Антимикробная терапия тяжелых инфекций в стационаре

УНИВЕРСИТЕТЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА Медицинский альманах

Выпуск 2. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИЙ В СТАЦИОНАРЕ Медицинский альманах - сборник научных трудов, посвященный различным аспектам диагностики и лечения инфекций, выпускается Межрегиональной общественной организацией "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов" совместно с ООО "Центр по биотехнологии, медицине и фармации". Издается 2 раза в год. Каждый выпуск альманаха посвящен определенной теме. Настоящий сборник является вторым выпуском альманаха. Рассчитан на врачей различных специальностей, научных работников, специалистов в области терапии инфекционных заболеваний. Распространяется бесплатно.

Главный редактор проф. В.П. Яковлев Редактор выпуска проф. В.Б. Белобородов

ООО "Центр по биотехнологии, медицине и фармации" Россия, Москва, 113105, ул. Нагатинская, 3а, тел./факс 111-51-55 Лицензия на издательскую деятельность: Код 221 Серия ИД № 00274 Оригинал-макет издания подготовлен в Рекламно-издательском центре Института промышленного развития (Информэлектро). Тел.165-99-20

®

©

ISBN 5-93744-010-2

Права принадлежат авторам (при использовании данных материалов в печатных работах или при демонстрации на лекциях ссылка на авторов обязательна). ООО “Центр по биотехнологии, медицине и фармации”.

Ñîäåðæàíèå 1.

Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии ............................ 4

2.

Mehta R.M, Niederman M.S. Резистентность к антибиотикам флоры, вызывающей инфекции у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) .................................. 21

3.

Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Ионов С.А., Хмелевский С.В. Антибактериальная терапия в комплексном лечении больных перитонитом .......................................................................... 34

4.

Гельфанд Б.Р., Бурневич С.3., Брюхов А.Н., Пухаев А.Д. Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреонекрозе .......... 46

5.

Руднов В.А. Проблема вентилятор-ассоциированной пневмонии: основные итоги ............................................................... 59

6.

Крутиков М.Г. Некоторые вопросы патогенеза и лечения тяжелых инфекций у обожженных ..................................................... 75

7.

Белобородов В.Б. Проблема инфекций, связанных с катетеризацией сосудов ................................................................... 82

8.

Скала Л.З., Поликарпова С.В., Жилина С.В., Рог А.А. Роль системы микробиологического мониторинга "Микроб" в профилактике и лечении госпитальных инфекций .............................................................................................. 91

9.

Климко Н.Н. Диагностика и лечение кандидемии и острого диссеминированного кандидоза ....................................................... 101

10. Синякова Л.А., Белобородов В.Б. Принципы антибактериальной терапии гнойного пиелонефрита ................... 112 11. Светухин А.М., Земляной А.Б., Блатун Л.С., Терехова Р.П., Павлова М.В., Пучкова Л.С. Роль и тактика антимикробной терапии в комплексном хирургическом лечении больных с различными формами синдрома диабетической стопы ............. 120

Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè Â.Á. Áåëîáîðîäîâ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Наиболее полное представление о роли инфекций в современных отделениях реанимации и интенсивной терапии в Европе было получено в ставшем уже классическим исследовании EPIC [1]. На клиническом материале 10 038 пациентов, находившихся в 1 417 отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 17 стран Европы, было показано, что 44,8% имели признаки инфекции, причем 20,6% приобрели эти инфекции уже в ОРИТ, причем у 1/4 из них имелось два и более очагов инфекции. Наиболее частой локализацией инфекциями становятся легкие - 46,9%, органы мочевыводящей системы - 17,6% и сосудистая система - 12%. Инфекциями, которые оказывают достоверное влияние на летальность пациентов ОРИТ, остаются госпитальная пневмония, сепсис и ангиогенные инфекции. Наиболее частыми возбудителями инфекций в ОРИТ являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae - 34,4%, Staphylococcus aureus - 30,1% (60% - резистентные к метициллину), Pseudomonas aeruginosa - 28,7%, коагулазонегативные стафилококки - 19,1%, грибы - 17,1%. Антибактериальную терапию получали 62,3% пациентов ОРИТ, наиболее часто - цефалоспорины (43,6%); 51% пациентов получал комбинации антибактериальных препаратов. Роль антибактериальной терапии в ОРИТ. Антибактериальная терапия (АБТ) является одним из важнейших компонентов лечения пациентов в ОРИТ. АБТ применяется для лечения инфекции, представляющей собой ведущий патологический процесс и/или госпитальную инфекцию (ГИ). В обоих случаях эффективность АБТ оказывает существенное влияние на течение и исход заболевания. С появлением ОРИТ, специализирующихся на лечении больных тяжелыми инфекциями (гнойной хирургии, ожоговых, инфекционных и других), роль АБТ бактериальных инфекций существенно возрастала в связи с тем, что основной причиной развития жизнеугрожающих состояний становился именно инфекционный процесс. Развитие жизнеугрожающего состояния было тесно связано с этиологией возбудителя, его вирулентностью и способностью макроорганизма адекватно реагировать на агрессию. Поэтому эффективное подавление патогенной бактериальной флоры являлось одним из важнейших ус-

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

5

Особенности применения АБТ у пациентов с инфекциями, вызванными патогенной флорой. Опыт АБТ у больных инфекциями, вызванными патогенной флорой, был накоплен в процессе развития инфекционной патологии как клинической дисциплины. Выявление возбудителей у больных патогенной флорой всегда являлось важным критерием, подтверждающим клинический диагноз. Поэтому сопоставление клинических и бактериологических данных способствовало формированию феномена этиологической диагностики на основании клинических признаков заболевания с последующим подтверждением диагноза бактериологическими методами. Применение этого подхода в дальнейшем позволило на основании клинических признаков с высокой вероятностью предполагать этиологию возбудителя и, следовательно, адекватно подбирать антибактериальные препараты, приближая эффективность эмпирической терапии инфекции к уровню целенаправленной. Необходимо отметить, что внедрение современных технологий микробиологической диагностики у больных с инфекциями, вызванными условно-патогенной флорой, на современной этапе может способствовать развитию аналогичного подхода в других областях медицины. С другой стороны, применение антибактериальных препаратов при некоторых инфекционных заболеваниях указывает на их невысокую эффективность или опасность развития неблагоприятного течения заболевания. Так, у больных острыми кишечными инфекциями в отсутствие инвазивной кишечной инфекции (холера, сальмонеллез) клиническая картина в основном определяется степенью выраженности дегидратации и водно-электролитных расстройств, и быстрая регидратация приводит к улучшению состояния и профилактике полиорганной дисфункции. А применение АБТ без соответствующего патогенетического лечения не может контролировать инфекцию. Проведение этих исследований совпало по времени с внедрением в клиническую практику антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда хлорамфеникола; и было показано, что применение этих средств может приводить к увеличению пациентов - носителей патогенных бактерий. Эффективность АБТ в лечении анаэробной клостридиальной инфекции также оценивается противоречиво. Несмотря на высокую активность широкого ряда антибактериальных препаратов в отношении клостридиальной флоры, именно проведение хирургической обработки, санация очага и полноценное удаление пораженных тканей, в плане прогноза исхода заболевания и купирования клинических признаков, например столбняка и газовой гангрены. Несмотря на до-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

ловий лечения. Естественно, что определенные особенности физиологии ответа макроорганизма на инфекцию, например закономерные иммунологические нарушения, связанные с возрастом (маленькие дети и пожилые пациенты), также играют важную роль и являются независимым прогностическим фактором исхода заболевания.

6

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

казанную чувствительность анаэробов in vitro к ряду антибактериальных препаратов, применение антибиотиков без адекватной санации очага и введения специфических иммунных препаратов (гипериммунная сыворотка, иммуноглобулин), невозможно контролировать распространение инфекции на окружающие ткани. Развитие инфекции преимущественно в нежизнеспособных тканях, которые не перфузируются кровью, а стало быть, лишены главного пути доставки антибактериальных препаратов, ставит под сомнение эффективность АБТ. Тем более что важнейшим патогенетическим звеном этих инфекций является действие экзотоксинов, а не самих бактерий. В некоторых случаях локализация возбудителей также может оказывать влияние на эффективность АБТ. Так, известна высокая эффективность пенициллинов и макролидов в отношении Coryinebacterium di phtheriae. Однако локализация микроорганизмов в толще многослойных фибриновых пленок на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей в условиях гибели подлежащего эпителия также является важным фактором ограничения доставки антибактериальных препаратов, вероятности создания концентраций антибиотиков, подавляющих рост микроорганизмов. Применение специфических антитоксической сыворотки или иммуноглобулина для связывания экзотоксина и профилактика цитотоксических эффектов, местное применение антисептиков оказывается намного более эффективным по сравнению с системным применением антибиотиков. Таким образом, в ряде инфекционных заболеваний недостаточная эффективность антибактериальной терапии связана с особенностями патогенеза, локализацией возбудителя или ограниченной возможностью создания бактерицидных концентраций препарата в области локализации возбудителя. Особенности применения АБТ у больных генерализованными инфекциями. Некоторые инфекции при определенных условиях могут протекать в виде генерализованных форм. К таким заболеваниям относятся сепсис, брюшной тиф, менингококковая инфекция, лептоспироз и другие. Отличительной особенностью этих инфекций является наличие бактериемической фазы, когда возбудители способны попадать и даже размножаться в кровотоке, вызывать генерализованную воспалительную реакцию, поражение сосудистого эндотелия и органную патологию. Необходимость применения АБТ при таких наиболее тяжелых инфекционных заболеваниях не вызывает сомнения. Тем более что внутривенное введение антибактериальных препаратов будет создавать в плазме высокие концентрации, способные подавлять рост возбудителей. Однако ее эффективность будет зависеть он нескольких факторов: своевременности начала и высокой эффективности эмпирического выбора антибиотика в отношении конкретного возбудителя. Острое начало инфекции и раннее развитие полиорганной недо-

7

статочности, иногда развивающейся на догоспитальном этапе, могут быть основными факторами недостаточной эффективности лечения вообще и АБТ - в частности. Как правило, выбор антибактериальной терапии при генерализованных инфекциях производится на эмпирической основе, что обусловлено тяжестью состояния больных и необходимостью быстрого подавления флоры с целью профилактики развития полиорганной недостаточности - основной причины смерти больных. Эффективность эмпирической АБТ у пациентов с внебольничными генерализованными инфекциями в значительной степени может зависеть от того, имеются ли клинические признаки инфекции, способные с высокой степенью вероятности указывать на предполагаемую этиологию инфекции и, следовательно, подобрать соответствующий по спектру препарат или комбинацию препаратов. При госпитальном сепсисе этиологическая структура связана, как правило, с локализацией первичного очага. Данные мониторинга госпитальной флоры различных очагов инфекции могут быть очень важной информацией как в плане этиологии, так и в плане резистентности, поэтому предположение об этиологии возбудителя может быть сделано с высокой степенью вероятности, а эффективность АБТ в значительной степени будет зависеть от фенотипа резистентности флоры. В этих случаях результаты мониторинга госпитальной флоры могут оказать существенную помощь в адекватном подборе эмпирического режима терапии. Типичным примером первой ситуации (известная этиология и антибиотикорезистентность) является менингококковая инфекция. Наличие типичного анамнеза заболевания, характерной геморрагической сыпи и других клинических симптомов позволяют с высокой вероятностью заподозрить именно менингококковую инфекцию и выбрать подходящий по спектру антибактериальный препарат (например, пенициллин). Однако раннее развитие полиорганной недостаточности (часто на догоспитальном этапе) и смерть более 50% пациентов в течение 8 часов после поступления ограничивает эффективность АБТ. Современная тенденция увеличения числа пациентов с бактериемией подтверждается значительным количеством исследований. Сравнительно недавно полученные данные в Европе позволяют сделать заключение о высокой вероятности выделения резистентной условно-патогенной флоры и связанной с этой резистентностью недостаточной эффективностью эмпирической АБТ [2]. Всего пять возбудителей вызывали более 60% всех бактериемий, но этими возбудителями были резистентные к метициллину S.aureus, резистентный к пенициллину и эритромицину S.pneumoniae, Enterocосcus faecalis, резистентный к ванкомицину Enterococcus faecium, E.coli. В отношении резистентной грамположительной флоры реальные возможности для проведения эффективной терапии оказываются ограниченными.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

8

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

Еще одной особенностью является применение АБТ у пациентов с острой печеночно-почечной недостаточностью, например при иктерогеморрагическом лептоспирозе, или полиорганной недостаточностью у пациентов с сепсисом. В этой ситуации АБТ проводится на фоне органозаместительной терапии (продленная гемофильтрация, гемодиализ). Характерная клиническая картина и известная чувствительность лептоспир к антибиотикам позволяют проводить эффективную эмпирическую АБТ (пенициллин, ампициллин). При этом дозировка и кратность введения антибиотиков тесно связаны со степенью выраженности почечной недостаточности и характером проведения органозаместительной терапии. В ряде случаев, например при проведении непрерывной гемофильтрации в течение нескольких суток, выбор дозировки препарата представляет определенную проблему из-за отсутствия информации об истинной концентрации препарата в крови изза возможности его потери из крови через мембрану гемофильтра. Отсутствие характерных клинических данных, указывающих на этиологию возбудителя, резко снижает эффективность эмпирической терапии и требует нередко применения комбинации препаратов для максимального расширения спектра антимикробной активности с учетом возможной резистентности микроорганизмов. В случае развития сепсиса выбор АБТ также является достаточно сложным. Это связано с тем, что часто в ОРИТ оказываются пациенты с сепсисом, который является фазой основного инфекционного процесса: абдоминальной инфекции, пиелонефрита, инфекций кожи, мягких тканей и других. В этих случаях клиническая картина основного заболевания, сутью которого является тяжелая инфекция, затрудняет диагностику сепсиса. Полиморфизм сепсиса и ограниченность специфической клинической симптоматики не позволяют с высокой степенью вероятности предположить этиологию заболевания. Тяжесть состояния пациентов, высокая вероятность развития органной недостаточности и септического шока диктуют необходимость эмпирического применения АБТ. Важными факторами, облегчающими выбор антибиотиков, являются данные микробиологического мониторинга этиологии сепсиса в конкретном регионе или стационаре. Основной тенденцией эмпирического выбора препаратов является применение комбинированной терапии (цефалоспорины III - IV поколения + аминогликозиды) или монотерапии препаратом с ультрашироким антибактериальным спектром (карбапенемы). Важным фактором выбора именно этих препаратов и комбинаций являются широта спектра антибактериальной активности и наличие достоверных данных об их эффективности именно для лечения сепсиса у пациентов ОРИТ. Существенную проблему для выбора АБТ сепсиса, особенно госпитального, представляют метициллинрезистентные S.aureus MRSA, коагулазонегативные стафилококки и резистентные энтерококки.

9

Особенностью этих возбудителей является наличие резистентности к бета-лактамным антибиотикам, исключающей применение природных и полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов. Высокая вероятность развития сепсиса, вызванного именно этими возбудителями, диктует необходимость включения в схему эмпирической терапии ванкомицина, тейкопланина или линизамида препаратов выбора для лечения инфекций данной этиологии. В отсутствие бактериологических данных о возбудителе сепсиса эффективность и длительность комбинированной терапии оценивается по клиническим данным, важнейшими из которых являются динамика развития инфекционного очага (например, уменьшение инфильтрации в легких при пневмонии) и снижение интенсивности генерализованной воспалительной реакции (температуры, лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, тахикардии, одышки, уровня белков острой фазы). В случае проведения комбинированной терапии развитие резистентности возбудителя в процессе лечения сепсиса маловероятно, поэтому при получении позитивного клинического эффекта переход к применению других антибактериальных препаратов нецелесообразен. После выделения возбудителя сепсиса и определения его антибиотикорезистентности АБТ может претерпеть существенные изменения. Основными принципами выбора целенаправленной антибактериальной терапии являются высокая эффективность, возможность перехода на монотерапию, применение препаратов с низкой токсичностью, применение менее дорогостоящих препаратов. При подтверждении высокой эффективности одного из препаратов, выбранных для проведения комбинированной эмпирической терапии, возможен также переход на монотерапию. Последующий плановый переход (связанный с продолжительным применением) на другой препарат в процессе АБТ нецелесообразен. Нет убедительных клинических данных, указывающих на необходимость смены антибактериальных препаратов, если эффективность первого препарата не вызывает сомнений по клиническим и лабораторным данным. Однако необходимо постоянно помнить о возможности развития суперинфицирования и пытаться различать неэффективность применения препарата по поводу первичной инфекции и неэффективности этого средства лечения (как правило, резистентной к применяемым препаратам - иначе она не смогла бы развиться). Суперинфицирование может потребовать принципиального изменения АБТ у больных сепсисом. Особенности применения АБТ у больных гнойными менингитами. Пациенты с гнойными менингитами являются одной из наиболее тяжелых категорий пациентов ОРИТ. Это связано с несколькими проблемами: быстрым развитием патологического процесса, значительной продолжительностью догоспитального периода, крайней тяжестью при поступлении необходимостью поддержания эффективной концентрации

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

10

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

препарата в субарахноидальном пространстве. Необходимо отметить, что все пациенты ОРИТ с гнойными менингитами имеют различную степень нарушения сознания, высокую внутричерепную гипертензию, симптомы дислокации структур мозга. Высокая внутричерепная гипертензия связана с несколькими факторами: развитием местной воспалительной реакции, поражением капилляров с формированием интерстициального (вазогенного) отека головного мозга. В последующем это может вызвать нарушение в клетках головного мозга, снижение доставки антибиотиков в область воспаления. Неэффективность АБТ гнойных менингитов приводит к продолжительной персистенции высокой внутричерепной гипертензии и может приводить на ранних стадиях (первые 3 - 5 суток) к смерти больных вследствие дислокации головного мозга. Современные методы интенсивной терапии: искусственная вентиляция легких и сбалансированная дегидратационно-инфузионная терапия позволяют в определенной степени влиять на интенсивность отека мозга и дислокационного синдрома. Однако неэффективность антибактериальной терапии, связанная с резистентностью возбудителей и невозможностью обеспечения высокой концентрации антибиотика в области локализации возбудителя, приводит к персистенции высокой внутричерепной гипертензии, создающей условия органной гипоперфузии (очень высокое периферическое сосудистое сопротивление, синдром низкого сердечного выброса), к полиорганной недостаточности - основной причине смерти больных в более поздние сроки (после 5 суток). Определенный вклад в структуру летальности этой категории больных вносят также ГИ, которые требуют существенного изменения антибактериальной терапии по сравнению с той, которая проводится по поводу менингита. Этиологическая структура так называемых первичных гнойных менингитов несложна. Особую актуальность представляют два возбудителя: Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. В случае возникновения гнойного менингита у пациентов с иммуносупрессией важную роль могут играть Listeria monocytogenes и грибы рода Candida. В случае возникновения менингитов, связанных с нейрохирургическими операциями или вмешательствами на ЛОР-органах, резко возрастает значение грамположительной флоры (S.aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus pneumoniae). В соответствии с представлениями о чувствительности менингококков и пневмококков к антибиотикам до недавнего времени выбор эмпирической терапии был прост - применялся бензилпенициллин в высоких дозировках (200 - 400 тысяч ед/кг массы тела). Появление штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину, привело к модификации эмпирической терапии гнойных менингитов. Многоцентровыми контролируемыми исследованиями была показана высокая эффективность эмпирической монотерапии цефалоспоринами III (цефтриаксон и цефотаксим) и IV(цефепим) генерации, карбапене-

11

мами. Повышение резистентной грамположительной флоры, в том числе резистентного к пенициллину Streptococcus pneumoniae и MRSA, в схемы антибактериальной терапии стали включать ванкомицин и рифампицин, активные в отношении указанной флоры. Применение этих препаратов, по-видимому, должно быть обосновано результатами исследования резистентности возбудителей менингита в конкретных регионах. При выявлении возбудителя и определении его чувствительности к антибиотикам возможен последующий переход на монотерапию указанными выше пенициллинами, однако такой переход у пациентов ОРИТ вряд ли целесообразен. Высокий уровень внутричерепной гипертензии, отек мозга, капиллярные повреждения могут способствовать нарушению фармакокинетики препарата (распределению в тканях) и, соответственно, снижать его тканевые концентрации и приводить к неэффективности антибактериальной терапии. В противном случае очень трудно объяснить клиническую неэффективность (высокую летальность) препарата (например, пенициллина) у пациентов с менингитом, вызванным Streptococcus pneumoniae, чувствительным in vitro к пенициллину. Применение пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов требует соответственного увеличения дозировок у больных менингитом, что обусловлено особенностями пенетрации препаратов в субарахноидальное пространство. На фоне эффективной АБТ и улучшения состояния пациента доза препарата не может быть уменьшена из-за снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера и должна проводиться в первоначальной дозировке вплоть до отмены препарата. Обычно длительность АБТ менингококкового менингита составляет 7 - 10 суток, пневмококкового - 10 - 14 суток. Вопрос о продолжительности применения антибактериальной терапии, проводимой по поводу менингита у пациентов с длительным коматозным состоянием, должен решаться на основании динамики показателей ликвора. Прекращение АБТ производится при стерильном ликворе, снижении количества лейкоцитов (менее 100 клеток/мкл), нормализации уровня белка и глюкозы в ликворе. В случае вторичных менингитов у нейрохирургических и ЛОР-пациентов эмпирическая АБТ должна учитывать возможность присутствия резистентных пневмококков, MRSA и коагулазонегативных стафилококков. Поэтому в качестве эмпирической терапии применяется комбинация ванкомицина и цефалоспорина III поколения. Применение ванкомицина для лечения менингита требует дополнительного обсуждения. Это связано с очень низким проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер. Идеальным является исследование концентрации ванкомицина в ликворе в процессе проведения терапии с возможной коррекцией уровня с помощью интратекального введения препарата. Доказанная эффективность применения кортикостероидов в комплексе лечения гнойных менингитов с целью снижения воспаления и последу-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

12

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

ющих неврологических осложнений также способствует снижению пенетрации ванкомицина в ликвор. В настоящее время в качестве альтернативы ванкомицину с его низкой пенетрацией может обсуждаться применение рифампицина, обладающего высокой активностью в отношении грамположительных возбудителей вторичного менингита и хорошо приникающего в субарахноидальное пространство. Особого внимания заслуживает вопрос о субарахноидальном, субокципитальном и внутрижелудочковом введении препаратов для лечения бактериального менингита. Если в отношении первичных (менингококковый, пневмококковой) менингитов все более или менее понятно при этой этиологии менингитов дополнительного эндолюмбального введения антибиотиков не требуется, то несколько другая тенденция отмечается при вторичных менингитах, развивающихся после открытой черепно-мозговой травмы или нейрохирургических операций. При менингитах, вызванных резистентной флорой (P.aeruginosa, MRSA), показания к эндолюмбальному введению антибиотиков расширяются. Эндолюмбально вводятся препараты, плохо пенетрирующие в ликвор, но способные повысить активность комбинированной терапии в отношении резистентной флоры - аминогликозиды и ванкомицин. Другие препараты для эндолюмбального введения, как правило, не применяются. Еще одним компонентом комбинированного лечения послеоперационных менингитов является установка катетеров для дренирования и промывания растворами антибиотиков и антисептиков (диоксидина) субарахноидального пространства или локального очага в области операции. Однако результаты клинических испытаний этих методов не соответствуют современным представлениям доказательной медицины, поэтому эффективность этого метода лечения считается сомнительной, в связи с чем он не может быть рекомендован для рутинного использования. Необходимы дополнительные научные исследования, направленные на поиск доказательства эффективности данного метода. Особенности применения АБТ при ГИ. ГИ оказываются практически неизбежной проблемой длительного лечения пациентов в ОРИТ. Первым этапом этого процесса является колонизация кожи и слизистых госпитальными штаммами микроорганизмов. Одной из важнейших характеристик этих штаммов является антибиотикорезистентность, которая в значительной степени зависит от практики применения антибиотиков в данном отделении или учреждении. Факторами, повышающими вероятность инфицирования, являются: тяжелое состояние пациента, наличие иммуносупрессии, частота и продолжительность применения инвазивных методик диагностики и лечения пациентов, возможность проведения адекватного энтерального питания, профессиональные навыки персонала. Факторами, способствующими переходу колонизации в ГИ, являются повреждение слизистых оболочек и кожи, длительная катетери-

13

зация сосудов и мочевых путей, имплантация инородных тел и протезов и другие. Многочисленными исследованиями, проведенными в различных стационарах, доказана возможность снижения количества ГИ только на одну треть даже при оптимальной организации лечебного процесса. Применение антибиотиков с целью профилактики ГИ оказалось неэффективным. Особенностью ГИ в ОРИТ является то, что они развиваются у пациентов, уже страдающих тяжелыми или осложненными соматическими и инфекционными заболеваниями. Даже при наличии тяжелого соматического заболевания, травмы или других причин возможно развитие генерализованного воспаления, которое не связано с инфекцией. Такие реакции описаны у травматологических и ожоговых больных, после тяжелых продолжительных операций, сердечной и дыхательной недостаточности. По данным EPIC, у 70% всех пациентов ОРИТ обнаруживаются признаки генерализованного воспаления. В случаях, когда критическое состояние было связано с развитием тяжелой инфекции (абдоминальная инфекция, пиелонефрит, тяжелая пневмония, инфекция кожи и мягких тканей), присоединение ГИ не имеет, как правило, выраженной клинической и лабораторной симптоматики и диагностика развития ГИ оказывается достаточно сложной. Динамика клинических данных (ухудшение общего состояния, развитие или углубление нарушений функции органов, появление изменений в легких и паренхиматозных органах, выпот в полостях) позволяет диагностировать ГИ. Сравнительно недавно было доказано, что применение специальных методов инвазивной бронхоскопической диагностики с количественным посевом флоры позволяет даже в отсутствие надежных клинических признаков диагностировать внутрибольничную пневмонию. Поэтому данные микробиологического исследования и антибиотикограммы играют принципиальную роль для подтверждения инфекции и выбора АБТ. При этом необходимо учитывать высокую вероятность выделения микроорганизмов, не играющих этиологической роли в отношении данного вида ГИ (контаминация). Даже в тех случаях, когда, по результатам исследования антибиотикорезистентности, эти микроорганизмы могут быть расценены как внутрибольничная флора. Поэтому от правильности проведения забора материала, микробиологического исследования и адекватной клинической интерпретации полученных результатов зависит в целом эффективность лечения ГИ. Необходимо напомнить, что при ангиогенных инфекциях только повторные высевы коагулазонегативных стафилококков во всех или в подавляющем количестве образцов крови, взятых, по крайней мере, из двух периферических вен (не из катетеров), могут с высокой достоверностью указывать на этиологическую роль данного возбудителя. Применение количественных методов исследования - бронхоальвеолярного лаважа или образцов для посева из трахеи под визуальным контролем с использованием специ-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

14

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

альных защищенных щеток - является обязательным условием в определении этиологической значимости выделения возбудителя внутрибольничной пневмонии. Получение возбудителя из стерильного, только что введенного катетера из мочевых путей является подтверждением роли данного микроорганизма в этиологии инфекции. Эти методические приемы должны стать рутинными для проведения забора материала на микробиологическое исследование. Обсуждение роли отдельных микроорганизмов в этиологической структуре ГИ, их антибиотикорезистентность и рекомендации по применению антибактериальных препаратов могут проводиться только с использованием достоверных данных. Этиология ГИ, как правило, коррелирует с определенной локализацией процесса. В США получены данные, подтверждающие этот факт (см. таблицу). В отсутствие таких данных выбор эмпирической терапии ГИ является крайне затруднительным из-за разнообразия потенциальных возбудителей и непредсказуемости антибиотикорезистентности. Важнейшей информацией для выбора АБТ могут быть данные мониторного наблюдения ГИ в конкретном отделении. Тем не менее существуют определенные стандартные решения, которые являются достаточно эффективными, хотя и небесспорными с точки зрения соотношения стоимости и эффективности, токсичности и подавления собственной флоры. Если не обсуждать локализацию ГИ, то комбинацией "на все случаи жизни" может быть применение цефтазидима (или карбапенемов), дифлюкана и ванкомицина до получения данных микробиологического исследования. В том случае, когда устанавливается топический диагноз ГИ, комбинация препаратов становится более целенаправленной. При нозокомиальных инфекциях кровотока на первый план выступает ванкомицин, при пневмонии комбинация цефтазидима и ванкомицина, при инфекциях мочевыделительных путей - цефтазидима и дифлюкана. В условиях низкой чувствительности P.aeruginosa к цефтазидиму рекомендуется его замена карбапенемами или другими антибиотиками в соответствии с данными мониторинга резистентности.

Антибиотикорезистентность (АБР) и клиническая практика Антибиотикорезистентность имеет глобальное значение. Распространение резистентных штаммов имеет объективные причины, однако в отношении каждого пациента эта проблема должна быть индивидуализирована и решена в рамках конкретного отделения, медицинских и экономических ресурсов. Основными проблемными возбудителями нозокомиальных инфекций с точки зрения АБР являются:

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

15

•

Причинами развития АБР являются объективные и субъективные факторы: генетические мутации микробов, передача генетической информации, кодирующей механизмы резистентности с помощью транспозонов и плазмид от одной микробной клетки другой, нерациональное использование антибиотиков, применение антибиотиков у животных, в растениеводстве, для обработки объектов окружающей среды. Продолжительное применение антибиотиков в низких дозировках (именно таким образом они используются в животноводстве) увеличивает вероятность АБР. При этом глобальные перемещения населения и различных продуктов способствуют увеличению распространения резистентных штаммов микроогранизмов из одних стран в другие. Различия в восприимчивости к распространяющимся резистентным штаммам микроорганизмов в различных странах мира формируют региональные особенности АБР, которые необходимо учитывать в клинической практике. Для профилактики распространения АБР необходимы представление о причинах ее развития и стратегия предотвращения или ограничения этого явления. Наиболее важной является проблема злоупотребления и нерационального использования антибиотиков. Типичным примером неправильного использования антибиотиков является применение антибиотиков у больных вирусными инфекциями. С учетом того, что респираторные вирусные инфекции характеризуются эпидемическим характером заболеваемости, на фоне развития эпидемий отмечается резкое немотивированное возрастание применения антибиотиков, в первую очередь в амбулаторной среде. Резистентность бактерий к антибиотикам обычно развивается постепенно, от "снижения чувствительности" к развитию "резистентности". Каким образом антибиотики формируют резистентность? Вначале под давлением антибиотиков происходит селекция резистент-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Грамположительные микроорганизмы: метициллинрезистентные золотистые стафилококки (MRSA), включая штаммы с гетерогенной резистентностью к ванкомицину (HRV MRSA), ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE). • Грамотрицательные микроогранизмы: Klebsiella spp., Enterobacter spp., P.aeruginosa, Acinetobacter baumanii. Основными проблемными возбудителями внебольничных инфекций с точки зрения АБР являются: • Streptococcus pneumoniae с множественной АБР. • Mycobacterium tuberculosis с множественной АБР. • Neisseria gonorrhoeae, резистентная к пенициллину, тетрациклинам и хинолонам. • Streptococcus pyogenes, резистентный к макролидам и тетрациклину. • E. coli с множественной АБР.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

16

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

ных микроорганизмов. Одновременно с этим освобождается экологическая ниша в результате гибели нормальной флоры. Появляются условия для увеличения массы резистентной флоры, которая готова и способна к дальнейшей колонизации. Именно такая динамика процесса и наблюдается в ОРИТ - условия для наличия и персистенции резистентной флоры создаются в отделениях годами в результате необходимости применения антибиотиков. Механизмом распространения резистентной флоры являются контакты между персоналом отделений и пациентами, причем наиболее важную роль играет персонал, непосредственно работающий с пациентами. Особенно велика вероятность распространения флоры при перегрузке отделений больными, когда персонал в силу объективных причин не в состоянии уделять время, необходимое мерам профилактики распространения инфекций (например, обработка рук) при переходе от одного пациента к другому в случае возникновения экстренной ситуации или одновременного обслуживания нескольких больных. Использование для размещения ОРИТ приспособленных помещений не учитывает всех условий, необходимых для эффективной профилактики ГИ. Мировой опыт показывает, что если резистентная флора появляется, то от нее очень трудно избавиться из-за медленной динамики ее естественного снижения. Кроме того, если микроорганизм устойчив хотя бы к одному антибиотику, он стремится передать это свойство другим. Механизмы, с помощью которых бактерии становятся резистентными, разнообразны. Действие антибиотиков в первую очередь связано с проникновением препарата во внутреннюю среду микробной клетки. Основным механизмом, препятствующим попаданию антибиотиков в микробную клетку, является модификация структуры или уменьшение количества белков-поринов во внешней мембране грамотрицательных бактерий. Именно эти белки несут функцию трансмембранных каналов для жизнеобеспечения бактерий. Другим механизмом, препятствующим созданию необходимой концентрации антибиотика внутри микробной клетки, могут быть специальные насосы, т.н. эффлюксные помпы, с помощью которых осуществляется направленный транспорт антибиотиков из внутренней среды клетки наружу. То есть даже в случае создания высоких концентраций антибиотика внутри клетки существуют механизмы удаления его во внешнюю среду, способствующие выживанию микроорганизма. Еще одним механизмом резистентности, который наблюдается у MRSA, является модификация или повреждение области связывания бета-лактамных антибиотиков - пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). Активность бета-лактамных антибиотиков в значительной степени зависит от их способности связываться с ПСБ, только таким образом они способны нарушать образование пептидогликана (цитоскелета мик-

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

17

Методы, способные ограничить развитие резистентности. Рациональное применение антибиотиков является необходимым условием, способным реально снизить вероятность развития резистентности. Понятие рационального применения антибиотиков включает в себя несколько условий: • Антибиотики должны применяться только у больных с признаками инфекционного заболевания, вызванного микробной флорой. Антибиотики не способны подавлять рост вирусов, грибов и других микроорганизмов. Однако применение антибиотиков у пациентов без бактериальной инфекции может способствовать снижению колонизационной и общей резистентности организма и приводить к инфекции. • Оптимальное использование антибиотиков (выбор подходящего препарата, дозы и продолжительности лечения) может замедлить или предотвращать появление резистентности. Дозы препарата для лечения одного и того же заболевания, вызванного возбудителями с различной резистентностью (например, P.aeruginosa), могут быть различными: требовать повышения дозы препарата или применения его в комбинации с другими препаратами. • Выбирая антибиотик на основании эмпирических данных, необходимо помнить, что данный препарат может быть не самым эффективным или подходящим. Это скорее рекомендуемый препарат, который был выбран на основании эпидемиологических данных, результатов исследования аналогичных штаммов in vitro, клинических данных и экономической целесообразности. • Коррекция адекватной антибактериальной терапии (целенаправленная антибактериальная терапия) после выделения возбудителя и определения антибиотикорезистентности у больных в критическом состоянии, обусловленном инфекционными причинами, целесообразна только при необходимости снижения токсичности применяемой схемы лечения. • Коррекция неадекватной антибактериальной терапии на основании микробиологических исследований, как показали исследования у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью, оказы-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

робной клетки) и впоследствии приводить к гибели клетки. Модификация этой области, связанная с мутацией генов в месте, кодирующем структуру ПСБ, приводит к тому, что при инфекциях, вызванных такими микроорганизмами, не могут применяться все бета-лактамные антибиотики - пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. И, наконец, последним, но не менее важным механизмом резистентности бактерий является наличие ферментов, способных инактивировать антибиотики - бета-лактамные антибиотики (бета-лактамазы), модифицировать аминогликозиды и другие группы препаратов.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

18

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

вается слишком поздней и неспособной в полной мере повлиять на исход лечения. Различия в летальности больных, получавших адекватную и неадекватную эмпирическую антибактериальную терапию, достигают достоверного уровня; при этом летальность пациентов, получавших неадекватную терапию, не отличается от пациентов, которые по разным причинам не получали антибиотиков вообще. Существуют подходы, способные повлиять на развитие резистентности, достоверность которых пока еще не считается доказанной, хотя имеются публикации, указывающие на их перспективность. Такими подходами являются: циклическое применение антибиотиков, исключение из применения антибиотиков, резистентность к которым достигает 25% и более, применение больничных протоколов и формуляров по клиническому использованию антибиотиков, управляемый компьютером выбор антибиотиков. Циклическое применение предусматривает периодическую смену антибиотиков, обладающих одинаковым спектром действия в отношении актуальной флоры для проведения эмпирической терапии. Выбор антибиотиков определяется данными мониторинга этиологии флоры и ее антибиотикорезистентностью. Основной идеей циклической смены антибиотиков было снижение давления на флору одного или наиболее часто применяемых антибиотиков, включение в цикл антибиотиков с различными механизмами действия. Результаты исследований показали, что циклическое применение антибиотиков действительно приводило к снижению резистентности флоры, однако остались недостаточно исследованными отдаленные результаты циклического применения препаратов, особенно при использовании повторных циклов одних и тех же схем антибиотиков. Исключение из формуляров антибиотиков, резистентность к которым значительно вырастает по данным мониторинга, является логичным и последовательным. Однако в случае быстрого роста резистентности список возможных для использования антибиотиков может быть очень быстро исчерпан и потребуется применение препаратов резерва, обладающих высокой токсичностью, имеющих очень высокую стоимость или другие недостатки. В конце концов может оказаться, что этот метод представляет собой вариант циклической смены антибиотиков, которая, однако, проводится не в плановом, а в вынужденном порядке. Формулярная система позволяет исключать императивным путем из применения неэффективные антибиотики и ограничить применение антибиотиков в случаях необоснованного расширения показаний к их применению. Формулярная система требует постоянного сбора и анализа данных микробиологического мониторинга, регулярного пересмотра формуляров, однако является гибким и научно обоснованным способом применения антибиотиков в конкретном ста-

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

19

ционаре, способным, по-видимому, определенным способом влиять на рациональный выбор антибиотиков и постепенно оказывать влияние на резистентность флоры. Создание и эффективная коррекция формуляров являются сложной работой, требующей высокого интеллектуального потенциала и, по-видимому, недоступной для большинства стационаров в настоящее время по причине отсутствия эффективной микробиологической службы и специалистов в области рациональной антибактериальной терапии.

Антибактериальная терапия является уникальным методом лечения. Введение антибактериальных препаратов в организм больного пациента преследует цель подавления возбудителей инфекционного заболевания. В отличие от большинства медицинских препаратов, антибиотики оказывают действие не на организм больного, а на микроорганизм. В этих случаях макроорганизм используется как среда для распространения антибиотиков. Эта среда способна оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические процессы, а также на подавление микроорганизмов, особенно у пациентов ОРИТ. Особенностью пациентов с тяжелыми инфекциями, находящимися в ОРИТ, является то, что, кроме нарушения функции переноса антибактериальных препаратов (снижение насосной функции сердца, нарушение реологических свойств крови, изменение тонуса сосудов), может происходить существенное изменение объема распределения антибиотиков (увеличение или уменьшение) вследствие высокой капиллярной проницаемости или блокады микроциркуляторного русла. В сочетании с выраженным повышением резистентности внебольничной и госпитальной флоры, новым путям распространения микробов в результате применения инвазивных методов диагностики и лечения на фоне снижения резистентности организма антимикробная терапия приобретает особое значение, а выбор АБТ существенно осложняется. Вот почему соблюдение основополагающих принципов рационального выбора антимикробных препаратов особенно сложно у тяжелых больных в ОРИТ и выбор должен проводиться на основании самых современных принципов, полученных в результате достоверных клинических исследований. Необходимо помнить, что выбор антибактериального препарата должен осуществляться на основании: • предполагаемой этиологии возбудителя; • предполагаемой резистентности микрофлоры; • клинических данных, подтверждающих эффективность именно этого препарата или комбинации препаратов для лечения тяжелых инфекций у реанимационных больных.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

***

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

20

В заключение необходимо отметить, что электрофизиологический и лабораторный мониторинг пациентов ОРИТ играет важную роль для контроля состояния пациентов, планирования объема необходимого лечения и прогноза заболевания. Важность микробиологического мониторинга пациентов ОРИТ с применением современных методик неизмеримо возрастает при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами с неизвестной антибиотикорезистентностью. Недостаточное внимание к этой проблеме специалистов, проводящих комплексное лечение наиболее тяжелых пациентов, может сводить на нет огромные затраты, связанные с оказанием разнообразной специализированной помощи. С другой стороны, внедрение мер по профилактике и оптимизации этиотропной терапии инфекционных заболеваний и осложнений может существенно расширить возможности и повысить эффективность оказания помощи пациентам ОРИТ. Нерациональная антибактериальная терапия является экономически невыгодной и снижает эффективность как интенсивной терапии, так и всего комплекса лечения тяжелых больных. Таблица Наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в США

Количество случаев Инфекции кровотока Коагулазонегативные стафилококки 8 432 S.aureus 3 381 Энтерококки 3 161 Пневмония P.aeruginosa 8 307 S.aureus 8 292 Enterobacter 5 466 Инфекции мочевыводящих путей E.coli 8 119 Candida albicans 6 092 Энтерококки 5 975 P.aeruginosa 4 757

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Возбудитель

% 33,5 13,4 12,8 17,4 17,4 11,4 19,2 14,4 14,1 11,2

ЛИТЕРАТУРА. 1.

2.

Vincent J.L., Binari D.J., Suter P.M. et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care in Europe. Results of the European prevalence of infection in intensive care (EPIC) study. JAMA; 1995; 274(8): 639-644. Reacher M.H., Shan A., Livermore D.M. et al. Bacteraemia and antibiotic resistance of its pathogens reported in Englans and Wales between 1990 and 1998: trend analysis. BMJ 2000; 320: 320-216

Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

Тяжесть заболеваний пациентов ОРИТ способствует почти 10кратному увеличению потребления антибиотиков по сравнению с общими отделениями [1]. Применение антибиотиков широкого спектра способствует появлению резистентной флоры. Резистентность флоры в ОРИТ может быть характерной для данного отделения или отражать общие закономерности. В США затраты, связанные с лечением инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами оцениваются в 4 - 5 млн дол. в год [2]. Большинство нозокомиальных ангиогенных инфекций вызывается грамположительной флорой, обычно - S.aureus [3]. Наиболее частым возбудителем нозокомиальных пневмоний является грамотрицательная аэробная флора (64%). В структуре этого вида инфекции вклад P.aeruginosa составляет 21%, вклад S.aureus - 20%. В США около 27% всех нозокомиальных инфекций в ОРИТ составляют пневмонии, причем 86% из них - у больных, которым проводится ИВЛ [3]. Даже в кардиологических ОРИТ инфекции дыхательных путей выявляют у 29% пациентов, ангиогенные инфекции - у 17% [4]. В Европе инфекции, вызванные грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, встречались с одинаковой частотой, причем более 60% микроорганизмов были резистентными к наиболее часто применяемым антибиотикам [5]. Резистентность флоры имеет одинаковые тенденции в Европе и США: достоверное снижение чувствительности к антибиотикам грамотрицательных бактерий, особенно P.aeruginosa, Enterobacter spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia [6]. Клиническое значение заключается в низкой эффективности лечения инфекций, вызванных резистентной флорой. Необоснованное применение антибиотиков резко обостряет эту проблему из-за селекции наиболее резистентных особей бактериальной популяции и подавления нормальной флоры. Подтверждением этого являются результаты исследований, проведенных у больных с инфекцией, вызванной резистентной флорой (P.aeruginosa, Acinetobacter baumani), в которых высокая летальность не соответствовала тяжести инфекции [7, 8].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

R.M. Mehta, M.S. Niederman Yearbook of intensive care and emergency medicine. 2001:151-159.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

22

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

Проблема резистентности флоры к антибиотикам В США отмечен рост случаев инфекций, вызванных энтерококками, резистентными к ванкомицину (14,2%), K.pneumoniae - продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) (с 1,5% в 1986 году до 12,8% в 1993). В исследовании ICARE (Intensive Care Antimicrobial Resistance Epydemiology) соотношение резистентных и чувствительных возбудителей в ОРИТ оказалось выше, чем в общих отделениях тех же больниц [9]. Имеется взаимосвязь между применением антибиотиков и резистентностью бактерий: 1. Изменение политики применения антибиотиков сопровождается изменением резистентности бактерий. 2. Резистентность развивается у микроорганизмов, циркулирующих в больнице, и оказывается выше, чем у таких же микроорганизмов вне больниц. 3. Пациенты, послужившие источником вспышек нозокомиальных инфекций, чаще других получали антибиотики до развития инфекции. 4. Наибольшее количество резистентных штаммов, отмечается в тех отделениях больниц, где больше потребляется антибиотиков. 5. Увеличение продолжительности применения антибиотиков повышает вероятность колонизации пациента резистентной микрофлорой [10]. Распространение резистентных штаммов может наблюдаться независимо от применения антибиотиков в том случае, если имеются амбулаторные больные, которые служат резервуаром резистентных штаммов [9]. Инфекции, вызванные резистентными бактериями, приводят к высокой летальности, увеличению продолжительности госпитализации, увеличению затрат, хотя имеющиеся литературные данные нуждаются в уточнении. Предполагается, что появление полирезистентных Enterobacter и связанная с ним бактериемия были обусловлены применением цефалоспоринов 3 генерации. Выделение полирезистентных Enterobacter.spp в первом посеве крови связано с высокой летальностью; развитие резистентности к цефалоспоринам 3 генерации наблюдается более часто, чем появление резистентности к аминогликозидам или другим бета-лактамам [11]. Появление резистентности у P.aeruginosa приводит к 3-кратному увеличению летальности, 9-кратному увеличению количества случаев вторичной бактериемии, к удлинению в 2,1 раза продолжительности пребывания в стационаре, при том что обычная резистентность этих же возбудителей не приводила к указанными выше проблемам [8]. Бактериемия, вызванная Pseudomonas, для лечения которой применялись неподходящие антибиотики, приводила к неблагоприятным исходам [12]. При пневмонии, связанной с ИВЛ, вызванной P.aeruginosa, описана высокая аттрибутивная летальность даже в том случае, когда лечение на-

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

23

чинают своевременно и эффективными антибиотиками [13]. Имеются сведения о выделении полирезистентного штамма P.aeruginosa у пациентов после применения антипсевдомонадных препаратов, назначенных по поводу плохо поддающихся лечению инфекций. Эти инфекции достоверно чаще протекали с осложнениями: большему количеству пациентов потребовалось хирургическое вмешательство; выявлена низкая эффективность лечения инфекций дыхательных путей и высокая летальность [14]. В последнее десятилетие увеличилось количество K.pneumoniae - продуцентов ESBL, обладающих резистентностью к цефалоспоринам 3 генерации и азтреонаму. В последнее десятилетие также отмечено значительное увеличение количества метициллинрезистентных S.aureus (MRSA) и метициллинрезистентных коагулазонегативных стафилококков [15, 16]. В связи с увеличением применения ванкомицина для лечения инфекций, вызванных MRSA, особенно инфекций, связанных с катетеризацией сосудов в ОРИТ, колитов, вызванных Clostridium difficile, выросла резистентность энтерококков к ванкомицину (VRE) с 0,5% в 1989 до 22% в 1997. Важность выбора подходящей эмпирической терапии у больных в критических состояниях подтверждается достоверным улучшением результатов лечения [17 - 19]. Эмпирический выбор антибиотика только тогда будет адекватным, когда он учитывает вероятность наличия резистентности у наиболее вероятных возбудителей тяжелой инфекции. Предшествующая антибактериальная терапия являлась фактором риска неадекватной терапии у больных ОРИТ с клиническими признаками инфекции [19, 20]. Механизмы резистентности к антибиотикам Таблица 1

1. 2.

3. 4. 5. 6. 7.

1. 2.

Частое применение антибиотиков широкого спектра Продолжительное применение инвазивных методов диагностики и лечения, способных нарушать барьерную функцию кожи и слизистых (эндотрахеальные и трахеостомические трубки, сосудистые катетеры, мочевые катетеры, дренажи) Длительная госпитализация приводит к микробной колонизации Полиорганная дисфункция, тяжелое состояние и нарушение питания Распространение флоры персоналом, обслуживающим реанимационных больных Неадекватная терапия антибиотиками с селективным давлением, способствующим развитию детерминантрезистентности Распространение резистентных штаммов из медицинских учреждений для хронических больных или домов престарелых

Частое применение антибиотиков широкого спектра. Продолжительное применение инвазивных методов диагностики и лечения, способных нарушать барьерную функцию кожи и слизистых (эндотрахеальные и трахеостомические трубки, сосудистые катетеры, мочевые катетеры, дренажи).

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Факторы, способствующие развитию и распространению резистентности к антибиотикам

24 3. 4. 5. 6.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

7.

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

Длительная госпитализация приводит к микробной колонизации. Полиорганная дисфункция, тяжелое состояние и нарушение питания. Распространение флоры персоналом, обслуживающим реанимационных больных. Неадекватная терапия антибиотиками с селективным давлением, способствующим развитию детерминантрезистентности. Распространение резистентных штаммов из медицинских учреждений для хронических больных или домов престарелых.

Применение антибиотиков широкого спектра действия, повреждение барьеров слизистых оболочек, применение инвазивных методов мониторинга и лечения, продолжительная госпитализация, нарушения питания и полиорганная недостаточность являются факторами, предрасполагающими к развитию резистентности. Антимикробная резистентность может быть связана с разрушением антибиотиков, модификацией цели или неспособности антибиотиков достигать области связывания [21]. Резистентность к антибиотикам может развиваться благодаря наличию 4 механизмов [22]: 1. Снижения проницаемости через бактериальную стенку. 2. Инактивации антибиотиков бактериальными ферментами, такими как бета-лактамазы и ферменты, модифицирующие аминогликозиды. 3. Модификации областей связывания антибиотиков у микробов (пенициллинсвязывающих белков, ДНК-гиразы или РНК-полимеразы). 4. Выброса (эффлюкс) антибиотиков из внутренней среды бактерии и снижения внутриклеточной концентрации и активности антибиотиков. Резистентность грамотрицательных бактерий обычно связана с первым и вторым механизмами резистентности, а грамположительных - третьим и четвертым. У грамотрицательных микроорганизмов резистентность обычно связана с наличием бета-лактамаз и нарушением структуры поринов - белков, осуществляющих функцию трансмембранного переноса [23]. Мутации областей генов, ответственных за синтез мембранных поринов, - основная проблема резистентности к фторхинолонам P.aeruginosa и Enterobacteriacea - могут приводить к снижению чувствительности к другим антибиотикам, обладающим совершенно другой структурой, например бета-лактамам, аминогликозидам, левомицетину [24]. При появлении этого механизма резистентности возможны концентрация и передача внехромосомной ДНК с помощью плазмид, транспозонов, бактериофагов и недавно описанных интегронов, что может привести к распространению генов, кодирующих резистентность к антибиотиками, среди бактерий. Плазимиды

25

являются циркулирующими фрагментами бактериальной хромосомы, которые вопроизводятся независимо от нее и могут распространяться с помощью механизма конъюгации. Транспозоны обнаружены у грамположительных и грамотрицательных бактерий, и благодаря именно им происходит широкое распространение генов резистентности на различных плазмидах (R-плазмиды) даже среди неродственных бактерий. Благодаря их подвижности почти все микроорганизмы способны получать гены резистентности. Интегроны имеют детерминанты резистентности, обнаруженные на небольших мобильных элементах, названных кассетными генами, которые включают один ген и один рекомбинантный сайт [25]. Большинство генов обнаружено именно в кассетных генах, кодирующих резистентность к антибиотикам. Важность интегронов заключается в том, что они способны вычленять и мобилизовать гены резистентности в ответ на внешние воздействия, они обнаружены у госпитальных и внебольничных возбудителей инфекций [25]. Важно знать, что количество индуцибельных фенотипов резистентности может быть больше, чем конститутивных. Мутации, которые появляются под давлением антибиотиков, могут приводить к выживанию отдельных микроорганизмов, которые доживают до отмены антибиотиков и могут способствовать превращению гетерорезистентной популяции в гоморезистентную (например, в исходной популяции только часть золотистых стафилококков обладали резистентностью к метициллину, но под давлением антибиотиков чувствительная часть популяции погибла, а резистентная превратилать в гоморезистентную популяцию MRSA) [26]. На резистентность, связанную с бета-лактамазами, оказывает влияние применение антибиотиков, особенно 3 генерации цефалоспоринов. Ограничение их применения и замещение карбапенемами, может сопровождаться снижением резистентности Enterobacteriacea и повышением резистентности P.aeruginosa [27]. Способность к выживанию именно резистентных бактерий на фоне применения антибиотиков и наличие генетических детерминант, кодирующих резистентность к разным классам антибиотиков, способны приводить к развитию резистентности даже в ответ на применение одного антимикробного препарата. Контроль резистентности к антибиотикам в ОРИТ Быстрый рост проблемы резистентности к антибиотикам требует мультидисциплинарной кооперации и разработки методов защиты. Способность антибиотиков вызывать селекцию резистентных штаммов зависит от: эффективности подавления чувствительных штаммов микроорганизмов (величина минимальной ингибирующей концентрации - МПК); способности микроорганизмов к мутации самопроизвольно или под давлением антибиотиков; близости других видов микроорганизмов (в условиях ОРИТ); способности получать, эксп-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

26

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

рессировать и передавать приобретенные детерминанты резистентности [28]. Вопрос о том, как взаимосвязаны применение антибиотиков и появление резистентности к ним, что является причиной, а что следствием, остается нерешенным. Широкое применение цефалоспоринов привело к увеличению резистентности грамотрицательных организмов, таких как E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, и появлению резистентных штаммов, таких как MRSA и VRE. Применение имипенема связывают с появлением резистентности Stenotrophomonas maltophilia и приобретенной резистентности P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Применение фторхинолонов связывают с быстрым возрастанием роли MRSA и увеличивающейся резистентностью P.aeruginosa. Рассматривая антибиотики как причину появления и распространения резистентности, необходимо помнить о пользе их применения. Антибиотики могут применяться целенаправленно, эмпирически и профилактически. В одном из исследований было показано, что только 30% всей антимикробной терапии применяется целенаправленно на основании данных микробиологического исследования [29]. Часто антибиотики применяются на основании практических рекомендаций в соответствии с клиническим диагнозом, в этом случае говорят об эмпирической терапии. При назначении антибиотиков в условиях больницы или ОРИТ необходимо использовать результаты мониторинга флоры, данные о резистентности штаммов, данные об особенностях применения антибиотиков у определенных категорий пациентов. Роль гигиены рук, особенно в отношении распространения VRE, остается краеугольным камнем, и необходимо воспитывать у персонала потребность следовать простым гигиеническим правилам. Строгое соблюдение принципов контроля инфекций, таких как применение перчаток, шапочек, масок и изоляция пациентов с возбудителями, обладающими резистентностью к антибиотикам, являются важными правилами, хотя требуют дополнительных затрат и усилий. Таблица 2 Принципы контроля резистентности к антибиотикам в ОРИТ

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8.

Общие принципы: инфекционный контроль, гигиена рук, контроль путей передачи инфекции, контроль перемещения пациентов Ограничение применения антибиотиков Ротация или циклическое применение антибиотиков Мониторинг и обновление данных о местных, характерных для ОРИТ, возбудителях и вариантах антибиотикорезистентности + применение рекомендаций
оптимизация адекватной эмпирической терапии Внимание к фармакодинамическим и фармакокинетическим факторам Компьютерные программы, облегчающие выбор антибиотиков Комбинированная терапия Обучение врачей и персонала отделений принципам контроля инфекций: ограничение применения антибиотиков, изучение данных о потреблении антибиотиков, увеличение эффективности с оптимальным использованием

27

Роль ограничения применения антибиотиков Эффект контроля применения антибиотиков с помощью ограничения применения антибиотиков является очень важной проблемой. Эффективность этого метода зависит от соотношения активности препаратов и учета основных механизмов резистентности. В ранних исследованиях оценка этого подхода было проведена в отношении прекращения применения гентамицина и замещения его амикацином [30]. Однако уменьшение резистентности к гентамицину в начале исследования обернулось возобновлением резистентности при последующей попытке его применения. Ограничение применения цефалоспоринов 3 генерации и ванкомицина применяли для контроля вспышек, вызванных VRE [31]. Ограничение комбинированного применения цефалоспоринов, карбапенемов и ванкомицина привело к снижению уровня MRSA и резистентной к цефтазидиму K.pneumoniae, однако привело к увеличению Acinetobacter spp, резистентных к цефотаксиму и ингибиторам бета-лактамаз [32]. Ограничение применения цефалоспоринов для снижения уровня резистентной к цефтазидиму K.pneumoniae привело к увеличению псевдомонад, резистентных к имипенему [27]. Эффект снижения MRSA за счет ограничения применения цефалоспоринов широкого спектра действия был существенным, однако необходимы дальнейшие исследования из-за того, что MRSA может передаваться только через персонал, и внедрение строго контроля инфекций привело к снижению передачи MRSA. Именно комбинация ограничения применения антибиотиков и методов инфекционного контроля позволяют наиболее эффективно контролировать распространение резистентности. Например, имеется точка зрения, что при вспышках инфекций, вызванных K.pneumoniae - продуцентами беталактамаз расширенного спектра, наиболее эффективным является применение бета-лактамов в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз [33], гигиеной рук и методами инфекционного контроля. Однако необходимо отметить, что наиболее эффективными препаратами именно в отношении K.pneumoniae - продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра остаются карбапенемы и, возможно, не бета-лактамные антибиотики, активные в отношении этого возбудителя. Ротация антибиотиков В последние годы с целью ограничения развития резистентности отмечено возвращение к концепции ротации или циклического применения антибиотиков. Теория ротации антибиотиков основана на концепции того, что, если в ОРИТ периодически производить замену антибиотиков, можно снизить развитие резистентности бактерий за счет снижения давления одного антибиотика [34]. Принцип ротации предполагает смену схем эмпирической антимикробной терапии по определенному графику для определенных видов инфекций или всех

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

28

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

видов инфекций. Например, ротацию антисинегнойных препаратов для лечения нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, ротацию антистафилококковых препаратов для лечения сепсиса, связанного с катетеризацией сосудов. В одном из исследований было показано, что смена цефтазизима на ципрофлоксацин для эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, через 6 месяцев привела к снижению количества случаев, вызванных резистентной грамотрицательной флорой, с 4 до 0,9% [34]. Недавно было показано, что в случае нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, количество резистентных грамотрицательных бактерий и резистентность к антибиотикам вообще достоверно снизились после внедрения схемы ежемесячной смены антибиотиков [36]. Стратегия ротации предполагает наличие множества комбинаций антибиотиков, в основном активных в отношении резистентной грамотрицательной флоры. С появлением новых препаратов для лечения инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой (линезолид, хинупристин-дальфопристин), стала возможной и ротация антибиотиков в отношении грамположительной флоры, однако необходимы дальнейшие исследования для определения их роли в выборе лечебных средств. Если будут получены реальные результаты по профилактике резистентности, высокая стоимость антибиотиков будет компенсирована. Однако у ротации есть и много недостатков. Для того чтобы оценить влияние ротациии, нужно исключить влияние других факторов, например необходимо, чтобы мероприятия по контролю инфекций не изменялись в процессе изучения. Недавно открытые интегроны с их кассетными генами, способные к аккумуляции множественных детерминант резистентности при применении различных групп антибиотиков с еще большим усложнением проблемы резистентности. Простота ротации может быть ограничена при лечении жизнеугрожающих инфекций (эндокардит, менингит), которые требуют применения совершенно определенных антибиотиков. Влияние ротации на адекватность эмпирической терапии нозокомиальных инфекций является другой важной проблемой, так как многие исследования указывают на то, что именно адекватная антимикробная терапия позволяет снизить летальность [18, 19]. В недавнем исследовании было показано, что эмпирическая терапия нозокомиальных инфекций со сменой классов антибиотиков по графику не приводила к увеличению случаев неадекватной терапии и действительно привела к достоверному снижению частоты неадекватной терапии грамотрицательных инфекций вместе с достоверным снижением больничной летальности [37]. Однако имеется недостаточно данных по эффективности ротации антибиотиков против развития резистентности грамположительной флоры, имеется небольшое количество данных, посвященных соотношению стоимость/эффек-

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

29

тивность лечения и улучшению исходов лечения. На практике, как было показано в одном из исследований, несмотря на желание врачей следовать рекомендациям по улучшению применения антибиотиков, только 34% верят, что ротация или циклическое применение антибиотиков могут улучшить использование антибиотиков [38]. Имеются много вопросов, на которые необходимо найти ответ: 1. Как часто нужно производить плановую смену антибиотиков? 2. Какова роль ротации антибиотиков в отношении пациентов хирургических ОРИТ? 3. Сколько различных режимов нужно использовать? 4. Нужно ли производить раздельную ротацию антибиотиков, активных в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры?

Роль фармакодинамики и фармакокинетики Роль фармакокинетики (ФК) пациента и фармакодинамики (ФД) микроорганизма является другой важной проблемой применения антибиотиков. Оптимизация соотношения ФК и ФД имеет важное значение для достижения необходимых концентраций препаратов при различных режимах дозирования, создания оптимальных МПК и профилактики развития резистентности. Достижение различных сывороточных и тканевых концентраций антибиотиков будет по-разному влиять на бактерии. Например, резистентность некоторых P.aeruginosa в отношении ципрофлоксацина была наименьшей при AVIC24 (площадь под фармакокинетической кривой в течение 24 часов) больше 110 мкг ч/мл [39], то есть для предотвращения развития резистентности микробов необходимо применять высокую дозу препарата. Поэтому, адекватное дозирование является одним из методов, предупреждающих развитие резистентности, которая может развиваться в результате создания сублетальной концентрации препарата, которая будет создавать селективное давление, однако не будет приводить к эрадикации возбудителя. Роль компьютерных программ, облегчающих выбор антибиотиков Компьютерные программы, облегчающие выбор антибиотиков, являются сравнительно новым направлением в профилактике развития резистентных бактерий. Это особенно важно для получения полезной и обширной информации непосредственно у постели больного. Этот метод помогает проще и быстрее получать необходимые данные и преодолеть "информационный голод", который может приводить к принятию неадекватных решений при планировании антибактери-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить ответы на эти вопросы и аккуратно вычленить роль ротации в контроле резистентности к антибиотикам.

30

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

альной терапии, что в свою очередь может привести к развитию резистентности. При оценке таких программ было показано, что клинические результаты оказались различными [40]. Было обнаружено, что увеличились дозы препаратов, достоверно снизилось количество побочных эффектов, снизились затраты на лечение и продолжительность пребывания в стационаре. При количественной оценке авторы обнаружили, что информация, касающаяся определенного пациента, могла быть получена инфекционистом в среднем в течение 15 минут, а с применением компьютерной программы - за 3,5 секунды [40]. Справедливости ради необходимо отметить, что для получения таких результатов необходима кооперация клиницистов с другими специалистами.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Роль комбинированной терапии Комбинированная терапия, хорошо изученная на примере лечения инфекций, вызванных Mycobacterium tuberculosis, необходима для лечения больных ОРИТ. Несмотря на то, что эта терапия уже давно применяется в ОРИТ, доказательств ее эффективности в отношении профилактики резистентности - недостаточно. У больных с нейтропенией замещение цефтазидима на цефепим в комбинации с амикацином привело к достоверному повышению чувствительности штаммов Enterobacteriasea, обладающих индуцибельными механизмами резистентности, к цефтазидиму, амикацину и ципрофлоксацину. Чувствительность неиндуцибельных штаммов Enterobacteriasea, таких как Klebsiella, к цефтазидиму также повысилась [41]. Природная изменчивость в распространенности резистентной флоры До настоящего времени очевидна сложность разработки программ применения антибиотиков в различных учреждениях и различных ОРИТ, особенно в свете данных, указывающих на наличие характерных особенностей собственной флоры. Скудность информации о частоте природной вариабельности и чувствительности к антибиотикам флоры с множественной резистентностью, отсутствие строгих правил применения антибиотиков приводят к тому, что остается непонятным, как часто должны меняться антибиотики при проведении их ротации. В одном из исследований этиология пневмонии, связанной с ИВЛ, существенно различалась в четырех регионах Европы, на основании этого и было сделано заключение о необходимости дифференцированного применения антибиотиков для лечения этой пневмонии в каждом учреждении в соответствии с собственными данными чувствительности флоры [42]. Благодаря этим и других данным стало понятно, что детальное представление об основных возбудителях в ОРИТ, постоянное обновление программ применения антибиотиков являются важнейшими компонентами адекватной стартовой терапии и нозокомиальных и внегоспитальных инфекций.

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

31

Заключение Ограничение применения и ротация антибиотиков реально могут играть важную роль в профилактике развития резистентности. Роль других факторов: природной вариабельности резистентности, проблем генетики, внесения резистентной флоры из внебольничной среды и других отделений в ОРИТ, фармакодинамические и фармакокинетические свойства должны обсуждаться в тех случаях, когда резистентность уже внесена и является объективной реальностью. Проблема появления новых детерминант резистентности требует подтверждения. Появление новых препаратов, активных в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, расширили возможности ротации антибиотиков. Однако существенно возросло представление о важности мониторинга флоры в каждом ОРИТ как основы адекватного назначения антибиотиков, которые могут быть различными в разных ОРИТ в одной и той же больнице и даже в одном ОРИТ в различные периоды времени. На практике врачи ОРИТ часто прибегают к избыточному лечению, однако назначение препаратов должно быть очень корректным в отношении препаратов, доз и продолжительности применения. Потребность в лечении должна преследовать несколько целей: актуальную - эффективное подавление возбудителей инфекции и долговременную - профилактику развития резистентности к антибиотикам.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

В недавнем исследовании [43] изолятов из дыхательных путей пациентов ОРИТ в 1999 - 2000 г. динамика соотношения грамотрицательных и грамположительных бактерий оценивалась ежемесячно и ежеквартально, особое внимание уделялось S.aureus (включая MRSA), P.aeruginosa и Acinetobacter spp. В отсутствие ограничения применения антибиотиков обнаруживались достоверные ежемесячные и ежеквартальные колебания частоты встречаемости указанных возбудителей и ежемесячные колебания чувствительности к антибиотикам основных возбудителей, таких как P.aeruginosa. При оценке динамики в течение более 2 лет эта вариабельность была менее достоверной в течение полугодий, но оставалась достоверной ежемесячной и ежеквартальной. Эти данные указывают на наличие флюктуаций, которые могут не улавливаться при дискретном сборе данных с продолжительными периодами исследования. Клиническое значение исследования заключается в том, что возбудители и их резистентность могут происходить быстрее, чем пересмотр протоколов целенаправленной и эмпирической терапии. Это может влиять на исход лечения и быть постоянным источником сомнений в адекватности выбора эмпирической терапии - важном факторе летальности больных ОРИТ [18, 44]. В недавнем исследовании было показано, что ежемесячная ротация антибиотиков может снизить частоту развития пневмонии, связанной с ИВЛ, снизить частоту выделения патогенной флоры, повысить чувствительность бактерий к антибиотикам и снизить количество назначений антибиотиков в ОРИТ [36].

32

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Roder B.L, Nielson S.L, Magnussen P. et al. Antibiotic usage in an intensive care unit in a Danish university hospital. J Antimicrob Chemother. 1993; 32:633-642. Institute of Medicine Antimicrobial Resistance: Issues and Options. National Academy Press, Washington, 1998. Richards M.J, Edwards J.R, Culver D.H et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. Crit Care Med. 1999; 27:887-892. National Nosocomial Infections Surveillance (NNTS) System report: Data Summary from October 1986-April 1998. Am J Infect Control. 1998; 26:522-533. Vincent J.L, Bihari D.J, Suter P.M et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe: results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) study. IAMA. 1995; 274:639-644. Hanberger H., Garcia-Rodriguez I., Gobernado M. et al. Antibiotic susceptibility Among aerobic Gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. JAMA. 1999; 281:67-71. Rello I., Rue M., Jubert P. et al. Survival in patients with nosocomial pneumonia: Impact of the severity of illness and the etiologic agent. Crit Care Med. 1997; 25: 1862-1867. Carmeli Y., Troillet N., Karchmer A.W., Samore M.H. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med. 1999; 159:1127-1132. Archibald L., Philli ps L., Monnet D. et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997; 24: 211-215. Schlaes D.M., Gerding D.N., John J.F. et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial Resistance: Guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol. 1997; 18:275-291. Chow I.W., Fine M.J., Shlaes D.M. et al. Enterobacter bacteremia: Clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590. Vidal F., Mensa I., Almela M. et al. Epidemiology and outcome for Pseudomonas aeruginosa bacteremia, with special emphasis on the influence of antibiotic treatment: analysis of 189 episodes. Arch Intern Med. 1996; 156:2121-2126. Rello J., Jubert P., Valles J., Artigas A., Rue M., Niederman M.S. Evaluation of outcome for intubated patients with pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 1996; 23:973-978. Harris A., Torres-Viera C., Venkataraman L., DeGirolami P., Samore M., Carmeli Y. Epidemiology and clinical outcomes of patients with multi-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 1999; 28:1128-1133. Washio M., Mizoue T., Kajioka T. et al. Risk factors for MRSA infection in a lapanese geriat-ric hospital. Pub Health. 1997; 111: 187-190. Peacock J.E., Marsik F.J., Wenzel R.P. Methicillin resistant Staphylococcus aureus: introduction and spread within a hospital. Ann Intern Med. 1980; 93:526-532. Rello J., Gallego M., Mariscal D. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:196-200. Kollef M.H., Sherman G., Ward S. et al. Inadequate antimicrobial therapy of infections. A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999; 115:462-474. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997; 111: 676-685 Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units, Clin Chest Med. 1999; 20:303-316. John J.F., Rice L.B. The microbial genetics of antibiotic cycling. Infect Control Hosp Epidemiol . 2000; 21(Suppl): S22-S31. Grayson M.L., Eliopoulos G.M. Antimicrobial resistance in the intensive care unit. Semin Respir Infect. 1990; 5:204-214. Gulmann L., Williamson R., Collatz E. The possible role of porins in bacterial antibiotic resistance. Ann Intern Med. 1984; 101:554-557.

24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.

37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44.

33

Wolfson J.S., Hooper D.C., Swartz M.N. Mechanisms of action and resistance to quinolone antimicrobial agents. In: Wolfson JS, Hooper DC (eds). Quinolone Antimicrobial Agents. American Society of Microbiology, Washington, 1989, pp 5-34. Bennett P.M. Integrons and gene cassettes: a genetic construction kit for bacteria. J Antimicrob Chemother. 1999; 43:1-4. Chambers K.F. Methicillin resistance in staphylococci: molecular and biochemical basis and clinical implications. Clin Microbial Rep. 1997; 10:781-791. Rahal J.J., Urban C., Horn D. et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klehsiella. JAMA. 1998; 280:1233-1237. Bonhoffer S., Li psitch M., Levin BR. Evaluating treatment protocols 1.0 prevent antibiotic resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:12106-12111. Cooke D., Salter A.J., Philli ps I. Antimicrobial misuse, antibiotic policies and information resources. J Antimicrob Chemother. 1980; 6:435-443. Gerding D.N., Larson T.A., Hughes R.A. et al. Aminoglycoside resistance and arninoglycoside usage: Ten years of usage in one hospital. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35:1284-1290. Quale J., Landman D., Saurina G. et al. Mani pulation of a hospital antimicrobial formulary to control an outbreak of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis. 1995; 21:1234-1237. Landman D., Chockalingam M., Quale J.M. Reduction in the incidence of methicillmresistant Staphylococcus aureus and ceitazidime-resistant Klebsiella pneumoniae following changes in a hospital antibiotic formulary. Clin Infect Dis. 1999; 28:1062-1066. Rice L.B., Ecstein E.C., Devente J. et al. Ceftazidime resistant Klebsiella pneumoniae isolates recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Center. Clin Infect Dis. 1996; 23:118-124. Niederman M.S. Is "Crop Rotation" of antibiotics the solution to a "resistant" problem in the ICU. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1029-1031. Kollef M.H., Vlasnik J., Sharpless L., Pasque C., Murphy D., Fraser V. Scheduled change of antibiotic classes: a strategy to decrease the incidence of ventilatorassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1040-1048. Gruson G., Hubert G., Vargas R. et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit. Impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant Cram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162:837-843. Kollef M.H., Ward S., Sherman G. et al. Inadequate treatment of nosocomial infections is associated with certain empiric antibiotic choices. Crit Care Med. 2000 ; 28:3456-3464. McGowan J., Carlet I. Antimicrobial resistance. A worldwide problem for health care institutions. Am J Infect Control. 1998; 26:541-543. Hyatt J.M.,Schentag J.J. Pharmacodynamic modelling of risk factors for ci profloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000; 21 (Suppl):S9-Sll. Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C. et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engi J Med. 1998; 338:232-238. Mebis I., Goossens H., Bruyneel P. et al. Decreasing antibiotic resistance of Enterobacteriaceae by introducing a new antibiotic combination therapy for neutropenic fever patients. Leukemia. 1998; 12:1627-1629. Rello J., Sa-Borges M., Correa H., Leal SR., Baraibar I. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites. Implications for aniimicrobial prescribing practices. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160:608-613. Mehta R.M., Radu O.A., Pollack S., Niederman M.S. Natural history and variability of respiratory isolates and antibiotic susceptibility in a medical ICU. Chest. 2000; 118 (Suppl):178 S (Ahsl). Mehta R., Niederman M.S. Adequate empirical therapy minimizes the impact of diagnostic methods in patients with ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2000; 28:3092-3093.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé

Несмотря на пристальное внимание хирургов, анестезиологов, микробиологов, патофизиологов, реаниматологов и врачей ряда других специальностей, проблема лечения больных перитонитом остается одной из актуальных в связи с высоким уровнем летальности и большим количеством послеоперационных гнойно-септических осложнений [18, 19, 20, 21]. В структуре больных, поступающих в отделения экстренной хирургии, перитонит и вызывающие его острые воспалительные деструктивные заболевания органов брюшной полости занимают первое место. Кроме того, за последние годы увеличилось количество больных с запущенными формами перитонита. Очевидно, что лечение больных не может ограничиваться решением чисто хирургических проблем, сколь явным бы ни был прогресс в их решении. Успех лечения больных обеспечивается комплексом мероприятий, включающим в первую очередь адекватное оперативное пособие, дезинтоксикационную терапию, но также и не в последнюю очередь зависит от грамотной антибактериальной терапии (АТ). Хотя вклад (АТ) в снижение летальности больных перитонитом не превышает 20% (6), неадекватная и несвоевременная АТ существенно ухудшает результаты лечения больных даже после своевременного и правильно выполненного оперативного пособия. Арсенал антибактериальных препаратов ежегодно пополняется и расширяется в связи с изменяющейся резистентностью микробов. Количество антибактериальных препаратов, предлагаемых для практической медицины, грозит перейти все разумные пределы и нередко не столько облегчает лечебную деятельность, сколько ставит врача перед достаточно сложным выбором. Критерием выбора препарата по-прежнему остается спектр его противомикробной активности идентифицированного микроорганизма к нему. В ближайшие сутки после операции мы не располагаем информацией о микробной флоре. АТ приходится начинать с учетом предполагаемого возбудителя препаратами широкого спектра действия. Говоря о микробном спектре при перитоните, надо отметить, что в настоящее время в посевах, поступающих из хирургических отделений, по-прежнему преобладает смешанная микрофлора грамотрицатель-

35

ных и грамположительных аэробов. Около 85% от общего числа занимают энтеробактерии, представленные как монокультурой, так и в комбинации со стафилококками, стрептококками, а иногда и энтерококками. За последние годы процентное соотношение внутри этой группы микроорганизмов менялось, но в любом случае лидерство удерживали Escherichia coli и Enterococcus. Значительно меньше стало синегнойной палочки. В ряде случаев, особенно при абсцессах брюшной полости, преобладают анаэробные микроорганизмы (бактероиды, фузобактерии, пептококки, клостридии). Однако низкий процент анаэробов в нашей клинике (10 - 15%) мы традиционно относим к погрешностям лабораторного исследования и эмпирически включаем метронидазол в схему антибактериальной терапии. С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств для лечения перитонита наиболее приемлемыми являются антибактериальные препараты, быстросоздающие минимальную подавляющую концентрацию в крови, желчи и полостях абсцессов, имеющие длительный период полувыведения, применяющиеся внутримышено и внутривенно, обладающие минимальным количеством побочных эффектов. При выборе антибиотика при перитоните большое значение имеет способность препарата увеличивать выделение эндотоксина; предпочтение следует отдавать средствам, не вызывающим существенного увеличения уровня эндотоксина в крови. Кроме того, одним из важных факторов выбора антибиотика при перитоните является влияние антибиотика на иммунную систему, поскольку состояние защитно-адаптивных механизмов при перитоните предопределяет прогноз и развитие послеоперационных осложнений. Различные группы антибиотиков оказывают разнонаправленное действие на имунную систему (1, 2, 8). Однако до настоящего времени выбору антибиотиков или комбинации антибиотиков с учетом их воздействия на иммунную систему а также определению оптимальных комбинаций антибактериальных и иммунокоррегирующих средств в клинике не уделяется должного внимания. Таким образом, наиболее важными критериями при выборе антибиотика или комбинации антибиотиков при перитоните в условиях эмпирической терапии являются микроб и его чувствительность к антибиотику, фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов и их влияние на иммунную систему больного. Мы располагаем опытом лечения 480 больных с различными формами перитонита. В нозологической структуре преобладают больные с деструктивным аппендицитом, осложнившимся перитонитом, и деструктивным холециститом. В эту группу не включены больные с панкреонекрозом. Все больные оперированы в экстренном порядке под общим обезболиванием из срединного доступа. Выполнено уда-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

36

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

ление очага воспаления, санация и дренирование брюшной полости, декомпрессия желудочно-кишечного тракта. Для лечения больных перитонитом мы использовали в монотерапии или в комбинации аминогликозиды, уреидопенициллины, цефалоспорины, линкозамины, фторхинолоны, карбапенемы. Учитывая недостаточную активность ряда антибактериальных препаратов в отношении анаэробов, мы традиционно добавляли в схему метронидазол. При локализованных формах инфекции (отграниченный перитонит, абсцессы различной этиологии) мы чаще применяем аминогликозиды, антимикробный спектр которых соответствует флоре, выделяемой из брюшной полости. (E.coli, Klebsiella spp., P.aeruginosa, Acinetobacter spp., S.aureus). Аминогликозиды имеют низкую активность против стрептококков. Комбинация аминогликозидов с пенициллинами или цефалоспоринами ведет к потенцированию их антимикробного действия и позволяет повысить эффективность лечения. Включение аминогликозидов в комплексную терапию позволяет расширить спектр антимикробного действия при тяжелых инфекциях, вызванных смешанной аэробно-анаэробной флорой. Необходимо отметить побочные эффекты аминогликозидов в виде нефро-, ото- и вестибулотоксичности. Наименее токсичным является нетилмицин. У микробов может наблюдаться перекрестная резистентность к аминогликозидам. Так, может сохраняться чувствительность микробов к нетилмицину и амикацину при резистентности к другим аминогликозидам. Благодаря стабильности к инактивирующим ферментам микробов, нетилмицин высокоактивен в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к гентамицину. Несмотря на то, что устойчивость к аминогликозидам формируется медленно, широкое применение новых аминогликозидов ведет к появлению и распространению штаммов микроорганизмов, устойчивых к ним. Это касается в первую очередь гентамицина как наиболее широко используемого в клинической практике. Например, в нашей клинике, где гентамицин применяется много лет, наблюдается неуклонное снижение чувствительности к нему практически всех клинически значимых микроорганизмов. Так, если в 1988 году к нему были чувствительны 71% всех аэробных микробов, то в 1992 г. этот показатель составил 47%, а в 2000 г. 39% (рис. 1). К столь нежелательным цифрам привело бесконтрольное назначение гентамицина даже в тех случаях, когда антибиотикопрофилактика и терапия не показаны. По данным нашей клиники, еще в 1992 году гентамицин применяли у каждых двух из трех оперированных больных, при этом длительность курса лечения составляла 2 - 3 недели. Анлогичные данные получены другими авторами. Так, по данным Блатуна с соавт. (1997 г.), уменьшилась чувствительность к гентамицину и тобрамицину S. aureus, S. aeruginosa, Proteus spp., E. coli, тогда как чувствительность к нетилмицину практически не изменилась. Нетилмицин обладает высокой эффективностью как базовый анти-

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì 1988 г.

37 1992 г.

2000 г.

Деструктивный аппендицит

112

Острая кишечная непроходимость Деструктивный холецистит 38

Прободная язва желудка 32 14

12

11

3

2

Перфорация ободочной кишки Ущемленная грыжа Болезнь Крона

Рис. 2. Распределение больных по нозологическим формам (n = 224), получавших нетилмицин

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

биотик у больных с локализованной формой ин71% фекции брюшной полости и входит в комплекс47% ную антибактериальную терапию при локализо39% ванных и распространенных формах инфекции брюшной полости (в сочетании с клиндамицином или метронидазолом). Комбинация с цефлоспоринами расширяет спектр действия и потенцирует эффект нетилмицина, в частности против энтерококков. Рис. 1. ЧувствиПо нашим данным, на сегодняшний день чистельность аэробных микроорганизмов ло чувствительных к гентамицину микроорганизк гентамицину мов не превышает 39%, а нетилмицину - более 86%. За последних 6 лет в хирургических отделениях нашей клиники нетилмицин получили 224 больных с различными формами перитонита в различных комбинациях (рис. 2). В нозологической структуре заболеваний, приведших к перитониту, преобладали больные с деструктивным аппендицитом (112 человек). В группе больных с локализованными формами инфекции брюшной полости, получавших нетилмицин с метронидазолом, осложнения наблюдались в 10%, тогда как в общей группе больных с локализованными формами инфекции они составили 21%. В группах больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости, получавших комбинации препаратов (нетилмицин + цефалоспорин III поколения + метронидазол, нетилмицин + цефалоспорин II поколения + метронидазол, нетилмицин + клиндамицин), осложнения наблюдались у 14 - 18% больных, тогда как в общей группе больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости различные послеоперационные осложнения возникали у 33% больных (табл. 1). Представленные больные получали нетилмицин как в качестве эмпирической терапии первой линии, так и при неэффективности лечения другими антибиотиками.

38

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

Таблица 1 Осложнения при инфекциях брюшной полости

Число больных Локализованные формы Нетилмицин 104 Распространенные формы Нетилмицин + ЦС III поколения 30 Нетилмицин + ЦС II поколения 29 Нетилмицин + Клиндамицин 36

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Препарат

Осложнения (%) 10 18 14 17

Цефалоспориновые антибиотики, прежде всего III поколения, в настоящее время занимают ведущее место в лечении абдоминальных инфекций различной этиологии. У 68 больных с различными формами гнойной инфекции брюшной полости в раннем послеоперационном периоде проведено лечение цефтриаксоном в сочетании с метронидазолом. Цефтриаксон обладает длительным периодом полувыведения, сохраняет терапевтические концентрации в жидкостях и тканях в течение 24 - 48 часов, высоко активен в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препарат выводится в неизмененном виде почками и с жельчью, причем при нарушении функции печени возрастает его выведение почками, что делает возможным его применение у больных с холедохолитиазом, осложненным холангитом. В связи с недостаточной активностью в отношении анаэробов, лечение цефтриаксоном сочетали с назначением метронидазола. Имеется опыт лечения 20 больных, оперированных по поводу местного перитонита и 48 - по поводу распространенного перитонита. Из них 12 - больных острым аппендицитом, осложнившимся разлитым перитонитом, 19 - деструктивным холециститом с разлитым перитонитом, 8 - прободной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки и 9 больных - по поводу несостоятельности швов анастомозов в раннем послеоперационном периоде. У 12 больных с распространенными формами перитонита лечение цефтриаксоном начато во время операции и продолжено в послеоперационном периоде. Остальным больным лечение начато с первых суток послеоперационного периода по 2 г внутривенно один раз в сутки в течение 5 - 7 дней. У 139 больных с локализованными и 41 больного с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости использованы в комплексной терапии в послеоперационном периоде, а также во время операции цефалоспорины II - III поколения (цефамандол, цефтазидим, цефоперазон и другие в комбинации с метронидазолом с положительным эффектом (табл. 2). Количество послеоперационных осложнений в группе больных с локализованными формами инфекции составило 14%, летальных исходов не было. Количество послеоперационных осложнений в группе больных с распространенными формами гнойной инфекции соста-

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

39 Таблица 2

Результаты лечения больных

вило 18%, 6 больных погибли в различные сроки после операции на фоне продолжающегося перитонита от интоксикации и полиорганной недостаточности. В группе больных с локализованными формами инфекции брюшной полости, у которых в раннем послеоперационном периоде применяли цефтриаксон, летальных исходов не было, количество гнойных послеоперационных осложнений составило 10% (нагноение раны у 2 больных). В группе больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости (48 человек) количество послеоперационных осложнений составило 12% (6 человек), из них: нагноение раны - 4, нагноение раны и пневмония - 1, несостоятельность швов двенадцатиперстной кишки - 1. Летальных исходов - 3 (1 больной скончался от нарушений водноэлектролитного и белкового обмена на фоне дуоденального свища вследствие несостоятельности швов двенадцатиперстной кишки, 2 - от прогрессирования перитонита и интоксикации). При лечении цефтриаксоном мы не наблюдали аллергических реакций и побочных эффектов. У некоторых больных (9 человек) цефтриаксон использовали в комбинации с аминогликозидами и метронидазолом с положительным эффектом. В связи с распространением резистентности, связанной с продукцией микробами бета-лактамаз, ограничивающей применение многих беталактамных антибиотиков, становится все более актуальным применение защищенных пенициллинов (тикарциллин/класуланат, амо-ксициллин/ клавуланат и др.) [13, 15]. Мы использовали амоксициллин/клавуланат в комплексной терапии 18 больных с распространенными формами перитонита и у 22 больных с местными формами перитонита с положительным результатом. В послеоперационном периоде больные получали амоксициллин/клавуланат в качестве эмпирической терапии по 1 200 мг три раза в сутки внутривенно. Хотя группа больных с распространенными формами перитонита была представлена тяжелыми больными в токсической и терминальных фазах перитонита, летальность составила 11% (при сравнении с летальностью в общей группе больных 26,6%), уступив лишь летальности в группе больных, получавших в качестве эмпиричес-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Группа больных, получавших Группа больных, цефамандол, цефтазидим, получавших цефтриаксон цефоперазон Локализованные Распространен- Локализованные Распространенформы ные формы формы ные формы (139 больных) (41 больной) (20 больных) (48 больных) Осложнения, (%) 14 18 10 12 Летальность, (%) 0 14 0 6 (6 больных) (3 больных)

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

40

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

кой терапии карбапенемы - 9%. Умерли 2 больных в возрасте старше 70 лет, перенесших паллиативные операции по поводу осложненных форм опухоли ободочной кишки на фоне раковой интоксикации. Осложнения наблюдались у 4 больных: нагноение послеоперационной раны - 2 больных, параколостомический абсцесс - 1 больной и послеоперационная пневмония - 1 больной, что составило 22%. Осложнения в общей группе больных с распространенными формами перитонита, получавших различные антибиотики, составили 33%. Созданные 15 лет назад карбапенемы и сегодня остаются методом выбора для эмпирической терапии тяжелых инфекций в связи с высокой активностью и очень широким спектром действия [16 - 20]. Однако до настоящего времени место карбапенемов в лечении гнойно-воспалительного процесса, а также в системе профилактики различных послеоперационных гнойно-септических осложнений окончательно не определено. К сожалению, в силу объективных и субъективных причин проходит немало времени, пока, перебрав все возможные комбинации антибактериальных препаратов, врачи назначают карбапенемы. В то же время известны случаи необоснованного расширения показаний к терапии карбапенемами, что повышает стоимость лечения и может способствовать формированию антибиотикорезистентности к препаратам, которые могут длительно и успешно применяться при рациональном их использовании. Правомерно возникает вопрос, начинать ли антибактериальную терапию традиционными препаратами и, только получив доказательства ее неэффективности, исчерпав другие возможности, переходить на более активные антибиотики, либо сразу начинать антибактериальную терапию карбапенемами, не дожидаясь возможных осложнений. Наибольший клинический опыт накоплен в отношении имипенема/циластатина [3, 4, 11, 12, 14, 17 - 22]. Имипенем/циластатин представляет собой первый представитель группы карбапенемов с высокой устойчивостью к бета-лактамазам, препарат с широким спектором антимикробгой активности, охватювающей большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий [7, 11, 14, 22]В связи с высокой активностью в отношении анаэробов, аналогичной метронидазолу и превосходящей цефокситин, клиндамицин, препарат может применяться в форме монотерапии. Мы использовали имипенем в комплексной терапии 25 больных в возрасте от 16 до 82 лет с тяжелыми формами перитонита различной этиологии: 12 больных получали препарат после операции (из них 4 - первую дозу получили во время операции) в дозе 500 мг внутривенно 4 раза в сутки в течение 5 - 7 дней. В другой группе больных (13 человек) лечение имипенемом было начато с 6 - 8 суток послеоперационного периода в связи с неэффективностью антибактериальной терапии, проявившейся развитием гнойно-воспалительных осложнений или прогрессированием перитонита. В качестве эм-

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

41

пирической терапии первой линии эти больные получали комбинированную антибактериальную терапию: нетилмицин, линкомицин и метронидазол (4 больных), цефтриаксон и метронидазол (2 больных), цефотаксим, гентамицин и метронидазол (3 больных), ципрофлоксацин и метронидазол (3 больных), ампициллин и гентамицин (1 больной). У 6 больных имелось прогрессирование перитонита, что потребовало повторного оперативного вмешательства с дополнительной санацией и адекватным дренированием брюшной полости либо устранением причины послеоперационного перитонита. После курса лечения имипенемом осложнения возникли у 3 больных - в виде нагноения раны, двусторонней пневмонии и кишечного свища (27%). Проведение курса лечения имипенемом позволило снизить летальность до 9% (по сравнению с общей летальностью при распространенных формах перитонита - 26,6%) (рис. 3). Получали тиенам с первых суток

8 ,3 0 % 2 7 % 0 ,0 0 %

Летальность

9%

Получали тиенам при неэффективности лечения другими антибиотиками

Осложнения

Мы изучили влияние различных антибиотиков на иммунонейроэндокринный статус больных с перитонитом. Для этого мы провели анализ иммунологических показателей в группах больных, получавших различные антибиотики. Установлено, что иммунный статус больных с перитонитом в первые сутки после операции характеризуется значительным снижением количества Т-лимфоцитов, преимущественно за счет снижения Т-хелперов. Обращает на себя внимание прогрессивное повышение соотношения CD4/CD8 по мере распространения гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости и развития послеоперационных осложнений. При сравнении показателей Т-клеточного звена иммунитета больных, получавших различные антибиотики, установлено, что на 3-и сутки после операции у больных, получавших имипенем и цефтриаксон + метронидазол, имеется повышение относительного числа лимфоцитов, в отличие от больных, получавших пефлоксацин + метронидазол (табл. 3). На 7-е сутки после операции количество Т-лимфоцитов имеет тенденцию к повышению во всех группах, однако в группе больных, получавших имипенем в форме монотерапии, количество Т-лимфо-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Рис. 3. Показатели летальности и осложнений у больных, получавших имипенем

42

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

цитов существенно выше и приближается к показателям в группе практически здоровых лиц. В группе больных с распространенными формами перитонита в первые сутки после операции способность к бласттрансформации Т-лимфоцитов значительно снижена как в группе с неосложненным течением, так и в группе с осложненным течением послеоперационного периода. В дальнейшем в группе больных с неосложненным течением наблюдается медленное восстановление способности Т-лимфоцитов к бласттрансформации, хотя и к 14-м суткам послеоперационного периода этот показатель остается ниже нормы. При анализе функциональной активности Т-лимфоцитов по индексу стимуляции бластрансформации на ФГА также выявлены существенные различия (табл. 3). На 7-е сутки после операции имеется существенное снижение супрессорной активности, свидетельствующее о восстановлении иммунорегуляции. В группе больных, получавших нетилмицин, иммунодепрессивное действие проявлялось преимущественно на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови, на 3-и сутки после операции составил 0,64, тогда как в группах больных, получавших цефтриаксон и имипенем, он был достоверно выше (табл. 4). Механизм действия гормонов тесно связан с тканевой гормональной рецепцией. С целью выявления гормонорезистентности при высоком уровне кортизола в крови мы провели анализ состояния рецепторного аппарата лимфоцитов и чувствительности его к кортизолу. Известно, что иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов в организме осуществляются через глюкокортикоидные рецепторы лимфоцитов и Таблица 3

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Параметры

Практи- 1-е сутки чески после здоро- операции вые N = 30

3-и сутки после операции 7-е сутки после операции Группа Группа Группа Группа Группа Группа больных, больных, больных, больных, больных, больных, получавполучавполучавполучав- получавш получавш ших ими- ших цефших пеших ими- их цефих пефпенем триаксон флоксацин пенем триаксон локсацин 48,6±4,2 49,7±4,3 44,6±4,0 54,2±3,2 50,6±4,4 48,8±4,3 14,9±1,1 15,0±1,3 14,2±1,2 16,0±1,2 15,8±1,4 14,8±1,4

CD3 60,0±4,8 45,8±4,1 ИС в 23,0±2,1 14,2±1,1 РБТЛ CD4/CD8 0,3±0,03 0,47±0,02 0,58±0,04

0,62±0,02

0,68±0,02

0,46±0,03 0,48±0,02

0,52±0,03

Таблица 4 Влияние антибиотиков на переваривающую активность нейтрофилов периферической крови у больных перитонитом в различные сроки после операции Параметры

К3

Практи- 1-е сутки 3-и сутки после операции после чески Группа Группа Группа здоро- операции больных, больных, больных, вые получавполучавполучавN = 30 ших нетил- ших цеф- ших имипенем триакс мицин 1,0±0,01 0,7±0,06 0,64±0,05 0,72±0,06 0,71±0,06

7-е сутки после операции Группа Группа Группа больных, больных, больных, получав- получавполучавших нетил- ших цеф- ших имипенем триаксон мицин 0,68±0,05 0,74±0,06 0,74±0,06

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

43

сопровождаются увеличением в крови лимфоцитов, устойчивых к кортизолу. Увеличение кортизолрезистентности лимфоцитов в ответ на гиперкортизолемию является адаптационной реакцией организма на иммунодепрессивное воздействие кортизола. Вместе с тем нарушение этих процессов противодействия организма повреждающим факторам свидетельствует о дезадаптации, формировании патологических механизмов и развитии состояния дистресса при перитоните. В первые сутки после операции у больных с распространенными формами перитонита кортизолемия сопровождается увеличением содержания кортизолрезистентной фракции лимфоцитов до 90 при норме 40,2. Снижение количества кортизолрезистентных лимфоцитов на 3-и и особенно 7-е сутки после операции свидетельствует о снижении иммунодепрессивного эффекта кортизола. Индекс стимуляции розеткообразования при воздействии кортизолом был также выше в группе больных, получавших имипенем во все сроки исследования (табл. 5). Хотя механизмы влияния глюкокортикоидов на иммунный статус разнообразны и неоднозначны, полученные данные косвенно свидетельствуют о некоторой стресслимитирующей активности, возникающей у больных на фоне применения имипенема. Таким образом, имипенем/циластатин является мощным антибактериальным препаратом выбора для эмпирической терапии распространенных форм перитонита различной этиологии с некоторой стресслимитирующей активностью. Последние годы характеризуются ростом затрат в сфере здравоохранения [9, 10]. У нас в стране это связано отчасти с инфляцией, отчасти с увеличением доли больных пожилого и старческого возраста. Так, по данным нашей клиники, около одной трети больных, поступающих в экстренном порядке в хирургические отделения, составляют больные пожилого и старческого воз-

Параметры

Практи- 1-е сутки чески после здоро- операции вые N = 30

КРФЛ 40,2±2,4 90,0±8,8 (%) ИС 2,0±0,15 0,7±0,07 Е-РО при воздействии Кортизолом

3-и сутки после операции Группа Группа Группа больных, больных, больных, получавполучавполучавших ших цеф- ших иминетилтриаксон пенем мицин 88,0±0,72 78,0±7,1 80,0±8,0

7-е сутки после операции Группа Группа Группа больных, больных, больных, получавполучав- получавших ших цеф- ших иминетилтриаксон пенем мицин 84,0±7,6 72,0±6,8 70,0±6,4

0,7±0,06

0,6±0,05

0,8±0,05

0,8±0,05

0,86±0,07

0,87±0,07

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Таблица 5 Состояние кортизоловых рецепторов у больных перитонитом в различные сроки после операции

44

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

раста. Сложная ситуация складывается при оценке результатов фармакоэкономического исследования антибактериальных препаратов. С одной стороны, и это типично для всех фармакоэкономических исследований, экономические условия, система здравоохранения и стоимость медицинских услуг и медикаментов существенно отличаются в различных странах. С другой стороны, сама АТ имеет различную эффективность, связанную с различиями возбудителей и их чувствительностью к антибактериальным препаратам. Именно поэтому фармакоэкономические исследования антибактериальных препаратов должны проводиться очень осторожно. В том случае, когда нет достоверных данных об эквивалентной эффективности, необходимо говорить об анализе затратной эффективности, а не о минимизации затрат. В клинике хирургических болезней в течение нескольких последних лет существует практика централизованного снабжения и назначения антибактериальных препаратов при лечении гнойной инфекции брюшной полости. Это позволило, покупая дорогостоящие препараты, не только снизить летальность и количество осложнений, но и тратить меньше денег (табл. 6). Таблица 6 ГКБ № 50 Клиника хирургических болезней

До 200 000 руб. в месяц

После 85 000 руб. в месяц на «дешевые» антибиотики + 700 000 руб. в год на дорогостоящие дополнительно 2 400 000 руб. в год 1 720 000 руб. в год «выигрыш» 680 000 руб.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

1. 2. 3.

4.

5.

6. 7.

Арцимович Н.Г. и др. Антибиотики как регуляторы иммунитета // Гематология и трансфузиология. 1992, 11 - 12, 40 - 42. Арцимович Н.Г. и др. Влияние пефлоксацина на иммунный ответ // Антибиотики и химиотерапия. 2001, 46, 4, 11 - 12. Белобородов В.Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов // Клиническая фармакология и терапия. 1998, 7, 13 - 16. Белобородов В.Б. Мировой опыт применения имипенема/циластатина и меропенема в клинической практике // Инфекции и антимикробная терапия. 1999, 1, 2, 46 - 50. Блатун Л.А. и др. Опыт применений нетилмицина в борьбе с инфекцией в отделении интенсивной терапии // Использование современных аминогликозидов. Материалы симпозиума. М., 1998. Гельфанд Б.Р. и др. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. М., 2000. Марютин П.В., Учваткин В.Г. Применение антибиотика тиенама у пациентов, находящихся в критическом состоянии // Анестезиология и реаниматология. 1995, 4, 67 - 68.

8.

9. 11. 12.

13.

14.

15. 16.

17.

18.

19.

20. 21.

22.

45

Никитин А.В. и др. Влияние современных химиотерапевтических препаратов на активность фагоцитов и реакции иммунитета // Антибиотики и химиотерапия. 1996, 7 - 8, 49 - 56. Омельяновский В.В. и др. Что такое фармакоэкономика и существующие методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение. Страчунский Л.С. и др. Имипенем: 10 лет успешного клинического применений // Клиническая фармакология и терапия. 1995, 4, 1 - 7. Яковлев С.В. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжелых госпитальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 1995, 44, 5, 33 - 37. Яковлев С.В. Тикарциллин/клавулановая кислота: возможности монотерапии тяжелых госпитальных инфекций // Инфекции и антимикробная терапия. 1999, 2, 54 - 56. Яковлев С.В. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжелых форм госпитальной инфекции // Антибиотики и химиотерапия. 1994, 44, 5, 33 - 38. Ball P., Geddes A., Rolinson G. Amoxycillin clavulanate: an assessment after 15 Years of Clinical Applications // J. Chemother. 1997, 9 (3), 167 - 198. Cakmakci M., Stern A., Schilling J. et al. Randomized comparative trial of imi penem\cilastatin verses aminoglycoside plus amoxycillin plus clindamycin in the treatment of severe intra- and post-operative infections // Drugs Exptl. Clin. Res.. XIX (5), 1993, 223 - 227. Hans G.W. et al. Comparison of imioenem/cilastatin with the combination of aztreonam and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. // J. of Antimicr. Chemotherapy. 1993, 32, 491 - 500. Leaper D.J., Kennedy R.H., Sutton A. et al. Treatment of acute bacterial peritonitis: A treal of Imi penem/Cilastatin against ampicillin-Metronidazole-Gentamicin. // Scand. J. Inf. Dis. Suppl. 52, 1987, 7 - 10. Mandell L., Turgeon P., Ronalds A.R. A prospective randomized trial of imi penem/ cilastatin versus clindamycin/tobramycin in the intra-abdominal and pelvic infections. // Can. J. Inf. Dis. 1999, 4, 5, 279 - 287. Potel G., Baron D. Imi penem/Cilastatin for treatment of acute bacterial peritonitis: A French multicenter study. // Complications in surgery, May, 1991, 18 - 21. Solomkin I.S., Delinger E.P., Christou N.V., Busuttil R.W. Results of multicenter trial comparing Impenem/Cilastatin to Topramycin/Clindamycin for intraabdominal infections. // Ann / Surg. 1990, Nov., 581 - 591. Zhanel G.G., Simor A.E., Vercaigne L., Mandell L. Imi penem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects. // Can. J. Infect. Dis 1998, 9 (4), 215 - 228.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì

Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.3. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ

Неуклонно увеличивающееся число больных деструктивным панкреатитом, высокая частота разнообразных внутрибрюшинных и экстраабдоминальных гнойно-септических осложнений определяют актуальность проблемы выбора антибактериальной профилактики и терапии (АПиТ) при панкреонекрозе (ПН) [1 - 4]. Вопрос о рациональном применении антибиотиков в последние годы приобретает все большую значимость в связи с активизацией хирургической тактики, использованием многократных программных вмешательств [5 - 9]. Эти оперативные вмешательства, жизнеспасительные по своей цели, являются дополнительным фактором риска внутрибольничного инфицирования при ПН. Следует учитывать и то обстоятельство, что применение современной интенсивной терапии позволило снизить летальность в острую фазу панкреатита (панкреатогенный шок), однако при этом возросла возможность формирования различных гнойно-септических постнекротических осложнений ПН [2, 10, 11]. На сегодняшний день в хирургической практике существуют два тактических подхода к применению антибактериальных препаратов профилактический и лечебный [12 - 14]. С профилактической целью антибактериальные препараты назначают больному ПН еще до контаминации и инфицирования зон деструкции в связи с высоким риском развития постнекротических септических осложнений. Эмпирическая терапия предполагает назначение антибиотиков при наличии клинических признаков инфекционного процесса еще до микробиологического подтверждения, а иногда и в отсутствие возможности для достоверного выявления внутрибрюшинного инфекционного процесса. Целенаправленной антибактериальную терапию называют при выделении и идентификации возбудителя и определении его чувствительности к антибиотикам, а также при документированной внутригоспитальной инфекции экстраабдоминальной локализации (желчевыводящие пути, респираторный и мочевыделительный тракт, "катетерная" инфекция). Этот подход к применению антибиотиков в полной мере распространяется на больных ПН, поскольку эндогенное и экзогенное инфицирование нередко приводит к развитию фатального процесса. В связи с этим особое значение приобретает профилактическое применение антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите еще до инфицирования зоны некроза поджелудочной железы и окружающих тканей.

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

47

Результаты немногочисленных проспективных рандомизированных исследований последнего десятилетия показали, что профилактическое применение антибактериальных препаратов при ПН клинически обосновано [2, 15, 16]. Это позволило Американскому колледжу гастроэнтерологов в свои рекомендации включить положение о целесообразности как можно более раннего начала антибактериальной терапии при ПН [17]. Тем не менее, хирурги продолжают дискуссию о необходимости АПиТ при деструктивных формах панкреатита. В частности, Р.Bare [18] при анализе данных литературы приходит к выводу о недостаточности информации, касающейся выбора рационального режима АПиТ при остром панкреатите. С появлением дополнительных экспериментальных и клинических данных о патогенезе панкреатической инфекции, фармакодинамике и фармакокинетике современных антибактериальных препаратов эта проблема в последние годы получила новое развитие [19 - 24]. Вместе с тем объективное понимание этой проблемы, несмотря на широко распространенное мнение о необходимости АПиТ практически у каждого больного ПН, имеет существенную практическую значимость, поскольку полипрагмазия - все еще нередкое явление в неотложной панкреатологии. Важно отметить, что решение этих многочисленных вопросов невозможно без привлечения критериев так называемой "доказательной медицины" [4, 13]. В настоящем обзоре мы на основании анализа данных современной литературы рассмотрим различные аспекты этой важной проблемы.

Статистические данные свидетельствуют, что инфицирование очагов деструкции в поджелудочной железе и парапанкреатическом пространстве происходит у 40 - 70% больных ПН в различные сроки заболевания [8, 25 - 27]. Доля инфекционных осложнений среди причин смерти больных ПН составляет 80% [9, 28]. По современным представлениям, основными клинико-морфологическими формами панкреатической инфекции являются инфицированный панкреонекроз и панкреатогенный абсцесс. Эта классификация была предложена на Международном симпозиуме по острому панкреатиту в 1992 г. экспертами из 15 разных стран и в настоящее время используется в хирургической практике [29]. Совершенно очевидно, что инфицированные формы ПН и тем более гнойно-воспалительные изменения парапанкреатической зоны являются абсолютным показанием к операции и назначению антибактериальной терапии. Однако своевременная и ранняя диагностика инфицированного ПН и его дифференциация от стерильной формы в большинстве клинических ситуаций затруднены. Именно поэтому встает вопрос о целесообразности профилактического применения антибиотиков даже в фазу "абактериального" процесса [8, 17, 30].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Инфекционные осложнения панкреонекроза и их микробиологическая характеристика

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

48

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Благоприятные условия для развития панкреатической инфекции определяются наличием некротических тканей различной локализации, масштабом некротического поражения, характером кровоснабжения тканей (синхронный тромбоз сосудов) [5, 8, 25, 27, 28, 30, 31]. Максимальная частота развития инфекции выявлена в первые 2 - 3 недели от начала заболевания, хотя инфекционный процесс может иметь место в ранние сроки заболевания, а также в сроки до 4 недель и более [2, 5, 25, 28, 30]. Максимальная (19 - 40%) летальность при ПН вследствие разнообразных гнойно-септических осложнений отмечена в течение первых 4 недель от начала заболевания, минимальная (0 - 8%) - при сроках развития панкреатической инфекции более 1 месяца [2]. В этой связи Н.Но и соавт. [2] считают, что оптимальными сроками АПиТ при ПН являются первые 4 недели от начала заболевания. В настоящее время накоплено много данных микробиологических исследований у больных ПН. Однако эти результаты трудно интерпретировать и сравнивать в связи с отсутствием стандартизации в классификации острого панкреатита. Необходимо отметить, что в ряде работ, посвященных этой проблеме, выделяют такую форму заболевания, как инфицированная псевдокиста, что по морфогенезу в большей степени соответствует локальному инфекционному процессу в поздние сроки развития деструктивного панкреатита [28, 30]. Микробиологическая характеристика ПН на основании анализа 12 литературных источников (500 больных и 712 идентифицированных микроорганизмов) представлена в табл. 1 [5, 7, 8, 17, 19, 26 - 28, 30, 32, 33]. Результаты микробиологических исследований свидетельствуют, что видовой состав идентифицируемых микроорганизмов практически идентичен как при инфицированном ПН, так и при панкреатогенном абсцессе. Установлено, что основными возбудителями панкреатической инфекции являются грамотрицательные микроорганизмы, в частности Eschenchia coli (25 - 36%), условно-патогенные энтеробактерии (клебсиелла, протей) На этом фоне частота выделения Enterococcus Таблица 1 Характеристика микрофлоры при инфицированном панкреатите

Возбудитель Eschenchia coli Pseudomonas spp. Klebsiella spp. Proteus spp. Citrobacter spp. Serratia spp. Enterococcus faecalis Acinetobacter spp. Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Bacteroides fragilis Candida albicans

Частота выделения, % 24 12 13 6 1 1 8 1 13 9 6 5

49

spp. составляет 3 - 40%, а стафилококков - 2 - 57% [17]. Обращает внимание высокий уровень псевдомопадной, стафилококковой и грибковой инфекций. Анаэробная инфекция выявлена в 15% случаев. Полимикробный характер инфицирования чаще отмечен у больных с панкреатогенными абсцессами, чем при инфицированном ПН [2]. Выделение при ПН микроорганизмов, характерных для колонизационного спектра толстой кишки, служит веским основанием для утверждения, что микрофлора желудочно-кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции является одним из основных источников инфицирования девитализированной ткани поджелудочной железы при ПН [2]. Это положение подтверждено в большинстве экспериментальных исследований на модели деструктивного панкреатита, а также при проведении селективной деконтаминации кишечника у больных ПН [34, 35]. Так, колонизация проксимальных отделов тонкой кишки при экспериментальном ПН сопровождается усилением процессов бактериальной транслокации. Показано, что транслокация микрофлоры в очаги некроза может происходить трансмурально (трансперитонеально), гематогенным и контактным путем из двенадцатиперстной кишки или билиарного дерева [22, 23, 31, 36 - 41]. Кроме того, процессы транслокации кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе экстраабдоминальных осложнений ПН, в частности полиорганной недостаточности. Это подтверждено в работах, свидетельствующих о высоком уровне системной бактериотоксинемии при развитии полиорганной дисфункции у больных ПН [17]. Данные микробиологических исследований при ПН являются основой выбора антибактериальных препаратов, спектр действия которых должен охватывать различные грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Это соответствует выбору эмпирического режима АПиТ при ПН [2]. Однако эффективность антибактериальной терапии определяется не только микробиологической характеристикой препарата, но и его способностью проникать в ткани поджелудочной железы. Пенетрация антибактериальных препаратов в поджелудочную железу В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани поджелудочной железы выделяют три группы антибактериальных препаратов (табл. 2) [17]. Группа А. Концентрация аминогликозидов, аминопенициллинов и цефалоспоринов I поколения после внутривенного введения не достигает в тканях поджелудочной железы минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства бактерий. Группа В включает препараты, концентрация которых после внутривенного введения превышает МПК для некоторых, но не всех встре-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

50

Таблица 2 Проникновение антибактериальных препаратов в ткани поджелудочной железы после внутривенного введения (Buchler M. с соавт. (1992))

Группа

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

А

Концентрация Не достигает МПК для большинства возбудителей

В

Достигает МПК для некоторых возбудителей

С

Достигает МПК для большинства возбудителей

Препараты Аминогликозиды, аминопенициллины, цефалоспорины I поколения Мезлоциллин, пиперациллин, цефалоспорины III поколения (цефтизоксим, цефотаксим, цефтазидим) Фторхинолоны, карбапенемы

чающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов Это пенициллины широкого спектра (пиперациллин и мезлоциллин), цефалоспорины III поколения (цефтизоксим и цефотаксим). В группу С включены фторхинолоны (офлоксацин и пефлоксацин), имипенем и мефонидазол, которые создают максимальные концентрации в панкреатических тканях, превышающие МПК для большинства возбудителей инфекции при ПН. Однако концентрация антибактериального препарата в поджелудочной железе зависит от степени как морфологических изменений, так и нарушений капиллярного кровотока в органе [42]. Так, при экспериментальном панкреатите показано, что достаточно высокая концентрация карбапенемового антибиотика имипенема в тканях железы при отечном панкреатите по мере прогрессирования ПН уменьшается до уровня ниже бактерицидной. Концентрация цефотаксима даже в стадии отека поджелудочной железы крайне низкая. Хотя в некротических тканях у больных ПН обнаружены все испытываемые антибактериальные препараты, только концентрация пефлоксацина и метронидазола превышала МПК для наиболее часто идентифицируемой микрофлоры. При этом концентрация мезлоциллина и имипенема может быть повышена при их повторном введении. Концентрация цефтазидима достигает достаточного уровня как в жизнеспособной ткани поджелудочной железы, так и в очагах ПН [17, 21]. Антибактериальная профилактика при ПН Выбор антибактериального препарата для профилактики инфицированных форм ПН определяется стандартными правилами рациональной АПиТ: • адекватная пенетрация в жизнеспособные ткани поджелудочной железы и очаги некротического поражения, включая ткани забрюшинного пространства; • эффективность в отношении большинства наиболее часто идентифицируемых микроорганизмов при панкреатогенной инфекции; • рациональное соотношение стоимость/эффективность; • минимальные побочные реакции.

51

Показанием к проведению антибактериальной профилактики при ПН К. Kramer и соавт. [3] считают тяжелый острый панкреатит (ПН), тяжесть состояния больного по шкале Ranson более 3 баллов, наличие двух и более жидкостных объемных образований или очагов некроза с поражением более 30% паренхимы поджелудочной железы по данным компьютерной контрастной панкреатотомографии, выполненной в течение 48 ч после госпитализации больного. В соответствии с этими требованиями препаратами выбора при ПН следует считать цефалоспорины III поколения, пиперациллин, фторхинолоны, карбапенемы и метронидазол [2, 15, 18 21, 32, 33, 43, 44]. Особый интерес представляют данные анкетирования 429 хирургов-панкреатологов Ассоциации хирургов Великобритании и Ирландии, проведенного в 1997 г., по вопросам антибиотикопрофилактики при остром панкреатите [16]. Установлено что при остром панкреатите антибиотикопрофилактику проводили 88% респондентов. 24% хирургов применяли антибиотики при всех формах острого панкреатита, хотя известно, что такая терапия безуспешна при абортивных формах острого панкреатита. В остальных наблюдениях выбор антибактериального препарата был строго обоснован подтверждением прогностически тяжелого течения заболевания - развитием ПН. На этом фоне у 72% больных с ПН хирурги отдавали предпочтение цефалоспоринам - цефотаксиму и цефтриаксону (III поколение), цефрадину (I поколение), однако наиболее часто (46%) использовали цефалоспорин II поколения - цефуроксим. Комбинированная терапия с применением метронидазола проведена в 48% наблюдений. Коамоксиклав использован при остром панкреатите у 13% больных, тогда как карбапенемы (имипенем и меропенем) - только у 5% больных. Фторхинолоны, гентамицин и аминопенициллины, пиперациллин и пиперациллин/тазобактам применяли одинаково часто - в 2% наблюдений. Длительность терапии определялась на основании традиционных критериев и варьировала от 5 до 7 сут. При этом 11% респондентов сообщили о 54 случаях неблагоприятных реакций на антибактериальную терапию: в 40 случаях - грибковой инфекции, в 6 псевдомембранозного колита, в 5 - суперинфекции метициллинрезистентным золотистым стафилококком. При выборе цефалоспоринов III поколения следует учитывать определенные различия в активности препаратов этой группы в отношении синегнойной палочки и недостаточную активность против грамположительной микрофлоры. В частности, цефтазидим более активен в отношении псевдомонад, чем цефотаксим. Кроме того, имеются данные, пока не подтвержденные широкими клиническими исследованиями, что цефтриаксон может вызывать образование нерастворимых желчных солей, способствуя тем самым сладжу в желчной системе [17].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

52

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

По мнению Р. Puolakkainen и соавт. [45], в качестве первоначального режима профилактики при ПН целесообразно использовать цефуроксим как препарат с "нешироким" спектром действия с доказанной в клинических рандомизированных контролированных исследованиях эффективностью [44], тогда как в поздние сроки рекомендовано применение комбинации препаратов (имипенем + ванкомицин). Такую тактику обосновывают достоверным снижением частоты инфицированных осложнений и летальности, уменьшением риска развития грибковой суперинфекции и приемлемым соотношением "стоимость - эффективность" [13, 45]. Однако ограниченный спектр антибактериальной активности в отношении псевдомонад, энтерококков и энтеробактера, отсутствие данных о проникновении цефуроксима в ткани поджелудочной железы, окончательно не определенная длительность терапии являются ограничением в применении препарата первоочередного режима атибиотикопрофилактики при ПН [4]. Ципрофлоксацин и офлоксацин активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas spp. Вместе с тем их активность в отношении грамположительной и анаэробной микрофлоры недостаточна. Существует мнение, что парентеральные формы ципрофлоксацина слишком дороги, чтобы использовать их как средство профилактики [17]. Фторхинолоны обладают мощным антимикробным потенциалом в отношении панкреатической инфекции, однако С. Bassi и соавт. [19] в рандомизированных проспективных исследованиях показали, что при ПН профилактика имипенемом (по 500 мг 3 раза в сутки) имеет существенные преимущества в плане снижения частоты инфекционных осложнений по сравнению с использованием пефлоксацина (по 400 мг 2 раза в сутки). Уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин) имеют широкий спектр антибактериальной активности, охватывающий псевдомонады, энтерококковую и анаэробную микрофлору. Вместе с тем стоимость этих препаратов также высока [17]. Антибиотики карбапенемовой группы (имипенем/циластатин и меропенем) характеризуются широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов с хорошей пенетрацией даже в некротические ткани поджелудочной железы [15, 19, 32, 33]. Ретроспективный анализ результатов лечения 75 больных ПН показал, что терапия имипенем/циластатином (в/в по 500 мг 3 раза в сутки) сопровождается достоверным снижением частоты инфекционных осложнений с тенденцией к уменьшению летальности по сравнению с контролем [2]. В отношении анаэробной инфекции хорошо себя зарекомендовал метронидазол, обладающий высокой способностью пенетрации в ткани поджелудочной железы [17].

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

Значительный интерес представляют клинические работы, касающиеся профилактического применения антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите, результаты которых обобщены в табл. 3. Во всех клинических работах по этой проблеме показано достоверное снижение общего числа инфекционных осложнений при ПН и только в двух исследованиях установлено снижение частоты развития панкреатогенной инфекции [2, 17]. Несмотря на снижение числа инфекционных осложнений, антибактериальная профилактика не влияет на сроки развития гнойно-септических осложнений ПН [2]. При этом только в одной опубликованной работе установлено достоверное снижение летальности в сравниваемых группах больных ПН [2, 4]; в большинстве публикаций отмечена лишь тенденция к ее снижению. Необходимо заметить, что мировой опыт не позволяет сделать окончательные выводы относительно преобладающей эффективности какого-либо из испытанных в клинической практике препаратов для антибактериальной профилактики при ПН [3, 18]. Считается, что оценить эффективность антибактериальной терапии реально возможно в проспективном контролированном и рандомизированном исследовании, включающем 322 больных ПН [17]. Важную роль в правильной оценке эффективности АПиТ играет четкий отбор больных с обоснованным диагнозом ПН при условии верификации его клинической формы и обязательной оценки тяжести состояния на основании рекомендуемых шкал (Ranson, Imrie, APACHE II и III) и классификационных систем (Атланта, 1992), что является основой объективной и "доказательной" трактовки полученных результатов [4, 13]. Трудную этическую и медицинскую проблему представляет поиск контрольной группы больных, которым антибактериальная терапия при деструктивном панкреатите не будет проводиться [2, 17]. Оптимальная длительность АПиТ при ПН зависит от комплекса факторов, определяющих риск развития панкреатической инфекции, масштаб некротического поражения поджелудочной железы и парапанкреатического пространства, сроки инфицирования "стерильных" тканей от начала заболевания в этих зонах, характер и время хирургиТаблица 3 Антибиотикопрофилактика при остром панкреатите

Источник Препарат, дозы Pedersoli P. и Имипенем/цилассоавт. [33] татин, 0,5 г 3 раза в/в Saimo V. и соавт. [44]

Цефуроксим, 1,5 г 3 раза в/в

Септические осложнения В группе лечения у 5 (12,2%) из 41 больного, в контроле у 10 (30,3%) из 33 (р < 0,01)

На одного больного в группе лечения - 1,0, в контроле - 1,8 (р < 0 01), число операции в группе лечения - 8, в контроле - 36 (р < 0,012) R. Delcensene Амикацин +цефта- В группе лечения (23 больных) и соавт. [43] зидим + метрони- 0, в контроле (23 больных) - у 7 дазол больных (р < 0,03)

Летальность

В группе лечения 3 (7,3%) из 41, в контроле 4 (12,1%) из 33 В группе лечения 3,3% (1 из 30), в контроле - 23% (7 из 30), р < 0,03 Не достоверно

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

53

54

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

ческого вмешательства [2, 3, 8, 11, 13, 16, 17, 19, 25, 32, 45]. В этой связи длительность АПиТ широко варьирует - от 5 до 30 сут - и предполагает смену 2 - 3 антибактериальных режимов [3, 13, 19, 32, 33, 43]. Особый интерес представляет альтернативный режим - селективная деконтаминация кишечника (СДК) [23, 34 - 36, 46].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Селективная деконтаминация кишечника при ПН Идея СДК при ПН соответствует основным стратегическим позициям, лежащим в основе метода профилактики септических осложнений в абдоминальной хирургии и интенсивной терапии [47 - 56]. Энтеральное применение антибактериальных препаратов при ПН направлено на элиминацию потенциально патогенной микрофлоры из просвета желудочно-кишечного тракта для предотвращения транслокации бактерий и инфицирования некротических тканей у больного [39, 40]. Положительные результаты СДК во многих экспериментальных исследованиях [48], а также положительный 10-летний мировой опыт использования этого режима профилактики септических осложнений в отделениях интенсивной терапии различного профиля позволили продолжить оценку ее эффективности при ПН [34 - 36]. В частности, Е Lulten и соавт. [35] провели клинические исследования СДК у больных ПН. При изучении эффективности применения этого режима АПиТ (пероральный прием и ректальное введение колистина, амфотерицина и норфлоксацина в сочетании с парентеральным введением цефотаксима) до полной элиминации грамотрицательной микрофлоры из ротовой полости и прямой кишки у 102 больных ПН установлено достоверное уменьшение летальности с 35 до 22% (р<0,05) при доказательном уровне снижения инфекционных осложнений с 38 до 18% (р<0,03) и количества повторных операций в основной группе больных. Эти данные соответствуют современным результатам СДК в клинической практике у больных хирургического профиля, полученным нами при анализе мировой литературы (табл. 4). Таким образом, сегодня многие вопросы тактики и оценки эффективности АПиТ при ПН далеки от окончательного решения. Однако имеющиеся в литературе данные и собственный клинический опыт позволяют наметить основные пути снижения риска развития и лечения гнойно-септических осложнений ПН. Диагноз ПН является абсолютным показанием к назначению антибактериальных препаратов, создающих эффективную бактерицидную концентрацию в зоне поражения и действующих на всех этиологически значимых возбудителей. Дифференцировать сразу цель назначения антибиотиков при ПН - профилактическую или лечебную - во многих случаях крайне сложно, учитывая высокий риск "оккультного" инфицирования некроти-

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

55 Таблица 4

Эффективность СДК у больных хирургического профиля

Источник

Режим СДК

В/в режим

СДК + в/в Р. Blair [47] F. Cockerill (1992) S. Jacobs (1992) A. Kerver [52] С. Unch (1989) С. Verwaest (1997) R. Winter (1992) Всего

П+Т+А П+Г+Н П+Т+А П+Т+А П+НФ+A П+Т+А П+Т+А

Цефтриаксон «» «» «» Триметоприм «» Цефтазидим

СДК без в/в F. Cerra [46] A. Korinek (1993) Всего

НФ+Н П+Т+А+ ванкомицин

Респираторная инфекция I II 12/161 38/170 4/75 2/75 0/45 4/46 5/49 31/49 7/55 26/57 31/200 40/185 3/91 17/92 62/676 168/672 (9,2%) (25,0%)

Летальность I 24/16 11/75 14/45 14/49 22/55 47/220 33/91 165/696 (23,7%)

II 32/170 16/75 23/46 15/47 33/57 40/220 40/92 199/707 (28,1%)

-

-

13/25

10/23

20/96

37/95

22/96

17/95

(20,8%)

(39%)

35/121 (29,0%)

27/118 (23,0%)

ческой поджелудочной железы и сложность его документации клинико-лабораторными методами в реальном режиме времени. Нередкое развитие при ПН фатального сепсиса требует немедленного назначения антибактериальных средств с максимальным эффектом и минимальным побочным действием. Фактор эффективности должен доминировать над фактором стоимости. Препаратами выбора как для профилактического, так и для лечебного применения являются карбапенемы, цефалоспорины III и IV поколений + метронидазол, фторхинолоны + метронидазол, защищенные уреидопенициллины (пиперациллин/тазобактам). Принимая во внимание роль интестиногенной транслокации бактерий в генезе инфекционных осложнений ПН, в схему антимикробной терапии целесообразно включать СДК (в частности, фторхинолоны в комбинации с полимиксином). Данные литературы и собственные клинические наблюдения позволяют считать ПН фактором риска развития грибковой суперинфекции, что определяет целесообразность включения противогрибковых средств (флуконазол) в программу лечения больных. Антибактериальная терапия при ПН должна продолжаться до полного регресса симптомов системной воспалительной реакции. Учитывая динамику патологического процесса при ПН (стерильный/инфицированный) и часто многоэтапный характер оперативных вмешательств для эффективной антибактериальной терапии, следует предусмотреть возможность смены нескольких режимов. В заключение следует подчеркнуть, что решение вопроса об эффективной АПиТ при ПН требует дальнейших клинических исследований.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Примечание: I - основная группа, II - контрольная, П - полимиксин, Т - тобрамицин, А - амфотерицин, НФ норфлоксацин, Н - нистатин.

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

56 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

17. 18. 19. 20. 21. 22.

23.

Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис. Русский медицинский журнал. 1998. № 6(11). С. 697-706. Но H.S., Frey G.F., The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch Surg. 1997; 132: 487-93. Kramer K.M., Levу H. Prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis: the beginning of an era. Pharmacotherapy. 1999; 19(5): 592-602. Wincoll D.L. The management of severe acute necrotizing pancreatitis: an evidencebased review of the literature. Intensive Care Med 1999; 25(2): 146-56. Лищенко А.И. Гнойно-некротические осложнения деструктивного панкреатита. Автореф. дис.… канд. мед. наук. М., 1994. С. 46. Савельев В.С., Филимонов М.И., Бурневич С.З., Соболев П.А. Хирургическое лечение распространенного панкреонекроза. Анналы хирургии. 1998; 1: 34-9. Хирургия послеоперационного перитонита. / Под ред. Григорьева Е.Г., Когана А.С. Иркутск. 1996. С. 213. Bittner R., Block S., Buchler M., Beger H.G. Pancreatic abscess and infected pancreatic necrosis. Dig Dis Sci 1987; 32(10): 1082-7. Uhl W., Isenmann R., Buchler M. Infections complication pancreatitis: diagnosing, treating, preventing. New Horiz 1998; 6 (Suppl 2): 72-9. Neoptolemos J.P., Raraty M., Finch M., Sutton R. Acute pancreatitis the substantial human and financial cost. Gut 1998; 42: 886-91. Wilson P.G., Manji M., Neoptolemos J.P. Acute pancreatitis as a model of sepsis. J. Antimicrob. Chemoter. 1998; 41 (suppl. A): 51-63. Cuncha B.A., Gill M.V. Antimicrobial therapy in sepsis. Sepsis and multiorgan failure. Fds. A.M. Fein et al. 1997; 483-92. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis (Glazer G., Mann D.V.). Gut 1998; 42 (suppl): 1-13. Wittmann D.H., Wittmann-Tylor A. Scope and limitations of antimicrobial therapy of sepsis in surgery. Langenbecks Arch Surg 1998; 383(1): 15-25. Bradley E.E. III Surgical treatment of severe acute pancreatitis. Abdominal infections: new approaches and management. Symposium. October 6 California, USA; 1996; 2-3. Poweii J.J., Gampbell E., Jobnson C.D., Sitriwardena A.K. Survey of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis in the UK and Ireland. Brit. J. Surg. 1999: 86(3): 320-2. Powell J.J., Miles R., Siriwardena A.K. Antibiotic prophylaxis in the initial management of severe acute pancreatitis. Brit. J. Surg. 1998; 85: 582-7. Barie P.S. A critical review of antibiotics prophylaxis in severe acute pancreatitis. Am. J. Surg. 1996; l72(Suppl 6A): 38-43. Bassi C., Falconi M., Talamini G. et al. Controlled clinical trial of pefloxacin versus imi penem in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1998; 115(6): 1513-7. Bradley E.L. III Antibiotics in acute pancreatitis. Current status and future directions. Am. J. Surg. 1989; 158(5): 472 8. Drewelow B., Koch K., Franke A., Reithling A.K. Penetration of ceftazidime into pancreas. Infection 1993; 21(4): 229-34. Foitzik T., Fernandez-del Gastillo С., Ferraro M.J. et al. Pathogenesis and prevention of early pancreatic infection in experimental acute necrotizing pancreatitis. Ann. Surg, 1995; 222(2): 179-85. Gianotti L., Munda R., Gennari R. et al. Effect of different regimens of gut decontamination on bacterial translocation and mortality in experimental acute pancreatitis. Eur. J. Surg. 1995; 161(2): 85-92.

24. 25. 26. 27.

28. 29. 30. 31.

32. 33.

34.

35.

36.

37. 38.

39. 40. 41. 42.

43. 44. 45.

57

Koch К., Drewelov В., Brinckmann W. Die Pankreaspenetration von Ofloxacineine pilotstudie. Z. Gastroenterol., 1993; 31(l00): 587-91. Beger H.G. Bittner R., Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. Gastroenterology. 1986; 91(2): 433-8. Bradley E.J. III A fifteen year experience with open drainage for infected pancreatic necrosis. Surg. Gynecol. Obstet. 1993; 177(3): 215-22. Rattner D.W., Legermate D.A., Lее M.J. et al. Early surgical debridement of symptomatic pancreatic necrosis is benefical irrespective of infection. Am. J. Surg. l992; 163(l): 105-10. Lumsden A., Bradley E.L. III Secondary pancreatic infection. Surg. Gynec. Obsetet. 1990; 170(5): 459-67. Bradley E.L. III A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis. September 11-13 1992; Atlanta. Fedorak I.J., Ko T.C., Djuricin G., McMahon M. Secondary pancreatic infections: are they distinct clinical entitles? Surgery 1992; 112(4): 824-31. Пугаев А.В., Багдасаров В.В., Сирожитдинов К.Б. Влияние длительности динамической кишечной непроходимости на возникновение гнойных осложнений при остром панкреатите. - Вестн. хир. 1996. № 1. С. 41-3. Bassi С., Pedersoli P., Vesentini S. et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob. Agents Chemoter. 1994; 38: 830-6. Pedersoli P., Bassi C., Vesentini S., Campedelli A. A randomized multi-center clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imi penem. Surg. Gynecol. Obstetr. 1993; 176(5): 480-3. Luiten E.J. Hop W.C.J., Lange J.F. et al. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann. Surg. 1995; 222: 57-65. Luiten E.J. Hop W.S., Lange J.F., Bruining H.A. Differential prognosis of gramnegative versus gram-positive infected and sterile pancreatic necrosis: results of a randomized trial in patient with severe acute pancreatitis treated with adjuvant selective decontamination. Clin. Infect. Dis. 1997; 25: 811-6. Marotta F., Geng Т.С., Wu С.С., Barbi G. Bacterial translocation in the course of acute pancreatitis: beneficial role of nonabsorbable antibiotics and lactinol enemas. Digestion. 1996; 57(6): 446-52. Medich D.S., Lee T.К., Melhem M.F. et al. Pathogenesis of pancreatic sepsis. Am. J. Surg. l993; 165(1): 46-52. Mithofer К., Fernandez-del-Castillo С., Ferraro M.J., Lewandrowski К. Antibiotic treatment improves survival in experimental acute necrotizing pancreatitis. Gastroenterology. 1996; 110(1): 232 40. Runkel N.S., Rodriguez L.F., Moody F.G. Mechanisms of sepsis in acute pancreatitis in opossums. Am. J. Surg. 1995; 169(2): 222-32. Runkel N.S., Rodriguez L.F., Moody F.G. et al. The role of the gut in the development of sepsis in acute pancreatitis. J. Surg. Res. 1991; 51(1): 18-23. Widdison A.L., Karangjia N.D., Reber Н.А. Antimicrobial treatment of pancreatic infection in cats. Brit. J. Surg. 1994; 81(6): 886-9. Foitzik T., Hotz H.J. Kinzig M. et al. Influence of changes in pancreatic tissue morphology and capillary blood flow on antibiotic tissue concentrations in the pancreas during the progression of acute pancreatitis. Gut. 1997; 40(4): 526 30. Delcenserie R., Yzet T., Ducroix J.P. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas. 1996; 13(2): 198-201. Sainio V., Kemppainen E., Puollakkainen P. et al. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995; 346(9): 663-7. Puollakkainen P.,Kemppainen E.,Leppanemi A.et al.Current princi ples of treatment in acute pancreatitis. Ann. Chir. Gynecol. 1998; 87(3): 200-3.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

58 46.

47.

48.

49.

50.

51. 52.

53.

54.

55.

56.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

57.

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

Cerra F.B., Maddaus M.A., Dunn D.L. et al. Selective gut decontamination reduced nosocomial infection and length of stay but not mortality or organ failure in surgical intensive care unit patients. Arch. Surg. 1992; 127(2): 163-9. Blair P., Rowlands D.J. Lowry K., Webb H. Selective decontamination of the digestive tract: a stratified, randomized, prospective study in a mixt intensive care unit. Surgery. 1991; 110(3): 303-9. D'Amico R., Pifferi S., Leonetti C. et al. Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: systematic review of randomized controlled trials. Brit. Med. J. 1998: 316(25): 1275-85. Flaberty J., Nathan C., Kabins S.A., Winstein R.A. Pilot trial of selective decontamination for prevention of bacterial infection in an intensive care unit. J. Inf. Diseases. 1990; 162(6): 1933-37. McClelland P., Murray A.E., Williams P.S., Reducting sepsis in severe combined acute renal and respiratory failure by selective decontamination of the digestive tract. Crit. Gare. Med. 1990; 18(9): 935-9. Godart J., Guillaume C., Reverdy M.E. et al. Intestinal decontamination in a polyvalent ICU. A double-blind study. Intensive Care Med. 1990; 16(5): 307-11. Kerver A.J.H., Rommes J.H., Mevissen-Verhage E.A.E. Prevention of colonization and infection in critically ill patients a prospective randomized study. Crit. Care. Med. 1988; 16: 1087-93. Misset B., Artigas A., Bihari D., Сarlet J. et al. Short-term impact of the European Consensus Conference of the use selective decontamination of the digestive tract with antibiotics in ICU patients. Intensive Care Med. 1996; 22: 981-4. Saene H.K.E. van, Stoutenbeek C.P., Lawin P., Ledingham I. McA. Infection control in intensive care units by selective decontamination. The use of oral nonabsorbable and parenteral age. In: Infection Control by Selective Decontamination. SpringerVerlag, 1989; 2333. Vandenbroucke-Grauls C.M.J.E., Vandenbroucke J.P. Effect of selective decontamination of the digestive tract on respiratory tract infections and mortality in the intensive care unit. Lancet. 1991; 338(5): 859-61. Van der Waaij D., Manson W.L., Arends J.Р., Vries-Hospers H.G. Clinical use of selective decontamination: concept. Intensive Care Med. 1990; l6(suppl 3): 212-5. Nordback I., Paajanen H., Sand J. Prospective evolution of a treatment protocol in patients with severe acute necrotizing pancreatitis. Eur J. Surg. 1997; 163(5): 357-64.

Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

Расширение показаний к искусственной вентиляции легких (ИВЛ), создание новых поколений аппаратов и совершенствование методологии инвазивной респираторной поддержки заметно улучшили результаты интенсивной терапии при многих критических состояниях. Вместе с тем внедрение новых технологий, повышающих выживаемость в период шока и острой дыхательной недостаточности, изменило общую структуру осложнений и летальности. Появились совершенно новые нозологии, не регистрировавшиеся ранее в клинической практике: ангиогенный сепсис, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), полиорганная недостаточность (ПОН), вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) [2-4,7-9]. ВАП, являясь одной из самых распространенных форм госпитальных инфекций (ГИ), может выступать как в качестве самостоятельного осложнения, так и присоединяться на определенном этапе течения ПОН, повышая риск развития неблагоприятного исхода [3,8-9]. Эпидемиология и факторы риска ВАП Распространенность ВАП подвержена значительным колебаниям: от 6 до 68% [1,3-9,11]. Главные причины широкой вариабельности частоты развития пневмонии при проведении ИВЛ - отсутствие стандартизированной диагностики и различная исходная тяжесть состояния больных. Так, по данным многоцентровых исследований, частота ВАП после плановых операций составляет 6%, у хирургических больных, оперированных по поводу неотложных заболеваний органов брюшной полости, - 34,5% [3]; при ОРДС - 55% [2]. По нашим данным, ВАП развивалась в 100% случаев, если исходный индекс тяжести АРАСНЕ-II превышал 20 баллов [2]. Вероятно, и тяжесть ОРДС, которая может быть оценена по шкале Мюррея, должна влиять на частоту пневмонии. В связи с тем, что длительность вентиляции повышает риск возникновения пневмонии, оправдано соотносить ее распространенность с числом дней ИВЛ. В многоцентровом канадском исследовании частота ВАП составляла 14,8 на 1 000 дней вентиляции [9]. Такой подход, в частности, позволяет оценивать и свои собственные результаты в хронологическом аспекте. Факторы риска, выделенные с помощью множественного регрессионного анализа, демонстрирует табл. 1 [9].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.À. Ðóäíîâ

60

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

Таблица 1 Факторы риска развития ВАП Факторы риска, связанные с: 1. Особенностями пациента 2. Технологией ИВЛ

3. Общими особенностями ведения больного в ОРИТ

Возраст, сердечно-сосудистая патология, ХОБЛ * , ОРДС, нарушение сознания, ожоговая травма, ПОН Длительность ИВЛ, давление в манжете менее 20 см вод.ст., реинтубация, смена контура аппарата каждые 24 часа, трахеостомия, неадекватная аспирация мокроты из субглоточного пространства Энтеральное питание, горизонтальное положение больного, назначение Н 2 блокаторов и антибиотиков, использование миорелаксантов

* Хронические обструктивные болезни легких.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Патогенез ВАП В возникновении и развитии ВАП выделяют два источника инфицирования - экзогенный и эндогенный. К внешним источникам инфицирования относится воздух ОРИТ, ингалируемая воздушно-кислородная смесь, увлажнители, дыхательный контур, катетеры для санации трахеобронхиального дерева, микрофлора персонала и других пациентов. При надлежащем соблюдении санитарно-эпидемиологических и медицинских требований к планированию ОРИТ и организации работы по уходу за пациентами в критических состояниях влияние внешних источников инфицирования удается в значительной мере ограничить. Так, по данным Engelgart [51], только 20% нозокомиальных пневмоний имели экзогенное происхождение. Очевидно, что качество респираторной помощи и строгость соблюдения противоэпидемических мероприятий в различных отделениях подвержены значительным колебаниям, следовательно, значимость экзогенного фактора будет изменяться. Тем не менее решающее значение эндогенного источника в генезе ВАП убедительно доказано и является общепризнанным. Он включает в себя микрофлору ротоглотки, придаточных пазух, носоглотки, желудочно-кишечного тракта, кожного покрова и других очагов инфекции. Часто дополнительными факторами развития пневмонии является кариес или периодонтит. Доказано, что за время стационарного пребывания ротоглотка и верхние дыхательные пути колонизируется потенциально патогенной госпитальной флорой. Высококонтаминированный секрет ротоглотки проникает в трахеобронхиальное дерево путем микроаспираций. При проведении ИВЛ этому способствует наличие инородного тела в трахее, подавление кашлевого рефлекса и нарушение глотания. Важную роль играет транслокация условно-патогенных бактерий из желудочно-кишечного тракта. При различных критических состояниях развивается ишемия кишечной стенки, нарушаются моторная и барьерная функции кишечника. В этих условиях происходит проникновение бактерий и их токсинов в портальный и системный кровоток.

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

61

Наряду с этим отмечается ретроградная колонизация вышележащих отделов кишечной трубки. Реальным также представляется и лимфогематогенный путь распространения бактерий из экстрапульмональных очагов инфекции.

Публикации 1990-х годов, исходящие из клиник, имеющих в своем составе авторитетные микробиологические лаборатории, указывают на важную роль в этиологии ВАП Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) как в Европе, так и Северной Америке [3,9-10,21-24]. Полимикробная этиология ВАП регистрировалась в 40% случаев [3]. Вместе с тем существует значительная вариабельность частоты регистрации каждого из отмеченных возбудителей в этиологии пневмонии в отдельных лечебных учреждениях (табл. 2). Так, только по грамотрицательным неферментирующим бактериям (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) она колеблется от 8 до 46,6%. Среди факторов, определяющих этиологическую структуру ВАП, прежде всего, следует выделить предшествующую антимикробную терапию и продолжительность ИВЛ [13,23]. Так, в этиологии "ранней" ВАП (первые 7 дней механической вентиляции) у больных без предшествующей антибактериальной терапии важную роль играют пневмококки, H.influenzae, возбудители семейства Enterobacteriaceae с естественным уровнем резистентности, а также метициллиночувствительные S.aureus. Частота выделения анаэробов не превышала 3,5%, а их значение в развитии ВАП окончательно не определено [35]. Грамположительные кокки и гемофильная палочка как этиологически значимые возбудители регистрировались крайне редко при назначении по тем или иным показаниям антибиотиков еще до установления диагноза пневмонии [23]. Доминирующим микроорганизмом у этих пациентов служила P.aeruginosa. Таблица 2 Этиологическая структура ВАП в отдельных ОРИТ (%)

Возбудители Грамположительные S.aureus S.pneumoniae Грамотрицательные P.aeruginosa Acinetobacter spp. Enterobacteriaceae H.influenzae Анаэробы Грибы

J. Rello et al., 1993 A.Torres et al., 1990

Б.Р.Гельфанд и соавт., 2000

24,7 4,4

8,6 -

17,8 -

21,2 3,5 10,5 17,6 3,5 3,5

21,7 39,1 8,6 4,3

46,6 39,8 5,5

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Этиология ВАП

62

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

В то же время длительность ИВЛ более 7 суток и предшествующая антибиотикотерапия являлись независимыми факторами риска ВАП, вызванной микроорганизмами с множественной резистентностью (P.aeruginosa, Acinetobacter baumannii, MRSA и Stenotrophomonas maltophilia)[13]. Селекции отмеченных возбудителей способствовало назначение цефалоспоринов 3-й генерации, фторхинолонов или имипенема. Доказано влияние на этиологию ВАП предшествующего повреждения легких: при развитии пневмонии на фоне ОРДС в 90% обнаруживались те же микроорганизмы. Таким образом, при существовании определенных общих закономерностей формирования этиологической структуры ВАП, роль отдельных возбудителей в различных медицинских центрах подвержена значительным колебаниям. Совершенно очевидно, что в современных условиях микробный мониторинг ГИ в ОРИТ и создание "банков данных" не менее важны, чем мониторирование гемодинамики и респираторных функций пациентов в критических состояниях.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Общие проблемы диагностики ВАП Диагностика ВАП часто является серьезной проблемой, особенно у пациентов с высоким индексом тяжести состояния и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Определенный фон пациента и специфика ИВЛ как методы агрессивного лечения, микроаспирации, назогаcтральное или назоинтестинальное дренирование создают предпосылки для развития воспалительных изменений в ткани легких в более ранние сроки. По мнению Б.Р. Гельфанда [3], в некоторых случаях пневмонию, возникающую у больного на фоне проведения ИВЛ [3], уже в первые сутки вентиляции можно определять как нозокомиальную. По-видимому, принимая во внимание особенности генеза ВАП, не следует ориентироваться на жесткие временные критерии, главным определяющим моментом должна служить динамика клиниколабораторно-рентгенологических признаков. При постановке диагноза ВАП реаниматолог испытывает более значительные трудности, чем при диагностике внебольничной и госпитальной пневмонии у пациентов, находящихся на спонтанном дыхании. Действительно, гомеостатический фон критических состояний различной природы однотипен и выражается в формировании синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), а порой и полиорганной недостаточности (ПОН). Проведение механической искусственной вентиляции легких само по себе способно провоцировать и усугублять неспецифическое локальное легочное воспаление. Дополнительные сложности создаются в связи с возможностью развития ателектазов, тромбоэмболических осложнений, отека легких. Перечень

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

63

Таблица 3 Дифференциальная диагностика основных клинико-лабораторных и рентгенологических проявлений ВАП

ССВО 1. Основной патологический процесс (травма, панкреонекроз, перитонит и др.) 2. Инфекционные осложнения другой локализации 3. Неинфекционные осложнения(лекарственная лихорадка, тромбоз, переливание компонентов крови)

Гнойный хаСнижение коэффициента рактер трахеобронхиоксигенации ального секрета РаО2/FiO2 1. ОРДС Трахеоброн2. Дефекты хит проведения ИВЛ

основных клинических ситуаций, с которыми необходимо дифференцировать ВАП, представлен в табл. 3. Значения коэффициента оксигенации имеют вспомогательную диагностическую ценность в совокупности с другими признаками и только в динамике. По некоторым данным [3], величина PaO2/FiO2 была выше 300 у 31,6% пациентов с ВАП. Анализируя возможности рентгенологического метода, представляется важным отметить, что компьютерная томография помогает выявить дополнительно до 30% инфильтратов у пациентов, при рентгенологическом исследовании которых патологических изменений в легких обнаружено не было [3, 15]. Не стала "золотым стандартом" и тонкоигольная биопсия легкого из-за сложности внедрения в рутинную практику. Более того, оказалось, что на интерпретацию гистологических данных заметное влияние оказывает субъективный фактор. В одном из недавних исследований частота расхождений в диагностике пневмонии по одному и тому же гистологическому материалу у четырех высококвалифицированных специалистов варьировала от 18 до 38% [16]. Для повышения уровня диагностики ВАП ряд авторов предлагает унифицированный комплексный подход. Так, в частности, эксперты American College of Chest Physicians (АССР) рекомендуют учитывать следующие признаки: появление свежих или прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких в сочетании, по крайней мере, с одним из следующих показателей - (1) рентгенологическими признаками абсцедирования (деструкции на месте предшествующей легочной инфильтрации); (2) гистологическими признаками пневмонии (по данным прижизненной биопсии легкого); (3) выделением культуры возбудителя из плевральной жидкости или крови, - или в сочетании, по крайней мере, с двумя из следующих показателей: (а) лихорадкой (температура тела > 38,3оС); (б) лейкоцитозом (> 10 × 109/л); (в) гнойным характером трахеобронхиального секрета [17].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Очаговые инфильтраты на рентгенограмме Дифферен- 1. ОРДС циальная 2. Ателектаз диагнос3. Инфаркт тика 4. Отек Признак

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

64

Применение критериев АССР однозначно полезно для включения пациентов в исследования и формирования однородных групп, но их проекция в плоскость практического использования обнаруживает определенные недостатки. Позднее абсцедирование, низкая частота выделения возбудителей из крови и плевральной жидкости при ВАП (ввиду отсутствия плеврального выпота), характер мокроты далеко не всегда отражают вовлечение паренхимы легких в воспалительный процесс. Кроме того, этому состоянию присуща вариабельность реакции белой крови на инфекционное воспаление. В этих условиях не вызывает сомнения необходимость использования микробиологических данных для диагностики ВАП наряду с клиническими, лабораторнными и рентгенологическими данными [18 - 19]. C целью повышения ценности и результативности микробиологических исследований предложено использование забора материала инвазивными методами - ("защищенная" браш-биопсия, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ, мини-БАЛ ), в том числе с помощью приспособлений, позволяющих свести к минимуму контаминацию проб микрофлорой верхних дыхательных путей или эндотрахеальной трубки, а также количественно оценивать полученный материал, отделяя инфекционный процесс от колонизации. Сравнительный суммарный анализ информационной значимости инвазивных методик выполненный J.J.Griffin и G.U.Meduri [20], представлен в табл. 4. Анализ приведенных данных указывает на слишком заметный разброс по чувствительности и специфичности, характерный для каждой методики. Подобное отсутствие воспроизводимости результатов, повидимому, связано как с квалификацией конкретного специалиста, так и с индивидуальными особенностями течения болезни у отдельных пациентов. Введение катетера или защищенной щетки в интактные отделы легких искажало истинную ситуацию. В пользу этого свидетельствует относительно высокий процент ложно-отрицательных результатов (до 41%). Характерно, что некоторые более поздние исследования демонстрировали еще более низкую специфичность - 46%. Таблица 4 Чувствительность и специфичность количественных методов микробиологической диагностики ВАП*

Методы Количественная эндотрахеальная аспирация «Защищенная» брашбиопсия БАЛ «Защищенный» БАЛ

Диагностическое значение (КОЕ/мл)

Чувствительность Специфичность (%) (%)

105-106

67-91

92-59

> 103

64-100

95-60

4

72-100 82-92

100-69 97-83

> 10 > 104

*Адаптировано из: Griffin J.J.,Meduri G.U. [20].

65

В целом имеются основания утверждать, что при адекватной технической отработке методик любая их них может служить серьезным подспорьем в постановке диагноза ВАП. Однако дать объективную сравнительную характеристику инвазивным и неинвазивным методам количественной оценки обсемененности дыхательных путей в настоящее время представляется затруднительным в силу отсутствия в диагностике ВАП общепризнанного "золотого стандарта". В то же время следует подчеркнуть, что применение БАЛ оказывается полезным и с целью дифференциальной диагностики ВАП и ОРДС [1, 21]. Нами у 44 пациентов, находящихся на ИВЛ и имеющих острые инфильтративные изменения на рентгенограмме легких, с синдромом ПОН (индекс тяжести состояния АРАСНЕ-II= 19,0 +/- 2,4), развившемся на фоне интраабдоминальной инфекции в динамике заболевания, выполнялся БАЛ. Жидкость центрифугировали, фильтровали и окрашивали по Романовскому - Гимза, микроскопировали и оценивали по некоторым биохимическим тестам. При ВАП в жидкости БАЛ было достоверно больше полиморфноядерных лейкоцитов, а при ОРДС- общего белка и альбумина [1]. В качестве другого, еще более сложного диагностического подхода, используют сочетание инвазивных микробиологических, клиниколабораторно-рентгенологических методов оценки эффективности антибактериальной терапии (АБТ) и результатов прижизненного гистологического исследования в виде шкалы количественной оценки CPIS - Clinical Pulmonary Infection Score[23] . Именно сложность применения в условиях реальной практики является существенным недостатком шкалы CPIS. При всей объективной полезности для подтверждения ВАП методов инвазивной диагностики, мы вынуждены подчеркнуть их дороговизну и необходимость привлечения дополнительного персонала. Поэтому они остаются методами научных исследований, а не повседневной клинической практики. Возможно, в будущем более широкое применение получат такие недорогие и достаточно информативные методики, как "слепая" защищенная щетка или "слепой" защищенный катетер. Первые результаты их оценки дают для этого основания [22]. В целом, преодоление ряда проблем, связанных с диагностикой ВАП, видится на пути улучшения междисциплинарного взаимодействия. Реаниматолог как лечащий врач является центральной фигурой, принимающей решения на основании интеграции всей суммы информации о пациенте, касающейся основного заболевания, тяжести и динамики гомеостатических расстройств, факторов риска развития инфекционных осложнений, ответа на терапию. Важнейшей составляющей такой "информационной системы" при проведении ИВЛ, служит набор данных о распространенности госпитальных инфекций, их этиологической структуре, уровне и характере антибиотикорезис-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

66

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

тентности . В этих условиях самым серьезным образом возрастает роль участия в лечебно-диагностическом процессе клинического микробиолога, а специалист по интенсивной терапии должен стать активным потребителем микробиологической информации, используя ее как для целей диагностики, так и для выбора стратегии антимикробной терапии. Принципы выбора эмпирической антимикробной терапии В последние четыре года опубликовано несколько проспективных контролируемых исследований, убедительно доказывающих важность назначения ранней адекватной эмпирической антимикробной терапии при ВАП [10 - 12, 33 - 34]. Оказалось, что только при этих условиях наблюдалось снижение летальности. Коррекция терапии после получения результатов микробиологического исследования уже не оказывала желаемого влияния. В этой связи правильный выбор схемы эмпирической АБТ имеет принципиальное значение. В то же время многообразие причин острой дыхательной недостаточности (ОДН), различия в тяжести исходного статуса больных, времени появления пневмонии и особенности предшествующей АБТ самым существенным образом влияют на этиологию ВАП и делают его затруднительным. Для оптимального выбора схемы эмпирической АБТ необходим одновременный учет, по крайней мере, пяти групп факторов (табл. 5): 1. Время развития пневмонии (первые 5 - 7 дней или позже). 2. Наличие или отсутствие предшествующей антибиотикотерапии соответственно АБТ (+) и АБТ (-). 3. Тяжесть состояния, связанная с основным заболеванием и/или сопутствующей патологией, и возможность прогноза длительности ИВЛ и исхода заболевания. 4. Этиологическая структура ВАП в конкретном лечебно-профилактическом учреждении (ЛПУ) и уровень антибиотикорезистентности возбудителей. 5. Наличие контролируемых исследований, доказывающих эффективность конкретной схемы АБТ. Таблица 5 Выбор схемы эмпирической антибактериальной терапии ВАП Клиническая ситуация 1. Раннее развитие ВАП, АБТ(-), ПОН(-), тенденция к регрессу основного патологического процесса, потенциальная возможность прекращения ИВЛ в течение 7 дней 2. Раннее развитие ВАП, АБТ(-), ПОН(+), труднопрогнозируемая длительность ИВЛ 3.Позднее развитие ВАП, АБТ(+), ПОН(-), регресс основного заболевания 4. Позднее развитие ВАП, АБТ(+), ПОН(+), труднопрогнозируемая длительность ИВЛ

Рекомендуемая схема АБТ Ингибиторзащищенные пенициллины или цефалоспорины 3-й генерации (цефтриаксон или цефотаксим) Цефепим +/- амикацин Карбапенемы Цефепим/ Цефтазидим + амикацин Ципрофлоксацин + амикацин Карбапенемы +/- амикацин+/- ванкомицин

67

Рекомендуемые нами схемы эмпирической АБТ отличаются от существующих рекомендаций A.B. Carter и D.B. Hornick [35] и национальных французских рекомендаций [36], поскольку основаны на результатах многоцентровых исследований в России, в которых установлена широкая распространенность штаммов K.pneumoniae - продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра действия и высокая устойчивость грамотрицательных неферментирующих бактерий к антисинегнойным ингибиторзащищенным пенициллинам [37]. Поэтому они не должны использоваться для эмпирической терапии поздней ВАП. В этих же исследованиях продемонстрирована высокая активность амикацина в отношении проблемных грамотрицательных микроорганизмов - возбудителей ВАП. В то же время необходимо иметь в виду, что преимущества комбинированной терапии с добавлением аминогликозидов установлено лишь в случае синегнойной, клебсиеллезной или ацинетобактерной этиологии пневмонии [36]. Выбор ципрофлоксацина в качестве базисного препарата для эмпирической АБТ или включение в схему терапии ванкомицина должны осуществляться только на основании информации о локальной эпидемиологии и резистентности возбудителей в силу вариабельности распространенности MRSA и устойчивости к ципрофлоксацину грамотрицательных бактерий [37, 38]. Одним из недостатков, приведенных нами рекомендаций, является построение схем терапии ВАП, вне связи с причиной критического состояния. Между тем во многих случаях возникновение инфекционного процесса в легочной паренхиме в ходе искусственной респираторной поддержки происходит на фоне патологии, требующей назначения антимикробных препаратов. По нашему мнению, для рационального выбора препарата определенное значение имеют и прогноз течения основного патологического процесса и связанная с ним оценка возможной длительности проведения ИВЛ. Таковой прогноз может быть сделан на основании характера нозологии, особенностей преморбидного фона пациента, наличия ПОН и ее тяжести. Так, в случае ранней ВАП у пациента с перитонитом и ПОН по 2 - 3-м системам, шоком и риском развития летального исхода с вероятностью более 40%, а также труднопрогнозируемой длительностью ИВЛ имеет смысл назначение препаратов с максимальной активностью против потенциальных возбудителей инфекций в различных анатомических областях (карбапенемов или цефепима), не дожидаясь истечения седьмых суток, когда их включение будет запоздалым. Или раннее формирование ВАП у пациента с тяжелой черепномозговой травмой, требующей проведения длительной ИВЛ (>7 - 10 дней). Назначение цефалоспоринов 3-й генерации не гарантирует

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

68

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

достижения клинического эффекта при сохраняющихся тяжелых расстройствах сознания и продолжении ИВЛ, но способствует селекции неферментирующих бактерий и, возможно, присоединению суперинфекции, что потребует смены схемы терапии. В итоге при любом клиническом исходе стоимость лечения будет выше.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Специфика ОРИТ и выбор схемы лечения Известно, что доля пациентов, в лечении которых используется искусственная респираторная поддержка, в различных ОРИТ может заметно отличаться. В отсутствии общероссийской статистики мы приводим данные по Европе (4 - 35%) и локальные данные (неопубликованные) по г. Екатеринбургу за 2000 г. (0,5 - 15%). Вполне очевидно, чем больше больных, нуждающихся в проведении пролонгированной ИВЛ, тем выше частота инфекционных осложнений со стороны нижних дыхательных путей. Постоянная концентрация подобных пациентов в общей палате создает условия для перекрестной передачи бактериальных штаммов, в том числе обладающих множественной резистентностью к антибиотикам. В этих экологических условиях, помимо соблюдения определенных противоэпидемических мероприятий, следует стремиться к проведению политики ротации антибиотиков для стартовой эмпирической терапии. Ее целесообразность доказана рядом исследований. Kollef и соавт. [39], чередуя назначения цефтазидима и ципрофлоксацина каждые шесть месяцев, отметил статистически значимое снижение частоты ВАП, вызванной полирезистентными грамотрицательными бактериями. Еще более серьезные аргументы в пользу такой тактики были получены при использовании цефепима [42]. Расширение показаний к использованию цефепима оправдано, прежде всего, с позиций высокой активности против потенциальных возбудителей, уступающей только карбапенемам, а также в связи с полученными результатами в контролируемых исследованиях [40 - 43]. Выбор стратегии АБТ при ВАП: деэскалационная или эскалационная терапия? Более высокая летальность, наблюдаемая у пациентов с выполненной коррекцией схемы АБТ, в связи с получением результатов микробиологического исследования или отсутствием клинического эффекта побуждает отдавать предпочтение деэскалационной терапии. Старт терапии с антибиотиков, обладающих наиболее высокой активностью против всех наиболее вероятных возбудителей этого вида госпитальной пневмонии (карбапенемы или цефепим) в виде монотерапии или комбинации с аиногликозидами, сопровождается не толь-

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

69

ко лучшими клиническими результами, но и меньшими затратами на лечение в целом [10 - 12, 33, 43]. В последние годы в контролируемых исследованиях доказана статистически значимая большая клиническая эффективность комбинации цефепим/амикацин и монотерапии меропенемом перед прежде весьма популярной схемой цефтазидим/амикацин [43, 49].

Достаточно высокая частота неудач терапии ГИ, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов, делает обоснованными попытки выбора препаратов и режима дозирования с позиций учета их фармакодинамических и фармакокинетических свойств, описывающих взаимосвязь между концентрацией антибиотиков в биологических средах организма и их бактерицидной активностью. J.J.Schentag и соавт. [44], анализируя результаты антибактериальной терапии у больных с госпитальной пневмонией, установили, что скорость эрадикации возбудителя коррелировала со временем поддержания концентрации препарата в крови выше минимальной подавляющей (МПК) для данного возбудителя и величиной отношения площади под фармакокинетической кривой концентрации (выше МПК) в течение 24 часов к МПК AUIC/МПК. Приемлемый клинический ответ наблюдался, когда значение AUIC, получаемое с помощью одного антибиотика или их комбинации, превышало величину 125. Причем, если значение AUIC было на уровне 125, элиминация бактерий как при использовании фторхинолонов, так и бета-лактамов осуществлялась за 7 дней. Увеличение AUIC до 250 сокращало время микробной эрадикации до 1 - 2 суток на фоне применения фторхинолонов, но не бета-лактамных антибиотиков. Более того, оказалось, что при использовании антибиотиков в дозах, не позволяющих достичь величины AUIC, равной 125, имела место селекция резистентных штаммов микроорганизмов. Безусловно, выбор схемы терапии с позиций фармакокинетики и фармакодинамики является оптимальным, позволяя определить индивидуальный режим дозирования, предсказать клинический ответ на конкретный препарат, снизить риск селекции резистентных штаммов бактерий в конкретном отделении. К сожалению, практическая реализация данного подхода в настоящее время доступна крайне ограниченному числу медицинских учреждений. Тем не менее ряд практически важных заключений для рациональной терапии ВАП может быть сделан. 1. Соотнесение фармакокинетических параметров препаратов, приведенных в табл. 5, и суммарных данных по их активности против наиболее значимых возбудителей ВАП позволило сделать следующее зак-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Фармакодинамика антибиотиков и выбор режима дозирования

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

70

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

лючение относительно их режима дозирования при нормальном клиренсе креатинина: аминогликозиды должны назначаться 1 раз/сутки; ципрофлоксацин - 3 раза/сутки; цефалоспорины с периодом полувыведения 1 - 2 ч - 3 - 6 раз/сутки; ингибиторзащищенные пенициллины широкого спектра (пиперациллин/тазобактам и тикарциллин/ клавуланат)- 6 раз/сутки; цефепим -2 - 3 раза/сутки. 2. Широкая распространенность P.aeruginosa и Acinetobacter spp. как возбудителей ВАП и более высокие значения МПК (1 - 8 мкг/ мл) для всех потенциально активных антимикробных средств делает обоснованным назначение препаратов в максимальных дозах с увеличением кратности их введения: ципрофлоксацин - 400 мг трижды в сутки; имипенем - 3,0 - 4,0/сутки; меропенем - 3,0/сутки; цефепим 4,0 - 6,0/сутки; цефтазидим - 6,0/сутки. 3. Принимая во внимание суммарные данные по МПК в отношении грамотрицательных возбудителей ВАП [45 - 48] и фармакокинетический профиль бета-лактамов, наиболее высокие значения AUIC получаются при использовании меропенема. По-видимому, если беталактамный антибиотик обеспечивает значение AUIC выше 125, прибегать к комбинированной терапии не следует. 4. При МПК аминогликозидов (амикацин, тобрамицин) 1 - 2 мкг/ мл в отношении большинства возбудителей госпитальной пневмонии значения AUIC будут находиться на уровне 30 - 50 [44]. В этой связи, аминогликозиды могут и должны быть использованы только в качестве компонента комбинированной терапии инфекций, вызванных некоторыми проблемными микроогрганизмами. 5. В качестве возможных вариантов терапии ВАП, вызванных P.aeruginosa, следует использовать комбинацию бета-лактамов (карбапенемы, цефтазидим, цефепим) с амикацином или ципрофлоксацином. 6. Включение ванкомицина в схему эмпирической терапии оправдано лишь при высокой распространенности MRSA в конкретном ОРИТ. Возможности профилактики ВАП Рассматривая подходы к эффективной профилактике, мы посчитали рациональным выделить, прежде всего, те методы, целесообразность которых к использованию на практике в наибольшей степени доказана ( табл. 6). Существующие рекомендации CDC [50] используют 3-категорийную оценку, классифицирующую методы профилактики по степени научной аргументации: IA - рекомендации для всех больниц, основанные на данных хорошо организованных экспериментальных или эпидемиологических исследований.

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

71 Таблица 6

Наиболее эффективные методы профилактики ВАП (рекомендации CDC)

IIB - рекомендации для всех больниц, являющиеся результатом консенсуса экспертов. HIPCAC - не имеющие окончательных научных доказательств. II - рекомендации, базирующиеся на предположениях, возникших в результате клинических и эпидемиологических исследований. Несмотря на существование целого ряда доказательных исследований, до сих пор не существует общепринятых рекомендаций по обязательному применению селективной деконтаминации ЖКТ при проведении длительной респираторной поддержки. Кроме того, на настоящее время, убедительно не доказано значение следующих мер профилактики ВАП: использование закрытых систем для постоянной аспирации секрета трахеи, применения стерильных перчаток, добавления кислоты в энтеральные питательные смеси, предпочтения постоянного или прерывистого его введения.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Метод, направление Мероприятия. Уровень аргументации профилактики 1. Обучение персонала Обучение персонала правилам ухода при проведении ИВЛ, мерам контроля и профилактики ВАП (IA) 2. Эпидконтроль - Наблюдение за больными с высоким риском, оценка распространенности ВАП на 1000 дней ИВЛ - Возбудители, антибиотикорезистентность( IA) 3.1. Прерывание - Тщательное мытье оборудования перед стерилизацией ( IA) механизмов передачи - Стерилизация и дезинфекция расходного материала, инфекции(общие меры) контактирующего со слизистой дыхательных путей (IB) - Использование стерильной воды для смыва химических дезинфектантов (IB) 3.2. Прерывание - Стерилизация контура перед применением у нового механизмов передачи пациента (IB) инфекции (респиратор, - Периодическое удаление конденсата (IB) дыхательный контур, - Мытье рук после удаления конденсата (IB) увлажнитель) - Испоьзование только стерильной жидкости для увлажнителей (II) - Замена увлажнителей в связи с контаминацией (IB) 3.3. Прерывание - Однократное использование катетеров (IB) механизмов передачи - Применение стерильной жидкости для промывания (IB) инфекции (аспирация - Замена емкостей для сбора слизи перед использованием у секрета и трахеи) другого пациента (IB) 3.4. Прерывание меха- - Использование перчаток при удалении секрета из низмов передачи индыхательных путей (IA) фекции (предупреж- Мытье рук до и после контакта с пациентом, респиратором, дение переноса бактедыхательным контуром (IA) рий персоналом) - Замена перчаток и мытье рук после контакта со слизистыми оболочками (IA) 4. Предупреждение - Подъем головного конца кровати до 30 - 45 градусов (IB) - Контроль положения желудочного зонда (IB) эндогенного инфицирования - Оценка перистальтики и объема вводимого и усваиваемого питания (IB)

72

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2.

3.

4. 5.

6. 7. 8.

9. 10.

11.

12.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Боровик А.В., Руднов В.А. Нозокомиальная пневмония при проведении продленной ИВЛ. Вестник интенсивной терапии. 1996. № 2-3. С. 29 - 33. Боровик А.В. Роль и место бронхоальвеолярного лаважа в уточнении характера острого легочного повреждения при критических состояниях.Тезисы докладов YI Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. М., 1998. С. 66. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и др. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПивл), у хирургических больных. М., 2000. 43 с. Кассиль В.Л. Искусственная вентиляция легких в интенсивной терапии. М.: Медицина, 1987. 254 с. Синопальников А.И., Дмитриев Ю.К. Вентилятор-ассоциированная пневмония: критерии диагностики, прогноз, эмпирическая антибактериальная терапия. Российские медицинские вести, 2000. № 3. С. 45 - 51. Bowton D.L. Nosocomial pneumoniae in the ICU - year 2000 and beyond. Chest 1999; 115: 1 - 7. Fagon J-Y., Chastre J., Hance A.J. et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1989;139: 871 - 874 Fagon J-Y., Chastre J., Hance A.J. et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay.Am J Med 1993; 94: 281 - 288. Cook D. Ventilator associated pneumonia: perspectives on the burden illness. Intensive Care Med 2000; 26(Suppl.1): 31 - 37. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in intensive care unit: ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22:387 - 394. Rello J., Gallego M.,Mariscal D., Sonora R. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 1997; 156:196 - 200. Luna C.M., Vujacich P.,Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia//Chest. - 1997. - vol.111. p.676 - 685 Trouillet J.L., Chastre J., Vuagnant A. et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potencially drug resistant bacteria. Am Rev Resp Crit Care Med 1998; 157:531 - 539. Baker A.M., Bowton D.L.,Haponik E.F. Decision making in nosocomial pneumonia: an analytic approach to the interpretation of quantitative bronchoscopic cultures.Chest 1995;107:85 - 95. Beydon l, Saada M, Liu N, et al: Can portable chest x-ray examination accurately diagnose lung consodilation after major surgery? A comparison with computed tomography scan. Chest 1992;102:1698 - 1703. Corley D.E., Kitrland S.H., Winterbauer R.H. et al. Reproducibility of the histologic diagnosis of pneumonia among a panel of four patologist: analysis of a gold standard. Chest1997; 112: 458 - 465. Pingleton SK, Fagon JY, Leeper KV Jr. Patient selection for clinical investigation of ventilator-associated pneumonia: criteria for evaluating diagnostic techniques.Chest1992;102: 553 - 556. Fagon J-Y.,Chastre J., Wolff M. et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial.Ann Intern Med 2000; 132: 621 - 630.

19.

20. 21.

22. 23.

24.

25. 26. 27. 28.

29. 30. 31. 32.

33.

34.

35. 36.

37. 38.

73

Heyland D.K., Cook D.J., Marshall J. et al. The clinical utility of invasive diagnostic techniques in the setting of ventilator-associated pneumonia. Canadian Critical Care Trials Group. Chest 1999;115:1076 - 1084. Griffin J.J.,Meduri G.U. New approaches in the diagnosis of nosocomial pneumonia Med Clin North Am1994;78:1091-1112. Croce M.A., Fabian T.C., Schurr M.J. Using bronchoalveolar lavage to distinguish nosocomial pneumonia from systemic inflammatory response syndrome: a prospective analysis. J Trauma 1995; 39(6): 1134 - 1139. Gallego M., Valles J., Rello J. New perspectives in the diagnosis of nosocomial pneumonia. Curr Opin Pulm Med 1997;3: 116 - 119. Rello J., Ausina V., Ricart M. et al. Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1993; 104:1230 - 1235. Torres A., Aznar R., Gatell J.M. et al. Incidence, risk, and prognosis factors of nosocomial pneumoniae in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990;42: 523 - 528. Fagon J.Y., Chastre J., Vuanangt A. et al. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in ICU. JAMA 1996; 275:86 - 869. Kollef M., Silver P., Murphy D.M. The effect of late-onset VAP in determining patient mortality. Chest 1995; 108:1655 - 1662 Bregeon F., Papazian L., Visconti A. et al. Relationshi p of microbiologic diagnostic criteria to morbidity and mortality in patients with VAP. JAMA 1997;277: 655 - 662. Cunnion K.M., Weber D.J., BroadheadW.E. et al. Risk factors for nosocomial pneumonia: comparing adult critical care population. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 358 - 362. Baker A.M., Meredith J.W., Haponik E.F. Pneumonia in intubated trauma patients. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 343 - 349. Papazian L., Bregeon F., Thirion X. et al. Effect of ventilator associated pneumonia on mortality and morbidity. Am J Resp Crit Care Med 1996; 154: 91 - 97. Craig C.P., Connelly S. Effect of ICU nosocomial pneumonia on duration of stay and mortalty. Am J Infection Control. 1984; 12: 233 - 238. Heyland D.K., Cook D.J., Griffith L.E. et al. Attributive morbidity and mortality of ventilator-assiciated pneumonia in the criticall ill patients. Am J Resp crit Care Med. 1999; 159(4):1249 - 1256. Kollef M.H.,Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator associated pneumonia. Chest 1998;113: 412 - 420. Kollef M.H. Ventilator-associated pneumonia: the importance of initial empiric antibiotic selection. Infect Med 2000;17: 278 - 283.Carter A.B., Hornick D.B. Therapy for ventilator-associated pneumonia. Clin.Chest Med 1999; 20(3):681 - 691. Chastre J., Trouillet J.-L. Nosocomial pneumonia: guidlines for initial management and empirical treatment. Eur Res Mon 1997; 3: 101 - 117. Cостояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Межведомств. научный совет по внутрибол. инф. при РАМН и Минздраве РФ, Межрегион. ассоциации по клин. микроб. и антимикроб. химиотер., 1997. Vincent J.-L. Microbial resistance: lessons from EPIC study. Intensive Care Med 2000;26(1):3 - 8. Kolleff M.H., Vlasnik J., Sharpless L. et al. Scheduled change of antibiotic classes: a strategy to deacrese the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: 1040 - 1048.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

74 39.

40.

41. 42.

43. 44.

45.

46.

47.

48.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

49. 50.

Â.À. Ðóäíîâ Ïðîáëåìà âåíòèëÿòîð-àññîöèèðîâàííîé ïíåâìîíèè: îñíîâíûå èòîãè

Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахметова Л.И. и др. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа Micromax) // Антибиотики и химиотерапия, 1999. № 44(11). С. 7 - 22. Cost-effectiveness analysis of cefepime compared with ceftazidime in intesive care unit patients with hospital-acqired pneumonia. Infectious Dis Clin Pract 1999;8(5):245 - 251. Goossens H. The role of cefepime in preserving and restoring in vitro bacterial susceptibility patterns. Infectious Dis Clin Pract 1999; Special supplement:5 - 7. Beaucaire G.Cefepime in the empirical teatment of hospital-acquired pneumonia: recent microbiological, clinical and pharmacoeconomic data. Infectious Dis Clin Pract 1999; Special supplement: 8 - 10. Schentag J Antimicrobial action and pharmacokinetics\pharmacodinamics: the use of AUIC to improve efficacy and avoid resistance. J Chemother 1999;11:426 - 439. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. 1999. № 44(3). С. 25 - 34. Iaconis J.P.,Pitkin D.H., Sheikh W. et al. Comparison in vitro activity of meropenem and six other antimicrobials against P.aeruginisa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997;24(S2):191 - 197. Paterson D.L., Ko W., Von- Gottenberg A. In vitro susceptibility and clinical outcome of bacteriemia due extended-spectrum beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis 1998;27:956 Cisneros J.M., Reyes M.J. Pachon J.et al. Bacteriemia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical finding and prognostic features. Clin Infect Dis 1996; 22:1026 - 1032. Alvarez Lerma on behalf of the serous infection study group. Efficacy of meropenem as monotherapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Chemother 2001;13(1):70 - 81. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. MMWR 46(RR-1); 1 - 79. Engeilhardt D., Fuhr H.G., Muller E., Mutters R. et al. Nosocomiale pneumoniae. Stuttgart-New-Yok-1994.

Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

На протяжении всей истории комбустиологии как науки о лечении пострадавших от ожогов одной из основных ее проблем была и остается проблема инфекции. Инфекция во многом предопределяет течение раневого процесса и исход ожоговой болезни, особенно у пострадавших с глубокими и обширными поражениями. Основное место занимает инфекция и в структуре летальности обожженных (1,5). Ожоговая травма, поражая кожные покровы, в первую очередь разрушает естественный барьер между внешней и внутренней средой организма. Некротические ткани, образующиеся в зоне ожогового поражения, становятся благоприятным субстратом для инвазии и размножения микроорганизмов (11). Помимо этого, при обширных и глубоких ожогах в организме возникает ряд патологических процессов, проявляющихся клинической картиной ожоговой болезни и создающих дополнительные предпосылки для развития инфекционного процесса и его генерализации. Развитие гиповолемического шока, а в последующем - эндотоксемии как следствий тяжелой ожоговой травмы приводят к многочисленным метаболическим и полиорганным расстройством, в том числе и к глубоким нарушениям систем антиинфекционной защиты организма (3). Течение ожоговой болезни подразделяют на несколько периодов: ожоговый шок, острая ожоговая токсемия, септикотоксемия и реконвалисценция (6). Такое подразделение, хотя и является достаточно условным, облегчает понимание патогенеза и способствует разработке тактики рационального комплексного лечения. В периоде ожогового шока нарушения микроциркуляции, плазмопотеря и связанная с ней потеря белка приводят к альтеративно-дистрофическим изменениям в органах иммуногенеза. Иммуносупрессия усугубляется в период ожоговой токсемии, что связывается с накоплением в организме токсических продуктов гистиогенного и бактериального происхождения, неспецифических метаболитов и биологически активных веществ. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов поддерживают иммуносупрессию в период септикотоксемии. Длительное существование ожоговых ран приводит к развитию истощения, прогрессированию белковой недостаточности и, как следствие, иммунодефициту.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ì.Ã. Êðóòèêîâ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

76

Ì.Ã. Êðóòèêîâ Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

Анализ данных динамических исследований иммунологической реактивности и неспецифической резистентности у 198 обожженных, проводящейся нами с 1990 года, показал, что с первых суток после травмы отмечаются значительное снижение общего количества лимфоцитов, выраженный дефицит Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, сохраняющиеся на всем протяжении заболевания. Показано нарушение функций нейтрофильных лейкоцитов, снижение выработки ряда гуморальных факторов неспецифической резистентности. Все перечисленные нарушения свидетельствуют о развитии у тяжело обожженных стойкого нарушения функции иммунной системы, что приводит к высокому риску развития инфекции. Следует отметить, что организация специализированных центров и отделений, целенаправленно занимающихся оказанием помощи обожженным, в целом привела к улучшению качества и результатов лечения этих больных. Однако концентрация обожженных, поступающих в специализированные отделения в разные сроки от момента травмы, с различной степенью тяжести повреждений и инфицированности ожоговых ран, приводит к широкому распространению в этих отделениях внутрибольничных инфекций. Микрофлора ожоговых ран представлена, как правило, ассоциациями условно-патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При этом наиболее часто выделяется ассоциация метициллинрезистентного стафилококка и бета-лактамаз-продуцирующих штаммов синегнойной палочки с энтерококками, протеем, кишечной палочкой, грибами и ацинетобактериями (10). Основными возбудителями ожоговой инфекции в настоящее время являются штаммы S.aureus и P.aeruginosa (9). При этом если в обзорах десятилетней давности отмечалось возрастание роли синегнойной палочки (7), то в последние годы проблемным микроорганизмом, наряду с P.aeruginosa, становится S.aureus, в частности штаммы метициллинрезистентный S.aureus (MRSA) (2). Проведенные нами исследования титров антител к микроорганизмам, выделяемым из ожоговых ран, с целью выявления основного возбудителя инфекции также показали главенствующую роль стафилококков и синегнойной палочки. Аналогичные данные получены при микробиологических исследованиях. Динамическое 40-летнее исследование демонстрирует возрастание роли S.aureus и P.aeruginosa в этиологии инфекций у обожженных (табл. 1). В то же время нельзя не обратить внимание на возрастающую роль грибов в этиологии инфекций и обожженных, что согласуется с данными отечественных и зарубежных исследователей (4, 12). При микробиологических исследованиях в динамике выявлена закономерная смена возбудителя инфекции ожоговых ран. Если при поступлении больного в отделение из ожоговых ран в основном вы-

Ì.Ã. Êðóòèêîâ Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

77

Таблица 1 Динамика изменения обсемененности ожоговых ран (% больных)

Микроорганизмы Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Грам+палочки P.aeruginosa Proteus spp. E.coli Acinetobacter spp. Candida spp.

1960 г. 48,5 25,8 6,6 3,3 16,1 10,2 -

1970 г. 45,0 11,8 22,3 7,8 13,1 19,2 -

1980 г. 80,0 5,2 17,3 44,0 14,3 10,0 9,4

1990 г. 68,4 1,7 7,0 73,2 10,6 10,0 6,6 3,9

2000 г. 39,5 3,6 3,9 26,0 3,5 3,8 6,3 5,3

делялась чувствительная ко многим антибактериальным препаратам кокковая флора, то спустя несколько дней пребывания преобладали грамотрицательные микроорганизмы, а со 2 - 3-й недели преимущественно выделялись полирезистентные госпитальные штаммы S.aureus и P.aeruginosa (табл. 2). По данным 1999 - 2000 гг., из всех выделенных штаммов S.aureus частота высевания метицилинрезистентных составила 45,1%. Таким образом, инфекция у обожженных и инфекционные осложнения ожоговой болезни большей частью вызываются проблемными микроорганизмами, что делает крайне трудным подбор индивидуальной, целенаправленной терапии. С целью борьбы с инфекцией ожоговых ран и инфекционными осложнениями ожоговой болезни в комплексное лечение обожженных включают многочисленные антибактериальные препараты, как для местного, так и для системного применения. Наиболее эффектив-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Таблица 2 Чувствительность основных возбудителей ожоговой инфекции к антибактериальным препаратам P.aeruginosa S. aureus % % Антибиотики Количество Количество устойчивых устойчивых штаммов штаммов штаммов штаммов Ампициллин 104 100,0 113 96,5 Карбенициллин 103 77,7 113 88,5 Цефтазидим 22 36,4 20 80,0 Цефодизим 21 90,5 20 65,0 Цефоперазон 24 41,7 34 76,5 Сульперазон 54 16,7 28 68,0 Хлорамфеникол 22 95,5 Гентамицин 104 82,7 113 89,4 Амикацин 51 3,9 3 33,3 Диоксидин 21 76,2 18 89,0 Линкомицин 100,0 82 89,0 Ципрофлоксацин 67 9,0 74 9,5 Имипенем 30 10,0 88 14,8 Меропенем 30 34,5 54 28,9

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

78

Ì.Ã. Êðóòèêîâ Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

ными из препаратов для местного лечения являются 1%-е растворы йодопирона или йодовидона, препараты сульфадиазина серебра, нитрата церия, при синегнойной инфекции - 5%-диоксидиновая мазь. Можно рекомендовать комбинацию мазей на полиэтиленгликолевой основе с присыпками из антибиотиков, подбираемых по чувствительности микрофлоры. Пострадавшим с ожогами I - II - IIIA степени, а также больным с ограниченными глубокими ожогами, занимающими не более 10% поверхности тела, назначение антибиотиков в большинстве случаев представляется нецелесообразным. Исключение составляют пострадавшие, поступившие на лечение в поздние сроки после травмы с выраженными общими и местными признаками инфекции, когда местные антибактериальные препараты не оказывают эффекта. Больным с площадью глубоких ожогов от 10 до 20% поверхности тела системная антибактериальная терапия должна проводиться строго индивидуально в зависимости от обсемененности ожоговой раны, степени интоксикации и показателей иммунологической реактивности организма. При этом возможно ограничиться приемом препаратов внутрь или внутримышечным их введением, прибегая к внутривенным инфузиям лишь при тяжелом течении инфекционного процесса. С увеличением площади глубокого поражения значительно возрастает риск развития генерализованных инфекционных осложнений ожоговой болезни. Именно поэтому пострадавшим с обширными глубокими ожогами более 20% поверхности тела антибактериальные препараты включаются в комплексную терапию сразу же после выведения больного из состояния ожогового шока. Абсолютным показанием к началу немедленной и интенсивной антибактериальной терапии является развитие инфекционных осложнений ожоговой болезни. Применение антибактериальных препаратов при тяжелом и крайне тяжелом ожоговом шоке представляется нецелесообразным из-за трудно коррегируемых циркуляторных расстройств, нарушения выделительной функции почек и печени. Исключение составляют случаи сочетания поражения кожи с термоингаляционным поражением дыхательных путей, что в большинстве случаев приводит к быстром развитию гнойного диффузного трахеобронхита и пневмонии и требует немедленного начала антибиотикотерапии. В периоде острой ожоговой токсемии основное значение в профилактике инфекции ожоговой раны и инфекционных осложнений ожоговой болезни принадлежит дезинтоксикационный терапии с использованием форсированного диуреза или экстракорпоральной дезинтоксикации. Абсолютными показаниями к проведению антибактериальной терапии в этот период ожоговой болезни являются: раннее развитие инфекционных осложнений и начало гнойного расплав-

79

ления ожогового струпа, в большинстве случаев связанное с развитием синегнойной инфекции. После проведения химической или хирургической некрэктомии, в периоде септикотоксемии системную антибактериальную терапию у пострадавших с глубокими и обширными ожогами проводят как с целью профилактики генерализации инфекции, так и с целью борьбы с раневой инфекцией, что неразрывно связано одно с другим. Показания к назначению системных антибактериальных препаратов в этот период ожоговой болезни зависят от площади глубокого ожога, характера инфекционного процесса, угрозы или развития инфекционных осложнений и определяются как общим состоянием пострадавшего, так и степенью микробной обсемененности ожоговых ран и состоянием иммунного статуса. Следует подчеркнуть, что, помимо клинических данных, при определении показаний к антибактериальной терапии следует ориентироваться также на данные клинического анализа крови, на параметры иммунологических исследований и степень микробной обсемененности ожоговой раны. Антибактериальную терапию необходимо проводить всем больным с развившимся иммунодепрессивным синдромом, а также обожженным с обсемененностью ожоговых ран, превышающей критическую величину 105 КОЕ в 1 гр ткани. При определении тактики применения тех или иных антибактериальных препаратов следует ориентироваться, в первую очередь, на тяжесть течения и стадию ожоговой болезни. Так, в периоды ожогового шока и острой ожоговой токсемии предпочтение следует отдавать препаратам, не обладающим нефротоксическим действием, а терапию проводить под строгим контролем концентраций препарата в сыворотке крови. В этот период целесообразно назначение цефалоспоринов I и II поколений. При развитии ранней послеожоговой пневмонии или сепсиса необходимо назначение цефалоспоринов III и IV поколений или фторхинолонов; особо тяжелое течение инфекции требует назначения для эмпирической терапии карбапенемов. В период септикотоксемии в ожоговых ранах происходит смена возбудителя, раны колонизируются полирезистентными, госпитальными штаммами микроорганизмов, представленными в большинстве случаев ассоциациями грамположительной и грамотрицательной флоры. Антибактериальную терапию в этот период следует проводить на основании антибиотикограмм с учетом чувствительности выделенной микрофлоры. В этот период важно быстро подобрать адекватную антибактериальную терапию, ориентируясь на чувствительность к антибактериальным препаратам основных возбудителей ожоговой инфекции. Это позволяет достичь элиминации части компонентов ассоциации и снизить уровень микробной обсемененности раны, а соответственно, и риск возможных осложнений.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ì.Ã. Êðóòèêîâ Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

80

Ì.Ã. Êðóòèêîâ Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

У пострадавших с обширными поверхностями и ограниченными глубокими ожогами IIIБ степени в большинстве случаев достаточно применения полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов I и II поколений и гентамицина. У больных с обширными глубокими ожогами и ограниченными ожогами IV степени антибактериальную терапию до получения данных антибиотикограмм следует начинать с внутривенного введения гентамицина по 80 мг 3 раза в сутки или 240 мг в сутки однократно. Тяжелое течение инфекции, подозрение на грамотрицательных возбудителей требует немедленного начала комбинированной антибактериальной терапии - гентамицин (80 мг 3 раза в сутки) + карбенициллин (3 - 4 гр 4 раза в сутки). В последующем антибактериальная терапия проводится по чувствительности выделенной микрофлоры препаратами широкого спектра действия. Препаратами выбора являются: полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин) и их комбинация с ингибиторами бета-лактамаз (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам), цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефоперазон), комбинация цефоперазона с сульбактамом, аминогликозиды (гентамицин или амикацин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин). При глубоких ожогах с поражением костных структур целесообразно назначение линкомицина, при обнаружении анаэробной неклостридиальной инфекции клиндамицина и метронидазола. При тяжелых формах грамотрицательной инфекции высокоэффективны комбинация аминогликозидов с уреидопенициллинами или ципрофлоксацином, внутривенное введение 0,5%-го раствора диоксидина. При инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами S.aureus, препаратом выбора может быть ванкомицин. Участившиеся случаи инфекций, вызванных грибами рода Candida, требуют применения таких препаратов, как амфотерицин В или флюконазол. Последние годы позволяют обнадеживающе смотреть на перспективы лечения грамположительных инфекций, в частности, вызванных MRSA. Это связано с появлением на рынке новых фторхинолонов с высокой активностью по отношению к грамположительным микроорганизмам. Одним из представителей этой группы препаратов является спарфлоксацин. Применение спарфлоксацина для лечения инфекций ожоговых ран у 13 больных показало 100%-ю клиническую эффективность препарата. Перспективен для лечения тяжелых форм инфекций у обожженных новый препарат линаезолид, первый опыт применения которого при лечении MRSA - ассоциированных инфекций дал хорошие результаты. Безусловно, только антибактериальной терапии не достаточно для борьбы с тяжелыми формами инфекций у пострадавших с ожоговой

Ì.Ã. Êðóòèêîâ Íåêîòîðûå âîïðîñû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ó îáîææåííûõ

81

травмой. Лечение этих больных должно быть комплексным и включать в себя адекватную дезинтоксикационную, иммунозаместительную, органотропную терапию, нутритивную поддержку, активное местное лечение, в том числе хирургическое, направленное на максимально раннее восстановление целостности кожного покрова. Только такой подход позволяет улучшить результаты лечения тяжелых инфекций у обожженных и снизить летальность у этой категории больных.

1.

2.

3. 4.

5.

6. 7.

8.

9.

10. 11. 12.

Вазина И.Р., Верещагина Е.С., Бугров С.Н. и др. Ранний сепсис и полиорганная недостаточность / В сб. "Актуальные проблемы травматологии и ортопедии. Материалы конгресса, 1. Нижний Новгород, 2001. С. 187 - 188. Докукина Л.Н., Ахсахалян Е.Ч., Аминев В.А. и др. Оптимизация схем антибактериальной терапии при лечении детей с тяжелой термической травмой / В сб. "Актуальные проблемы травматологии и ортопедии. Материалы конгресса. Нижний Новгород, 2001. С. 191 - 193. Колкер И.И. Инфекция и иммунитет при термических поражениях // Хирургия. 1980. № 17 - 21. Коростелев М.Ю., Подкорытов И.Л., Мирошниченко Я.С. и др. Применение антибактериальной терапии у пострадавших с тяжелыми ожогами в ранней стадии ожоговой болезни / Материалы II Конгресса хирургов Украины. КиевДонецк, 1998. С. 464 - 465. Смирнов С.В., Спиридонова Т.Г., Логинов Л.П. и др. Современный взгляд на причины летальности и пути ее снижения у больных с обширными ожогами. В кн. "Новые медицинские технологии в лечении обожженных". Материалы городской научно-практической конференции. Москва, 1997. С. 4 - 9. Юденич В.В. Лечение ожогов и их последствий. Москва. "Медицина". 1980. Badetti C., Beyiha G., Garabedian M. et al. Surveillance of nosocomial infections in a burn center: 19 minths experience. 9th Congr. of the Intern. Soc. for Burn Injuries 1944 Abstr., p. 474. Bocciarelli G., Migliori F., Rava C. et al. Le infezioni nel paziente ustionato. Studio batteriologico sugli agenti eziologici e sulla lorosensibilita antibiotica. Riv. Ital. Chir. Plast. 1986, 18, 11, 81 - 90. Costa-Santos E., Lito L., Salgado M.J. Evaluation of the bacteriological protocol in the burns unit of the Santa Maria University Hospital in Lisboa. 9th Congr. of the Intern. Soc. for Burn Injuries 1994 Abstr, p. 291. Magliacani G., Stella M., Calcagni M. Antimicrobial therapy problems in burn sepsis. Ann. Medit. Burns Club. 1994, 7, 2, 84 - 87. Moran K., Munster A.M. Alterations of the host defence mechanism in burned patients. Surg. Clin. N. Amer. 1987, 67, 2 45 - 56. Vindenes-H; Bjerknes-R // Microbial colonization of large wounds. Burns. 1995, 21(8): 575-9.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ Â.Á. Áåëîáîðîäîâ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Катетеризация центральных вен применяется для внутривенного введения жидкостей, компонентов крови, препаратов для парентерального питания. Катетеризация артерий применяется для мониторинга артериального у наиболее тяжелых больных. Катетеризация легочной артерии применяется для мониторинга основных параметров центральной гемодинамики, оптимизации инотропной поддержки больных шоком и тяжелыми гемодинамическими нарушениями. Применение современных методов экстракорпоральной терапии (гемодиализ, продленная гемофильтарция) требует обеспечения адекватного доступа к сосудистой системе больных, что может быть обеспечено катетеризацией вен многопросветными катетерами. Таким образом, катетеризация сосудов в современной медицине становится достаточно частой процедурой. Необходимость проведения инвестивной терапии в течение продолжительного времени предполагает оставление катетеров в сосудах на достаточно продолжительное время: 1 - 2 и более недель. Инородное тело в сосудистом русле, кожная рана вокруг катетера, свободный доступ к сосудистой системе создают высокую вероятность инфицирования самого катетера, развития инфекции в туннеле вокруг катетера и попадания микроорганизмов в ток крови. Поэтому определение факторов риска развития и разработка мер профилактики инфекций, связанных с катетеризацией сосудов, является одним из важнейших направлений повышения эффективности и качества лечения. Эпидемиология Инфекции, связанные с катетеризацией центральных вен наблюдаются в 4 - 14% всех случаев постановки катетеров, а при использовании катетеров с раздувающимися баллонами (типа Сван-Ганса) еще чаще - в 8 - 43%. В 1986 - 1990 гг. в США ежегодно проводилось около 5 млн катетеризаций сосудов, общее расчетное количество инфекций, связанных с катетеризацией сосудов (ИСКС), составило около 400 тыс. в год. Каждый случай ИСКС требовал увеличения продолжительности госпитализации в среднем на 6,5 дней и дополнительных затрат в сумме от $3 700 до $29 000. Внедрение программ контроля внутрибольничных инфекций в 1990 - 1998 гг. сопровождалось снижением количества ИСКС до 75 000 в год. В 1999 году было зарегист-

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

83

рировано 16 тыс. ИСКС, которые были причиной смерти 500 - 4 000 пациентов и привели к экономическим потерям в размере $60 000 $460 000. Частота ИСКС была наиболее высокой в педиатрических ОРИТ (7,7/1 000 дней катетеризации), наиболее низкой - в кардиологических (4,3/1 000 дней катетеризации). В европейских ОРИТ (1992) из 10 038 пациентов 44,6% имели признаки инфекций, из них ангиогенных - 12%. Определение В литературе существует большое количество определений ИСКС. В табл. 1 представлена рабочая схема определения состояний, связанных с инфицированием катетера. В основу схемы положено современное определение Центров контроля заболеваний (CDC, США) с дополнениями, касающимися колонизации катетера. Существенное значение в определении инфекции, кроме клинических данных, придается результатам количественного микробиологического исследования катетера с подсчетом числа колониеобразующих единиц (КОЕ). Необходимо учитывать то, что при ИСКС и сепсисе, связанном с катетеризацией сосудов, возбудители, выделенные с поверхности катетера и из периферической крови, должны быть идентичны (вид, род) и иметь одинаковые характеристики антибиотикограммы. Таблица 1 Определение случаев инфекции, связанной с катетеризацией сосудов

Контаминация катетера Колонизация катетера Инфекция, связанная с катетеризацией сосуда Сепсис, связанный с катетеризацией сосуда

Клинические и лабораторные признаки Нет Местное воспаление Генерализованное воспаление

Посев катетера <15 КОЕ* >15 КОЕ* >15 КОЕ*

Исчезают без АБТ** через 48 часов после удаления катетера или остаются при 72-часовой АБТ** без удаления катетера

>15 КОЕ*

Посев крови Нет Нет Да Да

Условные обозначения: *КОЕ - колониеобразующие единицы, **АБТ - антибактериальная терапия Таблица 2 Способы микробиологического исследования удаленных катетеров

Вид посева катетера Прокатывание по твердой питательной среде Забор крови через катетер

Достоинства Простой, наиболее часто используется Простой

Ультразвуковая обработка, центрифутирование

Требует специального оборудования

Недостатки Полуколичественный, посев только внешней поверхности Количественный, посев только внутренней поверхности Количественный, обе поверхности катетера, выше чувствительность

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Определение случая

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

84

Способы микробиологического исследования катетера

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Для микробиологического исследования катетера и крови должны применяться количественные или полуколичественные методы микробиологического исследования, которые помогают оценивать и сравнивать степень контаминации катетера и крови. Наиболее частым способом посева катетера после его удаления из сосуда является прокатывание дистальной части катетера по плотной питательной среде. Этот метод является полуколичественным, простым и наиболее часто применяемым. Недостатком метода является исследование только наружной поверхности катетера. Для оценки контаминации внутренней поверхности катетера метод может быть дополнен посевом поверхности стерильного проводника, который проводят через дистальный просвет катетера на глубину около 5 см, извлекают и производят посев, как было описано ранее. При наличии соответствующего оборудования, дистальный конец удаленного катетера может быть обработан ультразвуком, встряхиванием в вортексе или центрифутированием. Эти методы позволяют эффективно механически удалить микробы с наружной и внутренней поверхностей катетера и произвести посев. В этом случае материал для исследования содержит микробы с внутренней и наружной поверхностей катетера, повышается чувствительность метода. Общим недостатком всех указанных методов является необходимость удаления катетера. В случае сомнения в необходимости или возможности удаления катетера применяется количественный посев крови: одинаковый объем крови забирается из катетера и периферической вены (венепункция). Если количество колоний, выросших из крови, взятой из катетера, превышает количество колоний, выросших из венозной крови, более чем в десять раз, - это считается подтверждением сепсиса, связанного с ИСКС. Этиология В отношении данных по этиологии ИСКС имеются противоречия, по-видимому, связанные с изменением структуры возбудителей инфекционных заболеваний, особенностями исследованных контингентов больных и другими причинами. В начале 1990-х годов основными возбудителями ИСКС были коагулазонегативные стафилококки (около 60%), золотистый стафилококк (около 30%) и грибы рода Candida (6 7%). Среди грибов Candida наиболее частыми были Candida albicans и Candida parapsilosis. Редкими возбудителями ИСКС были коринебактерии, Bacillus spp. и грамотрицательные бактерии (Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Xanthomonas maltophilia). Чрезвычайно редко возбудителями инфекций были микроорганизмы кишечной группы (Eschtrichia coli, Klebsiella pneumoniat) и энтерококки.

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

85

В конце 1990-х годов 40% ИСКС вызывали стафилококки, 30% грамотрицательные возбудители, 12% - грибы рода Candida, 12% - энтерококки. В настоящее время считается, что коагулазонегативные и золотистый стафилококи колонизуют катетеры с поверхности кожи в области кожной раны или переносятся руками персонала. Около половины инфекций, вызванных грибами рода Candida, возникают в результате гематогенной диссеминации из органов желудочно-кишечного тракта, они прикрепляются к фибрину или фибронектину, обволакивающему поверхность катетера. Грамотрицательные бактерии попадают на катетеры с объектов внешней среды. Согласно современным эпидемиологическим представлениям, в качестве меры оценки ИСИК более целесообразно использовать плотность случаев (количество случаев инфекции на 100 суток катетеризации центральных сосудов), так как этот показатель дает более существенную информацию, чем показатель частоты случаев (количество случаев инфекции на 1 000 катетеризаций).

Имеются 4 наиболее вероятных источника колонизации катетеров: кожа в области введения катетера, павильон (замок) катетера, гематогенная диссеминация инфекции и инфузия контаминированных растворов. Кожа. Является наиболее частым источником колонизации катетеров при непродолжительной катетеризации. Имеется прямая корреляционная зависимость между количеством микробов в области введения катетера, колонизацией его наружной поверхности и частотой развития ангиогенного сепсиса. По-видимому, бактерии колонизуют катетер по его наружной поверхности, достигая дистального конца. Поэтому с целью снижения контаминации кожи и катетера применяют обработку дезинфицирующими растворами или антибиотиками области катетеризации и наружной поверхности самого катетера. Для предупреждения миграции бактерий в сторону катетера по поверхности кожи применяются специальные манжеты, импрегнированные серебром. Окклюзирующие полимерные пленки могут способствовать размножению микроорганизмов в области катетеризации. Применение контаминированных микробами дезинфектантов (несоблюдение сроков хранения и методики использования) также повышают риск ИСКС. Павильон (замок) катетера. Микроорганизмы могут попадать в павильон катетера с рук персонала. После этого микроорганизмы мигрируют по внутренней поверхности катетера и способны вызывать инфекции. Имеются литературные данные, что павильон является наиболее частым источником инфекции при продолжительной

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Источники инфицирования катетеров

86

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

катетеризации сосудов (более 3 недель), в то время как при непродолжительной катетеризации (7 - 10 суток) этот путь инфицирования занимал второе место. При электронной микроскопии катетеров, удаленных в конце второй недели, была выявлена одинаковая степень колонизации внешней и внутренней поверхностей. На силиконовых катетерах, находящихся в сосудах в течение 10 суток, степень колонизации и формирования биопленки была одинаковой на внутренней и внешней поверхности. При более длительном его использовании (более 30 суток) может увеличиваться степень колонизации внутренней поверхности катетера. Гематогенное распространение инфекции. Наблюдается из инфекционных очагов различных органов: легких, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и др. Этот вид инфицирования катетеров очень редкий. В одном исследовании пациентов с бактериемией, не связанной с катетерами, для обнаружения микроорганизмов проводилась электронная микроскопия поверхности катетеров. На поверхности катетеров не было обнаружено микроорганизмов, являющихся первичной причиной инфекции. Переливание контаминированного раствора. Описано несколько вспышек заболеваний, связанных с инфицированием катетеров при переливании контаминированных растворов. Наиболее частыми возбудителями инфекции были грамотрицательные микроорганизмы (Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Serratia spp.). При инфекциях, связанных с растворами для парентерального питания, могут обнаруживаться различные микробы и грибы, например Candida parapsilosis и Malassezia furfur.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Адгезия микробов к катетеру Активность этого процесса зависит от способности микробов прикрепляться к материалу катетера и биологическим полимером хозяина. Способность к адгезии является генетически детерминированным фактором микроорганизма. Именно микроорганизмы, несущие ген, отвечающий за адгезию, наиболее часто вызывают ИСКС. И наоборот, исчезновение или инактивация этого гена снижает способность микробов вызывать ИСКС, а применение антител к адгезинам может предотвращать ИСКС - это показано в экспериментах на животных. Адгезии способствует ряд неспецифических факторов поверхности катетера: электростатический заряд, поверхностное натяжение, гидрофобность и другие. Катетер является искусственным материалом, на поверхности которого уже в течение первых суток образуется биопленка. Эта биопленка представляет собой сгусток фибрина и фибронектина, выполняющий катетер в виде чехла со всех сторон. Биопленка не только способствует прикреплению микробов, но и затрудняет процесс оп-

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

87

сонизации бактерий антителами, фагоцитоз нейтрофилами и моноцитами и даже может препятствовать проникновению антибиотиков. S.aureus и C.albicans могут усиливать процесс тромбогенеза, который повышает плотность их прикрепления к биопленке. Коагулазонегативные стафилококки способны прикрепляться только к фибронектину. После прикрепления микробы также участвуют в строительстве биопленки, они выделяют волокнистый материал, который называется гликокаликсом. Таким образом, коагулазонегативные стафилококки, способные к продукции шликокаликса, плотно прикрепляются к биопленке. Микробы имеют разную способность прикрепляться к искусственным полимерным материалам. Например, S.aureus и Candida spp. лучше прикрепляются к катетерам, произведенным из поливинилхлорида, чем из тефлона. В связи с появлением новых полимерных материалов этот вопрос будет постоянно нуждаться в уточнении.

Имеются несколько факторов, которые способствуют развитию инфекций, связанных с катетеризацией сосудов. Независимыми факторами риска ИСИК являются: колонизация области катетеризации, колонизация павильона катетера, нестандартный уход за катетером, большая продолжительность катетеризации, длительная госпитализация до проведения катетеризации, катетеризация внутренней яремной вены (многоканальные катетеры для гемодиализа), нейтропения, тромбирование катетера, наличие предшествующей ИСИК. Факторами, снижающими риск ИСИК, являются применение антибиотиков и пол пациента: женщины имеют меньший риск ИСИК. Длительная катетеризация является важнейшим фактором, определяющим высокую вероятность развития инфекции. Доказана взаимосвязь между продолжительностью катетеризации и частотой возникновения инфекций, связанных с использованием артериальных и венозных катетеров. При продолжительной катетеризации важным фактором является материал катетера. Показано, что мягкие катетеры из силикона и полиуретана менее тромбогенные, чем из поливинилхлорида (полиэтилена). Имеются противоречивые данные о высокой вероятности инфицирования многопросветных катетеров по сравнению с однопросветными. В сравнительно недавних исследованиях у больных ОРИТ достоверных различий обнаружено не было. Однако имеются данные, свидетельствующие о более высокой частоте колонизации многоканальных катетеров, которые используются для проведения гемодиализа. Особенностью этих катетеров является их дискретное применение и необходимость использования эффективной методики профилактики тромбообразования и инфицирования между сеансами гемодиализа.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Факторы риска инфекции

88

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

В значительном (более 30) числе сравнительных ретроспективных исследований периферических артериальных, периферических венозных и центральных венозных катетеров было показано возрастание риска инфекции на 1,3% в день - для венозных периферических катетеров, на 1,9% в день - для артериальных периферических катетеров и на 3,3% в день - для центральных венозных катетеров. Фактором риска является применение в области катетера окклюзирующих полимерных прозрачных пленок. Показано, что такие пленки способны поддерживать повышенную температуру и влажность в области катетера, что способствует усилению роста микробов, повышению риска колонизации и развитию инфекции. В метаанализе показано повышение риска развития инфекции при использовании прозрачных окклюзирующих полиуретановых пленок с периферическими и центральными катетерами по сравнению с марлевыми повязками. Однако результаты этих исследований не могут распространяться на применение новых материалов или неокклюзирующих повязок из прозрачных пленок.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Меры профилактики инфекций, связанных с катетеризацией сосудов Мерами профилактики развития ИСИК являются: проведение катетеризации и последующего ухода за катетером специально подготовленным персоналом, местное применение дезинфекционных средств, антибиотиков, манжет, импрегнированных серебром, покрытие катетеров антимикробными препаратами и использование асептической техники проведения катетеризации. Организация групп инфузионной терапии. В нескольких медицинских центрах была проведена оценка эффективности работы специально подготовленных групп специалистов по инфузионной терапии для проведения катетеризации и последующего ухода за катетерами. По сравнению с персоналом отделений, работа таких групп позволила снизить в 5 - 8 раз количество инфекций. Высокий экономический эффект был получен в центрах с высокой частотой инфекций и там, где имелось большое количество пациентов с иммунологическими нарушениями (онкологический центр). Местное применение антимикробных средств. Этот метод направлен на снижение микробной нагрузки в области катетеризации. Обработка места катетеризации раствором повидон-иода привело к достоверному снижению количества инфекций, связанных с катетеризацией. Местное применение антибиотиков в виде мази, содержащей полимиксин-неомицин-бацитрацин достоверно снизило общий риск развития бактериальной инфекции, связанной с катетеризацией, однако было достаточно дорогим мероприятием и повышало риск грибковой колонизации и инфекции. При исследовании сравнительной

89

эффективности 70%-го раствора спирта, 100%-го раствора повидониода и 2%-го раствора хлоргексидина для профилактики бактериемий, связанных с катетеризацией сосудов, было показано, что применение 2%-го раствора хлоркексидина оказалось в 4 раза более эффективным, чем остальные препараты. Манжеты, импрегнированные серебром. В нескольких исследованиях показано, что прикрепление к катетерам манжет, импрегнированных серебром, снижало количество случаев ИСИК у тяжелобольных пациентов при непродолжительной катетеризации (6 - 9 суток). Применение таких манжет при продолжительных катетеризациях (в среднем 20 суток и более) или катетеров типа Hickman оказалось неэффективным. Применение растворов с антибиотиками. Ежедневное промывание катетера гепарином с ванкомицином по сравнению с одним гепарином снизило количество колонизирующих просвет катетера грамположительных бактерий, чувствительных к ванкомицину, однако снижения количества бактериемий не выявлено. Считается, что это связано с вероятной суперинфекцией грамотрицательными бактериями и грибами рода Candida, возможностью развития резистентной к ванкомицину кокковой флоры, нестабильностью ванкомицина и гепарина. Сравнительно недавно с этой же целью использовали раствор миноциклина и ЭДТА; эта комбинация имеет очень широкий спектр антимикробной активности против метициллинрезистентных стафилококков, грамотрицательной флоры и C.albicans. Эффективность этой комбинации показана пока в небольшом количестве исследований. Соблюдение мер антисептики. Проведено сравнение двух вариантов асептических условий при катетеризации центральных вен: перчатки + обработка неширокого операционного поля (1) и стерильные перчатки + обработка широкого операционного поля + маски + халаты + шапочки (2). Показано, что второй метод превосходит первый в 4 раза по снижению бактериемии, связанной с катетеризацией легочной артерии и достоверно снижает колонизацию интродьюсера. В другом исследовании показано достоверное снижение в 6,3 раза количества случаев сепсиса, связанного с катетеризацией центральных вен. Причем 67% случаев инфекций у пациентов 1-й группы возникало в течение 1-й недели после проведения катетеризации, в то время как ИСИК у пациентов 2-й группы развивались через 2 и более месяцев после катетеризации. Экономический анализ указывает на целесообразность применения 2-го варианта. Замена катетера в центральной вене по проводнику. В нескольких неконтролируемых исследованиях без проведения количественного бактериологического исследования было описано снижение риска ИСИК центральных вен с помощью регулярной замены катетеров по проводнику. Сравнительно недавно получены новые данные, которые

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðîáëåìà èíôåêöèé, ñâÿçàííûõ ñ êàòåòåðèçàöèåé ñîñóäîâ

90

указали на высокую вероятность колонизации нового катетера проводником, по которому удалялся старый катетер. В двух проспективных контролируемых исследованиях сравнивали замену катетера по проводнику каждые 3 суток с заменой катетера по клиническим показаниям - не выявлено преимуществ регулярной замены катетера каждые 3 дня. В одном исследовании показана опасность регулярной замены катетера по проводнику в плане риска развития ангиогенной инфекции. В эксперименте показано, что смена катетера по проводнику несет в себе не только риск инфицирования нового катетера, но и появление в легких мелких септических эмболов. Заключение -

-

-

-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

-

Катетеризация сосудов может осложняться развитием жизнеугрожающих инфекций. Методы профилактики этих осложнений известны и должны применяться в рутинной медицинской практике; Инфекции, связанные с катетеризацией сосудов являются причиной увеличения заболеваемости, летальности и экономических затрат; Наиболее актуальными возбудителями инфекции, связанными с катетеризацией сосудов, являются стафилококки, грамотрицательные бактерии, Candida spp. и энтерококки; Кожа области катетеризации и павильон катетера - наиболее частые области колонизации и развития инфекции; По мере развития технологии производства катетеров, перевязочных материалов, антисептиков и противомикробных препаратов необходимо выявлять новые факторы риска развития ангиогенных инфекций и разрабатывать методы их профилактики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4.

5.

Donlan R. Biofilms and antimicrobial resistance. 38th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; New Orleans, Louisianf 2000. Abstract S111. Mermel L.A. Prevention of intravascular catheter-related infections. Ann Intern Med. 2000; 132: 391 - 402. Darouiche R.O., Raad II, Heard S.O., et. al. A comparison of two antimicrobialimpregnated central venous catheters. № Engl J Med. 1999 340: 1 - 8. Russell A.D., Tattawasart U, Maillard J.Y., Furr J.R. Possible link between bacterial resistance and use of antibiotics and biocides. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 2151. Raad I.I., Darouiche R.O. Catheter-related septicemia: risk reduction. Infect Med. 1996; 13(9); 807 - 812, 825 - 816, 823.

Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

Особенностью действия антибактериальных препаратов, в отличие от других лекарственных средств, является воздействие на возбудитель инфекционного процесса. Выявление возбудителя, подтверждение его этиологической значимости и определение антибиотикочувствительности - основная задача микробиологического исследования. Особенностью микробиологических исследований является тот факт, что идентификация возбудителя и определение антибиотикочувствительности проводится только после выделения чистой культуры из различных биоматериалов. Этот процесс невозможно автоматизировать. В зависимости от биологических особенностей микроорганизма и его количества в исследуемом материале продолжительность выделения чистой культуры может значительно варьировать и при самом благоприятном стечении обстоятельств занимает по времени не менее 18 - 24 часов. Исключение составляет исследование крови на стерильность, для регистрации роста микроорганизмов в этом случае используются специальные системы, такие как BACTEC (фирма Becton Dickinson), VITAL (фирма bioMerieux) и др. Основным отличием этих систем является наличие автоматических устройств, позволяющих мониторировать рост флоры по изменению концентрации некоторых субстратов (например, СО2). Однако дальнейшие исследования по идентификации выделенных культур и определению их чувствительности к препаратам проводятся и в этом случае с чистыми культурами. В дальнейшем сроки получения результата бактериологического исследования зависят от уровня оснащения лаборатории. Применяемые в настоящее время в большинстве лабораторий традиционные методы проведения микробиологического исследования позволяют получить результат через 4 - 7 суток, что практически обесценивает значимость этих исследований для конкретного больного. Использование микробиологических автоматизированных систем позволяет сократить время идентификации и особенно получение результата по антибиотикочувствительности. Тем не менее и эти методы обладают определенной инертностью, связанной с биологическими особенностями возбудителя, и требуют определенного вре-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

92

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

мени - от нескольких часов до 1 - 2 суток. Поэтому тяжелым больным с гнойно-воспалительными заболеваниями антибактериальная терапия назначается эмпирически до получения антибиотикограммы. Основным принципом эмпирической терапии является выбор препаратов, которые активны в отношении предполагаемых возбудителей инфекции. Общепринятой является регистрация результатов микробиологического исследования в специальных лабораторных журналах. Микробиологическая информация, которая хранится в этих журналах, является очень важной для обобщения данных по мониторингу и антибиотикорезистентности выделенной флоры. Однако анализ информации на основании лабораторных журналов является очень трудоемким, требует значительных затрат времени, неоперативен и таит в себе высокую вероятность привнесенных ошибок. В связи с этим актуальной задачей является внедрение автоматизированных систем регистрации, учета и проведения всестороннего анализа информации, получаемой ежедневно в клинических микробиологических лабораториях. При этом основанием для проведения эмпирической терапии больным могут быть обобщенные сведения о микробном пейзаже и уровне антибиотикорезистентности возбудителей в конкретном стационаре, отделении и у больных с определенным диагнозом. Особенно это важно для госпитальных инфекций, возбудители которых характеризуются полирезистентностью к антибактериальным препаратам и высокой вирулентностью. В микробиологической лаборатории ГКБ 15 с 1993 г. работает разработанное нами "Автоматизированное рабочее место врача-микробиолога, химиотерапевта и эпидемиолога" [1]. Идентификация микроорганизмов проводится с использованием коммерческих тест-систем фирмы PLIVA-Lachema (Чехия) и НПО Аллерген (Россия). Исследование антибиотикочувствительности проводится с помощью тест-систем, производимых Центром антибиотиков (Москва). Постоянно проводимый внутренний и внешний контроль качества позволяет получать достоверные сопоставимые результаты. Для количественного определения микроорганизмов в биоматериалах и проведения лабораторного контроля эффективности проводимой антибактериальной терапии разработаны алгоритмы обработки графиков динамики роста микроорганизмов. Мониторинг микробного пейзажа и уровня антибиотикорезистентности обеспечивает Система микробиологического мониторинга "Микроб" (СМММ). Архитектура СМММ позволяет пользователю провести настройку на конкретную структуру медицинского учреждения. Список диагнозов в системе соответствует Международной статистической классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-й пересмотр), список антибактериальных препаратов составлен по международной классификации, перечень таксонов - по последнему изданию "Опреде-

93

литель бактерий Берджи". Система является открытой, т.к. в рамках вложенной в нее классификации пользователь может самостоятельно дополнить следующие разделы: антибиотики, диагнозы, биоматериалы, микроорганизмы. СМММ позволяет одновременно обрабатывать порядка 15 000 исследований (рекомендуемое количество исследований в одном журнале), отслеживая до 500 микроорганизмов и неограниченное количество антибактериальных препаратов. Система может работать в любой клинической микробиологической лаборатории. В рамках "Автоматизированного рабочего места врача-микробиолога, химиотерапевта и эпидемиолога" на базе планшетного фотометра iEMS-reader или Multiscan (TERMO-Labsystems Corp., Финляндия), система работает вместе с программой "БАКТ", благодаря чему результаты идентификации микроорганизмов и определения их антибиотикочувствительности автоматически переносятся в СМММ. СМММ может использоваться и как самостоятельная программа, позволяющая проводить идентификацию микроорганизмов различных групп при визуальном считывании результатов биохимических реакций с автоматическим занесением в базу данных, а также вручную вносить результаты антибиотикочувствительности. Таким образом, СМММ пригодна для работы в лабораториях с любым уровнем автоматизации. Пользователь выбирает один из двух вариантов оценки антибиотикограммы: "по степени чувствительности", или "по диаметру зон". При использовании диско-диффузионного метода при первом варианте введения пользователь сам определяет степень чувствительности (R устойчивые, I - умеренно устойчивые, S - чувствительные) по диаметру зон задержки роста и вносит их в соответствующее каждому микроорганизму поле. При втором варианте вводятся размеры зон задержки роста (при их определении на агаре Мюллер-Хинтон) в миллиметрах. Интерпретация чувствительности при этом происходит автоматически. При любом способе введения информации система формирует бланк анализа. Сформированный бланк анализа (выделенный один или несколько микроорганизмов с соответствующей каждому антибиотикограммой) проходит автоматическую экспертную оценку. Экспертная система выполняет две функции: 1. Производит интерпретацию результатов исследования антибиотикочувствительности, полученных in vitro, исходя из заложенных в нее данных о природной устойчивости отдельных микроорганизмов или их групп, о распространении среди них приобретенной резистентности, а также сведений о клинической эффективности антибактериальных препаратов [2, 3, 4]. В ходе экспертной оценки степень чувствительности микроорганизма "чувствительный" (S) переводится в "устойчивый" (R) в следующих случаях:

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

94

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

• Наличие данных о природной резистентности. Например, известно, что к полимиксинам природной устойчивостью обладает протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора. Природной устойчивостью к сульфаниламидам обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. • Наличие данных о приобретенной резистентности. В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, энтеробактерий характеризуются высоким уровнем приобретенной резистентности к сульфаниламидам. Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. • Наличие данных об ассоциированной резистентности. Среди возбудителей госпитальных инфекций продукция бета-лактамаз расширенного спектра, обусловливающая клиническую неэффективность всех цефалоспоринов, наблюдается чаще всего среди клебсиелл и связана с высокой частотой ассоциированной резистентности к гентамицину и тобрамицину. Для метициллинрезистентных стафилококков отмечается ассоциированная устойчивость к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу. • Наличие сведений о несоответствии данных чувствительности in vitro клиническому эффекту. Например, несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена. 2. Выдает сигнал "Проверьте результат идентификации" в следующих случаях: • При коррекции S на R для двух и более антибиотиков для всех микроорганизмов, кроме стафилококков, устойчивых к оксациллину или к гентамицину; • При выявлении культур Staphyloccocus aureus, резистентных к ванкомицину. Таким образом, экспертная система предупреждает назначение заведомо неэффективной антибактериальной терапии. Анализы, прошедшие экспертную оценку, формируют базу данных. Для формирования статистических и эпидемиологических отчетов необходимо задать параметры отчета и указать, какие виды отчетов требуется сформировать. Статистический отчет включает сведения о количестве выполненных анализов и обследованных больных, исследованных биоматериалов, положительных высевов, выделенных микроорганизмов, монокультур, ассоциаций. Для врачей, химиотерапевтов и клиницистов, наиболее значимы данные, получаемые при проведении эпидемиологического анализа.

95

Эпидемиологический раздел программы предназначен для проведения постоянного мониторирования микрофлоры, вызывающей воспалительные и гнойно-септические заболевания и осложнения, и слежения за уровнем антибиотикорезистентности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, а также для выявления штаммов, подозрительных на госпитальные, с использованием для их поиска признака полирезистентности к антибактериальным препаратам. Данный раздел включает возможность расчета следующих показателей: • Спектр микроорганизмов с учетом исключения одинаковых микроорганизмов, выделенных от одного больного при повторных исследованиях. • Чувствительность микроорганизмов или их групп, подгрупп к антибактериальным препаратам с учетом исключения одинаковых по чувствительности одних и тех же микроорганизмов у одного больного при повторных исследованиях. • Активность антибактериальных препаратов в отношении выделенных микроорганизмов или их групп, подгрупп. • Количество и состав выделенных ассоциаций. • Результаты поиска госпитальных штаммов по признаку "полирезистентности" не менее чем к четырем антибактериальным препаратам при полной идентичности показателей степени чувствительности к другим изученным препаратам. Во всех формах отчетов предусмотрена возможность представления информации за любой промежуток времени, по всем или определенным отделениям, биоматериалам, диагнозам, выделенным микроорганизмам и антибиотикам. Все эти показатели представлены в динамике по месяцам. Выходные данные имеют формат таблиц и графических изображений. Результаты анализа базы данных за 2000 г. демонстрирует рис. 1, на котором представлена основная грамотрицательная микрофлора отделения реанимации. Видно, что более 80% выделенных микроорганизмов составляют Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spр., Proteus mirabilis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae. В таблице 1 представлены данные об уровне резистентности ведущей микрофлоры среди грамотрицательных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, наиболее часто используемым в реанимационном отделении. Обращает внимание высокий уровень устойчивости K.pneumoniae к цефалоспоринам 3 генерации и к гентамицину, что свидетельствует, по-видимому, о продукции этими бактериями бета-лактамаз расширенного спектра. Из 49 изученных штаммов 17 оказались полирезистентными ко всем представленным в таблице цефалоспоринам 3 генерации и гентамицину, 2 штамма из них были устойчивы к цефепиму. Отно-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

96

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé 2 1 ,2 1 %

Ps e u d o m o n a s a e r u g in o s a

2 0 ,3 5 %

K le b s ie lla p n e u m o n ia e /p n e u m o n ia e

A c in e to b a c te r s p .

1 1 ,6 9%

Pr o te u s m ir a b ilis

1 1 ,6 9%

9 ,9 6 %

Es c h e r ic h ia c o li

5 ,1 9 %

En te r o b a c te r c lo a c a e

S e r r a tia m a r c e s c e n s

K le b s ie lla o x y to c a

3 ,4 6 %

3 ,0 3 %

1 3 ,4 2 %

Проч ие

Рис. 1. Основная грамотрицательная микрофлора, выделенная у больных в отделении реанимации в 2000 г.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

сительно низкий уровень устойчивости данного микроорганизма выявлен к амикацину к ципрофлоксацину (8,3 и 24,0% соответственно), к имипенему устойчивых штаммов не выявлено. На основании полученных данных в качестве препаратов выбора для назначения эмпирической терапии тяжелым больным использовали ципрофлоксацин, амикацин и имипенем. Среди других энтробактерий процент устойчивых штаммов также высок. Отмечается высокий уровень резистентности P.aeruginosa к ципрофлоксацину, гентамицину и цефоперазону (71,15%, 68,52% и 50,85% соответственно); не выявлено устойчивых штаммов к имипенему. Препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ципрофлоксацин и амикацин. Среди грамположительных микроорганизмов отмечается большое количество оксациллинрезистентных S.aureus: 6 из 12 (50%). Основная грамотрицательная флора в отделении реанимации за 8 месяцев 2001 г. не претерпела существенных изменений. Однако в Таблица 1 Уровень резистентности основной грамотрицательной микрофлоры, выделенной в отделении реанимации в 2000 г., к антибактериальным препаратам

Микроорганизм/ Антибиотик Амикацин Гентамицин Имипенем Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Ципрофлоксацин

Pseudomonas aeruginosa 14,8% 68,5% 0,0% 30,4% 50,9% 38,5% 20,0% 42,6% 71,2%

Klebsiella pneumoniae 8,3% 66,7% 0,0% 73,8% 58,0% 34,9% 62,8% 24,0%

Proteus mirabilis 0,0% 65,5% 0,0% 65,4% 53,6% 0,0% 57,7% 7,7%

Acinetobacter spp. 39,3% 86,2% 33,3% 28,6% 100,0% 54,8% 19,2% 57,1% 56,7%

Escherichia coli 0,0% 25,0% 0,0% 27,3% 13,6% 18,2% 16,7% 25,0%

Примечание: "-" во всех таблицах означает, что количество изученных штаммов < 10.

Enterobacter cloacae 0,0% 58,3% 0,0% 55,6% 66,7% 66,7% 55,6% 16,7%

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

97

результате изменения тактики проведения терапии и санитарно-гигиенических мероприятий количество устойчивых штаммов K.pneumoniae к цефалоспоринам 3 генерации и к гентамицину уменьшилось (табл. 2). Выявлено 7 из 37 полирезистетных ко всем цефалоспоринам 3 генерации, 1 из них был устойчив также к цефепиму. Количество резистентных штаммов P.aeruginosa ко всем препаратам либо не изменилось, либо повысилось. Препаратами выбора являются имипенем, амикацин и цефтазидим. При анализе грамположительной микрофлоры следует отметить повышение количества оксациллинрезистентных стафилококков (до 82%). Однако оксациллинрезистентные стафилококки выделялись с марта по май (от 3 до 5 штаммов в месяц), а затем, благодаря принятым мерам, прекратилась (в июне, июле и августе выделены 1, 2 и 0 штаммов соответственно). Таблица 2 Уровень резистентности основной грамотрицательной микрофлоры, выделенной в отделении реанимации в 2001 г., к антибактериальным препаратам

Амикацин Гентамицин Имипенем Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Ципрофлоксацин

Klebsiella pneumoniae 2,6% 31,7% 0,0% 10,0% 55,3% 42,5% 26,3% 39,0% 23,8%

Pseudomonas aeruginosa 23,8% 65,0% 0,0% 30,6% 47,5% 48,7% 18,0% 47,4% 63,2%

Escherichia coli 0,0% 16,7% 0,0% 22,2% 33,3% 16,7% 11,1% 10,5% 30,4%

25,0% 78,6% 33,3% 100,0% 52,9% 31,3% 56,3% 64,7%

Enterobacter cloacae 0,0% 40,0% 25,0% 0,0% 0,0% 20,0%

8,98%

Streptoc oc c us py ogenes

5,27%

Staphy loc oc c us epider midis

4,32%

Pr oteus mirabilis

4,15%

Ps eudomonas aeruginos a

4,06%

Klebs iella pneumoniae/pneumoniae

3,8%

Enteroc oc c us f aec alis

2,94%

Проч ие

Acinetobacter spp.

42,57%

Staphy loc oc c us aur eus

Es c heric hia c oli

Proteus mirabilis 6,3% 29,4% 0,0% 29,4% 37,5% 6,7% 37,5% 31,3%

23,92%

Рис. 3. Основная микрофлора, выделенная у больных в отделении гнойной хирургии в 2000 г.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Микроорганизм/ Антибиотик

98

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

Иная картина микробного пейзажа и уровня резистентности наблюдалась в отделении гнойной хирургии. Ведущую роль в возникновении гнойно-септических осложнений играли S.aureus, составляющие 42,6% от всех выделенных микроорганизмов; грамотрицательная флора составляет около 17% (рис. 3). Данные по чувствительности грамотрицательной флоры, представленные в табл. 3, показывают, что уровень резистентности K.pneumoniae к цефалоспоринам 3 генерации и гентамицину невысокий: минимальный - к цефтазидиму (17,1%), максимальный - к цефоперазону (40,5%). За год выявлено 57 (11,4%) оксациллинрезистентных штаммов S.aureus из 499 исследованных. В 2001 году S.aureus оставался ведущей флорой, однако выросло количество грамотрицательной флоры до 30%. На 3-м месте по частоте выделения из различных биоматериалов стала P.aerugi-nosa. Отмечено, что пик выделения сине-гнойной па-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Таблица 3 Уровень резистентности основной грамотрицательной микрофлоры, выделенной в отделении гнойной хирургии в 2000 г., к антибактериальным препаратам

Микроорганизм/ Антибиотик

Escherichia coli

Амикацин Гентамицин Имипенем Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Ципрофлоксацин

1,6% 6,7% 25,0% 15,3% 7,8% 6,7% 7,0% 8,1%

Proteus mirabilis 2,0% 30,0% 0,0% 0,0% 28,3% 6,3% 4,2% 10,2% 8,2%

Pseudomonas aeruginosa 8,5% 34,7% 12,8% 18,4% 8,3% 4,0% 14,3% 36,2%

Klebsiella pneumoniae 7,0% 23,9% 0,0% 40,5% 18,2% 17,1% 17,1% 18,2%

Acinetobacter spp. 43,2% 80,6% 33,3% 100,0% 51,4% 22,2% 55,9% 37,1%

Enterobacter cloacae 4,8% 30,0% 23,5% 23,8% 11,8% 11,8% 20,0%

Таблица 4 Уровень резистентности основной микрофлоры, выделенной у больных в отделении гнойной хирургии в 2001 г., к антибактериальным препаратам

Микроорганизм/ Антибиотик Амикацин Гентамицин Имипенем Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Ципрофлоксацин

Pseudo-monas Escheri-chia Proteus aeruginosa coli mirabilis 4,5% 44,9% 21,2% 33,8% 19,1% 15,9% 19,4% 40,0%

1,7% 21,7% 0,0% 0,0% 20,7% 7,4% 3,9% 8,8% 22,4%

2,3% 13,9% 0,0% 0,0% 16,3% 2,5% 4,7% 4,8% 2,2%

Acinetobacter sрр.

Klebsiella pneumoniae

3,2% 76,5% 0,0% 100,0% 64,5% 18,8% 61,8% 54,8%

3,3% 12,9% 0,0% 20,0% 9,4% 6,5% 9,4% 9,7%

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

99

Таблица 5 Уровень резистентности основной микрофлоры, выделенной от амбулаторных больных в 2001 г., к антибактериальным препаратам

Микроорганизм/ Антибиотик

Escherichia coli

Амикацин Гентамицин Имипенем Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Ципрофлоксацин

0,4% 5,0% 2,4% 2,2% 0,0% 0,0% 7,5%

Klebsiella pneumoniae 3,1% 9,1% 0,0% 12,5% 6,1% 0,0% 12,5% 3,0%

Pseudomonas aeruginosa 12,0% 58,3% 26,1% 47,8% 24,0% 12,5% 17,4% 45,8%

Acinetobacter spp. 0,0% 27,3% 0,0% 100,0% 0,0% 20,0% 16,7% 18,2%

Proteus mirabilis 10,0% 50,0% 30,0% 0,0% 0,0% 0,0%

Enterobacter cloacae 22,2% 22,2% 33,3% 0,0% 0,0% 0,0% 33,3%

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

лочки (10-19 штаммов) наблюдался с марта по июнь, а в июле и августе выделили по 2 штамма. При анализе уровня резистентности выделенной грамотрицательной флоры было установлено, что количество резистентных штаммов K.pneumoniae ко всем изученным препаратам уменьшилось, в то время как в отношении P.aeruginosa - увеличилось (табл.4). Кроме того, примерно в 2 раза увеличилось количество резистентных штаммов E.coli к гентамицину и ципрофлоксацину. Количество оксациллинрезистентных стафилококков увеличилось до 18%, в основном в мае - июне, когда выделяли по 11-12 штаммов в месяц. В результате принятых мер в июле и в августе количество оксациллинрезистентных стафилококков снизилось до 2 штаммов в месяц. Постоянный мониторинг микробного пейзажа и уровня резистентности микроорганизмов, выделенных от поликлиничеких больных, показал, что при исследовании 1 409 образцов мочи в 2001 году из грамотрицательных микроорганизмов ведущее место занимают: E.coli (273 штамма), К.pneumoniae (27 штаммов), P.aeruginosa (20 штаммов), P.mirabilis (10 штаммов). Из данных, представленных в табл. 5, видно, что уровень резистентности E.coli, и K.pneumoniae ко всем изученным препаратам низкий; P.aeruginosa низкая резистентность сохраняется только к амикацину, цефтазидиму и цефтриаксону. При исследовании других биоматериалов (отделяемое глаз, грудное молоко, слизистая зева, носа и т.д.) выделялись в основном S.aureus, S.epidermidis и E.coli. Из 53 штаммов S.aureus оксациллинрезистентных выявлено 1,9%, из 47 S.epidermidis - 4,2%. Кишечная палочка практически чувствительна ко всем изученным препаратам. Представленный материал свидетельствует о различиях в микробном пейзаже и уровне антибиотикорезистентности не только в рамках одного лечебного учреждения, но и каждого отделения.

100 •

•

•

•

Ë.Ç. Ñêàëà, Ñ.Â. Ïîëèêàðïîâà, Ñ.Â. Æèëèíà, À.À. Ðîã. Ðîëü ñèñòåìû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà «Ìèêðîá» â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé

Таким образом, компьютерная программа СМММ обеспечивает: бактериологам - проведение идентификации микроорганизмов различных групп с использованием коммерческих тест-систем, ведение базы данных , выдачу результатов анализов , прошедших экспертную оценку, и составление отчетов со значительной экономией времени. эпидемиологам - сведения о смене микрофлоры в лечебном учреждении и наличии госпитальных штаммов для своевременного проведения санитарно-противоэпидемических мероприятий с целью профилактики внутрибольничных инфекций. лечащим врачам и химиотерапевтам - сведения о ведущей флоре в отделениях при конкретных диагнозах и данные по антибиотикорезистентности , позволяющие до получения антибиотикограммы назначать антибактериальную терапию и разрабатывать алгоритмы рациональной антибиотикотерапии различных нозологических групп заболеваний для каждого стационара, отделения, диагноза. руководителям больничных аптек - сведения о наиболее активных препаратах в целом по больнице и по различным отделениям для закупок антибактериальных препаратов и распределения их по подразделениям.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

4.

Скала Л.З., Сидоренко С.В., Нехорошева А.Г. и др. Практические аспекты современной клинической микробиологии. М., 1997. Антибактериальная терапия. Практическое руководство // Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2000. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 1999, 2000. NCCLS 1999. 19, 1.

Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

Актуальность проблемы кандидемии и острого диссеминированного кандидоза, обусловлена значительным увеличением частоты их возникновения у больных с различными нарушениями системы противоинфекционной защиты, а также тяжестью клинических проявлений и чрезвычайно высокой летальностью. Увеличение частоты внутрибольничных микозов, в том числе и инвазивного кандидоза, отмечено в последние десятилетия. По данным национального комитета по контролю за внутрибольничными инфекциями (NNIS), с 1980 по 1990 г. в США частота внутрибольничных микозов увеличилась в 2 - 2,5 раза, в то же время частота кандидемии, то есть выявления грибов рода Candida при посеве крови, выросла в 5 раз [2]. Это связано с рядом обстоятельств, и прежде всего, с внедрением новых медицинских технологий. В 1990-е гг., по данным NNIS, грибы рода Candida находились на 4-м месте среди патогенов, наиболее часто выделяемых при посеве крови у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии, то есть составляют примерно 10% всех положительных посевов крови [3]. По данным исследования "Кандидемия в Европе", проведенном Европейской конфедерацией по медицинской микологии (ЕСММ) в 18 странах, летальность при кандидемии составляет 27 - 55% [4 - 10]. Известно, что развитие кандидемии сопровождается повышением вероятности летального исхода в 2,9 раза. Кроме того, при этом существенно возрастает продолжительность госпитализации и стоимость лечения [2, 15]. Определение понятий Согласно современным представлениям, кандидемией называется однократное выявление Candida spp. при посеве крови больного с повышением температуры тела выше 38°С или другими признаками системной воспалительной реакции [3, 11]. Острый диссеминированный кандидоз (ОДК) - это кандидемия в сочетании с выявлением Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей (включая подкожную клетчатку), или выявление Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Í.Í. Êëèìêî

102

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

локализаций. Необходимость разделения этих двух понятий обусловлена тем, что при ОДК рекомендуется более интенсивное и длительное применение противогрибковых препаратов [12]. Возбудители кандидемии, острого диссеминированного кандидоза В последние десятилетия отмечается увеличение частоты случаев кандидемии и ОДК, обусловленных грибами рода Candida, не относящимися к C.albicans. По данным ЕСММ, в европейских странах C.albicans составляет около 50% всех возбудителей кандидемии [5 - 10]. Наши исследования показали, что только около трети всех случаев кандидемии в стационарах Санкт-Петербурга обусловлены этим возбудителем (табл. 1). Следует отметить, что у 9% больных при посеве крови мы определяли два и более грибов рода Candida, а у 22% пациентов выявляли сочетание кандидемии и бактериемии. Определение вида возбудителей кандидемии и ОДК очень важно, поскольку разные виды Candida spp. характеризуются различной чувствительностью к противогрибковым препаратам. В настоящее время для определения чувствительности возбудителей кандидоза к флуконазолу и итраконазолу рекомендуется применять методики М27-А или М27-Т NCCLS [13,14]. При отсутствии возможности применения стандартизированных методик для ориентировочного определения Таблица 1 Возбудители кандидемии и острого диссеминированного кандидоза (%) [4]

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

C.parapsilosis C.albicans C.tropicalis C.glabrata С.krusei

32 28 10 8 2

C.guillermondii C.lusitaniae C.rugosa C.zeylanoides Candida spр.

4 2 2 2 10

Таблица 2 Чувствительность основных возбудителей кандидемии, острого диссеминированного кандидоза к противогрибковым препаратам [3]

Candida spp. флуконазол итраконазол амфотерицин В C.albicans Ч Ч Ч C.tropicalis Ч Ч Ч C.parapsilosis Ч Ч Ч C.glabrata Ч - ДЗа Ч - ДЗ, Уб Ч, Св C.krusei У Ч - ДЗ, Уб Ч, Св C.lusitaniae Ч Ч Ч, Уг Ч - чувствительность, Ч-ДЗ - дозозависимая чувствительность, С - средняя чувствительность, У - устойчивость. а - 15% грибов вида C.glabrata устойчиво к флуконазолу. б - 46% грибов вида C.glabrata и 31% грибов вида C.krusei устойчивы к итраконазолу. в - значительное число штаммов C.glabrata и C.krusei имеют сниженную чувствительность к амфотерицину В. г - часть штаммов C.lusitaniae устойчива к амфотерицину В.

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

103

чувствительности Candida spp. к указанным препаратам можно использовать знание вида возбудителей (табл. 2). Следует подчеркнуть, что методика М27-А NCCLS не позволяет получить коррелирующие с результатами лечения критерии чувствительности Candida spp. к амфотерицину В, поэтому с данной целью этот метод использовать не рекомендуется. При назначении амфотерицина В можно применять другие стандартизированные методы определения чувствительности или учитывать вид возбудителя. Подавляющее большинство штаммов C.albicans, C.tropicalis и C.parapsilosis чувствительны к амфотерицину В, C.lusitaniae - нередко устойчивы, а при инфекциях, вызванных C. glabrata и C.krusei, рекомендуется увеличивать дозу препарата (табл. 2) [3, 13, 14].

Знание факторов риска является важным условием ранней диагностики кандидемии и ОДК, поскольку выявление этих состояний у больного может потребовать проведения целенаправленных диагностических мероприятий [15]. Основными факторами риска кандидемии и ОДК являются: • нарушение целостности кожи, слизистой оболочки ЖКТ (в/в катетер, абдоминальная хирургия, мукозит, диарея, полное парентеральное питание); • применение антибиотиков широкого спектра действия; • нейтропения; • применение глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров; • распространенная поверхностная колонизация Candida spp. (≥ 2 локализаций). По данным проведенного нами исследования, кандидемия и ОДК наиболее часто выявляются у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии после хирургических вмешательств или тяжелых травм (49%), а также у больных с онкологическими заболеваниями крови (33%). Антибиотики широкого спектра действия в течение предшествующих 14 дней получали 91% больных с кандидемией, глюкокортикостероиды в течение предшествующих 30 дней 41%. Использование внутрисосудистых катетеров (как правило, катетеризация центральной вены) было отмечено у 82% больных с кандидемией. В то же время ВИЧ-позитивными были только 2% обследованных нами пациентов с кандидемией [4]. Клинические признаки Клинические проявления кандидемии и ОДК неспецифичны, поэтому при их выявлении у больного мы можем только заподозрить наличие данной микотической инфекции. У подавляющего количества больных отмечается лихорадка, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Факторы риска

104

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

Основные клинические признаки кандидемии, ОДК: лихорадка, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия; боли в поясничной области, нарушение функции почек, кандидурия; нарушение зрения как проявление специфического ретинита, эндофтальмита (реже развивается у больных с нейтропенией); • макулопапулезная сыпь, подкожные абсцессы. Следует отметить, что при ОДК могут поражаться практически любые органы. По нашим данным, в момент выявления кандидемии специфические поражения органов и систем, то есть признаки ОДК, мы определяли у 40% больных. Наиболее часто это были поражения легких, головного мозга, брюшины, печени и селезенки. Специфические поражения почек, органов зрения, сердца, кожи и подкожной клетчатки выявляли позднее. Связанный с кандидемией шок мы отмечали у 8% больных [4]. • • •

Диагностика Основные методы диагностики кандидемии и ОДК: повторный посев крови на специализированные среды (Сабуро и пр.) - 2 раза в день в течение не менее 2 дней; • микроскопия и посев биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран) для определения степени колонизации; • компьтерная томография или рентгенография легких; • компьютерная томография или УЗИ брюшной полости; • офтальмоскопия с расширением зрачка; • биопсия очагов поражения; • микроскопия, посев, гистологическое исследование биопсийного материала; • обязательна идентификация вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата; • рекомендуется определение чувствительности возбудителя к антимикотикам; • повторное определение антигена Candida в сыворотке крови (тест латекс-агглютинации - Pastorex или Platelia Candida, Bio-Rad); • повторное определение специфических антител к Candida - у больных без нейтропении, иммуносупрессии (при применении глюкокортикостероидов, циклоспорина и пр.). Проведение диагностических мероприятий показано больным с факторами риска при выявлении тех или иных клинических признаков. Несмотря на то, что основным методом диагностики кандидемии и ОДК является посев крови на специализированные среды, чувствительность его относительно низка и только у 50 - 60% больных с подтвержденным ОДК грибы рода Candida удается выделить при рутинном посеве крови. Поэтому посевы крови рекомендуется прово-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

•

105

дить не реже 2 раз в день в течение не менее 2 дней, при этом брать кровь у больного следует во время озноба перед повышением температуры тела, а не "на высоте лихорадки" [3, 11, 12]. Весьма важным является микологическое исследование и других биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран), чтобы определить выраженность поверхностной колонизации для решения вопроса о назначении эмпирической противогрибковой терапии [11]. При выявлении кандидемии обязательным является дополнительное обследование для обнаружения очагов диссеминации (компьютерная томография легких, УЗИ или компьютерная томография органов брюшной полости, офтальмоскопия с расширением зрачка и пр.) [15]. Поскольку отсутствие грибов при посеве крови не исключает возможности развития у больного ОДК, при наличии у больного факторов риска и клинических признаков проведение диагностических мероприятий для выявления очагов поражения с последующей их биопсией показано и при негативных результатах посевов крови [1]. Важнейшим условием успешного лечения является идентификация вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата. Если лаборатория не обладает тест-системами, необходимыми для определения вида Candida spp., выделенный гриб следует сохранить и отправить в специализированную (референтную) лабораторию, где, кроме этого, возможно и определение чувствительности возбудителя к антимикотикам современными методами (NCCLS М27-A и пр.). Методы серологической диагностики (определение антигена Candida и специфических антител к Candida в сыворотке крови) имеет ограниченное значение в связи с относительно низкими показателями специфичности и чувствительности. Активно разрабатывается применение методов полимеразной цепной реакции для диагностики ОДК, но в настоящее время они не имеют клинического значения [12,15]. Наконец, важно правильно оценивать результаты лабораторных исследований, то есть знать критерии диагностики. Всем больным с кандидемией показано специфическое лечение. Дополнительные условия (необходимость повторного высева возбудителя, выявления Candida spp. только при посеве крови из вены и пр.) в настоящее время признаны устаревшими [3, 11, 15]. Лечение кандидемии и острого диссеминированного кандидоза Специфическое лечение (удаление всех внутрисосудистых катетеров и применение антимикотиков) показано всем больным с кандидемией и ОДК. К сожалению, наши исследования показали, что 40% больных такого лечения не получают [4]. До назначения медикаментозной терапии больным с кандидемией и ОДК показано удаление всех внутрисосудистых катетеров [16].

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

106

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

Особое значение имеет адекватность антимикотической терапии. Важнейшими антимикотиками для лечения этих вариантов инвазивного кандидоза являются амфотерицин В и флуконазол. Применение других азольных препаратов не рекомендуется в связи с их вариабельной биодоступностью при пероральном приеме [3, 11, 12]. Выбор антимикотика зависит от клинического состояния больного, вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам. Клинически стабильным пациентам, ранее не получавшим производные азола, в качестве начального лечения рекомендуется флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут. Поскольку флуконазол характеризуется высокой (≈ 90%) биодоступностью при пероральном приеме, препарат для внутривенного применения рекомендуется назначать при невозможности приема его в капсулах. У клинически нестабильных пациентов (шок, полиорганная недостаточность), а также при неуточненным виде возбудителя показано применение амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут, так как его спектр действия шире по сравнению с флуконазолом. Для лечения кандидемии и ОДК у новорожденных в качестве препарата первой линии обычно применяется амфотерицин В в дозе 0,6 мг/кг/сут. Применение флуконазола рекомендуется у клинически стабильных больных с чувствительным к препарату возбудителем [3, 17]. Определение чувствительности возбудителей кандидемии и ОДК к антимикотикам рекомендуется проводить с использованием общепринятых методов, например, NCCLS M27-A. Поскольку чувствительность Candida spp. в значительной степени зависит от вида (табл. 2), определение вида возбудителя кандидемии и ОДК также имеет важное клиническое значение [13, 14]. При кандидемии и ОДК, обусловленном C.albicans, C.tropicalis и C.parapsilosis, показано применение флуконазола в дозе 6 мг/кг/сут или амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут. C.glabrata имеет пониженную чувствительность к производным азола и к амфотерицину В, поэтому в качестве начальной терапии рекомендуется применять амфотерицин В в дозе 0,8 - 1,0 мг/кг/сут. У клинически стабильных больных возможно использование флуконазола в дозе 12 мг/кг/сут. Если возбудителем является C.krusei, показано применение амфотерицина В в дозе 1,0 мг/кг/сут. Большинство штаммов вида C.lusitaniae устойчиво к амфотерицину В и в этом случае рекомендуется флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут [18, 19, 20]. При подборе лечения наряду с чувствительностью следует учитывать фармакологические особенности противогрибковых препаратов, безопасность их применения, а также взаимодействие с другими медикаментами. Применение вместо амфотерицина В его липосомальных препаратов (амбизом по 3 мг/кг/сут) рекомендуется при наличии у больного почечной недостаточности (концентрация креатинина в сыво-

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

107

ротке крови ≥ 221 мкмоль/л или клиренс креатинина < 25 мл/мин), при неэффективности амфотерицина В после его применения в суммарной дозе ≥ 7 мг/кг, а также при нефротоксичности амфотерицина В (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови ≥ 221 мкмоль/л для взрослых и ≥ 133 мкмоль/л для детей) или некупируемых премедикацией выраженных инфузионных реакциях [3]. После стабилизации состояния больного и определения вида возбудителя амфотерицин В или амбизом могут быть заменены флуконазолом. В лечении кандидемии и ОДК всегда следует учитывать необходимость устранения или снижения выраженности факторов риска (например, удаление внутривенных или мочевых катетеров, компенсация сахарного диабета, отмена цитостатиков и глюкокортикоидов и пр.). У больных с выраженной нейтропенией возможно применение рекомбинантных колониестимулирующих факторов (филграстим, ленограстим, молграмостим). Продолжительность лечения должна составлять не менее 2 недель после исчезновения всех клинических признаков кандидемии и ОДК и последнего выявления Candida spp. при посеве крови и биосубстратов из очагов поражения. Перед завершением лечения необходимо убедиться в отсутствии очагов диссеминации, в том числе кандидозного ретинита, а также элиминации возбудителя из крови и других биосубстратов. После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее двух месяцев для исключения возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации [11, 12].

Проведение эмпирической противогрибковой терапия показано больным с высоким риском инвазивного кандидоза даже при отсутствии его лабораторного подтверждения. В настоящее время эмпирическая противогрибковая терапия рекомендована пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития ОДК у некоторых категорий больных без нейтропении [3, 21, 22]. Неоправданное эмпирическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции устойчивых к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. Показанием к проведению эмпирической противогрибковой терапии при фебрильной нейтропении является агранулоцитоз (снижение количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее 0,5×109/л) в сочетании с лихорадкой неясной этиологии продолжительностью более 4 - 6

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Эмпирическая противогрибковая терапия

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

108

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

суток, резистентной к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия. При назначении эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией следует учитывать возможность не только инвазивного кандидоза, но и инфекций, обусловленными мицелиальными грибами (особенно Aspergillus spp.). Основным препаратом для эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией является амфотерицин В, который назначается внутривенно в дозе 0,6 - 0,7 мг/ кг/сут. Применение липосомального амфотерицина В (амбизома) в дозе 3 мг/кг/сут менее токсично и более эффективно по сравнению с амфотерицином В, особенно у реципиентов трансплантатов костного мозга [23]. У больных с нейтропенией применение флуконазола (6 мг/кг/сут.) для эмпирической терапии рекомендуется только при отсутствии клинических и рентгенологических признаков инфекции, обусловленной мицелиальными возбудителями [29]. У больных с фебрильной нейтропенией эмпирическая противогрибковая терапия может быть прекращена через семь дней после нормализации температуры тела, а также после завершения периода агранулоцитоза (увеличение количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови более 1,0×109/л) [21, 22]. У больных без нейтропении показанием к проведению эмпирической противогрибковой терапии является сочетание следующих признаков: • лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4-6 суток, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия; • распространенная (≥ 2 локализаций) поверхностная колонизация Сandida spp.; • наличие двух и более факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза (в/в катетер, абдоминальная хирургия, выраженный мукозит, полное парентеральное питание, применение глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров). При проведении эмпирической противогрибковой терапии у больных без нейтропении амфотерицин В назначается внутривенно в дозе 0,6 - 0,7 мг/кг/день или флуконазол - внутривенно или перорально в дозе 6 мг/кг/день. Применение антимикотиков следует продолжать не менее пяти дней после нормализации температуры тела [3]. Перед завершением эмпирической противогрибковой терапии необходимо убедиться в отсутствии у больного признаков кандидемии и острого диссеминированного кандидоза, то есть очагов инфекции, например кандидозного ретинита, и выявления Сandida spp. при посеве крови и других стерильных в норме биосубстратов.

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

109

Применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для больных с высоким (не менее 15%) риском возникновения этого осложнения. В настоящее время в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность противогрибковой профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов костного мозга и печени, а также у хирургических больных с повторной перфорацией желудочно-кишечного тракта. Реципиентам трансплантатов костного мозга показана эффективность профилактического применения флуконазола в дозе 400 мг/сут в периоде нейтропении. У данной категории больных профилактическое применение других препаратов (амфотерицин В, итраконазол в капсулах) ограничено из-за их токсичности или низкой биодоступности [24, 25]. При трансплантации печени показана эффективность профилактического применения флуконазола по 400 мг/сут в течение 10 недель или липосомального амфотерицина В (амбизома) по 1 мг/кг/сут в течение 5 дней. Эффективность профилактического применения антимикотиков при трансплантации других солидных органов не установлена [26, 27]. У хирургических больных с повторными перфорациями желудочно-кишечного тракта имеется повышенный риск развития кандидозного перитонита. У таких больных показана эффективность профилактического применения флуконазола в дозе 400 мг/сут [28]. Установлено, что применение неадсорбируемых антимикотических препаратов (нистатин, леворин и пр.) для профилактики инвазивного кандидоза неэффективно [3]. Следует подчеркнуть, что неоправданное профилактическое применение антимикотиков в группах больных с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции резистентных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. Заключение Возникновение кандидемии и острого диссеминированного кандидоза у больных с нарушениями системы противоинфекционной защиты является серьезной проблемой, актуальность которой в ближайшие годы будет возрастать. Для борьбы с этими грозными осложнениями необходимы ранние диагностические и адекватные лечебные мероприятия.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Противогрибковая профилактика инвазивного кандидоза

110

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2.

3. 4. 5.

6. 7. 8.

9. 10. 11.

12. 13.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

14.

15.

16. 17. 18.

19.

20.

Климко Н.Н, Васильева Н.В., Елинов Н.П. и др. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов. СПб МАПО, 2001, 24 с. Pfaller M.A.,Jones R.N.,Messer S.A.,Edmond M.B.,Wenzel R.P.SCOPE Partici pant Group. National surveillance of nosocomial blood stream infection due to species of Candida other than Candida albicans: frequency of occurrence and antifungal susceptibility in the SCOPE program. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1998; 30: 121 - 9. Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D. et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin. Infect. Dis. 2000; 30: 662 - 78. Klimko N., Kolb Z., Bogomolova T. et al. ECMM survey of candidemia in Europe. Report from Saint Peterburg, Russia. Mycoses. 2001; 44: 37. Ainscough S., Barnes R., Gant V. et al. Blood stream infections due to Candida species in England and Wales: Data from the ECMM epidemiological survey of candidemia in Europe. Rev. Iberoam. Micol. 2000; 17: S. 143. Peman J., Cercos A., Penalver M.C. et al. Epidemiological survey of candidemia in Spain. Rev. Iberoam. Micol. 2000; 17: S. 143. Tortorano A.M., Viviani M.A., Rigoni A.L. et al. ECMM survey of candidemia in Europe. Report from Italy. Rev. Iberoam. Micol. 2000; 17: S. 143. Grillot R., Faure O., Fruit J. et al. Working group: ECMM candidemia. ECMM prospective epidemiological survey of candidemia in Europe: Report from France. Rev. Iberoam. Micol. 2000; 17: S. 144. Bernhard H., Zimmermann K., Sissolak D. et al. Epidemiological survey of candidemia in Europe: Results of Germany and Austria. Rev. Iberoam. Micol. 2000; 17: S. 146. Klingspor L., Tornqist E., Johansson A. et al. ECMM's survey of candidemia in Europe: Report from Sweden. Rev. Iberoam. Micol. 2000; 17: S. 143. Edwards J.E. Jr., Bodey G.P., Bowden R.A. et al. International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe Candidal infections. Clin. Infect. Dis. 1997; 25: 43 - 59. Richardson M.D., Kokki M. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. London: Current Medical Literature Ltd, 1998. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts: approved standard. NCCLS document M27-A. Wayne. PA: NCCLS. 1997. Rex J.H., Pfaller M.A., Galgiani J.N. et al. Development of interpretive breakpoints for antifungal susceptibility testing: conceptual framework and analysis of in vitro in vivo correlation data for fluconazole, itraconazole and Candida infections. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: 235 - 47. Nguyen M.H., Peacock J.E. Jr, Tanner D.C. et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch. Intern. Med. 1995; 155: 2429-35. Rex J.H., Bennett J.E., Sugar A.M. et al. Inlravascular catheter exchanges and the duration of candidemia. Clin. Infect. Dis. 1995; 21: 994 - 6. Van den Anker J.N., van Popele N.M., Sauer P.J. Antifungal agents in neonatal systemic candidiasis. Antiniicrob. Agents Chemother. 1995; 39:1391 - 7. Rex J.H., Bennett J.E., Sugar A.M. et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N. Engl. J. Med. 1994; 331:1325 - 30. Philli ps P., Shafran S., Garber G. et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropcnic patients. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1997; 16: 337 - 45. Anaissie E.J., Rex J.H., Uzun A., Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am. J. Med. 1998; 104: 238 - 45.

Í.Í. Êëèìêî Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå êàíäèäåìèè è îñòðîãî äèññåìèíèðîâàííîãî êàíäèäîçà

22. 23.

24.

25.

26. 27.

28. 29.

Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neulropenic patients with unexplained fever. Clin. Infect. Dis. 1997; 25: 551 - 73. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am. J. Med. 1989; 86: 668 - 72. Walsh T.J., Finborg R.W., Arndt C. et al. Li posomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 764 - 71. Goodman J.L., Winslon D.J., Greentield R.A. el al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 845 - 51. Slavin M.A., Osborne B., Adams R. el al. Efficacy and safely of fluconazole prophylaxis for fungal infections after bone marrow transplantation: a prospective, randomized. double-blind study. J. Infect. Dis. 1995; 171:1545 - 52. Kung N., Fisher N., Gunson B., Hastings M., Mulimer D. Fluconazole prophylaxis for high-risk liver transplant reci pients. Lancet. 1995; 349:1234 - 5. Tollemar J., Hockerstod K., Ericson B.G., Jalanko H., Ringden O. Li posomal amphotericin B prevents invasive fungal infections in liver transplant reci pients: a randomized, placebo-controlled study. Transplantation 1995; 59: 45 - 50. Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit. Care Med. 1999:27:1066 - 72. Winston D.J., Hathorn J.W., Schuster M.G. et al. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am. J. Med. 2000; 108: 282 - 289.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

21.

111

Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ

Пиелонефрит (П) представляет собой инфекционно-воспалительный процесс, вызванный различными микроорганизмами, поражающий почечные лоханки, чашечки и паренхиму почек. Первоначально в процесс вовлекается интерстициальная ткань почки, однако в поздней стадии заболевания воспаление распространяется на кровеносные сосуды и клубочки. Таким образом, П представляет собой бактериальную форму интерстициального нефрита [1]. Пиелонефрит - наиболее частое заболевание почек во всех возрастных группах, в среднем около 1% населения планеты каждый год заболевает П [2]. Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) в большинстве стран мира являются одной из наиболее актуальных медицинских проблем. Например, в США около 7 миллионов пациентов с ИМВП в течение года обращаются за медицинской помощью, около 1 миллиона - госпитализируются. Согласно современной классификации, выделяют осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей [3]. К осложненным ИМВП ОИМВП относят заболевания с наличием функциональных или анатомических аномалий верхних или нижних мочевых путей или протекающие на фоне патологических изменений, снижающих резистентность организма. ОИМВП включают в себя широкий спектр заболеваний: от катетер-ассоциированных ИМВП, симптомы которых могут исчезнуть самостоятельно после извлечения катетера, до тяжелого П с явлениями обструкции мочевыводящих путей и угрозы уросепсиса [4]. В структуре заболеваний почек острый П составляет около 14% [5], причем у одной трети больных развивается гнойный П (апостематозный, карбункул, абсцесс). Острый П у 17,6% больных является первичным, а у 82,4% - вторичным (5). В виде самостоятельного заболевания или осложнения многих урологических заболеваний острый П может приводить к потере жизненно важного органа - почки [6]. При развитии уросепсиса на фоне острого гнойного П летальность достигает 28,4 - 80 % [7 - 9]. Высокая опасность острого гнойного П для жизни пациента часто приводит к необходимости проведения нефрэктомии, частота которой может достигать 50% (10). Острый П чаще всего развивается на фоне обструкции мочевыводящих путей и занимает важное место среди послеоперационных осложнений у урологических больных [11 - 13].

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

113

Принципы эмпирической антибактериальной терапии Антибактериальная терапия гнойного П с учетом тяжести состояния пациента должна начинаться сразу после установления диагноза и восстановления оттока мочи, следовательно, проводиться в режиме эмпирической антибактериальной терапии. Эмпирическая терапия подразумевает выбор антибиотиков, активных в отношении вероятных возбудителей этого вида инфекций, с учетом возможных механизмов резистентности и наличия клинического опыта применения конкретного препарата у данной категории пациентов. Согласно рекомендациям Европейского общества урологов (2001) у тяжелых пациентов эмпирическая терапия может проводиться фторхинолонами, аминопенициллинами с ингибиторами бета-лактамаз, цефалоспоринами 2 - 3 генерации и аминогликозидами парентерально [14]. При неэффективности эмпирического режима терапии или в случае подозрения на тяжелую инфекцию, вызванную резистентной флорой, рекомендуется выбирать препараты, активные в отношении Pseudomonas, то есть фторхинолоны (если они не применялись на этапе эмпирической терапии), антисинегнойные пенициллины (тикарциллин) с ингибиторами бета-лактамаз, антисинегнойные цефалоспорины 3 генерации, цефалоспорины 4 генерации или карбапенемы. В качестве компонента комбинированной терапии могут применяться аминогликозиды.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Гнойный П является одной из самых тяжелых и опасных ОИМВП и представляет актуальную клиническую проблему, которая определяется увеличением количества больных, сложностью выбора оптимальной тактики лечения, возрастанием экономических затрат и социальной значимости. Основные принципы диагностики и лечения гнойного П, как одной из ОИМВП, представлены в рекомендациях Европейской ассоциации урологов в 2001 г. [14]. В алгоритм экстренных исследований больных гнойным П включают ультразвуковые, рентгенологические и радионуклидные методы, однако на первое место следует поставить ультразвуковое сканирование с применением цветовой допплерографии [15-18]. Лечение гнойного П включает комплекс мер по устранению причины нарушения пассажа мочи, проведению антибактериальной и симптоматической терапии. При любой форме острого обструктивного гнойного П в неотложном порядке должен быть восстановлен отток мочи от пораженной почки [19]. Лечение ОИМВП является профилактикой развития уросепсиса и возникновения рецидивов. Вопрос о методе восстановления оттока мочи от пораженной почки (катетеризация мочеточника, установка стента, чрескожная нефростомия, оперативное лечение) зависит от причины нарушения уродинамики, формы гнойного П, тяжести состояния, пола, возраста больного, длительности заболевания и решается индивидуально в каждом конкретном случае.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

114

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

В современных руководствах по антибактериальной терапии [19] важнейшими возбудителями осложненных уроинфекций считаются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceaе, P.aeruginosa и энтерококки. Поэтому основными препаратами являются: комбинация ампициллина и гентамицина, пиперациллин/тазобактам или тикарциллин/клавуланат, карбапенемы (имипенем или меропенем). Альтернативными препаратами являются: фторхинолоны для внутривенного введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). По сути, авторы руководства исключают из лечения больных тяжелыми ОИМВП все цефалоспориновые антибиотики, причем эти рекомендации не изменяются с 1998 г. [19, 20], что может быть отражением региональных особенностей этиологической структуры и антибиотикорезистентности флоры в США. Отечественные авторы для эмпирической антибактериальной терапии госпитализированных больных с тяжелым течением неосложненного П рекомендуют цефалоспорины 2 - 3 генерации (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланат, фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин) или гентамицин (± ампициллин) парентерально до исчезновения лихорадки с последующим пероральным применением в течение 14 дней фторхинолонов (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) или амоксициллин/клавуланата [21, 22]. Имеются предложения дифференцировать эмпирическую антибактериальную терапию госпитального (нозокомиального) пиелонефрита для пациентов общих отделений и пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии [22]. Для лечения больных в отделениях общего профиля рекомендуется применение фторхинолонов внутривенно и внутрь (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин), гентамицина, цефалоспоринов 3 генерации (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон). Для лечения больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии спектр препаратов более широк: антипседомонадные цефалоспорины 3 (цефтазидим, цефоперазон) - 4 (цефепим) генерации, фторхинолоны внутривенно (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин), защищенные пенциллины (тикарциллин/ клавуланат); карбапенемы (имипенем, меропенем). Как видно из представленных данных, отечественные авторы отводят цефалоспоринам важное место в лечении тяжелого П. Причем спектр антибактериальных препаратов, предлагаемых отечественными авторами для лечения неосложненного П у госпитализированных больных, соответствует или превосходит спектр антибактериальных препаратов, рекомендуемых зарубежными авторами для лечения осложненного П. Применение антибиотиков для лечения гнойного П не только преследует цель лечения инфекции, но и является профилактической мерой развития уросепсиса. Однако эта цель может быть достижима только в случае высокой эффективности комплексного лечения, вклю-

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

115

чающего применение антибиотиков. Недавно было показано, что применение стандартной комбинации цефалоспоринов и аминогликозидов (цефотаксим + гентамицин) в течение от 3 до 14 суток у 14 пациентов гнойным П оказалось неэффективным, осложнилось развитием сепсиса и необходимостью проведения нефрэктомии [23]. К сожалению, авторы не указывают этиологию и данные антибиотикорезистентности выделенных штаммов, что затрудняет ответ на вопрос: почему антибактериальная терапия оказалась неэффективной в группе больных наиболее тяжелой формой П. Этиология ОИМВП. Возбудители ОИМВП, вне зависимости от того, где возникло заболевание - в больнице или вне ее - характеризуются высокой резистентностью в отношении антибактериальных препаратов. Этим объясняют высокую частоту неэффективности лечения, особенно в случае невозможности или неадекватного устранения очага инфекции [14]. Наличие резистентности у возбудителя П само по себе не может служить основанием для определения инфекции как осложненной. Именно анатомические или функциональные нарушения пассажа мочи или наличие предрасполагающих заболеваний необходимы для того, чтобы назвать уроинфекцию осложненной. Этиологическая структура ОИМВП существенно шире, чем неосложненных. Обычно возбудителями ОИМВП являются E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp/, Serraita spp. и энтерококки. Имеются данные о существенном изменении этиологической структуры уроинфекций у различных групп пациентов (табл. 1). Видно, что этиология уроинфекций и П у пациентов в стационаре существенно отличается от амбулаторных. Так, частота инфекций, вызванных E.coli, снижается примерно до 40%, а роль клебсиелл (15%), энтерококков (15%), стафилококков (7%) и синегнойной палочки (7%) Таблица 1

Амбулаторные больные Этиология

Острая инфекция

Хроническая инфекция

E.coli Proteus spp. Klebsiella/ Enterobacter Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. P.aeruginosa Другие грамотрицательные микроорганизмы

90 5 <1

75 8 6

<1 <1 2 <1 3

3 3 <1 <1 5

Стационарные больные Отделения Отделения общего интенсивной профиля терапии 42 24 6 5 15 16 15 7 <1 7 8

23 5 <1 17 10

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Этиологическая структура уроинфекций [22]

116

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

- возрастает. У пациентов отделений интенсивной терапии количество инфекций, вызванных E.coli, снижается еще в большей степени - до 24%, в то время как энтерококки оказываются возбудителями уроинфекций в 23% случаев, синегнойная палочка - в 17%, клебсиелла и энтеробактер - в 16%. Таким образом, если пациенты с гнойным П оказываются в ОРИТ, то для эмпирической терапии должны быть выбраны комбинации антибиотиков со сбалансированной активностью в отношении E.coli, клебсиелл, энтерококков и синегнойной палочки. Эти выводы находят подтверждение в двух крупных исследованиях, посвященных мониторингу возбудителей ОИМВП у больных в стационаре [24, 25]. Отмечены (табл. 2) снижение частоты выделения Enterobacteriaceaе, увеличение частоты выделения неферментирующих бактерий, грамположительной флоры. Отмечается, что ведущими возбудителями ОИМВП были E.coli, неферментирующие бактерии (в том числе P.aeruginosa), коагулазонегативные стафилококки и энтерококки. Отмечено нарастание выделения из мочи ассоциаций микроорганизмов, что может свидетельствовать о полимикробном характере инфекции. Кроме того, заметны различия в частоте обнаружения отдельных возбудителей в конкретном стационаре: выделение P.aeruginosa отличалось почти в два раза; еще большие отличия обнаружены в отношении энтеробактеров и клебсиелл. Активность антибиотиков в отношении возбудителей уроинфекций. При выборе эмпирической антимикробной терапии необходимо использовать данные о чувствительности к антибиотикам флоры, выделенной от больных уроинфекциями. Исходя из этиологической структуры ОИМВП, наиболее частыми возбудителями являются E.coli, P.aeruginosa, Proteus spp., Enterobacter spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp. В таблице 3 приведены отечественные и зарубежные данные относительно чувствительности к антибиотикам указанных возбудителей. Необходимо отметить, что для эмпирической терапии Таблица 2 Важнейшие возбудители ОИМВП

Возбудитель Грамотрицательные бактерии Enterobacteriaceae E.coli Proteus spp. Enterobacter spp. Klebsiella P.aeruginosa Грамположительные бактерии Staphylococcus spp. Enterococcus faecalis

Источник информации [24]% 62 42 21 12 5 7 18 28 12 Нет данных

[25]% 78 14 12 12 1 32 21 11 9

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

117

Таблица 3 Препараты для эмпирической антибактериальной терапии, выбранные на основании их высокой активности в отношении всех актуальных возбудителей ОИМВП (критерий активности в отношении 85% штаммов) [24 - 26]

Количество чувствительных штаммов, % EnteroP.aerugiProteus StaphyloE.coli bacter spp. nosa spp. coccus spp. Режим монотерапии Имипенем 91 - 97 84 - 87 87 - 93 98 - 100 95 Режим комбинированной терапии Ванкомицин 89 - 100 Цефтазидим 89 - 90 77 - 86 75 - 93 89 - 99 Цефепим 70 62 69 91 Амикацин 63 - 100 60 - 85 73 - 100 77 - 99 78 Нетилмицин 69 61 69 87 87 Препараты

Enterococcus spp. 85 - 86 91 - 100 14 - 12 14

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

тяжелых инфекций обычно применяются препараты, активность которых в отношении актуальных возбудителей составляет не менее 85%, поэтому в таблицу были внесены сведения о препаратах, соответствующих или приближающихся к данному критерию. Как оказалось, учет особенностей возбудителей ОИМВП в сочетании с данными мониторинга их чувствительности у нас в стране и за рубежом позволяет использовать всего несколько препаратов. Причем у больных гнойным П, когда эффективность антибактериальной терапии является одним из важнейших компонентов профилактики развития уросепсиса или потери органа, в качестве монотерапии может быть использован только имипенем, а в качестве комбинации препаратов - цефтазидим/цефепим, ванкомицин, некоторые аминогликозиды (амикацин, нетилмицин). Анализ резистентности штаммов возбудителей ОИМВП показывает, что активность препаратов группы полусинтетических пенициллинов и защищенных пенициллинов может быть достаточно высокой в отношении кишечной палочки и протея, однако в отношении энтеробактерий и синегнойной палочки их активность составляет 7 - 42% и 6 - 39%. Поэтому препараты этой группы не могут рассматриваться как препараты эмпирической терапии гнойного П. Активность цефалоспоринов 1 - 2 генерации в отношении энтеробактера и протея оказывается очень низкой и колеблется в пределах 15 - 24%, в отношении кишечной палочки - несколько выше, однако не превышает (42%) активности полусинтетических пенициллинов. Активность цефалоспоринов 3 - 4 генерации (без цефтазидима) была существенно выше, чем пенициллинов и цефалоспоринов 1 - 2 генерации и варьировала в широких пределах. Наиболее высокая активность была отмечена в отношении кишечной палочки - от 67% (цефоперазон) до 91% (цефепим). В отношении энтеробактера активность колебалась от 51% (цефтриаксон) до 70% (цефепим); высокая

118

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

активность препаратов этой группы была отмечена в отношении протея (65 - 69%). В отношении синегнойной палочки активность этой группы препаратов была наиболее низкой и колебалась в пределах от 15% (цефтриаксон) до 62% (цефепим). Спектр антибактериальной активности цефтазидима оказался наиболее высоким в отношении всех актуальных грамотрицательных возбудителей ОИМВП. Однако наличие низкой активности в отношении стрептококков предполагает обязательное комбинирование с ванкомицином. Чувствительность к "старым" фторхинолонам (офлоксацину, пефлоксацину, ломефлоксацину, ципрофлоксацину) штаммов энтеробактера и синегнойной палочки была ниже 53%, протея - ниже 58%, однако в отношении кишечной палочки она составляла более 90%. *** Гнойный пиелонефрит часто становится причиной развития жизнеугрожающего состояния - уросепсиса и может быть причиной нефрэктомии, которая проводится с целью санации гнойного очага и сохранения жизни больного. Высокая вероятность неблагоприятного прогноза заболевания этой группы урологических больных требует применения наиболее эффективной эмпирической антибактериальной терапии. С учетом быстроты развития осложнений переход на целенаправленную антибактериальную терапию (после получения данных микробиологического исследования и антибиотикорезистентности выделенного штамма) становится проблематичным, так как само бактериологическое исследование требует не менее 2 - 4 суток. Анализ современной литературы указывает на высокую вариабельность этиологии инфекции и резистентности возбудителей. Имеющиеся рекомендации по целенаправленной терапии ОИМВП являются основополагающими, так как учитывают глобальные изменения этиологической структуры и антибиотикорезистентности. Однако для лечения гнойного П необходимо выбирать антибиотики, активность которых в отношении вероятных возбудителей не должна вызывать сомнений. На сегодняшний день режим монотерапии может быть обеспечен только применением карбапенемов. Комбинированная терапия должна включать в себя цефтазидим - цефалоспорин 3 генерации, обладающий высокой активностью в отношении основных грамотрицательных возбудителей гнойного П, и ванкомицин - препарат, активный в отношении грамположительной флоры. Альтернативой цефтазидиму является цефепим, активность которого в отношении выделяемой флоры находится в пределах 62 - 91%. Для повышения активности в отношении клебсиелл - продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра - необходимо дополнительно назначать аминогликозиды (амикацин, нетилмицин), имеющие высокую активность в отношении указанных возбудителей.

Ë.À. Ñèíÿêîâà, Â.Á. Áåëîáîðîäîâ Ïðèíöèïû àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ãíîéíîãî ïèåëîíåôðèòà

119

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

22. 23. 24.

25.

26.

Лопаткин Н.А. Хронический пиелонефрит // Пленум Всероссийского общества урологов. Екатеринбург, 1996. - 107 - 125. Болезни почек / Под ред. Г. Маждракова и Н. Попова - София: Медицина и физкультура, 1980. - 311 - 388. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. РМЖ. - 1997. - 5. - 24. - 1579 - 1588. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Клиническая антимикробная химиотерапия. 1999. - 1. - 3. - 91 - 94. Пытель Ю.А., Золотарев И.И. Неотложная урология. М., Медицина, 1985. Карпенко В.С., Переверзев А.С. Лечение гнойного пиелонефрита // Клинич. хир. - 1976. - 31 - 38. Журавлев В.Н. Гнойный пиелонефрит // Пленум Всероссийского общества урологов. Екатеринбург, 1996. - 17 - 84. Тиктинский О.Л., Калинина С.Н. Пиелонефриты. - СПб.: Медиа Пресс, 1996. Яненко Э.К., Румянцев В.Б., Борисик В.И. // Пленум Всероссийского общества урологов. Екатеринбург, 1996. - 103. Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г. Детская урология: Руководство. - М., 1986. Авдошин В.П., Андрюхин М.И. // Пленум Всероссийского общества урологов. Екатеринбург, 1996. - 13 - 14. Айвазян А.В., Войно-Ясенецкий А.М. Острые заболевания почек и мочевых путей. М.: Наука, 1985. Пытель Ю.А., Борисов В.В. // Пленум Всероссийского общества урологов. Правление. Екатеринбург, 1996. - 74 - 75. Naber KG, Bergman B, Bishop MC et al. Guidelines on Urinary and male genital tract infections. - 2001. - 37 - 42. Thomas E., Menu Y., Servois V. et al. // Prog. Urol. - 1993. - 3, 1. - 40 - 47. Чалый М.Е., Амосов А.В., Газимиев М.А. // Пленум Всеросийского общества урологов. Материалы. - Киров , 2000. - 105 - 106. Степанов В.Н., Синякова Л.А., Денискова М.В., Габдурахманов И.И. // Материалы III научной сессии РМАПО. М., 1999. - 373. Руководство по урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина. - М.: Медицина, 1998. Т. 2. 266 - 288. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 2001. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 1998. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Клиническая антибиотикотерапия 2000; 1(3): 45 - 47 (репринт). Яковлев С.В. Антибактериальная терапия пиелонефрита. Consilium medicum. 2000; 2(4): 156 - 159. Wurnschimmel E.,Li psky H.,Nost G.The Role of Clinical Findings in the Diagnosis and Management of Renal Sepsis. Infect Urol, 2000 13(1): 18 - 26. Савицкая К.А., Трапезникова М.Ф., Нестерова М.Н., Русанова Е.В. Мониторинг уропатогенов и их чувствительности к антибиотикам. Антибиотики и химиотерапия; 2001 46(6): 12 - 20. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И., Нефедова Л.А. и др. Клиническое значение резистентности возбудителей инфекции в урологическом стационаре для выбора режимов антибактериальной терапии осложненных инфекций мочевыводящих путей. Антибиотики и химиотерапия; 2001 46(6): 21 - 26. Bonadio M., Meini M., Spitaleri P., Gigli C. Current microbiological and clinical aspects of urinary tract infections. European urology; 2001, 40(4): 439 - 445.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà (Èíñòèòóò õèðóðãèè èì. À.Â. Âèøíåâñêîãî ÐÀÌÍ, äèðåêòîð Èíñòèòóòà õèðóðãèè èì. À.Â. Âèøíåâñêîãî, ÐÀÌÍ - àêàäåìèê ÐÀÌÍ Â.Ä. Ôåäîðîâ)

Сахарный диабет, как известно, протекает с различными осложнениями, из которых наиболее значимым является поражение нижних конечностей. До недавнего времени ампутация конечности являлась обычным финалом такого осложнения. В настоящее время проблемы, связанные с диабетической стопой, остаются наиболее частой причиной нетравматической ампутации конечности, лишения трудоспособности, что требует больших материальных затрат для лечения и реабилитации пациентов. Известно, что характерные изменения стоп встречаются у 80% больных сахарным диабетом более чем с 20-летним стажем. Эти больные в 22 раза чаще страдают гнойными поражениями или гангренами нижних конечностей. Такое поражение стопы более чем в 15 - 40% случаев завершается высокой ампутацией конечности. После высокой ампутации конечности в последующие 5 лет выживают не более 40 - 25 % больных. Основной причиной заболеваемости, госпитализации и смертности больных сахарным диабетом является инфекционное поражение нижних конечностей. Антимикробная терапия больных с различными формами диабетической стопы является одним из важных компонентов консервативного лечения. Инфекция - обычное осложнение формирующихся язв (ран) на стопе. Неконтролируемая или плохо контролируемая инфекция существенно ухудшает прогноз вероятности сохранения конечности или даже самой жизни. Инфекционный процесс способствует тромбозу уже измененных артерий за счет атеросклероза, что приводит к прогрессированию ишемии и развитию гангрены. У больных сахарным диабетом даже не патогенные микроорганизмы могут быть причиной тяжелого распространенного инфекционного процесса. В связи с этим одной из наиболее сложных задач хирурга при лечении больных с инфекцией на фоне сахарного

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

121

диабета представляет проведение адекватной антимикробной терапии на фоне хирургического лечения. В отделении ран и раневой инфекции Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН обследовано и проведено комплексное хирургическое лечение 340 больных с гнойно-некротическим поражением стопы на фоне сахарного диабета. Из них сахарным диабетом первого типа болели 10,8%, второго типа - 89,2%. 85,5% больных страдали сахарным диабетом более 10 лет. У всех больных наблюдалась тяжелая форма сахарного диабета. Консервативное лечение включало: 1) компенсацию сахарного диабета; 2) антибактериальную терапию с учетом чувствительности микрофлоры; 3) купирование явлений критической ишемии стопы (по показаниям); 4) симптоматическую терапию с учетом сопутствующих заболеваний; 5) местное лечение гнойно-некротического очага с использованием современных перевязочных средств. Одним из ведущих компонентов в лечении гнойно-некротических процессов на стопе были хирургические вмешательства - хирургическая обработка гнойного очага и ранние восстановительные операции.

До недавнего времени основными возбудителями гнойно-некротических поражений стопы у больных сахарным диабетом считали Staphylococcus aureus, Streptococcus spр. и др. анаэробные бактерии. В настоящее временя общепринятым стало положение о полимикробной природе гнойного очага, локализующегося на стопе у больных сахарным диабетом, с участием аэробов и анаэробов. При проведении микробиологических исследований мы использовали биоптаты глубоких тканей гнойно-некротических очагов, которые являются более информативным материалом по сравнению с мазками и соскобами. Достоверность результатов микробиологического исследования зависит от соблюдения правил забора материала. Для этого следует удалить отделяемое раны с ее поверхности. Забор материала осуществляют из глубоких участков раны, а также из краевых участков с помощью стерильного тампона, который помещают в стерильную пробирку (контейнер) или транспортную среду. Наиболее информативным является получение материала путем биопсии тканей раны. Для этого выбирают фрагменты тканей, которые имеют наиболее выраженные некротические изменения. Если рана носит неоднородный характер, то биопсии выполняют в ее различных по состоянию участках. У больных с некупированным гнойно-некротическим процессом целесообразен максимально возможный микробиологический мониторинг. Это необходимо для оценки течения раневого процесса, ана-

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ФОРМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

122

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

лиза результатов проводимого оперативного лечения, а также контроля эффективности применения антибиотиков, сосудистых препаратов и т.д. Для этого осуществляли микробиологические исследования с забором материала на посев через 3 - 4 суток до достижения стойкого положительного клинического результата. Анализ результатов бактериологических исследований показал, что в обширных гнойно-некротических очагах на стопе у больных сахарным диабетом смешанная аэробно-анаэробная микрофлора обнаружена в 87,7% случаев, только аэробная - в 12,3%. Ассоциации микроорганизмов в гнойном очаге включали от 2 до 14 видов аэробных, факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных неспорообразующих бактерий. Наиболее часто из аэробных микроорганизмов в ассоциациях встречались Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Strеptococcus -І haemolyticus, Enterococcus spр., из облигатных анаэробов - P. melaninogenica, Bacteroides fragilis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. Кроме того, в ассоциациях встречались: Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Acinetobacter spр., Citrobacter spр., Klebsiella spр. Следует отметить высокую микробную обсемененность тканей гнойного очага (выше 105 бактерий в 1 г ткани). Установить вид микроорганизмов, характерных только для нейропатической инфицированной и нейро-ишемической форм диабетической стопы, не представилось возможным. Следует подчеркнуть сложность купирования инфекционного процесса, вызванного анаэробно-аэробными ассоциацями, что обусловлено синергизмом ассоциантов, который состоит в способности анаэробов ингибировать фагоцитоз аэробов лейкоцитами. Наряду с этим аэробы вырабатывают питательные вещества и факторы роста для анаэробов. Совместное действие анаэробно-аэробных ассоциаций по выработке токсинов приводит к изменению локальной окружающей среды, включая снижение окислительно-восстановительного потенциала и некротическое поражение тканей раны. Нередко вследствие невозможности одномоментной ликвидации гнойного очага у больных сахарным диабетом длительный период сохраняется открытая послеоперационная рана. Это определяет постоянный риск реинфицирования раны госпитальными высокорезистентными микроорганизмами, например, на 2 - 3-й неделе происходило присоединение к ассоциациям Pseudomonas aeruginosa. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ Цели антимикробной терапии: 1.Борьба с инфекцией, приводящей к осложненному течению раневого процесса; 2.Предотвращение генерализации и рецидива инфекционного процесса;

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

123

3.Препятствовать колонизации раны непатогенными микроорганизмами, которые могут включаться в инфекционный процесс за счет патогенных бактерий. Основные принципы антибактериальной терапии: 1. Антибактериальная терапия является обязательным компонентом комплексной терапии гнойно-некротических форм диабетической стопы, дополняя хирургическое лечение, но не заменяя его. 2. Антибактериальная терапия направлена на предотвращение распространения инфекции за пределы гнойного очага, а также продолжающегося после операции реинфицирования в очаге инфекции и, таким образом, на профилактику рецидивирующей инфекции. Адекватно воздействуя на микрофлору гнойного очага, антибактериальная терапия существенным образом влияет на течение раневого процесса после выполнения хирургического лечения. 3. Антибактериальная терапия является основным методом лечения других гнойных очагов (госпитальная пневмония, уроинфекция, катетерная инфекция) при условии устранения причины ее развития. 4. Антибактериальная терапия должная быть целенаправленной оказывать действие на основных возбудителей инфекции. 5. Антибактериальная терапия хирургической инфекции должна проводиться с учетом тяжести основной и сопутствующей патологии больного. 6. Антибактериальная терапия должна носить, по возможности, ступенчатый характер (начальное парентеральное применение препаратов с последующим переходом на пероральный прием) с учетом соотношения "стоимость/эффективность".

Амбулаторное лечение Поверхностный локальный процесс (монотерапия) Амоксициллин/клавулоновая кислота (амоксиклав) Ампициллин/сульбактант (уназин) Клиндамицин Цефалоспорины I и II поколений

Стационарное лечение Глубокие гнойно-некротические процессы (комбинированная терапия) Клиндамицин+нетилмицин Клиндамицин+ципрофлоксацин Клиндамицин+диоксидин Монотерапия Имипенем/целастатин (тиенам), миронем Сульперазон (цефоперазон/сульбактам) Антибиотики второго ряда Цефалоспорины III - IY генерации Фторхинолоны MRSA -гликопептиды (ванкомицин, тейкопламин), линкозамин (зивокс)

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Таблица Схема проведения эмпирической антибактериальной терапии у больных с гнойно-некротическими формами диабетической стопы

124 • • • •

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

•

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

Показанием к назначению антибактериальной терапии служат: прогрессирование интоксикации (повышение температуры, лейкоцитоз и т.д.), локальные признаки прогрессирующего гнойно-некротического процесса (перифокальный отек, формирование вторичных некрозов, гнойное отделяемое, характерный запах и т.д.) наличие целлюлита в глубине раневого дефекта; наличие трофических язв, пенетрирующих на всю глубину мягких тканей вплоть до кости с признаками инфекционного процесса; наличие остеомиелита или артрита с признаками прогрессирования инфекции после выполнения ранних восстановительных операций на стопе.

Выбор антибактериального препарата В настоящее время в клинической практике используются свыше 150 различных антибактериальных препаратов. Эффективность антибактериальной терапии гнойной инфекции у больных сахарным диабетом во многом зависит от правильного выбора препарата с обязательным учетом многих факторов: 1. Возбудители инфекции должны быть чувствительны к назначаемому препарату. 2. Необходимо создание эффективной концентрации препарата в основном очаге инфекции и в месте локализации других очагов. 3. Избранный режим терапии должен обеспечивать максимальный лечебный эффект при минимальном воздействии на организм больного, страдающего, как правило, тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При выборе антибиотиков у больных сахарным диабетом придерживаются следующих теоретических позиций: - возможные дефекты функции лейкоцитов диктуют применение только бактерицидных препаратов; - длительное заживление раны требует проведения длительного курса антибактериальной терапии; - нефропатия определяет необходимость исключения нефротоксичных препаратов при выявлении нарастающей почечной недостаточности; - полимикробный характер инфекции определяет использование антибиотиков широкого спектра действия, включая препараты активные, против анаэробных микроорганизмов. Если в состоянии больного, несмотря на проводимую антибактериальную терапию, отсутствует положительная динамика, то следует пересмотреть хирургическую тактику, провести тщательную ревизию гнойно-некротического очага, а не стремиться к смене ранее назначенного антимикробного лечения.

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

125

Эмпирическая терапия Решающую роль для результатов комплексного лечения больного играет адекватная эмпирическая терапия, то есть назначение антимикробных препаратов до получения результатов микробиологического анализа. Адекватная эмпирическая терапия основывается на следующих положениях: 1. Антимикробный спектр антибиотиков должен охватывать всех потенциальных возбудителей. 2. Режим антибактериальной терапии учитывает современные тенденции антибиотикорезистентности и вероятность наличия мультирезистентных возбудителей. 3. Режим антибактериальной терапии не должен способствовать селекции резистентных штаммов. Антибиотики, используемые при этом, должны иметь широкий спектр антимикробного действия, включающий как аэробы, так и анаэробы. Антибиотики должны обладать высокой способностью проникать в зоны инфекции, создавая там бактерицидные концентрации, что очень важно при условиях нарушенной макро - и микрогемодинамики, наблюдаемой у больных сахарным диабетом. При ограниченных поверхностных процессах обычно выделяются представители грамположительной микрофлоры (стафилококки и/ или стрептококки). Поэтому при эмпирической терапии таких инфекций следует использовать препараты, действующие преимущественно на эти микроорганизмы - цефалоспорины I и II поколений, линкозамиды, защищенные пенициллины (см. таблицу). В случаях глубоких гнойно-некротических процессов наиболее часто выделяются анаэробно-аэробные ассоциации. В качестве препаратов выбора применяли фторхинолоны или бета -лактамные препараты в сочетании с антимикробными препаратами клиндамицином или метронидазолом. Также в таких случаях используют сочетание клиндамицин аминогликозиды (нетилмицин, амикацин).

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

При лечении инфекции у больного сахарным диабетом проводится эмпирическая и (или) целенаправленная химиотерапия. Эмпирическая терапия проводится до получения результатов бактериологического исследования. При эмпирической антибактериальной терапии следует назначать антибиотики широкого спектра действия с учетом возбудителей, наиболее часто выделяемых из гнойно-некротических очагов у больных сахарным диабетом. После получения результатов бактериологического исследования проводится коррекция антибактериальной терапии с учетом выделенных микроорганизмов и их чувствительности к антимикробным препаратам.

126

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Имипенем и меропенем остаются в настоящее время препаратами, обладающими наиболее широким спектром действия, что позволяет их применять даже в самых тяжелых случаях в монотерапии. Проведенные нами исследования показали, что выделенные из гнойных очагов возбудители были чувствительны к эмпирически назначенным антибактериальным препаратам. Этиотропная целенаправленная антибактериальная терапия Целенаправленная антибактериальная терапия назначалась только после получения результатов посевов, взятых из глубоких участков гнойно-некротического очага. Большую информативную ценность для своевременной ее коррекции имеют дополнительные регулярные посевы (по показаниям): крови, мочи, мокроты, из других локальных инфекционных очагов. После получения данных микробиологических анализов, в случае необходимости, производят коррекцию антибиотикотерапии с учетом выделенной микрофлоры и ее чувствительности к антибактериальным препаратам. При лечении больных использовали комбинированную антибактериальную терапию, включающую препараты, активные в отношении аэробных и анаэробных микроорганизмов. В качестве препарата второго ряда использовали цефалоспорины III и IY поколения, к которым были чувствительны микроорганизмы, выделенные из гнойного очага. Необходимость смены режима антибактериальной терапии может возникнуть: 1. При отсутствии клинического эффекта от терапии в течение 4 дней при условии выполненного адекватного хирургического лечения. 2. При наличии убедительных микробиологических данных о появлении во время лечения штаммов микроорганизмов, устойчивых к выбранному препарату. 3. При развитии осложнений, связанных с применением данного антибиотика (аллергическая реакция, нарушение функции органа элиминации препарата и т.д.). В зависимости от преимущественного пути выведения препаратов (почечная элиминация, метаболизм в печени) производится их выбор в соответствии с функциональным состоянием органов выведения и соответствующая коррекция доз. В отношении необходимой продолжительности проведения антибактериальной терапии у больных сахарным диабетом в современной литературе не найдено однозначных рекомендаций. В ряде публикаций предложено длительное введение антибактериальных препаратов на протяжении 3 - 4 мес до полного клинического выздоровления с целью предотвращения развития рецидивов гнойно-некротических поражений стопы (L. Gentry, 1990).

127

Наши данные свидетельствуют о том, что целенаправленная антибактериальная терапия, а также своевременное оперативное вмешательство на гнойном очаге и его дальнейшее адекватное местное медикаментозное лечение позволяют применять антибиотики курсами (10 - 15 сут) до достижения отчетливого клинического результата. Дальнейшее лечение открытой раны возможно проводить под повязками с препаратами, обеспечивающими высокий антимикробный эффект непосредственно в ране (антисептики - йодопирон, йодовидон, повидон-йод, лавасепт, мирамистин, диоксидин и д.р.), которые позволяют в короткий срок добиться элиминации патогенных микроорганизмов из раны. Применение растворов фурациллина, борной кислоты неэффективно в связи с высокой резистентностью микрофлоры к этим препаратам. При выраженном отеке тканей, окружающих рану, обильном гнойном отделяемом в течение 2 - 3 суток целесообразно применение мазей на ПЭГ основе (левосин, 5%-я диоксидиновая мазь, диоксиколь, йодопироновая мазь, нитацид, стрептонитол и др.), обладающих длительной осмотической активностью и широким спектром антимикробного действия. В этой связи недопустимо применение мазей на жировой основе (ихтиоловой, мази Вишневского, борной, фурацилиновой и т.д.). В случаях рецидива инфекционного процесса или отсутствия положительного течения раневого процесса необходимо проведение повторных курсов антибактериальной терапии. Возобновление антибактериальной терапии также целесообразно в случаях декомпенсации сахарного диабета или ухудшения общего состояния пациента с возможным формированием отдаленных гнойных очагов (пневмония, пиелонефрит и т.д.). Правильно проводимое комплексное лечение с использованием местных лекарственных средств позволяет сократить показания к назначению антибиотиков и сроки их применения, тем самым, обеспечивая возможность проведения антибактериальной терапии курсами с перерывами между ними. Переносимость длительной антибактериальной терапии, как правило, у большинства больных является хорошей. В редких случаях (у 3,2% пациентов) отмечались побочные эффекты. Переход с парентерального пути использования антибиотиков на энтеральный В настоящее время ряд антибиотиков выпускается в лекарственных формах, предназначенных как для парентерального введения, так и для приема внутрь (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и др.) Наличие двух лекарственных форм одного и того же препарата позволяет последовательно использовать их (сначала парентерально, а затем внутрь). Ориентируясь на динамику клинических признаков раневого процесса, можно сократить сроки введения препарата парентерально

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

128

À.Ì. Ñâåòóõèí, À.Á. Çåìëÿíîé, Ë.Ñ. Áëàòóí, Ð.Ï. Òåðåõîâà, Ì.Â. Ïàâëîâà, Ë.Ñ. Ïó÷êîâà. Ðîëü è òàêòèêà àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè â êîìïëåêñíîì õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ñèíäðîìà äèàáåòè÷åñêîé ñòîïû

до 3 - 5 суток и перейти на прием внутрь, что значительно сокращает общие затраты на лечение (расходные материалы, трудозатраты медперсонала), улучшает комфортность лечения. Такой переход наиболее целесообразен, как в амбулаторной практике при лечении поверхностных язв, так и в случаях после выполнения пластических операций (при благоприятном течении раннего послеоперационного периода). Наряду с ведущей ролью хирургического вмешательства в лечении больных с гнойно-некротическими поражениями стопы на фоне сахарного диабета своевременно начатая антибактериальная терапия позволяет снизить частоту ампутаций до 7,5 %, летальность - до 3,7 %. Таким образом, современная антибактериальная терапия раневой инфекции базируется на необходимости адекватного хирургического лечения гнойного очага, дополненного антибактериальными препаратами, назначаемыми рациональным путем и в адекватных дозах, ориентируясь на тяжесть раневого процесса при регулярном контроле состава микрофлоры в ранах и ее чувствительности к антибиотикам. Антибиотикотерапию показано проводить при любом типе поражения стопы. Лечение гнойно-некротических ран антибиотиками без хирургической обработки, равно как и проведение оперативных вмешательств без параллельного назначения антибактериальных препаратов, не обоснованно. Наилучших результатов лечения можно достичь только при параллельном проведении оперативного лечения и антибактериальной терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 1.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

2.

3. 4. 5.

6. 7. 8.

Светухин А.М., Прокудина М.В. Современное состояние проблемы использования антибактериальной терапии в комплексном хирургическом лечении больных с синдромом диабетической стопы. // Русский медицинский журнал, 1997., т. 5, № 24, С. 113-115. Яковлев С.В. Значение цефалоспориновых антибиотиков в лечении бактериальных инфекций в стационаре. // Инфекция и антимикробная терапия. 2000.,т. 2., № 3., С. 83-88. Яковлев С.В. Антибиотики в лечении сепсиса. // Инфекция и антимикробная терапия. 2001.,т. 3., № 3., С. 73. Joseph WS; Axler DA Microbiology and antimicrobial therapy of diabetic foot infections. // Clin Podiatr Med Surg 1990 Jul;7(3):467-81. Diamantopoulos EJ; Haritos D; Yfandi G; Grigoriadou M; Margariti G; Paniara O; Raptis SA Management and outcome of severe diabetic foot infections. // Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106(4):346-52. Gentry LO. Antibiotic therapy for osteomyelitis. // Infect Dis Clin North Am. 1990;4:485-99. Bridges RM Jr; Deitch EA Diabetic foot infections. Pathophysiology and treatment. // Surg Clin North Am 1994 Jun;74(3):537-55. Grayson ML Diabetic foot infections. Antimicrobial therapy. // Infect Dis Clin North Am 1995 Mar;9(1):143-61.

СПИСОК АВТОРОВ Белобородов В.Б. Кафедра инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, Москва Бурневич С.3. Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии ФУВ Российского государственного медицинского университета, Москва Брискин Б.С. Кафедра хирургических болезней Московского государственного медицинского стоматологического университета, Москва. Брюхов А.Н. Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии ФУВ Российского государственного медицинского университета, Москва Гельфанд Б. Р. Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии ФУВ Российского государственного медицинского университета, Москва Деревянко И.И. НИИ урологии Минздрава России, Москва Жилина С.В. Городская клиническая больница № 15, г. Москва

Климко Н.Н. Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования. Крутиков М.Г. Отделение комбустиологии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва. Лавринова Л.Н. НИИ урологии Минздрава России, Москва Лопаткин Н.А. НИИ урологии Минздрава России, Москва Mehta R.M. Departament of Nefrology USC, San Diego, USA

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Ионов С.А. Кафедра хирургических болезней Московского государственного медицинского стоматологического университета, Москва.

Нефедова Л.А. НИИ урологии Минздрава России, Москва Niederman M.S. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Winthrop University Hospital, Mineola NY-11501, USA. Поликарпова С.В. Городская клиническая больница № 15, г. Москва Рог А.А. Городская клиническая больница № 15, г. Москва Пухаев А.Д. Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии ФУВ Российского государственного медицинского университета, Москва Руднов В.А. Кафедра анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской академии, Екатеринбург. Синякова Л.А. Кафедра урологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва Скала Л.З. Городская клиническая больница № 15, г. Москва Хачатрян Н.Н. Кафедра хирургических болезней Московского государственного медицинского стоматологического университета, Москва.

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Хмелевский С.В. Кафедра хирургических болезней Московского государственного медицинского стоматологического университета, Москва. Клясова Г.А. Гематологический научный центр РАМН Алехина Л.К., Сперанская Л.Л., Шарикова О.А.

Если Вы желаете вступить в члены Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», заполните бланк Заявления и вышлите его по адресу: 113105, Москва, ул. Нагатинская, д. 3а, МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов» ⇒ Члены «Альянса» регулярно получают информацию о всех проводимых «Альянсом» мероприятиях. ⇒ Членам «Альянса» предоставляется возможность оформить бесплатную подписку на журнал «Инфекции и антимикробная терапия», а также на другие медицинские журналы по вашей специальности. Просьба заполнять разборчиво ЗАЯВЛЕНИЕ на вступление в члены Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов» Личные данные Фамилия, имя, отчество Специальность Должность Хочу вступить в «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов» и прошу оформить мне бесплатную подписку на медицинские журналы по моей специальности На рабочий адрес

На домашний адрес

Рабочий адрес (заполняется обязательно) Наименование учреждения Отделение или № кабинета Область, регион

Почтовый адрес Телефон Факс E-mail Домашний адрес (заполняется при желании получать журналы на дом) Область, регион Почтовый индекс, город, улица, дом, квартира ВНИМАНИЕ: ПОДПИСКА ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ТОЛЬКО НА ТЕРРИТОРИИ РФ

Вы также можете оформить подписку на других специалистов Вашего учреждения

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Город, почтовый индекс (обязательно)

ìåæðåãèîíàëüíàÿ îáùåñòâåííàÿ îðãàíèçàöèÿ

àëüÿíñ êëèíè÷åñêèõ õèìèîòåðàïåâòîâ è ìèêðîáèîëîãîâ

Ñ èíôîðìàöèåé î ìåðîïðèÿòèÿõ, ïðîâîäèìûõ "Àëüÿíñîì", ìîæíî îçíàêîìèòüñÿ íà ñàéòå: www.antimicrob.ru Ñïðàâêè ïî òåëåôîíó: (095)-234-98-92

Ìåæðåãèîíàëüíàÿ îáùåñòâåííàÿ îðãàíèçàöèÿ "Àëüÿíñ êëèíè÷åñêèõ õèìèîòåðàïåâòîâ è ìèêðîáèîëîãîâ" ñîçäàíà â àïðåëå 1999 ã. ñ öåëüþ îáúåäèíåíèÿ è êîîðäèíàöèè äåÿòåëüíîñòè ïðåäñòàâèòåëåé ðàçëè÷íûõ ìåäèöèíñêèõ ñïåöèàëüíîñòåé â îáëàñòè ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé. Îðãàíèçàöèÿ çàðåãèñòðèðîâàíà â Ìèíèñòåðñòâå þñòèöèè Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè (ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè ¹ 10776). Ïðåçèäåíò "Àëüÿíñà" - ïðîôåññîð Â.Ï. ßêîâëåâ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ â "Àëüÿíñ" âõîäÿò ðåãèîíàëüíûå îòäåëåíèÿ ã.ã. Ìîñêâû, Ñàíêò-Ïåòåðáóðãà, ßðîñëàâëÿ è Êðàñíîÿðñêà. ×ëåíàìè "Àëüÿíñà" ÿâëÿþòñÿ ïðàêòè÷åñêèå âðà÷è è íàó÷íûå ðàáîòíèêè ðàçíûõ ñïåöèàëüíîñòåé. Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè â "Àëüÿíñ"âñòóïèëè áîëåå 2 000 ÷åëîâåê. Îäíîé èç îñíîâíûõ çàäà÷ "Àëüÿíñà" ÿâëÿåòñÿ ñîäåéñòâèå âíåäðåíèþ ñîâðåìåííûõ äîñòèæåíèé êëèíè÷åñêîé õèìèîòåðàïèè è ìèêðîáèîëîãèè â ïðàêòè÷åñêîå çäðàâîîõðàíåíèå. Åæåãîäíî "Àëüÿíñ" ïðîâîäèò Âñåðîññèéñêèå íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèå êîíôåðåíöèè ïî àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè èíôåêöèé, îðãàíèçóåò ñèìïîçèóìû â ðàìêàõ Ðîññèéñêîãî íàöèîíàëüíîãî êîíãðåññà "×åëîâåê è ëåêàðñòâî". "Àëüÿíñ" ñîâìåñòíî ñ êàôåäðîé êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÐÃÌÓ è Öåíòðîì ïî áèîòåõíîëîãèè, ìåäèöèíå è ôàðìàöèè ïðîâîäèò Öèêë óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ ïî êëèíè÷åñêîé àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè äëÿ âðà÷åé, ñïåöèàëèçèðóþùèõñÿ â îáëàñòè õèìèîòåðàïèè áàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé. Ñîâìåñòíî ñ Öåíòðîì ïî áèîòåõíîëîãèè, ìåäèöèíå è ôàðìàöèè "Àëüÿíñ" îðãàíèçîâàë äëÿ âðà÷åé øêîëó-êëóá "ÒÅÐÀÏÅÂÒ". Íà çàíÿòèÿõ, êîòîðûå ïðîâîäÿòñÿ 2 ðàçà â ìåñÿö â Ãîñóäàðñòâåííîé öåíòðàëüíîé íàó÷íîé ìåäèöèíñêîé áèáëèîòåêå, îñâåùàþòñÿ âîïðîñû äèàãíîñòèêè, êëèíèêè è ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé. "Àëüÿíñ" èçäàåò íàó÷íóþ è ñïðàâî÷íóþ ëèòåðàòóðó, âûïóñêàåò ìåòîäè÷åñêèå ïîñîáèÿ ïî àíòèìèêðîáíîé òåðàïèè äëÿ âðà÷åé ðàçëè÷íûõ ñïåöèàëüíîñòåé; èìååò ñâîé ïå÷àòíûé îðãàí - æóðíàë "Èíôåêöèè è àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ". Æóðíàë âûïóñêàåòñÿ ñ ïåðèîäè÷íîñòüþ 6 íîìåðîâ â ãîä, òèðàæîì 20 òûñ. ýêçåìïëÿðîâ è áåñïëàòíî è ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ â ìåäèöèíñêèõ ó÷ðåæäåíèÿõ Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè è ðàññûëàåòñÿ âñåì ÷ëåíàì "Àëüÿíñà". Äâàæäû â ãîä "Àëüÿíñ" èçäàåò ñáîðíèê íàó÷íûõ òðóäîâ, ïîñâÿùåííûõ îïðåäåëåííûì àñïåêòàì äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ èíôåêöèé, êîòîðûé èçäàåòñÿ òèðàæîì 8 òûñ. ýêçåìïëÿðîâ. Òèðàæ áåñïëàòíî ðàññûëàåòñÿ ïî ìåäèöèíñêèì ó÷ðåæäåíèÿì, à òàêæå ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ íà êîíôåðåíöèÿõ, ñåìèíàðàõ, øêîëàõ.