Дисбиоз кишечника у реконвалесцентов острых кишечных инфекций и способы его коррекции

Государственноеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязансвсиигосударственный медицинский университет им. акад.И.П.Павлова Федерального агентствапоздравоохранению исоциальному развитию»

*04.200.6 0632? " Направах рукописи

Караганова Ольга Вячеславовна ДИСБИОЗКИШЕЧНИКАУ РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ОСТРЫХКИШЕЧНЫХИНФЕКЦИЙ И СПОСОБЫЕГОКОРРЕКЦИИ 14.00.10- инфекционныеболезни Диссертация насоисканиеученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Е.Р.Корвякова

Рязань2006

2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ

4

Глава I.РОЛЬ ДИСБИОЗА ВВОЗНИКНОВЕНИИИ ТЕЧЕНИИ КИШЕЧНЫХИНФЕКЦИЙ

10

ГлаваII. МАТЕРИАЛЫ ИМЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

40

1. Общая характеристика больных

40

2. Методы исследования

44

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ГлаваIII. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬПРИМЕНЕНИЯ БИФИДУМБАКТЕРИНА ФОРТЕ ПРИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ 4 6

ИНФЕКЦИЯХ ГлаваIV.МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКАУ РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ОКИ

68

ГлаваV. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ЭФФЕК­ ТИВНОСТИ ПРОБИОТИКОВ ФЛОРИН ФОРТЕИБИФИДУМБАКТЕРИН ФОРТЕ УРЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ОКИ

87

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

120

ВЫВОДЫ

125

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

126

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

127

Приложение 1

157

Приложение II

170

Приложение III

172

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ ААД - антибиотико-ассоциированнаядиарея ГАМК- у-аминомаслянаякислота ГХ-МС- газохромато-массо-спектрометрия ЖКТ- желудочно-кишечный тракт КОЕ- колоние-образующаяединица НЯК- неспецифическийязвенныйколит ОКИ- острыекишечные инфекции ОРВИ- острыереспираторновирусныеинфекции ОРЗ-острыереспираторныезаболевания ПЦР- полимеразно-цепнаяреакция СОТК- слизистаяоболочкатолстойкишки СРК- синдромраздраженногокишечника УПМ- условно-патогенная микрофлора

4 ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ ПоданнымРАМН,почти 90% населенияРоссиивтой или инойсте­ пени страдаютдисбактериозом. Дисбиоз кишечникасчитается вторичным проявлением или осложнением какого-либо заболевания [Шептулин А.А., 1999; Шульпекова Ю.О., 2003; Ishibashi N., 2001; Mitsuoka Т., 2000]. В свою очередь, выраженные дисбиотические измененияухудшают течение основного заболевания, результаты лечения и могут стать патогенетиче­ ским фактором функциональных и морфолопгческих нарушении в организмсчеловека [БилибинА.Ф., 1970; СидельниковаСМ., 2000;HondЕ. et al., 1999; Szajewska Н. et al., 2001]. При развитии дисбиоза происходит снижениеколонизационной резистентности, угнетение иммунной системы организма, повышается восприимчивость к инфекционным заболеваниям [БондаренкоВ.М. с соавт., 2004;НеF. et al., 2002; Isolauri Е.,2003; LebenthalE. etal., 2002]. Пациентовснарушениямимикробиоценозакишечника, даже при отсутствии клинических проявлений,рассматривают какгруппу риска возникновенияострых кишечных инфекций(ОКИ)ифункциональ­ ных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)[Бондаренко В.М. с соавт., 2003; КорвяковаЕ.Р.,2001;ЛобзинЮ.В. ссоавт., 2003]. Острые кишечные инфекцииявляются актуальной проблемой здра­ воохранения в связи с высоким уровнем заболеваемости, тяжестью тече­ ния, возможностью развития осложнений и возрастанием резистентности возбудителей ОКИк антибактериальным средствам. Это определяет необ­ ходимость всестороннего изучения проблемы, в том числе - и с позиций микробных взаимоотношений,ускорения процессов саногенеза иреабили­ тации [Страчунскнй Л.С. с соавт., 2000;Лобзин Ю.В., 2003; Ющук Н.Д. с соавт., 2000;Farthing M.J., 2000]. Дисбиоз эволюционнозаложен в патоге­ нез ОКИ из-заантагонистических взаимоотношенийпатогенов исимбион­ тов. Антибактериальная терапия ОКИспособствует развитию ассоцииро­ ванногодисбиоза [Лобзин Ю.В. с соавт., 2003; Малов В.А. с соавт., 2000;

5 Isolauri E., 2001; Smith K.E. et al., 1999]. После ОКИонсохраняется неме­ нее 1-3 лет [Борзунов В.М с соавт., 2002; Корвякова Е.Р., 2001; Лобзин Ю.В. ссоавт., 2003]. Некомпенсированныйпостинфекционныйдисбиоз кишечникаможет стать патогенетическим фактором многообразных функциональных нару­ шений ЖКТ, в частности, синдрома раздраженного кишечника (СРК). У большинства больных СРК наблюдается избыточная микробная контами­ нациятонкойкишки- 68,8% идисбиоз толстой кишки- 98,4% [Григорьев П.Я. с соавт., 2000]. В результате сенсибилизации макроорганизма к ус­ ловно-патогенной микрофлоре (УПМ)собразованием тканевых антигенов и развитием воспалительно-деструктивных процессов в слизистой оболоч­ кетолстой кишки(СОТК),дисбиоз может стать фактором развития воспа­ лительных заболеванийкишечника[Грачева Н.М. ссоавт., 2003;Парфенов А.И.,2001;FaubionW.A. etal.,2000;VenturiA. etal., 1999]. В последние годы использование антибактериальных препаратов в качестве этиотропноголеченияОКИограничено.Появилисьисследования, посвященныеизучению эффективностииспользования пробиотиков в ост­ ром периоде ОКИ(преимущественно - в педиатрии). Имеется небольшое число работ, посвященных коррекции кишечной микрофлоры в периоде реконвалесценции ОКИс целью ускорения процессов саногенеза и профи­ лактики постинфекционных функциональных расстройств и воспалитель­ ных заболеваний. Недостаточное освещение проблемы микроэколопш кишечника после острых кишечных инфекций,а также коррекции выяв­ ленных дисбиотических отклонений и зависимости ее эффективности от вида пробиотического препарата определило цель изадачи нашего иссле­ дования.

6 ЦЕЛЬРАБОТЫ Целью настоящего исследования является анализ клинической эф­ фективности бифидумбактерина форте в ударных дозах в остром периоде кишечных инфекций, изучение состояния микрофлоры кишечника в пе­ риоде реконвалесценции острых кишечных инфекцийи оценкаэффектив­ ностикоррекциидисбиозаразличнымипробиотикамивреабилитационном веденииреконвалесцентов. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Исследовать клиническую эффективность пробиотика бифидумбакте­ рина форте вударных дозах у больных кишечнымиинфекциями в ост­ ромпериоде. 2. Изучить состояниемикрофлоры кишечникау реконвалесцентов острых кишечныхинфекций. 3. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность бифидумбакте­ рина форте инового бифидо-и лактосодержащего препарата флорина форте у реконвалесцентов острых кишечных инфекций на основании динамического наблюденияза состояниемкишечноймикрофлоры. 4. Дать научное обоснование иразработать предложения по реабилитаци­ онной коррекции кишечной микрофлоры в периоде реконвалесценции острых кишечныхинфекций. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведен сравнительный аналт лечения больных кишеч­ ными инфекциями(острой дщентерией, сальмонеллезом, пищевыми токсикоинфекциями) пробиотиком бифидумбактерином форте в ударных до­ зах иантибактериальными препаратами. Впервые, учитывая развитие дисбиоза, через 1-2 недели после клини­ ческого выздоровления реконвалесцентам острых кишечных инфекций

7 проведена 10-дневная коррекция кишечной микрофлоры с отдаленным бактериологическим контролем. Впервые с целью нормалюации дисбиотических нарушений использо­ ванновыйбифидо-илактосодержащий препарат флорин форте. Разработаны рекомендации по реабилитационной коррекции микро­ флорыкишечникавпериодереконвалесценцииОКИ. ПРАКТИЧЕСКАЯЗНАЧИМОСТЬРАБОТЫ Показана целесообразность назначения бифидумбактерина форте в ударных дозах вкачестве этиотропнойтерапии ОКИ(дизентерии, сальмонеллеза, пищевых токсикоинфекций(IПИ)с легким и среднетяжелым те­ чением заболевания). Клиническое выздоровление на фоне лечения био­ препаратом наступало значительно раньше по сравнению с антибактери­ альнойтерапией. В периоде раннейреконвалесценции ОКИ, независимо от нозологии, у всех переболевших выявлен дисбиоз кишечника. Используемый в острой фазе болезни бифидумбактерин форте не предупреждал полностью его развитие, однако, оказывал сохраняющее влияние на микробиоценоз. У лиц, леченных в остром периоде антибактериальными препаратами, нару­ шениямикрофлорыоказалисьболеевыраженными. Предложена коррекция дисбиоза кишечника пробиотиками бифидумбактсрином форте и флориномфорте- бифидосодержащим пробиотиком, обогащенным лактобактериями. Клинические проявления дисбиоза фло­ рином форте купировались в более короткие сроки.Улучшение в картине микрофлорыкишечникаотмечено почти в2/3 случаев коррекции флорином фортеиболеечем в 7*- бифидумбактерином форте.Назначениепробиотиковпослеперенесенных ОКИпозволилоускорить санацию кишечника.

8 ОСНОВНЫЕПОЛОЖЕНИЯ,ВЫНОСИМЫЕНАЗАЩИТУ 1. Метод лечения ОКИбифидумбактерином форте вударныхдозахпри­ менимдлялечения ОКИ(острой дизентерии, сальмонеллеза, пищевых токсикоинфекций)сосреднетяжелым илегкимтечением. 2. У всехреконвалесцентов ОКИвыявлендисбиоз кишечника,нередко— с чрезмерным ростом условно-патогенной микрофлоры (дисбиоз III степени), нуждающийся в коррекции с целью восстановления микро­ биоценоза и предупреждения развития функциональных нарушений ЖКТ,втомчисле синдромараздраженногокишечника. 3. Коррекциякишечной микрофлоры бифидумбактерином форте ифло­ рином форте в периоде ранней реконвалесценции эффективна как в отношении дисбиоза кишечника,так и в отношении его клинических проявлений- функциональныхнарушенийЖКТ.

АПРОБАЦИЯИ РЕАЛИЗАЦИЯРЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Основные положения работы доложены на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003г.), наРос­ сийской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 1-2 декабря 2004г.), на XII Российскомна­ циональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г.), на ЮбилейнойНаучной конференции, посвященной60-летию ос­ нования РязГМУ им.акад. И.П. Павлова (г. Рязань,21 мая2004г), назасе­ дании Рязанской областной научно-практической ассоциации инфекцио­ нистов(г.Рязань,15 апреля2004г),наНаучно-практическихконференциях молодых ученых Рязанскогогосударственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (г. Рязань, 17 мая 2002г., 28 апреля 2003г., 14 мая 2004г.). Поматериалам диссертации опубликовано 20 работ.

9 Результаты исследования внедрены в практику работы инфекцион­ ного отделения городской больницы №6 г. Рязани,МУЗ г. Рязани«Кон­ сультативно-диагностического центра», а также используются на кафедре инфекционных болезней в лекциях для студентов 5-6 курсов лечебного и медико-профилактического факультетов и слушателей факультета после­ дипломного обучения Рязанскогогосударственного медицинского универ­ ситетаим. акад.И.П.Павлова. ОБЪЕМИСТРУКТУРАДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 126 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов ипрактических рекомендаций. Указатель лите­ ратуры включает 262 источника,втомчисле 137 отечественных и 125 ино­ странных. В диссертации имеется 31 таблица и 6 рисунков (диаграмм). Диссертациядополненатремяприложениями.

10 ГлаваI.РОЛЬДИСБИОЗАВВОЗНИКНОВЕНИИ ИТЕЧЕНИИКИШЕЧНЫХИНФЕКЦИЙ Патогенетическиемеханизмы формированиядисбиоза кишечника Роль инфекционного фактора в возникновении и развитии многих заболеваний внутренних органов весьма значительна. В наибольшей мере это утверждение можно отнести к микробным взаимодействиям и разви­ тию заболеваний пищеварительной системы. Бактерии нормальной мик­ рофлорыЖКТчеловека в силу эволюционносложившихся взаимоотноше­ ний между нимиимакрооргашомом играют важную роль в фтиологическом поддержании микробиологического, биохимического, иммунологи­ ческого статуса организма, его резистентности к патогенам иУПМ, атак­ жекнеблагоприятным факторамокружающей среды (см.ПриложениеI). Деятельность нормальной микрофлоры кишечниказависит от мест­ ных условий в экологической нише: состава, количества, периодичности поступления пищис содержанием в ней необходимых метаболитов, нали­ чия и характера специфических рецепторов для бактерий, скорости реге­ нерации, состава и количества слгаи, окислительно-восстановительного потенциала,локальнойконцентрациипротонов- рН,концентрации кисло­ рода и активности свободно-радикальных процессов, температуры, факто­ ров неспецифическойзащиты — секреторных иммуноглобулинов, лизоцима, комплемента, лактоферрина [146; 162; 184; 189; 251; 261]. Любые воз­ действия, вызывающие нарушение этих условий, с вовлечением кишкив патологический процесс,снижениемзащитных механизмов, секреторными двигательными нарушениями неизбежно влекутза собой изменение соста­ ваифункциональнойактивностимикрофлоры [10;28; 127; 158;210; 249]. Известенширокийспектр причиннарушенийкишечногомикробио­ ценоза:стрессовые ситуации, качество окружающей среды, социальные факторы,возрастчеловека, неадекватное питание,особеннов младенче­ скомвозрасте,заболеваниявнутренних органов,особенносистемыпище-

11 варения,аллергозы, острые инфекционныезаболевания,вбольшей степе­ ни-ЖКТ, массивноепоступление ворганизм антибиотиков,химиопрепаратов,гормональных средств, цитостатиков,оперативные вмешательства, длительная гиподинамиябольных, химическиедобавки кпищевымпро­ дуктам[83; 112; 143; 166; 190; 218 идр.]. Универсальной реакцией оргашвма на всевозможные воздействия является стрессовый адаптационный синдром,прикотором в условиях ги­ поксии слизистой оболочки кишечника метаболизм эпителиоцитов пере­ ключается с циклаКребса на анаэробный гликолю с активацией гексозомонофосфатного шунта и продукцией токсических метаболитов кислоро­ да.Врезультатеухудшается продукцияикачество слши- основнойсреды обитания нормальной пристеночной микрофлоры. Возникают нарушения метаболических взаимоотношений с облигатной микрофлорой, приводя­ щиекколичественным икачественным юменениям ее состава ифункцио­ нальногосостояния[7;26;45;48]. Последствия нарушений нормальной микрофлоры человека могут быть различными и носить обратимый или необратимый характер взави­ симости от компенсаторных возможностей микроэкологической системы кишечника. Устранение причинногофактора,купирование патологических соматичесюгх процессов способствуют нормализации микроэкологии ки­ шечника. В таких ситуациях говорят о дисбиотичсских реакциях адапта­ ционно-компенсаторного характера [13; 53; 72; 162; 165; 203]. Примером подобногородареакциймогутслужить изменениякишечной нормофлоры, обусловленные характером пищи и рационом питания. У людей, находя­ щихся надиете спреимущественным содержанием врационемясныхпро­ дуктов, отмечается значительное снижение уровня бифидо- и лактобактерий по сравнению с людьми, пищевой рацион которых более сбалансиро­ ванза счетмолочнокислых ирастительных продуктов. В этих же работах показано, что надиете с преобладанием в пищевом рационе мяснойпищи происходит рост численности клостридии [73; 119]. Отказ многих людей

12 от полноценногозавтрака иторопливость в приеме пищиподавляют нор­ мальное функционированиежелудочно-кишечного рефлекса, ведут кфор­ мированиюзапора,вследствиекоторогоразвиваются нарушениякишечной микрофлоры [22]. Переход на сбалансированное питание способствует нормалшациимикробиоценозакишечника[222]. При чрезмерном по интенсивности и продолжительности воздейст­ вии повреждающих факторов компенсаторные возможности системы «че­ ловек - микробиоценоз» истощаются, нарушения микрофлоры выходят за рамки допустимых изменений, формируются нарушения микробнотканевых взаимоотношенийдезадаптивного характера[7; 10]. Измененный кишечный микробиоценоз становится дополнительным, а иногда решаю­ щим факторомагрессии в отношенииорганизма хозяина [2; 13;26; 45; 48; 249]. Возникает истинныйдисбиоз - нарушения микробиоценозовразлич­ ных биотопов человеческого организма, выражающиеся в измененииин­ фраструктурного отношения анаэробы / аэробы, популящюнных тисне­ ниях численности исостава микробных видов биотопов, втом числепояв­ лении нерезидентных для данного биотопа видов (контаминация,трансло­ кация! изменении их метаболической активности, являющиеся причиной и механизмом развития многих патологических состояний [5; 122; 147; 156; 231;256]. Согласно отраслевому стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактсриоз кишечника», под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, связанныйс изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим разви­ тием метаболических и иммунологических нарушений с возможным раз­ витиемжелудочно-кишечных расстройств. Наиболее частым и ранним признаком дисбиоза толстой кишкияв­ ляется снижение популяционного уровня основных бактериальных сим­ бионтов- бифидобактерий илактобацилл, обладающих высокойантагони­ стической активностью. Это создает условия для увеличения количества

13 УПМ - представ!ггелей родов клебсиелла, энтеробактер, протея, стафило­ кокков,клостридий (втом числе CI.difficile), ацинетобактер, псевдомонас, размножение которых в нормальных условиях подавлено конкуренцией активных симбионтов [52; 70; 145; 150; 155; 163]. У отдельных бактери­ альных симбионтовпоявляютсяпатологические формы,вчастности, гемолнзирующие формы кишечной палочки и формы со слабовыраженными ферментативными свойствами, энтеропатогенные кишечные палочки [63; 72; 90; 121; 168]. Создаются условия для размножениягрибов кандида [26; 33; 48; 129; 158]. Снижается функциональная активность симбионтной флоры,что может привести кнарушениям процессов пищеварения,всасы­ вания питательных веществ, усвоения кальция и железа, синтеза витами­ нов, способности активации ферментов и различных субстратов в содер­ жимом кишечника,иммунных процессов, секреции иммуноглобулинов А, процессов утилизации организмом биологически активных соединений, смещению рНвщелочную сторону иусилению бродильных и гнилостных процессов [12; 13;49; 72; 129; 186]. В связи снарушением образованиякороткоцепочечных жирных кислот, обеспечивающих эпителиоциты кишеч­ ника энергоносителями и улучшающих их трофику, развиваются дистро­ фические измененияпокровного эпителия [13; 42; 127; 133; 178; 249]. На­ рушение колонизационной резистентности симбионтов способствует адге­ зии и колонизации слизистой оболочки патогенными и условнопатогенными бактериями, менее требовательными к условиям размноже­ ния и обладающими цито- и энтеротоксинами, шггилизоцимным факто­ ром, антидефенсинами, протеолитической активностью и другими факто­ рамипатогенности [12; 13;28; 155; 249; 253]. Становитсявозможным уси­ ление генетического обмена и формированиеклонов,несущих гены лекар­ ственнойустойчивости и генетические детерминанты «островов» патоген­ ности [12; 13; 178].Некоторые представители УПМмогут приобретать па­ тогенные свойства, обусловливая ОКИ у детей [1]. По выражению А.Ф. Билибина, нормальные симбионты при измененииусловий их жизни пре-

14 вращаются вхищников.Условно-патогенные бактерии оказывают местное токсическое действие, препятствуя регенеративным и другим восстанови­ тельным процессам. Повышается проницаемость кишечного барьера по отношению к антигенам пищевого и микробного происхождения с разви­ тием интоксикациии аллергизации организма [10; 52; 171; 188; 190; 198]. При снижении общей иммунобиологической реактивности возможно по­ падание условно-патогенных энтеробактерий, втом числе эшерихий,Blastocystis hominis, в кровоток с развитием токсико-септических состояний [13;24; 34; 52; 106; 231]. Вместесутратой симбионтноймикрофлорыу человека прекращает­ ся функционирование важнейших ферментных систем, регулирующих многие биохимические процессы, обусловливающие стабилизацию внут­ ренней среды, не действуют стимуляторы иммунологических процессов. Одним из слагаемых нарушений микробиоценозакишечникаявляетсярас­ пространениеУПМ в проксимальные отделы ЖКТ. В зарубежной литера­ туре это обозначается как синдром избыточного бактериального роста «bacterial overgrowth syndrome» [147; 156; 178; 231; 248]. В результате жизнедеятельности избыточного количества бактерий втонкойкишкевоз­ никает преждевременная деконыогация желчных кислот с избыточным их содержанием, накопление гидроксидов Ж1грных кислот, бактериальных токсинов, протеаз, фенолов, биогенных аминов, в связи с чем возникают двигательные, секреторные и пищеварительные нарушения тонкой кишки [128; 151; 165; 186; 238; 245]. Кроме того, деконыогированные желчные кислоты повреждают эпителий слюистой оболочки кишечника, вследствии чего инактивируются гликопротеины апикальноймембраны энтероцитов. В результате нарушается всасывание аминокислот, жиров, углеводов [128]. Приэтом втолстую кишку поступает химус, обладающий агрессив­ ными свойствами, способствующий расстройству моторной и секреторной функцийободочной ипрямой кишкииразвитием секреторной диареи [21; 90; 129; 147; 159; 198]. Нарушениевсасывания натрияв кишечнике,атак-

15 же усиленная секреция хлоридов в толстой кишке,индуцируемая неконъюгированнымижелчными кислотами,усугубляютразвитиедиареи [128]. Закономерным итогом дисбиотических нарушений энергообеспече­ ния эпителиоцитов,токсического действия бактериальных токсинов и ме­ таболитов, раздражающего влияния химуса являются трофические изме­ ненияв слизистой оболочке толстой кишкиспрогрессирующей атрофией, воспалительными реакциямии снижением интенсивности регенеративных процессоввэпителиоцитах [49; 63;77; 78; 215; 254]. Состояниеслизистой оболочки пищеварительного тракта вследствие дисбиоза изучалось пре­ имущественно притаких заболеваниях, которым не свойственны ее изме­ нения. Установлено, что дисбиоз сопровождается воспалительными шменениямиразличных отделов ЖКТ- от желудка до прямой кишки[50; 60; 78; 215; 249; 253]. Последствием дисбиоза, обусловленного антибиотика­ ми, может быть псевдомембранозный колит с грубыми структурными из­ менениями кишки[67; 90; 119; 128]. Наиболее глубоко вопрос обизмене­ ниях елгаистой оболочки кишкипри дисбиозе освещен в работахпрофес­ сора Н.МГрачевой [13; 42; 70; 97; 133]. И.М.Грачевой изучены основные морфологические звенья поражения слизистой оболочки при дисбиозе. При гистологическом исследовании слизистой оболочки кишки обнару­ живаются субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией соб­ ственной пластинки,капиллярныестазы с выходом эритроцитов за преде­ лы сосудов [13; 90; 215; 249]. А.И.Парфенов(2001)выделяет три степени поражения слизистой оболочки: 1)катаральное воспаление, 2) эрозивногеморрагическое поражение,3)псевдомембранозноепоражение. Микробиоценозкишечника приразличных состояниях Поданнымлитературы последних лет, многиезаболевания человека сопровождаются изменениямиего кишечного микробиоценоза. Более все­ го онивыражены призаболеваниях пищеварительной системы.Функцио­ нальныерасстройства ЖКТ, которые занимают второе место после ОКИ в перечне основных причинвременнойнетрудоспособности функционально

16 активной части населения индустриально развитых стран, являются, с од­ ной стороны, причиной нарушения микробиоценоза кишечника, а с дру­ гой, - его следствием. По Farthing M.J. (2000) функциональные расстрой­ стваЖКТявляются «мировой проблемой». Механизмы поддержания нормального микробного равновесия в просвете ЖКТ и сдерживания микробного роста включают такие защит­ ныефакторы слгаистой оболочки какбактерицидные свойства соляной ки­ слоты желудочного сока, выработка слизи и антител, главным образом, иммуноглобулинов А и М, также нормальную перистальтическую актив­ ность кишечника с регулярным удалением части бактерий во внешнюю среду,непременно- целостность щеточной каемкиэнтероцитов,препятст­ вующей контакту бактерий с клетками слизистойоболочки [157; 189; 199; 200; 225; 246; 251]. Прианащщных состояниях, ферментопатиях, воспали­ тельных процессах, сопровождающих хронические заболеванияпищевари­ тельного тракта, пищевой агрессии утрачивается регулирующее влияние со стороны органгома на поддержание состава кишечной микрофлоры [2; 7; 22; 65; 129; 181]. Можноговорить очастоте дисбиоза приподобных со­ стояниях равной их распространению. Больные с хроническими заболева­ ниями пищеварительной системы закономерно чаще инфицируются ост­ рыми кишечными инфекциямипо сравнению со здоровыми лицами, что связывают со снижением антагонистических свойств нормальной микро­ флоры, прежде всего отсутствием бифидобактерий [26; 48; 63; 188]. В свою очередь, клиническая манифестация изменений состава кишечной микрофлоры имикробного обсеменениякишечника(избыточный бактери­ альныйрост)проявляетсяввиде: • функциональных нарушений (СРК, пшо-и гипермоторной дискинезиитолстой кишки); • хронического толстокишечного стаза, дивертикулеза, диффузного полипоза;

17 • хронического иеязвенного колита (очагового, диффузного), НЯК и ректоколита; • хронического энтероколита, хронического панкреатита, холецистита идр. [21]. Многие исследователи рассматривают нарушение кишечного мик­ робиоценоза какзакономерноезвено в патогенезе воспалительных заболе­ ваний кишечника,в частности, неспецифического язвенного колита и бо­ лезниКронасвыраженнымивоспаиггельно-деструктивными изменениями кишечной стенки и стойкими нарушениями моторики [35; 160; 180; 182; 195]. Повышенноебактериальное обсеменение с избыточным ростом бак­ терийвтонкойкишкеидисбиозтолстой кишкивозникаютприних всвязи с воспалительными изменениями кишечника и шбыточноп продукцией многочисленных провоспалительных щггокинов (интерлейкинов, фактора некрозаопухоли-а идр.), атакже- нарушением пассажа содержимого по кишечнику - замедлением по тонкой кишке m-за стриктур при болезни Кронаиускорением потолстой кишкепринеспецифическомязвенномко­ лите [76; 128;204; 209; 253;254]. Дисбиозу таких больных характеризует­ ся недостаточностью резидентной флоры, составляющей менее половины от нормальной,а половину по отношению к общему количеству микроор­ ганизмовсоставляет УПМ [35;49]. Принеспецифическомязвенномколите с тяжелым течением особенно часто наблюдается протейный дисбиоз кишки[10;76]. В исследованиях последних лет показано,что патология верхних от­ деловЖКТ- гастродуодениты,язвеннаяболезньжелудка или 12-перстной кишки- и дискинезняжелчевыводящих путей также сопровождаются на­ рушениями кишечнойэкологии [42; 64; 122]. У большинства больных при детальном клшшко-лабораторном исследовании, наряду с поражением верхних отделов пищеварительного тракта, выявляются изменения в тол­ стой кишкев видепроктосигмоидита, протекающего латентно. При гоученш1 биоптатов СОТКопределяется гистологическая картина хронического

18 катарального колита. Оптимшация состояния кишечного микробиоценоза в процесселеченияпробиотикамисопровождается купированиемклиниче­ ской патологии иисчезновением или уменьшением воспалительных изме­ ненийвтолстой кишке[42;50; 64;80; 117; 133]. Многообразные функциональные расстройства моторной и секре­ торной функции кишечника,объединяемые в СРК,также протекают с на­ рушением микрофлоры: сокращением популяций бифидо- и лактобактерий, ростом УПМ более чем в 2/3 случаев за счет гемолитической микро­ флоры, протея иусловно-патогенных энтеробактерий [21; 48; 49; 64; 128; 178]. Избыточныйрост бактерий втонкойкишкевсочетании с дисбиозом толстой кишки сопутствуетразличнымзаболеваниям печени, поджелудоч­ ной железы и билиарного тракта. Коррекциядисбиотнческих нарушений способствует сокращению сроков лечения с купированием клинической симптоматики [64; 80; 133; 156; 248]. В качестве критерия оценки эффек­ тивности лечебной тактики при циррозе печени могут быть использованы измененияметаболитов кишечноймикрофлоры [201]. Тяжелые сдвиги в микробиоценозе кишечниканаблюдаются прилипидном дистресс-синдроме Савельева, включающем многочисленные за­ болевания хирургического профиля (облитерирующий атеросклероз, хро­ ническая ишемическая болезнь органов пищеварения,холестероз желчно­ гопузыря,липогенныйпанкреатит, ЖКБ,жировой гепатоз идр.) исвязан­ ном патогенетически с нарушениями липидного гомеостаза. Об этом сви­ детельствует выраженный дефицит у этой категории больных летучих жирных кислот, обеспечивающих энергетические потребности колоноцитов иучаствующих в липо-и гликонеогенезе, с нарушением функциипе­ ченииразвитиемхронического воспалениятолстой кишки [95]. Дисбиозом кишечника сопровождаются аллергические и аутоим­ мунные заболевания [2; 171; 253]. Помнению некоторых исследователей, дисбиоз кишечника может рассматриваться как одна ю возможных стар-

19 товых площадок для бронхиальной астмы, когда вследствие патологиче­ ских изменений в слизистой оболочке и в просвете кишки усиливаются сенсибилизация, интоксикацияи обменные нарушения.Микробиоценотические нарушения обнаруживаются у абсолютного большинства больных бронхиальной астмой, и прицеленаправленном расспросе более чем в по­ ловине случаев выявляются те или иные функциональные расстройства ЖКТ [47]. Характерной чертой дисбиоза приаллергических дерматитах являет­ сясистемныйдефицитлактобацилл иассоциациясН.pyloriприугнетении бифидофлорыиростеУПМ[70;78;237]. Значительные и стойкие нарушения микробиоценоза кишечникавы­ являются после курсов антибактериального лечения у больных урогениталыюго профиля [26; 221; 243; 252]. Их отличает торпидность течения с тенденцией нарастания степени дисбиоза к 2-3 месяцу реконвалесценции. Положительная динамикасостояниямикробиоценозав ходе естественных восстановительных процессов и активного применения пробиотиков про­ исходит на протяжении 4-12 месяцев наблюдения [48]. Острые респира­ торные заболевания, особенно осложненные, также являются причинным фактором дисбиоза кишечника [13; 26; 36; 48; 170]. По данным В.Ф.Демина с соавт. (2003), 94% детей, страдающих частыми ОРЗ, имеют дисбноз I-II степени, и только у 1/3 из них определяются признаки пора­ жения ЖКТ. Относительно длительные — в течение 2-3 месяцев- наруше­ ния микробиоценоза кишечника наблюдаются после бактериальных ин­ фекций верхних и нижних дыхательных путей как у детей, так и у взрос­ лых. Присвоевременной коррекциибиопрепаратами этиизмененияимеют в целом позитивныетенденции с восстановлением микробиоценоза [48]. В связи с нерегулируемым уровнем заболеваемости ОРВИ это заслуживает пристального вниманияполиклинических врачей. Спектр микробной флоры кишечникаизучен прираспространенной патологииюношескоговозраста- acnevulgaris. Выявлены умеренные дне-

20 биотические нарушения, коррекция которых повышает эффективность ос­ новнойтерапии покупированию проявленийболезни [19]. Дисбиоз при инфекционных заболеваниях На фоне повышенного интереса отечественных и зарубежных спе­ циалистов различного профиля, особенно гастроэнтерологов, к шучению роли микробиоценоза кишечника в патологии человека, исследования по дисбиозу при инфекционных кишечных заболеваниях выглядят весьма скромно. Коррекциядисбиоза в практикеразличных специалистов занима­ ет прочное место, наряду с традиционной терапией. Общепризнанно, что оптимизация состояния кишечного микробиоценоза сопровождается купи­ рованием имеющейся клинической патологии, исчезновением или умень­ шениемвоспалительных измененийвтолстой кишке[50; 70; 117; 209; 250; 254]. Для купирования острых проявлений инфекционного заболевания нередко почти нетребуется ниусилий врача, нипродолжительного време­ ни: достаточно надежной оказывается этиотропная антибактериальная те­ рапия. Возможно, с этим связана приверженность инфекционистов к «ра­ дикальной» тактике ведения больных. Однако при инфекционных заболе­ ваниях, наряду с морфологической системной патологией, способной из­ менить состояние микробных биотопов, в качестве ведущего фактора вы­ ступают бактериальные, вирусные и другие патогены с их антагонистиче­ скимвл!мниемнанормофлору кишечника[8; 17;93; 123; 136; 197]. Высокая инвазированность населения различными гельминтами оп­ ределяет актуальность изучения их влияния на микрофлору кишечника. Энтеробиоз и аскаридоз почти всегда (в 99,3%) сопровождаются дисбиозом кишечника, и антигельминтная терапия оказывается также достаточ­ ной для его устранения [46]. При гименолепидозе возникают более выра­ женные нарушения микрофлоры кишечника, и для ее восстановления, на­ ряду с антигельминтикамп необходима специальная корригирующая тера­ пия [100]. Аналогичные данные представлены по лямблиозу [100]. Глубо-

21 кими изменениямиэубиоза кишечникасопровождается бластоцистоз сна­ рушением резистентнсти кишечника и развитием эндогенной инфекции [34]. Имеются исследования о нарушениях микрофлоры кишечника при брюшном тифе, более выраженных притяжелом течении и пролонгирую­ щихклиническиепроявлениявреконвалесценции[15]. Интересно наблюдение, что у лиц с нормальным микробиоценозом кишечника иерсиниоз протекает в гастошггестиналыюм варианте, тогда как при наличии фонового дисбиоза, как правило, процесс принимает ге­ нерализованноетечение [106]. Наналичиедисбиоза кишечникапосле перенесеннойхолеры инеоб­ ходимости егокоррекцииуказано вработе И.В.Рыжкоссоавт. (2002). Изучается состояниекишечноймикрофлорыприпарентеральных ге­ патитах в связисих высокойзаболеваемостью впоследнее десятилетие. У абсолютного большинства больных гепатитом В иу всех больных гепати­ том С выявляется дисбиоз кишечника,степень которого коррелирует стя­ жестью течения болезни [20; 30; 39; 80]. Наиболее значительные гоменешш кишечногоэубиоза отмечены у лиц, страдающих наркотическойзави­ симостью [20]. Несмотря на то, что фактически любое патологическое состояние макрооргатвма может сопровождаться нарушением его микрофлоры, наиболее значимой причиной дисбиоза кишечника общепргонаны острые кишечныеинфекции~ шигеллез, сальмонеллез, кампилобактериоз, гастро­ энтеритывируснойэтиологиииПТИ [13;48;84;90;99; 154]. Актуальность проблемы дисбиоза кишечникапри ОКИ определяется высоким уровнем заболеваемости ими,тенденцией к утяжелению клини­ ческого течения, повышением частоты осложнений и возрастанием рези­ стентности возбудителей ОКИкантибактериальным средствам [4; 62; 104; 135; 179 идр.].

22 Патогенные микроорганизмы эволюционно приспособлены к пре­ одолению кишечного барьера высших позвоночных [7]. Одним из барье­ ров на пути патогенов, попадающих в кишечник, является нормальная микрофлора. Это обеспечивается колоншацией эпителиальной зоны, кон­ куренцией за питательные вещества, стимуляцией системы локального иммунитета иусилением выработки лизоцима,лактоферина,интерферона, цитокинов, пропердина и комплемента, короткоцепочечных жирных югслот, ингибирующих рост патогенной флоры [126; 140; 183; 193; 194; 242]. Отмечено, что ОКИ преимущественно поражаются лица с нарушенным микробиоценозомкишечника, что позволяет патогенам находить наэпите­ лии локусы, свободные от симбионтов, обеспечивающих колонизацион­ н о резистентность СОТК[63;84; 93; 188; 216]. Патогенетические мсханшмы микроэкологическнх нарушений ки­ шечника при ОКИзаключаются, в зависимости от особенностей возбуди­ теля, в адгезии, инвазии с развитием воспаления слшнстой оболочки, что особеннохарактерно для шигелл, сальмонелл, кампилобактерий,в продук­ ции цитотоксинов (Sh. dysenteriae, энтерогеморрагические, энтеропатогенныеэшерихии),энтеротоксинов(V. cholerae) [8; 17;93; 104; 135; 197]. В разгаре ОКИ в СОТК морфологически наблюдается чаще всего картина острого катаралыю-геморрапгческого колита с обильным наложе­ нием муцина [43; 97]. В эпителиоцитах определяются признакизернистой дистрофии. В эпителии кишечных желез возрастает количество эозинофильных гранулоцитов. В воспалительном инфильтрате стромы повыша­ ется количество лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, фибробластов, фиброцитов, эозинофильных и нейгрофильных гранулоцитов, число лаброцитов сшгжается вследствие их деграиуляции [41;42; 97; 104; 133]. Вос­ палительные изменения слизистой оболочки в сочетании с усиленной пе­ ристальтикой кишечника нешбежно влекут за собой изменения состава и функциональной активности нормофлоры кишечника. При этом наруше­ ние энергообеспечивающей функции шщигешюй микрофлоры усугубляет

23 дистрофические измененияслизистой оболочкикишечника [41;49; 61;72; 128; 129]. Усиленное размножение УПМ в этих условиях и повышенная продукция токсических протеолитичсских ферментов усугубляют воспа­ лительный процесс, препятствуют регенерации слизистой оболочки ки­ шечника,элиминациивозбудителя изорганизмабольного и пролонгируют течение болезни [12; 85; 105; 124; 176; 216]. ОКИсопровождаются разви­ тиемдисбиоза кишечникав абсолютном большинстве случаев: для легкого течения характерны латентные и субкомпенсированные формы, декомпенсированный дисбиоз отмечается при тяжелом и затяжном течении. Особенно выраженный и продолжительный дисбиоз кишечника наблюда­ ется у больных ОКИснеблагоприятным преморбидным фоном[48; 63; 82; 97; 104; 132]. Умеренные сдвиги в биоценозе кишечника могут проявить себя лишь повышенной восприимчивостью переболевших ОКИ к повторным инфекционным заболеваниям в связи с несостоятельностью защитных ан­ тагонистических механизмов нцдигенноймикрофлоры[13;34; 90; 93;97]. У некоторых людей, перенесших дизентерию и другие ОКИ,не на­ блюдается полного выздоровления, у них остаются боли, дискомфорт в животе, нарушениястула.Некоторыеавторы отмечают, что сростом забо­ леваемости ОКИ также растет число больных с персистирующим диарейным синдромом, ставя его в причинную связь с нарушением микрофлоры кишечника. Считается, что от 7 до 33% больных, перенесших ОКИ, впо­ следствии страдают от различных проявлений функциональных наруше­ нийЖКТ,втом числе синдрома раздраженного кишечника[26; 31;91; 96; 105; 176]. В настоящее время под СРК понимают комплекс функциональных кишечных нарушений продолжительностью свыше 12 недель за истекший год, включающий в себя боль вживоте, уменьшающуюся после актадефе­ кации, и кишечные расстройства - метеоршм, урчание, поносы, запоры или их чередование, чувство неполного опорожнения кишечника и импе-

24 ративные позывы надефекацию [185]. Признано,что в развитии СРК,на­ ряду с нервно-психическим фактором, хроническим эмоциональным стрессом, существенное значение имеют также перенесенные ОКИ и на­ рушения микробиоценоза кишечника. В настоящее время отдельно рас­ сматривается постинфекционная форма СРК [21; 26; 96; 108; 141; 142]. Онасоставляет всреднем от6до 17%среди случаев СРК[26;48; 96].А по мнениюизвестных гастроэнтерологов, ОКИ предшествуют возникновению СРКутрети идажеу половиныбольных -преимущественно шигеллез [75; 91; 108; 141]. Синдромраздраженного кишечникаобъединяет многообразные рас­ стройства моторнойисекреторной функциикишечника, преимущественно толстой кишки, без структурных (органических) гамеиений органов [108; 167]. Ведущими симптомами постинфекциошюго СРК являются боли, дискомфорт в брюшной полости и нарушение стула [75; 91; 96; 108; 142; 185]. Изменения кишки у больных СРК носят преходящий характер [69; 91; 108]. Довольно частыми являются симптомы функциональнойдиспепсии, характерюующие поражение верхних отделов ЖКТ. Наряду скишечными симптомами,приСРКвыделяют ещесимптомы,относящиесякдругим от­ делам ЖКТ, и симптомы иегастроэнтерологические [21; 75; 96]. СРКмо­ жет проявляться астеническим, астено-невротическим идаже психастени­ ческим синдромами [108; 142; 167]. Согласно данным клиникипропедев­ тики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Московской медицинской академии, подавляющее большинство больных с СРКотме­ чают слабость, головные боли, тревогу, раздражительность, депрессию, внутреннюю дрожь, сердцебиение, боли в спине, ощущение неполного вдоха[96]. В настоящее время для диагностики СРКприменяют «Римские кри­ терииII» [185]:

25 1. Боли или дискомфорт в животе, которые уменьшаются после дефе­ кации и/или сочетаются с нарушением частоты стула и/или с изме­ нениемконсистенции кала. 2. Сочетание двух и более нижеуказанных признаков, сохраняющихся втечениенеменее 25%временипериоданаблюдения: • нарушение частоты стула (чаще, чем 3 раза в день или реже 3 раз в неделю); • изменениеконсистенциикала(фрагментированный, жидкий); • нарушение акта дефекации (необходимость длительного натуживания, неотложные позывы, чувство неполного опорожнения кишеч­ ника); • избыток в кишечнике газов и ощущение вздутия живота (метео­ ризм). В зависимости от ведущего клинического синдрома принято разли­ чать три основных варианта СРКспреобладанием диареи, запора или бо­ левого синдромасметеоризмом [21; 75; 142]. В патогенезе хрошвации постинфекционных функциональных рас­ стройств ЖКТ основное место отводится нарушениям микробиоценоза с высоким бактериальным обсеменением тонкой идисбиозом толстой киш­ кииповреждению энтериновоинервнойсистемы антигенами ОКИ.По со­ временным представлениям, в основе нарушения моторики кишечника, проявляющейся симптомами СРК, лежит диффузный характер нарушения восприятия боли на всем протяжении кишечника. Под влиянием различ­ ных сенсибилизирующих факторов, в том числе антигенов кишечных ин­ фекций, формируется висцеральная пшерчувствителыюсть на обычные факторы внешней среды. При этом понижается порог чувствительности висцеральных рецепторов стенки кишки,отвечающих за восприятие боли и двигательную функцию кишечника. Наступает расстройство регуляции между центральной нервной системой иавтономной энтералыюй нервной системой, нарушаются энтероцеребральные связи.В результате, формиру-

26 ется спмптомокомплекс СРК, в основе которого лежит сбой в регуляции функцииЖКТ[75;91;96; 142; 167; 185]. Важнейшим патогенетическим фактором в развитии СРК,вызываю­ щим раздражение рецепторов кишечника и другие функциональные рас­ стройства, считаются изменения микробного биоценоза кишечника [96; 108; 117; 178; 188]. У большинства больных СРКнаблюдается избыточная микробная контаминация тонкой кишки- 68,8% идисбиоз толстой кишки - 98,4% [21]. Изменениямукозной флорытолстой кишки,изученные спо­ мощью метода газохромато-массо-спектрометрии (ГХ-МС), характергоуются у большинства больных СРКзначительным уменьшением численно­ сти естественных обитателей кишечника(в 2-30 раз у разных пациентов): большинства анаэробов (пептострептококки, пропионобактерии, клостридии, фузобактерии, бактероиды), актиномицетов, клебсиелл, других пред­ ставителей семейства Enterobacteriaceae и Н. pylori. Одновременно наблю­ дается увеличение в 10—30 разУПМ:бактерийрода Eubacterium, альфастрептококков,энтерококков,грибов кандида ипоявлениивизмеряемых ко­ личествах маркера грамотрицательцых бактерий рода Acinetobacter. У не­ которых больных отмечены существенно высокие концентрации вирусов герпеса [105]. В посевах кала отмечается снижениеуровня бифидо-илактобактерий ирост УПМ. Приэтом обнаруживается гемолширующая фло­ ра, кишечныепалочки со слабовыраженными ферментативными свойства­ ми, энтеропатогенные кишечные палочки, стафилококки,протей, дрожже­ вые грибы, лактозонегативные и гемолитические эшерихни, синегнойная палочка, клебсиеллы идр. [21;26; 48; 105]. В результате дисбиотических сдвигов, с одной стороны, утрачивает­ сярегулирующее влияниенажшнедеятелыюсть эпителиоцитов,секретор­ ную и MOTopiryio активность кишечникасимбионтной флоры в связи с де­ фицитом короткоцепочечных жирных кислот. Снижение энергообеспече­ ния эпителиятолстой кишкилетучими жирными кислотами считается од­ ним иззвеньев патогенеза СРКихронических колитов различнойэтиоло-

27 гии. Недостаточный синтез у-аминомасляной кислоты (ГАМК) - анти­ стрессового медиатора - способствует повышеннойвозбудимости кишеч­ ника при понижении порога болевой чувствительности [5; 27]. С другой стороны, расстройству двигательной, секреторной и пищеварительной функции кишечника способствует накопление свободных (деконыогированных) желчных кислот, гидроксидов жирных кислот, бактериальных токсинов, протеаз и различных метаболитов (фенолов,биогенных аминов идр.) врезультате жизнедеятельностиизбыточногоколшгества бактерийв тонкой кишке. Нарушается также всасывание витаминов,макро-имикро­ элементов. Продукты жизнедеятельности УПМподдерживают раздражен­ ноесостояниекишечника.Может снткатьсярНсодержимого кишечника с изменениемхимического состава кишечногосодержимого и инактивацией пищеварительных ферментов. Возникает относительная ферментативная недостаточность с клиническими проявлениями диспепсии, в толстую кишкупоступает химус, обладающий агрессивнымисвойствами [21; 27]. На фоне дефицита бифидо- и лактобактерий нарушается гидролиз клетчатки с накоплениемтоксических субстанций,что также способствует расстройству моторно-секреторной функции ободочной и прямойкишки [21; 142]. Изменения в химизме кишечного содержимого приводит кфор­ мированию бродильной диспепсии. В результате усиленного брожения в толстой кишке образуется чрезмерная концентрацияорганических кислот и других осмотически активных веществ. Нарушается обратное всасыва­ ние воды. Возникающие разжижение и увеличение объема содержимого, наряду с избыточным газообразованием, приводят к растяжению толстой кишкиитакже квозбуждению ееперистальтики[75; 162]. Таким образом, некомпенсированный постинфекционный дисбиоз кишечника в исходе ОКИможет стать патогенетическим фактороммного­ образных функциональных нарушений пищеварительной системы, в част­ ности,объединяемыхв понятие СРК.

Установлено, что придисбиозегоменяетсяне только общее количе­ ство микрофлоры за счет уменьшения или увеличения количества основ­ ных групп микроорганизмов,номогут изменятьсятакже их свойства: уси­ ливаться инвазивность и агрессивность по отношению к слизистой обо­ лочке кишечника [10; 13; 21; 90; 97; 197]. Продуцируемая ими муциназа способна расщеплять муцин и слизистый барьер кишечника [33; 122; 158; 213]. В экспериментальной работе иностранных авторов показано, что изоляты С. albicans, выделенные от больных с диареей, адгезируются на эпителий выделенного сегмента подвздошной кишки крысы значительно сильнее,чем шоляты,выделенные отпрактическиздоровых лиц[227]. Дисбиозможет стать факторомразвития нетолько функциональных, нои воспалительных процессов в'слизистой оболочке кишки.. Приобрета­ ет значение сенсибилизация макроорганизма к УПМ. Чем больше выра­ женность микробиоценотических сдвигов, тем выше степень1сенсибилиза­ ции макрооргаиизма. Аллергические реакции в слшистой оболочке спо­ собствуют

образованию

тканевых

антигенов,

воспалительно-

деструктивному поражениютолстой кишки.Декомпенсированныйдисбиоз кишечника становится одним из главных этиологических факторов в раз­ витии воспалительных заболеванийкишечника[90; 97; 195;2; 80].То есть; острыми кишечнымиинфекциямимогут провоцироваться болезнь Крона и неспецифическийязвенныйколит, прикоторых дисбиоз кишечникасчита­ ется однимизведущихпатогенетических факторов [2;253; 254]. В развитии дисбиоза кишечника при ОКИ еще большая роль, чем эволющюшю закрепленным патологическим механизмам кишечных ин:фекций, принадлежит ингибирующему воздействию на симбионтнуюмик­ рофлору, антибактериальных препаратов, используемых для лечения [10; 26; 116; 135; 207; 239]. Антибиотики называют «основнымивиновниками подавления симбионпюй микробиоты» [92]. Антибактериальная терапия усугубляет дисбиотические сдвиги в кишечнике, способствует развитию ассоциированного дисбиоза. Нарастающие нарушения.колонизационной

29 резистентности облигатиой микрофлоры приводят к еще большему «био­ логическому растормаживанию» УПМ, характеризующейся высокой ус­ тойчивостью клекарственным препаратам. Это прежде всего стафилокок­ ки, протей, гемолитическая и энтеропатогенная Е. coli, энтерококки,синегнойнаяпалочка,клебсиеллы, дрожжевые грибы [10; 25;58; 159; 207]. Способ назначения препарата особой роли не играет, поскольку и при парентеральном введении препарат влияет на микроэкологиюкишки, выделяясь со слюной,желчью, секретами тонкойитолстой кишки[33;91; 110; 137; 168; 262]. В исследованииW.A.Krueger et al (1997)показано,что при назначенииципрофлоксацинавнутривенно препарат выделяется вки­ шечник ивызывает глубокие изменениянормофлоры кишечника,включая кандидоз кишечника у пятой части больных. Влияние антибиотиков на микроэкологию кишечникапоказаноC.Edlund, G.Beyer(2000) вопытах на здоровых добровольцах, у которых после назначения кларитромищша по 500 mg втечение 7 дней выявлены глубокие шмененияв составенормоф­ лоры: снижение количества бифидо-, лактобактерий и Е. coli, существен­ ное увеличение энтерококков, Klebsiella pseudomonas, бактерий рода цитробактер,энтеробактер. Вэкспериментенамышах показанароль антибио­ тиков бащгграцин/стрептомицин в избыточной колонизациислепойкишки С. albicans, тогда как у нормальных мышей колонюация не достигалась [258]. По данным А.Р.Златкиной с соавт (2001), антибиотики являются третьей почастоте причинойсистемного кандидоза. Широкоеиспользова­ ние антибиотиков считается непосредственной причиной нарушения рав­ новесия в сбалансированной микросистеме желудка «человек - Helico­ bacterpylori»споявлениеммутантных штаммов,обладающих вирулентностыоицитотоксическимисвойствами [9; 120; 138; 153; 154]. Чем продолжительнее курс антибактериальной терапии, тем боль­ шие шмененияразвиваются в биотопах кишечника. В связи с этим анти­ биотики могут отрицательно влиять на исходы некоторых бактериальных

30 диарей, не только не купируя диарейный синдром, а становясь причиной грозных осложнений[60;62; 169;211;224; 259]. Одним из осложнений лечения антибактериальными препаратами является осмотическая диарея в результате снижения количества анаэро­ бов в кишечнике и нарушения метаболизма углеводов. Антибиотикоассоцшфовшшаядиарея (ААД) развивается у 2-26% больных. У остальных изменения в микробиоценозе кишечника наступают задолго до их клини­ ческих проявлений и служат предвестником отклонений в клшшкофшиологическом статусе организма [25; 89; 214; 233; 235; 255]. Особенно часто ААД вызывают клшщомищш, линкомищш, ампициллин,пеницил­ лин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин [23; 67; 101; 129; 148; 262]. Этиологическим фактором ААД считают Clostridium difficile в большинстве случаев, а также неспецифические существенные дисбиотичсские шменения кишечника,которые могут служить фоном для колони­ зации кишечника потенциально патогенной микрофлорой [67; 107; ПО; 119; 128; 159]. ААД, вызванную CI.difficile, отличает длительное рециди­ вирующее течение,несмотрянаадекватноеэтиотропноелечение [161; 197; 244]. Существует также ряд неинфекционныхпричинразвития диареи на фоне приема антибиотиков в силу местного токсического воздействия ан­ тибиотика непосредственно на слизистую оболочку ЖКТ [67; 101; 197]. Морфологические шменения в слизистой оболочке кишечника при ААД чаще всего отсутствуют,втяжелых случаях выявляются 1) катараль­ ное воспаление, 2) эрозивно-геморрагнческое поражение, 3) псевдомембранозное поражение. Факторами, повышающими риск развития ААД у пациентов, является возраст, сопутствующие заболевания кишечника,по­ чек,сахарныйдиабет [23;25;67; 101; 148;256]. В РоссийскойФедерации проблеме выбора антибактериальной тера­ пии ОКИ и мониторингу антибиотикорезистентности выделенных штам-

31 мов возбудителей ОКИуделяется достаточное внимание [3; 4; 6; 40; 62]. Обычно для антибактериальной терапии ОКИ используют препараты группы фторхинолонов, нитрофураны и оксихинолины - кишечные анти­ септики[8;74; 104; 137; 239]. По современным представлениям, показаниями к назначению анти­ бактериальных препаратов больным ОКИявляются: 1)инвазивный харак­ тер поражения кишечникас наличием гемоколита; 2) тяжелое течение за­ болевания,особенноу маленькихдетей, пожилых пациентовипациентовс иммуносупрессией; 3) ОКИ с метастатическим микробным поражением В1гутреншгхорганов [8; 104; 116; 134]. С одной стороны, перечень показа­ ний включает именно те состояния, при которых имеется исходный воз­ растной,фоновыйилиобусловленный тяжестью течения острой инфекции дисбиоз кишечника. С другой стороны, наблюдается рост резистентности возбудителей ОКИ к антибактериальным препаратам, используемым для леченияивстационареивамбулаторных условиях [3;4;6; 54; 173;260]. В таких условиях назначение антибиотиков создает неблагоприятный фон для течения ОКИ и может не только не купировать заболевание, нопро­ лонгировать егоидажеутяжелить процесс всвязиснарастающимиэколо­ гическиминарушениямивкишечнике,снижениемактивностиклеточных и гуморальных факторов защиты, возможными побочными токсическими и аллергическими воздействиями, сочетанным повреждением СОТК с воз­ можной транслокацией болезнетворных микробов и развитием дополни­ тельных очагов эндо-и экзогенной инфекции[63; 72; 116; 125; 134; 259]. Через дисбиоз кишечника замыкается порочный круг, когда, возникнув в результате воспалительных изменений СОТК при ОКИ и возможных по­ бочных токсических воздействий на нее антибактериальных препаратов, он поддерживает эти изменения, становясь при определенных условиях патогенетическим фактором развития тяжелых вторичных расстройств [10]. Установлено, что после ОКИ с использованием антибактериальной

32 терапии дисбиоз кишечникасохраняется длительно -неменее 1-3 лет [26; 41;48;61]. В ряде работ показано,что применение антибактериальных препа­ ратов не имеет преимуществ посравнениюстечением ОКИестественным путем без их использования, в связисчемих назначение должно быть ог­ раничено, особенно в условиях поликлинической службы, где ocuoBiryio массу составляют пациентыслегкимиредко-сосреднетяжелымтечением заболевания [8; 17; 18;99; 109; 116]. Неэффективность лечения ОКИ антибактериальными препаратами может быть также обусловлена небактериалыюй их природой [116; 139; 179; 205; 213; 257]. В большинстве случаев на современном этапеэтиоло­ гическим началом ОКИвклиматическойзоне, ккоторойотноситсяподав­ ляющаячасть территории России,являютсявирусы,втом числе ивлетнее время. ПоданнымЦГСЭНг. Москвы,впериодс 1993 по2002год в струк­ туре заболеваемости ОКИ вспышки ротавирусного гастроэнтерита зани­ мают второе место после дизентерии. Его доля среди эпидемических вспышеккишечныхинфекцийсоставляет 15,5%,тогдакаксальмонеллеза лишь 8,4% [131]. Удельный вес ротавирусных гастроэнтеритов у детей колеблется от 15,8%до 41,8% [87; 103; 130]. А среди «осмотического» ти­ па диарей их доля достигает 72,2% [111]. В ПЦР вирусные агенты вэтио­ логической структуре уточненных ОКИявляются преобладающими [66]. По данным нашей клиники, ротавирусы встречаются в зимнее время у 39,28% детей и у 14,96% взрослых, больных гастроэнтероколитпческими формами ОКИ[48].Отмечается высокаячастота микстирования ротавирусов— 10,8% -27,8%, в основном со Staphilococcus aureus, которыйхарак­ теризуется резистентностью к антибиотикам и является этиологическим факторомнозокомиальныхинфекций[58;66; 103; 172]. Другим недавно открытым агентом вирусных гастроэнтеритов явля­ етсяторовирус,егодоляв ОКИсоставляет 17%[102]. Естественно,чтона­ значение антибиотиков при ОКИвирусной этиологии бессмысленно.Как

33 считает В.А.Черешнев с соавторами (2001), многолетнее использование антибактериальных средств грубо изменило микробиоценоз человека, рез­ ко стоило противовируагую защиту его симбионтной микрофлорой, что создало условия для персистепции вирусов в человеческом оргшпвме. На смену бактериям приходят вирусы. Это является основанием для пере­ смотратактикиведения больных кишечными инфекциями. Методыкоррекциинарушениймикробиоценозакишечника Проблема коррекциинарушенного микробиоценоза ЖКТиего поддер­ жание на оптимальном уровне является одной га самых важных в совре­ меннойклиническойипрофилактическоймедицине. Сэтойцелью внашей стране, начиная с 70-х годов, используются бактерийные биолошческие препараты пробиотики. Углубленные исследования показали широкий спектр положительных эффектов, вызываемых в органгаме человека пробиотиками [26;32; 149; 191;202; 247 идр.]: 1. улучшение нарушенного баланса микрооргангамов в кишечнике и восстановление функций организма, патологически измененных в результатеинфекцииидисбиоза; 2. колонизация ЖКТ микроорганизмами, обладающими выраженной антагонистической активностью в отношении патогенных и УПБ, вирусов, грибов и др., что способствует санации организма от пато­ генов; 3. полезная метаболическая активность - продукция витаминов груп­ пы В, витамина К, фолиевой кислоты и биотина, гидролиз желчных солей и холестерина и регуляция его уровня, протеолиз эндотокси­ нов, аллергенов и антигенов обусловливают детоксицирующее иан­ тиаллергическое воздействие пробиотиков; 4. оптимизация пищеварения и нормалгаация моторной функции ки­ шечника путем выработки субстанций, оказывающих морфокинетическое действие;

34 5. повышение неспецифической иммунорезистентности: потенцирова­ ние продукции эндогенного интерферона,увеличение фагоцитарной активностимакрофагов идр. Многочисленные клинические наблюдения, касающиеся терапевти­ ческого эффектапробиотиков,доказывают их полную безопасность ипер­ спективность в качестве корригирующего микробиоценоз средства при различных состояниях: • воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона и неспе­ цифическомязвенномколите [160; 195;204; 209; 228; 261]; • функциональных заболеваниях ЖКТ [67; 69; 180; 182; 219; 229]. Считается рациональным включение лакто- и бифидосодержащих пробиотиков в схемы лечения заболеваний ЖКТ, связанных с Heli­ cobacter pylori, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni и CI. difficile [8; 145]; • диарее путешественников [16; 160; 197;208; 217]; • липидномдистресс-синдроме Савельева [95]; • заболеваниях желчевыводящих путей и поджелудочной железы [64; 117]; • урогениталыюй патологии [48;221;230; 243;252]; • патологических состояниях, в терапии которых используются анти­ биотики, химиотерапевтические и гормональные средства [53; 77; 160; 214; 233; 235]; • кожныхзаболеваниях иаллергозах [30; 70; 164;217; 237; 241]; • заболеваниях органов дыхания, респираторных вирусных и герпети­ ческой инфекциях,ангинах, у часто болеющих детей [29; 30; 36; 48; 88; 170]; • вкусных гепатитах [20; 30;42; 133]; • для предродовой подготовки беременных [57;240; 252];

35 • профилактики дисбиотических явлений в неонаталыюм периоде, особенно у детей с искусственным и смешанным вскармливанием [86; 172; 187; 196; 226]; • вгеронтологической практике[51; 174] • у больных травматологических, хирургических,онкологических ста­ ционаров [37;53;77; 78; 172] Наряду с ремиссией клинической патологии со стороны различных систем иорганов,впроцессе коррекциидисбиотических явленийи восста­ новления количественного состава резидентной флоры и элиминации УПМ,также достигается нормализацияструктуры иморфологического со­ стоянияСОТК[42;64; 90; 117; 192; 215]. Способность пробиотиков стабилюировать микробиоценоз кишеч­ ника с элиминацией патогенов, сттгулировать репаративные процессы в эпителиальном пласте СОТК,оказывать противовоспалительное действие с восстановлением местной резистентности особенно актуальна при ОКИ. Протективный эффект пробиотиков при профилактике и лечении ОКИ убедительно представлен в работах отечественных и иностранных иссле­ дователей [12;55; 116; 177;220; 234]. В клинической практике лечения ОКИ используются пробиотики моновалентные (бифидумбактерин, лактобактерин, колибактерин, споробактерин, бактиспорин, бактисубтил), поливалентные (бифилонг, ацилакт, аципол,линекс,биоспорин)икомбинированные(бифидумбактерин форте, бифшшз, пробифор). Широкий спектр этих препаратов апробирован в практике: биоспорин [65; 99; 113], энтерол [99; 109; 135], линекс [61; 63; 115; 118], бификол[132], ламинолакт «бальзам» [56; 104], кальцидум [38], «актимель» [85], споробактерин [44], бифидумбактерин и лактобактерин [59; 125 и др.]. Отмечается их различная клиническая эффективность по купированию острого инфекционного процесса, всвязис чем определяют­ ся показания к их возможному использованию в зависимости от тяжести течения ОКИисроковболезни.

36 Некоторыми исследователями коррекция дисбиоза кишечника при ОКИ предлагалась путем назначения пробиотиков по завершении шггибиотпко-илихимиотерапии икупирования общетоксических проявленийс целью интенсификации этиопатогенетического воздействия или при не­ достаточной ее эффективности [63; 93; 109; 116; 125]. В последние годы наметился отказ от использования в лечении ОКИ,особенно среднетяжелых илегких формтечения,антибактериальных препаратов. Исследованиями ведущих клиник установлено, что независимо от возраста больных пробиотики обладают выраженным антитоксическим и антидиарейным эффектом, обеспечивают абортивное течение болезни и элиминацию возбудителя [48; 59; 133; 213; 257]. Среди наиболее широко используемых в клинической практике пробиотиков ведущее место в на­ шей стране занимают препараты, приготовленные на основе живых бифидобактерий, за рубежом — на основе лактобактерий. Это определяется их активным участием в водно-солевом обмене, метаболгоме углеводов, бел­ ков, липидов, 1гуклешювых кислот, стероидов и других соединений, в ре­ циркуляции желчных кислот, в продукции биологически активных соеди­ нений, в иммуногенезе, в обеспечении колошгзациошюйрезистентности и предотвращении транслокации патогенов, в детоксикации эндогенных и экзогенных субстратов и метаболитов, в стимуляции репаративных про­ цессов в кишечнике [14; 144; 152; 175; 206; 223]. Зарубежными авторами показано, что лактобациллы способны противостоять повреждешпо энтероцитов вгаолятекишки,связанному свлияниемэнтеропатогеннойЕ. coli, вызывающей диарею [212]. Антагонистический эффект пробиотиков свя­ зывают сirx способностью замедлять адгезию патогенов,вызываяэкспрес­ сиюгенакишечногомуцина [236]. В последние годы внимание клиницистов привлекают бифидумбактерин форте ипробифор,относящиеся к комбинированным бифидосодержащим препаратам. Оба препарата состоят из микроколоний В. bifidum, штамм № 1, сорбированных на частицах активированного косточкового

37 угля. Количество микробных клеток в микроколонии содержит необходи­ мую дозу бактерий (КОЕ), способную при закреплении на слизистой обо­ лочке кишечника возбудить локальный репродукционный процесс. Мик­ роколониибифидобактерий интенсивновзаимодействуют спристеночным слоем слизистой оболочки кишечникаи активно нанем адгезтгруются. Ко­ лонизация эпителия, протекающая по типу репродукционных циклов, обеспечивает усиленное заселение кишечника бифидобактериями. Объе­ динение бифидобактерий в препаратах в микроколошш на частицах акти­ вированного угля обеспечивает их высокую выживаемость при прохожде­ нии через кислую среду желудка, позволяет добиться высоких(эффектив­ ных) локальных концентраций на поверхности слшистой оболочки, что существенно повышает их антагонистическую активность в отношении патогенов иколонизационнуюактивность [12;42; 84; 116]. В клинических исследованиях установлено, что влияние бифидумбактерина фортеипробифоранамногиефизиологическиефункции макро­ организма, атакже ILKтерапевтическая эффективность при ОКИкак у де­ тей, так и у взрослых находится в прямой зависимости от исходной кон­ центрациивводимой суточной дозы исроков назначенияот начала заболе­ вания. В последние годы для лечения ОКИпреимущественно у детей ис­ пользуются схемы назначения бифидумбактерина форте и пробифора в ударных суточных дозах[84]. В отличие от традиционного использования бифидумбактерина фор­ те как средства патогенетической терапии для коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника метод ударных доз является альтернативой антибиотико- ихимиотерапии ОКИ. Использование высоких доз бифидо­ бактерий, иммобилизованных на частицах активированного косточкового;' угля, каксредства этиопатогенетической терапииуже вначальном периоде ОКИ оказывает быстрый шггипиретический, антиинтоксикащюнныйиантидиарейный эффект,наступающий, какправило,уже на2-3 день от нача­ ла лечения [11;71;79; 82; 98; 109]. Использование больших доз бифидум-

38 бактерина форте и пробифора корригирует нарушенную экологиюкишеч­ ника, способствует раннимрепаративным процессам с угасанием воспале­ ния СОТК,препятствует формированию затяжных кишечных дисфункций [42; 80; 84; 114; 125; 133]. Антагонистическая активность пробиотиков в отношении возбудителей ОКИ проявляется в их ранней элиминации [80; 81; 82; 114; 212]. В процесселечения пробиотикамидисбиотическиегаменениявмик­ рофлоре уменьшаются, в то время как антибактериальные препараты усу­ губляют дисбиоз [81; 111]. Препараты из нормофлоры способны конкури­ ровать с классическими антибиотиками по ингибированию патогенов и устранять отрицательное постантибиотическое действие за счетвыработки бактериоцинов1 и высокой ферментативной активности. Дисбиоз кишеч­ ника у реконвалесцентов, леченных большими дозами пробиотиков на­ блюдается в 2 раза реже в сравнении с пациентами, не получавшими их [48;79; 85; 114; 125; 132]. Побочныхреакцийналечение бифидумбактериномфорте ипробифоромниводном изисследований не отмечено [26; 48; 84;99]. На основании полученных данных авторами делается вывод о том, что пробиотикимогутбыть использованывкомплекснойтерапии ОКИкак самостоятельное этиотропное средство и что наиболее эффективными конкурентами антибиотикотерапии при средних и тяжелых формах ОКИ являются бифидумбактерин фортеипробифор [11;26; 42;48; 136].Наряду с этими препаратами, прошли клиническую апробацию и хорошо зареко­ мендовали себя пробиотики бифиформ и «полибактерин». Их высокий клинический, санирующий и коррипгрующий нормофлору кишечникаэф-

Бактериоцины- этовещества, обладающие ингибирующим воздействием напатоген­ ные и УПМ и составляющие группу «естественных» антибиотикоподобных веществ (ВоробьевА.А. ссоавт,1999).

39 фект позволяет исследователям рекомендовать эти препараты в качестве этиотропноймонотерапииОКИ[81;94; 111]. Метод лечения пробиотиками применим для всех больных ОКИне­ зависимо от предполагаемой этиологии: бактериальной, вирусной, микст. Согласно данным литературы, за рубежом для лечения инфекционных диарей используются пробиотики, преимущественно, на основе лактобактерий, приих примененииуменьшаются общеинтоксикационныепроявле­ ния, сокращается продолжительность диареи. Наиболее выраженный эф­ фект отмечен прилечении ротавирусного гастроэ1ггерита с использовани­ ем лактобактерий GG[139; 205; 206; 208; 213; 257]. Приэксперименталь­ ной кишечнойинфекцииу мышей пробиотики повышают процент их вы­ живаемости [232]. Отдельными исследователями высказывается мысль о необходимо­ сти коррекции постинфекционного дисбиоза кишечника с целью профи­ лактики потенциально возможных функциональных и органических нару­ шенийЖКТивнекишечнойпатологии [17; 26; 48; 93]. В настоящее время в доступной литературетолько воднойработе показано,что у реконвалесцентов ОКИ,леченных в остром периоде шггибактериальными препарата­ ми и имеющими при выписке остаточные явления в виде желудочнокишечных дисфункций,назначение пробиотиков обеспечивает у абсолют­ ного большинства эффект клинического выздоровления и в половине слу­ чаев способствует нормалшацни кишечной микрофлоры [68]. В условиях использованиявклиническойпрактикеобщепринятой антибактериальной терапии ОКИцелесообразна коррекция кишечной микрофлоры биопрепа­ ратами наосноверезидентноймикрофлоры.

40 Глава II.МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общаяхарактеристикабольных Работа основана на данных анализа клинического течения ОКИс ис­ следованием у рекопвалесцентов микрофлоры кишечника на дисбиоз, с последующей коррекцией выявленных нарушений пробиотиками и кон­ тролем ееэффективности посостоянию микробиоценоза. Общая характе­ ристика пациентов представлена втаблице 2.1. Табл.2.1Характеристика пациентов понозологии ОКИ, полу,возрасту,сопутствующимзаболеваниям

БольныеОКИ (п=179) Нозология Дизентерия средиетяжелая легкая Сальмонеллез средпетяжелый легкий ПТИ средиетяжелая легкая Пол Мужчины Женщины Возраст До30лет 31-40 41-50 51истарше Сопутствующие заболевания

Реконвалесценты Пролеченные Обследованные пробиотикамис надисбиозки­ контролем мик­ шечника (п=83) рофлоры (п=60)

57 51 (89,47%) 6(10,53%) 55 48 (87,27%) 7 (12,73%) 67 55 (82,09%) 12(17,91%)

29 29(100,0%) 0 17 17(100,0%) 0 37 37(100,0%) 0

23 23 (100,0%) 0 12 12 (100,0%) 0 25 25(100,0%) 0

106(59,22%) 73 (40,78%)

52 (62,65%) 31 (37,35%)

37(61,67%) 23 (38,33%)

89(49,72%) 31 (17,32%) 37 (20,67%) 22(12,29%)

48 (57,83%) 16(19,28%) 19 (22,89%) 0

34 (56,67%) 12(20,00%) 14(23,33%) 0

19 (10,61%)

7 (8,43%)

7(11,67%)

41 Проведено изучение клинической эффективности бифидумбактерина форте вударныхдозах в качестве этиотропнойтерапии острых ки­ шечных инфекций в сравнениис антибактериальным терапиейу 179 боль­ ных, проходивших лечение в городской больнице № 6 г. Рязани(главный врач - Л.И. Максимова). Из числа обследованных 57 человек перенесли оструюдизентерию, подтвержденную в половине случаев (54,38%) бакте­ риологическими или серологическими методами, 55 - сальмонеллез, под­ твержденный бактериологически (21,82%)исерологически, и 67— ПТИ.В исследование вошли больные, преимущественно, со среднетяжелым тече­ ниемзаболевания (86,03%). Среди наблюдаемых больных было 106 мужчин (59,22%) и 73 жен­ щины (40,78%)ввозрасте преимущественно до 50 лет (87,71%). Динамика основных клинических проявлений болезни у пациентов основной и кон­ трольной групп служила критерием эффективностиэтиотропноголечения. Бифидумбактерин форте получали 58 больных. Он назначался в ударной суточной дозе впервыетридняболезнипосхеме: в первыйдень по50 доз 3 раза с интервалом в 2 часа, в последующие дни по 30 доз 1раз в день. Общая продолжительность лечения составляла 5дней.Остальные больные - 121 - составили группу сравнения. Из них 105 человек получали анти­ бактериальные препараты: норфлоксацин по400 мг 2раза вдень в течение 4 дней (79 больных), левомицепш по 0,5г 4 раза в день в течение 5 дней (10 больных) и фуразолидон по 0,1г 4 раза в день в течение 6 дней (16 больных). Крометого, группа контролявключала 16больных ПТИ,лечен­ ных только патогенетическими средствами. Стандартная патогенетическая терапия по клиническим показаниямпроводилась всем пациентам основ­ нойиконтрольнойгруппы. В работе использованы клинические материалы инфекционного от­ деления городской больницы № 6 г. Рязани, прошедшие оценку рацио­ нальности назначенияантибактериальных и химиотерапевтических препа­ ратов при ОКИ,проводимую Военно-медицинской академией, НИИшгги-

42 микробной химиотерапии Смоленской ГМА, межрегиональным общест­ вом фармако-эпидемиологических исследований в рамках многоцентрово­ го фармако-эпидемиологического исследования (50 историйболезни). В периодерекопвалесценции проведено динамическое клиническое наблюдение и исследованиекишечной микрофлорыу 83реконвалесцен­ тов. Под реконвалесценцией понималось клиническое выздоровление: нормализация самочувствия и объективных показателей (нормалгоация температурытела,исчезновение симптомов интоксикации,болейв животе, нормализация консистенции и частоты стула, исчезновение патологиче­ ских примесей вкале). Клиническое обследование иисследование кала на дисбиоз проводилось через 1-2 недели после нормализациистула. Дисбиоз 1-Й степени диагностирован в тех случаях, когда наблюда­ лись отклонения в составе нормальной микрофлоры - бифидобактерий, лактобактерий, кишечных палочек. Принято считать, что при дисбиозе I степени нарушения нормофлоры затрагивают лишь 1-2 из ее звеньев, при дисбиозе IIстепени - два и более.2 Приобнаружении условно-патогенной микрофлоры (вколичествах, превышающих допустимые, для большинства видов- 105 КОЕ/г)ставился диагноз «дисбиоз IIIстепени» [13]. Учитывая, что в настоящее время общепринятой остается антибакте­ риальная терапия ОКИ с ингибирующим влиянием на микробиоценоз ки­ шечника, состояние кишечной микрофлоры изучалось преимущественно у реконвалесцентов, леченных в острую фазу болезни антибиотиками или нитрофуранами- 73 человека. Бифидумбактершюм форте были пролечены 10 пациентов.Дизентерию перенесли 29, сальмонеллез - 17, ПТИ- 37 че­ ловек. Среди обследованных реконвалесцентов было 52 мужчины (62,65%) и 31 женщина(37,35%)в возрасте от20 до 50 лет; до 30 - 57,83±5,42%, 312

Вотношениибифидо- илактобактерий- этоснижениеихколичества, вотношениикишечных палочек- снижениеилиувеличение ихколичества,либочрезмерныйростэшерихийсизме­ неннымиферментативнымисвойствами.Возможенростодного извидовУПМ(вколичестве, непревышающем 105КОЕ/г), либонесколькихвидовУПМвнезначительных количествах - до 103-104 КОЕ/г.

43 40 лет- 19,28±4,33%,41-50 лет - 22,89±4,61%случаев. Острая фазаОКИу всехпациентовпротекала ссреднетяжелойформе. Проведена коррекция выявленных нарушений микрофлоры кишеч­ ника бифидосодержащилш пробиотикалш.Наоснованиидинамического наблюденияза составом микрофлорыу 60 реконвалесцентов изучена срав­ нительная эффективность бифидумбактерина форте и нового бифидо- и лактосодержащего препарата - флорина форте в двойном слепом,контро­ лируемом нрандомизированномисследовании. Пробиотики были любезно предоставлены производящим их учреж­ дением - АО «Партнер» (г. Москва).Автор приносит благодарность руко­ водству этой организации и лично заместителю Генерального директора кандидату медицинских наук Т.В. Мацулевич и кандидату медицинских наук Е.О. Дорошенко. Флорином форте пролечены 30 реконвалесцентов - основная группа. Группу сравнения составили 30 пациентов,получавших бифидумбактерин форте. Согласно протоколу, в исследование включены лица в возрасте до 50 лет, m нихполовина- до 30 лет, без сопутствующих заболеванийЖКТ. Группы сравнения были сопоставимы по возрастно-половому составу и структуре диагнозов ОКИ.Препараты назначались через 2 недели после нормализации стула и после получения результатов исследования на дисбиоз кишечника.Пробиотикиназначались по единой схеме: по 2 порошка 3 разавсуткив50,0 млкипяченойводы комнатнойтемпературы через 1,52 часа после еды. Общая продолжительность лечения составляла 10 дней. В период назначенияпробиотиков исключалось применениеантибактери­ альных препаратов в связи с возможностью антагонистического влияния намикробиоценоз кишечника. На фоне коррекции дисбиоза кишечника пробиотиками и в после­ дующие 2 недели проводилось клиническоенаблюдение. В соответствии с протоколом,на 14день послезавершениякурса лечения проводилось кон­ трольное исследование кишечной микрофлоры.

44 Методы исследования Всем больным в острую фазу ОКИ, в соответствии со «Стандартами ведения больных», проводились общеклинические, серологические и бак­ териологические исследования. Общеклинические, при госпиталшации пациентов в стационар, включали общий анализ крови,общий аналго мо­ чи, копроцитограмму, исследование сахара крови, кала на яйца гельмин­ тов, реакцию Вассермана и повторно, перед выпиской в ранней реконвалесценции, -общий аналю кровиикопроцитограмму. Серологические ис­ следования - РНГА с сальмонеллезным и дизентерийными (Флекснера и Зонне) диагностикумами - проводились при госпиталгаации больных и повторно спустя 7-10 дней. Бактериологические исследования кала осуще­ ствлялись на 1-3 день болезни. При наличии положительных результатов посева проводилось контрольное исследование, спустя 2 дня по заверше­ нииэтиотропнойтерапии. Обследование надисбиоз кишечникапроведено 83 реконвалесцентам через 1-2 недели после нормализациистула.Послекоррекциивыявленных нарушениймикробиоценозачерез 14днейпослезавершениякурса терапии бифидумбактершюм форте ифлориномфорте 60 реконвалесцентампрове­ дено повторное исследование состава микрофлоры кишечника. Общее числоисследований- 143. Определение кишечной микрофлоры проводилось в соответствии с методическими рекомендациями МНИИЭМ им Г.Н. Габричевского (1986) в Муниципальном учреждении здравоохранения г. Рязани «Консультатив­ но-диагностический центр» (главный врач - кандидат медицинских наук В.В. Бирюков,заместитель главного врача-Т.И. Карпова,зав. отделением - Е.В.Люлина, врачи-бактериологи Н.Ф.Ермольева,Н.П.Камскова). Занормубылипринятыследующиепараметры: •

Бифидобактерии- неменее 108 КОЕв 1,0 гкала

•

Лактобактерии—неменее 10 КОЕ/г

•

Кишечнаяпалочка:

45 8

общееколичество- 3,0 - 4,0*10 КОЕ/г слабоферментирующая - до 10% лактозонегативная- до 5%от общего количества гемолитическая—0 •

Клебсиелла- до 104КОЕ/г

•

Протеи—до 103КОЕ/г

•

Другиеэнтеробактерии(энтеробактер,цитробактер)- до 104КОЕ/г

•

Неферментирующие грамотрицательные бактерии- до 104КОЕ/г вт.ч. синегнойнаяпалочка—0

•

Стафилококки- до 103КОЕ/г вт.ч.золотистые- 0

•

Стрептококкифекальные(энтерококки)- до 106КОЕ/г

•

Грибыдрожжевые- до 103КОЕ/г

•

Грибы родаКандида- 0. Забор фекалий осуществлялся в соответствии с методическими реко­

мендациямиМНИИЭМимГ.Н. Габричевского (1986),доставка материала влабораторию—втечение 1-2 часов последефекации. Копроцитограмма выполнялась до назначения пробиотика, по завер­ шении лечения и спустя 14 дней после него. Копрологическое исследова­ ние проводилось вклиническойлаборатории больницы№6 г. Рязани. 06)

щеечислоисследований- 203. При статистической обработке клинико-лабораторных показателей использованы программы Excel и STATISTICA, применялись параметри­ ческие методы оценкидостоверности различий средних величин с вычис­ лениемкритерия Стьюдента.

46 ГлаваIII.КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬПРИМЕНЕНИЯ БИФИДУМБАКТЕРИНАФОРТЕ ПРИОСТРЫХКИШЕЧНЫХИНФЕКЦИЯХ Согласнообщепринятому представлению, ОКИрассматриваются как одна из ведущих причин нарушений кишечного микробиоценоза.Исполь­ зование антибактериального лечения с нерациональным его назначением еще больше усугубляет степень дисбиоза. В исходе ОКИболеечем у 80% реконвалесцентов регистрируются в той или иной степени выраженные гаменения количественного и качественного состава микрофлоры кишеч­ ника. На этом фоне становится возможным формирование разнообразной функциональной, а иногда структурной патологии ЖКТ. С целью интен­ сификации этиотропного воздействия и профилактики «постинфекцион­ ных» нарушенийЖКТнекоторые клиницистыиспользуют пробиотикипо­ сле окончанияантибактериальной терапии и исчезновения клиники ОКИ. Однако с целью коррекции дисбиотических гаменений в кишечнике при ОКИ пробиотики можно назначать в качестве единственного средства этиотропной терапии, и это позволяет исключить применение антибиоти­ ков [42;98; 116]. Задачей нашего исследования было изучение клинической эффек­ тивности ударных доз бифидобактерий с использованием бифидумбактеринафортев комплекснойтерапии ОКИразличнойэтиологии. В работе использованы клинические материалы инфекционного от­ деления городской больницы № 6 г. Рязани. Врачебная тактика ведения больных ОКИвэтом учреждении шучена в рамках многоцентрового фармако-эпидемиологического

исследования,

проводимого

Военно-

медицинской академией, НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской ГМА, межрегиональным обществом фармако-эпидемиологических иссле­ дований сцелью оценкирациональности назначенияантибактериальных и химиотерапевтических препаратов. В качестве средств этиотропного воз-

47 действия использовались фуразолндон или норфлоксащш.В соответствии с выраженностью общеинтоксикационногосиндрома проводилась инфузионная и/или пероральная дезиитоксикащюннаятерапия, преимущественно солевыми растворами. При анализе целесообразности назначения этиотропного и патогенетического лечения установлено, что в большинстве случаев применение антибактериальных препаратов, растворов электроли­ тов, средств дезинтоксикации было рациональным. Норфлоксащшназна­ чался преимущественно при тяжелом и среднетяжелом течении дизенте­ рииисальмопеллеза, фуразолидон—вболеелегких случаях.Обоснованное применение этиотропного лечения способствовало оптимизации сроков клинического и бактериологического выздоровления, поэтому данная группа больных могла быть использована нами в качестве контроля при сравнительном изучении клинической эффективности пробиотика бифидумбактерин форте в качестве средства этиотропной терапии ОКИ, аль­ тернативного антибиотикамихимиопрепаратам. Клиническую эффективность бифидумбактерина форте в ударной суточной дозе - 150 доз устанавливали на основаниисопоставления дина­ мики основных клинических синдромов ОКИвдвухгруппах больных. Ос­ новная группа больных (58) получала бифидумбактерин форте в ударной суточной дозе на фоне базисной терапии (диета, оральная илиинфузионнаярепщратация, ферменты, симптоматические препараты). Из комплекс­ нойтерапии этих больных были исключены антибиотикиихимиопрепараты с этиотропным действием. Группа сравнения включала больных ОКИ, получавших терапию с использованием антибиотиков или химиопрепаратов (105). Кроме того, наблюдалась еще немногочисленная группа боль­ ных ПТИ, в лечении которых использовались препараты только патогене­ тического воздействия (16). Всего в исследование включено 179 больных в возрасте от 18 до 81 года, преимущественно до 50 лет (87,71%). Мужчин было 106 (59,22%), женщин—73 (40,78%). Сопутствующая хроническая патологияЖКТв ста-

48 дни стойкой ремиссии наблюдалась у 19 человек. В стационар больные госпитализ1гровались впервыедва (59,78%)- тридняболезни (77,65%). В целом в исследование вошло 57 случаев острой дизентерии, 55 сальмонеллеза и 67 - ПТИ. Дшентсрня более чем в половине случаев (54,38%) подтверждена бактериологическн (у 11 больных - выделением шигсллы Флекснера,у 8- Зонне)и/илисерологически понарастанию тит­ ра специфических антител (15 пациентов).У остальных 26 больных дшен­ тсрня диагностирована на основании клинико-эпидемиолопиеских дан­ ных. Преобладающей клинической формой дизентерии была гастроэнтероколитическая (89,47%), в отдельных случаях — колитическая. В боль­ шинстве случаев наблюдалось среднетяжелое течение болезни (89,47%), в остальных шести - легкое. Сальмопеллез диагностировался наосновании клинико-эшщемиологическихданных иподтвержден у 43 больных РИГА с сальмонеллезным диапюстикумом в нарастающем титре и у 12 - выделе­ нием сальмонелл, преимущественно S. enteritidis, из кала. Заболевание ха­ рактеризовалось токсикозом в сочетании с гастроэнтеритом (67,27%), эн­ теритом (21,82%) или гастроэнтероколитом (10,91%). Преимущественно наблюдалось среднетяжелое течение (87,27%) и у нескольких больных (7) - легкое течение болезни. Основой диагностики ПТИ служили клиникоэпидемиологические данные. Изклинических форм встречались гастроэнтеритическая (76,12%), энтеритическая (16,42%) и гастроэнтероколитическая (7,46%). Преобладало среднетяжелое течение болезни (82,09%), в ос­ тальных случаях- легкое. Комплексная терапия основной группы больных - 58 человек включала в качестве этиотропного средства пробиотик бифидумбактерин форте.Препарат назначался главным образом в первыетридняболезнипо схеме: в первыйдень по 50 доз 3 раза с интервалом в 2 часа, в последую­ щиеднипо30доз 1 раз вдень. Общаяпродолжительность лечения состав­ ляла 5 дней. Группа сравнения - 105 больных - получала норфлоксацин (79 человек) потрадиционной схеме по 400 мг 2 раза в день в течение 4

49 дней;отдельным больным назначалсялевомицетин (10 человек) по0,5 г4 раза вдень втечение 5дней или фуразолидон (16) по 0,1 г4 раза вденьв течение 6дней.Иеще 16 больных ПТИ получали только патогенетическое лечение на фоне базисной терапии. Основная группа больных и группа сравнения были сопоставимы для статистической обработки повозрастнополовому составу, сопутствующим заболеваниям, срокам госпитализации (табл. 3.1). Пожилые больные, старше 50лет, в группах сравнения имели также сопоставимый средний возраст — 65,2 года в основной и 66,3— в контрольной. Табл. 3.1 Исходныеклинико-анамнестическиеданные больных ОКИ \.

группы

Основная Бифидумбактерин форте, п=58 абс. %

Контрольная антибактер. патогенетич. преп., ср-ва,п=16 п=105 абс. % % абс.

Возраст до50лет

49

84,48

92

87,62

16

100

мужчины

36

62,07

58

55,24

12

75,00

женщины

22

37,93

47

44,76

4

25,00

Сопутств. забо­ левания

7

12,07

12

11,43

-

-

Госпитализа­ ция: 1-3 деньболез­ ни

43

74,14

83

79,05

13

81,25

50 Приоценке клиническойэффективностибифидумбактерина форте и антибактериальных препаратов приОКИнамиучитывались такие ведущие клинические синдромы иих динамикав процессе лечения каклихорадка и другие проявления интоксикации, болевой синдром, рвота, диарея. По клинической картине в целом, степени выраженности лихорадки, общей интоксикации, топике поражения ЖКТ(энтерит, энтероколит, гастроэнтероколит и т.п.) при дизентерии, сальмонеллезе и ill И группы больных основнаяиконтрольнаябылисопоставимы (табл. 3.2,3.3,3.4, 3.5, 3.6, 3.7). Дгоентерия в обеих группах у абсолютного большинства больных протекала с повышением температуры до 38-39°С, явлениямиинтоксика­ ции, нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы с приглуше­ нием тонов сердца, тахикардией, в некоторых случаях - снижением арте­ риального давления. Диспепсия проявлялась болевым синдромом, пре­ имущественно в дистальных отделах ЖКТ, тошнотой, рвотой и частым жидкимстулом спатологическими примесямидо 5-20 развсутки. Из 57 больных острой дизентерией 18 человек получали бифидумбактерин форте, 39 - антибактериальную терапию с использованием пре­ имущественно норфлоксацина(76,9%), левомицетина (5,2%) или химиопрепаратов - фуразолидона (17,9%). При лечении бифидумбактерином форте уже на 2 день в 2/3 случаев существенно уменьшились или полностью исчезли симптомы инфекцион­ ноготоксикоза,нормалшовалась температура тела,улучшилось общее са­ мочувствие, нормализовался аппетит. Прекратилась рвота у 8 ш 10паци­ ентов (80%). Уменьшилась частота стула, и улучшился его характер, ис­ чезли патологические примеси.На3день лечения температура нормалшо­ валась у абсолютного большинства больных (87,5%). У всех больных с гемоколитом исчезла примесь крови в кале. В половине случаев (50%) на­ ступила полная нормализация частоты и характера стула. Это позволяло констатировать у них клиническое выздоровление в столь ранние сроки в результате лечения бифидумбактерином форте. У остальных больных

51 (38,89%)клиническое выздоровление с нормализацией самочувствия, сту­ ла икопрологическоикартинынаступило кмоменту завершениякурса ле­ чения бифидумбактерином форте, то есть на 4-5 день лечения. Только у 2 из 18больных (11,11%)неустойчивый стулсохранялсядо 7днягоспитали­ зации. Одинизних, в возрасте 64 лет, самостоятельно лечился в догоспи­ тальномпериоде болезнинорфлоксацином.

Табл.3.2 Проявления интоксикации при дизентерии и ихдинамикавзависимости отлечении ^""\^^

группы

симптомы

^"\^^

Основная п=18

Контрольная п=39

Досто­ вер­ ность t

83,33±9,04

92,31±4,27

-

88,89±7,62

92,31±4,27

-

38,4±0,2

38,6±0,1

-

68,75±11,96*

22,22±7,03*

*3,355

18,75±10,01*

44,44±8,28*

*1,977

6,25±5,87

19,45±6534

-

1,3±0,2*

2,2±0,2*

*3,18

Среднетяжелое течение % больных Лихорадка: % больных среднийпоказатель

нормализацияt°C на2деньлечения нормализацияt°C на3деньлечения нормализацияt°C на4деньлечения среднийпоказатель продолжительности t°C (да)

>

53 Табл.3.3 Клинические проявленияпораженияЖКТ придизентериии ихдинамикавзависимостиотлечения ^""\^^

группы

симптомы

^""\^^

Рвота: % больных среднийпоказатель кратности(раз/сут)

Основная п=18

Контрольная п=39

Досто­ вер­ ность t

55,56±12,05

58,97±7,87

-

3,9±1,3

3,7±0,6

-

1,2±0,1

1,2±0,1

-

100,0

100,0

-

12,5±0,7

12,7±0,7

-

50,0±12,13

-

-

38,89±11,8

61,55±7,79

1,6

11,11±7,62*

38,45±7,79*

*2,508

3,5±0,5*

6,2±0,4*

*4,218

среднийпоказатель продолжительности (да)

Диарея: % больных среднийпоказатель кратности (раз/сут) нормализациястула на3день лечения нормализациястула на4-5 деньлечения диареяболее 5 дней среднийпоказатель продолжительности (да)

54 Сравнительный анализ эффективностилечения антибактериальными препаратами по динамике основных клинических симптомов болезни по­ казал,что кконцупервых - навторые сутки лечения положительная дина­ мика клинических симптомов была слабо выражена или полностью отсут­ ствовала. Лишь у 9 больных нормализовалась температура (22,22±7,03%, t=3,355;р<0,001), у 18 из 23 (78,26%)человек прекратилась рвота. Норма­ лизация температуры происходила в более поздние сроки— в основномна 3 день лечения (t=l,977;р<0,05). Но у всехбольных нарушения стула,хотя и менее выраженные, еще сохранялись. О клиническом выздоровлении с нормализацией кратности ихарактера стула и общего самочувствия боль­ ных, леченных антибактериальными средствами, в 61,55% случаев можно было говорить на 4-5 день лечения. У остальных пациентов - более 1/з неустойчивый стул, болевой синдром, метеоршм сохранялись до 7-12 дня госпитализации. То есть при лечении бифидумбактерином форте быстрее исчезли нарушения ЖКТ, и наступило клиническое выздоровление (1=2,508;р<0,01). Элиминациявозбудителя наступила вовсех бактериоло­ гически подтвержденных случаях дизентерии внезависимости от характе­ раэтиотропноголечения. При лечении дтентерии бифидумбактерином форте средняя про­ должительность лихорадки составила 1,3±0,2 дня, диарейного синдрома 3,5±0,5 дня. Прилечении антибактериальными препаратами эти показате­ ли составляли соответственно 2,2±0,2 дня (t=3,18; р<0,001) и 6,2±0,4 дня (t=4,218; р<0,001). Статистически достоверные различия этих показателей свидетельствуют о выраженном дезинтоксикационном и антидиарейном эффекте бифидумбактерина форте, наступающем уже на 2-3 день от нача­ ла лечения. Применение пробиотика приводит к быстрому клиническому выздоровлению с санацией организма от возбудителя, позволяет отказать­ сяот антибактериальнойтерапии присреднетяжелом илегком теченииди­ зентерии.

55 Из 55 больных сальмонеллсзом бифидумбактерином форте лечились 23 человека, антибактериальными препаратами — 32. Использовались ан­ тибиотики,преимущественно норфлоксацин(90,6%), в единичных случаях - левомицелш (6,2%) и шггрофураны — фуразолидон (3,2%). У подавляю­ щего большинства больных сальмонеллезом наблюдались лихорадка спо­ вышением температуры до 38-40°Сивыраженными явлениями интоксика­ ции. Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы характеризовались неприятнымиощущениямивобласти сердца, сердцебиениями,при­ глушением иглухостью тонов, гипотонией с абсолютной или относитель­ нойтахикардией. Центральное место в клиникесальмонеллеза занимал гастрошггестинальный синдром с постоянными болями в животе разлитого характера, тошнотой,рвотойдо 3-10 раз в сутки у большинства больных и вовсехслучаях- обильнымжидкимстуломдо 10-20 развсутки. Классическая клиническая картина сальмонеллеза и одинаковая сте­ пень выраженности ведущих симптомов болезни у больных, леченных би­ фидумбактерином форте и антибактериальными препаратами, позволили на основании сравнительного анализа результатов лечения решать вопрос обэффективностибифидумбактерина форте(табл. 3.4,3.5). Прилечении больных сальмонеллезом бифидумбактерином форте на 2 день в45% случаев снизилась до нормальных цифртемпература, норма­ лизовалось общее состояниепациентов,у большинства (78,57%)прекрати­ лась рвота, уменьшился,хотя еще сохранялся диарейный синдром.Сниже­ ние температуры происходило преимущественно на 2-3 день лечения (85,0±8,2%).У трети этих пациентов (34,78%)нормализовались также час­ тота ихарактер стула, что свидетельствовало ораннем клиническомкупи­ рованииинфекционногопроцесса подвлияниембифидумбактерина форте.

Табл. 3.4 Проявления интоксикации при сальмонеллезе и ихдинамикавзависимости от лечения ^ ~ " \ ^ ^ группы симптомы ^ " ^ \ ^ ^ Среднетяжелое течение % больных Лихорадка: % больных среднийпоказатель t°C нормализацияt°C на2деньлечения нормализацияt°C на3деньлечения нормализацияt°C на4деньлечения

Основная п=23

Контрольная п=32

Досто­ вер­ ность t

82,61±8,08

90,62±5,15

-

86,96±7,18

93,75±4,28

-

38,9±0,2

38,8±0Д

-

45,00±11,4*

13,33±6,2*

*2,44

40,00±10,40

40,00±8,66

-

10,0±6,88

30,0±8,10 •

1,8±0,2*

2,6±0,2*

-

среднийпоказатель продолжительности t°C (да)

*2,857

Табл.3.5 Клинические проявленияпоражения ЖКТ при сальмонеллезеиихдинамикавзависимостиот лечения Досто­ \ .

группы

СИМПТОМЫ

^v

Основная

Контрольная

вер­

п=23

п=32

ность t

Рвота: % больных средний показатель кратности (раз/сут)

60,87±10,40

78,12±7,31

-

4,6±0,5

4,5±0,7

-

1,4±0,2

1,5±0,1

-

100,0

100,0

-

11,1±0,5

11,3±0,8

-

34,78±10Д5*

9,38±4,86*

*2,259

43,48±10,57

34,38±8,40

-

21,74±8,79*

56,24±8,77*

*2,782

4,4±0,5*

6,0±0,5*

*2,254

средний показатель продолжительности (да)

Диарея: % больных средний показатель кратности (раз/сут) нормализациястула на3день лечения нормализация стула на4-5 день лечения диарея более 5дней средний показатель продолжительности (да)

58 Клинический пример. Больная П., 26лет, продавец продовольствен­ ногомагазина, заболела 30.04. 2001годав 16часов, когда спотрясающим ознобомповысилась температура тела до 39,2"С. Лечилась жаропонижающшш препаратами внутрьи в инъекцияхбез заметного эффекта. Через 10-12 часов, в3 часа ночи01.05, присоединились тошнота, боли во­ круг пупка и вправойподвздошной области, обильныйводянистый стул без патологических примесей. Стулповторялся через30-40 минут. Вече­ ром 01.05. развиласьрезкаяслабость, головокружение, повторился озноб, температура тела 39,6"С. Машинойскорой помощи доставленав гор. Больншр № 6 01.05. в 21 час.Состояние тяжелое. В сознании. Темпера­ тура38,4"С. Наружные покровы бледные, выражен акроцианоз, конечно­ стихолодные. Слизистые оболочки влажные. Влегкихвезикулярное дыха­ ние, хриповнет,ЧДД- 16в 1минуту. Границы сердца нерасширены. То­ ны приглушены. Шумов нет. АД- 40/0ммрт ст.Пульс - ПОударов в1 .минуту слабогонаполнения. Язык обложен белымначетом. Живот мяг­ кий,болезненный воколопупочной иправойподвздошной области. Сигмо­ виднаякишкане спазмироваиа. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень и селезенка неувеличены. Симптом Пастернацкого отрицатель­ ный.Диурезснижен (получено— 1200мл, выделено-170мл). Из эпиданамнеза: живет в частном доме, водоснабжение из колон­ ки,туалет надворного типа. Контакт сбольнымислихорадкой и диареей отрицает.Утром вденьзаболевания пиланекипяченое «деревенское»мо­ локо. Сопутствующиезаболеванияотрицает. По клинико-эпидемиологическим данным диагностирован сальмонелллез, гастроинтестинальная форма, энтеритический вариант, ослож­ ненный шокомсмешанного генеза.Назначенаинфузионная терапия кри­ сталлоидамив объеме 1200,0мч в сочетаниис полиглюкгшом 400,0 и преднизолоном 60 мг,оральная регидратация, диетаи бифидумбактерин фортепо50дозЗраза вдень, курсом5 дней.

59 На фонеинфузионной терапии состояниебольнойулучшилось, нор­ мализовались показатели сердечно-сосудистой системы:АД — 90/60мм рт cm,пульс92удара в 1минуту, затемАД - 110/70ммрт cm,пульс 76 ударов в 1 минуту, удовлетворительного качества. При лабораторном исследовании03.05.: общ. Ан. Крови - Эр.-4,8- 10 /л, Не-142 г/л, L8,4- 10%, э-2,п-32, с-22,л-43, м-1, СОЭ-42мм/час.Сахар крови - 3,6 мМоль/л; билирубин - 17-0-17мкМолъ/л; ACT - 0,35, АЛТ- 0,35 мМолъ/л; креатинин — 65,5мкМоль/л.An.Мочи — безпатологии. Копрограмма: кал полуоформленный, L- единич. В полезр.,растит. Клетчатка -единичн.; простейшиене обнар.,яйца глистов не обнар. Соскоб с перианальпых складокна энтеробиоз- отрицательный. Из кала от 01.05. выделена культура салъмопелллы группыD S. blegenali. РИГАот 03.05.с дизенте­ рийным диагностикумом Зоннеи Флекснера отрицательная, с салъмонеллезнымкомплекснымдиагностикумом-отрицательная. В течениепервыхсуток леченияуменьшились кратностьиобъем стула. Спустя сутки, 03.05., нормализовалась температура тела,и спус­ тя двое суток, 04.05., нормализовался стул,восстановилось хорошееса­ мочувствие пациентки. Вобщ. An. Крови07.05. Эр.-4,6-1012/л, Не-135г/л, L-5,1- 10/л,о-З, п-4, с-50, л-31,м-11, СОЭ-12мм/час. Копрограмма—без патологии. РИГА с дизентерийным диагностикумом Зоннеи Флекснера отрицательная, с сальмонеллезным комплексным диагностикумом — от­ рицательная.Контрольныйбакпосевкапа 11.05.— патогенные энтеробактериинеобнаружены. Переболевшая выписана 17.05.2001года. Анализ приведенного случая показывает, что, несмотря натяжесть состоянияпациенткинамомент госпитализации склиникойшокасмешан­ ного генеза, значительную выраженность диареиного синдрома, примене­ ние бифидумбактеринафорте позволило купировать основныепроявления сальмонеллезактретьемуднюлечения.

60 У больных сальмонеллезом в контрольной группе снижение темпе­ ратуры отставало приблизительно на сутки: на2-3 день наступило лишь в половинеслучаев (53,33±9,1%;1=2,598;р<0,01). У большинства пациентов (70,00±8,1%) ее нормализация наблюдалось на3-4 день лечения. Приэтом диарейныйсиндром вбольшинстве случаев (87,50±5,85%) еще сохранялся. К моменту завершения курса лечения бифидумбактерином форте у 78,26±8,79% больных,то есть у большинства, констатированоклиническое выздоровление с нормализацией всех нарушенных функций. В контроль­ нойгруппе о полном купировании клинических проявленийзаболевания в эти сроки (к 6 дню госпитализации) можно было говорить лишь в 43,76±8,77% случаев (t=2,782;р<0,01). У значительной части - более, чем у половины больных контрольной группы (56,24±8,77%) - восстанови­ тельный периодзатянулся до 7-12 днягоспиталгоации. В основной группе было пятеро пациентовс неустойчивым стулом до 6-7 дня госпитализации (21,74±8,79%; t=2,782; р<0,01). Средняя продолжительность лихорадки и диарейного синдрома у больных сальмонеллезом, леченных бифидумбак­ терином форте, были значительно короче (соответственно 1,8±0,2 и 4,4±0,5) в сравнениями с этими показателями в контрольной группе сан­ тибактериальным лечением (2,6±0,2; t=2,857; р<0,01 и 6,0±0,5; t=2,254; р<0,01). Это свидетельствует о высокой клинической эффективности бифидумбактерина форте с выраженным антитоксическим и антидиарейным влиянием. При ПТИклиническая картинахарактергоовалась повышением тем­ пературы: в большинстве случаев до 37,5-38,5°С, в отдельных - до 39,039,5°Свсочетании с токсикозом.У всех пациентов наблюдались разлитые боливживоте,тошнота, 1-10-кратнаярвота идиарея до 10-20 раз в сутки. При наличии обильных рвоты и диареи возникали водно-электролитные нарушения иэксикоз. Основойлечения всех больных ПТИ была патогене­ тическая дезинтоксикационная и регидратационная терапия. Наряду с

61 этим,приналичиивыраженного токсикоза,значительном повышениитем­ пературы, то есть сходстве с клинической картиной сальмонеллеза намо­ мент госпитализации пациентов, назначалась этиотропная терапия: бифидумбактерин форте - 17 больным, антибактериальные препараты - 34 больным: норфлоксащш (58,8%), левомицетин (17,7%), фуразолидон (32,5%). Еще у 16 больных с превалированием эксикоза над токсикозом использовалось только массивное инфузионное лечение кристаллоидами без применениякаких-либо этиотропных препаратов. ПриПТИ,таким об­ разом, была возможность двойного сравнения больных, леченных бифидумбактерином форте: с пациентами с антибактериальной терапией и без этиотропного лечения. По ведущим клиническим проявлениям ПТИ ос­ новнаягруппа игруппа больных сантибактериальным лечением были ста­ тистически равноценны.В отличие от них, в группе пациентов, леченных только патогенетическими средствами, были менее выраженными лихора­ дочная реакция и токсикоз и более частая рвота, приводящая к эксикозу. Это учитывалось при сравнительной оценке динамики симптомов ПТИв зависимости отпроводимого лечения (табл. 3.6, 3.7). При назначении бифидумбактерина форте улучшение состояния большинства больных наблюдалось уже кконцу первого - навторой день лечения. Уменьшились проявления общей интоксикации,улучшилось са­ мочувствие, прекратилась рвота (90,0±10,0%), более чем вполовинеслуча­ ев (61,55±14,04%) нормалгоовалась температура, уменьшились болевой синдром и частота диареи. Приисходно одинаковых средних показателях повышения температуры и кратности рвоты, у большинства пациентов с антибактериальным лечением явления лихорадки итоксикоза в эти сроки еще сохранялись (73,33±7,58%; t=2,185;р<0,05). Положительная динамика у них в основном выражалась в прекращении рвоты (63,64±10,50%). За­ метное улучшение состояния почти у половины больных контрольной группы наступило на3день—снормализациейтемпературы (46,67±8,56%;

62 t=2,32; p<0,05), прекращением рвоты (36,36±10,5%), уменьшением кишеч­ нойдисфункщш. Среди пациентов, леченных без использованияэтиотропных средств, в результате патогенетической терапии улучшение общего состояния, уменьшение проявлений токсикоза и эксикоза наблюдалось преимущест­ венно на2 день лечения.У половины больных слихорадкой иормалшовалась температура (50,00±12,9%), в 2/3 случаев прекратилась рвота (66,67±14,24%), уменьшилась диарея. В связи с клиническим отличием, а именно исходной степени выраженности ведущих симптомов ПТИу этих больных, сравнительный анализ эффективности лечения с другими груп­ пами непроводился.Можнолишьотметить, что вообще приПТИ,незави­ симо от характера лечения, стабилизация общего состояния с нормализа­ цией температуры наступала в большинстве случаев на 3 сутки: 82,35±9,53% в основной, 76,47±7,27% в контрольной группе и у 81,25±10,08% пациентов,леченных патогенетическими средствами. Функ­ циональные нарушения ЖКТ- болевой и диарейный синдромы ликвиди­ ровались преимущественно на 4-5 день лечения: соответственно 76,4Ш0,61%, 79,41±6,93%, 93,75±6,25% случаев. Клинический цикл бо­ лезни не превышал 5 дней у всех больных (100,0%), леченных бифидумбактерином форте или только патогенетическими средствами, и у 91,18±4,86% леченных антибактериальными препаратами. У 3 пациентов из 2 группы с лечением норфлоксацином неустойчивый стул сохранялся до 7-9 днягоспитализации. Лечение ПТИ бифидумбактерином форте способствовало, таким об­ разом,раннейнормализациитемпературы сулучшением общегосостояния больных иболее раннему прекращению у них рвоты. Выявлены статисти­ ческидостоверные различиясредних показателей продолжительности рво­ ты (1,1±0,1 против 1,4±0,1 дня в ко1ггрольной группе; t=2,14; р<0,05) и тенденция к укорочению средней продолжительности лихорадки (1,8±0,4 против 2,2±0,2 для, t=l,0). Других отличий в группах больных ПТИ необ-

63 наружено, возможно, из-за их естественного короткого течения иэтиоло­ гического разнообразия. f Табл. 3.6 Проявленияинтоксикации при ПТИ и ихдинамика взависимости отлечения Контрольная N.

группы

СИМПТОМЫ N.

Основная п=17

антибактер. лечение п=34

патогене-

Досто­

тич.

верность

лечение

t

п=16

Среднетяжелое тече­ ние

47,06±12,50* 91Д8±4,80*

100,0

*3,29

% больных Лихорадка: % больных средний показатель t°C нормализацияt°C на2день лечения нормализация t°C на3день лечения

76,47±10,60

88,24±5,52

87,50±8,54

-

38,3±0,3

38,5±0,1*

37,9±0,2*

*2,727

50,0±12,9

*2,185

61,55±14,04* 26,67±7,58*

15,38±10,41* 46,67±8,56* 28,57±11,66

*2,32

средний показатель продолжительности t°C (Дн)

1,8±0,4

2,2±0,2

1,8±0,3

-

64 Табл.3.7 Клиническиепроявления пораженияЖКТпри ПТИ и ихдинамика взависимости от лечения Контрольная N.

ГруППЫ

СИМПТОМЫ

N.

Рвота: % больных среднийпоказатель кратности (раз/сут)

Основная п=17

антибактер. лечение п=34

патогене-

Досто­

тич.

верность

лечение

t

п=16

58,82±12,30

64,70±8,19

75,00*11,10

3,5±0,9*

3,1±0,5*

6,4 ±1,0**

-

* 2,156 * 2,767

средний показатель продолжительности

1,1±0,1*

1,4±0,1*

1,3±0,2

*2,14

100,0

100,0

100,0

-

8,0±1,1

10,0±0,6

10,2±0,9

-

23,54±10,83

11,77±5,52

6,25±6,25

-

76,46±10,61

79,41±6,93

93,75*6,25

-

-

8,82±4,86

-

-

3,5±0,3

3,9±0,2

3,6±0,2

-

(Дн)

Диарея: % больных среднийпоказатель кратности (раз/сут) нормализациястула на3деньлечения нормализациястула на4-5 деньлечения диарея более 5дней среднийпоказатель продолжительности (Дн)

65 )бочных реакций и осложнений при лечении дюентерии, сальмоиПТИбифидумбактерином форте ненаблюдалось. Случаев отсутшнического эффекта не отмечено. Ухудшения состояния больных одимости перевода их натерапию антибактериальными препараталло. иелючая этот раздел наших исследований, прежде всего необходигтить, что использование антибиотиков и шггрофуранов оказалось чно эффективным при лечении ОКИкак в плане достижения кли)го выздоровления пациентов,так исанацииорганизма от возбудибактериологически подтвержденных случаях дшентерии и сальмоLПоэтому данныерезультаты могли быть использованы в качестве ля при сравнительном изучении эффективности пробиотика бифитсрин форте при ОКИ и возможности его применения в качестве ттивного антибиотикамсредства этиотропнойтерапии. 1олож1ггелыюе влияние антибактериальных препаратов при ОКИ, симо от этиологии, в течение первого - второго дня лечения выра» в прекращении рвоты у большинства больных — 58 из 70 ь4,50%) иснижениитемпературы телау отдельных изних—20 из 96 ь4,14%). Значительное улучшение общего состояния больных с пением проявлений интоксикации и нормализацией температуры аблюдалось начинаяс3днялечения- 42 из96 (43,75±5,06%) ивпоощие дни - 34 из 96 (35,42±4,88%). Нормализация кишечной дисци у большинства пациентов - 63 из 105 (60,00±4,78%) - наступала ее 4-5 днялечения.Придизентерии втрети случаев (38,45±7,79%) и [льмонеллезеу половиныбольных (56,24±8,77%) неустойчивый стул, тческие боли вживоте, вечерний субфебрилитет наблюдались до 7i госпитализации. Все переболевшие выписаны с клиническимибаклогическим выздоровлением. Подобно антибактериальным средствам, бифидумбактерин форте шея с общепринятой базисной ипатогенетической терапией - диета,

66 оральная и парентеральная дезинтоксикация и репщратация, ферменты, симптоматические препараты —и назначался в качестве единственного средства этиотрошюго воздействия. Независимо от этиологии ОКИ,типа диарейного синдрома, топики поражения ЖКТ,уже в ранние сроки лече­ ния- к концу первых - навторые сутки приема бифидумбактерина форте наблюдалось улучшение самочувствия и состояниябольшинства больных, прекращение рвоты у 28 из 34 (82,35±6,54%), нормализация температуры тела (57,14±7,07%), сокращение частоты иулучшение характера стула.На 3 день лечения у половины пациентов с дизентерией (50,00±12,13%) и у трети больных сальмонеллезом (34,78±10,15%) наступила нормализация стула. В сочетании с нормальным самочувствием это свидетельствовало о клиническом выздоровлении пациентов в столь ранние сроки. К заверше­ ниюкурса бифидумбактерина форте,на4-5 деньлечения,клиническоевы­ здоровление наступило у абсолютного большинства пациентов сэлимина­ цией возбудителя в бактериологически подтвержденных случаях. Неус­ тойчивый стул до 6-7 дня госпитализации наблюдался у 2 больных острой дюентерией и5- сальмонеллезом. Следовательно, метод лечения ОКИ бифидумбактерином форте можно считать эффективнымиприменимымдля всех ОКИ со среднетяжелымилегкимтечением,независимоотэтиологии,поскольку оннеуступа­ ет порезультативности антибактериальной терапии.Лечение бифидумбак­ терином фортев большинстве случаев привело кбыстрому ираннему вы­ здоровлению пациентов - преимущественно на 3-5 день лечения. Приле­ чении антибактериальными средствами выздоровление наступило в более поздние сроки- на 5-12 день госпитализации. Прилечении бифидумбак­ терином форте средние показатели продолжительности лихорадки и диа­ рейного синдромапридизентерииисальмонеллезе ирвоты приПТИбыли достоверно меньше,чем притрадиционнойтерапии. Условием эффективногоприменениябифидумбактерина фортеявля­ ется его назначениевранниесроки- первыетридня болезни. В это время

67 еще возможно конкурентное вытеснение патогенов и УПМ пробиотической микрофлорой. Мы проанализировали также результаты лечения 15 больных (дизентерия- 5, сальмонеллез - 6, ПТИ- 4) бифидумбактерином форте в беспорядочные сроки и нерациональнымидозами: в большинстве случаев на 8-13 день болезни в течение 5 дней по 30 доз 1раз в день.Не­ редко назначение бифидумбактерина форте у этих больных врачи обосно­ вывали отсутствием эффекта от предшествующей терапии. Такое приме­ нение препарата не оказывало клинического эффекта.Явленияинтоксика­ ции и энтероколита не были купированы. Продолжительность диареи у этих больных составляла придшентерии 9,1±1,7дня,присальмонеллезе 10,0±2,6 дня,то есть фактическисоответствовалаклассическому циклунелеченных дюеитерии и сальмопеллеза. Неэффективность лечения ОЬСИ пробиотиком, назначенным в поздние сроки заболевания, очевидно, объ­ ясняется невозможностью конкурентного влияниябифидобактерий на па­ тогенную и условно-патогенную микрофлору в условиях сформировав­ шихся глубокихдисбиотических сдвигов. По нашим наблюдениям, применение бифидумбактерина форте можно сочетать с общепринятой базисной и патогенетической терапией, этот пробиотик не вызывает побочных реакций и осложнений и может быть препаратом выбора длялеченияОКИ. Такимобразом, применениебифидумбактерина форте приОКИ спо­ собствует нормалшации клинических показателей - исчезновению явле­ ний интоксикацииинарушений стула- в болееранниесрокив сравнении с общепринятымантибактериальнымлечением.

68 Глава IV МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА У РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ОКИ Предметом изученияявлялось состояниемикробиоценозакишечника у 83 реконвалесцентов ОКИ - острой дизентерии, сальмонеллеза,^ПТИ. Дизентерию перенесли 29 человек, из них 13 - подтвержденную: бакте­ риологически (5- шигелла Зонне, 2 - Флекснера) и/или серологически (9) и 16 - диагностированную по клинико-эпидемиолошческим данным. Сальмонеллез,диагностированный в 17 случаях, подтвержден выделением копрокультуры S. enteritidis (4) и РИГА с сальмонеллезным диагностикумом в нарастающем титре (13). ПТИ, диагностированные по клиникоэпидемиологическимданным,перенесли37пациентов. Пациенты для исследования подбирались с учетом минимальной ве­ роятности наличия у них фоновых преморбидных измененийвмикробио­ ценозе кишечника в результате воздействия на экологический баланс ка­ ких-либо патофюиологических мехашпмов и окружающей среды. Извест­ ны закономерные нарушения в микроэкологиикишечникав процессе ста­ рения. В результате морфологических и функциональных расстройств ЖКТ, атрофических измененийэпителияслшистой оболочки,уменьшения количества слюны, секрета слизистой оболочки пищевода, желудка, мо­ торнойфункциивозникают нарушения биоценоза кишечника,в частности, значительно увеличивается количество гнилостной и пиогенной флоры [51; 73].Поэтому в исследование вклочались пациенты в возрасте не стар­ ше50 лет. Согласно современным представлениям, нарушениями кишечной микроэкологии сопровождаются многие заболевания различных систем и органов человека. Ноболее всего онивыражены припатологиипищевари­ тельной системы. При анацидных состояниях, ферментопатиях, воспали­ тельных процессах, сопровождающих хронические заболевания дигестивной системы, нарушаются механизмы поддержания нормального экологи­ ческого баланса в просвете ЖКТ. Снижаются такие защитные факторы

69 слизистой оболочки как бактерицидные свойства соляной кислоты желу­ дочного сока,выработка слизи и антител, главным образом иммуноглобу­ линов А и М, а также нормальная эвакуаторная активность кишечника с регулярным удалением части бактерий во внешнюю среду [129; 146; 189; 200; 225; 246; 251]. Для исключения вероятного преморбидного дисбиоза кишечника, связанного с сопутствующими хроническими или частыми острыми,наиболее распространенными (типа ОРЗ), заболеваниями и лече­ нием химиопрепаратами, у реконвалесцентов ОКИ тщательно выяснялся анамнез. К факторам, изменяющим микроэкологию кишечника, относятся также недостаточное питание, белковое голодание, алкогольная интокси­ кация вследствие деструктивных нарушений в кишечнике и других орга­ нах и гипотрофия макроорганизма [73; 190]. В наше исследование не включались пациенты,ведущие асоциальныйобраз юани. Нами учитывалась также возможная связь таких особенностей ки­ шечных инфекцийкактяжесть острой фазы, пролонгированноетечение и развитие осложнений с преморбидным дисбиозом кишечника. Поэтому в исследование не включались реконвалесценты после тяжелого течения ОКИ. Среди 83 реконвалесцентов ОКИ,обследованных надисбиоз кишеч­ ника, было 52 мужчины и 31 женщина из благополучных социальных и материальных условий в возрасте до 30 - 57,83±5,42%, 31-40 лет - 19,28± 4,33%, 41-50 лет - 22,89±4,61% случаев. Сопутствующие заболевания на­ блюдались у 8,43±3,05% пациентов: хронический гастрит, язвенная бо­ лезньжелудкавстадии стойкойремиссии. В острой фазе клиникаОКИхарактеризовалась классическими про­ явлениями соответственно нозоформе и среднетяжелым течением у всех обследоваш!ых (табл.4.1). При дизентерии наблюдалось повышение температуры, интоксика­ ционный синдром, нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы

70 с тахикардией, гипотонией, приглушением тонов у 96,56% больных. Забо­ левание протекало, преимущественно, в гастроэнтероколитической форме (86,66±6,42%), колитическая наблюдалась в отдельных случаях. Измене­ ния со стороны ЖКТхарактеризовались преимущественно разлитыми бо­ лями схваткообразного характера, тошнотой, почти в половине случаев 1-5 кратной рвотой ижидким стулом от 10 до 20 раз в сутки у всех боль­ ных. В разгаре болезни превалирующим был колитический синдром, у всех больных вкалеотмечена примесь слизи,более чем у половиныпаци­ ентов (58,62±9,31%) - икрови. При сальмонеллезе повышение температуры с явленияминейротоксикозанаблюдалось у всех больных. Поражение сердечно-сосудистой сис­ темы проявлялось сердцебиениями, неприятными ощущениями в области сердца, приглушением и глухостью тонов, гипотонией с абсолютной или относительной тахикардией. Центральное место в клинике сальмонеллеза занимали постоянные боли в животе разлитого характера, сопровождаю­ щиеся тошнотой,рвотой от 3 до 10 раз идиареей от 10 до 20 раз в сутки. Преобладающим вариантом сальмонеллеза был гастроэнтеритический (82,35±9,53%). У троих больных наблюдался гастроэнтероколит, из них у одного- сгеморрагическимкомпонентом.

Табл.4.1 Ведущиеклинические симптомы ОКИ вразгаре болезни ^\.

нозоформа

симптомы

^--^^

Дизенте­

Сальмо-

рия

неллез

п=29

п=17

96,55

100,0

94,59

38,8±0,2

38,7±0,2

38,2±0Д

2,5±0,2

2,8±0,3

2,2±0,2

48,27

64,71

64,86

3,1±0,6

5,3±1,2

4,8±0,7

1,3±0,1

1,7±0,3

1,4±0,1

100,0

100,0

100,0

13,2±0,7

12,4±1,1

11,4±0,6

5,4±0,4

5,8±0,6

3,8±0,2

ПТИ п=37

Повышение температуры: % больных среднийпоказатель t°C среднийпоказатель продолжительности (да)

Рвота: % больных среднийпоказатель кратности (раз/сут) среднийпоказатель продолжительности (дн) Диарея: % больных среднийпоказатель кратности (раз/сут) среднийпоказатель продолжительности (дн)

72 Клиническая картинаПТИхарактеризовалась повышениемтемпера­ турыу большинствабольных от 37,5 до 38,5°С,у отдельных —39,0-39,5°С, разлитымиболямивживоте,тошнотой,в 2/3 случаев- рвотой (1-10 раз)и у всех - диареей (до 10-20 раз в сутки). У части больных (51,35±6,08%) с более выраженной лихорадкой (38,4±0,1°С против 37,9±0,07°С, t=4,17 табл.2) наблюдались явлениянейротоксикоза. Приналичииобильнойрво­ ты (4,6±1,0 раз/сут против 3,2±0,8 раз/сут, t=2,5 -табл.2) и диареи с поте­ рей воды и солейу другойчасти больных (48,65±6,08%) наблюдались вод­ но-электролитныенарушения,что иопределялоу нихтяжесть течениябо­ лезни. У подавляющего большинства больных ПТИ(91,89%) наблюдалась гастроэнтеритическаяформа,утроих- гастроэнтероколитическая,изнихв 2 случаях — с геморрагическим компонентом(у этих больныхклинически мог быть диагностирован сальмонеллез, однако лабораторных подтвер­ жденийэтогодиагнозане получено). При дизентерии и сальмонеллезе большинство больных (соответст­ венно 86,21±6,52% и76,47±10,60%) в сочетании с патогенетической тера­ пиейполучали антибактериальныепрепараты(табл.4.2). Предпочтение отдавалось норфлоксацину (56,52±7,31%). В отдельных случаях (8,70±4,16%) использовался левомицетин. Нитрофураны (фуразолидон) получали 17,39±5,59% больных. В качестве этиопатогенетического лечения 8пациентам(17,39±5,59%) назначалсябифидумбактеринфорте.

73 Табл.4.2 Этиотропноелечение больных в острую фазу ОКИ ^-^

ОКИ

Дизентерия

Сальмонеллез

Препарат~\^^

абс

%

абс

Норфлоксадин

16

55,17±9,40

10

Фуразолидон

7

24,14±8,09

1

Левомицетин

2

6,90±4,79

2

4

13,79±6,52

4

-

-

100,00

17

Бифидумбакте­ ринфорте Без этиотропноголечения Итого

29

%

58,82±12,3

ПТИ абс

%

5

13,51±5,52

5,88±5,88

8

21,62±6,77

11,77±8,06

6

16,22±6,06

2

5,41±3,77

-

16

43,24±8,26

100,00

37

100,00

0

23,53±10,6 0

Основу лечения больных ПТИ составляла патогенетическая дезинтоксикационная и регидратационная терапия кристаллоидами. Наряду с ней, половине пациентов (51,35±6,08%)с выраженными явлениямиобщей интоксикации, лихорадкой и клиническим сходством намомент госпита­ лизацииссальмонеллезом назначалисьтакже антибактериальные препара­ ты: нитрофураны,левомицетин, норфлоксацин. Альтернативной этиотропной терапией у 2 больных ПТИбылбифидумбактерин форте. Заметного влияния натечение ПТИ этиотропные препараты не оказывали,возможно, в связискороткиместественнымтечениемданнойнозологии(табл. 4.3).

74 Табл.4.3 Клиническаяхарактеристика ПТИ, леченных сиспользованиемантибактериальных препаратов ^"-\^

лечение

с антибактериальными препаратами, п=19

СИМПТОМЫ

^"--^

без антибактериаль­ ных препаратов,п=18

Температура: % больных среднийпоказатель t°C

100,0

88,89

38,4±0,1*

37,9±0,07*

2,5±0,3**

1,8±0,2**

среднийпоказатель продолжительности (да)

Рвота: % больных

66,16

среднийпоказатель кратности (раз/сут)

66,67

3,2±0,8***

6,4±1,0***

1,5±0,2

1,3±0Д

100,0

100,0

11,6±0,8

11,3±0,8

4,0±0,3

3,5±0,2

среднийпоказатель продолжительности

Ода) Диарея: % больных среднийпоказатель кратности (раз/сут) среднийпоказатель продолжительности (да)

*t=4,17;р<0,001.

**t=l,94;р>0,05.

***t=2,5;р<0,05.

75 Достоверность различия этих показателей обусловлена тем, что ан­ тибактериальная терапия не назначалась больным ПТИ (заболевание ха­ рактеризуется невысокой интоксикацией, наличием гастрита, короткой продолжителыюстыо). Сроки исчезновения основных клинических проявлений ОКИпред­ ставлены в табл. 4.1 и 4.3. В результате проведенного этиопатогенетического лечения у всех наблюдаемых пациентов ОКИ наступило клиниче­ ское (табл. 4.1) и бактериологическое выздоровление. Выписка осуществ­ лялась согласно действующим стандартам: при дизентерии - на 13 день, присальмонеллезе - 14день,приПТИ- 12день. С целью изучения влияния перенесенной ОКИ и проводимой этиотропной терапии на кишечный микробиоценоз в периоде реконвалесцснции- через 1-2 неделипосле нормализациистула-всреднем на3-5 неделе от начала болезни проводилось исследование микрофлоры кишечника. В это время клинические проявления какой-либо патологии у обследуемых отсутствовали. Доминирующим признаком нарушения биоценоза кишеч­ ника было снижение количества бифидобактерий (98,80±1,20%). Только у одного реконвалесцента ПТИне отмечалось шменений в их составе. До­ вольно часто (30,49±5,08%) наблюдалось значительное снижение их коли­ 6

чества - до 10 КОЕ/г. В большинстве случаев (89,02±3,45%) нарушения нормофлоры характершовались также количественными и/или качествен­ ными тменениями состава Е. coli. Значительное се снижение: 14

99млнКОЕ/г идаже до 5-10 КОЕ/г наблюдалось у 13,70±4,02% (10 из 73). Снижение ферментативной активности кишечной палочки наблюдалось более чем у половины этих лиц (58,90±5,76%). Нередко обнаруживались гемолитические формы эшерихий (20,55±4,73%). У одного переболевшего сальмонеллезом присниженииЕ. coli до 2 млн КОЕ/гнаблюдались лактозонегативныеформыв 100%. Картинадисбиоза кишечникадополнялась снижениемлактобактерий в 27,71±4,91%случаев иналичием УПМв 25,30±4,77%. В диагностически

76 значимыхтитрах- 105КОЕ/гиболее- обнаруживались протей (6),энтеро­ кокки (8), щггробактер (4), грибы рода кандида (3), клебсиеллы (1),дрожжеподобныегрибы(1),золотистыйстафилококк (1) иихассоциации (2).

Приводим клинический пример. БольнойБ. 50 лет, частный предприниматель, госпитализирован 25.11.2002г. на3деньболезнисжалобаминаповышение температурыдо 39"С, слабость, головную боль, снижение аппетита, тошноту, 5-кратную рвоту, разлитые боли в животе постоянногохарактера, водянистый стулдо 10раз всутки без патологических примесей. Накануне заболева­ ния ел жареныекуриныеокорочка.Состояниепри поступлении удовле­ творительное, температура 37,5°С, определяется болезненность повсе­ му животу, преимущественно вэпигастрии имезогастрии. Вобщем ана­ лизе кровиЭр.- 4,1-10й/л, НЪ - 140г/л, L-4,0-К?/л, э-0%,п-7%,с-48%, л 36%,м-9%,СОЭ-ЗЗмм/час. В копрограмме: кал жидкий, черно-зеленого цвета, Эр. —много, L— 10-15, крахмал — 1-3, слизь+вполезрения.Из кала выделена S. enteritidis. Диагностирован сальмонеллез, гастроэнтероколитическая форма, среднейтяжести (S.enteritidis гр.Д).Проводилосьлече­ ние: норфлоксацин по400мг 2разавсуткивтечение 5дней, энтеросгель, внутривенно капелыюацесоль 400,0, физ.раствор 800,0; мезимфорте, белластезин. Через 2 днянормализовалась температура, рвотасохраня­ лась 1день, диарейный синдром- 4 дня.Позавершениилечения наступило клиническое и бактериологическое выздоровление. РИГА с сальмонеллезным и дизентерийным диагностикумом двукратно отрицательная. Ре­ зультаты обследования надисбиоз кишечника после выписки- спустя не-

77 делюотнормализации стула:Е.coli 450 млнКОЕ/г, бифидобактерии 1& КОЕ/г, лактобактерии - 10 КОЕ/г, Enterococcusfaecalis с гемолитиче­ скими свойствами -151(f КОЕ/г, Citrobacterdiversus- 20%, грибы кандида-35-10sКОЕ/г. Заключение:дисбиозкишечникаIIIстепени. Проведенанализзависимостиизменениймикрофлорыкишечникаот предшествующего антибактериального лечения по нозологическим фор­ мам.Результатыпредставленывтабл. 4.4.

Табл.4.4Нарушения биоценозакишечникавзависимости от нозологии ОКИ ихарактера этиотропноголечения \ ч

ОКИ

микрофлора

Дизентерия, п=29

с антибактер. преп., п=25 \ ,

Бифидобактерии: 9 6 10 (36,00±9,80)

Сальмонеллез, п=17

ПТИ, п=37

без антибактер. преп., п=4

с антибактер. преп., п=13

без антибактер. преп., п=4

с антибактер. преп., п=19

без антибактер. преп.,п=18

-

7 (53,85±14,39)

-

4 (21,05±9,61)

5 (27,78±10,86)

Лактобактерии: 106

7 (28,00±9,17)

-

4 (30,77±13,32)

1 (25,00±25,00)

4 (21,05±9,61)

7 (38,89±11,82)

Е.coli: количеств, и/или качествен. нарушения

22 (88,00±6,63)

4 (100,0)

12 (92,3Ш,69)

3 (75,00^25,00)

17 (89,47±7,23)

15 (88,33±9,04)

УПМ

6 (24,00±8,72)

-

4 (30,77*13,32)

-

5 (26,32±10,38)

6 (33,33±11,43)

*J:

*•

79 Из-за малочисленности групп больных внутри отдельных нозоформ ОКИсразнымивидами лечения,говорить о влиянииэтиотропнойтерапии намикрофлору кишечниканепредставляется возможным. Поэтому мысо­ чли допустимым объединить больных дизентерией и сальмонеллезом, ле­ ченных антибактериальными препаратами, в общую группу для сравнения с больными этими же ОКИ,но не получавшими антибактериалыюй тера­ пии. Во-первых, оба эти заболевания вызываются высоко патогенными возбудителями, и,во-вторых, проводимое принихлечение было близкопо используемым препаратам ипоих курсовой дозе. В литературе встречают­ сяработы, согласно которым достаточно однократного приемаантибиоти­ ка, но большинство авторов их влияние на микрофлору связывают спро­ должительностью курса, то есть курсовой дозой. Из 46 больных дгоентерией и сальмонеллезом 38 человек получали антибактериальные препара­ ты,а8былипролечены воструюфазуболезнибифидумбактершюм форте. При значительном сходстве изменениймикрофлоры кишечникау всехреконвалесцентов дизентерии и сальмонеллеза все же их характер был раз­ личнымвзависимости отлечениявразгаре болезни.Снижениеколичества бифвдобактерий выявлено у всех обследованных. Но значительное их снижение- до 10бКОЕ/г- наблюдалось толькоу лиц,леченных антибакте­ риальными препаратами, -42,10±8,01%(16 из38 больных). У них в 2 раза чаще наблюдалось снижение лактобактерий до Ю^ОЕ/г - 28,95±7,35% против 12,50±12,50% среди испеченных. Также УПМвстречалась только у реконвалесцентов с предшествующей антибактериалыюй терапией - в 26,30±1,39% случаев. Несмотря на то, что степень дисбиоза Г-П-Шу ре­ конвалесцентов дизентерии и сальмонеллеза независела от лечения в ост­ рую фазу болезни (табл. 4.5), спектр нарушений микрофлоры кишечника был шире после применения антибактериальных средств за счет степени снижения бифвдобактерий, сочетания со снижением лактобактерий и на­ личияУПМ.Равноценнымвсравниваемых группах былолишьотклонение

80 в составе кишечной палочки. Это и являлось определяющим моментом степени дисбиоза кишечникау ряда больных (в частности, наличие Е. coli с гемолизирующими свойствами). Изменения микрофлоры кишечника у реконвалесцентов ПТИ, ле­ ченных антибактериальными средствами не отличались от таковых при дизентерии и сальмонеллезе. Это позволяет заключить, что в формирова­ ниидисбиозакишечникапослеОКИиграет роль нетолько и нестолько ее нозология, сколько проводимое лечение в острую фазу болезни. Об этом свидетельствуют также отличия в состоянии микрофлоры у реконвалес­ центов ОКИ,неполучавших антибактериальных препаратов. После «инвазивных» инфекций- дшентерии и сальмонеллеза - изменениямикробио­ ценоза оказались менее выраженными, чем после ПТИ (табл. 4.4): не на­ блюдалось снижение бифидобактерий ниже 107КОЕ/г, не обнаруживалась УПМ, и в 3 раза реже наблюдалось снижение лактобактерий (12,50±12,50% против 38,89±11,82%). Причиной этих отличий вероятнее всего служило то, что больные дизентерией и сальмонеллезом в острую фазу болезни в качестве единственной этиотропной терапии получали бифидумбактерин форте. Дисбиотическая картинау этих пациентов характе­ ризовалась снижениембифидобактерий до 107КОЕ/г, у четверых -измене­ ниямиколичественного состава Е. coli с появлением патологических форм иу троих - толькокачественными изменениямикишечнойпалочки.Наос­ нованииэтого у них определялась IIиIIIстепень дисбиоза кишечника, то­ гда как в остальных случаях картинадисбиоза IIIстепени, наряду сэтим, дополнялась также снижением лактобактерий, наличием УПМ. Среди 18 реконвалесцентов ПТИ, не леченных антибактериальными препаратами, было 2 пациента,которымвострую фазу болезни назначался бифидумбактерин форте.Характер нарушений микрофлоры кишечникау них был ана­ логичен описанному выше при сальмонеллезе и дизентерии с таким лече­ нием:только умеренное снижение бифидобактерий и измененияв составе Е. coli.

81 По совокупности выявленных изменениймикрофлоры кишечникав целомдисбиоз Iстепени обнаружен у 8реконвалесцентов (9,64±3,24%),П степени- у 39 (46,99±5,48%)иШстепени- у 36 (43,37±5,44%). Состояние дисбиоза в зависимости от нозоформы и лечения ОКИ представлено в табл.4.5.

Табл.4.5 СтепеньдисбиозауреконвалесцентовОКИ,леченных и нелеченныхантибактериальнымипрепаратами

^Нозология

степень.

Дизентерия, п=29

ПТИ, п=37

Сальмонеллез, п=17

с антибактер.

безантибактер.

сантибактер.

без антибактер.

сантибактер.

без антибактер.

преп., п=25

преп., п=4

преп.,п=13

преп., п=4

преп.,п=19

преп.,п=18

1

1

2

2

(7,69±7,69%)

(25,0±25,0%)

(10,53±7,23%)

(11,12±7,62%)

дисбиозаЧ 2

I

(8,00±5,54%)

II III

=г

-

11

2

7

2

9

8

(44,00*10,13%)

(50,0±28,87%)

(53,85*14,39%)

(50,0±28,87%)

(47,37±11,77%)

(44,44±12,05%)

12

2

5

1

8

8

(48,00±10,20%)

(50,0±28,87%)

(38,46±14,04%)

(25,0±25,0%)

(42,1Ш1,64%)

(44,44±12,05%)

*

£

Л

83 В связи смалочисленностью сравниваемых групп демонстративного влияния лечения на состояние микробиоценоза по степеням выявить не удалось, однако, как сказано выше, спектр нарушений микрофлоры при II и IIIстепенидисбиоза послеантибактериальной терапиибылшире. Зависимости состояния кишечного микробиоценоза от сопутствую­ щих заболеваний (хронический гастрит, язвенная болезнь,желудка в ста­ дии стойкой ремиссии) у реконвалесцентов ОКИнеотмечено (табл.4.6). Болеетого, внашем исследовании уреконвалесцентов с сопутствующими заболеваниями глубокие нарушения микрофлоры кишечникас дисбиозом III степени наблюдались реже всравнениисостальными обследованными.

Табл.4.6Влияниесопутствующихзаболеваний на микробиоценоз кишечникау реконвалесцентов ОКИ " ^ - \ ^ ^ дисбиоз фон

^""-\^^

с сопутствующи­ мизабол.

I

II

III

1

5

1

(14,29±14,29) (71,42±18,44) (14,29±14,29)*

безсопутствую­

7

34

35

щихзабол.

(9,21±3,32)

(44,74±5,70)

(46,05±5,72)*

Итого 7 76

*t=2,06;р<0,05 Отличиягруппы лицсфоновойпатологией ЖКТопределялись характером лечения вострую фазу болезни- частотой использования антибактериаль­ ных препаратов ибифидумбактерина форте(табл. 4.7).

00

Табл.4.7Лечениебольных ОКИ сфоновойпатологиейЖКТ Лечение Антибактер.

Нозология

Бифидумбак Патогенетич.

Дизентерия

Сальмонелле

ПТИ

преп

терин форте

терапия

С сопутств

3*

2

2

1

4

2

забол.

42,86±20,20

28,57±18,44

28,57±18,44

14529±14,29

57,14±20,20

28,57±18,44

Безсопутств

54*

9

13

28

13

35

забол.

71,05±5,20

11,84±3,71

17,11±4,32

36,84±5,53

17,11±4,32

46,05±5,72

Всего

3

Больные \

*t=l5351;p>0,05

7 76

85 Этим пациентам антибактериальные средства назначались в 1,5 раза реже, а бифидумбактерин форте—более чем в 2 раза чаще,чем лицам без сопутствующих заболеваний. Заключениепоразделуисследования МикрофлоракишечникавреконвалесценцииОКИшучсна упациен­ тов активного возраста, без отягощающего сопутствующего фона, ш бла­ гополучных социально-материальных условий, что позволило исключить другие неблагоприятные воздействия на микробиоценоз кишечника.В ка­ честве этиотропной терапии большинство больных сальмонеллезом и ди­ зентерией и половина больных ПТИполучали антибактериальные препа­ раты. Результатом лечения явилоськлиническоеибактериологическое вы­ здоровление всех пациентов. В периоде ранней реконвалесценцииОКИ, независимо от нозологииу всех переболевших выявлены различные нару­ шения микрофлоры кишечника.Онихарактертовались снижениемколи­ чества бифидо-и лактобактерий, нарушением состава Е. coli, появлением УПМ.У лиц,леченных антибактериальными препаратами, измененияока­ зались более выраженнымиза счет степениснижениябифидобактерий,со­ четания со снижением лактобактерий и наличия УПМ. Поэтому II и III степень дисбиоза кишечника у этой категории обследованных характери­ зовались более широкимспектромнарушениймикрофлоры. Бифидумбактерин форте, используемый в качестве этиопатогенетического средства, наряду с купирующим и санирующим эффектом в ост­ рую фазу болезни,оказывал сохраняющее влияниена нормофлору кишеч­ ника, втом числе прихронической фоновойпатологии ЖКТ, впрочем,не предупреждая полностьюразвитиедисбиоза. Подводя итог этого раздела исследования, можно констатировать, что после ОКИ -дизентерии, сальмонеллеза иПТИ- у абсолютного боль­ шинства переболевших при полном клиническом выздоровлении форми­ руются нарушения микробиоценоза кишечника, у значительной части

86 (43,37±5,44%) глубокие, дисбиоз III степени. В условиях воздействия на макроорганизм многочисленных неблагоприятных факторов (нарушенная экология, характер питания, стрессы и др.) дисбиоз кишечника может стать патогенетическим звеном развития многих патологических состоя­ ний, прежде всего, со стороны ЖКТ. Самым частым из них являетсяСРК [26; 31;91;96; 105; 176].Предупреждающей меройвразвитии связаннойс дисбиозом кишечникаклиническойпатологии может стать своевременная его коррекция. Такимобразом,у пациентов,перенесших ОКИ-оструюдизентерию, сальмонеллез, ПТИ,через 1-2 недели после нормализации стула выявлены нарушения микробиоценоза кишечника:дисбиоз 1-П степени со снижени­ ем уровня бифидо- и лактобактерий у 56,63±5,44%, Ш степени — у 43,37±5,44% реконвалесцентов.

87 ГлаваV. ОПРЕДЕЛЕНИЕКЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИПРОБИОТИКОВ ФЛОРИНФОРТЕIIБИФИДУМБАКТЕРИНФОРТЕ У РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ОКИ Следующим этапом нашего исследования стало изучение состояния микробиоценоза кишечника в реконвалесценции ОКИв процессе его кор­ рекции биопрепаратами IV поколения. Исследованы широко и положи­ тельно зарекомендовавший себя при дисбиозе кишечника бифидумбактерин форте [42; 48; 99; 84] - группа контроля и новый бифидо-и лактосодержащий препарат флорин форте - основная группа. Для сравненияэф­ фективностипрепаратов взяты 2 группы переболевших ОКИпо30 человек с дисбиозом кишечника из числа обследованных в раннейреконвалесцен­ ции 83 пациентов. Группы были сопоставимы по возрастно-половому со­ ставу инозологииперенесенных ОКИ. Онивключали лицв возрасте до 50 лет, изних половина—до 30 (табл. 5.1). Группы были равноценныпочас­ тоте сопутствующихзаболеваний. В основнойгруппе у 3, в контрольнойу 4 человек в анамнезе имелись указания нахронический гастрит, язвенную болезньжелудкав стадии стойкойремиссии (последнее обострение - 2-3 и более лет назад).Ранеенамиустановлено, что сопутствующие заболевания неоказываливлияниянасостояниекишечной микрофлоры. Дизентерию перенесли 23 пациента, сальмонеллез - 12, ПТИ- 25. Дизентерия у 14 больных диагностирована на основании клиникоэпидемиологических данных, у остальных подтверждена бактериологиче­ ски (шигелла Зоннеу 3, шигелла Флекснера2А у 2) и/или серологически­ миреакциямивнарастающем титре сдиагностикумом Зонне- 5,Флексне­ ра —1. Сальмонеллез диагностирован на основании обнаружения копрокультуры S. enteritidis (2) и нарастания титра антител в РИГА с сальмонеллезными диагностикумами (10). ПТИ диагностировались поклиникоэпидемиологическимданным.

Табл.5.1Исходныеклинико-анамнестические данные реконвалесцентов ОКИ Группы

Контрольная

Основная (Флорин форте)

абс

в %

м

(бифидумбактерин форте)

ность различия

в%

абс. m

Достовер­

М

m

t

Р

Пол: женский

12

40,00±8,94

11

36,67±8,80

0,266

>0,5

мужской

18

60,00±8,94

19

63,33±8,80

0,266

>0,5

20-30лет

17

56,67±9,05

17

56,67±9,05

31-40лет

6

20,00±7,30

6

20,00±7,30

41-50лет

7

23,33±7,72

7

23,33±7,72

15

50,00±9,12

8

26,67±8,07

1,915 >0,05

4

13,33±6,21

8

26>67±8,07

1,310 >0,05

ПТИ

11

36,67±8,80

14

46,66±9Д1

0,789

Всего:

30

100,00

30

100,00

Возраст:

Диагноз: Дизентерия Салъмонеллез

>0,5

89 Все больные госпитализировались в течение первых двух дней бо­ лезни.У всехзаболевание протекало всреднетяжелой форме. Клиническая картинапривсех нозоформах включала явления интоксикации,лихорадки, преимущественно до 39°С (приПТИдо 38°С ). Центральное место вкли­ никезанималиболевой синдром,тошнота,рвота ижидкийстул.Кратность стула приинвазивных инфекцияхсоставляла преимущественно 10-15 раз в день,приПТИ- неболее 10раз.Данныеоб основных клиническихпрояв­ ленияху больных сравниваемых групп представлены втаблице 5.2, 5.3. Табл. 5.2 Симптомы интоксикацииприОКИ в разгаре заболевания ^"~-\^^

Основная

Группы

Проявления ^"~~~^\^^

абс.

в%

Контрольная абс.

в%

максимальная температура: нормальная

0

0

2

6,67±4,56

До 38°

8

26,66±8,07

8

26,66±8,07

38-38,9"

11

36,67±8,80

12

40,00±8,94

39-40°

11

36,67±8,80

8

26,66±8,07

слабость

29

96,67±3,28

28

93,33±4,56

головнаяболь

18

60,00±8,94

19

63,33±8,80

снижениеаппетита

30

100,00

25

83,33±6,80

сухостьворту

30

100,00

29

96,67±3,28

Всего больных

30

100,00

30

100,00

Обезвоживание:

Табл. 5.3Симптомы пораженияЖКТпри ОКИ в разгарезаболевания ^~~~~-—-__^^

Основная

Группы

Проявления ^^~^~~-~--~^_^^ тошнота

абс.

в%

Контрольная абс.

в%

22

73,33±8,07

24

80,00±7,30

вт.ч. смасимальнойчасто­ той 1-2разавдень

8

26,66±8,07

9

30,00±8,37

3-4разавдень

1

3,33±3,28

3

10,00±5,48

5 разиболее

9

30,00±8,37

6

20,00±7,30

наличие

30

100,00

30

100,00

выраженный

9

30,00±8,37

6

20,00±7,30

Стул: нормальный

0

0

0

0

кашицеобразный

0

0

0

0

0

0

0

0

5-9 раз

1

3,33±3,28

3

10,00±5,48

10разиболее

25

83,33±6,80

19

63,33±8,80

водянистый:вт.ч. смакси­ мальнойчастотой 1-4разав день

0

0

0

0

5-9 раз

1

3333±3,28

0

0

10иболее

5

16,67±6,80

8

26,67±8,07

Примесислизи

14

8

26,67±8,07

крови

13

46,66±9,П 43,33±9,05

7

23,33±7,42

Всего больных

30

100,00

30

100,00

Рвота:

Болевойсиндром:

жидкий:вт.ч. смаксималь­ нойчастотой 1-4разавдень

91 Лечение вострую фазу болезни проводилось всоответствии сдейст­ вующими стандартами. В абсолютном большинстве случаев дшентерни (82,61±8,08%) и сальмонеллеза (75,00±13,06%) использовалась этиотропная терапия, преимущественно

норфлоксацин (соответственно —

60,87±10,41% и 58,33±14,86%). При ПТИ антибактериальные препараты, главным образом нитрофураны, получало около половины больных (56,00±10,13%) в связи сихклиническим сходством с сальмонеллезом на момент госпитализации больных. Отдельным больным проводилась тера­ пия бифидумбактерином форте. Попроводимому этиотропному лечению больных воструюфазу ОКИ,впланевозможного его воздействия намик­ робиоценозкишечника,группы былитакже сопоставимы (табл. 5.4).

Табл.5.4Использованиеэтиотропных препаратов восновнойи контрольнойгруппев оструюфазу ОКИ "^\^^

Группа

Основная, п=30

Контрольная, п=30

абс

%

абс

%

Норфлоксацин

14

46,67±9,11

10

33,33±8,61

Фуразолидон

6

20,00±7,30

7

23,34±7,72

Левомицетин

2

6,67±4,56

3

10,00±5,48

3

10,00±5,48

6

20,00±7,30

5

16,67±6,80

4

13,33±6,21

Препарат

^ \ ^

Бифидумбактерин форте Безэтиотропного лечения

92 На фоне этиопатогенетического лечения у всех обследованных лиц наступило клиническое выздоровление с нормализацией самочувствия и объективных показателей:температуры тела, исчезновение симптомовин­ токсикации, болей в животе, патологических примесей в кале, нормалгоация кратности стула, его консистенции. В бактериологически подтвер­ жденных случаях ОКИ отмечена элиминация возбудителя. Выписка осу­ ществлялась согласно действующим стандартам: при дизентерии ца 13 день, сальмонеллезе - на 14день,ПТИ—на 12день.В раннейреконвалесценцииу переболевших, какбыло сказано выше,никакихклиническихна­ рушений не наблюдаюсь и, спустя 1-2 недели после нормалшации стула, ILM былопроведено исследование микрофлоры кишечника. Однако позже в амбулаторном периоде, через 1-2 недели посленор­ малшации стула у отдельных лиц - 4 из основной (13,33±6,20%) и 6 го контрольной группы (20,00±7,30%) - вновь появились метеоршм иэпизо­ дические боли в животе в сочетании с кашицеобразным стулом. Эта под­ группа пациентов по возрасту, полу, характеру лечения в острую фазу ОКИне отличалась от переболевших со стойкой клиническойреконвалесценцией (табл.5.5). Срединихоказалось 6человек из7больных сфоновой хронической патологией ЖКТ. Это согласуется с многочисленными дан­ ными литературы о влиянии сопутствующих заболеваний пищеваритель­ ной системы натечение ОКИв острую фазу и период их реконвалесценции [Билибин А.Ф. уч инф бол.; Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я.; Шувалова Е.П. уч инфбол.]. Функциональныерасстройства ЖКТвозникали и после дизентерии,ипосле ПТИ,нос особым постоянством- после сальмонеллеза, что может быть объяснено принципиально большей тяжестью и про­ должительностью этой инфекции.Не выявлено зависимости клинических нарушенийотхарактера леченияинфекционногопроцесса. О функциональном состоянии ЖКТ позволяла судить также кодо­ грамма, проводимая до начала коррекциибиопрепаратами, позавершении курса ичерез 14дней после него. У реконвалесцентов сфункциональными

93 нарушениями ЖКТвкопрограмме в6 случаях обнаруживались неперева­ ренныемышечные волокна,дрожжевые грибы, йодофильная флора, слизь, у 4- измененийнебыло.Уобследованных состойкой клиническойреконвалесценцией измененийвкопрограмме не отмечено.

Табл.5.5Сравнительная характеристикагруппбольных ОКИ сразличнымиисходами ч

с полным

с функциональными

клиническим

расстройствами

выздоровлением

ЖКТ

Характеристики \ .

абс

%

абс

%

Возраст: до30лет

29

58,00±6,98

5

50,00±15581

34

старше 30лет

21

42,00±6,98

5

50,00±15,81

26

Пол: мужчины

31

62,00±6,86

6

60,00±15,49

37

женщины

19

38,00±6,86

4

40,00±15,49

23

1

2,00±1,98*

6

60,00±15,49*

7

37

74,00±6,20

5

50,00±15,81

42

сальмонеллез

7

14,00±4,91**

5

50,00±15,81**

12

дизентерия

21

42,00±6,98

2

20,00±12,65

23

ПТИ

22

44,00±7,02

3

30,00±14,49

25

Всего

50

100,00

10

100,00

60

\ Реконвалесценты

Итого

Наличие сопутствующих заболеваний Применение антибактериальной терапии Диагноз:

* 1=3,713; р<0,001 **t=2,174; р<0,05

94 Микрофлора кишечника передначалом лечения пробиотиками По исходному состоянию микробиоценоза кишечника реконвалесценты основной иконтрольной групп были сопоставимы. Основные изме­ нения микрофлоры характеризовались нарушением количества бифидо-, лактобактерий и состава кишечной палочки (табл.5.6). Табл. 5.6Общееколичествобифидо-,лактобактерий и кишечной палочки у реконвалесцентовОКИ до коррекции Количественные сдвиги микрофлоры

Основная группа п=30

Контрольная группа п=30 абс %

абс

%

Бифидобактерии 108 (N)

0

0

0

0

107

16

53,33±9Д1

23

76,67±7,72

10б

14

46,67±9,П

7

23,33±7,72

22

73,34±8,07

20

66,67±8,61

106

7

23,33±7,72

10

33,33±8,61

105

1

3,33±3,28

0

0

Е. соН300-400млн. KOE/r(N)

9

30,00±8,37

9

30,00±8,37

410-600 млн.КОЕ/г

6

20,00±7,30

5

16,66±6,80

100-290млн.КОЕ/г

11

36,67±8,80

12

40,00±8,94

001-099млн.КОЕ/г

4

13,33±6,21

2

6,67±4,56

Резкое снижение 5- 104

0

0

2

6,67±4,56

Лактобактерий

107 (N)

95 Универсальным признаком нарушений служило снижение уровня бифидобактерий (100%). У абсолютного большинства реконвалесцентов также отмечались значительные изменениявсоставе кишечнойпалочки:у 96,67±3,28% восновнойгруппе иу 86,67±6,21%-вконтрольной. Они ха­ рактеризовались уменьшением их содержания (соответственно по группам - 50,00±9,13% и 53,34±9,11%) или увеличением (соответственно 20,00±7,30% и 16,67±6,80%) ипоявлением «неполноценно ферментирую­ щих» форм Е. coli (70,00±8,37% и56,66±9,05%). Нередко выделялисьслабоферментирующие кишечные палочки,в отдельных случаях - гемолити­ ческие (табл. 5.7). Ауряда реконвалесцентов - их сочетание (20,00±7,30% восновнойи 10,00±5,48% вконтрольнойгруппе).

Табл. 5.7Распространенностькишечной палочки с измененной ферментативнойактивностью игемолитическими свойствами "^--^^ Е. coli

Основнаяп=30

Группы ^ — - ^ ^

Контрольная п=30

абс

%

абс

%

11

36,67±8,80

8

26,66±8,07

более 40%

8

26,66±8,07

6

20,00±7,30

Лактозонегативные

1

3,33±3,28

0

0

Гемолитические

7

23,33±7,72

6

20,00±7,30

0

0

1

3,33±3,28

9

30,00±8,37

13

43,34±9,05

Слабоферментирующие (от 11до 40%)

в том числе свыше 40% С нормальной фермента­ тивной активностью, без гемолитических свойств

96 Сопоставление количественных и качественных показателей эшерихий позволило выявить их различные сочетания. В большинстве случаев наблюдалось одновременное нарушение количественного состава с нали­ чием форм Е. coli с измененной ферментативной активностью (соответст­ венновгруппах- 43,33±9,05%и40,00±8,94%). Вцеломвсего лишь у 5об­ следованных враннем периоде реконвалесценции ОКИне выявлено нару­ шенийсостава кишечнойпалочки(3,33±3,28%восновнойи 13,33±6,21%в контрольнойгруппе). Картина дисбиоза у реконвалесцентов ОКИдополнялась снижением лактобацилл, наличием УПМ и их сочетанием. УПМ в диапюстически значимых количествах (105 ивыше) выявлена у 8 обследованных основной и у 8 - контрольной группы. Ассоциация УПМ наблюдалась у одного па­ циента контрольной группы (цитробактер, грибы рода кандида, энтеро­ кокк). Данные о частоте выделения отдельных видов УПМ и их ассоциа­ ций представлены втаблице 5.8. Цитобактеры иэнтерококкив отдельных случаях обладали гемолизирующими свойствами. Следовательно, состояние микробиоценоза кишечника в ранней ре­ конвалесценции ОКИ характеризовалось снижением бифндо- и лактобактерий, изменением количественного и качественного состава кишечной палочки и появлением УПМ. Почтиу половины обследованных эти изме­ нениясоответствовали дисбиозу III степени(табл. 5.9).

97 Табл.5.8 РаспространенностьУПМ вгруппах долечения Основнаягруппа п=30 ВидыУПМ

Протей Энтерококки Цитробактер Клебсиеллы

частота

Контрольнаягруппап=30

количество

абс

%

3

10,00±5,48

3

10,00±5,48

2

6,67±4,56

0

(Ig) 7,41-7,72-

частота абс

количество (Ig)

%

7,57-7,41-

3

10,00±5,48

2

6,67±4,56

6,88-7,18

1

3,33±3,28

7,95

0

1

3,33±3,28

8,42

0

0

3

10,00±5,48

0

0

1

3,33±3,28

8

26,67±8,07

8

26,67±8,07

7,80 6,78-7,497,60 6,89-8,23

7,99

Грибы, вт.ч. канди-

5,30-5,706,54

да Ассоциации УПМ ВсегосУПМ

Табл. 5.9 Дисбиозкишечника уреконвалесцентовОКИ докоррекции Степень

Основнаягруппа

Контрольнаягруппа

дисбиоза

абс

%

абс

%

Норма

0

0

0

0

I

1

3,33±3,28

2

6,67±4,56

II

14

46,67±9,11

15

50,00±9,13

III

15

50,00±9,13

13

43,33±9,05

Итого

30

100,00

30

100,00

98 Зависимости между степенью дисбиотических изменений иналичи­ ем или отсутствием клинических функциональных нарушений ЖКТ у об­ следованных реконвалесцентов невыявлено (табл. 5.10). Табл. 5.10 Днсбиозиклиническая патология ЖКТ врекоивалесцепцпи ОКИ Наличие

Отсутствие

Степень

функциональных

функциональных

дисбиоза

нарушенийЖКТ

нарушенийЖКТ

абс

%

абс

I

0

0

3

II

6

60,00±16,33

III

4

Итого

10

Всего абс

%

6,00±3,36

3

5,00

23

46,00±7,05

29

48,33

40,00±16,33

24

48,00±7,07

28

46,67

100,00

50

100,00

60

100,00

%

Такимобразом, увсех переболевших ОКИ,взятых под наблюдениес целью коррекции дисбиоза кишечника пробиотиками, острый процесс за­ вершился клиническим выздоровлением, элиминацией возбудителя и стойкой клинической ремиссией в раннем послегоспитальном периоде, и вместестем -формированием постинфекционногодисбиоза кишечника. В амбулаторном периоде у части пациентов появились функциональные рас­ стройства ЖКТ, в развитии которых наиболее существенным фактором служили фоновые заболевания пищеварительной системы. Корреляции функциональной клинической патологии снарушениями микрофлоры ки­ шечникане отмечено. По исходным клиническим показателям и состоянию микрофлоры кишечника, сравниваемые группы реконвалесцентов (основная и кон­ трольная) были сопоставимы, что позволяет оценивать эффективность пробиотиков флорин форте и бифидумбактерин форте для коррекции на­ рушенного микробиоценозакишечника.

99 Результатыкоррекцииднебноза кишечника С целью коррекциидисбиотических явленийвкишечникеосновной груп­ переконвалесцентов назначался флоринфортепо2порошка3раза в сутки в 50,0 мл кипяченой воды комнатнойтемпературы через 1,5-2часа после еды.Общая продолжительность лечения - 10дней. Реконвалесценты кон­ трольной группы лечились бифидумбактерином форте по схеме: 2порош­ ка 3разав сутки (30 доз/сут)в50,00мл кипяченой воды комнатнойтемпе­ ратуры через 1,5-2 часа послееды. Продолжительность лечения- 10дней. О клинической эффективности пробиотиков можно было судитьпо результатам их примененияу реконвалесцентов склиническимипроявле­ ниями функциональных нарушений со стороны ЖКТ. Нафоне лечения флорином форте явления дисфункции кишечника (метеоризм, эпизодиче­ скиеболи вживоте всочетании скашицеобразным стулом), исходно отме­ ченные у 4 человек, у всех исчезли в течение 3-5 дней (в среднем 3,75±0,55). В контрольной группе аналогичные клинические явления, на­ блюдавшиеся в6 случаях напротяжении 10дней приема бифидумбактерина форте, не прекращались. Дляих купирования потребовалось про­ длить лечение еще на5дней (общая продолжительность курса- 15дней). Нормализация функции кишечникау этих пациентов наступила на 12-15 день лечения (в среднем - 13,5±0,62). Достоверность различий высокая: t=ll,89; р<0,001. Остальные пациенты сисходно стойкой клиническойре­ миссией получали лечение пробиотиками втечение 10дней. По заверше­ ниилечения ниводном случае какой-либоклинической симптоматики не наблюдалось. При копрологическом исследовании поокончании лечения значимых отклоненийвобеих группахтакже невыявлено. С целью сравнительного анализа влиянияпробиотиков на кишечный микробиоценоз шучены количественная и качественная характеристики состояния микрофлоры кишечника:распространенность отклонений, сред­ ний показатель логарифма числа микробных клеток, выраженность дисбиоза (степень) идинамика указанных показателей. Результаты бактерио-

100 логического исследования пациентов по окончании приема пробиотиков продемонстрировали положителыгую динамику изучаемых показателей в обеих группах. В результате коррекциифлорином форте наступили изменения вко­ личественном составе бифвдобактерпй. Этонаблюдалось в 12 случаях: у двоих реконвалесцентов еепоказатели нормализовались (10КОЕ/г),у 10увеличились на один порядок (с 10 до 10 КОЕ/г). Более чем в 2 раза 6

уменьшилось число пациентов ссодержанием бифвдобактерпй 10 КОЕ/гt=2,285;р<0,05 (табл. 5.11).

Табл. 5.11 Динамика показателен нормальной микрофлоры после лечения (распространенность отклонений в % отчисла обследованных) Микрофлора КОЕ/г Бифвдобактерии 10 8 (N) 10' 10ь Лактобоктерии 10 7 (N) 10ь 105 Е. coli 300-400 млн(N) 410-600млн 100-290млн 001-099 млн Резкое снижение 5- 10

4

*t=2,285; р<0,05

Основная группа, п=30 после лече­ до лечения ния

Ко1ггрольная группа, п=30 после лече­ до лечения ния

0

6,67±4,56

0

0

53,33±9,11 46,67±9,11*

73,33±8,07 20,00±7,30*

76,67±7,72 23,33±7,72

73,33±8,07 26,67±8,07

73,33±8,07

83,33±6,80

66,67±8,61

70,00±8,37

23,33±7,72 3,33±3,28

16,67±6,80 0

33,33±8,61 0

30,00±8,37 0

30,00±8,37

53,33±9,11

30,00±8,37

46,67±9,П

20,00±7,30 36,67±8,80 13,33±6,21

20,00±7,30 26,67±8,07 0

16,66±6,80 40,00±8,94 6,67±4,56

23,33±7,72 26,67±8,07 3,33±3,28

0

0

6,67±4,56

0

101 В контрольной группе улучшение количественного состава бифидо­ бактерий наблюдалось реже - у 4 пациентов. Сравнительные данныеос­ новной и контрольной групп по динамике содержания бифидобактерий представлены нарисунке 5.1. Рис. 5.1Динамика количества бифидобактерий впроцессекоррекции (в % отчисла обследованных) !без изменений

6,67

13,33

[улучшение 43 33

40,00

•ухудшение 53,33

73,34

*

Основная группа(п=Э0)

Контрольная группа(п=Э0)

*t=2,451;p<0,05 Отмечено положительное влияние пробиотиков насостав кишечной палочки(рис. 5.2)

(*

102 Рис. 5.2Динамика количественногосостава Е.coli в процессе коррекции (в % отчисла обследованных)

1 0

'

0 0

_

3 0

.

М

вменений

20,00

26,67

Вулучшение

•ухудшение 60,00

Основнаягруппа (п=30)

53,33

Контрольная группа (п=30)

Улучшение количественного состава эшерихий наблюдалось более, чем у половины обследованных - у 18реконвалесцентов, леченных фло­ рином форте,и16- леченных бифидумбактерином форте,у большей час­ ти - до нормального содержания (по 10 человек). Исходные нарушениясо­ ставаЕ.coli вотдельных случаях сохранились:восновнойв 10,00±5,48%и в контрольнойгруппе в 13,33±6,21%.Ухудшение количественного состава, впервые выявленное по завершении лечения, отмечено у 3 пациентов ос­ новнойи6- контрольнойгруппы. Заметное влияниекоррекцияоказала накачественный состав кишеч­ нойпалочки:исчезлигемолитические формыилактозонегативные Е. coliу всех пациентов,укоторых ониприсутствовали до лечения флориномфор­ те - 7человек. Вконтрольнойгруппе гемолитические Е. coli исходно вы­ явлены у 6 пациентов,в динамике у 4 они исчезли, ау 2 их содержание снизилосьдо5-10%.Ухудшением качественного состава кишечнойпалоч­ ки следует считать появление гемолитических формв случаях, в которых они ранее невстречались (1- в основной,4- в контрольной группе). В

103 большинстве случаев отмечено положительное влияние пробиотиков на распространенность слабоферментирующих эшерихий (рис. 5.3).

Рис. 5.3 Динамикавыявления формЕ. соНсо сниженной фермента­ тивной активностью(в%отчислаобследованных) тснижение

42,11

Основнаягруппа (п=30)

14,29

42,86

Контрольнаягруппа (п=30)

Нескольколучшие результаты получены после применения флорина форте. Впервые выявлены слабоферментирующие формы у 6 реконвалесцентов основнойи8- контрольной группы, у некоторых в сочетании сге­ молитическими формамиЕ. coli. Как следуетизтаблицы 5.12, распространенность кишечной палочки с измененной ферментативной активностью у обследованных обеих групп статистически не различалась. Однако выявлены достоверные различия в распространенности эшерихий с гемолитической активностью - у полу­ чавших флоринфорте онивстречались значительно реже.

104 Табл. 5.12 Распространенностькишечной палочки сизмененной ферментативнойактивностью игемолитическими свойствами послелечения Е.coli

Основная группа

Контрольная группа

Достоверность

абс

%

абс

%

t

Р

12

40,00±8,94

6

20,00±7,30

1,733

>0,05

более 40%

5

16,67±6,80

10

33,33±8,61

1,519

>0,05

Лактозонегативные

0

0

0

0

Гемолитические

1

3,33±3,28

6

20,00±7,30

2,084

<0,05

0

0

1

3,33±3,28

со сниженной ферментативной активностью от 11%до 40%

втом числе свыше 40%

Докоррекциикачественные и/иликоличественные нарушенияЕ. coli наблюдались у 96,67±3,28% реконвалесцентов основной группы, преиму­ щественно сочетанного характера. Врезультателеченияфлориномфортеу трети пациентов состав эшерихий нормализовался (36,67±8,80% против исходных 3,33±3,28%, t=3,543;р<0,001). Аналогичного влияниябифидумбактерина форте на количественно-качественный состав Е. coli выявить не удалось (рис. 5.4).

4Динамикаколичественныхикачественныхнарушений £ впроцессекоррекции (в% отчислаобследованных)

Основнаягруппа(п=30)

Л 3,33

36,67 В нарушения

Iнорма

96,67

63,33

До коррекции

Послекоррекции

Контрольнаягруппа(п=30)

4

20,00

13,33 Q нарушения

Iнорма

80,00

86,67

Докоррекции

Послекоррекции

106 Исходное состояние лактобактерий характеризовалось нормальным содержанием у большинства реконвалесцентов (табл. 5.13). В результате коррекции в обеих группах в одинаковом проценте случаев — 26,67±8,07% - произошло повышение их содержания до нормы. У 11 реконвалесцентов (4изосновнойи7изконтрольнойгруппы) выявленоснижение количества лактобактерий на 1порядок, в связи с чем общие исходные показатели не существенно отличались отрезультатовпоокончании коррекции. УПМв процесселечения исчезла вовсех случаях ее исходного обна­ ружения. Но в контрольной группе у 3 обследованных она появилась: у одного- протей (lg=8,41),у двоих - энтерококки(lg—8,06-7,10). Изменения в процесселечения, касающиеся отдельных представите­ лей нормофлоры кишечника,характеризовали в целом картинумикробио­ ценоза под влиянием пробиотиков. Отмечено достоверное повышениепо­ казателя логарифма числа микробных клеток бифидобактерий, атакже не­ который эффект стимуляции роста Е. coli у пациентов, получавших фло­ рин форте (табл. 5.13).Повышениеуровня кишечных палочек в контроль­ ной группе отмечено кактенденция (без статистического подтверждения). Уровень лактобактерий в основной группе имел тенденщпо к большему повышениювсравнениисконтролем.

Табл.5.13Средниепоказателиколичества бифидо-,лактобактерий икишечной палочки до ипослекоррекции (влогарифмахКОБ/г) Контрольнаягруппап=30

Основнаягруппап=30 До Микрофлора

До

После

Достоверность коррекции

коррекции коррекции

Бифидо бактерии

Лакто бактерии

Е.coli

t

Р

После коррекции

Достоверность t

Р

6,53±0309

6,87±0,09

2,68

<0,05

6,77±0,08

6,73±0,08

0,35

>0,05

6,70±0,10

6,83±0,07

1,07

>0,05

6,67±0,09

6,70±0,09

0,24

>0,05

8,33±0,08

8,52±0,02

2,38

<0,05

8,33±0,08

8,49±0,03

1,88

>0,05

V

108 Эффективность коррекции дисбиоза кишечника флорином форте можноиллюстрироватьклиническимпримером. БольнойА., 39 лет, частныйпредприниматель, госпитализирован 24.08.2002г на 2 день болезнис жалобамина повышение температуры, слабость,головнуюболь, снижениеаппетита,тошноту, однократную рвоту, схваткообразные боли в нижнейполовине жшвота, жидкий стул до 10раз всутки с примесью слизиикрови. Больной связывает заболева­ ниесупотреблением некипяченой воды изколодца, сырого молока, немы­ тых овощей ифруктов. Состояние припоступленииудовлетворительное, температура 39"С, определяется болезненность в нижней половине жи­ вота, спазмированная сигмовидная кишка. В общем анализе крови Эр.-4,8- 10й/л, НЬ- 160г/л, 1-7,2- 109/л, э-0%, п-5%,с-57%, л-30%, м8%,СОЭ—9жи/час. Вкопрогралше: калжидкий, спримесью слизи, L— 1012, Эр.- 5-7, растительная клетчатка - 1-2,мышечныеволокна безисчерченности - 3-5, дрожжевыегрибы ++, йодофильиая флора +в поле зрения. Диагностирована острая дизентерия, гастроэнтероколитическая форма, средней тяжести (клинико-эпидемиологически). Проводшось лечение: норфлоксацин по400мг2раза вдень,викасол, белластезин, мезим форте, внутривенно капельноацесолъ 400,0, физ.раствор 400,0, гемодез 400,0. Через суткинормализовались температура иобщее самочувствие, болии диарейный синдром сохранялись в течение 4 дней. Позавершении лечения наступило клиническое выздоровление. Вкопрогралше патологии не выяв­ лено. Бактериологический посев кала отрицательный. РИГА сдизенте­ рийнымисальмонеллезнымдиагностикумомдвукратноотрицательная. Результаты исследованияна дисбгюз кишечника после выписки, спустяпеделю от нормализации стула:Е.coli — 380млнКОЕ/г, со слабо­ ферментативными свойствами - 20%, с гемолитическими свойствами -

109 7

7

10%,бифидобактерии - 10 КОЕ/г, лактобактерии - 10 КОЕ/г. Заключе­ ние: дисбиозкишечника IIIстепени. Выявленные нарушения микрофлорыкишечника какими-либо клини­ ческимипроявлениямине сопровождались. С целью коррекции дисбиозаназначен флоринфортепо2порошка3 раза всутки втечение 10дней. Побочныхреакцийнаприем препарата не отмечалось.Спустя2 недели после завершениялечения,проведенокон­ трольное исследованиемикрофлоры кишечникана дисбиоз: Е. coli —320 млпКОЕ/г, со слабоферментативными свойствами —5% (нормадо 10%), бифидобактерии-10 КОЕ/г, лактобактерии—10 КОЕ/г. Заключение: отклоненийвсоставемикрофлоры не выявлено. При исходноглубоком дисбиозе кишечника лечение флориномфор­ те позволило добиться полной нормализации кишечной микрофлоры у данногопациента. Результативность коррекции дисбиоза кишечника бифидумбактериномфортеиллюстрируетследующийклиническийпример. Больной Ф., 21 года,рабочий ООО «Иптранс», госпитализирован 02.04.2003г на 3 день болезнис жалобамина повышение температуры, слабость,снижениеаппетита, тошноту, разлитые боли в животе по­ стоянногохарактера, жидкий стул до 10раз всуткибез патологических примесей. Заболевание связывает супотреблением салата, приготовлен­ ного наканунеи хранившегося при комнатнойтемпературе. Состояние припостутенииудовлетворительное, температура 38,5°С, определяется болезненность по всемуживоту, преимущественно в эпигастрии имезогастрии. В общем анализе крови: Эр.-4,3- 10 /л, НЬ - 138г/л,L 4,2- 109/л,э-1%, п-4%, с-58%, л-34%, м-3%, СОЭ - 12мм/час. В кодо­ грамме:калжидкий,черно-зеленого цвета,крахмалвнеклеточный +++, мышечныеволокна +,растительная клетчатка +, дрожжевыегрибы++.

по Диагностирована пищевая токсикоинфещия, гастроэнтеритическая форма, среднетяжелое течение. Проводилась патогенетическая терапия - внутривенно капелъно ацесоль 400,0, физ.раствор 800,0, обильное пи­ тье,белластезин, активированныйуголь,мезимфорте.Через сутки нор­ мализовалась температура, тошнота и болив эпигастрии сохранялись 2 дня, диарейныйсиндром —3 дня.Позавершениилечениянаступило клини­ ческое выздоровление. Бактериологический посев кала отрицательный. РИГА с дизентерийным и сальмонеллезным диагностикумом двукратно отрицательная. Результатыисследования на дисбиоз кишечникапосле выписки, спустя неделюотнормализации стула:Е. coli- 105млнКОЕ/г, Proteusvulgaris- 35%, бифидобактерии- 10 КОЕ/г, лактобактерии— 10 КОЕ/г. Дисбиотические сдвиги в составе микрофлоры кишечника какимилибо клиническими проявлениями не сопровождались. С целью коррекции дисбиозаназначен бифидумбактерин фортепо2порошка3раза всуткив течение 10дней. Побочныхреакцийнаприемпрепаратане наблюдалось. Спустя 2 педели после завершения курса пробиотика, проведено контрольное исследование на дисбиоз кишечника: Е.coli-370млнКОЕ/г, 7

7

бифидобактерии — 10 КОЕ/г, лактобактерии -10 КОЕ/г. Заключение: дисбиоз1степени. В результате лечешш бифидумбактерином форте произошлозначи­ тельное улучшение микробиоценоза: нормализовался состав Е. coli, воз­ рослосодержание бифидобактерии,исчезлаУПМ. Результаты бактериологического обследования пациентов по окон­ чании приема пробиотиков продемонстрировали положительную динами­ куизучаемыхпоказателейвобеихгруппах(табл. 5.9,5.14;рис.5.5)

Ill Табл. 5.14 Дисбиозкишечника послекоррекции пробиотиками Основная группа

Степень

Контрольная группа

дисбиоза

абс

%

абс

%

Норма

2

6,67±4,56

0

0

I

9

30,00±8,37

6

20,00±7,30

П

18

60,00±8,94

15

50,00±9,13

III

1

3,33±3,28

9

30,00±8,37

Итого

30

100,00

30

100,00

Рис. 5.5 Динамика выраженности дисбиоза кишечника у реконвалесцентов после ОКИпри коррекции флоры флорином форте ибифидумбактерином форте

А. Основная группа:

Б. Контрольная группа:

Dнорма • Iстепень ПНстепень • IIIстепень

Исходные После данные

v

коррекции

Исходные данные

После коррекции

112 Через 2недели по завершении лечения умеренные отклонения в со­ ставе микрофлоры на уровне дисбиоза I-1I степени (в2 случаях сполной нормализацией биоценоза) в основной группе выявлены у абсолютного большинства пролеченных (96,67±3,28%). В контрольной группе — в 70,00±8,37% случаев. В целом дисбиоз не выше II степени в основной группе встречался достоверно чаще в сравнении с контролем: г=2,96; р<0,01. Дисбиоз IIIстепени выявленвосновнойгруппе лишьу одного па­ циента (3,33±3,28%), в контрольной - у 9 (30,00±8,37%), достоверность высокая:t=2,96; р<0,01. Положительная динамика состояния микрофлоры отмечена у 19 че­ ловек основнойгруппы и 11- контрольной(рис. 5.6). Рис. 5.6Динамикасостояния микробиоценозакишечника впроцессекоррекции

63,33

Основнаягруппа

Контрольная группа

Выраженноеулучшение - сдинамикойотIIIстепени дисбиоза к I, либоот II- IIIкнормализациимикрофлоры- отмечено у7человек, про­ леченных флорином форте (23,33±7,27%), и у 2, пролеченных бифидум­ бактерином форте (6,67±4,56%). Умеренноеулучшение - сдинамикойна 1 ступень (от IIIкIIиотII кI)- наблюдалось в 12случаях в основной (40,00±8,94%) ив9- вконтрольной группе (30,00±8,37%). Исходная сте­ пень микробиоценоза сохранилась у 11пациентов, принимавших флорин форте (36,67±8,80%) и у 15, пролеченных бифидумбактерином форте (50,00±9,13%). Однако придетальной оценке состояния микрофлоры у этих пациентоввсе же отмечены элементы эффективностикоррекции про-

113 биотиками.В половине случаев (13) с одинаковой частотой в группах (7 и 6) наблюдались увеличение количества бифидобактерий (5), лактобактерий (9) инормализация состава Е. coli (7).В контрольнойгруппе у 4паци­ ентов (13,33±6,21%) наблюдалось ухудшение состава микрофлоры за счет появления гемолитической Е. coli (2),протея или энтерококка(2). Двое из их числа имели сопутствующие фоновые хронический гастрит илиязвен­ ную болезнь желудка,а у одного изних стойкие функциональные наруше­ нияЖКТнаблюдались в постгоспитальном периоде, в связис чем коррек­ ция ему проводилась удлиненным курсом бифидумбактерина форте. В ос­ новной группе отрицательной динамики микробиоценоза кишечника не отмечено. Не выявленозависимости эффективностипробиотиков от нозологии ОКИ, равно какуспех коррекции не был взаимосвязан с характером лече­ ния в остром периоде болезни (табл. 5.15). То есть, коррекция дисбиоза кишечника определялась пробиотиками, используемыми в реконвалесценции ОКИ, и более эффективным оказался бифидо- и лактосодержащий препарат флорин форте.

114 Табл.5.15 Результатыкоррекции дисбмозакишечника пробиотиками взависимости отлечения воструюфазуОКИ \Лечение

Антибактер. средства,

Бифидумбактерин

Патогенетич.

форте, п=9

терапия, п=9

п=42 дисбиозу

абс.

%

Итого, п=60

абс.

%

абс.

%

Улуч­ шение: на2 ступе­

5

11,90±5,00

2

22,22±14,70

2

22,22±14,70

9

16

38,10±7,49

2

22,22±14,70

3

33,33±16,67

21

19

45,24±7,68

4

44,00±17,55

3

33,33±16,67

26

2

4,76±3,28

1

11,12±11,12

1

11,12±11,12

4

ни на 1 ступень без изме­ нений сухуд­ шением

С целью оценки эффективностикоррекции нарушений микробиоце­ ноза кишечникапосле ОКИфлориномфорте ибифидумбактерином форте результаты нашегоисследования сопоставлены сданными,полученнымив нашейклиникеЕ.Р.Корвяковой,приотдаленном наблюдении втечение го­ да засостоянием микрофлоры кишечникау переболевших ОКИбезсоот­ ветствующей коррекции. Известно, что дисбиотические нарушенияпри устранении обусловливающих ихфакторов постепенно компенсируютсяв ходе саногенеза с восстановлением кишечной микрофлоры.Это были па-

115 циенты, которые обращались за консультацией в связи сдисфункциейки­ шечника и помере улучшения самочувствия уходили из поля зрения. Ис­ следование микробиоценоза кишечникапроводилось непосредственно по­ сле перенесенных ОКИв ближайшие 2 недели, спустя 1-2 месяца, что по­ зволило намиспользовать их результаты для сопоставления снашими,ив более поздниесроки(табл.5.16). Как видноизтаблицы, непосредственно после ОКИ(до 14дня)у аб­ солютного большинства реконвалесцентов наблюдался дисбиоз Н-Шсте­ пени: почти с одинаковой частотой у наших пациентов ис преобладанием выраженных нарушений— IIIстепень- висследовании Е.Р.Корвяковой,но без статистических отличий. То есть по исходным данным сопоставление было возможно. В ходе естественных восстановительных процессов (ис­ следования Е.Р.Корвяковой)втечение последующих 1-2 месяцев реконвалесценциисоотношениепациентовсдисбиозом IIиIIIстепениизменилось - у большей части стал выявляться дисбиоз II степени (60,00±16,33%). Улучшение кишечной микрофлоры наблюдалось у пятой части реконва­ лесцентов.

Табл.5.16Степеньдисбиозавреконвалесценции ОКИ входе коррекцииипри ееотсутствии Сравниваемыегруппы

До коррекции

после коррекции

степеньдисбиоза норма

I

II

III

основная, п=30

-

3,33±3,28

46,67±9,11

50,00±9ДЗ

контрольная, п=30

-

6,67±4,56

50,00±9,13

43,33±9,05

основная, п=30

6,67±4,56

60,00±8,94

3,33±3,282,3

контрольная, п=30

-

20,00±7,30

50,00±9ДЗ

30,00±8,37

12,50±8,54

25,00±11,18 62,50±12,50

-

до 14дней без коррекции

2месяца

-

t=2,058, р<0,05;

2

2 60,00=Ы6,33 40,00±16,33

64,29±13,29 28,57±12,533

7ЛШМ1

-

7-12 мес.

1

-

-

3-6 мес.

зодадз

30,00±15,28 60,00±16,33

t=2,199, р<0,05;

*v

3

10,0±10,0

t=l,948, р>0,05.

>^

117 В эти же сроки в процессе коррекции микробиоценотических сдви­ гов пробиотиками у 2 реконвалесцентов состав микрофлоры полностью нормализовался, у четверти обследованных (15 из 60 — 25,00±5,59%) его шменения соответствовали дисбиозу Iстепени ичуть более чем у полови­ ны (33 из 60 пациентов)- II степени.В целом положительные сдвиги всо­ ставе микрофлорыподвлияниемпробиотиковотмечены вполовинеслуча­ ев. Наиболее выраженным эффектом восстановлешшя кишечного микро­ биоценоза обладал флорин форте - пробиотик, содержащий бифидо- и лактобактерии. В периоде отдаленной реконвалесценции, спустя 3-6 месяцев после ОКИ, тенденция естественного восстановления микробиоценоза продол­ жилась. Уменьшилась доля значительных нарушений—дисбиоза IIIстепе­ ни, в отдельных случаях стал определяться дисбиоз I степени, преобла­ дающим оставался дисбиоз II степени. Однако состояние микрофлоры в эти сроки не оказалось лучше, чем достигнутое в ходе коррекциипробио­ тиками к 2 месяцу реконвалеценции. Оно было близким по степени дис­ биоза у реконвалесцентов, пролеченных бифидумбактерином форте. Но в ходе естественного саногенеза для этого потребовались дополнительные месяцы. Особенно наглядны недостаточные возможности микрофлоры к ес­ тественному восстановлению после ОКИпри сравнении срезультатами ее целенаправленной коррекции в ранние сроки флорином форте. Это под­ тверждается статистическими различиями частоты обнаружения нормаль­ ногосостояниямикрофлоры,дисбиоза Iстепениивыраженных нарушений - дисбиоз IIIстепени в процессе коррекциив сравнении с позднейреконвалесценциеи при естественном ее течении. Только на исходе 7-12 месяца реконвалесценции состояние микрофлоры приблшилось к тем показате­ лям, которые врезультате коррекции флорином форте были достигнуты в ранниесроки- 2 месяца.

118 Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности кор­ рекции нарушений микрофлоры кишечникапосле ОКИпробиотикамидля ускоренияпроцессов сшюгенеза. Заключение поразделуисследования Проведена коррекциядисбиоза кишечникапосле ОКИ- дшентерии, сальмонеллеза, ПТИ- в раннем постгоспитальном периоде пробиотиками флорин форте и бифидумбактерин форте. Группы реконвалесцентов, по­ добранные для коррекции, были сопоставимы по нозологии ОКИипрово­ димойтерапиив остром периоде болезни, возрастно-половому составу па­ циентов, частоте сопутствующих заболеваний и исходной картинемикро­ биоценоза кишечника. У большинства пациентов лечение пробиотиками проводилось при стойкой клинической ремиссии, в 10 случаях - на фоне возникших послевыпискифункциональных нарушений,преимущественно связанных сфоновымизаболеваниямиЖКТ. Пробиотикикупировали кли­ ническую патологию, флорин форте - в более короткие сроки (с высокой степенью достоверности - t=ll,89; р<0,001). Сравнительный анализ со­ стояния микробиоценозакишечника- исходного и полученного в процес­ се коррекции пробиотиками- позволяет сделать вывод обэффективности флоринафорте ибифидумбактерина форте.Эффективностькоррекции оп­ ределялась составом биопрепарата. У флорина форте -бифидосодержащего пробиотика, обогащенного лактобактериями, - она была более выра­ женной. У 40% пациентов наблюдалось увеличение содержания бифидобактерий, более чем у половины - улучшение количественного состава кишечной палочкисвосстановлением ее ферментативных свойств, вовсех случаях исходного обнаружения - исчезновение УПМ и в ряде случаев рост уровня лактобактерий. Улучшение в картинемикрофлоры кишечника отмеченопочтив /зслучаевкоррекщшфлориномфортеиболее чем в /з бифидумбактерином форте. Положительное влияние пробиотиков на со­ стояние микрофлоры кишечника обнаружено даже в случаях диагностики

119 дисбиоза прежней выраженности (степени). У половины этих пациентов наблюдалось улучшение состава отдельных представителей микрофлоры или в сочетании: бифидобактерий, лактобактерий, Е. coli. Вероятно, для достижения полноценной коррекции в этих случаях требуется продление курса лечения. Назначение пробиотиков флорина форте и бифидумбактерина форте после перенесенных ОКИпозволило добиться в ршшие сроки реконвалесценции такого состояния микрофлоры кишечника,которое при естественном течениипроцессавозможнолишьк6-12 месяцу. Результаты наших наблюдений позволяют утверждать, что коррек­ ция кишечной микрофлоры бифидо- и лактосодержащими препаратами в периоде реконвалесценции после ОКИрациональна как в отношениикли­ нических проявлений,так и в плане формированиятенденции к нормали­ зации микробиоценоза. Наиболее эффективно применение бифидо-илактосодержащего препарата флорина форте, способствующего восстановле­ ниюуровня бифидо-илактобактерий и оказывающего также положитель­ ноевлияниенарост нормальных кишечных палочек.

120 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Состояние микробиоценоза кишечника при ОКИ имеет существен­ ное значение напротяжении всего заболевания. Очевидно, любуюнозоло­ гическую форму кишечных инфекции можно рассматривать как острый дисбиоз кишечника. Это необходимо учитывать и в начале заболевания, когда возможна своевременная коррекция микробного дисбаланса, и на последующих этапах, приреабилитационномведенииреконвалесцентов. Использование пробиотиков на разных этапах ОКИ позволило вы­ явить их клиническую эффективность. Применениев качестве единствен­ ного средства этиотропного воздействия в остром периоде ОКИбифидумбактерина форте позволило оценить его возможность купировать клиниче­ ские проявления,предупреждать пролонгированное течение болезни, раз­ витие осложненийибактерионосительства, что определяет основную цель лечения любого инфекционногопроцесса. Независимо от этиологииОКИ, бифидумбактерин форте приназначениис 1-3 дней болезни способствовал сокращению продолжительности лихорадочного и диарейного синдромов с нормалшацией самочувствия и ранним клиническим выздоровлением большинства пациентов (88,89%придюентерии и78,26%при сальмоиел­ лезе) к 3-5 дню лечения с элиминацией возбудителя. При лечении анти­ биотиками и нитрофуранами средние показатели продолжительности ли­ хорадки идиареи придюентерии и сальмоиеллезе ирвоты приПТИбыли достоверно больше. Клиническое выздоровление в результате антибакте­ риального лечениянаступало позже- на5-12 день. Принимая во внимание диаметрально противоположный механизм действия пробиотиков и антибактериальных средств на макроорганизм, безусловной причинойвыявленных различий течения ОКИмы сочли про­ водимую этиотропную терапию. Используемые антибактериальные препа­ раты, наряду с воздействием на патогены, оказывают негативное влияние насимбионтную флору кишечника,подавляя ее барьерную функциюина­ рушая естественные защитные механшмы макроорганизма. Это и могло

121 способствовать более продолжительному течению дизентерии и сальмо­ неллеза. Принципиальнодругая ситуация складывается при применении пробиотиков (в нашейработе - бифидумбактерина форте). В связис высокой колонизационной способностью бифидобактерип обладают выраженной антагонистической активностью в отношении патогенной и условнопатогенной микрофлоры,создавая условия для санацииорганизма. Наряду с этим,осуществляя нротеолиз эндотоксинов,аллергенов иантигенов, би­ фидобактерип обусловливают детоксицирующее воздействие. Путем вы­ работки субстанций, оказывающих морфокинетическое действие, -норма­ лизуютмоторную функциюкишечникаипищеварение[28]. На основании вышеюложенного мы сочли оправданным использо­ вание бифидумбактерина форте в качестве этиотропного средства при среднетяжелых и легких ОКИ. Условием достижения оптимальных ре­ зультатов лечения следует считать его назначение вранние сроки болезни дляраннеговытесненияпатогенов исанацииорганизма. Для рассмотрения возможного влияния перенесенных ОКИ на со­ стояниемикробиоценозакишечникав постгоспиталыюм периоде намипо­ добраны пациенты с минимальной вероятностью его фоновых преморбидных измененийподвоздействием каких-либодругихфакторов. Нарушения микрофлоры кишечника выявлены у всех реконвалесцентов. Доминирующим признаком было снижение количества бифидобактерий,вбольшинстве случаев—всочетаниисколичественными икаче­ ственными изменениямиЕ. coli — снижением ферментативной активности и появлением гемолширующих форм. В ряде случаев картина дисбиоза дополнялась снижением лактобактерий иналичием УПМ: протей,энтеро­ кокки, цитробактер, грибы рода кандида идр. и их ассоциации. Выявлен­ ные изменения у большинства переболевших соответствовали почти с одинаковойчастотой Н-Шстепенидисбиозакишечника.

122 Однако формальная принадлежность конкретных измененийкопре­ деленной степени дисбиоза, ограниченная рамками классификации,непо­ зволила отразить особенности выявленных различий в кишечном микро­ биоценозе, связанных с этиотрошюй терапией в острую фазу ОКИ. После лечения бифидумбактерином форте дисбиоз III степени характеризовался снижением бнфидобактерий не ниже 10 КОЕ/г,иизменениямив составе Е. coli с появлением ее «патологических» форм. Для дисбиотических шменений после антибактериальной терапии, определяемых тоже как III степень,был характерен широкийспектр нарушений нормофлоры. Прежде всего обращало насебя вниманиеболее выраженное сшгжение бнфидобак­ терий - до 10б КОЕ/г. Этому сопутствовали не только количественнокачественные измененияЕ. coli, нотакже снижение лактобактерий инали­ чие УПМ. На основании этого можно заключить, что бифидумбактерин форте,непредупреждая развитиядисбиоза кишечникавходе ОКИ,тем не менееоказывает некоторое стабилизирующее влияниенамикрофлору. Принимаяво внимание,чтодисбиоз кишечникаможет стать патоге­ нетическим фактором в развитии различных патологических состояний, прежде всего функциональных заболеванийЖКТи,вчастности СРК,про­ ведение своевременной коррекциимикрофлорыявляетсяоднимш условий предупреждения их возникновения. На исходных этапах формирования функциональной патологииЖКТневсегдаобнаруживается корреляциясо степенью дисбиотических изменений. У всех пациентов, взятых под на­ блюдение с целью коррекциидисбиоза кишечника,острая фаза кишечных инфекций завершилась в раннем постгоспитальном периоде стойкой кли­ ническойремиссией и,вместе стем,-формированием постинфекционного дисбиоза. У части изнихвамбулаторном периоде,безвидимойвзаимосвя­ зи свыраженностью дисбиотичсской картины,появилисьфункциональные расстройства ЖКТ. Поэтому коррекция микробиоценоза, на наш взгляд, показана при любой выраженности его нарушений: при дисбиозе 1-Й сте­ пени - с целью повышенияроста нормофлоры и предупреждения размно-

123 жения УПМ, при дисбиозе III степени - как экстренная мера подавления УПМивосстановления бифидо- илактобактерий. Проведена коррекция постинфекционного дисбиоза кишечника бифидумбактсрином форте и флорином форте — новым пробиотиком на ос­ нове бифидо- и лактобактерий, у большинства пациентов при стойкой клинической ремиссии, а в 10 случаях - на фоне возникших в амбулатор­ ном периоде функциональных нарушениях ЖКТ. На этапе клинического наблюдения отмечена большая эффективность флорина форте. Функцио­ нальные нарушения ЖКТв результате лечения флорином форте были ку­ пированы в короткие сроки- за 3-5 дней лечения. Прииспользованиибифидумбактерина форте также была достигнута клиническая ремиссия, но для достижения положительного эффекта потребовалось более продолжи­ тельное лечение— 12-15 дней (р<0,001). Наиболее информативные данные о ходе коррекции получены при сравнительном анализе исходного состояния микрофлоры кишечникапо­ сле ОКИи полученного в результате применения пробиотиков. Выявлена положительная динамика состояния микрофлоры у 63,33% пациентов,ле­ ченных флорином форте,иу 36,67%-бифидумбактерином форте. Эффек­ тивность коррекцииопределялась составом препарата и была более выра­ женнойу флоринафорте. Этовыражалось, прежде всего, вувеличении со­ держания резидентной микрофлоры -бифидобактерий, в улучшении коли­ чественного состава кишечной палочки с восстановлением ее фермента­ тивных свойств, исчезновенииУПМ во всех случаях исходного обнаруже­ ния иу ряда пациентов— росте уровня лактобактерий. Дажевтех случаях, где достигнутая степень дисбиоза соответствовала исходной, обнаружено позитивное влияние коррекции. Оно выражалось у половины таких паци­ ентов в улучшении состава отдельных представителей микрофлоры или в сочетании. Вероятно, вэтих случаях для достижения полноценной коррек­ ции микробиоцеиоза кишечника необходимо продлить курс лечения про­ биотиком.

124 В подтверждение высокой эффективности флорина форте следует также указать, что в ходе коррекциимикробиоценоз кишечникав периоде реконвалесценции ОКИ (2 месяца) соответствовал тому состоянию, кото­ рое в ходе естественного восстановления наступает лишь к 7-12 месяцу после перенесенных ОКИ. С одной стороны, это характеризует выражен­ ную результативность применения флорина форте, а с другой, - недоста­ точные возможности микрофлоры кишечника к естественному восстанов­ лению после ОКИ. Это диктует необходимость ее целенаправленной кор­ рекциив ранние сроки с целью профилактики возможнойпостинфекцион­ нойпатологииЖКТ.

125 ВЫВОДЫ Применение бифидумбактерина форте в ударных дозах в остром пе­ риоде кишечных инфекций способствует нормализации клинических показателей— исчезновению явлений интоксикациии нарушений сту­ ла - в болееранние срокив сравнении с общепринятым антибактери­ альнымлечением. У пациентов, перенесших ОКИ - острую дизентерию, сальмонеллез, ПТИ, через 1-2 недели после нормализации стула выявлены наруше­ ния микробиоценоза кишечника: дисбиоз I-II степени со снижением уровня бифидо-илактобактерий у 56,63%, IIIстепени— у 43,37%реконвалесцентов. После антибактериальной терапии дисбиотические изменениякишеч­ ника характеризуются широким спектром сочетанных нарушений нормофлоры - выраженным снижением резидентных микроорганиз­ мовиразмножениемУПМ. Оправдано применение биопрепаратов флоринафорте и бифидумбак­ терина фортевраннейреконвалесценции ОКИдля коррекциидисбиоза с целью ускорения процессов реабилитации переболевших. Наибо­ лее эффективноиспользование бифидо-илактосодержащего препара­ та флоринафорте, способствующегоранней клиническойремиссии, а также раннему восстановлению резидентной кишечноймикрофлоры в63,33%случаев.

126 ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным острыми кишечными инфекциями (острой дшентерией, сальмонеллезом, ПТИ)со среднетяжелым и легким течением, целесо­ образно назначать в качестве этиотропного средства бифидумбактерин фортев ударных дозах: в первыйдень по50 доз 3 раза с интерва­ лом в 2 часа, в последующие дни -по30 доз 1раз в день. Общаяпро­ должительность лечения - 5 дней. Условием эффективногопримене­ ния бифидумбактерина форте является его назначениевранниесроки —оптимальновпервыедвадняболезни. 2. Реконвалесцентам ОКИ(острой дизентерии, сальмонеллеза, ПТИ) ре­ комендуется проведение обследования накишечныйдисбиоз ипосле­ дующей коррекции выявленных нарушений с целью предупреждения развития функциональныхнарушенийЖКТ,втомчислеСРК. 3. В периодереконвалесценцииОКИв первыедниили 1-2 недели после купирования диарейного синдрома целесообразно назначение бифидосодержащих пробиотиков:бифидумбактерина фортеилиновогопо­ ликомпонентного препарата, обогащенного лактобактериями, - фло­ ринафорте.Данныебиопрепараты назначаются поединой схеме: по2 порошка 3раза в сутки в 50,0мл кипяченойводы комнатнойтемпера­ туры через 2 часа после еды. Общая продолжительность лечения - 10 дней.

127 УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алабова СМ. Частота острых кишечных инфекций,вызванных пред­ ставителями условно-патогенной флоры у детей / СМ. Алабова, М.Х. Урусмамбетова, М.В. Карданова //Актуальные вопросыинфекционной патологии у детей: материалы II конгр.педиатров-инфекционистов Рос­ сии.- М.,2003.- С 4. 2. Алиева Э.И.Патогенетические механизмы заболеванийтолстой кишки/ Э.И.Алиева// Педиатрия.- 2002.- № 5.- С.87-92. 3. Антибиотикорезистентность Salmonella typhi и Shigella Flexneri /Д.Р. Ахмедов [и др.] //Проблема инфекциив клинической медицине: науч. конф. иVIII съезд Итало-Рос.о-ва поинфекционным болезням.— СПб., 2002.-С. 26-27. 4. Антимикробная резистентность шигелл Смоленской области в 19981999 гг / Л.С. Страчунский [идр.] // Клинич. микробиология и антимик­ робнаятерапия.- 2000.- Т.2,№ 2.- С.65-69. 5. Ардатская М.Д. Днсбактериоз кишечника: современные аспекты изуче­ нияпроблемы,принципыдиагностики илечения/ М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин,О.Н.Минушкин//Терапевт, арх. - 2001. -№ 2.- С.67-72. 6. Ахметова Л.И. Чувствительность к антимикробным препаратам штам­ мов шигелл исальмонелл, выделенных в Екатеринбурге / Л.И. Ахмето­ ва, СМ. Розанова //Клинич.микробиология и антимикробнаятерапия. -2001. - Т . 3,№ 2.- С 58-62. 7. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта / А.И. Парфенов [и др.]//Терапевт, арх.- 2000.- Т.72,№ 2.- С.64-66. 8. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия больных острыми ки­ шечными инфекциями / В.Б. Белобородов, Ю.С Алятин // Consilium medicum.-2001. -Т.4, № 6.- С .295-298. 9. Бельмер СВ. Антибиотик-ассоциированный днсбактериоз кишечника / СВ. Бельмер//Рус.мед.журн. - 2004.- Т. 12,№3.- С.148-150.

128 10. БилибинА.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии иклиникечеловека/А.Ф. Билибин//Клшшч. медицина.— 1970. —Т.48, № 2 . - С . 7-12. 11. Бифидумбактерин фортеввысокихдозахипробифорвлечениидетей с острымикишечнымиинфекциями/В.П.Киселев [идр.] //VIII Рос.Нац. конгр.«Человек илекарство». - М.,2001.—С.248. 12.Бовдаренко В.М. Дисбиозы и препараты с пробнотической функцией / В.М. Бондаренко,А.А. Воробьев // Жури, микробиологии,эпидемиоло­ гии,иммунологии.- 2004.- №1.- С.84-92. 13. БондаренкоВ.М. Дисбиозы кишечникау взрослых /В.М. Бовдаренко, Н.М.Грачева, Т.В.Мацулевич. -М.:КМК Scientific Press, 2003. - 220 с. 14. Влияниепробиотиков ибиотерапевтических препаратов на иммунную систему организма-хозяина / В.М. Коршунов [и др.] // Педиатрия. 2002.-№5.-С. 92-100. 15.Влияние этиотропной терапии на микрофлору кишечника больных брюшнымтифом/ С.Д. Бурова [идр.] // Проблема инфекциивклиниче­ скоймедицине: науч. конф. иVIII съездИтало-Рос. о-ва по инфекцион­ нымболезням.- СПб.,2002.- С.59-60. 16. Вовк Е.И. Диагностика и лечение диареи путешественников / Е.И. Вовк//Лечащий врач.- 2004. -№ 4.- С.64-67. 17. Вовк Е.И.Острые кишечные инфекциив практике врача скорой меди­ цинской помощи/Е.И.Вовк, А.Л. Машарова, А.Л. Верткин /Лечащий врач.- 2002.-№1-2. - С. 58-63. 18. Возможность использования препарата альпшатол при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей /В.В. Краснов [и др.] //Педиат­ рия.- 2002.-№3.- С.72-74. 19. Волкова Л.А. Влияние дисбактериоза кишечника на течение вульгар­ ных угрей /Л.А.Волкова, И.Л. Халиф, И.Н.Кабанова //Клшшч. меди­ цина.-2001.-№ 6.-С. 39-41.

129 20. Гранитов В.М. Нарушение микробиоценоза кишечника у больных па­ рентеральными вирусными гепатитами /В.М. Гранитов, И.А. Хорошилова, СВ. Шабанова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002.- № 6 . - С .30-32. 21. Григорьев П.Я. Синдром раздраженной кишки, ассоцшгрованный с дисбактериозом /П.Я.Григорьев, Э.П.Яковенко// Consilium medicum. 2000. - Т.2,№7.- С.305-307. 22. Григорьев П.Я. Эффективность пробиотика пробифор в лечении боль­ ных с хроническими заболеваниями органов пищеварения / П.Я. Гри­ горьев, Э.П. Яковенко,Т.В. Мацулевич // VII Международ, специализи­ рованная выставка «Аптека - 2000»: II Междунар. ассамблея «Новые медицинскиетехнологии».- М.: ОАО «Фармимиекс», ГЕОС,2000.- С. 36-38. 23. Григорьева Г.А. Ассоциированная слечением антибиотикамидиарея и псевдомембранозный колит (диагностика илечение)/ Г.А. Григорьева// Терапевт, арх.- 2001. -№8.- С.75-76. 24. Гриценко В.А. Внекишечные эшерихиозы как междисциплинарная проблема. Нозология,эпидемиология,патогенез / В.А. Гриценко// Эпи­ демиологияиинфекционныеболезни.—2000.-№ 4.- С.49-53. 25. Диагностика антнбиотикоассоциированных колитов, обусловленных Clostridium difficile /В.А. Малов [идр.] // Инфекционные болезни: ди­ агностика, лечение, профилактика: VI Рос.-Итал. науч. конф. — СПб., 2000.-С. 156. 26. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение): руково­ дстводляврачей /Ю.В. Лобзин [идр.]. СПб.:Фолиант,2003. - 254 с. 27.Дисбактериоз кишечника/О.Н. Минушкин [и др.] //Рос. мед. журн. 1999.-№3.-С. 40-44. 28. Дисбактериозы у детей: учеб.пособиедля врачей истудентов/под ред. А.А. Воробьева,С.Г. Пака.- М., 1998.- 60 с.

130 29. Дисбиоз кишечника ичасто болеющие дети /В.Ф. Демин [идр.] //Ак­ туальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы II конгр. педиатров-инфекционистов России.-М.,2003. - С.53. 30. Добрица В.П. Направленное формирование микробиоценоза желудоч­ но-кишечного тракта человека пробиотиками для профилактики и лече­ ния установленных бактериальных, вирусных, кандндозных инфекций, некоторых форм инфекщюшю-аллергических аутоиммунных заболева­ ний и MALT - лимфом / В.П. Добрица, Л.Н. Петров // VI Рос. съезд врачей инфекционистов.- СПб.,2003. - С. 112. 31. Зайцева И.А. Функциональные нарушения пищеварения при острых кишечных инфекцияху детей / И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова, Д.Ю. Ле­ вин//Актуальные вопросы инфекционнойпатологии у детей: материа­ лы IIконгр.педиатров-инфекционистов России.-М.,2003. - С . 66-67. 32. Звягинцева Т.Д. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и перспективы лечения / Т.Д. Звягинцева, Е.И.Сергиенко // Эксперимент, иклинич.гастроэнтерология. - 2003. -№3.- С.70-74. 33. Златкина А.Р. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтеро­ логии /А.Р. Златкина, В.А. Исаков,И.О.Иваников//Рос.журн. гастро­ энтерологии, гепатолопш, колопроктологии - 2001.- № 6.- С.33-39 34. Изменениемикрофлоры кишечниканафонебластоцистозной инвазии / Н.И.Потатуркина -Нестерова [идр.] // Проблема инфекциив клиниче­ скоймедицине: науч. конф. иVIII съезд Итало-Рос. о-ва по инфекцион­ нымболезням.- СПб.,2002.- С. 268-269. 35. Изучение состояния просветной имукозной микрофлоры толстой киш­ ки у больных неспецифическим язвенным колитом /М.В. Добрынин [и др.] // Проблема инфекциив клинической медицине: науч. конф. и VIII съезд Итало-Рос. о-ва по инфекционным болезням. - СПб., 2002. - С. 102-103. 36. Использование больших доз пробиотика бифидумбактерина форте в лечении ОРВИ у детей: клинические и иммунологические результаты/

131 А.А. Воробьев [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004.-№5.-С. 43-46. 37. Исследованиепрепарата—пробиотикабактиспоринадляпрофилактики дисбиоза игнойно-септических осложнений в хирургии / Т.В.Хасанова [и др.] // Клинические перспективы в инфектологии: всерос. науч. конф., посвящ. 125-летию проф. Н.К. Розенберга и 105-летию основа­ ниякаф. инфекц.болезней ВМА. - СПб.,2001.- С .207-208. 38. Калыцщум влечении ОКИ/Г.К. Аликеева [идр.] // VI Рос.съезд вра­ чейинфекционистов.- СПб., - 2003. - С. 9-10. 39. Кишечная микрофлора и сопутствующие заболевания желудочнокишечноготракта у больных хроническими вирусными гепатитами В и С/ А.С. Созинов[идр.] //Журн. микробиологии.- 2002. - № 1.- С.6164. 40. Клинико-микробиологическая характеристика ОКИ с колитическим синдромом / Е.А. Кожухова [идр.] // VI Рос.съезд врачей инфекциони­ стов.-СПб,-2003.-С. 177. 41. Клинико-морфологическаяхарактеристика дгоеитерии /В.М. Борзунов [и др.] //Проблема инфекции в клинической медицине: науч. конф. и VIII съездИтало-Рос. о-ва по инфекционнымболезням.- СПб, 2002. С.26-27. 42. Клинико-морфологическая эффективность больших доз бифидумбактерина форте при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта / Н.М.Грачева [идр.] //TerraMedica.- 1999. -№ 2.- С. 6-7. 43. Клинико-морфологические особенности шигеллеза Флекснера у боль­ ных сотягощеннымпреморбидным фоном/ Н.Д.Юшук [идр.] // Журн. микробиологии.-2002. -№ 2.-С.77-79. 44. Клиническаяэффективность этиотропной терапии пробиотиком «Споробактерин» острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей /А.А. Новокшонов [идр.] // Актуальные вопросыинфекционной

132 патологии у детей. Инфекцияи иммунитет: материалы IIIконгр. педи­ атров-инфекционистовРоссии.—М.,2004.—С. 165-166. 45. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике. Учебное пособие / В.Б. Гриневич [и др.]. СПб.,2003.-37 с. 46. КопаневIO.A. Кишечнаямикрофлора иклиническая картина приаска­ ридозе и энтеробиозе у детей /Ю.Л. Копанев //Клиническиеперспек­ тивы в инфектолопш: Всерос. науч. конф., посвящ. 125-летию проф. Н.К. Розенберга и 105-летию основаниякаф.инфекц.Болезней ВМА. СПб.,2001.-С. 107-108. 47. Корвяков С.А. Изменения кишечной микрофлоры у больных бронхи­ альной астмой / С.А. Корвяков, Д.Р. Ракита // Проблема инфекции в клинической медицине: науч. конф. и VIII съезд Итало-Рос.о-ва по ин­ фекционнымболезням.- СПб.,2002.- С. 167-168. 48. Корвякова Е.Р. Дисбиоз кишечника после бактериальных инфекцийи способы его коррекции: дис. д-ра мед. наук / Е.Р. Корвякова. — СПб., 2001.-251с. 49. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты / Т.К. Корнева//Рос.жури, гастроэнтеро­ логии,гепатологии, колопроктологии.- 1999.- Т . 9,№3.- С .55-60. 50. Коррекцияклинико-лаборных показателей при включении вкомплекс­ нуютерапиюпробифорау детей схронической гастроэнтерологической патологией/ Е.О.Дорошенко [идр.] // Новыетенденции в диагностике, лечении и реабилитации детей в амбулаторных условиях: материалы науч.-практ. конф.-М., 2002.- С.50-51. 51. Коррекция микрофлоры кишечника у больных пожилого возраста / В.Н. Шабалин [и др.] // V Междунар. науч.-практ. конф. «Пожилой больной».-М., 2000.- С .81. 52. Коршунов В.М. Дисбактериозы кишечника/В.М. Коршунов,IT.II. Во­ лодин,Б.А. Ефимов//Детская больница.- 2000. - №1.- С.66-74.

133 53.Коршунов В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры ки­ шечника /В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов,А.П. Пикина //Журн. микро­ биологии.- 2000.- № 3.- С.86-91. 54. Крамарь Л.В. Рационализацияподходов этиотропнойтерапииинвазивнойдиареи у детей / Л.В. Крамарь,В.А. Петров,Н.Л. Матвеева ////Ак­ туальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы II конгр.педиатров-инфекционистовРоссии.—М.,2003.- С . 96. 55. Криптоспоридии у больных острыми кишечными инфекциями / Л.В. Пожалостина [и др.] // Проблема инфекции в клинической медицине: науч. конф. иVIII съезд Итало-Рос.о-ва по инфекционнымболезням. — СПб, 2002.-С. 259. 56. Лазарев А.В. Опыт применения драже ламинолакт «бальзам» в ком­ плексном лечении кишечных инфекций/А.В. Лазарев //VI Рос. съезд врачей инфекционистов.- СПб,2003.—С. 203-204. 57. ЛебедеваО.В. Профилактикадисбиотических измененийу детей /О.В. Лебедева,Т.А. Бажукова // Материалы VIII Всерос. съезда эпидемиоло­ гов,микробиологов ипаразитологов. -М, 2002.- Т . 1.—С. 196-197. 58. Лекарственная устойчивость штаммов Staphylococcus aureus, выделен­ ных у детей с дисбактериозом кишечника / И.В. Николаева [и др.] // Журн. микробиологии.-2001. -№ I.- С . 9-13. 59. Лечение иробиотиками больных острой дгоентерией /В.И. Лучшев [и др.] // Рос.мед.журн. - 2004. -№ 4.- С.22-24. 60. Линева З.Е. Патогенетические мехашсмы дисбактериоза кишечника у больных деструктивным туберкулезом легких /З.Е. Линева, Н.Г. Тяпт1гргянова//Пробл. туберкулеза.—2001. -№2.- С . 13-14. 61. Лобзин Ю.В. Клиника, диагностика и лечение актуальных кишечных инфекций / Ю.В. Лобзин, В.М. Волжанин, СМ. Захаренко. - СПб.: Фо­ лиант, 1999.-187с.

134 62. Лобзин Ю.В. Практические рекомендации поведению пациентов син­ фекционной диареей: (по материалам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней) /Ю.В. Лобзин, СБ. Якушин, СМ. Захаренко // Клинич. микробиология и антимикробнаятерапия. — 2001. - Т . 3 , № 2 . - С 163-182. 63. Лучшев В.И. Дисбактериозы у больных шигеллезами: причины разви­ тия ипути коррекции/ В.И. Лучшев, В.М. Бондаренко, М.З. Шахмарданов// Рос.мед.журн. - 2000.- № 3.- С.35-38. 64. Лыкова Е.А. Эффективность пробифора при хронической гастроэнте­ рологической патологии / Е.А. Лыкова, Т.В. Мацулевич, Е.О.Дорошен­ ко//Материалы IV Всерос. науч. форума «Гастроэнтерология». — СПб., 2002.-С. 237. 65. Мазанкова Л.Н. Перспективы применения споровых пробиотиков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей / Л.Н.Мазанкова, И.С Курохтина //Педиатрия.- 2002.-№4.- С 56-61. 66. Мазанкова Л.Н. ПЦР- диагностика острых кишечных инфекцийу де­ тей /Л.Н. Мазанкова, А.Т. Подколзин, Н.О. Ильина//Актуальные во­ просы инфекционной патологии у детей: материалы II конгр. педиат­ ров-инфекционистовРоссии.-М.,2003.-С. 106. 67. Малов В.А. Псевдомембранозный колит / В.А. Мшюв, С.Г. Пак, Д.В. Беликов//Лечащийврач.- 1999. - № 2-3.- С.4-8. 68. Мартынова Г.П. Иммуномодулирующая эффективность кипферона и бифиформа у детей с постинфекционныминарушениями после перене­ сенных кишечных инфекций/Г.П. Мартынова, А.А. Савченко //Акту­ альные вопросы инфекционнойпатологии у детей: материалы IIконгр. педиатров-инфекционистовРоссии.—М.,2003.- С 114-115. 69. Мацулевич Т.В. Эффективность пробифора в терапии синдрома раз­ драженного кишечника/Т.В. Мацулевич, Е.О. Дорошенко // Клиниче­ ское исследование лекарственных средств: I Междунар. конф. —М., 2001.-С.182.

135 70. Микробная экология и состояние слгоистой оболочки желудочнокишечного тракта у больных аллергическими заболеваниями / Н.М. Грачева [идр.]// ЖМЭИ.- 2004.-№2.- 79-81. 71. Микроэкологические нарушения при инфекционной патологии у детей и коррегирующая терапия пробифором и бифидумбактерином форте / Е.А. Лыкова [идр.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы II конгр. педиатров-инфекционистов России. - М., 2003.-С. 105. 72. Микроэкология желудочно-кишечного тракта /П.Л.Щербаков [идр.] // Рос.мед. жури. - 2001.-№ 2.- С.41-43. 73.Микроэкология кишечникавзрослого населения Монголии, Швейцарии и России / В.М. Коршунов [и др.] //Журн. микробиологии. - 2001. №1.-С. 71-73. 74. Милютина Л.Н. Опыт лечения тяжелых шигеллезов у детей норфлоксацином /Л.Н. Милютина, А.В. Горелов, Л.И. Загузова //Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы IIконгр. педиат­ ров-инфекционистовРоссии.-М.,2003. - С. 121. 75. МинушкннО.Н. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта / О.Н. Минушкнн //Consilium medicum. - 2004. - Т. 6, № 6. С.376-381 76. Михайлова Т.Л. Биопрепараты и пищевые добавки в коррекции дисбактериоза /Т.Л. Михайлова, Т.Ю. Калинская, В.Г. Румянцев //Росс, журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.— 1999. -Т. 9, № 3 . - С . 67-70. 77. Муляр Н.Ф. Лечение дисбактериоза /Н.Ф. Муляр //VI Рос.съезд вра­ чейинфекционистов.- СПб., 2003. - С.258-259. 78. Нарушениямикрофлоры кишечникаи иммунитет у детей с аллергиче­ скимидерматитами иих коррекция/ Е.А. Лыкова [идр.] // Рос. педиатр, журн.- 2000.- № 2.-С.20-24.

136 79.Новые подходы к этиотропной терапии острых кишечных инфекциях различнойэтиологии итяжести у детей раннего возраста с использова­ нием пробиотиков «бифидумбактерин форте» и «бифиформ» / Е.Г. Климовицкая [и др.] //VI Рос. съезд врачей инфекционистов.- СПб., 2003.-С. 173. 80.Новые иробиотики бифидумбактерин форте и пробифор в лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболева­ ниями желудочно-кишечного тракта /Л.А. Аваков [и др.] //Человек и лекарство:VII Рос.Нац.конгр. -М.:Геотар Медицина,2000.- С . 160. 81.Новый отечественный поликомпонентныйпробиотик БАД «Полибактерин» как альтернатива этиотропной монотерапии ОКИ у детей / В.Ф. Учайкин [идр.] //Актуальные вопросы инфекционной патологии у де­ тей:материалы IIконгр.педиатров-инфекционистов России.- М., 2003. - С . 198-199. 82.Новый пробиотик «Пробифор» влечении ОКИу детей /А.А. Новокшонов [и др.] //Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы IIконгр.педиатров-инфекционистовРоссии.—М, 2003. —С. 133. 83.Нуралиев Н.А. Микробиоценоз толстого кишечника у детей Южного Приаралья/Н.А. Нуралиев, О.М. Миртазаев // Эпидемиология и инфек­ ционныеболезни.- 2000.-№6.- С. 42-44. 84.Опыт лечения острых кишечных инфекций у детей высокими дозами пробиотиков/А.А. Новокшонов[идр.]//Педиатрия.- 2002.-№5.- С. 108-112. 85.Опыт применения нового пробиотического продукта «Актимель» в комплексном лечении кишечных инфекций / А.В. Горелов [и др.] // Эпидемиологияиинфекционныеболезни.- 2003. -№ 1. - С.50-51. 86.0собенности микробного биоценоза кишечника младенцев с неблаго­ приятным преморбидным фоном / Г.М. Челышева [и др.] // VI Рос. съездврачей инфекционистов.- СПб.,2003.- С. 427.

137 87.Особенности течения ротавирусной инфекции у детей /И.В. Старикова [и др.] //Актуальные вопросы инфекционнойпатологии у детей: мате­ риалы IIконгр.педиатров-инфекционистовРоссии.- М.,2003. - С. 187. 88.Оценка эффективности многоштаммового пробиотика при лечении ан­ гины у детей /Л.А. Галкина [идр.] // Актуальные вопросыинфекцион­ ной патологии у детей: материалы IIконгр.педиатров-инфекционистов России.- М , 2003.- С .31. 89.Парфенов А.И.Антибиотико-ассоциированная диарея /А.И.Парфенов, И.Н Ручкина, Г.А. Осипов // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2003.-№4.-С. 92-96. 90.Парфенов А.И. Кишечный дисбактерноз / А.И. Парфенов// Лечащий врач.- 2001. -№5-6. - С.20-25. 91.Парфенов А.И. Постинфекционныйсиндром раздраженного кишечни­ ка:вопросылечения ипрофилактики/А.И.Парфенов// Consilium medicum.-2001. - Т . 4,№ 6.- С . 298-300. 92.Парфенов А.И. Теоретические и прикладные вопросы дисбактериоза кишечника / А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина // Consilium medicum.- 2003.- Т.5,№6.- С.328-330. 93.Перспективы примененияпробиотиков впрофилактикеилечении холе­ ры /И.В. Рыжко [и др.] //Эпидемиология и инфекционныеболезни. — 2000.-№4.-С. 55-57. 94.Петров В.А. Некоторые аспекты лечения секреторной днареи у детей / В.А. Петров,А.А. Арова // Актуальные вопросы инфекционной патоло­ гии у детей: материалы II конгр. педиатров-инфекционистов России. М.,2003.-С. 148. 95.Петухов В.А. Нарушение функцийпечени идисбиоз прилипидномди­ стресс-синдроме Савельева иих коррекцияпребиотиком Хилак-форте/ В.А. Петухов//Рус. мед.журн.-2002.-Т. 10,№ 4 . - С . 158-163.

138 96.Полуэктова Е.А. Синдром раздраженного кишечника (СРК)- от пато­ генеза клечению /Е.А. Полуэктова //Южпо-Рос.мед. журн. - 2004. -№ 4.-С. 39-43. 97. Применение современного пребиотика хилак-форте в комплексной те­ рапии больных острыми кишечными инфекциями и хроническими за­ болеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника / Н.М. Грачева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2003. -№5.- С.32-37. 98.Применение ударных доз бифидумбактерина форте при острых кишеч­ ных инфекциях у детей /П.И. Нисевич [идр.] // Terra Medica. — 1999. № 1 . - С.30-31. 99.Пробиотики в комплекснойтерапии кишечных инфекцийу детей /В.Ф. Учайкин [идр.]//Биопрепараты.- 2001. -№ 1.- С. 4-6. 100. Протеолитическая активность супернатаптов фекалий как проявле­ ние кишечного дисбиоза у больных гименолепидозом и лямблиозом / О.Е. Кондрин [и др.] //VI Рос. съезд врачей инфекционистов. — СПб., 2003.-С. 180-181. 101. Рапопорт СИ.Антибиотикоассоциированный энтероколит /СИ. Ра­ попорт// Клинич.медицина. - 2004.- № 1. —С. 60-61 102. Рольторовирусов вэтиологии ОКИу детей /А.К. Сироткин [идр.]// Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы II конгр. педиатров-инфекционистов России.- М , 2003. - С . 174. 103. Ротавирусная инфекцияу детей Хабаровска / Г.А. Пнотрович [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы II конгр.педиатров-инфекционистов России.-М., 2003. - С . 152. 104. Руководство по инфекционным болезням /под общ. ред. Засл. деят. науки РФ, член-корр. РАМН, проф. Ю.В. Лобзина. - СПб.: Фолиант, 2003.-1038с. 105. Ручкина И.Н. Роль дисбиотических нарушений в этиологии и пато­ генезе синдрома раздраженного кишечника / И.Н. Ручкина, А.И. Пар-

139 фенов,Г.А. Осипов // Эксперим.иклинич. гастроэнтерология. - 2003. №1.-С57. 106. Сидельннкова СМ. Иерсиниозы как терапевтическая проблема / СМ. Сидельннкова,Г.В. Ющенко, Э.М.Асеева// Терапевт, арх. - 2000. - № 1 1 . - С . 27-30. 107. СидоренкоСВ. Инфекции в интенсивнойтерапии /СВ. Сидоренко, СВ. Яковлев.- М.,2003.- 207 с. 108. Синдром раздраженного кишечника: материалы «круглого стола»// Эксперим.иклинич.гастроэнтерология. - 2002. -№3.- С. 106-108. 109. Современная фармакотерапия острых кишечных инфекций / IO.B. Лобзин [и др.] // VII Междунар. специализир. выставка «Аптека 2000»: IIМеждунар. ассамблея «Новые медицинскиетехнологии». - М.: ОАО «Фармимпекс», ГЕОС,2000.- С.40-41. ПО. Современные принципылечения диареи /Н.Д. Ющук [и др.] // Те­ рапевт, арх.- 2002.- Т. 74,№ 2.- С.73-78. 111. СоколоваН.В.Клиническаяэффективностьиперспективы использо­ вания пробиотика «Бифиформ» в лечении острых кишечныхинфекций у детей / Н.В. Соколова, А.А. Новокшонов, О.Ю.Портных //Актуаль­ ныевопросы инфекционной патологии у детей: материалы IIконгр.пе­ диатров-инфекционистовРоссии.- М.,2003.- С 184-185. 112. Состояние нормальной микрофлоры кишечникау детей дошкольно­ го возраста, проживающих в экологически неблагополучном регионе / Л.А. Леванова [идр.]//Журн.микробиологии.—2002.—№ 1. - С 64-67. 113. Споровые пробиотики /И.Г. Осипова [и др.] //Журн. микробиоло­ гии.-2002. - № 3 . - С 113-119. 114. Туребаева Г.О. Применение препарата «Пробифор» в комплексной терапии острой дизентерии / Г.О. Туребаева, М.З. Шахмарданов, Р.Б. Такоева//VI Рос.съездврачей-инфекционистов.- СПб.,2003.—С 386.

140 115. Урсова Н.И. Современные представления о дисбиозах кишечника у детей /Н.И. Урсова, Г.В. Римарчук //Consilium medicum. Педиатрия. 2001.-С. 25-28. 116. Учайкин В.Ф. Лечение острых кишечных инфекций у детей с ис­ пользованием пробиотиков / В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов // Мед. газета. -2002. 11окт. (№79).- С . 10. 117. Феклисова Л.В. Клинико-лабораторный эффект включения пробиотика в терапию взрослых и детей с хронической гастроэнтерологиче­ ской патологией /Л.В. Феклисова, Т.В. Мацулевич, Е.О. Дорошенко// VIII Междунар. специализир. выставка «Аптека- 2001»: III Междунар. ассамблея «Новые медицинские технологии». —М.: ОАО «Фармимпекс» ГЕОС,2001.-С. 51-52. 118. Хавкин А.И. Микробиоценозкишечникаииммунитет /А.И. Хавкнн //Рус.мед.жури.-2003.-Т. 11,№3.-С. 122-125. 119. Характеристика микроорганизмов, колонизирующих кишечник че­ ловека/ Б.А. Ефимов [идр.] //Журн. микробиологии.- 2002. - №5.- С. 98-104. 120. ЦиммерманЯ.С. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori /Я.С. Циммерман,М.Р. Зиннатуллин //Клинич.ме­ дицина.- 1999. -№ 2.- С.52-56. 121. Циммерман Я.С. О сущности понятия «дисбактериоз (дисбиоз) ки­ шечника» и правомерности использования этого термина /Я.С. Цим­ мерман// Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000.-Т. 10,№ 1.-С. 81-84. 122. Червинец В.М. Микрофлора слизистой оболочки ульцерозной зоны больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки /В.М. Черви­ нец,В.М. Бондаренко, С.Н.Базлов//Журн. микробиологии.- 2001. -№ 5.-С. 12-15. 123. Черешнев В.А. Причины и последствия разрушения природной эко­ логической системы «макроорганизм-эндосимбионтные бактерии», вы-

141 работанной в процессе эволюции иестественного отбора /В.А. Черешнев,Я.С.Циммепман,А.А. Морова// Клинич. медицина.—2001. -№9. - С . 4-8. 124. Шахмардшюв М.З. Важность ликвидации инфекционного очага и синхронизациикоррекциинарушенной микрофлорыкишечникау боль­ ных шигсллезами / М.З. Шахмардшюв, В.М. Бондаренко,Н.П.Исаева // Жури, микробиологии.- 1998. - №6.- С.71-73. 125. Шахмардшюв М.З. Применение пробиотиков в комплексном лече­ ниибольных шигеллезом Флекснера/ М.З. Шахмардшюв, В.И. Лучшев, Г.Г. Пирцхалаишвили // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000.-№6.-С. 44-46. 126. Шендеров Б.А. Микрофлора человека и животных и ее функции/ Б.А. Шендеров //Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 2 т. /под ред. Б.А. Шендерова. - М.: «Грантъ», 1998. Т.1.288 с. 127. Шендеров Б.А. Социально-экологические и клинические последст­ вия дисбаланса микробной экологии человека и животных /Б.А. Шен­ деров //Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 2т./ подред. Б.А. Шендерова.- М.:«Грантъ», 1998. - Т.2. -414с. 128. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбиоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии / А.А. Шепту­ лин // Рос. журн. гастроэнтерологии, генатологии, колопроктологии 1999. -Т.9,№ 3.-51-55. 129. Шульпекова IO.O. Избыточный бактериальный рост в кишечнике: Патогенетические особенностиилечебные подходы /Ю.О. Шульпекова //Рус.мед.журн.- 2003. - Т . 11,№ 5.- С. 281-284. 130. ЩепинаИ.В. Эффективность нового препарата Кипферонпри лече­ нии острых кишечных инфекций у детей / И.В. Щепина, Л.В.Титова, Л.В. Феклисова //Актуальные вопросы инфекционнойпатологии у де-

142 тей: материалы IIконгр.педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С . 217-218. 131. Этиологическая структура эпидемических вспышек кишечных ин­ фекций в Москве в 1993-2002гг/ Л.В. Черкасова [идр.] // Журн.микро­ биологии,эпидемиологии,иммунологии—2004.-№ 1. - С . 102-105. 132. Эффективность комбинированного использования пробиотиков у больных острыми кишечными инфекциями / Г.Б. Матейко [и др.] // Клиническиеперспективы винфектологии:всерос. науч. конф.,посвящ. 125-летию проф. Н.К. Розенберга и 105-летию основания каф. инфекц. болезнейВМА. - СПб.,2001.- С. 129-130. 133. Эффективность новых пробиотиков бифидумбактерина форте ипробифора у больных ОКИ,вирусными гепатитами и хроническими забо­ леваниями желудочно-кишечного тракта /Н.М. Грачева [и др.] // Пробиотические микроорганизмы - современное состояние вопроса ипер­ спективы использования: материалы конф.—М.,2002. - С.48. 134. Ющук Н.Д. Лечение острых кишечных инфекций/ Н.Д. Ющук, Л.Е. Бродов.- М , 1998.-210с. 135. Ющук Н.Д.Острые инфекционныедиареи /Н.Д. Ющук,Л.Е. Бродов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологпи, колопроктологии.— 2000. -№ 6.- С.22-28. 136. Ющук Н.Д. Применение пробифора у больных с диареей / Н.Д. Ющук, Г.К. Аликеева, Е.О. Дорошенко // VI Рос. съезд врачейинфекщюнистов. - СПб.,2003.- С . 449. 137. Яковлев СВ. Место фторхинолонов в лечении бактериальных ин­ фекций /СВ. Яковлев //Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11,№8 (180). - С. 434-437. 138. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori inpatients with non ulcer dyspepsia/ N.J.Talley [etal.] //N. Engl. J.Med.- 1999. - Vol. 341. P. 1106-1111.

143 139. Adherence of probiotic bacteria tohumanintestinal mucus in healthy in­ fants andduringrotavirus infection /M.Juntunen [etal.]//Clin.Diagn.Lab. Immunol.- 2001.- Vol. 8,№2.- P. 293-296. 140. Adhesion, autoaggrcgation and hydrophobicity of 13 strains of Bifidobacterium longum/ B. DelRe [ctal.] // Lett.Appl. Microbiol.- 2000. -Vol. 31,№6.-P. 438-442. 141. Alteration of bacterial concentration incolonicbiopsies from patientswith irritable bowel syndrome (IBS) / A. Swidsinski

[et al.] // 7th United

European Gastroenterology week (13-17 November 1999, Roma (Italy): abstract. - Цит. по: A.A. Парфенов «Постинфекцнонный синдром раз­ драженногокишечника: вопросылеченияи профилактики»// Consilium medicum.- 2001.- Т.4,№6.- С. 298-300. 142. Alteration of intestinal microflorajs associated with reductioninabdomi­ nal bloating andpain inpatientswith irritable bowel syndrome /S.Noebaek [etal.]//Am.J. Gastroenterol.-2000. -Vol. 95,№5- P . 1231-1238. 143. Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed in­ fants using molecular identification and detectionmethods/ H.J.M. Harmsen [etal.]//J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.- 2000.- Vol. 30.- P. 61-67. 144. A novel immunostimulating aspect of Lactobacillus gasseri: induction of "Gassenokine" as chemoattractantsfor macrofages /H. Kitazawa [et al.]// Int.J.FoodMicrobiol.- 2002. - Vol. 77,Лг«1-2. - P.29-38. 145. Antagonistic activity of Lactobacillus bacteria strains against anaerobic gastrointestinal tract pathogens (Helicobacter pylori, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile) / M. Straus [et al.] //Med. Dosw. Microbial.- 2001.-Vol. 53,№2.- P. 133-142. 146. Bacterial exposure induces and activates matrilysin in mucosal epithelial cells /Y. Lopez- Boado [et al.] //J. Cell Biol. - 2000. - Vol. 148, №6. 1305-1315. 147. Bai J.C.Malabsorption syndromes /J.C. Bai //Digestion. - 1998. - Vol. 59. - P. 530-546. -Цит. по: М.Д. Ардатская. Дисбактериоз кишечника:

144 современныеаспекты изученияпроблемы,принципыдиагностикии ле­ чения / М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин, О.Н. Мипушкин//Терапевт, арх.-2001.-№2.-С. 67-72. 148. Bartlett J.G. Antibiotic - associated diarrhea /J.G. Bartlett // N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 346.- P. 334-339. 149. BieleckaM. Selection of probiotics andprebiotics for synbiotics andcon­ firmation oftheir invivo effectiveness / M. Bielecka, E. Biedrzycka, A.Majkowska//Food Research International.- 2002.- Vol. 35.-P. 125-131. 150. Bifidobacterium strains from residentinfant humangastrointestinalmicro­ flora exert antimicrobialactivity /V. Lievin - LeMoal [etal.]// Gut.- 2000. -Vol. 47.-P. 646-652. 151. Bilesalt hydrolase of Bifidobacterium longum—biochemicalandgenetic characterization /H.Tanaka [et al.] //Appl. Environ. Microbiol. - 2000. Vol. 66,№6.-P. 2502-2512. 152. Bird A.R. Starches, resistant starches, the gut microflora and human health /A.R. Bird, I.L. Brown, D.L. Topping //Curr. Issues. Intest.Micro­ biol.-2000.-Vol. l,№l.-P.25-37. 153. Blaser M.J. Helicobacter pylori and gastric disease / M.J. Blaser // Br. Med.J.-1998.-Vol. 316.-P. 1507-1510. 154. Blaser M.J. Helicobacter pylori: Balance and imbalance /M.J. Blaser // Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.- 1998.- Vol. 10(Suppl. 1). - P. 15-18. 155. Brook I.Bacterial interference /1. Brook// Crit.Rev. Microbiol.- 1999. Vol. 25.-P. 155-172. 156. Casafont F. Bacterial overgrowth in the small intestine in chronic liver disease /F.Casafont, L. Martin,F.Pons-Romero//Proceeding of the Falk symposium, 100. - Boston: Kluwer Academic Publishers, 1998. — P. 322340. - Цит.по:М.Д.Ардатская. Дисбактериозкишечника:современные аспекты гаучения проблемы, принципыдиагностики и лечения /М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин,О.Н.Мипушкин//Терапевт, арх. - 2001. - № 2.-С. 67-72.

145 157. Cebra J.J. Influences of microbiota on intestinal immune system development/ J.J. Cebra//Am. J.Clin.Nutr.- 1999. - Vol. 69 (Suppl). - P. 1046-1051. 158. Characterization of binding of Candida albicans to small mucin and its role in adherence to mucosal epithelial cells /L. De Repentigny [et al.]// Infect. Immun. - 2000.- Vol. 68.- P. 3172-3179. 159. Chassany O. Drug- induced diarrhoea /O. Chassany, A. Michaux, J.F. Bergmann//DrugSaf. - 2000. - Vol. 22.- P. 53-72. 160. Chermesh I. Probiotics - scope and promise in inflammatory bowel dis­ ease /1. Chermesh,R.Eliakim // IMAJ.- 2002.- Vol. 4.- P. 353-356. 161. Clostridium difficile-colitis: factors influencing treatment failure and re­ lapse - a prospective evaluation /S. Nair [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 1998.-Vol. 93.-P. 1873-1876. 162. Collins M.D. Probiotics,prebiotics andsynbiotics: approaches for modu­ lating themicrobial ecology of thegut/M.D.Collins, G.R.Gibson//Am. J. Clin.Nutr.- 1999.-Vol. 69,№5.- P . 1052-1057. 163. Comparative efiects of moxifloxacin and clarithromycin on the normal intestinal microflora /C. Edlund [et al.] //Scand. J. Infect. Dis.- 2000. Vol. 32.-P. 81-85. 164. Cross M.L. Anti-allergy properties of fermented foods : an important immunoregulatori mechanisms of lactic acid bacteria? /M.L. Cross, L.M. Stevenson, H.S. Gill //Int. Immunopharmacol. - 2001. - Vol. 5. - P.891901. 165. Cummings J.H,Prebiotics digestion and fermentation /J.H. Cummings, G.T. Macfarlane, H.N. Englyst // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73 (Suppl.).- P. 415-420. 166. Diversity of Bifidobacterium and Lactobacillus spp. in breast-fed and formula-fed infants as assessed by 16S rDNA sequence differences /R.M. Satokari [etal.] //Microb.Ecol.Health. Dis.- 2002.- Vol. 14.- P. 97-105.

146 167. Drossman D.A. An integrated approach to the irritable bowel syndrome/ D.A. Drossman //Aliment. Pharmacol.Ther.- 1999. - Vol. 13 (Suppl. 2). P. 2-14. 168. Edlund С Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infections /С Edlund,C.E.Nord// J. Antimicrob. Chemother.- 2000.- Vol. 46 (Suppl. 1). - P.41-48. 169. Effect of early fosfomycin treatment on prevention of hemolytic uremic syndrome accompanying Escherichia coli 0157:117 infection /K. Ikeda [et al.]// Clin.Nephrol.- 1999. - Vol. 52.- P.357-362. 170. Effect of long-term consumption of probiotic milk on infections in chil­ dren attending day care centers: double - blind, randomized trial /K. Hatakka [etal.]//Br. Med.J.-2001.-Vol. 322.-P. 1327. 171. Effect oflong-term oral glutamine supplements onsmall intestinal perme­ ability inpatientswith Crohn'sdisease/ E.Hond [etal.]//J. Parenter. Enter. Nutr.- 1999.-Vol. 23,№1.-P. 7-11. 172. Efficacy of Lactobacillus GGin prevention of nosocomial diarrhea inin­ fants /Szajewska H. [et al.] //J. Pediatr.- 2001. - Vol. 38, №3. - P. 361365. 173. Emergence of multidrug - resistant Salmonella enterica serotype typhimurium DT 104 infections in the United States /M.K. Glynn [et al.] // NT. Engl. J.Med. - 1998.- Vol. 338.- P . 1333-1338. 174. Enhancementof immunity in the elderly by dietary supplementation with probiotic Bifidobacterium lactis HNO 19 /H.S. Gill [et al.] //Am. J. Clin. Nutr.- 2001.- Vol. 74,№6.- P.833-839. 175. Enhancementof natural and acquired immunity by Lactobacillus rhamnosus (FIN001),Lactobacillus acidophilus (HN017) andBifidobacterium lactis (HN019) /H.S. Gill [etal.] //Brit. J.Nutr.- 2000. - Vol. 83,№2.- P. 167176.

147 176. Enteroagregative Escherichia coli produce intestinal inflammation and growth impairment and cause interleukin-8 release from intestinal epithelial cell/T.S. Steiner [etal.]//J. Infect. Dis.-1998.-Vol. 177.-P. 88-96. 177. Ericson K.L. Probiotic immunomodulation in health and disease / K.L. Ericson,N.E.Hubbard//J.Nutr.- 2000. - Vol. 130,№2.- P. 403-409. 178. Farrell R.J.Microbial factors in inflammatory bowel disease / R.J.Farrell, J.T. LaMont//Gastroenterol.Clin.North. Am. - 2002. - Vol. 31,№1. - 4162. 179. FarthingM.J.Diarrhoea:asignificant world wideproblem /M.J.Farthing // Int.J.Antimicrob. Agents. - 2000. - Vol. 14.- P. 65-69. 180. Faubion W.A. Probiotic therapy with E. coli ulcerative colitis: take the good with thebad / W.A. Faubion,W.J. Sandborn//Gastroenterol.- 2000. Vol. 118,№3.-P. 630-631. 181. Floch M.H. Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders / M.H. Floch,J. Hong-Curtiss //Curr. Gastroenterol. Rep. - 2001. - Vol. 3, №4.-P. 343-350. 182. Folwaczny C. Probiotics for prevention of ulcerative colitis recurrence: alternative medicine added to standard treatment / С Folwaczny // J. Gastroenterol.- 2000. - Vol. 38,№6.- P. 547-550. 183. Fons M. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract / M. Fons, A. Gomez, T. Karjalainen // Microbial. Ecol. Health Dis.- 2000. - Suppl.2.- P. 240-246. 184. FreitasM.Microbial modulationof host intestinal glycolysation patterns / M.Freitas,С Cayulla //Microbial. Ecol.HealthDis.- 2000. - Suppl. 2.- P. 165-178. 185. Functional bowel disorders and functional abdominal pain.Rome II:Mul­ tinational Consensus Document on Functional Gastrointestinal Disorders / W. G.Thompson [et al.] //Gut.- 1999. - Vol. 45 (Suppl. II). - P. 11431148.

148 186. Functionalfood properties ofnon-digestible oligosaccharides: aconsensus report from theENDOproject (DGXH- AIRII- CT94- 1095) /J. Van Loo [etal.]//Br.J.Nutr.- 1999.- Vol. 81, №2.- P. 121-132. 187. Hoyos A.B. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administrationof Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit /A.B. Hoyos //Int. J. Infect. Dis.- 1999.- Vol. 3.- P. 197-202. 188. HunterJ.O.A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics /J.O. Hunter,J.A. Madden // Br. J. Nutr.- 2002.- Vol. 88(Suppl. 1). - P. 67-72. 189. GanzT. Panethcells-guardians of the gut cell hatchery /T. Ganz// Nat. Immunol.-2000. -Vol. 1. - P .99-10. 190. Gauffin C.P.Adjuvant effect of Lactobacillus casei addend to arenutrition diet in malnourished mouse /C.P. Gauffin, G.Aguero, G. Perdigon// Biocell. - 2002.- Vol. 26,№1.- P.35-48. 191. Gibson G.R.Aspect of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics andprebiotics for humanuse /G.R.Gibson,R. Fuller//J.Nutr.-2000.-Vol. 130,№2.-P. 391-395. 192. GottelandM.Effect of Lactobacillus ingestion onthegastrointestinal mu­ cosal barrier alterations induced by indomethacininhumans/M. Gotteland, S. Cruchet,S. Verbeke // Aliment. Pharmacol.Ther.- 2001.- Vol. 15, №1. - P . 11-17. 193. Immunomodulatoryfunction of lactic bacteria /H. Yasui [et al.] //Ant. Leevewen. -1999. - Vol. 76.- P. 383-389. 194. Immunoregulationin the gut: success and failures in humandisease /I. Monteleone [etal] // Gut.- 2002.- Vol. 50,№3.- P. 60-64. 195. Impact onthecomposicionof the faecal flora by anew probioticprepara­ tion: preliminary data on maintenancetreatment of patients with ulcerative colitis/A. Venturi [etal.]//Aliment. Pharmacol.Ther.- 1999.- Vol. 13, № 8.-P. 1103-1108.

149 196. Importance of intestinal colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy : a prospective follow up studi of healthy infants aged0-6 months/MM. Gronlund [etal.] // Arch. Dis.Child.- 2000. - Vol. 83.-P. 186-192. 197. Infections of the Gastrointestinal Tract/M.J.Blaser [etal.] Raven. Press, 1995.-1578p. 198. Intestinal bifidobacterium species inducevarying cytokine production / F. He [etal.]//J.Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 1035-1036. 199. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells /S. Blum [et al.]//Ant. Leevewen. -1999. -Vol. 76.- P . 199-205. 200. Intestinal mucins in colonization and host defense against pathogens /A. Belley [etal.]//Am. J.Trop.Med.Hyg. - 1999. -Vol. 60.- P . 10-15. 201. Investigation of short chain acids in liver diseases in different biological substrates / M.D. Ardatskaya [et al.] // "Liver cirrhosis and its develop­ ment": Falksymposium № 115,XI InternationalCongress of liverdiseases.Basel: 1999. - P. 4. -Цнт.поМ.Д. Ардатская. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы,принципыдиагностики иле­ чения / М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин, О.Н. Минушкин // Терапевт. арх.-2001.-№2.-С. 67-72. 202. In vitro selection criteria for probiotic bacteria of human origin: correlation with in vivo findings /C. Dunne [et al.] //Am. J. Clin. Nutr. 2001.- Vol. 73 (Suppl.).- P.386-392 203. Ishibashi N. Probiotics and safety / N. Ishibashi, S. Ymazaki //Am. J. Clin.Nutr.- 2001.- Vol. 73 (Suppl.).- P.465-470. 204. Is Lactobacillus GGhelpful in children with Crohnsdisease? Results of a preliminary, open- label study / P. Gupta [et al] //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2000. - Vol. 31,№4.- P. 453-457. 205. Isolauri E.Probiotics: arole inthetreatmentof intestinal infection andin­ flammation /E.Isolauri, P.V. Kirjavainen, S. Salminen // Gut.- 2002. - Vol. 50 (Suppl. 3).-P. 54-59.

150 206. Isolauri E.Probiotics for infectious diarrhoea/ E. Isolauri// Gut.- 2003. -Vol. 52.-P. 436-437. 207. IsolauriE.Probiotics inhumandisease/ E.Isolauri//Am. J. Clin.Nutr. 2001.- Vol. 73 (Suppl.).- P. 114-116. 208. Juckett G.Prevention and treatment of travelers diarrhea / G. Juckett// Am. Fam.Physician.- 1999.-Vol. 60.- P .119-124. 209. KennedyR.J. Probiotics in IBD/R.J. Kennedy,S.J. Kirk, K.R.Gardiner // Gut.-2001.-Vol. 49.- P .873. 210. Kleessen B. Cuture-based knowledge on biodiversity, development and stability of human gastrointestinal microflora / B. Kleessen, E. Bezirtzoglou, J.Matto//Microbial.Ecol.HealthDis.- 2000.- Suppl.2.- P.53-63. 211. Krueger W.A. Influence of intravenous administered ciprofloxacin on aerobic intestinal microflora and fecal drug levels when administered simul­ taneouswith sucralfate / W.A. Krueger, G.Ruckdeschel, K.Unertl //Antimicrob.AgentsChemother.- 1997.- Vol. 41.- P. 1725-1730. - Цит.по:A.P. Златкина.Кшщидозкишечникакакноваяпроблемагастроэнтерологии/ А.Р. Златкина,В.А. Исаков, И.О.Иваников //Рос.журн. гастроэнтеро­ логии,гепатологии,колопроктолопш- 2001.- № 6.- С. 33-39. 212. Lactobacillus acidophilus (strain LB) from theresident adult humangas­ trointestinalmicroflora exerts activity against brush borderdamagepromoted by a diarrhoeagenic Escherichia coli in human enterocytelike cells / V. Lievin- LeMoal [etal.]//Gut.- 2002.- Vol. 50.- P. 803-811. 213. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acutediarrhoea:amulticenterEuropeantrial/ S.Guandalini [etal.]//J. Pediatr.Gastroenterol.Nutr.- 2000.- Vol. 30.- P.54-60. 214. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children/J.A. Vanderhoof [etal.]//J. Pediatr.- 1999.- Vol. 135.- P. 564568.

151 215. Lactobacillus plantarum229V in thetreatmentandprevention of sponta­ neous colitis in interleukin-10-deficient mice / M. Schultz [et al.] // Inflamm. BowelDis.- 2002.- Vol. 8,№2.- P.71-80. 216. Lebenthal E.Probiotics- an importanttherapeuticconceptawaiting vali­ dation/E.Lebenthal,Y. Lebenthal// IMAJ.- 2002. - Vol. 4.- P. 374-375. 217. Macfarlane G.T.Probiotics andprebiotics: canregulating theactivities of intestinal bacteria benefit health? / G.T. Macfarlane, J.H. Cummings // Br. Med.J.- 1999.-Vol. 318.- P . 999-1003. 218. MackieR.I.Developmentalmicrobial ecology of theneonatalgastrointes­ tinal tract/ R.I.Mackie,A. Sghir, H.R.Gaskins // Am. J.Clin.Nutr.- 1999. -Vol. 69.-P. 1035-1045. 219. MadsenK.L.Theuse of probiotics in gastrointestinal disease/K.L.Madsen//Can.J.Gastroenterol.-2001.-Vol. 15,№12.-P. 817-822. 220. Microbesversusmicrobes: immunesignal generated by probioticlactobacilli andtheirrole inprotectionagainst microbial pathogens / M.L. Cross [et al.] //FEMS Immunol.Med. Microbiol.- 2002. - Vol. 34, №10.- P. 245253. 221. Microecology, bacterial vaginosis and probiotics: perspectives for bacteriotherapy/G.Famularo [etal.]// Med. Hypotheses.- 2001.- Vol. 56, №4.-P. 421-430. 222. Mitsuoka T. Significance of dietary modulation of intestinal flora and intestinal environment/T. Mitsuoka // Biosc. Microflora. - 2000. - Vol. 19, №1.-P. 15-25. 223. Modulation of humoral immune response through probiotic intake /II. Fang [etal.]//FEMS Immunol.Med.Microbiol.- 2000.- Vol. 29, №1. - P. 47-52. 224. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestinale /L.V. Hooper [et al.] //Science. - 2001. - Vol. 291, - P. 881884.

152 225. MoreauM.C.Intestinal flora, probiotics andeffects ontheintestinal Yg A immune response /M.C. Moreau //Arch. Pediatr. - 2000. - Vol. 7 (Suppl. 2).-P. 247-248. 226. Mountzouris K.C. Intestinal microflora of human infants and current trends for its nutritional modulation / K.C. Mountzouris, A.L. McCartney, G.R.Gibson//Br.J.Nutr.- 2002. - Vol. 87,№5.- P.405-420. 227. Nath G.Epithelial adherenceof Candida albicans is enhancedby passage through rat small intestine /G.Nath, S. Panda,B.M. Sharma //J. Diarrheal Dis. Res. - 1996. - Vol. 14.- P. 286-288. - Цит. по:A.P. Златкина. Kaiiдвдоз кишечникакак новая проблема гастроэнтерологии /A.P.Златки­ на, В.А. Исаков,И.О. Иваников//Рос. жури, гастроэнтерологии, геиатолопш, колопроктолопш. -2001. -Ха 6.- С . 33-39. 228. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial /B.J. Rembacken [et al.] //Lancet. — 1999. - Vol. 354.- P.635-639. 229. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: adouble blind, placebo-controlled trial /P.Gionchetti [et al.] // J. Gastroenterol.- 2000. - Vol. 119.- P.305-309. 230. Oral probiotics can resolve urogenital infections / G. Reid [et al.] // FEMSImmunol.Med.Microbiol.-2001. -Vol. 30,№1.- P . 49-52. 231. Overgrowth and translocation of Escherichia coli from intestine during prolonged enteral feeding in rats / S. Kayama [et al] //J. Gastroenterol. 2000.-Vol. 35.-P. 15-19. 232. Perdigon G. Lactic acid bacteria and their effect onthe immunesystem/ G. Perdigon, R. Fuller, R. Raya //Curr. Issues. Intest. Microbiol. - 2001. Vol. 2,№1.-P. 27-42. 233. Persky S.E. Treatmentof recurrent Clostridium difficile-associated diar­ rheaby administration of donated stool directly through acolonoscope /S.E. Persky, L.J. Brandt //Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 32833285.

153 234. Probiotics:effects onimmunity/E.Isolauri [et al.]//Am. J.Clin.Nutr. 2001.-Vol. 73(Suppl.2).- P . 444-450. 235. Probiotics inantibiotic-associated diarrhoea/F.Cremonini [etal.]//Dig. Liver. Dis. -2002. -Vol. 34 (Suppl.2).- P . 78-80. 236. Probiotics inhibit enteropathogenicE. coli adherenceinvitro by inducing intestinal mucin gene expression /D.R. Mack [et al.] //Am. J. Physiol. 1999.-Vol. 276.-P. 941-950. 237. Probiotics in the management of atopic eczema / E. Isolauri [et al.]// Clin.Exp.Allergy.- 2000.- Vol. 30,№11.- P. 1604-1610. 238. Pulverer G.Microflora - associated defense stimulating factors /G.Pulverer, H. Lioe Ко, J. Beuth // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32 (Suppl.222).-P. 107-111. 239. Quinolone - resistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota, 1992-1998/ K.E. Smith [et al] // N. Engl. J. Med.- 1999. - Vol. 340. - P. 1525-1532. 240. RautavaS.Probiotics during pregnancy andbreast- feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant /S. Rau­ tava, M. Kalliomaki, E. Isolauri // J.Allergy Clin. Immunol. - 2002. — Vol. 109,№1.-P. 119-121. 241. Rautava S. The developmend of gut immuneresponses and gut microbiota: effect of probiotics in prevention and treatment of allergic disease /S. Rautava, E.Isolauri //Curr. Issues Intest.Microbiol.- 2002. - Vol. 3,№1. P. 15-22. 242. . Reid G.Canbacterial interference prevent infection? / G. Reid, J. How­ ard,B. Siang Gan//Trends inMicrobiology. - 2001.- Vol. 9, №9.- P. 424428. 243. Reid G. Probiotics for urogenital health / G. Reid //Nutr. Clin. Care. 2002.-Vol. 5.J&1.-P. 3-8. 244. Risk factors for early recurrentClostridium difficile - associated diarrhea /A. N.Do [etal.]//Clin.Infect.Dis.- 1998.- Vol. 26.- P. 954-959.

154 245. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? / M.B. Roberfroid // Am. J. Clin. Nutr.- 2000. - Vol. 71,№6 (Suppl.). - P. 1682-1687. 246. Role of oligosaccharides and glycoconjugates in intestinal host defense / D. Dai [etal.]//J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr.- 2000. - Vol. 30 (Suppl.2). - P . 23-33. 247. Rolfe R.D.Therole of probiotic cultures inthecontrol of gastrointestinal health /R.D. Rolfe //J. Nutrition.- 2000. - Vol. 130 (Suppl. 2). - P. 396402. 248. Sartor R.B.Hepaticinjury andbiliary tract diseases associated with small intestinal bacterial overgrowth /R.B. Sartor, S.N. Lichtman//Proceeding of theFalksymposium, 100. -Boston: Kluwer Academic Publishers., 1998. - P. 241-250. - Цит. по: М.Д. Ардатская Дисбактериоз кишечника: совре­ менные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики илечения / М.Д. Ардатская, А.В. Дубинин, О.Н. Минушкин // Терапевт, арх. 2001.-№2.-С. 67-72. 249. Sartor R.B. Intestinal microflora in human and experiment inflammatory bowel disease /R.B. Sartor//CurrentOpinion inGastroenterology. - 2001. Vol. 17,№4.-P. 324-330. 250. Schreznmeir J. Probiotics,prebiotics andsynbiotics - approaching a defi­ nition /J. Schreznmeir, M. deVerse // Am. J. Clin.Nutr.- 2001. - Vol. 73 (Suppl.).-P. 361-364. 251. Secretion of microbicidal a-defensins by intestinal Paneth cells in re­ sponse to bacteria /T. Ayabe [et al.] //NatureImmunol.- 2000. - Vol. 1, №2.-P. 113-118. 252. Shalev E.Ingestion of probiotics: optimal treatmentof bacterial vaginosis inpregnancy /E.Shalev //IMAJ.- 2002. - Vol. 4.- P. 357-360. 253. ShanahanF.Immunological andgenetic links inCrohn'sdisease /F. Shanahan//Gut.- 2000Jan.- Vol. 46,№1.- P.6-7.

155 254. Shanalian F. Probiotics in inflammatory bowel disease / F. Shanalian // Gut.-2001.-Vol. 48,№5.- P . 609. 255. SpencerR.C.Therole of antimicrobial agents intheaetiology of Clostrid­ ium difficile - associated disease / R.C. Spencer // J. Antimicrob. Chemoter. -1998.-Vol. 41.-P. 21-27. 256. Sullivan A. Eflect of antimicrobial agents of the ecological balance of humanmicroflora / A. Sullivan, С Edlund,C.E.Nord// LancetInfect. Dis. 2001.-Vol. 1,№2.-P. 101-114. 257. Szajcwska H. Probiotics in the treatment and prevention of acute infec­ tious diarrhea in infants and children: a systematic review of published ran­ domized, double - blind, placebo - controlled trials / H. Szajcwska, J.Z. Mrukowicz // J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr. - 2001. - Vol. 33 (Suppl. 2). P. 17-25. 258. The Candida albicans INT 1 gene facilitated cecal colonization in en­ dotoxin- treatedmice/ CM.Bendel [etal.]// Shock.- 2000. - Vol. 13.- P. 453-458. 259. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli0157:117infections / C.S.Wong [etal.] //N. Engl. J.Med. 2000.-Vol. 342. - P. 1930-1936. 260. Transmission of multidrug-resistant Salmonella associated with fluoro­ quinoloneuse in anursing home[abstract 61] / S.J. Olsen [et al.] // Program andabstract of the37th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America. Alexandria, Virginia; Infectious Diseases Society of America. 1999. - P. 34. - Цит. по: Ю.В.Лобзин Практические рекомендации по ведению пациентов с инфекционной диареей: по материалам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней / Ю.В. Лобзин, СБ. Якушин, СМ. Захаренко // Клшшч. микробиология и анти­ микробнаятерапия. —2001.—Т.3,№2.—С. 163-182.

156 261. Vanderhoof J.A. Probiotics and inflammatory disorders in infants and children /J.A. Vanderhoof //J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr. - 2000. - Vol. 30.-P. 34-38. 262. Wistrom J.Frequency of antibiotic-associated diarrhoeain2462 antibiotic treated hospitalized patients: a prospective study /J. Wistrom, S.R. Norrby, E.B.Myhre//J.Antimicrob. Chemother. - 2001.- Vol. 47,№10.- P. 43-50.

157 ПриложениеI. Общаяхарактеристикаи значение нормальной микрофлорычеловека Наружные покровы и слизистые оболочки здорового человека явля­ ются средой обитания более 500 видов микроорганизмов. Некоторые из них адаптированы кобитанию в строго определенных анатомических сис­ темах человека, другие - способны к колошвации нескольких анатомиче­ ских образований. Постоянновстречающиеся у здоровых людей микроор­ ганизмы относятся кнормальной микрофлоре [13; 119; 126; 152; 197]. Об­ щая массамикробов-симбионтов составляет около 5% от массы тела чело­ века, а общее их количество достигает 1016 микробных клеток. Поскольку человеческий организм состоит из 1014 клеток различных тканей, следова­ тельно, каждая соматическая клетка человека обслуживается 1000 клеток микробов-симбионтов [5;90; 115]. Повыражению Б.А.Шендерова, в есте­ ственных условиях организм человека существует как надорганизм, со­ стоящийиздоминирующего многоклеточного организма(макроорганизма) и эволюционно обусловленной специфической бактериальной поликуль­ туры-нормальной микрофлоры. Важнейшим фактором формирования микробиоценоза кишечника у новорожденного являются фюиологические роды и естественное грудное вскармливание.Даже незначительное неблагополучие впервые днижизни ребенка, в том числе рождение путем кесарева сечения, искусственное вскармливание, способны вызвать нарушения биоценоза кишечника.Ке­ сарево сечение может способствовать возникновению дисбиоза в связи с первичной контаминацией чужеродной «больничной» микрофлорой [28; 115; 118]. При искусственном вскармливании снижается содержание бифидобактерий, в высоких титрах появляются не свойственные новорож­ денным бактероиды, эубактерии, более высоким бывает уровень лактобацилл [119; 143; 218; 226]. В половине случаев могут быть обнаружены В. subtilis, реже - В. cereus, способные в больших KOHHCIпграциях вызывать

158 патологию пищеварительного тракта [119]. Однако эти изменения пред­ ставляют собой скорее дисбиотические реакции. При количественных ко­ лебаниях, определяемых характером вскармливания младенцев, наблюда­ ется относительное видовое постоянство доминирующих популяций: у большинства детей наиболее часто выявляются В. infantis, L. acidophilus, L. gasseri и L. iohrsonii. Переход к популяциям бифидобактерий, обнаружи­ ваемых у взрослых, и кразнообразию микрофлоры кишечникас преобла­ данием бактероидов происходит у детей к годовалому возрасту, независи­ моот характера вскармливанияивведения постоянных продуктов в режим питания [166]. Понятие «нормофлора», согласно Российскому стандарту по веде­ ниюбольных сдисбактериозом, рассматривается каккачественное иколи­ чественное соотношение разнообразных популяций микробов отдельных органов и систем, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие макрооргангома, необходимое для сохране­ нияздоровья человека [13; 118]. Самое большое количество микроорганизмов - 1014, или около 60% нормофлоры,заселяет различные отделы ЖКТ.Именноэтот микробиоце­ ноз является самым сложным в организме человека и наиболее значимым для егоздоровья. В его состав входят представители 17семейств, 45 родов и свыше 500 видов микрооргапюмов. Биомасса микробов, заселяющих кишечник взрослого человека, составляет 2,5 - 3 кг [13; 27; 72; 126; 152; 210]. Нормальная микрофлора ротовой полости и глотки характершуется большим разнообразием: в ее состав входят стрептококки,стафилококки, лактобациллы, коринебактерииибольшое количество анаэробов,особенно бактероидов. В пищеводе содержатся микроорганизмы, проглатываемые сослюной ипищей. Вжелудке в связис наличием солянойкислотыжелу­ дочного сока и протеолитических ферментов создаются неблагоприятные условия для бактерий.Здесь их популяция поддерживается за счет поступ­ ления спищей,иих количество непревышает 102-104в 1мл содержимого.

159 Из желудка может быть высеяно небольшое количество стрептококков, стафилококков, лактобацилл идрожжевых грибов [13;26;45; 122; 197]. В проксимальных отделах тонкойкишкиздоровых людей может на­ ходиться до 104— 105 бактерийна 1мл кишечногосодержимого, основную массу составляют стрепто-, стафилококки, лактобактерии и грибы. В дисталыюм отделе -количество микроорганизмовувеличивается до 107 - 108, прежде всего за счет грамотрицательных энтерококков,бактероидов, ки­ шечной палочки, бифидобактерий. Основными факторами среды, ограни­ чивающими размножение бактерий в вехних отделах ЖКТ, является бы­ строе движение пищевых масс и секреция желчи и сока поджелудочной железы [7; 13;126; 128; 129; 197J. Условия среды втолстой кишкедиаметрально противоположны, по­ этому в ней количество бактерий возрастает. В проксимальном участке восходящей ободочной кишки общее количество бактериальных клеток составляет 108-109 в 1мл содержимого, в прямойкишке - 1011 - 1012. Пре­ обладающими становятся анаэробы, на их долю приходится 95% всейки­ шечной флоры.Их количество стабильно от 1до 10 млрд клеток в 1гфе­ калий.Количествоаэробовменее постоянно,исчисляетсядесятками— сот­ нямимиллионовв 1гфекалий,всреднем 1-3 млн. Соотношение анаэробов и аэробовсоставляет в норме 10:1 независимоотлокализации[13;27; 119; 197;210; 249]. Всядоступная для культивирования микрофлоракишечникаподраз­ деляется на облигатную (главную), факультативную (сапрофитную и условно-патогешгую) и TpaiBirropiryio (случайные микроорганизмы). Обли­ гатную микрофлору составляют 8-9 компонентных ассоциаций анаэроб­ ных и факультативно анаэробных микроорганизмов: бифидобактерий (В. bifidum, В. latenulatum,В. breve, В. infantis, В. adolescentis, В. longum),лак­ тобактерии (L.acidophilus, L. delbrueckii subsp.bulgaricus, L. lactis, L. casei, L. helveticus), бактероиды в концентрации 108 - 10I0KOE/r фекалий;био-

160 логически полноценные кишечные палочки, энтерококки, пептострептококкивконцентрации 10 7 - 108 КОЕ/г[10; 119; 197;210; 218]. Основную часть облигатной микрофлоры составляют бифидобакте­ рий, являющиеся наиболее значимыми представителями нормофлоры ки­ шечника в течение всей жизни человека. В момент появления на свет при физиологических родах новорожденный автоматически обсеменяется есте­ ственной микрофлорой матери (влагалища, кишечника, кожи), родствен­ ной в антигенном отношении организму ребенка и поэтому обладающей максимальной способностью к приживлению. У новорожденных детей 90% всех микроорганизмов толстой кишки приходится на бифидофлору, преобладает В. infantis. Количество бифидобактерий составляет 1010 — 10иКОЕ/г исследуемого материала. У детей старшего возраста и у взрос­ лых - 109 - 1010 КОЕ/г[13; 115; 118; 150; 166; 261]. Бифидобактерий явля­ ются также представителями вагинальной микрофлоры, где обнаружива­ ются вколичестве 106КОЕ/млвагинального содержимого. Облигатной микрофлоройЖКТявляютсялактобактерии. Они засе­ ляют всеотделы ЖКТ,отполостиртадотолстой кишки,уже враннем постнаталыюм периоде,поддерживая рНнауровне 5,5-5,6иподавляягнило­ стныеигноеродные УПМ,атакже возбудителей ОКИ.Втолстойкишке лактобациллы содержатся вколичестве 10-10 КОЕ/гфекалий. Условием нормального содержания бифидо-илактобактерии у новорожденных де­ тей считается грудноевскармливание [143; 166; 187; 226; 252]. К группе нормальных кислотообразующих бактерий относятся пропионобактерии. Синтезируя органические кислоты, ониоказывают антаго­ нистическое влияние на патогенную и условно-патогенную микрофлору. В состав облигатной микрофлоры входят также биологически полноцен­ ныеэшерихии.В кишечникеноворожденного онипоявляются сразу после 7

8

рождения в количестве 10 —10 КОЕ/г фекалий и сохраняются на этом уровне втечение жизни.Эшерихиям свойственнорасселение только втол­ стой кишкеидистальных отделахтонкойкишки. Ониподавляют ростши-

161 гелл, сальмонелл, энтероиатогенных кишечных палочек и выполняют ряд другихважных функций[13; 119; 126; 197; 210]. Факультативную (сапрофиты и УПМ) микрофлору составляют бак­ тероиды, пептококки,стафилококки, стрептококки.Ихуровень колеблется в диапазоне соответственно 107 - 1011, 105 - 106, 10б - 107, 106 - 107 КОЕ/г фекалий. К факультативной микрофлоре относят также клостридии, среди которых наибольшийинтерес представляет CI. difficile, непревышающая в организмездорового человека уровня 105 КОЕ/г фекалий и характеризую­ щаясяуниверсальной антибиотикорезистентностыо [13; 119; 161; 197; 244; 256]. Довольночасто всоставе нормофлорывстречаются УПМродов клебсиелла, протей,морганелла, цитробактер идр. Дрожжевые грибы от­ носятикфакультативной, иктранзиторноймикрофлоре.Условнопатогенные бактерииуздорового человека патогенного действия непро­ являют,новслучаеснижениярезистентности способнывызвать заболева­ ние [1;33; 153; 197; 256]. При культивировании микрофлоры кишечника может выявляться транзиторная (случайная) микрофлора, не относящаяся к постоянным представителям микробиоценоза кишечника, поступающая, по-видимому, с термически необработанной пищей.Это могут быть бациллы, псевдомо­ нады, дрожжевые и плесневые грибы. Эпизодически могут обнаруживать­ ся возбудители инфекционных заболеваний. Пока защитная система макроорганизма препятствует их размножению, онине вызывают патологиче­ скогопроцесса. Кишечнаямикрофлорасостоит издвух взаимосвязанных популяций: полостная, или просветная, и пристеночная. Полостная микрофлора более гаменчива, более зависима от характера и скорости поступления пищевых субстратов по пищеварительному каналу и включает, наряду с бифидо-и лактобактериями, идругих постоянных обитателей кишечника.Общепри­ знано, что для формирования оптимальных количественных и качествен-

162 ных параметров полостной микрофлоры наибольшее значение имеет по­ ступление с пищей неперевариваемых пищевых волокон, выступающих одновременно в роли матрицы питательного субстрата и матрицы, нако­ торой фиксируются и образуют колонии представители облигатной мик­ рофлоры, прежде всего бифидобактерии и лактобактерии [45; 149; 186; 245; 246]. Взаимодействия просветной микрофлоры и макрооргашома осуществляются дистанционно в результате обмена метаболитами (лету­ чимижирнымикислотами С2-Сб)и«сигнальными молекулами» микробно­ го происхождения (ГАМК, р-аминобутират, гистамин, тиронин, серотонин, цАМФ, цГМФ, масляная кислота, вещества стероидной структуры, инсулиноподобные белки, белки, подобные гонадотропным гормонам, бактериоцины имикроцины,токсины,нуклеиновые кислоты идр.),то есть частицами, играющими роль регуляторов метаболизма или других про­ цессов [5;27; 126; 197]. Другая часть микроорганизмов - пристеночная микрофлора, благо­ даря адгезивным свойствам плотно связана с внутренней поверхностью кишечника - бактериальным гликокаликсом, включающим экзополисахаридный матрикс микробного происхождения и муцин бокаловидных кле­ ток слизистой оболочки [27; 146; 189; 200; 246;]. Толщина этой пленкисо­ ставляет отдолей до десятков микрон,приэтом количествомикроколоний индигенной флоры в нейможет достигать нескольких сотен идаже тысяч. Устойчивость бактерий к воздействию неблагоприятных факторов внутри этойбиопленкивдесяткиразвышепосравнениюснеиммобилизованной просветной флорой.Представители пристеночной(мукозной)микрофлоры способны фиксироваться лишь к строго определенным рецепторам слизи­ стой оболочки, благодаря строго специфическим поверхностным структу­ рам бактерий, содержащим гликолипиды, лектины, которые комплемен­ тарны соответствующим рецепторам мембран эпителиальных клеток [115; 121; 139; 140]. Бактериальные колонииукрепляются путем ионных,поляр­ ных игидрофобных взаимодействий вгликопротеидном слое гликокаликса

163 и оказываются резидентами, проявляя естественный антагонизм по отно­ шению кчужеродным агентам, образуя слой так называемого бактериаль­ ногодерна. Онпрепятствует пенетрапии слизистой оболочки патогенными иусловно-патогенными микроорганизмами,конкурируя с нимиза взаимо­ действие с рецепторами эпителиальных клеток [119; 140; 157; 183; 184; 218] Мукознаямикрофлора с подлежащими тканевыми структурами объ­ единяются в микробно-тканевой комплекс,в пределах которого осуществ­ ляются внутриклеточные взаимодействия. Происходит обмен клеточным материалом. Микроорганизмы приобретают рецепторы и антигены, при­ сущие макроорганизму, делающие их «своими»для иммуннойсистемы хо­ зяина. Эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника,в свою оче­ редь, приобретают бактериальные антигены. Возникает феномен «взаим­ ной мимикрии». Результатом внутриклеточного взаимодействия является обмен генетическим материалом - регуляторными молекулами, фрагмен­ тами структурных генов, а также включение в цитоплазму эпителиоцитов нехромосомных генетических элементов бактерий - плазмид [12; 27; 45; 121; 126; 241]. В процессе этого макроорганизм получает дополнительно порядка40 генов [13].Путем контакта смикробнойпопуляцией через сли­ зистую оболочку и постоянного проникновения небольшого количества бактерий, их антигенов,продуктов метаболизма вкровоток поддерживает­ ся необходимая напряженность иммунитета макроорганизма, в том числе поддерживается «тонус» противоопухолевой защиты [129; 152; 174; 175; 197; 223]. В свою очередь поступление компонентовкрови непосредствен­ но в пристеночную зону слизистой оболочки обеспечивает оперативную информацию об изменении гомеостаза макроорганизма, на что кишечная микрофлора немедленно реагирует содружественными изменениями мета­ болической активностииколичественным соотношением вмикробиоцено­ зе исключительно в интересах организма человека [13; 27; 126; 152; 222]. Только при физиологическом состоянии макроорганизма микрофлора ки-

164 шечника может быть нормальной. Кактолько в организме происходят па­ тологические изменения,меняется и состав и свойства микробнойэколо­ гии кишечника. В зависимости от условий различные представители ки­ шечной микрофлоры способны оказывать как положительное, так и отри­ цательное действие на организм человека. Этореализуется через функции, которые выполняетмикрофлоракишечника. Функции микрофлоры толстой кишки чрезвычайно разнообразны, достаточно глубоко изучены и широко освещены в литературе. Индигеннаямикрофлора осуществляет: трофическоеитепловое обеспечение организма; энергообеспечениеэпителия; регулирование перистальтикикишечника; участие в регуляции дифференцировки и регенерации тканей, в первую очередь, эпителиальных; поддержание ионногогомеостаза организма; детоксикацию и выведение эндо- и экзогенных ядовитых соедине­ ний,разрушение мутагенов, активациюлекарственных соединений; образование сигнальных молекул, втом числе нейротрансмиттеров; стимуляцию иммуннойсистемы; стимуляцию местного иммунитета, образование иммуноглобули­ нов; обеспечениецитопротекции; повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам (канцерогенам); ингибированиероста патогенов; ингибированиеадгезии патогенов к эпителию; перехвативыведение вирусов;

165 • поддержание физико-химических параметров гомеостаза преэшггелиальнойзоны; • поставку субстратов глюконеогенеза; • поставку субстратовлипогенеза; • участиевметаболизме белков; • участие в рециркуляции желчных кислот, стероидов и других мак­ ромолекул; • регуляцию газового состава полостей; • синтез и поставку организму витаминов группы В, пантотеновои кислотыи др.; • хранилище микробных плазмидных ихромосомных генов. Трофическая функция обеспечивается анаэробами-сахаролитиками. В физиологии различают дистанционное, просветное, аутолнтическое и мембранное пищеварение, осуществляемое собственными ферментамиор­ ганизма, исимбионтное пищеварение,происходящее при содействиимик­ рофлоры.Энергообеспечение клеток эпителиальных тканейчеловека бази­ руется наутилизации врамках циклатрикарбоновых кислот (циклКребса) шгзкомолекулярных метаболитов (летучих жирных кислот, в первую оче­ редь уксусной, пропионовой, масляной), получающихся в результате от­ щепления моносахаридных фрагментов слизи, гликокаликса и продуктов экзогенного происхождения посредством внеклеточных гликозидаз анаэробов-сахаролитиков с последующим брожением этих Сахаров. Летучие жирные кислоты в значительной мере удовлетворяют энергетические по­ требности клеток эпителия, и они в энергетическом плане становятся со­ вершенно независимымиот эндогенных метаболитов кровяного русла [90; 206; 212; 218; 229; 249]. Кроме того, при расщеплении полисахаридов и гликопротеинов внеклеточными гликозидазами микробного происхожде­ ния образуются моносахариды (глюкоза, галактоза и т.п.), приокислении которых в окружающую среду выделяется в виде тепла не менее 60% их свободной энергии[13;27; 126; 229].

166 Другой важный эффект нормальной микрофлоры - стимуляция сис­ темы локального иммунитета, что в первую очередь обусловлено усилени­ ем продукции секреторных иммуноглобулинов А, поддержанием высоких уровней лизоцима, интерферона, цитокинов, нроиердина и комплемента, важных для иммунологической резистентности [14; 175; 177; 199; 225; 232]. Представители нормальной кишечной микрофлоры способны также вырабатывать вещества с антибактериальной активностью, такие как бактериокины и короткоцеиочечные жирные кислоты, лактоферин,лизоцим, которые играют роль репеллентов в отношении болезнетворных микробов - предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и подавляют шбыточное размножение УПМ [128; 183; 202; 212; 242; 247]. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии и лактобациллы обладают наи­ большими антагонистическими свойствами в отношении шигелл, сальмо­ нелл и многих грибов, при этом бактериостатический эффект не распро­ страняется нанормальную «свою»микрофлору [13; 129]. Конкуренция пробиотических бактерий с патогенами за сайты при­ крепления — один IBмеханизмов, обеспечивающих антимикробное дейст­ вие бифидо-илактобактерий. Низкомолекулярные метаболиты микробовсахаролитиков, блоюгруя своими адгезинами рецепторы эпителиоцитов, препятствуют адгезии патогенной микрофлоры кэпителию [119; 139; 155; 202; 206; 250]. Ониобладаюттакже способностью индуцировать хемотак­ сис бактерий, что дает возможность нормальной микрофлоре, не обла­ дающей локомоторным аппаратом (например, бактероидам), но ассоции­ рованнойсподвижными видами,заселять своиэкологические ниши[5;27; 144; 194]. Продуктами метаболизма молочнокислых бактерий (бифидобакте­ рии, лактобацилл) и бактероидов являются молочная, уксусная, янтарная, муравьиная кислоты. Это помогает эпителию поддерживать на необходи­ мом уровне физико-химические параметры гомеостаза: редокс-потенциал,

167 рН внутрикншечного содержимого на уровне 4,0 - 3,8, реологические ха­ рактеристики в контактной зоне, благодаря чему тормозится рост и раз­ множение патогенных и гнилостных микроорганизмов в ЖКТ [13; 184; 213; 238; 247]. Суммарный результат, включающий колонизацию эпителиальной зоны симбионтной микрофлорой, ее бактериостатический и адгезивный эффекты, стимуляцию местного иммунитета, продукцию атграктантов и репеллентов, составляет колонизационную резистентность [13; 126; 193; 219; 220; 234]. Обсуждается вопрос об участии индигенной флоры также в обеспе­ чении противовирусной защиты хозяина. Благодаря феномену молекуляр­ ной мимикрииирецепторам, приобретенным от эпителия хозяина,микро­ флора получает способность перехвата и выведения вирусов, обладаюнцгх соответствующими лиганддми. С исчезновением симбионтноймикрофло­ ры вирусы приобретают способность длительно персистировать в орга­ низме человека, вызывая различные формы вирусных заболеваний [5; 14; 123]. Некоторыевещества, вырабатываемые бифндобактериями,обладают антиоксидантными свойствами, противоопухолевой активностью и спо­ собствуют снижению риска заболеваемости раком толстой кишки [128; 149; 194; 197;217; 238]. Посредством дистанционных и внутриклеточных взаимодействий симбионтов с организмом хозяина осуществляются системные функции микрофлоры кишечника. Одна ш важнейших функций — участие в под­ держании ионногогомеостаза организма,поскольку всасывание эпителием монокарбоновых кислоттесносопряженостранспортом натрия [119]. Еще один эффект обусловлен продуцированием вторичных метаболитов, а именно веществ стероидной природы, в частности коныогатов желчных кислот, с образованием эстрогеноподобных субстанций, влияющих на дифференцировку и пролиферацию эпителиальных и некоторых других

168 тканей, изменяяэкспрессию генов илихарактер их действия [13; 151; 197; 218; 222; 238]. Принципиальна способность нормальной микрофлоры продуциро­ вать различные нейротрансмиттеры. В первую очередь ГАМК, антистрес­ совый медиатор, который попадает в кровяное русло, проникает через гематоэнцефалический барьер и образует единый пул с эндогеннойфракци­ ей ГАМК [27; 201]. Индигеннаямикрофлора синтезирует витамины груп­ пы В,К,никотиновую кислоту, фолиевую кислоту, аскорбиновую кислоту, является поставщиком коферментов (токоферола, (5-аланина, необходимо­ го для синтеза пантотеновой кислоты) [13; 72; 126]. Метанобразующие бактерии, использующие водород для своего метаболизма, участвуют вре­ гуляции газового состава кишечникаидругих полостей организма челове­ ка. Газы диффувдируют в кровоток, образуя нестабильные комгишксы с гемоглобином, впоследствии высвобождаются в легких, влияя на регуля­ циюкислородного обмена [5;27; 126]. Микрофлора принимает участие в детоксикации экзогенных иэндо­ генных субстратов и метаболитов (аминов, меркаптанов, фенолов, мута­ генных стероидов и др.), с одной стороны, представляя собой массивный сорбент, выводя из организма токсические продукты с кишечным содер­ жимым,сдругой стороны,утилизируя их вреакцияхметаболизма для сво­ их нужд [32; 72; 201; 197; 238]. Это позволяет ряду исследователей рас­ сматривать микрофлору кишечника как орган, пометаболическим ирегуляторным возможностям неуступающий печени [27; 121; 197]. Чрезвычайноважной функциейкишечноймикрофлорыявляетсясис­ темная стимуляция иммунитета. Запускают иммунные реакции полисаха­ риды, липоиолисахариды и белки бактериальной микрофлоры [36; 164; 174; 223; 230; 240]. Кишечнаямикрофлора является своего рода хранили­ щем микробных плазмидных и хромосомных генов, обмениваясь генети­ ческим материалом с клетками хозяина. Эндосимбионтные микроорганшмы, не оказывающие отрицательного влияния на здоровье человека, со-

169 держат антигены, являющиеся постоянным стимулятором его иммунной системы [13; 115; 126; 177; 196; 220]. Таким образом, бактерии нормальной микрофлоры ЖКТчеловека в силу эволюционно сложившихся взаимоотношений между нимии макро­ организмом играют важную роль в физиологическом поддержаниимикро­ биологического, биохимического, иммунологического статуса организма, его резистентности к патогенам и УПМ, а также к неблагоприятным фак­ торамокружающей среды.

170 ПриложениеU.Диагностика дисбиозакишечника На сегодняшний день предложены следующие методы диагностики дисбиоза кишечника[5; 13;26; 89;90; 118]: •

бактериологический аналго кала;

•

биохимический экспресс-метод определения протеолитиче-

скойактивностисупернатантов фекалий; •

высоковольтный электрофорез на бумаге по обнаружению р-

аспартилглицина, р-аспартиллизина, р-аланина,5-аминовалериановой и у-аминомаслянойкислот; •

ионнаяхроматография (определение биогенных аминов,желч­

ных икарболовых кислот,ароматическихсоединений); •

газожидкостная хроматография (обнаружение в фекалиях ле­

тучих жирных кислот—уксусной, валериановой, капроновой, изомаслянойидр.; •

исследование микрофлоры в биоптате тощей кишки,получен­

номвходеэндоскопическогоисследования. В силу технических сложностей почти все перечисленные методы не могут быть повседневными. В практическомздравоохранении диагностика дисбиоза кишечника строится на результатах бактериологического иссле­ дования кала [26; 47; 48; 49 и др.]. Отношение ученых к данному методу неоднозначно. Академик В.Г. Ивашкинкритически относится к достовер­ ности его результатов из-за возможных технических погрешностей при сборе, хранении и доставке фекалий на исследование. Некоторые ученые считают данный метод недостаточно информативным в связи с тем, что бактериологический состав фекалий отражает только небольшую часть микрофлоры, главным образом дистальных отделов толстой кишки,тогда как распределение отдельных представителей облигатной и факультатив­ ной микрофлоры в различных отделах кишечника неравномерно [27; 90; 118; 129].

171 Для клинических целей бактериологическое исследование кала при­ знается большинством исследователей на основании многолетнего опыта достаточно информативным и единственно простым методом изучения микробиоценоза кишечника [26; 32; 81 идр.]. Считается вполне достаточ­ ным определение основных представителей облигатной микрофлоры (бифидо- и лактобактерий, полноценной кишечной палочки, фекальных стрептококков), составляющих 98-99% всех микроорганизмов, колонизи­ рующих толстую кишку, а также 8-10 видов факультативных микробов (протея, клебсиелл, клостридий, патогенных штаммов Е. coli, стафилокок­ ков с гемолитическими свойствами, грибов рода кандида), изменение со­ отношения которых и отражает дисбиоз кишечника [121]. Различия засе­ ления микроорганизмами на протяжении кишки не столь существенны [49]. По мнению Я.С.Циммермана (2000), достаточная информативность данного метода обеспечивается тем, что в толстой кишке непрерывно и с большой скоростью обновляется эпителиальный покров с отторжением кишечногоэпителиявместе сколонизирующимиего микроорганизмами. И так как каловые массы формируются на всем протяжении толстойкишки, то их микробный состав является интегральным отражением микробных ассоциаций,колонизирующих все ее отделы.

172 Приложение III.Классификации дисбиоза кишечника Наибольшее распространение получила в практике классификация дисбиоза

кишечника,

предложенная

академиком

АМН

СССР

А.Ф.Билибиным (1970).Внейвыделяется 3 клинических формы дисбиоза кишечника: латентная (субклиническая), местная (локальная) и распро­ страненная (генералшованная).Постепени компенсацииразличаются [13]: 1. Компенсированный пли латентный дисбиоз без четко выраженных клинических проявлений,когда организм нереагируетна нарушение эубиоза; 2. Субкомпенсированный дисбиоз, характерщующийся появлением местных воспалительных очагов разной протяженности; 3. Декомпенсировапный дисбиоз с генерализацией инфекции и воз­ можным исходомвсепсис. Латентная форма протекает компенсировано, местная (локальная) — субкомпенсированно,распространенная- декомпенсированно. В литературе предлагаются и другие классификации дисбиоза ки­ шечника, наиболее часто используется классификацияКуваевой И.Б. иЛадодоК.С, 1991г.[5; 13;27; 72]. В разработанном отраслевом стандарте "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника." в классификацию дисбиоза включены степени (ДК- 1 ст,ДК- IIст,ДК- III ст),фазы (латентная, клиническая) и стадии (компенсированная, субкомпенсированная, декомпенсированная) синдро­ ма дисбиоза кишечника. Латентной, доклинической, фазе соответствует стадия компенсированного дисбиоза, когда организм не реагирует на на­ рушение эубиоза патологическим процессом. Клиническая фаза включает субкомпенсированную и декомпенсированную стадии. При субкомпенсированной появляются локальные воспалительные процессы в ЖКТразной степени протяженности с теми или иными клиническими проявлениями функционального характера со стороны системы пищеварения (нарушения стула, боли вживоте, метеорюм, урчание) и/или нарушения общего само-

чувствия (слабость, раздражительность). У пациентов со сниженнымивоз­ можностями компенсаторных процессов и выраженными нарушениями микрофлоры возможны клинические проявления декомпенсированной стадии. Она протекает с общей интоксикацией, повышением температуры тела, снижением аппетита, похуданием, тошнотой, рвотой, расстройством стула, болямивживоте, развитием стоматитов, заед, дерматитов. Возмож­ на генерализация эндогенной флоры и образование метастатических вос­ палительных очагов вразличных органах [10; 13; 197; 231]. В связискли­ ническими особенностями дисбиоз кишечника классифицируют по виду доминирующего возбудителя: стафилококковый, клебсиеллезный, протей­ ный, бактероидный, клостридиозный (CI. difficile), кандидамикозный, смешанный [10; 13].