統計学のセンス―デザインする視点・データを見る目 (医学統計学シリーズ)

序

  臨 床 医 学,公 衆 衛 生 学 な どの健康 科 学 系 の 分 野 で は,デ

ー タ を ま とめ る際 に

な にが しか の 検 定 を しな い と落 ち着 か な い研 究 者 が 多 い の で は ない だ ろ うか. 論 文 で は あ ま りに も統 計 学 的 検 定 が 氾 濫 して い る よ う に思 わ れ る.「計 画 性 が な く,過 去 の 病 歴 フ ァ イ ル の 中か ら抽 出 した 素 性 の 知 れ ぬ デ ー タ に い ろ い ろ検 定 を適 用 して よ うや く見 つ け た有 意差 を大 事 に して 論 文 を 書 き上 げ る」 とい う事 は い っ た い何 を意 味 す るの だ ろ う.   本 書 は,目 的 に応 じて 適 切 な調 査 研 究 の プ ロ トコ ー ル をた て,必 要 なデ ー タ を収 集 し,統 計 解 析 を す る,一 連 の プ ロセ ス に必 要 な統 計 学 の セ ンス を解 説 し 注 意 事 項 を ま とめ た もの で あ る.も ち ろ ん,統 計 学 は研 究 者 に と って 都 合 の 良 い 結 果 をデ ー タか ら導 く魔 法 で は な い し,各 種 の統 計 表 を作 成 す る ため の道 具 とい う わ け で も な い.そ れ は動 物 実 験,臨 て,研

床 試 験,疫

学 調 査 な どの 研 究 に お い

究 目 的 にふ さわ しい 調査 と解 析 の 計 画 を た て 結 果 を 合 理 的 に解 釈 す る た

め の 方 法 論 を研 究 す る 学 問 で,欧 い う名 称 で 呼 ば れ て い る.同

米 で はMedical  Statistics,Biostatisticsと

じ費 用,時

間,労 力 を 費 や して も,研 究 方 法 ・解

析 方 法 を 間違 え る と全 くの 無 駄 に な りか ね ない.特

に問 題 な の は,多

くの 類 似

の研 究 で 統 計 的 有 意 性 が 再 現 され た と して も,そ の 調査 法(と 解 析 法)が 共 通 して 間違 っ て い れ ば 共 通 に見 られ た統 計 的 有 意 性 は 「み か け 」 の可 能 性 が 大 き い.し か も誰 もそ の 誤 りに気 が つ か な け れ ば,こ れ は もは や 国 家 的損 失 で あ る. 著 者 が 経 験 した事 例 の 中で も 「イ ン フ ル エ ンザ ワ ク チ ンの 有 効 性 に 関 す る論 文 群 」は そ の 一 つ の典 型 的 な事 例 であ る(日 本 公 衆 衛 生 学 雑 誌,Vol.37, p967-978, 1990).デ

ー タ を見 る 目 を磨 き,セ ン ス あ る研 究 を遂 行 す る た め に は統 計 学 の

セ ンス は必 要 不 可 欠 で あ る.   最 近 で は,コ

ン ピュ ー タ と統 計 ソ フ トの進 歩 と普 及 に よ り研 究 者 一 人 一 人 が

パ ソ コ ン １台 以 上 を駆 使 して仕 事 をす る よ う に な り,研 究 者 が 手 計 算 を す る こ とは ほ と ん どな くなっ て きた の よ うに思 われ る.し た が って,本 書 で も,手 法 の 「細 か い計 算 法 」 を解 説 す る努 力 は放 棄 し,そ の代 わ りに,代 表 的 な雑 誌 「New England  Journal of Medicine」,「American  Journal of Epidemiology」

など

に掲 載 さ れ た 論 文 の な か で 使 用 され て い る統 計 手 法 とそ の ま とめ 方,解 釈 の仕 方 を解 説 す る こ と に した.   た だ,そ

うは 言 っ て も,読 者 の 方 に も これ だ け は知 って い て ほ しい 最 低 限 の

統 計 用 語 と統 計 量 の 説 明 は 記 述 させ て い ただ い た.な お,具 体 的 な計 算 式 を知 りた い 読者 は拙 著 「新版 医 学へ の統 計 学 」,宮 原 ・丹 後 編 「医 学統 計 学 ハ ン ドブ ッ ク」 な ど を参 照 して い た だ き た い.   本 書 が 世 界 を リー ドす るセ ンス あ る研 究 にい くぶ ん で も寄 与 で きれ ば幸 い で あ る. 1998年9月

丹後俊郎

目    次

１.統

計 学 的 推測 の 意味 ―

無 作為 化 の重 要性  

２

  1.1  母 平 均 の 推 定 とそ の信 頼 区 間 

３

  1.2  Studentの

５

ｔ検 定  

  1.3  Wilcoxonの

順位和検定  

  1.4  標 本 の 大 き さ ・例 数   ２.研

究 デ ザ イ ン―

無 作 為 割 り付 け の 重 要 性  

６ ８ 12

  2.1  動 物 実 験  

13

  2.2  臨 床 研 究  

16

  2.3  臨床 試 験 ―

19

無 作 為 割 り付 け は必 須? 

  2.4  病 歴 記 録 の デ ー タは怖 い  

21

    2.4.1  Berkson's  bias 

21

    2.4.2  Berkson's  biasの 謎 を解 く 

23

    2.4.3  患 者 背 景 の 解 析 は無 意 味  

26

    2.4.4  病 院記 録 は 欠 陥 だ らけ? 

26

  2.5  再 び 臨 床 試 験 につ い て  

28

  2.6  リス ク評 価 の 疫 学 研 究 

29

  2.7  代 表 的 な プ ロ トコ ー ル の 例  

36

  2.8  研 究 チ ー ム に 医 学 統 計 学 者 は必 須  

39

３.統 計 解 析 以 前 の デ ー タ を見 る 目 

41

  3.1計

41

量 デ ー タの ま とめ 方  

    3.1.1  特 徴 を ま とめ る の にMean±SDで

良いか 

41

    3.1.2  も っ とパ ー セ ン タ イ ル を利 用 し よ う 

44

  3.2  ２値 デ ー タの ま と め方  

45

    3.2.1  前 向 き研 究 の 場 合  

46

    3.2.2  後 ろ 向 き研 究 の場 合  

48

  3.3  Statistical  Analysis Section 

50

４.平

54

均 値 の 比較  

  4.1  ２群 だ け の 比 較  

54

  4.2  ３種 類 以 上 の 群 間比 較  

55

  4.3  多 重 比 較 法? 

59

  4.4  見 か け は 一 元 配 置,実

は 処 理 因子 が ２種 類 の 二 元 配 置  

59

  4.5  薬 剤 濃 度 を ３濃 度 以 上 に変 え た実 験  

60

  4.6  調 査 デ ー タの ３群 以 上 へ の 分 類 ・比 較  

61

  4.7  経 時 的繰 り返 し測 定 デ ー タの解 析  

66

５.頻

82

度 の 比 較  

  5.1  ２群 だ け の 割 合 の単 純 比 較  

83

    5.1.1  独 立 な ２群  

83

    5.1.2  対 応 の あ る(相 関 の あ る)２ 群  

83

  5.2  順 序 カ テ ゴ リー分 類 デ ー タの ２群 の 単 純 比 較  

85

  5.3  ３群 以 上 の 単 純 比 較  

87

  5.4  ３種 類 以 上 の 薬 剤 濃 度,曝 露 量 等 の 効 果 ・リス クの 評 価  

88

  5.5  一 致 性 と再 現 性  

91

６.イ

96

ベ ン ト発 生 ま で の 時 間 の 比 較  

  6.1  打 ち切 りデ ー タ 

96

  6.2  リス ク減 少 率  

102

  6.3  競 合 リス ク 

105

７.付      録  

109

  7.1  臨床 研 究 で の無 作 為 割 り付 け の 方 法  

109

    7.1.1  単 純 無 作 為 化 法  

109

    7.1.2  置 換 ブ ロ ッ ク法  

110

    7.1.3  層 別 無 作 為 化 法  

111

    7.1.4  最 小 化 法  

112

  7.2  交 絡 因 子 の 調 整 と は? 

114

    7.2.1  頻 度 の 比 較 ―

114

臨床試験 

    7.2.2  交 互 作 用 は 調 整 で き る? 

116

    7.2.3  頻 度 の 比 較 ―

117

調査 

    7.2.4  平 均 値 の比 較 ―

疫学調査  

119

    7.2.5  平 均 値 の比 較 ―

ベ ー ス ラ イ ン値 の 調 整  

121

  7.3  臨床 的 同 等 性 の検 証 と は? 

122

  7.4  メ タ ・アナ リシ ス と は? 

123

  7.5  デ ー タ を併 合 す る と は? 

127

  7.6  統 計 手 法 の 引 用 文 献  

128

索       引 

133

第 Ⅰ部:基

今 日で は,ど

礎編

ん な デ ー タで も統 計 ソ フ トに 入 力 す れ ば い ろ い ろ な検 定 ・推

定 の 計 算 が 自 由 に 指 定 で きる.こ の 容 易 さが 誤 っ た統 計 解 析 を生 む 大 き な 原 因 とな っ て い る.デ

ー タの取 得 方 法 の 違 い に よっ て 解析 方 法 と結 果 の 解

釈 が 異 な る こ と,ま た 統 計 解 析 す る こ と 自体 ナ ンセ ンス で あ るデ ー タ も少 な くな い こ とを理 解 した い.そ の 意 味 で,第

一 部 で は,最 小 限 こ れ だ け は

知 っ て い て 欲 しい と思 わ れ る統 計 学 の セ ンス,多

くの研 究 者 が 気 が つ い て

い な い と思 わ れ る注 意 事 項 な どを 簡潔 に ま とめ た.し た が って,来 週 学 会 が あ るの で 急 い でデ ー タ を ま とめ なけ れ ば な ら ない,な

ど と,あ せ っ て い る

読 者 に もぜ ひ読 ん で い た だ きた い.大 き な過 ち を 犯 さ な い ため に も,Walk   Don't Run!

１ 統計 学 的推測 の意味 ―

  統 計 学 的 推 測(statistical 

inference)の

さ れ る 各 種 の 実 態 調 査(survey)を   １)調 査 対 象 と す る(推

基 本 的 な 考 え 方 を,世

測 結 果 を 適 用 し た い)個

(random)に

抽 出 す る.こ

ulation),デ

ー タ(data)と

ま ず,重

要 な こ と は,今

呼 ぶ.

査 し う る数 の個 体 を無 作 為

の 個 体 の 集 ま り を 標 本(sample,study 

pop

呼 ぶ.

sampling)の

error)の

体 の 集 ま り を 定 義 す る.こ

population)と

  ２)母 集 団 は 一 般 に は 全 数 調 査 が 困 難 な の で,調

差(sampling 

論 調 査 に代 表

例 に し て 解 説 し よ う.

の 集 団 を 母 集 団(population,target 

  ３)無 作 為 抽 出(random 

無作為化 の重要性

偶 然 性 に よ り生 じる サ ンプ リ ン グ 誤

大 き さ を 基 準 に し て 標 本 か ら 母 集 団 を推 測 す る.

手 元 に あ る標 本 が 研 究 対 象 で あ る母 集 団 の 縮 図 とな

る よ う に 選 ば れ て い な け れ ば な ら な い こ と で あ る(図1参

照).言

い 換 え れ ば,

統 計 学 的 推 測 をす る か ら に は

統 計 学 の セ ンスNo.１ 無作為抽 出法 母 集 団 を構 成 す る す べ て の個 体 の 選 ばれ る確 率 が 等 しい 抽 出 法 を採 用 す る必 要 が あ る.無 作 為 抽 出法 は調 査 の 種 類 に よ って,多 段,層 別,多 段 層 別 サ ンプ リ ング な ど と,工 夫 さ れ て い るが,抽

出 し た標 本 か ら母 集 団へ の 統

計 学 的推 測 は ま さ に この 無 作 為 抽 出 とい う無 作 為 化,確

率 化(randomization)

に よ る偶 然 性 をベ ー ス に し て い る.統 計 学 的 推 測 の代 表 例 と して 次 の 二 つ を考 え よ う.

図１   母集団 と標 本の関係

1.1  母 平 均 の 推定 とその信 頼 区 間

  無 作 為 抽 出 で 得 られ た標 本 の 平 均 値 Ｘ は 母 集 団 の 平 均(母

平 均)μ

の良い

推 定 値 で あ る.な ぜ な ら,そ の理 由 の ひ とつ に不 偏 性(unbiasedness) E(X)=μ

  (Ｘ の 期 待 値 が μ に一 致)

が あ る か ら で あ る.当 然 なが ら,無 作 為 抽 出 を しな け れ ば標 本 平 均 値 の期 待 値 が μ に一 致 す る保 証 は ない.こ

の差 B=E(X)−

を偏 り,バ イ ア ス(bias)の

μ

大 きさ とい う*１).さ て,無 作 為 抽 出 に よ り推 定 さ

れ た平 均 値 は,確 率 化 の偶 然 性 に左 右 され て 変 動 す る もの で 真 の 母 平 均 μ に 一 *１)無

作 為 化 が 困 難 な研 究

,ま た,無 作 為 化 して 抽 出 し よ う と して も,無 回 答,脱

落,欠 損 値 な どの

理 由 に よ り実 際 の 統 計 解 析 対 象 標 本 が 無 作 為 抽 出 標 本 と異 な った 場 合 に は,推

定 値 の バ イア ス の

大 き さ と方 向 が 問 題 とな り,そ の 検 討 は 研 究 結 果 を解 釈 す る上 で必 要 不 可 欠 と な る.

致 す る こ とは 稀 で あ る.し たが って,平 均 値 だ け を報 告 し て も μ との 距 離 が 未 知 で あ る た め そ の信 憑 性 は 定 か で は な い.と

こ ろが,無 作 為 抽 出 の も う一 つ の

利 点 と して そ の 変 動 の 大 きさが 平 均 値 の 標 準 誤 差(standard  error of  mean)

を 単 位 に し て 評 価 で き る こ と に あ る.つ

ま り,ｎ

団 が 平 均 μ,分

ん な 分 布 で あ れ,そ

散 σ2を

極 限 定 理(central 

も つ な ら ば,ど

limit theorem)よ

Ｘ ∼ Ｎ(μ,σ2/n) 

に 近 づ くの で μ の95%信

が 大 き く な る に つ れ て,母 の 平 均 値 は,中

集 心

り

(平 均 μ,分 散 σ2/nの

頼 区 間(confidence 

正 規 分 布)

interval)は

X±1.96S.E.

で 計 算 で き る の で あ る,図 (normal  distribution)か

２に 平 均 μ=100,標 らn=20の

標 本 を独 立 に100回

コ ン ピ ュ ー タシ ミュ レ ー シ ョ ンの 様 子(そ を 結 ん だ 図)を 示 した.こ

準 偏 差 σ=20の

れ ぞ れ の95%信

の例 で は計 算 さ れ た100個

μ が 含 まれ て い た 割合 は 理 論 値 に近 い94%で

繰 り返 し抽 出 した 頼 区 間 と平 均 値 Ｘ

の95%信

頼 区 間に真値

あ っ た.逆 に言 えば,い

標 本 抽 出 に 基づ く標 本 か ら計 算 され た 平 均 値,信

正規 分布

い加減な

頼 区 間が 何 を意 味 す る の か は

全 く不 明で あ る. 統 計 学 の セ ン スNo.２ 95%信

頼 区間 とは

無 作 為 抽 出 を繰 り返 し行 って95%信

頼 区 間 を 計 算 した と き,100回

回 位 は 真 の平 均 値 μ を含 んで い る 範 囲で あ る.今 計 算 され た95%信 間 に 真 の 平均 値 μ を 含 む確 率 が95%と   そ の 確 率 は １(含 ん で い る)か

に95 頼区

い う意 味 で は な い.

０(含 ん で い な い)か ど ち らか で あ る.

図 ２  100個

1.2 

の95%信

頼 区間

Studentの

ｔ検 定

次 に,２ 標 本の平均 値の差 の検定仮 説 帰 無 仮 説H0:μA=μB

対 立 仮 説H1:μA≠

に 対 す る検 定 と して 有 名 なStudentの

μB

ｔ検 定 統 計 量

(1.1)

を 考 え よ う*１).そ れ は,母

平均 の差

δ=μA−

μB

*１) 二 つ の 母 集 団 が 同 じ分 散 σ2を もつ 正 規 母 集 団 を仮 定 して い る こ と に注 意 しよ う.

の 不 偏 推 定 量(unbiased 

estimator)

δ=XA−XB

を無 作 為 抽 出 に よ る 偶 然 変 動 で あ るサ ンプ リ ング 誤 差 の 大 き さ

で 基 準 化 した もの で あ る,こ の 誤 差 を平 均 値 の 差 の 標 準 誤 差 と呼 ぶ.統 計 学 的 検 定 は 無 作 為 抽 出 され た標 本 か ら偏 り な く推 定 さ れ た差 が,真

に差 が な い 状 況

(帰 無 仮 説)で 観 測 さ れ る偶 然 変 動 の 大 きさ よ り大 きい か 否 か を判 定 す る もの で あ る.つ

ま り, 統 計 学 の セ ン スNo.３

統計学 的検 定 とは 観 測 さ れ た 「差 」 が 偶 然 変 動 の 大 き さ と比 べ て,偶 然 に して は稀 に しか 起 こ ら な い よ うな大 き な も の で あ る な ら ば,そ れ は 「差 が あ る」 か ら起 こ っ た と推 論 す る方 法 で あ る,こ の稀 に しか起 こ ら な い よ うな 「起 こ りに くさ」 の確 率 をｐ値(p-value)と

呼 ぶ.

した が っ て,無 作 為 性 が 含 まれ て な く,明 らか に 偏 っ た標 本 抽 出 の や り方 だ! と判 断 で き る標 本 か ら は偏 っ た推 定 値 しか得 ら れず,し

た が っ て こ の よ う な標

本 に 対 す る統 計 学 的 推 測 は ナ ンセ ンス*１)であ る こ と を理 解 した い.

1.3Wilcoxonの

順 位 和検 定

前 節 の ２ 標 本 の 平 均 値 の 差 の ｔ検 定 は デ ー タ の 分 布 に 図 ３ ａ に 示 す よ う に １)そ れ ぞ れ 平 均 値 μA,μBを ２)等 分 散 σA=σBが

中 心 と し て 左 右 対 称 な 正 規 分 布 を す る,

成 立 す る,

*１)質 の悪いデー タの統計解析 は,レ ベルの低 いjournalで いたず らに研 究論文数 を増加 させ るだけ で有益 な知識 の増加 は見込 まれ ない.こ の ような研究 は,そ れ に要 した人的 かつ物 的費用か ら 言って も社会的損 失は大である.

図 ３  二 つ の正 規 母 集 団 Ｎ(μA,σ2A),Ｎ(μB,σ2B)の

を 仮 定 し た 方 法 で あ る.し

た が っ て,図

る と そ の 結 果 は 信 頼 で き な い.更

に,調

３ ｂ,ｃ

‘差'の 三 つ の 場 合

の よ う な分 布 状 況 で 適 用 す

査 か ら得 ら れ る デ ー タ,臨

床 デ ー タな

ど は 個 体 差 を 反 映 し て 高 値 に 裾 を 引 く非 対 称 な 分 布 を 示 す こ と が 多 く,属 性 の 異 な っ た 群 間 で デ ー タ の バ ラ ツ キ が 等 し い と 仮 定 す る 根 拠 も 乏 し い.し て,デ

たが っ

ー タ の 構 造 を 詳 細 に 検 討 す る よ う な 場 合 を 除 け ば,

  １)デ ー タ の 順 位(rank)だ

け を 利 用 す る の で,ど

る ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定(nonparametric 

ん な 分 布 型 に も適 用 で き test)を

使 用 す る,ま

た は,

  ２)対 数 変 換 な ど の 変 数 変 換 で 正 規 分 布 に 近 づ け て ｔ検 定 の よ う な パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定(parametric 

test)を

使 用す る

の が 無 難 で あ る.ｔ 検 定 に 対 す る ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定 と し てWilcoxonの 位 和 検 定*１)(Wilcoxon 

*１)Mann

-Whitney 

U-testと

rank  sum  test)が

同 じ で あ る.

推 薦 で き る.

順

統 計 学 の セ ン スNo.４ ノ ン パ ラ メ ト リ ック検 定 Wilcoxonの

順 位 和 検 定 を積 極 的 に 利 用 し よ う.

た だ し,次 節 で 述 べ る よ うに,研 究 の 計 画 段 階 で 必 要 な標 本 の 大 き さ を見 積 も る場 合 に は 平 均 値,標 準 偏 差 を計 算 す るパ ラ メ ト リッ ク検 定 を利 用 しな け れ ば な らな い.

1.4 

標 本 の 大 き さ ・例 数

  母 集 団 特 性 に 関 す る統 計 学 的 推 測 で は,ま ず 標 本 抽 出 の 無 作 為 化 が 重 要 で あ る こ とは す で に述 べ た とこ ろ で あ るが,そ

れ と と もに,意 外 に忘 れ られ てい る

の は 「標 本 の大 き さ ｎ」 を どの くらい に設 定 す べ きか とい う問 題 で あ る.特 に, 臨 床 研 究 で は と りあ え ず20症 とか200例

例 程 度 で 検 討 した り,各 種 の 調 査 で は100例

位

位 な ど と予 算 の範 囲 で調 査 してみ よ う とい う傾 向 が 強 い よ うで あ る.

予 備 調 査 で ない 限 り,こ れ で は 残 念 なが らせ っ か く実 施 した 調 査 研 究 が 無 駄 に 終 わ る確 率 が 大 きい!時

間 とお 金 の無 駄 で あ る!

  一 般 に標 本 の 大 き さ を決 め る 目 的 と して は主 に次 の ２種 類 が 考 え られ る.   １)推 定 精 度 を確 保 した い,   ２)検 定,た

とえ ば,「新 しい治 療 法 が 既 存 の 治 療 法 に比 べ て 効 果 が あ る」 仮

説 を統 計 学 的 に検 定 した い. 前 者 の 問 題 が 生 じる の は,「ス ギ 花 粉 症 の 有 症 率 調査 」 の よ うに,主

に実 態 調 査

を実 施 す る 場 合 で,調 査 対 象 集 団 で あ る 母 集 団 の 推 定 した いパ ラ メー タ θ の推 定 精 度 を事 前 に定 め た精 度 φ 以 内 に保 ち た い,つ

ま り標 準 誤 差S.E.(θ)が

S.E.(θ)〓 φ を満 足 す る最 小 の標 本 の 大 き さを 求 め る問 題 で あ る.   一 方,後 者 の 「検 定 に必 要 な標 本 の 大 きさ を決 定 す る」 とい う問 題 は,検 定 結 果 を合 理 的 に解 釈 す る た め の 必 要不 可 欠 な要 素 で あ る.た に対 す る ２種 類 の 治 療 法 の有 効 性 をGPTの

とえ ば,Ｃ 型 肝 炎

低 下 度 で 比 較 す る 臨 床 試 験 を考 え

て み よ う.単 に 「効 果 が あ る」 と言 って も効 果 の程 度 は様 々 で あ る,統 計 学 的 に検 定 す る た め に は,   〓そ れ ぞ れ の治 療 法 に よ るGPTの

平均 的 な低 下 度 μA,μBの

に 意 味 の あ る差 ｄ」 を 事 前 に設 定 して δ=μA−

μB>dで

間 に 「臨 床 的 な け れ ば新 し

い 治 療 法 Ａ は既 存 治 療 Ｂ に比 べ て 臨 床 的価 値 が ない と考 え る.   〓低 下 度 の 個 体 差 の 大 き さ,標 準 偏 差 σ,を 推 定 して お く.な ぜ な ら,個 体 差 が小 さ け れ ば 少 な い 標 本 で 「差 」 が 見 極 め られ る の に,個 体 差 が 大 きい と差 が あ る の か な い の か なか な か 分 か らず,多

くの標 本 が 必 要 と な る か ら

で あ る. この よ うに 設 定 して お く と,   １)有 意 水 準(significance  level)α:(真

に差 が ない の に誤 って 差 が あ る と

判 定 して し ま う確 率)   ２)検 出 力(power)１

− β:(真

に差 が あ る場 合 に そ れ を 正 し く検 出 で きる

確 率) を適 当 に設 定 す る こ とに よ って(た と え ば,α=5%,1−

β=80%),こ

を検 出 す るの に必 要 な最 小 の 標 本 の 大 き さが 計 算 で き るの で あ る.こ

の差 ｄ の効 果 の

大 き さ を事 前 に定 量 化 す る努 力 を しな い で適 当 に例 数 を設 定 して し ま う と,「有 意 で な い 」 とい う結 果 が 得 られ た 場 合,「真 に差 が な い 」 の か 「例 数 が 少 な くて 有 意 差 が 出 なか っ た 」 の か が 区 別 で きな くな っ て し ま う.逆 に,事 前 に必 要 な 例 数 を見 積 も っ た結 果,有 意 で なけ れ ば残 念 な が ら差 が なか っ た と判 定 で きる の で あ る.医 学 的 に 意 味 の あ る 効 果 を議 論 す る こ と な く統 計 学 的 検 定 の 有 意 差 に す り替 え て い る風 潮 は問 題 で あ る.   したが っ て,統 計 学 的検 定 が そ の 重 要 な核 とな る医 学 研 究 で は, 統 計 学 の セ ン スNo.５ 標 本 の 大 き さの 見 積 も り 事 前 に 医 学 的 な有 意 差 ｄ を検 討 し,各 群 に必 要 な標 本 の大 き さ を決 定 す る こ とが必 要 不 可 欠 と な る.こ

こで,注

意 し た い の は,各 群 に必 要 な標 本 の 大 き

さ は 「等 し くす る 」 こ とが 検 出 力 を高 め る ため に重 要 で あ る.よ

く見 か け る こ

表 １ ２群 の標 本 の 大 き さの 違 い と Ｔ 値 との 関係 (n=40,XA−XB=10,σ=15)

*:自

とで あ る が,あ

由度38の

ｔ分 布の 両側検定

,有 意水準 ５%の 棄却域 は(1.96,∞)

る薬 剤 の効 果 を動 物 実 験 で 評 価 す る場 合,対 称 群 に5匹,実

験

群 に10匹 ず つ,な ど と対 称 群 の 動 物 を少 な め に す る傾 向 が 強 い が これ は 決 して 賢 明 な 方 法 で は な い.こ

うす る と実 験 者 の意 図(実 験 群 の例 数 を多 くす る こ と

は 薬 剤 の 効 果 を よ く観 察 で き る と考 えて い る)に 反 して薬 剤 の 効 果 を検 出 し に く くな っ て しま う,つ ま り,検 出 力 が 低 くな るの で あ る.   例 え ば,式(1.1)のStudentの

ｔ検 定 統 計 量 Ｔ を書 き換 え る と

と な る.こ

こ で 平 均 値XA,XB,共

よ う に,総

数n(=nA+nB)一

大 き く変 化 す る.そ

通 分 散 ∂2が 一 定 と す る と,表 定 の 下 でnA,nBの

１に 示 し た

相 対 的大 き さで Ｔ の値 が

れ が 最 大 値 を と る の はnA=nB=n/2と

な る こ とが 簡 単

な 計 算 か ら 導 か れ る の で あ る,   し た が っ て,

統 計 学 の セ ン スNo.６ 比 較 す る群 の標 本 の 大 き さ を等 しくす る こ とは 科 学 者 に は 必 要 な セ ンス で あ る.   最 後 に,標 本 の 大 き さの見 積 も りの例 と して,平 均 値 の 比 較 の例 と頻 度 の比 較 の例 を そ れ ぞ れ ひ とつ ず つ 紹 介 し よ う.   １)平 均 値 の 比 較 の 例    

冠 動脈 アテ ロー ム性 硬 化 の抑 制 を 目的 と したプ ラバ ス タチ ン多施 設 共 同

定 量 的 血 管 造 影 試 験 の例 で あ る 。冠 動 脈 径 をエ ン ド ポ イ ン ト(endpoint) と したプ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲検 平 行 群 間 比 較 試 験 で あ る.   ａ)エ ン ドポ イ ン トは平 均 冠 動 脈 血 管径   ｂ)プ ラ セ ボ 群 で の 平 均 冠 動 脈 径 の 進 展 率 は0.2mm縮 0.34mm)す

小(SD=

る と推 定

  ｃ)プ ラバ ス タチ ン投 与 で50%の 率 は0.1mm縮

治 療 効 果 を 期 待 す る,す

なわち進展

小 と期 待 さ れ る.

  ｄ)有 意 水 準 両 側 ５%,検 と仮 定 す る と各 群181例

出 力80%

必 要 と な る.

２)頻 度 の 比 較 の例   ベ ロ毒 素 産生 大 腸 菌 に よる 胃腸 炎 が 確 認 され た小 児 を対 象 と して,溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群(HUS)の

発 症 予 防 を 目 的 と した,経 口薬 剤Synsorb-Pk

の 効 果 を検 証 す るプ ラセ ボ 対 照二 重 盲 検 平行 群 間比 較 臨 床 試験 の例 で あ る.   ａ)エ ン ドポ イ ン トはHUS発   ｂ)プ ラセ ボ 群 で のHUS発   ｃ)Synsorb-Pk投

生率 生 率 は20%と

推定

与 で推 定 され る効 果 の大 きさは 「HUS発 生 率 の50%

減少 」   ｄ)有 意 水 準 片 側 ５%,検   ｅ)脱 落率 を15%と

出力80%

想定

まず,基 準 ｂ)∼ ｄ)で 各 群157例 185例,合

計370例

必 要 とな る.基 準 ｅ)か ら157/0.85=

必 要 と な る こ とが わ か る.

２ 研 究 デザ イン―

無作為割 り付 け の重要性

  「医 学 研 究 の す べ て は比 較 す る と こ ろ か ら始 ま る 」 と言 っ て も過 言 で は ない だ ろ う.た だ,比 較 し て も し ょ うが な い もの,比

較 しよ うが ない もの,も あ る

はず で む や み に 比 較 す る こ と は慎 み た い もの で あ る.た

と え ば,思 い つ くま ま

列 挙 す る と,   １)脳 血 管 疾 患 死 亡 率 を二 つ の地 域 Ａ,Ｂ で 比 較 した と ころ,地 域 Ａ が 有 意 に 高 率 で あ っ た.そ の 原 因 を探 る ため に 疫 学 調 査 を 開 始 す る.   ２)あ る河 川 の 近 くに 住 む住 民 の健 康 調 査 を し た と こ ろ,稀

に しか 発 生 しな

い疾 患 が 全 国 と比 較 して有 意 に高 率 で あ っ た.そ の 原 因 を探 る疫 学 調 査 に乗 り出す.   ３)あ る 化 学 物 質 の 毒 性 を 評価 す るた め の 用 量 比 較 の動 物 実 験 を行 う.   ４)２ 種 類 の 治療 法(薬 剤)の

効 果 を比 較 す る臨 床 試 験 を行 う.

  ５)糖 尿 病 境 界 型 患 者 に 対 す る新 しい 栄 養 教 育 法 の 評 価 を す る た め,従 来 法 との 比 較 試 験 を実 施 す る.   ６)放 射 線 被 爆 の 健 康 影 響 を検 討 す る た め に 原 子 力 発 電 所 とそ の 関連 施 設 の 従 業 員 を対 象 と した大 規模 な 追 跡 調 査 を 実 施 す る.   ７)大 気 汚 染 の 健 康 影 響 を検 討 す るの に曝 露 の 程 度 の 小 さい 地 域 と大 きい 地 域 を幾 つ か 選 ん で 現 在 の健 康 被 害 の 割 合 を比 較 す る横 断 調 査 を 実 施 す る. と な る.最 初 の 二 つ は,ま ず,あ る現 象 の程 度 を実 態 調 査 で 「統 計 学 的 に比 較 」 して,そ の 結 果 何 か 普 通 で な い こ と を検 出 ・確 認 して か らそ の 原 因 調査 に乗 り 出 す 場 合 で,一

次 ス ク リー ニ ング に 「統 計 学 的 推 測 」 を利 用 す る場 合 で あ る.

  ３番 目以 降 の比 較 はす べ て あ る作 用 因子 の 「効 果(effect,efficacy)」,ま

た

は,「リス ク(risk)」

の 評 価 に 関 連 して い るが

  〓３)∼ ５)は 実 験 的研 究(experimental 

study)

  〓６)∼ ７)は 観 察 的研 究(observational  study) と分 類 で き る.こ

こ で は,評 価 した い 因 子 を積 極 的 に割 り付 け る こ とが で きる

もの を 「実 験 」,そ うで な い もの を 「観 察 」 と区 別 す る,し た が っ て,観 察 的 研 究 で は そ の 因子 を もつ 集 団 と も た な い集 団 を比 較 す る こ と に な る.   前 節 で は,母 集 団 の 縮 図 と して の標 本 を と る に は 「無 作 為 抽 出 」 とい う抽 出 確 率 が どの 個 体 も同 じ とな る無 作 為 化 の 手 続 きの 重 要 性 を解 説 した.「比 較 」 を 基 本 とす る医 学 研 究 に お い て は,後 の2.5節

で 述 べ る よ う に,地 域 特 性 を調 査

す る研 究 を除 い て は,標 本 の無 作 為 抽 出 は一 般 に不 可 能 で,そ れ よ り,「作 用 因 子 の 無 作 為 割 り付 け(random  と な る.そ

assignment)」

と い う無 作 為 化 の 手 続 きが 重 要

れは

  １)評 価 した い 因子 以外 の 結果 に影響 を及 ぼす 潜 在 的 な交絡 因子(confounding  

factor,confounders)の

影 響 を少 な くし,

  ２)比 較 す る群 の デ ー タの バ ラ ツ キ を ほ ぼ等 し くす る, とい う重 要 な役 目が あ る.こ れ は統 計 解 析 を 非 常 に簡 単 に し,結 果 の解 釈 を単 純 明 瞭 に させ る.し た が って,こ れが 可 能 か 否 か で そ の研 究 結 果 の 信 憑性,デ ー タの 解 析 方 法,解 釈 の しか たが 大 き く異 な る の で あ る.そ れ で は,研 究 の 種 類 別 に無 作 為 割 り付 け の 役 割 とそ の 重 要 性 を解 説 して い こ う.

2.1動

  こ こで は,２ 種 類 の 薬 剤 Ａ,Ｂ

物

実

験

を投 与 して ３時 間後 の 反 応 を観 察 して比 較 す

る ラ ッ トを 使 用 した動 物 実 験 を考 え て み よ う.使 用 す る ラ ッ トは そ れ ぞ れ10匹 ず つ で あ る.以 下 は 実 験 状 況 の 記 録 で あ る.   １)ま ず,薬 剤 Ａ の 実 験 を最 初 に実 施 す る計 画 を立 て た.実 際 に実 施 した 日 は どん よ りと した曇 り空 の 極 め て寒 い 日で,実 験 者 の 体 調 もす ぐれ なか っ たが 変 更 す る わけ にい か ず,室 内 の 温 度 を高 め に設 定 して 窓 を締 め 切 っ て 行 った.そ の 際,実 験 に使 用 した ラ ッ トは 薬 剤 Ｂ を投 与 す る予 定 の も う 一 方 の 群 の ラ ッ トに 比 較 す る と ,体 重 の 重 い もの が 多 か っ た が 気 に しな

か った. ２)薬 剤 Ｂ の 実験 を行 っ た 日は 快 晴 で 暖 か い 日で あ っ た の で,窓

を全 開 して

行 っ た.体 調 も良 か っ た の で実 験 に要 した 時 間 も前 回 の 実 験 よ り も短 時 間 で終 了 し た.こ の原 因 と して は 実験 に対 す る慣 れ もあ るか も しれ ない. ３)両 群 の 実 験 結 果 の デ ー タ をStudentの

両側 ｔ検 定 で 検 定 した とこ ろ 有 意

に Ｂ 薬 剤 の 反 応 効 果 が 高 か っ た の で 薬 剤 Ｂ は Ａ に比 較 して よ り効 果 の 大 きい もの で あ る と結 論 した. さ て この 種 の 実 験 で は, 統 計 学 の セ ンスNo.７ デ ータを見る 目 観 察 され た 反 応 の 差 が 薬 剤 だ け の 効 果 を表 して い る だ ろ うか? とい う疑 問 に明 快 に解 答 で きな け らば な らな い.し か し,こ の 実 験 で は あ ま り に も実 験 環境 が 違 っ て い る.   〓実 験 者 の体 調 の 違 い   〓実 験 順 序 の 違 い(時

間 的 要 素)

  〓天 候 の違 い(温 度,湿

度,光)

  〓体 重 の違 い(個 体 差) これ で は,観 察 され た差 が 薬 剤 の 効 果 を表 して い る とい う結 論 は は な は だ 疑 問 で あ る.少 な くと も,「実 験 者 の 技 能,光,熱,湿

度 」,な どの 因子 は 反応 に 影響

を与 え る最 も基 本 的 な攪 乱 因 子,潜 在 的 な交 絡 因子 で あ る こ とは 多 くの 種 類 の 実 験 で 知 られ て い る わ け で,こ

れ らの 因 子 が 異 な る 実 験 環 境 で測 定 され た実 験

結 果 は もは や比 較 で きな い の で あ る.さ らに,動 物,ヒ

トとい う生体 を対 象 にす

る 場合 は更 に,「時 間(日 内 変 動 ・日間 変動),個 体 差 」な どの 因 子 が 加 わ る.し た が っ て,実 験 で は処 理 以 外 に 結 果 に影 響 す るか も しれ な い 因 子 を事 前 に検 討 し,

統 計 学 の セ ン スNo.８ 実験デザ イ ン 同 一環 境 に制御 で き る も の は設 定 す る(光,熱,湿

度 な ど),で きな い もの

は処 理 を無 作 為 に 割 り付 け る(時 間,個 体 差,な こ とが重 要 と な る.つ

ど)

ま り無 作 為 割 り付 け に よ っ て,制 御 不 可 能 な 要 因 の影 響

を 「確 率 的 に均 一 化 」 して 実 験 誤 差(偶 然 変 動)の 中 に組 み 入 れ る こ とが で き る の で あ る.特 に 重 要 な 点 と して強 調 した い こ とは,「現 在 の 知 識 で は 分 か らな い 未 知 の 因子 ま で も誤 差 に組 み込 め る」 点 が 素 晴 ら しい!と い う こ とで あ る.こ うす る こ と に よ り, 統 計 学 の セ ン スNo.９

比較可 能性 Ａ 処 理 群 と Ｂ 処 理 群 との 差 が 処 理 Ａ,Ｂ の 他 に は偶 然 だ け で しか な い とい う比 較 可 能 性(comparability)を

保 つ こ とが で きる.こ の 方 法 が,Fisher

に よ っ て提 唱 さ れ た 実 験 計 画 法(design  of  experiment)で 統 計 手 法 が 分 散 分 析*ｌ)(analysis of  variance)で

あ り,そ の た め の

あ る.

  今 の実 験 の例 で 言 え ば,次 の よ うにす れ ば 良 い だ ろ う.   １)実 験 室 の環 境(光,温

度,湿 度)は

一 定 に す る(⇒

  ２)実 験 は体 調 が 同 一 コ ンデ ィ シ ョ ンの 時 に行 う(⇒

差 は 生 じな い). 差 は無 視 で きる).

  ３)各 ラ ッ トに ど の 薬 剤 を 投 与 す るか は無 作 為 割 り付 け を行 う.体 重 の 違 い が 実 験 結 果 に大 き く影 響 を与 え る場 合 に は,体 重 で い くつ か の ブ ロ ック に分 類 しそ の 中 で 処 理 の無 作 為 割 り付 け を行 う(⇒

個 体 差 は偶 然 変 動 へ

転 化 さ れ る).   ４)実 験 順 序 も無 作 為 化 を行 う(⇒

実 験 順 序 の 差 は偶 然 変 動 へ 転 化 さ れ る).

無 駄 な実 験 が 多 い こ の 世 の 中,実 験 計 画 法 を勉 強 して セ ンス あ る実 験 者 に な ろ うで は ない か?

*１)Studentの

ｔ検 定 は ２群 の 一 元 配 置 分 散 分 析

分 散 分 析 と 同 じで あ る

,Studentの

対 応 の あ る ｔ検 定 は ２群 の 二 元 配 置

2.2臨

床

研

究

  ヒ トを対 象 と した臨床 研 究 で は,次 節 で述 べ る よ うに病 院 に来 院 す る患 者(標 本)の

母 集 団 か らの 偏 りの 問 題 が つ き ま と うが,こ

こ で は まず,前 節 と 同様 の

「比 較 上 」 の 問 題 に絞 っ て議 論 しよ う.   図 ４ は,あ

る医 学 雑 誌 か ら抜 粋 した もの で,２ 種 類 の処 理 Ａ,Ｂ に対 す る 反

応 の 比 較 をあ る 同 一疾 患 の 患 者 の 検 体 を用 い て行 っ た結 果 で あ る.実 験 の興 味 は 反 応 の平 均 値 で あ る.一 見 す る と ２群 間 に差 が あ りそ うで あ る.事 実,２ 標 本 のWilcoxon  rank sum  testで 計 算 した結 果 は有 意 差 が あ っ た.し か し,そ の論 文 のMaterials  and Methodsに

は 「処 理 の割 り付 け 」 に 関す る記 載 が全 く

な い の で あ る.こ れ で は 信 用 で きな い で は な い か!な ぜ な ら, 統 計 学 の セ ン スNo.10

患者特性 間の相関 に注意 あ る処 理 に対 す る 生 体 反 応 Ｙ は そ の 生 体 の 特 性(X1,X2,…)に

よっ て 大

き く変 化 して しま う こ とが 多 い か らで あ る.し か も,患 者 を対 象 に す る場 合,同 一 疾 患 と言 え ど も homogeneousな 団 で あ る.た

集 団 で は な く病 気 の状 態 が 大 き く異 な るheterogeneousな

集

と え ば,

  〓真 の 処 理効 果 の差 は な く,   〓図 ５ ａ に 示 す よ う に反応 Ｙ と特 性X1と 特 性X1の

の 間 に正 の 相 関 が あ る(つ ま り,

値 が も と も と高 い 個 体 は 処 理 の 反 応 も高 くな る傾 向 が あ る)

状 況 を考 え て み よ う.こ の場 合,   １)特 性X1の

値 の 高 い患 者 が Ａ 群 に 多 け れ ば 図 ４に 類 似 した 図 ５ ｂ の 結

果 が 出 る,   ２)逆 に,Ｂ 群 に多 け れ ば,図 と い う特 性X1に で あ る.X1が

５ ｃ の 反対 の 結 果 が 出 て しま う,

交 絡(confound)し 観 測 不 可 能 で あ れ ば,ど

た 見 か け の 差(bias)が

生 じて し ま うの

ち らが 真 実 か は神 様 だ け が ご 存 じで あ

図 ４ ある医学論文 に掲載 された ２群比較

図 ５ 交絡 因子 の影響

ろ う.こ

の 見 か け の 差,つ

ま り,交 絡 因 子(confounding 

た バ イ ア ス を 交 絡 因 子 に よ る バ イ ア ス(confounding 

factor)に bias)と

よって 生 じ

呼 ぶ.さ

て,今

の 研 究 で,

統 計 学 の セ ン スNo.11

無作為 割 り付 け 無 作 為 に 割 り付 け を行 え ば,特 性X1の

値 の大 きい 個 体 と小 さい個 体 の 割

合 が ２群 間 で(他 の 総 て の 特性 値 も!)確

率 的 にバ ラ ンス され,一 方 の 群

に高 い個 体 が 多 く集 ま る とい う可 能 性 は小 さ くな り,真 に処 理 差 が な け れ ば,正

しい 図 ５ ｄ の 結 果 が 期 待 さ れ,図

５ ｂ,図

５ ｃ に示 す よ うな 見

か け の 結 果 が 起 こ る確 率 は 有 意 性 検 定 の有 意 水 準 以 下 に制 御 で き る の で あ る.も

っ と も,無 作 為 化 は 各 群 の特 性 を均 一 に す る 「可 能 性 が 大 」 なの

で あ っ て 「必 ず 保 証 す る もの で は ない 」.し た が っ て,時 に は い くつ か の 因子 に 関 して バ ラ ン スが 保 て ない こ と も起 こ りえ る.特

に標 本 の 大 き さが 少 数 の 場 合

に は 偏 りを 生 ず る確 率 も高 くな る.し たが っ て,重 要 な(観 測 結 果 に 影 響 を与 え る)背 景 因 子 に偏 りが 見 られ た 場 合 に は解 析 で 調 整 す る必 要 が あ る.こ の 方 法 と して   １)反 応 が 計 量 値 で あ れ ば,共 分 散 分析*１)(analysis of  covariance)   ２)反 応 が2値 で あ れ ば,ロ ジ ステ ィック 回 帰 分 析(logistic regression anal ysis),Mantel-Haenszelの

方法

な どを適 用 す る.し か し,解 析 で 事 後 的 に調 整 す る こ と には 限 界 が あ るの で,事 前 に い くつ か の 因 子 が 結 果 に影 響 を与 え る こ とが わ か っ て い る 場 合 に は,そ の 因子 を 二 ∼三 つ の カ テ ゴ リー に分 け て,そ れ ぞ れ の カ テ ゴ リー の 中 で 割 り付 け を無 作 為 化 す る 統 計 学 の セ ン スNo.12 層 別 無 作 為 化 法(stratified 

を 行 う.ま

*１)実

た,比

randomization)の

較 的 小 さ い 規 模 の 試 験 で あ っ て,重

験 計 画 法 の た め の 分 散 分 析(analysis  of variance)と

実 施

大 な 影 響 を 与 え る可 能性

混 同 しな い よ う に ,

が あ る予 後 因 子 を事 前 に 明確 に特 定 で きる場 合 に は,層 別 無 作 為 化 に代 わ っ て 予 後 因 子 の 分 布 の偏 りを強 制 的 に最 小 化 す る割 り付 け 法 と して 統 計 学 の セ ン スNo.13 最 小 化 法(minimization)を

こ とが 多 い.こ

実施 す る

れ は 患 者 が 試 験 に登 録 さ れ る毎 に交 絡 因 子 の 分 布 の偏 り状 況 を

判 断 して 行 う逐 次 操 作 が 必 要 で あ りコ ン ピュ ー タの 利 用 が 必 須 で あ る.

2.3  臨床 試 験 ―

無 作為 割 り付 け は必 須?

  だ れ し も,乱 数 で 自分 の 運 命 が左 右 さ れ たの で は た ま っ た もの で は な い と感 じる で あ ろ う.そ の 患 者 に有 効 な はず の(担 当 医 師 が 経 験 的 にそ う思 っ て い る だ け に す ぎ な い)治 療 を受 け る機 会 が 奪 われ る とい っ て,無 作 為 化 臨床 比 較 試 験 は倫 理 上 問 題 が あ り実 施 で きな い と主 張 す る臨 床 医 が 多 い.一 方 で,あ る 治 療 法 を ２∼ ３人 の 患 者 に実 施 して成 績 が 続 け て 良 か った りす る と,そ の 治 療 法

図 ６ 統 計 ソ フ トS-PLUSに

よ り生成 さ れ た ０-１乱 数 列500個

が 良 い と思 い 込 ん で し ま う主 観 的 判 断 が 問題 で あ る.そ こ で,図 う.統 計 ソフ トS-PLUSを あ る.そ

利 用 して500個

の ０,１ の 乱 数列 を表 示 し た もの で

れ ぞ れ の 生 起 確 率 は等 確 率(=1/2)で

０ は251個,１ 示 した10個

は249個,と

６を見 て み よ

あ る.確 か に,500個

そ れ ぞ れ約 半 数 出 現 して い る.と

の中で

ころ が,Ｘ

で

の数 列 で は ０が ８ 回現 れ て い る,ま た Ｙ で 示 した と こ ろ は 逆 に

１ が ８ 回連 続 し てい る.つ

ま り,２ 回 に １回 の 出 現 が 期 待 さ れ る事 象 で あ って

も,一 方 が何 度 も連 続 して 出現 す る こ とが よ くあ る こ とを示 して い る.つ

まり

臨 床 医 の 経 験 が こ の 乱 数 列 の どの 局 面 に遭 遇 して い た か で 治 療 法 に対 す る 「思 い 」 が 大 き く変 化 して し ま うの で あ る.   ま た,治 療 法 に は,す べ て,そ れ を支 持 す る 人,批 判 的 な 人,無 関 心 な 人 が お り,中 立 的 な 立 場 の 人 は 少 な い もの で あ る.し た が って,そ

の 治療 法 が 有 効

で あ る と主 張 す る客 観 的 な証 拠 を提 示 しな い 限 り,そ の 治 療 法 に 熱心 な集 団 を 除 い て は,誰

も評 価 は して くれ な い!

  １)対 照 群 も置 か ず,無 験)で

作 為 割 り付 け もせ ず に 実 施 さ れ た研 究(オ

ー プ ン試

は 当 該 治 療 法 に都 合 よい 方 向 に偏 っ た結 論 を導 い た が,

  ２)後 に き ち ん と対 照 群 を 置 い て比 較 試 験 を 実 施 した結 果,対 照 群 に比 較 し て有 意 に劣 って し ま った, とい う事 例 は,公 表 バ イア ス(publication  bias)を 考 慮 す る とか な りの 頻 度 に の ぼ る もの と推 測 さ れ る.   Glantzは

治療 法 に対 す る執 着 度 と試 験 デ ザ イ ン との 関 連 を,1950年

硬 変 治 療 と して 実 施 さ れ て い た 門 洞 静 脈 吻 合 術 を評 価 した51の

代 に肝

論文 で調査 し

た*１).結 果 は表 ２に示 す よ う に熱 心 な研 究 者 ほ ど対 照 群 す ら置 か ず に,ま た 対 照 群 を設 置 して い て も無 作 為 割 り付 け を実 施 して い ない こ とが 分 か る.   対 照 群 を置 か な い研 究 で これ ほ ど まで こ の手 術 に支 持 が 偏 っ た理 由 は,ま

さ

に 観 察 者 側 の偏 向 と患 者 側 の プ ラ セ ボ効 果(効 果 の 如何 にか か わ らず 手 術 を 受 け た とい うだ け で 回復 す る効 果)の 何 者 で もな い.事 実,こ の 手 術 は 現 在 行 わ れ て い な い.し た が っ て,次 の よ う に宣 言 で きる.

*１) Glantz  S ,A,(1992)Primer of  Biostatistics,3rd  edn.,McGraw-Hillか らの引用.

表 ２

門 洞 静 脈 吻 合 術 を 評 価 し た51の

論 文の 評

(Glantz,1992)

統 計 学 の セ ン スNo.14 治 療 法 Ａ と治 療 法 Ｂ の ど ち らが 有 効 か が誰 も分 か ら な い.

無作為化比 較臨床試 験に は倫理上 の制 約 はない. む しろ,比 較 可 能 性 が 乏 しい デ ー タ に 「正 しい統 計 手 法 」 を適 用 して 誤 っ た結 果 を導 くこ との ほ うが は るか に倫 理 上 の 問 題 が あ る よ うに思 わ れ る.将 来,そ の 結 果 に基 づ い て 発 生 す る で あ ろ う不 必 要 な研 究 に 費 や さ れ る不 幸 な 研 究者 と 研 究 協 力者,費

用,時 間 の 地 球 規 模 の 損 失,不 必 要 で かつ 不 適 切 な 治 療 を受 け

る こ と に な る 最 も不 幸 な患 者 群 を考 え て み て ほ しい.な

にが 正 しい か 理 解 で き

る だ ろ う.

2.4  病 歴 記 録 の デ ー タ は怖 い

  こ こで は,病 院 の 一 室 に積 み 上 げ られ て い る患 者 の病 歴 フ ァ イ ル の 問 題 点 に つ い て議 論 し よ う.残 念 なが ら,結 論 か ら言 うと,一 見,宝 院 記 録 も残 念 なが らそ の 多 くは研 究 に は適 さ ない,む

の よ うに 見 え る病

しろ,misleadingな

結果

とな る 可 能 性 が 大 で あ る.少 な くと も,次 の 種 類 の 研 究 は病 院 記 録 か ら は妥 当 な結 果 は 導 き 出せ な い!   １)病 気 の 因 果 論,病 気 の 頻 度 の 関 連 性 に 関 す る研 究   ２)治 療 法 の 効 果,特

  2.4.1 

に 薬 剤 の有 効 性 に 関す る研 究

Berkson's  bias

  過 去 の病 院 記 録 に基 づ く臨 床 研 究 で は,研 究対 象 と な る標 本 は

自 らの 意 志 で来 院 して きた 患 者

で あ り,研 究 結 果 を適 用 した い 集 団(母

集 団)か

らの

無 作 為 に選 ば れ た患 者 で は な い.

したが っ て,肝 疾 患 に評 判 の 良 い先 生 が い れ ば肝 疾 患 患 者 が 多 く集 ま る傾 向 が あ る とい う よ うに, 統 計 学 の セ ン スNo.15 受診 率 が 異 な る! あ る病 院 ・保 健 所 な どの 記 録 ま た は そ れ に類 す るデ ー タ の 調査 で は,疾 患 の 種 類 ・程 度 に よ って 受 診 率 が 異 な るの で,病 気 の発 生 状 況(相 対 頻 度) は偏 っ た 姿 と な っ て しま う.

  した が っ て,病 院 記 録 に 基 づ く研 究 の 中 で こ の未 知 の 受 診 率 が 変 化 す る こ と に よ っ て 結 果 が 大 き く異 な る と想 定 さ れ る もの はす べ て 実 施 で き ない こ とに な る.そ

れ ら の結 果 は いず れ も誤 り とな るか らで あ る.こ の 受 診 率 の 違 い に よ っ

て 結 果 が 歪 め られ る偏 りを選 択 バ イア ス(selection  bias)と

呼 ん で い る.こ こ

で は 「受 診 」 で あ って 「選 択 」 で は ない が 結 果 と して選 択 して い る こ と に な る. この 例 と してBerkson's  biasは 最 も有 名 で あ る が,い

まだ,そ の 重 要 性 は十 分

に 理 解 され て い な い よ うで あ る.こ の バ イア ス は臨 床 医 に はぜ ひ 理 解 して い た だ きた い基 本 事 項 で あ る.   Berkson*１)は 糖 尿 病 と胆 嚢 炎 が 併 発 す る 可 能 性 の有 無 を病 院 記 録 に基 づ い て 行 う研 究 を例 に挙 げ て,そ の 誤 り を指 摘 した もの で あ った.当 時 は この 二 つ の 病 気 が 併 発 す る とい う印 象 が 強 く,あ る外 科 医 が 糖 尿 病 の 治 療 と して 胆 嚢 の 摘 出 を行 うほ ど で あ っ た ら しい.Berksonが

紹 介 した研 究 で は,

  仮 説   :「 糖 尿 病 患 者 に胆 嚢 炎 併 発 率 が 高 い 」 *１)

Berkson Biometrics 

,Ｊ.Limitations  Bulletin 

of  the  ２ 47-53

application 

1946

of  fourfold 

table 

analysis 

to  hospital 

data.

表

３

Relation 

of  cholecystitis 

to  diabetes-hospital

 population,refractive 

errors 

used 

as  control

方 法   :「 研 究 者 が 勤 務 す る病 院 で,糖 尿 病 患 者 に胆 嚢 炎 の 随 伴 す る率 と眼 科 の 外 来 患 者(屈 折 異 常,い

わ ゆ る近 視)の

胆 嚢 炎 の 発 生 率 と を比 較

す る」 と い う研 究 方 法 を採 用 し表 ３の集 計 表 に結 果 を ま とめ た もの で あ る. Berksonは,す

で に述 べ た問 題 点 「受 診 率 が疾 患 に よっ て異 な る 」 と と もに,

  １)二 つ 以 上 の 疾 患 を有 す る患 者 は 一 つ だ け の 患 者 よ り病 院 を訪 れ る割 合 は 大 きい.   ２)し た が っ て,「選 択 」 で は な く 「受 診 」 に よ っ て得 られ る標 本 か らは どん な に が ん ば っ て も病 気 の 頻度 の 正 しい(不 偏 な)推 定 は で きな い. とい う理 由 か ら,こ の よ うな病 院 記 録 に よ る研 究 の 結 果 は如 何 よ う に も変 わ る こ と を示 し て,こ の研 究 は誤 りで あ る こ と を指 摘 した の で あ る.

2.4.2 

Berkson's 

biasの

謎 を解 く

  この バ イ ア ス の本 質 を理 解 す る た め に は,実 際 の 調 査 を単 純 化 した モ デ ル を 考 え れ ば よい.   １)疾 患 Ａ と疾 患 Ｘ の 合 併 率 と,疾 患 Ｂ と疾 患 Ｘ の合 併 率 とど ち らが 高 い か を病 院 の 記 録 か ら知 りたい と し よ う.   ２)母 集 団 で の 疾 患 Ａ,Ｂ の患 者 数 は と も に1000人 20%(200人)と   ３)さ て,問 こ で,そ

と し,合 併 率 は と も に

等 しい と し よ う.

題 なの が これ らの患 者 が 当 該 病 院 を受 診 す る受 診 率 で あ る 。 そ れ ぞ れ の 病 気 で の 受 診 率 を γA, γB, γXと して,次 の3通

考 え て み よ う. ａ)γA=γB=γX=0.5:

りを

  この よ うに,た

と え各 疾 患 と も同 じ受 診 率 で あ って も図 ７ ａ に

示 す よ うに疾 患A-Xの

合併 率,疾 患B-Xの 100+50/

=27.3%

400+100+50 と期 待 され,母 集 団 の20%よ

合 併 率 は と もに

り高 め の偏 っ た推 定 値 とな っ て し ま

う.な ぜ な ら,Ａ と Ｘ 両 方 を患 っ てい る患 者 は 「Ａ に よる受 診 」 と 「Ｘ に よ る受 診 」,と 受 診 す る機 会 が 増 加 す る た め, 200×0.5+(200−100)×0.5/

=75%

200 と受 診 率 が増 加 す るか らで あ る.も

し,患 者 を抽 出率50%で

作 為 に抽 出 」 す る と合 併 率 は 母 集 団 と同 じ20%と

「無

期 待 され る.

  しか し,疾 患 Ａ,Ｂ で の 合 併 率 の 比 較 に 関 す る限 り,疾 患 Ａ,Ｂ の 受 診 率 が 同 じ50%で

あ る の で,推 定 され た 合 併 率 が た と え高 め

の バ イ ア ス を有 して い た と して も同 じ27.3%と い.し

な るの で 問題 は な

か し,こ の よ うな 「受 診 率 が 等 しい 」状 況 は現 実 に は あ りそ

う もな い. ｂ)γA=0.6,γB=0.2,γX=0.5:

疾 患 Ａ,Ｂ で受 診 率 が 異 な って しま う と,図

７ ｂ の計算 に示す

よ うに疾 患 Ａ,Ｘ の 合 併 率 は 120+40/ 480+120+40

=25.0%

疾 患 Ｂ,Ｘ の 合 併 率 は 20+100/

160+20+100

=42.9%

と期 待 され,母 集 団 の そ れ とは似 て も似 つ か ぬ 数 字 とな って しま う の で あ る.つ 録 で はB−Xの

ま り,こ の差 は疾 患 Ｂ の 受 診 率 が 低 い た め,病 割 合 の方 がA−Xの

院記

割 合 よ り高 い とい う誤 った 数 字

が 集 計 さ れ て し ま うの で あ る. ｃ)γA=0.2,γB=0.6,γX=0.5:

  受 診 率 が逆 にな って い るの で,上 は 明 らか で あ ろ う.

と逆 の 集 計 結 果 が 出 て し ま うの

図

７Berkson's 

bias

この よ う に,病 院 記 録 に基 づ く病 気 の 因果 論,疾

患 の 相 互 関係 に関 す る 議 論 な

ど は記 録 が ど ん な に完 壁 で あ っ た と し て も,受 診 行 為 ゆ え の 避 け る こ との で き ない 困難 性 が 存 在 す るの で あ る.こ の よ うな デ ー タに どん な 統 計 手 法 を 適 用 し た と して もそ の 結 果 は 明 らか に誤 りで あ る.

2.4.3 

患 者 背 景 の 解 析 は無 意 味

  無 作 為 抽 出 で な い の だか ら,病 院 に来 院 して くる患 者 は 母 集 団 か らの 偏 っ た 標 本 で あ る こ とは疑 い の な い こ とで あ る.し た が っ て,年 齢,性

等 の背 景 因 子

別 に あ る 疾 患 の 出現 頻 度 を比 較 した と して も,偏 っ た標 本 で あ るの で,正

しい

の か 誤 って い る の か の 区 別 が つ か ない の で あ るか ら,医 学 的 に有 益 な 知 識 は 得 られ な い.も っ と も,当 該 病 院 に と って は,患 者 層 を詳 細 に検 討 す る こ とに よっ て 病 院経 営 上 の貴 重 な資 料 とな る か も しれ な い が.

2.4.4 

病 院 記 録 は欠 陥 だ らけ?

  病 院 記 録 を利 用 した 臨 床 調 査 で 生 じるバ イア ス は,患 者 の 意 志 で 来 院 す る受 診 率 に よ る もの だ け で は な い.臨 床 記 録 の さ ま ざま な不 完 全 性 つ ま り 「質 」 が バ イ ア ス の 大 きな 原 因 と な る.病 院 記 録 は 臨 床 医 が 診 療 活 動 を行 っ て い る うち に 自然 と蓄 積 され る診 療 情 報 で あ る.保 健 所 ・企 業 等 が行 う健 康 診 断 に 基 づ く 記 録 も ま た 同様 で あ る.し たが って,こ

れ らの 記 録 は 臨床 医 に とっ て は 大 事 な

宝 物 で あ る に ち が い な い.病 院 の 外 へ 出 て い っ て地 域 住 民 を対 象 と した 野 外 調 査 を行 うの に比 較 す る と,自 分 の 診 療 所 の 過 去 の 記 録 を調 査 す る ほ うが 遥 か に 「楽 」 で あ り,自 分 達 の 汗 の 結 晶 の 産物 で あ る か ら余 計 に熱 もは い る だ ろ う.   しか し,何 事 も楽 を して い い こ と は で き ない こ と を こ こで も認 識 す べ きで あ る.病 院 の 記 録,つ

ま り,診 療 記 録 は も と も と当 面 の患 者 治 療 の た め に 必 要 な

記 録 を記 載 す る もの で あ り,後 の い つ 行 わ れ るか わ か ら ない 調 査 研 究 用 に設 計 さ れ た もの で な い.し

たが っ て,将 来 の あ る時 点 で,い

査 し よ う と して も,研 究 に必 要 なデ ー タの 条 件(質

ざ過 去 を振 り返 っ て調

と量)が

そろってい ないの

で あ る.具 体 的 な 例 を い くつ か 次 に列 挙 しよ う.   １)症 状 の 発 現 日の 記 録 はあ っ て も持 続 期 間,結 果 な どが 記 載 され て い な い.   ２)臨 床 検 査 値 の 測 定 に は 欠損 が 多 い.

  ３)陽 性 所 見 は あ るが 陰 性 所 見 は 記 載 が 漏 れ る傾 向 が あ る.   ４)他 の 死 因 に よ る死 亡,転 医,治 癒 ・理 由不 明 の た め 来 院 せ ず,な

ど症 例 の

欠 落 が 多 い.   ５)特 定 の 疾 患 に興 味 が 集 中 して い る期 間 で は,後 で 比 較 対 象 とす べ き他 の 疾 患 の 記 録 が前 者 に比 して不 完 全 な もの と な っ て い る こ とが 多 い.   ６)古 い 治療 法 と比 較 的 新 しい 治療 法 の 効 果 を比 較 す るた め に,過 去10年 と か20年

間

間 に わ た る調 査 を考 え て み よ う.当 然 な が ら古 い 治 療 法 は調 査

前 期 に多 く,新 しい 治 療 法 は調 査 後 期 に多 くな る.し た が っ て,時 間 の 流 れ に した が って 生 じる,患 者 の 変 化,補 境 の 変 化,診

助 治 療 ・看 護 体 制 等 の 治 療 環

断 基 準 の変 化,相 対 的 に不 完 全 で か つ 欠 落 して い る初 期 の

記 録 な ど に よ り本 当 の 治 療 法 の 差 が 歪 め られ て しま う.   ７)通 常 の 診 療 行 為 は 当 面 の 患 者 の 治 療 を 最 優 先 し よ う と して い るの で あ る か ら,薬 剤 の 種類,投 与 量,投 与 間 隔 等 は患 者 の背 景 を観 察 して医 師 の 限 られ た経 験 に よっ て選 択 され(selection  bias),ま

た,途 中 の 反 応 を見 て

適 宜 変 更 して い る 場 合 が 圧 倒 的 多 数 で あ る.し た が っ て,特 定 の 薬 剤 の 効 果 を遡 っ て評 価 し よ う と して も,他 の様 々 な要 因 と解 きほ ぐ せ な い ほ ど混 り合 っ て い る.こ

の 状 況 を 交 絡 に よ る偏 り(confounding 

bias)が

あ る とい う.そ の た め,特 定 薬 剤 ・治 療 法 の効 果 に関 す る適 切 な推 論 は ま ず 過 去 の病 院 記 録 か らは 導 き 出せ な い.   ８)特 に,あ

る薬 剤 は重 症 の 患 者 に投 与 し,も う一 方 の薬 剤 を軽 症 の 患 者 に

投 与 して い れ ば,も

はや,こ

の 薬 剤 の 効 果 は 評価 で きな い.

  ９)比 較 的 完 壁 な症 例 が 収 集 で きた と安 心 して 数 群 に分 類 し て比 較 して み る と,あ る群 の 症 例 数 が 極 め て 少 な くな っ て し ま うな どの,症 例 数 の 偏 り が 生 じ,推 測 効 率 が 悪 くな る. つ ま り,病 院 記 録 に は 前 節 に述 べ た 比 較 可 能 性 が 明 らか に 欠 如 して い る の で 「比 較 し よ うが な い 」 の で あ る.も ち ろ ん 例 外 は あ る.ペ ニ シ リ ンの 登 場 の よ う に あ ま りに も劇 的 な効 果 が 明 ら か な場 合 で あ る.し

か し,劇 的 な 差 が あ る

場 合 は稀 で あ り,そ の た め,臨 床 的 に 意 味 の あ る比 較 的小 さ な差 が 診 療 記 録 の 不 完 全 さゆ え に歪 め られ て し ま うの で あ る.つ

ま り,治 療 効 果 に 関 す る研 究 は

「計 画 的 な 治 療 プ ロ ト コー ル に 基 づ か な い 過 去 の 病 歴 デ ー タ」 か ら は まず 不 可

能 と考 え るべ き もの で あ る,過 去 の 症 例 を整 理 して統 計 処 理 す れ ば学 会 報 告 が で き る...と ん で も ない!診 療 活 動 の 延 長線 上 に研 究 が 存在 す る と考 え る の は正 し くな い の で あ る.経 験 と知 識 に基 づ く思 考錯 誤 の 治療 行 為 か ら得 られ たデ ー タ の整 理 と,新

しい知 識 の 創 造 を め ざ す計 画 的 な研 究 か ら得 られ る科 学 的 デ ー

タ とは お の ず と質 が 異 な る.前 者 に は す で に述 べ た よ う な交 絡 の 罠 が い た る と こ ろ に 潜 ん で い る.   こ こ で注 意 した い の は,病 歴 デ ー タの 整 理が すべ て無 意 味 で あ る とい うの で は な い.例 えば,薬 剤 疫 学(pharmacoepidemiology)と

い う研 究 分 野 で は主 と し

て薬 剤 の リス クの 評 価 を過 去 の病 歴 デ ー タ(市 販 後 調 査 デ ー タ)を 用 い て行 う. しか し,疫 学 研 究 の 項 で 述 べ る よ うに,リ ス ク の無 作 為 割 り付 け が で きな い こ とに よる結 果 の 解 釈(原 因薬 剤 の 同定)の 困難 性 が 浮 か び上 が って い る.も ち ろ ん,過 去 の 病 歴 デ ー タか ら,有 効 ら しい治 療 法 に関 す る ヒ ン トが 生 まれ る可 能性 は 否 定 で きな い.し か し,そ れ はあ くまで 内 に秘 め て 前 向 き研 究(prospective  study)で

きち ん と検 証 す べ き もの で あ って,年 に 一度 の 学 会 で 発 表 で き る内 容

の もの で は な い とい うこ とで あ る.な ぜ な ら,そ の ヒ ン トが 正 しい可 能性 は お そ ら く １割 に も満 た な い と考 え ら れ る か らで あ る.例 え ば,プ

ロ野 球 の 試 合 で

打 率 １割 以 下 の 選 手 が 出 場 で き る だ ろ うか?

2.5  再 び 臨 床 試 験 に つ い て

  数 種 類 の 処 理 を ヒ トに作 用 させ て,そ (prospective study)で  study)で

の 反 応 を観 察 ・比 較 す る前 向 き研 究

あ る臨 床 試験 に お い て も,後 ろ向 き研 究(retrospective

あ る病 院 記 録 の 調 査 と同 様 に,自 分 の 意 志 で 来 院 して き た患 者 を相

手 にす る こ とに は 変 わ りは ない.し (random  assignment)を

か し,こ の 場 合 に は 処 理 の 無 作 為 割 り付 け

実 施 す る こ と に よ り処 理 効 果 の 差 を統 計 学 的 に推 測

で きる 条 件 が 整 うの で あ る.そ の 手 順 は次 の 通 り とな る.   １)試 験 対 象 とす る患 者 の 集 ま り,母 集 団,を 定 義 す る.   ２)一 般 に母 集 団 か ら標 本 を 無 作 為 に抽 出 す る こ と は不 可 能 で あ る.動 物 実 験 で は 「無 作 為 抽 出 」 とい う行 為 を 「必 要 な 型 ・種 類 の 動 物 を購 入 」 と い う こ とで 置 き換 え る だ ろ うが,臨 床 試 験 で は,「病 院 に 来 院 して くる対

象 疾 患 の 患 者 を文 書 同意 を得 て 試 験 に 参 加 して も ら う」 とい う こ とで 置 き換 え ざ る を得 な い.つ 意 した い.し

ま り,無 作 為 抽 出 され た標 本 で は な い こ と に注

た が っ て,偏

っ た標 本 で あ る た め に 母 集 団 の特 性 θ を統 計

学 的 に 「推 定 」 し よ う と して も,θ+γ

と未 知 の バ イ ア ス γ が 生 じ推 定

す る こ とは 意 味 が な い こ と は既 述 した と こ ろ で あ る. ３)し か し,実 験 ・試 験 の 目的 は 母 集 団 特 性 の 推 定 に あ るの で は な く,処 理 効 果 の 「比 較 」(も ち ろ ん,母 集 団 特性 で 層 別 した処 理効 果 の 比 較 に も興 味)が  

あ る の で,統 計 学 的 に 「比 較 」 で きる環 境 を整 え て あげ れ ば よい.

ａ)効 果 の大 き さが α(未 知)で あ る治 療 に お い て,観 測 さ れ る効 果 の 大 き さは 母 集 団特 性 とバ イ アス の 関 数 の 和 と して 観 測 され る 効 果   =α+f(θ+γ) と 期 待 さ れ る と し よ う.こ  

model)と

呼 ば れ,大

の モ デ ル は 加 法 モ デ ル(addititive

多 数 の 統 計 技 法 の 基 本 で あ る*１).

  ｂ)処 理 を無 作 為 に割 り付 け ない と,そ れぞ れ の 処 理 効 果 の 大 きさが そ れ ぞ れ α+f(θ+γ1),β+f(θ+γ2)と る偏 りf(θ+γi)に

期 待 さ れ,そ れ ぞ れ 異 な

よ っ て 正 しい 処 理 効 果 の 差 は推 定 で きない.

  ｃ)し か し,無 作 為 に割 り付 け を行 うこ とに よ り,患 者 背 景 の 偏 りは等 し くな る(γ1=γ2)こ

とが 確 率 的 に保 証 され,正

しい処 理 効 果 の

差 α− βが推 定で きる こ の よ うに,無 作 為 割 り付 け に よ る 「確 率 化 」 こそ が 前 節 に述 べ た 交 絡 (confounding)を

確 率 的 に防 ぎ,統 計 学 的 検 定 ・推 測 の 適 用 を保 証 して

い る の で あ る.

2.6 

リス ク評価 の疫 学 研 究

  ヒ トの 健 康 に悪 い 影 響 を 与 え る リス ク 因子 を 研 究 す る 疫 学 研 究(epidemiology) で は 動 物 実 験 ・戦 争 時 代 の 軍 部 に よ る 人 体 実 験 を 除 く と,リ

ス ク 因 子 を無 作 為

*１) もし ,処 理の効果 とバ イアス との間に加法性 が成 立 しない場合 には無作為 化によって もバ イアス は制御で きないが,そ の ようなケース は多 くない と考 えてよい.

に ヒ トに割 り付 け る こ とは倫 理 的 に 許 され な い.し た が って,喫 煙 に関 す る研 究 で は 「喫 煙 者vs,非

喫 煙 者 」,大 気 汚 染 の健 康 影 響 に 関 す る研 究 で は 「主 要

幹 線 道 路 沿 い の 住 民vs.緑

の 多 い 住 宅 街 の住 民 」 な どを比 較 す る とい う よ うに,

現 在 住 ん で い る一 人 一 人 の 嗜 好 形 態,行

動 様 式,生

活 習慣,社

会 環 境,環 境 汚

染 状 況 の 違 い を上 手 に利 用 して観 察 す る研 究(observational  study)に な け れ ば な ら ない.し 子(性,年

も とめ

た が って,実 験 の と こ ろ で 強 調 した 様 々 な潜 在 的 交 絡 因

齢,職 業 な ど)が 存 在 し,か つ そ の 一 部 しか 実 際 に は観 測 で きな い た

め,比 較 した い 群 ど う しの 比 較 可 能性 が 保 証 され な い.そ の た め,少 数 の 交絡 因 子 で マ ッチ ング を とっ た マ ッチ ドケ ー ス コ ン トロ ー ル研 究 も行 わ れ るが,多 くの ま た未 知 の 因 子 で の マ ッチ ング は 不 可 能 で あ る.し た が っ て疫 学 研 究 で は 統 計 学 の セ ンスNo.16

交絡 因子の調整 調 査 時 点 で 除去 で き な い交 絡 は 統 計 解 析 で調 整(adjust)す こ と が 必 須 条 件 と な る が,完

る

全 に調 整 す る こ とは で き ない 点 が 疫 学研 究 の 方 法

論 上 の 最 大 の 問 題 点 で あ る.   代 表 的 な研 究 方 法 に   １)コ ホ ー ト研 究(cohort 

study),

        ａ)オ ー プ ン コ ホ ー ト研 究(open  ト リ ー,脱         ｂ)ク

落)を

cohort):追

エ ン

許す

ロ ー ズ ド コ ホ ー ト研 究(closed 

  ２)ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究(case-control    ３)横 断 研 究(cross 

跡 対 象 の 変 化(新

cohort):追

跡対象 は不変

study),

sectional  study),

の ３ 種 類 が あ る.「 原 因 を 喫 煙 」,「結 果 が 肺 癌 」 と作 業 仮 説 を 設 定 し た 研 究 を 考 え て み よ う.実 が,こ

際 に は 喫 煙 習 慣 を 全 くの 非 喫 煙 者 か ら 数 カ テ ゴ リ ー に 分 類 す る

こ で は 簡 単 の た め 有 無 の ２ カ テ ゴ リ ー と 単 純 化 し て 議 論 す る.あ

る地域

で 原 因 と考 え ら れ る 要 因 「喫 煙 」 の 有 無 で,「 喫 煙 集 団 」 と 「非 喫 煙 集 団 」 に 分 け て(実

際 に は 複 数 カ テ ゴ リ ー に 分 類 さ れ る が),こ

間 追 跡 し て 観 察 し,そ

の 集 団(cohort)を

れ ぞ れ の 群 で 肺 癌 に 罹 患 し た 割 合(proportion)ま

一定期 た は

発 生 率(rate)を

比 較 す る 前 向 き研 究(prospective 

study)が

提 唱 さ れ て い る 「仮 説 の 検 証 」 の た め の 研 究 方 法 で あ る.デ に ま と め ら れ る.こ

コ ホ ー ト研 究 で, ー タ は 表4の

こ で は 比 較 指 標 と し て 主 に 相 対 リ ス クRR(relative 

と 寄 与 リ ス クAR(attributable 

risk)が

RR=p1/p2=

a/

a/

m1−

前 者 を リ ス ク比(risk  ratio),後   しか し,発 生 割 合(率)が

risk)

利 用 され る:

m1÷

AR=p1−P2=

よう

c/ m2 c/ m2

者 を リス ク 差(risk  difference)と

も呼 ぶ.

非 常 に小 さい 疾 患 の場 合 に は,大 規 模 な 集 団 を長

期 間 に わ た り追 跡 調 査 し な け れ ば な らず,正 確 な情 報 を 収 集 し よ う とす る と時 間 的 か つ 経 済 的 に も困 難 な 作 業 と な る.更 に,ア 者(lost  to follow-up)が

出 る こ とは 避 け られ な い.全

るの で あれ ば バ イア ス は な いが,追 生 じれ ば,残

プ ロ ー チ の 性 格 上,追 跡 不 能 くat randomに

脱落す

跡 対 象 疾 患 の 発 生 と関 連 あ る 要 因 で 脱 落が

っ た解 析 可 能 標 本 は 歪 め られ た 標 本 と な っ て し ま うな ど の 問題 点

が あ る.   これ に対 して,研

究 の 第 一段 階 と して まず 関 連 性 の 高 い 危 険 因子 を しぼ り込

む 「仮 説 設 定 」 の 目 的 の た め に,よ

り経 済 的 で 簡 単 な方 法 と して ケ ー ス コ ン ト

表 ４  コホ ー ト研 究 に お け る 原 因 と結 果 の 表 yij,i=1,2;j=1,...,niは

そ れ ぞ れ の 群 で の 追 跡 対 象者 の 追跡 期 間

表 ５  ケ ー ス コン トロ ー ル研 究 に お け る原 因 と結 果 の 2×2分

割表

ロ ー ル 研 究 が 利 用 さ れ る.こ 者(コ

ン ト ロ ー ル)の

れ は,結

果 つ ま り肺 癌 患 者(ケ

集 団 を 集 め て,そ

ー ス)と

れ ぞ れ の 過 去 の 記 録 ま た は 患 者 の 「記

憶 」 か ら 喫 煙 の デ ー タ を収 集 す る 後 ろ 向 き研 究(retrospective  こ の デ ー タ は 表 ５ の よ う に ま と め ら れ る が,リ い.唯

一 計 算 で き る の は オ ッ ズ 比(odds 

  オ ッ ズ と 言 え ば,競

非肺癌患

study)で

あ る.

ス ク比 も リス ク差 も計 算 で きな

ratio)で

あ る.

馬 券 の オ ッ ズ:

当 た る確 率/

オ ッ ズ=

当 た らな い 確 率

が 有 名 で あ ろ う。 オ ッズ が １ よ り大 で あ れ ば 当 た る確 率 が 当 た らな い確 率 よ り 大 とい う こ と を意 味 す る.こ

こで推 定 した い オ ッズ で は

「当 た る確 率 」 を ⇒ と 置 き換 え る こ と に な る.ケ

ー ス,コ

「喫 煙 者 の 割 合 」 で ン ト ロー ル そ れ ぞ れ の 群 で の喫 煙 オ ッズ

(odds)  は

ケ ー ス 群 で の 喫煙 オ ッズ: コ ン ト ロ ー ル 群 で の 喫 煙 オ ッ ズ:

q1/ 1−q1=

q2/ 1−q2=

a/ c

b/ d

とな るか ら,そ の 比 は q1/

ORcc=

1−q1÷

q2/ 1−q2=

ad/ bc

とな り,コ ン ト ロ ール 群 に比 べ て ケ ー ス 群 の 喫 煙 オ ッズ が 何 倍 とな るか を推 定 す る も の で あ る.実 は,こ の オ ッズ 比 は研 究 で 推 定 した い オ ッズ 比,「喫 煙 集 団 の肺 癌 オ ッズ と非 喫煙 集 団 の 肺 癌 オ ッズ の 比 」, OR=

p1/ 1−p1÷

に 一 致 す るの で,リ

p2/ 1−p2

ス ク の指 標 で あ る相 対 リス ク,寄 与 リス クが計 算 で きな い

ケ ー ス コ ン トロ ー ル研 究 で は オ ッズ 比 が よ く利 用 さ れ る の で あ る.更 に,稀 な 疾 患 で は ほ とん ど相 対 リス クRRに

一 致 す る か らあ りが た い.

  ケ ー ス コ ン トロ ー ル 研 究 の 問 題 点 は,過 去 の 状 況 を調査 しな け れ ば な ら ない とい う記 録 の 不 完 全 性(information  bias)の

問題 と,「一般 に最 適 な コ ン トロ ー

ル 群 は 存 在 しな い 」 とい う理 論 的 制 約 の 下 で,実 際 に は あ る コ ン トロ ー ル 群 を 選 択 しな け れ ば な らな い こ と に よ る未 知 の バ イ アス(selection  bias)は

避け ら

れ な い.   こ れ に対 して横 断 的研 究 は お も に調 査 時 点 の 情 報 を収 集 す る 実 態 調 査 の こ と が 目的 で 行 わ れ,い

わ ゆ る サ ー ベ イ(survey)が

そ の代 表 で あ る.こ

こ で は,

無 作 為 抽 出 が 要 求 され る.喫 煙 と肺 癌 の 例 で は,調 査 時 点 の 実 態 と し て 「喫 煙 有 り」 が(a+b)/N(%),「

肺 癌 に罹 患 して い る 患 者 」 が(a+c)/N(%)と

うデ ー タ が得 られ る.喫 煙(リ け に,ケ

ス ク 因 子)に

い

関 す る情 報 は現 在 の もの で あ る だ

ー ス コ ン トロ ー ル研 究 よ りは 正 確 な情 報 が得 られ る.し か し,表

４の

よ う な ク ロ ス 集 計 を とっ て も,「時 間 経 過 」 の 要 素 が含 ま れ て い ない の で 因果 関 係 の 推 測 は 基 本 的 に不 可 能 で あ り,せ い ぜ い 関 連 性(association)の で き な い.例

え ば,図

の で あ る.き

れ い な負 の相 関(γ=−0.84,p<0.005)が

議 論 しか

８ に は魚 摂 取 量 と うつ病 の 有 病 率 の 国 際 比 較 を試 み た も 観 察 され て い る.し

か し,こ の 結 果 だ け か ら魚 摂 取 量 が うつ 病 の予 防 に有 効 とは 言 え な い.論 文 の 最 後 に 「Various  cultural,economic,social  confound 

and  other  factors  can

this simple  correlational  relation.」

と述 べ て い る.そ の 通 り

で あ る.   さ て,い ず れ の 方 法 論 に お い て も,疫 学 研 究 は 実験 で は な く観 察 研 究 で あ る か ら,観 察 ・調 査 に付 随 した 問題 点 は避 け られ な い.冒 頭 に述 べ た交 絡 の 問 題 以 外 に も,   １)調 査 に 回答 し な い 回答 拒 否(non-response)は

健 康 状 態 と関 連 して い る

こ とが 少 な くない(selection  bias).   ２)伝 統 的 な 測 定 手段 で あ る ア ンケ ー ト調 査 の 正 確 度 ・精 密 度 が よ くわ か らな い こ とが 多 い.こ れ は 精度 に格 段 の 進 歩 が 見 られ る臨床 検 査 を測 定 手 段 と した研 究 に比 べ る と極 め て切 れ味 が悪 い 道 具 で あ る(information  bias).   ３)面 接 調 査 の 方 が 郵 送 調 査 よ り正 確 な 情 報 が 得 られ る と言 わ れ る が,面 接 者 は 面 接 し よ う とす る対 象 が ケ ー ス か コ ン トロ ー ル か につ い て ブ ラ イ ン ドが か か っ て い な い こ とが 多 く,ケ ー ス の 面 接 に熱 心 と な る傾 向 が あ る

図 ８  魚 摂 取 量 と主 要 な うつ病 の 有 病 率 の 国 際 比 較(Hibbein,Lancet 

351  1213 1998)

     (interviewer bias).   ４)患 者 の 記 憶 に 多 くを 依 存 す る ケ ー ス コ ン トロ ー ル 研 究 で は,ケ

ースの記

憶 の ほ うが コ ン トロ ール の記 憶 よ り明確 で あ る こ とが 多 い(recall bias).   ５)食 習 慣 と各 種 癌 に 関す る研 究 に おけ る食 習 慣 の 測 定,電 磁 波 と白血 病 を調 査 す る研 究 にお け る電 磁 波 の暴 露 量 の 測 定,の

よ うに過 去 の リス ク因子 へ

の 暴 露 量 に 関 す る測 定 の信 頼 性 が 低 い(測 定 誤 差,measurement 

errors).

な どが 疫 学 研 究 の 「疫 病 」 と し て 立 ちは だ か っ て い て 研 究 結 果 の 再現 性 を極 め て低 い もの に し て い る.1995年

のSciertceで

は 「疫 学 は 限 界 に 直 面 し て い る 」

と い う表 題*１)で特 集 記 事 を掲 載 し て い る.そ の 主 旨 は

*１)Taubes

,Ｇ.,Special 

  1995  164-169.

News 

Report:Epidmiology 

faces  its limits  Science 

269 

14 July

健 康 を脅 かす リス ク因 子 と して 食 習慣(肉 類,コ ア ル コー ル,な

ど),環 境 因 子(除 草 剤,殺

シ ン な ど),薬 剤(経

ー ヒー,ヨ ーグ ル ト,

虫 剤,電

磁 波,ダ

イオ キ

口避 妊 薬 な ど)に 関 す る疫 学 研 究 の結 果 が 雑 誌

に次 々 と発 表 され るが,有 意 に 関連 が あ っ た とい う発 表 が 出 る や い な や 有 意 な 関 連 が な か っ た とい う矛 盾 した発 表 が相 次 ぐ ため 国民 は な に を信 じた ら よい か 分 か らな い!国 民 の 間 に は 疫 学研 究 が もた ら した不 安 病 が 蔓 延 して い る(anxiety  epidemic)で

は な い か!疫 学 研 究 の結

果 は信 用 で き るの か?

とい うか な り きつ い もの で あ る.こ の 問題 に 対 して欧 米 の 著 名 な疫 学 者,医 学 統 計 学 者 が 登 場 して,上 述 し た 「疫 病 」が 矛 盾 した研 究 結 果 が 相 次 ぐ 主 要 な原 因 で あ る との べ て い るが,一

方 で,

  １)報 道 の 仕 方 に も大 き な問 題 が あ る。 疫 学 研 究 で は 一 つ の研 究 結 果 だ け で リス クの 大 き さ と因 果 関係 を評 価 す る こ と は で き ない.数

多 くの 一 連 の

研 究 で類 似 の 結 果 が 出 て も,生 物 学 的 な 因 果 関 係 が確 認 され る まで は,そ の リス ク が 明 確 に 評 価 さ れ る こ とは少 な い.こ

れ に対 し,報 道 関係 者 は

た っ た 一 つ の 研 究 結 果 を,他 の研 究 結 果 と分 離 して,し

か も有 意 な 関 連

が 認 め ら れ た 部 分 だ け を大 げ さ に報 道 す る か ら混 乱 が 生 じる の で あ る,   ２)更 に,喫 煙 の 数 多 くの有 害 性,肥 満 と多 くの病 気 との 関連,身 体 的運 動 の 心 疾 患 予 防 効 果,多 光 と皮 膚 癌,薬 害(サ の,多

くの 職 業 暴 露 の リス ク(ベ ンゼ ン,ア スベ ス ト),日 リ ドマ イ ド),果 物 と野 菜 摂 取 の癌 予 防 効 果,な

ど

くの 癌,心 疾 患 の予 防 に関 す る有 用 な知 識 の 多 くは疫 学研 究 か ら得

られ た こ とに全 く触 れ な い の は 明 らか に偏 った 報 道 で あ る(media  bias), と反 論 して い る.   しか し,こ の 問 題 は,基 本 的 に は リス クの無 作 為 割 り付 け が で きな い た め 十 分 な交 絡 因 子 の 調 整 が 不 可 能 で,結 果 と して無 視 で きな い バ イ ア ス の 大 きさが 研 究 に よっ て異 な る こ と に起 因 して い る.し た が って,単 一 の疫 学 研 究 の結 果 だ け で は リス ク評 価 は で きず,30∼40も

の類 似 の研 究 を ま とめ て 評 価 す る こ とが

必 要 に な る.そ の た め の統 計 技 法 と して最 近 メタ ・ア ナ リシス(meta-analysis) が 有 効 な 方 法 と して期 待 さ れ て い るが,そ の問題

れ を適 用 しよ う とす る と,今 度 は 別

公 表 バ イ ア ス(publication  bias)が 立 ち塞 が る.つ ま り,今 日の 医 学

研 究 論 文 が 採 択 され る基 準 は 「統 計 学 的 有 意 差 が 必 要 」 とな っ て い る こ とが 多 く,有 意 で な い 結 果 の 論 文 は 採 択 され ない,ま

た は,論 文 を投 稿 し な い傾 向 が

あ る.し た が っ て,有 意 な効 果 を 示 し た論 文 だ け が 雑 誌 に掲 載 され,そ

の論 文

だ け を ま とめ て メ タ ・ア ナ リシ ス を行 う と,明 らか に 有 意 な方 向 に バ イ ア ス を 持 っ た結 論 が 導 か れ る こ と に な る.   臨 床 試 験 で も最 近 メ タ ・ア ナ リシ ス に よ り薬 剤 の 効 果 を世 界 レベ ル で再 評価 し よ う とい う動 きが著 しい.疫 学 研 究 ほ どバ イ アス は 大 き くないが,公 表 バ イア ス の 問題 は 同様 で あ る,真 の 意 味 の メタ ・ア ナ リシ ス を可 能 にす るた め には,地 球 上 で行 わ れ て い る医 学研 究 す べ て をデザ イ ンか ら解 析 結 果 まで,登 録 で きる シ ス テ ム を構 築 しな け れ ば な ら ない.英   Collaboration  Centerで

国 の オ ッ クス フ ォー ド大 学 に あ るCochran

は世 界 中 で公 表 さ れ たす べ て の 臨床 試験 を探 索 ・登 録

す る シ ス テ ム を構 築 して い る.   以 上,疫 学研 究 に 内在 す る様 々 な 困難 性 を相 対 的 に明 確 にす る た め に少 々 オ ー バ ー に で は あ るが 指 摘 して きた.も

ち ろ ん,疫 学研 究 の方 法 は ヒ トに対 す る リ

ス ク評 価 に関 す る 唯 一 の 研 究 方 法 で あ り,他 の 科 学 が 疫 学 に とっ て 代 わ れ る も の で は な い.し

たが っ て,疫 学 調 査 で はデ ー タ収 集 の 方 法 か ら解 析 の 方 法 まで

慎 重 に検 討 した研 究 デ ザ イ ンが 他 の研 究 以 上 に 要 求 され る.ま た,そ の 方 法 論 の研 究 も重 要 で あ る.日 本 で は調 査 を軽 く考 え が ちで あ るが,い

い 加 減 な調 査

は 百 害 あ っ て 一 利 な しで あ る こ と を肝 に命 ず べ きで あ ろ う.ま た,今 後 の 遺 伝 疫 学,分 子 生 物 学 な ど の他 の 医 学 生 物 学 の 進 歩 が疫 学 情 報 の 質 の 改 善 に大 き く 貢 献 す る可 能 性 が 大 で あ り,次 第 に切 れ 味 も良 くな っ て い くこ とを期 待 したい.

2.7 

代 表 的 なプ ロ トコー ル の例

  こ こ で は,典 型 的 な動 物 実 験,臨

床 試 験,疫

学 調査 な ど の研 究 開 始 に あ た っ

て,慎 重 に検 討 しな け れ ば な らな い 研 究 プ ロ トコ ー ル の ポ イ ン トを研 究 の 種 類 毎 に解 説 しよ う.

１)動 物 実 験       目 的:Ｇ

種 の 処 理(対 照 も含 む)の 作 用 の 比 較 を行 う.

      評 価 項 目  :反 応 物 質(濃

度)の 反 応 プ ロ フ ァ イ ル の比 較.

      対 象   :そ れ ぞ れ の 処 理(群)に (random  assignment).効

同 数 の 個 体 を無 作 為 に 割 り付 け 率 よ く実 験 す る た め に は 同数 割 り付

け る の が 基 本 で あ る.       測 定方 法   :各 個 体 に対 して決 め られ た処 理 を施 して か ら,実 験 期 間 中 の 効 果 を経 時 的 に 評 価 す る た め に,処 理 を 施 す 前(baseline 値)と,そ

れ 以 降 に予 め 設 定 され た Ｔ 個 の 観 測 時 点 で 反応 特 性

を観 測 す る.       統 計 解 析   :時 間,処 理,個 体 差 の 要 因 を考 慮 した 分 散 分 析 が 主体 と な るが,個 体 毎 の 要 約 指 標 を作 成 して 簡単 な統 計 処 理(ｔ 検 定 な ど)を す る 方 が 見 通 しが よい 場 合 もあ る. ２)臨 床 試 験       目的   :２ 種 類(例:新

治 療 法 と標 準 治 療 法)の 治 療 方 法 の効 果 の比

較 を行 う.       評 価 項 目  :事 前 に正 確 か つ 精 度 よ く観 測 可 能 で 治療 効 果 を表 現 で き る 治療 効 果 の 指 標(エ

ン ドポ イ ン ト,endpoint)を

決 定 す る.

      対 象   :試 験 へ の選 択 基 準,除 外 基 準 を 明確 に して,そ れ ぞ れ の 治 療 群 に 同数 の 個 体 を無 作 為 に割 り付 け る.可 能 な限 り,患 者 も医 師 も治 療 の 割 り付 け が 分 か ら な い二 重 盲 検(double  blinded)法 を採 用 す る.目 的 の 効 果 の 有 無 を 「必 要 最小 限 の患 者 数 」 で 評 価 で きる よ うにす る た め に必 要症 例 数 の 計 算 は必 須 で あ る.       測 定 方 法   :各 個 体 に対 して 決 め られ た処 理 を施 して か ら,試 験 期 間 中 の効 果 を 経 時 的 に評 価 す る た め に,治 療 を施 す 前(baseline 値)と,そ

れ 以 降 に予 め 設 定 さ れ た Ｔ 個 の 観 測 時 点 で反 応 特 性

を観 測 す る.      統 計 解 析   :動 物 実 験 とは 異 な り,患 者 の 都 合 で 脱 落 した り,定 め ら れ た 時点 に 来 院 す る こ とが不 可 能 な場 合 も少 な くな い.し た が っ て,観 測 時 点 に縛 られ な い個 人 毎 の 要 約 指 標 を解 析 す る 計 画 を

           立 て る こ とが 望 ま しい. ３)前 向 き疫 学 調 査       目的   :あ る 要 因(例:大

気 汚 染,喫 煙)へ の 曝 露 の健 康 影 響 を検 討

す る.       評 価 項 目  :新 規 症 状,死 亡 な どの 健 康 事 象(以 降,イ ベ ン ト と言 う) の 発 生 リス ク比,リ

ス ク差 を評 価 す る.

      対 象   :調 査 対 象 集 団 の 中 か ら曝 露 量 で Ｇ 群 に層 別 す る.ま た は,要 因へ の 曝 露 量 の 違 う Ｇ 地 域 か らそ れ ぞ れ,健 康 影 響 を検 討 す る に ふ さわ しい対 象 を(無 作 為 に)抽 出 す る.仮 説 を検 証 で きる 必 要 な 標 本 の 大 き さの見 積 も り も重 要 で あ る.       測 定 方 法   :ま ず,個 人(地 域)毎

の曝 露 に 関 す る情 報 源 の妥 当性 を

検 討 す る.健 康 指 標(呼 吸器 系 症 状,肺 機 能検 査)を 定 期 的 に前 向 きに 追 跡 調査 す る.必 要 に応 じて ア ン ケ ー ト調査 を実 施 す る.       統 計 解 析   :曝 露 量 へ の 無 作 為 割 り付 け が 不 可 能 な た め,調 査 開始 時 点 の 属 性,生

活 習慣,健

康 指 標 な どが 交 絡 因子 と な る 可 能 性 が

大 きい.そ の調 整 の た め,ロ ジス テ ィック回 帰 分 析,Coxの

比例

ハ ザ ー ドモ デ ル な どの 多 変 量 解 析 を適 用 す る .因 果 関係 を検 討 す る た め に は量 反 応 関 係 の 検 討 は必 須 事 項 と な る. ４)後 ろ 向 き疫 学 調 査       目 的   :あ る疾 患(例:肺

癌)の

リス ク フ ァ ク ター を検討 す る.

      評 価 項 目  :各 リス クフ ァク ター の肺 癌 となる リス クの オ ッズ 比 の推 定       対 象   :肺 癌 患 者 と対 照 患 者 を選 択 し て(unmatched   

sampling)事

or matched

前 に決 定 した リス ク フ ァ ク タ ー を対 象 者 の 記 憶,

過 去 の 病 歴 な どか ら後 ろ 向 きに調 査 す る.       測 定 方 法   :ア ンケ ー ト調 査(面 接,郵

送,電

話).

      統 計 解 析   :前 向 き調 査 と同 じ意 味 で,Mantel-Haenszel法,ロ

ジス

テ ィッ ク回 帰 分 析 な ど を使 用. ５)過 去 の 症 例 の 分 類検 討(十 分 す ぎ る く らい慎 重 にデ ザ イ ンす る こ と)       目的   :過 去 の 症 例 記 録 を整 理 して検 討 す る.       評 価 項 目  :疾 患 の分 類 と臨 床 検 査 値 等 との 関 連 性 の検 討.

        対 象   :過 去 の 症 例 記 録 に あ る患 者.         測 定 方 法   :す で に フ ァ イル に あ る の で 特 に新 し い 調 査 は 必 要 と し な い.         統 計 解 析   :分 散 分 析 と多 重 比 較 法.   ６)新 しい 質 問 表 ・指 標 の 開発 の た め の 調 査         目的    :た と え ば,QOL評         評 価 項 目  :QOLを

価 尺 度 の 検 討.

表 現 す る項 目 を慎 重 に検 討 す る.

        対 象   :対 象 とす る疾 患 を有 す る患 者.         測 定 方 法   :ア ンケ ー ト調 査(面 接,郵

送,電

        統 計 解 析   :提 案 す る尺 度 の 信 頼 性,妥 Cohenの

話).

当性 を検 討 す る.分 散 分 析,

一 致 係 数 κ,  Cronbachの

α 係 数,重

回 帰 分 析 な ど.

  ７)ク ロ ス セ ク シ ョナ ル 調 査(cross-sectional  study)         目的   :い わ ゆ る実 態 調 査.         評 価 項 目  :実 態 を表 す 質 問 項 目の 作 成.         対 象   :調 査 地 域 にお け る対 象 条件 を満 足 す る住 民.         サ ン プ リ ン グ法   :無 作 為 抽 出 を原 則 とす る.         測 定 方 法   :ア ンケ ー ト調 査(面 接,郵

送,電

        統 計 解 析   :ク ロス 集 計,数 量 化 の 方 法,因

話).

子 分 析 な ど.

  も ち ろ ん こ れ 以 外 に も様 々 な研 究 プ ロ トコ ー ル が あ る だ ろ う.い ず れ に して も重 要 な の は事 前 に 「調 査 方 法 の デ ザ イ ンか ら解 析 方 法 ま で を 含 む プ ロ トコ ー ル 」 を慎 重 に検 討 し作 成 す る こ とで あ る.そ の た め の 最 も優 れ た 参 考 書 は欧 米 の 一 流 雑 誌 に掲 載 さ れ た 関 連 論 文 の 「Materials and Methods」

を よ く読 む こ

とで あ る.

2.8  研 究 チ ー ム に医 学 統 計 学 者 は必 須

  医 学 研 究 者 が 統 計 学 的 考 え方 を一 通 り学 習 す る こ と は,セ

ンス の 良 い研 究 デ

ザ イ ン を考 え,効 率 的 な研 究 成果 を生 み 出す の に必 要不 可 欠 で あ る.し か し,統 計 学 的 手 法 の 詳 細 を 学 習 し,自 分 で計 算 す る こ とは よ ほ どの マ ニ ア で な い 限 り 不 可 能 で あ る.ま た,昨 今 の コ ン ピュ ー タ の発 展 は コ ン ピ ュー タ をintensiveに

駆 使 した統 計 技 法 の 開発 を促 進 させ て お り,医 学 研 究 者 が新 しい統 計 技 法 を使 い こ なせ る 時代 で は な くな っ て きて い る こ と も事 実 で あ る.し た が って,極 て 簡 単 な 実験,調

め

査 を 除 け ば, 統 計 学 の セ ンスNo.17 セ ンスの良いデザ インとは

エ ン ド ポ イ ン ト,無

作 為 化,交

絡 因 子,バ

イア ス

を十 分 に考慮 した,セ ンス あ る研 究 デ ザ イ ンが研 究 を成 功 させ る必 須 条 件 で あ り, デ ザ イ ン作 成段 階 か ら経 験 あ る医 学統 計 学 者(Biostatistician)に

協 力 を依 頼 す

べ きで あ る.欧 米 の優 れ た研 究 チ ー ム には必 ず と言 っ てい い ほ どBiostatistician が い る.統 計 解 析 の 結 果 が 論 文 の 主 要 な結 果 と な る領 域 で は 当 然 で あ ろ う.

３ 統 計 解 析 以 前 の デ ー タ を見 る 目

3.1 

計 量 デ ー タ の ま と め方

  計 量 デ ー タ を ま とめ る と言 え ばMean±SDと あ る.計 量 デ ー タの 特 徴 は,大

条件 反 射 す る読 者 は 重 傷 で

き く分 け る と

  〓デ ー タの 「大 き さ」   〓デ ー タの 「広 が り」 の ２種 類 に分 類 で き る.な お,詳

し く比 較 す る た め には デ ー タ の 分 布 の 形 状 な

ど の 要 素 が 必 要 とな る.   前 者 の デ ー タ の 「位 置,大

き さ」 を記 述 す る統 計 量 と して

  〓平 均 値   〓 メデ ィア ン(中 央 値) が 使 用 され,デ

ー タの 「広 が り」 を記 述 す る統 計 量 と して

  〓± 標 準 偏 差   〓(25%点,75%点) な どが 使 用 され て い る.多

くの 実 験,調 査 で は 「広 が り」 に は興 味 な く,「大 き

さ」 に興 味 が あ り,し た が って,平 均 値,メ デ ィア ンの比 較 が 興 味 の対 象 とな る.

  3.1.1  特 徴 を ま とめ る の にMean±SDで

良 いか

  日本 の研 究 者 に特 に見 られ る特 徴 で あ る が,デ ー タの 要 約 と して 「平 均 値 ± 標 準 偏 差 」 を無 条 件 に 表 示 す る傾 向 が 強 い.無 条 件 に平 均 値 と標 準 偏 差 を記 載 す る こ と は次 に 述 べ る理 由 か ら正 し くな い の で,デ ー タの 性 質 に応 じた 適 切 な

図 ９  正 規 分 布 の1σ,2σ,3σ

の ル ー ル

統 計 量 を 計 算 す べ きで あ る.   い ま 手 元 に あ る デ ー タが,正 (す な わ ち,デ

規 母 集 団 か ら の 無 作 為 標 本 で あ る と想 定 で き る

ー タ の 分 布 も正 規 分 布 に 近 い 対 称 な 形 状 を 示 す)場

示 す よ う に,デ

ー タの もつ す べ て の情 報 が

の でMean±SDで

「平 均 値 と 標 準 偏 差 」 に 縮 約 さ れ る

表 現 す る の が ベ ス ト で あ る.つ

  １) Mcan±SD 

合 に は図 ９に

ま り,

に 68.3%

  ２) Mean±2SD 

に95.4%

  ３)Mcan±3SDに99.7% と い う推 測 が 可 能 と な る.   しか し,図10に

示 す よ う なGPT,TGの

よ うな検 査 値 で は健 常 者 で も高 値

に 裾 の 長 い 非 対 称 な 分 布 型 を 示 す こ と が 知 ら れ て い る.ま

し て,患

は 分 布 の 非 対 称 性 が さ ら に 大 き く な る こ とが 予 想 さ れ る.こ 状 は ヒ ス トグ ラ ム を描 け ば 分 か る が,デ い て も よ く形 状 は わ か ら な い.し

か し,そ

ー タ 数 が 少 な い と,ヒ

ス トグ ラ ム を描

の 場 合 で もMean,SDの

大 きさを

観 察 す る だ け で 分 布 の 形 状 が 分 か る 場 合 が 多 い.例 だ き た い.HBe抗

原, GPT,Duration 

MeanがSDと

者 デ ー タで

の よ うな分 布 の 形

と して,表

of...,No.of 

ほ ぼ 同 じ位 か,SDの

６ａ

を見 て い た

Cigarettesの

デ ー タは

方 が 大 き い.

この 情 報 は こ れ らの 分 布 の 形 状 が 高 値 に裾 が 長 い非 対 称 な分 布 を もつ デ ー タで あ る こ とを 意 味 してい る.こ の 場 合 に は,Mean−SD,Mean−2SDな

どが

図10 

健 常 者 のGPT,TG値

の分 布

表 ６  デ ー タ の要 約 法

注)本

来は例 数は記載 は必須 であ るが,こ こ で は省略

負 とな っ て しま い計 算 され たMeanとSDの

意 味 が わ か らな くな っ て し ま う

か らで あ る.し た が っ て,こ の よ う なデ ー タ をMean±SDで 不 適 切 で あ る ば か りか,そ

れ に続 くMeanとSDで

記 述 す る こ とは

構 成 され て い る ｔ検 定 の

よ うなパ ラ メ トリ ッ ク検 定 で 誤 っ た結 論 を導 く可 能 性 が 大 きい.し た が っ て, 統 計学 の セ ン スNo.18

平均値 ± 標準偏 差の条件 Mean±SDと

表 現 で き る の は 少 な く と も,

Mean>2SDと

な る 必 要 が あ る.

そ れ以 外 は次 に説 明 す る パ ー セ ン タ イル を利 用 す る.

  3.1.2 

もっ とパ ー セ ン タ イル を利 用 しよ う

  どん な 分布 で あれ,デ

ー タの 分 布 状 況 を最 も素 直 に表 現 す る には 平均 値 ± 標

準 偏 差 の 代 わ りに 統 計 学 の セ ン スNo.19 パ ー セ ン タ イル での 要 約 Median(25%点,75%点) を利 用 す る の が よい.表6ａ

のデ ー タの一 部 をパ ー セ ン タ イル で 要 約 す る と表

６ｂ の よ うに な る,こ の 利 点 はデ ー タの分 布 状 況 が 正確 に把 握 で きる こ と にあ る.例 え ば,HBe抗 に25%,2800以   図11に

原 の デ ー タで は 丁 度 真 ん 中 の値 が1435で 上 に25%の

あ り,840以

下

個 体 が 存 在 す る こ と を教 え て くれ る.

は慢 性 肝 炎 に対 す る グ リチ ロ ン錠 二 号 の プ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲 検 臨床

比 較 試 験 に お け るエ ン ドポ イ ン トで あ るGPTの

投 与 期 間 中(12週

与 前 値 か らの 変 動 をパ ー セ ン タ イル で 要 約 した 図 で あ る.プ

まで)の 投

ラセ ボ群 の投 与 期

間 中 の 変 動 は,   １)中 央 値 が ほ ぼ ０ で 推 移 し,   ２)バ ラ ツ キ も ０ の 回 りに ほ ぼ 対 照(25%点

と75%点

の 平 均 が ほ ぼ ０),

と増 加 して い る患 者 数 と減 少 して い る患 者 数 が 半数 ず つ で,な

る ほ ど 「プ ラセ

      図11慢 性 肝 炎 に 対 す る グ リチ ロ ン錠 二 号 の臨 床 比 較 試 験 に お け るGPT値 の変動 投 与 前 値 を ０ とす る.時 点 毎 の 比 較 はWilcoxonの 順 位 和 検 定(Bonferroni型 多 重 比 較 を 適 用)                       (矢 野 右 人,他,臨

床 と研 究66  2629-44  1989)

ボ だ 」 とい う こ とが よ くわ か る.こ れ に対 して グ リチ ロ ン錠 二 号 の 群 のGPT 値は   １)投 与4週   ２)約75%の

目 か ら約 半 数 の 患 者 で約30単

位 以 上 改 善 して い る

患 者 が 減 少 して い る

と改 善 して い る 「大 き さ と割 合 」 を教 え て くれ る.実 は 最 近 の 統 計 ソ フ トに は, こ の パ ー セ ン タ イ ル を利 用 し た視 覚 的 表 現 に箱 ひげ 図(box-whisker  あ り,よ

plot)が

く利 用 され て い る.

3.2 

２値 デ ー タ の ま と め 方

  反 応 が あ る事 象 の 発 生 の 有 無,効 果 の 有 無,な

どの ２値 の 場 合 に は調 査 を進

め る時 間 の 方 向 で デ ー タの 要 約 指 標 が 異 な る こ と に注 意 し た い.   こ こ で は,い 述 べ る.

くつ か の誤 っ た事 例 を紹 介 しな が ら基 本 的 な ま とめ 方 につ い て

表 ７   イ ン タ ー フ ェ ロ ン 治 療 の 効 果 が あ っ たcomplete  svonderとpoor 

responderと

re

の背 景 因 子 の比 較

  3.2.1 

前 向 き研 究 の場 合

  まず,表

７ を見 てみ よ う.こ の 表 は Ｃ 型 慢 性 肝 炎患 者 に対 す る イ ン タ ー フ ェ

ロ ン治 療 の 結 果 「治 療 前 のALT値

が 治 療 中 に正 常 範 囲 に戻 り,か つ,6ヶ

月

間 も正 常 範 囲 内 の 値 を維 持 して い る 」 い わ ゆ る治 療 の 効 果 が あ っ たcomplete  responder(CR)と,こ sponder/(PR)の

の 基 準 を満 た さな ず,治 療 の効 果 が 乏 しか っ たpoor  re ２群 にお け る治 療 前 の 背 景 因子 の 要 約 で あ る.

  こ れ は 残 念 なが ら誤 っ た ま とめ 方 で あ る.日 本 の 臨床 研 究 の 報 告 書 に は よ く こ の よ うな 「ま とめ 」 が 多 い こ とに驚 か され る.こ の 誤 りの 原 因 と して は次 の ２点 が 考 え られ る.   １)ま ず は,Berkson's  biasに 関 す る 知 識 が な い こ とで あ る.患 者 の 意 志 で      来 院 す る 患 者 集 団 の 患 者 背 景 の 分 布 に 関す るデ ー タは不 偏 で は な い の で あ る.例 え ば,RNA 

Genotypeの

割 合 を例 にす る と,こ の 割 合 は 「試 験

の 実 施 され た施 設 が 異 な る と変 動 す る 」 とい う意 味 で 解 釈 で き ない 比 率 で あ る.し

たが っ て,解 釈 で きな い 比 率 を比 較 す る こ と 自体,意

味のな

い こ とで あ る.そ れ は 表 ８ に示 し た仮 想 的 な ３施 設 で の分 布 をデ ー タ を み れ ば 明 らか で あ ろ う.   ２)次 に,臨 床 試 験 を実 施 した 研 究 者 の 頭 の 中 に は 試 験 の 評 価 方 法 が 明確 に 描 か れ て い な い こ とで あ る.CRかPRか prospective studyに

は結 果 で あ り,臨 床 試験 とい う

お い て 結 果 変 数 で層 別 して どの よ う な予 測 の 議 論 が

表 ８ 仮 想 的 な ３施 設 にお け るRNA 

表 ９

Genotype(1b,2a)の

分 布 と治 療 効 果

イ ン タ ー フ ェ ロ ン治 療 効 果 の 背 景 因子 に よ る層 別 解 析

年齢 は層別 して層 毎のCRの

割 合を計 算すべ きで あるが,こ こでは省略

で き る で あ ろ うか?  表 ７の よ うな 患 者 背 景 を検 討 す る 目的 は 「どの よ うな患 者 群 に 治 療 効 果 が 大 き く,ど の よ うな患 者 群 に効 果 が 小 さい か?」

を検 討 す る こ とで あ ろ う.す な

わ ち,患 者 の 多 様 な特 性 を(x1,...,xm)で,治

療効果 を Ｐ で表現す る と

(x1,..,,xm)⇒P

と い う予 測 モ デ ル と して 表 現 で き る.こ れ を １変 量 毎 に表 現 しよ う とす れ ば, 表 ９ に示 す よ う に 統 計 学 の セ ン スNo.20

層別解析 各 背 景 因 子 の カ テ ゴ リー 別 にCRの

割 合 を比 較 す る こ とで あ る.

表 ８ を も う一 度 見 て み よ う.医 学 的 に重 要 な情 報 はCR,PRそ け るRNA 

Genotypeの

背 景 因子 の 分 布 で は な く,Genotype 

の 割 合 が ３施 設 ほ ぼ25%前

後,Genotype 

2aに お け るCRの

れ ぞ れの 群 にお 1bに お け るCR 割 合 は ほ ぼ65%

とな っ て い る とい う治 療 効 果 に 関 す る情 報 で あ る.そ の 比 較 指 標 と して は 統 計 学 の セ ン スNo.21

前向 き研 究の比較指標 割 合 の 差(proportion 

を用 い るの で あ る.よ

difference)ま

た は 割 合 の 比(proportion 

ratio)

く考 えれ ば 「な ー る ほ ど」 と な るで あ ろ うか?  た だ,上

記 の 予 測 の よ り詳 細 な解 析 と して,ロ

ジ ス テ ィック 回 帰 分 析 を適 用 す る場 合 に

は,比 較 の 指 標 が オ ッズ 比 とな る こ と に注 意 した い,

  3.2.2 

後 ろ 向 き研 究 の 場 合

  次 に表10を

見 て み よ う.あ る地 域 にお け る現 在 の Ｃ 型 慢 性 肝 炎患 者 と過 去 の

急 性 肝 炎 の 流 行 との 関係 を調査 した後 ろ向 きケ ー ス コ ン トロ ー ル研 究 で,anti   HCV  Ab(+)へ

の リス ク因 子 と考 え ら れ る 過 去 の 生 活 習 慣,病

anti HCV  Ab(+)の

群 とanti HCV  Ab(−)の

歴 を調 査 して

群 の ２群 で 比 較 した もの で あ

る.こ の ま と め 方 の 問 題 点 は先 程 の 臨 床 試 験 の 場 合 と同 様 に結 果 変 数 で あ る陽 性 群 と陰 性 群 に 分 類 して そ れ ぞ れ の リ ス ク フ ァ ク タ ー に 曝 露 して い る 割 合 を比 較 して い る点 にあ る.こ

こ に もBerkson's  biasが 影 を落 と して い る.つ

ま り,

こ の 調 査 が行 わ れ た 対 象 は母 集 団 か らの 無 作 為 抽 出 で は な い し,調 査 の 対 象 と な っ た地 域 が 変 わ れ ば リス クフ ァ ク タ ー の 分布 も変 化 す る も の で あ る.た と え

表10 

anti HCV  Ab(+)とantiHCVAb(−)の (過 去 の病 歴)の

比較

２群 で の 背 景 因 子

ば,輸

血 歴 の 有 無 の 割 合 がanti  HCV 

群 で11.0%で

あ る が,こ

Ab(+)群

で16.2%, 

anti HCV 

の 割 合 は 調 査 に よ っ て 変 動 す る もの で,推

自 体 意 味 の な い 数 字 で あ る.し

た が っ て,解

Ab(−)

定す ること

釈 で き な い 割 合 の 差,比

も当 然 解

釈 で き な い.   こ の 後 ろ 向 きの 研 究 で も,そ

の 研 究 の 目 的 はanti  HCV 

Ab/,(+)と

な る リス

ク の 大 き さ を そ れ ぞ れ の リ ス ク フ ァ ク タ ー に 関 し て 推 定 す る こ と に あ る は ず で, anti HCV 

Ab(+),(−)そ

れ ぞ れ の 群 にお け る リス ク フ ァ ク ター の 分布 とそ の

差 を 推 定 す る こ と に あ る の で な い,と

こ ろ が,ケ

タ 収 集 上 の 性 格 か ら,表

示 す よ う なp1,p2は

４(ｐ.31)に

ー ス コ ン トロ ー ル研 究 の デ ー

前 向 き研 究 で 推 測 で き る リ ス ク 差RD=p1−p2,リ 対 危 険 度,relative 

risk)も

釈 で き な い の で あ る.し

推 測 で き な い.ま

推 定 で き な い た め,

ス ク 比RR=p1/p2(相 し て,表10に

示 さ れ た 割 合 も解

か し,

統 計 学 の セ ン スNo.22

後 ろ向 き研 究 での比較 指標 後 ろ 向 き 研 究 で は オ ッ ズ 比(odds 

1−p2

1−p1÷

の で あ る.そ れ ぞ れ の リス クp1,p2が

みが推定 で きる

p2/

P1/

OR=

ratio)の

推 定 で きな い の に ど う して そ の 関 数 で

あ る オ ッズ 比 が計 算 で きる の か 不 思 議 か も しれ な い が,ケ

ー ス コ ン トロ ール 研

究 か ら求 め た い オ ッズ 比 が 計 算 で きる こ とは す で に2.6節 で 解 説 した.例 えば, 輸 血 に よ る 陽 性 リス クの オ ッズ 比 は OR=輸

血 群 に お け る陽 性 オ ッズ ÷ 非 輸 血 群 にお け る 陽性 オ ッズ

=陽

性 群 に お け る輸 血 オ ッズ ÷ 陰 性 群 に お け る輸 血 オ ッズ= 0.162/ 1−0.162÷

と な る.こ

0.11/

=1.56

1−0.11

の場 合 の 有 意 差 検 定 で あ るX2検 H0:OR=1 

定 は仮 説

H1:0R≠1

表11 

*:通

anti HCV  Ab(＋)の

リス ク フ ァ ク ター の オ ッズ 比

常 は信 頼区 間 も併 記す るが ここで は省略

の検 定 を意 味 す る.通 常 は検 定 だけ で は な く信 頼 区 間 を併 記 す る.表10を

オ ッズ

比 の形 で ま とめ なお したの が 表11で あ る.こ の推 定 値 は 粗 オ ッズ比(crude  odds ratio)で あ り,通 常 は年 齢 等 の交 絡 因子 で 調 整 した調 整 済 み オ ッズ比(adjusted odds ratio)を ロ ジ ス テ ィッ ク回帰 分析 な どで 推 定 す る.稀 少発 生 事 象 で あ れ ば オ ッズ 比 は相 対 危 険 度 と ほ ぼ 同 じと な る.

3.3 

Statistical 

Analysis 

Section

  医 学 論 文 に限 っ た こ とで は な い が,論 文 で使 用 した統 計 学 的 方 法 の 記 述 は,読 者 が も しそ の デ ー タが 入 手 で きれ ばそ の結 果 が 再 現 で きる程 度 に詳 細 に記 述 す る必 要 が あ る.中 で も次 に あげ る事 項 は基 本 的 要 素 で あ る. 統 計 学 の セ ン スNo.23 Statistical 

１)デ ー タの 要 約 と してa±bを ２)解 析 内容(仮 説)に

Analysis 

Section

利 用 す る場 合,そ

の 意 味 を 記 述 す る.

応 じて適 用 した 統 計 学 的 方 法 を詳 細 に記 述 す る.

３)検 証 的 な研 究 で は   

ａ)主 要評 価 項 目(primary  endpoint)と

  

ｂ)研 究 に要 した標 本 の 大 き さの 根 拠 を 明 記 す る.

４)特 に検 定 に関 して は   

ａ)事 前 に設 定 した 有 意 水 準 を明 記 す る.

そ の評 価 方法 を明 記 す る.

ｂ)両 側 検 定(two-tailed)か

片 側 検 定(one-tailed)か

を明 確 に

す る. ｃ)検 定 結 果 はp<0.05と p=0.266の ｄ)可

か Ｎ.Ｓ.で は な く,p=0.014ま

たは

よ う に ｐ 値 を 明 記 す る.

能 な 限 り信 頼 区 間 も 併 記 す る.

ｅ)図 表 で 多 く の 検 定 結 果 を 示 し て い る 場 合 に は 本 文 と は 独 立 に 検 定 方 法 を 明 記 す る.

Statistical  Analysis  Sectionの  

Medicineの

記 載 例 を 参 考 に し た い.統

Statistical  Patients 

did  not  meet 

from 

committee 

 Ｏ'Brien-Fleeting 

analysis 

of grouped 

was  initial  resuscitation 

analysis 

larly,chi-square 

with  Yates's 

analysis 

  no  difference 

in survival 

All  Ｐ  values  were 

gow   

Coma 

Mini-Mental 

until  hospital  Ninety-five 

for  the  absolute 

Difference 

between 

groups 

State  score-were  between 

patients 

the  final 

by  the  data

of each  125  patients,with  sequencial 

analysis. 

the

The  pra

for at least  one  hour,and 

the

was  used  to test the  hypoth the  two  study 

discharge  percent 

groups.Simi that  there  was

between 

the  groups.

confidence 

in survival 

for the  neurologic 

assessed 

by

the  study

from 

was  performed 

difference 

Scale  score,cerebral-performance 

 test.  Comparison 

received 

were  excluded 

correction  between 

determined 

was  used  to test  the  hypothesis 

are  two-tailed. 

calculated 

  groups. 

team 

of survival 

esis that  there  was  no  difference 

 

inappropriately 

after  the  accrual 

technique 

endpoint 

 chi-square 

who 

the  resuscitation 

An  interim 

monitoring 

mary 

Journal  of

計 用 語 は イ タ リ ッ ク で 示 し た.

the  eligibility  criteria,as 

investigator,and 

medication  analysis. 

England 

Analysis who 

  a  blinded   

具 体 例 と し て 以 下 のNew 

rates  between

outcomes-Glas

category,and  with  the  Wilcoxon 

and  treatment 

intervals

modified rank  snm

characteristics 

were

tested 

with 

chi-square,Fisher's 

as  appropriate.Survival  (based 

cardiac 

age)were 

  analyses,with    regression 

 survival 

 

outcome 

related 

to  control 

for all the  other  variables 

made 

for  the  following 

CPR 

and  advanced 

  disease,ischemic    group.(Stiell 

et al,N 

Engl  Ｊ Med 

327 

ratio  for  each after  adjust

in the  model.Adjustment 

respiratory 

exact

confounding

was  estimated 

or  past  medical 

of

testing.Logistic

the  odds 

was

of arrest;times 

life support;witnessed 

heart  disease,or 

or Fisher's 

for  the  possible 

variables:age;sex;location 

cardiac 

rest;cause;rhythm;current 

included 

of  epinephrine,cause 

for  multiple 

group 

subgroups

at the  time  of ad

chi-square 

to  survival,and 

in each  treatment 

t-test  analyses,

important 

rhythm 

with 

correction 

was  used 

 effects  of  variables 

in clinically 

to  receipt 

compared 

the  Bonferroni  analysis 

or  Student,s 

of the  arrest,initial 

life support,time 

  the  arrest,and 

ment 

outcomes 

on  the  location 

vanced 

exact 

or unwitnessed  diagnoses  disease;and 

1045-1050 

1992よ

of circulatory treatment り 引 用)

to ar

第 Ⅱ 部:ア

本 編 で は,研 究 目的 に応 じて,デ ま とめ る か,そ

ラ カル ト編

ー タ を どの よ う に解 析 して,ど の よ うに

して 最 後 に,ど の よ う に解 釈 す るか,に つ い て 実 際 例 で解

説 す る.気 軽 に,し か し,理 解 で きる まで 繰 り返 し読 ん で セ ンス を磨 い て い た だ きた い.満 員 電 車 の なか で つ り革 にぶ ら下 が りなが らで も十 分 読 破 で き る内 容 と信 じた い.

４ 平均値の比較

  ｔ検 定 で 代 表 され る 平 均 値 の 差 の検 定 は 最 も よ く利 用 され る 統 計 手 法 で あ る. しか し,そ れ だ け に,誤 用 も多 い の も事 実 で あ る.実 験 の 目的,デ を よ く考 え て 利 用 す べ きで,な

ー タの 性 質

ん で もか ん で も ｔ検 定 を繰 り返 す こ とだ け は 避

け た い.

4.1 

２群 だ け の 比 較

  ２群 だ け の 比 較 を 考 え る ケ ー ス で は 登 場 す る 代 表 選 手 は 次 の 通 りで あ る.   １)独 立 な ２群 の 比 較     ａ)平 均 値 が 標 準 偏 差 の ２倍 程 度 あ り,デ ぼ 同 じ で あ る場 合 ⇒    ｂ)そ  

れ 以外 は

ー タ のバ ラ ツキ の 大 き さが ほ

ｔ検 定(Student's 

⇒Wilcoxonの

ｔ test)

順 位 和 検 定(=Mann-Whitney 

Ｕ

test)

  ２)対 応 の あ る ２群 の 比 較     ａ)差 の 分 布 が ほ ぼ 左 右 対 称 ⇒    ｂ)そ   図12に

れ 以 外 は ⇒Wilcoxonの

対 応 の あ る ｔ検 定(paired  符 号 付 き 順 位 検 定(Wilcoxon 

ｔ  test) signed

rank  test)

は 胎 児 ア ロ 免 疫 性 貧 血 に お け る 抗Kell抗

増 殖 の 阻 害 をKell陽

性 お よ びKell陰

ケ ー ス で あ る.図13はheterozygous患

体 に よ る赤 芽 球 系 前 駆細 胞 の

性 で 比 較 し た 例 で(ｔ  test)対 者 と 性,年

齢,血

応 のない

清 脂 質 濃 度 で マ ッチ

ン グ を と っ た 健 康 成 人 の 血 清 ビ タ ミ ン Ｅ 濃 度 の 比 較(paired 

ｔ  test)で,対

応

図12(Vaughan 

の あ る 例 で あ る.図14は

et al,Ｎ  Eπgl Ｊ Med  338  798-803 

1988)

原 発 性 肺 高 血 圧 患 者 にお け る 長 期epoprostenol静

注

に よ る 長 期 療 法 の 肺 血 管 抵 抗 に 及 ぼ す効 果 を評 価 した 臨 床 試 験 で あ る.短 期 間 で は あ る がadenosine静

注 の効 果 も試 み て い る(paired  ｔ  test).同

じ患 者 を追

跡 して い る意 味 で 対 応 の あ る例 と言 え る.

4.2  ３種 類 以 上 の 群 間 比較

  例 と して,表12,図15に 物 実 験 で は,１)処

対 照 群 を含 め た ５群 の 動 物 実 験 の 結 果 を示 す,動

理 の 無 作 為 割 り付 け,２)各

こ とが 基 本 で あ る.こ の ５群(互

処 理 に 同 数 の 動 物 を割 り付 け る,

い に独 立 な)の 平 均 値 の 比 較 の ため の統 計 解

析 の 基 本 的 手 順 は 次 に 示 す 通 りで あ る.

図13(Takanari 

et al,Ｎ  Engl  Ｊ Med 

333  1313-1318 

1995)

統 計 学 の セ ンスNo.24 多 群 比 較 の基 本 的 手 順 １

ま ず,５

群 間 に 全 く差 が な い か 否 か の 仮 説 を検 定(有

る の が 基 本 で あ る.す

な わ ち,

H0:μ1=...=μ5(５ H1:H0は  

意 水 準 α)す

群 の 母 平 均 は 全 く等 し い)

成 り立 た な い

こ の 検 討 に は 一 元 配 置 分 散 分 析*ａ)(one  way  analysis  of variance>,

*ａ) ２群 の場 合 は ｔ検 定 に 一 致 す る .

図14 

(McLaughlin 

ま た は,Kruskal-Wallisの  ２

et al,Ｎ  Engl 

Ｊ Med  338  273-277 

1998)

順 位 和 検 定 を利 用 す る.

この結 果 で 有 意 差 が な け れ ば,薬 剤 効 果 に差 は な か っ た と結 論 す る.

  ３ 有 意 差 が 検 出 され れ ば,次 の ス テ ップ と して,作 業 仮 説 に基 づ く 「興 味 あ る ２群 間 」 の 差 を検 討 す る.特 に ｔ検 定 を利 用 す る場 合 に は,２ 群 だ けの デ ー タ を利 用 す るの で は な く 「全 体 のデ ー タを利 用 した」検 定 で あ る こ とａ 注 意 した い.ま

た,す べ て の ペ ア に対 して平 均 値 の

差 の検 定 を繰 り返 す こ とは,全

くの探 索 的 な実 験 を除 い て は,す べ

きで は な い.な ぜ な ら,な んの 作 業 仮 説 もな い 実験 は最 低 の 実 験 で あ る か ら.

表12 

ネ コ を用 い て,実

      (CHF)と

験 的 に 誘 発 さ れ た う っ血 性 心 不 全

右 心 室 肥 大(RVH)群

の比較

平均 値±標準 偏差 注:CHFR, 

RVHRは

それ ぞれの疾患 を誘発 してか ら30日 間の 回復 期 間をお いた群で ある.

図15 

表12の

デ ー タ のプ ロ ッ ト(平 均 値 ± 標 準 偏 差 〉 とpooled  variance に 基 づ く

ｔ検 定(両

側)の

結果

なお,一 元 配 置 分 散 分析 を適 用 す る ま え に,デ ー タ の バ ラ ツキ の 大 き さ(分 散) を検 討 し,等 分 散 性 が大 き く崩 れ る場 合 に はKruskal-Wallisの 用 す る.こ

こで,注

意 したい の は 多 群比 較 に お い て 最 初 か ら ２群 比 較 を繰 り返

す こ とは 適 切 で は な い こ とで あ る.な ぜ な ら,有 意 水 準 ５%で 繰 り返 す と,全

順 位 和 検 定 を利

く差 が ない 状 況,つ

ｔ検 定 を10回

ま り帰 無 仮 説

H0:μ1=...=μm

が 正 しい に もか か わ らず,H0を

棄 却 して しま う確 率 が ５%よ

り増 加 し,た か

だか

1-(1-0.05)10=0.40 く らい まで 増 加 して し ま う.こ れ が 検 定 の 多 重 性 の 問 題 で あ り,見 か け の有 意 差 が た く さん 生 産 さ れ て し ま う.

統 計 学 の セ ン スNo.25 最 初 か ら ｔ検 定 な ど で ２群 比 較 を繰 り返 さな い.

4.3 

多 重 比 較 法?

  一 元 配 置 分散 分 析 は,帰 無 仮 説 を棄 却 す る確 率 が 名 目の有 意 水 準 α で あ る と い う意 味 で 検 定 の 多 重 性 を制 御 して い る 方 法 で あ る.し か し,様 々 な 検 定 仮 説 に対 して,よ

り精 密 に実 質 の 有 意 水 準 を名 目の 有 意 水 準 α 以 内a抑

較 の 方 法 を多 重 比 較 法(multiple  comparison  method)と

え た多 群 比

呼 ん で い る.最 近 の

統 計 ソ フ ト ウ ェ ア の 普 及 で,昔

は計 算 が 困 難 で あ っ た 各種 の 多 重 比 較 法 が 容 易

に利 用 で き る時 代 と な った.こ

れ らの 方 法 の特 徴 は,全 体 の 帰 無 仮 説 を検 定 し

て か ら ２群 比 較 を 行 う ２段 階 法 で は な く,検 定 の 多 重 性 を直 接 に 考慮 した 方 法 で あ る.Bonferroniの

方 法,Tukeyの

法 か ら最 近 のstep down/up法

方 法,Dunnettの

方 法 な どの 古 典 的 な方

な ど,い ろ い ろ な 方 法 が 利 用 で き る環 境 が 整 っ

て きて い る.し か し,す べ て の ２群 間 比 較 を行 う とい った 「最 低 の実 験 」,「 探索 的 な検 討 」 を 除 け ば この よ うな精 密 な 多 重 比 較 法 の 適 用 が 必 要 とな る場 面 は 少 な い の で あ る.セ

ン ス あ る実 験,調 査 で は一 つ の 仮 説 の 検 証 に必 要 な検 定 の 回

数 は最 小 限 に と どめ る こ とが 要 求 され る.

4.4 

  図16を

見 か け は ― 元 配 置,実

見 て み よ う.こ

は 処 理 因 子 が ２種 類 の 二 元 配 置

こ で は ４ 群 比 較 の 形 で ２群 比 較 を 繰 り返 して い る が,

よ ー く見 る と,２ 種 類 の 要 因   １)抗 体 の 効 果:LHBeAg+,anti-HBe+   ２)疾 患 の 効 果:CH,  が 入 っ て い る.こ

ASC

の 場 合 に は 一 元 配 置 分 散 分 析 と ２群 比 較 を 繰 り返 す の で は な

く,二

元 配 置 分 散 分 析*１)(two-way 

*１)２

要 因 の 一 方 が ２カ テ ゴ リー で あ る 場 合

analysis  of variance)を

,対 応 の あ る ｔ検 定 に 一 致 す る.

適 用 して次 の 三

図16(Kakumu 

et al,Gasteroenterod 

Jpn  28  18-24 

1993)

つの帰無仮 説   １)H0:(抗

体 の効 果 は な い)

  ２)K0:(疾

患 の差 は な い)

  ３)L0:抗

体 と疾 患 に交 互 作 用(抗 体 の 効 果 が疾 患 に よ り異 な る)が

を検 討 す る.こ

ない

うす る こ とに よ り群 間比 較 か ら各 要 因 の効 果 を独 立 に評 価 す る

こ とが で き る.こ れ は実 験 計 画 の 基 本 で あ る.

4.5  薬剤 濃 度 を ３濃 度 以 上 に変 えた 実 験

  薬 剤 濃 度 を変 化 させ た 実 験 で は何 を検 討 した い の か を明 確 に表 現 した 作 業 仮 説 が 最 も重 要 で あ る.そ れ に よっ て適 用 で きる統 計 手 法 が 異 な るか らで あ る。典

型 的 な ２種 類 の 作 業 仮 説(統 計 用 語 で は対 立 仮 説)は   １)単 調 反 応 と して の 用 量 反 応 関 係:μ1〓...〓    

⇒Jonckheereの

  ２)対 照(最    

μm

順 位 和 検 定,回 帰 分 析

小 投 与 量)群

との 比 較(単 調 反応 は 目的 で は な い)

⇒ ｔ検 定,Wilcoxonの

  図17は

次 の よ う に な る.

順 位 和 検 定,Dunnettの

多重 比較検定

ビ タ ミ ン Ｋ 欠 乏 ラ ッ トに お い て 抗 結 核 剤rifampicinを

投 与 す る と投

与 濃 度 に比 例 して プ ロ トロ ン ビ ン時 間 の 延 長 が 認 め られ た例 で あ る.図18は indomethacinの

投 与 濃 度 と小 腸 の 潰 瘍 イ ンデ ッ クス の 関係 を検 討 した例 で あ

る.最 大 投 与 量 の32mg/kg群

が24mg/kg群

よ り少 々低 下 して い る.こ の よ

うな実 験 で は 量 反 応 関係 を検 討 す る ケ ー スが 多 い.そ の 場 合,対

照 群,ま た は,

最 小 投 与 量 群 との ２群 比 較 を繰 り返 す こ と は避 け た い. 統 計 学 の セ ン スNo.26 薬 剤 投 与 量 との 用 量 反 応 関係 の 解 析 の基 本   Step  １. Jonckheereの

順 位 和 検 定,回 帰 分析 で 全 体 と して の 単 調 反 応

の傾 向 性 を検 討 す る.   Step  ２. 反 応 のパ ター ンを探 索 す る.例 え ば,単 調 増 加 型,飽 和 型,ベ ル型 な ど. (注)量 反 応 関 係 の検 討 に 「濃 度 ０で あ る対 照 群 」 を含 め る こ と は 一 般 に 適 切 で は な い.な ぜ な ら量 反応 曲線 の 外 挿 上 に濃 度 ０の 反 応 が あ る保 証 は ない か らで あ る.

4.6 

  図19は

調 査 デ ー タ の ３群 以 上 へ の 分 類 ・比 較

炎 症 性bowel  disease(２ 疾 患)の 患 者 と健康 成 人 とのsP-selectinと

sE-selectinの 血 清 濃度 を比 較 した もの で あ る.図20は,慢 患 者 と健 康 成 人 の ４群 にお け る血 漿VEGF濃

性 肝 疾 患(３ 疾 患)

うな デ ー タの 特 徴 は,事 後 的 な分 類 の た め,あ

度 を比 較 した もの で あ る.こ の よ る群 の 症 例 数 が 非 常 に多 くな っ

た り,極 め て 少 な くな っ た り して,例 数 が 偏 り,等 分 散 性 も満 足 す る こ と も稀

図17(石

井 史,他,日

消 誌94 

389-397 

1997)

図18(Matsurnoto 

et al,Gastroenierol 

Jpn  28  10-17 

1993)

図19(Goke 

et al,Ｊ  Gastroenterod 

32  480-486 

1997)

で あ り,し た が っ て,名 義 尺 度 で 分 類 さ れ た 場 合 に は全 体 の 一 様 性 の 検 定 H0:μ1=...=μm H1=H0は

をKruskal-Wallisの

成 り立 た な い

順 位 和 検 定 で行 い,次

れ る.し か し,図21,図22の

にWilcoxonの

よ うな重 症 度,Stage分

順位 和 検 定 が 多 用 さ 類 な ど,の 順 序 尺 度 に

よる 分 類 で は,多 群 比 較 とい う よ りは,重 症 度 が あ が る に従 っ て平 均 値 が 増 加 す る か 否 か とい う傾 向 性 の 仮 説 H1:μ1〓...〓

μm

の 検 討 が 研 究 の 主 目 的 で あ る ケ ー ス も少 な くな い.こ

の よ うな場 合 に は,２ 群

図20(Jin-no 

et al,Ｊ  Gasteroenterol 

33  376-382 

1998)

図22(lkura 

図21(Jin-no 

 Gasteroenterol 

et al,Ｊ  Gasteroenterol 

et  al,Ｊ

376-382 

32  496-501 

33 

1997)

1998)

図23  正 常 妊 婦,軽

症/重 症 中 毒 症 妊 婦 に お け る血 清 中PGI2濃

度(佐 藤,他,

臨 床 検 査41  777-782  1997)

比 較 の 繰 り返 しで は な く,Jonckheereの Spearmanの

順 位 和 検 定,Kendallの

順 位 相 関 係 数 な ど を利 用 す る.図23に

常 妊 婦 との 血 清PGI2濃

順 位 相 関係 数,

は,妊 娠 中毒 症 の 妊 婦 と正

度 の比 較 に お い て,２ 群 比 較 を ３回 繰 り返 した 結 果 が

示 され て い る が,

重症 中毒 症妊婦 ＜ 軽症 ＜ 正常妊婦 の 順 に血 清PGI2濃

度 が 増 加 す る か 否 か とい う傾 向性 を 検 討 す る の が主 目的 で

あ れ ば 三 つ の ２群 比 較 は適 切 で は な い.

4.7 

経 時 的 繰 り 返 し測 定 デ ー タ の 解 析

  あ る物 質 の 作 用,薬 剤 の 効 果 を動 物 実 験,臨 床 試 験 な ど で検 討 す る場 合,投 与 して か ら一 定 期 間,ま た は投 与 期 間 中,反 応 特 性 値 の 時 間変 動 を観 察 す る こ とが 多 い.こ

こで 考 え る動 物 実 験,短

イ ン は,次 の 通 りで あ る.

期 の 臨 床 試 験 にお け る基 本 的 な研 究 デ ザ

統 計 学 の セ ンスNo.27 経 過 観 察 の 研 究 デ ザ イ ン の基 本 目的   :Ｇ 種 の物 質 の 作 用 の比 較 を行 う. 対 象   :そ れ ぞ れ の 処 理(群)に

同数 の個 体 を無 作 為 に割 り付 け る.効

率 よ く実 験 す る た め に は 同 数 割 り付 け るの が 必 須 で あ る. 測 定 方 法   :各 個 体 に対 して決 め られ た 処 理 を施 して か ら,実 験 期 間 中 の 効 果 を経 時 的 に評 価 す る た め に,処

理 を施 す 前(baseline値)

と,そ れ 以 降 に 予 め 計 画 され た Ｔ 個 の観 測 時 点 で 反 応 特 性 を観 測 す る.

  臨 床 研 究 で は,患 者 の 脱 落,観

測 時 点 のず れ,患 者 が 来 院 しな か った,調 査

対 象 者 が 検 診 に来 な か っ た こ とに よ る欠 測 値 の発 生 な ど,対 象 全 員 の 調査 時 点 の デ ー タが揃 っ て い る こ とは稀 で あ る.し た が って,繰

り返 して 測 定 す る 目 的

を 明 確 に し,そ の研 究 目的 に ふ さ わ しい個 体 毎 の 評 価 指 標 と解 析 方 法 を事 前 に よ く検 討 し なけ れ ば な らな い.   典 型 的 な例 と して,図24に

右 室梗 塞患 者 に対 す る血 管 形 成 術 に よ り再 還 流 が

成 功 した群 と,奏 功 しな か った 群 で の 自 由壁 運 動 を評 価 した ス コア の 平 均 値 の 推 移 を示 す.こ の 図 で は   １)群 内 比 較 と して 測 定 時 点 毎 に一 時点 前 の測 定値 との 差 を 「対 応 の あ る ｔ検 定 」 で,   ２)群 間比 較 と して 測 定 時 点 毎 に ｔ検 定, を適 用 して い る.前 者 の 目的 は 「ス コ ア が減 少 し続 け て い る 」 か 否 か を検 討 す る た め で あ る.   図25に

は,慢 性 肝 炎 に対 す るグ リチ ロ ン錠 とプ ラ セ ボ の二 重 盲 検 臨床 比 較 試

験 にお い て,主 要 評 価 項 目(エ ン ドポ イン ト)で あ るGOTとGPTの か ら ４週 毎 ・薬 剤 群 毎 の検 査 値 の 中央 値 の推 移,投

治療 開 始

与前 値 か らの 差 の 中央 値 の

推 移 を示 す.薬 効 差 は 「投 与 開始 値 か らの 差 」 を指 標 と し て観 測 時 点 毎 に ２群 問 の 差 に 「Wilcoxonの

順 位 和 検 定 」 を適 用 して い る例 で あ る.た だ,こ の 場 合

は,時 点 毎 に検 定 を繰 り返 す検 定 の 多 重性 を調 整 す る ため にBonferroniの

方法

図24(Bowers 

et al,Ｎ  Engl  Ｊ Med 

338  933-940 

1998)

図25 

(矢 野 右 人,他,臨

床 と研 究66  2629-2644 

1989)

を 用 い て い る(４ 時 点 で 検 定 を繰 り返 して い る の で 有 意 水 準 を α とす る と各 時 点 の 有 意 水 準 を α/4と 設 定).GPTの

検 査 値 の相 対 的 推 移 の 図 は 図11(p.45)

と同 じ もの で あ る.   こ の二 つ の 例 は い ず れ も,時 点 毎 に検 定 を繰 り返 す 「通 常 の,し か し,決 て 無 条 件 に は 薦 め られ ない 」 方 法 で あ る.薬 剤,手

し

術 等 の効 果 を検 討 す る場 合

は 対 象 患 者 の 多 くに 主 要評 価 項 目が 「効 果 が あ れ ば 下が る(上 が る)」 とい う単 調 性 が 期 待 で き,ま た どの 時 点 か ら効 果 が現 れ 始 め た か とい うこ と も検 討 す る 意 味 で は,時 点 毎 に効 果 を評 価 す る こ と も理 解 で き よ う.し か し,図26の 病 に対 す る ３種 類 の 治 療 法 の 効 果 をHamiltonス 見 て み よ う.プ ラ セ ボ とtrazadoneと 与 後28日(p＜0.01)で

うつ

コ アの 推 移 で 比 較 した 事 例 を

の比 較 で,投 与 後 ７ 日(P＜0.05)と

投

は 有 意 な差 が観 察 さ れ た が,そ れ 以 外 の観 察 日 で は 有

意 差 は認 め られ て い な い.こ

う な る と研 究 者 の 都 合 の よい 有 意 差 の あ る時 点 に

図26(Feighner, 

Ｊ Chn  Psychiatry 

41  250-255 

1980)

注 目 して 「有 意 な効 果 が あ っ た」 と い う結 論 を導 きや す い.こ れ は 困 っ た こ と に な る.実 は, 統 計 学 の セ ン スNo.28 平 均 値(中 央 値)を 結 ぶ 反 応プ ロ フ ァ イル はそ の 群 を代 表 す る反 応 プ ロ ファ イル とは限 らない とい うこ とで あ る.患 者個 人 個 人 はバ ラバ ラ な反 応 プ ロ フ ァ イル を示 して い る の に,平 均 値 で表 現 して しま うと,な ん とな く もっ と もな 「一 つ の 曲線 」が 描 か れ て しま う点 が 危 険 な 誘惑 で あ る.ま ず は 個 人 個 人 の 反 応 プ ロ フ ァ イル を観 察 す る こ とが 大 事 で あ る.ほ ぼ全 員 が 同 じ よ うなプ ロ フ ァ イ ル を示 して い れ ば問 題 は ない が,１)そ 予 想 が つ か な い,な

うで な い,２)事

前 には どの よ うなプ ロ フ ァ イル と な る かが

ど の場 合 に は 「平 均 プ ロ フ ァ イ ル 」 で の 検 討 は 避 け るべ き

で あ ろ う.そ の 場 合 に解 釈 が容 易 で 有 効 な 方 法 と して推 薦 した い の は,個 人 の 反 応 プ ロ フ ァ イル を要 約 した 「要 約 指 標(summary 

measure)」

をエ ン ドポ イ

ン トとす る こ とで あ る.そ の代 表 選 手 が 薬 剤 の体 内 動 態 を調 べ る試 験 で あ ろ う. 図27に

は 胃 酸 の 分 泌 を抑 制 す るプ ロ トン ポ ンプ 阻 害 剤 で あ る,pantoprazole

の 単 回 投 与 試 験 にお け る血 清 中未 変 化体 濃 度 の推 移 の 例 を示 す.ま ず 群 毎 の平

図27Pantoprazoleの

体 内 動 態 試 験.ａ

パ ラ メ ー タ,ｃ  

415-419 

1996)

投 与 量 とCmaxと

四 清 中pantoprazole未 の 関 係(Tanaka 

変 化 体 濃 度 の 推 移,ｂ

et al,Int 

Ｊ Clin  Pharmacol 

薬物 動 態 Ther 

34

均 プ ロ フ ァ イル を 図27ａ の で は な く,図27ｂ

に 示 して い るが,そ

こで 時 点 毎 に 比 較(検

定)す

る

に示 す よ うに,薬 物 動 態 モ デ ル か ら 導 か れ る 四 つ の パ ラ

メー タ(要 約 指 標)   １)Cmax:最

大 血 中濃 度

  ２)Tmax:ピ

ー ク まで の 時 点

  ３)AUC:曲

線下面積

  ４)T1/2:半

減期

を個 人 毎 に計 算 して 群 毎 に 「平均 ± 標 準 偏 差 」 で ま とめ て 比 較 す る 点が ポ イ ン トで あ る.こ の 例 で は,濃 度 とcmaxと る こ とが 図27ｃ   図28ａ

で わ か る.

に は カ ル シ トニ ン の 効 果 を 「空 腹 時胆 嚢 容 積 の相 対 変 化 率 」で 調 べ

た 動 物 実 験 で,placeboを

含 め て 用 量 を 変 え た ４群 の 経 過 観 察 を示 す.こ

で は 観 察 時 点 毎 にplaceboと

の 比 較 を多 重 比 較 法 の 一 つ で あ るScheffeの

を 繰 り返 して い る.更 に,図28ｂ 積(AUCと

の 関 係 が 見 事 に ほぼ 直 線 性 を示 し て い

に は 要約 指標 とし て,100%ま

同 じ)を 計 算 し てplaceboと

の 比 較 をScheffeの

の図 検定

で の 曲線 上 面 検 定 で 行 っ た例

で あ る.こ の 分 野 で は この 指 標 をintegrated  gallbladder emptying  response と呼 ん で い る.   一 方,臨 床 試 験 で は   １)投 与 開始 時 点 の値 と最 終投 与 時点 の 値 との差 の平均 値(mean  change from  the baseline),平

均 変 化 率(mean 

  ２)個 人 毎 の 単 位 時 間 あ た りの 減 少(増

percent change) 加)量(も

ち ろ ん,線 形 に 減 少,増

加 が 期 待 され る ケ ー ス で あ り,回 帰 直 線 の傾 き と し て算 出) な どが 要 約 指 標 の代 表 選 手 で あ る.図29に

は,原 発 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症

患 者 に対 す る抗 高 脂 血 症 剤pravastatinとplaceboを 四 つ の 検 査 値 の 経 過 観 察 の 例 を示 した.表13は で あ る.最 終 投 与 時 点 で あ る第26週 い る.同 様 に 図30は,前 る,finasterideの

比 較 し た,臨 床 試 験Lでの そ の 統 計 解 析 を ま とめ た もの

時 点 で の 平均 変 化 率 を ｔ検 定 で 比 較 し て

立 腺 肥 大 症 患 者 の 尿 路 症 状 改 善 薬 と し て 知 られ て い

長 期 効 果 を確 認 す る た め の プ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲 検 無 作 為 化 平

行 群 間比 較 臨 床 試 験 で,そ

の 効 果 を 症 状 ス コ ア,前 立 腺 容 積 を観 察 し た もの で

あ る.解 析 方 法 は 個 人 毎 の最 後 の デ ー タ を用 い て,図30に

示 され て い る 平均 変

図28(Jonderko 

et al,Ｊ  Gastroenterol 

32  380-388 

1997)

図29 

(The  Pravastatin 

Multinational 

Study 

Group,Am 

Ｊ Cardaol 

72  1031-1037)

表13 

(The  Pravastatin 

Multinational 

Study 

Group,Am 

Ｊ Cardiol 

72  1031-1037)

図30 

(McConnell 

et al,Ｎ

 Engl  Ｊ Med 

338  557-567 

1998)

化(率)を

ｔ検 定 で 比 較 して い る.

  図31に は,非 イン ス リ ン依 存 型糖 尿 病患 者 にお い て経 口糖尿 病薬 で あ るtrogli tazoneの

２用 量 と, placeboを

比 較 し た無 作 為 化 並 行 群 間 比 較 臨 床 試 験 に お け

る空 腹 時 グ ル コ ー ス の 経 過 観 察 を示 す,表14に

示 す 結 果 はエ ン ドポ イン トで あ

る 「観 察 期 間の ８週 の ５回 の測 定値 の 平均 値(baseline)− 週 の ２回測 定 値 の 平 均 値 」 を 「参 加 施 設,baseline値 可 能 性 の あ る もの)と

治 療 期 間 の24∼26

」 を 共 変 量(交 絡 因子 の

し た共 分 散 分 析(analysis  of  covariance)で

解析 した も

の で あ る.   図32に

はHIV陽

性 患 者 に対 す るinterleukin-2の

効 果 を 検 討 し た 臨 床 試 験 で,代 数,CD8%の

抗 レ トロ ウ イル ス 治療 併 用

表 的 な 免 疫 指 標 で あ るCD4数, 

経 過 観 察 を示 し た.表15は

CD4%, 

こ の デ ー タ の統 計 解 析 結 果 で あ る.

個 人 毎 の 単 位 時 間 あ た りの 増 加(減 少)量

をエ ン ドポ イ ン ト とし た もの で,個

人 毎 に観 察 時 間 に対 す る 回帰 直 線 を計 算 し そ の 傾 きの 平 均 値(mean  差 をWilcoxonの

CD8

slope)の

順 位 和 検 定 で,ま た 交 絡 の 可 能 性 の あ る 「baseline値,他

の

変 数 」 を調 整 す る た め に 共 分 散 分 析 でWilcoxonの

検 定 の 結 果 を確 認 し て い る.

  最 後 に,ま だ 解 説 し て い な い 方 法 も含 め て,経

時 的 繰 り返 し測 定 デ ー タ の解

析 の 方 法 を ま とめ てみ よ う.   １)平 均 プ ロ フ ァ イ ル で 評価 す る方 法     ａ)時 点 毎 に 群 問比 較 す る.       観 察 時 点 毎 に 評 価 す る意 義 を 明確 に す る.ｔ 検 定, Wilcoxonの 順 位 和 検 定 な どが 利 用 で きる.評 価 を繰 り返 して い るの で,全 体 を 通 し て,唯 一 の 評 価 だ け が 必 要 な場 合 に は 適 さ な い.た だ,特 別 な 条 件 下 で は,Bonferroni型

多 重 比 較 法 を適 用 して,唯

一 つ の評 価

を 下 す 基 準 の作 成 は 可 能 で あ る.     ｂ)経 時 的 繰 り返 しデ ー タの 分散 分 析(repeated 

measurement 

anal

ysis of  variance)       特 に,動 物 実 験,短 期 間 の臨 床 研 究 な ど で,実 験(試 験)プ

ロト

コ ール に規 定 され た計 画 通 りデ ー タが 観 察 され た(途 中 脱 落が 少 な い)場

合 に は,処 理 の 効 果 を 検 討 す る 最 も良 い 方 法 で あ る.近 年,

こ の 分 野 で は,新 しい 優 れ た統 計 手 法 が 数 多 く提 案 され,世 界 的 に

図31(Schwartz 

表14(Schwartz 

*Values 

were 

†P＜0.001  ‡To  convert 

adjusted 

et al, Ｎ  Engl  Ｊ Med 

338  861-866 

et al, Ｎ  Engl  Ｊ Med  338  861-866 

for study  center 

for the  comparison  values  for glucose 

and  base-line 

1998)

1998)

value

.

with  placebo. to millimoles 

per liter, multiply 

by  0.056.

図32 

(Kovacs 

et al,New 

Engl 

Ｊ Med  335  1350-1356 

有 名 な統 計 ソ フ トBMDP,SAS,SPSSな

1996)

どで 実 行 可 能 可 能 で あ

るが,そ の計 算 に は,分 散 分析 モ デ ルへ の 十 分 な理 解 が 必 要 で あ る の でBiostatisticianの

協力 が必要 である．

２)個 体 別 の 反 応 プ ロ フ ァ イル に基 づ い て 評 価 す る方 法    ａ)個 体 毎 の プ ロ フ ァ イ ルか ら事 前 に決 め た 要約 指 標 を計 算 し,そ れ で 群 間比 較 を行 う.     ｂ)個 体 毎 の 反 応 プ ロ フ ァ イル を分 類 す る 方 法       日常 の 診 療 で よ く経 験 す る よ うに,同

じ薬 剤 を投 与 して も患 者 に

よって 反 応 プ ロ フ ァ イル は 大 き く異 な る.薬 に 反 応 して 検 査 値 が 改 善 方 向 へ 変 動 す る者 もい れ ば,検 査 値 の 変 化 の あ ま り見 られ な い 者,更

に は,期 待 に反 して悪 化 の方 向へ 変 動 す る 者 まで い る か らで

あ る.こ の 個 体 差(heterogeneity)は

純 系 の動 物 を 少 数 使 用 す る

実 験 で は見 過 ご され や す いが,例 数 の 多 い 臨床 試 験,疫 学 調 査 な ど

表15(Kovacs 

et al,New 

  *Data  are expressed  over  time.

Engd  Ｊ Med 

as the  mean(±SE)slope 

  †P values  were  not  adjusted 

for multiple 

335  1350-1356 

of the  indicated 

1996)

measure

comparisons.

で は 無 視 で きな い.こ の よ うな状 況 に 対 処 す る ため に は,改 善 の 程 度 をい くつ か の カテ ゴ リー,た と えば,「著 明 改 善,改 善,不 変,悪 化,著 明 悪 化 」 と分 類 す る方 法が 考 え られ る.も ち ろ ん,従 来 の 主 治 医 判 定 の よ う な主 観 的 な要 素 が 強 い もの適 切 で な く,誰 が 評 価 し て も(あ る程 度)同

じ評 価 が 可 能 な 基準 の 標 準 化 を工 夫 す る こ とが

重 要 で あ る.し か し,反 応 プ ロ フ ァ イル の 判 定 基 準 を事 前 に 決 定 す る のが 容 易 で な い 場 合 も少 な くな い.そ の 場 合 に は,統 計 学 的 に最 適 な 分 類 を して くれ る 方 法 を利 用 す る.   反 応 プ ロ フ ァ イル を分 類 す る方 法 の 一 つ にTangoの

方 法 が あ る.図33と

16に は そ の実 例 を 示 す.慢 性 肝 炎 患 者 を対 象 と し て 「log(GPT)の

表

減 少量」を

エ ン ドポ イ ン トと し た 無作 為 化 並 行 群 間 比 較 臨床 試 験 の例 で あ る.図33の

上

図33(Tango,Data   Hayashi 

Science 

Classification 

et al), Springer-Verlag 

247-254 

and 

Related 

1998)

Methods(eds 

by

表16(Tango,Data 

Science 

  by  Hayashi 

Classification 

et al),Springer-Verlag 

and  Related  247-254 

Methods(eds

1998)

の 図 で は投 与 開 始 時 点 か らの 差 を ｔ検 定 で検 定 した結 果 で あ るが 有 意 な 差 が 見 ら れ ない.し

か し,プ ロ フ ァ イル をTangoの

方 法 で分 類 す る と,図33の

図 に示 され て い る よ うな プ ロ フ ァ イ ルの 分 類(群

下の

に無 関 係 な)が な され,表16

に は 群 毎 の 分類 結 果 が 示 され て い る.こ の 結 果 で は ど ち らが 優 れ て い るか とい う解 釈 に は つ な が らな か った が,こ が あ る(p=0.023)と

の 分 類 表 にx2検

定 を適 用 す る と有 意 に差

い う結 果 が 導 か れ る.つ ま り,Ａ 群 は改 善 例 もあ るが 悪

化 例 も多 い の に 対 して,Ｂ 群 は 不 変 例 が 半 数 以 上 もい る とい う 「特 徴 」 が 現 れ て い た の で あ る.

５ 頻 度 の 比 較

  頻 度(frequency)を

問 題 に す る と き,日

る こ と な く使 用 し て い る.統 呼 ん で い る.ま た 場 合,こ

た,あ

本 語 で は 「割 合 」 と 「率 」 を 区 別 す

計 学 の テ キ ス ト で も,「母 比 率 の 差 の 検 定 」 な ど と

る 薬 剤 を 投 与 さ れ た 患 者120例

中 有 効 例 は96入

の 薬 剤 の 「有 効 率 」 は96/120*100=80%で

し て い る よ う で あ る.し は 区 別 し て い る.特

か し,英

に,疾

あ る と い う表 現 が 定 着

語 の 表 現 で は 明 確 に 「proportion」

と 「rate」

病 の 発 生 を 問題 に す る場 合 に は こ の二 つ は 明 確 に 区

別 し て 解 釈 し な け れ ば な ら な い.次

の 例 を参 考 に し て ほ しい.

  １)proportion,percentage:1998年10月 あ る 病 気 に 罹 患 し て い る,つ で あ る と い う.も

で あっ

１ 日 時 点 で, ｎ 人 中r人 ま り,有

ち ろ ん,10,000人

が

病 率(prevalence)はr/n*100% あ た りの 有 病 率 は10,000r/n人

で

あ る.   ２)rate:1998年

１ 月 １ 日 に 人 口 ｎ 人 生 存 し て い た 町 で1998年

ら1998年12月31日 の 場 合,10,000人

ま で の １ 年 間 に 死 亡 し た 住 民 がr人 あ た り の 死 亡 率(death 

１ 月 １ 日か で あ っ た.こ

rate)は

        ａ)r/n*10,000人(/年)         ｂ)r/n*12*10,000人(/月)         ｃ)r/n*365*10,000人(/日)       と い ろ い ろ と 表 現 で き る(も

ち ろ ん,月,日

単 位 の 死 亡 率 は死 亡 率 一 様

性 を 仮 定 し た 近 似 で あ る 〉. つ ま り,rateは

単 位 時 間 あ た り の 「速 度,強

テ ー ジ で 表 現 で き るproportionで

度 」 を 表 現 す る も の で,パ

は な い こ と に 注 意 し た い.分

ーセ ン

母 は 人数 で は

表17(Godlward 

et al,Lancet 

*ldentified  through  the national  orthopaedic  Table 

１:Incidence 

aged 

under 

within 

351  1149-1152 

surveillance  scheme

of first  operative 

５  years 

per  1000 

1998)

procedure 

livebirths 

. in  children

by  country 

of  birth

the  UK

な く人 時 間(person-time)と

呼 ば れ る 「延 時 間 数 」 で あ り,上 記 の 例 の よ う に,

単 位 時 間 を 変 え れ ば 数 値 が 異 な る の で あ る.表17に い て1993年

４ 月 か ら1994年

はUnited 

４ 月 ま で の １年 間 の 出 生 児1000人

Kingdomに

あ た りの 先 天

的 股 関 節 脱 臼 の た め に 外 科 手 術 を 受 け た 児 童 数 を 「incidence  of surgery」 て 表 現 し,カ

お

とし

ン ト リ ー 別 に 比 較 し た も の で あ る.

5.1  ２群 だ け の割 合 の 単純 比 較

  5.1.1 

独 立

  さ て 図34に

な ２群

は 「胃癌 患 者 の 症 状 改 善 率 」 の ２種 類 の 薬 剤 を単純 に比 較 した例

を示 す.こ の 場 合 に はx2検

定(Yatesの

連 続 修 正 項 含 む1が

よ く利 用 さ れ る.

しか し母 乳 と人 工 乳 で 小 児 の 不 正 咬 合 の発 生 頻度 を比 較 した 調査(図35)の

例

の よ うに,一 方 の 群 で の 頻 度 が ０,１,２な ど の よ うに,極 め て小 さい頻 度 割 合 を 比 較 す る場 合 に はFisherの

正 確 な検 定(Fisher's  exact test)を 利 用 す る.こ

の 方 法 は 直 接 確 率 計 算 法 と も呼 ば れ て い る.

  5.1.2 

対 応 の あ る(相 関 の あ る)２ 群

  図36に

は 血 清IgE抗

の 感 度(sensitivity)を

体 の ２種 類 の 定 量 検 査 法,RAST法 比 較 した結 果 を示 した.こ

を適 用 し た か の 印 象 を与 え るが,実

と ス ク ラ ッチ法,

れ だ け の 情 報 で はx2検

定

は,こ の よ うな 検 査 法 の 比 較 で は,同 − 検

図34  ある宣伝広告 から

図35  不 正咬合 の頻度 と育児法

図36  血清IgE抗 体 の定 量検査 法の感 度の比較

体 を ２種 類 の 方 法 で 検 査 す る 場 合 が 多 く,そ (RAST,ス

ク ラ ッ チ)の

の 結 果 は,同

一検体 の検査 結果が

組 み 合 わ せ と し て 「(+,+),(+,-),(-,+),(-,-)」

ず れ と な る か が わ か る よ う に 表18の

結 果 に ま と め る べ き で あ る.こ

のい の場合 の

表18  血清IgE抗 体の定量検査法の比較

McNemar 

表19 

ア セ プ トロ ー ル の 二 重 盲 検 ク ロ ス オ ーバ ー 臨 床 試 験

McNemar 

比 較 に はMcNemarの

test:x2=11.25(p=0.0008)

test:x2=3.125(p=0.077)

検 定 を 適 用 す る*１).表19に

を 二 重 盲 検 ク ロ ス オ ー バ ー(cross  over)比 McNemarの

は狭 心 症 の ２種 類 の 経 口 薬

較 試 験 で 行 っ た 結 果 を 示 す.同

様 に

検 定 を 適 用 し た 例 で あ る.

5.2  順 序 カ テ ゴ リ − 分 類 デ ー タ の ２群 の 単 純 比 較

  表20は,慢

性 肝 炎 に対 す る グ リチ ロ ン錠 二 号 の プ ラセ ボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群

間比 較 臨 床 試 験 に お け る有 効 性(著

明 改 善,改 善,等)の

比 較 結 果 で あ る.こ

の よ うな 順 序 カ テ ゴ リ ー分 類 に よ る ２群 比 較 は 連 続 量 の デ ー タ と 同 じ よ うに, Wilcoxonの

順位 和 検 定 を適 用 す る.こ の 表 で は,更 に,有 効 以 上 の有 効 率,等

の 比 較 を2×2分

割 表 のx2検

定 で 繰 り返 し て い るが,あ

くまでWilcoxonの

順 位 和 検 定 で 全 体 の 差 を 検 定 す る の が 主 要 目的 で あ り,そ こで 有 意 差 が 見 られ た 場 合 に 限 りど こ の割 合 の 差 が 大 きい か 否 か をx2検

定 で 探 索 す る とい う手 続

きが プ ロ トコ ー ル に 明記 され て い る. *１)感

度 の比 較 に は 特 異 度(specificity)を

共 通 の 値 に設 定 し なけ れ ば な ら な い

表20グ

リチ ロ ン群 お よ びプ ラセ ボ群 にお け る,主

治 医 に よる 判 定   (矢 野 右 人,他,臨

床 と研 究66  2629-44  1989)

表21  最終総 合効 果

*:p＜0

.05

(TJN-318-ク

リー ム 研 究 班,西

  も ち ろ ん,最 例 え ば,表21に

日 皮 膚54 

977-992 

1992)

初 か ら有 効 率 を プ ラ イ マ リ ー エ ン ド ポ イ ン ト と す る こ と も 多 い. は 新 薬 で あ る 皮 膚 真 菌 症 に 対 す るTJN-318ク

リ ー ム 剤 と対 照

薬 ビ フ ォ ナ ゾ ー ル と の 二 重 盲 検 平 行 群 間 比 較 試 験 で 有 効 性 の 結 果 を 示 す.本 験 で は,有

効 率 に 関 す る 同 等 性(clinical  equivalence,最

inferiority)の

検 定 が 目 的 で あ る.こ

等 性 検 定 を 適 用 す る.こ

試

近 で は 非 劣 性non-

の よ う な 場 合 に はYanagawa-Tangoの

の 場 合 の 仮 説 は,△=0.1と

同

して,

帰 無 仮 説H0:pnew-pstand-△ 対 立 仮 説H1:pnew＞pstand-△ で あ る.つ

ま り,TJN-318が

ビ フ ォ ナ ゾ ー ル よ り10%以

は な い こ と を 検 証 す る の が 目 的 で あ る.同 す べ て(カ

ン ジ ダ 性 間 擦 疹 はp値=0.063と,ぎ

上 有効 率 が 劣 る こ と

時 に 進 行 した 六 つ の 疾 患 の ほ と ん ど り ぎ り で Ｎ.Ｓ.で あ っ た)で

表22Clinical 

assessment 

  systems 

Tango's 

for  soft 

of  treatments  contact 

in  cross-over 

trials 

of disinfection

lenses

test:

{

Z=1.709(One-tailed 

p-value=0.044)

90%Confidence 

表23 

Interval 

献 血 者(初

-0.096 

∼  0.0365

回)のC100-3抗

体 陽性 率 の 日本 の 地域 比 較

同等 性 が 確 認 さ れ て い る こ とは注 目す べ きで あ る.慎 重 な 目標 症 例 数 の検 討 が 効 を奏 した の で あ ろ う.   表22は,コ 性(こ

ン タ ク ト レ ンズ の新 しい消 毒 法 と従 来 法 との 有 効 率 に関 す る 同等

こ で も,△=0.1)を

検 証 す るた め の,無 作 為 化 ク ロ ス オ ー バ ー比 較 試

験 の 例 で あ る.対 応 の あ る 同 等性 検 定 はTangoの

検 定 な ら び に信 頼 区 間 が 利 用

で き る.

5.3 

  表23に

はC100-3抗

３群 以 上 の 単 純 比 較

体 陽 性 率 の 地 域 比 較 を示 し た もの で あ る.こ の ５群

(互 い に独 立 な)の 割 合 の 比 較 の ため の 統 計 解 析 の基 本 的 手 順 は平 均 値 の そ れ と 同様 で あ る. 統 計 学 の セ ン スNo.29 多 群 比 較 の 基 本 的手 順

１

まず,k(=5)群

間 に全 く差 が な い か 否 か の 仮 説 を検 定(有 意 水 準

  α)す るの が 基 本 で あ る.す な わ ち,         H0:p1=...=p5(５         H1:H0は  

群 の 母 陽 性 率 は全 く等 しい)

成 り立 た な い

この 検 討 に は 自由 度k-1(=4)のx2検

定,ま

た はFisherの

正確

な検 定 を利 用 す る. ２ この 結 果 で 有 意 差 が なけ れ ば,地 域 差 は な か った と結 論 す る. ３ 有 意 差 が 検 出 さ れ れ ば,次 の ス テ ップ と して,作 業 仮 説 に基 づ く 「興 味 あ る ２群 間 」 の 差 を検 討 す る.こ の 場 合 利 用 す る の は,2×2分 割 表 のx2検

定,ま

た は,Fisherの

正 確 な検 定 を利 用 す る.

平 均 値 の 比 較 の 場 合 と同様 に多 群 比 較 にお い て最 初 か ら ２群 比 較 を繰 り返 す こ と は適 切 で は な い こ と を強 調 した い.

5.4  ３種 類 以 上 の 薬 剤 濃 度,曝

  この よ うな 実験,調 説)は

露 量 等 の 効 果 ・リ ス ク の 評 価

査 研 究 に お け る典 型 的 な作 業仮 説(統 計 用 語 で は対 立 仮

次 の よ う に な る. 統 計 学 の セ ン スNo.30 用 量 反 応 関係 の 解析 法

単 調 反 応 と し て の 用 量 反 応 関 係(傾

向 性 検 定,ａ  test for trend)

pl〓...〓pm OR2〓...〓ORm  ⇒Cochran-Armitage検

(OR1=1で 定,拡

あ る)

張Mantel(Mantel-extension)法

ロ ジ ス テ ィッ ク 回 帰 分 析

(注)「 上 が り続 け て い る」(例:p1＜p2＜p3＜p4)こ は 上 記 の 方 法 だ け で は不 十 分 で,隣

と を検 証 す る に

り合 うカテ ゴ リー 毎 にx2検

定 などで

有 意 な 増 加 を 示 して い るか 検 定 を 繰 り返 す 必 要 が あ る.

  まず,最 初 の例 と して,カ ル シ ウム摂 取 が腎 結 石 の リス クを高 め る のか 低 め る の か,と い う問題 に対 す る前 向 き コホ ー ト研 究 の結 果 の 一 部 を表24に

示 す.腎 結

石 の 病 歴 の な い男 性 を対 象 に,調 査 開始 時点 で 属性,食 物 栄 養 摂 取 量,そ の他 を調 査 し,４ 年 間 の 追跡 調 査 で 腎 結 石 の発 症 を調 査 した もの で あ る,追 跡 対 象 をカ ル シ ウ ム摂 取 量 の ５分 位 数(quintile)で,20%点

未 満,20∼40,40∼60,60∼80,80%

点 以 上 の ５群 に 分類 し,腎 結 石発 症 率 を年齢 調整,多 変量 調 整 して,カ ル シ ウム 摂 取 の 最 も少 な い 群(下 位20%)に

対 す る相 対 危 険 度 で発 症 リス ク を検 討 して

い る.多 変 量 調 整 に よ る摂 取 量 の最 も多 い 群(上 位20%)の 信 頼 区 間0.49∼0.90で

相 対 危 険度 は0.66,

あ り,傾 向性 検 定 の 結 果 も有 意 な低 下 を示 し,カ ル シ

ウ ム 摂 取 は腎 結 石 の リス ク を低 め る とい う結 論 を導 き出 した.な お,年 齢 調 整 は拡 張Mantel法,多

変 量 調 整 は ロ ジ ス テ ィッ ク 回帰 分 析 を利 用 して い る.ま

た,傾 向 性 検 定 はx2値

で は な く方 向 性 を示 すx値

を示 して い る,

  次 に フ ラ ンス の 塩 化 ビニ ー ル重 合 プ ラ ン トで の作 業 者 で塩 化 ビニ ー ル 曝 露 量 と,p53  proteinの 突 然 変 異 の リス ク の量 反 応 関 係 を調 べ た 患 者 対 照 調 査 の 結 果 を紹介 し よ う(表25).無

調 整 の 粗 オ ッズ 比(crude  odds ratio)の 有 意 差 検

定 と信 頼 区 間 はMantel-Haenszelの

方 法,三

つ の 交 絡 因 子 で あ る年 齢,喫 煙,

ア ル コー ル摂 取 で 調 整 した 調 整 済 み オ ッズ比(adjusted  odds ratio)は ロ ジス テ ィック 回帰 分 析 で 計 算 した もの で あ る.傾 向性 検 定 もロ ジ ス テ ィック回 帰 分 析 を利 用 し て い る.   次 も,や は りフ ラ ンス で の 調査 結 果 で あ るが,La  Hague核

廃棄物再処理工場

の 近 くで 若 い 人 々の あ い だ に 白血 病 が 多 く発 生 して い る とい う結 果 を ま とめ た 研 究 で あ る.表26は

子 供 時 代 に再 処 理 工 場 付 近 の浜 辺 に 海水 浴 な どで通 った 回

数,魚 貝 類 の 摂取,井 戸 水 を飲 ん だ か否 か,な

どの ラ イ フス タ イ ルの 要 因 と白血

病 へ の リス ク を 「性,年 齢,出 生 地 」 を マ ッチ させ たmatched  case-controlで 調 査 し,オ ッズ比(近 似 的 に相 対 危 険 度)で

ま とめ た結 果 で あ る.こ の 論 文 で は

Ｎ Engd  Ｊ  Med  328  833-838  1993)

年 齢 調 整 カル シ ウ ム摂 取 で の 腎 結 石 の 発 症 率 と 相 対 危 険 度(PR)(Curhan 

et al,

  ‡A chi value  of more  than  1.96 denotes  ａ Ｐ value  of less than O.05.The 

sign of the chi value  indicates  the direction  ofthe  trend.

  †Group  l had dietary calcium  values  below  the first  quintile for the group(lowest  intake),group  ２ values between  the first  and  second  quintiles,group   second  and  third quintiles, group  ４ values  between  the third and  fourth  quintiles, and  gloup  ５ values  above  the fourth quintile(highest  intake),

３ values  between  the

  *RR  denotes  the relative risk as compared  with  the group  with the lowest  calcium  intake,and  CI confidence  interval.The  multivariate  model  included  age(in  five-year  age categories),profession,use  of thiazide  diuretics(yes  or no),alcohol(eight  categories),and  dietary  intake  of animal  protein,potassium,and  fluid(quintile  groups).

表24 

表25(Smith 

*Fbrtrend

,ρ

†Cl,confidence  ‡Fortrend,ρ

et al, Am 

Ｊ Epidevniol 

147  302-308 

1998)

＜0.00001. interval. ＜0.0001.Adjusted 

for age,smoking 

status，and 

alcohol 

consumption.

relative riskと 記 述 され て い る が 白血 病 の 発 生 が 稀 で あ る た め オ ッズ比 は 近 似 的 にrelative riskと な る.傾 向 性 検 定 を含 め た す べ ての 計 算 は,１)マ が と られ て い る,２)症 例 数 が 小 さ い,の

ッチ ング

２点 か ら,通 常 の ロジ ス テ ィック 回帰

分 析 で は な く,条 件 付 ロ ジス テ ィック 回帰 分 析 の 正確 な方 法(exact  conditional logistic  regression)を   表27は

利 用 して い る

大 気 汚 染 が 呼吸 器 に 及 ぼ す 影 響 を解 明す る 目的 で東 京 都 で行 っ た調 査

で あ る,過 去10年

間 の二 酸 化 窒 素 の 年 平均 値 の 高 低 よ り選 定 した青 梅 市(低 濃

度 地 区 〉,福 生市(中 濃 度 地 区),豊 島 区 の 長 崎 地 区 と巣 鴨 地 区(両 地 区 と も同程 度 の 高 濃 度 地 区)の 小 学 校 学 童 を対 象 に呼 吸 器 症 状(持 続 性 せ き,た ん,な

ど

８つ の 組 み 合 わせ 症 状)を ア ンケ ー ト調 査 した結 果 の 一 部 で あ る.ロ ジス テ ィッ ク 回 帰 分 析 を利 用 し て,低 濃 度 地 区 を 基 準 群(reference  group>と

した オ ッズ

比 の 有 意 差 検 定 と傾 向性 の検 定 を して い る.結 果 は ５つ の組 み 合 わせ 症 状 で 大 気 汚 染 の 影 響 が 見 ら れ る.

5.5 

  臨 床 検 査 技 術,特

一 致 性 と再 現 性

に測定 機 器 の進 歩 に よ り最 近 の検 査 値 の精 度(再 現 性)と 正

確 度 は 一 部 の 酵 素 系 を除 い て昔 に比 べ る と非 常 に 良 くな っ て い る 。 しか し,人 が 測 定 ・評 価 す る場 合 は ど うだ ろ うか?た

と え ば,

  １)エ ン ドポ イ ン トを それ ぞ れ の 担 当 医 師が 評 価 しなけ れ ば な らな い 臨床 試 験 に お い て は,担

当医 師 間 の 評 価 の一 致 性(inter-rater  agreement)を

十

.

†Ｐ  value for trend.

*Not  oalculated

表26(Pobel 

and  Viel,BMJ 

314  101-106 

1997)

表27 

ロ ジス テ ィッ ク回帰 分析 結 果(オ

ッズ 比)

†=p＜0,10,*１:P＜0.05,*２:P＜0.01,*３=p<0.001 ¶ １:数 値 変 数 と し て 青 梅 １,福 生 ２,豊 島(長

崎 ・巣 鴨)３

と した.

     分 に 検 討 し標 準 化 を 図 る必 要 が あ るの に,検 討 され て い な い こ とが 多 い,   ２)疫 学 調 査 な ど で行 わ れ る ア ンケ ー ト調 査 で は,そ て い な い ま ま調 査 が 実 施 され て い る.少 性(reproducibility)を

の 精 度 が よ く検 討 され

な く と もア ンケ ー ト調 査 の 再 現

検 討 す る必 要 が あ る,

な ど,科 学研 究 に 利 用 す る 「評 価 ・測 定 法 」 の 精 度 が お ろ そ か に され て い る の で は ない だ ろ うか?こ

れ で はそ の 結 果 は信 憑 性 に 欠 け る と言 わ れ て も返 答 の し

よ うが な い で あ ろ う.   この よ う な カ テ ゴ リー反 応 で の 一 致 性 ・再 現 性 を測 る指 標 にCohenの

一致

係 数 κ(kappa  coefficient),重 み付 き一 致 係 数 κw(weighted  kappa,順

序カ

テ ゴ リー の 場 合)が の解 釈 は表28の   表29は

利 用 され て い る.相 関 係 数 と同 様 に 範 囲[０,１】を と り,そ

通 りで あ る.

２人 の 放 射 線 専 門医 の評 価 の 違 い を乳 房 Ｘ 線 像 で検 討 した もの で あ

る.評 価 が 順 序 カ テ ゴ リー で あ る の で 重 み 付 き κw=0.57と 28の 解 釈 か らは まず まず で あ る が,エ

計 算 さ れ る.表

ン ドポ イ ン トの 評 価 と して は低 い の で は

表28  κ係数 の解釈

表29Assessments        (Boyd 

of 85 xeromammograms  et al, Ｊ Nat  Cancer 

表30食

by two  radiologists

Inst  68  357-363 

1982)

物 摂 取 頻度 ア ン ケー ト調 査 の 繰 り返 し

な い だ ろ うか?   表30は,あ

る栄 養 調 査 の食 物 摂 取 頻 度 調査 の 信 頼 性 を検 討 す る た め に 同 一 調

査 対 象 に対 して,２ 回(１ 週 間 の 間 隔 を置 い て 〉同 じア ンケ ー ト調 査 を実 施 した も の の １項 目で あ る.再 現 性(２ 回 の 一 致 性)の て い る.残 念 な が ら κ=0.378(p＜0.01)と は大 き くない.

尺 度 と して κ 係 数 が 計 算 され

統 計 学 的 に は 有 意 で あ るが再 現 性

  な お,こ れ らの 精 度 を向 上 す る 方 法 に は,１)そ ２)通 常 一 つ だけ の 評 価,項 数 用 意 す る,な

の評 価 ・項 目 自体 を改 善す る,

目で は再 現 性 に乏 しい の で 「内 容 の似 た 」項 目 を複

どの 方 法 が あ る.臨 床 試 験 の エ ン ドポ イ ン トで あ れ ば前 者,ア

ン ケ ー ト調 査 で は後 者 で あ ろ う.後 者 の場 合,用 意 した 複 数 の 項 目が 「似 た も の か 否 か 」 を測 定 す る尺 度 にCronbachの

α 係 数 が使 用 さ れ て い る.

6 イベ ン ト発 生 まで の 時 間 の比 較

  癌 の 臨 床 に お け る 治 療 効 果 の 判 定 の もの さ し と し て死 亡 まで の 時 間 の 長 さ, つ ま り,生 存 時 間,を 評 価 す る こ とが 多 い.し

か し,生 存 時 間 の 大 小 を単 純 に

比 較 す る こ と はで きな い.な ぜ な ら,治 療 中止,転

院 な どで 追 跡 不 能 が 生 じた

り,研 究 の 終 了 時 点 で は 多 くの 対 象 患 者 が 生 存 す る な どの 理 由 か ら,死 亡 時 点 のデ ー タが 入 手 で きな い こ とが 当然 起 こ り得 る か ら で あ る.

6.1  打 ち 切 りデ ー タ

  例 え ば,「３年 ２ カ 月 ま で は 生 存 して い た こ とが 確 認 され て い るが,そ わ か ら な い」 場 合,生 存 時 間 は 「３年 ２カ 月 」 とは で きな い.正

の後は

し くは 「３年 ２

カ 月 以 上 」 で あ り,こ の よ うな状 況 を 「打 ち切 りが 生 じた(censoring)」,こ よ うな デ ー タを 「打 ち切 りデ ー タ」(censored  data)と

の

い う.し たが って,打

ち切 りデ ー タが あ る以 上,残 念 な が ら前 節 で解 説 した,「死 亡 まで の時 間 の 長 さ の 平 均 値,中 央 値 」,ま た は,「５年 生 存 率 」 とい っ た 頻 度 な ど も単 純 には計 算 で きな い の で あ る.   そ こで,打

ち切 りの可 能性 が あ り,興 味 あ る イベ ン ト(event)が

発 生す るま

で の 時 間 の 長 さ を評 価 す る ため に登 場 す る統 計 手 法 が 「イベ ン ト発 生 まで の 時 間 を 生存 」 とす る生 存 率 曲線(survival  curve)の

推 定 法 で あ る.そ の 方 法 と し

てKaplan-Meier法

は有 名 で あ る.イ ベ ン トは 死 亡 だ け で な く,脳 卒 中,心 筋

梗 塞 な ど の発 生,あ

る病 気 の 再 発,寛

時 間 の 「平 均 値,中

央 値,５ 年 生 存 率 」 とそ の信 頼 区 間 な どが 推 定 で き るの で

解 で あ っ た りす る.生 存 率 曲線 か ら生 存

あ る.   た だ し,こ

こ で 注 意 し た い の は,い

く ら 打 ち 切 りデ ー タ が 解 析 で き る と い っ

て も 「イ ベ ン ト発 生 と 関 連 し て い る 打 ち 切 り(informative  析 で き な い こ と で あ る.例

え ば,患

生 存 時 間 が 長 く な る 方 へ バ イ ア ス が 生 じ る.解 慮 の 事 故,引

は解

者 の 状 態 が 悪 化 して き た た め 担 当 医 へ の 信

頼 に 疑 問 を 持 ち 転 院 し て し ま っ た 場 合 のcensoringが

デ ー タ は,不

censoring)」

そ う で あ る.こ

の 場 合 は,

析 に 正 し く利 用 で き る 打 ち 切 り

っ越 しな ど の イベ ン トの発 生 と は無 関係 に 起 こ る原

因 で 打 ち 切 ら れ た(non-informative 

censoring)デ

ー タ で あ る.代

表 的 な方 法

は 次 に 示 す 通 り で あ る.

統 計 学 の セ ン スNo.31 イベ ン ト発 生 ま で の 時 間 の解 析 法

１)生 存 率 曲線 の 推 定 のKaplan-Meier法 ２)生 存 率 曲線 の 差 の 検 定log-rank検 ３)交 絡(予

後)因

定

子 を 調 整 し た 治 療 効 果 の評 価 の た め のCox比

ザ ー ドモ デ ル(こ

例ハ

の方 法 は 「比 例 ハ ザ ー ド」 と い うか な り厳 し い 仮

定 し た 方 法 で あ る た め そ の 適合 度 の チ ェッ クは 重 要 で あ り,安 易 に 適 用 すべ きで は な い)   図37は

急 性 呼 吸 窮 迫 症 候 群 の 患 者 に対 す る 防 御 的 換 気 法 と従 来 型 の 換 気 法

を,無 作 為 化 並 行 群 間比 較 臨床 試 験 で28日 こ の 生 存 曲線 はKaplan-Meier法 交 絡 因子(追

まで の 生 存 率 を比 較 した結 果 で あ る.

で 推 定 し,生 存 率 の 差 の 検 定(P＜0.001)は

跡 開 始 時 点 で のAPACHE 

ザ ー ドモ デ ル で 実 施 され て い る.図

IIス コア)を

調 整 し たCoxの

比例ハ

を描 く上 で 注 目 した い の は,主 要 観 察 時 点

で 追 跡 可 能 な 患 者 数(No.of  patients at risk)が 表 示 され て い る こ とで あ る.   図38と

表31は

慢 性 骨 髄 性 白血 病 患 者 に 対 し て,あ

る プ ロ トコ ール の 下 で

実 施 され て きた 非 血 縁 ドナ ーか ら の 骨 髄 移 植 の 有 効 性 と安 全 性 を検 討 し,好 ま し い 転 帰 を 予 測 す る 背 景 因子(変

数)を 探 索 す る 目的 で 行 わ れ た 臨床 調 査 デ ー

タ の 解 析 結 果 の 一 部 で あ る.全 体 の ５年 生 存 率 は57%で

あ っ たが,図38に

図37(Britto 

et al,New 

Engl  Ｊ Med 

は 層 別 生 存 率 曲 線 のKaplan-Meier推 例 ハ ザ ー ド モ デ ル(論 (relative risk)が

338  347-354 

定 値 が 示 さ れ て い る.表31に

文 で はmultivariate 

示 さ れ て い る.そ

analysis)で

はCox比

推 定 され た相 対 リス ク

れ か ら 判 断 す る と,「年 齢50歳

か ら 移 植 ま で の 待 ち 時 間 が ３ 年 以 上,HLA-DRB1ミ あ る 」 患 者 の 予 後 は 悪 い.た

1998)

以 上,診

ス マ ッ チ が あ り,肥

だ,fluconazole,ganciclovirの

断 満で

予 防 的投 与 に よ っ

て 生 存 率 は 改 善 し て い る.   図39は

局 所 進 行 性 前 立 腺 癌 患 者 に 対 す る 放 射 線 外 部 照 射 療 法 単 独 と,放

療 法 にgoserelin投 存 率 曲 線(上

る.無

与 を 併 用 し た 群 と の 無 作 為 化 並 行 群 間 比 較 臨 床 試 験 で の,生

の 図)と

推 定 とlog-rank検

無 症 候(disease-free)率

定 の 結 果(両

症 候 期 間(disease-free 

曲 線(下

方 の 結 果 もp＜0.001で

interval)の

計 算 は,死

の 図)のKaplan-Meier 有 意 差 あ り)で 亡 も 含 め て,事

頼 区 間(CI,confidence 

interval)はKaplan-Meier推

あ

前に決め

ら れ た 症 候 が 一 つ で も発 現 す れ ば そ れ を イ ベ ン ト と し た も の で あ る.５ 率 と そ の95%信

射線

年生存 定値

図38(Hansen 

et al,Ｎ

 Engl  Ｊ Med 

338  962-968 

1998)

表31(Hansen 

  *This 

et al,Ｎ  Engl  Ｊ Med 

is the  reference 

  †Body-weight  index  ments  of  25  pcrcent.   ‡CMV 

denotes 

  §Patients 

or had 

tigenemia 

detected 

1998)

group. was  modeled 

as a continuous 

variable, 

with 

incre

cytomegalovirus.

in this  category 

graftment 

338  962-968 

received 

ganciclovir 

  patients  in this catcgory(86  laxis  against  fungal  infection.

ganciclovir 

available 

by weekly 

at the  time 

in the  event 

monitoring. 

Forty-nine 

percent)also 

receivcd 

of  initial  en

of cytomegalovirus 

an

of the  57  seropositive fluconazole 

as prophy

   ¶Patients  in this category  did  not  receive  ganciclovir  at the  tiｍe  of initial engraftment  and  did  not  have  ganciclovir  available  in the  event  of cytomeg alovirus 

antigenemia. 

(３ percent)received 

Only 

1 of the  34  seropositive 

fluconazole 

as prophylaxis 

か ら 併 用 群 が79%(95%CI:72∼86%)で 62%(95CI:52∼72%)と に な る.５

計 算 さ れ,併

年 無 症 候 率 も 同 様 に,併

が48%(95%CI:38∼58%)で

patients 

against 

in this category

fungal 

infection.

あ る の に 対 し,放

射 線療法単独 群は

用 に よ り79-62=17%増

え た こと

用 群 が85%(95%CI:78∼92%),単

あ り,併

用 に よ り85-48=37%増

独群 加 した こ

図39(Bolla 

et al, Ｎ Engl  Ｊ  Med 

337  295-300,1997)

と に な る.な お,こ ∼55%の

増 加(無

に して3.8∼5.8年

の 臨床 試 験 で は併 用 群 の ５年 無 症 候 率 に単 独 群 に比 して40 症 候 期 間 の分 布 に指 数 分布 を仮 定 す る と無 症 候 期 間の 中央 値 の 増 加)を

見 込 ん で有 意 水 準 ５%,検

数 を計 算 して い る.無 作 為 割 り付 け は,割

  図40は

で の 平 均 血 漿LDLコ (incidence)曲

リス ク 減 少 率

漿 コ レス テ ロ ー ル が250mg/dl以

与 群 とplacebo投

与 群 の二重 盲検 比較 臨床試験

レス テ ロ ー ル の経 過 の 比 較(上

線 の 比 較(下

期 など

用 い て い る.

高 コ レス テ ロ ー ル 血 症 の 男 性(血

上 〉 に対 す るpravastatin投

最小 症 例

り付 け セ ン ター で,施 設,病

４変 数 で層 別 し最 小 化 法(minimization)を

6.2 

出力80%で

の 図)で あ る.こ

の 図)と

イベ ン ト発 生率

こ で イベ ン ト とは 「心 筋 梗 塞 の

発 生 ま た は冠 状 動 脈 性 心 疾 患 で の 死 亡 」 で あ る.さ て イベ ン ト発 生 率=1-生

存率

で あ る か ら こ の 発 生 率 曲 線 はKaplan-Meier推 し い.有

意 差 検 定 は 生 存 曲 線 と 同 様 にlog-rank検

に 幾 つ か の 指 標 が 計 算 さ れ て い る が,5年 risk at ５ yr)は

ら 引 い た も の に等

定 が 適 用 可 能 で あ る.表32

絶 対 パ ー セ ン ト ・リ ス ク(absolute%

い わ ゆ る ５ 年 発 生 率 で あ る,placebo群

群 は5.5%でpravastatin投 32に

定 値 を1.0か

与 に よ り2.4%の

は7.9%, 

pravastatin

絶 対 リ ス ク が 減 少 し て い る.表

は 様 々 に 定 義 さ れ た エ ン ド ポ イ ン ト に 対 す る 結 果 が 示 さ れ て い る.そ

こに

は重 要 な指 標

統 計 学 の セ ン スNo.32 リ ス ク 減 少 率(risk  reduction)

が 使 用 さ れ て い る.こ

れ はpravastatinを

投 与 す る こ と で, placeboに

イ ベ ン ト発 生 の リ ス ク が 何 パ ー セ ン ト減 少 す る か?を 程 の ５年 時 点 の 絶 対 リ ス ク を 利 用 す る と2.4/7.9=30.3%と 療 期 間 全 体 を通 し て 推 定 す る た め に はCoxの Coxモ

デ ル か ら 計 算 さ れ るpravastatinのplaceboに

比 較 して

意 味 す る も の で あ る.先 計 算 で き る が,治

比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル で 推 定 す る. 対 す る イ ベ ン ト発 生 の 相

図40(Shepherd 

et al, Ｎ Engl  Ｊ  Med 

333  130-137 

1995)

表32(Shepherd 

et al, Ｎ  Engl  Ｊ Med 

333  130-137 

1995)

         Table  ２. End  Points  of the  Study.*

  *The  Ｐ values  are based  on  the log-rank  test. No  formal  analysis  was  carried  out for events  with  a low  incidence.  Cl denotes  confidence  interval,CHD  coronary  heart disease, MI  myocardial  infarction. PTCA  percutaneous  transluminal  cor ovary  angioplasty,and 

CABG 

coronary-artery 

対 リ ス ク(relative  risk)の

bypass  graft.

推 定 値RRを

用いて

risk  reduction=(1-RR) 

と計 算 で き る.そ

の 結 果31%(95%信

(%)

頼 区 間:17∼43%)と

推 定 さ れ て い る.

一実は,この指標を利用すると,欧米でよく利用されている治療効果のもう   つの指標 NNT=number 

needed 

to  treat

が 計 算 で きる.直 訳 す る と 「治 療 に必 要 な患 者 数 」 とな る.な ん の こ とか 理 解 に

苦 し む が,こ

れ は 「一 つ の イ ベ ン ト発 生 を 予 防 す る の に 治 療 し な け れ ば な ら な

い 患 者 数(number  を 意 味 す る.つ

of patients  needed  to be treated  to prevent  one  event)」

ま り1000人

の 患 者 を 治 療 して よ うや く １人 の 患 者 を救 うこ と

が で き る 場 合 こ の 治 療 法 のNNTは1000人

で あ る と い う. NNTが

少 な い ほ ど 治 療 法 が 効 果 あ る わ け で あ る.さ

で あ る.た

と え ば,図40の

て,そ

少 なけ れ ば

の 計 算 法 で あ る が,

ケース では

と計 算 さ れ る.   も し,治 療 しな く と も イベ ン ト発 生 の 低 い 疾 患 で あ れ ばい く ら新 治 療 の リス ク 減 少 率 が 大 き くと も,NNTが

大 き くな り,副 作 用 発 生 頻 度 との バ ラ ンス か ら

治 療 しな い で お こ う と い う治療 方針 の 意 志 決 定 に重 要 な情 報 を与 え るの で あ る.

6.3競

合

リ

ス

ク

  次 は肝 硬 変 患 者 に対 す る肝 癌 発 生 予 防 を 目的 と して,従 来 の 治 療 薬 群 を対 照 と して,そ れ に漢 方 薬 小 柴 胡 湯 を併 用 した群 との 無 作 為 化 非 盲 検 比 較 臨床 試 験 の 結 果 を紹 介 しよ う.こ こで の イベ ン トは 「肝 癌 発 生 」で あ る.図41に 発 生 率 曲線,図42に

は生 存 率 曲線 のKaplan-Meier推

は肝癌

定 値 を示 す.両 方 の 結 果

と も統 計 学 的 有 意 差 に は わず か の とこ ろで 及 ば なか った が(発 生 率:p=0.071, 生 存 率:p=0.053),予

防 的 効 果 あ り と認 め られ た論 文 で あ る.し か し,こ こ

で 図41の 検 定 手 法 に注 目 した い.log-rank検 て い る.肝 癌 発 生 率 曲線 も 「1-Kaplan-Meier」

定 で は な く,Grayの

検 定 とな っ

と は異 な る 「crude発 生 曲線 」

で あ る.追 跡 期 間 中 に本 試 験 の エ ン ドポ イン トで あ る 「肝 癌 」 を発 生 す る前 に そ の 他 の 疾 患 で死 亡 す る ケ ー ス が 多 く観 察 さ れ た場 合,「そ の他 の疾 患 での 死 亡 」 の 発 生 時 点 を 「打 ち切 りデ ー タ」 と して解 析 す るKaplan-Meier推 検 定 は適 当 で は な く,crude発

生 曲線 とGrayの

定 とIog-rank

検 定が適 当 となるケ ースがあ

る か らで あ る.こ の 「そ の 他 の 疾 患 で の 死 亡 」 に よ り当 該 イ ベ ン トの 発 生 時 点

図41(Oka 

図42(Oka 

et al, Cancer 

76  743-749 

1995)

et al, Caner 

76  743-749 

1995)

の デ ー タ が 得 ら れ な い 場 合,「 そ の 他 の 疾 患 」 を 競 合 リ ス ク(competing  と い う.つ

ま り,無

risk)

視 で き な い 競 合 リス ク が 存 在 す る 場 合,

H0:併

用 群 と対 照 群 との 間 に効 果 の 差 は な い.

H1:併

用 群 は対 照 群 よ り肝 癌 発 生 の 予 防効 果 は大 きい,し か し そ の 他 の イベ ン ト発 生 に対 す る予 防効 果 に は差 が な い.

と い う検 定 仮 説 に対 して はGrayの

検 定 が 適 切 とな る,た

だ し,

H0:併

用 群 と対 照 群 との 間 に効 果 の 差 は な い.

H1:併

用 群 は 対 照 群 よ り肝 癌 発 生 の 予 防 効 果 は大 き く そ の他 の イベ ン ト発 生 の 予 防効 果 も期 待 され る.

と い う 目 的 で 臨 床 試 験 の デ ザ イ ン を 計 画 す る の で あ れ ば,前 で 解 説 し た 無 症 候 期 間(disease-free 

interval),つ

ま り,「肝 癌 発 生+そ

疾 患 で の 死 亡 」 を イ ベ ン ト と した 生 存 期 間 の 長 さ をlog-rank検

図43 

(丹 後,が

ん 治 療 の あ ゆ み17  35-41が

の放 射 線 治 療 の例 の他 の

定で比較す るの

ん集 学 的 治療 研 究財 団1998)

が 適 当 な方 法 とな る.後 者 の仮 説 を検 証 して み る と,図43に 効 果(p=0.015)が

示 す よ うに有 意 な

検 出 され た.肝 癌発 生 率 曲線 はKaplan-Meier推

定 を利 用

して い る.小 柴 胡 湯 に は肝 癌 発 生 の 予 防 以 外 に も他 の イ ベ ン ト発 生 の 予 防 効 果 が あ る の か も しれ ない.競 合 リス クが 存 在 す る 場 合 に は こ の 例 の よ う に解析 方 針 が 少 々厄 介 とな るの で デ ザ イ ン時 点 でBiostatisticianに

相 談 され た い.

７ 付      録

こ こ で は,も

う少 し詳 し く説 明 した い 重 要 な概 念,手

法 を解 説 す る.

7.1  臨 床研 究 で の無 作 為割 り付 け の方 法

  処 理 の無 作 為 割 り付 け を 可 能 な限 り行 う こ とが,研

究 結 果 の解 釈 を容 易 に す

る第 一 歩 で あ る こ と は す で に繰 り返 し述 べ て き た こ とで あ る.こ

こで は 臨床 研

究 で の 代 表 的 な方 法 を 簡単 に説 明 し よ う.な お,動 物 実 験 で の 無 作 為 割 り付 け に 関 して は 拙 著*１)を参 考 に され た い.

  7.1.1  単 純 無 作 為 化 法   まず,二 つ の 治 療 法(Ａ,Ｂ)を

比 較 す る臨床 試 験 を考 え よ う.患 者 が 登 録 さ

れ る た び に サ イ コ ロ を こ ろが して奇 数 が 出 れ ば Ａ,偶 数 が 出 れ ば Ｂ(硬 貨 をあ げ て表 が 出 れ ば Ａ,裏 が 出 れ ば Ｂ)と 割 り付 け てい く方 法 が 単 純 無 作 為 化(simple randomization)で

あ る.最 近 で は コ ン ピュ ー タを利 用 して 区 間[０,１]の疑 似 一

様 乱 数 を発 生 させ て0.5以

下 で あ れ ば Ａ,0.5よ

り大 きけ れ ば Ｂ とす る こ とが

こ とが 容 易 で あ る.し か し,単 純 無 作 為 化 法 は 「完 全 な 予 測 不 可 能 性 」 と い う 点 で は 最 も優 れ て い るが,「同数 ず つ割 り付 け る 」 とい う も う一 つ の研 究 の 基 本 方 針 に は そ ぐ わ な い.例

*１)丹

後 俊 郎 著:新

えば,「20例 の患 者 を Ａ,Ｂ 治 療 に そ れ ぞ れ10例

版医学へ の統計学

,第

８章 「実験 計 画 」,朝 倉 書 店

ずつ

割 り付 け た い 」 と計 画 して も AABBBBBBAAAAAAAABAAA と,Ａ 群 が13例,  Ｂ 群 が ７例 と不 均 衡(imbalance)と

な り都 合 が 悪 くな る.

こ れ か ら述 べ る他 の 理 由 か ら も こ の最 も簡 単 な方 法 は ほ と ん ど利 用 さ れ な い.

  7.1.2 

置 換 ブ ロ ッ ク法

  単 純 無 作 為 化 法 の 完 全 予 測 不 可 能 性 を少 々犠 牲 に して も,「一 定 の症 例 数 毎 」 に 同数 割 り付 け を保 証 す る方 法 が 置 換 ブ ロ ック法(random 

permuted  blocks)

と呼 ば れ る方 法 で あ る.こ の 「一 定 の 症 例 数 」 をブ ロ ックサ イズ(block  size) と呼 ぶ.こ

こ で は Ｔ と し よ う.例 え ば,２ 種 類 の 治 療 法(Ａ,Ｂ)を

比 較す る

場 合,   １)T=2の

ロ ッ ク内 で の 割 り付 け順 序 が 「AB,BA」

の ２通 りあ

る.つ ま り,区 間[０,１]の一 様 乱 数 で 「0.5以 下 はAB,0.5よ

り大 で あ れ

ばBA」   ２)T=4の

場 合:ブ

と割 り付 け る. 場 合:ブ

 BBAA  BABA 

ロ ッ ク内 で の 割 り付 け 順 序 が 「AABB  ABAB 

BAAB」

ABBA

の ６通 り考 え られ る.そ れ ぞ れ の順 序 を確 率1/6

(サ イ コ ロ)で 割 り付 け れ ば良 い.   ３)T=6の

場 合:ブ

 AABBAB...」

ロ ッ ク内 で の 割 り付 け順 序 が 「AAABBB 

の 合計20通

AABABB

り(６ つ か ら ３つ とる 組 み 合 わせ の 数)が

考 え ら れ る. 先 ほ どの 臨 床 試 験 の 例 で 割 り付 け にブ ロ ッ クサ イズ ４の 置 換 ブ ロ ッ ク法 を適 用 す れ ば,一 つ の例 と して ABAB 

BBAA 

ABBA 

と割 り付 け られ る.こ の 方 法 の 問 題 は,ブ して しま う と,二 重 盲 検 比 較 試 験,施 ど を除 け ば,ブ

BABA

ロ ック サ イズ をプ ロ ト コー ル で 宣 言

設 を層 別 因子 と し ない 多 施 設 共 同 試 験 な

ロ ッ ク毎 の 最 後 の 割 り付 け は予 測 で きて し ま う点 で あ る.し た

が っ て割 り付 け 作 業 は 第 三 者 が行 い,担 方 が 良 い.

AABB 

当 医 に はブ ロ ッ クサ イズ は 知 らせ な い

  7.1.3 

層別無作 為化法

  これ ま で は 主 に 同 一 施 設 で 試 験 を実 施 す る場 合 を想 定 して い た.実 際 に は 多 くの 施 設 が 共 同 し て標 準 化 され た 試 験 計 画 書(プ

ロ トコー ル)を 作 成 し て 試 験

を 開始 す る こ とが 多 い.無 作 為 化 の 目 的 の 一 つ は治 療 効 果 に 影 響 を 与 え る患 者 特 性(交

絡 因子)の 分 布 の 均 衡(balance)を

「確 率 的 」 に 保 つ こ とで あ る.し

か し,結 果 と して 不 均 衡 と な っ て し ま うケ ー ス も少 な くな い.し

たが って,事

前 に そ の よ うな 不 均 衡 を 防 ぐ た め,重 要 な交 絡 因子 で 層 別 して お い て 各 層 内 で は無 作 為 化 す る層 別 無 作 為 化 法(stratified randomization)が

考 え られ る.層

別 因 子 と し て 最 も典 型 的 な 因子 が 「施 設 」で あ る.医 師 の水 準,患 者 の 地 域 差 な ど の 要 因 に よ る施 設 問差(study  center variability)は 無 視 で きな い 交 絡 要 因で あ る場 合が 多 い.こ の 場 合 に は,表33に

示 した 施 設 毎 に 置 換 ブ ロ ッ ク法 を

利 用 し た無 作 為 化 が よ く利 用 され る.こ の 例 で は 各 施 設 あ た り12症 し,ブ

例 を計 画

ロ ッ ク サ イズ ４の 無 作 為 割 り付 け を行 って い る.

  多 施 設 共 同試 験 で 有 効 性 の 効 果 判 定 基 準 が か な り標 準 化 され て い る場 合,施

表33 

code:Ａ:=Ａ

施 設(組)毎

群, Ｂ:=Ｂ

群

の 置 換 ブ ロ ック 法

表34層

別 置 換 ブ ロ ック 法

設 問の 差 よ り重 要 な 交 絡 因 子 で 層 別 した い ケ ー ス も よ く起 こ る.表34に

示 す例

は ま さ に この よ う な 目的 に作 られ た 層 別無 作 為 化 法 で あ る.

  7.1.4最

小

化

法

  しか し,層 別 し たい 因 子 の 数 が 多 い と き,層 毎 に 置 換 ブ ロ ッ ク法 で 割 り付 け る と逆 に,過 剰 層 別(overstratification)に

よ る不 均 衡 の 問題 が 生 じ る.例

して,前 立 腺 癌 患 者 に対 す る ２種 類 の 治 療 法(Ａ,Ｂ)を 試 験 で 三 つ の層 別 因子   １ 年 齢(＜65,〓65)   ２ 病 期 分 類(Ｂ,Ｃ,Ｄ)   ３ 組 織 学 的分 類(高,中,低)

と

比 較 す る 二 重 盲検 比 較

を考 え たブ ロ ックサ イズ ４の 割 り付 け を考 えて み よ う.こ の場 合,合 計2×3×3= 18個 の 割 り付 け 表 が で きる が,18の

す べ て の 層 で ブ ロ ックサ イズ ４の倍 数 で

割 り付 け が 終 了 す るの は稀 で あ る.と す る と,最 終 割 り付 け 時 点 で の症 例 数 を Ａ,Ｂ 間 で比 較 す る と極 め て不 均 衡 と な っ て しま うケ ー スが 少 な くない.目

標

症 例 数 の 少 な い試 験 ほ どそ の危 険性 は 大 きい.こ の よ う な場 合 に層 別無 作 為 化 法 に代 わ っ て 最 小 化 法(minimization)が

利 用 され る.こ の 方 法 は,患 者 が 登

録 す る た び に(最 初 の登 録 患 者 は完 全 無 作 為 化 す る),そ れ ぞ れ の 層 別 因 子 毎 に 症 例 数 の均 衡 を 図 り,か つ,全 体 の 症 例 数 の 均 衡 も図 る 方 向 に逐 次 的 に割 り付 け て い く方 法 で あ る.こ の 意 味 で 無作 為 性 は 少 々犠 牲 に し て ま で も交 絡 因 子 の 均 衡 を登 録 時 点 で 図 りた い とい うデ ザ イ ンで あ り,ま た,事 前 に割 り付 け 表 を 準 備 で きず,コ

ン ピュ ー タで 制 御 す る方 法 で あ る.

  前 立 腺 癌 患 者 に対 す る臨 床 試 験 の 例 で そ の 方 法 を 簡単 に 説 明 し よ う.表35に は,そ の よ うに してす で に31人

の患 者 が 割 り付 け られ た もの で あ る.さ て 「65

表35  最小化法 の例

歳 以 上,病 気 分 類=Ｄ,組

織 学 的 分類=高

」 で あ る32番

目の 登 録 患 者 は Ａ,Ｂ

の い ず れ に割 り付 け られ る の だ ろ うか?  最 も簡 単 な方法 は,登 録 す る前 の 時点 で32番

目の患 者 の 層 に お け る割 り付 け 症 例 数 の 合計*1)を 比 較 す る方 法 で あ る.

     層 別 因 子 毎 に Ａ に割 り付 け られ た症 例 数 の 合 計=12+8+5=25      層 別 因 子 毎 に Ｂ に割 り付 け られ た 症 例 数 の 合計=13+9+4=26 で あ る.こ の 層 で の症 例 数 が バ ラ ンス す る方 向 で 割 り付 け るの で あ るか ら Ａ 群 に割 り付 け る.も

し,等

しい 割 り付 け 数 で あ れ ば確 率0.5で

Ａ,Ｂ いず れ か に

割 り付 け れ ば よ い.

7.2 

  今,作

交 絡 因 子 の 調 整 と は?

用 因 子 Ｆ の 効 果 を反 応 Ｙ で 観 察 す る 目的 で,作

(F1,...,FK)に

分 類 して反 応 の 違 い(Y1,...,yk)で

用 因子 を Ｋ 群

比較 し よ う とす る研 究 を

考 え よ う.こ の と き,他 の 因 子 Ｃ が 存 在 して   １ 因 子 Ｃ は 反 応 Ｙ と関 連 が あ る(例:Ｃ

が 増 加 す れ ば Ｙ が 増 加 す る)

  ２ 因 子 Ｃ の 分 布 が 作 用 因 子 群Fi,i=1,...,Ｋ

間で異 なる

とい う二 つ の 条 件 を満 たす と き因子 Ｃ は 交 絡 因 子(confounding 

factor)と

呼

ば れ る.こ の 二 つ の 条 件 の うち一 つ で も満 た さ な け れ ば 交 絡 は生 じ な い,一 般 に １番 目の 条 件 を制 御 す るの は不 可 能 で あ る.し た が って,処 理 の 無 作 為 割 り 付 け に よ って こ の ２番 目の 条 件 を確 率 的 に防 ぐ こ とが交 絡 を未 然 に防 ぐ こ とに つ な が る 意 味 で重 要 と な る の で あ る.

  7.2.1 

頻度の比 較―

臨床試験

  まず 無 作 為 割 り付 け を計 画 しなが ら,結 果 と して多 くの 担 当 医 が 遵 守 しなか っ た傾 向 が疑 われ る同 等性 を 目的 と した封 筒法 に基 づ く比 較 臨 床 試験 で の例 を表36 に示 す.   ２群 の 単 純 比 較 の 結 果 か ら新 薬 の効 果 が 標 準 薬 に比 べ て 有 効 率 で3.4%劣 てい る.こ の デ ー タに 同 等性 検 定(△=0.1)を *１)Ａ

,ま た は,Ｂ

っ

適 用 す る と同 等 性 は検 証 で きな

に 割 り付 け られ た症 例 数 で は な い こ とに 注 意

表36  封筒法 による無作 為化並行群 間比較 同等性試験

表37  重症度分類の分布

表38  重症度分類別有効率

い(p＞0.05).し

か し,無 作 為 化 が 遵 守 され た か ど うか を検 討 す る ため に,交

絡 因子 の分 布 の 不均 衡 を検 討 した と こ ろ,表37に (Ⅲ,Ⅳ)症

示 され た よ う に重 症 度 の 重 い

例 が 新 薬 に 多 く割 り付 け られ て い る こ とが わ か った(新 薬:64.3%,

標 準 薬:35.6).新

薬 の 効 果 に期 待 を もつ 医 者が 重 症 患 者 を標 準 薬 に 割 り付 け る

の を恐 れ た 結 果 で あ る と考 え られ る.   経 験 的 に 重 症 度 の 重 い 患 者 へ の効 果 は 軽 症 患 者 に 比 べ て 良 くない こ とが 知 ら れ て い るが,今

回 の試 験 で も表38に

示 す よ うに治 療 薬 に 関係 な く重 症 患 者 に対

す る効 果が 悪 い.   そ こで,重 症 度 に よ る交 絡 の可 能性 が 高 い ので,「治療 法 ×重 症 度 ×有 効 性 」で

表39治

療 法 ×重 症 度 ×有効 性 の ３重 ク ロ ス表

３重 ク ロス 表 を作 っ てみ た(表39).す

る と,重 症度 の 程 度 に 拘 わ らず,新 薬 と

標 準 薬 の 効 果 差 は軽 症 患 者 で83.3-78.6=4.7%,57.4-54.8=2.6%と

新薬

の 有 効 率 が 一様 に 高 い で は な い か!   こ の結 果 は最 初 の 単 純 ２群 比 較 の 結 果 とは 全 く逆 で あ る.つ ま り,単 純 比 較 の 有 効 率 の 差 は治 療 効 果 に重症 度 が交 絡 して い た見 か け の差 であ った の で あ る.こ の 表 に 交 絡 因子 を調 整 したYanagawa-Tangoの は 劣 らな い こ とが 検証 され る(p＜0.05).こ

同等 性 検 定 を適 用 す る と10% の よ うに,交 絡 因子 の 各 カテ ゴ リー

毎 に治 療 効 果 の 差(オ ッズ比)を 検 討 し,「共通 に観 察 され る有 効 率 の 差(オ

ッズ

比)」 の 重 み付 き平 均 に相 当す る統計 量 を計 算 して検 定 した り信 頼 区 間 を推 定 す る 方 法 を 「交 絡 因子 を 調 整す る 」 とい う.代 表 的 な方 法 と して,Mantel-Haenszel 型 の 方 法,ロ

ジ ス テ ィック 回帰 分 析 が あ る.上 記 のYanagawa-Tangoの

同 等 性 検 定 の ため のMantel-Haenszel型

方法は

の 方 法 で あ る.

  この 例 で は 割 り付 け違 反 が 統 計 手 法 に よ り救 わ れ た形 とな っ て い るが,も

ち

ろ ん この よ う な結 果 は例 外 で あ る こ と を肝 に命 ず べ きで あ る!

  7.2.2  交 互 作 用 は調 整 で き る?   と ころ で,表 の ３重 ク ロス に基 づ く有 効 率 の 差(オ

ッズ 比)が 重 症 度 に よ って

(有 意 に)異 な って い た場 合(例 え ば,軽 症 例 で は標 準 薬 の 有効 率 が 高 い が重 症 例 で は新 薬 の有 効 率 が 高 い),治 療効 果 と重 症 度 との 間 に 「交 互 作 用(interaction)」 が み られ る とい う.交 互 作 用 の 検 定 と してBreslow-Dayの

検 定, Gail-Simon

の 検 定 な どが 知 られ て い る.無 視 で き な い 交 互 作 用 が あ る と,も は や 「調 整 」 は で きな い こ とに注 意 した い.つ

ま り,交 互 作 用 を無 視 して(交 互 作 用 の 存 在

に気 が つ か ず に)交 絡 因子 の 調 整 の計 算 を行 う とそ の 結 果 は 明 らか に誤 りで あ る.な お,交

互 作 用 の存 在 は,検 証 的 臨 床 試 験 で は 試 験 の失 敗 に もつ なが る重

大 問 題 と な る.し か し,探 索 的 試 験 で は 交 互 作 用 を検 討 す る こ とが 新 薬 の 有 効 な患 者 特 性 を探 索 す る の に 重 要 と な る.

  7.2.3  頻 度 の 比 較 ―

調査

  さて 次 は,調 査 に お け る 交 絡 因子 の 調 整 の例 を,シ ー トベ ル トの 安 全 性 を死 亡 事 故 との 関 連 で 調 査 した 表40の か らは,シ

架 空 事 例 で 解 説 し よ う.こ の 単純 比 較 の 結 果

ー トベ ル トを着 用 し た 場 合 の 死 亡 率 は20%で

し な い 場 合 の死 亡 率 は40%で

あ る の に 対 し,着 用

あ り,シ ー トベ ル トの 安 全 性 が 示 唆 され る(死

亡 オ ッズ 比=0.375).   しか し,シ ー トベ ル ト着 用 を無 作 為 に割 り付 け て い な い(割

り付 け る こ との

で き ない)調 査 で あ るか ら,シ ー トベ ル トの 安 全 性 を死 亡 事 故 の 頻 度 で 評 価 し よ う と考 え た 調 査 に お い て は 死 亡 事 故 に結 び 付 く他 の 要 因(交 絡 因子)も て 調 査 しな け れ ば な ら ない.そ の 結 果,表41に

示 す よ うに ス ピ ー ド違 反 者 の 割

合 が シ ー トベ ル トを着 用 し て い な い 運 転 者 に 多 い(60%vs.20%)こ つ い た.ス

合せ

とに 気 が

ピー ド違 反 が 死 亡 に つ なが る危 険 な 行 為 で あ る こ とは 常 識 と して 理

解 され て い るが,今

回 の調 査 結 果 に もス ピ ー ド違 反 の死 亡 オ ッズ 比=13.5(倍)

と,そ の 危 険性 が 極 め て 高 い(表42).   そ こで,「 シ ー トベ ル トの 着 用 ×運 転 速 度 ×死 亡 の 有 無 」で ３重 ク ロ ス を作 っ て み る と表43に

示 す ように

  １)制 限速 度 以 内 で は シ ー トベ ル ト着 用 の有 無 に拘 わ らず 死 亡 率10%, 表40シ

ー トベ ル トと死 亡 事 故

表41 

シー トベ ル ト と運 転 速 度

表42  運転速 度 と死 亡率

表43 

シ ー トベ ル ト×運転 速 度 ×死 亡 の 有 無 の ３重 ク ロ ス

  ２)ス ピー ド違 反 で は シ ー トベ ル ト着 用 の 有 無 に拘 わ らず 死 亡 率60%, と シ ー トベ ル ト着 用 の 効 果 は ゼ ロ だ っ た の で あ る.も ち ろ ん こ れ は 架 空 の 例 で あ る わ け で,実

際 に は シ ー トベ ル トの 安 全 性 は あ る程 度 評 価 さ れ て い るが,低

速 運 転 で の 交 通 事 故 とか 超 ス ピー ド違 反 で の交 通 事 故 を考 え る と,シ ー トベ ル トの 着 用 の 有 無 は ほ とん ど影 響 が ない と考 え る の も自然 で あ ろ う.

表44血

Student's 

表45年

圧の比較

Student's 

ｔ test:T=2.38＞

ｔ test:T=5.04＞

t51(0.001)=3.49

t51(0.05)=2.01.

  7.2.4 

齢の比較

平 均 値 の比 較 ―

疫学調査

  平 均 値 の 比 較 で は まず,疫 学 調査 で よ く行 わ れ る調 査 の 例 か ら解 説 し よ う.表 44は,あ

る研 究 者 が二 つ の 地 区 Ａ,Ｂ の 食 生 活 の 違 い か ら健 康 の違 い を調 査 す

る た め に,そ れ ぞ れ の 保 健 所 の成 人検 診 を受 診 した 成 人 女 性 の検 診 フ ァ イル を 整 理 して ま とめ た血 圧 の 表 で あ る.Studentの め られ,Ｂ

ｔ検 定 で 有 意 差(p＜0.05)が

認

地 区 の 血 圧 が 有 意 に高 い とい う結 果 を導 き出 した.こ の 結 果 を気 に

入 っ た そ の 研 究 者 は この 有 意 な血 圧 の差 が 食 生 活 の 違 い の どの 要 因 と関 連 が あ る か とい う次 の 調 査 に 乗 り出 そ う と して い た.と

こ ろが,共

が 他 の デ ー タ をい ろ い ろ と比 較 して い る 中 で,表45に 齢 者 が 有 意 に 多 い(p＜0.001)と て 血 圧 は 上 昇 す る の で は ない か?と

同研 究 者 の 保 健 婦

示 す ように Ｂ 地 区に高

い う結 果 を見 つ け た.高 齢 に な る に した が っ い う疑 問 にか ら れ て,そ の保 健 婦 は,図44

に示 す よ うに ｘ 軸 に年 齢,ｙ 軸 に血 圧 を と り二 つ の 地 区 の デ ー タを 一緒 に(記

図44 

２地 区 にお け る年 齢 と血 圧 との 関 連

号 は変 え て)プ

ロ ッ ト した.す

る と,地 区 に関 係 な く年 齢 と血 圧 の 関 係 は ほ ぼ

同 じ よ う な相 関 の 状 況 を示 し たの で地 区 別 に回 帰 直 線 を当 て は め た と こ ろ ほ ぼ 同一 の 回 帰 直 線 Ａ 地 区:y=37.8+3.12x Ｂ 地 区:y=37.0+3.04 が 推 定 され た.こ

こ まで は な ん とか た ど りつ い た もの の,こ

す れ ば よ い か分 か らな い!と

の結 果 を ど う解 釈

い う こ とで 筆 者 に相 談 に 見 え た の で あ る.こ の 保

健 婦 さ んの セ ンス は実 に 素 晴 ら しい.な

に しろ交 絡 因 子 を検 討 して 重 要 な交 絡

因 子 で あ る年 齢 に注 目 した か らで あ る.   さ て,「回 帰 直 線 はデ ー タの 平 均 値 の 点(Ｘ,Ｙ)を

通 る」 とい う統 計 学 の 基 礎

知 識 が あ れ ば,   １)Ａ 地 区 の 回帰 直線y=37.8+3.12xは

座 標(XA,YA)=(43.3,172.9)を

通る   ２)Ｂ 地 区の 回帰 直線y=37.0+3.04xは

座 標(XB,YB)=(55.1,204.5)を

通る こ と が わ か り,更 に,２ 地 区 の 回帰 直線 は ほ ぼ 同 一 直 線 と見 なせ る(統 計 的 に も確 認 され た)こ YA-YB=31.6を

とか ら,年 齢 の 違 いXA-XB=11.8が

血圧 の見 かけの差

もた ら した 可 能 性 が 大 きい と判 断 で きる.な ぜ な ら

      平 均 年 齢 の 差 × 回帰 直 線 の傾 き=11.8x3.0前                                   =ほ と な る か らで あ る.も

後=35.4前

後

ぼ平均血 圧の差

し,平 均 年 齢 の差 が ゼ ロで あ れ ば,こ の 単 純 な計 算 か ら

で も平均 血 圧 の 差 は 35.4-31.6=3.8 と測 定 誤 差 以 内 の 無 視 で き る差 とな って しま う.こ の 差 を 調 整 され た平 均 値 の 差(adjusted  mean  difference)と (analysis of covariance)と

言 い,こ

の計 算 をす る 方 法 を共 分 散 分 析*1)

言 う.平 均 値 の比 較 にお け る交 絡 因 子 の 調 整 に よ

く登 場 す る極 め て 重 要 な(日 本 で は あ ま り知 られ て い な い)方 *1)分

散 分 析(analysis 

of variance)で

は な い こ と に注 意 .

法 で あ る.

7.2.5 

平均値 の比較―

ベ ー ス ラ イ ン値 の 調 整

臨床試験 で はよ く 投 与 終 了 時 点 の 検 査 値 − 投 与 開始 前(ベ

ー ス ラ イ ン)の 検 査 値

をエ ン ド ポ イ ン ト と して 「平 均 的 に どの 位 下が るか 」 とい う 目的 で薬 効 を比 較 す る場 合 が あ る.こ の場 合,事 前 に 「投 与 開始 前 の 検 査 値 が 高 い ほ ど下 が りや す い か否 か?」

とい う傾 向 を確 認 して お くこ とは重 要 で あ る.例 え ば,最 初200

で あ っ た値 が80下 は80も

が っ て120と

な る こ とは で きて も,正 常 値 付 近 の デ ー タ60

下 が る こ と は で き ない.せ

いぜ い下 が っ て も20∼30で

験 で 一 方 の 群 にベ ー ス ラ イ ン(baseline)値

あ ろ う.比 較 試

の 高 い患 者 が 多 け れ ば観 察 され る

エ ン ドポ イ ン ト(平 均 減 少 量)の 差 は

薬 効 の 差+ベ

ー ス ラ イ ン値 の差

とな っ て し ま う.も ち ろ ん無 作 為 化 比 較 試 験 にお い て は,ベ ー ス ラ イ ン の検 査 値 の 分 布 が 新 薬 群 と対 照 薬 群 との 問 で大 き くず れ る可 能 性 は小 さい が,結 果 と して生 じた 「分 布 の 差 」 が バ イ ア ス を生 む 原 因 と な る の で 単 純 に平 均 的 な減 少

図45ベ

ー ス ラ イ ン値 の 影 響

量 で 比 較 す る こ とは 適 切 で は な い.図45に

示 す よ うに,ｘ 軸 に ベ ー ス ラ イ ン

値,ｙ 軸 に 減 少 量 の デ ー タを プ ロ ッ ト して そ の 相 関 関 係 を観 察 して,前

節で説

明 した よ うな 共 分 散 分 析 で ベ ー ス ラ イ ン値 に よ る 「調 整 され た 平 均 減 少 量 」 で 比 較 しな け れ ば な らな い.例 と し て,図31(ｐ.77),32(ｐ.78)を も っ と も,経 験 的 に で は あ るが,ベ

参 照 した い.

ー ス ラ イ ン値 に対 す る 変 化 率 を エ ン ドポ イ

ン トにす る とそ の 影 響 は 小 さ くな る こ とが 多 い.

7.3  臨 床 的 同 等性 の 検 証 とは?

  統 計 学 的 検 定 は 通 常 「有 意 差 検 定 」 と も言 われ るが,   １)標 本 数 を大 き くす る こ と に よ って 「医 学 的 に 有 意 で な い 差 」 を 「統 計 学 的 に 有 意 」 とす る こ とが で き る.   ２)標 本 数 を小 さ くす る こ とに よ って 「医 学 的 に 有 意 な 差 」 を 「統 計 学 的 に 有 意 で な い 」 とす る こ とが で き る. と い う欠 点 が あ る こ とは 意外 と知 られ て い な い.し た が っ て,検 証 的 な研 究 で は,研 究 プ ロ トコ ー ル の 中 で 医 学 的 に意 味 の あ る検 出 した い 最小 の 差 ｄ を 検 討 し て,そ れ を 大 き な確 率 で 検 出 で き る標 本 サ イズ を決 め て お くこ とが,セ

ンス

あ る研 究 で あ る こ とは 繰 り返 し述 べ て き た と こ ろで あ る.   さて,最

近,臨 床 的 同 等 性(clinical equivalence)の

論 議 が 盛 ん に な って き

た 背 景 に は,標 準 薬 と同 等 程 度 の有 効 性 が 検 証 で きれ ば 治 験 薬 が 認 可 され る薬 剤 が あ り,統 計 学 的 な 「有 意 差 な し 」 を もっ て 「同等 」 を 主 張 しそ れ を 認 め て きた これ まで の 審査 体 制 が あ る.有 意 に優 れ た 薬 剤 で な くて も同程 度 の 効 果 で も承 認 し よ う とい う基 本 的 な 目的 は 「治 験 薬 に は 対 照 薬 に な い メ リ ッ トが あ っ て(例:対

照 薬 は毎 日 ３回経 口投 与 し な け れ ば な ら な いが 治 験 薬 は 月 １回 の 投

与 で い い),そ

れ が 比 較 臨床 試 験 で は 評価 で き な い場 合 に,多 少有 効 性 が 劣 って

い て も患 者 の コ ン プ ラ イ ア ン ス 向 上 の た め 認 可 す る こ とで あ る.   す で に述 べ た よ うに,統 計 学 的 に 「有 意 差 な し」 は 医学 的 に 同 等 を意 味 しな い の で あ るか ら,明

らか に従 来 の 方 法 は 統 計 手 法 の 誤 用 で あ った.上 記 の 臨 床 的

同等 性 の 目的 を満 たす た め に は 「有 意 性 検 定 」 とは 異 な る 「同等 性 検 定 」,最 近 の 用 語 で は 「非 劣 性 検 定(non-inferiority  test)」,を 適 用 し な けれ ば な らな い.

統 計 学 の セ ン スNo.33 同 等性(非

劣 性)検 定 の 手順

１)△ の 設 定     臨 床 的 に こ れ以 上 劣 っ て は,た

と え他 の メ リ ッ トが あ っ て も標 準

薬 に代 わ って 使 用 で きな い差 △ を事 前 に慎 重 に設 定 す る.言 い換 え れ ば,△

以 内 は 同 等 と見 な せ る差 で あ る.

２)検 定     次 の 仮 説 を統 計 学 的 に有 意 水 準 α で 検 定 す る.                   帰 無 仮 説 」H0:△ 以 上 劣 っ て い る                   対 立 仮 説 一H1:△ 以 上 は 劣 らな い   ２値 デ ー タ(比 率)の

場 合,独

立 な ２群 の 比 較 にYanagawa-Tango

  の 検 定 が,対 応 の あ る ２群 比 較 にTangoの

検 定 が 適 用 で き る.

３)統 計 的 に有 意 な結 果 が 出 た(対 立 仮 説 が 採 択 され た)場 合 に有 意 水 準 α で 同 等 で あ る(△

以 上 は 劣 ら ない)こ

とが 検 証 され た と解 釈

す る. ４)差 の信 頼 区 間 も表 示 す る.実 は,２)の

対 立 仮 説 は 「信 頼 区 間 の 下 限

値 ＞-△ 」 と対 応 して い る.

7.4 

メ タ ・ア ナ リ シ ス と は?

  メ タ ・ア ナ リ シス(meta-analySiS)と

は,あ る 「効 果(effect)」,ま

た は 「リ

ス ク(risk)」 の 評 価 に関 して,過 去 に独 立 して 実 施 され た研 究 の 中 か ら併 合 可 能(combinable)と

考 え られ る研 究 結 果 を統 合 して後 述 す る重 み付 平均 値 を計

算 す る統 計 的 解 析 法 で あ る.図46に ロ ッ カー の効 果 を検 討 した17の

は心 筋 梗 塞 患 者 の2次 予 防 の た め の β プ

臨 床 試 験 の メ タ ・ア ナ リシ ス の例 を示 す.き ち

ん とデ ザ イ ン さ れ,計 画 通 りに 実 施 され た メ タ ・ア ナ リ シス は個 々の 研 究 結 果

を記 述 的 に レ ビ ュ ー した り単 純 に平 均 され た 推 定 値 よ りは る か に客 観 的 で 正確 な効 果 ・リス ク の推 定 値 が 得 られ る.し か し,そ の 実 施 に あ た って は,「併 合 可 能 な研 究 群 」 を ど う選 ぶ か が 大 問題 で あ り,他 の 研 究 と 同様 に慎 重 な研 究 プ ロ トコ ー ル を事 前 に作 成 す る必 要 が あ る-そ の ポ イ ン トは 統 計 学 の セ ン スNo.34 メ タ ・ア ナ リ シ ス の 手 順

１)選 択 基 準(研

究 の 質,研

究 デ ザ イ ン,研

２)文 献 の 網 羅 的 探 索(publication 

biasを

究 規 模 な ど)の

明確 化

さ け る た め の 方 法 を工 夫 す る)

３)効 果 ・リ ス ク 指 標 の 選 択   

ａ)計 量 値 で あ れ ば 「差 と そ の 標 準 偏 差 」

  

ｂ)２ 値(binary)で (%)は

あ れ ば オ ッ ズ 比 が よ く利 用 さ れ る(効

果の差

あ ま り利 用 さ れ な い).

４)併 合 可 能 性 の 検 討 ５)統 計 手 法 の 選 択(併   

合 可 能 性 の 検 定 も 含 め て)

ａ)母 数 効 果 モ デ ル(fixed-effects 

model):研

究 問の 結 果 の差 は

も っ ぱ ら偶 然 変 動 で あ る と仮 定 す る 方 法 で,Mantel-Haenszel の 方 法,Petoの   

ｂ)変

方 法 な ど が あ る.

量 効 果 モ デ ル(random-effects 

model):各

研 究 結 果 も真

値 の ま わ りで 変 動 して い る 確 率 変 数 で あ る と考 え る 方 法 で DerSimonian-Lairdの

方 法 な ど が あ る.し

た が っ て,母

数効

果 モ デ ル よ り若 干 信 頼 区 間 の 幅 が 広 く な る.    ｃ)ベ イ ズ モ デ ル(Bayesian  一定 の値で は な く ,あ 「信 じ る 」 方 法 で,そ

model):効 る 確 率 分 布(事

図46を

前 分 布)を

して い る と

の 「信 念 」 を デ ー タ か ら 計 算 さ れ る 「事

後 分 布 」 で 更 新 さ せ る 方 法 で あ る.最 ６)感 度 分 析(sensitivity 

果 ・リス クの 大 き さは

近 の 流 行 で も あ る.

analysis)

詳 し く見 て み よ う.試 験 毎 に薬 剤 β プ ロ ッ カ ー の 死 亡 オ ッズ 比 の 点 推

定 値 と95%信

頼 区 間 が 示 され て い る(薬 剤 の効 果 が あ れ ば死 亡 オ ッズ比 が 小

さ くな る).信

頼 区 間 が1.0を

含 ん で い れ ば そ の試 験 で の 治 療 効 果 は有 意 で な

か っ た こ と を示 して い る.ま た,黒 塗 りの 四角 形 の 面 積 は メ タ ・ア ナ リ シス で の 重 み を 意 味 し,そ れ は だ い た い,標 本 サ イズ に比 例(信 頼 区 間の 幅 に反 比 例) す る.つ

ま り,規 模 の 小 さい研 究 結 果 の 重 み は小 さい.さ

い て他 の15の は(◇

て,二 つ の試 験 を除

試 験 で は 治療 効 果 は 有 意 で は ない.し か し,併 合 さ れ た オ ッズ 比

で 示 す)0.78(95%CI:0.71∼0.87)で

あ り,死 亡 オ ッズ は 死 亡相 対 リス

ク に近 似 で き るの で22%(1-0.78=0.22)の

リス ク減 少 が 期 待 で き る,と い

う解 釈 が 可 能 で あ る.17す (図 の 点 線)を

べ て の 試 験 で の信 頼 区 間 が この 併 合 オ ッズ 比0.78

含 ん で い る の で,17の

試 験 は か な り同質 で あ る こ と を示 唆 して

い る.事 実,併 合 可 能 性 を検 定 してみ る とそ の ｐ値=0.2で   オ ッズ 比 の 図 を描 くと き に注 意 したい の は,図46に

否 定 で き な い.

示 して い る よ うに,対 数

目盛 りで プ ロ ッ トす る こ とで あ る.な ぜ な ら,二 つ の 死 亡 オ ッズ 比0.5=1/2.0 と2.0は 効 果 な しの1.0か

ら方 向 は逆 で あ る が 同 じ距 離 に あ る か らで あ り,1.0

の 軸 の 回 り に左 右 対 称 に位 置 す べ きで あ る か らで あ る.こ

うす る こ と に よ り信

頼 区 間 も点 推 定 の 回 りに対 称 とな る。   さて,メ タ ・ア ナ リシス はい くらプ ロ トコー ルで 条 件 を設 定 した とい って も,過 去 に行 わ れ た研 究 を検 討 す るの で あ るか ら,い ろ い ろ な意 味 で の不 安 定 要 因が 多 く,条 件 設 定 の 妥 当 性 を検 討 す る こ とは不 可 能 に 近 い.し たが って,条 件 を変 え て 計 算 を繰 り返 した と きに結 果 が どの程 度 変 わ るか を検 討 して お くこ とは極 めて 重 要 で あ る.こ れ を感 度 分 析 とい う.統 計 手 法,試 験 の 質(例:randomization, エ ン ドポ イ ン トの 評 価 方 法,解 析 方 法 な どで総 合 的 に判 断),試 験 の 規模 な どで 分 類 して計 算 を 繰 り返 す こ とが 重 要 で あ る.特

に試 験 の 規 模 で 分 類 す る こ と に

よ り 「有 意 な結 果 だ け が 公 表 され た傾 向 が あ っ た 否 か 」 と い うpublication  bias を チ ェッ クで き る可 能 性 が あ る.つ ま り,同 じ効 果 が 推 定 され て も規模 の小 さい 試 験 で は有 意 に な りに くい の で あ る か ら,も しpublication  biasが あ れ ば,試 験 規 模 が 小 さ い ほ ど推 定 され た 効 果 が 大 きい,言 い 換 えれ ば,最 が 最 も小 さい 効 果 を示 して い る はず で あ る.図47に

も大 きな試 験

β プ ロ ッカ ー の 感 度 分 析

の 例 を示 した が,試 験 規 模 で の 層 別 解 析 で は や は り100人

以上の死亡が観察 さ

れ た 試 験 群 で 推 定 さ れ た 効 果 が 最 も小 さ く,publication  biasの 存 在 が 疑 わ れ

図46(Smith 

and  Egger,Ｊ 

Clin  Epiderra 

51  289-295 

1998)

図47(Egger 

et al, BMJ 

315  1533-1537 

1997)

る.し か し,全 体 的 に は大 き な影 響 は な い よ うで あ る.

7.5 

デ ー タ を併 合 す る と は?

  と ころ で,デ ー タを併 合 す る(combine)と

い う時,読 者 の 多 くは 「合 計 」 を

思 い 出 す だ ろ うか?残 念 なが ら,そ れ は単 純 に 合 計 す る こ とで は な く,実 は 交

絡 因 子 を調 整 す る プ ロセ ス と同 じで あ る とい うこ と をぜ ひ理 解 して い た だ き た い.そ

れ を理 解 す る に は交 絡 因 子 の 調 整 の 節 で 引 用 した 重 症 度 で分 類 した 分 割

表(表39,ｐ.116)を

考 え て み よ う.こ こで は,「重 症 度 Ｉ,Ⅱ 」 の 結 果 と 「重 症

度 Ⅲ,Ⅳ 」 の 結 果 は 独 立 して行 わ れ た二 つ の 異 な っ た研 究 と考 え れ ば 良 い.と も に新 薬 が わず か な が ら標 準 薬 よ り有 効 率 が 大 きい.こ の似 て い る結 果 を単 純 に 「合 計 」 して し ま うと表36(ｐ,115)の

結 果 とな り,優 れ て い た結 果 が 「合 計

とい う操 作 」 に よ り一 転 して 「劣 っ て い る 」 とい う結 果 が 出 て し ま う.こ の 矛 盾 は 「Simpsonの

パ ラ ド ック ス(Simpson's  paradox)」

とい わ れ る現 象 で あ

り,合 計 す る こ とに よ り期 待 しな い 結 果 が 生 まれ て し ま う現 象 で あ る.こ れ で は 併 合 の 意 味 が な い.シ ー トベ ル トの着 用 の 例 を 考 え れ ば,「着 用 して も し な く て も死 亡 オ ッズ に 変 化 は な い 」 とい う二 つ の 結 果 が 「合計 の 操 作 」 に よ り 「死 亡 オ ッズ が 低 くな る」 とい うバ イ アス の あ る結 果 が導 か れ て しま う.   「併 合 す る」 とは 「過 去 の研 究 とい う交 絡 因 子 を調 整 した指 標 を計 算 す る 」 と い う意 味 で あ り,そ れ ぞ れ の 研 究 結 果 の指 標 の 重 み付 平均 を計 算 す る.臨 床 試 験 の例 で 言 え ば,     重 み 付 平 均=(重

み １)×4.7+(重

み ２)×2.6  (重 み １+重 み ２=１)

と計 算 す るの で あ る.単 純 平 均 は 重 み が 等 しい 特 別 な 場 合 で あ る.こ の 重 み の 計 算 方 式 に い ろ い ろ な方 法 が 考 え ら れ る の で あ る.シ ー トベ ル トの例 で 言 え ば 表43の

デ ー タで,

重 み 付 平 均=(重

み １)×1.0+(重

み ２)×1.0=1.0 

(重 み １+重 み ２=１)

と どん な重 み で も併 合 さ れ た オ ッズ比 も1.0と 変 わ らな い.こ の 結 果 は 我 々の 常 識 に 一 致 す る.Don't  you think SO ？

7.6  統 計 手 法 の 引 用 文 献

  本 書 で 紹 介 した代 表 的 な統 計 手 法 の 詳 細 を知 りた い 読 者 の た め に,ま 究 論 文 のreferenceの

た,研

リス トに入 れ る場 合 に参 考 に で きる よ うに 引用(参 考)文

献 の リ ス トを掲 載 した.記 号 「⇒

」 の 次 の 番 号 が 文 献 番 号 で あ る.当 然 の こ

と で あ る が,研

究 論 文 で は,利

用 し た 統 計 ソ フ ト(version

用 す る こ と が 常 識 と な っ て い る.ま

た,最

 no.も)を

ら の 引 用 文 献 と し た た め 初 心 者 に は 難 し い か も し れ な い.そ Biostatisticianに

相 談 さ れ た い.

  １Studentの

ｔ 検 定(Student's 

  ２Studentの

対 応 の あ る

必 ず 引

近 提 案 され た 統 計 技 法 は専 門雑 誌 か

t test)⇒

の 場 合 は,近

くの

１,２,４,５,６,７,８,10

ｔ 検 定(Student's 

paired 

ｔ test)⇒

１,２,４,５,

６,７,８,10   ３Wilcoxonの

順 位 和 検 定(Wilcoxon 

定(Mann-Whitney    ４Wilcoxonの

rank  sum  test),  Mann-Whitney検

Ｕ  test)⇒

１,２,４,５,６,７,８,10

符 合 付 順 位 和 検 定(Wilcoxon 

signed 

rank 

test)⇒

sum 

test)⇒

１,２,４,５,６,７,８,10   ５Kruskal-Wallisの

順 位 和 検 定(Kruskal-Wallis 

rank 

１,２,４,５,６,７,８,10   ６Pearsonの

相 関 係 数(い

  ７Spearmanの

順 位 相 関 係 数

  ８Kendallの   ９x2検

わ ゆ る 相 関 係 数)⇒

順 位 相 関 係 数 定

⇒

  10Fisherの

⇒

⇒

１,２,４,６,７,８,10 ６,７

１,２,３,４,６,７,８,10

正 確 な 検 定(Fisher's 

  11McNemarの

検 定

  12Cohenの

１,２,４,６,７,８,10

一 致 係 数

  13Jonckheereの

⇒

exact 

test)⇒

１,２,４,６,７,８,10

１,２,４,６,７,８,10

κ(κ  coefficient)⇒

６,７

順 位 和 検 定(Jonckheere's 

  14Cochran-Armitageの

rank  sum  test)⇒

傾 向 性 検 定(Cochran-Armitage's 

１,２

trend  test)⇒

１,２,３,６,７   15Mante1-Haenszelの

検 定(Mantel-Haenszel 

  16Breslow-Dayの

検 定(交

  17Gai1-Simonの   18Petoの

検 定(交

検 定(メ

張Mantel検

  21log-rank検

互 作 用)⇒

検 定(メ 定(Mantel-extension 

定(イ

１,２,３,６,７,10

２,６,７,10 ２,10

タ ・ア ナ リ シ ス)⇒

  19DerSimonian-Lairedの   20拡

互 作 用)⇒

test)⇒

２,14

タ ・ア ナ リ シ ス)⇒14 test)⇒

１,２,３,６

ベ ン ト発 生 ま で の 生 存 時 間 の 比 較)⇒

１,２,６,７,８,10

22Grayの

検 定(競

合 リ ス ク の 場 合)⇒

23Kaplan-Meierの

推 定(生

24Yanagawa-Tangoの

同 等 性 検 定(対

26Tangoの

方 法(経

27Cox比

存 率 曲 線 の 推 定)⇒

同 等 性 検 定(独

25Tangoの

９,13 １,２,６,７,９,10

立 な 比 率 の 差)⇒

１,２

応 の あ る 比 率 の 差)⇒12

時 的 繰 り返 し 測 定 デ ー タ の 解 析)⇒

例 ハ ザ ー ド モ デ ル(Cox 

proportional 

２,17

hazard 

model)⇒

１,２,３,６,７,９,10 28分

散 分 析(analysis 

of variacne)⇒

29多

重 比 較(multiple 

comparison 

30共

分 散 分 析(analysis 

31回

帰 分 析(multiple 

32ロ

ジ ス テ ィッ ク 回 帰 分 析(logistic  regression  analysis)⇒

3 3経

時 的 繰 り 返 しデ ー タ の 分 散 分 析(repeated 

 

variance)⇒ 異 度,検

１,２,４,５,６,７,10 procedure)⇒

of covariance)⇒

１,２,４,５,６,７,10

１,２,６,７,10

regression  analysis)１,２,４,６,７,10

１,２,６,７,17

34感

度,特

35競

合 リス ク の推 定 ⇒

査診 断 ⇒ ９,13

２,４,６,７

36標

本 サ イズ の 計 算 ⇒

１,２,３,６,７,８,10,18

37メ

タ ・ア ナ リ シ ス ⇒14,15,16

38サ

ン プ リ ン グ 調 査 ⇒18

measurement 

１,２,３,６,７,10 analysis  of

文 １)古

川 俊 之 監 修,丹

２)宮

原 英 夫

後 俊 郎 著,新

３)丹

後 俊 郎,山

岡 和 枝,高

４)丹

後 俊 郎.臨

床 検 査 へ の 統 計 学,朝

５)永

版 医 学 へ の 統 計 学,朝

田 靖,吉

・丹 後 俊 郎 編 集.医

田 道 弘.統

６)Altman,Ｄ.Ｇ. 

献

学 統 計 学 ハ

木 晴 良.ロ

倉 書 店,1993.

ン ド ブ ッ ク,朝

倉 書 店,1996.

倉 書 店,1986.

計 的 多 重 比 較 法 の 基 礎,サ

Practical 

倉 書 店,1995.

ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 分 析,朝

Statistics 

イ エ ン テ ィ ス ト 社,1997.

for  Medical 

Research, 

Chapman 

and  Hall,Lon

don,1991. ７)Armitage,Ｐ. 

and 

Blackwell 

Berry,Ｇ. 

Statistical 

Methods 

in  Medical 

Research,2nd 

edn.

Oxford,1987.

８)Machin,Ｄ. 

and  Chambell, 

Blackwell 

Scientific 

９)Marubini,E. 

Ｍ.Ｊ. Statistical 

Publications, 

and  Valsecchi,Ｍ.Ｇ. 

tionad  Studies,  10)Pocock,Ｓ.Ｊ. 

John 

Survival 

Wiley&Sons, 

Clinical 

Trials-Ａ 

Tables 

for  the Design 

of Clinical 

Trials,

Oxford,1987. Data 

for  Clinical 

Trials 

and  Observa

Chichester,1995. practical 

approach, 

John 

Wiley&Sons, 

New 

York,

1983. 11)Yanagawa,Ｔ., 

Tango,Ｔ., 

 equivalence 

or more 

and  Hiejima,Ｙ. 

than  equivalence 

Mantel-Haenszel 

in comparative 

type  tests  for testing

clinical  trials. Biometrics,50,

859-864,1994. 12)Tango,Ｔ. 

Equivalence 

test  and  confidence 

 for the  paired-sample  13)Gray,Ｒ.Ｊ.,Ａ

risk.  Ann 

14)Petitti,Ｄ.Ｂ. 

Meta  Univ. 

15)Egger,Ｍ.,  British 

Smith, 

16)Smith,Ｇ.Ｄ. 

tests  for comparing 

Analysis, 

the  cumulative 

incidence 

of a

Decision 

Analysis 

and 

Cost-Effectiveness 

Analysis,

Ｇ.Ｄ., Phillips,Ａ.Ｎ. 

Meta-analysis-principles 

and  procedures.

Journal,315,1533-1537,1997.

and  Egger,Ｍ. 

lncommunicable 

knowledge?interpreting  Journal 

and  applying

of  Clinical 

Epidemiology,

51,289-295,1998.

17)Tango,Ｔ.  ments. 

Ａ  mixture  in Data 

 al.),Springer-Verlag,  18)杉

in proportions

Oxford,1994.

 the  results  of  clinical  trials  and  meta-analyses.   

for the  difference 

in  Medicine,17,891-908,1998.

Statast,16,1141-1154,1988.

Press, 

Medical 

interval 

Statistics 

 class  of k-sample 

 competing 

Oxford 

design. 

山 明 子.社

model 

Science, 

to  classify 

Cdassification 

Tokyo,247-254,1998.

会 調 査 の 基 本,朝

individual 

and  Related 

倉 書 店,1984.

profiles  Methods(eds 

of  repeated 

measure

by  Ｃ. Hayashi 

et

索      引

closed 

cohort 

30

Cochran-Armitage検       Ａ Cohenの a test  for trend  adjust 

88

30

adjusted 

mean 

adjusted 

odds 

difference  ratio 

analysis 

of covariance 

analysis 

of variance 

association 

33

attributable 

risk 

AUC 

120

50,89 18,76,120 15

31

72

     Ｂ

cohort 

30

cohort 

study 

123

combine 

127

comparability  risk 

confidence 

interval 

confounders 

13 29

confounding 

bias 

confounding 

factor 

Cronbachの

37,67,76,121

cross  over 

bias 

124

crude 

18,27 13,18,114

α 係 数   39,95 85

cross  sectional 

21,46,48

４

例 ハ ザ ー ド モ デ ル   97,98

111

bias 

107

confounding 

baseline 

model 

15

competing 

balance 

Berkson's 

κ  39,93

30

combinable 

Cox比

Bayesian 

定   88

一 致 係 数

odds 

study 

ratio 

30,39

50,89

３

binary 

124

block  size 

     Ｄ 110

Bonferroni 

67,76

box-whisker 

plot 

Breslow-Day検

DerSimonian-Lairdの 45

design 

定   116

disease-free  double 

interval 

blinded 

Dunnetの

censored  censoring 

study 

data 

30      Ｅ

96 effect 

96

clinical  equivalence 

86,122

efficacy 

15 98,107

37

多 重 比 較 検 定   61

      Ｃ case-control 

方 法   124

of experiment 

12,123 12

endpoint 

10,37,50

epidemiology  event 

29

logistic  regression 

analysis 

lost  to follow-up 

31

18

96

exact  conditional  experimental 

logistic  regression 

study 

91       Ｍ

13 Mann-Whitney 

     Ｆ

U-test 

Mantel-extension 

88

７,54

Mantel-Haenszel型

の 方 法   116

Fisherの

正 確 な 検 定   83,88

Mantel-Haenszelの

方 法   18,89,124

Fisher's 

exact  test 

83

matched 

124

McNemarの

fixed-effects 

model 

frequency 

82

case-control 

mean 

change 

mean 

percent 

from 

Grayの

34

44

meta-analysis 

検 定   116

検 定   105

72

72

errors 

Median  Gail-Simonの

the  baseline 

change 

measurement        Ｇ

89

検 定   85

36,123

minimization  multiple 

19,102,113

comparison 

method 

59

     Ｉ       Ｎ imbalance 

110

information 

bias 

informative 

censoring 

inter-rater 

33

agreement 

interaction 

116

interviewer 

bias 

NNT 

104

97

No.  of patients 

91

non-inferiority 

86

non-inferiority 

test 

34

non-informative 

     Ｊ

97

122

censoring 

non-response 

33

nonparametric 

test 

normal 

Jonckheereの

at risk 

distribution 

97

７ ４

順 位 和 検 定   60,61,63

      Ｏ      Ｋ observational  Kaplan-Meier  kappa 

97,98,105

coefficient 

Kendallの

odds 

93

順 位 相 関 係 数   63

Kruskal-Wallisの

順 位 和 検 定   57,63

ratio 

study 

one  way 

analysis 

one-tailed 

51

open 

cohort 

overstratification 

     Ｌ law  of large  numbers  log-rank検

定   97,98,105

４

      Ｐ

p-value 

６

13,30

32,49 of variance 

30  112

56

paired 

ｔ test 

54

parametric 

test 

percentage 

82

person-time  Petoの

７

      S sample 

83

方 法   124

population 

２

power 

error 

selection 

bias 

sensitivity 

９

prevalence 

82

primary 

２

sampling 

end  point 

proportion 

50

difference 

proportion 

ratio 

analysis 

significance 

level 

study 

publication 

bias 

paradox 

Spearmanの

 28,46

85

standard 

error  of mean 

stratified 

randomization 

Studentの       Ｑ 89

ｔ test 

study 

center 

study 

population 

summary        Ｒ random 

２

random 

assignment 

random 

permuted 

random 

sampling 

４ 18,11

ｔ 検 定   ５,54,119

Student's 

quintile 

128

順 位 相 関 係 数   63

specificity 

ｐ 値   ６

109

パ ラ ド ッ ク ス   128

Simpson's 

20,36,124,125

124 ９

randomization 

Simpsonの

48

48

prospective 

83

sensitivity 

simple 

30,82

proportion 

２ 22,27,33

54

variability 

measure 

survey 

２,33

survival 

curve 

111

２ 70

96

13,28,37 blocks 

110       Ｔ

random-effects 

model 

randomization  rank  rate 

ｔ検 定   ５,54,61

124

Tangoの

２

82

Tangoの

reference  relative 

同 等 性(対

応 の あ る 場 合)検

定   87,

123

７

recall  bias 

34

２

51 analysis 

of variance 

of  vari

76

reproducibility  retrospective 

      Ｕ 93 study 

13,123

28

unbiased 

estimator 

unbiasedness 

risk  difference  risk  ratio 

two-way  analysis 

応 プ ロ フ ァ イ ル 解 析) 

population 

two-tailed 

91

31,104

measurement 

ante 

方 法(反

target 

group  risk 

repeated 

risk 

２

６

３

31

31

risk  reduction 

 102

      Ｗ weighted 

kappa 

93

59

81

Wilcoxonの

順 位 和 検 定  ６,54,61,63,67,

76,85

感 度 分 析   124,125 関 連 性   33

Wilcoxon符

号 付 き 順 位 検 定  54

Wilcoxon 

rank  sum  test  ７

基 準 群   91

Wilcoxon 

signed  rank  test  54

競 合 リス ク  105,107 共 分 散 分 析   18,76,120 曲 線 下 面 積   72

    Ｙ 寄 与 リス ク  31 Yanagawa-Tangoの

同 等 性 検 定   86,116,

均 衡   111

123 Yatesの

連 続 修 正 項   83

ク ロ ス オ ー バ ー  85 ク ロ ー ズ ド コ ホ ー ト研 究   30

      あ  行 傾 向 性 検 定   88,89 医学 的 な有 意 差  ９ 一 元 配 置   15 ,56,59 一 元 配 置 分 散 分 析   15

経 時 的 繰 り返 し デ ー タ の 分 散 分 析   76 ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究   30 ,56

検 出 力  ９

イベ ン ト  38,96 効 果   12,123 後 ろ 向 き研 究   28

交 互 作 用   60,116

打 ち 切 り  96

公 表 バ イ ア ス   20,36

打 ち 切 りデ ー タ   96

交 絡   27,29

エ ン ドポ イ ン ト  10,37,40,44,91,95,121

 ―

交 絡 因 子   13,18,40,114,117 に よ る バ イ ア ス   18

交 絡 因 子 の 調 整   114 横 断 研 究   30

個 体 差   78

オ ッ ズ 比   32,48,49

５分 位 数   89

オ ー プ ン コ ホ ー ト研 究   30

コ ホ ー ト研 究   30

重 み 付 き 一 致 係 数 κw  93       さ  行     か  行

再 現 性   93

回 帰 直 線   72,76,120

最 小 化 法   19,102,113

回 帰 分 析   60

サ ー ベ イ  33

X2検

サ ンプ リ ング誤 差   ２

定   83,88

拡 張Mantel法

  88

確 率化   ２

施 設 問 差   111

過 剰 層 別   112

事 後 分 布   124

片 側 検 定   51

事 前 分 布   124

観 察 的 研 究   13

実 験 計 画 法   15

患 者 数   97

実 験 的 研 究   13

感 度   83

主 要 評 価 項 目  50

順位   ７ 条 件付 ロ ジス テ ィッ ク回帰 分析 の正 確 な方 法     91 信 頼 区 間  ４,51

      な  行 二 元 配置   15,59 二 元配 置 分 散 分析   15,59

正 規 分布  ４,42

二 重盲 検   37

正 規 母集 団   ７,42

２値   124

生存 率 曲線   96 選択 バ イ アス  22 相対 リス ク  31,104 層 別解 析  47

ノ ンパ ラ メ トリ ッ ク検 定  ７

      は  行

層 別無 作 為 化 法  18,111

バ イ ア ス  ３,40

粗 オ ッズ比  50,89

箱 ひげ 図  45 パ ーセ ン タ イル  44

測定 誤 差  34

パ ラ メ トリ ッ ク検 定   ７       た  行 対 応 の あ る  54,55,83

反 応 プ ロフ ァ イル  70,78 比 較 可 能性   15

 ―

ｔ検 定   54

人 時間  83

 ―

同等性 検定   87

標本 ２

対 応 の ない(独 立 な)  54

 ―

大 数 の 法 則  ４

非 劣 性  86

の 大 き さ  ８,９

多 群 比 較  56,87

非 劣 性 検 定  122

多 重 比 較 法  59,72

頻 度   82

単 純 無 作 為化   109 担 当医 師 間 の評 価 の一 致 性  91

不 均 衡   110 不 偏 推 定  ６

置 換 ブ ロ ッ ク法   110 調査 ２

不 偏 性  ３ ブ ロ ックサ イズ  110

調 整 済 み オ ッズ比   50,89

分 散 分 析  15

調 整  30,114   され た 平均 値 の 差   120

平均 値 の標 準 誤 差  ４

治 療 に必 要 な患 者 数   104

平均 変 化率   72 平均 プ ロ フ ァ イル  70

追 跡 不能 者   31

併 合 可 能  123

同等 性  86,114

併 合 す る  127 ベ イズ モデ ル  124

同 等性 検 定   114,116,122

ベ ー ス ラ イ ン  121

特 異度   85

変 量効 果 モ デ ル   124 母集 団  ２

母 数効 果 モ デル   124

用量 反 応  88

      ま  行

      ら  行

前 向 き研 究  28

リス ク  13,123 リス ク減少 率   102

無 作 為  ２

リス ク差  31

無 作 為 化  ２,40

リス ク比  31

無 作 為 抽 出  ２

両 側 検 定  51

無 作 為 割 り付 け  13,18,28

臨床 的 同等 性   122

無 症 候期 間  98,107 例数 ８ メ タ ・ア ナ リシス  36,123 ロジス テ ィック 回帰 分析   18,48,88,89,116    や  行 有 意 水準   ９

      わ  行

有 意 性検 定   122

割 合 の差   48

有 病 率  82

割 合 の比   48

要 約 指標   70

著者 略歴 丹 後 俊 郎 1950年   北海道に生 まれ る 1975年   東京工業大学大学 院理工学研 究科修了 現    在  国立保健 医療科学院 ・技術評価 部部長   医学博 士

医学統計学 シ リーズ １ 統 計 学 の セ ン ス デザ インする視 点 ・デー タを見 る目 1998年10月20日 2008年10月10日

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  初版 第 １刷     第 ９刷

著 者

丹

後

俊

郎

発行者

朝

倉

邦

造

発行所

株社 会 式 朝

倉

書

店

        東 京 都 新 宿 区 新 小 川 町6-29         郵 便 番 号           電

        FAX 

〈検 印 省 略 〉 Ｃ1998<無

断 複写 ・転 載 を禁 ず>

    ISBN 

978-4-254-12751-5 

162-8707

話03(3260)0141 03(3260)0180

        http://www.asakura.co.jp   三 美印 刷 ・渡辺 製本 C3341

Printed 

in Japan