Тромбофилические осложнения в практике врача акушера-гинеколога и значение их профилактики

ГОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, В.А. Пушкарь

Тромбофилические осложнения в практике врача акушера-гинеколога и значение их профилактики Информационное письмо Хабаровск, 2008 Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ ВПО Дальневосточного государственного медицинского университета Росздрава Составители: д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии, главный внештатный акушер-гинеколог Дальневосточного федерального округа, заслуженный врач Российской Федерации Т.Ю. Пестрикова; к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Е.А. Юрасова; к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии В.А. Пушкарь Рецензенты: к.м.н., доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реанимации ФПК и ППС ГОУ ВПО Дальневосточного государственного медицинского университета Росздрава B.C. Гороховский; к.м.н., главный акушер-гинеколог Приморского края, ассистент курса акушерства и гинекологии ФПК ИППС ВГМУ Л.А. Несвячёная В информационном письме представлены данные о частоте, факторах риска тромбофилических осложнений у беременных женщин и гинекологических больных. Подчеркнута роль профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты тромбоэмболии у беременных женщин и гинекологических больных, а также на профилактику случаев материнской смертности. Информационное письмо рекомендуется для практической деятельности врачам акушерам-гинекологам, анестезиологам-реаниматологам, терапевтам, работающим в службе родовспоможения.

1. Тромбофилии и тромбозы в акушерско-гинекологической практике Тромбозы - артериальные или венозные занимают одно из ведущих мест в структуре причин смертности населения. По данным R.L.Bick et al. в США, ежегодно, умирают примерно 2 млн. людей от тромбоэмболических осложнений [4]. Проблема тромбозов остается актуальной для врачей акушеров-гинекологов, поскольку тромбоэмболии относятся к неуправляемым причинам материнской смертности (МС). В РФ смертность от тромбоэмболических осложнений достигает 1,5 - 2,7 на 10000 родов. В структуре МС тромбоэмболические осложнения составляют 2,8 - 18,3%. Во время беременности частота развития тромбозов глубоких вен составляет 0,42%; в послеродовом периоде - 3,5 - 5,0%. Венозный тромбоз развивается у 3 - 6% оперированных гинекологических больных. Причиной тромбозов, согласно классической триаде Р.Вирхова (1856) могут быть: • изменения состава и свойств крови; • патология кровеносных сосудов; • нарушение тока крови. Эти составляющие компоненты тромбозов на настоящий момент конкретизированы и дополнены. Повышенное свертывание крови определяется как тромбофилия. Тромбофилические состояния на современном этапе многими учеными рассматривается как мультифакторное заболевание, под которым подразумевается наследственные (генетически обусловленные) или приобретенные сдвиги в гемореологии и системе гемостаза, приводящие к окклюзии сосудов различного калибра у лиц, чаще молодого возраста.

1.1. Характеристика отдельных параметров системы гемостаза Для более целостного понимания нарушений в системе гемостаза целесообразно первоначально рассмотреть особенности регуляции агрегатного состояния крови. Система регуляции агрегатного состояния крови включает: • центральные органы системы - костный мозг, печень, селезенка: • периферические образования - тучные клетки, эндотелий и другие слои сосудистой стенки, клетки крови; • местные регуляторные системы - вегетативная нервная система, подкорковые структуры. Основные механизмы гемостаза включают следующие звенья: • сосудисто-тромбоцитарное звено (первичный гемостаз); • прокоагулянты; • фибринолитическое звено; • звено ингибиторов свертывания крови.

Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза (первичный гемостаз) формируется из: • эндотелия кровеносных сосудов, который играет важную роль в поддержании агрегатного состояния циркулирующей крови; • тромбоцитов, которые обладают способностью к адгезии. Э ндо те л ий к ров енос ных с ос уд ов обладает следующими особенностями: • •способностью образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов простациклин (метаболит арахидоновой кислоты); • продукцией тканевого активатора фибринолиза; • неспособностью к контактной активации системы свертывания крови; • созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань, путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III; • способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания. Значение тр ом бо ци то в в системе гемостаза заключается в их следующих особенностях: • тромбоциты обладают способностью к адгезии у места повреждения эндотелия; • процесс агрегации - прилипания тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки, коллагеновым волокнам сосудистой стенки, к микрофибрину и эластину; • образование первичной тромбоцитарной пробки; • способность поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др.; • способность накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию. К тестам, характеризующим сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, относятся: • длительность кровотечения; • число тромбоцитов; • адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов.

Прокоагулянтное звено гемостаза (вторичный гемостаз) Прокоагулянтное звено гемостаза включает следующие стадии: • I стадия - комплекс реакций, приводящих к образованию протромбинактивного комплекса или протромбиназы. В состав комплекса входит фактор X, III фактор тромбоцитов (фосфолипид), Y фактор и ионы Са (наиболее длительная и сложная фаза); • II стадия - под влиянием протромбиназы протромбин переходит в тромбин; • III стадия - под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин. Ключевым моментом образования протромбиназы является активация X фактора свертывания крови, что может осуществляться внешним и внутренним механизмом. При внешнем механизме – свертывание стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбопластина III (или комплекса фосфолипидапопротеин III). Этот механизм определяется тестом протромбинового времени (ПВ). При внутреннем механизме - свертывание осуществляется без участия тканевого тромбопластина. Пусковым фактором, при этом пути свертывания, является активация фактора X. Активация фактора X может происходить за счет контакта с коллагеном при повреждении сосудистой стенки или ферментным путем под влиянием калликреина, плазмина или других протеаз. Номенклатура плазменных факторов свертывания крови представлена следующими факторами: • I - фибриноген; • II - протромбин; • III - тканевой тромбопластин; • IV - кальций; • V - акселерирующий фактор; • VI - активатор V фактора; • VII - проконвертин; • VIII - антигемофильный глобулин А; • IX - антигемофильный фактор В (фактор Кристмаса); • X - протромбиназа; • XI - плазменный предшественник тромбопластина; • XII - фактор Хагемана; • XIII - фибриназа. Из плазменных факторов свертывания крови лишь фактор VII участвует во внешнем механизме свертывания, и при его дефиците удлиняется лишь протромбиновое время. Факторы XII, IX, XI, VIII и прекалликреин участвуют только во внутреннем механизме активации, в связи с чем при их дефиците нарушается АЧТВ и аутокоагуляционный тест, в то время, как протромбиновое время остается нормальным. При дефиците факторов X, V, II, I, на которых замыкаются оба механизма свертывания, патология выявляется во всех перечисленных тестах. Эндогенные ингибиторы коагуляции поддерживают кровь в жидком состоянии, к ним относятся: • протеин С - профермент, активируется тромбином и фактором Ха ( при дефиците протеина С отмечается склонность к тромбозам, что имеет место при остром ДВС; респираторном дистресс-синдроме); • протеин S; • а2 - макроглобулин. К тестам, характеризующим состояние прокоагулянтного звена гемостаза, относятся: • время свертывания венозной крови; • время рекальцинации плазмы; • каолиновое время свертывания плазмы; • активированное парциальное тромбопластиновое время; • протромбиновый индекс; • тромбиновое время; • концентрация фибриногена; • тест растворимости фибринового сгустка в мочевине (активность фактора XIII). •

Фибринолитическая система Фибринолитическая система крови включает: • плазминоген; • активаторы плазминогена (урокиназа, бактериальные энзимы); • ингибиторы плазминогена. В процессе свертывания и фибринолиза появляются вторичные, естественные антикоагулянты (ПДФ),

которые действуют как антикоагулянты и антиагреганты. К тестам, характеризующим состояние фибринолитической системы, относится определение антитромбина III (AT - III) и фибринолитической активности плазмы (ФАП).

1.2. Факторы риска по развитию тромбоза у беременных женщин и гинекологических больных Факторы, приводящие к венозному стазу при беременности: • варикозная болезнь нижних конечностей; • посттромботическая болезнь; • длительные статические нагрузки; • гиподинамия; • многоводие; • крупный плод; • многоплодие. К факторам, способствующим нарушению гемостаза, относятся: • возраст старше 30 лет; • ожирение; • эндокринная патология; • частый эмоциональный стресс; • острые и хронические инфекции; • ятрогенное повышение тромбогенного потенциала (назначение препаратов, повышающих свертываемость крови); • ятрогенное повышение тромбогенного потенциала (инвазивные методы исследования); • анемия; • артериальная гипертензия; • ранний токсикоз; • гестоз; • группа крови А(II); AB(IV). Критериями предтромботического состояния в с о с уд и с то - тр омб оци та рн ом зв ен е являются: • прогрессирующее снижение тромбоцитов (ниже 250 тыс.); • появление спонтанной агрегации тромбоцитов и повышенная способность к агрегации при воздействии индукторами агрегации: с АДФ - более 75%;с ристомицином или коллагеном более 80%. К критериям предтромботического состояния (наличие гиперкоагуляции) в плазм енн ом звен е относятся: • АВР - менее 70с; • АЧТВ - менее 30с; • концентрация фибриногена - более 4 г/л; • при тромбоэластографии снижение константы коагуляции (r+k) менее 14 мм; снижение максимальной амплитуды (ma) более 52 мм; • повышение индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) более 12 УЕ В а н ти к оа г ул я н тн о м звен е критериями предтромботического состояния является снижение концентрации и активности антитромбина III (AT-III) менее 80%. В фи б ри но ли ти ч е ском зве не - снижение фибринолитической активности плазмы (ФАП) более 240 мин. Наличие ДВС-синдрома диагностируется по выявлению: • комплексов тромбин-антитромбин-III (ТАТ); • фибрин-мономеров и растворимых комплексов мономеров-фибрина (РМФК), продуктов деградации фибрина (положительный этаноловый тест, положительный латекс-тест для определения D-димера); • наличие фрагментации эритроцитов и т.д. В настоящее время в акушерско-гинекологической практике выделяют несколько степеней риска по развитию тромбоэмболии. К н и зко й с т епе ни риска относят не более 3-х клинических факторов риска (перечисленных выше); а также изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза. К ум ер енно й с те пен и риска относят наличие более 3-х факторов риска; а также изменения в сосудисто-тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза (гиперагрегация; гиперкоагуляция). Высокая сте пен ь ри ска включает наличие более 3-х факторов риска; изменения в сосудистотромбоцитарном звене, плазменном, антитромбиновом и фибринолитическом звеньях гемостаза (гиперагрегация, гиперкоагуляция, снижение антикоагулянтной активности, подавление фибринолиза). К осо бым с лу ча ям ри ска относят те же факторы, что и при высокой степени риска; а также наличие

антител к фосфолипидам и наличие генетической патологии гемостаза.

1.3. Профилактика тромботических осложнений При выявлении изменений преимущественно в с ос уд и с то - тр омб оци та рн ом зв ен е г ем ос та за назначают схему, включающую неспецифическую профилактику, а также дезагрегационную терапию. Беременным женщинам назначают от 1 до 3 из ниже перечисленных препаратов: • ингибиторы циклооксигеназы (аспирин 125мг в сутки); • ингибиторы тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота - 0,05 г 3 раза в день или ксантинола никотинат по 150 мг 3 раза в сутки); • ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин по 20 мг 3-4 раза в сутки или трентал по 400 мг 2-3 раза в сутки); В настоящее время препаратом, действующий на мембраны тромбоцитов и транспорт ионов кальция в тромбоцитах, является к у ра нтил N, который назначают по 25 мг 3 раза в сутки. Продолжительность курса при беременности составляет 21 день (в последующем курсы могут быть вновь возобновлены). К ур а н ти л N (антиагрегант, ангиопротектор) значительно улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, деформированности эритроцитов, способствует развитию коллатералей. Даже 7-8 дневный курс ку ра нтила N в 1 триместре беременности оказывает стимулирующее влияние на эритропоэз у эмбриона и ангиогенез в ворсинах хориона. Оказывает тормозящие действие на агрегацию тромбоцитов. Как производное пиримидина, к у ранти л N является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, а также повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Ку ра нтил N быстро всасывается из ЖКТ: большая часть препарата абсорбируется в желудке; частично - в тонком кишечнике; максимальная концентрация в плазме достигается через 1 час; препарат почти полностью связывается с белками крови; накопление происходит в сердце и эритроцитах. Препарат метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой; период полувыведения составляет 20-30 минут; выводится с желчью в виде моноглюкуронида. Ксантиновые производные (кофе, чай, шоколад) могут ослабить сосудорасширяющее действие ку ра нтила N; применение курантила N одновременно с противотромботическими препаратами и аспирином усиливают действие последних. Ку ра нтил N усиливает действие гипотензивных препаратов и ослабляет холинергические свойства ингибиторов холинэстеразы. В родах в качестве неспецифической профилактики используются: эластическое бинтование нижних конечностей; адекватное поэтапное обезболивание; в I периоде родов - в/венное капельное введение реополиглюкина (5 мл/кг) или 400 мл и внутривенное введение трентала (5 мл). При нарушениях в с о с уд и с то - тр о м боци та рн ом и ко аг ул я ц и онном зве нь ях гемостаза проводят назначение: • неспецифической профилактики; • дезагрегантов; • низкомолекулярных гепаринов (НМГ). По данным, приведенным в Заявлении Европейского Консенсуса (1991), НМГ являются наиболее эффективным и безопасным фармакологическим агентом для предупреждения тромбоэмболических осложнений. В РФ 9 июня 2003 г. издан приказ МЗ РФ об утверждении отраслевого стандарта « Про то к ол ведени я бо льны х . Пр о фи л а к тик а тр о мбо эм бо лии легочн ой а р те р и и п ри хи р ур г ич еск их и иных и нвазивны х в м еш а те л ь с тва х ». Т ром бо фи л и я является одним из основных факторов таких осложнений беременности как: • гестоз; • синдром ЗВУР плода; • антенатальной гибели плода; • ПОНРП; • АФС; • инфекционной патологии, гнойно-септических заболеваний; • хронической венозной недостаточности, развития тромбоза; • преждевременных родов и рождения маловесных детей. Кроме того, тр о м бо фи л и я является последствием таких состояний у гинекологических больных, как • варикозная болезнь нижних конечностей; • посттромботическая болезнь; • длительные статические нагрузки; • гиподинамия; • ожирение; • эндокринная патология; • частый эмоциональный стресс; • острые и хронические инфекции; • ятрогенное повышение тромбогенного потенциала (назначение препаратов, повышающих свертываемость крови, инвазивные методы исследования);

• • • •

анемия; артериальная гипертензия; группа крови А(II); AB(IV); послеоперационный период.

Фр акси пар ин (Н МГ) назначают из расчета 0,3-0,4 мл или 3075-5000 МЕ анти-Ха, подкожно, при беременности не менее 7-10 дней. Ингибирующая активность фраксипарина в отношении Ха-фактора сохраняется 17 часов после введения. Ф р акс ип ар ин ( на дро па ри н ) , молекулярная масса которого составляет 4855 Дальтон, не проникает через плаценту, т.е. не влияет на плод; не вызывает гипокоагуляцию. Фр ак сип ар ин практически лишен многих побочных эффектов гепарина (кровотечения; тромбоцитопения вследствие внутрисосудистой агрегации тромбоцитов; «рикошетные» тромбозы; остеопороз; повышение печеночных ферментов в сыворотке крови; гипоальдостеронизм; аллергические реакции; гепарин-индуцированные некрозы кожи). Механизм действия ф ракс ип ар ина заключается в следующем: • он меньше связывается с различными белками плазмы, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный ответ и высокую биодоступность; • способствует активации фибринолиза путем высвобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена (t-PA). • являясь антикоагулянтом прямого действия фрак си па рин соединяется с AT-III, инактивирует тромбин; характеризуется выраженной активностью в отношении фактора Ха; • предотвращает образование фибрина из фибриногена, что ведет к прекращению тромбообразования; • незначительно изменяет величину частично активированного тромбопластинового времени. Фр акс ипар ин (N ad ro pa r in ca lc iu m) назначают из расчета 0,3-0,4 мл или 3075-5000 МЕ анти-Ха, подкожно, при беременности (в послеродовом, послеоперационном периодах) не менее 7-10 дней; при массе тела менее 70 кг профилактическая доза - 0,3 мл; более 70 кг - 0,6 мл. Аналогичный расчет используется и для гинекологических больных. Правила назначения Н МГ (ф рак сип ар ина ) при беременности: • НМГ не назначаются одновременно с дезагрегантами, а назначаются после их отмены не менее 2-х недель; • после родов, операции кесарева сечения (ОКС), акушерских операций НМГ назначаются сроком на 7-10 дней; • ЭПДА применяют более чем через 24 часа после отмены НМГ Противопоказаниями к применению ф р акс ип ар ин а являются: • повышенная чувствительность к препарату в виде аллергических реакций; • тромбоцитопения (100*109/л) с положительным тестом агрегации in vitro в присутствии ф ракс ип ар ин а ; • кровоизлияния в головной мозг; • прогрессирующая язва. Не рекомендуется сочетание ф рак си па ри на при беременности с: • аспирином; • антиагрегантами; • декстранами; • непрямыми антикоагулянтами.

II. Коррекция гиперкоагуляционного синдрома у беременных группы риска по невынашиванию беременности Невынашивание беременности является одной из ключевых проблем акушерства. Несмотря на огромные усилия клиницистов, частота прерывания беременности в разные сроки, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной и не зависит от успехов фармакотерапии [1;2]. В современных условиях, которые характеризуются как демографический кризис, проблема невынашивания беременности в Российской Федерации приобретает особую актуальность за счет ее социального и медицинского значения. На долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной и до 75% младенческой смертности. Невынашивание беременности негативно сказывается и на психоэмоциональном состоянии семьи. Рождение недоношенного ребенка, его болезнь или смерть являются тяжелой психологической травмой, которая приводит к снижению социальной адаптации, конфликтам в семье, отказу от последующих беременностей. Частота преждевременных родов в Дальневосточном федеральном округе превышает аналогичный показатель по Российской Федерации (3,3 %) и составляет 4,4% (2006 г.) Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными проблемами гемостаза.

В этой связи поиски рациональных способов профилактики и лечения, направленных на снижение частоты перинатальных потерь, является социально значимым решением данной проблемы. На основании вышеизложенного, нами были проанализированы результаты использования фраксипарина (надропарина), лечебное действие которого было направлено на коррекцию гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза у беременных женщин группы риска по невынашиванию беременности.

2.1. Материал и методы исследования Нами было обследовано 47 беременных женщин группы риска по невынашиванию беременности (наличие перинатальных потерь в анамнезе и угрозы прерывания беременности при данной беременности), составивших основную группу (ОГ) и 49 беременных женщин с низкой степенью перинатального риска, составивших контрольную группу (КГ). Возраст пациенток в обеих группах колебался от 18 до 32 лет. Исследование основных параметров гемостаза осуществлялось с 12 -14 недель беременности. В работе использованы следующие методы исследования. Определение показателей сосудистотромбоцитарного (первичного) гемостаза: определение количества тромбоцитов крови; экспресс-метод визуальной оценки тромбоцитов (модификация А.С.Шитикова, 1984). Методы исследования плазменно-коагуляционного (вторичного) звена гемостаза (модификация З.С.Баркагана, фирма "Технология-Стандарт" г.Барнаул): активированное время рекальцификации (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ); время свертывания крови (Lee R.White P.,1913); протромбиновое время (Quick A.,1943); количественное определение фибрин-мономерных комплексов (ортофенантролиновый тест, модификация З.С.Баркагана, 1999); определение производных фибриногена в сыворотке крови (тест склеивания стафилококков). Показатели противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза определяли по следующим тестам: уровень антитромбина III (AT III) по принципу Abildqaad, («Антитромбин-тест» фирмы "ТехнологияСтандарт" г.Барнаул); хагеман-зависимый фибринолиз (модификация Г.Ф.Еремина, 1980). Всем женщинам ОГ и КГ проводилось УЗ-исследование, допплерометрия маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

2.2. Результаты исследования В объем гемостазиологического обследования мы включили параметры, характеризующие состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Полученные нами результаты (табл. 1), свидетельствуют о том, что число тромбоцитов у пациенток ОГ было достоверно снижено (Р<0,001), а адгезивноагрегационная активность тромбоцитов была достоверно повышенной (Р<0,001). Т аб ли ц а 1. Характерис ти ка пар ам е тр о в с ос уд ис то - тр о м бо ц и та р н ог о звен а г ем о с та з а у бе р еме нны х ос новн ой и к он тр о ль ной г р уп п . Параметры сосудистоОсновная группа Контрольная группа тромбоцитарного звена n = 47 n = 49 гемостаза 1 .Число тромбоцитов в венозной ***215,21±3,70 246,28±5,21 крови (109/л) 2.Адгезивно-агреганионная ***11,56±0,27 17,98±0,26 активность тромбоцитов (сек.) Примечание: *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями ОГ и КГ ). Поскольку нарушения первичного гемостаза в определенной степени стимулируют вторичный гемостаз, нами было продолжено изучение показателей плазменно-коагуляционного звена у беременных женщин ОГ и КГ (табл. 2). Сравнивая показатели АВР у женщин ОГ и КГ, мы получили достоверное различие (Р<0,001). Укорочение АВР указывает на наличие гиперкоагуляции. АПТВ является стандартизированной коагуляционной пробой, чувствительной к дефициту основных плазменных факторов свертывания крови. Данный тест отражает состояние начального этапа внутреннего механизма коагуляции. Его удлинение связано с дефицитом факторов XII, XI, IX или VIII. В своём исследовании мы получили достоверную разницу (Р<0,001) между показателями АПТВ в ОГ и КГ, свидетельствующую о развитии гиперкоагуляции. При различной патологии, характеризующейся внутрисосудистым свертыванием крови, в крови циркулирует повышенное количество фибрин-мономеров и его олигомеров, а также их комплексы с продуктами фибринолиза, обозначаемые как растворимые фибрин-мономерные комплексы (РМФК) или растворимый фибрин. Нами были получены результаты, свидетельствующие о повышении уровня РМФК у женщин ОГ (Р<0,001), что свидетельствовало о хронической активации процесса свертывания и циркуляции в крови активного тромбина. Результатом этого было достоверное уменьшение времени свертывания венозной крови у женщин ОГ (Р<0,01). Уровень фибриногена (4,88±0,31%) у беременных ОГ был также достоверно (P<0,001) выше, чем у женщин КГ.

Т аб ли ц а 2. Характерис ти ка о тд ель ных п ар ам е тр о в плазм ен но-к оаг ул яционног о зв ена г ем ос та з а у беременных о сно в но й и к о н тр о л ь но й г р уп п . Параметры плазменноОсновная группа Контрольная группа коагуляционного звена гемостаза n = 47 n = 49 1 .Активированное время ***65,87 ± 1,08 71,46 ± 0,98 рекальцификации (АВР) (сек.) 2 .Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) ***42,00 ± 0,47 47,21 ± 0,39 (сек.) 3.Растворимые фибрин***8,20 ± 0,81 3,87 ± 0,92 мономерные комплексы (РФМК)(*102г/л) 4.Время свертывания венозной **4,53 ± 0,91 7,89 ± 0,84 крови (мин.) 5.Протромбиновый индекс (%) 95,93 ± 2,18 94,71 ± 2,56 6. Фибриноген (г/л) ***4,88±0,31 3,26±0,23 Примечание: ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями ОГ и КГ). Изучение показателей уровня AT III и времени ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса, показало достоверное различие, свидетельствующие о снижении уровня AT III (P<0,05) и угнетении ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса (Р<0,001) у женщин ОГ, по сравнению с аналогичными показателями у женщин КГ (табл. 3). Таблица 3. Показатели противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза у женщин обследуемых групп. Показатели Основная группа Контрольная группа противосвертывающей системы (n = 47) (n = 49) гемостаза 1. Антитромбин III (AT III) (%) *96,22±0,77 98,47±0,46 2.ХIIа-зависимый эуглобулиновый ***20,16±2,37 6,06±1,03 лизис (мин) Примечание: * - Р<0,05; *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями ОГ и КГ). Наличие антител к фосфолипидам и волчаночному антикоагулянту у женщин, входящих в ОГ и КГ, обнаружено не было. Таким образом, у всех женщин ОГ нами были обнаружены нарушения в системе гемостаза, требующие проведения коррекционной терапии гиперкоагуляционного синдрома. С целью профилактики осложнений, выявленного гиперкоагуляционного синдрома, женщинам ОГ был назначен фраксипарин (низкомолекулярный гепарин), который вводился по 0,3 мл под кожу живота, 1 раз в день в течение 5-10 дней). Доза фраксипарина вводилась с учетом массы тела, если масса тела превышала 70 кг. однократная доза препарата увеличивалась до 0,6 мл. Анализ параметров первичного и вторичного гемостаза, свертывающей системы крови (у пациенток ОГ) после курса применения фраксипарина показал, что полученные результаты достоверно отличались от аналогичных показателей до начала терапии. Результаты основных параметров сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза свидетельствуют о том, что после курса лечения фраксипарином получена положительная динамика следующих показателей (табл.4) гемостаза у женщин ОГ, соответственно: повышение количества тромбоцитов (Р<0,01); замедления АВР (Р<0,05); АПТВ (Р<0,001) и времени свертывания венозной крови (Р<0,05). Кроме этого, произошло снижение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (Р<0,001), показателей РФМК (Р<0,01) и уровня фибриногена (Р<0,001). После проведенного лечения получена достоверная разница, свидетельствующая о повышении активности противосвертывающей (Р<0,05) и фибринолитической систем гемостаза (Р<0,001) у пациенток ОГ (табл.5). Дальнейшее изучение особенностей клинического течения гестационного периода у пациенток ОГ, на фоне назначения фраксипарина, показало отсутствие у них, в последующем, угрозы прерывания беременности, а также отсутствие декомпенсированной формы плацентарной недостаточности. Роды в срок произошли у 97,87% женщин ОГ. Преждевременные роды (на 37 неделе беременности) были отмечены у одной женщины (2,13%). После родов проводилось морфологическое исследование последа, подтвердившее отсутствие декомпенсированной формы ПН. Перинатальных потерь у женщин ОГ не было. Роды у всех женщин КГ произошли в срок, без перинатальных потерь.

Т аб ли ц а 4. Характерис ти ка пар ам е тр о в с ос уд ис то - тр о м бо ц и та р н ог о и п ла зм енн ок оаг ул яц ио нн ого зве ньев г ем о с та з а у бе реме нных осн овн ой г р уп п ы д о и п ос ле лечения фр а к сип ар ином Основная группа (n = 47) Параметры гемостаза До лечения После лечения 1. Число тромбоцитов в венозной крови 215,21 ± 3,70 **239,95 ± 7,06 (109л) 2. Адгезивно-агрегационная активность 11,56 ± 0,27 ***16,78 ± 0,20 тромбоцитов (сек.) З. Активированное время рекальцификации 65,87 ± 1,08 *69,86 ± 0,71 (АВР)(сек.) 4. Активированное парциальное 42,00 ± 0,47 ***44,42 ± 0,13 тромбопластиновое время (АПТВ) (сек.) 5. Растворимые фибрин-мономерные 8,20 ± 0,81 **5,92 ± 0,26 комплексы (РФМК) (102г/ л) 6.Время свертывания венозной крови (мин.)

4,53 ± 0,91

*6,91 ± 0,58

7.Протромбиновый индекс (%)

95,93 ± 2,18

92,37 ± 2,16

8.Фибриноген (г/л)

4,88 ± 0,31

***3,30 ± 0,17

Примечание: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями до после лечения). Т аб ли ц а 5. Характерис ти ка пока за те лей п ро ти в о св е р ты в ающ ей и фи б р ин оли ти ч е ской си с те м г ем о с та з а у женщин ос нов ной гр уп пы до и п ос ле лечения фр а к сип ар ином Параметры Основная группа (n = 47) До лечения После лечения 1. Антитромбин III (AT III) (%) 96,22 ± 0,77 *98,00 ± 0,19 2. XIIa-зависмый эуглобулиновый лизис 20,16 ± 2,37 ***8,78 ± 2,05 (мин) Примечание: * - Р<0,05; *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями до после лечения).

2.3. Обсуждение Этиология невынашивания беременности остается мультифакторной. Однако в патогенезе преждевременного прерывания беременности роль тромбофилических осложнений является несомненной. Полученные результаты, по нашему мнению, свидетельствуют о наличии определенной дисфункции в плазменно-коагуляционном звене гемостаза у женщин группы риска по невынашиванию беременности (ОГ). Активация факторов прокоагулянтного звена гемостаза (преимущественно внутреннего пути), повышение агрегационной активности тромбоцитов, снижение уровня противосвёртывающих факторов и фибринолитической активности, а также достоверное увеличение в крови маркеров внутрисосудистого свертывания свидетельствует о том, что у беременных женщин ОГ имеет место развитие компенсаторной формы хронического ДВС-синдрома (гиперкоагуляционный синдром). Полученные нами результаты, свидетельствуют о положительной динамике в показателях сосудистотромбоцитарного, плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза, а также противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза у беременных ОГ после приема препарата фраксипарин. Механизм действия фраксипарина отличается выраженной анти-Ха-активностью, при незначительном антитромбиновом действии. Фраксипарин предотвращает образование фибрина из фибриногена, что ведет к прекращению тромбообразования. Он незначительно изменяет величину АЧТВ. Кроме антикоагулянтной активности, фраксипарин оказывает потенцирующее антиагрегантное действие. Он меньше связывается с различными белками плазмы, что обеспечивает его более предсказуемый антикоагулянтный ответ и высокую биодоступность. Кроме того, фраксипарин не проникает через плаценту, т.е. не влияет на плод и не вызывает гипокоагуляцию. Таким образом, решающее значение, у женщин группы риска по невынашиванию беременности, имеет своевременное выявление нарушений гемостаза (гиперкоагуляционный синдром). Профилактика

тромбофилических осложнений и нормализация основных показателей гемостаза является одним из главных путей снижения преждевременных родов и перинатальных потерь у беременных группы риска по невынашиванию беременности.

Литература 1. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Под ред. В.И. Кулакова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 512 с. 2. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Преждевременные роды. - М.: Медицина, 2002 - 176 с. 3. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н.Серова, Ю.И.Барашнева. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 320 с. 4. Макацария А.Д., Бизадзе В.О. «Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике». М., «Триада-Х», 2003 - 904 с. 5. Сидельникова В.М. «Привычная потеря беременности» - М.: Триада-Х, 2000. - 304 с.