Эстафетная передача регуляторного сигнала

БИОЛОГИЯ ЭСТАФЕТНАЯ ПЕРЕДАЧА РЕГУЛЯТОРНОГО СИГНАЛА В. А. ТКАЧУК Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

ВВЕДЕНИЕ

RELAY-TYPE TRANSDUCTION OF A REGULATORY SIGNAL V. A. TKACHUK

In response to neural, hormonal and mechanical stimulation, most cells in our organism are able to produce hormones, prostaglandins, growth factors etc. These substances, in their part, alter the secretory activity of other cell types. On account of this activity the regulatory signal can reach organs and tissues which are not directly accessible for the primary stimuli.

© Ткачук В.А., 2000

Под действием нервных, гормональных или механических стимулов большинство клеток нашего организма способно производить гормоны, простагландины, факторы роста и т.п. Эти вещества, в свою очередь, изменяют секреторную активность клеток другого типа, в результате чего регуляторный сигнал может достигать органов и тканей, недоступных для первичных стимулов.

www.issep.rssi.ru

Во главе всех регуляторных процессов в нашем организме находятся мозг и железы внутренней секреции. Свою функцию они выполняют путем секреции нейромедиаторов и гормонов. В последние годы было обнаружено, что многие другие клетки человека и животных также секретируют биологически активные вещества и обладают системами хемо- и механорецепции. Оказалось, что практически все клетки нашего организма могут сообщать друг другу о состоянии своих метаболических и физиологических процессов с помощью химических и физических сигналов. Мы обсудим механизмы межклеточной коммуникации на примере мозга и кровеносных сосудов. РЕГУЛЯЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ ЖЕЛЕЗЫ МЕТАБОЛИТОМ Функциональная активность железы внутренней секреции может регулироваться субстратом, на который направлено действие секретируемого гормона. Так, например, глюкоза стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, а инсулин понижает концентрацию глюкозы в крови, облегчая ее транспорт в печень и мышцы, и тем самым устраняет стимулирующее влияние сахара на поджелудочную железу. По такому же принципу изменяется уровень паратироидного гормона и кальцитонина в крови. Эти гормоны регулируют концентрацию ионов кальция и фосфата в крови. Паратироидный гормон стимулирует выход минеральных веществ из костной ткани и тормозит выброс фосфата почками и кишечником, в результате чего повышается концентрация Са2+ и фосфата в крови. Кальцитонин, напротив, стимулирует поступление Са2+ и фосфата из крови в кость, в результате чего содержание этих ионов в крови снижается. При уменьшении концентрации Са2+ в крови усиливается секреция паратироидного гормона и ослабляется кальцитонина. Это приводит к возрастанию уровня Са2+ в крови, а следовательно, к подавлению секреции паратироидного гормона и усилению секреции кальцитонина. Подобная регуляция, происходящая по механизму отрицательной обратной связи, может успешно справ-

Т К АЧ У К В . А . Э С ТА Ф Е Т Н А Я П Е Р Е Д А Ч А Р Е Г У Л Я Т О Р Н О ГО С И Г Н А Л А

13

БИОЛОГИЯ ляться с поддержанием гомеостаза, но не в состоянии обеспечивать все реакции приспособления организма к изменению факторов внешней среды. Так, например, надпочечники производят одни и те же гормоны (адреналин и глюкокортикоиды) в ответ на столь различные воздействия, как голод, холод, боль, страх и т.п. Для того чтобы эндокринная система могла реагировать на стрессовые воздействия, а также на свет, звуки, запахи и т.п., очевидно, что должна осуществляться ее связь с органами чувств и центральной нервной системой. Эту связь осуществляют две нейроэндокринные железы: гипоталамус и гипофиз. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ Мозг воспринимает сигналы от всех тканей организма. Это происходит путем возбуждения афферентных (идущих к мозгу) нервных волокон, а также благодаря изменению состава или температуры крови, питающей мозг. Полагают, что все сигналы, идущие от органов чувств, а также от других тканей в мозг, анализируются в его высших отделах, после чего мозг направляет “распорядительные” нервные стимулы в гипоталамус (рис. 1). В ответ на это гипоталамус секретирует так называемые рилизинг-факторы: тиреолиберин, соматолиберин, пролактолиберин, гонадолиберин, кортиколиберин, пролактостатин, соматостатин. Большинство из рилизинг-факторов – это короткие пептиды, которые выделяются аксонами гипоталамуса на клетки гипофиза.

ЦНС

Гипоталамус ТЛ

ТТГ

СЛ

СТГ

СC

ПЛ

Пр

ПC

ФСГ

ГЛ

ЛГ

КЛ

АКТГ

Гипофиз

Рис. 1. Регуляция эндокринных желез центральной нервной системой (ЦНС). Красные стрелки – стимулирующее, а синие – ингибирующее влияние гормонов. ТЛ – тиреолиберин, СЛ – соматолиберин, ПЛ – пролактолиберин, ГЛ – гонадолиберин, КЛ – кортиколиберин, ПС – пролактостатин, СС – соматостатин, ТТГ – тиреотропный гормон, СТГ – соматотропный гормон, Пр – пролактин, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон

14

Каждый из либеринов взаимодействует с определенной группой клеток, которые в ответ на это секретируют соответствующий тропный гормон. Влияние на гипофиз статинов противоположное: они подавляют секрецию тропинов. Тропные гормоны – это белки, которые выделяются гипофизом в общий круг кровообращения. Попадая на эндокринные железы, они стимулируют синтез и секрецию соответствующих гормонов: тиреотропин – тироксина и трииодтиронина, лютеонизирующий и фолликулостимулирующий гормон – половых стероидных гормонов, адренокортикотропный гормон (АКТГ) – глюкокортикоидов и т.д. В этой системе передачи сигнала от центральной нервной системы до эндокринных желез (например, надпочечников) на каждой ступени возрастает количество секретируемого гормона. Так, один нанограмм кортиколиберина, секретируемого гипоталамусом, приводит к синтезу в гипофизе около 10 мкг АКТГ, который, попадая на надпочечники, вызывает образование нескольких миллиграммов кортизола. Эта эстафетная передача может приводить к усилению первичного сигнала более чем в миллион раз. Кроме того, последовательное участие в этом процессе нескольких эндокринных желез обеспечивает интеграцию разных регуляторных воздействий, позволяет регулировать силу сигнала, значительно увеличивая или ослабляя его в зависимости от состояния организма. Еще одна особенность эстафетной системы проведения сигнала заключается в том, что одним стимулом можно вызвать образование нескольких разных гормонов, то есть запустить несколько регуляторных сигналов (рис. 2). Так, например, при стрессе стимулируется следующий путь нейроэндокринной регуляции: гипоталамус–кортиколиберин–гипофиз–АКТГ–надпочечник–кортизол. АКТГ – это полипептид, состоящий из 39 аминокислот, который образуется из белка-предшественника путем его протеолиза. Помимо АКТГ из С-концевой части белка-предшественника образуется еще один пептид – β-липотропный гормон (ЛТГ), дальнейший протеолиз которого приводит к образованию либо γ-ЛТГ и β-эндорфина, либо β-меланоцитстимулирующего гормона (МСГ) и γ-эндорфина. Образующийся при стрессе β-ЛТГ несет в своей структуре также последовательность α-эндорфина и мет-энкефалина. Следовательно, при стрессе за счет протеолиза одного и того же белка может образовываться несколько нейропептидов, в том числе и так называемые эндогенные опиоиды (эндорфины и энкефалины). Эти гормоны вызывают обезболивающий эффект и чувство эйфории при связывании с опиоидными рецепторами, теми самыми, на которые действуют морфиноподобные наркотики.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 6 , № 1 1 , 2 0 0 0

БИОЛОГИЯ Стресс ЦНС Гипоталамус Кортиколиберин N

С Белок-предшественник

N

С β-ЛТГ

АКТГ

(1–91)

γ-ЛТГ (1–58)

β-Эндорфин (61–91)

β-МСГ γ-Эндорфин (41–58)

(61–77)

α-Эндорфин (61–76)

Мет-энкефалин (61–65)

Рис. 2. Образование белковых и пептидных гормонов в гипофизе из общего белка-предшественника под действием стресса. ЛТГ – липотропный гормон, МСГ – меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон

Возникновение нескольких регуляторных сигналов под влиянием всего одного стимула позволяет организму одновременно изменять спектр своих функций, например в случае стресса активировать обмен углеводов (глюкокортикоиды) и липидов (липотропины), а также уменьшать чувство боли (эндорфины и энкефалины), стимулировать иммунную систему (меланоцитстимулирующий гормон). Приведенные примеры свидетельствуют, что передача регуляторного сигнала от одних клеток к другим происходит путем умножения сигнала. При этом в ответ на одно воздействие образуется, как правило, не один, а несколько гормонов, каждый из которых имеет свои рецепторы на клетках и, связываясь с ними, вызывает свой спектр биологических эффектов. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ АКТГ рецептируется не только клетками коры надпочечников, где он стимулирует образование глюкокортикоидных гормонов, но и клетками гипоталамуса и коры головного мозга, в результате чего он влияет на работу центральной нервной системы (ЦНС), вызывая консолидацию памяти, то есть ее превращение из кратковре-

менной в долговременную. Стоит ли говорить о том, сколь важно запомнить события, вызвавшие стресс, для того, чтобы в будущем избежать этого стресса или подготавливаться к нему соответствующим образом. Помимо АКТГ все другие гормоны, образование которых находится под контролем гипоталамуса и гипофиза, также влияют на функционирование этих эндокринных тканей, а также на ЦНС, например половые гормоны, которые формируют половой инстинкт и определяют многие другие поведенческие реакции. Все это свидетельствует о том, что нейроны, как и другие клетки нашего организма, находятся под контролем эндокринной системы регуляции. Нервная система – эволюционно самая поздняя регуляторная система организма – имеет как управляющие, так и подчиненные связи с эндокринной системой. Поэтому нельзя рассматривать каждую из этих систем в отдельности. У высших животных и человека функционирует единая нейроэндокринная система регуляции. Эта регуляторная система включает в себя также другие органы и ткани (печень, мышцы, почки, кровь), которые имеют не только подчиненную, но и управляющую функцию, так как секретируют в кровь гормоны, простагландины, факторы роста, цитокины и другие биологически активные вещества, влияющие (в числе прочего) на работу мозга и желез внутренней секреции. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ХЕМО- И МЕХАНОРЕЦЕПЦИЕЙ Взаимодействие между системами хеморецепции и механорецепции удобно рассмотреть на примере клеток кровеносного сосуда. Изнутри сосуд покрыт монослоем эндотелиальных клеток, которые служат молекулярным ситом для всех веществ, растворенных в крови. Кроме того, они делают внутреннюю поверхность сосуда неадгезивной, то есть препятствуют прилипанию клеток крови к сосудистой стенке. Очень важна также эндокринная функция эндотелиальных клеток. Многие гормоны, имея гидрофильную природу, не могут проникать через эндотелиальный барьер в глубь сосуда, а затем достигать определенного органа. Они действуют на эндотелиальные клетки и вызывают в них образование новых межклеточных регуляторов: эндотелина и тромбоксана, которые стимулируют сокращение гладкомышечных клеток в стенке сосуда, а также агрегацию клеток крови (рис. 3). Эти же гормоны стимулируют образование в эндотелиальных клетках простациклина и оксида азота (газ NO), которые вызывают расслабление гладкомышечных клеток и препятствуют агрегации тромбоцитов. Таким образом, в результате секреции эндотелием эндотелина, тромбоксана, простациклина и NO может произойти либо сужение сосуда и усиление тромбоза (если секреция тромбоксана и эндо-

Т К АЧ У К В . А . Э С ТА Ф Е Т Н А Я П Е Р Е Д А Ч А Р Е Г У Л Я Т О Р Н О ГО С И Г Н А Л А

15

БИОЛОГИЯ Ингибирование агрегации

NO, простациклин

Агрегация Тромбин, серотонин, АДФ, ацетилхолин, гистамин, брадикинин

Тромбоксан

шечных клеток. Эти клетки, в свою очередь, могут не только сокращаться и расслабляться, определяя тем самым величину кровяного давления, но также секретируют гормоны и факторы роста, которые влияют на функциональное состояние снабжаемых кровью органов, а также клеток крови и эндотелия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

NO, простациклин

Расслабление

Эндотелин, тромбоксан

Сокращение

Рис. 3. Регуляция гормонами клеток сосуда и крови. Желтым цветом показаны эндотелиальные, а розовым – гладкомышечные клетки сосуда, сиреневым – тромбоциты. NO – оксид азота

телина превышает секрецию простациклина и NO), либо расширение сосуда и ослабление тромбоза (если секреция тромбоксана и эндотелина слабее, чем секреция простациклина и NO). Спектр гормонов и уровень их секреции эндотелием зависит от эндокринных сигналов, которые действуют на эндотелиальную клетку, а также от функционального состояния эндотелия. Для регуляции давления и скорости протекания крови по сосудам чрезвычайно важно, что эндокринный ответ эндотелия зависит также от механических сигналов, поступающих на клетки монослоя. Когда скорость протекания крови по сосудам повышается, это вызывает “напряжение сдвига” мембраны эндотелиальной клетки, в результате чего она вырабатывает NO, расширяющий сосуд. Данная рефлекторная реакция позволяет немедленно открывать так называемые коллатерали (сосудистые шунты), когда по какой-то причине перекрывается кровоток по основной магистрали. При высоком давлении крови происходит растяжение сосуда, которое также воспринимается клетками сосудистой стенки. Происходит возбуждение так называемых рецепторов растяжения. В ответ на это в клетках кровеносных сосудов повышается синтез белков, секретируются гормоны, факторы роста и коллаген, усиливается также деление клеток, поэтому при хроническом действии этого стимула (например, вследствие гипертонии) просвет сосуда уменьшается. Таким образом, эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносного сосуда, может воспринимать многочисленные гормональные и механические сигналы, интегрировать все эти воздействия и отвечать на них секрецией собственных гормонов, которые регулируют активность близлежащих гладкомы-

16

Механизм эстафетной передачи регуляторного сигнала в кровеносном сосуде очень похож на гипоталамо-гипофизарный путь проведения сигнала от ЦНС на эндокринные железы. Подобная эстафетная передача регуляторного сигнала от одного типа клеток к другому функционирует также в печени, мышцах, почках, желудке и других органах. Механическое воздействие испытывают практически все ткани нашего организма. Так, например, при растяжении клеток мышечной и костной ткани стимулируется их рост, активируется синтез специфических белков, увеличивается объем межклеточного пространства, то есть происходит гипертрофия ткани. Растяжение легких при каждом вдохе воздуха вызывает секрецию специальных липидов, защищающих альвеолы от слипания, а также от повреждения воздухом и взвешенными в нем частицами. Показано, что механическое растяжение любой ткани нашего организма может приводить к активации тех самых внутриклеточных процессов, которые опосредуют действие гормонов и других биологически активных веществ (повышению концентрации Са2+ в цитоплазме, фосфорилированию белков), в результате чего в этих тканях стимулируются рост и дифференцировка клеток, синтез белков, секреция гормонов, простагландинов и факторов роста. Подобным образом осуществляется взаимосвязь между системами нейроэндокринной регуляции и механорецепции в нашем организме. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Изд-во МГУ, 1994. 2. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. М.: Изд-во МГУ, 1983. 3. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции // Соросовский Образовательный Журнал. 1998. № 6. С. 16–20.

Рецензенты статьи Н.Б. Гусев, О.Н. Кулаева *** Всеволод Арсеньевич Ткачук, профессор, член-корреспондент РАН и РАМН, зав. кафедрой биологической и медицинской химии факультета фундаментальной медицины МГУ, руководитель лаборатории молекулярной эндокринологии Российского кардиологического центра. Автор 200 статей, посвященных рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации, двух монографий и одного учебника.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 6 , № 1 1 , 2 0 0 0