Основы клинической фармакологии противоаритмических средств: Учебное пособие

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Медицинский институт

И.Я. Моисеева, Котляров А.А., О.П. Родина, И.Н. Кустикова

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Учебное пособие

Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для студентов специальностей 060101 «Лечебное дело» и 060108 «Фармация»

ПЕНЗА 2006

3

УДК 615.281 (075)

В учебном пособии освещены проблемы современной аритмологии, раскрыты основные вопросы клинической фармакологии противоаритмических лекарственных средств с акцентом на лекарственные взаимодействия, изложены подходы к выбору рациональной антиаритмической фармакотерапии в различных клинических ситуациях. Учебное пособие подготовлено на кафедре общей и клинической фармакологии Пензенского государственного университета и предназначено для предназначено для студентов медицинских и фармацевтических вузов.

Авторы: Моисеева И.Я., Котляров А.А., Родина О.П., Кустикова И.Н. Рецензенты: зав. кафедрой общей и клинической фармакологии Мордовского государственного университета д.м.н., профессор Инчина В.И. зав кафедрой общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии д.м.н., профессор Ураков А.Л.

Рекомендовано к изданию учебно-методической комиссией медицинского института Пензенского государственного университета.

4

ПРЕДИСЛОВИЕ Нарушения сердечного ритма являются одной из серьезных проблем кардиологии. Аритмии широко распространены: они сопровождают почти любое заболевание сердца и встречаются у подавляющего большинства практически здоровых людей. Клиническая значимость нарушений сердечного ритма определяется их способностью повышать риск внезапной смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и значительно ухудшать качество жизни больных. Противоаритмические средства, спасающие жизни пациентов с злокачественными аритмиями, как это не парадоксально, сами могут вызывать серьезные и даже смертельные аритмии. Любой из существующих современных противоаритмических препаратов в каждой конкретной ситуации может оказать противоаритмический эффект, не оказать его или вызвать появление другой, подчас более тяжелой формы нарушения сердечного ритма. В связи с этим при выборе рациональной лечебной тактики нужно соотносить вероятность ожидаемой пользы и потенциального риска предполагаемой противоаритмической терапии. Умение определять показания к проведению антиаритмического лечения и контролировать результаты терапии необходимо для улучшения прогноза и увеличения сроков жизни пациентов. СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ААП – антиаритмические препараты АВ – атриовентрикулярный АД – артериальное давление ЖТ – желудочковая тахикардия ЖЭ – желудочковая экстрасистолия ИБС –ишемическая болезнь сердца ЛЖ – левый желудочек МА – мерцательная аритмия МЭС – синдром Морганьи-Эдемса-Стокса ПД - потенциал действия ПЖТ – пароксизмальная желудочковая тахикардия ПП – потенциал покоя ПМА – пароксизмальная желудочковая аритмия ПНТ – пароксизмальная наджелудочковая тахикардия СА – синоатриальный СССУ – синдром слабости синусового узла ТП – трепетание предсердий ФЖ – фибрилляция желудочков ФП – фибрилляция предсердий ЧСС – частота сердечных сокращений WPW – синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта 5

Аритмии сердца – это нарушения автоматизма, возбудимости, проводимости, ведущие к нарушению координированного сокращения всего сердца или его отделов и проявляющиеся изменением частоты и регулярности сердечного ритма. ЭТИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА С позиций современной кардиологии нельзя рассматривать этиопатогенез аритмий только на основе изменений электрофизиологических свойств миокарда, так как им обязательно предшествуют различные изменения нервной системы, гормонального фона и метаболических процессов в кардиомиоцитах. Аритмии сердца являются не самостоятельной нозологической единицей, а симптомокомплексом, который может наблюдаться при различных заболеваниях сердечно-сосудистой и других систем. Этиологические факторы нарушений сердечного ритма могут быть самыми различными: 1. Экстракардиальные причины: • функциональные и органические поражения нервной системы; • нервно-рефлекторные влияния на сердце (при патологии желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, позвоночника и др.); • нарушения гомеостаза (электролитный дисбаланс, гипоксия и гипоксемия, изменения кислотно-щелочного состояния); • эндокринные заболевания; • физические влияния (электрическая и механическая травма, гипер- и гипотермия, избыточная физическая нагрузка и др.); • химические влияния (лекарственные средства, никотин, алкоголь, кофе, токсические вещества различного происхождения). 2. Кардиальные причины: • ИБС; • гемодинамические перегрузки сердца (пороки сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность); • воспалительные поражения миокарда (эндо-, мио-, пери-, панкардиты); • кардиомиопатии и миокардиодистрофии; • врожденные сердечные аномалии (сохранение эмбриональных структур проводящей системы сердца, пролапс митрального клапана и др.) • диагностические и лечебные манипуляции, оперативные вмешательства на сердце и сосудах. 3. Идиопатические нарушения ритма (аритмии, этиологических факторов которых не удается выявить). 6

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ АРИТМИЙ ( Шевченко Н.М. Гроссу А.А., 1993) 1. Преждевременные комплексы (экстрасистолы, парасистолы): 1.1.Наджелудочковые. 1.2. Желудочковые. 2. Ускоренные эктопические ритмы сердца: 2.1. Предсердный. 2.2. Ритм атриовентрикулярного соединения. 2.3. Идиовентрикулярный ритм. 3. Тахиаритмии: 3.1. Наджелудочковые (суправентрикулярные): - синусовыя тахикардия; - предсердная тахикардия; - мерцательная аритмия; - атриовентрикулярная тахикардия: а) узловая; б) атриовентрикулярная с участием дополнительных путей проведения. 3.2. Желудочковые: - желудочковая тахикардия; - трепетание и фибрилляция желудочков. 4. Дисфункция синусового узла: 4.1. Синусовая брадикардия. 4.2. Синоатриальная блокада II степени. 5. Нарушение АВ и внутрижелудочковой проводимости: 5.1. АВ блокады ( I, II, III степени ). 5.2. Внутрижелудочковые блокады ( блокады ветвей пучка Гиса ). 5.3. Предвозбуждение желудочков ( синдром Вольфа – Паркинсона –Уайта, синдром укороченного РQ ).

ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА Следствием воздействия на сердце перечисленных выше факторов является развитие нарушений биоэлектрических процессов на мембранах кардиомиоцитов, что, в свою очередь, ведет к аритмиям. Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на значительную роль этиологического лечения нарушений сердечного ритма, в большинстве случаев основу терапии аритмий составляют антиаритмические препараты (ААП). Правильное применение противоаритмических средств невозможно 7

без четкого понимания основных электрофизиологических свойств кардиомиоцитов в норме и при патологии. К основным понятиям электрофизиологии сердца относятся потенциал покоя (ПП) и потенциал действия (ПД). В покое (во время диастолы) кардиомиоциты имеют отрицательный заряд относительно внеклеточного пространства. Данная разность потенциалов между внутриклеточной и внеклеточной средой называется ПП и составляет в миокарде предсердий и желудочков примерно - 80 мВ, в системе Гиса-Пурькинье - 90 мВ, а в синоатриальном (СА) и атриовентрикулярных (АВ) узлах - 60 мВ. ПП формируется за счет неравномерного распределения ионов внутри и снаружи кардиомиоцитов. Концентрация ионов калия внутри клеток значительно превышает таковую во внеклеточной среде. Ионов натрия, наоборот, гораздо больше снаружи клетки, чем внутри ее. Ионы калия стремятся выйти из клетки по химическому градиенту, а ионы натрия - попасть внутрь клетки. Однако так называемый натрий-калиевый насос с затратой энергии постоянно перекачивает ионы калия и натрия против их электрохимических градиентов, поддерживая тем самым ПП (рис 1).

Рис.1 Распределение катионов между внутренней и внешней стороной клеточной мембраны. Диффузия ионов K+ создает потенциал покоя, а Na+/ K+ - насос поддерживает градиент концентрации ионов Na+ и K+. Если к мембране клетки приложить электрический стимул достаточной силы, чтобы изменить величину ПП до уровня порогового потенциала, происходит быстрая деполяризация - внезапное изменение заряда внутри клетки до положительного (примерно до +20 или +30 мВ). Деполяризация, или нулевая фаза потенциала действия обусловлена быстрым входом ионов натрия внутрь клетки (рис 2).

8

Рис.2. Трансмембранный потенциал действия миокарда 0 –-фаза деполяризации; 1 – фаза ранней быстрой реполяризации; 2 – фаза медленной реполяризации (плато); 3 – фаза поздней быстрой реполяризации 4 – фаза покоя

клетки

рабочего

После деполяризации (фаза 0) начинается гораздо более медленный процесс реполяризации - восстановление исходного ПП. В клетках рабочего миокарда и системы Гиса-Пуркинье первая фаза реполяризации (фаза 1) происходит довольно быстро и обусловлена входом в клетки ионов хлора и выходом ионов калия. В фазе плато (фаза 2) на фоне тока ионов калия наружу происходит вход ионов кальция (и в меньшей степени ионов натрия) по так называемым медленным каналам. В результате скорость деполяризующих (выходящих) и реполяризующих (входящих) токов на время уравновешивается - возникает плато ПД. В конце плато медленные каналы начинают закрываться, а проводимость для ионов калия, наоборот, резко возрастает - реполяризация ускоряется (фаза 3) и происходит возврат к исходному уровню ПП. Затем начинается диастола (фаза 4). Несколько другой характер изменений ПП и ПД в клетках "медленного ответа" - в СА и АВ узлах (рис 3).

9

Рис.3. Трансмембранный потенциал действия пейсмекерной клетки 0 –-фаза деполяризации; 3 – фаза поздней быстрой реполяризации; 4 – фаза покоя. В клетках указанных структур ПП (максимальный диастолический потенциал) равен примерно 60 мВ. При этом значении трансмембранного потенциала большинство быстрых натриевых каналов уже закрыто (инактивировано) и деполяризация происходит в основном за счет тока ионов кальция и натрия внутрь клетки по медленным каналам. В результате фаза 0 ПД имеет более пологий характер, а деполяризация плавно переходит в реполяризацию, при этом трудно разграничить отдельные фазы последней. Воздействие различных патологических факторов вызывает изменение ионных токов, что ведет к снижению максимального диастолического потенциала, максимальной скорости быстрой деполяризации, активации диастолической деполяризации вторичных пейсмекеров и даже рабочего миокарда Возникновение аритмий обусловлено нарушением образования и/или нарушением проведения импульсов. Нарушение образования импульсов, то есть нарушение функции автоматии может проявляться изменением нормального автоматизма, возникновением патологического автоматизма или развитием так называемой триггерной активности. Изменения нормального автоматизма наблюдаются при нарушении функции СА узла и/или вспомогательных водителей ритма сердца. «Уязвимым параметром» при изменениях нормального автоматизма является 4 фаза ПД клеток – водителей ритма Патологическим автоматизмом называют образование очагов эктопической автоматической активности в миокарде предсердий и желудочков вследствие снижения максимального диастолического 10

потенциала. «Уязвимым параметром» при патологическом автоматизме является 4 фаза ПД клеток рабочего миокарда. Автоматизм зависит от диастолической деполяризации, которая, в свою очередь, связана с : 1) максимальным диастолическим потенциалом 2) крутизной деполяризации в фазу 4 3) пороговым потенциалом. Таким образом, автоматизм может быть подавлен 3 способами: 1) увеличить (сделать более отрицательным) максимальный диастолический потенциал 2) снизить скорость диастолической деполяризации 3) понизить (сделать более положительным) пороговый потенциал. Третьим вариантом нарушения образования импульсов является триггерная активность. В этом случае образование эктопических импульсов происходит в виде так называемых постдеполяризаций, которые могут быть ранними или поздними (задержанными) (рис. 4).

Рис.4. Ранние (а) и поздние (б) постдеполяризации. Ранние постдеполяризации возникают во время реполяризации. Появление ранних постдеполяризаций может вызвать удлинение потенциала действия на фоне снижения концентрации ионов К+, низкой частоты сердечных сокращений, воздействия некоторых ААП I A и III классов. Ранние постдеполяризации генерируются входящими Na+ - и Ca++ токами, возникают в 3 фазу ПД. Предполагается, что они могут индуцировать 11

желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes), а также вызвать возникновение реперфузионных аритмий. «Уязвимым параметром» для ранних постдеполяризаций является увеличение продолжительности ПД. Задержанные постдеполяризации связаны с усилением депонирования кальция в клетке и колебаниями концентрации свободного внутриклеточного Са2+. К перегрузке клеток ионами Са++ и триггерной активности могут привести воздействие катехоламинов, интоксикация сердечными гликозидами, ишемия и реперфузия коронарной артерии. Поздние постдеполяризации возникают в период диастолы после окончания ПД. Сначала возникает гиперполяризация мембраны, а затем постдеполяризация. Гиперполяризация обусловлена угнетением К-Νа насоса и уменьшением содержания внутриклеточного К. «Уязвимым параметром» при задержанных постдеполяризациях является «кальциевая перегрузка» , поэтому для лечения аритмий, обусловленных задержанными постдеполяризациями необходимо блокировать Са++ каналы, снизить внутриклеточное содержание Νа+ и повысить уровень К+. Нарушение проведения импульсов может проявляться блокадами различной локализации или аритмиями, обусловленными механизмом повторного входа импульса (“реентри”, “круговая волна”, реципрокные аритмии) (рис. 5).

Рис.5. Развитие аритмии по механизму «повторного входа»: А – норма (1 – волокна Пуркинье; 2 – миофибрилла желудочка); В – односторонний блок (1 – блок проведения ортодромных стимулов; 2 – зона замедления проведения). Для возникновения повторного входа импульса необходимы: 1) наличие двух или более путей проведения; 2) однонаправленная блокада (функциональная или анатомическая) проведения импульса по одному из путей; 3) замедление проведения импульса по смежным отделам миокарда, достаточное для того, чтобы импульс мог ретроградно пройти место блокады и повторно деполяризовать участок миокарда проксимальнее блокады. 12

Наиболее частым предрасполагающим фактором для развития реентри является разность продолжительности рефрактерных периодов в различных отделах или клетках миокарда. Проведение импульса блокируется на уровне клеток, находящихся в абсолютном рефрактерном периоде (рис. 6).

Рис.6. Потенциал действия и рефрактерные периоды: АРП – абсолютный рефрактерный период; ОРП – относительный рефрактерный период. Импульс нормально проводится по полностью возбудимым клеткам, а на уровне клеток, находящихся в относительном рефрактерном периоде, наблюдается замедление проведения импульса. В результате импульс может вернуться к клеткам, которые были в абсолютном рефрактерном периоде с противоположной стороны, если они за это время вышли из состояния рефрактерности (повторный вход). Прервать циркуляцию импульса можно двумя путями (рис.7): а) увеличить эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов в области блокады и перевести этим односторонний блок в двусторонний. б) уменьшить эффективный рефрактерный период и устранить этим существующую блокаду проведения.

13

Рис.7. Принципы терапии реципрокных аритмий. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРИТМИЙ В настоящее время традиционным и широко применяемым методом лечения аритмий является фармакотерапия препаратами различных групп, часть из которых не относится к классическим противоаритмическим средствам. Наиболее популярной среди клиницистов и экспериментаторов классификацией ААП является систематика, предложенная Е.М.VaughanWilliams (1971) и усовершенствованная D. Harrison (1979). В указанной классификации препараты группируются в соответствии с их основным механизмом действия - блокадой тех или иных ионных каналов в мембранах кардиомиоцитов. Классификация антиаритмических средств (Vaughan-Williams Е.М., 1971) Класс Названия Механизм препаратов препаратов действия Класс I: препараты, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие) Класс IA

Класс IB

Класс IC

Хинидин Прокаинамид (новокаинамид) Дизопирамид (ритмилен) Лидокаин Тримекаин Мексилетин Токаинид Фенитоин Флекаинид 14

Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия Минимальное замедление проведения, укорочение потенциала действия Выраженное замедление

Класс II - β-блокаторы

КлассIII - препараты, блокирующие калиевые каналы

КлассIV - препараты, блокирующие медленные кальциевые каналы

Пропафенон Морицизин (этмозин) Пропранолол Метопролол Надолол Пиндолол Тразикор Корданум Амиодарон (кордарон, амиокордин) Соталол (соталекс) Кватернидин Бретилия тозилат (орнид) Ибутилид Верапамил Дилтиазем

проведения, минимальное удлинение потенциала действия Замедляют АВ проводимость, снижают скорость диастолической деполяризации, автоматизм и возбудимость миоцитов, уменьшают ЧСС Препараты, удлиняющие потенциал действия

Замедляют проводимость и снижают автоматизм СУ, уменьшают ЧСС

Аллапинин, бонекор, этмозин, гилуритмал (аймалин), неогилуритмал и некоторые другие антиаритмики I класса трудно отнести к какому-либо подклассу. В конце 80-х годов W. Kobiner и I. Lille описали новый класс веществ, оказывающих специфическое действие на клетки СА узла и назвали их «специфические брадикардические средства» - V класс в классификации противоаритмических средств. Механизм действия препаратов V класса обусловлен блокадой анионселективных (хлорных) каналов Р-клеток СА узла и замедлением спонтанной деполяризации. Особенностью действия представителей V класса является угнетение СА узла без существенного влияния на показатели гемодинамики и деятельность сердца (Чичканов Г.Г.,1998). Представителем является брадизол. Следует отметить, что систематика Vaughan-Williams имеет ряд недостатков: во-первых, деление ААП на классы и подклассы условно, так как подавляющему большинству из них не свойственна абсолютная избирательность действия в отношении тех или иных ионных токов; во-вторых, в классификацию не вошел ряд препаратов, обладающих выраженным антиаритмическим эффектом (аденозинтрифосфат (АТФ), 15

сердечные гликозиды, соли калия и магния, финлепсин, некоторые антиоксиданты, при брадиаритмиях – атропин, симпатолитики). Данная систематика не всегда способствует рациональному назначению противоаритмических средств, поэтому неоднократно предпринимались попытки дополнить и пересмотреть ее, создать новую классификацию на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий. В 1990 группа ведущих электрофизиологов собралась в Сицилии для обсуждения новой систематики противоаритмических препаратов, которую назвали “Сицилианским гамбитом”. Однако из сицилианского гамбита не получилось новой классификации, это скорее изображение в виде таблицы всей известной об антиаритмиках информации. Таким образом, систематика Vaughan-Williams все же остается наиболее полезной и популярной классификацией противоаритмических средств. Антиаритмические препараты Ι класса Механизм противоаритмического действия препаратов обусловлен в основном блокадой натриевых токов. Электрофизиологические мембранные эффекты антиаритмических препаратов Ι класса явились основой для разделения их на 3 подкласса. Известно, что быстрые Νа каналы могут находится в одной из 3 фаз: Р - в покое (фаза 4 ПД), О - активированы, то есть открыты (фаза 0 ПД), И - инактивированы (фаза 1, 2, 3 ПД) (рис8.).

Рис.8. Схема состояний Νа-каналов и переходов между ними. Лекарственные средства Ι класса связываются, в основном с Νа каналами в фазы В и С. Представители подкласса Ι В имеют быструю кинетику связывания, поэтому мало влияют на максимальную скорость деполяризации (фаза 0) при нормальной ЧСС. Препараты Ι С класса вызывают наибольшее возрастание времени реактивации Νа каналов и, 16

следовательно, резко угнетают максимальную скорость деполяризации даже при нормальной ЧСС. ААП подкласса Ι А занимают промежуточное положение между представителями Ι В и Ι С групп. Средства подкласса I А угнетают медленный ток Νа в фазу 4, что ведет к снижению скорости медленной диастолической деполяризации и подавлению повышенной автоматической активности. Подавление ими быстрого тока Νа в фазу 0 вызывает снижение максимальной скорости деполяризации и, следовательно, замедление проведения импульса. Угнетение данными средствами медленного входящего тока Νа и выходящего тока К в фазу 3 увеличивает эффективный рефрактерный период и ПД, что способствует прерыванию аритмий по механизму циркуляции импульса путем перевода однонаправленного блока в двунаправленный.

Рис.9. Воздействие препаратов подкласса Ι А на потенциал действия: сплошная линия – исходный потенциал действия; пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса Ι А. Способность средств подкласса I А влиять одновременно на несколько электрофизиологических параметров как в предсердной, так и в желудочковой тканях позволяет применять их при разнообразных нарушениях ритма сердца: суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии и тахикардии, мерцании (трепетании) предсердий.

17

Использование препаратов подкласса I А ограничивают серьезные побочные эффекты: • угнетение проводимости; • угнетение сократимости; • аритмогенный эффект: • гипотония (особенно при внутривенном введении). Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться: • ваголитическим действием (тошнота, рвота, запоры, задержка мочи, нарушение зрения); • нейротоксическими эффектами (головная боль, головокружение); • аллергическими реакциями. Противопоказания: • тяжелые поражения проводящей системы сердца (СА блокада IIIII степени, АВ блокада II-III степени, выраженная внутрижелудочковая блокада); • тяжелая сердечная недостаточность; • тяжелые заболевания печени, почек. ХИНИДИН – алкалоид, содержащийся в коре хинного дерева, является

первым представителем ААП, применяется чаще в виде хинидина сульфата. Фармакокинетика. Препарат назначают преимущественно внутрь ввиду возникновения при в/в введении артериальной гипотонии и сердечной недостаточности. Хинидин хорошо абсорбируется из ЖКТ, на 70-80% связывается с белками крови, подвергается метаболизму в печени, выделяется, в основном, виде метаболитов (один из которых обладает противоаритмической активностью) почками, период полувыведения составляет примерно 5-7ч. Начало эффекта препарата наступает через 30 мин, максимум действия развивается через 2-3ч, продолжительность действия составляет 6-8 ч.. Хинидин более эффективен при нарушениях предсердного ритма, что объясняется его избирательным влиянием на рефрактерный период ткани предсердий, который увеличивается на 50%, тогда как рефрактерный период желудочков возрастает всего на 10% (Метелица П.И., 1997). У других препаратов подкласса I А электрофизиологические эффекты в равной мере проявляются как со стороны тканей предсердий, так и желудочков (Кушаковский М.С., 1998). Лекарственные взаимодействия. Снижение эффективности хинидина возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и 18

побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты). Комбинация хинидина с другими ААП, нейролептиками фенотиазинового ряда, трициклическими антидепрессантами, калийсодержащими средствами, алкалоидами раувольфии ведет сопровождается их аддитивным действием на сердце, возрастает также риск развития аритмогенного эффекта. Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты хинидина. Сочетание антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона) сопровождается аддитивной гипотротромбинемией. Хинидин способствует повышению концентрации в плазме дигоксина и дигитоксина путем вытеснения их из связи с белками. Хинидин снижает эффективность антимиастенических средств за счет антихолинергического действия. Сочетание препарата с миорелаксантами может сопровождаться усилением эффектов последних. Диуретики (за исключением калийсберегающих) и слабительные средства уменьшают антиаритмический и усиливают аритмогенный эффект препарата. Индукторы печеночных ферментов (барбитураты и др.) ускоряют биотрансформацию антиаритмика, что также уменьшает его антиаритмический эффект. Циметидин подавляет микросомальные ферменты печени, что увеличивает период полувыведения хинидина . Из нежелательных эффектов хинидин, наряду с побочными реакциями, характерными для группы в целом, вызывает тромбоцитопению, гемолитическую анемию, синдром типа системной красной волчанки, обладает гепатотоксичностью. Одним из наиболее опасных побочных эффектов является развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (возникает чаще в течение первой недели приема). Препарат необходимо отменить при уширении комплекса QRS более, чем на 50%, а также при удлинении интервала QT более, чем на 25%. Основные показания к применению: • мерцательная аритмия; • пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия; • пароксизмальная желудочковая тахикардия • суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,1, 0,2, 0,3 г. Разовая доза - 0,2-0,6 г (до 0,8 г), суточная доза – 0,8-1,4 г (до 2,0-2,4 г). 2. Ампулы по 0,8 г. В/в вводят 0,4 – 0,8 г препарата со скоростью 13мг/мин (до25 мг/мин) только под контролем АД и постоянной регистрацией 19

ЭКГ вследствие высокой вероятности развития глубокой гипотонии. В/м вводят по 0,4 г каждые 2-4 ч до 2,0-2,4 г. Конверсия фибрилляции предсердий – по 0,2-0,3 г каждые 2-3 ч до общей дозы 0,6 – 0,9 г, затем с учетом переносимости до купирования пароксизма. Редко используется в больших разовых дозах (0,6-1,0 г) из-за проаритмии и непереносимости. После восстановления синусового ритма проводят поддерживающую терапию по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки. Предсердная наджелудочковая тахикардия – по 0,2 -0,3 г каждые 4-6 ч до купирования пароксизма. Желудочковая тахикардия – по 0,4-0,6 г через 2-3 ч. Суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия – по 0,2-0,3 г 34 раза в сутки, после урежения экстрасистолии – по 0,15 г 3-4 раза в сутки. ПРОКАИНАМИД (НОВОКАИНАМИД) является производным местного

анестетика новокаина, по фармакодинамическим параметрам близок хинидину, в отличие от последнего меньше угнетает сократимость миокарда, оказывает более слабое антихолинергическое действие, лишен αадреноблокирующего эффекта. Фармакокинетика. Препарат применяют как внутрь, так и парентерально (в/в, в/м). Из желудочно-кишечного тракта всасывается на 7595% в течение 15-30 мин, с белками плазмы связывается всего на 15-20%, в печени около 25-40% препарата превращается в активный метаболит Nацетилпрокаинамид, который, как неизмененный новокаинамид (50-60%), выводится почками. Период полувыведения прокаинамида и его активного метаболита составляет 3-6 ч. Максимальный эффект прокаинамида при пероральном введении развивается через 60-90 мин, при в/м – через 15-60 мин, при в/в – немедленно, продолжительность эффекта составляет 3-4ч. Лекарственные взаимодействия. Комбинирование прокаинамида с другими ААП может сопровождаться развитием их аддитивного действия на сердце. Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты прокаинамида. Антигипертензивные средства в сочетании с прокаинамидом (особенно, при их в/в введении) могут вызвать выраженный гипотензивный эффект. Эффективность антимиастенических средств при сочетанном применении с прокаинамидом будет снижаться, а эффективность периферических миорелаксантов – возрастать. Комбинирование средств, угнетающих костномозговое кроветворение с прокаинамидом может сопровождаться усилением лейко- и тромбоцитопенических реакций. Кроме общих для группы побочных эффектов прокаинамид синдром типа системной красной волчанки и агранулоцитоз. 20

Основные показания к применению: • мерцательная аритмия; • пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия; • пароксизмальная желудочковая тахикардия • желудочковая и суправентрикулярная экстрасистолия. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,25 и 0,5 г. Разовая доза - 0,5-1,0 г (до 1,2 г), суточная доза – 3,0-4,0 г. 2. Ампулы по 0,5-1,0 г. Средняя разовая доза составляет 0,1-0,15 г, суточная – 3,0 г, допустимая скорость введения – 50мг/мин, поддерживающая – 2-4 мг/мин. Купирование пароксизма мерцания предсердий: нагрузочная доза 1,251,5 г, при отсутствии эффекта через 1 ч еще 0,5-0,75 г, затем каждые 2 ч по 0,5-1,0г до купирования пароксизма или достижения суточной дозы; можно вводить препарат в/в: 1,0 г в/в (по 0,1г каждые 5 мин) со скоростью до 50 мг/мин или в/в капельно в 100 мл 5% глюкозы со скоростью 20-30 мг/мин в течение 30-60 мин, затем по 0,25-0,5 г через 3-6 ч до купирования пароксизма или достижения суточной дозы; в/м 0,5 г каждые 3ч до купирования приступа или достижения суточной дозы. Купирование ЖТ осуществляют парентеральным введение препарата. При ЖЭ нагрузочная доза составляет 0,25-1,0 г, поддерживающая – 0,25-0,5 г каждые 3-6ч. ДИЗОПИРАМИД (ритмилен)– оказывает незначительное влияние на

АВ проводимость, что позволяет использовать его при АВ блокадах I-II степени. Дизопирамид увеличивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих путей в большей степени, чем нормальных, что определяет его действенность при реципрокных АВ тахикардиях у больных с синдромом WPW. В отличие от хинидина не вызывает заметного αадреноблокирующего действия, но обладает более выраженным антихолинергическим и отрицательным инотропным эффектами. Фармакокинетика. Дизопирамид применяют как внутрь, так и в/в. Препарат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, связывается с белками плазмы на 50%, биотрансформируется в печени, выводится почками (около 50% в неизмененном виде и около 30% в виде метаболитов и с желчью (около15-20%), период полувыведения колеблется в диапазоне 5-7ч. Максимальный эффект препарата при пероральном введении развивается через 30-90 мин, при в/в – через 3-5 мин, продолжительность эффекта составляет 5-6 ч.

21

Лекарственные взаимодействия. Употребление алкоголя в сочетании с дизопирамидом может привести к гипогликемии и гипотензии вследствие аддитивного эффекта. Комбинирование дизопирамида с другими ААП может сопровождаться развитием их аддитивного действия на сердце. Нельзя назначать препарат за 48 ч до применения верапамила и в течение 24 ч после назначения последнего, так как зарегистрированы случаи смерти при их комбинации в указанном временном диапазоне. Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты дизопирамида. Комбинирование инсулина с дизопирамидом может сопровождаться усиление гипогликемического эффекта. Индукторы микросомальных ферментов печени снижают эффективность дизопирамида. Побочные эффекты дизопирамида обусловлены его мощным антихолинергическим влиянием, препарат также значительно угнетает сократимость миокарда. Основные показания к применению: • желудочковые аритмии; • пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия; • мерцательная аритмия; Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки, капсулы по 0,1 и 0,2 г. Разовая доза - 0,1-0,4 г (до 0,5 г), суточная доза – 0,4-0,8 г (до 1,6 г). 2. Ампулы по 0,05 г. Средняя разовая доза составляет 0,15 г, допустимая скорость введения – 30 мг/мин, поддерживающая – 0,3-0,6 мг/мин. Нагрузочная доза препарата составляет 0,3 г, поддерживающая - 0,10,15 г каждые 6 ч; в случае отсутствия эффекта при купировании тахикардии дозу можно увеличить до 0,25-0,3 г каждые 6 ч (при тщательном мониторинге). В/в обычно дизопирамид вводят в дозе 0,15 г в течение 5 мин. Средства подкласса IВ блокируя медленный ток ионов Na в клетку (фаза 4), подавляют повышенный автоматизм эктопических участков в желудочках. Усиливая выход К из клетки (фаза 2) укорачивают эффективный рефрактерный период и потенциал действия и таким образом, устраняя функциональные блокады, прерывают желудочковые аритмии, возникающие по механизму циркуляции волны возбуждения (рис.10).

22

Рис.10. Воздействие препаратов подкласса Ι В на потенциал действия: сплошная линия – исходный потенциал действия; пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса Ι В. Время взаимодействия противоаритмических препаратов подкласса IВ с натриевыми каналами составляет менее 300 мс, поэтому они незначительно влияют на максимальную скорость деполяризации (фаза 0) при нормальной ЧСС - действие препаратов подкласса IВ проявляется только после достижения достаточно высокой ЧСС. Данные ААП взаимодействуют с натриевыми каналами в основном в фазе инактивации, а так как длительность ПД в миокарде предсердий и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и системе Гиса-Пуркинье, то антиаритмики, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях. Поэтому препараты подкласса IВ имеют узкий спектр действия и применяются только при желудочковых тахиаритмиях с высокой частотой или желудочковых экстрасистолиях с коротким интервалом сцепления. Средства подкласса IВ занимают особое место в ряду противоаритмических средств, так как обладают рядом весьма важных особенностей: • отсутствие отрицательного дромотропного действия; • очень слабое отрицательное инотропное действие; • низкая частота аритмогенного эффекта; • низкая токсичность; 23

• наличие высокой противофибрилляторной активности. Поэтому использование препаратов данной группы допускается даже при аритмиях, сопровождающихся умеренными нарушениями функций автоматии, проводимости, сократимости, при наличии удлиненного интервала Q-T, а также является выбором для лечения желудочковых нарушений ритма сердца в острой стадии инфаркта миокарда и при интоксикации сердечными гликозидами. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапевтических доз встречаются редко. Возможно развитие гипотензии, головной боли, головокружения, сонливости. ЛИДОКАИН является местным анестетиком, до настоящего времени

остается средством выбора при желудочковых аритмиях во многих острых ситуациях. Однако уменьшился оптимизм в отношении профилактического назначения антиаритмика. По данным мета-анализа результатов многочисленных исследований в США и Европе, профилактическое введение больным с острым ИМ лидокаина, считавшегося ранее препаратом выбора, позволяет предотвратить ФЖ, но увеличивает вдвое летальность от асистолии (Man P.Y.K., Bril A., 1991). То есть была показана несостоятельность традиционной точки зрения на этот вопрос, а тактика профилактического введения лидокаина признана неоправданной. Однако, это мнение разделяется не всеми исследователями. В связи с тем, что данные об отрицательном влиянии лидокаина получены в условиях специализированных отделений, имеющих технологию постоянного мониторирования ритма сердца с оповещением о возникновении опасной аритмии и, соответственно, возможностью проведения электроимпульсной терапии в первую минуту аритмии, этот вывод и справедлив лишь для указанной категории учреждений и должен трактоваться, как факт доказанной большей эффективности электроимпульсной терапии по сранению с применением лидокаина в этих условиях (Лазутина О.М., 1998). Фармакокинетика. В связи с низкой биодоступностью лидокаин применяется лишь парентерально. Препарат связывается с белками плазмы на 60-80%, биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками (10% - в неизмененном виде), период полувыведения составляет около 100 мин. Из недостатков лидокаина также следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так, терапевтический эффект препарата сохраняется до 20 мин при в/в введении и до 60-90 мин при в/м введении.

24

Лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении с другими ААП, противосудорожными средствами – производными гидантоина может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. Β-адреноблокаторы, циметидин могут замедлять печеночный метаболизм лидокаина и приводить к развитию побочных эффектов препарата. Миорелаксирующее действие периферических миорелаксантов может увеличиваться при их сочетании с в/в введением больших доз лидокаина. Побочные эффекты. Лидокаин является одним из наименее токсичных ААП. В больших дозах может вызвать гипотонию, из внекардиальных побочных эффектов, подобно другим местным анестетикам, вызывает в токсической концентрации неврологические нарушения: тошноту центрального происхождения, головокружение, парестезии, тремор, судороги. Показания к применению – желудочковые нарушения ритма, особенно при инфаркте миокарда, гликозидной интоксикации, оперативных вмешательствах на сердце. Препарат противопоказан при наджелудочковых нарушения ритма, обусловленных синдромом WPW. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1. Ампулы по 0,5-1,0г. В/в струйно вводят 1-1,5 мг/кг за 2-5 мин., затем осуществляют поддерживающую инфузию со скоростью 2мг/мин; затем в случае необходимости – струйно 50-75 мг каждые 5-10 мин до общей дозы 3 мг/кг. Доза лидокаина не должна превышать 200-300 мг/ч. В/м препарат вводят по 0,4-0,6 г каждые 3-4 ч (только 10% раствор). Фармакокинетика и фармакодинамика отечественного аналога лидокаина ТРИМЕКАИНА сходна с таковыми его структурного предшественника. Схема введения аналогична таковой лидокаина: 80-120 мг струйно, затем капельно со скоростью 2-3 мг/мин до суммарной дозы 1,0 г. В/м – по 0,3-0,4 г каждые 3-4 ч. Другие препараты подгруппы действуют продолжительнее (мексилетин - до 6 часов, токаинид и фенитоин - до 8 ч) и применяется как парентерально, так и перорально. МЕКСИЛЕТИН (мекситил, мекситил депо, риталмекс) сходен с

лидокаином по химической структуре, клиническому действию и побочным эффектам. Фармакокинетика. При пероральном приеме всасывается примерно 90% препарата, связывается с белками плазмы 60-75% мексилетина. Максимальный эффект препарата развивается через 2-3 ч. Терапевтическая 25

концентрация мексилетина имеет очень маленькие пределы колебания (1-2 мкг/мл). Биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты примерно 85-90% препарата. Выделяется мексилетин преимущественно желчью, лишь 10% препарата в неизмененном виде выводится почками, период полувыведения составляет 10-12 ч. Лекарственные взаимодействия. Снижение эффективности мексилетина возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты). При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. Метоклопрамид усиливает всасывание мексилетина. Индукторы ферментов печени ускоряют метаболизм мекилетина и снижают его эффективность. При комбинированном применении теофиллина с мексилетином период полувыведения теофеллина может увеличиваться, приводя к повышенному риску развития его побочных эффектов. Побочные эффекты препарата носят преимущественно неврологический характер (головокружение, тремор, нарушения слуха и зрения, нарушения сна и др.), часто развивается тошнота Показанием к применению мексилетина являются желудочковые нарушения ритмя. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки, капсулы по 0,2, 0,05 и капсулы-депо по 0,36 г. Разовая доза - 0,2-0,4 г (до 0,6 г), суточная доза 0,6 – 0,8 г (до 1,2 г). Нагрузочная доза препарата составляет 0,4-0,6 г, затем по 0,15-0,35 г через 8 ч. 2. Ампулы по 0,25 г. Средняя разовая доза составляет 0,25 г, допустимая скорость введения - 50мг/мин, поддерживающая – 2-4 мг/мин в течение 3 ч, затем – 1 мг/мин. ТОКАИНИД похож по фармакокинетическим и фармакодинамическим

параметрам на мексилетин. В клинической практике используется редко, так как может вызвать аплазию костного мозга и фиброз легких. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,4 и 0,6 г. Разовая доза - 0,2-0,6 г (до 1,0 г), максимальная суточная доза – 2,4 г. Принимают по 0,2-0,6 г каждые 8 ч или по 0,4-1,0 г каждые 12 ч. 2. Ампулы по 0, г. В/в болюсом вводят 0,08 мг, затем – в/м 0,4 г. 26

дифенилгидантоин натрия) изначально использовался в качестве противоэпилептического средства, в дальнейшем было установлено, что препарат обладает и антиаритмической активностью. Фенитоин по своим электрофизиологическим механизмам действия и побочным реакциям похож на лидокаин. ФЕНИТОИН

(дифенин,

Фармакокинетика. Препарат применяется как внутрь, так и парентерально. Абсорбируется фенитоин из желудочно-кишечного тракта очень медленно, максимальная концентрация в крови регистрируется через 8-12 ч. Препарат на 90% связывается с белками плазмы, биотрансформируется в печени до неактивных соединений, выводится преимущественно с желчью (период полувыведения составляет в среднем 24 ч). Устойчивый противоаритмический эффект развивается через 6-12ч. Лекарственные взаимодействия. Фенитоин является сильным индуктором цитохрома Р-450, поэтому он ускоряет биотрансформацию хинидина, дизопирамида, мескилетина, витаминов В12, К и Д и др. Из побочных эффектов препарата преобладают неврологические нарушения, диспепсия, возможно развитие гиперплазии десен, анемии, лимфаденопатии, артралгии. Показания к применению - является препаратом выбора при желудочковой аритмии, обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,1, 0,05, 0,03 г, капсулы по 0,1 и 0,03 г. Разовая доза 0,1-0,2 г (до 0,5 г), суточная доза – 1,0 г в I день (по 0,2 г 5 раз), во II и III день по 0,5 и 0,4 г соответственно, поддерживающая доза - 0,3-0,5 г/сутки. 2. Ампулы по 0,25 г. В/в вводят 0,2 – 0,3 г со скоростью 25 мг/мин, затем по 0,05-0,1 каждые 5 мин (общая суточная доза- 1,0 г), затем 0,4-0,5 г/сутки. Средства подкласса IС устраняют автоматическую активность, подавляя медленный ток Na в клетку в фазу 4, сильно угнетают проводимость путем подавления быстрого входящего тока Na (фаза 0). На потенциал действия кардиомиоцитов предсердий и желудочков препараты подкласса ΙС практически не влияют, однако увеличивают его в АВ узле, дополнительных путях проведения (рис.11).

27

Рис.11. Воздействие препаратов подкласса Ι С на потенциал действия: сплошная линия – исходный потенциал действия; пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса Ι С. Время блокирования натриевых каналов составляет более 1500 мс, поэтому эффект препаратов проявляется даже при нормальной ЧСС. При увеличении ЧСС блокада усиливается, поэтому ААП подкласса ΙС эффективны при любой тахиаритмии и экстрасистолиях с различным интервалом сцепления. Были очень популярны в 80 годы в виду высокой эффективности при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях и незначительного влияния на сократимость и гемодинамику. Однако после опубликования результатов многоцентровых исследований, продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами в 3,6 раза, интерес к ним существенно снизился. Столь значительное повышение смертности было связано с выраженным аритмогенным эффектом препаратов I С класса в основе которого лежало резкое угнетение внутрижелудочкового проведения, вплоть до развития блокад ветвей пучка Гиса. Наряду с аритмогенным эффектом представители I С группы вызывают диспепсические и нейротоксические нежелательные реакции. В настоящее время один из препаратов данной группы снят с производства (энкаинид), а другие препаратов I С класса разрешены к применению только у пациентов без органической патологии миокарда. 28

Рекомендуется применять (за исключением пропафенона) только при наиболее опасных для жизни ЖА с выраженной клинической симптоматикой. Нецелесообразно применять при пароксизмах суправентрикулярных тахиаритмий. ФЛЕКАИНИД обладает свойствами препаратов IС и III классов.

Фармакокинетика. Всасывается из желудочно-кишечного тракта почти полностью, связывается с белками плазмы на 40%, 2/3 препарата биотрансформируется в печени, 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения колеблется в пределах 12-27 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч после приема, продолжительность эффекта составляет 24-48 ч. Лекарственные взаимодействия. Снижение эффективности флекаинида возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты). При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. При одновременном назначении с флекаинидом дигоксина отмечается повышение концентрации последнего в плазме крови. Побочные эффекты и показания к применению соответствуют таковым для группы в целом. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,15, 0,1, 0,05 г. Начальная доза препарата – 0,05 г 2 раза в сутки, через каждые 4 суток дозу увеличивают на 0,1 г в сутки до достижения эффекта. При пароксизмальной мерцательной аритмии возможно увеличение дозы сразу на 0,2 г в сутки, максимальная доза – 0,3 г в сутки. Для предупреждения ЖТ и других угрожающих жизни ЖА терапию начинают с 0,1 г 2 раза в сутки, затем ее увеличивают каждые 4 сутки на 0,1 г, максимальная доза - 0,4 г в сутки. (ритмонорм, пролекофен) аритмические свойства I С и II классов. ПРОПАФЕНОН

сочетает

противо-

Фармакокинетика. Препарат полностью всасывается из желудочнокишечного тракта, однако его биодоступность составляет всего 50%, связывется с белками плазмы на 96-98%, окисляется в печени с образование активных метаболитов, 40% выводится почками, остальная часть – кишечником, период полуэлиминации составляет 5-6 ч. Максимальный 29

эффект развивается через 3 ч после приема, продолжительность эффекта составляет 4-10 ч. Лекарственные взаимодействия. Сочетание пропафенона с местноанестезирующими средствами сопровождается повышением риска развития побочных эффектов последних со стороны ЦНС. При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. Сочетание пропафенона с β адреноблокаторами увеличивается плазменная концентрация и период полувыведения пропранолола и метопролола. Комбинирование дигоксина и пропафенона сопровождается возрастанием плазменной концентрации сердечного гликозида. Сочетание варфарина и пропафенона сопровождается повышением концентрации варфарина в плазме крови и увеличением протромбинового времени. Пропафенон вызывает побочные эффекты, характерные для группы в целом, а как β-адреноблокатор – брадикардию и бронхоспазм. Основными кардиальными побочными эффектами пропафенона, выявленными в крупном исследовании, были брадиаритмия (0,8%), желудочковая тахикардия (1%), застойная сердечная недостаточность (0,1%). Смертность больных, включенных в исследование, составила 0,3% (Flaker G., Blackshear J., McBride R. et al, 1992). Основные показания к применению: • профилактика и купирование желудочковой тахикардии; • профилактика и купирование пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; • профилактика и купирование пароксизмальной мерцательной аритмии. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки и капсулы по 0,15, 0,225, 0,3 г. Разовая доза - 0,15-0,3 г (до 0,45 г), суточная доза – 0,45-0,6 г (до 0,9 г). Начальная доза составляет 0,15 г 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 0,3 г 3 раза в сутки 2. Ампулы по 75 мг. В/в вводят 75 мг в 20 мл физиологического раствора со скоростью 10-20 мг/мин, при необходимости повторное введение – через 1,5-2 ч. МОРИЦИЗИН (этмозин) является производным фенотиазина, но не

обладает нейролептической активностью, проявляет свойства препаратов IА и IС классов. Препарат обладает антихолинергическим действием, может угнетать агрегацию тромбоцитов. 30

Фармакокинетика. Морицизин применяют внутрь, в/в,в/м, п/к введение не допускается. Хорошо всасывается, однако биодоступность составляет в среднем всего 40%, связывается с белками примерно 95% препарата, биотрансформируется в печени, выводится с желчью (60%), и с мочой (40%), период полувыведения составляет 1,5-3,5 ч. Начало действия при пероральном приеме - через 2 ч, максимум – через 6 ч, продолжительность действия – 10-24 ч; при в/в введении эффект развивается через несколько мин и продолжается 20 мин. Лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. Морицизин уменьшает период полувыведения теофиллина, приводя к понижению концентрации последнего в плазме крови. Побочные эффекты и показания к применению соответствуют таковым для группы в целом. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,1г. Разовая доза - 0,2 г (до 0,6 г), суточная доза – 0,60,8 г (до 0,9 г). Начальная доза составляет 0,2 г 3 раза в сутки, затем дозу можно увеличивать каждые 3 суток на 0,15 г до максимальной суточной дозы. 2. Ампулы по 0,05 г. В/в вводят 0,05 – 0,15 г в 10 мл физиологического раствора в течение 5 мин, при необходимости – дополнительно 3 раза с интервалом 1,5-2 ч. Антиаритмические препараты II класса β-адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие, блокируя соответствующие рецепторы и экранируя тем самым миокард от действия катехоламинов. Именно благодаря антиадренергическому действию βблокаторы положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции миокарда - они значительно увеличивают количественные показатели вариабельности ритма сердца (происходит снижение симпатических влияний и возрастание парасимпатических влияний на сердце). Так как адренергическая стимуляция наиболее выражена в СА и АВ узлах, то на эти структуры β-блокаторы оказывают максимальное влияние (рис 12). В СА и АВ узлах замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию в фазе 4 (блокируя управляемые β-рецепторами кальциевые каналы), что ведет к снижению автоматизма и уменьшению ЧСС. Подавляют 31

вход кальция и натрия в клетку в фазу 0 в, основном, в АВ узле, и следовательно замедляют в нем проведение импульса; на проводимость в СА узле в норме не влияют, при наличии его дисфункции - удлиняют. βадреноблокаторы увеличивают ПД и ЭРП АВ узла и в меньшей степени - СА узла. Они повышают порог возникновения фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде.

Рис.12. Воздействие препаратов класса ΙI на потенциал действия: сплошная линия – исходный потенциал действия; пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса ΙI. Классификация 1. Некардиоселективные β-адреноблокаторы ( блокируют β1, β2 -адренорецепторы) А. Без внутренней симпатомиметической активности: пропранолол, надолол, соталол, тимолол В. С внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), алпренолол (аптин), буциндолол 2. Кардиоселективные β-адреноблокаторы 3. ( блокируют преимущественно β1-адренорецепторы) А. Без внутренней симпатомиметической активности: метопролол (спесикор), атенолол (тенормин), бетаксолол, эсмолол, бисопролол В. С внутренней симпатомиметической активностью: ацебуталол (сектраль), талинолол (корданум), целипролол, эпанолол. Селективные β-адреноблокаторы блокируют преимущественно β1адренорецепторы, поэтому редко вызывают экстракардиальные побочные эффекты. В клинических исследованиях установлено, что 32

высокоселективные β1-адреноблокаторыне повышают сопротивления сосудов предплечья, системы бедренной артерии, сосудов области каротид, а такжене влияют на переносимость шаговой пробы при перемежающей хромоте (Ивлиева А.Я., 2003). Повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности не характерно для высокоселективных β-адреноблокаторов, более того, имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза (Kaplan JR. et al 1987). Селективные адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином (Jonas M. et al.,1996), однако, чувствительность к инсулину снижается всеми адреноблокаторами. При увеличении дозы селективность снижается, и препараты могут оказывать блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов. Внутренняя симпатомиметическая активность позволяет наряду с блокадой адренорецепторов стимулировать их до физиологического уровня. Препараты этого ряда не влияют на ЧСС и сократимость миокарда в покое, меньше снижают АД, а β-блокирующую активность проявляют при эмоциональных и физических нагрузках, когда возрастает уровень катехоламинов. Как основные, так и побочные эффекты препаратов с внутренней симпатомиметической активностью выражены слабее, чем у βадреноблокаторов, не имеющих таковой. С другой стороны, βадреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности, в отличие от препаратов, имеющих симпатомиметическую активность способны снижать сердечную и общую смертность больных ИБС, в том числе перенесших ИМ. В настоящее время принято делить β-адреноблокаторы также по степени липофильности: • водорастворимые: атенолол, надолол, соталол; • умеренно липофильные: метопролол, бисопролол, бетаксолол, окспренолол, пиндолол; ацебутолол; • высоколипофильные: пропранолол, небиволол. Фармакокинетические показатели β-адреноблокаторов Препарат

Пропранолол Бисопролол Окспренолол Бетаксолол Метопролол Пиндолол Ацебутолол Надолол Атенолол

Биодоступность, Период Связь с Активные % полуэлиминации, белками, метаболиты ч %

30-40 90 25-60 90 50 90 20-60 30-40 40-50

2-5 10-12 1-4 12-24 3-4 3-4 3-4 12-24 6-9 33

90 30 80 50 10 50 25 25 5

+ + -

Выведение печень

почки

100 50 100 25 100 60 80 10

50 75 40 20 100 90

Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от их липофильных и гидрофильных свойств. Липофильные β-адреноблокаторы: • хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта; • подвергаются пресистемному метаболизму (50-85% дозы инактивируется при первичном прохождении через печень); • на 80-95% связываются с белками плазмы; • оказывают влияние на ЦНС; • выводятся преимущественно печенью • при патологии печени дозу или частоту приемов препаратов необходимо снизить. Гидрофильные β-адреноблокаторы: • плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта; • не инактивируются при первичном прохождении через печень; • присутствуют в крови преимущественно в виде свободных молекул; • плохо проникают в головной мозг; • элиминируются преимущественно почками; • при патологии почек дозу или частоту приемов препаратов необходимо снизить. Липофильность способствует проникновению β-адреноблокаторов через гематоэнцефалический барьер. Блокада центральных βадренорецепторов сопровождается повышением тонуса блуждающего нерва, что имеет важное значение в развитии противофибрилляторного эффекта. По данным литературы, применение липофильных препаратов (клинически доказано для пропранолола, тимолола, метопролола) ведет к более значимому снижению частоты внезапной смерти у пациентов высокого риска. Липофильные β-адреноблокаторы являются единственной группой лекарственных средств для медикаментозной профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (Kendall MJ, Lyncb KP, Hjalmarson A, Kjeksbus J.,1995). Наиболее эффективны β-адреноблокаторы при следующих нарушения ритма: • суправентрикулярных аритмиях, когда СА или АВ узел является частью петли реентри. При этом β-блокаторы увеличивают ПД и ЭРП в указанных структурах и прерывают аритмию. • суправентирикулярных и желудочковых аритмиях, индуцируемых эмоциональным или психическим перенапряжением (развитие нарушения ритма в этом случае провоцируют катехоламины). βадреноблокаторы тормозят медленный ток Са+ и Νа+ в фазу 4, что ведет к 34

замедлению скорости спонтанной диастолической деполяризации в эктопическом очаге и устранению нарушений сердечного ритма. • высокоэффективны в лечении и профилактике аритмий ишемического генеза, а также аритмий на фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT. β-блокаторы устраняют имеющий место при указанной патологии симпатический дисбаланс, ведущий к различиям в продолжительности рефрактерных периодов в миокарде. Таким образом, β-блокаторы предупреждают появление аритмий, обусловленных неоднородностью рефрактерных периодов. • желудочковых аритмиях при пролапсе митрального клапана • для лечения и профилактики нарушений ритма, возникающих в ходе хирургических операций и в постоперационном периоде (разумеется, про развитии фибрилляции желудочков необходима кардиоверсия) Для подбора эффективной дозы необходимо ориентироваться на достижение β-блокирующего эффекта, о чем свидетельствует угнетение ЧСС на 18-22% как в покое (до 60-50 уд/мин), так и при нагрузке. Побочные эффекты β-адреноблокаторов • брадикардия (менее 50 ударов в мин); • нарушение атриовентрикулярной проводимости; • сердечная недостаточность; • артериальная гипотония; • ухудшение периферического кровотока (похолодание конечностей, ухудшение течения болезни Рейно); • бронхоспазм; • нарушение функции ЦНС (увеличение времени принятия решения, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, состояние возбуждения или депрессии). • транзиторная гипергликемия, кроме того, тормозят гликогенолиз, потенцируют гипогликемию, возникающую при применении инсулина и пероральных сахароснижающих средств, а также после интенсивной нагрузки; • ухудшают липидный профиль (повышают уровень триглицеридов, ЛПНП, уменьшают уровень ЛПВП, что ведет к развитию атеросклероза); • снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации; • мышечная слабость, особенно при нагрузке; • импотенция, потеря либидо: • повышение тонуса беременной матки, в связи с проникновением через плаценту – брадикардия, гипотония, гипогликемия у плода, снижение массы тела новорожденного, возможны преждевременные роды;

35

• диспепсические расстройства за счет усиления перистальтики кишечника; • аллергические реакции. Абсолютные противопоказания • Острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок) • Бронхиальная астма и тяжелая степень обструктивной дыхательной недостаточности • СССУ (если не имплантирован искусственный водитель ритма) • АВ блокада II-III (если не имплантирован искусственный водитель ритма) • Брадикардия с ЧСС ниже 50 уд. в мин Лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. Сочетание β-адреноблокаторов с верапамилом сопровождается усилением отрицательных эффектов со стороны сердца (опасная комбинация, ее применение может быть оправдано в случае лечения нарушений ритма, тяжелой стенокардии, протекающей с тахикардией). В случае необходимости совместного в/в введения следует назначать с интервалом в несколько часов. Сочетание β-адреноблокаторов с сердечными гликозидами сопровождается увеличением риска асистолии (осторожно). Сочетание липофилиных β-адреноблокаторов с наркотическими анальгетиками приводит к развитию опасной заторможенности. Сочетание β-адреноблокаторов с неизбирательными ингибиторамиобратного нейронального захвата моноаминов приводит к опасному снижению АД. При комбинированном применении с другими антигипертензивными средствами может увеличиваться риск развития выраженной гипотензии. При комбинированном применении β-адреноблокаторов с симпатомиметическими средствами, обладающими β-адреностимулирующей активностью возможно взаимное подавление терапевтических эффектов; при использовании симпатомиметических аминов с α- и β- или αадренергическим действием (эфедрин, адреналин, норадреналин, мезатон) βблокада может привести к отсутствию противодействия α-адренергическим эффектам, то есть повысить риск развития гипертензии, брадикардии и блокад проведения по миокарду. При одновременном применении ксантинов (эуфиллин, теофиллин) с β-адреноблокаторами возможно взаимное угнетение терапевтических эффектов, кроме этого возможно снижение клиренса ксантинов, особенно у больных с повышенным клиренсом ксантинов под влиянием курения. 36

β-адреноблокаторы в сочетании с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, а также с йодсодержащими рентгеноконтрастными вешествами для в/в ведения могут повышать риск развития анафилаксии. При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза хлороформ, циклопропан, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран, трихлорэтилен) и β-адреноблокаторов возможно повышение риска угнетения функции миокарда и развития гипотензии. Однако у больных, которым планируются обширные оперативные вмешательства, большинство клиницистов оценивают риск развития ИМ после резкой отмены βадреноблокаторов перед операцией как более высокий, чем продолжение терапии β-адреноблокаторами. Нестероидные противовоспалительные средства (особенно индометацин) могут снижать антигипертензивный эффект βадреноблокаторов за счет угнетения синтеза простагландинов в почках и вследствие задержки жидкости в почках. Циметидин замедляет печеночный метаболизм β-адреноблокаторов, сто сопровождается повышением концентрации последних в плазме крови. Эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект βадреноблокаторов за счет задержки жидкости в организме. β-адреноблокаторы могут усиливать и пролонгировать эффект недеполяризующих периферических миорелаксантов. β-адреноблокаторы могут могут повышать риск развития начальной брадикардии после введения индукционных доз фентанила и его производных. Сочетание производных фенотиазина с β-адреноблокаторами сопровождается повышением плазменных концентраций каждого из препаратов. Β-адреноблокаторы являются средствами выбора для фармакотерапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий, так как не оказывают проаритмогенного действия, характерного для большинства спецефических противоаритмических препаратов. Формы выпуска, дозы и режим применения. ПРОПРАНОЛОЛ (анаприлин, индерал, обзидан) 1.Таблетки по 0,01 и 0,04 г, капсулы-ретард по 0,16 г. Разовая доза 0,04-0,08 г, суточная доза – 0,12-0,2 г (до 0,4-0,5 г). Начальная доза составляет 0,02 г 4 раза в сутки, при необходимости ее увеличивают каждый раз на 0,02 г до достижения β-блокирующего эффекта (через 1-2 ч после приема препарата ЧСС должна снижаться на 18-22% от исходной). 2. Ампулы по 1 и 5 мг. Для купирования аритмии в/в медленно вводят 5 мг дробными дозами (по 1 мг за 1-2 мин, через 1-5 мин введение повторять). При отсутствии эффекта через 15 мин ввести повторно 5 мг по указанной схеме. Суточная доза не должна превышать 20 мг. 37

НАДОЛОЛ (коргард)

Таблетки по 0,04 и 0,08 г. Начальная доза составляет 0,02-0,04 г 1 раз в сутки, при неэффективности ее увеличивают на 0,02-0,04 г еженедельно до максимальной суточной дозы 0,24 г. АТЕНОЛОЛ (тенормин, бетакард, фалитонзил)

Таблетки по 0,05 и 0,1 г. Начальная доза составляет 0,05 г 1 раз в сутки, при необходимости ее увеличивают до максимальной суточной дозы 0,2 г. МЕТОПРОЛОЛ (спесикор, беталок, корвитол, лопрезор)

1.Таблетки по 0,05 и 0,1 г. Начальная доза составляет 0,05 г 2 раза в сутки, при необходимости ее увеличивают до 0,2 г 2 раза в сутки. 2. Ампулы по 5 мг. В/в 0,005 мг со скоростью 1 мг/мин, при необходимости ведение повторяют с промежутками в 5 мин до общей дозы 0,015. ТАЛИНОЛОЛ (корданум)

Драже по 0,05 г. Начальная доза составляет 0,05 г 3 раза в сутки, при отсутствии эффекта ее увеличивают до 0,1-0,2 г 3 раза в сутки. Антиаритмические препараты ΙΙΙ класса Антиаритмические препараты ΙΙΙ класса удлиняют потенциал действия и рефрактерный период путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.

Рис.13. Воздействие препаратов класса ΙII на потенциал действия: сплошная линия – исходный потенциал действия; пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса ΙII. 38

Известно, что удлинение потенциала действия на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT. Увеличение продолжительности интервала QT сопровождается у некоторых больных повышенным риском внезапной смерти от фибрилляции желудочков. Однако возрастание риска возникает в случае негомогенного увеличения QT (например, в правом желудочке длительность интервала увеличивается, а в левом - нет или наоборот). Увеличение продолжительности QT интервала, возникающее на фоне лечения ААП класса, является результатом гомогенного удлинения потенциала действия в левом и правом желудочках, поэтому эти препараты не только не усиливают дисперсию рефрактерности, а напротив, устраняют ее и снижают риск внезапной смерти от ФЖ, в том числе и в острую стадию ИМ. Высокоэффективны в лечении как суправентрикулярных, так и желудочковых аритмий. АМИОДАРОН (кордарон) является аналогом тиреоидных гормонов

(содержит 37% йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), может тормозить синтез тироксина, а также его превращение в более активный трийодтиронин (ВаниевС.Б., Лебедев О.В., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1997; Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A.,1996). Диапазон электрофизиологических эффектов амиодарона гораздо шире, чем у «чистых» антиаритмиков III класса. Амиодарон обладает свойством препаратов всех классов. Кроме блокады калиевых каналов он вызывает частичную блокаду быстрых натриевых каналов (I класс), неполную блокаду альфа- и бета-адренорецепторов (II класс), однако в отличие от бета-адреноблокаторов препарат не связывается с бетаадренорецепторами, атормозит активацию аденилатциклазы, что ведет у снижению числа бета-адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов. угнетает входящий ток кальция (IV класс). Благодаря антиадренергическому влиянию существенно увеличивает количественные показатели вариабельности сердечного ритма. В терапевтических концентрациях не подавляет проводимость и сократимость, имеет высокую противофибрилляторную активность. Препарат расширяет коронарные и периферические сосуды. Механизмы сосудорасширяющего эффекта до конца не изучены. Предполагают, что расширение сосудов обусловлено неконкурентной блокадой альфа-адренорецепторов и инактивацией кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий. Клинические исследования показали, что амиодарон обладает достаточно высокой антиангинальной активностью, которая в большей степени обусловлена неконкурентной блокадой бета-адренорецепторов, однако широкого применения в качестве антиангинального средства препарат не получил. Благодаря соединению всех вышеперечисленных механизмов амиодарон, несомненно, является наиболее активным антиаритмическим средством из препаратов всех 5 групп (Мазур Н.А., 1994). Его ПАА, по различным 39

данным, даже при рефрактерности нарушений сердечного ритма к другим антиаритмикам составляет от 50 до 90% (Сметнев А.С. и др., 1993). Фармакокинетика. Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около20-55%), на 95-96% связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани – в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической концентрации и длительному выведению. Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с желчью, около 25% препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2-10 дней, конечная – 40-55 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день. Начало действия - через 2-5 месяцев постоянного приема, длительность действия после отмены препарата варьирует от 10 до 150 дней (Преображенский Д.В, Филатова Н.Г., Шатунова И.М., 1989; Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A., 1996). Лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца. Сочетание антиаритмиков III класса и антагонистов кальция является недопустимым ввиду высокой вероятности остановки сердца. Сочетание амиодарона и бепридила является недопустимым, так как значительно возрастает риск развития ФЖ. Амиодарон повышает концентрацию в плазме гликозидов наперстянки, хинидина, прокаинамида, флекаинида, фенитоина и др.; при совместном их назначении необходимо дозу этих ААП уменьшить как минимум на 30-50%. Сочетание амиодарона и противомалярийного средства прениламина является недопустимым, так как значительно возрастает риск развития ФЖ. В сочетании со средствами для ингаляционного наркоза амиодарон может усилит гипотензию и атропинрезистентную брадикардию. Амиодарон угнетает метаболизм и усиливает действие антикоагулянтов – производных кумарина, причем этот эффект начинается через 4-6 дней приема амиодарона и сохраняется недели и месяцы после его отмены, поэтому в случае сочетанного применения дозу антикоагулянта необходимо снизить на 1/3-1/2 и тщательно контролировать протромбиновое время. При комбинации с другими препаратами, вызывающими фотосенсибилизацию, возможно развитие аддитивного фотосенсибилизирующего эффекта.

40

При несомненных достоинствах амиодарон не может рассматриваться как идеальный антиаритмический препарат, что обусловлено вызываемыми им побочными эффектами: • фиброз легких или интерстициальный пневмонит/альвеолит, • фотосенсибилизация, изменение цвета кожи (возможно сероголубое окрашивание), • нарушение функции щитовидной железы (клинические наблюдения свидетедьствуют, что гипертиреоз и гипотиреоз развиваются у больных снарушением функции щитовидной железы, поэтому таким больным назначать амиодарон не следует), • микроотложения в роговице (выявляются при офтальмоскопии в боковом свете щелевой лампы), возможно нарушение зрения, • гепатотоксическое действие, • нейротоксическое действие, • эмбриотоксичность; • аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах встречается крайне редко (менее 1%), причем знасительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном и соталолом. Амиодарон обладает некоторым отрицательным инотропным эффектом, который выражен в гораздо меньшей степени, чем у хинидина, прокаинамида, дизопирамида, пропафенона, флекаинида и соталола. При использовании низких доз амиодарона (не более 200 мг/сут) общая частота побочных эффектов составляет от 17 до 52%. В 1-15% случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов (Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A., 1996). Показания к применению: 1. реципрокные нарушения ритма, в том числе обусловленные дополнительными проводящими путями; 2. лечение и профилактика ЖА и МА у больных с WPW; 3. лечение угрожающих жизни аритмий, рефрактерных к другим ААП; 4. профилактика внезапной смерти у реанимированных больных. Амиодарон является эффективным средством профилактики внезапной смерти в группах высокого риска. I.Sim и соавт. (1997). Обобщили результаты 15 рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка, у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца. Полученные результаты свидетельствовали, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижалась на 19% (p<0,01%), сердечная смертность – на 23% (p<0,001%), внезапная смертность – на 30% (p<0,001). 41

Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,2 г. Насыщающая терапия: по 0,6-1,6 г в 3-4 приема 1-3 недели (иногда длительнее). После достижения антиаритмического эффекта дозу препарата постепенно снижают (в течение 7-10, иногда 30 дней) до 0,60,8 г в сутки в 2 приема, затем переходят на поддерживающую дозу 0,1-0,4 г 1 раз в день 5 дней в неделю. 2. Ампулы по 0,15 г. Для купирования аритмии 0,3-0,45 г в разведенном виде в/в медленно, затем 0,3 г капельно в течение 2 ч, при необходимости в последующие 3 дня назначают в/в капельно по 0,6-1,2 г в 2 приема, затем переходят на прием препарата внутрь по схеме. является β-адреноблокатором, однако в отличие от истинных β-адреноблокаторов он удлиняет потенциал действия в предсердиях, желудочках и проводящей системе сердца. Среди других возможных механизмов антиаритмического (в основном антифибрилляторного) действия препарата необходимо отметить его положительное влияние на показатели вариабельности ритма сердца и, соответственно, на тонус вегетативной нервной системы. Способность соталола улучшать показатели вариабельности сердечного ритма не является уникальной и свойственна всему классу β−блокаторов. Как β−блокатор соталол не является кардиоселективным и не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Препарат не блокирует αадренорецепторы и натриевые каналы (т.е. не имеет мембраностабилизирующей активности). Соталол более эффективен, чем препараты I А класса, но не столь эффективен, как амиодарон. СОТАЛОЛ

Фармакокинетика. Соталол применяют внутрь и в/в. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируются, биодоступность препарата составляет в среднем 90%, он не связывается с белками крови, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (так как обладает гидрофильными свойствами). В связи с высокой биодоступностью содержание препарата в крови больных не имеет такого большого разброса, как при применении других β−блокаторов. Соталол практически не подвергается метаболизму в печени (менее 1%), выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде, период полувыведения у лиц без почечной недостаточности составляет в среднем 15 ч (7 - 18 ч). Начало противоаритмического эффекта при пероральном приеме – через 1ч, максимум – через 2-4 ч, продолжительность – 24ч. После в/в введения эффект соталола развивается через 5 мин и продолжается 90-120 мин. Лекарственные адреноблокаторов. Побочные блокирующими

взаимодействия

аналогичны

таковым

β-

эффекты соталола обусловлены в основном βсвойствами: артериальная гипотензия, АВ-блокада, 42

выраженная брадикардия, сердечная недостаточность, описаны случаи бронхоспазма. Другими внесердечными побочными проявлениями являются утомляемость, импотенция, депрессия, диарея и повышение уровня триглицеридов. Имеет место также аритмогенное действие. Основным маркером повышенного риска проаритмии, доступным в клинической практике, является увеличение продолжительности интервала Q - T. Причем в отличие от некоторых других ААП степень удлинения интервала Q - T на фоне приема соталола напрямую зависит от его концентрации. Показания к применению: купирование и профилактика пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе при синдроме WPW, пароксизмов мерцания и трепетания предсердий, желудочковой тахикардии. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,04, 0,08, 0,16, 0,2, 0,24 г. Лечение начинают с 0,04-0,08 г 2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают каждые 2-3 суток до 0,16 г 2 раза в сутки (максимальная суточная доза - 0,48 г) 2. Ампулы по 0,04 г. Антиаритмические препараты ΙV класса Указанные лекарственные средства блокируют кальциевые каналы, поэтому их эффекты более выражены в тканях, в которых диастолическая деполяризация (фаза 4) и быстрая деполяризация (фаза 0) зависит преимущественно от тока Са2+. К таковым относятся СА и АВ узлы и эктопические очаги с Са электрогенезом. Замедляя медленный ток Са в фазу 4, препараты подавляют автоматию, в фазу 0 - проводимость и в фазу 3 увеличивают ПД и ЭРП указанных структур.

Рис.14. Воздействие препаратов класса IV на потенциал действия: сплошная линия – исходный потенциал действия; пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса IV. 43

Из всех существующих Са блокирующих препаратов для лечения нарушений ритма используются верапамил и дилтиазем. Показания к применению: • пароксизмальные наджелудочковые реципрокные тахикардии; • мерцательная аритмия без синдрома WPW для профилактики тахисистолии при физических нагрузках; Побочные эффекты: угнетение автоматии, проводимости, сократимости, аритмогенный эффект. Вызывают диспепсические явления (тошнота, запоры), головокружение, головные боли. Кардиальные нежелательные эффекты на фоне дилтиазема возникают реже. ВЕРАМАПИЛ

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается около 90% дозы, вследствие метаболизма при первичном прохождении через печень биодоступность составляет 20-30%; при длительном применении или приеме в увеличивающихся дозах биодоступность может повышаться. С белками плазмы связывается около 90% препарата, биотрансформация осуществляется в печени, один из метаболитов обладает гипотензивной активностью, выводится, в основном, почками и 9-16% с желчью; период полувыведения колеблется в пределах 4,5-12 ч. При приеме внутрь начало действия наступает через 1-2 ч, продолжительность – 8-10 ч, при приеме таблеток и капсул пролонгированного действия – 24ч. При в/в введении верапамила начало эффектов – через 1-5 мин, продолжительность антиаритмического действия составляет 2 ч, гемодинамического действия – 10-20 мин. Лекарственные взаимодействия. Сочетание антагонистов кальция и антиаритмиков III класса является недопустимым ввиду высокой вероятности остановки сердца. Сочетание верапамила с β-адреноблокаторами сопровождается усилением отрицательных эффектов со стороны сердца (опасная комбинация, ее применение может быть оправдано в случае лечения нарушений ритма, тяжелой стенокардии, протекающей с тахикардией). В случае необходимости совместного в/в введения следует назначать с интервалом в несколько часов. Кроме этого, верапамил снижает клиренс метопролола и пропранолола. Сочетание антагонистов кальция и макролидов противопоказано, так как значительно возрастает вероятность развития ФЖ. Сочетание антагонистов кальция и средств, вызывающих гипокалиемию (тиазидные диуретики, глюко- и минералокортикоиды, амфотерицин В) является опасным, так как значительно возрастает 44

вероятность ПЖТ и ФЖ. Перед совместным назначением указанных средств необходимо устранить гипокалиемию. Сочетанное в/в применение антагонистов кальция и противоэпилептического средства дантролена противопоказано, так как значительно возрастает вероятность развития ФЖ. Сочетание антагонистов кальция и средств, улучшающих кровоснабжение органов (никотиновая кислота, пентоксифиллин, ноотропы, каланхое, мелатонин, цитохром С и др.) сопровождается значительным увеличением риска развития ФЖ. Верапамил увеличивает сывороточную концентрацию дигоксина. Верапамил может подавлять печеночный метаболизм карбамаземина, циклоспорина, хинидина, теофиллина и вальпроатов. При совместном назначении с циметидином возможно увеличение биодоступности и плазменной концентрации верапамила вследствие ингибирования циметидином пресистемного метаболизма верапамила. При комбинированном применении с литием возможно нейротоксическое действие: тошнота, рвота, диарея, атаксия, шум в ушах и др. Верапамил может увеличить эффективность периферических миорелаксантов. Верапамил может привести к увеличению свободных фракций антикоагулянтов, противосудорожных средств-производных гидантоина, нестероидных противовоспалительных средств, хинина, что может сопровождаться усилением их основных и побочных эффектов. Рифампицин может усилить пресистемный метаболизм верапамила и снизить его биодоступность, а фенобарбитал – повысить клиренс верапамила. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,04, 0,08 г. Назначают по 0,24-0,32 г в сутки в 3-4 приема, максимальная суточная доза составляет 0,48 г. 2. Ампулы по 0,005 г. В/в вводят 0,005 – 0,01 г в течение 10-20 с, при необходимости повторяют в той же дозе через 20-30 мин. ДИЛТИАЗЕМ

Фармакокинетика. Всасывается хорошо, однако биодоступность составляет всего 40% вследствие пресистемной биотрансформации; при длительном применении или в увеличивающихся дозах биодоступность может повышаться. Связывание с белками плазмы высокое (70-80%), разрушается в печени с образованием метаболитов, один из которых обладает гипотензивной активностью, выводится с желчью и почками. Период полувыведения составляет примерно3,5ч, при курсовом применении или назначении капсул пролонгированного действия – 5-8 ч. Начало действия при приеме таблеток - через 30-60 мин, капсул пролонгированного действия – через 2-3 ч. при в/в введении – через 1-3 мин. Длительность 45

действия таблеток составляет 4-8 ч, капсул Cardizem SR – 12ч, Cardizem CD – 24ч, при в/в введении эффект сохраняется 1-3 ч. Лекарственные взаимодействия аналогичны таковым верапамила. Формы выпуска, дозы и режим применения. 1.Таблетки по 0,03, 0,06, 0,09, 0,12 г, капсулы пролонгированного действия по 0,06, 0,09, 0,12, 0,18, 0,24, 0,3. Начальная доза - 0,06 г 3 раза в сутки или 0,09 г 2 раза в сутки; при недостаточной эффективности дозу увеличивают до 0,18 г 2 раза в сутки. Пролонгированные формы рекомендуют 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 0,36 г. 2. Ампулы по 0,5-1,0г. Для купирования пароксизмальной наджелудочковой тахикардии вводят 0,3мг/кг в/в в течение 2-3 мин, при необходимости- повторяют через 30 мин. Для капельного введения дилтиазем назначают в дозе 0,2 -1 мг/мин, максимум - 30мг/сут. В конце 80-х годов W.Kobiner и I.Lille описали новый класс веществ, оказывающих специфическое действие на клетки синусового узла и назвали их "специфические брадикардические средства" - V класс в классификации антиаритмических препаратов. Механизм их действия связан с замедлением скорости диастолической деполяризации в мембране пейсмекерных клеток (Каверина Н.В., 1994; Bril Antoine et al, 1994) предположительно, за счет ограничения хлоридного тока через селективные анионовые каналы клеток синусового узла (Кушаковский М. С., 1998). Особенностью действия данных веществ является угнетение синусового узла без существенного влияния на показатели гемодинамики и деятельность сердца, в частности на сократительную функцию и АД (Чичканов Г.Г. и др.,1998). Эти препараты обладают выраженными противоишемическими свойствами и могут применяться в условиях, когда ИБС осложняется сердечной недостаточностью (Кушаковский М.С., 1998). По данным Чичканова Г.Г. и др. некоторые специфические брадикардические средства из группы производных 2меркаптобензимидазола проявляют ярко выраженную противофибрилляторную активность. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Анализ возможностей медикаментозного лечения аритмий позволяет говорить о значительном прогрессе в области фармакологии противоаритмических средств. В настоящее время создан большой арсенал антиаритмиков. Их применение в клинической практике позволяет восстанавливать нарушенный ритм сердечной деятельности, предупреждать наступление аритмий. Однако эффективность противоаритмических 46

препаратов в среднем составляет 50%.Только при некоторых вариантах нарушений сердечного ритма терапевтический эффект достигает 90-100%. Такое столь выраженное антиаритмическое действие имеет место при купировании реципрокных атриовентрикулярных тахикардий внутривенным введением АТФ, аденозина, верапамила (Viskin S., Belkassen, 1990; The Sicilian Gambit, 1991), купировании и предупреждении пароксизмальной желудочковой тахикардии с комплексами типа блокады правой ножки пучка Гиса и резким отклонением оси сердца влево верапамилом, устранение антиаритмиками подкласса IС ЖЭ (Сметнев А.С. и др., 1993). Другой отрицательной стороной некоторых современных противоаритмических средств является малая продолжительность их антиаритмического эффекта, которая затрудняет проведение фармакотерапии и вносит определенный риск в лечение аритмий, так как обуславливает волнообразное изменение концентрации препарата в крови и может быть поэтому причиной аритмогенного действия препаратов. Существенным недостатком большинства современных противоаритмических препаратов также является отсутствие у них противофибрилляторного действия. Между тем ФЖ относится к наиболее тяжелым нарушениям сердечного ритма и служит основной причиной внезапной смерти, особенно при ИМ. Из анализа литературы следует, что большинство существующих наряду с основными эффектами имеют и ряд побочных, что ограничивает их клиническое применение. Серьезным недостатком фармакотерапии аритмий является высокая вероятность возникновения аритмогенного эффекта, который в среднем составляет 10%, а у больных с тяжелыми формами аритмий и выраженным поражением миокарда достигает 50% (Бобров В.А. и др., 1991; Голицин С.П., 1994; Бартош Л.Ф. и др., 1994) и проявляется усилением имеющейся аритмии или появлением новых, порой фатальных, нарушений сердечного ритма (Галенко-Ярошевский П. А. и др., 1998). То есть применение противоаритмических препаратов часто чревато риском ухудшения сердечного ритма вместо его улучшения. И хотя этот факт известен уже несколько десятилетий, вся значимость проблемы осознана лишь в последние годы, в частности, после публикаций результатов исследования САST и CAST II (Фогорост Р. М., 1999). Интересным является тот факт, что риск аритмогенного эффекта, возможно, зависит от пола – в обзоре англоязычной литературы 70% из322 случаев ЖТ типа «пирует» были зарегистрированы у женщин (The UK Propafenone PSVT Study Group ). В статье P. Brugada и соавтора предложена классификация аритмогенных эффектов. Авторы предлагают выделять три механизма аритмогенных реакций: 1) усугубление имеющихся аритмий в результате непропорционального изменения рефрактерного периода и скорости проведения импульса в том или ином участке проводящей системы сердца под действием противоаритмических средств. Наиболее наглядно этот механизм реализуется в условиях существования дополнительных 47

проводящих путей, когда противоаритмический препарат удлиняет рефрактерный период дополнительного пути, создавая одностороннюю блокаду проведения и облегчая возможность предсердной экстрасистоле индуцировать круговую волну возбуждения; 2) возникновение нового аритмогенного субстрата на фоне противоаритмической терапии, например, развитие тахикардии типа «пирует» (torsade de pointes) в результате ранней постдеполяризации; 3) провокация латентного аритмогенного субстрата, когда противоаритмический препарат «снимает маску» с недиагностированного ранее синдрома удлиненного интервала QT, как правило, генетически обусловленного. Следует также отметить возможность возникновения или усугубления сердечной недостаточности на фоне применения ААП вследствие отрицательного влияния многих из них на сократимость миокарда и центральную гемодинамику. Такая опасность наиболее вероятна при их применении у больных с органической патологией миокарда. Негативное влияние ААП на кардиогемодинамику в ряде клинических ситуаций может представлять большую опасность, чем само нарушение ритма, для устранения которого назначается препарат. (Кушаковский М. С., 1998). Отрицательный инотропный эффект ААП может быть результатом прямого действия или вторичного эффекта (опосредованно через центральную нервную систему). Прямой эффект многих ААП на миокард может быть скрыт за счет периферического или адренергического действия и, в зависимости от баланса этих влияний, суммарный эффект может быть различным (Мазур Н.А., Абдалла А., 1995). Наряду с кардиальными, имеют место и экстракардиальные побочные эффекты противоаритмических средств, связанные с влиянием на центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт и другие органы. Некардиальные побочные эффекты в большей мере специфичны для каждого препарата. Например, одним из наиболее частых некардиальных побочных эффектов хинидина являются желудочно-кишечные расстройства (20-40% случаев), новокаинамида – волчаночноподобный синдром (12% случаев), дизопирамида – антихолинергические эффекты (следует избегать назначения препарата пожилым мужчинам во избежание задержки мочеиспускания). Представители IС класса (пропафенон, флекаинид, энкаинид, этацизин в 410% случаев вызывают запоры и неврологические расстройства, выраженность которых можно уменьшить путем снижения дозы препаратов. В большинстве случаев сложно заранее предсказать вероятность развития некардиальных побочных эффектов, однако пристальное наблюдение за больными позволяет своевременно выявить первые признаки осложнений терапии. При возникновении необходимости в использовании ААП идеальный выбор невозможен. Если без антиаритмиков не обойтись, то надо четко представлять себе цель лечения и соблюдать предосторожности во избежание еще больших проблем, чем та, по поводу которой проводится 48

фармакотерапия. Лечение должно проводиться с учетом этиопатогенетических механизмов аритмии, особенностей фармакодинамики и фармакокинетики ААП, лекарственных взаимодействий и наличия у больного той или иной сопутствующей патологии. Назначение противоаритмических средств совершенно оправдано в трех ситуациях: • жизнеугрожающие аритмии; • потенциально опасные для жизни аритмии; • субъективно плохо переносимые аритмии. Важным фактором при выборе противоаритмического средства является наличие или отсутствие заболевания сердца. Выбор антиаритмических препаратов при предсердных и желудочковых аритмиях (Ричард М. Фогорост,1999) Органическое заболевание сердца нет есть предсердные желудочковые предсердные желудочковые аритмии аритмии аритмии аритмии Класс IC Класс II Соталол Амиодарон Соталол Класс IB Амиодарон Соталол КлассIA Соталол Класс IA Класс IA Класс IC Класс IA Амиодарон Последовательность, определяющая принцип фармакотерапии аритмий, такова: аритмия - аритмогенный механизм – «уязвимый параметр» антиаритмический препарат. Если аритмогеный механизм установлен, то фармакологическое воздействие может быть достаточно направленным с применением препаратов, влияющих только на уязвимый параметр. Это снижает вероятность развития побочных эффектов противоаритмических средств. Если точное определение аритмогенного механизма затруднительно, то все аритмии можно условно разделить на эктопические (нарушения нормального автоматизма, патологический автоматизм и триггерная активность) и реципрокные. При лечении эктопических аритмий препаратами выбора считаются блокаторы натриевых и кальциевых каналов (I и IV классы), реципрокных – средства, увеличивающие длительность потенциала действия (IА и III классы). Таким образом, следующим шагом в выборе ААП является определение характера аритмии. Существует ряд признаков, позволяющих сделать правильное заключение. Наджелудочковые и желудочковые эктопические экстрасистолы характеризуются следующими параметрами: 49

1) разной формой комплексов (P и QRS) , так как эктопические очаги могут локализоваться в разных участках сердца; 2) неодинаковыми интервалами сцепления, поскольку функционирование эктопического очага не всегда не зависит от спонтанного ритма; функционирование эктопического очага и, следовательно, эктопические экстрасистолы, подавляются при увеличении частоты сердечных сокращений. Это может быть достигнуто использованием проб с физической нагрузкой, введением средств, учащающих сердечный ритм, а также при электрофизиологическом исследовании. Наджелудочковые и желудочковые реципрокные экстрасистолы имеют: 1) одинаковую форму комплексов (P и QRS), так как волна возбуждения циркулирует, как правило, в одном и том же участке сердца; 2) одинаковый интервал сцепления, поскольку скорость волны возбуждения и длина пути, проходимого ею, практически не изменяются; реципрокные экстрасистолы не подавляются при увеличении ЧСС, так как циркуляция волны возбуждения запускается спонтанным ритмом. Наджелудочковым и желудочковым эктопическим ритмам и тахикардиям свойственны: 1) наличие периодов «разогрева» и «угасания», то есть постепенного увеличения и уменьшения частоты; 2) различные формы комплексов эктопических ритмов и тахикардии, а также и интервалов между ними; 3) отсутствие провоцирования экстрасистолами и электрической стимуляцией. Наджелудочковые и желудочковые реципрокные ритмы и тахикардии характеризуются: • постоянной частотой на всем протяжении пароксизма; • постоянной формой комплексов и интервалов между ними, которые могут быть спровоцированы экстрасистолами и электрической стимуляцией. Парасистолия - особая форма эктопического ритма, обусловленная функционированием эктопического очага, не «разряжающегося» синусовым водителем ритма, то есть имеющего так называемый блок на входе. На электрокардиограмме определяются два независимых водителя ритма, то есть синусовый и парасистолический. Признаками парасистолии являются: • разные интервалы сцепления; • постоянный либо кратный минимальному интервал между парасистолическими комплексами; двух- или трехкратное увеличение 50

возникает в том случае, если парасистолический импульс попадает в период рефрактерности после очередной синусовой деполяризации; • симптом наложения, или «бутерброда», появляющийся при одновременном выходе волн возбуждения из синусового и парасистолического очагов. Форма такого комплекса на ЭКГ выглядит как «бутерброд» из синусового и эктопического ритмов. Как показала практика, подавление парасистолий блокаторами Na- и Сa–каналов малоэффективно, поэтому при лечении парасистолий применяют ААП III класса. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЭКСТРАСИСТОЛИИ Далеко не всегда обоснована активная антиаритмическая терапия при наджелудочковой экстрасистолии, так как она не имеет большого прогностического значения. Фармакотерапию наджелудочковой экстрасистолии ААП проводят в случае плохой субъективной переносимости, а также когда она являются пусковым фактором, индуцирующим пароксизмы тахиаритмий. Необходимость фармакотерапии ЖЭ также достаточно сложно оценить. Для оценки прогностической значимости ЖЭ ранее использовали классификацию В.Лауна и М.Вольфа (1971); в настоящее время отдается предпочтение систематике J.T.Bigger (1983), обладающей большей прогностической ценностью.

Классификация желудочковых аритмий (J.T.Bigger, 1983) I. Безопасные аритмии – ЖЭ любых градаций (включая эпизоды неустойчивой ЖТ), не вызывающие нарушений гемодинамики, у лиц без признаков органического поражения сердца. Риск внезапной смерти отсутствует. II. Потенциально опасные желудочковые аритмии - ЖЭ любых градаций (включая эпизоды неустойчивой ЖТ), не вызывающие нарушений гемодинамики, у лиц с органической кардиальной патологией. Фракция выброса левого желудочка у больных группы составляет менее 50 - 30%. Риск внезапной смерти колеблется от умеренного до высокого. III. Злокачественные (опасные для жизни) желудочковые аритмии – это эпизоды устойчивой (более 30сек) ЖТ и ее сочетания с любыми другими ЖА, сопровождающиеся нарушением гемодинамики или ФЖ (у реанимированных больных). Фракция выброса левого желудочка у больных группы составляет менее 30%. Риск внезапной смерти наивысший. Пациентам с СЭ и доброкачественными ЖЭ назначение ААП не показано. В случае плохой переносимости экстрасистолии необходимо проведение психотерапии. Следует разъяснить больному, что ААП не 51

излечивают заболевание, а устраняют аритмию только на период их приема, кроме того, могут вызвать серьезные побочные эффекты. Следующим этапом лечения экстрасистолии является назначение седативных средств (настойка пустырника, валерианы, корвалол и др) или транквилизаторов (диазепам, мепробамат и др); в случае неэффективности - βадреноблокаторов. В случае сохранения жалоб можно назначить ААП IА, IС или IV классов. Больным с потенциально опасными ЖЭ при отсутствии жалоб ААП не назначают, при наличии жалоб применяют β-адреноблокаторы или представители III класса амиодарон и соталол. Пациентам с опасными для жизни ЖА подбирают эффективный ААП или комбинацию антиаритмиков даже при отсутствии жалоб. Препаратами выбора являются ААП III класса амиодарон и соталол. ААП IА и особенно IС классов больным с потенциально опасными и жизнеугрожающими ЖА противопоказаны, так как значительно увеличивают смертность вследствие развития аритмогенного эффекта. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫХ НАДЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИКАРДИЯХ ПНТ в зависимости от локализации очага делят на предсердные и АВузловые (составляют 85-90% от всех ПНТ). В основе предсердной наджелудочковой тахикардии лежит усиление эктопической активности в предсердиях. Возникновение пароксизмальных АВ тахикардий обусловлено циркуляцией импульса по двум анатомическим путям в самом АВ узле или по нормальному и дополнительному проводящим путям из предсердий в желудочки. Для оказания экстренной помощи больным с ПНТ не всегда требуется точное знание тонких электрофизиологических механизмов аритмии и ее вида. Неотложная помощь при стабильной гемодинамике 1. Вагусные приемы (проба Вальсальвы, массаж каротидного синуса, приседание на корточках, возбуждение рвотного рефлекса, погружение лица в холодную воду и др.) ведут к усилению тонуса парасимпатической нервной системы и угнетению проводимости АВ узла, что способствует прерыванию циркуляции волны возбуждения и прекращению аритмии. 2. При отсутствии эффекта от применения вагусных приемов следующим этапом является введение аденозина или АТФ (без разведения 10 мг в/в струйно за 1-3 с); если через 1-2 мин синусовый ритм не восстановился, необходимо повторить введение препарата в дозе 20 мг. При АВ-узловой тахикардии АТФ восстанавливает синусовый ритм почти в 100% случаев. Период полувыведения АТФ – около 10 сек, поэтому возможные побочные эффекты препарата (кашель, тошнота, головная боль, дискомфорт в грудной клетке, гиперемия кожи) кратковременны и не требуют оказания 52

помощи. Введение АТФ противопоказано больным с бронхоспазмом, а также нежелательно пациентам, получающим дипиридамол (препарат вызывает блокаду ферментов, ответственных за потребление аденозина тканями, что резко усиливает эффект АТФ. Не следует вводить АТФ и пациентам, принимающим метилксантины (эуфиллин, теофиллин, кофеин), так как они, связываясь с аденозиновыми рецепторами в сердце, конкурируют с аденозином. Преимущество аденозина или АТФ перед блокаторами кальциевых каналов или β-блокаторами заключается в быстром развитии эффекта и коротком периоде полувыведения. 3. Верапамил 5-10мг в 20 мл 5% раствора глюкозы или физиологического раствора, при неэффективности препарат можно ввести повторно через 15-30 мин. Препарат противопоказан при ПНТ с широкими комплексами QRS при синдроме WPW. 4. Если тахикардия продолжается, переходят к в/в введению βблокаторов (5мг обзидана и др.), амиодарона (0,15-0,3 г в разведенном виде), сердечных гликозидов (1 мг дигоксина), новокаинамида (1-1,5 г), дизопирамида (0,15 г), гилуритмала (0,05-0,075 г), этацизина (0,05 г) и др. Сердечные гликозиды противопоказаны при ПНТ с широкими комплексами QRS при синдроме WPW. Нетяжелые приступы можно купировать и приемом указанных выше препаратов внутрь однократно в дозе, равной половине средней суточной дозы: пропранолол 0,12-0,16 г, верапамил 0,16-0,24 г, новокаинамид 1.5-2.0 г и др. При суправентрикулярной тахикардии с синдромом предвозбуждения желудочков рекомендовано (Явелов И.С.,2004): ƒ флекаинид ƒ ибутилид ƒ прокаинамид (не следует назначать данные препараты больным с сократительной дисфункцией левого желудочка); ƒ электрическая кардиоверсия При наличии тахикардии с широкими комплексами QRS неизвестного происхождения порядок терапевтических мероприятий следующий (Явелов И.С.,2004): ƒ прокаинамид (не следует назначать данные препараты больным с сократительной дисфункцией левого желудочка) ƒ соталол (не следует назначать данные препараты больным с сократительной дисфункцией левого желудочка) ƒ амиодарон ƒ электрическая кардиоверсия ƒ лидокаин ƒ аденозин (осторожно при коронарной болезни сердца, можно, если доступен полный набор оборудования для сердечно-легочной реанимации) 53

ƒ β-блокаторы ƒ верапамил Неотложная помощь при стабильной гемодинамике, а также в случае неэффективности медикаментозного лечения - кардиоверсия с разрядом 100-200 Дж. Профилактический прием ААП необходим в случае частых пароксизмов (1 раз в неделю и чаще) и/или тяжелых пароксизмов (сопровождаются выраженными расстройствами гемодинамики). Подбор препаратов осуществляют с помощью чрезпищеводного или эндокардиального электрофизиологического исследования. Начинают лечение, как правило, с антагонистов кальция или β-блокаторов, а при наличии дополнительных путей проведения – амиодарона. В случае редких нетяжелых приступов профилактический прием ААП не проводят. Купируют приступы вагусными пробами, при их неэффективности – противоаритмическими препаратами per os в дозах, составляющих половину от суточной дозы. Для восстановления синусового ритма применяют те ААП, которые помогают больному при в/в введении. При беременности купирование пароксизмальной суправентрикулярной аритмии начинают с вагусных проб, при их неэффективности вводят аденозин. В случае сохранения пароксизма рекомендуется в/в введение β-блокаторов (пропранолол или метопролол). Доступные данные свидетельствуют о безопасности на всех сроках беременномти электирческой кардиоверсии (Явелов И.С.,2004). Для профилактики рекомендуется использовать β-блокаторов (желательно избегать из назначения в I триместре) и сердечные гликозиды (однако их эффективность в лечении и профилактике суправентрикулярной тахикардии никогда не была установлена) (Явелов И.С.,2004). ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ Наиболее частыми причинами развития ПМА является ИБС, пороки сердца (особенно митральный стеноз), тиреотоксикоз. Механизмом возникновения ФП может быть усиленный автоматизм в одном или нескольких участках или re-entry с одним или несколькими кругами циркуляции возбуждения; пусковым фактором чаще всего являются экстрасистолы. В соответствии с рекомендациями экспертов Американского общества кардиологов, Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества электрофизиологов выделяют 3 формы ФП (Task Ferport. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. 54

Europ Heart J.,2001): пароксизмальная (приступ длится от 30 с до 7 дней, может купироваться самостоятельно), персистирующая (приступ длится более 7 дней, не купируется самостоятельно) и перманентная (постоянная – приступ длится более года). Тактика ведения больных обусловлена формой ФП. При наличии пароксизмальной формы ФП желательно купировать аритмию в течение 24ч. В случае персистирующей формы ФП возможны 2 подхода к лечению: 1) восстановить синусовый ритм и сохранять его с помощью ААП; 2) согласиться с наличием аритмии и осуществлять контроль ЧЖС посредством замедления АВ-проведения. Постоянная форма фибрилляции предсердий не является противопоказанием к восстановлению синусового ритма, вопрос решается индивидуально для каждого больного с учетом реальной вероятности закрепления синусового ритма (Бойцов С.А., Подлесов А.М.,2002). Американское исследование AFFIRM не подтвердило преимуществ тактики, направленной на восстановление и удержание синусового ритма с точки зрения увеличения выживаемости больных и снижения риска ишемического инсульта, было показано, что тактика контроля ЧЖС у больных с персистирующей аритмией не сопровождается ухудшением прогноза. Аналогичные результаты были получены и в Европейском исследовании.(Van Gelder I. еt al, 2002). Может быть, последующие исследования позволят выделить определенные категории больных, для которых прогностически более благоприятным будет восстановление и удержание синусового ритма. В настоящее время общепринятых критериев для отбора больных с мерцательной аритмией, которым целесообразно восстанавливать синусовый ритм, не существует (Преображенский Д. В., Сидоренко Б.А., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г.,2003). Основным противопоказанием к восстановлению синусового ритма является наличие неорганизованного внутрисердечного тромба. К относительным противопоказаниям относят: • Длительность мерцательной аритмии более года; • Атриомегалия, когда переднее-задний размер левого предсердия превышает 4,5-5 см (больные с митральным пороком, дилятационной кардиомиопатией и др. заболеваниями), однако в настоящее время установлено, что размеры предсердия имеют значение только при мерцательной аритмии, разыиышейся на фоне пороков сердца (Бойцов С.А.,2002); • Хроническая сердечная недостаточность III стадии; • Дисфункция синусового узла; • Непродолжительные периоды удержания синусового ритма после предыдущих кардиоверсий; • Тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Также нецелесообразно восстанавливать синусовый ритм до устранения причины мерцательной аритмии (напр, до хироургической 55

колррекции порока сердца, при некомпенсированном гиретиреозе, при выраженной активности ревматического процесса и др). Восстановить синусовый ритм можно с помощью антиаритмических препаратов или электрических разрядов. Мерцательная аритмия, сопровождающаяся выраженными нарушениями гемодинамики, требует быстрого купирования путем электрической дефибрилляции, однако в большинстве случаев эпизод мерцания предсердий не вызывает тяжелые гемодинамические нарушения, поэтому при решении вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма необходимо учитывать относительные противопоказания (Преображенский Д. В., Сидоренко Б.А., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г., 2003). По данным литературы, с увеличением срока существования постоянной мерцательной аритмии эффективность фармакологической кардиоверсии снижается и более предпочтите6льным становится проведение электрической кардиоверсии. Показаниями к проведению электроимпульсной терапии являются: ƒ неэффективность медикаментозной терапии или непереносимость антиаритмиков, а также наличие противопоказаний к их применению; ƒ прогрессирование недостаточности кровообращения; ƒ анамнестические данные об эффективности в прошлом лишь электороимпульсной терапии. Противопоказания: ƒ интоксикация сердечными гликозидами (т.к. возникшие желудочковые тахиаритмии могут с трудом купироваться); ƒ гипокалиемия; ƒ интеркуррентные инфекционные заболевании; ƒ декомпенсированная недостаточность кровообращения. Преимущества: ƒ эффективность выше, чем у ААП; ƒ восстановление синусового ритма происходит в более короткие сроки; ƒ отсутствие кардиотоксического эффекта; ƒ меньшее количество осложнений; Если кардиоверсия проводится экстренно, то для профилактики аритмий назначается лидокаин. В случае планового восстановления синусового ритма необходимо за 34 дня перед электрической дефибрилляцией отменить сердечные гликозиды и назначить за 2 дня до ее проведения для профилактики рецидива МА ААП, который в случае эффективности продолжают принимать и после проведения процедуры.

56

Фармакологическая кардиоверсия является более простым, но менее эффективным способом восстановления синусового ритма. Основным противопоказанием к восстановлению синусового ритма является наличие неорганизованного внутрисердечного тромба. Если длительность пароксизма составляет от 2 суток до 3 недель, то за 3 недели до восстановления синусового ритма необходимо назначить непрямые оральные антикоагулянты и продолжать их прием еще 1 мес при сохраняющимся синусовом ритме. Тактика объясняется тем, что через 48 ч от начала пароксизма значительно возрастает вероятность образования предсердного тромба. При подборе дозы контроль МНО должен осуществляться не реже 1 раза в неделю, в дальнейшем – 1 раз в месяц. Абсолютными противопоказаниями к проведению антикоагулянтной терапии являются: ƒ Кровотечение на момент обследования и в предшествующие 3 мес; ƒ Любое нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес ƒ Геморрагический инсульт в анамнезе; ƒ Травмы и опухоли мозга; ƒ Цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода; ƒ Оперативные вмешательства в предшествующие 6 мес. Предпочтение отдается производным кумарина (варфарин, синкумар, аценокумарол), т.к они, за счет фармакокинетических преимуществ, обеспечивают более предсказуемый антикоагуляционный эффект и создают более стабильный уровень антикоагуляции при длительном применении. Производные индандиона (фенилин) рассматривают лишь как альтернативу при непереносимости кумариновых производных. По современным представлениям, в основе которых лежат данные, полученные в ходе многих рандомизированных исследований, препаратом выбора для профилактики инсульта при мерцательной аритмии является варфарин. Терапию непрямыми оральными антикоагулянтами необходимо проводить под контролем протромбина с расчетом международного нормализованного соотношения, что повышает безопасность терапии, т.к. позволяет учитывать особенности препаратов тромбопластина, применяемых в конкретных лабораториях. Величина международного нормализованного соотношения на фоне антикоагулянтов прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции и должна составлять примерно 2,0-3,0 для больных до 75 лет и 1,6-2,5 для больных старше 75 лет (Панченко Е.П., 2003). Старейшим ААП, применяемым для фармакологической кардиоверсии, является хинидин, который превосходит по эффективности все остальные препараты. Хинидин наиболее эффективнен при недавно возникшей мерцательной аритмии, с увеличение срока давности эффективность препарата снижается и составляет в среднем 50-60%. В 57

настоящее время препарат применяется редко в связи с большим числом побочных эффектов (особенно в связи с аритмогенным действием). Если гемодинамика стабильна, то тактика лечения определяется ЧЖС: 1) при ЧЖС 140 уд/мин и более первоначально назначаются средства, угнетающие АВ-проводимость: верапамил 0,075-0,15 мг в/в в течение 2 мин (или внутрь 80-120 мг), дилтиазем 0,25 мг/кг в/в в течение 2 мин (или внутрь 90-120 мг), обзидан 0,15 мг/кг в/в в течение 6-10 мин (или внутрь 80-120 мг), у больных сердечной недостаточностью - дигоксин 0,25 мг в/в каждые 2 ч до общей дозы 1,5 мг (или внутрь 0,125-0,25 мг); Сердечные гликозиды и блокаторы кальциевых каналов сами по себе не восстанавливают синусовый ритм! 2) вторым этапом является восстановление синусового ритма. Основными препаратами, применяемыми для восстановления синусового ритма, являются ААП IА, III классов. При назначении амиодарона нет необходимости в предварительном угнетении АВ-проводимости, так как он урежает ЧСС. Амиодарон практически не влияет на сократимость миокарда, поэтому является препаратом выбора у больных с недостаточностью кровообращения, кроме того амиодарон эффективен и безопасен у больных с синдромом WPW. Препарат применяют в дозе 5-7 мг/кг в/в в течение 30-60 мин, затем по необходимости 1,2-1,8 г в 3-4 приема, при необходимости - до общей дозы 10 г. Внутрь назначают 1,2-1,8 г/сут в 2-4 приема, при необходимости - до общей дозы 10 г или 30 мг/кг однократно; пропафенон 1,5-2,2 мг/кг в/в в течение 10-20 мин (или внутрь 450-600 мг); к препаратам, польза которых убедительно не доказана, отнесены хинидин и новокаинамид: хинидин применяют внутрь в дозе 0,75-1,5 г в 3-5 приемов в течение 612 ч; новокаинамид вводят в/в 20 мг/мин. Сигналами к прекращению введения препарата являются: • Купирование пароксизма • Введение максимальной дозы 17 мг/кг • Развитие артериальной гипотонии • Расширение комплекса QRS более, чем на 50% или увеличение интервала QT более, чем на 25%. Кроме обозначенных препаратов в России для восстановления синусового ритма применяют аллапинин и этацизин. В Америке и Европе в последние годы стали применять новые препараты III класса дофетилид, ибутилид и препарат IС класса флекаинид 58

(Мазур Н.А., 2003). Однако необходимо помнить, что препараты IС класса противопоказаны пациентам с органической патологией миокарда. Через 7 дней от начала пароксизма рекомендуется использовать амиодарон или дофетилид, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, причем дозу дофетилида подбирают с учетом клиренса креатинина, что ограничивает его применение в экстренных ситуациях. (Мазур Н.А., 2003). При ЧЖС менее 140 уд/мин восстановление синусового ритма осуществляют без предварительного угнетения АВ-проводимости. Если гемодинамика нестабильна и/или ЧЖС превышает 140 - 160 уд/мин, то методом выбора для восстановления синусового ритма является электрическая дефибрилляция. Купировать ПМА при синдроме WPW противопоказано верапамилом и сердечными гликозидами, так как они резко повышают риск развития фибрилляции желудочков!!! Наиболее частым осложнением после восстановления синусового ритма являются системные тромбоэмболии. При проведении фармакологической кардиоверсии возможна преобразование мерцательной аритмии в трепетание предсердий, развитие аритмогенного эффекта и асистолии. После электрической кардиоверсии может наблюдаться электрическое повреждение миокарда, острая левожелудочковая недостаточность, ФЖ (Сыркин А.Л., Добровольский А.В., 2001). Подбор ААП для профилактики ПМА индивидуален (нет универсального средства). По данным литературы, по эффективности поддержания синусового ритма ААП примерно сходны, поэтому выбор их должен диктоваться безопасностью. По мнению большинства авторов, у пациентов без органической патологии миокарда препаратами выбора для профилактики ПМА являются пропафенон и флекаинид, препаратами второй линии – соталол и дизопирамид. При наличии ИБС ААП первой линии является соталол (0,08-0,24 г/сут), второй линии – амиодарон (0,2 г/сут). Если амиодарон противопоказан, то больным ИБС проводят комбинированную терапию половинными дозами ААП I А класса и βблокаторов. Эффективность и безопасность других комбинаций ААП в крупных клинических исследованиях не оценивалась. Если фармакологическая или электрическая кардиоверсия больному противопоказана или восстановление синусового ритма было безуспешным, необходимо осуществлять контроль ЧСС в диапазоне от 60 до 80 уд/мин в покое и от 90 до 115 уд/мин при умеренной физической нагрузке Для контроля ЧСС используют β-адреноблокаторы, дигоксин и недигидропиридиновые антагонисты кальция. Хорошо зарекомендовал 59

себя соталол, обладающий свойствами неселективного β-адреноблокатора и антиаритмического препарата III класса. Больным, у которых синусовый ритм не восстановился, рекомендуется проводить постоянную антикоагулянтную терапию под контролем МНО не реже 1 раз в месяц. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПАРОКСИЗМАЛЬНОМ ТРЕПЕТАНИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Трепетание предсердий обусловлено, как правило циркуляцией волны вокруг устьев полых вен, либо между ними. В отличие от других вариантов ПНТ при трепетании предсердий совершенно неэффективен аденозин (АТФ), эффективность верапамила также является невысокой. Более выраженным эффектом обладают ААП IА класса (хинидин, новокаинамид), которые необходимо назначать вместе с блокаторами АВ-проведения (лучше применять верапамил, т.к. он наиболее быстро блокирует проведение по АВсоединению). Препаратами выбора для купирования пароксизмального трепетания предсердий в настоящее время являются пропафенон и амиодарон. Однако медикаментозное лечение восстанавливает синусовый ритм нечасто, поэтому рекомендуется проведение электрической дефибрилляции или сверхчастой предсердной кардиостимуляции, особенно если кардиоверсия противопоказана вследствие гликозидной интоксикации. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫХ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИКАРДИЯХ Механизмом развития ПЖТ в большинстве случаев является reentry, реже - эктопический очаг (в том числе возможно образование эктопических импульсов в виде постдеполяризаций). ПЖТ является самой тяжелой формой тахисистолии, так как чаще других вызывает тяжелые гемодинамические нарушения и трансформируется в фибрилляцию желудочков. Если у больного пульс не определяется или пульс определяется, но гемодинамика нестабильна, то необходима немедленная дефибрилляция с энергией импульса 200 Дж. При сохранении или рецидивировании ПЖТ используют ААП. Наиболее безопасным средством для купирования ПЖТ является лидокаин в/в струйно медленно 1,5 мг/кг (меньшая доза может оказаться попросту неэффективной; уменьшать начальную дозу необходимо у лиц страрше 75 лет, при патологии печени, при одновременном применении βадреноблокаторов), повторить через 3-5 мин (насыщающая доза – 3 мг/кг), при восстановлении синусового ритма – поддерживающая инфузия со скоростью 2-4 мг/мин. 60

В случае отсутствия эффекта вводят новокаинамид со скоростью 3050 мг/мин. Сигналами к прекращению введения препарата являются: • купирование пароксизма • введение максимальной дозы 17 мг/кг • развитие артериальной гипотонии • расширение комплекса QRS более, чем на 50% или увеличение интервала QT более, чем на 25%. К препаратам II очереди наряду с новокаинамидом, относятся дизопирамид, этмозин, гилуритмал. При неэффективности перечисленных препаратов можно попытаться восстановить синусовый ритм с помощью амиодарона, обзидана, сульфата магния, электроимпульсной терапии. Одним из самых эффективных средств предупреждения ПЖТ является амиодарон (14 дней – 1200 мг/сут, 7 дней - 800 мг/сут, поддерживающая доза 200-400 мг/сут). Для профилактики ПЖТ можно использовать и соталол в дозе 40-16- мг/сут. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ТАХИКАРДИИ НА ФОНЕ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT Особой формой тахикардии является двунаправленная желудочковая тахикардия типа «пируэт». По данным A. Bayes de Luna и соавт., основанном на большом опыте холтеровского мониторирования ЭКГ с регистрацией случаев внезапной смерти, данный вариант тахикардии стоит на втором месте среди причин остановки сердца (первое место – ЖТ или мерцание желудочков, третье место – брадиаритмии). Основной причиной развития ПЖТ типа «пируэт» является негомогенность реполяризации миокарда, ведущая на фоне увеличения периода относительной рефрактерности к развитию поздних желудочковых потенциалов, ЖЭ (Кушаковский М.С., 1998; Шлант Р.К., Александер Р. В.,1998). Интервал QT является отражением общей электрической активность желудочков, его удлинение свидетельствует о замедлении и асинхронизации реполяризации миокарда желудочков. По данным литературы, удлинение интервала QT может быть прогностическим критерием высокого риска развития желудочковых аритмий, ведущих к внезапной смерти (Дощицин В.Л. Сигал Е.С., Седов В.В. ,1981; . Дощицин В.Л., Орлов Ю.М., Лапин А.Ю., 1989; Вейн А.М. Шварков С.Б. Гиоргобиани Р.Р. и др., 1991; Гроер К. Кавалларо Д.,1996; Romano C., Gemme G., Pongiglione R.,1963; Ward O.C,1964). Синдром QT может быть как врожденным, так и приобретенным. В исследованиях показано, что больные с удлинением интервала QT, возникшем на фоне лекарственных препаратов, имеют генетическую 61

предрасположенность к нарушению процессов реполяризации (Mitcheson J., Chen J., Lin M. et al 2000; Sesti F., Abbott G., Wei J. et al, 2000). Риск удлинения интервала QT на фоне приема лекарственных средств возрастает при сочетании генетических и экзогенных факторов, оказывающих влияние на калиевый поток в кардиомиоцитах (Макаров Л.М и др., 2003). По данным литературы снижение уровня магния в сыворотке крови, а также дисбаланс между право- и левожелудочковой симпатической иннервацией сердца играют особую роль в патогенезе как врожденного, так и приобретенного синдрома QT (Napolitano C., Schwartz P. J., Brown A. M. et al, 2000; Tamargo L., 2000). Неотложная терапия при развитии пароксизма двунаправленная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (Viskin S., 1999). 1. Отмена препаратов, которые могут вызвать удлинение интервала QT (Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б, 1999, Макаров Л.М, 2000; Макаров Л.М и др., 2003; . Locati E. ,1997; Champeroux P., Мartel E., Vannier C et al. ,2000; Witchel H.J., Hancox J.C.,2000; Drici M.D., Clement N.,2001; Glassman A. H., Bigger J. T,2001; Meuleman C., Jordain P., Bellorini M. et al.,2001; Pagano L., Della Monica R., Malinconico M., 2001; Roden D.M.): • ААП Iкласса (хинидин, аймалин, прокаинамид), III класса (амиодарон, бретилиум, соталол, нибентан), IYкласса (верапамил, дилтиазем); • Психотропные средства - фенотиазины (френолон, трифтазин), антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, пимозид, мапротилин и др.); • Β-адреномиметики (сальбутамол, тербуталин, фенотерол); • Артериолярные вазодилятаторы (дигидропиридины, фентоламин); • Антибиотики (эритромицин, кларитромицин, азитромицин и др.); • Антималярийные препараты (галофантрил, хлорквин); • Антигистаминные средства (астемизол, терфенадин); • Диуретики (фуросемид; индапамид); • Прокинетики (метоклопрамид, цизаприд); • Противогрибковые препарататы (кетоконазол, флюконазол, итраконазол); • Другие препараты (пробукол, аденозин и др.). 2. Назначение препаратов магния даже при его нормальном уровне в плазме крови: в/в струйно1-2 г в течение 1-2 мин, при отсутствии эффекта через 3-5 мин повторно струйно или в виде инфузии (50 мг/мин в течение 2 ч), затем в течение 1-2 суток - непрерывная инфузия препарата со скоростью 2-10 мг/мин (Гроер К. Кавалларо Д,1996). 3. Можно также использовать в/в введение лидокаина, тримекаина, мекситила (Денисюк В.И., 1999), назначать седативные препараты (Viskin S.,1999).. 62

4. Если ПЖТ возникла на фоне брадикардии рекомендуется учащающая предсердно-желудочковая электрокардиостимуляция, при невозможности ее выполнить – в/в изопротеренол в дозе 2-10мкг/мин до ЧСС 90-100 в мин. 5. При развитии тяжелых гемодинамических нарушений необходимо срочно провести электрическую кардиоверсию (Денисюк В.И., 1999). Наиболее оптимальной группой препаратов для предотвращения нарушений ритма и внезапной смерти при врожденной форме синдрома QT являются бета - адреноблокаторы (Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. и др.,2000; Viskin S.,1999; Viskin S., Fish R., 2000). При неэффективности бета – адреноблокаторов дополнительно назначают мекситил, эффективный при аномалии натриевых каналов (Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б.,1990), никорандил, эффективный при аномалии калиевых каналов (Aizawa Y.,Vehiyama H., Yamaura M. et al.,1998) или препараты магния (Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. и др.,2000). ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ БРАДИАРИТМИЯХ Брадиаритмии возникают вследствие синдрома слабости синусового узла (СССУ) или АВ блокады II-III. Единственным способом лечения, эффективно устраняющим дисфункцию синусового узла (СУ) (термины СССУ и дисфункция СУ являются синонимами и обозначают любые нарушения функции СУ, проявляющиеся брадиаритмиями), является имплантация кардиостимулятора. Назначение холинолитических и симпатомиметических препаратов оправдано при острых эпизодах брадиаритмии. При наличии противопоказаний к имплантации кардиостимулятора или отказе больного от операции больным с клиническими симптомами можно назначить пролонгированные теофиллины или апрессин, которые способствуют ускорению синусового ритма на 20-25%, повышению физической работоспособности, прекрашению синкопальных состояний у ряда больных. В исследовании показано, что прием теофиллина предотвращает возникновение или прогрессирование сердечной недостаточности у больных с СССУ (П.Х. Джанашия, Н.М. Шевченко, Н.Д. Джанашия, 2002). Больным СССУ с сопутствующими пароксизмальными тахиаритмиями (синдром брадикардии-тахикардии), которые в большинстве случаев проявляются ПМА, для урежения ЧЖС назначают дигоксин. У 25-40% больных с течением времени устанавливается постоянная форма мерцательной аритмии, которую некоторые авторы приравнивают к самоизлечению от дисфункции СУ, поэтому в большинстве случаев нецелесообразно добиваться восстановления синусового ритма (П.Х. Джанашия, Н.М. Шевченко, Н.Д. Джанашия, 2002). Брадиаритмии, требующие неотложной терапии, наблюдаются чаще при АВ-блокадах. 63

Для купирования брадикардий и блокад проведения применяют: • атропин в дозе 0,5-1,0 мг в/в капельно; если ЧСС низкая, препарат вводят в дозе 1 мг каждые 3-5 мин до общей дозы 2-3 мг; Противопоказаниями к применению атропина являются глаукома, аденома предстательной железы, атония кишечника; тахикардия; тяжелая сердечная недостаточность; выраженный атеросклероз; повышенная чувствительность к препарату. При брадиаритмиях и AВ-блокадах допустимо использование атропина по жизненным показаниям даже при ишемии миокарда, кишечной непроходимости, атонии кишечника, болезнях печени и почек, закрытоугольной форме глаукомы (Верткин А.Л., Талибов О.Б.,2004) • при неэффективности осуществляют наружнюю электрокардиостимуляцию; ƒ при неэффективности или невозможности ее проведения – орципреналин (в дозе 10–30 мкг/мин под контролем ЧСС внутривенно капельно до появления терапевтического эффекта).

64

ВОПРОСЫ ТЕСТОВОГО КОНТРОЛЯ 1.Какой из перечисленных сократимость миокарда? а) верапамил б) атенолол в) флекаинид г) дизопирамид

ААП

наиболее

значительно

угнетает

2. Терапия дизопирамидом может привести к обострению следующих заболеваний: а) гипотиреоз б) гиперплазия простаты с нарушением мочеиспускания в) хронические обструктивные заболевания легких г) сахарный диабет 3. В каких случаях необходимо провести корректировку доз лидокаина? а) у пациентов с гипоальбуминемией б) у пациентов с печеночной недостаточностью в) при гликозидной интоксикации г) у пациентов с хронической почечной недостаточностью 4. Побочными эффектами амиодарона являются все, кроме а) интерстициальный пневмонит б) фотодерматиты в) антихолинергическое действие г) нарушение функции щитовидной железы 5. При назначении какого ААП больному с хронической почечной недостаточностью необходимо провести корректировку доз? а) новокаинамид б) метопролол в) мексилетин г) дигитоксин 6. Какой из перечисленных препаратов в сочетании с инсулином будет усиливать гипогликемический эффект инсулина? а) дизопирамид б) лидокаин в) флекаинид г) амиодарон 7. У больного с хронической сердечной недостаточностью появились эпизоды групповой желудочковой экстрасистолии. Выберите необходимый препарат: 65

а) б) в) г)

пропафенон хинидин кордарон флекаинид

8. Острый фармакологический тест у больных с экстрасистолией является положительным, когда: а) количество экстрасистол составляет менее 10 в мин б) количество экстрасистол снижается более чем на 70% в) количество экстрасистол уменьшается на 50% г) количество экстрасистол за сутки составляет не более 500 9. Какой из приведенных препаратов чаще всего вызывает агранулоцитоз? а) верапамил б) амиодарон в) хинидин г) лидокаин 10. Амиодарон усиливает действие всех препаратов, кроме а) антикоагулянтов – производные кумарина б) гликозидов наперстянки в) пркаинамида, хинидина, флеканида, фенитаина г) ингибиторов АПФ 11. Укажите бета-блокатор, удлиняющий потенциал действия рабочих кардиомиоцитов: а) соталол б) метопролол в) пиндолол г) атенолол 12. Причиной удлинения интервала QT могут быть следующие препараты, кроме а) хинидин, прокаинамид, аймалин б) флекаинид, энкаинид, этмозин в) антидепрессанты, Н -1 гистаминоблокаторы, эритромицин, пробукол г) Н-2 гистаминоблокаторы, ингибиторы АПФ 13. Перед плановым медикаментозным восстановлением синусового ритма с помощью хинидина необходимо выполнить все мероприятия, кроме а) устранить этиологические факторы б) провести антикоагулянтную терапию в течение 3-х недель до восстановления ритма в) отменить сердечные гликозиды за 2-3 дня до назначения хинидина г) за 2 суток до назначения хинидина назначить аспирин 66

14. Введение АТФ противопоказано во всех случаях, кроме а) больным с бронхоспазмом б) пациентам, получающим дипиридамол в) пациентам, получающим метилксантины г) пациентам с язвенной болезнью 15. Препаратами выбора при двунаправленной желудочковой тахикардии типа «пируэт» являются: а) блокаторы кальциевых каналов б) препараты магния в) препараты IA класса г) препараты III класса 16. Укажите неверное утверждение. Фенитоин а) изначально использовался в качестве противоэпилептического средства б) является препаратом выбора при желудочковой аритмии, обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами в) является сильным индуктором цитохрома Р-450 г) высокоэффективен при суправентрикулярных аритмиях 17. Укажите неверное утверждение. Дизопирамид а) значительно угнетает АВ – проводимость б) обладает выраженным антихолинергическим действием в) значительно угнетает сократимость миокарда г) не оказывает значительного α – адреноблокирующего действия 18. Укажите неверное утверждение а) сочетание β – блокаторов с неизбирательными ингибиторами обратного нейронального захвата моноаминов сопровождается опасным снижением АД б) сочетание β – блокаторов с сердечными гликозидами сопровождается увеличением риска развития асистолии в) сочетание β – блокаторов с нестероидными противовоспалительными средствами сопровождается увеличением антигипертензивного эффкта β – блокаторов г) циметидин замедляет печеночный метаболизм β – блокаторов 19. Сигналами к прекращению введения новокаинамида с целью купирования параксизмальной фибрилляции предсердий являются все, кроме а) развитие артериальной гипотензии б) расширение комплекса QRS более, чем на 50% в) увеличение интервала QT более, чем на 25% г) введение общей дозы 10 мг/кг 67

20. Укажите неверное утверждение. Липофильные β – блокаторы а) повышают тонус блуждающего нерва б) выводятся, преимущественно, печенью в) более значимо, чем гидрофильные β – адреноблокаторы, снижают частоту внезапной смерти у пациентов высокого риска г) присутствуют в крови, преимущественно, в виде свободных молекул 21. Одним из самых эффективных средств предупреждения пароксизмальной желудочковой тахикардии является а) лидокаин б) амиодарон в) хинидин г) дигоксин 22. Для купирования пароксизмальной мерцательной аритмии при синдроме WPW противопоказаны: а) амиодарон, обзидан б) соталол, хинидин в) верапамил, сердечные гликозиды г) пропрафенон, новокаинамид 23. Свойствами неселективного β – блокатора и антиаритмика III класса обладает а) амиодарон б) соталол в) метопролол г) дофетилид 24. Какое сочетание антиаритмиков является недопустимым ввиду высокой вероятности остановки сердца а) антиаритмики III класса и антагонисты кальция б) антиаритмики IB класса и β – блокаторы в) антиаритмики IА класса и β – блокаторы г) антиаритмики III класса и IА класса 25. В большинстве пароксизмальной суправентрикулярной АВ-тахикардии средством выбора является: а) амиодарон б) хинидин в) аденозин г) пропафенон 26. Укажите неверное утверждение: 68

а) для снижения вероятности интоксикации хинидином необходимо поддерживать как можно более высокий уровень сывороточного калия б) при совместном применении хинидин уменьшает клиренс дигоксина и повышает его сывороточную концентрацию в) при оказании помощи больному с хинидиновой интоксикацией необходимо немедленно ввести лактат натрия г) наиболее частыми экстракардиальными эффектами хинидина являются желудочно-кишечные расстройства 27. Профилактику инсульта у больных с мерцательной аритмией наиболее эффективно проводить: а) тромболитиками б) антиагрегантами в) непрямыми оральными антикоагулянтами г) нефракционированными или низкомолекулярными гепаринами 28. Наиболее оптимальным вариантом консервативного лечения врожденного синдрома удлинения интервала Q-T является назначение: а) антиаритмиков IА класса б) β – блокаторов в) блокаторов кальциевых каналов г) сердечных гликозидов 29. Какой препарат по современным представлениям, основанным на принципах доказательной медицины, является препаратом выбора для профилактики инсульта при мерцательной аритмии; а) фраксипарин б) аспирин в) варфарин г) тканевый активатор плазминогена ОТВЕТЫ

1г) 2б) 3б) 4в) 5г) 6а) 7в) 8б) 9б) 10в) 11а)

12г) 13г) 14г) 15б) 16г) 17а) 18в) 19г) 20г) 21б) 22в)

23б) 24б) 25в) 26а) 27в) 28б) 29в)

69

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бартош Л.Ф.,

Владимирова А.А.,

Новичкова Н.М.,

Угарова Т.В.

Аритмогенное действие антиаритмических препаратов при лечении нарушений ритма у больных с ИБС (Предварительное

сообшение). //

Научн.-практ.конф., посвящ. 91-й годовщине со дня рожд. проф. С.В. Шестакова, Самара, 20 окт., 1994 - Самара, 1994. - С. - 22. 2. Бобров В.А.,

Щепотин

Ю.Б.,

Митченко

Е.И.

Современные

представления о пароксизмальных нарушениях ритма сердца: механизмы, новые достижения в диагностике и лечении. // Врачебное дело, 1991.N11. - С. 6-10. 3. Бойцов С.А., Подлесов А. М. Постоянная форма фибрилляции предсердий // Сердце. – Т 1. - № 2 . – . 2002. - с. 76-82. 4. Ваниев С.Б., Лебедева О.В., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Клиническое применение кордарона. //Клинический Вестник, 1997. -№ 4 – с. 29-31. 5.

Вейн А.М. Шварков С.Б. Гиоргобиани Р.Р. и др. Клиникофизиологическая характеристика синкопальных состояний при синдроме удлиненного

интервала

Q-T

(синдром

Романо-Уорда)//Журнал

невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1991; 91(8): 3-6. 6. Верткин А.Л, Талибов О.Б. Рекомендации по ведению нарушений ритма на этапе скорой медицинской помощи // Consilium medicum. – Т.6. - №11. – 2004, с. 641-648. 7. Галенко - Ярошевский П.А., Уваров А.В., Шейх - Зауе Ю.Р. и др. Противоаритмическая активность бефола, суфана, мексидола и ТЗ - 146 в сочетании с некоторыми антиаритмиками// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 1998. - № 15. - С. 544 - 547. 8. Голицын С.П., Малахов В.И., Бокалов С.А., Крутанов И.Б., Майков Е.Б. и др. Непрерывно рецидивирующие непараксизмальные желудочковые тахикардии. // Терапевтический архив. - 1994. - N9. - С.57-60. 70

9. Гроер К. Кавалларо Д. Сердечно – легочная реанимация. М.: Практика; 1996. 10. Денисюк В.И. Аритмии сердца: достижения, проблемы и перспективы на рубеже XX-XXI веков. Винница: Логос 1999; 520. 11. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., Джанашия Н.Д. Синдром слабости синусового узла // Сердце. – Т.1. - № 2 - 2002. – с. 97-99.) 12. Дощицин В.Л. Сигал Е.С., Седов В.В. Удлинение интервала Q-T на ЭКГ: классификация, клиническое значение. Кардиология 1981; 10: 22-28. 13. Дощицин В.Л., Орлов Ю.М., Лапин А.Ю. Приобретенный феномен и синдром удлиненного интервала Q-T. Клин мед 1989; 3: 140-145. 14. Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств β-адреноблокаторов и их клиническое значение//Consilium medicum. – Т.5. - №11. – 2003, с. 641648. 15. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: итоги и перспективы. // Эксперим. и клинич.фармакол. - 1994. - N6. - С.12-15. 16. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Руководство для врачей. - СПБ: Гиппократ. - 1998. - 544 с. 17. Лaзутина О.М. Клиническое применение препаратов, удлиняющих потенциал действия, у больных с нарушением ритма сердца и пути повышения их эффективности. // Автореферат дисс… канд. мед. наук. Москва, 1998. - 183 с. 18.

Мазур

Н.А.

Сравнительная

оценка

эффективности

лечения

ангиаритмическими препаратами. // Тер.архив. - 1994. - N12. - С.3-6 19. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. - М.: Оверлей. 1995. - 222 с. 20. Мазур Н.А. Фибрилляция предсердий // Клиническая фармакология и фармакотерапия. - №3. - 2003, с. 32-35. 21. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. М.,: Медпрактика; 2000. 22. Макаров Л.М. и др. Удлинение интервала Q-Т на фоне приема изониазида // Терапевтический архив. - №12. – 2003. – с.54-58. 71

22. Мерцательная аритмия/под. ред. С.А. Бойцова СПб.: Элби-СПб., 2001 23. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б.Синдром удлинённого интервала Q-Т. Клин. фармакол. и терапия. 1999; 5: 44-46. 24.

Панченко Е.П. Профилактика инсульта у больных мерцательной аритмией // Consilivm medicum. - Т 5. - № 11. – 2003. - с.636-638.

25. Преображенский Д.В., Филатов Н.Г., Шатунова И.М. Клиническая фармакология

и

терапевтическое

применение

кордарона

//

Кардиология, 1989. - № 4 - с.122-128. 26.

Преображенский Д. В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В., Киктев В.Г. Амиодарон (кордарон): место в современной антиаритмической терапии //Клиническая фармакология и фармакотерапии, 1999. – Т.8. № 4. – с.32-38.

27. Преображенский Д. В., Сидоренко Б.А., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г. Мерцание предсердий: фармакологическая кардиоверсия // Consilivm medicum. - Т 5. - № 5. – 2003. - с.283-288. 28.

Сметнев А.С., Шевченко Н.М., Гросу А.А. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике. // Кардиология. - 1993. - N1. - С.710.

28. Сыркин А.Л., Недоступ А.В., Маевская И.В. электроимпульсное лечение аритмий в терапевтической практике. М.:Медицина, 1970. 29. Сыркин А.Л, Добровольский А.В. Тактика лечения больных с постоянной формой мерцательной аритмии: современное состояние проблемы // Consilium medicum. – 2001. –том 3. - №10. – с.492-496. 30. Фогорост Р.М. Антиаритмические средства. Пер. с англ. - М.: СПб.: // Издательство БИНОМ, 1999. - 190 С. 31. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. Противоишемические свойства новых специфических брадикардических средств производных 2 - меркаптобензимидазола. // Экспер. и клинич. фармакология. - 1998. том 61. - № 6. - С. 20 - 24. 72

32. Шевченко Н.М., Гроссу А.А. Нарушение ритма сердца. М.; Контимед; 1992. 33. Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. и др. Врожденный синдром удлинения интервала Q-T. Рос. мед. вести 2000; 5: 60-63. 34. Шлант Р.К., Александер Р.В. Клиническая кардиология. Пер. с анг. М; Ст-Петербург: Изд-во БИНОМ «Невский Диалект» 1998; 576. 34. Явелов И.С.Лечение больных с суправентрикулярными нарушениями ритма: современные рекомендации // Consilium medicum. – 2004. –том 6. - №11. – с.492-496. 35. Aizawa Y.,Vehiyama H., Yamaura M. et al. Effects of the ATP-sensetive K channel opener nicorandil on QT interval and the tffective refracrory peripd in patients with congenital long QT syndrome. Invetigater Group for K-channel Openers and Arrhythmias. J Electrocardiol 1998; 31: 117-223. 36. Baes de luna A., Coumel P., Leclercg

J.F. Ambulatori sudden death:

mechanisms of production of fatal arrhiythmia on the basis of data from 157 cases. Am Htard J 1989; 117: 151-159. 37. Bril Antoine, Forest Macie - C aire, Cheval Brigitte, Landais Laurent, Csoub Bernard. Effect of zatebradine, a specific bradycacdic agent, on ischemiainduced arrhythmias in anesthetiked rabbits.

Эффекты специфического

брадикардитического средства затебрадина при аритмиях, вызванных ишемией у наркотизированных кроликов. Pharmacology. - 1994. - Vol.48. - N5. - P.308-319.3. 38. Champeroux P., Мartel E., Vannier C. et al. The preclinical assessment of the risk for QT interval prolongation. Therapie 2000; 55: 101-109. 39. Drici M.D., Clement N. Is gender a risk factor adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome. Dryg Saf. 2001; (80):575-585. 40. Flaker G., Blackshear J., McBride R..et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J. Am. Coll. Cardiol., 1992, 2, 527-532.

73

41. Glassman A. H., Bigger J. T. Jr. Antipsychotic drugs: Proljnged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death/ Am. J. Psychiatry 2001; 158 (11); 17741782. 42. Harrison D.C. Antiarrhythmic Drug Classification: New Scince and Practical Applications. - Am.J. of Cardiology, 1985. - P.185-187. 43. Jonas M, Reicber-Reiss H, Boyko V et al. Fv j Cardiol 1996;77;1273-7. 44. Kaplan JR, Manusk SB, Adams MR , Clarkson TB. Eur Heart j 1987;8;928-44. 45.

Kendall MJ, Lyncb KP, Hjalmarson A, Kjeksbus J. Ann Intern Med 1995; 123; 358-67.

46. Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A. Amiodarone. In: F.H. Messerli (ed.) Cardiovascular drug therapy. 2nd. Philadelphia, 1996, 1247-1267. 47.

Locati E. Torsades de pointes. In: Moss A., Stern S. eds. Noninvasive electrocardiology. Clinical aspects of Holter monitoring. Saunders Co; University Press, Cambridge, UK; 1997. 59-73

48. Man P.Y.K., Bril A. Effects of class I - V antiarrhythmic drugs in infarcted tissue. // Clin. and. Ivest. Meд. - 1991. - Vol 14. - N 5. - P. 466 - 475. 49. Meuleman C., Jordain P., Bellorini M. et al. Citalopram and Torsadts de Pointes. A case report. Arch Mal. Coeur 2001; 94 (9): 1021-1024. 50. Mitcheson J., Chen J., Lin M. et al. A structural basis for druginduced long QT syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (22): 12329-12333. 51. Napolitano C. Schwartz P.J. Brown A.M. et al. Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and lifethreatening arrhythmias. J Cardiovasc Electrophesiol 2000; 11: 691-696. 52. Roden D.M. Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias. Cardiovasc, Res. 2001; 50(20): 224-231. 53.

Romano C., Gemme G., Pongiglione R. Aritmie cardiache rare dell eta pediatrica 1963; 45: 658-683.

54. Sesti F., Abbott G., Wei J. et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Ibid. (19): 10613-10618. 74

55. Sim I., McDonald K., Lavori P. Quantitative overview or randovized trials amiodarone to prevent sudden cardiac death. Circulanion, 1997, 86,(9), 28232829. 56.

Pagano L., Della Monica R., Malinconico M. Proarrhythmia due to the amiodarone. Minervf\a Cardioangiol. 2001; 49 (6): 421-428.

57. Task Ferport. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europ Heart J.,2001,22,1852-1923. 58.

Tamargo J. Drug-induced torsade de pointes: from molecular biology to bedside. Jpn J Pharmacol 2000; 83: 1-19.

59. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM ) Investigators. A comharison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2002,347 (23), 1825-1833. 60. The Sicilian Gambit. // Europ.Heart.J. - 1991.- Vol.12.- P.1112-1131. 61. The UK Propafenone PSVT Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia fnd hfroxysmal atrial fibrillation. Circulation, 1995, 92, 25502557. 62. Van Gelder I., Hagens V., Bosker H. Et al. A comparison of ratecontrol and rtythm control in patints with recurrent persistent atrial fibrillation. N. Engl/ J Med., 2002,347 (23), 1834-1840. 63. Viskin S., Fish R. Prevention of ventricular arrhythmias in the congenital long QT Cardiol Rep 2000; 2: 492-497. 64. Viskin S., Belhassen B. // Amer.Heart.J.- 1990.- Vol.1.- P.180-188. 65. Viskin S. Current treatment options in cardiovascular medicine 1999; 187-195. 66. Vaughan-Williams E.M. Classifying Antiarrhythmic actions: by Facts or Speculation. // J.Clin.Pharmacol.- 1992.- Vol.32.- P.964-977. 67. Witchel H.J., Hancox J.C. Familial and acquired lond QT syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium current. Clin Exp. Pharmacol Phusiol 2000; 27: 753-766.

75

68. Ward O.C/ New familiar cardiac syndrome in chidren J. Irish Med Assoc 1964; 54: 103-106.

76

ОГЛАВЛЕНИЕ ПРЕДИСЛОВИЕ

стр.3

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

стр.3

ЭТИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

стр.4

ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

стр.5

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРИТМИЙ

стр.12

Классификация антиаритмических средств

стр.12

Антиаритмические препараты I класса

стр14

Хинидин

стр.16

Прокаинамид

стр.18

Дизопирамид

стр.19

Лидокаин

стр.22

Миксилетин

стр.23

Токаинид

стр.24

Фенитоин

стр.25

Флекаинид

стр.27

Морицизин

стр.28

Антиаритмические препараты II класса

стр.29

Пропранолол (анаприлин, идерал, обзидан)

стр.35

Надолол (коргард)

стр.36

Атенолол (тенормин, бетакард, фелитонзил)

стр.36

Метопролол (спесикор, беталок, корвитол)

стр.36

Талинол (корданум)

стр.36

Антиаритмические препараты III класса

стр.36

Амиодарон (кордарон)

стр.37

Соталол

стр.40

Антиаритмические препараты IV класса

стр.41

Верапамил

стр.42

Дилтиазем

стр.43

ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 77

стр.44

Выбор антиаритмической терапии при экстрасистолии

стр.49

Выбор антиаритмической терапии при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях

стр.50

Выбор антиаритмической терапии при фибрилляции предсердий

стр.52

Выбор антиаритмической терапии при пароксизмальном трепетании предсердий

стр.58

Выбор антиаритмической терапии при пароксизмальных желудочковых тахикардиях

стр.58

Выбор антиаритмической терапии при брадикардиях

стр.61

ВОПРОСЫ ТЕСТОВОГО КОНТРОЛЯ

стр.63

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

стр.68

78