (CD4+) в биоптате эндометрия (в процессе беременности), приводящее к патологическому состоянию эндометрия. В норме соотношение CD4+/CD8+ составляет 1,6/5,0 =0,32. Диагностика - Определение титра антиспермальных антител в шеечной слизи (титр выше, чем в сыворотке крови). Лечение - Прекращение контакта со спермой Агглютинины исчезают через 2-6 месяцев после прекращения контакта со спермой и 90% женщин данной группы беременеют. /49/ - Иммунизация отцовскими лимфоцитами (эффективность данного способа лечения низкая) /91/. Происходит увеличение веса плаценты и плода (отсутствие опасности для плода). Иммунизация женщин не приводит к существенному увеличению титров антител к сперме. /92/ - Делались попытки удалять спернальные антигены /4 9/

III. Аншифосфолипидный синдром /АФС/ Бесплодие женщин может быть связано с АФС. АФС ответственен за невынашивание в 7О-9О5К случаев. /93./ У женщин, имеющих антифосфолипидные антитела, отмечаются повторные выкидыши и отсутствие живых новорожденных. У беременных с физиологическим течением беременности выявлены незначительная поликлональная активация продукции Ig M антител к фосфолипдам в I и II триместрах при отсутствии повышения уровня Ig G антител. Наиболее часто при гестозе и внутриутробной гипотрофии плода встречаются антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину /ФС/ и фосфатидилхолину /ФХ/, в III триместре отмечается повышение уровня антифосфолипидных антител. /84/ Для беременных женщин с высоким уровнем антифосфолипидных антител характерно раннее развитие (на 20-24 неделе геста-ции) и тяжелое течение гестоза с классической триадой симптомов (отеки, микропротеинурия, гипертензия), сочетание его с хронической плацентарной недостаточностью и внутриутробной гипотрофией плода. /84/ Уровень антифосфолипидных антител при гестозе коррелирует со степенью тяжести патологии- /84/

52 - Высокий уровень антифосфолипидных антител в I триместре беременности является неблагоприятным прогностическим признаком развития тяжелого гестоза и/или внутриутробной гипотрофии плода - /84/ - У женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе во II и III триместрах наблюдается повышение уровня антифосфолипидных антител, обнаружение Ig G к двум или нескольким фосфолипидам рассматривается как более точный прогностический критерий при привычном невынашивании беременности, чем обнаружение ig G одной специфичности. /84/ - Высокое содержание Т-лимфоцитов (Thl) или активированных ЕКК (CD57+CD16+), наиболее выраженное у женщин с неблагоприятным исходом беременности. /84/ Бесплодие женщин может быть связано с синдромом поликистозных яичников. * Нарушения в клеточном звене иммунитета--- Повышается количество СD8-лимфоцитов. -- Снижается содержание больших гранулярных лимфоцитов (CD56), активированных Т-лимфоцитов, ЕКК* Выявляются Ig М и Ig G к лактогену и ФСГ (фолликуло-стимулирующему гормону). /84/ Аутоиммунная абортивная болезнь /АИАБ/ - отдельная нозологическая форма аутоиммунных заболеваний - Основной признак АИАБ - ассоциация повторных выкидышей/ часто на поздних сроках, и циркулирующего волчаночного антикоагулянта (с присутствием или отсутствием других клинико-серологи-ческих маркеров аутоиммунитета). IV. Соотношение антигенов супругов (совместимость матери и плода /отца/ по антигенам систем АВО, Rh, HLA) Эритроциты плода всегда имеют ряд антигенов, отсутствующих у матери. Здоровый плацентарный барьер препятствует проникновению их в материнский организм. Эритроциты имеют наиболее сильные антигены, поэтому патология чаще связана с данными клетками. Известно 250 эритроцитарных антигенов: системы АВО, Rh, Келл, Даффи, лютерен, Лыоис, Рр и другие. Случаи сенсибилизации к "малым" эритроцитарным антигенам диагностировать трудно. Исследования показывают, что гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная "малыми" эритроцитарными антигенами, чаще (по сравнению с Rh-гемолитической болезнью) протекает в более легкой форме, /94/ Последствия неадекватного соотношения - Бесплодие (СХОДСТВО антигенов HLA) - Гемолитическая болезнь плода и новорожденных Гемолитическую болезнь новорожденных в 97 % случаев вызывают различия в антигенах системы резус-фактора (D,C,E) и системы АВО. /95/

53 Значительно реже болезнь возникает вследствие несовместимости по другим эритроцитарныи антигенам (например, Kell. Duffy. Kldd). /96/ В 2/3 Случаев гемолитическая болезнь появляется вследствие резус-несовместимости и в 1/3 - следствием несовместимости по А или В-Факторам, (Антигены HLA на эритроцитах отсутствует).

Звенья патогенеза гемолитической болезни новорожденных Антитела матери (только ig G, проникающие через плаценту) к отцовским антигенам эритроцитов плода опосредуют — агглютинацию эритроцитов (следствие - агглютинационный тромбоз капилляров) — гемолиз эритроцитов (следствие - анемия новорожденных, эритробластоз, желтуха) — повреждение эндотелия» печени, ганглиев головного мозга- /94/ V. Наличие воспалительных процессов Сперматозоиды обездвиживаются (возможно лизируются) системой комплемента. Данный факт может определять бесплодие при воспалениях генитального тракта, сопровождающихся появлением компонентов системы комплемента на поверхности слизистых оболочек. /126/ Rh-несовместимость (резус-конфликт) Резус (Rh) несовместимость - причина гемолитической болезни плода и новорожденного- Конфликт развивается при беременности резусположительным плодом у резус-отрицательной женщины. У женщины развивается гуморальный иммунный ответ на эритроцитарные антигены плода (Rn-иммунизация), включая Сс, Dd и Ее, кодирующиеся Rh-аллелями. Прямой зависимости между тяжестью состояния плода и выраженностью Rh-иммунизации беременной нет, что объясняют несколькими обстоятельствами - /96/ - Степень сенсибилизации не зависит от количества клеток плода, проникших в кровоток женщины. - Сенсибилизация не всегда успевает развиться в течение одной или двух беременностей. После первой беременности изоиммунизация происходит в 10% случаев. Если женщина с Rh-отрицательной кровью избежала Rh-иммунизации во время первой беременности, то при следующей беременности Rh-положительным плодом риск иммунизации тоже составляет 10%. /96/ - Низкая скорость перехода антител от матери к плоду. - Различная степень сродства материнских антител к эритроцитам антигенам. /96/

Факторы, способствующие развитию Rh-несовместимости - Группы крови Rh- у матери и Rh+ у плода - Риск возникновения гемолитической болезни возрастает при второй или последующих беременностях в силу роста титра антител к резус-антигенам плода. - АВО-совместимость /94/ Сила иммунного ответа матери (при Rh-иммунизации) зависит от совместимости по другим системам (например, АВО-несовместимость

АВО-несовместимость смягчает течение беременности при Rhконфликте. Rh-конфликт чаще возникает, если беременная и плод имеют

54 одинаковые или совместимые по системе АВО группы крови. При несовместимости по системе АВО эритроциты плода, попадая в организм беременной, быстро разрушаются, поэтому анти-Rh-антитела не успевают синтезироваться. Риск развития Rh-сенсибилизации при Rh-положительном плоде и АВО-несовместимости составляет 10-20% от риска при условии АВОсовмести-мости. /96/ Гемолитическая болезнь плода и новорожденного /ГБН/ (эритробластоз) Резус-несовместимость крови обуславливает ГБН, сущность которой заключается в основном в антитело-опосредованном гемолизе эритроцитов плода. Гемолитическая анемия развивается у одногоиз 200 новорожденных* Звенья патогенеза - Запуск иммунного ответа на Rh антигены плода в организме матери. Процесс иммунизации беременной женщины начинается с момента образования антигенов Rh в эритроцитах плода. Антигены системы резус содержатся в крови плода с 9-10-ой недели беременности; групповые антигены - с 5-6 недели. Проникновение крови плода через плаценту вызывает антителообразование к антигену D. Достаточно 1 мл крови плода, чтобы вызвать иммунизацию матери. - Проникновение антител в организм плода и связывание с эритроцитами. Антитела к D-антигену не агглютинируют эритроциты. Почему антитела к Rh не агглютинируют эритроциты также, как антитела к ABO не ясно.

У ребенка на lg G матери могут образовываться Ig М, связывающие эритроциты, нагруженные Ig G к RhD, между собой. /128./ Развиваются агглютинация и гемолиз эритроцитов. - Присоединение через Fc-фрагмент клеток с FcR с возможным развитием антителозависимой клеточной цитотоксичности (АТ-ЗКЦ). Эритроциты разрушаются и фагоцитами печени. Возможна индукция перекисного гемолиза эритроцитов. В итоге развивается интенсивная деструкция эритроцитов, анемия и гипербилирубинемия- Эритроциты могут быть поглощены макрофагами и вынесены из сосудистого русла. /128/ - В условиях ишемии и ацидоза доказана активизация системы комплемента и фактора Хагемана (свертывающей системы крови). Фрагмент С5а (активатор нейтрофилов) и фибриновые микротромбы могут опосредовать повреждение тканей. /131/ - Роль системы комплемента Ig G к Rh не могут активировать систему комплемента in vitro, поскольку Rh антигены располагаются на таком расстоянии друг от друга, что молекулы Ig G не могут встроиться в конфигурацию, которая позволит двум Fc фрагментам приблизиться друг к другу, чтобы начать активацию C1q. /97/

55

В результате гемолиза появляется большое количество билирубина в крови, развивается желтуха. При незрелости коньюгацион-ных систем печени и продолжающемся гемолизе эритроцитов билирубин может достигать высоких значений, поражая все органы и системы (печень, почки, легкие, сердце), но ведущее значение имеет повреждение мозга - серого вещества коры и подкорковых ядер (гиппокамп, миндалины мозжечка, ядра зрительного бугра, дна IV желудочка, оливы, зубчатого ядра и др.)- Неконъюгированный билирубин вызывает некроз, гибель клеток, демиелинизацию периферических нервных волокон, некротические изменения в почках, кишечнике, поджелудочной железе, надпочечниках. /95/ Последствием анемии является возникновение очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени, селезенке, надпочечниках, почке, плаценте и слизистой оболочке кишечника, что вызывает ряд негативных эффектов. /96/ Дети рождаются недоношенными, мертвыми или мацерированными. У новорожденных восковидная бледность, иногда легкая желтушность или цианотичность кожных покровов, лунообразное лицо, общий отек подкожной клетчатки, свободная жидкость в полостях, кровоподтеки, петехии. Селезенка и печень увеличены. В крови резкое снижение содержания гемоглобина (меньше 100 г/л). Количество эритроцитов 1,5-1,7 х 1012 г/л и менее. Лабораторно выявляются лейкоцитоз, эритробластоз, высокий ретикулоцитоз, нормобластоз, микроциты. Осложнения - Обструкция воротной и пупочной вен, приводящая к портальной гипертензии. - Нарушение функции печени: снижение синтеза белков, гипоальбуминемия; снижение коллоидно-осмотического давления крови, вызывающее отек тканей. - ГБН может вызвать неврологическую патологию. Rh несовместимость может быть фактором риска в отношении последующего развития плода. /98/ Дети, перенесшие гемолитическую болезнь, страдают поражениями ЦНС. /99/ При запоздалом лечении может нарушиться физическое и умственное развитие детей. /99/. Смертность

56 Перинатальная смертность при тяжелом резус-конфликте составляет 68%. /99/ Профилактика Rb-изоимнунизации и ГБН - Введение антирезусных антител - Rh-иммуноглобулинов (350 мкг) Rhотрицательной женщине (блокада антигенов Rh). В 1909 году в ходе экспериментальных исследований на животных было показано, что при одновременном введении антигенов и антител к ним иммунного ответа не возникает (особенно если количество антител эквивалентно числу антигенов). По этому же принципу Rh-Ig (анти-Rh AT) предотвращают иммунную реакцию, вызванную проникновением в кровоток Rh-отрицательной беременной Rh-положительных (D-положительных) клеток плода. Rh-Ig не способен предотвратить сенсибилизацию продуктами других Rh-аллелей (например, с. С, е, Е). /96/ При первой беременности иммунизация не настолько велика. чтобы развилась гемолитическая болезнь у ребенка. Введение небольшого количества анти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка уменьшает риск сенсибилизации: антитела способствуют элиминации поступивших в кровоток эритроцитов и предотвращают дальнейшую иммунизацию. (Антител у матери вырабатывается не так много. чтобы повредить ребенку, но недостаточно, чтобы связать вновь поступающие в кровоток матери эритроциты.

- плазмоферез - Иммуносорбция плазмы - Подсадка кожного лоскута отца ребенка, сорбирующего антитела и другие антиген-специфические агенты. /48/ АВО-несовмеспимость Несовместимость по системе АВО также может быть вовлечена в этиологию бесплодия женщин и гемолитической болезни новорожденных /ГБН/. ГБН при АВО-несовместимости встречается реже, чем при Rhсенсибилизации. Антигены А и В способны индуцировать выраженный иммунный ответ. Антигены системы АВО есть на эндотелиальных, эпителиальных клетках, эритроцитах в форме мембраноассоциированного гликопротеина. Клетки плода, экспрессирующие А- и В-антигены отцовского происхождения (отличающиеся от антигенного набора матери), быстро выводятся из кровотока матери, поэтому иммунный ответ слабее. Система АВО содержит антигены A1, А2, А3, A0 , Ах ; B1, Вх, В3 и др. Наиболее часто сенсибилизация развивается к А-антигену (62%), реже к Вантигену (30 %) и редко к обоим антигенам одновременно (8 %). /94/ Несовместимость по антигенам АВО, приводящая к гемолитической болезни, обычно развивается при группе крови матери 0(1) и группе крови плода А(11) и В(Ш). /95/ АВО-гемолитическая болезнь возникает у одного из 100-200 новорожденных, хотя повышенные титры антител к антигенам А и В обнаруживаются в крови 95% беременных женщин. Часто от матерей с выраженной сенсибилизацией рождаются здоровые дети или дети слегкой формой гемолитической болезни новорожденных /ГБН/. Тяжелые формы этого

57 заболевания наблюдаются лишь очень редко. В большинстве случаев характерные клинические симптомы протекают при отсутствии типичных серологических признаков (отрицательная прямая реакция Кумбса). /94/ Возможные причины низкой частоты ГБН при АВОнесовместимости/94/: - Высокое содержание А- и В-антигенов в тканях плаценты плода, плазме крови, околоплодных водах (сорбция антител на пути следования к эритроцитам). - Антигены А и В, а также комплексы данных антигенов с антителами относительно легко "слущиваются" (переходят в растворимую форму) с поверхности клеток. - Авидность антител к антигенам системы А и В плода значительно ниже, чем Rh-антител. - При АВО-совместимости организм матери не имеет возможности быстро разрушать проникшие фетальные эритроциты через антитела. Возможно объяснение данному факту следует искать в том, что А и В-антиген к концу беременности еще окончательно не сформированы и имеют менее выраженную антигенную активность по сравнению с Rh-фактором. Факторы, предрасполагающие к развитию АВО-несовместимости - Первая беременность (30 % случаев) Иммунизация по системе АВО наиболее часто развивается беременностях, а анти-D-сенсибилизация - при 3-4-ой беременности./94/

при

первых

- Rh совместимая беременность (Rh+ группа крови матери и плода) - Группа крови I(0) АВО-ГБН наблюдается в основном при сочетании крови матери и ребенка типа О х А. Эту особенность связывают с повышенной проницаемостью плаценты у женщин с первой группой крови. /94/ Патогенез Антигены проникают в организм матери, вызывая образование антител, которые затем попадают в кровь плода и приводят к гемолизу эритроцитов. Гемолиз эритроцитов происходит в печени и селезенке плода. /95/ Степень гемолиза зависит от титра антител матери. Синтез антител может повышаться при угрозе прерывания беременности, патологии или повреждениях плаценты, при токсикозах беременных, экстрагенитальнои патологии. Если процесс разрушения эритроцитов начинает превалировать над эритропоэзом, то у плода развивается анемия. /95/ Гемолиз эритроцитов пропорционален не только титру антител матери и плотности антигенных локусов на поверхности эритроцитов плода. /95/ Изоагглютинины - Ig M (к антигенам А и В) способны активно запускать комплементарный каскад в плазме крови. Антитело-опосредованный гемолиз ассоциирован с клинической манифестацией трансфузионных реакций (гилотензия, шок, острая почечная недостаточность, смерть от циркуляторного коллапса). HLA-совместимость

58 Чем больше эмбрион по НХА антигенам отличается от матери, тем более жизнеспособен плод. Отметим однако, что потомство, полученное скрещиванием лошади и осла или тигра и льва (с максимальными различиями по антигенам гистосовместимости), бесплодно.

Чем чужероднее антигены HLA, тем большее количество Т-, В- и Олимфоцитов и их лимфокинов выявляют в децидуальной оболочке /1/, тем крупнее плацента (ряд цитокинов способствует клеточному росту плаценты). Чужеродные для матери антигены плода способствуют и более эффективной имплантации бластоцисты. /100/ Иммунизация организма матери отцовскими антигенами происходит в основном при поступлении клеток трофобласта в кровоток беременной женщины. Некоторые виды патологической гестации могут быть связаны с недостаточной антигенной стимуляцией матери трансплантационными антигенами плода. В результате образуются антитела, выявляющиеся у 15 % первобеременных и у 60% повторно-беременных женщин. /82/ Сходство супружеских пар по отдельным HLA-специфичностям может быть причиной возникновения пороков развития и гибели плода. При наличии трех сходных или перекрестно-реагирующих антигенов в 20% случаев развиваются гестационные осложнения (выкидыши, преждевременные роды, мертворождения, анемии беременных). У женщин с повторной гибелью плода неясной этиологии /0,5-1 %/ частота общих антигенов системы HLA мужа и жены повышена.

HLA-антитела способны проникать через плаценту. В некоторых случаях проникновение HLA-антител матери к плоду может приводить к развитию неонатальной тромбоцитопении. /82/ В лечении (при повышенной частоте общих антигенов HLA у мужа и жены) используется трансфузия лейкоцитов мужа, В общем можно считать нежелательным резкое отличие от определенной несовместимости супругов как в сторону повышения, так и снижения. /9/ Проблема невынашивания (абортивности) Невынашивание беременности - интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов. Невынашивание беременности рассмативается как генетически детерминированный полиэтиологический симптомокомплекс, в развитии и реализации которого принимают участие важнейшие системы жизнеобеспечения организма. /71/

Частота невынашивания составляет 15-20 %, из них более 10 % прерываний беременности происходит в I триместре. /101/ Предполагается, что 80% невынашиваний неуточненного генеза связано с иммунологическими нарушениями, в т.ч. аутоиммунного характера. /71/ Патогенез спонтанных повторяющихся абортов (RSA) может быть ассоциирован с алло- и аутоиммунитетом. Причины невынашивания и состояние организма при данной патологии * Организменный уровень -~ Аномалии развития женской половой сферы

59 -- Нейроэндокринная патология -- Травмы — Дефекты органов плода — Гибель плода в матке (in utero) -- Инфекции, инвазии --- Бактериальные инфекции - листериоз, гонорея, микоплазменная (Ureaplasma urealyticum), хламидийная (Chlamydia trachomatis), стрептококковая (преимущестенно группы В) инфекция, кампилобактериоз, боррелиоз и др. Один из механизмов патогенеза: стимуляция активности ФЛ А2 (фосфолипазы А2), индуцирующей метаболизм арахи-доновои кислоты /АК/ и синтез (в частности) РgЕ2 (простагландина Е2) - мощного стимулятора сокращения маточной мускулатуры. /51/ Преждевременные роды могут быть результатом действия ЛПС (липополисахарида грамотрицательных бактерий). В гестационной ткани (амнионе и амниотической жидкости) под действием ЛПС, ИЛ-1 и ФНО-альфа повышается концентрация ИЛ-6 и Рg Е2. /102/ Повреждение плода может быть опосредовано действием перекрестных антител к эритроцитам и другим клеткам (описаны перекрестные антигены микробов и изоантигенов группы крови).

--- Вирусные инфекции (краснуха, цитомегаловирусная инфекция и др.) ---Инвазии простейшими (Toxoplasma gondii, Tricnomonas vaginalis) Физиологическая иммуносупрессия беременных (иммунодефицит беременных) определяет повышенную чувствительность женщин к инфекциям, особенно в поздние сроки. Поскольку большинство иммуносупрессантов образуется в плаценте (максимум концентрации), то именно данный орган становится средой активного размножения микробов. Инфицирование матери любыми патогенами может значительно увеличить уровни Рg Е2, ИЛ-1, ФНОальфа и ТФР-бета. В ответ на Рg Е2 сокращается гладкая мышца. /1/ Поскольку реакции, связанные с Thl зачастую повышают завершенность фагоцитоза (препятствуют развитию инфекционной патологии), при доминировании данного типа реакций возможно отрицательное воздействие на беременность. * Системный уровень — Иммунная система Иммунное разрушение плода может развиться при нарушении иммунотолерантности, в частности, при развитии АФС у матери. Нарушение барьерной функции трофобласта по неиммунологи-ческнм причинам в сочетании со снижением супрессорного воздействия различных факторов способствует активизации иммунных факторов, способствующих гибели плода. Частота выявления аутоиммунных нарушений, и прежде всего АФС, у женщин с невынашиванием беременности достигает 30-60%, а в группах со смешанной инфекционной контаминацией эндометрия приближается к 100%. /71/

60 Патогенетическую роль в бесплодии могут играть овариаль-ные аутоантитела /ov-AT/, /103// Предполагается позитивный эффект лечения ov-AT серопозитивных пациентов иммуносупрессантами. Использование антиидиотипических антител открывает новые возможности регуляции репродуктивных функций. Описано успешное использование антиидиотипических антител для индукции толерантности к тканям плода при скрещивании мышей СВА/1 и DBA/2. что обеспечило нормальное протекание беременности, обычно осложненное частыми выкидышами.

* Тканевой/органный уровень -- Избыточная сократительная деятельность маточной мускулатуры -- Плацентарная недостаточность (трофическая, дыхательная) клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением состояния, роста и развития плода. /104/ а) Первичная (развивающаяся до 16 недель беременности) б) Вторичная (развивающаяся в более поздние сроки). Исследования механизмов спонтанных абортов показали. что отторжение плаценты происходит с той же частотой, что и ее успешное развитие. /1/

— Эндометриоз Индукция эндометриоза сопровождается нарушением иммунного распознавания и уничтожения аномально расположенных клеток эндометрия. /105/ У лиц с эндометриозом вероятен дефект ЕКК, связанный с ИЛ-12. ИЛ-12 и свободная молекула р40 регулируют иммунное узнавание внутриматочных клеток, что имеет потенциальную роль в развитии эндометриоза. /105/ Цитотоксичность ЕКК (в отношении клеток эндометрия) в присутствии ИЛ-12 возрастает, а в присутствии молекул р40 (одной из цепей молекулы ИЛ-12) блокируется. У больных с эндометриозом в перитонеальной жидкости соотношение р40/ИЛ-12 повышается пропорционально тяжести болезни. /105/ ИЛ-12 - гетеродимер (состоящий из цепей р40 и р35) - потенциальный регулятор роста и функциональной активности ЕКК. /105/

* Клеточный уровень -- Фагоциты • --- у беременных с угрозой прерывания и особенно с выкидышами показатели НСТ-теста (теста с нитросиним тетразолием) снижены. При преждевременных родах биохимическая активность плацентарных макрофагов выше. /51/ --Невынашивание беременности сопровождается снижением активности АПК (антиген-презентирующих клеток - макрофагов и дендритных клеток). /51/ -- Лимфоциты --- ЕКК (NK-клетки) У женщин с разными формами невынашивания беременности функциональная (цитотоксическая) активность ЕКК повышена. /51/

61 Соотношение молекул экспрессированных CD55 (маркеров БГЛ) с CD68 (маркерам макрофагов) в норме в эндометрии составляет 3:1- У женщин с привычным невынашиванием беременности это соотношение возрастает до 5:1, при этом содержание CD56 более чем в 3 раза превышает нормальные величины. /71/ NK- и NK-подобным клеткам отводится роль основных эффекторов при развитии иммунного аборта. Спонтанные аборты у мышей связаны с повышенной инфильтрацией децидуальной ткани ЕКК-клетками (в норме количество ЕКК снижается). Увеличение активности ЕКК было обнаружено в гетерогенных группах у женщин с угрожающими преждевременными родами. Активность ЕКК может повыситься при вирусных инфекциях у беременной женщины. /51/

Активированные ЕКК связываются с антигенными молекулами R80K синцитиотрофобласта (R80K - молекулы-мишени для ЕКК), не "прикрытых" антителами. В мышиных моделях с ЕКК-зависимой резорбцией плода моноклональные антитела к R80K практически полностью предотвращают аборт. --- у женщин с привычным невынашиванием беременности падает абсолютное число CD4+ (Т-хелперов) и В-лимфоцитов./51/ Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прогнозировать по изменению показателей общего количества Т-лимфоцитов. Благоприятными показателями являются повышение числа Т-лимфоцитов. /106/ Аборт происходит при снижении количества CD8+ Т-клеток в крови. С другой стороны, у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша пролиферативная активность лимфоцитов выше. Добавление в культуру ИФальфа-2 предупреждало повышение активности лимфоцитов. Полагают, что в лечении беременных с угрозой самопроизвольного выкидыша можно применять иммуносупрессивные агенты. У ряда семейных пар с привычными абортами наблюдается врожденный дефект клеточного распознавания, характеризующийся полным или частичным отсутствием алло генного ответа на лимфоциты мужа. Серологическое обследование женщин с привычными абортами не всегда выявляло увеличение частоты совпадения HLA-A,В.С и DR-антигенов (у мужа и жены). Ответ лимфоцитов жены на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания был в 2-3 раза ниже, чем на лимфоциты донора. особенно при использовании аутологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже). /107/

* Субклеточный уровень — Хромосомные аномалии -- Появление молекул ICAM-1 на синцитиотрофобластах плацентарных ворсинок. Избыток молекул адгезии ICAM может индуцировать аборт. С культивируемыми синцитиотрофобластами начинают интенсивно связывать с я моноциты; процесс усиливается после обработки клеток провоспалительными цитокинами. Антитела к I с AM-1 или к их лиганду LFA-1 подавляют адгезию моноцитов к синцитиотрофобласту на 80 %.

-- У женщин с преждевременными родами повышена экспрессия CR1 (CD35; рецептора для СЗЬ фрагмента комплемента, Clq), через которые осуществляется иммунная адгезия, фагоцитоз или экзоцитоз. /51/ *- Роль антигенов

62 Причиной бесплодия может быть несовместимость по главным или слабым антигенам гистосовместимости. наследуемым зародышем от отца .

--- Неадекватная экспрессия на плаценте молекул HLA I класса Аборт происходит при полной идентичности антигенов гистосовместимости мужа и жены или недостаточной имму-ногенности HLAгаплотипа отца.Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфоцитотоксинов и повышением количества спонтанных абортов и не коррелирует с полом, массой ребенка, массой плаценты, с уровнем альфа-фетопротеина. /108/ Спонтанные выкидыши чаще имеют месте, когда родители сходны по антигенам HLA локусов А, В и особенно D. В таких случаях слабо стимулируется развитие трофобласта. (Для лечения используется введение лейкоцитов с высоким содержанием антигенов гистосовместимости.) --- Несовместимость по группам крови (АВО и Rh) В 60% случаев терапевтического аборта на 8-12 неделе беременности обнаруживается антагонизм по системам АВО

--- Беременность прерывается чаще у "рр" беременных женщин Р плодом (система Рр антигенов), чем у женщин О группы, беременных А плодом (система АВО). Возможно, это связано с тем, что антигены данной системы содержат нейраминовую кислоту, которая предотвращает гемолиз. система РР придает устойчивость эритроцитам к гемолизу и при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. --- Выработка Ig G1 и Ig G3 антител к TLX (общему трофобластлейкоцитарному антигену), сходному с молекулой CD46 (мембранным ингибитором системы комплемента). Показана возможность регуляции синтеза и взаимодействия этих антител с антигенными детерминантами и антиидиотипическими антителами при рекуррентных спонтанных абортах. /1/ --- Недостаток антител к R80К-антигену синцитиотрофобласта. У большинства женщин, страдающих спонтанными абортами, в сыворотке крови отсутствуют блокирующие факторы (блокирующие антитела).

Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфо-

-- Сниженный уровень иммуносупрессивных факторов /9/

63 --- Сыворотка беременных в меньшей степени ингибирует пролиферативную реакцию в смешанной культуре лимфоцитов /СКЛ/ супружеских пар. Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами мужа. /109/ --- Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют иммуносупрессивный фактор (предотвращающий аборт). У женщин с риском преждевременных родов уровень прогестерон-зависимого блокирующего фактора лимфоцитов снижен. -- Цитокины Лимфокины/монокины в эксперименте могут нарушить развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации. Аборт у грызунов вызывают rИЛ-2 и ФНО-альфа. /1/ У женщин с риском преждевременных родов повышен уровень ИЛ-12. Преобладающими цитокинами в децидуальной ткани являются провоспалительные цитокины ИФ-гамма и ФНО-альфа, обладающие прямой цитотоксической активностью и способствующие переводу ЕКК в активированные клетки. Данные цитокины активизируют и свертывающий процесс, способствуя образованию локальных тромбов, инфарктов и некрозов, а следовательно -отслойке трофобласта, хориона или плаценты. /71/ У женщин с невынашиванием спонтанный синтез ФНО может быть, наоборот, сниженным в 2-3 раза по сравнению с небеременными донорами (в 67 раз ниже по сравнению с нефизиологически протекающей беременностью). Продукция наиболее низка в 1 триместре. Вполне возможно, что уровень ФНОальфа может отражать степень готовности моноцитов к активации. При невынашивании беременности необходимо дополнительное антигенное стимулирование моноцитов для достижения соответствующего уровня их функциональной активности, обеспечивающего прогрессирование беременности. /51/ Положительный клинический эффект аллоиммунизации донорскими лимфоцитами сопровождается увеличением содержания ФНО. -- У женщин с преждевременными родами концентрация СЗа и С5а в несколько выше нормы. /51/ -- Недостаток фактора XIII свертывающей системы крови. Фактор XII свертывающей системы крови, активирующийся тромбином (т.е. фактором 11а). переводит нестабилизирован-ный фибрин-полимер (фактор Is) в стабилизированный (фактор Ii), а также "пришивает" к фибрину альфа-2-ингибитор плазмина, что делает тромб устойчивым к лизису.

Фактор XIII играет ключевую роль в образовании соединительной ткани при формировании плаценты, поскольку фибрин стимулирует фибробласты. Женская матка является органом с наивысшим содержанием фактора XII1а, которое значительно (в 4-5 раз) увеличивается во время беременности. /87/ Женщины с дефицитом фактора Xlllf не способны вынашивать детей. Одна из причин дефицита - наличие аутоантител к фактору XIII. Антитела в высоких титрах оказывают негативное влияние на процесс плацентации, а следовательно, могут вызвать самопроизвольный выкидыш или перинатальную гибель плода. /87/

64 -- Отклонения в интенсивности ПОЛ (перекисного окисления липидов) часто в сторону превышения нормы. ПОЛ регулирует пероксидаза (антиоксидант) матки. Стимуляция гонадотропинами приводит к длительному увеличении пе-роксидазной активности. Пероксидаза матки – эстроген зависимый фермент. Обнаружена корреляция числа эозинофилов и пероксидазной (антиоксидантной) активности.

Лечение - Иммуномодуляция -- иммунизация лимфоцитами (подкожная подсадка взвеси лимфоцитов мужа или постороннего донора). Если иммунная реакция направлена против не HLA, иммунизация может приводить к преобладанию механизмов отторжения и досрочному прерыванию беременности. Аллогенная иммунизация женщин со спонтанными возвратными абортами приводит к супрессии моноцитов, ЕКК и клеточ-но-медиируемого иммунитета. Моноциты при этом снижают секрецию ИЛ-1-альфа, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-12 и повышают продукцию ИЛ-10 и ТФР-бета. /110/ — Тималин (5 мг/сут., в/мыш., 8-10 дней) -- Внутриматочная иммуномодуляция полуданом (имеет ряд преимуществ по сравнению с системной иммуномодуляциеи). -- Имеется вероятность лечения возвратных спонтанных абортов внутривенным введением иммунолобулиновой фракции. /111/ - Эффективна "простая" терапия гепарином и аспирином. Данный подход дешевле, чем направление иммунизации лимфоцитами. /112/ ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ Ключевую роль в патогенезе осложнений гестации играет иммунореактивность материнского организма в отношении фетоплацентарного комплекса. /101/ Фетоплацентарная недостаточность Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) - это клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте (нарушением трофической и дыхательной функции) и проявляющийся нарушением состояния, роста и развития плода. /113/ Плацентарная недостаточность тесно связана с такими акушерскими патологиями, как гестоз, отек, залеживание, патологические роды, эндометриты, субинволюция матки. Вторичная плацентарная недостаточность развивается во II-III триместрах беременности на фоне сформировавшейся плаценты и осложненного течения беременности и характеризуется инволюционнодистрофическими и воспалительными изменениями. /113/ Фетоплацентарная недостаточность выявляется у 94% беременных. Хронической внутриутробной гипоксией страдает 6 3% плодов. Отклонения в организме при ФПН - С патологией беременности может ассоциировать недостаток Тh2ответа /54/ и, соответственно, повышенная активность Thl лимфоцитов и ЕКК.

65 Описано повреждение эмбриона медиаторами активированных ЕКК-подобных клеток и Тh (ИЛ-2, ФНО-альфа, ИФ-гамма). У больных значительно повышен уровень ИЛ-1-альфа, ИЛ-8 и ФНОальфа. ИФ-гамма могут прямо повреждать плаценту или активировать цитотоксические клетки. /54/ ИФ-гамма. и ИЛ-2 могут обусловить потерю плода, тогда как цитокин Тh2 - ИЛ-10 оказывает протек-тивное действие. - Повышенное содержание ИЛ-8 (провоспалительного цитокина - хемоаттрактанта и активатора неитрофилов). ИЛ-8 обнаружен у 90 % с преждевременным разрывом плодной оболочки. (При нормальной беременности уровень ИЛ-8 резко снижается.) Концентрация ИЛ-8 превышает 1000 нг/л при различных внутриамниотических инфекциях. - Повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности ферментов антиоксидантной защиты в трофобласте, хорионе и амнионе. - Уменьшение количества CD4 клеток. - ФПН может сопровождается развитием ДВС-синдрома, 5~кратным увеличением концентрации суммарных аутоантител к тканевому фактору (инициатору внешнего пути свертывания крови). - Возрастание уровня антител к онкофетальному антигену. - Снижение содержания альбуминов (5%) - Повышение содержания иммуноглобулинов (до 20г/л) - Отсутствие прироста концентрации ТБГ в крови или низкие темпы его прироста в процессе развития беременности. /63/ ФПН коров сопровождается /114/ - снижением содержания эритроцитов на 10%, концентрации гемоглобина на 15 %. - четко выраженным Т-дефицитом, - лейкоцитозом (нейтроцитозом, резким повышением количества В-лимфоцитов в периферической крови), эозинофилией. • - гипогликемией, - снижением уровня альбуминов в 2-4,5 раза, - снижением концентрации электролитов на 30%. кослотно-основных соединений на 20-25%. - возрастанием содержания гамма-глобулинов. Уровень Ig G и А, ЦИК повышается на 20% (в фетальной крови снижается в 2 раза по сравнению с нормальными животными). /114/

ОПГ /ЕРН/ - гестоз ОПГ - классическая триада - эдема (Е, отек), протеинурия (Р), гипертензия (Н), характерная для позднего гестоУстаревшие термины - "токсикозоз" и "нефропатия".

В последнее время преобладает либо моносимптоматика, либо бессимптомное течение. ЕРН-гестоз - одно из самых грозных осложнений гестации, частота которого колеблется от 6 до 12%. ЕРН-гестозы занимают 2-3 место с структуре материнской летальности; перинатальная смертность при них составляет от 10 до 30 %. /101/ При гестозах плод должен быть отторгнут, однако в большинстве случаев этого не происходит.

66 Теории гестоза - иммунологическая (повышение уровня провоспалительных цитоки-нов, прогрессивное развитие иммунодефицита) - Активизация ПОЛ - Нейро-обменно-эндокринная теория (эндокринные нарушения, стрессы) Отклонения в организме беременных с гестозом * Организменный уровень -- Эндотоксикоз — Анемия У 63% больных с гестозом - анемия среднетяжелой и тяжелой степени; у 40% - пангемоцитопения. /115/ -- Прогрессивное развитие иммунодефицита -- Наличие антифосфолипидного синдрома /АФС/ (при тяжелых гестозах) Осложнения: -- Формирование хронической (фето) плацентарной недостаточности /ХФПН/ (нарушение маточно-плацентарного кровообращения). Отслойка плаценты. -- Преждевременные роды /116/ или задержка внутриутробного развития плода -- Повышенная инфекционная заболеваемость женщин Тромбофилия и развитие ТГС -- Нарушение функции печени. Развитие почечной и печеночной недостаточности. /117/ В итоге нарастают воспалительные деструктивные изменения в жизненно важных органах с развитием полиорганной недостаточности. * Системный уровень — Система крови -- Анемия --- Снижение гемолитической резистентности эритроцитов --- Дефицит железа /117/ — ДВСК (см. ниже) — Сердечно-сосудистая система — Отсутствие должного (на 30-35%) прироста объема циркулирующей крови /ОЦК/. Кровоток в I триместре увеличивается на 30-50 %, - во II-III триместре снижается и достигает 75% от нормы небеременных женщин. /117/ — Мочевыделительная система Суточный диурез снижается пропорционально степени тяжести болезни (накапливаются эндотоксины, развивается острая почечная недостаточность). /117/ — Иммунная система Повышенная активность, переходящая в нарастающий иммунодефицит.

67 Состояние иммунной системы Гиперреактивность -----> Гипореактивность(иммунодефицит) ~ Ослабляется иммунный ответ материнского организма на аллоантигены плода (слабая продукция антител, HLA, лимфокинов); снижается ответ лимфоцитов матери на аллоан-тигенные клетки в смешанной культуре лимфоцитов. — Снижается блокирующее действие аутосыворотки (дефицит блокирующих субстанций Ig G). — В децидуальной оболочке плаценты женщин с поздним гестозом достоверно повышается уровень CD8+ клеток при отсутствии изменений в содержании CD4+ лимфоцитов. Увеличивается содержание CD8+DR+, CD8+DQ+, CD8+CDllb+ лимфоцитов в децидуальной ткани, а в популяции децидуальных CD4+ лимфоцитов при позднем гестозе отмечается увеличение пула CD4+CD25+ (супрессорных) клеток и снижение уровня CD4+DR+ лимфоцитов. Т.о стимулируется активность цитотоксических CD8 лимфоцитов (киллеров), что наряду с нарушением процессов активации CD4+ клеток может отражать развитие воспалительных процессов с явлениями микротромбоза припозднем гестозе. /118/ Преимущественно легкая степень гестоза - Резкое повышение концентрации-ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета - Содержание Т- и В-лимфоцитов повышено - Рост числа сенсибилизирован ных лимфоцитов Появление усиливающего действия аутосыворотки. - Повышение концентрации Ig M - Рост уровня ЦИК - Изокоагуляция (нормальная свертываемость крови) Активность тромбоцитов повышенная, переходящая в истощение кровяных пластинок)

Тяжелая степень гестоза /ТГС/ Снижение уровня ИЛ-1~альфа и ИЛ-1-бета - Содержание Т- и В-лимфо цитов снижено /21/ - Угнетена активность Th2/55/ - Резкое нарастание Ig M (связано с деструктивными процессами в органах и тканях) /21/ - Гиперкоагуляция, переходящая в гипокоагуляцию (истощение факторов свертывания и тромбоцитов)

* Тканевой/органный уровень -- Нарушение плацентарного барьера — Локальное (плацентарное) и общее нарушение микроциркуляции -Дизадаптация маточно-плацентарного кровообращения. Дефицит взаимодействия трофобласта и спиральных артерий. --- Тромбоз спиральных артерий. Инфаркты плаценты. /116/

68 --- Повышение сосудистой реактивности вследствии активизации ПОЛ (повреждения эндотелия радикалами) и последующее развитие генерализованного ангиоспазма. /116/ При физиологической беременности с ранних сроков происходит компенсированное повреждение сосудистой стенки, обусловленное формированием маточно-плацентарного круга кровообращения. При гестозе эти повреждения нарастают. /116/ * Клеточный уровень -- В состоянии преэклампсии уровень Th2 ниже, соотношение Thl/Th2 выше, чем у здоровых Беременных. /55/ — Увеличение числа и активности О-лимфоцитов, в т.ч. ЕКК. Количество О-лимфоцитов возрастает не в 2 раза (как в норме), а в 3 раза. /21/ -- Рост агрегационной активности тромбоцитов /119/ -- Повышение агрегационной способности эритроцитов (сладж-синдром). /117/ * Субклеточный уровень — Повышенная совместимость по HLA Поздние токсикозы сочетаются с повышенной совместимостью по HLAA, В-сублокусов и D-локусу. /9/ -- К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA -- А1. А9. А1О, -- В5, В7. В8, В12. В27. -- DR2. DR3. /120/ У беременных с поздним токсикозом большая встречаемость совместимости по HLA D антигенам (II класса). -- гаплотипами A3.B5.DR2. A1O, B7, DR1. /101/ * Биохимический уровень -- Антитела В норме у всех беременных образуются антитела к эндотелию сосудистой стенки (связанной с нидацией /имплантацией/, плацентацией, затем с васкуляризацией, миграцией и старением плаценты, далее с родами). Постоянное нарастание титра антител является патологическим состоянием, предшествующим гестозу. /117/ ---Ig M Концентрация Ig M растет. Прогрессивное повышение уровня Ig M является неблагоприятным признаком течения гестоза. /21/ По мере прогрессирования заболевания повышается концентрация Ig А и снижается - Ig G. /21/ Уровень ЦИК у беременных с гестозом повышен. Отложение ЦИК в сосудах плаценты. почек ведет к активации системы комплемента. стимуляции ПОЛ. альтерации тканевых элементов, повышению активации тромбоцитов (возрастанию уровня ТХ А2) , гиперкоагуляции, отложению фибрина. что вызывает ишемию плаценты и других органов. Ишемия плаценты (ацидоз, набухание базальной мембраны сосудов) способствует повышению проницаемости плацентарного барьера и возрастающему воздействию на плод различных повреждающих факторов, что приводит к фетоплацентарной недостаточности и гипотрофии плода. /21/ .

— Нарушение водно-электролитного баланса /117/

69 -- Нарушение баланса окислительно-восстановительных процессов. Усиление активности НАДН- и НАДФН-оксидаз эритроцитов./115/. Выявлен параллелизм между нарушениями в системе НАДН и НАДФНоксидаз эритроцитов и клиническим течением гестозов. -- Интенсификация ПОЛ, снижение уровня антиоксидантов. В итоге повреждаются эндотелиальные клетки, активируются тромбоциты (повышается синтез ТХ А2) и свертывающая система крови. Снижается системная перфузия. /116/ -- Недостаточный синтез простагландинов /116/ -- Диспротеинемия --- Возрастание уровня белков зоны беременности --- БОВ (белки острой фазы воспаления) * Снижение концентрации СЗ и преальбумина (на 25%). Концентрация белка СЗ падает пропорционально тяжести заболевания. /21/ * Повышение содержания альфа-2-макроглобулина (""-2-МГ), ороэомукоида, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина, С-реактивного белка (С-РБ). /21/ -- Липидемия -- Дефицит белков трофобластического бета-2-гликопротеида (ТБГ). — ССК (свертывающая система крови) --- Сокращение времени свертывания плазмы крови, повышение уровня фибриногена, активности фактора XIII. /121/ --- ДВС-синдром (Активация свертывания /тромбофилия/ с последующей коагулопатией потребления и угнетением фибринолиза.) При ДВСК в 2 раза повышается концентрация фибриногена и ПДФ (продуктов деградации фибрина и фибриногена), в 1,5-2 раза тормозится фибринолитическая активность в /122/, активизируются и потребляются (в необратимой агрегации, индуцированной тромбином, тромбоксаном А2 /ТХ А2/) тромбоциты. --- Антикоагулянты ---- Угнетается синтез и повышается расход гепарина (снижение его количества в крови). ----В 3 триместре снижается уровень антитромбина-III /AT-III/. падение концентрации AT-III прямо пропорционально тяжести гестоза. ---- Нормальное содержание белков С и S (антикоагулянтов) свидетельствует о физиологическом течении беременности (отклонения концентрации антикоагулянтов маркеры патологии).

-- Нарастание уровня олигопептидов средней массы (эндотоксикоз) -- Нарушение кининогенеза /117/ -- Цитокины --- Рост провоспалительных цитокинов (ИФ-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8)

70 * ФНО-альфа (уровень увеличивается на 1/3 по сравнению со здоровыми беременными). /21/ * Концентрация ИЛ-1-альфа увеличивается в и более раз (у здоровых беременных - в 2 раза), ИЛ-1-бета -в 20 и более раз. /21, 122/ * При инфицировании плода в околоплодных водах повышается уровень ИЛ-6 (маркера в частности, уреаплазменной инфекции). * концентрация ИЛ-8 повышается в 2,5 раза. Резкое увеличение ИЛ-8 приводит к угнетению фагоцитарной активности. /21/ ---- Падение противовоспалительных цитокинов (снижен синтез ИЛ10).

HELLP-синдром Н - nemolasis (гемолитическая анемия) EL - elevated liver enzymes (повышенный печени) LP - low platelets (тромбоцитопения) HELP синдро - тяжелая форма преэклампсии - с гемолизом, - увеличением уровня печеночных энзимов и - уменьшением количества тромбоцитов.

уровень

ферментов

Эклампсия - тяжелая форма позднего токсикоза беременных. проявляющаяся, как правило, судорожными припадками, артериальной гипертензией и (или) отеками.

HELLP-синдром - редкая и опасная патология в акушерстве. Материнская смертность - 25%, перинатальная смертность достигает до 30 %. /124/ Частота его возникновения у пациенток с преэклампсией колеблется от 10 до 12 %. HELLP-синдром чаще развивается при сходстве супругов по антигенам HLA (родственные браки)./48/ Имеется предположение, что эта патология представляет собой ДВСсиндром, ассоциированный с преэклампсией. /124/ Гиперкоагуляция индуцируется повреждением эндотелия. Клиника HELLP-синдрома Синдром развивается через несколько часов (до 6 дней) после родов. - Один из ведущих признаков - боль в области печени. - Боли в эпигастрии - Тошнота (у 86 % больных)

71 - Гипертония и протеинурия (в 70 % случаев) - Отеки (в 70 % случаев) - Головная боль - Судороги, поражение черепных нервов. Отклонения в организме беременных с НЕLР-синдромом * Организменный уровень — Гиперкоагуляция -- Эндотоксикоз -- ПОЛ. Повышенное окисление фосфолипидов. -- Гемолиз эритроцитов Осложнения: — отслойка плаценты (22 %) острая почечная недостаточность (8 %) -- отек легких (4%) — разрыв гематомы печени (2 %) -- множественные некрозы печени, почек, легких, мозга, миокарда /124/ * Тканевой/органный уровень — Сокращение (спазм) сосудов (повышенный уровень эндотелинов /вазоконстрикторов/) /125/ — Токсический гепатоз (некроз паренхимы с возможным образованием субкапсулярнои гематомы; --- Повышение уровня ферментов в крови -- В печени субкапсулярные геморрагии и гематомы, скопления фибринового материала, вторичные изменения гепатоцитов. /117/ --- Увеличение концентрации общего билирубина в крови --- Снижение уровня альбумина, факторов ССК, синтезируемых в печени. -- Субкапсулярная гематома в почках, приводящая к некрозу тубулярных структур. /124/ * Клеточный уровень — Снижение количества Th2 лимфоцитов. Если у здоровых беременных соотношение Thl/Th2 во 2 и 3 триместре значительно снижено по сравнению с небеременными женщинами, то в состоянии преэклампсии эти показатели выше. /55/ — Тромбоцитопения, развивающаяся вследствии повышенной агрегационной активности кровяных пластинок. Степень тромбоцитопении отражает тяжесть состояния. Геморрагии появляются при числе тромбоцитов менее 20 тысяч на 1 мм3 (мкл)./124, 125/ -- Сниженная экспрессия HLA I локуса G У здоровых беременных в плаценте присутствуют антигены HLA G, в то время как у беременных с преэклампсией данные антигены в плаценте отсутствовали. /82/ *Биохимический уровень Снижен Повышен - Синтез простациклина (=Рg I2- Уровень XX В2 (ТХ А2 - аг реганта)

72 (антиагреганта тромбоцитов) - Уровень антитромоина-III Активность NO-синтазы плаценте

- ИЛ-12 (при тяжелой преэк-лампсии и HELP-синдроме) в Человеческая преэклакпсия может выглядеть как Th1 иммунологический статус./36/ ИЛ-12 стимулирует Thl и высвобождение ИФ-гамма. - Уровень фибронектина /125/

Лабораторные признаки - Внутрисосудистый гемолиз - Увеличение содержания билирубина (более 22,5 мкМ/л) - Увеличение уровня сывороточных ферментов печени - аспартатаминотрансферазы (ACT более 70 МЕ/л) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ более 600 МЕ/л) - Тромбоцитопения - У 85% женщин с HELLP-синдромом - выраженная протеинурия. /124/ - Признаки ДВСК -- Увеличение показателя АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени): более 40 секунд -- Уменьшение содержания фибриногена: менее 3 г/л -- Повышение уровня продуктов деградации фибриногена и фибрина ПДФ (более 40 мкг/л) - фибринопептида А, фрагментов D-димера. -- Удлинение протромбинового времени: более 14 секунд. - Повышение уровня растворимых комплексов фибриногенфибронектины /124/ Литература 1- Ширшев СВ. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С.В.Ширшев. - Екатеринбург, 1999. - 382 с. 2. Seli E. Sex steroids and immune system / E.Seli, A.Arici // Reproductive Immunology // Immunology and allergy clinics. -2002. - V.22, N 3. - P.407-433. 3. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / Под ред. И.Д.Столярова. - СПб: Сотис, 1999. - 176 с. 4. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease /D.A.Papanicolaou, R.L.Wilder, S.C.Manolagas, G.P.Chrou-sos // Annals of Internal Medicine. - 1998. - V. 128, N 2. - P. 127-137. 5. Hunt J. Immunology of Reproduction / J.Hunt, P.Johnson // Encyclopedia of reproduction. - 1999. - V. 2. - P. 798-814. 6- Белки острой фазы и их клиническое значение / В.А.Алеш-кин, Л.И.Новикова, А.Г.Лютов, Т.Н.Алешкина // Клиническая медицина. - 1988. - N 8. - С-39-48. 7. Luteinizing hormone-releasing hormone is a primary signaling molecule in the neuroimmune network / B.Marchetti, F.Gal-lo, Z.Farinella et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1998. - V. 840. - P. 205-248. 8. Hrycek A. Udzial prolaktyny w zjawiskach odpornosciowych / A.Hrycek // Wiadomosci Lekarskie. - 1998. - V. 51, N 5-6. -P. 226-233.

73 9. Трунова Л.А. Иммунология репродукции / Л.А.Трунова. Новосибирск: Наука, 19В4. - 158 с. 10. Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефицита и заболеваемость / Б.Б-Першин. - М.: ЦИТП, 1994. - 192 с. 11. Шилов Ю.И. Влияние женских половых стероидных гормонов на функции фагоцитирующих клеток периферической крови / Ю.И.Шилов, Е.А.Груздева // ДАН. - 2002. - Т. 384, N 4. - С. 550-552. 12- Da Silva J.A. Sex hormones and glucocorticoids: interactions with the immune system / J.A.Da Silva // Annals of the New York Academy of Sciences. 1999. - V. 876. - P. 102-117; discussion 117-118. 13. Wessendorf G. Einfluss von Ostrogenen auf das Immunsys-tem mit Berucksichtigung der bovinen Retentio secundinarum / G.Wessendorf, P.Scheibl, P.S.Zerbe // Deutsche Tierarztliche Wochenschrift. - 1998. - V. 105, N 1. - P. 32-34. 14. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции / С.в.Ширшев. - Т. 2. - Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - 557 С. 15. Кеворков Н.Н. Гормональная регуляция иммунного ответа: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Н.Кеворков. - Пермь, 1995. - 52 с. 16. Куклина Е.М. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующей активности репродуктивных гормонов: Дис. ... д-ра биол. наук / Е.М.Куклина. - М., 2003. - 2 36 с. 17. Ширшев СВ. Гормоны репродукции в регуляции апоптоза нейтрофилов / С.В.Ширшев, Е.М.Куклина, А.А.Ярилин // Биохимия. - 2003. - Т. 68, Вып. 6. - С. 840-848. 18. Кеворков Н.Н. Роль хорионического гонадотропина в регуляции гуморального иммунного ответа / Н.Н.Кеворков, С.В.Ширшев, Ю.А.Князев // Пробл. эндокринол. - 1988. - Т.34, N 6. - С. 79-82. 19. Neuroendoctine-immune /NEI/ circuitry from neuron-glial interactions to function: Focus on gender and HPA-HPG interactions on early programming of the NEI system / M.C.Morale, F.Gallo, C.Tirolo et al. // Immunology and Biology. 2001. - V. 79. - P. 400-417. 20. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) receptors in the neuroendocrine-immune network. Biochemical bases and implications for reproductive physiopathology. / B.Harchetti, F.Gallo, Z.Farinella et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1996. - V. 784. - P. 209-236. 21. Месяцева Ж.В. Патогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии гестозов: Дисс. ... канд. мед. наук / Ж.В.Месяцева. - Чита, 1997. - 170 с. 22.Микробная экология влагалища / Л.И.Кафарская, О.В.Коршунова, Б.А.Ефимов и др. // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунологии. - 2002. - N 6. - С. 91-99. 23- Соловьева И.В. Характеристика микрофлоры влагалища женщин в норме и патологии: Автореф. дис ... канд. мед. наук / И.В.Соловьева. - М., 1987. - 16 с.

74 24. Обгольц А-А- Микробиология и иммунология грудного молока / А.А.Обгольц. - Омск, 2000- - 107 с. 25. Канышкова Т.Г. Биологические функции молока человека и его компонентов / Т.Г.Канышкова, В.Н.Бунева, Г.А.Невинский // Успехи современной биологии. - 2002. - Т.122, N 3. - С. 259-271. 26. Подколзин А.А. Иммунитет и микроэлементы / А-А-Подколзин, В.И.ДОНЦОВ. - М., 1994. - 144 С. 27. Ogundele M.O. Role and significance of the complement system in mucosal immunity / И.О.Ogundele // Immunology and Cell Biology. - 2001. - V. 79, P.1-10. 28. Основы инфекционной иммунологии / В.В.Макаров, А.А.Гусев, Е.В,Гусева, О.И.Сухарев. - Владимир - Москва: Фолиант, 2000. - 176 с. 29- Поздеев В.К. Метаболическая терапия эпилепсии больному и его близким / В-К.Поздеев. - Псков, 1995. - 140 с. 30- Harrison L.C. Cow's milk and type 1 diabetes: the real debate is about mucosal immune function / L.C.Harrison, M.C.Ho-neyman // Diabetes. - 1999. - V48, N 8. - P. 1501-1507. 31. Mother-infant interctions during fetal / L-A.Hanson, A.DahlmanHoglund, M.Karlsson et al. // Pediat. Pulmonol.1997. - SUppl. 16. - P- 8-9. 32. Шевелев А.С. Территориальные проблемы иммунной системы / АС.Шевелев // Иммунология. - 1991, - N 4. - С. 68-72. 33. Щит И.Ю. Прикладные аспекты применения сперматозоидов в качестве переносчика чужеродной ДНК: Автореф. дис. ... канд. биол. наук / И.Ю.Щит. - Дубровицы, 1997. - 20 с. 34. Nancy A-J. Reproductive immunology / A.J.Nancy // Arch. Immunol, et Ther. Exp. - 1990. - V. 38, N 1-2. - P. 23-3035. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции / С.В-Ширшев. - В 2 томах. - Т. 1. - Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - 431 с. 36. Tuo Wenbin Lymphokines / Wenbin Tuo, F-W.Bazer, W.с.Brown // Encyclopedia of reproduction. - 1999. - V. 2. - P. 1102-111837. James K. Immunosupression by seminal plasma and its possible clinical significance / K.James, T.B.Hargreave // Immunol. Today. - 1984. - V.5, N 12. - P. 357-363. 38. Reproductive tract secretions and bull spermatozoa contain different clusterin isoforms that cluster cells and inhibit complement-induced cytolysis / N.M.Ibrahim, M.H-Troedsson, D.N.Foster et al. // Journal of Andrology. - 1999, V. 20, N2. - P. 230-240. 39. Jiang H. Complement regulatory proteins on the sperm surface: relevance to sperm motility / H.Jiang, S.Pillai // American Journal of Reproductive Immunology (Copenhagen).1998. - V. 39, N 4. - P. 243-24840. The presence of a Cl-inhibitor-like molecule (Cl-INH-L) on human sperm: its involvement in sperm motility / H.Jiang, S.Pillai, E.Ruby et al. // American Journal of Reproductive Immunology {Copenhagen). - 1997. - V. 38, N 6. - P. 384390.

75 41. Complement component 1 inhibitor (Cl-INH) like protein on murine spermatozoa: anti-Cl-INH inhibits in vitro fertilization / S.Pillai, H.Jiang, W.E.Roudebush et al. // Autoimmunity. - 1998. - V. 28, N 2- - P. 69-76. 42. James K. Immunosupression by seminal plasma and its possible clinical significance / K.James, T.B.Hargreave // Immunol. Today. - 1984. - V.5, N 12. - P. 357-363.43, Quayle A.J. Iramunosupression of seminal plasma and its possible biological significance / A.O-Quayle, K.James // Arch. Immunol- et Ther. Exp. 1990. - V. 38, N 1-2- - P. 87-100. 44. Мартынов М.В. Исследование комплементарной активности семенной плазмы при различных нарушениях сперматогенеза / И.В.Мартынов, В.А.Иванов, Т-Г.Лаврищева // Материалы регионарной межвузовской конференции: Сб. науч. трудов- - Чита: ЧГМА, 2002. - С- 30-30. 45- Взаимодействие антифосфолипидных антител с фосфолипидным фактором активации тромбоцитов и его структурными клеточными аналогами / Г.И.Музя, И.В.Пономарева, В-И.Куликов, Г.Т.Сухих // Иммунология- - 1997- N 6. - С, 9-11. 46. Полетаев А.В. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза) / А.Б.Полетаев, С.Г.Морозов, И-Е.Ковалев- - М.: Медицина, 2002. - 168 с. 47. Sell E, Reproductive Immunology / E.Seli et al- // Immunology and allergy clinics. - 2002. - V. 22, N 3- -P. 383-405. 48. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / Под ред, А.В.Караулова- - Н.: Медицинское информационное агентство, 1999. - 604 с 49. Талвар Дж.П. Иммунология репродукции / Дж-П.Талвар. М.: Медицина, 1983- - 192 с. 50. Attualita n tema di immunologia del rapporto materno-fe-tale / A.Fabbro, B-Vastano, A.Patella, F.Salsano // Patol. e Clin. Ostet, e Ginecol- - 1988. - V-16, N 2- - P. 129-13651 - Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C.Смирнов, ИС.Фрейдлин. - СПб: Фолиант, 2000- - 568 с. 52- Титов Л-П- Физиологические и патологические закономерности функционирования системы комплемента: Автореф. дис. д-ра. мед. наук / ЛП,Титов. - Киев, 1991. - 40 с. 53. Т cell population in normal pregnancy / R.Kalra, P.M-Sa-reen, K.KMishra, V-B-Kalra // J. Obstet. and Gynaecol. India.- 1985. - V.35, N 1- - P. 30-33. 54- Antibodies during pregnancy. - Linkoping, 1999. - 120p. 55- Quantitative analysis of peripheral blood ThO, Thl, Th2 / S.Saito, M.Sakai, Y.Sasaki et al. // Clin. Exp, Immunol. -1999, - V. 117, N 3- - P. 550-555. 56- Grossman C.J. Interactions between the gonadal steroids and the immune system / C.J.Grossman // Science. - 1985V. 227, N 4684. - P- 257-261. 57. Биологическая роль Ig E при беременности / В-В.Стеганце-ва , МН.Галицкий, В.А-Самохвалов, А-В.Билько // Тез. докл. VIII международного

76 русско-японского медицинского симпозиума- - Благовещенск, 2000- - С. 131132. 58. Грищенко В - И. Роль плаценты в иммунологических взаимоотношениях матери и плода / В.И.Грищенко, И.Ю,Кузьмина, В.В.Кислица // Медицина сегодня и завтра- - 1999- - N 1. - С- 63-65. 59. Влияние плацентарных белков на иммунорегуляторные клетки у женщин с нормально протекающей и осложненной гестозом беременностью / Л.В.Посисеева, И.А.Панова, Ю.С,Анциферова, Н.Ю-Сот-никова // Акушерство и гинекология. - 1998. - N 5. - С. 26-28. 60. Blank M. Placental trophoblast and lymphokine production / M.Blank, V.Toder, L.Nebel // Amer- J- Reprod- Immunol, and Microbiol. - 1985. - V 7, N 2- P. 58-5861. The supression of the natural killer activity by pregnancy / V.Toder, M.Blank, N-Gleicher et al- // Иммунология репродукции: Тр. 5 междун. симпоз-, Варна, 1982- - София, 1982- -С- 445-44862- Rainsford E. Interleukin 10, produced in abundance by human newborn T cell, may be the regulator of increased tolerance associated with cord blood stem cell transplantation / E,Rainsford, D.J.Reen // Brit- J- Haematol- - 2002- - V.116, N 3. -P, 702-709. 63Шнагель К,В, Трофобластический бета-1-гликопротеин: биологическая роль и клиническое значение в акушерстве / К-В.Шма-гель, В.А.Черешнев // Акушерство и гинекология- - 2003- - N 6- С- 6-9. 64. Шевырев Н.С - Введение в вегетативную иммунологию / Н-СШевырев. - Курск: Изд-во Курской гос. с.-х. академии, 1999, - 249 с. 65- Царева Т.Ю- Плацента - специфический альфа-2-макроглобу-лин: выделение, очистка, характеристика: Автореф- дис-каид- мед- наук / Т.Ю.Царева- - М,, 1989- - 22 с. 66- Черкасова Т.Н- Структурно-функциональная и биохимическая характеристика лактоферрина человека / Т-Н.Черкасова // Белки-маркеры патологических состояний. - Астрахань-Москва, 1999.- С. 34-3567. Иммуный статус и антитела к эпителию тимуса у беременных женщин / А.И-Аутеншлюс и др. // I съезд иммунологов России. Новосибирск, 1992- - С. 22-23. 68 - Encyclopedia of Immunology. - V. 2 - - Academic Press,1998- - P. 6571193. 69- Roussev R.G. Investigating the barrier function of placenta in relation to the HLA antibodies / R-G.Roussev, M.G.Moi-nev // ДОКЛ. Болг. АН- - 1985- - Т. 38, N 3- С- 421-424. 70. Быков В.П. Функциональная морфология больших гранулоцитарных лимфоцитов эндометрия человека / В.П. Быков // Морфология. - 2001- N 2- - С 70-7671. Применение нормальных (поливалентных) внутривенных иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности / Е-М.Демидова,

77 И.Н.Волощук, Б.С.Демидов, С.М.Казарян // Акушерство и гинекология. - 2003- N 6. - С- 44-47. 72. Плацента - регулятор гемопоэза матери / А.П-Милованов, ПА.Кирющенков, Р.Г.Шмаков и др. // Акушерство и гинекология. -2001. - N 3 - С. 3-5, 73, Хью. Р.К - Барбер Иммунология для практических врачей /Барбер Р.К. Хью- - М-, 1980, 74 - Василевский С - С. Теория механизма действия FcR плаценты, обеспечивающего транспорт Ig G от матери к плоду / С.С.Василевский // Иммунология- - 1986. - N 4. - С.88-9075- Тананов А-Т, Связь иммунного ответа и системы HLA с репродукцией и продолжительностью жизни людей / А.Т-Тананов- - М., 1985. Вып- 2. - (Сер. "Медицинская генетика и иммунология").- 52 с. 76. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В.Шмагель, Б.А.Черешнев. - М.: Медицинская книга, 2003- - 226 с. 77- Гущин И-С- Индукция и регуляция синтеза Ig E / И.С.Гущин // Совр. пробл. аллергологии, клинической иммунологии и иммуно-фармакологии: Сбнауч. тр. - М-, 1998- - С- 81-103. 78. Morrish D-W. Functional regulation of human trophoblast differentiation / D-W-Morrish, Э-Dakour, H.Li // Journal of Reproductive Immunology- - 1998. V. 39, N 1-2. - P. 179-195, 79, Beer A.E- How did your mather not reject you? / A.E.Beer // Ann. Immunol. - 1984- - V. 135, N 3. - P. 315-318. 80- Генотип HLA G и привычный выкидыш неясного генеза / K-A.Pfeifer et al. // Проблемы репродукции. - 2002. - N 1. - С36-37. 81, Paul PHLA-G: une molecule de tolerance impliquee clans 1'echappement des tumeurs a la surveillance immunitaire / P-Paul, N-Rouas-Freiss, E.D.Carosella // Pathologie Biologie- -1999- - V, 47, N 8. - P. 766-770. 82- Роль антигенов гистосовиестимости при физиологической и патологической беременности Н.С.Сулейканова, Н- В.Зарецкая, С.А.Тимофеев и др. // Акушерство и гинекология. - 2001. - N 5. - С. 3-4. 83. HLA-G isoforms produced by placental cytotrophoblasts / M.McMaster, Y.Zhou, S.Shorter et al. // Э. Immunol- - 1998. -V, 160, N 12. - P. 5922-5928. 84 - Иммунология репродукции / Г.T- Сухих и др. // Совр. пробл. аллергологии, клинической иммунологии и иимунофармаколо-Гии: Сб. научтр. - М., 1998. - С- 645-654. 85- Селезнева И-Ю, Бесплодный брак: эпидемиологические исследования: Автореф. дис, ... канд. мед- наук / И.Ю-Селезнева -М. , 1999- - 20 с-86. Иммуно-микробиологический аспект патогенеза хронического Бактериального простатита / К-И.Савитская, М-Ф,Трапезникова, А.А.Воробьев И Др. // Вестник РАМН- - 1999- - N 2. - С, 51-58. 87, Аутоантитела к фактору XIII свертываемости крови в сыво-ротке крови женщин с невынашиванием беременности / О-В.Митьке-вич, И.СКолотушкина, И.В.Пономарева и цр. // Иммунология, -1999, - N 2- - С, 44-46.

78 88- Expression and purification of prostate-specific membrane antigen in the baculovirus expression system and recognition by prostate-specific membrane antigen-specific T cells / P.A.Lodge, R-A.Childs, S-O.Monahan et al. // Journal of Tmmu-notherapy. - 1999. - V. 22, N 4, - P. 346-355. 89. Haney A.F. Macrophages and infertility: oviductal mac-rophages as potential mediators of infertility / A.F-Haney, M-A-Misukonis, O.B-Weinberg // Fertil. and Steril, - 1983. - V. 39, N 3-4. - P. 310-315. 90- Фагоцитоз сперматозоидов макрофагами является NO-зависи-мын процессом // Вестник Иван, мед- академии. - 1997. - N 1-2-- С. 32-34. 91. MacLeod A.M. Pregnancy after treatment with paternal lymphocytes / A. M.MacLeod, D.A.Power, G-R,D-Catto // Lancet, -1985. - N. 8453- - P. 50892. Circulating antisperm antibodies in recurrently aborting women / G.G.Haas, K.Kubota, Л.F.Quebbeman et al- // Fertil. and Steril. - 1986. - V.45, N 12. - P- 209-21593. Шмитт К.КБактериальные токсины: друзья или враги? / К,К,Шмитт, К.С.Мейсик, А-Д.О'Браэн // Клин, микробиол. и антимикробная химиотерапия- - 2000. - Т.2, N 1. - С-4-15. 94- Васильева з.ф. иммунологические основы акушерской патологии / З.Ф.Васильева, В.Н.Шабалин / АМН СССР- - И-: Медицина, 1984. - 192 с. 95. Неонатология: Учеб, пособие / Е-П.Сушко, В.И.Новикова, Л.М.Тупкова и цр- - Минск: Выст. шк., 1998- - 416 с, 96. Акушерство и гинекология. / Пер. с англ.; Под ред. Г.М.Савельевой, Л.Т-Сичинова- - М.: ГЭОТАР Медицина, 1997. -735 С. 97. Characterisation of the inflammatory cell infiltrate in chronic hyperplastic candidosis of the oral mucosa / D.W.Williams, A.3.Potts, М.Л.Wilson et al. // Journal of Oral Pathology and Medicine. - 1997. - V. 26, N 2. - P. 83-8998. Hol1ister 3.M. Несовместимость резуса как фактор риска для шизофрении в мужских взрослых / 3.M.Hollister, P-Laing, S.A.Mednick // Архив общей психиатрии- - 1996. - V.53, N 1. -Р. 19-24. 99. Субханкулова А.Ф. Активность 5 -нуклеотидазы сыворотки крови при резус-конфликтной беременности и степень тяжести ге-молитчической болезни плода и новорожденного: Автореф. дис. . . канд. мед- наук / А.ФСубханкулова - Казань, 1990. - 17 с. 100. Бондаренко А.Л- HLA и болезни / А.Л.Бондаренко. - Киров, 1999. 194 с. 101- Иозефсон С-А- Этиопатогенетические аспекты прогнозирования , профилактики и терапии осложнений гестации: Автореф. дис. . .. д-ра, меднаук / С.А.Иозефсон - Чита, 1999. - 154 с. 102- Simpson K.L. Labour-associated changes in the regulati^ on of production of immunomodulators in human amnion by gluco-corticoids, bacterial lipopolysaccharide and pro-inflammatory cytokines / K.L.Simpson, J.A.Keelan, MD-Mitchell // Journal of Reproduction and Fertility- - 1999- - V-116, N 2, - P.321327.

79 103. The possible role of antiovary antibodies in repeated in vitro fertilization failures / E.Geva, G.Fait, L.Lerner-Geva et al- // American Journal of Reproductive Immunology (Copenhagen)- - 1999- - V- 42, N 5- - P. 292-296. 104. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность / М.В.Федорова // Акушерство и гинекология. - 1997. - N 5. - С. 40-43* 105- Interleukin-12 and its free p40 subunit regulate immune recognition of endometrial cells: potential role in endometrio-sis / D-Mazzeo, P-Vigano, A-M-Di Blasio et al. // 3. of Clinical Endocrinology & Metabolism- - 1998- - V- 83, N 3. p. 911-916. 106. К оценке эффективности иммунотерапии по прогнозированию исходов беременности по параметрам клеточного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием / Ю.В - Киль ко-Черноморец, А.Н.Шипко, ЛП.Титов, С.Р.Довбан // Гематология и трансфузиоло-гия. - 1995, - N 4- - С- 4646107. Mclntyre 3-A- A cell-mediated immune defect in recurrent spontaneous abortion / 3.A.Mclntyre, W.P.Faulk // Fetal Nutr., Metabol, and Immunol.: Role Placenta. - N-¥., London, 1984. - P. 315-321. 108- Feto-maternal HLA compatibility does not have a major influence on human pregnancy // E-C-Oazwinska, D-C.Kilpatrick, G.E-Smart, W-A-Liston // Clin. Exp. Immunol. - 1987- - V. 69, N 1, - P. 116-122109- Takakuwa K. Production of blocking antibodies by vaccination with husband's lymphocytes in unexplained recurret abor-ters: the role in successful pregnancy / K-Takakuwa, K.Kanaza-wa, S.Takeuchi // Amer, J. Reprod. ImmunolMicrobiol. - 1986.- V. 10, N 1. - P. 1-9. 110. Suppressed cell-mediated immunity and monocyte and natural killer cell activity following allogeneic immunization of women with spontaneous recurrent abortion / U.Gafter, B-Sredni, D.Segal, Y.Kalechman // Journal of Clinical Immunology- - 1997.- V. 17, N 5. - P. 408-419. 111. Christiansen O.B. Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent spontaneous abortion; the European experience / O.B-Christiansen // American Journal of Reproductive Immunology (Copenhagen). - 1998- - V. 39, N 2. - P. 77-81, 112. Heparin plus aspirin as a "single" therapy for recurrent spontaneous bortion associated with both allo- and autoim-munity / A,Cadavid/ B-Pena, G.Garcia et al. // American Journal of Reproductive Immunology (Copenhagen). - 1999. V.41, N 4. -P. 271-278. 113. Рогачевский О.В. Плацентарная недостаточность и возмож-ности ее коррекции экстракорпоральныии методами у беременных с привычным невынашиванием / О.В.Рогачевский, Т.Д.Федорова, В.М.Сидельникова // Трансфузиология- - 2003. - Т. 4, N 3- - С. 95-101. 114. Мещанов М*М, Фетоплацентарная недостаточность у коров и дифференциальный подход к ее коррекции: Автореф. дис. ... канд. вет. наук / М.М.Мещанов, - Саратов, 2000- - 30 с. 115. Спиридонова Н - В. Структурномункциональная характеристика мембран и подвижность окислительно-восстановительных процессов у женщин

80 с гестозами в условиях экологического неблагополучия: Автореф- дис. ... канд. мед, наук / Н.В.Спиридонова. -Уфа, 1997. - 23 с. 116. Валленберг Х.С.С Профилактика преэклаипсии: возможно ли это? / Х.С.С,Валленберг // Акушерство и гинекология. - 1998-- N 5, - С. 52-54117. Ветров В.В. Гомеостаз у беременных с гестозом / В.В. Ветров // Акушерство и гинекология, - 1998. - N 2.- С- 12-14. 11а. Крошкина Н-В. Гестоз беременных / Н.В-Крошкина // Совр. пробл. аллергологии, клинической иммунологии и имнунофармаколо-ГИИ: Сб. науч. тр. - М., 1998. - С. 379-379. 119. Заварзина 0.0. Показатели первичного геностаза у беременных с гестозом / 0-О.Заварзина, С.Г.Зражевская, Т.А.Мостовая // Тез- докл. VIII международного русско-японского медицинского симпозиума. - Благовещенск, 2000. - С. 150-151. 120. Кузник Б.И, Физиология и патология системы крови / Б.И.Кузник. - Чита: Степанов М.А-, 2002. - 320 с 121- Состояние системы гемостаза у беременных с гестозом на фоне инфузионной терапии / Е.А.Конэчева, С.Д.Данеева, Г.Ф.Сумская к др< // Акушерство и гинекология. - 1997. - N 2. - С.19-23. 122- Витковский Ю.А- О возможной роли цитокинов и нейтрофи-лов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с позд5 Заказ 765 ним гексозом / Ю.А.Витковский Ю.А., Т.Е.Белокриницкая, Б.И.Куз-ник // Акушерство и гинекология. - 1998. - N3. - С. 13-15. 123. Шербавская Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза / Э.А.Шербавская // Проблемы репродукции. - 2003.- N 3. - С. 49-53. 124. Суров А.В. Hellp-синдром в акушерстве / А.В. Суров // Акушерство и гинекология. - 1997. - N 6. - С. 7-9. 125. Острая массивная кровопотеря / А.И.Воробьев, В.М.Городецкий, Е.М.Шулутко, С.А.Васильев.- М-: ГЭОТАР Медицина, 2001.- 176 с. 126. Система комплемента лизирует сперматозоиды? / А.Н.Ложкина, А.В.Сепп, Т.Л., Соловьева и др. // Актуальные проблемы медицины и биологии. Сб. науч. работ. - Выл.2.- Томск, 2003. -С. 289-290. 127. Cytokines (IL-lbeta, IL-6, TNF-alpha, TGF-betal, and TGF-beta2) and prostag1andm E2 in human milk during the first three months postpartum / J.S.Hawkes, D.L.Bryan, M.J.James, R.A. Gibson // Pediatric Research. - 1999. - V. 46, N 2. - P. 194-199. 128. The role of the fetal immune system in the pathogenesis of RhDhemolytic disease of newborns / P.Gurevich, S.Erina, S.Gershon, I.Zusman // Human Antibodies. 1997. - V. 8, N 2. -P. 76-89. 129. Bundschuh G. Repetitorium immunologicum. - Stuttqart; Gustav Fischer Verlag. Jena, 1991. - 420p. 130. DNA integrity in human spermatozoa: relationships with semen quality / D.S.Irvine, J.P.Twigg, E.L.Gordon, N.Fulton et al. // Journal of Andrology. - 2000. V. 21, N 1. - P. 33-44.

81 131. Sonntag J. Complement and contact activation in term neonates after fetal acictosis. / 3.Sonntag, M.H.Wagner, E.Strauss, M.Obladen // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. - 1998. - V. 78, N 2. - F125-F128.

82 Некоторые антигены в маркеры клеток Антигены эритроцитов - А. В. Dd (Rh). M.N.S, Kk и др.CD35 (=CR1). CD43, CD44. CD55 (=ФУР;= DAF - ингибитор комплемента) Маркер тромбоцитов и мегакариоцитов - CD41, С D 4 2, CD51 Маркер эндотелиальных клеток - FVIIIR:Ag. CD31. CD62E,CD106. CDI41. CD144, CD146 Общий лейкоцитарный.маркер - CD45 (тирозинкиназа; стимулятор - ---пролиферации—Т-лимфоцитов, 4 изоформы: RA. RB. RC, R0) — CD45RA+ - интактные клетки -- CD45R0+ - эффекторные клетки Маркеры нейтрофилов - CD66a.d Активационные маркеры нейтрофилов - CDllb, CD16, CD95. Маркеры макрофагов - CD64. CD68, CD115, CD163 Активационные маркеры макрофагов - CD16. CD69 Ранний активационный рецептор эозинофилов - CD69 Активационный маркер лейкоцитов - СD71 (рецептор трансферрина)

Маркерный фенотип ЕКК: CD3-, CD56+, CD57, CD16± -- ЕКК крови имеют фенотип CD56+,CD16+,CD3-,CD158a,b CD16 - FcRIII для Ig G (антиген ЕКК, макрофагов и ЕКК) -- Децидуальные ЕКК имеют фенотип CD56+CD16-CD3Маркеры Т-лимфоцитов: - Пан-Т-клеточные маркеры: CD2 (есть и на ЕКК; рецептор для эритроцитов барана CD3, CD5 (есть и на части В-лимфоцитов /субпопуляции Bl/), CD6, CD7, CD121a. CD25 (= ИЛ-2R,а), sИЛ-2Rа (растворимая альфа-цепь рецептора для ИЛ2), CD38.CD69.CD71,CD152 - маркеры активированных Т-лимфоцитов. CD4+CD25+ - регуляторные Т-клетки: ингибируют аутоиммунные реакции (имеют супрессорную активность).

- CD8 (рецептор для HLA I) - маркер цитотоксических Т-лимфо-цитов (Т-киллеров /устаревшее название, т.к. киллерную функцию могут выполнять и Th/) - CD4 - маркер Т-хелперов (Тh1, Th2) - рецептор HLA II, маркеры Th1 и Th2 одинаковы: CD3+, CD4 + , СВ5+. CD8. -- Молекулы, преимущественно связанные с Тh1 - CD26. CCR5, CXCR3, мембранная форма ИФ-гамма, LAG-3 (ген, активирующий лимфоцит), -- Молекулы, преимущественно связанные с Тп2 - CD30, CD62L, CCR3, CCR4, CCR8. -- Маркер активированных Th - CD154 (= CD4QL) - СОЮЗ - маркер интраэпителиальных Т-лимфоцитов (кишечника) Маркеры В-лимфоцитов: - CD19, CD20, CD21 (активированных В-лимфоцитов), CD22, - CD40 (есть на АПК; лиганд для CD40L Th-ов; взаимодействие необходимо для переключения синтеза разных классов антител; при нокауте CD40 не формируются зародышевые центры)

- СD27 - маркер В-лимфоцитов памяти - CD38. СD69 -маркеры aктивированных лимфоцитов - CD72, CD78, CD79, CD80 - маркер антиген-презентирующих В-лимфоцитов

83 - CD138, CD139 Маркер зрелых дендритных клеток /ДК/ - CD83

Дополнительные сведения Молекулы CD16, CD32, CD64 - FcR (рецепторы для Fc-фрагментов антител) Мембранные видоспецифичные регуляторы (ингибиторы) активации системы комплемента: - CD46 - МСР (membrane cofactor protein; мембранный кофакторный белок; gр 45-70) - CD55 - DAF (decay accelerating factor; ФУР - фактор,ускоряющий расщепление /конвертаз комплемента/; др70) - CD59 - HRF20 (homologous restriction factor; гомологичный фактор ограничения; молекулярный ингибитор реактивного лизиса /MIRL/; р20) - инактиватор МАК CR1 (CD35) - рецептор для СЗb, C4b, iC3b, Clq CR2 (CD21) - рецептор для C3d; iC3b, C3dg CR3 (CDllb/CD18) - рецептор для C3bi, CD54 (=ICAM-1) CR4 (CD11C/CD18) - рецептор для iC3b и C3dg Апоптоз ("запрограммированная* клеточная смерть) Индуцирующие факторы - Fas(CD95)-FasL(CD95) - ФНО-альфа - Гранзимы, каспазы - р53 - Антитела к ДНП (дезокси-рибонуклеопротеиду), ядру - Ряд суперантигенов - Ряд факторов микробного происхождения Ингибирующие факторы - bcl-2 - БТШ (белки теплового шока) Прекрестное связывание молекул Fas с FasL индуцирует апоптоэ клеток, экспрессирующих Fas. Свойства некоторых цитокинов, в Т.Ч. интерлейкинов /ИЛ/ - ФНО-α (TNF- α; tumor necrosis factor; фактор некроза опухолей) - провоспалительный цитокин. Свойства: - Пироген - Индуктор апоптоза клеток-мишеней - Стимулятор фагоцитарной активности, фосфолипазы А2, ПОЛ. Хемоаттрактант для моноцитов, макрофагов. - Индуктор экспрессии тканевого фактора - стимулятора внешнего пути свертывания крови моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками.

84 - Индуктор резорбции костной ткани - Супрессор липогенеза (кахектин) * При удалении гена ФНО-R1 и ФН0-R2 развивается иммунодефицит, устойчивость к индукции некрозов (введением летальной дозы ФНО-альФа).

- ИЛ-1 (провоспалительный агент) Продуцируется активированными фагоцитами. фибробласта-ми, кератиноцитами» эпителиальными, синовиальными, эндотелиальными, дендритными клетками и др.

- Пироген - Активатор многих клеток (макрофагов, Th и др.) Стимулятор -- фосфолипазы А2, т.е. ПОЛ -- адгезии лейкоцитов к эндотелию -- синтеза и экспрессии тканевого фактора (индуктора внешнего пути свертывания крови) моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, астроцитами -- синтеза БОФ, коллагеназы — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (адреналовой) оси. Усиливает секрецию АКТГ.

- ИЛ-2 - Фактор роста (митоген) для Thl, т.е. стимулятор клеточного иммунного ответа (цитотоксических лимфоцитов) , ЕКК. Ответственен за включение "каскада" иммунологических реакций с образованием ИФ-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6. * При удалении гена ИЛ-2 или бета-цепи И Л - 2 R (у мышей) повышается уровень Ig Gl, Ig E: развивается гемолити-ческая анемия, хронический энтероколит. * Удаление гена гамма-цепи ИЛ-2R приводит к нарушению развития Т- и В-клеток. исчезновению ЕКК.

- ИЛ-3 - Стимулятор гемопоэза (гемопоэтин). Повышает количество ТК, базофилов, эозинофилов. - ИД-4 - Фактор роста (митоген) для Th2 (Т-хелперов 2-го типа) стимулятор гуморального иммунного ответа (плазматических клеток), синтеза Ig E, Ig G1. - Ингибитор Тh1; продукции ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, тканевого фактора» - стимулятор роста тучных и эндотелиальных клеток. * При удалении гена ИЛ-4 развивается дефицит Тh2. исчезают Ig Е, снижается уровень Ig Gl.

- ИЛ-5 - Индуктор синтеза Ig A

85 - Стимулятор эозинофилов * При удалении гена ИЛ-5 развивается дефицит Th2. эозинофилы (эозинопения).

в крови отсутствуют

- ИЛ-6 - Регулятор роста клеток и воспаления -- Стимулятор гепатоцитов, синтеза БОФ — Фактор роста В-лимфоцитов. Избыточная продукция ИЛ-6 может привести к злокачественному перерождению В-клеток, индукции аутоиммунных заболеваний. -- Стимулятор тромбоцитопоэза (в комплексе с ИЛ-3) — Антагонист ИЛ-1 и ФНО-альфа - Стимулятор цитотоксических лимфоцитов * При удалении гена ИЛ-6 снижается синтез БОФ, Ig A. Ig G, снижается активность цитотоксичных Т-лимфоцитов при вирусных инфекциях. При дефиците ИЛ-6 и М-КСФ развивается поражение костей (остеопороз). Уровень повышается в затухающем очаге воспаления. - ИЛ-7 - Гемопоэтин (фактор роста лимфоцитов) - стимулятор перехода Влимфоцитов в плазматические клетки «при удалении гена ИЛ-7 наблюдается нарушение всех ветвей лимфопоэза, блокируется превращение про-В-лимфоцитов в пре-В-лимфоциты. .

- ИЛ-8 - хемокин и активатор нейтрофилов (индуктор воспаления) - Стимулятор ангиогенеза -

ИЛ-9 - Гемопоэтин - Активатор тучных клеток - Стимулятор цитотоксических лимфоцитов - ИЛ-10 - Ингибитор моноцитов/макрофагов (синтеза монокинов). Противовоспалительный фактор. Ингибитор ТЫ клеток (клеточного иммунного ответа /иммуносупрессант/), а следовательно, образования ИФгамма, ИЛ-2, ФНО-альфа, тканевого фактора и пр. - Стимулятор В-лимфоцитов (гуморального иммунного ответа), тучных клеток. * При удалении гена ИЛ-10 развивается анемия и воспалительные заболевания кишечника. ИЛ-10-дефицитные мыши высоко поляризованы по Тh1-ответу. - ИЛ-11 - Гемопоэтин (КСФ). Стимулятор тромбоцитопоэза. - Стимулятор лимфоцитов

- ИЛ-12 - Индуктор Thl (продукт макрофагов), ингибитор Th2. - Торможение ангиогенеза (ИЛ-12 - гепарин-связывакщий цитокин; гепарин связывает многие факторы роста). - Стимулятор цитотоксических лимфоцитов. * ПРИ Удалении гена ИЛ-12 ослабляется образование ТЫ. - ИЛ-13 (аналог ИЛ-4), - Гемопоэтин(стимулятор роста В-лимфоцитов). - Противовоспалительный фактор (стимулятор синтеза рецепторного антагониста ИЛ-1 /ИЛ-1). - Хемокин для моноцитов. - ИЛ-14 - Стимулятор пролиферации активированных В-лимфоцитов. - Ингибитор секреции иммуноглобулинов. - ил-15 - Фактор роста лимфоцитов - ИЛ-16 - Хемокин для CD4 клеток (Т-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов).

86 - ИЛ-17 - СТИМУЛЯТОР синтеза ИЛ-6. ИЛ-8. Г-КСФ, Pg E2, I CAM-1 Стимулятор способности фибробластов поддерживать рост предшественников

CD34+

- ИЛ-18 - ИФ-гамма-индуцирующий фактор (стимулятор цитотоксических лимфоцитов) - Ингибитор ангиогенеэа - Синергист ИЛ-12 (ИЛ-12 и ИЛ-18 являются Thl-поддерживаемыми цитокинами, продуцируемыми активированными макрофагами, ДК-ми и ЕКК). - ИФ (интерфероны) Обладают противовирусным, антипролиферативным, противоопухолевым действием. ИФ тормозят размножение ряда микробов в клетках. - ИФ-альфа (продукт лейкоцитов) — Активатор макрофагов (усиление представления антигенов), Т- и Влимфоцитов, ЕКК - ИФ-бета (продукт фибробластов) " ИФ-гамма (продукт Thl, CD8 клеток, EKKJ, CD8 клетки вырабатывают больше иФ-гамма, чем CD4 клетки. Большинство продуцентов ИФ принадлежит к CD45RA+ .

-- Стимулятор Thl, ЕКК, макрофагов, В-лимфоцитов в отношении синтеза Ig G2a — Ингибитор Th2 При удалении гена ИФ-гамма развиваются множественные дефекты в ИС, резистентность к ЛПС; повышается чувствительность к вирусным инфекциям, к ли стерням.

- ТФР-бета (трансформирующий фактор роста-бета) — Стимулятор морфогенеза (регенерации) -- Противовоспалительный агент -- Иммуносупрессант Мыши с дефектом продукции ТФР-бета теряют вес тела, могут погибнуть от генерализованного воспаления и некроза тканей (не проявляется противовоспалительное действие цитокина). У мышей с дефицитом рецепторов для ТФР-бета повышенная пролиферация CD8 Тлимфоцитов. с возрастом у транс генных мышеи развивается CD8 Т-клеточная лимфома или лейкозы. В таких Т-лимфоцитах наблюдается хромосомные аберрации.

Тесты по иммунологии репродукции - Факторы защиты слизистых оболочек полового тракта a. sIgA б. микробная экосистема влагалища у женщин в мукоцилиарный клиренс г. при воспалении - фагоциты и активность системы комплемента (данные факторы и их стимуляторы /IgG. IgM/ могут вызывать деструктивные процессы) д) Полиамины у мужчин е .Лактоферрин ж. Интерфероны э. Лизоцим и .Все перечисленные факторы

87 Ответ : и - Какие факторы грудного молока защищают кишечник и организм новорожденного? а) slg А (секреторный иммуноглобулин класса А) б) Ряд бифидогенных факторов (стимулирующих рост бифидобакте-рий в кишечнике младенца) в) Интерфероны /ИФ/, РНКаза, ДНКаза (противовирусные факторы) г) Лизоцим д) Лактоза, способствующая росту лактозоположительных (чаще непатогенных) бактерий е) Все перечисленные факторы Ответ: е - Антигенна ли сперма? а) Да б) Нет Ответ: а (да) - Как могут инактивироваться сперматозоиды в женском половом тракте а} фагоцитозом 6} иммобилизацией (агглютинацией) антителами в) лизироваться мембраноатакующим комплексом системы комплемента г) лизироваться мембраноатакующим комплексом ЦТЛ д) микробами Ответ: а, б (в. г. д - механизмы вероятны, но не исследованы) - В мужском половом тракте преобладают а) иммуносупрессанты б) иммуностимулирующие факторы Ответ : а - Каковы механизмы защиты половых клеток от иммунной системы собственного макроорганизма? а) Экспрессия молекул FasL (CD95L) и индукция апоптоза приближающихся активированных (т.е. Fas+) лимфоцитов (по механизму FasFasL). (Данный механизм - защита иммунологически "привилегированных мест") б Расположение в неваскулированных структурах в Окружение базальной мембраной г Присутствие на гаметах ингибиторов системы комплемента д Все перечисленные механизмы Ответ: д - Какие факторы способствуют синтезу антиспермальных антител? а) Воспалительные процессы, способствующие хемотаксису фагоцитов б) Дисбактериоз влагалища в) Микротравмы слизистых оболочек, способствующие активизации иммунных реакций Ответ: а, б. в

88 - Плод а} Чужероден по отношению к антигенам матери б) Наполовину чужероден (полуантигенен): часть антигенов материнского , часть отцовского происхождения. в) Гаплоидентичен (идентичен по гаплотипу матери и чужероден по гаплотипу отца) Ответ: б, в - Какой вид иммунного ответа определяется повышенной активностью Thl? а) клеточный, т.е. формирование специфических ЦТЛ (цитотокси-ческих Т-лимфоцитов - CD4 и CD8 клеток) б) гуморальный, т.е. синтез специфических к антигену (антигенной детерминанте) антител (IgM, IgG, IgA, IgE) Ответ: а - Какой вид иммунного ответа определяется повышенной активностью Тп2? а) клеточный б) гуморальный Ответ: б - Есть ли гуморальный иммунный ответ, независимый от Th2? а) Да, тимуснезависимыи иммунный ответ в реакции на тимуснезависимые антигены б) Нет Ответ: а - Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (ГГГО) а) стимулирует иммунную систему б) несколько тормозит иммунную систему Ответ: б - Перечислите гормоны, супрессирующие иммунную систему а) мужские половые гормоны - андрогены (тестостерон, дегидротестостерон, андростерон, дегидроэпиандростерон, андрос-тендион, андростендиол) б) женские половые гормоны - эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол), прогестерон в) эстрогены г) прогестерон Ответ: а, г - Эстрогены а тормозят клеточный иммунный ответ (Тh1 зависимый) б стимулируют клеточный иммунный ответ (Тп2 зависимый) в тормозят гуморальный иммунный ответ г стимулируют гуморальный иммунный ответ Ответ: а, г - Перечислите гормоны, стимулирующие иммунную систему. а пролактин

89 б гормоны тимуса в эстроген (в отношении гуморального иммунного ответа) г тироксин д инсулин Ответ: а-д - Стимуляторы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) а ИЛ-1 6 ИЛ-2 В ИЛ-3 Г ИЛ-6 Ответ: а, б, г - Блокаторы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГО) а) молекулы интерлейкина-1 (ИЛ-1) б) половые гормоны Ответ: а - Иммуномодулирующие свойства эстрогенов (женских гормонов) а) Индуцируют атрофию тимуса 6} Повышают активность Th2, т.е. стимулируют синтез антител в) Снижают активность ЕКК г) Снижают активность нейтрофилов д) Все перечисленные свойства Ответ: д - Иммуномодулирующие свойства андрогенов (мужских гормонов) а) Вызывают инволюцию тимуса б) Супрессируют большинство видов гуморального и клеточного иммунного ответа Ответ: а, б - У кого большая предрасположенность к аутоиммунным болезням? а) у женщин (эстрогены стимулируют гуморальный иммунный ответ) б) у мужчин Ответ: а - У кого лучше защита от инфекций? а) у женщин б) у мужчин Ответ: а - Основные факторы остеопороза женщин в постменопаузу а) ИЛ-1 (стимулирует резорбцию костной ткани) б) ИЛ-6 (индуктор созревания остеокластов - тканевых макрофагов кости) в) ФНО-альфа 7) эстроген Ответ : а, 6 , в - Лечение эстрогеном и прогестероном женщин с остеопорозом вызывает а) снижение уровня ИЛ-1, ИЛ-6 б) снижение пропорции ИЛ-1-бета/ИЛ-1rа (снижению секреции ИЛ-1бета) в) снижение уровня ФНО-альфа г) повышение концентрации ИЛ-1

90 Ответ: а, б, в - Активность каких Т-хелперов (Th, т.е. CD4 клеток) доминируют при беременности? а) Тh1 (первого типа) б) Th2 (второго типа), ответственных за развитие гуморального иммунного ответа Ответ: б (Тh2) - Как изменяется активность иммунной системы у беременных женщин? а) Развивается прогрессирующий иммунодефицит (особенно по Тh1) б) Развивается прогрессирующая иммуностимуляция (по Тh1) Ответ: а) ИД по Тh1 - Какой основной механизм развития иммунодефицита у беременных? а) Повышение концентрации эстрогенов б) Повышение уровня глюкокортикоидов Ответ: б (3-7-кратное повышение уровня гидрокортизона); (а) - Найти соответствие 1) Свойства эстрогенов

2) Свойства андрогенов

Ответ: 1-1,2; 2-3.4. Найти соответствие 1) Цитокины Th1 (первого типа) 2) Цитокины Th2 (второго типа)

1) Повышают активность Th2 2) Определяют большую предрасположенность женщин к аутоиммунным заболеваниям 3} Снижают активность Тh1 и Th2 4) Подавляют выравженность болезни

1)ИФ-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-2 2)ИЛ-4, ИЛ-5,ИЛ-10, ИЛ-13 (аналог ИЛ-4)

Ответ: 1-1. 2-2 - Какие цитокины стимулируют ПОЛ и свертывающую активность крови? а) Цитокины Тh1 б) Цитокины Th2 Ответ: а (в основном, ФНО-альфа) - Какие цитокины тормозят ПОЛ и свертывающую активность крови? а) Цитокины Тh1 б) Цитокины Th2 Ответ: б (в основном, ИЛ-10 - ингибитор моноцитарной и макрофатальной активности; ИЛ-4 и ИЛ-3 0 тормозят синтез тканевого фактора индуктора внешнего пути свертывания крови) - Какие цитокины относят к провоспалительным (т.е. индуцирующим воспаление)? а ФНО-альфа

91 б ИЛ-1 в ИФ-гамма г ИЛ-10 Ответ- а б в ответ, а. б. в - Какие цитокины могут индуцировать менструацию? Ответ: ФНО-альфа, ИЛ-8 и другие провоспалительные цитокины ФИО-альфа, выделяемый из эндометрия, в ответ на действие эстрогена и прогестерона в высокой концентрации способен вызывать цитолиз и менструацию. ИЛ-8 является хемоаттрактантом нейтрофилов . Скопление и активация нейтрофилов приводят к деструкции ткани (протеазами и радикалами). - Каков один из механизмов индукции родов и менструации? ответ: Растяжение амниона, амниохориона и мышц нижнего маточного сегмента Повышенная продукция ИЛ-8 Хемотаксис нейтрофилов и моноцитов Активация клеток провоспалительными цитокинами Высвобождение протеаз. индукция ПОЛ

Ответ: 1-1. 2-2 - Какие цитокины индуцируют овуляцию? Ответ: ИЛ-1 совместно с гонадотропином, - Какой интерлейкин ответственен за формирование децидуальной оболочки и участвует в развитии эндометриоза? Ответ: ИЛ-11. Отсутствие рецепторов к ИЛ-11 {= gpl30; ИЛ-6R-бета) приводит к бесплодию: не формируется деци-дуальная о болонка. - Какие клетки плода находятся в непосредственном контакте с материнской тканью? Ответ: Трофобласты. - Распространяются ли трофобласты по организму матери? а) да б) нет Ответ: да, распространяются. - Какой физиологический смысл выхода трофобластов из плаценты? Ответ: сорбция антител к антигенам отца до подхода к плаценте. - В чем выражается поразительная устойчивость трофобласта? а) Не лизируется в гипотонических средах б) Не распадается при умеренных температурных шоках, замораживании и оттаивании. в) Не лиpируется системой комплемента и перфоринами (клетоккиллеров) .

92 Ответ: а.б.в - Есть ли на клетках трофобласта антигены систем ABO, Rh, HLA? Ответ: На трофобластах отсутствуют антигены систем ABO. Rh и почти отсутствуют типичные молекулы HLA I и II классов, особенно отцовского происхождения. - Изобразите механизмы взаимодействия цитотоксических клеток с клетками-мишенями. Ответ: Механизм взаимодействия киллеров с клетками-мишенями.

1) 2) 3) 4)

- Опишите механизм киллинга клетками (найти соответствие) Индукция гибели клетки-мишени ЕКК (=NК клетки) 1) перфоринами (аналогами С9 компонента Нейтрофилы комплемента) с образованием МАК Моноциты,макрофаги (мембранообразующего комплекса) 2) апоптозом 3)индукцией ПОЛ высвободившейся миелопериксилазой МПО) 4) индукцией ПОЛ пероксинитритом (ОNOO) Ответ: 1-1,2 2-2,1 3-1,2 4-3 5-4

-Связывание каких структур вызывает активацию киллерных клеток? 1)СD8 T-лимфоциты 1)Комплекса HLA I + антиген 2)CD4 Т-лимфоциты Молекула CD8 тропна к HLA I 3) Нейтрофилы 2) Комплекса HLA II + антиген 4) Моноциты, макрофаги Молекула CD4 тропна к HLA II 3)FcR для иммунных комплексов ( Ig G), CR1,CR2,CR4 (рецепторов для фрагментов комплемента, фибронектина), СРБ

93 Ответ: 1-1 2-2 3-3 4-3 - Какие медиаторы и структуры определяют киллинг ЕКК-ми? Ответ: баланс стимуляторов и ингибиторов.

- Совместимость супругов по антигенам HLA - благоприятный или неблагоприятный для развития беременности фактор? Ответ: неблагоприятный. особенно при совмещении более двух антигенов системы HLA. - Как проводят терапию женщин со спонтанными возвратными абортами при повышенной совместимости супругов по антигенам HLA? Ответ: Проводят аллогенную иммунизацию женщин (взвесью лимфоцитов супруга). Это приводит к супрессии моноцитов, ЕКК и клеточного иммунитета. Моноциты при этом снижают секрецию ИЛ-1-альфа. ФНО. ИЛ-6. ИЛ-1 2 и повышают продукцию ИЛ-10 и ТФР-бета. - При несовместимости каких антигенов чаще развивается гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН)? a) Rh антигенов эритроцитов (D,C,E) 6} ABO антигенов эритроцитов (А,В) в) Антигенов малых систем эритроцитов (Kell, Duffy, Kidd) г) HLA иных клеток Ответ: в 2/3 случаях при несовместимости антигенов эритроцитов (отцовского происхождения и матери) системы Rh; в 1/3 случаев - при несовместимости антигенов А и В. -Когда развивается резус-конфликт? Заполните таблицу. Мать: Rh+ RhПлод: RhRh+ RhRh+ конфликт ? ? ? ? Ответ: Конфликт развивается при беременности резус-положительным плодом у резус-отрицательной женщины. - Каков предполагаемый механизм развития эндометриоза? Ответ: Повышенный синтез ИЛ-12, способствующий киллингу ЕКК-ми клеток эндометрия.

94 - Каким клеткам отводится основная эффекторная роль в развитии иммунного (АТ-ЗКЦ) аборта? Ответ; ЕКК (естественным клеткам-киллерам; = NK-клеткам) и NKподобным клеткам. СОКРАЩЕНИЯ АК - арахидоновая кислота АОК - антителообразующие клетки АПК - антигенпрезентирующие клетки, АФК - активные формы кислорода АФС - антифосфолипидный синдром БГЛ - большие гранулярные лимфоциты БТШ - белки теплового шока БОФ - белки острой фазы (воспаления) ГБН - гемолитическая болезнь плода и новорожденного ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный КСФ ДВСК - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови ЕКК - естественные клетки-киллеры (= NK; субпопуляция О-лимфоцитов) ИК - иммунные комплексы ИЛ - интерлейкины ИФ - интерфероны кД - килодальтон КСФ - колониестимулирующий фактор ЛПС - липополисахарид (грамотрицательных бактерий) ЛТ - лейкотриены М. - молекулярная масса 0ПГ/ЕРН/-гестоз - триада - эдема (Е, отек), протеинурия (Р), гипертензия (Н) ПДФ - продукты деградации фибрина и фибриногена ПИК - преципитирующие иммунные комплексы ПОЛ - перекисное окисление липидов СКЛ - смешанная культура лимфоцитов ССК - свертывающая система крови ТБГ - трофобластический бета-гликопротеин ТГС - тромбогеморрагический синдром ТФР - трансформирующий фактор роста ФАТ - фактор активации тромбоцитов ФНО - фактор некроза опухолей (TNF) ФПН - фетоплацентарная недостаточность ХГ - хорионическии гонадотропин ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦПМ - цитоплазматическая мембрана ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты С - символ комплемента

95 С-РБ - С-реактивный белок CD - дифференцировочные антигены клеток (преимущественно лейкоцитов); , кластеры дифференцировки (cluster of differentiation; CD-маркер) CD4+ - Т-хелперы (Th), проявляющие супрессорные и цитотоксические свойства CD8+ - цитотоксические Т-лимфоциты HELLP-синдром: -- Н - hemolusis (гемолитическая анемия) — EL - elevated liver enzymes (повышенный уровень ферментов печени) — LP - low platelets (тромбоцитопения) HLA - human leucocyte antigens (человеческие лейкоцитарные антигены ICAM - intercellular adhesion molecule (молекулы межклеточной адгезии) Ig - иммуноглофулины NK - natural killer [натуральные киллеры; естественные клетки-киллеры /ЕКК-субпопуляция о-лимфоцитов) Рg - простагланлины Тh - Т-хелперы (первого и второго типов - Thl, Th2) ТХ А2 - тромбоксан А2 Примечание: в списке может быть не указана аббревиатура, обозначенная в тексте в непосредственной близости к сокращению (в пределах одной страницы). •(-) - перечисления, не имеющие количественного значения — подпункт __ (---) - частности подпункта (иерархия) /?/ - спорные, предполагаемые моменты Определения Гестация (от лат. "gestatio") - беременность Гестационный - относящийся к беременности Гестоз - токсикоз беременных Пубертатный период - период полового созревания (12-16 лет у девочек и 13-18 лет У мальчиков) Эклампсия (от греч. "eklampsis" - вспышка, внезапное возникновение) тяжелая форма позднего токсикоза беременных, проявляющаяся, как правило, судорожными припадками, артериальной гипертензией и(или) отеками. СОДЕРЖАНИЕ Введение ...............,...................... 4 -Иммуномодулирующие свойства некоторых гормонов........................................ 4 -- Факторы защиты слизистых оболочек половых путей...................................... 7 -- Факторы защиты грудного молока ............. 8 Мужская половая система....................... 11 -~ Особенности репродуктивной системы ......... 11

96 репродуктивного

-Иммуномодуляторы тракта мужчин . ...................................... 11 -- Антимикробные факторы защиты ............... 13 Иммунология гамет .................•........... 14 Некоторые регуляторы процесса оплодотворения и раннего периода развития зародыша ............. 14 Состояние иммунной системы женщины при нормальной беременности.............................. 20 -- Цитокины крови в период гестации ........... 23 -- Иммуносупрессивные факторы периода гестации 27 Маркеры беременности .......................... 28 Антигены плода................................ 29 Женская половая система ....................... 31 -.- Плацента ................................... 31 * Трофобласт............................... 39 Проблема бесплодия ............................ 42 ~ Бесплодие мужчин ........................• . . 42 — Бесплодие женщин........................... 43 -- Rh-несовместимость ......................... 45 -- АВО-несовместимость ........................ 47 -- HLA-совместимость .......................... 48 Проблема невынашивания (абортивности) ......... 49 Осложнения гестации........................... 53 -- Фетоплацентарная недостаточность ........... 53 — ОПГ-гестоз ................................. 54 -- HELLP-синдром .............................. 58 Литература.................................. • • 60 Приложение .................................... 67 — Некоторые антигены и маркеры клеток ........ 67 — Свойства некоторых цитокинов, в т.ч. интерлейкинов 68 -- Тесты по иммунологии репродукции ........... 71 -- Сокращения ................................. 78