Мозаичный эффект положения гена

БИОЛОГИЯ МОЗАИЧНЫЙ ЭФФЕКТ ПОЛОЖЕНИЯ ГЕНА И. Ф. ЖИМУЛЕВ Новосибирский государственный университет

ВВЕДЕНИЕ

POSITION EFFECT VARIEGATION I. F. ZHIMULEV

The phenomenon of gene inactivation as a consequence of its translocation into a vicinity of pericentric heterochromatin (position effect variegation – PEV) is outlined. The role of proteins involved in genetic inactivation and compactization of chromatin material is discussed. The current ideas of gene inactivation under PEV are discussed.

© Жимулев И.Ф., 2001

Рассмотрено явление мозаичной инактивации генов в результате их переноса в окрестности прицентромерного гетерохроматина (эффект положения мозаичного типа). Обсуждена роль белков, участвующих в генной инактивации и компактизации материала хромосом. Кратко изложены современные представления о генетической инактивации при эффекте положения.

4

www.issep.rssi.ru

Довольно скоро после того, как генетики пришли к определению понятия гена как единицы дискретности наследственной информации, расположенной и функционирующей в определенном участке хромосомы, были обнаружены факты, свидетельствующие о возможности изменения его проявления в результате перемещений в системе генома. Также изменения активности гена при изменении его положения в геноме называют эффектами положения (ЭП). Впервые явление ЭП было обнаружено в 1925 году одним из основоположников генетики, А. Стертевантом, который показал, что, когда в результате неравного кроссинговера оба мутантных аллеля гена Bar у дрозофилы оказались в одной хромосоме, это существенно повлияло на экспрессию мутантного фенотипа по сравнению с ситуацией, когда эти же аллели были в разных гомологичных хромосомах. Явление, обнаруженное Стертевантом, имеет особенность, отличающую его от других эффектов положения: мутантный фенотип проявляется более или менее стабильно, поэтому в 1954 году будущий Нобелевский лауреат Э. Льюис назвал его стабильным эффектом положения. Этот тип изменений активности генов напоминает по характеристикам обычную мутацию и имеет довольно широкое распространение, особенно в экспериментальной практике. Так, в 80-х годах были обнаружены многочисленные примеры существенных различий в активности гена white, заключенного в материал транспозона и перемещаемого по геному в результате трансформации [2], в зависимости от места встройки последнего в ту или иную часть хромосомы. Все эти примеры позиционных эффектов свидетельствуют о существенной зависимости экспрессии гена от специфического окружения, повидимому, от того, под какой энхансер происходит встраивание гена. В 1934 году Н.П. Дубинин и Б.Н. Сидоров обнаружили факт ослабления доминирования нормального аллеля гена cubitus interruptus при перенесении его из соседства с прицентромерным гетерохроматином в какой-то из районов эухроматина, то есть ген, нормально работавший, будучи расположенным по соседству с

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ гетерохроматином, инактивируется, если покидает это положение и располагается в участке эухроматина. Впоследствии это явление было названо эффектом Дубинина. Особым случаем является эффект положения мозаичного типа (МЭП). В 1930 году другой основоположник генетики, Г.Дж. Меллер, обнаружил удивительное явление – потерю проявления доминантности у аллеля, расположенного в хромосомной перестройке, полученной в результате облучения, то есть у гетерозиготы R(g+)/ R +(g) (где R – хромосомная перестройка, а g – ген) аллель g+ не проявляется и особь имеет мутантный g-фенотип. Уже сам Меллер установил, что генетическая инактивация возникает, во-первых, в хромосоме с перестройкой, а во-вторых, ген должен быть перенесен в окрестности прицентромерного гетерохроматина. В-третьих, проявление гена становится мозаичным, то есть при анализе большого числа относительно однородных клеток, например клеток, слагающих омматидии глаза и имеющих одинаковый генотип – R(g+)/ R +(g), в одной группе клеток формируется мутантный фенотип, в других клетках – нормальный (рис. 1). Таким образом, эффект положения мозаичного типа можно коротко охарактеризовать следующим образом: ген инактивируется в результате переноса его из эухроматина в окрестности гетерохроматина, при этом в части клеток он сохраняет свою активность, в другой части инактивируется. Глаза дикого типа

Нормальная X-хромосома

w+

Гетерохроматин

Мозаичные глаза ln(1)w m4 w+

Рис. 1. Изменение активности гена white+ (w+) в результате перенесения его в окрестности прицентромерного гетерохроматина. В нормальной линии ген white+ кодирует продукт, контролирующий развитие красной окраски глаза. В линии с инверсией, например In(1)wm4, переносящей этот ген в окрестности прицентромерного гетерохроматина, в части клеток он инактивирован, в результате чего клетки остаются неокрашенными и глаз становится мозаичным: группы нормально окрашенных клеток перемежаются группами неокрашенных клеток

В последующие 70 лет исследователи открывали все новые и новые особенности инактивации генов при эффектах положения, основные сведения о которых будут приведены ниже. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЭФФЕКТА ПОЛОЖЕНИЯ МОЗАИЧНОГО ТИПА Как показали Н.П. Дубинин и Б.Н. Сидоров в 1935 году, при эффекте положения мозаичного типа ген не теряется, а изменяется лишь состояние его активности. С помощью кроссинговера они отделили инактивированный аллель от перестройки, а следовательно, и от соседства с гетерохроматином, и ген вновь стал стабильно формировать нормальный фенотип. Несколько позже, в 1938 году, И.Б. Паншин получил обратные хромосомные перестройки, которые переносили инактивированный ген от гетерохроматина в исходное положение – в эухроматин. Активность гена при этом также восстанавливалась. В результате получения огромного числа хромосомных перестроек и их проверки на способность индуцировать генетическую инактивацию было установлено, что эффект положения мозаичного типа проявляется только в перестройках между эу- и гетерохроматином. Любой ген у дрозофилы при наличии соответствующей перестройки, переносящей его в гетерохроматин, может инактивироваться, то есть испытывать мозаичный эффект положения. У особей, в одной хромосоме которых находятся мутантные аллели нескольких близко расположенных генов (а–е), а в другой – их нормальные аллели, но перенесенные к гетерохроматину, можно зарегистрировать последовательную инактивацию нескольких генов (рис. 2). В этом случае в цепочке генов (а+ − е+) чаще других инактивируется ген е+, ближе расположенный к гетерохроматину, с меньшей частотой инактивированы одновременно d + и e+, еще с меньшей – c+, d + и e+ и т.д. Этот пример показывает, что инактивация, начавшаяся у точек соединения эу- и гетерохроматина, может распространяться по направлению от гетерохроматина к теломере и по мере удаления от гетерохроматина она все более ослабляется. Инактивация может захватывать протяженные участки хромосом. Зарегистрирован случай, когда эффект положения распространялся на расстояние до 170 дисков политенных хромосом. Поскольку средний диск в хромосоме дрозофилы содержит около 30 т.п.н., протяженность инактивации в данном случае достигает 5000 т.п.н. В 1991 году Е.С. Беляева открыла уникальное явление – прерывистую инактивацию участков хромосом, перенесенных в окрестности гетерохроматина. Суть ее сводится к тому, что гены инактивируются не

Ж И М УЛ Е В И . Ф . М О З А И Ч Н Ы Й Э Ф Ф Е К Т П О Л О Ж Е Н И Я Г Е Н А

5

БИОЛОГИЯ I abcde

a+ b+ c+ d+ e+

Прицентромерный гетерохроматин

II +

+

+

+

+

a b c d e a+ b+ c+ d+ e Центромера a+ b+ c+ d e a+ b+ c d e a+ b c d e a b c d e

Рис. 2. Схема, иллюстрирующая распространение генетической инактивации при эффекте положения мозаичного типа у дрозофилы: I – гетерозиготный генотип, в котором одна хромосома (верхняя на рисунке) несет цепочку мутантных генов (от а до е), но расположенных в обычном для них месте на конце хромосомы в удалении от гетерохроматина. Вторая хромосома (нижняя) несет нормальные аллели этих же генов, но они перенесены в окрестности гетерохроматина и, следовательно, могут инактивироваться: II – в шести строках показаны проявления генов, изображенных в I. Если ни один из генов не инактивирован, муха имеет фенотип a + b + c + d + e + , если инактивирован ген е – ближайший к гетерохроматину, фенотип будет a + b + c + d + e , если инактивированы два ближайших гена d и e − a + b + c + de , и т.д. Если в инактивацию будет вовлечена вся цепочка генов, то фенотип особи будет полностью мутантным: a b c d e

последовательно от е к а, как это показано на рис. 2, а прерывисто, например e + dc + ba + или edc b + a и т.д. Если в случае непрерывной инактивации довольно легко представить себе, как некий инактивирующий сигнал из гетерохроматина распространяется вдоль по хромосоме, то в случае прерывистой компактизации должен существовать какой-то неизвестный механизм перескоков инактивирующего сигнала. Долгое время обсуждали вопрос: на каком уровне происходит нарушение нормальной функции гена? Как уже говорилось выше, собственно структура гена (то есть последовательности нуклеотидов) при эффекте положения не повреждается. Однако было установлено, что в клетках с мутантным фенотипом уменьшено количество транскриптов с инактивируемого гена и количество его белкового продукта. Следовательно, при эффекте положения речь идет в первую очередь об инактивации транскрипции. Прямое доказательство этому получено экспериментально. Были созданы линии дрозофил, у которых ген hsp26 с помощью трансформации был встроен в эу- или гетерохроматин. В первом случае ген hsp26 нормально функционировал и отвечал на индукцию тепловым шоком [3]. Напротив, при индукции гена, встроенного в гетерохроматин, он становился транскрипционно неактивным. При эффекте положения участок хромосомы, где расположен инактивируемый ген, испытывает компактизацию. Этот процесс изучают на клетках слюнных желез личинок дрозофилы, имеющих политенные

6

хромосомы. Материал хромосомы становится плотным, сильно окрашивающимся, происходит слияние дисков в один плотный блок, начиная от точки контакта эухроматина с гетерохроматином (рис. 3). В некоторых случаях материал хромосомы компактизуется прерывисто, то есть компактные районы чередуются с обычными районами, присущими эухроматиновым частям политенных хромосом. В результате компактизации участки хромосом, прежде эухроматиновые, приобретают свойства, характерные для гетерохроматина: они становятся позднореплицирующимися, вступают в эктопические контакты. В компактных районах политенных хромосом ДНК не полностью реплицируется, так же как и в прицентромерном гетерохроматине. В блоках компактного гетерохроматина выявляется белок HP-1, являющийся структурным компонентом гетерохроматина. В результате прежде эухроматиновый участок хромосомы становится гетерохроматиновым, то есть гетерохроматизируется. Процесс компактизации имеет те же три свойства, которые присущи собственно генетической инактивации при эффекте положения: а) компактизация мозаична, то есть в одной клетке участок хромосомы находится в компактном состоянии, в соседней клетке район обнаруживает нормальную эухроматиновую структуру; б) компактизация распространяется вдоль по хромосоме от точки соединения эу- и гетерохроматина (см. рис. 3); в) компактизация может распространяться прерывисто. 1A 1B7⋅10 1E3⋅4 2A1⋅2

2A1⋅2

1E3⋅4

1B7⋅10

2C1⋅2 2E

2 мкм

Рис. 3. Формирование блока компактного хроматина из участка Х-хромосомы дрозофилы. На самом левом рисунке изображен фрагмент политенной Х-хромосомы, перенесенной к прицентромерному гетерохроматину, от свободного (теломерного) конца, обозначенного 1А, до участка соединения с гетерохроматином (черный блок, обозначенный 2Е на рисунке). На фотографиях, расположенных правее, можно проследить процесс укорочения хромосомы, которая как бы втягивается в гетерохроматин. На самой правой фотографии видно, что практически весь фрагмент хромосомы (1A–2E на левом рисунке) превратился в блок компактного, плотного темного материала

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ МОДИФИКАТОРЫ ЭФФЕКТА ПОЛОЖЕНИЯ На степень проявления мозаичного фенотипа влияют многие факторы. Так, низкая температура (14–18°С по сравнению с нормальной 25°С, при которой обычно проходит развитие дрозофил) резко усиливает генетическую инактивацию, что выражается как в увеличении размеров секторов неокрашенных фасеток, так и в увеличении протяженности компактизации и генетической инактивации (рис. 4). Изменение количества гетерохроматина в геноме оказывает существенное влияние на проявление эффекта положения. Легче всего варьировать количеством гетерохроматина Y-хромосомы. Во-первых, потому, что это самый большой гетерохроматиновый блок в геноме, а во-вторых, ее легко вводить в геном и удалять с помощью обычных скрещиваний. При удалении Y-хромосомы (самцы в этом случае имеют генотип X0 в отличие от нормальной структуры XY ) генетическая инактивация резко усиливается. Добавление дополнительного гетерохроматина (самцы XYY ) ослабляет инактивацию. Число Y-хромосом в геноме – сильнейший модификатор эффекта положения. Кроме этого, в настоящее время открыты несколько десятков генов, мутации которых могут приводить к усилению или ослаблению генетической инактивации, – это гены-модификаторы эффекта положения. При этом генов-супрессоров (ослабителей) в несколько раз больше, чем энхансеров (усилителей). Эти гены были предсказаны еще в середине 30-х годов XX века, а выделены в чистые линии в начале 80-х годов (не следует путать гены-энхансеры

эффекта положения с открытыми в 1979 году элементами гена, усиливающими его транскрипцию и называемыми энхансерами генов). Модификаторы эффекта положения изменяют проявление степени компактности инактивированного участка эухроматина: низкая температура, удаление гетерохроматина из генома, действие генетических энхансеров резко усиливают как частоту встречаемости клеток с компактизованными участками хромосом, так и протяженность компактизации. Высокая температура, добавление гетерохроматина и действие генетических супрессоров эффекта положения действуют в противоположном направлении. После клонирования ДНК многих из известных на сегодня генов-модификаторов, получения антител на кодируемые ими белки и картирования локализации этих антител в клетках выяснилось, что многие модификаторы кодируют белки хромосом (табл. 1). Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что некоторые гены-модификаторы кодируют структурные белки хроматина, другие кодируют белки, которые могут играть опосредованную роль в регулировании процесса формирования хроматина. Таблица 1. Характеристика генов-модификаторов эффекта положения мозаичного типа у дрозофилы Ген

Характеристика белка, кодируемого данным геном

Доминантные супрессоры Белок HP1 имеет домены: хромо, хромотеневой, локализован в гетерохроматине Su(var)3-7 Белок SU(VAR)3-7 имеет семь доменов типа “цинковые пальцы”. Ассоциируется с гетерохроматином и белком HP1 Su(var)3-9 Белок имеет домены хромо и SET Su(var)3-6 Белок представляет собой каталитическую субъединицу протеинфосфатазы1 k-43 Комплекс ORC (район начала репликации ДНК). Ассоциируется с HP1 modulo Белок имеет основные, амино- и карбоксильные домены, связывается с ДНК и РНК Доминантные энхансеры E(var)3-93D mod (mdg4 ); POZ-домен, взаимодействует с мутацией su(Hw), ассоциируется с эухроматином E(var)3-95E Активатор транскрипции E2F, регулятор клеточного цикла E(var)62/trithorax GAGA-фактор, имеет POZ-домен, ассоlike циируется с эухроматином E(var)3-64BC RPD3, гистондеацетилаза Su(var)2-5

а

R(w+)/w Окраска глаз

б

a b c d e f 14–18°С

Инактивация цепочки генов

a b c d e f 25°С

Рис. 4. Увеличение размеров секторов глаза, состоящих из неокрашенных клеток у особей R(w+)/ w (а) и протяженности генетической инактивации (увеличение длины стрелки – б) при понижении температуры до 14–18°С. Коричневым цветом показан гетерохроматин, a–f – инактивируемые гены

Ж И М УЛ Е В И . Ф . М О З А И Ч Н Ы Й Э Ф Ф Е К Т П О Л О Ж Е Н И Я Г Е Н А

7

БИОЛОГИЯ Одним из путей регулирования процессов формирования хроматина являются модификации гистонов, в частности их ацетилирование. Таким образом, мутация, обусловливающая усиление ацетилирования гистонов, должна подавлять проявление эффекта положения. Мутации в других белок-модифицирующих ферментах и факторах репликации ДНК могут приводить либо к супрессии, либо к усилению МЭП (см. табл. 1). Существенное влияние на эффект положения мозаичного типа оказывают мутации генов, кодирующих белки гетерохроматина, такие, как HP1 (heterochromatic protein 1), кодируемый геном Su-var(2)205, и SU(VAR)3-7, являющиеся структурными блоками гетерохроматина. Утрата любого из этих белков приводит к супрессии МЭП. Напротив, уменьшение количества белков, требуемых для формирования эухроматина, приводит к усилению МЭП (см. табл. 1). Примером такого белка может быть белок GAGA-фактор, кодируемый геном Trithoraxlike и играющий большую роль в формировании декомпактизованного активного хроматина. Можно привести более расширенные характеристики некоторых белков. Белок HP1. Первоначально этот белок был обнаружен главным образом в районах прицентромерного гетерохроматина политенных хромосом дрозофилы, в меньшей степени в теломерах и некоторых эухроматиновых районах. Позже были обнаружены три белка из хромосомы мыши, имеющие гомологию с HP1: M31 (иногда называемый MOD1), M32 (MOD2) и mHP1L. Антитела против M31 связываются с районами прицентромерного гетерохроматина в хромосомах как мыши, так и человека. Напротив, антитела против M32 локализуются в эухроматине. Также три белка, имеющие гомологию с HP1 дрозофилы, обнаружены у челоα

β

γ

века: HPl , HPl , HPl . Белок HP1, состоящий из 206 аминокислотных остатков (а.о.), имеет специфическую структуру в аминотерминальной области длиной в 37 а.о., которая гомологична похожему участку в некоторых других компактирующих белках, например из группы POLYCOMB, и названа хромодоменом. У многих других белков также существуют хромодомены. Белки, обладающие хромодоменом, составляют хромо-суперсемейство. Хромодомен имеет так называемый гидрофобный карман (специфическую последовательность аминокислот), который, скорее всего, участвует в белок-белковых взаимодействиях. Мутации, связанные с заменой аминокислот в гидрофобном кармане в белках HP1 и POLYCOMB, нарушают ассоциации белков в хромосомах. В карбоксильном участке многих белков из хромосуперсемейства найден второй домен – хромо-теневой Hs

8

Hs

Hs

домен. Этот домен достаточен для того, чтобы HP1-белок связывался с гетерохроматином, в частности хромо-теневой домен необходим для взаимодействия между HP1 и другими белками. В хромо-теневом домене также есть гидрофобный карман. Поэтому полагают, что белки, имеющие хромо- и хромо-теневой домены, могут служить молекулами, связывающими различные белки, которые входят в состав гетерохроматина. Полагают, что белковая фракция гетерохроматина состоит из мультимерных белковых комплексов, в состав которых могут входить молекулы разнообразных белков. Кроме уже упоминавшегося HP1 одним из таких белков является SU(VAR)3-7. Белок SU(VAR)3-7. Этот белок также выявляется в гетерохроматине. Его особенностью является то, что он имеет семь так называемых цинковых пальцев, то есть особых последовательностей аминокислот, образующих домен, в состав которого входит также ион цинка. Вся эта конструкция имеет вид удлиненной петли, как бы пальца, и способна непосредственно связываться с определенной последовательностью ДНК. Поскольку основной характеристикой гетерохроматина является его компактное состояние, можно предположить, что основная функция нормальных белков, таких, как НР1 и SU(VAR)3-7, заключается в компактизации хроматина, а мутации приводят к ослаблению этой функции. В результате изучения энхансеров и супрессоров выяснилось, что один и тот же ген может быть и энхансером и супрессором. Все зависит от дозы гена. Легче всего это можно объяснить, если допустить существование белков, компактизующих и декомпактизующих материал хромосомы. Уменьшение дозы молекул белков-компактизаторов до одной должно приводить к ослаблению компактизации участка хромосомы и усилению активности гена: в результате происходит супрессия эффекта положения. Эти же белковые молекулы в трех дозах будут сильнее компактизовать хроматин и, следовательно, усиливать эффект положения. Аналогичные рассуждения можно привести о белках-декомпактизаторах хроматина. МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНАКТИВАЦИИ Почему при перенесении гена в окружение гетерохроматина происходит компактизация участка хромосомы и как следствие инактивация гена? Наиболее разумными кажутся гипотезы К. Тартофа и его коллег из Калифорнийского университета. По их мнению, гетерохроматин состоит из многочисленных тандемно (один за другим) расположенных фрагментов ДНК (или доменов). Каждый из них начинается с участка начала (сайта

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

БИОЛОГИЯ инициации, I на рис. 5) и заканчивается сайтом терминации компактизации материала хромосом (t на рис. 5). Вся ДНК, заключенная между этими сайтами, с необходимостью компактизуется, и, таким образом, участок хромосомы гетерохроматизируется.

w+

В настоящее время можно считать общепринятым представление, согласно которому неактивное, суперкомпактное состояние прицентромерного гетерохроматина обеспечивается сложными белковыми комплексами. Эти комплексы начинают формироваться в центрах инактивации (то есть на последовательностях ДНК, которые имеют повышенную возможность связываться с этими белками гипотетически, пока центры не выявлены и их специфика неясна), а затем растут, подобно кристаллу, благодаря кооперативному эффекту (когда присоединение первых белковых молекул резко усиливает присоединение последующих и т.д.). В результате мультимерный (состоящий из многих молекул разных белков) комплекс распространяется на большие расстояния, упаковывая хромосомную нить в неактивные блоки – домены гетерохроматина. Согласно этой модели, генетическая инактивация при эффекте положения объясняется довольно просто: хромосомная перестройка разрывает ДНК в пределах домена и переносит ген в сферу действия инициации компактизации, которая, начавшись с инициатора, переходит и на приблизившуюся эухроматиновую часть хромосомы. Поскольку при нарушении естественной границы между эу- и гетерохроматином в результате перестройки не происходит остановки в движении белков и они распространяются на нового эухроматинового соседа, присоединившегося к гетерохроматину в результате перестройки.

w+

До сих пор совершенно не понятно, почему эти процессы происходят мозаично, то есть в одной из рядом расположенных клеток развивается МЭП, а в другой нет. Каким образом влияет на инактивацию генов и компактизацию районов хромосом варьирование количеством гетерохроматина в ядре? Компактизующие белки играют существенную роль в упаковке материала гетерохроматина. При удалении из генома Y-хромосомы (то есть значительной части гетерохроматина) белки компактизации, не имеющие теперь адекватного количества гетерохроматина, то есть мишеней для связывания, более плотно упаковывают оставшийся прицентромерный гетерохроматин и соответственно присоединенный к нему участок эухроматина. Исследования эффекта положения мозаичного типа у дрозофилы привели к важным заключениям. 1. В основе особой структуры гетерохроматина действительно лежит более плотная компактизация, кото-

t

II

t

II или

t

w+

I

I w+ I

Рис. 5. Модель инактивации гена при перенесении его в окружение гетерохроматина (пояснения в тексте)

рая инициируется в особых центрах гетерохроматина и распространяется при участии компактизующих белков. Сила компактизации, исходящая от гетерохроматина, столь велика, что распространяется и на эухроматин, когда он переносится в окрестности гетерохроматина. 2. Явление мозаичного эффекта положения представляет собой замечательную модель для изучения действия белков, изменяющих состояние компактизации хроматина. Изучение модификаторов эффекта положения позволяет провести генетический анализ компонентов хроматина. РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Жимулев И.Ф. Гетерохроматин и эффект положения гена. Новосибирск: Наука, 1993. 490 с. 2. Жимулев И.Ф. Трансформация у дрозофилы – новый экспериментальный подход в генетике // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. № 7. С. 11–16. 3. Кулаева О.Н. Белки теплового шока и устойчивость растений к стрессу // Там же. 1997. № 2. С. 5–13. 4. Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические районы хромосом. М.: Наука, 1986. 431 с.

Рецензент статьи Л.И. Корочкин *** Игорь Федорович Жимулев, доктор биологических наук, профессор кафедры цитологии и генетики Новосибирского государственного университета, зав. лабораторией молекулярной цитогенетики Института цитологии и генетики СО РАН, член-корреспондент РАН, академик Европейской академии наук и РАЕН. Область научных интересов – молекулярная организация хромосом. Автор более 200 научных публикаций, в том числе шести монографий по проблемам организации хромосом.

Ж И М УЛ Е В И . Ф . М О З А И Ч Н Ы Й Э Ф Ф Е К Т П О Л О Ж Е Н И Я Г Е Н А

9