Manual Gynäkologische Onkologie

Michael Friedrich (Hrsg.) · Ricardo Felberbaum (Hrsg.) Sascha Tauchert (Hrsg.) · Klaus Diedrich (Hrsg.) Manual Gynäkolo...

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Michael Friedrich (Hrsg.) · Ricardo Felberbaum (Hrsg.) Sascha Tauchert (Hrsg.) · Klaus Diedrich (Hrsg.) Manual Gynäkologische Onkologie

Mit freundlicher Empfehlung

Michael Friedrich (Hrsg.) · Ricardo Felberbaum (Hrsg.) Sascha Tauchert (Hrsg.) · Klaus Diedrich (Hrsg.) Manual Gynäkologische Onkologie

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M. Friedrich (Hrsg.) R. Felberbaum (Hrsg.) S. Tauchert (Hrsg.) K. Diedrich (Hrsg.)

Manual Gynäkologische Onkologie Unter der Mitarbeit von H.-C. Kolberg, A. Lemke, M. Löning, J. M. Weiss, C. Villena-Heinsen

Privatdozent Dr. med. Michael Friedrich Professor Dr. med.Ricardo Felberbaum Dr. med. Sascha Tauchert Professor Dr. med. Klaus Diedrich Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160 25538 Lübeck

ISBN 3-540-22900-0 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet und http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 8. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unteliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Design: deblik Berlin, Berlin SPIN 11307037 Satz: Goldener Schnitt, Sinzheim Druck: Druckerei Stürtz, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier 33/3160/hh – 5 4 3 2 1 0

Autorenverzeichnis

Dr. med. C. Altgassen Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. T. Cordes Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. D. Diesing Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. D. Finas Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. G. Griesinger Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. W. Johannsen Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. H.-C. Kolberg Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck

VI

Autorenverzeichnis

Dr. med. A. Lemke Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. M. Löning Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. A. C. Strunck Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Privatdozent Dr. med. C. Villena-Heinsen Stadtklinik Baden-Baden, Frauenklinik Balger Straße 50, 76532 Baden-Baden Privatdozent Dr. med. J. M. Weiss Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck Dr. med. J. Wiese Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ratzeburger Allee 160, 25538 Lübeck

Inhaltsverzeichnis

1

TNM-Klassifikation M. Löning, H.-C. Kolberg Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prätherapeutische (klinische) Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

Maligne Erkrankungen der Brustdrüse H.-C. Kolberg, M. Friedrich, A. Lemke Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primärtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interaktionen zwischen Östrogenrezeptor und Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Richtlinien zur Nachsorge (nach AGO) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokoregionäre Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Das metastasierte Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konsensus Radiatio beim Mammakarzinom des Mammazentrums Lübeck 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

1 1

5 6 8 9 10 12 19 21 23 23 25 27

Zervixkarzinom M. Löning, C. Altgassen, M. Friedrich Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Therapie der Vor- und Frühstadien . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik (bei symptomatischen Patientinnen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aufarbeitung des Gewebes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Zervixkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumornachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

35 36 37 39 44 45 50

VIII

Inhaltsverzeichnis

Rezidivdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidivbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative und postradiogene Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

Endometriumkarzinom R. Felberbaum, H.-C. Kolberg Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der Endometriumhyperplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Endometriumkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

55 55 60 61 66 66 66 67

Maligne epitheliale Ovarialtumoren M. Friedrich, C.Villena-Heinsen, H.-C. Kolberg Inzidenz und Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung und Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung der Ovarialmalignome nach der FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation der Ovarialtumoren nach histologischer Typisierung . . Operative Therapie des Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie des Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie des Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumornachsorge beim Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonderform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

50 51 53 54

69 70 70 72 73 77 82 84 88 89 89 90

Tubenkarzinom M. Friedrich, S. Tauchert, C.Villena-Heinsen Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasierungsmuster . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung nach der FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primärtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93 93 93 94 94 95 95 95

IX Inhaltsverzeichnis

7

Vulvakarzinom M. Friedrich, C.Villena-Heinsen, M. Löning Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

Vaginalkarzinom M. Friedrich, S. Tauchert, C.Villena-Heinsen Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

99 99 102 103 104 112 112 113 113 116 117

119 120 121 122

Keimstrang-Stroma-Tumoren M. Friedrich, S. Tauchert, C.Villena-Heinsen Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation der Keimstrang-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Granulosazelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nichtklassifizierbare Stromatumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

125 125 126 127 128 129

10 Borderline-Tumoren des Ovars C.Villena-Heinsen, S. Tauchert, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klassifikation und Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

131 131 132 133 133 134

X

Inhaltsverzeichnis

11 Vorgehen beim laparoskopischen Operieren von Ovarialtumoren M. Löning, C. Altgassen, M. Friedrich Indikationsstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aufklärung der Patientin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strukturelle Voraussetzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

135 135 136 136 137 138

12 Destruierende Blasenmole und gestationales Chorionkarzinom C.Villena-Heinsen, S.Tauchert, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikoklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

139 139 139 140 141

13 Maligne Körperhöhlenergüsse H.-C. Kolberg Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Pleuraergüsse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligner Aszites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perikardergüsse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

143 143 145 147

14 Pseudomyxoma peritonei M. Friedrich, C.Villena-Heinsen, H.C. Kolberg Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Typisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

149 149 150 150 150

15 Myelodepression unter onkologischer Therapie S. Tauchert, D. Diesing, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leukozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thrombozytopenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

151 152 154 155

XI Inhaltsverzeichnis

16 Empfehlung zur antiemetischen Therapie bei Chemotherapie S. Tauchert, T. Cordes, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Möglicher Medikamentenplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antiemetogene Schemata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapien und ihre emetische Potenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antiemetische Behandlung in Abhängigkeit der emetogenen Potenz des Zytostatikums . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

157 157 159 159 161 162

17 Schmerztherapie bei onkologischen Patienten S. Tauchert, G. Griesinger, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schmerzursachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schmerzerfassung und Schmerzdokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der Tumorschmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen der Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Koanalgetika und Adjuvanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ultima Ratio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

165 166 167 168 168 173 173 176

18 Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten S. Tauchert, J. Wiese, M. Friedrich Pathogenese der Thrombose bei Malignompatienten . . . . . . . . . . . . . . . Risikoeinschätzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der Thromboembolieprophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen einer Thromboembolieprophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . Dauer und Beginn der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe Diagnostik und Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einsatz der Thromboembolieprophylaxe in der Onkologie . . . . . . . . . .

179 180 183 186 188 189 189

19 Tumorassoziierte Antigene (»Tumormarker«) S. Tauchert, M. Friedrich, D. Diesing Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Durchführung der Tumormarkerbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Übersicht über die wichtigsten Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

XII

Inhaltsverzeichnis

20 Standards zur präoperativen Vorbereitung R. Felberbaum Kleine Eingriffe am weiblichen Genitale der nichtschwangeren Patientin (Abrasio, Konisation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kleine Eingriffe am weiblichen Genitale der schwangeren Patientin (Abortkürettagen, Cerclagen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mamma-Probeexzisionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Laparaskopien (z. B. bei Sterilität) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Laparoskopie (einschließlich der Extrauteringravidität und Adhäsiolyse) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginale Hysterektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abdominale Hysterektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verdacht auf Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zervixkarzinom: Operation nach Wertheim-Meigs . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulva- und Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sectio caesarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TVT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kolporrhaphien und Kolposuspensionen, Sacrofixatio nach Amreich-Richter und Kolpokleisis subtotalis nach Labhardt . . . . . . . .

201 202 202 203 204 204 205 206 207 207 208 209 210 211

21 Harnblasenentleerungsstörungen nach onkologischen Eingriffen H.-C. Kolberg, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung (nach Hohenfellner) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

213 213 213 214

22 Das blutende gynäkologische Karzinom D. Finas, D. Diesing, W. Johannsen Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginale Blutung beim Genitalkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik bei vaginaler Blutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Methoden der Blutstillung beim blutenden Genitalkarzinom . . . . . . . .

217 217 219 221

23 Hormontherapie nach gynäkologischen Malignomen J.M. Weiss Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Hormontherapie (HT) und Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Hormontherapie nach Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

XIII Inhaltsverzeichnis

Hormontherapie und Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Hormontherapie nach Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228

24 Bisphosphonate in der Karzinomtherapie C. Strunck, S. Tauchert, M. Friedrich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wirkungsmechanismus der Bisphosphonate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verschiedene Bisphosphonate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ASCO Guidelines 2003 zur Verwendung von Bisphosphonaten in der Therapie des Mammakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

231 232 233 235

25 Chemotherapieregime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 26 Internet-Adressen Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287

Vorwort

In den letzten Jahren hat es in der gynäkologischen Onkologie sowohl im Bereich der Grundlagenforschung als auch hinsichtlich der therapeutischen Empfehlungen deutliche Fortschritte gegeben. Hingewiesen sei hier auf die Entwicklung neuer Substanzen zur zytostatischen Therapie, die Einführung der Therapie mit monoklonalen Antikörpern in die klinische Routine und vor allem der Paradigmenwechsel in der onkologischen Forschung, weg von der Betrachtung des Tumorverbandes hin zur Einzelbetrachtung der Tumorzelle und ihren Eigenschaften, wie aus dem rasanten Fortschritt im Bereich der Chiptechnologie zu erkennen ist. Seinen Niederschlag hat dieser Paradigmenwechsel in einer immer engeren Zusammenarbeit zwischen klinischen Onkologen und Molekularbiologen gefunden. Richtet sich im Forschungsbereich unser Augenmerk auch zunehmend auf die Einzelzelle, so steht im Mittelpunkt aller unserer Bemühungen und unserer klinischen Tätigkeit doch immer die Patientin als ganze Person mit all ihren Fragen, Wünschen und Leiden. Ein Kollege, der dieses Bemühen in vorbildlichem Maße vorgelebt hat, ist nicht mehr unter uns. Herr Prof. Bauer, der nicht nur die Herausgabe dieses Werkes durch die Auflage eines Manuals Gynäkologische Onkologie der Universitätsfrauenklinik Lübeck maßgeblich geprägt hat, sondern als langjähriger leitender Oberarzt der Lübecker Frauenklinik sein ganzes Leben in den Dienst der Patientinnen gestellt hatte, ist bei einem Flugzeugabsturz ums Leben gekommen. Seinem Gedenken soll diese Auflage der Therapieempfehlungen für die gynäkologische Onkologie gewidmet sein. Prof. Dr. med. Klaus Diedrich

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Friedrich

1 1 TNM-Klassifikation M. Löning, H.-C. Kolberg

Einleitung Die TNM-Klassifikation maligner Tumoren ist für die Beurteilung der individuellen Prognose des Tumorleidens und für den interindividuellen und interinstitutionellen Vergleich von Behandlungsergebnissen eine unabdingbare Voraussetzung. Sie wird von der UICC (Union International contre Cancer) herausgegeben und regelmäßig überarbeitet. Sie basiert auf klinischen, präoperativ erhobenen Daten. Für eine Tumordokumentation und die Planung nationaler und internationaler Therapiekonzepte ist sie unerlässlich. Die postoperative histopathologische Klassifikation wird durch das Additiv (p) gekennzeichnet – pT, pN, pM. Dabei ist die Diskrepanz zwischen klinisch erkennbarer und histologisch erwiesener Tumorausbreitung zu bedenken. Neben der TNM-Klassifikation ist für Genitalkarzinome noch die Stadieneinteilung der FIGO (Féderation International de Gynécologie et d’Obstétrique) in Gebrauch, die inzwischen weitgehend angeglichen wurde. T Primärtumorgröße N regionäre Lymphknoten M Fernmetastasen

Prätherapeutische (klinische) Klassifikation T – Primärtumor ▬ ▬ ▬ ▬

Tx Tis T0 T1, T2, T3, T4

Primärtumor nicht beurteilbar Carcinoma in situ Kein Anhalt für einen Primärtumor Größe und/oder lokale Ausdehnung des Primärtumors abhängig von der Größe

2

1

Kapitel 1 · TNM-Klassifikation

N – Lymphknoten ▬ Nx Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar ▬ N0 Kein Anhalt für einen Tumorbefall regionärer Lymphknoten ▬ N1, N2, N3 Tumorbefall der regionären Lymphknoten Ein Nachweis von Zellen des Primärtumors in den regionären Lymphknoten wird als Lymphknotenmetastase bewertet – außerhalb der regionären Lymphknoten als Fernmetastase.

M – Fernmetastasen ▬ Mx Fernmetastasen nicht beurteilbar ▬ M0 keine Fernmetastasen ▬ M1 Fernmetastasen

Die Lokalisation von nachgewiesenen Fernmetastasen kann genauer beschrieben werden: ▬ PULmo Lunge [z. B. bei Lungenmetastasen: M 1 (PUL)] ▬ OSSär: Knochen ▬ HEPar: Leber ▬ BRAin: Hirn ▬ LYMphnode: Lymphknoten ▬ MARrow: Knochenmark ▬ PLEura: Pleura ▬ PERitoneum: Peritoneum ▬ SKIn: Haut ▬ OTHers: Andere

G – Histopathologisches Grading ▬ ▬ ▬ ▬

Gx G1 G2 G3

Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden gut differenziert mäßig differenziert schlecht differenziert bis entdifferenziert

Wahlweise kann wertend mit einem C-Faktor (»certainty factor«) mitgeteilt werden, mit welchen diagnostischen Methoden die Tumorklassifizierung erfolgte (wird jeweils im Anschluss an T, N, M gesetzt): ▬ C1 klinische Untersuchung

1

3 Prätherapeutische (klinische) Klassifikation

▬ C2 Zuhilfenahme spezieller diagnostischer Hilfsmittel ▬ C3 chirurgische Exploration unter Einbeziehung von Biopsie und Zytologie ▬ C4 nach erfolgter chirurgischer Behandlung einschließlich der vollständi-

gen histopathologischen Untersuchung des Resektionspräparates ▬ C5 Autopsie Erfolgte die chirurgische Tumorbehandlung nicht im Gesunden, d. h. der Resttumor wurde in situ belassen, werden diese Tumorresiduen mit R bezeichnet.

▬ ▬ ▬ ▬

Rx R0 R1 R2

Aussage über Resttumor ist nicht möglich kein Resttumor mikroskopischer Resttumor makroskopischer Resttumor

Tumorrezidive können im TNM-System mit dem Vorsatz »r« versehen werden (z.B. rT2N1M0). Die primäre TNM-Klassifikation darf aber dabei nicht verändert werden. Der Vorsatz »y« wird der TNM-Klassifikation vorangestellt, wenn vor dem definitiven operativen Eingriff eine primäre Chemo- oder Strahlentherapie als Behandlung vorausging (z. B. ypT3). Handelt es sich nicht um die Erstbeschreibung des individuellen Tumorleidens, sollte immer am Ende der Tumorklassifikation das Erstdiagnosedatum (z. B. ED 6/03) genannt werden. Das Befinden der Patientin sollte standardisiert erhoben werden durch den Aktivitätsindex von Tumorpatientinnen (⊡ Tabelle 1.1). ⊡ Tabelle 1.1. Aktivitätsindex Karnofsky-Index 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

WHO-Index

normale Aktivität, keine Beschwerden, keine Krankheitszeichen normale Aktivität, geringfügige Symptome normale Aktivität nur mit Anstrengung möglich, deutliche Symptome reduzierte Aktivität, versorgt sich selbst braucht gelegentliche Hilfe, versorgt sich weitgehend selbst braucht Krankenpflege, kann aufstehen überwiegend bettlägerig dauernd bettlägerig schwerstkrank moribund tot

0 1 2 3 4

5

2 2 Maligne Erkrankungen der Brustdrüse H.-C. Kolberg, M. Friedrich, A. Lemke

Allgemeines Häufigkeit Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in der westlichen Welt. In Deutschland erkranken jährlich etwa 46.000 Frauen an Brustkrebs, damit ist das Mammakarzinom für 26% aller Malignomneuerkrankungen bei Frauen verantwortlich. Das Erkrankungsrisiko beträgt in Deutschland aktuell 8%. Bei Frauen zwischen 35 und 55 Jahren ist Brustkrebs die häufigste Todesursache. Jährlich sterben etwa 19.000 Frauen in Deutschland an Brustkrebs. 18% aller Krebstodesfälle bei Frauen ereignen sich bei Brustkrebspatientinnen. Der Altersgipfel liegt zwischen 50 und 70 Jahren. Die relative Fünfjahresüberlebensrate liegt aktuell bei 73%.

Disposition Eine Disposition für die Entstehung des Mammakarzinoms ist bekannt für folgende Faktoren: ▬ Mammakarzinom in der Eigenanamnese (Risikoerhöhung um den Faktor 5–10), ▬ Mammakarzinom in der Familienanamnese (1,5–9), ▬ BRCA1/2-Mutation (6–8), ▬ proliferative Mastopathie ohne (2) und mit Atypien (8), ▬ Menarche vor dem 12. Lebensjahr (2), ▬ Menopause nach dem 52. Lebensjahr (2), ▬ Nulliparität/späte Erstparität >30. Lebensjahr (2–2,42), ▬ Adipositas (3), ▬ Diabetes (3), ▬ Oligomenorrhö (2).

6

2

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

Etwa 12% aller Patientinnen mit einem Mammakarzinom haben eine erstgradige Verwandte mit derselben Erkrankung, bei 1% sind zwei oder mehr Familienmitglieder betroffen.Hereditäre Mammakarzinome zeichnen sich gegenüber den sporadischen durch ein früheres Erkrankungsalter, eine höhere Prävalenz von bilateralen Karzinomen und eine größere Anzahl von assoziierten Tumoren in den betroffenen Familien aus. Das Vorliegen einer autosomal-dominant vererbten Keimbahnmutation der Gene BRCA1 und BRCA2 wird mit der familiären Häufung von Mamma- und Ovarialkarzinomen in Verbindung gebracht. Allerdings lassen sich nur etwa 5% aller Mammakarzinome tatsächlich auf eine Mutation in einem der beiden Gene zurückführen. Andere Mutationen in Tumorsuppressionsgenen wie p53 sind für weniger als 1% aller hereditären Mammakarzinome verantwortlich. Aus Zwillingsstudien ist bekannt, dass der Umwelteinfluss eine untergeordnete Rolle spielt. Auch die oben genannten endokrinen Faktoren verändern das Risiko, das mit einer positiven Familienanamnese vergesellschaftet ist, nicht wesentlich. Sie sind Ausdruck der Hormonabhängigkeit eines Teils der Mammakarzinome. Das hereditäre Mammakarzinom ist überwiegend hormonrezeptornegativ. Eine Indikation zur Beratung bezüglich des genetischen Risikos mit eventuell nachfolgender molekulargenetischer Untersuchung ergibt sich bei folgenden Konstellationen:  mindestens 2 erstgradig Verwandte mit Mamma- oder Ovarialkarzinom, wobei mindestens eine Verwandte zum Zeitpunkt der Erstdiagnose unter 50 Jahren alt war,  eine Verwandte mit einseitigem Mammakarzinom mit einem Erkrankungsalter unter 30 Jahren,  eine Verwandte mit beidseitigem Mammakarzinom mit einem Erkrankungsalter unter 40 Jahren,  eine Verwandte mit Ovarialkarzinom mit einem Erkrankungsalter unter 40 Jahren,  ein männlicher Verwandter mit Mammakarzinom.

TNM-Klassifikation Die Einteilung des Mammakarzinoms erfolgt nach der TNM-Klassifikation der UICC, zuletzt aktualisiert 2002. Dabei werden die Tumorgröße des Primärtumors (T),der Befall der regionären Lymphknoten (N) sowie das Vorliegen einer distanten Metastasierung (M) berücksichtigt. Unterschieden wird zwischen der klinischen TNM- und der zuverlässigeren histopathologischen pTpNM-Klassifikation. Vereinfacht dargestellt handelt es sich um folgende Einteilung:

7 TNM-Klassifikation

2

Primärtumor T = klinisch, pT = histopathologisch, sind im Falle der Tumorgröße identisch. ▬ Tx kein Primärtumor nachweisbar ▬ Tis Carcinoma in situ ▬ T1 ≤2 cm T1 mic ≤0,1 cm T1a >0,1 bis 0,5 cm T1b >0,5–1 cm T1c >1–2 cm ▬ T2 >2–5 cm ▬ T3 >5 cm ▬ T4 Befall von Brustwand (ohne Pektoralismuskulatur) oder Haut T4a Brustwandbefall T4b Hautbefall T4c 4a+b T4d inflammatorisches Karzinom

Regionäre Lymphknoten N = klinisch, pN = histopathologisch. ▬ N0 klinisch unauffällige regionäre LK ▬ pN0 keine Metastasen in den histopathologisch untersuchten LK ▬ N1 bewegliche axilläre LK pN1 mi Mikrometastasen, >0,2 bis ≤ 2 mm pN1a 1–3 befallene axilläre LK pN1b Mammaria-interna-LK mit mikroskopisch detektierbaren Metastasen, klinisch inapparent pN1c pN1a+b ▬ N2 fixierte axilläre LK pN2a 4–9 befallene axilläre LK N2b Mammaria-interna-LK pN2b Mammaria-interna-LK, klinisch auffällig, ohne befallene axilläre LK ▬ N3 infraklavikuläre LK pN3a ≥ 10 befallene axilläre LK oder infraklavikuläre LK N3b Mammaria-interna- und axilläre LK pN3b klinisch auffällige Mammaria-interna-LK und befallene axilläre LK oder >3 befallene axilläre LK und pN1b N3c supraklavikuläre LK pN3c befallene supraklavikuläre LK

8

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

Sentinel

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▬ pNX(sn) ▬ pN0(sn) ▬ pN1(sn)

kein Sentinellymphknoten erkannt Sentinellymphknoten ohne Tumorzellen Sentinellymphknoten befallen

Fernmetastasen ▬ M0 ▬ M1

keine Fernmetastasen Vorliegen von Fernmetastasen

Das Präfix »y« bezeichnet einen pathologischen Befund nach vorangegangener primär systemischer Therapie.

Histologie Alle invasiven Karzinome werden histologisch klassifiziert, da die unterschiedlichen Typen sich prognostisch verschieden verhalten. Beim invasiven Mammakarzinom unterscheidet man eine Vielzahl morphologisch unterschiedlicher Formen, die ihrerseits noch individuelle Variationen besitzen. Etwa 75% der Mammakarzinome werden in der Gruppe der invasivduktalen Karzinome zusammengefasst, die in keiner anderen Kategorie einzustufen sind. Die Gruppe der invasiv-lobulären Karzinome umfasst etwa 15% der Mammakarzinome, hier sind zahlreiche Subtypen definiert. Die restlichen Gruppen beinhalten mit jeweils etwa 2% die medullären, die tubulären und die kribiformen Karzinome. Die übrigen 4% sind verteilt auf weitere 15 Typen, die extrem selten vorkommen. Zusätzlich zur morphologischen Beurteilung und der Einteilung in das TNMSystem gehören einige weitere Untersuchungen zur pathologischen Diagnostik beim Mammakarzinom.Hierzu zählt die immunhistochemische Steroidrezeptorbestimmung, da diese einen prädiktiven Wert für das Ansprechen auf eine endokrine Therapie hat und bei der die Färbeintensität sowie der prozentuale Anteil rezeptorpositiver Zellen untersucht werden.Die Ergebnisse werden in einem Score zusammengefasst,der 0 bis 12 Punkte umfasst (Score nach Remmele und Stegner). Alle Tumoren werden auf ihre Mitoserate untersucht, die in einem GradingScore erfasst und dann in drei Gruppen eingeteilt wird: G1 (gut differenziert), G2 (mäßig differenziert) und G3 (schlecht differenziert). Zur Frage des Ansprechens auf eine Therapie mit dem humanisierten Antikörper Trastuzumab muss der HER-2/neu-Status bekannt sein. Er wird heute

9 Prognosefaktoren

2

üblicherweise bei der Primärdiagnose mitbestimmt. Dazu kann immunhistochemisch ein Score von 0 bis 3+ erhoben werden. Befunde mit einem Score von 2+ werden mit einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung zum Nachweis einer Genamplifikation überprüft. Weitere biologische Marker werden in Studien geprüft, haben aber derzeit noch keinen Eingang in die klinische Routine gefunden. Hierzu gehören u. a. die Bestimmung der Plasminogenaktivatoren und ihrer Inhibitoren, die Mib-1Bestimmung und die p53-Immunhistochemie.

Prognosefaktoren Prognosefaktoren und prädiktive Faktoren dienen dazu, die Patientinnen zu identifizieren, die von einer bestimmten Therapie profitieren und sie von jenen zu diskriminieren, die keiner Therapie bedürfen, sowie von jenen, die einer anderen Therapie bedürfen. Beim Mammakarzinom stellt sich dieses Problem bei der Frage der Durchführung einer adjuvanten Therapie.Es gilt,die Patientinnen zu finden,denen man eine potentiell toxische Therapie ersparen kann. Prognostische und prädiktive Faktoren müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllen: biologisches Modell, einfache und qualitätsgesicherte Bestimmungsmethode,prospektive Planung der statistischen Evaluierung, Optimierung des Cut-off-Wertes, Validierung der klinischen Bedeutung nach Level of Evidence (LOE) und klinische Relevanz für Therapieentscheidungen. Nur damit lassen sich praxisrelevante Faktoren bestimmen. Beim Mammakarzinom gibt es eine Reihe etablierter Prognosefaktoren. Der wichtigste ist der axilläre Lymphknotenstatus, er spielt eine zentrale Rolle für die Indikationsstellung zur adjuvanten Strahlen- und Chemotherapie. Die Größe des Primärtumors besitzt eine prognostische Bedeutung,die allerdings aufgrund der hohen Korrelation zum Lymphknotenstatus in den meisten Untersuchungen verloren geht. Besonders beim nodal-negativen Mammakarzinom wird die Tumorgröße aber für Therapieentscheidungen herangezogen und bestimmt auch den operativen Weg bei der Primäroperation. Das Grading spielt prognostisch eine entscheidende Rolle, allerdings müssen 70% der Mammakarzinome als mittelgradig differenziert eingestuft werden, weshalb hier zusätzliche Entscheidungsparameter zur weiteren Diskriminierung wünschenswert wären. Ebenfalls ein etablierter Prognosefaktor ist das Alter bei Primärdiagnose. Da allerdings das Alter und das Rezidivrisiko nicht direkt proportional zusammenhängen, ist es schwierig, verbindliche Altersgrenzen für Therapieentscheidungen zu finden.Akzeptiert ist die Altersgrenze von unter 35 Jahren als alleiniger Faktor

10

2

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

für eine Chemotherapie, bei Patientinnen über 70 Jahren wird häufig auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet. Der Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus trägt zwar wenig zur alleinigen Prognoseeinschätzung bei,spielt aber eine wesentliche Rolle als prädiktiver Parameter für das Ansprechen auf eine endokrine Therapie. Für die Auswahl der endokrinen Therapie wird zusätzlich der Menopausenstatus herangezogen. Dem HER-2/neu-Status wird eine Rolle als Prognosefaktor zugeschrieben, allerdings lassen sich aufgrund sehr unterschiedlicher Patientenkollektive und Testsysteme hier noch keine validierten Aussagen treffen. Anerkannt ist aber seine Funktion als prädiktiver Parameter für das Ansprechen auf eine Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin). HER-2 besitzt auch eine Bedeutung als prädiktiver Faktor für das Ansprechen oder die Resistenz gegenüber konventionellen systemischen Therapien.So ist für HER-2/neu-positive Tumoren ein schlechtes Ansprechen auf eine CMF-Chemotherapie, aber ein gutes Ansprechen auf anthrazyklin- oder taxanhaltige Chemotherapien dokumentiert. Auch auf eine Tamoxifenresistenz bei HER-2/neu-positiven Tumoren wurde hingewiesen. Ursächlich hierfür ist vor allem die Interaktion zwischen der zellulären Östradiolantwort und der Rezeptor-Tyrosinkinase-Signaltransduktion. Es ist allerdings noch zu früh, daraus auch klinische Konsequenzen zu ziehen. Neuere Prognosefaktoren, die noch nicht im klinischen Einsatz sind, sind das Vorliegen von disseminierten Zellen im Knochenmark und die Bestimmung von Proliferationsmarkern, z. B. den Tymidin-Labeling-Index. An der Schwelle zum klinischen Einsatz befindet sich die Bestimmung der Invasionsfaktoren uPA und PAI-1, die in prospektiven Studien bei nodal-negativen Patientinnen ihre Relevanz für Therapieentscheidungen belegen konnten.

Diagnostik Bildgebende Verfahren Zur Entdeckung des Mammakarzinoms kommen neben der Palpation vor allem bildgebende Verfahren zum Einsatz. Im Rahmen der Palpation sind Indurationen,Knoten,geringe Verschieblichkeit des Knotens gegen Haut und Unterlage, Größen- oder Konsistenzänderung eines bekannten Knotens sowie palpable Lymphknoten suspekt auf das Vorliegen eines Mammakarzinoms. Im Rahmen der weiteren Abklärung sind zunächst die Mammographie, die Sonographie und in Einzelfällen auch die Kernspintomographie indiziert. Die erste Verdachtsäußerung erfolgt in 60–70% seitens der Patientin, in 30% durch den untersuchenden Arzt und in etwa 8% durch alleiniges Mammographie-Screening.

11 Diagnostik

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Eine regelmäßige Mammographie wird derzeit empfohlen für Frauen zwischen 50 und 70 Jahren im Abstand von längstens 24 Monaten in Kombination mit einer ärztlichen Untersuchung. Die regelmäßige ärztliche Untersuchung im Rahmen der Krebsvorsorgeuntersuchung sollte mit dem 30. Lebensjahr einsetzen, die Anleitung zur regelmäßigen monatlichen Selbstuntersuchung sollte die Patientin ab dem 20. Lebensjahr durch ihren betreuenden Gynäkologen erhalten. Frauen aus Hochrisikofamilien sollten neben der monatlichen Selbstuntersuchung und der halbjährlichen fachärztlichen Untersuchung jährlich eine Mammasonographie erhalten. Fünf Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter einer Verwandten, spätestens aber mit dem 35. Lebensjahr sollte mit der jährlichen Mammographie begonnen werden. Die Indikation zur Kernspintomographie und zur histologischen Klärung ist bei diesen Frauen sehr großzügig zu stellen.Eine Beratung in einem der interdisziplinären Zentren des Programms der Deutschen Krebshilfe zum hereditären Mammakarzinom ist diesen Patientinnen anzubieten.

Biopsie Palpatorisch oder bildgebend suspekte Befunde müssen durch Biopsie abgeklärt werden, wenn sie nach dem Breast Image-Reporting and Data System (BI-RADS) nicht sicher benignen Befunden entsprechen. Hierbei kommt die Stanzbiopsie zum Einsatz, bei der mit oder ohne bildgebende Unterstützung histologisch und immunhistochemisch verwertbare Gewebszylinder gewonnen werden. Eine Punktionszytologie ist zur Diagnosesicherung nicht geeignet, da dabei nur Einzelzellen und keine Gewebsverbände beurteilt werden können.Es ist anzustreben, jede suspekte Läsion präoperativ bzw. prätherapeutisch histologisch abzuklären.

Ausbreitungsdiagnostik Die Fernmetastasierung betrifft vor allem die Knochen (77%), Lunge und Pleura (55%), Thoraxwand, Leber (35%) und das ZNS. Dabei sind die viszeralen Metastasen als prognostisch besonders ungünstig einzustufen. Dementsprechend umfasst die Ausbreitungsdiagnostik bei Primärdiagnose neben der exakten Anamneseerhebung ein Skelettszintigramm, eine Röntgenaufnahme der Lunge sowie eine Oberbauchsonographie. Weitergehende Untersuchungen sind nur bei auffälligen Befunden oder bei Beschwerden indiziert.

12

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

Tumormarker

2

Seit über zwei Jahrzehnten wird der Muzinmarker CA 15–3 als Tumormarker beim Mammakarzinom eingesetzt. Eine Kombination mit dem karzinoembryonalen Antigen (CEA) hat eine additive Empfindlichkeit gezeigt. Sie sollten immer gemeinsam bestimmt werden. Allerdings ist das Spektrum der Einsatzmöglichkeiten beim Mammakarzinom begrenzt. Zu Screening und Frühentdeckung eignen sich Tumormarker aufgrund ihrer geringen Empfindlichkeit und der fehlenden Spezifität für das Mammakarzinom leider nicht. Beide Marker werden zum Zeitpunkt der Primärdiagnose in je etwa 15–35% der Karzinome in erhöhter Konzentration im Blut gefunden. Im Stadium I nach UICC liegt ihre Freisetzung sogar nur bei etwa 10%. Dennoch ist es sinnvoll, die Tumormarker CA 15–3 und CEA bei Erstdiagnose zu bestimmen. Dabei wird der individuelle Basiswert bestimmt, von dem ausgehend der weitere Markerverlauf erst interpretierbar wird, da hier nicht die Referenzbereiche, sondern nur die patientinnenbezogene Kinetik Hinweise geben können. Eine entscheidende Rolle spielt dabei, dass Markerverläufe immer mit dem gleichen Testsystem bestimmt werden müssen. Die Bestimmung von Tumormarkern in der Nachsorge wird in praxi sehr unterschiedlich gehandhabt. Sie ist nicht Bestandteil einer gültigen Empfehlung für Nachsorgeuntersuchungen beim Mammakarzinom.Dennoch wird die Untersuchung nicht zuletzt auch auf Patientinnenwunsch häufig durchgeführt. Anders ist die Situation des klinischen Rezidivverdachts, in der der Markerverlauf wertvolle zusätzliche Hinweise geben kann. Ihre Hauptrolle spielen die Tumormarker in der metastasierten Situation, in der die Entwicklung des CA 15–3 und des CEA das Therapieansprechen oft besser abbildet als klinische Untersuchungen. Durch die regelmäßige Markerbestimmung kann hier der Abstand zwischen apparativen Untersuchungen vergrößert werden, was zu Lebensqualität und Kosteneffektivität beiträgt. Es bleibt abzuwarten, ob die Hoffnungen, die mit der Erforschung neuer Tumormarker, die nicht mehr die Antigenebene, sondern die DNA und RNA messen, sich erfüllen und so deren Einsatz im Screening- und Früherkennungsbereich möglich wird.

Primärtherapie Operation Für die Durchführung der Primäroperation bestehen anerkannte Kriterien. Unterschieden wird zwischen der Brusterhaltung und der Mastektomie. Eine

13 Primärtherapie

2

Indikation zur Brusterhaltung besteht im Regelfall und bei Wunsch der Patientin bei einem günstigen Brust-Tumor-Verhältnis und bei der Möglichkeit der Resektion in sano. Wenn auch in Leitlinien nur ein Sicherheitssaum von 1 mm gefordert wird,halten die meisten Operateure doch einen Abstand von 10 mm ein. Da die meisten suspekten Befunde präoperativ histologisch gesichert werden können,ist ein tumoradaptiertes onkoplastisches Vorgehen anzustreben,bei dem neben der onkologischen Sicherheit das kosmetische Ergebnis berücksichtigt werden kann. Je nach Tumorsitz können unter anderem die intramammäre Rekonstruktion über kleine Rotationslappen, das laterale Thoraxwand-Advancement und die zahlreichen Techniken der Reduktionsplastik in der brusterhaltenden Therapie eingesetzt werden. Eine brusterhaltende Therapie ist nicht indiziert bei multizentrischem Karzinom, ausgedehnter In-situ-Komponente, beim inflammatorischen Karzinom und bei der Unmöglichkeit der kompletten Tumorentfernung. Eine weitere Indikation ergibt sich bei Kontraindikationen für eine postoperativen Radiatio oder bei Ablehnung der Radiatio durch die Patientin. Bei der modifiziert radikalen Mastektomie wird die gesamte Brustdrüse, die Haut mit Mamillen-Areola-Komplex sowie die Pektoralisfaszie entfernt. Rekonstruktionen können, sofern die Patientin eine solche wünscht, sowohl primär als auch sekundär erfolgen. Zum Einsatz kommen hierbei die hautsparende Mastektomie, die Expandereinlage mit nachfolgender Prothesenversorgung und die Defektdeckung über freie oder gestielte Haut-Muskel-Lappen, wie den Latissimus-dorsi-Schwenklappen (LAT) oder den transversen Rectusabdominis-Muskel-Lappen (TRAM-Flap). Der Ersatz des Mamillen-AreolaKomplexes kann durch Spalthautlappen aus der Leiste oder hinter dem Ohr kombiniert mit freier Transplantation eines Teils der Brustwarze von der Gegenseite (Nipple-Sharing) oder Aufbau einer neuen Brustwarze (z. B. Skate-Nipple) erfolgen. Die axilläre Lymphonodektomie ist obligater Bestandteil der operativen Verfahren bei der Behandlung des Mammakarzinoms. Es werden die Level I und II der Axilla ausgeräumt und mindestens 10 Lymphknoten untersucht. Bei klinischem Befall der Level I und II werden auch die Lymphknoten des Level III entfernt. Bei mikroinvasiven Karzinomen sowie bei tubulären Karzinomen unter 10 mm kann auf die axilläre Lymphonodektomie verzichtet werden. Die axilläre Lymphonodektomie besitzt nur einen geringen therapeutischen, aber einen hohen diagnostischen Wert, der Lymphknotenbefall ist ein entscheidender Prognosefaktor und Entscheidungsgrundlage für systemische Therapien. Ein Verfahren, das zurzeit Eingang in die klinische Routine findet, ist die Detektion des Sentinellymphknotens (SN). Der Sentinellymphknoten ist der erste Lymphknoten im Abflussgebiet eines Malignoms, er wird mittels eines Radionuklid-Tracers oder Farbstoffs detektiert. Da der axilläre Lymphknoten-

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2

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

status den wichtigsten Prognosefaktor beim Mammakarzinom darstellt, andererseits aber die systematische axilläre Lymphonodektomie mit einer hohen Morbidität belastet ist,bietet die Entfernung des Sentinellymphknotens einen Ausweg aus diesem Dilemma bei korrekter Patientinnenselektion und qualitätsgesicherter Durchführung. Dies ist mittlerweile auch durch einen interdisziplinären Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie akzeptiert. Die Erstbeschreibung des Konzepts erfolgte 1977 beim Peniskarzinom, 1992 wurde dann die Validität der Methode beim Melanom nachgewiesen, wo sie sich inzwischen als Standard durchgesetzt hat. 1993 schließlich wurde das Konzept erstmals beim Mammakarzinom eingesetzt,zunächst nur mit Radionukliden,1994 dann mit der Farbstoffmethode und 1996 in Kombination beider Verfahren. Anerkannte Indikation für die Durchführung der Sentinellymphknotenbiopsie ist das unifokale,histologisch gesicherte Mammakarzinom bis 2 cm Größe mit klinisch unauffälligen Lymphknoten. Nach genauer Abwägung kann auch in folgenden Fällen eine SNB angeboten werden: großes DCIS und V.a. Mikroinvasion, bifokale Tumoren und Tumoren mit einer Größe von 2–3 cm. Die Durchführung der SNB vor und nach primär systemischer Therapie sollte derzeit nur in Studien erfolgen (⊡ Tabelle 2.1). Kontraindiziert ist die SNB in der Schwangerschaft,bei multizentrischen Karzinomen,beim inflammatorischen Karzinom,bei ausgedehnt voroperierter Brust oder Axilla, bei Allergie gegen einen der Tracer sowie bei klinisch befallener Axilla. Wenn sich ultrasonographisch eindeutig eine intakte Binnenstruktur der Lymphknoten darstellen lässt, so darf die SNB in Ausnahmefällen auch bei ver-

⊡ Tabelle 2.1. Ergebnisse von 20 Studien zur Sentinellymphknotenbiopsie (SNB) beim Mammakarzinom Methode

Patientenzahl

SN identifiziert

Falschnegativ

Richtige Vorhersage des LK-Status durch SN [%]

Technetium (12 Studien)

1823

1680 (92%)

41/661 (6%)

98

Farbstoff (4 Studien)

484

373 (77%)

11/133 (8%)

97

Technetium und Farbstoff (4 Studien)

196

183 (93%)

3/67 (4%)

98

2503

2236 (89%)

55/861 (6%)

98

Zusammen

15 Primärtherapie

2

⊡ Tabelle 2.2. Therapeutische Konsequenzen der SNB SN-Status

Lokale Therapie

Systemische Therapie

pN0(sn)

Keine

Nach Leitlinie entsprechend N0

pN1

Axilladissektion Level I und II

Nach Leitlinie entsprechend N1

pN1(mi)

Axilladissektion Level I und II (oder Radiatio)

Nach Leitlinie entsprechend N1

pN0(i+)(sn)

Keine

Nach Leitlinie entsprechend N0

extraaxilläre SN

Keine

Nach Leitlinie entsprechend N0/N1 (Axilla)

größerten axillären Lymphknoten durchgeführt werden, wobei hier strenge Zurückhaltung geübt werden sollte. Die Injektion der Markersubstanz (Technetium-99 m) erfolgt üblicherweise peritumoral subdermal am Vortag oder morgens, 1–2 h nach Applikation wird der SN durch Lymphoszintigraphie identifiziert. 10–20 Minuten präoperativ wird dann Patentblau V in gleicher Weise injiziert. Intraoperativ wird der Sentinellymphknoten zunächst im Hautniveau aufgesucht und nach Hautinzision alle speichernden oder blaugefärbten Lymphknoten entfernt. Nach Erhalt des intraoperativen Schnellschnittergebnisses schließt sich bei befallenem Sentinellymphknoten die systematische Axilladissektion an. Die therapeutischen Implikationen der SNB sind in ⊡ Tabelle 2.2 aufgeführt. Ein Sonderfall sind die extraaxillären speichernden Lymphknoten, die sich bei tiefer parenchymatöser Tracer-Injektion gelegentlich darstellen lassen. Ihnen kommt derzeit keine Bedeutung für lokale oder systemische Therapie zu, ihre routinemäßige Entfernung sollte unterbleiben. Sind die axillären Lymphknoten befallen, so ist zu erwägen, die extraaxillären speichernden Lymphknoten in das Bestrahlungsfeld einzubeziehen. Die Durchführung der SNB ist an gewisse Voraussetzungen gebunden: So sollte der Operateur mindestens 50 Mammakarzinomoperationen und 20 SNB pro Jahr durchführen.In der Lernphase sollte ein Kurs der Deutschen Gesellschaft für Senologie besucht werden,alternativ müssen die ersten 20 SNB unter Aufsicht eines in der Methode erfahrenen Operateurs durchgeführt werden. Die durchführende Einrichtung muss Zugriff auf die Langzeitdaten der Patientinnen haben, um eine Evaluation der Axillarezidive nach SNB durchführen zu können. Die Sentinellymphknotenbiopsie ist als Verfahren außerhalb von Studien anerkannt. Es besteht ein interdisziplinärer Konsensus über Einführung, Durchführung und Implikationen der SNB.

16

2

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

In Einrichtungen,die die erforderlichen Voraussetzungen aufweisen,kann die SNB der geeigneten Patientin als Routineverfahren zur Vermeidung einer klassischen Axilladissektion beim Mammakarzinom angeboten werden.

Radiatio Alle brusterhaltend operierten Mammakarzinome müssen postoperativ nachbestrahlt werden,wobei die Restbrust mit 50 Gray (Gy) konventionell fraktioniert bestrahlt wird und dann eine Dosisaufsättigung des Tumorbetts mit 10 Gy erfolgt. Dadurch wird das Risiko eines intramammären Rezidivs auf etwa ein Viertel gesenkt. Nach Mastektomie ist die Radiatio indiziert bei nichtradikaler Resektion, bei mehr als 4 befallenen Lymphknoten sowie bei T3/T4-Tumoren. Auch eine Kombination von anderen ungünstigen Prognosefaktoren kann zu einer Bestrahlungsindikation nach Mastektomie führen (z. B. Multizentrizität, Gefäßinvasion,Befall der Pektoralisfaszie,Rezeptornegativität und G3,Größe >3 cm und 1–3 positive LK). Die Indikation zur Radiatio der operierten Axilla wird wegen der hohen Morbidität zurückhaltend gestellt. Im Allgemeinen wird die Axilla nach typischer Lymphonodektomie nicht bestrahlt. Eine Bestrahlung kann jedoch bei kapselüberschreitendem Wachstum sowie bei Lymphangiosis carcinomatosa durchgeführt werden. Darüber hinaus sollte sie bei klinisch inkomplett operierter Axilla oder bei Ablehnung der Axilladissektion durch die Patientin durchgeführt werden. Die Dosis beträgt 40–50 Gy. Bei medialen oder zentralen Tumoren mit axillärem LK-Befall kann die Bestrahlung der ipsilateralen parasternalen Lymphknoten mit 40–50 Gy diskutiert werden. Eine Bestrahlung der supraklavikulären Lymphknoten ist bei Befall der Axillaspitze, bei mehr als 3 befallenen axillären Lymphknoten oder bei Tumorlokalisation bei 12 Uhr indiziert. Die Dosis beträgt auch hier 50 Gy. Beim inflammatorischen Mammakarzinom ist eine Radiatio der Brustwand mit 50 Gy grundsätzlich indiziert. Am Ende dieses Kapitels ist der Konsensus des Mammazentrums Lübeck zur Bestrahlung beim Mammakarzinom aufgeführt.

Chemotherapie Die Chemotherapie mit einem anthrazyklinhaltigen Schema ist heute für die meisten Patientinnen der Standard in der adjuvanten Therapie. Im Vergleich mit nicht anthrazyklinhaltigen Schemata ließ sich dadurch eine absolute Reduktion

17 Primärtherapie

2

der Mortalität um 4,6% erreichen. In Deutschland werden die nodal-negativen Patientinnen üblicherweise nach den Kriterien der Konsensuskonferenzen in St.Gallen,die alle zwei Jahre stattfinden,in Gruppen nach ihrem Risiko eingeteilt. Die Gruppe des niedrigen Risikos bezeichnet einen Tumor, der rezeptorpositiv und nicht größer als 2 cm ist, ein Grading G1 aufweist, sowie ein Alter der Patientin über 35 Jahre.Patientinnen,die nicht alle diese Kriterien aufweisen,werden der Gruppe mit dem höheren Risiko zugewiesen. Nur die Patientinnen aus der Gruppe mit niedrigem Risiko bedürfen keiner systemischen Therapie. Welche der Patientinnen aus der Gruppe mit dem höheren Risiko eine Chemotherapie erhalten sollten, richtet sich nach dem Rezeptorstatus und dem Menopausenstatus. In der Therapie des nodal-positiven Mammakarzinoms ist eine Polychemotherapie obligat. Die Chemotherapie wird entweder mit einem Schema durchgeführt, das aus Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluouracil (CMF) besteht oder einem anthrazyklinhaltigen Schema unter Einsatz von Doxorubicin oder Epirubicin in Kombination mit Cyclophosphamid sowie in einigen Schemata auch 5-Fluouracil. Aus den oben erwähnten Gründen werden die anthrazyklinhaltigen Schemata bevorzugt. Doxorubicin sollte in einer Dosisintensität von 20 mg/m2/Woche und Epirubicin von 30 mg/m2/Woche gegeben werden (z.B. 6 Zyklen einer Therapie mit 5-Fu, Epirubicin und Cyclophosphamid). Die Datenlage für den Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie reicht noch nicht aus, obwohl diese ihre Wirksamkeit beim metastasierten Mammakarzinom bereits unter Beweis gestellt haben. In besonderen klinischen Risikosituationen scheint ihr Einsatz aber auch in der adjuvanten Therapie gerechtfertigt.Für das St.-Gallen-Meeting 2005 wird der Eingang der Taxane in die adjuvante Therapie erwartet. Der Einsatz der Chemotherapie kann auch in einem primär systemischen Ansatz erfolgen. Dies ist bereits Standard bei Patientinnen mit inflammatorischem oder inoperablem Mammakarzinom. Aber auch bei Patientinnen, die aufgrund der Tumorgröße eine Mastektomie erhalten müssten, kann mit einer primär systemischen Therapie eine Verkleinerung des Tumors herbeigeführt werden, wodurch ein brusterhaltendes Vorgehen möglich werden kann. Dies hat neben der kosmetischen auch prognostische Bedeutung. Das Ansprechen des Tumors auf eine Chemotherapie gilt als In-vivo-Sensitivitätstestung. Eine Komplettremission unter primär systemischer Chemotherapie gilt auch als Indikator für eine signifikant bessere Prognose. Bedeutsam ist allerdings, dass bei Patientinnen, deren Tumor primär nicht für eine brusterhaltende Therapie geeignet ist, die aber nach primär systemischer Therapie brusterhaltend operiert werden können, signifikant mehr Lokalrezidive auftreten. Bisher galt die Resektion des Tumors nach primär systemischer Therapie in den alten, prätherapeutischen Tumorgrenzen als Standard. In neueren Empfeh-

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2

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

lungen ist die Resektion in neuen Tumorgrenzen aufgenommen,wodurch sich die Rate an brusterhaltenden Therapien steigern ließ. Im Falle der klinischen Komplettremission ist dann die repräsentative Biopsie die Methode der Wahl. Über den Wert von sich nach primär systemischer Therapie und Operation anschließender erneuter Chemotherapie liegen bisher keine aussagefähigen Daten vor.Auch die Frage, welche Schemata sich am besten für den Einsatz in der primär systemischen Behandlung eignen,ist Gegenstand laufender Studien.Es ist zu fordern, dass primär systemische Therapien bevorzugt im Rahmen von Studien eingesetzt werden, um Aussagen über die geeigneten Schemata und Patientinnenselektionskriterien treffen zu können.

Endokrine Therapie Das Antiöstrogen Tamoxifen kann bei Frauen mit einem rezeptorpositiven Mammakarzinom die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs oder der Sterblichkeit deutlich reduzieren. Das zurzeit empfohlene Schema ist eine Therapie mit 20 mg Tamoxifen/Tag über 5 Jahre. Die Wirkung von Tamoxifen wird über die Steroidhormonrezeptoren vermittelt, die bei vielen Mammakarzinomen vorliegen. Allerdings sprechen nicht alle rezeptorpositiven Mammakarzinome in gleicher Weise auf Tamoxifen an. Hier konnte ein Zusammenhang zwischen Tamoxifenresistenz und HER-2/neu-Überexpression beobachtet werden. Endokrine Therapien, die über andere Mechanismen als die rezeptorvermittelten wirken, wie die Aromatasehemmstoffe (gilt nur für Anastrozol), sind zurzeit nur bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit von Tamoxifen in der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms zugelassen. Dabei gibt es unterschiedliche Daten für die drei auf dem Markt befindlichen Substanzen. Anastrozol ist in einer Studie untersucht worden,bei der Anastrozol statt Tamoxifen in der Adjuvanz für 5 Jahre eingesetzt und die Überlegenheit gegenüber Tamoxifen gezeigt wurde. Anastrozol ist auch bei Kontraindikationen für Tamoxifen in der adjuvanten Situation zugelassen. Exemestan, der einzige steroidale Aromatasehemmer, zeigte seine Überlegenheit gegenüber einer fünfjährigen Tamoxifentherapie in einer Studie,bei der nach 2–3 Jahren Tamoxifen auf Exemestan gewechselt wurde. Letrozol schließlich wurde in einer Untersuchung postadjuvant eingesetzt, in der nach 5 Jahren Tamoxifen für 5 Jahre Placebo mit Letrozol verglichen wurde. Auch hier zeigte sich ein Vorteil im Disease-free-survival. Daten zu einem möglichen Überlebensvorteil liegen noch zu keinem der drei Aromatasehemmer vor. In der metastasierten Situation sind sie bereits etabliert. Neue Studien haben den Wert der Behandlung mit Aromatasehemmern in der adjuvanten Therapie nach abgeschlossener Tamoxifentherapie (Letrozol) gegenüber Plazebo zeigen können.Es ist allerdings noch zu früh,hieraus klinische Konsequenzen abzuleiten.

19 Primärtherapie

2

In der primär systemischen Therapie zeigen zwar insbesondere die Aromatasehemmstoffe durchaus gute Ansprechraten, diese sind allerdings vor allem durch ihren verzögerten Wirkungseintritt der Chemotherapie unterlegen.Zurzeit laufende Untersuchungen beschäftigen sich mit dem vielversprechenden Ansatz der Kombination von Aromatasehemmstoffen und niedrig dosierten Anthrazyklinen in der primär systemischen Therapie. Eine neue Studie zeigte bei rezeptorpositiven Patientinnen keine signifikanten Unterschiede bezüglich der pathologischen Komplettremissionsrate zwischen einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie und der alleinigen Gabe von Exemestan oder Anastrozol.Die Patientinnenzahlen sind noch sehr klein; aber dies könnte in der Zukunft ein vielversprechender Ansatz zu einer primär systemischen Therapie für die rezeptorpositive ältere Patientin mit einem großen Tumor sein. Prämenopausale Patientinnen mit rezeptorpositivem Mammakarzinom profitieren von einer Ausschaltung der Ovarialfunktion, bei Frauen unter 50 Jahren ist dieser Effekt sogar vergleichbar mit einer Chemotherapie. Die Ovarialsuppression kann entweder durch Ovarektomie oder reversibel durch GnRH-Analoga erfolgen, die dann über 2 Jahre appliziert werden. Der empfohlene Zeitraum für die Einnahme von Tamoxifen beträgt auch bei dieser Gruppe fünf Jahre.

St. Gallen 2003 Risikoklassifikation: ▬ Niedriges Risiko (»minimal risk«): Nodalnegativ und >35 Jahre und rezeptorpositiv und G1 und Tumor <2 cm ▬ Erhöhtes Risiko (»other risk«): alle Fälle, die nicht allen unter »minimal risk« aufgelisteten Kriterien entsprechen Siehe auch ⊡ Tabellen 2.3 und 2.4.

Interaktionen zwischen Östrogenrezeptor und Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion Die gegenseitige Beeinflussung von zellulärer Östradiolantwort und der Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion beeinflusst die Wirksamkeit von Substanzen, die in der Behandlung des Mammakarzinoms Anwendung finden. Aktivierte oder überexprimierte Rezeptortyrosinkinasen wie HER-2/neu oder EGFR (Epidermal-growth-factor-Receptor) sind in vitro, wie auch in der überwiegenden Zahl der klinischen Studien, in der Lage, die Wirkung von Antiöstrogenen zu schwächen. Umgekehrt gibt es Hinweise auf eine hemmende Wirkung von Östradiol auf die Wirksamkeit von EGFR- oder HER-2/neu-Inhibitoren.

20

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

⊡ Tabelle 2.3. Therapieempfehlung bei nodal-negativem Mammakarzinom

2

Rezeptorpositiv Prämenopausal

Rezeptorpositiv Postmenopausal

Rezeptornegativ Prämenopausal

Rezeptornegativ Postmenopausal

»minimal TAM risk« oder nichts

TAM/Anastrozola oder nichts

Kein »minimal risk«

Kein »minimal risk«

»other risk«

TAM/Anastrozola oder CT + TAMb

CT

CT

Ovarialsuppression + TAM oder CT + TAMb oder TAM oder Ovarialsuppression

aAnastrozol

bei postmenopausalen Patientinnen, bei denen Tamoxifen kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. bChemotherapie und Tamoxifen in Sequenz.

⊡ Tabelle 2.4. Therapieempfehlung bei nodal-positivem Mammakarzinom Rezeptorpositiv Prämenopausal

Rezeptorpositiv Postmenopausal

Rezeptornegativ Prämenopausal

Rezeptornegativ Postmenopausal

CT + TAMa (+/- Ovarialsuppression) oder Ovarialsuppression + TAM

CT + TAMa oder TAM

CT

CT

a

Chemotherapie und Tamoxifen in Sequenz.

Östrogene erhöhen die zelluläre Sensitivität gegenüber Wachstumsfaktoren, indem sie die Expression ihrer Rezeptoren (EGFR, IGF-IR) verstärken. Außerdem ist Östradiol in der Lage, die Transkription von sezernierten Wachstumsfaktoren zu erhöhen. Andererseits führt Östradiol zu einer verminderten Expression von Proliferationshemmern wie TGFb, IGFBP-3 sowie von Rezeptortyrosinkinasen wie HER-2/neu und IGF-IIR. Neben diesen Effekten, die über nukleäre Mechanismen vermittelt werden, gibt es auch nichtgenomische Wirkmechanismen, die über eine Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs und über andere Komponenten der Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion vermittelt werden.

21 Carcinoma in situ

2

Umgekehrt sind aktivierte Rezeptortyrosinkinasen in der Lage, die zelluläre Östradiolantwort zu aktivieren. Die neuen Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen den Signalwegen könnten neue Möglichkeiten in der Therapie eröffnen, wenn es gelänge, Schnittpunkte beider Signalwege als Targets für die Tumortherapie zu identifizieren.

Carcinoma in situ Carcinoma lobulare in situ Das lobuläre Carcinoma in situ entwickelt sich in den Drüsenläppchen und hat meist kein klinisches oder bildgebendes Korrelat. Die Diagnose erfolgt oft zufällig bei aus anderen Indikationen durchgeführten Probeexzisionen. Es ist als Präkanzerose anzusehen. Ist die Diagnose eines lobulären Carcinoma in situ gestellt, gehören die Patientinnen zum Hochrisikokollektiv, da das Risiko, an einem invasiven Karzinom zu erkranken, etwa 1% pro Jahr beträgt. In etwa 60–80% der Fälle wird ein multizentrisches Muster beschrieben, in etwa 20% der Fälle sind beide Mammae betroffen. Das oben angegebene Risiko, an einem invasiven Karzinom zu erkranken, errechnet sich aus der Latenzzeit von 10–25 Jahren, in der 15–25% ipsilateral in ein invasives Karzinom übergehen, kontralateral beträgt das Risiko 9–20%. Dabei handelt es sich nur bei 25% um ein lobuläres Karzinom, 10% entwickeln ein tubuläres und 60% ein duktales Karzinom. Das Risiko ließe sich unter 20 mg Tamoxifen/Tag für 5 Jahre um etwa 55% reduzieren, dieses Vorgehen wird aber genauso kritisch diskutiert, wie dies auch bei anderen Hochrisikogruppen der Fall ist. Das Management der Wahl ist die engmaschige Kontrolle mit jährlichen Mammographien. Eine Exzision im Gesunden, eine Nachbestrahlung und eine Chemotherapie haben bei der Therapie des lobulären Carcinoma in situ keinen Stellenwert. Auch die früher oft durchgeführte kontralaterale spiegelbildliche Biopsie ist obsolet. Als Alternative kommt bei Patientinnen,die sich außerstande sehen,sich jährlichen Kontrollen zu unterziehen oder ein hohes Sicherheitsbedürfnis haben, die prophylaktische beidseitige Mastektomie (möglichst subkutan mit Wiederaufbau) in Betracht, wie dies auch bei anderen Hochrisikogruppen der Fall ist.

Duktales Carcinoma in situ Im Gegensatz zum lobulären Carcinoma in situ ist das duktale Carcinoma in situ (DCIS) keine Präkanzerose, sondern ein echtes In-situ-Karzinom (intraduktales

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2

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

Karzinom). Das DCIS weist zwar ebenfalls meist keinen Palpationsbefund auf, wird aber häufig durch suspekte mammographische Befunde entdeckt. Typisch sind gruppierte,strahlenförmige,polymorphe Mikroverkalkungen.Der Zeitraum zwischen der Diagnose der In-situ-Läsion und der Entwicklung eines invasiven Karzinoms wird mit 4–10 Jahren angegeben. Insgesamt liegen die Angaben aus der Literatur für das Risiko eines invasiven Karzinoms mit 25–75% sehr weit auseinander. Die Rezidive des DCIS entwickeln sich in 50% invasiv.Vor diesem Hintergrund war die Ablatio mammae mit Axilladissektion lange der Standard in der operativen Therapie. In den letzten Jahren hat sich aber die brusterhaltende Therapie auch beim DCIS durchgesetzt, wobei dem Resektionsrand größte Aufmerksamkeit geschenkt werden muss, da er wesentlich für die Rezidivrate verantwortlich ist. Für eine definierte Patientinnengruppe ergibt sich auch ein Vorteil durch eine Radiatio der Restbrust (Senkung der Rezidivrate von 16 auf 7%).Welcher Therapie eine Patientin zugeführt wird, hängt ab von der Tumorgröße, dem Absetzungsrand, dem Grading und dem Alter. Silverstein hat diese Faktoren in einem prognostischen Index zusammengefasst, der weltweit Anwendung findet, dem Van-NuysPrognostic-Index (VNPI), der vor kurzem eine Revision erfahren hat, die die Bedeutung dieses Instruments in der klinischen Routine noch erhöht (⊡ Tabelle 2.5). Aus der Addition der Punkte ergibt sich ein Score von 4 bis 12. Für die Therapieentscheidung werden die Patientinnen in Gruppen eingeteilt (⊡ Tabelle 2.6). ⊡ Tabelle 2.5. Van-Nuys-Prognostic-Index (Silverstein 2001) VNPI

Tumorgröße [mm]

Absetzungsrand [mm]

Alter [Jahre]

1 2 3

<16

>9

>60

1 und 2 ohne Nekrosen

16–40

1–9

40–60

1 und 2 mit Nekrosen

>40

<1

<40

3 mit/ohne Nekrosen

⊡ Tabelle 2.6. Van-Nuys-Score und Therapie des DCIS Score

Therapie

4–6

Alleinige Exzision

7–9

Exzision und Radiatio

10–12

Mastektomie

Grading

23 Lokoregionäre Rezidive

2

Wenn möglich sollte bei einem DCIS mit zu geringen Resektionsrändern eine Nachresektion durchgeführt werden. In manchen Fällen lässt sich auf diese Weise die Radiatio vermeiden. Zusätzlich zur Operation und Radiatio lässt sich sowohl das Rezidivrisiko (relatives Risiko mit TAM 0,82) als auch das Risiko, ein invasives Karzinom zu entwickeln (relatives Risiko mit TAM 0,56), durch 20 mg Tamoxifen/Tag über 5 Jahre senken.Das generelle Risiko,ein ipsilaterales invasives oder nicht invasives Rezidiv, ein kontralaterales Karzinom oder eine Generalisierung zu erleiden, sinkt unter Tamoxifen von 13,4% auf 8,2% in fünf Jahren. Deswegen sollten beim DCIS immer auch die Rezeptoren bestimmt und alle brusterhaltend operierten Patientinnen, deren DCIS rezeptorpositiv ist, mit Tamoxifen therapiert werden. Die früher immer durchgeführte axilläre Lymphonodektomie ist verlassen worden, da bei den sporadisch berichteten axillären Metastasen von einer nichtdiagnostizierten invasiven Komponente ausgegangen werden muss, die bei sorgfältiger histologischer Untersuchung ausgeschlossen werden kann. Weil aber ab einer Größe des DCIS von 25 mm das Risiko einer invasiven Komponente ansteigt, kann in solchen Fällen die eingeschränkte Lymphonodektomie erwogen werden, um eventuellen Unwägbarkeiten der histologischen Untersuchung zu begegnen.

Richtlinien zur Nachsorge (nach AGO) Siehe ⊡ Tabelle 2.7.

Lokoregionäre Rezidive Auch bei sachgerechter Primärbehandlung liegt das Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv bei 1% pro Jahr. Ausschlaggebend für die Therapieentscheidung ist die Frage, ob es sich um ein solitäres Rezidiv oder um den Ausdruck einer eventuell okkulten Generalisierung der Erkrankung handelt. Die Literaturangaben, wie oft bei der Diagnose des Lokalrezidivs bereits eine Metastasierung vorliegt, schwanken zwischen 10% und 80%. Auf jeden Fall muss ein komplettes Re-Staging erfolgen. Operativ sollte die Resektion in sano angestrebt werden. In Fällen mit vorausgegangener brusterhaltender Therapie bedeutet die Mastektomie die höchste Lokalkontrolle, allerdings bringt die Exzision im Gesunden zwar ein höheres Risiko für ein erneutes Rezidiv, aber keinen Nachteil für das Gesamtüberleben mit sich. Beim Thoraxwandrezidiv sollte ebenfalls die Resektion im Gesunden erfolgen, erforderlichenfalls unter Mitnahme von Anteilen der Thoraxwand.Auch das Axillarezidiv profitiert am meisten von der operativen Sanierung.

24

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

⊡ Tabelle 2.7. Richtlinien zur Nachsorge (nach AGO)

2

Jahre nach Erstdiagnose bzw. Primärtherapie 1.–3. Jahr 4.–5. Jahr ab 6. Jahr Anamnese

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Körperliche Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Mammographie/Sonographie der erkrankten Brust nach brusterhaltender Therapie

Alle 6 Monate

Jährlich

Jährlich

Sonographie der Brustwand nach Entfernung der Brust, ggf. Mammographie nach Aufbauplastik/Protheseneinlage

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Mammographie/Sonographie der nicht erkrankten Brust

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Laboruntersuchungen (inkl. Tumormarker), Untersuchung mittels bildgebender Verfahren (RöntgenThorax, Oberbauchsonographie, Ganzkörperszintigramm)

Bei klinischem Verdacht auf Wiederauftreten der Erkrankung und/oder Verdacht auf Absiedelungen (Rezidive und/oder Metastasen)

Gynäkologische Untersuchung

halbjährlich oder jährlich

halbjährlich oder jährlich

halbjährlich oder jährlich

In allen Fällen sollte eine Nachbestrahlung erfolgen, wenn dies nach bereits im Rahmen der Primärtherapie erfolgter Bestrahlung noch möglich ist. Im Falle des Axillarezidivs muss die Morbidität nach Bestrahlung der dann bereits zum zweiten Mal operierten Axilla streng gegen den Nutzen der Radiatio abgewogen werden. Über den Nutzen einer systemischen Therapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen. Einigkeit herrscht aber darüber, dass rezeptorpositive Rezidive endokrin nachbehandelt werden sollten. Falls das Rezidiv unter Tamoxifen aufgetreten ist, sollte eine Therapie mit einem Aromatasehemmstoff begonnen werden. Die zytostatische Nachbehandlung bleibt Hochrisikofällen vorbehalten und sollte nur nach sehr strenger Nutzen-Risiko-Abwägung indiziert werden.

25 Das metastasierte Mammakarzinom

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Das metastasierte Mammakarzinom Das Mammakarzinom im metastasierten Stadium ist nach heutigem Stand der Medizin eine nicht mehr heilbare Erkrankung. Die Überlebenszeit nach erfolgter Generalisierung beträgt im Median zwei Jahre,wobei diese Zahl stark variiert und von vielen Faktoren, wie unter anderem dem Muster und Ausmaß des Organbefalls sowie dem krankheitsfreien Intervall, abhängt. Die Therapieintention ist palliativ und erfolgt individualisiert. Aus diesem Grund ist auch die Anwendung von Scoring-Systemen ungeeignet zur Auswahl der Therapie. Die Behandlung soll Beschwerden lindern,die Leistungsfähigkeit erhalten,die Lebensqualität verbessern und das Überleben verlängern. Dabei ist oberstes Prinzip, die Patientin nicht durch die Therapie kränker zu machen als dies die Krankheit tut. Erreicht werden soll eine möglichst lange Zeit ohne Symptome und Toxizität (TWIST – »time without symptoms and toxicity«). Die anerkannten Kriterien für die Auswahl der geeigneten Therapie umfassen die Lokalisation der Metastasen, das Alter, den Menopausenstatus, die Beschwerden, den Rezeptorstatus, den HER2-neu-Status, die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Erkrankung und Art und Dosierung bereits erfolgter Therapien. Nach Möglichkeit sollte eine endokrine Therapie erfolgen. Dabei sollte das Prinzip der sequentiellen Therapie angewandt werden. Bei der Auswahl der Substanzen hat sich in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel vollzogen. Substanzgruppe der ersten Wahl in der »first line« sind heute die Aromatasehemmstoffe. Sie werden sowohl bei Patientinnen eingesetzt, die nach einer abgeschlossenen oder unter einer laufenden adjuvanten Tamoxifentherapie metastasieren, als auch bei Patientinnen, die noch keine vorhergehende endokrine Therapie bekommen haben. Umgekehrt kann auch beim Versagen von Aromatasehemmstoffen auf Tamoxifen umgestiegen werden, wenn die Patientin noch kein Tamoxifen genommen hatte. Bei prämenopausalen Patientinnen sollte eine Behandlung mit GnRH-Analoga begonnen werden, die bei ungenügendem Ansprechen dann um Tamoxifen oder Aromatasehemmer ergänzt wird. Als letzte Option in der endokrinen Kaskade steht hochdosiertes Gestagen. Erst nach Nichtansprechen und Ausschöpfen der endokrinen Therapieoptionen sollte eine Chemotherapie indiziert werden. Unumgänglich ist der primäre Einsatz der Chemotherapie bei negativem Rezeptorstatus, bei ausgedehntem viszeralem Befall, bei raschem Fortschreiten der Erkrankung und bei starken Beschwerden.Dabei sollte Monotherapien,vor allem bei reduziertem Allgemeinzustand, bei eher geringen Beschwerden und langsamem Progress der Vorzug gegeben werden. Zum Einsatz kommen hier Epirubicin, Taxane, liposomales und PEG-liposomales Doxorubicin, Gemcitabin, Mitoxantron,Capecitabine und Vinorelbin.Die wirksamsten Monosubstanzen in

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Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

der Behandlung des Mammakarzinoms sind Paclitaxel,Docetaxel,Epirubicin und Doxorubicin. Die einzige unter den neuen Substanzen, die sich im direkten Vergleich als dem »klassischen« Zytostatikum Doxorubicin überlegen erwiesen hat, ist das Docetaxel. Die umfassendsten Daten zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms nach Anthrazyklin- und Taxanvorbehandlung liegen zu Capecitabin vor. In vier großen Phase-II-Studien wurden 498 Patientinnen in dieser Indikation behandelt.Diese Studien haben dazu geführt,dass Capecitabin die einzige Substanz ist, die von der FDA nach Anthrazyklin- und Taxanversagen beim metastasierten Mammakarzinom zugelassen wurde. Bei raschem Fortschreiten und starken Beschwerden sollten Polychemotherapien zur Anwendung kommen, wenn der Allgemeinzustand der Patientin dies zulässt. Klassische Schemata sind hier CMF (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-FU), EC (Epirubicin/Cyclophosphamid), FEC (5-FU/Epirubicin/Cyclophosphamid) und MMM (Mitomycin C/Methotrexat/Mitoxantron). Die neuen Kombinationen umfassen Capecitabin/Docetaxel, Epirubicin/Paclitaxel,Vinorelbin/Mitomycin C, Vinorelbin/Mitoxantron, Vinorelbin/Doxorubicin und Doxorubicin/Docetaxel. Besonders hohe Remissionsraten sind für Kombinationen aus Taxanen und Anthrazyklinen sowie für die Kombination Capecitabin und Docetaxel beschrieben, wodurch sich diese Kombinationen für den Einsatz in der Hochrisikosituation qualifizieren. Nach Anthrazyklinversagen wird die höchste Aktivität mit Paclitaxel und Docetaxel erreicht, sodass diese Substanzen in dieser Situation die erste Wahl sind. Capecitabin in Kombination mit Docetaxel hat im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel einen Überlebensvorteil bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom nach Anthrazyklinvorbehandlung nachweisen können. Liegt eine HER2-neu-Überexpression vor, kann der humanisierte Antikörper Trastuzumab (Herceptin) eingesetzt werden.Die HER2-neu-Überexpression wird am Primärtumor oder an Tumorgewebe aus Metastasen entweder mit Antikörpern immunhistochemisch oder mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen. Immunhistochemische Untersuchungen ergeben einen Score von 0 bis 3+. Fälle mit einem Score von 0 und 1+ werden als negativ gewertet, für diese Patientinnen kommt eine Trastuzumabtherapie nicht in Frage. Bei einem Score von 3+ kann Trastuzumab ohne FISH-Diagnostik eingesetzt werden. Weist der Tumor einen Score von 2+ in der Immunhistochemie auf, so ist ein Nachweis der Amplifikation des HER2-Gens mittels FISH zu führen.Weist dieser mehr als 4 Genkopien pro Zelle auf, so kann die Patientin mit Trastuzumab behandelt werden. Die FISH-Diagnostik wird zurzeit nur in wenigen qualitätskontrollierten Zentren angeboten. Die Therapie mit Trastuzumab kann entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel durchgeführt werden. Aufgrund der kardio-

27 Konsensus Radiatio beim Mammakarzinom

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toxischen Effekte von Trastuzumab sind Kombinationen mit Anthrazyklinen oder anderen kardiotoxischen Substanzen nicht indiziert. Die Ursachen der Kardiotoxitizität von Trastuzumab sind derzeit Gegenstand einer Untersuchung im Rahmen des Nationalen Genomforschungsprojektes. Aufgrund der guten Wirksamkeit der Substanz in der metastasierten Situation wird derzeit in einer groß angelegten Untersuchung, dem HERA-Trial, der Einsatz im adjuvanten Setting nach abgeschlossener adjuvanter Standardtherapie geprüft. In allen Fällen mit ossärer Metastasierung sollten Bisphosphonate zum Einsatz kommen.Es gibt erste Hinweise darauf,dass sie nicht nur den Verlauf und die Beschwerden der Skelettmetastasierung, sondern auch die Grunderkrankung günstig beeinflussen. Bei ossärer, nodaler und zerebraler Metastasierung muss die Indikation zur Radiatio geprüft werden. Bei frakturgefährdeten Skelettmetastasen kann eine Osteosynthese sinnvoll sein. Isolierte Lungen- oder Lebermetastasen können einer operativen Entfernung zugänglich sein, die allerdings nur in ausgewählten Fällen in Frage kommt.

Konsensus Radiatio beim Mammakarzinom des Mammazentrums Lübeck 2003 Radiatio der Restbrust nach brusterhaltender Therapie Eine Bestrahlung der Restbrust erfolgt bei jedem brusterhaltend operierten Mammakarzinom mit fraktioniert 50 Gy. Zusätzlich erfolgt ein Boost auf das Tumorlager mit 10 Gy. In den Einzelfällen, in denen der Resektionsrand unter 5 mm im Gesunden verläuft, wird der Boost auf 16 Gy erhöht. Dieses Vorgehen ist allerdings nur bei Ablehnung der Nachresektion anzuwenden, der immer der Vorzug zu geben ist. Das Tumorlager wird intraoperativ mit Titanclips (je 1 Clip pektoral, kranial, kaudal, medial und lateral) markiert.

Radiatio der Thoraxwand nach Mastektomie Eine Radiatio der Thoraxwand nach Mastektomie muss erfolgen bei T3/T4-Tumoren,bei mehr als 3 befallenen axillären Lymphknoten,bei R1/R2-Resektion und beim inflammatorischen Karzinom. Des Weiteren muss eine Radiatio der Thoraxwand durchgeführt werden, wenn mindestens 2 der folgenden ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen: ▬ T2-Tumoren über 3 cm, 1–3 befallene axilläre Lymphknoten,

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▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

multizentrische Karzinome, peritumorale Gefäßinvasion, Befall der Pektoralisfaszie, R0, aber Sicherheitsabstand unter 1 mm, Rezeptornegativität, G3.

Bei Fällen von T2-Tumoren über 3 cm und/oder bei Fällen von 1–3 befallenen axillären Lymphknoten erfolgt die Festlegung des weiteren Prozederes gemeinsam durch den Operateur und den Strahlentherapeuten.

Radiatio der Lymphabflusswege Axilla Level I und II Die operierte Axilla sollte bei axillärem Befall pN2,wenn nur Level I operiert worden ist, nachbestrahlt werden. Des Weiteren muss die Radiatio bei klinisch positiver Axilla (cN+) und fehlender axillärer Lymphonodektomie erfolgen. Wenn weniger als 10 Lymphknoten bei der Axilladissektion entfernt wurden, wird die Bestrahlungsindikation zwischen dem Operateur und dem Strahlentherapeuten erörtert, bevor die Situation mit der Patientin besprochen wird. Bei klinisch unauffälliger Axilla (cN0) ohne Axilladissektion erfolgt ebenfalls eine interdisziplinäre Festlegung zwischen dem Gynäkologen und dem Strahlentherapeuten. Der Kapseldurchbruch gilt nicht als zwingende Indikation zur Radiatio der Axilla. Auch in diesen Fällen legen der Operateur und der Strahlentherapeut gemeinsam das Vorgehen fest.

Supraklavikuläre Lymphknoten Indikationen für die Radiatio der supraklavikulären Lymphabflusswege sind der Befall der Axilla pN2 und der Befall des Level III.

Mammaria-interna-Lymphknoten Die Indikation für die Radiatio der Mammaria-interna-Lymphknoten ist der mediale bzw.zentrale Tumorsitz und 4 oder mehr befallene axilläre Lymphknoten.

Radiatio der Restbrust nach brusterhaltend operiertem DCIS Die Indikation für die Radiatio der Restbrust nach brusterhaltend operiertem DCIS wird nach den Maßgaben des aktualisierten Van Nuys Prognostic Index von 2001 gestellt (⊡ Tabelle 2.8).

29 Literatur

2

⊡ Tabelle 2.8. Van-Nuys-Prognostic-Index (Silverstein 2001) VNPI

Tumorgröße [mm]

Absetzungsrand [mm]

Alter [Jahre]

1 2 3

Grading

<16

>9

>60

1 und 2 ohne Nekrosen

16–40

1–9

40–60

1 und 2 mit Nekrosen

>40

<1

<40

3 mit/ohne Nekrosen

⊡ Tabelle 2.9. Van-Nuys-Score und Therapie des DCIS Score

Therapie

4–6

Alleinige Exzision

7–9

Exzision und Radiatio

10–12

Mastektomie

Aus der Addition der Punkte ergibt sich ein Score von 4 bis 12. Für die Therapieentscheidung werden die Patientinnen in Gruppen eingeteilt (⊡ Tabelle 2.9). Wenn möglich, sollte bei einem DCIS mit zu geringen Resektionsrändern eine Nachresektion durchgeführt werden.

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Kapitel 2 · Maligne Erkrankungen der Brustdrüse

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33 Internetadressen Brustkrebs

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3 3 Zervixkarzinom M. Löning, C. Altgassen, M. Friedrich

Allgemeines Epidemiologie Weltweit erkranken jährlich etwa 500.000 Frauen an einem invasiven Zervixkarzinom. Es nimmt damit global betrachtet nach dem Mammakarzinom den zweiten Rang aller malignen Neuerkrankungen der Frau ein. Die Inzidenz des Zervixkarzinoms liegt bei uns bei 16/100.000 (Krebsregister Saarland). In Deutschland erkranken jährlich etwa 7000 Frauen. Die Altersverteilung zeigt einen kleineren Gipfel zwischen 35 und 39 Jahren sowie einen Hauptgipfel zwischen 60 und 64 Jahren. 25% der Erkrankten sind jünger als 43 Jahre. Die Mortalität aller invasiven Zervixkarzinome beträgt in Deutschland ca. 30%. Das Carcinoma in situ (CIN III) der Zervix wird heute weit häufiger als ein invasives Karzinom beobachtet. Es wird geschätzt, dass jährlich 300.000 Frauen in Deutschland an einem Carcinoma in situ der Cervix uteri erkranken. Das Durchschnittsalter beträgt etwa 35 Jahre. In den letzten Jahren wurde eine deutliche Zunahme der Präkanzerosen bei jungen Frauen unter 30 Jahren beobachtet.

Ätiologie Ätiologisch ist für die Tumorinitiation eine HPV-Infektion unabdingbar, vor allem mit den HPV-Typen 16,18,31,33,45,51,52 und 56.Zusätzliche Kofaktoren,wie genetische Veränderungen oder immunologische Faktoren, sind für die Tumorentstehung notwendig. Ein erhöhtes Risiko haben Frauen mit niedrigem sozioökonomischen Status, mit früher Kohabitarche, langjähriger Einnahme oraler Kontrazeptiva, hoher Anzahl an Sexualpartnern und Multipara.Alle diese Faktoren korrelieren mit der Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion. Als weitere Tumorpromotoren werden das Rauchen und Genitalinfektionen mit unterschiedlichen Erregern diskutiert.

36

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

Symptomatik

3

Die Vor- und meisten Frühstadien sind symptomlos. Bei invasiven Karzinomen kommt es zu Kontaktblutungen, Metrorrhagien und blutig-wässrigem Fluor. Schmerzen im kleinen Becken, in der Kreuzbein- und Lendengegend und ein Lymphödem der Beine sowie Harnaufstau bei Ureterbeteiligung sind Spätsymptome und weisen auf einen weit ausgedehnten Tumorprozess hin.

Histologie Etwa 80% der invasiven Zervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome, gefolgt von den Adenokarzinomen (5–15%). Andere Tumortypen sind selten. Prognostisch ungünstigere Tumortypen sind neuroendokrine, klarzellige bzw. seröspapilläre Karzinome.Aufgrund notwendiger Therapiemodifikationen ist auf den Nachweis eines neuroendokrinen, klarzelligen bzw. serös-papillären Typs zu achten.

Prävention Zytologisches Screening Das Plattenepithelkarzinom der Zervix eignet sich besonders gut zu ScreeningUntersuchungen wegen seiner langen präklinischen Phase, in der die Vorstadien erkannt und behandelt werden können. Ein optimales Screening-Resultat setzt voraus, dass die Frau jährlich einmal zur Untersuchung kommt, eine Spiegeleinstellung durchgeführt wird und nach Möglichkeit unter kolposkopischer Sicht ein Abstrich von der Portiooberfläche und aus dem Zervikalkanal entnommen wird ggf. Bürstenabstrich. Die Diagnosestellung in der Zytologie erfolgt nach der Münchener Nomenklatur II [Einteilung nach Papanicolaou (Pap); ⊡ Tabelle 3.1].

HPV-Diagnostik Die Diagnostik von Infektionen der Cervix uteri mit humanen Papillomaviren (HPV) mittels PCR oder Hybrid-capture-II-Assay (HCII-Assay) hat derzeit keinen Stellenwert im primären Screening auf CIN. Eine HPV-Testung sollte nur durchgeführt werden im Rahmen von klinisch-wissenschaftlichen Studien oder bei Frauen mit rezidivierenden unklaren zytologischen Abstrichen der Gruppe III sowie im Rahmen der Nachbeobachtung nach Konisation mit CIN III.

37 Diagnostik und Therapie der Vor- und Frühstadien

3

⊡ Tabelle 3.1. Diagnosestellung nach der Münchener Nomenklatur II (Soost 1990) Zytologischer Befund

Pap

Vermuteter histologischer Befund

Unauffälliges Zellbild

I

Entzündliche regenerative, metaplastische oder degenerative Veränderungen, Hyper- und Parakeratosezellen

II

Schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen, keine sichere Unterscheidung zwischen gut- und bösartig

III

Dyskariosen in Superfizial- und Intermediärzellen deuten auf eine Dysplasie leichten bis mäßigen Grades hin

III D

CIN I, II

Dyskariosen von Zellen aus tieferen Schichten

IV a

CIN II, III (schwere Dysplasie)

Dyskariosen tiefer Schichten, beginnende Invasion nicht auszuschließen

IV b

CIN III (Cis), invasives Karzinom?

Zellen eines invasiven Zervixkarzinoms oder anderer maligner Tumoren

V

Invasives Karzinom

Technisch unbrauchbares Material

0

CIN I leichte Dysplasie, CIN II mittelschwere Dysplasie, CIN III schwere Dysplasie und Carcinoma in situ

Primäre Prävention Eine primäre Prävention von HPV-assoziierten Erkrankungen der Zervix besteht in der Vermeidung von genitalen Infektionen mit humanen Papillomaviren durch geschützten Verkehr (Kondom) oder sexuelle Abstinenz. Erste Impfstudien zur primären Prävention von HPV-Infektionen sind erfolgversprechend.

Diagnostik und Therapie der Vor- und Frühstadien Bei Patientinnen mit auffälligen zytologischen Befunden (Pap III D und höher) sollte immer eine Kolposkopie durchgeführt werden, um die Läsion zu lokalisieren (ektozervikaler oder endozervikaler Sitz, Ausmaß der Läsion, Schweregrad

38

3

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

der Läsion). Bei einem PAP III D kann eine leichte oder mäßiggradige Dysplasie vorliegen. Bei gut einsehbaren Läsionen können kolposkopisch gezielte Biopsien durchgeführt werden. Bei intrazervikalem Sitz sollte eine Konisation zur histologischen Abklärung erfolgen. Alternativ kann zunächst eine endozervikale Abrasio vorgenommen werden. Bei histologisch nachgewiesener leichter Dysplasie reichen zytologische und kolposkopische Kontrollen in dreimonatigen Abständen aus. Bei mittelgradigen Dysplasien (CIN II) kann eine Sanierung durch Konisation erfolgen. Alternativ bieten sich bei ektozervikal lokalisierten Läsionen destruierende Verfahren (CO2-Laservaporisation) durch den kolposkopisch erfahrenen Behandler an. Dies erfordert aber eine engmaschige zytologische und kolposkopische Nachbetreuung der informierten Patientin. Die zytologische Diagnose PAP IV a weist auf das Vorliegen einer schweren Dysplasie oder eines Carcinoma in situ (CIN III) hin. Bestätigt die Kolposkopie das Erscheinungsbild einer höhergradigen Dysplasie wird die Konisation durchgeführt. Bei einem PAP IV b sollten zunächst kolposkopisch gezielte Biopsien vorgenommen werden zum Ausschluss eines (mikro-)invasiven Karzinoms. Es erfolgt dann die Konisation. Bei einem PAP V muss durch kolposkopisch gezielte Biopsien und/oder endozervikale Abrasio ein invasives Karzinom histologisch gesichert werden.

Konisation Die Konisation kann nach Schiller-Jodprobe erfolgen mit dem Messer, der elektrischen Schlinge (LLETZ, Large-loop-Exzision der Transformationszone) oder dem CO2-Laser. Es schließt sich eine Zervixabrasio an. Eine Korpusabrasio (und Hysteroskopie) muss nur bei Verdacht auf Erkrankungen des Endometriums vorgenommen werden.Der Konus wird für die histologische Aufarbeitung fadenmarkiert. Sturmdorfnähte sind obsolet, da eine nachfolgende adäquate zytologisch und kolposkopische Beurteilung der Portio erschwert wird.

CIN und Schwangerschaft Bei einem auffälligen PAP-Abstrich in der Schwangerschaft muss eine kolposkopische Untersuchung erfolgen. Bei V.a. höhergradige Dysplasien sollte nach der vollendeten 12. SSW eine gezielte Biopsie und ggf. vorsichtig eine endozervikale Abrasio durchgeführt werden. Bei histologisch nachgewiesener CIN III wird im Allgemeinen unter engmaschiger zytologischer Kontrolle abgewartet und

39 Diagnostik (bei symptomatischen Patientinnen)

3

6 Wochen post partum nach erneuter zytologischer und kolposkopischer Untersuchung die entsprechende Sanierung durchgeführt. Eine Konisation in der Schwangerschaft muss nur dann durchgeführt werden, wenn die zytologischen, kolposkopischen und bioptischen Ergebnisse ein invasives Karzinom nahelegen. Idealerweise sollte eine Konisation ggf. in Kombination mit einer Cerclage zwischen der 16. und 20. SSW erfolgen.

Diagnostik (bei symptomatischen Patientinnen) ▬ Inspektion durch Spiegeleinstellung bei der gynäkologischen Untersuchung

ergänzt durch die Kolposkopie der Portio und der Vagina, ▬ bei endorzervikalem Prozess durch Kürettage der Zervix (meist ohne Nar-

kose), ▬ bimanuelle vaginale und rektovaginale Palpation (ggf. in Narkose), ▬ Sicherung der Diagnose durch (ggf. kolposkopisch gesteuerte) Gewebeent-

nahme bei makroskopisch sichtbarem Tumor, ▬ bei FIGO Stadium Ia1/Ia2 nur durch Konisation und anschließender Zer-

vixabrasio.

Staging Die Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms erfolgt nach der Übereinkunft der FIGO »klinisch-diagnostisch« und ist trotz aller moderner diagnostischer Methoden ganz entscheidend von der klinischen Erfahrung des Untersuchers abhängig. Die FIGO-Stadieneinteilung des invasiven Zervixkarzinoms entspricht der TNM-Klassifikation (⊡ Tabelle 3.2). Die Ausbreitung des Zervixkarzinoms kann erfolgen per continuitatem (Infiltration der Blase, Rektum etc.), lymphogen (pelvine und paraaortale Lymphknoten), hämatogen (Lunge, Leber, Skelett) und intraperitoneal. Grundlage des Stagings ist der ▬ gynäkologische Spiegel- und Tastbefund, wenn nötig auch in Narkose. Dabei müssen die Tumorausdehnung in der Vagina durch die Kolposkopie genau festgelegt und die vaginalen Tumorgrenzen ggf.durch Biopsien dokumentiert werden. Ergänzend obligat: ▬ Sonographie zum Ausschluss eines Harnstaus (anstelle eines i.v.-Urogramms), ▬ Zystoskopie und Rektoskopie zum Ausschluss eines Tumoreinbruchs,

40

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

⊡ Tabelle 3.2. TNM-Klassifikation und FIGO-Einteilung TNM

3

FIGO

TX

Beschreibung Primärtumor kann nicht beurteilt werden.

T0

kein Anhalt für Primärtumor

Tis

0

Carcinoma in situ

T1

I

Karzinom ist streng auf die Cervix uteri begrenzt (die Ausdehnung auf das Corpus uteri bleibt unberücksichtigt)

T1a

IA

Invasives Karzinom, das lediglich mikroskopisch identifiziert wird. Alle makroskopisch erkennbaren Läsionen – sogar mit oberflächlicher Invasion – werden dem Stadium IB zugerechnet. Die Invasion ist begrenzt auf eine gemessene Stromainvasion mit einer maximalen Tiefe von 5 mm und einer Oberflächenausdehnung von nicht mehr als 7 mm

T1a1

IA1

Gemessene Stromainvasion von nicht mehr als 3 mm in der Tiefe und einer Oberflächenausdehnung von nicht mehr als 7 mm

T1a2

IA2

Gemessene Stromainvasionstiefe von mehr als 3 mm und nicht mehr als 5 mm bei einer Oberflächenausdehnung von nicht mehr als 7 mm

T1b

IB

Klinisch erkennbare Läsionen, begrenzt auf die Cervix uteri oder subklinische Läsionen mit größeren Maßen als Stadium IA

IB1

Klinisch erkennbare Läsionen, nicht größer als 4 cm

IB2

Klinisch erkennbare Läsionen, größer als 4 cm

T2

II

Zervixkarzinom infiltriert jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Drittel der Vagina

T2a

IIA

Ohne Infiltration des Parametriums. Infiltration der oberen 2/3 der Vagina

T2b

IIB

Mit Infiltration des Parametriums, aber keine Ausbreitung zur Beckenwand

T3

III

Zervixkarzinom breitet sich bis zur Beckenwand aus, befällt das untere Drittel der Vagina und verursacht Hydronephrose oder stumme Niere

T3a

IIIA

Tumor befällt unteres Drittel der Vagina, keine Ausbreitung zur Beckenwand

T3b

IIIB

Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus oder verursacht Hydronephrose oder stumme Niere

T4

IV

Tumor infiltriert Schleimhaut von Blase oder Rektum und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens

T4

IVA

Ausbreitung auf angrenzende Organe des Beckens

T4

IVB

Ausbreitung auf entfernte Organe (Fernmetastasen)

41 Diagnostik (bei symptomatischen Patientinnen)

3

▬ Röntgenaufnahme des Thorax in 2 Ebenen und ▬ bei endozervikalem Prozess Abrasio des Uterus eventuell mit Hysteroskopie.

Fakultativ bildgebende Verfahren bei ausgedehnten Karzinomen ▬ Bei ausgedehnten Tumoren ohne Befall der Rektumschleimhaut transrektale

Sonographie, ▬ Computertomographie zum Nachweis vergrößerter retroperitonealer und

paraaortaler Lymphknoten, ▬ Sonographie der Skalenusregion am Hals, ▬ Magnetresonanztomographie (MRT) (vermag die Größe des Tumors zu be-

stimmen und den parametranen Befall).

Chirurgische Maßnahmen ▬ Tumorausdehnung in der Vagina: multiple Biopsien, ▬ Feinnadelpunktion vergrößerter Lymphknoten (Halsregion, paraaortal, im

kleinen Becken oder inguinal) unter sonographischer Führung oder CT-gesteuert, wenn ein Metastasennachweis für weitere Behandlungsmaßnahmen relevant wäre, ▬ Endoskopie zur Bestimmung der lokoregionären Tumorausdehnung (Blase und Rektum), Laparoskopie zum pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknotenstaging, ▬ Sentinellymphknotendetektion (derzeit innerhalb von Studien).

Laboruntersuchungen Präoperative Laboruntersuchungen: ▬ Blutbild, ▬ BSG, ▬ Elektrolytstatus, ▬ Gerinnungsstatus, ▬ Kreatinin, ▬ Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gamma-GT, Blutzucker, ▬ Urinstatus, ▬ Tumormarkerbestimmungen, bei Plattenepithelkarzinomen: SCC, bei Adenokarzinomen: CEA und CA 125.

42

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

Therapieoptionen des Zervixkarzinoms

3

Als Therapiemodalitäten stehen die radikale Operation, die Radiotherapie, die Chemotherapie oder die Kombination dieser Verfahren zur Verfügung. Die Entscheidung, ob eine radikale Tumorentfernung durch die Operation möglich ist und ob damit primär operiert werden kann oder ob dies nicht möglich ist und primär eine kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt werden muss, erfolgt prätherapeutisch in Zusammenschau aller Untersuchungsbefunde. Hier empfiehlt sich die Therapiefestlegung interdisziplinär mit den Pathologen und Strahlentherapeuten anhand der histomorphologischen und klinischen Befunde (⊡ Tabelle 3.3 bis 3.5). Vorteile der Operation: ▬ Information über histomorphologische Ausdehnung des Karzinoms, ▬ Möglichkeit der Erhaltung funktionierender Ovarien, ▬ Vermeidung von Strahlenfolgen.

⊡ Tabelle 3.3. Vor- und Nachteile primärer operativer Therapie und primärer Bestrahlungsbehandlung bei Zervixkarzinom FIGO-Stadium IB1 (nach Grisby 1996) Operation

Bestrahlung

Überleben

85%

85%

Schwere Komplikationen

Urologische Fisteln 1–2%

Intestinale und urologische Fisteln 1,4–5,3%

Vagina

Gekürzt, wird sich aber wieder verlängern

Fibrose oder mögliche Stenose, besonders bei postmenopausalen Patientinnen

Ovar

Kann erhalten werden

Zerstört

Chronische Effekte

Blasenatonie in 3%

Bestrahlungsfibrose von Darm und/oder Blase in 6–8%

Anwendbarkeit

Beste Kandidatinnen sind <65 Jahre, <100 kg, guter AZ

Alle Patientinnen sind potentielle Kandidaten

Chirurgische Mortalität

1%

<1% (v. a. durch Lungenembolie während intrakavitärer Therapie)

3

43 Diagnostik (bei symptomatischen Patientinnen)

⊡ Tabelle 3.4. Behandlungserfolg bei primär durch Operation (n=3450) behandelten Patientinnen mit primärem Zervixkarzinom (Benedet et al. 1998) Stadium

Patientinnen [n]

Mittleres Alter [Jahre]

FünfjahresGesamtüberlebensrate [%]

Hazards Ratio (95%-Konfidenzintervall)

IA1

417

43,6

96,8

0,30 (0,18–0,51)

IA2

295

44,5

96,2

0,27 (0,15–0,49)

IB

1860

46,5

86,6

1,00

IIA

257

49,5

74,5

2,16 (1,63–2,87)

IIB

402

50,2

59,2

4,15 (3,35–5,14)

IIIA

26

47,8

44,5

6,54 (3,67–11,7)

IIIB

152

47,3

49,7

6,01 (4,52–7,99)

IVA

41

55,5

26

9,67 (6,42–14,6)

⊡ Tabelle 3.5. Behandlungsergebnisse bei Patientinnen mit Zervixkarzinom (n=5607) die ausschließlich bestrahlt wurden (Benedet et al. 1998) Stadium

Patientinnen [n]

Mittleres Alter [Jahre]

FünfjahresGesamtüberlebensrate [%]

Hazards Ratio (95%-Konfidenzintervall)

IA1

14

63,6

49

1,68 (0,81–3,48)

IA2

10

52,8

60

2,02 (0,74–5,51)

IB

1194

55,1

72,2

1,00

IIA

422

59,7

64,6

1,37 (1,08–1,74)

IIB

1784

54,5

63,7

1,52 (1,26–1,84)

IIIA

129

65

36,3

2,55 (1,91–3,41)

IIIB

1816

57,3

41,7

3,26 (2,72–3,92)

IVA

153

62

16,4

6,28 (4,89–8,08)

IVB

85

8,9

9,2 (6,83–12,4)

59,6

44

3

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

Vorteil der Strahlentherapie: ▬ kurative Wirkung auch bei im kleinen Becken weiter ausgedehnten Prozessen. Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie (Lymphödem der Beine,Thrombosen) sind häufiger und stärker, wenn die Strahlentherapie nach einer Operation mit ausgedehntem Freilegen der Gefäße im kleinen Becken (wie bei einer pelvinen Lymphonodektomie üblich) erfolgt.

Aufarbeitung des Gewebes Diagnostische Biopsien Die histologische Sicherung einer CIN oder des invasiven Zervixkarzinoms erfolgt durch Biopsie (Knipsbiopsie, Bröckelentnahme mit scharfem Löffel, fraktionierte Abrasio) aus dem Tumor im Zervixbereich. Wenn makroskopisch kein Tumor zu sehen ist, wird die Konisation durchgeführt.

Aufarbeitung des Konus Voraussetzungen für eine adäquate morphologische Aufarbeitung ist die Übersendung eines intakten und markierten Präparates (üblicherweise Fadenmarkierung bei 12 Uhr). Der Konus muss vollständig eingebettet werden, wobei eine segmentale Aufarbeitungstechnik favorisiert wird. Die Diagnose und Abgrenzung der Befunde CIN III und die Stadien Ia1 und Ia2 sind nur an einem in Stufen aufgearbeiteten Konus (oder der Portio) möglich. Der pathologische Befundbericht muss zur Größe (v. a. Länge) und Beschaffenheit des Konus Stellung nehmen.Vermerkt sein sollten der Grad, die Lokalisation (endo-,ektozervikal) und die Ausdehnung (Angaben im Uhrzeigersinn) der CINLäsion sowie virusassoziierte Veränderungen. Beim Nachweis eines invasiven Karzinoms sollte zusätzlich die Angabe der Größe erfolgen und zur Blut- und Lymphgefäßinvasion Stellung bezogen werden. Obligat sind dezidierte Angaben zu den Resektionsrändern (vaginal, endozervikal, lateral).

Aufarbeitung des radikalen Hysterektomiepräparates und der Lymphknoten Die morphologische Aufarbeitung sollte so erfolgen, dass alle in der nachfolgenden Liste erforderlichen Angaben erhoben werden können.Der Befunderstellung

45 Therapie des Zervixkarzinoms

3

ist die WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die pTNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung zugrunde zu legen: ▬ histologischer Typ, ▬ Grading, Lymph- oder Blutgefäßeinbruch, ▬ Staging (pTNM oder FIGO), ▬ Invasionstiefe und Ausdehnung in mm bei pT1a1 und pT1a2, ▬ minimaler Abstand zum vaginalen Resektionsrand bei pT2a, ▬ Abstand zum lateralen (parametranen) Rand bei pT2b, ▬ Tumorgröße in cm ab pT1b1, ▬ R-Klassifikation (UICC), ▬ bezüglich des Lymphknotenstatus Angabe von Zahl untersuchter LK, Zahl befallener LK, Lokalisation befallener LK, größter Durchmesser der größten LK-Metastase.

Therapie des Zervixkarzinoms Die Operation und die Strahlentherapie sind die primären Therapiemodalitäten in den Stadien I und II mit vergleichbaren Heilungs- und Komplikationsraten. Eine Kombination aus Operation und Strahlentherapie erhöht die Komplikationsrate deutlich. Erkrankte Frauen mit kleinen Tumoren und gutem Allgemeinzustand werden operiert, Patientinnen mit fortgeschrittener Tumorerkrankung werden primär kombiniert bestrahlt und/oder chemotherapiert.Bei rein palliativem Therapieansatz erfolgt die alleinige Chemo- oder Radiochemotherapie.

Operation Radikaloperation nach Wertheim-Meigs Grundprinzipien der Operation sind nach der systematischen Inspektion und dem Belassen der Ovarien bei prämenopausalen Frauen ▬ das Darstellen und Absetzen der Ligg. cardinalia unmittelbar an der Beckenwand (Typ III nach Piver), ▬ bei Tumoren <2 cm Belasssung des lateralen Parametriums (Typ II nach Piver), ▬ Inspektion und Palpation des Abdomens, Lavage zur Zytologiegewinnung, ▬ die Mobilisierung des Rektums und Absetzen der Ligg. sacrouterina, ▬ die komplette Präparation des Ureters aus den Parametrien,

46

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

▬ die Mobilisierung der Blase und ▬ das Absetzen von Parakolpium und Vagina in Abhängigkeit von der Größe des

Primärtumors und dem Befall der Vagina.

3

Die laparoskopisch-assistierte radikale vaginale Hysterektomie (»Schauta«) scheint der von abdominal durchgeführten radikalen Hysterektomie gleichwertig zu sein.

Lymphonodektomie Die pelvine Lymphknotenentfernung wird üblicherweise vor der radikalen Hysterektomie durchgeführt. Ein extraperitoneales Vorgehen sollte bevorzugt werden, da bei einer notwendigen Nachbestrahlung die Komplikationsrate von Seiten des Dünndarmes geringer erscheint. Die systematische Lymphonodektomie umfasst die Entfernung sämtlicher pelviner Lymphknoten (mindestens 20) und des Fettgewebes im Bereich der Beckengefäße. Der therapeutische Nutzen einer paraaortalen Lymphonodektomie ist derzeit nicht belegt. Bei paraaortalem Lymphknotenbefall sollte eine Operation sinnvollerweise abgebrochen werden.

Stadienabhängige Therapie des Zervixkarzinoms und der Vorstadien Therapie der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) CIN I oder CIN II: Befund auf die Ektozervix (gesichert durch Kolposkopie) beschränkt: ▬ Kontrolle im Abstand von 3 Monaten bei Persistenz und ektozervikalem Sitz Biopsie, CO2-Laser-Vaporisierung, bei endozervikaler Ausdehnung Konisation. CIN III: Durch Kolposkopie eindeutig Prozess nur ektozervikal: ▬ histologisch gesichert, Zervixabrasio negativ: CO2-Laser-Vaporisation als Therapie ausreichend, wenn alle Herde in den Tiefen der Drüsen vaporisiert werden; ▬ in allen Zweifelsfällen und bei endozervikaler Ausdehnung Konisation erforderlich.

Therapie des frühinvasiven Karzinoms Stadium Ia1 und keine ungünstigen Prognosekriterien (dissoziiertes netzförmiges Wachstum, Tumorvolumen >400 mm3, Einbruch in Kapillaren und Lymphgefäße, schmaler oder nichtbeurteilbarer Absetzungsrand, Messung der Ausdehnung unsicher):

47 Therapie des Zervixkarzinoms

3

▬ Konisation mit Zervixkürettage (in sano), ▬ nach abgeschlossener Familienplanung bzw. bei besonderem Sicherheitsbe-

dürfnis der Patientin auch (einfache) Hysterektomie. Stadium Ia2: »Mikrokarzinom« und Stadium Ia1 mit ungünstigen Prognosekriterien (s. oben): ▬ einfache Hysterektomie oder eingeschränkt radikale Hysterektomie bei lymphovaskulärer Beteiligung, ▬ pelvine Lymphonodektomie, ▬ Trachelektomie nach Dargent mit pelviner und parametraner Lymphonodektomie bei bestehendem Kinderwunsch.

Therapie des invasiven Zervixkarzinoms Stadium Ib. Erweiterte radikale abdominale Hysterektomie (Wertheim-Operation) mit Entfernung der pelvinen Lymphknoten (Meigs-Operation) ggf. paraaortale Lymphonodektomie – bei Frauen unter 45 Jahren mit Belassen der Ovarien. Falls Tumor >4 cm: Radiochemotherapie [bei Zufallsbefund nach einfacher Hysterektomie entweder kombinierte Radiatio oder (besser) stadiengerechte Reoperation]. Stadium IIa. Wertheim-Meigs-Radikaloperation; Mitnahme eines größeren

Scheidenabschnittes. Paraaortale Lymphonodektomie, wenn positive pelvine Lymphknoten. (Sicherheitsabstand vom Tumor >2 cm). Stadium IIb. Wenn Alter, individuelle Bedingungen und das Staging dies erlau-

ben, soll die Operation der Bestrahlung vorgezogen werden. Aber: die Operation muss im parametranen Bereich sehr sorgfältig bis zur Beckenwand ausgedehnt werden (Piver-Typ III). Zusätzlich ist eine paraaortale Lymphonodektomie indiziert, insbesondere dann, wenn die pelvinen Lymphknoten (im Schnellschnitt) befallen sind. Bei großen Lymphknotenmetastasen scheint deren Entfernung einer Strahlentherapie überlegen. Stadium III. Die Strahlentherapie ist die Behandlung der Wahl. Stadium IV. Bei großem Tumorprozess im kleinen Becken sind durch die per-

kutane Strahlentherapie oft noch gute palliative Erfolge möglich. Eine vordere und/oder hintere Exenteration und die Lymphonodektomie sind nur in Einzelfällen indiziert.

48

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

Strahlentherapie Primäre Strahlentherapie des Zervixkarzinoms

3

Die primäre Strahlentherapie besteht aus der Kombination einer lokalen Kontaktbestrahlung (Brachytherapie in Afterloading-Technik) mit einer perkutanen Hochvoltbestrahlung.Neuere Studien belegen eindrücklich die deutliche Verbesserung der Heilungsergebnisse, wenn die Strahlentherapie mit einer gleichzeitigen cisplatinhaltigen Chemotherapie kombiniert wird. Besonders wichtig ist die lokale Kontakttherapie mit dem HDR-(»high dose rate«)Afterloading-Verfahren. Die distanzierend wirkende Muskelschicht des Uterus und eine besondere Tamponadetechnik im oberen Anteil der Vagina erlauben eine hohe Bestrahlungsdosis des Tumors im Kontakt bei einer relativ geringen Belastung der Blase, des Rektums und der Ureteren. Durch die Kontaktbestrahlung sollen im Referenzpunkt A fraktioniert 25–30 Gy erreicht werden. Die Kontaktbestrahlung muss durch eine perkutane Hochvoltbestrahlung ergänzt werden. Damit müssen an der Beckenwand mit der Kontaktbestrahlung bei ausgedehnten Tumoren mindestens 50–60 Gy erreicht werden.

Adjuvante Strahlentherapie Es scheint, dass durch eine postoperative adjuvante Radiochemotherapie nach radikaler Hysterektomie und Lymphonodektomie (Wertheim-Meigs-Radikaloperation) bei prognostisch ungünstigen Tumorstadien eine Verbesserung der Heilungsergebnisse erzielt werden kann. Die kombinierte Radiochemotherapie nach Wertheim-Meigs-Operation sollte bei Vorliegen von Risikofaktoren (parametraner Befall, ungünstiger TumorZervix-Quotient, LK-Befall, Lymphangiosis carcinomatosa, R1- bzw. R2-Resektion) immer angewendet werden, wenn keine Kontraindikationen gegen Cisplatin besteht.

Durchführung der kombinierten Radiochemotherapie Die Kombination der Strahlentherapie mit einer gleichzeitigen cisplatinhaltigen Chemotherapie erzielt sowohl bei der primären als auch in der adjuvanten Situation eine deutliche Verbesserung gegenüber der alleinigen Strahlentherapie. Eine Kombinationschemotherapie bringt in dieser Situation keine besseren Ergebnisse als die Monotherapie mit Cisplatin. Wegen der höheren Myelotoxizität von Carboplatin ist Cisplatin bei der simultanen Radiochemotherapie dem Carboplatin vorzuziehen.Vor einer Radiochemotherapie mit Cisplatin sollte wegen der Ototoxizität eine HNO-ärztliche Untersuchung erfolgen. Unter cisplatinhaltigen Regimen ist neben den peripher neurotoxischen Nebenwirkungen besonders auf die Nephrotoxizität zu achten.

49 Therapie des Zervixkarzinoms

3

Chemotherapie Die Chemotherapie ist bei Plattenepithel- und bei Adenokarzinomen der Cervix uteri wirksam. Als effektiv erwiesen sich Cisplatin, Carboplatin und Ifosfamid. Sie können mit Anthrazyklinen, Bleomycin oder Taxanen kombiniert werden. Eine kurative Wirkung der Chemotherapie ist bisher nur in der Kombination mit einer gleichzeitigen Radiatio nachgewiesen. Beim Rezidiv oder bei Fernmetastasen beobachtet man unter einer zytostatischen Kombinationstherapie in 36–50% Remissionen. Auch komplette Remissionen sind möglich. Die mediane progressionsfreie Zeit beträgt nur vier bis sechs, die mittlere Überlebenszeit sieben bis zehn Monate. Im vorbestrahlten Bereich ist die Wirkung einer Chemotherapie geringer. Eine palliative Chemotherapie ist deshalb nur dann indiziert, wenn außerhalb des bestrahlten Gebietes Fernmetastasen auftreten, die zu Beschwerden führen und weder operativ entfernt noch bestrahlt werden können. Bis heute gibt es keinen Hinweis dafür, dass eine adjuvante Chemotherapie ohne gleichzeitige Bestrahlung einen Überlebensvorteil bringt.

Immuntherapie Immuntherapeutische Ansätze in der Behandlung des Zervixkarzinoms haben bisher experimentellen Charakter. Nicht strahlen- und chemotherapeutisch vorbehandelte Erkrankte zeigen Ansprechraten auf Retinoide und Interferon. Spezifische immuntherapeutische Ansätze mit dendritischen Zellen sind in Evaluierung. Eine Überlebensverlängerung durch Immuntherapien konnte bisher nicht gezeigt werden.

Zervixkarzinom in der Schwangerschaft Die Inzidenz des invasiven Zervixkarzinoms in der Schwangerschaft liegt bei 1 auf 2100. Die Therapie richtet sich nach dem Alter der Schwangerschaft und ist abhängig vom Tumorstadium. Beim mikroinvasiven Karzinom im Stadium Ia1 nach durchgeführter Konisation und Entfernung des Karzinoms im Gesunden (ohne Befall des lymphovaskulären Gewebes) kann eine vaginale Entbindung angestrebt werden. Sechs Wochen postpartal erfolgt bei abgeschlossener Familienplanung die Hysterektomie. Bei fortbestehendem Kinderwunsch kann unter engmaschiger Kontrolle der Uterus erhalten bleiben. Im Stadium IA2 (Invasionstiefe 3–5 mm) sollte nach Erreichen der 34. SSW eine Sectio caesarea mit Hysterektomie und pelviner Lymphonodektomie

50

3

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

durchgeführt werden, bei Beteiligung des lymphovaskulären Raumes sollte die erweiterte Hysterektomie in Betracht gezogen werden. Im Stadium Ib und II ist die Behandlung abhängig von der Tumorgröße und der lokalen und systemischen Tumorausbreitung. Bei hohem Risiko muss zügig die stadiengerechte operative Therapie eingeleitet werden unabhängig von der Lebensfähigkeit des Kindes. Die Eltern sollten sehr eng in alle Entscheidungen eingebunden werden. Im Stadium III und IV wird im ersten Schwangerschaftsdrittel die primäre Radiochemotherapie begonnen, unter der es zum Spontanabort kommt. Im 2.Trimenon kann in Absprache mit den Eltern die Behandlung bis zum Erreichen der Lebensfähigkeit des Kindes verschoben werden und nach Schnittentbindung die Radiochemotherapie begonnen werden. Die Schwangerschaft an sich begünstigt ein Tumorwachstum nicht.Auch die Prognose der Schwangeren ist wie außerhalb der Schwangerschaft abhängig von Tumorstadium.

Tumornachsorge Inhalt der Nachsorgeuntersuchung sind die ▬ Früherkennung eines lokoregionären Rezidivs (Anamnese, klinische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung mit Kolposkopie, Zytologie, Nierensonographie, Tumormarker, wenn primär erhöht), ▬ Diagnose und Therapie postoperativer und postradiogener Nebenwirkungen, ▬ Hormonsubstitutionstherapie und ▬ psychosoziale Betreuung und Beratung einschließlich der Sexual- bzw. Partnerberatung. Die Untersuchung erfolgt 3 Jahre lang vierteljährlich,2 Jahre lang halbjährlich und dann jährlich. Der Einsatz weiterer bildgebender Verfahren ist nur bei klinischen oder anamnestischen Hinweisen auf ein Rezidiv indiziert.

Rezidivdiagnostik Rezidivdiagnostik ohne Rezidivverdacht Die gynäkologische Spiegel- und Tastuntersuchung ist die wichtigste Form der Suche nach einem Rezidiv. Lokoregionäre Rezidive in der Vagina und im kleinen Becken nach Operation ohne postoperative adjuvante Strahlentherapie können mit guter Aussicht auf Erfolg therapiert werden. Sie sind durch Inspektion, durch

51 Rezidivbehandlung

3

Kolposkopie,Zytologie und die Palpation bei der gynäkologischen Untersuchung wesentlich früher zu erkennen und besser zu beurteilen als mit allen bildgebenden Verfahren. Sonographie, CT und MRT sind nicht angezeigt. Die Bestimmung von Tumormarkern bringt für die betroffene Patientin keinen Vorteil.

Rezidivdiagnostik mit Rezidivverdacht Besteht ein lokoregionäres Rezidiv, gilt: ▬ Histologisch gesichert? ▬ Ist dieser Tumor in sano zu entfernen? Dazu ist eine umfangreiche Diagnostik nötig. Lokalbefund: gynäkologische Untersuchung,Vaginalsonographie,MRT des Beckens (Beurteilung der Beziehung des Tumors zu anderen Organen), Zysto- und Rektoskopie ▬ Ausschluss von Fernmetastasen: Lunge, Leber, Computertomogramm der iliakalen und paraaortalen Lymphknoten. Ausschluss supraklavikulärer Lymphknotenmetastasen.

Rezidivbehandlung Zwischen 10 und 42% der wegen eines Zervixkarzinoms operierten Patientinnen entwickeln ein Rezidiv. Davon treten die meisten im kleinen Becken auf. Es werden unterschieden: ▬ Zentrales Rezidiv: der Tumor ist auf die Vagina oder das paravaginale Gewebe begrenzt. ▬ Peripher begrenztes Rezidiv: der Tumor ist auf ein Parametrium begrenzt mit Ausdehnung auf die Beckenwand mit oder ohne Beteiligung der Vagina oder Knochenbefall. ▬ Massives peripheres Rezidiv mit Ausdehnung auf beide Beckenwände mit oder ohne Beteiligung der Vagina oder Knochenbefall. Bei zentralem oder peripher begrenztem Rezidiv kann sowohl die Bestrahlung als auch die Operation noch eine Heilung bringen. Nach primärer Bestrahlung ist in der Regel nur eine Operation möglich.Eine operative Behandlung des zentral oder peripher begrenzten Rezidivs erfordert die Exenteration. ▬ Rezidiv nach (ausschließlich) operativer Behandlung erfordert eine kombinierte Radiochemotherapie. ▬ Tiefsitzendes Scheidenrezidiv nach Strahlentherapie wird mittels Kolpektomie oder zweitem Strahlenfeld kaudal therapiert.

52

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

Extraperitoneale pelvine Lymphonodektomie N0

N+

3 OP-Abbruch und primäre

Erweiterte Radikal-OP

Radiochemotherapie

Alternativ a

Low risk

High risk

Paraaortale Lymphonodektomie

N+

palliativ:

Keine weitere Therapie

a

Radiochemotherapie

OP-Abbruch und primäre Radiochemotherapie

No

palliativ:

Primärtumorentfernung

+ Radiochemotherapie

kurativ:

Erweiterte Radikal-OP + Radiochemotherapie

Zwei der folgenden Risikofaktoren: 1/3 Stromainvasion, Lymphangiosis, pT1b2

⊡ Abb. 3.1. Therapie des FIGO-Stadiums Ib/IIa (klinisch)

▬ Zentrales Rezidiv (im kleinen Becken) kann mit radikaler Operation des

Tumors in sano behandelt werden. In der Regel ist eine Exenteration (23–74% Fünfjahresüberlebensrate) erforderlich. ▬ Beckenwandrezidive im vorbestrahlten Gebiet lassen sich in Einzelfällen durch spezielle Operationsverfahren in Kombination mit einer interstitiellen Strahlentherapie heilen. Verfahren in Form einer operativen Entfernung in Kombination mit intraoperativer Strahlentherapie (IORT) sind in Erprobung. ▬ Paraaortale Metastasen können gelegentlich selektiv operativ entfernt werden (20–30% Dreijahresheilung). Die beste Möglichkeit, hochsitzende Lymph-

3

53 Postoperative und postradiogene Nebenwirkungen

Extraperitoneale pelvine Lymphonodektomie N0

N+

Paraaortale LK Erweiterte Radikal-OP N0

N+ High risk

palliativ

Radiochemotherapie

Radiochemo -therapie

palliativ

Primärtumorentfernung + Radiochemotherapie

kurativ

Erweiterte Radikal-Op + Radiochemotherapie

⊡ Abb. 3.2. Therapeutisches Vorgehen im FIGO-Stadium IIb (klinisch)

knotenrezidive zu diagnostizieren, ist das Computertomogramm bzw. die Sonographie der ableitenden Harnwege. ▬ Ist eine Operation oder eine Strahlentherapie des Rezidivs bzw. von Lymphknotenmetastasen nicht möglich, insbesondere dann, wenn auch zusätzlich weitere Fernmetastasen bestehen, so muss eine palliative Chemotherapie diskutiert werden. Sie sollte jedoch erst dann eingesetzt werden, wenn die Patientin über Beschwerden klagt und diese durch die Chemotherapie vermutlich gelindert werden können.

Postoperative und postradiogene Nebenwirkungen Postoperative Blasenentleerungsstörungen (Detrusorschwäche) treten bei radikaler Operation im Bereich von Blase und Ureter auf. Sie bessern sich meist spontan, können aber auch über Monate andauern und dazu zwingen, das Selbstkatheterisieren zu erlernen. Postradiogene Darmblutungen (chronische Proktitis, Sigmoiditis, Enteritis, Ulzera in Rektum und Sigma) kommen auch bei kunstgerecht durchgeführter

54

3

Kapitel 3 · Zervixkarzinom

Strahlentherapie vor. Sie werden konservativ behandelt. Eine Biopsie aus einem Ulkus im Rektum (Ausschluss eines Karzinoms) begünstigt bei der Strahleninduration eine Fistelbildung. Bei einer Ureterstenose (1–2%), die häufiger durch ein Rezidiv als durch die Operation bedingt ist, ist eine Harnableitung indiziert. Während die heute selten gewordene Ureterscheidenfistel (<1%) fast immer Operationsfolge ist und baldmöglichst operiert werden sollte, sind eine Blasenscheidenfistel (1%) oder eine Rektumscheidenfistel (2%) heute häufiger durch die Tumorprogression als durch die Strahlentherapie oder die Operation bedingt.Im Falle einer radiogenen Blasenscheidenfistel ist nach sorgfältiger Vorbereitung der operative Fistelverschluss, wenn möglich von vaginal, im Falle einer tumorbedingten Blasenscheidenfistel die externe Harnableitung notwendig. Bei einer Rektumscheidenfistel ist unabhängig von ihrer Ätiologie ein Anus praeter anzulegen. Die Heilung von Lymphödemen des Beins in Folge einer Kombination von Operation und Strahlentherapie ist nahezu unmöglich. Durch sachgerechte Lymphdrainagen lässt sich eine subjektive Linderung erzielen.In schweren Fällen muss immer an eine Low-dose-Liqueminisierung gedacht werden.

Rehabilitation Je nach Rehabilitationsbedürftigkeit sollten stationäre oder teilstationäre (ambulante) Rehabilitationsmaßnahmen eingeleitet werden.Wesentliche berufliche Einschränkungen bestehen nicht. Bei zögerlicher Erholung sollte eine stufenweise Wiedereingliederung in Erwägung gezogen werden. Zwar wird vom Versorgungsamt den Patientinnen allgemein ein GdB von mindestens 50% gewährt, dennoch sollte auch an die Nachteile des Schwerbehindertenausweises gedacht werden. So können sich gerade bei jungen Patientinnen Schwierigkeiten bei der Berufswahl, beim Berufswechsel und beim beruflichen Fortkommen ergeben. Die Vorteile müssen bei jeder Antragstellerin individuell abgewogen werden.

Internetadressen AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften: http://www.awmf.org/ AG Zervixpathologie: http://www.ag-cpc.de/ AGO: http://www.ago-online.de/load.html.de/ NOGGO: http://www.noggo.de/ GOG: http://www.gog.org/und http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/ EORTC: http://www.eortc.de

4 4 Endometriumkarzinom R. Felberbaum, H.-C. Kolberg

Einleitung Das Endometriumkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des Genitaltrakts der Frau. Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms beträgt 24,7/100.000 Frauen/Jahr,die altersstandardisierte Mortalität liegt bei 3,4/100.000,das mittlere Erkrankungsalter bei 68 Jahren sowie der Altersgipfel zwischen 65 und 70 Jahren. Nur 4% erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Als endogene Risikofaktoren gelten Übergewicht, niedrige Parität, frühe Menarche und späte Menopause, das polyzystische Ovarsyndrom und östrogensezernierende Tumoren. Exogene Risikofaktoren sind die nichtzyklische, alleinige Östrogenersatztherapie, die Tamoxifentherapie und die vorhergehende Bestrahlungstherapie. Es gibt zwei Grundformen des Endometriumkarzinoms – ein östrogenabhängiges und ein östrogenunabhängiges Karzinom.Wichtigstes Symptom des Endometriumkarzinoms ist die uterine Blutung bei postmenopausalen Frauen. Der Blutung geht oft ein Fluor voraus. Eine Variation der Intensität und Frequenz der Blutungen bei perimenopausalen Frauen ist ebenfalls verdächtig. Auch ohne Früherkennungsmaßnahmen sind allein bei Beachtung der Blutungsstörung noch 72,7% aller Erkrankten im (chirurgischen) Stadium T1.Heute hat die Vaginalsonographie mit Beurteilung des Endometriums eine zunehmende Bedeutung in der Früherkennung.

Diagnostik Symptomatische Patientinnen Gynäkologische Untersuchung. Durch die gynäkologische Untersuchung muss

abgeklärt werden, ob die Blutung aus dem Uterus kommt und ob das eventuelle Karzinom über den Uterus ausgedehnt ist.

56

Kapitel 4 · Endometriumkarzinom

Transvaginalsonographie. Eine transvaginale Sonographie hat bei einer Postmenopausenblutung nur eine ungenügende Spezifität und kann die Abrasio nicht ersetzen. Fraktionierte Abrasio. Notwendig ist eine fraktionierte Abrasio: vor der Dilata-

tion des Isthmus wird der Zervikalkanal kürettiert.

4

Hysteroskopie. Besteht sonographisch der Verdacht auf ein Endometriumkarzinom, empfiehlt es sich, der Abrasio eine Hysteroskopie voranzustellen. Diese kann im Sinne der operativen Hysteroskopie zur definierten Gewebegewinnung dienen. Bei Postmenopausenblutung und negativer Histologie nach fraktionierter Abrasio sollte durch die Hysteroskopie eine Klärung herbeigeführt werden. Ausschluss von Ovarialtumoren bzw. Tubenkarzinomen. Bei pathologischem Papanicolaou-Befund muss ein Ovarial- oder ein Tubenkarzinom ausgeschlossen werden, wenn die Abrasio keinen krankhaften Befund ergibt.

Prätherapeutisches Staging Grundprinzipien des Stagings Seit 1988 gilt in der FIGO-Klassifikation die chirurgische, d. h. postoperative Klassifizierung. Die (vorausgehende) klinische Klassifizierung findet nur noch bei primär zu bestrahlenden Patientinnen Anwendung. Bei klinischem Stadium I liegen in 5,7% eine Adnexbeteiligung, in 12,3% tumorzellhaltiger Aszites, in 10,4% pelvine und in 5,4% paraaortale Lymphknotenmetastasen vor. Bei Hochrisikofällen (tiefe Myometriuminfiltration, GIII oder nichtendometrioide Karzinomen) ist im klinischen Stadium I die Rate der pelvinen Lymphknotenmetastasen höher. Die neue Stadieneinteilung setzt damit eine Laparotomie und eine pelvine sowie möglichst eine paraaortale Lymphonodektomie voraus, da die Fehlerbreite der Lymphknotendiagnostik ohne histologische Untersuchung zu groß ist. Die Entscheidung zur paraaortalen Lymphonodektomie bzw. die Ausdehnung der Operation ist dabei abhängig von den Prognosefaktoren (histologischer Typ, Myometriuminfiltration, Grading) und dem individuellen Risikoprofil der Patientin.

Basisuntersuchung ▬ Gynäkologische Untersuchung, Hysteroskopie, Sonographie des kleinen

Beckens (abdominal und vaginal) und die histopathologische Aufarbeitung des Abrasiomaterials.

57 Diagnostik

4

▬ Die Diagnose des Stadiums II erfolgt durch die fraktionierte Abrasio. Die

Vaginalsonographie kann den Verdacht unterstützen. In allen Zweifelsfällen ist eine Hysteroskopie nötig. ▬ Die Diagnose eines Stadiums III erfolgt zunächst durch den gynäkologischen Spekulum- und Tastbefund zum Ausschluss einer evtl.Beteiligung der Vagina, der Parakolpien und der Parametrien. Zur Beurteilung der Adnexe, einer Beteiligung der Ovarien und der Tuben ist der Tastbefund durch die transvaginale Sonographie zu ergänzen. ▬ Zur präoperativen Messung der Myometriuminfiltration dienen die transvaginale Sonographie und ggf. Magnetresonanztomographie. Beide Methoden haben insbesondere bei entdifferenzierten Karzinomen eine große Fehlerbreite. Für eine zuverlässigere Bestimmung der Infiltrationstiefe ist die intraoperative Messung und Schnellschnittuntersuchung des Uterus nötig.

Weiterführende Diagnostik ▬ Zystoskopie und Rektoskopie. Indikation großzügig (hohe Inzidenz des Vor-

kommens eines Rektum- oder Sigmakarzinoms), ▬ Röntgenaufnahme des Thorax in 2 Ebenen, ▬ fakultativ Computertomographie bei klinischem Verdacht auf eine Fern-

metastasierung oder MRT bei Verdacht auf eine parametrane Infiltration, ▬ der routinemäßige Ausschluss von Fernmetastasen trotz der geringen Prä-

valenz von 0,6% für Lungen- und 0,2% für Lebermetastasen ist bei den in der Regel multimorbiden Endometriumkarzinompatientinnen gerechtfertigt.

Laboruntersuchungen Als präoperative Laboruntersuchung sind neben dem Blutbild, dem Gerinnungsstatus und dem Elektrolytstatus, der Blutzucker, die Transaminasen, die g-GT und das Kreatinin wichtig. An Tumormarkern kommt der Bestimmung des Ca 12–5 eine gewisse Bedeutung zu.

Früherkennung und Screening Screeningverfahren wie Zytologie, endouterines Sampling oder die transvaginale Ultraschalluntersuchung sind für asymptomatische Frauen ohne Prognoseverbesserung. Ein Screening in genannter Form erscheint jedoch sinnvoll für Hochrisikogruppen, wie Frauen mit Adipositas, Diabetes mellitus, Tamoxifenmedikation oder histologisch nachgewiesenen atypischen Endometriumhyperplasien.

58

Kapitel 4 · Endometriumkarzinom

Histopathologische Diagnostik und Klassifikation

4

Die Sicherung von Hyperplasien, prämalignen Vorstufen und invasiven Karzinomen erfolgt am Abrasionsmaterial. Dabei ist der Nachweis des invasiven Wachstums schwierig und erfolgt oft nur indirekt. Die Mehrzahl der Endometriumkarzinome wird vom endometrioiden Adenokarzinom des Endometriums gestellt. Weitere Tumortypen sind das seröse Adenokarzinom (serös-papilläres Karzinom), das klarzellige Adenokarzinom, das muzinöse Adenokarzinom, das Plattenepithelkarzinom, die gemischten Typen sowie das undifferenzierte Karzinom (WHO-Klassifikation).

Prämaligne Veränderungen Als Präkanzerose (präkanzeröse Läsion) ist die atypische Endometriumhyperplasie (Endometriumhyperplasie mit Atypie) unumstritten. Nach der WHOKlassifikation wird hierbei zwischen einfacher atypischer Endometriumhyperplasie (Karzinomrisiko zwischen 5% und 10%) und komplexer atypischer Endometriumhyperplasie (Karzinomrisiko etwa 30%) unterschieden. Hiervon zu unterscheiden sind die Hyperplasien ohne Atypie. ▬ Endometriumhyperplasie ohne Atypien: einfache Hyperplasie (glandulär-zystische Hyperplasie), komplexe Hyperplasie (adenomatöse Hyperplasie Grad I und II). ▬ Atypische Endometriumhyperplasie (Endometriumhyperplasie mit Atypien): einfache atypische Hyperplasie, komplexe atypische Hyperplasie. Nur atypische Hyperplasien sind prognostisch ungünstig und gehen häufiger in ein Adenokarzinom über.

Anforderung an die histologische Befundung Das getrennt nach Zervix- und Korpusabradat übersandte Material sollte in Stufen geschnitten werden (zwei bis drei Stufen). Der Befund muss zur Art der endometrialen Hyperplasie bzw.beim Nachweis eines Karzinoms zum Tumortyp und Tumorgrading Stellung nehmen. Die Tumortypisierung sowie das Grading erfolgen nach der WHO-Klassifikation. Lässt sich am Abradat nicht sicher entscheiden, ob es sich um eine atypische Hyperplasie oder bereits um ein gut differenziertes endometrioides Adenokarzinom (G1-Tumor) handelt, sollte dies erwähnt werden. Das Grading erfolgt nach den Richtlinien der WHO und ist derzeit dreistufig. Inwieweit ein zweistufiges Grading mit Unterteilung in eine Low- und High-grade-Gruppe bedeutsam ist, ist derzeit noch unklar. Da das serös-papilläre Adenokarzinom eine schlechte Prognose aufweist, ist auf ein solches dezidiert hinzuweisen, selbst bei fokalem Befall eines Korpuspolypen.

59 Diagnostik

4

Lassen sich histologisch im Zervixabradat Karzinomanteile mit eindeutiger Infiltration endozervikaler Drüsen nachweisen,liegt ein Tumorstadium pT2a vor. Bei Infiltration des endozervikalen Stromas ist das Tumorstadiom pT2b zu diagnostizieren. Fehlt eine eindeutige,morphologisch nachweisbare Beziehung zwischen dem Karzinom und zervikalen Strukturen, handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um Tumorgewebe, das während der Abrasio disloziert wurde. Anforderungen an den histologischen Befund beim Abradat: ▬ Art der Läsion (Hyperplasie, Karzinom). Beim Nachweis eines Karzinoms: ▬ Grading, ▬ Lymphangiosis, ▬ Befall der endozervikalen Drüsen bzw. Infiltration des endozervikalen Stromas, ▬ Tumortyp (WHO), ▬ Hormonrezeptorstatus. Während der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung des Hysterektomiepräparates sollte der Pathologe zur Invasionstiefe des Karzinoms in das Myometrium Stellung nehmen. Der Befunderstellung ist die WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die pTNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung zugrunde zu legen. Anforderungen an den histologischen Befundbericht beim Hysterektomiepräparat: ▬ Tumortyp (WHO), ▬ Grading (WHO), ▬ Lymph- oder Blutgefäßeinbrüche, ▬ Staging (pTNM und FIGO), ▬ Infiltrationstiefe in Bezug zur gesamten Myometriumbreite, ▬ Tumorgröße, ▬ R-Klassifikation (UICC). Bei erfolgter Lymphonodektomie: ▬ Zahl histologisch untersuchter Lymphknoten, ▬ Zahl befallener Lymphknoten, ▬ Lokalisation der befallenen Lymphknoten, ▬ größter Durchmesser der größten Lymphknotenmetastase, ▬ Hormonrezeptorstatus.

60

Kapitel 4 · Endometriumkarzinom

⊡ Tabelle 4.1. Tumorstadien des Endometriumkarzinoms

4

UICC

FIGO

Merkmale

Tis

0

Präinvasives Karzinom (Carcinoma in situ)

T0

–

Kein Hinweis auf Primärtumor

T1

I

Karzinom auf das Corpus uteri beschränkt

T1a

Ia

Auf das Endometrium beschränkt

T1b

Ib

≤1/2 Myometrium infiltriert

T1c

Ic

>1/2 Myometrium infiltriert

T2

II

Übergang des Karzinoms auf die Cervix uteri

T2a

IIa

Nur Zervixepithel betroffen

T2b

IIb

Stromainfiltration der Zervix

T3

III

Ausdehnung des Karzinoms über den Uterus hinaus, aber auf das kleine Becken begrenzt

T3a

IIIa

Uterusserosa, Adnexe, pos. Peritonealzytologie

T3b

IIIb

Vaginalbefall, auch metastatisch

T3c

IIIc

LK-Befall

T4

IVa

Karzinomeinbruch in Blase oder Rektum und/ oder Ausdehnung des Karzinoms über das kleine Becken hinaus

M1

IV b

Fernmetastasen, intraperitoneale Metastasen, positive Leisten-LK

Häufigkeit

~ 75%

12–15%

8–12%

2–4%

Nach der Operation müssen alle Informationen über die Ausdehnung des Tumorleidens vorliegen. Dazu gehören Invasionstiefe im Myometrium, Befall der Cervix uteri, der Uterusserosa, der Vagina, der Tuben, der Ovarien und der Parametrien sowie die Untersuchung der pelvinen/paraaortalen Lymphknoten und die Peritonealzytologie sowie das apparative Staging (⊡ Tabelle 4.1).

Therapie der Endometriumhyperplasien Einfache (glandulär-zystische) Hyperplasie (ohne Atypie) Keine Präkanzerose. Bei Follikelpersistenz Transformation des Endometriums und Auslösung einer Abbruchblutung durch Gestagenbehandlung für zehn bis 14 Tage (in der Regel 12.–25. Zyklustag, Einsatz von Medroxyprogesteronacetat 10–20 mg/Tag oder äquivalent). In unklaren Situationen, speziell bei uterinen

61 Therapie des Endometriumkarzinoms

4

Blutungsstörungen, unbedingt Diagnostik durch Hysteroskopie und Abrasio. Ausschluss hormonbildender Ovarialtumoren (sonographische Kontrolle, FSHund Östradiolbestimmung).

Komplexe (adenomatöse) Hyperplasie (ohne Atypie) Höher dosierte Gestagentherapie (Medroxyprogesteronacetat 100 mg/Tag, Megestrolacetat 4-mal 20 mg/Tag p.o.), nach drei Monaten Kontrollabrasio. Bei Persistenz der Hyperplasie bei prämenopausaler Patientinnen mit Kinderwunsch: Wiederholung der Gestagentherapie. Bei Persistenz der Hyperplasie bei peri- und postmenopausaler Patientinnen: Hysterektomie.

Einfache atypische Hyperplasie Karzinomrisiko bei 5–10%, ähnliches Vorgehen wie bei der komplexen Hyperplasie ohne Atypie. Bei noch bestehendem Kinderwunsch: Versuch der konservativen Therapie mit Gestagenen und Wiederholung der Diagnostik mit Abrasio und Hysteroskopie nach drei Monaten. Ist die Familienplanung abgeschlossen, ist die Hysterektomie empfohlen.

Komplexe atypische Hyperplasie Karzinomrisiko 30%, vaginale oder abdominale Hysterektomie mit oder ohne Adnexe.Die Entscheidung zur Adnexektomie sollte berücksichtigen,dass die endgültige Untersuchung des Hysterektomiepräparates evtl. ein invasives Karzinom zeigen kann. Bei Frauen mit Kinderwunsch (viele falsch-positive Befunde!!): Hysteroskopie; konservativ: wie bei komplexer Hyperplasie ohne Atypien. Ergibt sich eine Persistenz der morphologischen Veränderungen,ist eine Hysterektomie zu empfehlen.

Therapie des Endometriumkarzinoms Operative Behandlung Die operative Behandlung des Endometriumkarzinoms ist in den Stadien I–III und sogar IV die Methode der Wahl. In den Stadien IIIb (Vagina) und IVa ist die Operation allein meist nicht kurativ. Operative Maßnahmen müssen mit dem kooperierenden Strahlentherapeuten abgestimmt werden.

62

4

Kapitel 4 · Endometriumkarzinom

Ist histologisch im Rahmen der vorangegangenen Abrasio ein serös-papilläres Karzinom diagnostiziert worden, sollte, auch bei geringer Infiltrationstiefe, eine pelvine Lymphonodektomie mit Omentektomie und ggf. Tumordebulking erfolgen. Ergibt die intraoperative Schnellschnittuntersuchung einen metastatischen Befall der pelvinen Lymphknoten, sollte eine paraaortale Lymphonodektomie angeschlossen werden.Der Wert einer radikalen Hysterektomie ohne histologisch verifizierten Befall des endozervikalen Stromas aufgrund der Histologie eines serös-papillären Karzinoms ist zweifelhaft.

Grundprinzipien der Operation ▬ Fakultativ: präoperativ Einlage eines alkoholgetränkten Tupfers in die Vagina, ▬ Zugang über untere mediane Laparotomie, ▬ bei sehr alten Frauen, sehr schlechtem Allgemeinzustand, bei extremer

▬ ▬

▬ ▬ ▬

Adipositas oder anderen internistischen Risiken kann ausnahmsweise der vaginale Zugang gewählt werden, Spülzytologie aus dem Douglas-Raum,aus den parakolischen Rinnen und aus dem subdiaphragmalen Raum bzw. zytologische Untersuchung des Aszites, Inspektion und Palpation der Bauchhöhle: Beckenorgane, Adnexe, Nachbarorgane des Uterus, pelvine und paraaortale Lymphknoten, Netz, Leber, Zwerchfell und Peritoneum, Führung des Corpus uteri mit geraden stumpfen Klemmen, die die Tubenabgänge zusammen mit den Ligamenta rotunda erfassen, der exstirpierte Uterus wird sofort dem Pathologen zur Beurteilung der Invasionstiefe des Karzinoms übergeben, die palpatorische Beurteilung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten ist Bestandteil des intraoperativen Stagings.

Obwohl bis heute der therapeutische Gewinn einer Lymphonodektomie genau so wenig gesichert ist wie der einer Nachbestrahlung, so ist doch die operative Entfernung einer Lymphknotenmetastase jeder anderen Therapie überlegen. Gegen eine routinemäßige Lymphonodektomie spricht am meisten die gute Prognose ohne diesen zusätzlichen Eingriff. Die Entscheidung zur Lymphonodektomie – im Allgemeinen pelvin und paraaortal – erfolgt deshalb nach Prognosefaktoren und dem Allgemeinzustand der Patientin. Als Indikation zur Lymphonodektomie gelten:  Stadium Ic bis IIIb  Schlecht differenzierte Karzinome (G2–3)  Klarzellige, seröse und adenosquamöse Karzinome und maligne epithelialmesenchymale Tumoren (maligne Müller-Mischtumoren).

63 Therapie des Endometriumkarzinoms

4

Die Gewichtung der Faktoren ist ungeklärt. Im Einzelfall richtet sich die Entscheidung zur Lymphonodektomie nach dem Allgemeinzustand der Patientin.

Stadienabhängige Operation Stadium Ia, Ib. Abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits,

Lymphonodektomie abhängig von Risikofaktoren. Stadium Ic. Abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits, pelvine

und ggf. paraaortale Lymphonodektomie. Stadium IIa, IIb. Erweiterte,radikale Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits,

pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Ob im Stadium IIa die einfache Hysterektomie die gleichen Heilungsresultate ergibt, wird diskutiert. Stadium IIIa (extrauterine, intraabdominale Ausdehnung). Abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Stadium IIIb (vaginale Ausdehnung). Je nach Befund, lokaler Operabilität und Allgemeinzustand: ▬ (erweiterte, radikale) abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits, partieller (kompletter) Kolpektomie, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie oder ▬ Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der Vagina oder ▬ primäre Strahlentherapie: Kontakt- und Perkutanbestrahlung. Stadium IIIc (Lymphknotenmetastasierung). Abdominale Hysterektomie mit

Adnexektomie beidseits, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie zur Strahlentherapie abwägen. Stadium IVa (Tumorausbreitung im kleinen Becken) ▬ homogene, perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens ▬ bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum ohne paraaortale Lymph-

knotenmetastasen oder parametrane Ausbreitung: vordere und/oder hintere Exenteration in ausgewählten Fällen oder sorgfältige Nutzen-/Risikoabwägung. Stadium IVb (Fernmetastasen). Wenn überhaupt, nur kombinierter Einsatz

unterschiedlicher Behandlungsmodalitäten (Operation, Bestrahlung, Gestagene,

64

Kapitel 4 · Endometriumkarzinom

Zytostatika). Zur Blutstillung Hysterektomie bei guter, lokaler Operabilität. Bei isolierten inguinalen und/oder operablen intraperitonealen Metastasen Operation wie im Stadium III.

Strahlentherapie des Endometriumkarzinoms

4

Primäre Strahlentherapie Mit der ausschließlichen Strahlentherapie steht auch bei allgemeiner Inoperabilität eine kurative Behandlungsmethode zur Verfügung: ▬ im klinischen Stadium I–III: Kombination aus Brachy- und Perkutantherapie. Eine alleinige Brachytherapie kommt nur bei schwerwiegenden Zweiterkrankungen oder im hohen Alter in Frage. ▬ im Stadium IIIb: Perkutantherapie, ggf. nur kleinräumig. ▬ im Stadium IVa: Therapie der Wahl ist die primäre Bestrahlung des kleinen Beckens.

Postoperative Bestrahlung ▬ Perkutane Hochvoltbestrahlung des kleinen Beckens nur bei Karzinomen mit

hohem Rezidivrisiko. Die Nebenwirkungen einer perkutanen Nachbestrahlung steigen mit der Ausdehnung der Lymphonodektomie. ▬ Vaginale Brachytherapie zur Verhinderung des sehr häufigen Vaginalrezidivs bei allen Hochrisikofällen. Stadium Ia, Ib. Keine externe Nachbestrahlung.Intravaginale Brachytherapie bei ungünstigen Prognosefaktoren (alle GIII Tumoren, großes Tumorvolumen z. B. >2,5 cm). Stadium Ic. Intravaginale Brachytherapie obligat.Wurden die Lymphknoten nicht entfernt oder waren diese befallen, so ist zusätzlich eine perkutane Bestrahlung zu empfehlen, ggf. mit paraaortalem Feld. Stadien IIa, IIb, IIIa. Obligat perkutane und intravaginale Strahlentherapie. Stadium IIIb. Nach partieller Kolpektomie Scheidenbestrahlung, bei Befall des Parakolpiums Perkutanbestrahlung. Stadium IIIc. Intravaginale Brachytherapie. Die Entscheidung zur Nachbestrah-

lung erfolgt in Abhängigkeit von der Radikalität der Operation und dem Ausmaß des histologisch nachgewiesenen Befalls.

65 Therapie des Endometriumkarzinoms

4

Stadium IVa. Intravaginale Brachytherapie (nur wenn Karzinom in sano ent-

fernt). In allen anderen Fällen wird eine kombinierte Brachy- und Perkutanbestrahlung vorgenommen.

Systemische Therapie Die Ergebnisse einer adjuvanten, systemischen Hormontherapie beim Endometriumkarzinom sind enttäuschend. Eine adjuvante Chemotherapie ist bis heute nicht indiziert. Eine Ausnahme bildet möglicherweise das serös-papilläre Adenokarzinom, bei dem eine platin- und/oder taxanhaltige Therapie zur Diskussion steht.

Progesterontherapie Bei der Progesterontherapie muss zwischen der adjuvanten Therapie von Highund Low-risk-Gruppen und der Rezidivbehandlung unterschieden werden. Die Applikation erfolgt oral mit 150–500 mg/Tag Medroxyprogesteronacetat oder mit 160–320 mg/Tag Megestrolacetat.Parenteral können sowohl Medroxyprogesteronacetat als auch Hydroxyprogesteroncaproat appliziert werden. Die Ansprechraten bei nichtselektierten Patientinnen mit Rezidiv eines Endometriumkarzinoms schwanken zwischen 11–40% und sind stark vom Progesteronrezeptorgehalt des Tumors abhängig.Dieser nimmt mit zunehmendem Grading ab.Bei Progesteronrezeptor-positiven [PR+] Tumoren kann in bis zu 70% mit einer Remission gerechnet werden gegenüber 11% bei rezeptornegativen Tumoren. Weder die Steigerung der Dosis noch eine Vermehrung der Progesteronrezeptoren durch gleichzeitige Tamoxifengabe bewirken eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse. Eine adjuvante Progesterontherapie bei Endometriumkarzinomen im Stadium I und II zeigte in kontrollierten Studien ein geringeres Auftreten von Rezidiven verglichen mit dem Kontrollarm (10% gegenüber 15%).

Cave: Hochdosierte Progesterontherapien gehen mit einem erhöhten kardiovaskulären und thromboembolischen Risiko (mit Todesfällen) einher. Dennoch sollte bei pulmonaler Metastasierung eine hochdosierte Gestagentherapie versucht werden. Diese sollte unter entsprechender Thromboseprophylaxe, z. B. mit niedermolekularem Heparin erfolgen. Bei Nichtansprechen ist unter GnRHAnaloga in 20% eine partielle Remission zu erwarten.

66

Kapitel 4 · Endometriumkarzinom

Nachsorge ▬ Psychische und soziale Betreuung. Bei der meist günstigen Prognose selten

Einstufung als Schwerbehinderte mit mehr als 50% Behinderungsgrad. ▬ Viele behandlungsbedürftige Begleiterkrankungen, 6–10% haben ein Zweit-

malignom (insbesondere Mammakarzinom).

4

▬ Kein striktes Nachsorgeprogramm. Die gynäkologische Untersuchung ist der

wichtigste Teil der Nachsorgeuntersuchung. Sie sollte in den ersten drei postoperativen Jahren in vierteljährlichem Abstand erfolgen. Eine Früherkennung von Metastasen durch Blutuntersuchungen bzw. bildgebende Verfahren ergibt dagegen keinen therapeutischen Vorteil hinsichtlich des Überlebens. ▬ Systemische Östrogen-Gestagen-Substitution im Stadium I bei Tumorfreiheit möglich.

Rezidiv Im Stadium Ia GI, Ia GII oder Ib GI treten Rezidive nur in 3–4% auf. Mehr als 70% aller Rezidive sind in den ersten drei Jahren und etwa 80% aller Scheidenrezidive in den ersten zwei Jahren nach Primärtherapie zu erwarten. Vaginale Rezidive sind einer Therapie zugänglich. Bei Früherkennung liegt die Fünfjahresüberlebensrate bei 40–50%. Sie werden durch erneute Operation, Strahlentherapie oder eine Kombination aus beiden behandelt. Ist bei einem Rezidiv keine Operation und keine Strahlentherapie möglich,ist die erste Wahl die Hormontherapie. Das Ansprechen auf eine palliative Gestagentherapie (100–300 mg MPA/Tag oral oder 80–160 mg Megestrolacetat/Tag oral) ist vom Rezeptorstatus abhängig. Wirkungsvollste Zytostatika beim Endometriumkarzinom sind Adriamycin, Cisplatin, Paclitaxel und Ifosfamid. Die Remissionsdauer beträgt nur 3–4 Monate, die mediane Überlebenszeit 6–8 Monate. Eine Chemotherapie ist deshalb nur indiziert, wenn ein Rezidiv nicht anders behandelt werden kann und insbesondere dann, wenn erhebliche Beschwerden bestehen.

Rehabilitation Beim Vorliegen somatischer, seelischer, sozialer oder beruflicher Störungen sollten Rehabilitationsmaßnahmen eingeleitet werden. Hierfür bieten sich sowohl stationäre als auch teilstationäre (ambulante) Rehabilitationsmaßnahmen an. Der Organverlust wird vor allem bei jüngeren Frauen als besonders schwerwiegend empfunden und kann zu beträchtlichen psychischen Folgestörungen

67 Prognosefaktoren

4

führen. Neben „roborierenden Maßnahmen“ muss den psychischen Problemen eine besondere Beachtung geschenkt werden. Gerade hier hat sich die Mitarbeit in Selbsthilfegruppen vorteilhaft ausgewirkt.

Prognosefaktoren Überlebens- und Heilungsraten hängen im Wesentlichen von der Invasionstiefe in das Myometrium sowie vom Lymphknotenstatus ab. Weitere morphologische Faktoren sind das Stadium, der histologische Tumortyp und der Differenzierungsgrad. Der Wert einer positiven Peritonealzytologie als unabhängiger Prognosefaktor wird unterschiedlich beurteilt. Im Stadium I sind neben Infiltrationstiefe des Endometriums die Gefäßinvasion, die Mitosezahl und ein negativer Progesteronrezeptorstatus statistisch signifikante Prognosefaktoren. Keine statistische Signifikanz weisen Aneuploidie und eine hohe Proliferationsaktivität auf. Eine Überexpression von p53 wird in 20% aller endometrioiden Adenokarzinome und in etwa 90% aller serös-papillären Karzinome beobachtet.

5 5 Maligne epitheliale Ovarialtumoren M. Friedrich, C. Villena-Heinsen, H.-C. Kolberg

Inzidenz und Ätiologie Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste Karzinom der Frau. Von 70 Frauen erkrankt eine während ihres Lebens, vier von 100.000 Frauen erkranken pro Jahr und 7000 versterben in Deutschland jährlich an einem malignen Ovarialtumor. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt 20–40%. Die Wahrscheinlichkeit der Malignität eines Ovarialtumors wird in der Prämenopause mit weniger als 3% und in der Postmenopause mit ca. 13% angegeben. Die Ätiologie des Ovarialkarzinoms auf molekularer Ebene ist nach wie vor weitestgehend ungeklärt.Fast 90% aller malignen Ovarialtumoren stellen epitheliale Malignome dar – entstehend aus dem Epithel, das die Oberfläche des Ovars bildet.Deshalb entstand die Hypothese,dass ein Ovarialkarzinom ätiologisch mit der wiederholten Ruptur des Oberflächenepithels bei der Ovulation und damit einhergehenden Reparaturmechanismen zusammenhängt. Als protektive Faktoren für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms werden insbesondere endokrine Schutzfaktoren – Einnahme von Ovulationshemmern mit einer Risikominderung je nach Dauer der Anwendung um ca. 50%, Anzahl ausgetragener Schwangerschaften mit einer Risikominderung um ca. 16% pro Schwangerschaft,Anzahl nicht ausgetragener Schwangerschaften,Dauer der Stillperiode – angesehen. Als Risikofaktoren für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms werden u. a. belastete Familienanamnese,Alter,natürliche endokrine Risikofaktoren wie frühe Menarche und primäre Sterilität, iatrogene endokrine Risikofaktoren (beispielsweise reine Östrogensubstitution – Risikofaktor für endometrioides und klarzelliges Ovarialkarzinom – und eine Hormonsubstitution >10 Jahre), diätetische Risikofaktoren (beispielsweise Adipositas), chronische Entzündungen sowie Umweltfaktoren in der Literatur diskutiert. Etwa 5% aller Ovarialkarzinome sind hereditären Ursprungs, davon liegen in 80% BRCA1- und in 15% BRCA2-Mutationen vor. Wenn in der Familie einer Patientin ein Mamma- und ein Ovarialkarzinom aufgetreten sind, beträgt die

70

5

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Wahrscheinlichkeit einer Mutation von BRCA1/BRCA2 ca. 30–50%. Indikationen für eine BRCA1/BRCA2-Genanalyse liegen vor, wenn je ein Mamma- und/oder Ovarialkarzinom in der Familie (eines davon vor dem 50. Lebensjahr) aufgetreten ist oder wenn mehr als ein Primärtumor (Mamma- und/oder Ovarialkarzinom) unabhängig von Alter und Anamnese vorliegt. Im Rahmen der primären Prävention hereditärer Ovarialkarzinome scheint die prophylaktische Adnexektomie eine sehr effektive Maßnahme darzustellen. Sie kann bei Frauen im Alter von über 35 Jahren und abgeschlossener Familienplanung sowie bei Mutationsnachweis durchgeführt werden. Die medikamentöse Prävention mit oralen Kontrazeptiva erscheint erfolgversprechend mit einer Reduktion des Erkrankungsrisikos bei Mutationsträgerinnen um 50%.

Früherkennung und Screening Die Prognose eines Ovarialkarzinoms ist eindeutig günstiger, wenn die Diagnose in einem frühen, lokal begrenzten Stadium (FIGO I–IIa) erfolgt. Fünfjahresüberlebensraten von etwa 80% sind dann möglich. Eine Früherkennung könnte daher zu einer erheblichen Verbesserung der Gesamtprognose dieser Erkrankung führen. Früherkennungsmaßnahmen könnten besonders für Hochrisikogruppen von Nutzen sein. Jedoch ist es mit den heute zur Verfügung stehenden Daten und Methoden nicht möglich – mit Ausnahme der wenigen Patientinnen mit einer hereditären Belastung – eine Frau einer Hochrisikogruppe zuzuordnen. In der Praxis ist ein allgemeines Screening aufgrund der fehlenden Symptomatik, des rasch progredienten Verlaufs und der fehlenden Spezifität der verfügbaren diagnostischen Verfahren nicht sinnvoll. Bei Frauen mit familiären bzw. genetischen Risikofaktoren sollte halbjährlich einer Vorsorgeuntersuchung mit klinischer Untersuchung, Transvaginalsonographie und ggf. zusätzlicher CA12– 5-Bestimmung durchgeführt werden. Bei postmenopausalen Frauen ist bei einem verdächtigen Sonographie- und Tumormarkerbefund eine weiterführende invasive Diagnostik angezeigt.

Präoperative Diagnostik Ovarialkarzinome im Frühstadium sind in der Regel asymptomatisch.Sie werden meist durch Palpation eines Adnextumors oder durch die Ultraschalluntersuchung während einer routinemäßigen gynäkologischen Untersuchung entdeckt. Die Mehrzahl der palpablen Adnextumoren ist gutartig.

71 Präoperative Diagnostik

5

Vor der Menopause liegt der Anteil von Ovarialkarzinomen unter 5%. Klinische Zeichen eines malignen Ovarialbefundes      

Facies ovarica Gewichtsverlust in kurzer Zeit mit Zunahme des Bauchumfanges Stuhlgangsbeschwerden Änderung der Miktionsfrequenz Völlegefühl Isolierte Zunahme des Bauchumfanges und Blutungsstörungen bei hormonell aktiven Tumoren.

Die Abklärung der Symptomatik sollte durch eine gynäkologische Untersuchung mit einer Transvaginalsonographie, einer Aszitesabklärung und einer Tumormarkerbestimmung CA 12–5 sowie CA 19–9 (muzinöse Ovarialtumoren) erfolgen. Die Dopplersonographie spielt nur eine untergeordnete Bedeutung. Sonographische Malignitätskriterien beim Adnextumor  Unilokuläre Tumoren >5 cm mit Binnenechos  Multilokuläre Tumoren mit wechselnder Binnenstruktur  Sonographische Ovarialbefunde mit gleichzeitigem Aszites

Eine invasive Abklärung zystischer Ovarialtumoren in der Prämenopause ist bei Persistenz über 3 Menstruationszyklen, Wachstumstendenz und Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren indiziert.

Ein zystischer oder zystisch-solider Adnextumor in der Postmenopause muss grundsätzlich immer operativ abgeklärt werden.

Zur präoperativen Abklärung gehören die Anamnese, die allgemeine klinische Untersuchung, die gynäkologische Untersuchung, präoperatives Routinelabor sowie CA12–5-Bestimmung. Des Weiteren sollte Serum für evtl. Nachbestimmungen – falls CA12–5 negativ sein sollte und es sich histologisch doch um ein Ovarialmalignom handelt – von CA 72–4, CA 19–9 sowie AFP, bHCG und Steroiden bei muzinösen epithelialen und nichtepithelialen Ovarialtumoren asserviert werden.

72

5

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Zur apparativen Diagnostik zählen Röntgenthorax zum Ausschluss von Filiae bzw. Pleuraergüssen, die Transvaginalsonographie und die Abdomensonographie mit Erfassung von Tumorgröße, Aszites, Echogenität (solide, zystisch, gemischt, Binnenechos), Hinweiszeichen für einen Nierenstau bzw. Leberparenchymmetastasen. Zur Abklärung einer Darm- und Blasenbeteiligung bzw. zum Ausschluss eines primären Kolonkarzinoms kommen Koloskopie, Zysto- und Rektoskopie zum Einsatz. Bei Verdacht auf einen Krukenberg-Tumor ist eine Gastroskopie indiziert. Eine Computertomographie oder eine Kernspintomographie des Abdomens oder Beckens sind nur in Ausnahmefällen mit individueller Fragestellung indiziert.

Stadieneinteilung der Ovarialmalignome nach der FIGO-Klassifikation Siehe folgende Übersicht. Stadieneinteilung der Ovarialtumoren nach der FIGO-Klassifikation  FIGO I: Tumorwachstum auf die Ovarien begrenzt Ia Ein Ovar befallen ohne Kapseldurchbruch, kein Aszites Ib Beide Ovarien befallen ohne Kapseldurchbruch, kein Aszites Ic (Ia und/oder Ib) mit Kapseldurchbruch und/oder Aszites mit Tumorzellnachweis  FIGO II: Tumorwachstum über die Ovarien hinaus, aber auf das kleine Becken begrenzt IIa Beteiligung von Uterus und/oder Tube(n) IIb Weitere Lokalisation im kleinen Becken IIc (IIa und/oder IIb) mit Aszites mit Tumorzellnachweis  FIGO III: Tumornachweis außerhalb des kleinen Beckens auf die Peritonealhöhle beschränkt und/oder alle Stadien I und II mit Lymphknotenbefall (inkl. Leberkapselmetastasen, Omentumbefall, Befall der Dünndarm-/Dickdarmserosa) IIIa Tumor makroskopisch auf das kleine Becken beschränkt, mikroskopisch Peritonealkarzinose außerhalb des kleinen Beckens, kein Lymphknotenbefall IIIb wie IIIa, Peritonealkarzinose <2 cm IIIc wie IIIa, Peritonealkarzinose >2 cm, Lymphknotenbefall  FIGO IV: Fernmetastasen (z. B. auch maligne Pleuraergüsse, intraparenchymatöse Lungen- oder Lebermetastasen)

73 Klassifikation der Ovarialtumore

Klassifikation der Ovarialtumoren nach histologischer Typisierung Siehe folgende Übersicht. Histologische Klassifikation der Ovarialtumoren nach WHO 1997  1 Oberflächenepithelstromatumoren  1.1 Seröse Tumoren  1.1.1 Benigne – Zystadenom und papilläres Zystadenom – Oberflächenpapillom – Adenofibrom und Zystadenofibrom  1.1.2 Borderline-Malignität (mit niedrigmalignem Potential) – Zystischer Tumor und papillär-zystischer Tumor – Oberflächlich-papillärer Tumor – Adenofibrom und Zystadenofibrom  1.1.3 Maligne – Adenokarzinom, papilläres Adenokarzinom und papilläres Zystadenokarzinom – Oberflächlich-papilläres Adenokarzinom – Adenokarzinofibrom und Zystadenokarzinofibrom (malignes Adenofibrom und Zystadenofibrom)  1.2 Muzinöse Tumoren, Typ endozervikal und intestinal  1.2.1 Benigne – Zystadenom – Adenofibrom und Zystadenofibrom  1.2.2 Borderline-Malignität (mit niedrig malignem Potential) – Zystischer Tumor – Adenofibrom und Zystadenofibrom  1.2.3 Maligne – Adenokarzinom und Zystadenokarzinom – Adenokarzinofibrose und Zystadenokarzinofibrose (malignes Adenofibrom und Zystadenofibrom)  1.3 Endometrioide Tumoren  1.3.1 Benigne – Zystadenom – Zystadenom mit squamöser Differenzierung – Adenofibrom und Zystadenofibrom – Adenofibrom und Zystadenofibrom mit squamöser Differenzierung

5

74

5

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

 1.3.2 Borderline-Malignität (mit niedrig malignem Potential) – Zystischer Tumor – Zystadenom mit squamöser Differenzierung – Adenofibrom und Zystadenofibrom – Adenofibrom und Zystadenofibrom mit squamöser Differenzierung  1.3.3 Maligne – Adenokarzinom und Zystadenokarzinom – Adenokarzinom und Zystadenokarzinom mit squamöser Differenzierung – Adenokarzinofibrom und Zystadenokarzinofibrom (malignes Adenofibrom und Zystadenofibrom) – Adenokarzinofibrom und Zystadenokarzinofibrom mit squamöser Differenzierung (malignes Adenofibrom und Zystadenofibrom mit squamöser Differenzierung)  1.3.4 Epithelstromatumoren und Stromatumoren – Adenosarkom, homolog und heterolog – Mesodermaler (Müller-)Mischtumor (Karzinosarkom) homolog und heterolog – Stromasarkom  1.4 Klarzelltumoren  1.4.1 Benigne – Zystadenom – Adenofibrom und Zystadenofibrom  1.4.2 Borderline-Malignität (niedrig maligne) – Zystischer Tumor – Adenofibrom und Zystadenofibrom  1.4.3 Maligne – Adenokarzinom – Adenokarzinom und Zystadenokarzinofibrom (malignes Adenofibrom und Zystadenofibrom)  1.5 Transitionalzelltumoren – Brenner-Tumor – Brenner-Tumor von Borderline-Malignität (proliferierend) – Maligner Brenner-Tumor – Transitionalzellkarzinom (Nicht-Brenner-Typ)  1.6 Plattenepitheltumoren  1.7 Epitheliale Mischtumoren (Formen spezifizieren) – Benigne – Borderline-Malignität (niedrig maligne) – Maligne

75 Klassifikation der Ovarialtumore

   

1.8 2 2.1 2.1.1

Undifferenziertes Karzinom Keimstrangstromatumoren Granulosastromazelltumoren Granulosazelltumor – Jugendlicher Typ – Erwachsener Typ  2.1.2 Tumoren in der Thekom-Fibrom-Gruppe – Thekom Typisch Luteinisiert – Fibrom – Zelluläres Fibrom – Fibrosarkom – Stromatumor mit geringen Sexcord-Elementen – Sklerosierender Stromatumor – Stromaluteom – Nichtklassifiziert: Fibrothekom – Andere  2.2 Sertoli-Stromazelltumoren; Androblastom – Gut differenziert Sertoli-Zell-Tumor (tubuläre Androblastom) Sertoli-Leydig-Zell-Tumor Leydig-Zell-Tumor – Mit intermediärer Differenzierung Variante – mit heterologen Elementen (Typ spezifizieren) – Schwach differenziert (sarkomatös) Variante – mit heterologen Elementen (Typ spezifizieren) – Retiform Variante – mit heterologen Elementen (Typ spezifizieren)  2.3 Keimstrangtumoren mit annulären Tubuli  2.4 Gynandroblastom  2.5 Unklassifizierbar  2.6 Steroid-(Lipid-)Zelltumoren – Stromaluteom – Leydig-Zell-Tumor (Hiluszelltumor) – Nichtklassifiziert (nicht anderweitig spezifiziert)  3 Keimzelltumoren  3.1 Dysgerminom – Variante – mit Synzytiotrophoblastzellen  3.2 Dottersacktumor (endomermaler Sinustumor) – Varianten

5

76

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

   

3.3 3.4 3.5 3.6

5

 3.7  4  5              

6 6.1 6.2 7 7.1 7.2 8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 9 10

Polyvesicular Vitelline Tumour Hepatoid Glandulär Embryonales Karzinom Polyembryom Chorionkarzinom Teratom – Unreif – Reif Solid Zystisch (Dermoidzyste) mit Metastasen (Typ spezifizieren) Fetiform (Homunkulus) – Monodermal Struma ovarii Variante – mit sekundärem Tumor (Typ spezifizieren) Karzinoid: insulär, trabekulär Stromales Karzinoid Muzinöses Karzinoid Neuroektodermale Tumoren (Typ spezifizieren) Talgdrüsentumoren – Andere Mischtypen (Typen spezifizieren) Gonadoblastom – Variante – mit Dysgerminom oder anderem Keimzelltumor Keimzell-Keimstrang-Stromatumor – Variante – mit Dysgerminom oder anderem Keimzelltumor Tumoren mit Rete ovarii Adenom und Zystadenom Karzinom Mesotheliale Tumoren Adenomatoidtumoren Mesotheliom Tumoren unsicherer Histogenese Kleinzelliges Karzinom Tumor mit wahrscheinlicher Wolff-Herkunft Hepatoides Karzinom Onkozytom Myxom Gestationale trophoblastische Erkrankung Weichgewebstumoren, nicht ovarspezifisch

77 Operative Therapie des Ovarialkarzinoms

     

11 12 13 14 14.1 14.2

 14.3  14.4          

14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 14.10 14.11 14.12 14.13 14.14

5

Maligne Lymphome Unklassifizierbare Tumoren Metastasen Tumorähnliche Läsionen Solitäre Follikelzyste Multiple Follikelzysten (polyzystische Ovarialerkrankung) (sklerozystische Ovarien) Große einzelne luteinisierte Follikelzyste in Schwangerschaft und Puerperium Hyperreactio luteinalis (multiple luteinisierte Follikelzysten) – Variante – mit Corpora lutea Corpus-luteum-Zyste Schwangerschaftsluteom Ektopische Schwangerschaft Stromahyperplasie Stromahyperthekose Massives Ödem Fibromatose Endometriose Zyste, nicht klassifiziert (einfache Zyste) Entzündliche Läsionen – Xantogranulom – Malakoplakie – Andere

Operative Therapie des Ovarialkarzinoms Die Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms erfolgt intraoperativ und in Abhängigkeit vom histologischen Befund multipler Biopsien von suspekten Arealen außerhalb der Ovarien. Die präoperative Diagnostik dient nur dazu, das Ausmaß der operativen Intervention zu bestimmen. Ein präoperativer Nachweis vergrößerter retroperitonealer Lymphknoten hat keinen Einfluss auf das Operationskonzept; während z. B. der Nachweis prognostisch ungünstiger Lebermetastasen die Radikalität der intraperitonealen Tumorreduktion begrenzen muss. Maligne Pleuraergüsse (zytologische Sicherung präoperativ obligat) definieren ein Stadium IV; sprechen aber sehr gut auf eine postoperative Chemotherapie an, sodass hier in jedem Falle ein intraabdominal tumorfreies Operieren anzustreben ist. Die intraabdominale Metastasierung ist die am häufigsten zu beobachtende Tumorausbreitung bei Ovarialkarzinomen, gefolgt von der retroperitonealen lymphogenen Metastasierung.

78

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Voraussetzung für ein stadiengerechtes Operieren eines Ovarialkarzinoms ist die Kenntnis der typischen Metastasierungswege. Ausgehend vom subovariellen lymphatischen Plexus am Ovarhilus nimmt der Lymphabfluss drei Hauptwege – entlang der Vena und Arteria ovarica bis in die paraaortalen Lymphknoten im Bereich des Nierenstieles, über die Parametrien zur lateralen und dorsalen Beckenwand und anschließend über die iliakalen Gefäße wiederum in den paraaortalen Bereich sowie parallel zum Lig. rotundum in die externen iliakalen und inguinalen Lymphbahnen.

5

Operatives Ziel beim Ovarialkarzinom ist die komplette Tumorresektion.

Das Intervall zwischen Primäroperation und Chemotherapie sollte unter 10 Tagen liegen.Die intraoperative iatrogen verursachte Tumorruptur eines an sich auf das Ovar beschränkten Karzinoms führt zu einer Verschlechterung der Prognose (iatrogen FIGO Ic!). Die Fünfjahresüberlebensraten für die verschiedenen FIGOStadien sind aus ⊡ Tabelle 5.1 ersichtlich. Die Operation beginnt obligat mit einer medianen Längsschnittlaparotomie, damit ggf. der Schnitt problemlos nach kranial erweitert werden kann. Unmittelbar nach Eröffnen des Peritoneums wird vor einer jeden weiteren Manipulation Peritonealsekret zur zytologischen Untersuchung sowie ggf. zur Chemosensibi-

⊡ Tabelle 5.1. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums FIGO-Stadium

Patientenzahl

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Ia

421

89,9

Ib

46

84,7

Ic

436

80,0

Iia

55

69,9

Iib

108

63,7

Iic

154

66,5

IIIa

118

58,5

IIIb

264

39,9

IIIc

1330

28,7

IV

396

16,8

79 Operative Therapie des Ovarialkarzinoms

5

litätstestung aspiriert. Anschließend sollte die Palpation von Leberoberfläche, Zwerchfellkuppen, Milz und Milzstiel, rechter Kolonflexur, Bursa omentalis und großer Kurvatur, Zökalpol und Appendix, der parakolischen Rinne rechts und links, Omentum minus und majus und der Lymphabflussgebiete paraaortal erfolgen. Die genaue Evaluation der intraabdominalen Tumorausbreitung bei Patientinnen mit vermeintlichem frühen Ovarialkarzinom im FIGO-Stadium I und II ist von großer Bedeutung, da in bis zu 15% der Patientinnen mit positiven paraaortalen Lymphknoten und in bis zu 26% mit positiver Peritoneallavage zu rechnen ist. Erst danach wird sich dem kleinen Becken zugewandt und in Zusammenschau der Befunde beurteilt, ob eine Operabilität vorliegt und welches Ausmaß eines Tumordebulkings möglich ist. Der primäre Eindruck einer vermeintlichen Inoperabilität täuscht häufig.Vorausgesetzt, dass es sich nicht um ein Stadium IV handelt, führt operative Beharrlichkeit zu eindrucksvollen Ergebnissen mit erstaunlicher Tumorfreiheit am Ende des Eingriffes. Finden sich Tumorabsiedlungen außerhalb des kleinen Beckens, ist so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, da die Prognose entscheidend von der Radikalität des Eingriffes und somit von belassenen Tumorresten abhängt. Deshalb sind bei entsprechenden Befunden auch Darmresektionen vorzunehmen.

Operative Therapie im Frühstadium In den Frühstadien eines Ovarialkarzinoms besteht die operative Therapie aus der Entfernung beider Adnexe und Uterus (hohes Absetzen der Ovarialgefäßbündel: Arterien nahe der Einmündung in die Aorta, Venen rechts im Bereich der Vena cava inferior, links nahe der Einmündung in die Vena renalis), des Beckenperitoneums (bei Verwachsungen im kleinen Becken oder makroskopisch erkennbaren Tumorabsiedlungen: extraperitoneales Vorgehen), des Omentum majus sowie einer pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie bis zur Vena renalis. Um eine Tumorzelldissemination zu vermeiden, sollte der Primärtumor in toto reseziert werden. Bei jungen Patientinnen mit bestehendem Kinderwunsch ist bei Tumoren des Stadiums FIGO Ia (Grad 1, in Einzelfällen auch Grad 2) eine fertilitätserhaltende Therapie mit Verbleiben des Uterus und des kontralateralen Ovars möglich. Die Bedeutung des Differenzierungsgrades als prognostischer Faktor in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums wird in ⊡ Tabelle 5.2 dargestellt.Voraussetzung hierfür ist ein adäquates, fachgerechtes Staging. Es sollte bei Vorliegen eines makroskopisch auffälligen Befundes am kontralateralen Ovar eine Probebiopsie genommen werden.Die früher empfohlene Keilexzision bzw.die weite Exzision ist heute nicht

80

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

⊡ Tabelle 5.2. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des Differenzierungsgrades

5

Differenzierungsgrad

Fünfjahresüberlebensraten (%) im FIGO-Stadium I und II

Fünfjahresüberlebensraten (%) im FIGO-Stadium III und IV

Grad 1

91,8

60,6

Grad 2

73,6

28,9

Grad 3

66,2

24,0

Grad unbekannt

88,2

30,9

mehr indiziert. Das Rezidivrisiko im kontralateralen Ovar beträgt ca. 5%. In der Regel sollten daher nach abgeschlossener Familienplanung die Hysterektomie und Adnexexstirpation durchgeführt werden.

Operative Therapie im fortgeschrittenen Stadium Ziel der Operation bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ist die möglichst vollständige Resektion aller Tumormanifestationen (Tumorrest 0 cm oder zumindest <1 cm). Dies ist die unabdingbare Voraussetzung für eine mögliche Heilung durch die anschließende Chemotherapie. Die Wirksamkeit der postoperativen primären Chemotherapie nimmt mit der Reduktion der Tumormasse exponentiell zu. Je größer der postoperativ verbliebene Resttumor ist, umso schlechter sind die Überlebensraten (⊡ Tabelle 5.3), wobei eine inkomplette Tumorreduktion derzeit immer noch günstiger als keine Operation wegen Inoperabilität zu sein scheint. Im Stadium FIGO IV wird bei intraabdominal erreichbarem Tumorrest <1 cm genauso radikal operiert wie im Stadium FIGO III. Entfernt werden sollten beide Adnexe und Uterus mit hohem Absetzen der Ovarialgefäßbündel, bei Befall auch das Peritoneum des kleinen Beckens, befallenes (parietales) Peritoneum einschließlich des Zwerchfellperitoneums, Appendix vermiformis, Omentum majus, pelvine und paraaortale Lymphknoten bis zur Vena renalis. Für die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie konnte bisher nur bei Patientinnen mit einem Resttumor <1 cm ein Überlebensvorteil beobachtet werden,und dieser war auch nur dann signifikant,wenn eine palpable Lymphknotenvergrößerung vorlag. Unklar ist, ob auch Patientinnen mit nichtpalpabler Lymphknotenvergrößerung von der Lymphonodektomie profitieren. Somit sollte die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie in den Stadien I bis

81 Operative Therapie des Ovarialkarzinoms

5

⊡ Tabelle 5.3. Fünfjahresüberlebensraten im FIGO-Stadium IIIc in Abhängigkeit des Ausmaßes des Tumorrestes Tumorrest

Patientenzahl [n]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Mikroskopisch kein Tumorrest

39

58,6

Makroskopisch kein Tumorrest

82

55,9

179

42,3

<2 cm >2 cm

532

15,2

Unbekannt

735

30,3

IIIa erfolgen. In den Stadien IIIb/c wird die Lymphonodektomie nur dann vorgenommen, wenn es gelingt, tumorfrei zu operieren. Wenn durch die nachfolgenden Maßnahmen ein Tumorrest <1 cm erreichbar ist, sollte eine Resektion des Omentum minus, eine Resektion von befallenen Darmabschnitten (möglichst ohne Anus praeter) und im Falle eines vorliegenden Konglomerattumors von Adnexen, Uterus und Sigma/Rektum eine En-blocResektion des inneren Genitale zusammen mit dem Rektosigmoid erfolgen. Die Indikation zu oberbauchchirurgischen Eingriffen (z. B. Splenektomie, Pankreasteilresektion) muss aufgrund der erheblichen perioperativen Morbidität und Mortalität individuell gestellt werden. Ist während der Operation absehbar, dass größere Tumorreste zurückbleiben werden, sollten darmchirurgische Eingriffe oder chirurgische Maßnahmen an den harnableitenden Organen nur dann vorgenommen werden, wenn funktionell bedeutsame Stenosen vorliegen (bei Befall des Ureters: distale Ureterresektion mit Neuimplantation). Auf die Resektion der in den vorangegangenen Punkten genannten Strukturen (Omentum minus, pelvine und paraaortale Lymphknoten, Splenektomie, Pankreasteilresektion usw.) kann im Falle größerer Tumorreste ebenfalls verzichtet werden. Als Second-look-Operation bezeichnet man die aus diagnostischen Gründen vorgenommene Zweitlaparotomie beim Ovarialkarzinom, wenn nach Operation und Chemotherapie eine klinisch, laborchemisch und apparativ gesicherte Komplettremission vorliegt. Die Second-look-Operation gilt heute als obsolet, da der Nachweis der mikroskopischen Tumorfreiheit keinen Einfluss auf die Prognose der Patientinnen (etwa 50% entwickeln innerhalb der nächsten 2 Jahre ein Rezidiv) und der Nachweis eines Resttumors ebenfalls keine prognostischen Konsequenzen hat. Weder eine bei der Second-look-Operation durchgeführte Tumorreduktion noch eine anschließende Second-line-Chemotherapie verlängern die Überlebenszeit.

82

5

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Eine Nachoperation ist nur sinnvoll, wenn beim ersten Eingriff die apparativen, strukturellen und personellen Möglichkeiten für eine radikale Tumorresektion fehlten. Für die Komplettierungsoperation gelten die gleichen Radikalitätsansprüche wie für die Primäroperation. Je geringer der Resttumor, desto größer sind die Chancen der anschließenden Chemotherapie. Diese Operation sollte so früh wie möglich – spätestens nach drei Zyklen Chemotherapie – durchgeführt werden. Bei inadäquater Primäroperation lassen sich durch eine radikale Tumorreduktion (Debulking) nach drei Zyklen Chemotherapie das progressionsfreie Intervall und die Gesamtüberlebenszeit verlängern. Ist die Primäroperation adäquat durchgeführt worden, so haben die Patientinnen von einem sekundären Intervall-Debulking keinen Vorteil, auch dann nicht, wenn der Tumor auf die primäre Chemotherapie angesprochen hat. Dies ist eindrucksvoll durch kürzlich vorgestellte Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie gezeigt worden. Ob Patientinnen mit ungünstiger Ausgangssituation (z. B. großes Aszitesvolumen, diffuse Peritonealkarzinose) von einer präoperativen Chemotherapie mit anschließendem Debulking profitieren können, ist unklar. Bis heute sind keine zuverlässigen Operabilitätsindikatoren, d. h. Faktoren, die vor einer Operation etwas über die chirurgische Operabilität aussagen, etabliert. Deshalb ist die präoperative Chemotherapie außerhalb von klinischen Studien nicht indiziert.

Adjuvante Therapie des Ovarialkarzinoms Die adjuvante,platinhaltige Chemotherapie im Rahmen der Therapie von frühen Ovarialkarzinomen führt nach dem derzeitigen Stand der Literatur zu einer erhöhten rezidivfreien Fünfjahresüberlebensrate von 65% auf 76% und zu einer erhöhten Fünfjahresgesamtüberlebensrate von 75% auf 82%. Dementsprechend kann bei Patientinnen mit einem frühen Ovarialkarzinom und einem niedrigen Risiko (FIGO- Stadium Ia,Ib und G1) eine Beobachtung erfolgen,während bei Patientinnen mit hohem Risiko (FIGO-Stadium Ia,Ib und G2/3 bzw FIGO-Stadium Ic,IIa) eine postoperative Chemotherapie mit 4–6 Zyklen Carboplatin (AUC 5) indiziert ist. Empfehlungen zugunsten einer Kombinationstherapie (z. B. Carboplatin + Paclitaxel) lassen sich aufgrund fehlender Studiendaten noch nicht aussprechen. Die Prognosefaktoren beim frühen Ovarialkarzinom sind aus ⊡ Tabelle 5.4 zu ersehen. Die primäre radikale Tumorentfernung ist Vorraussetzung für einen optimalen Wirkungsgrad der Chemotherapie im Rahmen der adjuvanten Therapie des fortgeschrittenen epithelialen Ovarialkarzinoms.Auch bei Patientinnen mit einer ausgedehnten Erkrankung im Stadium FIGO IV und bei intraoperativ belassenen großen Tumorresten ist zunächst eine Vollremission anzustreben,wenngleich ein

83 Adjuvante Therapie des Ovarialkarzinoms

5

⊡ Tabelle 5.4. Prognosefaktoren beim frühen epithelialen Ovarialkarzinom Low Risk

High Risk

G I/G II

G III

Kein Klarzelltumor

Klarzelltumor

Intakte Kapsel

Tumorwachstum über die Kapsel hinaus

Kein Aszites

Aszites

Negative Peritoneallavage

Positive Peritoneallavage

Nichtrupturierter bzw. intraoperativ rupturierter Ovarialtumor

Präoperativ rupturierter Ovarialtumor

Keine ausgeprägten Adhäsionen

Ausgeprägte Adhäsionen

Diploider Tumor

Aneuploider Tumor

längeres Überleben nicht gesichert ist. Nach drei Zyklen der Kombinationschemotherapie wird die Qualität der Remission geprüft und ggf. eine Therapieumstellung vorgenommen.Faktoren,die die Ansprechrate und Effektivität der Chemotherapie bei malignen Ovarialtumoren beeinflussen, sind Grading und histologischer Typ, Zeit zwischen Operation und Chemotherapie sowie verbliebener Resttumor. Als Standardchemotherapie außerhalb klinischer Studien gilt die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel (Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-h-Infusion 6 Zyklen alle 3 Wochen). Eine Erhöhung der Dosierung von Platin lässt keine Vorteile gegenüber einer konventionellen Dosierung erwarten. Zum Nutzen einer weiteren Dosisintensivierung mittels Hochdosischemotherapie liegen derzeit keine gesicherten Erkenntnisse vor. Des Weiteren gibt es keine fundierten Hinweise darauf, dass eine Erhöhung der kumulativen Gesamtdosis von Platin zu besseren Behandlungsergebnissen führt. Somit ist eine Verlängerung der primären Chemotherapie gegenüber dem Standard von 6 Zyklen zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht begründbar. Nach den bislang vorliegenden Ergebnissen steht derzeit keine Form der Konsolidierungstherapie zur Verfügung, die bei Patientinnen mit Remission nach Paclitaxel/Carboplatin eine Verbesserung von progressionsfreiem Intervall und Gesamtüberlebenszeit erzielen kann.

84

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Rezidivtherapie Im Rahmen der Rezidivtherapie werden eine primäre Progression, ein Frührezidiv und ein Spätrezidiv unterschieden. Einteilung der Rezidive

5

 Primäre Progression: der Resttumor bleibt trotz platinhaltiger Chemotherapie gleich oder ist weiter progredient  Frührezidiv: Wiederauftreten der Erkrankung weniger als 12 Monate nach Abschluss der Primärtherapie: wie eine primäre Progression zu betrachten mit extrem schlechter Prognose  Spätrezidiv: Wiederauftreten der Erkrankung mehr als 12 Monate nach Abschluss der Primärtherapie: unter Umständen erneut wie eine primäre Chemotherapieindikation zu betrachten

Bei Spätrezidiven sind zudem Überlegungen zu einer erneuten operativen Intervention sinnvoll, wenn eine komplette Tumorentfernung möglich ist. Bei lokalisiertem Tumor ist eine Strahlentherapie zu diskutieren.

Trotz Primärtherapie mit Carboplatin/Paclitaxel erleidet mehr als die Hälfte der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ein Rezidiv.

Die weitaus häufigste Rezidivmanifestation ist die Peritonealkarzinose, einhergehend mit einer Aszitesbildung, seltener sind lokale und lokoregionäre Rezidive,die auf das kleine Becken begrenzt sind (20%),ebenfalls selten sind auch isolierte Lymphknotenrezidive. Die operative Rezidivtherapie ist in der Regel nur bei Spätrezidiven sinnvoll. Dies gilt auch nur unter günstigen Voraussetzungen mit möglichst langem rezidivfreien Intervall nach Abschluss der Primärtherapie (>12 Monate), mit makroskopischer Tumorfreiheit durch die Primäroperation oder mit gutem Ansprechen auf die primäre Chemotherapie bei postoperativem Tumorrest. Ziel der operativen Strategie ist es, durch den Zweiteingriff makroskopische Tumorfreiheit zu erreichen. Die Ziele der Rezidivoperation sind einerseits die Linderung der Tumorsymptomatik andererseits die Verbesserung der Lebensqualität.

85 Rezidivtherapie

5

Eine Rezidivoperation verbessert nicht die Überlebensprognose bei Patientinnen mit primärer Progression, Frührezidiv oder Fernmetastasen. Bei Patientinnen mit Spätrezidiv und bei sorgfältiger Patientinnenauswahl besteht jedoch die Möglichkeit, durch die Rezidivoperation und einer sich anschließenden erneuten Chemotherapie eine Lebensverlängerung zu erreichen. Eine Heilung ist allerdings nach dem derzeitigen Kenntnisstand nicht möglich, jedoch kann auch in dieser Situation ein palliativer Therapieerfolg erreicht werden. Beim aufgetretenen Rezidiv müssen zur Abschätzung der individuellen Prognose und zur Auswahl einer geeigneten Second-line-Therapie Art und Erfolg der Primärtherapie berücksichtigt werden. Es sollte geklärt werden, ob das Rezidiv eines platinrefraktären Ovarialkarzinoms vorliegt oder ob es bereits innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Primärtherapie zu einer Tumorprogression kam. Im Gegensatz dazu steht das platinsensible Ovarialkarzinomrezidiv, das initial entweder nicht mit Platin behandelt wurde oder bei dem nach einer vorausgegangenen Platintherapie das progressionsfreie Intervall mindestens 6 Monate betrug. Mittlerweile besteht die Standardprimärtherapie des Ovarialkarzinoms seit mehreren Jahren nicht nur aus einem Platinderivat, sondern auch aus der Kombination von Platin und Paclitaxel.Es bleibt zu klären,ob zur Beurteilung der Prognose auch zwischen einer Paclitaxelresistenz und -sensibilität unterschieden werden muss. Dies ist anhand der derzeitigen Datenlage noch nicht sicher beurteilbar.

Therapie des platinrefraktären Ovarialkarzinoms Insgesamt sind die Ergebnisse der Second-line-Chemotherapie beim platinrefraktären Ovarialkarzinom mit Remissionsraten um 20% schlecht. Ein Zusammenhang scheint zwischen dem Erreichen einer Remission und dem medianen Überleben, das bei 40 Wochen liegt, zu bestehen. Außerhalb klinischer Studien sollten die Patientinnen eine Monotherapie erhalten. Wegen der minimalen Wirksamkeit sollte keine Platintherapie erfolgen. Die besten Erfolgsaussichten bieten ein Taxan, die Topoisomerasehemmer Etoposid oder Topotecan sowie Epirubicin, liposomales Doxorubicin oder Gemcitabin. Jedoch sollte man sich darüber im Klaren sein, dass in den Studien nur kleine Patientenzahlen und entsprechend unsichere Ergebnisse vorliegen. Die Wirksamkeit von Substanzen, die erst in den letzten Jahren Einzug in die Behandlung des Ovarialkarzinoms hielten, wie Gemcitabin oder Vinorelbin, kann derzeit nicht endgültig beurteilt werden.

86

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Wurde eine Patientin bereits im Rahmen der Primärtherapie mit dem aktuellen Standard, Platin und Paclitaxel behandelt, so ist weder eine erneute Platinnoch eine erneute Taxantherapie sinnvoll.

5

Die bisherigen Studien zum platinrefraktären Ovarialkarzinomrezidiv haben keine besseren Ergebnisse der Kombinationsregime gegenüber den Monotherapien erzielt. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur im Rahmen klinischer Studien eingesetzt werden. Die Effizienz der Second-line-Therapie muss bei diesem Patientenkollektiv mit insgesamt schlechter Prognose sehr kritisch beurteilt werden. Da nur ein kleiner Überlebensvorteil bei selbst hoher Remissionsrate zu sehen ist, gewinnen andere Faktoren wie Lebensqualität oder Nebenwirkungen an Bedeutung. Die kumulativen Ansprechraten nach Monochemotherapie beim platinrefraktären Ovarialkarzinom sind in ⊡ Tabelle 5.5 aufgelistet.

⊡ Tabelle 5.5. Kumulative Ansprechraten einer Monochemotherapie beim platinrefraktären Ovarialkarzinom. (Mod. nach du Bois 2000) Substanz

Kumulative Ansprechrate (%)

Cis-/Carboplatin

10

5-FU ± Folinsäure

11

Ifosfamid

12

Treosulfan

13

Hexamethylmelamin

13

Topotecan

15

Epi-/Doxorubicin

18

Gemcitabin

19

Paclitaxel (bei Patienten ohne Taxanvorbehandlung)

20

Vinorelbin

22

Etoposid

24

Docetaxel

28

(et al. 2nd-line-Chemotherapie nach Platin- oder Platin-Paclitaxel-haltiger Primärtherapie beim Ovarialkarzinom: eine systematische Übersicht der publizierten Daten bis 1998. GebFra 2000; 60: 41–58)

87 Rezidivtherapie

5

Therapie des platinsensiblen Ovarialkarzinoms Demgegenüber sind die Ergebnisse der Second-line-Chemotherapie beim platinsensiblen Ovarialkarzinom deutlich besser. Die Substanzen, die in der Monotherapie die größten Erfolge erzielen, sind die Platinanaloga und die Taxane. Ansprechraten von über 30% sind möglich. Insgesamt liegen die Remissionsraten beim platinsensiblen Ovarialkarzinom über 30%, das mediane progressionsfreie Intervall bei 40 Wochen und das mediane Gesamtüberleben bei 60 Wochen und sind damit ungefähr doppelt so lang wie beim platinrefraktären Ovarialkarzinom (⊡ Tabelle 5.6). Auch in dieser Situation besteht ein Zusammenhang zwischen Ansprechen und medianem Überleben. Mittlere Aktivität in der Therapie besitzen hingegen die Topoisomerasehemmer Toptecan und Etoposid. Im Gegensatz zur Situation beim platinrefraktären Ovarialkarzinom zeigen Kombinationsregime,die mindestens eine der beiden wirksamsten Monosubstanzen (Platin oder Paclitaxel) enthalten,bessere Ergebnisse als die Monotherapie.So weisen Kombinationen mit Platin und Paclitaxel eine kumulative Remissionsrate von 54% auf (⊡ Tabelle 5.7). Ähnliche Aktivität besitzen Kombinationen, die entweder nur Platin oder nur Paclitaxel enthalten. Dreier- und Viererkombinationen zeigen keine besseren Ergebnisse als Zweierkombinationen. ⊡ Tabelle 5.6. Kumulative Ansprechraten einer Monochemotherapie beim platinsensiblen Ovarialkarzinom Substanz

Kumulative Ansprechrate (%)

5-FU ± Folinsäure Treosulfan Gemcitabin Epi-/Doxorubicin Ifosfamid Hexamethylmelamin Etoposid Vinorelbin Topotecan Cis-/Carboplatin Docetaxel Paclitaxel

9 16 17 22 22 22 22 22 24 31 32 32

(et al. 2nd-line-Chemotherapie nach Platin- oder Platin-Paclitaxel-haltiger Primärtherapie beim Ovarialkarzinom: eine systematische Übersicht der publizierten Daten bis 1998. GebFra 2000; 60: 41–58)

88

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

⊡ Tabelle 5.7. Gegenüberstellung von Mono- und Kombinationschemotherapie beim platinsensiblen Ovarialkarzinom Monotherapie

Ansprechrate [%]

2er-Kombination

Ansprechrate [%]

Cis-/Carboplatin

32

+ Epi-/Doxorubicin + Cyclophosphamid oder + Ifosfamid oder + Hexamethylmelamin

56 53

Paclitaxel

32

+ Etoposid + Cis-/Carboplatin + Cyclophosphamid oder + Ifosfamid oder + Hexamethylmelamin

54 54 52

5

Endokrine Therapiemöglichkeiten beim Ovarialkarzinom Im Rahmen der palliativen Therapie des Ovarialkarzinoms kommen folgende endokrine Therapieformen zum Einsatz:  Gn-RH-Analoga-Depot-Präparate  Antiöstrogene: Tamoxifen 30 mg/Tag  Hochdosierte Gestagentherapie: MPA 500–1000 mg/Tag oral bzw. Megestrolacetat 160–320 mg/Tag oral Insbesondere kachektische Patientinnen profitieren von der allgemein roborierenden Wirkung der Gestagene.

Strahlentherapie des Ovarialkarzinoms Bei der Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms hat die Polychemotherapie die Strahlentherapie weitestgehend verdrängt (ausgenommen Tubenkarzinom und Granulosazelltumor). In Form der Ganzabdomenbestrahlung (GAB) wird sie in Abhängigkeit vom Operationsergebnis bei speziellen Indikationen durchgeführt, da die Effektivität der Strahlentherapie bei richtiger Indikationsstellung unbestritten ist. Finden sich postoperativ makroskopisch keine Tumorreste oder sind die Resttumoren im größten Durchmesser kleiner als 0,5 cm, kann eine GAB in Betracht kommen.

89 Tumornachsorge beim Ovarialkarzinom

5

Dabei werden Dosen von 22,5–28 Gy im Oberbauch und 45–50 Gy im kleinen Becken appliziert. Für intraabdominale Resttumoren >2 cm ist die Strahlentherapie in aller Regel ungeeignet, da ausreichend hohe Dosen nicht applizierbar bzw. nicht tolerabel sind. Ob eine Sensibilisierung mit einer vorgeschalteten oder parallelen Chemotherapie möglich ist und bessere Ergebnisse in einer solchen Situation zeigt, ist noch nicht endgültig geklärt. Solche Therapieansätze werden derzeit in Verbindung mit einer Ganzkörperhyperthermie im Rahmen von Studien bei prognostisch extrem ungünstigen Tumoren durchgeführt. Unter palliativen Aspekten kann eine begrenzte Strahlentherapie angewandt werden bei Schmerzzuständen, inoperablen Beckenrezidiven mit Passagestörungen, Blutungen oder neurologischen Symptomen. Die Anwendung von Radionukliden (Radioyttrium, Radiophosphor) hat nur Aussicht auf Erfolg, wenn karzinomatöse Herde ausschließlich an Oberflächen sitzen und nicht >2 mm sind.Diese Maßnahme kann unter Umständen erhebliche Verwachsungen auslösen. In Sonderfällen kann auch eine intratumorale Strahlentherapie per Afterloading mit operativen Eingriffen kombiniert werden. Neuerdings wird geprüft, ob die Therapiewirksamkeit durch eine zusätzliche Gentherapie verbessert werden kann. Einerseits soll die Sensibilität der Tumorzellen gegen Zytostatika erhöht, andererseits soll die Toleranz der hämotopoetischen Stammzellen gegenüber der Chemotherapie gesteigert werden. Derzeit ist noch zu prüfen, ob die zurzeit in Diskussion befindlichen Wirkstoffe wie Interleukine, Interferone, Makrophagenstimulationsfaktoren und Tumornekrosefaktoren sowie die Immuntherapien eine hilfreiche Wirkung haben.

Prognose Die Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der histologischen Typisierung als auch der Stellenwert der einzelnen Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms sind in ⊡ Tabelle 5.8 und 5.9 zusammengefasst.

Tumornachsorge beim Ovarialkarzinom Die Tumornachsorge zielt im Wesentlichen auf die Erkennung des Lokalrezidivs im kleinen Becken ab. Nur hier bietet eine frühzeitige Interventionstherapie eine Chance auf Heilung. Diese Rezidive können durch bimanuelle vaginale und rektale Untersuchung, transvaginalen Ultraschall und CT des Beckens gesichert werden. Die Tumormarker sind nur dann von Bedeutung, wenn diese vor der

90

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

⊡ Tabelle 5.8. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der histologischen Typisierung

5

Histologische Typisierung

Patientenzahl [n]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Fünfjahresüberlebensraten (%) im FIGO-Stadium I und II

Fünfjahresüberlebensraten (%) im FIGO-Stadium III und IV

Serös

1817

40,0

83,0

30,4

Muzinös

472

68,5

89,7

32,7

Endometrioid

553

59,5

81,9

35,2

Klarzelliges Karzinom

209

58,6

79,7

27,1

Undifferenziertes Karzinom

197

32,6

57,9

23,2

Gemischte epitheliale Tumoren

161

52,7

77,4

28,7

Initialtherapie erhöht waren. In diesen Fällen stellen sie einen wesentlichen Parameter zur Therapiekontrolle dar. Die frühzeitige Erkennung anderer Organmanifestationen (Leber, Lunge, Zerebrum, Knochen) geht nicht mit einem Überlebensvorteil einher und führt im Zweifelsfall zu einer vorzeitigen therapeutischen Intervention mit Verlust an Lebensqualität. Eine hormonelle Substitution ist bei allen Karzinomtypen und Stadien uneingeschränkt möglich. Auch unter antihormoneller Therapie ist eine intravaginale Östrogenapplikation möglich zur Verringerung von Kohabitationsbeschwerden.

Sonderform Sarkome des Ovars Ovarialsarkome sind sehr seltene Tumoren,die nur ca.1% aller Ovarialmalignome ausmachen. Die Diagnose eines Ovarialsarkoms wird praktisch nie präoperativ zu stellen sein. Die Prognose ist extrem schlecht, insbesondere dann, wenn zum Zeitpunkt der Operation bereits eine extraovarielle Aussaat vorhanden ist. Die Mehrzahl der Patientinnen verstirbt an der Erkrankung innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Diagnose.

Stadium I

Referenz 1,50 (1,08–2,17)

Referenz 1,77 (1,09–2,86) 1,19 (0,71–5,84) 1,51 (0,79–2,87) 3,28 (1,29–8,35) 1,92 (0,91–4,05)

Referenz 3,48 (2,07–5,84) 3,32 (1,84–5,97) 0,97 (0,57–1,66)

Referenz 3,77 (1,24–1,50) 6,21 (1,96–9,73) 1,02 (0,51–2,04)

Stratum

Alter <50 Jahre >50 Jahre

Histologischer Typ Serös Muzinös Endometrioid Klarzellig Undifferenziert Gemischt epithelial

Differenzierungsgrad Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad unbekannt

Tumorrest Kein mikroskopischer oder kein makroskopischer Tumorrest <2 cm >2 cm Tumorrest unbekannt

Referenz 1,75 (1,30–2,36) 3,49 (2,71–4,49) 2,32 (1,74–3,11)

Referenz 2,01 (1,51–2,68) 2,55 (1,94–3,35) 2,08 (1,55–2,79)

Referenz 1,10 (0,85–1,42) 0,93 (0,76–1,13) 1,47 (1,08–1,99) 0,98 (0,75–1,27) 0,88 (0,62–1,25)

Referenz 1,51 (1,31–1,74)

Stadium III

Referenz 0,90 (0,35–2,34) 1,86 (0,80–4,31) 1,16 (0,48–2,83)

Referenz 0,60 (0,33–1,12) 0,55 (0,31–0,98) 0,51 (0,28–0,94)

Referenz 2,53 (1,61–3,98) 1,00 (0,67–1,49) 1,46 (0,70–3,05) 1,69 (1,11–2,58) 1,65 (0,96–2,85)

Referenz 1,32 (1,01–1,73)

Stadium IV

91

Referenz 1,55 (0,68–3,56) 7,08 (3,11–6,11) 1,51 (0,73–3,11)

Referenz 3,41 (1,43–8,12) 5,31 (2,28–2,39) 3,37 (1,39–8,12)

Referenz 0,62 (0,28–1,35) 1,08 (0,64–1,83) 0,97 (0,45–2,09) 1,51 (0,65–3,51) 1,31 (0,51–3,35)

Referenz 1,50 (0,95–2,38)

Stadium II

⊡ Tabelle 5.9. Multivarianzanalysen der Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom

Sonderform

5

92

5

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Ovarialtumoren

Die Therapie der Ovarialsarkome erfolgt wie beim Ovarialkarzinom.Über die Wege der Metastasierung liegen wenige Informationen vor. Anzustreben ist in jedem Fall die radikale Operation. Es gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass bei Frühstadien die einseitige Adnexektomie ausreichend sein könnte. Bei fortgeschrittenen Tumoren (Stadium III oder IV) sollte durch die zytoreduktive Chirurgie versucht werden, den Tumor so radikal wie möglich zu operieren (<2 cm Resttumor). Nur in diesen Fällen scheint eine postoperative Therapie sinnvoll. Eine Strahlentherapie ist wenig erfolgreich. Ihre Behandlung macht höhere Strahlendosen als bei epithelialen Tumoren erforderlich. Die Erfolge der Chemotherapie sind ebenfalls enttäuschend. Eine Monotherapie zeigt nur in Einzelfällen ein Ansprechen des Tumors.Auch VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid) sowie auch das Cy VADIC-Schema (Cyclophosphamid, Vincristin, Adriamycin und DTIC) wurden nur mit wenig Erfolg eingesetzt. Möglich ist auch die Kombinationstherapie von Ifosfamid z. B. mit Adriamycin oder mit Etoposid.

Literatur Berek J, Hacker N (2000) Practical gynecologic oncology, 3rd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia du Bois A. et al. (2000) Second-line-Chemotherapie nach Platin- oder Platin-Paclitaxel-haltiger Primärtherapie beim Ovarialkarzinom: eine systematische Übersicht der publizierten Daten bis 1998. GebFra 60: 41–58 Pfisterer J, du Bois A (2002) Das Ovarialkarzinom: Therapeutische Standards – klinische Empfehlungen. Thieme, Stuttgart

Internetadresse www.ago-online.de

6 6 Tubenkarzinom M. Friedrich, S. Tauchert, C. Villena-Heinsen

Inzidenz Das Tubenkarzinom stellt ca.0,3% aller bösartigen Erkrankungen des weiblichen Genitaltraktes dar. Sowohl in der histologischen Klassifikation als auch im klinischen Verhalten gleicht das Tubenkarzinom dem Ovarialkarzinom. Da das Tubenkarzinom gewöhnlich erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird,ist die Prognose ausgesprochen schlecht.Die Fünfjahresüberlebensrate liegt unter 10%. Sichere Prognosefaktoren existieren derzeit nicht.

Symptomatik Die klassische Symptomentrias, die mit einem Tubenkarzinom assoziiert ist, besteht aus prominentem wässrigen vaginalem Ausfluss (Hydrops der Tube), Unterbauchschmerzen und Unterbauchtumor.Allerdings tritt diese Trias nur bei <15% der Patientinnen auf.

Metastasierungsmuster Das Tubenkarzinom hat die gleichen Ausbreitungsmuster wie das epitheliale Ovarialkarzinom entsprechend einer intraperitonealen Exfoliation von Tumorzellen in der Peritonealhöhle. Bei annähernd 80% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Tubenkarzinom liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine Peritonealkarzinose vor. Gleichermaßen häufig findet sich aufgrund der reichhaltigen peritubaren Lymphgefäße eine Metastasierung zu den paraaortalen und pelvinen Lymphknoten. Eine paraaortale Lymphknotenmetastasierung wird bei 33% der Patientinnen unabhängig vom FIGO-Stadium festgestellt.

94

Kapitel 6 · Tubenkarzinom

Histologische Klassifikation

6

 Maligne epitheliale Tumoren – Carcinoma in situ – Seröses Karzinom – Muzinöses Karzinom – Endometrioides Karzinom – Klarzelliges Karzinom – Transitional-cell-Karzinom – Plattenepithelkarzinom – Gemischtes Karzinom – Undifferenziertes Karzinom  Maligne epitheliale mesenchymale Tumoren – Adenosarkom – Maligner Müller-Mischtumor (Karzinosarkom)  Maligne »soft tissue type tumors« – Leiomyosarkom – Andere  Maligne mesotheliale Tumoren – Solitäre Mesotheliome  Maligne Keimzelltumoren – Karzinoide – Unreifes Teratom  Trophoblasttumoren – Chorionkarzinom

Stadieneinteilung nach der FIGO-Klassifikation ▬ Stadium O: Carcinoma in situ, auf die Mukosa begrenzt ▬ FIGO I: Tumorwachstum auf die Tuben begrenzt

Ia Ib Ic

Eine Tube ohne Serosadurchbruch befallen. Kein Aszites Beide Tuben ohne Serosadurchbruch befallen. Kein Aszites (Ia und/oder Ib) mit Serosadurchbruch und/oder Aszites mit Tumorzellnachweis ▬ FIGO II: Tumorwachstum über die Tuben hinaus, aber auf das kleine Becken begrenzt IIa Beteiligung von Uterus und/oder Ovarien IIb Beteiligung anderer Organe des kleinen Beckens IIc (IIa und/oder IIb) + Aszites mit Tumorzellnachweis

95 Primärtherapie

6

▬ FIGO III: Tumornachweis außerhalb des kleinen Beckens, auf die Peritoneal-

höhle beschränkt und/oder alle Stadien I und II mit Lymphknotenbefall (inkl. Leberkapselmetastasen, Omentumbefall, Dünndarm-, Dickdarmserosa) IIIa Tumor makroskopisch auf das kleine Becken beschränkt, mikroskopisch Peritonealkarzinose außerhalb des kleinen Beckens, kein Lymphknotenbefall IIIb wie IIIa, Peritonealkarzinose <2 cm IIIc wie IIIa, Peritonealkarzinose >2 cm, Lymphknotenbefall ▬ FIGO IV: Fernmetastasen (z. B. auch maligne Pleuraergüsse)

Früherkennung Die Früherkennung ist sehr problematisch. Meistens wird das Tubenkarzinom in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Eine definitive präoperative Diagnose erfolgt in <10%. Hierbei spielen sowohl Zervix- als auch Vaginalzytologie eine Rolle. Zur Tumormarkerbestimmung wird CA12–5 eingesetzt.

Primärtherapie Operation Die Operation erfolgt in Analogie zum Ovarialkarzinom mit pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie.

Systemische Therapie Wegen des schlechten Ansprechens empfehlen sich aggressive Polychemotherapieschemata, platinhaltige wie Cisplatin-/Taxol- oder Carboplatin/Taxol-Schemata. Alternativ stehen PC- oder PAC-Schemata zur Verfügung.

Strahlentherapie Eine postoperative Strahlentherapie kann nach individueller Diskussion angeschlossen werden, obwohl deren Wert umstritten ist. Bei Indikationsstellung sollten die paraaortalen Lymphknoten immer mit bestrahlt werden.

96

Kapitel 6 · Tubenkarzinom

Hormontherapie Da die Tubenschleimhaut Ähnlichkeiten mit der Endometriumschleimhaut aufweist, wurden zur Therapie des Tubenkarzinoms auch Gestagene eingesetzt. Allerdings waren die bisherigen klinischen Erfahrungen eher wenig erfolgversprechend.

Prognose

6

Die Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums und der histologischen Typisierung sind in den ⊡ Tabellen 6.1 bis 6.3 zusammengefasst.

⊡ Tabelle 6.1. Verteilung der FIGO-Stadien und Fünfjahresüberlebensraten Stadium

Ia

Patientenzahl

18

Patientenzahl [%]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

27,97

68,7

15,25

Ib

4

3,39

Ic

11

9,32

IIa

10

IIb

9

23,73

8,47

57,6

7,63

IIc

9

IIIa

6

7,63

IIIb

10

8,47

IIIc

28

23,73

37,29

5,08

IV

9

7,63

Missing

4

3,39

Gesamt

118

100,00

19,6

22,2

44,6

6

97 Prognose

⊡ Tabelle 6.2. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums Stadium

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

Ia

18

59,3

71,9

Referenz

Ib

4

54,3

75,0

0,9 (0,1–14,4)

Ic

11

61,2

63,6

1,6 (0,4–6,5)

IIa

10

52,9

42,4

7,5 (1,8–31,6)

IIb

9

57,8

87,5

1,4 (0,3–6,2)

IIc

9

60,1

48,1

1,2 (0,3–4,6)

IIIa

6

63,3

40,0

4,0 (0,8–18,8)

IIIb

10

63,9

22,2

4,4 (1,3–15,3)

IIIc

28

64,1

13,7

4,8 (1,7–13,4)

IV

9

64,4

22,2

5,2 (1,5–18,3)

⊡ Tabelle 6.3. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der histologischen Typisierung Histologische Typisierung

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

Seröses Tubenkarzinom

49

61,0

61,3

Referenz

1

73,0

0,0

16

57,5

54,0

0,7 (0,2–3,2)

Clear-cellKarzinom

4

67,3

25,0

1,3 (0,2–6,8)

Adenoakanthom

5

62,0

0,0

2,9 (0,8–10,3)

Adenosquamöses Karzinom

1

70,0

0,0

4,7 (0,4–58,0)

Nicht klassifizierbares Karzinom

8

59,1

37,5

3,8 (1,1–13,3)

21

60,6

34,9

4,2 (1,4–12,0)

Muzinöses Tubenkarzinom Endometrioides Tubenkarzinom

Andere

11,4 (1,1–123)

7 7 Vulvakarzinom M. Friedrich, C. Villena-Heinsen, M. Löning

Einleitung Die Inzidenz des Vulvakarzinoms liegt bei 2/100.000 Frauen/Jahr. Sie steigt von 0,4 bei 30-jährigen auf 20 bei über 70-jährigen Frauen an. Vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) werden heute häufiger diagnostiziert insbesondere bei Frauen unter 40 Jahren. Als Risikofaktoren gelten Genitalwarzen und der Nachweis von Papillomaviren,meist HPV 16.Wahrscheinlich gibt es zwei Formen des Plattenepithelkarzinoms der Vulva: ein HPV-positives Karzinom, das bei jüngeren Frauen vorkommt und oft mit HPV-assoziierten Erkrankungen kombiniert sein kann, und ein zweites, das keine HPV-Infektionen aufweist und bei älteren Frauen vorkommt. Risikofaktoren sind Immunsuppression, besonders eine HIV-Infektion und Rauchen. Die Symptomatik ist uncharakteristisch. Ein chronischer Juckreiz tritt aber häufig schon bei präkanzerösen Veränderungen auf.

Diagnostik Diagnostik bei symptomatischen Patientinnen Prätherapeutische Diagnostik Im Rahmen der prätherapeutischen Diagnostik sollte eine intensive Inspektion der Vulva erfolgen. Hierbei sollten insbesondere Veränderungen der Farbe und des Oberflächenreliefs beachtet werden. Anschließend sollte eine Vulvoskopie nach Einwirkung von 3-5%iger Essigsäure zur Festlegung repräsentativer Biopsieareale in Kombination mit einer Toluidinblau-Probe (Collins-Test, 1%-ige Toluidinblau-Lösung mit anschließender 2%-iger Essigsäurelösung) erfolgen. Zuvor sollte gezielt ein zytologischer Abstrich entnommen werden. Im Rahmen der histologischen Sicherung stehen folgende Biopsieverfahren zur Verfügung: ▬ Knipsbiopsie (Nachteil: Basis fehlt, da keilförmiges Biopsat) ▬ Stanzbiopsie bevorzugen ▬ Exzisionsbiopsie (bei zirkumskripten, auf VIN verdächtigen Herden)

100

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

Prätherapeutisches Staging bei Karzinom Gynäkologische Untersuchung. Zur gynäkologischen Untersuchung gehört die

Inspektion und Kolposkopie, welche die gesamte Vulva, Urethra, Introitus, Vagina, Portio, Perineum und Anus umfassen. Im Rahmen der Palpation sollte die gesamte Vulva, die Vagina, das innere Genitale, der Anus, das Rektum, die Beckenwand sowie die Inguinalregion beurteilt werden. Sämtliche Befunde sollten genau dokumentiert werden.

7

Bildgebende Verfahren. Im Rahmen der bildgebenden Verfahren spielen im Stadium I und II der Röntgen-Thorax zum Ausschluss pulmonaler Filialisierung und die Lebersonographie bzw.Abdomen-CT zum Ausschluss einer hepatischen Filialisierung eine bedeutende Rolle.Im FIGO-Stadium III sind zusätzlich eine Zystoskopie und Rektoskopie zur Beurteilung einer möglichen Infiltration des Rektums und der Blase oder des Ausmaßes einer Infiltration der Rektum- und der Blasenschleimhaut von Bedeutung.Im Einzelfall können zusätzlich sowohl die Vaginal- und die Rektalsonographie als auch weitere bildgebende oder endoskopische Verfahren bei gezielter Indikation eingesetzt werden. Im Stadium IV erfolgt die Diagnostik in Abhängigkeit der therapeutischen Konsequenz individuell an die klinische Situation adaptiert.

Früherkennung, Screening ▬ Die Früherkennung erfolgt durch Diagnose der prämalignen Veränderungen. ▬ Ein Screening ist derzeit nicht erfolgversprechend und nicht etabliert.

Pathologische Diagnostik Nomenklatur ▬ Präinvasive Veränderungen nach WHO:

Vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) (s. folgende Übersicht) – Leichte Dysplasie VIN 1 (Befall des basalen Drittels des Epithels) – Mäßige Dysplasie VIN 2 (basales und mittleres Drittel des Epithels befallen) – Schwere Dysplasie VIN 3 (auch oberes Drittel des Epithels befallen) – M. Paget der Vulva

Die Bowenoide Papulose, der Morbus Bowen, die Erythroplasie Queyrat und das Carcinoma in situ werden der VIN 3 zugeordnet.

101 Diagnostik

7

▬ Invasives Karzinom

Von den malignen Tumoren der Vulva wird an dieser Stelle nur der histologische Typ des Plattenepithelkarzinoms schwerpunktmäßig diskutiert,der in über 90% der Fälle vorliegt. Auf diesen Tumortyp beziehen sich die nachfolgenden Therapieempfehlungen. Klassifikation der präinvasiven Erkrankungen der Vulva  Nichtneoplastische epitheliale Erkrankungen der Haut und Mucosa – Lichen sklerosus – Squamöse Hyperplasie (nicht näher spezifiziert) – Andere Dermatosen  Gemischte nichtneoplastische und neoplastische epitheliale Erkrankungen Intraepitheliale Neoplasie – Squamöse intraepitheliale Neoplasie VIN 1 VIN 2 VIN 3 – Nichtsquamöse intraepitheliale Neoplasie Morbus Paget Tumoren der Melanozyten, nichtinvasiv

Biopsie zur Diagnose Die Schnittführung erfordert besondere Beachtung. Bei prämalignen und frühinvasiven Veränderungen muss das maximale Tiefenwachstum gemessen werden. Exzisionsbiopsien werden aufgespannt.

Aufarbeiten des Operationspräparates Primärtumor: Operationspräparat (auf einer Korkplatte) ausgespannt fixieren. Lymphknoten nach Regionen getrennt aufarbeiten,zählen und in Stufen schneiden.

Angaben für die Kliniker Für die Stadieneinteilung und eine evtl. Anschlusstherapie sind folgende Angaben nötig: ▬ Größe und Lokalisation des Tumors ▬ Histologischer Typ und Subtyp ▬ Differenzierungsgrad ▬ Invasionstiefe in mm (gemessen am histologischen Schnitt) ▬ Uni- oder multizentrisch

102

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

▬ Minimaler Abstand Tumor – Resektionsrand ▬ Zahl der entfernten und evtl.befallenen Lymphknoten,aufgegliedert nach der

Region.

Histologische Klassifikation Maligne epitheliale Karzinome

7

 Plattenepithelkarzinome – Verhornend – Nicht verhornend – Basaloid – Verrukös – Condylomatös – Basalzellig  Glanduläre Läsionen Karzinom der Bartholinischen Drüsen: – Adenokarzinom – Plattenepithelkarzinom – Adenoid-zystisches Karzinom – Adenosquamöses Karzinom – Transitional cell carcinom  Karzinome der Schweißdrüsen  Andere Adenokarzinome

Maligne mesenchymale Tumoren            

Embryonales Rhabdomyosarkom Aggressives Angiomyxom Leiomyosarkom Dermatofibrosarkom protuberans Malignes fibröses Histiozytom Epitheloides Sarkom Maligner rhabdoider Tumor Malignes Schwannom Angiosarkom Kaposi-Sarkom Hämangiosarkom Liposarkom

103 TNM-Klassifikation

7

Miscellaneous Tumors  Malignes Melanom  Malignes Lymphom  Dottersacktumor

TNM-Klassifikation Siehe ⊡ Tabelle 7.1. ⊡ Tabelle 7.1. TNM-Klassifikation TNM-Klassifikation

FIGO-Klassifikation

T

Primärtumor

Stadium 0: Carcinoma in situ

T0

Kein Primärtumor nachweisbar

Tis

Präinvasives Karzinom, sog. Carcinoma in situ

T1

Tumor begrenzt auf die Vulva bis max. 2 cm

Stadium I: Tumor auf Vulva oder Damm beschränkt, Maximaldurchmesser £ 2 cm ohne regionale Lymphknotenmetastasen

T1a

Invasionstiefe £ 1 mm

T1b

Invasionstiefe > 1 mm

T2

Tumor begrenzt auf die Vulva, größer als 2 cm Durchmesser

Stadium II: Tumor auf Vulva oder Damm beschränkt, Maximaldurchmesser >2 cm

T3

Tumor beliebiger Größe, übergehend auf die Urethra und/ oder die Vagina und/oder den Anus

Stadium III: Tumor jeder Größe mit Übergang auf untere Urethra, Vagina oder Anus und/oder unilaterale regionale Lymphknotenmetastasen (N1)

T4

Tumoren beliebiger Größe, die die Blasenschleimhaut und/oder die Rektumschleimhaut, die obere Urethra infiltrieren oder auf dem Knochen fixiert sind

Stadium IVa: Tumor jeder Größe mit Übergang auf obere Urethra, Blasenoder Rektumschleimhaut oder Beckenknochen und/oder bilaterale regionale Lymphknotenmetastasen (N2), Stadium IV b: Fernmetastasen

N

Regionäre Lymphknoten

N0

Keine palpablen Lymphknoten

N1

Bewegliche homolaterale Lymphknoten

▼

104

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

⊡ Tabelle 7.1. TNM-Klassifikation (Fortsetzung) TNM-Klassifikation

7

N1a

LK scheinen nicht befallen zu sein

N1b

LK scheinen befallen zu sein

N2

Bewegliche kontralaterale oder bilaterale Lymphknoten

N2a

LK scheinen nicht befallen zu sein

N2b

LK scheinen befallen zu sein

N3

Fixierte oder ulzerierte Lymphknoten

FIGO-Klassifikation

Die Aussagen N0-N2 sind ohne histologische Untersuchung kaum relevant. Deshalb erst nach exakter Klärung als pN ± objektiv registrieren! pN–

= LK histologisch karzinomfrei

pN+

= LK histologisch karzinomatös

M

Fernmetastasen

M0

Keine Fernmetastasen nachweisbar

M1

Fernmetastasen nachweisbar

M1a

Tiefe Beckenlymphknoten palpabel

M1b

Andere Fernmetastasen

Operative Therapie Therapie der vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN 3) Umschriebene intraepitheliale Neoplasien sollten mit einem 10 mm breiten Sicherheitssaum exzidiert werden. Bei sehr ausgedehntem Befall stehen eine Skinning Vulvektomie evtl. mit Spalthautlappen alternativ nach histologischer Sicherstellung des präinvasiven Charakters eine destruktive Therapie (z. B. CO2-Laser) zur Verfügung (⊡ Abb. 7.1).

7

105 Operative Therapie

Carcinoma in situ (VIN III) einseitig

median

Lokale Exzision mit einem Randsaum von 2 cm ohne Lymphonodektomie

Keine adjuvanten Maßnahmen

multifokal

Vulvektomie ohne Lymphonodektomie, CO2-Laserung Keine adjuvanten Maßnahmen

⊡ Abb. 7.1. Operatives Vorgehen beim Carcinoma in situ

Therapie des mikroinvasiven Vulvakarzinoms (Ia/pT1a) Die operative Therapie des mikroinvasiven Vulvakarzinoms besteht in einer lokalen Exzision mit einem 10 mm breiten Sicherheitsabstand. Eine Lymphonodektomie ist nicht notwendig, da die Inzidenz von inguinalen Lymphknotenmetastasen in der Literatur mit 0% angegeben wird (⊡ Abb. 7.2, ⊡ Tabelle 7.2).

Therapie des invasiven Karzinoms Tumorstadium T1b (FIGO-Stadium Ib) Bei einer umschriebenen Läsion sollte die lokale Exzision mit einem 10 mm breiten Sicherheitsabstand erfolgen (Rezidivraten s. ⊡ Tabelle 7.3). Bei gleichzeitig bestehender VIN oder anderen Vulvadermatosen ist die lokale Exzision im Gesunden und destruktive Therapie der veränderten Umgebung bzw. die einfache Vulvektomie empfohlen. Bei klitorisnaher Lokalisation des Vulvakarzinoms hat ein individualisiertes, möglichst klitoriserhaltendes Vorgehen zu erfolgen. Die vollständige inguino-femorale Lymphonodektomie ist geboten, da die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen beim operablen Vulvakarzinom mit 30,2%, im FIGO-Stadium I mit 10,7% und im FIGO-Stadium Ib mit 7,6%–43,2% angegeben wird (⊡ Tabellen 7.4 und 7.5). Bei streng einseitiger Lokalisation des Vulvakarzinoms ist die ipsilaterale Lymphonodektomie ausreichend (⊡ Tabelle 7.6). Bei Befall der Lymphknoten im intraoperativen Schnellschnitt sollte eine ipsilaterale extraperitoneale pelvine und kontralaterale inguino-femorale Lymphonodektomie durchgeführt werden (⊡ Abb. 7.3).

106

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

Mikroinvasives Vulvakarzinom (Stadium Ia/Invasionstiefe ≤ 1 mm) Einseitig

7

median

multifokal

Lokale Exzision mit einem Randsaum von 1 cm

Einfache Vulvektomie

Keine adjuvanten Maßnahmen

Keine adjuvanten Maßnahmen

⊡ Abb. 7.2. Operatives Vorgehen beim mikroinvasiven Vulvakarzinom

⊡ Tabelle 7.2. Nodalstatus bei T1-Tumoren eines epithelialen Vulvakarzinoms in Abhängigkeit der Tiefe der Stromainvasion Invasionstiefe

Patientenzahl

Patienten mit positivem Nodalstatus [%]

£1 mm

163

0,0

1,1–2 mm

145

7,6

2,1–3 mm

131

8,4

3,1–5 mm

101

34,2

>5 mm

38

34,2

Gesamt

578

10,7

Tumorstadium T2 (FIGO-Stadium II) Im FIGO-Stadium II besteht die Indikation zur radikalen Vulvektomie mit beidseitiger inguino-femoraler Lymphonodektomie, entweder im Sinne einer Enbloc-Resektion oder eines separaten inguinalen Zugangs zu der inguino-femoralen Lymphknotenregion.Gegebenenfalls kann die Indikation zur Lappenplastik bestehen. In klinisch geeigneten Fällen ist die lokale Exzision mit einem 10 mm breiten Sicherheitsabstand sowie die separate Lymphonodektomie ausreichend.

7

107 Operative Therapie

⊡ Tabelle 7.3. Inzidenz der invasiven Lokalrezidive nach radikaler lokaler Exzision oder radikaler Vulvektomie beim Vulvakarzinom im Primärstadium pT1 Patientenzahl

Rezidive [%]

Mortalität [%]

Radikale lokale Exzision

165

7,2

0,6

Radikale Vulvektomie

365

6,3

0,5

⊡ Tabelle 7.4. Inzidenz von Lymphknotenmetastasen beim operablen Vulvakarzinom Autor

Patientenzahl

Patienten mit positivem Nodalstatus [%]

Rutledge et al.

110

36,4

Green et al.

142

38,0

Krupp et al.

195

20,5

Benedet et al.

120

28,3

Curry et al.

191

29,8

Iversen et al.

268

32,1

Hacker et al.

113

27,4

Podratz et al.

175

33,7

Monaghan et al.

134

27,6

1448

30,2

Gesamt

⊡ Tabelle 7.5. Inzidenz von Lymphknotenmetastasen in Relation zum klinischen FIGO-Stadium Stadium

Patientenzahl

Patienten mit positivem Nodalstatus [in %]

I

140

10,7

II

145

26,2

III

137

64,2

IV

18

88,9

108

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

⊡ Tabelle 7.6. Inzidenz von kontralateralen inguinalen Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit plattenepithelialen T1-Vulvakarzinomen und lateraler Lokalisation sowie negativem ipsilateralem Nodalstatus Autor

7

Unilaterale Läsion

Positive kontralaterale inguinale Lymphknoten (%)

Wharton et al.

25

0

Parker et al.

41

0

Magrina et al.

77

2,6

Iversen et al.

112

0

Buscema et al.

38

0

Hoffmann et al.

70

0

Hacker et al.

60

0

Struyk et al.

53

0

Gesamt

476

0,4

Bei begrenzter Operabilität aufgrund internistischer Begleiterkrankungen sollte ggf. die palliative Resektion ohne Lymphonodektomie erfolgen (⊡ Abb. 7.4).

Vulvakarzinom T3 (FIGO-Stadium III) mit günstiger Prognose Als günstige Kriterien gelten: ▬ fehlender Lymphgefäßeinbruch, ▬ hoher Differenzierungsgrad (G1), ▬ histologisch ausgeprägte Stromareaktion Bei Patientinnen mit Vulvakarzinom FIGO-Stadium III und günstiger Prognose ist das gleiche Vorgehen wie bei Patientinnen mit Vulvakarzinom FIGO-Stadium II indiziert. Je nach Lage des Tumors müssen Teile der Vagina oder der Urethra [der distale Teil (= 1 cm) der Urethra ohne Risiko einer Inkontinenz] entfernt werden (⊡ Abb. 7.5).

Vulvakarzinom T3 (FIGO-Stadium III) und ungünstiger Prognose und T4 (FIGO-Stadium IVa) Bei Patientinnen mit einem Vulvakarzinom FIGO-Stadium III mit ungünstiger Prognose und dem FIGO-Stadium IVa ist eine primäre Radiochemotherapie ggfs. mit anschließender radikaler Vulvektomie und inguino-femoraler Lymphonodektomie indiziert. Bei großen, verbackenen Leistenlymphknoten (klinisch N2) ist die radikale inguino-femorale und ggf. pelvine Lymphonodektomie im Rahmen eines kurativen Ansatzes indiziert.

7

109 Operative Therapie

pT1b (Invasionstiefe > 1 mm, Tumorgröße < 2 cm), pT2 Guter Allgemeinzustand

Schlechter Allgemeinzustand

Hemi-, 2/3-Vulvektomie, Vulvektomie, radikale

Lokal chirurgische Maßnahmen

Lymphonodektomie, bei streng

ohne Lymphonodektomie

einseitigem Tumorsitz auch ipsilaterale LN

LK-Metastasen

Keine Lymphknoten-

1–2 Mikrometastasen

>2 Mikrometastasen, 1 Makrometastase oder extrakapsulärer Befall

metastasen

Adjuvante Keine adjuvante

Strahlentherapie inguinal

Therapie

+/- pelvin

⊡ Abb. 7.3. Operatives Vorgehen beim Vulvakarzinom pT1b und pT2

Therapie des malignen Melanom der Vulva Bei einer Infiltrationstiefe <1 mm eines malignen Melanoms der Vulva ist die radikale lokale Exzision im Gesunden mit 10 mm breitem Sicherheitssaum ausreichend. Bei größerer Infiltrationstiefe sollte die En-bloc-Resektion der regio-

110

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

pT3-Tumoren der Vulva Vulvektomie mit inguinaler, evtl. pelviner Lymphonodektomie, evtl. mit Verschiebelappenplastik zur Deckung von Hautdefekten

Primäre neoadjuvante Strahlentherapie oder kombinierte Radiochemotherapie

Wenn in sano Resektion möglich,

Komplette

Partielle

nur dann Exenteration

Remission

Remission

Keine weitere

Vulvektomie

Therapie

mit

7 In sano

Non in sano

inguinaler LymphonoLK-

Adjuvante

Metastasen

Strahlentherapie

dektomie

Keine Lk>2 Mikrometastasen, 1 Makrometastase oder extrakapsulärer Befall

Metastasen

Keine

1–2 Mikrometastasen

adjuvanten Adjuvante Strahlentherapie, inguinal +/pelvin

Maßnahmen

⊡ Abb. 7.4. Operatives Vorgehen beim Vulvakarzinom Stadium pT3

7

111 Operative Therapie

Lokal fortgeschrittenes primäres Vulvakarzinom

CT des Abdomens, des Beckens und der Leisten

Unauffällige Lymphknoten

Verdächtige Lymphknoten

Beidseits inguinale und

Verdächtige Lymphknoten resezieren und Schnellschnittdiagnostik

„ femorale

Lymphonodektomie

Lymphknoten im Schnellschnitt negativ

Histologisch negative Lymphknoten, 1–2 Mikrometastasen

Radiatio der Vulva mit/oder ohne Chemotherapie

Lymphknoten im Schnellschnitt positiv

Alle auffälligen Lymphknoten aus dem Becken und den Leisten resezieren

>2 Mikrometastasen, Makrometastase extrakapsulärer Befall

Radiatio der Vulva, der Leisten und des Beckens mit/oder ohne Chemotherapie

Tumorbett resezieren ⊡ Abb. 7.5. Operatives Vorgehen beim fortgeschrittenen Vulvakarzinom

112

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

nären Lymphknoten (femorale und inguinale Lymphknoten) erfolgen. Eine Indikation zur pelvinen Lymphonodektomie besteht nicht.

Strahlentherapie Plattenepithelkarzinome der Vulva sind relativ strahlensensibel. Als Nebenwirkung muss vor Erreichen einer wirksamen Strahlendosis mit einer Strahlenvulvitis gerechnet werden. Dennoch kann die Radiatio ein onkologisch nicht stadiengerechtes Operieren ausgleichen.

Indikationen zur Nachbestrahlung

7

Indikationen zur Nachbestrahlung sind zwei oder mehr befallene Lymphknoten mit Makrometastasen, Lymphknoten mit Kapseldurchbruch oder Ausdehnung des Tumorwachstums in das umgebende Gewebe wie es im FIGO-Stadium III und IV erfolgt. Eine Bestrahlung des kleinen Beckens ist indiziert, wenn keine pelvine Lymphonodektomie bei ausgedehntem Befall der Inguinalregion erfolgte. Desweiteren besteht eine Indikation zur Nachbestrahlung bei Verzicht auf die Lymphonodektomie wegen eingeschränkter Operabilität. Die optimale Therapie der pelvinen Lymphknoten (Operation oder Bestrahlung) bei befallenen inguinalen Lymphknoten ist derzeit ungeklärt.

Präoperative Vorbestrahlung Bei lokal fortgeschrittenem Vulvakarzinom (FIGO-Stadium III mit ungünstiger Prognose und FIGO-Stadium IV) ist die primäre Radiochemotherapie ggf. mit anschließender radikaler Vulvektomie und inguino-femoraler Lymphonodektomie indiziert.

Chemotherapie 5-Fluoruracil, Cisplatin, Mitomycin C und Bleomycin führen in ca. 30% zur Remission über wenige Monate.

7

113 Rezidiv

Prognose Die 5-Jahresüberlebensraten von Patientinnen mit epithelialen Vulvakarzinomen in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums, der Tumorgröße und des Nodalstatus sind in den ⊡ Tabellen 7.7, 7.9 und 7.10 zusammengefaßt. Der Einfluß der histologischen Typisierung auf das Gesamtüberleben zeigt ⊡ Tabelle 7.8, während der Zusammenhang zwischen Therapie in Abhängigkeit des Nodalstatus und Gesamtüberleben in ⊡ Tabelle 7.11 dargestellt wird. Der Stellenwert der Prognosefaktoren ist in ⊡ Tabelle 7.12 zusammengefaßt. ⊡ Tabelle 7.7. Fünfjahresüberlebensraten beim epithelialen Vulvakarzinom in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums Stadium

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

I

193

II

247

64,5

86,5

Referenz

68,7

67,7

III

201

68,6

40,3

5,0 (3,2–7,8)

IV

74

68,6

21,7

13,5 (8,2–22,3)

2,6 (1,6–3,9)

⊡ Tabelle 7.8. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der histologischen Typisierung Histologische Typisierung

Mittleres Alter (Jahre)

Fünfjahresüber lebensraten [%]

Hazards Ratio

9

69,1

66,7

0,8 (0,2–2,6)

Epitheliale Karzinome

768

67,3

62,7

Referenz

Adenokarzinome

14

62,1

70,0

0,9 (0,3–2,7)

Melanome

21

68,5

34,4

1,3 (0,7–2,4)

Bartholinische Drüse

Patientenzahl

Rezidiv Die Inzidenz von lokoregionären Rezidiven eines Vulvakarzinoms korreliert mit der Zahl der positiven Lymphknotenmetastasen in der Inguinalregion. Patien-

114

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

⊡ Tabelle 7.9. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der Tumorgröße beim epithelialen Vulvakarzinom Tumorgröße

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

nicht bestimmt

360

68,2

53,3

4,5 (2,3–9,1)

94

64,0

86,2

Referenz

221

67,5

66,0

2,6 (1,3–4,9)

<2 cm 2 – 5 cm 6 – 7 cm

25

69,0

45,7

4,0 (1,7–9,7)

≥ 8 cm

15

71,0

41,5

5,1 (1,8–14,5)

7 ⊡ Tabelle 7.10. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des Nodalstatus beim epithelialen Vulvakarzinom Zahl der befallenen Lymphknoten

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

keine

165

64,3

81,1

Referenz

1

42

62,9

49,7

3,9 (2,1–7,5)

2

26

68,8

37,0

3,4 (1,7–6,8)

3

7

69,1

0,0

6,2 (2,5–15,3)

30

67,5

30,0

6,7 (3,5–13,0)

445

69,1

59,0

2,8 (1,7–4,5)

<4 nicht bestimmt

tinnen mit <3 positiven Lymphknotenmetastasen,insbesondere wenn die Lymphknoten nur mikroskopisch betroffen sind, haben eine geringe Rezidivrate, während Patientinnen mit ≥ 3 positiven Lymphknoten eine hohe lokoregionäre und systemische Rezidivrate haben. Lokale Rezidive eines Vulvakarzinoms treten häufig bei Patientinnen auf mit einer Primärläsion >4 cm und können einer weiteren operativen Therapie eventuell in Kombination mit einer Lappenplastik zugeführt werden. Die Therapie kann kurativ erfolgen. Bei lokoregionärem Rezidiv ist das Vorgehen abhängig von der Art der Primärtherapie und von der individuellen klinischen Situation. Die möglichen Maßnahmen umfassen die einfache Exzision, die Radiotherapie ohne oder mit Chemotherapie, die Exenteration und myokutane Lappenplastiken.

7

115 Rezidiv

⊡ Tabelle 7.11. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der Therapie und des Nodalstatus beim epithelialen Vulvakarzinom Nodalstatus und Therapie

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

negativer Nodalstatus + alleinige operative Therapie

136

65,1

86,1

Referenz

negativer Nodalstatus + operative Therapie, Strahlentherapie

18

63,8

65,4

1,3 (0,4–3,8)

positiver Nodalstatus + alleinige operative Therapie

56

66,3

61,0

1,6 (0,7–4,0)

positiver Nodalstatus + operative Therapie, Strahlentherapie

73

66,1

40,0

2,0 (0,8–4,9)

⊡ Tabelle 7.12. Mortalitätsrisiko stratifiziert nach Alter, Nodalstatus und Therapie in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums Stratum

Stadium I

Stadium II

Stadium III

Stadium IV

Alter <65 Jahre

Referenz

Referenz

Referenz

Referenz

>65 Jahre

3,79 (1,67–8,61)

1,92 (1,00–3,72)

1,92 (1,16–3,19)

2,13 (0,93–4,91)

Negativ

–

–

Referenz

Referenz

Positiv

–

–

3,67 (1,15–11,74)

3,34 (0,57–19,56)

Unbekannt

–

–

2,70 (0,81–8,95)

5,47 (0,90–33,30)

Nodalstatus

▼

116

Kapitel 7 · Vulvakarzinom

⊡ Tabelle 7.12. (Fortsetzung) Stratum

Stadium I

Stadium II

Stadium III

Stadium IV

Alleinige operative Therapie

Referenz

Referenz

Referenz

Referenz

Alleinige Strahlentherapie

1,79 (0,11–28,04)

3,55 (1,22–10,31)

1,71 (0,79–3,71)

1,46 (0,43–5,03)

Operative Therapie + Strahlentherapie

3,39 (1,01–11,37)

2,10 (1,12–3,92)

0,90 (0,49–1,63)

1,33 (0,35–5,04)

Andere Behandlungsformen

1,36 (0,32–5,81)

2,76 (1,38–5,52)

1,07 (0,57–1,99)

3,73 (1,18–11,17)

Therapie

7

⊡ Tabelle 7.13. Zahl der Patientinnen mit Rezidiven ohne inguinale Lymphonodektomie Autor

Patientinnen mit Rezidiven

Zahl der verstorbenen Patientinnen

Rutledge et al.

4

3

Magrina et al.

4

3

Hoffmann et al.

4

4

Hacker et al.

3

3

Monaghan et al.

4

4

Lingard et al.

7

7

Gesamt

26

24 (92%)

Nachsorge Kern der Nachsorge ist die gynäkologische Untersuchung, ggf. mit Vulvoskopie, Zytologie und Biopsie. Bildgebende Verfahren sind bei Beschwerden symptomorientiert indiziert. Der Nutzen einer strukturierten Nachsorge ist bisher nicht erwiesen. Ein mögliches Schema sieht Nachsorgeuntersuchungen in den ersten drei Jahren

117 Rehabilitation

7

⊡ Tabelle 7.14. 5-Jahresüberlebensraten von Patientinnen mit positivem Nodalstatus und kurativem Therapieansatz Autor

Patientenzahl

Fünfjahresüberlebensrate [%]

Rutledge et al.

28

46,4

Morley

62

38,7

Green

46

60,9

Benedet et al.

34

52,9

Curry et al.

52

42,3

Hacker et al.

31

67,7

Cavanagh et al.

58

37,9

311

47,6

Gesamt

alle drei Monate, im vierten und fünften Jahr alle sechs Monate und danach einmal jährlich vor. Ein Vulvakarzinom in der Vorgeschichte stellt keine Kontraindikation für eine Hormonsubstitution in der Postmenopause dar.

Rehabilitation Bei den zumeist älteren Patientinnen liegt häufig eine Multimorbidität vor, die neben den Auswirkungen der Erkrankung und Therapie ein Grund für einzuleitende Rehabilitationsmaßnahmen sein kann. Eines der Ziele von Rehabilitationsmaßnahmen ist die Verhinderung von Pflegebedürftigkeit bzw. bei Vorliegen einer Pflegebedürftigkeit die Einleitung von Pflegemaßnahmen. Steht das soziale Rehabilitationsziel im Vordergrund, so sollte eine wohnortnahe stationäre/teilstationäre Rehabilitationsmaßnahme bevorzugt werden.

8 8 Vaginalkarzinom M. Friedrich, S. Tauchert, C. Villena-Heinsen

Einleitung Die malignen Tumoren der Vagina stellen 1–2% der bösartigen Genitaltumoren dar. Die Symptomatik ist unspezifisch und besteht meist aus Fluor und irregulären Blutungen insbesondere post cohabitationem. Die Diagnose eines Vaginalkarzinoms erfolgt mittels Gewebeexzision. Hierbei ist v. a. bei ulzerierenden Tumoren auf die Verletzung von Nachbarorganen zu achten. Im Rahmen der Diagnostik können insbesondere bei Präkanzerosen sowohl die Kolposkopie als auch die Zytologie neben der gezielten histologischen Biopsie eingesetzt werden. Histologisch unterscheidet man im Rahmen der Primärtumoren Plattenepithelkarzinome (ca.90%),Adenokarzinome,Clear-Cell-Karzinome,Melanome, Rhabdomyosarkome (besonders im Kindesalter) und andere seltene Formen, wie beispielsweise endometrioide Karzinome. Die Genese der Plattenepithelkarzinome entspricht der des Zervixkarzinoms. Des Weiteren sind metastatische Absiedlungen von Zervixkarzinomen, Korpuskarzinomen, Ovarialkarzinomen und Vulvakarzinomen sowie von Urethral- und Blasenkarzinomen zu berücksichtigen. Die Mehrzahl der primären Vaginalkarzinome tritt im oberen Vaginaldrittel auf. Die Ausbreitung des Vaginalkarzinoms erfolgt per continuitatem und kann somit nahegelegene Organe wie Rektum, Blase und Urethra erfassen. Die lymphogene Streuung erfolgt in der oberen Hälfte der Vagina überwiegend über die Lymphknoten der Fossa obturatoria und der Vasa iliacae internae, während von der unteren Hälfte die inguinalen Lymphknoten und die Lymphknoten der Vasa iliacae externae befallen sind.

120

Kapitel 8 · Vaginalkarzinom

Histologische Klassifikation Maligne epitheliale Tumoren ▬ Plattenepithelkarzinome

– verhornend – nichtverhornend – verrukös – kondylomatös ▬ Adenokarzinome – endometrioid – endozervikal – intestinal – klarzellig

8 Maligne mesenchymale Tumoren ▬ ▬ ▬ ▬

Leiomyosarkom Botryoides Sarkom (embryonales Rhabdomyosarkom) Endometrioides Stromasarkom Andere maligne mesenchymale Tumoren

Maligne gemischte epitheliale-mesenchymale Tumoren ▬ Adenosarkom ▬ Maligne gemischte mesodermale Tumoren

Miscellanous Tumors ▬ Malignes Melanom ▬ Dottersacktumor ▬ Malignes Lymphom und andere lymphohistiozytäre Läsionen

Stadieneinteilung Die Einteilung erfolgt bei Anwendung des TNM-Systems und der FIGO-Kriterien entsprechend der Zervixkarzinomklassifikation (⊡ Tabelle 8.1).

121 Therapie

8

⊡ Tabelle 8.1. TNM- und FIGO-Klassifikation des Vaginalkarzinoms TNM

FIGO

Beschreibung

Tis

FIGO 0

Carcinoma in situ

T1

FIGO I

Befall nur der Vagina

T2

FIGO II

Mitbefall des paravaginalen Gewebes, Beckenwand frei

IIa

Befall des paravaginalen Gewebes

IIb

Befall der Parametrien

T3

FIGO III

Parakolpium bis zur Beckenwand befallen

T4

FIGO IVa

Tumor infiltriert Mukosa der Blase und/oder des Rektums und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens

M1

FIGO IVb

Fernmetastasen

Therapie Präkanzerosen Präkanzeröse Solitärbefunde werden im Gesunden exzidiert oder nach histologischer Sicherung mittels CO2-Laser vaporisiert. Multiple, ausgedehnte Präkanzerosen können in Abhängigkeit des Alters mittels Kontaktbestrahlung oder partieller bzw. totaler Kolpektomie mit nachfolgender Rekonstruktion der Vagina im Sinne einer Neovagina therapiert werden.

Karzinome Operative Therapie Die operative Therapie spielt in der Behandlung des Vaginalkarzinoms eine untergeordnete Rolle, da eine R0-Resektion nur schwer oder nur unter starker Beeinträchtigung der Lebensqualität z. B. nach Exenteration in fortgeschrittenen Stadien erreichbar ist. In den Tumorstadien FIGO I, IIa teilweise auch IIb und III ist die Möglichkeit der Radikaloperation mit totaler Kolpektomie bzw. partieller Kolpektomie in Abhängigkeit der Lokalisation, Entfernung des Uterus, der Parametrien und der pelvinen Lymphknoten (bei Tumoren im kaudalen Vaginaldrittel auch der inguinofemoralen Lymphknoten) gegeben.

122

Kapitel 8 · Vaginalkarzinom

Strahlentherapie Die Strahlentherapie ist die Therapie der Wahl bei der Behandlung des Vaginalkarzinoms. Eine adjuvante perkutane Nachbestrahlung des Beckens sollte bereits im FIGO-Stadium I und IIa aufgrund der häufigen lymphogenen Metastasierung erfolgen, wenn keine Lymphonodektomie durchgeführt wurde. Auf jeden Fall ist die Indikation zur adjuvanten Nachbestrahlung ab FIGO-Stadium IIb gegeben. Bei den FIGO-Stadien IIb sowie III und IV ist die Indikation zur primären kombinierten Radiatio (perkutane Strahlentherapie und Brachytherapie) gegeben.

Chemotherapie Hinsichtlich der Chemotherapie beim Vaginalkarzinom gelten die gleichen Grundsätze wie beim Zervixkarzinom. Studien jüngeren Datums zeigen insbesondere beim Einsatz einer Radiochemotherapie in fortgeschrittenen FIGOStadien Erfolg versprechende Ergebnisse.

8 Prognose Die Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums und der histologischen Typisierung sind in den ⊡ Tabellen 8.2 und 8.3 zusammengefasst. Die ⊡ Tabelle 8.4 gibt eine Zusammenstellung der Bedeutung der verschiedenen Prognosefaktoren.

⊡ Tabelle 8.2. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums Stadium

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Fünfjahres überlebensraten [%]

Hazards Ratio

0

8

59,9

62,5

Referenz

I

65

60,0

73,4

1,0 (0,2–4,7)

II

63

64,1

51,4

1,5 (0,3–7,5)

III

40

62,9

32,5

4,3 (0,9–21,3)

IVa

14

67,5

20,4

4,9 (0,9–25,7)

IVb

11

65,4

0,0

9,6 (1,6–56,3)

8

123 Prognose

⊡ Tabelle 8.3. Fünfjahresüberlebensraten in Abhängigkeit der histologischen Typisierung Histologische Typisierung

Patientenzahl

Mittleres Alter [Jahre]

Epitheliale Vulvakarzinome

142

64,3

54,2

Referenz

10

66,2

30,5

0,5 (0,2–1,5)

Endometrioide Karzinome

1

45,0

100,0

–

Clear-CellKarzinome

7

35,3

100,0

–

Melanome

10

69,6

0,0

2,1 (0,8–5,8)

Andere

16

58,7

41,8

1,1 (0,4–3,0)

Adenokarzinome

Fünfjahresüberlebensraten [%]

Hazards Ratio

⊡ Tabelle 8.4. Multivarianzanalyse von Prognosefaktoren Stratum

Hazards ratio Stadium I

Hazards ratio Stadium II

<60 Jahre

Referenz

Referenz

>60 Jahre

15,11 (1,48–154,4)

7,47 (2,07–27,02)

14,08 (1,12–999,9)

7,13 (0,39–131,3)

Alter

Therapie Keine Alleinige operative Therapie

Referenz

Referenz

Operative Therapie und Strahlentherapie

9,35 (0,35–247,8)

2,16 (0,35–13,57)

Alleinige Strahlentherapie

6,03 (0,10–384,1)

9,65 (1,75–53,26)

Andere

0

2,13 (0,32–14,10)

9 9 Keimstrang-StromaTumoren M. Friedrich, S. Tauchert, C. Villena-Heinsen

Einleitung Diese Gruppe von Tumoren leitet sich vom primitiven Keimstrang (Granulosaund Sertolizellen) oder vom sexuell determinierten Mesenchym des Ovars (Theka-, Hilus- und Leydig-Zellen) ab. Epitheliale und mesenchymale Differenzierungen können allein oder kombiniert, als luteinisierte oder nichtluteinisierte Form auftreten. Sie machen etwa 5–10% aller Ovarialtumoren aus.

Klassifikation der Keimstrang-Stroma-Tumoren Granulosastromazelltumoren ▬ Granulosazelltumor

– Jugendlicher Typ – Erwachsener Typ ▬ Tumoren in der Thekom-Fibrom-Gruppe – Thekom Typisch Luteinisiert – Fibrom – Zelluläres Fibrom – Fibrosarkom – Stromatumor mit geringen Sexcord-Elementen – Sklerosiender Stromatumor – (Stromaluteom) s. unten – Nichtklassifiziert (Fibrothekom) – Andere

126

Kapitel 9 · Keimstrang-Stroma-Tumoren

Sertolistromazelltumoren, Androblastom ▬ Gut differenziert

– Sertolizelltumor (tubuläre Androblastom) – Sertoli-Leydig-Zell-Tumor – (Leydig-Zell-Tumor) s. unten ▬ Mit intermediärer Differenzierung – Variante – mit heterologen Elementen (Typ spezifizieren) ▬ Schwach differenziert (sarkomatös) – Variante – mit heterologen Elementen (Typ spezifizieren) ▬ Retiform – Variante – mit heterologen Elementen (Typ spezifizieren)

Keimstrangtumoren mit annulären Tubuli

9

Gynandroblastom Unklassifizierbar Steroid-(Lipid-)Zelltumoren ▬ Stromaluteom ▬ Leydig-Zell-Tumor (Hiluszelltumor) ▬ Nichtklassifiziert (nicht anderweitig spezifiziert)

Symptomatik In den meisten Fällen sind die Symptome durch die Fähigkeit zur Biosynthese von Steroidhormonen (Progesteron,Hydroxyprogesteron,Androstendion,Testosteron, Östrogen etc.) geprägt. In Abhängigkeit von dem am stärksten produzierten Hormon werden unterschiedliche Störungen der endokrinen Regulationsmechanismen manifest (z. B. Pseudopubertas praecox, Fertilitätsstörungen, Virilisierung, Postmenopausenblutungen, Endometriumkarzinom, Mammakarzinom). Zusätzlich beeinflussen das Alter der Patientin und die endokrine Ausgangssituation das klinische Erscheinungsbild. Am häufigsten werden aufgrund vermehrter Östrogenproduktion Postmenopausenblutungen bei Endometriumhyperplasie beobachtet.

127 Granulosazelltumoren

9

Granulosazelltumoren Diese Tumoren entsprechen einer tumorösen Proliferation der Granulosazellen und sind in 80% mit einer Östrogenbildung assoziiert. In aller Regel weisen sie Thekazellanteile mit oder ohne Luteinisierung auf. Sie sind mit ca. 2% aller Ovarialtumoren und mit 5–10% aller soliden Ovarialtumoren die häufigste Variante der Keimstrang-Stroma-Tumoren (70% der malignen KeimstrangStroma-Tumore). So werden Granulosazelltumoren in allen Altersgruppen von Patientinnen angetroffen. Unter präpuberalen Patientinnen treten Granulosazelltumoren in 5% der Fälle auf. Ein bilaterales Auftreten ist nur bei 2% der Patientinnen der Fall. Am häufigsten werden aufgrund vermehrter Östrogenproduktion Postmenopausenblutungen bei Endometriumhyperplasie beobachtet. So sind 25–50% der Granulosazelltumoren mit einer endometrialen Hyperplasie assoziiert. Endometriumkarzinome entstehen in Assoziation mit Granulosazelltumoren in mindestens 5% der Fälle. Im geschlechtsreifen Alter sind Zyklusstörungen oder sekundäre Amenorrhö die Leitsymptome. Bei den seltenen Keimstrang-StromaTumoren des Kindesalter kann sich eine Pseudopubertas praecox entwickeln. Etwa ein Drittel der Granulosastromazelltumoren sind endokrin inaktiv. Aszites tritt in ca. 10% der Fälle auf. Granulosazelltumoren werden für gewöhnlich im FIGO-Stadium I diagnostiziert, können aber nach 5–30 Jahren nach Primärdiagnose noch rezidivieren. Diese Tumore können hämatogen in parenchymatöse Organe wie Lunge, Leber und Hirn Jahre nach der Primärdiagnose metastasieren.Inhibin wird von Granulosazelltumoren sezerniert und stellt einen nützlichen Marker für diese Erkrankung dar. Die Mehrzahl der KeimstrangStroma-Tumoren ist als semimaligne einzuschätzen und zeigt eine relativ gute Prognose.Bei Diagnose im FIGO-Stadium I beträgt die Zehnjahresüberlebensrate 90–95% und im FIGO-Stadium III 0 – 22%.

Therapie Operation Da Granulosazelltumoren bei ca. 2% der Patientinnen bilateral auftreten, ist die einseitige Salpingoophorektomie die geeignete operative Therapie für das FIGO-Stadium Ia bei Kindern oder Frauen im reproduktiven Alter. Bei suspekten Läsionen des kontralateralen Ovars sollten Biopsien vom kontralateralen Ovar entnommen werden. Bei Patientinnen im peri- oder postmenopausalen Alter, bei denen der Erhalt der Eierstöcke nicht zwingend erforderlich ist, sollte eine Hysterektomie mit beidseitiger Salpingoophorektomie, Peritoneallavage, multiplen Peritonealbiopsien, Omentektomie sowie pelvine und paraaortale

128

Kapitel 9 · Keimstrang-Stroma-Tumoren

Lymphondektomie bzw. Sampling erfolgen. Bei prämenopausalen Patientinnen, bei denen der Uterus belassen wird, sollte eine fraktionierte Abrasio zum Ausschluss eines koexistenten Adenokarzinoms des Endometriums erfolgen.

Strahlentherapie Im Rahmen der Primärtherapie eines Granulosazelltumors im FIGO-Stadium I bzw. nach kompletter Resektion kommt der adjuvanten Strahlentherapie keine Bedeutung zu.Einzig beim Auftreten von Rezidiven im kleinen Becken besteht die Möglichkeit zur Bestrahlung des kleinen Beckens.

Chemotherapie

9

Es gibt nur wenige Hinweise dafür, dass eine adjuvante Chemotherapie die Rezidivrate verringert, sodass im Rahmen der Primärtherapie eines Granulosazelltumors im FIGO-Stadium I bzw. nach kompletter Resektion der adjuvanten Chemotherapie keine Bedeutung zukommt. In der metastasierten Situation wurde im Rahmen von Studien eine Vielzahl unterschiedlicher ChemotherapieRegime eingesetzt. Das effektivste Chemotherapie-Regime scheint das BEPRegime (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) zu sein. Weitere wirksame Kombinationen sind: – Cisplatin,Adriamycin,Cyclophosphamid (CAP), – Cyclophosphamid, Cisplatin (CP),– Cisplatin,Vinblastin,Bleomycin (PVP),– Paclitaxel.Hinsichtlich einer hormonellen Therapie mit GnRH-Analoga, Antiöstrogenen oder MPA gibt es derzeit noch keine ausreichenden Daten.

Prognose Die Zehnjahresüberlebensrate beträgt im FIGO-Stadium I 85 bis 96%. Die Zwanzigjahresüberlebensrate liegt bei 75%. Im FIGO-Stadium II und III sinkt diese allerdings deutlich. Der wichtigste Prognosefaktor für ein rezidivfreies Überleben ist der postoperative Tumorrest, während die DNA-Ploidie ebenfalls als unabhängiger Prognosefaktor angesehen wird. Patientinnen ohne Tumorrest nach Primäroperation und DNA-diploiden Tumoren haben eine krankheitsfreie Zehnjahresüberlebensrate von 96%.

Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren Diese Gruppe von Tumoren ist charakterisiert durch eine Proliferation von Sertoli- und/oder Leydig-Zellen.Sie stellen mit 0,2% der Ovarialtumoren eine Rarität dar. Der Häufigkeitsgipfel liegt in der dritten und vierten Lebensdekade, wobei 75% der Läsionen bei Frauen <40 Jahren auftreten. Nur vereinzelt werden diese

129 Nichtklassifizierbare Stromatumoren

9

Tumoren im Präpubertätsalter gefunden. 20% dieser Tumoren sind maligne. Die klinischen Symptome richten sich nach Ausmaß und Art der Hormonsekretion. In typischer Weise produzieren diese Tumoren Androgene, sodass klinisch eine Oligo- und Amenorrhö, begleitet mit einer Brustatrophie und Hirsutismus, zu beobachten ist. Selten sind Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren mit Manifestation einer Östrogenisierung wie Pseudopubertas praecox und irregulären Blutungsstörungen verbunden.

Therapie Da diese Low-grade-Läsionen nur selten bilateral auftreten, erfolgt üblicherweise eine einseitige Salpingoophorektomie mit Evaluation des kontralateralen Ovars bei Patientinnen, die sich im reproduktiven Alter befinden. Bei älteren Patientinnen besteht die geeignete Therapie in der Hysterektomie und bilateralen Adnexektomie. Zur adjuvanten Strahlentherapie und Chemotherapie liegen nur unzureichend Daten vor. Vereinzelt wurde ein Ansprechen von fortgeschritten Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren mit messbarer Erkrankung nach pelviner Bestrahlung und Chemotherapie nach dem VAC-Regime beobachtet.

Prognose Fünfjahresüberlebensraten liegen bei 70–90%. Rezidive nach 5 Jahren sind ungewöhnlich. Die meisten Todesfälle sind assoziiert mit gering differenzierten Tumoren.

Nichtklassifizierbare Stromatumoren Bei den unklassifizierten Stromatumoren ist auf das Vorliegen eines PeutzJeghers-Syndroms (PJS) zu achten. In diesen Fällen ist die Diagnose meist zufällig und kann nur mikroskopisch in den entfernten Ovarien gestellt werden. Bei Patientinnen ohne PJS zeigt sich der unklassifizierte Stromatumor als großer einseitiger Adnextumor. Etwa 20% der Patientinnen weisen bei der Primärdiagnose bereits Metastasen auf. Standardisierte Therapieempfehlungen für diese seltenen Tumoren existieren nicht (z. B. PEB).

10 10 Borderline-Tumoren des Ovars C. Villena-Heinsen, S. Tauchert, M. Friedrich

Einleitung Etwa 17% aller epithelialen Ovarialtumoren sind so genannte Borderline-Tumoren. Sie stehen in ihrem klinischen Verhalten und ihren morphologischen Eigenschaften zwischen eindeutig benignen Ovarialtumoren (Zystadenome, Adenofibrome) und den eindeutig malignen Ovarialkarzinomen. In der histologischen WHO-Klassifikation der Ovarialkarzinome stellen sie eine eigenständige Einheit dar. Die Inzidenz der Borderline-Tumore wird mit 1,9/100.000 angegeben, der Altersgipfel liegt bei 40 und 60 Jahren.

Histologische Klassifikation und Diagnostik Borderline-Tumoren sind gekennzeichnet durch eine vermehrte atypische Epithelproliferation ohne destruierendes invasives Wachstum. Für die Diagnosestellung sind mindestens zwei der folgenden Kriterien erforderlich: ▬ Papillenbildung, ▬ mehrreihiges Epithel, ▬ erhöhte Mitosezahl, ▬ nukleäre Atypie. Histologisch werden seröse (55%), muzinöse (40%), endometrioide (2%), klarzellige (<1%), gemischtzellige (2%) und Transitional-Borderline-Tumore (<1%) unterschieden. Etwa 30% der serösen und 10% der muzinösen Borderline-Tumoren sind bilateral zum Zeitpunkt der Diagnose. Muzinöse Borderline-Tumoren sind meistens auf die Ovarien begrenzt.25% der serösen weisen extraovarielle Absiedlungen im Netz und/oder Peritoneum zum Zeitpunkt der Operation auf. Pathogenetisch ist unklar,ob es sich um Metastasen oder um multifokales Tumorwachstum handelt.

132

Kapitel 10 · Borderline-Tumoren des Ovars

Prognose Die Prognose der Borderline-Tumoren ist insgesamt als günstig zu bewerten. Anhand von FIGO-Stadium, histologischem Typ und Lebensalter lassen sich zwei Risikogruppen eingrenzen:

 Sehr niedriges Risiko: – FIGO Ia + seröser oder muzinöser Typ + Alter <40 Jahre;  Hohes Risiko: – FIGO II oder III + seröser oder muzinöser Typ + Alter >70 Jahre, – FIGO III + nicht seröser oder muzinöser Typ unabhängig vom Alter.

10

Die Fünf- bzw. Zehnjahresüberlebensraten werden für seröse bzw. muzinöse Borderline-Tumore mit 90% respektive 97% bzw. mit 90% respektive 95% angegeben. Die Fünfzehnjahresüberlebensraten liegen im FIGO-Stadium I bei 97%, im FIGO-Stadium II bei 75% und FIGO-Stadium III bei 64% und für alle FIGOStadien bei 92%. Als wichtigster Prognosefaktor werden extraovarielle Implantate angesehen. Die häufigste extraovarielle Manifestation der muzinösen Borderline-Tumoren ist das Pseudomyxoma peritonei mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 50%. Im Rahmen einer Metaanalyse mit 23 Studien wurden bei einem medianen Follow-up von 6,7 Jahren Überlebensraten von 95% (noninvasive Implantate) ⊡ Tabelle 10.1. Prognose der Borderline-Tumoren in Abhängigkeit von Tumorstadium und histologischem Typ Fünfjahresüberleben [%]

Zehnjahresüberleben [%]

Fünfzehnjahresüberleben [%]

FIGO-Stadium I

–

–

97

II

–

–

75

III

–

–

64

Serös

90

90

–

Muzinös

97

95

–

Histologie

133 Adjuvante Therapie

10

versus 66% (invasive Implantate) beobachtet. Unterschiedlich wird in der Literatur der DNA-Gehalt als Prognosefaktor diskutiert. Es scheint, dass aneuploide Tumore gehäuft in fortgeschrittenen Stadien auftreten und mit einer höheren Rezidivrate als auch einer höheren Rate an tumorbedingten Todesfällen als diploide Tumore verbunden sind. Methodische Probleme in der Bestimmung führen bislang zur kontroversen Einschätzung der Aussagekraft (⊡ Tabelle 10.1).

Operative Therapie Die operative Therapie von Borderline-Tumoren basiert auf einem sorgfältigen chirurgischen Staging analog den Prinzipien beim Ovarialkarzinom. Tumorentfernung mit angepasster Radikalität: Längsschnittlaparotomie, Inspektion und Palpation des Abdomens, Peritoneallavage, Tumorektomie + pathologische Beurteilung,Hysterektomie,bilaterale Adnexektomie,infrakolische Omentektomie ± Appendektomie, repräsentative Peritonealbiopsien, Exstirpation/Debulking bei extraovariellem Tumor. Die Schnellschnittdiagnose kann insbesondere bei muzinösem Typ und größeren Tumoren schwierig sein.Gerade bei jüngeren Frauen sollte ggf.ein zweizeitiges Vorgehen besprochen werden. Eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie im Stadium I wird bei palpatorisch unauffälligem Befund nicht empfohlen, da trotz 20–30%iger Lymphknotenbeteiligung bei serösen Borderline-Tumoren kein prognostischer Nutzen ermittelt wurde. In den Stadien FIGO II und III wird ein pelvines und paraaortales Sampling kontrovers diskutiert (Nutzen prospektiv nicht gesichert). Bei muzinösen Borderline-Tumoren besteht die Möglichkeit eines simultanen muzinösen Tumors der Appendix, sodass in diesen Fällen stets eine Appendektomie anzustreben ist. Bei prämenopausalen Patientinnen mit bestehendem Kinderwunsch kann im Stadium FIGO I fertilitätserhaltend vorgegangen werden. Bei einseitigem Tumor: unilaterale Adnexektomie mit Rezidivraten von 0–30%; bei bilateralem Tumor: ovarerhaltende Zystektomie beidseits mit Rezidivraten von 12–40% , wobei gegebenenfalls nach erfülltem Kinderwunsch eine Komplettierung der Operation empfohlen wird.

Adjuvante Therapie Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie ist nicht belegt,sodass in den FIGOStadien I–III mit fehlenden invasiven Implantaten eine Chemotherapie nicht indiziert ist. Im FIGO-Stadium III mit invasiven Implantaten wird der Nutzen einer Chemotherapie kontrovers diskutiert, ein prognostischer Vorteil konnte bisher

134

Kapitel 10 · Borderline-Tumoren des Ovars

nicht gezeigt werden. Eine Indikation zur adjuvanten Strahlentherapie besteht nicht.

Rezidivtherapie Therapie der Wahl ist die erneute chirurgische Sanierung. Beim kurzen rezidivfreien Intervall kann eine zusätzliche Chemotherapie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen ist allerdings nicht in kontrollierten Studien überprüft worden.

10

11 11

Vorgehen beim laparoskopischen Operieren von Ovarialtumoren M. Löning, C. Altgassen, M. Friedrich

Indikationsstellung Die differenzierte Indikationsstellung zu einem operativen Eingriff an den Adnexen hat höchsten Vorrang vor der Wahl des operativen Zugangs und muss unabhängig hiervon Bestand haben.

Präoperative Diagnostik Die zur Verfügung stehende klinische und apparative Diagnostik liefert nützliche Hinweise bezüglich der Dignität eines Ovarialprozesses, lässt aber eine absolut verlässliche Unterscheidung zwischen benignen und malignen Ovarialläsionen nicht zu.

Sonographie Während bei fortgeschrittenen Fällen eines Ovarialkarzinoms oftmals der klinische Eindruck bei der Entscheidungsfindung ausreichend ist, kann bei kleineren Ovarialtumoren die Sonomorphologie wegweisend sein. Aussagen über die tatsächliche Größe des Tumors, die Zahl der Kammern, das Vorliegen solider Anteile, die Dicke etwaiger Septen, das Vorhandensein von Binnenstrukturen, die Echogenität der Zystenflüssigkeit, den ein- und beidseitigen Befall der Ovarien sowie das Vorliegen von freier abdominaler Flüssigkeit oder Aszites sind vielfach möglich und müssen entsprechend dokumentiert werden. Eine sichere Aussage über Gut- oder Bösartigkeit ist jedoch auch bei diesen sonomorphologischen Merkmalen nicht möglich.Die transvaginale Sonographie wird aber als generelle präoperative Untersuchungsmethode empfohlen.

136

Kapitel 11 · Vorgehen beim laparoskopischen Operieren von Ovarialtumoren

Computertomographie Sensivität und Spezifität der Computertomographie des Beckens rechtfertigen keine generelle Empfehlung zur präoperativen Diagnostik bei Vorliegen oder Annahme eines Adnexprozesses.

Tumormarker Tumormarker können in Einzelfällen zur Diagnostik beitragen. Sinnvoll ist bis heute nur die Bestimmung von CA 12–5. Aber: CA 12–5 ist auch sehr oft z. B. bei entzündlichen Prozessen, Endemetriose u. a. erhöht. Eine generelle Bestimmung sog. Tumormarker bei klinischen Befunden am Ovar kann daher nicht befürwortet werden.

Aufklärung der Patientin

11

Die Aufklärung der Patientin vor der operativen Abklärung von Ovarialprozessen hat den aktuellen Wissensstand in Diagnostik und Therapie von gut- und bösartigen Ovarialtumoren einzubeziehen und dabei auch die individuelle Situation der Patientin zu berücksichtigen. Vor der Planung einer laparoskopischen Operation, muss die Patientin auf die mögliche Notwendigkeit einer Laparotomie hingewiesen werden, falls eine adäquate Sanierung des Befundes laparoskopisch nicht möglich ist. Dies ist immer dann der Fall, wenn intraoperativ der Verdacht auf das Vorliegen eines Malignoms geäußert werden muss oder laparotomiebedürftige Komplikationen eintreten. Dies bezieht die für die Patientin nachteiligen Folgen einer unerwarteten Malignomdiagnose am Ovar bei laparoskopischer Technik sowie organerhaltendem Vorgehen mit ein. Aus diesem Grunde muss das präoperative Aufklärungsgespräch bei unklaren Adnexprozessen alle Möglichkeiten und Notwendigkeiten eines potentiellen stadiengerechten operativen Vorgehens im Falle eine Malignoms ansprechen und die Patientin sollte darüber aufgeklärt werden.

Strukturelle Voraussetzungen Unabhängig von allgemein gültigen Anforderungen an die Ausstattung von Operationssälen für ambulante und stationäre Eingriffe gelten speziell für die Ovarialchirurgie folgende Bedingungen:

137 Operatives Vorgehen

11

▬ In jedem Operationssaal, in dem laparoskopische Eingriffe am Ovar vorge-

nommen werden, muss jederzeit auch eine Laparotomie indikationsgerecht durchgeführt werden können. ▬ Alle Befunde, bei denen präoperativ durch Klinik, Anamnese und bildgebende Verfahren ein Malignom nicht mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann – wie das z. B. bei intrazystischen, echoreichen Bezirken der Fall wäre –, müssen, auch laparoskopisch, in einer Klinik operiert werden, in der in der gleichen Sitzung eine stadiengerechte Operation eines Ovarialkarzinoms vorgenommen werden könnte. Bezüglich der Personalstruktur der interdisziplinären Zusammenarbeit (Chirurgie, Schnellschnittdiagnostik u. a.) gelten die gleichen Anforderungen unabhängig von der gewählten Operationstechnik (Laparoskopie oder Laparotomie).

Operatives Vorgehen Um unnötige Operationen (Laparotomien, aber auch Laparoskopien) zu vermeiden, ist bei prä- und perimenopausalen Patientinnen mit einer einkammerigen, sonographisch glattwandigen Zyste des Ovars bis zu einem Durchmesser von ca. 6 cm bei Beschwerdefreiheit eine Verlaufskontrolle über 2–3 Monate gerechtfertigt. Nimmt die Zyste während dieser Zeit an Größe zu oder treten Beschwerden auf, so ist eine Operation indiziert. Diese sollte laparoskopisch durchgeführt werden. Mehrkammerige Zysten und solche mit intrazystischen, papillären Strukturen sind als suspekt einzuordnen. Bezüglich der Entfernung dieses Tumors unterliegen beide Operationsmethoden,die Laparoskopie als auch die Laparotomie, dem gleichen Sicherheitsstandard: unverletzte Bergung und Entfernung der Geschwulst. Bei postmenopausalen Frauen erfolgt der Eingriff als Ovarektomie oder Adnexektomie. Bei prämenopausalen Frauen, insbesondere bei noch nicht abgeschlossener Familienplanung oder dem Wunsch nach Organerhalt, bedarf die Ausdehnung des Eingriffes im Sinne der Adnektomie einer strengen Indikationsstellung.Dem Wunsch nach organerhaltendem Vorgehen ist allerdings beim endoskopischen Vorgehen das erhöhte Risiko des Tumoraufbruchs während des Eingriffs mit den im Falle eines Malignoms unvermeidbaren Folgen der intraoperativen Tumorzellverschleppung entgegenzuhalten und die Patientin bereits präoperativ aufzuklären. Bei Ovarialtumoren, die aufgrund ihrer Klinik sowie der präoperativen Zusatzuntersuchung verdächtig oder maligne erscheinen, ist eine primäre Laparotomie indiziert.

138

Kapitel 11 · Vorgehen beim laparoskopischen Operieren von Ovarialtumoren

Bei bereits klinisch und apparativ diagnostizierten, fortgeschrittenen Ovarialmalignomen hat die diagnostische Laparoskopie mit Entnahme von Biopsien nur in Kliniken und onkologischen Zentren einen Platz, in denen diese Maßnahmen lediglich zur Diagnosesicherung und unmittelbar vor der stadiengerechten onkologischen Operation durchgeführt wird. Bei einem zweizeitigen Vorgehen mit eventueller zeitlicher Verzögerung des notwendigen Debulking besteht die Möglichkeit der Ausbildung von Implantationsmetastasen in den Laparoskopiekanälen.

Operationstechnik

11

Nach Inzision in der unteren Nabelgrube, Platzieren der Verres-Nadel und Aufbau eines Pneumoperitoneums beginnt die Laparoskopie nach dem Einführen der Optik mit der Inspektion der Einstichstelle.Anschließend folgt die Inspektion des Mittel- und Oberbauches.Nach Kopftieflagerung und Positionierung der Arbeitstrokare am Unterbauch unter Sicht werden die Organe des kleinen Beckens evaluiert. Vor Beginn jeder operativen Manipulation an einem Ovarialtumor wird Douglassekret aspiriert oder eine Spülzytologie asserviert. Die lupenoptische Inspektion des vorliegenden Befundes ermöglicht es, die Oberfläche des Prozesses, seinen Ausgangspunkt und die Ausbreitung zu beurteilen. Nicht beurteilt werden kann durch das Laparoskop die Binnenstruktur eines Ovarialtumors. Die Einschätzung der Dignität erfolgt intraoperativ unter Einbeziehung auch aller aus der präoperativen Diagnostik bekannten Befunde. Bei der laparoskopischen Operation eines Tumors unklarer Dignität unterscheidet sich der Sicherheitsstandard nicht von demjenigen einer Laparotomie: ▬ unversehrte Präparation, ▬ Bergung und ▬ Entfernung. Nach Bergung des Operationspräparates im reißfesten Beutel sind evtl. Punktionen und Verkleinerungen der Geschwulst so vorzunehmen, dass dadurch keine Verschleppung von Beutelinhalt in den Bauchraum oder die Bauchdecke erfolgt. Am Ende der laparoskopischen Operation erfolgt die Kontrolle des Operationsgebietes einschließlich einer abschließenden Inspektion der Nachbarorgane und -strukturen hinsichtlich Bluttrockenheit und Verletzungen. Die Einlage einer Douglas-Drainage wird gelegentlich sinnvoll, bei Arbeitskanälen für Trokare mit einem Durchmesser über 10 mm oder notwendigen Erweiterungen zum Bergen des Tumors sollten Fasziennähte zur Vermeidung von Hernien erfolgen.

12 12 Destruierende Blasenmole und gestationales Chorionkarzinom C. Villena-Heinsen, S.Tauchert, M. Friedrich

Einleitung Die destruierende Blasenmole ist gekennzeichnet durch ein invasives Wachstum molig veränderter Zotten in das Myometrium und/oder Blutgefäße. Der Ort der Invasion ist gewöhnlich die Implantationsstelle. Das Chorionkarzinom ist ein bösartiger Tumor des Chorionepithels. Die Inzidenz beträgt 1:20.000 bis 1:40.000. Das Chorionkarzinom entsteht in etwa der Hälfte der Fälle im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft, weiterhin nach Spontanabort und selten nach normaler Schwangerschaft. 1% der weiblichen Karzinome sind Chorionkarzinome. Metastasen betreffen nicht selten den Gebärmutterhals und die Vagina, Fernmetastasen kommen vor allem in den Lungen und in abnehmender Häufigkeit in Gehirn, Leber, Nieren, Dünndarm und Milz vor.

Verlauf Für die Primärdiagnose und den Verlauf sind klinisch wichtige Untersuchungsmethoden: Ultraschall des Uterus, CT und MRT des Beckens, Röntgenthorax, und bHCG-Bestimmungen. Zu unterscheiden sind Patientinnen mit guter und schlechte Prognose (s. unten). Prognostisch ungünstige Symptome sind bHCG >40.000 IU/ml, eine bereits seit mehr als 4 Monaten bestehende Symptomatik vor Beginn der Chemotherapie, Leber- und Hirnmetastasen. Die Remissionsrate nach Chemotherapie liegt nahe bei 100% bei niedrigem Risiko und unter 80% bei hohem Risiko.

Therapie Das Chorionkarzinom und die destruierende Blasenmole werden primär und ausschließlich zytostatisch behandelt. Selbst in Fällen ausgedehnter Metastasie-

140

Kapitel 12 · Destruierende Blasenmole und gestationales Chorionkarzinom

rung sind Heilungen zu erzielen.Die früher übliche Hysterektomie ist obsolet und beim Nachweis von Metastasen kontraindiziert. Sie kommt jedoch zur Anwendung bei erfülltem Kinderwunsch, bei über 40-Jährigen, bei Chemoresistenz und Begrenzung der Tumorausbreitung auf den Uterus sowie bei schweren uterinen Blutungen. Ausgetragene Schwangerschaften mit Geburt gesunder Kinder nach geheiltem Chorionkarzinom (Chorionepitheliom) wurden mehrfach publiziert. Die Intensität der zytostatischen Therapie orientiert sich am Krankheitsrisiko. Je höher das Risiko eingeschätzt wird, umso aggressiver wird die Therapie ausfallen.

Risikoklassifikation Zur Einteilung der malignen Trophoblasttumoren (destruierende Blasenmole, Chorionkarzinom) hat sich ein Schema durchgesetzt, das unterschiedliche prognostische Faktoren berücksichtigt (⊡ Tabelle 12.1). Bei Low-risk-Fällen wird die Monotherapie mit Methotrexat, alternativ Dactinomycin empfohlen. Remissionsraten von 96–100% sind beschrieben. Bei ⊡ Tabelle 12.1. Prognosefaktoren maligner Trophoblasttumoren Prognosefaktor

12

0

1

2

4

Alter

<40

≥40

–

–

Vorausgegangene Schwangerschaft

Mole

Abort

Entbindung

–

Zeitintervall nach Indexschwangerschaft

<4 Mon.

4–6 Mon.

7–12 Mon.

>12 Mon.

HCG [IU/ml] bei Therapiebeginn

<103

103–104

104–105

>105

Größter Tumordurchmesser (inkl. Uterus)

<3 cm

3–5 cm

>5 cm

Metastasenlokalisation

Lunge

Milz, Nieren

GI-Trakt

Gehirn, Leber

Metastasenzahl

–

1–4

5–8

>8

Vorausgegangene Chemotherapie

–

–

Mono

Kombi

Low risk ≤7 Punkte, High risk >8 Punkte.

141 Prognose

12

Grenzfällen mit erhöhtem Risiko kann auch eine high dose (HD)-Methotrexat (MTX)-Calciumfolinat-Therapie eingesetzt werden. In High-risk-Fällen sowie bei primärer Monochemotherapieresistenz stehen folgende Therapien zur Auswahl: HD-MTX-Calciumfolinat; MTX-DactinomycinMercaptopurin-Polychemotherapie sowie das Bagshawe-Schema EMA-CO (Etoposid, MTX, Dactinomycin, Cyclophosphamid,Vincristin). Bei Progression nach den oben genannten Therapien kann das Bagshawe-Schema nochmals eingesetzt werden oder alternativ Cisplatin/Carboplatin-Kombinationen. Bei den metastasierten High-risk-Fällen sind unter diesen Therapien Remissionsraten von 40–90% zu erwarten mit einer Remissionsdauer von 21–36 Monaten. Die Therapie wird bis zur Rückbildung aller Tumorsymptome und negativen hCG-Serum-Spiegeln fortgesetzt, bis zwei normale hCG-Werte im Abstand von 14 Tagen vorliegen. Danach sind engmaschige Kontrollen des hCG-Wertes angezeigt (1. Jahr monatlich, 2. Jahr vierteljährlich). Bei konsequenter Therapie sind alle Patienten heilbar. Bereits durch die Monotherapie können in ca. 85–90% aller Fälle dauerhafte Erfolge erzielt werden. Bei inadäquatem hCG-Abfall (Plateaubildung) wird mit einer Kombination von Methotrexat und Actinomycin-D behandelt. Hirnmetastasen verlangen eine individualisierte Behandlung (Chirurgie, Radiatio, Methotrexat intrathekal).

Prognose Die Heilungsrate beträgt für die destruierende Blasenmole 100%. Die Fünfjahresüberlebenrate für das schwangerschaftsbedingte Chorionkarzinom liegt für nichtmetastasierte Fälle bei 80% und für metastasierte bei 70%.

13 13 Maligne Körperhöhlenergüsse H.-C. Kolberg

Einleitung Im Wesentlichen ist hier an Pleuraergüsse und malignen Aszites zu denken. Die therapeutische Herausforderung besteht darin, in der palliativen Situation die Lebensqualität mit dem geringsten Maß an therapeutischer Belastung zu erhalten. Bei nicht ausbehandelten Formen ist primär nach histologischer Sicherung der systemischen Therapie den Vorzug zu geben, da bei einem Ansprechen auf eine systemische Therapie auch eine Rückbildung des malignen Ergusses zu erwarten ist. Bei fraglicher Sensibilität oder ausbehandelten Tumoren sollte auf die lokale Therapie übergegangen werden.In jedem Fall müssen differentialdiagnostische Überlegungen mit einbezogen werden. Voraussetzung aktiver, differenter Maßnahmen ist der Nachweis von Tumorzellen im Erguss.

Als therapeutische Ziele sind zu nennen:  Verminderung bzw. Beseitigung der Ergussbildung  Beeinflussung solider Karzinomabsiedlung im Pleura- bzw. Abdominalraum. Das Erreichen des zweiten Ziels setzt voraus, dass diese Tumormanifestationen klein sind. Andernfalls würde man nur ihren oberflächlichen Bereich beeinflussen und keine klinisch relevante Wirkung erzielen.

Maligne Pleuraergüsse Bei 46% der metastasierten Mammakarzinome kommt es zu malignen Pleuraergüssen, umgekehrt werden 30% aller Pleuraergüsse durch ein Mammakarzinom verursacht. Aber auch die gynäkologischen Malignome, insbesondere das

144

Kapitel 13 · Maligne Körperhöhlenergüsse

Ovarialkarzinom, verursachen maligne Pleuraergüsse. Differentialdiagnosen sind: ▬ Herzinsuffizienz, ▬ Perikardtamponade, ▬ Pneumonie, ▬ Lungenembolie, ▬ Trauma, ▬ Bestrahlungsfolge, ▬ Hypalbuminämie. Substanzen zur intrapleuralen Instillation zur Behandlung maligner Pleuraergüsse haben fast alle gemeinsam, dass sie durch eine Entzündungsreaktion zu einer Fibrinausschwitzung in den Pleuraspalt führen. Diese führt mittelfristig zu einer durch ausschießende Fibroblasten bedingte Pleurodese. Nachteilig ist die Ausbildung von gekammerten Ergüssen nach iatrogener Pleuritis,die einer Punktion nur schwer oder gar nicht zugänglich sind.

Substanzen zur intrapleuralen Gabe bei malignen Pleuraergüssen

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▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Tetrazykline, Zytostatika (Bleomycin, Mitoxantron, Alkylanzien), TNF-a, Talkum, Fibrinkleber, alleinige (Saug-)Drainage über mehrere Tage.

Pleurodese Welche Methode der Pleurodese gewählt wird, hängt vom individuellen Fall sowie von den Vorlieben und Erfahrungen des Therapeuten ab. Nach den Leitlinien der AGO für das Mammakarzinom sind Talkum, Bleomycin und Tetrazyklin zu bevorzugen.

Pleurodese mit Tetrazyklin 500 mg Tetrazyklin-HCL in 50 ml NaCl über die Drainage applizieren (Drainage mit 20 ml NaCl nachspülen und 1 h lang abklemmen, danach wieder öffnen). Ein systemisches Analgetikum ist obligat; besser noch ist die intrapleurale Applikation von 100 mg Lidocain. (Drainage entfernen, wenn <50 ml Erguss/Tag – ggf. Tetrazyklininstillation wiederholen mit ca. 20 mg/kg KG/Tag.)

145 Maligner Aszites

13

Weitere Dosierungsanleitungen zur Pleurodese ▬ Talkum 5 mg mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung, ▬ Mitoxantron 20–30 mg in 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung (Volumen belassen,

besser aber nach 24 (–48) h erneut drainieren), ▬ Bleomycin 20 mg in 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung (Volumen belassen,

besser aber nach 24 (–48) h erneut drainieren, ▬ Thiotepa 0,6–0,8 mg/kgKG (maximal 60 mg) in 100 ml 0,9%iger NaCl-

Lösung, ▬ Cytosin-Arabinosid 200 mg in 0,9%iger NaCl-Lösung Tag 1–3.

Die Instillation von TNF kann bei Pleuraergüssen durchgeführt werden, ist aber dort weniger effektiv als bei Aszites.

Eine relativ neue Methode ist die „video-assisted thoracic surgery“ (VATS), die bei Pleura- und Perikardergüssen eingesetzt werden kann. Von der AGO ist sie als empfehlenswerte Methode beschrieben worden, ihren Platz hat sie vor allem in der Notfallintervention in Situationen, in denen sonst eine Indikation zur offenen Chirurgie bestünde.

Maligner Aszites Der maligne Aszites bei gynäkologischen Grunderkrankungen hat in über 70% ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom zur Ursache. An zweiter Stelle steht das Korpuskarzinom, darauf folgen seltener das Zervix- und das Mammakarzinom. In jedem Fall muss bei primärem Auftreten des Aszites eine Diagnosestellung erfolgen, da nur durch die spezifische systemische Therapie ein ausreichendes Ansprechen und eine Reduktion der Aszitesbildung zu erwarten ist. Die palliative intraperitoneale Instillation von Zytostatika hat nur eine ganz geringe Ansprechrate.Nach den Leitlinien der AGO kann man diese Maßnahme durchführen, eine generelle Empfehlung kann aber nicht gegeben werden. Die routinemäßige lokale Behandlung des malignen Aszites nach Primäroperation wurde weitgehend wegen massiver Nebenwirkungen (Adhäsionen) wieder verlassen. Im Gegensatz zum malignen Pleuraerguss muss die Therapie des malignen Aszites,wenn systemische Therapieansätze ausgeschöpft oder nicht möglich sind, sehr restriktiv erfolgen. Im Zweifelsfall ist bei der symptomlosen Patientin keine Therapie durchzuführen und die Parazentese zur Beherrschung der Akutsituation im Regelfall der intraperitonealen Zytostatikaapplikation vorzuziehen.

146

Kapitel 13 · Maligne Körperhöhlenergüsse

Dosierungsempfehlungen für die intraabdominale Instillation Mitoxantron 20–30 mg (bei 30 mg peritoneale Reizerscheinungen mit Leukozytose möglich) in 500–1000 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung intraperitoneal instillieren und 24–48 h belassen

Cisplatin 80–100 mg in 500–1000 ml 0,9%iger NaCl-Lösung intraperitoneal instillieren und 24–48 h belassen Durch das Ablassen der instillierten Lösung nach 24–48 h wird einer eventuellen myelosuppressiven Wirkung vorgebeugt. Cyclophosphamid ist zur lokalen Instillation nicht geeignet, da es erst nach Aktivierung in der Leber zytostatisch wirksam wird.

Instillation von Tumornekrosefaktor (TNF) Dies ist bei Aszites mittlerweile die Methode der Wahl, da die Ergussbildung nach 1–3 Installationen bei über 80% der Fälle sistiert. Ablassen des Aszites,intraperitoneale Instillation von TNF (0,08–0,14 mg/m2) in 200 ml 5%igem Humanalbumin gelöst.

13

Eine Wiederholung ist am Tag 8 empfohlen. Zur Begleitmedikation der „Grippesymptome“ (Fieber, Kopfschmerz, Übelkeit u. a.) werden 100 mg Indometacin als Suppositorium vor Beginn der Behandlung verabreicht,bei schweren Symptomen muss gegebenenfalls Pethidin 50 (–100) mg eingesetzt werden. Wie oben bereits erwähnt, kann die TNF-Applikation in gleicher Weise auch bei Pleuraergüssen erfolgen, ist dort aber weniger effektiv. TNF hat nur Einfluss auf die Ergussbildung, nicht aber auf das Wachstum solider intraperitonealer Tumoren bzw. Metastasen.

Instillation von Radionukliden ▬ Yttrium (89Y) ▬ Radiophosphor (32P).

Die Instillation von Radionukliden tritt immer mehr in den Hintergrund, da die Nebenwirkungen der Therapie wie Verwachsungen, Subileus oder Ileus, Darmperforationen oder Abszesse zu schwerwiegend sind.

147 Perikardergüsse

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Perikardergüsse Ein Perikarderguss muss als seltene Komplikation maligner Ergüsse (besonders beim Mammakarzinom) differentialdiagnostisch bedacht werden. Die Symptomatik ist sehr ähnlich der eines ausgedehnten Pleuraergusses.Meistens allerdings entsteht der maligne Perikarderguss durch infiltrierendes Wachstum eines Mediastinal- oder Lungentumors, selten auch durch eine diffuse Perikardkarzinose. Im Vordergrund steht nach der diagnostisch-therapeutischen Punktion die Behandlung der Grunderkrankung. In verzweifelten Situationen kann die Instillation von Zytostatika erwogen werden, z. B. Bleomycin oder Mitoxantron. Wie oben erwähnt, ist die VATS („video-assisted thoracic surgery“) eine Alternative, für die deutlich mehr Zahlen zur Anwendung beim Perikarderguss als zur Anwendung beim Pleuraerguss vorhanden sind. In Situationen, in denen eine Indikation zur Thorakotomie besteht, vor allem im Notfall, bietet sie eine Alternative zur offenen Chirurgie.

Literatur Achenbach W (1997) Rationale Praxis-Onkologie. Demeter, Balingen Zytostatische Therapie (2002). In: Schmidt-Matthiesen H, Bastert G, Wallwiener D (Hrsg) Gynäkologische Onkologie. Schattauer, Stuttgart Lackner CK, Schmidbauer S (1993) Praxis-Handbuch zur erfolgreichen Punktion. Sayla Transnational Trade, Gräfelfing Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) (2003) Leitlinie zur Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome, Version 2003, www.ago-online.de

14 14 Pseudomyxoma peritonei M. Friedrich, C. Villena-Heinsen, H.C. Kolberg

Einleitung Das Pseudomyxoma peritonei ist ein seltenes Krankheitsbild,das durch eine große Anzahl muzinöser peritonealer Implantate in Kombination mit großen Mengen muzinösen Aszites gekennzeichnet ist.Dieses Krankheitsbild kann mit muzinösen Karzinomen von Gallenblase, Magen, Pankreas, Kolon, Tube, Corpus uteri, Harnblase, Mamma und Lunge assoziiert sein. Bevorzugt sind Frauen betroffen (Geschlechtsverhältnis Frauen: Männer = 3: 1).Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 56 Jahren. Die Inzidenz wird mit 2 von 10.000 Laparotomien angegeben. Primärlokalisation des Pseudomyxoma peritonei sind abhängige Körperpartien ohne Peristaltik (retrohepatisch, kleines Becken), das rechte Zwerchfell (Resorption peritonealer Flüssigkeit) sowie Organe mit glatten Oberflächen wie Leber, Milz, Gallenblase und parietales Peritoneum. Die Dünndarmperistaltik scheint eine Tumoransiedlung zu verhindern. Diskutierte Ursprungsorte sind muzinöse Tumoren der Appendix bzw. des Ovars mit einer fraglichen Spontanentstehung oder iatrogener Ruptur eines Ovarialkystoms mit sekundärer Implantation muzinöser Epithelzellen. Des Weiteren wird das Muzin als Irretanz für die Peritonealoberflächen diskutiert.

Histologische Typisierung Histologisch wird eine disseminierte peritoneale Adenomuzinose von einer peritonealen muzinösen Karzinomatose unterschieden. Die disseminierte peritoneale Adenomuzinose ist durch peritoneale Läsionen, die aus reichlich extrazellulärem Schleim bestehen und wenig fokal proliferierendes muzinöses Epithel mit geringer zytologischer Atypie oder mitotischer Aktivität enthalten, charakterisiert. Klinisch ist das Wachstum auf peritoneale Oberflächen begrenzt. Lymphknotenbefall und Infiltrationen parenchymatöser Organe treten nicht auf. Die peritoneale muzinöse Karzinomatose stellt peritoneale Läsionen dar,die mehr muzinöses Epithel enthalten und die architektonische sowie zytologische Kriterien eines Karzinoms aufweisen. Klinisch sind häufig Lymphknotenmetastasen bzw. Infiltrationen in parenchymatösen Organen zu beobachten.

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Kapitel 14 · Pseudomyxoma peritonei

Symptomatik Die klinische Manifestation des Pseudomyxoma peritonei ist gekennzeichnet durch Symptome der akuten Appendizitis (27%), durch zunehmenden Bauchumfang (23%), durch Ovarialtumore (39%), Inguinal- oder Umbilikalhernien (14%), Aszites (4%) sowie unspezifische abdominelle Beschwerden (4%).

Prognose Es besteht ein signifikanter Unterschied in den Fünfjahresüberlebensraten hinsichtlich der histologischen Typisierung. Das Pseudomyxoma peritonei im Sinne einer disseminierten peritonealen Adenomuzinose weist Fünfjahresüberlebensraten in der Größenordnung von 80–85% auf. Intermediäre Typen zeigen Fünfjahresüberlebensraten in der Größenordnung von 35–40%, während bei der peritonealen muzinösen Karzinomatose Fünfjahresüberlebensraten unter 10% berichtet werden.

Therapie

14

Ein optimales chirurgisches Debulking mit vollständiger Entfernung des Primärtumors, aller resezierbaren muzinösen Implantate inkl. Hysterektomie,Adnexektomie beidseits und Appendektomie sind Voraussetzung für ein gutes postoperatives Ergebnis. Intraoperativ sollte eine ausgiebige peritoneale Spülung erfolgen. Im Rahmen einer laparoskopischen Evaluation ist darauf zu achten, dass Tumorinfiltrationen in fast allen Einstichkanälen auftreten können. Nach komplettem Debulking bei disseminierter peritonealer Adenomuzinose werden Fünfjahresüberlebensraten von 86% in der Literatur angegeben, während bei inkomplettem Debulking Fünfjahresüberlebensraten in einer Größenordnung von 20% und Zehnjahresüberlebensraten von 0% berichtet werden.Insgesamt zeichnet sich das Pseudomyxoma peritonei durch hohe Rezidivraten aus, wobei höhere Überlebensraten bei nichtinvasiven Implantaten von muzinösen Tumoren mit niedriger Malignität beobachtet werden. Zum Therapiemonitoring eignet sich die Bestimmung des CEA. Hinsichtlich der Chemotherapie liegen keine Daten aus prospektiv randomisierten Studien vor. Die Chemotherapie stellt einen experimentellen Ansatz dar. Die Problematik der Zytostatikatherapie liegt darin begründet, dass sowohl die Schemata für Ovarialkarzinome als auch die Schemata für gastrointestinale Karzinome bisher wenig Erfolg zeigten. Komplette Remissionen sind hierbei selten.

15 15 Myelodepression unter onkologischer Therapie S. Tauchert, D. Diesing, M. Friedrich

Einleitung Die Panzytopenie nach chemotherapeutischer Behandlung stellte bisher eine gefährliche Nebenwirkung und oft auch eine Begrenzung des therapeutischen Ausmaßes dar. Seit langer Zeit kann eine Sepsis durch den Einsatz moderner Antibiotika und Antimykotika in der Phase der Leukozytopenie beherrscht und persistierende Thrombozytopenien durch Thrombozytenkonzentrate behandelt werden. Die klinisch gesicherte Wirksamkeit hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie dem „granulocyte colony stimulating factor“ (G-CSF) und Erythropoietin haben in den letzten Jahren das Spektrum supportiver Maßnahmen entscheidend erweitert.Sie ermöglichen über eine Dosiseskalation zytostatischer Chemotherapeutika neue kurative Therapieansätze und eine Reduzierung des therapeutischen Risikos sowie eine Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes durch eine Abmilderung der Knochenmarksdepression. Ausmaß der Knochenmarksdepression Abhängig von:  Zytostatikagruppe  Kombination verschiedener Zytostatika  Dosis  Therapieintervall  Karnofsky-Index und Alter der Patientin

Bei älteren Patientinnen ist mit einer verstärkten Myelotoxizität der Chemotherapeutika zu rechnen.

152

Kapitel 15 · Myelodepression unter onkologischer Therapie

Leukozytopenie Nahezu jede Chemotherapie führt zu einer Neutropenie unterschiedlicher Stärke. Unter einer Neutropenie versteht man eine Verminderung der neutrophilen Granulozyten auf weniger als 1500/µl. Entscheidend für die Beurteilung des Infektionsrisikos ist die Dauer der Neutropenie. Es gilt der Grundsatz: ▬ hohes Risiko bei Neutropenie >10 Tage, ▬ niedriges Risiko bei Neutropenie <10 Tage.

Einsatz von G-CSF + GM-CSF Die Wachstumsfaktoren G-CSF („granulocyte colony stimulating factor“) und GM-CSF („granulocyte-macrophage colony stimulating factor“) werden zur Reduktion von Dauer und Ausmaß einer Neutropenie verwendet. Zur Gruppe der G-CSF gehören folgende Wirkstoffe: ▬ Filgrastim (Neupogen) (5 µg/kg KG s.c./Tag), ▬ Lenogastrim (Granocyte) (150 µg/m2 s.c./Tag), ▬ Pegfilgastrim (Neulasta) (6 mg s.c./Therapiezyklus) am Tag 2 nach Chemotherapie. Nebenwirkungen: ▬ Knochen- und Muskelschmerzen, die mit Standardschmerzmitteln in der

Regel beherrscht werden können (z. B. Paracetamol 500–1000 mg), ▬ dosisabhängige Erhöhung der LDH, gGT, AP und der Harnsäure, ▬ vorübergehender Blutdruckabfall.

Folgende Indikationen rechtfertigen den Einsatz von Wachstumsfaktoren:

15

▬ Primärprophylaxe bei Chemotherapieprotokollen,die mit einer Inzidenz von

febrilen Neutropenien von über 40% assoziiert sind oder im Rahmen von Studien, ▬ Sekundärprophylaxe nach febriler Neutropenie im vorausgegangenen Zyklus (Alternative: Dosisreduktion), ▬ akute Agranulozytose.

Vorgehensweise bei Neutropenie im Rahmen primär systemischer und adjuvanter Therapien Behandlungsbedürftig (G-CSF) sind: ▬ jede febrile Neutropenie, ▬ eine Neutropenie <0,5 x 109/l, die länger als 5 Tage besteht,

153 Leukozytopenie

15

▬ eine Neutropenie <0,1x109/l, ▬ eine Therapieintervallverlängerung von mehr als 1 Woche aufgrund eines

nicht ausreichenden Granulozytenwertes (mindestens 1,5x109/l) vor Beginn des nächsten Zyklus. Therapeutisches Vorgehen nach vorangegangener Neutropenie  Beginn der G-CSF-Gabe 4 Tage vor dem zu erwartenden Nadir  Ende bei Erreichen der neutrophilen Granulozyten >1,0x109/l  Chemotherapie erst ab neutrophilen Granulozyten >1,5x109/l und frühestens 24 h nach der letzten G-CSF-Gabe

Bei palliativer Chemotherapie sollte bei fehlendem Leukozytenanstieg die Dosisreduktion als primäre Maßnahme gewählt werden, als zweite Maßnahme eine Intervallverlängerung und erst als dritte Maßnahme die gewichtsadaptierte G-CSF-Gabe.

Vorgehensweise bei Patientinnen mit Leukozytendepression nach konventioneller Chemotherapie Bei Patientinnen mit Leukozytopenie nach konventioneller Chemotherapie wird unterschieden zwischen Leukozytendepression ohne und mit Fieber: Leukozytendepression ohne Fieber. Bei neutrophilen Granulozyten >1000/µl ist eine ambulante Kontrolle durchaus möglich. Die G-CSF-Gabe sollte täglich unter Blutbildkontrollen erfolgen, bis die neutrophilen Granulozyten eine ansteigende Tendenz zeigen und > 1800/µl sind. Bei neutrophilen Granulozyten < 1000/µl ohne Fieber ist eine ambulante Führung der Patientin weiterhin möglich, jedoch sollte eine Infektprophylaxe erfolgen. Es empfiehlt sich die Gabe von Diflucan 2 x 1/Tag. Eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprobay 500 mg 2 x 1/Tag und die Gabe von G-CSF sollte bis zum Ansteigen der neutrophilen Granulozyten > 2000/µl erfolgen.

Im Falle eines Herpes zoster in der Vorgeschichte sollte zusätzlich die Gabe von 5 x 1 Tbl./Tag Aciclovir (Zovirax) erfolgen. Die Patientinnen müssen angewiesen werden, zweimal täglich rektal Temperatur zu messen und sich bei Temperaturen >37,5 °C ärztlich vorzustellen.

154

Kapitel 15 · Myelodepression unter onkologischer Therapie

Leukozytendepression mit Fieber (febrile Neutropenie). Entwickelt eine Patientin eine febrile Neutropenie, ist eine Schleusenpflicht einzurichten. Die Schleuse sollte für den Zeitraum des Fiebers bestehen bleiben. Zusätzlich ist eine medikamentöse Therapie mit folgenden Medikamenten zu empfehlen: ▬ Diflucan 2 x 1 Tbl./Tag, ▬ Aciclovir 5 x 1 Tbl./Tag, ▬ gewichtsadaptiert täglich G-CSF s.c., bzw. pegyliertes G-CSF (1 x/Therapiezyklus) ▬ Antibiotikatherapie laut der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie mit: – Aminoglycosid/Acylaminopenicillin oder – Aminoglycosid/Cephalosporin der 3. oder 4. Generation oder – Acylaminopenicillin/Cephalosporin der 3. Generation oder – Monotherapie mit einem Carbapenem oder – Piperacillin/b-Lactamaseinhibitor

Besondere Hygienemaßnahmen sollten beachtet werden. Obligat vor Eintritt ins Zimmer der Patientin ist die Händedesinfektion und die tägliche Pflege der intravenösen Zugänge. Zudem muss eine mögliche endogene Kontamination durch Nahrungsmittel (ungekochtes Gemüse, Obst, Nüsse, Müsli, Topf- und Zierpflanzen) vermieden werden. Eine klinische Infektionsdiagnostik mit ausführlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung, Abstrichen von suspekten Lokalisationen, wie Rachen, genitale- und perianale Region, sowie Blutentnahmen zur Bestimmung von Laborparametern wie auch zur Durchführung einer mikrobiologischen Basisdiagnostik sollten erfolgen.

Thrombozytopenie

15

Unter einer Thrombozytopenie versteht man eine Verminderung der Plättchenzahl unter 150.000/µl im peripheren Blut. Die Leitlinien der American Society of Hematology empfehlen eine Therapieeinleitung bei einer akuten Thrombozytopenie unter 50.000/µl, bei einer Thrombozytopenie unter 30.000/µl mit leichten Blutungen oder bei einer Thrombozytopenie unter 20.000/µl auch ohne Blutungszeichen. Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie unter 20.000/µl und Blutungszeichen sollte die Substitution mit Thrombozytenkonzentraten stationär erfolgen. In dieser Phase muss strikt auf die Gabe von Aspirin und anderen nicht steroidalen Antirheumatika zur analgetischen Therapie verzichtet werden.

155 Anämie

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Risiken  Infektionsübertragung  Febrile und allergische Transfusionsreaktionen  Antikörperbildung

Anämie Eine Anämie <100 g/l führt in der Regel zu einer Einschränkung der Leistungsfähigkeit und ist somit therapiebedürftig. Zudem ist in mehreren Studien nachgewiesen worden, dass die Effektivität einer Chemotherapie bei Hämoglobinwerten im Normbereich größer ist. Sollen therapiebedürftige Hämoglobinwerte zügig angehoben werden, müssen Erythrozytenkonzentrate verabreicht werden. Bei nephrogenen Anämien, z. B. bei den durch cisplatinhaltige Chemotherapien induzierten Anämien infolge einer Beeinträchtigung der renalen Erythropoietinsynthese ist durch ein rekombinantes humanes Erythropoietin ein Therapieerfolg zu erwarten. Der supportive Einsatz von Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESF) erfolgt derzeit in Studien.

Substitution von Erythrozytenkonzentraten ▬ Nachteile:

– Infektionen, – Transfusionsreaktionen (allergisch, hämolytisch, febril), – Eisenüberladung. ▬ Vorteile: – keine Therapieunterbrechung notwendig, – rasche Beseitigung der Anämiesymptomatik.

Substitution mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESF) Der Einsatz von ESF unter laufender Chemotherapie macht ggf. eine Unterbrechung der Therapie für mehrere Tage notwendig. Initial sollte eine Dosis von 150 I.E./kg KG 3-mal wöchentlich s.c. bzw. von 150 mg Darbepoetin alfa 1 x Woche appliziert werden. Eine Dosissteigerung auf 300 I.E./kg KG bzw. 300 mg /Woche sollte erfolgen, falls nach 2 Wochen kein Hämoglobinanstieg laborchemisch nachzuweisen ist.

156

Kapitel 15 · Myelodepression unter onkologischer Therapie

Nach Erreichen eines stabilen Hämoglobinwertes sollte im weiteren Verlauf eine Dosisreduktion der Zytostatika und/oder eine weitere Unterstützung mit Erythropoietin in Erwägung gezogen werden.Eine weitere Möglichkeit ist die zusätzliche Substitution von Eisen und Folsäure. ▬ Nachteile: – Therapieunterbrechung, – verzögertes Ansprechen, – lokale Irritation an der Einstichstelle, – Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, – erhöhte Leberwerte, Hypertonie. ▬ Vorteile: – Erreichen von gleichmäßigen Hb-Spiegeln, – prophylaktische Gabe möglich. Bei Patientinnen, die eine Langzeittherapie im Sinne einer Palliation erhalten, ist von einer Kombination aus Tumor- und toxischer Anämie auszugehen. Dann kann eine Dauertherapie mit Erythropoietin zur Steigerung der Lebensqualität indiziert sein.

Literatur

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Dunphy FR, Harrison BR, Dunleavy TL et al. (1999) Erthropoietin reduces anemia and transfusions – A randomised trial with or without erythropoietin during chemotherapy. Cancer 86: 1362–1367 Honecker F, Bokemeyer C (2001) Epoetin alfa zur Behandlung einer Anämie bei Tumorpatienten unter Chemotherapie. Onkologe 7: 1026–1027 Hughes WT, Armstrong D, Bodey G et al. (1997) Guidelines for the use of antmicrobial agents in neutropenic agents in patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 25: 551–573 Link H, Maschmeyer G, Meyer et al. (1996) Antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients; Results of the prospective studies of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy. Antiinfect Drus Chemother 14: 34 Pfreundschuh M (1999) Prinzipien der medikamentösen Tumortherapie in: Schmoll HHöffken K, Possing K (Hrsg.), Kompendium Internistische Onkologie, 3. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, S 569–626

Internet-Adressen http://www.awmf-online.de http://www.esmo.org http://www.asco.org http://www.healthdigest.org

16 16 Empfehlung zur antiemetischen Therapie bei Chemotherapie S. Tauchert, T. Cordes, M. Friedrich

Einleitung In der Betreuung von Patientinnen unter Chemotherapie ist man grundsätzlich bemüht, eine aufkommende Übelkeit im Vorfeld zu verhindern. Daher gilt der Grundsatz: „Prophylaxe geht vor Therapie“. Ziel sollte es sein,ein antizipatorisches Erbrechen auf keinen Fall auftreten zu lassen bzw. es so gut wie möglich durch prophylaktische Antiemetikagabe zu vermeiden. Bei intravenöser Zytostatikaapplikation sollten eine halbe Stunde vor Gabe des ersten Chemotherapiezyklus Antiemetika i.v. verabreicht werden. Die intravenöse Gabe ist für den Patienten prinzipiell einfacher und sicherer. Bei Betreuung eines Patienten mit einer oralen Zytostatikatherapie ist eine orale Antiemetikagabe mindestens 2 h vor Beginn der Einnahme wünschenswert. Im Falle auftretender Übelkeit an den Tagen nach der Chemotherapie sollte den Patienten ein Schema und die entsprechenden Wirkstoffe zur Behandlung der Übelkeit ausgehändigt werden.

Möglicher Medikamentenplan Wie ein solches Schema aussehen könnte,ist in nachfolgender Übersicht dargestellt. Möglicher Medikamentenplan zur Antiemese  Bei Übelkeit am folgenden Tag und eventuell in den nächsten Tagen: – 2 mg 1 x 1/Tag Granisetron und – 20 Tropfen 3–4 x/Tag Metoclopramid  Bei starker Übelkeit: Zusätzlich am Therapietag: – 4 mg 1 x 1 abends Dexamethason

16 (3¥20) (1¥1/2)

(3¥20)

(2¥1)

(3¥20)

(2¥1)

1¥20

(1¥1)

b. B.

4 (1¥1)

3 (1¥1)

2 (1¥1)

Tag 1 1¥1

b. B. Bei Bedarf 1¥1/2 = 1/2 Tablette morgens 1¥1 = 1 Tablette morgens oder abends 2¥1 = 1 Tablette morgens und abends 1¥20 = 20 Tropfen abends 3¥20 = 20 Tropfen morgens, mittags und abends

Medikamente Granisetron 2 mg oral MetoclopramidTropfen oral Dexamethason 4 mg oral Paracetamol 500 mg oral 5 6

Medikamenteneinnahme während der Chemotherapie 7 8 9 10 11 12 13 14

15

158 Kapitel 16 · Empfehlung zur antiemetischen Therapie bei Chemotherapie

159 Chemotherapien und ihre emetische Potenz

16

und an den 2 folgenden Tagen: – 4 mg 2 x 1/Tag Dexamethason am 4. Tag: – 4 mg 1 x 1/2 morgens Dexamethason

Antiemetogene Schemata Bei der Gabe einer intravenösen Chemotherapie sollte die Applikation einer antiemetogenen Substanz 30 min vor Therapiebeginn erfolgen. Bewährt hat sich die Gabe von: ▬ i.v. als Bolus: – 4–8 mg Ondansetron oder – 5 mg Topisetron oder – 1–3 mg Granisetron oder – 100 mg Dolasetron. ▬ i.v. in 100 ml NaCl 0,9% gelöst: – 6–16 mg Dexamethason.

Eine weitergehende antiemetogene Behandlung mit 5-HT3-Antagonisten über den Therapietag hinaus wird in der Regel nicht erforderlich sein. Falls weiterhin Übelkeit besteht, sollte dennoch eine Therapie mit Metoclopramid 20 Trpf. 3–4 x/Tag plus Dexamethason 4 mg 2 x 1 Tbl./Tag erfolgen, gegebenenfalls auch eine zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen. Patienten, die längere Zeit mit Ondansetron behandelt werden oder zusätzlich an gastrointestinalen Tumoren erkrankt sind, ein hohes Lebensalter besitzen und/oder medikamentös mit Morphinen eingestellt sind, haben eine erhöhte Obstipationsneigung und sollten parallel prophylaktisch mit Laxanzien abgedeckt werden (⊡ Tabelle 16.1 und 16.2).

Chemotherapien und ihre emetische Potenz Siehe ⊡ Tabelle 16.3.

160

Kapitel 16 · Empfehlung zur antiemetischen Therapie bei Chemotherapie

⊡ Tabelle 16.1. Dosierungsäquivalenz für Angaben im Stufenplan 5-HT3-Rezeptorantagonisten

Kortikosteroide

Ondansetron 8 mg

Dexamethason 4 mg

Topisetron 5 mg

Methylprednisolon 20 mg

Granisetron 1 (–3) mg

⊡ Tabelle 16.2. Verschiedene Formen der Übelkeit unter Chemotherapie Art der Übelkeit

Auftreten

Akute Übelkeit und Erbrechen

Die ersten 24 h nach Chemotherapie

Verzögerte Übelkeit und Erbrechen

Mehr als 24 h nach erfolgter Chemotherapie

Erwartete Übelkeit und Erbrechen

Tage bis Stunden vor geplanter Chemotherapie

⊡ Tabelle 16.3. Emetogene Potentiale einzelner Chemotherapien Stark

Cisplatin >50 mg/m2 Cyclophosphamid >1500 mg/m2 Metchloretamin Streptozocin Carmustin >250 mg/m2 Dacarbazin

Mittelgradig

Cisplatin <50 mg/m2 Cyclophosphamid <1500 mg/m2 Carboplatin Ifosphamid Doxorubicin >60 mg/m2 Epirubicin >90 mg/m2 Oxaliplatin Cytarabin >1000 mg/m2 Carmustin <250 mg/m2

16

▼ Kursiv hervorgehoben sind Zytostatika, die in der gynäkologischen Onkologie ihren Einsatz finden

161 Therapie

16

⊡ Tabelle 16.3. (Fortsetzung) Mäßig

Niedrig

Topotecan Cyclophosphamid per os Gemcitabine Docetaxel Paclitaxel Etoposid Mitomycin Methotrexat 50–250 mg/m2 Fluoruracil <1000 mg/m2 Mitoxantron Irinotecan Procarbazin (per os) Teniposid Vinorelbine Methotrexat <50 mg/m2 Vincristin Bleomycin Busulfan Chlorambucil (per os) Hydroxyurea

Kursiv hervorgehoben sind Zytostatika, die in der gynäkologischen Onkologie ihren Einsatz finden

Antiemetische Behandlung in Abhängigkeit der emetogenen Potenz des Zytostatikums Bei starken und mittelgradig emetogenen Chemotherapien empfiehlt sich die Gabe von: ▬ 5-Hydroxytryptamin-Rezeptorantagonisten 1 mg i.v., ▬ 12 mg Dexamethason oral (1 h vor Therapiebeginn), ▬ zusätzlich Lorazepam (2 mg bis 3 x/Tag). 5-HT3-Rezeptorantagonisten sind Metoclopramid in der Wirksamkeit weit überlegen und sollten trotz der höheren Kosten vorgezogen werden. Durch ihre Einführung in die Behandlung chemotherapeutisch bedingter Emesis wurde zunehmend die ambulante Chemotherapie möglich, die Lebensqualität wurde gebessert. Insgesamt scheinen die Folgekosten geringer, alleine schon bedingt durch den Rückgang stationärer Aufnahmen.

162

Kapitel 16 · Empfehlung zur antiemetischen Therapie bei Chemotherapie

Bei mäßig emetogenen Chemotherapien empfiehlt sich die Gabe von: ▬ 5-HT3-Antagonisten 1 mg oder ▬ Dexamethason 12 mg oral oder ▬ Metoclopramid 20 Tropfen.

Bei niedrig emetogenen Chemotherapien empfiehlt sich die Gabe von: ▬ Metoclopramid 20 Tropfen.

Therapie Therapie der verzögerten Emesis (Tag 1–5) In der Behandlung der verzögerten Emesis scheinen 5-HT3-Rezeptorantagonisten nicht wirksamer als Metoclopramid oder Dexamethason zu sein. Daher sollte aus Kostengründen und um eine Obstipation zu vermeiden,nachfolgendes Therapieschema angewandt werden: ▬ Metoclopramid 10–20 Tropfen 3 x/Tag, ▬ Dexamethason 12 mg/Tag.

Therapie der antizipatorischen Emesis Zur Behandlung des antizipatorischen Erbrechens empfiehlt sich die Gabe eines Benzodiazepins, zum Beispiel Lorazepam mit einer Dosis von 0,05 mg/kg KG am Vorabend und am Morgen der Chemotherapie.

Ultima ratio

16

Wenn unter Chemotherapie trotz antiemetischer Therapie weiterhin Übelkeit oder Erbrechen aufgetreten sind, sollte bei den nächsten Zyklen der Chemotherapie Dimenhydrinat 3 x 60 mg /Tag (Tageshöchstdosis 300 mg) i.v. über Perfusor, Neurocil (20 Tropfen 3 x /Tag) und/oder Lorazepam (1–2 mg 2 x /Tag) zusätzlich verabreicht werden.

163 Literatur

16

Literatur American Society of Clinical Oncology: Recommendations for the use of antiemetics ASCO guidelines: www.asco.org; posted 06.12.2002 American Society of Health-Systems Pharmacists (1999) Therapeutic guidelines on the pharmacologic management of nausea and womiting in adult and pediatric patients receiving chemotherapy or radiation therapy undergoing surgery. Am J Health Sst Pharm 56: 729 Borison HL, Wang SC (1953) Physiology and pharmacology of vomiting. Pharmacology Rev 5: 193–230 Du Bois A, Feyer P, Ortner P (1999) Emesis in der Tumortherapie. Ellyott Medizin Verlag, Hamburg ESMO (2001) ESMO Recommendations for prophylaxis of chemotherapy induced nausea and vomiting (NV). Ann Oncol 12: 1059–1060 Goodin S, Cunningham R (2002) 5-HT3-receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal of their side-effect profile. Oncologist 7: 424–436 Gralla RJ, Itri LM, Pisko SE et al. (1981) Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapyinduced nausea and vomiting. N Engl J Med 305: 905–909 Gridelli C (2003) 5-HT3-receptor antagonists in the control of delayed-onset emesis. Anticancer Res 23: 2773–2782 Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM et al. (1997) Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer Chemotherapy. J Clin Oncol 15: 103–109 Ihbe-Heffinger A, Berger K, Ehlken B et al. (2002) Bavarian emesis and nausea economic study: chemotherapy-induced nausea and vomiting in Munich, Germany. Ann Oncology 13: 126 Ioannidis JP, Hesketh PJ, Lau J (2000) Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. J Clin Oncol 18: 3409–3422 Noga S, Tolman A, Roman J et al. (2002) Acupressure as an adjunct to pharmacologic control of nausea, vomiting and retching during blood and marrow transplantation: a randomized, placebo-controlled, algorithm based study. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 1443a Schell FM (2003) Chemotherapy-induced nausea and vomiting: the importance of acute antiemetic control. Oncologist 8: 187–198 Schmoll H-J (1999) Stufenschema zur antiemetischen Prophylaxe und Therapie bei Erwachsenen. In: Schmoll H-J, Höffken K, Possing K (Hrsg) Kompendium Internistische Onkologie, 3. Aufl. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, S 1489–1511 Steward D, Dahrouge S, Coyle D et al. (1999) Cost of treating and preventing nausea and vomiting in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 17: 344–351 Westby MJ (2002) Metoclopramid for chemotherapy-induced nausea and vomiting. The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software

17 17 Schmerztherapie bei onkologischen Patienten S. Tauchert, G. Griesinger, M. Friedrich

Einleitung Schmerz ist das häufigste gemeinsame Symptom aller Tumorpatienten und ein entscheidender, die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflussender Faktor. Bei 300.000 Malignomneuerkrankungen in Deutschland pro Jahr leiden schätzungsweise 60–90% aller Patienten an starken Schmerzen. Oftmals ist der Schmerz das erste Symptom einer malignen Erkrankung. Bei nahezu 40% der Patienten treten Schmerzen bereits im Frühstadium einer malignen Erkrankung auf, bei fortgeschrittenen Krankheitsphasen klagen über 70% über chronische Schmerzen. Diese sind nicht allein ein physisches Problem. Angst, depressive Verstimmungen und/oder Schlaflosigkeit können das Erleben von Schmerzen verstärken. Die WHO räumt der Schmerz- und Palliativmedizin höchste Priorität ein und definiert Letztere als »aktive,einfühlsame Betreuung von Krebspatienten in einem Zeitpunkt,in welchem die Ziele einer Heilung oder einer sinnvollen wesentlichen Lebensverlängerung nicht mehr möglich sind. Behandlungsziel ist der höchstmögliche Grad subjektiven Wohlbefindens und der eigenen Lebensqualität«. Sind durch Chirurgie, Strahlen- und Chemotherapie die tumorspezifischen Behandlungsmethoden ausgeschöpft und eine kurative Therapie nicht mehr möglich, kommt palliativ den pharmakologischen und psychologischen Verfahren höchste Bedeutung zu. Eine erfolgreiche und sinnvolle Therapie tumorbedingter Schmerzen erfordert eine intensive, dem jeweiligen Patienten angepasste Zusammenarbeit aller behandelnden Fachdisziplinen. Neue molekularbiologische und psychologische Forschungsergebnisse haben im vergangenen Jahrzehnt einen enormen Erkenntnisgewinn gebracht und zu einem besseren Schmerzverständnis beigetragen.

166

Kapitel 17 · Schmerztherapie bei onkologischen Patienten

Das primäre Ziel sollte eine verbesserte Lebensqualität sein, die zusammengefasst durch einen reduzierten Ruheschmerz auf einem gut erträglichen Schmerzniveau durch Applikation einer Kombination geeigneter Analgetika mit geringen Nebenwirkungen erreicht werden sollte.

Schmerzursachen Tumorschmerz Tumorschmerzen entstehen durch Infiltration von Gewebe mit nachfolgender Kompression oder Tension, Ulzeration, Perforation oder Ischämie. Dazu zählen Knochenschmerzen infolge ossärer Metastasierung und/oder durch primären Befall des Knochens, neuropathische Schmerzen bei Infiltration eines Nervenplexus und Kapseldehnungsschmerzen bei Infiltration eines inneren Organs.

Therapiebedingte Schmerzen Therapiebedingte Schmerzen entstehen beispielsweise postoperativ bedingt durch den Eingriff oder unter Chemotherapie in Form von Polyneuropathien und gastrointestinalen Beschwerden.

Tumorassoziierte Schmerzen Tumorassoziierte Schmerzen entstehen z. B. infolge der Bettlägerigkeit in Form von Dekubiti und myofaszialen Schmerzen.Bei ossären Metastasen können osteolytisch bedingte Frakturen zu erheblichen Beschwerden führen. Schmerzen verursacht durch Aszites, typischerweise beim Ovarialkarzinom auftretend, zählen ebenso wie mit Thrombose und Embolie einhergehende Schmerzen zu den tumorassoziierten Schmerzen.

17 Tumorunabhängige Schmerzen Als tumorunabhängige Schmerzen bezeichnet man Schmerzen infolge einer vorbestehenden Erkrankung, die bei fast 10% aller Malignompatienten/-innen zusätzlich Beschwerden hervorrufen.

17

167 Pathophysiologie und Klinik

Pathophysiologie und Klinik Pathophysiologisch unterscheidet man verschiedene Schmerztypen. Nozizeptorschmerzen werden durch Freisetzung von Prostaglandinen im Gewebe hervorgerufen und nach ihrem Ursprung in somatische und viszerale Schmerzen unterschieden. Neuropathische Schmerzen entstehen durch direkte Schädigung von Nervenfasern durch Tumorinfiltration, Stoffwechselmetabolite oder chemound strahlentherapeutische Einflüsse. Die Differenzierung gelingt in den meisten Fällen durch eine gründliche Schmerzanamnese und die klinische Untersuchung. Ein Drittel aller Tumorpatienten leidet an einer Kombination mehrerer Schmerzformen (⊡ Tabelle 17.1).

⊡ Tabelle 17.1. Schmerzarten. (aus: Gynäkologe, August 2003) Schmerztyp

Schmerzursache

Attributierung

Lokalisation

Besonderheit

Nozizeptiv

Somatisch (in Knochen, Weichteilen)

Dumpf, drückend, pochend, bohrend

Gut lokalisierbar

Dauerschmerz oft mit bewegungsabhängigem Durchbruchschmerz

Viszeral

Oft kolikartig, krampfartig, dumpf

Schlecht lokalisierbar

vegetative Begleitsymptome (Dermatome, Head-Zonen)

Sonderform: ischämisch

Hell, pochend

Extremität, auch viszeral möglich

Belastungsabhängig; abhängig von Nahrungsaufnahme

Direkte Schädigung oder Irritation des Nervensystems

Einschie ßend, elektrisierend, brennend, heiß

Im Versorgungsgebiet der betroffenen Nervenstruktur

Meist mit neurologischen Störungen einhergehend: z. B. Hypästhesie, Anästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, Allodynie

Neuropathisch

168

Kapitel 17 · Schmerztherapie bei onkologischen Patienten

Schmerzerfassung und Schmerzdokumentation Die Abklärung des Schmerzgrades in der Palliativsituation erfordert die Beantwortung folgender Fragen: ▬ Klinisches Tumorstaging: Ist eine Erkrankung stabil oder ist von einer Progression auszugehen? ▬ Plausibilitätskontrolle: Ist das zu behandelnde Schmerzsyndrom durch den Tumor zu erklären? ▬ Schmerzdiagnostik: Wo liegt der Schmerz? Welche Art von Schmerz besteht? Wo liegt der Ursprung der Schmerzen? ▬ Schmerzdokumentation: Wie ist die Schmerzqualität und -quantität? Wie sind diese im täglichen und wöchentlichen Verlauf? ▬ Bewertung der Schmerzen: Wie sind die Schmerzen im gesamten Krankheitsund Lebensbild zu sehen? Verlaufsbeobachtungen und Symptomkontrolle – unter Berücksichtigung von Analgetikabedarf und Nebenwirkungen – sind unverzichtbar zur Beurteilung des Therapieverlaufs. Eindimensionale Messinstrumente, wie zum Beispiel die verbale oder numerische Rating-Skala oder visuelle Analogskala, haben sich dabei bewährt. Zur besseren Dokumentation sollten Schmerztagebücher zum Einsatz kommen.

Prinzipien der Tumorschmerztherapie

17

Die Tumorschmerztherapie hat als Ziel,die Lebensqualität zu verbessern.Dies gilt zum einen begleitend bei kurativen Maßnahmen wie auch in der palliativen Situation. Es wird deutlich, dass eine Tumorschmerztherapie in jedem Stadium einer Malignomerkrankung unentbehrlich ist. Tumorspezifische und symptomorientierte Therapieansätze sollten gleichzeitig und ergänzend durchgeführt werden. Bei 90% der Patienten kann die Anwendung des WHO-Stufenschemas aus dem Jahr 1986 zu einer ausreichenden Schmerzlinderung führen. Dieses Schema empfiehlt den Einsatz oraler Analgetika entsprechend ihrer analgetischen Potenz auf drei Stufen (⊡ Abb. 17.1). Bei Therapieresistenz oder nicht beherrschbaren Nebenwirkungen kann zuerst durch Wechsel innerhalb einer Substanzgruppe eine Besserung versucht werden, bevor auf den Einsatz von Wirkstoffen der nächsthöheren Stoffklasse zugegriffen wird.

169 Prinzipien der Tumorschmerztherapie

17

Nichtopioidanalgetikum plus starkes Opioid Fentanyl, Hydromorphon, Oxycodon, Buprenorphin, Morphin Tramadol, Tilidin, Dihydrocodein, Codein Paracetamol, Metamizol, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antiphlogistika ⊡ Abb. 17.1.

Nichtopioidanalgetika (Stufe 1) Diese Substanzen werden bei geringen oder nur zeitweise auftretenden Schmerzen eingesetzt und sind pharmakologisch unterschiedlichen Stoffklassen zugeordnet. Sie wirken sowohl peripher als auch zentralnervös. Zu berücksichtigen in diesen Stoffklassen sind die maximalen Dosierungen bestimmter Arzneimittelgruppen, insbesondere der nichtsteroidalen, sauren Antiphlogistika, ihre Wirkdauer und die jeweiligen Nebenwirkungen und Kontraindikationen. Im Vordergrund stehen dabei gastrointestinale Beschwerden, sodass bei Langzeittherapie zur Prophylaxe dyspeptischer Beschwerden, Ulzera oder gastrointestinaler Blutungen H2-Rezeptorantagonisten, Prostaglandinanaloga oder Protonenpumpenhemmer zum Einsatz kommen sollten (⊡ Tabelle 17.2).

Nichtopioidanalgetika plus schwaches Opioid (Stufe 2) Auf dieser Stufe wird zusätzlich zum Nichtopioidanalgetikum ein schwaches Opioid eingesetzt. Chronische Schmerzen sollten langfristig mit Retardformen der einzelnen Wirkstoffe behandelt werden. Dabei gilt als Faustregel, dass beim Erreichen eines täglichen Dosisbedarfes von 400 mg Codein bzw. 600–800 mg Tilidin/Tramadol eine Umstellung auf ein Opioid der dritten Stufe erfolgen sollte (⊡ Tabelle 17.3).

Nichtopioidanalgetika plus starkes Opioid (Stufe 3) Anstelle des schwachen Opioids wird ein starkes Opioidanalgetikum eingesetzt. Dabei steht als Substanz das klassische Morphin in verschiedenen Applika-

170

Kapitel 17 · Schmerztherapie bei onkologischen Patienten

⊡ Tabelle 17.2. Auswahl von Nichtopioidanalgetika. (aus: Der Gynäkologe, August 2003) Substanz

Einzeldosis [mg]

Metamizol

500–1000

Paracetamol

Wirkdauer [h]

Wirkprofil

Hauptindikation

4

1, 2, 4

Kolikartige/viszerale Schmerzen, Knochenschmerzen

500–1000

4

1, 2

Leichte Schmerzen

Ibuprofen retard

600–800

8–12

1, 2, 3

Schmerzen mit entzündlicher Komponente, Knochenschmerzen

Diclofenac retard

50–100

8–12

1, 2, 3

Wie Ibuprofen

Naproxen

500

12

1, 2, 3

Wie Ibuprofen

Celecoxib

100–200

12–24

1, 2, 3

Wie Ibuprofen

Rofecoxib

12,5–25

12–24

1, 2, 3

Wie Ibuprofen

⊡ Tabelle 17.3. Opioide der Stufe II (aus: Der Gynäkologe August 2003)

17

Substanz

Zubereitung

Einzeldosis [mg]

Wirkdauer [h]

Besonderheit

Codein

p.o. nicht retard

60

3–4

Antitussiv > analgetisch

Dihydrocodein

p.o. retard

60–120

8–12

Ausgeprägt obstipierend

Tilidin/ Naloxon

p.o. retard

100–200

8–12

Möglicherweise weniger obstipierend, bei Leberinsuffizienz Wirkabschwächung

Tramadol

p.o. retard

100–200

8–12

Möglicher Vorteil bei Neuropathien durch noradrenerge Wirkung

171 Prinzipien der Tumorschmerztherapie

17

tionsformen zur Verfügung. Entsprechend der Bioverfügbarkeit beträgt das Verhältnis äquipotenter Dosen bei oraler, subkutaner oder intravenöser Applikation im Vergleich 3:2:1. Nebenwirkungen können vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion durch Kumulation aktiver Metabolite auftreten. In dieser Situation ist wie bei Unverträglichkeit oder unzureichender Schmerzlinderung ein Wechsel des Opioids zu erwägen.Unterschiedlich starke Morphinderivate stehen zur Verfügung (⊡ Tabelle 17.4). Kann jedoch weder durch die orale, rektale oder transdermale Opioidapplikation auch in Kombination mit allen anderen schmerztherapeutischen Verfahren eine zufriedene Schmerzlinderung erreicht werden, oder sind die

⊡ Tabelle 17.4. Therapie mit Morphin. (aus: Der Gynäkologe, August 2003) Applikationsweg

Zubereitungsform

Einzeldosis [mg]

Wirkdauer [h]

Besonderheit/ Indikationsbereich

Oral

Retard Kps., Tbl. Granulat

ab 10

8–12

Basismedikation

Ultraretard Tbl.

ab 20

12–24

Nicht retard Lsg., Tbl.

ab 5

4

Rektal

Nicht retard Supp.

ab 10

4

Dosisfindung, Bedarfsmedikation bei Durchbruchschmerzen

Subkutan

Pro injectione

ab 2,5–5,0

4

p.o.-Gabe nicht möglich, intakte Gerinnung, kontinuierliche Gabe bei Langzeitgabe empfohlen

Intravenös

Pro injectione

ab 2,5–5,0

4

p.o.-Gabe nicht möglich, sicherer Zugang nötig, kontinuierliche Gabe bei Langzeitgabe empfohlen

8–12

Individuelle Dosisfindung erforderlich, Umrechnungsfaktoren nur Näherungswerte

Epidural/ Intrathekal

172

Kapitel 17 · Schmerztherapie bei onkologischen Patienten

⊡ Tabelle 17.5. Alternative Opioide zu Morphin. (aus: Der Gynäkologe, August 2003) Substanz

Applikation

Einzeldosis

Wirkdauer [h]

Besonderheit/ Indikationsbereich

Fentanyl

transdermal

ab 25 µg/h

48–72

Lange Wirkdauer, verzögertes Wirkmaximum (12–24 h), nur bei stabilen Schmerzen ohne Tagesrhythmik; ungeeignet zur Soforttherapie

L-Methadon

p.o.

ab 2 mg

6–12

Individuelle Kinetik mit der Gefahr der Kumulation, deshalb sorgfältige Titration; u. U. vorteilhaft bei neuropathischen Schmerzen

i.v.

ab 1 mg

6–12

s. oben, bei Schmerzattacken unter Methadontherapie äquianalgetische Dosis: 10 mg p.o. = 5 mg i.v.

Oxycodon

p.o. retard

ab 10 mg

8–12

Prodrug, hepatische Aktivierung notwendig, hohe orale Bioverfügbarkeit

Hydromorphon

p.o. retard

ab 4 mg

8–12

Hohe orale Bioverfügbarkeit, kein relevanter aktiver Metabolit, geringe Eiweißbindung

s.c./i.v.

ab 2 mg

4–6

Bei Schmerzattacken unter Hydromorphontherapie gute subkutane Verträglichkeit, äquianalgetische Dosis: 8 mg p.o. = 2 mg s.c.

s.l.

ab 0,2 mg

6–8

Eine Steigerung der Tagesdosis > 4 mg erbringt keine Steigerung der Analgesie

i.v./s.c.

ab 0,1 mg

6–8

s. oben, besondere Indikation erforderlich, äquianalgetische Dosis: 0,4 mg s.l. = 0,3 mg i.v.

transdermal

ab 35 µg/h

72

Lange Wirkdauer, verzögertes Wirkmaximum(12–24 h) nur bei stabilen Schmerzen ohne Tagesrhythmik; ungeeignet zur Soforttherapie

Buprenorphin

17

173 Koanalgetika und Adjuvanzien

17

opiatassoziierten Nebenwirkungen erheblich (s. ⊡ Tabelle 17.6), sollte frühzeitig an die Implantation eines venösen, periduralen oder intrathekalen Port- oder Pumpensystems gedacht werden (⊡ Tabelle 17.5). Dadurch ist eine deutliche Dosisreduktion möglich, die auch mit geringeren Nebenwirkungen einhergehen kann.Nachteil dieser Verfahren liegt in der Abhängigkeit der Patienten von der Betreuung in medizinischen Zentren.

Nebenwirkungen der Opioide Bei Therapiebeginn mit Opioiden treten bei über 30% der Fälle Übelkeit und Erbrechen auf, die bis zur Toleranzentwicklung nach einigen Wochen mit Antiemetika,wie Metoclopramid,Neuroleptika,wie Haloperidol und/oder Dexamethason regelmäßig behandelt werden sollten. Keine Toleranzentwicklung zeigt hingegen die im Verlauf im Vordergrund stehende unerwünschte Nebenwirkung der Obstipation. Diese muss durch Laxanzien in den meisten Fällen behandelt werden. Auftretende Atemdepression spielt als Nebenwirkung eher eine untergeordnete Rolle, da der Schmerzreiz antagonistisch wirkt (⊡ Tabelle 17.6).

Koanalgetika und Adjuvanzien Die Gabe von Koanalgetika – Medikamente, die Schmerzmittel in ihrer Wirkung unterstützen – kann in der Schmerztherapie auf allen Therapiestufen von Nutzen sein. Der Einsatz sollte in Abhängigkeit von der jeweiligen Pathophysiologie als Monotherapie oder als Ergänzung zum Analgetikum erfolgen. Zu diesen Koanalgetika zählen trizyklische Antidepressiva, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Bisphosphonate (⊡ Tabelle 17.7).

Trizyklische Antidepressiva Antidepressiva eignen sich vor allem bei neuropathischen Dauerschmerzen von brennendem Charakter. Häufig wirken hierbei Opioide nur unzureichend. Zudem können sie wie Neuroleptika auch den psychischen Zustand der Patienten verbessern und den Tumorschmerz dadurch stabilisieren.

174

Kapitel 17 · Schmerztherapie bei onkologischen Patienten

⊡ Tabelle 17.6. Nebenwirkungen der Opioide. (aus: Der Gynäkologe, August 2003)

17

Opioidwirkung

Häufigkeit

Tachyphylaxie

Therapie

Obstipation

>90%

Keine

Obligate prophylaktische Laxanziengabe, 1.Wahl antiresorptiv/hydragog wirkende Laxanzien (3-mal 10 ml Laktulose/Tag); ergänzende Kombinationen können notwendig werden

Nausea/ Emesis

ca. 20–40%

Ja

Initial empfohlen Antiemetika, 1.Wahl Metoclopramid, Haloperidol 0,5–1,5 mg/Tag, alternativ Dimenhydrinat, Domperidon, Kortikosteroide, 5 HT3-Blocker; keine Kombination von prokinetisch und anticholinerg wirksamen Substanzen

Sedierung

ca. 20%

Ja

Überprüfung der Opioiddosis (geringerer Bedarf?), Opioidwechsel

Verwirrtheit, Halluzinationen, Alpträume

Selten

Keine/ selten

Überprüfung der Opioiddosis (geringerer Bedarf?), Opioidwechsel, Neuroleptika (z. B. Haloperidol in adäquater Dosis), ggf. rückenmarknahe Analgesie

Schwitzen

Selten

Keine/ selten

Anticholinergika, Opioidwechsel

Juckreiz

Selten

Keine/ selten

Antihistaminika, Hautpflege, ggf. Opioidwechsel

Harnverhalt

Selten

Ja

Medikamentenrevision (Synergismus mit anderen Substanzen?), Parasympathomimetika, Opioidreduktion/wechsel

Myoklonien

Selten

Keine

Antikonvulsiva, Benzodiazepine (Clonazepam), Opioidreduktion/ -wechsel, Myotonolytika

Xerostomie

Häufig

Keine

Lokale Maßnahmen, Stimulation der Salivation, Reduktion anticholinerger Medikation

175 Koanalgetika und Adjuvanzien

17

⊡ Tabelle 17.7. Adjuvanzien in der Tumorschmerztherapie Indikationen

Medikamente

Dosierung pro 24 h

Nervenkompression, Dexamethason gesteigerter Hirndruck

3-mal täglich 4 mg

Peritumorales Ödem

3-mal täglich 25–50 mg

Prednison (-olon)

Neuropathischer Neuroleptika, Antiepileptika Schmerz (Carbamazepin) 3-mal täglich 200–400 mg (Brennen, Neuralgien) (Gabapentin) 3-mal täglich 600 mg Depressive Reaktionen Antidepressiva (bei Schmerzen) (Clomipramin)

Ossäre Schmerzen (Osteolysen)

3-mal täglich 25 mg

(Amitryptilin)

3-mal täglich 25 mg

Bisphosphonate (Pamidronat, Clodronat, Zoledronat, Ibandronat)

(90–120 mg i.v. alle 4 Wochen, 1600 mg p.o./Tag, 4 mg i.v. alle 4 Wo., 6 mg i.v. alle 4 Wo.)

Kortikosteroide Kortikosteroide sind die am häufigsten verwendeten Koanalgetika. Sie kommen bei fortgeschrittenen Malignomerkrankungen mit ossären, hepatogenen und zerebralen Metastasen zum Einsatz. Gute Wirkung zeigen sie beim Leberkapselschmerz, der sich als dumpfer, ziehender, schlecht lokalisierbarer Schmerz im Oberbauch manifestiert. Gleiches gilt bei gesteigertem Hirndruck durch zerebrale Metastasierung, wo durch Kortikoide eine Linderung erreicht wird. Darüber hinaus besteht eine antiemetische und appetitsteigernde Wirkung.

Antikonvulsiva Antikonvulsiva können unterstützend bei elektrisch einschiessenden neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden.

Bisphosphonate Bisphosphonate finden ihren Einsatz bei ossären Metastasen. Sie hemmen die Osteoklastenaktivität und verhindern damit das Voranschreiten osteolytischer Prozesse. Sie können dadurch den Tumorschmerz lindern.

176

Kapitel 17 · Schmerztherapie bei onkologischen Patienten

Ultima Ratio Neben den dargestellten Möglichkeiten der Schmerztherapie kommen als Ultima Ratio in seltenen Fällen bei Versagen der Behandlung nach dem WHO-Stufenplan gepaart mit Koanalgetika, periphere und zentralnervöse elektrische, neurodestruktive Techniken wie chemische Neurolyse oder Chordotomie zum Einsatz. Standen diese Verfahren 1975 mit bis zu 85% im Vordergrund der Behandlung chronischer Schmerzen,gingen sie bereits im Jahr 1987 auf unter 15% zurück und kommen aktuell in nur sehr wenigen Fällen zum Einsatz.

Zusammengefasst erfordert eine erfolgreiche Schmerztherapie bei onkologischen Patienten die intensive Kooperation zwischen allen behandelnden Disziplinen. Hierzu zählen neben ärztlichen Mitarbeitern Psychologen, Physiotherapeuten, Pflegekräfte und Seelsorger. Nur so kann den Betroffenen neben adäquater Schmerztherapie durch verbesserte affektive Verarbeitung und Bewältigung der erlebten Schmerzen eine zufriedenstellende Lebensqualität im letzten Abschnitt ihres Lebens gewährleistet werden

Regeln einer adäquaten Schmerztherapie

17

 Genaue Schmerzanamnese: – Erfassung der Schmerzursache – Erfassung der Schmerzqualität – Erfassung der Schmerzstärke  Ambulante Therapie anstreben  Orale und/oder transdermale Applikationen bevorzugen  Schmerzqualität- und -intensität bestimmen das Analgetikum  Dauerschmerz erfordert Dauertherapie  Einnahme nach festem Zeitschema  Schnellwirksame Bedarfsmedikation anbieten  Einsatz von Koanalgetika, Adjuvanzien und physikalischen Maßnahmen  Faktoren, die die Schmerzschwelle senken, wie Angst, depressive Verstimmungen und Schlaflosigkeit müssen ausreichend medikamentös behandelt werden.  Ausreichende Aufklärung über die Erkrankung  Psychosoziale Betreuung  Abwägen zwischen dem therapeutischen Gewinn und den Belastungen durch Nebenwirkungen

177 Literatur

17

Ein hoher Stellenwert kommt jedoch der palliativen Strahlentherapie zu. Eine Radiatio ossärer Metastasen verringert den Knochenschmerz und kann das Risiko pathologischer Frakturen,die mit einer weiteren Schmerzverstärkung einhergehen, reduzieren.

Literatur AWMF (2001) Interdisziplinäre kurzgefasste Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin, der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Schmerztherapie. Medikamentöse Schmerztherapie www.awmf-online.de McCahill L, Ferrell B, Virani R (2000) Improving cancer care at the end of life. Lancet Oncology 2: 103–108 Schlunk T (2003) Parenterale Schmerztherapie. Arzneimitteltherapie 21: 107–112 Senn HJ, Glaus A (2001) Supportive und palliative Therapie bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Teil 1). Schweiz Med Forum Nr.25: 652–657 Vigelius-Rauch U (2003) Palliative Schmerztherapie. Gynäkologe 36: 686–695 WHO-Expert Committee (1990) Cancer Pain Relief and Palliative Care. Report of the World Health Organisation Geneva. www.who.org Zaugg K (2001) Medikamentöse Therapie der Tumorschmerzen. Ars Medici 1: 29–35

18 18 Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten S. Tauchert, J. Wiese, M. Friedrich

Pathogenese der Thrombose bei Malignompatienten Das gemeinsame Auftreten von Thrombosen und Tumorerkrankungen ist ein seit langem bekanntes Phänomen, das erstmals 1865 von Trousseau beschrieben wurde. Die Virchow-Trias aus Stase des Blutflusses, Störung der Gerinnungskaskade und Schädigung der Gefäßwände stellt keine ausreichende Erklärung der Inzidenz von tiefen Beinvenenthrombosen bei Malignompatienten dar. Natürlich können bei vielen Tumorpatienten eine erhöhte Gerinnungsneigung, ein verlangsamter Blutfluss und eine Schädigung der Gefäßwände festgestellt werden; dennoch sind die pathobiochemischen und -physiologischen Zusammenhänge der Phlebothrombose bei Malignompatienten nur in groben Zügen bekannt. Die einzelnen Kausalfaktoren interagieren untereinander bei Krebspatienten ebenso wie bei anderen Patienten, werden aber durch zusätzliche prokoagulatorische Prozesse, die von der Tumorzelle induziert werden, unterstützt. Durch direkten Tumoreinbruch, tumorbedingte mechanische Abflusshindernisse oder durch an Endothelzellen adhärente Tumorzellen kann es zu einer Desintegration der Zelloberfläche und Exposition von extrazellulärer Matrix kommen.Zusätzlich können Zytokine (z. B. TNF-a) zu einer Endothelschädigung führen. Krankheitsbedingte Immobilisation, sowie Gefäßkompression durch Tumormanifestation können zu einer Verringerung der Blutströmung und zu einer verzögerten Elimination von aktivierten Gerinnungsfaktoren führen. Des Weiteren verändert sich die Homöostase der Gerinnungskaskade. Es kommt zu einer Erhöhung einzelner Gerinnungsfaktoren im Sinne einer Akut-Phase-Reaktion vor allem von Thrombozyten und Fibrinogen. Durch die Tumorzellen werden »Cancer procoagulants« freigesetzt, die eine Aktivierung des extrinsischen Gerinnungssystems bewirken.

180

Kapitel 18 · Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten

Risikoeinschätzung Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen in der operativen Medizin Bei chirurgischen Patienten besteht in Abhängigkeit von der Art der Operation und Immobilisation ein expositionelles Thromboembolierisiko,wie aus ⊡ Tabelle 18.1 ersichtlich. ⊡ Tabelle 18.1. Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen in der operativen Medizin ohne medikamentöse Prophylaxe Kategorie

Unterschenkelvenenthrombose

Proximale Thrombose

Klinische Lungenembolie

Tödliche Lungenembolie

Höchstes Risiko [%]

40–80

10–20

4–10

1–5

Hohes Risiko [%]

20–40

4–8

2–4

0,4–1,0

Mittleres Risiko [%]

10–20

2–4

1–2

0,1–0,4

Niedriges Risiko [%]

2

0,4

0,2

0,002

Risikofaktoren Von besonderer Bedeutung ist die anamnestische Erhebung und klinische Beurteilung von Risikofaktoren. Bei positiver Anamnese sollte ein erhöhtes dispositionelles Risiko vermutet und eine laboranalytische Abklärung einer Hämostasestörung erwogen werden. Die individuelle Thrombosegefahr einer Patientin wird durch dispositionelle und expositionelle Risikofaktoren definiert. Hieraus lässt sich eine Risikogruppierung durchführen (⊡ Tabelle 18.2).

Einteilung in Risikogruppen

18

Die individuelle Thromboseprophylaxe sollte risikoadaptiert erfolgen. Zur Risikoeinschätzung werden drei Risikogruppen (niedrig, mittel, hoch) angegeben. Diese orientiert sich an der bei der jeweiligen Operation oder Erkrankung beobachteten Thromboembolierate bei fehlender Thromboseprophylaxe (⊡ Tabelle 18.3 und 18.4).

18

181 Risikoeinschätzung

⊡ Tabelle 18.2. Dispositionelle Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie Höchstes Risiko

Große Chirurgie bei Patienten über 40 Jahre plus frühere venöse Thromboembolie oder maligne Erkrankung oder Hyperkoagulabilität; elektive orthopädische Chirurgie an der unteren Extremität oder Hüftfraktur oder Schlaganfall oder Polytrauma oder Rückenmarksverletzung

Hohes Risiko

Große Chirurgie bei Patienten über 60 Jahren ohne zusätzliche Risikofaktoren Große Chirurgie bei Patienten von 40–60 Jahren mit zusätzlichen Risikofaktoren Patienten mit Myokardinfarkt und internistische Patienten mit Risikofaktoren

Mittleres Risiko

Chirurgische Eingriffe (groß oder klein) bei Patienten zwischen 40 und 60 Jahren ohne zusätzliche Risikofaktoren Große Chirurgie bei Patienten unter 40 Jahren ohne zusätzliche Risikofaktoren Kleine Chirurgie bei Patienten mit Risikofaktoren

Niedriges Risiko

Beispiel: unkomplizierte kleine Chirurgie bei Patienten unter 40 Jahren ohne klinische Risikofaktoren

⊡ Tabelle 18.3. Thromboembolieraten der drei Risikogruppen Kategorie

Hohes Risiko [%]

Mittleres Risiko [%]

Niedriges Risiko [%] <10

Unterschenkelvenenthrombose

40–80

10–40

Proximale Thrombose

10–30

1–10

<1

Tödliche Lungenembolie

1–5

0,1–1

<0,1

⊡ Tabelle 18.4. Expositionelle und prädisponierende Risikofaktoren nach Haas 1998 Expositionelle Risiken Hüft-, Kniegelenkersatz Ausgedehnte Malignom-OP

Hoch (3)

Allgemeinchirurgie über 30 min Fraktur der unteren Extremität Liegegips, Kniearthroskopie

Mittel (2)

▼

182

Kapitel 18 · Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten

⊡ Tabelle 18.4. (Fortsetzung) Allgemeinchirurgie kürzer 30 min Bandläsion untere Extremität Gehgips

Niedrig (1)

Prädisponierende Faktoren Thrombophilie

1,5

Thromboseanamnese

1,5

Alter über 70 Jahre

1,5

Alter über 60 Jahre

1,0

Malignom

1,0

Adipositas

0,5

Ausgedehnte Varikose

0,5

Östrogene über 50 Mikrogramm

0,5

Risikokategorisierung

18

 Niedriges Risiko: – Kleinere oder mittlere operative Eingriffe mit geringer Traumatisierung – Verletzungen ohne oder mit geringem Weichteilschaden – Kein zusätzliches bzw. nur geringes dispositionelles Risiko  Mittleres Risiko: – Länger dauernde Operationen – Gelenkübergreifende Immobilisation der unteren Extremität im Hartverband – Niedriges operations- bzw. verletzungsbedingtes Thromboseembolierisiko und zusätzlich dispositionelles Thromboseembolierisiko  Hohes Risiko – Größere Eingriffe in der Bauch- und Beckenregion bei malignen Tumoren oder entzündlichen Erkrankungen – Polytrauma, schwerere Verletzungen der Wirbelsäule, des Beckens und/oder der unteren Extremität – Größerer Eingriffe an Wirbelsäule, Becken, Hüft- und Kniegelenk – Größere operative Eingriffe in den Körperhöhlen der Brust-, Bauchund/oder Beckenregion – Mittleres operations- bzw. verletzungsbedingtes Risiko und zusätzliches dispositionelles Risiko – Patienten mit Thrombosen oder Lungenembolien in der Eigenanamnese

183 Prinzipien der Thromboembolieprophylaxe

18

Medikamentöse Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe Für die verschiedenen Substanzklassen ergeben sich folgende Anwendungsgebiete:

Thrombozytenfunktionshemmer Transitorisch ischämische Attacken (TIA), instabile Angina pectoris sowie Herzinfarktprophylaxe bei KHK-Patienten. ASS wird nach den Empfehlungen der 6. Amerikanischen Konsensuskonferenz zur antithrombotischen Prophylaxe ausdrücklich nicht empfohlen.

Kumarinderivate Thromboserezidivprophylaxe, Langzeitbehandlung nach Herzinfarkt, wenn ein erhöhtes Risiko für Thromboseembolien besteht; chronisches Vorhofflimmern, künstliche Herzklappen.

Heparine Thromboseprophylaxe,Therapie der Beinvenenthrombose,Therapie der instabilen Angina pectoris, Hämodialyse und Hämofiltration.

Prinzipien der Thromboembolieprophylaxe Die Thromboseprophylaxe setzt sich aus verschiedenen Bausteinen zusammen, sämtliche Maßnahmen sind vor allem in der perioperativen und kurzfristigen postoperativen Phase von entscheidender Bedeutung. Bei Patienten mit ausgedehnter maligner Erkrankung oder andauernder systemischer Therapie sollte die Anwendungsdauer der einzelnen Maßnahmen individuell abgestimmt werden und ggf. auch über mehrere Wochen bzw. Monate durchgeführt werden.

Physikalische Maßnahmen ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Frühmobilisation, Anleitung zu Eigenübungen/rückstromfördernde Gymnastik, Verkürzung des Immobilisationszeitraums, Lagerung, Kreislauf- und Atemtherapie, aktive und passive Bewegungsübungen, sorgfältig angepasste Kompressionsstrümpfe bzw. Kompressionsverbände, intermittierende pneumatische Kompression.

184

Kapitel 18 · Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten

Medikamentöse Thromboseembolieprophylaxe Heparine sind Mukopolysaccharide, die ihre Wirkung durch eine Potenzierung der Antithrombinwirkung entfalten. Sie werden aus Schweinedarmmukosa gewonnen (UFH) und durch verschiedene Fragmentierungsverfahren entstehen die potenteren niedermolekularen Heparine.

Unfraktionierte Heparine (UFH) Unfraktionierte Heparine entfalten ihre antikoagulatorische Wirkung durch Bindung an Antithrombin, dessen Aktivität durch diese Interaktion um das bis zu 1000fache gesteigert wird. Antithrombin wiederum hemmt die Gerinnungskaskade durch Beeinflussung der Faktoren IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa und XIIIa. Antagonisiert werden kann die Wirkung von UFH durch Protamin. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der UFH ist eine zwei- bis dreimal tägliche, subkutane Applikation von 5000 I.E. (bzw. 2-mal 7500 IE) notwendig, die bei Patienten mit mittlerem Thromboserisiko wirksam ist. Werden Tagesdosen von 15.000 I.E.überschritten,ist eine aPTT-Kontrolle empfohlen.Mit dieser Form der Thromboseprophylaxe wird eine Reduktion der Inzidenz von Thrombosen um ca. 50% erreicht. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit und der dadurch kurzen Applikationsabstände sind die unfraktionierten Heparine heute weitestgehend durch die niedermolekularen Heparine wie z. B. Dalteparin (Fragmin), Enoxaparin (Clexane), Certoparin (Mono-Embolex) ersetzt worden.

Niedermolekulare Heparine (NMH) Aufgrund ihrer verbesserten pharmakologischen Eigenschaften wie bessere Bioverfügbarkeit und längere Halbwertszeit sowie einer im Vergleich zu UFH geringeren Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen und besseren Praktikabilität (einmalige Applikation) bieten NMH Vorteile gegenüber UFH. In Abhängigkeit der Zahl der Monosacchariden entfalten NMH ihre Wirkung über eine Hemmung von Faktor Xa und Faktor IIa (bei mehr als 16 Monosacchariden). Die Aktivität der NMH wird in Anti-Xa-Einheiten angegeben.Bis auf wenige Ausnahmen (z. B. Niereninsuffizienz) ist ein Labormonitoring mit laborgesteuerter Dosisanpassung selbst bei hoher Dosis aufgrund der geringen Variabilität (teilweise unter 10%) der hohen Bioverfügbarkeit (bis zu 85%) nicht erforderlich.

18

185 Prinzipien der Thromboembolieprophylaxe

18

Bei niereninsuffizienten Patienten muss regelmäßig (alle 2–3 Tage) die FaktorXa-Aktivität bestimmt werden, um eine Akkumulation und damit eine erhöhte Blutungsgefahr zu vermeiden. Hierbei sollte 4 h nach Gabe des NMH eine Blutentnahme mit Aktivitätsbestimmung erfolgen. Idealerweise sollte die Faktor Xa-Aktivität zur Prophylaxe in einem Wirkungsbereich von 1,0–1,5 liegen (⊡ Tabelle 18.5).

⊡ Tabelle 18.5. Primärprophylaxe mit in Deutschland zugelassenen NMH im Bereich des mittleren bzw. niedrigen Risikos NMH

Risikobereich

Tagesdosis/Menge

Dalteparin (Fragmin P)

Niedriges/mittleres Risiko (peri-/postoperativ)

1-mal tgl. s.c. 2.500 Anti-Xa I.E.: 15 mg; 0,2 ml

Nadroparin (Fraxiparin 0,2–1,0)

Niedriges/mittleres Risiko (peri-/postoperativ)

1-mal tgl. s.c. 2.850 Anti-Xa I.E.: 18 mg; 0,3 ml

Enoxaparin (Clexane 20)

Niedriges/mittleres Risiko (peri-/postoperativ)

1-mal tgl. s.c. 2.000 Anti-Xa I.E.: 20 mg; 0,2 ml

Enoxaparin (Clexane 40)

Mittleres Risiko bei nicht chirurgischen Patienten

1-mal tgl. s.c. 4.000 Anti-Xa I.E.: 40 mg; 0,4 ml

Tinzaparin (Innohep)

Niedriges/mittleres Risiko (peri-/postoperativ)

1-mal tgl. s.c. 3.500 Anti-Xa I.E.: 20,8 mg; 0,3 ml

Reviparin (Clivarin 1750 ml)

Niedriges/mittleres Risiko (peri-/postoperativ)

1-mal tgl. s.c. 1.750 Anti-Xa I.E.: 20 mg; 0,25 ml

Orale Antikoagulation (Vitamin-K-Antagonisten) Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Marcumar) hemmen die Produktion der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Sie werden in Europa hauptsächlich zur Langzeitprophylaxe nach stattgehabter Thrombose eingesetzt und nicht zur perioperativen Thromboseprophylaxe aufgrund des erhöhten Nachblutungsrisikos. Zur Beurteilung der Effektivität der Therapie sind engmaschige Laborkontrollen notwendig. Die INR (International Normalized Ratio) sollte in einem Bereich von 2–3 liegen. Erfahrungen im klinischen Alltag haben gezeigt, dass es vor allem bei Patientinnen, die aufgrund einer bereits stattgehabten Thrombose mit oralen Vitamin-K-Antagonisten therapiert wurden, während der Chemotherapie teilweise zu starken Entgleisungen des Gerinnungssystems – vor allem in der vul-

186

Kapitel 18 · Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten

nerablen Phase zwischen 10. und 14. Tag nach Applikation der Chemotherapie – kam. Individuell sollte in diesen Fällen eine Umstellung auf niedermolekulare Heparine für die Dauer der Chemotherapie erwogen werden.

Danaparoid Danaparoid ist ein heparinfreies Heparinoid, das antikoagulatorisch wirkt. Als medikamentöse Thromboseembolieprophylaxe ist Danaparoid in Situationen geeignet, in denen Heparine nicht angewendet werden sollen (beispielsweise HIT II).

Fondaparinox Fondaparinox ist ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid mit antithrombinvermittelter Faktor-Xa-Hemmung.In der Hochrisikochirurgie hat Fondaparinox in klinischen Studien bei einer Dosierung von 2,5 mg/Tag gegenüber niedermolekularen Heparinen sich als antithrombotisch überlegen erwiesen. Heparininduzierte Thrombozytopenien sind unter Fondaparinox-Therapie nicht beobachtet worden.

Thrombininhibitoren Der klinisch bedeutsamste Thrombininhibitor ist der direkte (ohne Vermittlung durch antithrombinwirksame) Thrombininhibitor Hirudin. Unter Hirudin (2-mal 15 mg/tgl. subkutan) zeigten sich in der Hochrisikochirurgie signifikant weniger venöse Thrombosen bei vergleichbarem Blutungsrisiko als unter UFH bzw. NMH. Aufgrund der fehlenden Kreuzreaktion mit HIT-Typ-II-Antikörpern wird Hirudin insbesondere zur medikamentösen Thromboseembolieprophylaxe bei Patienten mit HIT II angewendet.

Komplikationen einer Thromboembolieprophylaxe Komplikationen mit Heparin Blutungen

18

Da bei niedermolekularen Heparinen die Bioverfügbarkeit weniger variabel ist als bei unfraktioniertem Heparin, wird der gewünschte Plasmaspiegel relativ exakt erreicht, sodass bei einzelnen Patienten unerwünschte Überdosierungen im Gegensatz zum unfraktionierten Heparin nicht auftreten. Dies erklärt die signifikant geringeren Blutverluste im Rahmen einer perioperativen Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin im Vergleich zum unfraktionierten Heparin.

187 Komplikationen einer Thromboembolieprophylaxe

18

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Im Rahmen der heparininduzierten Thrombozytopenie werden zwei Verlaufsformen unterschieden (⊡ Tabelle 18.6). ⊡ Tabelle 18.6. Differenzierung zwischen HIT I und HIT II Mechanismus

HIT I Direkter Heparineffekt

HIT II Immunologisch

Thrombozytenzahl (pro Mikroliter)

Meist über 100.000

Meist unter 100.000 oder Abfall über 50%

Zeitpunkt des Auftretens

Tag 1–5 der Heparingabe

Tag 5–20 der Heparingabe

Inzidenz

5–30%

Angaben variieren: 0,05–0,5%. Bei UFH-Gabe bis zu 5%

Neue Thrombosen

Keine

Arteriell und/oder venös

Therapie

Keine Therapie notwendig, Heparingabe kann fortgesetzt werden

Heparin sofort absetzen, ggf. Antikoagulation durch Hirudin oder Danaparoid

Prognose

Spontan reversibel

Unbehandelt: Letalität 30%, Amputationen 20%

Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I. Die heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I entsteht durch eine vorübergehende Aktivierung der Thrombozyten durch Heparin zu Beginn der Behandlung. Diese nichtimmunologische Nebenwirkung von Heparinen führt im Allgemeinen zu keinen Komplikationen, sodass die Behandlung fortgeführt werden kann. Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II. Die heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II ist eine immunologisch vermittelte, gefährliche Komplikation der Thromboembolieprophylaxe mit unfraktionierten Heparinen. Eine antikörpervermittelte Thrombozytenaktivierung führt zu einem Thrombozytenabfall auf Werte unter 100.000/µl bzw. unter 50% des Ausgangswertes und ist mit schwersten arteriellen venösen thrombembolischen Komplikationen verbunden. Bei der Verwendung von niedermolekularen Heparinen ist eine deutlich geringere Inzidenz der HIT II zu erwarten. Bei Verdacht auf ein HIT II ist ein sofortiges Absetzen des verwendeten Heparins indiziert und eine Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans (z. B. Danaparoid/Orgaran oder Lepirudin/Refludan) indiziert.

188

Kapitel 18 · Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten

Ein Thrombozytenabfall auf weniger als 50% des Ausgangswertes bzw. auf absolute Werte unter 100.000/µl muss in Abwesenheit von anderen Ursachen einer Thrombozytopenie so lange als Hit II angesehen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist.

Osteoporose Bei Langzeitanwendung von UFH in Dosierungen von 15.000 bis 30.000 IE/Tag über 4–6 Monate steigt das Osteoporoserisiko aufgrund der erhöhten Aktivität der Osteoblasten deutlich an. Niedermolekulares Heparin hat dagegen keinen ungünstigen Einfluss auf die Osteoblasten und muß zudem in vitro 6- bis 8fach höher als UFH dosiert werden, um entsprechende Nebenwirkungen zu zeigen.

Seltene unerwünschte Wirkungen ▬ Allergische Hautreaktionen, ▬ Transaminasenanstieg, ▬ Haarausfall.

Nebenwirkung von Danaparoid Bei 10% der Patienten mit HIT II Kreuzreaktion mit den zugrunde liegenden Antikörpern.

Nebenwirkung einer Thrombininhibitortherapie ▬ Entwicklung von Antikörpern mit der Folge einer verlängerten Hirudin▬ ▬ ▬ ▬

18

halbwertszeit und Erhöhung der Hirudinspiegel, selten allergische Reaktionen, Fieber, Übelkeit, Verwirrtheit.

Dauer und Beginn der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe Die Dauer einer medikamentösen Thromboseprophylaxe ist von der individuellen Situation abhängig. Sie richtet sich insbesondere nach der durch eine Operation ausgelösten Hyperkoagulabilität bzw. nach der Immobilisierung der

189 Einsatz der Thromboembolieprophylaxe

18

unteren Extremitäten und der Bettlägerigkeit der Patienten. Bestimmte Grunderkrankungen wie Malignome können eine langfristige Thromboseprophylaxe notwendig machen. Im Rahmen der Entscheidung über die Fortführung einer Thromboseprophylaxe sollte beachtet werden, dass nach einem größeren operativen Eingriff die induzierte Hyperkoagulabilität des Blutes mindestens 8–10 Tage anhält. Über diesen Zeitraum sollte eine medikamentöse Prophylaxe erfolgen. Des Weiteren sollte die Prophylaxe so lange durchgeführt werden, bis der Patient seine vor der Operation bestehende Mobilität wieder erreicht. Der Beginn der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe wird üblicherweise präoperativ bzw. möglichst bald nach einem Trauma begonnen. Der Einsatz von Fondaparinux erfolgt generell erst postoperativ.

Diagnostik und Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie Da die klinischen Zeichen und Symptome unzuverlässig sind, sollte bei Verdacht auf eine tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie umgehend eine apparative Diagnostik eingeleitet werden. Zum Ausschluss bzw. zur Thromboselokalisation sollten eine Duplexsonographie, ggf. eine Lungenperfusionsszintigraphie, CT oder MRT erfolgen. Die Therapie der tiefen Beinvenenthrombose erfolgt mittels gewichtsadaptierter Gabe von NMH, z. B. Clexane multidose (Enoxaparin) mit 0,1 mg pro kg/KG. Ab dem 5. Tag nach dem akuten Ereignis kann überlappend eine orale Antikoagulation mit Phenoproucomon mit einem Ziel-INR von 2–3 für mindestens 3 Monate durchgeführt werden.Alternativ kann auch die subkutane Gabe von NMH fortgeführt werden. > Fallbeispiel: Bei einer 60 kg schweren Patientin mit einer diagnostizierten Thrombose sollte die Gabe von 0,6 ml (6000 Anti-Xa-Einheiten) Enoxaparin 2-mal täglich s.c. für mindestens 5 Tage erfolgen.

Einsatz der Thromboembolieprophylaxe in der Onkologie Thromboembolien stellen die häufigste Komplikation bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen dar. So verstirbt jeder siebte Malignompatient nicht am Malignom, sondern an einer Lungenembolie. Das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ist mit einer EDDS-Ratio von durchschnittlich 7 deutlich erhöht.

190

Kapitel 18 · Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten

Hierfür sind eine Vielzahl von Faktoren ursächlich wie z. B.: ▬ Hyperviskosität (Exsikkose, Polyglobulie, Paraproteinämie, Fibrinogen-

erhöhung), ▬ Erhöhung des prokoagulatorischen Potentials (Anstieg von Fibrinogen,

Faktor 8, vW-Faktor, Auftreten von Antiphospholipidantikörpern), ▬ direkte und indirekte Hämostaseaktivierung (beispielsweise durch Tissue-

Faktor und Cancer-Prokoagulanzien, zytokingetriggerte Endothelaktivierung). Außerdem werden durch die Malignomerkrankung vermehrt Endothelzellen gebildet und die Konzentration der Hämostaseinhibitoren Protein S und Protein C vermindert, wobei gleichzeitig die Fibrinolyse bei den betroffenen Patienten durch den Anstieg des Plasminogenaktivatorinhibitors PAI gehemmt wird. Des Weiteren tritt zuweilen eine Thrombozytenaktivierung auf. In gleichem Maßen sind durch die Therapie des Malignoms bedingte Risikofaktoren wie operationsbedingte Hyperkoagulabilität, chemotherapieinduzierte Freisetzung von Prokoagulanzien oder Tissue-Faktor, Endothelen, Herzinsuffizienz oder Verminderung von Protein C und S,durch Strahlentherapie induzierte Endothelaktivierung und zentral venöser Katheter zu berücksichtigen. Eine Thromboseprophylaxe bei Malignompatienten ist in folgenden klinischen Situationen eindeutig gegeben:  operative Eingriffe,  zentrale Venenkatheter,  Immobilisation des Patienten mit Chemotherapie oder Strahlentherapie,  Strahlentherapie bei Tumoren im kleinen Becken,  Beginn einer Chemotherapie bei großen Tumormassen. Als nicht gesicherte Indikation zur Thromboseprophylaxe gelten derzeit:  Immobilisation des Patienten ohne Chemotherapie,  Immobilisation im Endstadium,  Portsystem,  Beginn einer Chemotherapie,  Hormontherapie.

18

Thromboseprophylaxe bei Malignomoperationen Tumorpatienten, die sich einer großen Malignomoperation unterziehen müssen, werden der Höchstrisikogruppe zugeordnet. Hierbei scheint eine ausreichend lange Thromboseprophylaxe mit einer Verlängerung der Thromboembolie-

191 Literatur

18

prophylaxe von 7 auf 28 Tagen nach abdominal-chirurgischen Eingriffen mit Dalteparin 5000 IE 1 x tgl. s.c. (Fragmin P forte) eine signifikante Senkung der Inzidenz proximaler Thrombosen zu bewirken.

Thromboseprophylaxe bei Chemo- oder Hormontherapie Die Bedeutung einzelner Chemotherapeutika hinsichtlich des Thromboserisikos ist noch unzureichend untersucht. Es scheint jedoch, dass eine zytostatische Therapie die Thromboserate selbst bei weniger thrombogenen Tumorerkrankungen erhöhen kann. Zudem scheint die Thromboserate vom Tumorstadium beeinflusst zu sein. Die absolute Thromboseinzidenz unter Chemotherapie ist im Vergleich zu großen operativen Eingriffen geringer. Es bestehen derzeit keine generellen Empfehlungen zur medikamentösen Thromboseprophylaxe während der Phase der Chemotherapie.

Thromboseprophylaxe bei Strahlentherapie Die Strahlentherapie ist hinsichtlich der Thrombosebewertung unzureichend untersucht. Bei Patienten, die wegen tumoröser Prozesse im kleinen Becken bestrahlt werden,ist eine niedermolekulare Heparinisierung in Erwägung zu ziehen.

Literatur AWMF (2003) Stationäre und ambulante Thromboseembolie-Prophylaxe in der Chirurgie und der perioperativen Medizin, AWMF Leitlinienregister vom 26.05.2003 Baron JA, Gridley G, Weidenpass E, Nyren O, Linet M (1998) Venous thromboembolism and cancer. Lancet 351: 1077–1080 Fifth ACCP Consensus Conference of Antithrombotic Therapy (1998) Chest 114: 439–769 Hiller E (2002) Thromboseprophylaxe als Supportive Care bei Tumorpatienten. Vascular Care 1: 18–23 Koscielny J, Latza R et al. (2001) Aktuelles zur Thromboseprophylaxe. Vascular Care 1: 26–35 Partsch H, Blättler W (2000) Leitlinien zur Thromboseembolieprophylaxe. Aktualisierte Fassung. Phlebologie 29: 106–113 Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen J, Baron JA (2000) Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 343: 1846–1850 Stiefelhagen P (2000) Thrombose ABC. Münchner Medizinische Taschenbücher. Urban & Vogel, München Tempelhoff von G-F (2003), Der Einsatz von niedermolekularen Heparinen in der Onkologie und der Einfluss auf die Überlebenszeit. Vascular Care 1: 8–15

19 19 Tumorassoziierte Antigene (»Tumormarker«) S. Tauchert, M. Friedrich, D. Diesing

Einleitung Tumormarker sind von Neoplasien gebildete oder induzierte Stoffe, die im normal ausdifferenzierten Gewebe nicht oder nur in geringem Ausmaß vorkommen. Tumormarker werden entweder von den entarteten Zellen selbst oder vom gesunden Gewebe als Reaktion auf das Wachstum einer Neoplasie gebildet. Die meisten Tumormarker sind weder kennzeichnend für ein bestimmtes Organ noch für einen bestimmten histologischen Tumortyp. Daher eignen sie sich nicht zu einer gezielten Suche nach einer Malignomerkrankung, sondern können vielmehr die Wirksamkeit einer erfolgten Therapie überprüfen. Tumormarker können früher als andere diagnostische Verfahren auf Rezidive hinweisen. Im Vergleich zu bildgebenden Verfahren kann ein Tumormarker bis zu sechs Monate früher ein Rezidiv und/oder das Auftreten von Metastasen anzeigen. Bei durchgeführter radikaler Operation ist ein Abfall eines zuvor erhöhten Tumormarkers innerhalb von 4–8 Wochen zu erwarten. Erhöhte Tumormarker sind auch bei nichtmalignen Erkrankungen zeitweise nachweisbar. Dies kann bei Endometriose, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Leberzirrhose, Cholestase und nephrologischen Erkrankungen der Fall sein. Darüber hinaus können auch bei Rauchern und Schwangeren einige Tumormarker erhöht sein. In diesen Fällen sind die Werte jedoch wechselnd und steigen nicht stetig an, wie es bei einer unbehandelten Malignomerkrankung der Fall ist.

Durchführung der Tumormarkerbestimmung Vor Beginn einer Therapie – Operation, Chemotherapie, Hormonbehandlung und/oder Radiatio – sollte ein geeigneter, deutlich erhöhter Tumormarker ausgewählt werden (⊡ Tabelle 19.1). Dabei ist ein Tumormarker zur Verlaufskontrolle

194

Kapitel 19 · Tumorassoziierte Antigene (»Tumormarker«)

⊡ Tabelle 19.1. Tumormarker bei gynäkologischen Malignomen Tumor

Tumormarker 1. Wahl

Tumormarker 2. Wahl

Mammakarzinom

CA 15–3

CEA

Ovarialkarzinom

CA 12–5 (serös) CA 19–9 (muzinös)

CEA, CA 15–3, CA 72–4, CA 19–9

Zervixkarzinom

SCC (Plattenepithelkarzinom) CA 12–5 (Adenokarzinom)

CEA

Endometriumkarzinom

CEA

CA 125

Vulvakarzinom

SCC

–

Vaginalkarzinom

SCC (Plattenepithelkarzimnom) CA 12–5 (Adenokarzinom)

CEA

ausreichend. Kontrollen sind nach folgenden Zeitabständen und durchgeführten Therapien indiziert: ▬ nach drei Zyklen einer Chemotherapie, ▬ vor jedem Therapiewechsel, ▬ bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv und/oder eine Metastasierung, ▬ alle drei Monate während der ersten beiden Jahre nach Primärdiagnose, ▬ alle sechs Monate im dritten bis zum fünften Jahr nach Primärdiagnose. Im Rahmen der Nachsorge ist die Bestimmung nur dann gerechtfertigt,wenn sich aus dem Ergebnis der Untersuchung und der möglichen Diagnose eines Rezidivs therapeutische Konsequenzen ergeben.Wenn der Erfolg einer Behandlung überprüft werden soll, ist die Kontrolle des Tumormarkers verständlicherweise nur sinnvoll, wenn dieser vor Therapiebeginn auch erhöht war.

Übersicht über die wichtigsten Tumormarker AFP: Alpha-Fetoprotein

19

Dieses onkofetale Antigen wird unter normalen Bedingungen in der Schwangerschaft vom Feten gebildet und gelangt über die Plazenta auch in den mütterlichen Kreislauf. Daher ist bei schwangeren Frauen ein erhöhtes AFP nachweisbar. Bei embryonalen Missbildungen, z. B. einer Spina bifida, kann das AFP deutlich erhöht sein. In der Verlaufskontrolle des primären Leberzellkarzinoms ist AFP der Marker der ersten Wahl.Auch in der Früherkennung des Leberzellkarzinoms bei

195 Übersicht über die wichtigsten Tumormarker

19

Risikogruppen,wie z. B.Patienten mit einer chronisch aktiven Hepatitis und/oder einer Leberzirrhose, ist die halbjährliche Bestimmung des AFPs sinnvoll. Darüber hinaus findet die Bestimmung von AFP in der Gynäkologie und Urologie bei Keimzelltumoren ihre Anwendung. ▬ Indikation: – Leberzellkarzinom, – Keimzelltumoren, – nichtseminomatöse Hodentumoren. ▬ Sensitivität: – 40–70% vor einer Therapie, – positive Korrelation von Ausgangswert und Prognose. ▬ Spezifität: – keine Differenzierung zwischen Leberzellkarzinom und Keimzelltumor möglich. Cave: AFP kann auch erhöht sein bei Leberzirrhose und Leberzellzerfall, z. B. nach Intoxikationen.

CA 12–5 Das CA 12–5 ist der Tumormarker der ersten Wahl beim Ovarialkarzinom. In der Nachsorge weisen erhöhte Werte mit hoher Sicherheit auf ein Rezidiv und/oder Metastasen hin. ▬ Indikation: – Ovarialkarzinom, – Endometriumkarzinom. ▬ Sensitivität: – 70% beim Ovarialkarzinom, – 65% beim metastasierten Endometriumkarzinom. ▬ Spezifität: – 77% beim Ovarialkarzinom, – 88% beim metastasierten Endometriumkarzinom. Cave: CA 12–5 kann auch erhöht sein bei Leberzirrhose, akuter Pankreatitis, akuter Cholezystitis, Endometriose und diversen benignen gynäkologischen Infektionen, wie z. B. im Rahmen einer Adnexitis.

196

Kapitel 19 · Tumorassoziierte Antigene (»Tumormarker«)

CA 15–3 Dieser Tumormarker hat seine größte Bedeutung in der Verlaufskontrolle einer Palliativtherapie beim metastasierten Mammakarzinom. Die Höhe des Wertes steht in Beziehung mit der Krankheitsaktivität. ▬ Indikation: – Mammakarzinom. ▬ Sensitivität: – 65–80%, insbesondere zur Überprüfung der Effektivität einer Palliativtherapie bei metastasiertem Mammakarzinom. Cave: CA 15–3 kann auch erhöht sein bei Hepatitiden, Leberzirrhose, Pankreatitis, entzündlichen Lungenerkrankungen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

CA 19–9 Beim Pankreaskarzinom ist das CA 19–9 der Tumormarker der ersten Wahl.In der Gynäkologie kann CA 19–9 bei muzinösen Ovarialkarzinomen als Tumormarker herangezogen werden. ▬ Indikation: – Pankreaskarzinom, – Karzinom der Gallengangswege, – muzinöses Ovarialkarzinom, – kolorektale Karzinome, – Magenkarzinome. ▬ Sensitivität und Spezifität: – 80%. Cave: CA 19–9 kann auch erhöht sein bei akuter Cholezystitis, akuter und chronischer Pankreatitis, Hepatitiden, Leberzirrhose und Magen- und Duodenalulzera.

19

CA 72–4 Initial ist das CA 72–4 ein geeigneter Tumormarker beim nachgewiesenen Magenkarzinom und als Verlaufsparameter in der Nachsorge empfohlen.

197 Übersicht über die wichtigsten Tumormarker

19

▬ Indikation:

– Magenkarzinom, – muzinöses Ovarialkarzinom. ▬ Sensitivität: – 40–60% beim Magenkarzinom, – 55% beim muzinösen Ovarialkarzinom. ▬ Spezifität: – bei Magen- und muzinösem Ovarialkarzinom bei 90%. Cave: CA 72–4 kann bei benignen gastrointestinalen Erkrankungen erhöht sein.

CEA: karzinoembryonales Antigen CEA ist der Tumormarker der ersten Wahl bei kolorektalen Karzinomen. Insbesondere beim Kolonkarzinom korreliert der Wert des CEAs mit dem Tumorstadium. ▬ Indikation: – Kolonkarzinom, – Rektumkarzinom, – Ösophaguskarzinom, – Magenkarzinom, – Pankreaskarzinom, – Endometriumkarzinom. ▬ Sensitivität: – kolorektale Karzinome: 70%, – Magenkarzinome: 20%. ▬ Spezifität: – bei kolorektalen Karzinomen: 95%. Cave: CEA kann bei akuten Hepatitiden, Pankreatitiden, Leberzirrhose, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Divertikulose, Divertikulitis und Magen- und Duodenalulzera erhöht sein.

hCG: humanes Choriongonadotropin Außerhalb einer Schwangerschaft deuten erhöhte hCG-Werte mit hoher Sicherheit auf einen Keimzelltumor des Hodens oder des Ovars beziehungsweise auf ein

198

Kapitel 19 · Tumorassoziierte Antigene (»Tumormarker«)

Chorionkarzinom hin.Für diese Tumoren ist der Marker spezifisch und spielt daher eine wichtige Rolle in der Therapieüberwachung und Nachsorge. ▬ Indikation: – Chorionkarzinom, – Keimzelltumoren des Ovars und des Hodens. ▬ Sensitivität: – 40–60% vor Therapiebeginn, – 100% beim Chorionkarzinom, – 5–10% beim Seminom. ▬ Spezifität: – 80–90%. Cave: Das hCG kann auch bei einer Blasenmole erhöht sein.

NSE: neuronenspezifische Enolase Die NSE findet sich normalerweise in den Neuronen des Gehirns, des peripheren Nervensystems und in den neuroendokrinen Zellen,die überwiegend im MagenDarm-Trakt vorkommen. Erhöhte Werte findet man hauptsächlich bei Lungenkarzinomen vom kleinzelligen Typ sowie bei malignen Tumoren des neuroendokrinen Systems. ▬ Indikation: – kleinzelliges Bronchialkarzinom, – neuroendokrine Tumoren, – Neuroblastom, – M. Hodgkin, – Non-Hodgkin-Lymphome. ▬ Sensitivität: – 65–85%. ▬ Spezifität: – 80%. Cave: NSE kann bei gutartigen Lungenerkrankungen und bei Hämolysen erhöht sein.

19

199 Literatur

19

SCC: »Squamous Cell Carcinoma Antigen« SCC ist Bestandteil der Zellmembran von Plattenepithelkarzinomen, sodass die Bestimmung dieses Tumormarkers nur bei Plattenepithelkarzinomen erfolgen sollte. ▬ Indikation: – Zervixkarzinom, – Plattenepithelkarzinome der Vulva und Vagina, – Plattenepithelkarzinom der Lunge, – Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. ▬ Sensitivität: – 75%. ▬ Spezifität: – 90%. Cave: SCC kann bei benignen dermatologischen Erkrankungen erhöht sein.

Anforderungen an einen idealen Tumormarker  Eignung zum Tumorscreening  Hohe Organspezifität  Aussagen über die Tumorprogredienz (Markerkonzentration korreliert mit der Tumormasse)  100%ige Sensitivität (keine falsch-negativen Ergebnisse) = »Empfindlichkeit eines Tests«  100%ige Spezifität (keine falsch-positiven Ergebnisse) = »Richtigkeit eines Tests«  Kosteneffektiv

Literatur Duffy MJ (1999) CA 15–3 and related mucins as circulating markers in breast cancer. Ann Clin Biochem 36: 579–586 European Group on Tumor markers (EGTM) (2003) Anticancer Research. pp 2785–2820 McGinley PJ, Kilpatrick ES (2003) Tumor markers: their use and misuse by clinicians. Ann Clin Biochem 40: 643–647 Rye PD, Nustad K, Stigbrand T (2003) Tumor marker workshops. Tumor Biol 24: 165–171

20 20 Standards zur präoperativen Vorbereitung R. Felberbaum

Die hier aufgelisteten präoperativen Standards und Leistungen gelten nur für die Routinesituation. In der Notfallsituation gelten stets die individuellen Anordnungen der disponierenden Ärzte. Diese individuellen Anordnungen haben immer Priorität gegenüber den Standardvorgaben. Röntgenthorax und EKG erfolgen entsprechend den Richtlinien der Anästhesie.

Kleine Eingriffe am weiblichen Genitale der nichtschwangeren Patientin (Abrasio, Konisation) Laboruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬

Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung Blutgruppenbestimmung nur bei Hb <10 g % Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem Sediment

Vorbereitung der Patientin ▬ Am Vorabend 18.00 Uhr Klysma ▬ Rasur nur für den Fall, dass in dem behaarten Bereich PEs entnommen wer-

den sollen oder eine Laserung in dem Bereich geplant ist. ▬ Bei Konisation Rasur der Labien

Postoperative Pflege ▬ Diese Patientinnen können am Tag der Konisation mobilisiert werden (Throm-

boseprophylaxe). Tamponade und Dauerkatheter (DK) bei Konisation für 24 h

202

Kapitel 20 · Standards zur präoperativen Vorbereitung

Kleine Eingriffe am weiblichen Genitale der schwangeren Patientin (Abortkürettagen, Cerclagen) Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT.

Blutgruppe nur, wenn Mutterpass fehlt oder verstärkte Blutung erwartet werden kann ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem Sediment

Vorbereitung der Patientin ▬ Am Vorabend 18.00 Uhr Klysma (Ausnahme: Cerclage, hier keine abfüh-

renden Maßnahmen). ▬ Rasur nur für den Fall, dass in dem behaarten Bereich PEs entnommen wer-

den sollen oder eine Laserung in dem Bereich geplant ist

Postoperative Pflege ▬ Tokolyse muss ärztlich angeordnet werden

Besonderheiten ▬ Cerclagen sollten immer mit gerichteter Magnesium- und Partusistentoko-

lyse in den OP geschickt werden.

Mamma-Probeexzisionen Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT

Blutgruppe nur, wenn Axilladissektion oder Ablatio geplant sind

20

▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

Sediment

203 Diagnostische Laparaskopien

20

Voruntersuchungen ▬ Kernspintomographische Kontrollen der mammographischen Befunde

sollten nur nach ärztlicher Disposition in der Chefvorstellung erfolgen! ▬ Oberbauchsonographie und Skelettzintigraphie erst und nur nach Erhalt

eines malignen Befundes.

Vorbereitung der Patientin ▬ Rasur der Axilla

Postoperative Pflege ▬ 6 h post OP Thromboseprophylaxe (bspw.Dalteparin 2500 IE bzw.5000 IE s.c.)

Besonderheiten ▬ Portimplantation erst nach definitiver Festlegung der Zytostase ▬ Nota bene: Probeexzisionen nach mammographischer Markierung erfol-

gen zweizeitig ohne intraoperative Schnellschnittuntersuchung, es sei denn, dass die Malignität bereits durch eine Stanzbiopsie gesichert ist

Diagnostische Laparoskopien (z. B. bei Sterilität) Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und Kreuzblut in Bereitschaft!

Vorbereitung der Patientin ▬ Am Vorabend 18.00 Uhr Klysma ▬ Immer Rasur des Mons pubis und Reinigung des Nabels

204

Kapitel 20 · Standards zur präoperativen Vorbereitung

Besonderheiten ▬ Kein Dauerkatheter intraoperativ

Operative Laparoskopie (einschließlich der Extrauteringravidität und Adhäsiolyse) Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und Kreuzblut in Bereitschaft!

Vorbereitung der Patientin ▬ 18.00 Uhr Klysma, falls keine Voroperationen bestehen und kein Verdacht

auf Adhäsionen geäußert wird. ▬ Bei Z. n. Voroperationen mit V. a. Adhäsionen nach ärztlicher Disposition

große Darmvorbereitung. ▬ Immer Rasur des Mons pubis und Reinigung des Nabels

Postoperative Pflege ▬ DK am OP-Tag nach ärztlicher Anordnung ex ▬ Leichte Kost ab 6 h post OP

Vaginale Hysterektomie Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

20

Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und Kreuzblut in Bereitschaft!

205 Abdominale Hysterektomie

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Voruntersuchungen ▬ Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation

Vorbereitung der Patientin ▬ Um 14.00 Uhr 30 Tropfen Natriumpicosulfat und um 18.00 Uhr Klysma. ▬ Rasur vom Bauchnabel abwärts, Mons pubis, Labien ▬ Ab 14.00 Uhr nur Tee und Brühe

Postoperative Pflege ▬ 6 h post OP leichte Kost ▬ Darmtonika, z.B. mit Metoclopramid, Pyridostigminbromid und Neostig-

minmetilsulfat + 30 Tropfen Natriumpicosulfat 24 h post OP ▬ Tamponade ex nach 24 h, bei Plastiken 48 h (solange keine Abrieselung) ▬ DK ex nach Abführen

Besonderheiten ▬ Kein Schnellschnitt bei Uterus myomatosus!

Abdominale Hysterektomie Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und Kreuzblut in Bereitschaft!

Voruntersuchungen ▬ Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation

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Kapitel 20 · Standards zur präoperativen Vorbereitung

Vorbereitung der Patientin ▬ ▬ ▬ ▬

14.00 Uhr des Vortages: 30 Tropfen Natriumpicosulfat 18.00 Uhr des Vortages Klysma Ab 14.00 Uhr nur Tee und Brühe Rasur vom Bauchnabel abwärts, Mons pubis, Labien

Postoperative Pflege ▬ 6 h post OP Tee; Haferschleim und Brühe bis zum Abführen ▬ Darmtonika, z.B. mit Metoclopramid, Pyridostigminbromid und Neostig-

minmetilsulfat und 30 Tropfen Natriumpicosulfat 24 h post OP

Verdacht auf Ovarialkarzinom Laboruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem Sediment g-GT, GPT, GOT, AP nur bei auffälliger Oberbauchsonographie CA. 12.5 Hormonstatus nur bei prämenopausaler Patientin Immer Blutgruppenbestimmung und 4 EKs + 2 FFP in Bereitschaft!

Voruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬

Oberbauchsonographie Transvaginalsonographie, ggf. mit Doppler Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation i.v.-Pyelogramm, Abdomen-CT, Abdomen MRT, Kolon-KE oder Koloskopie nur auf ausdrückliche Anordnung in gesonderten Fällen

Vorbereitung der Patientin

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▬ Große Darmvorbereitung mit Vitalzeichenkontrolle während der Darm-

vorbereitung

207 Zervixkarzinom: Operation nach Wertheim-Meigs

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Endometriumkarzinom Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und 4 EKs + 2 FFP in Bereitschaft! ▬ Keine Tumormarkerbestimmung!

Voruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Oberbauchsonographie nur nach individueller Anordnung g-GT, GPT, GOT, AP nur bei auffälliger Oberbauchsonographie Transvaginalsonographie Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation. i.v.-Pyelogramm, Abdomen-CT, Abdomen-MRT, Kolon-KE oder Koloskopie nur auf ausdrückliche Anordnung in gesonderten Fällen ▬ Zysto- und Rektoskopie

Vorbereitung der Patientin ▬ ▬ ▬ ▬

14.00 Uhr des Vortages: 30 Tropfen Natriumpicosulfat 18.00 Uhr des Vortages Klysma Ab 14.00 Uhr nur Tee und Brühe vollständige Rasur von Mons pubis und Labien

Zervixkarzinom: Operation nach Wertheim-Meigs Laboruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung Urinstix;bei Auffälligkeit Urinsediment;Urinkultur nur bei auffälligem Sediment g-GT, GPT, GOT, AP nur bei auffälliger Oberbauchsonographie SCC Immer Blutgruppenbestimmung und 4 EKs + 2 FFP in Bereitschaft!

208

Kapitel 20 · Standards zur präoperativen Vorbereitung

Voruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬

Oberbauchsonographie nur nach individueller Anordnung Transvaginalsonographie Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation. i.v.-Pyelogramm, Abdomen-CT, Abdomen-MRT, Kolon-KE oder Koloskopie nur auf ausdrückliche Anordnung in gesonderten Fällen ▬ Zysto- und Rektoskopie ▬ Bei Verdacht auf eine Infiltration der Nachbarorgane Blase und Rektum,MRTAbdomen anstelle von Abdomen-CT

Vorbereitung der Patientin ▬ Immer große Darmvorbereitung mit Vitalzeichenkontrolle während der

Darmvorbereitung

Vulva- und Vaginalkarzinom Laboruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung g-GT, GPT, GOT, AP nur bei auffälliger Oberbauchsonographie SCC Immer Blutgruppenbestimmung und 4 EKs + 2 FFP in Bereitschaft!

Voruntersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬

Oberbauchsonographie nur nach individueller Anordnung Transvaginalsonographie Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation i.v.-Pyelogramm, Abdomen-CT, Abdomen-MRT, Kolon-KE oder Koloskopie nur auf ausdrückliche Anordnung in gesonderten Fällen ▬ Zysto- und Rektoskopie ▬ Bei Verdacht auf eine Infiltration der Nachbarorgane Blase und Rektum,MRTAbdomen anstelle von Abdomen-CT

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209 Sectio caesarea

20

Vorbereitung der Patientin ▬ ▬ ▬ ▬

14.00 Uhr des Vortages: 30 Tropfen Natriumpicosulfat Ab 14.00 Uhr nur Tee und Brühe 18.00 Uhr am Vortag: Klysma Große Darmvorbereitung nur nach ausdrücklicher Anordnung

Postoperative Pflege ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Urinableitung über DK kann während der Operation festgelegt werden. Die Patientin sollte 48 h nicht sitzen! Die Patientin sollte am Tag der OP mobilisiert werden Für 72 h Wunde nur mit Beta-Lösung abtupfen, kein Abrieseln Abrieseln mit Zypressenöl nach Befund

Sectio caesarea Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ g-GT, GPT, GOT, AP nur bei bestehendem Verdacht auf Leberfunktions-

störung, Gestose oder HELLP ▬ Immer Kreuzblut in Bereitschaft

Voruntersuchungen ▬ Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation

Vorbereitung der Patientin ▬ Rasur und DK-Einlage erfolgt im Kreißsaal ▬ Klysma

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Kapitel 20 · Standards zur präoperativen Vorbereitung

Postoperative Pflege ▬ OP-Tag:

–

Infusionen: 1000 ml postoperativ mit insgesamt 20 I.E. Oxytocin, dann Braunüle abstöpseln – Laborkontrollen: BB 4–6 h postoperativ – Darmstimulation: keine, Eisblase: bis zum nächsten Morgen – Trinken: sofort (PDA) bzw. 6 h (ITN) möglich – Essen: sofort (PDA) bzw. nach 6 h (ITN) möglich – Mobilisation: nach 6–8 h – Thromboseprophylaxe: 6 h postoperativ 7500 IE unfraktioniertes Heparin + Stützstrümpfe – Verlegung auf Station am Abend bei unauffälligem Labor und unauffälligem Verlegungsbefund – Schmerzmedikation wenn möglich über PDA, sonst über Schmerzperfusor ▬ 1. postoperativer Tag: – keine routinemäßigen Infusionen, Kontrastmittel oder Darmtonika – Frühmobilisation – DK morgens ex, vorher Urinstatus, ggf. Uricult – kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT – morgens Beginn der Thromboseprophylaxe mit niedrigmolekularem Heparin (je nach Entfernung der PDA) – Schmerzmedikation über peripher wirksame Analgetika (z. B.Diclofenac)

Besonderheiten ▬ Keine Konserven anfordern, außer in begründeten Fällen (z. B. Placenta

praevia, vorzeitige Lösung oder hochgradige maternale Anämie)

TVT Laboruntersuchungen ▬ Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

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Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und Kreuzblut in Bereitschaft!

211 Kolporrhaphien und Kolposuspensionen

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Voruntersuchungen Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation

Vorbereitung der Patientin ▬ Kein Klysma, keine Darmvorbereitung ▬ Rasur des Mons pubis

Postoperative Pflege ▬ Postoperativ antibiotische Abdeckung für 5 Tage mit Trimethoprim + Sulfa-

methoxazol 2 x 1/Tag, es sei denn, dass eine Allergie vorliegt. Dann Alternativantibiose mit Ofloxacin. Nota bene: auf Harnverhalt achten!

Besonderheiten ▬ Kein DK, weder prä- noch postoperativ, es sei denn, dass es intraoperativ zur

Blasenläsion oder Blutung gekommen ist ▬ Im Falle einer Blasenläsion Belassen des DKs für 10 Tage und anschließende

retrograde Zystographie in der Urologie ▬ Sonographische Kontrolle der Restharnmenge nach spontaner Miktion

immer vor Entlassung!

Kolporrhaphien und Kolposuspensionen, Sacrofixatio nach Amreich-Richter und Kolpokleisis subtotalis nach Labhardt Laboruntersuchungen ▬ Kleines Blutbild, Na, K, Krea, Quick, PTT ▬ TZ nur bei auffälliger PTT oder Heparinisierung ▬ Urinstix; bei Auffälligkeit Urinsediment; Urinkultur nur bei auffälligem

Sediment ▬ Immer Blutgruppenbestimmung und Kreuzblut in Bereitschaft!

212

Kapitel 20 · Standards zur präoperativen Vorbereitung

Voruntersuchungen ▬ Immer präoperativ Sonographie der Nieren mit Photodokumentation.

Vorbereitung der Patientin ▬ ▬ ▬ ▬

14.00 Uhr des Vorabends: 30 Tropfen Natriumpicosulfat 18.00 Uhr des Vorabends Klysma Ab 14.00 Uhr: nur Tee und Brühe Vollständige Rasur von Mons pubis und Labien

Postoperative Pflege ▬ Nach vorderer Koporrhapie oder Kolposuspension verbleibt der Zystofix-

katheter für 5 Tage offen. Danach Blasentraining. Entfernung des Zystofix bei Restharnmengen unter 50 ml. ▬ Im Falle einer Operation nach Amreich-Richter ohne vordere Kolporrhaphie kann der DK am 1.postoperativen Tag entfernt werden.Die Patientin darf erst am 5. postoperativen Tag auf dem Sitzring sitzen! Gleiches gilt für eine Kolpokleisis subtotalis nach Labhardt oder eine hintere Kolporrhaphie.

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21 21 Harnblasenentleerungsstörungen nach onkologischen Eingriffen H.-C. Kolberg

Einleitung Nach Radikaloperationen im Becken bei gynäkologischen Karzinomen sind Störungen der Füllungs- und Entleerungsfunktion der Harnblase die häufigste Komplikation. Dabei ist das Ausmaß der Schädigung vor allem von der Breite der entfernten Scheidenmanschette abhängig (bei Scheidenmanschetten unter 2 cm signifikant seltener). Bei der Resektion einer Scheidenmanschette werden immer Parakolpiumanteile entfernt, wodurch es zu einer unvermeidbaren Störung der Innervation von Detrusor und Blasenhals kommt.

Stadieneinteilung (nach Hohenfellner) ▬ Typ I: isolierte Läsion des Nervus pelvicus mit akontraktilem Detrusor, er-

haltene Sensibilität, Spontanmiktion mit Bauchpresse möglich (»hypotone Blase«); ▬ Typ II: partielle Läsion des Plexus pelvicus mit Detrusorhyperaktivität, Sphinkterobstruktion, Spontanmiktion mit Bauchpresse möglich (»hypertone Blase«); ▬ Typ III: komplette Läsion des Plexus pelvicus mit fehlender Sensibilität,akontraktilem Detrusor und kompletter Sphinkterinkompetenz. Zur Diagnostik gehören sonographische Restharnmessungen, Urinkulturuntersuchungen und urodynamische Messungen. Die Patientinnen sollten in einer urogynäkologischen Spezialsprechstunde vorgestellt werden.

Prophylaxe ▬ Adäquate Drainage des Wundgebietes, ▬ postoperativ suprapubische Harnableitung,

214

21

Kapitel 21 · Harnblasenentleerungsstörungen nach onkologischen Eingriffen

▬ Blasentraining ab dem 5.postoperativen Tag (nach Abklemmen des Katheters

spontane Entleerung der Blase und anschließend Restharnmessung.Wenn die Restharnmengen kontinuierlich unter 50 ml liegen, kann der suprapubische Katheter entfernt werden; danach sonographische Restharnbestimmung zweimal täglich für 2 bis 3 Tage), ▬ Wirksamkeit einer Antibiotikaprophylaxe ist nur für die einmalige Gabe gesichert, wird aber aus anderen Gründen (Operationsdauer, große Wundfläche) meist mehrtägig durchgeführt.

Therapie Medikamentöse Therapie Spätestens nach 4 Wochen sollte die suprapubische Harnableitung entfernt werden. Intermittierender Selbstkatheterismus und Spontanmiktion mit Bauchpresse können eine dauerhafte Überdehnung der Blase verhindern. In der medikamentösen Therapie bieten Alpha-Sympatholytika (z. B. Phenoxybenzamin [Dibenzyran] 10–40 mg/Tag), Muskelrelaxanzien (z. B. Baclofen 15–30 mg/Tag),Alpha-Rezeptoren-Blocker (z. B.Prazosin [Minipress] 1–4 mg/Tag) und Cholinergika (z. B. Bethachenol [Myocholine-Glenwood] 40–150 mg/Tag oder Distigminbromid [Ubretid] 10–15 mg/Tag) sowie die Instillation von Prostaglandinlösungen in die Harnblase aussichtsreiche Ansätze. Wegen der allerdings häufig psychogenen Komponente vor allem der dyssynergistischen Funktionsstörungen sollte immer auch eine psychosomatische Mitbetreuung erfolgen.

Instillation von Prostaglandinlösungen in die Harnblase Eine weitere Option bei Restharnbildung, Harnverhalt und Blasenentleerungsstörungen bietet die Instillation von prostaglandinhaltigen Lösungen in die Blase. Herstellung der Lösung: ▬ 1 Amp. Sulproston [Nalador] in 50 ml NaCl (500 µg in 50 ml) davon: 3 ml Lösung entnehmen hinzufügen: 100 mg Decortilen ▬ 5 ml Xylocain 1% ▬ 20 ml NaCl Die Gesamtmenge wird intravesikal instilliert. Wenn eine suprapubische Harnableitung vorhanden ist, wird diese abgeklemmt, bis die Patientin Harndrang

215 Literatur

21

verspürt. Die Patientin sollte spontan Urin lassen, danach erfolgt eine Restharnbestimmung durch Öffnen des suprapubischen Katheters. Wenn keine Harnableitung vorhanden ist, wird die Spontanmiktion abgewartet und danach eine sonographische Restharnbestimmung durchgeführt. Dieser Vorgang kann bis zu 3-mal/Tag wiederholt werden.

Operative Therapie Operative Maßnahmen kommen nur als Ultima Ratio in Betracht. Bei ausreichender Detrusorfunktion und kontinentem Verschlussmechanismus kann die Blasenhalseinkerbung nach Turner-Warwick einen Ausweg bieten. In den Fällen, die unter medikamentöser Therapie keine Besserung erfahren, bleibt meist nur die intermittierende Selbstkatheterisierung. Ein Sonderfall ist die isolierte Harninkontinenz nach Radikaloperationen, die wegen der Komplexität der Störung den meisten gängigen Inkontinenztherapien nicht zugänglich ist. Konservative Therapieversuche umfassen AlphaAdrenergika und lokale Östrogenisierung. Voraussetzung für eine operative Intervention sind ein beweglicher Blasenhals, eine ausreichend lange und mobile Scheide und ein normaler Detrusordruck. Diese Faktoren treffen auf die wenigsten Patientinnen nach Radikaloperationen mit Resektion einer breiten Scheidenmanschette zu. Wenn diese Kriterien aber erfüllt sind, sollte zwischen Radikaloperation und Inkontinenzoperation mindestens ein Jahr vergangen sein. In diesen Fällen lässt sich mit Kolposuspensionen ein befriedigender Erfolg erzielen. Zur Anwendung des TVT bei dieser Konstellation liegen noch keine Daten vor, sodass hier die abdominale Kolposuspensionsoperation zum Einsatz kommen sollte.

Literatur Crane-Elders ABF, Knauer FM, Bouma J (1992) Vaginal cuff size in Wertheim-Meigs radical hysterectomy should be minimized in order to prevent urological complications. Int Urogynecol J 3: 292–297 Hochuli E (1993) Perioperative Gynäkologie – Prävention und Therapie perioperativer Komplikationen. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo Koonings PP (1997) Direkte und therapiebedingte Folgen gynäkologischer Tumorerkrankungen für den unteren Harntrakt. In: Walters MD, Karram MM, Hettenbach A (Hrsg) Gynäkologische Urologie. Ullstein Mosby, Berlin Wiesbaden Ralph G (1995) Dysfunktionen nach Radikaloperationen. In: Fischer W, Kölbl H (Hrsg) Urogynäkologie und Praxis. Walter de Gruyter, Berlin New York

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21

Kapitel 21 · Harnblasenentleerungsstörungen nach onkologischen Eingriffen

Ralph G, Tamussino K, Lichtenegger W (1990) Urological complications after radical hysterectomy with or without radiotherapy for cervical cancer. Arch Gynecol Obstet 248: 61–65 Schwenzer T (1992) Störungen der Harntraktfunktion nach gynäkologisch-onkologischer Therapie. Gynäkologe 25: 59–70 Scotti RJ, Bergmann A, Bhatia NN (1986) Urodynamic changes in urethrovesical function after radical hysterectomy. Obstet Gynecol 68: 111 Seski JC, Diokno AC (1977) Bladder dysfunction after radical abdominal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 128: 643

22 22 Das blutende gynäkologische Karzinom D. Finas, D. Diesing, W. Johannsen

Einleitung Blutungen am weiblichen Genitale können unterschiedlich apparent werden. Hier soll im Folgenden die vaginal sichtbar werdende Blutung arteriellen oder/und venösen Ursprungs behandelt werden.Dabei muss es sich nicht zwangsläufig um ein blutendes Karzinom handeln. Es ist viel wahrscheinlicher, dass die Blutung einen harmloseren Hintergrund hat (Myom, Endometrium-/Zervixpolyp, Endometritis). Dennoch muss bei einer genitalen Blutung immer das Vorliegen eines Genitalkarzinoms (Zervixkarzinom, Korpuskarzinom) in Betracht gezogen werden.Insbesondere die vaginale Blutung in der Postmenopause (nach dem 45.–50. Lebensjahr) gilt, bis zum Beweis des Gegenteils, als potentiell durch ein Genitalkarzinom verursacht.

Vaginale Blutung beim Genitalkarzinom Eine durch ein Genitalkarzinom hervorgerufene Blutung wird klinisch als vaginale Blutung sichtbar. Eine hellrote Blutung weist auf eine akute arterielle, eine dunkelrote aber nicht zwangsläufig auf eine venöse Blutung hin. Eine dunkelrote bis braune Blutung kann auch Ausdruck einer älteren oder persistierenden leichten arteriellen Blutung sein.Die Stärke und Dauerhaftigkeit der Blutung bestimmt den klinischen Verlauf mit Hypotonie vom leichten Schwindel bis zum Kreislaufschock. Demnach können die Zeichen einer Blutung hinweisend für das Vorliegen eines Karzinoms sein.

Chronische Blutung Eine chronische Blutung führt häufig zu einer Adaptation des Organismus. Zeichen einer chronischen Blutung sind: Blässe, Anämie, Dyspnoe, Müdigkeit und

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Kapitel 22 · Das blutende gynäkologische Karzinom

Leistungsschwäche.Bei der chronischen Blutung handelt es sich definitionsgemäß nicht um ein akutes Ereignis. Die Patientin bemerkt die vaginale Blutung entweder nicht oder sie entgeht ihrer Wahrnehmung. Wird die Blutung bemerkt, so muss diese einer weiteren Abklärung zugeführt werden.Bei der gynäkologischen Diagnostik kann die Blutungsquelle lokalisiert und behandelt werden.

Akute Blutung Eine akute starke Blutung kann der Organismus nur über einen kurzen Zeitraum kompensieren. Die akute Blutung aus einem Genitalkarzinom kann daher in einen lebensbedrohlichen Zustand übergehen. Neben der Blutung selbst sind Schwindel, Blässe, Tachykardie, hypovolämischer Schock, Anämie und Blutdruckabfall wichtige Leitsymptome. Eine akute starke Blutung kann der Organismus nur über einen kurzen Zeitraum kompensieren.

Bevor Schritte zur Therapie einer akuten vaginalen Blutung bei Vorliegen eines Genitalkarzinoms unternommen werden, sollte entschieden sein, ob eine Therapie überhaupt sinnvoll und gewollt ist. Die Wahl der therapeutischen Mittel wird durch das Stadium der Erkrankung bestimmt. Führt die Blutung zur Erstdiagnose eines Malignoms sind lebenserhaltende Maßnahmen zumeist ohne Frage indiziert. Handelt es sich bei der Blutung aber um eine Komplikation eines behandelten oder sogar ausbehandelten Karzinoms, muss der Patientenwille und/oder der Wille der Angehörigen mit in die Überlegungen einbezogen werden. Wenn möglich, sollte bereits frühzeitig eine Disposition über das Vorgehen im Notfall zwischen Patientin und Arzt und ggf. auch den Angehörigen getroffen und dokumentiert werden. In der akuten und der unklaren klinischen Situation sollte zunächst eine lebenserhaltende Therapie eingeleitet werden. Wenn möglich, sollte bereits frühzeitig eine Disposition über das Vorgehen im Notfall zwischen Patientin und Arzt und ggf. auch den Angehörigen getroffen und dokumentiert werden.

Bei Vorliegen von Symptomen eines Schocks kann es sein,dass die Patientin nicht mehr ansprechbar ist. Eine Entscheidung muss dann rasch gefällt werden. In der ungeklärten Situation ist die Patientin zunächst zu stabilisieren.

219 Diagnostik bei vaginaler Blutung

22

Diagnostik bei vaginaler Blutung Bei einer akuten Blutung sollte der Patientin ein großlumiger Zugang – besser sind mehrere Zugänge – gelegt und Blut zur Diagnostik entnommen werden. Wichtige hämatologisch-hämostasiologische Parameter sind: Blutbild (Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten), Gerinnung (Quick/INR, PTT, TZ, AT III), Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium).Vor Transfusion von Blutprodukten wie Erythrozytenkonzentraten (EK) und Fresh-Frozen-Plasma (FFP) muss Blut zur Bestimmung der Blutgruppe und Kreuzblut abgenommen werden. Zudem sollte eine Blutgasanalyse (BGA) zur Klärung des Oxygenierungsstatus durchgeführt werden. Die Überwachung der O2-Sättigung des Blutes sollte kontinuierlich erfolgen. Gleichzeitig müssen repetitiv die Vitalparameter (Blutdruck, Puls, Vigilanz, Temperatur) kontrolliert werden. Ein initiales EKG dient der Erhebung des akuten kardialen Status und der Verlaufskontrolle. Zum Ausschluss weiterer Blutungsquellen dient die Abdomensonographie. Im Anschluss an bzw. parallel zu diesen akut eingeleiteten Maßnahmen erfolgt nun die vorsichtige Spekulumeinstellung auf dem gynäkologischen Stuhl. Die vaginale Palpation sollte bestenfalls erfolgen,da sonst eine Aggravation der Blutung eintreten kann.Die Spekulumeinstellung dient der Lokalisierung der Blutungsquelle und ggf.der Gewinnung einer Probe zur Histologie.Mögliche weiterführende therapeutische Maßnahmen können bei dieser Gelegenheit festgelegt und ergriffen werden. Die Patientin muss dazu zunächst kreislaufmäßig stabilisiert werden.

Hämostase Zu einer vaginalen Blutung auf dem Boden eines gynäkologischen Malignoms kommt es durch eine tumorbedingte Gefäßarrosion bzw.-läsion.Eine Störung der lokalen Hämostase verhindert die physiologischen Prozesse der Blutstillung. Es werden zwei Phasen der Hämostase unterschieden, die zum Teil gleichzeitig ablaufen. Bei der primären Hämostase aggregieren die Thrombozyten und der betroffene Gefäßabschnitt kontrahiert sich (sog. Blutstillung). In der sekundären Hämostase kommt es zu einem lokalen Stillstand oder zumindest einer Verminderung der Blutzirkulation. Der Aufbau der Tumorgefäße entspricht meist nicht dem normaler Blutgefäße. Bei Fehlen kontraktiler Elemente und unkoordiniertem Aufbau der Gefäßwand unterbleibt die geordnete Kontraktion des arrodierten Gefäßabschnittes. Bei Malignompatientinnen ist es zudem möglich, dass die Thrombozytenfunktion eingeschränkt ist und eine ausreichende Thrombozytenaggregation unterbleibt. Eine Verschiebung in der Homöostase der Faktoren der Blutgerinnung kann, ebenfalls auf dem Boden eines malignen Prozesses, mit

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Kapitel 22 · Das blutende gynäkologische Karzinom

ursächlich für eine gestörte Hämostase sein. Werden große Gefäße arrodiert (z. B.A. uterina), dann kann auch bei unbeeinträchtigter Hämostase eine Blutung auftreten, die der Organismus nicht zum Stillstand bringen kann. Bei einer starken Blutung ist der Zustand des Schocks schnell erreicht.

Symptome des Schocks Die bei einem hohen Blutverlust auftretenden Symptome des Schocks müssen aufmerksam erfasst werden. Die Patientin sollte möglichst nicht in den Zustand des manifesten bzw. schweren Schocks kommen. Frühzeitig ergriffene Maßnahmen der Prävention können die Notwendigkeit zur Einleitung intensivmedizinischer Maßnahmen verhindern. Anzeichen für einen Schockzustand sind: ▬ Bewusstseinsstörung, ▬ Blässe, ▬ kalte Haut, ▬ Hypotonie – RRsyst. <90 mmHg, ▬ Tachykardie – Puls >120, ▬ Tachy- bzw. Dyspnoe, ▬ metabolische Azidose, ▬ Oligo-/Anurie, ▬ Schocklunge (»adult respiratory distress syndrome«, ARDS).

Schockindex Zur schnellen Einschätzung des Volumenmangels im Schock kann der Schockindex herangezogen werden. Er wird gebildet als Quotient aus Pulsfrequenz und systolischem Blutdruck. Ein Wert <1 schließt allerdings einen hämorrhagischen Schock nicht aus. Jeder Schock bedeutet akute Lebensgefahr und muss zügig und gezielt behandelt werden.

Therapie des Schocks Alle im Schockzustand zu ergreifenden Maßnahmen dienen der Stabilisierung der Patientin. Der Status der Hypovolämie muss durch substitutive und vasoaktive Substanzen durchbrochen werden. Supportivmaßnahmen wie ein hohes

221 Methoden der Blutstillung

22

Lagerung

Patientin hinlegen Beine hochlagern

Sicherung der Atmung

O2-Vorlage (4–6 Minuten) Intubation Beatmung

Ein oder besser mehrere venöse Zugänge ZVK

Zugänge

Blutentnahme zur Diagnostik Kreuzblut

Großzügige Flüssigkeitszufuhr

Korrektur von Elektrolytstörungen und metabolischer Azidose

Transfusion (EK, FFP, TK)

Schmerzbekämpfung

Analgetika Sedierung bei Unruhe (Diazepam 2–10 mg)

Überwachung

GA O2-Sättigungsmessung EKG RR Puls Vigilanz Körpertemperatur

Blutstillung

⊡ Abb. 22.1. Algorithmus der Schocktherapie. O2 Sauerstoff, ZVK zentraler Venenkatheter, EK Erythrozytenkonzentrat, FFP Fresh-Frozen-Plasma, TK Thrombozytenkonzentrat, BGA Blutgasanalyse, EKG Elektrokardiogramm, RR Blutdruck

Sauerstoffangebot und die Sedierung der Patientin dienen der Erhaltung der Organfunktionen. Verschiebungen im Säure-Basen-Haushalt und Elektrolytverschiebungen müssen aufgefangen werden (⊡ Abb. 22.1). Bei der Behandlung des Schockzustandes können die Grunderkrankung und eventuell gleichzeitig vorhandene Morbiditätsparameter das Therapieziel limitieren. Vor Einleiten maximaler Schritte müssen diese Faktoren in die Festlegung des Therapieziels einbezogen werden.

Methoden der Blutstillung beim blutenden Genitalkarzinom Beim Genitalkarzinom ist mit einer gestörten Hämostase zu rechnen. Eine akute Blutung auf dem Boden eines Genitalkarzinoms muss möglichst rasch zum Still-

222

Kapitel 22 · Das blutende gynäkologische Karzinom

⊡ Tabelle 22.1. Der Schockindex dient der Einschätzung des Blutverlustes und der Schwere eines Schocks

22

Wert [Pulsfrequenz: RRsyst.]

Bewertung

Blutverlust

0,5

Kein Schock

<10%

1,0

Drohender Schock

<20–30%

1,5

Manifester Schock

>30–50%

RRsyst. systolischer Blutdruck

stand gebracht werden, da die physiologischen Mechanismen der Blutstillung alteriert sind. Zunächst wird durch den Einsatz schonender lokaler Methoden versucht, eine Kontrolle der Blutung zu erzielen. Gelingt dies nicht, kommen erweiterte lokale und systemische Methoden der Blutstillung zur Anwendung.Bei der Spekulumeinstellung kann möglicherweise eine Blutungsquelle identifiziert werden, die einer reinen lokalen Therapie zugänglich ist.

Lokale Maßnahmen ▬ Kompression durch Einlegen einer straffen vaginalen Tamponade, ▬ Einlegen einer straffen vaginalen Tamponade, die mit einem Hämostypti▬ ▬ ▬ ▬

kum (z. B. Clauden, Albothyl) getränkt ist, lokale Applikation von Fibrinkleber (z. B. Beriplast), Eisensulfatlösungen, Koagulation durch Laser oder bipolaren Strom, lokale Gefäßumstechung (in Tumorgewebe nur selten möglich).

Erweiterte lokale Maßnahmen ▬ Radiatio in Kombination mit der Einlage einer straffen vaginalen Tamponade. ▬ Großzügige Indikation zur selektiven Katheterembolisation.

Die Katheterembolisation ist ein radiologisches Verfahren zum selektiven Verschluss von Blutgefäßen (A. uterina, selten auch A. iliaca interna) durch intraluminale Applikation von flüssigen (polymerisierenden) Kunststoffen, Kunststoffkügelchen oder Kunststoffspiralen oder einem Fibrinschwamm über einen Gefäßkatheter.

223 Methoden der Blutstillung

22

⊡ Tabelle 22.2. Maßnahmen und Substanzen zur Schocktherapie Symptom

Maßnahme

Substanz

Hypotonie (RRsyst. <90 mmHg), Tachykardie

Volumen- bzw. Blutersatz, ZVK, ZDVMessung, EKG, Intensivüberwachunga

Kristalloide: z. B. Ringerlösung Plasmaersatzmittel: Stärkederivate (z. B. HAES 10%, bis 20 ml/kg/h) Dextrane (z. B. Dextran 60, max. 15 ml/kg tgl.) Gelatine (z. B. Hämaccel 35) Humanalbumin (z. B. Humanalbumin 5% oder 20%) Bluttransfusion: 2–3 EK und 1 FFP; ggf. ungekreuzte Transfusion (Blutgruppe 0) Katecholamine (z. B. Dopaminperfusor: 250 mg auf 50 ml NaCl 0,9%, 2–6–12 ml/h)

Tachy- bzw. Dyspnoe

Sauerstoffzufuhr

O2-Nasensonde ggf. Intubation und Beatmung ggf. Gabe von Analgetika und Sedativa

Entgleisung im Säure-BasenHaushalt

Korrektur der Störungen des Säure-BasenHaushaltes, Intensivüberwachunga

Pufferlösungen

Entgleisung der Elektrolyse

Elektrolytsubstitution, Intensivüberwachunga

Elektrolytlösungen

Nierenversagen mit Oligo-/Anurie

Hämodialyse, Intensivüberwachunga

Dialysate

ARDS

Intubation und Beatmung, Intensivüberwachunga

Katecholamine bzw. Vasodilatanzien Analgetika und Sedativa

RRsyst. systolischer Blutdruck, ZVK zentraler Venenkatheter, ZVD zentraler Venendruck, EKG Elektrokardiogramm, HAES Hydroxyäthylstärke, EK Erythrozytenkonzentrat, FFP Fresh-Frozen-Plasma, ARDS Schocklunge (»adult respiratory distress syndrome«) a Intensivüberwachung mit Kontrolle der Vitalfunktionen (Blutdruck, Puls, Vigilanz, Temperatur).

224

Kapitel 22 · Das blutende gynäkologische Karzinom

Indikation: schwer stillbare, lebensbedrohliche Blutungen. ▬ Laparotomie bzw. Laparoskopie mit Unterbindung der A. uterina oder

22

A. iliaca interna: Dieses Vorgehen ist heutzutage nur noch selten erforderlich.

Systemische Maßnahmen ▬ Antifibrinolytika, ▬ Substitution von Gerinnungsfaktoren.

Literatur Basche S, Glaser FH, Hensel G, Spitzbart H, Kachel R, Schmeisser G (1990) Percutaneous transvascular embolization as a palliative measure in bleeding gynecological malignancies of the pelvis. Zentralbl Gynakol 112: 1389–1398 Bryan S (2003) Abnormal vaginal bleeding. Emerg Med (Fremantle) 15: 215–218 Daniels RV, McCuskey C (2003) Abnormal vaginal bleeding in the nonpregnant patient. Emerg Med Clin North Am 21: 751–772 Friedman AJ (1989) Vaginal hemorrhage associated with degenerating submucous leiomyomata during leuprolide acetate treatment. Fertil Steril 52:152–154 Hochbaum SR (1987) Vaginal bleeding. Emerg Med Clin North Am 5: 429–442 Lahousen M, Pickel H, Schneider G (1983) Embolization of the internal iliac arteries in the management of critical vaginal bleeding. Geburtshilfe Frauenheilkd 43: 655–657 Lin YC, Kudelka AP, Lawrence D, Verschraegen CF, Kavanagh JJ, Edwards CL, Mante R, Freedman RS (1996) Transcatheter arterial embolization for the control of life-threatening pelvic hemorrhage in a patient with locally advanced cervix carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 17: 480–483 Smith SC, Koh WJ (2001) Palliative radiation therapy for gynaecological malignancies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 15: 265–278

23 23 Hormontherapie nach gynäkologischen Malignomen J.M. Weiss

Einleitung Die postmenopausale Hormontherapie hat durch die jüngsten Studien wie HERS, WHI und Million Women eine drastische Neubewertung erfahren. Beide Arme, der Östrogen/Gestagen-Kombinationsarm und auch der Östrogenmonoarm der WHI-Studie sind inzwischen vorzeitig abgebrochen worden. Beide Therapiemodalitäten konnten keinen kardioprotektiven Effekt nachweisen. Das Brustkrebsrisiko ist durch den Zusatz des Gestagens erhöht, während es bei der Östrogenmonotherapie nicht erhöht ist.Beide Hormontherapien führen zu mehr thromboembolischen Erkrankungen. Der Benefit der Hormone liegt in der Linderung vasomotorischer Beschwerden wie Hitzewallungen, in einem protektiven Effekt für den Knochen und einer Reduktion des Risikos, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Aus diesen Gründen sollte eine postmenopausale Hormontherapie nicht unkritisch längere Zeit eingesetzt werden. Sie sollte nur zur Linderung schwerer Symptome,die einer anderen Therapie nicht zugänglich sind,mit der geringst möglichen Dosierung über einen kurzen Zeitraum eingesetzt werden. Eine individualisierte Nutzen-Risiko-Aufklärung sollte mit der Patientin durchgeführt werden. Dies muss auch beim Einsatz von Hormonen nach einer Krebserkrankung berücksichtigt werden. Lebensqualität und Lebenserwartung müssen mit dem persönlichen Rezidivrisiko und der genauen Tumorcharakteristik in die Entscheidung eingehen.

Hormontherapie (HT) und Mammakarzinom Altersbedingte, natürlich entstandene oder therapiebedingte klimakterische Beschwerden stellen ein großes gesundheitliches und psychosoziales Problem für Frauen mit einem Mammakarzinom dar. Zum einen kommt es durch die Chemotherapie zu Amenorrhöen, zum anderen steigt die Zahl der post-

226

23

Kapitel 23 · Hormontherapie nach gynäkologischen Malignomen

menopausalen Patientinnen,bei denen ein Mammakarzinom diagnostiziert wird. Die Hormontherapie mit Östrogenen oder einer Östrogen/Gestagen-Kombination ist auch heute noch die effektivste Therapieoption für solche vasomotorischen Symptome.Allerdings besteht die Sorge, durch die Hormontherapie könne es zu einer erhöhten Rezidivrate an der ipsi- oder kontralateralen Brust kommen. Da es sich beim Mammakarzinom in den meisten Fällen um einen hormonabhängigen Tumor handelt, scheint diese Sorge berechtigt. Alle bisher durchgeführten Studien zeigen diesen Zusammenhang jedoch nicht. In den als Fallkontrollstudie durchgeführten Untersuchungen mit oft sehr kleinen Fallzahlen führt die Hormontherapie bei Brustkrebspatientinnen nicht zu einer erhöhten Rate an Rezidiven oder einer Einschränkung des Gesamtüberlebens. So zeigten Di Saia et al. (2000) erst kürzlich in einem Follow-up, dass von den 207 Patientinnen,die nach der Diagnose eines Mammakarzinoms mit Hormonen behandelt wurden, nur 15 ein Rezidiv erlitten. Dennoch konnten auch sie die absolute Sicherheit der HT nach einem Mammakarzinom nicht beweisen, aber sie kommen zum Schluss, dass eine HT zu keiner signifikanten Erhöhung der Rezidivrate führt. Eine neuere Metaanalyse von 11 Studien zeigte ebenfalls kein erhöhtes Rezidivrisiko nach einer Hormontherapie. Die methodischen Unzulänglichkeiten dieser Studien lassen jedoch keine verlässliche Aussage zu. Einige Organisationen, wie die Deutsche Gesellschaft für Senologie, formulierten Richtlinien für eine HT nach Mammakarzinom. Die Hauptaussage war, dass immer eine individuelle Entscheidung, die die Risiken der HT gegen die klimakterischen Beschwerden der Patientin abwägt, getroffen werden muss. Eine Pressemitteilung des National Cancer Institutes der USA stellte fest, dass die Sicherheit der HT nach Mammakarzinom unklar ist. Derzeit werden einige prospektiv randomisierte Studien zu dieser Frage durchgeführt. Patientinnen, bei denen eine HT angewendet werden könnte     

Starke vasomotorische Symptome Geringes Rezidivrisiko 2 Jahre rezidivfrei Nodalstatus: negativ Hormonrezeptor: negativ

Hormontherapie nach Endometriumkarzinom Die Östrogensubstitution bei Frauen mit der Anamnese eines therapierten Endometriumkarzinoms wird immer noch kontrovers diskutiert. 85% der Endo-

227 Hormontherapie und Zervixkarzinom

23

metriumkarzinome sind nachweislich östrogenabhängig. Etwa 75% der Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom werden im Stadium FIGO I mit einem sehr geringen Rezidivrisiko, das bei einem gut differenzierten endometroiden Karzinom ohne tiefere Infiltration bei ca. 5% liegt, diagnostiziert. Viele Überlebende leiden unter deutlichen menopausalen Symptomen oder unter den negativen Auswirkungen der Östrogendeprivation auf die Knochendichte. Es liegen bislang nur Beobachtungsstudien vor. Sie konnten allenfalls eine sehr geringe Auswirkung der HT auf das Rezidivrisiko bzw. das Überleben der Patientinnen nachweisen. Bei der kombinierten HT erwies sich dieses Restrisiko für ein Rezidiv als nicht erhöht. Da die vorliegenden Studien keine eindeutig ungünstige Wirkung einer hormonellen Substitutionstherapie auf das Rezidivrisiko von Endometriumkarzinomen feststellen konnten, scheint eine niedrig dosierte HT in frühen Erkrankungsstadien (Stadium I und II) derzeit vertretbar zu sein.Den Empfehlungen des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) soll der Einsatz der HT nach einem Endometriumkarzinom einer individuellen Nutzen-Risiko-Evaluation folgen.Das persönliche Rezidivrisiko sollte der Schwere der Symptome gegenübergestellt werden. Ob ein Gestagen zugesetzt werden soll, ist unklar. Gestagene scheinen das Rezidivrisiko nicht zu erhöhen. Der jüngsten Studienlage zufolge haben aber Gestagene ein im Vergleich zu einer Östrogenmonotherapie höheres Brustkrebsrisiko. Jedoch mangelt es derzeit noch an aussagekräftigen Studienergebnissen zu diesem Therapieansatz. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren können zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, haben aber keinen Effekt auf die vasomotorischen Beschwerden.

Hormontherapie und Zervixkarzinom Es gibt derzeit keine Daten, die darauf hinweisen, dass sich durch eine HT das isiko, an einem Plattenepithelkarzinom der Zervix zu erkranken, erhöht. Auch das therapierte Zervixkarzinom scheint keine Kontraindikation gegen eine solche hormonelle Substitution darzustellen. Hunt et al. führten eine Kohortenstudie mit 4544 britischen Frauen durch, die durchschnittlich 67 Monate HT erhielten. 43% der HT wurden kombiniert mit einem Gestagen durchgeführt. Diese Studie bot keinen Anhalt für das erhöhte Risiko eines Zervixkarzinoms nach HT. Eine weitere Kohortenstudie zur Karzinominzidenz und Mortalität bei Frauen, die HT erhielten, wurde von Persson et al. durchgeführt. Darin wurden 22.597 schwedische Frauen unter HT eingeschlossen. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 13 Jahre. Diese Studie bestätigte die Ergebnisse von Hunt et al. und erbrachte keinen Hinweis auf nachteilige oder protektive Effekte der HT bezüglich des Zer-

228

23

Kapitel 23 · Hormontherapie nach gynäkologischen Malignomen

vixkarzinomrisikos. Andere fanden indirekte Hinweise für eine Verbindung von HT mit dem Risiko, an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Kutza et al. (2000) zeigten eine höhere Entdeckungsrate an humanem Papillomavirus (HPV) unter HT. Frauen, die gerade HT erhalten, haben ein Risiko von 1,5, Frauen die früher HT anwendeten,haben ein Risiko von 1,96.Einige Subtypen des HPV sind eng mit einem erhöhten Zervixkarzinomrisiko verbunden.

Hormontherapie nach Ovarialkarzinom Es scheint keine Kontraindikation für eine HT bei Überlebenden eines Ovarialkarzinoms zu bestehen. Die meisten Studien konnten keinen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie- oder das Gesamtüberleben zeigen und dies, obwohl Kohortenstudien über ein erhöhtes Ovarialkarzinmomrisiko nach der Langzeiteinnahme einer Östrogenmonotherapie berichten. Darüber hinaus müssen prospektive Studien zeigen, ob eine Gestagenmonotherapie oder eine kombinierte Östrogen/Gestagentherapie zu einer Beeinflussung des Ovarialkarzinomrisikos führt.

Literatur Beral V, Million Women Study Collaborators (2003) Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 362: 419–427 Chapman JA, DiSaia PJ, Osann K, Roth PD, Gillotte DL, Berman ML (1996) Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors. Am J Obstet Gynecol 175: 1195–1200 Di Saia PJ, Brewster WR (2000) Hormone replacement therapy in breast cancer survivors. Am J Obstet Gynecol 183: 517 Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women With Hysterectomy The Women‘s Health Initiative Randomized Controlled Trial JAMA, April 14, 2004–Vol 291, No. 14 Grady D, Herrington D, Bittner V et al., HERS Research Group (2002) Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 288: 49–57 Guidozzi F, Daponte A (1999) Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors: A randomized controlled trial. Cancer 86: 1013–1018 Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 280: 605–613 Hunt K, Vessey M, McPherson K (1990) Mortality in a cohort of long-term users of hormone replacement therapy: an updated analysis. Br J Obstet Gynaecol 97(12):1080–6

229 Literatur

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Internet-Adressen http://www.nhlbi.nih.gov/whi Informationen zur WHI-Studie http://www.acog.org American College of Obstetricians and Gynecologists http://www.menopause.org The North American Menopause Society

24 24 Bisphosphonate in der Karzinomtherapie C. Strunck, S. Tauchert, M. Friedrich

Einleitung Die Haupttodesursache beim Mammakarzinom ist die distante Filialisierung. Die häufigste Lokalisation der Metastasen beim Mammakarzinom sind das Skelett (>80%), die Lunge (>60%) und die Leber (>50%). Die alleinige ossäre Metastasierung ist mit einer relativ günstigen Überlebenszeit verbunden, wobei die ossäre Metastasierung mit typischen Komplikationen, die die Lebensqualität einschränken, wie z. B. Knochenschmerzen, pathologischen Frakturen, Hyperkalziämiesyndrom, einhergehen können. Die Pathophysiologie der ossären Metastasierung beruht auf der aktivierenden Wirkung von proliferierenden Tumorzellen, die selbst den Knochen nicht zerstören können, auf den Osteoklasten. Osteoklasten sind mehrkernige Riesenzellen mit physiologischer Funktion im Rahmen des Knochenumbaus. Eine tumorbedingte parakrine Sekretion osteoklastenaktivierender Substanzen wie bspw. Parathormon related peptid (PTHrP) führt zu einer osteoklastenvermittelten Zerstörung des Knochens, der so genannten Tumorosteolyse. Die Wirkungsweise der Bisphosphonate besteht in der Reduktion osteoklastärer Aktivität durch Induktion von apoptotischen Prozessen. Hauptwirkungen der Bisphosphonate      

Verminderung ossärer Destruktionen durch Metastasen Reduktion von metastatischen Knochenschmerzen Behandlung von tumortherapieinduzierter Osteoporose Senkung einer tumorbedingten Hyperkalziämie Verbesserung der Lebensqualität Prävention von Knochenmetastasen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom.

232

Kapitel 24 · Bisphosphonate in der Karzinomtherapie

Wirkungsmechanismus der Bisphosphonate

24

Bisphosphonate sind stabile Analoga der Pyrophosphate und entfalten ihre Wirkung vor allem an den Osteoklasten (⊡ Abb. 24.1). Unterschieden werden die ersten, aliphatischen Bisphosphonate (Etidronat, Clodronat u. a.), die nach Aufnahme in die Zelle zu zytotoxischen ATP-Analoga umgewandelt werden, von den Aminobisphosphonaten (Pamidronat, Ibandronat, Zoledronat u. a.), die mit hoher Affinität an der Knochenoberfläche gebunden werden und die die Farnesylierung und Prenylierung im Mevalonatstoffwechsel der Cholesterinbiosynthese hemmen. Der genaue Wirkmechanismus der Bisphosphonate ist in groben Zügen bekannt.Durch direkte oder indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivität wird der Knochenumsatz verringert, während die Osteoblastenaktivität und die Knochenmineralisation erhalten bleiben. Aufgrund ihrer chemischen Struktur (P-CP-Struktur) werden die Bisphosphonate an die Hydroxylapatitkristalle des Knochens gebunden und in die mineralisierte Knochenmatrix eingelagert, aus der sie dann kontinuierlich freigesetzt werden. Dieser Einbau der Bisphosphonate in die Hydroxylapatitkristalle und die Knochenmatrix stabilisiert die Knochensubstanz. Zudem werden weniger Osteoklastenvorläufer aktiviert, sodass die Neubildung von Osteoklasten verringert wird. Dies hemmt die Aktivität der Osteoklasten. Durch Induktion der Apoptose wird die Lebenszeit der Osteoklasten verkürzt und wahrscheinlich eine Verlängerung der osteoblastären Lebensdauer erreicht. Dies hat zeitliche Verschiebungen im Ablauf des KnochenHMG-CoA Mevalonat C10 Geranylpyrophosphat FarnesyI PP synthase Squalen

Cholesterol

Bisphosphonate

C15 Farnesylpyrophosphat

C20 Geranylgeranylpyrophosphat

⊡ Abb. 24.1. Wirkmechanismen der Bisphosphonate

Farnesylierte Proteine

Geranylgeranylierte Proteine

24

233 Verschiedene Bisphosphonate

umbauzyklus zugunsten des Knochenaufbaus zur Folge. Zusätzlich sind indirekte Wirkmechanismen über die Osteoblasten möglich, die Hemmfaktoren gegen die osteoklastäre Knochenresorption sezernieren und die Synthese von Kollagen vom Typ I steigern. Schwächer ausgeprägt und wahrscheinlich als indirekter Effekt ist die antiresorptive Wirkung der Bisphosphonate anzusehen. Dies führt zu einer verminderten Knochenneubildung und insgesamt zu einer positiven Bilanz der Knochenmasse.

Verschiedene Bisphosphonate Zurzeit stehen in der Therapie vier Substanzen zur Verfügung: Clodronat, Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat. Sie unterscheiden sich hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Wirkstärke und ihrem Einfluss auf die Überlebensrate (⊡ Tabelle 24.1). ⊡ Tabelle 24.1. AGO-Leitlinien zur Indikation von Bisphosphonaten Indikation

Evidenzniveau

Empfehlungsgrad

Hyperkalziämie

I

A

Metastasenbedingter Knochenschmerz (osteolytisch und osteoblastisch)

I

A

Osteolytische Metastasen

I

A

Manifeste tumortherapieinduzierte Osteoporose

II

B

Osteoblastische Metastasen (asymptomatisch)

IV

C

Prävention von Knochenmetastasen bei Auftreten anderer Lokalisationen

II

C

Therapie mit Clodronat ▬ Charakteristika: Signifikante Senkung hyperkalziämischer Episoden, verte▬ ▬ ▬ ▬

braler Frakturen und aller Skelettkomplikationen. Wirkstärke: intermediär zwischen Etidronat und Aminophosphaten. Nebenwirkung: Gastrointestinale Beschwerden in 5–10%. Applikationsart: orale Gabe (Resorptionsquote 2–3%), 1600 mg/Tag. Studie: Paterson et al. 1993.

234

Kapitel 24 · Bisphosphonate in der Karzinomtherapie

Therapie mit Pamidronat ▬ Charakteristika:

– –

24 ▬ ▬ ▬ ▬

Erstes zugelassenes Aminobisphosphonat, signifikante Reduktion von extravertebralen Frakturen, Knochenschmerzen und Notwendigkeit einer Strahlentherapie, – keine Reduktion von vertebralen Frakturen, – lebensverlängernde Wirkung bei prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom. Wirkstärke: über Clodronat (starke Affinität zu Hydroxylapatit der Knochenoberfläche). Nebenwirkung: Gastrointestinale Beschwerden, renal mit Serumkreatininerhöhung. Applikationsart: Intervalltherapie mit 90 mg/alle 4 Wochen intravenös über 120 min. Studie: Hortobagyi et al. 1996.

Therapie mit Ibandronat ▬ Charakteristika:

– –

▬ ▬ ▬ ▬

Hochpotentes Bisphosphonat der neueren Generation, zugelassen zur Behandlung der Hyperkalziämie und Tumorosteolyse beim metastasierten Mammakarzinom – signifikante Senkung extravertebraler Frakturen und aller Skelettkomplikationen sowie beste Effektivität in der Vermeidung einer Strahlentherapie, – Reduktion vertebraler Frakturen (i.v.-Therapie) – exzellente Schmerzreduktion (unter Ausgangswert) dauerhaft über 2 Jahre und Verbesserung der Lebensqualität, – signifikanter Überlebensvorteil in Subgruppe mit ossären und viszeralen Metastasen beim Mammakarzinom – exzellente Nierenverträglichkeit – einziges oral und parenteral verfügbares Aminobiphosphonat mit vergleichbarer hoher Wirksamkeit hinsichtlich der Reduktion von Schmerzen und Frakturen Wirkstärke: wie Zoledronat. Nebenwirkung: Akute-Phase-Reaktion (geringes Fieber, Leukozytose, Gelenkschmerzen und grippale Symptome) zu Beginn der Therapie. Applikationsart: Intervalltherapie mit 6 mg/alle 4 Wochen intravenös über 60 min. Studie: Body et al. 2003.

235 ASCO Guidelines 2003

24

Therapie mit Zoledronat ▬ Charakteristika:

–

▬ ▬ ▬ ▬

Zugelassen zur Behandlung der Hyperkalziämie und zur Behandlung von Knochenmetastasen, – signifikante Senkung hyperkalzämischer Episoden,vertebraler Frakturen und aller Skelettkomplikationen, – exzellente Schmerzreduktion, – gute Wirkung auf osteoblastische Metastasen beim Prostatakarzinom. Wirkstärke: vergleichbar mit Pamidronat. Nebenwirkung: renal mit Serumkreatininerhöhung. Applikationsart: Intervalltherapie mit 4 mg/alle 4 Wochen intravenös über 15 min. Studie: Rosen et al. 2001.

ASCO Guidelines 2003 zur Verwendung von Bisphosphonaten in der Therapie des Mammakarzinoms Osteolytische ossäre Metastasen, die im Röntgenbild sichtbar sind. Pamidronat 90 mg i.v. über 1–2 h, oder Zoledronat 4 mg über 15 min alle 3–4 Wochen, zudem die systemische Behandlung mit Hormon- oder Chemotherapie. Verminderte Knochendichtemessung mit lokaler Schmerzsymptomatik und unauffälligem Röntgenbild. Der Beginn einer Bisphosphonattherapie bei

Frauen mit auffälligem CT, MRT oder lokaler Schmerzsymptomatik ohne Auffälligkeit im Röntgenbild scheint indiziert. Asymptomatische verminderte Knochendichtemessung mit unauffälligem Röntgenbild oder fehlendem Nachweis von Knochenmetastasen. Der Beginn

einer Bisphosphonattherapie bei abnormaler Knochendichte ohne Anhalt für Knochendestruktionen im Röntgen, MRT oder CT und ohne Schmerzsymptomatik wird nicht empfohlen. Ohne Nachweis von Knochenmetastasen, auch bei Vorhandensein anderer Metastasen, werden Bisphosphonate nicht empfohlen. Biochemische Marker. Eine Kontrolle der Therapie durch biochemische Marker ist in der Routineanwendung nicht indiziert. Dauer der Therapie. Die Therapie sollte so lange der Patient die Behandlung to-

leriert, durchgeführt werden. Es besteht kein Grund, bei einem oder mehreren negativen Ereignissen des Skelettsystems die Behandlung zu beenden.

236

Kapitel 24 · Bisphosphonate in der Karzinomtherapie

Rolle in der Schmerztherapie. Die Bekämpfung von Tumorschmerzen mit Anal-

getika und Strahlentherapie sollte nicht durch Bisphosphonate ersetzt werden, auch wenn Bisphosphonate ossär bedingte Tumorschmerzen lindern. Adjuvante Therapie. Es gibt zurzeit keine Daten, ob Bisphosphonate in der ad-

24

juvanten Therapie das Überleben verlängern. In der adjuvanten Therapie sollten Bisphosphonate nicht außerhalb von Studien angewendet werden. Osteoporoseprävention. Orale Bisphosphonate sind eine von mehreren Optio-

nen zum Erhalt der Knochendichte bei prämenopausalen Frauen, die therapiebedingt in die Menopause gebracht wurden.

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237 Internet-Adressen

24

Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa (2001) Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in note positiv breast cancer patients: 5-Year results of randomized controlled trial. J Clin Oncol 19: 10–17

Internet-Adressen www.asco.org www.cochrane.org www.ago-online.de

25 25 Chemotherapieregime

Für alle vorgestellten Therapiepläne, insbesondere für die Dosierungen der einzelnen Medikamente kann keine Gewähr übernommen werden.

________________________

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg

i.v

i.v. i.v.

Cisplatin Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

X X

X

1

2 3 4 5 6 7

X X

X

8 9

X X

X

X X

X

X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250 ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: >200 ml/h, wenn Ausscheidung <200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

10 min Bolus

Gesamt- Zeit dosis 40 mg/m2 60 min

Route

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Zervixkarzinom (kombinierte Radiochemotherapie) Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Cisplatin Mono weekly

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

240 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Studie:

____________________________________________________________________________

Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Cisplatin/Epirubicin

16 mg 3 mg

i.v i.v.

i.v. i.v.

1 Cisplatin 2 Epirubicin Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

2 3 4

X X

5 6 7 8 9

X X

X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X Tag 22 = Tag 1

1

241

Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: >200 ml/h, wenn Ausscheidung <200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

10 min Bolus

Gesamt- Zeit dosis 60 mg/m2 60 min 60 mg/m2 60 min

Route

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

____________________________________________________________________________

16 mg 3 mg

i.v

i.v.

i.v.

i.v. i.v.

1 Cisplatin

2 Treosulfan

+ Ringer Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

10 min Bolus

60 min

30 min

60 min

Zeit

2

3 4

X X

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X Tag 29 = Tag 1

X

X

1

Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: > 200 ml/h, wenn Ausscheidung < 200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

Gesamtdosis 100 mg/ m2 5000 mg /m2 1000 ml

Route

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Cisplatin/Treosulfan

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

242 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Studie:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________ Diagnose: Ovarialkarzinom

Therapie: Cisplatin/Cyclophosphamid

400 mg

i.v.

X X

h 0, 4, 8 X

10 min Bolus

2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 29 = Tag 1

X

X

1

243

Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250 ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: > 200 ml/h, wenn Ausscheidung < 200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

16 mg 3 mg

i.v. i.v.

Route Gesamt- Zeit dosis i.v 100 mg/ 90 min m2 i.v. 1000 mg 60 min /m2

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

2 Cyclophosphamid Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

1 Cisplatin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

____________________________________________________________________________

i.v

i.v.

i.v. i.v. i.v. i.v.

1 Cisplatin

2 Taxol

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

16 mg 3 mg 2 mg 50 mg

10 min Bolus Bolus Bolus

X X X X

Tage der Injektionen /Tabletteneinnahmen ankreuzen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Gesamt- Zeit dosis 75 mg/ 60 min X m2 175 mg/ 180 min X m2 Tag 29 = Tag 1

Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: > 200 ml/h, wenn Ausscheidung <200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

Route

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Ovarialkarzinom

Therapie: Cisplatin/Taxol

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

244 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Studie:

____________________________________________________________________________

Granulosazelltumor Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB-Schema)

i.v.

3 Bleomycin

100 mg/ 60 min m2 30 mg/ 15 min m2

2

3 4 5

X

X X X X X

6 7

X

8 9

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X X X X

1

BegleitTag 29 = Tag 1 medikation Fortecortin i.v. 8 mg 10 min X X X X X Kevatril X i.v. X 1 mg Bolus X Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250 ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: > 200 ml/h, wenn Ausscheidung < 200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

i.v.

Route Gesamt- Zeit dosis i.v 20 mg/m 60 min

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

2 Etoposid

1 Cisplatin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 245

25

________________________

i.v. i.v.

8 mg 1 mg

Route Gesamtdosis i.v 20 mg/ m2 i.v. 8 mg/m2 i.v. 30 mg/ m2

10 min Bolus

Bolus 15 min

60 min

Zeit

2

3 4 5

X X X X X X X X

Tag 29 = Tag 1

X X X

6 7 8

X

9

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X X X X

1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

____________________________________________________________________________

Vor Platingabe 1 l Ringer oder Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% (250 ml/h) Ausscheidung messen: Ziel: > 200 ml/h, wenn Ausscheidung < 200 ml/h 500 ml Glukose 5% und 500 ml Mannit 20% über 60 min Platindosis mit 250 ml Mannit 20% infundieren, anschließend Elektrolyte messen

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

2 Vinblastin 3 Bleomycin

1 Cisplatin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Granulosazelltumor

Therapie: Cisplatin/Vinblastin/Bleomycin (PVB-Schema)

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

246 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Route

Beginn des Zyklus

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

i.v.

Gemcitabine i.v

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

____________________________________________________________________________

Ovarialkarzinom ____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom,

Therapie: Gemcitabine Mono

1 mg

Bolus

X

X

X

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Gesamt- Zeit dosis 1000mg/ 30 min X X X m2 Tag 29 = Tag 1

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 247

25

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

1 Epirubicin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

____________________________________________________________________________

i.v.

1 mg

Bolus

Route Gesamt- Zeit dosis i.v 30 mg/m2 15– 30 min

X

X

1

2 3 4 5 6 7

X

X

8 9

X

X

X

X

X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Studie:

Mammakarzinom, Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Epirubicin Mono weekly

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

248 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Studie:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Epirubicin/Cyclophosphamid (EC)

2 3 4

X

X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X

9

X

8

X

7

X X

6

X X

5

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 22 = Tag 1

X X

1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamt- Zeit dosis 1. Epirubicin i.v. 90 mg/m2 60 min 2. Cyloi.v. 600 mg/ 60 min phopsphamid m2 Begleitmedikation Fortecortin i.v. 16 mg 10 min Kevatril i.v. 1 mg Bolus Tavegil Zantic Uromitexan i.v. 200 mg hO + p.o 2-mal h 2+6 400 mg Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 249

25

Neupogen

Studie:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC)

1

2 3 4

X

h 2, 6

2-mal 400 mg

X

X

X X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X

9

h0

8

200 mg

7

X X

6

10 min X Bolus X

5

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 22 = Tag 1

Bolus X 60 min X 60 min X

Zeit

16 mg 1 mg

Route Gesamtdosis i.v 500 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 i.v. 500 mg/m2

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

1 Fluorouracil 2 Epirubicin 3 Cyclophosphamid Begleitmedikation Fortecortin i.v. Kevatril i.v. Tavegil Zantic Uromitexan i.v. + p.o

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

________________________

25

Name:

250 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

1 Epirubicin 2 Navelbine 3 Ringer Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v. i.v.

Studie:

____________________________________________________________________________

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Epirubicin/Navelbine

16 mg 1 mg

1

2 3 4

10 min X Bolus X

5 6 7

X

X X

8 9

X X

X X X

X

X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

30 min X 15 min X 30 min X Tag 22 = Tag 1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 60 mg/m2 i.v. 25 mg/m2 i.v 250 ml

Beginn des Zyklus

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 251

25

________________________

1 Epirubicin 2 Navelbine 3 Ringer Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

10 min X Bolus X

1

i.v. i.v.

Zeit

30 min X 15 min X 20 min X

8 mg 1 mg

____________________________________________________________________________

2 3 4 5 6 7

X X

X X X

8 9

X X

X X X

X X

X X X

X X

X X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen /Tabletteneinnahmen ankreuzen

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 25 mg/m2 i.v. 25 mg/m2 i.v 250 ml

Beginn des Zyklus

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Epirubicin/Navelbine weekly

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

252 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Beginn des Zyklus

2 mg 50 mg

____________________________________________________________________________

Bolus Bolus

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X X

X X

X X

4

X X

3

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X

2

X X

1

253

Tavegil i.v. Zantic i.v. Uromitexan Neupogen

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Epirubicin/Taxol

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zeit Zytostatika Route Gesamtdosis 2 1 Epirubicin i.v. 60 min 60 mg/m 2 Taxol i.v. 135 mg/m2 120–180 min Begleitmedikation Fortecortin i.v. 8 mg 10 min Kevatril i.v. 1 mg Bolus

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

1 Navelbine 2 Ringer Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v.

1 mg

____________________________________________________________________________

1

2 3 4

Bolus

X

5 6 7

X

X X

8 9

X

X X

X

X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

15 min X 30 min X Tag 22 = Tag 1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 30 mg/m2 i.v 250 ml

Beginn des Zyklus

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Navelbine Mono

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

254 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

1 Navelbine 2 Ringer 3 Mitimycin Begleitmedikation Fortecortin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v.

i.v.

16 mg

1 mg

Studie:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Navelbine/Mitomycin

4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X

X

3

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Kurzin X fusion Bolus X

2

X X X

1

15 min X 30 min X 30 min X Tag 22 = Tag 1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 20 mg/m2 i.v. 250 ml i.v 10 mg/m2

Beginn des Zyklus

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 255

25

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

1 Navelbine 2 Ringer 3 Taxotere

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v. i.v. i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

1

2 3 4

10 min Bolus Bolus Bolus

X X X X

5 6 7 8 9

X X X X

X X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen /Tabletteneinnahmen ankreuzen

15 min X 30 min X 60–120 X min Tag 22 = Tag 1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 20 mg/m2 i.v. 250 ml i.v 85 mg/m2

Beginn des Zyklus

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Navelbine/Taxotere

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

256 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Beginn des Zyklus

Studie:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Navelbine/Capecitabine

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X

Tag 22 = Tag 1

X

X X X X X X X X X X X X X X

4

X X

3

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X

2

X

1

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamt- Zeit dosis 1 Navelbine 15 min i.v. 25 mg/m2 2 Ringer i.v. 250 ml 30 min 3 Capecitabine p.o. 2 x 1000 mg/m2 Begleitmedikation Fortecortin Kevatril i.v. 1 mg Bolus Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 257

25

________________________

____________________________________________________________________________

i.v. i.v.

16 mg 1 mg

10 min X Bolus X

X X

Tage der Injektionen /Tabletteneinnahmen ankreuzen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Route Gesamt- Zeit dosis i.v 1000 mg/ 60 min X X m2 Tag 22 = Tag 1

Beginn Änderungen des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

1 Cyclophosphamid Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Mammakarzinom, Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Cyclophoshamid Mono

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

258 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

____________________________________________________________________________

1 mg

16 mg

X

Kurzin- X fusion Bolus X

h0 h 2,6

3 4 5 6 7

X

X

X

X X

X

8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X Tag 29 = Tag 1

1 2 Infusionsdauer 60 min X

Bolus 40 mg/m 600 mg/m2 Bolus

2

600 mg/m2

i.v.+ 200 mg p.o 2-mal 400 m

i.v.

i.v.

i.v. i.v.

i.v

Rou- Gesamtdosis te

259

Neupogen

Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan

Studie:

Mammakarzinom Therapie: ____________________________________________________________________________

Diagnose: Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil (CMF)

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

1 Cyclophosphamid 2 Methotrexat 3 5-Flourouracil Begleitmedikation Fortecortin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Beginn des Zyklus

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg

1

2 3 4

10 min X Bolus X

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Bolus X X Im Bypass Tag 22 = Tag 1

30 min X 30 min X

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis 1 Mitomycin i.v. 5 mg/m2 2 Mitoxantron i.v. 8 mg/m2 ml 3 Methotrexat i.v. 30 mg/m2 4 Ringer i.v. 500 ml

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Triple-M-Schema

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

260 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Taxotere

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

____________________________________________________________________________

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Taxotere Mono

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

10 min Bolus Bolus Bolus

X X X X

X X X X

261

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Route GesamtZeit dosis i.v. 100 mg/m2 60–120 X X min Tag 22 = Tag 1

Beginn des Zyklus

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Taxotere

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v. i.v. i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

10 min Bolus Bolus Bolus

60-90 min

Zeit

X X X X

X

1

2 3 4 5 6 7

X X X X

X

8 9

X X X X

X

X X X X

X

X X X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 35mg/m2

Beginn des Zyklus

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Taxotere Mono weekly

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

262 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Beginn des Zyklus

Studie:

____________________________________________________________________________

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Taxotere/Capecitabine

3 4 5 6 7

X

8 9

X

X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X X X

X X X X

X X X X

X X X X

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

2

263

*„metronomische“ Dosierung (täglich, aber reduziert)

X X X X

X

X

1

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamt- Zeit dosis 1 Taxotere 60-90 i.v. 35 mg/m2 min 1300 2 Capecitabine* p.o 2 mg/m Begleitmedikation Fortecortin i.v. 16 mg 10 min Kevatril i.v. 1 mg Bolus Tavegil i.v. 2 mg Bolus Zantic i.v. 50 mg Bolus Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

1 Taxol

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v. i.v. i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

10 min Bolus Bolus Bolus

180 min

Zeit

2 3 4

X X X X

5 6 7 8 9

X X X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 22 = Tag 1

X

1

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 175 mg/m2

Beginn des Zyklus

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Taxol Mono

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

264 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

i.v. i.v. i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

10 min Bolus Bolus Bolus

120–180 min

Zeit

X X X X

X

1

2 3 4 5 6 7

X X X X

X

8 9

X X X X

X

X X X X

X

X X X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 80–100 mg/m2

Beginn des Zyklus

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Taxol Mono weekly

265

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Taxol

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Carboplatin

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg

2 3 4 5 6 7 8 9

X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

~Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 22 = Tag 1

X

1

10 min X Bolus X

60-90 min

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. AUC 5-6

Beginn des Zyklus

Studie:

Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Carboplatin Mono

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

266 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Beginn des Zyklus

Zytostatika

Studie:

____________________________________________________________________________

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Capecitabine mono

Zeit

Tag 22 = Tag 1

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X X X X X X X X X X X X X

4

X

3

2

1

~Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis Capecitabine p.o. 2x1250 mg/m2 Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 267

25

________________________

Beginn des Zyklus

Zytostatika

____________________________________________________________________________

X X

60 min 60 min

2 3 4

X X

X

h6

X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X

9

h 0+4

8

X X

7

X X

6

10 min Bolus

5

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 29 = Tag 1

1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis 1 Carboplatin i.v. AUC 5-6 2 Cyclophos- i.v. 1000 mg/m2 phamid Begleitmedikation Fortecortin i.v. 16 mg Kevatril i.v. 1 mg Tavegil Zantic 2-mal Uromitexan i.v. 300mg + p.o. 400mg Neupogen

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Carboplatin/Cyclophosphamid

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

268 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Beginn des Zyklus

Zytostatika

Studie:

____________________________________________________________________________

Zervixkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Carboplatin/Ifosphamid

X X X X

60 min 24h 24h 24h

2 3 4

X X

X

10 min Bolus

36h

5 6 7 8 9

269

X

X X

X X X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 29 = Tag 1

1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis 1 Carboplatin i.v. 300 mg/m2 2 Ifosphamid i.v. 4800 mg/m2 3 NaCl 0,9% i.v. 500 ml 4 Bicarbonat i.v. 250 ml 4,2% Begleitmedikation Fortecortin i.v. 16 mg Kevatril i.v. 1 mg Tavegil Zantic Uromitexan i.v. 9,2 g Neupogen

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Treosulfan

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

____________________________________________________________________________

Route Gesamtdosis p.o. 3-mal 250 mg

Zeit

2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 57 = Tag 1

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Ovarialkarzinom

Therapie: Treosulfan oral (Tag 1 - Tag 28)

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

270 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Studie:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________ Diagnose: Ovarialkarzinom

Therapie: Treosulfan i.v.

i.v.

1 mg

16 mg

2 3 4 5 6 7 8 9

X

X

X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen /Tabletteneinnahmen ankreuzen

Tag 29 = Tag 1

X X

1

X Kurzinfusion Bolus X

Zeit Route Gesamtdosis i.v 5000 mg/m2 30 min i.v. 500 ml 30–60 min

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

1 Treosulfan 2 RingerLösung Begleitmedikation Fortecortin i.v.

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 271

25

________________________

Etoposid Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

____________________________________________________________________________

Route GesamtZeit dosis 2 p.o. 150 mg/m

2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X X X X Tag 29 = Tag 1

1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Ovarialkarzinom

Therapie: Etoposid Mono oral

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

272 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Etoposid Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

____________________________________________________________________________

Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Etoposid Mono i.v.

i.v. i.v.

16 mg 1 mg

10 min Bolus

Route GesamtZeit dosis 2 i.v 200 mg/m 30 min

2 3 4

X X

5 6 7 8 9

X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X X Tag 29 = Tag 1

1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime 273

25

________________________

1 Topotecan 2 RingerLösung Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

____________________________________________________________________________

i.v.

1 mg

Bolus

Zeit Route Gesamtdosis i.v 1,25 mg/m2 30 min i.v. 250 ml 30 min

2 3 4 5

X X

X

Tag 22 = Tag 1

6 7 8 9

X

X

X

X X X X X X X X X X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

X X X X X X X X X X

1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Studie:

Ovarialkarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Topotecan Mono

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

274 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

____________________________________________________________________________

X X X

X X X

h 0+4

h6

2-mal 600mg

i.v. + p.o.

400 mg

X X X X X X

10 min Bolus

16 mg 1 mg

i.v. i.v.

X X

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Zeit Route Gesamtdosis i.v 1600 mg/m2 180 min X X X X Tag 29 = Tag 1

Änderungen Beginn des Zyklus (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Zervixkarzinom

Therapie: Ifosphamid Mono

275

Neupogen

Ifosphamid Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Beginn des Zyklus

1

X

Zeit

60 min

2 3 4 5 6 7 8 9

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

* Nur bei Zyklus 1: 8 mg/kg KG als „loading dose“ über 90 min

Zytostatika

____________________________________________________________________________

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis 6 mg/kg 1 Herceptin* i.v. KG Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Herceptin Mono

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

276 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

Beginn des Zyklus

Studie:

____________________________________________________________________________

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Herceptin/Taxotere weekly

X X X

X

X

X

X X X

X

X

X

277

* Nur bei Zyklus 1: 4 mg/kg KG als „loading dose“ über 90 min

X X X

X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

X X X

9

X X X

8

X

7

X

6

X

5

X

4

X

3

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen X

2

X

1

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zytostatika Route Gesamtdosis Zeit 2 mg/kg KG 30–60 1 Herceptin* i.v. min 2 Taxotere i.v. 35 mg/m2 Begleitmedikation Fortecortin i.v. 16 mg Kurzinfusion Kevatril i.v. 1 mg Bolus Tavegil i.v. 2 mg Bolus Zantic i.v. 50 mg Bolus Uromitexan Neupogen

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

________________________

Beginn des Zyklus

i.v. i.v. i.v. i.v.

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

10 min Bolus Bolus Bolus

X X X X

7

X X X X

8

X

6

X

5

X

4

X

3 9

X X X X

X

X

X X X X

X

X

X X X X

X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen/Tabletteneinnahmen ankreuzen

30–60 min 120-180 min

2

1

Zeit

* Nur bei Zyklus 1: 4 mg/kg KG als „loading dose“ über 90 min

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

____________________________________________________________________________

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Zytostatika Route Gesamtdosis i.v. 1 Her2 mg/kg KG ceptin* 2 Taxol i.v. 75 mg/m2

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Studie:

Mammakarzinom Diagnose: ____________________________________________________________________________

Therapie: Herceptin/Taxol weekly

25

Geb.-Datum: ________________________

Name:

278 Kapitel 25 · Chemotherapieregime

________________________

i.v. i.v. i.v. i.v.

____________________________________________________________________________

16 mg 1 mg 2 mg 50 mg

1

2 3 4

10 min Bolus Bolus Bolus

X X X X

5 6 7

X

8 9

X

X X X X

X X X

X

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Tage der Injektionen /Tabletteneinnahmen ankreuzen

15 min X 30 min X 30–60 X min Tag 22 = Tag 1

Zeit

Änderungen (Betreff: Dosis, Zeitintervall etc. Begründung)

Route Gesamtdosis i.v. 20 mg/m2 i.v. 250 ml i.v 2 mg/kg KG

Beginn des Zyklus

Studie:

____________________________________________________________________________ Diagnose: Mammakarzinom

Therapie: Herceptin/Navelbine

279

* Nur bei Zyklus 1: 4 mg/kg KG als „loading dose“ über 90 min

Begleitmedikation Fortecortin Kevatril Tavegil Zantic Uromitexan Neupogen

1 Navelbine 2 Ringer 3 Herceptin*

Zytostatika

6

5

4

3

2

1

Zyklus Nr.:

Geb.-Datum: ________________________

Name:

Chemotherapieregime

25

26 26 Internet-Adressen

Onkologie http://www.awmf-online.org http://www.ago-online.org http://www.nature.com http://www.sciencemag.org http://www.bmj.com http://www.jama.ama-assn.org http://www.thelancet.com http://www.nejm.org http://caonline.amcancersoc.org http://www.inerscience.wiley.com/canceronline http://www.medicinedirect.com/journal/journal?sdif=5024 http://www.jco.org http://jncicancerspectrum.oupjournals.org/jnci http://theoncologist.alphamedpress.org http://intl.elsevierhealth.com/journals/brst http://www.blackwellpublishing.com/journals/tbj http://www.kluweronline.com/issn/0167–6806 http://www.breast-cancer-research.com http://www.oncocare.it http://www.freemedicaljournals.com http://highwire.stanford.edu http://www.cancer.gov/search/clinical.trials http://www.clinicaltrials.gov http://www.eortc.be/protoc http://www.bco.org http://www.guideline.gov http://www.asco.org http://www.esmo.org/reference/reference_guidelines.htm http://www.cancer.gov http://www.cancer.gov/cancer.information/cancer_type/breast/ http://www.startoncology.net

282

26

Kapitel 26 · Internet-Adressen

http://www.cancerbacup.org.uk http://www.asco.org http://www.esmo.org http://www.asbd.org http://www.eusoma.org http://oncology.medscape.com http://www.oncolink.com http://medstat.med.utah.edu/WebPath/BREASHTML/BRESTIDX.html http://www.abcf.org http://www.cancer.org http://bcrfcure.org http://www.nabco.org http://www.stopbreastcancer.org http://www.pubmed.gov http://www.cancer.go/cancer.information/cancer_literature http://www.nim.nih.gov/medlineplus/breastcancer.html http://www.nim.nih.gov/medlineplus/breastdiseases.html http://www.nim.nih.gov/medlineplus/mammography.html http://www.nim.nih.gov/medlineplus/cancers.html http://www.oncocare.it http://www.medmark.org/onco http://www.medmatrix.org/-SPages/Oncology.asp http://www.cancerlinks.org/breast.html http://www.cancerlinks.org http://www.lib.uiowa.edu/hardin/md/breastcancer.html http://www.lib.uiowa.edu/hardin/md/oncol.html

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283 Zum Thema Mammakarzinom

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26

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Sachverzeichnis A A-Hypolipoproteinämien 185 A-A-Lipoproteinämie 666 Abortkürettage 202 – Besonderheiten 202 – Laboruntersuchungen 202 – postoperative Pflege 202 – Vorbereitung der Patientin 202 Abrasio 201 – fraktionierte Abrasio, Endometriumkarzinom 56 – Laboruntersuchungen 201 – postoperative Pflege 201 – Vorbereitung der Patientin 201 Acetylsalicylsäure (ASS) 169 Adenokarzinom – endometrioides 58 – – adenosquamöses 62 – – serös-papilläres 65 – zervikales 36 Adenomuzinose 149 adjuvante Therapie (s. Chemotherapie) Adjuvanzien in der Tumorschmerztherapie 173, 175 Adriamycin, Endometriumkarzinom 66 AFP (a-Fetoprotein) 194–195 AGO-Leitlinien zur Indikation von Bisphosphonaten 233 Amitryptylin 175 Amreich-Richter (s. Sacrofixatio nach Amreich-Richter) 212 Analgetika, Nichtopioidanalgetika (s. dort) 169

Anämie 155 – Erythropoietin-Substitution 155 Anastrozol – Chemotherapie, Brustkrebs (s. dort) 18–19 – endokrine Therapie (s. dort) 18 Androblastom 73 – Sertoli-Stromazelltumoren 126 Anthrazyklin / anthrazyklinhaltiges Schema – Chemotherapie – – Brustkrebs 16–17, 19 – – Zervixkarzinom 49 – endokrine Therapie, Brustkrebs (s. dort) 19 – Vorbehandlung 26 Antidepressiva, trizyklische 173, 175 antiemetische Therapie bei Chemotherapie 157–162 – antiemetogene Schemata 159 – antizipatorische Emesis 162 – Chemotherapie und ihre emetische Potenz 159 – Dosierungsäquivalenz 160 – emetogene Potentiale 160 – Formen der Übelkeit 160 – 5-HT3-Rezeptorantagonisten 159, 161 – Medikamentenplan 157 – Ondansetron 159 – verzögerte Emesis 162 Antiepileptika 175 Antikoagulation, orale 185–186 Antikonvulsiva 175 Antiphlogistika, nichtsteroidale 169 Antiphospholipidantikörper 189 Aromatasehemmer 18, 24

288

Sachverzeichnis

ASCO Guidelines 2003, Bisphosphonate 235–236 Aszites, maligne 143, 145–147 – Substanzen zur intrapleuralen Gabe 144 – – Dosierungsanleitungen 145 – – intraabdominale Instillation 145 – – Radionuklid-Instillation 147 – – TNF-Instillation 146 – therapeutische Ziele 143 Ausbreitungsdiagnostik – Brustkrebs 11 – – Fernmetastasierung 1–2, 8, 11 – – Skelettszintigramm 11 – Vaginalkarzinom 119 – Zervixkarzinom 39 Axillarezidiv 24

B Beckenwandrezidiv, Zervixkarzinom 52 Begshawe-Schema 141 – Blasenmole, destruierende 141 – Chorionkarzinom, gestationales 141 Beinvenenthrombosen, tiefe 180, 189 bildgebende Diagnoseverfahren – Brustkrebs 10–11 – – Kernspintomographie 10 – – Mammographie 10 – – Röntgenaufnahme der Lunge 11 – – Sonographie (s. dort) 10–11 – – Szintigraphie (s. dort) 11, 15 – Endometriumkarzinom 57 – – Computertomographie (CT) 57 – – Magnetresonanztomographie (MRT) 57 – – Rektoskopie 57

– – – –

– Röntgenaufnahme der Lunge 57 – Sonographie (s. dort) 55–57 – Zystoskopie 57 Ovarialtumoren, laparoskopisches Operieren 135–136 – – Computertomographie (CT) 136 – – Sonographie 135 – Vulvakarzinom 100 – Zervixkarzinom 41 – – Computertomographie (CT) 41, 51 – – Endoskopie 41 – – Magnetresonanztomographie (MRT) 41, 51 – – Rezidivdiagnostik 51 – – Sonographie (s. dort) 41, 51 Biopsie, diagnostische (s. auch Zytologie) – Brustkrebs 11, 14 – – BI-RADS 11 – – Gewebszylinder 11 – – Punktionszytologie 11 – – Sentinellymphknotenbiopsie (SNB) 14–15 – Endometriumkarzinom, Peritonealzytologie 67 – Vulvakarzinom 102 – Zervixkarzinom 41, 44 – – Endoskopie 41 – – Feinnadelpunktion 41 – – Sentinellymphknotenbiopsie (SNB) 41 Bisphosphonate 175, 231–236 – ASCO Guidelines 2003 235–236 – Hauptwirkungen 231 – Indikation, AGO-Leitlinien zu 233 – – Clodronat (s. dort) 233 – – Ibandronat (s. dort) 234 – – Pamidronat (s. dort) 234 – – Zoledronat (s. dort) 235 – Wirkungsmechanismus 232

289 Sachverzeichnis

Blasenatonie / -entleerungsstörung (Detrusorschwäche) als Strahlenfolge beim Zervixkarzinom 42, 53 Blasenmole, destruierende 139–141 – Inzidenz 139 – Prognosefaktor 140–141 – Risikoklassifikation 140 – »high-risk«-Fälle 141 – »low-risk«-Faktor 140 – Verlauf 139 – Therapie 139–140 Blasenscheidenfistel 54 Bleomycin – Vulvakarzinom 112 – Zervixkarzinom 49 Blutungen 186, 217–224 – Darmblutung, postradiogene 53 – vaginale Blutung beim Genitalkarzinom 217 – – akute Blutung 218 – – Blutstillung 221–222 – – chronische Blutung 217–218 – – Diagnostik 219 – – Hämostase 219 – – Schocksymptome (s. Schock) 220–224 Boost 27 Borderline-Tumore des Ovars 131–133 – Altersgipfel 131 – Diagnostik 131 – Histologie 131 – Inzidenz 131 – Klassifikation 131 – Prognose 131–132 – Rezidiv 133 – Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 132 – Therapie (s. dort) 133 – Überlebensraten, fünf-, bzw. zehn Jahre 132

Bowen-Erkrankung / bowenoide Papulose 100 Brachytherapie, Endometriumkarzinom 64–65 BRCA1-Mutation – Brustkrebs 6 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 69 BRCA2-Mutation – Brustkrebs 6 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 69 BRCA1/2-Mutation, Brustkrebs 5 Brusterhaltung 13 Brustkrebs / maligne Erkrankung der Brustdrüse 5–29 – Carcinoma in situ 20–21 – Diagnostik / Prävention (s. dort) 10–12, 26–27 – Disposition 5–6 – Häufigkeit 5 – Histologie 8–9 – Internetadressen 32 – Klassifikation (s. dort) 6–8 – Lymphknoten (s. dort) 1–2, 7, 16 – Metastasen (s. dort; s. auch Mammakarzinom, metastasierendes) 16, 25–27 – Nachsorge 23 – Prognose- und prädiktive Faktoren 9–10 – Prothesenversorgung 13 – Rezidiv (s. dort) 23–24 – Therapie (s. dort) 12–28 – Tumormarker 12, 194 Buprenorphin 169, 172

290

Sachverzeichnis

C CA (s. auch Tumormarker) – CA 12-5 (s. auch Tumormarker) 41, 57, 195 – CA 15-3 12, 195 – CA 19-9 195 – CA 72-4 195–196 Cancer-Prokoagulanzien 190 Capecitabin (s. auch Chemotherapie) 26 Carbamazepin 175 Carboplatin – Ovarialtumor, maligner epithelialer 82–84, 86–87 – – Carboplatin + Paclitaxel 82–84 – – Cis-/Carboplatin 86–87 – Zervixkarzinom 49 Carcinoma in situ – Brustkrebs 20–21 – – Carcinoma lobulare in situ 21 – – duktales (DCIS) 22–23 – Vulvakarzinom 105 CEA (karzinoembryonales Antigen; s. auch Tumormarker) 12, 41, 197 – Brustkrebs 12 – Zervixkarzinom 41 Celecoxib 170 Cerclage 202 – Besonderheiten 202 – Laboruntersuchungen 202 – postoperative Pflege 202 – Vorbereitung der Patientin 202 »certainy factor« (C-Faktor) 2 Certoparin 184 Chemotherapie / adjuvante Therapie – antiemetische Therapie bei Chemotherapie (s. auch dort) 157–162 – – 5-HT3-Antagonisten 159 – – Ondansetron 159

– – – – – – – – – – – –

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Blasenmole, destruierende 141 – Begshawe-Schema 141 Brustkrebs 16–29 – Anastrozol 18–19 – Anthrazyklin / anthrazyklinhaltiges Schema 16–17, 19, 26 – Capecitabin 26 – Docetaxel 26–27 – Doxorubicin 17, 26 – Epirubicin 17 – Exemestan 18–19 – Kombinationstherapie 17 – – CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluororacil) 17 – Komplettremission (s. dort) 17, 19 – Letrozol 18 – Polychemotherapie 17 – Sensitivitätstestung in-vivo 17 – Tamoxifen 18 – Taxan 17 – Voraussetzungen 17 Chorionkarzinom, gestationales 141 – Begshawe-Schema 141 emetische Potenz von Chemotherapeutika 159–160 Endometriumkarzinom 65–66 – Adriamycin 66 – Cisplatin 66 – Ifosfamid 66 – Tamoxifen 65 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 128 Neutropenie (s. Leukozytopenie) 152–153 Ovarialkarzinom, malignes epitheliales 82–88 – Hochdosischemotherapie 83 – Kombinationstherapie 82, 86, 88

291 Sachverzeichnis

– – – –

– – – –

– Carboplatin + Paclitaxel 82–84 – Übersicht 88 Konsolidierungstherapie 83 platinrefraktäres Ovarialkarzinom, Monochemotherapie (Übersicht) 86–87 – – platinsensibles Ovarialkarzinom, Monochemotherapie (Übersicht) 87 – – »second-line«-Chemotherapie 85–86 – – Standardchemotherapie 83 – Ovarialsarkom 92 – Thromboseprophylaxe bei Chemotherapie 191 – Tubenkarzinom 95 – Vaginalkarzinom 122 – Vulvakarzinom 109, 112 – – Radiochemotherapie 108 – Zervixkarzinom 49 – – Anthrazyklin / anthrazyklinhaltiges Schema 49 – – Bleomycin 49 – – Carboplatin 49 – – Cisplatin 49 – – Ifosfamid 49 – – Radiochemotherapie 42, 48–49, 51–53 – – Taxan 49 Chemotherapie-Regime (Übersicht) 240–279 Chorionkarzinom, gestationales 73, 139–141 – Inzidenz 139 – Prognosefaktor 140–141 – Risikoklassifikation 140 – »high-risk«-Fälle 141 – »low-risk«-Faktor 140 – Verlauf 139 – Therapie 139–140

CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie), Zervixkarzinom 35, 38–39 – CIN I 46 – CIN II 46 – CIN III 35, 38, 46 Cisplatin (Cis) – Endometriumkarzinom 66 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 – Vulvakarzinom 112 – Zervixkarzinom 49 Clodronat (s. auch Bisphosphonate) 175, 233 – Applikationsart 233 – Charakteristika 233 – Nebenwirkung 233 – Studie 233 – Wirkstärke 233 Clomipramin 175 CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluouracil)-Kombinationschemotherapie 17 CO2-Laservaporisation, Zervixkarzinom 38 Codein 169–170 Computertomographie (CT) – Endometriumkarzinom 57 – Ovarialtumoren, laparoskopisches Operieren 136 – Zervixkarzinom 41 – – Rezidivdiagnostik 51

D Dalteparin 184–185 Danaparoid 186 – Nebenwirkungen 188 Darmblutung, postradiogene 53

292

Sachverzeichnis

Darmresektion, Ovarialtumor, maligner epithelialer 79 DCIS (duktales Carcinoma in situ), Brustkrebs 8, 22–23 – Radiatio der Restbrust nach brusterhaltend operiertem DCIS 28–29 – van-Nuys Score und Therapie des DCIS 22 Debulking / Intervall-Debulking, Ovarialtumoren, maligne epitheliale 82 Depression – Knochenmarksdepression, Ausmaß 151 – Leukozytendepression (s. Leukozytopenie) 153–154 – Myelodepression unter onkologischer Therapie (s. dort) 151–156 Detrusorschwäche (Blasenatonie / entleerungsstörung) als Strahlenfolge beim Zervixkarzinom 42, 53 Dexamethason 175 Diagnose / Diagnostik / Prävention – Borderline-Tumore des Ovars 131 – Brustkrebs 10–12 – – Ausbreitungsdiagnostik (s. dort) 11 – – bildgebende Verfahren (s. dort) 10–11 – – Biopsie (s. dort) 11, 14 – – FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)-Diagnostik 26–27 – – Tumormarker (s. dort) 12 – Endometriumkarzinom 55–60 – – Abrasio, fraktionierte 56 – – bildgebende Verfahren (s. dort) 55–57 – – Endometriumhyperplasie (s. dort) 58 – – Früherkennung und Screening 57

– – Hysteroskopie 56 – – histopathologische Diagnostik 58–60 – – Laboruntersuchungen 57 – – prämaligne Veränderungen 58–60 – – Rektoskopie 57 – – Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 56–57 – – Tumormarker 57 – – Zystoskopie 57 – Ovarialsarkome 90 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 70–77 – – apparative Diagnostik 72 – – Früherkennung und Screening 70 – – klinische Zeichen 71 – – laparoskopisches Operieren von Ovarialtumoren 135–136 – – – bildgebende Verfahren 135–136 – – – präoperative Diagnostik 135 – – – Tumormarker 136 – – sonographische Malignitätskriterien 71 – – Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 72–77 – – Tumormarker 71 – Tubenkarzinom 95 – Vaginalblutung 219 – Vaginalkarzinom 119 – – Ausbreitungsdiagnostik 119 – Vulvakarzinom 99–100 – – Aufarbeiten des Operationspräparates 102 – – bildgebende Verfahren 100 – – Biopsie 102 – – Früherkennung und Screening 100 – – HPV-Diagnostik 99

293 Sachverzeichnis

– – – – – –

– Nomenklatur 100 – Stadieneinteilung / Staging 100 Zervixkarzinom 35–39 – Aufarbeitung des Gewebes 44 – Ausbreitungsdiagnostik 39 – bildgebende Verfahren (s. dort) 41, 51 – – Biopsie, diagnostische (s. dort) 41, 44 – – CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) 35, 38–39, 46 – – HPV-Diagnostik (s. dort) 35–36 – – Konisation (s. dort) 38, 44, 46 – – Laboruntersuchungen 41 – – Münchener Nomenklatur 36–37 – – primäre Prävention 37 – – Rezidivdiagnostik 50–51 – – Schwangerschaft (s. dort) 38–39 – – Staging 39 – – bei symptomatischen Patientinnen 39 – – Tumormarker 41 – – Vor- und Frühstadien 37–38 – – zytologisches Screening 36 Diclofenac 170 Differenzierungsgrad (s. Grading, histopathologisches; s. auch Klassifikation) 2, 8–9 Dihydrocodein 169–170 Docetaxel – Brustkrebs 26–27 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Dosisaufsättigung des Tumorbettes 16 Dottersacktumor 73 Doxorubicin – Brustkrebs 17, 26 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87

duktales Carcinoma in situ (s. DCIS) 8, 22–23 Dysgerminom 73

E EDDS-Ratio 189 EGRF (»epidermal growth factor«Rezeptor) 20 – Inhibitoren 20 Emesis 160–162 – antizipatorische 162 – verzögerte 162 emetogene Potentiale 160 »en-bloc«-Operation, Ovarialtumoren, maligne epitheliale 81 endokrine Therapie – Brustkrebs 18–20, 25 – – Anastrozol 18–19 – – Anthrazyklin 19 – – Interaktion: Östrogenrezeptor und RezeptortyrosinkinaseSignaltransduktion 20 – – Risikoklassifikation 19 – – St. Gallener Therapieschema 19 – – Tamoxifen (s. dort) 18–19 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 88 endometrioide Tumoren 73 Endometriumhyperplasie 58, 60–61 – mit Atypie 58 – ohne Atypie 58 – – adenomatöse Hyperplasie, Grad I und II 58, 61 – – glandulär-zystische Hyperplasie 58, 60–61 – – komplexe atypische Hyperplasie 61 Endometriumkarzinom 55–67

294

Sachverzeichnis

– Adenokarzinom, endometrioides 58 – adenosquamöses Karzinom 62 – Diagnostik / Prävention (s. dort) 55–60, 207 – Histologie 58–59 – Inzidenz 55 – klarzellige Karzinome 62 – Klassifikation (s. dort) 56, 58–60 – Metastasen (s. dort) 63 – Myometriuminfiltration 57 – Nachsorge 66 – östrogenabhängiges Karzinom 55 – östrogenunabhängiges Karzinom 55 – präoperative Vorbereitung 207 – – Laboruntersuchungen 207 – – Vorbereitung der Patientin 207 – – Voruntersuchung 207 – Prognosefaktoren 56, 64, 67 – protektive Faktoren 69 – Rehabilitation 66–67 – Rezidiv 66 – Risikofaktoren 55 – seröses Karzinom 62 – Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 56–57, 60 – Therapie (s. dort) 60–67, 226–227 – Tumormarker 57, 194 – operative 204 – – Besonderheiten 204 – – Laboruntersuchungen 204 – – postoperative Pflege 204 – – Vorbereitung der Patientin 204 Endoskopie, Zervixkarzinom 41 Endothelaktivierung 190 Enoxaparin 184–185 Epirubicin – Brustkrebs 17 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87

Erythroplasie, Queyrat- 100 Erythropoietin 151 Erythrozytenkonzentrat-Substitution 155 Etoposid, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Exemestan, Brustkrebs 18–19 Exenteration, Zervixkarzinom 47

F Faktoren / Gerinnungsfaktoren – Faktor 8 189 – Faktor Xa-Aktivität 184 – C-Faktor (»certainy factor«) 2 – vW-Faktor 189 Feinnadelpunktion, Zervixkarzinom 41 Fentanyl 169, 172 Fernmetastasen 1–2 – Brustkrebs 8, 11 – Endometriumkarzinom 63 – Zervixkarzinom 49, 53 fertilitäserhaltende Therapie, Ovarialtumor, maligner epithelialer 79 Fibrinogen 189 Fibrose als Strahlenfolge beim Zervixkarzinom 42 FIGO-Stadieneinteilung – Endometriumkarzinom 56, 60 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 72 – Tubenkarzinom 94–95 – Vulvakarzinom 100, 112 – Zervixkarzinom 39–40, 52–53 Filgrastim (Neupogen) 152 FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)-Diagnostik 26–27 Fisteln als Strahlenfolge beim Zervixkarzinom 42

295 Sachverzeichnis

– Blasenscheidenfistel 54 – Rektumscheidenfistel 54 – Ureterscheidenfistel 54 5-Fluouracil (5-FU) – Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 – – 5-FU +/- Folinsäure 86–87 – Vulvakarzinom 112 Folinsäure, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Fondaparinox 186 frühinvasives Zervixkarzinoms, Therapie 46 Fünfjahresüberlebensraten – Borderline-Tumoren des Ovars 132 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 78, 80, 89 – Pseudomyxoma peritonei 150 – Tubenkarzinom 93, 96–97 – Vaginalkarzinom 122–123 – Vulvakarzinom 113–117

G Gabapentin 175 G-CSF-Einsatz 151–152 – Nebenwirkungen 152 Gemcitabin, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Gentherapie, Ovarialtumor, maligner epithelialer 89 Gestagen. / Östrogentherapie 228 Gestagentherapie – Endometriumhyperplasie 61 – Endometriumkarzinom 65–66 – Östrogen-Gestagen-Substitution 66 gestationales, Chorionkarzinom (s. Chorionkarzinom) 139–141

Gewebszylinder, Biopsie der Brustdrüse 11 GM-CSF-Einsatz 152 – Nebenwirkungen 152 GnRH-Analoga 19 Grading, histopathologisches / Differenzierungsgrad (s. auch Klassifikation) 2, 8–9 – Brustkrebs 8 – – G1-Grading 17, 19 – – HER-2/neu-Status (Trastuzumab) 8, 10, 20 – – p53-Immunhistochemie 9 – – Score nach Remmele 8 – Endometriumkarzinom 58–60, 65 – – »low«- und »high-grade«-Gruppe 58, 65 – – prämaligne Veränderungen 58 Granulosastromazelltumoren 76, 125, 127 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 125, 127 – Ovarialkarzinom, malignes epitheliales 76 – Pseudopubertas praecox 127 Gynandroblastom 76, 126 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 126 – Ovarialkarzinom, malignes epitheliales 76

H Hämostase, vaginale Blutung 219 Harnblasenentleerungsstörungen nach onkologischen Eingriffen 213 – Prophylaxe 213 – Stadieneinteilung nach Hohenfellner 213 – Therapie (s. dort) 214–215

296

Sachverzeichnis

hCG (humanes Choriongonadotropin) 197–198 Heparine 183–184 – Komplikationen 186 – niedermolekulare (NMH) 184 – unfraktionierte (UFH) 184 heparininduzierte Thrombozytopenie (s. HIT) 186–187 HER-2/neu, Brustkrebs 8, 10, 18, 20 – Inhibitoren 20 – Status 8, 25 – Überexpression 18 Hexamethylmelamin, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Hysteroskopie, Endometriumkarzinom 56 Histologie / histologische Typisierung – Borderline-Tumoren des Ovars 131 – Brustkrebs 8–9 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 73–77 – Endometriumkarzinom 58–59 – Pseudomyxoma peritonei 149 – Tubenkarzinom 94 – Vaginalkarzinom 120 – Vulvakarzinom 102–103 – Zervixkarzinom 36 histopathologisches Grading (s. Grading) 2, 8, 56–60, 65 HIT (heparininduzierte Thrombozytopenie) 186–187 – HIT-Typ-I 187 – HIT-Typ-II 186 Hohenfellner-Stadieneinteilung, Harnblasenentleerungsstörungen 213 Hormontherapie (HT) 225–229 – nach Endometriumkarzinom 66, 226–227 – Internetadressen 229 – nach Mammakarzinom 225–226 – mit Östrogenen 226

– Ovarialkarzinom / Ovarialtumor, maligner endothelialer 90, 228 – Thromboseprophylaxe bei Hormontherapie 191 – Tubenkarzinom 96 – und Zervixkarzinom 227–228 HPV-Infektion (humane Papillomaviren), Diagnostik des Zervixkarzinoms 35–36 – HPV-Typen 35 5-HT3-Rezeptorantagonisten, antiemetische Therapie 159, 161 Hydromorphon 169, 172 Hydroxyprogesteroncaproat-Therapie, Endometriumkarzinom 65 Hyperthermie, Ganzkörper-, Ovarialtumor, maligner epithelialer 89 Hysterektomie 205 – abdominale 205 – – Laboruntersuchungen 205 – – postoperative Pflege 206 – – Vorbereitung der Patientin 206 – – Voruntersuchungen 205 – radikale – – Endometriumkarzinom 63 – – Zervixkarzinom 47–48 – vaginale 204 – – Besonderheiten 205 – – Laboruntersuchungen 205 – – postoperative Pflege 205 – – Vorbereitung der Patientin 205

I Ibandronat (s. auch Bisphosphonate) 175, 234 – Applikationsart 234 – Charakteristika 234 – Nebenwirkung 234

297 Sachverzeichnis

– Studie 234 – Wirkstärke 234 Ibuprofen 170 Ifosfamid – Endometriumkarzinom 66 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 86 – Zervixkarzinom 49 IGFBP-3 20 IGF-IR 20 IGF-IIR 20 Immuntherapie, Zervixkarzinom 49 – Interferon 49 – Retinoide 49 Inhibitoren 9 Interferonbehandlung, Zervixkarzinom 49 Internetadressen – Brustkrebs 32 – Hormontherapie 229 – Myelodepression unter onkologischer Therapie 156 – Zervixkarzinom 54 invasives Zervixkarzinom, Therapie 47 – Stadium Ib 47 – Stadium IIa 47 – Stadium IIb 47 – Stadium III 47 – Stadium IV 47 IORT (intraoperative Strahlentherapie) 52

K Karnofsky-Index, Brustkrebs 3 Karzinom – Blasenmole, destruierende 139–141

– Brustkrebs / Mammakarzinom (s. dort) 5–29 – Chorionkarzinom, gestationales 139–141 – Endometriumkarzinom (s. dort) 55–67 – Keimstrang-Stroma-Tumoren (s. dort) 125–129 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale (s. dort) 69–92, 135–138 – Tubenkarzinom (s. dort) 93–97 – Vaginalkarzinom (s. dort) 119–123 – Vulvakarzinom (s. dort) 99–117 – Zervixkarzinom (s. dort) 35–54 Keimstrang-Stroma-Tumoren 75, 125–129 – Klassifikation (s. dort) 125–126 – nichtklassifizierbare StromaTumoren 129 – Prognose 128 – Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren (s. dort) 128–129 – Stromatumoren, nichtklassifizierbare 129 – Symptomatik 126 – Therapie (s. dort) 127–128 Kernspintomographie, Mammakarzinom 10 Klarzelltumoren 73 Klassifikationen, klinische (s. auch Grading) 1–3, 8–9 – Blasenmole, destruierende 140–141 – – »high-risk«-Fälle 141 – – »low-risk«-Faktor 140 – Borderline-Tumoren des Ovars 131 – Brustkrebs (s. dort) – – Fernmetastasen (s. dort) 1–2, 8, 11 – – Karnofsky-Index 3 – – Risikoklassifikation (s. dort) 19

298

Sachverzeichnis

– – TNM-Klassifkation (s. dort) 1–3, 6–8 – – WHO-Klassifikation / -Index 3 – Chorionkarzinom, gestationales 140–141 – – »high-risk«-Fälle 141 – – »low-risk«-Faktor 140 – Endometriumkarzinom 58–60, 65 – – FIGO-Stadieneinteilung 56, 60 – – Hyperplasie mit Atypie 58 – – Hyperplasien ohne Atypie 58 – – klinische Klassifizierung 56 – – pTNM-Klassifikation 59 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 125–126 – – Granulosastromazelltumoren (s. dort) 125, 127 – – Keimstrangtumoren mit annulären Tubuli 126 – – Sertolistromazelltumoren / Androblastom 126 – Ovarialkarzinom, malignes epitheliales 72–77 – – FIGO-Stadieneinteilung 72 – – histologische Klassifikation 73 – – – Androblastom 73 – – – Chorionkarzinom 73 – – – Dottersacktumor 73 – – – Dysgerminom 73 – – – endometrioide Tumoren 73 – – – Granulosastromazelltumoren (s. dort) 76 – – – Gynandroblastom 76 – – – Keimstrangstromatumoren 75 – – – Klarzelltumoren 73 – – – muzinöse Tumoren 73 – – – Oberflächenepithelstromatumoren 73 – – – seröse Tumoren 73 – – – Sertolini-Stromazelltumoren 73

– – – – – – –

– – Teratom 76 – – Transitionalzelltumoren 74 Tubenkarzinom 94 – FIGO-Stadieneinteilung 94 Vaginalkarzinom 120 – maligne epitheliale Tumoren 120 – maligne mesenchymale Tumoren 120 – – »miscellaneous tumors« 120 – Vulvakarzinom 101–104 – – FIGO-Stadieneinteilung 100 – – maligne epitheliale Karzinome 102 – – maligne mesenchymale Tumoren 102 – – »miscellaneous tumors« 103 – – Nomenklatur 100 – – präinvasive Erkrankungen der Vulva 101 – – – Lichen sklerosus 101 – – – squamöse Hyperplasie 101 – – – VIN 1-3 (vulväre intraepitheliale Neoplasien) 99, 101 – – TNM-Klassifikation 103–104 – Zervixkarzinom 39 – – Einteilung nach Papanicolaou 36 – – Fernmetastasen 49, 53 – – FIGO-Stadieneinteilung 39–40 – – Münchener Nomenklatur 36–37 – – pTNM-Klassifikation 45 Knochenmarksdepression, Ausmaß 151 Koanalgetika 173 Kolpokleisis subtotalis nach Labhardt, präoperative Vorbereitung 212 – Laboruntersuchungen 212 – postoperative Pflege 212 – Vorbereitung der Patientin 212 – Voruntersuchungen 212 Kolporrhaphie, präoperative Vorbereitung 212

299 Sachverzeichnis

– Besonderheiten 202 – Laboruntersuchungen 201 – postoperative Pflege 201 – Vorbereitung der Patientin 201 – Voruntersuchungen 208 Kolposkopie 37 Kolposuspensionen, präoperative Vorbereitung 212 – Laboruntersuchungen 212 – postoperative Pflege 212 – Vorbereitung der Patientin 212 – Voruntersuchungen 212 Kombinationschemotherapie (s. auch Chemotherapie) 17 Komplettierungsoperation, Ovarialtumoren, maligne epitheliale 82 Komplettremission – Komplettremissionsrate 19 – primär-systemische 17 Konisation, Zervixkarzinom 38, 44, 46, 201 – Aufarbeitung des Konus 44 – Laboruntersuchungen 201 – »large-loop«-Exzision 38 – LLETZ 38 – postoperative Pflege 201 – Resektionsränder 44 – Vorbereitung der Patientin 201 Konsolidierungstherapie, Ovarialtumor, maligner epithelialer 83 kontralaterales Karzinom 23 Körperhöhlenergüsse, maligne 143–147 – Aszites, maligne (s. dort) 143, 145–147 – Perikarderguss 147 – Pleuraerguss 143 – Substanzen zur intrapleuralen Gabe 144 – therapeutische Ziele 143

– VATs (»video-assisted thoracic surgery«) 145 Kortikosteroide 173 kribiformes Karzinom, (s. auch Brustkrebs) 8 Kumarinderivate 183

L Labhardt (s. Kolpokleisis subtotalis, nach) 212 Laboruntersuchungen – Abortkürretage 202 – Abrasio 201 – Cerclage 202 – Endometriumkarzinom 57, 207 – Hysterektomie – – abdominale 205 – – vaginale 205 – Kolpokleisis subtotalis nach Labhardt 212 – Kolporrhaphie 212 – Kolposuspensionen 212 – Konisation 201 – Laparaskopie – – diagnostische 203 – – operative 204 – Mamma-Probeexzision 202 – Ovarialkarzinomverdacht 206 – Sacrofixatio nach Amreich-Richter 212 – Sectio caesarea 209 – TVT 210 – Vaginalkarzinom 208 – Vulvakarzinom 208 – Zervixkarzinom 41, 208 – – Operation nach Wertheim-Meigs 208

300

Sachverzeichnis

laparoskopisches Operieren von Ovarialtumoren (s. auch Operation) 135–138 – Aufklärung der Patientin 136 – diagnostische Laparoskopie 203–204 – – Besonderheiten 204 – – Computertomographie 136 – – Laboruntersuchungen 203 – – Sonographie 135 – – Tumormarker 136 – – Vorbereitung der Patientin 203 – Indikationsstellung 135 – Operationstechnik 138 – operatives Vorgehen 137–138 – Ovarektomie 137 – präoperative Diagnostik 135–136 – strukturelle Voraussetzungen 136–137 CO2-Laservaporisation, Zervixkarzinom 38 Latissimus-dorsi-Schwenklappen (LAT) 13 Letrozol (s. auch Chemotherapie) 18 Leukozytopenie / Leukozytendepression / Neutropenie 152–154 – Antibiotikatherapie 154 – febrile Neutropenie 154 – G-CSF-Einsatz 152 Lichen sklerosus 101 LLETZ (s. auch Konisation, Zervixkarzinom) 38 lobuläres Karzinom, (s. auch Brustkrebs) 8 Lungenembolie 189 Lymphangiosis carcinomatosa – Brustkrebs 16 – Endometriumkarzinom 59 Lymphabflusswege, Radiatio der 28 – Axilla Level I und II 28

– Mammaria-interna Lymphknoten 28 – supraklavikuläre Lymphknoten 28 Lymphknoten – Brustkrebs 1–2, 7, 16 – – parasternale 16 – – regionale 1–2 – – supraklavikuläre 16 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 84 – – Lymphknotenrezidive 84 Lymphknotenmetastasen, Vulvakarzinom, Inzidenz 107 Lymphknotenstatus, axillärer 9 Lymphödem 54 Lymphonodektomie – Brustkrebs, axilläre Lymphonodektomie 13–14, 23 – Endometriumkarzinom 59 – – Indikation 62 – – paraaortale 63 – – pelvine 63 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 79–80 – Zervixkarzinom 46–47, 52–53 – – erweiterte Radikal-Operation 52–53 – – paraaortale 46, 52 – – pelvine 46–47 – – – extraperitoneale pelvine 52–53 Lymphoszintigraphie 15

M Magnetresonanztomographie (MRT) – Endometriumkarzinom 57 – Zervixkarzinom 41 – – Rezidivdiagnostik 51

301 Sachverzeichnis

maligne Erkrankung der Brustdrüse (s. Brustkrebs) 5–29 Malignes Melanom der Vulva, Therapie 112 Mammakarzinom (s. auch Brustkrebs) 5, 8, 25–27 – duktales Carcinoma in situ (s. DCIS) 8, 22–23 – Hormontherapie 225–226 – inflammatorisches 16 – kribiformes 8 – lobuläres 8 – medulläres 8 – metastasierendes 5, 8, 25–27 – nodal-positives, Therapieempfehlung (Schema) 20 – rezeptorpositives 18 – Tumormarker 194 Mamma-Probeexzision 202–203 – Besonderheiten 203 – Laboruntersuchungen 202 – postoperative Pflege 203 – Vorbereitung der Patientin 203 – Voruntersuchungen 203 Mammographie 10 Marker (s. Tumormarker) 12, 41, 57, 71, 193–199 Mastektomie – prophylaktische 21 – Radiatio der Thoraxwand nach 27 Medroxyprogestewronacetat-(s. MPA)Therapie 60–61, 65–66 medulläres Karzinom, (s. auch Brustkrebs) 8 Megestrolacetat-Therapie, Endometriumhyperplasie 61, 66 Menopausenstatus 20 Metamizol 169–170 Metastasen – Fernmetastasen (s. dort) 1–2, 8, 11, 49, 53, 63

– Mammakarzinom, metastasierendes (s. dort) 8, 16, 24–27 – Tubenkarzinom, Metastasierungsmuster 93 – Vaginalkarzinom, lymphogene Streuung 119 – Vulvakarzinom, Lymphknotenmetastasen 107 L-Methadon 172 »miscellaneous tumors« – Vaginalkarzinom 120 – Vulvakarzinom 103 Mitomycin C, –Vulvakarzinom 112 Morphin 169, 171–172 MPA (Medroxyprogesteronacetat)Therapie 60–61, 65–66 – Endometriumhyperplasie 60–61 – Endometriumkarzinom 65 Münchener Nomenklatur, Zervixkarzinom 36–37 muzinöse Tumoren 73 Myelodepression unter onkologischer Therapie 151–156 – Anämie 155 – Antibiotikatherapie 154 – Erythropoietin-Substitution 155 – ErythrozytenkonzentratSubstitution 155 – Filgrastim (Neupogen) 152 – G-CSF-Einsatz 152 – Internet-Adressen 156 – Knochenmarksdepression, Ausmaß 151 – Leukozytopenie / Leukozytendepression / Neutropenie (s. dort) 152–154 – Thrombozytopenie (s. dort) 151, 154–155, 186–187 Myelotoxizität 151 Myometriuminfiltration, Endometriumkarzinom 57

302

Sachverzeichnis

N Nachsorge – Brustkrebs 23 – – Richtlinien nach AGO 23 – Endometriumkarzinom 66 – Ovarialtumor, maligner endothelialer 89–90 – Vulvakarzinom 116–117 – Zervixkarzinom 50 Nadroparin 185 Naloxon 170 Naproxen 170 Nebenwirkungen, Zervixkarzinom 53–54 Neuroleptika 175 neuropathischer Schmerz 167 Neutropenie (s. Leukozytopenie / Leukozytendepression) 152–154 Nichtopioidanalgetika 169–170 – plus schwaches Opioid 169 – plus starkes Opioid 169 – Übersicht 170 Nipple-Sharing 13 NMH (niedermolekulares Heparin) 184 Nozizeptorschmerzen 167 NSE (neuronenspezifische Enolase) 198

O Oberflächenepithelstromatumoren 73 Omentektomie, Endometriumkarzinom 63 Operation – Borderline-Tumoren des Ovars 133 – Brustkrebs 12–16

– – Brusterhaltung 13 – – Latissimus-dorsi-Schwenklappen (LAT) 13 – – Lymphonodektomie, axilläre 13–14, 23 – – Mastektomie (s. dort) 27 – – Nipple-Sharing 13 – – Ovarektomie 19 – – Prothesenversorgung 13 – – Rectus-abdominis-MuskelLappen (TRAM-Flap) 13 – – Rotationslappen 13 – – Sentinellymphknotenbiopsie (SNB) 14–15 – – Sentinellymphknotendetektion 13 – – Skate-Nipple 13 – – Thoraxwand-Advancement 13 – Endometriumkarzinom 61–64 – – Grundprinzipien der Operation 62 – – Hysterektomie, radikale 47–48 – – Lymphonodektomie (s. dort) 61 – – Omentektomie 63 – – Spülzytologie aus dem DouglasRaum 62 – – stadienabhängige Operation 63 – Harnblasenentleerungsstörungen 215 – Ovarialsarkom 92 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 77–82, 135–138 – – Darmresektion 79 – – Debulking / Intervall-Debulking 82 – – »en-bloc«-Operation 81 – – fertilitäserhaltende Therapie 79 – – Fünfjahresüberlebensraten 78, 80, 89 – – Komplettierungsoperation 82 – – laparoskopisches Operieren von Ovarialtumoren 135–138

303 Sachverzeichnis

– – – – – –

– – – – – –

– – – – – –

Aufklärung der Patientin 136 Indikationsstellung 135 Operationstechnik 138 operatives Vorgehen 137–138 Ovarektomie 137 präoperative Diagnostik 135–136 – – – strukturelle Voraussetzungen 136–137 – – Lymphonodektomie 79–80 – – Operation im fortgeschrittenen Stadium 80–82 – – Operation im Frühstadium 79–80 – – »second-look«-Operation 81 – – stadiengerechtes Operieren 78 – Tubenkarzinom 95 – Vaginalkarzinom 121 – Vulvakarzinom 105–111 – – Carcinoma in situ 105 – – beim fortgeschrittenen Vulvakarzinom 111 – – intraepitheliale Neoplasie 105 – – invasives Karzinom 105 – – mikroinvasives Vulvakarzinom 105–106 – – Vulvektomie 106, 108–109 – Zervixkarzinom 45 – – Exenteration 47 – – Hysterektomie, radikale 47–48 – – Lymphonodektomie (s. dort) 46, 52–53 – – Nebenwirkungen, postoperative 53–54 – – Piver-Operation 45 – – Radikaloperation nach Wertheim-Meigs 45–46, 48, 208 – – Trachelektomie 47 Opiode 169–173 – Nebenwirkungen 173–174 – orale, rektale oder transdermale Applikation 171

– Übersicht 170 Osteoklasten 231–232 Osteoporose 188 östrogenabhängiges Endometriumkarzinom 55 Östrogene, Hormontherapie 226 – Östrogen- /Gestagentherapie 66, 228 – Monotherapie 228 Östrogenrezeptor 10 – Interaktion: Östrogenrezeptor und Rezeptortyrosinkinase-Signaltransdruktion 20 – selektive Rezeptormodulation 227 östrogenunabhängiges Endometriumkarzinom 55 Ovarektomie 19 – laparoskopische 137 Ovarialsarkome 90–92 – Diagnose 90 – Prognose 90–91 – Therapie 92 Ovarialtumoren, maligne epitheliale 69–92, 135–138 – Ätiologie 69–70 – Aufklärung der Patientin 136 – Borderline-Tumore des Ovars (s. dort) 131–133 – Diagnose (s. dort) 70–77, 135–136 – Histologie 73–77 – Fünfjahresüberlebensraten 78, 80, 89 – Klassifikation (s. dort) 72–77 – Inzidenz 69–70 – Nachsorge 89–90 – Operation, laparoskopisches Operieren von Ovarialtumoren (s. dort) 135–138 – platinrefraktäres Ovarialkarzinom 85–86 – Prognose 89, 91

304

Sachverzeichnis

– Rezidiv (s. dort) 84–85 – Risikofaktoren 69 – Therapie (s. dort) 77–90, 208 – Tumorbulking 79 – Tumormarker 71, 194 – Verdacht auf Ovarialkarzinom 206 – – Laboruntersuchungen 206 – – Vorbereitung der Patientin 206 – – Voruntersuchungen 205 Oxycodon 169, 172

P p53-Immunhistochemie 9 Paclitaxel, Ovarialtumor, maligner epithelialer 82–83, 86–87 – Carboplatin + Paclitaxel 82–84 PAI-1-Invasionsfaktor 10 Palliativmedizin 165 Pamidronat (s. auch Bisphosphonate) 175, 234 – Applikationsart 234 – Charakteristika 234 – Nebenwirkung 234 – Studie 234 – Wirkstärke 234 Panzytopenie 151 PAP (Patientinnen mit auffälligen zytologischen Befunden) 37 – PAP III D 37–38 – PAP IV 38 – PAP IV a 38 – PAP IV b 38 – PAP V 38 Papanicolaou-Einteilung, Zervixkarzinom 36 Papulose, bowenoide / Morbus Bowen 100 Paracetamol 169–170

Patentblau V 15 Perikarderguss 147 – VATs (»video-assisted thoracic surgery«) 147 Peritonealzytologie, Endometriumkarzinom 67 Phenprocoumon (Marcumar) 185 physikalische Maßnahmen, Thromboseprophylaxe 183 Piver-Operation, Zervixkarzinom 45 Plasminogenaktivator 9 Plasminogenaktivatorinhibitor (PAI) 190 platinrefraktäres Ovarialkarzinom (s. auch Ovarialtumoren) 85–87 – Monochemotherapie (Übersicht) 86 platinsensibles Ovarialkarzinomrezidiv 85 – Monochemotherapie (Übersicht) 87 Plattenepithelkarzinom, zervikales 36 Pleuraerguss, maligner 143–144 – Substanzen zur intrapleuralen Gabe 144 Pleurodese 144 – Substanzen zur intrapleuralen Gabe 144 – – Dosierungsanleitungen 145 – – mit Tetrazyklin 145 – VATs (»video-assisted thoracic surgery«) 145 präoperative Vorbereitung, Standards 201–212 – Abrasio (s. dort) 201 – Konisation (s. dort) 201 Prednison 175 Primärtumor 1 – Brustkrebs 7 Progesteronrezeptor 10, 65 Progesterontherapie – Endometriumkarzinom 65 – Metroxyprogesteronacetat 60

305 Sachverzeichnis

Prognose- und prädiktive Faktoren – Blasenmole, destruierende 140–141 – Borderline-Tumoren des Ovars 131–132 – Brustkrebs 9–10 – Chorionkarzinom, gestationales 140–141 – Endometriumkarzinom 56, 64, 67 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 128 – Ovarialsarkome 90–91 – Ovarialtumoren, maligne endotheliale 91 – Pseudomyxoma peritonei 150 – Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren 129 – Tubenkarzinom 96 – Vaginalkarzinom 123 – Vulvakarzinom 113 Proktitis, chronische 53 Protein C 190 Protein S 190 Prothesenversorgung 13 Pseudomyxoma peritonei 149–150 – Erkrankungsalter 149 – Fünfjahresüberlebensraten 150 – histologische Typisierung 149 – Inzidenz 149 – Prognose 150 – Symptomatik 150 – Therapie 150 Pseudopubertas praecox 127 pTNM-Klassifikation – Endometriumkarzinom 59 – Zervixkarzinom 45 Punktionszytologie, Biopsie der Brustdrüse 11

Q Queyrat-Erythroplasie 100

R Radiatio / Radio- / Strahlentherapie – Brustkrebs 16, 23, 27–29 – – nach brusterhaltender Therapie 27 – – Dosisaufsättigung 16 – – Indikation 16 – – der Lymphabflusswege 28 – – der Restbrust nach brusterhaltend operiertem DCIS 28–29 – – der Thoraxwand nach Mastektomie 27 – Endometriumkarzinom 64–65 – – Brachtherapie 64–65 – – Hochvoltbestrahlung, perkutane 64 – – Perkutanbestrahlung 64–65 – – postoperative Bestrahlung 64 – – primäre Strahlentherapie 64 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 128 – Ovarialsarkom 92 – Ovarialtumor, maligner epithelialer 88–89 – – Radionuklidanwendung 89 – Thromboseprophylaxe bei Strahlentherapie 191 – Tubenkarzinom 95 – Vaginalkarzinom 122 – Vulvakarzinom 112 – – Indikation zur Nachbestrahlung 112 – – präoperative Vorbestrahlung 112 – Zervixkarzinom 42–44, 48, 52 – – adjuvante 48 – – Afterloading-Verfahren 48 – – Hochvoltbestrahlung, perkutane 48 – – intraoperative Strahlentherapie (IORT) 52

306

Sachverzeichnis

– – Kontakttherapie 48 – – Nebenwirkungen / Strahlenfolgen 42, 44, 53–54 – – primäre 48 – – Radiochemotherapie, kombinierte 42, 48–49 – – Stadium III 47 – – Vorteile 44 Radiochemotherapie, kombinierte – Vulvakarzinom 108 – Zervixkarzinom 42, 48–49, 51–53 – – Rezidivbehandlung 51 Radiotherapie (s. Radiatio / Radio- / Strahlentherapie) Rectus-abdominis-Muskel-Lappen (TRAM-Flap) 13 Rehabilitation – Endometriumkarzinom 66–67 – Vulvakarzinom 117 – Zervixkarzinom 54 Rektoskopie, Endometriumkarzinom 57 Rektumscheidenfistel 54 Remission, Komplettremission (s. dort) 17, 19 Remmele-Score, Brustkrebs 8 Resektionsränder, Konisation beim Zervixkarzinom 44 Resttumor 3 Retinoidbehandlung, Zervixkarzinom 49 Reviparin 185 rezeptorpositiver Tumor 17 Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion 10, 20 – Interaktion: Östrogenrezeptor und Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion 20 Rezidiv – Borderline-Tumore des Ovars 133 – Brustkrebs 24

– – Axillarezidiv 24 – – lokoregionäres Rezidiv 24 – – Mitnahme von Anteilen der Thoraxwand 24 – Endometriumkarzinom 67 – Ovarialtumor, maligner endothelialer 84–85 – – Frührezidiv 84 – – Lymphknotenrezidive 84 – – platinsensibles Ovarialkarzinomrezidiv 85 – – Rezidivoperation 85 – – Spätrezidiv 84 – Zervixkarzinom 49–52 – – bildgebende Diagnostik 51 – – lokoregionäres Rezidiv 50 – – Rezidivdiagnostik (s. dort) 50–51 – – Rezidivtherapie (s. dort) 51–52 Rezidivdiagnostik, Zervixkarzinom 50–51 – mit Rezidivverdacht 51 – ohne Rezidivverdacht 50–51 Rezidivtherapie, Zervixkarzinom 51–52 – Beckenwandrezidiv 52 – Exenteration 51 – massives peripheres Rezidiv 51 – peripher begrenztes Rezidiv 51 – Radiochemotherapie 51 – Scheidenrezidiv 51 – zentrales Rezidiv 51–52 Risikoklassifikation / -faktoren / -einschätzung (s. auch Klassifikation) – Blasenmole, destruierende 140 – Brustkrebs 19 – – »minimal risk« 19 – – »other risk« 19 – Chorionkarzinom, gestationales 140 – »high-risk«-Fälle 141 – »low-risk«-Faktor 140

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– Endometriumkarzinom 55 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 69 – Thrombose / Thromboseprophylaxe 180–182 – – dispositionelle 180–181 – – expositionelle 180–181 – – prädisponierende Faktoren 182 – Vulvakarzinom – – Mortalitätsrisiko 115–116 – – Risikofaktoren 99 Rofecoxib 170 Röntgenaufnahme der Lunge – Brustkrebs 11 – Endometriumkarzinom 57 Rotationslappen 13

S Sacrofixatio, präoperative Vorbereitung 212 – Laboruntersuchungen 212 – postoperative Pflege 212 – Vorbereitung der Patientin 212 – Voruntersuchungen 212 SCC (»squamous cell carcinoma antigen«) 190 Scheidenrezidiv, Zervixkarzinom 51 Schmerztherapie bei onkologischen Patienten 165–176 – Erfassung und Schmerzdokumentation 168 – neuropathischer Schmerz 167 – Nichtopioidanalgetika (s. dort) 169–170 – Nozizeptorschmerzen 167 – Regeln einer adäquaten Schmerztherapie 176 – therapiebedingte Schmerzen 166

– tumorassoziierte Schmerzen 166 – Tumorschmerz 166 – Tumorschmerztherapie (s. dort) 168 – tumorunabhängige Schmerzen 166 – Ursachen des Schmerzes 166–167 Schock, vaginale Blutung 220–224 – Schockindex 220, 222 – Schocksymptome 221 – Therapie des Schocks 221–221, 223–224 – – Maßnahmen und Substanzen zur Schocktherapie 223–224 Schwangerschaft, Zervixkarzinom 38–39 – Therapie 49 Score nach Remmele, Brustkrebs 8 »second-line«-Therapie, maligner epithelialer Ovarialtumor 85–86 »second-look«-Operation, maligner epithelialer Ovarialtumor 81 Sectio caesarea, präoperative Vorbereitung 209–210 – Besonderheiten 210 – Laboruntersuchungen 209 – postoperative Pflege 210 – Vorbereitung der Patientin 209 – Voruntersuchungen 209 Sensitivitätstestung in-vivo (s. auch Chemotherapie) 17 Sentinel, Brustkrebs 8 Sentinellymphknotenbiopsie (SNB) – Brustkrebs 14–15 – Zervixkarzinom 41 Sentinellymphknotendetektion 13 seröse Tumoren 73 Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren 128–129 – Häufigkeitsgipfel 128 – Prognose 129 – Therapie 129

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Sertoli-Stromazelltumoren 73 – und Androblastom 126 Silverstein’s van-Nuys prognostischer Index 22 Skate-Nipple 13 Skelettszintigramm, Brustkrebs 11 Sonographie – Brustkrebs 10–11 – – Oberbauchsonographie 11 – Endometriumkarzinom 55–57 – – transvaginale Sonographie 55–57 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 70 – – laparoskopisches Operieren von Ovarialtumoren 136 – – Malignitätskriterien, sonographische 71 – Zervixkarzinom 41 – – Rezidivdiagnostik 51 – der Skalenusregion am Hals 41 – transrektale 41 Spülzytologie aus dem Douglas-Raum, Endometriumkarzinom 61 squamöse Hyperplasie 101 St. Gallener Therapieschema, Brustkrebs 19 – Risikoklassifikation 19 Stadieneinteilung / Staging (s. auch Klassifikation) – Borderline-Tumoren des Ovars 132 – – FIGO-Stadien 132 – Endometriumkarzinom 56–57, 60 – – FIGO-Stadien 56, 60 – – Operation, stadienabhängige 63–64 – – prätherapeutisches Staging 56–57 – – Stadienübersicht 60 – – UICC-Stadien 60

– Harnblasenentleerungsstörungen, Stadieneinteilung nach Hohenfellner 213 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 72–77 – – FIGO-Stadien 72 – – histologische Klassifikation (s. Klassifikation) 73–77 – Vaginalkarzinom 120–121 – – FIGO-Stadien 120 – – TNM-Klassifikation 120 – – Übersicht 121 – Vulvakarzinom 100 – – FIGO-Stadien 100, 112 – Zervixkarzinom 39–40, 44–50 – – FIGO-Stadien 39–40, 46–47, 49–50, 52–53 – – pTNM-Klassifikation 45 – – TNM-Klassifikation 39 Steroid-(Lipid)-Zelltumoren 126 Strahlentherapie (s. Radiatio / Radio- / Strahlentherapie) Stroma-Tumoren – Keimstrang-Stroma-Tumoren (s. dort) 75, 125–129 – nichtklassifizierbare 129 Substanzen zur intrapleuralen Gabe 144–145 – Dosierungsanleitungen 145 – mit Tetrazyklin 145 Szintigraphie – Brustkrebs 11, 15 – – Lymphoszintigraphie 15 – – Skelettszintigramm 11

T Tamoxifen 18–19, 21 – – Brustkrebs (s. dort) 18

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– – Endometriumkarzinom 65 – endokrine Therapie 18–19 – – als Antiöstrogen 18 – Resistenz 10, 18 Taxan (s. auch Chemotherapie) 17 – Brustkrebs 17 – Vorbehandlung 26 – Zervixkarzinom 49 99m -Technetium 14–15 Teratom 76 TGF-b 20 Therapie / Primärtherapie – antiemetische Therapie bei Chemotherapie (s. dort) 157–162 – Blasenmole, destruierende 139–140 – – Chemotherapie 141 – Borderline-Tumoren des Ovars 133 – – Operation 133 – Brustkrebs 12–19 – – brusterhaltende Therapie 27 – – Chemotherapie (s. dort) 16–18 – – endokrine Therapie (s. dort) 18–20, 25 – – nodal-positives Mammakarzinom, Therapieschema 20 – – Operation (s. dort) 12–16 – – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie (s. dort) 16, 23, 27–29 – – St. Gallener Therapieschema 19 – Chorionkarzinom, gestationales 139–140 – – Chemotherapie 141 – Endometriumhyperplasien (s. dort) 60–61 – – Brachytherapie 64 – – Chemotherapie (s. dort) 65–66 – – einfache atypische Hyperplasie 61 – – einfache (glandulär-zystische) Hyperplasie (ohne Atypie) 60–61

– – Hormontherapie 66, 226–227 – – komplexe (adenomatöse) Hyperplasie (ohne Atypie) 61 – – komplexe atypische Hyperplasie 61 – Endometriumkarzinom 60–67 – – Chemotherapie (s. dort) 65–66 – – Operation (s. dort) 59, 61–64 – – Progesterontherapie 65 – – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie (s. dort) 64–65 – – systemische Therapie 65 – Keimstrang-Stroma-Tumoren 127–128 – – Chemotherapie 128 – – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie 128 – Harnblasenentleerungsstörungen 214–215 – – Instillation von Prostaglandinlösungen 214 – – Operation 215 – Körperhöhlenergüsse, maligne 143–144 – – Substanzen zur intrapleuralen Gabe 144 – – therapeutische Ziele 144 – – VATs (»video-assisted thoracic surgery«) 145 – Ovarialsarkom 90–92 – – Chemotherapie 92 – – Kombinationstherapie 92 – – Operation 92 – – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie 92 – Ovarialtumoren, maligne endotheliale 77–90 – – Chemotherapie (s. dort) 82–83, 86–88 – – endokrine Therapie 88 – – fertilitäserhaltende Therapie 79

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– – – – – – – – – – – –

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– – – –

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Ganzkörperhyperthermie 89 Gentherapie 89 Hormontherapie 90, 228 Kombinationstherapie, Platin + Paclitaxel 85 – Konsolidierungstherapie 83 – Operation (s. dort) 77–82 – platinrefraktäres Ovarialkarzinom 85–86 – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie (s. dort) 88–89 – Rezidivtherapie (s. dort) 84–85 – »second-line«-Therapie 85–86 Pseudomyxoma peritonei 150 Schmerztherapie bei onkologischen Patienten (s. dort) 165–176 Schocktherapie 220–221 Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren 129 Tubenkarzinom 94–96 – Chemotherapie 95 – Hormontherapie 96 – Operation 95 – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie (s. dort) 95 Vaginalkarzinom 121–122 – Chemotherapie 122 – Präkanzerosen 121 – Operation 121 – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie 122 Vulvakarzinom 102, 105–112 – Aufarbeiten des Operationspräparates 102 – Chemotherapie (s. dort) 109, 112 – malignes Melanom der Vulva 112 – Operation (s. dort) 105–111 – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie (s. dort) 112 Zervixkarzinom 42–54

– – Aufarbeitung des Gewebes – – Chemotherapie (s. dort) 42, 49, 53 – – FIGO-Stadium Ib/IIa (klinisch) 52 – – frühinvasives Zervixkarzinoms 46 – – Hormontherapie 227–228 – – Immuntherapie (s. dort) 49 – – Operation (s. dort) 45, 52–53 – – invasives Zervixkarzinom (s. dort) 47 – – Vor- und Frühstadien 37–38 – – Radiatio / Radio- / Strahlentherapie (s. dort) 42–44, 48, 52 – – Radiochemotherapie 42, 48–49, 51–53 – – Schwangerschaft 49–50 – – Rezidivtherapie 50–52, 54 – – stadienabhängige Therapie (s. auch CIN) 46 therapiebedingte Schmerzen 166 Thoraxwand 24 – »advancement« 13 Thrombininhibitor 186, 188 Thrombose / Thromboseprophylaxe bei onkologischen Patienten 179–191 – bei Chemo- oder Hormontherapie 191 – EDDS-Ratio 189 – Komplikationen einer Thromboembolieprophylaxe 186 – bei Malignomoperationen 191 – medikamentöse Maßnahmen 183 – Pathogenese bei Malignompatienten 179 – physikalische Maßnahmen 183 – Primärprophylaxe 185 – Risikoeinschätzung 180 – Risikofaktoren 180–182 – – dispositionelle 180–181

311 Sachverzeichnis

– – expositionelle 180–181 – – prädisponierende Faktoren 182 – Risikogruppen – – Einteilung 180 – – Thromboembolieraten 181 – Risikokategorisierung 182 – bei Strahlentherapie 191 Thrombozytenfunktionshemmer 183 Thrombozytopenie 151, 154–155, 186–187 – heparininduzierte (s. HIT) 186–187 Tilidin 169–170 Tinzaparin 185 Titanclip 27 TNM-Klassifkation 1–3 – Brustkrebs 6–8 – – Fernmetastasen 1–2, 8, 11 – – Primärtumor 7 – – regionale Lymphknoten 7 – – Sentinel 8 – Endometriumkarzinom 59 – Vaginalkarzinom 120 – Vulvakarzinom 103–104 – Zervixkarzinom 39–40 Topotecan, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Trachelektomie, Zervixkarzinom 47 Tramadol 169–170 Transitionalzelltumoren 74 Trastuzumab (HER-2/neu-Status) 8, 10 Treosulfan, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Tubenkarzinom 93–97 – Früherkennung 95 – Fünfjahresüberlebensraten 93, 96–97 – Inzidenz 93 – Klassifikation, histologische 94 – Metastasierungsmuster 93 – Prognose 96

– Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 94 – Symptomatik 93 – Therapie (s. dort) 93–96 tumorassoziierte Schmerzen 166 Tumorbulking, Ovarialtumoren, maligne epitheliale 79 Tumormarker (tumorassoziierte Antigene) 193–199 – AFP (a-Fetoprotein) 194–195 – Anforderungen an einen idealen Tumormarker (Übersicht) 190 – Brustkrebs 12 – – CA 15–3 12 – – CEA (karzinomembryonales Antigen) 12 – CA 12-5 41, 57, 195 – CA 15-3 12, 195 – CA 19-9 12, 195 – CA 72-4 195–196 – CEA 12, 41, 197 – Endometriumkarzinom 57, 194 – – CA 12-5 57 – hCG (humanes Choriongonadotropin) 197–198 – Markerbestimmung, Durchführung 193 – NSE (neuronenspezifische Enolase) 198 – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 71, 194 – – laparoskopisches Operieren von Ovarialtumoren 136 – SCC (»squamous cell carcinoma antigen«) 190 – Vaginalkarzinom 194 – Vulvakarzinom 194 – Zervixkarzinom 41, 194 – – CA 12-5 41 – – CEA 41 Tumornachsorge (s. Nachsorge)

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Tumornekrosefaktor (s. TGF) 20 Tumorosteolyse 231 Tumorschmerz 166 Tumorschmerztherapie 168 – Therapieresistenz 168 – WHO-Stufenschema 168 Tumortypisierung (s. Stadieneinteilung / Staging) tumorunabhängige Schmerzen 166 TVT, präoperative Vorbereitung 211 – Besonderheiten 211 – Laboruntersuchungen 211 – postoperative Pflege 211 – Vorbereitung der Patientin 211 – Voruntersuchungen 211 TWIST (»time without symptoms and toxicity«) 25 Tymidin-Labeling-Index 10 Typisierung des Tumors (s. Stadieneinteilung / Staging) Tyrosinkinase-Signaltransduktion 10, 20 – Interaktion: Östrogenrezeptor und Rezeptortyrosinkinase-Signaltransduktion 20

U Übelkeit, Formen der (s. auch antiemetische Therapie) 160 Überlebensraten – Fünfjahresüberlebensraten – – Borderline-Tumoren des Ovars 132 – – Ovarialtumoren, maligne epitheliale 78, 80, 89 – – Pseudomyxoma peritonei 150 – – Tubenkarzinom 93, 96–97 – – Vaginalkarzinom 122–123

– – Vulvakarzinom 113–117 – Zehnjahresüberlebensraten, Borderline-Tumoren des Ovars 132 UFH (unfraktioniertes Heparin) 184 uPA-Invasionsfaktor 10 Ureterscheidenfistel 54 Uterusstenose, rezidivbedingte 54 Ultima ratio 162

V Vaginalkarzinom 119–123 – Diagnostik (s. dort) 119 – Fünfjahresüberlebensraten 122–123 – Histologie 120 – Klassifikation 120 – Metastasen / lymphogene Streuung 119 – präoperative Vorbereitung 208–209 – – Laboruntersuchungen 208 – – postoperative Pflege 208 – – Vorbereitung der Patientin 208 – – Voruntersuchungen 208 – Prognose 122–123 – Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 120 – Symptomatik 119 – Therapie (s. dort) 121–122 – Tumormarker 194 van-Nuys – prognostischer Index (VNPI) 22, 29 – Score und Therapie des DCIS 22, 29 VATs (»video-assisted thoracic surgery«) 145, 147 – Perikarderguss 147 – Pleurodese 145 »video-assisted thoracic surgery« (s. VATs) 145

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VIN 1-3 (vulväre intraepitheliale Neoplasien) 99, 101 Vinorelbin, Ovarialtumor, maligner epithelialer 86–87 Vitamin-K-Antagonisten 185 VNPI (van-Nuys prognostischer Index) 22, 29 Vorbereitung, präoperative (s. präoperativ) 201–212 Vulvakarzinom 99–117 – Diagnostik (s. dort) 99–100 – Fünfjahresüberlebensraten 113–117 – Histologie 102–103 – Inzidenz 99, 107 – Klassifikation (s. dort) 101–104 – Metastasen 107 – Mortalitätsrisiko 115–116 – Nachsorge 116–117 – präoperative Vorbereitung 208–209 – – Laboruntersuchungen 208 – – postoperative Pflege 208 – – Vorbereitung der Patientin 208 – – Voruntersuchungen 208 – Prognose 113 – Rehabilitation 117 – Rezidiv 113 – Risikofaktoren 99 – Therapie (s. dort) 102, 105–112 – Tumormarker 194 vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN 1-3) 99, 101 Vulvektomie 106, 108–109

W Wertheim-Meigs, radikale Zervixoperation nach 45–46, 48, 208

– präoperative Vorbereitung 208 – – Laboruntersuchungen 208 – – Vorbereitung der Patientin 208 – – Voruntersuchungen 208 WHO-Stufenschema, Tumorschmerztherapie 168

Z Zehnjahresüberlebensraten, Borderline-Tumoren des Ovars 132 Zervixkarzinom 35–54, 207 – Ätiologie 35–26 – Diagnostik / Prävention (s. dort) 35–39, 50 – Epidemiologie 35 – Histologie 36 – Internetadressen 54 – Klassifikation (s. dort) 36–37, 39–40 – Metastasen (s. dort) 49 – mikroinvasives Karzinom 49 – Nachsorge 50 – Nebenwirkungen (s. dort) 53–54 – präoperative Vorbereitung 208 – – Laboruntersuchungen 207 – – Vorbereitung der Patientin 208 – – Voruntersuchungen 208 – Rehabilitation 54 – Rezidiv (s. dort) 49–51, 54 – Stadieneinteilung / Staging (s. dort) 39–40, 44–50 – Symptomatik 36 – Therapie (s. dort) 42–54, 227–228 – Tumormarker 41, 194 Zoledronat (s. auch Bisphosphonate) 175, 235 – Applikationsart 235 – Charakteristika 235

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– Nebenwirkung 235 – Studie 235 – Wirkstärke 235 Zystoskopie, Endometriumkarzinom 57 Zytologie (s. auch Biopsie) – Brustdrüse, Punktionszytologie 11

– Endometriumkarzinom, Peritonealzytologie 67 – Zervixkarzinom, zytologisches Screening 36 – – Patientinnen mit auffälligen zytologischen Befunden (s. PAP) 37