Хроническая сердечная недостаточность

Л. Г. Воронков

Хроническая сердечная недостаточность Пособие для кардиологов в таблицах и схемах

Киев - 2002

Рецензенты:

Ю.Н.Сиренко, доктор медицинских наук, профессор, Л.А. Стаднюк, доктор медицинских наук, профессор.

Рекомендовано к изданию Рабочей группой по сердечной недостаточности Украинского научного общества кардиологов. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность. Пособие для кардиологов в таблицах и схемах/ Киев; издательство ТОВ "Инфо-Ф", 2002. - 136 с.

Все права защищены. Материалы данной книги не могут быть воспроизведены в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельца авторских прав. Подписанно в печать 16.09.2002 г. Тираж 5000 экз. Зак. №23-618

© Л.Г. Воронков, 2002 2

Список сокращений АГ

- артериальная гипертензия

НГ

- нейрогуморальные

АД

- артериальное давление

НУП - натрийуретические пептиды

АКТГ - адренокортикотропный гормон

NTS - nucleus tractus solitarius

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ОЦК - объем циркулирующей крови

AT R - рецепторы ангиотензина II первого типа

ПЖ

AT R - рецепторы ангиотензина II второго типа

ПНУП - предсердный натрийуретический фактор

ВМ

- вазомоторный

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ГМ

- гипертрофия миокарда

ДКМП- дилатационная кардиомиопатия

- правый желудочек

ПСС - периферическое сосудистое сопротивление РАС - ренин-ангиотензиновая система САС - симпато-адреналовая система СН

- сердечная недостаточность

ИК

- иммуннокомпетентные клетки

С

- скопление нейронов в области С

ИМ

- инфаркт миокарда

СР

- свободные радикалы

УО

- ударный объем

ФВ

- фракция выброса левого желудочка

ФК

- функциональный класс

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка КСО - конечносистолический объем левого желудочка КМЦ кардиомиоцит ЛЖ

- левый

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений

желудочек МОС - минутный

Т

- увеличение (повышение, стимуляция)

объем сердца

4

- уменьшение (снижение, угнетение)

3

Сердечная недостаточность (СН): патофизиологическое определение

СН -неспособность сердца (при не сниженных ОЦК* и Нb**) обеспечивать кровью ткани в соответствии с их метаболическими потребностями в состоянии покоя и/или при умеренных физических нагрузках.

**

* ОЦК-объем циркулирующей крови Hb-уровень гемоглобина в крови

4

Работа сердца как насоса: аналогия с помпой, откачивающей воду из подтапливаемого фундамента. (по A. Katz, 2000)

В. Несостоятельность насосной функции

А. Нормальное функционирование

5

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) клиническое определение ХСН - клинический синдром, характеризующийся: ♦ нарушением насосной функции сердца ♦ снижением толерантности к физической нагрузке задержкой в организме жидкости ♦ прогрессирующим течением ♦ плохим прогнозом

6

ХСН: эпидемиологические и статистические данные Распространенность во всей взрослой популяции -1,5-3 %, среди лиц старше 65 лет - 6-10 %, среди лиц старше 75 лет - 8-13 %.

Выживаемость 3-х летняя - 55-65% (среди лиц старше 65 лет - около 40%), 5-летняя -10-50 % (сопоставима с таковой у пациентов с эпителиальными злокачественными опухолями).

Экономические затраты на лечение ( % от всех затрат на здравоохранение) от 1 до 2 % - по различным странам Западной Европы, 8 % - в США (20-40 млрд. долл.), 60-70 % составляют затраты на стационарное лечение (в 2 раза превышают соответствующие затраты у больных всеми формами рака)

7

ХСН: этиология (сводные данные) ИБС -

50-70 %

Артериальная гипертензия -

12-17%

Дилатационная кардиомиопатия -

7-14 %

Клапанные пороки -

6-12%

Остальные вместе взятые причины -

5-10 %

8

Частота застойной СН, обусловленной ИБС По данным многоцентровых

По данным эпидемиологических

клинических исследовании V-He FT-II - 53%

исследовании Fram. Men

- 59%

CONSENSUS

- 73% -71% -71% - 64% - 69% - 55% - 48% -71% - 63%

Fram. Women Hillingdon Sweden Finland Liverpool Glasgow CHF Glasgow LVD

- 48% -41% - 72% - 68% - 45% - 95% -71%

- 64%

Средний показатель

- 62%

SOLVD - Tr NETWORK ATLAS ELITE CIBIS -1 USCT

DIG PRAISE

Средний показатель

9

Смертность при коронарогенной и некоронарогенной ХСН (по данным многоцентровых исследований) Многоцентровые исследования

*/о умерших больных в группе плацебо Коронарогенная ХСН

Некоронарогенная ХСН

27,0

18,6

18,5

9,5

US Carvedilol

57

46

PRAISE

34

31

PROMISE

27

20

Ингибиторов АПФ мета-анализ CIBIS-II

10

Патогенетические факторы, приводящие к развитию СН

11

Схема развития систолической недостаточности сердца

12

Показатели систолической функции левого желудочка (по данным эхоКГ) Показатель

Норма

Конечно-диастолический объем Л Ж (КДО) объем полости ЛЖ в конце диастолы

110-145 мл

Конечно-систолический объем ЛЖ (КСО) объем полости ЛЖ в конце систолы

40-65 мл

Ударный объем - объем крови, изгоняемой в систолу за одно сокращение. УО=КДО-КСО

70-100 мл

Минутный объем - объем крови, перекачиваемой сердцем за 1 минуту. МОС=УО х ЧСС

4,5-7,5 л/мин

Сердечный индекс - отношение величины МОС к площади поверхности тела

2,5-4,0 л/мин/м2

Фракция выброса ЛЖ - отношение УО к КДО КДО - КСО ФВ = -------------------------х 100 % КДО

50-70 %

13

Принципиальная схема прогрессирования ХСН

14

Физиологический смысл нейро-гуморальной активации при ХСН - поддержание достаточного (т.е. адекватного потребностям тканей) перфузионного давления в сосудистой системе Это достигается стимуляцией соответствующих компенсаторных механизмов:

Кардиальных: • увеличение ЧСС; • увеличение сократимости; • обеспечение механизма Франка-Старлинга; гипертрофия

Сосудистого: периферическая вазоконстрикция, направленная на поддержание АД

15

Почечного: задержка Na+ и воды, направленная на увеличение объема циркулирующей крови, а следовательно, поддержание АД

Мобилизационные реакции системы кровообращения при СН опосредуют следующие нейро-гуморальные системы: Симпато-адреналовая (САС)

Ренин-ангиотензиновая (РАС)

Вазопрессин

Эндотелиновая

Активация вышеуказанных физиологических систем является эволюционно выработанным, направленным на выживание, адаптивным ответом организма в условиях критических изменений гомеостаза или внешней угрозы

16

Симпато-адреналовая система схематическая организация

17

Активация симпато-адреналовой системы при сердечной недостаточности Возникает на наиболее раннем этапе дисфункции ЛЖ опережая активацию других нейро-гуморальных систем Инициируется через угнетение барорефлекса, обусловленное снижением среднего АД :

* При ХСН активация САС является перманентной и нарастает по мере ее прогрессирования

18

Дальнейшая активация САС на этапе клинически развернутой ХСН происходит посредством • т. н.-эргорефлекса со скелетных мышц (через мышечные метаболические рецепторы, реагирующие на накопление в мышцах недоокисленных продуктов) • хеморефлекса (через хеморецепторы каротидных синусов и дуги аорты, реагирующих на снижен. рО2, повышен. рСО2 и снижен.рН в артериальной крови)

Доказательством важнейшей роли активации САС в прогрессировании ХСН является достоверная прямая корреляция между концентрацией норадреналина в крови, степенью тяжести ХСН, выраженностью дисфункции левого желудочка и риском смерти (Cohn.J.N. et al., 1984)

19

Гиперкатехоламинемия при ХСН: кардиальнаые следствия Целевые мобилизационные эффекты и рецепторы, их опосредующие

Вредные, способствующие прогрессированию ХСН, эффекты, и рецепторы их опосредующие

бета1 и бета2: - усиление сократимости (положительный инотропный эффект) -увеличение ЧСС (положительный хронотропный эффект) улучшение

диастолического расслабления (положительный люзитропный эффект) альфа1 : стимуляция гипертрофии

20

Гиперкатехоламинемия при ХСН: периферические и почечные эффекты Рецептор ы

α1

β1

Вредные эффекты и рецепторы, их опосредующие

Целевые мобилизационные эффекты и рецепторы, их опосредующие

Сужение сосудов, позволяющее поддерживать АД, несмотря на снижение МОС

Периферическая вазоконстрикция, способствующая:

Увеличение выработки почками ренина, "запускающего" активацию ренинангиотензиновой системы

♦ Весь спектр вредных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы при ХСН

♦ Ухудшению перфузии почек с последующей активацией ренинангиотензиновой системы. ♦ Ухудшению перфузии скелетных мышц (снижение толерантности к нагрузкам, дизметаболизм мышц, способствующий дальнейшей нейро-гуморальной активации) ♦ Увеличению нагрузки на сердце

21

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) многокомпонентная энзимно-гормональная система, играющая ключевую роль в регуляции давления в сосудистой системе и объема жидкости в организме

Циркулирующая РАС - соответствующая система, играющая ключевую роль в регуляции давления в сосудистой системе и объема жидкости в организме

Тканевая РАС - аналогичная система, компоненты которой содержатся и энзиматически трансформируются в тканях

22

Началом активации РАС является увеличение секреции ренина юкстагломерулярными клетками афферентных артериол почек, которое стимулируется: а) снижением давления крови в вышеуказанных афферентных артериолах; б) снижением концентрации ионов Na+ в дистальных канальцах; в) симпатической стимуляцией почек, опосредуемой через β1-peцeптopы ; г) вазодилататорными простагландинами (простациклин, РgЕ2).

'Конечным пунктом" функционирования РАС является взаимодействие ангиотензина II с его тканевыми рецепторами, в результате чего реализуются физиологические эффекты РАС

23

Принципиальная схема функционирования РАС

24

Основные физиологические эффекты ангиотензина II Органы и ткани

Сердце

Эффекты, опосредуемые через ATt-R

Немедленные (циркуляторные) обеспечиваются циркулирующей РАС

Долговременные (митогенные) обеспечиваются тканевой РАС

♦♦♦ Стимуляция

Инотропная стимуляция

Гипертрофия кардиомиоцитов, пролиферация стромы

натрийуреза

феративный

Периферические артерии

Вазоконстрикция, стимуляция синтеза эндотелина

Гипертрофия гладкомышечных клеток артериол

Почки

Повышение внутриклубочкового давления

Гипертрофия мезангиума

Надпочечники

Стимуляция синтеза альдостерона

Гипертрофия

ЦНС

Стимуляция секреции вазопрессина стимуляция жажды

-

Периферическая нервная система

Стимуляция секреции норадреналина

-

Другие

Эффекты, опосредуемые через AT2-R

-

Стимуляция свободнорадикального окисления (активация NADH-оксидаз)

25

синтеза N0 ♦♦♦ Стимуляция ♦♦♦ Антипроли-

эффект

Вазопрессин (антидиуретический гормон) : -секретируется задней долей гипофиза; Секреция вазопрессина стимулируется: - повышением осмолярности плазмы; - снижением АД; - ангиотензином II

26

Альдостерон ♦ Минералокортикоид, секретируемый также кардиомиоцитами и эндотелиоцитами. ♦ Главные активаторы синтеза Альдостерона : - ангиотензин II; - гиперкалиемия; АКТГ

27

Эндотелин - 1 ♦ Биологически активный пептид, продуцируемый эндотелиоцитами, кардиомиоцитами, миоцитами сосудов ♦ Индукторы образования эндотелина-1: ангиотензин II, катехоламины, вазопрессин, цитокины, гипоксия

28

Наряду с нейро-гормональными системами, опосредующими реакции мобилизационного характера, при ХСН активно функционируют и т.н. контррегуляторные системы:

Натрийуретические пептиды (НУП)

Адреномедуллин

Эндотелий-зависимые контррегул яторные факторы

♦ Физиологическая роль этих систем сводится к контролю выраженности упомянутых мобилизационных реакций и, тем самым - к защите органов-мишеней (сердце, сосуды, почки, скелетные мышцы) от деструктивных эффектов гиперактивации РАС, САС, эндотелина, вазопрессина (роль "буфера")

29

Натрийуретические пептиды (т.н. предсердный и мозговой) : вырабатываются и секретируются кардиомиоцитами предсердий и желудочков в ответ на: • их механическое растяжение (давления в полостях) • стимуляцию катехоламинами, ангиотензином II, вазопрессином

• Т НУП в плазме - ранний маркер дисфункции ЛЖ (в т. ч. бессимптомной) • Концентрация НУП в плазме прямо корреллирует с тяжестью ХСН и смертностью пациентов (Fruhwald F.M., 1999, TsumamotoT., 1999) • Утрату физиологической контррегуляторной роли НУП при тяжелой ХСН связывают с десенситизацией (потерей чувствительности) тканевых рецепторов к НУП (R.Ferrari, 1998)

30

♦ Вырабатываются, главным образом, в эндотелии ♦ Являются аутокоидами, т.е. субстанциями, реализующими свое биологическое действие (в отличие от циркулирующих гормонов) вблизи мест своего синтеза

31

Брадикининолигопептид, образующийся из кининогенов (разновидность аглобулинов), продуцируемых эндотелием и миоцитами сосудов

• Брадикинин расщепляется на неактивные пептиды кининазой II (АПФ) Поэтому Т активности РАС приводит к повышенному распаду брадикинина и I концентрации его в тканях.

32

Вазодилататорные простагландины ( простациклин и РдЕ2): ♦ Синтезируются эндотелием из арахидоновой кислоты под влиянием циркулирующих ангиотензина II, норадреналина, вазопрессина.

Эффекты (Pgl), PgE,

Системная вазодилатация

Улучшение почечного кровотока (за счет дилатации преимущественно афферентных артериол)

сниж. реабсорбци и Na+ и воды

При тяжелой ХСН вазодилататорные простагландины выполняют роль основного регулятора почечного кровотока (М.Packer, 1994)

33

Оксид азота (NO): синтезируется преимущественно эндотелиоцитами из аминокислоты L-аргинина под влиянием NO-синтетазы физиологические факторы, стимулирующие синтез N0: - "напряжение сдвига" * (прямо пропорциональное скорости кровотока) - ряд гормонов и аутокоидов (брадикинин, гистамин, серотонин, тромбин) * - «Напряжение сдвига» (shear stress) - скользяще-прижимающее воздействие потока крови на сосудистую стенку.

34

Иммунно-воспалительная активация при ХСН: • имеет патогенетическое значение на поздних этапах клинической эволюции ХСН • имеет в своей основе активацию гуморальных медиаторов воспаления - цитокинов • играет важнейшую роль в прогрессировании клинически развернутой ХСН

Прововоспалительные цитокины: • тумор-некротический фактор альфа (TNFa) t интерлейкины 1, 2, 6, 8 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) Продуцируются иммунокомпетентными клетками (в норме и при патологии) и иными (кардиомиоциты, эндотелиоциты) клетками (в условиях патологии)

35

Схема образования цитокинов при ХСН

36

• Уровень циркулирующего TNFa в плазме прямо корреллирует с выраженностью ХСН, обратно - с продолжительностью жизни таких больных и индексом массы их тела. Наиболее высокой уровень TNFa выявляется у больных с кардиальной кахексией (S. Anker, 1999)

37

38

Ремоделирование левого желудочка - это совокупность изменений его формы и величины полости, массы, а также структуры, ультраструктуры и метаболизма миокарда, возникающих в ответ на неадекватные гемодинамические условия функционирования сердца или первичное поражение сердечной мышцы

Характерными макро-признаками ремоделированного ЛЖ при его систолической недостаточности являются гипертрофия, дилатация и деформация полости

39

Варианты ремоделирования ЛЖ при его систолической дисфункции

Норма

Дилатация, гипертрофия и деформация полости ЛЖ после трансмурального инфаркта миокарда

40

Дилатация, гипертрофия и деформация (сферизация) полости ЛЖ при ДКМП

Нормальные ренгенологические размеры сердца

Кардиомегалия на ренгенограмме грудной клетки

41

42

Гипертрофия миокарда (ГМ): приспособительный феномен, направленный на поддержание способности поврежденного или перегруженного миокарда развивать достаточное давление в систолу путем уменьшения рабочей нагрузки на единицу массы

Нейро-гуморальные индукторы гипертрофии миокарда :

Циркулирующие ангиотензин II эндотелин-1 норадреналин

Локальные тканевая РАС, эндотелин-1

Циркулирующие факторы роста инсулиноподобный фибробластов трансформирующий освобождаемый тромбоцитами

- IGF - FGF - TGF - PDGF

• Гипертрофия миокарда достигается путем увеличения массы каждого кардиомиоцита (КМЦ), а не путем увеличения их числа, т.к. в постнатальном периоде КМЦ лишены способности к делению. • Увеличение массы миокарда происходит также и за счет роста его соединительнотканного "каркаса" (кардиофиброз)

43

Гипертрофия миокарда - независимый фактор прогрессирования ХСН и риска внезапной аритмической смерти (Uretzky B.F., Schanan R.G., 1997).

44

Фетализация фенотипа миокарда при ХСН трасформация синтеза эффекторных и регуляторных белков миокарда в сторону их изоформ, характерных для внутриутробного периода. Фетализации подвергаются: сократительные белки (актин и миозин), ионные насосы, энзимы. • Физиологический смысл: сдвиг режима функционирования кардиомиоцита в сторону меньшего расходования энергии с целью выживания. "Пиррова победа": фетализированный фенотип ! миокарда менее полноценен в функциональном отношении, что усугубляет нарушение гемодинамики и дает дальнейший стимул для нейро-гуморальной активации.

45

46

Структурный состав миокарда

• Кардиомиоциты: 35% всех клеток и 75% массы миокарда

• Другие клетки ( 65%):

• Коллагеновые волокна: синтезируются фибробластами и образуют соединительнотканный «каркас» (внеклеточный матрикс) миокарда

47

фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов, клетки проводящей системы, макрофаги

* Активация металлопротеиназ происходит под влиянием ангиотензина II, провоспалительных цитокинов (TNFa, IL-6), эндотелина-1 (Spinale F., 1999).

48

49

ХСН: апоптоз кардиомиоцитов (I) Апоптоз

общебиологический механизм "естественной смерти" (самоустранения) клетки. В отличие от некроза ("насильственной" смерти клетки) является процессом: а) энергозависимым, б) активно регулируемым клеточным генетическим аппаратом, в) строго регламентированным во времени

50

ХСН: апоптоз кардиомиоцитов (II) Физиологический: ежегодная гибель кардиомиоцитов составляет 45x106 и 19x106 для левого и правого желудочков соответственно Патологический: носит катастрофический для миокарда характер интенсивность гибели кардиомиоцитов превышает контрольные величины в 230 раз (P. Anversa, 1998)

* НУП - натрийуретические пептиды

51

ХСН: апоптоз кардиомиоцитов (III)

Почему в декомпенсированном сердце кардиомиоцит легко реагирует на апоптотические стимулы ?

52

ХСН: апоптоз кардиомиоцитов (IV)

53

ХСН: апоптоз кардиомиоцитов (V) Отличия апоптоза от некроза: - отсутствие первичной потери целостности клеточной мембраны - отсутствие воспалительной реакции - отсутствие заместительного фиброза Апоптоз - ведущая причина снижения систолической функции и прогрессирования дилатации желудочков у больных с ХСН (RAnversa, 1998)

Выраженность апоптоза в миокарде прямо корреллирует с темпом клинического прогрессирования ДКМП (Saraste A. et al, 1999)

В эксперименте апоптоз удавалось подавить ингибиторами каспаз и антиоксидантами (CookS., Poole-Wilson P., 1999)

54

Окислительный стресс - повреждающее действие свободных радикалов (СР) на клетки вследствие: а) ги пер продукции СР; б) ослабления антиоксидантных защитных механизмов.

Свободные радикалы-молекулы или их фрагменты, имеющие неспаренные электроны на атомной орбите Н02* - гидропероксид, R02* - перекисные радикалы, 02' - супероксидный анион, N02* - радикальная форма двуокиси азота другие СР

Ферменты антиоксидантной защиты: - митохондриальная супероксиддисмутаза - каталаза

55

Системный окислительный стресс при ХСН

56

Роль окислительного стресса при ХСН:

57

ХСН: функциональная несостоятельность ЛЖ (I):

♦

Снижение фракции выброса ЛЖ (УО/кдох100%<40%

58

ХСН: функциональная несостоятельность ЛЖ (II): ♦ Существенное снижение изоволюмических индексов сократимости (dp / dt, Vmax)

59

Механизм желудочковых аритмий у больных с ХСН

60

Механизм отечного синдрома при ХСН

61

Патогенетический порочный круг при ХСН

62

Схема развития СН при ИБС

63

Гетерогенность поражения миокарда при ИБС: роль в развитии ХСН

64

Субъективные симптомы ХСН:

♦> одышка и слабость при физической нагрузке ♦

ортопноэ (появление или усиление одышки в положении лежа)

♦> ночная пароксизмальная одышка ♦

кашель (чаще непродуктивный, возникающий в положении лежа и/или при физической нагрузке)

> никтурия ♦ чувство тяжести в правом подреберье

65

Аускультативные и объективные симптомы заставляющие заподозрить ХСН: • расширение перкуторных границ сердца • тахипноэ • тахисистолия • двусторонние влажные хрипы в нижних отделах легких • набухание шейных вен • III протодиастолический тон • акцент II тона над легочной артерией • гепатомегалия • двусторонние периферические отеки и/или асцит • аускультативные и перкуторные данные, заставляющие думать о наличии гидроторакса

66

Симптомы, наблюдаемые как при ХСН, так и при других заболеваниях Одышка

Кашель, кровохарканье

Слабость

Тахисистолия

Периферические отеки

Гепатомегалия

Заболевания

•Заболевания •Злокачест-

•Тирео-

•Заболевания •Гепатиты

дыхательной истемы

дыхательной

венные

токсикоз

почек

системы

опухоли

•Анемия

•Заболевания печени

•Анемия •Ожирение •Выраженная детрениро-

•Побочное

•Сахарный

•Употреб-

тонкого

ванность •Заболевания центральной нервной системы

•ндц,

действие ингибиторов АПФ (кашель)

диабет •Неврологич еские заболевания

•Опухоли •Цирроз

Гидроторакс

Асцит

•Плевриты

•Метастазы в

инфекцион-

брюшину

ного или

•Портальная

метастати-

гипертензия

ЧРПКОГП

кишечника с дефицитом белка •Венозная

генеза •Эхинококк •Диффузные печени •Хронический болезни миелолейкоз

•Выраженная

недостато чность нижних

•Портальная гипертензия сосудистого

соединительн •Туберкулезн ый перитоой ткани •Микседема нит

детренированность

конечностей, лимфостаз

генеза (синдром

•Нефротический синдром

•Микседема

Бадда-Киари,

•Анемия

ление кофе, прием некоторых медикаментов

хронический тромбоз воротной вены)

истерия

67

•Нефротический синдром •Микседема

Основные инструментальные методы диагностики при ХСН Метод

Возможности

Эхокардиография

• Уточнение этиологии ХСН • Определение характера и выраженности дисфункции ЛЖ

Рентгенологическое исследование грудной клетки

• Выявление увеличения размеров сердца и наличия застойных явлений в малом круге кровообращения • Проведение дифференциальной диагностики с заболеваниями дыхательной системы • Диагностика и контроль эффективности лечения таких осложнений ХСН, как гидроторакс, застойная пневмония, тромбоэмболия легочной артерии

Рутинная ЭКГ

• Иногда уточнение причины ХСН • С высокой (> 90 %) вероятностью исключение ХСН в случае нормальной ЭКГ • Контроль эффективности и безопасности лечения дигоксином, бета-блокаторами, амиодароном, диуретиками (ритм, проводимость.желудочковые аритмии; признаки насыщения гликозидами; интервал QT; метаболические нарушения)

68

Дополнительные инструментальные методы диагностики при ХСН Метод

Возможности

Тест с 6-минутной ходьбой

• Объективизация функционального класса пациента • Оценка динамики клинико-функционального состояния на фоне лечения

Холтеровское мониторирование ЭКГ

• Уточнение характера и выраженности сопутствующих суправентрикулярных и желудочковых аритмий

ЭхокГ-проба с добутамином (арбутамином)

• Оценка жизнеспособности акинетичных зон миокарда с целью определения показании к его реваскуляризации

Радионуклидная вентрикулография

• Высокоточная оценка сегментарной сократимости миокарда • Оценка диастолической функции желудочков

Ядерно-магнитный резонанс

• Высокоточная оценка массы миокарда, объема полостей, фракции выброса обоих желудочков, объема регургитации

Коронароангиография

• Уточнение этиологии ХСН в аспекте определения показаний к реваскуляризации миокарда

Эндомиокардиальная биопсия (по строго индивидуализированн ым показаниям)

• Уточнение этиологии ХСН (воспалительные, рестриктивные поражения миокарда)

69

Лабораторные методы исследования при ХСН

Основные

Дополнительные

• Общий анализ крови

• Натрийуретический пептид (ранний маркер дисфункции ЛЖ)

(НЬ, лейкоциты, тромбоциты, Ht) • Общий анализ мочи

• Тиреоидные гормоны

• Электролиты (К+, Na+) плазмы • Креатинин плазмы • Печеночные ферменты и билирубин плазмы • Глюкоза крови • Мочевая кислота

70

Классификация хронической сердечной недостаточности Украинского научного общества кардиологов 2001 г. * Основные термины: § Клиническая стадия сердечной недостаточности (СН) • Вариант сердечной недостаточности t Функциональный класс пациента Шифр по МКБ -X : I 50,1 50.0 * Утверждена приказом МЗ Украины № 54 от 14.02.2002 Воронков Л.Г., 2002

71

Клинические стадии : I; IIА; IIБ; III

СН,, СН11А, СНIIБ и СHIII - отвечают соответственно I, НА , НБ и III стадиям хронической недостаточности кровообращения по классификации Н.Д. Стражеско - В.Х. Василенко Варианты ХСН: • с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ): фракция выброса 40 % и менее • с сохраненной систолической функцией ЛЖ: фракция выброса более 40 %

72

Функциональные классы кардиологических пациентов по критериям Нью-Йоркской Ассоциации сердца

Функциональный класс I - пациенты с заболеванием сердца, у которых обычные физические нагрузки не вызывают одышки, утомления или сердцебиения. Функциональный класс II - пациенты с заболеванием сердца и умеренным ограничением физической активности. При обычных физических нагрузках наблюдаются одышка, усталость и сердцебиение. Функциональный класс III - пациенты с заболеванием сердца и выраженным ограничением физической активности. В состоянии покоя жалобы отсутствуют, но даже при незначительных физических нагрузках появляются одышка, усталость и сердцебиение. Функциональный класс IV - пациенты с заболеванием сердца, у которых любой уровень физической активности вызывает указанные выше субъективные симптомы. Последние возникают и в состоянии покоя.

73

Функциональный класс

Дистанция ходьбы, преодолеваемой пациентом за 6 мин (м)

Максимальное потребление кислорода (мл/м2 в мин)

1

426-550

18,1-22,0

II

301-425

14,1-18,0

III

151-300

10,1-14,0

IV

<150

<10

74

Примечания к классификации ХСН Украинского научного общества кардиологов (2001г.) 1. Стадия СН отражает этап клинической эволюции данного синдрома, в то время как функциональный класс пациента является динамической характеристикой, которая может изменяться под воздействием лечения. 2. Определение вариантов ХСН (с систолической дисфункцией ЛЖ или сохраненной систолической функцией ЛЖ) возможно лишь при наличии соответствующих данных эхокардиографического исследования.

3. Функциональный класс больного устанавливается по клиническим критериям (см. выше) и в случае необходимости может быть объективизирован данными инструментального исследования.

75

Примечания к классификации ХСН Украинского научного общества кардиологов (2001г.) Таблица ориентировочного соответствия клинических стадий ХСН функциональным классам больных

Стадия СН

Функциональный класс пациента

I стадия

II ФК (на фоне адекватного лечения -I ФК)

II А стадия

III ФК (на фоне адекватного лечения - II ФК, иногда I ФК)

II Б стадия

IV ФК (на фоне адекватного лечения - III ФК, иногда II ФК)

III стадия

IV ФК (на фоне адекватного лечения - иногда III ФК)

76

Клинические и рентгенологические критерии разграничения систолической и диастолической дисфункции ЛЖ Клинические и рентгенологические данные

Систолическая дисфункция ЛЖ

Диастолическая дисфункция ЛЖ

Причины СН

1. Первичное поражение 1. Гипертрофия и нарушение миокарда (обширный ИМ, релаксации ЛЖ при ДКМП, диффузный миокардит) гипертензивном сердце, ГКМП, 2. Конечная стадия гипертенаортальном стенозе. зивного сердца, аортальных 2. Рестриктивные поражения пороков, митральной н е достаточ миокарда н ости

Перкуссия

Кардиомегалия

Расширение границ сердечной тупости отсутствует или умеренное

Аускультация

Тоны приглушены, нередко III протодиастолический тон

Тоны чаще обычной звучности, иногда III пресистолический (предсердный) тон

Рентгенография

Кардиоторакальный индекс более 50 %

Кардиоторакальный индекс менее 50 %

77

Эхокардиографические критерии разграничения систолической и диастолической дисфункции ЛЖ Показатели ультразвукового исследования сердца

Систолическая дисфункция ЛЖ

Диастолическая дисфункция ЛЖ

ФВЛЖ

менее 40-45 %

более 45 - 50 % (при ГКМП - повышена)

Дилатация ЛЖ

выраженная

отсутствует или незначительная

Дилатация левого предсердия

характерна

характерна

Отношение ЛП/КДР**

менее 0,65

0,75 и более

Толщина стенок ЛЖ в диастолу

нормальная или истончение

утолщение (кроме рестриктивных поражений)

Тип наполнения ЛЖ по данным исследования трансмитрального кровотока (показатель Е/А)

рестриктивный

гипертрофический или псевдонормальный

ЛП - левое предсердие;

** КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ

Алгоритм диагностики ХСН

79

Современное медикаментозное лечение ХСН: преследуемые цели

80

Фармакологическое лечение при систолической ХСН осуществляется пожизненно и предполагает применение ингибиторов АПФ, диуретиков, блокаторов бета адренорецепторов, препаратов дигиталиса (дигоксин), а также - по отдельным показаниям - некоторых других препаратов (антагонисты рецепторов ангиотензина II, амиодарон, периферические вазодилататоры, негликозидные инотропные средства)

Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью (2001 г)

81

Ингибиторы АПФ: механизм действия при ХСН (I)

82

Ингибиторы АПФ - "краеугольный камень" лечения СН (E.Braunwald, 1991) У больных с клинически явной хронической систолической СН (ФВ ЛЖ < 40 %) ингибиторы АПФ: • увеличивают продолжительность жизни; • уменьшают количество госпитализаций, обусловленных ухудшением клинического состояния больных; снижают риск развития повторного инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии; улучшают клинико-функциональное состояние (переход из более высокого функционального класса в более низкий)

83

Многоцентровые исследования эналаприла при ХСН (ФВЛЖ < 40 %) Год Аббревиатура иссле- публикации дования

CONSENSUS 1987

VHeFTII

SOLVD Treatment

1991

1991

К-во больных,

Доза эналаприла

ФК

Сроки наблюде-

Важнейшие результаты

ния

253

до 20 мг

IV ФК

в сутки

804,

до 20 мг

В среднем

• Увеличение выживаемости

И-ШФК

в сутки

2,5 года

на 28 % по сравнению с больными, принимавшими вазодилататоры (нитросорбид и гидралазин). • Достоверное увеличение ФВ ЛЖ

2569,

до 20 мг

Более 3 лет

• Улучшение выживаемости на 18%

И-ШФК

в сутки

(в среднем 41 мес.)

• Снижение риска: реинфаркта - на 23 % нестабильной стенокардии на 20%

до 20 мес.

• Увеличение выживаемости: 6 месячной - на 40 % годичной - на 31 %

Примечание: базисная терапия - дигоксин и диуретик

84

Многоцентровые исследования ингибиторов АПФ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ и отсутствием клинически явной СН Аббревиату Год ра публикации исследован ия SOLVD 1992 Prevention

Контингент больных, к-во, ФВ ЛЖ

Ингибитор АПФ, доза

Сроки наблюдени я

Важнейшие результаты*

хронические, Эналаприл, 4228, < 35% до 20 мг/сутки

В среднем 39 мес.

• Снижение на 37% риска развития клинически явной СН • Снижение риска развития: инфаркта миокарда - на 24% нестабильной стенокардии на 27%

В среднем 42 мес.

• Увеличение выживаемости на 19% • Снижение риска: реинфаркта на 25% реинфаркта с летальным исходом - на 32%

SAVE

1992

2231 с острым ИМ, < 40%

AIRE

1994

2006 с Рамиприл, до В среднем острым ИМ и 5 мг/сутки 15 мес. клинически явной застойной СН

TRACE

1992

1749 с острым ИМ, < 35%

Каптоприл, до 150 мг/сутки

Трандолаприл 4 мг/сутки

24-50 мес.

* Приведенная динамика статистически достоверна

85

• Увеличение выживаемости на 27% • Снижение риска реинфаркта, нестабильной стенокардии и застойной СН на 19 % Увеличение выживаемости на 24%

Ингибиторы АПФ следует назначать в обязательном порядке (за исключением случаев противопоказаний и непереносимости) всем пациентам с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ < 40 %) независимо от функционального класса ♦ Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ являются: S двусторонний стеноз почечных артерий; S ангионевротический отек при предыдущем применении любого препарата из этой группы; S систолическое АД ≤ 85 мм рт.ст.; S беременность, лактация Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью (2001)

86

Правила, которыми необходимо руководствоваться при начале терапии ингибиторами АПФ:

• отмена диуретической терапии (или уменьшение дозы диуретиков) на протяжении предыдущих 24 часов; § отсутствие гиперкалиемии (К+ плазмы - не более 5,5 ммоль / л); • первая доза является минимальной

/ В дальнейшем, в случае адекватной переносимости (отсутствие гипотензии и иных побочных эффектов) дозу постепенно увеличивают ("титруют"), стремясь к целевой.

87

Целевые (т.е. максимальные желательные) дозы ингибиторов АПФ соответствуют дозам, применявшимся в многоцентровых исследованиях ингибиторов АПФ, в которых было доказано их благоприятное влияние на выживаемость и другие прогностические показатели (см.выше) у больных с систолической дисфункцией ЛЖ

поддерживающая доза ингибитора АПФ должна совпадать с целевой, а в случае клинической невозможности достижения последней быть максимально приближенной к ней

88

Дозы ингибиторов

АПФ при ХСН* начальная

целевая

Препарат Эналаприл

2,5мгх1-2р.

10мгх2р.

Каптоприл

6,25мгхЗр.

25-50 мгхЗ р.

Лизиноприл

2,5 мгх 1 р.

20мгх1 р.

1,25мгх1-2р.

5 мгх2 р.

2 мгх 1 р.

4 мгх 1 р.

5 мгх 1 р.

40 мгх 1 р.

Рамиприл Периндоприл Фозиноприл

* Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью (2001 г)

89

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

Механизм

Частота

Меры

Артериальная гипотензия

Периферическая вазодилатация

Сухой кашель

Увеличение концентрации кининов

5-15%

Уменьшить дозу или заменить на антагонист рецепторов ангиотензина II

Повышение креатинина в плазме

Снижение клубочковой фильтрации

5-20 %

а) Наблюдение; б) При уровне > 200 мк моль/л - уменьшить дозу

Гиперкалиемия

Снижение экскреции К+

2-5 %

а) При сопутствующем приеме К+-сберегающего диуретика отменить последний б) Отменить ингибитор АПФ; иногда - уменьшить дозу

Ангионевротический отек

Увеличение концентрации кининов и др.вазо-активных субстанций

<1 %

Отменить!

10-20%

90

Уменьшить дозу

Диуретики (салуретики) при ХСН Механизм действия: • увеличение натрийуреза (а следовательно, диуреза) путем угнетения реабсорбции Na + в определенных участках канальцев нефрона

Классификация: а) петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид) - действующие в области петли Генле; б) тиазидные (гидрохлортиазид, хлорталидон) - действующие в дистальных участках канальцев.

• Показаны всем больным с ХСН, у которых имеются признаки задержки жидкости в организме или склонность к таковой. Могут существенно уменьшать симптоматику ХСН, однако не влияют на механизмы прогрессирования ХСН, в связи с чем их следует назначать совместно с ингибиторами АПФ. (Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью (2001 г))

91

Диуретики при ХСН: особенности технологии применения I фаза: активная диуретическая терапия, направленная на устранение клинических признаков легочного застоя и задержки жидкости в организме (ортопноэ, периферические отеки, гепатомегалия, гидроторакс, асцит). Критерии адекватности: • исчезновение вышеуказанных симптомов; • превышение суточного объема выделенной мочи над общим количеством введенной за сутки жидкости на 0,7-1,5 л; • снижение массы тела. I ■

Достижение эуволемического состояния является необходимым условием для начала терапии больного с ХСН бета-блокаторами

II фаза: поддерживающая диуретическая терапия, направленная на сохранение достигнутого эуволемического состояния Критерии адекватности : • отсутствие ортопноэ, отечного синдрома. • поддержание стабильной массы тела (необходимость взвешивания при амбулаторном наблюдении - не менее 1-2 раза в неделю).

92

Дозы и кратность применения диуретиков (салуретиков) при ХСН* Препараты

Общая суточная доза, мг

Кратность применения в течение суток

начальная

максимальная

Петлевые: • фуросемид

20-40

500

1-2

• этакриновая кислота

25-50

400

1-2

5

40

1

• гидрохлортиазид

25

100

1

• хлорталидон

25

100

1раз в течение 24

• торасемид Тиазидные:

или 48 часов * В соответствии с рекомендациями Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью (2001 г)

93

Все имеющие стабильную гемодинамику пациенты с ХСН II-IV ФК и систолической дисфункцией ЛЖ, получающие ингибиторы АПФ и диуретик(и), должны принимать бета-блокатор (при отсутствии противопоказаний и за исключением случаев непереносимости).

Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

94

Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы при ХСН: влияние на прогноз* Количество больных

Снижение смертности

Снижение показателя смерть/ госпитализация

Р

Ингибиторы АПФ

>7000

на 20-25%

на 20-25%

<0,0001

Ингибиторы АПФ + бета-локаторы

>13000

еще дополнительно на 30-35%

еще дополнительно на 25-30%

<0,0001

* данные мета-анализа (RLechat, 2000)

95

Бета-блокаторы при ХСН: механизмы действия

96

Ожидаемыми (доказанными в ходе международных многоцентровых исследований) благоприятными клиническими следствиями постоянной поддерживающей терапии блокаторами радренорецепторов, добавленной к лечению ингибитором АПФ и диуретиком, при ХСН являются: а) увеличение продолжительности жизни больных; б) улучшение систолической функции (увеличение фракции выброса) ЛЖ и клинического состояния пациентов; в) уменьшение количества госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Для достижения указанных эффектов у больных с систолической ХСН следует применять карведилол, бисопролол или метопролол. , У пациентов ХСН с IV ФК и с ФВ ЛЖ < 25 % предпочтение следует отдавать карведилолу. Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

97

Блокаторы бета-адренорецепторов не следует назначать больным с ХСН с явными признаками задержки жидкости в организме, требующими активной диуретической терапии, а также пациентам, которым проводят внутривенное лечение по поводу декомпенсации ХСН. Устранение клинических признаков легочного застоя и отечного синдрома должно продолжаться так долго, как это нужно для того, чтобы были соблюдены указанные выше условия для начала лечения бета-блокаторами.

Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

98

Противопоказаниями для назначения блокаторов бета-адренорецепторов при ХСН являются: • • • •

бронхообструктивный синдром; частота сердечных сокращений < 55 в мин; синдром слабости синусового узла; атриовентрикулярные блокады II или III степени (если не имплантирован водитель ритма); • облитерирующее поражение артерий конечностей с соответствующими симптомами в состоянии покоя; выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД < 85мм рт.ст.) Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

99

♦ Лечение бета-блокатором должно начинаться с минимальных доз, с последующим их увеличением каждые 2- 4 недели до достижения максимально клинически переносимой дозы, с учетом целевой. ♦ Повышение дозы на этапах ее клинического титрования возможно лишь в случае, если пациент адекватно переносил предыдущую.

♦

Необходимо отложить любое запланированное повышение дозы до тех пор, пока побочные эффекты (гипотензия, признаки задержки жидкости), связанные с предыдущей более низкой дозой препарата, не будут устранены (путем, соответственно, уменьшения дозы ингибитора АПФ или увеличения дозы диуретика).

Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

100

Ориентировочная схема титрования доз блокаторов радренорецепторов при ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка * Препарат Начальная доза

1-2 нед.

3-4 нед.

5-6 нед.

7-8 нед.

9-10 нед.

6,25 х2р.

12,5 х2р.

25 х2р.

50 х2р.

50 хЗр.

100 х 1 р.

200 XI. р.

Метопролол

6,25 мг

Метопролол CR/XL

12,5 мг

Бисопролол

1,25 мг

1,25 х 1 р.

2,5 х 1 р.

3,75 х 1р.

5х 1 р.

Карведилол

3,125

3,125 х2р.

6,25 х2р.

12,5 х2р.

25 х2р.

12,5-25 50 х 1 х 1 р. р.

11-12 нед.

13-14 нед.

15-16 нед.

Целевая суточная доза, мг 150мг

200мг

5 х1р.

7,5 х 1 р.

7,5 х 1 р.

10 х 1 р.

10 мг

50 мг

* В зависимости от индивидуального клинического состояния больного возможен более медленный режим титрования дозы указанных препаратов. Эта возможность состоит в увеличении суточной дозы на очередном : этапе титрования не в 2, а в 1,5 раза, и/или в увеличении интервалов времени между очередными этапами титрования.

101

На протяжении первых одной-двух недель после назначения блокатора р-адренорецепторов у некоторых больных могут несколько усилиться признаки декомпенсации кровообращения (ортопноэ, увеличение массы тела). Это не является показанием для отмены препарата указанные признаки должны быть скорректированы временным увеличением поддерживающей дозы диуретика (ов).

Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

102

♦ При замедлении сердечного ритма менее 55 сокращений в минуту дозу бета-адреноблокатора следует уменьшить вдвое, а в случае, если это наблюдается при приеме начальной дозы, врач должен пересмотреть назначения с точки зрения отмены других препаратов с отрицательным хронотропным действием либо отменить бета-блокатор. Желательным является достижение целевой дозы соответствующего бета-блокатора. Лечение блокатором (бета-адренорецепторов, если не возникает признаков его непереносимости, должно быть постоянным; в случае резкой отмены препарата может наблюдаться клиническое ухудшение вплоть до острой декомпенсации кровообращения Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

103

Бета-блокаторы при ХСН: данные доказательной медицины Аббревиатуры исследований (год публикации)

Контингент больных

Препарат, доза, срок наблюдения

Важнейшие результаты*

Количество спасенных жизней на 1000 больных, пролеченных в течение 1 года нет данных

MDC(1993)

383сДКМП и ФВ < 40 %

Метопролола тартрат до 150 м г/сутки. 12-18 мес.

• отсутствие достоверного влияния на выживаемость • Ф показателя "смерть или потребность в кардиотрансплантации" на 34 %

CIBIS-li(1999)

2647 с ФВ < Бисопролол до 10 35 % иФКШ- мг/сутки, в среднем 1,3 года IV

Ф смертности на 34 % Ф госпитализаций на 20 %

42

MERIT-HF(1999)

3991 с ФВ < 40 % иФКИIV

Метопролола сукцинат CR/ XL 200 мг/сутки, 21 мес.

Ф смертности на 38 % Ф госпитализаций на 35 %

38

USCP(1996)

1094 с ФВ < 35 % иФКИIV

Карведилол 50100 мг/сутки, 6 мес.

Ф смертности на 65 % Ф госпитализаций на 27 %

нет данных

COPERNICUS (2001)

2289 с ФВ < 25 % и МФК

Карведилол 50 мг/сутки, в среднем 21 мес.

Ф смертности на 35 % Ф показателя "смерть или госпитализация"на 24 %

70

* влияние статистически достоверно (р < 0,05)

104

Отличия карведилола от других бета-блокаторов

105

Карведилол: химическая структура молекулы и фармакологические свойства

106

Бета-блокаторы при ХСН: сравнение фармакологических свойств Препарат

ЛипоГидроселективност Внутренняя фильность фильность ь бета1 симпатомибл./бета2- метическая бл. активность

альфа1 блокада

Антиоксидантные свойства

Метопролол

+

—

75:1

—

—

—

Бисопролол

+

+

119:1

—

—

—

Карведилол

+

—

7:1

—

+

+

107

Динамика рентгенологических размеров сердца на фоне приема карведилола у больного с ДКМП*

До присоединения карведилола к терапии фуросемидом, эналаприлом и дигоксином.

Свыше 1 года приема карведилола.

* Из архива отдела сердечной недостаточности Института Кардиологии АМН Украины.

108

Сердечные гликозиды (дигоксин) Дигоксин: • уменьшает выраженность клинических симптомов СН и снижает потребность в госпитализациях не влияет на выживаемость больных с ХСН • показан всем больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии при синусовом ритме обычно показан больным III-IV ФК • сочетается с р-блокаторами для длительного лечения больных с ХСН должен использоваться в небольших дозах (0,125-0,25 мг/сутки)

109

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА,,): механизм действия

110

Примечания: АРАII - антагонисты рецепторов ангиотензина II, САС - симпато-адреналовая система, ПСС периферическое сосудистое сопротивление

111

Эффективность и безопасность АРА,, при ХСН: данные доказательной медицины Многоцентровое исследование

Контингент больных

Препараты и их дозировки

Срок наблюдения

Главные результаты

ELITE (1997)

722,

1 группа - лозартан

48 недель

1 .Снижение риска смерти в группе

ФВ < 40% ФК II - IV

до 50 мг/сутки 2 группа -каптоприл до 150 мг/сутки

3152,

1 группа - лозартан

В среднем

ФВ < 40% ФК II - IV

до 50 мг/сутки 2 группа - каптоприл до 150 мг/сутки

1,5 года

5010,

Валсартан

В среднем

ФВ < 40% ФКИ-IV

до 320 мг/сутки в сравнении с плацебо***

1,9 года

ELITE-II (1997)

VaLHeFT(2001)

лозартана по сравнению с группой каптоприла на 46 %* 2. Лучшая переносимость АРА** 1. Отсутствие достоверной разницы в выживаемости и частоте внезапной сердечной смерти в обеих группах. 2. Лучшая переносимость АРА** Присоединение валсартана к базисному лечению иАПФ и диуретиком снижает риск госпитализации на 27 %, однако не влияет на смертность

* Представленные изменения достоверны. ** Отсутствие сухого кашля и ангионевротического отека. *** Валсартан или плацебо присоединяли к базисному лечению, включающему и ингибитор АПФ.

112

Антагонисты AT1-рецепторов в лечении больных с ХСН

Являются средством "второй линии", назначаемым только в случаях непереносимости ингибиторов АПФ,

По состоянию на 2002 г. данные многоцентровых исследований позволяют рекомендовать для лечения больных с ХСН только два представителя данной группы лозартан и валсартан.

113

Спиронолактон : Определение:

калийсберегающий диуретик антагонист рецепторов альдостерона При ХСН показан:

а) временно - в фазе активной диуретической терапии для преодоления гипокалиемии б) длительно (в суточной дозе 12,5 - 25 мг) у пациентов с ХСН III-IV ФК в качестве дополнения к поддерживающей стандартной терапии (см. выше) с целью улучшения прогноза выживания Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

114

Периферические вазодилататоры (нитраты, нитропруссид натрия) при ХСН Механизм действия: • гемодинамическая разгрузка сердца (уменьшение преди постнагрузки) • увеличение МОС. Тактика назначения: • от нескольких часов до нескольких суток (совместно с другими препаратами) в случае декомпенсации клинического состояния, сопровождающейся признаками легочного застоя и левожелудочковой недостаточности • отмена - по достижении гемодинамической стабилизации (исчезновение ортопноэ, ночного удушья). Регулярный прием нитратов оправдан лишь при сопутствующей стенокардии.

115

Способ применения: в/в инфузии (до нескольких суток) в т.ч. повторные Введение НИС сопряжено с увеличением риска аритмий. !Повторные инфузии не увеличивают выживаемость больных. Назначение является строго индивидуальным и осуществляется в условиях ПИТ.

116

Амиодарон: показания к применению при ХСН


для купирования пароксизмов фибрилляции предсердий




для профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий




для лечения и профилактики желудочковых аритмий, опасных для жизни (т.н. высоких градаций), наблюдающихся, несмотря на лечение оптимизированными дозами бета-блокаторов и ингибиторов АПФ.

Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

117

Доказательства благоприятного влияния амиодарона на прогноз пациентов с ХСН Контингент больных с ХСН

Суточная доза амиодарона

Продолжительно сть наблюдения

Важнейшие результаты

GESICA(1994)

516, получавших диуретик, дигиталис иИАПФ

300мг

2 года

Снижение риска смерти на 28%*, в т.ч. внезапной на 27%*, госпитализаций на 31%*

CHF-STAT(1993)

614, получавших диуретик, дигиталис иИАПФ

300мг

Исследование (аббревиатура)

Мета-анализ 13-ти 6553, со средней рандомизированны ФВЛЖ-31% х контролированных исследований амиодарона при ИМиСН

В среднем 45 мес. 1 .Уменьшение риска смерти и комбинированного риска "смерть или госпитализация" в группе больных с ДКМП. 2.Увеличение ФВ ЛЖ*

150-400 мг

Различная

* Представленные изменения статистически достоверны.

118

Уменьшение риска смерти на 13%, в т.ч. внезапной/аритмической на 29%*

Амиодарон: особенности применения при ХСН • не должен назначаться при аритмиях, вызванных дигиталисной интоксикацией может успешно комбинироваться с р-блокаторами при условии контроля частоты ритма сердца и проводимости • поддерживающие дозы должны быть низкими (100-300 мг в сутки), при которых риск специфических побочных эффектов препарата (гипотиреоз, легочный фиброз, нейропатия, гепатит и др.) является минимальным. * Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

119

Схема поддерживающего медикаментозного дисфункцией ЛЖ (ФВ < 40 %) Функциональный

Ингибиторы АПФ

Диуретики

класс

Салуретик(и)

Спиронолактон

1 (бессимптомная дисфункция ЛЖ)

Показаны

Не показан

Не показан

II

Показаны

Показан в случае задержки жидкости

Не показан

III-IV

Показаны

Показан, возможна Показан комбинация петлевого и тиазидного

IV (конечная Показаны клиническая стадия ХСН)

Показан, возможна Показан комбинация петлевого и тиазидного

* Рекомендации Украинского научного общества кардиологов

120

Лечение больных с ХСН и систолической в зависимости от функционального класса Дигоксин

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Бета-блокаторы

а) При фибрилляции предсердий б) При синус, ритме - в случае перехода из III-IV ФК в результате терапии, включающей дигоксин

После инфаркта миокарда

Не показаны

Показан

Показаны

При неперносимости ингибиторов АПФ

Показан

Показаны

При неперносимости ингибиторов АПФ

Показан

Показан карведилол

При неперносимости ингибиторов АПФ

по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

121

Средства, которых следует избегать при лечении больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка* Группа средств

Нежелательные эффекты

Нестероидные противоспалителъные средства (ингибиторы циклооксигеназы)

Ухудшение почечного кровотока, задержка жидкости

Гл юкокорти ко стероид ы (регулярный прием)

Задержка жидкости, гипокалиемия

Антиаритмические средства 1 класса (за исключением жизнеопасных желудочковых аритмий, рефрактерных к амиодарону)

Усугубление систолической дисфункции ЛЖ и аритмогенныи эффект, увеличение риска смерти

Антагонисты кальция (кроме амлодипина и фелодипина)

Усугубление систолической дисфункции ЛЖ (верапамил, дилтиазем) Активация симпатоадреналовой системы (дигидропиридины)

Трициклические антидепрессанты, препараты лития

Снижение сократительной способности миокарда

* Рекомендации Украинского научного общества кардиологов по лечению больных с сердечной недостаточностью, 2001.

122

Новые подходы в фармакотерапии СН, апробированные в многоцентровых исследованиях (I) Препараты

Аббревиатура исследования, год публикации

Главные результаты (резюме)

Блокада рецепторов эндотелина-1: селективная (Аподтипа) или неселективная (А- и В- подтипов) Ингибитор Одновременное угнетение: ы вазоа)нейтральной пептидаз эндопептидазы экзима, расщепляющего натрийурети-ческие пептиды, б)АПФ

Бозентан Тезозентан Энразентан Дарузентан

REACH-1 (1999) RITZ-1(2001) RITZ-2(2001) ENCOR(2001) HEAT (2001)

Противоречивые данные. Высокая частота побочных эффектов (REACH-1.ENCOR)

Антагонист Блокада рецепторов ы K TNF АЛЬФА - 2-го цитокинов типа

Этанерсепт

Подход

Механизм

Антагонист ы рецепторов эндотелина

Омапатрилат IMPRESS (2000) Достоверное снижение на 47% показателя смертность /частота госпитализаций и усугубления ХСН в сравнении с ингибитором АПФ (лизиноприл)

123

RENAISSANSE Исследования прекращены досрочно, (2001) RECOVER (2001) на промежуточном этапе, в связи с отсутствием тенденции к редуцирующему влиянию препарата на конечные точки

Новые подходы в фармакотерапии СН, апробированные в многоцентровых исследованиях (II) Подход

Механизм

Препараты

Са2+сенситизаторы нового поколения

• Повышение чувстви- Левотельности миофиласимбендан ментов кардиомиоцитов к Са2+; • Не зависящее от концентрации2+внутриклеточного Са улучшение сократимости миокарда; • Активация АТФзависимых К+ каналов

Централь-

Селективная стимуляция имидазолоновых рецепторов продолговатого мозга

ное

угнетение симпатического тонуса

Центральное угнетение симпатической активности

Аббревиатура исследования, год публикации

Главные результаты (резюме)

RUSSLAN(1999) Улучшение LIDO (2000) гемодинамики, госпитального и 6-ти месячного прогноза у больных с СН в остром периоде инфаркта миокарда (RUSSLAN) и у больных с тяжелой ХСН (LIDO)

Моксонидин MOXCON(1999) Исследование прекращено в связи с более высокой частотой смертельных исходов,случаев усугубления СН и возникновения инфаркта миокарда в группе моксонидина по сравнению с группой плацебо

124

Новые подходы к фармакотерапии СН, не апробированные* в многоцентровых исследованиях Подход

Механизм

Препарат

Результаты пилотных клинических и (или) экспериментальных исследований (резюме)

Активаторы Са2+- АТФ-азы саркоплазматического ретикулума

Повышение свободного

Пируват

• Положительный инотропный эффект в

Модуляторы Na+каналов

Повышение свободного

Ингибиторы превращения свободных жирных кислот

Парциальное переключение метаболизма миокарда на более экономичный путь энергообразования - с окисления свободных жирных кислот на окисление глюкозы

2+

цитозольного Са

2+

цитозольного Са

эксперименте • Увеличение ударного и сердечного индексов, снижение давления в легочной артерии без возрастания ЧСС у больных ДКМП

DPI 201-106 BDF9148

• Положительный инотропный эффекту животных с моделью СН

• Улучшение показателей систолической Ранолазин функции ЛЖ у животных с моделью СН Этомоксир Триметазидин без изменений коронарного кровотока и потребности миокарда в О2 (ранолазин) • Улучшение показателей систолической функции ЛЖ после 2-6 месячного лечения у больных с ХСН (этомоксир, триметазидин) • Улучшение выживаемости животных с экспериментальной моделью СН (триметазидин)

125

Бивентрикулярная (ресинхронизирующая) электростимуляция при ХСН: результаты завершенных многоцентровых исследований Аббревиа- Контингент обследуемых, тура, год продолжительность публикации наблюдения MUSTIC

Результаты

58 больных с ХСН III-IV ФК,

• увеличение дистанции ходьбы на 23 %

(2001)

синусовым ритмом и внутрижелудочковой блокадой ; 6 мес.

• увеличение индекса бальной оценки качества жизни на 32% • уменьшение госпитализаций в связи с усугублением СН в 3 раза

MIRACLE

266 больных с ХСН III-IV ФК,

• увеличение дистанции ходьбы, продолжительности

(2001)

синусовым ритмом и внутрижелудочковой блокадой ; 6 мес.

нагрузочного теста и фракции выброса ЛЖ • улучшение качества жизни • уменьшение ФК пациентов, дилатации ЛЖ

PATH-CHF

42 больных с ХСН III - IV ФК;

• увеличение показателей переносимости физической нагрузки

12 мес.

• улучшение качества жизни • уменьшение числа госпитализаций • выживаемость в течение 12 мес. - 97 % (41 из 42-х пациентов)

(2000)

CONTAK-CD 490 больных с ХСН II-IV ФК, (2001)

ФВ ЛЖ < 35%, синусовым ритмом, внутрижелудочковой блокадой и имплантированным дефибриллятором

• уменьшение смертности на 23 % • уменьшение частоты прогрессирования СН на 26 % • уменьшение потребности в автоматической кардиоверсии на 9% • уменьшение дилатации ЛЖ и ФК пациентов

126

Имплантируемые левожелудочковые вспомогательные устройства: многоцентровые исследования Аббревиатура,

Контингент

год

обследуемых, продолжительность наблюдения

публикации REMATCH (2002)

INNOVAT

Устройство

Результаты

Thoratec

Смертность в течение 1 года:

129 больных с ХСН IV ФК, ФВ ЛЖ < 25% и MVO2* < 12 мл/кг/мин, находящихся на оптимальной медикаментозной терапии, включающей внутривенные инотропные средства; 2 года

в контрольной группе - 75%, в основной - 48% Смертность в течение 2-х лет: в контрольной группе - 92%, в основной - 77%

Пациенты с ХСН IV ФК,

Novacor

постоянно нуждающихся во внутривенной терапии инотропными агентами * MVO2 - максимальное потребление кислорода

127

Исследование продолжается

Трансплантация сердца

Показана больным с необратимым (рефрактерным ко всем другим средствам лечения) IV функциональным классом систолической ХСН. 5-летняя выживаемость - 70-80%*.

* J. Heart Lung Transplant., 1999, v. 18, p. 611-626.

128

Противопоказания к трансплантации сердца 

злоупотребление алкоголем



психические заболевания



злокачественные новообразования



неконтролируемые хронические инфекционные процессы



выраженная печеночная либо почечная (клиренс креатинина < 50 мл/мин или креатинин плазмы > 250 ммоль/мл) недостаточность



стойкое повышение легочно-сосудистого сопротивления (транспульмональный градиент > 15 мм рт. ст., систолическое давление в легочной артерии > 60 ммНд )



недавно перенесенные тромбоэмболические осложнения



открытая пептическая язва



другие заболевания, характеризующие плохим прогнозом



невозможность надлежащего наблюдения пациента

129

Список литературы 1. Амосова Е.Н. Желудочковые нарушения ритма и внезапная смерть при застойной сердечной недостаточности: перспективы модификации исхода заболевания с помощью амиодарона//Укр.кард.журнал. 1995.-№4.-с.78-84. 2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая терапия старого заболевания? // Сердечная недостаточность.2000.-№4.-с. 1-6. 3. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения/ Киев, Морион.-1999.-128 с. 4. Воронков Л.Г. Патогенез и клиническая диагностика хронической сердечной недостаточности // Doctor-2001 .-N 4(8).-с.12-18. 5. Дзяк Г.В., Дриновец И., Васильева Л.И., Ханюков А.А. Недостаточность кровообращения. Методическое пособие в таблицах и схемах . - Днепропетровск, 1999, 270 с.

18. Anker S.D., Ponikowski P.P., Clark A.L et al. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in the wasting syndrome of chronic heart failure // European Heart J.1999.-V.20.-P.683-693. 19. Anker S.D., Rauchhaus M. Heart failure as a metabolic prob lem//Europ. J. Heart Failure. - 1999. - v. 1. - p. 127 - 131. 20. Aukrust P., Ueland Т., Lien E. etal. Cytokine network in con gestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy// Amer. J. Cardiol.- 1999.-V. 83.- p.376-382. 21. Benedict C.R., Johnstone D.E., Weiner D.H. et al. Relation of neurohormonal activation to clinical variables and degree of ventricular dysfunction: a report from the registry of studies of left ventricular dysfunction//J. Amer. Coll. Cardiol.-1994.-v.23.p.1410-1420. 22. Berry C, Clark A.L. Catabolism in chronic heart failure // Europ. J. Heart Failure.-2000.-v.21.-p.521-532.

6. Дядык А.А., Багрий А.Э. Современные представления о патофизиологии сердечной недостаточности. Часть I. Интракардиальные нарушения // Укр.терапевт. журнал.2ОО1.-т.З.-№ 1.-с. 69-74.

23. Bonet S., August M.A., Arnau J.U. et al. Beta-adrenergic blocking agents in heart failure: benefits of vasodilating and non-vasodilating agents according to patients' characteristics: a meta-analysis of clinical trials//Arch.Intern.Med.-2000.-v. 160.p.621-627.

7. Киричек Л.Т., Самохвалов В.Г. Вегетативная нервная сисетма: структурно-функциональные особенности и фармакологическая регуляция. /Харьков., 1993. - 78 с.

24. BristowM.R., Hershberger RE., Port J.D. etal. βadrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardi um//Circulation.- 1990.-V. 82.(Suppl I).-1 12-1 25.

8. Малая Л.Т. , Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения / К., Здоров'я, 1994. -624 с. 9. Малая Л.Т. Новое в лечении хронической недостаточности кровообращения // Укр.терапевт. журнал.2ОО1.-т.З.-№1.-с.5-16. 10. Мареев И.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: Кардиология. 1996.-№12.- С . 4 - 12. 11. Меерсон Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца / М., Москва, 1978. - 343 с. 12. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Алексеева Л.А. и др. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка: распространенность, этиология, течение и прогноз (обзор литературы и результаты собственных исследований) // Укр.терапевт. журнал.-2001 .-т.З.-№ 1.- с. 28 - 33. 13. Рабочая группа по сердечной недостаточности Украинского научного общества кардиологов. Лечение больных с сердечной недостаточностью: Инструкция для врача-практика // Doctor-2001 .-N 4 (8).-с.52-55. 14. Ткаченко М.М. Оксид азоту та судинна регулящя // Журнал АМН Укра1ни.-1997.-т.З.-№ 2.-С.241-254. 15. АСС / AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2001, by the American College of

25. Brater D.C. Diuretic theraphy// N. Eng.J.Med.- 1998.-V. 339.- p.387 - 395. 26. BroddeO-E. p1 -and P2 - adrenoreceptors in human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure . // Pharmacol. Rev.- 1991. - v.43. - p.202-242. 27. Burnier M., Brunner H.R. Angiotensin II receptor antagonists // Lancet.- 2000.-v.355.-p.637-645. 28. Cazeau S, Leclerc C, Lavergne N. et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraven tricular conduction delay// N. Eng. J. Med.- 2001.-v. 344.p.873 - 880. 29. Ceconi G., Feuerstein G. Oxidative stress links cytokine activation with apoptosis / In. Heart Failure: New Goals, New Guidelines. Ed.: Remme W.J. - SKB Publ., 1997.-p.4-6. 30. Cheng C.R, Onishi K., Onte N. et al. Functional effects of endogenous bradykinin in congestive heart failure //J.Amer. Coll.Cardiol.- 1998.-V.31.-p. 1679-1686. 31. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insuffiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet.- 1999.-v.353.-p.9-13. 32. Clark A.L, Poole-Wilson P.A., Coats A.I.S. Exercise limitafion in chronic heart failure: the central role of the periphery // J/ Amer. Cardiol. - 1996. - v.28. - p. 1092-1102.

Cardiology and the American Heart Association, Inc.- 55 p.

33. Cleland J.G.F., Witte K., Thackray S. Bradykinin and ventric ular function // Europ. Heart. J. -Suppl.- 2000.-v.2.-(Suppl H).p.H20-H29.

16. Adamopoulos S., Parissis J.T., Kremastinos D.T. A glossary of circulating cytokines in chronic heart failure // Europ. Heart. Failure.-2001.-V.3.- p.517-526.

34. Cohn J.N., Levine В., Olivari M.T. et al. Plasma norepineph rine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure//N. Engl. J. Med. - 1984. -v. 311. - p. 819 - 823.

17. AIRE: The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors in acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure//Lancet- 1993. -v. 342. - p. 821 -828.

35. Cohen-Solal A. Role of aldosterone in heart failure. // Europ Heart. J. Suppl.- 2000. -v. 2., Suppl. A.-p. A 17 - A 20. 36. Colucci W.S. The sympathetic nervous system in congestive

130

heart failure/In: Congestive Heart Failure. Eds. Hosenpud J.D., Greenberg B.H.- New York, Springer-Verlag.-1994.-p.126-135. 37. Comini L, Bachetti Т., Angoletti L. etal. Induction of func tional inducible nitric oxide synthase in monocytes of patients with congestive heart failure. Link with tumour necrosis factor a//Europ. Heart J.-1999.-V.20.- p. 1503-1513. 38. Congestive Heart Failure. Pathophysiology, Diagnosis and Comprehensive Approach to Management/ Eds.: Hosenpud J.D., Creenberg B.H.- Springer-Verlag New York.-1994.- 769 p.

action of the converting enzyme inhibitor ramipril. Eds Bonner G., Scholkens B.A., Chichester,, Media Medica.-1992.- p. 111117. 55. Hornig В., Arakawa N., Drexler H. Effect of ACE inhibition on endotelial dysfunction in patients with chronic heart failure // Europ. Heart. J. - 1998.-v.19 (Suppl. G.) - G 48 - G 53. 56. Ikeda U., Shimada K. Nitric oxide and cardiac failure // Clin Cardiol.-1997.-v.20.-p. 837-841.

39. Cook S.A., Poole-Wilson PA. Cardiac myocyte apoptosis // Europ. Heart. J. -1999.-v.20.-p. 1619-1629.

57. Katz A. Heart Failure. Pathophysiology, Molecular Biology and Clinical Management/ Philadephia, Lippincott Williams a. Wilkins, 2000.- 381 p.

40. Cowburn P.J., Cleland J.G., Coats A.J., Kimajda M. Risk stratification in chronic heart failure // Europ. Heart J. - 1998. v. 19.-p. 696-710.

58. Kendall M.J. Possible mechanisms of action in the positive effect of beta-blockers in heart failure // Heart.-1999.-v. 82, Suppl.lV: p. IV5-IV17.

41. Cowburn P.J., Cleland J.G F. Endothelin antagonists for chronic heart failure: do they have a role ? // Europ. Heart. J.2001 .-v. 19.- p.1772-1784.

59. Kupari M., Lindroos M., Jivanainen A.M. et al. Congestive heart failure in old age; prevalence, mechanismus and 4-year prognosis in the Helsinki Ageing Study//J.Int. Med. - 1997. - v. 241. - p. 387 - 394.

42. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A. et al. Survival of patienrs with new diagnosis of heart failure : a population based study // Heart.-2000.-v.83.-p.505-510.

60.Levine T.B., Francis G.S., Goldsmith S. Activity of the

adaptation of the heart to mechanical unloading // Amer. J.Cardiol.- 1999.-vol.83.-p.58 H-63 H.

sympathetic nervous system and renin - angiotensin system assessed hormone levels and ther relationship to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure // Amer. J. Cardiol. 1992. -v. 49.-p. 1659- 1666.

44. Ferguson D., Berg W., Roach P. et al. Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity // Amer.J.Cardiol.-1992.-v.69.-p.523-531.

61. Lorell B.H. Role of angiotens'n AT1 and AT2 receptors in car diac hypertrophy and disease//Amer. J. Cardiol.- 1999.vol.83.-p.48 H-52 H.

45. Ferrari R., Bachetti Т., Agnoletti L. et al. Endothelial function and dysfunction heart failure // Europ. Heart J.-1998.-v. 19 (Suppl.G), G41 - G47.

62. Luchner A., Borgeson D.D., Grantham J. etal. Relationship between left ventricular wall stress and ANP gene expression during the evolution of rapid ventricular pacing-induced heart failure in the dog //Europ.J. Heart Failure.- 2000.-V.2.- p.379386.

43. Depre C, Davies P.J.L., Taegtmeyer H. Transcriptional

46. Feuerstein G.S., Puffolo R.R. Carvedilol, a novel vasodilating beta-blocker with the potential for cardiovascular organ protec tion // Europ. Heart. J.- 1996.-V. 17, Suppl.В: p. 24 - 29. 47. Feurestein G.S., Poste G., Ruffolo R.R. Carvedilol update III: rationale for use in congestive heart failure // Drugs of Today. 1995.-V.31.-p.307-326 48. Francis G.S., Cohn J.N., Johnson G. et al. Plasma norepi nephrine, plasma renin activity and congestive heart failure. Relations of survival and the effects of therapy in V-He FT II. The V-He FT Cooperative Studies Group // Circulation.- 1993.- v.87 (Suppl XI): p. 140- 148. 49. Fruhwald F.M., Fahrleitner A., Watzinger N. etal. N-terminal proatrial natriuretic peptide correlates with systolic dysfunction and left ventricular filling pattern in patients with idiopathic dilat ed cardiomyopathy// Heart.- 1999.-v.82.- p.603-1109. 50. Gilbert E.M., Olsen S.L, Renlund D.G., Bristow M.R. Betaadrenergic receptor regulation and left ventricular function in idiopathic dilated cardiomyopathy//Amer. J. Cardiol.-1993,v.71. (Suppl C).-p.23c-29c. 51. Gilbert E.M., Olsen S.L, Renlund D.G., Bristow M.R. Betaadrenergic receptor regulation and left ventricular function in idiopathic dilated cardiomyopathy//Amer. J. Cardiol.-1993.V.71.-N9. - p. 23 С-29 С.

52. Grassi J., Seravalle G., Cattaneo B.U. et al. Sympathetic activation and loss of reflex sympathetic control in mild conges tive heart failure // Circulation.- 1995.- v.92.-p. 3206 - 3211. 53. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology: W.J.Remme and K.Swedberg (Co-Chairmen). // Europ. Heart J.-2001.-v.22.p. 1527-1560. 54. Hartl W.H. Effects of kinins on glucose and protein metabo lism in vivo / In : The role of bradykinin in the cardiovascular

63. Mark A.L. Sympathetic dysregulation in heart failure: mech anisms and therapy//Clin. Cardiol.- 1995. - v.18 (Suppl I).- p. I3 -18. 64. Massie B.M., Abdalla I. Heart failure in patients with pre served left ventricular systolic function: do digitalis glycosides have a role ? // Progr. Cardiovasc. Dis.- 1998.-V. 40.- p.357 369. 65. Me Murray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. Practical rec ommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone in heart failure : putting guidelines into practice // Europ.J.Heart Failure.-2001 .-v.3.-p.495-502. 66. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet.- 1999.-v.353.-p.2001-2007.

67. Metra M., Giubbini R., Nodari S. et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol // Circulation, -2000.-v.102.p.546-551. 68. Mosterd A., Hoes A.W., de Bruyne M. C, et al. Prevalence of heart failure left ventricular dysfunction in the general popula tion. The Rotterdam Study. // Europ. Heart J. - 1999. - v. 20. p. 447 - 455. 69. Munger M.A., Furniss S.M. Angiotensin II receptor blockers: novel therapy for heart failure // Pharmacotherapy Card. Mass. 1996.- v. 16 (Part 2). 59 S - 68 S. 70. Neubauer S. High-energy phospate metabolism in normal, hypertrophied and failing human myocardium// Heart Failure Rev. - 1999. v.4. - p.269-280. 71. Nishikimi T. Adrenomedullin in cardiovascular disease // Adv. Pharmacol.- 1998.-v. 42.- p.599-603.

131

72. Nogele H., Bohlann M., Eck U. et al. Combination therapy with carvedilol and amiodarone in patients with severe heart fail ure // Europ. J.Heart Failure.-v.2.-p.71-79.

90. Rosenzweig A., Seidman С Atrial natriuretic factor and related peptide hormone// Ann. rev. Biochem.. -1991.-v.60.p.229-255.

73. O'Connel J.B., BristowM.R. Economic impact of heart fail ure in the United States: time for a different approach //J. Heart Lung Transplant. -1993. -v. 13. -S 107 - S 112.

91. Rostagno C, Galanti G., Felici M. et al. Prognostic value of baroreflex sensitivity assessed by phase IV of Valsalva maneuvre in patients with mild-to-moderate heart failure // Europ. J. Heart Failure.-2000.-v.2.-p,41 -45.

74. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. Apoptosis in the failing human heart//N. Engl. J. Med.-1997. - v.336. - p. 1131-1141. 75. 100 years of the renin-angiotensin system. / Eds. Nicholls M.G., Brunner H.R., Ikram H. Merk.Co Inc., Whitehouse Station, N.J., USA, 1998.-180p. 76. Otterstad J.E., Froeland G., Sutton M., Holme I. Accuracy and reproducibility of biplane two-dimensional echocardio graphy measurements of left ventricular dimensions and func tion//Europ. Heart J.- 1997 .-v.18.-p.507-513. 77. Packer M., BristowM.R., Cohn J.N. etal. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group // N/ Engl. J. Med.- 1996.-v.334.-p. 1349-1355. 78. Packer M., Coats A.I.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospective Randomise Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // N.Engl. J. Med.- 2001.-v.344.-p.1651-1658. 79. Parchure N.A., Kaski J.С. Oxidant stress (reactive oxygen species) and cardiovascular disease (part I) // Europ. Cardiologist J.-1998.-V.3.-N 72-12/11. 80. Paulus W.J. How are cytokines activated in heart failure ? // Europ. Heart Failure.-1999.-v.L-p.309-312. 81. Pausset F, Isnard R., Lechat P. et al. Prognostic value of plasma- endothelin -1 in patients with chronic heart failure // Europ. Heart J.-1997.-V.18.- p.254-258. 82. Pausset F, Masson F, Chavirovskaia O. et al. Plasma adrenomedullin, a new independent predictor of prognosis in patients with chronic heart failure // Europ. Heart. J. -2000.v.21.-p.1009-1014.

92. Rouleau J.J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised tril // Laancet.-2000.-v.356.-p.615-620. 93. Sabbah H.N., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure // Europ. J. Heart. Failure. - 2002.-V.4. - p.3 - 6. 94. Sabbah H. The cellular and physiologic effects of betablockers in heart failure//Clin.Cardiol.-1999.-v. 22, Suppl.5: p. V16-V20. 95. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M.et al. Cardiomyocyte apoptosis and progression of heart failure to transplantation // Eur.J.CIin. Invest.-1999.-v. 29 (5).-p.380-386. 96. Sasayama S., Matsumori A., Kihara G. et al. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure // Cardiovasc. Res. - 1999.-v.42.- p.557-564. 97. Singh S.N. Congestive heart failure arrhythmias: therapeutic modalities//J. Cardiovasc-1997,-v. 8 - p. 88-97. 98. Sleight P. The renin-angiotensin system: a review of trials with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blocking agents // Europ. Heart J. Suppl. -2002.- v.4. (Suppl. 4).- p. A53-A57. 99. Spinale F.G., Coker M.L., Bond B.R., Zellner J.L Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the fail ing: heart a potential therapeutic target // Cardiovasc. Res. 2000.-V.46.-P.225-238. 100. Swynghedauw В., RapaportL., Schwartz К. Heart failure as a disease of adaptation / In : Cardiac hypertrophy and failure. Ed. Swynghedauw B. INSERM / John Libbey Eurotext. - London - Paris. - 1990. - p. 679-686.

83. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of capto pril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators // N.Engl. J. Med.- 1992,-v.327.-p.669-677.

101. Swynghedauw B. Myocardial effects of nitric oxide: what should the clinician remember? // Europ. Cardiologist J.-2000.v.-N 2.-10.01.

84. Pitt В., Poole-Wilson P.A., Segal R. etal. on behalf of the ELITE II Investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: ran domised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet.- 2000.-v.355.-p. 1582-1587.

102. Talwar S., Squire I.В., Davies J.E. et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and the ECG in the assessment of left-ventricular systolic dysfunction in a high risk population // Europ.Heart.J. - 1999.-v.20.- p.1736-1744.

85. 23. Pitt В., Segal R., Martinez F.A., et al. on behalf of ELITE Study Investigators. Randomised trial of losartan versus capto pril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in Elderly Study ELITE)//Lancet.- 1997.-v.349.-p.747-752.

103. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N.Engl. J. Med. - 1987. - v. 316 - p. 1429 1435.

86. Pitt В., Zannad R, Remme W.J. et al. The effect of spirono lactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure// Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators //N.Engl. J. Med.- 1999.-v.341.-p.709-717.

104. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure // N. Eng. J.Med. - 1997.- v. 336. - p. 525 - 533.

87. Ponikowsky P., Banasiak W. Chemosensitivity in chronic heart failure //Heart Failure Monitor. -2001. - v.1.- N4. - p. 126 -131 88. Rihal C.S., Davis V.B., Kennedy J.W., Gersh B.J. The utility of clinical, echocardiographic and roentgenographic variables in the prediction of lef ventricular function // Amer. J. Cardiol. 1995.-v.75.-p.220-223. 89. Rose E., Gellijns A.C., Moskowitz A.J. et al. for the REMATCH study group. Long-term use of a left ventricular assist device for end-stage heart failure // N. Eng. J. Med.- 2001 .-v. 345.-p. 1435- 1443.

105. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced ejection fraction and congestive heart fail ure. // N.Engl. J. Med. - 1991. - v. 325 - p. 293 - 302. 106. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction // N.Engl. J. Med. - 1992.-v. 327-p. 685-691. 107. Torre-Amrione J., Volletich M.T., Farmer J.A. Role of tumour necrosis factor-alpha in the progression of heart failure: therapeutic implications// Drugs. -2000.-v.59.-p.745-751. 108.TRACE: Torp-Pe^tersen C, Kober L, Carlsen J. Angiotensin

132

- convertiong enzyme inhibition after myocardial infarction: the Trandolapril Cardiac Evaluation Study //Amer Heart J. -1996. v. 132.-p. 235-243. 109. Tsumamoto T, Wada A., Maeda K. et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction // Europ.Heart.J. 1999.-V.20.-P.1799-1807. 110. Tyagi S.C., Bheemanathini VS., Mandi D. Role of extracel lular matrix metalloproteinases in cardiac remodeling // Heart Failure Review.-1996.-v.L-p.73-80. 111. Ventricular remodeling and heart failure / Eds. Cohn. J.N., Ferrari R., Sparpe N. - London, SKB Publ., 1998. - p. 29 p. 112. Wei СМ., Lerman A.L, Rodeheffer R.J. etal. Endothelin in | human congestive heart failure//Circulation.-1994.-v.89.p.1580-1586. 113. Yamasaki N. Role of renin-angiotensin system in cardiac hypertrophy//Amer. J. Cardiol.- 1999.-vol.83.-p.53 H-57 H. 114. Yoshikawa Т., Port J.D., Asano К. et al. Cardiac adrener gic receptor effects of carvedilol // Europ. Heart J. -1996. - v.17| (Suppl.B). -p. 8-16.

133