Bases fisiológicas de la práctica médica

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BasesFisiológicas de la Práctica Médica 13' Ediciónen espa ño l

www.rinconmedico.org Directores Mario A. Dvorkin DocenteAdscripto del Departamentode Fisiología Facultad de Medicina, Universidad de BuenosAires DocenteAdscripto cirugía cardiovascurar,Facultad de Medicina, Universidad de BuenosAires

Daniel P. Cardinali Profesor Titular de Fisiología Facultad de Medicina, Universidad de BuenosAires, InvestigadorSuperior del consejo Nacionar de Investigaciones Cienríficas y Técnicas (CONICET) Doctor Honoris causa en Medicina, universidad complutense de Madrid y Salamanca

EDITORIAL MEDICA

BUENOSAIRES - EOCOTÁ - CARACAS- MADRID - UÉXCO - SÁO PATILO e-mail:info @medicapanamericana.com www.medicapanamericana.com

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Prólogo

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Presentación

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Prefacio

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PARTE II

FrsroLocíar¡sulRn

Capítulo 0 Introduccióna la Fisiología Morio A. Dvorkiny GuillermoLoMura

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PARTE I

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Introducción Capítulo I Introduccióna la Bioenergética

t2 t5

ArielJoitovich Capítulo 2 Introducciónal tráfico de sustanciasa través de la membranacelular ArielJoitovich

29

Introducción

42

Capítulo 3 Microcirculación ArielJaitovich

45

Capítulo 4 El órganoendotelial Roberto H.lermoli

53

Capítulo-5 Comunicación intercelular PobloAriasy MarioA. Dvorkin

73

índice

XVI

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-PARTE III FISIOLOGíA OE SISTEMAS

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Sección2 SISTEMA CARDIOVASCULAR

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Capítulo ó del sistemarespiratorio Generalidades M. Cernodos Corolino

r05

Capítulo 7 Ventilación M. Cernodas Corolino

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Capítulo 8 de la ventilación Mecánica M. Cernodos y Corolina Vosso//o JuonCorlos

lntroducción

t86

Capítulo l3 Las5 propiedades

t89

Moriano Duartey MorioA. Dvorkin Capítulo l4 La bombacardíaca MorioA. Dvorkiny MorionoDuarte

213

Capítulo l5 Volumenminuto cardíaco

229

Moriano Duorte

123

Capítulo ló Presiónarterial

24|,

Moriono Duortey MorioA. Dvorkin

Capítulo 9 Difusióny transportede oxígeno M. Cernodos Carolino

t39 Capítulo l7 Shock

263

Moriano Duorte

Capítulo | 0 pulmonar Circulación M. Cernados Corolina Capítulo | | e ventilación/perfusión Distribución insufi cienciarespiratoria M. Cernodas Corolina Capítulo l2 Controlcentralde la ventilación y MarioA. Dvorkin M, Cernodas Carolina

r53

Capítulo l8 Circulacióncoronariae isquemiamiocárdica 2 7 1 Moriano Duarte

r65

Capítulo 19 \ , El electrocardiograma'Moriono Duortey MorioA. Dvorkin

Capítulo 20 1 7 7 Circulaciónfetaly neonatal VirgnioSpehrs

283

297

Indice

Capítulo 2 | Fisiología card¡ovascular pediátrica NcordoMogliolay Corolino M. Cernodos

30sf f i Sección 4 SISTEMA RENAL

I Sección 3 SISTEMA SANGUíNEO

407

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lntroducción

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Capítulo 25 Mediointerno

lntroducción

3 18

Capítulo 22 Globulosrojos,hematopoyesis y medicina transfusional 321 Glóbulosrojos

321

Capítulo 2ó Filtradoglomerular

Hematopoyesis

MorionoDuortey MorioA. Dvorkin

BosilioPertiné Medicinatransfusional

338

SilvonoGombo Capítulo 23 Sistemainmuney glóbulosblancos 353 Sistemainmune 353 EduordoChuluyan,Judith Soronoy MorioA. Dvorkin Glóbulosblancos

370

BasilioPertiné Los neutrófilos:su importanciaen la salud Judith Sarono Capítula 24 Hemostasia Alfredo Kaminker

379

449

Capítulo 28 Mecanismode concentracióny diluciónde la orina 465 Myriam MocLaughliny CloudioBerordi Capítulo 29 Manejorenal del potasio

477

Myriom MocLaughliny CloudioBerordi Capítulo 30 Equilibrioácido- base VirginioSpehrs

374

433

MorionoDuorte Capítulo 27 Funcióntubular

330

413

MorioA. Dvorkiny CarolinoM. Cernodos

MorionoDuorte,MorioA. Dvorkiny AlfredoKominker

y en la enfermedad

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489

Indice

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Capítulo 34 Sistemaendocrino:concePtosbásicossobre y sus y funcionamiento su organización alteraciones

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Sección 5 SISTEMA DIGESTIVO

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PabloArias Capítulo 35 Unidadhipotálamo-hipofisaria

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579

PabloArios

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Capítulo 3ó Tiroides

609

PobloArias Capítulo 37 Glándulasuprarrenal lntroducción Capítulo 3l Tubo digestivo.Motilidad

506

PobloArios

509

Capítulo 38 de la reproducción Endocrinología

CloudioBerordiy Morcelo Camarero

PabloArias

Capítulo 32 Secreción

Capítulo 39 endocrino Páncreas

523

CtoudioBerordi,MarceloComoreroyVi$tnio Spehrs

PobloArios

Capítulo 33 Digestióny absorción

Capítulo 40 Metabolismofosfocálcico

553

Capítulo 4l del crecimiento.Hormona de Regulación crecimiento. Factores de crecimiento

701

733

759

PabloArios,Mortha Suórezy Hugo Fideleff

561

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659

PobloArios

CloudioBerordiy Morcelo Comarero

Sección é SISTEMA ENDOCRINO

627

Capítulo 42 Estrés PobloAriosy MorioA. Dvorkin

777

Sección7 SITEMA NERVIOSO

787

Introducción

788

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lntroducción

562

Indice

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Capítulo 43 Bases funcionales de la presiónintracraneana791 JoséRobertoRos/er Capítulo 44 Bloques constitutivos del sistemanervioso: neurona y glía 801 JoséRobertoRos/er Capítulo 45 Genesis y transmisión del impulso,nervioso8t7 PotricioO'Donnell Capítulo 4ó Sistemas sensoriales JoséRobertoRosler Capítulo 47 Sistema vestibular DanielP Cardinoli y MorioA. Dvorkin

843

881

Capítulo 48 Basesneuralesde Ia actividadmotora. Reflejos,tono muscular,u postura,locomoción 889 M. Gustovo Murer Capítulo 49 Basesneuralesde la actividadmotora. El movimientovoluntario. Cortezamotora, cerebelo y ganglios de la base M. Gustavo Murer

957

XIX

Capítulo 50 Sistema nerviosoautónomo DonielP.Cardinoli

t017

Capítulo 5 | Funciones cerebrales superiores PatricioO'Donnell

1047

Capítulo 52 Lenguajey lateralización de lasfunciones cerebrales M. Gustavo Murer

r06t

Capítulo 53 Sueñoy vigilia ./oséRobertoRosler

1077

EPíLOGO Lamuerte:¿estación terminal? MorioA. Dvorkin

| 093

ANEXOS AnexoA Dura lex,sedlex MarioA. Dvorkin

1097

Anexo B Sistemas lineales y no lineales Guillermo LoMuro

I t05

Anexo C Notasparael DMx MorioA. Dvorkin

I t09

índice analítico

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Capítulo 0 Introducción a la Fisiología MorioA. Dvorkiny Guillermo LaMura "Lo menteno debe considerorseuna vosijaparo llenar sinouna fogotoporo encender." Plutarco(46-120d.C.)

EL PACIENTE

encararel estudiode la Fisiologíacon el paciente como marco de referencia.Es nuestrodeseomás "A cualquier casq que entrare acudiré para asistenfervienteque la lecturade estelibro; más que un ito del enfermo, fuera de todo agravio intencionado o mero ejercicio intelectual,sirva para iniciar una corntpción..." corrientede pensamientoque permitaen el futuro restaurary prolongarla saludy la calidadde vida Hipócrates(470-377a.C.) de las personas.

EL PACIENTE COMO REAL¡DAD DE ESTUDIO La realidad es una construcc¡ón teórica -de nuestro cerebro sobre la base de l¿ información aportada a nuestra concienciapor los sentidos La percepciónde nuestrarealidaddependede la forma de procesamientode la informaciónpor parte de nuestro cerebro.Cada uno de nuestros dpshemisferioscerebralesprocesala información de manera diferente. Nuestro hemisferio dominante(llamadoasí por poseerlos centrosdel lenguaje) la analizamediantelas leyes de la lógica proposicionalen forma lineal y sistemática.Nuestro hemisferiono dominantehaceuna síntesisinmediata,holística, de la información detectando patrónes(o gestalt)de informaciónno lingüística La asistenciadel paciente,como queda expuesto y sin seguirlas leyesde la lógica,una visión,por en el juramento hipocrático, es el desvelo princiasí decirlo, más artísticae intuitiva. Las dos forpal de los médicos. Siguiendo con los lineamien- mas interactúanen nuestroshemisferiosintercotos de los padres de esta obra, nos proponemos nectados.

2 BasesFisiológicasde la Práclica Médica

Cuando vemos un pacientelas dos informaciones coincidende maneratemporal,una nos da una visión generalen forma instantánea,que en la historia clínica se describe como impresión diagnóstica y que nos permite intuir si el individuo se encuentrasanoo enfermo y en este último caso si parecegrave o no' Esta aprehensiónintuitiva del pacientepuedellegar a ser tan valiosa como la que veremosa continuación. El enfoque sistémico(el pacientecomo sistema y conformado a su vez pot subsistemas)nos hace analizar al individuo según los dictados del método científico, mediante el análisis de los componentes parciales del sujeto para averiguar qué funciona mal y cómo repararlo.Este enfoque por sistemas es el que adoptaremosen general en la obra sin olvidar que el médico debe realizar un proce' so de síntesis para considerar al paciente una entidad única. Mencionamos sistemas,pero ¿quées un sistema?

ramos sus componentesy analizamoslas características particularesy generales,registrandoseñales observablesy medibles (fig. 0-1)' Los sistemaspueden ser tan grandes como eI universo físico o tan pequeñoscomo las partículas subatómicasy en general pueden dividirse a su vez en subsistemas qlueinteractúan entre sí. Estos subsistemasconforman los componentes del sistema en estudio y de su interacción uno pretendeconocer las leyes que expliquen su comportamiento.

El paciente como sistema

El sistemaen estudio está separadodel llamado medio externo por un límite que hace las vecesde barcera,pero también de sitio de intercambio (una especie de aduana sistémica), ya que la interacción con el medio es una condición fundamental para el mantenimientode su constancia' El cuerpo humano conforma un sistemacompleSISTEMAS jo, separadodel medio externo por las barrerasnaturales que conforman la piel y las mucosas' y Según el diccionario un sistema es un compuestopor subsistemascasi tan complejosco"conjunto de cosas que ordenadamente mo el propio organismo, que a su vez están comrelacionadas entre sí contribuyen con un por células (las que a su vez conforman puestos determinado obieto" otro subsistema).Todos estos sistemasy subsisteUn sistema físico constituye una abstracción mas tienen como característica ser dinámicos' es funcional, en el que parafactlitar su estudio sepa- decir, presentarsiempre variabilidad en su estado'

Fig. 0-1. Sistemafisiológico.

Introduccióna la Fisiología 3

Sistemas dinámicos eseI cambio." "Lo únicoinmutable FrasedelbudismoZen Los sistemasdinámicos se clasifican en deterministas y estocásticos

Comosemencionó,en un sistemaintervienenseñalesde entraday de salida;la primeraes la variable de conüol y la otra, la variablecontrolada,dependientede la entraday de la función de transferenciadel sistema.Estafunción es característicade cadasistemay por endede susleyesfísicas.El conocimiento de estasleyes surgede hipótesisbasadasen la observacióny la investigacióndel sistema y susvariables.Además,en los sistemasintervienen otros parámetrosque no consideramoshastaahora: las conücionesiniciales. En los sistemaslineales se puede predecir el comportamientodel sistemaconociéndola señalde entraday su función de transferenciasin serdemasiado sensiblea las condicionesiniciales. Por el contrario,en los sistqmasno lineales,pequeñasvariacionesde las condicionesinicialespuedenproducir respuestasde salida insospechadas.Nosotros simplificamosla estructuracompleja de los sistemas orgánicosal aproximarlosa un sistemalineal. Estahipótesisesválida dentrode un rangoestrecho que denominamosfisiológico, pero en realidadson sistemasmás complejosy muchosde ellos presentan un comportamientono lineal.

En los sistemasdeterministasse puedepredecir la salidadel sistemamedianteel conocimientodel estadóinicial y el grupode reglasde cambio.En los en cambio,la salidaestádesistemasestocásticos, al azar(comoganarpor variabiüdad una terminada Denfro de impredecibles. se la lotería),.osea,son un los sistemasdeterministassiemprehay gradode variabilidadestocásücadenominada"ruido" queinterfiere con las meücionesque uno realiza. Los sistemasdeterministasse clasificana su vez en linealesy no lineales'En los primeroslas reglas de cambiosonlinealmenteproporcionalesa las variablesde entrada,por lo tanto,la conductatotal del sistemasepuedecalcularcon independenciade cada variablede ingreso(las variablesno interacfiian entre sí). Parael casode los siitemasno linealesla conductadel sistemaes másque la sumade las valnterrelación de los sistemas riablesde ingreso(véasemásadelante). En la naturalezahay más sistemasno üneales que linealesy en nuestroorganismola mayoríade La mayoríade los sistemasse encuenhaninter(curva lineales no como comportan se los sistemas conectadosentresí y por lo tantola actividaddeuno histéde curva tendrá más o menosinfluencia en la de los oüos. de saturaciónde la oxihemoglobina, impulsos, los Por ejemplo,al estardenüo del tórax, las cavidades resis pulmonar,respuestaneuronala etc.). cardíacasestáninfluidas por los cambiosde presión Algunos sistemas no lineales presentan un en la cavidadtorácica:durantela inspiración,la precomportamientoirregular denominadocaótico' sión negativainfiatorácicasefaslada al corazón,lo Caos, en este sentido,no significa desorden,ya que favoreceel retorno venosoal ventrículo dereque aquí se trata de sistemasdeterminfsticos'en cho, mientrasque la presiónpositiva1oimpide. Eslos que la caracterfsticasalientees que pequeñas ta interaccióndeterminaque aundentrode su rango variacionesen el estadoinicial producengrandes de funcionamientolineal, los sistemasorgánicos diferenciasen la salida.Una lista enormede pro- presentenun patrón de variación característicode cesosfisiológicoscomo el ritmo cardíaco,la libe- , los sistemasno lineales.La pérdidade esavariación ración cíclica de hormonas,la presiónarterial,la normal es un signode enfermedad. ventilación,entreotros,presentancomportamienLos sistemas se clasificanen dos grandes to caótico. grupos, no regulados y regulados Sistemas lineales Y no lineales

Sistemas no regulados o de lazo abierto

"En condiciones normales de presión y temperatura, los organismos tienden a comportarse como se les dé la gana!' Uno de los corolarios de la ley de Murphy

Poseenuna señalde salidaque dependede la enfrada, pero sin modificarla, y de una función de transferenciaque caracterizala respuestadel proceso (fig.0-24).

4

Bases Fisiológicas delaPráctica

Médica Fig. 0-2. Sistemas de lazo abierto (A) cenado (B).

0

Sistemas regulados o de lazo cerrado Los sistemasregulados son los llamados de feedback o retroalimentación; poseen cataptetísticassimilares a las de los no regulados,en cuanto a entrada,salida y función de transferencia,pero en éstospart'rede con la señalde enla salidaserealimentaeilritteracttta los subsistemashoque utilizan los trada. Éstos son que estacionario meostáticospara mantener el estado (fig' 0-2B)' cwacteizanuesffo estadode salud'

ran insulina (señal de salida), que al actuar sobre ciertos tejidos logra que éstos absorbanglucosa para disminuir así la señal de entrada' El hipotáiurno pot"" receptoresde hormonas que a partir de cierto nivel pueden disminuir la liberación de hormonasliberadorasy bajar la producciónde hormonas, así se cierra el lazo y se regula su nivel (véasefig. 0-2B).

Ejemplos:

Los sistemas regulados pueden utilizar retroalimentación (feedback) negativa o positiva

I. Sistemano regulado: el nódulo sinusal, marcapasos principal del cotazín es sensiblea la temperatura de la sangre' El aumento de la temperatura produce incremento de la frecuencia cardíaca' Esio no puede influir de manera directa sobre la temperatura,por 1o que es un sistemano regulado (véasefig. 0-24).

Retroalimentación negativa:en estos sistemasde lazo cercado,la señal de salida permite regular la de entradahasta disminuirla' Para este caso se requiere un comparadorque poseaun valor estándaro setpoint con él cual compararla señalde salida' Si hay disparidad entre ambas (señal de error) se varía la gaianciade la señal de entrada hasta estabilizar el

II. Sistema regulado: los islotes de Langerhansposeen células (beta) capacesde sensarel nivel de glucosa en sangrey a partir de cierto nivel libe-

sistema(véasefig. 0-2B). Retroalimentación positiva: a diferencia de los an@riores,en estossistemas,la señalde salida estimu-

Introducción a la Fisiología

la la de entrada, lo que determina una respuestaexplosiva en el sistema(p. ej., los potencialesde acción -véase cap.45- o la ovulación -véase cap. 38-). Los sistemas regulados con feedback negativo tienden a mantener su estado estacionario Debemos tener en cuenta que cualquier intervención sobre un sistema estable tratará de compensarsepor acción del propio sistema aun cuando esto no convenga al médico ni al paciente. por ejemplo, en las sinapsis químicas (cap. 45) hay mecanismosque intentan mantener estableslos niveles de neurotransmisores(ap y down-regulation -véase cap. 5-). Estos mecanismos reducen la efectividad de los fármacos administrados para estimular o bloquear receptores sinápticos, lo que obliga al aumento progresivo de las dosis (fenómeno de tolerancia).

J

PENSAMIENTO FISIOLóGICO COMO BASE DE LA PRÁCTICA MÉDICA El paciente es un sistema complejo que nos consulta por presentar anormalidades en su respuesta o salida Nuestro trabajo como médicos es interpretar el funcionamiento del organismo mediante el análisis de suscomponentes(diagnósticomorfológico) y sus variables de salida (parámetros homeostáticos). Para hacerlo de manera correcta debemos tomar en cuenta ciertos detalles:

1) La basede nuestravida es la célula. Si no se satisfacen sus demandasmetabólicasni se mantiene establesu medio externo comenzaráadisfuncionar y eso alteraráde inmediato el medio extracelular, lo que modificará los parámetros homeostáticosconsideradosnormales. Los sistemas regulados pueden adaptarse 2) Laúnrcamanera de mantener el medio extracelua situaciones nuevas lar constantees corregir en forma continua e instantáneasus desviaciones.Para ello es necesario El estado estacionario u homeostasis(véanse contat con sistemasde trabajo que realicen los caps.25 y 50) puede cambiar sus valores de refeajustes necesariosy un sistema de control para rencia para adaptarsemejor a circunstancias difeanaltzarlos valores, detectaralteracionesy orderentes. Algunos llaman a esto homeoquineslspara n¿r su compensación.Este sistema integrado de describir el movimiento hacia otro estado estaciotrabajo y control está representadopor los difenario diferente. Por ejemplo, durante el ejercicio, rentes sistemasfisiológicos. los parámetros normales cambian a un nuevo pa- 3) Cuando los mecanismosde compensaciónaportrón que responde a un consumo de O, muy autados por estos sistemas de sostén vital fallan, mentado con respectoal basal. Parámetroscomo la aparecedescompensacióno disfunción. temperatura, la ventilación, la circulación, etc., se 4) A veces los mecanismos de regulación, insufialteran de los valores basalespero se estabilizan en cientes para compensarla falla, empeoran la siun valor diferente mientras dure esa necesidad. tuación y crean asl un circulo vicioso. Este concepto homeédinámico de la fisiología 5) Si el médico intenta compensarun parámetro ficonsideralas alteracionesde las variablesfisiolósiológico antesde pensat por qué puede estar algicas a lo largo del tiempo y sus mecanismos de terado ese parámetro es factible que genere un regulación significan un cambio importante de paestadopeor que el patológico. radigma científico. El estado de salud implica la 6) Un paciente con parámetros fisiológicos compresencia de una variación intrínseca en la mayopensadosde manera artificial no necesariamente ría de los sistemasfisiológicos, mientras que los estásano. estadospatológicos se asociancon una tendencia a frjar los valores de las variables (regularidad El ser humano viene sin manual mayor). de instrucciones Los conceptos de regulación y estabilidad de los sistemasse encuentranampliados en el Anexo Como no poseemosun manual que, como en B al final de la obra. Los lectores interesadoses- los electrodomésticos,nos informe sobre las instán cordialmente invitados a dirisirse a él trucciones de uso del organismo, debemos cons-

6

Bases Fisiológicas de la Práctica Médica

truir uno sobre la base de nuestrasobservaciones e intervenciones y, lo más importante, nuestro juicio crítico. Por 1otanto, al no conocer cómo funciona el sistema debemoshallar sus componentes,tratar de interpretar su función sobre la basede las señalesque éste envía ante distintas perturbaciones del medio (naturales o artificiales) y postular una teoría que explique el mecanismode funcionamiento' Para esto utilizamos la observación y el registro de datos con muchos pacientes y obtenemos conclusiones (estudiosobservacionales),y la intervención con estudios terapéuticos(investigaciónclínica) o el aislamiento de sistemaspara conocer el funcionamiento (investigaciónbásica). Este método resulta muy útil para interpretar los fenómenos fisiológicos, con la salvedadde que no todas las teoríaspodrán explicar los fenómenospor completo y que puedehaber más de una teoría para la explicación de un fenómeno particular' Conclusión: un enfoque sistémicoimplica aislar cada parte del proceso general separándolaen forma artificial en aparatoso subsistemasen los que intentamos conocer sus componentes,comprender

susreglasde funcionamiento midiendo las variables de entrada y de salida, y realizando experimentos que comprueben nuestraspredicciones' Así consideradosmostraremosun esquemabreve de los subsistemascon suscomponentes,mecanismosy variables a medir (cuadros0-1 Y 0-2). Los valores descritos oscilan dentro de un rango de variación consideradonormal por un procesoestadístico de observación. Cuando uno toma estas mediciones en un paciente las compam con ese estándar para establecersi es normal o no (esto es lo que realiza el médico al revisar un pacientey tomarle los signos vitales, y al pedir los estudiosde laboratorio). Hay que tener extremo cuidado de unir esta información con toda la otra constelaciónde datos para no haceruna inferencia equivocadasobrela base de ese único dato' Por ejemplo, la presión arterial baja en un pa-' ciente saludablesin ningún síntomano siempreindica que está enfermo. Por otro lado, puede haber individuos internadoscon suspariámetrosvitales relativamente establesy parecermuy enfermos' Atención: hay que curar pacientesy no protocolos de laboratorio.

fntroducción a la Fisiología

El método fisiológico permite un abordaje racional del paciente

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Pensamiento lineal vs. pensamiento lateral

Un esquemade pensamientolineal puede ser coLuego de observar al paciente hay que analizar rrecto como en el caso anterior, pero a veces no es cada subsistemaen busca de desviacionesdel valor suficiente.Veamosotro ejemplo: normal. Cada alteración debe analizarsey proponer una teoría fisiológica que explique esa desviación. Un neonatóIogo recibe un neonato con coloraSegún el mismo esquema de razonarniento cual- ción azulada de piel y mucosas(cianosis). la satuquier intervención médica debería predecirse me- ración de la oxihemoglobinay el nivel de Oren sandiante esta teoría. gre son bajos, Io que hace suponer que es necesario mds O, en el aire inspirado para elevarla. Luego de colocar una mdscara con O, suplementario, el paEjemplo: ciente se torna más rosado y mejora. (Jnpaciente llega de la sala de operaciones.En AI día siguiente recibe un neonato en similares Ios controles inmediatos tiehe los ojos hundidos, la condiciones y, erwalentonadopor su experiencia lengua seca, lafrecuencia cardíaca elevada,la pre- anterio4 el médico administra Or. pero esta vez el sión arterial disminuida y escasa eliminación de paciente no sólo no mejora sino que susparámetros orina. El residentede la sala interpreta estossignos cardiouascularesempeoran,Empecinado en su teocomofalta de líquido extracelular;euizó por escasa rta, el rnédico decide subir el 02. El paciente emreposición en relación con la pérdida en cirugía. Su peora en forma progresiva y muere, eso sí, con el teoría puede apoyarse ademtispor medición del io- oxígeno alto en su sangre. nograma plasmático y urinario. ¿Qué ocurrió? Por qué un razonamientocorrecSi su teoría es correcta la iffisión de líquidos to en el primer caso fue incorrecto en el segundo, por vía intravenosadebería mejorar los pardme- Aun sin saber todavía cómo explicar esto hasta que tros. Si luego de infundir 500 mL la frecuencia vean circulación transicional (caps. 20 y 2l) y su cardíaca baja, la tensión arterial sube, la diuresis importancia en las cardiopatías congénitas(en este (volumen de orina) mejora, los ojos y la lengua se caso una hipoplasia del ventrículo izquierdo), nueshumedecen, la fase experimental respalda la hitro esquemade razonamientofisiológico indica que pótesis. si el oxígeno no mejora al paciente, en vez de per-

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BasesFisiológicasde la Práctica Médica

sistir de manera obstinada cbn nuestro tratamiento baja presión arterial disparan mecanismns que y analizar de nuevo nuestra tienden a aumentar la reabsorción de Na* y agua deberíamos.detenernos hipótesis a la luz de los dntos que disponemos(la debido a la baja volemia efectiva. Esta expansión m¿joría de la oxigenación ernpeora la performance del líquido extracelular (LEC) determina Ltn emcardiovascular) y enunciar una nueya hipótesispa- peoramiento de las situación cardíaca, Io que conra explicar estoshallazgos. forma un círculo vicioso. Esto es un ejemplo de pensamiento lateral, en el que en un sistema muy interrelacianado como es nuestro organismo hay numerosas interacciones DIAGRAMACIóN GENERAL posibles entre los diftrentes subsistemasquq obliDE LA OBRA gan a estar atentos a los carnbiosmds sutiles. Esta interrelación estrechapermite llegar a un estadodiLa estructura de este libro responde a una conndmico ideal llamado homeostasis. cepción un poco particular. Como estamos compuestospor una unidad biológica básica denominada célula, el funcionamiento celular subyacea todos Círculos virtuosos y círculos viciosos los sistemasfisiológicos. Es decir, los sistemasestán al servicio del mantenimiento celular, y a su vez, "En el organismotodoayuday todoconspira" toda disfunción celular pondrá en marcha mecanisHipócrates mos sistémicosde compensacióncon el fin de restaurar el funcionamiento celular normal. Cuando vimos las característicasde los sistemas La parte I está orientada a destacarlos mecanisreguladospor retroalimentaciónnegativamenciona- mos que mantienen vivas a las células. La parte II, mos que estossistemasestándiseñadospara mante- a los sistemasde distribución local y a las formas de ner la estabilidad de la señal. Sin embargo,algunos interacción entre las células y la parte III a los sistemecanismos, que son útiles para restablecerpará- mas fisiológicos cuyo fin es mantener constanteel metros a la normalidad en el corto plazo, pueden medio interno. convertirsea su vez en una fuente de desajustessi se prolongan en el tiempo, como, por ejemplo, el estrés crónico. Caso clínico modelo Es fundamental que como médicos sepamosinterpretar y dilucidar qué mecanismos fisiológicos Al final de cada capítulo observaremosun caso benefician y cuáles empeoranel cuadro del pacien- clínico para tratar de trasladar los contenidos a un te. Muchas veces resulta necesario intervenir para caso concreto. Para ello utilizaremos una desdichacortar estoscírculos viciosos. da familia cuyos componentessufrirán los embates del destino. Su misión, Jim, si Ud. decide aceptarla Ejemplo: es intentar responderlas preguntascomo un ejercicio de autoevaluación. Un paciente con insuficiencia cardíaca presenta un volumen minuto disminuido debido a que al corazón le resulta imposible eyectar todo el volumen Mapa conceptual que debería. En esas circunstancias el corazón debe manejar volúmenes crecientespor Ia suma del Elegimos un diagrama de subterráneospara grafiretorno venosoal volumen residual aumentado.En car el esquemaconceptualde la obra porque nos pacondiciones normales, el incremento del volumen rece adecuadocomo ejemplo gráfico para entenderdefin de didstole determinaría una mayor descarga la. Utilícelo para ubicar la integración horizontal de sistólica y, por lo tanto, un mayor volumen minuto, los sistemasy cadavez que se encuenffeperdido. La por lo que éstedebería ser un mecanismoútil de re- línea central corresponde al bloque intracelular, bagulación. Lamentablementeel venffículo con insu- se fundamental de la vida vegetativa del paciente. ficiencia que se encuentramuy dilatado ernpeorasu Los puntos de interconexión muesfran dónde se artifuncionamiento si se Io sobrecargaaun mds. En es- cula ésta con la línea tisular o extracelular y a su tas circunstancias la baja perfusión periférica y la vez con los subsistemas que mantienen al extracelu-

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lar estab'le.Presente en cada línea se pueden olservar los sitios de control neurovegetativo y endocrino así como los sistemas de defensa y control inmunitario. La alegoría se completa con la movilidad del subte, similar al dinamismo de los sistemas fisjológicos para mantener el estado homeodinámico que caracteiza a la salud. El estudio de la Fisiología es, así. una travesía hacia el corazón de la vida. ¡Buenviaje!

lntroducción

a la Fisiología

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LECTURAS RECOMENDADAS Godin P, BuchmanT. Uncoupling of Biological Oscillatorb' Critical CareMedicine 7, 1996:24:7. Malnic G . Homeostase,regulagáoe controle em Fisiologia en Aires M Fisiología 2a Ed. GuanabaraKoogan 1999. Siegfried K, Starker H. Kaos über Alles. Schma¡t Pub. 86r' ed.,1966. Toweill D, Goldstein B. Linear and Nonlinear Dynamics and the Pathophysiologyof Shock. New Horizons, 1998;6:2. West B. Fractal Physiology and Chaos in Medicine, New Jersey,World Scientific, 1990.

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Parte I

FisiologíaCelular "y Diosdijo:seaIo luz,y fuelo luz" Génesis 1.3

Introducción Sólovale la pena vivir,poro vivir. J.M.Serrat

La vida es un milagro, es la poesía encerrada en ellos. En resumen, eq nuestra la tareade compren_ el verbo sagrado,es un ala¡dedÁ ingenio, economía der lo casi incomprensible, de abarcar lo casi ina_ y buen gusto de la naturalezu, lu dinrámicadel barcabley, lo más difícil de todo _como señalaraun ", es la respuestaobstinada a la segundaley gran Maestro mucho tiempo :o.--or, atrás_ de aprender a de la termodinámica, es, en definitiva lo único que amur a los demáscomo a nosotrosmismos. en realidad poseemos,que debemoscuidar y homar. La vida como nosotrosla definimos es un inten_ to de mantener una organización de elementos en EXPECTATIVA DEVIDA un mar de desorganizacióncreciente. Nuestro uni_ verso se desarmadesdesu creación, se desorganiza Sobre la base de datos extraídos del Informe en sus componentesmás pequeños.Los seres vivos sobre la Salud Mundial para el siglo xxr de la Or_ se oponen a esa desorganizaciónen una lucha ince_ ganización Mundial de la SaludLencionaremos sante contra la corriente. Cómo mantener limpia algunos detalles interesantespara encuadrar el ti_ una casa llena de adolescentesu ordenadu urru bi_ po de problemas que tendrán que enfrentar los fu_ blioteca de la universidad. para ello se necesita turos médicos. eyTr9ía, energía que se oponga a la desorganiza_ ción, que reconstruyalo que ," rorrp" y que ordene o Elhallazgo más perturbador del informe es que a lo que se desorganiza. pesar de que se elevó la expectativade vida, dos Nosotros no podemos crear energía, la tenemos quintos de las muertes en 199g pueden conside_ que pedir prestaday al utilizarla en nuestro benefi_rarseprematuras,más de 20 millones de personas cio conseguimosestablecerun estado estacionario mueren por debajo de los 50 años,a pesar de que (homeostasis), durante un período determinado, la expectativa de vida promedio se elevó hasta luego del cual dejamosde luchar y la corriente de la los 68 años. De estas muertes, 10 millones se desorganizaciónnos arrastraa nuestro destino final. producen en niños de menos de 5 años. Nadie sabe cuánto dura este período, qué debemos o La expectativapromedio de vida se elevó de 4g hacercon él y qué nos esperadespués.-Es una tarea añosen 1955a 68 añosen l99g y seproyecraque personal averiguarlo. paru el año 2025 seráde 73 años. Asimismo, como médicos tenemosla obligación o Mientras la población añosaaumentó su propor_ de ocuparnosde la vida de los demás,de ayudarlos ción (del 6,6 aI l\Vo de la población totalj la po_ a transitar cada camino en las mejores condiciones blación joven (menos de 20 años) disminuyó del posibles, aun con limitaciones y sin esperanzas. De_ 40Voen1977 al32Vode lapoblacióntotal. bemos desentrañarlos misterios de L naturaleza, ¡ Nunca hubo tanta gente mayor y tan poca gente comprender sus leyes y estudiar los mecanismos joven. que animan sus sistemas;no obstante, tampoco de_ o Los niños pequeñosenfrentan una nueva morbi_ bemos olvidar que nuestra ciencia está al servicio lidad producto de los cambios socioeconómicos. de la vida y la felicidad de los seresque nos rodean, como la vbanización rápida (abandono,abuso v y que los fascinantesmecanismosque investigamos violencia, en especial entre las cifras crecientéí debenservir para restablecerla satud de algunos de de niños de la calle).

Introducción o El avancecontinuo del HIV/SIDA todavía es uno de los riesgos mayores paralapoblación infantil. En 1997. 590.000 niños menoresde 15 años se infectaron por HIV.

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1) Hipovolemia 2) Hipoxia 3) Acidosis metabólica 4) Alteraciones hidroelectrolíticas

Los dos primeros producen la caídade resíntesis de AIP celular, lo que lleva a la falla orgánica múltiple. El segundoalteralamaquinaria bioquímica en De más de 50 millones de muertes en todo el especialen las células miocrárdicas,y el último altemundo en 1997, un tercio se debió a enfermeda- ra la excitabilidad de las membranas cardíacas v des infecciosas (diarrea, tuberculosis,paludismo, nerviosas. SIDA, infeccionesrespiratorias),el30Vo a trastorTodos estos acontecimientos se producen en el nos circulatorios, como cardiopatía isquérnica y nivel celular. Por eso es importante conocer cuáles trastornoscerebrovasculares, y an l2%oa neopla- son los mecanismos afectados en estos cuadros y sias. Las enfermedades cardiovasculares declina- cómo las células se defienden de estasentidades. ron del 5l al 467o . Por lo tanto pondremosel énfasisen: El panoramaque les tocardenfrentarcomo médicos es alavez esperanzadorydesolador.Es nuestra Cómo el AIP regenerala célula obligación inclinar labalanza hacia lo primero. Cómo se defiende de los hidrogeniones Qué mecanismos de transporte de membrana mantienen la constanciav el volumen del LIC Causas de muerte

ALTERACIONESDE LA HOMEOSTASIS CELULAR

LECTURASRECOMENDADAS: TheWorldHealthReport.Life in theXXI Century.W.H.O.

Sepuedeindicarquelos mecanismos quellevan 1998 AsimovI. Viday Tiempo.PlazayJanés,1980. a la muertesuelenser:

índice Parte I - FisiologíaCelular Fapítulo I lntroducción a la Bioenergét¡ca ArielJoitovich

Capítulo 2 Introducción al tráfico de sustanc¡as a través de la membrana celular Ariel Jaitovich

Capítulo I lntroducción a la Bioenergética ArielJoitovich "Lo energíopuedecombiarde una forma'a otra,perono se creoni se destruye" PrimeraLeyde laTermodinámica

"La energía tascendente,lo virtud delTao,no muere. Desenrollóndose en fibras incontobles, estó presente por doquier. Duro siempre y sirve sin ogotorsejamás" LaoTsé,TaoTeKing,libroVl Siglovr a.C.

LA PREGUNTA FUNDAMENTAL

DE LA nstotocíR ¿Cuál es lafuerza que nos mantienevivos, la que moviliza nuestrasfunciones,la que nos convierteen seresno inertes? ¿Qué o quién determina que seamos algo más que simple "anatomía,,?Ésta es la pregunta fundamental de la fisiología, la más abstracta y, qaizá,la más difícil de responder.El presentetexto se refiere al origen de la energíaque permite que los seresvivientes subsistan,se desarrollen,y procreen, y a las estrategiasempleadaspor nuestro organismo para transformar y utilizar esa energía. Es importante aclarar que no describiremos en detalle los mecanismosfisicoquímicosque gobiernanel flujo de Ia energía,sino que invitaremos a comprender las grandes cualidades de los dispositivos de transformación energéticay su aplicación fisiológica concreta. Remitimos a los lectores interesados en profundizar estostemas a consultar excelentesrevisionesbibliográficasincluidas en las referencias. El comportamiento de la energía de los organismos vivos, así como la de todo el universo, opera de acuerdo con las leyes de la termodinámica La primera ley de la termodinámica indica que la energía del universo es constante, vale decir que ni se produce ni se destruye. Puedetransformarse,y adquirir diferentesmodos de expresión, üversasmetriforas, pero no esposible crearlani perderla.A su vez, todos los sistemas de la naturaleza (incluido el universo) tienen distintaspropiedades,como la presión,

la temperatura,Iaenergíao el volumen. Una de esas propiedadeses la entropía, que es una medida del grado de desorden de un sistema. La enfropíade un sistemaaumentacuando éste se torna más desorde_ nado.La segundaley de la termodiniámicaindica que todas las reacciones espontáneas se caracterizan por un aumento en su nivel de entropía (fig. 1_1). La variación de energía libre (AG) asociada con una reacción química puede utilizarse para generar trabajo útil En 1878JosiahWillard Gibbs creó el conceptode energíalibre (G) que es una función que combina la primera y la segundaleyes de la termodiniámica.El desarrollo matemático de la ecuación de variación de energíalibre (AG), o simplementeecuaciónde Gibbs, se encuentrafuera del alcance del presentetexto, pe_ ro es importante destacardesdeel punto de vista con_ ceptual que permite predecir si una reacción química puede producirse de manera espontáneao no. La variación de energía libre (AG) asociadacon una ieacción química puede utilizarse para generar trabajo útil. Si una reacción química se presentaen forma espontáneaes porque los reactantes,en la concentracióny la temperaturadadas,contienen la energíanecesariapara movilizar el proceso quími_ co: por ese motivo pueden reaccionar sin interven_ ción externaa la reacción.La manerade expresarla energía contenida en los reactanteses mediante el AG, que, como se mencionó, es la variación de la energíalibre de una reacción. Tomemos el ejemplo de la hidról.isis del ATP. En condiciones fisiolóeicas, esta molécula se transforma en ADp. debidJ a

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Fisiología Celular

Fig. l-1. Las reaccionesespontáneasse caracterizanpor un aumento en el nivel de desorden(entropía).

que el reactantecontiene la energíanecesariapara que seefectúeel proceso.La energíacontenidaen la molécula de ATP se libera tras su hidrólisis, es decir que se convierte en energíalibre que puede tfilizarse para movilizar otra reacción química, o simplemente puede liberarsecomo calor. AIP -+ ADP + PO, El cambio de energía libre o AG de una reacción, a temperaturay presión constantes, permite predecir si ésta se producirá en forma espontánea Una reacción sólo puede ser espontdneasi el valor de su AG es negativo. Una reacción con AG positivo seró posible sóIo con un oporte de energía libre que la movilice. ATP ADP + PO, (AG = -12.000 calorías*) Se produce en forma espontánea ADP + PO3ATP (AG = +12.000calorías*)No es espontánea De manera convencional, llamaremosfavorable atna reacción espontánea,es decir, sin inter* En realidad, la energíaliberada por una reacción no sólo depende de la natwaleza de los reactantessino también de su concentración y de la temperatura de la reacción. En condiciones fisiológicas la hidrólisis del ATP rinde 12.000 calorías.

vención externa y con un valor de AG negativo. Toda reacción favorable libera energía. Por el contrario, toda reacción desfavorablela absorbe. La energía liberada por una reacción favorable puedeexpresarsede diversasformas, por ejemplo, en calorías. Un concepto termodinámico importante es que la formación de una estructura biológica muy ordenada suele ser desfavorable,ya que lo favorable es el aumentodel grado de desorden.Las reacciones desfavorables se producen acopladas a reaccionesfavorables, que proveen la energía necesaria para movilizar a las primeras. Para comprender este concepto,imaginemos que queremoselevar a una altura de 20 m una roca de 100 kg. Como es un proceso desfavorable,no es esperable que sea espontiáneo.Pero puede producirse si el aseensoestá acoplado,por medio de una polea, al descensode una roca de 101 kg, proceso claramente favorable (fig. 1-2). La fisiología es "energía sintonizada" por el cuerpo anatómico ¿Quédistingue al cuerpo "anatómico" del cuerpo "fisiológico"? La diferencia fundamental es que el cuerpo anatómico es un conjunto de estructuras inertes,estáticasy despojadode energía.Por el contrario, el cuerpo fisiológico posee funciones interdependientesy equilibradas,y por esarazónrequie-

Introducción a la Bioenergética

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re energía.Todaslas funciones fisiológicas descritas en el presentetexto se relacionan con la utilización y el intercambio de energía; la constitución de los potenciales de membrana, la síntesis de macromoléculas o el funcionamiento de los llamados "motores moleculares" serían inimaginables sin energía.Por eso la fisiología es al fin de cuentasla utilización de energía para llevar a cabo funciones biológicas coordinadasen un organismo complejo. Una aclaración importante es que designamosaquí como anatómica a la concepción morfológica del organismo, sin tener en cuenta si es macroscópicao microscópica. Una manera de distinguir lo anatómico de lo fisiológico es imaginar un corazón en funcionamiento. Para latir con normalidad debe óontraer el músculo cardíaco.A eseefecto, en los sarcómeros debe producirse el fenómeno de deslizamiento de filamentosfinos sobregruesos,acontecimientocorrelacionado con la hidrólisis del ATp. Estas últimas moléculas pueden sintetizarseporque en las Fig. 1-2. Acoplamiento de una reacción favorable con mitocondrias se aprovechala disipación de un gra- otra desfavorable. diente, formado a su vez tras la oxidación de los nutrientesaportadospor Ia sangreprovenientedel hígado. El corazín anatómico es el coniunto de sarcómeros, mitocondrias, membranu, reaccionescomo la existencia individual y la ca_ "-"lol*"a. etc.Elfisiológico estádado por las reacciones quí- pacidadpara reproducirse.El poder para vivir lo micas que se producen en ellos, y que posibilitan otorgan las reacciones químicas que se produel funcionamiento concreto del órgano. No hay la- cen en cl cuerpo. El poder que moviliza esas tido posible sin reacciones químicas, coflio oxida- reacciones lo aporta la energía del universo, ción de nutrientes, formación y disipación de gra- que opera de acuerdo con las leyes de Ia termodientes, o hidrólisis del ATP acoplada al trabajo de dinámica. motoresmoleculares.No obstante,tampocopuede En las próximas páginas se verá cómo funcioocurrir un episodio fisiológico sin una base mate- nan los sorprendentes dispositivos moleculares rial sobre la que se asiente el fenómeno bioenergé- que logran sintonizar la energía del universo, y utitico, que es la reacció-nen sí. Por eso, el corazón lizarla para generar funciones fisiológicas de gran fisiológico es el que "sintoniza" la energíadel uni- complejidad. verso mediante reacciones químicas movilizadas por la propia energía,y que se llevan a cabo en su basematerial, en su anatomía.En el plano multiorLAS METÁFORAS DE LA ENERGíA gánico, la fisiología es por último el estudio de la sintonización de la energíapor parte de un cuerpo Se observó la relación que se estableceentre la capaz de hacerlo. Cuerpo que además,en caso de energíadel universo y las reaccionesquímicas, por alcanzar propiedades de autonomía mayores, co- medio de las leyes de la termodinámica y la ecuamo la posibilidad de reproducirse,se constituyeen ción de Gibbs. También se mencionó cómá, por meun ser vivo. dio de esasreacciones,la energíase constituye en Desde el punto de vista de la fisiología, la vida una condición imprescindible para que se lleven a es el fenómeno que se produce como consecuen- cabo las diferentes funciones fisiológicas. Ahora cia de un conjunto de reaccionesquímicasrelacio- bien, ¿cuál es la forma, además de las reacciones nadas en un sustrato anatómico capaz de adquirir quírnicas mencionadas,en la que la energía se expropiedadesde autonomíamayores gracias a esas presa en lanattraleza? El objetivo de esta sección

II

FisiologíaCelular

es comprendercómo se almacenala energía,cuál es su "moneda de cambio" en un sistemabiológico, y cómo se transforma en sus diferentesexpresioneso metdforas dentro de la economía de un organismo vivo.

EL FLUIO DE ENERGIA EN EL ORGANISMOVIVO. LA SíNTESIS DEL ATP

Se vio que una reacción química favorable desde el punto de vista termodinámicolibera energía. Gracias a sus cualidades fisicoquímicas, en Ahora bien, ¿cuál es la manera concretaen la que la mayoría de los procesos fisiológicos el se libera esa energía?Una manera de liberarla es donante de energía principal es eIATP en forma de calor. El ejemplo típico es la combustión de un pedazo de madera.Otra manera es meEn los organismosfototróficos, como las planas, diante el movimiento de moléculas en solución, la energía del universo proviene de la luz solar, como el caso de la disipación de un gradiente(fig. mientras que la de los quimiotróficos, como los ma- 1-3). Otra, es por medio de la hidrólisis del ATP, míferos, deriva de Ia oxidación de los alimentos. que es una molécula qge posee enlacesquímicos Esa oxidaciín despoja a los nutrientes de la energía con gran cantidad de energía.Esa hidrólisis, por contenida en ellos, y la convierte en otras formas o tratarse de una reacción muy favorable en condimetdforas utilizables. Por sus cualidadesfisicoquí- ciones fisiológicas, libera energía aprovechada micas, el donante principal de energíaen la mayo- paralarealización de trabajo, de la misma manería de los procesos fisiológicos es el trifosfato de ra que un resorte contraído es capaz de generar adenosina,o ATP. La hidrólisis de esta molécula, trabajo si se 1odestraba(fig. 1-a). La energíalibellevada a cabo en una reacción favorable o con AG rada por la hidrólisis del AIP se utiliza en tres negativo, libera gran cantidad de energía libre que grandesfunciones:la formación de los gradientes se aprovechapata la realización acopladade diver- electroquímicos que permiten, por ejemplo, la sasreaccionesdesfavorables. existenciadel potencial de acción nervioso o muscular, o el potencial de membrana en reposo; la EIATP no se almacena síntesis de macromoléculas; y la actividad de los "motores molecularestt, como los que hacenfunEl ATP es un donante inmediato de energía libre, cionar al sarcómero.¿Peroquién aportalaenergía que se consumepoco tiempo despuésde producido. para contraer el resorte? ¿De dónde sale el "poSe calcula que un organismohumano adulto en repo- der" que permite formar los enlaces de alta enerso consumealrededorde 40 kg deAIP por día, y que gía del AIP, utilizados luego en las mencionadas durante el ejercicio competitivo el consumo de ATp funciones?El objetivo de las próximas secciones puedeser de hastar/zkg por minuto. El consumoin- es comprender los mecanismos moleculares por mediato del ATP no sólo cumple la función de "ali- medio de los cuales la célula es capaz de sintetivianar" al organismo, también determina que la reac- zar AJIP. ción AIP -t ADP + PO, seamás favorable,es decir que libere mayor cantidad de energíalibre. Este fenómeno de "optimización" está dado por el hecho de EIATP es la moneda corriente de que la concentraciónde los reactantesafecta en forma intercambio de energía dramáticaal valor del AG. Si eIATP se acumularaen cantidadesimportantes, disminuiía la energíaliberaEl ATP es una molécula formada por un azicar da tras su hidrólisis, con lo que pesar40 kilos más re- (ribosa), un nucleótido (adenina) y tres radicales sultaríainsuficientea efectosde igualar el rendimien- fosfato (fig. 1-5). Los dos últimos radicales fosfato to energético diario de un adulto en reposo. se hallan conectadoscon el remanente a través de En los siguientesprfirafos veremoslas diferentes enlacesde alta energía,capacesde liberar en condiestrategiasutilizadas por las células para tlansfor- ciones fisiológicas 12.000caloríastras su hidrólisis. mar la energíade los nutrientes en ATP, y cómo se Por ser característicamenteuna molécula lábil y con ttlliza esta molécula para llevar a cabo las variadas enlacesde alta energía,se la conoce como la monefunciones que requieren o absorben energía, efec- da corriente de intercambio de energíaen los procetuadasmediante reaccionesdesfavorables. sosbiológicos.

Introducción a la Bioenergética

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,Hffi Fig. 1-4. Energía porencial. Fig. l-3. Trabajo realizado gracias a la disipación de un gradiente químico.

oxidación es una reacción en la que una sustancia pierde e-. Los e- ganadospor una sustanciaque se reduce sólo pueden salir de una sustanciaque se Concepto de oxidorreducción oxida, ya que no son capacesde permanecerdiso_ ciados de los átomos. por esta raz6n, en forma ge_ Un concepto importante que debemos conocer nérica se habla de. reacciones de oxidorreducción. para comprenderel flujo de la energíaen las células Por lo general, cuando se produce una reacción de es el de oxidorreducción.La reducciónes una reac_ oxidorreducción, el e- quepasade una especiequí_ ción químicapor la que una sustanciaganaelectro_ mica a la otra lo hace acompañadode un protón, de_ nes,denominadosde aquí en máse-.Al contrario,la nominado de aquí en más H*.

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Fig. 1-5. Molécula del ATP.

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Fisiología Celular

La oxidación de los nutrientes libera energía aprovechada para sintetizar ATP

valentes,conocidos como NAD y FAD, son moléculas derivadas de vitaminas capacesde aceptar y formar uniories de alta energía con e- y H*. Mediante estas uniones conservan la energía y la transportan hacia la cadena respiratoria de la mitocondria, donde se realiza lzi producción mitocondrial de ATP.

La oxidación de los nutrienteses un procesoescalonado y favorable. El hecho de que seafavorable significaocomo ya se indicó, que es capaz de liberar energía aprovechablepara Iarealización de trabajo útil o energíalibre. El hecho de que seaescalonado significa que la transferenciade energía no se produce en forma directa desde el ngtriente Glucólisis, formación no mitocondrial hacia la síntesisde AIP, sino que en ese proceso de ATP y formación del piruvato intervienen diferentes intermediarios. La razón de este fenómeno se comprendecon facilidad con el El clivaje de una molécula de glucosa para forejemplo de la oxidación de la glucosa. En esta mar ácido pirúvico se Gonocecomo glucólisis. Esreacción por cada mol de glucosa oxidado (180 g) te proceso está formado por diez pasos mediados se liberan alrededor de 686.000 calorías de ener- por reacciones químicas favorables en el nivel gía libre. Si se toma en cuentaque un mol de ATP global, catalizadaspor enzimas citoplasmáticas. contiene en sus uniones químicas 12.000 calorías, Como se aprecia en la figura I-6, cada molécula el aprovechamiento completo de la energía de Ia de glucosa rinde durante la glucólisis 2 moléculas glucosa implicaría generar 57 moles de ATP de AIP (se producen 4 y se consumen 2, por lo (686.000/12.000).Esa producción es difícil que se que el rendimiento neto es de 2). No debe confunlleve a cabo en un sistemafisiológico, porque re- dirse la formación de ATP durante la glucólisis quiere muchas reacciones simultáneas,que a su con la efectuada en la fosforilación oxidativa, que vez demandan las respectivas enzimas catalizado- se produce dentro de la mitocondria y rinde una ras disponiblesen "tiempo y forma". La imposibi- cantidad de energía muy superior. Es imprescindilidad práctica de una producción directa de esa ble recordar la producción no mitocondrial de magnitud determinaría la pérdida de gran cantidad ATP, ya que permite comprender una de las estrade energía en forma de calor. Para evitar ese des- tegias más importantes de tolerancia celular a la pilfarro se produce una oxidación escalonada, en hipoxia. Se calcula'que durante la glucólisis, la la que pequeñas cantidades de energía se extraen molécula de glucosa pierde 56.000 calorías (reen cada paso, obteniendoun rendimiento energé- cordemosque originalmente tenía 686.000). Si se tico muy superior al que se tendría con la oxida- toma en cuenta que la formación de AIP permite ción directa. Es importante aclarar que desde el (también durante la glucólisis) aprovechar 24.000 punto de vista termodinámico,es posible oxidar la calorías-12.000 por mol de ATP-, se deduceque glucosa en forma tanto directa como esc.alonada. 32.000 calorías se pierden en forma de calor. AsiOcurre que de la manera escalonada,y con reac- 'mismo, es importante recalcar que más de ciones intermedias asociadascon AG más peque- 600.000 caloríasaún quedancontenidasen el proños, es posible perder menor cantidad de energía ducto de la glucólisis, el ácido pirúvico o piruvaen forma de calor. fo. Lo ideal es que la mayor parte de esta energía pueda aprovecharsepara la producción mitoconLos equivalentes de reducción son drial de AIP. transportadores de energía La energíacontenida en los nutrientes se "extrae" por medio de la oxidación de los mismos mediante reaccionesquímicas favorables.¿Cómo se produce la extracción de la energía? De tres maneras posibles: liberación de calor; síntesis directa de ATP que se produce en la glucólisis (véasesecciónsiguiente)y transferencia de electrones a los equivalentesde reducción.Esos equi-

Formación del Acetil Coa El paso siguiente en la oxidación de la glucosaes la formación de Acetil-Coa a partir del piruvato, reacción favorable en la que 2 CO2y 4 hidrógenos (H) son despojadosde la molécula original. Los H se disocian con ulterioridad para formar H* y e-. En forma subsecuentelos H*'se úllizarán para formar

Introducción a la Bioenergética

el gradiente mitocondrial que en pocas líneas describiremos, mientras los ¿- serán aceptados por equivalentesde reducción para ser cedidoscon ulterioridad a la cadenarespiratoria.El remanentede la molécula de piruvato se asocia con la coenzima A (una vitamina) para formar Acetil-Coa, que ingtesa en el ciclo de Krebs, donde continúa el proceso de extracción de energíaoriginalmente contenida en la glucosa. Es interesanteobservar un aspectode importancia fisiológica fundamental:durante la glucólisis, la energía liberada se aprovechaen parte para producir ATP, mientras que durante la oxidación del piruvato y de los intermediarios del ciclo de Krebs, la energía liberada "viaja" con el ¿- transferido al equivalente de reducción (NAD o FAD), y se conserva en la molécula de NAD o FAD reducido. La raz6n de esta diferencia es doble. Por un lado, para que el equivalente de reducción acepte electrones, necesitaestar libre u oxidado. Esa oxidación la logra al ceder los ¿- a la cadenarespiratoriade la mitocondria, que a su vez los transfiere al oxígeno. En condicionesde hipoxia celular y ante la ausenciadel aceptor final (Or), la cadenarespiratoria se bloquea tras no poder desembarazarsede los electronesque contiene. Este bloqueo determina la imposibilidad de regenerar equivalentes de reducción libres u oxidados, capacesde aceptar electronesde la oxidación de los nutrientes.En esa situación, la formación no mitocondrial de ATP, pese a ser menos eficiente que la mitocondrial, opera como vía de rescate,lo que permite aprovechar parte de la energíapara llevar a cabo las funcionesfisiológicasque, como se mencionó,se "pagan" con AIP. De no haber formación extramitocondrial de AIP, la energía quedaría durante la situación de hipoxia "atrápada" en los nutrientes y en los equivalentesde reducción,de la misma manera que ocurriría con un millonario que posee todos sus billetes en una cuenta bancaria atrapada por el "coffalito". Por otro lado, es importante destacarque la cantidad de AIP producido medianteel mecanismomitocondrial es muy superior al del extramitocondrial. Por este motivo. la falta de función mitocondrial provocaría una pérdida enonne para la economía del organismo.Ésta es la razón por la que los mecanismos de producción extramitocondrial de ATP sólo son útiles en forma transitoria y no puedensostener la vida del organismo en hipoxia por períodos prolongados.

2l

Glucosa

_r+

-*l

Glucosa 6 fosfato

I

Fructosa6 fosfato

-l€

Fructosal -6difosfato

I

Fosfato de dihidroxiacetona I 2ADp-+ 2Aip | v 1 - 3 Difosfoglicérico

II

t

3 AC Fosfoglicérico

I

t 2 AC Fosfoglicérico I t

t

2 AC Fosfoenolpirúvico

2 ADp-+

I

| -+ ü

2.Arp

2 Piruvato

Glucosa+ 2 ADP +2PO4 2 P i r u v a t o +2 A . l P +4 H

+

Fig. 1-6. Vía de la glucólisis.

El ciclo de Krebs es la vía final común de oxidación de los nutrientes, y representa un mecanismo fundamental en la producción de gnergía Como vemos en la figura l-'7, el ciclo de Krebs es un conjunto de reaccionesde oxidación en serie, favorable en el nivel global, que liberan energíapor medio de la transferencia de e- hacia equivalentes de reducción, como se describió para el piruvato. Ese ciclo se produce en la matriz mitocondrial, y representala vía final.común en la oxidación de los nutrientes (lípidos, hidratos de carbono y proteínas). La energía contenida en los equivalentes de reducción asociadoscon los electrones,derivadosa

22

Fisiología Celular

Fig. 1-7. Ciclo de Krebs.

Malato

Fumarato :..--.:aa.

l ::.a:,:

Ac. Succínico

fl -Celoglutaiato

su vez de la oxidación de los intermediariosdel ciclo de Krebs, seráutilizada por la cadenarespiratoriapara crear las condiciones para la formación de AIP mitocondrial. Recordemosque los ¿- no se despojanen forma directa de los intermediarios del ciclo de Krebs, sino que, al igual que en la oxidación del piruvato, e- y H+ aparecentras la disociación del hidrógeno liberado por la oxidación del intermediario. La cadena respiratoria utiliza la energía derivada de la oxidación de los nutrienres para crear un gradiente de protones

la membrana mitocondrial interna, y que poseen la cualidad de transferirselos ¿- de manera secuencial, de acuerdo con el nivel de afinidad por ellos. De esta manera, la primera proteína, que recibe al electrón cedido por el equivalentede reducción sufre el "robo" del e- por parte de la segundaproteína de la cadena,que tiene mayor afinidad electrónica. Ese fenómeno se repite a lo largo de la cadenarespiratoria hastallegar al mayor aceptorde electrones de la economía: el oxígeno, que tras asociarsecon dos ¿- cedidos y con dos H* que se encuentranen el medio, forma una molécula de agua. '

rlzOr+2H*+2e- -)HzO

Un aspectoimportante que debemoscomprender es que la energíaderivadade la oxidación de los nuA medida que se transfieren los electronesen la trientes se conselya en el equivalentede reducción cadenarespiratoria, la energía qtJeconsen)an esfas que gana el e- que se "quitó" al nutriente con ante- especiesquímicas desde el momento de la oxidarioridad. Por estarazón. cuando se reducen el NAD ción de los nutrientes se utiliza para bombear H* o el FAD, éstos adquieren la energíaque antes po- desdela matiz mitocondrial hacia el espaciointerseía el nutriente, ahora conservadaen una especie membrana,como lo ilustra la figura 1-8. Ese bomquímica nueva. beo, o fuerza protón motriz, genera un gradiente Los ¿- asociadoscon los equivalentesde reduc- electroquímicoresultantede la acumulaciónde proción se transfieren a la cadenarespiratoria. Ésta, tones en el compartimiento intermembrana,aprovetambién conocida como cadena de transporte de chado luego para sintetizar ATP en un proceso deelectrones,está formada por proteínas ubicadas en nominado fosforilacién oxidativa.

fntroducción a la Bioenergética

2t

Fig. 1-8. Gradiente de H*

Membrana exrerna

Membrana interna

Membrana eXIerna

La energía de transferencia, qluees la energía despojadade los nutrientes y que se conserva en los equivalentesde reducción que ganan¿- tras su oxidación, disminuye en forma gradual durante el

pasaje de electrones en la cadena respiratoria. Cuando el oxígeno termina por aceptar los electrones, la cantidad de energía conservadapor la molécula de agua es mucho menor que la que con-

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Fisiología Celular

Fig. 1-9. Cadenarespiratoria.

il servabacon anterioridad la molécula del equiva_ lente de reducción asociadacon el electrón,que le cedió a la cadenarespiratoria (fig. l_9). Esta caí_ da es proporcional a la energíaque se acumula en forma de gradiente electroquímico o gradiente de protones. Por eso la cadena respiratoria es un transformador de energía que logra convertir la energíade transferenciade los equivalentesde re_

@ ducción reducidos en la energíapotencial del gra_ diente electroquímicomitocondrial. Paraentendergráficamenteesteúltimo concep_ to, imaginemosel siguienteejemplo.En un moli_ no de viento (fig. 1-10) lafuerzadel viento al cho_ car contra las palas del molino lo hace girar. El viento quedacon menos velocidad porque transfi_ rió energíapara crearmovimiento y calor. El giro

Fig. 1-10. Modelo análogo de los mecanismosde acople de energíapara la resíntesis de ATP.

Introducción a Ia Bioenergética 25

del molino genera presión negativa para lograr que el agua de pozo suba al tanque.Es decir, acoplamos un proceso energético favorable con uno desfavorable.El agua en el tanque presentaenergía potencial en forma de altura sobre el suelo.

produce urra serie de reacciones de oxidación en cadena. Estas aportan electrones transportados por los equivalentesde reducción hacia la cadena respiratoria, donde, tras una serie de transferencias ya descritas, se libera energía utilizada para bombear protonesal espaciointermembrana.Este La fosforilación oxidativa es la disipación fenómeno crea un gradiente aprovechado para la del gradiente mitocondrial, y el producción de AIP. A su vez, los electronestransaprovechamiento de su energía potencial feridos en la cadena respiratoria por último son para la síntesis de ATP cedidos al oxígeno, con lo que se forma una molécula de agua. ¿Qué ocurre si el oxígeno no pueDurante la fosforilación oxidativa, el gradiente de aceptarlos electrones?En esta situación,la camitocondrial de protones creado por la cadenares- dena respiratoria no puede "descargar" sus elecpiratoria se aprovechapata la síntesisde ATP. De tr.onesy se torna incapaz de aceptar los mismos estamanera,la enetgíapotencial expresadapor la derivados del ciclo de Krebs. Ese fenómeno, que acumulación asimétrica de H* se transforma en impide la transférencia líberadora de energía, deenergía química, representadapor las uniones de termina en primer término la disminución crítica altaenergia del ATP. El mecanismo de transforma- de la disponibilidad de energía ttilizable,. por inción está dado por la existencia de una proteína capacidad de sintetizar ATP. Además, el piruvato don actividad sintetizadora de AIP: la ATP sinte- no se transforma en Acetil-Coa sino que, mediantasa. Esta proteína está formada por dos regiones te una vía alternativa, se convierte en lactato. Esprincipales: una es la partícula Fo, que opera co- ta reacción permite reoxidar a los equivalentes de mo canal para el pasaje de los protones,y la otra reducción (véasefig. 1-9), lo que asegurala proes la partícula Fr,cuya función es la formación de gresión de la glucólisis que como vimos es capaz AIP a partir de ADP mediante la utilización de la de aportar una cantidad menor (aunque importanenergía derivada del flujo de protones. Un ejemplo te) de ATP. Aquí podemos apreciar el valor de la práctico es el del tanque lleno de agua de la figura producción no mitocondrial de ATP, ya que permi1-10. El agua concentrada arriba constituye un te que ante la falta de oxígeno, aún sea posible "gradiente de agua". Si permitimos que fluya si- disponer de cierta cantidad de energía utilizable. guiendo ese gradiente de altura, lo transformará en La producción de AIP por medio de la oxidación movimiento. Si acoplamosa ese movimiento una de la glucosa en ausenciade oxígeno se conoce turbina cuyas palas giren con el agua, transferire- como g I ucó li si s anaerob i a. Ésta implic a la formamos parte de la energía al movimiento de la turbición de ácidoIáctico, por lo que se halla estrechana y ésta generaráelectricidad (es el principio de mente vinculada con el fenómeno de acidosis ldcla energíahidroeléctrica), que podemos almacenar tica, qluees el descensodel pH del medio extraceen un acumulador o batería. Trate de hacer una lular como consecuenciade la producción de ácianalogíaentre el ejemplcí y la producción de ATP. do láctico. (Véasefig. 1-10.) Al igual que la falta de oxígeno, cualquier situaLa ATP sintetasaes un sistema transformador a ción que impida su utilización generará acidosis tal punto que su falla produce la disipación de la láctiqa y glucólisís anaerobia.Ejemplos de esta sienergíadelgradientede protonesen forma de calor. tuación son la falta de tiamina (una vitamina), que Así, oxidación y fosforilación son fenómenos ener- determina la inhibición de la enzima piruvato desgéticos articulados medianteeI bombeodeprotones hidrogenasa, catalizadora de la transformación de de la cadena respiratoria. piruvato a Acetil-Coa. La intoxicación por aspirina produce disociación o desacople entre la cadena Cualquier bloqueo del sistema mitocondrial respiratoria y la fosforilación oxidativa, 1o que dede obtención de ATP genera acidosis láctica termina que la energía del gradiente de protones se libere en forma de calor, y que la producción de Vimos cómo el piruvato se transforma en Ace- AIP se produzca por medio de la vía anaerobia til-Coa, que entra en el ciclo de Krebs, donde se (fig.1-11).

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Fisiología Gelular

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Fig. 1-11.Situacionesque comprometenla producciónde AIP aerobia.A. Ejerciciomuscular.B. Hipoxia. C. Desacople de la cadenarespiratoriade la fosforilación oxidativa.

Así como un automóvil puede acelerarde 0 a 100 km/h pero requiere cierto tiempo para lograrlo, las células puedenaumentarla velocidad de resíntesisde ATP para consumirlo en procesos metabólicos como la contracción muscular. Durante el ejercicio las demandasde AIP suben en gran medida, pero los procesosaeróbicosno puedenaumentarla producción de inmediato, sino que, como el automóvil, requieren cierto tiempo para adaptarse.Es decir, si el ejercicio es rápido o violento, la síntesisaerobia de ATP no podrá cumplir con la demanday se establecerá un descubierto de ATP, aun con una cantidad adecuadade oxígeno mitocondrial y con todos los procesostrabajandoa pleno. Este descubierto o deuda debe compensarsecon AIP obtenido en forma anaeróbicay esto se logra por dos procesos.El primero es la degradacióndel ATP y la fosfocreatina(una molécula que encierramucho más energía que el ATP y que permite liberar gran cantidad de energíapara resintetizarATP), pero lamentablemente su escasacantidadla hace útil sólo duranteunos segundos.El segundoproceso implica derivar el piruvato que se acumula

a la entradadel Krebs con su ciclo saturadohacia lactato produciendouna pequeñacantidadde ATP que permite compensarlas necesidadesdurante unos minutos hastaque el metabolismoaerobio alcance su nuevo nivel. El ácido láctico producidoseacumulaen el músculoy esresponsable del "cansancio" muscular inicial. Es decir la fosfocreatina alcanza para una carrera corta (correr el colectivo); la glucólisis anaeróbica,para una c¿ürerade 400 m (minutos) y la aeróbica para una maratón.Los fisiólogos del deportehablan de un "continuum" energético,en el que los distintos procesosde resíntesisde ATP se imbrican segúnel esfuerzoy el tiempo que éste signifique. Es importante darsecuenta de que el metabolismo anaeróbicoestáen funcionamientotodo el tiempo para cubrir el tiempo que demoreel aeróbico en hacer frente a las demandas,y esto sucedeen ejerciciosmuy rápidos y violentos,o en cambios de velocidad de un ejercicio sostenido. La deuda contraída (deuda de oxígeno) será pagada luego por el metabolismo aeróbico. En este caso tendremosuna lactacidemiaverdadera sin hipoxia, que no es patológica.

Introducción a la Bioenergética

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CONCLUSIÓN

LECTURAS RECOMENDADAS

La relación que se estableceentre la energíadel universocon las reaccionesquímicasmediantelas leyes de la termodinámica el vínculo imprescindible entre esasreacciones,las funcionesfisiológicas y la vida en sí; los mecanismosde transf'erenciaenergéticadesdelos nutrienteshaciala síntesis del ATP; así como las diferentesfunciones que estamoléculacumple y que permitensustanciar reaccionesdesfavorablesson sólo una i-ntroduccióna un campofascinanterepletode incógnitas, aunque fundamental a la hora de desarrollar la comprensiónglobal de la fisiología.Veremosen diferentes capítulos la importancia dramática que tiene la transferenciade energía entre diferentes sistemassobrelas funcionesfisiologicas,y comprenderemosen su dimensiónreal nuestrapropia condiciónde seresvivos.

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Juan D, Sastre,uno de nuestroshéroesen esta saga, tiene 45 años, es casado, tiene dos niños v un abdomenen crecimiento.Para evitar tas iurlas de susamigos d.ecidesalir a trotar por el parque.Al principio todo va bien, alenta' do por Ia belleza de la mañuna, del parque y de algunas vecinas que practican aerobismo allí Juan se muevecomo un atlela. Susmúsculos respondenrecardanílo viejas épocasde gloriay avanzaa velocidadrazonable:tlegadoeLprimer minuto. los noblesaliados de ayer comienzana dar alarmanlesseñalesdefatiga. de hechohas' ta empíezana doler y debido a los calambresy la sensaciónde que los pulmonesse le salendel pecho, Juan debe hacer duelo por su iuventud, reconocersu falta de entrenamientoy baiar el al mantenerun rilmo ritmo. SorprendenlemenÍe, reguLar a los 5 minutos puede respirar meior, los músculosya no duelen.Juan logró un equilibrio y esldfeliz. Justoahí una bandade corredoreslo pasa a una velocidadsupersónicacomo si nada. El orgullo de Juan dispara un aumeftto

de velocidad qae le cuesta unos tres minutos de adaptaciónadicional,pero que le permiten, una vez adquirido, quedar tan sólo a 50Am de los atletasjóvenes. Por último Juarcdecide detenerse y se sorprendejadeando un buen tiempo antes de volver a su ritmo basal. Respóndanospor favor: a. ¿Qué tipo de mecanismo de resíntesis de AIP utilizan los músculos de Juan en la corrida inicial?

b. ;üi;;ilru " d. e. f.

puruooel primerminutoy qué

trastornosocasiona? ¿q; ;.runi**o fredomina pasadala aclimatación? ¿Québeneficiole otorgaríaa Juan un entrenamiento regular? ¿Por qué con:tinúajadeando una vez finalizado el ejercicio? decir que Juanestuvohipóxico ¿Podríamos durantela prueba?

2A

Fisiología Celular

Capítulo 2 lntroducción al tráfico de sustancias a través de la membrana celular ArielJainvich "Let's pretend there's o woy of getting through into it,

somehow, pretend ret's thegross hos gotottsoft,,* r"fi1,::*:ilr..;::":f¿rfi"tri;;

rNTRoDUcc¡ór.¡ Por lo general los estudiantestienen diñcultades para comprender las secuenciaslógicas de los pro_ cesosfrsiológicos, tienden a asumir que los fenóme_ nos se producen en forma arúojadiza o de acuerdo con explicaciones arbitrarias. Las cosas no suelen ser de esta manea; cada fenómeno tiene un funda_ mento que puede entendersesi se lo explica con la profundidad suñciente. Un ejemplo ilustrativo de estadificultad es el que involucra el pasajede sustanciasa travésde la mem_ brana celular, mediante mecanismos que permiten comprender en su dimensión real la propagación del impulso nervioso; la contracción muscular; la regu_ lación del volumen celular y de la composición hi_ droelectrolítica de los líquidos corporales. En los próximos párrafos veremos los principios generales que gobiernan el tráfico transcelular de solutos. Entenderemosla necesidadde que los pro_ cesos se produzcan de lá manera en que oculren. Describiremos los fenómenos de ffansporte pasivo y actiyo, y las reglas generalesque los gobiernan; y por último daremosejemplos de la aplicación práctica de estosprincipios a la fisiopatología concreta. Hay dos sistemasbásicos de transporte de sus_ tancias a través de la membrana celular: difusión y transporte activo. La difusión también se conoce como transporte pasivo. La diferencia fundamental entre los dos sis_ temas de transporte radica en que la energía aportada para el fráfico de moléculaspor el mecanismode difusión proviene de las propias moléculas; mien_

Kitty.

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tras que en el caso del transporte activo, la,,fuetza,, movilizadora proviene de la actividad de un trans_ portador cuyo combustible es el ATp. Dehemos dlGrenciar los conceptos de difusión y difusión neta Todas las moléculas y los iones disueltos en los líquidos corporales, al igual que los gases, se en_ cuentran en movimiento constante,éste es propor_ cional a la temperatura del medio: a mayor tempe_ ratura, mayor movimiento. La difusión es un fenó_ meno por el cual un gas o una sustanciaen solución se expandencomo consecuenciadel movimiento de sus partículas,hasta ocupar todo el volumen dispo_ nible en el que se encuenfran. El movimiento es constantey azaroso,vale decir que la molécula pue_ de moverse hacia una dirección u otra de manera in_ di,sfi¡¿¿.Sin embargo, si se toma en cuenta que el número de partículas de una sustanciadada es ma_ yor en sitios en los que se encuentraen alta concen_ traci6n, predomina el desplazamientohacia sitios de baja concentración. por ende, se establece una difusión neta de la sustancia desde sitios de alta hacia sitios de baja concentración (si se difunden 2 moléculas desdeA hacia B, y 3 moléculas desde B haciaA,la difusión neta es igual a 1 desdeB ha_ Puede presentarsela situación en la que la 911A): difusión sea muy importante, pero la difusión neta sea despreciable,simplementeporque no hay dife_ rencias mayores en la concentraciónde la sustancia en difusión. En los casos típicos, la cantidad de agua que se difunde a través de la membrana del eri_

3O

Fisiología Celular

Fig.2-1. Gráfico que muestra las diferencias entre.la difusión simple y la facilitada.

trocito en cada segundoes aproximadamenteequi- des modelos: la difusión simple a través de la bicavalente a 100 veces el volumen de esa célula. Sin pa lipídica o de canalesproteicos insertos en ella; o embargo, el volumen de la célula permanececons- la difusién facilitada, mediada por "cafliers" o tante a lo largo de su vida, que es de alrededor de transportadoresque facilitan el tráfico transmem120 días. Expresado de otro modo, la difusión de brana de la molécula. La diferencia de estostipos de agua desdeel interior hacia el exterior celular, y vice- transportepasivo es sobre todo que en el caso de la versa,es enonne, mientras que la difusión neta es des- difusión simple la velocidad del transportedepende preciable, ya que la concenffación de agua es similar de la diferencia de concentración de la molécula denfro y fuera de la célula. En otras palabras,para que transportadaa ambos lados de la membrana,miense produzca difusión neta debe haber un gradiente o tras que en el caso de la difusión facilitada esadifediferencia de concentración. También las diferencias rencia influye en la velocidad hasta alcanzar unlíeléctricaso las de presión hidrostática puedengenerar mite de transporte conocido como Vmáx,como lo difusión neta, como veremosmás adelante. ilustra lafigura2-I. Los canalesque median la difusión simple pue¿Cuáles la diferenciaentrela difusión neta,que es un modelo de transporte pasivo, y el pasaje neto de den permanecer abiertos de manera constante, o sustanciasmediante el mecanismo de ffansporte acti- conteneruna "compuerta" que se abra o se cierre de vo? ¿Acasono es también neto el pasajede sodio y acuérdo con diferentes estímulos. Esos estímulos potasio a través de la membranamediado por la bom- pueden ser a su vez cambios eléctricos (compuerta ba de sodio? La diferencia es que la difusión neta no activadapor voltaje), o la presenciade una sustanpuede producirse en ausencia, o en contra, de un cia química (compuerta actívadapor ligando). Esgradiente electroquímico favorable, mientras que tos ligandos en general son extracelulares, como el pasajede moléculaspor el mecanismode transpor- con los neurotransmisoreso las hormonas, aunque te activo puede prescindir de esos gradientes. plan- también puedenser intracelulares,como Ca2*,AMP teado en términos termodinámicos, la difusión neta cíclíco, etc. Algunos canalestambién se abren por es un procesocon AG negativo, mientras que el trans- tensión meciínica. porte activo es un proceso con AG positivo (véase Los carriers son proteínas que luego de unirse a cap. l, Introducción a la Bioenergética). iones u otras moléculas cambian su estructuraconformacional, y desplazanla molécula ligada hacia ül transporte pasivo pu€de producirse por el lado contrario de la membrana.Es importante tedifusión simple o por difusién facilitada ner en cuenta que los carriers pueden transportar sustancias"a favor de gradientett, situación en la El mecanismode transportepor difusión o trans- que media un sistemade difusión facilitada. Por el porte pasivo puede producirse mediante dos gran- contrario, si los carriers transportan sustancias.6en

Introducción al tráfico de sustanciasa través de la membrana cetular 3 | contra de gradiente", media un sistemade transporte activo, que describiremos más adelante.En esta última situación, los carriers poseen una función ATPasa de la que deriva la energía necesaria para vencer el gradiente que se opone al tráfico de la molécula transportada. ¿Qué determina que una molécula atravieséla membrana por un mecanismo o por otro? En el caso de la difusión simple, los determinantesprincipales son la solubilidad de la molécula en tráfico en la bicapa lipídica, el tamaño de esa molécula y su carga eléctrica. Por ejemplo, el O' los alcoholes, o las iustanciasliposolubles como la mayoría de los psicofármacos,se difunden con facilidad a través de la membrana y no precisan canal alguno. El agua, que no es soluble en la membrana celular, es el mejor ejemplo de una molécula que precisa un canal especial, conocido como acuaporina, para atravesarla.Por último, la glucosa ingresa en la mayoría de las células mediante un carrier o transportadorpor el mecanismo de difusión facilitada. La energía que moviliza las moléculas en los sistemas de transporte activo proviene de la hidrólisis delATP o de una molécula similar

(| HrO

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Fig. 2-2. Gradientequímico.

solución con agua y cloruro de sodio (NaCl) a una concentración de 1 molar, y el B una solución con agua y NaCl a una concentraciónde 10 molar, se establecería una diferencia de concentración o gradiente químico de NaCl entre los dos comparLa energía que moviliza las moléculas en el protimientos, y esta sustanciatendería a difundirse ceso de difusión proviene del movimiento azarosoy desdeB hacia A (fig.2-2). El fenómeno estádado permanente que intrínsecamenteposeen las molé- porque el pasaje neto a través de una membrana culas en solución líquida o gaseosa. permeablese relacionaen parte con la cantidadde La energíaque moviliza Ia difusión neta de mo- veces que, en la unidad de tiempo, una molécula léculas proviene de la disipación de los gradientes impacta en la barrera que separa los compartiestablecidosentre los compartimientos desdey ha- mientos. Como consecuenciadel predominio de cia donde se difunden las moléculas. NaCl en el compartimiento B, la cantidad de imEs interesantedestacárel concepto de que el fe- pactosde moléculasde estaespeciequímica sobre nómeno de difusión neta implica la suma de dos la barrera es mayor, y por ende el pasaje neto se formas de energía: la energía de la difusión de las produce de B hacia A. moléculasen solución, y la energíapotencial defini$hora bien, si se aplicarauna diferencia eléctrica da por la presencia del gradiente electroquímico o a ambos lados de la membrana, y los solutos posede presión que "concentra" las moléculas en un si- yesen carga eléctrica (iones), la difusión de molétio determinado (véasecap. 1). culas hasta alcanzar las condiciones de equilibrio no sólo responderíaa las diferencias de concentración, sino también a las cargaseléctricasde los ioGradientes etectroquímicos y gradientes nes y a la magnitud de la diferencia eléctrica aplide presión cada a la membrana (fig. 2-3). por último, si la presión hidrostática que poseyese el compartiImaginemos que tenemosuna cubeta que con- miento A fuese 1.000vecesmayor que la del comtiene dos compartimentos separados por una partimiento B, el flujo de moléculas se producirá membrana.Si el compartimientoA poseyeseuna desdeA hacia B, como lo ilustra lafigwa2-4.

12

Fisiología Celular

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CompartimientoB

CompartimientoB

Fig. 2-3. Gradienteeléctrico.

Fig.2-5. Osmosis.

En resumen,es importanteteneren cuentaque la difusión neta de moléculas entre compartimientos dependede diferentesfactores,como los gradientes químicos, los gradientes eléctricos y los gradientes de presión hidrostática que se establecen

entre los compartimientos en cuestión. También dependende la permeabilidad a los diferentessolutos de la membranaque separalos compartimientos. Por último, debemostener en cuenta que la aplicaciónfisiológica de los determinantesde difusión neta (presiónhidrostática,químico y eléctrico) dependedel sistema donde esas variables se encuentren operando.Por ejemplo, la diferencia de presiónhidrostáticaes ínfima y de muy poco valor en el pasajede moléculaspor la membranacelular, y, por el contrario,en estesistemaes muy influyente el gradiente químico, ñi fluj* neto de agua a través de la lad c n:e rtrb rana ce Iu Iar se er",€ue ntra vi ¡"¡c¡"¡ ósnrosis, en gran medida csn el fenérneno de que implica en el pasaje de l-lu& de aca:erds con su dife¡"eneiade ecneentración en€r'* los cor:"lpartimientos en los que se encuentra

Compartimiento A

Compartimiento B

Eig.2-4. Efecto de la presión hidrostáticasobre la difusi ó n .

Tomemosel ejemplo de una cubetacon dos compartimientosseparadospor una membranapermeable al HrO e impermeableal cloruro de sodio (fig. 2- 5). Si en el compartimiento A hay agua pura y en el B hay agua y NaCl, el agua tenderáa fluir desdeel compartimientoA hacia el B. La razón es que en el comparlimiento A hay un mayor número de moléculas de HrO que impactan sobre la membrana

lntroducción al tráfico de sustancias a través de la membrana celular

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permeable, lo que aumentala difusión neta en for- mol de esta especiequímica, y tiene una osmolari I ma proporcional a la concentraciónde moléculas en dad de un osmol por litro (el peso molecular de la I difusión. La presión osmótica, que es una medida glucosaes 180,por lo que un mol de estasustancia de la ósmosisque puede aplicarsea la fisiología, es son 180 g y equivalea 6,02 x 1023moléculas).Si la la magnitud de la fuerza necesaria pare evitar Ia molécula de soluto se disocia en dos iones. entonósmosis de un compartimiento. Si se sigue con el ces su peso molecular expresado en gramos coejemplo de la cubeta, la presión osmótica es la pre- rrespondea dos osmoles,ya que cada mol de mosión aplicadaen el compartimientoB exactámente léculas rinde el doble de partículas en solución. necesaria para cancelar el flujo de agua desde el Por ejemplo, una solución con 58,5 g de NaCl en compartimiento A. Vemos con claridad en el ejem- un litro de agua tiene una osmolaridad de dos osplo que cuanto mayor sea la concentraciónde clo- moles, ya que el peso molecular del NaCl es igual ruro de sodio en el compartimiento B, menor serála a 58,5, por lo que un mol de esta especiequímica de HrO, y, en consecuencia,mayor la ósmosis des- correspondea 58,5 gy a6,02 x 1023moléculas.No de el compartimiento A hacia el B. La presión os- obstante, caciamolécula de NaCl se disocia en Na* mótica del compartimiento B es proporcional a la y Cl*, por lo que el rendimiento osmolar de cada concentraciónde NaCl. mol de NaCl es casi el doble (en realidad el coefiUn concepto de máxima importancia en fisiolociente de disociación es un poco menor que 2). Si gía es que la presión osmética depende del númese conoceel peso molecular de un soluto y su conro de partículas en solución y no de su masa, por centración en una solución dada, podremos predelo que una solución de moléculas de un peso mole- cir la osmolaridad de esa solución y por ende la cular de 180.000 ejercerála misma presión osmóti- presión osmóticaque ejerza.Esto es de un valor fica que gna solución de moléculas de un peso mole- siológico fundamental, ya que las soluciones intracular de 15.000, siempre y cuando el número de venosas que se administran en la práctica médica moléculas sea similar en ambas solucionés. El diaria son capacesde generar cambios muy imporejemplo más ilustrativo de estefenómeno es el de la tantes en el volumen de los compartimientos intraacumulaciónde glucógenopor parte del hepatocito. celular e intersticial, de acuerdo con la composi¿Por qué esta célula no almacenalos nutrientes en ción osmótica que posean. forma de monómeros de glucosa, en lugar de "gastar" energía en la síntesis de un megapolímero coEjemplo 1: mo el glucógeno?La respuestaes sencilla. Cada molécula de glucógeno ejerce la misma osmolariUna solución de dextrosa en agua al5Vo (D/A dad que óada molécula de glucosa, por más que su 5Vo) posee 5 g de glucosa por cada 100 mL de tamaño seamuy superior.Si la célula acumularalos agua o, expresadode otro modo, posee 50 g de hidratos de carbono en forma de glucosa, debeía glucosa por cada litro de agua. Si el peso molecuafrontar un aumento tremendo de osmolaridad in- lar de la glucosa es de 180, un mol de glucosa es tracelular,que es probable que seaincompatible con igual a 180 g. Por esa razón,un litro de D/A 5To poe su vida. see0,27 moles de glucosa o 270 milimoles (mmol) de glucosa(50 : 180 - 0,27).Al ser la glucosauna molécula no disociable,270 mmoles igual a270 miConcepto de osmolaridad liosgroles (mOsm). Si se toma en cuenta que la osmolaridad plasmáticaes de alrededor de290 mOsm, Para poder expresarla concentraciónde una so- se observacon claridad que la solución deD/A 5%o lución en términos del número de partículas,y no de es casi isoosmolar con el plasma. masade soluto, la medida utllizadaes el osmol.F;sta medida es de capital importancia, ya que expresa Ejemplo 2: de manera directa la presión osmótica de una solución, con independencia del soluto que contenga. Una solución de cloruro de sodio al0,9Voposee Un osmol corresponde al peso molecular expre- 0,9 g de NaCl por cada 100 mL de agua o, lo que sado en gramos (mol) de una molécula no diso- es igual, 9 g de NaCl por L de agua. Si el peso ciable en solución. Por ejemplo, una solución con molecular del NaCl es de 58,5, un mol de este so180 g de glucosa en un litro de agua contiene un os- luto pesa 58,5 g. Por esta razón,9 g es igual a

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FisiologíaCelular

0,154 moles de NaCl o 154 mmol. Pero atención, cada molécula de NaCl se disocia en una molécula de Cl- y una molécula de Na*, por lo que el rendimiento osmótico de un mol de NaCl es de unos dos osmoles. Por eso, un litro de solución del NaCl en agua al 0,97o posee 154 mmol de NaCl, pero 308 mOsm totales (154 x 2 = 308). Si se toma en cuenta que la osmolaridad plasmática es de alrededor de 290 mOsm por litro, la solución de NaCl al 0.9Vorestúta casi isoosmolar. Por esta razón. con frecuenciase la desienasolución fisiólógica.

bargo, además de las condiciones termodinámicas, deben existir condiciones cinéticas, es decir que los procesos químicos deben producirse en tiempos útiles para los objetivos biológicos de la célula. Las condiciones cinéticas están dadas por la existencia de enzimas y offas proteínas intracelulares que facilitan ¡z aceleran las reacciones. Esas proteínas representan moléculas no difusibles, vale decir que se encuentran "atrapadas" en el citosol por ser la membranacelular,impermea, bleaellas. - (entre En las condiciones de pH fisiológico 7,35 y 7,45), las proteínas intracelulares-poseen El potencial de membrana en reposo en mayor medida cargasnggativas,lo que conforma aniones no difusibles. La existenciade a.nioes consecuencia de una necesidad vital nes no difusibles o "atrapados" determina el reorde la célula denamiento de los aniones difusibles, como el Una pregunta importante que deberíamos res- cloro o el potasio, cuyo triáfico por la membrana ponder a esta altura es la relacionada con las con- no ofrece mayor dificultad. El reordenamiento diciones de trdfico de las moléculas. ¿Cuál es la mencionado genera el predominio de osmoles razón de la existencia de mecanismosde tráfico de dentro de la célula, situación que provoca el influmoléculas tan complejos?¿Por qué, por ejemplo, jo de HrO hacia ella. Ese influjo, generadopor el la célula "gasta" energia en forma permanentepa- predominio osmótico causado por el reordenara mantener la bomba de sodio operando sin inte- miento de solutos difusibles como consecuencia mrpción, en lugar de activarla sólo ante la necesi- de la existenciade aniones"atrapados",se conoce dad concreta del pasaje de moléculas de sodio y como efecto Donnan de las proteínas. En la própotasio?Responderestaspreguntasimplica com- xima sección,veremosla maneramediantela cual prenderla condición de la célula. Ésta no desacti- la célula controla ese efecto, y cómo ciertas conva la bomba de sodio, simplementeporque no pue- diciones fisiológicas afectan el control mencionade. Como veremos en el próximo párrafo, si lo hi- do (fig. 2-6). ciera, el influjo de agua terminaría con el estallido celular, lo que como es obvio implicaríael fin de EI papel principal de la bomba de sodio su vida. es regular el volumen celular y mantener el potencial químico que permite efectuar Todos los procesos de transporte de transportes secundarios y generar el potencial eléctrico transmembrana moléculas a través de la membrana celular se hallan subordinados a una condicién La bomba de sodio es una proteína de membrabásica conocida como efecto Donnan na formada por dos subunidades.La subunidad cr Es fundamental comprender en forma general pesa alrededorde 100.000y cumple la función de el efecto Donnan, ya que de esta manera se pue- ffansportar Na* y K', e hidrolizar al ATP que aporden extrapolar mecanismos de tráfico que de otro tala energíaparala reacción de tráfico de iones. La modo impresionaríanarbitrarios e irreales. Antes subunidadB pesaunos 55.000 y cumple la función debemosrecordar que la mayoría de las reaccio- de anclar la proteína a la membranaplasmática.Esnes químicas del organismose producen en el me- ta bomba es capazde importar 2K* y exportar 3 Na* dio intracelular.Como se mencionó en el capítulo en cada ciclo de hidrólisis de ATP. Tras acumular de introducción a la bioenergética, para que se Na* en el compartimiento extracelulary ademásexproduzcan esasreaccioneses necesarioque haya portar más osmoles que los que importa (3 versus condicionestermodinómicas,es decir que la reac- 2), produce una compensacióna la osmolaridad inción química seafavorable,o al menosque se pro- tracelular creadapor el equilibrio Donnan y evita el duzca acoplada a un proceso favorable. Sin em- influjo descontroladode agua hacia la célula.

lntroducción al tráfico de sustancias a través de la membrana celular

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Fig. 2-6. Efecto Donnan. Cétula

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Hay que recalcarque los gradientesquímrcosson consecuenciade la permeabilidadselectivade la membranaa diferentessolutos,1o que generauna distribución asimétrica de ellos en los compartimentos intracelular y extracelular; asimismo, la función de la bomba de sodio es mantener constantes los gradientesmencionadosmediantela exportacióny la importación de sodio y potasio,respectivamente.Esta aclaraciónes importante, ya que con frecuenciase forma la falsaidea de que la bomba crealos gradientesosmóticostranscelulares, que como se mencionó no son consecuenciade la actividad de la ATPasa,sino de la distribución asimétrica de iones no difusibles (como las proteínas).Esa distríbución asimétrica dependede Ia nafuraleza de los ionesy de la membranaimpermeablea ellos y no de la bomba de sodio. Como consecuenciadel transporteneto de una iarga positiva hacia el exterior celular (ingresan2K* y egresan3 Na.), la bomba generauna asimetríade cargasa amboslados de la membranaplasmática,por lo que sedesignaelectrogénica. Es decir que la bomba de sodio resuelveel problema greadopor la existenciade ionesparalos que la membranacelulares impermeable(ionesno difusibles),que al estar"atrapados"dentro de la célula, acabanpor crearcondicionesosmóticastendientesa atraeraguahacia el citoplasma,con el consiguiente edemacelular.A su vez, la presenciade ionesno difusibles se relacionacon la existenciade sistemas intracelulares que permitan efectuar en tiempo y forma las reaccionesquímicasque la célula necesi-

ta parapoder vivir. Por eso,es muy importantecomprenderque las condicionesde tráfico de las moléculasa travésde la membranacelularno son consecuenciade un invento sofisticadoo un antojo arbitrario, sino que derivan de la condición natural de la célula. La bomba de sodio es el prototipo del mecanismo de transporte activo primario, que utiliza la energía derivada de la hidrólisis del AIP, en oposición al secundario, cuya energía proviene de un gradiente químico generadopor el transporteactivo primario. El transporte activo secundario utiliza corno "motor" el gradiente mantenido por el sistema de transporte activo primario El transporteactivo secundarioes el que se produce mediante un sistemade tráfico que no utiliza NIP en forma directa, pero que dejaríade operar si desaparecierael dispositivo de transporte activo primario. Utiliza como "motor" el gradiente mantenido por el sistema de transporte activo primario. Un ejemplo de estetipo de transportees el "contratransportador"Na*-H*, sistema capaz de exportar protones aprovechandoel gradiente fa-vorable al ingreso del Na* en el citoplasma.Ese gradiente dependede la actividad de la bomba de sodio, por 1o que la exportación de protones mediada por estetransportadorse halla conectadade manera indirecta con la hidrólisis del AIP. Otro ejemplo es el "cotransportador"Na*-glucosa,que

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Fisiología Celular

Bomba de sodio

Fig. 2-7. Transporteactivo secundario.

Na.

aprovechael gradientefavorable al ingreso de Na* en el citosol para absorberglucosaen la mucosa intestinalo en el epitelio renal (fig.2-7). l-a e'egulaeiéndel pH intracelular se ef*etúa por rmedio del modelo de transpcrte actlvo sseundario La estructuray la función de las macromoléculas se hallan influenciadas en nivel crítico por el pH del medio que las rodea.Por ejemplo, las enzimas del citosol operan en forma óptima a un pH de 7 ,2. Por estarazón,la regulacióndel pH intracelular se vincula en gran medida con la efectividad de las funcionescelulares.Lamayoría de las células poseeuno o más transportadoresacoplados al Na* que mantienen el pH intracelular (pH,) alrededorde 7,2, y que utilizan la energíaalma-

Na*

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cenada en forma de gradiente de sodio para desembarazarsedel exceso de protones derivados de las reaccionesintracelulares.Hay básicamente los que en forma didos tipos de transportadores: recta "expulsan" protones;y los que incorporan HCO3 neutralizando al H* citoplasmático. El intercambiadorNa*-H* es un ejemplo del primer tipo, ya que acopla el influjo de Na' al eflujo de H'. Otro transportador,que utiliza una combinación de los dos tipos, es el intercambiador Cl -H CO3acoplado al Na'; es capaz de mediar el influjo de Na* y HCO3 y el eflujo de H* y Cl . Este intercambiador es el regulador más importante del pH,, y es el doble de efectivo que el primero por permitir la salida de un Ht y la neutralizaciín de otro, por medio del ingresode HCO.-. Ambos intercambiadoresson estimulados por la caída del pH, (fig. 2-8).

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K*

Fig. 2-8. Regulación del pH intracelular.

lntroducción al tráfico de sustancias a través de la membrana celular

ALTERACIóN DEL VOLUMEN CELULAR DURANTE LA H¡PONATREMIA Y LA ISQUEM|A Una aplicación muy importante de las leyes que determinan el tráfico de moléculas a través de la membrana.celular es el caso del edema cerebral. Hay una entidad conocida como accidente cerebrovascularisquémico (stroke), que implica la producción de un infarto en un área del cerebro como consecuenciade la oclusión de una arteúa. Esta oclusión determina una disminución en la llegada de nutrientes al iáreainfartada, que se torna discapacitada en parte para producir ATp. La caídaen la producción de estamolécula trae como consecuenciala acumulación de agua intracelular (edema),con efectos deletéreospara el tejido encefálico. ¿Cómo debe ser la osmolaridaddel líquido extracelularde un pacientecon accidentecerebrovascular, a efectos de minimizar las condiciones de edema? Debe ser lo suficientementealta como para que los osmoles extracelularesdeterminen la salida de agua de la célula neuronal y disminuyan el edemay la consecuentelesión tisular. Ésta es la raz6n por la que suele recomendarse la corrección del sodio extracelular en los pacientes con accidente cerebrovascular,a efectos de evitar la hiponatremiay la hipoosmolaridadextracelular.

MECANISMOS DE DEFENSA CONTRA LAS ALTERACIONES OSMOLARES DELVOLUMEN CELULAR Las alteraciones del volumen celular ponen en riesgo funciones importantes, como en los casos prototípicos,la excitabilidad neuronal. Si el tejido cerebralestuvieserodeadopor un líquido extracelular hipotónico, como ocuffe en la hiponatremia, los osmoles intracelulares comenzarían a ejercer una presión osmótica desproporcionadacon el edemacerebral consiguiente.Si ocurre lo inverso, es decir que el líquido extracelular se tornara hipertónico, como en el caso de la hipernatremia o la hiperglucemia extrema, las células perderían volumen y en consecuenciacomprometeríansus funciones. Hay dos mecanismosprotectorescontra las alteraciones del volumen celular. El primero es la activación inmediata de transportadores iónicos que de manera instantáneacompensan

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las variacionesde volumen. Un ejemplo es la activación de transportadoresde potasio que permiten, én situacionesde hipoosmolaridadextracelular,la salida de este ion desdeel citoplasmay la consiguiente caídade la presión osmótica celular. Esto evita el influjo de agua hacia el citoplasma generadopor el desequilibrio. No obstante,la activación de transportadoresiónicos tiene limitaciones, como que variaciones importantes en la composición iónica citoplasmáticainterfieran con la función de proteínasy enzimas.El segundomecanismo de defensacontra las variacionesdel volumen celular es la producción de osmolitos u osmoles idiógenos, que son sustanciascon poder osmótico que no interfieren con otras funciones celulares. Hay tres grandes grupos de osmolitos: los polialcoholes, los derivadosde aminoácidosy las metilaminas. Ante la caída de la osmolaridad extracelular que se produce en la hiponatremia, la neurona degrada osmolitos y de este modo desciende el poder osmótico del citoplasmay el consecuenteinflujo de agua. De manerainversa,ante el aumento de la osmolaridad extracelular. la neurona sintetiza osmolitos, que compiten de esta manera con los osmoles extracelularespor la,,retención" de agua.Sin embargo,la síntesisy la degradación de osmolitos no es tan veloz como los mecanismos de activación de transportadores iónicos, y demora hasta varios días para llegar a su funcionamiento pleno. Ésta es la razón por la que la tolerancia a la hiponatremia o hipernatremia aumenta con el pasar de los días, y los síntomas neurológicosde los pacientescon estostrastornos son mucho más severoscuanto más aguda sea la instalación del cuadro. Otra utilidad importante de los osmolitos es permitir a ciertas células, como las que forman parte del epitelio tubular de la médula renal, tolerar los 1.200mOsm que sueletener el compartimiento extracelular que las rodea. De no ser por los osmolitós, estas células perderían agua hasta un punto imprevisible, con el obvio compromiso de la viabilidad celular.

Gasto de energía del transporte activo primario ¿Cuánta energía gasta la célula en transportar moléculas en contra de su gradiente de concentración? La cantidad de energía consumida por un mecanismo de transporte activo es proporcional a

X

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FisiologíaCelular

la concentración del soluto transportado en el compartimiento final. Si la sustancia se encuentra muy concentrada en el sitio hacia el que se la transporta, entonces ese transporte será más caro. Por ejemplo, en comparación con la energíarequerida para concentraruna sustancia10 veces, concentrarla 100 veces requiere el doble de energía, y 1.000 veces,el triple. Algunos tipos celularesutilizan la mayoría de la energíaen generar la concentración de una sustanciamediante la operación de sus sistemasde transporte activo.

cia un desequilibrio osmótico tendiente a ..inundar" el citoplasma de agua. Además, las reacciones mencionadas producen metabolitos ácidos que tienden a bajar el pH,, con los consecuentes efectos deletéreossobre los sistemasenzimáticos intracelulares.La bomba de sodio por ende puede entendersecomo un dispositivo de "salvataje" de la célula, ya que evita la inundación citosólica y mantiene los gradientes qúe permiten, gracias a un sistemade transporte activo secundario,la regulacióndel pH,.

CONCLUSIóN

LECTURASRECOMENDADAS AckermanMJ, Claphman bg. ton channels-basic science

A lo largo de estos párrafos vimos la importancia fundamental que posee la composición de líquidos y electrólitos de los compartimientoscorporales sobre las cualidadesy funciones de la célula. También aprendimos que en general el tráfico de moléculas que determina la mencionada composición no es resultado de una casualidado de un antojo, sino que deriva de condiciones estructuralesy de necesidadesfuncionalesde las cé_ lulas para subsistir. Se observó cómo situaciones prácticas de la medicina corriente, como la administración de solucionesparenteraleso el manejo hidrosalino del accidente cerebrovascular,requieren una comprensión real de las leyes que gobier_ nan el tráftco de moléculas por los diferentes compartimientosdel organismo.por último, es in_ teresanteinsistir con que las reaccionesquímicas intracelulares requieren una " infrae st ructura,, dada por proteínas y otras enzimas que hacen que esas reacciones sean viables desde el punto de vista cinético, pero que acarreancomo consecuen-

and clinical disease.N Engl J }i/led 1997;336:15j5. Alberts B, Bray D, et al. Molecular Biology of the Cell. Garland Publishing Inc. New york, 1994. Aschoff FM. Ion Channelsand diseases.Orlando: Academic Press,1998. Garty H, Palmer LG. Epithelial sodium channels:Function, structure, and regulation. physiol Piev l99j;77, 359. Guyton A, Hall J. Textbook of Medical physiology. philadelphia:SaundersCo., 2000. Hilgermann DW. Cytoplasmic Alp-dependent regulation of ion transportand channels:Mechanismsandmessengers.Annu Rev Physiol l99j;59:193. JeonKW. A survey of Cell Biology. SanDiego. Academic Press,1997. Lang F. The moleculesof Transport.Farmington,CT: S. Karger PublishersInc, 1993. Lang FÑ. Functional Significanceof Cell VritumeRegulatory Mechanisms.Physiol Rev 1998;18:241 . Robinson JD. Moving Questions:A History of Membrane Transport and Bioenergetics. New york: Oxford UniversityPress,1997. Sperelakis N. Cell Physiology Source Book. Orlando. AcademicPress,1998.

Introducción al tráfico de sustancias a través de la membrana celular

En el capítulo anterior vimos el caso lamentable d.eJ.uanD. Sastre,quien fuera vilmente atropellado y que en eslos momentosviaja en ambulancia rumbo al hospital (vdasecap. t ). Con los conocimientosadquiridos en estecapítulo intenteresponder: a. ¿Quéelectosobrelas células.en especial Ias cerebrales. tienela falta de ATP? b. ¿Quécambiosesperaencontraren el voIu_men celular? c. ¿Quémecanismospodríaponeren marcha la célulaparadefendersu volumen? d. ¿ Puedehacerlosin ATP? e. ¿Qué consecuencias puede traer el aumentode volumencelular,en especialen el cerebro?

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f. ¿Quéesperaque sucedacon el pH,? DuranÍeel trayectoen la ambulocia,Juan recibe reanimación con ventilación artificial a travésdel rubo endofraquealy el tnasujecardíaco. Se le coloca un accesovenosoy se le iurfunde líquido a través de é1. g. ¿Cuálde los siguientes líquidoselegiría para administrarle?Enumeresus ventajas y desventajas. -

Agua destilada estéril. Soluciónfisiológica(NaCl al0.9Vo). SolucióndeDlA5Vo. Soluciónde NaCIal37a. Albúminaal25Vo.

PaO, Sat N-lb Ca0, Volumen lVlinuto{Qs}

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Parte I I

FisiologíaTisular "Pintotu oldeoy pintorósel mundo" Leónlolstoi

Introducción

La misma fierza creadora que llevó a organizar Resulta útil imagina:nos a la microcirculación Ia primera célula determinó también la evolución como el sistema de autopistas, rutas y calles que de una superestructuracompuestapor muchas cé- permite el trránsitode sustanciaspor todo el organislulas. Los organismos multicelulares formaron mo y al endotelio como un complejo sistemade esuna comunidad cerrada, como un barrio privado tablecimientosa lo largo de la ruta como estaciones encerrando dentro de ella, parte del mar primigede servicio, garajes,restaurantes,sistemasde connio, que se convirtió así en un sistemade comuni- trol de tránsito, policía caminera,bomberos,teléfocación intercelular, el líquido extracelular. (véase nos públicos, etc.) que permiten mantenerun tráfico cap.25) fluido y regulado todo el tiempo. En los capítulos subsiguientesnos concentrareEstos contenidossientanlas basesde los complemos en los servicios de distribución de nuestro..ba- jos sistemasde mantenimiento de la constanciadel rrio" multicelular que permite que todos sus inqui- líquido extracelular,que denominamos sistemasfilinos reciban un adecuadoaporte de nutrientes y la siológicos, y de los sistemas de control de la hoeliminación de residuos así como en el sistema de meostasiscomo el sistema nervioso y el endocrino comunicación intercelular. que veremos en la Parte III de esta obra.

lndice Parte ll r FisiologíaTisular Capítulo 3 Microcirculación ArielJaitovich

Capítulo 4 El órgano endotelial RobertoH.lermoli

Capítulo 5 Comunicación intercelular PobloArios MarioA. Dvorkin

C"Éítulo 3 Microcirculación ArielJoitovich "Iodos los ríos von ol mar, y el mor no se lleno; ol lugar de donde vinieron ollí vuelvenpora correr de nuevo." Eclesiastés. 1.7

rNTRoDUcclór.l

pared es de unos 0,5 p, y el radio interno del capi_ lar es de 4 a 9 micrones, lo suficientementeamplio, La función más importante del aparatocirculato- aunqueno más, como para permitir el pasaje de gló_ rio es ofertar los nutrientes a los tejidos y remover bulos rojos y otras células. La pared capilar se halla de éstos los productos de desecho.Los capilares, intemrmpida en el contacto establecido entre dos que son la mínima expresión del aparato circulato- células endoteliales adyacentes. Esta intemrpción, rio, desempeñanla función de mediar el triáfico de conocida como hendidura intercelular conecta Ia los nutrientesdesdela luz vascularhacia el intersti- luz capilar con el exterior vascular (fig. 3-2). EI facio, que es el magma que rodea a todas las células maño de la hendidura es de alrededor de 60 Á, atgo del organismo. Es importante destacar,en este sen- menor que el de una molécula de albúmina. Repre_ tido, que la enorme mayoría de las células se en- sentasólo una milésima pa.rtede la superficie capi_ cuentra dentro del radio de 30 p de influencia de un lar, pese a lo cual permite con creces el pasaje de capilar, 1o cual facilita la llegada de los nutrientes. agua y otras sustanciasdisueltas en ella. pensemos En la primena parte de este capítulo describiremos la estructura de la microcirculación (fig. 3-1). Luego definiremos los principios que gobiernan el tráftco de sustanciasdesde los capilares hacia las células y el retorno de metaboJitosdesdeellas. Con posterioridad definiremos las cualidadesdel intersticio y los factores que modifican el intercambio de volumen entre este compartimiento y el plasma,como también los factorescapacesde producir edema extracelular.Por último, dedicaremosunos párrafos al control local del flujo de sangrepor la microcirculación tisular. La estructura de los capilares es funcional al tráfico de nutrientes La pared capilar, que como se dijo es la mínima expresión del aparatocirculatorio, está formada por una célula endotelial rodeada por una membrana basal sobre la que se apoya. El espesortotal de la

Fig. 3-1. Estructura de la microcirculación.

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FisiologíaTisular

intercelular antes mencionada. Recordemos que pese a la "desfavorable" situación del agua con respecto al oxígeno, la tasa de transferencia del HrO a través de las hendiduras es tan grande como para poder entrar y salir del vaso 80 veces antes de atravesartoda su lonsitud. condiciona El tamaño de las -olc.ul", su pasaje por Ia pared capilar

Fig. 3-2. Hendiduras intercelulares del endotelio vascular.

sólo que una molécula de HrO es captLzde entrar y salir de la luz capilar 80 vecesantesde atravesatpor completo la longitud de ese vaso. Un aspecto importante que debemos tener en cuenta es que las cualidadesde los capilares varían de acuerdo con el órgano donde se encuentran. Por ejemplo, el hígado posee capilares con interrupcionesque permiten el pasaje de moléculas de un tamaño mucho mayor, como la albúmina. Los capilares del riñón son capacesde permitir el pasa.jede una cantidad de agua mucho mayor que en otros órganos, como el cerebro o el pulmón. El modo de transferir sustancias desde la luz capilar hacia el intersticio es la difusión El mecanismo de transferencia más importante que se estableceentre los capilaresy el intersticio circundantees el de difusión. Como se explicó en el capítulo 2, la difusión es un movimiento corzstante y azaroso de todas las moléculas disueltas en una solución líquida o gaseosa,el cual es proporcional a la temperatura del medio. A mayor temperatura, mayor movimiento. La transferencia de sustanciasliposolubles se efectúa en forma directa a través de la membranade'la célula endotelial. Ejemplos de estas sustanciasson el O' el CO, o la mayoría de los psicofármacos.Las sustancias no liposolubles, como el agua, el sodio o la glucosa, se difunden a úavés de la hendidura

El tamañode la hendiduraintercelular es de 60 Á, unas 20 veces el tamaño de la molécula de agua, que es la sustanciamás pequeñaque utiliza estemedio de transporte.La nlolécula de albúmina se halla ligeramente por encima del límite de la hendidura, por 1o que es raro que pueda pasar por ese medio. Otras moléculas, como el sodio, la urea o la glucosa, se encuentran en una situación intermedia, ya que si bien su pasajeno ofrece mayor dificultad, la permeabilidad del poro es inversamenteproporcional al tamaño de la molécula: a mayor tamaño, menor per-meabilidad. Es fundamentaltener presentela enorme variabilidad existente entre los tipos de capilares de los diferentes órganosantesmencionada.La permeabilidad al agua del capilar glomerular renal es 500 veces mayor que la del capilar muscular. La permeabilidad a las proteínas del capilar hepático es muy superior a la del glomérulo renal. Veremos en los capítulos que involucran a los diferentes órganos, cuan importante es desdeel punto de vista fisiológico esta diferencia de permeabilidad. La diferencia de concentracién condiciona su difusión neta transcapilar Otro factor condicionante en la difusión de una sustancia a través del capilar es la diferencia de -concentración o gradiente químico que existe, para la sustanciadada,entre la luz capilar y el intersticio circundante. Cuanto más grande es esa diferencia, mayor es la difusión neta. Por ejemplo, la concentración de O, en la luz capilar es mayor que la de las células rodeadaspor intersticio, por lo que la difusión neta de ese gas se lleva a cabo de acuerdo con lo dictado por el gradiente: hacia la célula. Lo inverso tiene lugar con el CO, cuya concentración es mayor en la célula que en el capilar, por 1o que sigue una dirección neta opuesta. Para apreciar la diferencia entre difusión y difusión neta, referimos a los lectoresal capítulo 2.

Microcirculación

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Entre los volúmenes de los com partimientos intravascular e intersticiaf hay una relación dinámica Un aspecto muy importante que debe conocerse con precisión es el referido a la relación dinámica que existe entre los compartimientos del medio extracelular, que son el intersticial, y el intravascular. La principal diferencia de composición química que existe entre estos dos compartimientos esta dada por la presencia de proteínas en ei medio intravascular (proteínas plasmáticas) y su casi ausenciaen el medio intersticial. Como veremos en pocas líneas, las proteínas generan una Fig.3-3. Equilibrio de Starling. fuerza osmótica tendiente a retener agua dentro de los capilares.Por eso, la salida del agua desde el medio intravascular requerirá una fuerza que supere la presión "retenedora" de las proteínas. por. lo general, el equilibrio de fuerzas favorece un ¿.r- poder del vector "expulsor" de la presién hidroscaso flujo neto de agua desde el capilar hacia el tática, lo que facilita el escapede agua hacia el inintersticio. Esta agua deberáregresara la circula- tersticio y la formación de edema, ción sistémica a través del sistema linfático. Es importante tener en cuenta que cualquier alteraLos vectores mencionados o fuerzas de Starlins ción de estarelación dinámica provocarácambios son: importantes en el volumen de los compartimientos mencionados. Presión hidrostática capilar (pc) Es la presión hidrostática que tiende aforzar la salida del líquido del capilar. Su valor es de alrededor de 17 mm Hg y se halla afectadopor el tono arteriolar, por el tono venoso, y por el volumen de sangre contenido por el capilar. Así, el aumento del tono venoso produce sobrecarga le voluLa presión hidrostática en el interior de los ca- men y presión en la luz capilar, lo que aumentala pilares tiende a expulsar eluaguay las sustancias cuantía de agua filtrada en este nivel. Este fenó_ disueltas en ella fuera del capilar. por el contrario, meno es típico en la insuficiencia cardíaca, en la la presión osmótica ejercida por las proteínas,co- que el corazón és incapaz de manejar el volumen nocida también como presión oncótica o presión de sangre proveniente del retorno venoso, por lo coloidosmótica, tiende a retener agua dentro del cual se acumula sangreen el nivel venocapilar.El capilar. El interjuego de estaspresiones,conocido descensodel tono arteriolar también es capazde como fuerzas de Starling, influye críticamente sobrecargar el capilar, ya que aumenta el aporte en el volumen de los compartimientos intravascu- de sangrea éste. Es clásico observarlo con la utilas e intersticial. Las cuatro fuerzas de Starling, lización de fármacos antihipertensivos que actúan que a continuación describiremos, operan como en este nivel, como los vasodilatadores arteriola_ vectores que compiten por la influencia que ejer- res. Por últirno, la sobrecarga de volumen de cen sobreel agua y las moléculasdisueltasen ella, sangre capilar produce aumento de presión la hique se encuentran dentro del capilar (fig. 3-3). drostáticay en consecuenciaaumenta la cantidad Así, por ejemplo, la pérdida de poder del vector de agua filtrada. Se presentaen los casos en los "retenedor" de las proteínas que es clásica en la que el riñón es incapaz de excretar agua y sal, cohipoalbuminemia, determina un predominio del mo el síndrome nefrítico. Las fuerzas de Starling afectan al volumen de los compartimientos plasmático e intersticial, y condicionan la formación del edema

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FisiologíaTisular

Presión del líquido intersticial (pf¡) Es la presión hidrostática del intersticio que tiende a forzar el retorno del líquido al capilar. En condiciones normales su valor es negativo, por lo que en realidad favorecela salida de agua desdeel capilar hacia el intersticio. Esta situación varía, por ejemplo, cuando se produce bloqueo del sistema linfático, que, como se mencionó antes,desempeña el papel de devolver al sistema circulatorio una cantidad menor de líquido que en forma neta es expulsado del capilar como consecuencia del mínimo predominio de las fuerzas "expulsivas,'de Starling. En casoque seproduzcatal bloqueo linfático (p. ej., en el cáncero en la ausenciacongénita de vasoslinfáticos), la Pfi se torna positiva. Sin embargo, el bloqueo linfático no determina el regreso de líquido hacia el capilar, ya que si bien se incrementa la presión hidrostática intersticial, también aumenta la presión oncótica en ese nivel; por ser la linfa rica en proteínasque no puedendevolversea la circulación sistémica tras el mencionado bloqueo. El aumento de la presión oncótica intersticial afecta el equilibrio de Starling, lo que determina la formación del edema.

Presión oncótica plasmática (np) Es la presión de las proteínas plasmáticas que tiende a retener líquido dentro de los capilares. En la discusiónbásicade presión osmótica dada en el capítulo 2, vimos que las únicas sustanciascapaces de ejercer un efecto osmótico son aquellas que no pueden atravesar la membrana que separa los compartimientos. En el caso de la barrera capilar, que separalos compartimientos intravascular e intersticial, esassustanciasson las proteínas plasmáticas. El valor de la presión oncótica es de 2g mm Hg. Un dato importante que debemos tener en cuenta es que el medio plasrnático posee un pH aproximado de 7,40 (7,35-7,45). En estas condiciones en las proteínas predominan las cargas negativas, lo que determina que diferentes cationes se unan a ellas con el fin de nettraljzar sus cargas. Esta unión de cationesse conocecono efecto Donnan extracelular (para diferenciarlo del intracelu_ lar, descrito en el capítulo 2. De los 28 mm Hg de la presión oncótica, 19 mm Hg provienen directamente de las proteínas, mientras que 9 mm Hg de_ rivan de los cationes que se unen a ellas mediante

el efecto Donnan extracelular. Otro dato de importancia mayor es que las diferentes proteínas plasmáticas ejercen relativ ament e diferentespresiones oncóticas.Esto se debe a que, como ya se explicó, la presión osmótica se relaciona con el número de partículas en solución y no con su masa. De modo que una molécula de albúmina (peso molecular 69.000), ejerce la misma presión que una de globulina (peso molecular 140.000) o que una de fibrinógeno (peso molecular 400.000). por lo tanto, un gramo de globulinas contiene la mitad de moléculas que un gramo de albúmina, y un gramo de fibrinógeno contiene la sexta parte. Corrigiendo la concentración de proteínas plasmáticas con el número de moléculas, vemos que la albúmina, que posee una concentración normal de 4,5 gldL ejerce una presión oncóticade 21,8 mm Hg; las globulinas, cuya concentración normal es de 2,5 g/dlejercen una presión oncótica de 6 mm Hg y el fibrinógeno, con una concentraciónnormal de 0,3 g/ü,, ejerce una presión oncótica de 0,2 mm Hg. Vale decir que el80Vo de Ia presión oncótica del plasma proviene de la albúmina, eI20Vo de las elobulinas y la influencia dél fibrinógeno es prácñcamente despreciable.La caídade la presión oncótica que se observa en la hipoalbuminemia determir1auna perdida defuerza de un "vector" retenedor, lo que determina el predominio de los vectores "expulsores" con la consiguiente formación de edema. El ejemplo típico de este tipo de edema se da en la hipoalbuminemia secundariaa la desnutrición severa,a la insuficiencia hepática y a ciertos tipos de síndrome nefrótico (pérdida de proteínas por la orina).

Presión oncótica intersticial (nfi) ' Es la presión de las proteínas del intersticio, que llegan a ese compartimiento en poca cantidad, como consecuenciadel pasajepor los poros capilares que permiten la salida de proteínasplasmáticas (en tejidos que poseen una permeabilidad capilar mayor). La cantidad de proteínas en el compartimiento intersticial es levemente mayor que en el compartimiento intravascular. ¿Cómo explicar, entonces,que el medio intravascular posea mayor presión oncótica que el intersticio? La respuestaes sencilla: el medio intravascular posee un tamaño equivalente a la cuarta parte del intersticio. por lo tanto, la concentración de proteínas dentro del

Microcirculación 49 capilar es mucho mayor que en el intersticio. El gundos o minutos, mediadopor cambios rápidos en aumentode la presión oncótica intersticial se obser- la vasoconstricción o vasodilatación de arteriolas. va en situacionesen las que la barrera capilar deja metaarteriolasy esfínteresprecapilares,y otro actúa de ser impermeablea las proteínas,lo que permite a en plazos más prolongados, de días, semanaso inéstassalir del medio intravascular(que pierde poder cluso meses.Estos cambios están mediados por el oncótico) e ingresar en el intersticial (que gana po- aumentoo disminución del número y tamaño de los der oncótico). Esta situación determina la forma- vasosque suministran sangrea un tejido. ción del edema que se produce en la sepsis, un fenómeno inflamatorio sistémico en el que una serie El control del flujo en el corto plazo está de mediadoresquímicos produce la disrupción difu- condicionado por la cantidad de oxígeno sa de la barrera capilar. disponible en el tejido En resumen,podemos decir que los factores qbe condicionan la formación del edema son la variaEl oxígeno es la sustanciaque más influye sobre ción de los vectores determinadospor las fuerzas la regulaciónde corto plazo de la perfusión de la mide Starling y la permeabilidad de Ia barrera ca- crocirculación.En situacionesen las que la oferta de pilar. Muchas veces es difícil diferenciar el edema oxígeno a los tejidos baja, como en la neumoníao en producido por una causadel producido por otra. Por la intoxicación con monóxido de carbono,se produejemplo, con frecuencia en la unidad de cuidados ce un aumento importante de la circulación local de intensivos los médicos encuentrandificultades para sangre.¿Cómo estámediado eseaumento?Dos teodiferenciar un edema agudo de pulmón producido rías tratan de explicar estefenómeno:la teoría vasopor insuficiencia cardíaca (cuyo mecanismo es el dilatadora y la teoría de la ausencia de oxígeno: aumentode la presión venocapilar),del causadopor una respuestainflamatoria sistémica que involucra La teoría vasodilatadora se vincula el pulmón, lo que generaun cuadro conocido como con la liberación de mediadores por parte síndrome de dificultad respiratoria agudo. La dife- del tejido hipoperfundido renciación es de enorme valor terapéuticoy muchas veces hay que recurrir a dispositivos de monitoreo, De acuerdo con esta teoría,cuanto menor sea la como el catétet de Swan-Ganz, qüe ayudan a esta- oferta de oxígeno o mayor el metabolismo local, blecer el diagnóstico. más se liberarán sustanciasvasodilatadorasque se difundirán en forma local, y afectardn el esfínter Cada tejido es capaz de regular el flujo precapilar, arteriolas y metaarteriolas.Algunos de de sangre que recibe los agentespropuestoscomo mediadoresde este fenómeno son la adenosina,el potasio, la histamina, Además de transportar la sangrea los diferentes el dióxido de carbono y el hidrógeno. Hace poco se tejidos, la microcirculación es capaz de regular el sugirió que el principal mediador local de la microflujo de sangrede acuerdocon las necesidadesloca- circulación en el músculo cardíaco esla adenosina. les. Esto es de capital impbrtancia, ya que seríaim- El mecanismo de liberación de este mediador sería posible para el corazónbombearla sangrenecesaria el aumento de la degradaciónde ATP, secundarioal para prefundir todos los lechos en forma simultá- incremento del metabolismo celular. Esta degradanea. La regulación de la microcirculación se produ- ción produciría mayor cantidad de adenosina(que ce en dos niveles: local y sistémico. En este capítu- forma parte de la molécula original de ATP), que se lo sólo explicaremosla regulación local. difundiría fuera del miocardiocito para dilatar los lechos microcirculatorios locales y mejorar la oferEl control local de la circulación opera ta de oxígeno (véansecaps. 16 y 18) tanto en el corto plazo como en el largo plazo La teoría de la ausencia de oxí;geno se relaciona con la contractilidad det músculo El control local de la circulación se refiere a los liso vascular sistemasde regulación generadospor el mismo lecho capilar que recibe la sangre. En este tipo de Esta teoría dice que la cuantía de oxígeno se recontrol un sistema actúa en el corto plazo, en se- laciona con las posibilidades de contracción del

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FisiologíaTisular

MICROCIRCULACION

Fig. 3-4. Regulación local de esfínteresprecapilares.

músculo liso que regula el tono de los vasos nutricios de los lechos capilares.Ante la disminución del oxígeno disponible, simplementebaja la disponibilidad de AIP necesariopara la contracción, por lo que las células del músculo liso vascularlocal serelajan, lo que condiciona el aumento del flujo sanguíneo (fig. 3-a). Sobre la base de la información disponible en la actualidad, las dos teorías serían complementariamenteresponsablesdel control local agudo de la microcirculación.

presión intracraneanaes posible producir vasoconstricciónarterial cerebrala travésdel descenso de la presión parcial de CO, con el consiguiente descensodel flujo sanguíneocerebral. Este flujo es un factor condicionante fundamental de la presión intracraneana.

Hay tejidos en los que operan mecanismos especiales de autorregulación

Luego de la dilatación de los lechos microvascupor mecanismoslocales, sepolares desencadenada sistemas de amplificación del flujo a marcha nen en través de mediadoresliberados por el endotelio. El más importante de estosmediadoreses elóxido nítrico, que es una sustanciamuy lábil, con una vida rñedia de alrededor de 6 segundos.Las fuerzas de rozamiento (shear stress) ocasionadaspor el flujo de sangrea través de los lechos microvascularesdetermina la liberación del óxido nítrico, que dilata los vasosde mayor calibre y aseguraun aumentode la afluencia de nutrientes de mayor magnitud.

En el caso del riñón, la cantidad de líquido filtrado por el capilar está afectada por un mecanismo conocido cono retroalimentación tubuloglomerular, en el cual la composicióndel líquido del túbu1o distal es detectadapor una estructuraconocida como mácula densa. Cuando en estaestructurase detecta un exceso de líquido, se desencadenaun mecanismo que determina la contracción de las arteriolas aferente y eferente del capilar glomerular, lo que restituye la normalidad del flujo. Otro caso especial de autorregulación se produce en el cerebro; ante el aumento de los niveles de CO, o el descensodel pH se produce una dilatación de los vasos que regulan el flujo local de sangre. Este mecanismoposee una importancia clínica mayor, ya que en ciertassituacionesen las que aumentala

El control local de la microcirculación está relacionado con el control de arterias más grandes a través del óxido nítrico

Los mecanismos de control microcirculatorio de largo plazo operan a través del aumento en la vascularización tisular En la mediclaen que aumentanen forma sostenidalos requerimientosnutricionales de un tejido, se

Microcirculación

incrementanen forma proporcionallos lechosvasculares.Este incremento estáafectadopor el tipo de tejido en el que se produce la variación.Por ejemplo, la producciónde nuevoslechosen el neonatoes mucho más veloz que en los tejidos adultos. El oxígeno desempeñaun papel importante en el aumento sostenido de la perfusión tisular, efecto evidenciadoen el aumentode la vascularizaciónde los tejidosde animalesque viven en las alturas,donde la concentración de oxígeno es sensiblemente menor. Otro ejemplo es el del cesede la vascularización de la retina de los bebéspretérmino colocados en carpasde oxígeno.Luego de ser sacadosde la carpa,se observaun crecimiento importante de nuevos vasosa efectosde afrontar la disminución del O, al que estabanadaptados.Este crecimientopuede ser excesivoen el humor vítreo y causarun cuadro llamado fibroplasia retrolenticular, que puede llevar a la ceguera. Se han identificadootros factoresque condicionan el crecimientode nuevosvasos.Son casi todos péptidos y el prototipo de ellos es elfactor de crecimiento endotelial-vascular Se presume que el "gatillo" parala síntesisde estospéptidoses la ausenciade oxígenoo de otrosnutrientes.El mecanismo de acción de estospéptidos es la estimulación del crecimientode "brotes endoteliales" que constituyen formas primitivas de nuevos vasos, éstos eventualmentese rodeande músculo liso y pasana formar parte del lecho.

CONCLUSIóN Hemos comentadolas principalescualidadesestructuralesy funcionalesde la microcirculación.Vimos lo importanteque es la variabilidadde los lechos capilaresen relación con las sustanciasque son capacesde difundirse a través de ellos, la importanciade las fuerzasde Starlingen la regulación del volumen intravasculare intersticialy los principalesmecanismosde regulaciónde flujo por la microcirculación.En los capítulos coffespondientes, veremosla aplicaciónde estosprincipios generales a las variablesfisiológicasque afectancadasistema.

LECTURASRECOMENDADAS Auckland K, Reed RK. lnterstitiai-lymphatic mechanisms in the control of extracellular fluid volume. Phvsiol Rev 1993:13:1.

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Juan D. aún no ha llegado al hospital, pero su hermano Pedro D. Sastrey señorahan sido avisadosdel accidentey se dirigentambiénal nosocomio.Mientras tanto, con lo que ha aprendidoen este capítulo hagamosalgunas disquisiciones: a. ¿Quéefectotiene la hipoxia y la acidosis sobre la microcirculacióny qué mecanismos lo regulan? b. ¿Seproduciráedemacerebral? c. ¿Qué efecto tendrán sobre el flujo de agua entre compartimientosla infusión de agua destilada,solución fisiológica. soluciónde D/A 57o. soluciónde NaCl hipertónicay albúmina,respectivamente? d. ¿Cuáleligiía ahoraen estecaso? ¿Cu:il es el elemento terapéutico más importante en el paro?: el oxígeno

.1:ii$**iitü*li

Capítulo 4 El órgano endotelial RobertoH.lermoli "El endoteliodebe considerarse el blancoprimario de lo cardiologíapreventivo". MarkA. Creager

rNTRoDUcc¡óN Las enfermedadescardiovascularesrepresentan el50Vode las causasde muerteen adultosen sociedadesoccidentales;la mayoría es atribuible ala aterosclerosis, que constituye el paradigma de daño endotelial. El conocimiento de la biología de la pared vascular es esencialpara comprenderla fisiopatología de la aterosclerosis,el vasoespasmo,la hipertensión artenal y pulmonar, el shock séptico,las enfermedades autoinmunes,el crecimiento tumoral, las complicacionesde la diabetes,etc., así como para el desarrollo y la aplicación de nuevasestrategiasde tratamientode la enfermedadvascular. ¿Esel endotelio un órgano endocrino? El endotelio es una película diáfana, de una sola capade células,que recubre la superficieluminal de los vasossanguíneos.Tapizatodoslos vasos del organismo y es la estructuramás importante para la comunicaciónentre el flujo sanguíneoy la pared vascular.El endotelio intacto es una de las condicionesmás importantespara evitar la trombosis arterial, la aterosclerosisy la vasoconstricción que se presentaen los síndromesisquémicos agudos.Es probable que la mayoría de las enfermedadescardiovascularesrefleje una disfunción endotelial. Han transcurrido casi 30 años desde que Lord Howard Florey afrrmara, de un modo metafórico,

que "las células endoteliales son algo más que un celofán nucleado", con lo que quería significar que el endotelio no era sólo una barrera interpuestaentre el flujo sanguíneoy la pared vascular. Hoy debemospensarque el endoteliono es una simple capa o barrera interna, interpuesta entre el flujo sanguíneoy la pared vascular, sino como un verdadero órgano que sería la glánduta endocrina más grande de nuestra economía. Cubre una superficie de 400 m2, tiene un peso similar al del hígado (1.500 g) y contiene 1,2 billones de células (cuadro4-1.¡. El endotelio es un órgano regulador, un sensor, un transductor, que ademásde sus obvias funciones de barrera y transporte, afectasu entorno a través de una serie de mediadoresbiológicamente activos, que regulan el tono vascular, la interacción

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FisiologíaTisular

Fibroblasto Hacesde colágeno Fibraselásticas

Nervioamielínico Vaso sanguíneo

Fig. 4-1. Capas de la pared arterial.

Adventicia

intima \,",.'

,/:/'l ,,,',,, + '

Flujo

con células (plaquetas, monocitos, otros leucocitos), la coagulación y el crecimiento del músculo liso vascular (MLV). Este regulador adaptael flujo metabólicaslocales. sanguíneoa las necesidades El principal mediador de la función endotelial normal es el óxido nítrico INO), conocido también como factor de relajación derivado del endotelio (EDRF).

o La media está separadade la íntima por una lámina elástica interna y comprende células del MLV, fibrillas elásticasy una matriz extracelular. . La adventicia es la más variable y contiene tejido fibroelástico denso, vasos nutrientes y nervios.

o La íntima estáconstituidapor una capa de células endotelialescon unamatriz extracelular.

o Bartera con permeabilidad selectiva. Interviene en mecanismosde pinocitosis y fagocitosis.

Desdeel punto de vista fisiológico, los tipos celulares más importantes son la célula endotelial (CE) (fig. 4-2) y la célula de MLV. La CE está en la dirección del flujo sanguíneo,o sea orientada ESTRUCTURA DE LA PAREDVASCULAR paralela al eje mayor del vaso, y tiene forma longitudinal. Esta disposición, fundamental para su El aparato cardiovascular es el primer función protectora,es la que permite que la presistema fisiológico efectivo en el embrión, sión pulsátil faiorezca la liberación de NO. En las que comenzaría" a funcionar a los 32 días de bifurcaciones y ramificaciones de los vasos sanla concepción guíneos las CE adoptan forma romboidal; no es Los elementosque constituyenla pared vascular casual que la aterosclerosissea una enfermedad son las células y la matriz extracelular.Las células geométricamentefocal de la región externade las representanel 20Vodel peso seco de la pared.Las bifurcaciones. más impoftantesson las células endoteliales(CE), con una vida media de 30 años,y las del MLV. La matnz comprende4 grupos de macromolécu- FUNCIONES las: elastina,colágeno,proteoglucanos(de los cuales el dermatánsulfato representael 60-80Vo)y las glu- La funcién de la CE normal es crucial para la horneostasis del sistema vascular coproteínasestructurales(fibronectina,laminina). por íntimao Las arterias estánformadas 3 capas: Las principalesfuncionesson (fig. 4-3): media y adventicia (f,g. 4-1).

El órgano endotelial

Fig. 4-2. Célula endotelial.

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Microvellosidades Supeficieluminaldel endotelio

'

Zónulade oclusión U ni ónti po (GA P ) Uniónestrecha

VesÍculas de pinocitosis Láminabasal Tejidoconectivo

a a

Regulael tono vasculara travésde sustanciasva- FISIOPATOLOGiA . DISFU NCIÓN sodilatadoras: EDRF-NO, prostaciclina(PGI2), ENDOTELIAL factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), y vasoconstrictoras: endotelina 1 (ET- El endotelio nsrmal se caracterlza par 1), tromboxanoA2 (TX-A2), prostaglandinaH2 acciones "inhibitorias": inhibe la contracción (PGH2). vascular, la trombosis, la adhesión de Interviene en la interaccióncon leucocitos, me- leucocitos y el crecimiento de las células diante la participación de moléculas de adhe- del MLV sión como las selectinas(P-selectinas, E-selectina, L-selectina), la superfamilia de inmunogloEl conceptode disfunción endotelial es uno de bulinas (ICAM-I, ICAM-2, VCAM-l), la se- los más importantes desarrolladosen los últimos creción de moléculas quimiotácticas (MCP-l, 10 años, dentro de la biología vascular.Es un porL-8). deroso determinante de prácticamente todas las Controla el crecimientodel músculo liso vascu- enfermedades cardiovasculares.Consiste en la lar.La CE secretafactores que inhiben el crecimiento (heparina,glucosaminoglucanos, EDRFNO, TGF-B) y fact0res que lo promueven (PDGF,IGF-I, IL-1, FGF,ET:l). Endotelio: Antiagregante, antitrombótica. En condiciones funciones normalesevita la adherenciade plaquetas. Participaen la hemostasia. o Barreracon permeabilidadselectiva Intervieneen la conversiónde angiotensinaI en . Regulael tono vascular angiotensinaII. . Antitrombótica- antiagregante También participa en el desarrollo y el remodelar Evitala adhesiónde células do de los vasossanguíneos(angiogénesis). . Controlael crecimientodel MLV Secreta componentes estructuralesde la matriz . Intervieneen el desarrolloy remodelado extracelular:colágeno,glucosaminoglucanos, fi. Participaen la conversiónde Al en A ll bronectina. Intervieneen el metabolismode los lípidos plasmáticos.La lipasa de lipoproteínas estáligada a la superficiede la CE por los heparansulfatos. Fig.4-3. Funcionesde las célulasendoteliales.

"l

''l

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FisiologíaTisular

Factorde relalación derivado del endotelio

(óxrDoNíTRtco)

Fig. 4-4. Regulación del tono vascular.

pérdida de la integridad funcional del endotelio y apareceprecozmenteen los pacienteshipercolesterolémicos,diabéticos, fumadores e hipertensos.

gos en la pared vascular y la proliferación del músculo liso vascular. En síntesis,la disfunción del endotello se manifiesta por los siguientesmecanismos:

La aterosclerosis es el paradigma, el prototipo, de Ia enfermedad caracterizada por la disfunción endotelial

o ¡ o o

"l,a ateroscleros'is esuna respuesta iffiamatoria crónica anteun dañoendotelial" RussellRoss Lamayoíade los hallazgoscardinalespuedeexplicarse en este contexto. Así, existe una tendencia a la vasoconstricción,aún antes de la aparición de lesiones demostrablespor la angiografía, y hasta una respuestaparadójica, vasoconstrictora,frente a la acetilcolina (ACh). La alteraciín de la vasodilatación dependiente del endotelio en las arterias coronariasse demuestraen pacientescon aterosclerosis o con factores de riesgo de aterosclerosis.No obstante,muchos de estos enfermos aún responden a la acción vasodilatadorade los llamados nitrovasodilatadoresexógenos,como la nitroglicerina, que no necesitandel endotelio para actuar sobre el músculo liso vascular(fig. a-q. También son manifestaciones de disfunción endotelial el reclutamiento de monocitos y macrófa-

Aumento del tono vascular Hipercoagulabilidad Interacción endotelio-células Proliferación del músculo liso vascular

A continuación describiremoscada uno de estos mecanismostomando como ejemplo clínico la aterogénesisy poniendo énfasis en la fisiología.

Aumento del tono vascular El endotelio controla el tono vascularal producir factores de relajación (vasodilatadores) y factores de contracción (vasoconstrictores).En condiciones normales predomina la acción vasodilatadora. En los primeros estadiosde la aterogénesis,esta propiedad se altera y apareceuna tendencia al vasoespasmo.La CE secreta sustanciasvasoactivas tanto hacia la luz vascularcomo hacia la pared. Las principales moléculas vasodilatadoras son PGI2. EDRF-NO y EDHF. Entre las vasoconstrictoras sólo describiremos la endotelina 1 (ET-l). dado

El órgano endotelial

que las demás se describirán en otros capítulos (véase cap.I6).

Sustoncios vasodiladadoros

Acetilcolina Histamina

o

n

Bradicinina

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ATP

V

Receotores

/

Prostociclina(PGl2) Descubiertapor Moncaday col., en 1976,es uno de los principales miembros de la familia de las prostaglandinas.Es el principal producto del metabolismo del ácido araquidónico, a través de la ci- clooxigenasade la pared vascular.Es vasodilatadora e inhibe la agregación plaquetaria a través de la adenilatociclasa,al aumentar el AMPc intracelular. Se sintetiza en las células endotelialesy del MLV La presión pulsátil, el shear stress(fuerza de fricción o rozamientopor unidad de superficie),los mediadores endógenos(bradicinina, trombina, serotonina, PDGF, IL-l y nucleótidos de adenina)y algunos fármacos (antagonistascálcicos, captopril, nitratos y estreptocinasa)estimulan su producción. Es un débil antagonistade los efectos vasculares de la endotelina. La capacidad del tejido vascular para gener¿u prostaciclina disminuye en los ancianos,diabéticos y fumadores (la nicotina y el humo de cigarrillo inhiben la producción) y el magnesio aumentala producción de PGI2, y sería uno de los mecanismos que explican su utilidad en la terapéutica de la eclampsia.

EDRF-NO El concepto acercadel papel del endotelio en la vasodilatación cambió en losuúltimos 23 años. En 1980, Furchgott y Zawadski, quienestrabajabanen la Universidad del Estado de Nueva York, descubrieron que el endotelio era esencial parala acción vasodilatadorade la acetilcolina (ACh). En sus investigaciones iniciales utilizaron tiras aisladas de aorta de conejo. (véasefrg.4-4). Luego demostraronque la estimulación de los receptoresmuscarínicosde las CE de todas las especies estudiadasprovocaba la liberación de una sustancia que denominaron factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), que hoy sabemosque es el óxido nítrico (NO).Muchas sustanciasendógenas actúan por el mismo mecanismo, liberando EDRF: bradicinina, histamina, serotonina,nucleóti-

Céluladel músculoliso vascular

Fig. 4-5. Factores que estimulan la síntesis de NO y su mecanismo de acción.

dos de adenina, trombina. Otros factores que estimulan su liberación son la presión pulsátil, el estiramiento, el estÉs de la pared y la hipoxia. Los estímulos pueden ser mecánicos, metabólicos o mediados por receptores(fig. 4-5). Importante: El NO, ademásde ser un inediador de la vasorrelajación,interviene en la inmunomodulación, la citotoxicidad y la neurotransmisión. Es uné de los sistemasmás antiguos en la escala zoológica; apareceantes que el sistema renina-angiotensina y en 1992 fue designada"molécula del año" por la revista Science. Sintesis: esta pequeñamolécula, consideradaun simple polutorio atmosférico, resulta de la unión 1 a 1 de dos de los principales elementosde la atmósfera: el N y el O. Se forma a partir de la l-arginina (fig. 4-6) por una acción catalizadapor la oxidonitricosintetasa(NOS), que es Ca-calmodulina sensi:

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FisiologíaTisular

Fig. 4-6. Síntesis del NO.

ffi

ble. Esta es la enzima endotelial o constitutiva (eNOS); los genes que la codifican se ubican en el cromosoma6. Existen ofras 2 enzimasNOS: la neuronal (nNOS), codificada en el cromosoma 12, y la inducible (iNOS) codificada en el cromosoma 7. Esta última es elaborada por los macrófagos y el MLV a partir de eslmulos como endotoxinas o citocinas (TNF; interleucina 1, etc.); como veremos más adelante,es una de las responsablesde la hipotensión arterial del shock séptico.La administración de l-arginina, seapor vía intraarterial en forma aguda o por vía oral en forma crónica, mejora la función endotelial en pacienteshipercolesterolémicos. Liberación: el NO se libera en forma continua y es el responsablede mantener el tono vascular con predominio de una vasodilatación.También previene la adhesiónde plaquetasy leucocitos a la superficie endotelial. Los niveles circulantes son muy bajos y el compuesto es muy lábil. Tiene una vida media de 6-10 segundosy es difícil de medir. Cuando se determina in vitro, sea en estado de salud o de enfermedad, como indicadores de la producción de NO se uúlizan sus metabolitos oxidados estables,nitrito y nitrato. (Las técnicas más comunes para medir NO in vitro son la quimioluminiscencia, la resonancia paramagnéticaelectrónica y la espectrofotometría de la metahemoglobina.Una poderosaherramienta para la medición in vitro es la utilización de un sensor basado en porfirinas, pero sólo da un índice de la actividad de la óxido nítrico sintetasa[NOS] muy localizada.)

El NO se oxida con rapidez a nitrito y luego a nitrato, por acción de la hemoglobina oxigenada, el anión superóxido y el oxígeno molecular, y así se excreta por orina. Su acción es destruida por el anión superóxido. Interacción' el NO actúa a través de la guanilatociclasa, para aumentar el GMPc. La guanilatociclasa produce una desfosforilación de la cadenaliviana de la miosina (véasefig. 4-6). Es considerado el nitrovasodilatador endógeno, en contraposicióna los nitratos y el niroprusiato, que son consideradoslos nitrovasodilatadores ' exógenos, ya que no necesitan del endotelio para producir NO y logran la vasodilataciónpor acción directa sobre el MLV (fig. 4-7). Actia en forma sinérgica con la PGI2 en sus funciones vasodilatadora y antiagreganteplaquetaria (véasefi5.4-7). EI NO se libera constantemente,por 1ocual es un regulador fundamental del tono vascular. ' A nivel renal participa en la regulación de la microcirculación glomerular, al modular el tono arteriolar aferente y la relajación del mesangio (véase cap. 26).Inhibe la proliferación de células mesangiales inducida por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF). En 1988, Moncada y Palmer demostraronque un inhibidor, la N-monometil- l-arginina, administrada por vía intravenosaa animales de experimentación (ratas,conejos,cobayos),produce un aumentoconsiderable e inmediato de la presión arterial revertido por laadministración de r--arginina.Esto indica una liberación basal continua a fin de mantener la vas-

El órgano endotelial

Fig. 4-7. Acciones vasodilatadoras y antiagregantesdel NO.

59

Inhíbición de adhesióny agregación

Endotelio

culaturaen un estadodilatado.Se ha observadouna acumulaciónde N-monometil-r--arginina, que también es un inhibidor, en el plasmade pacientescon insuficienciarenal aguda. Aplicación clínica: como podemos apreciar,el NO desempeñanumerosasfunciones:vasodilatador, inhibidor de la mitogénesis,antiagregantee inhibidor de la adhesión plaquetaria, efector inmune, capaz de eliminar muchos patógenos,mediador de la hipotensiónen la sepsisy neurotransmisor que interviene,incluso,en el mecanismode la memoria. (La formación de NO a través de una NOS inducidapor la GP41 del HIV podríacontribuir a la severadisfunción cognitiva asociadaal SIDA..l La heparinaestimulala producciónde NO y suprime la de ET:-1,a nivel de las célulasendoteliales en cultivo. Como durantela hemodiálisisse administraheparina,la hipotensiónduranteesteprocedimiento podría debersea estemecanismo. Hl sisterna de$ F{G se altena prees}zmen€e en la diabetes,la hipere*lesterclemia, la a€erogénesls,el tabaq uisrnc, !a h iperte:'lsión arterial y la deflciencia estrogénica En la diabetes mellitus insulinodependiente existeuna alteraciónpfecoz de la dilatacióndependiente del endotelio, especialmenteen diabéticos

jóvenes con microalbuminuria. La hiperglucemia interfiereen la liberaciónde NO. En pacienteshipercolesterolémicosla vasodilatación dependientedel endotelio se altera antesde que se desarrollenlas lesiones de la íntima. Las LDL oxidadas producenuna alteraciónendotelial compleja:aceleranel quimiotactismode los monocitos y la producciónde célulasespumosasgrasas, reducenla liberación de EDRF-NO, disminuyenla disponibilidad de r--arginina,reducen la actividad fibrinolítica y aumentan la secreción del inhibidor de la activacióndel plasminógeno(PAI), lo que produceuna alteraciónmarcadade la relajacióndependiente del endotelio y un estadoprotrombótico.El NO ejercepotentesaccionesantiateroscleróticas. En fumadores pasivos,jóvenes y sanos,existe una alteraciónprecoz de la dilatación dependiente del endotelio. Las célulasdel MLV puedenproducir NO cuando son estimuladaspor endotoxinasbacterianas,la interleucina1 (IL-1) y el factor de necrosistumoral (TNF), estopodríaexplicarla hipotensióndel shock sépticoa travésde la activaciónde la óxido nítrico sintetasainducida (iNOS). Cuandose administraNO por vía inhalatoria,reducela presiónen la arteriapulmonaren los pacientes con hipertensiónpulmonar primaria (véasefig. 10-5).La inhalaciónde NO en una mezclacon aire a 20 ppm, mejora la Pao, y la toleranciaal ejercicio en pacientescon insuficienciacardíacacongestiva.

6O

FisiologíaTisular

Fig. 4-8. Acción de los IECA.

La respuesta vasodilatadoraa la acetilcolina (ACh) y a la serotoninase pierdetemprano,aun antes que la dilataciónmediadapor el flujo sanguíneo. La disminución de la vasodilatación en respuesta a la ACh podría ser la evidencia más temprana de disfunción endotelial. La remoción o destrucción del endotelio, por ejemplo en las angioplastias,altera su función protectoray conducea una respuestaproliferativaa nivel de la paredvascular. La función endotelial se altera en las mujeres posmenopáusicas. El ejercicio y los estrógenosincrementanel mRNA para eNOS y la infusión de estradiol potencia la vasodilatacióndependientedel endotelio,por aumentode la producciónde NO. La administraciónde estrógenosretarda la oxidación de las LDL. A nivel del endotelioy eI MLV existen receptorespara 17B-estrógenos.

Foctorhiperpolarizontederivododel endotelio (EDHF) Producehiperpolarizacióny relajaciónpor activación de los canalesde K. ATP sensibleso ATPasaNaK. Su acciónpuedeserbloqueadapor la ouabaína.La hiperpolarizacióncontribuye a la relajación dependientedel endotelioo reducela sensibilidaddel MLV

al estímulovasoconstrictor.Es un metabolitolábil del ácido araquidónico(véaseftg. 4-7). Su producción aumentapor acción de la bradicinina. Aplicación clínica: uno de los grupos farmacológicos más utilizados en el tratamientode la hipertensión arterial son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(IECA). Estos fármacos aumentanla disponibilidadde bradicinina através de los receptores82 y por ello, ademásde otros mecanismos,contribuyen a la vasodilataciónliberando EDHF y NO (fig. a-8).

Sústoncios yosoconstrictords Endotelino I (ET-l) En 1988,Yanagisawa,Kurihara y Kimura descubrieron una familia de péptidosde 21 aminoácidos con propiedadesvasoconstrictorasmuy potentes. Existen 3 isopéptidos:ET:1, ET-2 y ET-3. La ET-l se sintetizaen el endoteliovasculary en célulasdel MLV. Los nivelesplasmáticosestánen el rango de 0,26-5 pg/mL. Es la sustanciavasoconstrictoramás potentedel organismo(10 vecessuperiora la angiotensinaII) y

El órgano endotelial

el riñón es 10 vecesmás sensiblea su acción que otros lechosvasculares(figs. 4-9 y 4-10). También es producida por neuronasy astrocitos en el sistema nervioso central, células endometriales, hepatocitos, células mesangiales,células de Sertoli y células epitelialesde la mama. No se encuentraalmacenadaen gránulosde secreción,mientras que los estímuloscomo la hipoxia y la isquemia inducen la transcripción del mRNA de la endotelina y la secreciónde ésta dentro de minutos. Su vida media plasmáticaes de 4-7 minutos y hasta el 75Vode la secreción,obtenidaa partir de célülas endotelialesen cultivo, se dirige al MLV, donde se une a receptoresespecíficosy produce vasoconstricción. Es por ello que los niveles circulantes de ET son un pobre reflejo de la producción vascular. LaET-2 se produce a nivel de riñón e intestino, como sitios principales. En menor cantidad en el miocardio,la placentay el útero. La ET-3 circula en el plasma,se encuentraen altas concentracionesen el cerebro y seríaun regulador de funciones importantes de neuronasy astrocitos (proliferación y desarrollo). También se localiza en el tracto gastrointestinal,en pulmones y riñones. La ET-1 es esencialpara el desarrollo embrionario. Seríael único péptido vasoactivoque interviene en la morfogénesisnormal. El gen de la ET-l está

Fig.4-9. Endotelinas.

en el cromosoma 6. Primero se forma una proteína de 203 aminoácidos, la preproendotelina, que es procesadaa una prohormona, la big endotelina, de 39 aminoácidos,que es convertidaen ET-l por la enzima convertidora de endotelina 1 (fig. 4-lI).

Fuerzade rozam¡ento\ arteriat f vasoconstricción

Hiooxia

\

%= a\

Catecolaminas / AngiotensinaII

\l

t Aldosterona

ll

lJ

\\

'

Endotelina-1 _-/

f Resistencia vascutar sistémica Fig.4-10. Accionesde la endotelinal. Modificado de Levin. E.R.. Mechanism of disease.Endotheline.N Engl J Med 1995: 333:356-63.

Glándula suprarrenal

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tActividadsimpáticaO \

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Riñón

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w; li**,-,@ Retención de sodio + retención oe agua

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cardíaca I Respuesta

intravascular f Volumen

62

Fi siologí aT is ula r

Fig. 4-11. Síntesisde la ET-l. Modificado de Levin, E.R., Mechanismof disease.Endotheline. N Engl J Med 1995; 333:356-63.

Como vemos, no se encuentraalmacenadaen la célulaendotelial,sino que es formadade novo a1ravés de estímulosque actúana nivel génico.Estimulan su formación y liberación la hipoxia, la angiotensinaII, las LDl-oxidadas, la trombina y las catecolaminas(cuadro4-2). Es un factor mitogénicoque promuevela proliferación del MLV, fibroblastosy célulasmesangiales. Favorecela formación de las lesionesfibrosas en los ateromas.La acciónmitogénicaaumentaen presenciade insulina y angiotensinaII. Como vemos, llena todos los criteriospara que se lo considereun péptido aterogénico. La angiotensinaII (AII) inducela expresióndel gen de la ET-l en células endotelialesy MLV de

aorla porcina en cultivo. La AII es uno de los estímulos más potentespara la produccióny liberación de ET-1 por las célulasendotelialesdel gloméruloy las célulasmesangiales. Los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina(IECA), fármacosmuy utilizadospara el tratamiento de la hiperlensión arteial, reducen la expresióndel mRNA de la ET-1 y por lo tanto disminuyensu secreción. Tambiénla heparinay la hirudina, a travésde la inhibición de la trombina,reducensu producción. El PNA (péptido natriurético auricular) disminuye la producción e inhibe la vasoconstriccióny el efectomitogénicode la ET-i. La administraciónde estrógenosdisminuye los nivelesplasmáticosde ET-1. Laendotelina actúaa travésde receptoresespey B,, vasodicíficos: A y B (B, vasoconstrictores, que en células de muchas se encuentran latadores), especiesde mamíferos.Los receptoresA (ETA) tienen 10 vecesmás afinidad por la ET:-l que por la ET-3. Se expresansobretodo a nivel de las células del MLV y de los miocitos cardíacos.Median la acLa ET-1, a travésde estosreción vasoconstrictora. ceptores,activa la fosfolipasaC y produce aumentos de trifosfato de inositol y diacilglicerol (véase cap. 5). El primero lleva a un incrementodel Ca2* intracelular, que provoca la vasoconstricción.El NO acortala duraciónde estacontracciónvascular.

El órgano endotelial 63 ya que acelera el retorno $el Cah intracelular a sus dependenciade la etiología. Estos valores elevados valores basales.El diacilgticerol y el Ca2*estimulan serían los responsablesdel broncoespasmo que se la proteincinasaC, que media la acción mitogénica manifiesta, en algunos pacientes,con insuficiencia de la ET-1. cardíaca.Podría contribuir a su patogénesis. La hipoxia estimula rápidamente la producción La big ET-1 es un importante predictor del prode ET-l y la expresión de receptores A a nivel de nóstico de un paciente con insuficiencia cardíaca. las CE. Para algunos autores los niveles elevadospredicen La ciclosporina, un fiármaco administrado pata mortalidad con mejor precisión que las medidas he_ reducir el rechazo de los trasplantes, produce las modinámicas. Es posible revertir la sintomatología mismas acciones,pero sobre el MLV estemecanis- de la insuficiencia ca¡díacacongestiva con antagomo sería el responsablede su nefrotoxicidad. nistasde la E?l como el Bosentan.Al pareceres la En el riñón, los receptoresA predominan en los - sustanciavasoactivaque más contribuye a la intole_ vasa recta y arterias arciformes. La ET-l reduce el rancia al ejercicio en estos pacientes,ya que limita flujo sanguíneorenal. la capacidadde la vasculaturaperiférica a dilatarse A nivel de la corteza suprarrenalestimula la pro- durante el esfuerzo.Está presenteen el mecanismo ducción de aldosteronay, por lo tanto, también está productor del espasmovascular de las hemorragias relacionada con los síndromes edematososcomo. subaracnoideas,de la toxemia gravídica, del fenópor ejemplo, el de la insuficiencia cardíaca. meno de Raynaud y de los síndromes coronarios En la circulación del antebrazode voluntarios in- agudos. Las LDL oxidadas estimulan la expresión duce una potente vasoconstricción, que se puede de mRNA de preproendotelina y aumentan la libeprevenir mediante bloqueantes de los canales del ración de ET-l; también lo hacen la hipoxia, la calcio como nifedipina o verapamilo. trombina, la insulina y las catecolaminas.Los IECA Los receptoresB (ETB) se encuentran sobre to- reducen la expresión del mRNA de la ET-l a nivel do a nivel de la CE ¡ en mucho menor grado, en del glomérulo en pacientes diabéticos, además de el MLV. Tienen igual añnidad por la ET-1 y la ET- producir vasodilatación a nivel de la arteriola afe3. A nivel de estos receptoresla ET-3 puede causar rente. Por tales acciones son fármacos de primera vasodilatación transitoria, posiblemente debida al elección en el tratamiento de diabéticos hipertensos. aumento de la producción de NO y pGI2. La acti- Los inhibidores de la enzimaconvertidora de la anvación de los receptores B por la ET-3 es funda- giotensina (IECA), como el quinapril, pueden remental para el desarrollo de células derivadasde la vertir la disfunción endotelial de pacientes hipertencresta neural. Así por ejemplo, los melanocitos sos, como se demostró en el estudio TREND. epidérmicos y las neuronasganglionares del intesLos trabajos de E. Schiffrin, de publicación retino no se desarrollan si existe alguna falla en el ciente, demuestran que existiría un aumento de la receptor o no se produce ET-3. Una forma heredi- expresióndel gen de la ET-l en arterias de resistentaria de enfermedad de Hirschsprung (megacolon cia de pacientescon hipertensión severa. aganglionar) está asociada con una mutación del Administrada en voluntarios, tiene efecto vasoo gen para el receptor B. constrictor e hipertensor sostenido.Haynes y Webb Los ETA y ETB que se encuentransobreel mús- demostraronque los antagonistasde los receptores culo liso vascular son los que median las acciones de la ET:-l, administrados a voluntarios sanos, au"vasoconstrictoras,de proliferación celular y produ- mentan el flujo sanguíneodel antebrazo. cen hipertrofia. La excreción urinaria normal es de 20-90 ngldía. El aumentode la excreciónrenal de ET-l es un marAplicación clínica: se encuentran valores eleva- cador de lesión renal, en especialglomerular. Algudos de ET-l en pacientescon insuficiencia cardíaca, nas sustanciascomo fenilefrina, ciclosporina (expliinfarto del miocardio, accidentesvascularesisqué- caría el mecanismo de la hipertensión arterial que se micos agudos,insuficiencia renal aguda,insuficien- presenta en pacientes que reciben este fiármaco), cia renal crónica en hemodiálisis, diabetes, hiper- contrastes radiológicos y cisplatino, aumentan su tensión pulmonar, preeclampsia y asma bronqüal excreción.También se elevala excreciónurinaria en (produce broncoconstricción in vivo). En la insufi- diabetes,insuficiencia renal aguday crónica, nefrociencia cardíaca los valores plasmáticos aumentan patía por IgA, glomerulonefritis membranoprolife2-4 vecesy se relacionan con la severidad.con in- rativa, glomeruloesclerosis focal, nefritis lúpica,

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64

FisiologíaTisular

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Fig. 4-L2. Factores de relajación y contracción del MLV.

Endotelina TXAe P GH 2

NO PGt2 EDHF

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qrgmotgre.s .

det crecrmrenlo Endotelina

o;

Vasosanguíneo

A II

glucano que interviene en la generación de la proteína C (sintetizada en el hígado), que inactiva los factoresVa y VIIIa. La trombina es la única enzíma capaz de activar la proteína C; se liga a la TM y aumenta su afinidad por la proteína C. El peso molecular de la TM es 75 y sus niveles plasmáticos son 44 + 2 ng/mL. Hay alrededor de 30.000-100.000moléculas de TM sobre la superficie endotelial. Está presenteen todas las superfiImportante. En síntesis,el endotelioprodu- cies y es especialmenteabundanteen la microvasce, y sobreél actúansustanciasque favore- culatura pulmonar. Sus niveles plasmáticos descen la dilatación vascular, y como veremos más cienden en los pacientes con hipertensión pulmoadelante, inhiben el crecimiento del MLV y sustan- nar precapilar y están aumentados en la coagulacias que producen vasoconstricción y promueven el ci6n intravascular diseminada (CID), en el tromboembolismo pulmonar, en el síndrome de distrés crecimiento del músculo liso vascular. respiratorio del adulto, en el lupus eritematoso En la figura 4-12 se muestrael resumende estas sistémico (LES), ateromatosis, angiopatía diabética y en algunasvasculitis. acciones.

síndrome urémico hemolítico y offas microangiopatías trombóticas. La síntesisde ET-l aumenta después de una isquemia renal. En la diabetes no insulinodependiente aumentan los niveles plasmáticosde ET-1, aun antesde la aparición de la microalbuminuria En el envejecimiento habría un predominio de los factores de contracción.

Hipercoagulabilidad En condiciones normales el endotelio es una superficie no trombogénica plaqueLas CE resistenla adhesióny agregación tarias.La continuidady la funcionaüdaddel endoparaestafunción.Contribuyen telio sonesenciales a mantenerlael EDRF-NO, el activadordel plasminógenotisular (t-PA),la antitrombinaIII, LaPGIZ, las moléculas tipo heparina (heparansulfato),la ADPasay la ffombomodulina(TM). Estaúltima actúa como un receptorde la ffombina. Es un proteo-

El t-PA es producido en el nivel de las células endoteliales Su producción y liberación está regulada por la bradicinina. El ejercicio favorece su liberación (véasecap.24). El heparansulfato desarrolla importantes funciones: aumentala actividad de la antitrombina III, tiene en su superficie lipasa de lipoproteínas,inhibe la migración celular y es capaz de abolir el efecto sobre la proliferación de MLV de la trombospondina y el factor de crecimiento epidérmico (fig. 4-13). No obstante,las CE son bapacesde sintetizar y secretar.en caso de disfunción endotelial, factores

El órgano endotelial

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Endótelio

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Inactivaciónde agonistas plaquetarios

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Vasodilatación

Fig. 4-13. Accion antitrombóticadel endotelio.EDRF, factor de relajación endotelial;t-PA, plasminógenotisular; TM, trombomodulina; HEP,heparansulfato.

protrombóticos. Los estímulospuedenser citocinas (TNF, interleucina1), endotoxina,otros agentesde la inflamación,y enfermedades, como diabetesmellitus, hipercolesterolemia, hiperlrigliceridemia,etc. Además de alterarsela liberación de EDRF-NO, aumentan otros factores como el tromboxano A2 (TxA2), el inhibidor del activador de plasminógeno tisular (PAI-l), el factor de von Willebrand (vWF), la fibronectina, los factores activadores de las plaquetas y la trombospondina. La trombina estimula la producción de vWF, que junto con la trombospondinay la fibronectina participaen la respuestatrombótica.El vWF, sintetizado y almacenadopor la CE, y media la agregación y la adhesiónplaquetarias;se acumulaen los cuerpossubmembranosos dd Weibel-Palade. El PAI-I se producea nivel de las CE y las plaquetas.La secrecióny producción estánreguladas por la AII. Es una glucoproteínade 379 aminoácidos con un pesomolecularde 48.000.El gen que lo codifica estáubicadoen el cromosoma7, la heparina disminuye su producción. En los síndromesde resistenciaa la insulina, ésta estimula la síntesisendotelial.Los elevados niveles de triglicéridos, ademásdel colesterol,incrementanlos niveles plasmáticosde PAI- 1. Existenotrassustanciasque alteranespecialmente el endotelioy producenestadosde hipercoagulabitidad. Mencionaremosla homocisteína,el factor tisular y la lipoproteínaa tl-p(a)1.

La homocisteína es una sustaneia téxica para el endotelio y es protromhótica La homocisteínaen concentracionessuperiores a 15 ptmol/L puede interferir las accionesantitrombóticasy vasodilatadorasdel NO, y estimular la producción de colágeno.Los pacientescon hiperhomocisteinemiatambién suelentener aumentodel vWF. Factor tisular: es una proteína transmembrana que no estáen contactocon la sangre;es un iniciador fundamental del proceso de la coagulación (véasecap.24). Lp(a) es un nexo entre el sistemalipoproteicoy el fibrinolítico. Es similar al plasminógenopero sin actividadde proteasa.Inhibe la conversiónde plasminógeno a plasmina.Tiene accionesproaterogénicas y protrombóticas. Inhibe la actividad del plasminógeno,bloquea la generaciónde plasmina, estimulala proliferaciónde MLV y disminuyela acción de TGF-p. Tanto el vWF como la fibronectina son marcadores de daño endotelial persistenteen la preeclampsia. Las VLDL disminuyenla fibrinólisis por aumento del PAI-I. Los pacientes con hipercolesterolemia tienen una disminución de la fibrinólisis, ya que las CE secretanmayor cantidadde PAI-I. La disfunciónendotelialen la aterosclerosis, con disminución de la actividaddel EDRF-NO. es responsablede la tendenciatrombótica.

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FisiologíaTisular

En general estos pacientes tienen varios marca_ dores de lesión endotelial (cuadro 4_3).Entre otros: vWE, excreción urinaria de albúmina, pAI_l, ET-l, prorrenina, proteína C reactiva (pCR) y fibrinógeno. Como podemos apreciar, la mayoría de los ejemplos coffesponden a enfermedadesque constituyen factores de riesgo para aterogénesis. Si observamoscon mayor detenimiento algunos de los marcadoresmencionados,como la pCR y el fibrinógeno, son reactantesde fase aguda qul denotan inflamación . Sin equivocarnos, podemos , afirmar que la aterosclerosis es una inferme_ dad... inflamatoria. Los pacientes hipertensos con lesionesde órea_ no blanco (hipertrofia ventricular izquierda, .r"fl_ patía, retinopatía, efc.) tienen nivele-splasmáticos elevadosde PAI-I, vWB fibrinógeno y Lptul. En la diabetes mellitus tipo II también hay trom_ bofilia, así como un incrementode la adhesióny la agregaciónplaquetarias.El pAI-l estáelevadoen la diabetes no insulinodependiente,lo que disminuye la fibrinólisis. Se sintetiza a nivel del endotelio (por acción de la hiperglucemia y la insulina) y del híga_ do (por acción de la insulina). El incremento de la actividad del pAI_l se corre_ laciona con la magnitud de la elevación de la insu_ lina inmunorreactiva plasmática. La insulina estimula la síntesis hepática y endotelial del factor antifibrinolítico PAI-I en el síndromede resisiten_ cia insulínica.Los pacientesdiabéticosinsulinode_ pendientescon microalbuminuria tienen una eleva_ ción de los valoresplasmáticosdel vWF. Según Ste_ hower, esta elevaciónpuede precederen 3 años a la microalbuminuria.

Interacción endotelio-células El endotelio normal mantiene la fluidez de la sangre, al inhibir la coagulación y resistir la adhesión de los leucocitos El reclutamiento de leucocitos es un aconteci_ miento precoz en la aterogénesis.La CE participa en forma activa en el desarrollo de reaccionesintla_ matorias. Secretamoléculas quimiotácticas y ex_ presa moléculas de adhesión (cuadro 4_4). En la actualidadse reconoceque uno de los prin_ cipales cambiosque se presentanen el endotelio, en respuestaa los factoresde riesgo como hiperlipide. mia, hipertensión arterial y diabetes,es el aumento de la adherenciade leucocitos,monocitosy linfocitos T a la CE, en sitios específicosde la pared arterial. La adhesión de los leucocitos circulantes al en_ dotelio es un prerrequisito paru Ia migración desde la sangrea los tejidos extravasculares. Entre las moléculas quimiotácticas estánla IL-g y la proteína quimiotáctica del monocito (MCp_l), de 76 aminoácidos,que es un factor quimiotáctico inflamatorio y aterogénico. Las moléculas de adhesión son receptoresde la superficie celular que median la adherenciade una célula con otros componentesde la matnzextracelu_ lar. Se dividen en selectinas (E-selectina,p_selecti_ na, y L-selectina),integrinas y una superfamilia de inmunoglobulinas: moléculas de adhesióninterce_ lular (ICAM-1, ICAM-2), moléculade adhesiónde la célula vascular(VCAM-l) y molécula de adhe_ sión de la célula endotelial-plaquera(PECAM_I) (fig.4-14¡. En la adhesiónde leucocitosal endotelioexisteuna actividad secuencial:primero lás selectinas.,atraen,,,

Ef órgano endotelial

67

Fig. 4-I4. Moléculas de adhesión.Imagenrecreada de un microscopio de barrido.

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como si se tratasede un campo magnético,y lentifican la velocidadcirculatoriade los leucocitos,que se adhierena la superficie vascular.Allí las moléculas de la superf'amilia de las inmunoglobulinas (ICAM, VCAM) se unen a las integrinasleucocitarias y producen un cambio en la forma que favorecelatransmigraciónendotelial(fig. 4-I5). Las selectinasson moléculastipo lectina que se expresan sobre leucocitos (L-selectina), células endoteliales(E-selectina,P-selectina)y plaquetas (P-selectina). En los leucocitosreconocencarbohidratos de la superficiecelular; adhierenleucocitos

Fig. 4-15. Moleculas de adhesión. Efectosecuencial sobrelos leucocitos.

a las célulasendoteliales.La función de la L-selectina es disminuir la velocidad de los leucocitospara permitir la adhesióna las VCAM o ICAM, que son las que permiten la migración a través del endotelio; una vez que llegan a la íntima pueden secretar activadoresendotelialesy factores quimiotácticos que producen un mayor reclutamientode monocitos y linfocitos. En procesosinflamatorios,en el plasmasedetectan formas solublescirculantesde selectinas.La Pselectinaseencuentraalmacenadaen los gránuloscr de las plaquetasy en el endotelioen los cuerposde

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FisiologíaTisular

Fig. 4-16. Moléculas de adhesiónsobreuna placa ateromatosa.Modifi cado deYang et al. Cell adhesiones moleculares in coronary artery disease. JAm Coll Cardiol 1994. 34: 159l-601.

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Weibel-Palade, desde donde pueden movilizarse con rapidez. La E-selectinano se almacena,pero su expresión es inducida con rapidez por citocinas proinflamatorias como TNF-o, IL-l. toxinas bacterianasy oxidantes. Las moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas interactúancon las integrinas leucocitarias (fig. 4-16). Las moléculasde adhesiónICAM-I y VCAM-I se expresanen la CE en presenciade lipopolisacáridos (sepsis) y citocinas: IL-l, TNF-cr, interferón gamma (IFN-y) y adhierenmonocitos y linfocitos T. PECAM-I se expresa constitutivamente sobre las CE, plaquetasy linfocitos. El aumento de la interacción leucocitos-endotelio es temprano en la aterogénesisy se manifiesta por la adherenciade monocitos y linfocitos al endotelio, con posterior migración dentro de la íntima. Distintos mediadores,entre ellos citocinas, factores de crecimiento y lípidos, participan en esteproceso. La hipercolesterolemia produce un reclutamiento de células inflamatorias en la íntima arterial. Las LDL oxidadas ¡ en especial,la lisofosfatidilcolina, que es un producto temprano en la oxidación de las LDL, son capacesde inducirVCAM-I e ICAMI, para aumentarla adhesiónde monocitos y linfocitos T e iniciar el proceso de aterogénesis(véase fig.4-15). Las integrinas son una familia de moléculas de adhesión que incluyen proteínas heterodiméricas

compuestaspor subunidadesü y F. La integrina a4B1 (VLA-4 de very late antigen) interviene en la adhesiónde linfocitos y monocitos a las CE activadas por citocinas (véase fig.4-16). Apli.cación clínica: en la hipercolesterolemia, las LDL pueden ser oxidadas por las células endoteliales, por los monocitos-macrófagosy por las células del MLV. Las LDL mínimamente oxidadas, como la lisofosfatidilcolina, estimulan la producción de la proteína quimiotáctica del monocito (MCP-l), moléculasde adhesión,factoresestimulantes de colonias y sustancias antifibrinolíticas (PAI-1).Las LDL oxidadastienenpropiedadescitotóxicas sobre el endotelio. Son captadaspor los receptoresde los macrófagos para formar las células espumosasgrasas, que son monocitos-macrófagos - cargadosde moléculas grasasque inician la lesión ateromatosa(frg. 4-17). La administración de l-arginina normaliza la expresiónde MCP-1. Los niveles de E-selectina, estánelevadosen los pacientes hipercolesterolémicos y descienden por acción de los fármacos hipolipemiantes pefenecientesal grupo de los "estatines".Éstos mejorarían la función endotelial y establlizaríanlas placasines. tables; también tendrían un efecto antiinflamatorio. El endotelio que se encuentrapor encima de una lesión aterosclerótica expresamoléculas de adhesión, que intervienen en el rdclutamiento de macró-

El órgano endotelial

69

Fig.4-17. Células implicadas en la aterogénesis.

ffií**'t¿H.'>ffi

*ffi \

T

R

\

cétulade

músculol¡so

fagos(véasefigs. 4-16 y a-18).Estosúltimosestán relacionadoscon la rupturade la placa ateromatosa; producenenzimasde la familia de las metaloproteinasas;colagenasaintersticial,gelatinasa,elastasas y esfromelisina, que digieren y debilitan la cubierta de la placa aterosclerótica. En otraspalabras,a mayor reclutamientode células,mayor probabilidad de que se produzcaun episodio coronariopor ruptura de una placa(f,g. 4-19 A a D). La hipertrigliceridemia aumenta la expresión de moléculasde adhesiónsolublescirculantes(sICAM-1, sVCAM-1 y E-selectina). La Lp(a) aumentala concentraciónde ICAM y disminuyeel nivel de TGF-B. En hipertensos sensibleqa la sal aumentala interacciónmonocito-endotelio.Esto es reducido en partepor la administraciónde r--arginina. Los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (IECA) disminuyen los niveles de VCAM-1. La P-selectinaaumentaen la hipertensiónarterial y es un marcadorde progresióndel daño vascular. En la diabetes mellitus hay una adherencia precoz de los mononuclearesal endotelio. También se observaun aumentode la expresiónde las moléculasde adhesiónICAM-1. VCAM-l v E-selectina. El tabaquismo aumentala adhesiónde los monocitos. La administraciónde vitamina C,2 g por día. puedeevitarla.

\

\

cétutamacro-fágica ,/ espumosa ,/

\-/ Linfoc¡ro T

ffi/ {499

Proliferación del músculo liso vascular El endotelio norrnal se caracteriza por ten€r una función inhibitoria del crecimiento del MLV La célula del MLV respondea la estimulación hormonal con contraccióno relajación.En cieftos estadospatológicosrespondecon crecimiento,hipertrofia y migración de célulasa la íntima. La hiperplasia,que significa replicación celular, se presentaen respuestaa los factoresde crecimiento.

o

Monoc¡to

ll

Fig. 4-18. Reclutamientode monocitos

7O

FisiologíaTisular

Migración leucocitaria

Formaciónde células espumosas

Activacign de célulásT

B

z Hemorragia de los microvasos

Formaciónde centronecrótico

c

Afinam¡entode la cubiertafibrosa

D

Fig. 4-19. Secuenciade la ruptura de placa. Modificado de Ross R. AtherosclerosisNEJM 1999;340 (2) 115-126

La CE secreta factores que inhiben y otros que promueven el crecimiento del MLV (cuadro 4-5) Control del crecimiento vssculor lnhibidores El endoteliodesempeñaun papel importanteen mantenerquiescenteel MLV. En estadonormal las células del MLV son refractariasa los estímulosde crecimiento.El endotelio secretasustanciasque inhiben la prolife-

El órgano endotelial

7l

ración celular y constituye una barrera efectiva que limita el accesode factores de crecimiento al MLV. Entre los factores que inhiben el crecimiento se encuentranla heparina, el heparansulfato, otros glucosaminoglucanos, el NO, el factor de crecimiento en transformacién (TGF,B), la somatostatina y la angiopeptina. La heparina inhibe la mitogénesis y la migración de las células del MLV. También es capaz de reducir la proliferación de la neoíntima si se administra durante los 3 primeros días posterioresa uná Fig. 4-20. Ubicación de los protagonistasde la aterogélesión vascular. nesis en una placa ateromatosa. Otro factor es el NO, que se secretaen forma tónica. Estudios en cultivo del MLV han demostrado que el nitroprusiato es capaz de inhibir la mitogénesis. El TGF-B (factor de crecimiento y transformaIL-l: es una citocina inflamatoria con numeroción). Es una citocina que integra una familia de po- sos efectos vasculares.Además de la mitogénesis, lipéptidos diméricos. Entre sus acciones podemos estimula la actividad procoagulantee induce la admencionar las siguientes:regula la proliferación y hesión de leucocitos. Estimula la producción del diferenciación celular, la curación de heridas,el de- PDGF. sarrollo embrionario y la angiogénesis. Lipoproteína (a): estimula la proliferación del En la aterogénesisinhibe la proliferación y mi- MLV a través de la inhibición del TGF-B gración de células del MLV y alterala secreciónde PDGF. Es uno de los más poderosos inhibidores producido por las CE. CONCLUSIONES Otros inhibidores: la somatostatinay la angiopeptina, que inhibe la proliferación de la neoíntima Como hemosvisto en estecapítulo, el endotelio despuésde una lesión por balón como la que sepro- normal se caractetizapor accionesinhibitorias: induce durante la angioplastia. hibe la contracciónvascular,la trombosis,la adhesión de leucocitos y el crecimiento de las células del MLV. Promotores - Foctoresque est¡mulanel crecimiento El concepto de disfunción endotelial es uno de delMLV los más importantes de la biología vascularen la última década. PDGF (factor de creciniiento derivado de las La aterosclqrosises el paradigma de enfermeplaquetas):es un poderosomitógeno que se encuen- dad caracterizada por disfunción endotelial. La tra almacenadoen los gránulosalfa de las plaquetas. mayoría de sus hallazgoscardinalesse puedenexTiene funciones de síntesis,proliferación y quimio- plicar ¿ través de este concepto. Así, la infiltrataxis. Puede ser formado por los macrófagos y las ción mononuclear y linfocitaria, la hipercoagulacélulas del MLV. Estimulan su liberación el TNF-cx, bilidad, la modificación de las LDL, y el creciel factor de crecimiento fibroblástico (FGF), la miento y migración del MLV están relacionadas trombinay la lL-1. con alteracionesdel endotelio inducidas por facIGF-I (factor de crecimiento tipo insulina): in- tores de riesgo: dislipidemia, hipertensión, tabacrementa el efecto mitógeno del PDGF sobre el quismo,diabetes,etc. MLV. Su producción está regulada por el PDGF y Se manifiesta por una alteración de la relajación por la presión hidrostática. dependientedel endotelio y por una vasoconstricFGF (factor de crecimiento fibroblástico): es un ción paradójica en respuesta a la acetilcolina potente mitógeno que se libera despuésde una le- (ACh). Esto lleva a una tendencia vasoespástica sión arterial, en especialluego de una angioplastia. atribuible a un defecto en la generación o secre-

FisiologíaTisular

72

review of clinical investigations. Clin Invest Med

ción del EDRF-NO. Esta alteraciónes precoz, aun 2000;23(2):144-61. anterior a la aparición de lesiones demostrables RossR. Atheroclerosis- An inflammatory disease.N Engl por la angiografía. | 5-26. J M ed 1999;340(2'):1 Endothelin-l in Hypertension and es of endotelial Schiffrin EL. Role Otra manifestaciónde la disfunción Am J Hypertens2001;14(6)2:83S-89S' Disease. Vascular el reclutamientode monocitos(macrófagos)y linfoH, et al. A novel potent vasoconsKurihara M, Yanagisawa citos dentro de la pared vascular.Las moléculasde produced by vascularendothelialcells' Napeptide trictor adhesiónde la célula vascular(VCAM-l) y la proture 1988;332:411-15. teínaquimiotácticadel macrófago(MCP- 1) sonresponsablesde esta acción, inducidas por las LDL oxidadasy las citocinasinflamatorias. La proliferación de la íntima es resultadode la migración e hiperplasiade célulasdel MLV, por acción de los factores de crecimiento PDGF, FGF, IGF-1 (fig. 4-20). Pedro D. Sastre, hermano de Juan, es mayor de 60 años.Es hipertenso,fuma como una El endotelio intacto es la mejor protección A chimenea,hace una vida sedentaria y es dia' 1-l-l contra la vasoconstricción,las trombosisy la betico tipo II (ver cap. 39). Todoslos anterioproliferacióndel músculo liso vascular. res sonfactores de riesgo coronario debido a su impccto sobre el endotelio, quefavorece el LECTURASRECOMENDADAS progreso de la aterosclerosis. FurchgottRF, ZawadzkiJV. The obligatoryrole of endothelial cellsin therelaxationof arterialsmoothmuscleby acNature1980;288:373-6. vetylcholine. of coronaryarFusterV BadimonL, et al. The pathogenesis l. N Engl syndromes, coronary and the acute tery
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Ir"tctitilil. c .l o te l i rr: e

a. ¿Podía Ud. explicar los efectosde los factores de riesgo sobre el endotelio y ennumerar los trastornosde la circulación coronaria que son capacesde provocar al producir disfunción endotelial? b. Pedro D. toma regularmentenitratos y nitritos cuando slente dolor en el pecho¿Quéefecto producirán los nitratos y nitritos sobrela circulación coronaria y por qué estarámediado? c. Pedro D. también recibe inhibidores de la enzimaconvertidorade angiotensina(IECA) por su hipertensiónarteriat (véase cap. 16¡. ¿Quéefecto tendrá estefármaco sobre el endotelio? d. ¿Qué efecto podría tener la adhesión leucocitaria y plaquetariaal endotelio sobrela patologíacoronaria?

Capítulo 5 Comunicación intercelular PobloAriqsy Morio A. Dvorkin Hello,is thereonybodyin there? PinkFloyd,The Wall

oennrclóN DEcoMUNtcaclóN geonía DE LA rNFoRMAcrór.r¡ Información es todo acontecimiento probable (que puede ocurrir). Claude Elwood Shannon, un ingeniero norteamericanoexperto en telecomunicaciones, desarrolló un célebre esquemaincluido en su "teoría matemática de las comunicaciones" publicada en el Bell Systems Technical Journal en 1948.En la figura 5-1 reproducimosel esquemaoriginal desa:rollado por este científico, fallecido en épocareciente,cuya referencianos pareceobligatoria en estetema (fig. 5-1).

EL ORtcEN DE LA COMPLETTDAD QUE NOS RODEA "No esbuenoque la célulaestésola." PA, MD "De cada quien, según sus capacidades;a cada quien,segúnsusnecesidades." K. Marx

Los organismos unicelulares (bacterias, protozoos, algas simples) lograron, en los albores de la vida sobre la Tierra, una buena adaptaciónal medio en que se desarollaban, al adquirir sistemaspara En Fisiología la interacción entre los componen- captarnutrientesy aprovecharlospara susfunciones tes del organismo no escapaa las normas generales energéticasy plásticas.Esta adaptación,aún hoy, es esbozadasen este esquema. muy exitosa (pruebade ello es que en el presentere-

Fig. 5-1. Esquemade Shannon.

74

FisiologíaTisular

presentan más del 50Vo de la biomasa terrestre). ¿Qué es lo que, entonces,hizo que hace unos mil millones de añosaparecieranorganismosmulticelulares,de una complejidad cadavez mayor?! 1oque es más importante, ¿cuál es la ventaja evolutiva que esta complejidad representa? La respuesta,como ocuffe muchas veces en ciencias biológicas, es una afirmación con visos de plausibilidad, pero que dista mucho de la certeza: es muy probable que la agregaciónde irdividuos independientes para formar colonias (el primer paso evolutivo hacia la aparición de los organismos pluricelulares) permitiera una explotación mucho más eficiente de los recursosdisponibles. De la misma manera que una empresaque aumenta sus ganancias,crece y se expande,la optimización del intercambio con el medio ambiente permitió que los organismos multicelulares crezcan y alcancen un tamaño que jamás podrían haber logrado como simples células. La especializaciún de los tejidos, luego, les otorgó diversidad de funciones (detección sensorial, defensa, motilidad, comunicaci ón, organización social) que permitió su adaptación a ambientes muy diversos. La comunicación entre los tejidos especializadospasó a ser una necesidad, para integrar las funciones de esosorganismos. Las características esenciales de los organismos multicelulares son la especialización de sus células y Ia cooperación entre ellas

tercambio con el medio para subsistir.En un barrio las casascomparten un espacio común definido y se especializan para hacer una estructura más eficiente. Algunas de estas casas se transforman en zapaterías,mercaditos, farmacias, hospitales, cuartel de bomberos y policía, templos religiosos, kioscos, fruterías, panaderías,etc. Cada uno de estos negocios se especializa enhacer algo que los otros no hacen, y, de esta manera, todos contribuyen a hacer más fácil la existenciade todos los habitantes del barrio, donde las veredas (el líquido extracelular) y las calles (el compartimento vascular) conforman la red que permite el intercambio fundamental para la subsistenCia.Ahora bien, todo este intercambio y esta cooperación conjuntos serían impensables si no existieran formas de comunicación entre los elementos. Por lo tanto. la finalidad de la comunicación entre células o tejidos es la coordinación de sus respectivas funciones (p. ej., mediante hormonas y neurotransmisores),el desarrollo y la organización de los diferentes tejidos (por medio de factores de crecimiento) y el control de su ciclo reproductivo (mediante factores de crecimiento que activan genes específicosu oncogenes).

TIPOS DE COMUNICACIóN INTERCELULAR Comunicación directa (mind the gap!)

"Tbdospara unoy unopam todos" Dos células vecinas pueden intercambiar inforA. Dumas,Los tresMosqueteros mación mediante una "ventana" común a sus membranascitoplasmáticas.Este tipo de unión interceluPor medio de estas características,las células lar se denomina unión tipo gap, y permite el pasaje conforman un organismo complejo cuya capacidad de señales eléctricas y químicas entre las células operativa es superior a la suma de las capacidades unidas por ellas. Las uniones se denominan así(gap o brecha) porque están formadas por estructuras de sus componentes. La cooperación celular mencionada requiere la' proteicasllamadasconexonesque se ensamblanpapresencia de formas de comunicación entre los ra formar un verdadero canal entre las células, lo componentesdel organismo (de igual manera que que permite el contacto directo de sus líquidos inpara que se forme un grupo de trabajo, las personas tracelulares(fig. 5-24). deben comunicarsee interactuar enfe sil. Las uniones gap entre células excitables permite la difusión de las señaleseléctricas con rapidez y sincronización (sinapsis eléctrica), como si las Finalidad células formasen un verdadero sincitio eléctrico. En las células no excitables las uniones gap perPensemosen un barrio. Las casasson estructu- miten el pasaje de macromoléculasreguladoras, ras autosuficientes.Sin embargo, dependendel in- como segundosmensajeros o iones que pueden

Comunicación intercelular

7S

Fig. 5-2. Sistemasde comunicaciónintercelular. A. Por medio de uniones tipo "gap". B. Señalizaciónpor contacto. C. Comunicacióna distancia.

i 'i

A

Moléculasde comunicación intercelular a distancia

:

..

...

B

afectar la funcionalidad de la célula vecina (este pasaje es de particular relevancia durante la embriogénesis). En contra de la idea intuitiva de un huecopasirzo entre las membranas,las uniones g¿zpson regula-

bles (como si fueran ventanasque tienen hojas que se puedenabrir y cerrar).Se describieronvariaciones en el diámetro de1canal ante cambiosen la osmolalidad, el aumentodel H* y del Ca2*intracelular y por moléculas de comunicaciónintercelular,

76

FisiologíaTisular

como el glucagón(que aumentael diámetrodel canal en céelulasdel hígado) o la dopamina,en células de la retina.

f"fO¡-ECULASDE COMUNICAC¡ON I NT E RCE L UL A R E*¿:s sig€*r¡:agd* *e,.citaé x ieaei*r: pu*d*r: ei aeEfiears€*s* ga.* *r :.¡rt *;"if **"i,i¡c* pelgrá*'ú *i:

Señalización por contacto En estetipo de comunicaciónintercelulardos células intercambianinformación a travésde moléculas ancladasa la superficie externa de la membrana celular (véaseftg. 5-ZB). Estetipo de comunicación(yuxtacrina)seproduce por ejemplo, entre las células presentadorasde antígeno(macrófagos,célulasde la glia, endotelio) y los linfocitos T helper (véasecap.23).

Más allá de la estructuraquímica de los mediadores involucrados,esta clasificación divide a los sistemasde señalizaciónen: autocrinos,paracrinos, sinápticosy endocrinos(véasefig. 5-3).

Moléculas de comunicación intercelular

Autocrino: en la transmisiónautocrinade señales el mediadorliberado al líquido intersticialactúa sobrereceptoresubicadosen la misma célulade origen. Este mecanismopermite la autorregulaciónen más o en menos,de las funcionescelulares(receptores neuronalespresinápticos)lo que conformaun ejemplo claro de retroalimentación.

Definición: funcionan como verdaderosmensajeros químicos entre una célula que las produce y otra u otras capacesde recibir el mensaje.Esto implica la presenciade una maquinariabioquímicaespecífica parala síntesisde esta sustanciao sustancias en la célula emisoray de un elementoreceptor especializadopara decodificarel mensajeencerrado en la molécula (fig. 5-2C). ¿Qué era lo que decía Shannoncon respectoa la comunicación?

Paracrino: en estossistemas,la molécula de comunicación llega, a través del líquido intersticial a célulasvecinas,y modifica su función. En estoscasosel mediadores captadoy eliminadocon rapidez, lo que produceuna respuestalocal. Como ejemplos podemoscitar la liberación de histaminaen la respuestainflamatoria y alérgica,la regulación de la secreciónde insulina y glucagónpor parte de la somatostatinaen el islote de Lanserhansv el control

El acido láctico es el producto de la glucólisis anaerobiay su producción en el nivel muscular aumenta en grado considerable durante el ejercicio. El músculo esqueléticocuenta con mecanismos específicos para volcar ese compuesto hacia el LEC. Como consecuenciadel aumento de los niveles de ácido láctico se producen cambios adaptativosen varios tejidos. En el nivel local el descensode pH (el ácido láctico libera protones al medio) induce aumento del flujo sanguíneo y disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (véase transporte de gases).Estos cambios provocan un aumento del aportede oxígeno a los tejidos. La lactacidemia además es responsabledel aumento de la frecuencia respiratoria que tiene por finalidad disminuir la Pco, y restaurar así el pH sanguí-

neo (véaseácido base).Por otro lado el hepatocito capta ácido láctico y lo utiliza como precursor para elaborarglucosa(ciclo de Cori). En el caso de la renina, se trata de una proteína originada en el aparato yuxtaglomerular del riñón por medio de una maquinaria de síntesis específica.Su liberación estáestrechamentecontrolada por variables fisiológicas, como la presión arterial y la cantidadde Na* que llega al túbulo contorneadodistal. Por último, su actividad enzimáÍtcapone en marcha un sistema (angiotensina/aldosterona)destinadoa regular el volumen del líquido extracelulary la presión arterial. Si se toma en cuentalo mencionado sobrelas característicasde las moléculas de comunicación intercelular, ¿podemosafirmar que el ácido láctico es una de ellas? ¿Y la renina?

Comunicación intercelular

Fig. 5-3. Clasificación topográfica de los sistemas de señalización intercelular a distancia.

,,::

Aulocrino

Hormona .r: local

77

Célula blanco Hormona local

@

@

@

@ Vaso sanguíneo

,Vaso

de la secreciónde ácido clorhídrico mediantela histaminaen la célulaparietal(véasecap.32).

cula de comunicación intercelular (hormona) al espacio intravascular, para alcanzar así células muy distantesdel organismo.La selectividaddel mensaSindptico: en estos sistemas la liberación de je estádadapor la presenciade receptoresespecífitransmisores (neurotransmisor) se dirige hacia un cos para esa molécula en las célulasreceptorasdeespacio bien delimitado, la hendidura sináptica. nominadasblanco. Cuando las celulas secretoras Tambiénen este caso,la presenciade mecanismos son neuronasque vierten su Íansmisor a la sangre eficientes de inactivación de los mediadores hace (p.ej., las neuronasdel hipotálamoque liberan pépque la respuestapernanezcacircunscriptadesdeel tidos hipofisotroposhacia el sistemaporta hipofisapunto de vista espacial.Esto presentagran relevan- rio) hablamos de mecanismos neuroendocrinos cia en la transmisión de señalesbioeléctricas entre (véasecap. 34). las células del sisternanervioso donde se requiere una proyecciónpunto a punto (véasecap. 45). Importante. Parareforzar el conceptovertido acerca de la falta de relación entre los Endocrino: a diferencia de los anteriores, este mecanismosde comunicacióny la estructuraquírnimecanismo se caracteiza por el pasajede la molé- ca de los mediadoresdaremosel siguienteejemplo:

78

FisiologíaTisular

\_

.-,vJ-/

Esteroides

L)

0

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H"N - -

Aminoácidos aminasbiógenas

"Zo \o*

cH-oH-cH2- NH2-CH3

:ii:ll:a:.::iall li:irr:l:.':t'::i :t:taua:

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Proteínas péptidos

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Fig. 5-4. Estructuraquímica de las diversasmoléculasde comunicaciónintercelular.

la insulina es un mediadorendocrinoo una hormona reconocido,que actúacuandoes liberadapor las células B, sobre numerosascélulas situadasa distancia(p. ej., miocitos,hepatocitos,adipocitos).Sin embargo,en el nivel del islote de Langerhanscumple funcionesde mediadorparacrino,sobrelas células alfa (1oque incrementala secreciónde glucagón) y autocrino,al inhibir su propia secreción.Como si esto fuera poco (y por el mismo precio) la insulinaactúacomo neurotransmisoren el hipotálamo para regularla conductadel apetito.

La síntesis de mediadores quírnicos se realiza en células especializadas

Los mediadores químicos pueden tener una masa que oscila entre decenas y varios nriles de Dalton

La duración de la acción de un mediador quírnico y su difusión se ven linnitadas por procesos de inactivación muy efectivos

La estructurade las moléculas de comunicación intercelularpuedesermuy sencilla (como el casodel monóxido de carbono,un neurotransmisorgaseoso de PM = 30 d) o compleja(como la de la TSH, una glucoproteínabicatenariade PM = 28.000d). En la figura 5-4 se observaun intentode clasificación,basado en la estructura,de los mediadoresquímicos pnncipales.

Los mecanismosde inactivación de los mediadores químicos son fundamentalespara limitar en forma temporal (y espacial) la transmisión de la información entre células.Dada la importancia de la regulaciónde los procesosfisiológicos,es teleológicamenterazonablepensarque haya un "freno" para estosmediadorestan activos y potentes.Esos mecanismosde inactivaciónimplican la simple di-

Todas las moléculas de comunicación intercelular presentanmecanismosespecíficosde síntesis que varían de acuerdo con la especiequímica correspondiente,se almacenano no según su estructura y se liberan por exocitosis (mecanismo dependiente de Ca2* para péptidos, proteínas y aminas) o por difusión (esteroides,hormonas tiroideasy gases).

Comunicación intercelular 79 lución en el espacio intersticial e intravascular, o procesosmuy especializados,como la recaptación por transportadores específicos en las células secretoras y la modificación enzimática.Mediadores endocrinos, como las hormonas esteroideasse metabolizan en el hígado, por lo que la disminución de la función hepática puede determinar un aumento en la cantidad de hormona ala que estánexpuestoslos tejidos. En el caso de las hormonas, la vida media (tiempo o período en que la concentración de una sustancia cae ala mitad en un compartimiento determinado) en el plasma aumentaen grado considerable si hay proteínastransportadoras.Ésas, al unirse con el mediador químico, evitan su destrucción enzimática o su eliminación renal. o ambos procesos. Además, la unión de las hormonas a las proteínas de transporte limita la cantidad de hormona libre que alcanzalos tejidos (que es la que ejerce la acción biológica). Por 1otanto, la concentraciónde estasproteínasjunto con su afinidad por la hormona determinan el grado de acción hormonal (véase cap. 36). En algunos casos,los tejidos blanco fabrican el mediador activo a partir de un precursor A veces,los tejidos blanco poseenenzimascapaces de transformar un precursor circulante en un mediador químico activo. De esta manera pueden regular, de acuerdo con sus propias necesidades metabólicas (que pueden ser diferentes a las de otro tejido) las concentracionesde mediador activo que ejerce el efecto biológico en sus células (véasecap. 36).

RECEPTORES "No haypeor sordoqueel queno quiereoíx" Anón. Los mecanismos de recepción son fundamentales para la comunicación Como ya vimos, los mediadores químicos (con excepción de los gases) actúan sobre las células blanco al unirse (ligarse) a receptoresespecíficos, que son proteínas complejas situadas ya sea en la superficie o en el interior (citoplasma, núcleo) de

las células. La unión del mensajero de comunicación intercelular al receptor provocará cambios en la célula (iónicos, metabólicos, transcripcionales) que terminarán por generarla activación de los mecanismos celulares involucrados en el efecto biológico (fig. 5-5). Así como no hay orador sin público, estas moléculas receptoras son tan relevantespara la función de comunicación como los propios mediadores químicos (llamados "ligandos naturales", en relación con sus receptores) que las impactan. Continúan las analogías con el esquemade Shannon (fig. 5-1). La modificación de los mecanismos de recepción por medios farmacológicos o por procesos patológicos es relevante desde el punto de vista clínico El papel sobresalientede los receptores en los mecanismos fisiológicos de comunicación celular se refleja en su participación, ante su alteraciónfuncional, en la génesisde trastornos,tanto endocrinos como nerviosos. Asimismo. numerosos fármacos actúartmediante su unión ("ligandos artificiales") a receptorespara distintos mediadoresquímicos, a los que pueden activar (efecto de agonista) como inactivar (efecto antagónico) (véasecuadro 5-1). Los receptores presentan características comunes, con independencia del mediador químico que los impacta Los receptóres para mediadores químicos presentancaracterísticasgenerales,que son: r Unión reversible, con una afinidad ("apetencia" del receptor por su ligando natural) elevada; ¡ Concentración sujeta a regulación por distintos factores ¡ Especificidad para el ligando natural o Especificidad en su distribución tisular o Localización celular acorde con las características del mediador ¡ Utilización de mecanismos de transducción de señales Afinidad:la unión reversible del ligando por su receptor se define por la reacción H+R€)HR

ffi

8O

FisiologíaTisular

Fig.5-5. Esquemageneral de un mecanismo de comunicación intercelular (compararcon fig. 5-1). Paratiroides

donde H es el ligando, R el receptor y HR el com_ plejo ligando-receptor.Tanto la asociaciónde H + R como la disociación de HR tienen una velocidad característica,propia de cadainteracción ligando_re_ ceptor.La gran afinidad del receptorpor su ligando, reflejada por una constante de asociación mucho mayor que la de disociación, hace que el término de la derecha sea preponderante.Además, la cons_ tante de asociación es inversamenteproporcional a la concentracióndel ligando en el medio. De ello se deduceque la afinidad de un receptor hormonal por "su" ligando serámucho más elevadaque la de un receptor neuronal por "su" neurotransmisor, dado que la concentración del mediador químico es mu_ cho más elevadaen el espaciosináptico.La eleva_ da afinidad del receptor por su ligando permite que

éste actúe, a pesar de estar presente en concentracionesmuy bajas. ' Concentración: el número de receptoresde una célula puede variar en grado considerable,y de esta manera modifrcar la respuestaal mensajero in_ tercelular. El mecanismo principal por el que se produce esta modificación en el corto plazo es la intemalización (una especiede endocitosis) del receptor con degradaciónlisosómica posterior. En el largo plazo, es posible regular el número de receptores de una célula por medio de modificaciones en su transcripción. Los conceptosde regulación homóloga y heteró_ loga del número de receptoresson de gran importancia para entender cómo se regula la comunica-

Comunicación intercelular

8l

ción intercelular, y cómo distintos sistemasde co- permite un funcionamiento óptimo de los receptores municación pueden interactuar entre sí. Indicamos estádado por la presenciade niveles oscilantes(pulque se trata de regulación homóloga del número de sos) del mediador, para evitar de esta manera la receptorescuando su cantidad varía de acuerdocon "down regulation" del receptor correspondiente. la concentración del ligando correspondientea la También puede darse el caso de que una hormoque estánexpuestos.Como ejemplo puede mencio- na o mediador "Y" modifique la concentracióndel narse la disminución del número de receptoresin- receptor para el mediador "X", y de estamaneraloducida por una concentraciónexcesivade una hor- grar potenciar o menoscabarlos efectos de este úlmona, como la insulina (fenbmeno conocido como timo. Así, por más que el mediador "X" estépresenregulación en menos o down regulation y que con- te, la respuestadependerá,en mayor o menor grado, tribuye con la resistenciaa la acción de la insulina de que "Y" haya impactado sobrelos tejidos o no, y presenteen los sujetosobesos).En el caso opuesto, modifique la expresión del receptor pata "X". Para el de una persona en extremo adelgazadapor pre- aclarar un poco las cosas, podemos mencionar un sentar anorexia nerviosa, un cuadro psiquiátrico de ejemplo: duranteel embarazo,la progesteronacumperturbación de la figura corporal y rechazopatoló- ple una función muy importante, al inhibir las congico a la gordura, las concentracionesde insulina traccionesuterinas(efecto "uteroinhibidor") inducison en extremo bajas.De la misma maneraque agu- daspor la oxitocina. Lo que ocurre es que la progeszamosnuestrosoídos cuando queremosescucharun terona,por medio de un mecanismode represión de murmullo, la disminución en la insulinemia conlle- la transcripción génica, disminuye la síntesisde los va un aumento en el número de receptoresde insu- receptorespara oxitocina, y de esta manera esta úllina en los tejidos, en un intento de las células por tima hormona no puede ejercer su efecto sobre la captar la información transportada por el escaso contractilidad uterina. Este proceso se denomina " mensajero(insulina) circulante. Un mecanismoque regulación heteróloga".

A2

FisiologíaTisular

Especificidad molecular y tisular: en el líquido grasos modificados) se encuentran en el interior extracelular hay numerosísimasmoléculas, muchas de la célula, ya sea en el citoplasma o en el núde ellas en concentracionesmuy superioresa la de cleo. Los sistemasde transducción de señalesse las moléculas de comunicación intercelular. La es- tornan obsoletos,ya que el mediador puede llegar pecificidad de los receptoreshace que sólo un me- al interior del núcleo, donde ponen en marcha mediador determinado (quizás una molécula de cada canismosde regulación de la transcripcióngénica. mil millones de las que están presentes)sea el que se une al receptor.Esto se debe a que en la estructura del mediador y en la del receptor hay sitios com- Tipos de receptores plementarios que permiten el "reconocimjento" mutuo, algo similar a la relación que hay entre un La clasificación de los receptores(fig. 5-6) se antígenoy un anticuerpo. establecesobre la base de su localización y los Por otro lado, también hay especificidad tisular. mecanismosinvolucradosen la transducciónde la Tomemosel casode un mediadorhormonal(ACTH), señal. ' que se distribuye de manerauniforme por ellíquido extracelularque baña los tejidos del organismo.Todos estos tejidos están expuestosa la misma con- Receptores de membrana centración de esahormona, y, sin embargo, sólo algunos (las células endocrinasdelacorteza supraffe- Los receptores de membrana más simples nal) responderín a la señalcon un incremento de su son canales iónicos activados por Iigandos actividad. Esto se debe a la presenciade receptores específicosen esascélulas.La presenciade receptoComo se puede ver en la figura, hay tres tipos de res sólo en estascélulas es lo que confiere especif,- receptoresde membrana. En primer lugar, algunos cidad tisular al sistema de comunicación. De otra son (o estáníntimamente ligados a) canalesiónicos manera, todas las células del organismo responde- activablespor un ligando. La unión entre el mediarían al mensaje. dor químico (por 1o general un neurotransmisor)y el receptor provocará la apertura (o el cierre) de un Localización subcelulnr: está claro que, para canal específ,co,con el cambio resultanteen la conque un mensajero pueda actuar sobre el receptor ductancia iónica y en el potencial de membrana. correspondiente,primero debe llegar a é1.La mem- Ejemplos de estetipo de receptoresson el receptor brana celular es poco permeable a las sustancias colinérgico nicotínico, el receptor para GABA tipo químicas polares (hidrosolubles) y a las de elevado A y el receptor para glutamato de tipo NMDA peso molecular. En cambio, permite el paso de mo- (véasecap.45). léculaspequeñas,no polareso liposolubles.Así, las hormonasproteicas(p. ej., GH, insulina) y gluco- Los receptores de membrana que generan proteicas, como LH y TSH, los péptidos (TRH, cambios metabólicos intracelulares tienen LHRH) y las aminasbiógenas(serotonina,histami- una estructura similar, con tres dominios na, catecolaminas),que no atraviesanla bicapa li- La unión de los mediadores químicos coffespídica, interactúan con receptores situados en la membrana celular. En general, estos receptoresde pondientesa los dos grupos restantesde receptosuperficie cuentancon una o varias porciones o do- res de membrana induce cambios metabólicos minios extracelulares,que son los que hacen con- (activación ya sea de una tirosincinasa o de una tacto con el mediador químico, uno o más dominios proteína G en la zona adyacente a la membrana) transmembrana,o sea,porciones de la cadenaami- responsablesde la transducción de la señal. Si noacídica que atraviesanla bicapa, y dominios in- bien pueden variar en el número de subunidades tracelulares, relacionados con la transducción bio- que los componen, todos estos receptorestienen lógica de la señal al interior de las células (véase una estructura general similar, que se representa Receptoresde membrana y Mecanismos de trans- en la figura 5-7. ducción de señales,en este mismo capítulo). En cambio, los receptorespara mediadoresliEstos receptoresposeentres componenteso porposolubles(hormonastiroideas,esteroides,ácidos ciones, también llamados dominios:

Comunicación intercelular

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Superfamilia

,t, TK:tirosincinaga,'r.,t TRH:hormonaliberadoradetirotrofina ', ' ,PNA:pép_üdonatriuráicoaur¡culari crecimiento HAD:hormona antidiurética !!l:tolorioasac : r'i' ::^:"rr:"".de I ii EPOfeiitropoyetiná ,i PROL: prolactina PTH: parathormona 'j

Fig. 5-6. Clasificación de receptorespara sobre la base de su localización y mecanismosde transducción

o Un dominio e*tracelular,que presentael grupo terminal NH, una cantidadvariable de sitios de glucosilación, numerosos residuos de cisteína con enlacesS-S que brindan estabilidada la estructura proteica tridimensional, y, en especial, a la región responsablede la unión del ligando natural, con suscaracterísticasde elevadaafinidad y especificidad. En algunos casos (p. ej., hormona de crecimiento o GH, interleucina-2, leptina) estaporción extracelularpuede sintetizarse como receptor "corto" por un proceso de splicing alternativo,y liberarsea la circulación,

cumpliendo la función de una proteína transportadora. Un dominio o región transmembrana,que es una cadenarica en aminoácidoshidrófobos y no polares con configuración de cr-héliceque atraviesa la bicapa lipídica una (receptoresasociadoscon tirosincinasa) o siete veces (receptoresasociados con proteína G). Un dominio citosólico que inicia la cascadaintracelular de señales,en la que siempre intervienen procesosde fosforilación, ya seaen residuos tirosina o en residuos serina./treonina.

A4 FisiologíaTisular

NHz

Fig. 5-7. Estructura básica de los receptores de membrana ligados a tirosincinasa y proteína G.

co2H

La fosforilación de residuos tirosina o serina/treonina tiene consecuencias muy distintas Los aminoácidos serina, treonina y tirosina contienen un grupo hidroxilo (polar). Estos aminoácidos pueden fosforilarse por la actividad de distintas cinasas.El grupo hidroxilo es sustituido por un grupo fosfato, que se une en forma covalente al aminoácido. El ATP actúa como donante del fosfato, y su ruptura brinda la energía necesariapara que la reacción química tenga lugar. Como resultado de la fosforilación se produce un cambio conformacional de la proteína, que lleva a su activación. En las cadenas de señalización la primera proteína activada por la fosforilación a su vez es capaz de actuar como proteincinasa,para fosforilar a su vez otras proteínas (cadenade fosforilaciones). La mayor parte de las proteínas fosforiladas de una célula lo estánen residuosserinao treonina. Sólo un O,l%ode las fosfosproteínascontiene residuos tirosil fosforilados. Estas proteínas se comportan como segundosmensajerosy además actúan como proteínas de anclaje, paÍa fijar proteínas que son, a su vez, fosforiladas y continúan con la cadena de señales. Hormonas proteicas como la insulina y la GH se unen a receptores que actúan a través de tirosincinasa Una segunda superfamilia de receptores de membrana comprende a los que actúan a través de

una enzima, la tirosincinasa(TK). La unión del ligando al receptor genera la activación de esta enzima, que, en algunos casos, puede formar parte de él (receptores para insulina, IGF y otros factores de crecimiento). En otros, la actividad de TK no es propia, sino "prestada" por cinasas asociadas al receptor, denominadas JAK (Janus associated kinases).Éste es el caso de los receptorespara GH, prolactina, distintas citocinas, eritropoyetina y leptina. La unión de la insulina a su receptor induce su autofosforilación, y la ti rosi na-fosforilación de otras proteínas,llamadas proteínas de anclaie Los receptores con actividad tirosincinasa pueden tener una cadena única (EGF: epidermal growth factor; FGF: fibroblast growth factor), o bien, como en el caso de los receptorespara la insúlina e IGFI, estar formados por dos "hemirreceptores" compuestosa su vez por dos cadenascr (con dominio extracelularexclusivo) y F (con los tres dominios descritos)(véasefig. 5-8). El ligando se une a un "bolsillo" formado por las subunidadesa. Esta unión produce un cambio conformacional en las subunidadesF, qu" lleva a la activación de la TK presenteen el dominio citosólico de estassubunidades.La primera respuestaa la unión de la insulina a su receptores entoncesla autofosforilación de este dominio en sus residuos tirosina. A su vez, el receptor fosforilado, fosforila una o más proteínas,

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B5

llamadasproteínasde anclaje,de las cualesla más estudiadaes el IRS-I. La fosforilación del IRS-I lleva al ensamblamientoy a la activación de distintas proteínasportadorasde grupos sulfhidrilo (SHr), como, por ejemplo, la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K). Estaúltima es responsable, entreotros efectos, de la regulaciónde la translocaciónde los transportadorespara glucosa de tipo 4 (véaseaccionesde la insulina)y del incrementode la síntesisde glucógeno inducida por la insulina, y del aumento de la síntesisde NO. Una vía intracelular alternativaen la que se inclüyen oftas proteínasde anclaje(llamadasGrb2-Sos)y otras cinasas(Raf/MEK, MAPK) es responsablede los efectosmitogénicosde la insulina (división celular, y por lo tanto proliferación).

w

Prolactina, G H, eritropoyetina, i nterleuci nas y leptina comparten un mecanismo de accién muy similar La GH y la prolactina, así como la eritropoyetina, las interleucinasy la leptina,compartenuna estructura tridimensional común, con cuatro porciones extensasde su cadena aminoacídica arrolladas en forma de c¿-hélicey dispuestasen forma antiparalela Si las llaves son parecidas,también lo serán las cerradurasque abren: hay una gran similitud estructural y funcional entre los receptorespara todas estassustancias. Tras la unión de la GH a su receptor éste se dimeriza, y activa una tirosincinasa "prestada", llamada JAK En el caso de la GH, la unión del ligando a uno de estos receptores(véasefig. 5-9) hace que una segunda molécula del receptor se aproxime (hay que recordar aquí que la membranacelular no es una "pared" tígida, y que las proteínas que la atraviesanpuedendesplazarse"flotando" por la bicapa lipídica). Se forma así un dímero que se incorpora al ligando en un complejo ternario (un ligando + dos receptores).Rápidamentetras la formación de estecomplejo (que en el caso de las citocinaspuede incluir otras proteínas citoplasmáticas)se inician procesosde fosforilación en residuos tirosil del extremocarboxilo terminal del receptor,así como de otras proteínasvecinas.A diferencia de lo que ocurre con el receptorpara insulina, la actividad tirosincinasaes extrínsecaal receptorv estáda-

Fig. 5-8. Estructura del receptor para insulina

da por un grupo de cinasasmuy particulares,denominadas JAK o janus associatedkinases,ya que, como Jano,el dios romano de dos carasque miraba hacia aÍás y hacia adelante(¿al pasadoy al futuro?) al mismo tiempo, tienen la propiedad de autofosforilarse, además de fosforilar el receptor dimerizadoy otros sustratosque se unen a esteúltimo. Estos sustratosson, en mayor medida,factores de transcripciónlatentes(inactivosen estadono fosforilado) denominados STAI (signal transducers and activators of transcription), que se unen por medio de susregionesSH2 al receptoractivado (véasefig. 5-10). Las proteínasSTAT,una vez fosforiladas,se separandel receptory se asocianpara formar dímeros para cumplir un doble papel: en el nivel citoplasmáticoson señalesde transducción,y translocadasal núcleo, activan la transcripción de diversos genes, como los de respuestatemprana (crecimiento y replicación celular) o los específicos (en el caso de la GH, podría tratarsedel gen

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FisiologíaTisular

Las causas principales de morbimortalidad presentesen los pacientescon diabetes(ceguera, insuficiencia renal, polineuropatía, infarto de miocardio, amputación en miembros inferiores, accidentecerebrovascular),se asocian con trastornos microvasculareso macrovasculares,o de ambos tipos. Desde un punto de vista causal,la enfermedadmicrovascular(microangiopatíadiabética), que afectasobretodo a los vasosde la retina y el riñón, guarda relación estrechacon los niveles glucémicos. En cambio, la enfermedad macrovascular,asociadaen mayor medida con procesos ateroescleróticos,es resultado de numerososfactores,entre los que la insulinorresistencia, uno de los mecanismospatogénicosfundamentalespara la aparición de diabetestipo 2, desempeñaun papel preponderante. Diversos argumentosseñalanque la insulinorresistenciaes un factor decisivo para la aparición de aterosclerosisen pacientescon diabetes tipo 2. En primer lugar, la prevalenciade enfermedad cardiovascular es mayor en los individuos con diabetestipo 2 (en los que la IR precede a la aparición de la hiperglucemia) que en los que presentandiabetestipo 1. Es más, en un porcentajeelevadode los pacientescon diabetes frpo 2 (hasta un 20Vode los casos) la enfermedad cardiovascular ya está presente en el momento del diagnóstico.Por otro lado, la presencia de IR se asocia,en los pacientescon diabetes tipo 2, con un incremento de la prevalencia de diversosfactoresde riesgo para enfermedadcardiovascular: hipertrigliceridemia, disminución de la fibrinólisis, mayor proporción de partículas de LDl-colesterol de bajo tamaño altamente proaterogénicas,y concentracionesmás bajas de HDL-colesterol. La aterosclerosises un trastorrro multifactorial, en el que participan, entre otras. alteraciones inflamatorias, metabólicas y endoteliales. En estenivel, la insulinatiene,por medio de1estímulo de la NOS endotelial, un efecto vasodilatador. En los estadosde IR incrementada(obesidad, diabetestipo 2) esteefectoestádisminuido de la vía IRS-l/lP3-cinasa porquela activación está reducida, y esto lleva a alteracionesmeta-

bólicasy en la síntesisde NO (véasefig. A). De manera paradójica, la IR no afecfa las vías intraendotelialesde transducciónde señales(sistema raslMAPK) que regulan la expresiónde factores de crecimiento (VEGF, PDGF, TGF-B), de adhesióncelular (ICAM, VCAM) y antifibrinolíticos (PAI-1), el crecimientoy el'recambiocelular es la proliferación y la migración de células musculareslisas, la síntesisde matriz y la permeabilidad endoteliú. La hiperinsulinemia (resultantede la IR) estimulaaun más estosmecanismosproaterogénicos,que continúan siendo insulinosensibles.

Fig. A. La insulinorresistenciainhibe los efectosmetabólicos y vasodilatadoresde la insulina (mediados por la vía de la inositoltrifosfato cinasa o PI3-K), mientras que la hiperinsulinemia resultante,por medio de la vía de la cinasa activada por mitógenos o MAPK, tiene resultadosnetamenteproaterogénicos.

Comunicación intercelular A7 que codifica la síntesis de su molécula mediadora, el IGF-l). La figura resumelos pasosque siguen a la activación del receptor por la GH. Las cinasas JAK pueden activar proteínas involucradas en el mecanismo de acción de la insulina Las cinasasJAK también fosforilan proteínas de anclaje,como IRS, y cinasascomo MAPK (proteincinasaactivadapor mitógenos)(véasefig. 5-10). La activación del sistemaIRS-1/PI3K mediaría el efécto insulinosímil transitorio observadotras el agregado de GH a células adiposasen cultivo. Por otro lado, la MAPK interviene en respuestasde crecimiento celular y proliferación iniciadas por la GH (p. ej., aumento de la replicación de los condrocitos en el cartílago epifisario).

LaGHse uneal hemirreceptor 2 y forma el complejoternar¡o

Un gran número de MCI actúa por medio de receptores de membrana asociados con proteínas G La mayoría de los receptoresde membranaconocidos pertenecea este grupo (fig. 5-6). Si bien poseenlos tres dominios ya descritospara otros receptores, en ellos el componentetransmembrana,mucho más prolongado, adquiereel aspectode una serEl comple¡oternario pentina, que atraviesala membranacelular siete veGH reclutay activa la JAK-2 ces (véasefig.5-11) PuedenutilizarAMPc, GMPc, o fosfolípidos/Ca2*como segundosmensajeros;la producción de estassustanciasdependede la regulación de las enzimascorespondientes (adenilciclasa, guanililciclasa, fosfolipasa C) por sustanciasintermediarias,llamadasproteínasG (por guanine nucleotide). Éstaspueden dividirse en varias familias: las proteínas G. y G,, que medianla activacióny la inhibición de la adenilciclasa,respectivamente,Go (responsablede la activación de la fosfolipasa C) y G" (que participa en la activación de canalesde K.). Un miembro muy interesantede este grupo de proteínas es la G, o transducina,laproteína que media Fig. 5-9. Esquemadel receptor para GH. la transducciónde la señal lumínica en los bastones de la retina. Thmbién las señalesolfatorias son mediadas por una proteína G, llamada Go,,(véaseVisión/olfato). Como vemos, las proteínasG tienen un Las proteínas G son activadas por la uhión papel muy importante en la transducciónde señales de GTP, y activan a su vez enzimas asociadas no sólo en el sistemaendocrino, sino también en el con la membrana, como la adenilciclasa sistemanervioso y en muchos otros procesoslocales mediados,por ejemplo, por las siempre ubicuas Las proteínasG son proteínasreguladorasasoprostaglandinas. ciadas a la membrana celular, que tienen la pro-

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FisiologíaTisular

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Dominio Snz

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Fosfotirosina

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Fig. 5-10. Mecanismo de transducción de señalesinducido por la unión de la GH con su receptor.

piedad de unir una molécula de GTP, para luego hidrolizado a GDP. En cuanto a su estructurason heterotrímeros,es decir, presentantres subunidades distintas: una subunidad0(,que presentael sitio de unión para el nucleótido (GTP o GDP) y brinda especificidada la proteína,y las subunidades p y % que son similares en todas las proteínas G, y se asocianpara constituir una unidad funciona.l.En estadode reposo (véasefig.5-12) los componentes están ensamblados,y el sitio de unión está ocupado por GDP. La unión del ligando a su receptor específicoproduce un cambio conformacional, en una región formada por la tercera asa intracelular y el extremo carboxiterminal. La unión del heterotrímero-GDPal receptor activado provoca el reemplazo,en la subunidadu, de GDP por GTP, y en la separaciónde esta subunidaddel complejo B/y.La proteína G, se une entoncesa la adenilciclasay la activa, con la consiguienteformación de AMPc. Esa activación se mantiene

Fig. 5-11. Estructura de un receptor metabotrópico asociado con proteína G.

Comunicación intercelular 89 mientras las subunidadesestén separadas,y el elemento clave para mantener este estado es la presencia del GTP. Una GTPasa presente en la subunidad alfa hidroliza el GTP a GDP; las subunidades vuelven a unirse y de esta manera cesala activación de la adenilciclasa y la formación de AMPc. Las MCI pueden actuar por medio de distintas proteínas G y vías de transducción intracelular de señale GD P

Muchas hormonas pueden inducir la activación simultánea de dos o más proteínas G diferentes, lo + Hormona o que provoca la iniciación de señalesen paralelo a través de varios mediadores intracelulares (p. ej., AMPc, fosfolípidos y calcio). Esta "promiscuidad" puede deberse a la presencia de subtipos de receptores en una misma célula. Por otro lado, la activación de los diferentes mecanismos de transducción puede depender de la concentración del ligando: en los tirocitos, la TSH activa la adenilciclasa a bajas concentraciones,mientras que a concentracionesmás elevadasse recluta la participación del sistema proteína Go/fosfolipasa C. De esta manera se pueden potenciar las respuestas iniciadas por el ligando a concentracionesbajas,o bien se puede diversificar la respuestade la célula a un mismo mediador químico. Por último, es posible pensar en sistemas antagónicos presentes en la misma célula y mediados,por ejemplo, por proteínas G, y G,, en las células somatotropas de la hipófisis hay un sistema equilibrado que regula su función: la hormona liberadora de GH (GHRH) aumenta, mediante su receptor ligado a G,, los niAMPc veles de AMPc (que estimulan la síntesis y la secreción de GH), mientrás que la somatostatina (GHIH) los disminuye, por medio de la activación Fig. 5-12. Activación de la adenilciclasapor medio de la de una proteína G,. ¡ proteína Gs. Receptores i ntra celul a res Hay diferencias estructurales considerablesen- del citosol o del núcleo celular, y fonnan un comtre sustancias,como cortisol, triyodotironina, ácido plejo ligando-receptor, que se une al DNA nuclear retinoico, y ciertos fármacos, como fenofibrato (un e induce (o reprime) la transcripción de determinahipolipemiante) o rosiglitazona (un antidiabético dos genes, con la consiguiente modificación de la oral moderno). No obstante, tienen un mecanismo síntesis de proteínas efectoras (enzimas, transporde acción muy similar (fig. 5-13): tras difundirse a tadores,etc.). O seaque, en realidad, estosreceptotravés de la membrana celular, estos (y muchos res funcionan como reguladoresde la transcripción otros) compuestos se unen a proteínas específicas activados por distintos ligandos (como hormonas,

9O

F is iologí aT is ul a r

,

RegiónAF2

Sitiode unión para esteroides

Fig. 5-13. Receptores intracelularespara esteroides, hormonas tiroideasy otros ligandos.

"bisagra"

RegiónAF1

Sitiode uniónal DNA con "dedosde cinc"

I

Estero¡de ü

La unión del esteroideal receptorinducela disociaciónde la hsp y permitela unióndel complejoH-R al DNA

vitaminas,prostaglandinasy ácidos grasosmodificados). Como tales, sus acciones biológicas son lentas (en general,30 minutos a algunashoras,pero puedenrequerir también varios días),por oposición a lo que ocuffe con los mediadoresquímicos que utilizan receptotesde membranaligados a canales o segundosmensajerospara la transmisión del mensaje.Estasy otras diferenciasentre las acciones mediadaspor los dos tipos de receptoresse esbozanen el cuadro5-1. Una superfamilia de recepfcres con nLrrnerososm¡embros, muchos de ellos hué¡'fancs La superfamilia de receptorespara hormonas esteroidesy triyodotironina tiene más de 150 receptores,muchos de los cualesaún esperanpor su ligando (se determinaronpor medio de ingeniería genéticapero no se sabecuál es el agonistacorrespondiente, por ello les cabe la denominación de "receptoreshuérfanos").Según dicen son todos

descendientesde un mismo oncogén(v-erb A o virus de la eritroblastosisaviaria); como suele ocurrir, los "parientes" de esta familia son parecidos entre sí, con tres porcionesfuncionalesfundamentales (fig. 5-74'): 1) un dominio de unión al ligando, cercanoal carboxilo terminal,que contienela región de activación de la transcripción denominada AF-2; 2) un dominio de unión al DNA, que presentauna homología estructuralmarcadaentre los distintos miembros de la superfamilia:tiene dos asas polipeptídicasde unos 10-20 aminoácidoscada una, con dos moléculas de histidina y dos de cisteínaunidas entre sí por un átomo de cinc, 1o que confiere gran estabilidad a la estructura; son los asíllamados"dedosde cinc", que seunen al sitio de reconocimiento correspondienteen el DNA, en la región llamada HRE (hormone responseelement); 3) un dominio N-terminal, con gran variabilidad en cuanto a su longitud y composición aminoa-

C omuni caci ón i ntercel ul ar

Fig. 5-14. Elementos que componen los receptores para esteroides v otros lisandos.

9l

C Mineralocorticoide

C Andrógenos ClaseI

-

:r.:::utr:ir::::::

C Glucocorticoide -

-@c E s t ró s e n o s

Clasell

-@c c a lc it rio l -

N\

/

@6Ácidoretinoico

Regiónaminoterminal,confunciónde activaciónde la transcripción constitutiva AF1 (muyvariable)

u

Sitio de unión al DNA (estructuraconservada en los distintosreceptores)con "dedos de cinc"

o

"bolsillo"hidrófoboque incluyeel sitio de unión para el ligamento(hormonas,etc.)

cr-helcal C-term¡nal, confunciónde C Región. -r\, activación de la transcripción dependiente de la visióndel ligando(AF2)

cídica, y que en el caso de algunos receptores Los receptores de clase I se asocian, (glucocorticoides)parece tener una función de en reposo, con proteínas llamadas hsp activación transcripcional constitutiva (región AF-1). Los receptoresde clase I "libres" se encuentran en forma de monómeros(ubicadospreferentemenLos receptores de esta superfamilia se te en el citosol -receptor para glucocorticoides- o dividen en dos clases en el núcleo -receptor para andrógenos,estrógenos y mineralocorticoides-) asociados con un Pasaen las mejoresfamilias que hay divisiones, complejo de fosfoproteínasde distinto peso moley estasuperfamiliatambién estádividida de acuer- cular llamadas "heaÍ shock proteins" o hsp, que do con el modo de acción y las formas que asumen impiden la unión del receptor ai DNA (fig. 5-15). sus miembros cuando no estánocupadospor el liEstasproteínasse separancuandose unen el ligangando. Las hormonas esteroideasactúan por me- do y el receptor, y a continuación, dos de estos dio de receptoresde clase I, mientras que la triyo- complejos ligando-receptor se unen para formar dotironina, el calcitriol y el ácido retinoico usan un homodímero, que posee una afinidad elevada receptoresde clase II. ¿Qué diferenciashay entre por su sitio de unión (HRE) en el DNA. De ser neunos y otros? cesaria,se produce la translocaciónal núcleo.Allí

92

FisiologíaTisula-'

@ cR

fiJ {>

-

Cortisol Parasrucocor|,?:",3:3'

"oeoos decinc" palindrómicas Secuencias de uniónal DNA

GRE Elementode respuestaal receptorpara glucocorticotoes.

Fig. 5-15. Receptoresde clase I y clase II.

se produce la unión del receptor dimerizado al DNA, "corriente arriba" del gen a activar y de su región promotora. A continuación sobrevienela activación de la transcripción génica, por reclutamiento de proteínas coactivadoras(como histona acetilasa, que produce una "apertura" localizada de la cromatina y permite su transcripción) y de la RNA polimerasaII. La unión permanente al DNA y al ácido retinoico caracterizan al receptor para triyodotironina, un receptor clase ll

ción, lo que mantiene "silenciado" el gen específico en ausenciadel ligando. Cuando éste se une a su receptor, el homodímero o el heterodímero se estabilizan,y el complejo corepresor se disocia. Se produce entencesel reclutamiento ya mencionado de coactivadoresy de la polimerasa,y tiene lugar la transcripción del gen específico. La respuesta a la activación de un receptor para hormonas esteroideas es compleja: incluye la respuesta primaria y respuestas secundarias

En cambio, los receptores"libres" paraT3, áciComo vimos, la interacción del complejo ligando retinoico, calcitriol y otros factores regulado- do-receptorcon su sitio de unión (HRE) en el DNA res de la transcripción (ácidos grasos,prostaglan- es capazde inducir cambios (inducción o represión) dinas) involucrados en el metabolismo de lípidos en la transcripción de genesespecíficos,que provoy carbohidratosno se asocian con proteínas hsp, can cambios en la síntesis proteica. Sin embargo, sino que se encuentran unidos a su HRE en el uno o más de los productos que se forman en esta DNA, ya sea como homodímeros,o bien forman- respuestaprimaria pueden, a su vez, llevar a la indo heterodímeroscon un receptor para ácido reti- ducción o represión de otros genes.Esta respuesta noico (RXR) (véasefig. 5-15). En esreestadose secundaria puede contribuir para "amplificar" los asocian a proteínas correpresorasde la transcrip- efectos iniciales, o bien servir como "moderador".

Comunicación intercelular 93 SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN Los mediadores gue no atraviesan la membrana utilizan segundos mensaieros para la transducción de señales

de los mismos efectos que su pariente. Por ejemplo, la iluminación de los fotorreceptores induce la activación de una fosfodiesterasa que al degradar el AMPc produce el potencial receptor (véase visión). La insulina, al actuar sobre esta enzima, disminuye los niveles de AMPc en el hepatocito, y de esta manera suprime la glucogenólisis y la neoglucogénesis con rapidez.

Como se indicó, en el caso de mediadoresque no pueden atravesar la membrana celular, la activación del receptor de superficie tiene como consecuencia la formación de una o más moléculas que se encargan de transferir la información hacia GMPc los sistemasefectores(enzimas,transportadores). Estas moléculas se denominan segundosmensaDe manera similar alAMPc el GMPc producido jeros. por la guanilciclasa de membrana activada por una proteína G, aciiva en forma al.ostéricaproteincinasas específicas denominadas PKG con efectos siMonofosfato de adenosina cíclico (AMPc) milares a la PKA. El factor natriurético atrial es una de las MCI que utiliza este mecanismo de La unión de ciertos receptores de superficie por transducción de señales.En los bastonesde la retisus ligandos específicos (catecolaminas, LH, na, el GMPc actúa en forma directa (sin intervenACTH, glucagón, etc.) activa en forma indirecta ción de la PKG) sobre canales del Na* químicauna enzima de membrana denominada adenilci- mente excitables, para producir su apertura y desclasa.Ésta hidrolizaAlP para formar elAMPc. El polarización en la oscuridad. AMPc actúa como segundo mensajero al activar de manera alostérica una o varias proteincinasas (PK) denominadas PKA. Haciendo honor a su Fosfolípidos de membrana nombre, estas enzimas fosforilan diversas proteínas de membrana y citoplasmáticas (p. ej., canaComo vimos, algunos receptoresde las molécules y enzimas clave de diferentes vías metabóli- las de comunicación intercelular acfiian por medio cas). Además, modifican la síntesis proteica por de una proteína Gq al activar una enzima asociada medio de la activación de uno o varios factores de con la capa interna de la membrana celular llamada transcripción. El más conocido es el denominado fosfolipasaC. Ésta cliva un fosfolípido de membrana CREB (cyclic AMP response element binding llamado fosfatidiünositol difosfato (plp2) y origiprotein). nan dos productos muy importantes para la transducción intracelular de señales: el diacilglicerol Regulación' los niveles de AMPc son regula- (DAG) y el inositol 1,4,5, trifosfato (IPr). dos por la actividad de la adenilciclasa (síntesis) y El IP3 aumenta la concentración intracelular de de las fosfodiesterasas(degradación). La adenilci- C**, al provocar su salida desdedepósitos intraceclasa es activada por una o varias proteínas G lulares (p. ej., en el retículo endoplasmático). El (asociadas a GTP) estimuladoras (Gs), e inhibida Cú. a su vez se une a una proteína reguladorh, la por las proteínas G inhibidoras (Gi), ubicadas am- calmodulina, y el complejo formado (Ca2*/calmobas en la cara interna de la membrana. Por ejem- dulina) regula la actividad de varias enzimas, entre plo, la adrenalina (al actuar sobre receptores p), el ellas una proteincinasadenominada Ca cinasa. glucagón, la LH, la FSH, la TSH, la ACTH y la El DAG también es un segundo mensajero que vasopresina (receptores V2) activan una proteína activa una familia de proteincinasas, en este caso Gs al aumentar los niveles de AMPc, mientras que las PKC, que fosforilan distintas proteínas en resila noradrenalina(por efecto a,r),la dopamina (re- duos serina o treonina. Como ocurre con el sisteceptores D2), los opioides y la acetilcolina (recep- ma AMPc/PKA, el sistema DAG/PKC también tores M2) disminuyen la producción de AMPc, ya puede activar la transcripción de distintas proteíque activan una proteína Gi. La fosfodiesterasa nas, mediante la fosforilación/desfosforilación de convierte el AMPc en 5'AMP lineal, que carece un factor de transcripción denominado AP-1.

w

94

FisiologíaTisular

El óxido nítrico (NO) es un gas que se produde la reacciónde desamice como consecuencia dación del aminoácido t--arginina para producir citrulina, proceso cataJizadopor una enzima conocida como NO sintetasa(NOS). Este gas tiene una vida media de apenasalgunos segundos, ya que su catabolismopor oxidación es muy rápido, lo que hace que sus efectos sólo se ejerzan a corta distancia de su sitio de producción. La hemoglobina tiene una afinidad elevada por el NO, lo que constituye un mecanismo de inactivación importante. Se describen clásicamente

tresisoformasde NOS,llamadaseNOS (endotelial), nNOS (neuronal)e iNOS (inducible por citocinas,a diferenciade las anteriores.que son constitutivas).Los niveles intracelularesde Caz* y la actividad de distintas proteincinasasregulan la producción de este gas, cuyo mecanismo de acción principal implica la activdción de la guanililciclasa para formar GMPc. La activación de NOS en el nivel del endotelio induce una relajación potente del músculo liso vascular (estamolécula se describió como factor vasodilatadorde origenendotelial).

Ejemplos de receptoresque utilizan estesistema La va¡'iedad de sisternas de transducción de segundosmensajerosson, entreotros, los recep- intrae€lu¡ar brinda a !a célula una plasticidad tores muscarínicosM3, los adrenérgicosü1, los re- funda¡-nental para su adaptacién ceptoresV1 (vasculares)para vasopresina,y los receptoresAT1 para angiotensinaII. ¿Cuál es el sentidode tamañacomplejidad?Sobrevivir en estemundo no es fácil. Las posibilidades están en relación directa con la capacidadde por adaptacióna los cambios.Mientras más posibilidaactivadas Vías de transducción des de regulacióntenga un sistema.mayor será su ti rosincinasa: véase receptores plasticidadparaadaptarse;por ejemplo,antela falla de uno de los sistemas,otro puede ofrecer una vía l-as señales de las mc¡iécutrasde que por alternativa.En segundolugar la activación paralela segundos actúar¡ com*¡nicaeién de dos o más sistemaspotenciay prolongalos efecn'lensajer*s se anrplifican en el interior tos biológicos del mediador.En el casode sistemas cefu!a¡" antagónicosse verifica 1o opuesto,lo que otorga que de opcionesde control. margen pequeña mediador opera en cantidad de Una el nivel de receptoresde membranadesencadenala formación de concentracionesmuy elevadasde segundos mensajeros.Esto se debe a un procesode PROSTAGLANDINAS amplificaciónen varios de los pasosde la transducLos fosfolípidos de membranapueden utilizarse ción: por ejemplo, el complejo receptor ligando puede activar muchas moléculas de proteína Gs. para transmitir señalesentre las células. La fosfoliLas proteínas Gs además permanecen activadas pasaA2 arrancael ácido araquidónicode los fosfotiempo despuésde disociadoel complejo mediador- lípidos de membranay dos vías metabólicaslo conreceptor. De esta manera se activa gran número de vierten en moléculasde comunicaciónmuy ubicuas. La ciclooxigenasa(COX) transforma el ácido moléculasde, por ejemplo,adenilciclasa.Cadamolécula de adenilciclasaa su vez generamuchasmo- araquidónicoen prostaglandinas,prostaciclinasy tromboxanos,mientrasque las lipooxigenasasproléculas de AMPc. Las PK activadaspor el AMPc puedenfosforilar muchascopiasde la enzimablan- ducenleucotrienosa partir de é1. liberadasal meLa acciónde las prostaglandinas co y, por último, cadaenzimablanco activadaorigidio extracelular es de cofta duración por destrucna muchasmoléculasde su productoespecífico.

Comunicaciónintercelular

95

N

Fig. 5-16. Efecto de la toxina colérica sobre las celulas intestinales.A. Por acción de la toxina colérica se unen ADP y ribosa a la subunidad o, de la proteína Gs; esto impide el efecto inhibitorio del dímero regulador B/y, quedando la AC permanentementeactivada.B. El aumento del AMPc intracelular, a través de la activación de la PKA, induce el incremento de la excreción de Cl- (células de la cripta) y una disminución en la absorción de Na* y Cl- (células vellosas).El gradiente osmótico generadoarrastraagua hacia la luz intestinal.

96

FisiologíaTisular

ción enzimática exftacelular; además median una gran variedad de efectos sobre músculo liso, plaquetas y células relacionadas con la inflamación.

ctToctNAs

campos de refugiados de Asia y África (fenómeno lamentablemente creciente) la prevalencia es de- 15 casospor cada 1.000 sujetos,con una mortalidad de hastaun 55Vo. Pocas enfermedades pueden producir un cuadro clínico tan llamativo como fulminante, ya que el paciente afectado desarolla una diarrea acuosa de proporciones tan importantes como para llevarlo al shock hipovolémico (véaseCap. 17) en escasasdoce horas,lo que provoca insuficiencia renal aguday muerte de no tratarse en forma oportuna y correcta. Ustedes se preguntarán qué relación hay entre esta enfermedad y los segundosmensajeros.Ocune que la toxina elaborada por el vibrión colérico (Vibrio cholerae), agente etiológico de esta enfermedad, atraviesala membrana celular del enterocito, sin lesionarla (a diferencia de offas bacterias). La toxina induce la ribosilación por ADP de un residuo (Arg201) de la subunidada de la proteína G,, 1o que inhibe la actividad GTPasa, y hace que la adenilciclasa pennanezcaactiva en forma indefinida; esto determina un aumento persistente de la concentración de AMPc en las células intestinales. Como consecuenciase produce la pérdida masiva de C1-, Na* y HrO con las secrecionesintestinales

Las citocinassonproteínasproducidaspor diversos tipos celulares(las primerasidentificadasfueron las producidaspor los linfocitos y de ahí el término originalde ünfocinas,luegola de los monocitos -monocinas-, hastacomprobarseuna mayorvariedadde célulasproductoras)en respuestaa estímulos,que producencambiosmetabólicosy proliferativosen célulasblanco(véaseeap.23). La familia de las citocinasincluyelas interleucinas (se conocenvarios tipos, numeradosdel I al 16), factoresde necrosistumoral,factoresde estimulación de colonias hematopoyéticas,interferones,factoresde fransformacióny crecimiento,entre otros.Actúan,como ya describimos,por mediode receptoresde membranaasociadoscon las cinasas JAK y MAPK. Las citocinasejercensus efectospor todos los mecanismos esbozados antes(autocrino,paracrino, endocrino,yuxtacrinoo de presentación);inclusose (fie.s-16). describieronsistemasneuronalescentralesque utilizan interleucina-lcomoneurotransmisor.

LECTURAS RECOMENDADAS

CASO CLíNICO DE CIERRE

Cólero Esta enfermedades endémicaen los paísessuby en víasde desa:rollo.En 1991en el desa¡rollados mundo se registraronalrededorde 570.000casos, de los cuales17.000resultaronfatales.Serelaciona en forma directacon condicionesde extremapobrezay carcnciade infraestructura hídrica(aguapotacloacales). Tbnto ble, desagües es así que en los

Alberts B, Lewis J, Raff, M, Roberts K, Watson J H. Molecular Biology of the Cell. 3d ed. Garland, 1994. Forte LR, Freeman RH, Guanylin Peptides. Ciclic GMP SignalingMechanisms.Brazilian journal of Medical and Biological Research1999;32:ll. Kandel EI, SchwartzJH, JesselTM. Principles of Neural Science3rd ed. Elsevier,1991. Kyriakis J, Avruch J. Mammalian Mitogen-Activated Protein Kinase Signal Transduction Pathways Activated by Stressand Inflammation Physiolical Reviews 2001;81:2. Willson JD. Williams Textbook of Endocrinology 9ü ed, 1998. Zigmond MJ, Bloom FE. FundamentalNeuroscience.Academic Press.1999.

Comunicación intercelular

97

ZONA3: NivelSistémico

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SISTEMA RESPIRATORIO

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Parte I I I

Fisiologíade Sistemas "Cantoo Io fisiologíode pies o cobeza. Ni la fsonomíosolo,niel cerebrosolo, son dignosde lo Musa. Digoque lo formocompleto es muchomóslooble" WoltWithmon "Hojosde hierba"

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SISTEMARESPIRATORIO

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Sección 1

Sistema Respiratorio

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lntroducción

Ventilar (inspirar y espirar al aire atmosférico) es, tal vez, el primer acto independientede nuestra vida y es posible que también seael último. De ahí que se asocie de manera firme con el concepto de vida. Y no es para menos, ya que la ventilación es el primer paso para cumplir con una de las necesidades primarias de la célula: la resíntesisdel AIP, necesaria para energizar los procesos metabólicos. Se debe recordar que sin oxígeno la cadena respiratoria se detiene, no se genera un gradiente de protones entre ambos lados de la membrana interna mitocondrial y, por lo tanto, no hay fosfori-

lación oxidativa. En dstascondicionesel organismo se ve obligado a resintetizar ATP por vía anaeróbica, mucho más ineficiente y tóxica. La patología del aparato respiratorio es frecuente y variada, y por encima de todo es una de las más angustiantes,ya que pocas cosasson peores que la sensaciónde no poder ventilar. Este es un detalle a tener en cuentaen los pacientesterminales (desahuciados)con mucha dificultad respiratoria. En ellos la infusión de morfina (que bloquea el centro respiratorio bulbar y mejora la dificultad respiratoria subjetiva) es una acción médica importante.

indice SecciónL - Sistema Respiratorio -Capítulo ó Generalidades del sistema respiratorio CarolinoM. Cernados

Capítulo 7 Ventilación CarolinoM. Cernados

Capítulo 8 Mecánicade la ventilación Vossollo JuanCarlos CorolinoM. Cernodos

Capítulo 9 Difusión y transporte de oxígeno M. Cernados Corolino

Capítulo l0 Circulaciónpulmonar CarolinaM. Cernodos

Capítulo I I Distribución ventilación/perfusión e insuficiencia respiratoria CarolinaM. Cernados

Capítuloa2 Control central de la ventilación CorolinoM. Cernodos MorioA. Dvorkin

Capítulo 6 Generalidadesdel sistema respiratorio CarolinaM. Cernodos

INTRODUCCION Juan D., nuestro paciente que acabade sufrir un politraumatismo por accidente de tránsito llega al servicio de emergencias donde Ud. trabaja. Al realizarle la primera evaluación, deteniúna que el paciente sigue sin respirar, por lo que conünúa-con ventilaciones manuales con bolsa y máscara, y oxígeno al lOOVo.El resto de los signos vitales son normales, frecuencia carüaca (FC): 100/min, tensión arterial normal. La saturación periférica de oxígeno (SatOHb) es del l00%oy el individuo luce rosado. Ud. deriva a Juan al servicio de cuidados intensivos (UCD para su tratamiento posterior. Dos días después, preocupado por su paciente, decide ir a visitarlo al servicio de UCI. Observa que se encuentra conectado a un respirador, recibe numerosos fiármacos y está rodeado de monitores. El médico de guardia le infonna que el paciente desarrolló un cuadro de hipoténsión arterial severa refractaria a todo tratamiento (se sospecha infección por una herida sucia en la pierna derecha). Juan continúa con niveles aceptables de oxígeno en la sangre; sin embargo, presenta un cuadro de acidosis metabólica de difícil tratamiento.

ciente que no "respira" nos imaginamosa alguien que no tiene movimientostorácicos.Sin embargo, la palabrarespirarencierraun conceptomuchomás amplio y complejo que la mera entraday salidade aire de la cajatorácica,y para comprenderestohay que detenersea analizar este procesounos segundos. Pienseconmigo y trate de responderseestas preguntas. o ¿Paraqué respiramos? o ¿Dóndeseusael oxígenoque ingresapor el pulmón y que se transportaen la sangre? o ¿Dóndeseproduceel dióúdo de ca¡bono? Si Ud. pensóen una célula, estáen el camino correcto. El objeüvo último del ingreso de oxígenoen el organismoes el metabolismocelular. La respiración celular serefierea la reaccióndel oxígenocon moléculasorgiánicasparaproducir energíaen forma de adenosíntrifosfato (ATP), aguay dióxido de carbono (COr). Recordemosque en presenciade oÍgeno(aerobiosis)la célula puededegradarmoléculas de.alto contenidoenergético(p. ej., la glucosa) con producción equilibrada de CO, y en consecuenciade ácidos(véasecap. 1). Si estose aplica a una situaciónclfnica decida:

EL SISTEMA RESPIRATORIO

a. El problemaprincipal de Juanal inicio es:

Respirar y ventilar son conceptes difercntes

No ventila

Por lo general, al utilizar la palabra respirar, nos referimos alarealización de los movimientos ventilatorios. Entonces,cuando se nos describea un pa-

b. El problemaprincipal de Juana las 48 horases: No ventila

No respira

No respira

I OC Fisiologíade Sistemas i!;1-ilra!:;:!taat;a4

",,entiie+i*¡': . **r:l*i*$¡l

pulmonar

sistémico

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Mitocondria

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Fig. 6-1. Cadenade procesosque permiten el metabolismo aeróbico celular (cascadade oxígeno).

c. ¿Sepuede no ventilar y respirar? d. ¿Sepuede ventilar y no respirar?

Respuestas correctas a. En el primer momento, el problema principal es el trastorno en la ventilación. Si bien la palabra ventilación támbién tiene más de un significado, por ahora entenderemospor esto al individuo que no puede realizar los movimientos torácicos que irnplican mover el aire dentro y fuera de la caja torácica: inspirar y espfuar.Fl resto de los signos vitales en estainstancia son normales,y todo hace suponerque al principio el oxígeno llega con normalidad a las células. Por supuesto, si la ventilación no se corrige con rapidez (es decir con ventilaciones externas como las que se aplican con elementos como una bolsa y una máscara), el paciente comenzará a tener trastornos respiratorios, dado que el oxígeno no tendrá cómo llegar a la sangre. ' b. En la segundasituación el paciente tiene el problema ventilatorio resuelto, dado que está conectado a un respirador, que es un aparato que moviliza el aire en la caja torácica cuando uno no lo puede hacer por sus propios medios. Sin embargo, a pesar de no haber enfermedad pulmonar asociada,el oxígeno no puede llegar a la célula de manera adecuadacomo consecuencia de un problema hemodiniámico.Dado que el paciente tiene hipotensión arterial, la sangreno circula de manera de ofertar la cantidad de oxígeno que la célula necesitapara cumplir susfunciones

metabólicasbásicas.A pesar de esto, la célula trata de seguir produciendo energía con el poco .oxígenoque le llega. La consecuenciaes menos moléculas energéticascon mayor producción de ácidos y de dióxido de carbono. En consecuencia, el sujeto tiene acidosis metabólica de difícil corrección. c y d. Este casoestádesglosadocon fines docentes. En la práctica clínica, no es usual que los pacientes tengan trastornosventilatorios y respiratorios por separado.Sin embargo, en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria es muy común que el objetivo primario sea tratar sólo la ventilación (es decir, preocuparse¿de que el volumen de aire entre y salgade lacaja toráxica) cuando en realidad hay que tratar la respiración (es decir, todos los pasosque involucran la llegadadel oxígeno a la célula). Importante: la respiración es el procesocuyo objetivo final es la reacción del oxígeno con las enzimas de la cadenarespiratoria para producir energía en forma de ATP, agua y dióxido de carbono(véasecap. 1).

Mecanismos involucrados en la respiración Los pasos que permiten que el oxígeno llegue a la célula y que el dióxido de carbono se remuevade ella son (fig. 6-1): o Ventilación: intercambio de aire entre la atmósfera y e1pulmón. o Difusión e intercambio gaseoso:intercambio de oxígeno y dióxido de carbono en la superficie pulmonar. o Transportede oxígeno: factoresdeterminantesen - el transportedel oxígeno de los alvéolos pulmonares al resto de las células del organismo. ¡ Intercambio gaseosocelular: intercambio de oxígeno y dióxido de carbono en el nivel celular. Estos son los mecanismos que revisaremos en detalle en esta sección.

ANATOMíE

¡U¡¡CIONAL

DEL PULMóN

Antes de continuar con la descripción de los mecanismosfisiológicos de la respiración,haremosun

Generalidadesdel sistema respiratorio

lll7

repaso breve de las estructurasanatómicasque intervienen en este proceso. Si recordamosla definición tradicional de sistemas y aparatos (el sistema está integrado por un conjunto de aparatos)podemos indicar que entre el sistemarespiratorio y el aparatorespiratorio hay algunasdiferencias.Sobre la basede sus conocimientos anatómicosy los casosevaluadosen la sección anterior,trate de responderlas siguientespreguntas: o ¿Qué estructuras componen el sistema respiratorio? o ¿Que estructuras componen el aparato respiratorio? a. La respiración es un mecanismo complejo y, por 1o tanto, sería muy difícil que dependade un solo aparato.Además del aparatorespiratorio, las otras estructurasque intervienen son fundamentalmenteel sistemanervioso central mediante el centro respiratorio, el aparatocardiovascular y el sistemahematopoyético. b. El aparatorespiratorio está compuestopor: las vías aéreasaltas y bajas, la caja torácica y sus músculos, el tejido pulmonar y sus vasos,y la pleura.

Fig. 6-2. Radiografía de tórax en la que se aprecian los elementos anatómicos que constituyen el aparato respiratorio.

y aire. Luego sigue hacia la laringe, donde se encuentran las cuerdasvocales que son bandas de tejido conectivo que tienen como función estrecharse para cfear sonidos cuando el aire pasa.La laringe y las cuerdasvocales son un reparo anatómicoimporque describiremos anatómicas Las estructuras a la hora dercahzar procedimientos relacionatante son las que corresponden al aparato respiratorio dos con el control de la vía aérea,por ejemplo, la in(véasefrg.6-2). tubación endotraqueal.Cuando un pacienteno puede sostenerla ventilación o la respiración, o ambas, por sí solo y se requiere conectarlo a un respirador La vía aérea se debe colocar un tubo dentro de la tráquea para que el volumen de aire ingreseen los pulmones.PaLa vía aérea puede dividirse en una ra introducir el tubo (se hace con el pacienteanesteporción alta (boca, cavidad nasal, faringe y siado), se abre la boca con un aparatoque se denolaringe), una baja (trá
I 08

Fisiología de Sistemas

Fig. 6-3. Estructuiadel fubol bronquial.

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E I o o Bronquíolo terminal

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510152023 Generaciónde la vía aérea

anatómica particular tiene implicaciones clínicas importantes. Por ejemplo, si un paciente de encuentraintubado, y el tubo se desliza en la vía aérea hacia abajo (el tubo se fija con cinta adhesivaa la boca, si no está firme puede moverse hacia arriba, y salirse, o hacia abajo hacia los bronquios fuente); es más común que se introduzca en el bronquio fuente derecho que en el izquierdo. En este caso, el pulmón derecho recibirá todo el volumen de aire que envía el respirador, en tanto que el izquierdo no recibirá nada y, por lo tanto, se colapsará, lo que genera trastornos en la oxigenación del paciente. La división de la tráqueaen dos bronquios fuente es la primera de numerosassubdivisionesde los bronquios de menor dirámetrodentro del parénquima pulmonar. La estructurade los bronquios es similar a la de la tráquea(cartflago, músculo y mucosa), excepto porque las placas cartilaginosasdisminuyen en número hasta desaparecer cuando los bronquios miden 1 milímetro de diámetro (fig. 6-3). Si bien el calibre de la vía aéreadecrecede manera progresiva en cada subdivisión, si hiciéramos un corte transversalde cada bronquio y sumáramos las superficies individuales, la suma total sería mayor que eI calibre de la tráquea. Esto tiene sentido fisiológico, dado que el aire se distribuye a todas las unidadesde intercambio del pulmón (superficie alveolocapilar) a baja velocidad y con flujo laminar. Veremoslas implicaciones de esto en la sección de resistenciade la vía aérea(véasecap. 8).

El pulmón Las pulmones están €onstituidos por: la porción intrapulrnonar de los bronguios, vasos sanguíneos (arteria pulnronarnvenas pulmonares y vasos bronquiales) y linfáticos Desde el punto de vista macroscópico cada uno se divide en lóbulos mediantelas cisuras.El pulmón izquierdo tiene dos lóbulos, en tanto que el derecho tiene tres. La unidad funcional de intercambio gaseosose llama unidad alveolocapilar y sólo se observa en el microscopio. Alvéolos: son sacos pequeños que se disponen en forma de racimos al final de los bronquíolos terminales, la subdivisión más pequeñade la vía aérea (véasefig. 6-3). El alvéolo está recubierto por un epitelio que tiene dos tipos de células:I y II. Las células alveolares tipo I son delgadas para permitir la difusión rápida de los gases.Las de tipo II son más pequeñaspero menos delgadasy secretan una sustanciaque se denomina surfactante, que tiene como función principal facilitar la expansión del alvéolo durante los movimientos ventilatorios. Entre las células epiteliales hay fibras de tejido conectivo que permiten en parte que el pulmón sea un cuerpo elástico. En contacto con el tejido alveolar hay una red extensade capilarespulmonaresque permitenel intercambiogaseoso.

Generalidades del sistema respiratorio

Circulación pulmonar

I 09

CO,

Si bien revisaremosen forma extensalas característicasde la circulación pulmonar (véasecap.10), describiremosde manera breve la anatomíadel circuito. La sangreno oxigenadaprovenientedel retorno venoso sistémico llega a las cavidades derechas del corazón mediante las venas cavas (superior e inferior) para salir del ventrículo derecho hacia el pulmón mediante la arteria pulmonar (AP) (nótese, que al contrario de 1o que sucedecon el cir-' cuito sistémicoaquí un yaso arterial lleva sangre no oxigenada). Esto es así porque la definición anatómicaarterial o venosadependede la relación del vasocon el corazíny no del tipo de sangreque lleve. Si el volumen sanguíneosale del corazón,el vaso se denomina arterial, en tanto que si el volumen sanguíneollega al coraz6n,el vaso involucrado se llama venoso.El tronco de la arteria pulmonar se subdivide en dos ramas principales: la pulmonar derecha hacia el pulmón derecho y la rzquierda hacia el pulmón izquierdo. Luego, dentro del parénquimapulmonar, se subdividenen forma progresivahastallegar a las denominadasde transición que tienen 1 mm de diámetro. El circuito pulmonar arterial tiene algunas característicasimportantes:susvasosse encuentrancercade porciones de tejido pulmonar donde serealiza la difusión gaseosa,su presión arterial media es de alrededor de 1/¿de la sistémica,y su resistenciat/ade la sistémica (cuadro 6-1); es decir, es un circuito de capacitancia.Las paredesde las arteriaspulmonares, en especiallas de gran calibre, estánhechasde tejido elástico. Sólo en los vasos de menor calibre empieza a aparecer algo de tejido muscular. Esto es muy importante porque el ventrículo derecho, en condiciones normales, no está preparadopara enfrentar aumentos importantes de la resistencia vascularpulmonar.En algunaspatologíasque describiremos más adelante esto puede suceder

Intercambio de gases entre Ia atmósferay los pulmones

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Circulación pulmonar

Intercambio de gases entre los pulmones y la sangre

Circulación sistémica'

Ttansporte de gasesen rasangre

Intercambio de gases entre la sangrey las células

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Fig. 6-4. Circulación pulmonar.

(hipoxia, acidosis, mecanismosinflamatorios), y alterar no sólo la difusión de los gases,sino también el transportede oxígeno, dado que la bomba cardíacatendrá alteracionesa expensasde la disfunción ventricular derecha. Las ramas terminales de las arterias pulmonares son las arterias de transición que tienen alrededor de 1 mm de diámetro y cuya pared está conforma-

Cuadro 6-1. Presión arterial sistémicay pulmonar

Circuito sistémico

r20

80

93

Circuitopulnionar

25

10

15

I I O Fisiología de Sistemas

Fig. 6-5. Cavidadpleural.

da por tejido muscular.Las arteriolas pulmonares se continúan en las metaarteriolas y por último desembocanen los capilares pulmonares que constituyenuna red densaalrededorde las paredes alveolaresy que en estadode reposose encuentra reclutadaentn75Va. Los capilaresestánen contacto con el septum de varios alvéolos antesde convertirseen vénulas,lo que hacemás eficientela difusión de los gases.El flujo pulmonar luego se recolectaen las vénulaspúlmonares,cuya estructura es similar a la de las arteriolas. Por último, la sangrevuelvepor las venaspulmonaresa la aurículaizquierda(fig. 6-a).

Linfáticos: contactancon espaciopleuralmediante porosque permitenel drenajede líquidoy

Pleura Cada pulmón se encuentraenvueltopor un saco de doble pared de tejido mesotelial denominado pleura. La hoja visceralestáen contactocon e1tejido pulmonar,en tanto que la parietallo estácon la paredtorácica(fig. 6-5). Por debajode la pleuravisceral hay capilareslinfáticos que se comunicancon

Inspiración

Espiración

Fig. 6-6. Caja torácica.

Generalidades del sistema respiratorio

los linfáticos del pulmón y no con la cavidad pleu_ ral. Esta consideraciónanatómicatiene implicacio_ nes en algunaspatologíasen las que se encuentra aumentadala presiónvenosa, y producecomo con_ secuenciaacumulación de líquido y de linfa con al_ teración de la mecánicapulmonar. por el contrario, los linfáticos de la pleura parietal tienen relación con la cavidad pleural mediante espacioslacunares que se abren en el mesotelio, especialmenteen lu_ garesdeclives, donde facilitan la remoción de líqui_ do y proteínas del espaciopleural. A la pleura se la suele llamar "espacio virtual", dado que es uda cavidadque no tiene aire y sólo contieneescasolí_ quido (apenasunos mililitros). La presenciade este líquido favoreceel desplazamientode una membrana sobre otra y mantiene el pulmón ancladocon fir_ meza ala caja totácica, dado que cohesionaambas hojas pleurales(como ejemplo podemosimaginar_ nos dos hojas de vídrio superpuesúas y unidas por una película de agua; el líquido permitirá que las hojas se deslicenentre sí pero impedirá que se separen). Las célulasmesotelialesal igual que el endotelio es capaz de producir sustanciasantiagregantes y trombolíticas(como la prostaciclinay el rpA) que previenen la trombosis, factoresvasoactivosque regulan el flujo sanguíneolocal y citocinas que organizanla respuestainflamatoria en la cavidad pleural, reclutando macrófagos y pMN (véase cap.23). Además participa en la reparaciónde los teiidos luego de lesiones.

Caja torácica Es el continente del pulmón y se encuentraformadapor músculosy huesos.La estructuraóseaestá constituidabásicamentefor la columna cervical y la dorsal,la panilla costal y el esternón.El músculo respiratorio más importante es el diafragma, que se encuentraen la baseo el piso de la caja (fig. 6-6). Otros músculosadicionalesson los intercosrales, que seinsertanen las costillas,y menospesoen

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la mecánica respiratoria el esternocleidornastoideo y los escalenos, que vienen del cuello y de la cabe_ za, y se insertan en las primeras dos costillas y en el esternón.

LECTURASRECOMENDADAS Kaufman CE, McKee pA Essentialsof pathophysiology. Little, Brown 1996. West JB. RespiratoryPhysiology,The essentials.6ú Ed. Lippincott William & Wilkins 2000. SilverthornDU. Human physiology,an integratedapproach. Prentice-Hall1998.

Juan D. Sastre continúa ennn respirador cgnecla.doa su tubo endorraqueat. ::td:il" El médico de cuidados intensivosque lo asiste nota que el hemitóraxizquierdono se expande igual que el derechoy no ausculta entrada de aire en é1.Antes de realizar una placa, retira el n.bo endotraquealunos centímetrosy eI hemiróra\ a. ¿Dóndeesrabaubicadoel tubo? b. ¿Quésucedecon los músculosde la ventilación mientrasel pacienterecibeventilación mecánica? ta placa de control se aprecia ahora en ln el hemiÍórax izquierdo la presencia de líquido que al ser punzadoresultaser sangre.Eita no coagula en la jeringa. c. ¿Porqué no se coagula? d. ¿Sepuedereabsorberestederramehemático, si es así quienes el responsable?

Capítulo 7 Ventilación CarolinaM. Cernados

En el siguiente capítulo nos ocuparemosde: ¡ . o o

Movimientos ventilatorios Volúmenesy capacidadespulmonares Ventilación minuto y espaciomuerto Espirometría y aplicacionesclínicas

En la introduccióndescribimosla diferenciaentre respiración y ventilación. Tómese un momento para recordar estos conceptos.Antes de desarrollar la composición del aire que movilizamos en la ventilación y el proceso fisiológico de la respiración, analizaremos el mecanismo por el cual el aparato respiratorio desplazaun volumen de gas atmosférico hacia el alvéolo, y viceversa.

MOVI M I ENTOS VENTILATORIOS: I NSPIRACIóN Y ESPÍRACIÓN Inspiración Los gases atmosféricos se desplazan como consecuencia de un gradiente de presión Imagínese que la. atmósfera eF una cavidad y el alvéolo, olra. Intentaremos desplazar vn volumen de gas de una cavidad a otra mediante un circuito, lavía aérea'(véase fig. 7-1A). Los gases en el exterior están sometidos a la presión atmosférica que, en el nivel del mar es de

760 mm Hg. En condiciones normales, cuando todos los músculos del aparato respiratorio se encuentran en reposo (esto es, al final de la espiración pasiva, o punto de equilibrio del sistemarespiratorio), la presión alveolar es igual a la atmosférica,es decir, también se encuentra a 760 mm Hg. Es común utilizar los 760 mm Hg como 0 (cero) de referencia. Por 1otanto, al final de la espiración pasiva, la presión en el nivel de la boca (es decit en la cavidad exterior o atmosférica) y la alveolar es igual, o sea,0 (fig. 7-1A). Para desplazarun volumen de aire hay que generar un gradiente de presión; es decir, mayor presión en un extremo del circuito (el atmosférico) y menor en el ofro extremo (el alveolar). Analicemos las opciones posibles para lograr esto. 1. Aumentar la presión en la boca. Esto es posible, pero implica incrementar la presión de todos los gasesatmosféricos,cosa que el sistema regpiratorio no puede hacer. La tecnología médica desarrolló aparatos denominados respiradores, que básicamentemovilizan aire mediante este mecanismo.Dado que ya definimos que la presión atmosférica es homologable a 0, cualquier mecanismoque desplaceun volumen gaseosogenerandopresión en la boca por encima de este valor, se denomina ventilación a presión positiva. El paciente conectado a un respirador debe estar anestesiadoy con un tubo en la vía aérea,o sea, en una situación muy lejana a la fisiología normal (véasefig. 7-1B).

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Fisiología de Sistemas

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Fig. 7-1. Mecanismos de la ventilación. A. Presión negati-va:el descensodel diafragma ploduce disminución'de la presión intrapleural, que a su vez disminuye la intraalveolar.La presión subatmosféricaen el alveólo produce el desplazamientode aire desdela boca hacia éste.B. Presiónpositiva. La utllizactón de máscaray bolsa o un tubo endotraquealconectadoa un respirador (como en la figura) producen desplazamientode aire y generanpresión positiva en el extremo exterior del tubo.

2. Disminuir la presiónen el alvéolo.Éstees el mecanismo fisiológico de la ventilación (véase fig.7-l A). De hecho,el movimientoinspiratorio es un procesocuyo objetivo es generarpresión negativa intraalveolar para desplazaraire.

Veamoscómo se realíza;las motoneuronasalfa estimulanla contraccióndel diafragmay de los músculosintercostales.Al contraerseel diafragma, éstepierde su forma acampanaday desciende alrededorde 1,5 cm. La contracción de los

Ventilación

A

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B

Fig. 7 -2. Diferencias entre la espiraciónpasiva y la activa.

músculosintercostalesexternosdesplazala parrilla costal hacia ariba y adelante.A medida que el volumen de la cavidad to¡ácica aumenta, disminuye la presión y entoncesun volumen de aire se desplazahacia el alvéolo.Los cambiosen las presionesintratorácicastraen aparejadosfenómenosen la perfusiónpulmonar que trataremos más adelante.En el movimiento inspiratorio, el diafragmaes responsabledel desplazamientode alredededordel60 al75Vo del volumen corriente; en tanto que los múscLlosintercostalessólo aportanun 25 a un 407o. Este dato cobra relevancia en las patologíasque de algunamaneracomprometenel diafragmay que puedencursarcon compromisorespiratorio sin que el pulmón sea el órgano afectadoen primer término (p. ej., cirugías gastrointestinales con gran distensiónabdominal). En las patologíasen las que el diafragma está paralizado,en lugar de moverse hacia abajo, lo hace hacia arriba y a esto se lo llama movimientoparadójico. Si bien el grupo de músculos accesoriosconstituido por el esternocleidomastoideoque levantala porción superiordel esternóny los escalenosque elevanlas dos primeras costillas tienen poca importancia en la

inspiraciónnormal, tanto en el ejerciciocomo en los cuadroscon insuficienciarespiratoriasevera puedencontraersecon vigorosidad.De hecho,la utilización de músculos accesorios (incluidos los de las alasnasalesy los del cuello) es uno de los signosde diagnósticoclínico en el síndrome de dificuttad respiratoria. Cuando el grupo de los músculosrespiratoriosse contraey generael gradientede presión entre la boca y el alvéolo, el aire fluye. A medida que esto sucedela presión comienzaa aumentar(secundarioa la entrada del volumen de aire), hastaque la caja torácica deja de expandirse.En estepunto la presión del alvéolo se iguala o se hace ligeramentepositiva con respectoa la de la boca (es decir, u lu p."sión atmosférica)y concluye el movimiento inspiratorio normal.

Espiración Luego del movimiento inspiratorio comienzael espiratorio,que es pasivo dada la elasticidadde la cajatorácica(esdecir,tiendea volver a su punto de reposouna vez que se deformó).El aire que exhala-

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Fisiología de Sistemas

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Volumen de reserva esp.

I Fig. 7-3. Volúmenespulmonaresestáticosen una curva espirométrica.

mos es diferente en composición y característicasal que inspiramos.Si bien entre el movimiento inspiratorio y el espiratoriohay fraccionesde segundos, es durante esteintervalo que se produce un mecanismo complejo que se denomina difusión de gases en sangre,que analizaremosen otro capítulo (véase cap. 9 ). En algunas situacionesel movimiento espiratoriopuedeconvertirseen activo, como en la hiperventilación o en el ejercicio. Los músculosimportantesaquí son los de la pared abdominal (rectos, oblicuos internos y externos, y transverso)que, al contraerse,producen aumento de la presión intraabdominal y desplazanel diafragma hacia arriba, y los intercostales internos, que desplazanlas costillas hacia adentro y hacia abajo (en oposición a los músculos intercostales externos),para disminuir de esta manera el volumen torácico. Durantela espiraciónpasivala presiónintrapleural es negativa(fig. 7-2 A). En cambio,en la espiración activala presiónintrapleuralse vuelve positiva (véaseflg.7-28).

VOLU M EN ESY CAPAC I DADES La inspiracióny la espiraciónpermiten la movihzaciín del volumen gaseosoque puede variar en

función del tipo de movimiento ventilatorio y de las fuerzaselásticaspulmonares.La suma de distintos volúmenesdefine las capacidades pulmonares(véase fig. 7-3). El vnlurr'¡eneorriente {cambién llarmadm voÉurnentidal): es ei vcÉurn€n gaseóse rnovilizado en una in*plraeión y una espi*"aeiénnorr¡:ales El valor de un adulto normal correspondea unos 500 mL, en tanto que en los niños es de alrededor de5aTmLkg. E-aeapaeidad vita* eorresponde al vcgunteg.¡, de aire que se pu*de rnovilizar €n una inapiraeién y una espiraeión ffi:áxinras y ferrzadas{esao signifiea qa,lela espiraeÉén es aetiva) Observela figura 7-3. ¿Quévolúmenesincluye la capacidadvital? Respuesta:volumen corriente,volumende reserva inspiratorio,volumen de reservaespiratorio. Si uno se imaginaraal pulmón como un cuerpo estático cuyos volúmenes pudieran fraccionarse, podríamosindicar que el volumen de reservainspi-

Ventilación l af

ratorio corresponde al que se puede movilizar en una inspiiación miáxima y forzada por encima del volumen corriente. De la misma manera, el volumen de reservaespiratorio, es el que se puede movilizar en una espiración máxima y forzada por encima del volumen corriente. La capacidad pulmonar total corresponde a la suma de volúmenes de gas que permanecen en el pulmón después de una inspiración máxima y forzada Describa qué volúmenes incluye. Respuesta: volumen de reservainspiratorio, volumen corriente, volumen de reserva espiratorio, volumen residual. La capacidad residual funcional (CRF) corresponde a la suma de volúmenes que permanecen en el pulmón luego de una espiración normal Describaqué volúmenesincluye. Respuesta: volumen de reserva espiratorio, volumen residual. Nótese que el volumen residual es el que permaneceen el pulmón luego de una espiración máxima y forzada (es decir, cuando utiliza los músculos espiratoriosen forma activa para espirar). En condiciones normales el volumen residual no se puede eliminar del pulmón.

VENTILACION MUERTO

MINUTO Y ESPACIO g

El volumen corriente que se moviliza con cada ventilación durante un minuto se denomina volumen rninuto respiratorio Supongamosque el volumen corriente normal de un adulto sano coffesponde a 500 mL y su frecuencia respiratorianormal es de'15 ventilacionespor minuto. Entonces su volumen minuto respiratorio será: Volumen minuto respiratorio = volumen corriente ' x frecuencia respiratoria 500 mL x 15/min = 7.500 mllmin.

Ahora, no todo lo inspirado llega al alvéolo y realiza hematosis.Unos 150 mL de aire se pierden en el llamado espacio muerto anatómico, es decir, la porción de la vía aéreaen la que no se realiza intercambio gaseoso.Entonces si uno quisiera conocer el volumen de gas que efectivamente llega al alvéolo en un minuto debería calcular la ventilación alveolar/minuto. Ventilación alveolar/minu¿e = (volumen corriente espacio muerto) x frecuencia respiratoria Por ejemplo: (500 mL - 150 mL) x l5/min = 5,25Omllmin Es decir que si bien el volumen minuto respiratorio es de 7.500 ml./min, el que efectivamentellega al alvéolo es de 5.250 ml/min. Además del espacio muerto anatómico existe el espacio muerto fisiolégico, es decir, 1a fracción de volumen alveolar que no se recambia. Como veremos más adelante, la distribución de la ventilación alveolar es heterogénea:los alvéolos apicaIes están más expandidos pero movilizan menor volumen alveolar, ya que tienen menos distensibilidad. La porción de volumen alveolar que no se recambia se denomina espacio muerto fisiológico; dado que no realiza intercambio gaseoso,es parte del volumen alveolar y existe en condiciones normales. Ahora ¿por qué es importante entender el concepto de espaciomuerto?

Caso clínico Analicemos un caso clínico: Ud. evalúa a Matilde Sastrede 15 años con antecedpntes de asma bronquial que cursa con una crisis de broncoespasmo.En el examen físico la paciente está lúcida, algo inquieta con ligera cianosis peribucal. Su frecuencia respiratoria es de 25lminuto. La enfermera le muesffa un estado ácido base arterial con el siguiente resultado (véasecap. 30): pH = 7,35; Pcor 50 mm Hg.; Por 85 mm Hg; bicarbonato:23 mgldL; Exceso de Base = 3; SatOHb I00Vo.

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Fisiologíade Sistemas

Calcule el volumen minuto respiratorio de la paciente: Vol. min resp = 500 mL x 25/min= 12.500mllmin

ESPI ROMETRíA Y APLICACION ES CLíNICAS

Los volúmenes y las capacidadespulmonares suelen estar alterados en diferentes patologías. Su Si el volumen minuto respiratorio está franca- medición es un elemento importante en el proceso mente aumentado,¿por qué la paciente está hiper- diagnóstico de estos pacientes.A grandesrasgos, las enfermedadesdel pulmón se pueden clasificar cápnica? en dos grandes grupos: restrictivas y obstructiRespuesta: la eliminación de dióxido de cafbono vas. En las primeras el alvéolo pulmonar tiende a del organismodependeen parte de la ventilación al- colapsarsesobre todo en la espiración(véasecap. veolar (vóasecap. 11). Si bien la taquipnease pre- 8) dado que la capacidad pulmonar total está disminuida a expensasde la capacidad residual funsentacomo respuestaa los niveles elevadosde CO, el aumento de la frecuencia respiratoria se hace a cional (es decir, del volumen dé reservaespiratorio expensasde la disminución del tiempo espiratorio. y del volumen residual). Recordemos que en conEs decir que esta paciente que tiene atrapamiento diciones normales, el volumen residual no se moaéreo por obstrucción bronquial, y que rutiliza el vlliza en la espiración, aun cuando se3 máxima y forzada. Sin embargo, dado que este tipo de enfertiempo espiratorio para tratar de eliminar el volutiende al colapso del alvéolo (véase surmedades limitada, damen alveolar, ahora se encuentramás do que la misma taquipneale da menos tiempo pa- factante), este volumen puede estar disminuido. ra eliminar ese volumen. Con el tiempo, y como Las enfermedades restrictivas características son consecuenciade esteproceso,los alvéolos se sobre- el síndromede distrés respiratorio agudo en aduldistenderán y una fracción del volumen alveolar tos y niños, y el déficit de surfactante en menores de un mes (neonatos). más allá de la normal no rcaliza hematosis. Las enfermedades obstructivas se caracterizan Esto se observaen el ciálculode la ventilación alpor el atrapamiento aéreo. La capacidad pulmoveolar minuto: nar total (CPT) está alterada a expensasde la ca= pabidadresidual funcional (CRF), que en este caVentilación alveolar minuto: (500 - 300) x 25 so está aumentada,dado que el pulmón no puede 5.000 mllmin eliminar el volumen espiratorio en una espiración Es decir que al incrementarseel espacio muerto normal. Las enfermedadesmás comunescon este patrón son el asma en los adultos y la bronquiolidisminuye la ventilación alveolar minuto. Este ejemplo tiene fines docentesy asumeque el tis en los lactantes(pacientesmenores de 12 mevolumen corriente no se modificó. Pienseque a me- ses). La prueba diagnósticapara medir los volúmenes dida que los alvéolos se distienden, el volumen corriente movilizado será cada vez menor (piense en pulmonares que se pueden movTlizar,más utilizada el esfuerzo que hay que hacer para inflar un globo en la clínica es la espirometría.Nótese que,.por que ya está lleno de aire). Un ejemplo más cercano ejemplo, en condiciones normales el volumen resi. düal no puede medirse en forma directa, dado que a la realidad podía ser: no se puede exhalar debiendo utllizar pruebasespeciales como la plestimografía corporal. Ventilación alveolar minuto: (400 - 200) x25 = Para realizar una espirometría forzada se le so5.000 ml/min licita al paciente que inspire en forma máxima y Como conclusión, interesa destacarque el volu- profunda, y que retengael aire unos segundos.Es men minuto respiratorio y la ventilación alveolar decir que en este punto el pulmón se encuentraa minuto no son sinónimos y que por encima de cier- capacidad pulmonar total. Luego se le pide que exhale el volumen de aire en forma forzada (es to rango de frecuenciarespiratoria, segúnlapatología, la ventilación alveolar puede estar seriamente decir espiración activa) y máxima durante alredecomprometida.El espaciomuerto que produce tras- dor de tres segundos en pacientes normales. El paciente exhala la capacidadvital forzada (es detornos en la ventilación se denominaespacio muercir todos los volúmenes excepto el residual, que, patolégico. to

Ventilación

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Fig.7-4. Curvasflujo-tiempo y flujo-volumen en cuadrosnormal, obstructivoy restrictivo.

como mencionamos antes, no se puede movilizar). Se deben realizar al menos tres maniobras y la variabilidad debe ser inferior al 5Vo.El neumotacógraforefleja, en curvas,la.elación flujo vs. volumen y el espirómetro, volumen vs. tiempo (véasefig.7-4A y B). El primero es el más utilizado La autora le sugiereleer el capítulo de mecánica ventilatoiia (cap. 8) para la mejor comprensión de los concéptos manejadosen la siguiente sección.

Curvas de espirometría Curvas de flujo volumen El flujo es una medida de velocidad del aire, en estecaso,a qué velocidad se exhala el volumen de aire pulmonar,y se mide en litros por segundo.Las curvas de medición en la espirometría pueden mostrar tanto el flujo de aire (es decir la relación entre el volumen de aire exhalado y el tiempo en que tarda en exhalarse(frg.7-4A) o la relación en-

a2O Fisiologíade Sistemas

te el flujo de aire y el porcentale de volumen de aire espirado tanto en el movimiento inspiratorio como en el espiratorio (fig. 7-48). La espirometría forzada se suele repetir luego de administrar bonoodilatadores para evaluar la reactividad bronquial, debiendo aumentar los valores de CVF y VEF, alrededor de un IIVo y el FEFrr_r' más del 3070 para considerarsesignificativa.

ya que no está sometida a la presión'intrapleural negativa que si existe dentro del tórax.'El flujo espiratorio presenta un patrón cercano al normal. Si la obstrucciónparcial de gran vía aérease encuentta en una porción anatómica ntás baja, dentro de la cavidad torícica y sometidá a las presiones intrapleurales, el trástorno se hará más evidente en la espiración(cuadro 7-1).

Condícíón normal. El volumen de aire expulsado durante la maniobra se denomina capacidad vital forzada (CVF). Los individuos sanos son capacesde espirar al menos el7íVo de la CPT durante el primer segundo; a esto se 1o denomina volumen espiratorio forzado (VEFI) en el primer segundo. La relación entre el volumen espiratorio foruado en el primer segundo,VEF, y la capacidadvital forzada (CVF) (VEF'/CVF) debe ser mayor que 0,75. Los determinantes principales de esta relación son el esfuerzodel paciente y la resistenciade las grandes vlas aéreas.Para evaluar las vías aéreas más pequeñas,la medición se debe realizar a bajos volúmenes pulmonares, como el comprendido entre el25 y eI75Vo (FEF25_?5) de la capacidadvital forzada. La limitación de esta técnica es que tiene mucha variabilidad alrededor de los valores nonnales. Conviene recordar que una espirometríaforzada anormal es patológica pero una normal no excluye la patología.

Paciente con enfermedud obstructíva de la peqaeña vía aérea. Se trata de un individuo que, a diferencia del anterior. no tiene una obstrucción anatómica en un luga¡ definido de la gran vía aérea, sino que tiene enfermedad de la pequefia vía aérea qae se traduce en disminución del calibre (broncoconstricción). Dado que la localización anatómica de la vía aérea ccimprometida está ubicada dentro del tórax, su mecánica est6 influida por el juego de presionespleurales, Por lo tanto, lalaz de los bronquios medianosy pequeñosserá menor en la espiración y en particular a volumen corriente mediano o pequeño.En la curva de flujo volumen, se observarácompromiso de la rama espiratoria,con una disminución pronunciadadel flujo (véansefigs. 7-4 y 7-5C). Por otro ladó, el volumen corriente será menor a expensasdel aumento del volumen residual. 'Para comprender este fenómeno, recordemos que, en condicionesnormales,durante la inspira. ción el volumen gaseosoingresa de la boca al alvéolo por gradiente de presión (0 en la atmósfera, y negativaen el alvéolo) y durante'laespiraciónse elimina todo el volumen con excepción de la capacidad residual funcional. Entonces, la presión en el alvéolo vuelve a0, para igualarse con la de

Paciente con obstruccíón anatómica de la gran vía aérea. Cuando hay obstrucción anatómica de la granvía aérea,por ejemplo, la originada por la presencia de un tumor traqueal, se determinarán anormalidades en la curva flujo volumen tanto en la fase inspiratoria como en la espiratoria (fig. 7-5A). La obstrucción de la gran vía aérea puede ser fija o variable. En caso de ser fija, las anormalidades se presentantanto en el tiempo inspiratorio como en el espiratorio casi en la misma magnitud. Las obstruccionesvariables se producen cuando la luz de Laftíquea no está ocluida por completo y, por 1o tanto, la ubicación de la lesión implicará que la obstrucción se acentúe en alguno de los dos tiempos ventilatorios. Por ejemplo, en el caso de una obstrucción extratorácica variable (es decir, disminución parcial de la luz traqueal por alguna masa que comprime la vía aérea fircra de la cavidad torácica), la obstrucción se hará más pronunciada en el movimiento inspiratorio, dado que estazona tiende a colapsarseen la inspiración

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Fig. 7-5. Ejemplos de curvas flujo-volumen en patología obstructiva de la vía aérea.A. Obstrucción fija de la vía aérea. B. Obstrucción extratorácicavariable. C. Obstrucciónintratorác.icavariable. Modificado de: Chervick. Disorders of the respiratory tract in children, ed 5 Philadelphia, W.B. SaundersCo. 1990: 147-I54.

la boca, y luego comienzauna nueva inspiración, y se repite este ciclo en forma sucesiva cada vez que ventilamos. En el caso del paciente con obstrucción, disminuir el calibre de la vía aéreaen la fase espiratoria provoca que al final de la espiración parte del volumen corriente quede atrapado en el alvéolo, y aumente de esta manerala capacidadresidual funcional a expensasdel volumen residual. Como consecuencia,la presiónen el alvéolo al final de la espiraciónno seráigual a la atmosféricasino un poco mayor. Entoncesel paciente deberáhaccr un esfuerzo extra (por lo general mediante músculos que en condicionesnormalesno se usan en la fase inspiratoria, los accesorios¡pará que la presión alveolar llegue a 0. En la medida en que el pacientepuedagenerar suficiente presión intrapleural para compensar el aumento del volumen residual, el volumen corriente se mantendrí cercanoa lo normal. Sin embargo, al agotarse en forma progresiva la fuerza muscular, el volumen corriente irí. en disminución. Es muy frecuenteque el paciente obstruido espire en forma prolongaday activaen un intento de espirar el volumen corriente. La presión intrapleural positiva generadaen la espiración activa incrementa el colapso de la vía aéreaen este tiempo ventilatorio (véasecompresión dinámica de la vía aérea)y acentia la fase "esfuerzo independiente". (El paciente hace"ftterza" en la espiración paradesplazar

el volumen corriente a través de la vía aéreaobstruida pero de manera simultánea genera presión intrapleural positiva, por lo que los bronquios se colapsan.)El gas exhalado en el primer segundo (volumen espiratorio forzado en el primer segundo VEF,) estará,disminuido en relación con la capacidad vital forzada (CVF) para determinar un índice VEF,/CVF menor que 0,75. Un aspectoimportantede la espirometríade los pacientesobstructivoses que la mediana y en especial la pequeña vía aérea evidencian obstrucción cuando la presión intrapleural es positiva, es decir, en espiración máxima y forzada. Ésta es una maniobra que debe realizar el paciente a pedido del médico, lo que parece sencillo (aunque a vecestiene sus dificultades) en una personaadulta, pero tiene algunos problemas fácilmente imaginablesen un niño de 2 años.Dado que este grupo de edad suele hacer en un consultorio más lo que le plazca que lo que indican padres y profesionales,la medicina se ocupó de desarrollar técnicas espirométricas especialesen niños pequeños. Se adormece al niño con algún anestésico suave, se le coloca una máscara alrededor de la boca y la nariz para medir el volumen exhaladoy se le coloca alrededordel tórax un manguito compresivo (también llamado jacket) inflable, con el que en la fase espiratoriase generaespiraciónmáxima y foruada al inflarlo.

122 Fisiologíade Sistemas

Tanto las condicionesde medición como los valores normalesen pediatríaestánespecificadosen la bibliografía. Paciente con enfermedad restrictiva. Los procesos restrictivos (p. ej., insuficiencia cardíacay fibrosis pulmonar, trastornosde la caja torácica o neuromusculares) afectan fundamentalmente la CVF con un VEF, y una relación VEF,/CVF normal. Es decir que el flujo no se encuentramuy alterado sino que lo que más se modifica es el volumen que puede manejar el pulmón, o seapresenta disminuidala CPT (véasefig.7-4). Importante: los cuadros obstructivospresentan CVF normal o disminuda, VEF, y VEFI/CVF disminuidosy FEFrr_r,muy disminuido. Los restrictivos: CVF disminuida con VEF, y VEFr/CVF normal.Los valoresde la CVF del VEF, y del FEFrr-7sse expresanen mL o L/seg y como porcentaje de un valor de referencia para edad, sexo,talla y peso.

Pico flujo También llamado flujo espiratorio máximo correspondeal flujo máximo en la espiración forzada. Se expresaen L/seg, se puede medir fácilmente con un aparato de bolsillo en el consultorio o en el hogar y tiene menosvariabilidad que otros parámetros ya que no dependendel esfuerzodel paciente. LECTURAS RECOMENDADAS Carrera LamarcaM y col.Pruebas funcionales respiratorias. Medicine1997: 7(42):675-683. KaufmanCE, McKeePA. Essentials of pathophysiology. Little,Brown1996.

Nunn JF. Nunn's Applied RespiratoryPhysiology. 4'h ed. Butterworth-Heinemann I 993. Pfaff J, et al. Función pulmonar en lactantesy niños. The PediatricClinics of North America.RespiratoryMedicine Yol. 4l:2. Saunders1994. RespiratoryFunction Measurementsin Infants, American Thoracic Society/EuropeanRespiratory Society. Am J RespirCrit CareMed 1995,151:2058-2064. Silverthorn DU. Human Physiology, an integrative approach.PrenticeHall. 1998. WestJB. RespiratoryPhysiology,The essentials.6thed.Lippincott William & Wilkins 2000.

Retrotraigdmonosa nuestroprimer encuentro con Juan D., en el capítulo I. a. ¿Qué tipo de ventilación urilizaba cuando corría?,¿a presiónpositivao negativa? b. ¿Quétipo de ventilaciónseuüliza paraventilarlo en la ambulanciay en la salade cuidados intensivos? c. ¿Qué volumen o volúmenesutiliT¿f¿ Juan antes,durantey despuésde la pruebaatlética? d. ¿Con qué volumen corrienteventilaríaUd. a Juansi lo conectaa un respirador?En una espirometríaprevia Juan D. presentabauna CVF normal con un VEF, J v una relación VEFI/CVF de 0,70 (70Vo)y un FEFrr dis^ minuido. e. ¿Quétipo de alteración Juan según su espirometría? f. ¿Cuál podría ser un factor responsablede estecuadro?

Capítulo I Mecánica de la ventilación y Corolina M. Cernodos Vossollo JuonCorlos

En este capítulo trataremoslos siguientestemas: ¡ ¡ o ¡

Trabajo ventilatorio Resistenciaselásticas Resistenciasno elásticas Constantede tiempo

ción de reposo (de la misma manera que al tensar la cuerda de una arco, la energíaqueda almacenada para liberarse al soltar la flecha). Por 1o tanto la resistencia del parénquima pulmonar al paso del aire se puede dividir en elástica y no eldstica. Si bien hay otras fuentes menores, como.la inercia de los gasesy la fricción de los tejidos al deformarse,no las trataremosen detalle en estasección.

TRABAJOVENTTLATORTO La bomba toracopulmonar tiene como función mantener una ventilación alveolar acorde a las nebesidadesde transferencia de oxígeno a la sangre.El trabajo ventilatorio es llevado a cabo por el componente neurotnuscular Queinvolucra al diaftagma y los músculos accesorios actuando sobre las estructuraselásticaspasivas del pulmón y el tórax.' Parte de este trabajo requiere vencer la resistencia pasiva que estasestructuras ofrecen que se conoce como resistencia elástica a la ventilación. Una vez vencida esta resisfencia (véase fig. 7-1, líneas punteadasen la curva de presión intraalveolar), el cambio de volumen alveolar genera un cambio de presión (éstase vuelve subatmosférica) gracias a la ley de Boyle-Mariotte y comienza a registrarse flujo de aire entre la atmósferay el alvéolo (ver fig.7-l A). A su vez, elflujo de aire debe vencer la resistenciaofrecida por las vías aéreas lresisténcia no elástica). La elasticidad del sistema tordcopulmonar permite luego de terminada la fuerza que lo deformó, retornar a la situa-

RESISTENCIAS ELASTICAS El pulmón es un cuerpo elástico. Los cuerpos elásticos son los que tienden a volver a su punto de reposo (es decir, a su forma original) una vez que se deforman. Imagínese una banda elástica (fig. 8-1). ¿Por qué la llamamos elástica? Sencillamente porque si le aplicamos una fuerza pata sacarla de su punto de reposo (es decir, la estiramos con las manos) y luego la soltamos, sin que le apliquemos ninguna fircrzaadióional tenderá a volver a su punto de reposo. En realidad podríamos describir a la banda elástica como un elemento distensible v elásticoalavez. La distensibilidad o compliance se puede entender como lafuerza que debemosaplicar para sacar a la bandaelásticade su punto de reposo(fig. 8- I B). En tanto que la elasticidad se puede describir como lafierza que hace que el elemento retorne al punto de reposo(fig. 8-1C). Al pulmón también se lo puede describir como un cuerpo distensible y elástico alavez. La disten-

124

Fisiología de Sistemas

A

Fig. 8:1. Conceptos de compliance y elasticidad.

Bandaelásticaen reposo

c Bandaelásticavolviendoa su puntode reposo

sibilidad o compliance pulmonar se caracterizapor el cociente: AV Compliance AP Donde AV corresponde al cambio de volumen (en este caso volumen de aire movilizado en el pulmón) y AP correspondeal cambio de unidad de pre' sión (es decir, al gradiente de presión que hay que

generar para introducir un volumen de aire en el pulmón;. Si aplicamosestafórmula a la respiración normal de un individuo podríamos decir que el cambio de volumen corresponde,por ejemplo, al volumen corriente, en tanto que el cambio de presión corresponde a la presión intrapleural. La curva de presión volumen de un individuo normal se detalla en la figura 8-2. Describiremos la rama inspiratoria y la dividiremos en tres fasespara facilitar su comprensión. Fase I: corresponde al inicio de la inspiración. Nótese que aquí hay que generar un gradiente de presión importante en relación con el poco volumen inspirado. FaseII: ocupacasi toda la inspiración.Observamos que con escasogradientede presión se moviliza un volumen importante de aire inspirado. Esta fase se define como la curva "ideal" de compliance dado que con sólo un pequeñoesfuerzose inspira gran cantidad de aire. También es factible indicar que es el lugar más eficiente,donde con el menor "trabajo respiratorio" se obtiene la mayor respuesta.

Fig.8-2. Curva de compliancenormal.

FaseIII: observamosque a medida que se incrementa el volumen pulmonar hay que generarmayor gradiente de presión para ingresar un volumen de aire (esto es similar a tratar de inflar un globo que

.

Mecánicade la ventilación t 2J

ya estálleno de aire).En unainspiraciónnormales_ ta fasecorresponde al final. De la interpretaciónde estacurva se desprende que uno de los determinantesde la compliance pulmonares el volumen.Note que tanto en la fa_ se I como en la III hay que generarimportantes gradientesde presiónpara movilizar un volumen de aire. Si aplicamosesto a la fórmula de com_ pliance:

Ahora analizaremosla curva de compüanceen los.{ostiemposventilatorios,esdecir,enla inspira_ ción y en la espiración(véasefig. S_2). Un fenómenointeresanteesque la relación entre el cambio de volumen por cambio en la unidad de presiónes diferenteen la inspiracióny en la espi_ ración.Parecequeparael mismogradienteOepie_ sión se logra moviliza¡ más volumen pulmonar en la espiraciónque en la inspiración.La diferenciade la curvade complianceparala inspiraciónrespecto J¡v de la espiraciónsedenominahistéresis pulmoiary vr' se debe,fundamentalmente, a la preseniiadel sur_ tt^p factante.Ésta es una sustanciafásfolípídica,cuya fun¡rón principal es disminuir la tensión superfi_ En amboscasosel valor de compüanceesta¡á cial. Por lo tanto, antesde continuarcon la descrip_ disminuido.¿Curfles la diferenciaentoncesenhela ción del surfactante nos detendremosen la tensién faseI y la faseIII? Observeel eje en el que segra_ superficial. !9a el volumenpulmonary encontrará la respuesta. Efectivamente,en la faseI el volumenpulmónares bajo,en tantoqueen la III es alto. Tensión superficial Hay algunaspatologíaspulmonaresque cursan con cambiosgroserosen el volumen pulmonar. Es la fuerzaqueactrúa sobreunalíneaimaginaria _ Fsees el casode las enfermedades restriótivas,co_ de_1cm de largoen la superficiede un lfquido y se mo el síndrome de distrés respiratorio agudo o debe a la mayor atracciónentre las moltculas de del adulto, que cursacon capacidadpulmonarto_ líquido quecon las del gasde la interfase. tal disminuidaa expensasde la capacidadresidual funcional; o del asmabronquial,en el que el pa_ ciente tiene aumento del volumen residual por Ley de Loplace atrapamientoaéreo(dado que presentadificultad para espirar).Ambos tipos de trastornos,con mePierre Simon Laplace nació en Beaumont_en_ canismosfisiopatológicosdiferentes,tienencom_ Auge,Normandía, el23 de marzode l749.Hijo de pliancedisminuida. un agricultoa adquirió su educacióngraciasa veci_ El tamañopulmonaresoffa variablequeafectala nospudientesdeslumbrados por su inteligencia.Un compliancedadoque,cuantomásgrandeseael pul_ hombrede ciencia excepcionaly de escasosescrú_ món mayor gradientede presiónhabráque generar pulos,formóparte dela legiónde científicoscontra_ para movilizar un volumerl de aire. por esto para por Napoleónparamejorarla logísticamilitar. comparatvaloresde complianceenffepulmonesde lados Sin detrimentode su contribucióna li ciencia,cier_ distintotamaño(p. ej., adultosy niños)sedebeuti_ tasleyesparecen habersidoenunciadas por algunos lizar el valor de complianceespecífica, queesla re_ de susalumnosfamosos,comoFourieryyoung. La lacionadacon el volumenpulmonar.En consecuen_ ley qué mostraremos a continuaciónsá denomina cia, si bien los valoresabsolutosde Cp sondiferen_ d: Laplace-Youngy se aplica para las burbujas !V tesen un niño pequeñocomparado conun mayor,la dejabón: Cp específicaes muy similar,tantoen reciénnaci_ doscomoen adultos. 2.7 (1

I

-

D-

Cp Cesp= CRF

_ r

DondeT= tensión,y r = radio.

purmon* ycRF='.u- ,"j::ffi[$ht:"tJT,ffi:,:t"'Jfl"iff,:13i:;: ?9'9"cp'=compriance

pacidad ¡esidual funcional

inversamente proporcional al radio.

126 Fisiologíade Sistemas bución del volumen alveolar no es homogénea (es decir que en condicionesnormaleshay alvéolbScon más aire y alvéolos con menos aire). Sin embargo, si se cumpliera la Ley de Laplace, el pulmón se convertiía en una burbuja gigante, dado que los alvéolos tenderían a vaciarse en alguno de mayor tamaño. Esto no sucedeasí,y larazón es precisamentela presenciadel surfactante.

Surfoctante El alvéolo pulmonar está recubierto por una capa delgada de agua (igual Queuna burbuja); es decir, normalmente hay una interfase agua-aire. Esto significa que el oxígeno, para poder difundirse a la sangre, debe "pasar" por entre las moléculas de agua. Dado que éstas tienen cargas eléctricas (H* y 0-), están estrechamenteunidas entre sí, y, Fig. 8-3. Ley de Laplace. como el alvéolo tiene forma circular, las moléculas generanque el alvéolo tienda a colapsarsey disminuya el áreade superficie. La interfase aire-aguaes Construiremos ahora una estructura similar a la uno de los determinantesprincipales de la tensión superficial y en estascondicionesla Ley de Laplace vía aéreay a los alvéolos para aplicar la ley de Lase cumpliría (fig. 8-a). place (fig. 8-3). El surfactante es un fosfolípido sintetizado por En este experimento uniremos 2 globos a cada extremo de un tubo en Y. A continuación llenare- los neumonocitos tipo II, cuyo constituyenteprinmos el globo A con un volumen de aire pequeño y cipal es el dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPFC)' Tieel globo B con un volumen mayor, y clampearemos ne un extremo hidrofóbico y uno hidrófobo y uno todas las ramas del tubo en Y para evitar la salida hidrófilo, que le permiten intercalarse entre las moléculasde agua(fig. 8-5). del aire. que comunican las ramas, - Las consecuenciasfisiológicas más importantes Si desclampeáramos la presenciade surfactanteson: de los globos, permitiendo el pasajede aire ¿paradónde cree Ud. que se desplazaría?¿Del globo A al B o a. Disminuye la tensión superficial. Es decir,que, del B al A? al estar entre las moléculas de agua, impide que piense que se que por uno probable intuición Es susuiiiones colapsenel alvéolo. En los de menor globo más lleno desplazná del B al A, es decir, del radio, el surfactante estaría más "concentrado' al más vacío. Sin embargo (y como describió Lapla"que en los más grandes,1o que a su vez implice), al permitir el paso del aire veremos que el gloca que: grande. en el más pequeño se vacía bo más ¿Por qué sucedeesto?Veamos o Los alvéolos de menor radio tengan relativa menor tensión que los más grandes. Presión = 4. fh (en este caso es 4 porque trabae Los alvéolos de mayor radio presenten más jamos sobre dos alvéolos envez de uno). presión y, por lo tanto, tiendan a vaciarse en los más pequeños. A igual tensión superficial, el globo que tendrá mayor presión será aquel con menor radio, y por lo b. Determina la histér-esispulmonar. Esto signifitanto, el globo A se vaciará en el B. ca que en la espiración, al no estar en expansión por esEl pulmón está básicamentecompuesto sino volviendo a su punto de reposo,el surfactantructuras simiiares a las de nuesffo experimento sute también estaríamás concentrado,por lo que el mado a que, como veremos más adelante, la distri-

Mecánica de la ventilación

a27

r [*r'J *

Fig. 8-4.Tensiónsuperficialen los alvéolos.P = presión

alvéolo seríamás distensible.Es decir se necesita generar menos gradiente de presión para movilizar el mismo volumen pulmonar (fig. 8-6). En la distribución de la ventilación normal del pulmón en un individuo de pie, los alvéolosapicales llr, estánmás expandidosque los basales,dado que la presión intrapleural en la zona superior es más negativa al no soportar el peso del pulmón. Sin embargo, al estar más expandidos,la concentración de surfactanteen la misma superficie sería menor y por lo tanto son menos distensibles.Es decir hay que generarmayor gradientede presión con respbcto a los de la base para introducir un Fig. 8-5. Efecto del sufactantesobre la tensión superfivolumen de aire similar (véasefig. 8-6). cial. T = tensión; p = presión, r = radio, ¡ surfactante.

l2A

Fisiología de Sistemas

HzQ Presión intrapleural -5cmHrO

o

E sovo I

*2,5 cmHrO

Fig. 8-6. Diferencias regionalesde ventilación en el pulmón en un sujéb de pie.

c. Reduce el edema alveolar. La presenciade surfactantedisminuye el pasajede agua desdeel capilar al alvéolo. Si no hubiera surfactante,la tensión superficial disminuiría la presión hidrostática del intersticio, para favorecer el pasaje de líquido de los capilaresal alvéolo. La presenciade surfactantedisminuye este efecto, y evita el edema alveolar.

Yolumen de cierre Fl volumen pulmonar tarnbién tiene efecto e¡r la distribución de la ventilación-perfusión Como mencionamos antes (y describiremos con más detalle en el capítulo de ventilación-perfusión),

la distribución de la ventilación de los alvéolos no es homogénea.Esto se debe en parte al gradientede presión intrapleural a lo largo del pulmón. Dado que su base soportael peso del órgano, la presión intrapleural es más negativaen el vértice que en la base (véasefig. 8-6). Analicemos lo que sucede en un individuo que realiza una espiración máxima y forzada, es decir que su volumen pulmonar correspondeal volumen residual. Dado que el volumen pulmonar total es menor, la presión intrapleural necesariapara expandirlo también será menor. Sin embargo, el gradiente entre el vértice y la base se mantiene (fig. 8-7). En este caso la presión intrapleural de la base pulmonar ya no es negativa, sino que incluso puede superar la presión atmosférica, y generar compresión del tejido pulmonar y colapsode la pequeña vía aérea.Entonces se denomina volumen de

* 4amH rO

E

I

Presión íntrapleural

{vn)

+3,5cm HrO

Fig. 8-7. Distribución regional con ventilación a bajos volúmenes pulmonares.

Mecánica de la ventilación

129

Punto de reposo del tórax torácica en reposo g

r--

:o ¡ ?¡

¡<

CPT

6 E E4 0 (E -o

(ú .q 20 U

Puntode reoosodel sistemaresoiratorio (tórax+ pulmón)

-20 -10

0 +10 +2O +30

Presión en la víaaérea(cmH2O)

Puntode reposo del pulmón

Fig. 8-8. Efecto de la fuerza elástica pulmonar (FEP) cuando se extrae el pulmón del tórax y de la fuerza elástica torácica (FET) al extraer los pulmones de la cavidad.

cierre al volumen pulmonar donde se produce el colapso de la vía aérea,sobre todo en la base del pulmón. En individuos normalesel volumen de cieffe es muy pequeñoy por eso estefenómenoprácticamente no se observa. Sin embargo, en niños menoresde 6 añosy en adultosañososel volumen de cierre se acercamás a la CRF (capacidadresidual funcional), y generaque durantela respiración espontáneaalgunos segmentospulmonaresse cierren duranteel ciclo. Asimismo, en las enfermedades restrictivasestefenómenose exacerba,y da lugar a que en algunasregionespulmonaresla ventilación sea intermitente y se acentúela alteración ventilación-perfusión.

En cambio, si hiciéramos1omismo con una caja torácica,éstatenderíaa expandirse(fig. S-8).Es decir que tanto el pulmón como la cajatorácica que lo contieneson cuerposelásticosunidos por la pleura, cuyo punto de reposo se opone (el pulmón tiende a colapsarsey la caja torácicatiende a expandirse). Recordemos la fórmula para medir la compliance: AV ComPliance= AP

Si quisiéramosmedir la compliancede un individuo que respira en forma espontáneanecesitaríamos conocerla presión intrapleuralque se generaen la PROPIEDADES ELÁSTICAS inspiracióny el volumen corrienteque se moviliza DE LA PAREDTORÁCICA en ella. Paraobtenerestosdatoshabría que medir el volu, Definimos con anterioridad un cuerpo elástico men corriente y el gradientede presión intrapleural. como el que una vez que se deforma tiende a vol- El volumen corriente se puedemedir con un espiróver a su punto de reposoo equilibrio. Si sacáramos metro, es decir, un aparatono invasivo que permite un pulmón de la caja forácicay lo colocáramosso- cuantificarel volumenespiradodel sujeto.Sin embarbre la mesa,haturalmenteéstetenderíaa colapsar- go, obtenerla presión intrapleurales algo más comse (fig. 8-8). plicado. Si bien es probableque Ud. encuentreen la

| 3O Fisiología de Sistemas

El tórax y el pulmón funcionan como un matrimonio en el cual, el tórax casi siemprepiensa en ia manerade escaparsey el pulmón en quedarse en casa.Si se divorciaran, el tórax saldría todo el tiempo y el pulmón no saldría nunca. Mientras esténjuntos debencontemporizary lograr un equilibrio que sea intermedio de cada tendenciaindividual. Cada uno por separadoposee un punto de equilibrio donde las fuerzas externase internas seigualan. Parael tórax el punto de equilibrio se obtiene con un volumen interno de alrededordel 60Vade la capacidadvital y el pulmón se equilibra cuandocasi no quedaaire en é1(o seamenos volumen que el VR). Paraaumentaro disminuir dichos volúmeneses necesariorealizar un trabajo contra la oposición ejercida por las fuerzas elásticas. Mientras esténunidos, el tórax no puede alcanzar su equilibrio porque la elasticidad del pulmón se lo impide, y lo mismo ocune con el pulmón a quien el tórax impide colapsarse.Este

La entradade aire al espaciopleural desdeel exterior (por heridas abiertas o punciones) o desdeel interior (ruptura de bullas, perforación de vías aéreaso digestivao del parénquimapulmonar) se denomina neumotórax. A1 separarse Ias pleuras, el tórax puede llegar a su punto de reposocomprobándose en estospacientesun hemitórax mas expandido que el otro y el pulmón colapsadosiguiendosu fuerzaelástica.En la radiografía de tórax se observanambos hallazgos (véasefig.). Parareestablecer la mecánicaventilatoria es necesariodrenar el aire de la cavidad pleural a travésde un tubo colocadoen ella por punción o a cielo abierto,conectadoa un sistema de Íampa de agua (frasco Buleau o bitubulado) y a veces a aspiracióncontinua con presión negativa.

es el punto de reposo del sistema respiratorio (alrededorde un 407ode la CV). Dicho punto se da al final de la espiraciónpasivay coincidecon la CRF (véasefig.7.3). Latracción de la pleura visceral hacia adentro y la parietal hacia fuera en el punto de reposo y la incapacidadde estasde separarsepor la tensión superficialdel líquido entre ellas determinan la aparición de una presión subatmosférica (negativa)en el espaciopleural (véasefig. 7.1 A). En un sujeto de pie, la tracción entre las pleuras en el ápicepulmonares mayor que en la base debido al pesodel pulmón, lo que determinaque la presión intrapleural sea más negativa en el vértice (alrededor de -8 cm HrO contra unos -2,5 cm HrO en la baseen CRF). Cualquier variación del punto de reposo requiere un esfuerzomuscular,ya seaen la dirección de la inspiracióno de la espiración(porque implica alterar el equilibrio entre las dos fuerzas elásticasopuestas).

Mecánicade la ventilación | 3 |

bibliografía esquemascon individuos a los que se les colocó un tubo infapleural para cuantificar la presión, éste es un procedimiento invasivo que en la c1ítica práctícanuncaserealizaconestosfines.En el presente hay formas menos invasivas de estimar la presión intrapleural, pero todas tienen limitaciones. En la príctica,la compliance pulmonar puede medirse en condicionesestáticas(vb,, flujo cero en alvíaaérea) y determinar la presión intrapleural por medio de la presión registradaen un balón esofágicoa fin de la inspiración de un volumen conocido. NOTA: la presión intraesofágica es similar a la intrapleural, ya que el esófago es un órgano intratorácico, y un balón puede introducirse con facilidad con una sondanasogástrica. Sin embargo,la medición de cornpliance, es un valor utilizado con gran frecuencia en los pacientes en asistenciarespiratoria mecánica.Los respiradores(en especial los de adultos) tienen neumotacógrafosincorporadospara medir el volumen corriente espirado (es decir el que realmente sale del pulmón del pacie4te). El gradiente de presión corresponderáa la presión (que en eStecaso es positiva) que debe realtzar el respirador para introducir determinado volumen de'aire en el pulmón del paciente. El monitoreo de la compliance en los pacientesvenülados permite realizar el seguimiento del paciente y tomar decisionescon respecto a la estratggiade ventilación mecánica. Por ejemplo, si quisiéramosmedir la compliance de un individuo adulto en el respirador necesitaríamos los siguientesdatos: Presión inspiratoria máxima (es decir, la presión que genera el respirador al desplazar un volumen corriente al pulmón): 35 cm HrO Volumen corriente espirado: 400 mL Compliance AV/AP = 400135= lI,4 ml/cm HrO Éste es un cálculo sencillo con fines didácticos que asumeque el paciente no tiene presión positiva al final de la espiración. Ahora bien, cuandohacemosla medición de esta manera,en realidad no discriminamosentre la compliance pulmonar y la de la caja torácica. Entonces en el paciente ventilado y haciendo el cálculo de compliance con estemétodo en realidad calculamos la compliance total del sistemarespiratorio. Compliance total del sistemarespiratorio: distensibilidad de la caja torácica+ compliance pulmonar. Para hpcer el cálculo correcto, se debe sumar la recíproca de la compliance, que es la elastancia (El = 1/C)

Elastancia del sistema respiratorio = elastancia pulmonar + elastancia de la pared torácica Si el paciente está conectado a un respiiadon y ademásanestesiadoy relajado (no siemprees éstala condición, se puede estar en respirador y en modos ventilatorios que permitan la respiración espontánea), la compliance de la caja torácica se extrapola a 0 (dado que el paciente no realiza ningún esfuerzo muscular) y en esta situación la compliance total del sistema respiratorio corresponderíaa la compliance pulmonar.Aqn cuando éstaes una medición útil que se realiza con frecuenciaen la terapia intensiva, hay debatesobresi es la forma acertadade medir la compliance pulmonar, dado que en algunas patologías,como el síndromede distrés respiratorio agudo, la compliance de la caja torácica estaría comprometida.Como conclusión,lamedición de la compliance en los pacientes ventilados puede ser útil; sin embargo, hay que tener presentequé es lo que se mide con exactitud.

RESISTENCIA DE LAVíA AÉREA (RESTSTENC|A NO ELÁST|CA) En el capítulo anterior describimos que durante la inspiración se moviliza un volumen gaseosode la boca al alvéolo a través de la vía aéreaal generarse un gradientede presión.¿Cuálesson los factoresque determinanla importancia de estegradiente?.expresado de otra manera,¿cuántoesfuerzodebemoshacer para inspirar un volumen de aire?Uno de los factores más importantes son las resistenciasElásticas del pulmón, que acabamosde describir. Sin embargo, el volumen gaseosodebe "fluir" a través de un tubo que es la vía aéreaparallegara los alvéolos.La resistenciaal paso de aire dependientedelavía aérea se denominaresistenciano elásticadel pulmón. El flujo está relacionado con la velocidad, en este caso del aire Flujo laminar Cuando el flujo es bajo, es decir, cuando el volumen de aire circula con lentitud, tiene las características del flujo laminar. Es decir que al circular por un tubo recto sin ramificaciones, el aire se dispondrá en cilindros concéntricos que se deslizan unos sobre otros y a distintas velocidades:el más perifé-

I

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Fisiología de Sistemas

Fig. 8-9. A. Flujo laminar. B. Flujo turbulenro.

rico, más lento y el central, más rápido. Esto signi_ con un volumen corriente casi similar al espacio fica que el cono de aire que circula más rápido por muerto pulmonar es la disposición en conos del flula parte central permite la llegada de aire inspirado jo laminar (fig. 8-9A). al alvéolo sin la necesidadde que llegue todo el voCuando el flujo es laminar, el gradiente de prelumen corriente inspirado. Este concepto fisiológisión dependedel flujo o la tasa de flujo (velocidad co tiene implicaciones importantes en algunas for- a la que circula el aire) y de la resistencia. mas novedosasde asistenciarespiratoria mecánica, como la ventilación a alta frecuencia.Se trata.deun Gradiente de presión = flujo x resistencia. respirador especial que administra el volumen minuto respiratorio a un volumen corriente muy pe_ Los factores que determinan la resistencia a su queño con frecuencia respiratoria muy alta. El sen_ vez fueron descritospor Poiseuille: tido de estaestrategiaes generarel menor daño pul= 8 x I xr1/nxf Resistencia monar (barotrauma)en patologíasrespiratoriasres_ trictivas con muy baja compliance (es decir, en las Donde I = longitud y 4 = viscosidac. que el respirador debería ejercer una presión enor_ me para administrar el volumen corriente). Una de Entoncesla resistenciaserádirectamenteproporlas explicacionespor la que se logra la ventilación cional a la longitud del tubo y la viscosidaddel gas,

Mecánicade la ventilación 133 e inversamenteproporcional a la cuartapotencia del radio (véaseAnexo A). En la práctica clínica uno no esperaríaobservar cambios en la longitud de la vía aéreao en la viscosidad de los gases. Sin embargo, la patología que lleva a la obstrucción de la vía aérea,tanto grande como pequeña,es una de las causasmás comunes de insuficiencia respiratoria. Lo importante de esta ecuación es obseryarel impacto que tiene la disminución del radio sobrelaresistencia. Si el calibre de lavía aéreadisminuye a la mitad, la resistenciaaumentará 16 veces;en cambio, si la longitud o la vis-cosidad del aire se incrementaranal doble, la resistencia sólo aumentnía al doble. Si bien hay varias formas de expresarla resistencia, la más utilizada es cm HrO (medida de presión) por litros/seg (medida de flujo).

Por ejemplo, los pacientesasmáticosson candidatos a recibir flujos bajos de oxígeno (en la medida en que se pueday muy en especialsi el individuo estáconectadoa un respirador),y también son pasibles de la administración de gasescon menor densidad, como el helio. Ésrc es un gas que tiene una viscosidad similar a la del aire, por lo tanto, no tendrá mucho impacto en la resistenciade la vía aéreasi el flujo es laminar. Sin embargo,al tener menor densidad, es útil en los pacientesque tienen flujo turbulento secundarioa obstrucción tanto de la pequeña como de la gran vía aérea. Dado que un paciente con dificultad respiratoria suele requerir aporte de oxígeno suplementariose puede utllizar una mezcla de oxígeno y helio (Heliox) que se puede administrar tanto en el paciente ventilado como en respiración espontánea(medianteuna máscara),para favorecer el desarrollo de flujo laminar y reducir el trabajo respiratorio.

FIujo turbulento Cuando el aire circula a alta velocidad, en particular en las bifurcacioneso ramificacionesde un tü,bo, el flujo pierde las característicasde cilindros concéntricosy las moléculas de aire se mueven en forma irregular a lo largo del tubo (fig. 8-98). Cuando el flujo es turbulento, tiene algunas característicasdiferentescon respectoal laminar: ¡ La disposición de las moléculas es irregular y el "frente"del tubo ya no es cilíndrico sino cuadrado. Esto significa que no llegará aire fresco al alvéolo hasta que no haya ingresado un volumen como mínimo equivalenteal del tubo. o El gradientede presión es proporcional al flujo al cuadrado. o El gradiente de presión esodirectamenteproporciona(a la densidaddel gas e independientede la viscosidad. r El gradiente de presión es inversamenteproporcional al radio del tubo a la quinta potencia.

El número de Reynolds Es una medida que determina si el flujo es laminar o turbulento en un tubo sin ramificacionesbasado en las siguientescaracteísticas: velocidad lineal del gas x radio del tubo x densidaddel sas Re= viscosidad del gas

Si el número de Reynolds es menor que 1.000,el flujo será laminar. En tanto que si es mayor que 1.500 a 2.000 seráturbulento. En el medio de estos valores es probable que coexistanambos flujos. La vía aérea es un sistema complicado de tubos con ramificaciones de calibres diferentes y superficies rugosas. En la práctica es probable que haya flujo larninar en la gran vía aérea(tráquea),flujo laminar en la pequeña vía aérea(bronquíolos terminales ) y en el resto, flujo de característicasinterme¿Por qué es importante conocer las características dias denominado transicional. del flujo turbulento? Por dos razones:en primer lugar porque en cualquier situación patológica con diñcultad respiratoria (en particular por obstrucción de la vía Sitios anatómicos de principal resistencia aérea),el flujo suele ser turbulento. En segundolugar de la vía aérea porque desdela terapéuticase puedenmodificar algunos determinantesde la resistenciade la vía aérea.coDado que la ley de Poiseuille estableceque pamo la velocidail a la que se administra un gas, el tipo ra el flujo laminar la resistencia es inversamente de gas que se administra y el calibre delavía aérea. proporcional al radio a la cuarta potencia, podría-

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Fig. 8-10. Compresióndinámica-delas vías aéreas.

mos imaginar con facilidad que el mayor punto de resistenciase encuentraen la pequeña vía aérea. Sin embargo,medicionesdirectasen esta zona demostraronque los bronquios de calibre menor que 2 mm de diámetroaportanmenosdel20Vade la resistenciatotal. E,stosucedebásicamenteporque los bronquiospequeñosson muy numerososy están distribuidos en paralelo. Si sumáramostodos los pequeñoscalibres obtendríamosuna vía aérea de gran diámetro, y, por lo tanto, de poca resistencia. Es probableque el punto de mayor resistenciacorrespondaa las de medianocalibre.Éste es el mo-

Desde el punto de reposo del sistemarespiratorio, cualquier desplazamientode aire (inspiración o espiración)requiereun procesoactivo neuromuscular porque altera el equilibrio de fuerzasentre la FET y la FEP. En la inspiración, el trabajo diafragmático aumenta los diámetros del tórax (quien sigue ademássu tendencia ala expansiónelástica)traccionandola pleura parietal y generando así más presión negativa en el espaciopleural. Este descensode la presiónintrapleural se traslada al alvéolo descendiendola presión alveolar al superar a la fuerza elástica pulmonar y aumentar su volumen. Esto genera flujo de aire hacia el pulmón que a su vez, debe vencer la resistenciade las vías aéreas.Al final de la inspiración cesael flujo de aire al igualarse

tivo por el cual en una espirometríaa altos volúmenes pulmonares puede que no se determine la obstrucciónde las vías de poco calibre. Sin embargo, recordemosque a menor volumen pulmonar la pequeñavía aérea(sobre todo la de las basespulmonares) tiende a colapsarse,por la ausenciade gradiente negativo de presión intrapleural, y entonceses más fácil evidenciarel aumentode resistencia.Como conclusión,para evaluarla resistencia de la pequeña vía aéreaen una espirometría hay que hacerlo a volúmenespulmonaresbajos o flujos intermedios.

las presionesatmosféricae intrapleural. Al relajarse el diafragma la fierza elástica pulmonar predomina sobrela fotácica y reduceel volumen al-veolargenerandoasí presión positiva intraalveolar que permite la expulsión del volumen coniente (espiraciónpasiva)(véasefig. 8-10). Si desdeel punto de reposodel sistemarespiratorio se deseamovilizar el volumen de reserva espiratorio,es necesariogenemrpresión positiva intrapleural a través de los músculos abdominales (espiraciónactiva). En estecaso se va a favor de la fiterza elástica pulmonar pero en contra de la torácica.Si seexpulsatodo el VRE y se relajanlos músculosespiratorios,la fuerzaelástica del tórax permitiráuna inspiración pasiva hastael punto de reposodel sistema.

Mecánica de la ventilación

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$r t

Fig.8-11. Zonas dependientesdel esfuerzo e independientesdel esfuerzo en una curva flujo-volumen. CPT = capacidad pulmonar total; VR = volumen residual.

Compresión dinámica de la vía aérea Repasemosla relación entre la presión intrapleural y la intraalveolar en una inspiración y una espiración normales(véansefigs. 8-10A y B). En la figura 8-10D observemoslo que sucedeen una espiración máxima y foruada. Analicemos un momento de la espiración,a altos volúmenespulmonares.Imaginemosque le solicitamos a un individuo que inspire en forma máxima y forzada (es decir, a capacidadpulmonar total). Luego le pediremos que espire en forma máxima y forzada. FaseI: final de la inspiración. El alvéolo está lleno de aire,por lo tanto,tendráuna presiónligeramente positiva con respectoa fa atmósfera(p. ej., +2 cm HrO). La presión intrapleural seránegativa. FaseII: espiración.Se observacómo las presiones vaR cayendo a medida que el flujo de aire se desplazaen la vía aérea.Dela misma manerala presión intrapleural se va acercandoa 0. Al forzar la espiración, la presión intrapleural se vuelve positiva. La presión dentro de la vía aéreacae, dado que ya casi se espiró todo el aire. Sin embargo, en condiciones normales y a altos volúmenes pulmonares, esto sucedeen la gran vía aéreay, por lo tanto, ésta no se comprime. A medida.quela espiraciónprogresa,el punto de igual presión se desplazahacia lavía aéreacolap-

sable,dado que a bajos volúmenespulmonares,como se indicó con anterioridad la resistenciaaumenta (recuerde que a bajos volúmenes pulmonares el gradiente de presión pleural es menos negativo), sumado a que la presión dentro de la vía aérea es menor (dado que el volumen pulmonar a medida que se espira disminuye). Esto permite identificar, una zona dependientedel esfuerzo y otra independiente del esfuerzoen el momento espiratorio.Veamos un ejemplo. Vamos a solicitarle de nuevo a nuestro voluntario (que es muy, pero muy amable) que inspire hasta la capacidadpulmonar total en tres oportunidades: o En la primera le solicitaremos que espire en forma máxima y forzada o En la segunda le solicitaremos que espire con normalidad o En la tercera le pediremos que primero espire coir normalidad y luego con esfuerzo Registraremoslas curvas de flujo volumen de estos tresejercicios(fig.8-11). Observamosque estascurvastienen dos fases:' 1ufase. Es diferente en los tres casos.Notemos que en el primer ejercicio, en el que el individuo espiró haciendo un esfuerzo miáximo desde el primer momento, el flujo es alto. En el segundo

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ejercicio,en el que le solicitamosal sujetoque no hiciera esfuerzoalguno,el flujo es notablemente más bajo. En el tercer casovemos que al principio el esfuerzose realizó a la mitad de la espiración. y se incrementóel flujo. Como conclusiónestafasees dependientedel esfuerzo dado que con diferentesgradosde esfuerzo espiratorio,el flujo varía. l{ote que el volumen pulmonaren la fase 1 es alto.

sarselos bronquiosde pequeñocalibre el flujo no aumentará sin importar cuánto esfuerzoespiratorio se realice. Volviendo al conceptode atrapamientoaéreoen la patologíaobstructiva,como en el asmao la bronquiolitis, el punto de igual presión,es deci¡ el lugar en el que la presiónde la vía aéreaseiguala a la presiónintrapleural,sedesplazaa la vía aéreacolapsablecon el consiguiente agravamientode la obstrucción. Veamos qué sucedeen las fasesde la ventilación:

2" fase. Es igual en los tres casos.Note que no importa qué grado de esfuerzoespiratorio realizael paciente,el flujo cae de manerasimilar. Esta fase se denominaindependientedel esfuerzoy se producea volumen pulmonarbajo.

Fase I: final de la inspiración.El alvéolo está lleno de aire y ademáscon el transcursodel tiempo tendrá el volumen reqidual aumentado,como consecuencia de la obstrucciónde la vía aérea.La presión intraalveolarserápositiva con respectoa ¿Porqué el flujo espiratoriosecomportaclemane- la atmósfera.La presiónintrapleuralseránegativa ra tan diferente en la primera fase y en la segunda? (-0.5). Porque,como ya describimos,a volumenpulmonar alto, el punto de igual presión cae en la vía aéreano Fase II: espiración.Se observaque antes de la compresible:por lo tanto, a más esfuerzoespiratorio, obstrucciónhay presiónpositiva en la vía aérea,lo más flujo. En cambio,a medianosy pequeñosvolú- que generasu "expansión".Sin embargo,rnás allá menespulmonares,el punto de igual presiónse des- de la disminucióndel calibre la presióncae de maplaza alavía aéreacompresible,por lo que al colap- nera abrupta para llegar a 0 con rapidez.La espira-

Asma: es una enfermedad que geneta una obstrucción reversible de la vía aéreaproducto de la inflamación del epitelio bronquial, aumento de la secreciónde moco y broncoconstricción con hiperreactividaddel músculo liso bronquial. En la mayor partede los casosla respuestainflamatoria es desencadenadapor los mastocitos como resultado de una base al&gica atópica. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): es un síndromeque presenta alteraciones crónicas en las pruebasespirométricasy que tiene dos formas anatomopatológicas diferentes: Bronquitis crónica: es un cuadro clínico definido por tos y expectoracióncrónica (por lo menos 90 días por año en dos años sucesivos). Se produce por incremento de glándulas mucosascon acumulaciónde mucus y obstrucción de la pequeña vía aéreaquellevan a alte-

raciones anatómicaspor infección y fibrosis. Produce hipoxemia e insuficiencia ventricular derecha(a estospacientesse los conoce como los "abotagadosazules"por la cianosisproducto de la hipoxemia y el edemade la insuficiencia cardíacaderecha).Se asocia con el consumo de tabaco. Enfisema pulmonar: es una enfermedadque destruyelos tabiquesalveolaresasociadafuertemente con el tabaquismo. La falta de fierza elástica pulmonar determina una mayor compliance. Esto facilita la entradade aire en inspiración, pero generacolapsobronquial en la espiración debido alafalta de sostény de tracción de la vía aérea.Los enfisematososseven obligados a alargar el tiempo espiratorio para impedir la compresión dinámica de las vías aéreas.Por esta última característicay por no tener hipoxemia hastalos estadiosfinales. se los denomina "sopladoresrosados".

Mecánica de la ventilación

ción forzada aparececon celeridad en el paciente obstructivo, en un intento de espirar el volumen corriente y llegar al punto de equilibrio del sistemarespiratorio. La combinaciónentre la presión intrapleural positiva y la caidaúpida de la presión dentro de lavía aéreallevan a que el punto de igual presión se desplacehacia la vía aéreacolapsablecon el consiguienteagravamientode la obstrucción.Es decir que a pesarde que el pacientetiene capacidadpulmonar total aumenfadaa expensasdel volumen residual, por la vía aérea,luegode la obstruccióncircula poco volumen de aire, por lo que la salida del aire-se vuelve independiente del esfuerzo con rapidez lo que agravala condición del pacienteobstructivo.

Constante de tiempo Tanto en este capítulo como en el de ventilación perfusión, explicamos algunas de las causasde la distribución heterogéneade la ventilación en el pulmón. Otra explicación es que, en realidad, los alvéolos del parénquima pulmonar tienen diferente constantede tiempo definida como:

ltT

En la patología pulmonar se exacerba la heterogeneidad de la ventilación. En las enfermedades restrictivas predomina la constante de tiempo disminuida a expensas de la reducción de la compliance; en tanto que en la patología obstructiva la constante de tiempo estará aumentada a expensas del incremento de la resistencia.

LECTURAS RECOMENDADAS Jolliet P, et al. Helium-OxygenVentilation.Resp Care Clin N Am 2002;8(2):295-307. Kaufman CE, McKee PA. Essentialsof Pathophysiology. Little, Brown 1996. RespiratoryFunction Measurements in Infants. American Thoracic Society/EuropeanRespiratorySociety. Am J RespirCrit CareMed 1995;151:2058-2064. Nunn JF. Nunn's Applied Respiratory Physiology 4ú ed. ButterworthHeinemann,1993. RouseBall WW A ShortAccount of the History of MathematicsLondon4th ed., 1908 Silverthorn DU. Human Physiology, an integrative approach.Prentice-Hall,1998. WestJB. RespiratoryPhysiology,The essentials6ú Ed. Lippincott William & Wilkins 2000. Wilmott RW. The PediatricClinics of North America. RespiratoryMedicinevol,412 Saunders1994.

Constantede tiempo = Compliancex resistencia En las alvéolos con constante de tiempo nornral se movilizará gran volumen de aire con poco gradiente de presién y a alta veloe idad En el caso de las unidadesalveolarescon baja compliance,el recambio de volumen será escaso, pero se hará con rapidez, dado que la constantede tiempoes baja. Constantede tiempo = JJ compliancex resistencia En cambio,en las unidadesen las que la resistencia está aumentada el recambio de volumen será lento, dado que la constantede tiempo estaráincrementada. En la medida en que el tiempo espiratorio no sea suficiente para eliminar el aire, el volumen movilizado también seráescaso. Constantede tiempo = compliancex t resistencia

Analicem.osla compliance del sistemapulmonar.en el caso de Juan D.. Estd conectadoa un respirador que le provee 700 mL de volumen corcienÍe a presión positiva. Luego de cada ventilación la nguja del medidor de presión de la vía aérea del respirador rnarca 30 cm HrO y luego vuelve a 0 en la espiración pasiva. a. Calcule la complianceestáticadel sistema toracopulmonar de Juan. b. Si de pronto la presión en la vía aereaaLfinal de la inspiración marca 40 cmHrO, ¿qué sucedecon la compliance y qué implicaciones tendrá para el infonunado Juan D.?

w

Capítulo I Difusión y transporte de oxígeno CorolinoM. Cernados

En este capítulo veremos: . o ¡ ¡ o

Ley general de los gases Cascadade oxígeno Difusión Relaciór-rentre la difusión y la perfusión Transporte de oxígeno: determinantes,oxígeno disuelto y unido a la hemoglobina,curva de disociación de la hemoglobina ¡ Aplicaciones clínicas o Transportede dióxido de carbono

INTRODUCCIóN. DE LOS GASES

LEY GENERAL

El aire que inspiramos es una mezcla de gases que podemos imaginar como una columna que ejerce determinada presión (la presión atmosférica) cuyo valor, en el nivet del mar, es de 7ó0"mm Hg Esta columna estáformada por una mezcla de gases,cuyaspresionesparcialescontribuyen, en diferente medida a sumar 760 mm Hg. En condiciones secas (sin considerarel vapor de agua),el78%ocorresponde al nitrógeno,el 2I7o al oxígenoy el l%orestantea gasesrarosy dióxido de carbono(COr).Es decir que en la mezcla de aire que inspiramos el oúgeno ejerce una presión parcial de alrededor de 160 mm Hg (cuadro 9-1). Veamoscómo llegamosa estaconclusión: Si el 1007odelamezcla gaseosaejerce una presión parcial de... 760 mm Hg y el oxígenocorrespondeal2IVo de éste... 1007o

El oxígenoejercerá21x760/100 ... 160 mm Hg ¿Quépresión parcial ejerce el nitrógeno? Respuesta: 78 x760/700 = 590 mm Hg Las mezcla de gasesatmosféricos siguen la ley de Dalton, que estableceque la presión total de una mezcla de gasescorrespondea la sumatoria de las presionesparcialesde cadauno. Más adelanteveremos la importancia y aplicabilidad de esta ley en la prácticaclínica. Si midiéramos la concentraciónde g'asesen el aire inspirado y en el exhalado notaríamos que son muy diferentes. En los capítulos anteriores analizamos cómo hace el sistemarespiratorio para movilizar el volumen de gas desdela atmósferahastael alvéolo y viceversa. El propósito de este capítulo es anahzarlos fenómenos fisiológicos que participan en la variación de la composición gaseosaentre el aire inspirado y el exhalado.

cAsqADA DE OXíGENO La primera gran variación en la composición de los gases es entre el gas inspirado y el gas alveolar El aiie atmosférico inspirado pasa,en primer término, por las fosas nasales,luego por la vía aérea altay, finalmente, por bronquios y bronquíolos hasta llegar al alvéolo. Durante su pasajeel aire es calentado hastala temperaturacorporal (37"C), humidificado con vapor de agua, de manera que el epite-

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Fisiología de Sistemas

Cuadro 9'1. Característicasgasométricasdel aire atmosférico, el alveolar y la sangre'arterial Aire inspirado

Presión total del aire seco: 760 mm Hg Presión de vapor de agua: mínima

Por: 160mm Hg

Aire alveolar

Presión del aire seco: 713 mm Hg Presión vapor de agua: 47 mm Hg

Por; 100mm Hg Pco, :40 mm Hg

Sangre arterial

lio alveolar no se dañe con el aire seco,y filtrado de partículas extrañasgracias al epitelio ciliado de la tráqueay los bronquios. Durantesu pasopor la vía aéreaelaireinspiradose humidifica al l00%o.Si consideramosla presiónejercida por el vapor de agua,que ahora sí es significativa, la presión del aire inspirado es de (p"* - pvrro) 760 mm Hg- 47 mm Hg , o sea713 mm Hg. Dádo que la ley de Dalton (véaseAnexo A) estableceque la presión total de una mezcla de gaseses igual a la sumatoria de las presionesparcialesde cadauno, la presión parcial de oxígeno será: Si la presiónparcial del I00Vode la mezcla de gases de7I3 mm Hg y el oxígenocorresponde alZIVo... La presiónparcial de O, seráde 2I x 7I3/l0O = I49 mm Hg (o, para redondear,150 mm Hg). La presiónparcial de oxígenoen el aire alveolares aun menor: 100 mm Hg. Las razonesprincipalesson dos: la remoción de oxígenopor el capilar pulmonar y la presenciade dióxido de carbono (cuya presión parcial es similar a la de la sangre,40 mm Hg) producto del metabolismocelular.Aun cuando la ventilación alveolar no es un procesocontinuo, en condiciones de reposo el cambio de la presión parcial de oxígeno es muy pequeño,alrededorde 3 mm He.

Por: 100mm Hg Pcor:40 mm Hg

o Cómo el pulmón moviliza el volumen de gasinspirado (ventilación) o Las resistenciaselásticasy no elásticasque presenta el sistema toracopulmonar para el ingreso de un volumen de gas (mecánicaventilatoria). o Cómo se modifican las concentracionesde los gasesdesdela atmósferahastael alvéolo. A continuacióndescribiremosla difusión de gases desde el alvéolo a los vasos sanguíneos,que determinaen gran parte la composicióndel aire alveolar. La difusión es el procesomedianteel cual serealizauna transferencianeta de moléculas de gas desde una zonade mayor presión parcial a una zona de menor presión parcial.

Factores determinantes de la difusión Los factores determinantesdel proceso de difusión de gasesson: a. Gradiente de presión parcial b. Densidad c. Solubilidad d. E.spesorde la membrana c. Area tisular

DIFUSIÓN o. Gradientede presiónporcial La función principal del pulrnón es permitir el ingreso de oxígeno desde el ai¡.e atmosférico hasta los vasos sanguíneos y remover el dióxido de carbono en sentido inverso Hasta ahora los conceptosque hemos1nalizado son:

Los principales gasesque se difunden son el oxígeno y el dióxido de carbono ¿Cuál es la razón?" ¿Por qué el nitrógeno,que es el gas de *uyo..onI centración en el aire inspirado y en al aire alveolar, no está sometidoa esteprocesoen la magnitud del O, y del COr?

Difusión y transporte de oxígeno ,41 La respuestaes sencilla. Recordemos que para que un gas se difunda se requiere un gradiente de presión entre distintos compartimientos. Si la concentración de oxígeno en la sangreno se modificara (p. ej. si la célula no consumieraoxígeno), entonces este gas se difundiría desde el alvéolo hasta equilibrar la presión y, al desaparecerel gradiente, las moléculas de oxígeno no se desplazarían(su flujo neto sería igual a cero). El consumo de oxígeno celular es el responsablede que la presión parcial de oxígeno en la sangredisminuya y así se posibilite la transferenciade moléculas desdeel alvéolo. En realidad los extremosfinales de la cascadadel oxígeno son el aire inspirado (Po, 160 mm Hg) y el oxígeno mitocondrial (2 mm Hg) (véasefig. 6-1). Mienrras haya vida y la célula funcione,estegradientesemanten&á. De la misma manera, el dióxido de carbono, que es uno de los productosdel metabolismotelular, es eüminado por el alvéolo haciala atmósfera, en la cual la concentraciónde esegas es menor al IVo. El nitrógeno, si bien difunde conrapidez a través de la membranaalveolar,prácticamenteno es metabolizado por las células,por lo tanto no se generaun gradiente de presión que permita el pasaje de sus moléculas.

b. Densidad Esta es una característicapropia de cada gas. Según la ley de Graham, la tasa de difusién de un gas es inversamenteproporcional a laraíz cuadradade su densidad.Esto implica que las moléculasmás difusibles son las más pequeñas(véaseAnexo A). 4

c. Solubilidad Dado que tanto el O, como el CO, se transportan a la célula en un medio acuoso( la sangre),la solubilidad es una propiedadimportante. Que un gas sea altamente soluble implica que a igual presión parcial habrá mayor cantidad de moléculas de gas en el medio líquido. Dado que el CO, es más soluble que el oxígeno, su tasa de difusión es 20 veces mayor, aun cuando ambos tienen peso molecular similar. Antes de pasar a los siguientesfactores debemos aclararla importancia de tener en cuentacómo afectan las característicasde los gasesel proceso de difusióh. Si bien el O, y el CO, no cambian estaspropiedadesfísicas, en la terapéutica médica hay nu-

merososfármacos que se administran por vía hnhalatoria, lamayorta de los cuales son gasesy, en algunos casosexcepcionales,líquidos. Tal es el caso de los gasesanestésicos,el óxido nítrico, el helio y el perfluoruro de carbono, que es un líquido enriquecido en moléculas de oxígeno y que se administra por inhalación (en ensayosexperimentaleshasta la edición de estelibro). Cuando eseaplica estetipo de terapéuticas,es importante conocer sus características físicas como también cómo pueden afectar el intercambio gaseoso.

d. Espesorde la membrano La unidad de difusión del pulmón es la membrana alveolocapilar, formada por el epitelio alveolar, el espacio alveolocapilar y el endotelio capilar. Epitelio alveolar. Fl alvéolo está revestido por células epiteliales que se apoyan en una membrana basal de unos 0,2 p de espesor.Por debajo de esta membrana basal hay un espacio tisular que es muy pequeño,en particular en las zonasen contacto con el endotelio capilar. A continuación se encuentrala membrana basal del endotelio capilar, que tiene aproximadamenteel mismo tamaño que la membrana basal del epitelio alveolar. El grosor total de la membrana alveolocapilar es de 0,5 p. Los capilares alveolares,por otro lado, tienen un diámetro aproximado de 10 p, que corresponde al tamaño de un glóbulo rojo, lo cual fuerza al eritrocito a mantener un contacto estrechocon la membranaalveolocapilar. Si bien no es importante recordar la medida exactadel grosor de esta estructura,el procesode difusión de gasessigue la ley de Fick, segúnlo cual la tasade transferenciade moléculasde un gas a través de un tejido es directamente proporcional al áreatisular y al gradientede presión parcial, e inversamenteproporcional al grosor de la membrana o . tejido (véaseAnexo A). En algunasestadospatológicos, como la neumonía o el síndrome de distrés respiratorio agudo, hay edemae infiltrado linfocitario en el espacio tisular, éste engrosala membrana alveolocapilar y provoca trastornosen la difusión de oxígeno (véasecap. 11). Unavez que el oxígeno atravesóel endotelio capilar debe ingresaral eritrocito, en donde se une a la hemoglobina. La combinación química de la hemoglobina con el oxígeno es un paso limitante en la transferenciade moléculas de oxíseno desde el alvéolo hastael glóbulo rojo (fig. 9-1).

,42

Fisiología de Sistemas

Alveolar

\ ''|00mmH(

E o o

02(normal) Or(anormal)

c :9 o o

9-9*/

. L¡m¡tada

por

difusión

o,75 o,25 é 0,50 caPilar Tiempode circulación Fig.9-2. Transporte comparativo de O, con CO y NrO. Diferencias entre transporte limitado por perfusión (Or) y por difusión (CO). Fig. 9-1. Estructura de la membrana alveolocapilar.

e. Áreotisulor Los capilarespulmonaresforman una densared alrededorde los alvéolos. Si realizamosun corte transversalde cada capilar y sumamostodos los diámetros, observaremosque el átea de contacto con los alvéolos es enorme. Esta característicafacilita, por un lado, la exposicióndel glóbulo rojo al oxígenoalveolary, por otro lado, es uno de los factoresque llevan a que la presiónhidrostáticadel capilar seabaja.En condicionesnormales,al tenerpoca presión el líquido del capilar no trasudaal intersticio (es decir al espacio entre el epitelio alveolar y el endotelio del capilar), lo cual es fundamental en el procesode difusión.

RELACIÓN ENTRE LA DIFUSIÓN Y I.A PERFUSIÓN En la sangre el gas es transPortado de dos maneras: unido a la hemoglobina o disuelto Algunos gasestienen más afinidad por la hemoglobina (o sea que una gran cantidad de moléculas son transportadasen el eritrocito) y otros menos; por 1otanto el mecanismoprincipal de transportees la disolución en la sangre.Conoceresta caracterís-

tica de los gaseses importante,dadoque,como describimos antesel gradiente de presión alveolocapilar es un factor determinantede la difusión. Imaginemos que un glóbulo rojo recorre un capilar pulnronar en un tiempo determinandoy que un sujeto estáinhalando un gas con una alta concentración de monóxido de carbono(p. ej., en intoxicaciones con estufasa gas en habitacionescon poca ventilación). El gráfico de la figura 9-2 muestrala relación entre la presión parcial de un gas en la sangre y el tiempo de tránsito del glóbulo rojo en el capilar (0,75 seg).En el casodel monóxido de carbono,la presiónparcial en la sangrese mantienebaja hasta el final de tránsito del glóbulo rojo. Esto significa que siemprehabrá gradientede presión a favor de la transferencia de monóxido de carbono y que ésta dependerámás de los determinantesde la difusión que de la cantidad de sangredisponible. Por lo tanto, la transferencia de partículas de monóxido de carbono está limitada fundamentalmentepor la difusión (sin embargo,una pequeñaparte también está limitada por la tasa de reacción de la hemoglobina con el monóxido de carbono). Observemosahorael comportamientode otro gas, Nótesela el óxido nitroso (un viejo gas anestésico). diferencia con el monóxido de carbono. No bien se inicia el tiempo de exposición del glóbulo rojo en el capilar, la presión parcial en la sangre aumenta en

Difusión y transporte de oxígeno ¡ 43 forma abrupta hasta un máximo y luego se mantiene prácticamenteestableen una meseta. El óxido nitro. so casi no tiene afinidad por la hemoglobina; por lo tanto, la única forma de establecerun gradiente de presión es aumentar el flujo de sangre-disponible. esto que la transferencia de"moléculas del !.- lor óxido nitroso está limitado por la perfusión. Ahora observemosla curva del oxígeno.pira comen zaÍ,en el-tiempo 0 de e4posición dél glóbulo .:o J pilar pulmonar la concentracióntanto "n "u_ de monóxido de carbono como de óxido nitroso es 0, en tanto-que la de oxígeno es más alta. Esto es así porque la san_

gre venosaqueingresaen el capilarpulmonar tiene alrededorde 40 Hg de (recordar O, que esra Tsangreprovienedel retornouenósosistémico,la au_ rículaderecha,el ventrículoderecho,la arteria pul_ monar,las ramificacionesy el capilarpulmonar). En condicionesnormales,al principiola presión su_ be demaneraprogresiva un puniointermedio en_ "n y tre el monóxidode carbono óriOonitroso.Esto l-S'. Tiempode circulacióndel glóbulo "ttiene rojo en et ca_ se debea que la hemoglobina {iS. afinidadpor el pilar pulmonar. paratransportarlo,aunqueno en la magni_ :"i9."1o tud del monóxidode carbono.Otservemos también que la presiónparcial del oxígenoha aumentado hastael máximoen alrededorle 0,25 segundos, lo no no llegaría a valores máximos, aun cumplido el cual sucedeen el individuoen condiciones de repo_ tiempo de tránsito capilar, y la transferenciade las so.En estepuntoel oxígenoseparecemás al óxido nitrosoqueal monóxidode cardono.pensemos 1o-léc,ulas dependería también de las propiedades qué de la difusión. Más adelanteveremos qu" to, meca_ sucedería si sealteraraalgunade laspropiedades de nismos involucrados en el desarrollo áe insuficien_ la difusión;por ejemplo,un leveenlros'amiento de cia respiratoria en general no son únicos sino com_ la membranaalveolocapilarpor ed-emapulmonar binados. (comopuedesucederen un procesoinfeccioso co_ Elhecho de que la presión parcial de oxígeno lle_ mo la neumonía).Si el engrosamiento no es muv gle a] mráximoposible mucho antes de que el eritro_ importantey el individuo reposo, d;;lá cito finalice el tiempo de exposición "rtá "n á el capilar sangrecircula a velocidad ", constante(recordemos pulmonar, de alguna manera es un mecanismo de quecuandohacembsejerciciola frecuencia cardía_ seguridad.Como mencionamos antes,si realizamos ca aumenta,conel consiguiente incrementodel vo_ ejercicio, al aumentar el volumen minuto cudíaco, lumenminutocardíaco),esprobablequela presión también se incrementael flujo sanguíneo, y la velo_ parcialde oxígenoen la sangresubaun poco más ciaad dg la sangre.por lo tanto, lentamentepero al final del tiempo dá tránsito srción'del glóbulo rojo se verá "ñi"_po'0. ""po_ acortado'aarrededor (0,75seg)habríallegadoa su máxiáo. de un tercio del tiempo normal (fig. 9-3). Sin em_ Por lo tantoen estascondicionesla transferencia bargo, en condiciones normales nosoffos no sufri_ de las moléculasde oxígenodependeían másde la mos hipoxemia (o sea, menor presión parcial de disponibilidadde sangreno oxigenadaque de las oxígeno en la sangre) hacemos iercicio y característicasde la membranay poarfamos decir esto en parte se debe al-cuando corto tiempo qu. ," requie_ que está fundamentalmentelimitaAa por la perfu_ re para que la po, alcance su valor.á"i_o. sión..Sinembargo,si la membranaalveolocapilar Por otro lado, no siempre que tenemos una afec_ estuvieramoderadao severamente engrosada, o es_ ción que conlieve-engrosamiento to sucedieraen ampliasporcionesdel tejido de la -pulmonar pulmo_ alveolocapilar sufrireiros hipoxemia. nar (p. ej., la'difereneiaentreunun"urnJnía Si 11mb3na unilate_ eI trastorno es leve o es localizado parte en nna ral y bilateral),entonces no lapresiónparcialdeoxíge_ muy extensa del pulmón, es posible que la presión

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Fisiología de Sistemas

bien la Po, intracelular es imposible de medir en la práctica clínica, el conjunto de signos vitales posibles de monitorear, sumadoal examenfísico y a algunos parámetrosdel medio interno, nos permiten inferir si la oferta de oxígeno a los tejidos está cubierta en relación con la demandametabólica. Quizápara la terapéuticamédica lo más importante sea recordar que el objetivo final del tratamiento tanto del shock como de la insuficiencia respiratoria es optimizar el transportede oxígeno a la célula.

Factores determinantes del transporte o de oxígeno tisular La oferta de oxígeno tisular (DOr) dependede:

Fig.9-4. Tiempo de circulación del glóbulo rojo con aumento del espesorde la membrana.

de oxígeno capilar tarde más en aumentar,pero alcance su valor máximo en el tiempo total de exposición del eritrocito en el capilar pulmonar. ¿Qué cree Ud. que le sucederíaa un paciente con una infección leve o localizada que rcaliza ejercicio? Es probable que al acortar el tiempo de exposición del glóbulo rojo, se evidencie hipoxemia (fig. 9-a).

TRANSPORTE DE OXíGENO El transporte de oxígeno a Ia célula es una función compleja, donde no sólo interviene el aparato respiratorio sino también el cardiovascular y el hematopoyético La granmayoría de las enfermedadesdel ser humano llevan a la muerte mediante dos procesosfisiológicos que derivan en la hipoxia celular: el shock y la insuficiencia respiratoria. En las unidades de cuidados intensivos, tanto de adultos como pediátricas, es común tratar estos síndromesintentando mejorar aquellos pariárnetrosque podemos medir: frecuencia cardíaca,presión arterial, presión parcial de oxígeno en la sangre,saturaciónde la hemoglobina. Sin embargo,ninguna de estasvariables refleja en forma directa la oxigenación tisular. Si

Transporte de oxígeno en la sangre (contenido arterial de O, o Caor) x volumen minuto cardíaco. En esta sección nos referiremos básicamenteal transporte o contenido de oxígeno en la sangre,el cual se realiza de dos maneras: a. disuelto en la sangrey b. unido a la hemoglobina a. Oxígenodisueltoen la sangre La ley de Henry (véaseAnexo A) estableceque la cantidad de oxígeno disuelto es proporcional a su presión parcial. Entonces,por cada mm Hg de Po, en 100 mL de sangre, hay disueltos 0,003 mL de oxígeno(que es lo mismo que decir A,003vol%o). Dado que la Po, arterial normal es de 100 mm Hg, ¿cuántooxígeno disuelto habrá en la sangre? Si por cada 1 mm Hg 0,003 mll100 mL de sangre Cada 100 mm Hg 0,003 x 100 = 0,3 mL/100 mL de - sangre. Es decir 0,3 mL de Orl100 mL de sangre. Supongamosque Ud. estáhaciendo ejercicio. Su volumen minuto cardíaco en esta situación podría ser de 25 Llmin, en tanto que su demandametabólica podríasertan alta como de 1.500a2.000 mL de O, por minuto. Supongamosque la única forma de transportarel oxígeno fuera disuelto en la sangre: Oferta distal de oxígeno (DOr) = volumen minuto cardíacox contenido de O^ disuelto. 25 Llmin x 3 mL O,I- = 75 mL/min

Difusión y transporte de oxígeno

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consecuencia de intoxicaciones o como efecto adverso de algunas medicaciones como el óxi_ do nítrico inhalado (que es un vasodilatador pul_ monar). P-orconsiguientela hemoglobina tiene dos ,,esta_ dos". Cuando el glóbulo ro¡o ttega al capilar pulmo_ nar, a través de la arteria pulmonar y zus ramifica_ ciones, no se encuentraunida al oxíg"no y se llama desoxihemoglobina. a vez quepi'rO po, el capi_ lar pulmonar, toma el_Un oxígeno y ." A"no-ina oxihe_ moglobina. Veamosentonces ¿cuál es la capacidad de la hemoglobina de transportaroxígeno? En otras palabras, ¿cuál es la máxima cantidád de oxígeno que puede combinarsecon la hemoglobina? En el orglrnismo,cada'gramodelemoglobina es capaz de unirse a I,36 mL de oxígeno (!s posible que en la bibliografía se encuentren valores diferen_ tes, como I,34 o 1,39mL de oxígeno). En realidad, un gralno puro de hemoglobina es capaz de unirse a I,39 mL de oxígeno, pero en la sangrl, en condicio_ nes normales,parte de la hemoglobina se encuentra como metahemoglobinay por lo tanto es incapazde unirse a esegas). mL de ptasmahay unos 15 g de hemo_ . 9fu L00 globina.Entonces,

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Fig. 9-5. Estructura de la molécula de hemoslobina.

Obviamente,la oferta de oxígeno seúa muy infe_ rior a la demanda,con todas las consecuencias me_ tabólicasque esto trae (glucólisis anaeróbica, acido_ sis metabólica,muerte celular). Entonces es necesa_ rio que haya otra forma de llevar moléculas de oxí_ Si cadaI g de Hb secombinan 1,36mL de Orl100 mL geno, ademásde la descrita. de plasma Cada 15 g de Hb se combinan 1,36 x 15 b. Oxígeno unido a la hemoglobina La hemoglobina es una molécula con estructura cuaternaria, formada por una porción proteica, y una porfirina unida al hierro llamada grupo hemo (véasecap.22). Cada molécula de hemoglobina está compuesra por cuatro subunidades"proteicas (globinaj, que pueden ser de dos ripos: alfa y beta. tada globina "envuelve" a un grupo hemo que tiene un átomo de hierro el centro y que es el que se une al oxíge_ ^en no en forma reversible (fig. 9_5). El tipo de secuenciade aminoácidosde las cade_ nas polipeptídicas de la globina determina que exis_ tan diferentes clasesde hemoglobina, algunas nor: males, presentesen el desarrollo del ,", tu-uno. u otraspatológicas(véasecap.22). El efecto de algunas drogas sobre la hemoglo_ .. bina generaque el ion ferroso se oxide a la forma férrica,lo que impide que el oxígeno se una al grupo hemo y sobrevengahipoxia tisular. Esto se denominametahemoglobinemiay se produce como

Es decir 20,4 mL de Or/I00 mL de plasma. claro que la hemoglobina es el principal =a:"9u medio de transportede oxígeno en la sangre,lo cual zurge de comparar la cantidad de oxígená que pue_ de transportar con la cantidad de la iorma diluida. Entonces, si el organismo tiene esta forma,tan eii_ caz de llevar moléculas de oxígeno a la economía, ¿por qué una casi.insignificante parte se encuentra disuetrta? Recordemosque el oxígeno disuelto es el que ge_ nera presión parcial. Así como muchos solutos se difunden en el organismo por gradiente de concen_ tración, los gasesse difunden por gradiente de pre_ P.tanto, para que el o*ig"no se pueda di_ lió1.. Jo fundir de la sangrea las células, ,.ir"qui"r"'gradien_ te de presión parcial (es decir, más oxígeno en la sangrey menos en la célula) (fig. 9_6). Otra razón importante para que haya oxígeno di_ suelto es la forma en que se combina con la hemo_ globina. La forma desoxigenadatiene una confisu_

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Fisiología de Sistemas

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Fig. 9-7. Transportede Or. Diferencias regionalesde Po, y efecto sobre la curva de disociación de la oxihemoglobina.

Po,

En resumen, el oxígeno disuelto genera presión parcial,que permite:

LiberaO,

Fig. 9-6. Curvade disociaciónde la oxihemoglobinaen condiciones normales(pH:7,35-7,45;pco, 35-45mm Hg y 37"C).

ración en el espaciomás "englobada" o tensa y las uniones de las cadenaspolipeptídicasque forman la globina son estrechas.Por lo tanto se requiere que el oxígeno genere "presión" (recordemosque presión es fuerzalsuperficie)para romper esasuniones. Unavez que la primera molécula de oxígeno ingresó, la hemoglobina se vuelve mucho más afín a este gas y la enftada de las moléculas siguientesse facilita (véasecap.22). A medida que el oxígeno disuelto se une a la hemoglobina, en el capilar pulmonar disminuye la presión parcial de O, lo cual permite que haya gradiente enfre el alvéolo y el capilar para permitir el pasajede moléculas.En realidad esto sucede tan nápido que la disminución de la po, en el capilar pulmonar es imperceptible (fig. 9-7),

a. Transferir moléculas de la sangrea la célula por gradiente de presión. b. Combinarsecon la hemoglobina desoxigenada. c. Tiansferir oxígeno del alvéolo al capilar pulmonar, al generargradiente de presión Ahora imaginemos el viaje que realiza el glóbulo rojo a travésde nuestraeconomía(véasefig.9-6), El retorno venoso sistémico que viene por las venas cavas,tanto por 1osuperior como por lo inferior, llega ala aurícula derecha,pasa al ventrículo derecho y luego -a travésde la arteriapulmonar- llega al capilar pulmonar. Ésta es sangreveirosa,por lo que en estepunto la hemoglobina está desoxigenada.Dado que el principal motivo por el cual el eritrocito pasa por el capilar pulmonar es "cargar oxígeno", sería lógico pensarque aquí la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es alta. Si bien las primeras moléculas de oxígeno tendrán más dificultad en romper las uniones de las cadenaspeptídicas,cumplido este paso el ingreso del resto de las moléculas de oxígeno se combinarán fácilmente con el grupo hemo de cada globina. De todas manerasesto estáprevisto en el organismo, dado que laPo, en el capilar pulmonar es alta (100 mm Hg). La palabra afinidad en la vida diaria se usa muchas vecescomo sinónimo de gustar o de estar cómodo con algo o alguien.

Difusión y transporte de oxígeno Podemospensarque el capilar pulmonar estápreparado para que el oxígeno se combine con la hemoglobina, dado que la auidezde ésta por el oxígeno es alta y que la Po2también es elevada. Ahora la sangre sale del pulmón por las venas pulmonares,ingresaen la aurículaizquietda, el ventrículo izquierdo y la aorta completamente"saturada de oxígeno"; todos sus posibles sitios de combinación con el oxígeno están ocupados.A medida que el glóbulo rojo se va alejando del pulmón y se acercaa los tejidos,laPo.. circundanteva cayendo; esto a su vez genenaun gradientede presión entre la Po, arterial y laPortisular. Al igual que en el capilar pulmonar, pero ahora en sentido contrario, al caer la Po2 arterial la hemoglobina se va desprendiendo del oxígeno, para que a su vez se disuelva en el plasma y pase a los tejidos. Lo interesantees que cuanto más cae la Po, menos afinidad tiene la hemoglobina por el oxígeno, o seaque le es más fácil desprendersede é1.Por lo tanto, cuanto más hipóxico es el tejido, menos dificultad tendrá la hemoglobina en cederleoxígeno y de estamanera se irá "desaturando",o seaque suslugaresdisponiblespara el oxígeno quedaránlibres. Hemos estado usando términos como hemoglobina saturaday desaturada.La saturaciónde la hemoglobina es el porcentajede sitios disponiblespara el oxígeno que estáncombinados con esta molécula, y se puede calcular como: O, combinado con la hemoglobina/ capacidadde oxígenox 100.

147

Fig. 9-8. Desplazamientos de la curvade disociaciónde la oxihemoglobina.

logía pulmonar) la Po, cae por debajo de 100, la saturación seguirá siendo máxima con un margen de 30 mm Hg. Se denomina Proa la Po, a la cual la hemoglobina está saturadaal 50Voy normalmente es de alrededorde 27 mm Hg y representaun pariímetro útil para evaluar la afinidad de la Hb. La curva de disociación de la hemoglobina puede ser afectada por algunas condiciones metabólicas

La saturaciónarterial de oxígeno normal se siPor ejemplo, el aumento de la concentraciónde túa entre 97 y 98Va,y la venosamixta, entre 70 y protones o la Pco, (dos trastornosque generanaci75Vo. dosis) y la temperaturadesvíanla curva hacia la deLa saturaciónarterial'de oxígeno es en el presen- recha(fig. 9-8). ¿Quésignificaesto?Observemosla te un pariímetro de medición útil y accesible en la curva. Al desviarsea la derechasignifica que, en repráctica médica. lación con la curva normal, a igual po, la hemogloLa curva de disociación de la hemoglobinamues- bina estará menos saturada(pro > 27-mmHg). Es tra el comportamiento de la saturaciónde la hemo- decir que estosmetabolitosreducenla afinidad de la globina en relación con la Po, (véasefig. 9-7). Co- hemoglobina por el oxígeno. Pensemosen las caumo describimos antes, observamosque cuando la sas de esto. El ascensode la temperatura corporal Po, es baja, la saturación de la hemoglobina tam- (p.ej., la fiebre) aumentala demandametabólica Si bién lo es (p. ej., cuando la Po, es 50, la saturación las células tienen que producir más energía,deberián de la hemoglobina se ubica en:re 75 y 80Zo). Sin disponer de más oxígeno para consumir, por lo tanembargo, apartir de una Po, aproximadade 70 mm to si se disminuye la afinidad de la hemoglobina por Hg vemos que la saturacién de la hemoglobina se el oxígeno se facilitará la enfregade éste.Lo mismo mantiene en un máximo de 98Vo. Esto de alguna sucedeen la acidosis, una alteración del medio inmanera es un mecanismo de seguridaddel organis- terno que puede producirse como consecuenciade mo, ya que si por algún motivo (p. ej., alguna pato- la hipoxia celular entre otras causas.Sin embargo,

l4A

Fisiología de Sistemas

El cálculo del contenidoarterial de okígeno incluye las dos formas de transportede oxígenoen la sangre: unido a la hemoglobina y disuelto en la sangre: (1,36 x concentraciónde Hb x sat/100)+ 0,003 x Po" arterial.

APLICACIONES CLíNICAS

esta suerte de mecanismo compensatorio también tiene sus desventajas.Si la hemoglobinaes menos afín al oxígeno enlazona tisular, también lo seráen el capilar pulmonar, por lo tanto su capacidad de combinarse con el oxígeno será menor. Si la fiebre se presentacomo parte del cuadro clínico de una infección respiratoria, que a su vez tiene asociadahipoxemia arterial (disminución de la Po2arterial) la enfermedad del paciente empeorará. Felizmente hay medidas terapéuticaspara solucionar estostrastornos. En el globo rojo hay un metabolito llamado 2-3 DPG (2-3 difosfoglicerato) que también desvía la curva de disociación de la hemoglobina hacia la derecha. En realidad este compuesto es producto del metabolismo celular del eritrocito y permite que se "ceda" oxígeno a los tejidos. En algunas enfermedadescrónicasdel pulmón que cursancon hipoxia crónica el 2-3 DPG se encuentraaumentado,como uno de los varios mecanismospara protegerlos tejidos de la falta de Or. El monóxido de carbono, un metabolito tóxico que se puede inhalar como consecuenciade combustión incompleta, por ejemplo de estufasa gas, es 240 vecesmás afín a la hemoglobina que el oxígeno. Esto significa que a una concentración240 vecesmenor es capazde combinarsecon todos los sitios disponibles para el oxígeno e impedir el transporte de este último, 1o que genera hipoxia tisular. Un efecto adicional de este metabolito es que desplazala curva de disociación de la hemoglobina hacialaizquierda (Pro<27 mm Hg), o seaque impide la descargaen los tejidos del poco oxígeno que haya logrado transportarse.

Ud. estd evaluandojunto al médico interno a un niño de 5 años, Rodrigo D. Sastre, a la sazón sobrino de Juan, que está iffiernado en la sala de un hospital con diagnóstico de neumonía bilateral y tratado con ontibióticos intravenosos.El paciente se encuentrasentadoen la cama, lúcido, conectado, taquipneico(es decir confrecuencia respiratoria aumentada),ligeramentecianótico (la cianosis se produce cuando la concentraciónde hemoglobina reducida es superior a los 5 g/dL. No es un síntoma de hipoxemia precoz). La enfermera le ha tomado los signos vitales: Frecuencia cardíaca:150 latidos por minuto (valor normal para la edad 100 lat/ min) Tensión arterial: 100/50 ( normal) Temperatura:39"C El médico interno analizaró la situación con Ud. realiztíndole algunas preguntas y sugerenciaspara mejorar al paciente: 1) Ud. consideraríaque la hipoxia de estepaciente es Leve

Moderada

Severa

Respuesta: moderada. No es leve dado que la cianosisno es un signo precozde hipoxia, como se explicó en el texto. Tampoco es muy severa,dado que el niño se encuentralúcido y conectado,lo que evidencia a grandesrasgosque no hay signos de hipoxia cerebral. 2) ¿Qué monitoreo le realizaría al paciente para constotarla hipoxia? ¿Es necesario? En realidad, si el paciente estd cianótico y uno asume que no hay otros motivos (como por ejemplo compromiso hemodinómico), no hace Jalta

Difusión y transporte de oxígeno l49 diagnosticar la hipoxia por otros métodos antes de tomar las medidas iniciales. Sin embargo, la oximetría de pulso es un método no invasivo, muy sencillo y que también sirve para evaluar la evolución del paciente y la respuestaa las medidas terapéuticas instauradas. La gasometría arterial es un método invasivo y doloroso, pero puede ser útil para diagnosticar el tipo de insuficiencia respiratoria (véasecap. 1l ) o algún otro trastorno del medio interno asociado (p. ej., modificaciones en el pH). La conclusión es que en un paciente cianótico no se debe demorar la administración de oxígeno, pero sepuede colocar monitoreo cuando estédisponible o, en el caso de ser invasivo, cuando el paciente esté en condiciones. 3) El médico interno le sugiere colocarle aI paciente suplementode oxígeno mediante una máscam cerrada con Oral l00To. Teniendoen cuenta que uno de los mecanismosde hipoxemia de la neumonía bilateral es el engrosamientode la membrana alveolocapilar; ¿por cudl de los siguientes mecanismoscree (Jd. que se mejoraría la difusión? a. Menor densidadde oxígeno. b. Mayor solubilidad del oxígeno. c. Aumento de la presión parcial de O, en el alvéolo. d. Aumento de la red capilar. Respuesta: c). Oxígeno al I00Vo signifrca que ahora los 760 mm Hg de gas inhalado seráoígeno. O sea que la presión parcial de O, en el aire alveolar seráde unos 600 mm Hg (recuerdeque al sumarle el vapor de agua y la COral aire alveolar, la presión parcial de oxígeno disminuye un poco, segúnla ley de Dalton). Es decir que al aumentarla presión parcial de oígeno mejorará el gradientey, como establecela ley de Fick, la transferenciade moléculas de oxígeno es directamenteproporcional al gradiente de presionesdel gas, con lo cual mejorará la difusión de éste. El aumento de la concentración de oxígeno no altera las propiedades físicas del gas. Con respecto a la red capilar, la hipoxia local contrae los vasospulmonaresy el oxígeno en altas concentracioneslos dilata; de todas manerasla red capilar no aumentacon respectoa 1onormal.

te modo de administración de oxígeno teniendo en cuenta el trastorno? a. Presión negativa. b. Presión atmosférica. c. Presión positiva. Respuesta: b). El paciente está respfuandoen forma espontáneay si bien lo hace con un poco de dificultad, no parece estar claudicando (o sea en riesgo de que sobrevengaun paro respiratorio). Por lo tanto, la.presión a la cual se le debe administrar la concentraciónde O, debe ser la misma que la atmosférica, 760 mm Hg. Para generarpresión positiva (o seamayor que la presión atmosférica)o negativa (menos de 760 mm Hg) se requieren aparatos especialesllamados respiradores. 5) Al administrarle oxígeno con mdscara el.paciente comenzó a mejorar; Ia saturometría de pulso aumentódel registro inicial de 85 a 95Vo;sin embargo, el paciente aún continúa taquipneicoy refiere sed de aire. Observe la descripción de los signos vitales y evalúesi hay alguna medida adicional que pueda tomar para mejorar el estado del paciente. Respuesta: disminuir la temperatiura corporal mediante medidas físicas o la administración de un antitérmico. Recuerdeque la fiebre aumenta la demanda de oxígeno celular (lo que en parte se evidencia por la taquicardia y la taquipnea)y por otro lado disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, 1o cual si bien es beneficioso para la célula no lo es para captarel oxígeno en el capilar pulmonar. Esto se suma a la enfermedaddel paciente (neumonía)que de por sí cursa con hipoxemia (disminución de la Po, en sangrearterial). 6) El paciente ha recibido antitérmicos, Iuego de lo cual Ia temperaturaaxilar descendióa 37"C y refiere sentirsenotablementemejor Aun así Ud. nota que continúa taqaipneicoy taquicdrdico. piense en todos los pasos del oxígenoen su camino a la célula. ¿Se le ocurre alguna evaluación más? (Puedeser un análisis de laboratorio.)

Respuesta: si Ud. decidió evaluar la cantidad de glóbulos rojos, o mejor aun la cantidadde hemogloa) ¿Qué tipo de presión tiene el oxígeno al .l00%o bina medianteestudioscomo el hematócrito o el heque.seadministra con mdscara?¿Es correcto es- mograma(véasecap.22), estáprocediendoen forma

T

| ¡O

Fisiologíade Sistemas

correcta.De hecho, el estudio que solicitó arroja un valor de hemoglobina de 9 9/100 mL de plasma. (Recuerde que el valor normal es 15 en un adulto y sólo un poco menor en un niño de esta edad.)La saturación de la hemoglobina es de 95Vo.Esto indica que los sitios disponibles para combinarse con el oxígeno de la poca hemoglobinaque hay estánsaturados en un 95Vo.Lamentablemente,la saturación no nos da información acercade la cantidad de hemoglobina presenteen el organismo.Si su decisión es transfundir al pacientecon glóbulos rojos, recibirá una felicitación del médico interno. 7) Para conclui4 ¿cudl es eI dato que resumemejor el transporte de oxígeno en la sangre? a.La capacidadde oxígeno. b. El oxígeno disuelto. c. La saturación. d. El contenido arterial de oxígeno. Respuesta: d). Recuerde que el contenido arterial de oxígeno involucra todas las formas de transporte de oxígeno en la sangre: (1,36 x concentraciónde Hb en la sangrex SAT/100)+0,003xPo, Calcule el contenido arterial de oxígeno en condiciones normales (asumiendo Po, 100 mm Hg y concentraciónde heringlobina del5 9/100 mL) y en las condiciones patológicas de este pacienle (Po, inicial60 mm Hg y saturación de 90Vo,y concentración de la hemoglobina de 9 g/dL). Haga el ejercicio de mejorar sólo la Po, (o sea Po, de 150 mm Hg [Sat 100Vo]y Hb de 9 g/dL) y mejorar sólo la concentraciónde Hb (Porde 60 mm Hg [Sat 90Vo]y Hb de 15 g/dL). ¿Cudl es Ia medida que causa mayor impacto en el contenido arterial de oxígeno? Si las cuentasson correctas, Ud. confirmard por suspropios medios que la hemoglobina es laforma de transporte de oxígeno más importante.

TRANSPORTE DE DIóXIDO DE CARBONO El dióxido de carbono que produce la célula se difunde al plasma por diferencia de gradiente. Una vez aquí, p¿uasu eliminación será transportado al alvéolo pulmonar de tres maneras:

a. Como bicarbonato b. Disuelto en la sangre c. Como compuestoscarbamínicos. a. Como bicarbonato: es la forma más importante, no sólo por el alto porcentajeque es ffansportado de estamanera(alrededorde un 60Voen la sangre venosa)sino porque ademáses uno de los mecanismos de regulación del pH (véasecap. 30). Imaginemos ahora una célula de cualquier parte de la economía que realiza una función metabólica (p. ej., síntesisproteica). Parapoder desempeñaresta función requiereoxígencr'yenergía.Dentro de los productos finales del proceso (ademásde la proteína en cuestión) fabricará dióxido de carbono (producto del metabolismodel ciclo de Krebs). Sigamos ahora el camino del dióxido de carbono. Éste se difundirá de la célula al plasma por gradiente de presión. Parte del CO, circulará disuelto en el plasma, pero parte ingresará en el glóbulo rojo (fig. 9-9). Dentro del glóbulo rojo se combinará.con agua y formará ácido carbónico, reacción catalizadapor la enzima anhidrasa carbónica. CO, + HrO <+ H2CO3 El ácido carbónico se disociará perdiendo un protón y se transformaráenbicarbonato y un protón HrCOr<+ HCO, + H* Nótese que el bicarbonato tiene carga negativa y el protón, positiva. El bicarbonato se difunde ahora hacia afuqra de la célula, al plasma, en tanto que el protón se quedaen su interior dado que la membrana del glóbulo rojo es relativamente impermeable a esa molécula. Esto provoca la alteración de la electronéutralidad celular, dado que se pierden cargas negativas(bicarbonato)y se acumulancargaspositi-. vas (H*). Por lo tanto, para mantenerla neutralidad eléctica en el compartimiento intracelular debe ingresarotro ion con carganegativa:el cloruro. Esto es conocido como el "shift"o desplazamientodelCl-. Algunos de los protonesliberadosdentro de la célula se unen a la hemoglobinadesoxigenada.Un dato interesantees que la hemoglobina en este estado es más alcalina que la oxigenada;por lo tanto es capaz de aceptarmás protones. Como éstos a su vez son producto de la disociación del ácido carbónico (que se formó apnttr de CO, y HrO) de alguna ma-

Difusión y transporte de oxígeno | 5 | Fig. 9-9. Transporte de COr. Captación de CQ por los glóbulos rojos en los capilaressistémicos.

D¡suelto ,,,t

coe

HCO;

ct' Na-

o2

t'o Tejido

nera se facilita el transportede COr. pensemosque cuando la hemoglobina se oxigena se hace más ácida, por lo cual aceptamenosprotonesy en estecaso "envía" CO2al compartimientoextracelular. ¿Dónde sucedeesto?Efectivamenteen el capilar pulmonar, rodeadode alvéolosque al recibir el CO, lo eliminan al exterior.La colaboraciónde la hemogiobinadesoxigenada en el transportede dióxido de carbono se denominaefecto Haldane (véasetambién cap.22). b. El dióxido de carbonoes unas20 vecesmás soluble que el oxígeno,por lo tanto un mayor porcentaje de este gas en relación con el oxígeno será transportadode estamanera (alrededorde l\Vo). c. Un 30Vodel dióxido de carbonoque ingresaen el glóbulo rojo en la sangre venosa se combinará con los grupos aminoterminalesde algunasproteínasdel glóbulo rojo. La principal proteína que participa en este tipo de transporte es la globina mediantela siguientereacción: Hb NH2 + CO, € Hb NH COOH, formando la carbamino hemoglobina. Estareacciónes espontánea(seproducesin la intervención de una enzima) y rápida. La hemoglobina reducida tiene más capacidad de transporte de CO, que la forma oxigenada, lo cual tiene sentido dado que en las zonastisulareses donde tiene menos afinidadpor el oxígeno(que es cedido a las células) y máSafinidad por el CO, (para transportarlo al pulmón y eliminarlo).

I

Glóbulorojo

Curva de disociación det dióxido de carbono Si comparamosla curva de disociación del dióxido de carbonocon la de oxígeno (fig. 9-10), ob_ servaremosque la primera es más vertical que la segunda.Por otro lado, si comparamos las curvas de disociación de CO, de la sangre arterial y de la sangrevenosaveremosque son diferentes.De he_ cho, para la misma presión parcial de CO, (p. ej., 40 mm Hg) la sangre no oxigenada transportará mayor concentraciónde CO, que la sangrearterial. Como mencionamos,esto se debe al efecto Halda_ ne, o sea a la mayor afinidad por el CO, de la he_ moglobina desoxigenadaque la hemoglóbinaoxi_ genada(véasetambién fig.22-q.

Eliminación del dióxido de carbono en el alvéolo Cuando el eritrocito llega al capilar pulmonar desdeel retornovenoso,la hemoglobinase encuen_ tra reducida y "cargada" de dióxido de carbono. La sangrevenosatendráun gradientede presión de CO, que favorecerála difusión de éstedesdeel plasma ai alvéolo. Al disminuir la presión parcial de bO, en el plasma, el bicarbonatoy los H* que estándentro de la hemoglobina seunirán para formar ácido carbóni_ co; éstea su vez se disociaráen HrO y CO2,que se eliminarán en el alvéolo. Nótese que la reacción de formación de ácido carbónico puede generarsedesde ambos sentidos, lo que dependerádel sustrato

Fisiología de Sistemas

| 52

2)Lareacción se desplazahaciala dereclia. 60

3) Por cadaprotón que se desprendaseformará una molécula de bicarbonato,para intentarmantener el pH dentro de 1onormal.

50 j\ t r

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IJó -r .ñc

Cómo se verá en el capítulo sobreequilibrio ácicompensatorios do-baselcap.30t. los mecanismos y tienensuslimitaciones en algunascondicionespatológicaspuedenser rebasados.

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LECTURASRECOMENDADAS 20

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Po2o PCO2(mmHg)

Fig. 9-10. Curva de disociacióndel CO,

disponible.Si lo que abundaes dióxido de carbono y agua,producto del metabolismocelular, la reacción se desplazaráhacia la formación de bicarbonato. En cambio,si el CO, esescaso,como en el alvéolo puimonar,se desplazaráen sentidocontrario. AI desplazarsela reacciónhacia la izquierda,se eliminarán protones.Dado que ahora el eritrocito pierde cargaspositivas,entoncesel shift de cloruro se inviertey ésteretornaal plasma;estoa su vez favorecela entradade más bicarbonatoal eritrocito,el cual se seguirácambiandocon protonesy continuará eliminandoCO, y HrO. La reacciónquímica de formación de ácido carbónico, a partir de CO, y agua o por combinación de bicarbonatoy protones,funcionacomo mecanismo de regulacióndel pH. El aumentodel CO' por ejemplo por algún trastorno en su eliminación,reduceel pH y estecuadro se denominaacidosisrespiratoria.Sin embargo,nótese que el organismo intentará compensarlade la siguientemanera: 1) Seproduceun trastornoen la eliminaciónde CO' por lo que su concentraciónen sangreaumenta.

ttl

co, + Hro + H2co3+ H* + HCo;

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El desdichadoJuan D. Sastre se encuentra en Cuidados Intensivos conectadoa un respirador Esfdfebrit (39"C) y en la radiografía de lórax se r¡bservansignos que sugieren edema perialveolar a. ¿Cuálde los factores que se relacionan con al difusión de O, puede estar alterando la " hematosis? b. ¿Qué conducta puede adoptarsepara compensar el trastorno? c. ¿Cuál de las siguientes determinaciones permite categorizat mejor el transporte de O, en este paciente: hematócrito; Paor; PAor; Caor? d. ¿Qué tipo de desviación sufrirá la curva de disociaciónde la hemoglobinaen este caso?

Capítulo l0 Circulaciónpulmonar CorolinaM. Cernados

En este capítulb nos referiremos a la circulación pulmonar con el siguienteorden: anatomíade la circulación pulmonar, capacitancia y resistencia del circuito pulmonar.presión del circuito pulmonar y regulación de la circulación.

El retorno yenoso del circuito pulmonar accede a la aurícula derecha mediante las Yenas cayas superior e inferior

Desde aquí la sangre circula hacia el ventrículo derecho (VD) y luego hacia la arteria pulmonar. Nótese que la arteria pulmonar es un vaso que lleINTRODUCCIóN va sangre no oxigenada, al revés de lo que sucede en el resto de la economía. Como describimos en En los capítulos anteriores nos referimos a los el capítulo 6 se denomina artena porque es un vamecanismosque intervienen en el intercambio ga- so que lleva sangrehacia "afuera" del corazón.La seoso, la función principal del pulmón. También arteria pulmonar se divide numerosasveces acommencionamosen numerosasocasionesla compleja pañando las ramificaciones de la vía,aérea hasta y extensared de capilares(úe se encuentranen con- los bronquíolosterminales;luego se continúa en la tacto con los alvéolos. Si bien la primera impresión red capilar adyacentea las paredesalveolares. Una puede hacernospensar que no es más que un con- vez realizada la hematosis, la sangre oxigenada junto de vasos sanguíneoscuya única función es circula por las venas que se unen para formar las transportar la sangre pnárealizar el intercambio ga- cuatro venas pulmonares que llegan a la aurícula seoso,los capilarespulmonares conforman una red izquierda (AI). Luego la sangre pasa al ventrículo vascular compleja. La circulación pulmonar es un izquierdo (VI) y por último sale por la aortahacia circuito con característicasy mecanismosde regula- los fejidos. ción que le son propios, y que, comparte funciones No toda la sangre que recibe el pulmón realiza metabólicascon el pulmón ademásde la difusión y hematosis. Las arterias bronquiales, ramas de la el transportede gases. aorta, llevan sangre oxigenada que cumple función nutricia en el pulmón y que vuelve al retorno veno.sosistémico a través de la vena ácigos. En ANATOMíA OC LA CIRCULACIóN realidad, ésta es sangre que va al pulmón pero que PULMONAR nunca circula por el circuito pulmonar. Sin embargo, una fracción de sangre no oxigenada proveComo en otros capítulos,haremosun repasobre- niente de la circulación bronquial se "saltea" los ve del ciróuito vascular sistémico y pulmonar. capilares pulmonares y se une a las venas pulmo-

| 54 Fisiologíade Sistemas naressin habercumplido el procesode oxigenaR"esiónarterial pulmonar - presión de la vena ción. Esto se denominaadmisiónvenosao shunt pulmonar+ resistenciade los vasospulmonares x fisiológico, porqueconstituyeuna mezclade san_ flujo pulmonar gre arterial y venosapresenteen los individuos sanos. Estaecuaciónresumelos motivospor los que la presiónpulmonarpuedeaumentary establecereste La circulaciónpulmonar es un circuito de diagnósticoes fundamentala la hora de indicar la capacitancia terapéuticacorrecta. La relaciónentreel flujo pulmonary el flujo sis_ a. Aumentode la presiónen la venapulmonar: la témico(llamadaQP/es, dondee significaflüjo; p, causamás comúnen pacientesadultoses la inpulmonar,y S, sistémico)enindividuosnormaleses suficienciacardíaca,es decir, la imposibilidad de 1:1.Estosignificaquela mismacantidadde san_ del miocardio de eyectarel volumen de sangre gre que circula por el pulmón es la que circula por suficientepara cumplir las demandasmetabóliel circuito sistémico.Sin embargo,si medimosla cas de un organismoen condicionesnorrnales presión en la arteria pulmonar, observaremosque (fig. l0-1). éstacorrespondea 116de la circulaciónsistémica Comosedescribeen la secciónde fisiologíacar(véasecap.2l). díaca, cada vez que el corazón es incapaz de Los vasosarterialesson de paredesgruesascon eyectarel volumen sistólico completo,aumenta abundante músculoliso, en particularlas arteriolas; la presiónen las venaspulmonares, lo quellevaa por ello selo sueledescribircomoun circuitodere_ su vez a aumentarla presiónen la arteriapulmo_ sistencia. Estaestructuracondiceconsufunciónbá_ nar.La solucióna estehastornoüenequever con sicaque es hacerllegar sangreoxigenadaa toda la mejorarla función cardíacamediante,por ejemeconomfa,incluidos los órganosmás distales.En plo, fármacosinotrópicos. cambio las paredesde las arteriaspulmonaresson delgadasy conmuchosmenoscantidadde músculo b. Aumentodel flujo: es una afecciónque se preliso en susparedes,por estose las definecomoun sentacon más frecuenciaen niños con algunos circuitode capacitancia. Su funciónbásicaes acepdefectoscongénitos,como comunicaciónintertar todo el gastocardíacode manerade poder oxi_ ventricular.En estosniños el tabiqueque sepagenarlo. ra los dosventrículosno estácompleto(tieneun Como veremosmás adelantela presióndel cir_ orificio) y, dadoque la presiónen el VI es más cuito pulmonarpuedeelevarsecomoconsecuencia alta que en el VD, partedel flujo sanguíneoque de variaspatologíasy estono sólo afectarála per_ en condicionesnormalesiría hacia la aorta,se fusión puknonarsino tambiénla función cardíaca, "escapará"haciael VD a travésde esteorificio. en particularla del VD e indirectamentela del VI Por lo tanto,el circuito pulmonarno sólo reci(véasecap.21). De hecho,en algunascircunstan_ birá el volumen sistólicodel VD sino parte del cias,comoen el posoperatoriode ciertotipo de ci_ volumensistólicodel VI. Ahora bien, lo inteierugíasdel corazón,las "crisis de hipertensiónpulsantees que estetipo de patologíascursandefi-, monar", es decir,el aumentobruscode la preiión nitivamentecon flujo pulmonaraumentado pero pulmonar,puedensermort¿les.El monitoreode la no siempre con presionespulmonaresaltas. presiónde la arteriapulmonarmediantediferentes ¿Porqué?Mire la ecuaciónotra vez.Asumamos métodoses una mediciónútil en terapiaintensiva que la presiónde las venaspulmonareses,nory permitetomar algunasmedicionesterapéuticas. mal (esdecir que el corazóntrabajacon nonnaSin embargo,es comúnque los médicosinterpre_ lidad a pesarde la sobrecargade volumen,lo temosvaloresde presióncomo sinónimode valo_ que sucedeen muchoscasos),entoncespuede resde flujo (esdecir,en estecaso,cantidadde san_ sucederqueel flujo pulmonaraumentey quelas gre en el circuito pulmonar),y si bien muchasve_ resistenciaspulmonaresdisminuyan.Al increces la inferenciaes correcta,es importantetener mentarsela presión intravascularde la arteria claro que no son exactamentelo mismo.Veamos pulmonarseproduceun "reclutamiento',de caentoncesde qué dependela presiónen el circuito pilares,los queademásaumentansu calibre.Espulmonar. to significa que vasosque en condicionesnor-

C i rcul aci ón pul monar

155

Fig. 10-1. Relacionesflujo/resistencia en el circuito pulmonar. Aumento de presión venosa.

-

Aumentode presiónvenosa . pulmonar

a::,:illl:i:l::i::l::l

males no tenían flujo sanguíneo, ahora 1o tendrán. Entonces si el flujo aumenta pero las resistenciasbajan, la presión de la arteria pulmonar permaneceránormal: éste es uno de los casos más tÍpicos en los que tener una presión arterial normal no significa que no haya aumento de flujo pulmonar (véasefig.l0-2). c. Aumento de la resistencia Los factores que afectan la resistenciade un flujo se describen en la ley de Poiseuille-Hagen que establece:

8ln = ---. Resistencia

nr Donde l'es la longitud del tubo; 11,es la viscosidad del líquido y r es el radio interno, en este

caso de los vasos. Es decir que la resistencia al paso del flujo de sangre será directamente proporcional a la longitud del vaso, a la viscosidad del líquido e inversamente proporcional al radio a la cuartapotencia.Caberecordar que con esta ley en realidad se pretendió establecerla relación entre el flujo y la presión de un líquido newtoniano continuo que circula por paredes lisas. En realidad la sangre circulante por los vasos sanguínos presenta algunas diferencias, dado que formalmente no es un líquido newtoniano (sin embargo, a hematócritosnormales es probable que no haya muchas diferencias),los vasos sanguíneosno son estrictamentelisos, en especiallas pequeñasarterias pulmonares y el flujo es pulsátil y no continuo, dado que proviene del corazón. A pesar de esto los principios físicos generalesparalaviscosidad y el diámetro de los vasos pulmonares se

¡ 56

Fisiología de Sistemas

Fig. 10-2. Relacionesflujo/resistencia en el circuito pulmonar. Aumento del flujo pulmonar.

de flujopulmonar

aplican. Si la viscosidad de la sangre aumenta (p. ej. por hematócritosaltos) o el diámetro de los vasosdisminuye,entoncesIa resistenciase incremenfará. Las cardiopatíascongénitascon shuntde izquierda a derecha(p. ej., la comunicacióninterventricular grande)cursancon distintosvaloresde resistencias a lo largo del tiempo. En un principio, como describimosantes,el circuito pulmonar intenta recibir todo el gasto cardíaco (volumen minuto), por lo que las resistenciaspueden disminuir, en forma secundaria a vasodilataciónpulmonar. La presión pulmonar puede ser normal o algo aumentadasi las resistenciasno disminuyen.Sin embargo,si la afección no se corrige a liempo, las pequeñasarterias pulmonares comenzarána sufrir cambios estructuralesy engrosaránsusparedes.Como la resistencia es inversamenteproporcional al radio (a la cuarta

potencia),a menor radio, mayor resistencia.Si en nuestra ecuación tanto la resistencia como el flujo pulmonar estánincrementados,entoncesla presión pulmonar será francamente alta. En el capítulo de fisología cardiovascularpediátrica se observarácómo estosdatosfisiológicosson fundamentalesen la toma de decisionesterapéuticas,por ejemplo, en la corrección quirúrgica. Una forma clínica práctica de calcular la resistencia es: Resistenciavascular pulmonar = (presión de entrada- presión de salida)/flujo pulmonar Donde la presión de entrada coresponde a la presión de la arteria pulmonar y la de salida a la de la aurícula izquierda. El flujo pulmonar de un adulto normal es de alrededor de 6L/min.

Circulaciónpulmonar I ST Por ejemplo, en un adulto normal: Resistenciavascular pulmonar: 15 - 516= 1,7 mm HglLlmin

DEFINICIóN

DE PRESIóN PULMONAR

Los capilares pulmonanes están rodeados de tejido alyeolar . Como se observó en ventilación. los alvéolbs también están sometidos a cambios de presión (los cambios de presión intrapleural), como producto de la movilización del volumen corriente hacia y desde el pulmón. Es por ello que cuando hablamos de presión pulmonar es importante definir a qué tipo de presión se hace referencia.

Presión intravascular Es la presión en cualquier punto de la circulación pulmonar, relativa a la presión atmosférica. por lo general cuando en la terapia intensiva, por ejemplo, se monitorea presión pulmonar, se hace referencia a estapresión.

Presión transmural Es la diferencia entre la presión intravasculary la que rodea al vaso.Por lo generalno se mide, pero se debe tener en cuenta para comprender los cambios de presión intravasculary los procesosfisiopatológicos del corazóny del pulmón en su conjunto, dado que es muy común que la afecciónde uno tengaconsecuenciasdirectasen el funcionamiento del otro. Como se observóen la anatomíade la circulación pulmonar, no todos los vasosestán en contacto con los alvéolos; por eso a los capilares pulmonares se los sueledividir en intraalveolares y extraalveolares. Esta disquisición no es sólo anatómica, dado que su comportamiento en relación con las presiones alveolareses diferente. En los vasos intraalveolareshay diferencias regionales en la presión intravasculary en la presión transmural que determinan la distribución del flujo a lo largo del pulmón. Aunque lo veremos con más detalle en el bapítulo.deventilación y perfusión, haremos una breve descripción.

Imaginemos un pulmón de un individuo que está de pie. Aunque en términos anatómicos la arteria pulmonar entra en la zona media del pulmón (a la altura del hilio pulmonar), el que generael gradien_ te de presión que es el VD está ubicado prácticamente a la altura de la base, por lo que una buena parte del flujo debe distribuirse hacia arriba. Si la longitud del pulmón de un adulto normal es de alrededor de 30 cm eso significa que la presión del cir_ cuito pulmonar deberá vencer una presión de unos 23 a25 cm de agua para distribuir el flujo hacia las zonas apicalespulmonares (fig. 10-3). Recordemosque el circuito pulmonar es de capacitancia, es decir que maneja presionesbajas,por lo que este gradiente de presión entre las zona basal y apical del pulmón es importante. Ahora imagine_ mos de nuevo que el iáreapulmonar de un individuo de pie la vamos a dividir en tres zonas o áreas:una porción superior, una media -a la altura del hilio pulmonar- y una inferior. En la zona superior o apical los alvéolos estián más "expandidos", es decir que tienen más volumen en su interior que los de la base.Entoncesla combinación de alvéolos de alta presión con capilarescori baja presión definen lo que se denominala zonal del pulmón. Dado que los capilares son vasos que no tienen otro sosténque sus delgadasparedes,si el alvéolo está muy distendido, el capilar pulmonar se colapsará,por lo tanto, el flujo en esta zona será 0 (es decir, no habrá flujo sanguíneo).Normalmente hay un poco de flujo, dado que la presión generada por el ventrículo derecho es suficiente para que los vasosno se colapsendel todo. En algunoscasos,co_ mo en la ventilación a presión positiva (ventilación mecánica), estos alvéolos suelen sobredistenderse, y, al colapsarel capilar pulmonar, el flujo en las zonas apicalesdel pulmón es 0. En la zona media del pulmón, la presión intravascular de la art_eriapulmonar aumenta lo suficiente.paravencer la presión de los alvéolos, que aquí estánmenos distendidos si se compara con las zonas apicales. En esta región del pulmón se pro_ duce un fenómeno hemodinámico interesante. En general, la sangrefluye por el gradiente de presión que se genera entre el circuito arterial y el venoso. Sin embargo, en esta zona ff, la presión alveolar es mayor que la venosa, que, salvo que esté muy aumentada por alteraciones patológicas, en este punto no es importante para que la sangre circule. El verdadero gradiente de presión aquí está dado por la diferencia entre la presión de la arteria pul-

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Fisiología de Sistemas

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Fig. 10-3. Distribución regional del flujo pulmonar.pd = presión alveolar;p¿ = presión arterial;py = presiónvenosa.

monar y la presión alveolar.Si estaúltima aumentara en forma patológica, el flujo pulmonar se limifaría de nuevo. Ahora comenzaremosa descenderpor esta zona II en camino hacia la región inferior del pulmón. A medida que descendemos(antesde llegar ala zona III), veremos que la presión intravascularaumenta, dado que nos acerc¿rmos al VD. Entonces,como la presión intravascular se incrementó pero en esta áreala presión alveolares siempreigual, habrá cadavez más capilarespulmonaresreclutados(es decir, con flujo sanguíneo). En la porción inferior del pulmón, la zona lII, el flujo dependesobre todo del gradiente de presión arteriovenosa,dado que ambas superan la presión alveolary que la presión arterial pulmonar es mayor que la venosa. Como ésta es la región del pulmón donde los alvéolos estánmás colapsa-

dos, está mejor perfundida que ventilada (véase fig. 10 .3).Paravolúmenespulmonaresbajos existe dentro delazona III un área de flujo sanguíneoreducido, debido al colapso de los vasosextraalveolares, denominadazona IV. -Si bien hay variacionesen la presiónintravascular a 1o largo del parénquima pulmonar, los capilares intraalveolaresse comportan de manera similar cuando están sometidos a los cambios de presión que implican la inspiración y la espiración. Durante la inspiración, (si se asumeque el volumen pulmonar es normal) aun cuando los alvéolos se llenan de aire, los capilaresno se colapsan, dado que la presión intrapleural negativase transmite a la zona pericapilar y que por otro lado el pulmón se expande.Por lo tanto, durante la inspiración normal, los capilares alveolaresaurRentan su calibre.

Circulación pulmonar

REGULACIÓN DE LAS PRESIONES Y RESISTENCIASVASCULARES PULMONARES

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Los vasospulmonares se contraen o dilatan en respuesta'a numerosos factores físicosy químicos Es importanteconocersu comportamientoen este sentido,dadoque la alteraciónde la presiónpulmonartieneimpactodirectotantoen la función respiratoria como en la ca¡díaca.

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Factores mecánicos Cambiosen el flujo pulmonar:como describimos antes,el aumentode flujo en el lechopulmonar lleva en un principio a incrementarel calibre de los capilaresy a reclutaralgunosvasosque en condicionesnormalesno recibensangre.Si la alteración persisteduranteun tiempo prolongado, las paredesde los vasosse engrosarán,por lo que el radio disminuiráy la resistenciase verá incrementada. Cambiosen el volwnenpulmonar: la relaciónentre el volumenpulmonary la resistenciavascularse describeen la figura 10-4. Como se observacuandoel volumenpulmonar es excesivamente bajo (pulmón colapsado)o elevado (pulmón sobredistendido)la resistencia¡ por lo tanto, la presiónpulmonaraumentan,asumiendo que la presión transmural es constante (estoimplica obviar las variacionesde presióntisular que se presentanen los movimientosventie latorios). En el casodel colapsopulmonar,los responsables del aumentode la resistenciason, en mayor medida,los vasosextraalveolares. Éstoscontienen músculoliso y ñbraselásticasquetiendena reducir el calibre del vasocuandoel volumenpulmonares bajo. Si por algúnmotivopatológicoel pulmónestuviera colapsadopor completo,la presiónpulmonar deberlaaumentarvarioscm de aguaparaquelos vasdspermitanel pasodel flujo. La presiónnecesaria paraabrir los vasosen estaafecciónsedenomina "presióncrítica de apertura". Cuandoel pulmón se encuentraüstendido por algunapatólogía(en ventilacióna presiónpositiva, en pacientescon enfermedadobstructivade la

Fig. 10-4.Relaciónentreel volumenpulmonary lasresistencias vasculares pulmonares.

vía aérea,como el asma),el aumentode la resistenciavasculartiene que ver con los capilaresalveola¡es.Al distenderselos alvéolos,se colapsan los capilaresadyacentes,y disminuyesu calibre. Como conclusión,y conceptomás importanteen la prácticaclfnica; Ia resistenciavascularpulmonar es normal cuando el volumenpulmonar es normal.En el presenteesteconceptoesuno de los fundamentosque sostieneuna seriede estrategias de ventilación mecánicaQuetienden a llevar al pulmón,cuyo volumenestáalteradopor una afección (p. ej., aumentadoen el asmay disminuido en el sfndromede distrésrespiratorioagudo),al volumen pulmonarnormal (es como si mediante una estrategiaen el respiradorse intentarareclutar alvéoloscolapsadosen el casodel distrés;esto es, "inflar al pulmón", y "desinflarlo" en la patología obstructiva).

Factores químicos Reguloción autonómico La circulaciónpulmonartiene regulaciónsimpática y parasimpática.En el mrisculoliso de las arteriasy arteriolasde másde 30 microneshay receptoresalfaadrenérgicosy betaadrenérgicos. Si bien las modificacionesdel tono simpáticono parecenaltera¡en gradosignificativolas resistencias

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Fisiologíade Sistemas

vascularesen reposo y en condiciones normales. en situaciones de estrés el tono vasoconstrictor simpático puede ser significativo. Éste es un dato importante, porque sólo cursar una patología pul_ mon¿u con dificultad para respirar o sensación de sed de aire, puede constituir un factor de estrés para un paciente. Por otro lado, en las unidades de cuidados intensivos o en las coronarias suelen usarse inotrópicos como adrenalina o isoproterenol que tienen efecto vasoconstrictor y vasodilatado4 respectivamente.Con frecuenóia estos fármacos se indican como soporte al corazón (es decir, no como terapéutica de la patología pulmo_ nar), por lo que es importante conocer la repercu_ sión que tienen sobre la vasculatura pulmonar.

mo del ventricular) donde aun cüando el defecto se haya corregido, los pacientes pueden cursar con hipertensiónpulmonar transitoria. Como éste es un cuadro que puede ser mortal, es necesario tratarlo hasta que se revierta. En general, estos pa_ cientes se encuentran en asistencia respiratoria mecánicapor unos días. Algunos de los fármacos que se utilizaron inicialmente fueron catecolami_ nas con efecto B (como isoproterenol)o vasodila_ tadores sitémicos, como nitroprusiato de sodio o nitroglicerina. Estos fiármacos se administran por vía intravenosa y su efecto vasodilatador se pro_ duce sobretoda la vasculaturapulmonar.Esto trae un problema adicional que es que no todos los al_ véolos reciben un volumen de aire adecuado,in_ clusive algunospuedeneitar colapsados(recorde_ mos que en el pulmón normal la distribución de la Fármacos ventilación no es homogéheay esto por supuesto se exacerba en la patología cardiovascular). En_ Hay numerososfármacos que se utilizan en la te_ tonces, ¿que sucederíasi dilatamos capilares que . rapia intensiva que tienen efecto sobre las vascula_ están en contacto con alvéolos que no están bien tura pulmonar. Este tópico excedeen gran medida el ventilados? En forma grosera,no se realizaríain_ objetivo de estetexto: sin embargo,mencionaremos tercambio gaseoso y por lo tanto se agregaríasan_ algunosejemplos frecuentes.Como ya describimos, gre no oxigenada a la circulación, sumadoa otros algunos fiármacosse utilizan de manera específica efectos colaterales de estosfármacos,como la hi_ pata provocar algún efecto en la vasculaturapulmo_ potensión arterial, ya que actúantambién sobre la nar, en tanto que otros (como los inotrópicos) se in_ circulación sistémica.A raíz de esto algunos in_ dican con otros fines y tienen efectos adicionales vestigadores se comenzaron a preguntar cómo ha_ sobre la vasculatura pulmonar que hay que tener cer pafa vasodilatar en forma selectiva, es decir" presentes.Ése es el caso de los inot Oplcoscomo la qué mecanismo usar para relqar sólo los vasos adrenalina,que ademássu efecto dependede la do_ que estén en contacto con a,lvéolosbien ventila_ sis. A dosis altas tiene más efecto c[1,por lo tanto, dos, de manera de adicionar sangrebien oxigena_ será más vasoconitrictora sobre la vásculaturapul_ da a la circulación. La respuestaparecíasencilla. monar. Ud. se preguntaráqué tiene que ver la pre_ Si uno podía introducir un fármaco por vía inha_ sión pulmonar con la función cardíaca.Recuerde latoria, llegaría a los vasosde los alvéolos que só_ que la resistenciapulmonar es uno de los determi_ lo estuvieran bien reclutados.En función de esta nantes de la poscarga del VD. Si se aumentan los idea se probaron diferentes fármacos de acción inotrópicos con el fin de mejorar el volumen sistóli_ vasodilatadora conocida que se podían adminis_ co, pero a su vez se incrementaen excesola poscar_ -trar por vía inhalatoria (ya seamediante una nebu_ ga, entonceses probable que el objetivo de mejorar Iización o a través del respirador), como las pros_ el gasto cardíaco no se consiga (éste es un concep_ taciclinas. Por último el fármaco más utilizado to que se aplica tanto a la circulación pulmonar co_ hasta el presente es el óxido nítrico (NO). El NO mo a la sistémica). en realidad es un metabolito sintetizado por el Por otro lado, hay numerosos fármacos que sí propio organismo en el endotelio a partir de la L se indican con el fin de tratar cuadrosde hiperten_ arginina, y su función, entre otras, es la relajación sión pulmonar. Un ejemplo clásico es el posopera_ endotelial (véase caps.4 y 5). Este fármaco se sin_ torio de las cardiopatías congénitas que cursan tetizó para administrar por vía inhalatoria, y fue el con hipertensión pulmonar (p. ej., la comunica_ más utilizado dado que tiene algunas ventajas adi_ ción interventricular grande, o aun más típico, el cionales:la administracióninhalatoria es sencilla, canal auriculoventricular que cursa con un defec_ su vida media es corta, es vasodilatadorselectivo to en la formación tanto d¿l tabique auricular co_ y no tiene efectossistémicos,dado que se metabo_

Circulaciónpulmonar | 6l

Fig. 10-5. El NO como vasodilatadorselectivo.

liza uniéndosea la hemoglobina.Sólo en dosis altas puede producir metahemoglobinemia,que en la actualidad es rara. ya que en la terapéuticase utllizan dosis muy bajas. Se demostró que el NO tiene un papel relativamente importante en la hipertensiónpulmonar del recién nacido o en el posoperatoriode cardiopatíascongénitas(fig. 10-5). Sin embargo,la hipértensiónpulmonar en sí es un camino final común de numeroSascausas,como la enfermedadrespiratoriarestrictiva (distrés respiratorio agudo) o la hipertensión pulmonar primaria. El impacto de este fármaco en este tipo de enfermedadeses muy controversial.

sanguíneohacia otro sector de la economía. Uno de los cambios más significativos en la vida posfetal es la respiración pulmonar, por lo tanto, el organismo tiene que encontrar alguna forma para que bruscamenteel flujo se dirija a los alvéolos. Cuando el niño nace,en la primera inspiración los alvéolos se distienden y reciben oxígeno. Esta combinación produce el descensobrusco de las resistenciasvascularespulmonares y el flujo se desvía hacia el pulmón. Este mecanismocompensatoriotambién se aplica ala patología pulmonar. Imaginemos un paciente con neumonía (una enfermedad infecciosa en la que los alvéolos de una zona del pulmón están ocupados por material inflamatorio y tienden al colapso). Es claro que los alvéolos ocupadosno recibirán la ventilación adecuada,por lo que es lógico pensar que el pulmón tratará de enviar el flujo sanguíneoa zonas mejor oxigenadas.Al haber hipoxia local, el capilar adyacenteal alvéolo enfermo se contraerá. Ei mecanismopor el cual la concentraciónbaja de oxígeno actúacomo estímulo vasoconstrictor aún se desconoce,dado que no se encontrómediador ni sustancia algunas que tengan en ese efecto. Sí se sabe que la Po, relevante para generar esta respuestasería la alveolar y no la arterial. El gráfico que describela relación entre la Pory la caída del flujo pulmonar presentauna curva similar a la de disociación de la hemoglobina. Observamos que para que haya un estímulo vasoconstrictor importante la Po, alveolar debe caer por debajo de los 70 mm Hg. (fig. 10-6).

Dióxido de carbono y pH

Tanto el aumento del dióxido de carbono como la disminución 4el pH sanguíneoson estímulos vasoconstrictores.En estudios recientes se demostró La disminución de laPoralveolar es un estímu- que el pH ácido es un estímulo vasoconstrictormás lo constrictor potente de la vasculaturapulmonar. potente que el dióxido de carbono. Las técnicas de En realidad es un mecanismocompensador,dadg . monitoreo y medición de la presión pulmonar se que su sentido es direccionar flujo hacia zonas describirán en el capítulo de fisiología cardiovascumejor ventiladas.Pensémoslode esta manera: en lar pediátrica. la vida fetal, los pulmones no se utilizan para el intercambio gaseoso,dado que se realiza en la placenta. El estímulo hipóxico es una de las forMANEJO DELAGUA PULMONAR mas que tiene el feto para desviar la sangre del pulmón (iólo un 'l5Vo de todo el gasto cardíaco La dinámica de los líquidos en el pulmón y en particular la distribución del agua son temas com[volumen minuto] va al pulmón) y enviar el flujo Hipoxio

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Fisiología de Sistemas

Fig. 10-6. Relación entrc Pao, y flujo pulmonar.

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plejos de extensainvestigación en la actualidad. intersticial y, en este caso en particular de alvéo_ En principio se cree que se cumple la ley de las los (fig. l0-7). fuerzas de Starling, de igual modo que en el resto La presión hidrostática es la que impulsa el agua del organismo (véasecair. 3). A modo de repaso, hacia "afuera de los vasos" es decir, hacia el intersimaginemos un vaso sanguíneorodeado de tejido ticio pulmonar. En cambio, la presión que ejercen

Fig. 10-7. Hidrodinamia pulmonar. A. En condicionesnormales.

Circulaciónpulmonar | 6l las proteínas,estaes la presión oncótica,es la que "atrae" el agua hacia adentrode los vasos.por lo tanto, el equilibrio entre las presionesoncóticase hidrostáticasdel espaciointravasculary el intersticio favorece la permanenciadel agua en el interior de los vasos,y sale al intersiticio sólo un pequeño porcentaje.Esto secumple siemprey cuandolos ca_ pilares sean relativamenteimpermeablesa las proteínas(véasefig. 10-7A). En algunaspatologíaslos capilaresalveolaresal lesionarse alteransu permeabilidad,por lo que per_ miten el pasaje de proteínasy agua al intersticirj. Los componentesque influyen en el equilibrio de aguapuedenresumirseen la siguientefórmula: Salidade líquido de los vasos= k (Pc - ni) - ro(pic - nii) Donde k es una constante(coeficientede filtra_ ción), Pc es la presión hidrostática dentro del capi-

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Fig. 10-7. B. Edema pulmonar.

lar, ni es la presión hidrostáticadel intersticio,pic es la presiónoncóticadel capilar y nii es la presión oncóticadel intersticio.Sigmaes un coeficienteque refleja la impermeabilidad de la pared del capilar a las proteínas. Los valorescorrespondientesa estaecuaciónen realidad no se conocen con exactitud. Sin embar_ go, se sabeque hay un balanceneto que permite el pasaje de una pequeñacantidad de agua hacia el intersticio (alrededor de 20 mL/hoÁ5. Normal_ mente este líquido se drena por los linfáticos ubi_ cados en los espaciosperivascularesy peribron_ quiales del intersticio, y se transporta hasta los ganglios linfáticos. En algunas enfermedades,por ejemplo en la in_ suficiencia cardíaca,al aumentarla presión hidros_ tática de los capilares(como consecuenciadel in_ crementode la presiónen las venaspulmonares),se produceextravasaciónde líquido haciael intersticio

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164 Fisiologíade Sistemas

(véasefig. 10-7B).En una primerafase,el edemase evidencia como congestiónde los espaciosperivasculares y bronquiales,e incremento del flujo de los vasoslinfáticos como consecuenciadel aumentodel drenaje. Sin embargo, si la presión hidrostática supera la capacidadde drenaje de la linfa o si el edema se hace crónico, el líquido se extravasaráa los alvéolos a través del epitelio alveolar. Esto produce hipoxemia por engrosamientode la membrana alveolocapilar y por ocupación alveolar (los alvfolos ocupados por líquido no reciben oxígeno, por 1o tanto, no se puede realizar hematosis), en consecuencia es una afección que hay que conocer, prevenir y tratar.

FUNCIONES METABóUCAS DEL PULMóN Dado que el pulmón tiene una gran superficie endotelial y que ademásrecibe todo el volumen minuto cardíaco,es fácil comprenderque ademásdel intercambio gaseoso,cumple con otras funciones, como las metabólicas.

Activación de metabolitos La conversiónde la angiotensinaI a angiotensina II es la única función de activación biológica que se conoce en el pulmón. Está catalizadapor la enzima convertidora de angiotensinaque se encuentraalojada en la superficie endotelial de los capilares.

lnactivación de metabolitos Muchas sustanciasse inactivan en forma parcial o completa durante su pasajepor el pulmón. La bradicinina es uno de los ejemplos de mayor inactivación (un 80%). Otras sustanciasinactivadas son algunas prostaglandinas(El y E2), y la noradrenalina parcialm ente (30Vo).

Almacenamiento Algunas sustanciasse inactivan en el pulmón pero no por degradaciónsino por un procesode almacenamiento.En el caso de la serotonina,parte se almacenaen las plaquetasy se libera por ejemplo, en

la anafilaxia. Otras sustanciasse metabolizan en el pulmón y se liberan ante algunos estímulos, por ejemplo, los leucotrienos y las prostaglandinassintetizadasa partir del ácido araquidónico,y que tendrían un papel importante en la fisiopatología del asma bronquial (enfermedad reactiva, obstructiva de la pequeñavía aérea).

Síntesis Las sustanciassintetizadasen el pulmón se utilizarren gran parte para su propia estructuray funcionamiento; éstees el casode dipalmitoil fosfatidilcolina que es un componente del surfactantepulmonar, o algunasproteínas.como elastina y colágeno, que forman parte del soporte estructural. RECOMENDADAS LECTURAS Little,Brown, of Pathophysiology. KaufmanCE.Essentials 1996. phisiology. 4a ed.ButNunnJF.Nunn'sappliedrespiratory I 993. terworth-Heinemann, of Pediatric IntensiveCare3aed.WiRogersMC. Textbook lliams& Willkins,1996. physiology. Theessential.s 6aed.LipWestJB.Respiratory pincottWilliams& Wilkins,2000

Capítulo I I Distribución venti lación/perfusión e insuficienciarespiratoria CorolinoM. Cernados

En este capítulo veremos temas de enorme trascendenciaclínica, como la distribución ViQ normal, la ecuación del gas alveolar y la diferencia arteriovenosa de O, y sentaremoslas basesfisiopatológicas de la insuficiencia respiratoriá, uno de los problemas actualesen las unidades de cuidados intensivos.

del tratamiento inicial muchas veces es calmar la ansiedad(p. ej., en el pacienteasmático)puedeser muy complicado. Hay signos clínicos de insuficiencia respiratoria,como disnea,cianosis(coloración azal de la piel y las mucosas), dificultad en la mecánica ventilatoria (aumento del trabajo muscular, uso de músculosrespiratoriosaccesorios),aumento de la frecuencia respiratoria o taquipnea, auscultación pulmonar (percepción de signos de INTRODUCCIóN broncoobstrucción, como en el asma,o de condensación pulmonar, como en la neumonía) que pueLa definicién y clasificación del cuadro den orientar al diagnóstico de falla respiratoria y de insuficiencia respiratoria se basa" ayudar a establecerlas normas de tratamiento initradicionalmente, en datos gasométricos cial. Por otro lado, los análisis de laboratorio, como la determinación de gasesen sangre(EAB), reEsos datos son la disminución de la Po, respi- quieren cierta infraestructura (un laboratorio con rando aire ambiental; el aumento de la Pco, en la aparatosespecíficos)que si bien son comunesen insufrcienciarespiratoriahipercápnicay valoresnor- centros de complejidad mediana, no siempre están males o disminuidos de este sas en la forma nonno- disponibles. o " cápnica. Es importante tener claro que no todas las patoPlanteado de esta manera, para poder diagnosti- logías respiratoriascursancon insuficiencia respicar y, por consiguiente, iniciar el tratamiento, hay ratoria y no siempre la etiología de éstaes secunque obtener un EAB (estado ácido-base), 1o cual dwia a una enfermedad del parénquima pulmonar. no siempre es sencillo. Por lo pronto, la extracción En el primer caso, cuando el pulmón se enferma de sangre por punción de una arteria, por ejemplo se pone en marcha una serie de mecanismoscomla radial, si bien en sí no es un procedimiento com- pensatoriosque si no son vencidos (la enfermedad plejo, es relativamente doloroso. Los pacientes se trata a tiempo, no es muy severay respondefacon insuficiencia respiratoria presentan una serie vorablemente a la medicación) puede no haber de síntomas y signos característicos,entre los que compromiso gasométrico.En el ségundocaso,cose encuentran la ansiedad, la irritabilidad y sobre mo veremos a continuación, las causasde insufitodo la sed de aire, que se denominadisnea.Efec- ciencia respiratoriapueden ser secundariasno sótuar un procedimiento invasivo y doloroso (aun lo a problemas del pulmón, sino también a trastorcuando de han descrito técnicas de anestesialocal) nos del sistema nervioso central, musculares o en un paciente despierto y lúcido, en quien parte pleurales.

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Fisiologíade Sistemas

Los trastornos respiratorios pueden convertirse rápidamente en una emergencia.Se ha demostrado que la ventilación mecánica (también llamada artificial o a presiónpositiva) si bien en algunoscasos ha reducido la mortalidad, no es la solución ideal del problema. El uso de oxígeno en altas concentraciones,la introducción de un tubo dentro de la tráquea para conectar al respirador o el uso mismo de la presiónpositiva tienen numerososefectosadversos y tóxicos. Gran parte de la investigaciónbásica (en animales de laboratorio) y clínica (en pacientes) en esta área está dedicada ahallar tratamientos de reemplazo del respirador o a complementar las estrategias de ventilación mecánica. Aquí se mencionarán el perfluoruro de carbono, el óxido nítrico o la ventilación de alta frecuencia. El mejor tratamiento de la insuficiencia respiratoria en el presentees la prevención,el reconocimiento rápido y el tratamiento precoz; el diagnóstico debe basarseen el conjunto de datosgasométricosy clínicos.

Alvéolos ventilados con escaia per{usión determinan un efecto espacio muerto

En los individuos normales,enlazonal del pulmón o extremo apical se combinan alvéolos expandidos con capilares con escasaperfusión. El motivo por el cual en esta región los alvéolos son más "expandidos" es que la presión intrapleural es más negativ4en la porción superior del pulmón que en la inferior, debido a que las basespulmonares soportan el peso propio del órgano. Como describimos en el capítulo de circulación, los capilares de lazona I reciben menos flujo, dado que la presión intravascular es menor que la alveolar, sumado a que los alvéolos expandidos tienden a comprimir esosvasos.El resultadode estácombinaciónes que el intercambio gaseosose realiza en menor medida, lo que da como resultado que el gas alveolar tenga concentracionessimilares al de las vías aéreassuperiores (mayor Po, y menor Pcor) dado que al no estar en contacto con la sangre, ninguno de estos gasesse difunde {fig. 11-1). Fste efecto se llama espacio muerto dado qug es similar al espacio muerto anatómico. RELAC¡ÓN VENTI LACIóN.PERFUSIóN El espacio muerto anatómico es aquella zona EN EL PULMóN NORMAL de la vía aéreaen donde se recibe el gas inspiraEn capítulos previos describimos que tanto la do, pero al no haber perfusión no se realiza hemaventilación (cap.7) como la perfusión del pulmón tosis. Un ejemplo de esto es la tráquea,que nor(cap. 10) no se distribuyen en forma homogénea.Es malmente recibe todo el gas inspirado pero al no fundamental recordar este concepto cuando se eva- haber'capilaresen contacto con ese gas no se realúa la enfermedadpulmonar, dado que así como en liza el intercambio gaseoso.Cuando el espacio la normalidad el pulmón es heterogéneo,en la en- múerto se generacomo consecuenciade la distrifermedad también lo será. Cuando uno habla de bución normal de la ventilación y la perfusión, se o'patrones"de insuficiencia respiratoria, como "res- denomina espacio muerto fisiológico. Veremos tfictiva", "obstructiva", con trastornos tipo shunt o más adelante que cuando por alguna enfermedad tipo espacio muerto, en realidad se refiere a aquel existen 2onascon estascaracterísticasmás allá de patrón que predomina en el pulmón. Es probable la distribución normal, se ias denomina espacio que algunas zonas estén más comprometidas, con muerto patológico. En realidad, en el ápice pulpresenciadel patrón al que hacemosreferencianpe- monar no hay flujo 0 dado que la presión de la ar-' ro nunca hay que perder de vista que en otras áreas teria pulmonar alcanzapara enviar algo de sangre. del parénquima se pondrán en marcha mecanismos El poco flujo que realiza hematosis tendrá una cuyo objetivo es compensarel trastorno inicial. Es Po, alta. muy común, sobretodo cuando uno implementa estrategias de ventilación mecánica, que al tratar de Alvéolos malventilados y bien perfundidos producen un efecto shunt beneficiar aquellaszonascomprometidas(p. ej., intentando reclutar alvéolos colapsados) se perjudiLas zonas basales del pulmón están mejor perquen otras zonas alveolares sanas.Aunque predoque ventiladas.Los capilarestienen mayor pulfundidas patrón la enfermedad característico, mine un monar en general es compleja y en ella suelenpar- presión intravascular,pero, por el mismo efecto de ticipar múltiples trastornos fisiopatológicos en for- la gravedad,la presión intrapleural es menos negativay los alvéolos estaránmenos "expandidos". ma simultánea.

Distribución ventilación/perfusión e insuficiencia respiratoria

167

CO2 = 45

A

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\.r, Tipo shunt

Decreciente V¡ /Q

Creciente VA/O

Tipo EM

Fig. L1-1. Distribución de la V/Q.

O seaque hay un porcentajedel flujo sanguíneoque al no estar en contacto con alvéolos bien ventilados tienen Po, baja. Dado que el dióxido de carbono es 20 vecesmás difusible que el oxígeno,por lo general su concentraciónes normal. La relación ventilación/perfusión ideal es de 1. Esto significa que la misma cantidad de unidades que estánventiladastambién estánperfundidas.Sin embargo, la relación vúrtilación/perfusión (V/Q ) real del pulmón es 0,8. Este valor menor que 1 significa que el denominadores más grande que el numerador, en otras palabras, hay más regiones perfundidasque ventiladas(véasefig. 11-1).

Diferencia alveoloarterial de oxígeno y ecuación del gas alveolar Dado que la relación V/Q normal es 0,8, si uno midiera la Po, del alvéolo y la Po, arterial, encontraría una ligera diferencia ya que no todas las regiones ventiladasestánbien perfundidas,y viceversa. En condicionesidealesla diferencia alveoloarte-

rial de oxígeno seía 0; sin embargo, su valor normal es de unos 10 mm Hg. La ecuación de la diferencia alveoloarterial de oxígeno es la siguiente: P(A-a)=Paoz-Pao, Donde Peo, es la presión alveolar de oxígeno y Pao, es la presión arlerial de oxígeno. Supongamosque queremosutilizar estaecuación en un paciente.Uno podría pensarque si P(A-a) es mayor que 20 mm Hg, hay algún procesopatológico que hace que haya menos sangrearterial,en relación con la que hay en el alvéolo,de la que se espera segúnla distribuciOn Vlq. Sólo necesitamosponerle valores a nuestraecuación. Conocerla Pao, es relativamentesencillo,dado que podemos extraer un estado ácido-basearterial y evalu¿r ese valor. Como Ud. se irá dando cuenta,el problemaes calcularla Peor. En la práctica no hay cómo medirlo en forma directa (no es posible colocar un sensoren el alvéolo del paciente). Por lo tanto, hay que inferirla mediante otra ecuación,la del gas alveolar:

168 Fisiologíade Sistemas

PAo,= PIo2 - Peco, x (FIo2 + (1 -FIO/R)

que la diferencia alveoloaferial de ox(geno es útil para diagnosticar eLprocesode base.

Donde: PIO, es la Po, del gas inspirado, Paco, es la presión alveolar de CO, que esencialmentees similar a la CO, arterial; FIO, es la fracción inspirada de oxígeno y R es el equivalenteal cociente respiratorio (cocienterespiratorio es la relación entre el consumo de oxígeno y la producción de COr). Si bien puede variar según el sustrato metabolizado'-lípidos, proteínas o hidratos de carbono-, el promedio es de 0,8. Nótese que globalmente se produce menos CO, en relación con el O, que se consume,dado que si la relación fuera 1:1 el cociente respiratorio sería igual a 1. Trate de medir el gas alveolar en Ud. en este momento segúnel procedimiento descrito.

Alvéolos "expandidos" y "ventilados"

Al referirse a la distribución ventilación/perfusión, es muy común encontraren la bibliografía expresionescomo "los alvéolos del vértice estánbien venfilados y menos perfundidos" o "los alvéolos de la baseestánmenos ventilados y más perfundidosl'. Si bien esta terminología no es incorrecta, puede prestarsea confusiones.Para pensarlo en términos de mecánica respiratoria recordemos la curva de compliance, que relaciona el cambio de volumen (AV) con el cambio de presión (AP). Observamos que la "parte más eficiente" de la curva es la zona media, donde con poca modificación de la presión intrapleural hay grandes cambios de volumen. En a. ¿Cuál es la presión de oxígeno en el gas que Ud. otras palabras,se requierepoco esfuerzopara moviestáinspirando? lizar volumen, dado que con poco gradiente de presión se moviliza una cantidad importante de aire. El cálculo se realiza multiplicando la fracción de F.stose acercaa la ventilación normal, ya que en geoxígeno inspirada por la presión del gas en seco neral nosotros no estamospensandoen hacer gran(excluyendo el vapor de agua).Asumiendo que Ud. des esfuerzospara ventilar. Veamostambién qué suestáa nivel del mar y no estárecibiendo oxígeno su- cede con las porciones superior e inferior de esta plementario, el cálculo deberíaser: curva. Nótese que en ambos extremos la curva se aplana,o seaque a grandescambios de presión hay PIO2- 0,2I x (760 mm Hg - 47 mm Hg) = pocos cambios de volumen. En estaparte de la cur150 mm Hg vahabría que hacer un enonne esfuerzopara movilizar volumen al alvéolo. Dado que el valor de comO sea que de los 760 mm Hg del aire que está pliance es un cociente entre AV y AP,podemos afrinspirando, 150 mm Hg correspondena oxígeno. mar que el valor serápequeñodado que el denominador es grande (grandescambios de presión), y el (¿Podríacalcular la presión inspirada de O, de un numerador,pequeño (poco volumen). Eu este punpaciente que estáinspirando oxígeno por máscaraa to, si se calculara el valor de compliance para las presión atmosférica con una FIO, del 50Vo?¿y del porciones superior e inferior de la curva en forma I00Vo?) aislada, el valor sería pequeñoen ambos casos.Sin embargo, hay una diferencia entre la porción infe: Ahora que ya conoce su PIO, (aire ambiental) rior y la superior. Observe el eje del volumen. Los calcule su aire alveolar y su A-a. alvéolos del extremo inferior tienen poco volumen, en tanto que los del ápice estánllenos de aire (o sea Respuesta: que estánexpandidos).Paraponer un ejemplo prác(150 - 40) x [0,2] + (1 - 0.2I¡1= 110 x 0,95 = tico, supongaque tiene que inflar un globo. Notará 0,8 que el mayor esfuerzo se requiere al inicio (cuando , 104 mm Hg el globo está desinflado) y al final (cuando está lleno de aire). Si aplicamos éstaidea a los alvéolos, es Asumiendo que la Pao, normal es de 100 mm Hg fácil comprender que los del vértice, al estar más el A-a sería 104-100- 4 mm Hg. expandidos, recambian menos volumen; en tanto, A medida que desarrollemoslos mecanismosfilos de la base, al tener un volumen residual menor siopatológicosde insuficiencia respiratoriaveremos son más distensibles.

Distribución ventilación/perfusión e insuficiencia respiratoria

BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA Hipoventilación alveolar Caso clínico: Ud. recibió en la guardia a Juan D. Sastre,quien sufrió un traumatismo de criáneoproducto de un accidenteen la vía publica. Al ingreso el paciente se encontrabainconsciente, con signos hemodinámicosnormales.Ud. objetiva una cianosis peribucal ligera, frecuencia respiratoria de 7lmin y poca expansióntorácica. La enfermerale alcanzaun estadoácido-baseque acabade obtener con el resto de los estudiosde: pH 7,15lP o, 70/ Pco r60lBicarb. 24tEB -l I Sat 90 Vo El síndrome de hipoventilación alveolar se produce como consecuenciade la falla de la bomba respiratoria.Las causasmás frecuentesson el compromiso del control central de la ventilación o la efectividad de los músculos respiratorios.Como se observaen la descripción del caso clínico, la gasometría revela disminución de la Po, y aumentode la Pcor. Utilizaremos esteejemplo para explicar el impacto gasométricode estetrastorno ventilatorio. Causasde hipoventilación alveolar: o Depresión del sistema nervioso central: además del trauma, por intoxicación con fiármacosdepresores como los barbitúricos o las benzodiazepinas, los tumores cerebrales,etc. o Enferrriedadesneuromusculares: afecciones de los músculos respiratorios, como la miastenia gravis o el síndromede Guillain-Barré.

Comentariosespecífcosdel casoclínico En estepacientese observauna de las causasm¡ís frecuentesde hipoventilación alveolar en un adulto joven previamentesano:la depresióncentral por un traumatismo de cráneo. Para establecerel diagnóstico de insuficiencia respiratoria, los datos clínicos (bradipnea, cianosis, poca expansión del tórax) alcarrzanpara tomar las primeras medidas dirigidas a la estabilización inicial. La obtención de un estado ácido-basearterial en esta instaniia es fundamental por varios motivos: en primer lugar, estospacientes puedentener una patología pulmonar asociada(san-

I 69

grado, edema inflamatorio, lesiones traumáticas) por lo que una gasornetría ayuda a diagnosticar otros posibles trastornos asociados (alteraciones VIQ). gn segundolugar, es común es que esrospacientesse efecfiie el monitoreo con oxímetro de pulso. Si el pacienterecibe oxígeno suplementario(que es una de las medidas de estabilizacióninicial en la medicina de emergencia),la Po, seránormal o alta y la saturometria también será normal. La saturometría de pulso es un monitoreo muy grosero de la

"1,#'ff"r",:*3 ::l'ffi"'":'ffffi J",JT":: I

aumentada.Si éste fuera el caso, entoncel paciente sólo presentadisminución de la frecuencia repiratoria y tiene la enorme buenasuertede que sus pulmones estén sanos.Ud. recibe un estado ácidobase de control (el paciente ya tiene una máscara con oxígeno en alta concentración) 7,15170/250I 241I / Sat 99Vo ¿Qué diferencias encuentra con el primer estudio? Lo que ha mejorado es la oxigenación, sin embargo, el problema de ventilación persiste. ¿Cómo solucionarlo? Repasemoslos determinantesde la eliminación de CO, (o seade la ventilación alveolar) Ventilación alveolar = (Volumen corriente volumen de espacio muerto) x Frecuencia respiratoria. Queda claro que este paciente tiene un problema con la frecuencia respiratoria, ya que tiene 7 ventilacionespor minuto envez de 15/min. También podríamos pensar que si está muy deprimido su volumen corriente también serámenor, dado que la fuerza muscular necesariapara generarpresión negativa para movilizar el anretambién es menor (de hecho, esto es lo más común y es la antesalade la apnea,o seadel paro respiratorio).Asumiendo que el paciente no tiene patología pulmonar, tenemosdos problemas a resolver: aumentartanto el volumen corriente como la frecuencia respiratoria. Obviamente, la solución más sencilla es "despertar" al paciente para que recupere su frecuencia respiratoria y su fuerza muscular. Sin embargo, en esta patología esto no se puede hacer, y ademásla hipercapnia por encima de ciertos niveles también deprime el sistemanervioso central y se entra en un círculo vicioso. Por lo tanto, la solución es generar el gradiente de presión necesariopara aumentar el

l7O

Fisiologíade Sistemas

volumen corriente y la frecuencia a la que vamos a administrar este volumen (o sea la FR). Como en forma manual en la práctica diaria aún no se puede generar presión negativa, habrá que generar presión por encima de la atmosféric'adesde la boca, p¿ra que el aire se movilice hasta el alvéolo. En la boca del paciente se coloca una bolsa con una máscaracon oxígeno aJ IOOVo(véasecap. 7) y.se administra el volumen necesario para expandir el tórax con una frepuencia mayor. Este procedinúento se llama "bolseo manual con bolsa y máscara". Si el cuadro se prolonga, lo habitual es conectar al paciente a un respirador que a grandes rasgos funciona bajo el mismo principio.

que la entrada de aire es escasa y que -el paciente respira nápido y superficialmente. Tiene cianosis de piel y mucosas.La enfermerale coloca el oxímetro de pulso y la saturación es de 80Vo.Rápidamente Ud. le coloca oxigeno con máscaray la saturación asciendea 92Vo.Soücita una determinación de gases arteriales,sin oxígeno y con oxígeno, y una radiografía de tórax. Los resultadosson: Eab siri oxígeno (aire ambiental,FIOrZlVo) 8070 7,4813015012311 Eab con oxígeno: (FIOr 1007o) 7,48l3ot65l23lI 93Vo

Alteración ventilación/perfusión : Con la palabra shunt se designa un flujo de s4ngre que ingresa en el sistema arterial sin háber fiasado por las áreas ventiladas del pulmón, o sea sin que se haya efectuado intercambio gaseoso alguno Trostorno ventilación t perfusión tipo Shunt Existe un shunt fisiológico, es decir una cantidad de sangre que normalmente no realiza hematosis e ingresa en el circuito arterial como sangre venosa: la sangre que perfunde los bronquios o flujo proveniente de las coronarias, que drenan directamente en el ventrfculo izquierdo mediante las venas de Tebesio (véaseShunt propiamentedicho). En algunas patologías pulmonares la üstribución ventilación/perfusión está desequilibrada y, en consecuencia,un porcentaje de la sangre que circula por los capilares pulmonares no se oxigena. Si recordamos que la relación VIQ es un cociente, en este caso será menor que 1, dado que estasunidades estarán más perfundidas que ventiladas (Y ventilación, y Q, perfusión). Pongamos como ejemplo el siguiente caso clínico: Ud. está de guardia (nuevamente) y es llamado para evaluar a un paciente de unos 60 años que hace 48 horas fue sometido a una cirugía abdominal. Ud. 1o encuentra lúcido, ansioso y le refiere sed de aire. Su FR es de 45lmin (valor normal 15/min) y su FC es de 120/min. (valor normal70/min). La expansión torácica es buena, pero en la auscultación nota

Radiografía de tórax: se observa el volumen pulmonar disminuido (una forma de evaluarlo es contando los espaciosintercostales;si son menor de 8 o 9, se puede inferir que el volumen pulmonar, en relación con la capacidad pulmonar total, es menor que el normal). Tbmbién_ e objetiva un infilrado difuso del parénquima pulmonar. (En la radiografía el aire que normalmente está en el pulmón se ve de color negro; (fig. 11-2A) aquí se observan,en las zonas perialveolares, peqrreñaslíneas de color blanco), 1o que en general es compatible con la presencia de 1íquido (edema)en la zona perialveolar (fig. l1-2C). 1) ¿Qué parámetrosclínicos y gasométricosde insuficiencia respiratoria cree que tiene este paciente? 2) ¿Qué tipo de insuficiencia respiratoria tiene este paciente, normocápnica o hipercápnica? 3) ¿Podría afirmar que es un síndrome de hipoventilación alveolar? Justifique. Veamos el mecanismo por el cual este paciente tiene insuficiencia respiratoria. Es probable que esté en curso una infección generalizada secundaria a la cirugía del abdomen, lo cual ha generado una reacción inflamatoria en el pulmón. Ésta consiste en la presencia de edema e infilftado linfocitario perialveolar, y en el alvéolo, lo que generamuchas veces el colapso del alvéolo. Esta enfermedades una de las causasmás comunes de rnortalidad respiratoria en los adultos y se llama síndrome de distrés respiratorio del adulto o agudo. La hipoxemia se produce básicamente por dos mecanismos:

Distribución ventilación/perfusión e insuficiencia respiratoria

l7a

Fig. 11-2. Radiografias de tórax normal (A), obstructivo (B) y restrictivo (C).

a. Trastornosde la difusión:.el edema perialveolar provoca engrosamientode la membranaalveolocapilar.'Recordemosque el grosor de esta membrana es uno de los determinantesde la difusión

de los gases;al engrosarsecon edemae infrltrado inflamatorio, el oxígenotiene dificultadespara difundirse.no asíel dióxido de carbono.Al administrar oxígeno aI I00Va se intenta aumentarel gra-

172 Fisiologíade Sistemas

diente alveoloarterial de ese gas, para faciütar la transferencia de moléculas (véasemás adelante). b. Trastorno ventilación perfusión tipo shunt: Los alvéolos enfermos están ocupados con edema e infiltrado inflamatorio, o bien estiáncolapsados (sin volumen de aire, por eso la raüografía muesffa disminución de los espaciosintercostales). Por lo tanto, la sangreque circula por los capilares adyacentesnorealizará el proceso de hematosis y quedaráigual que la sangrevgnosa (o ' seacon Po, baja y Pco, alta).Lahipoxia local será un estímulo para que las arteriolas se contraigan y "desvíen" la sangrehacia zonasmejor ventiladas (recordamos que la patología pulmonar no es homogénea,por lo que habrá zonas donde los alvéolos no estarán colapsados y se podrá realizar el intercambio gaseoso).Esto generará que el dióxido de carbono se difunda y que la po, mejore un poco. ¿Por qué la hipoxemia no puede , compensarsepor completo? Esto se explica por la curva de disociación de la hemoglobina. Dado que el transportede oúgeno por la hemoglobina es un mecanismo"saturable", aunquecuandohaya sangreque pasepor zonasmejor ventiladasno se puede mejorar la oxigenación más allá de la saturación completa de la hemoglobina (o sea que las unidades bien ventiladas agreganla oxigenación que tendrían normalmente, no pueden sumar más dado que la hemoglobina no puede aumentarsus sitios de unión con el oxígeno). El único mecanismode compensaciónes el redireccionamiento del flujo de sangre;pero esto no se realtza por completo, por lo que inevitablemente hay mezclade sangreno oxigenadacon oxigenada. En resumen,con oxígeno zl I00Vola po, mejorará un poco pero no totalmente (observela gasometríaantesy despuésde colocarle al paciente oxígeno con máscara).

- Tiantola hipoxemia como la hiperbapnia estimulan los quimiorreceptores y aumentan la frecuencia respiratoria (véasecap. l2),por lo tanto el volumen minuto alveolar seránormal o un poco aumentado; en consecuenciael dióxido de carbono seránormal o bajo. Si bien trataremos los trastornos de la difusión como un ítem aparte, es importante aclarar que, en lapráclca, es un mecanismofisiopatológico que casi no se presentasolo. El engrosamientode la membrana alveolocapilar comúnmentese acompañacon colapso alveolar y disminución de la capacidadresidual funcional; por esto también 1odescribimosen este ítem.

Conceptode PaFlen el monitoreo del paciente respirotorio Como ya mencionamos,una de las primeras medidas terapéuticasa un paciente con afección de las vías respiratoriases la colocación de una fuente suplementariade oxígéno.Por 1otanto, es muy común que el seguimiento de la evolución de la enfermedad serealice con gasometríasarterialescon la fuente de oxígeno instalada. Muchos pacientes,sobre todo si están en un respirador,no toleran el descensode la FIOr. La definición de Po, normal incluye lafracción inspirada de oxígeno que estamos inhalando.. O sea que cuando uno dice que el valor de la Po, normal en sangrees de 100 mm Hg, implícitamente se refiere a que la FIO, es de 2l%o,dado que los sujetos normales no necesitamosfuentes adicionales de oxígeno para respirar.Es decir que si estableciér¿rmosla relación entre la presión arterial de oxígeno y la FIO, obtendríamosel siguientevalor. -

Otro detalle importante del shunt es que cursa con niveles de CO, normales o disminuidos; las razones son varias:

PaFl =Paoz/FlOz Calculemos su PAFI 100 mm Hg/0,21= 400 Es decir que la PaFI normal es de alrededor de 400

- El dióxido de carbono es un gas mucho más difusible que el oxígeno y su curva de disociación es casi lineal (es decir que no tiene un mecanismo de transporte totalmente "saturable"), por lo tanto es más fácil que se elimine cuando hay engrosamiento de la membrana alveolocapilar y cuando hay redistribución del flujo sanguíneo.

Ahora bien, si alguien le dice que un paciente tiene en el gas una Po, de 100 mm Hg, Ud. podría pensarque es normal. Sin embargo,si se recuerda que el enfermo está inhalando O, al l00%o,la Po, ya no será tan normal, dado que un individuo sano con una FIO, de l00%odeberíatener una Po, de unos 500 mm Hg (según la ecuación del gas alveolar).

Distribución ventilación/perfusióne insuficienciarespiratoria Calculemos entoncesla PAFI de este individuo. PAFI - 100 mm Hg/l = 100 O sea que la PAFI es cuatro vecesmenor que la normal. El monitoreo de la Po, siempre debe hacerseen relación con la FIO, recibida. El valor aislado en sí, salvo que estemos seguros de que la FIO, es ambiental, es difícil de interpretar.

Irostorno muetÍo

ventilaciónlperfusión tipo espo¿io

ar?

Cuando Ud. la evalúase encuentralúcida, conectada y con disnea.Su FR es de 45lmin y su FC es de I40/min. La expansióntorácica es buena,pero tiene tiraje intercostal y utiliza músculosrespiratoriosaccesorios. Durante la auscultaciónpulmonar se percibe que la entrada de aire es pobre y la espiración es prolongada. La enfermera le coloca el oxímetro de pulso, que revela una saturaciÍn de 90Vocon aire ambiental. Ud. le coloca una máscaracon oxígeno aI 60Vocon una nebulización con broncodilatadores. Solicita una radiografía de tórax y una gasometría aferial, con los siguientesresultados:

Eab:7,25150/80/24/l/.SatggVo(con FIO, de 0,6) El término espacio designaaquellos.lugaresde Radiografía de tórax: aumento del volumen pulla vía aérea y del pulmón donde si bien llega el monar (se cuentan 11 espaciosintercostales,véase volumen de aire inspirado, al no haber perfusión fig. 11-28) no se realiza intercambio gaseoso. Normalmente Escasoinfiltrado perialveolar existe un espacio muerto anatómico, que coffesponde al volumen de la vía aéreade conducción 1) ¿Ud. consideraque esta paciente está hipoxémi(tráquea y bronquios) que en un adulto sano es de ca? Justifique unos 150 mL. Dado que la distribución ventila- 2) ¿ Cómo clasificaría su síndrome de insuficiencia ción/perfusión en el pulmón normal no es homorespiratoria?Normocápnico o hipercápnico? génea, los alvéolos del vértice pulmonar tienen 3) ¿Por qué considera que presentatiraje intercosuna relación ventilación/perfusión mayor que l, tal, use músculos accesoriosy su espiración es dado que estiánmás "ventilados" que perfundidos. prolongada? Sin embargo, dado que son poco distensibles,no recambian el volumen alveolar en forma comple- Respuestas correctas ta. Por 1o tanto, habrá un porcentaje del volumen alveolar que, al no recambiarse, funciona como 1) A simple vista, la Po, de esta paciente es de g0 espaciomuerto. Dado que esto es una consecuenmm Hg, con lo que sepodría decir que estáen nicia de la distribución V/Q normal, este espacio veles aceptables.Sin embargo, la FIO, que recimuerto se denomina fisiológico. bía cuando se le tomó el análisis eri del 60Eo. En algunas patologías pulmonares hay más uniVeamosla PAFI: dadesalveolocapilarescon V/Q mayor que 1 (alvéolos sobredistendidosy poco perfundidos) y a esto se PAFI = PaorlFIO, denomina espaciomuefto patológico. 80/0,6= 133 Analicemos un caso clínico.

La paciente está hipoxémica, dado que el valor normal de PAFI es de alrededorde 400.

Casoclínico:Asmo bronquial

i I

i

2) El valor normal del CO, es de 40 mm Hg en san- A la madrugada, poco antes de que su guardia gre. Recuerde que además la paciente está taconcluya, recibe una paciente de unos 15 años quipneica, por 1o que su nivel de CO" en condicon antecedentesde asmabronquial (enfermedad cionesnormalesdeberíaser aun La insuque cursa con obstrucciónreversible de la pequeficiencia respiratoria es entonces-enót hipercápnica. ña vía aérea). Unas dos horas antes la paciente había comenzadocon una crisis de broncoespas- 3) Como se explicó en mecánica ventilatoria, dumo y a pesar de que ha recibido el tratamiento rante la espiración el organismo tiende a volinicial en su domicilio, ha empeoradocon el curver al punto de equilibrio del sistema respiraso de las horas. torio, en el cual la presión del alvéolo es igual

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Fisiología de Sistemas

Fig. 11-3. Presionesintraalveolaresal final de la espiración en un sujeto normal (A) y en un obstructivo(B).

Fin de la espiración activa

A

a la presiónatmosférica(fig.1 1-3). De estamanera el organismo para generar presión intrapleural negativa debe partir de 0. En el paciente obstructivo la pequeñ'avía aérea se colapsa durante el tiempo espiratorio, con 1o cual al final de la espiraciónva quedandoprogresivamente un volumen remanente que genera una presión determinada.O sea que a lo largo del tiempo la presión al final de la espiración no seráigual a la atmosférica(que por convención consideramosde valor 0), sino un poco mayor. El gradiente de presión positivo entre el alvéolo y la boca es lo que lleva a que la espiración se prolongue, en un intento de llegar al punto de equilibrio del sistema (igual presión en el alvéolo que en la boca) (véasefig. 11-3). Sin embargo, como hay un control central de los tiempos respiratorios,la espiraciónno es infinita. Cuandola inspiraciónse inicia de nuevo, los músculos deben generarpresión negativa, pero no ya desdela presión alveolar0 con respecto a la boca, sino ahora con presión positiva. Entonces el "camino" que deben generar hacia la presiónnegativaes más largo y por lo tanto se debe hacer más fuerza. Esto es lo que lleva a exigir más a los músculos que usualmente se usan en la ventilación v a utilizar algunos accesorios.

Mecanismofisiopatológico:veamospor qué mecanismo estapacienteestáen insuficienciarespiratoria. El asmabronquialsecaracterizapor una obstrucción reversible de la pequeñavía aérea.Dado que la vía aéreaintratorácicaestásometidaa las presiones pleurales,en la inspiración,cuandola presiónintrapleural es negativay el pulmón se expande,la pequeña vía aéreaestarámenosobstruida que en la espiración, en la cual la presión intrapleural se hace menosnegativay el pulmón intenta volver a su punto de reposo.En realidad,como los pequeñosbronquios se "cierran", el volumen de aire inspiradono se elimina del todo y cuando el pacientevuelve a inspirar,el volumen residualserámayor. O seaque en cadamovimientoventilatorioel alvéoloseva llenándo con un volumen de aire que le es dificultoso eliminar.Esto generavarios problemas: - En el alvéolo hay un volumen de aire que "entra" pero no puede"salir", por lo tanto no serecambia. - Al sobreexpandirse,el alvéolo comprime el capilar adyacente,por 1oque la relaciónV/Q serámayor que 1. El resultadoglobal es que se generaun trastorno de ventilación/perfusión tipo espacio muerto, dado que habrázonasextensascon unidadesalveolocapilares con relaciónV/Q mayor que 1.

Distribución ventilación/perfusióne insuficienciarespiratoria Entonces¿por qué la alteración ae VIQ tipo espacio muerto tiene hipoxemia? - Básicamenteporque al tener alvéolos expandidos y capilaresobstruidos sin flujo, el procesode hematosis no se realiza. Aunque el pulmón tenga zonasmejor perfundidas,la Pores difícil de compensar,dado que la hemoglobina es un transporte "saturable". Debemos aclarar que en realidad el asma bronquial es un cuadro complejo en el que si bien prbdomina el espacio muerto como mecanismoprincipal de insuficiencia respiratoria,puedeversecierto grado de shunt ¿Y por qué tiene hipercapnia? Es éstá una pregunta que no tiene una sola respuestay que es un poco más compleja de contestar. - Al estar los alvéolos ventilados poco perfundidos, el dióxido de carbono, aun siendomuy difusible, no tiene por donde "salir" al espacioalveolar si el flujo pulmonar es pobre. - Hemos visto que el valor del CO, en la sangredepende de la relación entre la producción y la eliminación. A su vez,la eliminación dependede la ventilación minuto alveolar: Ventilación minuto alveolar = (Volumen corriente espaciomuerto) x FR El aumento del CO, dentro de ciertos niveles estimulará los quimiorreceptores para aumentar la frecuenciarespiratoriay de estamanerala eliminación de COr. Sin embargo, esto se cumple siempre y cuando el volumen corriente se mantenqaconstante. En esta enfermedadáumenta el espicio muerto alveolar, dado que como la vía aérease obstruye en la espiración, el aire no puede salir. Al aumentarla frecuencia respiratoria, el tiempo para eliminar el volumen alveolar también disminuye, por lo que en un punto la taquipnea también genera más espacio muerto. Por lo tanto, si el espacio muerto aumenta más que la frecuencia respiratoria, el volumen corriente disminuirá y el resultado de la ecuación final será que el dióxido de carbono no se puede eliminar. Cuando en el paciente obstructivo se llega al punto de disminuir el volumen alveolar efectivo, a su síndrome de'espacio.muertose agregaalgo parecido a la hipoventilación alveolar.

lrs

- Por otro lado, la producción de dióxido de carbono estaráaumentada.El ascensode la frecuencia respiratoria sumado al uso de músculos respiratorios que normalmente no se utllizart (accesorios) aumentanel consumo de oxígeno y por lo tanto la producción de dióxido de carbono.

Trastornos de la difusión Los trastornos en la difusión se pueden producir por alteración de cualquiera de sus determinantes: -

Gradiente de presión parcial Densidad Solubilidad Espesorde la membrana Areatisular

En la practica clínica la densidady la solubilidad del gas inspirado no suelen alterarse.El gradiente de presión puede comprometerseen la altura, por ejemplo donde la presión atmosférica es menor y por lo tanto la presión parcial de oxígeno en el gas inspirado serámenor que en el inspirado en el nivel del mar. La patología más común es el engrosamiento de la membranaalveolocapilar o la disminución del fuea de contacto, pero esto no sólo traerá aparejado trastornos de la difusión, sino también, como mencionamos antes,altgracionesde la ventilación/perfusión. Clásicamentelos problemas en la difusión se reflejarán como en hipoxemia con normocapnia o hipocapnia, dada la difusibilidad del dióxido de carbono.

Tr'as-tornos tipo shunt propiamente dichos Los trastornos tipo shunt que no son consecuencia de las alteracionesV/Q se producen como consecuenciade mezcla de sangre venosa con sangre arterial mediante lo que se denomina un .. cortocircuito" es decir una comunicaciónvascular entre el circuito arterial 5rel venoso que en general es patológico. Tal es el caso de las fístulas arteriovenosas o de las cardiopatías congénitas con shunt arterial (véase cap. 2l). La gasometría de estos pacientes será similar a la de los pacientes con shunt por alteraciones ViQ (es decir hipoxemia con Pco, normal o bajo). Sin.embargo,al exponer a estospacientesa una fuente con altas con-

176 Fisiologíade Sistemas

centraciones de oxígeno (por ejemplo FIO, al 700Vc),la Po, no se modificará dado que en el cortocircuitovascularla sangreno oxigenadano se pone en contacto con los alvéolos en ningún momento.Esto se llama pruebade la hiperoxia y es una de las formas de hacer el diagnóstico diferencial entre el shunt por alteraciónV/Q y el debido a cortocircuito arterial.

Noelia X. Pando (Noe para las amigas), tiene 17 años, es sobrina de Juan D. Sastrey es portadora de miastenia gravis, una enfermedad de la placa neuromuscularque le produce debilidad muscular importante (véasecap. 48) para lo cual estd midicada con neosfignina (Mestinon@), un inhibidor de la acetilcolinesterasa en la placa muscular Noe suspendié ta medicaciénporque se le terminó y es recibida en la guardia con debilidad muscular (no podía caminar y mantenerlos ojos abiertos), Con sed de aire y taquipnea (25 respiracionespor minuto), con ventilación superficial y poca expansión torricica. Se le coloca un saturómetro que marca 98Ta. El médics de guardia le coloca una cánula nasal (0,3 de FIO).

LECTURASRECOMENDADAS KaufmanCE. Essentials of Pathophysiology. Little, Brown, 1996,P arreV I 453-431. Nunn JF.Nunn'sappliedrespiratoryphisiology.4a ed. ButLtd, 1993. terworth-Heinemann. Rogers MC. Textbook of Pediatric Intensive Care. 3a ed. Williams & Wilkins, 1996. WestJB. Respiratoryphysiology.The essentials 6a ed. LippincottWilliams & Wilkins, 2000.

A bs 3A minutos la joven presenta somnolencia, deteriorodel sensorioy bradipnea(10 ventilaciones/min). La saturación de Ores de 997o. El médico extrae sangre arterial para antilisis de gaseslo que arroja: pH 7,10/Pcor:80Por: 90 Bicarb. 20 Ante estecuadro se decide bolsearla con bolsa y mdscaray Oral l00Va. De los mecanismosde insuficienciarespiraIoria: a. ¿Cuál es el responsablede este cuadro? b. ¿Por qué presentamás hipercapnia que hipoxemia? c. ¿Es correcta la decisión de bolsearla o hubiera bastadocon sólo subir la FIO, a IOOVo?

Capítulo 12 Control central de la ventilación CorolinoM. Cernodasy Morio A. Dvorkin

rNTRoDUcclóN

Sensores

La compleja tarea de regular el intercambio gaseosoy, en consecuencia,los niveles de gases en sangre, no sólo depende del aparato respiratorio. A 1o largo de los capítulos previos hemos descrito, de alguna manera, la interacción y las tareas complementarias que llevan a cabo los aparatosrespiratorio, cardiovasculary hematopoyético con el objetivo principal de transportar oxígeno hacia los tejidos y dióxido de carbono desdeéstos.En esta sección describiremosel papel del sistema nervioso central en el control de la respiración.

Los quimiorreceptores, en forma global, son aquellos que detectan los cambios químicos del líquido con el que están en contacto y responder a ellos

oRGANtZACtóN ESQUEMÁT|CA DEL CONTROLDE LA RESPIRACIóN En la figura I2-l se observaun esquemade la organización general del sistema nervioso central para controlar el proceso de ventilación. La información ingresa a través de sensoresque recogen datos sobre la química sanguínea (quimiorreceptores centralesy periféricos) y acciones mecánicas del pulmón y de la pared torácica (mecanorreceptores);se procesaen los controladoredcentrales, que pueden realizar ajustes de acuerdo con las necesidadesdel organismo,y al final las acciones se realizan mediante los efectores (los músculos respiratorio3) que pueden variar la ventilación alveolar.

Q u i m i o rre ceptores centroles Los quimiorreceptorescentrales(eC) están ubicados en lazonaventral del bulbo raquídeo (a la altura de la salida de los parescranealesnoveno y décimo) rodeadospor líquido extracelularcerebral.La composición de este líquido extracelular (que está en intercambio con el LCR) seía regulada por el metabolismo y el flujo local (véase cap.43), Si bien los QC son sensiblesa los cambios en la ,concentraciónde protones (el aumento de H*, den'!ro de cierto rango, incrementa la ventilación, en tanto que la dismi.nución la deprime) el LCR está separadodel flujo sanguíneopor la barrera hematoencefálica (BHE), que a su vez es relativamente impermeable a los protones y a las moléculas de bicarbonato pero muy permeable al dióxido de carbono. Veamos entoncescómo los niveles de dióxido de carbono modifican la concentración de protones, que a su vez actttansobre los eC. En individuos conscienteslos receptorescentralesdan cuenta de más del707o de la respuestaventilatona ala hipercapnia. Cuando laPcoraumenta en la sangreel dióxido de carbono se difunde con facilidad al LCR. Aquí se

,78

Fisiología de Sistemas

primaria Cortezamotora

ti

tl Yl

Centro'neumotáctico

It It

Receptoresde la vía aéreasuperior

Centroapnéustico Quimiorreceptores Receptores de irritación Mecanorreceptores torácicos

dorsal Gruporeticular

I

V ventral Gruporeticular

Receptores J

II

Receptores de estiramiento pulmonar

+

I

Músculos de la vía aéreasuperior

Motoneuronas a

II

V Diafragma lntercostales Abdominales

Fig. l2-1. Esquema del control de la ventilación.

combina con el HrO y mediante la siguiente reacción se transforma en H*.

(véasecap. 30). ¿Cómohaceel organismoparatratar de eliminar el exceso de ácidos y equilibrar el pH? Uno de los mecanismoses la hiperventilación. CO, + HrO -+ H2CO3<+ HCQ- + H. Al haber exceso de ácidos fijos, la reacción se desplazahacia la izqtierda,lo que aumentala Pco, Al estimularseel quimiorreceptor central se pro- sanguíneaen forma transitoria. El CO2 se difunde duce hiperventilación, lo cual a su vez disminuye la hacia el LCR, se transforma en protón y estimula el Pco, sanguínea.(recordemosque la eliminación de SNC. dióxido de carbono dependede la ventilación alveoDebemos remarcar que la taquipnea es un síntolar). ma común en las acidosis metabólicas en ausencia Este mecanismo puede presentarsecomo conse- de compromiso del sistemanervioso central. Si reácuencia de un cuadro de acidosis respiratoria (au- lizamos un aniálisisde gasesen sangrea estetipo de mento de la CO, por insuficiencia respiratoria hi- pacientes,encontraremosniveles de CO, en sangre percápnica),pero también puede serpatte del meca- bajos. O sea un cuadro de acidosis metabólica parnismo de regulación de la acidosis metabólica. cialmente "compensada"por niveles bajos de dióxiPor ejemplo, imaginemos un paciente con un do de carbono en sangre cuadro de cetoacidosis diabética. Brevemente, la El pH normal del LCR es de alrededorde 7,32 y diabetesinsulinodependiente(véasecap. 39) es una es mucho más sensiblea los cambios de CO, que el enfermedaddonde la célula, al haber déficit de in- plasmático. O sea que el cambio en la concentrasulina circulante, produce energía sin poder dispo- ción de CO, tiene mucho más impacto sobre el pH ner de la glucosa como sustrato.Como consecuen- del LCR que sobre el sanguíneo.Sin embargo, si cia se generauna cantidad de ácidos importante y el por algún motivo patológico la hipercapnia se manpaciente entra con raprdez en acidosis metabólica tiene en forma sostenida,habrá cambios adaptativos

Control central de la ventilación ,79 en el LCR (incluido el ingreso de moléculas de bicarbonato) que llevarán el pH a valores cercanosaI normal, proceso más rápido que la compensación sanguínea.De hecho, algunos pacientes,como los que padecenenfermedadpulmonar obstructiva crónica, viven con valores de CO, más altos que los de un individuo sano,pero el pH del LCR tiene un valor cercanoal normal. Esto generaque si, por algún motivo, estos individuos recuperanel valor normal de CO, el estímulo ventilatorio disminuirá, porque los quimiorreceptorescentralesdetectariánuna con.centraciónde CO, y por lo tanto de protones, inenor que la habitual.

Q ui m i o rre ceptores p e riféri cos

de Hering-Breuer. Consiste en disminuir la frecuencia respiratoria a expensas de aumentar el tiempo espiratorio como respuestaa la distensión pulmonar sostenida.Frente a este estímulo se inhibirían los músculosinspiratorios, lo que favorece la espiración. De la misma manera, también habría un reflejo espiratorio que favorec eríala actividad inspiratoria frente a la deflación generando ambos mecanismos, un circuito de retroalimentación negativa que permitiría los movimientos ventilatorios. Algún tiempo atrás se pensaba que en sujetosadultos el reflejo de Hering-Breuer tenía un papel impofiante en la regulación de la profundidad de la ventilación. Hoy se sabe que, excepto en el ejercicio (donde el volumen corriente puede ser mayor a un litro) estos reflejos estaríaninactivos en los adultos; a diferencia del neonato, en quienes su papel podría tener importancia. Estos rceptoresestaríanlocalizados en el músculo liso delavíaaérea.

A diferencia de los QR centrales, los periféricos son sensiblesno sólo a la modificación de la Pcor,.sino tambiéna los cambiosen los valoresde pH y de Po, en la sangre.Se encuentranubicadosen la'bifurcación de la carótida (senocarotídeo)y en los cuerpos aórticos,por debajoy por encimadpl cayadoaórReceptores irritstivos o de adaptación rdpida: tico. En apariencialos carotídeosson'los más rele- son receptores que, frente al estímulo de algunas vantesen los sereshumanos.Su característicaanató- noxas como el humo del cigarrillo, el aire frío, los mica más importante es que éstán irrigados en abun- gases tóxicos, etc. responderíancon la provocadancia por una importante red capilar y, dado que la ción de hiperpnea (o sea un aumento en la profundiferenciaarteriovenosaes escasa,son más sensibles didad de los movimientos ventilatorios), broncoa las fluctuaciones de la Po, arterial que a la venosa. constricción y tos mediante las fibras mielínicas La respuestaa la Po,, con incremento de la ven- del vago. Es probable que estos receptores tengan tilación, no es lineal; eJ importante cuando el valor algún papel en la fisiopatología de las crisis asmásanguíneocae por debajo de 100 mm Hg y máxima tica. Estarían ubicados entre las células epiteliales cuando es menor que 50 mm Hg. de la vía aérea. Los quimiorreceptores periféricos son menos sensiblesque los centralesa las variacionesde pH y Receptores yuxtacapilares (J): se cree que su de COr. En el caso del pH, sóIo los QR carotídeos ubicación anatómica estaría en las paredes alveoserían sensiblesa las fluétuaciones de ese valor en lares cerca de los capilares.La respuestamás imsangre.Con respectohl valor de CO, si bien la res-" . portante sería la taquipnea, con ventilaciones corpuestaes menor, es más rápida.En realidad parece- tas frente a estímglos como el edema intersticial o ría ser que el estímulo de la hipoxemia sobrelos ep la congestión de los capilares, vía las fibras amieestaría potenciada por la disminución del pH y el línicas del vago. El estímulo intenso puede produaumento de la Pcor. cir apnea y cierre de la glotis. Podrían tener algun Los pacientessometidosa una resecciónbilateral papel en el desarrollo de esta sintomatología, en del cuerpo carotídeo pierden por completo el estí- cuadros como la insuficiencia cardíacao el edema mulo ventilatorio hipóxico. pulmonar no cardiogénico (síndrome de distrés respiratorioagudo). Mecanorreceptores pulmonares Receptdres de estíramiento: el reflejo principal que involucra a estos receptoresse denomina

Otros receptores: en el sistema respiratorio hay otros receptoresque generaríanrespuestasdiversas a distintos estímulos.En la gran vía aérea,porejemplo (nasofaringe,laringe, tráquea) existirían recep-

I

t 80

Fisiologíade Sistemas

tores irritativos que provocarían tos, lagrimeo y espasmo delavía a&ea. Estímulos como el aumento de la presión arterial provocarían hipoventilación mediante los barorreceptores, así como la hipotensión generaría hiperventilación. Algo similar sucedería con el aumento de la temperatura corporal y el dolor severo. Los husos neuromuscularesde los músculos intercostalesdetectanla elongación del tejido muscular y controlan en forma refleja Lafieruade contracción. Los receptoresde las articulaciones y los re= ceptorestendinososen la pared torácicatambién detectan movimiento y así ayudan al control de la ventilación. Estos receptorespuedenestar,involucrados en la sensaciónde disneaque acompañalos grandes esfuerzosrespiratorios. Los mecanorreceptoresasociados con los músculos respiratorios (propioceptores) están inervados por nervios espinales;monitorean los cambios en los movimientos de las articulaciones y en la longitud, y tensión de los propios músculos.

Controladores centrales Las zonas del sistema nervioso central que controlan la respiración en la actualidad son objeto de una extensainvestigación. Si bien hay muchas teorías, aún se desconocennumerososdetalles sobre el control de esta compleja función. A continuación describiremos uno de los esquemasde regulación central más difundidos y publicados,pero es importante que el lector sepaque en esta áreaaúnquedan muchos secretospor develar. Tradicionalmente las neuronas que controlan la respiración, ubicadas en el bulbo y en la protuberancia, se denominaban "centros respiratorios" Sin embargo,hoy se sabeque los centrosrespiratorios no son centros organizados sino zonas no muy bien definidas de neuronascon varios componentes.. En el bulbo raquídeo, en la formación reticular a la altura del piso del cuarto ventrículo, las neuronas del grupo dorsal estaríanrelacionadascon la actividad inspiratoria y serían responsablesde la actividad ítmica de la respiración, en tanto que las del

grupo ventral estaríaninvolucradasen{a espiración. Estasneuronasproyectan sobrelas motoneuronascx, ubicadas en la médula espinal, en el nivel de C4, que inervarán el diafragmay daránorigen al nervio frénico, y en ia médula dorsal sobre las motoneurona cr de los intercostales. El área espiratoria sólo participaría en la espiraciónforzada, dado que en condicionesnormales ese movimiento es pasivo. En el iáreapontina existirían dos centros, el apnéustico y el neumotáctico, cuyas funciones todavía no se conocen bien. Al parecer el primero tendría un efecto excitatorió sobrela inspiración, mientras que el segundotendría un efecto inhibitorio regulando el volumen inspiratorio y, en forma secundaria, la frecuencia respiratoria.

Corteza cerebral Más allá del papel del tronco cerebral sobrela regulación de los movimientos ventilatorios, la cortezacerebrales capaz de controlar la respiración, por encima de la actividad de los centros respiratorios ya descritos. Por ejemplo, ya hemos mencionadoque la hiperventilación,disminuye la Pcor, (dado que aumenta la ventilación alveolar) y que esto a su vez inhibe la necesidadde ventilar durante algunossegundos.Esto és lo que hacemos en forma voluntaria, cuando queremosdemostrarnuesfrasdotes atléticas en una pileta de natación. Si Ud quisiera impresionar a la audiencianadandola mayor distanciaposible debajo del agua, hiperventilará antes de sumergirse,de manera de contener la respiración el mayor tiempo posible. El control voluntario nos permite, además de contener nuestra ventilación (apnea) o aumentarla (hiperpnea)a voluntad (por lo menosduranteun feríodo), generarun flujo de aire a presión al espirar, el cual es muy útil para apagarlas velitas en la tor. ta de cumpleañosy, más importante aun, para cantar el "Feliz cumpleaños". En efecto, el control cerebral de la ventilación cumple una función clave en el mecanismode fonación. El hipotálamo y el sistemalímbico pueden afectar los patronesventilatorios en el ejercicio y en estadosde altacargaemocional(p.ej., ansiedad,miedo, rabia) y explica ademáslos cambiosen el patrón ventilatorio por parte de ciertashormonas(catecolaminas, glucagón).

Control central de la ventilación

El aparato fonatorio humano funciona como un instrumento de viento. Imaginemosun saxo, por ejemplo. Tiene dos elementosconstitutivos, la boquilla, que posee dos laminillas de madera muy delgadas(las cañas)ajustadascon una abrazadeta,y un cuerpo con orificios tapadoscon llaves. AI soplar a presión sobre las cañas,estasse ponen a vibrar y generansonido. Este sonido rebota en el cuerpocilíndrico del instrumentoy, según la zona, refuerzauna frecuenciadeterminada.Al abruir una llave que controla un orificio determinado,el aire que sale vibra a esa fecuencia lo que determinauna nota en particular.Cadallave, por lo tanto,produceuna nota diferenteal permitir que salgaaire vibrando a una frecuenciaca-

Efectores La coordinaciónde la actividadde músculoscomo el diafragma,los intercostales,abdominalesy músculosaccesorioses uno de los resultadosfinales de la acción del sistemanervioso central sobre el aparatorespiratorio.Las características y funciones de esosgruposmuscularesestándescritasen los capítulos6 y 7. La actividad de los musculosestá rigida por las rnotoneuronascr ubicadasen el asta anterior de la médula.Éstasrepresentanla vía final común donde convergenlos estímulosde los centrossupraespinales (fig. l2-2') Por un lado la información del bulbo (centros respiratorios)que produce la ventilación rítmica involuntaria,por otro los comandosde la

racterística.Si no soplo, no hay sonido; si no presiono las llaves, no articulo el sonido. El aparato respiratorio aporta al aparato fonatorio el aire necesariopara hacer vibrar las cuerdas vocalesen la laringe (las "cañas" de nuestr-o instrumento)y ese sonido rebota en nuestrascavidadesde resonancia(faringe y boca).Variando la forma de éstas(moviendo la lengua, abriendo o cerrandola mandibula y los labios) obtenemos las diferentes notas que componen nuesffa voz (articulación de la voz). Thnto el aporte de aire como la articulación de la voz son procesosvoluntarios y, por lo tanto, controladospor la corteza cerebral a través del sistema dorsolateral (haz piramidalt.

corteza motora contralateral, a través del haz piramidal, para la fonación,y un tercer grupo que controla respuestasreflejascomo el hipo y la tos. Respuesta integrada a Ia Pco' pory pH Véasecuadro I 2- l.

ETERCtCtO El mecanismopor el cual el ejercicioaumentala ventilación no se conoce a ciencia cierta. Si bien hay numerosasteorías(como la intervenciónde receptoresubicadosen las articulacioneso músculos de los miembrosinferiores,oscilacionesen la po, y

Cuadro l2-1. Respuestasinlegradas a Ia Pco, la Pory el pH

Disminución de la Pco,

Central

Aumento de la Pco,

Disminución de la Po,

Disminución del pH

la inspiración Estimula la ventilación (dentro de cierto rango). En valores muy altos, deprime

Periféricos

II I

Estimula la ventilación. Se potencia en combinación con la disminución de la Pco, Estimula la ventilación

I82

Fisiología de Sistemas

Fig. l2-2. Efectores de la ventilación.

C. neumotáctico Grupoventral Grupodorsal(NTS) N"ambiguo Médulaespinal

N. frénico

Abdominales

la Pco, etc.), la más importante parece ser el aumento del consumo de oxígeno y por consiguiente la producción de dióxido de carbono secundarioal incremento del metabolismo basal. El cociente respiratorio, es decir la relación entre el consumo de Ory la producciónde CO, que normalmentees de 0,8, puede aumentarhasta 1 en situaciónde ejercicio. Dentro de cierlo rango existe una relación lineal entre el aumento del metabolismo basal y el consumo de oxígeno, esto es, a mayor tasa metabólica, más O, consumela célula, de manera de poder rea-

lizar susfunciones en forma aeróbica.Sin embargo, por encima de cierlo nivel de trabajo metabólico parte de la actividad celular se realizará en anaerobiosis; esto aumentala producción de ácido lácfico, el cual a su vez es un estímulo para incrementar la ventilación. Otra de las funciones respiratoriasque se modifican duranteel ejercicio,es la capacidadde difusión. Esta también aumenta como producto del reclutamiento de capilarespulmonares,en particular en el extremo superior del pulmón.

Control central de la ventilación

RELACIÓN SUEÑO.VENT¡LACIóN En el capitulo 53 encontraránuna excelente disertaciónsobre el sueño.Aquí sólo mencionaremos algunos aspectosde él que tienen relación con el control ventilatorio. Existen dos tipos de sueño:el llamado de ondas lentas o sin movimientos oculares rápidos (SOL, o SMOR) y el de movimientos oculares rápidos (MOR). Ambos se diferencian por patrones electroencefalográficos, conductuales y neurovegetatiyos característicos.En forma abreviadadiremos que el SMOR se asocia con actividad electroencefalográfica lenta, que se profundiza desde un estadio I cercanoa la vigilia hastael estadioIV o sueñoprofundo, donde aparecen las ondas mas lentas del EEG, las ondas delta. A medida que se progresa desdeel estadioI al IY la actividad respiratoria pasa por cambios irregulares, que determinan peíodos de apneae hiperpnea en las primeras fases (estadios I y II), para hacersemas estable en los estadios III y IV con una disminución de la actividad ventilatoria (hipoventilación alveolar). El sueñoMOR presentaactividad electroencefalogriáficasimilar a la de la vigilia, con actividad onírica vívida y una atonía en todos los músculos esqueléticos excepto el diafragma, los músculos extraocularesy del oído medio. El patrón ventilatorio durante el MOR es irregular y coincide con la actividad onírica (sueños). Además de los cambios en el patrón ventilatorio el sueño deprime la actividad de los sensores,(quimiorreceptores y mecanorreceptores)lo que disminuye las respuestasadaptativasa cambios en la carga de trabajo ventilatoria ¡ lo que es más importante, determina hipotonía (SMOR) y atonía (MOR) en los músculos qúe mantienen abiertaslas vías aéreas superiores (faringe y laringe). Esto provoca un aumento de la resistenciade las vías aéreasaltas al flujo de aire. Esta resistenciaaumentadaprovoca ruidos respiratoriosy es responsablede una entidad clínica conocidacomo apnea obstructiva del sueño, causade trastornosimportantes en las personasque la sufren (entre un 2 y Il% de la población masculinay un 1 a 6Vode mujeres, segúnlos estudiosepidemiológicos).Esta AOS se asocia en especialcon la obesidad,como en los individuos con síndrome de pickwick, denominadoasí por uno de los personajesdel Club

t g3

Pickwick de Charles Dickens, en el que se remarcaba su obesidad, así como el hecho de quedarse dormido sentado y roncar. La apnea del sueño central (..1a maldición de ondina") produce-apneas durante el sueño por alteración de los mecanismos supraespinales que regulan la ventilación; durante la apnea no se observa ningún movimiento ventilatorio a diferencia de la apnea obstructiva. Felizmente, es en extremo rara. LECTURAS RECOMENDADAS FraserRS, ParéM. Diagnosisof Diseasesof the Chest4a ed. Saunders.1999. Kaufman CE, McKee PA. Essentialsof pathophysiology. Little, Brown, 1996. McArdle WD, Katch FI and Katch VL. Essentialsof Exercise Physiology.Lea& Febigea 1994. Nunn JF. Nunn's Applied Respiratory physiology. 4a ed. Butterworth Heinemann,1993. WestJB. RespiratoryPhysiology,The essentials.6a ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. Silverthorn DU, Human Physiology, an integrative approach.Prentice-Hall,1998.

SistemaCardiovascu lar ú d. *5e .{} i t

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Sección2

Sistema Card iovascular

Introducción

La enfermedad cardiovascular es la causa prin_ cipal de muerte en los adultos en todo el mundo. La comprensión de la fisiologfa y la fisiopatología cardiovascular es fundamental para la prevención y el tratamiento de los pacientes con estas afec_ ciones.

Hb (1,34 o 1,39) sumadoa la pequeñísimacantidad aportadapor el O, disuelto. CaOr= [Hb] . VoSatOz.1,34 + paO, x 0,003

El aparatocardiovascular,con su bomba y su sistema de distribución se ocupa de hacer llegar este La función de la bomba cardíaca CaO, hastalos tejidos. La medida de su trabajo estiene como objetivo asegurar la oferta tá dadapor el flujo de salida de la bomba hacia el distal de O, a los tejidos sistemade distribución, que se conoce como el volumen minuto (la cantidad de sangre que bombea el La función del aparato cardiovascularjunto con corazón en un minuto). el aparato respiratorio y el sanguíneo es apofar la Como se puede apreciar en la fórmula, el aumencantidad adecuadade Oralos tejidos para satisfacer to del DO, puede producirse por incremento de sus demandasmetabólicas, y retirar los productos cualquiera de sus rÍrmas. Sin embargo, aumentarel de desecho que éstos producen. Este aporte (deli_ CaO, en forma significativa implicaría incrementar very) de O, posee entoncestres componentes:uno la ya que su saturación en condicionesnonna[Hb], respiratorio, uno sanguíneoy otro cardiovascular. les es cercana aI l00%o,algo que demoraría y no permitiría solucionar problemas agudos. En condi_ DO, = CaOr. VM ciones fisiológicas normales el organismo aumenta el VM para satisfacer demandas aumentadasde Or. El sistema respiratorio se encarga de captar el oxígeno a través de los pulmones y cargarlo en la Por'lo tanto, el VM se adapta al VO2 de los tejihemoglobina de los glóbulos rojos; la medida de su dos para mantenerun DO, adecuado. eficiencia está dada por la po, arterial y la satura_ ción de hemoglobina. El componentesanguíneoes_ - La sangreoxigenada de los pulmonesdebe circutá representadopor la concentración de Hb. Estas lar por el sistema vascular hacia los otros tejidos y variables respiratorias y sanguíneasse correlacio_ a su vez la sangredesoxigenada de los tejidos debe nan para calcular el contenido arterial de O" o CaO^ dirigirse hacia los pulmones. La sangre,como cualque se obtiene al multiplicar la concentraciénde Hb quier otro-líquido, sólo se mueve por diferencia de por su saturación de O, y por un factor constante presión. Ésta se origina en el coruzóndebido a la que representala cantidad de O, fijada por 1 g de función de bomba.

índice Secci6n 2 - Sistema Cardioyascular Capítulo l3 Las 5 propiedades MorionoDuartey MarioA. Dvorkin

Capítulo ,4 La bomba cardíaca MorioA. Dvorkiny Moriono Duarte

Capítulo | 5 Volumen minuto cardíaco Moriano Duorte

Capítulo I ó Presión arterial MorionoDuortey MorioA. Dvorkin

Capítulo 17 Shock Mariano Duorte

Capítulo l8 Circulacióncoronaria e isquemiamiocárdica MarionoDuorte

Capítulo l9 El electrocardiograma Mariono Duartey MorioA. Dvorkin

Capítulo 20 Ci-culación fetal y neonatal VirginioSpehrs

Capítulo2l Fisiología cardiovascular pediátrica RicordoMogliolay CorolinoM. Cernodos

Capítulo | 3 Las 5 propiedades Moriono Duortey MarioA. Dvorkin

La célula miocárdica típica tiene tres elementos característicoscon diferentes funciones (cuadro 13-1): ¡ el sarcolemao membranacelular o el sistematubular transversoy las cisternas ¡ el sarcómero De la misma maneraque un motor de un auto requiere un estímulo eléctrico para encender,la maquinaria contráctil (sarcómero) de los miocitos requiere un estímulo eléctrico despolarizantellamado potencial de acción en su membrana para ponerse en marcha.(fig. 13-1).

Los impulsos eléctricosque inician y dirigen la actividad cardíacase originan en un grupo de células llamadasmarcapaso,ubicadasen el nódulo sinusal, y se propagan como potencialesde acción primero a las aurículas y luego a los ventrículos a través del sistemade conducción,lo que permite la contracción en secuenciade las cavidadescardíacas.Este sistema de conducción está formado por miocitos modificados especializadosen la conduccióndel impulso y sin capacidadcontráctil. Las cinco propiedadesde las células miocárdicas son la excitabilidad o batmotropismo,la conductibilidad o dromotropismo, la frecuencia de descarga o cronotropismo, la contractilidad o inotropismo y la relajación o el lusitropismo.

Cuadro I3-1. Propiedadesdel miocardio

Propiedades

Excitabilidad Automatismo Conductibilidad

Acoplamiento

Elementos clave

Canalespasivos y activos Bomba Na*/K* Intercambiador Na*/Ca2* Receptores de mernbrana

Canalesdel Ca2* Receptoi ryanodina Cisternas Fosfolambam ,C ú* -

Célula

Miocito y sistemade conducción

Miocito

Contractilidad y relajación

'Miofilamentos

finos y gruesos koieínas reguladoras Puentes de actomiosina ATp

Miocito

E

| 90

Fisiología de Sistemas

Fig. 13-1. Acoplamiento entre los fenómenos eléctricos y mecánicosen el miocardio.

Las propiedades dependientes del sarcolema son la excitabilidad y la conductibilidad EXCITABILIDAD Biopotenciales Si colocamos un microelecffodo a un lado y a otro de la membrana de una célula cardíaca en reposo obtenemosuna diferencia de potencial eléctrico entre ambos lados de ella; el interior es más negativo que el exterior (con valor promedio de unos -90 mV). Este fenómeno que presentantodas las células del organismo se denominapotencial de membrana en

reposoy se generapor el movimiento de iones a través de la membrana celular debido a: a) la desigualdad de concentración de los iones entre ambos lados de la membrana (1oque generalos gradientes para su movimiento) y b) la permeabilidad selectiva de la membranapor la existenciade canales iónicos €tg.I3-2). Hay diferenciasbien conocidasen las concentraciones de anionesy cationesentre los compartimentos intracelular y extracelular. En el líquido extracelular (LEC) el Cl- y el Na* constituyen los principales aniones y cationes respectivamente,mientras que en el líquido intracelular (LIC) el K* es el catión principal y la carga aniónica es aportada por C1-, PO4 , ácidos orgánicos y proteinatos (cuadro 13-2). Esta diferencia de concentraciónestableceun gradiente que impulsa a los iones de un lado al otro de la membrana denominado gradiente químico (fig. 13-34). Como los iones son partículascargadaselectricamente, ademásdel gradiente químico pueden recibir_influencia de urr gradiente eléctrico. El potencial de equilibrio representa el campo eléctrico necesario para equilibrar el gradiente químico

Fig. 13-2. Condiciones para el movimiento iónico a través de la membrana sarcoplasmática.

El PE es el valor de potencial eléctrico que puede equilibrar el gradientequímico para un ion determinado (fig 13-38). En reposo, el K* tiene un gradiente químico a favor para dejar la célula y un gradiente eléctrico en contra debido a que el exterior está cargado en forma positiva (por su propia salida). El gradiente químico es más fuerte, por lo que en reposo el K* tiende aun a salir, pero a medida que

Las 5 propiedades I9l Cuadro l3-2. Concentración diftrencial y potencial de equilibrio para los iones (Nersnt)

Na*

145

15

+42

K,

4

135

-94

Ca2*

2

10-4

+132

5

_:70

na

CT

lo hace carga de manera más positiva el lado extracelular de la membranaplasmáticay vuelve significativo el gradiente eléctrico,lo que disminuye la tendencia a salir hasta que el movimiento neto de iones es cero (entrany salenigual número de iones). Ese estado se denominapotencial de equilibrio para esteion (véasefig. 13-4) El potencial de equilibrio para cualquier ion puede calcularse cuando se conocen las concentracionesintracelularesy extracelulares del ion mediante la ecuación de Nersnt (véasecuadro I3-2 y apéndiceA). Importante: el concepto de equilibrio se aplica cuando se consideraun solo ion. La presenciade otros iones que pueden ser difusibles influye en el gradiente eléctrico y no permite establecer el equilibrio electroquímico.

El Na* poseeen reposo un gradientequímico y eléctrico que favorece su ingreso en la célula, pero la escasacantidad de canales abiertos de Na*, determinauna baja permeabilidadal catión en reposo y sólo permite su ingreso en pequeñascantidades. l*a ben'¡ba N**lK-IATP*sa rra*rtiene las gradi*ntes ilara estss isr:*s Si uno deja que el K* y el Na* se muevan con libertad, las concentracionesde ambos se igualarían entre los dos lados de la membrana, disipando el gradiente químico y, por lo tanto, cesando el flujo de iones. Para que esto no sucedaexiste la bomba Na*/K*/ATPasaque se localiza en la membrana de las células. Su función es expulsar

Equilibrio

o .9

E

E

q)

0)

.o

.9

¡ñ

(ú

C) '=

o I

.o

(,

Potencialde eouilibrio Fig. 13-3. A. Gradiente iónico. B. Potencial de equilibrio.

ffi

492

Fisiología de Sistemas

El valor del potencial de equilibrio para el K. calculadopor Nernst es de -95 mV. La célula miocárdica presentaun valor de Vm de -90 rn{ sin alcanzarel PE del K*, por el movimiento de f,Ia* hacia el interior. Esta diferencia entre el PE parael K* y el Vm determinaque el catiónsiga saliendo de la célula en el reposo.

Na* del interior en contra de su gradiente electroquímico, con gasto de energía(fig. 13-a), mientras lo intercambia con K+ en relación de 3Na* por 2K*. La célula pierde más cargaspositivasy así disminuye el valor del Vm (bomba electrogénica). El aumento de las concentracionesintracelularesde Na* y extracelularesde K* incrementa la actividad de la bomba.

Para calcular los efectos combinados de los diferentesiones sobreel Vm cuando la membrana plasmática es penneable a más de un ion y considerandola per,meabilidadrelativa a cada ion, puede emplearsela ecuación de Goldman, Hodgkin y Karz (apéndiceA).

€l pctencla! de aeeión {F&} es t*Rarespu€sta de las sélu*as rni*eárdieas a estínre¡losdespolarñxantes d* val*¡" ur::bra! Las células excitables,como las neuronas ;1S y las célulasmusculares tienenla propieSÉ' dad de variar su potencialde membranaen respuesta a un estímulo,lo que les permiteprocesary transmitir información. El potencial de acción es una respuestade las células excitablesa los estímulos despolarizantesque llegan a un valor denominado potencialumbral (PU). Dos elementosclave en su estudioson: Canales uctivos dependientes del voltaje:7as neuronasy las célulasmuscularesson célulasexcitables (pueden variar su Vm ante un estímulo) merced a la presencia de canales activos (con compuertas)en su membrana.En el caso especí, fico de los miocitos los canalesactivos son dependientesdel voltaje y permiten el flujo de Na*, Ca2*y K*.

\¡tdR

1,,.

''q[

i\ :: 1,.

Fig. 13-4. Movimiento iónico a favor del gradiente (difusión simple) y en contra (bomba).

Umbral: los canales dependientesdel voltaje tienen una compuertade activación que está ajustadapara abrirsea determinadovalor del potencial eléctrico, que en líneas generales se encuentra unos 25 mV por encima del Vm. Éste se denomina potencial umbral. Ley del todo o nada: los estímulos que no llegan al umbral no abren ningún canal por lo que no se obtiene ningún PA; por el contrario, si llegan al umbral se abrenlos canalesal mismo tiempo y se genera un potencialde acción (véasecap.45)

Las 5 propiedades t93

Fig. 13-5. Potencial de acción de respuestarápida. Fasesy sus corrientes iónicas correspondientes.

Hay dos tipos de PA en las células miocárdicas Se observandos tipos principales de potencial de acción (PA): los de respuesta rdpida (PARR), que se producenen los miocitos auricularesy ventriculares,y en algunascélulasespecializadasen la conducción,como las de Purkinje, y los PA de respuesta lenta (PARL), que se hallan en ambos nodos (sinusal y aur-iculoventricular)y en zonas especializadas en la conducción en las aurículas y los ventrículos.

El potencial de acción de respuesta rápida IPARR) Cualquier cambio abrupto que lleve al potencial de membranaen reposo (Vm) despolarizándolohacia el potencial umbral (PU) generaráun PA propagado. Éste poseeuna fase ascendenterápida, llamada despolarizaciín, una mesetay una fase más lenta, la repolarización(fig. 13-5). Las células que disparan PARR se caracterizan por poseer Vm más negativosy una despolarización muy rápida (alta pendiente de fase 0 ), el pico de llegaday la amplitud son mayoresy hay una

diferencia notoria entre las distintasfases.A pesar de su mayor velocidad de conducción(mayor pendiente en fase 0), la duración del PA es más prolongada que la de las células que presentanrespuestalenta.

Fosesde/ PARR Fase 0 o despolarización. La despolarizaciónrápida se llama fase 0 y es consecuenciade un cambio abrupto en la permeabilidad (y en la conductancia) al Na* ocasionadapor la aperturade canalesdependientesdel voltaje para eseion ante la llegada al PU (véansefig. 13-5 y recuadro13-2). Fase'7 o repolarilación temprana. El cierre de los canalesde Na* marca el inicio de estafase que existe en algunas células cardíacas que exiben PARR. Implica una pequeña repolarización temprana antes de la meseta, generada por una corriente de K* hacia afuera favorecida por un gradiente electroquímico, a través de canalesdependientesdel voltaje (activadospor la despolarizaciín y con una cinética más lenta que los del Na*). También el ingreso de Cl- podría cumplir algún papel en esa fase. Ésta, llamada fase I del

194

Fisiología de Sistemas

Es útil explicar el funcionamiento de los ca_ nales del Na* medianteel modelo de las com_ puertas.En estoscanalesrápidosde Na* la apertura y el cierre dependendel voltaje, por lo que se denominaron canalesdependientesdel voltaje. El flujo del Na* a través de estos canales se produce debido a un gradiente electroquímico y es controlado por dos tipos de compuertas:la M o compuerta de activación y la H o compuerta de inactivación. Recuerde: la despolarizacion abre la compuefia de activación (m) y cierra la de inactiva_ ción (h) (en reposo la compuertam está cerrada y la h abierta(figs. A y B). Como se mencionó, la despolarizaciónbrusca de las células miocárdicas abre la compuefa m y activa a los canalesrápidos de Na* depen_ dientes del voltaje. La entradade Na* neutraiiza las cargasy disminuye la diferencia de potencial (despolarización),1o que a su vez favorece aun más la apertura de la compuerta m y el influjo de Na* en un proceso autorregenerativo.La des_ polarizactón del PA cesa alrededor de los +2AmY.Laúpidaapertura de la compuertam es responsabledel aumento de la permeabilidad y de la conductanciaal Na*, en coincidenciacon

la fase 0 del PA. La cantidad que ingresa de Na* es mínima y la concentraciónde Na* intracelular casi no se modifica. por lo que el gradiente químico se mantiene relativamenteconstante, (aunque se modifica el gradiente eléctrico) permitiendo que el catión siga entrando aunque más lentamente,hasta que la compuerta se cierre (véasefig. B). La cinética de la compuerta h también es gobernadapor el voltaje. y cuando el Vm se vuelve menos negativo, tiende a cerrarse y a inactivar el canal; sin'embargo.la velocidaá de apertura de la compuerta m (0,1-0,2 mseg) es diez vecesmds rdpida que la velocidad de cierre de la compuerta h ( I mseg).La compuerta h permanece cerrada hasta que la célula se encuentro parcialmente repolariz,adaen la fase 3. Durante todo este tiempo la célula no responderáa estímulosy estaráen período refractario, mecanismopor el que el miocardio se previene de la contracción tefánica(véasefig.). promediando la fase 3 algunos canalesdel Na* se habrán recobrado del período de inactivación y podrán responderaunquemás débilmente,o requiriendo un estímulo mayor. Este período se conoce como refractario relativo (pRR).

ó= m-'ti*u'e=:;'

++

€g&

A

h

Fig. A. Estadosdel canal de Na* voltaiedependiente.

Las 5 propiedades

195

Fig. B. Efecto de la hiperpotasemiasobre Ia cinéticadel canalde Na* voltaje-dependiente.

-+

+ j

Umbral -|>

B Si la despolaizaciónfuesegradualy no como consecuenciadel potencialde acción (como la que produciríacon el aumentode la concentraciónextracelularde K*), la com-

puertah tendríatiempo de cerrarseantesde la llegadaal umbral y inactivaríaal canala pesar de que la compuertam se encuentreabierta (véa-sefig. B).

PA es en particular prominente en las células de Purkinje (véasefig. 13-5).

Además se produce un ingreso de Nat por canales lentos. Este influjo de calcio es contraequilibradopor un eflujo de K* (por canales dependientesdel voltaje diferentes a los de la fase 1), favorecido por un gradiente electroquímico y permitiendo la génesisy el mantenimientode la meseta (véasecuadro 13-3). Los canaleslentos dependientesdel voltaje qug gobiernan la entradade Ca2*en estafase se llaman canales L (por "long lasting"), y son bloqueadospor un grupo de fiármacosconocidos como antagonistas

FASE 2, meseta. Es la fase que prolonga el PA del músculo cardíacoy contrastacon la menor duración del PA del múscúloesquelético.Duranteestafasela célula se encuentraaún refractaria a cualquier estímulo (véasefig. 13-5).El fenómenocentralen esta fase es el ingresode calcio a travésde canalesque se activan con más lentitud que los del sodio y cuyo umbral de activación es de alrededor de -35mV.

| 96

Fisiología de Sistemas

Cuadro l3-3. Canales de K*

IK,

Rectificador de ingreso (antiguamentellamado anómalo)

Todoel miocardio

Reposo (fase 4) Fase3 (¿?)

No

IKo"n

Activado por Ach

NSA, NAV

Fase4 (DDE)

No

IKo*

Activadopor nivelesbajos deAIP

Todoel miocardio (¿?)

Reposo (fase 4)

No

I&o, rol

Transitorio de egreso

A,V, Purkinje

Fase I Fase2 (¿?)

Sí ,

IK^

Dependientede Cazr

A,V, Purkinje

;J

Poco

IK,

Rectificador tardío rápido

Todoel miocardio

Fases2 y 3

Sí

K

Rectifi cador tardío lento

Todoel miocardio

Fases2 y 3

Sí

Ach: acetilcolina,A: aurícula, DDE: despolarizacióndiastólica espontánea,NAV: nódulo auriculoventricular,NSA: nódu sinoauricular,V: ventrícu[r.l.

del calcio (véaserecuadro 13-3). Debido a que la concentración de Ca2*intracelular es significativa_ mentemenor que la extracelular,cuandolos canales para el catión se abren,como en estafase,el calcio ingresaen el miocito e inicia el acoplamientoexci_ tocontráctil,lo que desencadena la contraccióndel músculo cardíaco;procesoque se describiráen detalle más adelante.

aun más la permeabilidadal K* respectode la fase 2, lo que generaun movimiento rápido del catión hacia el exterio¡ y determina la repolarización del potencialde acción (véasefig. 13-5).

FASE 4 o reposo. En estafase de reposolas bombas deben restaurarlos gradientesiónicos. El Na* que entró durantela fase0 es removidopor la bomba de Na*/K* ATPasaque lo intercambiapor K*, y FASE 3 o repolarización. Se inicia cuando el eflu- el Ca2*que ingresaen la fase 2 es removido por el jo de K* que comenzóen la fase anterior superael intercambiadorNa*/Ca2*. IJna pequeñafracción de influjo de Ca2*debido a la inactivaciónde los cana- calcio tambiénes eliminadapor una bomba de Ca2* les lentos del Ca2*y de Na*. En esta fase aumenta AIPasa que lo expulsafuera de la célula con gasto

Hay numerososfactores que pueden influir la conductancia al Ca?*. Las catecolaminas como la adrenalina,la noradrenalinay los fiármacossimpaticomiméticos,aumentanla g Ca2* mediante la activación de los receptoresbeta adrenérgicosque estánacopladosa la adenilciclasa (AC) y a la sínresisdel AMpc (el AMpc

actúa en forma directa y a través de la fosforilación).lo que confo¡mael mecanismoprincipal por el que el simpáticoaumenlala contractilidad y la frecuenciacardíaca. Cuandose bloqueanlos canaleslentosde Ca2-se observauna mesetade menorduración, debidaa la corrientelentadel Na* únicamente.

Las 5 propiedades

197

0 -20 -4(\

-60 -80

Fig. 13-6. Potencial de acción de respuestalenta. Fasesy sus corrientes iónicas correspondientes.DDE: despolarización diastólica espontánea.

':: I ."::,ffi:Ti1:iil'il ;lln,?"jTiT'"ffff

de energía(véasefig. 13-5).Las célulasde Purkinje que forman parte del sistema de conducción y presentan PARR, tienen una fase 4 inestable, con automatismo y llamada presentandespolarización diastólica espontánea (DDE), véasemás adelante.

Ca'* y Na* a través de canales lentos, mecanismos que recuerdana los producidos en la mesetade las células de respuestarápida.La corriente de calcio es la principal responsablede la fase 0 de estascélulas, por lo que selas denominófibras cálcicas.La conducción en las célulascon PARL es de 0,02 a 0,1 m/seg contra 1 a 4 m/seg en las células con PARR.

Potencial de acción de respuesta lento (PARL)

Los períodos refractarios determinan en qué momento del PA la célula podrá responder a un nuevo estímulo

Las célulascon potencial de acción de,estetipo se hallan en los nodos SA y AV, así como en la región de la unión AY donde pueden presentarautomatismo (DDE) o no. La forma generalde un PARL se ilustra en la figura 13-6. En el PARL el Vm és menos negativo, la fase 0 es menos pronunciaday de menor amplitud, la fase 1 estáausentey la 2 se confundecon la 3; además, la rcpolaización es más rápida, lo que provoca un potencial de acción de menor duración que las células que presentanPARR. Importante: no debe confundirse la velocidad de conducción (que se define por la pendientede la fase 0) con la duración del potencial de acción (DPA). El registro de un PARL puede obtenerseaun si se bloqueanlos canalesrápidos de Na*, por lo que éstosno tienen participaciónen estarespuesta.

Períodos refractorios en los células con PARR Unavez iniciada la despolarización,la célula podrá excitarsede nuevo recién en la fase 3, cuando el Vm llegue a alrededor de -50mv y la compuerta h esté abierta (aproximadamenteen el primer tercio de esa fase). El peíodo en el que una célula es refractana a cualquier estímulo se denomina período refractario absoluto (PRA). El período refractario relativo comienza al final del PRA cuando algunos canalesya se recobraron del período de inactivación y pueden desencadenar un segundo potencial de acción (aunque de menor amplitud debido al menor ingreso de Na* por la menor cantidad de canalesactivados),y requerir un estímulo mayor. Estos últimos tendrán una amplitud más cercanaa la original mientras más cerca de la repolarización caigan.Como el miocardio forma un verdaderosincitio y los PR varían de célula a

198

Fisiología de Sistemas

Fig. 13-7. Comparación de la refractariedaddependientedel voltaje (PARR) y la refractariedadtiempo-dependiente (PARL). A y B, respectivamenre.

célula segúnsu tiempo de recuperación,no es posible aplicar el concepto de PRA a la red de células miocárdicas. En la práctrcael concepto de PRA es reemplazadopor el de período refractario efectivo (PRE) que representala refractariedad de todo el miocardio en bloque.

del K* extracelular (hiperpotasemia)reduce el gradiente pallala salida de esteion y produce un ascenso del Vm que lo acerca al umbral; así se aumenta la excitabilidad miocárdica. La disminución del Ca2* extracelular (hipocalcemia) provoca un descenso en el valor umbral, con un efecto similar al anterior (véase fig. 13-8). Este fenómeno es más significativo a nivel neuronal.

Períodos refractarios en fos célulos con PARL CONDUCTIB¡LIDAD A diferencia del caso anterior, en el que la duración de la refractariedades función del voltaje, en este tipo celular es función del tiempo (fig. l3-7). Debido a estaduración independientementedel voltaje y a la menor duración del PA que presentaeste tipo de célula, el período refractario puede extendersemás allá de la fase de repolarización, hasta la fase 4 inclusive, fenómeno que se ha dado en llamar refractariedadpospotenciales. En este tipo de cólulas el período refractario es más prolongado que en las que presentanPARR. El ascenso del potencial de membrana o el descenso del umbral, al acercarse entre sí, permitirán que un estímulo de menor intensidad desencadene un PA (el miocardio estará más excitable)

Una vez que el PA se genera en un miocito, se conduce a las células vecinas mediante las uniones tipo gap representadas por los discos intercalares La conducción en el PARR LoS canalesdel Na* se activan cuando el Vm aumenta con rapidez hasta el valor umbral y la corriente de Na* entonces despolarizaráel segmento de membranaadyacente.El nivel de cambio delvoltaje en el tiempo durantela fase 0 se denominadv/dt y es un determinanteimportante de la velocidad de conducción; a mayor dv/dt, mayor velocidad de conducción. Recuerde: la velocidad de conducción se expresapor la pendientede la fase 0 (dv/d|.

Relac:iónentre el Ym y el PIJ CuandoelVm y el PU se acercanentre sí, el miocardio se encuentra más excitable. En contraposición, cuando el Vm y el PU se alejan, el miocardio seencuentramenosexcitable (fig. 13-8).El aumento

El otro determinante irnportante de la velocidad de conducción es el Vm. Puede comprobarseque un descensodel Vm (Vm más negativo) produce un aumentoen la velocidad de conducción(mayor cantidad de canales se encuentran disponibles o

Las5propi edades

¡99

0m V Hipercalcemia

Hipocalcemia Hiperpotasemia -90 mV Hipopotasemia

Fig. 13-8. Efectosde la variacióndel Vm y del PU en la excitabilidadmiocárdica.(Modificado de Brem, A. Disorders of PotassiumHomeostasis.In The PediatricClinics of North America. Vol. 37 n' 2, 1990.)

activables, (fenómeno que se denomina reclufamienfo de canales).Por el contrario,un ascenso lento del Vm reducela velocidadde conducción. Como el Vm dependede la cinética del potasio, resulta entonces que la concentración exlracelular de potasio es un determinantede la velocidad de conducción En la hipopotasemia,la salida del catión de la célula está favorecida y se

produceel reclutamientode canales(la velocidad de conducciónaumenta).En la hiperpotasemia, la salida del catión de la célula está dificultada,lo que generaun ascensolento y permite que la compuerta h inactive al canal del Na* dependientedel voltaje; entoncesquedanmenos canalesdisponibles para conducir el estímulo (la velocidad de conduccióndisminuye)(véaserecuadro13-2).

d

La hiperpotasemiapuede provocar trastornos severosdel ritmo cardíacoque comprometen la vida del paciente.Inicialmente provocan un aumento de la excitabilidad miocárdica (aproximación de1 PU con el Vm), alterando posteriormente la repol arización, lo que reduce la sensibilidada los nuevosestímulosy disminuyela conduccióny provocaarritmiaslentas, bloqueosAV, paro sinusaly asistolia.Este efectose utilizaen la cirugíacardíacaparadetener la actividaddel corazón medianteuna solución muy rica en K* (20 mEqil) llamada

solución cardiopléjica, lo que permite disminuir el consumo de oxígeno miocárdico por la falta de contracción y trabajar en un campo inmóvil. En pacientescon obstrucciónde las alterias coronarias se produce una hiperpotasemialocal debido al miocardio isquémico.La producen2 fenómenoscentrales:las célulasisquémicasque mueren liberan K* y, al disminuir la resíntesis de ATP por la falta de O' se reduce la actividad de la bomba Na*/K* AIPasa. enrioueciendo la concentraciónextracelular del catión.

2OO

Fisiología de Sistemas

Recuerde: la hiperpotasemiadisminuye la velocidad de conducción.

Cuando se aumenta en forma experimental la concentraciónde potasio extracelular (más de 15 mEq/L), la mayoría de los canalesdel Na* quedan inactivados y el PARR es reemplazado por una respuestalenta comandadapor canaleslentos del Caz*. Durante la fase 0 con Vm normal la despolarización es tanrápida que la compuertah por su cinética más lenta, no alcanzaa cerrarsesino hastafinalizar lafase.

AUTOMATISMOY RITMO (AUTONO MíAY ORDEN) Como ya se indicó la actividad eléctrica en la membranasarcoplasmáticaes la responsablede disparar el eventomecánico de la contracción. El corazóntiene la propiedad de generarsu propio estímulo (por 1oque es capazde latir aun desconectadodel sistema nervioso autónomo o incluso fuera del organismo). El automatismo es una propiedad de las células marcapaso que se expresa por una fase 4 inestable de despolarización progresiva llamada despolarizac ión diastólica espontdnea (DDE). F;ntre las células con automatismo se incluyen las de los nodos SA y AV, células delhaz de His y fibras de Purkinje.

El ritmo depende de la organizaciín jerárquica de un sistema de conducción del impulso a través del corazón.

Automat¡smo El automatismo es entoncesla capacidaddel corazón de inciar por sí solo la actividad eléctrica que acttvarála contracción.LaDDE respondea la apertura de canalesiónicos gatillados por la hiperpolarización.Las corrientesprincipales que influencian la DDE son catiónicas de ingreso (Na* y Ca2*),que es probable que esténinducidaspor la repolarizacióny una corriente de K* de egresoque se opone a las anteriores. El sistemanervioso autónomo influyé en el automatismo debido a que sus neurotransmisoresafectan esascorrientes. Las catecolaminasliberadaspor el sistemasimpáttico actúan sobre receptores B y producen un aumentoen las corrientesde ingreso,y una disminución en las corrientesde egreso,incrementando la pendiente de DDE. Esto acelera la llegada al umbral y por lo tanto la frecuencia cardíaca (fig. 13-9). El parasimpático,por medio de la liberación de acetilcolina sobrereceptoresmuscarínicos M, produce la apertura de canales activos de K* que hiperpolaizan la célula, deprimen la pendiente de la DDE y disminuyen el PDM (máximo potencial negativo de la célula marcapaso y la frecuencia cndíaca (véasefig. 13-9). El ritmo cardíaco depende de una activación en secuencia de las células miocárdicas Secuencia

Como todas las células miociárdicas son excitables, todas generan un PA en respuesta a una señal despolarizanteque llegue al umbral. Por lo tanto, la célula automáticaque primero llegue al umbral hará disparar a las otras y sincronizaráa todascon su propio ritmo (célula.arcapaso|. Las células automáticasque presentanla mayor frecuencia de descargason las del nódulo sinoauricular, ubicado en la aurícula derecha,cercade la deFig. 13-9. Efecto de la actividad autonómica (simpática y parasimpática) sobre la pendiente de despolarización sembocadurade la vena cava superior.Además del diastólica espontánea(DDE). p-A: B-adrenérgico;Ach: automatismo. la característica de estas células es acetilcolina. que poseenla menor DPA.

Las 5 propiedades 2Oa

Fig. 13-10. Sistema de conducción cardíaco. NSA: nódulo sinoauricular;NAV: nódulo auriculoventricular; RI: rama izquierda delhaz de His; RD: rama derechadel haz de His; A: hemirrama anterior izq.;P: hemirrama posterior izq;P: fibras de Purkinje.

Pregunta: ¿será fácilmente excitable la célula que poseela menor DPA?

con fiebre presentan taquicardia, unos 10 latidos por cada grado por encima de este valor).

El nódulo sinusal es el marcapaso cardíaco

Conducción auricular

El nódulo sinusalposeedos tipos de células:las pequeñas(células P) o estrelladasque son las células marcapasoen sí y una variedad de células alargadasque son intermedias entre las anterioresy los miocitos auriculares llamados células de transición (menor FC de descarga).Las células del NS poseen la DDE de mayor pendiente. Si uno extrae el corazón del cuerpo y mantiene su perfusión, éste latirá a la frecuencia de descarga del NSA que es de unos l00latidos por minuto. Sin embargo, en los niñod la frecuencia de reposo es mucho mayor que ésta (unos 140) y en los adultos menor (unos 70). Esto se explica por las influencias nerviosas y endocrinas que aceleran o desaceleran la frecuencia cardíacaen función de las necesidades de oxígeno de los tejidos. Como vimos antes las catecolaminasaumentan la FC al actuar sobre las corrientes de Na* y en especial de Ca2*en el NSA, y la Ach actúa en forma inversa, disminuye estas corrientes y genera una corriente de K* mayor. La temperaturaes otro factor que influye en el NSA y produce una mayor pendiente de DDE y, por lo tanto, mayor frecuencia de descarga.Este fenómeno es significativo a temperaturas superiores a los 37oC (los pacientes

Partiendo desde el NSA hay tres haces que conducenel PA desdelaAD a una velocidad de 1 m/seg. Un haz anterio¡ uno medio y uno posterior parecen ser los encargadosde transportarel estímulo desde el NSA hastaeI NAV (fig. 13-10). El PA ademásde viajar por los hacesde conducción intraauriculares se transmite a los miocitos auriculares produciendo la contracción (sístole auricular). El PA de los miocitos auriculares presenta una mesetamenos prominente que el miocito ventricular por la menor necesidadde Caz*,debido a la menor fuerza de contracción requerida.

Supresiónpor sobremondoo supresión por suproconducción Como el NSA poseela mayor frecuencia de descarga suprime la actividad marcapaso del resto, cuyo automatismono puede expresarseal recibir un estímulo que llega al umbral y dispara un potencial de acción. Cuando la estimulación es de alta frecuencia,en respuestaal mayor ingreso de Na* la actividad de la bomba se incrementae hiperpolaiza a

2O2

Fisiología de Sistemas

Desde el punto de vista fisiopatológico y debido a que la fase 0 del potencial de la célula marcapasodependeen mayor medida de una corriente cálcica, los bloqueantesde los canalesdel calcio son fármacos que deprimen la actividadeléctricade estascélulasy se utilizan para tratar arritmias rápidas que se originan en el NSA (llamadastaquiarritmias supraventriculares). La atropina, un bloqueante de los receptoresmuscarínicosque median la acción colinérgicadepresorasobreel NSA, mo-

la célula, distanciando al Vm del PU (bomba electrogénica). Si un marcapasoexterno dispararaa alta frecuencia, tomaría el mando y produciría una inhibición del resto del automatismo; si de repente dejara de descargar,las células marcapasonaturalesdemorarían en recuperarsu mando debido a dicha hiperpolanzación. Esto puede utilizarse como tratamiento de ciertas arritmias rápidas.

difica la repolarización y aumenta la pendiente de la DDE lo que produce un incremento de la frecuencia catüaca. Este fiírmaco puede utilizarseen casosde bradicardiaso paro cardíaco. Las catecolaminasaceleranla fase 4 al aumentar la pendientede la DDE y producenun aumento de la FC. Actúan sobre receptores p adrenérgicosdel NSA y se utilizan en sltiuacionesde shocko depresiónextremade la actividad eléctrica o mecánica (parg cardíaco).

nergicosdeprimen la conducciónAV. La refractariedad del NAV aumentacon el incremento de la FC, porquelos impulsosnuevosencuentrana las células en fases cada vez rnás tempranasdel PA, es decir que cuando las aurículas disparan a una frecuencia más rápida, los ventrículos responden a una frecuenciamás lenta.Sin embargo,duranteel ejercicio la frecuencia cardíacaaumenta sin incremento simultáneo de la refractariedaddel NAV que, incluso, puede disminuir. Esto ocurre debido al efecto de la El NAY retrasa la activacién ventricular reducción de las influencias parasimpáticassobrela conducción AV. Este nódulo ubicado en la parte inferior del taEl tiempo que tarda un estímulo en recorrer el bique interauricular(usto en la unión con los ven- sistema de conducción y llegar al ventrículo puede trículos) presenta tres regiones funcionales: una evaluarseen eI ECG midiendo desdela despolarizaprenodal o auriculonodal, una nodal propiamente ción auricular fruto de la actividad marcapasodel dicha y una nodal-hissiana.Las células del NAV NSA (onda P) hasta la despolarizaciónventricular son pequeñas,presentanpotencialesde acción de (QRS). Ese intervalo se denomina intervalo PR y su respuestalenta (fibras cálcicas)y numerosasdivi- duraciónnormal oscila entre0,12 y 0,20 seg.Cuansiones que favorecen la lentificación y la extin- do el tiempo de conducción AV se halla prolongado ción del impulso, fenómeno que se conoce como (PR mayor de 0,20) estamosanteun bloqueoAV de. conduccióndecremental.En la zona de las células prirner grado (fig. 13-11). Cuando algún estímulo del NAV ppd eseretraso del estímulo llega a unos generadoen el NSA no logra pasara los ventrículos 200 mseg(véasefig. 13-10).Esteretrasodel impul- (ondasP que no estánseguidasde QRS) tendremos so generadopor el NSA permite que la aurícula se un patrón de bloqueo AV llamado de segundogracontraiga antesque el ventrículo, lo que mejora el do. Una alteraciónmayor de la conducciónse prollenado de este último (véasecap. 14). duce cuando ningún estímulo que nace en las aurículas alcanzalos ventrículos. trastorno denominado Importante: el sistema nervioso autónomo disociación AV o bloqueo AV de tercer grado o blotambién influye en la actividad del NAV. queo AV completo (véasefig. 13-11). Las causas más frecuentesdel bloqueo AV completo son afecEstos mecanismospuedenser intfuenciadospor ciones del miocardio como la cardiopatíaisquémica f¿ír'macos. Los bloqueantesde los canalesdel cal- o trastornosdegenerativos,pero siempreindican encio y los bloqueantesde los receptoresbetaadre- fermedad miocárdica severa.Debido a que la fre-

Las 5 propiedades 2O3

Bloqueo¿" 1ergrado

Bloqueode 2dogradotipo MobitzI

Bloqueo¿" 2oogradotipo Mobitzll

Bloqueode 3ergrado

Fig. 13-11.Bloqueoscardíacos.

cuencia ventricular en éstos casos es muy baja (30/min), el volumen minuto en generalresulta inadecuado,y se asociacon estadosde irrigación cerebral insuficiente (síndrome de Stoke-Adams) debiéndosecolocarun marcapasoexterno.

Reentrado Bajo ciertas condicionesun impulso puede volr-er a excitar una región del miocardio que ya excitó con anterioridad; este fenómeno se conoce como reentraday es el mecanismofisiopatológico encontrado en la mayoría de los trastornosclínicos de la conducciéndel impulso. Paraque se produzcanlas

reentradasse precisan dos condiciones: la primera es que el estímulo seacapaz de conducirse en una sola dirección:bloqueo unidireccional.La segunda es que el PRE dela zona de reentradadebe ser menor que el tiempo de propagacióndel estímulo a través del asa; esto es ocasionado en mayor medida por la disminución de la velocidad de conducción en alguna rama del asa (fig. I3-I2).

Conducción ventricular El haz de His atraviesala porción derecha del tabique interventricular,y luego de 1 cm de recorrido se divide en una rama izquierda y una dere-

2O4

Fisiología de Sistemas

En algunaspersonasexisten vías accesorias que pueden ser usadas por el estímulo para atravesar la aurícula y llegar al ventrículo sin pasar por NAV. El síndrome de Wolf-Parkinson-White (no es la delanteradel seleccionadoinglés) es uno de los tratornos congénitos de mayor significación clínica de este tipo y es-tágeneradopor la presencia de un haz accesorio anómalo que comunica aurículas y ventrículos sin pasar por el NAV. El tiempo que demora ahora el estímulo para pasar de aurícula, a ventrículo, es menor. Además el estímulo comienza a pasar una y

oúavez por el haz anómalo(ver reentrada),sobrevienen alteraciones rápidas del ritmo cardíaco (taquiarritmias) que pueden comprometer el llenado ventricular y conllevan riesgo de muerte súbita. Por tal motivo en determinadas situaciones,ademásdel tratamiento farmacológico antiarrítmico, se realiza la búsqueda y ablación del haz anómalo. Como el estímulo tarda menos tiempo en llegar a los ventrículos, su expresiónen el electrocardiogramaes la de un intervalo PR acortado, provocando una configuración ensanchadadel QRS (fig.A) llamada onda delta.

EEEEE D2

D3

aVR

üil8 V1

aVF

aVL

&M V5

V6

Fig. A. Trazado electrocardiográfico del W-P.W.

cha. La rama derecha aparececomo la continuación del haz de His, es más delgaday tiene mayor longitud que la izquierda, que es más gruesa,nace perpendicularmentedelhaz y posee menor recorrido. La rama izquierda además se subdivide

en una hemirrama anterior y una posterior (véase fig.13-10). Debido a que la rama derechaes más débil puede sufrir disrupcióntal que, hastatn l07o de la población puedepresentaralgún trastornode conducción

Las 5 propiedades 2Os

Fig. 13-12.Reentrada(véasetexto).

en esa rama stn que eso implique la presenciade una patología. Por el contrario, los trastornos de la rama izquierda en general suelen expresaruna cardiopatía orgánica. Las dos divisionesde la rama izquierday la derecha culminan en una red de fibras que conectanel sistema de conduccióncon los ventrículosque se denomina red de Purkinje. Estascélulasson las más grandesdel corMón, tienenun diámetrode70 a80 ¡rm en comparacióncon los 10 a 15 de los miocitos ventriculares,lo que les permite desarrollar las más altas velocidadesde conducción(2 a 4 m/seg)y posibilita una actividad rápida y uniforme parala contracción ventricularsincronizada. La conduccióndel impulso a travésde las distintas ramás del haz de His puede interrumpirse (bloqueos de rama izquierda o derecha), por diversos procesospatológicos.La conduccióndel impulso se lleva a cabo a travésde los discosintercalares,y el estímulo debe despolarizarmiocito por miocito, lo que lentifica la conducción ventricular. La expresión ECG de los bloqueoscierama son eRS ensanchados y contrazados bizarros con mellaouras por la conduccióncélulaa célula(fig. 13-13).

cuencias ca¡díacasaltas la refractariedadde las cé_ lulas de Purkinje es menor, y es el NAV con pR relativamente mayores el que protege al ventrículo, de los estímulos anormales,que llegan desde las

Bloqueorama derecha

Bloqueorama izquierda

los célulosde Purkinje Las células de Purkinje poseenuna fase 1 pronunciada y una fase 2 o mesetamuy prolongada, por lo que su período refractario es largo, protegiendo a los ventrículosde despolarizaciones prematuras o anormalessurgidasen la aurícula, y conducidas a través del NAV. Este efecto protector es mayor a frecuenciascardíacasbajas, donde el pR de estascélulas es mayor. Por el contrario, a fre-

Fig. 13-13.Bloqueosde rama.

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2OG Fisiología de Sistemas

Potencial de acción

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Fig. 13-14. Papel del calcio en el acoplamientoexcitocontráctlly la relajación. (Modificado de Silverthorn D. Human Physiology.Prentice-Hall1998.)

aurículas. La primera porción del ventrículo en activarse es la región del tabique interventricular y los músculos papilares, 1o que permite aumentar la rigidez de la base mejorar la contracción del resto, ademásde colaborar con el cierre valvular y evitar la eversiónde las valvas.

CONTRACTILIDAD El acoplamiento excitocontráctil asocia los fenómenos eléctricos de membrana con la activación de la maquinaria contráctil del citoplasma Como se observó,los fenómenoseléctricosque inician la contracciónmuscular se producen en la membranasarcoplasmática,pero las proteínasque

constituyen la maquinaria contráctil se encuentran en el interior de la célula. El elementoque acopla estosdos fenómenoses el calcio. Las fibras cardíacas contienenuna concentracionelevadade calcio; sin embargo,éste no se encuentralibre en el cito, plasmay no estádisponible parula contracción,sino ligado a algunasestructuras,como núcleo, mitocondrias,y en especial las cisternasdel RS. El calcio inicia la contracciónal unirse a la troponina C, alterandola conformación del complejo troponina y despegandola troponina I de la actina que. en reposo, impide la interacción entre actina y miosina.

Recuerde:el primer paso para iniciar la A l-i-\ contracciónes el aumento de la concentración IC de calcio.

Las 5 propiedades 2O7 El calcio ingresaen la célula miocárdica durante la mesetaen la fase 2 del potencial de acción. El calcio que ingresano activa en forma directa el sistemacontráctil, sino que provoca una gran liberación de calcio desdeel RS (liberación de calcio inducida por calcio). El calcio que ingresaa través de la membranano llega al RS, por lo que la membrana cuenta con invaginaciones en forma de tubo (túbulos T) que permiten el ingreso de calcio por medio de la llegada del potencial de acción y la aperturade canalesdependientesdel voltaje, en estrecharelación con las cisternasdel retículo sarcoplasmático(fig. 13-1a). Entonces... El disparo de un PA en la membranahace que éste se conduzca a lo largo de la fibra y hacia adentroa través del STT. Al llegar el pA a estaestructura abre canales activos del Ca2*(de tipo L) que permiten el ingreso de este ion hacia la célula pero ahora adyacente a las cisternas del RS (fase 2 del PA). El calcio que ingresa ahora se une a un receptor específico, ubicado en la cisterna (identificado por su alta afinidad por el insecticida ryanodina) lo que permite la apertura de canalescisternalesquímicamente excitables y libera el calcio almacenado al citoplasma permitiendo la contracción (véanse fig. 13-14 y cuadro 13-4). El sarcómero es la unidad contráctil de la fibra muscular La maquinaria contráctil está formada por haces de fibras musculares,llamados miofilamentos. Hay 2 tipos de miofilamentos: el fino, constituido basicamentepor actind G que forma una cadena larga en doble hélice y las proteínasreguladoras, troponina y tropomiosina y los miofilamentos gruesos,formadospor miosina (fig. 13-15). La tropomiosina forma una cadenaque se apoya en la cadenade actina G, se impide que ésta se una con las cabezasde miosina de los filamentos gruesos.La tropomiosina está unida a la troponina, un complejo proteico formado por tres unidades, la troponina C con un sitio de unión al Caz*. la troponina I unida a la tropomiosina y la troponina I, que se apoya en la actina y ayuda a bloquear su unión con la miosina. Los filamentos finos están ancladosen una estructuraproteicá denominada línea Z. Cada línea Z poseefilamentos

finos que se dirigen hacia ambos lados del sarcómero (véasefig. 13-15). Los filamentos gruesosestán formados por cadenas de meromiosina liviana formando haces. De estos haces se desprendenbrazos que terminan en dos cabezasde meromiosina pesadacada uno y se proyectan en todas direccionesdesdelos haces.Los hacesde miosina se anclanen la línea M y al igual que con los miofilamentos finos se dirigen hacia la izquierda y la derecha de esta línea. El sarcómero, que es la unidad funcional del múóculo, está comprendido entre dos líneas Z y por lo tanto presenta una línea M en su centro. Desde ahí se proyectanlos filamentos gruesoshacia cada líneaZ y se intercalan con los filamenros finos que provienen de éstas. Cada filamento grueso está rodeado en todas las dimensionespor filamentosfinos (véasefig. 13-15). Además de estasestructurashay una proteína estructural, la titina, que se fija por un lado a la línea Z y por el otro al extremo del filamento grueso, y que contribuye con las propiedades elásticas del sarcómero.

2O8 Fisiologíade Sistemas

Fig.13-15.Sarcómero.

El Ca2* liberado al citoplasma desde las cisternas se une a la Tc y el complejo T cambia su configuración si se retira la troponina I de la actina y arrastra consigo la troponina T, que a su vez despega la tropomiosina de la cadena de actina para permitir la unión de la actina con la miosisna. El complejo actina-miosinarompe ATP y produce el acercamiento de los sarcómeroslo que genera tensión en susextremos(fig. 13-16).

Mecanismo de contracción muscular Las cabezasde meromiosina pesada unidas al ATP presentangran afinidad por las moléculas de actina G. Si se unen forman un puente de actomiosina que tiene la propiedad de lisar el AIP en ADP y P, y usar la energíaliberada para hacer que la cabezarote y mueva la actina y todo el filamento formado por ésta(véasefig. 13-16). Si hay ATP disponible, el ADP es reemplazado por una nueva molécula de ATP y el puente se suelta. La cabeza vuelve a su posición original, ahora un poco más adelanteen relación con el filamento fino. Si hay Caz*en el citosol, un nuevo puente de actomiosina se forma al repetirse el ciclo mientras se mantenganlos niveles de AIP para que los puentes se suelteny para la energíapara la flexión de la cabezay C** paliamantener libres las moleculas de actina G. El grado de actividad contráctil está determinado por diversos factores Éstos son: el número de puentes que se forman, que dependen de la cantidad de Ca2* intra-

celular; la cinética enzrmítica de la ATPasa, es decir, la velocidad con que se degradael ATP que determina la velocidad de los ciclos de acople y desacople,y el curso temporal de activación y desactivación de los puentes que es función de las bombas del RS y la sensibilidadde la troponina C al Caz*. La tensión o el acortamiento generadospor la contraccióndependende la cantidad deCa2*involucrado. Por lo tanto, la presión generadaen el ventrículo y en la aurícula dependen de la cantidad de Ca2*que ingresa. (Véase más adelante contractilidad en regulación de la descargasistólica,cap. 15.)

Recuerde: más Ca2*,mayor presión.

RELATACTON La relajación, el quinto elemento, es un fenómeno activo y producto de la extracción del Ca3* citosólico Cuando se restablecela polaridad normal al cesar el PA, el Ca2* citosólico es recaptado por una bomba ubicada en las cisternas que lo reintroduce con consumo de ATP. La función de esta bomba es regulada por una proteína asociada denominada fosfolambam. La fosfolambam en estado activo ejerce una inhibición sobre la bomba. Cuando la fosfolambam se fosforila (por acción de la proteincinasa dependientedel AMPc o del Calcalmodulina), la acción inhibitoria cesa y la bomba funciona con más rapidez recaptando mayor cantidad de calcio.

Las 5 propiedades 2O9

Fig. 13-16.Mecanismode contracción muscular(véaseel texto). (Modificado de Silverthorn D. Human physiology Prentice-Hall1998.) o

Al estimular los receptores las catecolami_ B, nas aumentanlas concentracionesde AMpc y por lo tanto activan la pKA que fosforila la fosfolam_ bam; así se acelera la recaptación de Ca2* y se far,orecela relajación del músculo (efecto lusitró_ prco).

Una pequeñafracción del Ca2*restante es ttans_ portada hacia el extracelular mediante el intercam_ biador Na*/Ca2*(que aprovecha la entrada de Na* a favor del gradiente) y por las bombas ATpasas de Ca2*en la membranasarcoplasmática, procesoque se vuelve significativo en la fase + ¿el pa (véase fig. l3-14¡. Recuerde: la actividad simpáticaes el meca_ En ausenciade calcio la troponina recupera su nismoprincipalparaestimular larecapfación conformación original y bloquea la ++ actina G, lo del calcioquepermitela relajacióndel músculo. que impide la interacción actomiosínica y termina la contracción.

2 | O Fisiologíade Sistemas

La relajaciónmiocárdicadependeen grado crítico de los nivelesde ATP, ya que su presenciaes fundamental en la recaptacióndel Ca2* por las cisternasy para el desacoplede la cabezade mioS1 I I A.

Recuerde: o Los procesosde contraccióny relajacióndependen de la disponibilidadde Ca2*y ATP. o La relajaciónde la célula miocárdicapermite el llenado ventricuiar.

Pedro D. Sastre, hermano de Juan es un varón de 63 añr¡s,obesoy fumador quienmientras cuidaba a su hermano internado, sintió un repentino dolor opresivo retroestentalcon irradiación a cuello y brazo izquierdo.Ademcíssintió debilidad y comezó a sudar profusamente, por lo quefue trasladado a lc¿unidad de cuidados coronariosrlel hospital (a una sala de rlistancia de swhermano), donde se diagnosticó un ataqwecardíaco causadopor una ctclusióncoronaria súbita. La oclwsión coronaria deletmina isquemia con salida de K- de las células afectudas. Intenle responder: a. ¿Qué efecto produce el aumento del Kextracelularen el Vm de las célulasmarcapaso? b. ¿Qué efecto presenta esta alteración del Vm en la velocidadde conduccióny en la excitabilidad? El monitor muestra que Pedro desarrolla una arritmia rdpida (taquiarritmic > 12A hildos por min) que es controladacon unftírmaco que

LECTURAS RECOMENDADAS Berne RM and Levy M N Cardiovascularphysiology.8'1' ed.Mosby,2001. Bers D, Towbin JA. The Heart, Nature Insights 2002; 415:6868. Basisof MedicalPractiBest C, TaylorN, Physiological ce. 12'hed.William & Wilikins. 1991. 2'd BrashersVL. Clinical applicationsof Pathophysiology ed. Mosby,2002. CardiologyClinicsof NorthAmerica.Arrhythmias,1990. Opie LH. Mechanismsof cardiaccontractionand relaxaGp. 12:360-393. 5'1' tion en BraunwaldE. Heartdisease. ed. Saunders Company1997. TadhaniU. Cardiovasculardiseasesen Kaufman CE and Gp 1:3-139" McKee PA, Essentials of ?athophysiology. Little, Brown, 1996. Sivertholn DU, Human Physiology, an integlative apphysiology383-,1i6. proach.Chap 14 Cardiovascular I998. Prentice-Hall.

dificulta la generación del PA por bloqueo de los canalesrtípidosdel Na-. c. ¿Quétipo de PA presentaránlas célulasinvolucradasen el génesisde esa affitmia? d. ¿Qué efecto tendrá ese fármaco sobre el PA de unacélulaautomática del NSA o del NAV? e. ¿Por qué la isquemia puede favorecer el desarrollode la reentrada? Ademds de realizarle ECG repetidos se toman muestrasde sangrepara detenninación cle énzimascurdíucas (troponina T. CPK, COT y LDH ) que se encuentran awmentadas.Súbitamente Pedro presenta paliclez, náuseasy sutlación. Swfrecuencia cardíaca y su presión arterial desciendenen grado significativo (cuadro compútible con descarga vagal). f. ¿Qué efecto tiene la descargavagal sobre eI NSA y el NAV? g. ¿Qué corriente iónica es muy sensible a la ac¡ividadvagal y en que fase del PA se produce?

Las 5 propiedades 2l I

Capítulo l4 La bomba cardíaca MorioA. Dvorkiny Moriono Duorte "El comienzode io controcción srguenecesar¡omente al apogeode lo expansión,el debilitomientosigueo Io fuerzo." LaoTse,Tao Te King,libroXXXVI.SigloVlaC

El corazón es la bomba del sistema circulatorio La sangrealcanzalos tejidos graciasa un sistema de distribucióncompuestopor vasosque se ramifican (sistemavascular).Para que la sangrecircule

por este sistemade "cañerías" es necesarioque haya una diferencia de presión entre los extremos.El ventrículoes la respuestaala necesidadde impulsar la sangre al funcionar como una bomba dentro del sistemavascularcon la capacidadde generarpresión mediante su contracciín (fig l4-2).

Fig. 14-1. Ecocardiograma.VI: ventrículo izquierdo; VD: ventrículo derecho;MPP: músculo papilar; VAM: r alva anterior de la mitral; VPM: valva posterior de la mitral; AI: aurícula izquierda; AO: aorta.

Fig. l4-2. El ventrículo está diseñado para impulsar la sangreen el sistemavascular.

214

Fisiologíade Sistemas

Este corazónunicameralposeéun inconvenienAhora bien, cuando el ventrículo se contrae, la el vasangrese impulsaen los dos sentidos;para que esto te: la diferencia de volumen que existe entre un que determinaría y ventrículo el entrada de so no ocuffa y evitar el reflujo de sangre,dispoúemos prolongado. demasiado ¿Qué de una válvula en el extremode entrada(fig. 1a-3)' tiempo de llenado pasaríasi pusiéramosuna segundacavidad unida a la primera? (véasefig. 14-6).

Fig. L4-3.Válvula en el extremode entradaque impide el reflujo durantela contracción. Con estearreglo vemos que al contraersela cavidad ventricular, la sangrese impulsa hacia adelante y no hay flujo retrógrado durante la expulsión. Despuésde la contracción,la cavidaddebe relajarse para llenarsede nuevo, así se determinaun flujo pulsátil y no continuo.Al relajarsey disminuir la presión en su interior, la válvula de entrada se abre para permitir el ingreso de sangreen la cavidad. La sangreexpulsadadel ventrículo tiende a volver a la cavidadporque la presión es menor que en el vaso (veasefig.I4-q.

Fig.14-4.Reflujoen la relajación. Para evitar este reflujo durante el llenado debemos colocaruna segundaválvula a la salidadel ventrículo. Nuestro dispositivo queda entonces como en la fisura 14-5.

Fig. 14-5. Válvula en el extremo de salidaimpide el reflujo durante la relajación.

Fig.14-6.AyB.

Este arreglo presentauna ventaja clara; mientras la cavidad ventricular se contrae (véase fig. 14-6A) y expulsa parte de su contenido, la otra cavidad, que llamaremos aurícula o atrio, puede ir llenándosey cuando la presión auricular supere la ventricular y la válvula se abra' aportarácon rapidez gran cantidad de sangre'Además, la awícula tiene la capacidad de contraerse y aportar una cantidad de sangre adicional, aun cuando el ventrículo esté casi lleno (véasellenado pasivo y activo en el ciclo cardíaco). Tenemos ahora un corazón bicameral. Vemos que entre las venas (los vasos de llegada al coraz6n) y la aurícula no hay válvula alguna, lo que facilita el llenado constantede la aurícula por el retorno venoso (y cierto reflujo durante su contracción (véasefig. 14-68). Debemos destacar que las válvulas son elementos pasivos, que se abren o cierran de acuerdo con las diferencias de presión entre las cavidades, y su función principal es lograr que la sangre se desplaceen una sola dirección y evitar el reflujo.

La bomba cardíaca 215

EI corazén genera presión al disminuir el diámetro de sus cavidades mediante la contracción de sus fibras Como vimos, el corazón tiene dos cavidadesque semejanbolsas musculares.La disposiciónde ese músculo hace que cuando las fibras se contraen (y por lo tanto se acortan), la cavidad se reduzca presionandosu contenido. Para que la presión generadasea significativa es importante que las fibras se contraigan al mismo tiempo; esto se logra gracias a que las fibras estián interconectadaspor verdaderas sinapsis eléctricas (unionestipo gap o de hendidurade los discos intercalares) y un marcapasosúnico que genera el estímulo. Por 1o tanto, la presión generadapor las cavidadeses activa y se debe al acortamientoen forma sincrónica de todas las células miocárdicas que componen las cavidades.Esta presión generael flujo de la sangrey es responsablede la aperturay el cierre de las válvulas del sistema. Es importanteque exista sincroníaentre la aurícula y el ventrículo; la aurículadebecontraerseantes que el ventrículo, ya que si se contrayeranambas al mismo tiempo la sangre de la aurícula no podría pasar al ventrículo (válvula auriculoventricular cerrada).Cuando el ventrículo se contrae,la aurícula relajada se llena. Si el ventrículo se relaja, la aurícula se vacía en él y llega a contraerseal final del llenado, lo que agregaun volumen extra al ventrículo. El trabajo ventricular presenta dos fases

Atención: tanto la función sistólica como la diastólica requierenATP. Su ausenciagenera disfuncióntanto sistólicacomo diastólica.

El trabajo cardíaco"presenta un patrón cíclico que serepiteparacumplir con su función de bomba.Este trabajopresentados fases: CICLO CARDíACO o La contracción (sístole)es la que generapresión dentro de la cavidad que abre la válvula sigmoidea y expulsala sangre. o La relajación (diástole) es la fase en la que la presión ventricular desciendey permite el llenado. Ambos procesos requieren energía, ya que la contracciónutilizaATP para acortarel sarcómero.y la relajación lo requiere para la recaptación activa del Ca2*.

El ciclo cardíaco es la secuencia temporal repetitiva de tres sucesos básicos: contracción, relajación y llenadn ventriculares El trabajo cardíacoes cíclico y se repite de manera incesantedesdela 2usemanade vida intrauterina hasta el momento de nuestro deceso. Para comprenderde manera adecuadael ciclo cardíaco el lector debería conocer la conformación esoue-

216

F is iologí ade S i s te m a s

Si en el miocardio aparecenfocos múltiples de excitaciónno sincronizados. las fibrasmiocárdicasse excitan y contraen a destiempounas de otras, lo que impide el esfuerzocoordinado ¡ por lo tanto, de presión efectiva. Piensenlo que sucederíaen un bote de 8 remeros si el que marca el ritmo se cae al agua y cada remero rema a su propioritmo. Los trastornosdel ritmo no necesariamente tienen las mismas consecuenciassobre Ia actividad mecánicadel corazón.Por ejemplo, la fibrilación auricular (FA) (fig. A) produce la fal-

ta de contracciónútil de la aurícula que puede ser tolerada, ya que el vetrículo es capaz de seguir bombeando sangre al sistema vascular. En cambio, la fibrilación ventricular (FV) (fig. B) impide la generaciónde presión en el ventrículo y provoca un paro cardíaco. En estas condiciones hay que lograr resincronizar de nuevo la actividad elécffica, lo que se obtiene mediante desfibrilación mediante un shock eléctrico. En adultosla FV es la causamás común de paro cardíaco.

A - Fibrilación auricular

B - Fibrilación ventricular

Fig. A. Fibrilación auricular. B. Fibrilación ventricular.

mática de nuestro corazón y la ubicación de las válvulas.La vista ecocardiográficadela figura 147 permite observarel corazón izquierdo. Tómese unos minutos y familiarícesecon esta figura, que le permitirá apreciar la anatomía y fisiología en tiempo real. El ciclo cardíacoes la repetición secuencialde 3 fenómenosbásicos:contracción,relajacióny llenado. La función sistólica (FS) permite la expulsión ventricular y la función diastólica (FD) permite el llenado. La secuenciaadecuadade este ciclo está determinadapor un marcapasoscapazde generarel estímulopor sí solo y un sistemaespecializadoen la conduccióndel estímulo. Vamos a estudiar el ciclo cardíacodesde 4 puntos de vistadiferentes;

1. Electrocardiográfico(secuenciade episodios eléctricos) 2. Anatomofuncional(ecocardiográfico) 3. Hemodinámico(presurometría) 4. Integrador(loop p/v) Enfoq ue electrocardiográfico La actividad eléctrica del músculo siempre precede a la mecánica,ya que es éstala que permite la entrada de Ca2* que desencadenael acoplamiento excitocontráctil. En el trazado del ECG normal podemosmarcar qué fasesse conespondencon el ciclo cardíacomecánico(fig. 1a-8). Si unimos los extremos tendremosun verdadero ciclo.

La bomba cardíaca 2aT Fig. l4-7. Ecocardiogramanormal (compiárese con fig. 14-1).VI, ventículo izquierdo; VD, ventrículo derecho;Ao, aorta;AI, aurículaizquierda; MPP, músculo papilar posterior; S, septum; VAM, valva anterior de la mitral; VPM, valva posterior de la mitral; PLV, pared libre del ventrículo izquierdo.

Fig. 14-8. Electrocardiograma que muestra el ciclo cardíaco.

2|I

Fisiología de Sistemas

Fig. 14-9. Diástole. Llenado pasivo rrápido. VI, ventrículo izquierdo; VD, ventrículo derecho; Ao, aorta; AI, aurícula izquierda; S, septum; VM, válvula mitral.

Enfoq ue ecocard iográfico Con fines didácticos comenzaremoscon la diástole y sus fases.

lando la de la aurícula, por lo que el flujo disminuye y en cierto punto se deüene.En este punto las viálvulasAV tienden al semicierre(véaseimagen de fig. 14-10).

Comienza cuando las viálvulasauriculoventriculares se abren y permiten que la sangre almacenada en la aurículasingrese en los ventrículos siguiendo un gradiente de presión. La relajación del ventrículo es f,undamentalpara que se llene. Observe en la imagen normal la pared delgaday la cavidad amplia del ventrículo relajado. El llenado ventricular posee 2 fases:

Llenado acüvo: se produce por la contracción auricular. Esta contracción logra aumentar la presión auricular y superar así la del ventrículo una vez más para lograr introducir en este último hasta un 307o más del volumen de fin de diástole en condiciones de reposo. Observeen la figura I4-I1.la disminución del diámetro auricular y la nueva apertura de las válvulas AV. Observe también que este proceso se produce inmediatamente después de la aparición de la onda P en el ECG, ya que representa la onda de despolarización auricular (véanse figs. 14=8y 14-11).

Llenado pasivo: se produce por diferencia de presión, y a su vez puede ser rápido o lento.

Sístofe

Dióstole Llenadoventriculor(fig. la-9)

a. Llenado rdpido: la diferencia de presión entre aurícula y ventrículo es máxima ni bien se abre la válvula AY lo que determina que gran cantidad de sangrepase hacia esta últirna. Observe en las imágenes (véase fig. 14-9), la viálvula mitral abierta con amplitud. b. Llenado lento o diastasis: a medida que el ventrículo se llena su presión tiende a aumentar igua-

Contracción ventriculor El ventrículo comienza a contraerse en respuesta al estímulo eléctrico (complejo QRS del ECG). El aumento de presión que se produce en el ventrículo hace que las válvulas AV se cierren ni bien la presión ventricular supeta a la auricular.

La bomba cardíaca

219

Fig. 14-10. Diástole. Llenado pasivolento.

Contracción isovolumétrica: al cerrarselas válvulas AV, las cuatro quedan cerradas (recuerde que las sigmoideasya estabancerradas).La contracciín produce un aumento de presión de la sangre contenida en la cavidad y cuando la presión intraventricular supera a la de las arterias, las válvulas sigmoideas se abren y comienza la expulsión ventricular (frg. I a- n).

Fig. 14-11. Diástole. Llenado activo.

b. Período expulsivo a Período eyectivo mínimo: la presión aumentada expulsa la sangre del ventrículo y le imparte energíapara que circule por los vasos.Observe la reducción del volumen de la cavidad ventricular y el engrosamientode las paredesen la figura l4-I3. La inercia que presentala columna de sangreen la aorta ascendente,absorbeparte de la

22O

Fisiología de Sistemas

Fig. 14-12. Sístole. Contracción isovolumétrica.

energía generadaen el ventrículo por lo que al abrir las válvulas sigmoideasel fujo de salida no es muy alto. Período eyectivo máximo: una vez superadala inercia de la sangre,la gran presión ventricular determina la salida de un volumen de sangreimportante hacia las arterias. Período eyectivo reducido: al fin de este período, el ventículo comienza a relajarseen respues-

fa ala recaptacióndel calcio por parte del reticulo sarcoplasmático,lo que determina la caída de la presión intraventricular. La sangre sigue saliendo del ventrículo hasta que la presión diastólica de las arterias la supere,momento en el que se cierran las válvulas sigmoideas.En este momento el corazón presenta sus 4 válvulas cerradas de nuevo, dando lugar a la relajación isovolumétrica.

Fig. 14-13. Sístole. Período eyectivo.

La bomba cardíaca

22a

Fig. 14-14. Diástole. Relajación isovolumétrica.

Relajoción isovolumétrica En este período la presión intraventricular continúa cayendo.Observeque la cavidad se relaja y con poco volumen en su interior (fig. 14-14), hasta que la presión en la aurícula superea la del ventrículo y se abra de nuevo la válvula AV lo que da lugar a un nuevo ciclo cardíaco.

Enfoque hemodinámico

una fase de llenado lento en la que la presión auricular y la ventricular se parecen, y detienen el llenado (diastasis).En ese momento se produce la contracción auricular y se genera de nuevo un gradiente de presión entre aurícula y ventrículo (onda a), que agregauna cantidad de sangre adicional mediante llenado activo o "patada" auricular. Durante la sístoleeyectiva,la contracciónventricular tracciona la aurícula y hace descenderla presión por un efecto de succión (valle x). Este descenso se interrumpe por la onda de presión generadapor la protrusión de las válvulas AV en las aurículas durante el inicio de la fase de contracción_

Otra forma de abordarel estudio del ciclo cardíaco es introducir un catéterdentro del corazón y medir las presionesdurante sus fases.Estas curvas de presión permiten identificar los diferentes momentos del ciclo. Primero introduciremos un catéter por vía arterial en forma retrógrada hasta la aurícula izquierda (AI) y mediremos los cambios de presión (fig. l4- l5 ). Durante la primera fase de la diástole (relajación isovolumétrica) la presión auricular tiende a aumentardebido a la llegada de sangrepor las venas (véasefig. 14-15 onda v). Cuando ésta supera a la del ventrículo que continúa en relajación las válvulas A-V se abren y generanel llenado diastólico pasivo (rápido), que disminuye la presión auricular (valle y). Luego del llenado rápido hay Fig 14-15. Medición de presiones en aurícula izquierda.

222

Fisiología de Sistemas

Fig. 14-16.Medición de presiones en ventrículo izquierdo.

Retiramos ahora el catétera través de la mitral y lo dejamosen el VI (fig. 1a-16). En el momento del llenado ventricular observamos las presionesdel VI bajas(0-10 mm Hg) que correspondena la presión de fin de diástole. La contracción auricular aumenta ligeramente esa presión, aunqueno mucho, ya que el VI estárelajado y acomoda el volumen con facilidad (véase frg. 14-16). La sístole se evidencia por un aumentorápido de presión. El tiempo de ascensode presióno dP/dT la representauna medida de la capacidadcontráctil del ventrículo. En la diástole,la presión cae con rapidez; esta caidao -dP/dl es una medida análogaa la anterior y puedetomarsecomo un índice de relajaciónventricular. Si retiramos el cateter hacia la aorta (fig. 14-17), mediremos ahora la presión en la aorta durante el

ciclo. Veremos que en la diástole la presión a1rtica es mucho más alta que la del ventrículo,con un gradiente normal de casi 70 mm Hg entre la aorta y el ventrículoizquierdo (VI) en diástole. La presión diastólica aórfica es resultado de la elasticidady la resistenciaperiférica a la que está acoplada(vasosde resistencia).Vemosque cuando la presión sistólica ventricular superala diastólica aórtica, la válvula sigmoidea aírtica se abre y la presión del VI se traslada a las paredes de la aorta para llegar hastael pico sistólico.A partir de estepico vemos que la presión aófiica superaa la del ventrículoya en relajación(eyecciónreducida), donde la sangreaún circula hacia adelante,debido a la inercia generadapor la salida. Por último la mayor presiónen la arteriadeterninan el cierrevalvular sigmoideo.La expulsiónventriculardistiende las paredesde la aorta,que graciasa su distensibilidad absorbenparte de esa energíay mantienen

Aoda

Fig. 14-17. Medición de presionesen la aortaascendente.

La bomba cardíaca 22t

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Fig. 14-18.Loop presión-volumen.

Fig. 14-19. Llenado ventricular.

un flujo anterógrado relativamente constante La úlüma fase del llenado correspondea la con(efecto Windkessel). tracción auricular, donde un volumen exfra de sanA medida que nos alejamos de la aorta y pene- gre penetra en el ventrículo casi lleno. Cuando el tramos en las arterias de distribución se evidencia ventrículo comienza a contraersey la presión supeuna gran caída de presión. Ésta se produce a nivel ra a la de la aurícula (unos 12 mm Hg) la válwla de las arteriolas por la resistencia periférica. A mitral se cierra. El cierre valvular produce un ruido nivel de los capilares el flujo se vuelve continuo, audible con el estetoscopio,denominadoprimerruihay una caída importante de la presión (por la do (véasefig. 14-19,punto c). resistenciaarteriolar) y de la velocidad por el auEl volumen en el punto a es el de fin de diástole mento del'área de sección transversalcapilar. Es- y en condiciones normales es de unos 140 mL. La to facilita el intercambio de gases y nutrientes presión en el punto a es la de cierre de la mitral entre el compartimento intravascular y el inters- Qtresión de fin de didstole). Es muy importante reticial. cordar estos dos parámetros, porque representan uno de los determinantes más importantes de la función ventricular, de gran utilidad en el diagnóstico y Enfoque integrador: loop o curya tratamiento de las afecciones cardíacas. ' presión-volumen Con las viálvulassigmoideasy AV cerradas,y el ventrículo en contracción, la presión en la cavidad Una forma muy gráfica de observar estos cam- aumentacon rapidez, sin cambios de volumen (pebios de presión y los de volumen asociadoses una rípdo de conúacción isovolumétrica) (fig. 7qcurva que relaciona ambos pariimefros, denominada 2O,puntosa-b). La presión sube hasta superar a la loop presión-volumen. diastólica aórtica, en cuyo momento la válvula aórEl loop permite evaluar un ciclo completo det VI tica se abre (punto b) y la sangreabandonala cavi(fig. la-18). dad (fig. l4-2I, puntosá-c). El punto d grafrca el momento en que se abre la Una vez alcanzado el pico sistólico, el ventríviálvula mitral. Observe que la presión en el ventrícu- culo empieza a relajarse (parte c), la presión deslo es baja (de unos 0-4 mm Hg). Durante la fase de ciende hasta ser superadapor la presión diastólica llenado ventricular el volumen aumenta en grado aórtica y la válvula sigmoidea se cierra (segundo significativo (desde70 hasta 140 mL) sin un incre- ruido). En la relajación isovolumétrica se evidenmento significativo de la presión, gracias a su dis- cia una caída brusca de la presión sin cambios de tensibilidad(fig. la-19). volumen (fig.]4-22, puntos c-d).

224

Fisiología de Sistemas

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Fig. 14-20. Contracción isovolumétrica.

RU¡DOS CARDíACOS Si bien no hay un solo componenteen la generación de los ruidos cardíacosnomales, podemos dividir en forma didáctica los ruidos producidos por las válvulas y los de llenado ventricular. Los primeros los dividiremos en normales y patológicos. Los normales son producto del cierre valvular.

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: Fig. l4-2L. Peíodo eyectivo.

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Fig. 14-22. Relajación isovolumétrica.

El primer ruido es el cierre mitral y tricuspídeo, y el segundoel cierre aórtico y pulmonar. En condiciones normalesla aperturavalvular no produce ruido, (pienseen una puerta, en generalhace ruido sólo cuando se cierra). En condiciones anoÍnales con válvulas defectuosas se producen ruidos denominados clics de apertura(como el aórtico) o chasquidosde apertura como el miúal). Estos se ubicarán en los momentos correspondientesdel ciclo (véase en el loop). Los ruidos de llenado son el tercero y el cuarto, y suelenproducirse cuando la pared ventricular está más rígida que lo normal. El tercer ruido (R3) se ubica en el período de llenado pasivo rápido (véaseloop) al encontraruna pared ventricular poco distensible y delgada, debido qtizás a una dilatación de la cavidad. Si bien en niños su presenciapuedeno ser consideradanecesariamente patológica, su presenciaen adultoscasi siempre es patológica y es un indicador fiel de disfunción ventricular. El cuarto ruido (R4) coincide con la contracción auricular, por lo tanto, se ubica inmediatamenteantesdel primer ruido (véasefrg. 14-22) y se hace audible al encontrar un ventrículo con una presión de fin de diástole aumentadaen una cavidadrísida. Importante: ventrículo con aumento de la PFD = patadaauricular audible.

La bomba cardíaca

Fig.14-23.ECG:estenosisaórtica

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225

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Soplos El paso de la sangrepor las cavidadesen general no produce ruidos audibles (piensenen un río ancho como el Río de la Plata). Sin embargo,si estrechamos su pasaje y aumenta la velocidad apareceturbulencia y, por lo tanto, ruido (piensen en las bifurcacionesde los ríos o en los rápidos). La aparición de soplos en generales anormal y responde a patologías de los aparatosvalvulares,esto es, cuandolas váulasno abreno no cierran bien (estenosise insuficiencia, respectivamentey/o en shunts intracardíacos).En ambas circunstancias la presencia de flujo turbulento por los cambios

Fig. 14-24. Ecocardiograma: estenosis aófiica. Válvula aórticaengrosaday calcificada (flecha).

v4

V5

V6

de velocidad genera soplos. Ubique los soplos aórtico y mitral en el Ioop.

UNA INTRODUCCIÓN A LOS DETERMINANTES DE LA DESCARGA SISTÓLICA Los determinantes de la descarga sistólica son la precarga,la contractilidad y la poscarga Pensemosen el corazóncomo en una jeringa que tiene que impulsar agua a través de una aguja. pri-

226

Fisiología de Sistemas

Fig. 14-25. Hemodinamia: estenosis aórtica. Note el gradiente entre la presión pico del VI y de la aorta.

mero hay que cargarla jeringa, para lo que debe haber un gradiente de presión a favor (en el caso particular de la jeringa debo tirar el émbolo hacia afrás para generaf presión negativa). Dentro de ciertos límites, cuanto más la llenemos más líquido podremos expulsar después.I.a cantidad de agua con que cargamosla jeringa la llamaremosprecargú. Por lo tanto, podemosestablecerque a mayor precargahabrá mayor expulsión posterior. Con la jeringa cargada debemos ejercer presión en el émbolo para que el líquido se mueva.Denominaremos a esta fierza o presión contractilidad, ya que en elcorazín es la propiedad que hace achicar la cavidad y generarpresión en sus paredes.A mayor presión, mayor expulsión. Por último, pero no menos importante, tenemos la resistencia de salida. Si ponemos una aguja de menor diámetro en la jeringa, la resistenciaa la salida serámayor. Si ponemosuna aguja más anchay más corta, por el contrario, la resistencia será me-. nor. A esta resistenciao carga al final del ciclo, la denominamosposcúrga. En el caso del corazón está determinada por el sistema vascular y afecta la descargaen forma inversa.A mayor poscarga(resistencia)menor salida. Estos tres conceptosson fundamentalesa la hora de la evaluación clínica de un paciente, y para ello

seráutil asignarlesun pariámetroclínico fácilmente determinable. Precarga:PVC y presión de enclavamientopulmonar ("wedge") (derecha e izquierda respectivamente) Contractilidad: fracción de eyección, fracción de acortamiento,presión de pulso arterial. Poscarga:tensión arterial, resistenciaperiférica. Sin embargo,este tema amerita otro capítulo...

CONCLUSIONES o EI corazónes la bomba del sistemacirculatorio. e El corazóngenerapresión al disminuir el diámetro de sus cavidadesmediante la contracción de sus fibras. o El trabajo ventricular presentados fases:contracción (sístole) y relajación (diástole). o El ciclo cardíacoes la secuenciatemporal repetitiva de la contracción,relajación y llenado ventricular. o Tánto la contracción como la relajación son procesosactivos que requierenATP. o La diástole incluye un llenado pasivo (diferencia de presión) y activo (contracción auricular).

La bomba

LECTURASRECOMENDADAS Beme RM, Levy MN. Cardiovascular Physiology.8'r,rd. Mo sb y , 2001. BestC. TaylorN. PhysiologicalBasisof the MedicalPractice. l2'h ed.Williams & Willkins, I 99I . BrashersVL. Clinical applicationsof Pathophysiology. 2"d ed.Mosby,2002. CarabelloA, Ballard W, Gazes C. Cardiology Pearls. Mosby, 1994.

El abuelo de Pedro, Roque D., presenta un cuadro de larga data de falta de aire ante los esfuerzos(subir la escalera,limpiar el automóvil, caminaren pendiente).En algunosmomentos se asocia con dolor precordial que cedend,e manera espontdneaal descansarEn una oporfunidad se desmayó,por lo cual la famitia to Ileva a la consulfa.En el examenclínico se deslaca un soplo sistólicoinfensoy una amplitud de pulso disminuida. La radiografía de tórax evidencia un corazón de lomaño normal con aumentode la trama vascularpulmonar en ambas bases.Et ECG (véasefig. Ia-X) muestra complejos QRSde gran amplitud en derivaciones izquierdas(V4-V5-V6). El ecocardiograma (fi5. Ia-24) ceñirtca eLdiagnóstico,al mostrar una válvula aortica que no abre bien (esfenosis aórtica) junto con su repercusión anatómica (hiperlrofia concéntrica ventricular izquierda, dilatación de la aurícula izquierda).y la hemo-

cardíaca

227

Opie LH. Mechanisms of cardiac contraction and relaxation. En: Braunwald E. Healt disease. Chap 12 360-393 5'h ed. SaundersCompany, 1997. Smith L, Thier S. Pathophysioiog),.rhe biological principles of disease.2n,red. Saunders.1988. Thadani U. Cardiovascuiar diseases.Kauf'man CE. McKee PA. Essentials of Pathophysiolo-u1'. Chap 1:3-139. Little, Brown, 1996.

dinamia (fi7. Ia-25) muestra una dderenciade pre.siónnotable entre la cavidad venlricular izquierda y la aorta durante Ia sístole. .r

^ a. ¿Cuál es el fenómenopnmarroque ocasiona los trastornosde Don Roque? b. ¿Porqué se produceel aumentode la presión sistólicadel VI, y qué consecuencias anatomofuncionales tieneesteaumento? c. ¿Cómo se encuentraen el miocardiode don Roque la relación entre la oferta y el consumo de O,? d. ¿Qué módificaciónsufre el tiempo de eyección del ventúculo izquierdo.aumenta,se mantieneestableo disminuye?¿Cómoafecta estoel tiempode llenado? e. ¿Porqué el pulsotienemenoramplitud? f. ¿Cémo esperaencontrarlas presionesen la auícula izquierday.:n pulmonar? :l..lpilar ¿AuscultaráUd. un 4" ruido?

Capítulo l5 Volumen minuto cardíaco Moriono Duarte "El cominode sub¡do y el de bajadaes unoy el mismo" Heráclito In memoriam... Dr.WilliamHarvey(l 578-1657) Unavez que la sangrese carga de oxígeno en loi pulmones (que ademásse encargande eliminar deshechos sanguíneosvolátiles), es la bomba cardíaca junto con su sistemade distribución la encargadade transportar el oxígeno y los nutrientes necesariosa los tejidos, de modo que las necesidadesmetabólicas de los tejidos son el determinanteprincipal del volumen minuto cardíaco. Éste en realidad es una medida de flujo determinadapor la función de bomba y la frecueñcia cardíaca.La actividad de bomba que presentael corazóndeterminaráel volumen sistólico y en estaactividad cíclicase distinguen 2 funciones claramente diferentes, una sistólica y otra diastólica(véasecap. 14).

lizados por las proteínascontráctiles,como el O, el AIP y el calcio, así como de la velocidad o dé la cinética de interacción de estasproteínasentre sí. La influencia principal de la contractilidad es el tono simpático, que actúa tanto para aumentar la disponibilidad de calcio hacia los miofilamentos como para incrementar la sensibilidad de éstos hacia el catión. En pacientesen paro cardíaco, un fármaco que mimetiza el sistema simpático, como la adrenalina, puede ser la única solución

(fig.rs-2).

f Contractilidad

La función sistólica depende de la contractilidad y de la carga La función sistólica del corazóntiene su expresión directa en el volumen sistélico, y depende del estado contráctil del ventrículo o contractilidad,y de sus condicionesde carga,que se expresan como tensionesparietales. Para una cavidad una tensión es la fuerza que soportan sus paredes en relación con la circunferencia o el área de sección. La contractilidad, vigor ventricular o estado contráctil del miocardio, es la capacidadde contracción del músculo cardíaco que permite la generación de presión con independencia de las condicionesde carga (fig. 15-1). La contractilidad dependede la disponibilidad de los sustratosuti-

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Fig. 15-1. Loop presión volumen normal (azul) y ante aumento de la contractilidad (rojo).

23O

Fisiología de Sistemas

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Fig' 15'2' Efecto de las catecolaminassobre la contractilidad, que actúan sobre receptores B. La curva roja representa los cambios de presión en reposo y la azuTlos cambios qu" ," producen con la estimulación B-adrenjrgica. ¡trlodificado de Opie' L. Mechanismsof cardiac contractionand relaxation.En Braunwald, Heart disease,5thed. Saunders,1997, cap.12;360-393.)

Laposcarga representalas condicionesde carImportante: cuando se pierde masacontrácga sistólicas y se define como la tensión parietai til por la muerte de células miociárdicas.se afectala contractilidad;cuando se impide el ingreso que soportala pared durantela fase eyectivade la de calcio en el músculo, se afecta la contractilidad; sístole.Se refiere a todo lo que afecteen forma necuandoel miocardio se encuentraisquémicoy la can_ gativa o se opongaa la eyecciónventricular durantidad de oígeno no es suficiente para mantenernive_ te la expulsión (es la cargaque el ventrículo debe les adecuadosdeAIP (adivinenqué),seafectala con_ superar para movilizar Ia sangre hacia al aorta). tractilidad.Cuandose afectala contractilidad,el mio_ Sus determinantesprincipales son la geometría cardio no puede satisfacerlas necesidadesmetabóli_ ventricular,la impedanciaaórtica y la resistencia perifé rica. casde los tejidos.

Vofumen minuto cardíaco

2l I

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Fig. 15-3. Aplicación de la ley de Laplace a la geometría ventricular (cortes transversalesdel ventrículo izquierdo) A. Ventrículo normal. B. Sobrecargade presión (hipertrofia). C. Dilatación (insuficiencia cardíacaterminal).

La geometría ventricular afectala tensión sistólica de la pared ventricular, 1o que puede entenderse mejor por medio de la ley de Laplace:

Fig. 15-4. Loop presión volumen normal (azul) y anfe aumento de la póscarga(HTA) (rojo).

ofrecidapor susparedeso continente,como la ofrecida por st contenido, una columna de sangre que debe moversecontra la gravedady que se encuentra al valor de la presión arterial. Pxr Las paredes de la aorta tienen propiedades Telásticas que en condiciones normales colaboran 2e con el ventrículo. Al distendersepor la energía dondeT=tensión;P= presión;r = radio y e = es- que acarreael volumen sistólico, almacenanparpesof. te de esaenergíay la devuelvencon un efecto rectificador del flujo, llamado efecto Windkessel.Fi(véase La ley de Laplace anexoA) expresaque siológicamentecon la edad, o aceleradopor situa1atensiónque sufren las paredesde una cavidad es ciones anormales como el depósito de placas de directamenteproporcionala la presión en esacavi- colesterol en sus paredeso por efecto de la hiperdad, a su radio e inversamenteproporcional a su tensión arterial o el tabaquismo, esta propiedad espesor(fig. 15-3).És decir que las paredesde un aórtica puede perdersey llevar a un trabajo venventrículo soportaránmayor tensión o tendránma- tricular aumentado,es decir, con poscargaincrevores dificultades para la expulsión cuanto mayor mentada.La hipertensiónarterial es una situación presión debandesarrollarpara la expulsión, cuan- en la que el ventrículo izquierdo trabaja crónicato mayor sea el diámetro de la cavidad y cuanto mente con poscarga aumentada a expensas del menor sea su espesor.A este determinantede la contenido (fig. 15-a). El ventrículo se adaptaa esposcargalo llamamos estótico, porque no puede ta situación mediante la alteración de su geomemodificarsepor la acción de la terapéuticaen for- tría ventricular, de modo de mejorar su conttacma aguda. ción y disminuir la tensión parietal por medio del Ejemplo: la dilatación ventricular (agrandamien- aumento del espesorde su pared (hipertrofia vento cardíaco) cursa con poscargaelevada. tricular). En cambio un aumento súbito de la presión afteLa impedancia aórtica representala resistencia rial puede producir un incremento brusco de la posofrecida por esa artena a la salida de la sangrede la cargaque no da tiempo a la adaptacióndel ventrícucavidad ventricular, e involucra tanto la resistencia lo, lo que puedellevar a la claudicación.

212

Fisiología de Sistemas

Fig. 15-5. Determinantesde la poscarga,

Importante: la impedancia aórtica posee entoncesun componenteestáticono modificable que es la resistencia del continente (la que propician susparedes)y otro dinámico dependiente del contenido (presión arterial). La presión arterial es pasiblede control farmacológico. La resistencia periférica es la resistenciaa la expulsión ventricular que se generamás allá de la aorta. Se localiza sobre todo a nivel de las arteriolas porque en esta porción del árbol vascular hay una capa mayor de células muscularesque rodean los vasos.Estasposeenreceptoresque permiten su regulaciónmediantela modificación de su diámetro, que es el determinante principal del flujo (recuerdela ley de Poiseuille,anexoA) y un determinante mayor de la presión dentro del sistema (presión arterial). La vasodilatación/vasoconstricciónde las arteriolas determina su diámetro y la resistenciaperiférica con influencia directa sobrela presión artenaly la poscarga.El tono vascularpuede modificarse por medios farmacológicos, por ejemplo la administración de un vasodilatador disminuve la resistencia

periférica, lo que reduce la presión arterial y, por lo tanto, la poscarga. Conclusiones: la poscargarepresentalas condiciones sistólicasde cargadel ventrículo izquierdo, y resume todo lo que se opone a la expulsión ventricular. Se define como la tensión parietal durante la expulsión. Cuandola poscargaaumenta,el volumen sistólico disminuye. Sus deterrninantesprincipales son la geometría ventricular, la impedancia aórtica y la resistenciaperiférica; estaúltima puedemodificarsepor la acción terapéutica,por 1otanto, es la de mayor importancia. Además es un determinante mayor de la presión dentro del sistema (presión arterial) (véasefig. 15-5). La función diastólica depende de la relaiación y la precarga La función diastólica es la que permite el llenado ventricular. La primera fase del llenado dependede la relajación miocárdica que implica la recaptación (con gasto de energía)del calcio intracelular disponible para la contracción, por parte del retículo sarcoplasmático.Sin el sustratoparalacontracción, las

Volumen minuto cardíaco

proteínas contráctiles no pueden mantener la presión intraventricular elevaday éstacomienza a descender hastaprovocar primero el cierre de la válvula sigmoideVaórticay luego la aperturade la viálvula mitral (fig. 15-6). La primera fase del llenado ventricular se favorece entoncestanto por la relajación ventricular, que ejerce un efecto de succión, como por el gradiente de presión que existe entre aurícula y ventrículo; éste se ve influido por la llegada permanente de sangrea la aurícula (retorno venoso).La relajación es incompleta en la taquicardia,'en la isquemia y en presencia de necrosis miocárdica. Las condicionesde carga que influyen en la función diastólica estánrepresentadaspor la precarga, un conceptoderivado del músculo aislado que se define como la tensión que soportan las paredes ventriculares al final de la didstole. En el coraz6n enterola tensión está generadapor el volumen y por la presión de fin de diástole.La PFD y el VFD son los índices o indicadoresde la precarga.En el corazónnormal un aumentode la precarga conlleva a un incrementodel volumen sistólico y su descensolo disminuye; esto es independiente de la poscargay de la contractilidad.La precarga y sus índices dependen del retorno venoso, la distensibilidad ventricular y la sístole auricular

(fie.1s-7). El retorno venoso se expresacomo la cantidad de sangreque retorna a la cavidad auricular, favo-

Precarga

Fig. 15-7. Deternrinantes de la precarga.

Ante

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y PFD

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o '6 o oP FD P FD

VFD VFDI

Vol.(mL)

Fig. 15-6. Loop presión volumen normal y con precarga (PC) aumentadapor incremento del retorno venoso.

recida en mayor medida por la bomba muscular (cardíacay esquelética),por la disminución de la presión intratorácica en inspiración y la reducción de la presión intrauricular que se produce cuando ésta es succionadapor el ventrículo durante la expulsión (véase cap. 14). En un corazón sano, si el RV no es adecuado no habrá una precarga apropiada. Cuando un paciente presenta

Distensibilidad (espesor) Pasivo

233

Act¡vo ,.Re.laiación . (rusrrroprsmo)

2t4

Fisiologíade Sistemas

vFD--vFD vFD*

Fig. 15-8. Loop presión volumen normal y ante aumento y disminución de la distensibilidad. Observelos cambios en el volumen de fin de diástole sin modificación de la presión de cierre de la v¡ílvula auriculoventricular (presión de fin de diástole).

una disminución del volumen minuto cardíaco a expensasde un problema de precarga, como en una hemorragia o una deshidratación severa, el único parámetro que puede modificarse para mejorar la situación es el retorno venoso. Éste aumenta mediante la administración de líquidos en una vena periférica o central que se vierte en la aurícula derecha.

temprano de las válvulas auriculoventriculares (fig. 15-8). Cuandoun ventrículo se vuelve menos distensible, como en la hipertrofia ventricular o en los estadosen que aumenta el volumen residual, se afecta la fase tardía del llenado pasivo. La sístole auricular completa el llenado ventricular (llenado activo) y modifica el VFD y, por lo tanto, la precarga. En condiciones normales la aurícula aporta alrededor del I5-20iVodel llenado ventricular en reposo. Un porcentaje aun mayor puede ser aportado ante ciertos estadoshiperdinámicos o de presión de fin de diástole aumentada,en las que el llenado pasivo disminuye (ventrículo poco distensible). , Cuandola frecuencia cardíaca superalos 140 latidos por minuto se acorta en grado significativo el tiempo de diástole y puede afectarseel llenado y, por consiguiente,la precarga.Parajerarquizarestasituación habrá que tener presentesi se trata de un fenómeno primario, como consecuenciade una aritmia cardíacar.ápida(en cuyo casoel control de la alteración eléctrica permitirá el llenado adécuado),o secundaria, como respuesta compensadorapor una disminución del volumen sistólico, en cuyo casohabrá que buscarel fenómenoprimario causal:precarga, poscargao contractilidad.

EL PERICARDIO El perica;:'dio afecta las propiedades diastólicas de los ventrículos

Está compuestopor 2 láminas, una interna, delgada, adherida con frmeza a la grasa epicárdica que es parte del llamado pericardio visceral, y otra externa, fibrosa, compuestapor colágeno y fibras elásticas, llamada pericardio parietal, qlue La distensibilidad ventricular influye en la úlestá adherida al esternón, la columna vertebral y tima fase del llenado ventricular, cuando el gra- el diafragma. Ambas láminas están separadaspor diente de presión para el llenado pasivo disminu- un espacio virtual, en el que se encuentra un líquiyó. No debe confundirse con la relajación mio- do,claro, amarillento que es un ultrafiltrado de cdrdica, ya que la distensibilidad es un pariámetro plasma y que en condicionesnormales nunca suque relacioná el volumen que conüene la cavidad pera los 40 mL. El pericardio posiciona al corazín con la presión que este volumen genera;es un fe- dentro de la cavidad torácica e impide sus desplanómeno pasivo, que está determinado en mayor zamientos ante situacionesdiferentes, por ejemmedida por la geometría ventricular (diámetro. plo, el ejercicio muscular.Además, disminuye el espesor,constitución de las paredes ¿recuerdaa rozamiento con otros órganos, provee una barrera Laplace?).Una cavidad es distensiblecuando per- ante infecciones y neoplasias,y lo más importanmite el llenado sin elevar demasiadola presión, ya te, previene o limita la dilatación cardíaca, ya que esta elevación podría determinar el cierre que es una estructurapoco distensible.EIn aumenConclusión: el retorno venoso es el determinante principal de la precarga.

Vofumen minuto cardíaco

2?5

El desa¡rollo del taponamiento cardíaco depende del volumen de1líquido que se deposita en el espacio intrapericárdico,de la velocidad con que sedepositay de la distensibilidaddel pericardio. Sin dudala velocidadde instalaciónes el factor más importante, ya que 150-200mL pueden llegar a producirlo si no permiten el acomodamiento del pericardio, que puede llegar a albergar hasta 1.500-2.000mL sin compromiso hemodinámico si el tiempo de instalación lo permite. Cuando se produce el taponamientocardíacola presión intrapericárdicallega a igualar la presión diastólica de ambos ventrículos, por lo que los tres espaciosse llenan ahoracon una distensibilidad en común, la pericárdica,y compiten por el volumen, de modo que el llenado de una cavidad ventricular sólo puede producirse a expensasde la otra. El taponamientocardíacogenerapresiones elevadasde llenado,pero a bajos volúmenes. La disminución de los volúmenes de llenado (precarga) produce una reducción de la descarga sistólica.FigurasA y B.

Fig. A. Rx de tórax con derrame pericárdico. B. Ecocardiograma con derrame pericárdico {Ilecna).

,., súbito de la presión intrapericárdica,por ejem:lo. ante un aumento brusco de la cantidad de lí:urdo intrapericárdico, afectaen forma dramática :, llenado ventricular (taoonamienfocardíaco).

Por otro lado, la dilatación cardíacao la presencia de líquido intrapericárdico de instalación lenta permiten la adaptacióndel pericardio, que se torna más distensible(véaserecuadro15-1).

2rG

Fisiologíade Sistemas

Reserva de precarga En condicionesde sobrecarga(ejercicio intenso), la precarga puede aumentar hasta un 30Vo enindividuos sanos.Esta diferencia se denomina reserva de precarga. En reposo este volumen de sangre se encuentraen el sistemavenoso.Al movilizarse aumenta el VFD. A su vez, por el mecanismo de Frank y Starling, el VFD aumentadodetermina mayor expulsión ventricular aumentandola descargasistóüca. RELACIóN ENTRE PRECARGA, POSCARGA Y CONTRACTILIDAD Los determinantes de la función ventricutar no son por completo independientes Las alteracionesen cada uno de los determinantes de la descargasistólica repercute en los demás, por ejemplo, en un aumento súbito de la poscarga (como en una crisis hipertensiva)la expulsión finaliza antes, el volumen sistólico disminuye y se incrementa el volumen residual. En consecuenciase produce un aumento en la contractilidad como mecanismo de compensación. El aumentode la precarga,como el que ocurre al pasar a la posición supina (pararse)o al administrar líquidos a través de una vena periférica produce un aumentodel volumen sistólico en el corazón sanoal utilizar la llamada reservade precarga(véaseantes). Si las condiciones de carga se mantienen collstantes,el:aumentode la contractilidad, por ejemplo, por influencia de las catecolaminas,produce un incrementodel volumen sistólico a expensasde la disminución del volumen residual. Esta reducción del volumen residual junto al aumento de la relajación (efecto lusitrópico adrenérgico)favorece el llenado e incrementa la precarga.

REGULACIÓT.¡ OE¡. T¡OLUMEN MI NUTO

GARDíAGO(vMC) El volumen minuto cardíaco es el volumen expulsado por el ventrículo izquierdo en un minuto y responde en primer término a las necesidades metabólicas del organismo El VMC estádeterminadopor la descargasistólica (DS) y la frecuencia cardíaca(FC). En un adulto

normal en reposo con una FC 7Olmin y una DS de 70 mL, es de alrededorde 5.000 mllmin. La DS depende a su vez de la precarga,la poscargay la contractilidad (véaseantes). Por ejemplo, si aumentamosel retorno venoso sin variar la contractilidad, se producirá una mayor descargasistólica por un incremento en la fuerza de contracciónde los miocitos. Este fenómenofue descrito hacetiempo por O. Frank, y luego su colegaE. Starling, en músculo papilar aislado y, por lo tanto, no sujeto a adaptacionesreflejas ni humorales. Una reducción de la resistencia periférica sin modificación de la frecuencia cardíacani de la contractilidad o de las presiones de llenado provocará un aumento del volumen minuto cardíaco por disminución de la poscarga. En los estadosque cursan con resistenciasperiféricas característicamentebajas, como las comunicaciones anormales entre los sistemas arteriales y venosos(fístulasA-V), o los estadosde sepsiso de infección generalizada, el VMC se encuentra elevado. En caso de aumentossúbitos de la presión aórtica (incrementode la po,scarga),seproduce un efecto inofrópico positivo (efecto Anrep o regulación homeométrica)para mantenerun volurnen sistólico adecuado. Por otra parte, un aumento de la frecuencia cardíaca en respuestaa un estímulo simpático sin modificaciones del retorno venoso ni de las condiciones de carga ventricular, conlleva a un incremento del volumen minuto cardíaco. como sucedeen los estadosde hiperdinamia como la anemia. Por otro lado el aumento de la frecuencia cardíacaproduce potenciación postetánica(véase cap.45) que al aumentar la disponibilidad de Ca2* determina un incremento secundariode la contractiüdad(fenómeno de la escalera). Importante: cambios en el retorno venoso o en la resistencia periférica repercuten en forma directa en el VMC.

Regulación delVM en situaciones especiales Ejercicio Durante el ejercicio el músculo funciona como una máquina que convierte la energía química en trabajo meciánicoy calor. El objetivo de las respues-

Volumen minuto cardíaco 2rT tas cardiocirculatorias al ejercicio es aumentar el flujo sanguíneode los músculos participantes.Esto permite incrementar el DO, el aporte de sustratos, favorecer la eliminación de los desechosmetabólicos y disipar el calor generado. El ejercicio muscular es una instancia que exige al miocardio; por lo tanto, las enfermedadescardíacas se manifiestan primero por alteración en la ca_ pacidad de mantener la función cardíacadurante el ejercicio. Por esto en Cardiología se utilizan las pruebas de esfuerzo graduado o ergometrías para evidenciar patologías que podrían pasar inadvertidas en reposo. Durante las primeras fases del ejercicio el volumen minuto aumentapor un incremento del retorno venoso(mecanismode Frank y Starling) y de la frecuencia cardíaca,que predomina en las fasesposteriores. Podemosdiferenciar dos tipos de ejercicio muscular: uno predominantemente isométrico, sin acortamiento muscular o sin desplazamiento con niveles elevadosde tensión (empujar una pared), y otro sobre todo isotónico con acortamiento mus_ cular y desplazamiento esquelético (nadar en una pileta). Sin embargo, hay gjercicios en los que el desarrollo de tensión está acompáñadode cierto grado de acortamiento muscular y desplazamientc del cuerpo (correr o saltar), y otros en los que la tensión desarrolladaes el fenómeno central y el acortamiento muscular o el desplazamientono son tan signifi_ cativos (como subir las escaleras).

Coro cterí sticos d íferenciaIes

Hipovolemia En los estadoshipovolémicos. la primera línea de compensaciónestá dada por el reflejo barorrecep_ tor, que produce inhibición vagal y aumento del to_ no simpático, lo que incrementael estadocontráctil (con aumento del volumen sistólico y disminución del volumen residual) y la frecuencia cardíaca (efecto betaadrenérgico).A nivel periférico el estí_ mulo simpático produce un aumento de la resisten_ cia periférica (por efecto cx,-adrenérgico)con incre_ mento de la presión arterial y redistribución del flu_ jo desdelechos de capacitanciapor la venoconstric_ ción (véaseShock hipovolemico, cap.l7).

Miocardiopatías Las enfermedadesmiocárdicasreducenla capaci_ dad de adaptacióncardíacaantedistintassituaciones. En éstas, el corazón recrure de manera invariable al mecanismo de Starling, con dilatación de las cavi_ dades(uso de la reservade precarga)en buscade una mayor fiierza de confacción, y al aumento de la frecuencia cardíaca, para compensardisminucionesde la descargasistólica.La dilatación progresivano só_ lo no permite la interacción correcta entre los puentes actomiosínicos(que deja de ser óptima a determi_ nadalongitud), sino que generaun estadocon condi_ ciones de cargatanto sistólicascomo diastólicasele_ vadas(poscargaelevadapor alteraciónde la geome_ tría ventriculary precargaelevadapor altaspresiones de llenado y disminución de la distensibilidad).

A

Importante: en enfermedadesdel miocito coexiste dilatación de cavidadesy taquiEn el ejercicio isométrfco el VM aumenta a expensascasi exclusivamentede la FC (o sea, el VS cardia. no aumenta demasiado). Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica se incrementan.esta última por aumento de la resistenciaperiférica (vaso- Hipertrofia cardíoca constricción). La poscargaentoncesestáelevada,lo que determina una sobrecargade presión del VI. La hipertrofia cardíaca(aumento del tamaño de Durante el ejercicio isotónico el aumentodel VM las células miocárdicas) es un mecanismo adaptati_ dependetanto de la FC como de la DS. Es caracte- vo al que recune el miocardio ante la sobrecargade rística la disminución de la resistenciaperiférica por trabajo. Tendremos diferente patrón de hipertrofia vasodilatación con reducción de la presión arterial según el estímulo que la origine: la sobrecargade diastólica (poscarga disminuida) y aumento de la presión o la de volumen. presión arterial sistólica y, por lo tanto, de la dife_ La sobrecarga de presión del ventrículo izquier_ rencial. A diferencia del anterior el ejercicio isotó_ do se produce con más frecuencia cuando el ventrí_ nico produce sobrecargade volumen. culo debebombearsangrecontrauna presión anor_

238

Fisiologíade Sistemas

mal y crónicamente aumentada,como en la hipertensión arterial. La estenosis aórtica (la válvula aórtica no se abre bien) provoca una situación similar a la anterior, (también con sobrecargade presión). El ventrículo derecho no tiene la misma capacidad de hipertrofiarse que el izquierdo, por lo que ante situacionesde aumento de la poscargaderecha, como la hipertensión pulmonar, se produce su claudicación. La respuestaantela sobrecargade presjón es la llamada hipertrofia concéntrica. Esta adaptación no es inmediata (tarda meseso años) e implica un aumento del espesorde la pared del ventrículo izquierdo con disminución de la laz de la cavidad (véasefig. 15-38). El tamaño de la cavidad ventricular no aumenta y puede estar disminuido el VFD por restricción al llenado. El corazón que trabaja con sobrecarga de presión, lo hace con poscargaaumentaday el mecanismo adaptativo (hipertrofia) busca, al incrementar el espesor,contrarrestar el aumento de las tensionessistólicasparietales(véaseLaplace una vez más). El miocardio hipertrófico se contrae muy bien, aunque su consumo de oxígeno es mayor y sus propiedades diastólicas se alteran (disminución de la distensibilidad).Si lapresión no se controla y persistecon elevacióncrónica (como en la hipe¡tensión arterial no controlada), el ventrículo toma el camino de la dilatación ventricular (mecanismo de Starling) pero contra presioneselevadas, lo que termina en insuficiencia ventricular (véase fig. t5-3C). La sobrecargade volumen se produce en mayor medida cuando las válvulas AV o sigmoideasno cierran bien y no pueden impedir el reflujo de sangre a los ventrículos, como en la insuficiencias mitral y aórtica. La fístula (comunicación) AV la anemia y el shunt de derecha a izquierda son otras afeccionesrelacionadascon la sobrecargade volumen. Ante la sobrecargade volumen se produce hipertrofia excéntrica,es decir que se generaun aumento leve del grosor de la cavidad en relación con el incremento de su diámetro (dilatación). Esto produce un aumento en la masa ventricular con

índices contráctiles normales y volúmenes de expulsión elevados.

CONCLUSIONES o El volumen minuto o gasto cardíaco es el volumen expulsadopor el ventrículo en un minuto. o Las necesidadesmetabólicasde los tejidos son el determinante principal del volumen minuto o gasto cardíaco. o La función sistólica tiene su expresión directa en el volumen sistólico y dependede la contractilidad y de lacarga. o o La contractilidad dependede la disponibilidad de susfratos(O2,ATP y Cazt¡ y de la cinética de interacción enzimáüca. o La poscarga se define como la tensión parietal que soportala pared durantela fase eyectivade la sístole.Sus determinantesprincipales son la geometría ventricular, la impedancia aórtica y la resistenciaperiférica. o La poscargaresume todo aquello que se opone a la expulsión ventricular-(cuandola poscargaaumenta el volumen sistólico disminuye). o La función diastólica es responsabledel llenado ventricular y depende de la relajación (primera fase del llenado) y la precarga. o La precarga se define como la tensión que soporta el ventrículo al final de la diástole y depende del retorno venoso, de la distensibiüdad ventricular y de la sístole auricular. o El retorno venosoes el determinanteprincipal de la precarga. ¡ El pericardio limita la distensión excesivadel ventrículo y previenela dilatación cardíacamasiva. o En condicionesde reposoel venfículo pone una reservade Wwatga (mecanismode Frank y Starling). _ LECTURASRECOMENDADAS BemeR, LevyM. Cardiovascular physiology. 8úed.Mosby 2001. Opie LH. Mechanisms of cardiaccontractionandrelaxation. En: BraunwaldE. Heartdisease. ChapterlZ: 360393.Saunders, 1991.

Volumen minuto cardíaco

Ud. toma la guardia de unidad coronaria a la mañana y no puede creer que haya tres pacientes con el mismo apellido (Sastre) y que encima son parientes, Pedro D. con infarto de miocardio, Roque D. con estenosisaórtica y Vicente D. Este último tiene 70 años (hermapo menor de Roque)fue internado por dfficultad respiratoria progresiva, fatiga y debilidad muscular e hinchazón de los tobillos. Vicente indicó que duerme con tres almohadas desde el úItimo año y a menudo se despierta a Ia nochepor falta de aire (lo que aprovechapara ir al baño a orinar). Cuando lo examina observa suspiernas y brazos hinchados,fríos y cianóticos. Llaman la atención la distensióno la ingurgitación de las venasdel cuello, Ia respiración rdpida y superficial con habla entrecortada. El pulso es débil y la frecuencia cardíaca está aumentada (taquicardia). Se ausculta un tercer ruido. En la radiografía de tórax se aprecia aumento del tamaño cardíaco, incremento de la trama vascular pulmonar y opacidades en ambas bases.

239

a. ¿Cómo se encuentrael volumen minuto de estepaciente? b. ¿Qué indica la distensiónde las venasdel cuello? (ademásel pacientepresentaun hígado aumentado de tamaño) ¿Cuál es el mecanismo involucrado? c. ¿Quéentiendepor fracción de eyección,qué determinantede la descargasistólica evalúa y cómo esperaencontrarlaen Vicente D.? d. ¿Cómo estaráel volumen residual de este paciente? e. ¿Qué significado tiene el tercer ruido cardíaco? f. ¿Porqué estáelevadala frecuenciacardíaca? g. ¿Cómo está la resistenciaperiférica, por qué y qué consecuencias trae? h. ¿Cómo está la precargade este paciente? ¿Cómo lo ayudaríamás, si se la incrementa o se la reduce? i. La misma preguntasirve para la poscarga. j. La disneadel pacientese producepor edema agudo de pulmón. Explique su génesis tomando como base el capítulo. 10 y compárela con el edemaque presentabaJuan D.

Capítulo ló Presión arterial Moriano Duortey MorioA. Dvorkin ln memoriám... AlbertoC.Taquini ( 1905t998) CarlosM.Taquini ( t938-t996)

EL SISTEMAVASCULAR Las células requieren un aporte de oxígeno y nutrientes, así como la remoción de'sus desechos metabólicos en forma continua El trabajo celular es constante,por lo que es crucial el mantenimientode una perfusión tisular adecuadacon aporte continuo de oxígeno y nutrientes,sumadoa la necesidadde una recolección eficientede los desechosmetabólicos.para movilizar la sangrey generarflujo se requiereuna bomba que imprima fuerza a la columna de sangre.El corazónfunciona como 2 bombasseparadas(corazón derechoy corazónizquierdo), que trabajanen serie(fig. 16-1).El coraz1nderechobombeasangre hacia los pulmones,luego la recibe el corazón izquierdo, que la bombéa al resto del organismoLa sangreabandonael corazín e ingresaen el sistema arterial,inicialmente en vasosde gran calibre que reducen su diámetro en forma progresivahasta llegar a los capilares.

Estructura y función La función de las arteriases transportarla sangre a alta presión a los tejidos,para lo que cuentan con fuertesparedesvasculares.Los vasosarteriales de gran calibre son expandiblesy elásticos y absorbenbuena.pártede la energíaque otorga el ventrículo a la sangrepara devolverlacon retroce-

so elástico durante la diástole, lo que rectifica el flujo. Cuando el sistema anerial pierde propiedades elásticasy se convierte en un sistemangido, el ventrículo debe impartir mucha más energíá,lo que pudo comprobarseen animales de experimentaciónal constatarun aumentodel consumode oxíseno mio_ cárdico al hacer pasar el volumen sistólilo por un tubo plástico rígido en lugar de la aorta. Importante: la elasticidad aórtica es una A l-21 propiedadque dependede las fibras elásti_ cas de la pared del vaso.Éstasse pierden en forma progresivacon la edado por procesosateroescleróticos, lo que provoca cambiosen la rigidez del vaso y en la composicióndel colágenoy la elastinade su pared. A medida que el sistema arterial se divide en arterias de menor calibre se modifica su pared, con reducción de la cantidad de fibras elásticasy autnento en la cantidad de músculo liso vascular (véasefig. 16-2). Las arteriolasson las ramas más pequeñasde este sistemay actúan como válvulas de control de flujo hacia los capilares.Las arteriolas tienen una pared muscular importante que, ante estímulosadecuados,puede eeÍrarel fluio hacia un lechodeterminadoo bien dilatarsey uu-"nturlo. Por último las arteriolasson las .u*u. terminales del sistema arterial y son vasos de resistencia al flujo; convierten el flujo cardíaco intermitente en un flujo continuo en ei nivel capilar. En algunos lechos vasculareshay ramas más pequeñas

242

Fisiología de Sistemas

Capilares Venas purmonares pulmonares

Válvula Válvula iricúspide pulmonar -F

Válvüla Válvula mitral aórtlca

que las arteriolasllamadasmetaarteriolas,que sólo tienen parte de su pared rodeadapor músculo y puedendirigir el flujo hacia el lecho capilar o derivarlo y llevarlo en forma directa a la circulación venosa si los esfínteresprecapilaresestán cetrados. El lecho que comprendearteriolas,capilares y vénulas se denomina microcirculación (véase cap. 3). Las vénulasson similaresa los capilarescon una pared delgadacompuestapor un tejido epitelial y una capa pequeñade tejido conectivo.Recolectan sangredesdelos capilaresy confluyen de manera

Definimos presión arterial como la fuerza que ejerce la sangre sobre la pared de un vaso, en forma perpendiculary que determinauna distensiónde la pareddel vasoo rensión.La tensión la soporta el vaso, se halla en sentido tangencial en su pared y es en pafte consecuencia de la presión.La presióny la tensiónse relacionan por medio de la ley de Laplace:

29

Es decir que la tensión a un determinado valor de presión es directamente proporcional al radio. Tomemos un viejo ejemplo, si tomamos

Fi g. 16-1.C i rcui l .os mayor y menor.El corazón funcionacomo dos bombas conectadasen serie.

gradualen troncosvenososde mayor diámetro,para conducirla sangrede regresoalcorazón.En ellas se centrael mayor porcentajede sangre,alrededor del 65Vodel total; el l3Vo en las arterias,elJVa en arteriolasy capilares,y el resto en el corazóny los pulmones(véasefig.16-2). Debido a que las presiones en el sistemavenososon bajas susparedesson delgadas,pero contienenuna capa muscular que, mediante su contraccióny según las necesidades, permitirá disponerde estereservoriosanguíneoextra. Las venasson más superficialesque las arterias y puedenversea travésde la piel.

un guante de goma lo inflamos con aire y lo cerramos en su extremo, lograremosque la presión dentro de él sea la misma, pero según la ley de Laplace, la tensión que sufre el dedo serámenor que la que sufre la región de la palma. Esto explica por qué vasospequeñossometidosa elevadas presionesno se rompen (porque no sufre tensión elevada su pared) y en cambio termina por romperseel aneurisma(unadilataciónanormal y permanente de un vaso).que sufrela misma presiónque el resto,pero arlna t.n$én mucho mayor.En estecapítuloy tomandoen cuenta esta salvedadconceptualentre tensióny presión utilizaremos en forma indistinta los términos tensióno presiónarterial.

Presión arterial

24?

Fig. 16-2. Relaciones entreestructura y función en el sistemavascular.

@@EEE@

7odel volumensanguíneo

244

Fisiología de Sistemas

Fig. 16-3. Relacionesentre flujo, presión y resistenciaen los vasos (ley de Ohm).

Diámetro Longitud -

@

ti",J:3:',já',¡;

r-i " Laminar Régimen 'lI

de fluio -

f

Los capilares son los vasos más pequeñosdel sistemay su función es el intercambio de líquidos, nutrientes, electrólitos, hormonas y otras sustancias entre el líquido intravasculary el líquido intersticial, por lo que sus paredesson muy delgadas y con uniones permeablesque permiten ese pasaje.Los capilarescarecende tejido muscular o elástico. Los vasos sanguíneosposeen músculo liso en susparedes,en generaldispuestoen capascirculares. El músculo liso vascular(MLV) permite la reducción del diámetro del vaso por medio de su contracción,así como su relajación produce vasodilatación. El MLV mantiene un estado de semicontracción llamado tono vascular, resultado de un equilibrio de estímulosrelajantesy constrictores que actúan en forma simultánea y en proporciones diferentessegúndistintas situaciones(véase cap. 4). El principal estímulo constrictor del MLV es el sistemasimpático. Hay una relación inversa entre el área de sección del vaso y la velocidad del flujo

Turbulento

Vemos que si bien las arteriasde distribución son de menor diámetro que la aorta (y las arteriolas aun menores),el área total es mayor por la mayor cantidad de estos vasos (es decir, hay muchas arterias y muchísimas arteriolas que se suman en paralelo). La velocidad del flujo sanguíneoes inversamente proporcional a esta fuea de sección total (véase frg.16-2).

Flujo, presión y resistencia El flujo es la cantidad de sangre que pasa por un punto en un determinado tiempo, y se expresa en general en mL o litros por minuto El flujo a travésde los vasossanguíneosestádeterminado por 2 factores, la diferencia de presión entrelos extremosdel vaso,que es la fuerzaque impulsa la sangre y la resistencia que le imprime el vaso (ley de Ohm.¡(fig. 16-3).

Resistencia Si agrupáramostodos los vasos del mismo tipo, su área de sección total en cm2 sería: aorta La resistenciaal flujo estádeterminadapor varios 2,5; arferias pequeñas 20 arteriolas 40; capilares 2.5OO;' vénulas250; venaspequeñas80 y grandes factoresde los cualesel más importantees el diámetroncos venososy venascavas8 (véasefig. 16-2). tro del yaso.Otros factoresde menor importanciason

Presión arterial

Es un método de medición de velocidaddel flujo que seaplicadesdeel exteriordel vaso.Es un pequeñocristal piezoeléctricoque con la energía apropiada de un aparato electrónico transmite una frecuenciasonora de miles de ciclos por segundo al flujo sanguíneo. Una pane del ultrasonidoes reflejadopor los glóbuIos rojos pero a una frecuenciamás baja, porque estánen movimiento (efecto Doppler); ás el

245

mismo efecto que se experimenta cuando un tren que se aproxima pasa por enfreRtey Ia frecuencia de sonido que produce es diferente cuandose alejaque cuandose acerca. Otras posibilidadesen la medición de flujos son la Po, transcutánea, que evalúala po, a través de la piel del territorio en cuestión,ó estudios pleúsmográficos,que analizanel flujo de la microcirculación.

la viscosidadde la sangrey la longitud del vaso, am- nolds (nR). Éstetiene en cuentala densidady la visbos a tener en cuenta en situacionesespeciales;por cosidaddel líquido, la velocidad a la que circula y el ejemplo, ante deshidratación severa o producción vasopor el que lo hace.Paraun nR menor que 2.000 anormal de glóbulos rojos, el hematócritopuede su- el flujo es laminar, para un nR mayor que 3.000 el perar el 55Vo,y provocar aumentoen la resistenciaal flujo es turbulento. Los vasosde gran diámetro, con flujo por incrementoen la viscosidado fricción inter- velocidad elevaday viscosidaddisminuida predispona del líquido. Cuandocolocamosun accesovenoso, nen al flujo turbulento, así como las variaciones introducimos una tubuladuraque prolonga la longi- bruscasen los diámetrosdel vaso o las irregularidatud del árbol vascular(se agregaresistencia)que pue- des de sus paredes.La turbuiencia suele causarvide influir en la velocidad de infusión del líquido. bracionesaudiblescon el estetoscopio(soplos). Importante: el determinanteprincipal de la Importante: la viscosidad es la fricción /A' \ resistenciaal flujo es el diámetro del vaso / A¡ \ interna del líquido y sus influencias princi(véaseley de Poiseuille,anexoA), con un sitio prin- pales son el hematócrito. y las fuerzas de rozacipal de resistenciaa nivel arteriolar, (véaseregula- miento ("shear stress',). ción de la resistenciaperiférica).Cuando se administran líquidos a través de un catéter,se agregaun La obstrucción arterial leve a moderada(con renuevo factor de resistenciaa tener en cuentaademás ducción de la luz menor que el SOVo)no produce aldel diámetro del vaso; el diámetro del catéterpor el teracioneshemodinámicassignificativasdebidoa que que ingresael líquido. Ppr to tanto, es mejor infun- la reducciónde la presión más alláde la estenosis se dir líquidos por un cafétergrueso en una vena peri- compensacon un aumentoen la velocidad del flujo férica fina, que hacerlo con un catéterlargo y fino (efecto Bemoulli). Cuando la obstrucciónes mayor, en una gran vena del tórax. la conseryaciónde un flujo adecuadodependerádel desarrollo de circulación colateral. La auscultación de las carótidases un pasoimportantedentrodel exaFlujo lominor vs. flujo turbulento men físico ya que puedenauscultarsesoplosque podrían indicar obstruccióncarotídeaasintomática. Otro factor que influye en la resistenciaal pasaje de la sangrees el régimen de flujo. El flujo arterial es laminar,con célulasque circulan por el centrodel va- Diferencia de presión so con la velocidad máxima y el plasmaque contacta con la pareda la menor velocidad(véasefig. 8-9). La diferencia de presión está determinadapor el Para determinar si el flujo es laminar o turbulen- trabajo ventricular. to se utiliza un parámetroque marca el nivel de inerComo el corazónbombea sangrehacia la aorta, cia de las fuerzas viscosasllamado número de Rey- la presiónen ella se mantieneelevada.con una me-

T

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Fisiología de Sistemas

Presión de pulso

bomba de circulación extracórpórea, debeúamos calibrarla a una presión que asegurela perfusión de los tejidos sin que éstos sufran deprivación de oxígeno. Esta presión, que ya no tendrá un patrón cíclico, es lo que en términos conceptualesse llamó presión arterial media (PAM) y su valor puede calcularse por la siguiente fórmula: PAM=PAD+PAS-PAD/3

tt::t6ñ:.1:1

[l:tfss::l€f1ry1 Fig. 16-4. Curva de presión arterial.

La presión arterial media está más cerca de la presión diastólicaque de la presión sistólica,debido a que la diástole dura el doble respecto de la é sístole.

Importante: la presión arterial es un parámetro que puedebrindarnosinformación del dia de 100 mm Hg. La función de bomba del cora- funcionamiento del sistemacardiovascular,pero dezón es cíc\ica (sístole y diástole), por lo tanto, las bemos saberque tiene suslimitaciones, más aun copresionesoscilan entre un valor en sístole (PAS) de mo determinación aislada. Cuando la presión artealrededor de I20 mm Hg y uno en diástole (PAD) rial es demasiadobaja o demasiadoalta indica alguna anormalidaddel sistemacardiovascular,pero vade 80 mm Hg en un adulto normal. La PAS dependeen mayor medida del volumen lores de presión arteial dentro de rangos de normasistólico (VS) y de la elasticidadde la aorta; además lidad no descartanproblemas, se ve influida en forma indirecta por la resistencia periférica (RP). Si la presión arterial cae por debajo de ciertos La PAD es la que puede medirse justo antes del valores,la sangreque regresano podrá vencer a la VS y dependesobre todo de la RP y de la distensi- gravedad y el flujo sanguíneoy el oxígeno no llegatán en forma adecuadaal cerebro, y el paciente bilidad del sistemaarterial. La presión de pulso es una medida de la ampli- sufrirá mareos o llegará a perder la conciencia. Por tud de la onda del pulso y se define como la diferen- el contrario, si la presión arterial presenta elevacia entre la PAD y la PAS (PAS - PAD), y depende c,ión crónica en áreasde debilidad vascular, puede en primer término del VS y de la distensibilidad del provocar la ruptura de un vaso y causar hemorragia dentro de los tejidos. Si la ruptura ocurre densistemaarterial (fig. 16-a). El efecto de la distensibilidad sobrela presión arte- tro del cerebro (hemorragia intracerebral), se prorial es notoria en el anciano.En este caso la menor duce una compresiónde tejido nervioso,(el cráneo distensibiüdadde las paredesde los grandesvasosde- es una cavidad inextensible), con pérdida de funtermina que la presión ejercida por la bomba cardíaca ciones neurológicas en forma abrupta, fenórneno en cada sístole no sea absorbidapor la pared arterial, conocido como accidente cerebrovascular(véase 1oque provoca la llamada hipertensión sistólica aisla- cap.48). A medida que la sang(erecorre el sistemacircuda.Lahipertbnsión sistólica del anciano se define como una PAS mayor que 160 mm Hg con una PAD latorio la presión sanguíneacae en forma progresimenor que 90 mm Hg. La pérdida de elasticidad pro- va hasta cero, cuando la sangre llega a la aurícula voca un menor retroceso elástico durante la diástole derecha(véasefrg. 16:2). La presión dentro de los capilares varía desde sin modificación de la presión diastólica. unos 32 mm Hg en el extremo arterial hasta 10 mm Hg en el extremo venoso,con una presión promedio funcional de 17 rnrn Hg (véasecap. 3). La baja prePresión arterial media sión del circuito venoso y su recorrido ascendente hacen que el flujo deba luchar contra la gravedad, Si tuviéramos que realizar una cirugía cndíacay reemplazar la función de bomba cardíaca por una por lo que las venas cuentancon un sistemade vál-

Presión arterial vulas que evitan el reflujo. La bomba muscular esquelética, al contraersecomprime las venas y favorece el flujo hacia el corazón. Realice el siguiente experimento: descienda su brazo por debajo de la altura del corazón y manténgalo así por varios minutos. Observe cómo las venas superficialesde su brazo se ingurgitan, lo que es más evidenteen ancianos(por la menor cantidad de tejido celular subcutáneo)o en personasdelgadas. Ahora eleve su brazo y observe lo que oculre con las venas. En el circuito pulmonar se mantiene la actividad pulsátil, pero a presionesmucho menores, con una sistólica pulmonar de 25 mm Hg y una diastólica de 10 mm Hg, la presión de los capilares pulmonares es sólo de 7 mm Hg. Las presionesbajas que presentael circuito menor son acordescon las necesidadesdel tejido, exponer la sangrede los capilares pulmonares a los alvéolos ricos en oxígeno y evitar el pasajede líquido hacia el alvéolo.

PULSO ARTERIAL El incrementorápido de la presión sanguíneaque se produce cuando el ventrículo bombea sangrehacia la aorta puede sentirseal palpar una arteria y es el llamado pulso arterial, una onda de presión que se transmite a lo largo del sistemavascular unas 10 vecesmas rápido que el flujo, y permite su percepción casi simultánea con el latido. La amplitud del pulso cae a lo largo del sistemahastadesapareceren el nivel de los capilares. El pulso arterial es la expresión palpatoria del volumen sistólico y depende además de la velocidad de expulsión. del latido, de la distensibilidad del sistema arterial

un minuto. En un adulto en condiciones normales oscila entre 60 y 100/min, en un niño entre 80 y 120lmin:'y en los lactantes,entre 100 y 150/min. En condiciones normales aumenta durante la inspiración y disminuye durante la espiración (arritmia sinusal fisiológica). El incremento de la frecuencia se denornina taquisfigmia o taquicardia y sus causas más frecuentes son el ejercicio, las emociones u otros estados de hiperactividad simpática, la anemia, el excesode hormonas tiroideas o un trastorno primario del ritmo cardíaco. La bradicardia o bradisfigmia es la disminución de la frecuencia y sus principales causasson el reposo y el sueño,la actividad vagal aumentada,el déficit de hormonastiroideaso un trastorno primario del ritmo cardíaco. La regularidad, quees la similitud de los intervalos de tiempo (diastólicos) entre las ondas pulsátiles, el pulso normal es regular porque existe la misma distancia entre un latido y otro. La igualdad, que es ta sirnititud de las ondaspulsátiles. El llamado pulso alternante es aquel en el que se presentan ondas de diferente amplitud, expresión de distintos volúmenesde expulsión que alternan en cada sístole, y expresauna falla grave en la contractilidad por disfunción sistólica. El pulso alternante es característico de la insuficiencia cardíaca descompensada. Otras característicasmenos importantes son la tensión o la dureza (la resistencia de la arteria al comprimirse para anular la onda pulsátil), la amplitud (es la magnitud o la altura de la onda pulsátil) y la forma (es la característicade la onda, con ascenso rápido y descensomás lento). Así tendremosun palso celer o de ascensoy descensorápidos, tardus o de ascensoy descensolentos, magnuso parvus en relación con la amplitud aumentadao disminuida.

DETERMINACIóN Los pulsos pueden ser centrales,cuando son expresión directa de la actividad pulsátil en la aorta, como el pulso femoral o el carofdeo, o periféricos,como el radial, el humeral, el poplíteo, el tibial posterior y el pedio, entreotros.El pulso radial sepalpa en el llamado canal del pulso (entre los tendonesflexores y la apófrsisestiloidesdel radio) y sueleserla primera maniobra en el examen físico de un paciente. Las característicasmás importantesdel pulso son: Lafrecuencia,.qtJeesla cantidadde ondasque ée perciben en la unidad de tiempo, por lo general en

247

DE LA PRESIóN

ABTERTALNO |NVAS|VA El método para la determinación de la presión arterial no invasivaes el auscultatorioy se realiza mediante un esfigmomanómetro(fig. 16-5). Se insufla un manguito de presión alrededor del brazo hasta superar el valor de la presión sistólica, impidiendo así el paso del flujo en la arteria humeral. Se coloca el estetoscopio en el canal bicipital interno del pliegue del codo (sobre la arteria) y se comienza a desinflar el"manguitodescendiendola presión con lentitud. El descensode presión permitirá el paso del flujo san-

T

24A

Fisiología de Sistemas

300

A 290

Presión> 120mm Hg

Fig. t6-5. Medición de la presión arterial por esfigmomanometría.

280 270 260 250 240 230 220 210 200

lso 18 0

B

Presiónentre80 y 120 mm Hg

170 160 't50 140 130

del volumenque contenga(volemia),de las característicaselásticasde los vasoso las cañerías(distensibilidado compliancedel sistema),del volumen sistólicoy de Ia resistenciaal flujo que le imprima el sistema. El flujo para cada tejido es reguladoen mayor medida por factoreslocalesque dependende sus necesidadesmetabólicas,ya que cuando se encuentranen actividad sus requerimientospueden ser varias vecesmayoresque en el reposo.El corazón sólo puedeaumentarel VM 5 o 6 veces,por lo que el incrementodel flujo no bastapara satisfacer las demandasaumentadasde un tejido en plena actividad.La microcirculaciónen cada tejido monitoreaen forma permanentelas necesidaREGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL des tisulares.Ademásdel control local, una regulación nerviosa de menor significaciónestá preComo todo sistemahidráulico con cañerías,la sente aunque con diferenciassegún el tejido en presión dentro del sistema depende básicamente cuestión.

guíneo cuando la presión del manguito caiga por debajode la presiónsistólica.El flujo circula ahora por un vaso de diámetro disminuido, por lo que se vuelve turbulentoy se hace audible con el estetoscopio (ruido de Korotkoft), y a pa.rtirde ese momentocadalatido cardíacoseráaudiblehastaque la presiónen el manguito,que continúaen caída,libere por completoel vaso arterial;en esemomentoel flujo sanguíneovolverá a ser laminar y retornaráel silencioauscultatorio.El primer ruido escuchadoal desinflar el manguito representael valor de la presión arterial sistólica y el último audible, el de la presiónarterialdiastólica.

Presión arterial

Como sabemos,la PA es función del VM y de la resistenciaperiférica (RP), por lo que si se aumenta el VM sin modificaciones significativas de la RP, la PA se incrementará.En la mayoría de las situaciones en las que se encuentranregistros elevadosde presión artenal,la RP está elevada.

Regulación del volumen sanguíneo circulante

249

distribución del flujo al llevar sangrecontenidaen el lecho venoso (de capacitancia)al arterial, y aumentar la actividad simpática cardíaca,contraerá las arteriolas aferentesrenales y reducirá la filtración de líquido por el riñón. La actividad simpática aumentada activaráel sistemarenina angiotensinaaldosterona (SRA) (véasemás adelante),que, a su vez, elevarála presión arteial e incrementarála resistencia periférica por vasoconstriccióny aumento de la volemia (por retenciónde aguay sal), al tiempo que estimula la sed y la liberación de la hormona antidiurética. (Las situacionesen que son característicaslas pérdidasmayores de volumen son la deshidratación y la hemorragia,que afectan la función cardíca tras provocar una disminución de la precarga.)La reducción significativa de la úolemia es un estímulo potente para la liberación de HAD por parte del hipotálamo, ademásde la liberación en los casosde disminución de la osmolaridadplasmática(fig. 16-6).

Los ajustesprincipales del volumen sanguíneose llevan a cabo en primer término a nivel renal, e involucran importantes sistemasreflejos y hormonales que regulan la excreción de agua y sal (véanse caps.27 y 28).El mantenimiento de un volumen y una osmolaridad normales de los líquidos corporales requiere que los aportesy las pérdidasdiarios de aguay sodio esténequilibrados (véasecap. 25). Los receptoresde estiramientoauricularesy los barorreceptoresparticipan en estaregulación. Los receptores de estiramientoen aurícula izquierda (AI) y qui- Resistencia periférica zás enlas venaspulmonaresfueron implicados en la regulación del volumen sanguíneo. La distensión Las arteriolas son el sitio principal de resistencia aguda de la AI produce un aumento en la descarga del rárbolvascular y contribuyen con algo más del estosreceptoresde estiramiento, lo que estimula la 60Vode la resistenciatotal del sistemavascular.La diuresis por distintos factores: propiedad principal que determina esta característica es la gran capa de músculo que poseenen su pa¡ la disminución de la secreciónde hormona anti- red y la capacidadde regular la actividad contráctil diurética (HAD); de sus fibras con receptoresque respondena nume¡ la reducción de la descargasimpática renal y de rosos estímulos entre los que se destacael estímulo la liberación de renina: simpático. El simpático mantiene un nivel de deso la liberación del péptido natriurético auricular carga continua o tono. La resistenciaarteriolar tam(PNA). bién es influida por mecanismoslocales, hormonalesfttumorales y reflejos cuya importancia relativa La administración de PNA en forma experimen- dependeráde cada lecho en particular. tal produce natriuresis, áumento del hematócrito y Auto-regulacirh miogénica: es la propiedad del vasodilatación, efectos opuestosa los de la angio- músculo liso vascularpor la que puede autorregular tensinaII (AII). su estado de semicontracción. En general, un auAnte incrementosde la volemia, el riñón excreta meqto de la presión arteriál incrementa el flujo a el excesoen la orina. Si el volumen sanguíneodis- través de las arteriolas,lo que distiende susparedes. minuye el riñón no puede restaurarlo, sólo puede La distensiónde las fibras del MLV desencadenasu conseryarel volumen y prevenir pérdidasfuturas. El contracción. Esta vasoconstricción aumenta la reúnico modo de restaurarlas pérdidasde volumen es sistencia en la arteriola y lleva a una disminución la ingestión de líquidos o infusiones intravenosas. del flujo. Con esta respuestasimple y directa de la Los mecanismosde compensacióncardiovasculares arteria a la presión, las arteriolas regulan su propio que acompañanlas pérdidasde líquido tienden a evi- flujo. Los mecanismos intrínsecos que gobiernan tar una caída de la presión artenal. Producen aumen- esta regulación no están claros, pero involucrarían to de la resistenciaperiférica (véasemás adelante) el ingreso de calcio a través de canalesen la mempor vasoconstricción,desencadenada en primera ins- brana del MLV en respuestaa la distensión ocasiotanciapor el barorreflejo. Éste, ademásde causarre- nada por la presión.

I

250

F is iologí ade S i s te m a s

Receptoresde estiramientoAl y venas pulmonares

f oir,".i.

Antidiuresis

Reabsorción de HrO ----+

1 $;ltt,?x\ (barorreceptores)

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Fig. 16-6. Regulaciónde la volemia efectiva.ALD: aldosterona;AII: angiotensinaII; FPR: flujo plasmáticorenal; PNA: péptido natriuréticoatrial; RP: resistenciaperiférica;TA: tensiónarterial;VM: volumen minuto.

Regulaciónlocal o paracrina: el control local de la resistenciaarteriolar es mediado por sustancias vasoactivasde acción paracrina,liberadassobretodo desdeel endoteliovasculary los tejidos vecinos (véaseftg. 16-7). Estassustanciasincluyen elementos vasodilatadores, como óxido nítrico (paramayor información diríjase al capítulo de endotelio), H*, ácido láctico, CO, adenosina,prostaglandinase histamina(estasúltimas liberadasen el contextode reaccionesalérgicas,inflamatoriaso en casosde da-

ño tisular). Labaja presión de oxígeno también es un estímulovasodilatadorlocal. En tejidos con metabolismo anaeróbicopor aumento de las demandas. como en el ejercicio intenso, se incrementan los H', el ácido láctico y elCO, al tiempo que disminuye la presión de oxígeno,lo que desencadena vasodilatacióny aumentael flujo para contrarrestar la demandaincrementada(hiperemiaactiva).Si estas sustanciasaparecenpor hipoperfusióno isquemia, el aumentodel fluio simultáneose denomina

P resi ón arteri al

Vasodilatación

Adenosina

Ach

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Vasoconstricción

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Bradicin¡na

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Fig. 16-7. Regulaciónde la resistenciaperiférica.

hiperemiareactiva.La adenosinaes un vasodilatador paracrinomuy estudiado.Este nucleótidodesanolla su actividad principal a nivel catdíaco,donde se libera ante la presenciade isquemiamiocárdica, 1oque induce vasodilatacióncoronariapara aportar más oxígeno (véasecap 18). Las cininas y la histamina son vasodilatadores potentesy tienenun papel en la inflamación. La serotoninaes otro"agentevasoactivoliberado por las plaquetasactivadasque contrae los vasos sanguíneosy evita la pérdidade sangre. Las sustanciasvasoconstrictorasde mavor importanciason la AII y la ET-I. El sistemanervioso simpdtico: el MLV es controlado por las terminales simpáticasque liberan noradrenalina(NA) y que al actuar en receptores o, inducen vasoconstricción(y aumento de la RP y de la PA), o bien disminuyen su liberación ante estímulosespecíficosy causanvasodilatación,con reducción de la RP y de la PA. Algunas excepciones a este control son las arteriolas del cerebro, que se encuentranfundamentalmentebajo control local, y las arteriolas involucradasen la erección

peneana,que tienen inervación parasimpática.La adrenalina(A) liberada desdela médula supraffenal viaja por la sangre (acción hormonal) y también actúa en receptoreso, lo que provoca vasoconstricción (aunque su acción no es tan intensa como con la NA), también aumentala RP y la PA. La adrenalinatambién se une a receptoresF' hullados en eI MLV del músculo esquelético,el hígado y el corazón, e induce vasodilatación,aunque ésta se produce siempreque el metabolismosobre esostejidos esté aumentado(como en la reacción de lucha del estrés). Otras hormonas con propiedadesvasoactivas son el péptido natriurético atrial (PNA) y la angiotensinaII (AII), dos hormonas con un papel importante en la regulación del agua corporal y en el balance o equilibrio hidroelectrolítico.La hormona antidiurética con acción primaria en la regulacióndel agua corporal también induce vasoconstriccióny aumentode la resistenciaperiférica (puede obtener mayor información en relación con estasaccioneshormonalesen los resoectivos capítulos).

252

Fisiologíade Sistemas

Las arteriolas son el sitio clave en la regulación de la resistencia periférica y de la presión arterial Creernoshaber mencionadoque la distribución de la sangreentre los tejidos está determinadaen mayor medida por las necesidadesmetabólicasde éstosy reguladapor una combinaciónde mecanismos locales y reflejos homeostáticos.En reposoel músculo esqueléticorecibe alrededordel20Vo Qel volumen minuto cardíaco, pero durante un ejercicio intenso el consumo de oxígeno y nutrientes aumenta, y puede llegar a requerir el80Vo del volumen minuto. Observe en el cuadro 16-1 la distribución del flujo sanguíneoen reposo,regulado en el nivel tisular por arteriolasde alta resistenciay pasandoa vasosmás pequeñosde menor resistencia,los capilares. El flujo dentro de los capilarespuede ser regulado en parte por los esfínteresprecapilares, pequeñoshacesde músculo liso ubicadosentre la metaarteriola y el capilar, de modo que si el esfínter precapilar se contrae llegará menos flujo a los capilares,y si éstosse dilatan el caudalhacia ellos aumentará.

Cuadro 16-1.Distribución del volumenminuto

Encefálico

l5

Coronario

5

Muscula¡ esquelético

15

Esplácnico

30

Renal

20

Cutrineo,esquelético

10

Bronquial

5

se encuentranen primer término en los niveles renal e intestinal, y se asocian con un epitelio absortivo. También hay capilares fenestradosen la médula ósea y en el hígado. En el nivel capilar el flujo sanguíneose vuelve más lento, porque a pesar de ser el vaso de menor tamaño, la velocidad del flujo no depende del diámetro de un capilar individual, sino del área total de secciónresultante de la suma de todos los capilares. La mayoría del intercambio en el nivel capilar se realiza por lntercambio en el nivel capilar difusión, en la que la fuerza impulsora principal es el gradiente de concentración.Algunas moléLa función principal del sistemacardiovascular culas atraviesan el endotelio a través de poros, es el transporte,una vez alcanzadoel nivei capi- otras lo hacen transportadaspor vesículas (véanlar, el intercambio de sustanciasse produce entre secaps.2y3). el plasma y las células. Los capilares son los vasos con pared más delgada de todo el sistema y poseenporos que permitenel pasode agua,gases, Para mantener presión de perfusión y de la mayoría de los solutos metabólicamente adecuada y aporte apropiado de oxígeno activos; las proteínas y los glóbulos rojos se ex- y nutrientes al cerebro y el corazón hay cluyen de estos procesospor su tamaño (véase diversos mecanismos reflejos y no reflejos cap. 3). Las moléculas se mueven desdela sangre que €stán coordinados por el SNC al líquido intersticial por difusión. La mayoría de las células receptorasse encuentra cefcade la pared capilar, por 1o que el proceso de intercambio Control nervioso se produce con rapidez. La densidadde capilares en cualquier nivel se relaciona en forma directa Como se mencionó, la actividad simpática pecon la actividad metabólica tisular. La superficie riférica es uno de los reguladoresprincipales de de intercambio capilar total estimadaequivale a 2 la resistencia periférica (véase regulación de la canchasde fútbol. Se distinguen 2 tipos de capi- resistenciaperiférica y sistemasimpático). La aclares,los capilarescontinuos,que poseensus cé- tividad eferentesimpática desdelos centros vasolulas endotelialescon uniones estrechas,y los fe- motores bulboprotuberancialesestá dirigida a órnestrados,que tienen poros grandesque permiten ganosy lechos vascularesespecíficos.Las neurogran intercambio en poco tiempo. Estos capilares nas de los centros vasomotoresestáninfluidas de

Presión arrerial

25 3

Nervioincrementador simpático (frecuenciay contractilidad) Fibrasdepresoras del nerviovago (nervioaórtico) Seno carotídeo Fibra eferente del nerviovago

Nervio vasoconstrictor

Fibraaferente del nerviovago Nervio vasodilatador

Suprarrenal

Vaso sanguíneo (ct1) Vaso sanguíneo

tBz)

Fig. 16-8. Regulación nerviosa de la presión arterial. ET: endotelina;TCD: túbulo contorneadodistal; FpR: flujo plasmático renal; MVL; músculo vascularliso.

manera permanentepor barorreceptores,quimio- glionares(con el soma en los gangliosde las cameceptores,termorreceptoresy por una serie de denassimpáticas);desdedondepasana sus órgasustancias hormonales y humorales. Cada vía nos efectores; su neurotransmisores la noradreeferente simpática está compuestapor una neuro- nalina (recuerde que la acción vasoconstrictora na preganglionar (cuyo cuerpo se sitúa en la mé- simpática mediada por noradrenalina sobre redula toracolumbar) que envía sus fibras desde la ceptores cxl tiene lugar tanto en el lecho arte¡iomédula por las raíces anteriores de cada nervio lar como en el venoso de capacitancia..¡ (Véase espinaly hace sinapsiscon las neuronasposgan- cap. 50.)

254

Fisiologíade Sistemas

El reflejo barorreceptor es el mecanisrno primario homeostático de contlol de Ia pA y protege sobre todo ante situaciones agudas de hipotensión

ta o las emociones.La estimulación del hipotálamo anterior produce una caída en la presión arterial y bradicardia (por inhibición simpática), y la estimulación de áreasposterolateralesgenera un aumento de la presión arterial y taquicardia. El hipotálamo La información llega alnúcleo del tracto solitario media también las respuestasvascularesinvolucra(NTS), sitio principal de proyección de barorrecep- das en la termorregulacióny en la reacción al estrés. tores y quimiorreceptores.La estimulación del NTS Las emociones generadasen el nivel cerebral pueinhibe la descargasimpática periférica sobrelos va- den tener expresión vascular, como enrojecimiento sos (efecto depresor), mientras que su lesión t[ene o rubor facial (véasecap. 50). efectopresor (fig. 16-8). Otro mecanismoreflejo a tener en cuentaes el vaLos presorreceptoreso barorreceptoresque se lo- sovagal, que implica la liberación de acetilcolina calizanen las paredesde las arteriascarótidasy aor- (Ach) por parte del vago ante estímulos de interocepta son sensiblesa los aumentosde la presión arterial tores que proyectan sobre el NTS (estimulación del y respondencon un aumento del nivel de descarga seno carotídeo,compresiónde globos oculares,estieléctnca basal. Por el contrario, cuando la presión mulación de serosas,como la punción pleuropericárarterial disminuye, la frecuencia de descargade los dica, fraumatismosdirectosen el epigastrio,etc.). barorreceptoresdisminuye. Los centros cardiovasculares procesan la información e inician una resImportante: los barorreceptores tienen un A puestaadecuada,que es rápida e involucra cambios t ' t papel en la regulación rdpidn ante cambios en el volumen minuto cardíaco y en la resistencia agudosen la volemia o la resistenciaperiférica (como periférica. Los cambios se producen dentro de los en la hemorragiao el ejercicio), que ocasionantras2latidos desdeel estímulo y susefectoresson el sis- tornos en la presión arterial; despuésde días, semanas tema simpático (a través del que se influye tanto a o más, las respuestascompensadorasestiándeterminala actividad mecánica como eléctrica cardiaca,y la das por los sistemashormonohumoralesy el riñón. resistenciaperiférica), y el parasimpático,que influye sobre todo (en menos) a la actividad eléctrica En relación con el control del lecho venoso. re(véasefig. 16-8). cordemos que ese sistema es un territorio de capaAnte aumentosde la presión arterial los cuerpos citancia (contiene el 65Vo del volumen sanguíneo aórticos y carotídeos incrementan el nivel de des- total) y que los cambios del tono venoso producen cargae informan a los centroscardiovasculares,que grandes desplazamientosde sangre hacia el lecho promueven un aumento de la actividad parasimpáti- aferial. A diferencia de los vasos arteriales,los vaca y una disminución de la simpática,lo que conlle- sos venosos son muy poco afectados por las conva efectosinotrópicos y cronotrópicosnegativos.En centracionesde PO' PCO2,o de productos del mela circulación periférica la disminución del tono tabolismo, y su regulación está dada en mayor mesimpático causa vasodilatación de los lechos arte- dida por el sistemasimpático mediante la estimulariolares de resistencia,lo que provoca disminución ción de receptoreso¿1,que provocan venoconstricde la resistenciaperiférica y de la presión arterial. ción. El control del tono venosopor estructurassimTiambiénexistenlos quimiorreceptores,estimula- páticas superiorestiene también un papel importandos por la baja tensión de oxígeno en el nivel de los te en la termorregulación. Las modificaciones del grandestroncos arteriales,cuya información se lle- tono venosoafectanla presión venosacentraly el reva a los centros cardiorrespiratorios,y su respuesta torno venoso, y en consecuenciainfluencian el tiene una finalidad adaptativa, ya que si se censa volumen sistólico. que los tejidos requierenmás oxígeno porque su actividad metabólica aumentó, se producirá una respuesta cardiorrespintoiaqo" m"¡ore la oferta dis- Regulación hormonohumoral tal (DOr) de oxígeno. La función global del sistemacardiovascularre- Sistemo renina ongiotensino (SRA) quiere la integridad de estructurasbulboprotuberanciales y del hipotálamo, que son responsablesde la Hace muchos años en las aulas de la Facultad de relación entre el sistemacardiovascularv la conduc- Medicina de la Universidad de BuenosAires el Pro-

Presión arterial fesor Thquini contaba una historia relacionada con este sistemay su descubrimiento. Segrin su relato, despuésde descubiertala renina, dos grupos de investigadoresintentaron aclarar el mecanismopor el cual esta enzima elevaba la presión. En 1939, el grupo argentino liderado por los Dres. Braun Menéndez, Houssay,Taquini, Fasciolo y Leloir, sostenían que a partir de la renina se generabauna sustancia que era la que ocasionabael aumento de la presión arterial (aunque sin tener claro el mecanismo de acción) y la llamaron hipertensina.Paralela' mente en Indianápolis, el Dr"Page y su grupó sostenían haber dado con el responsabledel aumento de presión desencadenadopor la renina (cuyo mecanismo de acción era a través de vasoconstriccióny aumento de la resistenciaperiférica) y la llamaron angiotonina. Veinte años despuésse comprobó que ambos grupos de investigadoreshabían descrito la misma molécula que era la responsablede la acción de la renina sobre la presión arterial, por lo que decidieron compartir el nombre (según el encantador relato de Page,él y Braun Menéndez lo decidieron con un par de martinis de por medio). Ya no fue angiotonina ni hipertensina,sino angiotensina. Posteriormente se supo que la estrella de la película no era la llamada angiotensina sino un derivadode ella llamado angiotensinaII (AII). La AII seproduce tras la secreciónde renina desde las células yuxtaglomerularesy deriva del clivaje de la AI por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o cinasaII, que se encuentraen el endotelio vascular,en neuroepiteliosy cerebro.Este sistema desempeñauna función cenfral en el control de la volemia y de la presión arterial y se articula con los demás sistemasde control (fig. 16-9). La disminución de la oferta de sodio a la mácula densa, la reducción de la fierfusión renal y la activación del sistema simpático estimulan la secreciónde renina por las células yuxtaglomerulares.De manera alternativa la renina puede sintetizarse en el nivel local en distintos tejidos. Tiene una vida media aproximada de 30 minutos en la sangre y cataltza por vía enzimáticala liberación del decapéptidoangiotensina I (AI) desde otra proteína plasmática el angiotensinógeno(el sustrato de la renina). La angiotensina II (AII) es un octapéptido que actúa en receptoresespecíficos,y es un vasoconstrictorpotente (véasefig. 16-9). La AII interactriacon el sistemanervioso simpático tanto en el nivel central, donde inhibe la recaptación de noradrenalina y aumenta el tono simpáti-

255

co, como en el nivel periférico, donde sensibiliza el MLV para una respuestamayor al estímulo simpático vasoconstrictor. LaAII causaexpansiónde volumen por medio de la retención de sodio (síntesisde aldosteronay vasoconstricciónrenal) y la retención de volumen mediante el estímulo de la secreciónde hormona antidiurética(HAD). En el nivel celular la AII es un factor de crecimiento (GF) para las células musculares que promueve la migración, la proliferación y la hipertrofia de las mismas, (hipertrofia de células musculareslisasde los vasose hipertrofia de los miocardiocitos). En el nivel cardíacoademásposeeun efecto inotrópico positivo e incrementa la concentraciónde calcio intracelular con mecanismo similar al que promueve (mediante el ingreso de calcio) la contracción del MLV de los vasos. La mayoría de estos efectos está mediadapor receptóresespecíficosllamadosAII (además,se conocenlos suttipos AT2 y AI4, cuyos papelesestiánen definición). Como se mencionó, la ECA también degradaa la bradicinina, que poseeefectosproinflamatorios, como la constricción del músculo liso (bronquial o ileal), el aumento de la permeabilidad capilar por medio de la síntesis de derivados del ácido araquidónico, la activación de fibras C y la activación endotelial con liberación de vasodilatadores, sobre todó NO. En el nivel renal, la bradicinina causa natriuresis por efecto directo a nivel tubular. La ECA regula entoncesel equilibrio entre los efectosvasoconstrictores y retenedoresde sal y agua de la AII, y los natriuréticos y vasodilatadoresde la Be, aunquese sabe que estosúltimos son de menor significación. Hay evidencia que sustenta que además del SRA sistémico o clásico, se produce AII en distintos tejidos con acción local. Además se detectó la presencia de renina en tejido cardíaco, donde se encontró mRNA que codifica para la síntesis de angiotensinógeno.La perfusión con renina de corazones aisladosproduce la liberación de AII intracardíaco. Por todo lo mencionadoentendemosque estesistema no desempeñaun papel en la regulación de los trastornos agudos de la volemia o de la presión arterial, sino que es un mecanismo lento y que puede automantenerse.La AII es un amplificador de la actividad simpática,que a su vez es uno de los estímulos principales pam la síntesisy la liberación de renina, que generará un aumento de la AII y un mecanismo de feedback positivo.

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256

Fis iologí ade S i s te ma s

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Méduta suprarrenal

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Endotelio

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Aldosterona

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Fig. 16-9. Sistemarenina-angiotensina-aldosterona.

Cotecolaminas La secreciónde catecolaminaspot la médula suprarrenal(adrenalina)compartelas accionesdel sistema simpático,pero con un mecanismohormonal. La adrenalina es un fármaco de acción simpática potente y se utiliza en situacionesextremasde paro cardiorrespiratorioo shock con colapsodel sistema cardiovascular.

Importante: la sangredebe circular por el sistema vascular para llevar nutrientes y oxígeno a los tejidos y retirar los productosde desecho (CO' lactato, calor). La circulación de la sangrese produce por la diferencia de presión establecida entre los extremos del sistema arterial (entre aortay aurícula derechapara el corazón izquierdo, y entre arteria pulmonar y awícula rz-

Presión arterial

257

Cuadro 16-2. Criterios de HTA según el sépfimo comité conjunto de expertosde LaAHA

Normal

< r20

Prehipertensión HTA

<80 80-89

I

140-r59

90-99

II

> 160

> 100

HTA: hipertensión arterial. AHA: American Hea¡t Association.

-pAS

quierda para el corazón derecho),generadapor el trabajo ventricular.La presión debe superarla resistenciaque le imponenlos vasoslo que determina la caídade presión a lo largo del sistema.La rcsistenciamás importantese ejercea nivel de las arteriolas,dondeademáses regulable.La gran resistencia en este sector sirve para dos propósitos: manteneruna gran presión retrógradaque ayude a rmpulsarla sangrea todos los tejidos y producir una caída de presión anterógradaque lentifique ei flujo y permita el intercambio capilar. Pensemosal sistemacomo las cañeríasde una casa. El agua circula por las cañeríaspor la diferencia de presiónentreel tanquey el desagüe.La resistencia estádadapor la longitudde los caños,la viscosidado la densidaddel agua,perosobretodopor el núrnerode canillasabiertasy el nivel de su apeftura.Si todaslas canillasestáncerradasla presiónretrógrada del sistemaes alta.Pero a medidaque se abrencaniIlas y desciendela resisteniia,la presióntotal disminuye,Io que se evidenciacon facilidaden los iugares en los que el aguadebesubir como la ducha(itodos sufrimosalgunavez el colapsode la duchacuando nos abrenlas canillasde la cocinay el bañol).

H I PERTENSTóN ARTERTAL (HTA) El comité conjunto de expertosde la HTA, que dependede la American HeartAssociationdefine la HTA en relacióncon los valoresde PA (véasecuadro 16-2).La severidadde la enfermedadserelaciona en forma directacon los valoresy el daño de órganosen forma aguda.

presi ónaneri alsi sról i ca.P A D : presi ónarteri ald¡asról ¡ca.

Se define hipertensión arterial €omo el registro objetivo de valores mayores que 130/$5 mnn Hg para la tensién arterial sistólica y diastólica, respectivamente La HTA es un factor de riesgo mayor para la enfermedadcardiovasculary afectaat 25-307od,e la población adulta (en nuestro país de acuerdo con los trabajosrealizadospor Camachoy Carvajal, la cifra se encontraríaalrededord.el29Vo.en los EstadosUnidos una encuestade salud arrojó cifras cercanasa|24Vd).En mayorescle60 años el porcentajeasciendeal 50Voy es aun mayor con el correr del tiempo. Se diagnosticacon, al menos,2 mediciones elevadas registradas en diferentes ocasiones.Se estima que la presión arterial óptima para reducir el riesgo de enfermedadcardiovascularno debe superarlos 120180mm Hg para las presionessistólicasy diastólicas,respectivamente. Los pacientescon elevacióncrónica de la presión arterialsufrendaño en los llamados"órganos blanco". Los principales órganos blanco de la HTA son el corazón,el cerebro,el ri;lón y la retina (fig. l6-10). Corazón: cuando el VI debe expulsar sangre contra presionescrónicamenteelevadassufie una sobrecargade presión.Ante estacircunstanciasobreviene hipertrofia ventricular izquierda como respuestaadaptativay se aceleranlos procesos ateroescleróticosde Ios vasos coronarios. Esto afecta tanto la demandade oxígeno lel aumento de la masaventriculary de las presiones sistólicas

258

F is iologí ade Si s te ma s

Fig. 16-10. Organosblanco de la HTA

incrementadas.como la of-erta(disminución del flujo'sanguíneo coronario), lo que aumenta en grado significativoel riesgo de isquemia.En términos funcionaleslos hallazgostempranosque se presentanen un corazónque debebombearsangre ante una presión crónicamenteelevadaes una alteración de la relajación.Esto implica presiones de fin de diástoleaumentadas, reducciónde la fase de llenado rápido (que dependíade la diferencia de presión),con aumentodel trabajo auricular en el llenadoactivo.La HVI conllevaentoncesaumento del consumode oxígenomiocárdico,incremento de las presionesde llenado,que lleva a la congestión pulmonar y suele manifestarsecon disnea.Si la HTA no se controla,a 1a disfunción diastólica se agregadilatación ventricular y dis-

función sistólicacon disminución de la fracción de eyección. El ECG muestradesviacióndel eje eléctricohaciala izquierda y alteracionesde la repolarizaciín ventricular, con aumento del voltaje del QRS en precordialesizquierdas(que marcan el incremento de la masaventricular). Importante: la HVI es el mecanismo de A l-$ que el miocardiopone en juego adaptación para luchar contrala sobrecargade presióny aliviar sustensionessistólicasaumentadas. Cerebro: la PAS elevadaes un factor de riesgo demostradopara la enfermedadcerebrovascular(si comparamosdos poblacionessimilares,una de ellas

Presión arterial hipertensay la otra normotensahay una diferencia significativa en el número de ataquescerebrovasculares a favor de los hipertensos).En la enfermedad cerebrovascularse produce ateroesclerosisintracraneanay extracraneana.Si la presión artet'ralelevada tuvo repercusióncardíaca,el riesgo de ataquescerebrovasculareses mayor. El accidentecerebrovascular es infarto o muerte de tejido nerv'iosocon pérdida de funciones neurológicas,como el habla, el movimiento de algunaparte del cue{po, o la perdida de las funciones superiores Riñón: el daño es producido por la hipertensión glomerular, que induce glomeruloesclerosisy nefroesclerosis.Un marcadordel compromiso renal es la pérdida de proteínaspor la orina (proteinuria). Retina: se estudia mediante el examen del fondo del ojo, donde la hipertensión produce estrechamiento arteriolar difuso, esclerosis,aumento de la permeabilidad capilar, exudadosy hemorragiasque dañanla retina. Desde el punto de vista clínico la hipertensiónarterial es una enfermedad en la que hay herencia (multigénica) y ambiente.En relación con la herencia, hasfa un 50Vo de pacientes tienen padres con HTA, y si ambospadrespresentanHT, el hijo tiene 4 vecesmás probabilidadesde tenerla. EI ambiente condiciona cuando la herencia está presente.Actúa en diferentes niveles, como la cantidad o carga de sodio en la dieta, la obesidad (los pacienteshipertensosy obesostienen que bajar de peso ademásde tomar la medicación), el estrés,el tabaquismo,el alcohol, las dietaspobres en potasio, la cafeína, el sedentarismo,el uso de anticoncepti= vos o de otros fiírmacos que puedan condicionar la génesisde hipertensión. Algunas sociedades indígenas, no presentan HTA, ya que tienen una dieta muy rica en vegetales, potasioy magnesio,y baja en sodio. Si estapoblación se somete a una dieta occidental, algunos de ellos presentaránhipertensión(los que tienen la carga genéticaque se pone en evidencia al agregarseel ambiente).Una observaciónque apoya esta línea es que algunas células (como los glóbulos rojos y blancos) de pacienteshipertensostienen mayor contenido de sodio en su interio¡ lo que expresaun intento de compensaciónante alguna alteiación en la excreción renal de.sodio. Este defecto en el transporte de membranapodría tener una basegenéticao

259

heredableque sumadaa dietas ricas en sodio determina que esta carga ingerida no pueda excretarseo equilibrarse.Paraevitar el aumentosignificativo del sodio en el plasma (con la consecuenteretención de líquidos, incremento de la volemia y de la presión arterial), éste se acumula en distintas células que funcionan como buffers. El mecanismoinvolucrado es un inhibidor endógenode la bomba de sodio/potasio AIPasa, que provoca que las células retengan sodio. Esta hormona es responsableademásde provocar natriuresis en el nivel renal. El SRA también desempeñaun papel imponante en la hipertensión, ya que la AII aumenta el tono simpático central y periférico, incrementa la resistencia periférica y la volemia por medio de la aldosterona y de la HAD. Además es un promotor del crecimiento del MLV y de los miocardiocitos, por lo que es influencia importante para la HVL El sistema simpático puede hiperfuncionar de manera permanentecomo en los estadosansiososo de estrés constantes.Los pacientes que presentan estecuadro tienen patentesde hiperactividad simpática, como temblor esencial, estadosansiososo de hiperventilación, hiperdinamia, poliglobulia de estrés, y en comparacióncon el resto de la población, presentan más taquicardia e hipertensión ante el apremio. El tono simpático tiene un ritmo circadiano con pico por la mañana y es en general cuando se producen los accidentescerebrovascularesy los infartos agudosde miocardio. La obesidad es otro parámetro muy importante a tener en cuentacon nuesfos pacientes.La obesidad llamada central, androide o en manzanaescondeun gran desordenmetabólico que abarcaalteracioneslipídicas (alto colesterol LDL y bajo colesterolHDL, con hipertrigliceridemia), insulinorresistencia con hiperinsulinemia e HTA. La hiperinsulinemia'esgeneradorade hipertensión,ya que es permisiva de la actividad simpática y del SRA, promueve la retención.renalde sodio y como factor de crecimiento,estimula la HVI e hipertrofia de las células del MLV. El endotelio vascular produce gran cantidad de sustancias,nos remitiremosen estecapítulo a las que afectan el tono vascular (sustanciasvasoactivas).Si Ud. deseaobtener más información en relación con la fisiología del endotelio,podrá remitirse al capítulo 4. EI endotelio vascularnormofuncionantetiene propiedadesvasodilatadorasy antiagregantes.Entre las sustanciasvasodilatadorasse destacanla prostaciclina, el factor relajante derivado del endotelio (NO) que acflia por medio del GMPc y termina por dismi-

T

260

Fisiologíade Sistemas

nuir la disponibilidadde calcio at MLV y el factor hiperpolarizantederivadodel endotelio. Entre las sustanciasvasoconstrictorasse destacanla endotelina 1 (ET-l) y el tromboxanoA2 (TXA2). La importancia del papel del endotelio como mecanismo de hipertensión se produce en mayor medida ante la disfunción endotelial. En ella se dejan de sintetizar y liberar las sustanciasvasodilatadoras que mantenían un "tono vasodilatador", y donde ahora predornina la tendencia vasoconstrictora(véasecap.4). Cuando hay cifras crónicamenteelevadasde TA es útil detectarsi algún procesosecundario(quizá curable mediante cirugía o controlable con algún tratamiento específico)eslá presentey es causantede la HTA. Como ejemplos de procesossecundariosque favorecen/generanffIA se encuentran las enfermedades parenquimatosasrenales, la enfermedad renovascular (generadapor la obstrucción de arterias renales),las afeccionesendocrinas,como las que cursancon excesosde hormonastiroideas,de glucocorticoides o mineralocorticoides,o los tumoresproductores de catecolaminas.Otros procesosque se asocian con HTA son la obesidadcentral (ya mencionada) y un síndrome de hipoventilación alveolar asociado con apneasdel sueño,hipoxemia e hipercapnia, y gran aumento de la actividad simpática con liberación de catecolaminasy poliglobulia como mecanismo de compensación ante la desaturación de la hemoslobina. El 60 o el707o de ellos desarrollaHTA. Importante: en la hipertensión arfdrial intervienen factores genéticos y ambientales. Es una enfermedadprevalentey de curso predominantementecrónico, aunque alterna con reagudizaciones, y cuya severidadiro sólo se mide por las cifras tensionalessino también por el daño de los llamados órganosblanco. { a comprensión de la fisiología y la fisiopatología de estaentidad es indispensablepara un manejo adecuadodel paciente con hipertensiónarterial.

coNcLustoNEs o El sistema vascular es el soporte que permite el aporte continuo de oxígeno y nutrientes y la recolección de los desechosmetabólicoscelulares. o El sistemaarteriales un sistemade alta presión. r Los vasos arteriales de gran calibre son expandibles y elásticospermitiendo la rectificación del flujo a nivel capilar.

r A medida que disminuye el calibre arterial, se incrementael músculo liso vascularen las paredes de las rnismas. o Las arleriolas actian como válvula de control de flujo hacia los capilares debido a su gmn capa muscular. o El músculo arteriolar puede redistribuir el flujo en respuestaa esfmulos locales y simpáticos. o El sistemavenoso es un sistemade capacitancia donde se encuentraalrededordel 65Vade la sangre total. ¡ Los capilaresson los vasospequeñosdel sistema y su función es el intercambio entre el líquido in. travascular e intersticial ¡ El flujo es la cantidad de sangre que pasa por un punto en un determinado tiempo y está determinado por la diferencia de presión entre los extremos del circuito y la resistenciadel mismo. o La resistenciaestádeterminadaen forma principal por el diámetro del vaso y en forma secundariapor la viscosidadde la sangrey la longitud del vaso. o La PAS depende del volumen sistólico y de la elasücidadde la aorta. r La PAD depende de la resistencia periférica y de la compliancedel sistemaarrerial. o La PAM representala presión de perfusión. o El pulso arterial es la expresión palpatoria del volumen sistólico.. o La PA está influenciada por la regulación de la volemia (excreción de aguay sodio) y de la resistencia vascular (sistema nervioso autónomo y

sRA-HAD). o El reflejo barorreceptores el mecanismohomeostático primario de control de la PA y nos proteje sobretodo de situacionesagudasde hipotensión. o La FIIA e 140/90) es un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular y afecta aJ 25-30Vode la poblaciónadulta. . Los principalesórganosblanco de la HTA son el coraz6n,el cerebro, el riñón y la retina. o La HVI (hipertrofia ventricular izquierda) es el mecanismo de adaptación del miocardio para luchar contra la sobrecargade presión. LECTURASRECOMENDADAS mechanisms anddiagnohypertension, KaplanN. Systemic sis en BraunwaldE. Heart Disease.5ú ed. Saunders, 1998;chap.26. approach. An integrative D. HumanPhysiology. Silverthorn . 1998;chap.15:423-441 Prentice-Hall, WestJ, Besty Taylor.Basesfisiológicasdela prácticamé1986. dica.11'ed.Ed.MédicaPanamericana,

Presión arterial

261

Capítulo 17 Shock Moriono Duorte

rNTRoDucclóN. LA LEy DE LA oFERTA to del DO, por aumento del volumen minuto. En Y LA DEMANDA condiciones normales, los aumentos de la demanEl shock puede defini¡"se como un desequillhrie entle eI consume y el aporte

fto, Paralamayoría de los serescomunes y corrientes, como nosotros, hay una regla muy clara: no se puedegastarmás de lo que se gana; cuando se gana menos, hay que gastar menos (esta regla parece no aplicarse a muchos políticos que han desarrollado una gran capacidadde gastarel dinero de los demás y guardarseel "propio"como reserva). Como nuestro organismo se comporta de manera decentey honorable,sólo gastalo necesariopara vivir y reserva una parte para situacionesespeciales. Los requerimientostisuláres de O, (el gasto promedio) oscilan en 250 ml/min. El aporte de O, a los tejidos, oferta distal o delivery de O, (DOr) (el sueldo) es de alrededor de 1.000 mllmin (CaO, x VM = 20 vol%o x 5.000 mllmin = 1.000 mllmin). En este caso el sueldo es unas cuatro vecesel gasto. De todo el oxígenoofertado,los tejidos en reposo extraen lo necesariopara cubrir los gastos,alrededor del 30Voo seaunos 300 mllmin. (Imaginemos que el sueldose depositaen un banco y los tejidos extraen de los cajeros automáticos 1o que necesitan.) Cuando el organismo realiza una actividad mayor que la.del reposo, el consumo de O, (VOr) crece, lo cual se compensacon un incremen-

da de O, son compensadoscon el aumento de la oferta (DOr) más que con la utllización de las reservas (EOr) En los casosen que el DO, no puede aumentar, ya sea por trastornos cardiovasculares,respiratorios o hemáticos, los tejidos utilizan su reservay aumentan la extracción de Or. que puede llegar hasta un 70Vo(p. ej., en el músculo esquelético) lo que se evidencia por un contenido venoso de O, muy bajo (o sea una diferencia A-V O, muy amplia). Atención: el consumo de O, es un valor promedio de todos los tejidos. Así como hay gente que gasta mucho y quien se arregla con poco, hay tejidos en los cuales el aporte alcanza justo para cubrir la demanda (como el caso del miocardio) mientras que a otros les sobra (como el ri{ón). El miocardio efectúa extracciones máximas de O, en reposo, por lo que los incrementos de la demanda de O, deberán suplirse con una mayor oferta (vasodilatación coronaria). El riñón, en cambio, extrae cantidadesmuy bajas en reposo, por lo que el índice de extracciónpuede aumentar de ser necesario. A partir de la extracción máxima de O, si la oferta no alcanza a satisfacer las demandas,el organismo ingresa en una deuda de O, cuya cober-

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Fisiología de Sistemas

de piel y mucosas,con acidosismetabólicapor hipo_ perfusión renal periférica y musculoesquelética. Tambiénpuedepresentaralgún grado de disfunción ^C) hepática,con menor depuraciónde sustanciasy de_ ! terioro tantode la función cardíacasistólicacomo la o E diastólicacuandosobrevenga el compromisoclelflu_ jo sanguíneo coronario. Aclemásse alterala función O del sistemareticuloendotelialy la barreragasrroin_ testinal,lo que predisponea las infecciones. La presiónafierial puedeestarbaja o inicialmenOferta(delivery)de 02 te normal,mantenidapor mecanismoscompensado_ res como taquicardia,vasoconstricciónperiférica y otros ef'ectoscatecolamínicos.Si esteestadose per_ Fig. l7-1. Curvasde dependenciaentre ei consumoy el aporte (delivery) de O, en condicionesnormalesy paro_ petúa,en los órganoshipoperfundidosse desarrolla l ó g i ca s( s eps is ). un estadode falla conjunta,que lleva a la muertece_ lular, el cual, una vez instaladoes irreversible,a pe_ sar de que se controleel mecanismoque le dio ori_ gen,y conducea la muerte. tura requiere1autilización ctelmetabolismoanae_ robio. La deudade O, del ejerciciose contraepor. l-*ay distintos meeanisrr-lcsde sheck períodosbrevesy sepagacon facilidadcon el nle_ tabolismo aerobio al finalizar el esfuerzo.En el Shock hipovolémico shock, el aumentodel lactato refle.jala incapaci_ dad del sistemaaerobiode funcionaren forma co_ *ni¿* En estospacienteshay una disminución rrecta(fig. i7-l). €cdel llenadode las cavidadesizquierdasy En resumen.el estaclo cleshockseproclucecuan_ derechas. comoconsecuencia de pérdidasinternaso do las necesiclades metabólicas clelos tejidos(sus externasde líquido. requerimientos de oxígeno.gJucosa o de remoción La hemorragia(internao externa)es probable_ de desechos tóxicos)no pueciensatisfacerse. menteia causamás gravey frecuentede shockhi_ povolémico. En los extremosde la vlda (niñosy an_ l-as manÉfestaei*nes€rEÉ.rfipacler:t* cre cianos),la cleshidratación sueleser una causafre_ sh*ck d*penden princlpalmente d* Ea cuentede hipovolemia:si liegaraa instalarse en for_ hipoperfusSóntisuEar ma agudao abrupta.puedesercausade shockhinovolémico.En estecuadrola precarga clisminuicla es El pacienteen shockpresentaconfusirino agtra_ responsable de la disminución cielvolumenminuto. ciónmentalpor hipoperfusión cerebral: disminucrón Ei cleterminante de Ia precargaafectaclo es el retor_ del volumeny del ritmo urinario:fl.ialdady paliclez no venoso.hechoque puedeconfirmarsecon el re_ l q c

En situacionespatológicasde descensode la oferla de O' los tejidos la compensancon el au_ mento del índicede extracción(véasefig.17_1). Una vez lograda la extracción máxima, la caí_ da adicional del aporte se acompañacon una disminución del metabolismoaerobio y un au, mento del metabolismo anaerobio (umbral

anaerobio)(véasefig. 17-1).En algunosesta_ dos, como el shock séptico, se ha postulado que el punto de inflexión o umbral anaerobio podría estar desplazadohacia la derecha,(de_ nominado consumode O, con dependenciapa_ tológica del DOr) (véasefig. t7-1).

Shock 265

Cuadro 17-7. Comparación entre diferentestipos de shock

VM RP Wedge/PVC

J,

I v

?'l J

+I

t TJ

,fr,t. tl

Jol-

gistro de bajaspresionesde llenado de las cavidades sistencia periférica se encuentra elevada (vasocardíacas. constricción periférica). El determinantea correReceptoressensiblesa los cambios de presión, gir es el retorno venoso, por lo tanto hay que inubicados en los grandesvasos arteriales,y recep- fundir líquidos a través de un accesovenoso (véatores de volumen, ubicados principalmente en la se fig. I7-2A). aurículaderecha,detectanla disminución de la TA o la volemia arterial efectiva lo ambas) se desencadenan una respuestacompensadorasimpática, Shock cardiogénico que consiste en aumento de la frecuencia cardíaca, vasoconstricciónen los lechos cutáneo,renal y esSe produce cuando el corazónes incapaz de geplácnico y retención de Na* y agua (a través del nerar un volumen minuto adecuadoa las necesidasistema renina-angiotensina-aldosterona y HAD) des tisulares, por falla en la función de bomba. En (cuadro17-1). general es producido por afeccionesmiocárdicas o valvulares, que en definitiva afectan tanto las funImportante: en el shock hipovolémico es ciones sistólicacomo diastólica. característicala disminución de las presioEl shockcardiogénicoafectafundamentalmentela nes de llenado de las cavidadescardíacas(PVC y contractilidadmiocárdica en forma aguda.El ventrícapilar pulmonar o Wedge), 1o que ocasionauna culo es incapaz de bombear un volumen sistólico disminución del volumen minuto cardíaco.La re- adecuado,lo que determinapor un lado disminución

FU :

I

TAI:I SATHb:l

Fig. l7-2 A. Mecanismo compensadoren el shock hioovolémico.

Perfusiónde los teiidos:l

Diuresis:i

A

266

Fisiología de Sistemas

Fig. I7-2 B. Mecanismo compensador en el shock cardiosénico. D\ / a -

tr.. t

VM : I

T AI:l SAT Hb: I

Perfusiónde los tejidos:l

Res¡slencia periférica:I

:-Wk:**.^

Diuresis:I

B de la volemia arterial efectiva que disparalos mecanismoscompensadoresdescritosantes(vasoconstricción periférica,taquicardia,retenciónde volumen) y, por el otro, aumentodel volumen residual, con congestión cardíacay pulmonar (precargaaumentada). (Véasecuadro 17-1).

Shock distributivo

La infección generalizadacausadapor bacterias es la causamás importante de esta forma de shock en la que se destacauna gran vasodilataciónperiférica que causauna disminuciónen la resistenciaperiférica y la presiónarterial.(Véasecuadro 17-1).El Importante: los pacientescon disminución volumen minuto, debido a los mecanismosde comde la contractilidad poseenaltos volúmenes y pensación, suele ser alto o normal, aunque insufipresionesde llenado(PVC y presiónWedgeelevadas) ciente para la gran demandametabólica de oxígeno (véase fig. l7-2C). El trastorno se debe al impedi(véasefi5. 17-28) y pueden sufrir edemapulmonar. rnento en la captaciónlúllización de oxígeno por

PVC:-Lo I Wedge: a oI VM:t

FCJ TA:-LoI SATHb:l-oI

Perfusiónde los tejidos:1

Big. l7-2. C. Mecanismo compensadoren el shock distributivo lséptico). FC, frecuencia catcíaca: TAI, tensión arterial invasiva: TANI. tensión arterial no invasiva; Hto, hematócrito; PVC, presión venosa central; VM, volumen minuto.

Shock 267

de la glándula suprarrenal,en la cual la carenciade mineralocorticoidesproduce depleción de sodio y volumen, con falla de precarga,y la carencia de glucocorticoides-catecolaminas produce insuficiente contractilidad miocárdica. La comprensión. del mecanismoprimario es fundamentalpara decidir la terapéutica(p. ej., reponiendovolumen en el shock hipovolémico) ya que, como se ha mencionado, la restauraciónde la perfusión tisular tan pronto como fuere posible es la única medida que evitaráel desarrollode la falla coniuntade órganos (véasecuadro17-1).

CONSECUENCIAS DEL ESTADO DE SHOCK

Las consecuencias metabó!icas de la prolongada hipoperfusión son independientes del eyentcl prirnario que llevé al estado del shock

Presión de enclavamientoo Wedge en

201 10J UJ

Fig. 17-3. Medición de presión capilar pulmonar mediante el catéter de Swan-Ganz. Modificado de: Elefteriades, J. Hemodynamic mbnitoring and the Swan-Ganz Catheter. En House officer euide to ICU Care. Raven Press1994.Cap.5.

Durante el shock se produce hipoxia tisular y acumulaciónde productos del metaboiismo anaerobio. En presenciade oxígeno las célulasmetabolizanla glucosay producencomo desechos,dióxido de carbonoy agua;el primero es eliminado por los pulmones a travésde la ventilación. En el ejercicio intenso se produce ácido láctico, que es removido en forma efectiva por el hígado (ciclo de Cori). No sucedelo mismo en el shock, en el cual, además del aumento en la producción del ácido láctico coexistehipoperfusiónhepáticay renal que disminuye su eliminación. En consecuenciano puede evitarsela acidosismetabólicahiperlactacidémica,uno de los marcadoresbioquímicos característicosdel shock. Durante los estados de shock hay h iperactividad simpática

partede los tejidos,a un factor depresordel miocardio y a una mala distribucióndel flujo, consecuencia de comunicacionesanormales arteriovenosas que salteanel lecho capilar (véasecap. 3). Entonceses útil clasificar al estadode shockpor la causaque lo origina:falla en el llenado o precarga, falla en la y pos-función de bomba falla en la carga, aunque,claro, estadistincion no impide que puedansuperponerse. Por ejemplo, una falla aguda

Los estados de hipoperfusión producen liberación masivade adrenalinay noradrenalinadesdela médula suprarrenaly las terminaciones simpáticas, lo que causa redistribución del flujo, taquicardia, aumento de la contractilidad y del trabajo cardíaco, incremento del contenido energético sanguíneo y vasoconstricciónperiférica, lo que en definitiva trata de preservarel flujo sanguíneoy el sustentoenergético para el cerebro y el corazón.En pacientes

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Fisiologíade Sistemas

con obstrucción de arterias coronarias, en los que puede comprometerseel flujo coronario, la estimulación catecolamínica puede ocasionar hipoperfusión miociárdica,y la vasoconstricciónintensa puede llevar a la hipoperfusión de lechos como el esplácnico, el hepático y el renal, que, como se mencionó antesde perpetuarsepuede llevar a la disfunción conjunta de éstos. Las fallas renal y hepática aumentanen forma significativa la acidosismetabólica, mientras que la liberación masiva de catecolaminas produce hipopotasemiacapazde inducir alteraciones del ritmo cardíaco. Fn algunasformas de shock participan sustancias vasoactivasque son tóxicas para el organismo: la producción en cantidades anormales del vasodilatadoróxido nítrico es la principal responsable de la disminución significativa de la resistencia periférica en el shock distributivo, como también de la depresiónde la contractilidad mioc6rdica. Los parárnetros hemodinámicos ayudan a eYaluar los estados de shock Midiendo las presionesde llenado de las cavidades cardíacas podemos confirmar/descartar un estado de shock dependiente de alteraciones del volumen. La presión venosacentral (PVC), que se mide en el circuito venoso cercano a las cavidadesderechas cardíacasse utiliza como un indicador del volumen intravascular en pacientes con shock. Sirve para confirmar estadosde disminución severadel volumen intravascular (o precarga disminuida), como en una hemorragia. La PVC normal tiene un valor promedio de 5 mm Hg, aunque este valor es algo variable y representala presión de fin de diástole del VD, que puede tomarse como un indicador de la PFD del VI o de la precarga.La precarga se mejora al aumentarel retorno venoso, mediante la colocación de un accesoen una vena para infundir líquidos que seránllevados por el sistemavenoso directamente hacia las cavidades cardíacas. Claro que una mejor alternativa es conocer las presiones de llenado de las cavidades izquierdas, parámetro que también puede obtenerse,aunque en forma invasiva, al introducir un catéter con transductor de presión a través de una vena y llevándolo por las cavidades derechas, aurícula, ventrículo y arteria pulmonar, hastael lecho capilar pulmonar donde se detiene o enclava (fig. 17-3). Al final de la diástole

no sólo se parecen las presiones entre aurícula y ventrículo, sino también entre aurícula y venaspulmonares,y entre vgnas pulmonares y capilares pulmonares,por lo que al final de la diástole, medir la presión de los capilares pulmonares puede ser un fiel indicador de la PFD del VI y, por lo tanto, de su precarga.

Importante: la presión capilar pulmonar, presión de enclavamiento o presión Wedge (PW), es una estimación de la presión de fin de diástole del VI y, por lo tanto, un índice de su precaÍga.Su valor normal es de l2-I4 mm Hg y puede medirse mediante la introducción de un catéter de Swan-Ganz.

CONCLUSIONES o El shock puede considerarsecomo un desequilibrio entre el consumoy el aportede oxígeno a los tejidos. o El consumode O, (VOr) es un valor promedio. El miocardio presentauna extracción de O, máxima mientras que otros tejidos se manejancon extraccionesbajasen reposo(riñón). o Las manifestacionesen un pacienteen shock dependenprincipalmente de la hipoperfusión tisular. r Desde el punto de vista de su fisiopatología el shock puede ser hipovolémico, cardiogénico y distributivo. ¡ El shock hipovolémico presentadisminución en el volumen de fin de diástole y se evalúamediante la medición de la presión de fin de diástole en los ventrículos (PVC, presión Wedge). o El shock cardiogénico se produce cuando el coes incapaz de generar un volumen minutq -razón adecuadoa las necesidadestisulares. Se produce por disminución de la contractilidad miociárdica y cursa con presionesde llenado (PVC, Wedge) elevadas. o El shock distributivo se produce por una vasodilatación periférica importante que causauna disminución en la resistenciaperiférica y en la tensión arterial. o La causamás común de shock distributivo es la sepsisque determina una alteración en la utilización de O, tisular aunquetambién puedeverseen el shock neurogénico(por pérdida del tono vasomotor).

S hock

Las consecuencias metabólicasde la hipoperfusión prolongada son independientesdel evento primario que dio origen al estadode shock. Durante el shock hay hiperactividadsimpática, con taquicardia,redistribuciónde flujo de la rp, aumento de la contractilidady movilización de reservasenergéticas. El estadode shock se valora medianteevolución de parámetroshemodinámicoscomo la PVC, la presión Wedge, la saturaciónvenosamixta y el volumenminuto, estostresúltimos a travésde un catéterde Swan-Ganz.

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LECTURAS RECOMENDADAS Berne R & Levy M. Cardiovascular Physiology.8,hEd. Mosby,200i. ColucciW, BraunwaldE. Pathophrsiolo-uyof heartfailur-e. BraunwaidE. Heart Disease.5,r,ecl.Chap. 13:391-420. Saunders. 1997. Controversies in Critical CareN{edicine.Clitical C¿reClinicsof NorthAmericaVol12:3Ju1¡1996, MonitoringCardiacFunctionandTissuePerfusion.Critical CareClinicsof NorthAmerica12:.1Oct.1996. ThadaniV. Cardiovascular diseaseen KaufmanCE. \,lcKee. PA. Essentials of Pathophysiology. Chap,l:3-1-i9.Little, Brown 1996.

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Pedro D. Sastrese encontaba bastantebien hasta que su mujer; Clotitde, to fue a visitar para avisarle que su hijo menor FacundoDaniel, acababade destrozarel automóvilcontra un árbol. A los poc'osminutos Pedro refirió un dolor intensoen el pecho seguidopor un cuadro de deterioro del sensorio (obnubilación), palidez de piel y mucosas,y frialdad en los miembros.Se constata una FC de 120/min, TA 90/50 mm Hg; el ECG confirmó la presencia de nueva isquemiamiocrirdica aguda. a. ¿PiensaUd. que esl,epacientese encuentraen shock? b. ¿Qué mecanismode shock cree que es responsabledel cuadroen estepaciente? Teniend.o en cuentasu elección,¿cómolo diferenciaría de los otros mecanismosgeneradores d.eestadosde shock? Los resultadosde laboratorio revelan elevación de enzimascardíacas.Se realiza un eco-

cardiogramn que revela deÍerioro moderado a severode la función sistólícae hipoquinesiamoderada de toda Ia cara anterior del ventrículo izquierdo. Se coloca un catéter de Swan-Ganz, capaz de medir las presiones en las cavidades derechase izquierdas,que arroja las siguientes mediciones: PVC 15 mm Hg, PW 22 mm Hg, saturación venosamixta disminuida. La radiografía de tórax mostró una siluera cardíaca agrandada, con signosde congestión pulmorutr pasiva: el ritmo diurético, meclidoen las primeras horas gracias a la colocación de una sonda vesical, era de 25 mllh promedio (oliguria). c. ¿Confirmanestos datos su presuncióndiagnóstica? d. ¿Cómoestála precargade estepaciente? e. ¿Cómoestála poscarga? f. ¿Cuátde los determinantes de la poscargaestá más afectado?

Capítulo l8 Circulación coroRaria e isquemia " miocárdica Moriono Duarte ln memoriom... Dr. RenéFavaloro (1923-2000)

CUESTIONES ANATOMICAS EL corazónes un órgano aerobio, ya que para obtener laenergía que necesitadependesobre todo de la oxidación de sustratos.La irrigación sanguínea del miocardio depende principalmente del flujo a través de las arteriascoronarias,que son las primeras ramas de la aorta. Hay tres arterias coronarias principales La arteria coronaria descendenteanterior (DA) y la circunfleja (Cx) se originan en un vaso común, el llamado tronco de la coronaria izquierda (TCI), mientras que la coronaria derecha(CD) nace de un ostium independienteen el seno de Valsalva derecho (fig. 18-1).El TCI que naceen la porción superior del seno de Valsalva izquierdo tiene un recorrido corto (alrededorde 1 ém), y se bifurca en la descendente anterior y circunfleja. La DA recorre el surco interventricularanterior y se dirige a la punta del corazón. Sus ramas principales son las arterias septales y las diagonales. Las ramas septales,que son perforantes,corren hacia abajo por el tabique o septum interventricular (TIV) y se interconectan con septalesascendentes,rÍrmas de la descendente posterior (DP), en general rama de la coronaria derecha, con lo que se conforma una de las posibles redesde circulación colateral.Las ramasdiagonales inigan la cara anterolateraldel corazón. En el 80Vo de las personasla DA llega hasta la punta del corazón y termina en la cara inferior, o diafragmática, del ventrículo izquierdo (VI) (fig. 18-2).

Luego de su nacimiento la arteria Cx se dirige hacia el surco auriculoventricular izquierdo y durante su recorrido da ramas. llamadas obtusomarginales o laterales, que irrigan la pared libre del VI (cara lateral; véase fig. I8-2). La arteria coronaria derecha se origina en el seno aórtico derecho y se dirige hacia abajo por el surco auriculoventricular derecho (fig. 18-3). Su primera rama de importancia (arteria del cono) se dirige hacia el TCI, al que puede brindar circulación colateral en los casos en que esté ocluido. Otras ramas importantes son la arteria del nodo sinusal, que irriga el marcapaso cardíaco, y la descendente posterior, que irriga Ia cara diafragmática del VI y la por. ción media e, inferior del TIV. Además la CD da ramas que irrigan el NAV La afteria coronaria derecha es dominante en alrededor del 50Vo de los casosy la CI (Cx) en eI20Vo; el30Vo restanteno presenta claro predominio entre ambas. La dominancia arterial es un concepto anatómico que se jerarqaizó durante años y que carece de tal significaqión. El vaso dominante sería aquel que irriga la cara inferoposterior del corazín (la llamada cruz del corazón); este vaso suele ser la DP, rama de la CD o de la Cx. Debe tenerseen cuenta que conceptualmente tiene mucho más significación el compromiso de la irrigación de la cara anterior o de la pared libre del VI (o de ambas), que nutren la gran masa miocárdica y que tiene un papel central en la función de bomba y donde una oclusión proximal en la DA o en el TCI producirán una isquemia de tal magnitud que comprometerá la vida.

272

F is iologí ade S i s te m a s

Fig. 18-1.Anatomía de las arterias coronarias.

Venaspulmonares Vena cava sup.

S eno c o r o n a r i o Vena cava inf

Arteria coronaria der.

R. descendenteDost. de la A. coronariader,

A

Arteriapulmonar Aurículaizq. V. cava sup. R. lateral de la circunfleja Primeradiagonal Arteria descendente anteilor

Vena cardíaca mayor

B

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FLUJO SANGUíNEO CORONARTO Los principales factores que determinan el flujo sanguíneo coronar¡o son la presién aórtica y la resistencia vascular coronaria El principal factor que determinala perf'usióncoronariaes la presión aórtica,generadapor el mismo coraz6n,de la que dependeel gradiente entre éstay 1oscapilaresmiocárdicos.

La resistenciaque se generaen los vasoscoronarios es otro determinantede importancia,en el que la actividadmetabólicaes la principal influencia.A mayor actividad metabólica, menor resistenciay mayor flujo por vasodilatación;por el contrario,una disminución del metabolismocardíacoconllevaun aumentode la resistencia coronaria. El efecto que ejercela contractilidadmiocárdica sobrelos vasosintramiocárdicoses otro determinante a teneren cuenta.Esteefectoque ha sido llamado compresiónextravascularo resistenciaextracorona-

Circulación coronaria e isquemia miocárdica

ria, es tan significativo durantecada sístoleventricular izquierda que el flujo sanguíneopor los vasoscoronarios llega a ser nulo y hastapuede ser retrógrado (fig. 18-4). Durante la sístolelos ostia de las coronariasestánocluidos en partepor la aperturade las valvas aórticas.Durante la diástole.cuandola válvula aortica estácerrada,la presión diastólica se transmite en forma directa a los ostia coronarios,llena estos vasosy permite la irrigación miocrárdica. En condicionesfisiológicasnormaleshay un equilibrio del flujo sanguíneomiocárdico entre las regiones subendocárdicas y.subepicárdicas.Las presiones intramiocárdicas subendocárdicasson mayores que las subepicárdicas,debido a la contracción ventricular, lo que disminuye relativamenteel flujo sanguíneo hacia éstas.Por otro lado, el flujo sanguíneodiastólico es desviadocon preferenciahacia estasregiones subendocardicasdebido a la isquemia relativa en sístole, que provoca una disminución de la resistencia coronariaen esenivel por vasodilatacióncoronaria. En el caso de obstrucción fija de las coronarias, este segundomecanismo no se produce por lo que las regiones subendocárdicasson más vulnerablesa la disminución del flujo sanguíneo coronario (isquemia) que las regiones subepicárdicas. Importante: a diferencia de lo que ocurre con los vasos coronarios izquierdos, en la coronaria derecha se observa flujo tanto en sístole como en diástole.

273

Fig. 18-2.Cinecoronariografía. Arteria coronariaizquierda en oblicuaanteriorderecha(OAD). DA: descendenre ailerior; Cx: circunfleja;Dg: diagonales; LAI: laterales; TCI: troncode la coronariaizquierda.

El mediador principal de la vasodilataciónmetabólica es la adenosina (aunque otras sustanciasliberadasen estadoshipermetabólicostambién aportan efecto vasodilatador,como los protones,el CO,

La influencia neurohumoral sobre el tono vasomotor coronario tiene menor significación que la regulación local. La estimulación de los nervios simpáticos, a través de la activación de receptoresB, incrementael flujo coronario por un aumentointenso de la actividad metabólica, evidenciado por el aumento de la.contractilidad y de la frecuencia cardíaca, lo que aumentael consumo de oxígeno.Además existe un efecto constrictor de los vasoscoronarios en respuestaa la actividad simpática, mediado por receptoresalfa 1, que tiene una importancia menor. Recuerde: el principal determinantedel flujo sanguíneomiocárdico es la presión aórtica y el otro determinantede importancia es la resistencia coronalia, que dependeprincipalmente de la actividad metabólica del miocardio y en forma secundaria, de influencias hormonohumoraleso nerviosas,agregandoa la resistenciaextracoronariap.or compresión miocárdica en cada sístole.

Fig. 18-3. Cinecoronariografía.Arteria coronaria derecha en oblicua anterior izquierda (OAI).

274

F is iologí ade Si s te ma s

Fig. 18-4. Disposición de los vasos intramiocárdicos. Modificado de Kaufman C, Essentiaisof pathoohvsio_ logy. Little Brown, 199ó.

La mínima resistenciaextravasculary el bajo trabajo cardíacoen diástole dieron lugar a la creación de un dispositivo para mejorar la perfusión coronaria en pacientes con miocardio dañadoy baja presiónaórtica(como cuandola función de bomba es insuficiente).El dispositivo se llama balón de contrapulsaciónaórtica (BCA) y consisteen la inserción de un balón inflable a través de la arteria femoral hasta la aortatorácicadescendente. El balón seinfla en cada diástole, lo que aümentala presión aórtica y mejora el FSC, y se desinflaen sístole,lo cual disminuye los requerimientos miocárdicos de oxígeno al disminuir la presión aórtica en cada sístole (mejora el apofte y reduce las demandas).El BCA ha mejorado significativamente la supervivenciade pacientescon enfermedadcoronariaseveraaguda.

el lactato,la tensiónde O, reduciday el potasio liberadopor los miocitos isquémicos).La adenosina actúaa través de un receptor específicoinduce la moción inadecuadade productosmetabólicossecunvasodilatación. dariosa la disminuciónde la perfusión.La isquemia puedeser reversibleo irreversiblecon diferentesconsecuencias funcionales,histopatológicas y clínicas. DEMANDA DE O? El término isquemia miocárdica implica depriva_ ción de oxígenoal miocardio acompañadopor una re-

La cocaínadisminuye la recaptaciónpresináptica de catecolaminas(véase cap. 5). En consecuencia,el neurotransmisoraumentaen el espaciosinápticoy, por lo tanto,tambiénsu actividad. El aumentode actividad adrenérsica (srmllar a una descargasimpática)provocata_ quicardia e hipertensión arterial. El abuso de esta droga, de amplia difusión mundial, puede llevara unacrisishipertensiva (véasecap. I 6). con daño miocárdico (arritmias, infarto) y cerebral (accidentescerebrovasculareshemtnagicose isquémicos¡.

Cuando el flujo coronario se reduce en forma signifrcativay prolongada,la actividad metabólica del miocardio disminuye, lo que afecta sus funciones sistólicasy diastólicas.Esta regulación en menos (down regulation) de la actividad metabólica es un mecanismoadaptativo para preservar la viabilidad miocárdica. Este miocardio adaptado,que por error se lo puede considerar no viable debido a su pobre funcionamiento, ha sido llamado miocardio hibernadoy su importanciaradicaen Ia posibilidad de recuperaciónde susfunciones sistodiastólicasnormales ante la restauracióndel flujo sanguíneoa través de un procedimiento de revascularización.

Circulación coronaria e isquemia miocárdica

Fig. 18-5. La ley de la oferla y la demanda.

2T s

Demanda Resistencia de vasos coronar¡os

Presiónde perfusión coronaria

FC

---------------Ftujo

+

coronario

Espasmo A obstrucción-lI coronaria Ateroesclerosis I L tromoosts I I

Presión de Perfusión

Como ya se dijo, e7corazónes un órganoesencialmente aeróbico y puede soportar sólo una pequeñadeudade oxígeno sin sufrir un daño irreversible La determinación del consumo de oxígeno miocárdico provee una medida adecuada de su metabolismo.Los factoresque determinanel consumo de oxígeno miocárdico son las condiciones de carga o tensiones del ventrículo (tanto sistólicas como diastólicas),el estado contráctil del ventrículo y Ia frecuencia cardíaca, que conlleva un aumento de la contractilidad y del desarro-

Inotropismo Tensión par¡etal

Taquicardia

t t

Precargay poscarga

Contractilidad

llo de tensión. El aporte de oxígeno está determinado por el flujo sanguíneocoronario y el CaO, (fig. I 8-5). La resistenciaen los vasoscoronarioses variable y está influenciadapor el efecto compresivode la pared miocárdicadurantela sístole,ademásrecibe influencias metabólicas,nerviosas,miogénicas y humorales.En el corazón normal hay unos 2.000 capilarespor mm3,de los cualessólo el 60-802oestán habitualmenteabierto.Cuandola disoonibilidad de oxígeno al miocardio disminuye, se habilitan más capilares,como ante estadosde aumentode la

276

Fisiologíade Sistemas

demanda.El FSC normal es de 60-90 ml/min por 100 g de tejido miocárdico, pero puede disminuir al 50Vacuandolos requerimientosmetabólicos disminuyen, como en estados de hipotermia o PCR, o también aumentar hasta 5 veces, como durante un ejercicio intenso. En presenciade obstruccionescoronarias moderadaso severas,cualquier estímulo que aumentelas demandas de oxígeno puede desencadenarisquemia. El estréstanto puede ser un ejercicio, con aumento de la frecuenciacmüaca. de la contractilidad y de las condiciones de carga ventriculares, como también un estadode ansiedadextrema,con aumento de la frecuencia cardíacay de la tensión arteial. La anemia,la tirotoxicosis y las infecciones pueden aumentar la demanda de oxígeno e inducir isquemia miocrárdicaen un paciente con obstrucción de las arteriascoronarias (estascondiciones es raro que precipiten isquemia miocárdica en pacientessin obstrucción coronaria).En pacientescon coronarias normales, una gran demandade oígeno puede ser ocasionadapor estenosisaórtica o subaórticamuscular, en la cual el ventículo esta muy hiperfofiado. Aun en condiciones basales,la extracción miocándicade oxígeno es prácticamentemáxima (véase cap. 17), como 1oevidenciala baja saturaciónde oxígeno que presenta la sangre en el seno venoso coronario. De esto se deduce que todo incremento en las demandasmetabólicas o en los requerimientos miocrárdicosde oxígeno debe estar acompañado por un aumento del FSC. El miocardio eomunica susrequerimientosde oxígeno a las arteriascoronarias a través del nivel de producción de adenosina, que produce vasodilatación y permite el aumento del FSC utilizando la reServacoronaria. Otros mecanismos vasodilatadoresde menor jerarquía son PgI, lactato, potasio, protones y COr. Los vasoscoronarios llamados colaterales(conexiones entre arteriascoronarias) son muy abundantes en el corazín canino, pero altamente variables en el humano; su desarrollo dependede la progresión lenta de una obstrucción coronaria, en la que desempeñanun importante papel al permitir la irrigaciónde zonas isquémicas.

UTILIZACIóN DE SUSTRATOS POR EL MIOCARDIO Al contrario de 1oque se piensa,la utilización de sustratosmetabólicos por el miocardio es bastante

variable; por ejemplo, en reposo y a iguales concentraciones plasmáticasconsume tanta glucosa como lactato (2 de sus combustiblespreferidos). La insulina estimula ademásla utilización de glucosa. La hipoxia es un fuerte estímulo parala utilización de O, y glucosa; aumentael transportede ésta en el nivel de membrana; pero el miocardio hipóxico no consume lactato, del que, por el contrario, es un gran productor. El miocardio sólo obtiene el40Vo de la energíaa través de la oxidación de carbohidratos,por lo que la oxidación de sustratosno carbohidratadoses de gran importancia. Estas sustancias son principalmente ácidos grasos. En'anaerobiosis el miocardio acumula ácido láctico, que inhibe la glucólisis, la utilización de ácidos grasos y la síntesis proteica; ademáslos protones ocupan electrostáticamenteel lugar del calcio y no permiten el desarrollo de la actividad contráctilnormal; el resultadoes la necrosis de la célula miocárdica.

MECANTSMOS DE TSQUEMTA MIOCÁRDICA

La isquemia miocárdica es un estado de deprivación del FSC acompañada por una remoción inadecuada de metabolitos secundarios a la disminución de la perfusión La isquemia miocárdica se presenta cuando el aporte de oxígeno es insuficiente en relación con las demandasy provoca funcionalmente depresión de la contractilidad miocrárdicay disminución de la distensibilidad ventricular, con aumento de las presiones de llenado ventriculares y descenso de la frácción de eyección. Las anormalidadesde la función ventricular se acompañancon alteracionesde la motilidad segmentaria(que resulta localizadora en relación con la artenacomprometida), anormaliy dolor precordial. En la dadeselectrocardiogriáficas isquemia miocárdica intervienen principalmente 3 componentes:la placa ateromatosa,que disminuye lal:uz;, la trombosis, por agregaciónplaquetaria, y el vasoespasmo coronario. Laplaca ateromatosase ubica en la íntima de la pared vascular y crece hacia el interior delaluz. Está constituida por una capa fibrosa que la recubre (que puederomperse),colágenoy elastina,ge-

Circulación coronaria e isquemia miocárdica 277 neradospor células musculareslisas que han migrado hacia la capa media, lípidos (LDL) intracelulares y extracelulares. Tiene un centro o núcleo infiltrado con células espumosas(macrófagos repletos de lípidos). La placa ateromatosano es una estructuraestable,sino que tiende a complicarse, se fisura y activa mecanismos de trombosis, agregación plaquetaria y vasoconstricción.Luego de su acumulación subendotelial, las lipoproteínas son oxidadas y se hacen biológicamente activas, al atraer y activar monocitos que van acumulando LDL en su interior hasta transfornarse en células espumosas(véase cap.4). Los niveles plasmáticos adecuados de lipoproteínas HDL (conocidas como colesterol "bueno" o protector) previenen la reacción inflamatoria generadapor la LDL oxidada, que deriva en la formación de trombos e hiperagregación plaquetaria que ocluirán el vaso. Ade= más la LDL activadalibera endotelina 1 (ET-l) un poderoso vasoconstrictore inhibidor de la oxido nítrico sintetasa, catalizadoru de la formación del oxido nítrico (un poderoso vasodilatador).Al ser activadoslos macrófagosliberan proteasas(colagenasasy elastasas)que debilitan la placa y favorecen la ruptura. Laplaca ateromatosareduce la luz vascular y'es el contexto más importante en el que se produce isquemia miocárdica. El 6rea de sección de las arterias coronarias puede reducirse tanto como un 70807o sin llegar a producir isquemia en reposo, aunque en estas circunstanciasla isquemia puede ser inducida por cualquier estímulo que aumentelas demandasmetabólicasde oxígeno miocrárdico(ejercicio, estréspsíquico, taquicardia). Ante obstruccionesleves, en situacionesque aumentan las demandasmiocárdicas de oxígeno aparece isquemia. Ante obstrucciones muy críticas la isquemia puede aparecerincluso en reposo. La severidady la extensiónde la isquemia dependen del número de vasosinvolucradosen el proceso estenótico, de la severidadde las lesiones y de su longitud, así como de la cantidad de vasosque irriguen el miocardio distal a la estenosis(fig. 18-6).

Trombosis coronaria y agregación plaquetaria Despuésde la ruptura de la placa se activa la cascada de la coagulación y el resultado es la formación de un trombo, que puede organizarsee incor-

porarse a la placa para su crecimiento o desprenderse y ocluir un vaso coronario. Esto ademásestimula la agregaciónplaquetaria y genera o prolonga la isquemia miociárdica.La oclusión trombótica de un vaso aterosclerótico se encuentra en más del9\Vo de los casosde infarto de miocardio (muerte de células miocárdicas por isquemia aguda irreversible) (véasecap.4). Hay factores específicos que modulan el grado de trombogénesisy la estabilidad del trombo (véase cap. 24). Se inician con la superficie rugosa, creada por la ruptura inflamatoria de la placa, que predispone a la agregaciónplaquetaria y es trombogénica, y culminan con el vasoespasmo y el trombo residual, que a su vez es altamente trombogénico (si las condiciones que generaron un trombo residual no se modificaron,'seinstalaráun nuevo trombo oclusivo), todo asociado a factores sistémicos como el grado de dislipemia, las catecolaminas y la alteración de la fibrinólisis endógena (algunas de ellas con influencias genéticas).La trombina es el principal mediador de la trombogénesis y un importante factor de crecimiento de las célulasmusculareslisas (CML) de los vasos,como también un modulador del PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas). La trombina es ademásun mediador inflamatorio, capazde inducir en el endotelio moléculas de adhesión leucocitaria. La fisura, ruptura y ulceración de la placa comienzan con un desgarro de la íntima que permite el contacto entre la luz vascular y el interior de la placa; se forma una masa trombótica intraíntima con gran agregación plaquetaria, luego termina formiándoseel trombo oclusivo. A su vez las placas ulceradas permiten que se disparen embolias de cristales de colesterol.

Espasmo coronario No caben dudas de que el tono de los vasoscoronarios desempeñaun papel capital en la isquemia miocárdica, pero no se sabe hasta qué punto la vasoconstricciónes un fenómeno primario, secundario o ambos. El endotelio sano y normofuncionante tiene propiedadesvasodilatadoras,antiagregante y antitrombótica. La placa aterosclerótica reduce la relajación dependiente del endotelio y promueve la vasoconstricción.En la cascadainflamatoria desencadenadapor la placacomplicada aparecen cúmulos plaquetarios (vía factor activa-

I

27A

Fisiología de Sistemas

Fig. 18-6. Cinecoronariosrafía. Lesionescoronarias.A: coÁnaria izquierda;B: coronariaderecha.

: I

:

A

dor piaquetario o pAF) que liberan tromboxano 42, un potente vasoconstrictor.El espasmo coro_ nario, ya seade un vaso normal o pre;iamente en_ fermo, es una causaimportante de isquemia mio_ cfudica. sustanciamuy importanteproducidapor las _.Una célulasmiocárdicas,y en mucho menor cuantía por el endotelio, es la adenosina, quizá el más impor_ tante regulador del tono de los vasos coronarios, con propiedades vasodilatadoras, antiagregante

plaquetario e inhibidoras del tromboxano A2. La adenosinaes la primeralínea de defensadel mio_ cardio contra la isquemia; ia vasodilatacióncoro_ naria inducida por la hipoxia es mediadapor ade_ nosina. Esta sustanciatiene ademáspropiedades antiadrenérgicas, bradicardizantes, aniiinfl amato_ rias e inhibidoras del anión superóxido,la cual pro_ tege de la lesión por reperfusión.El anión superó_ xido y otros radicales libres inactivan el óxido ní_ trico, inician la peroxidación lipídica y así dañan el

Circulación coronaria e isquemia miocárdica 279 endotelio. El espasmo coronario tiene además un componente de hiperreactividad del músculo liso vascular en respuestaa factores neurohumoraleso autacoides.

ELTRABAJO CARDíACO El trabajo del VI por latido se relaciona con el producto del VS y la presión aírtica máxima contra la que el ventrículo debe eyectar. No debe tomatse como un fiel indicador del consumo miocárdico de O, (VOA{), ya que de6ido a la estrecharelación entre VOrIt4 y las tensiones (tanto sistólicas como diastólicas)el trabajo cardíacorequerirá más oxígeno cuando el trabajo ventricular sea a expensasde presioneselevadasen la aorta. Es decir que el consumo de oxígeno miocrárdicodependemucho más del trabajo de presión que del trabajo de volumen, por lo que el trabajo cardíacono siempre se relaciona bien con el consumo de oxíseno mioc¡árdico.

CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LA |SQUEM|A Disfunción contráctil La disfunción contráctil es uno de los fenómenos más precocesen la isquemia miocárdica. En animales de experimentación aparecen defectos en el acortamientoy en la generaciónde presión entre los 6 y 10 segundosdespuésde la isquemia inducida. Esto estádado: o Por la reducción de los fosfatos de alta energía ¡ Por el rápido desarrollo de acidosis celular Ambas consecuenciasde la isquemia alteran los flujos iónicos a través de la membrana y la unión del calcio a las miofibrillas. El resultado es una alteración del acoplamiento excitocontráctil y en la contractilidad. La isquemia miocárdica también afecta las propiedadesdiastólicas,lo que dificulta la relajación y aumentala resistenciaal llenado, ya que a través de su alteración en la contractilidad el ventrículo queda coir más volumen residual y mayorpresión de fin de diástole. EI miocardio atontado es un cuadro que se produce cuando la isquemia es tan prolongada como

para producir disfunción mecánicapero no tan severa como para causarnecrosis.Este cuadro es eventualmente reversible. Las basesfisiopatológicas est¡ánrelacionadascon el impedimento de los miofilamentos para usar calcio. El miocardio hibernado es una respuestametabólica adaptativa del miocardio a situaciones que cursancon concentracionescrónicamentebajas de oxígeno. Esta respuestatiende a preservarla viabilidad miocárdica gracias a una disminución del gasto. Si el flujo es restaurado,a través de una cirugía de revascularización o de un procedimiento de desobstruccióncomo la angioplastia, el miocardio puede recuperar su función normal.

Cambios electrotíticos y electrofisiológicos Otra consecuenciatempranade la isquemia es el aumento del potasio extracelular, secundario a la perdida desdelas miofibrilla's isquémicas. La causa del incremento de la salida de potasio no estábien clara, pero está asociadacon la instalación isquémica de la glucólisis anaeróbica.El mantenimiento de los gradientes electrolíticos a través de la membrana depende de energía, como también el mantenimiento del potasio dentro de las células. Estas alteracioneselectrolíticas durante la isquemia puedencorroborarsemediante estudioselectrofisiológicos en animales monitoreados por registros ECG; principalmente se afecta el segmentoST y la ondaT (fig. 18-7).

Infarto agudo de miocardio Cuando la isquemia miocárdica es transitoria, estos cambios bioquímicos y fisiológicos pueden ser reversibles,pero durante la isquemia prolongada el daño miocárdico es irreversible. El infarto es la necrosis (muerte) isquémica aguda de células miocárdicas y en general suele estar asociado a enfermedad (obstrucción) coronaria, aunque también a espasmo de estos vasos El miocardio periinfarto se adelgaza, y pierde propiedadescontráctiles y de motilidad. La localización del infarto suele correlacionarse con la

T

28O

Fisiología de Sistemas

Fig. 18-7. Alteraciones electrocardiográficasen la isquemia.

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Fig. 18-8. Infarto agudo de miocardio: onda en el ECG eny} ay6. e

Circulación coronaria e isquemia miocárdica

2Al

SASTRE,PEDROD. bJ anos

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V3

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A

Fig. 18-9.ECG y CCG (véasecaso).

oclusión de una de las arteriasmayores;si la oclusión es total y no hay circulación colateral, el infarto es transmural,o sea,que comprometetoda la pared miocárdica. La oclusión de la DA da como resultadoel compromisode la caraanteriordel VI, la del septumy de áreasapicales;la oclusión de la circunfleja comprometerála cara lateral y la región inferoposterior del VI. Por su parte, la oclusión de la coronaria derechacausaafección isquémica de la carainferior del VI, del septuminferior y de la cara inferopostetior, también puede comprometerseel ventrículo derecho(fig, 18-8).El in-

farto no transmural se presentaen casosde oclusionesno totales. El infarto puede complicarsecon la rotura cardíaca;si ésta se produce en la pared libre, se vuelca sangreal espaciopericárdicoy sobrevieneel taponamiento y la disfunción diastólica fatal. La ruptura del septum puede producir comunicaciones entre ambos ventrículos y la de los músculos papilareslleva a una disfunción agudade la válvula mitral, que literalmente puede inundar el pulmón de sangre(edemaagudo de pulmón). Muchos pacientessufren arritmias letalescomo consecuen-

282

Fisiologíade Sistemas

cia dei rnfarto y otros evidencianinsuficienciacardíacaa_suda.

CIRCULACIÓN COLATERAL El corazón humano no poseeun desarrollosignificativo de circulación colateral,a diferencia del corazín del perro, por lo que ante una oclusión súbita de una arteria coronaria lleva a la isquemia y necrosisdel miocardio. Si la oclusión se toma su tiempo y va disminuyendo el calibre del vaso en forma lenta y progresiva(días, semanas,meses o años),permite el desarrollode circulación colateral, por vasoscomunicantesentre las arteriascoronarias, que en ausenciade obstrucción coronaria son más virtuales que reales.Estos vasos se desarrollan a partir de sustanciasliberadaspor el metabolismo del miocardio isquémicoy por las fuerzas de rozamiento(shearstress).

Pedra D. Sastre es llevado a la sala de hemt¡dinamia para llevar a cabo un cateterismocard.í!y. y una cinecoronariografía (CCG) ffig.

1B-e).

Observedetenidamente el ECG y la CCGde Pedro(fig. I8-9) y trate de contestar: a. a$i1t1n^ode alteracióno alteraciones noraen el ECG? b. ¿Quéarteriao arteriasestánobstruidas en la CCG? c. ¿Cuáles,a su criterio,el mecanismo fisiopa-

l"J?:ff"S"e

produjola isquemia y el infarto

La manifestaciónclínica de la isquemia miocárdica es el dolor, que puede desencadenarse ante los esfuerzoso bien en el reposo.Este dolor es fundamentalmentealiviado por fármacos capaces de dilatar todos los vasossanguíneospero en especial las arterias coronarias,y su mecanismode acciónse basaen la liberaciónde NO. Además,en pacientescon enfermedadcoronaria es central el tratamiento que disminuya las demandasde oxígeno,como los bloqueantesdel sistemasimpático y la medicación antiagreganteplaquetaria y antitrombótica.

LECTURASRECOMENDADAS BerneR andLevy M. Cardiovascular Physiology 8ú ed. Mosby,200l. Braunwald E. HeartDisease 5,hEd.Saunders, 1997. KaufmanC, McKee.Essentials of Pathophysiology. Little, Brown,1996.

Ante la gravedad del cuadro y los hallazgos, Pedro D. Sastre es llevado al quirófano, donde se le realizard un tiple by-passcoronario. A la salida de la circulación extracorpórea el ventrículo izquierdo no se contrae correctamente; ante la falta de una tensión arterial adecuada se debe colocar a Pedro un balón de contrapulsación aórtica. d. ¿Cómo denominaríael estadodel miocardio a la salidade la circulaciónextracorpórea? e. -¿Quéelementodeterminantede la pérfusión coronaria mejora el balón de contrapulsación?

Capítulo l9 El electrocardiograma Mariano Duartey MarioA. Dvorkin "Yo contool cuerpo-eléctrico." WaltWhitman( | I | 9- | 892)

rNTRoDUccrór.¡ Como hemos visto en el capítulo 13, la contracción del miocito es disparadapor el potencial de acción de la membrana sarcoplásmica.Los miocitos que conforman las cavidadescardíacasdeben contraerse en forma simultánea para generar la presión necesariapara impulsar la sangre.Las uniones brecha (gap junctions) de los discos intercalares,a manera de sinapsiseléctricas, sincronizan la actividad de las células miocárdicas.Las diferentescavidades (aurículas y ventrículos) deben activarse en una secuenciaprecisapara posibilitar el llenado y el vaciamiento ventricular (cap. 14). Por eso el corazón cuenta con marcapasosque generan el ritmo carüaco y ün sistemade conducción que es capaz de difundir eseestímülo,en el espacioy el tiempo, de una formá adecuadaa la funiión de bomba cardíaca. T a despolarizaciónde la masa de tejido miocárdico genera un cÍrmpo eléctrico que puede medirse a distancia (de la misma manera que uno distingue las luces de la ciudad desdelejos u oye la música de un recital a varias cuadras). Colocando en la piel electrodossensiblesa los cambios de campo eléctrico se puede obtenerun registro de la actividad elécfnca cardíacaa distancia: el electrocardiosrama.

UN POCO DE HISTORIA A principios del siglo pasado (1903) Willem Einthoven, un holandésnacido en Indonesia,conti-

núa los frabajospioneros de Kolliker, Mueller y Waller (¡no es la delanteradel Bayern Munich!) y sienta las basesde la técnica del electrocardiograma,lo que le valió el Premio Nobel de Medicina en 1924.

DIPOLOS, PASIóN DE MULTITUDES En los espectadoresde ciertos estadiosde fútbol se generó la costumbre de pararsey sentarseen secuencia, de manera de obtener una "ola" que recorra la tribuna. Se trata de una ilusión de movimiento longitudinal alrededor del estadio debida al contraste generadoentre el espectadorparado y el sentado. Uno y otro son los dos polos opuestos de la posición del espectadory juntos constituyen lo que se denomina un "dipolo". En las célulasmiocárdicas,eI sitio donde se origina el potencial de acción (PA) presentaun frente de c¿rgas negativas, en el compartimiento extracelular, que avanzaen la tlirección de propagación del PA. La interacción dela zona con carga negativa del PA que avanzacon la zona a.únno despolarizada(con cargas positivas en el exterior) constituye un dipolo, que es el responsablede generar las variaciones de campo eléctrico que uno puede medir a través de electrodos (fig. l9-l). Cuando la célula se repolariza también da la impresión de un dipolo que se desplaza.Esta vez la secuencia de la repolarización es inversa,ya que es el frente positivo el que avanza(oseala gente de latribuna que se sienta y no la que se para) (fig. 19-2).

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Fisiología de Sistemas

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Fig. 19-1. Dipolos en las célulasmiocárdicas.E: electrodode registro.

Los electrodos capaces de detectar el campo eléctrico resultantede la aparición de los dipolos pueden graficarla como una deflexión de una línea de base en una pantalla. Por convención, cuando el vector del dipolo se acercaal electrodo.

la línea se desplazahacia arriba (deflexión positiva, véasefig. I9-2) y cuando se aleja de é1,la deflexión es hacia abajo (negativa).Segúndónde estemos sentados podremos ver la ola acercarse, alejarse, o bien acercarsehasta nosotros y luego

El electrocardiograma

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Fig. l9-2. Deflexionesen los electrodosde registro.E: electrodode reqistro.

alejarse(véase fig. l9-2). Por lo tanto, un mismo proceso se puede ver con tres perspectivasdiferentes(p. ej., con tres cronistasen diferenteslugares del estadio).Si colocamosvarios electrodosen lugar de uno tendremosdiferentesregistrosde ondas del mismo vector despolarización.

Importante: el electrocardiograma esun registro extracelular de los potenciales,por lo tanto,en reposoel exteriorde la membranaseregistra como positivo y al despolarizarseel interior, durante el PA, el exterior queda negativo.

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Fisiología de Sistemas

DERIVACIONES En la práctica clínica se utilizan doce derivacionesr 6 en el plano frontal y ó en el plano transversal u horizontal (precordiales) Plano frontal Einthoven imaginó el corazónen el centro de un triángulo equilátero en el plano frontal y colocó electrodos en ambos brazos y en la pierna izquier_ da.Establecióasílas derivacionesbipolareso están_ dar: DI (miden la diferencia de potencial entre bra_ zo derecho e izquierdo), DII (miden la diferencia entrebrazo derecho y pierna izquierda) y DIII (en_ trebrazo izquierdo y pierna izquierda)(fig. 19_3 ). El electrodo positivo en estasderivacionestipolares estáubicado en el brazo y pierna izquierdos(véase fig. 19-3). El vector resultante de la suma de los dipolos cardíacos,en un momento dado, provoca la defle_ xión en los electrodos,de acuerdocon la posición relativa de éstoscon respectoal vector.

Si reordenamoslos ejesde estasderivaciones,de maneraque todos pasenpor el centro (corazón), po_ dremosubicar el polo positivo de DI en 0o,el de DII a +60" y el de DIII en +I20" (véasefig. 19_3). Además de estas derivacioneshay tres deriva_ ciones más en el plano frontal llamadasderivacio_ nes unipolares aumentadasde los miembros. Se denominan unipolares porque comparan el des_ plazamiento del dipolo con un cero de referencia, en lugar de medirlo en dos sitios. El polo positivo de estasderivacionesse encuentraen el nivel del brazo derecho(aVR), del brazo izquierdo (aVL) y de la pierna izquierda (aVF). Observeen la figura I9-4 el agregadode las derivacionesaumentadas de los miembros (aVR, aVL, aVF) a las derivacio_ nes bipolares de los miembros (DI, DII, DIII). Note que aVR es negativa cuando las demás son positivas, y positiva cuando las restantesson ne_ gativas. Veamosen la figura I9-4laproyección del vec_ tor de despolarizaciónventricular (eRS) en los distintosejes.Si es paraleloa uno de los ejes (p. ej., 60", DII) la deflexión positiva en esa deriva_ ción serámayor que en las otras.

\Y.1 ,i,,ia ,,,-AFig' 19-3' Triángulo de Einthoven. Proyección de los ejes de las derivacionesestándarde los miembros.

Ef electrocardiograma

2A7

Fig. 19'4. Derivaciones en el plano frontal. El vector es paralelo a DII y su proyección sobre aVF determina una deflexión positiva en esa derivación. Sobre aVR es negativa y sobre aVL es isoeléctrica por ser perpendicular a ella.

Plano horizontal Además de las seis derivacionesdel plano frontal se registran seis derivaciones en el plano horizontal, denominadas derivaciones precordiales (los electrodosse colocan sobre el precordio). Al igual que en las derivacionesaumentadas,estos electrodosson unipolaresy estánubicadossobrela proyeccióndel VD (V1 y V2), sobreel septum(V3 y V4) y sobrela proyeccióndel VI (V5 y V6) (véase fig. 19-5).

LAS ONDAS DEL EbG NORMAL Despolarización auricular

nea de base,denominadasegmentopR (véasefig. 19-6). La duración de este segmentoes útil para diagnosticaralteracionesen la conducciónAV. La suma de la duración de la onda p y el segmento PR determina el intervalo PR, cuya duración en individuos normales es de 0,12 a 0,20 sesundos (véasecap.13). Despolarización ventricular La despolarizaciónventricular es compleja e involucra tres vectores resultantescon distinta dirección, que determinan un complejo formado por tres ondas en el ECG llamado QRS. (e es la primera onda negativa del complejo, R es la primera onda positiva y S es la onda negativaque sigue a R) (véase fig. l9-6).

Luego de la generacióndel impulso en el nódulo SA, la aurícula se despolarizay generaunvector resultante que se registra en el ECG como la onda p (véasefig. 19- 6). En generalel vector que determina estaonda es paralelo a DII (o sea60o),por lo que es de mayor amplitud en esta derivación.

Incluye el segmento ST y la onda T del ECG (véasefig. 19-6).En algunoscasosapareceuna segunda deflexión siguiente a I denominadaonda U.

Conducción AV

UTILIDAD DEL ECG

Repolarización ventricular

El tiempo que demora el impulso en atravesar El ECG es una herramienta útil para interpretar el nódulo AV se registra en el ECG como una lí- defectosen la generacióny conducción del impulso

288

Fisiología de Sistemas

vo -'V ^.

A

arvv {v1

lL ,/t

v2

B Fig. 19-5 A y B. Derivaciones en el plano horizontal.

El electrocardiograma

289

Fig. 19-6. ECG normal.

eléctrico (arritmias), alteraciones morfológicas de las cavidades (hipertrofia y sobrecargaauricular y ventricular) y diagnosticarla enfermedadcoronaria.

Análisis del ECG Frecuencio cardíaca La FC se determinacontandolos complejos QRS trazadosen un minuto. Debido a que el ECG se registra en un papel milimetrado, midiendo la distancia en rnm entre dos ondasR y conociendola velocidad a la que se mueve el papel, se puedecalcular con ra-

pidez la frecuencia. Un método rápido consiste en buscaruna onda R que caiga sobreuna línea gruesa y ulicar la siguiénteR. Cadalínea gruesadespuésde la que tiene la primera R representa300. 150, 100, 75 y 60latidos por minuto, respectivamente.Si la R siguienteno cae exactamenteen una de estaslneas y lo hace, por ejemplo, entre 100 y 75, podemosestimar la frecuenciaentre esosvalores(frg. I9-7).

Ritrno El ritmo regular implica una distancia R-R uniforme, de lo contrario se estableceun ritmo irresu-

290

Fisiología de Sistemas

tar (p. ej., fibrilación auricular o extrasistolia frecuente).El ritmo sinusalestádefinido por la presencia de ondas P (positivas en DII, DIII y aVF) antes de cada complejo QRS con intervalos regulares (véanserecuadros19-1 y caja r9-r y I9-2).

Eie El eje del QRS normal se ubica entre +60" y +90". Por lo tanto, hay que constatarque haya ondas R en DII y aVF. El eje puede estardesviadoa la izquierda(hacia0o),lo que determinaque seveapositivo en aVL y negatiyo en aVF, o a la derecha (más allá de los +90" ) o seanegativoen DI y positivo en aVF.

ri

*300*

:iit

iiii i¡

1í

ii :; .+ i""*.4,J !,-** -f

Tdmaño de las cavidades

!J?

El aumento de la masa ventricular derechao izquierda (o ambas) determina mayor amplitud del complejo QRS (véanserecuadrosl9-3 y 19-4).

Enfermedod coronario La isquemia miocárdica produce las siguientes alteracionescaracterísticasdel ECG:

j..É .:

rll:

,+t'L:"-****-ri

::

i *+

Fig. 19-7. Método para la mediciónrápida de Ia frecuencia cardíaca.

Patente ECG de isquemia aguda: alteraciones del ST (supradesnivelo infradesnivel) y alteraciones de la onda T (negativizaciónsimétrica)(véase fig. 19-8A y B). El supradesniveldel ST en un pacientecon síndrome coronario agudo es indicador de infarto agudo de miocardio (IAM) (véaserecuadro19-5). SecuelaECG de IAM: las secuelasde IAM se apreciancomo ondasQS en el ECG (fig. 19-9). Ubicación topográfica: tanto los cambiosisquémicos como los necróticosrespondena la distribución segmentariade la irrigación miocárdica; por ejemplo, cara inferior o diafragmática, DII, DIII y aVF; cara anterior,Vl, Y2, V3 y Y4; caruseptal o posterior,Yl yY2; caralateral,DI y aVL, y caralaferal alta,V5 y V6. En general el compromiso de la cara inferior se produce ante obstruccionesde la arteria coronariaderecha(véasecap. 18), el de la cara lateral alta por obstruccionesde la arteria circunfleja y el de la cara anterior por la obstrucción de la descendenteanterior.

El electrocardiograma Fig. 19-8. A, patronesECG de isquemia aguda;B, infar_ to agudo de miocardio.

Fig. 19-9. Patrón ECG de IAM antisuo.

29 1

292

Fisiología de Sistemas

ETERCtTACtóN presentamos '\ continuación cincocasosclínicosquele permitiránejercitarse en la lecturadel ECG.

Una mujer de 50 años presentahipertensión arterialy palpitaciones. Observela figuradonde se apreciael trazadodel ECC y determine:

Una mujer de 60 años ingresa por caída en la vía pública. Su TA (tensión arterial) es de 90/60 mm Hg. Observe eltrazado del ECG de la figu_ ra y determine:

a. la frecuencia catdíaca b. si el ritmo es regular c. si tieneondaP

a. la frecuencia cardíaca b. la onda P c. si es regular ¿PuedeUd. aventurar que tipo de trastorno presentala paciente?¿ Cómo lo resolvería?

v2

V5

El electrocardiograma

293

294

Fisiología de Sistemas

El electrocardiograma

295

Un paciente de 54 años ingresa con dolor de pecho prolongado y sudacién profusa. TA: ll0l70 mm Hg

a. la frecuencia cardíaca b. la regularidaddel ffazado c. si hay alteracionesde la repolarización

En base al ECG que se observa en la figura determine:

Tratede interpretarlos cambiosr analizaren qué caras del corazón se producen.

*v=-"--r-"".f ^/L^r"t *Sr-r4 ^ l""_{ rl ^t*{=,t ^/\--r

YTffW*^'rT CONCLUSIONES

O a

¡ El ECG es un registro de la actividad eléctrica extracelulardel miochrdio tPAl tomado a nivel de la piel. o En la práctica clínica se utilizan 6 derivacionesen el plano frontal y 6 en el horizontal (precordiales). ¡ La onda P representala onda de despolarización auricular.

La conducciónAV seregistraen el segmentoPR. La onda de despolarizaciónventricular se inscribe como el complejo QRS. La repolaización ventricular incluye al segmento ST y la onda T. El análisisdel ECG incluye el cálculo de la frecuencia,el ritmo, el eje eléctrico, el tamaño de las cavidadesy la detecciónde patronesde isquemia o lesión miocárdica.

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Fisiología de Sistemas

LECTURAS RECOMENDADAS Beme R and Levy M. Cardiovascularphysiology.gú ed. l\Iosby.2001. Best & Taylor,BasesFisiológicasde lapráctica Médica. 11" ed. Editorial Médica panamericana, BuenosAires, 1986,Cap.9, pp.202-226 Dubin D. Rapid Interpretationof EKG's. 5,hed. Cover Pu b .,1998. Fisch C. Electrocardiography en BraunwaldE. Heart Di_ sease5ü ed. Saunders,1997 Chap.4,pp. l0g_152

Capítulo 2A Circulación fetal y neonatal VirginioSpehrs "Entrenosotros y el cieloo el infiernono hay otro cosa que lo vido,que es /o mós frágil de todoslos cosos." BlasPascal

En estecapítulonos proponemos:

cAsos c¡-íNlcos

Reconocerlas diferenciasentre las circulaciones l. Clotilde Sastrees una lactantede 3 mesescuya fetal y neonatal. madre consulta por taquipnea,dificultad respiraDefinir la función de la placentaen la circulación toria, sudaciónprofusacon la alimentación,antefetal. cedente de intercurrencias respiratorias y soplo Analizar los cambios que se producen luego del detectadoen el nacimiento. nacimiento. 2 . Su primo, Ramón Diego, es un recién nacido de Conocerlas características del miocardio del re3 días con un cuadro que se inició con cianosis cién nacido y del adulto. progresivala cual se profundizacon las horas,se Comprenderla influencia de estascaracterísticas agregafallo hemodinámico,oliguria y acidosis sobrelos determinantesdel volumen minuto carmetabólica.Se administraun fármaco v el niño díaco. meiora.

CIRCULACIÓNFETAL

MlocARDtoclTo

INMATURo

CIRCULACION NEONATAL

DETERM1NANTES. rDEtVOLU-M-E*' MlNUTO]CARDIACO

Fig. 20-1. Esquemaconceptualde la circulaciónfetal y neonatal.

29a

Fisiologíade Sistemas

¿Qué tienen en común estospacientes?¿Cuál venosade la mitad inferior del cuerpo. Cuandoesta sería el comportamientonormal en un niño sano? sangre mixta llega a la aurícula derecha, pasa a ¿Por qué en uno de ellos la enfermedadse mani_ través del foramen oval (shunt intracardíaco)a la fiesta ai tener el ductus abierto y en el otro al te_ aurícula izquierda; de allí pasa al ventrículo izne¡lo cerrado?¿Es bueno o malo tener el ductus quierdo y a la aorta ascendente,para perfundir la permeable? cabezay los miembrossuperiores.Esto permiteque la sangremás oxigenadallegue al cerebrofetal. Comencemospor el principio.... La sangrevenosaque vuelve de la cabezay los miembros superioresregresaal corazónfetal a tra_ vés de la vena cava superior, entra en la aurícula CIRCULACIÓN FETAL y el ventrículo derechos y fluye hacia la arteria pulmonar. Como la resistenciavascularpulmonar La sangrefetal es oxigenadaen la placenta (un es elevada,esta sangrees redirigida, a través del oxigenadormenoseficienteque los pulmones.)y en_ ductus arterioso (shu4t intracardíaco),hacia la tra en el feto a travésde la vena umbilical. pasapor aorta descendentepara perfundir el resto del cuer_ el ductus venosoevitandola circulaciónhepáticae po. La sangreretorrraluego a la placenta por las aringresa en la vena cava inferior, que ffae sangre terias umbilicales y el circuito recomienza.

CirculaciónI en paralelo I

Ductus \ arterioso

V¡

Shunts intracardíacos

Foramen oval

s$ ,unnr"oxigenada

f

& Sangremixta $

+

Sangredesaturada

fl \( CordónI I

Arter¡as umbilicafes

umbitical Placenta

ElevadaRVp i hnia I baja R\/Q RVS

[;;;;--l gaseoso: pracenta

j

I

Fig. 20-2. Circulación feral. RVp: resistenciavascularpulmonar.RVS: resistencia vasculal.sistémica.

Circulación fetal y neonatal 299 ¿Qué tal ahora? Probemos leerlo una vez más mientras observamosla figura 20-2. La placentaposee,como vemos, un lugar relevante durante la circulación fetal. Vamos a ocuD¿trnos brevementede ella.

líquida del feto, como también transferir nutrientes desdela madreal feto, y productosde desecho,desde el feto a la madre. La placentatambién actúa como un órgano endocrino que puede regular el flujo sanguíneouteroplacentario. La gran diferencia entre la Pao, de la sangre arterial maternay la sangrevenosaumbilical (p. ej. CI RCULACIóN FETOPLACENTARIA 100 mm Hg contra35 mm Hg) puedehacernospensar que la transferenciade oxígenopor la placenta La placenta es el único órgano que recibe es ineficiente.Algo de este gradientepuede expliflujo sanguíneo desde dss individuos vivo-s carsepor el consumode oxígeno de la propia placentay por la diferenciaentrelos flujos sanguíneos Lo que sigue (fig. 20-3) es un esquemade la cir- placentario materno y fetal (similar a 1o que ocurre culación placentaria,con una secciónaumentadade en el pulmón con las diferentesrelacionesde ventiuna vellosidadcoriónicay un sinusoidematerno. lación-perfusión).De todos modos, estas diferenLa unidad funcional de la placentaes la vellosi- cias no son tan grandescuando se consideranla sadad coriónica, estructura semejantea un árbol que turacionesde oxígeno. Mientras que la sangrearteprovee una gran superficie para que la sangrefetal rial materna está saturadacon oxígeno en un 95Vo, estémuy cercade la materna,aunqueen circunstan- la hemoglobinafetal lo estáen un 90Vo.La elevada cias normales las células fetales y maternaspeÍnaafinidad de la hemoglobina fetal por el oxígeno fanecenen susrespectivascirculacionesy no se entre- vorece el transportede éstedesdela circulación mamezclan. terna a la fetal en la placenta. La transferenciade Como el feto vive en un ambiente líquido, los oxígeno a través de la placenta parece relacionarse pulmones no le sirven para el intercambio de oxíge- con el flujo y no est¿rrlimitada por la difusión. no y dióxido de carbono.Estas dos funciones son La concentraciónfetal arterial de dióxido de carrealizadaspor la placenta,que ademásdesempeña bono es mayor que la materna,por lo que se difunotras:es la responsablede mantenerla homeostasis de desdeel feto a la placenta.

Venaurnbilical

Senomarginal Vena endometrial Arteria endometrial Miometrio

Amnios Corionliso Fig. 20-3. Vellosidadcoriónica.

t

3OO Fisiología de Sistemas

Fig. 20-4. Circulación neonatal.

t t

Sangreoxigenada Sangredesaturada

Intercambio gaseoso: pulmón

Ahora bien, todo esto ocurre durante la vida fetal. ¿Quépasaluego del nacimiento?

CIRCULACIóN

NEONATAL

ción sistémica, para perfundir todo el cuerpo (véase fig. 20-4t. -Esta circulaciónya nos es más conocida,pero para llegar a ella ¿cuálesson los cambiosque se producenluego del nacimientoy cómo ocurren?

La sangrese oxigenaen los pulmones, dondela resistenciavasculares baja. La sangrevenosasisté- CAMBIOS POSNATALES mica (desaturada)retorna al corazóna través de las venas cavas superior e inferior. Esta sangrefluye Caída de la resistencia vascular pulrnonar hacia la aurícula y ventrículo derechos, y de allí a la arteria pulmonar. La sangre oxigenada retorna Está reguladapor un complejo y parcialmente desdelos pulmones a la aurícula izquierda por las entendido interjuego entre factores mecánicos y venas pulmonares. Esta sangrepasa al ventrículo metabólicos.Al menos dos componentescausanla izquierdo y se dirige hacia la aorta y la circula- disminución de la resistenciavascular pulmonar

Circulación fetal y neonatal

3O I

Fig. 20-5. Cambiosposnatales.

con la iniciación de la ventilación y la oxigenación. Primero se produce una vasodilataciónparcial, causadapor la expansiónfísica del pulmón y la producción de prostaciclina.Es probable que esto seaindependientede la oxigenación fetal; el resultadoes un aumento modesto del flujo pulmonar y una disminución de la resistencia vascular pulmonar. Luego hay una mayor vasodilatación pulmonar, asociada con la oxigenación fetal y la producción de óxido nítrico. Esto da como resultado un aumentodel flujo pulmonar y un descensode la resistenciavascular pulmonar a valores propios del recién nacido. Ambos componentesson necesariospara la transición exitosa a la vida extrauterina(véasefig. 20-5). El reemplazo del líquido alveolar por gas y la distensión rítmica del pulmón disminuye la compresión de las pequeñap arterias pulmonares, lo cual baja la resistenciavascular pulmonar (véase cap. 10). Además en el alvéolo se produceuna interfase líquido-gas y el cambio en la tensión superficial puede ejercer una presión negativa sobre las arterias pulmonares pequeñas, que se dilatan y mantienen su forma. Veámoslo esquematizadoen la figura 20-6.

en la vena cavainferior, cuyo resultadoes un descenso de la presión de la aurícula derecha.Una vez establecidoslos pulmonescomo sitio de intercambio gaseoso,el flujo sanguíneopulmonar aumenta. El incremento del retorno venoso pulmonar acrecienta la presión en la aurícttla izquierda.Esto,junto con la caídade la presiónen la aurícula derecha, lleva al cierre del foramen oval. Cierre del ductus arterioso: en el nacimiento la exposición del ductus arterioso al aumento en la oxigenación y la caída de la prostaglandinaE2 plasmática, causadapor la remoción de la placenta, provocan una rápida constricción y el cierre se produceen24 horas. Cierre del ductus venoso: con el clampeo del cordón umbilical, el retorno venoso en la vena cava inferior sólo está compuestopor la sangre que regresade la mitad inferior del cuerpo. Esta reducción del flujo a través del ductus venoso permite su colapso pasivo rápido y su cierre funcional, por proliferación de tejido conectivo más tarde.

Cierre de shunts intracardíacos y sistémicos

Aumento de la resistencia vascular sistémica

o Cier¡e del foramen oval: con la ligadura del cordón umbilical, la remoción de la placentay la separación del recién nacido de la ciculación fetoplacentaria se produce una disminución del flujo

Con la separaciónde la placenta de la circulación, la resistenciavascular sistémicacomienza a aumentar y lo seguirá haciendo por varias semanas, en relación con la superficie corporal. Por

302

Fisiología de Sistemas

JO DE PARrOY PARrO

.-,EXPANSIÓN PULMoNAR -ANGIOTENSINA II

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VASODILATACION PULMONAR

.AUMENTO.IDEL. FLUJOPULMONAR

Fig. 20-6. Caídade la resistenciavascularpulmonar (RVP).

consiguientelo mismo ocurre con la presión arterial. Los mecanismosinvolucrados en estos cambios de la resistenciavascularno se han dilucidado por completo.

Este mayor volumen minuto también se asocia con un incremento del flujo sanguíneomiocárdico, renal y gastrointestinal,y con una disminución del flujo suprarrenaly cerebral. Perono sólo la circulaciónes diferenteen el recién nacido, también lo es su miocardio (véasecap.2I).

Aumento del volumen minuto EI cierre del feramen oval y del ductus artericso da como resultado la separación del eorazón derecho del izquierdo y el establecirflien** de la cireulacién en serie El volumen minuto cardíaco aumenta de inmediato luego del nacimiento.Esto es necesariopara satisfacerel mayor consumode oxígenodel neonato, provocadopor el incrementodel trabajo cardiorrespiratorio y la termorregulación.Entre los factores que producenesteaumentodel volumen minuto se encuenffanlas hormonastiroideas,el cortisol y las catecolaminas.

Todo estoestábastanteclaro,pero ¿quéocurresi ; alguno de estosmecanismosfalla? La falla en la caída de la resistencia vascular pulmonar se asociacon dos entidadesclínicas: 1) hiperlensiónpulmonar persistentedel recién nacido: lleva a una reduccióndel flujo vascularpulmonar y a una reducción de la entregade oxígeno a los tejidos. Se producecomo consecuenciade diversos trastoffros:asfixia perinatal,aspiraciónde meconio, distrésrespiratoriodel reciénnacido,sepsis,etc.;2) grandescomunicacionesde izquierda a derecha en el nivel cardíaco o de grandes vasos, por aumento de flujo o de presiónpulmona¡ o ambascosas.

Circulación fetal y neonatal

3O3

Fig. 20-7. Falla de los mecanismosreguladores.

La falla en el cierre de shunts puedemanifestar- díacas; sin embargo, es de utilidad que el ductus se como: 1) falta de cierre del foramen oval: hay pennanezca permeable, para asegurar la oxigenapersistencia del shunt de izquierda a derecha, con ción adecuada.Por ejemplo, si un niño nace con una aumento del flujo vascular pulmonar. 2) Falta de atresia de la válvula pulmonar y a las 24 horas se cierre del ductus arterioso: Si el ductus pennanece produce normalmente el cierre del ductus no podrá abierto luego del nacimiento, la disminución de la oxigenarsela sangreen los pulmones, y el niño se resistencia vascular pulmonar va a provocar un tornará cianótico y con empeoramientohemodináshunt de izquierda a derecha,con aumentodel flujo mico progresivo al comprometersela oxigenación vascularpulmonar. En algunasmalformacionescar- tisular. Este niño meiorará cuando se le reabra el

Fig. 20-8. Esquemaconceptual de los cambios en la circulación fetal y neonatal.

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Fisiologíade Sistemas

ductus medianteel tratamientocon fármacoscomo la prosta_elandina Er. La falla para aumentar el volumen minuto ante distintas lesiones, como hipoxia, acidosis, sepsls.etc., se debe al alto volumen minuto basal r a la escasareservaque tieneel reciénnacido(es_ casez de elementoscontráctiles,inmadurez de la rnervación simpática, baja concentración de re_ ceptoresbetaadrenérgicos,inmadurez del retículo sarcoplásmico, etc.)y semanifiestacon el requeri_ miento de altasdosisde inotrópicos,la escasares_ puestaal aumentode la precarga,la sensibilidada pequeñosaumentosde la poscargay el aumentode la frecuencia cardíacacomo mecanismocompen_ sadorpredominante.

Recordemoslo que plantetíbamosal princi_ pio del capítulo: a. Clotilde Sastre.lactantede 3 mesesde madreconsutrapor raquipnea, :9:d :rV: dillcultad respiratoria,sudaciónprofusa con Ia alimentación, antecedente de inter_ currenciasrespiralorias y soplodetectado al nacimiento.Diagnóstico:ductusarte_ , :oto.O"Teabte._ b. Ram.ónD., recién nacido de 3 días que comienzacon cianosisprogresivaque se prol-undiza con las horas,agregándose fa_ llo hemodinámico,oliguria y acidosis metabólica.Diagnóstico:cardiopatía cia_ nótica:atresiapulmonar,ductuscerrado. Se le administraprostaglandina El con lo que se abre el duclusarteriosoy el niño mejora.

RESUilEN Volvamos a nuestro esquemaconceptual(fig. 20-8). LECTURASRECOMENDADAS ChangA, HanleyF, WernovskyG, WesselD. pediatricCar_ diac IntensiveCare.Williams andWillkins. 1999. GarsonA, y col. The ScienceAnd practiceOf pediatricCar_ diology.2" ed.Williams andWilkins. 199g. HazinskyMF. Nursing Care Of The Critically Ill Child. 2'ed. Mosby.1992. Nichols D, CameronD, GreeleyW, LappeD, Ungerleider R, WetzelC. Critical HeartDisease.In: Infantsand Chil_ dren.Mosby, 1995.

Creo que ahora lenemosla suficienreinformación comopara resolverlos. ¿Quétienenen comúnestospacientes?Ambos padecen una card.iopatíacongénita.En el primero el ductusno se ha cerrado, lo que pro_ duc.eshunt de izquierdaa derecha,e hipe(lujo pulmonar que da como s¿htomaslos descritosy que requerirti cierre quirúrgico. En el segundo la cardiopatía es la atresia clela vrÍlvula pulmonar, que sumadaal cierref siológico del ductus produce los síntomasque vimos.EsIe pacienle mejora con la reaperlura ductal. ¿Cutíl sería el cr,tmportamiento normal en un niño sano? Obviamente,el cierre del ducfus arferioso en las primeras 24 horas de vida. ¿Por qué en uno de ellos la enfermedadse maniJiestaal tener el ductusabierto y en el otro al tenerlocerrado?Enlonces,es buenoo es malo tener el du.ctuspe_rmeable? Dejo lasrespuestas a cargo de ustedes.

Capítulo2a Fisiolo gía cardiovascular ped iátrica RicordoMogliolay CorolinoM. Cernados

INTRODUCCIóN La fisiología cardiovascular del recién nacido y del lactante pequeño es muy diferente que la del adulto Las cardiopatíascongénitas(CC) son las afecciones cardiovascularesmás frecuentesen la edad pediátrica y una causa importante de morbimortalidad. El mejor conocimiento de la fisiopatología cardiovascularha permitido la corrección precoz de estas malformaciones. Lareparación de las CC en la primera semanade vida es el avancemás importante en la terapia de estas lesiones, ya que evita las consecuenciasde una fisiología anormal en particular en el corazón, el pulmón y el cerebro. El manejo perioperatorio correcto, basado en la comprensión de la fisiop"atologíade cada defecto, de las característicasestructuralesy fisiolégicas del corazón del lactante, y de la transición entre la circulación fetal y posnatal,es fundamentalparael tratamiento exitoso de esta patología. CARACTERíSTICAS ESTRUCTURALES Y FISIOLóGICAS DEL LACTANTE El corazón inmaduro tiene menor proporción de tejido muscular en relación con la cantidad de tejido conectivo El miocito posee menos cantidad de proteínas contráctiles y están más desorganizadas,o sea que

en proporción hay más núcleos, mitocondrias y membianas que miofibrillas. El desarrollo disminuido del retículo endoplasmático y la menor densidadde bombasde calcio dificultan la liberación de este ion (para la contracción) y su secuestro(para la relajación). Importante: en los lactantes el miocito es más dependiente del Ca2* extracelula¡ que en el miocito maduro. En el recién nacido el volumen minuto por metro cuadrado es mayor que en el adulto y su consumo de oxígeno en relación con su superficie corporal también es superior. Se puede afirmar, entonces, que el corazón inmaduro trabaja cerca del límite de su capacidady, por lo tanto, tiene escasareserva sistólica parahacer frente a una situación de estrésagudo.Un ejemplo es la coartaciónde aorta severa,en la cual es necesariala desobstruc_ ci6nrápidapara evitar el desarrollo pÍecozde insuficiencia cardíaca. El coruzón joven no sólo presentadesventajasen la contracción (sístole) sino también en el llenado (diástole) ya que la distensibilidad ventricular está disminuida. El resultado de esto es que, para alcanzaÍ rJnvolumen de fin de diástole determinado, es necesarioconseguiruna mayor presión de llenado. La menor distensibilidad se debe: o En primer lugar, a que se halla afectadoel proceso de relajación, mecanismo activo con requerimientos de ATP, debido a las dificultades del

3OG Fisiologíade Sistemas

miocito parala remoción del calcio citoplasmático despuésde la contracOión. o En segundolugar, el miocardio es más rígido, como consecuenciadel mayor contenido de elementos no contráctiles, situación que se acentúa en presencia de fibrosis o hipertrofia muscular.La rigidez miocárdica puede ser una causaimportante de disfunción en algunaspatologías. Un ejemplo típico de esta afección es la disfunción miocárdica del ventrículg derecho, en el posoperatorioinmediato de la tetralogía de Fallot (estenosispulmonar, comunicación interventricular, desplazamiento del tabique interventricular y encabalgamiento de la aorta). r Por último, la distensibilidad ventricular puede verse muy comprometida por el fenómeno conocido como interdependenciaventricular. La disminución de la distensibilidad de un ventrículo, por la dilatación del contralateral secundaria a una sobrecargade volumen o de presión, es muy importante en el lactante pequeño. Esta particularidad explica el edema pulmonar por hipertensión pulmonar, con dilatación del ventrículo derecho,y la congestiónvenosa sistémica en afeccionesque producen sobrecarga de volumen o de presión en el ventrículo izquierdo.

Por consiguiente,se puede concluir que cuanto más severaes la lesión, más precoz serála sintomatología y más rápida deberá ser la reparación, dadaslas importanteslimitaciones del corazóninmaduro.

CAMBIOS CIRCULATORIOS EN EL NACIMIENTO

En el momento del nacimiento sobrevienen cambios relevantes que producen la transición entre la circulación fetal y la posfetal

a. Disminución de la resistencia vascular pulrnonar (RVP): depende,fundamentalmente,de factores mecánicos y hormonales. Dentro de los factores mecánicos podemos mencionar la expansión pulmonar secundariaa la primera inspiración, el reemplazo del líquido pulmonar por gas y la reducción en la tensión superficial, que lleva a la disminución de la compresión de los vasos pulmonares. Dentro de los factores hormonales,la oxigenación, la producción local de óxido nítrico y las prostaglandinasactúan como mediadorespara relajar la vasculaturapulmonar. b. Cierre de shunts centrales bl. Cierre del foramen oval: se debe a factores Dadas las limitaciones existentespara mejorar el mecánicos.La remoción de la placentaprollenado ventricular y la contractilidad miociárdica, duce la disminución del retorno venoso y la es menesterprestar atención a otros mecanismosde consecuente caída de las presiones en las compensación.Uno de ellos es disminuir la poscarga, o seaaquello que se opone a la eyección ventricavidadesdel corazón.Por otro lado, al caer las resistenciaspulmonares aumenta el flucular. El recién nacido tiene muy mala tolerancia al jo pulmonar y la presión en la atríctla izincremento de la poscarga,lo que se evidencia, por quierda. El gradiente de presión que se geejemplo, en la mejoría notoria de la función cardíanera entre la aurícula derechay la izquierda ca cuando se trata la hipertensión arterial sistémica ' determina el cierre del foramen con fármacosvasodilatadoresque disminuyen la resistenciaperiférica. b2. Ciene del ductus: se debe a factores químiOtro mecanismoimportante para aumentarel vocos y hormonales.El aumentoen la Po, selumen minuto es la frecuencia cardiaca. El aumencundario a la oxigenación pulmonar, y la to de ésta,dentro de límites que no acortendemasiadisminución de los niveles de prostaglandinas E, al removersela placenta.favorecenel do el tiempo de llenado diastólico, no sólo generael cierre del ductus. incremento del número de latidos por unidad de tiempo, sino que también es probable que mejore la contractilidad al aumentarel calcio intracelular (reCabe destacarque, si bien la persistenciade estos lación fuerza-frecuencia). defectosen condicionesnormalesafectanla función En resumen,al tener reservassistólica y diastóli cardíaca, el mantenimiento de la permeabilidad del ca disminuidas, el corazón en desarrolloes más vulductus y del foramen oval es vital en algunaslesionerable a cualquier sobrecarga. nes estructuralesdel corazín (véasecap.20).

Fisiología cardiovascular pediátrica

UTILIDAD DE LA MEDTCIóN DE PRESIONESY SATURACIONES EN EL DIAGNóST¡CO Y TRATAMIENTO

DELAscARDtopATías cor.¡cÉrulrns

t0.7

Entonces. Qp/Qs seúa:

Yor/(CarOr- CvrOr) QP/Qs = Vorl(CasO, - CvsO2)

La determinación de la saturación de oxígeno y de la presión en las cavidades cardíacas y en los grandes vasos, obtenida mediante un cateterismo cardíaco, permite hacer un diagnóstico hemodinámico preciso y definir las características de la lesión en estudio

CasO,- C,rrO,

:% uoO,- Cv.O, CasO,- CurO,

=Qp CapOr- CvnO,

La medición de la saturaciónde oxígeno permite establecerla existencia y la magnitud del cortocircuito, calcular el flujo pulmonar (ep) V el flujo sistémico (Qs), y determinar la relación entre ambos (Qp/Qs), de extraordinaria importancia en la interpretación fisiopatológica y en el tratamiento de las cardiopatíascongénitascon cortocircuito. El principio de Fick estableceque el cálculo del flujo de sangre a través de un vaso se puede realizn conociendo la concentraciónde una sustanciaa ambos lados del circuito y el consumoo liberación de esasustancia en el lecho vascular. En este caso el indicador que se utiliza es el oxígeno. Entoncesel flujo pulmonar es:

qp = VOr/(CurOr-CvoOr) Donde Qp es el flujo pulmonar; VO,, el consumo de oxígeno; CarO, contenido arterial pulmonar de oígeno, CvnO, el contenido venosopulmonar de Or. El denominadorcorresgondea la diferencia en el contenido arteriovenosoentre las venaspulmonares y la arteriapulmonar.

Si se asumeque el consumo de oxígeno es estable y el nivel de hemoglobina es el mismo, sepodría calcular el flujo sobre la base de la saturación de oxígeno. Haciendo pasaje de términos la ecuación quedaríade la siguiente manera: Qp/Qs = Sat Arterial - Sat venosa/Sat vena pulmonar - Sat artena pulmonar En ausenciade cortocircuito, la relación normal entreel flujo pulmonar y el sistémicoes 1:1. En la figura 21-1 se observanla presión y saturación en las cavidadescardíacasy en los vasosde un corazín normal, y de uno con tetralogía de Fallot. Calcule la relación Qp/es en por ejemplo, una comunicacióninterventricuIar. Sabiendo que en una comunicación interventricular (CIV) la saturacióna laAD es de aproximadamente6OVo,en el VD: 80VoenVI y AO: l00Vo. Calcule el Qp/Qs. Comunicación interventricular. 1007o- 60Vo

Para el cdlculo delftujo sistémico es = VO2/(Ca,Or-Cv.Or) Donde Qs es el flujo sistémico; Ca.Or,el contenido arterial de O, sistémico, y Cv,O, ei contenido venoso de oxígeno sistémico. Si bien el consumo de oxígeno puede medirse en e1ámbito de un laboratorio, en general se infiere de nomogramascon valores normales para edad o superficie corporal y frecuencia cardíaca.El cálculo del contenido arterial de oxígeno se explicó en el capítulode transportede oxígeno.

Qs

I00 Vo- 80Vo

- 4A/20- 2 Es decir que, en este cdso, ep es igual al doble de Qs. Calcule el Qp/Qs en una Terralogía de Fallot (variante cianótica). Qp/Qs = Sat Arterial- Sat venosa/ Sat vena pulmonar- Sat artenapulmonar Qp/Qs = (70 - 40)/(95- 40) = 30/55 = 0.65

I

3OB

Fisiología de Sistemas

Fig. 20-1. Presionesy saturacionesen las cavidadescardíacas.A y B: presión sanguíneay saturaciónen cavidades cardíacas.A: normal: B: Fallot.

Observamosque la relación Qp/Qs es menor a la normal. La cuantificación de las presionespermite conocer la magnitud de las lesiones obstructivas, mediante el cálculo de gradienteentre la zona proximal y distal al sitio de obstrucción, como también objetivar la repercusiónde las lesionescon cortocircuito sobre la presión de las distintas cavidades. La medición de la presión venosa central (PVC), presión en la aurícula izquierda (PAI), presión arterial y, en algunoscasos,la presión de la arteriapulmonar (PAP) y la presión capilar pulmonar o Wedge; son esencialespara efectuar un monitoreo hemodinámico adecuado. De acuerdocon los valores encontradosse puede estimar, entre otras cosas,la volemia, la función de los ventículos izquierdo y derecho,la competencia de las válvulas auriculoventriculares,la existencia de hipertensión pulmonar y el estadode la presión arterial.

HIPERTENSIóN PULMONAR El conocimiento de la fisiopatología de la hipertensión pulmonar es de extraordinaria importancia para el tratamiento de las cardiopatías congénitas Se considera hipertensión pulmonar la presión pulmonar media superior a los 20 mm Hg. Los determinantesde la presión pulmonar son elflujo y la

resistenciavascular pulmonar (RVP), de manera que su incrementopuedeestarocasionadopor el aumento del flujo con RVP normal, de las resistencias vascularespulmonares con flujo normal, o bien por una combinación de los dos factores. El cálculo de la RVP se puede realízar mediante la siguiente fórmula: RVP=(PAP-PAI)/Qp Donde RVP es la resistenciavascularpulmonar; PAP, la presión de la arteria pulmonar; PAI, la presión de la aurícula izquierda, y Qp el flujo pulmonar. El análisis de lo que ocuffe en la evolución de una comunicación interventricular grande no restrictiva es muy útil para evaluar la influencia de los factoresya mencionados. En el nacimiento,las resistenciasvascularespul-monares son fisiológicamente altas, por lo que el flujo pulmon¿rrno está muy aumentadoy el niño se encuentra asintomático. A medida que transcurren las primeras semanaslas resistenciasvasculares pulmonarescaenhasta alcanzatsu valor normal, alrededor de los tres mesesde vida. Como consecuencia, el flujo aumentay en estecasoel incremento de la presión pulmonar es a expensas del flujo con RVP normal. El niño estaráen insuficiencia cardíaca muy sintomática y el tratamiento indicado es el cierre quirúrgico de la comunicación interventricular. En caso de no corregirseel defecto, el hiperflujo y la hipertensiónpulmonar sostenidacausaránhi-

Fisiología cardiovascular pediátrica

pertrofia de la capa media y proliferación del endotelio..delos vasos arteriales pulmonares con disminución del calibie y del núrnero de vasospulmonares. Esfos hechos determinan el incrernento de las resistenciasvascularespulmonaresy la disminución progresivaclel flujo pulmonar hastainvertir el cortocircuito. En estacircunstanciala lesión es inoperable, dado que el cierre del defecto produciría la falla ventricular derecha. Muchas veces en situaciones dudosases necesarioel cálculo de las resisten. cias vascularespuhnonaresen el laboratorio de hemodinanúa, para determinar si el pacientees operable o no. Otra situación muy frecuente en pediatría es la hipertensión pulmonar posoperatoria, que se presentadurante el primer día del posoperatorio.Consiste en la elevacióntransitoria de la presión pulmonar, a veces en forma de crisis, secundariaa vasoconstricción de las arteriolaspulmonares.Predisponen a la aparición de esta complicación el hiperflujo, la hipertensión pulmonar y la cianosis, en especial cuando se dan en forrna conjunta (p. ej., la trasposición de los grandesvasos,canal auriculoventricular completo o tronco arterioso),la obstrucción al drenaje venoso pulmonar (anomalía total del retorno venoso) y la circulación extracorpórea. El bypasscardiopulmonarproduce daño transitorio del endotelio vascular pulmonar, con liberación de sustanciasvasoconstrictoras,como endotelinasy tromboxanos,y alteración de la producción de sustancias vasodilatadorascomo el óxido nítrico (véase cap.4). El tratamiento inicial de la hipertensión pulmonar en el posoperatorio Ce cardiopatíascongénitas es la oxigenación y alcalinización del pH (recordemos que tanto el oxígeno, los niveles bajos de dióxido de carbono y el pH álcalino son estímulos vasodilatadoresen el lecho pulmonar) y el uso de algunos fármacos que disminuyen las resistencias vascularespulmonares, como inotrópicos (milrinona) u óxido nítrico (NO). Como ya mencionamos en el capítulo 10, el NO se sintetiza a partir de la larginina y su función, entre otras, es la relajación endotelial. Las ventajas de este gas residen en que la administración inhalatoria es sencilla, su vida media es corta, es un vasodilatador selectivo y no tiene efectos sistémicos, dado que se metaboliza uniéndosea la hemoglobina. Sólo en dosis altas puede producir metahemoglobinemia,que en la actualidad es rara ya que en la terapéutica se utilizan dosis muy bajas.

FISIOPATOLOGíA CONGÉNITAS

3O9

DE LAS CARDIOPATíAS

Las cardiopatías congénitas son un grupo heterogéneo de defectos cardíacos, con una fisiología muy diferente según el caso pero con una forma de presentación relativamente simple como la cianosis ,la Insuficiencia gardíaca o ambas a la yez, por lo general con predominio de una u otra manifestación La siguiente clasificación, que incluye las cardiopatías congénitas más frecuentes, está basada en la fisiopatología de las lesiones (cuadros 21-1 A.ByC).

A. Defectos cianóticos 1. Con obstrucciónal ffacto de salida del VD con hipoflujo pulmonar y cortocircuito derecha-izquierda En este grupo se encuentran aquelias lesiones ductus dependienteen las cuales la permeabilidad de éstees necesariapara asegurarun flujo pulmonar que permita una oxigenación adecuada(p. ej., atresia pulmonar con CIV) y aquellasen las que el flujo pulmonar anterógradoes suficiente para mantener la oxigenación (p. ej., tetralogía de Fallot). En las del primer grupo (ductus dependiente),la infusión de prostaglandinasEl es necesariapara mantener la vida dei niño hastala reparaciónquirúrgica. 2. Lesiones con circulación en paralelo. El ejemplo más típico es la trasposiciónde grandes arterias (TGA), que constituye un defecto frecuente de presentaciónneonatal.En estamalformación la aorta sale del ventrículo derechoy la arteria pulrqonar del ventrículo izquierdo, de manera que se estableceun circuito de sangreno oxigenaday un circuito de sangre oxigenada incompatible con la vida. La oxigenación dependeráde que hayamezcla entre estosdos circuitos a través de comunicaciones que pueden estar en los niveles auriculares.ventriculares o del ductus. En esta patología está indicado el uso de prostaglandinasEl, aunqueno siempre la respuestaes favorable. La estabilización ideal de estos pacientes se logra manteniendoel foramen oval abierto. Dado que ésteestápreparadopara permitir el paso de san-

3 I O Fisiología de Sistemas

Cuadro 2l-1. Clasificaciónfisiopatológica de las cardiopatíascongénitas

Lesiones obstructivasdel tracto de salidadel ventrículoderecho (TSVD)

Fluio nulmonardeoendiente del ductus

Atresia pulmonar

Lesionesobstructivasdel tracrode salidadel ventrículoderecho (TSV D}

Flujo pulmonar no dependientedel ductus

Tetralogíade Fallot

Lesiones con circulación en paralelo

La oxigenacióndependede la mezcla enLreamboscircuitos

, Trasposición de los grandesvasos

(rcA)

Lesionescon obstrucciónal drenaje La oxigenación no dependedel venosopulmonar ductus

Anomalía total del retorno venoso (ATRV), variedad obstructiva

Lesionespor sobrecargade volumen

RelaciónQp/Qsmayorque I

Comunicación interventricular (CIV) Ductus arterioso persistenle(DAP)

Lesionespor sobrecargade presión

La sobrecargadependedel gradiente de presión

Coartación de aorta

Con predominio de insuficiencia cardíaca

Lesiones obstructivasizquierdas ductus dependientes

Coartación de aorta arco aértico 3:"olp"ió",del Hipoplasiade corazónizquierdo

Con predominio de insuficiencia cardíaca

Lesiones no ductus dependientes

ATRV variedad no obstructiva

Lesionescon ventrículoúnico

Predominala cianosiso la insuficienciacardíaca.segúnel gradode

Atresiatricuspídea(véasetexto)

Qp/es

gre de derechaa izquierda (como en la vida fetal), es necesario rcalizar un procedimiento invasivo (con cateterismo),denominado septostomía,que

consiste en romper la lámina que tiene el foramen oval para permitir un buen pasajede sangreen ambas direcciones.

Fisiología cardiovascular pediátrica 3. Lesiones con anomalía total del retorno venoso obstructiva. En este defecto los vasospulmonaresno desembocan en la aurícula izquierda , sino que lo hacenen un colector que drena mediante una vena tributaria en la aurícula derecha. En la forma obstructiva que se presenta en los primeros días de vida, el drenaje venoso pulmonar está dificultado por lo general por una obstrucción extrínsecade la vena anómala.Como consecuencia, seproduce edemae hipertensiónpulmonar, con cor,tocircuito de derecha a izquierda en el nivel del dúctus y cianosis intensa. En todo tipo de anomalía el foramen oval se mantiene abierto, ya que es imprescindible para el pasajede sangreal corazónizquierdo. Dado que no hay forma de realizar una buena estabilizaciónprequirúgica, ya que en general estospacientesno res-, ponden a las prostaglandinas,estapatología constituye una emergenciaquirúrgica.

B. Defectos con insuficiencia cardíaca 1. Lesiones con sobrecargade volumen por cortocircuito de izquierda a derecha. Constituyen la causa más frecuente de insuficiencia cardíaca.Los ejemplos más comunesson la CIV y el ductus aferioso persistente(DAp). Thnto la existenciade un defecto en el tabique interventricular como la persistenciadel ductus,originan pasajede sangredel circuito sistémico, de rnayor presión, al circuito pulmonar, de menor presión. Esta circunstancia produce hiperflujo pulmonar en detrimento del flujo sistémico, con Qp > Qs. Como ya hemos visto, este desequilibrio se acentúaa medida que caeir las resistenciasvasculares pulmonares,por lo que la insuficiencia cardíaca se instala después de la primera semana de vida.

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C. Defectos con insuficiencia cardíaca y cianosis 1. Lesionesobstructivasdel tracto de salida del ventrículo izquierdo. En este grupo se halla la coartación de aorta crítica, la estenosis aírtica crítica, la intemrpción del arco aórtico y la hipoplasia de corazón izquierdo. En estas malformaciones la circulación sistémica dependede la permeabilidaddel ductus,que funciona y permite el paso de la sangre de derecha a izquierda. Su forma de presentación (insuficiencia carüaca o shock con cianosis discreta) es muy precoz, dado que la tendencia natural es hacia el cierre del ductus y la caída de la resistenciavascular pulmonar. El mantenimiento del ductus abierto. mediante la infusión de prostaglandinasEl, es vital para la estabilización preoperatoriade estosniños. 2. Anomalía total del retorno venosono obstructiva. La anatomía de este defecto es similar a la descrita para la variable obstructiva,exceptopor el drenaje venoso pulmonar que no es obstructivo. Estos niños son poco cianóticos ya que tienen hiperflujo pulmonar (Qp/Qs >1) y se manifiestan con clínica de insuficiencia cardíacadespuésde la primera semana de vida, al caer las resistenciasvascularespulmonates.

3. Ventrículo único. Es una patología heterogénea,que tiene como característica anatómica la falta de desarrollo de una de las cavidades ventriculares. Se asocia con frecuencia con lesionesobstructivasderechaslestenosis o atresia pulmonar) o izquierdas (estenosis subaórtica). La característica fisiopatológica más importante es la mezcla completa de los retornos venosos pulmonaLy sistémico,por lo que la saturaciónde oxígeno serála misma en la aofa y en la arteria pulmonar. 2. Lesionespor sobrecargade presión. Cuando hay obstrucción a la circulación pulmoEn este grupo se encuentrala coartación de aor- nar con hipoflujo, la manifestaciónmás importante ta, la estenosisaórtica y la estenosissubaórtica.El es la cianosis,mienfras que cuando hay obstrucción aumento de la poscarga del ventrículo izquierdo a la circulación sistémicao no hay alteracionesobsgenera hipertrofia concéntrica en forma inicial, tructivas en ninguno de los dos circuitos, predomicon dilatación e insuficiencia en una etapaposte- na la insuficiencia cardíaca.Esto sucedeporque al rior. En general puede decirse que cuanto más se- ser la resistencia vascular pulmonar menor'que la vera es la lesión y más precoz su presentación, sistémica,el flujo sanguíneotiende a desplazarseal más rápido debe repararse para evitar la descom- lecho pulmonar, lo cual se acentúaen presenciade pensación. obstrucción sistémica.

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Fisiologíade Sistemas

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Fisiología de ventrícuto único Los criterios para definir la fisiología de ventúculo único son los siguientes: o Mezclacompleta de los retornos venosospulmonaresy sistémicos. e Flujo pulmonar y sistémico dependientes del equilibrio entre la resistenciavascular sistémica y la pulmonar. No todos los ventrículosúnicos anatómicostienen fisiología de ventrículo único, ya que, como explicamos en el párrafo anterior, muchos tienen obstruccionesfijas en uno de los dos circuitos. Por el contrario, algunaslesiones con dos ventrículos anatómicos tienen esta fisiología (p. ej., tronco arterioso). La lesión más típica que reúne estos criterios es la hipoplasia de corazón izquierdo. En esta patología hay falta de desarrollo del ventrículo izquierdo, con severahipoplasia o atresiade la válvula mitral y aórtica.La insuficiencia cardíacaes muy precoz, dada la tendencia natural al cierre del ductus y ala caída progresiva de las resistencias pulmonares que originan hiperflujo pulmonar con reducción severa del flujo sistémico. La estrategiade estabilizaciónprequirúrgica consiste en mantenerla relación Qp/Qs 1:1 mediante el manejo de las resistenciaspulmonares y sistémicas.

APLICACIONES

CLíNICAS

Caso clínico Ud. está evaluando un niño de 8 meses con diagnóstico reciente de comunicación interventricular y ductus arterioso persistentede gran calibre. El paciente fue internado hace 48 horas por dificultad respiratoria.La enfermera1ollama porque observaque el niño, si bien está alerta,se encuentra más taquipneico (frecuencia respiratoria aumentada)y taquicárdico. El examen físico revela abundantes rales finos en la auscultación pulmonar (es el sonido que se produce por haber edema alveolar), hepatomegalia(aumento de tamaño del hígado) y oliguria (ritmo diurético disminuido). En la radiografía.de tórax se observa cardiomegalia (corazón aumentadode tamaño) e

infiltrado bilateral difuso' compatible con'edema alveolar. : Tiataremos de explicar,desde los conocimientos fisiológicos que hemos revisado, el cuadro clínico del paciente Tanto la comunicación interveirtricular (o sea un defecto en el cierre de la pared que divide ambos ventrículos) como la persistenciadel ductus arterioso generan un cortocircuito de izqluierda a derecha. Trate de contestarlas siguientespreguntas: a. ¿Hacia dónde cree Ud. que se desplazaráel flujo de sangre?¿Desdeel circuito arterial al venoso (en el caso del defecto interventricular. desde el VI al VD y, en el caso del ductus de'la aorta ala pulmonar) o en sentido inverso? Fundamente. b. ¿Cuántole pareceque es la saturaciónarterial de oxígeno con aire ambiental esperablepara este paciente,de acuerdocon su cardiopatía?¿Más de 90Voo menosde 90Vo? c. ¿Por qué cree Ud. que este paciente tiene-taquicardia,hepatomegaliay oliguria? Respuestas a. Como describimos en numerosas ocasiones, el circuito vascular pulmonar es de capacitancia, en tanto que el arterial es de resistencia,por lo que el flujo de sangre seró de "izquierda rderecha", es decir del lecho arterial al venoso. Cabe aclarar que si el aumentodel ftujo seprolonga en el tiempo, habró cambios morfológicos que llevarón a aumentar las resistencias pulmonares y, en casos muy extremos,a invertir elflujo: de derecha a izquierda (éste es un proceso muy prolongado . que se desarrolla en 'años). Es por esto que este tipo de defectos se debe diagnosticar y corregir enforma temprana (8 meses de vida es un diagnóstico más bien tardío), dado que esta complicación aumenta notablemente la morbimortalidad de los pacientese incluso sus orobabilidadesde corrección quirúrgica. b. Mientras el shunt sea de izquierda a derecha (como es el caso de estepaciente), la saturación arterial de oxígeno serd de más del 90Vo,por lo que a este grupo de cardiopatías se las denomina "no cíanóticas". En el caso extremo de flujo

Fisiologíacardiovascularpediátrica 3 l3

irwertido, de derecha a izquierda, la saturación basal del paciente también disminuird. c. La presenciade uno o mds shuntscent:ralesgenera hiperflujo, aumento de la precarga e insuficiencia cardíaca, no tanto a expensasdel .miocardio sino como consecuenciade la sobrecarga de volurnen.El paciente presentará taquicardia, en un intento de mantener eI volumen minuto cardíaco, oliguria secundaria aI hipoflujo anterógrado, .y hepatomegalia por hipervolemia, e insuficiencia derecha secundaria a dilatación de cavidades izquierdas.. Ahora, usando sus conocimientos, piense en las medidas terapéuticasiniciales a tomar hasta que al niño se le pueda ofrecer una solución quirurgica. . El problema central de este paciente es que'la persistencia de shunts anómalos. genera hiperflujo pulmonar. Por lo tanto, aumentar las resistencias vascularespulmonares sería útil para desviar flujo a la circulación sistémica. Si bien al paciente que estárespirando en forma espontáneano se le puede "aumentar la Pcor"(este tipo de estrategiassólo se pueden realizar con el paciente en un respirador), en caso de tener que aportarle oxígeno suplementario se debe usar una concentraciónpara una saturación de alrededorde 80 a 85Vo.La hiperoxia favorece la dilatación de los vasospulmonares,el incremento del shunt y el agravamiento de la función cardíaca.Cabe destacarque la presión negativa (es decir la respiración espontánea)aumentala precarga, dado que favorece el retorno venoso. La ventilación mecánica puede ser una estrategiade tratamiento si el paciente se agrava,dado que la presión positiva limita el retorno venoso y disminuye la poscarga. Los diuréticos y la restricción hídrica suelen mejorar el estado de hipervolemia, en tanto que el uso de inotrópicos sostienela contractilidad. Como en otras cardiopatías,queda claro que éstasson medidas transitorias, dado que este bebé mejorará cuando los shunts anómalos se cierren en forma quinirgica.

Fisiología univentricular Síndrome de insuficiencia cardíaca Ésta es una de las formas de presentaciónde la fisiología univentricular. Recuerdeque ahora el cora-

zón funcion&,corrun solo ventrículo y que entonces en cada contracción sistólica enviará sangretanto al pulmón como al resto de la economía. El punto es cómo lograr que se mantenga la relación normal Qp/Qs 1:1. Si bien el niño pequeñotiene resistencias vascularespulmonares aumentadasen relación con el adulto, éstasvan disminuyendo a medida que transcurrenlas semanasde vida. Por lo tanto, a medida que las resistenciasvascularesdesciendenla relación Qp/Qs comienzaa desequilibrarse,ya que habrá flujo preferencial hacia el circuito pulmonar. Las consecuenciasserán: o Edema pulmonar, por aumento del flujo pulmonar. o Dilatación y disfunción de la única,cavidadventricular, dado que el flujo circulante está aumentado. o Saturación de oxígeno por encima de 90Vo,ya que Qp/Qs aumentaen forma progresiva conforme iaen las resistenciasvascularespulmonaresy se cierra el ductus. o Acidosis metabólica, que respondepoco a la infusión intravenosa de bicarbonato. La producción excesivade ácidoses reflejo de la poca oferta distal de oxígeno a los tejidoS, dado que muy poco flujo sanguíneoes derivado a la circulación sistémica. ¿Cómo corregimos esta situación? Ud., como médico consultor, tiene que encontrar la forma de equilibrar la relación Qp/Qs, para lo cual deberá recordar los determinantesfisiológicos de la resistenciavascular pulmonar y sistémica.La estrategiabásicasería o Aumentar la resistenciavascularpulmonar. o Disminuir la resistenciavascular sistémica. ¡ Aumentar la resistencia vascular pulmonar: dos de los estímulosmás importantespara contraerla vqsculaturapulmonar son la hipoiia, la acidosis y la hipercapnia. Las medidas terapéuticasa tom¿r en esta etapa son disminuir la FIo, y tolerar niveles de CO, en sangre un poco más allá del valor normal, disminuyendo el volumen corriente administrado en el respirador. Si bien el pH ácido puedetener efectos adversos,el objetivo es evitar la alcalosis. o Disminuir la resistencia vascular sistémica. La primera medida en estecaso seríano utilizar inotrópicos en altas dosis, en especial si son alfaadrenérgicoscomo la adrenalina.A veceses nece-

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Fisiologíade Sistemas

sario agregar vasodilatadores arteriales como el nitroprusiato de sodio. Teniendo en cuenta que la saturación venosa mixta es de 55 a 60Voy la saturaciónarterial de 95 y I00Vo, una saturación de entre 75 y SOVorefleja una mezcla equilibrada entre el flujo pulmonar y el sistémico, y, por lo tanto, Qp/Qs cercanaa 1. Como hemosvisto en estecapítulo, todaslas cardiopatíascongénitasse asociancon cuadrosglínicos de sintomatología inespecífica.(insuficiencia cardíaca, cianosis). Sin embargo, el comportamiento fisiológico de muchos de estos defectos es particular y específico. Conocer la fisiología del corazón del lactante y la transición entre la circulación fetal y la posnatal es indispensablepara tomar las decisionesadecuadasen el manejo perioperatorio de estos pacientes.

La disminución de la RVP y el cierre de los shunts centrales son dos cambios relevantes en la transición de la circulación fetal a la posfetal. Las cardiopatías congénitas son un grupo heterogéneode defectoscardíacos,con una fisiología muy diferente según cada caso pero con una forma de presentación relativamente simple: cianosis, insuficiencia cardíacao ambas alavez. En el grupo de defectos cianóticos podemos encontrar aquellos con obstrucción del tracto de salida del VD con hipoflujo puknonar y shunt de derecha a izquierda (p. ej. aüesia pulmonar, tetralogía de Fallot) y aquellas con circulación en paralelo (TGA) y las obstrucciones al drenaje venoso pulmOnúf. En los defectosque cursan con insuficiencia cardíaca se encuentran trastornos pór sobrecargade voluinen (CIV, ductus) y con sobrecarga de presión (coartación de Ao). En los defectos mixtos existen frastornos en ptedominio de insuficiencia cardíacao de cianosis.

RESUMEN La compliance ventricular del corazón inmaduro LECTURASRECOMENDADAS se encuenfra afectada por la mayor presencia de eleChangA, HanieyR WernovskyG,WesselD. PediatricCarmentos no contráctiles, una limitación en el procediacIntensiveCare.WilliamsandWilkins,1998. so de relajación ventricular y la interdependencia MossandAddams,HeartDiseasein Infants,Childrenand ventricular. Adolescents. 5ü ed.WiliamsandWilkins.1995.

Fisiología cardiovascular pediátrica

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La sangre,uno de los cuatro humoresde los".griegos, es un tejido líquido que cumple diferentes funciones según el tipo celular involucrado. En el marco líquido aportado por el plasma, los glóbulos rojos o eritrocitos son los encargadosde transportar el oígeno mediante la hemoglobinas encerradadentro de sus membranas. La serie roja participa junto con el sistema respiratorio y el cardiovascular en la misión clave de aportar una cantidad adecuadade oxígeno a todas las células del organismo por medio de la oferta distal de Oro "delivery" de O' como se observó en los capítulos anteriores. Los glóbulos blancos o leucocitos son células especializadasen la defensadel huéspedcontra organismos extrañoso alteracionesde las propias células, así como en la vigilancia inmunitaria, por último, aunque no menos importante, las plaquetas, junto con los factores de la coagulación y los factores regulatorios, son responsablesdel mantenimiento del estado fquido de la sangre en condiciones normales p¿ra permitir su circulación y de formar un tapón para evitar su pérdida ante solucionesde continuidad del sistema vascular. Las anemias,una patología frecuente en todas las etapasde la vida, los trastornoshemorragíparosy las trombosis representan problemas epidemiológicos serios a los que se enfrenta el médico en su práctica cotidiana. El manejo básico de la fisiología de cada elemento estructural del sistema sanguíneotiene una repercusióntremendaa la hora de comprender y delinear una respuestaterapéutica a estos problemas frecuentes. Finalmente el plasma es la fase líquida del compafimiento intravascular.Está formado básicamente por agua (más del90Vo), proteínasy por supuesto todo lo que la sangre transporta: iones, lípidos, hidratos de carbono, hormonas, vitaminas, gases, etc. Debido a que los capilares en general presentan fenestraciones,la composición del plasma y del líquido intersticial es similar, exceptopor la concentración de proteínas. Esta diferencia permite generar presión

oncótica que retiene líquido dentro de los capilares (véasecap.2). Proteínasplasmáticas.Lamayoría de ellas se sintelzan en el hígado. Su concentración en plasma en un adulto normal es de unos 7 gdL y se distribuyen de la siguiente manera: Albúmina: (4 gü,).Es el principal determinante de la presión coloidosmóticadel plasma.Por 1otanto la disminución en su concenffación (por déficit de fabricación en la insuficiencia hepática,o por su anormal excreción en la orina (en el síndrome nefrótico), determina la acumulación de líquido en el compartimiento intersticial (edema). Además funciona como una especie de transportador colectivo al que se adhierenlos aminoácidoslibres, la bilimlbina, ácidos grasos y una gran variedad de fármacos. En forma secundariatransporta ademása las hormonas tiroideas y corticosteroides si sus transportadoresprimarios viajan llenos. Globulinas: las gamma son básicamenteinmunoglobulinas (Ig) y por 1otanto se sintetizan en las células B (linfocitos B) y se veriín en el capítulo 23. Dentro de las alfa y las beta existe una gran variedad que podemos agrupar en: Factores de coagulación y de fibrinólisis: todas estasproteínas y susreguladoresson responsablesde mantenerla integridad y la permeabilidad del sistema vascular(cap.24). Complemento.y reguladores: proteínas infaltables para el apoyo de las células de defensa (fagocitos y linfocitos) (cap.23). Otras proteasas plasmriticas y reguladores: junto con el complemento y los factores fibrinolíticos, las bradicininas y la calicreína participan en los acontecimientosinflamatorios(cap. 23). Proteínas transportadoras: jarrto a la albúmina, las apolipoproteínas (lípidos), la haptoglobina, la hemopexina y la transferrina (relacionadascon el metabolismo del Fe y del hemo), la ceruloplasmina (Cu), la prealbúmina (vit. A), la fanscortina (corticosteroides) y la transcobalamina(vit. B,2) entre otras. Se estudian en los capítulos de fisiología endocrina.

índice Sección3 - Sistema Sanguíneo Capítulo 22 Glóbulos rojos, hematopoyesisy medicina transfusional Glóbulosrojos MarionoDuorte,MorioA.Dvorkiny AlfredoKominker, Hematopoyesis BosilioPerüné Me dicino tronsfusional Silvono Gombo

Capítulo 23 Sistema inmune y glóbulos blancos Sistema inmune EduardoChuluyon,Judith Soronoy MorioA. Dvorkin Glóbulos blancos BasilroPertiné Los neutrófilos: su importoncio en Io solud y en Io enfermedad Judtth Sarano

Capítulo 24 Hemostasia AlfredoKaminker

Capítulo 22 G lóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

cLóeuLosRoros

También se encuentraen fagocitos mononuclearesy células de Kupfer como gránulos de hemosiderina MorionoDuarte, MarioA. Dvorkin formádos a su vez por cúmulos de ferritina. Una pequeña cantidad se encuentacirculante en el plasma y AlfredoKominker unida a la transferrina. Cada gramo de Hb posee3,4 mg de hierro, por lo El glóbulo rojo es un ejemplo que en la sangrehay una reservade unos 50 mg. Las de especialización celular pérdidas renales,por sudacióny digestivasson menores que un miligramo, por lo que en generalel dé_ Como ya se vió en el capitulo 9, el oxígeno diluificit de hierro se debe a pérdidas hemáticas extrado en plasma es insuficiente para cubrir las deman- corporales más que a problemas nutricionales. Sin das celulares, por eso es necesario disponer de un embargo, en los niños pequeñosy en las embarazatransportadorde O, la hemoglobina (Hb). Su con- das la ingestión adicional de hierro es fundamental centraciónen plasma es fundamentalpara mantener para cubrir las necesidadesde síntesisde hemogloun contenido de O, adecuado (véase fórmula de bina y evitar el déficit de Fe que puede ocasionar CaO, cap.9, intro III2, anexoA). anemia ferropénica. La Hb no se encuentralibre en el plasma, sino La absorción de Fe se estudia en el capitulo 33 encerradadentro del eritrocito. Si uno tuviera que pero podemos adelantarque la capacidad absortitransportarmuchas cosas en un auto. sacaríalos va máxima por el tubo intestinal es de unos 3 a asientosy los elementdssueltosdel baúl para ga- 4 mg/día. nar espacio. De la misma manera el GR se desEl hierro necesario para sintetizar la Hb nueva prendede todo lo que puede,aun su propio núcleo, (unos 20 mg diarios) sueleprovenir de los glóbulos para dejarle espacioa la Hb. Por decirlo de alguna rojos que se destruyenen el'sistema monocito-mamanera el GR es una membrana que encierra he- crofágico, para reciclarse mediante la ferritina de moglobina. los macrófagos.En casode hemólisis aumentada,el Fe2*de los macrófagostambién aumentaen la misLa ctave del transporte de oxígeno ma proporción, pero en caso de hemorragiasexterpor parte de la hemoglobina es el hierro nas, debe movilizarse desdelas reservas.Si no se del grupo hemo compensala pérdida, se forman eritrocitos de me_ nor tamaño e hipocrómicos y con menor contenido Hierro de Hb dentro de ellos. La mayor parte del Fe del organismolo encontramos en el hemo de la hemoglobina y la mioglobina.

Pruebas: para medir el estado del rnetabolismo del hierro se reculre a las siguientespruebas:

T

122

Fisiología de Sistemas

. Concentraciónplasmática de Fe2* VN: 75 a 175 ducir manifestaciones.Una de las causascomunesde pgldL (10 pg/dl menos en mujeres). déficit de vitamina 8,. se relaciona con alteraciones o Concentraciónplasmática y saturaciónde la trans- del factor intrÍnseco óómo atrofia gástrica, anticuerferrina (TF) VN: 2ffi mgldl-,20-50Vo de satura- pos anticélulas parietales o anti factor intrínseco ción (la primera aumenta y la segundadisminuye (anemiaperniciosa).La medición de la vitamina B,, cuandoel Fe es bajo) confirma el diagnóstico(150 a 950 pg/ml). o Hemosiderinaen médula ósea(es una prueba semicuantitativa de las reservas) La falta de folatos o de vitamina B,, o Receptor pal;ala TF (suele incrementarseen el produce alteración de la síntesis de DNA déficit de Fe) o Ferritina sérica Esta alteración es responsablede una maduración nuclear alterada en los precursoreseritroides, Junto con el hierro (Fet*), elemento esencial de la leucocitos y megacariocitos. Como los eritrocitos hemoglobina, son fundamentalesotros dos elementos tardan en dividirse se produce una asincronía de la nutricionales para la proliferación y la maduración de maduración nucelocitoplasmáticaque genera célulos eritrocitos: el ácido fólico y la vitamina B,r. las megaloblásticas,de las cuales algunaspocaspasan a la circulación (anemia megaloblástica) y las restantessufren hemólisis intramedular (eritropoyeAcido fólico y vitamina B,, sis ineficaz). La falta de vitamina B,r, ademásdel trastorno hemático produce alteraciones tardías en Participan en una serie de reacciones acopladas el SNC debido a la participación de esa vitamina dentro de los procesosde síntesisde DNA. El ácido como coenzima esencialen el mantenimientode los fólico se encuentraen verdurasde hoja, frutas fres- lípidos de membranay en la formación de mielina. cas y secas(nueces),legumbrese hígado, y debe ser digerido por enzimasintestinales(desconjugación), HEMOGLOBINA ya que se encuentra en forma de poliglutamatos. Las reseryas normales en los tejidos son de 5Es el elemento fundamental del eritrocito. La he10 mg, mientras que los requerimientosdiarios son moglobina es una proteína conjugada oligomérica de 50-100 Fg, 1oque deja unos tres mesesde reser- sintetizada en los eritrocitos. Está formada por 2 pava en caso de déficit nutricional. Como el alcohol res de cadenaspeptídicasunidas entre sí por uniones interfiere con el metabolismo de los eritrocitos, es- covalentes,dos alfa y dos no-alfa (0, T o 6) (ftg. 22te plazo puede acortarse'en los alcohólicos en los 1) En los adultos la estructuraprincipal es la hemoque los trastornos nutricionales son casi la regla. globina A con dos pares u y dos B. Una pequeña Otra causamenos frecuente de deficit de folatos es porción de la hemoglobinaadultaposeecadenasdelcualquier estado de mrla absorción. En la mujer ta en lugar de beta (Hb A2). La Hb fetal presenta2crembarazadase recomienda una administración adi- 2y. Cada cadena posee un bolsillo para el grupo cional de folato debido a los requerimientos del fe- prostético: el hemo (una protoporfirina ferrosa) que to. Para confi.rmar el déficit puede determinarseel es el sitio de unión para el o¡ígeno (véasefig.22-I). ácido fólico en sangre(2 a l0 ¡tg/rrü-),aunquela determinacion de su contenido eritrocitario es más La estructura cuaternaria de la molécula de precisa, (150 a 900 ng/ml), ya que no esta influen- Hb es responsable del comportamiento ciada por el aporte alimentario de los últimos días. para el transporte y la entrega de oxígeno a La vitamina B,, se encuentraen las proteínas ani- los tejidosz la unión cooperativa males.Para su absorción(en el fleon terminal) se requiere factor intrínseco (véasecap. 33). Una vez abA pesar de su nombre de institución bancaria o sorbida,la vitamina 8,, se transportaen sangrecon sindicato la unión cooperativa es la propiedad que la transcobalaminaII. Las reservascorporalesse en- determina que en lugares de alta presión parcial de cuentran sobre todo en el hígado, y suman unos 2 a oxígeno (como en los alvéolos) la afinidad de la he3 mg. Como los requerimientos diarios son de apenas moglobina por el O, seamayor que en sitios donde 3 ¡rg, el déficit nutricional (vegetarianosestrictos) o la presión parcial es baja (como en los capilares tila falta de absorciónde B,, tardanvarios añosen pro- sulares).Esto permite que se saturecon facilidad en

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

el pulmón y que entregue sin dificultades su O, en los tejidos que lo necesitan,debido a que los grupos hemo se unen al O. oxidan al Fe2*y producen un cambio conformacional que facllitará la unión a los tres grupos hemo restantes(o bien a la inversa, como en el casode los tejidos). El mecanismobioquímicoquejustifica estecomportamiento involucra 2 estadosposibles de la moléculade Hb. La hemoglobinadesoxioxigenada presentauna unión electrostáticafirme entre las cadenas de la globina, 1oque determina un estado tenso (T). La unión de una molécula de oxígeno a urro de los hemos rompe esasunioneselectrostáticas;esto generauna conformación relajada (R), expone los sitios restantesy aumentala afinidad por el oxígeno unas 500 veces.Este comportamientoes el que determina la conformación sigmoidea especial de la curva de disociación de la hemoglobina, a diferencia de la de la mioglobina, que siempre presenta gran afinidadpor el oxígeno(véasefig.22-2).

323

Fig.22-1. Estructurade la hemoglobina(Hb).

(mm Hg) Po, a\

r €n

o2

q5=k'#' oz

Fig. 22-2. A. Curva de disociación de la oxihemoglobina.B. Estadostenso (T) y relajado ( R) de la estructura cuaternaria de la Hb.

c p c \J

02

324

Fisiología de Sistemas

Sat. Hb (% )

lpH t fC Oz t

I 2,3 DPG lpH 1 Pc o, t Teniperatura T 2, 3 DPG

27 mmHg

po, (mmHg)

Fig.22-3. Factoresque determinanlos desplazamientos ha_ cia derecha (p50 > 27 mm Hg) e izquierda (p50 < 27 mm Hg) de la cu¡va de disociaciónde la oxtHb.

E Regulación de la afinidad

(ú

La hemoglobinaes uno de los responsables prin_ cipalesde la oferta distal o entregade O' ya que el contenido arterial cieéste dependesobre todo de su concentracióny del porcentaje de saturación de B aquella.La hemogiobinapuedeadaptarsea diferentes situaciones,lo que aumentaaun más su versati_ lidad. Esta adaptaciónse evidenciacomo desplazaFig.22-4. Desplazamientos de la curva de disociaciónde mientosde la curva de disociaciónde la Hb, tanto a la oxihemoglobinay su influencia en el transporlede gaia cierechacomo a la izquierda(ñgZZ-3). sesA. Efecto Bohr. En los tejidos la adición de CO, a la Pro

Hb reducesu afinidad,lo que incrementala p50 y por lo tantola descargade Or. B. Efecto Haldane:la cargade O, en los pulmones reduce la afinidad para el CO, lo que desplazala curva de éstehacia la derecha.Estos efectos optimizan el transportede O, y COr. (Modificado de Hsia Q. Respiratory function of hemoglobin. NEJM 1998; 338[4]L 239-241.)

Una manerarápidade notar si la curva de saturación está desplazadaes mediante el estudio de la Pr,,,que es el valor de Po, en el que la saturaciónde la Hb es del507o.El valor normal de la p.o es de atrrededorde 27 mm Hg, por lo que un aumentoindica desplazamientohacia la derecha,mientras que una P50menor que27 mrn Hg expresaun desplaza_ tienden a estabilizarla forma desoxigenadao T de mientohaciala izquierda(véasefig.22-3). la Hb y disminuir su afinidadpor el O". Entoncesla molécula se torna más difícil de cargar,pero cede con mayor facilidad el O, (ahora requiere mayor Desplazamiento hacia la derecha POrpara lograr igual saturacion).Esto es ventajoso paralos tejidosque trabajancon regímenesbajosde Esta situación se presentaante un descensoCel Or. Por otro lado, la oxigenaciónde la Hb en el nipH (efectoBohr) y un aumentode la paco.. Ambos vel pulmonar reduce la afinidad del CO. (efecto

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

Haldane),lo que permite mayor descargade CO, en los capilarespulmonaresy mayor cargaen los capilares tisulares. El efecto Bohr y el Haldane permiten un transporte adecuadode O, y CO, entre los pulmonesy los tejidos (ftg.22-q. 2,3 DPG. Otro factor capazde desplazarla curva hacia la derechaes un subproductode la glucólisis del glóbulo rojo: el 2,3 di-fosfo-glicerato(2,3DPG). El 2,3DPG estabilizala forma reducida (T) de la hemoglobina, lo que determina menor afinidad y por lo tanto mayor cesión del O, en el nivel tisular. El2,3 DPG se produce como consecuenciade una desviación o shunt del proceso glucolítico, y el glóbulo rojo es la célula que lo concentraen mayor medida(5 mM, casiequimolarcon la Hb). Este fosfato funciona como un elementode regulación parala adaptacióna situacionesde hipoxia, anemia y alteracionesácido-basesostenidas(alcalosis). El2,3 DPG disminuye en los eritrocitos envejecidos, en la acidosis, la hipofosfatemia y en casos de altas concentracionesde oxígeno. Temperatura:el aumento de la temperaturadesplazala curva hacia la derecha;así se facilita la descarga de O, en los tejidos, lo que es en extremo útil si se sabe el efecto de la temperaturasobre el consumo de O, de los tejidos. La temperaturaes un factor a considerar cuando se efechian mediciones de gasesen sangre.Como desplazala curva de afinidad, cuando en el laboratorio se miden las muestras a temperaturacorporal estándar(37"C),los valores de Po, estimadospueden no reflejar los reales con exactitud.

Desplazomiento hacia la izquierda La disminución de la temperatura,el ascensodel pH y la reducción de la síntesis del 2,3 DPG desplazanla curva hacia la izquierda, lo que hace decrecer el valor de Pro(véaseflg. 22-3). En estascondiciones la Hb cede con dificultad el oxígeno y es más fácil de cargar. Importante: si bien los cambios de afinidad afectantoda la curva, su efecto es más notorio sobre la parte media, donde pequeñasalteraciones de Po, determinan grandes cambios de saturación, lo que permite que las células consigan más oxígeno al mismo precio.

325

Metahemoglobinemia Es la hemoglobina oxidada al estado férrico, incapaz de reaccionar con el oxígeno. Se produce cuando la Hb entra en contacto con nitritos vasodilatadores(p. ej., nitroprusiatode Na*), por alteraciones genéticasde la molécula de hemoglobina(hemoglobinaM) que facilitanel estadooxidadoy por el déficit congénito de enzimas que reducen la metahemoglobina(metahemoglobinareductasadependiente del NADH). Como el color de la metahemoglobina es más oscuro.el aumentoentreun 10 y un 25Voprodtce una coloración aztlada de piel y mucosas (cianosis). Si la concentracién se incrementa aun más, comienzana manifestarsesíntomasque pueden llevar hasta la muerte del individuo en'los casosgraves (70o/o).Otro de los efectos de,la metahemoglobinemia es afectar la afinidad al desplazar la curva hacia la izquierda,por lo que la hemoglobinaieducida libera Ílenos oxígeno,.Loque empeora el cuadro.

Carboxihemoglobina (el asesino silencioso)

.

EL monóxido de carbono (CO) es un gas que se produce en las combustionesincompletas. Es inodoro por completo, por lo que es imposible de reconocer. La intoxicación aguda con CO es un flagelo que afecta a la gente que queda atrapadaen los automóviles en medio de la nieve y permanececon el motor prendido y las ventanillas cerradas,así corno en paísesmenos avanzadoscomo el nuestro, por el uso de braseroscomo medio de calefaccióneñ espacios precarios y cerrados. La intoxicación crónica se observaen los fumadores(el ciganillo es productor de CO), en los que se apreciaeritrocitosis por la alteración funcional de la hemoglobina,producto de la "carboxihemóglobina. El CO presentauna afinidad por la Hb 200 veces mayor que el O, por 1o que en una parte de la Hb los hemosestánocupadospor éstesin poder unirse al O' Por otro lado en algunasmoléculas de Hb el CO ocupaun solo sitio, y deja tres libres para el Or. Lamentablemente,en este caso, la presenciade CO determina un desplazamientode la curva hacia la izquierda, con lo que la Hb que quedano cede el O, con facilidad y generahipoxia tisular. En la intoxicación por CO, niveles de carboxihemoglobina del 5 al l}Vo prodtcen dolor intenso de

726

Fisiología de Sistemas

Big. 22-5. Estructura del glóbulo rojo.

l:l:li::a::llri :',,t:ut::r:

t::::tuti:

cabezay trastornos neurológicos. Niveles mayores Estos aumentansu afinidad por el NO cuando el del 40Voprovocan coma y muerte. O, se une al hemo. En los tejidos, la.ilescargade A diferencia de la metahemoglobina(color azu- O, desde la Hb reduce la afinidad de estos sitios lado), la carboxihemogiobinaes más roja que la de unión del NO descargandoa los tejidos. Este oxihemoglobina,lo que confundea los médicosque mecanismode transportede NO por la hemoglobiobservanpacientescon déficit tisulares de O, pero na permite mayor liberación de NO en los tejidos con una coloración rosadaque aparentanormalidad. dur2nte situacionesde hipoxia, l.o que produce diLa alta afinidad del CO por la Hb hace que aun latación de los vasosy mejor extraccióndel O, disremovida la causa,la carboxihemoglobinatarde en ponible (véasecap. 3). disociarseunascuantashoras,lo que deja gran parte de la Hb inútil para el transporte de O,. El tiem- Los GR viven unos | 20 días po puede acortarsesi se ventila al pacieritecon O, al I007a,lo que al aumentarla Pao, facil ifaríala carEl envejecimientode los globulos rojos provoca ga de Or. cambios en la membranaque alteran su capacidad para acomodarsey, al pasar por el sistemamonoOxido nítrico: los sitios ferrosos del hemo son cito-macrófago, se eliminan de la circulación, se muy afinespara el óxido nítrico (NO), de manerasi- destruyeny su material se recicla. El hierro se semilar a la del CO. Sin embargo, se describieron paray, como se indicó es transportadopor la transotros sitiosde fijación del NO en la moléculade Hb. ferrina.

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

Hematocrito: es la relación entre el volumen de glóbulos rojos con respectoa la sangre.Su valor normal en adultos varones es del 40,7 al 50,37o,y en mujeres del 36,1 al 44,3Vo(véase figura¡.Como es unarelación,su variaciónpuede debersea modificacionesya seaen la cantidad de GR, de plasmao de ambos.Por ejemplo, la pérdida de GR y plasma (sangreentera) en la misma proprocionno deberíaalterarlo.Si- se pierde más plasma que GR (deshidratación) el Hto se eleva, y sucede1ocontrario si de pierden más GR que plasma.El Hto sedeterminacon facilidad y provee una medida rápida del volumen globular. Por ejemplo, en una hemorragia aguda, al perderseen la misma proporción glóbulos y plasma.el Hto al inicio no varía.Algunashoras después,la salida de líquido del espaciointresticial y del intracleular al intravascular repone plasmaperono glóbulos.por lo que el hematocrito desciende.

327

Volumen corpuscular medio: mide el volumen promedio de los eritrocitos. Valor normal: 80,0-97.6 fL

f

Plasma d9

Glóbulosblancos + plaquetas 42% de glóbulos rojos

Hemoglobina:varones:13.8a 17,2gldL mujeres:I2,l a 15,1g/dlHemoglobina corpuscular media: 26,7 a 33,7 pglcélula Concentración de hemoglobinacorpuscular media: 32.7 a 35,5 g/dl-

índices hematimétricos VCM

Fig. Hematocrito e índices hematimétricos.

Destrucción intravascular

M EM BRANA ERITROC ITARIA

Un l}Vo de los eritrocitos se destruyeen el sistema vascular,lo que produce liberación de Hb ai plasma.Allí se desdoblaen dímerosy el hemo se separa.Hay dos proteínasplasmáticas-la haptoglobina y la hemopexina- destinadasa fijar los dímeros de la Hb, y el hemo tiene el fin de evitar su filtración por la orina. La presenciade Hb libre, la disminuciónde la haptoglobinay de la hemopexina en plasma son indicadoresde hemólisis intravascular.

Las proteínasde la membranadel eritrocito son responsablesde la forma en disco bicóncavo (fig. 22-5). Esta forma respondea una necesidadfísica de proveer la mayor superficiede difusión para el oxígenoen el menor volumen posible. Además, la distensibilidadde la membranapermite que el eritrocito circule por los capilaresque poseenun diámetromenor que él; se deforma para adaptarseal pasajeestrechosin sufrir daño alguno (para recuperarsu forma al final del túnel) y resis-

328

Fisiologíade Sistemas

tirlla rleformación mecánica que provoca el desqui- ANEMIAS librio osmótico. La estructura responsablede esa hazaia es una Se define como anemiala disminución de la conred de filamentos protéicos entrelazadosentre sí y centraciónde Hb de menos de 12 gll- en mujeres en ancladosa proteínas de membrana a través de mo- edad fértil, menos de 13 g/I- en adultos varonesy de léculas intermediarias. menosde II gn- en embarazadas. Los filamentos que componenun verdaderoenrejado deformable que apoya sobrela cara interna de los fosfolípidos de membrana están formados Las anemias pueden ser producto por dos cadenas(cr y F, con estructurade g-héli- de una alteración en la producción de glóce) de una proteina llamada espectrina.(Imaginen bulos rojos, un aumento en su destrucción o un colchón de resortes:los resortesrepresentarían ambos las fibras de espectrinay se unen a la tela que ro, dea al colchón -membrana- pot costuras de anclaje.) Alteración en la producción La espectrinase une entre sí por medio de moleculas de actina (interacciónhorizontal) y a proteínas 1. Hipoproliferación: lafalta de hierro (hemorraestructuralesde membrana a través de la anquirina gias, trastornos nutricionales), Ia falta de eriy la proteína de la banda 4:I (inferacción vertical) tropoyetina (insuficiencia renal crónica) o las (véaseftg.22-5). alteracionesde las células precursoraspor raComo se aprecia en la figura, la anquirina perdiaciones, tumores o fármacos alteran la promite el anclaje de la espectrinaa una proteína de ducción de hemoglobina, 1o que provoca anemembranallamada banda 3 (es un intercambiador mia. La causa más común es el déficit de Fe2* Cl-lHCO3-) y, mediante la proteína banda 4:1, a o una disminución de su disponibilidad, como las glucoforinas (en especialla C). Hay otras proen los casosde procesosinfecciosos o inflamateínas, como la p55 y la aducina, que conforman torios crónicos en los que los macrófagos no otraspiezassueltasdel rompecabezas que aún nos entreganel Fe2*de la hemólisis a los precursocuestaarmar. res eritroides. La propiedad de adaptacióndel eritrocito se alte- 2. Entopayesis no efectiva: se presentaen los esr¿ a medida que envéjece y esta rigidez.provoca tados con alteraciones en la maduración de los atrapamientoen el nivel del bazo donde se produce glóbulos rojos, producto de una maduración nula destrucciónfisiológica (hemocatéresis). , clear alferadapor falta de vitamina 8," o ácido La alteraciín en la interacción de las proteínas fólico. o por ausenciamarcadade hierroy hemoestructuralesentre sí produce cambios en la morfoglobinopatías. logía del eritrocito. Los trastornosen la interacción vertical (véasefrg.22-5) producenun eritrocito de forma esférica y los de interacción horizontal pro- Aumento de.la destrucción ducen eritrocitos elipsoides. opérdida En la esferocitosishereditariala falta de unión de la anquirina a la espectrinadetermina la pérdida de Las hemorragias y el aumentode la destrucción la estructura fibrilar, por lo que el eritrocito queda (hemólisis) que supera la capacidad de produccon la forma de un globo o una esfera.Esto favore- ción determina anemia. Dentro de estas últimas. ce la hemocatéresisy la destrucción intravascular las causasmás frecuentesson los anticuerposque que llevan a la anemia (véasernás adelante).Debi- favorecen la fagocitosis; las alteraciones en la do a la desestructuracióndel sistemade enrejadolos membranaeritrocitaria (que la hacen menos resisesferocitosademásson más sensiblesa los cambios tente a la deformación cuando transita por el bade osmolalidad del medio y se destruyencon mayor zo) y la hemólisis intravascular que se produce facilidad (a pesar de ello, en esta enfermedadno se por activacióndel complementoo por ruptura meobservaun aumentosignificativo de la hemólisis incánica en los vasos, estrés oxidativo o productos travascular). bacterianos.

Gfóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusiona!

?29

Caso L: Tenemosa Bartolomé A. Goto, un señor de 50 añoscon un síndromeanémico(cansanciogeneraliUna vez definida la anemia por los valores de zado, palidez de piel y mucosas,y palpitaciones). Hb, dos análisis sencillos permiten aproximar el La concentraciónde Hb es de 9,e/L,con un volumen corpuscularmedio (VCM) de 78 {L y una hemoglodiagnósticode la causa: bina corpuscularmedia (FICM) de 20 pg. ¿Quétipo 1. Volumen corpuscularmedio: es un índice hema- de anemiapresenta? Ante un cuadrode anemiamicrocíticae hipocrótimétrico que mide el volumen de los eritrocitos. El valor normal (85 a 95 fL) categorizala anemia mica debemossospecharanemiapor deficit de hiecomo normocítica. Una cifra mayor que 95 fL in- rto, para confirmarla solicitaremoslos parámetros dica macrocitosisy una menor que 85 fL, micro- de metabolismodel hierro: concentraciónde hierro en plasma,concentracióny saturaciónde la transfecitosis. 2. Hemoglobina corpuscularmedia: es otro índice rrina y la ferritina sérica. La patentecompleta de una anerniaferropénica hematimétrico que mide la concentraciónde Hb en el glóbulo rojo. Valores por debajo de 25 pg revela depósitosy saturaciónbajos, al igual que su indican anemiahipocrómica,mientrasque valo- concentración en piasma, así como cifras de su proteína de transporteelevada,debido a la carenres normalesindican anemianormocrómica. cia del metal. Es común que los reticulocitos no La medición de reticulocitospermite distinguir estén elevados(hiporregenerativa),porque la mélas anemiasregenerativas(> 120.000retlmm3) de dula carecede uno de los sustratosvitales para la (< 120.000relmm3). síntesisde la progenie roja. A los 7 a 10 días del las hiporregenativas Analicemosalgunoscasospara practicarla siste- tratamientosustitutivo,puededetectarseel pico reticulocitario. mática:

Aproximación sistemática al estudio de fas anemias (fi9.22-6)

la:r.r'r-= i:. ..1_¡F:j

@i,

É' ,) <25 pg

(Talasemia)

Fig.22-6. Algoritmo para el diagnóstico de las anemiasTIBC= Total Iron Binding Capacity, capacidadtotal de fijación de hierro, (equivalentea concentraciónde transferrina). (véasetexto).

I

33O

Fisiología de Sistemas

El aumentodel número de glóbulos rojos (en especial con incrementos del Hto por éncima del 50Vo)produce un cambio importante en la viscocidad sanguínea.Si recuerdan la ley de Poiseulle(véansecap. 16 y anexoA) verán que la viscocidad aumenta la resistencia en los vasos. En los casosserios la función cardiovascular se restringe y por 1o tanto el DO, cae. Los síntomas son similares a los de la ánemia, y pueden agregarseepisodios de trombosis (en especial cuando se asocia con trombocitosis) arterial y venosa. Los cambiosde temperaturainfluyen sobrela viscocidadaparentede la sangre.La hipotermia

aumentala viscocidad sanguíneapara un hematocrito normal. Por ello durante la cirugía cardíaca con circulación extracorpóreaen la que el paciente se somete a hipotermiapata disminuir el consumo de O, de los tejidos (el flujo de la bomba de circulación extracorpórea es menor que el del corazón),es necesariodescenderel hematocrito mediante dilución de la sangrecon soluciónde Ringero fisiológica(véasecap.25). En estos casosse lleva el hematocrito a valores dean20Vo, con lo cual, si bien desciendesu capacidadde transportede O, al disminuirla viscocidad, mejora en gran medida la circulación, en especialen la microcirculación.

Caso 2: Tomemos otro caso, como el de María de 34 años,en el 3". trimestrede embarazo,que presenta una cifia de Hb de 8 g/L, un VCM de 108 fL y HCM de 30 pg. ¿Quétipo de anemiale pareceque presentaMaría y cuál podría ser la causa? La anemiapor déficit de folatos es común en el 3"'trimestredel embarazopor el aumentode los requerimientos(debido al inquilino). Esto justifica la administraciónprofiláctica de ácido fólico en las embarazadas(véaseantes).

termina un descensodel DOr. Si éste es importante ([Hb] < 10 g/dl) y se estableceen forma aguda, el paciente presentasíntomasde hipoxia (anémica): fatiga, dificultad respiratoria,taquicardia,palpitaciones,doior de cabeza,irritabilidad y mareos, como resultado del descensode oferta de Or. Se produce un esfuerzo compensatorio del sistema cardiovasculary respiratoriocon aumentodel volumen minuto cardíacoy respiratorio.En pacientes con trastornos coronarios isquémicos, la anemia aguda puede desencadenarun episodio coronario agudo,como anginao hastainfarto de miocardio. La destrucción intravascular aumentadade g1óSi la pérdidaes lenta,los mecanismosde adapbulos rojos produceun tipo de anemiadenominada tación del eritrocito (en especialmedianteel2,3 hemolítica. La patenteque la caracteiza, ademásde DPG) permiten una compensaciónde la escasez la disminuciónde los glóbulosrojos, es el aumento de Hb para lograr que el paciente tolere valores de la bilirrubina indirecta,de la LDH (lacticodeshi- bajos de ésta sin la presenciade síntomasimpordrogenasa)y la disminuciónde las proteínastrans- tantes. portadorasde la hemoglobina(haptoglobina)y del Fe2*(hemopexina).

HEMATOPOYESIS

Importante: la anemiahemolíticapresenta Hto: J BI: T LDH: T

BosilioPertiné

Las célulascirculantesde la sangrese forman en la médula ósea por medio de un procesollamado Efectos de la anemia en la homeostasis hematopoyesis.Este procesofisiológico es responsablede la producciónde 1010eritrocitosy 108-10e Como recordaránla ya célebre oferta distal de leucocitospor hora en estadode equilibrio; no obsO. dependede factores hemodinámicos(el VM), tante, esta cantidad puede amplificarse en gran merespiratorios(el CaOr) y sanguíneos(la concentra- dida si aumentala demandaen situacionesespecífición de Hb). En la anernia,7a caídade la [Hb] de- cas de estrés.

Glóbulos rojos, hematopoyesisy medicina transfusional 33 t

Esta inmensacantidadde células circulantesdesciende de precursoresque nacende un pool más pequeño de progenitores, que a su vez nacen de un pool aun más pequeñode células madre pluripotentes. Éstas estiin sobre todo en reposo o en estadode no división y tienen capacidad de autor¡enova$e y, por lo tanto, de mantener su número. Las células madre pluripotentes (stem cells, células tronco) tienen la capacidadde diferenciarsehacia los 10 tipos de células sanguíneas: o ¡ o o . o ¡ o o ¡

Eritrocitos Plaquetas Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfocitos B Linfocitos T Monocitos Células NK Células dendríticas

ración y la supervivencia de las células madre hematopoyéticas. La circulación en la médula ósea comprende arterias radiales y centralesque se ramifican en capilares corticales, siguen a la circulación sinusoidal y drenan a la vena cenfral. La superficie luminal de los sinusoidesestá tapizadapor célulai endoteliales con exten3ionescitoplasmáticasque se interdigitan, por lo que las células sanguíneasmaduras deben abandonarla médula ósea a través de aperturasen estascélulas endoteliales.

Células madre hematopoyéticas

El concepto que sostiene que la hematopoyesis se origina de células madre pluripotentes deriva de la observación de que los ratones pueden protegerse de los efectos letales de la irradiación corporal total si se preservael bazo de ésta.Se demostré que este efecto protector es mediado por células, ya que la reinyección de células esplénicasproducía una Anatomía y microambiente de la médula recuperación total de la hematopoyesisen los aniósea males irradiados. En consistenciacon la hipótesis de la naturaleza La médula ósea es un microambiente en el que las células madre pluripotentes pueden clonal de la hematopoyesisy el conceptode que una célula madre pluripotente puede restablecer todo el desarrollarse sistema hematopoyético;se demostró que las céluLos elementos celulares del microambiente estián las hematopoyéticas murinas podían encontrarse en compuestospor la estroma, formada por las células el bazo de ratones iradiados luego de 10 días de endotelialesvascularesy reticularesque derivan del trasplantarselas células madre. Estas unidadesforfibroblasto. Estas últimas forman la pared adventi- madorasde colonias del bazo UFC-B generabancocia de los sinusoidesvasculares,y poseenextensio- lonias que contenían precursores de eritrocitos, granes citoplasmáticasque crean un armazónen el que nulocitos, macrófagosy megacariocitos. se encuenffanlas célulashematopoyéticas.Este armaz6n puede demostrarse mediante tinción de retildentificoción de células prcgenitoras culina de seccionesde la médula ósea. y progenitoras Las células madre se apoyan sobre este armazón de fibroblastos, células endotelia- Las células madre hematopoyéticas pueden les y macrófagos.Esta red fibroblastoide tiene dos identificarse mediante pruebas diferentes firncionesprincipales: Los factores que regulan la producción no se coo Proveer una red adhesiva donde se asienten las nocen por completo pero incluyen una variedad de reguladores humorales y derivados de la estroma. células en desarrollo. o Formar unamafriz extracelular que produzca facLos precursores maduros y estaüos más difetores de crecimiento esenciales.Junto con los lin- renciados de la hematopoyesispueden reconocerfocitos T, estascélulas producengran variedadde se con el microscopio óptico, mientras que las células progenitoras y células madre no son distinfactores de crecimiento hematopoyético o citocinas necesariaspara la diferenciación, la prolife- guibles mediante técnicas ópticas, por lo que de-

I

332

Fisiologíade Sistemas

ben utilizarse pruebas funcionales o técnicas de identificación de antígenos de superficie para detectar su presencia. Las células progenitoras forman colonias de células maduras de diferentes líneas si se las inmovilizá en un medio semisólido. como la metilcelulosa o el agar, y se las estimula con factores de crecimiento. Se las suele conocer como células formadoras de colonias (CFC) o unidades formadoras de colonias

(uFc).

Antígenos de superficie celular Las característicasde la superficie celular se utilizaron para purificar o definir poblacionesde células entre las que se incluyen células madre y progenitoras. Los antígenos usados con más frecuencia son el CD34, expresadoen las células madre hematopoyéticas y el CD38, expresado en precursores más maduros pero no en células madre. Las células hematopoyéticas son CD34+ y CD38-

más primitivas

. Sin embargo, las células CD34+ constituyen entre el 2 y el SVade las células nucleadasde la médula'ósea, mientras que las células madre son mueho más raras (1/20.000 células de la medula ósea). Por lo tanto, la presenciade células CD34+ es sólo un indicador indirecto de la presenciade células madre.

r La célula madre es capaz de autorrenovarse,pero esta capacidadno es ilimitada. o Las células progenitoras son capacesde responder a estímulos humorales o a reguladoresde la estromamedular, algunos de los cuales se producen en respuestaa un nivel determinadode células circulantes en sangreperiférica. o En este tipo de respuestalas células progenitoras proliferan y se diferencian para formar una célula sanguíneareconocible. o La diferenciación hematopoyética requiere un microambiente adecuado,que en los sereshumanos está confinado a la médula ósea.Los progenitores puedenexistir ffiera de la médula, pero en estadofisiológico no se diferencian en sitios extramedulares.Un número significativo de células madre y progenitores puede encontrarse en el cordón umbilical, que puede usarsecomo fuente de células madre para trasplante.

Usos teropéuticos de los células madre Los usos terapéuticosmás frecuentesde las células madre son: o Trasplantede células madre de un donante (alotrasplante) en pacientes con falla medular o enfermedad genética. o Trasplante de células madre própias (autotrasplante), que permite la reconstituciónde la hematopoyesisen pacientesque reciben quimioterapia o radioterapia. o Inserción de copias genéticasnormales en células madre defectuosasdesdeel punto de vista genético.

Reguloción de fos céfufos madre Los elementosformes de la sangresereemplazan de manera permanente para mantener un número constantede glóbulos rojos, blancos y plaquetas. El número de células de cada serie se mantiene dentro de un rango estrechoen un adulto fisiológicamente sano. Los mecanismosreguladores no se con'ocenpor completo, pero las evidenciaspermiten enunciar algunosprincipios fundamentales: r Una sola célula madre pluripotente es capaz de originar varios progenitores comprometidos con üna línea celular, que a su vez dxán origen a células maduraspor proliferación clonal.

EfilTROPOYESIS La producción de eritrocitos es un proceso estrictamente regulado En estadode equiübrio se producen alredeclorde 1010glóbulos rojos por hora en la médula óseapara mantener un nivel adecuadode hemoglobina, pero esta producción puede aumentar con rapidez si se produce pérdida de sangreo hemólisis. La eritropoyesis comienza cuando un pequeño pool de células madre pluripotentes se diferencia a precursorescomprometidoshacia la línea eritroide,

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

333

La diferenciacióneritroideprocedede la estimulación de los progenitoresen el siguienteorden madurativo

#"'+---*G-*#/ sc

UFC-GEMM

BFU.E

@

Proeritoblasto

*

@

Eritroblastobasófilo

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Eritroblastopolicromatóf ilo

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@ SC: célulasmadre UFC-GEMM:coloniasmultiootenciales BFU-E:burstforminguniterithoid (Unidadformadoraeritroiderápida) UFC-E:unidadformadorade colonias erikoides

Reticulocito

*

@

Eritrocitomaduro

Fig. 22-7. Eritropoyesis.

que se transformanen precursoreseritroides más reconocibles,que culminan con la generaciónde eritrocitos maduros. Este procesoes moduladopor dos tipos de moléculas:

visionescelularesforman subpoblaciones de unidades formadorasde colonias (UFC-E). Cada una de estas unidadesforman una gtan colonia de proeritroblastos, que se transformanen erifroblastosmás maduros.Este procesolleva unas2 semanasin vitro (frg. ZZ-7) En la médula ósea también se encuentranlas 1. Moléculas de adhesióncelular que determinan UFC-E más maduras,que bajo la influencia de la las interaccionesentrelas célulasde la estromay eritropoyetina forman colonias pequeñasde eritrolas hematopoyéticas.y son un requisito para que blastosen 7 días. las célulasseancapacesde localizarseen nichos Los precursoreseritroidesrepresentanIl3 de la específicosde la médula ósea. población medular del adulto. Los proeritroblastos 2. Factoresde crecimiento: en mayor medida eritro- son las células más tempranasque puedenreconopoyetina, IL-3, GM-CSF (factor estimulantede cersecon microscopioóptico. Estascélulasse divicolonias de granulocitosy macrófagos)y Steel den y maduran mediante de una serie de etapasque factor de (c-kit ligandq). comprendeneritroblastosbasófilos,policromatófilos y ortocromatófilos para terminar por dar el retiLas células primitivas eritropoyéticas tienen re- culocito. Este procesoimplica reducción en el taceptorespara estostipos de moléculas,lo que per- maño celular,condensacióny expulsióndel núcleo, mite la ampliacióndel procesode diferenciación. así como acumulaciónde hemoglobina. En promedio, cada proeritroblasto forma alrededor de 8 reticulocitos, y el tiempo requerido para esP rogenitores eritroides te procesoes de unos 5 días. Fn seres humanos el progenitor eritroide más prirnitivo es la BFU-E: burst forming unit-erithroid (Unidad fornradora eritroide rápida)

Anemia aguda

En la anemia agtda,la duración del proceso de maduraciónpuede acortarsehasta 1 día medianteel En respuestaa una combinaciónde eritropoyetina salteode divisiones.Como consecuencia,las células factorde Steei(SF),IL-3 y GM-CSF, las primerasdi- resultantesson macrocíticas,ya que no tuvieron tiem-

I

334

Fisiologíade Sistemas

po suficiente para adquirir característicasadultas. El resultado de la eritropoyesis bajo condiciones de estrés es que pueden verse diferentes tipos de inclusiones celulares que se reconocenen el microscopio: o o o ¡

Cuerpos de Pappenheimer(grránulosFe2*). Funteadobasófilo (ribosomas). Cuerpos de Heinz (inclusiones de hemoglobina). Cuerposde Howell-Jolly (remanentesnucleares).

La regulación de la proliferación y la maduración de los progenitores eritroides dependede una interacción entre una serie de factores de crecimiento. En los últimos años,el uso clínico de estosfactores anojó luz sobre su papel en la eritropoyesis.

nérgico sobre las BFU-E en presencia de eritropoyetina. El factor de Steel es crucial para el desarrollo normal de las UFC-E, ya que las cepasde ratones que carecen de steel factor o su receptor c-kit producen anemia severa.

lL-3 y GM-CSF Los receptorespara IL-3 y GM-CSF tienen una cadena B en común. Ambas citocinas favorecen la eritropoyesis in vitro en presencia de eritropoyetina. Las cadenasB interactúan de manera funcional y en forma física coq ef EPO-R, lo que pone de manifiesto la acción sinérgica de la IL-3 y el GMCSF sobre la eritropoyesis dependiente de eritropoyetina.

Eritropoyetina (EPO) La eritropoyetina es esencial para la maduración de las células eritroides Su mayor efecto parece manifestarseen el nivel de las UFC-E durante la eritropoyesis del adulto. Las UFC-E no sobreviven in vitro en ausenciade eritropoyetina. La hormona también actúa sobre una población de BFU-E, que requiere eritropoyetina para su maduración terminal. Una segundapoblación de BFUE, que se presumeque es menos madura, puede sobrevivir sin eritropoyetina si hay otros factorespresentes,como IL-3 y GM-CSF. Como la eritropoyetina es crucial para la diferenciación eritroide, los ratonescon mutacioneshomocigotaspara los genesde eritropoyetinay receptores de eritropoyetina (EPO-R) forman BFU-E y UFC-E normalmente, pero éstos no pueden diferenciarse a eritrocitos maduros. Estas mutaciones EPO-/- y EPOR-/- son letales en el período embrionario debido a una falla de la eritropoyesisfetal. Sin embargo,la eritropoyesisen el nivel del saco amniótico se mantiene conservadaen parte, lo que indica la presenciade una población de precursores eritroides independientesde la eritropoyetina.

Factor de Steel (c-kit ligando) Por más de que el factor de Steel no tiene capacidad formadora de colonias, ejerce gran efecto si-

lnsulina y factor similar a insulina I

( rLGF-r ) Estos factores, distintos de los clásicos factores estimulantesde colonias, pueden regular en forma positiva, la eritropoyesis de manera directa o indirecta.La insulina o el ILGF-I actúandirectamente sobre las UFC-E en presenciade eritropoyetina.

Activina y factor de crecimiento del hepatocito Son proteínasque también actúansobrela eritropoyesis, de manera indirecta sobre las UFC-E y BFU-E, pero su mecanismofisiológico no se dilucida con claridad.

Eitrés y eritropoyesis La eritropoyesis está regulada en mayor medida por dos factores: l. Nivel de oxihemoglobina 2. Nivel de oxígeno que reciben los tejidos La eritropoyetina media la respuestaa la demanda de oxígeno. Esta función se lleva a cabo mediante la interacción con receptoresespecíficosque se encuentranen la superficie de los progenitores eritroides y los erinoblastos. La hipoxia produce un

Glóbulos rojos, hematopoyesisy medicina transfusional I I5 aumento transcripcional en la expresión del gen de eritropoyetina. En condiciones normales las BFU-E no originan eritroblastos,exceptobajo condicionesde estréspor anemia severa,sino que se transforman UFC-E, los que se dividen y originan colonias de proeritroblastos bajo la influencia de una concentraciónbaja de eritropoyetina. La medula óseade un ratón adulto contiene alrededor de 500 UFC-E por cada 10s células nucleadas. En respuestaa la anemia,como ocuffe en la hemorragia o la hemólisis, la producción de retióulocitos proviene de un influjo rápido del compartimiento progenitor bajo la influencia de la eritropoyetina, lo que genera una expansión del pool de proeritroblastos. El estrésanémico no produce un aumentodel rir mo mitótico de los precursoreseritroides, sino que los cambios que pueden vers.eson los que se detallan a continuación. Las BFU-E tardíasy UFC-E, por la unión de eritropoyetina a sus receptoresse diferencian a proeritroblastos. En la medula ósea normal de ratón, la frecuencia de UFC-E aumentade 500 por cada 10s célulasnucleadasa 1.000-2.000por cada 10scélulas nucleadasen condiciones de hemorragia o hemólisis. Por el contrario, los ratones que reciben transfusionesmuestran una reducción del 80-90Vo en el número de UFC-E. Se intemrmpe la progresión ordenadade BFU-E a UFC-E y a proeritroblastos.El aumento de la eritropoyetina permite o induce la diferenciación de progenitoresinmadurosa proeritroblastos.En el mono Rhesus,esta diferenciación prematuraexplica el aumento marcado del contenido de Hb F que se observadurantela eritropoyesisen situación de estrés. Por el contrario los prolenitores en sereshumanos tienen menos capacidad para generÍ¡r eritroblastos capacesde sintetizar grandes cantidadesde Hb F, por lo que la acumulaciónde estascélulas en la sangre periférica en respuestaa la anemia es pequeña.

Regulación negativa En los seres huma¡ros, algunas subpoblaciones de linfocitos con un fenotipo supnesor pueden inhibir la actiüdad eritroide in vitro Este hallazgo es consistentecon informes de pacientesen los que la anemiao la granulocitopeniase

asocia con la expansión de ciertas poblaciones de linfocitos T. En un trastorno raro llamado linfocitosis T con citopenia, la suspensiónin vitro de la eritropoyesis se correlaciona con la expansión de un clon de linfocitos T. El fenotipo de esta célula T supresorase describió en detalle. Esta célula es un linfocito granular grande que forma rosetasy es CD8+ (linfocito T supresorclásico). Esta célula T supresora puede estar involucrada en ciertos casos de anemia aplásica y neutropenia sin una causa inmune subyacente. No se conoce con exactitud cómo interactúanestas células T supresorascon los progenitoreshematopoyéticos y qué antígenosde superficie son reconocidospor las célulassupresoras.Sin embmgo,se sabe que las células T supresorasinhiben la eritropoyesis mediante la producción de citocinas inhibidoras.'Algunaslinfocinas pueden inhibir la eritropoyesis por medio de una cascada compleja, por ejemplo, la producción de IL-2 que inhibe las BFU-E cuando estas células expresan receptores paralalL-Z.

MIELOPOYESIS Durante la hematopoyesisen estado de equilibrio, la médula óseaproduce entre 108y 10egranulocitos y monocitos por hora para mantener su número dentro de un rango estrecho. La producción puede incrementarsecon rapidez en el contexto de infección o inflamación. La mielopoyesis comienza con la diferenciación de un pequeñopool de células madre pluripotentes hacia los progenitores mieloides más primitivos, que evolucionan hacia precursores más maduros que pueden reconocerse por microscopio óptico: por último emergenneutrffilos, eosinofilos, basófilos y monocitos. En el hombre hay una célula madre pluripotente, denominadaUFC-LM o unidad formadora de colonias linfomieloides. Esta célula germinal pluripotente da lugar a otra población comprometida hacia la diferenciaciónde 2 líneas: o Mieloide o Linfoide La célula madre mieloide, bajo la influencia del factor de Steel, IL-3 y GM-CSF da lugar a la unidad formadora de colonias comprometida hacia la

3 36

Fisiología de Sistemas

SC pluripotente

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Plasmocito T activado

Fig. 22-8. Granulopoyesis. Fig. 22-9. Linfopoyesis.

formación de granulocitos,eritrocitos, monocitos y megacariocitos(UFC-GEMM) que puedeidentificarse con marcadores para CD34 y HLA-DR

TROMBOPOYESIS

Las piaqr"retasno scn células, s¡nñ fragn'rentos de megacariocitcsn sus Las UFC-GEMM se dividen en otras 3 unidades precursores, que tlenen estructura formadorasde colonias: celular o BFU-E, comprometida hacia la serie eritroide o UFC-MEG, hacia la serie megacariocítica,cuyo El número de plaquetasen la circulación periféproducto final es la plaqueta rica, se mantiene en un rango relativamente conso UFC-GM, que tambiénexpresaCD34, HDL-DR tanfe,entre 150.000y 400.000por mm3. y CD64, que origina la línea de granulocitosy Excepto algunoscasosde destrucciónperiférimonocitos ca (trauma, infección) la mayoría de los trastorLos factores de crecimiento más importantes pa- nos cualitativos y cuantitativos de la función plara la diferenciación de UFC-GEMM son el factor de quetaria son consecuenciade algún error intrínSteel,IL-3, IL-6 y GM-CSF. seco que se produce dentro de la estructuradel La célula madre mieloide, ademásde originar a megacariocito.Las plaquetascarecende núcleo la UFC-GEMM, también se divide hacia las llama- y retículo endoplasmáticorugoso,por lo que tiedas UFC-BASO y UFC-EO, comprometidascon la nen muy poca capacidad de alferar su estructura diferenciaciónde basófilos y eosinófilos,respecti- bioquímica. vamente (véase cap 23). Lamegacariopoyesisseproduce en más de un siLa linfopoyesis(fig. 22-9')se trata de maneraex- tio dentro del organismo.Si bien el sitio primario de haustivaen el capitulo 23. producción y desarrollo de los magacariocitoses la

(fig.zz-8).

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

t?T

Fig. 22-lO. Trombopoyesis.

tL 11

¡

TPO: trombopoyetina lL 11: int er leuc ina 11 BFU-Mk:unidadformadorade macrocoloniasmeqacariocíticas CFU-Mk unidadformadorade coloniasmegacariócíticas

médula ósea, algunos precursorespueden circular en sangre periférica, lo que sugiere que los lechos capilares pueden filtrar estas células, y si el microambiente es apropiado, los megacariocitospueden desarrollarseen el tejido extramedular,en especial en elbazo y los pulmones,que contienenmegacariocitos y producen plaquetas.

Biología de los megacariocitos La jerarquía celular de la megacariopoyesispuede entendersesi el desarrollo mesacariocítico se divide en tres estadios: 1. Células progenitoras 2. Megacariocitos inmaduros 3. Megacariocitosmaduros

I ) Célulasprogenitoras Son responsablespor la expansióndel número de megacariocitosy proliferan en respuestaa una serie de factores de crecimiento. Las células hematopoyéticas más primitivas son multipotenciales o totipotenciales,lo que da lugar a diferenteslíneas celulares sanguíneas.De allí nacen células progenitoras comprometidascon una línea celular, lo que origina una progenie determinada. Los estudios in vitro muestran que las células progenitorasmegacariocíticas,al igual que en otras líneas celulares,pierden su potencial proliferativo a medidaque se diferencian(fig.22-10).

La célula más primitiva capaz de detectarsees la formadora de colonias con alto potencial proliferativo megacariocítico (Mk-HPP-CFC) (megakaryocyte high-proliferative-potential colony-forming cell), que a diferencia de otras líneas celulares, forma colonias que puedenvisualizarseen el nivel macroscópico. Los Mk-HPP-CFC producen colonias de unos pocos miles de megacariocitos. Para su proliferación requieren la señal mitogénica de la IL-3, y en forma simultáneala activación de la proteincinasaC y AMP cíclico. La BFU-Mk tiene alto potencial proliferativo; generaentre 500-600 megacariocitospor célula. Estas células son las antecesorasde las unidades formadoras de colonias (UFC-MK). Las BFU-Mk requierenIL-3, GM-CSF, IL-l1, trombopoyetinay ckit ligando (factor de la célula madre). La etapamás diferenciadade las células progenitoras es la UFC-Mk. Esta célula tiene un potencial proliferativo más restringido; genera entre 4 y 32 megacariocitos. Este progenitor responde a varios factores de crecimiento (IL-3, GM-CSF) y también intpractúa con coreguladores como c-kit ligando y trombopoyetina.

2) Megacoriocitos inmaduros Los promegacarioblastos(PMkB) son células transicionalesentre las células progenitorasy los megacariocitosmaduros. En general no pueden identificarse morfológicamente en la medula ósea,pero sí por la expresiónde marcadoresde membranaplaquetarios,como pero-

I

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Fisiologíade Sistemas

xidasa plaquetaria, glucoproteínaIIb IIIa, factor de von Willebrand, etc. Los promegacarioblastostambién tienen un potencial proliferativo restringido. Por lo tanto son el estadio en el que los megacariocitoscesansu proliferación pero continúan adquiriendoDNA. Es decir, son endomitóticos, mecanismo por el cual adquieren un núcleo poliploide. Los PMkB responden a gran variedad de factores de crecimiento.

3) Megacariocitos moduros Los megacariocitossehallan en 3 estadiosmadurativos definidos morfolósicamente: ¡ MEGACARIOBLAST]O ,".,udro 1): relación núcleo/citoplasmáticaalta, citoplasma basófilo que refleja la síntesisproteica. o PROMEGACARIOCITO (estadio2): el volumen citoplasmático aumenta, al igual que el número de gránulos específicosplaquetarios. o MEGACARIOCITO MADURO (estadio 3): es el megacariocitomás maduro, cuyos fragmentos constituyen las plaquetas.

Plaquetas El acontecimientofinal en el desarrollo megacariocítico es la liberación de plaquetas a la circulación (véasec ap. 23). Durante la maduración se produce una proliferación y una invaginación de la membrana plasmática, lo que genera el desarrollo de una red tubular llamada sistemade demarcación de membrana (demarcation membrane sistem -DMS-). El DMS divide el citoplasma del megacariocito en diferentes campos, cada uno de los cuales origina una plaqueta.

Otra citocina que afecta el desarrollo megacariocítico es el GM-CSF, que estimula el desarrollo de BFU-Mk y UFC-Mk. n--6,L-L" y IL-ll no son específicosde la serie megacariocítica, pero pueden aumentar la actividad sobrelos megacariocitosde ofros factores,como IL-3. La trombopoyetina es producida por el hígado, riñones, médula ósea y bazo La existencia de trombopoyetina (TPO) como factor estimulador de la producción plaquetaria se propuso hace 40 años, pero la proteína se clonó en 1994. Los genes responsablesde su producción se encuentranen el cromosoma 3. La administración de TPO produce un aumento del número de megacariocitosen la médula ósea y elbazo, un incremento en el tamaño del megacariocito y su contenido de DNA, y un aumento del número de plaquetasen sangreperiférica. El mecanismo regulador de la concentración de TPO es una retroalimentaciónnegativa.En períodos de homeostasis,el número de plaquetases normal, y la concentración de TPO se encuentra a niveles basales.Si se produce una caída del número de plaquetas (trombocitopenia) la reducción de la masa plaquetaria estimula la producción de TPO, con el aumento consecuentede su concentración. Por el contrario, duranteun incremento del número de plaquetas(trombocitosis), el nivel de TPO se reduce. Es interesantedestacarque un individuo que tenga trombocitopenia por destrucción periférica de plaquetas(inmune), presentaráun número normal o aumentado de megacariocitos en médula ósea, lo que se sensarácomo "nomal", y en consecuenciala concentraciónde TPO seránormal. En la figura 22-Il se observauna sinopsisdel árbol-hematopoyético.

M EDICINA TRANSFUSIONAL SilvonoGomba

Reguloción def desorro llo megacariocítico HEMOCOMPONENTES De los factores de crecimiento hematopoyéticos que afectan la proliferación megacariocítica,la ILlntroducción 3 es la niás potente.Tiene la capacidadde estimular las células progenitoras, los megacariocitos inmaLa terapéuticatransfusionalestá orientada a proporcionar los elementossanguíneoscelulares,plasduros y los maduros.

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

3 39

SC pluripotente

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plaJmocito T afrivado

Fig.22-ll. Resumende la hematopoyesis.

máticos o ambos, que requiere el paciente.puede considerarseun trasplantede tejido de vida media corta y autolimitada,y debe considerarseun tratamiento paliativohastaresolverla causadel defecto. La terapéuticatransfusionalpuedeser de gran valor para mantenero salvaruna vida, y parapermitir un tratamientodefinitivo efectivo, pero su uso puede provocarefectosadversos,por lo que su indicación debeconsiderarse con rriuchocuidadoen función de la relaciónriesgo-benefi cio. En el presenteel avancetecnológicopermite separar los diferentescomponentesde la sangre,fraccionarlos y conservarlosen envasesestériles de plástico,lo que hizo posible el uso de modalidades terapéuticasen prácticamentetodas las áreasde la medicina,que de otra manerano seríanposibles.

lencia de enfermedades infecciosas).Contienealrededorde 450 mL de sangrey 65 mL de soluciónanticoagulantey conservadora,que permite un período de conservaciónque oscila entre los 21 y los 42 días.Estoslímites máximosaseguranqueel70Vo de los hematíesaporladossobrevivirána las 24h de realizadala transfusión(viabilidad). Hace unos 30 años la sangre total era prácticamenteel único productotransfundido,pero en la actualidad su uso está limitado a los procedimientos de exanguinotransfusión,sobretodo en neonatosy algunoscasosde sangradoagudo profuso, aunque en éstosla transfusiónde glóbulosrojos sedimentados es efectivapor igual y menosriesgosa(la volemia puedemantenersecon solucionescristaloideso coloides).En el presente,la sangretotal como único recursoterapéuticotraduceuna conducta enónea que debe evitarse.Está contraindicadadefinitivaSangre total menteen los casosde anemiacrónica,en los que el volumen de glóbulosrojos se halla disminuidopero La sangretotal es la que se colectade un solo do- el volumen plasmáticose encuentraaumentadoen nante,voluntario y no remunerado(dado que estos forma compensatoria.En este caso el pacienteno últimos ofrecen mayor riesgo en cuanto a la preva- necesitaplasma y puede desarrollarcon facilidad

34O Fisiologíade Sistemas

insuficiencia catdíaca, de presentar poca reserva mioc¡árdica.Esto es aun más frecuente en niños, ancianos y cuando hay daño renal o cardíacoprevio. En un adulto de 70 kg la transfusión de 1 U de sangre total produce un incremento de alrededor de 1 a 1,5 gldL en la hemoglobina (Hb) y del 3 al 5Vo de hematocrito (Hto). Esto se hace evidente 48 a72 h despuésde la transfusión,una vez que el volumen sanguíneose reajusta. Este aumento puede variar según el peso y el volumen circulante del receptor. Todos los pacientesen los que se indica sangre entera deben recibir sangre isogrupo en el sistema ABO (véasemás adelantegrupos sanguíneos).Los Rho(D) positivos podrán recibir sangretotal Rho(D) positivo o negativo. Los Rho(D) negativosdeberán recibir sangretotal Rho(D) negativo,exceptoen circunstancias justificadas (emergencias) y siempre que no presentensensibilizaciónprevia.

No hay una cifra o nivel "crítico" de Hb o Hto que indique la necesidadde transfundir glóbulos rojos; ésta dependerásiempre de las condiciones clínicas de cada paciente en particular. En otras palabras, la concentraciónde hemoglobina y el hematocrito definen anemia,pero no la necesidadde transfundir. Por muchos años se establecióen cirugía la cifra de 10 g de Hb como mínimo para llevar a cabo una intervención electiva; sin embargo,en el presentese sabeque un sujetocon 8 g de Hb y tn25%o de Hto bien tratado en el período transoperatorio, puede mantenerun transportede oxígeno y presentar menos complicaciones posoperatorias.Los pacientes con insuficiencia tenal crónica pueden tolerar perfectamentecifras de 5 a7 g de Hb. Las transfusiones de glóbulos rojos sedimentados deberán ser ABO y Rh compatibles, pero no siempreABO idénticas, como en el caso de la sangre total; esto es, un paciente de grupo A podrá recibir con seguridadtanto GRS de grupo A como de grupo O.

Glóbulos rojos sedimentados El paqueteglobular tiene un volumen aproximado de 250 a 300 mL y contiene todos los glóbulos rojos de 1 U de sangre,pero sólo una pequeñafracción de plasma (Hto del 80Vo),así como plaquetasy glóbulos blancos en pequeña cantidad y sin efecto terapéutico.Debe mantenerseen refrigeración a4 + 2"Cpor los mismos períodosque la sangretotal (21 a42 días),siempreque se hayan separadoen circuito cerrado,mediante el empleo de bolsas múltiples. No deben pennanecer fuera del refrigerador más de 6 h. En general casi nunca requiere calentamiento para transfundirse y esto no debe hacerse,excepto en un incubadorespecíficoa37"C. La transfusión de glóbulos rojos sedirhentados está indicadapara incrementar la masa eritrocitaria en un pacienteen el que se requiere aumentarsu capacidad de transporte de oxígeno (por síndrome anémico) y en el que no se espera que responda pronto a otra terapéutica específica. Este tipo de transfusión está contraindicada si el individuo no tiene manifestacionesclínicas o síndrome anémico (anemia compensada),como en algunos casos de anemiapor insuficiencia renal crónica o en anemias carencialespor deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B,r, a menos que haya datos de descompensación o en urgencias para aumentar la capacidad de transporte de oxígeno, como en urgencias quirúrgicas y parto inminente.

Plasma fresco congelado El PFC sepreparaa partir de la sangretotal; se 1o separade los glóbulos rojos por centrifugación en frío y se lo congela enseguida(antes de transcurridas 8 h de la extracción). De esta manera conserva la actividad de prácticamentetodos los factores de la coagulación, incluso de los lábiles (V y VIIIC). Tiene un volumen aproximado de 200 a 250 mL, se almacena a una temperaturade -18'C o inferior y posee una vigencia de 1 año. El descongelarniento del PFC debe ser rápido a una temperatata de 30 a 37"C. Para ello se utiliza un baño termostatizado. IJnavez descongelado,debe transfundirsede inmediato. -El uso del PFC estáindicado en el tratamiento de sangrado secundario a deficiencias de cualquiera de los factores de la coagulación, si no se dispone de concentrados específicos del factor deficiente. En estos casoses indispensableadministrar la cantidad de plasma necesariapara elevar el nivel del factor deficiente, lo necesariopara mantener la hemostasiade acuerdocon la respuestaclínica. En condiciones normales se requiere menos del 50Vode actividad de cualquier factor para lograr una hemostasiaadecuada. El PFC estáindicado también en la deficiencia de varios factores, como en las hepatopatías (véase

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

34 |

cap. 33), el síndrome de desfibrinación o la coagulación intravasculardiseminada,sangradospor deficiencia de vitamina K no detectada,toxicidad por cumarínicos o durante la reposición masiva de sangre (transfusión masiva). Su utilización también es necesariaeri pacientes con trombosis o riesgo trombóüco por deficiencias de inhibidores de la coagulación (proteína C y S, antitrombina III, etc.). Además se lo utiliza como líquido de reemplazo en las plasmaféresis(púrpura trombótica trombocitopénica, enfermedadesautoinmunes,etc.). El PFC io debe utilizarse como fuente de proteína (albúmina) para aumentar el poder coloidosmótico del plasma o como expansordel volumen plasmáüco si se disponede albúmina liofilizada o en solución. Debe serABO compatible con los glóbulos rojos. del receptor.

mitar el número de donantes,reduce los riesgos de transmisión de enfermedadesinfecciosasy de aloinmunización. Cada concentradode plaquetasde varios donantes contiene alrededorde 5,5 x 1010plaquetasen un volumen de 50 a 70 mL de plasma. El concentrado de plaquetasobtenido por procedimiento de aféresis de un solo donante contiene como mínimo 3 x 101r plaquetas en un volumen plasmático de 200 a 400 mL. Los concentradosde plaquetasdeben almacenarse a22"C (+ 2"C) en agitación continua y conservan su viabilidad entre 3 y 5 días. Se recomienda que el paciente se evalúe para consideraraspectosclínicos más que cifras de laboratorio. En general las hansfusiones de plaquetas están indicadas en la prevénción y el tratamiento de las hemorragias asociadas con trombocitopenia o trombocitopatía (defecto funcional). El uso de transfusionesde plaquetaspreventivo o profiláctico Crioprecipitados en pacientes con trombocitopenia sin hemorragia es controversial. Sujetos sin fiebre ni sangradopueEl crioprecipitado se obtiene por congelamiento den tolerar cifras de 5.000-10.000/mm3,como los del plasma fresco con menos de 6 h de extraído y pacientes con anemia aplásica o mielodisplasias; descongelaciónlenta entre 1 y 6"C. Este precipita- sin embargo, en individuos con epistaxis (sangrado do blanquecino, insoluble al ffo, es una fracción nasal) la cuenta mínima debe ser mayor que plasmática rica en factor VIIIC, fibrinógeno, factor 40.000-45.000/mm3y si se presenta un fenómeno de von Willebrand, factor XIII y fibronectina. Se quinírgico, se recomienda que la cifra sea mayor conservaen congelación de -18'C o inferior hasta que 70.000-80.000/mm3. 12 meses.Debe descongelarse a 37"C antesde su Una unidad de concentrado de plaquetas de vaaplicación y transfundirse,cuando seaposible, den- rios donantes eleva el recuento de plaquetas en tro de las 4 a 6 h siguientes. 5.000-10.000/mm3 en un adulto de 70 kg; y una uniLa utilidad principal del crioprecipitado es el tra- dad de concentradode plaquetas de donante único tamiento de pacientescon hemofilia A, enfermedad eleva el recuento de plaquetas entre 30.000 y de von Willebrand, hipofibrinogenemia o disfibri60.000/mm?. nogenemia, depleción de fibronectina (sepsis), etc La dosis estándares administrar 1 U de plaque(véasecap.24). tas por cada 10 kg de peso corporal (de varios doLa dosis a transfundfuy su frecuencia dependen nantes) y 1 U de aféresis en plaquetas de donante del factor hemostático a reponer. En general la do- únicoo sis varía de 1 a 2 U de crioprecipitados por cada 10 kg de pesocorporal. Concentrado de granulocitos Concentrado de plaquetas

La utilidad principal se observaen pacientescon neutropeniaintensa y un proceso infeccioso, donde Los concentradosde plaquetaspueden obtenerse a pesar del uso de antimicrobianos la morbilidad o a partir de unidades convencionalesde sangre de la mortalidad por neutropenia son elevadas. varios donantes, o bien por citaféresis de donante Los granulocitos de 1 U de sangreson insuficienúnico (mediante aparatos especialesdenominados tes y poco útiles; deben usarse procedimientos de separadoresde células=aféresis).Este último, al liaféresiscon un separadorcelular que en el lapso de

I

142

Fisiologíade Sistemas

2 a 3 h permita obtenergranulocitossuficientesdel orden de 1010células.Los granulocitosdebenutili_ zarselo antesposible despuésde su extracción,pe_ ro pueden ser viables si se conservansin agitar a ll'C. hastapor 8 a24h. La indicación general es para neutropeniacon cuanrificación menorque 0.5 x l0q/L 15ó0neutró_ filos por microlitro) en pacientescon sospechade infección o infección confirmada, y donde no hu_ bo respuesta satisfactoria a antimicrobianos en pacientes con probabilidadesde recuperaciónde la médula ósea.Los mejoresparámetrósde efecti_ vidad de la transfusiónde granulocitosson los da_ tos clínicos y la negatividad de los cultivos, más que un incremento en la cifra. La tipificación de histocompatibilidadentre donant. y ,"""pto, ", deseable,pero no es necesariacuando el paciente no recibió transfusionescon anterioridad.Con la aparición de factores estimulantesde colonias de granulocitos(G-CSF)o de granulocitosy monoci_ tos (GM-CSF) que estimulanla granulocitopoye_ sis, la transfusiónde granulocitosse usará cada vez menos.

Concentrado de linfocitos Ai igual que los granulocitos,se obtienen sólo por procedimientosde aféresis.Su infusión se utili_ za parala reconstituciónde elementosinmuneslue_ go del trasplantede médula ósea.

GRUPOS SANGUíNEOS ERITROCITARIOS Los antígenoseritrocitariosson estructuraspoli_ morfas residentesen proteínas, glucoproteínasy glucolípidosde la membranade los hematíes(y en muchos casos,en otros tejidos del organismo).De hecho,sólo un número reducidode sistemasparece específicode la líneaeritroide.Se heredande mane_ ra independienteunos de otros de acuerdocon leyes mendelianassimples.A pesarde la importanciade estosantígenosen la medicinatransfusional,su po_ sible papel biológico y funcional permanecióigno_ radoduranteaños. Los estudiosbioquímicosy molecularesefectua_ dos en la última décadapermitieron descubrirque su presenciaen los hematíesno obedececon exclu_ sividad a causasinmunes, cuyo objetivo principal

Cuadro 22-1. Sistemas de anfígenoserilrocitarios

ABO IIh

I'u

Lewis

Leu, Leb, Le", Led, Le*

MT,{S

ili;;":.".

Rh Kell

K, k, Kpu, Kpb, Jsu,Jsb

Kidd

Jk", Jkb.Jk3

Duffy Lutheran

Fva' Fr i:",;1;Fv3'

Dieeo

Di", Dib

Chido

i;;..,

Rosers Cot"ton Otros

parece ser limitar y, en ocasiones,complicar la prácticatransfusional,sino que desempeñanun pa_ pel importante. Los antígenos eritrocitarios son marcadorespresentesen diversasproteínascapaces de diferentesactividadesen las que el polimorfismo no parece afectarla función. En el presentese describen5 categoríasfuncio_ nales: o o o o ¡

Moléculastransportadoras y canales Receptoresde membrana Moléculasde adhesión Enzimas Proteínasestructurales

Se descubrieronmás de veinte sistemasde antígenoseritrocitarioscon más de 600 variantesanti_ génicassobrela membranadel hematíe(véasecua_ dro 22-l), En la práctica,su aplicacióncomprende:a) tipi_ ficación de donantesy receptoresde transfusiones de hemocomponentesy trasplantesde órganos,b) prevención,diagnóstico,pronóstico y tratamiento de la enfermedad hemolítica perinatal por aloanti_ cuerpos y c) caracterizaciónde la hemólisis (lisis del eritrocito) debido a autoanticuerposo aloanti_ cuerpos.

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

SistemaAB0 El primer sistema de grupo sanguíneo que se descubrió y el más importante en medicina transfusional, es elAB0 La determinaciónde la compatibilidadAB0 en la sangrede donante y receptor es imprescindible para evitar las reaccioneshemolíticas postransfusionales. Karl Landsteiner (premio Nobel de Medicina en 1930) publicó su descubrimientodel sistema-de grupo AB0 en 1900 junto al desarrollo de procedimientos de rutina para su tipificación. Landsteiner (vienés devenido neoyorkino) realizó suspensiones de glóbulos rojos de muesffasde sangrepropia y de algunos colegas, y los. enfrentó con los sueros.En algunas de estas mezclas observó aglutinación, en otras no; lo que le permitió analizar y concluir que existían 3 tipos de grupos sanguíneos,ahora denominadosA, B y 0. Asimismo, advirtió que la presencia o la ausenciade sólo dos antígenos,A y B, era suficiente para explicar la existencia de tres grupos y predijo la de un cuarto. Tiambiéndemostró que en el suero de todas las personas se encuentran anticuerposcontra los antígenosausentesen sus glóbulos rojos. Dos años después,dos discípulos de Landsteiner, von Decastello y Sturli, descubrieron el grupo AB. En el presente,el sistemade grupo sanguíneoAB0 aún es el más significativo en medicina ffansfusional. Es el único que presentaanticuerposrecíprocosconstantesy previsiblesen el suero de la mayoría de las personasno expuestasa eritrocitos humanos.

Antígenos y anticuerpo3 del sistemo AB0 A excepción de las células germinales la totalidad de las células del ser humano posee dos dotaciones de cromosomas similares, una de cada progenitor. Se consideraque los genesque controlan la estructura de los antígenos de determinados sistemas de grupo sanguíneoocupan los loci correspondientes en un par de cromosomassimilares (homólogos).Por ello, para todos los geneslocalizadosen autosomas, un individuo podrá ser homocigoto (ambosgenesiguales,p. ej., AA) o heterocigoto(genes dife¡entes,p. ej., A0). Los alelos comunes (A, B y 0) se localizan en el locus AB0 del cromosoma 9. Los genesA y B codi-

143

fican las glucosiltransferasasque producen los antígenosA y B. El gen 0 no codifica enzima funcional alguna. El gen A sintetiza una enzima denominada Nacetilgalactosamiltransferasa que agregaunaN-acetilgalactosaminaa la cadenade oligosaciáridos(sustancia H); así se forma el antígenoA. El gen B sintetiza la enzima galactosiltransferasaencargadade adicionar una galactosaa la cadenade oligosacáridos para formar el antígeno B. Como se indicó, el gen O no codifica enzima alguna,por lo tanto, en la membranaeritrocitaria de estos individuos sólo encontramos sustanciaH. Las diferencias de la actividad celular A, B y H en lactantes y adultos podrían relacionarse con la cantidad de ramificaciones presentesen las membranas celulares a distintas edades. Se piensa que en los glóbulos rojos de los lactantes predominan los oligosacáridoslineales, con un solo extremo para la fijación de los glúcidos H y más tarde A o B, o ambos. En cambio en los adultos, la proporción de oligosaciáridosramificados es elevada. Por lo tanto, a medida que pasa el tiempo, aumentael número de sitios antigénicos. Esto tiene implicancia en la práctica de tipificación del sistemaAB0 en las pruebasde aglutinación directa. Con frecuencia los anticuerpos reaccionan menos con los eritrocitos de los recién nacidos que con los del adulto. Aunque pueden encontrarse en los glóbulos rojos de embriones de 5-6 semanas,en el momento del nacimiento, los antígenosA y B no están desarrollados por completo, porque las estructurasoligosacáridas ramificadas surgen de manera gradual. A los 2-4 aflos,la expresión de esosantígenoses completa y permanecemás o menos constantedurante toda la vida. Parece que en la mayoría de los casos hay una correspondenciasimple entre genesy antígenos,de forma que si la personaheredadeterminadogen, se podrá detectar el'antígeno correspondienteen sus hematíes. Es así que las 6 combinacionesposibles de genes (genotipos) en el sistemaAB0 darán lugar a los 4 grupos posibles (fenotipos):

Fenotipos AB A B 0

Genotipos AB AAoA0 BBoB0 00

I

?44

Fisiología de Sistemas

tos rup frW;f;: iri:r::,,ff s osd't' ¡'t,* "'; A

A

anti-B,

B

36,5

B

anfi-A

AB

9,6

A,B

o

Hay subgruposAB0 que son fenotipos que difie_ ren en la concentraciónde antígenosen los glóbulos rojos, son productos de glucotransferasasmenos efectivas. Los subgruposA son más comunes que l.osB. Los-dos subgrupgsA principales son A, y Ar. Estos pueden elaborar anticuerposcon los glóbulos rojos A,. Por lo generalocasionandificultadesen la tipificación del grupo sanguíneo,pero no generan reaccionestransfusionales. Los anticuerposdel sistemaAB0 son regulares o naturales:son fríos, en mayor medida IgM, aun_ que también se advierten cantidadesmenores de IgG. Todo individuo que carecede un antígenoen su membrana eritrocitaria posee en su piasma un anticuerpodirigido contra el antígenoausente.En otras palabras,son anticuerposque se hallan en el plasma de un individuo que nunca recibió transfu_ sión y tampoco gestó un feto que tuviera ese antí_ geno. Esta relación complementaria previsible permite efectuar la tipificación AB0 en suero o glóbulos rojos. Una de las hipótesis que explica el desarrollo de estos anticuerposse basa en que las configuracionesresponsablesde las especificida_ des A y B de la membrana eritrocitaria también existenen otras entidadesbiológicas en particular, las paredes bacterianas. La distribución de las bacteriases muy amplia y su presenciaen la flora intestinal, el polvo, los alimentos y otros sustratos asegurala exposición constantede todas las per_ sonas a antígenosde tipo A o B. Los individuos inmunocompetentesreaccionan contra antígenos ambientalesproduciendoanticuerposcontra aque_ llos ausentesen el organismo.Así, las personasde grupo 0 y B sintetizananticuerposanti_A y las de grupo 0 y A, anti-B. Las del grupo AB, que exhi_ ben ambos antígenos, no generan anticuerpos (véasecuadro22-2). Esta explicación "ambiental" de la emergenciade los anticuerposanti-A y anti-B aún es presintiva.

3,0

*tie

y unti-n

50,9

En general, estos anticuerpos se detectan en el suero despuésde los primeros meses de vida. La síntesisde anticuerposaumenta,hasta alcanzar los niveles del adulto a los 5-10 años y declina en las etapastardías de la vida.

Pruebas para tipificación AB0 Para la determinación del grupo sanguíneo del sistemaAB0 se utilizan dos pruebas: o La directa o eritrocitaria o La indirecta, inversa o serológica En la directa se utilizan anticuerposanti_A y an_ ti-B (reactivos comerciales)para determinar la pre_ senciao la ausenciade antígenosen los glóbulos ro_ jos a clasificar(flg. 22-lZ). En la serológica o inversa se utilizan glóbulos rojos A, y B como reactivospara detectaianti_A y anti-B en el suero del individuo. Estas pruebas se pueden realizar en pofiaobjetos,tubos y micro_ placas. Una reacciónes positivacuandose observaaglu_ tinación de los glóbulos rojos. por ejemplo, un indi_ viduo de grupo A, al poseer en sus glóbulos rojos antrgenoA, aglutinará antela presenciade IgM an_ ti-A presenteen el reactivo específico.No así en la reacción donde se enfrenta con el anti-B. Es así que observamos en la prueba directa (véasefig.22-12): Suero anti-A

Suero anti-B

+ aglutina - no aglutina + aglutina - no aglutina

-no aglutina + aglutina + aglutina - no aglutina

Grupo A B AB 0

Gfóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

t45

Fig.22-l2.Prueba de compatibilidad directa. La aglutinación de los GR no deja que precipiten, por lo tanto se considera positivo (aglutinación). Cuando queda flotando en el tubo. A. No precipita (aglutina A, AB y D) por lo que el grupo es A+. B. Aglutinación en B y AB (B-). Ctl: control.

746

Fisiología de Sistemas

En la prueba inversa: GlóbulosA

GlóbulosB

Grupo

+ aglutina - no aglutina + aglutina - no aglutina

- no aglutina + aglutina + aglutina - no aglutina

B A 0 AB

Sistema Rh El sistema Rh es el más relevante en la medicina transfusional después del AB0 Es muy complejo y algunos aspectosde su genética, nomenclatura e interacciones anügénicas son dudosos. Se denomina Rh positivo (+) a aquel individuo que presentaen la membrana de sus glóbulos rojos el antígeno D y Rh negativo (-) a aquel que no lo posee. En 1939 Levine y Stetson identificaron los primeros anticuerpos humanos contra el antígeno D en el suero de una madre con un niño con EHRN (enfermedad hemolítica del recién nacido), que luego de recibir una transfusión de sangre de su marido presentóuna reacción hemolítica. Con ulterioridad Landsteiner,Wiener y Petersestudiaron e investigaronanticuerposdesarrolladosen conejos inmunizados con glóbulos rojos de mono Rhesus. Tkrmbiénobservaron estos anticuerpos en puérperase individuos carentesdel antígeno y que habían recibido transfusionesAB0 compaüblescon anterioridad. Los antígenos más importantes del sistema Rh son D, C, E, c, e, a pesarde habersehallado 45 más relacionados con este sistema.Los antígenosmencionados son responsablesde la sensibilización del 997ode los pacientes. Se elaboraron varias teorías con respecto al control genético de la expresión de los antígenos Rh. En la actualidad se reconoce la existencia de dos loci estructuralesligados ubicadosen el brazo corto del cromosoma 1, que codifican los polipéptidos no glucosilados que expresanlos antígenos Rh. Estos dos genes, uno el RHD, determina la presencia del antígeno D en la membrana de los glóbulos rojos. El otro gen RHCE, determina los antígenosC, E, c y e; sus alelos son RHCe, RhcE v Rhce.

En cuanto a la función de estas proteínas de membrana,los individuos cuyos glóbulos rojos carecen de antígenos Rh poseen alteraciones de la membrana que disminuye su supervivencia.Se observaestomatocitosis,anemia,hemólisis y compromiso de la actividad de otros antígenos de grupo sanguíneo,como S, s y U. El antígeno D es el más importante luego del A y el B. .A.diferencia del AB0, en este sistema los anticuerpos no se encuentran en forma regular o natural sino que suelen resultar de la exposición a glóbulos rojos durante una transfusión o la gestación en individuos que carecen de un antígeno determinado. No obstante¡no todas las personas carentes de antígeno D forman anti-D. El antígeno es muy inmunogénico, más del 8O7ode las personas D negativas que reciben una transfusión D positiva desarrolla anti-D y en general los anticuerpos persistenmuchos años. El conjunto de antígenos del sistema Rh detectados en los glóbulos rojos constituyen el fenotipo Rh. Hay 5 reactivos para la determinación del fenotipo: anti-D, anti-C, anti-E, anti-c y anti-e. Las pruebaspara la tipificación del Rh se basan en primer término en la determinación de la presencia del antígeno D en forma directa. En las personas Rh negativasse lleva a cabo una prueba antiglobulínica.

Expresión débil det antígeno D Por lo general, los eritrocitos D positivos reaccionan con el anti-D, y la aglutinación se visualiza en forma macroscópica.En ocasionesno se aglutinan de inmediato y requieren incubación prolongada a37"C o hastael enfrentamientocon suero antiglobulínico. Estos antígenesD que para ponerseen evidencia demandanestos procedimientos especiales se clasifican como "D débiles"(esto es, son D positivos, pero débiles). La etiología de estos fenoüpos "D débiles" implica varias circunstancias: o Cuando forman parte del haplotipo Dce o Cuando el gen C se encuentraen posición trans con respectoal D (p. ej.: Dce/Ce) o Los denominados"D parcial", cuando el antígeno D carecede una parte del complejo antigénico (algún epitopo está ausente).Tiambiéndenominados "variantes D"

Gfóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

Desde el punto de vista práctíco,los antígenosD débiles parecen ser menos inmunogénicos que los normales. Si un receptor de transfusioneses portador de un antígeno "D parcial" deberíamostransfundirle glóbulos rojos Rh negativos para prevenir la aloinmunizaciín al epitopo ausente.

Estudios pretransfusionales Tan pronto como se decide transfundir a un paciente o hay.alta probabilidad de-que se requiera una transfusión se deben realizar una serie de pruebas necesarias para evitar al máximo posible cualquier riesgo transfusional Dado que en general es factibtre encontrar con facilidad sangrecompatible para muchos receptores, hay una tendencia en los médicos a considerar que la sangrees un producto farmacéuticoestándar, del que puede disponersecon rapidez. No debe olvidarse que la seguridadsólo puede mantenersesi se efectúanestudiosminuciosos.v ellos requierentiempo. Las pruebasa realizar son: 1. Tipificación paraABO y Rh. 2. Detección de anticuerpos irregulares: se realiza un screeningen el suerodel pacienteen buscade algún anticuerpo importante para la clínica. Cuando se detectaun anticuerpo atípico (esto es, diferente deA o B) se debe establecersu especificidad mediante lo que se llama panel de identificación. 3. Prueba de compatibilidad: en ella se enfrenta el suero del paciente c6n los glóbulos rojos de la unidad de sangredel donante.

Prueba antiglobulínica

t47

pruebasAGH producen aglutinación visible de los glóbulos rojos sensibilizados (esto es, recubiertos con anticuerpos), Todas las moléculas de anticuerpos son globulinas. Los animalesinyectadoscon las globulinas humanas producen anticuerpos contra las proteínas extrañas.Éstos al extraerseluego del suero animal reaccionanen forma específicacon estasglobulinas humanas, para generar lo que se denomina suero AGH (fig. 22-13). o Prueba antiglobulínica directa (PAD): se utiliza para demostrarla coberturain vivo de los glóbulos rojos, en particular IgG y Crd. Los eritrocitos lavados de pacienteso donantesse analizan con reactivoAGH (véasefig.22-I3A). Se empleaen la investigación de anemia hemolítica autoinmune, hemólisis inducida por drogas, enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) y reacciones aloinmunesa glóbulos rojos transfundidosen fecha reciente.

' lT:l"Fiii:I'll:ffiTi:ff[ ::t?iff I ":",*1 jos que luego se lavan para retirar las gl libres. La aglutinación que se advierte cuando se añadeAGH refleja la reacción entre los anticuerpos séricos y los antígenoseritrocitarios (véase frg.22-I3B). Un ejemplo de la utilización de esta prueba es la detecciónde anticuerposirregulares mencionadaantes.

MEDICINA TRANSFUSIONAL PERINATAL

El complejo maternofetal plantea problemas inmunohemáticos especiales para el servicio de medicina transfusional

Por ejemplo, el contactode los antígenosde las células fetales con el sistema inmune materno En 1945 Coombs,Mourant v Race describieron puede provocar aloinmunización de la madre. Si procedimientospara detectarla frjación de los anti- ella tuvo embarazosprevios o transfusionesprecuerpos que no provocan aglutinación. Esta prueba vias el feto puede afectarsepor los anticuerpos emplea anticuerposcontra globulinas humanasy se maternos. En este apartado nos concentraremos denomina antiglobulínica humana. Al principio se en la enfermedad hemolítica del recién nacido aplicó para demostrar anticuerposséricos,pero con (EHRN). Ésta junto con la trombocitopenia aloiulterioridad se usó para identificar los glóbulos ro- mune neonatal (TAIN), representanlos dos aconjos recubiertos con anticuerpos o componentesdel tecimientos inmunohemáticosmás relevantesdel complemento in vivo. En inmunohematología las período perinatal.

348

Fisiología de Sistemas

Coombsdirecta il:i i::ri:it::rrf

Coombsindirecta

:iili-i::i$

.:la:iri t.iitri

l

Fig.22-13. Pruebade Coombs (sueroAGH). A. Prueba de Coombs directa. Los glóbulos rojos sensibilizadosin vivo (enfermedadhemolítica del recién nacido, anemiashemoiíticas autoinmuneso inducidas por fiirmacos, o reacciones transfusionales)son aglutinados por la inmunoglobulina anti-Igc (véasetambifu fig. 22-12). B. prueba de Coombs indirecta: permite detectar anticuerposen el suero del paciente contra glóbulos rojosde fenotipo conocido. La sensibilización de los eritrocitos se produce in vitro.

Glóbulos rojos, hematopoyesisy medicina transfusional 349 Enfermedad hernolítica del rec¡én nacido

pos, por lo menos en la primera gestación afectada, y el niño podría nacer sin síntomas. La enfermedad hemolítica AB0 no se diagnostica durante el embarazo y el lactante casi nunca revela manifestaciones al nacer.

Como su nombre lo indica, esta enfermedad cursa,con destrucción de los glóbulos rojos fetales, lo que genera una anemia hemolítica importante que en los casos graves (hidropesía fetal) puede provocar la muerte del neonato. En la enfermedad hemolítica del recién nacido, los glóbu- Embarazo como estímulo inmunizante los rojos fetales se recubren con aloanticuerpos IgG maternos, dirigidos contra antígenos de oriLa gestación produce inmunización cuando gen paterno presentes en las células fetales y au- los glóbulos rojos fetales con antígenos sentes en las materqas. Por lo tanto, para due se paternos extraños para la madre ingresan produzca, el padre y el hijo poseen el antígeno (+) en la circulación materna, fenómeno para el que la madre debe ser negativa y estar indenominado hemorragia fetomaterna munizada con anterioridad por un embarazo pre- (HFM) vio o transfusiones con sangre Rh+. Las células recubiertas con IgG experimentan destrucción La HFM se produce en casi el7SVo de los emacelerada antes y despuésdel nacimiento, pero la barazos, en general durante el tercer trimestre y gravedad del cuadro puede variar entre muerte indespués del parto. El episodio inmunizante más trauterina y alteraciones serológicas en un lactan- común es el parto, poro los eritrocitos fetales te asintomático. también pueden acceder a la circulación materna La. destrucción acelerada estimula la producción de glóbulos rojos, muchos de los cuales ingresan en la circulación en forma prematura, co- llosidades coriónicas, la cordocentesis,la mo células nucleadas, de allí la designación eri- de un embarazo ectópico o un traumatismo abdotroblastosisfetal. minal cerrado. Es muy importante recordar esto, ya que en general uno interroga a la madre sobre partos previos pero a veces olvida estos detalles, Mecanismos de inmunización de los cuales algunos hasta se omiten en forma de la madre intencional.

i::T"'liilffi ;T,:l3:fr.fiH :ilH::llilf I

En general, la EHRN se clasifica en tres categorías de acuerdocon la especificidadde los anticuerpos IgG. En orden decreciente de gravedad son: 1. Enfermedadhemolífica D por anti-D solo o, menos a menudo, combinado con anti-C o anti-E (incompatibilidad Rh). 2. "Otras" enfermedadeshemolíticas secundariasa anticuerpos contra otros antígenos del sistema Rh o de otros sistemas;los implicados con mayor frecuencia son anti-c y anti-K. 3. Enfermedad hemolítica AB0, quizá causadapor anti-A o anti-B en mujeres del grupo 0 por antiA o anti-B aislados. En todas las enfermedadeshemolíticas, excepto la AB0, los anticuerpos de la madre reflejan la aloinmunización por embarazo o transfusión. Es factible documentar títulos crecientes de anticuer-

Especificidades inmunogénicas Los antígenos inductores de inmunización más frecuentes son los D, pero en teoría cualquier tipo de antígeno eritrocitario presente en el feto y ausenteen la madre puede estimular la síntesisde anticuerpos.

Fiecuencia de inmunización La probabilidad de inmunización D se correlaciona con el volumen de glóbulos rojos D positivo que ingresa en la circulación maternaD negativa.El número reducido de glóbulos rojos fetales D positivo que accedea la circulación materna en la nueva gestación constituye un eslmulo secundariode intensidad suficiente para desencadenarla síntesisde IgG anti-D.

350

Fisiología de Sistemas

Transfusión como estímulo inmunizante Es fundamental evitar la administración de sangre enterao glóbulos rojos D positivo a mujeresD nega_ tivo en edad de concebir, porque los anti_D estimu_ lados por las transfusionescausanEHRN grave en embarazosfuturos con fetos D positivo. Los glóbu_ los rojos presentesen los concentradosde plaquetas y granulocitos pueden constituif estímulos inmuni_ zantes; si es necesario transfundir componentes de donantes D positivo a receptorasjóvenes Rh négati_ vo, cabe considerarla inmunoprofilaxis Rh.

tivo; esta cifra corresponde a cerca de 30 mL de sangre entera fetal.

CONCLUSIONES

La hemoglobina es un elemento fundamental para el transporte de O, ¡ por lo tanto, de la oferta distal del gas (DOr). Encerradadentro de los eritrocitos la molécula requiere Fe2*parael grupo hemo, y ácido fólico y vitamina Brrpara la proliferación y la maduración de sus células transportadoras.La disminución de la concentración de Hb por debajo de ciertos valores detemina el síndrome anémico. AnticuerposAB0 El tipo de anemia puede caracterizarse mediante las determinacionesde1VCM (microcítica, monoLos anticuerpos IgG que producen enfermedad cítica o macrocítica) y la HCM (hipourémica norhemolíticaAB0 casi siempreaparecenen la circula_ mocrónica) y la cifra de reticulocitos (regenerativa ción materna sin antecedentesde exposición a gló_ y no regenerativa).En caso de necesidadde reposi_ bulos rojos humanos. La enfermedad hemolítica ción de elementossanguíneos hay gran variedad de AB0 puedetener lugar en cualquier gestacióninclu_ hemoproductos para cada necesidad.Antes de adso la primera. En general se limita a los hijos de ministrar estos productos es necesario considerar grupos A o B, de madres del grupo 0. los antígenosde los eritrocitos en los denominados grupos sanguíneosy realizar pruebas de compati_ blidad previas. Estudios serológicos Los aloanticuerposcapacesde provocar EHRN pueden detectarsedurante el emba¡azo. Los estu_ LECTURASRECOMENDADAS dios iniciales debenrealizarselo antesposible e in_ AsociaciónAmericanadeBancosde Sangre,ManualTéc_ nico.AsociaciónArgentinade Hemoterapia cluir pruebas para AB0, D e investigación de anti_ e Inmuno_ hematología. 13"ed.EdigrafSA. BuenosAires,2001. cuerpos antieritrocitarios imprevistos. B-eutlerE, et al. Williams,Hematology, 6,hed.,McGraw_ Hilt. 2001. Contreras M. ABC de la transfusión.2"ed.publicaciones lnmunoglobulina Rh Técnicas Mediterránea s, 1994. HsiaCCW.Respiratory functionof hemoglobin.NewEn_ La Inmunoglobulina Rh (IgRh) es un concen_ glandJournalof Medicine1998;338(4\:24g. trado de IgG anti-D obtenido a partir de pool de HoffmanR, et al. Hematology: Basicprinciplesandprac_ tic-e.3.ded.Churchill-Livingsione, 2000. plasma humano. La dosis completa de anti-D (al_ rededor de 300 pg) contrarresta los efectos inmu_ Kelton GG, Heddle NM, BlajchmanMA. Transfusión sanguínea. Basesteóricasy aplicaciónclínica.Doyma, nizantesde hasta 15 mL de glóbulos rojos D posi_ 1986.

Glóbulos rojos, hematopoyesis y medicina transfusional

Matilde Sastre, embarazada a término, presentauna hemorragiaimportanteluegodel parto. Se encuentra taquicdrdica (FC: /50 por min), hiporensa(TA: 80/50 mm Hg), pálida y con signos de mala pedusión perifiírica (cianosisy frialdad en las extremidades).El hematocriÍo es det 20Va,con una Hb de 6 g/dL. a) ¿Cómo esperaencontrar el DO, en esta paciente y cuál es el determinanteprincipal afectadoen estecuadro? b) ¿Cuál cree Ud. que es Ia causaprincipal de la anemia? c) ¿Con qué objeto le solicitaría hepatogramay LDH? d) ¿I-epareceprudentetransfundirla?Si es así, elija el hemocomponente.

35 |

e) ¿Qué recaudos tomaría en caso de transfusión? Se comprueba que Matilde es 0 Rh -. Su esposo es 0 Rh + y su hijo nació con el mismo grapo que el padre. Éste le pregunta a Ud. si su hijo podría presentar algún trastorno hemdtico. a) ¿Quéle contesraríaUd.? bt ¿En qué consisrela pruebade Coombs(directa e indirecta)y cuiáles su indicaciónpara la madrey el hijo? c) ¿Qué tipo de tratamiento administraría a Matilde en este caso y que controles realizaría en caso de un segundoembarazocon hijo Rh +?

Capítulo 23 Sistema inmune y glóbulos blancos "ln memóriom" bres.Edward (Bioq) Jenner(174g-t823) LouisPasteu r (1822-| 895),JonasSatk( | 9 | 4- | 995) AlbertSabin( 1906t993) "La obundancia de conocimientosno enseño al hombre a ser sobio" r Herácrito

INTRODUCCIóN

Los malos de la película

A pesar de estar compuestospor millones de células especializadasde diferentes tipos, todas poseen la misma identidad molecular (determinada por la estructuradel DNA), establecidaeon el intercambio del material genético de nuestros padres. Esta identidad genética se refleja en las proteínas codificadaspor las células y se expresaen la superficie de las membranas celulares como un patrón antigénico característico,una especiede documento de identidad exhibido por éstas.

S IS TEM AINM UÑ E

Para aclarar los conceptosv¿rmosa referirnos a los microorganismos como delincuenteso criminales, cuya función es provocar daño a nuestro organismo por medio de distintas esfrategias.Algunos micoorganismos se ubicarán en el nivel extracelular (p. ej., como las bacterias, hongos y parrásitosexfacelulares), violentando las puertasde nuestro organismo, robando y secuestrandoa los habitantes honestos. Otros. como los virus y parásitosinfacelulares, toman como rehenes células indefensasy, por último, algunos criminales son células propias de la comunidad que se coffompen y se dedican a enriquecerseen forma desmedida a expensasdel bien común (célulascancerosas).

EduardoChuluyon,JudithSorono y Mario A. Dvorkin

Y ahora ¿quién podrá ayudarnos?

Uno de los tres grandessistemasde control de la homeostasiaes el sistemainmune (los otros dos son el sistema nervioso y el endocrino). Su función es manterier la integridad antigénica del organismo destruyendotoda célula o partícula no identificada como propia. Para ello el sistemainmune debe poseerla habilidad de reconocer un amplio repertorio de sustancias,partículas y microorganismos (para diferenciarlos de las células propias) y montar una respuestacapaz'de contenerlosy destruirlos.

Nuestro sistema inmunitario posee herramientas de empleo inmediato (inmunidad innata inespecífica o natural) pero a otras hay que elaborarlas (inmunidad adaptativa, específica o adquirida) Inmunidad innata Imaginemos nuestro organismo como un país o una región. La inmunidad natural sería el sistema

?J4

Fisiología de Sistemas

Monocito macrólago

Fig" 23-1. Esquemageneral de la inmunidad natural. IgA, inmunoglobulina A; PMN, polimorfonucleareso neutrófilos.

compuestopor las barrerasfísicas que 1o protegen y la policíalocal que reaccionaanteataquesa la integridad del sistema(fi5. 23-l). La frontera estaría representadapor la piel y las mucosas,que funcionan como una barreramecánicaque impide el ingresode los microorganismos(algunosmicroorganismos utilizan la piel como puerta de entrada,en especiallos que crecenhabitualmente en ella como Staphylo coccus ep i dermidi s) . Las secrecionesde I a piel (sudor y sebo),al contenerácidos,determinan un ambiente poco favorable al desarrollo de microorganismosten las mncosas,el moco junto al barrido,y sustancias bactericidas como la lisozima, protegen otra puerta de entrada de microorganismos al sistema.Por ejemplo,en la cavidadoral las sustanciasbactericidas(lisozima,lactoferrina,defensinase histatinas)se encuentranen la saliva (esto explicaríaen partela accióninstintiva de los animalesde lamer susheridas).

tivismo. A cambio de un lugar para vivir en paz, estas cepas proveen otra línea de defensa contra microorganismospatógenos,al competir con ellos por sitios de unión y nutrientes,o al fabricar sustancias que inhiben su crecimiento.La destrucción de esta flora saprófita,por ejemplo por algunos antibióticos, vulnera un mecanismode defensa y favorece la colonizaciín por gérmenespeligrosos.

Fogocitos ("paro seryir y protegef') Si las barreras aduaneras (barreras naturales) son violadas, se pone en funcionamiento la policía del sistema: los fagocitos

Entre los fagocitos están comprendidos los neutrófilos circulantesy los macrófagos tisulares (que derivan de los monocitos circulantes).Los Convivenciapacífica: muchas cepas bacteria- neutrófilosy los monocitos,como la policía caminas se han adaptadoa la vida en distintasregiones nera, patrullan el sistemavascular y respondenal del cuerpo,como la piel, las cavidadesoral y va- llamadode1endotelioen casode invasióno lesioginal, y el colon. en un gran ejemplo de coopera- nes (véasefig.23-1). La diferenciaentre los neu-

Sistema inmune y glóbulos blancos

trófilos y los monocitos consiste en que si bien ambos se desplazan,los segundosrepresentanun equipo SWAT, que coloca retenesy destacamentos en sitios estratégicos(macrófagos tisulares), lo que les permite detener y destruir microorganismos patógenos dentro de ciertas células que han sido tomadas como rehenes por éstos. Este sistema,conocidocomo sistemamonocito-macrofágico (el antiguo sistemareticuloendotelial),está presenteen el parénquimahepático (las células de Kupfer), en el pulmón (macrófagos alveolares), en el sistemanervioso(microglia),en los ganglios linfáticos, en el bazo y en el mesangiorenal, entre otros sitios. Dentro de esteequipo SWAT existeotro tipo especializadode célula, denominadocélula dendrítica. Estascélulas,ubicadasen sitios estratégicos, actúan como nexo entre la inmunidad innata y la adquirida (una especiede cuerpo de radiocomunicaciones);son unas de las llamadascélulaspresentadorasde antígenosprofe'sionales (véasemás adelante, inmunidad adquirida o adaptativa).

Complemento Como su nombre lo indica, el complemento brinda ayuda táctica a las células de defensa, para auxiliar con su llegada los tejidos lesionados y facilitar la destrucción de los invasores El complementoestácompuestopor una seriede proteínasplasmáticassolubles,sintetizadasen el hígado, que se activan ante las brechasde seguridad.

355

A través de una "cascada" enzimática el complemento activado adquierela habilidad de reclutar fagocitos al sitio de lesión (quimiotaxis),marcar las bacteriascomo blancos(opsonización)y hastaperforar el Qhalecoantibalasde éstas(formación de un poro de ataquelítico) €rg.23-2). Son tres las vías por las cualesse puedeactivar el complemento: la vía clásica, que requiere la presenciade anticuerposespecíficos(véaseinmunidad humoral); la vía alternativa, que se activa por componentesbacterianos,y la vía de las lectinas, representadapor la proteínade unión a manosa. La vía clásica forma parte de la respuesta específica,ya que requiere un tiempo de latencia hastamontarsela respuestainmune con la producción de anticuerpos específicos.La alterna, por otro lado, interviene en la inmunidad innata (vía más primitiva) y es filogenéticamenteanterior a la mediada por anticuerpos,por 1o cual debiera denominarse"clásica". Sin embargo,la primera que se descubrió fue la vía específica.Louis Pillemer, descubridorde la properdina,una proteínaque establliza la activación de la vía "alterna", quien sos[uvieraque esta vía era la clásicafue desautorízado y ridiculizado. Esto lo llevó al suicidio con una sobredosisde barbitúricos (nuestro tributo al Dr. Pillemer, a quien la posteridaddio la razón negada por sus presuntuosos colegas). La terceravía, filogenéticamenteintermedia, fue descritapara destrucciónde bacteriasencapsuladas y algunosvirus. Esta vía, llamadade las lectinas,se activacuandola proteínade unión a la manosa(sintetinadaen el hígado y presentenormalmente en el plasma) se une a los glucolípidosy glucoproteínas de la superficiedel agenteinfectante(más precisa-

T

3 56

Fisiología de Sisternas

Fig. 23-2. Las tres vías de activación del complemento.

tI lc z I Lel Activacióndel complemento

Destrucción Opsonización patógenos

lcab I

mentea las manosaso fucosas).Unavez unidasa la superficiedel agentepatógenoestoscomplejosson capacesde adherirsea receptoresde complemento, sobre la superficie del macrófago, y activar la vía del complemento. un mecanismofinal coLas tres vías desencadenan mún cuyo resultadoes el reclutamientode fagocitos (quimiotaxis), la fagocitosisde los complejos inmunes,y la lisis de bacteriasy células(véasefi5.73-2). Si bien hay tres vías de activación inicial diferentes, todas €onvergen en una común, a partir de la activación del componente €3, !a cual es catalizada por una e 3 convertasa 1"' paso:(activaciónde C3). La C3 es clivadapor la C3 convertasa(ya seala de la vía clásica,de la alterna o de la intermedia) en dos componentes,uno

F''-l lc6

|

l: : l

r_l de bajo PM, C3a, que pasaa la circulacióny tiene actividad quimiotáctica, y C3b, de alto PM, que se une a la superficiedel patógenocon actividad opsonínica,o seamarcadoradel blanco (véasefi5.23-3). 2dopaso: (activacionde C5). La C5 se une a la moléculade C3b y esaunión permitela acciónde la A su vez éstacliva la C5 para produC5 -convertasa. cir C5a,de bajo PM, que pasaa la circulacióny tiene actividad quimiotáctica (mayor que la C3a), y C5b, que quedaadheridaa la superficiecelular en el tejido lesionado. 3"' paso: (acontecimientostardíos). Estas reacciones involucranno ya el clivaje proteolítico,sino la polimerizaciónde los componentestardíos (C6, C7, C8 y C9).La moléculade C6 seune al C5b, lo que permite la unión de moléculasde C7 y de C8. Este último es el primer componentecapaz de attavesar la membrana celular y producir una lesión moderada.Por otro lado permite la unión de mu-

Sistema inmune y glóbulos blancos

357

c3b

/rtr

proleasa

C5a

Opsonina c3b

Quimiotaxina

C3a @ Quimiotaxina

c3b

il /\

pMN

Macrófagos

B

A

Fig. 23-3. Activación del complemento.Vía comúrn. A. Activaciónde C3; B. Agtivaciónde C5; C. Acontecimientostardíos.

c

chasmoléculasde C9 (unas 16), que forman un poro a travésde la membranabacteriana,que permite el pasajede solutosy agua al interior y provoca la lisis osmótica.(Las celulasNK y algunasT producen lesionessimilaresa travésde la perfbrinas,véase más adelante.)

participanen la respuestainmune.Así el complemento contribuyea mejorar la performancede los fagocitos (la opsonización promuevela fagocitosis), estimula la respuestainflamatoria(por reciutamientoy activación de leucocitos)y promuevela lisis microbiana, lo que limita locahnentela respuestainflamatoria"

Efectosobrelosfogocitos

Compone ntesinicioles:activoción

Hay cinco variedadesde receptoresparael complemento (CR) (cuadro 23-l) en diferentescélulas que

VÍn CLÁSICA. El primer componentede ia vía clásicaes el C1, complejode tres molécr-rlas: C1q.

3 58

F is iologí ade S i s te m a s

Cuadro 23-1. Receptorespara componentesdel complemento.(Modificado rle Janeway CA, Travers, P. I¡nntwtology. The immune systemin health and diiease cap. B, 3a ed., 1997.)

GR, GB

Estimula la fagocitosis y el transportede complejos inmunes al GR

CR2

Linfocitos B

Correceptor de linfocitos B, receptor para virus E-B

CR3

-Fagocrtos

Fagocitosis

CR4

Fagocitosis

Lrq receptor

Células B, macrófagos, célulasendoteliales, plaquetas

Unión de complejos inmunes a los fagocitos

C1r y Cls. Se activapor la unión del anticuerpoespecífico al antígeno(bacteria,virus, etc). La porción Fc del anticuerpo(IgM e IgG; la primera es la más eficienteen fijar complementopor su estructura de pentámero)activael C 1 y ello produceuna secuenciade activaciónque culmina con la producción de Cls. Esto activael C4 y el C2,lo que crea C4b y C2b quejuntos conformanla enzimaC3 convertasade la vía clásica(fig.23-4).

)¿

// -l

@/ \W¡lconverrasa

+

FWq

^s "D*-rry \6l" C:¡ C :¡

Fig. 23-4. Activacióndel complementopor la vía clásica

VÍA ALTERNATIVA. Et C3b unido a la pared celulardel patógenoinducela activacióndel C3. El C3b que quedaadheridoa la membranainicia una secuenciade formación de C3 convertasa.diferente de la vía clásica,que implica 1aacciónde proteínas plasmáticas(liamadasfactor B y D). El factor B unido al C3b permitela accióndel factorD y el clivaje del factorB paraproduciruna moléculailamada Bb; seconformaasíunaenzima,C3bBb (convertasade C3 alterna).La properdinao factor P intervieneestabilizando estecomplejo. Regulación.La activacióndel Cl de la vía clásica estáreguladapor el inhibidorde C1. que al disociar la C1q dei restodisminuyeel tiempoduranteel cu¿rlel Cl estáactivado.La deficienciade estaproteínase observaen el edema angioneurótico hereditario, que al producirla activaciónespontánea del complemento,induce una respuestainflamatoria que puedesermortal. La actividadde los componentestardíospuede regularsepor componentesde la superficiede células como la protectinay DAF (decay accelerating

S i stema i nmune y gl óbul os bl ancos 3 59

Cuadro 23-2. Citocinas INMUNIDAD INNATA

Antiviral

Interferón gamma IL-15 e IL-12

Regulatoria Proinflamatoria

n-10 TNF alfa IL-1 IL.6 Quimiocinas

INMUNIDAD ESPECíFICA

Facrorde crecimientolinfocitario Fenómenosalérgicos Activación de fagocitos Regulatoria

HEMATOPOYESIS

C-kit IL-7 IL-3 Citocinasestimulantesde colonias GM-CSF

factor). El defecto de éstasinduce, por ejemplo, la destrucciónde GR circulantes,por activación espontáneade la cascadade complemento,lo que da lugar a una patologíadenominadahemoglobinuria paroxística nocturna.

lL-2 IL-4 IF gamma TGF beta

"División inmigrociones".'los céfufos NK (osesinospor naturaleza)

Estascélulas,derivadasde un progenitor linfoide, destruyencélulasinfectadaspor virus en otros microorganismosintracelulares.Tambiénse describe una actividadantitumoral. Otros factores humoroles de la respuesto Su activación(que es el resultadodel equilibrio de fose ogudo entre señalesactivadorase inhibidoras)puedeproducir la lisis de la célulaindocumentada, mediante Ademásdel complementohay otros factoreshu- perforinas,o inducir la síntesisy liberaciónde granmoralesque colaboranen la inmunidadinnata,deno- des cantidadesde IFNy, el cual activa los macrófaminado proteínaso reactantesde fase aguda(entre gos para que finalmentedestruyana los microorgaellos Ia proteínaC reactiva,la proteínaA amiloide,la nismos. proteínade unión a manósa,la alfa I antitripsina, el Una de las señalesinhibitoriasparala activación fibrinógeno,la haptoglobina, y ci- de las NK provienede las moléculasdel CMH clala ceruloplasmrna. tocinascomo IL- t e IL-6, entreotras)que contribu- se I (véaserecuadro23-2),presentes en la mayoría yen a incrementarla respuestadefensiva.Muchasde de las célulasdel organismo.La presenciacleestas estasproteínasson sintetizadas en el hígado. moléculasfunciona como la cédula de identidad OtrosagentessolublessoncitocinascolnoTNFU quelas célulasnormalespresenten a esterurloagen(factor de necrosistumoral cr) e interf'erones. De es- te del orden.lo que inhibesu tendenciaal gatillo tos últimos seconocentres:ü,, I y y El interferóncx fácil. Si por otro ladola célulano exhibeestedocu(IFNcr) y el IFNB son moléculasmuy parecidaspro- mento(p ej., por alteracióno;rusenciade expresión por los macrófagosy los fibro- de CMH I, como sucedeen algunasinfeccionesviducidasrápidamente blastos, luego de una infección viral. El tercer rales),ias NK se activany provocanla muertede las (células infectadaso somiembrode la familia,el IFNy, es estructuralmente células indocumentadas distinto.Es producidopor los linfocitosy NK, y se rruptas).Ciertascélulas,como los eritrocitos,no (moléculasde CMH ciase relacionamás con la respuestainmune adaptativa poseenestosdocumentos (cuadro23-T. I) en su membranay sin embargo,no son atacadas

360

Fisiología de Sistemas

Fig. 23-5. Respuestainflamatoria. Compfemento

macrófago lL-1

víaarternativa)

h,l" @@- _f-_-9.? Csa ¡.

Respuesta local Proteínasde fase aguda ProteínaC reactiva, Iectina,fibrinógeno

TNFo -)

Q'3" RESPUESTA SISTÉUICN

(srRS) vascular t Permeabilidad generalizada (edemasistémico) Activaciónde la coagulación

crD

@G_

(coagulaciónintravascular diseminada)

T

Shockséptico

Fallamultiorgánica

RESPUESTAINTRAVASCULAR GENERALIZADA (todo elendotelio)

por las NK. Esto se debe a que los eritrocitospresentanotras moléculascapacesde inhibir la acción de las NK. Las células NK actuaríancomo una primera línea de defensahastaque otros linfocitos venganal rescate.

Respuesto inflamdtorio aguda Una vez traspasadas las barrerasnaturalesy disparadoslos mecanismosefectoresdel sistemanatu-

ral de defensa (respuestainmune innata), se comienzana evidenciarlas reaccionesde la ciudadinvadidao violadapor el microorganismo.Localmente se produceuna gran confusión:gritos que tratan de avisar a las fuerzasdel orden, nerviosismo,indignación y dolor de los habitantes.La liberación de citocinasendotelialesy fagocíticas,y la activación del complementopor la vía alterrativa,junto con la liberaciónde sustanciasquímicas(bradicinina, histamina y prostaglandinasentre otras) determinan un cuadro clínico dominado por la vasodilatación (con el fin de aportarelementosdefensivos,

S i stema i nmune y gl óbul os bl ancos 361

La respuesta desencadenadapor la respuesta iqmgne innata no es tan inespeclñea como se creía en un primer momento y es eapazrdereconocer lapresencia de ciertos p¿tronesmoleculares asociadgs al patégeno ' r ' Estos patrones moleculares son compartidos por varios patógenos y reconocidos por receptoies presentes sobre las células del huésped, llamados receptorespara los patronesmoleculares asociadosal patógeno.Hay distintostipos de receptorespara los patronesasociadosal patógeno: algunos son receptores capacesde in-

ternalizar el patógeno (receptoresendocíticos), otros son proteínas secretadaspor el huésped capacesde reconocercomponentespropios del huéspedque han reaccionadocon el patógeno (proteÍnade unión a manosa,proteínaC reactiva) y los receptoresde señalizacióndenominados Toll. Un ejemplo de Ia "especificidad" de lá réspuestai¡müne inespecífica está dado por el reconocimientode las bacteriasgramnegativaspor el receptorToll 4, las grampositivaspor el receptorToll 2 y el RNA viral por el receptor Toll 3.

fagocitos y monocitos), el edema local (producto proteínas de fase aguda, y en el nivel hipotalámico del aumentode la permeabilidad vascular) y la sen- provocando un aumento de la temperaturacorporal sibilizaciónde los nociceptorespolimodales.La zo- (fiebre). Estas respuestassistémicascolaboran con na lesionadase evidenciaroja y caliente(por la va- los mecanismosde defensay ayudan a la curación. sodilatación), con tumoración (edema) y dolor. Es- De persistir el cuadro y aumentar la liberación de te último determina una contracción muscular para estosmediadores(en particular el TNFU), seproduinmovilizar el área.Estos signos fueron enunciados ce un cuadro clínico denominado SIRS (síndrome ya en la antigüedadpor Aulo Cornelio Celso (53 de respuestainfl amatoria sistémica), caracterizado aC-7 dC) y se conoce como tétrada de Celso (dolor, por alguno de los siguientes signos: temperatura tumor, calor, rubor) (véasefrg.23-5). Este cuadroin- mayor de 38'C o menor de 36'C (en particular en flamatorio se produce de la misma maneracualquie- ancianos),frecuencia cardíacamayor a los 90 latira fuere el patógenoque lo origina. De ahí el nom- dos por minuto, frecuencia respiratoria de 20 por bre de inmunidad inespecífica.Véaserccuadro23-2. minuto o PaCO, menor a32 mm Hg y un recuento Los macrófagos que respondenal ataque bacte- leucocitario mayor a 12.0001mm3o menor a riano desplieganuna serie de moléculas proteicas, 4.000/mm3o la presenciade un I}Vo de neutrófilos citocinas y quimiocinas que promueven y amplifien cayado (véasefig.23-5). Si el cuadro sistémico no se resuelve y se disemina, se produce un verdacan la respuesta defensivainnata. El patrón de citocinas liberadasdependerádel tidero incendio endotelial, en el que la liberación de po de agente invasof (véase más adelante, citoci- mediadores termina amenazandola integridad de nas). En términos generales,algunas de ellas son varios órganoshastaproducir la llamada disfunción TNFcr, II--I, IL-6, IL-4, lL-12, IFNy y quimiocinas multiorgánica(MODS). (véasemás adelante). Inmunidad adquirida SIRSy MODS Como vimos, la respuestainflamatoria producto del ataquetrata de circunscribir el daño au;na zona limitada liberando citocinas en forma local (efecto paracrino y autocrino). Sin embargo, en ciertas circunstanciaslas citocinas pueden pasar a la circulación (efecto endocrino) y determinar efectos sistémicos sobreel hísado. aumentandola síntesisde las

La prevención de delitos (o sea la detención de criminales antes de que cometan el crimen) ha dado mayor beneficio que Ia represién Esto quedó demostradocon la política de tolerancia cero, montada por el alcalde de New York, Rudolph Giulliani. En estesentido,nuestrosistema

!

362

Fisiología de Sistemas

Fig. 23-6. Sistemainmune específico. CPA, célula presentadora de antígenosprofesional.

Ganglios linfáticos

ill il 11

ffiW & G

Anticuepos

.

ha desarrolladouna estructuradefensivaque per_ 1. Puedenrecircular(o seapasar de la circulacióna mite desarrollartareasde inteligencia,llevar archi_ los tejidos y volver por una vía propia de los linvos de los criminalesmás conocidosy montar ope_ focitos, denominada vía linfática), a diferencia rativos muy efectivos, para cazarlos y destruirlos de otros leucocitosque sólo abandonanel torrenantes de que puedan cometer delitos graves, y te sanguíneopara morir en el campo de batalla timantenerlosen la memoria por si son vistos una sular. segundavez. Este tipo de operativossólo puedeser 2. Poseenreceptorescapacesde reconocer el antímontado por un sistema inmune denominado geno (especificidad):el complejo receptor B adaptativo,adquirido o específico(la policía fede_ (BCR) y el complejo receptorT (TCR), para los ral o FBI de los estadounidenses), basadoprinci_ linfocitos B y f, respectivamente. palmenteen dos tipos celulares:los linfocitos T y 3. Presentanproliferación clonal cuandoseactivan(se B (fig. 23-6). producen clones de la célula activada)(¿serápor Ambos derivan de la misma academia(la médu_ eso que los agentesfederalesson tan parecidos?). la ósea),pero el linfocito T madura en otra reparti_ 4. Presentanmemoria, lo que determina que la resción (el timo). Si bien tienen funciones distintas. puesta inmune sea más rápida y de mayor maghay característicascomunes: nitud ante la segundaentradadel patógeno.

Sistema inmune y glóbulos blancos

El BCR estácompuestopor moléculasde Ig de superficie.Éstay otrasrnoléculaspresentes sobre la superficiede los leucocitospueden detectarseutilizando anticuerpos marcados con sustanciasfluore$centes.Los antígenos por estosanticuerpos detectados fluorescentes sobrela superficiede los leucocitoshan sido definidosen "clustersde diferenciación"(CD) segúnsu pesomoleculary la distribución-celular; a cadauno de ellos se le asignóun número. Es posibleasí identificardistintaspo-

363

blacionesy subpoblaciones de linfocitos,:se. gún un patrónde CD específicoparacadatipo celular.Porejemplo,todoleucocitoqueexprese CD19 es un linfocito B; en cambio.todo linfocito que expreseCD3 es un linfocito T. Todos1oslinfocitos T CD3+ puedenexpresar la moléculaCD4 o CD8. En el primercasolos linfocitos ayudarány amplificaránla respuesta inmune; en cambio,los linfocitos T CD8 matarántodaaquellacélulaa la quesele asigne (véasemasadelante).

Reconocimiento def antígeno

cia capazde unirse al BCR o al TCR. Esta unión no implica la generaciónde una respuestainmune,peA diferencia de los fagocitos, que disparan todo ro tiene el potencial de producirla. En algunoscasos su arsenal en forma indiscriminada y generan un los antígenosnecesitanalguna sustarrciaque actúe importante conflicto local (respuestainflamatoria) como transportadora (carrier) para desencadenar que suele cobrar víctimas en la población civil (cé- una respuestainmune, de esta manera se convierte lulas propiasque muerenen dicha respuesta),el sis- en inmunógeno.Los transportadores muchasveces tema específico genera agentesespecializadospara pueden ser proteínasnormales presentesen nuestro cada tipo criminal en particular (linfocitos). O sea organismo.Un ejemplo de esto es la penicilina.Ésque cadatipo de linfocito activadoestáentrenadoen ta es una sustanciainerte desdeel punto de vista inreconocerun oosolo tipo" de criminal a travésdel pa- munitario, pero en algunos inriividuos es capaz de trón antigénico. desencadenaruna respuestainmune al unirse a un es un antígeno? transportador presenteen el organismo. ¿Qué para Antígeno: el sistemainmune específicolos Hay diferenciasentre los sistemasde reconociantígenosson las señasparticulares del criminal al miento de los linfocitos B y T. Por ejemplo,el BCR que puedeidentificar. El reconocimientode estecri- está constituido por moléculasde anticuerpos(esminal (antígeno)puededesencadenar una respuesta pecíficos para el criminal) capacesde reconocer policial (sistemainmune) o no. Cuandolo hace,el como antígenoscasi todo tipo de moléculas(az(tcaantígenose denominainmunógeno. res, lípidos, hormonas,macromoléculas,ácidosnucleicos y proteínas).En cambio, el TCR es más seLos sistemas de reconocimiento están lectivo y sólo es capazde reconocermoléculasde conrpuestos por receptores específicos nafinaleza peptídica que se encuentrenencastradas ubicados sobre la superficie del linfocito sobreotrasmoléculasespeciales,denominadasmoléculasdel complejo mayor de histocompatibilidad En algunoscasosestosreceptoreso sistemasde (cMH). reconocimientoson liberadospor los linfocitos. A O sea que para que lafiierza policial T reconozestasmoléculasliberadaspor un tipo particular de ca a un criminal como tal, tiene que estar en un amlinfocitos se las denomina anticuerpos(linfocitos biente adecuado(molécula de CMH). Estas moléB). En cambio, el otro tipo particular de fuerza po- culas de CMH se encuentranen casi todas las célulicial sólo es capazde reconocera travésde recep- las del organismo; por lo tanto, todas las células del toresubicadosen la superficiede la célula.A esteti- organismo tendían la probabilidad de presentaral po particular de agentesse los llama linfocitos T y criminal (en el formato peptídico) a los linfocitos T. susreceptoresconstituyen el TCR. Volviendo al an- A las células que tienen la capacidad de presentar tígeno, se lo podría definir como cualquier sustan- un antígeno se las llama células presentadoras de

I

364

Fisiología de Sistemas

Las CMH son moléculas altamentepolimor_ _ fas en la superficie de las células. Esto significa que entre las moléculasde CMH de Xia Jin y las de Pepehay diferencias en la secuenciade únos pocos aminoácidos.Incluso hay diferencias en_ tre Pepey Gonzalo, amigos y vecinos de toda la vida. Estas moléculas son las responsablesdel rechazo de trasplantey por eso se hace tan difí_ cil conseguirdonantescompatibles,por más que vivamos en el mismo barrio y seamosamigos.

antígenos (CPA); pero algunas fueron entrenadas para esa función. A este tipo de células presentado_ ras de antígenosespecialesse las llama células presentadoras de antígenos profesionales (policías entrenadospara presentara determinadocriminal) v son las células dendríticas, los linfocitos n v íos macrófagos (fie.23-7). La inmunidad adquirida o específica se basa en el reconocimiento, por parte de los linfocitos, de una señal específica de las células presentadoras de antígeno profesionales {macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) D iv i si ón i dentificaciones. Las CpA profesiona_ les presentan a los linfocitos una carpeta com_ puestapor las señasparticularesde los invasores. Esta información está autenticadapor los datos de la CPA que la presenta(moléculas de CMH). De esta manera, el linfocito será capazde leer en la membrana de las CpA los datos del malhechor. Sin embargo, para que los linfocitos se activen, las CPA deben suministrar una clave de reconocimento adicional, que sirve como mecanismo de seguridadpara que el sistemade linfocitos de ata_ que no se active por error (una especie de clave secretaque usan los espíaspara reconocerse).La clave la proveen las moléculas coestimulatorias (CD80 y CD86). En resumen, la activación de un linfocito virgen o novato requiere una CpA profesional en cuya su_ perficie se encuentrenlas moléculas de CMH, por_ tadoras de los péptidos derivados del patógeno, y

Existen dos tipos de CMH, las de tipo I y las de tipo II. Las primeras se hallan en óasi todas las células del organismo (excepto glóbulos rojos, neuronasy sincitiotrofoblasto).Las de clase II se hallan en linfocitos B, c_élulas dendríticasy monocitos; o seatodas las células presentadoras de antígenos...profesionales(célulascapacesde presentareficientementelos péptidos a los linfo_ c11o1).¿Cuiálesson los novatos?el resto de las célulasque sólo expresanlas CMH de claseI.

las moléculas coestimulatorias. El primero (com_ plejo CMH-péptido) es reconocidopor los recepto_ res del linfocito T virgen y las moléculas coestimu_ latorias interactúan con la molécula CD2g presente sobre el mismo linfocito virgen. Sólo la presencia de estasdos señales(mediadaspor el TCR y por el CD28) permite la activación del linfocito virgen y da lugar a una compleja trama de acontecimientos digna del mejor thriller. Recuerde: la interacción entre las células presentadorasde antígenoy los linfocitos es un buen ejemplo de comunicación intercelular vux_ tacrina(véasecap. 5).

Los dos largos brozos de la ley: fo respuesto celular y Ia humoral Respuestocelular Es mediada por los linfocitos T que patrullan el organismo,piden documentosa las célulasy detec_ tan a los extranjerosilegales,los sediciososy los inadaptados sociales identificados y buscados, los destruyeo los denunciaa la inmunidad humoral, para que éstos se encarguende ellos. En general la respuestacelular se realiza contra células tumora_ les, hongos9 célulastomadascomo rehenespor vi_ rus y parásitos. A diferencia del sistema de inmunidad inespecí_ fico, el específico se basa en la identificación exac_

Sistema inmune y glóbulos blancos Fig. 23-7. Sistema inmune específico (compararcon fig. 23-6).

Células presentadoras de antígeno profesionales

w#

Linfocito B

,

\

Linfocito T act¡vado

LinfocitoT virgen

365

Linfocito B vrrgen

?

¡

I

/\

cD-4 TH,

cD_8

,1

,/ Cltotóxicos

cD-4

J

CD-4 THt

,/ Activan macrófagos lnmunidad celular

Producciónde anticueroos (inmunidad tr'urnoral)

ta del bandido.Por lo tanto el primer paso en la ac_ tivación de estesistemaes la identificáción. En el timo se produce la selección de linfocitos T. ¿Por qué hay que seleccionarlos LT? P¡imero, para que todos tengan receptotes (TCR) capacesde reconocera las CMH pro_ plas, y segundo,para que no existanLT capa_ ces de reconocerpéptidos propios sobre CMH propias y desarrollaruna respuestaautoinmu_ ne. ¿Cómo se hace el procesode selección? demasiadocomplicadopara estelibro.

Sección identificación: presentaciónde antíge_ nos. Como ya dijimos, las células presentadoras procesanel antígenopatógenoy lo expresanen sus propias membranas,asociadoa una molécula del CMH y a un coestimulador. Los linfocitos novatosrecién salidosde la acade_ mia (timo), también llamados linfocitos ,.naive" o vírgenes,interactúancon las células presentadoras en los ganglios linfáticos. Allí completanun curso sobre el patógeno específicoy, luego de algunos

366

F is iologí ade S i s te ma s

La activaciónde los linfocitos T requieredos seriales: Señal 1, dadapor el TCR que reconoceel péptido sobre la CMH propia (en la superficiede la célula presentadorade antígenos). Señal 2, dada por la presenciade moléculas coestimulatorias(llamadasde la familia 87) sobre las células presentadorasde antígenos,que interactúan con otra molécula (CD28) sobre la superficiedel linfocito T. Esto significa que si no hay coestimulación,no hay activaciónT. Por

días de entrenamiento,abandonanlos ganglios,armadosy con una foto del sospechoso. Por cadaras(huella go presentado dactilar,foto, descripción)se designaun nuevo agentepolicial específico.De esto se deduceque cadamaihechorpuedeserbuscado por varios agentesque se basanen la identificación de distintosrasgos(p.ej., algunosbuscaránlas hueilas y otros la cara del mismo criminal). Una vez activado,el linfocito debe proliferar; la interleucina2 y su receptorson los responsables de la proliferación y diferenciaciónque conviertelas células naive o novatasen células efectorasarmadas.Al parecerla f-uncióndei correceptorde ias células presentadorasde antígenosería promover la síntesisde IL-2. f-os principales f¿irmacos inmunosupresores utilizados para evitar el rechazode trasplantes(como las ciclosporinas,FK 506 o tacrolimo) inhibirían la producciónde IL-2. Hay distintostipos de respuestainmune,segúnel tipo de patógenoy la vía de procesamientoutilizada por la CPA. La presentaciónde antígenospuede seguirdos caminos: o Vía endocítica:péptidospresentados por el CMH de claseII a LT CD4 (las que llevarána respuestas de tipo inflamatoriaTh1 o a la producciónde anticuerposTh2). ¿Quédeterminaque seproduzca respuesta Thl o Th2? si el patógenosedesarrolla dentrc de compartimientosvacuolares,se pro-

ejemplo, hay tumores que tienen CMH clase I pero carecende la familia 87. La activación del linfocito T lleva a la producción delL-2 y a la síntesisdel receptorpara IL-Z sobre el LT, por lo tanto comienza la proliferación de LT. ¿Cómo se para la proliferación? Se comienza a expresaruna molécula (CTLA4) que compite con la molécula CD28 por las moléculasde 1afamilia 87. Esta molécula en lugar de estimular al linfocito a producir IL-2,1o inhibe y limita la producciónde IL2 y en consecuenciala proliferación de los linfocitos.

ducencitocinasIL-IZ e IL- 18 (por las CD y macrófagos)y estolleva a Thl; si el patógenoes extracelular,se estimulanmastocitos,NK y eosinófilos paraproducirIL-4, lo que lleva aTh2. Por lo tanto,el camino se determinapor las propiedades del procesoinfeccioso(patógenoy microambiente de citocinas).¿Dóndeseproducela respuesta?: sólo en los órganos linfáticos secundarios. e Vía endógenao biosintética:presentapéptidos por CMH de claseI a LT CDS (citotóxicosy de memoria).Los péptidosprovienende la degradación de proteínaspresentesen el citosol (proteínas propiaso derivadasdel patógeno). Colaborador¿s.Los linfocitos CD4 naive son activadospor las CPA en dos direcciones,los linfbcitos helper (colaboradores)tipo 1(Th1) o los helper tip-o2 (Th2). Los helper 1 colaboranen la inmunidad celularal activara los macrófagospara que destruyan la célula portadora del antígeno,mientras que las helpertipo 2 son responsables de activarlas células B para la producción de anticuerpos(respuestahumoral). My name is I, CD\... Las célulasnovatasCD8, a traal ser activadaspor las célulaspresentadoras vés del antígenoextraño más la combinacióncon antígenosdel CMH claseI y el correceptorse conviertenen linfocitos T con licenciaparamatar (citotóxicos). Una vez que localizan su blanco (antígeno) destruyenla célula portadorasin necesidadde

Sistema inmune y glóbulos blancos

t67

Cuadro 23-3. Funciones de los distintos tipos de inmunoglobulinas.Modificado de Janeway C, Travers P, Immunobiology 3rd ed. Cunent Biolgy Ltd/Garland 1997.

Activación del complemento

S í (l gGl . 3 y en menor medida

Sí

IgG2) Opsonización

Sí (IgGl)

Sensibilizaciónde masrociros Neutralización

,,

coestimulación. Para ello utilizan proteínas que inSabemosque el sistemaespecíficono se activa ducen la apoptosis(véasecap.4l y epílogo) de la si primero no hay una identificación positiva del célula alterada("que parezcaun suicidio, James..") sospechosopor parte de la división identificación o bien por medio de citocinas. (CPA), luego con este dato se asignaa un linfocito T novato con la tarea de capturarlo.Si el linfoCítocinas, arrnas de la inmunidad celular. Co- cito T es un CD4 de tipo H2, activaráal linfocito mo ya se mencionó en el capítulo 5 y en otras par- B para que fabrique anticuerposespecíficoscontra tes de estecapítulo,las citocinasson una familia de el invasor. moléculas proteicas,elaboradaspor diferentestipos Por otro lado, la activacióndirecta se da en casos celulares,que a su vez producenefectossobre di- de antígenosformados por una molécula grandeque versostipos celulares.Ejercen accionesautocrinas, tenga sitios de reconocimientorepetidos,y requiere paracrinasy hastaendocrinas,Se sintetizanantees- un entrecruzamientode los receptoresdel linfocito B tímulos específicosdurante la inflamación y por la (Ig de superficie). Imaginemos que el linfocito B, presenciade antígenos;la respuestaque se obtiene siendoa su vez una CPA. obserr¿a una camionetallees de tipo cooperativo,con accionesredundantesy na de sujetosencapuchadosarmadoscon ametrallaamplificadas. Podemosagruparlassegúnparticipen doras.Es casi evidenteque se trata de asaltantes,por en la inmunidad innata, la inmunidad especifica y lo cual el linfocito B no se va a detener a pedir la en aquellascon actividad sobre la hematopoyesis identificación de esos sujetos, como se hace en el (atadro 23-2) procedimientonormal a travésde CPA- linfocito TH, sino que procederáa armar un operativo para detenerlos por su cuenta. En este segundocaso la resRespuesto humoral puesta humoral será cuantitativa y cualitativamente distinta (véaserespuestaprimaria y secundaria). La inmunidad humoral es mediada por anticuerpos Anticuerpos o inmunoglobulinas (1g).. Existen 1010-10r1 moléculasde anticuerposdiferentes.Esta Estas moléculas glucoproteicas son fabricadas diversidadse gestaantesde la presenciadel antígepor los linfocitos B cuando son activados por la no y surgede reordenamientosgénicos al azar (proidentificaciónde moléculasextrañas.Segúnel tipo cesode recombinacióngénica).Pero también exisde antígeno,el linfocito B puede producir anticuer- ten mutaciones somáticasen los genes que codifipos de dos manerasdistintas.En un casoel linfocicanpara la región del anticuerpocapazde reconoto B necesitaráia ayuda del linfocito T. I a otra ma- cer al antígeno,una vez que éstepenetraen el organera es independientedel'linfocito T y se da por ac- nismo. Este proceso, denominado hipermutación tivación directadel linfocito B. somática, también es al azar y confiere a los anti-

I

368

Fisiología de Sistemas

F(ab) ZONADE RECONOCIMIENTO DELANTíGENO

FC

, ZONADE FIJACIÓNA CELULASYCOMPLEMENTO

vq

cadenaJ rg[

N lg M

l gA secretoria

v''o

v,,

*,nn

v,no

Fig. 23-8. Inmunoglobulinas:estructurageneraly variedades.

cuerpossecretadosmayor afinidad por el antígeno Las IgE se relacionan con fenómenosde tipo (maduraciónde la afinidad). alérgico.La función de la IgD sedesconoce,aunque se sabeque estápresenteen la superficiede la maEn su eseru{tura los anticuerpos presentan yoría de los linfocitos B. dcs cadenas pesadas y des llvianas La IgA es el anticuerpomás importante en las mucosas(tractorespiratorio,calostro). Cadauna de estascadenastienen,a su vez, regio_ La IgG es la inmunoglobulinapredominanteen nes variables(Fab) y regionesconstantes(Fc). Las la sangre. Atraviesa la barrera fetoplacentaria, primerasson las que reconoceny se unen a los an_ por lo cual la IgG materna, constituye los antitígenos.En cambio,la región constantees la encar- cuerposdel recién nacido hasta la formación de gada de ejercerla mayoría de las luncionesdel an_ IgM propia. ticuerpo,ya que se une a receptoresFc presentesen Las IgM son los receptoresde inmunoglobulila superficiede las células (p. ej., fagocíticas).Se_ na en la superficiede los linfocitos B, pero tamgún el tipo de región constantese distinguencinco bién se encuentraen la circulación formando un tipos distintosde inmunoglobulinas:A,M, G, D y E pentárneroque le confiere una alta avidez por el rfig. 23-8.¡. antígeno,ya que cadasubunidadde estepentámeLa respuestahumoral se basa en los isotipos de ro tiene una baja afinidad por él (véase cuadro antrcuerposIgM, IgG e IgA. 23-3)

S i stema i nmune y gl óbul os bl ancos 369 Fig. 23-9. Respuestainmune primaria y secundaria.

Títulode antrcuerpos 0g/mL) 104 103

102

10' 1068

Respuestaprimaria y secundarin. Los linfocitos B fabrican en primera instancia anticuerpos IgM (de la misma especificidadque la IgM de superficie). Luego de la coiaboraciónT-B se produce lo que se llama el cambio de isotipo (ahorala célula comienzaa secretarIgG, que tiene la misma especificidad que la IgM). Ante una segundaentrada del mismo antígeno,y dadala presenciade linfbci-

La capacidadde memoria de los linfocitos les permite mantener carteles con los nombres de los criminales más famosos y mantener así una vigilancia pemanente y una rápida respuestaa repetidasagresionesdel mismo agente.Esta capacidad es aprovechadapor la medicina parala elaboraciónde vacunas.Éstas son componentes antigénicosde microorganismosque desencadenan el reconocimientodel antígenopero sin producir infección relevante,es decir, dejan las huellas de un asesinopero sin cometer un crimen. Cuando el verdadero asesino serial ingresa, es

72 Días

tos B de memoria, se produce una alta y rápida secreción de IgG (aun mayor que la primera vez,)y baja secreciónde IgNI. Estetipo de respuestase denomina respuestainmune secundaria(fig. Z3-9). Este patrón diferencial de anticuerposentre la respuestainmune primaria y la secundariapermite dif-erenciarlas infeccionesrecientesde otra pasada con memoria inmunitaria. La presenciade IsM v

rápidamentereconocido y eliminado. Este ingenioso mecanismoiniciado por el médico inglés EdwardJenneren7796,paraftatat la viruela vacuna (de ahí el nombre.¡,produjo el arma terapéuticamás fabulosade la medicinaactual.Gracias a este principio ha sido erradicadala viruela y contenidasla poliomielitis, el tétanos y otros flagelos de la humanidad. El bajo costo de la vacunación en relación con el tratamiento de la enfermedad establecidahace de la medicina preventivala herramientade mayor costo*efectividad con la que contamos.

?7O Fisiologíade Sistemas

bajos niveles de IgG contra el antígeno revela una infección temprana. Por ejemplo, en una madre embarazadaes importante detectar una infección por virus de la rubéola, por sus efectos teratógenos sobre el feto. Si se detectan altos valores de IgG conffa el virus, es probable que estemosenpresencia de una infección anterior o que la paciente está vacunada (véase fig. 23-9). Es importante resaltar que la memoria inmunitaria, el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad dependen de lq presenciade la colaboraciónT-B.

GLóBULOS BLANCOS BosilioPertiné Con frecuencia los términos leucocito y granulocito se usan como sinónimos,a pesarde que son diferentes. Leucocito deriva del griego leulats, que significa blanco, y comprendelos granulocitos,los monocitos y los linfocitos, mientras que entre los granulocitos propiamente dichos se incluyen los neutrófilos polimorfonucleares,los eosinófilosy los basófilos.

Granulopoyesis La primera célula reconocible de la serie granulocítica es el mieloblasto Siguiendo la división y diferenciación, puede observarsela siguientefrecuencia: o o o ¡ ¡

Promielocito, que contiene gránulos primarios Mielocito Metamielocito Neutrófilos en cayado Neutrófilos segmentadoso granulgcitos madufOS

t ''

Los gránulos específicos(secundarios)aparecen partk de la etapade promielocito y son diferentes a para cadaserie (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) (véasefig. 23-10). Todas estas células desempeñanun papel esencial en la inflamación. Son principalmente fagocitos, y junto con los linfocitos productores de anticuerpos y linfocinas, son responsablesde la defensa contra los diferentes microorganismos (véase antesInmunidad natural).

Recuento de blancos y fbrmula Neutróflos El recuento de leucocitos por mm3 de sangre es una prueba de laboratorio de inestimable ayuda en lapráctica médica. El recuento total es de'4.400 a 11.300GB/mm3 y las cifras altas se utilizan como parámetrode infección. Fórmula: tanto el porcentajecomo el número total de los diferentes leucocitos son importantes cuando hay que evaluar pacientescon sospechade infecciones.

La producción y diferenciación de los neutrófilos en la médula ósealleva entre 6 y 10 días.En estelugar encontramosgran cantidad de neutrófilos en cayado y segmentados(10-15 vecesel número de los neutrófilos circulantes), que son retenidos como pool de reserva. Una vez liberados de la médula ósea,permanecenen circulación por 6-12 horas antes de migrar hacia los tejidos, donde desarrollansu actividad fagocítica.Allí pe.rmanecen2-4 días antes dg su destrucción, debido a la muerte en acción o PMN: 1.800-7.700 lmrñ l59%ol por envejecimiento. Segmentados:[56%ol Siguiendo la afracaón quimiotáctica de las céluEn cayado: l3vol Basófilos: 0-2l0,5%ol las fagocíticas hacia los sitios de inflamación, los microorganismos son ingeridos y retenidos dentro Eosinófilos: 3-48lmm312,7Vol del fagosoma. Monocitos : 180-620lmrñ [4%ol Los neutrófilos tienen gránulos primarios o azrrLinfocitos: 1.000-4.800/mm3 I34Vol rófilos, con contenido rico en lisozima y otras enziLa presenciade formas menos maduras de polimas responsablesde la destrucción bacteriana. y morfonucleares(desviación a la izquierda) es carac- gránulossecundarioso específicos,cuyo mecanisterística de los procesos infecciosos bacterianos mo de destrucción de bacterias se basa en el daño agudos,mientras que la linfomonocitosis se presen- oxidativo por el peróxido de hidrógeno y superóxita más en trastornoscrónicos o específicos. do generadopor el metabolismo de la glucosa a tra-

Sistema inmune y glóbtrlos blancos

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Mieloblasto Granulocítico granulocíticomaouro

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UFC-GM:coloniasmacrofágicas- granulocíticas GM-CSF:factorestimulantegranulocítico macrofágico M-CSF:factorestimulante monocítico lL3:interleucina 3 lL5:interleucina 5 TGF-3:factorde crecimientotransformanteB

Mieloblasto basófilo

Basófilo maduro

Compartimientoóptico

Fig. 23-10.Mielopoyesis

vés del NADH y NADPH (véase más adelante PMN en la saludy en la enfermedad). La lactoferrinacontenidaen los gránulossecundarios favorece la bacteriostasis,al privar de Fe2*a las célulasinfectadas.

Eosinófilos El mecanismode producción, diferenciación, circulación y migración es similar al de los neutrófilos. Los eosinófilos también tienen capacidad fagocítica.I-os gránulosson organelasunidas a la membrana con un cuerpo cristaloide. Las granulacionesprimarias son ricas en peroxidasa, fosfatasa ácida y arilsulfatasa, y los secundarios son ricos en peroxidasa,fosfatasa ácida y fosofolipasa. Siguiendoun estímulo apropiado,el contenido de los gránuloses liberadohacia un blanco específico, como puede ser un parásitohelmíntico (un gusano).

Los eosinófilos son imporlantes en particular en las enfermedadesalérgicasy parasitarias.

Basófilos A pesar de que los granulocitosbasófilos y las células cebadaso mastocitoscompartenel origen medular, los primeros circulan en sangreperiférica,.mientras que los segundosse ubican en los tejidos. Los gránulosde ambascélulas contienenhistamina, heparinay sustanciade reacciónlenta de la anafilaxia (SRS-A). La liberación de estassustanciaspor lo generalsigueuna reacciónentrela IgE y un alérgeno,que forman un complejoy se unen a la membranadel basófilo a través del segmentoFc (véaseAnticuerpos). Los basófilosy las célulascebadastambién participan en reaccionesalérgicasy en la defensacontra parásitos.

172

Fisiologíade Sistemas

Sisterno mononuclear fagocítico Monocitos Los monocitos tienen un origen medular,apesar de que pasanpoco tiempo dentro de la médula ósea.Sus precursoresmonoblastosy promonocitos son difíciles de distinguir de los mieloblastos(véasefig. 23-10). Los monocitos son fagocitos activos. La ingestión de los microorganismosy la adhesióna ellos es facilitada por los receptorespara la porción Fc de las inmunoglobulinas y el complemento, en especial la fracción C3b, con los cuales los microorganismos pueden estar cubiertos. I os monocitos tienen otros marcadoresde superficie, entre los que se incluyen HLA-DR, CD13 y CD33, receptoresde linfocinas como el interferón gatnma y el factor inhibidor de la migración (FIM).

fáticos, elbazo y el timo. Siguiendo un estímulo, las células de Langerhansde la piel migran a través de los linfocitos aferentes a las áreas paracorticales; allí se encuentrancon los linfocitos T, a los que presentanel antígeno. Otras célulaspresentadorasde antígenosespecializadas pueden enconffalse en los centros granulares de los ganglios linfáticos y en otros tejidos linfoides como el timo.

Linfocitos

Los linfocitos son células que asistenen la fagocitosis y la defensadel organismo contra las infecciones, agregandoespecificidad a la defensa(véase antes Sistemainmune). Su origen se encuentraen las células madre pluripotentes, cuando se diferencian como células maLas armas del rnacrófago (véaseantes,Inmuni- dre linfoides, que darán origen a las células B y T; dad innata). Sus gránulos contienen hidrolasas áci- pero la adquisición de competenciainmunitaria es das y peroxidasa,que son importantes para la des- diferente(fig. 23-l | ). trucción intracelular de microorganismos.T?rmbién Las células T se procesaninicialmente en el timo producen componentesdel complemento,interfero- y las B deben su nombre a que en las aves se difenes,prostaglandinas,monocinas,TNF y factores de rencian en un órgano llamado bursa de Fabricio, crecimiento hematopoyético,como factoresestimu- que en el ser humano correspondea la medula ósea. lantesde colonias. Luego de circular por 20-40 horas los monocitos abandonanla circulación y penetran en los tejidos, LinfocitosT donde madurany llevan a cabo susfunciones. Su ciclo de vida fuera de la circulación puede sei de vaLas célulasT maduras,que abarcanel65-80Vode rios meses. la población linfocitaria circulante, poseeun marcaEn los tejidos se dividen para dar origen a los dor (Ag CDZ), que se une a los eritrocitos de carnemacrófagosy las células presentadorasde antígenos ro. Otros marcadoresde superficie como el CD5 se (CPA), cuyas funciones son la remoción de antíge- pueden identifi car mediante inmunofluorescenciao nos particuladosy la presentaciónde éstosa los lintécnicas de inmunoperoxidasacon anticuerposmofocitos, respectivamente. noclonales. Las células fagocíticas derivadasde los monociLas células T se subdividen en 2 subpoblaciones tos forman una red que se conocía como sistemare- priircipales, que se detectanpor anticuerposmonoticuloendotelial (en la actualidad monocito-macro- clonales contra los anfgenos de membrana CD4 y fágico), que se encuentraen muchos órganos:célu- CD8. las de Kupfer en el hígado, macrófagos alveolares Las células CD8*, la mayor subpoblaciónde céen los pulmones, macrófagosde las serosas,células lulas T en la médula ósea,son células supresoras/cimesangialesde los riñones, y macrófagosde la mé- totóxicas, mientras que las CD4*, o células helper, dula óseay ganglios linfáticos. predominan en la circulación periférica (véase Inmunidad específica). Las células T también contienen un importante Células Presentadoros de ontígenos número de gránulos con hidrolasasácidas,como Bglucuronidasay fosfatasa ácida. Las células presentadorasde antígenos se enLa superficie del linfocito T contiene un receptor cuentranprincipalmente en la piel, los ganglios linde antígeno, llamado receptor de célula T o TCR,

Sistema inmune y glóbulos blancos

373

UFC-GM (J

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Fig. 23-11. Linfopoyesis.

que consisteen cadenasg y P, cadauna con regioCD44 y CD25 + nes variables y constantes.Existen dos tipos de CD4 y CDS + TCR: uno constituidopor cadenaso y B eOVo) y Reordenamientode las cadenascry F, y B del TCR. otro por cadenasy y 6 (I07o). Los genespara estas Expresiónde CD3 citoplasmático cadenaspolipeptídicasse encuentranen los cromosomas14 y 17, y se reordenanen una forma similar 2. Timocito intermedio, en la parte profunda de la a los genesde inmunoglobulinasde linfocitos B, de corteza tímica lo que resultauna gran diversidaden las poblacioPierde expresión de TdT nes de linfocitos T. ' CD44 y CD25 Muy cerca del TCR se encuentraun complejo CD4 y CDS + de proteínas,llamado complejo CD3, que consiste Reordenamientode los genesque codificanla caen cadenasg, F y t, cuya función es el transporte dena c, de los TCR a la superficiey la transducciónde seCD3 en la superficiecelular ñales al interior de la célula. Este receptor es fundamentalpara la inmunidad específica,ya que, co- 3. Linfocito T maduro,en la médula tímica mo hemos visto antes,gracias al TCR el linfocito Intensaexpresiónde CD3, junto al TCR a y B naive puede ser activadopara una respuestaceluUna subpoblaciónexpresa CD4 y otra subpoblalar o humoral. ción, el CD8 La secuenciade maduraci1n a linfocito maduro tiene 3 etapas: La población CD4 o helper ayuda o facilita la respuestainmune, ya que tiene un receptorpara el 1. Etapa de timocito inmaduro, en la corteza tímica fragmento Fc de la IgM y facilitan la diferenciación Tdt + de célulasB.

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Fisiologíade Sistemas

LinfocitosB Esta subpoblación comprende del 5 al I5Vo de los lhfocitos circulantes. La célula B madura se define por la presenciade moléculas de inmunoglobulinas producidas por el linfocito, ensambladasen la superficie de la membrana donde actúan como receptoresde antígenos específicos.Parademostrarla presenciade estasinmunoglobulinas de superficie pueden usarse anticuerpos marcados con fluorescenc-ia;las células B pueden identificarse mediante anticuerpos monoclonales contra ciertos antígenosde superficie, como CD10, CD19, CD20y CD22. Tambiénexpresan HLA-DR. Los linfocitos B que han madurado y secretan inmunoglobulinasse llaman células plasmáticaso plasmocitos (véase fig. 23-11). Las inmunoglobulinas son individuales de cada clon de células B y puedenser de 5 clases:Ig G, A, M, D, E (véase antes). Al igual que los linfocitos T, los linfocitos B alcartzansu madurez cuando expresanen la membrana los receptoresantigénicos,pero en los linfocitos B estosreceptoresson las inmunoglobulinas. La célula plasmática productora de inmunoglobulina constituye el estadio final de la transformación antigénicadel linfocito B, que comienza con el precursor más inmaduro llamado linfocito pro-B. Este expresaCD34, CD10 y TdT; en este estadio apareceel CD20, la molécula específicadel linfocito B, el CD22 y el CD45. También expresaCD79a, que se asocia con las Ig de superficie, igual que el CD3 con el TCR en el linfocito T. La célula luego expresaIgM de superficie, y pasa a llamarse linfocito B inmaduro, y va perdiendo el CD10. Luego se transforma en linfocito B maduro, que sintetiza IgD, y sigue expresandoCD19, CD20, CD22 y CDZI.

LOS NEUTRóFILOS: SU IMPORTANCIA EN LA SALUD Y EN LA ENFERMEDAD Judith Sorono El 55-ó0% de la médula ósea está involucrada en la producción de neutrófilos Los neutrófilos o polimorfonucleares (PMN) en el individuo adulto se encuentran en la medula ósea,en la circulación y en los tejidos. La médula es el sitio de proliferación y maduración (blasto, promielocito y mielocito). Luego del estadio de mielocito las células entran a formar parte del pool de depósito, donde permanecenunos cihco días y luego son liberados en la circulación; donde peffnanecen por alrededor de diez horas. Los procesos que tienen lugar cuando migran a los tejidos no se conocen con exactitud, pero es probable que vivan uno o dos días.

Gránulos En los PMN hay al menos dos tipos de gránulos, los azurófilos o gránulos primarios que contienen peroxidasa,y un segundotipo, el específico o secundario,que no tienen peroxidasa.En los PMN maduros los gránulos específicospequeños, peroxidasa-negativos,son dos veces más abundantes que los azurófilos peroxidasa-positivos. Los PMN maduros también presentan vesículas pequeñas,unidas a las membranas,las cualescontienen catalasa, enzíma qluecataliza el agua oxigenada.

Receptores de membrana Célulos natural killer (NK) Una población menor de células linfoides no poseemarcadoresT o B, por 1oque sus integrantesse conocen como No-B y No-T. Tienen la aparienciade linfocitos granulares.Estas células tienen la capacidad de destruir células blanco o diana, sobretodo las infectadaspor virus y las células tumorales. También participa del rechazo de iniertos.

Algunos antígenosde superficie ap¿recendurante el proceso de maduración, como receptorespara la porción Fc de las inmunoglobulinas, y de moléculas quimiotácticas. El90Va de los PMN maduros poseen por lo menos dos clases de receptorespara fragmentos del componente C3 del complemento denominadosCR1 y CR3 (véasecuadro23-1). Receptorespara péptidos quimiotácticos como FMLP se encuentranpresentesen los estadios tardíos de maduración de los neutrófilos.

Sistema inmune y gtóbulos blancos l7S Función (y disfunción) de los neutrófilos

co (NO), leucotrienos, en especial leucotrieno 84 (LTB4), y factor activadorde plaquetas.

Se han informado alteraciones en la función de los neutrófilos, moderadas a severas,en enfermedades congénitas y adquiridas, por alteraciones Migración morfológicas o bioquímicas, a veces bien documentad-asy en otras las causasaun son poco conoEn condiciones normales los leucocitos circulan cidas. Éstas han permitido una mejor comprensión por el centro de los vasos,donde el flujo es más ráde los mecanismospor el cual determinados com- pido. En los sitios de inflamación, donde hay vasoponentesde los neutrófilos median su función nor- dilatación la lentificación del flujo permite a los mal y su papel en la defensadel huéspedcontra las PMN moversefuera del centro de los vasos sanguíinfecciones. neos e interactua¡ con el endotelio vascular.A estos cambios se agregaun aumento de la permeabilidad Los defectos de las células fagocíticas vascular,que determina la acumulación local de lípermiten infecciones bacterianas quido que produce edemay dolor local. Los mediadiseminadas dores inflamatorios ademástienen un segundoefecto sobre los endotelios al inducir la eipresión de Como hemosvisto, la activación del complemen- moléculas de adhesión,lo que permite la adhesión to por la vía alternativa y la ingestión de los mi- de monocitos y neutrófilos circulantes, con aumencroorganismospor las células fagocíticas se produ- to de su migración hacia los tejidos (véasecap. 4 ). ce en las primeras horas de la infección local. La La migración de los leucocitos fuera de los vasos respuestatemprana es importante por dos motivos: se conoce como exfravasacióny ocurre tanto para el primero es que ésta,en algunasocasiones,es ca- los neutrófilos como para los rnonocitos.Esto sucepaz de repeler la infección o, lo que es más frecuen- de en varios pasossucesivos,el primero es mediado te, controlarla hasta que pueda una respuestainmu- por moléculas denominadasselectinas(fig. 23-12). ne específica.La segundarazónes que estaprimera La interacción de las selectinascon las glucoproteírespuestainmediata modula de varias formas la res- nas de superficiede los polimorfonuclearesy monopuestainmune específica,que es más tardía porque citos permite la adhesiónreversible de estas células necesitade la expansiónclonal. a la pared de los vasos,lo que determinaque los leuUna importante función de esta respuestatem- cocitos rueden a lo largo del endotelio (rolting).Esprana, también denominadarespuestainmune inna- te aumento de la adhesividadpermite una segunda ta o natural (véaseantes),es reclutar más células fa- etapaen la migración leucocitaria. Esta segundafagocíticas y moléculas efectoras al sitio de la infec- se está mediadapor moléculas leucocitarias,lab inción, a través de la liberación de una batería de ci- tegrinas, éntre ellas LFA-1 (CDl1a-CD18) y CR3 tocinas y otros mediadoresde la inflamación (véase (CD11b-CD18 -también llamado MAC1-). Estas antes,Respuestainflamatoria aguda y fig.23-l). moléculas interactúancon ofras presentesen el endotelio vascular activado por mediadores inflamatorios pertenecientesa la superfamilia de las inmunoCitocinas globulinas (p. ej,, ICAM-I; véase también cap. 4) (véasefig.23-12). Mediadoresde la inflamación coLas citocinas involucradasson un grupo de mo- mo IL-8 u otros quimioatrayentesproducencambios léculas de diversa estructura, como interleucina- conformacionalesen las integrinasde los leucocitos, 1(L-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), lo que aumenta su afinidad por las moléculas de la interleucina-t2 g,-I2) y factor de necrosistumoral supertamiliade las inmunoglobulinasy convierteen alfa (TNF-cr) (véase antes, Respuestainflamatoria establela unión entre el endotelio v el leucocito. aguda).Estasmoléculastienen importante actividad local y sistémica(véasefig.23-5). Otros mediadores liberados por los fagocitos en respuestaa las infec- Destrucción del invasor cionescomprendenuna variedadde moléculas,como prostaglandinas,activador del plasminógeno y fosfoLos neutrófilos expuestosa la IL-S y al TNF aclipasa; radicalesdel oxígeno,peróxidos, óxido nítri- tivan la cadenarespiratoria intracelular, lo que de-

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Fisiología de Sistemas

Fig.23-12. Mecanismode reclutamientode fagocitoshacia los tejidos (compararcon fig. 4-19).

termina la producciónde radicaleslibres del oxígeno y óxido nítrico (NO), y la liberación del conrenidode los gránuloscitoplasmáticos;esto contribuyea la defensadel huésped,pero también a la destruccióndel tejido local que circunda el sitio de infección. Los neutrófilossonlas primerascélulasen serreclutadas y tienen la capacidadde eliminar muchos de los patógenospor fagocitosis(puedeneliminar bacteriasaun sin que se encuentrenopsonizadaspor el anticuerpo específico).Este mecanismoprotector se verifica en el primer encuentro del huéspedcon un microorganismopatógeno, mediante la unión neutrófllo-patógeno directa o a través de componentes del complemento activado como el C3b o iC3b depositadosen la superficie del microorganismo por activación de la vía alternativa del complemento.En el casode que el huéspedposeaanticuerpos específicosrecubriendolos microorganismos, sintetizadosen un contacto previo, la unión estaría mediadapor receptoresFc de los pMN. Los neutrófilos sintetizan productos tóxicos y bacteriostáticos que matanlos microorganismosfagocitadoscon rapidez. Entre los más importantes están el peróxido de hidrógeno (HrOr), el anión superóxido (Or=) y el óxido nítrico (NO), los cualesson directamentetóxicos para las bacterias.Son generadosen un proce-

so conocido como estallido respiratorio,inducido por la agregaciónde los receptoresFcy de los anticuerpos. En el casode los parásitos,por ejemplo,que son de mayor tamaño y no se pueden fagocitar, el fagocito se pegaa éste a través de receptoresFcy o Fce, y los lisosomasse fusionancon la membranacelular y forman el fagolisosoma.Las enzimaslisosómicas son liberadassobrela superficiedel parásito, lo que producedaño directo a ésteen el espacioextracelular. La importancia de los neutrófilos en la defensa del huésped'seve con más claridaden pacientescon deficienciasheredadaso adquiridasde la función de estascélulas.Por ejemplo,la deficienciade la integrina CD18 (LAD tipo I: leukocyte adhesiondeficiency) se asociaa pacientescon respuestainflamatoria deprimida e infecciones bacterianaso micóticas severas.

Alteraciones del metabolismo oxidativo Enfermedad granulomatosa crónica.. los pMN y los monocitos activadospor un estímulo fagocítico o sustanciasquimiotácticasproducen oxidantes

Sistema inmune y glóbulosblancos tTT microbicidas. El procesodenominadoestallido respiratorio celular da como resultado la reducción del oxígeno molecular a superóxido. La reducción del oxígeno molecular requiere la transferenciade una serie de electronesusandoel NADpH como dador de electrones,e involucra una flavina adenina dinucleótido y un citocromo b558. El anión superóxido se convierte con rapidez en peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo, los cuales proveen la mayor actividad microbicida oxidativa para los microorganismospatógenosy también para el entorno extracelular.La mieloperoxidasade los neutrófilos, en presenciade peróxido de hidrógeiro y iones ha_ luro, es la responsablede continuar los procesosde catalizacióny la formación de otras moléculas oxidantescomo el cloro libre. La enfermedadgranulomatosacrónica es, en realidad, un grupo heterogéneode patologíasde alteraciones genéticas del metabolismo oxidativo, que afectala cascadade acontecimientosiequeridos en el metabolismo oxidativo para la producción de peróxido de hidrógeno por los fagocitos. La expresión clínica de estasalteracioneses un aumentode la frecuencia y severidadde las infecciones por bacterias catalasa-positivasy hongos.Además presentandificultad en la resolución de los focos innflamatorios aun cuando el agente patógeno ha sido eliminado, lo que conlleva a la formación de granulomas.

Deficiencias específicas de los gránulos Los gránulos específicós se movilizan con rapidez cuando el neutrófrlo es activado y se fusionan con el fagosoma.La fusión de los gránulos específicos con la membrana plasmática va acompañada por la liberación del cofitenido de los gránulos a la superficie celular y al entorno, durantela migración de éstos a los sitios de infección. En cambio, los azurófilos se fusionan con el fagosoma sin liberar su contenido, salvo que exista un potente estímulo de sustanciasquimiotácticas. La importancia de los gránulos específicosen la respuestainflamatoria se evidencia en las deficiencias congénitas de éstos. Los pacientes con esta alteración tienen una respuestainflamatoria deprimida, ademásde infecciones bacterianas severasy recurrentes.También se han comunicado deficienciasde gránulos azurófilos con ausenciade alguno de sus componentes,como las defensinas.Estos estudioscon deficiencias congénitas de los gránulos de los PMN o adquiridas in

vitro en el laboratorio han permitido entenderel papel crítico que tienen éstos en la etapa tempranade la inflamación. Defi ciencia de mieloperoxidasa: la mieloperoxi_ dasa,una hemoproteínaque contiene hierro, es res_ ponsable de la actividad de peróxido caracteística de los gránulos azurófilos, y es la que le confiere el tinte verdosoa la secrecionespurulentas.En presen_ cia de peróxido de hidrógeno, cloro y haluro produ_ cen ácido hipocloroso y cloro, que es un potente mecanismo de halogenacióny de destrucción de la células blanco. La deficiencia de mieloperoxidasa determina in vitro un defecto parcialen la muerte de bacterias y un déficit más severo en la de hongos. Sin embargo, pacientes,conesta alteración no pre_ sentaninfecciones graves,probablementeporque es compensadapor otros mecanismos. Enfermedad inflamatoria no infecciosa relacionáda con neutrófilos: los neutrófilos tienen un papel importante en la defensa del huésped contra hongos y bacterias,pero a lavez su activación determina la puesta en marcha de mecanismosque se acompañancon daño tisular del huésped;se ha do_ cumentado con claridad la relación entre acumula_ ción de neutrófilos y destrucción articular, por ejemplo en la gota y en artritis autoinmunes.Infiltrados de neutrófilos se encuentranen algunasvasculitis autoinmunesy en algunasformasáe glomerulortefritis, así como en algunas patologías cutá_ neas,por ejemplo dermatitis psoriasiforme, derma_ tosis ampollares autoinmunes y pioderma gangre_ noso. Más recientementese demostró que los pMN aumentanel daño tisular en el infarto asudo de mio_ cardio y metabolitos del ácido araquidánico han sido involucrados en el reclutamiento de estascélulas en el sitio de lesión. Los neutrófilos también han sido implicados en enfermedadesrespiratorias, como el síndrome de dislrés respiratorio del adulto (SDRA); enfisema y asma(véasecap. 11). El SDRA puedesobreviviren presencia de bacteriemia con producción del componente C5a (quimiotáctico), lo que determina la acumulación de PMN en los vasospulmonares.Sin embargo,el SDRA se presentaaun en pacientescon neutropenia severa,por lo cual estascélulas serían sólo parcialmenteresponsables.La acumulación de neutrófilos con liberación de elastasase ha considerado un factor patogénico en la destrucciónpulmonar que tiene lugar en el enfisema.El desarrollo de métodos tendientes a inhibir la activación de los

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378 Fisiologíade Sistemas

neutrófilosr la proclucciónde metabolitosoxidati_ gilancia inmunitaria e impedir o combatir con rar,os.así ct¡nto1adesgranulación, seríaútil para limi_ oidez un segundo ataque. En el trasplante de órgatar el tlrLñrttisul¿uen estegrupo de enfermedades in_ nos el sistema inmune debe ser tratado de manera Il*::r::i,'l¡: llo infecciosas. que no responda contra las células del órgano

do_ nado. Ello favorece la aparición de infecciones oportunistas.

RESUMEN El sistemainmune estádiseñadopara mantener la identidad antigénica de nuestro orsanismo. Cuenta con una rama natural o inespecíii"u, qu" funciona como primera línea de defensa y comprendelas bamerasnaturalescon sus secreciones, los fagocitosy el complemento.El sistemainmu_ ne específico o adaptativo permite identificar el patrón antigénicodel invasor y movilizar una res_ puestacelular (linfocitos T) o humoral 0infocitos B), que no sólo es efectivapara combatir una in_ fección sino que también permite manteneruna vi_

Pedro D., hermano de Juan Sastre,sufrió un infarto de miocardio importante en el capítulo de cardiovascular que alteró mucho su finción de bomba.A pesar de la cirugía de reviscularización, Ia enfermedad siguió pro gresando hasta terminar en una insuficiencia cardíaca refractaria aI tratamiento. En esascondicionesde deterioro masivodel miocardio se decidió colocar a Pedro en un plan de trasplante cardíaco. (Jnos meses después,Pedro recibe la llamada de un c'orazóndisponible y es sometido con éxito al trasplante. Cuando abandona el hospital lo hace con la siguiente medicación: ciclospoüna B, azatioprina y corticoides. a) ¿Qué efecto producen esosfármacos? b) ¿Porqué se los administran? Diez días despuésPedro D. presenta fiebre, decaimiento y palpitaciones. El ECG (véase cap. I9) evidencia arritmta ventricular (Jn eco-

LECTURASRECOMENDADAS Gallin Ji, GoldsteinIM, SnydermanR. Inflammation,basic principlesand clinical conelates,2"dEd., cap. 17,p. 303. JanewayCA, TraversP. lmmunobiology.The immunesystem in healthand disease.3.dEd. CurrentBiology Ltd., 199'7. Nairn R, Helbat M. Immúnology for medical students. MosbyInt. Ltd.,2002. ParhamP. The Immune System.Garlandpublishing/Else_ vier ScienceLtd.. 2000. Roitt I. Inmunología.Fundamenros 10"ed. EditorialMédi_ ca Panamericana, BuenosAires, 2003.

cardiograma (véase cap. 14) revela signos de disfunción diastólica ventricular Sospechando un rechüzo,se decide realizar una biopsia endomiocdrdica (extracción de un trozo de miocardio det ventrículo derecho,por medio de una pinza de biopsia inffoducida por Ia vena yugular) que confirma las sospechas.Se aumenta la dosis de ciclosporina y corticaides. c) ¿Qué rama de la inmunidad es responsable del rechazode trasplante? - Pedro D. mejora pero a la semanapresenta fiebre, malestar general y palpitacianes. El ecocardiograma revela d.errame pericdrdico. La sospechaes ,tnü infección. d) ¿Qué tipo de infección le parece más probable que sobrevenga? e) ¿A qué se debe la predisposiciéna las infec* ciones?

Capítulo 24 Hemostas¡a AlfredoKominker

rNTRoDUcclóN

a) Mecanismos activadores. b) Mecanismos moduladores o inhibidores de la coagulación. c) Una respuestay'Drinolíticamodeladora del coá_ gulo qae evita la oclusión de la luz vascular por sobreextensiónde éste.

Este capítulo tendrá: 1) un panorama general de la fisiología de la hemostasiay de sus contrapartidas patológicas constituidas por las diátesis hemo_ rrágicas y la trombosis 2) una descripción más de_ talladade los distintos actoresinvolucradosen el fenómeno hemostático y de los mecanismosque los Se denomina trombosis al proceso de la interrelacionan, 3) la repercusión patológica gene- coagulación de la sangre que se produce en rada por el defecto o la alteración de estos actores, forma inadecuada desencadenado por un y 4) su relevanciapara el diseño de estrategiasfar_ estímulo para una respuesta hemostática macolósicas.

PANORAMA GENERAL En condiciones fisiológicas el sistema hemostático tiene como objetivo mantener la sangre en estodo líquido t Sin embargo, está preparadopara reaccionar en forma contundenteante una lesión vascular sellando el defecto de la pared, y pasar del estadode sol a gel en un proceso llamado coagulación que tiene como fin último cohibir las hemorragias. Esta respuestasi bien es rápida, debe estar acotada y para ello es necesariocontar con un sistema de regulación. En óaso contrario la respuesta sería descontroladay conduciría no sólo a la hemostasia,sino que se extenderíade manerainade_ cuada a la producción de efectos trombóticos di_ fusos e innecesarios. Por lo tanto, el fenómeno denominadohemostasia incluye:

La trombosises la causafinal de muerte másfrecuente en Occidente y se desarolla: o Ante una lesión local que expone la matriz su_ bendotelial (p. ej., la lesión de la pared arterial por un ateroma) ¡ Ante un estímulo que sobrepasalos mecanismos moduladores de inhibición (p. ej., la trombosis venosa perioperatoria que se produce por daño quirúrgico de la pared vascular) o Ante la falla.de los mecanismosmoduladores(p. ej., las trombosis venosasrecuffentesen familias portadorasde deficienciasde ATIII [antitrombina IIII, proteína C, etc.) El sistema hemostático se ve involucrado además en otras funciones como la respuestainflama_ toria, la activación del complemento y la repara_ ción tisular. Los distintos pasos comprendidos en el desarrollo del mecanismohemostáticose describenen el cuadro 24-I, en el que se expone una visión global.

380

Fisiología de Sistemas

Cuadro 24-I. Esquemageneral de la hemostasia

Lesión vascular Hemostasia primaria

Factor vascular(vasocons- Trombo blanco plaquetatricción y endotelio) + rio (friable) plaquetas

Cohibir la hemorragia precozmente

Formación de fibrina (coagulación en sf)

Factoresde la coagulación (propaganla reacción,¡+ moduladoreso inhi bidores flimitan la reacción y la localizan)

Trombo rojo fibrinoso

Consolidar el coágulo. Reparación

Fibrinólisis

Activadores + inhibidores

Trombo remodelado

Mantener el coágulo acotadoy la luz vascular permeable

Este proceso lleva por último a la formación de fibrina por medio de la activación sucesivade una serie de enzimas que pasande un estadode precursor inactivo (cimógeno) a un estadode enzima proteolítica activa. Este fenómeno se presenta en forma explosiva para desencadenarla denominada "cascada de la coagulación". La actividad de estasenzimas denominadasserinoproteasas,porque su sitio activo lo constituye el aminoácido serina, se aceleraen tres o cuatro órdenes de magnitud por acción de otras proteínasintervinientes denominadascofactores. El conjunto de proenzimas, enzimas activadasy cofactoresson los factores de la coagulación.Éstos interactúanin vivo con mucha más eficacia sobre la superficie de membranascelularesque exponen sus componentesfosfolipídicos y en presenciade calcio iónico. En la última décadasurgieron evidenciasde que estefenómeno presentamatices locales segúnel lecho vascularinvolucrado, lo que le da cierta especificidad de órgano al fenómeno hemostático que explica la localizaciónparticularde algunosepisodios hemorrágicosy de otros de tipo trombótico.

son las que cuando faltan o no funcionan producen enfermedadeshemorrágicas en ciertos casos y trombóticas en oÍos, según el papel que desempeñen en el procesohemostático. En los últimos años también se generalizó en esta 6rea la utilización de modelos experimentales murinos en los que se analizael resultado de la sobreexpresióndel producto de un gen (ratonestransgénicos)o de la mutilación de un gen (ratonesknockout) con el objeto de extrapolarlos a su función en sereshumanos. No obstante,en ocasionesse consideraque el defecto homocigoto para algunas de estas moléculas no produce enfermedad, sencillamente porque su ausenciatotal es incompatible con la vida y provoca muerte fetal. Se advierte al lector que una aproximación básica al procesode la hemostasiaimplicaría el conocimiento detalladodel cuadro24-I y las figuras 24-1, 24-3, 24-4,24-5, 24-9, 24-10 y 24-Il, ademásdel texto. El resto de los diagramassólo apuntaa un conocimiento más profundo.

LA FORMACIóN DE FIBRINA Importante: la alteraciónde estasmoléculas puedellevar a una pérdida de función determinante de hemorragia o a una gananciade función determinantede fenómenostrombóticos.En general se aceptaque las moléculas relevantesin vivo

Como se observaen la figura 24-1, esteproceso tiende a producir fibrina a partir del clivaje de una molécula fibrilar denominadafibrinógeno por una enzima llave de la coagulaciónque es la trombina (FIIa).

Hemostasia

Vía intrínseca

38 |

Víaextrínseca

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t , l+ Fibrinógeno

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FPA

Fibrina inestable

Fibrinaestable (resistentea la lisis)

FPB

Fig. 24-1. Regulación de la coagulación: la fibrinoformación (activadores);Fa: factor activado (p. ej., XIa: factor XI activado); PL: superfrcie fosfolipídica; FT: factor tisular; FPA: fibrinopéptido A; FPB: fibrinopéptido B; Fl.2: fragmento 1.2 de la protrombina.

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Fisiología de Sistemas

Fig.24-2. Detalle de la fase de activación por contacto. C1: 1" componentedel complemento; PK: prekalicreína; K: kalicreína; HMWK: cininógeno de alto peso molecular; BK: bradicinina.

La trombina se forma a partir del clivaje de la protrombina (FII) por un complejo llamado protrombinasa (FXa + fosfolípido y FVa como catalizador o cofactor). El factor X activado (FXa) se obtiene por activación de las vías intrínseca y extrínseca que son complementarias. El producto final de cadavía está constituido por activadoresdel FX denominadostenasa intrínseca y tenasa extrínseca, respectivamente,cuya composición también se describeenlafigura24-I. Laactivación de la vía intrínsecaque sueleproducirse a partir de la puesta en marcha del sistemade activación por contacto con superficiescargadasen forma negativacomo las membranasde los oxigenadores artificiales utilizados en cardiocirugía puede verseen la figura 24-2, asícomo su interrelacióncon las vías de la fibrinólisis y el complemento. La llamada vía extrínsecadela coagulación es la que desempeiaría un papel preponderantein vivo cuando hay lesión tisular (si bien complementada por la vía intrínseca),e involucra a otros actorescomo el endotelio y los leucocitos, como puede verse enlafigura24-3. El factor tisular constitutivo no se encuentra en contacto con la sangre circulante en condiciones normales.Paraque ello ocurra debehaber lesión del endotelio. La malla de flbrina que forma la trama sobre la que se consolida definitivamente el coágulo se genera en un procesodetalladoenlafrgwa24-4. Todo este proceso se desarrolla en presencia de calcio iónico, lo que explica que las sustanciasque-

lantes del calcio funcionen in vitro como anticoagulantes. Como ya semencionó,el mecanismode formación de fibrina es un proceso muy regulado por los denominados moduladores de la coagulación (antitrombina III, PCa y TFPI), cuya interaccióncon los factores procoagulantespuedeobservarseen forma global en lafigt;lia24-5. En la figura 24-6 ptede observarseun detalle del sistema de la proteína C y su compleja interacción con la trombina. El mecanismode acción de la antitrombina III puede visualizarseen forma pormenorizadaen las figuras 24-7 y 24-8, y no es exclusivopara la trombina. Estos sistemasinhiben enzimas que, como ya se indicó, se denominan serinoproteasas,por lo tanto, son serinoproteasasinhibidoras y de manera colectiva se las denomina "serpinas". Hay un inhibidor selectivo exclusivo para la trombina denominado cofactor II de heparina que tiend un papel más relacionadocon la inhibición extracelular y con el embarazo. Es de destacarque la interacción de la trombina con la trombomodulina (véaseftg.za-q dentro del sistemade la proteína C es un ejemplo muy particular de inversión radical de una función por otra antagónica.En este caso la trombina pasade ser fuertementeprocoagulantea anticoagulantepoderosa. Para observar con más detenimiento el mecanismo de regulación de la vía extrínsecaa través del TFPI puede remitirse de nuevo alafrgura24-3. Ya se expuso al principio que la trombina es la molécula central o la llave de la hemostasia.v en el

H emostasi a

383

Endotelio activado

FXa

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Polimorfonuclear

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L renasa

I

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extrínseca

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F V l l l a +F l X

a +C a

Plaquetas activadas

Fig.24-3. Regulaciónde la vía extrínsecae interaccióncon endotelio,leucocitosy plaquetas.FTC: factor tisular constitucional; FTI: factor tisular inducido (por TNF, ILl, endotoxinas);Mac-1: integrinareceptoradel factor X; EPR-1: receptordel efectorproteá$ico(FXa); Psel:P-selectina;PL: fosfolípido plaquetario;TFPI: inhibidor de la vía clelfactor tisular (extrínseca);PSGL1: P-selectinaligando glucoproteico.

cuadro 24-2 se puede verificar una síntesisde sus numerosasfunciones. Fl lugar de síntesis de casi todos los factores de !a coagulación, al igual que e! de los inhibidores, es el hígado

jo de la terapéuticade reemplazo con factores en las enfermedadeshemorragíparas,como en los tratamientos anticoagulantesen los trastornostrombóticos.

MECANISMO FIBRINOLíTICO La vida media de los factoresen circulación es muy variable y oscila entre 4 y 6 horas para el FVII, y hastaT2 horas en el caso del fibrinógeno. Esto tiene implicacionespatológicasy en el mane-

La fibrinólisis también está compuestapor una cascadade moléculasdel tipo de los cimógenosque son transformadasen enzimas activas (serinopro-

384

Fisiología de Sistemas

i:il::itl':i.: f'{qm6intl,rr:,r:i .r.r r':ri .:,t.lu:t]'t,,

I

Y Fibrinógeno

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Trombina

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-

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Y

Trombina

Dímero de fibrina

Trímero de fibrina

Polímero de fibrina

Protofibrillas

+ Fibrina madura

rrombina Múltiples protofibrillas

Fig. 24-4. Modelo de polimerización de la fibrina. FPA: fibrinopéptido A; FPB: fibrinopéptido B; F XIII: factor XIII activado.

teasas)por susactivadoresy reguladaspor inhibidores (también"serpinas"). Tiene por objetivo generarplasmina, que es el producto final que degrada la fibrina acotando y remodelandoel coágulo, como se ve en la figura 24-9. Para activarseel plasminógenopasade la forma nativa (glu-plasminógeno)a la forma activa (lisplasminógeno),y el aminoácidoglutamina se permuta por una lisina en el extremo amino-terminal de la molécula. El t-PA, que es el principal activadorde plasminógenoen la sangrecirculantees mucho más potente para activarel plasminógenofijado en el coágulo de fibrina que sobreel plasminógenolibre, 1oque le dala característicade fibrinoespecificidad al no degradar fibrinógeno circulante sino sólo la fibrina

que constituyeel coágulo.Esta ventajafue aprovechada por los diseñadoresde trombolíticos (véase más adelante). El activadorsimilar a urocinasa(dependientede suaeceptorcelular -véase fi9.24-9-) estámás vinculado a los procesosde fibrinólisis sobresuperficie celular que serelacionancon los mecanismosde reparacióny remodelacióntisular. El resultado final del proceso de fibrinólisis es la formación de productosde degradaciónde la fibrina (PDF) que llamativamente a su vez tienen efecto anticoagulantepotente, ya que se comportan como antitrombinas y antiplaquetariospoderosos. Mientras que el t-PA es producidoen mayor medida por el endotelio,el u-PA se generaen numerosos sitios.

H emostasi a

Vía inkínseca

Vía extrínseca

F a s e o e c o nr a fio

Autoactivación

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F VII

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385

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FPB

Fig.24-5. Regulación de la coagulación:la fibrinoformación (inhibidores). CIINH: inhibidor de la C1 esterasa; TFPI o EPI: inhibidor de la vía extrínseca;AT III: antitrombina III; PCa: proteínaC activada.

386

Fisiología de Sistemas

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FVlll a

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Fig.24-6. Detalle del sistemamoduladorde la proteínaC. PC: proteínaC; PS: ProteínaS; PC: proteínaC activada; EPCR: receptorendotelialpara PC; TAFI: inhibidor de fibrinólisis activadopor trombina; pL: fosfolípidos;pAI3 o PCI: inhibidor de la preoteínaC; o,,API: cr,antiproteinasa;c{,2 macro: u, macroglobulina;-$: efectoestimulador-activador; -l: efecto inhibidor; : ' ef'ectofacilitador a potenciador de cofactor.

El sistemade serpinasinhibidorasestácompuesto por el PAI 1 y el PAI 2, que neutralizana los activadoresdel plasminógeno.Por otro lado,la ct2antiplasmina y la u, macroglobulinaneutralizancon rapidez la plasmina circulante. Por eso es mucho máseftcazla plasminagenerada a partir del plasminégenoligado al trombo que la plasminacirculante. El PAI 1 abundaen las plaquetasy el endotelio mientrasque el PAI2 se halla en los tejidosplacentarios. El PAI 3 localizadoen las plaquetasfunciona en

realidadpor medio de la regulacióndel sistemade la proteínaC. Un sistemaneutralizanteadicional es el denominadoTAFI (el inhibidor de la fibrinólisis activadopor trombina) que regula en menos el efecto de cofactor de la plasmina, que también poseen los PDF. Para que la trombina activeesteinhibidor de la fibrinólisis primero debe formar un complejo con la trombomodulina. Hay otrasvíasde activaciónde la fibrinólisis, como la relacionadacon el mecanismode contactoque inicia la vía intrínseca.

H emostasi a

,47

F ll a (trombina)

lil

FX l l a

{

FIX a

FXI a

+

P

II

(- )

F X

a

F Vlll a ++ FT : complejofactor tisular+ factor Vll activado

(-)

+

: acción inhibidoraconvencional

-* -----)

preponderante : accioninhib¡dora

(-)

-------+ Fig.24-7. Efectos moduladoresde la antitrombina III (AT III). F VIIa + TF: complejo factor tisular + factor VIII activado; -=>: acción inhibidora convencionali =j : acción inhibidora preponderante.

E,steprocesoes necesariopara respondera la lesión de la íntima vascularcon el selladopor medio del tapón o trombo hemostáticoplaquetario, que se Las plaquetas son fi'agmentos celulares produceen una seriede etapas(como se puedeadformados por desprendimientos del citoplasma de una célula progenitora que se vertir en la frg. 24-11) que resumeestasecuencia. En realidad cuando las plaquetasse activan antes localiza en la medula ósea y se llama de adherirseal endotelio dañadocambian de forma megacariocito por reorganizaciónde su citoesqueleto,se extienden Las plaquetas poseen una serie de organelas sobre la lesión endotelial,como puede verse en la (véasefig.24-10) que contienendiversassustancias figura 24-12, para luego reclutarseen mayor númeque se segregandurante el proceso de activación, ro y agregarseen forma reversible-rnanteniendo su identidad celular-. que se obsen¡anen el cuadro24-3. LAS PLAQUETAS

388

Fisiología de Sistemas

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Fig' 24-8. Mecanismo potenciador de la AT III por glucosaminoglucanos.Esta unión multiplica el efecto anticoagulante por 3-4 órdenesde magnitud.

l;#i:"ro-2. A. B. C.

D. E. F. G. H. l.

ttts múttiptes funcionesde ta

FactorVIII a FVlll activado:potenciaciónde tenasaintrínsec FactorV a factor V activado:potenciaciónde prot"rombinasa Unión a trombomodulinapara formar proteínaC activadaque neutralizaa FVa y FVIIa (autorregulación negativa) Acción sobreel fibrinógenoparaformar fibrina Activacióndel factor XJII: entrecruzamiento lateral para reforzarla trama de fibrina Acción sobreel receptorplaquetario:reclutamiento de plaquetasai trombo Acción sobreel endotelio:liberaciónde t-pA para activarel plasminógenoy generarfibrinólisis Activacióndel TAFI: inhibiciónde la fibrinólisis Estimularla proliferaciónde fibroblastos,célulasendoteliales, fibrasmusculares üsasy macrólagos así como su migración como parte del procesode reparación

En una segundaetapalas plaquetasse agreganen forma irreversible en un proceso llamado de metarnorfosisviscosa,en el que forman un magma con

pérdida de su identidad individual. Todo esteproceso implica la puestaen marchade un complejo mecanismo de activación de receptorescelulares que tiene un soportemolecular de integrinas.Éstas se unen a susligandosy estimulansistemasde señales intracelularesque determinana la vezla modificación de la estructuraplaquetaria,como se describe en la figura 24-13. Las integrinas forman parte de una superfamilia de proteínas integrantesde la membrana celular que constituyenreceptorescelularescapacesde reconocer de manera específicaproteínasadhesivas (adhesinaso ligandos)que estánen el plasmao en la matriz extracelularsubendotelial,u otras moléculas localizadasen la superficiecelular (CAMS), denominadascontrarreceptores(véase cap.4, Endotelio). En la figura 24-14 es factible observarel detalle de la interacción de los complejos receptorescon sus ligandos:el complejo Ib-IX-V para el caso del factor von Willebrand,que une las plaquetascon el subendotelioy el complejo IIb/IIIa o 6tIIb-F: que es el receptor para fibrinógeno que forma los puentes que unen a las plaquetasentre sí cuando se agregan

@g.2a- Iq.

Hemostasia

Fig.24-9. Activadores e inhibidores de la fibrinólisis. t.PA: activador tisular del plasminógeno. U-PA: activador similar a urocinasa; SCU: de cadenasimple; tCU de cadenadoble; PAI 1 y 2: inhibidor de plasminógeno1 y 2 (PAI2 es de origen placentario); crr-AP: o, antiplasmina; PDF: productos de degradación de la fibrina; U-PAR: receptor de activador similar a urocina; TAFI: inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina-trombomodulina.

PAI 1 PAI2

+

é

t. PA

--+t

+

U-PA

€ t

389

fscu-en Ltcu-PA

ct^ -AP ";-Macrogl obufi na

ffiffiffi

La secuenciade aminoácidosRGD (destacada en la figura) como parte de los ligandos es crítica para el reconocimiento. Como se describirá más adelante, en algunos fármacos antiplaquetariosnovedosos se tomó ventajade esto. En la figura 24-15 se detallan cómo se generan los focos de adhesióncuandola unión de los ligandos a sus complejos receptoresreordena los elementos del esqueletoplaquetario y reagrupa las fibras de actina de las plaouetas;por otra parte, en la figura 24-16 prcden verse los sistemasde señales intracelulares que se gatillan con la activación de los receptores. En la figura 24-17 se especificanlos ligandosque reconocenacadauno de los receptoresplaquetarios y se destacael papel de la secuenciaRGD. Antes se mencionó que al activarselas plaquetas segregansustancias,como ADP, que a su vez reclutan plaquetasnuevasy potencian la respuestahemostática;estassustanciasoperan como agonistas que activan diversasvías en forma simultáneae implican la transmisión de mensajesintracelulares. El análisis detallado de estasvías puede verse en la figura 24-18 y la forma en que operanlos agonistas se ve en la figura 24-19.

En la figura 24-20 puede notarse la interacción entre los agentesagonistasdel metabolismo de los eicosanoides(prostaglandinas), vía que adquiererelevancia por involucrar al antiplaquetariomás utilizado como antitrombótico, la aspirina. De la misma forma, en la figura 24-2I se pueden ver los receptoresque interactúancon el ADP y son bloqueadospor antiplaquetariosmás recientesy eficaces,como Ticlopidine y Clopidogrel.

ENDOTELIO For último nos referiremos al denominadopor algunos órgano endotelial, sobre el que se produce in vivo la mayoría de las interaccionescon las plaquetas, los factoresde la coagulacióny los leucocitos durante la respuestahemostática-reparadora(véase cap.4, Endotelio). El esquemade la figura 24-22 permite una aproximación rápida a la citoarquitecturadel endotelio y los componentesproteicosinvolucrados. La figura 24-23 muestrala relación de los componentesdelamatriz subendotelialcon las moléculas de adhesióny susreceptoresendoteliales.

390

F is iologí ade Si s te ma s

Microtúbulos (citoesqueleto submembranoso)

Gránulos densos

Sistemacanalicular conectadocon la superficie

Mitocondrias

F XIII P DE G F

Seudópodo

Peroxisomas

Gránulosalfa Glucógeno

Fig'24-la' Esquemade las organelasplaquetariasen reposo.Durantela activación,la plaqueta se contraey emlte numerososseudópodos.

A diferencia del antiguo supuesto,que conside_ raba que el endotelioera una membranainerle que sólo operabacomo continentepasivo del contenido hemático,en la actualidadse sabeque poseeun sin_ número de funcionesligadasla hemostasia,la res_ puestainflamatoria,ia respuestareparativay la an_ giogénesis(véasecap.4). En la figura 24-24 se esbozanlas numerosasac_ tividadesprocoagulantes del endotelio,y en la figu_ ra 21-25 se describenlos numerososefectosmodu_ ladoresde la agregaciónplaquetaria,la coagulación r la fibrinólisis de la membranaendotelial.

Algunas de las moléculasrelacionadascon resistenciatrombótica,como U-PAR, anexinaII y TFpI, que co-localizan con el GPI (glicofosfatidilinositol), se concentranen invaginacionesde la membrana celular denominadas"cavidades".

REPERCUS!ONES PATOLÓG ICAS A continuaciónse indicaránlas distintasentidades patológicasgeneradaspor los defectosen los diversos factoresqueintervienenen el procesode la hemostasia.

Hemostasia

En la mayoría de los casos se hará referencra a deficienciasde tipo congénito.Se aclararáen el caso de las variantesadquiridas. En general los defectds que producen el sangrado seconocieronhistóricamentecomohemofilias,y por contraposición,los que se asociancon trombosis, como trombofilias.

Defectos de la coagulación Faaor I de Ia coaguloción(fibrinógeno) Su déficit puedeproducir sangrado(afibrinogenemia o hipofibrinogenemia).Su funcionamiento defectuoso (disfibrinogenemia) según la variante puedeproducir hemorragiaso fenómenostrombóticos.

39 |

Foctoresdel denominodo complejoprotrombínico (FII,FV,FVIIy FX de la cooguloción) Su disminución produce hemorragia; sin embargo, son mucho más frecuenteslos defectosdel FII y FV que producen gananciade función y, por 1ot4nto, se asociancon trombosis y estándifundidos con amplitud en individuos de ascendencia caucásica. La alteración protrombótica del FII se denomina 20210, debido a una mutación de guanina por adenina en el nucleótido 20210; asimismo la alteración del factor V se denomina FV Leiden, que implica una mutación en la arginina 506, sitio de su inactivación por la PCA que 1o hace invulnerable a ella $tg. za-O. Se piensaque estasmutaciones acaecidashace decenasde miles de años se produjeron como adquisición de una ganancia

392

Fisiología de Sistemas

Malriz subendotelial Endotelio 0o

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Plaquetas discoides

Endotelio lesionado y malnz expuesta

Adhesiónplaquetaria al subendotelio

Tapón plaquetario

Agregaciónde plaquetasesféricasentre sí

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Trombof íbrinoplaquetario consolidado @ Factorvon Willebrand o Fibrinógeno o Fibrina

F i g . 2 { -l l . F o rm a c i ó ndel rrombohemosrári co.

competitiva en un medio en que la agresióntrau_ mática continua, hacía de la mayor velocidad de coagulaciónde la sangreuna ventaja.En la actua_ iidad, en un entorno más sedentario,estas muta_ ciones se transfotmaronen una desventajapor t'a_ vorecerun estadoprotrombótico. El conjunto formado por los déficit cualitativos o cuantitativosde FVIII FIX y FXI de la vía intrín_ secafbrma las diferenteshemofilias.

Hemofilios: La hemofilia A es el déficit de FVIII y es la más común de ias hemofilias; la hemofilia B es el défi_ cit de FIX y la hemofilia C, el déficit de FXI y es la más rara de todas. La deficienciaen los factrtresdel mecanismode activación por contacto no produce sangrado,lo que sugiereque in vivo su papelen la hemostasiaes

H emostasi a F ig. 24-12. Activación plaquetaria: cambios morfológicos.

393

Formadiscoide (reposo)

Reorganización del citoesqueleto

Transformación esférica

Hay una serie de pruebasútiles para determinar los defectos de la hemostasia,que se realizan en tubos de ensayo de vidrio. Estas pruebas se dividen en las de investigación globales y las de detección de déficit específicos.Las primeras implican el tiempo de protrombina (tiempo de Quick), el KPTT, el tiempo de Sangría, el recuento plaquetario y el tiempo de trombina. 1) El tiempo de Quick implica colocar en un tubo un plasmacon escasas plaquetasa37"C, un sucedáneo del factor tisular que se denomina tromboplastinay calcio que activa la coagulación del plasmaa travésde la vía extrínseca.La determinaciónde estetiempo de coagulaciónes el tiempo de Quiek. Esta prueba es sensiblea defectosde la vía extrínseca y a los anticoagulantes orales. Para estandanzn el control de tratamientocon anticoagulantesoralessediseñó el sistemaINR (internationalnormatizedratio). El INR = [T de Quick de un anticoagulado/Tde Quick de un pool de normalesllsi Donde el ISI es el índice de sensibilidad de la tromboplastinalocal. Por ej.: T. Quick paciente= 24" T. Quick normal = 12"

Emisiónde filopodios

Extrusión en superficie

lSl =1 TNR=2 2)El KPTT implica medir el tiempo de coagulación en un tubo que contiene plasma con escasasplaquetasa 37"C activado con caolín, cefalina y calcio a través de la vía intrínseca de la coagulación.El KPTT es sensible(se alarga)en presencia de deficiencias de la vía intrínseca, inhibidores de la coagulación o anticoagulantes como Ia heparina. 3)El tiempode trombinaimplica medir el tiempo de la coagulación de un plasma activado con una solución de trombina y es sensibletanto a deficienciasde fibrinógeno como a la presencia de anticoagulantes similares a heparina o al efecto anticoagulantede los productos de degradación de la fibrina. 4)El tiempo de sangríao hemorragia es la medición del tiempo en que se cohíbe en forma espontáneauna hemorragiainducidapor una lncisión estandarizadaen la piel del antebrazo que es influida por el número y la función de las plaquetas. 5)Las pruebas específicas son la determinación específica del factor o de la realización de la prueba confirmatoria de la alteración sospechada en las pruebasde detecciónglobales.

194

Fisiología de Sistemas

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RhoA i:'i:l::iar::i::l

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I

Fig.24-L3. Modelo de expansiónplaquetariasobreendotelio(integrinas).

H emostasi a

395

Dominio extracelular

Dominio citoplasmático Complejolb-lX-V (heptámero)

Complejocx¡¡s_ Fs (heterodímero)

Fig. 24-14. Estructura de las glucoproteínasde la membrana plaquetaria.FvW: factor de von Willebrand; CL: cadena liviana; CP: cadenapesada;Fbn: sitios de unión al fibrinógeno;RGD: secuenciaRGD; DRC: dominio rico en cisteína; O: sitios que fijan cationesdivalentes;Clgn: colágeno(sitio de unión).

menosrelevantey es probable que seamás importante en otros sistemas(véasefig. 24-2). De hecho, la deficiencia de FXII se vincula más con irombosis, quizá por una falla en la activación fibrinolítica. La deficiencia de FXIIL que estabiliza el coágulo de fibrina puede producir defecto de sangrado y malacicatrización de las heridas. Lafalla de los moduladoresde la coagulación, también llamados anticoagulantesnaturales producedefectostrombóticos;esees el casode la deficiencia de ATIII (véasefig. 24-7'),de proteína C, proteína S y la ya descritaresistenciaa la proteína C activada, producida por el FV Leiden (fig. 24-6).

Defectos en la fibrinólisis La deficienciade plasminógenoo la disfunción de la molécula (displaminogenemia)se relaciona aunqueno de maneracontundentecon una tenden-

cia trombótica y una variante extrañade conjuntivitis leñosa(fibrosa). El déficit severode a, antiplasmina produceuna enfermedadhemorrágicararísima similar a la hemofilia (véasefrg.2a-r. ts1defecto congénito de función del PAI (rarc) también se asocia con hemorragia, mientras que, por el contrario, algunosautoresvinculan algunos polimorfismos descritos en esta molécula con la producción de trombosis sobre todo el territorio coronario.

Defectos de la hemostasia primaria Son responsablesde las enfermedadesllamadas en generalpúrpuras por el color de las hemorragias cutáneasque las caracterizan. Los defectos estructuralesde la pared vascular producen las llamadas púrpuras vasculares,la disminucióndel número de plaquetas,laspúrpuras trombocitopénicas y los defectos de la fun-

396

Fisiología de Sistemas

Ligandos

Focosde adhesión

Fig' 24-15. Esquemageneral de interacción de ligandos receptoresplaquetariosmediadoresde señalesy citoesqueleto.

ción plaquetariaproducen las llamadas trombocitopatías. Haremos referencia breve a algunas trombocitopatíasque si bien no son muy prevalentesen la población son un ejemplo magnífico de cómo el conocimiento fisiológico profundo permite obtener ventajasrelevantespara el diseño de molécu-

las relevantesdesde el punto de vista farmacológico. La comprensión del defecto en el complejo IIb/IIIa (oCb-Br)que implica la enfermedadhemorrágica tromboasteniade Glanzman permitió el desarrollo de una nueva generación de moléculas antiplaquetariasque es probable que seanlas de mayor

H emostasi a

Ligando

I

| '

?97

Ligando

(fibrinógeno) GP activada

l

d llO F S en reposo

ffi-ffi Señales intracelulares

ffi- -ffil

ffi

.

I

ffi.-@

E-=Ji=

Polimerización actina

Fig.24-16. Glucoproteínasde membranaplaquetaria.Activación: reconocimientode ligandosy modulaciónde señales intracelulares.FAM: focos de adhesiónmaduros;Src: miembro de la familia de proteincinasas;Syk: proteínasde señal;Rac: miembro de la subfamiliaRho; Rho: subfamiliade la superfamiliaRas (GTPasas);Vav: proteínasde señal; PTP: fosfatasasde tirosina;FAK: cinasade adhesiónfocal; Cal: calpaína(proteasadependientede Ca).

impacto en farmacología antitrombótica en la última década(figs.24-II y 24-14). El defecto en el complejo Ib-IX-V, sitio de acople del factor de von Willebrand, produce una rarísima tendencia hemorrágica pero de nuevo el interés en su conocimientose centra en la posibilidad de diseñarmoléculasantitrombóticasque bloquean su función (ftgs.24-lI y 24-14). La deficiencia de factor de von Willebrand en sus numerosasvariantes implica la enfermedadde von Willebrand,que es el defectode función plaquetaria más común en la noblación.

Otras alteracionescongénitasque tienen relevancia son los defectosde secreción,como la enfermedad del pool de depósito de los gránulos densoso de los gránulosu (síndromede las plaquetasgrises);más raros son los defectosde los diferentes receptores de agonistas plaquetarios (véasefig.24-18). Hay una enfermedad llamada trombocitemia esencialen que las plaquetaspuedenaumentara cifras exorbitantes y asociarsecon fenómenos trombóticosrecurrentes.

398

Fisiología de Sistemas

-Fibrinó9eno I Vitronectina fGp,,or,," F vonWillebrandI _] RGD

..Factor

VLA-6 Laminina

i l,ql Willelran{ i 6P ¡5' tr+ P R GD,.r -

Trombospondina

GPlV

-

eD36

Fig. 24-17. Receptoresplaquetarios y sus ligandos. RGD es la secuenciade aminoácidosque reconocenlos receptores en FvW, fibrinógeno, fibronectina y vitronectina.

REPERCUSION DEL CONOCIMIENTO FISIOLÓGICO SOBRE LAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICASY LOS DESARROLLOS FARMACOLóGICOS Sobre las enfermedades hemorrágicas Lamayoría de las estrategiasse vincula con la utilización de hemocomponentespara efectuar lo que se denominaterapéuticade reemplazo(véasecap.22). Se utiliza: 1. Plasmafresco congelado,que contienetodos los factores de la coagulación. 2. Crioprecipitados, son preparadosricos en fibrinógeno, FVIII y factor de von Willebrand.

3. Concentradosde plaquetas. 4. Concentradosde factoresunitarios de la coasulación. 5. Cóncentrados antihemofílicos de FVIII. FIX v factor de von Willebrand. 6. Concentrados de complejo protrombínico (FII, FVII, FIX y FX). 7. Concentradosde factores activadosque saltean el efecto de anticuerposanticoagulantespatológicos. 8. Moléculas que estimulan la liberación de factor de von Willebrand y FVIII (DDAVP análogo de vasopresina). 9. Inhibidores de la fibrinólisis, como el ácido epsilonaminocaproicoy el ácido tranexámico.

Hemostasia

399

Tx,AZ

@ Mensaies intraceluÍares

ffi

Fig.24-18. Vías de activaciónplaquetaria.PLC: fosfolipasaC; DAG: diacilglicerol;PKC: proteincinasaC;P47: proteína47;P47P0o: proteína 47 fosfato; PIP2: fosfatidilinositol difosfato, IP3: inositoltrifosfato, PGG2: prosraglandina G2; GP: proteínaG; MLCK: miosincinasade cadenaliviana; MLC-PO.: fosfato de miocinacinasa;PLA2: fosfolipasaAr; AA: ácido araquidónico;TxAr: tromboxanoAr.

Sobre las enfermedades trombóticas 1. Reemplazo de los moduladores: hay concentrados que reemplazana los anticoagulantesnaturales, como los concentradosde ATIII y los de proteína C activada. 2. Anticoagulantes:son moléculas del tipo de los glucosaminoglucanos,como las diversasheparinas, cuyo mecanismode acción se observaen la figura 24-8 y es dependientede ATIII. Sin embargo, hay una nueva generación de antitrombi-

nas no dependientesde ATIII (antitrombinas directas), como hirudina, argatrobány los melagaffanes. Los anticoagulantesorales son derivados de la cumarina, como acenocumaroly warfarina, que antagonizanla vitamina K e inhiben la carboxilación hepática de los factores II, VII, IX y X denominados factores dependientesde K. Este paso bloqueala unión a fosfolípidos y con ello su efecto procoagulante. 3. Fármacos antiplaquetarios: los antiagregantes oralesmás relevantesson aspirina,ticlopidina y

4OO

Fisiología de Sistemas

PGE, -¡> R;;pI,*"

Estimulafosfolipasa

Fig' 24'19. Los receptorespara antagonistasplaquetarios: mecanismosde acción. pARl: receptor activado por proteasa 1; P2: receptoresde nucleótidos (TAC eYl); TP: receptor,detromboxanos;Ep: receptor", d" pGE, (aciivados); IP: receptor para PGI, y PGE, (inhibidores).

":-q;:"

Fosfatidilinositol+

FosfolipasaAz *

Fosfotipasag

Diacilglicerol + lP3 /*DG

'.

Ácido araquidónico

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Ppq!qs!9!uú1e!qs"

/

@@ Inhibición

\-t¿'ffJin""*13;"

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Tromboxano

I

tipasa

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I

V LTA¿ (leucotrienos)

Y Activación I TXB2

Hemostasia

f@-l

40l

coactivación --.I I

ticlopidina -

f antiplaq. I J

"

r r " i :'

\' FosfolipasaC

L*

Fig. 24-21. Esquemade activación de receptoresplaquetariospara ADp (p2)

Conexón (canal)

Fig.24-22. Tipos de unión entre células endoteliales;interaccióninterendotelialentre moléculasde adhesiónv citoesqueleto.

4O2

Fisiología de Sistemas

a:

\

a

Endotelio

#

VLA-2

#,

VLA.6

lr '"'1""" I Laminina

+

Matriz extracelular

Fig. 24-23. Relación entre las moléculas de adhesióndel endotelio y su matriz. Rv: receptor de vitronectina y factor de von Willebrand,VLA-2: very late antigen 2 (antígeno muy lento) receptor de colágeno; VLA-6: receptor de laminina; VLA-5: receptor de fibronectina.

clopidogrel, cuyo mecanismo de acción puede verseen las figuras 24-20 y 24-2I. Una nueva generación de antiplaquetarios muy eficacesen los episodioscoronariosagudos son los antagonistasdel receptor plaquetarioIIb/IIIa, ya seananticuerposcontra el receptor (abcibcimax) o péptidos análogos de la secuencia RGD, como tirofibán o epifibatida, que bloquean por competiciónla unión del fibrinógeno a su receptor.

Se encuentran en desarrollo análogos para bloquear el receptor plaquetario del factor de von Willebrand y del colágeno.

Trombolíticos Son sustanciasque, a diferencia de los anticoagulantes, no bloquean la progresión del trombo, sino que directamenteprovocan su des-

Hemostasia

4O3

f'ig. 24-24. Propiedadesprotrombóticas o procoagulantesdel endotelio.

trucción por medio de la activación del sistema RESUMEN fibrinolítico y transforman el plasminógeno en plasmina. En este grupo se incluyen el tPA reEn condiciones normales, la sangre se mantiene combinante, la urocinasa, la estreptocinasay la líquida merced al normal funcionamiento endotelial estafilocinasa. y a la integridad del sistemavascular.La disrupción de éstos provoca la activación de los sistemashemostásicosque involucran las plaquetasy los factoMoléculas en desarrollo res de la coagulaciónpara ocluir el defecto y los sistemas fibrinolíticos para la repermeabilización ana MR33 (trombomodulina humana) vez reparadoel daño. TFPI recombinante La disfunción endotelial, la falla en los mecanisTIP (péptido inhibidor de la trombina) mos moduladores, o la lesión vascular puede desaNuevas moléculas pequeñas con actividad de rrollar trombosis vascularque es la causade muerte FVIIa, anti-FX y anti-FXa más frecuente en occidente.

4O4

Fisiología de Sistemas

NO (óxidonítrico):antiagreganteplaquetario PGl, (prostaciclina): inhibela agregación EctoADPasa:degradael ADP (proagregante)

(ú .E E

ProteínaS (ver sistemade proteínaC) anticoagulante Trombomodulina(sistemade proteínaC)

(g

o o b o o a

E c) E

anticoagulante+ EPCR (receptorde proteínaC) tPA: activadortisularde plasminógeno(fibrinolítico) U-PA:urocinasaacüvadorade plasminógeno Heparansulfato(se une a ATlll) y es anti-lla

y anti-Xa

o) o) a

; o c

(ü a (ú (ú (ú

o_ c) a

del endotelio. Fig.24-25. Propiedadesde resistenciatrombóticao anticoagulantes

LECTURAS RECOMENDADAS Coleman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George andThrombosis.Basicprinciplesandclini JN. Hemostasis cal practice.4ú ed.Lippincott,Williams & Wilkins. 2001. Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HS,

Pedro D. Sastrese recupera de su intervención cardíaca (véasesección Cardiovascular). I.ln día al lleg,ara su casa y sentarsea ver la televisión con ambas piernas sobre la mesa ralona, su esposa Clotilde, luego de re!arlo, notó que su pierna izquierdaestabamás hin-

SilbersteinLE, Me GraveP Hematology:Basic principles andpractice.3'ded. CurchillLivingstone,2000. Ratnoff OD. ForbesCD. Disodersof Hemostasis2nded. WB Saunders.1991. Stateof the Art Book XVIII Congressof the Intemational ParisFrance,2001. Societyon ThrombosisandHaemostasis.

chada que la derecha. Pedro reconoció que desde el día anterior presentaba dolor en el muslo y la pantorrilla de ese miembro. El médico del servicio de emerpenciasconstaró un aumentodel diámeto del"mustoy la pierna, y dolor a la compresiónde la pantorrilla (signo

H emostasi a

de Homans). Ante esto decide su internación. Ud. finalizaba su guardictcuando una imaLgen de pesadilla ingresó en su campo visual; la de Pedro y Clotilde entrando en la sala de internación. Ud. comprobóprimero que los signos vitales de Pedro esÍaban establesy despuésrealizó un eco-Dopplervenosoque le permitió visualizar una trombosis venosaprofunda en el sector iliofemoral izquierdo (Ia presencia de un trombo que ocluye casi toda la luz de la venaprofunda del muslo). a) Mencione mecanismosposiblespara explicar la presenciade trombosis en el territorio venoso sin mediar un factor desencadenante aparente. b) Enumerelos pasosde la cascadade la coagulación que culminan con la formación del trombo. Con el diagnóstico certificado, Ud. decidió administrar un bolo de heparina (7.500 UI) intravenosa,seguido de una infusión continua intravenosacon una bomba de infusión de 25.0A0 UI/día. A las l0 horas le midió el KPTT que informó B0 segwndos(VN: 36). c) ¿Cuáles el o los mecanismosde acción de la heparina? d) ¿Quéfactoresmiden el KPTT y qué nrecanismo de la coagulaciónevalúa? e) ¿Por qué se utlliza el KPTT para evaluar la anticoagulación con heparina y no el tiempo de protrombina (Quick)? A pesar de tener un "rango útil" de anticoagulación, doce horas despuésPedro D. presentó tm cuadro brusco de dolor tor¿ícico,los, hipotensión arterial, mala perfusión (shock)y dtrtcultad respiratoria. Ante la sospechade tromboembolia pulntonar Ud. realizó un centellograma pulmonar que evidenciaba numerosos defectosdeperfusión en ambospulmones.Debido a la gravedad tlel cuadro, tJd. decidió iniciar una infusión con fibrino lítico s (estreptocinasa) en wn bolo de 250.000 UI en 30 minutos intravenoso, seguido par la infusión continua de 120.000 Ul/hora con bomba de infusión continua. El tratamiento dio resultadoy los signos de emboliapulmonar mei oraron. fl ¿Cuálesel mecanismode acciónde la estreptocinasa?

40s

g) Dibuje la cascadade la fibrinólisis. Variashoras después,el residentede segundo año lo despertópara comLuticorleque en los úItimos andlisis de Pedro se registró una caída de 10 puntos del hematócrito (de 3B a 2B).Mientras pensaba en la causa posible Ucl. notó que los antilisis incluyeron gases €n sailgre arterial (véasecap. 11).Al preguntarle ci resiclentedónde realizó la punción, el imberbe,mut suelfocle cuerpo le informó que no pudo pun:ar lu art¿ritt radial (la izquierda se utilizó como puente en lrt cirugía de revascularizacióny la dárechctse encontrabct obstruida por numerosas punciones previas), por lo que extrajo sangrepunzanrJola femoral del paciente. Al retirar las sábanas Ud. comprobó dónde estabanlos glóbulos rojos que faltaban; en un inmensohematomaen el muslo. Ud. decidió suspender los trombolíticos y realizó estudiosde coagulación que arroiaron el siguienteresultado: KPTT: incoagulable Quick:incoagulable Factor II: no determinable Factor Y: I}Vo del valor de referencia FactorVIll: I 27o del valor de referencia h) ¿Porqué se produjo el hematoma?postule mecanismosquejustifiquen el cuadro. Ud. dudó si reponerfactores por vía intravenosa,pero no quiso correr riesgos y decidió espe ra r. i) ¿Cuálde los hemoderivados elegiríapara reponer factores con rapidez? j) ¿QuériesgosrepresentaríanpataPedro? Cuando el KPTT volvió a los 80" reinció la heparina.Al no mediar nuev(tscomplicat'iones dos días despuésinició un régimen de anticoagulación oral con ocenocumarol (Sintrom, 4 mg/día inicial) y realizó un seguimientomediante el tíempo Quick. k) ¿Qué factores evalúael tiempo de protrombina o Quick? l) ¿Por qué se uttliza el Quick en el seguimiento y no el KPTT como con la heparina? Por último, logracloel rango de la anficoagulación oral, Pedro volvió a su casa. De nuevo, como le repitiera un viejo profesor suyo, "la ciencia triunfó contrt el mal".

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SISTÉMARENAL

Sección4

Sistema Renal

lntroducción

rNTRoDUcclóN

EI retrato de Dorian Groy

Como se observó en las pafies I y II, la constancia del líquido intracelular es fundamental pa_ ra el mantenimientode la vida celular. El metabo_ lismo celular consume con rapidez las reservas nutritivas celulares y produce desechos como CO, lactato y calor (entre otros). para no alterar la constanciade LIC la célula vuelca los desechos hacia el LEC y toma de éste los combustiblesnecesariospara seguir operando la maquinaria biosintética.Por lo tanto, el LEC se altera para compensar al LIC. Trasladémonospor un minuto a su hogar. En él se consumenlas reservasde alimentos y se generandesperdicios.En algrln momento hay que deshacersede los desperdicios-como decía el reverendo O'Hara- y reponer la alacena;para eso usted sacala basuraafuerade la casay consigue alimentos en el supermercado.Si el LEC, a su vez, no se renueva pronto estará tan alterado que será imposible mantenerestableal LIC (imagínese lo que sucederíacon una huelga de ieco_ lectores de basura y de transportistasde alimentos). Para manteneral LEC estableexiste el sistema renal. Su objetivo es depurar los elementosde la sangre,ajustarla cantidad de agua y solutosnecesariapara compensarlas pérdidasy mantenerel balancedel organismo.

En un conocido libro de Oscar Wilde el personaje poseeun retrato que envejecey absorbetoda la maldad ejercidapor é1.De maneraque mientras él se mantiene en perfecta salud el retrato sufre transformacionesmonstruosas.La orina es una especie de retrato de Dorian Gray de la sangre. Todo lo que sobrao es tóxico paralasangre se elimina como orina. Mientras la orina menos se parezca al plasma, mejor estarátrabajando el riñón. Cuándo ésteelimina de maneraconstanteuna orina muy parecida al plasma, estamos en problemas. Es fácil darsecuenta de esto en la vida cotidiana. Si Ud. transpira mucho y no repone líquidos la oriná es escasay muy concentrada.Si toma mucho líquido, como cuando estáen una fiesta, orina mucho y diluido. Lo mismo ocurre aunque no nos demos cuenta con la cantidad de potasio y de hidrogeniones. El potasio y el pH urinario varían segúnlas necesidadesdel LEC. Todo este vuelve a la orina muy flexible en cuanto a sus parámetros de normalidad (véasecuadro 1). Es justamente esta flexibilidad lo que se pierde en la insúficiencia renal crónica, enla que, como en el final de Dorian Gray, la sangre se queda con toda su pestilencia y la orina inmaculada como el plasma.

FUNCIONES DEL RIÑóN

La orina se forma mediante tres mecanismos

Para cubrir estas funciones importantes el riñón realiza un filtrado de la sangrey lo procesapara obtenerla orina.

Para producir orina el riñón realizaffes procesos encadenados:

f ntroducción

4O9

= Papel del riñón Agua corporal total

OSMp Osm plasmática

i

HAD

Sodiocorporal total

Volumen LEC

TFG Reabsorción Na+

Potasiocorporal total

Potasemia

Aldosterona Secrecióntubular de K+

Calcio

Calcemia

VitaminaD

Fósforo

Fosfatemia

PTH

H+

pH

SecreciónHn producción NH¿*

Médulaósea

Hematocrito

\

EPO

Sír 15Vit. D

H ^O

Excreci,)n

S

\

Síntesis EPO

Fig. 1. Función renal (modificado de Bourdeau JE, Kaufman CE, Cronic renal Failure en essentialsof Pathoohvsiology, Kaufman CE, McKee PA [eds.], cap.52. Little Brown, 1996).

1) filtrado glomerular: base del funcionamiento renal; 2) reabsorcióntubular: permite la recuperaciónde la mayor parte del filtrado y ajustalos parámetros de volumen,osmolalidady pH; 3) secrecióntubular: permite el ajustede la potasemia, la eliminación Ée protonesy la depuración de anionesy cationesorgánicos(entreellos, fármacos). Uno tiene la idea intuitiva de que el riñón filtra la sangre como si fuera un colador, lo que no se necesitasigue y lo que sirve queda atrapadoen su red. Sin embargo,esto no es así: imagínenseque para eliminar lo que no necesitanen su computadora envían a la papelera de reciclaje casi todos los archivos y luego rescatande ésta aquellos que sirven y dejan los que van a eliminar. Realizan un doble trabajo: sacar todo y volver a meter lo que es útil (que representala mayoría de lo que sacaron) y esto lo repiten varias vecesal día.Para darse una idea piensen que la tasa de filtrado glome-

rular (TFG) es de 180 Lldía. O sea que sacamos afuera (hacia el túbulo renal) 4 vecespor día nuestra agua corporal total. A pesarde que parezeapocopráctico, gracias a este sistema podemos mantener la constanciade nuestro medio externo. Lo que orinamos es de unos 1,5 Lldía,1o que implica que la reabsorción tubular es de unos 178,5Lldía. No en vano la mayor parte del ATP consumidopor el riñón se utilizapara estefin.

Clínica En la falla agudadel sistema(insuficienciarenal aguda) estos procesos que no pueden realizarse amenazanla vida en forma inmediata y constituyen hasta un 57a de las interconsultasnefrológicasen los hospitales.La falla crónicaproduceuna incapacidad de mantenerla homeostasisdel medio interno que requieremedios artificiales(diálisis) o del trasplanterenalparavivir.

4lO

Fisiología de Sistemas

¡ Función glomerular: se estima medianteel cálculo del clearancede creatinina o Función tubular: concentración de Na* urinario. FENa, U/P Na* ¡ Concentración de la orina (túbulo colector): depuración osmolar La falla aguda del sistema renal provoca los siguientescuadros: Sobrecargade volumen Hiperpotasemia Acidosis metabólica Aumento de metabolitos tóxicos En los siguientescapítulos v¿rmosa ocuparnosde estosprocesoscitados antes: Constanciadel medio interno Hemodinamia renal y filtración glomerular Dilución de la orina (manejo renal del Na*) Concentración de la orina (manejo renal del , agua) Metabolismo y manejo renal del K* Equilibrio ácido-base Evaluación de la función renal Se puede obtener un estimado de cada sector del nefrón que nos permita efectuar un diagnóstico rápido de situación.

¡Buenasuerte!

lndice Secci6n 4 - Sistema Renal Capítulo 25 Medio interno MorioA. Dvorkiny CarolinoM. Cernodos

Capítulo 26 Filtrado glomerular Moriano Duorte

Capítulo 27 Funcióntubular MarionoDuortey MorioA. Dvorkin

Capítulo 28 Mecanismo de concentración y dilución de la orina Myriom MocLoughliny Aoudio Berardi

Capítulo 29 Manejo renal del potasio Myriam MocLoughliny CloudioBerardi

Capítulo 30 Equilibrio ácido - base VirginioSphers

Capítulo 25 Medio interno Morio A. Dvorkiny CarolinaM. Cernados

rNTRoDUcclót¡ Claude, un joven nacido en Saint-Julien sobre el Rhóne en 1813 y preparadorde recetasen una farmacia, llegó a París con una gran ambición. Bajo el brazotraíados obras de teatro de su autoría que presentó lleno de esperanzaa un célebre crítico literario de la época. Luego de leerlas, el crítico, Monsieur Girardan lo convenció de estudiar Medicina. Esto convirtió a Girardan, por un lado, en el creador de la orientación vocacional y por el otro, en el responsable de la existencia de uno de los padresfundadores de la Fisiología moderna y creador entre otras cosasdel término medio interno. La idea de un medio interno. como un "mar interior" que baña las células, descrita por Claude Bernard no es sólo la expresión de la arista poética que no pudo desarrollar como escritor. A1 formarse los organismos multicelulares, éstos enceffaron dentro suyo el mar en el que nacieron las primeras células. Así'que es probable qug la composición típica de nuestro líquido extracelular no sea otra cosa que la de aquel mar paleozoico que nos vio nacer y que sólo queda en el recuerdo en la sangre de los que lo abandonamospara dearnbular sobre la tierra. El medio interno es un conjunto de compartimientos líquidos separados por membranas

el conjunto de todas las células (o sea la suma de todo el líquido intracelular). El líquido intracelular (IC) se encuentra separadopor las membranas cel]'lares del líquido que las baña (el extracelular). Este se encuentra separadodel medio externo por la piel y las membranasmucosasy a su vez dividido por el endotelio vascular en líquido intersticial (entre las células) e intravascular (dentro de los vasos), y por una barrera epitelial de los líquidos franscelulares(secrecionesdigestivas,humor acuoso, líquido sinovial, líquido en tejido conectivo denso, etc.) (fig. 25-l). Elvolumen de los compartimientos está dado sobre todo por el agua Agua: es el componente más importante de las células.Representaun60Vo del peso corporal de los adultos varones,an 55Voen las mujeres, y un 80Vo en los neonatos. El agua corporal total se distribuye de esta mane(véase ra fig.25-l): o,.213en el LiC o ll3 en el LEC, y de éste, ll4 es intravascular y 3/4 intersticial O seaque un adulto varón de 22 años,1,75m,7O kilos y soltero (si no, no pesaría70 kg) tiene: 42kgde aguade los cuales:

Si bien la idea de Claude Bernard del medio interno se refería a lo que en el presente se conoce como líquido extracelular (LEC), el concepto se amplió con ulterioridad para que también abarque

LIC = 28 kg LEC = (4213)= 14 kg LIV (líquido intravascular)= 3,6 kg Qala)

414

Fisiología de Sistemas

OSM (mOsm/kg)

Fig. 25-1. Compafimientos del medio interno.

l

Calcule las proporciones relativas de agua entre compartimientos según su peso y el de su familia (es muy fácil, multiplique su pesopor 60 si es varón o por 55 si es mujer y divida por 100 y obtendrá el agua corporal total (ACT). Divida por 3 esa cifra y obtendrá el LEC. La diferencia de ACT _ tEC le dná eI LIC. Divida por 4 el LEC y obtendrá el lí_ quido intravascular(LIV)

queño porcentaje del LEC que se encuentradentro del tejido conectivo denso y en el hueso,y otro pequeño porcentaje dentro de cavidadesrodeadasde epitelio, como el tubo gastrointestinal,los túbulos renales,la vesícula biliar, el líquido intraocular y el LCR (compartimiento transcelular), que en condiciones normales representanuna cantidad despreciable parahacer el equilibrio, pero en condiciones patológicas pueden cobrar importancia, en especial Importante: el líquido intersticial es el que el líquido encerradoen el tubo intestinal en la obsse encuentraentre las células, el intravascu_ trucción intestinal, en el peritoneo en una peritonilar dentro del sistemavascular.Además, hay un pe_ tis, en la pleura en el derramepleural, etc.

Medio interno 4a s

Solución

ffi q43*

e

W

Fig.25'2. Disolución del soluto en una solución.

il*erslíquidos corporales son básicamente solueio¡"¡es{sales dis¡.¡eltasen agua} con pr*t*ínas y lípidcs en suspensiór:

se encuentradisuelta se expresa como coeficiente de disociación (p. ej., el NaCl tiene un coeficiente de 0.9). Consideremosestetonto ejemplo: imaginen una Las solucionesestánformadaspor dos fases:el isla remota, poblada sólo por 200 mujeres de entre soluto que en este caso son las sales (NaCl, NaH 15 y 30 años que reciben la visita de un barco con CO3, KCl, CaCl, etc.) y el solvente, el agua.Las una tripulación de 5 marineros. Es de esperar que salesson solublesen aguay susmoléculasse sepa- luego de bajar a tierra la tripulación, hasta ese moran para formar iones.Los iones son átomoso mo- mento unida, seaseparadapor una nube de mujeres léculas con carga eléctrica (positiva o negativa) y alrededorde cadauno. En estecasolos hombresson estapropiedadhace que las moléculasde agua los indistinguibles rodeados como están de tantas murodeenatraídaspor esacarga(solvatación).Recuer- jeres (éstees un ejemplo machista,pero puedeutiden que el agua forma un dipolo con cargaspositi- lizarse perfectamenteel ejemplo opuesto). vas hacia el lado del hidrógeno y negativashacia el oxígeno (véasefi5. 25-2). Si bien no todas las moléculas pasan al estado Concentración de una solución iónico (algunaspermanecencon forma cristalina), en las condicionesdel plasma la mayor parte está La cantidad de un soluto disuelto en el volumen ionizada.Esta cantidad o proporción de la sal que de la soluciónse llama concentraciór¿. Como se da-

4aG

Fisiología de Sistemas

6,02x 1d3 moléculas - + 1M = 1809 -+ 1M = 58,59 - r lM = 2$ g

suero tienen 500 mL; los,sachets200 mL; las ampollas, I, 2 o 5 mL; una cucharadasopera es de 15 mL; etc. En cambio, al pensar en dL primero tengo que hacer la conversión). En el ejemplo de la isla, la concentración de hombres (soluto) sería de 5/205 personas. Según el método de laboratorio la concentración de las solucionespuede expresarseen vez de litros de solución, en litros (o kg) de agua (es decir, sin confabtlizw el volumen ocupado por los solutos). En nuestro ejemplo sería5/200 mujeres.Ante grandes diluciones la diferencia es poco apreciabley en generalseutilizan las dos formas de maneracasi indistinta. En ciertas circunstancias patológicas que veremos más adelanteesto puede llevar a determinadas diferencias en la medición (seudohiponatremia), pero por ahora no nos preocupemospor ello.

Gromosr rnores, equivalentes =|mol

Como vimos, uno de los problemas graves en Medicina son las unidades de medida. Es bastante x valencia, común que coexistanvarias unidadespara expresar 1o mismo y uno debe adaptarsea una nueva unidad y ademásconocer la forma de interconvertirlas. La cantidad de gramos o miligramos es una expresión de la masa de las sustancias,pero no siempre del número de moléculas ni partículas que la forman. Por ejemplo, la glucosa es mucho más voFig. 25-3. Relación entre gramosomoles, osmolesy equiluminosa que el Na*, por lo tanto, una molécula de valentes. glucosa pesamás que la de Na* (es decir, en un gramo de glucosahay muchasmenosmoléculas que en uno de Na*, así como en un kilo de aceitunashay rán cuenta, es un término relativo, ya que depende menos unidadesque en uno de garbanzos). tanto del soluto como del solvente. Una cucharada Paraestandarizarel número de partículaslos quíde sal (5 g) en medio litro de agua nos da la misma micos inventaron los moles. Un mol representaun concentraciónque dos cucharadas(10 g) en un litro número estiándarde partículas (número de Avoga(o sea 10 gramos /litro). dro o 6,02 x 1023moléculas).En cada sustanciala En Medicina para expresar su concentración cantidad que poseeeste número de átomos depende muchas sustanciasno toman como referencia un lidel pesomolecular relativo de ella. El mol no es otra tro, sino sólo 100 mL de solución,y es común ex- cosa que el peso molecular relativo de cada sustanpresaresto en mg/100 mL o mg Vo(p. ej.,la gluco- cia expresadoen gramos(frg.25-3). sa en sangre tiene una concentración de De estamanera,para la glucosacon pesomolecu100 mg/100 mL, o sea, 100 mg Vo).En los últimos lar de 180,un mol es igual a 180 g. Parael NaCl con tiempos los puristas de las unidadesrecordaron que PM de 58 un mol es igual a 58 g. La ventajadel mol 100 mL es igual a 1 decilitro (dL) así que ahora las es que permite estandarizarel número de partículas de unidades se expresancomo mg/dl. (en particular a compuestos con diferentes pesos moleculares (en mí me resulta más fácil imaginar los volúmenes en nuestro ejemplo anterior un mol de aceitunassería lo mL, ya que en Medicina casi todas las referencias que pesanpor ejemplo, 6 x IG3 aceitunasy un mol de de medida están en esas unidades:los frascos de garbanzoslo que pesan6 x 1023de estosúltimos. Es xva le n cia

Medio interno 417

obvio que el mol de aceitunaspesarámuchísimo más que el de garbanzos,aunque el número de partículas seael mismo). Como el pasajede aguaentrecompartimientos dependedel número de partículas en solución y estoserelacionacon los moles,esmuy útil emplear estamedidaa la hora de expresarlas soluciones, porque da la idea de su influencia en la ósmosis.

nan ese electrón, para quedar con una carga negativa (recuerdenque los electronesposeencarganegativa). Cualquier carga eléctrica genera un c¿rmpo eléctrico a su alrededore influye a todaslas partículas cargadasde la vecindad de acuerdocon el valor del campo y la distancia entre las partículas cargadas. Si bien el número total de c¿ugaspositivasy negativas a ambos lados de la membrana es igual (y, por lo tanto, electroneutro),la membranacelular estápolarizada, y presentauna diferencia de potencial que es relativamentenegativaen el interior, producto del potencial de difusión del potasio equilibrado un poco por el sodio. Esta diferencia de potencial se denomina potencial de membrana (véanse caps.2 y 45). Este potencial de membranainfluye a todas las partículas con carga y que sean difusibles. El Na*, por ejemplo, es atraído hacia adentro de la célula, aunque presenta muy pocos canales abiertos para hacerlo. Por otro lado, el Cl- aunquepresentacanales abiertosy estámás concentradoafuera no ingresa porque el potencial de membrana es igual al de equilibrio para el Cl- (véasecap. 13).

Molaridad vs. molalidad. Si bien en nuestro organismo, que presentauna temperaturaconstantey concentracionesde solutos muy bajas, es muy similar expresarla concentraciónen mg, o mmol/litro de solución, los químicos consideranmejor utilizar los kg de agua como medida del volumen del solvente en los que estándisueltos los solutos, lo que genera una pequeña diferencia de volumen que es la que ocupan los propios solutos. Cuando las concentraciones se expresan en mmol/L de solución se habla de molaridad; encambio, si se expresaen mmollkg de agua plasmática, se habla de molalidad. Desde el punto de vista clínico no hay casi diferencia, por lo que los utilizaremos en forma indistinta. La molaridad de una solución, o seael número de pH. El H* presentaun caso particular. Como su moles/litro (o milimoles en caso de nuestrasdiluiconcentraciónes muy pequeña(0,00004 mEq/L) en das solucionescorporales) es un estándaractual de vez de úilizar nEqtL su concentración se expresa medida para expresarel valor de concentración de como unidades de pH. Como Uds. ya saben,el pH las soluciones,por lo que aclaramosantes,pero la- es el logaritmo de la inversa de la concentraciónde mentablementeno es el único. hidrogeniones(o sealogl/[H.]). La escalade pH va de 0 a 14 con 7 como valor neutro (la concentración Equivalentes.Los iones son partículascargadasy de protones en el agua que es de 1 x 10?M). Si aula cantidad de carga dependede la valencia (p. ej., menta la concentraciónde protones el pH descienel Na*, el K*, el Cl- y el HCO3- tienen valencia uno de, y ocurre 1ocontrario si disminuye (6 es mas ácicomparadacon el Ca'* y el Mg2*, y el fosfato, que do o con más protones que 8). tienen valencia dos). Para expresareste valor de vaLamentablementecomo es una escalalogarítmilencia eléctica se utiliza,una medida que es el equi- ca, los cambios de pH se malinterpretan con frevalente eléctrico de un ión (en realidad se usa el mi- cuencia. Se piensa que una variación de 0,1 en esa liequivalente, o sea, la milésima parte de éste). La escalarepresentauna variación escasade la [H*] lo mayoría de nosotros lutiliza los mEq/L de solución que no es así. Es común que los alumnos y residenpara expresarla concentracióniónica en vez de su tes piensenque la diferencia entreT y 6,9 es una vamolaridad (Old habits, die hard!). riación muy pequeñaaunqueen realidad implica el general En para los elementos de valencia uno aumento de la [H*] al doble. Cuando el pH se increlos mEqll es igual a los mmol/L (p. ej., para el Na* menta I unidad (p.ej., de7 a 8) hay un descensode Ial.mEqn, son iguales aI42mmoL). Peropara el la concentraciónde H. de 10 veces. si es de 2 uniCa2*un mmol es igual a dos mEq (¿no son adora- dades,de 100 veces,si es de 3 de 1.000veces.etc. bles los bioquímicos?). Electroneutralidad. Los iones tienen como particularidad presentar carga eléctrica, los cationes pierden un electrón durante la disolución de la sal y por lo tanto tienen carga positiva y los aniones ga-

lmportancia de las concentraciones. ¿Por qué es importante definir la concentración de una solución en un compartimiento?Porque si dos

I

4,4

Fisiología de Sistemas

A a B es compensadapor una de B a A). Por 1otanto, el conocimiento de las concentracionesde una sustanciaen un compartimiento es muy importante para comprenderel flujo de sustanciasa travésde las membranasbiológicas (recordarel cap. 2).

ósmosis SiMohomono vo o Ia montoño...

Big.25-4. Pasajede un soluto entre compartimientos de diferente concentración.

compartimentos contienen la misma solución con una concentracióndiferente y estiánseparadospor una membranapermeableal soluto y al agua se verifica un movimiento del soluto y del agua entre ellos. En la figura 25-4 eI compartimientoA poseeuna concentraciónde glucosade 100 mgldL contra una concentraciónen B de sólo 1 mg/dl. Esta diferencia de concentracióno gradiente químico determina el pasaje de glucosa de A a B. Cuando las concentracionesen amboscompartimentosseequilibren (o sea,el potencial químico en amboslados seaigual) el flujo neto de glucosaserácero (cadamolécula que pasade

Si un soluto está muy concentradoen una solución tiende a moversehacia donde 1oesté en menor medida. Pero, ¿qué suce$econ el agua?En realidad,lo mismo. Si una soluciónen un compartimiento está muy concentradaimplica que la concenftación de agua es menor que en otro donde esté más diluida. Por lo tanto, el agua tiende a pasar desde donde está más concentrada,o sea en el B, hacia dondehay menos,o sea,en el A (fig. 25^5).Estepasajeo escapede aguaque sigue su propio gradiente de concentraciónse denominaósmosis.

Osmolalidad Es más común mirar esteprocesodesdeel punto de vista del soluto. Por lo tanto uno expresaque una solución concenffada.o sea.con mucho soluto, ejercemayor atracciónpor el aguaque una más diluida.

cuadro 25-1. volumen y composición de los líquidos intracelular y extracelular

Cationes (mEq/L):

Cationes (mEq/L)

Na* 12

Na. 142

K* 150

K* 4,3

c*.4 Mg z' 34

Ca?*2,5 Mg2* 1,1-Eq/L nEqlL

Aniones (mEq/L):

Aniones (mEq/L):

cl 4

cl- 104

Proteinatos-54

Proteinatos- 14

HCO3- t2

HCO3- 24

Fosfatos-40

Fosfatos- 2

Otros 90

Otros- 5,9

Medi o i nterno

Fig. 25-5. A. Pasajeosmótico entre compartimientos de diferente concentración.B. Los cambios en la osmolalidad producenalteraciones en el volumen de los comparlimientos.

419

OSM (mOsm/kg)

300 290

A Volumen(l)

O s m = 310

B

La atracciónpor el aguadel soluto no dependedel particularessitipo de soluto ni de suscaracterísticas partículas no sólo del númerode disueltasen la solución. A mayor número de parlículas,más atracción por el agua.Las concentraciones de sustanciasexpresadascomo moles o equivalentesno definenel número de parlículas.Por ejemplo,parala glucosael número de partículasen 1 mol es de 6,02 x 1023,pero para el NaCl que se disocia en (casi) dos parlículas,el número es del doble, y paruel CaCl, es (casi)el triple. Para definir esta propiedad el número de partículas en una solución se expresamejor en osmoles

o miliosmoles/L. Un osmol es igual a un mol por el número de partículas en las que se disocia la molécula. De estamanera lmmol de glucosa/Lgenerauna osmolaridadde 1 mOsm/L, pero de acuerdocon lo expresadoantes,lmmol de NaCl da una osmolaridadcercanaa2mOsm/L. Veamos un ejemplo: si el interior de la célula poseeuna osmolalidad de 300 mOsm/kg HrO y el líquido intersticial de 350 mOsm/kg HrO, el agua tiende a pasar del intracelular (donde está más concentrada)hacia el extracelularhastaequilibrar

42O

Fisiología de Sistemas

Solutospenetrantesy no penetrantes.La osmolalidad dependeentoncesde las cantidadesrelativasde partículasde solutos disueltos en agua con independenciade las propiedadesde la sustanciadisuelta.En el casode dos compartimentoscon concentracióndiferente de solutos,la diferencia de osmolalidad,va a estar determinadano sólo por el número de partícu_ las a cada lado sino ademáspor si las partículas pueden atravesar Ia membrana o no. La capacidad de penetraciónde un soluto a travésde una membrana se expresamediante el coeficiente de reflexión de la membranapara ese soluto. por ejemplo:

B

Coeficientede reflexión= 0,5

_ C

Coeficiente oe reflexión= 1

Fig. 25-6. A. La glucosa se distribuye en los dos compar_ timentos sin generar osmolalidad efectiva. B. La urea, con un coeficiente de reflexión de 0,5, no genera mucha osmolalidad efectiva. C. El Na* es un soluto no penetran_ te, por lo tanto, genera osmolalidad efectiva en el LEC.

El Na* tiene un coeficiepte de reflexión de 1 (o I00Vo),es decir, en condicionesnormalesno puede atravesarla membrana.En estascondiciones si uno aumentala concentraciónde Na* del LEC (al comer papas fritas, por ejemplo) aumenta también su os_ molalidad (véasefig. 25-5). La urea, como otro ejemplo, presentaun coefi_ ciente de reflexión de 0,3 a 0,5. Esto significa que la urea aumentadaen el LEC al inicio aumenta la osmolalidadde ese compartimiento,pero luego al difundir a Ia célula, se incrementa también la osmolalidad del LIC y, por 1otanto, la distribuciónde agua se equilibra entre ambos compartimentos (véasefig.25-6). Si el coeficiente de reflexión de una süstanciaes igual a 0, esto implica un libre pasajepor la membranay la osmolalidad se distribuye de manerauniforme en ambos compartimentos,por lo que es de esperarque no haya flujo neto de aguaentre ellos. Una solución es isotónica con el plasma si no provoca cambios en el volumen de los glóbulos rojos Osmolaridad vs. tonicidad

las osmolalidades(como es obvio siemprey cuan_ do el agua pueda pasar a través de la membrana celular). En nuestro ejemplo, si la isla está dividida por una valla que sólo pueden pasar las mujeres y el número de hombreses desigualen cada lado de la valla -supongamos 4 de un lado y 1 del otro_, el lado donde hay más hombres atraeráun número mayor de mujeres, lo que determina que la canti_ dad total de personasde ese lado será mucho ma_ yor que la del otro (mayor volumen del comparti_ miento).

Una soluciónes isotónicacon el plasmasi no altera el volumen del GR cuandoéstees colocadoen ella. Si la soluciónprovocaque el glóbulo rojo se encoja por pérdidade agua,ia soluciónes hipertónica con respectoal plasma y si, por el contrario, el GR aumentade volumen y estalla,la solución es hipotónica con respectoal plasma. En el primer caso es evidenteque la solución es isoosmóticay por eso no hay cambiosde pasajede agua,y uno podría indicar que en el caso 2 la solución era hiperosmóticay en el 3 hipoosmótica.

Medio interno

42,

Sin embargo, existe el caso de soluciones que tración de Na* en plasma. En generalla hiponatreson isoosmóticas y, sin embargo, son hipotónicas mia se considera un estadohipoosmolar, así como porque hinchan el GR. la hipernatremia es casi sinónimo de hiperosmolaliEsto se debe a que hay que considerarno sólo la dad (salvo en la hiperglucemia). cantidadde partículasde las solucionessino también si las partículas son penetranteso no. La osmolaliGap osmolal. Si hay diferencias entre la medidad efectivaconsiderajustamentela presenciade io- ción directa con osmómetro y la calculada hay que nes no penetrantese ignora los penetrantes,que se sospecharla presenciade otro soluto (manitol, etaequilibran entre ambos compartimentos. por lo tan- nol, metanol, etc.) o seudohiponatremiapor aumento, la tonicidad o la osmolalidad efectiva es la que to de las proteínaso los lípidos plasmáticos. determinael pasajede agua entre compartimentos. El concepto de tonicidad es fundamental para Por ejemplo: la urea penetra la membranay, por comprender cómo el organismo regula el equilibrio lo tanto, puede equilibrarse entre ambos comparti- de agua (véase cap.28), pero además,a la hora de mentos, por lo tanto, no genera osmolalidad efecti- elegir los líquidos que se utilizan para reponer las va importante. pérdidas en pacientesdeshidratados. Importante: la osmolalidad efectiva depende de los solutosno penetrantes.

Cálculo de la osmolalidad Hay dos formas de calcular la osmolalidad plasmática. El método directo es medirlo con un osmómetro. El segundo implica inferirlo calculando la osmolalidad de los solutos más importantes del plasma. Este segundo método se calcula de la siguiente manera: osmn = 2[Na.(mEq/L) + K. (mEq/L)] + [urea mgldl- /6] + [glucosa (mg/dl)/I8] La concentraciónde K* extracelular es muy baja y la de los cationesse multiplica por dos para calcular los iones negativosque equilibran a éstos(sobre todo Cl-). Latrea no representáun gran contribuyente a la osmolalidad efectiva debido a su coeficiente de reflexión (la urea atraviesala membrana, por lo tanto, no cuenta paralatonicidad). En condiciones normales la glucosa penetra en la célula a través de sustransportadoresy no sueletener mayor trascendenciaen la osmolalidad,exceptocuando no puede penetrar en las células, como en la diabetes, en la que queda aftapadaen el líquido extracelular. En este caso la presencia de hiperglucemia puede subir mucho la osmolalidad plasmática con serios trastornospara el organismo(coma hiperosmolarno cetósico). Salvo estos casos,podemos ver que la osmolalidad efectiva responde directamente a la concen-

LíeutDos DEREpostctóN "Donde hny vino, beben vino; donde ntohay vino, aguafresca." Antonio Machado "He andado muchoscaminos', En condiciones normales el individuo toma agua para reemplazar las pérdidas (véase más adelante, Balance hidrosalino); sin embargo, en ciertas circunstanciases necesario utilizar líquidos de reposición para restablecerel volumen de los compartimentosdel medio interno. Los líquidos de reposición intravenososmás utilizados son las solucionesde Dextrosa en agua al 5Vo,fisiológica (o de cloruro de sodio al 0,9Vo),de Ringer lactato y de bicarbonato de sodio 1/6 M y 1M entre otras. La solución de dextrosa en agaa al SVo (D/45) (5g de glucosa/l0O mL de sol) es hipoosmótica con respecto al plasma (Osm-252). pero como la glucosa-penetraen la célula (y lo que es peof, es consumida por ella), se comporta como hipotónica y provoiá fa entrada de agua en la célula. Al ser la glucosa un soluto penetrante,la osmolalidad efectiva de esta solución es menor que la del plasma. La solución fisiológica (NaCl al0,9Vo) con 155 mEq de Na* y Cl- es isoosmótica con el plasma y también isotónica, porque no altera los GR. Esto es así porque poseeuna osmolalidad de 300 mOsmlkg de agua y al no penetrar'el Na* en la célula pennanece así.

I

422

Fisiologíade Sistemas

Ringer lactato: tiene una osmolalidad de 272 1. Los solutos tienden a desplazarsedesdelos commOsr/kg una [Na*] = 130mEq/L, [Cl-] = 109, partimientos de mayor a los de menor concentra[K*] = 4 y lactato 28 mEqll. El Ringer lactato es ción (equilibrio químico). una solución casi isotónica, ademásde Cl y Na, 2. El ag:uatiende a desplazarse desde compartiprovee K y lactato, que luego se transformará en mentos muy diluidos (baja osmolalidad) a muy bicarbonato.Es la solución favorita de los aneste_ concentrados(alta osmolalidad)(equilibrio ossiólogos. mótico). 3. Los iones tienden a desplazarsesiguiendo la inBicarbonato 1/6 M: es ligeramente hipotónica fluencia de sus campos eléctricos para tratar de (234 mOsm/kg) con [Na*] 167 nBqtLy [bicarbonaneutralizar las cargas (equilibrio eléctrico o tol67 mEq/L. electroneutralidad). Bicarbonato lM: es hipertónica (2.000 mOsm/kg) [Naf 1.000nrWL y fbicarbonato]1.000 n1EdL. Dextrosa all0%o en agua: tiene 100 g/L de glucosa,lo que le da una osmolalidad de 505 mOsm/ks (hipertónica).

La presión hidrostática no representauna fuerza de triáfico entre LEC y LIC. Sin embargo,esta fuerza hidrostáticaes importante en el pasajeentre el intravasculary el intersticial (véase cap.2).

BALANCE La solución de NaCl alLoASVo:presentala mitad de la concentración de la solución fisiológica, por lo tanto, es hipotónica (Osm - 154 mOsm/kg). Cloruro de Na al 3Vo: hipertónica (l.026 mOsm/kg), presenta 513 mBqtL de Na* y 513 mEq/L de Cl-. Coloides: estassolucionesposeenmacromoléculas que no atraviesanla membranacapilar, entonces permanecen en el compartimiento intravascular. Las más utilizadas son albúmina al 5Vo, dextrán 40 v hetoalmidón. Hemoproductos: todas las solucionesmencionadas permiten la reposición del plasma, pero ninguna aporta glóbulos rojos. Cuando la pérdida es hemática es necesario reponer GR para mantener el contenido arterial de O, normal (véase cap.22).

TRES PRINCIPIOS "Llegó con tres heridas, la det amor la de la

Miguel Hernández Es muy importante recordar que hay tres principios que rigen el equilibrio hidroelectrolítico de los compartimientoscorporales.

Estos tres principios mencionados antes son de capital importancia, ya que cualquier cambio en la compósición de los líquidos corporalesdeterminará variaciones del volumen de los compartimentos y generarátrastornos.Por eso es fundamental mantener el balancede los líquidos y los solutos del organismo. En sujetos normales el sistemanervioso regula el balance hidrosalino a través del control de las pérdidas y las ganancias(ingestión), para lograr un equilibrio casi perfecto. En los pac¡entés gravés o en sala de cuidados críticos es necesario que el médico se encargue de mantener el balance hidroelectrolítico de lo que a veces el paciente es incapaz. En pediatrÍa el balance de un paciente es básico Lápiz y papel Todo paciente internado en particular los niños, los ancianosy los qúe cursen con trastornosdel estado de concienciay seanincapacesde regular la ingestión de líquidos en forma voluntaria, debenrecibir una evaluacióncuidadosade sus requerimientos hídricos. Para cuantificar este aspecto,existe la denominada hoja de balance que es, o debería ser, parte de los controles de enfermería. Una forma clásica de evaluarel requerimientohídrico de un paciente es desglosarel cálculo en necesidades basales, pérdidas concurrentes v défi-

Medio interno

cit previo. A continuación describiremos algunos casos clínicos con el fln de ejemplificar diferentes situaciones. 1¡ Necesidadesbasales Ud. está de guardia en una sala de cuidados generales y recibe un paciente varón de 18 años, 70 kg, que cursa el posoperatorio de una cirugía traumatológicade miembro inferior derecho,secundario a una fractura por traumatismo. El paciente llega sedado,bajo los efectos de la anestesia,y el anestesistale comenta que, dado que el procedimiento quirúrgico fue prolongado, el paciente dormirá por unas cuantashoras. ¿Qué tipo de requerimiento hídrico necesitará? Como describimos antes para la evaluación de los requerimientos hídricos de un paciente uno podría preguntarse: ¿Escapaz de regular su ingestión hídrica por sí solo? En este caso, dado que el paciente se encuentra con depresión del sensorio, secundaria al efecto anestésico,uno podría pensar que no. Hay otras situaciones en las que un paciente aun despierto, no es capazde regular su ingestión oral de líquidos como, por ejemplo, trastornos abdominales,náuseas, vómitos frecuentes,etc. ¿Tiene pérdidas simultáneas? Es decir, elimina líquido en grado anormal por algún trastorno? (p. ej., diarrea, vómitos, fiebre, etc). En el caso del ejemplo, no. ¿Tiene déficit previo? Es decir, ¿el paciente está normohidratado, o presentaalgún déficit de aporte de agua, anterior al ingreso en la sala?En este caso, la evaluaciónclínica del pacientey la del anestesista indican que él está normohidratado. Podemosconcluir entóncesque en las siguientes horas el paciente sólo requerirá el mantenimiento basal de líquidos intravenososhastaque despiertey pueda regular la ingestión hídrica en forma voluntaria. Importante: la evaluacióninicial del requerimiento hídrico de un paciente no siempre debe mantenerseestáticaa lo largo de las horas. Es decir, estejoven que al inicio sólo parece necesitar terapia hídrica de mantenimiento puede tener pérdidas concurrentesde líquidos con el paso del tiempo (p. ej., vómitos o fiebre), que requieran ajuste en el aporte de agua.El balancees una herra-

421

mienta muy útil para el monitoreo de las necesidades de un paciente y el chequeofrecuentees una de las claves para prevenir complicaciones. Las necesidadesbasaleso los líquidos de mantenimiento se definen como la cantidad que el organismo necesitapara reemplazar las pérdidas diarias secundariaqal funcionamiento normal del sistema respiratorio, la piel, el sistema urinario y el gastrointestinal. Se define como pérdidas insensiblesa las pérdidas de agua por la piel y el sistemarespiratorio. Es decir, no cuantifica el sistemaurinario y el gastrointestinal. El porcentaje de agua eliminado por perdidas insensiblesdependede la edad (en el niño siempre y cuando el crecimiento sea normal). Los lactantes (es decir, los menoresde un año) tienen alrededor de 2/3 de pérdidas insensiblesa través de la piel y 1/3 por el pulmón. Uno de los productosfinales del metabolismocelular es el agua, que se pierde por las vías recién descritas(piel, pulmón, sistemaurinario y gastrointestinal). Entonces,una de las formas de calcular el requerimiento hídrico es según la pérdida de agua como consecuenciade la producción de calorías. Dado que hay variaciones según la edad, en el siguiente cuadro describiremos los requerimientos generalesde la terapéuticade mantenimiento (cuadro 25-2). Ahora recordemos que en el organismo no sólo hay agua, sino también electrólitos. Esto es importante por dos motivos: en primer lugar, cuando se administran líquidos, en particular intravenosos,su osmolaridad no puede ser muy diferente que la del plasma. Imaginemos qué sucederíasi uno le administrara a un paciente agua destilada intravenosa. Los electrólitos se diluiían para favorecer el pasaje de agua del nivel intravascular a compartimientos extravasculares,en especial al interior del glóbulo rojo, que al incrementar su contenido de agua intraceluJarse expandey se destruye.Es por esto que las soluciones administradaspor vía inffavenosa siempre deben contener solutos. En segundo lugar, así como el organismo tiene ingreso y egresode agua, también lo tiene de electrólitos, es decir, hay que balanceartambién el sodio (Na*), el cloruro (Cl ) y el potasio K* (véasecuadro 25-2). Volvamos a la resolución de nuesfrocaso clínico. Una forma ordenada de calcular los requerimientos de agua y electrólitos de un paciente es ir por pasos (Ud. verá que a medida que se acostumbra,éstoslos reall.zaráen forma casi simultánea).

424

Fisiología de Sistemas

cuadro 25-2. Terapéuticade mantenimientode agua y electrólitos segúnpeso

3 -1 0k g

100ml/kg

Na.: 2,5 a 3/kg K. :I a2,5lkg C1-:4,5 - 5,5ikg

Más de 10 kg

1.000mL + 50 ml/kg de pesomásalláde los 10kg

Ídem

Más de 20 kg

1.500mL + 20 ml/kg más allá de los 20 kg

1) Cálculo del agua.Nuestropacientepesa70 Kg y segúnnuestraevaluaciónclínica previa: a) Está bajo los efectos de la anestesia,por lo tanto al no poder ingerir líquidos en forma voluntaria tiene indicación de terapéuticaintravenosa. b) No tiene pérdidasconcurrentes. c) No tiene déficit previo de líquidos (esdecir,no estádeshidratado).

que en general se presentaen sachetso baxter de 500 mL. La indicación habitual para enfermeríaes Dextrosadoal57o

500 mL

goteo: 104 mL/hora

Nótese que la administracióntotal de líquidos dependedel goteo, que se calcula de la siguiente manera:

2.500 mL dividido 24 horas: I04 mLlhora. Por lo tanto, sólo requeriránecesidadesbasales de agua (es decir, pérdidasinsensibles+ pérdidas De esta manera la enfermera sabrá que el ritmo urinariasy gastrointestinales). de líquido a infundir será 104 mllhora y cambiaú Observeel cuadro Z5-2 y trate de realizar el cál- los sachetsde sueroa lo largo del día. culo de agua. 2'¡ Cálcúo de electrólitos Veamossi suscálculosson correctos Requerimientobasal de Na* en 24 horas: 2 mE,qkg Primeros 10 kg 100ml-lkg: 1.000mL Segundos10 kg 50 ml-lks: 500 mL 2x70 kg = 140mEq Más allá de los 20 kg 20 mLkg1.000 mL* Total 2.500mL Es -decir que el pacientenecesitará140 mEq de Na* en 24horas. xComo nuestropacientepesa70 kg 1o que resta Entoncesen el día se le administrarán2.500 mL calcular es el requerimientohídrico para los 50 kg de aguacon 140 mEq de Na*. restantes, es decir:50 x 20 = 1.000mL. ¿Cómo se realizala indicación? Es decir que nuestro paciente deberá recibir 2.500 mL de aguaa lo largo de 24 horas.(Los plaEl Na* debediluirse en la solucióna administrar, nes hídricosse calculanpara24 horas,a menosque en estecasoel dextrosadoal5Vo.Dado que los baxse especifiqueotro período.) ters se presentan en 500 mL, entonces habrá que Ahora, ¿qué solución hídrica administraremos? calcular la cantidadde Na* que debemosdiluir en Ya remarcamosque no se pueden administrar líqui500mL. dos severamentehipotónicos con respectoal plasma. La soluciónmás utilizada es dextrosadoal 5Vo. Si en 2.500mL 140 mEq de Na*

Medio interno

En 500 mL

28 mEq de Na*

500 x70/2.500 = 14 mEq de K*

¿Cómo se presenta el Na*? Para su alegría las ampollas son de cloruro de Na,-por lo que el cálculo del cloro se hace en conjunto con el Na* y el K* (como veremos en unos momentos). El Na* se presentaen ampollas con cloruro de sodio zl,2l%o. Esto significa que en 100 mL de la solución de esta ampolla habrá20 gramos de NaCl o 20.000 mg. Ahora deberíamostransformar los 20.000 mg de NaCl a mEq, para lo que tenemosque realizar este cálculo: 20.000/pesomolecular x valencia = (el peso molecular del cloruro de sodio es de 58 y la valencia de ambos es 1) = 20.000/58 x | = 344 m.Bq. Entonces si cada 100 mL de solución de cloruro de sodio al20Vo hay 344 nl;q = 3441100= 3,4 rnEq. - en 1 nlNo se desespere,en condicionesnormaleslo único que los médicos recordamoses que l mL de cloruro de Na* al207o = 3r4 mEq Entonces, volvamos a nuestra pobre enfermera que nos esperapara prep¿rrarel plan. Nuestropacientenecesita: 140 mEq en 2.500 mL en 24horas 28 mEq en 500 mL (si en 2.500 mL necesita 140 de mEq, en 500: 140 x 500/2.500) Entonces,si 3,4 mEq - I mL, 28 mEq seránigual a 8.2 mL Entoncesa la enferrñerale indicaremos: Dextrosado al5Vo

500 mL

NaCl aI 20 Vo

8mL

42J

goteo: 104 mUhora

Ahora nos falta el otro electrólito basal que es el K*. El K. de mantenimiento se halla enfte I y 2 mEqlkg. Dado que estepaciente es adulto, calcularemos I mEq/kg. Entonces si el paciente pesa 70 kg, necesitará70 mEq de K* en el día Entonces si en 2.500 mL de agua requiere 70 mEq de K* , ¿cuántorequerirá en 500 mL?

La forma de presentaciónde K* es como cloruro de K.. Aquí hay un punto importante para prestar atención. Hay dos formas de presentaciónde KCI frecuentes: l molary 3 molar. Esto significa que lcmdeKCl 1M=1mEqdeK. lcmdeKCl3M=3mEqdeK. Un error en el cálculo del K* puedecostarlela vida a un paciente.Sea en extremo cuidadosocuando realiza este tipo de c¡flculos y en lo posible verifíquelo con otra persona.. Entoncessi el pacientellevará 14 mEq de K* y su presentaciónfuera 3 M se indicarán 4,5 cmde solución. La indicación a la enfermera será: Dyxtrosado aI 5Vo 500 mL goteo: 104 mL hora NaCl aI 20 Vo 8mL KCI3M 4,5 mL Caso clínico 2 En la sala de internación Ud. recibe ahora a un paciente de 5 años, 18 kg, que cursa el posoperatorio inmediato de una cirugía abdominal. El paciente viene lúcido y conectado,y el cirujano le indica que por T2horas debe tener el tubo digestivo "desfuncionalizado", lo que implica que no podrá ingerir líquidos por boca. El niño tiene también una sonda nasogástricaabierta (es decir, una sonda que se introduce por la nariz en la vía digestiva de manera que el líquido gástrico salga al exterior y no se acumule). Ud. decide indicarle un plan de hidratación intravenoso.Calculemos el requerimiento hídrico y de electrólitos: Necesidades. basales Agua: 100 ml/kg los primeros 10 kg 50 ml/kg los 8 kg siguientes Total: 1.400 mL Electrólitos: Na* 2 mEq/kg Total Total36 mEq. K* 1,5 mEqlkg Total2T nEq Dos horas despuésla enfermerale comunica que el débito por la sonda nasogástrica(es decir, el 1íquido que sale por ella) es muy abundante.Ud. observaque en una hora hay un débito de unos 50 mL.

T

426

Fisiologíade Sistemas

Esta cantidadque el pacientepierdepor hora es una pérdida concurrente,que debe reponerse.¿Cómo hacerestecálculo? Supongamosque son las 16 h. Esto implica que hastaque su guardiaconcluya (es decir, las 8 h del día siguiente,con suerte)faltan 16 horas.Una forma es suponerque su paciente tendrá el mismo débito horario de aquí a mañana,es decir: Si en t hora En 16 horas

50 mL 800mL

Esto es que en las próximas 16 horas podría perder 800 mL totales, unos 44 ml-&g de peso. Entonces al reponerlo el plan se calculará de la siguiente manera: Agua

Electrólitos

Necesidadesbasales

1.400mL

Pérdidasconcurentes

800 mL

Na*: 36 Kt:21

cuadro25-3,Ia variabilidades importante;detodas maneras,dado que siempre trataremosde no administrar solucionesmuy hipotónicas con respecto al plasma, en el caso particular del Na* elegiremos concentraciones altas.Si uno tuvieramuchasdudas, la concentraciónde electrólitos de estos líquidos puede analizarseen el laboratorio. Tomemosun valor de pérdida de Na* para el líquido gástrico de 60 mEq/L y parael K* lOmEq/L ¿Cómo calculamos cuánto perderá nuestro paciente? Para el Na*: Si en 1.000 mL de líquido gástrico se pierden 60 mEq de Na* d En 800, se perderán 48 mEq o 2,6kg Para el K*: Si en 1.000mL de líquido gásrricose pierden 10 mEq de K. En 800, se perderán 10 mEq o 0,5lkg. Entoncesel cálculo total del plan será: Agua

Total

Electrólitos

2.200 fnl Necesidadesbasales

1.000mL

Ahora bien, recordemosque el balanceno es sólo de agua sino también de electrólitos. Pérdidasconcurrentes 800mL En el cuadro 25-3, se describela concentración de electrólitos en diferentes líquidos de nuestro organismo. Total 2.200mL La pérdida de electrólitos dependeentoncesdel tipo de pérdida concurrente.Como se observaen el

Na*:36 K*:27 Na*:48 K*: 10 Na*:84 K*:37

Cuadro 25-3. Composición electrolítica de líquidos del organismo

Gástrico Pancreático

20-80

5-20

100-150

120-140

5-15

90-120

5-15

90-130

Intestino delgado Bilis

120-140

5-15

10-110

Ileostomía

45-135

3-15

20-115

10-90

10-80

10-110

Diarrea Quemaduras

140

5

Medio interno 427

Ud. podrá pensar que el ritmo de pérdida del paciente no siempre será el que tuvo en la primera hora. Dado que esto es cierto, el paciente deberá monitorearse en cuanto a sus ingresos y egresoscada hora, de manera que Ud. pueda recalcular el requerimiento hídrico y de electrólitos. De todas maneras siempre se deberá tratar de prevenir la deshidratación, dado que la lesión por hipovolemia puede llea tiempo. gar a ser grave e fureversible si no se 1uiata Como ejercicio, calcule el plan a indicar a enfermería. Caso clínico 3 Una hora antes de retirarse (lo lamentamos)Ud. recibe un bebé de 6 meses,6,650 kg, con un cuadro de dia:rea moderada de 24 horas de evolución. La mamá le relata que el cuadro se acompañó de algunos vómitos eseasospero que el bebé sb encuentra inapetente.Ud. revisa al bebé que tiene signosleves de deshidratacióny con mucha lucidez a pesarde su cansancioindaga aceÍcadel peso habitual de su paciente. La mamá le cuenta que hace 24 horas realizó la consulta inicial al pediatra de cabeceray el niño pesaba7 kg. Si se sabeque en una dia:rea leve se pierden alrededor de 20 ml/kg, en una moderada, 40 ml-kg y en una severa,60 ml/kg o más, calcule las necesidadesbasales(NB) y pérdidas concurreRtes(PC) de agua y electrólitos, para estepaciente.(Tome como valores de Na* 2 nEqkg NB, 6/mEq kg PC y para el K.2mEqlkg NB y 1 mEq/kg PC.) Veamos si sus cuentas son correctas. Recuerde que el cálculo debe hacerse sobre el peso real del bebé (es decir, normohidratado). Agua (total)

Electrólitos (total)

700 mL

Na*: 14 K-: 14

Pérdidasconcurrentes 280 mL

Na*: 42 K *:7

980mL

Na*:56 K *:21

,

Necesidadesbasales

Total

Ahora bien, este pacignte está deshidratado. Es decir, tiene un déficit previo de agua y electrólitos, que ya perdió y que hay que reponer. El défi-

cit previo de agua y solutos se calcula según el peso, el examen físico y el tipo de solutos que se pierde. En este caso el paciente disminuyó de peso 350 gramos,es decir, w 5Vode su peSonormal. Estos 350 gramos se pueden extrapolar a 350 mL de agua en caso de pérdidas agudas de líquidos. Con respecto a los electrólitos, en particular al Na*, hay varios tipos de deshidratación, cuya descripción exceden a los fines de este capítulo. Asumiremos que se perdió el contenido de Na* y K* de la materia fecal, pero esto es un poco más complejo. Entonces nuestro cálculo quedaría de la siguiente manera: Agua (total)

ElectróIitos (total)

700 mL

Na*: 14 K*: 14

Pérdidasconcurrentes 280 mL

Na*: 42 K*:'l

Déficit previo

350mL

Na*:52 K.: 9

Total

1.330mL Na*: 108 K.:30

Necesidades basales

Comentario: en algunoscasoslas deshidrataciones agudas llevan al paciente a un cuadro de shock hipovolémico. En ese caso el tratamiento inicial es la administración ráfida de soluciones isotónicas con el plasma (p. ej., solución fisiológica) antes de calcular un plan de hidratación. Caso clínico 4 En su siguiente guardia Ud., que ya es un experto en medio interno, recibe un caso clínico que constituye.un desafío nuevo. Una paciente de 15 años presentaun cuadro de insuficiencia renal aguda , aillrica (es decir, no orina nada) que ingresará en plan de diálisis al día siguiente. Ud. debe calcularle el plan hídrico hasta entonces.La pacientq está lúcida y conectada con el medio externo y su volemia es normal. Con sus conocimientos, meditemos sobre el requerimiento hídrico de esta paciente (que puede administrarse por vía oral dado que se encuentra lúcida).

428

Fisiologíade Sistemas

Necesidadesbasales:dado que estajoven no orina y en principio al tener una dieta restringida sus perdidas por materia fecal serán escasas,sus necesidadesbasalesdeberán limitarse sólo al agua que pierde por la piel y la respiración, es decir, las pérdidas insensibles. Pérdidasconcurrentes:no tiene. Déficit previo: dado que no estádeshidratada,no lo tiene. Por lo tanto, sólo requerirá sus.pérdidasinsensibles, de las que hay varios métodos de cálculo.

En el caso contrario,"un exceso de volumen de LEC se evidencia por piel y tejido celular subcutáneo (TCS) suculentos (edema), y un hilio prominente (véasefig. 16-6). Contracción de LEC = pliegue, ojos hundidos. Hipotensión ortostática.Urea elevada. Expansión de LEC = edemas.

Evaluación de la tonicidad de LEC

Conclusión: más allá de los distintos métodos Como el responsabletle la mayor osmolalidad y estimaciones para calcular el requerimiento hí- efectiva en el LEC es el Na*, su concentración redrico de un paciente, recordemos que el balance, lativa en el plasma (natremia) es una medida que que incluye el monitoreo estricto de los líquidos permite estimar la tonicidad de LEC. Si la natremia que ingresan y egresandel paciente, así como el es elevadá(hipernatremia,Na* > 150 mEq/L) estapeso en el caso de los niños pequeños,es una he- mos ante un estado de hipertonicidad pero no por rramienta fundamental y clave para prevenir com- un excesodel ion, sino por un déficit de aguu En líplicaciones relacionadascon la terapéuticade re- neas generales ln natremia expresala cantidad de posición. Las mejores estimacionessuelen fallar agua rpds que la de Na,. si uno no realiza el seguimiento minucioso del ritRecuerde:en los adultos y en los pacienteshosmo de ingresos y egresos de agua y electrólitos pitalizados, la hiponatrernia en geneial expresa un real del paciente. aumento del agua corporal y la hipernatremia, un déficit. Evaluación clínica del volumen de LEC Podemos indicar con fines didácticos Que el volumen de LEC depende de la cantidad de Na* corporal total y que la tonicidad del LEC depende de la cantidad de agua. Para obtener la estimación clínica del volumen de LEC se evalúa el aumento o la disminución de peso del paciente, la turgencia de la piel y las mucosas (volumen del líquido intersticial), el relleno venoso, la diuresis y los valores de creatinina y urea, y la radiografía de tórax (volumen del intravascular). En condiciones normales la piel debe ser elástica, y recuperar su forma de inmediato luego de pellizcarla, las mucosas deben estar húmedas (conjuntivas, lengua, carrillos). Si el volumen de LEC está disminuido, las mucosas están secas y la piel está poco turgente, dejando un pliegue cuando se la suelta.La tensión arterial (TA) puede estar disminuida al cambiar a la posición de pie (hipotensión ortostática), la diuresis es baja y Ia radiografía de tórax muestra un hilio pulmonar poco prominente.

EESHIDRATACIÓN Las características del líquido que se pierde en un cuadro de deshidratación determinarán la sintomatología del paciente en relación con la disminución del volumen del compartimiento intravascular Es decir, si la concentración de Na* de esos líquidos es escasaen relación con el agua,el paciente ferderá más agua que sodio. En consecuencia, en el compartimiento intr-avascularla'natremia estará aumentada. Esto llevará a que el agua del compartimiento intracelular se desplace hacia el intersticial e intravascular, para mantener la volemia a expensasdel.líquido de las células.Al examinar al paciente veremos que los síntomas de deshidratación (e incluso hipovolemia) no serán tan importantes como en los que presentan pérdidas de líquido isotónico (hipovolemia con normonatremia o hiponatremia). Como conceptoimportante para la práctica clínica, mencionaremosque en este tipo de cuadros se

Medio interno

429

requierenpérdidasmucho más importantesde líquidos para que el paciente presente síntomas de shock. Si no recordamosesto corremos el riesgo de subestimar el grado de deshidratación y demorar el fratamiento adecuado-

sionesen el centro de la sed,lo que producepolidipsia (aumento en la ingestión de agua), o por exceso de adminisfraciónfV de solucioneshipotónicas. Hiponatremia con LEC aumentado:se apreciaen los síndromesde volemia arterial efectiva baja, como insuficiencia cardíaca,síndrome nefrótico y ciPregunta: ¿cuál de los dos tipos de deshidrata- rrosis hepática. Hiponatremia con LEC disminuido: se presención antes mencionados generará síntomas de depleción de LEC más tardíos? ta cuando se pierde mucho más sodio que agua o . cuando se reemplazan las pérdidas con líquidos Respuesta: hipovolemia hipernatrémica. hipotónicos. Se aprecia en pérdidas extrarrenales de Na*, como vómitos y diarrea, o acumulación de Na* en el tercer espacio (ascitis, derrames pleuraEXCESO DE VOLUMEN EXTRACELULAR les), o en casos de trastornosrenales (diuréticos, nefropatías perdedoras de sal). La expansión del LEC por retención dé Na* y Seudohiponatremia:en los casos de aumentos agua se observa en tos estadosde volemia arterial importantes de lípidos y proteínasen sangre.La osefectiva baja, como insuficiencia cardíaca,hipoal- molalidad sanguínease mantieneestablea pesardel buminemia por síndrome nefrótico (pérdida renal Nar disminuido debido al efecto osmótico de estas de albúmina) o por insuficiencia hepática (véase moléculas anormalmente aumentadas. En general, en la práctica clínica, la etiología de cap. 32). En estos casos el líquido se acumula gn mayor-medida en el intersticial (edema, ascitis) la hiponatremia puede üagnosticarse utilizando codebido a la falta de poder oncótico del plasma y mo herramientas un buen interrogatorio (orientado quizá también por un trastorno primario en la ex- en particular al ingreso y al egresode líquidos en las creción renal de Na*. En la insuficiencia renal el últimas horas), un ex¿rmenfísico adecuado,en parexceso de LEC abarca tanto el intersticial como el ticular para tratar de detectar síntomas de deshidraintravascular. tación o hipervolemia) y algunos exiímenesaccesorios, como por ejemplo, la radiografía de tórax (para evaluar el tamaño de la silueta cardiovascular). ALTERACIONES DE LA TON ICIDAD Establecereste diagnóstico es fundamental a la ho(Y LA OSMOLALTDAD) ra de implementar el tratamiento, dado que, en líneas generales, si el paciente tiene hiponatremia Hiponatremia normovolémica o hipervolémica se deberá indicar la restricción hídrica, en tanto que si tiene hiponaCuando el Na* plasmático es menor que 120 tremia hipovolémica, el tratamiento será la reposimEq/L se produce un cambio en el volumen de las ción de Na* y agua. Só1oen casode presentarsintocélulas, en el que las neuronasson las más suscep- matología grave asociada con el sistema nervioso tibles, por lo que los pacientes experimentan náu- central se deberá reponer Na* hasta alcanzar natreseas, letargo y calambres que pueden progresar a mias seguras,más allá de la etiología del trastorno. convulsionesy coma si la instalación es rápida. Puede haber hiponatremia con volumén de LEC normal, aumentado o disminuido Hiponatremia con LEC normal: se observa en el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD) (véase eap. 28). El aumento de esta hormona provoca un incremento en la retención de agua por parte del tribulo colector. Ofto caso de hiponatremia con LEC normal se aprecia en la intoxicación hídrica que se observa en pacientes con le-

Hipernatremia La etiología más común de la hipernatremia es, como se mencionó, la pérdida de líquidos hipotónicos (p. ej., la sudación excesivaen particular en algunas patologías, como enfermedad fibroquística del piáncreas,diarreasmuy severas,vómitos, etc.). Si bien el tratamiento indicado en estoscasoses la reposición de agua, es importante tener en cuenta que las solucionesa administrar no debenser muy hipo-

I

43O

Fisiología de Sistemas

@

B

Fig.25-7. Efecto de la administración de líquidos hipotónicos en el volumen del compartimiento IC en la hipernatremia. A. AI estarelevadoel Na* intravascular,el agua del LIC es afraídaal intravasculare intersticial. B. Luego de 48 h las células compensanla osmolalidad intracelular mediante osmolesidiogénicos (taurina, etc.) para evitar la deshidratación intracelular. C. Si se intenta reponer volumen con líquidos hipotónicos y el Na* intravascular es alto, la dilución de la osmolalidad extracelular produce un pasaje de agua del intravascular e intersticial en forma masiva hacia la célula (1oque provoca,por ejemplo, edemaneuronal).D. Reposicióncon líquidos con osmolaridadmás alta. Al permanecerla osmolalidad más elevadaen el intravascular y el intersticial, el pasaje de agua al LIC es menor.

tónicascon respectoal plasma.En la figura Z5-i se puede apreciarlo que sucedeal administrar líquidos hipotónicosen estecaso.

o Del ACT,2/3 pertenecenal LIC y Il3 alLF;C. o El LEC se divide a su vez en: 314 intersticial y 1/4 intravascular. ¡ La diferencia de osmolalidad entre compartimientos produce pasajede agua y por lo tanto CONCLUSIONES: cambio de volumen de los compartimientos. La osmolalidad del LEC estádeterminadaprincio El medio interno es un conjunto de compartipalmente por la [Nat]. mientos líquidos separadospor membranas. Una forma clásica de evaluarel requerimiento hí¡ El ACT representael 60Vodel peso corporal de drico de un pacientees desglosarel cálculo en: los adultos varones,55Vade las mujeres y 80Vo necesidades basales,pérdidasconcunentesy déde los neonatos. ficit previo.

Medi o i nterno

43 |

o El volumen de LEC puede evaluarse en forma clínica a travésdel pesodel paciente,la turgencia de la piel, la presenciade edemas,el relleno venoso y la diuresis. e La tonicidad de LEC puede evaluarsea través de la natremia.

ArieffA, Ayus J, et al. Hyponarremia. N Engl J Med 2000; 343:886-888. S ep21,2000. Maxwell MH, KleemanCR. NarinsRG. Trastornosclínicos hidroelectrolíticos. 4" ed.Edit. Nléd.Panamericana, 1991. HalperinM, et al. Hypernatremia. N Eng J Med 2000;343: 817-818. S ep14,2000. HiU LL. Body composition,no¡mal electrolvteconcentrationsandthe maintenance of no¡malr olunte.tonicityand acidbasemetabolism. En: The PediarncsClinicsof Norlh LECTURAS RECOMENDADAS America.Vol 37 N: 2. Arnold \\'. Kallen RJ. Fluid and Adelman RD,Solhaug electrolytetherapy.Saunders,1990. MJ.Pathophysiology of BodyFluids andFluidTherapy. En:BerhmanR, Nelson'sTextbookof Silverlhorn DU. Human Physiology,an integratire approach.Prentice-Hall,1998. Pediatrics. 15üed.Saunders. 1996.

¿Recuerdael caso de Juan D. Sastre, quien fuera atropelladohace varios capítulos?Luego de safrir unparo cardiorrespiratorio(caps.1,2, 3), fue reanimadoe internado en cuidados intensivos, superó un distrés respiraforio (cap. t 1) y un shock hipovolémico (cap. 17) todo gracias a su ayuda.Le proponemosutilizar su caso para al gunas reflexiones:

a. Si Juan pesa 80 g, ¿podría Ud. calcular 1os volúmenes de sus compartimientoslíquidos?

b. En los estadiosiniciales del cuadro de shock hipovolémico(se animaríaa enumerarel patrón hemodinámico) con hipotensión arterial severa,¿administrada Ud. cristaloides o coloides?¿por qué? c. Una vez superadoel shock, ¿se animaría a confeccionar una hoja de balance para Juan, considerandoque estáinconscientey respira? d. Al día siguiente de su aniálisisJuan impresiona norrnohidratadopero una natremia le informa un Na* de 130mEq/L, ¿cuálpodríaser la causa?¿Indicaesto un déficit de Na*?

Capítulo 26 Filtrado glomerular Mariono Duorte

rNTRoDUcclóN La formación de orina, función central del nefrón, comienza con la producción de un ultrafiltrado del plasma que luego se modifca a través de procesos de reabsorción y secreción

El VFG es de 125 ml/min o 180 L/día; el cociente entre el VFG y el FPR se denomina fracción de filtración (FF) y expresael porcentaje del FpR que se filtra hacia el espacio de Bowman (alrededor de un 20Vo)(véaSemás adelante).

Éstos procesospermiten mantener el volumen y la composición de los líquidos corporaleB dentro de los estrechos límites fisiológicos. Para llevar a cabo esta función, los riñones reciben entre el 20 y el25Va del volumen minuto cardíaco(VM). En un adulto promedio que posee un VM de 5 L, la volemia circula por el parénquima renal unas 280 veces por día.

DEFINICIONES ÚTTLES El flujo sanguíneorenal (FSR) representael volumen de sangreque fluye a través del sistemavascular renal por unidad de tiempo; el flujo plasmático renal (FPR) representaal mismo concepto,pero sólo se refiere al flujo de plasma. El filtrado glomerular (FG o VFG) es la suma del filtrado que realizan cada uno de los nefrones funcionantes,por lo que es el índice más cercano a la evaluación global del funcionamiento renal. Los glomérulos $rg. 26-I) son las estructurasencargadas de la producción de un ultrafiltrado del plasma (plasma libre de proteínas) y adquierenesapropiedad en la vida fetal.

Fig. 26-1. Estructura del gloméruIo.

414

Fisiología de Sistemas

. c

Podocitos. Luzcapilar Cápsulade Bowman

Fig. 26-3. Fuerzasde Starling (véasetexto). (Modificado de KoeppenBM, RenalPhysiology2'd ed. Mosby;1991.) Barrerade filtración

Fig.26-2. Barrera de filtrado glomerular.

FILTRADO GLOMERULAR El ultrafiltrodo se rige por las llamadas o'fuerzdsde Stoding" y se mantiene {como el flujo plasrnático renal), dentro de valores muy estrechos debido a un fenómeno conocido como "autorregulación" La composición del FG está deterrninadapor la barrera de filtración glomerular (BFG) que está compuestapor el endotelio del capilar glomerular, la membrana basal y las hendiduras que dejan los podocitos $te.26-2). La presión hidrostática del capilar glomerular (PHCG) promueve el movimiento de los líquidos desdeéstoshacia el espaciode Bowman (EB) (fig. 26-3). Debido a que el ultrafiltrado es un líquido libre de proteínas,la presión oncótica (PO) en el EB es cercanaa cero; es decir que la PHCG es la única

fierza en favor de la filtración, mientras que la presión oncótica del capilar glomerular (POCG) y la presiónhidrostáticadel EB (PHEB) van en sentido contrario(véasefrg.26-3). La PHEB no sólo es un determinanteimportante de la presión de filtración, sino que sirve de fierza impulsora para el FG a través del TCP y el resto del nefrón. Es preciso tomar en cuenta dos cuestionesmás en relacióncon el FG: o La PHCG disminuye a lo largo del recorrido, debido a la resistenciaal flujo en el capilar glomerular. o La PO (n) glomerular, por el contrario va en au-mento a lo largo del capilar glomerular, debido a que el agua se filtra y se concentranlas proteínas. Importante: el FG dependeen esenciade la PHCG. la POCG. la PHEB. la POEB v el coeficientede filtración Kf (ésterepresentaa la permeabilidaddel capilarglomerular)(véasefi5.26-3).

Presión hidrostática del capilar glomerular La regulaciónde la PHCG se basasobretodo en cambios en la resistenciade las arteriolas aferentes

Filtrado glomerular

Presiónarterial

Arteriola aferente

43 5

Arteriola eferente Fracciónde filkación

A

Flujo plasmático renal

VFG

Excreción

Fig.26'4. Hemodinamiarenal y fuerzasde Starling.A. Cambiosen la presiónde la arteriarenal (TA). B. Cambios en la resistenciade la arteriolaaferente.C. Cambiosen la resistenciade la arteriolaeferente.

y eferentes,que es influida por modificacionesde la presiónarterial. Cambios en la presión de la arteria renal: un aumento de la TA irícrementaen forma transitoria la PHCG y en consecuenciael FG y un descenso de la TA causauna disminución del FG (frg.26-4 A). Cambios en la resistencia de la arteriola aferente: una caídaen la resistenciade esa arteriola, aumentala PHCG, y por lo tanto, aumentael FG; en tanto que una disminuciónde la resistencia causael efectocontrario(ñg.26-aF). Cambios en la resistencia de la arteriola eferente: una disminución en la resistenciade esa arteriolaproduceuna disminuciónde la PHCG, y por lo tanto una reduccióndel FG; mientrasque un aumentoen la resistenciacausael efectocontrario (fig. 26-4 C).

Importante: note que los efectos de los cambiosde resistenciaen las arteriolasaferentesy eferentessobrela PHCG son opuestos.

/t\

l,-:l

El FG entonceses resultadode la suma de las fuerzasde Starling que existena travésde los capilares glomerulares, como lo indica la sisuiente ecuación: FG = 6¡. (PHCG - PHEB) - (POCG - POEB)

Kf Es el coeficiente de filtración y representauna propiedad del capilar que se relaciona con su permeabilidad(debido a las numerosasfenestraciones del endoteliode los capilaresglomerulares),y con la superficie capaz de realizar el proceso de filtración.

416

Fisiología de Sistemas

La barrera de filtración glomerular (BFG) está compuestapor el endotelio de los capilares glomerulares,la membranabasal y el epitelio. La BFG es libremente permeablea algunos solutos pequeños(cristaloides), como los iones, la glucosa y la urea, y tiene permeabilidad limitada a solutos de mayor tamaño (coloides), como proteínas y lípidos, y es impermeable a los elementoscelularesde la sangre. El FG es virtualmente idéntico al plasma y suele denominarseultrafiltrado.Los agujeros o fenestrasdel endotelio de los capilares glomerulares tienen varios Angstróm (A) de diámetro y en la capa de células epiteliales se encuentran también los podocitos separadospor ranuras. Las propiedadesprincipales que restringen el libre paso a través de la BFG son ¿/ tamaño y la cargü, en general, partículas de 20 Á o menos pueden filtrarse libremente mientras

Este coeficientey por endeel nivel de filtrado es casi 100 vecesmayor que el correspondientea los capilares sistémicosy permite que el VFG (125 mllmin), sea mucho mayor que el flujo de filtración neto en total en todos los capilaresextrarrenales(menor que 2mLlmin). Este coeficientepuededisminuir en grado significativo en casos de enfermedad renal que provoquenun engrosamientode la BFG o disminuyan la superficie de filtración al destruir capilares glomerulares. Por otra parte, muchas hormonas y sustanciasendógenaspueden alterar el Kf, quizá al contraero relajar las célulasmesangiales. El resto de las fuerzas de Starling cobra importancia en determinadassituaciones anormales,por ejemplo,la PHEB aumentaen la obstrucciónureteral (como antela presenciade cálculos).La POCG incrementaen la deshidratacióno disminuye en la hipoalbuminemia. En condicionesnormalesla POEB es despreciable, pero puede estar aumentadapor enfermedades que incrementenla permeabilidadde la BFG, donde las proteínasplasmáticasaparecenanormalmente en el filtrado (véaserecuadro 26-l).

que las de 36 A o más no pueden hacerlo. La albúmina, una proteína aniónica de 35 Á de diámetro se filtra poco y a su vez se reabsorbe en forma activa en el túbulo contorneado proximal(TCP),por lo que casino apareceen la orina. Con respectoa la carga.la presencia de glucoproteínas aniónicas en la superficie de la BFG, las moléculascatiónicasse filtran con más libertadque las anjónicas,que se ven repelidas por vía electrostática.La importancia de la presenciade cargasnegativasen la superficie de la BFG se relaciona con la restricción en la filtración de las proteínasplasmáticas (incluidala albúmina),que aparecerían en oripierden propiedades, na si se esas como ocurre, por ejemplo, ante el daño inmune de la BFG, que suele cursar con pérdida significativa de proteínaspor la orina (proteinuria).

Importante: las fuerzas de Starling son útiles para identificar muchos de los factores que controlan el VFG, pero no contienen en forma explícita su regulador principal: el FPR.

Flujo sanguíneo renal (FSR) y flujo plasmático renal (FPR) -A pesarde que ambosriñonesconstituyensólo el 0,5% del peso corporal total, el flujo sanguíneorenal es alrededor del 257o del volumen minuto cardíacoy oscilaentre 1 y I,2Llmin, con un flujo plasmático renal de 650 a 750 ml/min. Los riñr¡nesson órganos metabólicamenteactivos,pero el gran requerimientosanguíneono es en primer términopara la oxigenacióntisular sino para mantenerun nivel adecuadode filtrado glomerular El FSR estádeterminadopor la diferencia de presión arteriovenosaa travésdel lecho vascular(la presión de pedusión) y por la resistenciavascular.La presiónen la arleria renal es en esenciala misma que

Filtradoglomerular

4?7

en las arteriassistémicas,y promedian los 100 mm Hg. La gran caídade presión que se produce en las arteriolas aferentesy eferentesidentifica estos vasos como los sitios principalesde resistenciavascularrenal. Lt¡s cambios en los diámetros de estos vasos constituyen eI mecanismo primario de ajuste de la resistenciavascular renal y son el determinanteprincipal del FPRy en consecuenciadel VFG. Las arteriolas aferentes y eferentes responden a cambios de la presión de perfusión, a la estimulación neural,la exposición de hormonas y fármacos, y quizá también a otras influencias En la mayoía de los casos el tono vascular de ambasarteriolas se regula para aseguraruna presión de filtración adecuada.Un aumento en la presión sistémica podría dañar las paredesdelicadasde los capilares glomerulares o incrementar en excesoel flujo sanguíneo y en consecuencia,el nivel de filtrado glomerular. Para prevenirlo, la arteriola aferente se contraey modula así la presión y el flujo sanguíneo de los capilares.Por el contrario si la presión sistémica cae, la arteriola aferente se dilata para permitir un flujo sanguíneo adecuado a los capilares glomerulares; también se contrae en respuestaa la hipotensión, lo que ayuda a mantener una presión apropiadaen el lecho capilar. Los cambios en la presión arterial producirían grandes efectos en la perfusión renal y en el filtrado glomerular si no fuera por la autorregulación; ésta se lleva a cabo, en primer término, por la regulación fina en las resistenciasde ambos lechos arteriolares. El9O%odel FSR está destinadoa la corteza renal y el l}Vo restanteperfurídela médula, debido a que éstaposeeuna resistenciasuperior (en los llamados vasosrectos) y nos explica la mayor susceptibilidad medular a la hipoxia.

Autorregulación El mantenimiento de la cantidad y la composición normal de los líquidos corporalespor los riñones es un proceso continuo, llevado a cabo con mayor eficiencia si el FPR y el VFG permanecenrelativamente constantes.La capacidadde mantenerun flujo constantea pesar de los cambios en la presión arterial sistémicaes 1oque se conoce como autorre-

Fig. 26-5. Autorregulación renal. (Modificado de Koeppen BM, Renal Physiology, 2nded. Mosby; 1997.)

gulación y se produce también en otros tejidos, como el corazón y el cerebro, aunquecon su máxima expresión en el nivel del lecho vascular renal. Esto permite que entre estosrangos de presión, donde el flujo puede autorregularse,la FF también permanezca relativamenteconstante(fig. 26-5). El sitio principal de influencia de la resistencia vascular en la autorregulación es la arteriola aferente La autorregulación es intrínseca al parénquima renal y puede mantenerseaun en riñones trasplantados, desnervadoso en preparacionesaisladasy perfundidas.En relación con los mecanismosque subyacena la autorregulación,la evidencia actual favorece el llamado mecanismo miogénico, una propiedad intrínseca del músculo liso vascular. Esta propiedad permite la contracción del músculo cuando se estira, es deci4 en respuestaa un aumento de la tensiónparietal (en general debido a aumentosen la presión arterial). Se sugirió que el estiramiento abriría canales del calcio que ingresarían en la célula y permitirían la contracción (fig.26-6A). El radio de la arteriola aferente disminuiría entonces debido a la contracción, en respuestaa aumentos de la presión de perfusión.

438

Fisiología de Sistemas

Miogénica

Contracción

+ "@*or**n

Fig.26'6, A. Mecanismo miogénico de la autorregulación.B. "Feedback" glomerotubular.

Un mecanismoalternativo es elfeed back glome_ rulotubular que involucra un mecanismo de retroa_ limentación a través del que puede sensarseel flujo del líquido tubular (o algún componente de é1,co_ mo el nivel de reabsorciónde NaCl) e influirse en la resistenciade la arteriola. El sensor se ubica en la mácula densa del aparato yuxtaglomerular (AYG) y transduceen señal el estímulo, para afectar tanto la resistenciade la arteriola aferentecomo el FG (fig. 26-7). ' Cuando el FG aumentael flujo a la mácula den_ sa, el AYG envía una señal, causavasoconstricción y retorna el FSR y el FG a valores normales. En contrapartida cuando el FG y el FSR decrecen,la mácula densa enviará una señal que provocará un aumentotanto del FG como del FSR. El mecanismoresponsablede esta homeostasis se produce por medio de cambios en la resisten_ cia de la arteriola aferente, pero el mediador no está aclarado.Hay sospechafirme de que el sen_ sor de la mácula densa es sensible al tenor del

NaCl reabsorbido,y que llega a través del líquido tubular. El mecanismo efector sería la adenosina, que contrae la arteriola aferente. El ATp también contrae en forma selectiva la arteriola aferente (véase frg. 26-68). Otra postura indica que la renina y la AII son efectoresde este sistema. El FPR y eIVFG también pueden regularse por influencias neurales y hormonales.A estos factores los I lamaremos extrínsecos Factores hormonohumorales que infl uyen en el FPR y eIVFG Sustanciosvosoconstrictoras La angiotensina II (AII) es la sustanciaque es probable que tenga el papel fisiológico principal en la regulación del FPR y del VFG. Se produce

Fiftrado glomerular

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4t9

HAD

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AngiotensinaI

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Angiotensinall

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é Disminuciónde excreción de sodioy agua

Fig.26-7. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. (Modificado de Koeppen BM, Renal physiology, 2^d ed. Mo sb y ; 1997. )

como respuestaa la sec'reciónde renina por parte canaleslentos de eseion y en generalacompañao de las células granularesy actúa tanto en forma potenciala vasoconstricción mediadapor el sistelocal (dentro del parénquima renal), como sisté- ma simpático a través de los receptoresalfa 1. En mica; además se produce en diferentes tejidos cambio la vasoconstriccióneferente involucra la donde poseeacción parácrina.La AII eleva la pre- liberación del calcio de sus reservasintracelulasión sanguínea,produce vasoconstricciónarterio- res; estas diferencias podrían explicar la diferenlar renal aferentey eferente,y disminuye el FSR cia en la sensibilidadalaAII de ambosvasos.Los y el FG. La arteriolaeferenteesmás sensiblea IaAII receptoresglomerularespara AII se encuentranen que la aferente.A bajas concentracionesde la hor- las célulasendotelialesy en los podocitos,donde mona, predomina la contracción de la arteriola se ejerce una contracción potente de las células eferente (donde un aumento del tono de esa arte- mesangialesque hace disminuir el Kf (recuerde riola tiende a mantenerel VFG), pero a altas con- que estecoeficientede filtración es un índice de la centracionesse produce la contracción de ambos permeabilidadde la barrerade filtración glomeruvasos.La vasoconstricciónaferentese realiza por lar). Debido a que la contracción de las células medio del ingreso de calcio por la activación de musculareslisas producida por la AII es conse-

44O

Fisiología de Sistemas

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Fraccron de Filtración

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Fig. 26-8. Acciones del simpático sobre la fracción de filtración (FF).

cuenciadel aumentodel calcio intracelular,la modificación del tono arteriolar y del Kf inducidos por la AII se atenúancon bloqueantesde los canales del calcio y con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinao antagonistasespecíficos de receptoresde angiotensina.Los efectosde la AII en el nivel glomerular son contraequilibrados por el NO y las PG, de hecho la síntesisy la liberación de PG son estimuladaspor la AIL En determinadassituacionespatológicas,como en la insuficiencia cardíacacongestivau otros estados de disminución de la perfusión renal (como en la depleciónde aguao sodio),la AII se encuentraen concentracionesmás elevadasy ejerce un efecto potente sobre la hemodinamia renal. (Véanse cap.16y fig. 16-6.) En la hemorcagia,ladisminución de la TA y del volumen circulante efectivo estimula la liberación

de noradrenalina,adrenalinay AII. Esto determina un aumento de la resistenciaperiférica sistémica (que tiende a mantenerla TA). Se contraentanto la arteriola aferente como la eferente,disminuye el FSR (por contracciónde la arteriola aferente),pero- se mantiene el VFG y la FF (por contracción de la arteriolaeferente).Esta acción coordinadade ambos sistemasmuestra la acción protectora que posee la AII cuando hay hiperactividad simpática (fig. 26-8). Nervios simpáticos y noradrenatina (NA). Las arteriolas aferentesy eferentesestán inervadas por el simpático. Ei tono simpático es bajo cuando el volumen circulante efectivo es adecuado. La NA y la adrenalinacirculante producen vasoconstricción(por efecto uI),localizados en mayor medida en la arteriola aferente (y en menor

Filtrado glomerular

grado en la eferente), lo que determina una disminución del FSR y el FG. En una estimulación simpáticamoderada, eI VFG no se reduce tanto como el FPR, lo que permite un aumento leve de la FF. Con una estimulación simpática mayor, la disminución del VFG es paralela a la del FPR. La vasoconstricción renal mediada por el simpático es parte de los mecanismos de compensación para el control de la presión arterial sistémica y no un mecanismo de regulación del VFG o eI FPR (véase fig. 26-8). lmportante: el objetivo principal del sistema simpático es manteneruna presión arterial adecuadaque permita una,perfusión apropiada del cerebro y el corazón aun a expensasde la disminución del FPR. Debido a que la vasoconstricción está mediada por el'ingreso de calcio en las céIulas musculares lisas de los vasos, los bloqueantes de los canales del calcio también atenúan las accionesconstrictoras simpáticas. La NA también produce contracción mesangialy disminución del Kf.

441

síntesisde PG vasodilatadorasltodas estasacciones se llevan a cabo por medio de receptoresespecíficos de tipo V1. Hay un subtipo de receptores V2 mediante el cual puede generar vasodilatación, aunqueel papel fisiológico de esta acción no está claro. Leucotrienos y tipoxinas. Son sustanciasderivadas de los lípidos en respuestaa estímulos inflamatorios; algunos de ellos pueden afectar la hemodinamia renal y causarvasoconstricciónde las células musculareslisas, lo que disminuye el FSR y el VFG. Estas sustancias(entre otras) cumplen un papel importante en las alteraciones de la hemodinamia y el daño del parénquimarenal que se produce en las infecciones generalizadaspor bacterias. El tromboxano A2 es un vasoconstrictorpotente producido en respuestaa la obstrucción del flujo urinarib. Este efecto podría explicar la disminución del FG observado en las obstrucciones urinarias parciales. La serotonina también puede provocar vasoconstricción renal, aunque su significación fisiológica no está clara.

Endotelinas. Son potentesíasoconstrictores locales y sistémicos €rg. 26-9). Se sintetizan y liberan en respuestaa numerosas sustancias,entre las Sustonciosvasodilotadoros que se destacanla AII y mediadoresinflamatorios, que en definitiva se acoplan a vías que estimulan la Óxido nítrico (NO). Como vimos en el capítulo PKC y aumentos de la concentración de calcio in- 4 el óxido nítrico es un factor relajante derivado del tracelular (véase cap. 4). En el nivel renal las ET endotelio. En el riñón tiene efecto vasodilatadoren promueven la contracción de los vasos aferentes, condicionesbasalesy contrarrestalos efectos conseferentesy la contracción de las células mesangia- trictores de la AII y de las catecolaminas.Las célules. Las ET promueven la liberación de PG vasodi- las endotelialesliberan óxido nítrico ante aumentos latadorascomo mecanisrhoregulador de su acción, del "shear stress", acetilcohna e histamina produademás de desempeñarun papel importante en la ciendo vasodilatación de las arteriolas aferente y fisiopatología de numerosas afecciones renales, eferente.Además el NO disminuye la RPS y la incomo la toxicidad renal por fármacos (p. ej., ci- hibipión de su síntesis por distintos mediadores o closporina), ciertos estadosde esclerosisglomeru- por estados de disfunción endotelial, se relaciona lar (como en el daño renal por hipertensión) y en con hipertensión arterial (véase cap.4). la hipertensión arterial generadapor el parénquima La producción anormal de NO se observaen inrenal enfermo. dividuos con DBT y HTA.El excesode producción de NO es uno de los responsablesdel hiperfiltrado Hormona antidiurética (.HAD). Su función glomerular, un fenómeno temprano en el daño gloprincipal se relaciona con la concentración de la merular que se produce en la DBT. Niveles elevados orina, pero además es un vasoconstrictor potente de NO aumentanla PHCG debido a la vasodilatay puede disminuir en grado marcado el FPR y el ción de la arteriola aferente,lo que causahiperfiltraVFG. Asimismo puede promover la contracción ción. La respuestafisiológica al aumento dietético mesangial, la activación de la fosfolipasa A2 y la de la ingestión de sodio involucra la síntesisy libe-

442

Fisiología de Sistemas

ración de NO como mecanismopara evitar la eleva- frg.26-6). En sístesis,generaun aumento del filtración de la presión arterial. En algunos individuos do glomerula¡ con un cambio mínimo en el flujo (qaizá determinadopor vía genética), esta respues- sanguíneorenal y una disminución de la presión arta es incompleta y es probable que generehipefenterial. El parénquima renal también produce un pépsión arterial. tido natriuréüco similar a éste llamado urodilatina con accionessimilares. Las prostaglandinas (PG). Estos derivados del ácido araquidónico se sintetizan localmente en el Histamina. La histamina aumenta el flujo sanparénquima renal ante situacionespatológicas, co- guíneo renal sin elevar el filtrado glomerular, ya que mo la hemonagia o la disminución del volumgn cir- produce vasodilatación aferente y eferente a través culante efectivo de cualquier etiología. Las prosta- del aumento intracelular de AMPc. Estas acciones glandinas actúan localmente (p. ej., PGl2, pGE2) también requieren la presencia de un endotelio insin cambia¡ el filtrado glomerular. Las prostaglandi- tacto, por lo que qaizáIa liberación endotelial del nas antagonizan los efectos del simpático y de la óxido nítrico podría meüar en parte sus acciones. AII, así se previene el daño de la vasoconstriccióny la isquemia renal. Otros estímulos para la producAcetilcolina. Ejerce su efecto vasodilatadormeción de PG son la activación simpática y la presen- diante el estímulo de la síntesis y la überación de cia de AII. El efecto vasodilatador de las pG tam- óxido nítrico, y al actuar en receptoresMl del enbién se evidenciapor la vasoconstricciónque puede dotelio (véasecap.4). desencadenarseante la inhibición de la síntesis de PG por antiinflamatorios no esteroides (los pacienATP. Este compuesto de alta energía puede protes con alteración previa de la hemodinamia renal ducir efectos diferentes sobre la vasculaturarenal y como los que presentaninsuficiencia cardíacacon- por ionsiguiente, sobre el filtrado glomerular y él gesüva o cirrosis, son en especial sensibles a esta flujo sanguíneorenal. En ciertos casosel ATP convasoconstricción)lo que puede precipitar o agravat trae la arteriola aferente, reduce el flujo sanguíneo un deterioro previo de la función renal. renal y el filtrado glomerular (retroalimentación glomerulotubular). Sin embargo,también puede esDopamina. El túbulo contomeado proximal timular la producción de óxido nítrico y causar au(TCP) produce esta hormona que tiene efectos mentos tanto del flujo sanguíneorenal como del filvasodilatadores.La dopamina aumenta el flujo' trado glomerular. sanguíneo renal e inhibe la liberación de renina. Poseereceptoresespecíficosde alta afinidad (que La bradicinina es otro potente vasodilatador rerequieren concentraciones bajas para desarrollar nal, tanto en el nivel de la arteriola aferente como de su efecto), por medio de los que posee acción va- la eferente, sin afectar el Kf en grado significativo. sodilatadora y de incremento del flujo sanguíneo La bradicinina ademáspromueve la síntesisy la lirenal y del volumen de filt¡ado glomerular. Esto beración de prostaglandinasvasodilatadoras. permitió su uso farmacológico con acciones diuréticas.A dosis farmacológicaselevadasposeeacGlucocorticoides. La administraciónde dosis teción sobre los receptores alfa simpáticos (acción rapéuticas de corticoides incrementa el flujo sande baja afinidad, que requiere concentraciones guíneo renal y el filtrado glomerular, quizá mediaelevadas),para ejercer efectos constrictores,con dos por óxido nítrico y prostaglandinas. aumento de las resistencias vasculares renales v de la presión arterial. La ingestión de proteínas puede aumentar el flujo sanguíneorenal y el volumen de filtrado gloPéptido natriurético atrial (PNA). La sec¡eción merular. por parte de la aurícula de este péptido se produce en respuestaa aumentos de la presión arterial y a Importante: el flujo sanguíneo que circula expansióndel volumen circulante efectivo. Su efecpor el riñón no respondea las necesidadesmeto se evidencia con un aumentode la diuresis, la natabólicas de éste sino a su papel en la regulación de la triuresis y la vasodilataciónde la arteriola aferente, cantidad y la composición de los líquidos corporales. así como la vasoconstricciónde la eferente lvéase

Filtrado glomerular

443

rl:rr::tr:i::r:ri:r:irr:

(s 1 ) NO R AD R E N A L IN A

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,,"::^".:::-

LEUCOTRIENOS

TROMBOXANO A2

SEROTONINA

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ANGIOTENSINA II

Fig. 26-9. Mecanismos que regulan el flujo renal.

DIURESIS Y FUNCIÓil

RE}.¡AL

ción de la orina con ambos riñones normofuncionanteses de 1.200 mOsm/L, por lo que podemos Las funciones principales de la diuresis deducir que como mínimo, un individuo debe elimison ¡a eliminación de sustanciasdel nar 500 mL de orina para no retener estas sustanmetabolismo (que de acumularse cias y evitar su toxicidad. producirían toxicidad y disfunción La oliguria se define como la disminución en la de órganos) y el mantenimiento diuresis de 24 h del nivel crítico (500 mL por día), de la calidad y la cantidad adecuada de y expresala posibleacumulaciónde sustanciasmuy líquidos corporales tóxicas derivadasdel metabolismo (al inicio esto puede acompañarsecon aumentosde urea y creatiEl síndrome urémico es el generadopor el daño nina o no). de los productostóxicos del metabolismoacumulaCuando el nivel de funcionamiento renal no aldo como consecuenciade la disfunciónrenal grave. canza para eliminar estos productos que se acuEn nuestro organismo y en relación con la dieta oc- mulan día a día la situación,de ser irreversible, se cidental se producen unos 600 mosm/día de estos torna incompatible con la vida, por lo que deberemetabolitos. La capacidad máxima de concentra- currirse a un riñón artificial (diálisis).

444

Fisiologíade Sistemas

El primer indicador de la disfunción renal no es la oliguria, sino la disminución del FG, cuya expresión es la "disminución del ritmo diurético", que se mide en ml./h (para lo que no debe esperarse 24 h) El ritmo diurético normal oscila alrededor de los 50 ml-/h en el paciente adulto normohidratado y 1 ml/kg/h en el niño. La disminución del ritmo diurético es el primer indicador de hipoperfusión renal. Tanto la reducción del ritmo diurético como la oliguria pueden deberse a trastornos en la perfusión renal (de cualquier etiología), a alguna enfermedad que afecte el parénquima renal o bien a obstrucciones en el nivel tubular o de la vía urinaria. Tendremos entonces afecciones prerrenales, renalesy posrrenales.

tubular aguda), y a diferencia del mecanismo prerrenal, el daño renal es mucho más grave y requiere para revertirse el restablecimiento de la perfusión renal y la regeneración de las células del epitelio tubular (para esto último se requieren varios días). El FeNa es el porcentaje del sodio excretado en relación con el sodio filtrado (o excreción fraccionada de sodio), y es una medida de la actividad de reabsorción de sodio del riñón. En el mecanismo prerrenal el riñón está hipoperfundido y reabsorbe sodio en forma activa. A mayor hipoperfusión renal, mayor avióez del riñón por el sodio y menor porcentaje de Na* excretado (menor FeNa, o sea: la especificidad del FeNa aumenta cuanto menor es su valor). A diferencia de los trastornos prenenales, cuando una enfermedad renal se instala (mecanismo renal), el riñón pierde la capacidad de reabsorber sodio, por lo que el sodio en la orina y el FeNa aumentan.

Mecanismo prerrenal La causa más común de disminución del ritmo diurético o de oliguria prerrenal es la hipoperfusión renal. En estas circunstancias como mecanismo de compensación el riñón retiene todo el sodio y el agua posible con el fin de mejorar la presión de perfusión. Esto determinará una orina muy concentrada (por la reabsorción elevada de agua) y con muy escasacantidad de sodio. puede confirmarse un estadode oliguria prerrenal mediante los siguientes pariímetros urinarios:

Importante: en contraste con el flujo sanguíneo glomerular, el flujo sanguíneo medular no muestra autorregtrlación. En consecuencia una perfusión baja de la médula compromete la función celular, en especial en el asa gruesa ascendente donde se requieren grandes cantidades de oxígeno para el transporte de NaCl. T.a lesión de las células tubulares puede entonces provocar una disminución de FG (este fenómeno es muy relevante en la de las células tubulares mencionadas antes).

FeNa < l7o Osm. urinaria > 500 Densidad urinaria > 1.020 Na* urinario < 20 Todos los mencionados sugieren con firmeza la posibilidad de un mecanismo prerrenal, como causa de oliguria o disminución del ritmo diurético. Queremos resaltar que la disminución del FG refleja sólo la caída de la perfusión glomerular, y que restablecida ésta, la función renal retorna con rapidez a la normalidad. La oliguria o disminución del ritmo diurético por un mecanismo prerrenal es una situación reversible. Cuando la hipoperfusión es prolongada se produce la necrosisde las células tubulares (necrosis

Aplicoción clínica Los pacientes con estenosis de la arteria renal causada por ateroesclerosis suelen cursar con HTA relacionada con hiperactividad del sistema renina angiotensinaaldosterona(SRA). La presión preestenóticaestá aumentada,pero la posestenótica está disminuida, lo que genera hipoperfusión renal e hiperactividad del SRA. La autorregulación y el SRA entonces desempeñanun papel importante en el mantenimiento del FSR y de la PHCG en presencia de estenosisde la arteria renal por su acción predominante en la arteriola eferente (véaseantes). La administración de antihipertensivos (que disminuyen la presión en la arteria renal, tanto en su

Filtradoglomerular

tramo proximal como en el distal a la estenosis), afectan el FSR, la PHCG y el FG. Durante períodos de disminución del volumen intravascular efectivo se activan volurreceptores y barorreceptores, y se incrementan las secreciones de AII, NA y HAD, lo que causavasoconstriccióny retención de agua y sal, con el fin de preservar el volumen circulante efectivo. La perfusión renal y el FG, puedenmantenersea pesarde hipovolemia moderada, por la acción de la AII que incrementa la presión glomerular vía constricción de la arteriola eferente, y el efecto vasodilatador intrarrenal de las prostaglandinas.A pesarde ellos, una hipoperfusión profunda lleva a la oliguria prerrenal. Debido a esto hay frármacosque pueden interferir con los mecanismos compensadores, como los antiinflamatorios (inhibidores de la síntesis de prostaglandinas) y los IECA (inhibidores de la síntesis de AII), que pueden inducir hipoperfusión (los primeros) y disminución del FG (ambos fármacos) para acelerar en grado significativo la aparición de oliguria. Por este motivo esos fármacos no deben usarse en pacientes que poseen alguna situación clínica que los predisponga a sufrir hipoperfusión renal. La insuficiencia renal aguda se define como la pérdida de la función renal en horas o días, reflejada en la caída del filtrado glomerular Concretamente podemos indicar que el riñón cumple papeles clave en la regulación del volumen, la osmolaridad plasmática, el balance hidroelectrolíüco y el estado ácido-base,así como en la eliminación de sustancias tóxicas derivadas sobre todo del metabolismo nitrolenado. Los pacientes que ven comprometida su función renal desarcollan sobrecarga de volumen, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipermagnesemiay acidosis metabólica; y si este estado seprolonga en el tiempo desarrollan un síndrome urémico. El clearance es la velocidad con que los riñones remueven una sustancia del plasma y la excretan por la orina El clearance (depuración) se mide en unidades de volumen (de plasma) enfunción del tiempo, y representa el volumen de plasrna depurado de una

445

sustancia (que se excretapor la orina) en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una sustancia "x" está presente en la orina en una concentración de 100 mg/ml, para un flujo urinario de 1 ml-/nin, por lo que esa sustancia se excretará arazón de ... 100 ml/min (observe cómo se cancelaron las unidades). La importancia del clearance radica en su utilización para medir el FG.

Cálculo del clearance La arteria renal es la única enhada al parénquima renal, mientras que la vena renal y el uréter constituyen las vías de salida. El concepto de clearance se basa en el principio de Fick, de conservaciónde la masa.

lxl".FP\ = ([x]".Fp&) + ([x],.Vx) donde [x]" y [x]" representan las concentraciones de la sustanciax en la arteria renal y en la vena renal, respectivamente; ru\ V FPR' son el flujo plasmático renal en la arteria y en la vena renal, respectivamente; [x], es la concentración de x en la orina y Vx es el flujo urinario. La cantidad de sustanciax que enEa en el riñón porunidad de tiempo o INPUT ([x]" . FPR") debe estar en equilibrio : con la que sale por ambos escapeso output: vena renal = [x], . FPR"; y orina: [xJ" .Vx. Si la sustanciax no se sintetiza ni metaboliza en el parénquima renal, la canüdad que entra por la arteria renal seráigual que la que sale por la vena renal y el uréter. No se considera lo que retorna a la circulación sistémica por la vena renal; sólo se tiene en cuenta lo que apareceen orina. Por lo t¿nto la excreción urinaria de x es proporcional a su concentración plasmática: [x]o = [x], .Yx. La cantidad de x que se retira del plasma por los riñones se denomina cleaiancede x o Cl x, y se calcula de la siguiente manera: [x]n.Clx=[x]u.Vx asumiendoque la Px es igual a [x]" podemosexpresarlo de esta manera:

Clx =

[x].. Vx [Í]o

446

Fisiología de Sistemas

lmportancia clínica del clearance

namiento renal decae,la creatinina del plasma aumenta. La medición más exacta del FG requiere la utili_ Deben realizarsecorreccionesen relación con la zación de un polímero de la fructosa, la inulina edad y la superficie corporal; pacientes añososy ni(PM 5.000). Como ésta no se produce en el orga_ ños producen menos creatinina, de manera que una nismo, debe administrarse en forma exógena por creatininemia de 1,7 mg/dL puede reflejar un comvía intravenosa.La inulina se filtra sin reabsorber_ promiso renal modestoen un paciente saludable de se, secretarseo metabolizarsepor acción de las cé_ 40 años, pero indicar una afección severa en una lulas del nefrón, por lo que la cantidad de inulina mujer delgada de 80 años. excretada/minpor el riñón es igual a la cantidad Si bien se utiliza la creatininemiapara estimar la filtrada (y por lo tanto al FG). función renal de rutina, el clearance de creatinina permite una evaluación más exacta de la función reCantidad filtrada = cantidad excretada nal. El valor normal del clearancede creatinina oscila entre I20 y 125 mllnrin y se calcula mediante FG x concentrac.plasmdtica inulina = la recolección de orina de 24 h. El clearance de concentrac. orina xvol. urinario creatinina no es exactamente igual al VFG debido a que la creatinina sufre procesosde reabsorcióny se(desdedondesepuededespejarel FG con pasajede creción tubular. términos) FG = concentrac. orina x vol. urinario/concen_ trac. plasmdtica inulina "el clearance de inulina refleja al FG,, La necesidadde administrar inulina radiactiva en forma exógenahace que esteprocedimiento seaim_ practicable para los servicios de cuidados críticos, por lo que la estimacióndel funcionamiento renal se lleva a cabo con las concentracionesséricasde urea y creatinina.

Clearance de creotinina La creatinina es producida en forma relativamen_ te constantepor el metabolismo del músculo esque_ lético, (estenivel de producción se relaciona en for_ ma directa con la masa muscular y el estadonutri_ cional) y es eliminada casi con exclusividad por el riñón a través del FG. Hay condiciones que pueden alterar la producción tanto de urea como de creatinina, como estadoshiper_ catabólicos o de disminución de la masa muscular, que afectan los niveles séricos de estas moléculas y reducen la correlación de ellas con la función renal. En general, la creatinina, que es producida en forma constantepor el tejido muscular, refleja.me_ jor el FG que la urea. Su valor normal en sangreos_ cila entre 0,4 y I,4 mgü-. A medida que el funcio_

ClCr = [Cr]uzr,,.Volumenorina r*/

[Cr]n

Hay una fórmula para el "cálculo,, del clearance de cre'átininapor medio de la cual se lo puede estimar sin necesidadde recolectar orina de 24 h y caya utilidad principal es adecuar dosis de fiármacos nefrotóxicos o que se eliminan por el parénquima renal al clearance (es decir, al funcionamiento renal) (140-edad)xpeso ClCr=

=.....mllmin creatininemiaxT2 (si es varón) 68 (si es mujer)

CONCLUSIONES El filtrado glomerular se produce como un ultrafiltrado del plasma a través de la barrera de filtración glomerular y depende de las fuerzas de Starling y del coeficiente de filtración. La presión hemostática del capilar glomerular se regula por cambios en la resistencia de las arteriolas aferente y eferente. El sistema simpático y la noradrenalina, la angiotensina 2, la HAD junto a la endotelina, productos del ácido araquidónico, tromboxano A.2 y serotonina promueven la vasoconstricción mientras que el NO, las PG, la acetilcolina, el PNA, bradicininas y la dopamina vasodilatan las arteriolasglomerulares.

Filtrado glomerular El clearance de creatinina permite una correcta evaluación de la función slomerular.

LECTURAS RECOMENDADAS Dworkin LD, Brenner B. Biophysical basis of glomerular filtration. En: BrennerBM, RectorFC (eds).The Kidney 4thed,WB Saunders.1991.

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Dworkin LD, Brenner B. The renal circulations. En.. BrennerBM, RectorFC (eds.).The Kidney,5thed. WB Saunders, 1996. KoeppenBM, Stanton:BA. Glome¡ularFiltration andRenal Blood Flow. En: Renal Physioiogy,2nded., Mosby 1997. Lieberthal W. Biology of the renal failure: Therapeutic implicationsKidney Inrernational. Vol. 52 1102-1115, 1991.

Capítulo 27 Funcióntubular Mariano Duortey MorioA. Duorkin Two roads divergedin o wood,ond I - I took the one fesstrovelledby,ond that hosmade all the difference. RobertFrost INTRODUCCIÓN La formación de la orina requiere tres procesos básicos:la filtración del plasma por el gloméruIo, la reabsorción de agua y solutos desdeel ultrafiltrado y la secreciónde sustanciasal líquido tubular (véase ftg.26-4). Alrededor de 180 litros de líquido esencialmente libre de proteínas se filtran por los glomérulos humanoscadadía; sólo menosdell%o del agua y del sodio filtrados aparecenexcretadosen la orina. Los procesosde reabsorcióny secreción,que se llevan a cabo eq los túbulosrenaleS.determinanla composición de la orina, por lo que la función tubular regula con precisión el volumen, la osmolaridad,la composición y el pH tanto del compartimiento infracelular como de los compartimientos extracelulares. La secreción tubular es el proceso mediante el cual una sustanciapresenteen la sangrese transporta a fravés del epitelio tubular hacia la laz de éste-Es importante diferenciar este proceso de la excrecién tubular, que es el proceto mediante el cual el riñón determinala composición final de la orina (una sustancia puede filtrarse, reabsorbersey no excretarse).

MECANISMOS DE TRANSPORTE EN EL EPITELIO RENAL Los movimientos de solutos se producen tanto por mecanismos pasivos como activos. El agua lo hace por mecanismos pasivos Recordemos (véase cap. 25) que el balance hidroelectrolítico entre los compartimientos del me-

dio interno se basaen tres principios fundamentales que condicionan los siguientesequilibrios: 1. Equilibrio químico: los solutos se mueven entre los compartimientos siguiendo su gradiente de concentración. 2. Equilibrio osmótico: el agua se mueve siguiendo su gradiente de concentración.Recuerdenque la osmolalidad se relaciona con el número de partículas en solución y no con su masa. 3. Equilibrio eléctrico: las partículas cargadas,como los iones, tienden a desplazarsesiguiendo su gradiente eléctrico (electroneutralidad) (véanse figs. 13-3 y r3-4). El movimiento de un soluto a través de la membrana es pasivo cuando no requiere gasto de energía. La mejor representantedel transporte pasivo es la difusión, qrrese produce gracias a una faerza impulsora o a favor de un gradiente, como el de concentración. Si las partículas tienen carga (p. ej., iones), ademásdel gradiente de concentración son influidas por el gradiente eléctrico. En el caso de los.iones la difu'sión se produce a través de canales que funcionarían como puentes a través de la membrana(ftg.27-I). La difusión del agua se denomina ósmosisy se produce a través de canales de agua de la membrana celular (acuasporinas). Cuando el agua se reabsorbe en los segmentos tubulares, los solutos disueltos también son transportados con ella, en un proceso llamado "solvente drag" (a:rastre por solvente). Este proceso es

T

45O

Fisiología de Sistemas

Difusión simple

Transporte activo

@ @

K*@

K+

W@

'@

K+

@ @€

@ @

Transporte activosecundario

@

@ @

@

Na+

ffi@ /

Simport (Na+/Glucosa Na+/AA)

Na+

@ \

Na+

@ Antiport (Na+/H+ Na+/Ca2+ K+/H+ )

Fig. 27 -l.Transporte

pasivo, activo primario y secundario.

Funcióntubular 451

especialmente importante en el TCP, por una vía llamada paracelular(véasemás adelante). En la difusión facilitada las sustanciasson transportadas a favor de gradiente pero con la ayuda de una proteína específica de membrana, que facilita su movimiento a través de la membranadenominada transportador.Si consideramosa los canalescomo puentes, los transportadoresrepresentaríanel papel de balsaso ferrys.

Transporte activo primario Es un proceso que consume energía para transportar solutos en contra de un gradiente de concenffación. En el parénquimarenal el transporteactivo más importante es la bomba de Na*/K* ATPasade la membranabasolateral(véasefig. 27 -t).

Transporte activo secundario Este tipo particular de difusión facilitada lutiliza un transportadorcapaz de movilizar dos o más sustanciasen el mismo sentido (cotransportadoro simport) o en sentido contrario (contratransportadoro antiport) utilizando el gradiente de difusión de uno de ellos. Este gradiente es generado y mantenido por una bomba (transporte activo primario). Por ejemplo el transportede Na* + glucosa o Na* + aminoácidos, o Na* + fosfato, o Na* + K*+ Cl-; o el intercambio con H*; en todos estosprocesosse utiliza el gradiente generadopor la bomba Na*/K* AIPasa que se encuentraen la membranabasolateral(véase frg.27-l\. En relación con el transporteactivo, un procesoa tener en cuentaes la end'ocitosis,en la cual una sustancia atraviesa la membrana plasmática, por un proceso de invaginación de membrana. En el TCP es un importante mecanismode reabsorciónde proteínaspequeñasy macromoléculas.

Transporte transcelular y paraepitelial

Fig. 27-2. Transportetranscelular y paracelular.

El pasaje de sustanciaspor la vía paraepitelial se produce por un gradiente electroquímico (denominado diferencia de potencial transepitelial o DPT) generado por la reabsorción desigual de iones a 1o largo del nefrón y por el pasaje de agua por diferencia osmética que arrastra a los iones disueltosen ella (fig.27-2). El mecanismoparacelular permite la reabsorción pasiva de iones como el Na* en los segmentoscon DPT desfavorabley deCa2*,Mgt* y K* especialmenteen eI TCP y asa de flenle, repreSentandoun importante ahorro de energíapara el riñón.

REABSORCIóN DE SODIOY AGUA ATRAVÉS DEL NEFRóN

Las células renales se hallan unidas entre sí en el nivel apical por uniones estrechas,dejando entre El FG posee una concentración de Na* igual ellas el espacio lateral intercelular. Las sustancias a la del plasma (unos 142 mEqll) que atraviesanel epitelio lo pueden hacer a través de la membrana celular de la célula tubular (transSi consideramosque la TFG es de unos 125 mL/ celular) o a través de estasuniones estrechas. min obtenemosunos 180 L/día @g 27-3). Multi-

452

Fisiología de Sistemas

-57" solutos 8-17o/"agua

Fig. 27-3. Reabsorción de sodio y aguaen el nefrón.

Conector Colectorcortical 940 Udía

1,8 L/día (-1%) agua y solutos

plicando éstos por la concentración de Na* tendre_ mos 25.000 mBq/día, que representaríanla carga filtrada de Na*. Una pérdida de semejante magni_ tud alrededor de 1,5 kg de sal es un lujo que no nos podemos dar, ya que seúa incompatible con el mantenimiento del volumen del LEC. De todo el Na* filt¡ado sólo se elimina con la orina lo necesariopa_ ra mantener el equilibrio. por ejemplo, si transpi_ ramos mucho y no ingerimos sal, el Na- que se elimina en la orina es casi 0. Si estamosen balance neutro, por la orina se elimina justo lo que ingeri_ mos por día (unos 150 mEq). Si decidimos comer_ nos una pizza de provolone entera, la cantidad de Na* urinario será mucho mayor. La reabsorción del NaCl es una función muy importante del riñón, razón por la cual se le dedi_ ca la mayor parte del consumo de O, y ATp de es_ te órgano. El transporte de muchos solutos fisiológica_ mente impoftantes está ligado directa o indirecta_ mente a la reabsorción de sodio. presentaremos las propiedades de la reabsorción de NaCl y agua recorriendo cada segmento del nefrón, sin dejar de lado su regulación, a la vez que ejemplificare_

mos situacionesde relevancia clínica en las que son afectadaslas funciones principales de los dis_ tintos segmentosdel nefrón.

TCP En ef TCP se absorbe alrededor det l0% del agua, NaCl, potasio y otros solutos filtrados El Na* reabsorbido se acompañacon Cl- en un 75Voy el resto (25Vo)por bicarbonato. Casi toda la glucosa y los aminoácidos filtrados se reabsorben en esta porción del nefrón. En la primera porción del TCP (S1) se reabsorbeNa* junto con glucosa, aminoácidosy el85Vo del bicarbonatofiltrado. La reabsorciónde Na* requiere los cotransporta_ dores Na*/H*, Na*/glucosa y AA y Na*/moléculas orgánicascomo el lactatoy el fosfato. La concentra_ ción intracelula¡ de Na* es de unos 30 mEq/L y se mantiene baja gracias a la bomba Na*/K* ATppasa de la membrana basolateral (transporte activo se_ cundario)(frg.27-q.

Función tubular

45?

Capilar

CotransporteNa+/Gluy Na+/AA,cotransporteNa+/H+ Capilar

No Glucosa No AA

CodifusiónNa+/Cl(paracelularo transepitelial)

Hr o (Cl-, Na+, Q¿2+ K*, Mgz*¡

Fig.27-4. Reabsorción proximalde Na*.

El líquido tubular llega al 52 sin glucosa, sin (I32 rnüqn-) para compensar la disminución del aminoácidos y con una concentración baja de bicarbonato y mantenerla electroneutralidad;el pH HCO3 (10 mEq/L). El Cl- está más concentrado es menor debido a los protonesexcretados.El Cl-

454

Fisiología de Sistemas

se difunde así siguiendo su gradiente a través de las uniones estrechasintercelulares(no tan estrechas en este epitelio proximal) hacia el peritúbulo y en el segmento52 arrastra consigo el Na* (codifusión Cl- / Na.). La osmolalidad del líquido tubular es menor que la del peritúbulo por el pasaje de moléculas muy difusibles, lo que produce un pasaje de agua del túbulo hacia el capilar que arrastraconsigo el Na* (arrastrepor solvente o ..solventdrag',) (véa_ se fig. 27-4).

la CF de sodio, lo que reduce el impacto de los cambiosdel FG en la cantidadde NaCl y aguaque aparecenen orina. Este rnecanismose conoce co_ mo balance o feedback glomerulotubular.

Reobsorción de proteínos

A pesarde que la concentraciónde proteínasdel líquido tubular es de sólo 40 mglL,la cantidad de proteínas filtradas por día supera los 7 g (180 L con 40 mglL). Estas proteínas son atacadaspor enzimas del ribete en cepillo del TCp que las degradan Reobsorción de agua en forma parcial y ello permite su ingreso en las células. Las endopeptidasaslas convierten en amiComo se ha mencionado,el TCp reabsorbeal_ noácidos,que se difunden y pasan a la circulación rededor del70Vo del agua filtrada utilizando como a través de la membranabasolateral, en un proceso impulsor la fuerza osmótica transtubular, geneÍa_ de reciclado. La barrera de FG y en forma compleda por la absorción de solutos. A medida que se mentaria este mecanismodejan el líquido tubular produce la reabsorciónde solutos,el gradienteos_ esencialmentelibre de proteínas, por lo que tanto mótico para la absorción de agua va en aumento; la alteración de la BFG (principalmente) como la algunos solutos, como el potasio o el calcio, son necrosisdel ribete en cepillo (con menor frecuenacarreadospor el agua disueltos en ella (solvent cia) causanproteinuria (presencia de proteínasen drag). Por todo lo expresado.Ia alteraciónen la la orina). reabsorcióndel Na* y de los demássolutosque ge_ neran/mantienen el gradiente osmótico alterará la difusión de agua y provocará su aparición en la Secreción de oniones y cationes orina, lo que generapoliuria. Los cambiosen el filtrado glomerular (FG) alteLas células del TCp también secretancationes ran en forma notoria la catga filtrada de sodio y anionesorgánicos.La excreción de estassustan(CF)' Estoscambiosson compensadospor otros en cias potencialmente tóxicas se realiza mediante el nivel de la reabsorciónde sodio, sin alterarel equi- dos procesos: la filtración glomeru lar y la secrelibrio del sodio corporal; o sea que cuando el ción tubular desdelos capiláres peritubulares.Esequilibrio del sodio corporal es adeóuado,la reab- te último mecanismo si bien poderoso, es saturasorción de sodio (y agua) aumentaen paralelo con ble y poco específico,ya que pueae ser utilizado

Funcióntubular 455

Cuadro 27-1. Aniones y cationes orgánicos secretadospor el TCP Modificado de KoeppenBM, Renal Physiology.Mosby, 1997

acetazolamida

atropina

furosemida

isoproterenol

tiazidas

cimetidina

penicilina

morfina

salicilatos

amilorida

probenecid

para diferentessustancias(en particular los ácidos orgánicos como el ácido úrico). Esto determina que el aumento en el plasma de una de estassustanciaslentifique la eliminación de otra al competir por su mecanismo de secreción.En el caso de un fármaco, esto genera mayor efecto terapéutico o mayor toxicidad (por prolongación de la vida media en el plasma). Elácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas y se elimina casi exclusivamente a nivel renal con una excreción del ll%o. A pH ácido (como el de la orina normal) el ácido úrico es insoluble y en algunosindividuos cistalizaen las vías urinarias inferiores, provocando la formación de cálculos renales (véaserecuadro 27-2). El segmento 53 secreta K*, a diferencia de los segmentos51 y 52 que lo reabsorbenjunto con el Mgz*, Ca2', fosfatos, citratos y vitaminas hidrosolubles. Las células del TCP también sintetizan NH' compuesto importante que interviene en la regulación de la excreciónde H*(véasecap. 30).

transportador(SLGT2) que permite el ingreso de un ion Na* y una molécula de glucosa es inhibido por laflonzina. En el segmento 53 hay otro transportador,que cotransportaglucosa y galactosacon dos moléculas de Na* (alta afinidad) y es similar al encontradoen el tejido intestinal(SGLIl). Una vez dentro de las células tubulares la glucosa es transportadahacia el espacio pericapilar, por un sistema de transporte facilitado mediado por transportadoresde glucosa similares a los que estimula la insulina en el tejido adiposoy muscular. En realidad hay una verdadera familia de transportadoresde glucosa con un gen común denominada GLUT. En el segmento51 se encuentra un transportador GLUT2 de alta afinidad, bloqueable por el floretín, que permite la salida de la glucosa que entra en la célula por el SGLT2. En el segmento 53 hay un transportadorsimilar denominado GLUTI.

Saturación del transportador: muchas sustanéias que se reabsorbenpor mecanismostransReobsorción de glucosa portadores lo hacen a una velocidad máxima a partir de la cual se produce la saturación.Ese vaLa glucosa se filtra sin dificultades en el glomé- lor se denomina Tm o transporte máximo. Aderulo y se reabsorbe casi por completo en los seg- más de la glucosa, este transportelimitado al Tm mentos iniciales del TCP, merced al cotransporte se observapara los aminoácidos,los sulfatosy los glucosa/I.{a*. En los segmentosiniciales(S1) hay un fosfatos. El valor en sangre que coffesponde al transportadorde baja afinidad para el Na* que per- Tm se denomina valor umbral de estassustancias. mite la entradade glucosa aprovechandoel gradiente Por ejemplo, el umbral renal de glucosaa partir de para el Na* generadopor la bomba Na*/K* ATPasa cual aparece glucosuria es de unos 200 mgldL. basolateral (transporte activo secundario).Este co- Este dato es de gran relevanciaclínica, ya que la

I

456

Fisiología de Sistemas

A

B Fig.27-5. Reabsorciónde glucosa.Curvas de titulación A y B (véaseexplicaciónen el texto).

glucosuria en un pacienterevela una glucemia cle unos 200 mg o más. Cólculo delTm. Splay Hay un experimentoclásico en el cual se mide la carga filtrada, la velocidad de excreción en la

El ácido úrico es un metabolitoderivadode las basespúricas de los ácidos nucleicos (especialmente adeninay guanina)que se excretapor dos vías principales: 1/3 por el tubo digestivo,donde sedegradapor acción de la flora saprófitadel colon, y los 2/3 rcstantespor el riñón. Su concentración en plasma en adultos varoneses de alrededor de 5 mg/dl y en mujeres hastala menopausiay niños es de unos 3.5 mg/dl. La hiperuricemia (aumentode los uratosen plasma)puedederivar enanIAVo de los casosen el depósitode salesde urato en una articulación (generalmentela metatarsofzrlángica del dedo gordo del pie) y provoca uri procesoinflamatorio (monoartritis)muy doloroso denominadoataquede gota. La hiperuricemia puede ser producto de la sobreproducción (trastornos del metabolismo del ácido úrico o neoplasiashematológicas)o de defectosen la excreción renal primaria o a la insuficienciarenal o por competenciade otros anionesorgiínicos como el ácidoláctico.

orina y la velocidad de reabsorcióntubular según la concentraciónde glucosa en plasma (curvas de titulación de la glucosa)(fig. Z7-5). Parala cargafiltrada (VFG [glucosa]p)se obtiene una recta,ya que a mayor [Glu]p, mayor será la carga filtrada, y la pendientees el VFG (curva azul fi.g.27 -5A).

El manejo renal de los uratos incluye la reabsorciónproximal del99Vo de la carga filtrada mediante un intercambio con aniones (como el HCO,-) y por vía paracelular,una secreción proximal (por un proceso inverso al anterior) de un 50Vocon nueva reabsorciónen los segmentosfinales del TCP de un 40Vo,excretándosesólo alrededorde un l}Vo delacarga -flltrada. Los diuréticos tiazídicos (véase adelante) aumentan la reabsorción tubular y suprimen la secreciónproduciendohiperuricemia. En el casode gota el tratamiento,ademásde los antiinflamatorios, consisteen disminuir la hiperuricemia ya seabloqueandola cadenaenzimática de producción (alopurinol) o inhibiendola reabsorciónproximal por competencia (probenecid).En este último caso hay que tener la precaución de alcalinizar la orina ya que si no la solubilidad del ácido úrico disminuve y precipitaformandocálculos.

Función tubular Al graficar la reabsorción tubular vemos que es directamente proporcional a la [Glu] hasta el valor urrbral que llega al Tm. A partir de allí se llega a una meseta(curva roja fig. 27-5A). Para el caso de la velocidad de excreción vemos que es cero hastalograr el valorumbral, a partir del cual empieza a aumentar en relación directa a la [glu] por encima del umbral renal (curva verde fig.

27-sA).

Splay: hay diferencias entre las curvas de titulación calculadas con valores teóricos y las medidas. En estas últimas se aprecia una transición menos brusca entre los valores de glucosa plasmática y su aparición en orina. Vemos que el valor umbral real se encuentraasí,unpoco por debajo del Tm calculado (375 mg/min en varones de 1,72 mz de superficie corporal). A esto se lo denomina splay (desviación) de la curva de titulación y en general se explica por una capacidad de reabsorción de glucosa diferente según los nefrones involucrados, porque algunos se saturan antes que otros (véase ftg. 27 -58). Las fuerzas de Starling peritubulares influyen en los niveles de reabsorción de Na* y agua a nivel delTCP Las fuerzas de Starling (FS), regulan la reabsorción de NaCl y del resto de las sustanciasa través del TCP y es en este segmento del nefrón (y no en el resto) donde tienen importancia. Las fuerzas de Starling que interactúan entre el espacio intercelular y los capilares peritubulares del TCP favorecen los movimientos de sustanciashacia estos últimos. Las FS que impulsan las sustancias desdeel espaciointacelular hacia los capilares peritubulares son la presión oncótica del capilar peritubular (POCP)"! la presión hidrostática del espació intercelular (PHEI); mientras que las que se oponen a esepasajeson la presión oncótica del espacio intercelular (POEI) y la presión hidrostática del capilar peritubular (PHCP). El principal determinante de la PHCP es el diámetro de la arteriola aferente. Por ejemplo, la vasodilatación aferente provocará un aumento de la PHCP, de lo que resultará una disminución en la reabsorción de NaCl y agua; la vasoconstricción de esa arteriola tendrá el efecto opuesto. La POCP está influida principalmente por el filtrado glomerular (FG), por ejemplo manteniendo un flujo plasmáti-

457

co renal constante; ante una disminución del FG, las proteínas en el nivel del capilar peritubular estarán menos concentradas y la presión oncótica disminuirá. El resultado de esto es una disminución neta de la reabsorción de NaCl y agua por el TCP.

Asa de Henle (AH) l

El25Vo de NaCl, pbtasio, calcio y bicarbonato, entre ofros, es reabsorbidoen estetramo del nefrón, aunqueno de manerauniforme; los solutos se reabsorben en el denominado trarno ascendente grueso del AH (TAGAH) que es impermeableaI agua. En el AH también se reabsorbe agua, alrededor del l5Vo de la filtrada, pero en la porción denominada tramo descendente delgado del AH (TDDAH), donde prácücamenteno se reabsorbensolutos (véaseftg.'27-3) y donde la permeabilidad al agua es tan alta, que la osmolalidad del líquido tubular se iguala aIa del peritubular. En el TAGAII hay un cotansportador Na*/I(*/2Cl-. El Na* se mantienebajo dentro de la célula epitelial debido a la bomba Na*A(* ATPasa de la membrana basolateral, lo que motoriza la entrada de Na* a través del transportador electroneutro acoplándosecon la entrada de un ion K* y dos Cl-. El Na* y el Cl- pasan al líquido peritubular (el primero por la bomba ya mencionaday el segundoa través de canalespara el Cl-) y el K. vuelve a salir hacia la luz tubular por sus canalesabiertos.Esta pérdida relativa de iones positivos hacia la luz determina una diferencia de potencial transepitelial que vuelve a la luz positiva unos +10 mV lo que facilita la reabsorción de iones positivos como Na*, Ca2*y Mg2*, a través de las uniones interepiteliales. La vía paracelular se agregaasí a la transcelularen la reabsorciónde Na* €tg.27-6). Al igual que en el TCP, un contratransportador de Na*/fI* acoplado ala anhidrasa carbónica (AC) es capaz de reabsorberbicarbonato. Debido a que el TAGAH es impermeableal agua, en.el AH hay un predominio de la reabsorción de solutos respectodel agua, de lo que resulta una disminución de la osmolaridad del líquido tubular a menos de 150 mOsm/L. Este segmentoposee algunos puntos de importancia clínica. Es uno de los menosirrigados del nefrón y la sangrede los vasa recta tiene una concentración de O, bastantebaja, lo que hace que seauno

t

45a

Fisiologíade Sistemas

Fig.27-6. Reabsorción en el TAGAH. Capilar

de los segmentos más susceptibles a la isquemia (algunos trabajos lo señalancomo el más sensible) y por 1otanto a la necrosis aguda. De ahí la impor_ tancia de poseer el mecanismo paracelul* qo" permite reabsorber Na* sin gasto adicional de energía. Otro detalle de importancia es que este segmento es-responsablede generar los mecanismosque per_ miten concentrar y diluir la órina, que se detallarrán en el capítulo siguiente.El elementoclave aquí es el transportador Na*/It/2 Cl-. Este transportador es bloqueado por ciertas prostaglandinasy por los lla_ mados diuréticos de asa (como la furosemida). El bloqueo no permite el transporte de Na* transcelu_ Iar. Además, al no entrar K* adicional se pierde la DPT positiva, lo que anula el transporteparacelu_ lar. El resultado final es la pérdida de agua, Na* y K*, por lo que esos diuréticos se utilizan en las si_ ü¡aciones de aumento del volumen extracelular (edemas,insuficiencia cardíaca).

el nefrón distal es el que determina, mediante una reabsorción regulable de Na* y del agua, en forma separada,si la orina será diluida o concentrada.Esta regulación fina del Na* y el agua es fundamental pa_ ra el correcto balancede estosdos elementos,según las pérdidas y la ingesta, y es controlado mediante factores neurohumorales y por el sistema neryioso autónomo. En este tramo del nefrón se reabsorbe alrededor delTVo de NaCl, urea, una cantidad variable de po_ tasio y protones,y una cantidad variable de agua (gITVo) dependiendode los niveles de HAD entre otras hormonas (véase fig.27-3).

Recuerde:el nefróndistales un sitio de re-

/,L\ gulación y su función es realizar el ajuste fino que determinará las característicasfinales de la orina.

TCD Nefrón distal: túbuto distal (TD) y túbulo colector (TC) El nefrón distal comprende varios segmentos: el TCD, el conecto¡, colector cortical, medular y papilar Así como el segmentoproximal üene como función la reabsorciónen masade Na* y agua(un7TVo),

El primer segmento del TD se comporta como la primera porción del AH (o sea que reabsorbesolu_ tos y es impermeable al agua) pero, a diferencia de aquélla, el sodio ingresa aquí por un cotransporte con cloro (frg.27-7) y vuelve a dejar la célula gra_ cias al trabajo de la bomba de Na*/ K* Alpasa, mientras que el cloro lo harápor suscanalesespecí_ ficos de membrana.Este cotransportees bloqueado por los diuréticos tiazídicos (véasediuréticos).

Funcióntubular 459

Fig. 27-7. Reabsorción de Na* en el TCD.

prostaglandinasy por la amilorida, que pertenecea la familia de diuréticos denominados ahorradores En sus diferentessegmentosse reciben un I a2%o de K-. Al blóquear los canalesde Na*, no sólo no se de la cargafiltrada de Na* . En estossegmentosel Na* reabsorbeesteion, sino que ademásse anula la DPT es reabsorbido en el polo apical de las llamadas célu- y por lo tanto la salida extra de K* de las células epiteliales principales (véasefrg. 27 -8). las principalesmediantecanalesespecíficos(fi5.nVemos así'queel acople Na*/ K* en este sector es 8) denominadoscanalesepiteliales de Na*@NaC). Se denominan así por su presenciaen diferentes eléctrico y se debe a la DPT originada por la entraepitelios como, por ejemplo, el colon, las glándulas da de Na*. salivalesy la lengua. Su actividad es estimuladapor Importante: la reabsorción de Na* del cola aldosteronay bloqueadapor la amilorida (véase lector (a través de los ENaC), es estimulada Diuréticos enpág.461 ). Una enfermedadhereditaria (enfermedadde Liddle) cursa con una mayor ac- por la aldosleronay bloqueada,ademásde la amilotivación de estos canales que determinan hiperten- rida, por el péptido natriurético auricular y por ciersión aferial producto de la reabsorción aumentada tas prostaglandinas(E2 y prostaciclina). de Na*. Existe gran interés en detenninar si los geLa aldosterona" al aumentar la reabsorción de nes que codifican los ENáC podrían estar impüIados de la misma maneraen la hipertensiónesencial. Na*, aumentala DPT y favorece la secreciónde K* El tipo de uniones intercelulares en el segmento o H* (o ambos) hacia la luz. Un estímulo adicional distal, a diferencia del proximal, es mucho más ce- para la secreciónde aldosteronaes la concentración rrada y permite muy poco desplazamientoparacelu- alta de K* en sangre.El PNA ejerce un efecto antalar de Na* y Cl-. Esto va generandouna DPT pro- gónico al de la aldosteronay produce natriuresis. gresiva con la luz más negativa (debido a la absorEn estos segmentoshay dos tipos celulares que ción de Na* no acompañadapor igual reabsorción debemos recordar: las principales, que reabsorben de Cl-) que puede llegar al orden de - 40 mV. Esta DPT es responsablede una salida de K* au- sodio, agua y secretanpotasio, y las intercalares, mentadapor sus canalespasivos (gradiente de con- que puedensecretartanto protones (y reabsorberbicentración + gradiente eléctrico). La reabsorciónde carbonato acopladasa la AC), como bicarbonato y Na* a fravés de los ENaC es estimuladapor aldoste- tienen un papel central en la regulación del estado rona, (con mayor aumento de la DPT y, por lo tan- ácido-base.Además. estascélulas también reabsorto, de la salida de K.) e inhibida por el PNA, ciertas ben potasio (véase fig.27-8). Túbulo colector

460

Fisiología de Sistemas

Fig. 27-8. Reabsorción de Na* en el colector.

REGULACION NEUROHUMORAL DE LA REABSORC¡ONDE SODIO YAGUA

La HAD es la hormona más importante en la regulación del balance hídrico. Es secretadapor la neurohipófisis ante el aumento de la osmolalidad plasmática,la disminución de la volemia, el estímuEl resumende la regulaciónneurohumoralde la lo simpáticoy la presenciade AII (véansecaps.28 reabsorción deNaCl y aguasemuestraen el cuadro y 35). La HAD aumentala permeabilidad del TC al 27-2. agua mediante la acuasporinay permite la reabsor-

Cuadro 27-2. Regulación neurohumoral de la reabsorción de sodio y agua. (Modificado de Koeppen BM, Renal Physiology,Mosby, 1997)

HAD

JOsmyJvolemia

TDyTC

1 reabs.de agua

Angiotensina II

Trenina/JTAyJvolemia

rcp

t reabs.NaCl y agua

Aldosterona

AII y t poksio plasmático

TAGAH, TD y TC

ídem anterior

PNA

tfAytvolemia

J reabs.NaCl y agua

N. simpáticos

lfAyJvolemia

l reabs.NaCl y agua

Dopamina

t volemia

ü reabs.NaCl y agua

TA, tensión arterial; TCP, tribulo contomeado proximal; AII, angiotensina II; TAGAH, tramo ascendentegrueso del asa de Henle; TD, túbulo distal: TC. tríbulo colecto¡.

Funcióntubular 46a

ción de ésta debido al gradiente osmótico favorable que hay entre el intersticio medular y lahtz tubular. La HAD tiene escasoefecto en la excreción urinaria de NaCl. Si el gradiente osmótico se altera, la acción de la HAD también. La angiotensina rI es la hormona más importante en la regulación de la reabsorciónde NaCl, y por lo tanto del agua, en el nivel del TCP; la disminución de la volemia es un fuerte eslmulo para su síntesis y liberación. La aldosterona estimula la reabsorción de NaCl en eI TAGAH y en el TD y TC, los dos estímulos más importantes'para su liberación son la presencia de AII y el aumento del potasio plasmático; su acción en el TC lleva consigo la reabsprción de agua. Et PNA es un péptido pequeñosintetizadopor el tejido auricular ante los aumentostanto de presión como de volumen. Su acción consiste en la disminución de la TA y del LEC por vasodilatacióny natriuresis (y en consecuenciaaumentode la diuresis). Además tiene la capacidadde inhibir la AHD. La urodilatina es una molécula de 4 aminoác! dos más que el anterior; el resto de la molécula es igual. Es secretadapor el TD y el TC y desarrollasu acción en forma local. Comparte con el PNA los mismos estímulospara su secreción,ejerce susmismas accionespero es algo más potente. Los nervios simpáticos liberan catecolaminasa través de sus terminacionesv estimulan la reabsorción de NaCl y uguu p6. et icp, el TAGAH, el TD y el TC. Además el estímulo simpático libera AII y HAD. La dopamina, otra catecolamina, posee acción "diurética". Liberada por nervios dopaminérgicos dentro del parénquimarenal y sintetizadapor las células del TCP, posee una acción opuestaa las anteriores, por lo que inhibe la reabsorción de NaCl y agua,y provoca un aumento de la diuresis al actuar sobre el TCP (administrada en forma exógena en dosis altas, el efecto dopaminérgicopierde especiñcidad por el estímulo de receptoresalfa-l adrenérgicos que provocan vasoconstricciónrenal con disminución del VFG).

DIURÉTICOS Los diuréticos son fármacos que aumentan la diuresis Este aumento de la excreción de orina debe diferenciarse del que se evidencia por la ingesta de líquidos, ya que se acompaña con inhibición de la reabsorciónde Na* en alguna porción del nefrón. La inhibición de la reabsorciónde Na* aumenta su excreción (natriuresis) y la eliminación conjunta de agua. Los diuréticos actúanen forma específicasobre proteínas tubulares de transporte de membrana a lo largo del nefrón. Tendremosasí diuréticos osmóticos que actúan en'el nivel del TCP y la PDDAH, inhibidores de laAC (TCP), diuréticos de asa (PAGAH) y diuréticos de la porción distal del TC (tiazidas y ahorradoresde K.) (fig.27-9). Los diuréticos del futuro (como los inhibidores de la formación de acuasporinas)sólo permitirán la pérdida de agua sin alterar el soluto. Inhibidores de la anhidrasa carbónica (AC) (acetazolamida).La AC es una enzima abundante en el TCP y su función es crítica para la reabsorción de bicarbonato en este segmento (véase cap. 30). Como se observaen la figura 27-l0,la AC intracelular permite la hidratación del CO, y la formación de ácido carbónico, que se disocia en HCO.- y H*. El primero sereabsorbea través de la membramabasolateraly el H* se secretaen intercambio con el sodio hacia el líquido tubular, donde se une con el HCO3- filtrado y forma H2CO3en un proceso inverso al anterior. La AC extracelular lo desdobla a su vez en CO, y agua. La inhibición de laAC impide la secreciónde H*, la reabsorciónde bicarbonato,la reabsorciónde Na* y la acidificación renal. En la actualidad se utlliza únicamenteen el tratamiento del slaucoma (aumento"de la presión de la cámara antárior del ojo) y en algunos casosde alcalosis metabólica. Diuréticos osmóticos (manitol). Los diuréticos osmóticos inhiben la reabsorciónde solutos y agua, lo que altera las fuerzas osmóticasen la luz del TCP y la PDDAH pero no los transportadoresespecíficos de membrana.El mejor exponentees el manitol, un polisacárido de alto peso molecular que ingresa en la luz tubular por filtración glomerular sin reabsorberse (véase fig.27-9). Además de este efecto proximal, al producir expansióndel LEC el manitol au-

I

462

Fisiología de Sistemas

Fig.27-9. Sitio de acción de los diuréticos.

Tiazidas

l-1

Amilorida,Triamtireno Na*

de Bloqueantes (?) acuasporinas \?

menta el flujo por la vasarecta y, por 1otanto, tiende a lavar el intersticio medular afectandola reabsorción de agua en el TC. Diuréticos de asa (furosemida). Son anionesorgánicos que ingresan en la luz tubular por FG y secreción tubular en el nivel del TCP. Bloquean al cotransportador Na*/Il2Cl de la membrana apical de las células de la PAGAH (véansefrgs.27-6 y 27-9). Esta inhibición en la reabsorciónde solutosafectaademás el mecanismo de conffacorriente (véase cap.28) y la capacidadrenal de concentrary diluir la orina. Como ya hemos visto, el transportadorincorpora estostres iones, de los cualesel Na* y el Cl abandonan la célula a través de la membrana basolateral, para ser transportados al capilar, y el K. se retrodifunde por la membrana luminal. La salida de Cl- por la membrana basolateral y la retrodifusión de K. hacialaluz determinanque ésta se vúelva más positiva que la célula epitelial (unos +10 mV). Este DPT permite la difusión de otros iones positivos (como Na*, Ca2*y Mg2*) a través de las uniones interepiteliales (vía paracelular).En este mecanismohay que destacar que la concentración intratubular de Cl- es

la que limita el proceso,ya que si hay poco Cl- en la luz, se reabsorbemenos NaCl. Los diuréticos'de asa (furosemida,bumetaniday ácido etacrínico) disminuyen la reabsorción del NaCl al competir por el sitio de unión del transportador al Cl- . Son los natriuréticos más potentes (25Vodela cnga filtrada). Tiazidas. Son también anionesorgánicosque ingresan enlaluz tubular por FG y por secrecióntubular en el nivel del TCP. Actúan en la primera porción del TCD por bloqueo del cotransporteNa*/Cl-, lo que provoca una leve natriuresis(5 a ll%o) (véanse figs. 27-7 y 27-9). Las tiazidas alteran los mecanismosde dilución de la orina, ya que aumentanla excreción de solutos y tienden a producir hiponatremia.Los mecanismos de concenfraciónde la orina (que dependende una médula hipertónica y de HAD) no son alterados en forma significativa. Ahorradores de K*. A diferencia de todos los demás diuréticos mencionados, que aumeltan la excreción de K. (con el resultado de hipopotase-

Función tubular

461

Fig. 27 -10. Mecanismo de acción de la anhidrasacarbónica

mia) este grupo de diuréticos disminuye la excreción de estecatión a travésde dos mecanismos.

. Antagonismo de la aldosterona(espironolactona).

. Bloqueo de los canalesdel Na* apicales(ENaC) del TCD y colector (amilorida)

La aldosteronaaumenta el número de canales de Na* y K* abiertos en la membranaluminal de las células principales del segmento colector (véansefigs. 27-8 y 27-9).Incrementaademásla acción de la Na*/K* ATPasa basolateral, con el consiguienteaumentodel K* intracelular.Su inhibición disminuye la reabsorciónde Na* y aumenta la secreciónde K*.

Como el epitelio de este segmentoes muy cerrado, la disminuciónen la reabsorciónde Na* alterala diferencia de potencial transepitelial (DPT), que se torna menosnegativay ello reducela secreciónde K* (véansefigs. 27-8 y"21-9).

Muchos pacientescon insuficiencia cardíaca y LEC aumentado se benefician al ser tratados con fármacos que bloquean el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), como los inhibidores de la conversión de ansiotensina (IECA), que reducen la cantiduJ ¿" angiotensina circulante y así disminuye la reabsorción de NaCl y agua; bajan la secre-

ción de aldosterona,1o que también reduce la reabsorción de NaCl y agua, y reducen el potente efecto vasoconstrictorde la AII, todo 1o cual produce, entre otras cosas, disminución de la volemia, de la resistencia periférica y, por lo tanto.de la presiónarterial,en un intento por cortar un círculo vicioso altamentenocivo.

ffi

46,4 Fisiología de Sistemas

RESUMEN La función tubular es la encargadade reabsorber 1amayor parte del agua y los solutos filtrados y secretar aquellosqu'eseannecesariospara mantenerel balance hidrosalino y ácido-basedel organismo. Los segmentosproximales del nefrón reabsorbenen masa un 70Va deI agua y los solutos,junto con la glucosayAA, y 85Vodelbicarbonato(mediantela secreción de H.). En el asa de Henle un I5Vo del agua y un25Vo de solutos y en el nefrón distal un l5%ode agua y un 57o de solutos. En este último segmentoes donde se regula el balancede Na*, K* y agua. Los diuréticos, fármacosmuy utilizados en la clínicapara el tratamiento de la insuficienciacardíaca. hipertensión arterial e hipervolemia alteran los mecanismosde reabsorciónde Na* y agua aumentando el volumen urinario.

LECTURASRECOMENDADAS AiresMM. Reabsorgao e secregao tubular.AiresM. Fisiología,2" ed.Guanabara-Koogan, I 999. BestC, TaylorN. Physiological Basisof theMedicalpractice.l2ü Ed.Williams& Willkins,1991. BraterDC.DiureticTherapy. N EnglJ of Med, 1998 339 (6). BrennerB, RectorF. The Kidney5ú Ed. Vol. 1 Chap.7. Saunders,1996. GluckS, et al. Electrolytequintet:Acid-base. Lancet,1998; 414-479. HalperinML, et al. Electrolytequintet:Potassium. Lancet. 1998:135-r4A.

KoeppenBM, StantonBA. RenalPhysiology,Mosby, 1997, cap.4, pp. 58-68. Kumar S, et al. Electrolyte quintet: Sodium. Lancet, 1998; 220-228. SilverthornD. Human PhysiologyAn IntegratedApproach. Edit. PrenticeHall, 1998,cap. 19, pp.544-564.

Volvamosal caso de Pedro D., hermano de Juan Sastre,quien sifriera un cuadm de shock cardiogénico consecuencia de un infarto de miocardio extenso. ¿Recuerda el patón hemodiruimico del shock cardiogénico? (cap. 17,fig. U-28). Pedro es tratado con inotrópicos, para aumentar el flujo anterógrado, y con diuréticos, para disminuir la congestiónpulmonar a. ¿Por qué los diuréticos disminuirránla congestiónpulmonar (edema)? U. ¿Cuatdé ellos elegiía? c. iealice un.dihrúodel nefró¡ y ubique el sitio de acción de cada uno de ellos

d. conr"rp"",o;i"' d;;¿*;;J";;^

(turose-

mida) ¿qué efecto se evidencia con el K*? ¿Cuáles el mecanismode accióny qué consecuenciastrae sobre la concentración y la dilución de la orina?

Capítulo 28 Mecanismo de concentración y dilución de la orina Myriom MacLaughliny CloudioBerordi

INTRODUCCION

expresanen el epitelio renal (véaserecuadro 28-1). El primer miembro de esta familia, la AQP1 está El balance de agua del organismo debe mante- presente en el túbulo proximal, segmento de la nenerseen condicionesfisiológicas en un valor igual a frona que es muy permeableal agua y que no están cero. Esto asegurael mantenimiento de la osmolali- reguladospor la vasopresina.Esta proteína es abundad del medio interno en un valor que en condicio- dante tanto en la membrana luminal como en la banes normales es de 285 mOsmlkg agua. Los dos solateraly como consecuencia Ia vía ffanscelular es mecanismos principales que controlan este equili- el camino principal para la reabsorción de agua en brio son la sed o la necesidadde beber agua y la este segmento.La reabsorción de agua se realiza a HAD que regula el agua que se elimina con la ori- favor de un gradiente osmótico creado por la reabna. Cualquier falla en la regulación de la ingestión sorciónde NaCl. o la excreción de agua lleva a cambios en la osmoPor otra parte, el riñón, debido a su capacidadde lalidad del medio interno. En la hipotonicidad la os- reabsorber agua independiente de soluto en el tríbumolalidad del medio interno esÍá disminuida y la lo colector mantiene el equilibrio de agua del orgacélula se torna hiperhidratada. Por el contrario, en la nismo y regula la osmolalidad de los líquidos corhipertonicidad la osmolalidad del medio externo es- porales. tá aumentaday las células se tornan deshidratadas. Despuésde la ingestión de un excesode agua, el Después de una sobrecargade agua el organismo riñón elimina gran cantidad de ella por orina, sin ausuprime el mecanismo de la sed e inhibe la secre- mentar en grado significativo la excreción de solución de HAD. A la inversa,en la deficiencia de agua tos, lo que provoca la formación de un gran volu= aumentala ingestióny'la secreciónde HAD. men de orina diluida (hipotónica); esteestadose conoce como de diuresis acuosa. Si, por el contrario, la ingestión de agua se redujo, el riñón aumentala CONCENTRACIóN Y DILUCIóN reabsorción de agua s,in variar la cantidad de soluURINARIAS tos. En estascondicionesse elimina un pequeñovolumen de orina concentrada(hipertónica), y en este El volumen del líquido extracelular es caso se encuentraen antidiures¡s.La concentración mantenido por la reabsorción de la mayor máxima que puede alcanzar la orina es de alrededor parte (7O%) del agua filtrada en los de 1.400mOsmlkg con una diuresis baja, de alredeglomérulos en el túbulo proximal dor de 0,5 Lldía, mientras que en máxima dilución, la osmolalidad puedellegar a 50 mOsmlkg, con una Esta reabsorciónde aguaen el túbulo proximal se diuresis máxima de20L/día. Esta característicadel efectúaa ffavés de poros específicospara agua de la riñón de eliminar una orina concenffadao diluida se membtana, las aquaporinas.Éstas representanuna debe al funcionamiento de un sistema multiplicador familia de isoformas de las cuales alrededorde 7 se por confracorrienteen el asa de Henle, que le per-

I

466

Fisiología de Sistemas

Fig. 28-1. Nefrones corticales y yuxtamedulares.

mite elaborarun intersticio medular hipertónico, y a la acción de la HAD que aumentala permeabilidad al agua del túbulo colector.

Sistema multiplicador por contracorriente en el asa de Henle Para el funcionamiento adecuado del sistema multiplicador por contracorrientees necesario: 1) que en dos canalesparalelosy próximos el flujo corra en sentido contrario, 2) un mecanismoinicial que separe solutos de agua y por lo tanto genere una diferencia de concentración entre las dos ra-

mas, 3) un sistemade vasossanguíneosque permita:conservarla hipertonicidaddel intersticioy 4) un canal paralelo por el que fluya el líquido y que permita que éste se equilibre desdeel punto de vista osmótico con el intersticio. Estascaracterísticasse reúnenen la nefronapor: 1) las asasde Henle. Las nefronasyuxtamedulares,presentanun asade Henle larga que penetra en la médula renal y permite una mayor concentraciónde la orina en contraposición con las nefronascorticalescon asasmás cortas (fig. 28-1). La proporciónentre estasdos clases de nefronasvaría de acuerdocon la especie.En el hombre, la relación entre nefronas de asa corta y largaes de 85 a 15,en el hámster,de75 a25,y en

Mecanismo de concentración y dilución de la orina

467

Fig. 28-2. Mecanismo de contracorriente. A. Efecto unitario. B. Esquemaglobal.

la rafa, de 70 a 30. En las pocas especiesque poseen sólo asas de Henle cortas la capacidad de concentraciónurinaria está reducida; 2) los vasa recta que se forman a partir de las arteriolas eferentes de las nefronasyuxtamedularesy en cuyas ramas la sangre fluye en sentido contrario. Éstas tienen por función hipertonicidadme"onr"riru.la dular y 3) el túbulo colector medular, y papilar donde se produce el equilibrio osmótico con el intersticio medular. Por técnicasde microperfusiónde segmentosdisecadosde riñón se pudo conocerla permeabilidad al agua y a los solutos: 1) la rama descendentees muy permeableal agua; 2) la ruma ascendentefina es impermeable al agua y permeableal NaCl y a la urea 3) la rama ascendentegruesaes impermeable al aguay reabsorbeNa* de maneraactiva (fig. 28-2); 4) el túbulo conectory el túbulo colector son permeablesal aguaen presenciade HAD. El segmento papilar también es permeablea la urea y aumentaesta permeabilidaden presenciade HAD (fig.28-2);

5) los vasarecta son permeablesal agta, el Na* y la urea (fig. 28-2). A partir de estos conocimientosse postuló un modelo de multiplicación por contracorriente que permite elaborarun intersticiohipertónico El sistemade transporteespecializadoque hay en el asade Henle (rebsorciónde Na* e impermeabilidad al agua)permite que en estesegmentose disocie la reabsorciónde aguay sal,lo que lleva a la disminución de la osmolalidad del líquido tubular y aumentala del intersticio.Este mecanismode reabsociónde sal sin reabsorciónde aguase conocecomo efectounitario del sistemade multiplicaciónpor contracorriente(véasefig.28-2). El gradientemáximo que se puede crear por este efecto en forma horizontal es de 200 mOsm/kg de agua. El líquido tubular pasará a tenet una osmolalidad de 200 mOsm/kg de agua y el intersticio la aumentará de 300 a 400 mOsmlkg agua. De la rama descendentedel asade Henle en la que el líquido tiene una osmolalidadde 300 mOsm/kg, saleaguapara equilibrar osmolalidad,y llevarla a 400 mOsm/kg agua.

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Fisiología de Sistemas

B

A

Multiplicador

c

Intercambio

Fig. 28-3. Elementos responsablesdel sistemamultiplicador por contracorrientey de intercambio. A. Asa de Henle. B. Túbulo colector. C. Vasa recta.

Lavía principal p¿uael transportede agua en la rama descendentefina es un canal compuestopor moléculas proteicas (aquoporina 1, AQPI) semejante al del túbulo proximal que permiten el flujo transcelular de agua. Debido al flujo continuo y en sentido opuestoen las dos ramas del asa de Henle, el efecto unitario horizontal del sistemacontracorrientese multiplica en sentido vertical a lo largo del asa, como se ilustra en las figuras 28-2y 28-3A. El resultadofinal de este proceso será una concentración creciente a 1o largo de la rama descendente,y decrecientea lo largo de la ascendente.Para un mismo nivel horizontal la concentración en la rama ascendente será siempreinferior a la descendente;esta diferencia es igual al efecto unitario. Como consecuencia,elIíquido que salede la rama ascendentey penetraen el túbulo distal serásiemprehipotónico (100 mOsm/kg agua) en relación con el que penetra desdeel túbulo proximal hasta el asa descendentey el líquido tubular en el codo del asa sera hipertónico en relación con el plasma (1.200 mOsmlkg agua). El líquido del asa descendentede Henle se concentra por pérdida de agua y lleva a una concentración de NaCl mayor en el interior del túbulo que en el intersticio (véasefig. 28-34). Como Ia rama fina ascendente además de ser impermeable al agua es más permeableal NaCl que a la urea, el NaCl se difunde hacia afuera a una velocidad mayor que la urea hacia adentro, siguiendo sus respectivos gra-

dientes de concentración; esto hace que el líquido tubular'se diluya. Éste es un mecanismomultiplicador pasivo, ya que se produce a favor del gradiente de concentración.En el túbulo contorneadodistal y el conector, si bien poseen receptores específicos para la HAD, no se demostró respuestade la adenilato ciclasa a la hormona. Es probable que la reabsorción de agua sea mínima. El túbulo conector en sensible a la HAD y la osmolalidad del líquido tubular en este segmentopuede alcanzarcomo máximo 300 mOsmlkg agua cuando se equilibra con el iniersticio. Si, por el contrario, la reabsorción de solutos es mayor que la del agua, la osmolalidad disminuye, y el líquido tubular se diluye más por lo que puede alcanzar50 mOsm/kg aglua. Aunque varios segmentosdel túbulo colector no contribuyen con la concentracióndel intersticio medular, cumplen un papel importante en el procesode concentraciónurinaria al regular la osmolalidad final de la orina (véanse frgs. 28-2 y 28-38). Todos sus segmentosson sensiblesala acción de la HAD, vía activación de receptores V2 que estimulan la adenilato ciclasa. El,líquido tubular que entra en el túbulo colector cortical tiene una concentraciónelevada de urea (luego veremos el ciclo de la urea) y una concentraciónbaja de sal, ya que ésta se reabsorbió en su mayor parte en los segmentosanteriores. En presenciade HAD, el líquido que fluye en el túbulo colector cortical aumenta su concentración de urea como consecuenciade la rebsorción de Na*

Mecanismo de concentración y dilucién de la orina

y agua, así como de la impermeabilidad de éste a la urea. El nibulo colector medular también es muy permeable al agua por acción de la HAD, aunque continúa siendo impermeablea la urea. Como resultado aumenta la concentración de urea en el líquido tubular. En el túbulo colector papilar hay reabsorción neta de sal, la permeabilidad de este segmento papilar a la urea es alta y aumentaen presenciade HAD; en consecuencia,la urea se difunde a favor de su gradientey aumentasu concentraciónen el intersticio papilar. Las característicasde transporte del segmentopapilar permiten entendersusdos firnciones principales en la operación del sistema contracorriente: 1) agregado de urea en el intersticio medular y 2) producción de una orina concentrada en nivel miáximo por equilibrio osmótico entre el líquido tubular y el intersticio papilar.

4G9

reabsorciónde urea en estesegmento.Esta isoforma está regulada en grado agudo por vasopresina.La unión de la hormona al receptorY2 activala adenilato ciclasa y la subsiguienteactivación de la PKA permite el pasaje de vesículasportadoras de transportadores de urea hacia la membrana apical. La isoforma UT2, por su parte, se localiza en la porción final del asadescendentede Henle y por ella la urea se recicla y de esta manera se impide que se pierda de la médula renal. Por último, la isoforma UT3 se encuentraen el sector medular de los vasa recta descendentes,y está involucrada en el proceso de intercambio de urea entre las dos ramas de los vasarecta.

Papel de los vasa recta en el mecanismo de concentración urinaria (intercambiador de contracorriente)

Ciclo de la urea '

.

t

't

t,

La urea es el soluto principal en ta médula , interna y la papila renal IJn 50Vode la urea filtrada se reasorbeen el tríbulo proximal y el 507o rcstante pasa a las zonas distales. Cuando el líquido tubular llega a la rama ascendentedel asa de Henle, su concentración es mayor que la que tenía en la rama descendente.La concentración de urea aumenta por dos mecanismos: 1) sustracciónde agua desdela rama descendente y 2) recirculación de la urea. La urea reabsorbida desdeel tríbulo colector papilar en presenciade HAD se difunde hacia los vasa recta y hacia el asa fina ascendente, y en menorproporciónhaciala descendente.Un porcentajee,levadode estaurea penna: neceen lal:uzy se transportaatravés del túbulo contorneado distal y del túbulo colector cortical y medular. En el segmentopapilar y en presenciade HAD vuelve a reabsorbersede nuevopara cerrar así lo que se conoce como el ciclo de la urea (fig. 28-4). Este reciclaje de la urea permite que contribuya con la osmolalidad del intersticio medular en una proporción se'mejantea la del NaCl (507o)(fig. 28-38). El transporte de urea en la médula interna renal se realiza por transportadores(UT) que han sido estudiados en gran medida en la última década. Se identificaron tres isoformas: UTl, UT2 y UT3. La primera se localiza sobre todo en el túbulo colector medular interno, tanto en la membranaapical como en vesículas subapicales y es responsable de la

La forma en horquilla que tienen los vasa recta, junto a que el flujo sanguíneomedular es mucho más lento (0,3 ml/min/g de tejido) que el cortical (5 ml/min/g de tejido), permite que la sangrefluya a través de ellos, sin provocar cambios en el gradiente osmótico entre la corteza y la médula renal (véasefig. 28-3C). Las asasde Henle y los túbulos

ji:Ji:l: ::n3ffi :ff;1"""1,:"r"::ffi1"i

sa recta descendenteentra en contacto con un lntersticio más concentrado. Como consecuenciade estegradienteosmótico, fluye aguahacia el exterior de los vasarecta y entra NaCl y urea, lo que aumenta la osmolalidad del plasma (fig. 28-5). El flujo sanguíneotiene la rapidez suficientecomo para provocar un pequeño retardo en el equilibrio. Por esta causala osmolalidad de la sangreal llegar a la curvatura de la horquilla siempre es ligeramente inferior a la del intersticio que la rodea. Al entrar en la rama ascendenteel líquido encuentraen forma progresiva un intersticio más diluido. Para equilibrar ese gradiente osmótico se difunden solutos hacia el exterior y agua en sentido opuesto.No obstante,no llega a equilibrar por completo su osmolalidad con el intersticio medular y la sangreque sale de la rama ascendentees algo hiperosmótica y su volumen moderadamentemayor en relación con la sangre que entra por la rama descendente.El retardo en eI equilibrio osmótico permite que los vasa recta retiren una parte pequeñadel aguay solutos de la médula renal. Este efecto es importante, ya que permi-

47O

Fisiología de Sistemas

Fig. 28-4. Ciclo de la urea.

te mantener constantela tonicidad de la médula re_ cer los sitios a lo largo de la nefrona donde la hornal, a pesar del transporte continuo de agua y solu_ mona ejerce su efecto. Este aporte experimental retos desdeel túbulo colector y el asa de Henle. Los veló que hay receptoresV2 en todos los segmentos vasa recta son un sistema contracorrientede inter_ , de la nefrona a partir del asa ascendentedelgadade cambio, ya que es un sistemapasivo que contribuye Henle. Dado que la respuesta de las célulasdepenpara mantenerun gradienteestablecidocon anterio_ de de sus sistemasespecíficos de transporte es de ridad. esperarque el efecto de la hormona seadiferente en los distintos segmentos.En la rama gruesaascendente del asade Henle la activación de los receptoHormona antidiurética res V2 estimula el cotransportadorNa*-K*-2Cl- pre_ sente en la membrana luminal, mientras que en el La hormona antidiurética o vasopresivaes un oc_ túbulo conector y en el colector aumentala permeatapéptidoproducido por un grupo de neuronashipo_ bilidad de la membranaluminal al agua,y en el cotalámicas en los núcleos supraópticosy paraventri_ lector papilar se estimula ademásla permeabilidad cularesdel hipotálamo, cuyos axonesterminan en la a la urea. neurohipófisis donde se almacena.El desarrollo de La HAD alcanzasu célula blanco al unirse a un un micrométodo que permitió la medida de la acti_ receptor específico en la membrana basolateral vidad de la adenilato ciclasa en segmentosde túbu_ (fig. 28-6). Despuésde la estimulaciónde los relo despuésde estimularsepor HAD permitió cono- ceptoresY2 en la membrana basolateral por HAD

Mecanismo de concentración y dilución de la orina

4T I

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Fig. 28-5. Vasarecta

se activa la adenilatociclasalo que generaAMpc en el interior de la célula a partir del ATP. El AMpc activa una proteincinasaA que fosforila la aquoporina 2 (AQP2) en el sitio serina 256. Éxa es la señal para el transportede vesículasportadorasde estos canalesde agua,almacenadasen el citoplasma, hacia la membranaapical por un procesode exocitosis. Esta inserción ptovoca un aumento de permeabilidad al agua de la membrana luminal. El agua afraviesala célula y sale con libertad por la membrana basolaterala-través de los canales de aguaaquoporinas3 y a (AQP3 yAQPa) expresados de maneraconstitutiva.Por el contrario,la endocitosis de las vesículasdesdela membranaapical disminuye la permeabilidad al agua del túbulo colector. De esta manera el flujo transepitelial de agua a travésde las célulasprincipalesdel túbulo colector se realiza por una entrada luminal vía Aep2 regulable por HAD, mientrasque la salidade aguade la célula se produce a través de AQP3 y 4 independientes de la HAD (recuadro 28-l). Por acción de la HAD el líquido tubular del nibulo colector tiende a igualar su osmolalidadcon el intersticio, y en la papila renal puedellegar a tener una concentraciónosmolal de 1.000 a I.200 mOsm/ks

Fig. 28-6. Receptor de HAD.

de agua. Si, por otra parte, la liberación de la HAD está inhibida, no hay equilibrio osmótico por ser el segmentoimpermeableal agua. La orina en este caso es diluida, y puede llegar a una osmolalidad mínima de 50 mOsm/kg de agua debido a la reabsorciónde sodio y urea en el túbulo colector papilar.

Regufoción de lo secreción de HAD I . Osmololidadplasmática La osmolalidad plasmática es el factor principal que regula la secreción de HAD A principios de siglo se demostró que la infusión de solución salina hipertónica en la arteria

472

F is iologí ade S i s te m a s

En 1988 Agre y col. aislaron una proteína integral de membrana de 28 kDa muy abundante en los glóbulos rojos. En una serie de trabajosposterioresse demostróque estasproteínasrepresentabanun poro para agua específico de la membrana.El primero de estos poros que se identificó se llamó al inicio CHIP 28 y luegose renombróaquaporinaI (AQPI ). Con ulterioridad se identificaron alrededor de 100 componentesde esta familia de aquaporinas en bacterias,plantasy mamíferos.En el riñón de mamíferos la expresión y localización de las AQP en el nivel celular y subcelular se estudió bien. En el túbulo proximal y el asa descendentede Henle se reabsorbea diario el 80Vode los 180 L de plasma filtrados. En este segmentode la nefrona la AQP1 es la isoforma

carótida de perros provocabaantidiuresis,abolida cuandose extirpabala neurohipófisis.Esta observación llevó a postular la presenciade una relación entre osmolaridadplasmáticay secreciónde HAD. Las variacionesde osmolalidaddel medio interno se detectan en el nivel de neuronas diferenciadascomo osmorreceptoreslocalizadasen el hipotálamo anterior próxima a los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo. Los osmorreceptoresse activan por pérdida de agua celular como consecuenciadel aumentode la osmolalidad plasmática y se inactivan por su descenso.El sistemaes sensiblea variaci
predominante. El asa ascendentede Henle, tanto la parte fina como la gruesa son impermeablesai agua y esto constituyela base del funcionamiento del sistema multiplicador de contracorriente.Esta parte de la nefrona carece de aquaporinas.En el túbulo colector la permeabilidad al agua de las células principales es regulada por la hormona antidiurética (HADI o vasopresina. Tres isoformas(2. 3 y 4) de IaAQP se expresan en las células de los túbulos conector y colector. Las AQP 3 y 4lotalizadas en la membrana basolateralestánconstitutivamenteexpresadas. La AQP2 tiene su sitio de acción específico en la membranaapical, se mantiene almacenada en vesículas citoplasmáticasy su efecto es dependientede la HAD.

conducena modificacionessignificativasen la osmolalidadde la orina.

2.Volemio La disminución del volumen sanguíneoo de la presiónestimulala secreciónde HAD. Los receptores de volumen localizadosen el nivel de la aurícula izquierday vasospulmonareso los barorreceptores localizadosen el nivel del cayadoaórtico y de la bifurcación de las carótidasson sensiblesa variaciones de estiramientode las paredesde los vasos. Tantounoscomo otros,cuandose estimulanpor aumento de la volemia, disminuyen la secreciónde HAD. La disminuciónde la volemia tiene el efecto contrario.La sensibilidadde estesistemaes menor que el de los osmorreceptores. Es necesarioun cambio de volumen entre el 5 y el I07o para que se vea afectadala secreciénde HAD"

3. O¿rosinhibidoresde Io HAD Dentro de los factorescapacesde inhibir la secreción de la HAD también podemos mencionar

Mecanismo de concentración y dilución de la orina

algunos que son cotidianos, por ejemplo, el frío y el alcohol.

MEDIDA DE LA CAPACIDAD DE CONCENTRACTóN V OIUUCTóN URINARIA

La capacidad del riñón de concentrar o diluir la orina puede evaluarse en pr¡mer término por la osmolalidad urinar¡a o pcrr la relación entre osmolalidad plasmática y urinaria (UOsm/POsm) Sin embargo, es posible evaluar el volumen de agua libre de solutos que se reabsorbepor los túbulos cuando el riñón está concenffandoo el volumen de agua retenido en la orina cuando éste está diluyendo. Para ello introduciremos, en prineipio, el concepto de clearanceosmolar. Éste es el volumen de plasma que se übera de sustanciasosmóticamente activas en la unidad de tiempo; COsm = UOsm.VlPOsm UOsm y POsm son la osmolalidad de la orina y el plasma, respectivamente, y V, el flujo urinario. En el caso particular en el que la osmolalidad de la orina es igual a la del plasma (UOsm = POsm) resulta COsm = V De donde el COsm seráel flujo urinario para el que la osmolalidad de la oriná es igual a la del plasma. En el caso en el que V > COsm, la orina elimina más agua que la necesariapara que su osmolalidad seaigual a la del plasma. La-diferencia V - COsm es el clearancede agua libre (Cn o). Éste es el volumen de agualibre de solutos que se elimina en la orina en la unidad de tiempo. El agua libre de solutos se formó en los dos segmentosde dilución de la nefrona, el asa gruesa ascendentede Henle y el túbulo distal, en los que se reabsorbensolutos sin reabsorciónparalelade agua. Los solutos se retiran hacia el espaciointersticial y 1o concenffan.Esta situación en la que la secreción de HAD está inhibida y se produce una orina diluida es la diuresisacuosa.

47t

Consideremosahora los sisuientesdatos: V = 10 mllmin Osmolalidad urinaria = 60 mOsm/ks Osmolalidad plasmática = 300 mOs-m/kg COsm = 10 rnllmin x 60 mOsmlks/3fi) mOsmlks = 2 nl-/tntn Como el V es mayor que el COsm el riñón diluye la orina CHro = 10 ml/min - 2 ml-/rntn= 8 rnl/min Los riñones reabsorbensolutos sin ser acompañados por la reabsorciónde agua. El valor de clearance de agua libre indica que por minuto se forman 8 mL de orina übre de solutos. La capacidad de dilución de la orina estará disminuida cuando se inhiba la reabsorciónde solutos en el aSade Henle o cuando llegue menos líquido al asade Henle, por ejemplo, en la disminución de volumen extracelular. Si, por el coltrario, COsm >V el riñón elabora una orina concentrada, o sea, se retira agua pura del volumen de orina en la que tiene la misma concentraciónosmótica del plasma. La diferencia COsm - V es el T"¡¡rs. Éste corresponde al agua

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tos retorna al líquido extracelular que se diluye. En este caso la osmolalidad de la orina es mavor que la del plasma. Consideremosahora los siguientesdatos: V = 0,5 mllmin UOsm = 1.200mOsmlkg POsm = 300 mOsm/kg COsm = 1.200 mOsm/kg x 0,5 ml/min/300 raOsmlkg =2.m1-/min Como V < COsm, el riñón está conqentrandola orina. T" Hro =2nl,lmin-

0,5 mllmin = 1,5 ml/min

El túbulo colectorreabsorbe1,5mL de agualibre de solutos en la unidad de tiempo. La capacidad de concentración de la orina estará disminuida por deficiencia en la liberación de HAD, por reducción de la respuestadel epitelio a

474

Fisiologíade Sistemas

la hormona o por deficiencia en ei funcionamiento de1sistemacontracorrientemultinlicador.

cAso clíNrco Un pacientede 55 años,hipertenso,ingresaen la salade cuidadosintensivosen coma (escalao "score" de comade Glasgow7lI5; véaseanexoA). Se realiza intubación orotraqueal y se coloca en asistencia respiratoria mecánica. En el laboratorio no presentaanormalidades.Se realiza una tomografía de cerebroque detectahemorragia subaracnoidea.Por angiografíase detectaun aneurismade la arteria comunicante posterior. El paciente evoluciona de manera favorable durante las primeras 72horas, pero luego se deteriora de nuevo el sensorio. Ante la sospechade nuevo sangradocerebral o vasoespasmode las arteriascomprometidas se realiza otra tomografía que no revela cambios con respectoa la anterior y eco Doppler transcraneanoque no detectavasoespasmo. En el laborapresenta y torio hematócrito función renal estables y un ionograma con potasio de 3,8 mEq/L y sodio de I22 mEq/L. El pacientepresentahiponatremia(sodio menor que 135 mEq/L) sintomática,con deterioro del sensorio, por lo que el tratamiento debe iniciarse de inmediato. Se inicia con solución fisiológica hipertónica (véasecap.25), pero luego de variashorasel sodio sólo aumentó 3 mEqll- (125 mBqn ). La hiponatremia es una complicación muy común en las enfermedadesintracraneanasy se encuentra asociada con gran variedad de afecciones, como traumatismos de cráneo, tumores, infecciones y accidente cerebrovascular,en especial, hemorragia subaracnoidea, donde la hiponatremia se observa hasta en un 30Vode los pacientes.Esto es muy importantea tener en cuenta, ya que confrecuencia se asocia con depleción de volumen extracelular e isquemia cerebral. La disfunción neurológica, que se piensa que es consecuenciadel edemacerebral, es la manifestación principal de la hiponatremiay puede exacerbar la enfermedad subyacente.Ademós, la hip onatremia severapuede provocar convulsiones,estupor,coma y muerte, y su corrección exageradao rápida puede llevar a un cuadro de pardlisis de los 4 miembros (cuadriparesia) llamado mielinólisis pontina, e incluso a la muerfe.

Cuadro 28-1. Algunas causas importantes de SIHAD Tiastornos neurológicos y psiquiátricos Infecciones: meningitis, abscesoscerebrales. Vasculares:hernorragia,trombosis. Psicosis. Tumorales: primarios o metástasis. Otros: síndrome de Guillaia-Barré, sarcoidosis, lesioneshipotalamohipofisarias,hidrocefalia.

Fármacos: antidepresivos,antipsicóticos,insulina, diuréticos, oxitocina, litioi nicotina.

Producción ectépica de HAD Carcinomasde pulmón, páncreas,duodeno, timo, uréter, vejiga, próstata y linfomas.

Posquirúrgicos

Enfermedades toracopulmonares Neumodas, tuberculosis,bronquiectasias, neumotórax,enfisema, asma,fibrosis quística.

En el examenfísico no presentasignosni síntomas de deshidrataciónni de sobrecargade volumen.El hematócrito se mantuvo estable, la osmolaridad del plasma era de 270 mOsm/kg, la osmolaridad urinaria era de 2OOmOsm/kg y el sodio en orina de 40 mBqll. La presenciade hiponatremiaen un pacienteeuvo1émico, con osmolaridad urinaria mayor que 100 mOsm/kg, sodio urinario mayor que 20 mEq/L y osmolaridad plasmática baja en el contexto de una enfermedadpredisponentey en ausencia de otra afección,como insuficienciascardíaca,renal, hepática,tiroidea o suprarrenal,debe hacer sospechar la presenciade un trastorno llamado síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD) o síndromede Schwartz-Barter. Esto puede observarseen diferentesenfermedades(cuadro28-1). La secreción excesiva de HAD provoca reabsorción de agua en los túbulos colectoresmuy su-

Mecanismo de concentración y dilución de la orina

perior a la normal, la diuresis disminuye, con natriuresis aumentada,incremento de la osmolaridad urinaria y disminución de la osmolaridad plasmática con hiponatremia dilucional, pero en un paciente sin signos de excesode líquido extracelular. No siempre hay una correlación clara entre los síntomasy el nivel del sodio en plasma,ya que el factor más importante es la velocidad con que se desarrollala hiponatremia.Cuando el sodio se encuentra por debajo de I25 mEq/L puede apareceÍ letargia, fatiga, anorexia, náuseas y calarnbres musculares.Por debajo de este valor aparecehipotermia, convulsiones, coma, reflejos patológi cos y, con el desarrollo de una hiponatremia más marcada o de evolución rápida puede conducirse a la muerte. Estos pacientestienen niveles elevados de hormona antidiurética en el plasma (los valores normales son 2,5 aB ng/L), que como sabemos no siempre son fáciles de demostrar debido a la corta vida media de esta hormona (5 a 15 minutos) y a las dificultades de cada laboratorio en particular. La HAD al acítar en el nivel de receptoresY2 de la membranabasolateraldel epitelio tubular distal renal, en especialel túbulo colector, aumenta la permeabilidad del agua libre desdela luz tubular hastael intersticio medular.A dosis mayores es un vasoconstrictorpotente por su acción sobrereceptoresV1 del músculo liso de los capilares y las arteriolas, sobre todo en el nivel esplácnico. Como la hiponatremiacausadapor la secreción exagerada e inapropiada de HAD es dilucional, los hallazgos de laboratorio observados con más frecuencia son disminución del hematócrito y de la hemoglobina,del ácido úrico, la creatinina y la urea. La concentraciórí de la orina puede ser isotónica o hipertónica con respecto al plasma, y la excreción de sodio urinario suele ser mayor que 20 mEqlL. Se procedió a la restricción hídrica y la hiponatremia se corrigió con mejoría sintomática del paciente. ¿Por qué falló el tratamiento inicial instaurado con solución salina hipertónica y mayor volumen? El enfoque terapéutico del SIHAD debe ir dirigido a tratar el procesopatológico subyacentey a controlar la hiponatremia. Esto último se consigue con la restricción hídrica a 800-1.000 mL/día, ya que así se consigue un equilibrio hídrico negativo,

475

un aumentode la concentraciónplasmáticade sodio junto con un incremento de la osmolaridad plasmática. En los casos graves como éste también está indicada la administración de solución salina hipertónica con bajo volumen o asociado con diuréticos, ya que de esta manera se consigue eliminar una orina hipotónica y se evita la posibilidad de provocar insuficiencia cardíacacongestiva. También se usaron inhibidores de la ADH, como la demeclociclina,que es capazde restaurarla natremia en 5 a 14 días, permite al paciente un aporte mayor de líquidos por vía oral.

RESUMEN El sistema multiplicador por contracorriente requiere la presencia de asas de Henle largas (nefrón yuxtamedular), vasa recta y túbulos colectores. Este sisternaes responsablede manteneruna médula progresivamente hipertónica que permite la reabsorción de agua desde el tubo colector en presencia de HAD. Esto permite mantener dentro de rasgos adecuadosla tonicidad del líquido extracelular. La capacidad del riñón de concentrar o diluir la orina puede evaluarsepor la osmolalidad urinaria o el U/P osmolar.

LECTURAS RECOMENDADAS Aires M. Regulagaoda excregaorenal de eletrólitose do volume do fluido extracelular.Fisiología 2 ed.GuanabaraKoogan,1999. AndersonB. Regulationof water intake.Physiol Rev 1978; 58:582-603. BeitzB, SchultzJE. The mammalianaquaporinwater channel family: a promising new drug target. Current Medicinal Chemistry 1999;6:457-467. EpsteinAN, FitzsimonsJl Rolls BJ. Drinking inducedby injection of angiotensininto the brain of the rat. J Physiol (Lond) 1910; 210:457-474. GregerR. Ion transortmechanismsin thick ascendinglimb of Henle's loop of mammalian nephron. Physiol Rev 1985: 65:760-797. GregerR, VelázquezH. The cortical thick ascendinglimb and early distal convoluted tubule in the urinary concentrating mechanism.Kidney int 1987; 3 1:590-596. Jamison RL, Maffly RH. The urinary concentrating mechanism. N Engl J Med 1956;295:1059. Kokko JP,Rector FC. Countercurrentmultiplication system whithout active transport in the inner medulla. Kidney Int I9l 2;2:214.

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Fisiología de Sistemas

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Pedro D. Sastre se trata durante su internación por insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECA y un diurético de asa, la furosemida. a. ¿En qué sitio del nefrón actúanlos diuréticos como la furosemida? b. ¿Por qué un inhibidor de la ECA beneficia a los pacientes con insuficiencia cardíaca? (véasecap. I 6). c. ¿Por qué la furosemida beneficia a los pacientes con insuficiencia cardíaca? Mejora con ese tatamiento y se lo da de alta con el mismo tratamientopor vía oral mds un suplementode K* en forma de jarabe, que para ser honestos,Pedro odia por tener un gusto horrible. Ud. lo cita p(tra dentro de ana semanay le solicita un examende sangrey de orina para controlarlo.

SchlatterE. Antidiuretic hormoneregulationof electrolyte transport in the distal nephron.Renal Physiol Biochem 1989:12:65. SasakiS, Fushimi K, IshibashiK, Marumo F. Water channels in the kidney collecting duct. Kidney Int 1995; 48:1082-1087. TsukaguchiH, ShayakulC, BergerUV, HedigerMA. Urea transpoftersin kidney: molecular analysisand contribuprocess.Am J Physiol tion to the urinary concentrating 1988:275:F319.

Pedro retorna c^n los siguientes

Na*: 135núqlL (previo130mEq/L) K*: 3,2rnEq/L(previo4,1.¡ Urea:56 mg/dl iprevio 45) Creatinina:I mg/dl (previo 1,1)

Na*: 120 nBqllK-: 50 mEqil Densidad:1,015 d. La furosemida: ¿interüere con los mecanis-

mos de concentración,dilución o ambos? e. ¿Cuáles de los cambios verificados en los exámenesde sangrey orina son atribuibles al uso de la furosemida?

Capítulo 29 Manejo renal del potasio Myriom MacLoughliny CloudioBerardi

El contenido corporal total de potasio (K*) en el adulto sano es de alrededorde 50 mEq/kg; por lo tanto, una persona de 70 kg posee 3.500 mEq de potasio corporal total, pero sólo se encuentran 70 mEq (2Vodel total) en los líquidos extracelulares. El potasio es el más abundantede los cationes intracelularesy el 98Tose encuentradentro de las células. Puesto que el plasma representael 20Vo del volumen del líquido extracelular,el contenido de potasio en el plasma es de unos 15 mEq, es decir, el 0,004Vodel total en el organismo.Esto significa que el K* plasmático no es un marcador sensiblepara la evaluaciónde las reservascorporalestotales. Las alteracionesen la homeostasisdel potasio se dividen en tres grandes grupos, el balance interno (que es la distribución del potasio entre los compartimientos intracelular y extracelular), el balance externo (determinado por la diferencia entre el ingreso y la excreción del K*) o ambas (fig. 29-1). Si graficamosla relación séricaentre la potasemia (concentraciónde K* en plasma) y los cambios del contenido corporal del potasio nos queda representadauna curva (frg.29-2), cuya pendiente disminuye con la concentraciónde K* en sangre, lo que indica que el cambio del potasio sérico es mucho menor cuandohay déficit de esteelemento que cuando se acumula. Si un adulto normal tiene una potasemiade 2,5 mEql[-, el déficit corporal total de K* es de 20A a 400 mEq. A diferencia de estos cálculos realizados, si un adulto normal tiene una potasemiade 6 mEq/L, el exceso de.potasiocorporal total es de alrededorde 100

a 200 mEq. Es decir, en el caso del déficit de K*, la cuantía debe ser del doble que en el excesode K* para que se produzca un cambio significativo de la concentraciónsérica de este elemento. Esta diferencia se debe a las grandesreservasde K* intracelular,que puedenreponerlos depósitosextracelularescuando éstos se agotan. La potasemianormal es de 3,5 a 5 mEq/L. Se denominahipopotasemiacuando el potasio sérico está por debajo de 3,5 y de hiperpotasemiacuando se encuentrapor encima de 5 mEq por litro.

Fig. 29- 1. Metabolismo del K* y su balanceexterno e interno.

478

Fisiología de Sistemas

El potasio se filtra con libertad a través de la membrana glomerular, de modo que la concentración en el filtrado es similar a la del plasma.Lamayor parte del potasio filtrado en el glomérulo (entre el 60 y el1}Va) sereabsorbeen el túbulo contorneado proximal y se relacionaen su mayor partecon la reabsorciónde sodio y agua.En el asade Henle, se reabsorbecercade ofto 25Vo,de forma que al inicio del túbulo distal llegan alrededorde un 57odel potasio filtrado (véasefig.29-3). Aunque la reabsorción hastael inicio del túbulo distal es casi la misma, con independenciade las condicionesmetabólicas del organismo, la excreción final puede variar dentrode límites amplioS.En condicionesnormales de ingestiónde potasio,éstese secretaen el nivel de Fig.29- 2. Curvaquerelacionael K corporaltotal y la los túbulosdistal y colector,de forma que potasio el potasemia. Debidoa supendienteparticular,la hipopota- que apareceen orina correspondeaun I0-207o del semiaseacompaña con unagranpérdidade K corporal potasiofiltrado. Sin embargo,en un trabajo experitotal.Por el contrario,un aumentomoderadodel K* cor, mentalen el que seutilizó la técnicade clearanceen poraltotal provocahiperpotasemia. ratas en diferentescondicionesmetabólicasse demostró que la excreciónfraccionalde potasiopuede Estudios de micropunción y de microcateteriza- variar entre valoresdel 1 al 3Vodelacarga filtrada ción de segmentostubularesin vivo e in vitro, res- en animalesen dieta carentede potasiohastacerca pectivamente,originaron el modelo de maneio renal del 120alI50Vo de estacarsaen condicionesde sodel potasiomostradoen la figrtra29-3. brecarsa.

-1O-20o/o

Fig. 29-3. Manejo renal del K* en la diferentes partes del nefrón.

Manejo renal del potasio 479

rúeul.o PRoxtMAL El túbulo proximal se comporta como un clásico epitelio abierto o "leak¡r" que transporta grandes cantidades de Na*, K*, otros electrólitos y agua que genera pequeños gradientes de concentración y de potencial a su través Estas condiciones del túbulo proximal llevaron a postular la presenciade un transporteparacelularen la que el aguay los electrólitos se transpofarían por una vía de shunt intercelular. En la figura 29-4 se observanlos 2 mecanismosinvolucradosen la reabsorción del K* por la vía paracelular: el movimiento de líquido a través de los interespacios permite la entrada de grandescantidades de K* por arrastrede solvente.La magnitud de la reabsorciónde K* por estavía es proporcional al volumen de líquido reabsorbidoy por lo tanto es mayor en las porcionesiniciales del túbulo proximal. Durante la expansión del volumen extracelular, estado en el que disminuye la reabsorción de Na* por aumento de reflujo a través de las unionesintercelulares,también se reducela reabsorción de K* en este segmento. En la última porción del túbulo proximal, dado que la diferencia de potencial transepitelial es positiva en la luz, hay un gradienteelectroquími-

Luz

o € € g g

x

€€

o

Diferencia de potencial transepitelial (DPT)

Fig. 29-4. Mecanismos de reabsorción proximal de K*.

co, que junto con la permeabilidad elevadade la vía paracelular lleva a un flujo significativo de reabsorciónpasiva por electrodifusión. Debido a la existencia de un mecanismo activo en la membrana basolateral que mantiene alta la concentración de K* intracelular Oomba Na/K) el K* sale de la célula por difusión pasiva a ravés de canalesespecíficos,debido al gradiente electroquímico y a la permeabilidad elevadaen esta membrana al de esta barrera.

ASA GRUESAASCENDENTE DE HENLE En este segmentola salida activa de Na* en la membrana basolateral provee el gradiente de energía necesario para la entrada pasiva de K* en la membrana luminal acompañado por Na* y Cl(véase fig. 29-q. Este mecanismoes electroneutro, de forma que se transportan en forma simultánea 1Na*-lK* y 2Cl . Este transportadorespecíficoes bloqueado por diuréticos del tipo de la furosemida. En el citoplasma el Cl- alcanza un potencial electroquímico superior al de su equilibrio y atraviesa la membrana basolateral de manera pasiva por canales de Cl y por el cotransportador K*/Cl-. El K* se recicla hacia la luz del túbulo. debido a la presencia en esta membrana de canales específi-

T

48O

Fisiología de Sistemas

Fig. 29-5. Mecanismos de reabsorciónen la rama ascendente gruesa del asa de Henle.

cos que le confieren una permeabilidadrazonable más importante en la luminal debido a que sólo en al K*. El segundopaso en la reabsorciónde K* en ésta hay canales parala entrada de Na* que despoeste segmentodel nefrón es la salida en la mem- Ianzan la membrana.De esta manera,como lo ilusbrana basolaferala favor de su gradiente electro- tra la figura 29-6A, la presenciade canalespara la químico. Esta salida se efectúa por canalesespe- entradade Na* en la membranaapical estableceuna cíficos para K* o por acoplamientocon cloro en el asimetríaeléctrica que generauna diferencia de pocotransportadorCl-lK*. tencial transepitelial, con la luz negativa,lo que faUna fracción significativa de la reabsorciónde vorece el movimiento de K* desdela célula hacia la K* lo hace a través de la vía paracelular, motoriza- luz. En la membranaluminal de células principales da por la diferencia de potencial transepitelial del túbulo colector de mamíferos se describieron (DPT) positiva en la luz (fte.29-5). dos tipos de canales de K*, ambos sensiblesal pH citosólico.Uno de estoscanalestiene baja conductancia y alta actividad, es independientedel Ca2*ciNEFRÓN DISTAL tosólico, su probabilidad de apertura no se altera por cambios en el potencial de membrana y es el Los segmentos del nefrón distal principal responsablede la secreciónde K*. El seresponsables de la secreción de K* son la gundo canal de K* de la membrana luminal posee última porcién del distal y ei colector alta conductanciay su probabilidad de estar abierto cortical es muy pequeñaen las condiciones de la célula in vivo, qtizá debido a su alta dependenciade la actiComo se explicó antes,este segmentodel nefrón vidad del calcio citosólico y del potencial de memestá formado por dos clasesde células: principales brana. Este canal está involucrado sobre todo en la o intercalares(véasecap.27). regulación del volumen de la célula. La secreciónde K* en estascélulas se produce en En las células intercalares del túbulo colector mayor medida en las células principales y se efecti- medular en situación de depleción de K* se obtuviza por la actividad de la Na*-K* AIPasa basolate- vieron evidencias que sugieren un proceso de ral. Si bien hay canalesde K* tanto en la membrana reabsorción activa de K* (véase frg. 29-68). Este basolateralcomo en la luminal, la salida de K* es mecanismo podría ser una bomba electrogénica

Manejo renal del potasio

Fig. 29-6. Secreción de K* en las células del nefrón distal. A. Células principales.B. Célulasintercalares.

4Al

A) Cetuta principal Luz

PT

e B) cetuta¡ntercalar

*w @ K+ H+

Ki

ctU+

de K*, un transportadorelectroneutroK*-Cl o un contratransporteque intercambie K* con H*. Este contratransporte es un proceso activo regulado por una H*-K* AIPasa, que a su vez es modulada por una serie de factoresentre los que se encuentra la ingestión de K* y el estado ácido-basedel organismo.Esta H*-K* MPasa es similar aunque es probable que no identifique a la H*-K*ATPasa del estómago(inhibida por omeprazol).

Reciclaje de K* en la médula renal HuesÉras de líquidc tubular extraídos de la horquilla del asa de Henle contienen una concentración mayor de K* que la del filtrado glomerular Dado que en el túbulo proximal el K* se reabsorbe, estas concentracioneselevadasde K* pueden

482

Fisiología de Sistemas

Túbulo contorneado distal

fntersticio

Or

Túbulo contorneado proximal

lngestiónde K+

a tKt] t

Porción recta

pH @

a Aldosterona Túbulo colector medular

Recirculación

@

@

&# Asa de Henle

Fig. 29-8. Factores que modifican la excreción renal de K*.

Fig.29-7. Recicladodel K*

detrersea secreciónde K* en la pars recta del túbu_ lo proximal o en la rama descendentedel asa de Henle,o en ambas69.29-7).

FACTORES QUE MOD|F|CAN LA EXCRECIÓN RENAL DE K* La cantidad de K* que llega al tubulo contor_ neado distal es alrededor de un 5 a un 10Vode la carga filtrada y es independientede las condicio_ nesmetabólicasdel organismo.por lo tanto,la re_ gulación final del K* excretadoen la orina depen_ de de factores que afectan el manejo de K* en el nivel del túbulo distal y colecror(fig. 29_g).Esros factoresson:

l) lngestión de K*

les plasmáticosindica la activaciónde un mecanismode reabsorción.Estemecanismose opfimiza por una bomba K*-H* dependiente de ATPasa en el túbulo coiector medular, ya des_ crita. o alta ingestiónde K*: el incrementocrónico de la ingestiónde K* desarrollauna adaptaciónen las células secretorasde K* en el nivel de los túbulos distal y colector,de modo de incrementarla excreción renal de K*. Este proceso se conoce como adaptaciónal K*. Los cambiosque provo_ can estaadaptaciónse asociancon un incremento en la actividad de la enzima Na*- K* ATpasa en la membranabasolateralsobretodo en el nivel del túbulo colector, acompañadospor cambios morfológicos (aumentode superficie de la membrana basolateral). Este proceso provoca un aumentoen la concentracióncitosólica de K* y favorece el gradientepara su secreciónen la membranaapical. La adaptacióna una sobrecargade K* implica:

o pasaje de K* del medio extracelular al intracelu_ . baja ingestiónde K*:la disminucióno la supre_ lar para mantener la relación K* intracelularlexsión de K* de la dieta inducen una reducción rá_ tracelular; pida de la excreciónurinaria de K*. El hecho . aumentode la excreción renal de K*, mecanismo de que la concentraciónurinaria de K* en es¡as esteque se pone en evidenciadurantela adapta_ condicionespuedacaerpor debajode los nive_ ción al K*.

Manejo renal del potasio

483

2) Oferta distal de Na* La dependenciasobre la excreción de K* de la carga de Na* que llega al túbulo distal se demostró por varias evidenciasexperimentales: a. cuando se retira el Na* de la dieta disminuye la excreción renal de K*; b. la microperfusión de túbulos distales de rata mostró que la disminución de la concentración de Na* tubular disminuye la secreciónde K* en la luz del túbulo; c. la eficacia de los mineralocorticoidespara estimular la excreción distal de K* depende también en grado crítico de una ingesta adecuada Fig.29-9, Efecto del pH sobre la excreción renal de K*. Modificado de Maxwell MH, Kleeman CR, Narins RG. de Na*. La oferta de Na* regula la secreciónde K* por medio de las modificaciones que la reabsorción de Na* produce en la polarización de la membrana luminal. Cuando la oferta distal de Na* está muy disminuida se reduce el potencial de la membrana apical esto es, la membrana se hiperpolariza lo que generauna disminución de la secreción de K*. Desde el punto de vista farmacológico se produce un efecto equivalentepor administración de amilorida, que bloquea la conductancialuminal al Na* y lleva la diferencia de potencial tran'sepitelial a cero, lo que bloquea en forma secundariala secreciónde K'. Por el contrario, cuando la oferta distal de Na* está aumentada,la aldosteronaincrementa la conductancia de la membrana apical lo qué provoca la despolarizaciín de esta membrana a medida que aumenta el flujo de Na* hacia la célula; en forma secundariase genera un aumento de la secreción de K*. La mayor parte de los diuréticos provocan un aumento de la excreción renal de K*. Esta respuestakaliurética depende de.la magnitud en la que los diuréticos aumentan la carga distal de Na*. Los diuréticos más potentes, como el ácido eLacrínicoy la furosemida, aumentanla pérdida urinaria de K*. Esta kaliuresis se relaciona con el aumento de la oferta distal de Na*. Constituyen una excepción a este efecto los diuréticos llamados ahorradoresde K*, que inhiben de manera específicala secreciónde K* en el nefrón distal. Ejemplo de este grupo de diuréticos són la espironolactona(antagonistadel efecto de los mineralocorticoides)v la amilorida (véasecap.27).

Trastornos clínicos hidroelectrolíticos. 4' ed. Edit. Méd. Panamericana,1991.

3) Flujo de líquido tubular El aumentode flujo tubular üsminuye la concentración tubular-de K*. En estas circunstancias aumenta el gradiente.químico de K. a través de la membranaluminal y facilita así la secreciónneta de K* hacia la luz del túbulo. Un factor adicional serelaciona con el aumentoen la concentraciónluminal de Na* que sueleacompañaral aumentodel flujo tubular.

4) Estado ácido-base En la figura 29-9 se observael efecto de la acidosis y de la alcalosis sobre la excreción urinaria de K*; en ella la excreción de K* es función de la concentración plasmática del mismo a tres diferentes rangos de pH sanguíneo.Las 3 pendientesson significativamente diferentesuna de otra y es evidente que-la alcalosis estimula mientras que la acidosis deprime la excreción de K*. Experimentos de micropunción determinaron que el tribulo distal es el sitio del nefrón donde el transporte de K* se modifica durante los trastornosácido-base. En general como consecuenciade una acidosis metabólica agudahay una extrusión de K* de la célula, en intercambio con H* del líquido extracelular que entran en las células, de forma de mantener su electroneutralidad.Se produce así una hiperpotasemia. A pesarde estahiperpotasemia,la acidosismetabólica aguda inhibe en principio la excreción uri-

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Fisiología de Sistemas

favorable a la secreción de este ion, proceso éste que también se ve favorecido por el.aumento de la oferta distal de bicarbonato.

5) Aldosterona Hay receptores para aldosterona en la última porción del túbulo distal y el colector. Su efecto so_ bre la secreción de K* en estos segmentoses con_ troversial. Algunos autores informaron un efecto directo de ella sobre la conductancia al K* de la membrana luminal, otros sostienen que su efecto directo se ejerce sobre la reabsorción de Na*, y afecta a la secreción de K* por un efecto indirecto. En este sentido la aldosteronaal aumentarla activi_ dad de la bomba Na*-K* ATpasa de la membrana basolateral incrementa la actividad del K* intrace_ lular y el gradiente electroquímico para la secre_ ción a través de Ia membranaluminal. por otra par_ te, los mineralocorticoides al aumentar la conduc_ tancia al Na* de la membrana luminal despolarizan la membrana con un incremento secundario en la secreciónde K*.

TRASTORNOS DE LA POTASEMIA Caso clínico I Una pacienfede 25 añospresentacuadro de de_ bilidad generalizadade una semana de evolución asociada con dolores musculares que manifiesta como "calambres". En el interrogatorio deja en_ Fig. 29-10.ECGenla hiperpotasemia y la hipopotasemia. trever el uso de "medicación para adelgazaf, (en (Modificadode BarkerL. y col: principlesof Ambulatory general contienen unamezcla esotéricade furose_ Medicine,Baltimore,1982,Williams& Wilkinsl. mida, hormonas tiroideas y sedantes).En el exa_ men físico se presenta adelgazada,con un temblor fino distal, disminución de la fuerza muscular sin naria absolutay fraccionalde K*. Esta respuestaes foco motor. Su presión arterial era de 100/50 mm consecuenciade la disminucióndel gradientea tÍa_ Hg y la frecuencia cardíacade 100 por minuto. vés de la membrana apical debido a una reducción Radiografía de tórax con corazónpequeño(índice de la actividad del K* intracelular con la consecuen_ cardiotorácico normal) y en gota. Electrocardio_ te disminuciónde la secreciónde K* en las células grama con ondas "T" aplanadasy onda ..u,' (véase del túbulo distal y colector. fig. 29-10). Laboratorio: hematócrito del 35Vo, La alcalosismetabólicatiene un efecto opuesro recuento de glóbulos blancos 4.000 mm3, gluce_ sobrela excreciónde K*. En este caso la salida de mia de 75 mg/dL, urea de 25 mgldL, sodio de H* del interior de la célula se acompañapor el ingre_ I40 mEq/L, potasio de 1,9 mEq/L. so de K* para mantenerla electroneutralidad,lo que disminuye así la concentración de K* extracelular. Analizando el caso de la pacienteestáclaro que En las células secretorasde K* ei gradiente se hace el síntomaprincipal es la debilidad muscular v que

Manejo renaldel potasio 4As

el defecto de laboratorio encontradoes la hipopotasemia. Con la hipopotasemiapuede presentarsemiopatía que origina debilidad o parálisis de las extremidades.El empeoramientode los síntomaspor ejercicio tiende a apoyar el diagnóstico de miopala hipopotasémica.Se afectanpor lo generalmás las extremidadesinferiores. Fn la hipopotasemiagrave no tratada (potasio menor de 2,5 mEq/L) la miopatía puede progresarhacia la ruptura de fibras musculares (rabdomiólisis) y mioglobinuria y conducir a la insuficiencia renal. De cualquier modo, los síntomasde la hipopotasemia pueden resumirseen: a) alteracionesde la actividad eléctrica miocárdica (véasecap.I 3); b) alteracionesde la actividad eléctrica del músculo esquelético; c) alteracionesde la actividad eléctica del músculo liso (fleo paralítico, retención aguda de orina); d) trastornosrenales.

h) leucemias y otros tumores; i) alcalosisrespiratoria o metabólica (inducen el intercambio de H* intracelular por el K* extracelular para amortiguar la alcalosis); j) hipotermia (salvo en los casosextremosde hipotermia donde predomina la hiperpotasemia por ruptura de fibras musculares); k) traumatismos(relacionadocon la adrenalinasérica, la edad y el pH arterial); l) nefropatía con pérdida de potasio de naturaleza inmunitaria; m) parálisis familiar periódica hipopotasemia:episodios de inicio súbito de debilidad muscular y hasta parálisis de los miembros inferiores o de los 4 miembros por alteración de la homeostasis interna del potasio que causa un cambio rápido del espacio extracelular al intracelular.

Nuestra paciente tomaba fiármacospara adelgazar.En ella es muy común que se incluyan hormonas tiroideas, diuréticos, anfetaminasy ansiolíticos, que lejos de provocar un descensode la grasa corporal total, deshidratana los pacientesy aumentan el riesgo cardiovascularpor arritmias y otros trasAhora bien, ¿cuálesla,causade la hipopotasemia tornos. Los diuréticos, como la furosemidaque conen nuestrapaciente? tenía el fármaco de la paciente deplecionanel orgaRevisemoslas causas en general. nismo de Na* y de K* por diferentesmecanismos.A su vez disminuyen la presión sanguíneapor éste y a) Fármacos (diuréticos, betaagonistas, teofilina, otros mecanismos,1o que justificaría la presión arinsulina, antibióticos, como penicilinas, amino- terial de la paciente y la taquicardia. A su vez no glucósidos, anfotericina, etc.); podemos descartar del todo que su contenido no b) alcoholismo (origina hipopotasemiapor vómitos, tenga pequeñas dosis de hormonas tiroideas que mala ingestión de potasio y eliminación renal por promuevanun estadode hipertiroidismo que conduactivación del sistemarenina angiotensinaaldos- ce ala debilidad muscular y a un estadode cataboterona); lismo persistente. c) trastornos gastrointestinales (vómitos, diarrea, Las alteracionesmás frecuentes en el electroaspiracióngástrica);' cardiograma(que son más gravesen la hiperpotad) acidosis tubular renal: por aumento de la llegada semia que en la hipopotasemia) son el aplanade bicarbonato a los túbulos distales, lo que ori- miento y la inversión de la onda T, la aparición de gina un aumentode la secreciónde K. (tipo II) o la onda U y la prolongación del intervalo QT por defecto en la secreciónde H*, lo que aumen- (véasefig.29-10). ta la secreción de K* para facilitar la resorción La debilidad muscular siempre es más acentuadel Na* (tipo I); da en las personasque padecentrastornosmuscue) hiperaldosteronismo(por acción de la aldostero- lares de base (miopatías, síndrome Guillain-Bana se reabsorbesodio y se excreta potasio y pro- rré, miastenia gravis, hipertiroidismo, etc.) y es tones); esencialentenderque la recuperaciónde la debilif) síndrome de Bartter: trastorno que coexiste con dad muscular en un paciente afectado por otra enhipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldostero- fermedad sumado a la hipopotasemia puede retarnismo e hiperplasia del aparatoyuxtaglomerular; darse hasta en una semana. g) déficit de magnesio (altera la reabsorción del K* En resumen, la hipopotasemia es un trastorno en los túbulos renales): que puede debersea (véase fig.29-I):

T

486

Fisiologíade Sistemas

a) desplazamiento transcelular del potasio, es de- tasemia, la acidosis metabólica (pH y bicarbonato cir. pasajedel extracelular al intracelular (ya sea bajos), y el aumentode la creatininay la urea en popor efecto de fiármacoscomo insulina, agonistas co tiempo deben hacer sugerir este diagnóstico. La betaadrenérgicos,hipotermia y alcalosis); causaprobable de una agudizaciónde la insuficienb) déficit del potasio corporal, que a su vez puede cia renal en este paciente podría correspondera un debersea: cuadro infeccioso, como la infección urinaria (disuria, polaquiuria, y un sedimentourinario con piocio pérdidas renales, como sucedecon los diuré- tos y leucocitos) sumado a un proceso de deshidraticos, la aspiración gástrica, la alcalosis y el tación. Esta deshidrataciónse pone de manifiesto en déficit de magnesio, el examen físico del paciente, por el estado de su . o pérdidas extrarenales, como sucedecon las piel y mucosasy por el descensode su presión artediarreas. rial. Su frecuencia cardíaca, que normalmente se encuentraelevadaen los pacientesdeshidratados,es La reposición de potasio en forma enérgica es de 40 por minuto y el paciente está sujeto a una importante para las hipopotasemiasgraves, toman- arritmia cardiacallamada bloqueo auriculoventricudo en cuenta que la mayoría de las soluciones de lar. Por otra parte, no es de esperarque los pacienpotasio tiene una osmolaridad elevada que puede tes con insuficiencia renal crónica manifiesten un causarnecrosisde los tejidos y necrosis vascular si cuadro infeccioso con fiebre, ya que por efecto de no se toman ciertos recaudos,como su dilución y la compuestosurémicos hay una tendenciahacia la hivelocidad de infusión. potermia. Si bien las arritmias pueden tener un sustratoorgánico, o sea debersea patología intúnseca cardíaCaso clínico 2 ca, el paciente analizadopresentahiperpotasemia, responsablede numerosos cambios electrocardioUn pacientede 70 años,con antecedentes de in- gráficos que pueden conducir a la asistolia (paro suficiencia renal crónica secundariaa diabetese hi- cardíaco) (véasefrg. 29 -10). pertensiónarterial de larga data tratado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y Las causas más frecuentes de hiperpotasemia un bloqueantebetaadrenérgicose interna en la uni- son: dad coronaria por presentarun síncope coh alteraciones del electrocardiograma(bloqueo A-V de se- 1. Insuficiencia renal: cuando la tasa de filtrado gundo grado con aplanamiento de la onda p) (fig. glomerular está por debajo de los10 mllmin. 29-98). Desde hace dos días presentabadisuria y 2. Rabdomiólisis y mionecrosis: liberación de K* polaquiuria (molestias al orinar y micciones freen el niyel de los músculos distales a un tornicuentesy de escasovolumen). quete, éjercicio intenso, hipotermia severao hiEn el examen físico impresiona deshidratado, pertermia. con una presión arterial de 95/55 mm Hg, una fre- 3. Fármacos: por desplazamientotranscelular, cocuencia cardíacade 40 por minuto y en el laboramo los antagonistasde los receptoresbetaadretorio se constataurea de 170 mg/dL, creatinina de irérgicosy la digital, o por alteración de la excre5,7 mg/dL, Na* 128 mF,q/L,K* de 6,8 mEq/L y un ción renal del K*, como los inhibidores de la enestadoácido basecon pH 7,29 con bicarbonatode zima convertidora de angiotensina,los antiinfla15 mEq/L (normal de24 a27 mBqtL). Sedimento matorios no esteroidesy los diuréticos ahorradourinario con gran cantidad de leucocitos y piocires de potasio. tos. 4. Acidosis: por intercambio del H* desdeel extraUn análisis de hace 4 mesespresentabaurea de celular al intracelular y salida de K* del intrace70 mg/dL y creatinina de 2,3 mg/dL. lular. Entendemosque el paciente presentauna reagu- 5. Insuficiencia sup,rarrenal: por alteración de la dización de su insuficiencia renal crónica, ya que excreción renal de potasio. unos meses atrás fenía valores relativamente cons- 6. Thansfusiones: por fuga de K* masiva de los eritantes (aunqueno noÍnales) de urea y creatinina y trocitos durante transfusionesmasivas a paciense encontrabaasintomático.Datos como la hiperpotes en shock circulatorio.

Manejo renaldel potasio 481 7. Seudohiperpotasemia: la liberación de K* por hemólisis traumática durante la punción venosa.

La secreción de K* se produce en las células principales del nefrón distal acoplado con la reabsorción de Na*, que crea una diferencia de potenEn nuestropacientepodemosobservarque exis- cial transepitelial favorable a la secreción del caten múltiples causasque lo llevaron a la hiperpota- tión. semia:el agravamientode la insuficiencia renal cróLas catecolaminas y la insulina disminuyen la nica, que hastaun tiempo atrásy por diferentesme- potasemia favoreciendo su ingreso a las células. El canismos, como la secreción activa de potasio del pH ácido aumentala potasemiafavoreciendo la sacolon, lo mantenían normopotasémico, el uso de lida del catión para equiübrar los protones que infrármacoscomo los betabloqueantesadrenérgicos gresan. (los músculos contienen receptoresbetaadrenérgiLa aldosteronafavorecela secreciónrenal de K*. cos en sus membranas que facilifan la entrada:de La alteración del K* extracelular induce trastorpotasio al sarcoplasma)y los inhibidores delaenzinos del ritmo cardíaco que pueden llegar a ser fatama convertidorade angiotensinay la acidosismeta- les. Además afectala actitud del músculo liso y esbólica. triado esqueléticoy la neuronal. La consecuenciamás grave de la hiperpotasemia es la lentificación de la conducción cardíaca, que comienza a obseryarsecon niveles de K de 6lr;rE;qfiLECTURAS RECOMENDADAS y prácticamentese observa en el I00Vo de los pacientescon K de 8 mEqil. El cambio más precoz es Adam WR. Potassiumtolerance. C Exp Pharmacol Physiol i989; 16 687-699. la aparición de ondas T agudas,luego la disminuBastl C, Hayslett JP,Binder HJ. Increasedlarge intestinal ción de la amplitud de las ondas P y el alargamiensecretion of K in renal insufficiency. Kidney Int 1977; to del intervalo PR; por último desaparecenlas onI2:9-16. das P, seprolonga el QT y se llega a la asistolia ven- Berliner RW. Renal mechanismfor potassium excretion. tricular (véasefrg. 29-20). Harvey lectures55:.I4l, 196I-1962. El tratamiento de la hiperpotasemia puede efec- Berliner R, Giebisch G. Remembrancesof renal potassium transport.J Membr Biol 2001 Dec 1; 184(8)225tuarse con nebulizacionescon agonistas beta (que producen desplazamiento trascelular del pofasio), H,wrightFS.Mechanis:ilfff_ antagonistas del K+ en el nivel de las membranas Ef;;" DH,velázquez dium, potassiumand chloride transportby the. t plasmáticas (como el calcio) (véasecap. 13), el uso tal tubule.Mineral electrolytemetab1987;13:422-432. de dextrosa e insulina, que también favorecen el Field MJ, Giebisch G. Mechanismsof segmentalpotasdesplazamientotranscelular, las resinas de intersium reabsorptionand secretion.In: the regulation of K cambio catiónico, que favorecenla eliminación del balance. Ed by DW Seldin and G Giebisch. Chapter 6. potasio en la mucosa digestiva y, en menor medida, RavenP¡ess-NewYork. 1989. con el uso de diuréticos que favorecen la elimina- Giebisch G, Malnic G, Berliner RW. Renal transport and control of polassium excretion. En: Brenner BM and ción renal del potasio.

RESUMEN El K* eSel principalcatión¡ntracelular y las alteraciones en su concentración se dividen en tres grandesgrupos: alteración en el balanceinterno, externo o en ambos. Se filtra sin restriccionesy se reabsorbeentre el 60y 70Voen el TCP junto al Na* y al agua.En el asa de Henle se reabsorbeotro 25Vo.En el nefrón distal se regula su excreción de acuerdo al balance.

RectorFC. The Kidney,4thEd. Saunders,1991. Giebisch G. Renal K transport.In: membranetransportin biology.Vol IV A. Ed. By G Giebisch,DC Tostesonand HH Ussing. SpringerVerlag.Berlin, Heidelberg,New Y ork, i 978, p.214. Giebisch G. A trail of researchof pottasium. Kidney Int. 2001. Nov. 62(5\: 1498-512. Halperin ML, Kamel KS. El potasio.Lancer 1998;352 135-140Vol 33 N"5 1998. Malcolm Cox. PotassiumHomeostasis.Symposium on body fluid and electrolyte disorders.Medical Clinics of North America 1981; 65(2): 363-84. Marino PL El libro de la U.C.I. 2da edición.Edit Masson cap 4l Porasio.7l5alI9 1998.

488

Fisiología de Sistemas

Capítulo 30 Equilibrio ácido - base VirginioSphers "Tü verdodaumentoróen lo medidoen queescuches Io verdodde los otos" Martin Luther King

Intenta¡emos en este capítulo cumplir los siguientes objetivos: 1) Comprender el significado clínico del equilibrio ácido-base. 2) Identificar los mecanismos de regulación que tienden a mantenerla homeostasis. 3) Interpretar los rangos normales de laboratorio. 4) Reconocer los trastornos del equilibrio ácidobase. 5) Aplicarlos conocimientosadquiridos a la resolución de casosclínicos.

INTRODUCCIóN 1. Pablito, sobrino de lo3 infortunados Juan y Pedro internadosambos en el mismo hospital, es un niño de 6 mesesque ingresa en el servicio de pediatría con un cuadro de deshidratación del l0Vo. Impre'siona grave, letárgico y pálido, con una frecuencia respiratoria de 48 respiraciones por minuto. Los gasesarterialescon aire ambiente son: pH 7,22; Pcor: 22 mm Hg; Por: 98 mm Hg; HCO3- 8 miliequivalentes (mEq)/L; exceso de base:-22. ¿Cuál es su interpretación de este análisis de laboratorio? ¿Achía algun tipo de mecanismocompensatorio? ¿Cuál seríala causade esta alteración del equilibrio ácido-base?

2. Un niño de 7 años está internado en su servicio por una apendicitis aguda. Fue operado y una hora despuésde la cirugía está profundamente dormido y es difícil despertarlo, con una frecuencia respiratoria de 10 respiracionespor minuto. Los gases arteriales en aire ambiente muestran: pH 7,21;Pcor:64 mm Hg; Por: 73 mm Hg; HCO, 25 n'EqtL; excesode base: +1. ¿Cuál es su interpretación de este resultado? ¿Secorrespondeel valor del pH con el de la Pcor? ¿Cuál parece ser la causade este trastorno? Éstos son sólo dos ejemplos de los iientos con que usted se enfrentará día a día en la práctica hospitalaria. Como usted verá, los llamados gases en sangre son uno de los exámenesde laboratorio más solicitadosy peor interpretados.Como no queremos que usted seauno de los que no sabeninterpretarlos intentaré brindarle la información más útil para su comprensióny áplicación. No obstante,también será necesarioun esfuerzode su parte; así que contando con ello. allá vamos...

TNFORMACIó].¡ Úrll La habilidad del cuerpo humano para llevar a cabo sus procesos metabólicos requiere no sólo del mantenimiento de la concentración de electrólitos y el equilibrio del agua corporal denfro de rangos estrechos, sino también del equilibrio de ácidos y ba-

I

49O Fisiologíade Sistemas

sesséricos.El metabolismonormal generaiones hidrógeno enforma de ácidos débiles y ácidos fuer_ tes que deben excretarsetodos los días para preve_ nir la acidosis. Los ácidos y bases que se ingieren con la dieta también se metabolizany excretanpara prevenir los cam-biosdel estadoácido_base. Una sustancia se denomina ácido o base de acuerdocon su habilidad para perder o ganar un ion hidrógeno (un protón). Los ácidos fuertes se diso_ cian con libertad en solución al liberar un ion hidrógeno y contribuir con el desarrollo de aóidosis progresiva. Los ácidos débiles sólo se disocian en parte en solución, y ésta contendrá un ácido v una base y no contribuirá con cambios en la acidez.Las basesson sustanciasque aceptariínun.ion hidróge. no libre, reducirán su concentración y aumentarán el pH. El pH es el logaritmo negatfoo de fa concentnación de iwles hidrógeno libres Así, si la concentración de iones hidrógeno se eleva el pH caerá (el suero se hará más ácido) y vi_ ceversa.El rango normal de pH es de 7,35 a7,45. Los sistemas buffers (amortiguadores) son compuestosque se combinan con un ácido o con una base de manera que ese ácido o esa base no puedan alterar el pH en grado significativo. Cuando la concentraciónde iones hidrógeno cambia signi_ ficativamente se activan sistemas buffer plasmáti_ cos, renalesy respiratorios.

REGULACIóN FISIOLóGICA

ÁCIOO-BASE

Como se indicó los buffers representanla primera línea de defensaconfra los cambios del pH pero no puedenmantenerel equilibrio ácido-base.En es_ tados patológicos o cuando se producen alteracio_ nes abruptas en la producción de iones hidrógeno los sistemasbuffer no son capacesde mantener un pH normal por un período prolongado y su acción debe st'Olementa$epor cambios compensatoriosy corrección fisiológica en los pulmones y riñones.La compensación de una alteración ácido_basees un procesomás lento que el de los buffers, pero es más efecüvo en retornar el pH a la normalidad. En un trastorno metabólico primario el sistema respirato_ rio provee mecanismos compensatorios.Los riño_ nes compensan una alteración primaria respiratoria

al aumentarla excreción de baseso ácidos.La com_ pensaciónreduce los cambios de pH, pero a esto le deben seguir mecanismos correctores de la situa_ ción patológica que retornen todo el equilibrio ácido-basea la normalidad. Esto ocuüe cuando el tras_ torno primario se cura. Aunque se los suele tratar por separado, los sistemas buffer actúan en forma conjunta e interdependiente. El buff-er principal en los líquidos. extracelslirnes €s el sisúerna bicarbonatsácido carhónico Sistema buffer bicarbonato-ácido-carbón ico Es una mezcla de ácido carbónico (un ácido dé_ bil) y bicarbonato de sodio, potasio o magnesio.El dióxido de ca¡bono (COr) es producido por el meta_ bolismo tisular, pero bajo condiciones normales la porción gaseosase elimina por los pulmones y la fracción de CO, disuelto en IlO no contribuye con la acumulación de iones hidrógeno. Si se acumula CO,'Se combinará con agua para formar ácido car_ bónico (H'COJ, reacción canalizadapor la enzima anhidrasa carbónica. El ácido carbónico a su vez se ioniza y genera cantidadesiguales de bicarbonato (HCO3-) y iones hidrógeno (H). El aumento de iones hidrógeno provocará en una caída del pH hasta que, o a menos que, se aumentela excreción de io_ nes hidrógeno o la reabsorción de bicarbonato por los riñones. Cuando se acumulan iones hidrógeno, éstos se combinan y son amortiguadospor bicarbo_ nato, lo que genera la formación de ácido carbóni_ co. El ácido carbónico a su vez se disocia en dióxi_ do de carbono y agua, y el dióxido de carbono se elimina por los pulmones. Aquí se pueden ver estasreaccionescon mavor claridad: -ac CO, + HrO <+ H2CO3€ H+ + HCOr-

La ecuación de Henderson y Hasselbachindica que estoscambios debenimplicar alguna alteración en el pH: pH = pK + log [(HCO3j/GI2CO3)].pK 'es una constantedérivada de la diiociac-iOn áet p* ácido-basey su valor es 6,1. Así: pH = 6,1 + log [(bicarbonato/(ac. carbónico)] Como el bica¡bonato está en equilibrio con el dióxido de carbono disuelto, la medición de la pre_

Equilibrio ácido - base 49a sión parcial de dióíido de carbono (Pco) puede usarsecomo una estimación clínica de la concentración de ácido carbónico (véaseanexoA). Los tres mayorescomponentesdel equilibrio ácido-baseen la clínica son: el pH determinadopor la concentraciónde iones hidrógeno; la Pco, regulada por la ventilación pulmonar, y el bicarbonato plasmático, inicialmente un buffer extracelular y en mayor medida regulado por los riñones. La ecuación de Henderson-Hasselbachfue reformulada por Kaiser y Bleich para lograr una ecuación con utilidad clínica con estostres componentes:

pH- 24 + PcofICO, Lo que predice el cambio de la concentraciónde H* y el pH es el cambio en la proporción entre la Pco2 y la concentración de HCO3- y no el valor absoluto de cualquiera de estas determinaciones.La interdependenciade estos tres componenteses básica para entender los efectos individuales de una alteración primaria de la Pco, o del HCO,- producidos por anormalidades clínicas y también para entenderla compensaciónresultantede los factores que contraequilibran la Pco, o el HCO,- para retornar el equilibrio ácido-basea la normalidad.

Si se altera la velocidad a la que el CO, se excreta por los pulmones se puede regular la Pco, y modificar el pH. Aunque enonnes cantidadesde CO, son producidas por la actividad metabólica normal esto generacambios pequeñosen el pH por las propiedadesúnicas del sistemabicarbonato-ácidocarbónico y un mecanismo muy desarrollado de control respiratorio. Un aumentode la frecuenciarespiratoria estimulado por un incremento de CO, provoca aumento en la excreción de CO, disminución de la Pco, y aumentodel pH. Fsto también funciona en sentido inverso. El sistema buffer respiratorio requiere de minutos a horas para completar el efecto deseado. No obstante aunque los pulmones pueden modificar el pH por cambios en la Pco, y alterar la relación entre HrCO, y HCOr- este proceso no causa pérdida ni ganancia de H*. Los pulmones son incapaces de regenerar bicarbonato para reemplazar esta pérdida cuando se amortiguan los H*. La generación de nuevo bicarbonato y, cuando es necesario, su excreción son responsabilidad de los riñones. l-os riñenes son bs regtrIr*dores nnrts Írnpcrtantes del equi[ibrio *eMo-base e$ cor¡dic$ones r¡ortrrales

Bufrers plasmáticos

Mecanismos renales

Las proteínas presentes en la sangte también pueden actuar como buffers. La hemoglobina es el buffer más importante luego del bicarbonato. Se une con los iones hidrógeno y transportadióxido de carbono desde los tejidos hacia los pulmones para su eliminación. , Los fosfatos inorgánicos contribuyen en menor medida pero son buffers urinarios significativos. Por su parte los fosfatos orgánicos son buffers intracelulares..

Los objetivos de la regulación renal son: prevenir la pérdida de bicarbonato por orina y mantener el bicarbonato plasmático por medio de la excreción de ácidos en una cantidad igual a la producción diaria de ácidos volátiles y la adición de bicarbonato nuevo a la sangre. Esto se logra por medio de dos procesos:reabsorción de casi todo el bicarbonato filtrado: el 80Voen el tríbulo contorneado proximal (TCP) y el IíVo.en la rama ascendentede Henle. Este proceso es responsablede más de 5.000 mEq de bicarbonato que se filtran cada día. Si este bicarbonato no se reabsorbiera, su pérdida equivaldría a una retención de una cantidadigual de H*, que provocaríauna acidosis severa. Excreción de H* y adición de bicarbonato nuevo a la sangre: se lleva a cabo mediante la secreción de H* fijos, su combinación con buffers y su excreción en la orina y por la excreción de amonio. Estos mecanismosrequierenenergíay son procesos de transporte activo en contraste con la ex-

Mecanismo pulmonar Como se observó hace un momento el pH no dependede los niveles absolutos de bicarbonato y dióxido de carbono. sino de la relación entre sus concentraciones. Una disminución o un aumento en la concentraciónde bicarbonatono modifica el pH si la Pco, se incrementa o se reduce en proporción.

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Fisiología de Sistemas

Fig. 30-1. Reabsorciónproximal del bicarbonato filtrado.

creción de CO, que se produce por difusión pasiva simple. Tanto la reabsorciónde bicarbonatofiltrado en el TCP como la excreción de ácidos en los túbulos proximal y distal se producen mediante la secreción de H* desdela célula tubular hastala luz del túbulo. Por cada H* secretadoal lumen tubular un bicarbonato se mueve desdela célula hasta el capilar peritubular y la circulación. El aumento de iones hidrógeno aumentará el movimiento de bicarbonato al plasmay viceversa. La reabsorciónde bicarbonato se centra en la secreción de H* desdela célula hastala luz tubular en intercambiocon sodio.En la célula del TCP los iones hidrógeno y el bicarbonato son producidos desde HrCOr. Cuandoel H* se secretaalaltz tubular, el bicarbonato sale de la célula por la membranabasolateral y entra en el capilar peritubular. Dentro de la luz tubular el H* secretadose combina con bicarbonato filtrado para formar H2CO3.Este H2CO3formado se convierte con rapidez en CO, y HrO por la enzima anhidrasacarbónica.Estosproductosse difunden a la célula donde serán sustratopara la formación de H,CO, mediadapor anhidrasacarbónica intracelular. Este mecanismo asegura que virtualmente nada de bicarbonatopase a los segmentos más distalesdel nefrón y que una cantidad de bicarbonato igual al filtrado retorne al capilar peritubular (fie.30-1).

Hay factoresque puedenaumentarla cantidad de H* secretadosy llevar a una elevación del nivel de bicarbonato plasmático. Éstos son un aumento en la cantidadde bicarbonatofiltrado, una elevación de la Pco' hipopotasemia,reducción en el volumen del líquido extracelular (LEC) y activación del sistema renina-angiotensina.La opción inversa tam(acidosistubién es posible.Algunas enfermedades bular proximal primaria, cistinosis, nefrotoxinas) causandaño funcional al TCP que puede limitar la reabsorciónde bicarbonatoy producir una disminución de susnivelesen plasma. Los dos procesospara añadir bicarbonato nuevo a la sangre son la acidificación de la orina por excreción de H. fijos y la excreciónde amonio. Estos procesosrequieren la amortiguación de H. seóretadosy se produce en mayor medida en el tubo contorneadodistal (TCD) y en el tubo colector (TC) (fig. 30-2). Los H* se generandentrode la célula tubular y se secretanalaluz tubular; en el proceso se adicionabicarbonatoa la sangre.El transporte de H* parecelimitarse en función del gradiente y se facilita por la presenciade buffers en el líquido tubular que disminuyen la concentraciónde H* y permiten el movimiento de H* desdelas células hasta el líquido tubular. Los buffers principales en estos sitios son los fosfatos y el amonio (NH4*). Una vez combinado con estos buffers los H* se excretanporque las células de la membranaluminal

Equilibrio ácido - base

491

HPO4

V

NaH2POa

Él$É Fig. 30-2. Formación de acideztitulable y adición de bicarbonato nuevo a la circulación.

no poseen anhidrasacarbónica. La acideztitulable representala cantidad de baserequerida para llevar la orina a un pH neutro. La excreciónde amonioprovocaamortiguaciónde H* y producciónde bicarbonatonuevo.En las células del TCP la glutamina se hidroliza en glutamato y amonio. La mayor parte del glutamatose metaboliza a alfacetoglutaratoy libera más amonio.El amonio se secretaen forma activa de la luz tubular y se excreta. El metabolismo subsiguiente del alfacetoglutarato adiciona bicarbonato.Parte del amonio secretadose reabsorbeen el asadelgadade Henle y queda afrapado en el intersticio medular.Cuando cambia la concentraciónintersticialde H*, la concentraciónde amoníaco (NHr) aumentay se difunde a la luz tubular donde se une a H* que se secretódesdeel TC. Esto permite la excreciónde H* y la adición de bicarbonato nuevo(fig. 30-3A y B). La tasaabsolutade excreciónde H* por los riñones se calcula como la suma de las tasasde excreción en la orina de acideztitulable y amonio menos el bicarbonatourinario. Entre los factoresreguladores se encuentranla aldosterona,que estimula la secreción de H*, la Pco, y la cantidad de sodio liberada en esesegmento.

Mecanismos electrol íticos La distribución del potasio (K*) dentro de los espacios intracelular y extracelular tiene influencia sobre el equilibrio ácido-base La mayor parte del K* es intracelulary, si deja la célula, debereemplaz¿rsepor un H* desdeel líquido extracelular(plasma).Así cuando el K* abandonala célula agregaun ion bicarbonatoal plasma. El ion cloro (Cl ) seintercambiacon libeftad en los tríbulosrenales;esto es diferentea lo que ocurre con otros aniones(p. ej., los fosfatos)que son fijos y no pueden intercambiarsecon libertad. Cuando no hay ionesde Cl- en cantidadsuficienteel cambio de cationes en el nivel tubular puedeafectarsepor la falta de anioneslibrementeintercambiables.Más aun, el total de electrólitosdebe estar en equilibrio eléctrico. Los electrólitosprimarios son: cationesNa* y K*, y anionesCl- y HCO3-.Así, si la cantidadde cationesesnormal, una reducciónen el Cl provocaránecesariamente un aumentode HCO,-. La necesidadde una neutralidad eléctricapuede producir cambios electrolíticos cuandohay un trastornoácido-base.

494

Fisiología de Sisternas

Glutamina

++H+

arfa- 2NHJ .+ cetoslutarato +

NH

+ ^il.

2HCO3-

A

NH3 +H +

I

NH,+

"- \

/*"on AC

t

CO2+HrOa

'

Fig. 30-3. A. Producción de amonio y bicarbonato nuevo mediante el catabolismo de la glutamina. B. Amortiguación de H* por NHo y absorción de bicarbonato nuevo.

Por otra parte, hay anionesy cationesdenominados "no medidos" (aunqueen la actualidadalgunos pueden medirse con facilidad). Los cationes "no medidos" son Ca2*y Mg2*, mientras que entre los aniones" no medidos" se encuentranproteínas,fosfatos, sulfatosy ácidosorgánicos. $e den¡¡r¡"¡inaanion gap o brecha aniónica a la diferencia entre los aniünes y las eationes séricos no nledidos Ésta puede estimarse a partir de ia diferencia entre los cationesy los anionesmedidos: (Nan + K.) - (Cl- + HCO;) cuyo valor normal es 12 con un rango de entre 8 y 16. Esto sirve corno indicio de laboratorio para averiguarla causaen casosde acidosis metabólica. Si la brecha aniónica es nor-

mal, se produjo pérdida de HCO.-, por lo general a travésdel tubo digestivo o del riñón, o el problema serála dilución rápida del LEC. En cualquiera de los casos estará incrementadade manera propórcional la cantidad de anión extracelular, en estecaso el Cl-. Si la brecha aniónica estáaumentada qtizá se hayan añadido ácidos fuertes al sistema,ya seapor retención de ácidos endógenos producidosen exceso,como los cetoácidosen la cetoacidosis diabética o el ácido láctico en la acidosis Láctica;o por añadidurade ácidos exógenos, como la ingestión del producto tóxico etilenglicol o salicilatos. También pueden incrementar la brecha aniónica la disminución de K*, Ca2* o Mg2* séricos,la concentraciónfalsamenteelevada de Na* o el aumentode la concentraciónséricade proteínastotales.

Equilibrio ácido - base Fig. 30-4. Brecha aniónica (anion gap).

cAI!ONES 1'5l.mEqlL

Na+

cl-

136

102

brechaaniónica

ca+,ug+rt

495

ANIONES 151mÉq1L

HCO326 proteínas,PO3,SO42ac. orgánicos 23

r:-K+ 4

-J La disminución de la brecha aniónica no ayuda en el diagnóstico de un trastorno ácido-basepero sugiere la presencia de hipoalbuminemia, aumento de la concentraciónde K*, Caz*o Mgr* o error de laboratorio (que siempre puede ocurrir) (fig. 30-a).

porque la acumulación de ácido puede habersemanejado por los mecanismosde buffer para llevar el pH hacia la normalidad. No obstante, a los fines prácticos aquí se hablará de acidosis y alcalosis en todo momento, porque así se mencionanen la literatura médica y en el ejercicio diario de la profesión. El examende la Pco, puedeayudar para determiINTERPRETACIÓN DE LOS VALORES nar la ruta de la acidosiso la alcalosis.Por cadauniDE GASES EN SANGRE dad que suba por encima de 40 mm Hg, el pH caerá 0,008 unidadespor debajo de 7,40, y por cada Cuandoevaluamostrastornosdel equilibrio ácido- descensode unidad por debajo de 40 el pH subirá base es esencialidentificar los efectos del desorden 0,008unidadespor encimade7,40.Acidosis o alcaprimario y los mecanismoscompensadoresresultan- losis en excesode lo predichopor la Pco, debentetes respiratorio y renal. Si el problema es agudo, el ner origen metabólico. En fórmula: Pco, normal tratamientodeberáenfocarseen la alteraciónsubya- Pco, halladax 0,008 = unidadesen que se modifica centemientrasapoyamoslos mecanismoscompensa- el pH por encimao por debajode7,40. torios. Por definición, los mecanismoscompensatoEl uso de la Pco, para interpretar los niveles de rios puedenllevar al pH cerca de los límites noñna- pH no permiten distinguir entre un trastorno primales, pero nunca generariínuna sobrecorreccióno un rio o un mecanismo compensatorio.Para determicambio del pH en dirección opuesta.

Examen del pH y dé la Pco, La evaluación de los gases en sangre requiere examinaf el pH, laPco, el bicarbonato y el exceso o el déficit de base calculado. Las anormalidadesdel pH se presentancuando la concentraciónde H* aumentapor sobre lo normal: acidemia o cae por debajo de lo normal (alcalemia). El sufijo o'emia"se refiere a cambios en el pH sanguíneo.Los procesosclínicos anormalesque causen [Hr] acumulaciónde ácidos o basesse llamarán acidosis o alcalosis.El sufijo "osis" se aplica a condiciones clínicas y puede implicar o no que se produjo un cambio en el pH sanguíneo.Por ejemplo, la acidosis Fig. 30-5. Relación entre la concentración de protones y metabólica no siempre se asociará con acidemia, pH.

T

496

Fisiología de Sistemas

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AclDosts

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.,iil;i;"".,,, :;3;:"",", *#i,:". ,,aid,::u." r =ltde IH C O3-

10mmHgdet pco,

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1 mE q / L d e t HCO t 1 Ommit g d e J p c o ,

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Fig. 30-6. Cálculo de la compensaciónen acidosisy alcalosis.

nar algunade estasdos situacionesse debe exami_ nar el pH. Cuando el problema primario es alcalo_ sis, el pH permaneceráen el rango alcalótico a pesar de la presenciade mecanismoscompensatorios. Si el problema primario es acidosis,el pH permanecerá en el rango acidótico a pesar de mecanismos compensatorios(fig. 30-5).

tico. En casode una disminuciónde HCO3 ocurrirálo mismopero en sentidoinverso. Un trastorno ácido-basees simple cuando hay una alteración primaria unidireccional en los parámetros respiratorio (Pco2) o metabólico (HCO..) con una respuestacompensatoriadel parámetro remanente.Si la respuestacompensatoriacaefuera de los valores esperadosel trastorno será mixto. Una acidosiso una alcalosismetabólicapuede ser conExceso/déficit de base secuenciade una anormalidad primaria metabólica o respiratoria. Es un número calculado que indica que la alcalo_ La velocidad de respuestade los mecanismos sis es metabólica(excesode base)o que lo es la aci- respiratorio y renal es diferente. La respuesta respidosis (déficit de base).El valor normal es -2 a +2. ratoria es más rápida el 50Voen 6 h y el 100Voen Un número superior a +2 indica un excesode basey 14 a 76 h. La respuestarenal es más lenta,con la exla presenciade alcalosismetabólica.Un número me- creciónde basesmás rápidaque la de ácidos. La exnor a-2 indicará lo contrario. Se calcula al restar el creciónde baseses de un 50Voen 8 h y un IO\Voen pH predicho por la Pco, (véasepárrafo previo) del 24 h, mientras que la excreción de ácidos se produactual pH y multiplicar el ¡esultadopor 0,66. ce en un 50Voen 36 h y enunl00%aalasTZh. Observecon atenciónla fieura 30-6. Bicarbonato plasmático El valor normal de HCOr- se encuentraenfre24 y 28 mmd/L. Puedeproducirseuna elevaciónen presencia de alcalosis metabólica primaria o por compensaciónmetabólicade una acidosisrespiratoriacró_ nica. En el primer casoel pH seráalcalótico,pero en el último el pH se mantendrádentro del ranso acidó-

ALTERACTONES DEL EQUtLtBRtO

Ácroo-ease

Acidosis metabólica Es consecuenciade una alteración en el equilibrio entre la producción y la excreción de H*. pue-

Equilibrioácido - base 497 de producirse por aumento de H* debido a la acumulación causadapor un ingreso mayor desde una fuente endógenao exógenao por una pérdida excesiva de HCOr- por la orina o las heces.La eipansión rápida del LEC por una solución sin HCO.- también puedeproducir acidosismetabólica por dilución del HCO,- en el LEC. Los H* son amortiguadosen principio por bicarbonato en el LEC y por buffers intracelulares, como hemoglobina y fosfatos. El HCO3- plasmático y el pH caen,y la Pco, sube.La acidosis metabólica resultante y el aumento de la Pcor'estimulan el centro respiratorio (y qtizá quimiorreceptoresperiféricos en la carótiday la aorta) para aumentar la frecuencia respiratoria que incrementarála excreción de CO' LaCOry el HCO, plasmáticos caen al corregir la acidosis en forma parcial o casi por completo pero a expensasde-un HCO3- y un CO, plasmáticosmenores.El pH disminuye pero rara vez cae tanto como lo predicho por el nivel de HCO3-. La acidosis también estimula los riñones, que aumentanla producción de NHo* y la excreción de H* a la orina. En el nefrón distal la secreciónde H* se acompañadel retorno de bicarbonato a la circulación, lo que aumenta la generación de HCOr- y retoma el nivel plasmático de HCO.* a lo normal, si el proceso patológico primario se alivió.. La frecuencia respiratoria decrece con el retorno de la Pcora la normalidad.En estepunto, el estadoácido-base del paciente retornó a la normalidad antes de la carga de H*. Las manifestacionesclínicas de la acidosismetabólica son inespecíficas.El signo más importante es la hiperventilaciónnecesariaparalacompensaciónrespiratoria.Sin embargo,la acidosispor sí sola puede causar disrhinución en la resistencia vascular periférica y de la función ventricular cardíaca,lo que provoca hipotensión, edemapulmonar e hipoxia tisular. El laboratorio indicará: caída del pH, del HCO3- y de la Pcor. Como se observó, el anion gap o la brecha aniónica es un atma para evaluar la causa posible de la acidosis metabólica. Causas renales: las enfermedadesque comprometen los TCf 'puedenlimitar la secreciónde H* y provocar uná reabsorciónincompleta de HCO.-. En el líquido tubular distal se encuentrangrandescantidades de HCOr-, lo que generala forma proximal de acidosistubular renal. En la forma distal. el TCD mantiene un gradientenormal de H* para promover

su secreciónhaciala luz tubular distal y el pH urinario permanecerelativamentealcalino. Una reducción de la acideztitulable disminuye la secreciónde H*, lo que provoca acidosis metabólica. En la insuficiencia renal crónica los rhecanismos de acidificación trabajan en un nivel normal o supranormal, pero, la reducción de la masa tubular limita la capacidadde los riñones para generar NHor sufrcientey excretar cantidadesadecuadasde H*. . Otras causas:en la cetoacidosisdiabética se produce acidosis metabólica por el metabolismo incompleto de los lípidos y el catabolismode las proteínas, acompañado de la producción de grandes cantidadesde ácido acetoacético,betahidroxibutírico, fosfórico y sulfiirico, En el salicilismo la acidosis es consecuenciade los H* derivadosdel ácido salicflico y del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa por salicilatos. En la diarrea severa las pérdidas elevadas de HCO3- y, qruizá,la formación de ácidos orgánicos por la destrucciónincompleta de los hidratos de carbono en las hecesprovocan acidosis metabólica. Acidosis láética, desnutrición severae intoxicación con etilenglieol provocan acidosis por el aumento en la producción de ácidos fuertes. También se halla acidosis metabólica en aminoaciduriashereditarias,hipoxemia severay shock. Si la acidosis es profunda, ademásde tratar las causasde base puede ser necesariala administración de HCO3-, pero manteniendo el control de la ventilación, ya que la acción del HCO, provocará un aumento en la Pcor.

Alcalosis metabólica Tres mecanismosbásicos pueden producir alcalosis metabólica: pérdida excesiva de H*, como en vómitos prolongados; aumento de HCO,- en el LEC, como en su administraciónexcesivapor vía parenteralo enteral o por aumentode la reabsorción renal de HCOr-causadapor depleción de K*, administración de diuréticos sin el reemplazo electrolítico correspondiente,hiperaldosteronismoprimario y contracción del LEC con aumento de la concentración de HCO3-, y aumento de su reabsorción en el TCP. Los sistemasbuffers minimizan el cambio de pH, pero el HCO3 plasmático y el pH aumentan.La ventilación puede deprimirse con algún aumento en la Pco' pero esta respuestaestá limitada por la hipo-

I

49A Fisiologíade Sistemas xia, así que la compensaciónrespiratoria siempre es incompleta y nuncarestaurael pH a lo normal. El 1í_ mite renal para el bicarbonato es excedido y apare_ ce bicarbonato en la orina. Sin embargo, factores como la depleción de volumen y la hipopotasemia coexisteny, junto con el aumentode la Fcb" tienden a incrementar la reabsorciónrenal de HCO' lo que mantiene la alcalosis metabólica. No hay manifestacionesclínicas patognomónicas y, en el laboratorio el p_q,el HCOr* y pco, la están elevados.Por lo general hay hipocioémia d hipopo_ tasemiay, el pH de la orina súele ser alcalino. Este cuadro puede ser refractario al tratamiento y, en presencia de hipopotasemia o depleción del LEC sólo puedetratarseluego de que estas deficien_ cias se hayan corregido.

Acidosis respiratoria

más HCOr-. Los niveles de HCOr* aumentanpor encima de lo normal y compensanel ascensopri_ yario de.Pco' a Ia vez que retornan el pH hacia lo normal. La acidosis respiratoria fue ..compen_ sada" por los riñones. La única manera de corre_ gir esta anormalidad es revertir el trastorno prima_ rio. Las causasde acidosis respiratoria a menudo se asocianco,nhipoxemia, porló-que en generalpredo_ mina como manifestación clínica junio lós sig_ "on nos de insuficiencia respiratoria qvéasecap. l l). La hipercapnia produce vasodilatación y aumenta el flujo vascular cerebral, y puede ser résponsable de cefaleas e incrementq de la presión in-tracraneana (véasecap.43).

Alcalosis respiratoria

La pérdida pulmonar excesiva de CO, en pre_ La excreciónpulmonar inadecuadade CO^. en el sencia de una producción normal genera caída de caso de que su producción sea normal, prívocará la Pco, y alcalosis respiratoria. Esto puede verse acidosis respiratoria. Esto puede presentarse en al- en casos de hiperventilación de origen psicógeno, teraciones neuromusculares,como el síndrome de en sobreventilación de pacientes en asisiencia res_ Guillain-Barré o una sobredosisde agentes sedan_ piratoria mecánica, en fallo hepático avanzadoy tes; en obstrucción de la vía aérea,como la causada en estadostempranos de intoxicación por salicila_ por un cuelpo extraño, broncoespasmo severo o tos como resultado de la estimulación del centro edema laríngeo; en enfermedadesvasculares como respiratorio(véaseantes).Lapcorcae y pH el au_ tromboembolia pulmonar masivá y, en otras afec_ menta. Se produce una amortiguáción rápiáa con clones, como neumotórax o edema pulmonar, la H* liberados por los buffers para disminuir el acidosis respiratoria crónica acompaña a la enfer_ HCO3- plasmático. La excreción renal de HCO"medadpulmonar obstructivacrónica (EpOC), la po_ aumenta con lentitud, lo que reduce sus niveles liomielitis o la cifoescoliosis severa. plasmáticos,compensala pérdida excesivade CO. En condiciones normales, el aumento de la pro_ y retorna el pH hacia la normalidad. Sin embargo, ducción de CO, estimula su propia excreción respi_ la correcciónno se producirá hastaque se solucio_ ratoria, que mantiene una pco, normal. En los esta_ ne la alteración de base.Las manifesiaciones clíni_ dos patológicos que causanacidosis respiratoria, el cas dependen del proceso subyacente,pero puede nivel de Pco, aumenta hasta qu" un incre_ verse irritabilidad neuromuscular y parestesiis por "uur* mento en la excreción respiratoriade CO, igual a su la disminución en la concentración de Caz* ioniza_ producción. Aunque se alcanzaunnu.uoiquilibrio, do. En el laboratorio, el pH está elevado, la pco^ el aumento de la pco, (hipercapnia) causa z vJ acidosis el HCO"-, acortados. metabólica por incremento de la concentración de HCO.- y, por lo tanto de H*. Coyo_el CO, es un componentemayor del sis_ Trastornos mixtos tema buffer en el LEC, el aumento de ia pco, de_ be amortiguarse inicialmente por buffers no_bi_ Enestos casoshay más de una causaprimaria res_ carbonato, como las proteínas en el LEC, y fosfa_ ponsabledel desequilibrio. Un trastornó mixto debe tos, hemoglobina y lactato en las células. La aci_ sospecharsecuando la respuestacompensatoria cae dosis y el aumento de la pco, estimulan los riño_ qor fuera del rango esperado.por ejemplo, en un sín_ nes para aumentar la excreción de H* como amo_ drome de dificultad respiratoria u *"nudo coexisten nio y acidez titulable, y paragenerar y reabsorber acidosis respiratoria y metabólica. La enfermedad

Equilibrio ácido - base 499 El pH predicho sería7,54. El pH de 7 ,22 indica respiratoriaevita la caídade la Pco, y el componenacidosis metabólica,cosaque se confirma por el déte metabólico limita la posibilidad de aumentar el ficit de base de -22y elbicarbonato sérico bajo. HCO3- plasmático.En estasituación la disminución La causasería su deshidratacióny el tratamiento del pH a menudo e¡ profunda o de mayor magnitud consistiráen rehidratación. que la esperadapata un trastorno simple. En pacientescon insuficiencia cardíacay acidosis respiratoria crónica puede producirse alcalosis Un niño de 7 años está internado en su servicio metabólica si se usan diuréticos en exceso.El nivel por una apendicitis aguda.Se operó y una hora desde HCOr- y el pH son más altos que en una acido- pués de la cirugía el niño está profundamente dorsis respiratoria simple. mido y es difícil despertarlo, con una frecuencia En pacientes con insuficiencia hepática puede respiratoria de 10 respiracionespor minuto. Los gaverseacidosismetabólicay alcalosisrespiratoíia. El ses arteriales en aire ambiente muestran: pH 7,2I; HCO3- y la Pcorpueden ser más bajos de lo espera- Pcor64 mm Hg; Por73 mm Hg; HCO3-Zi mnqL; do en un trastorno simple, pero el pH cambia poco. excesode base+1. Bueno, despuésde toda esta teoía volvamos a la ¿Cuál es su interpretación de esteresultado? práctica e intentemosresolver los casosclínicos del ¿Secorrespondeel valor del pH con el de la pcor? principio del capítulo más otros que agreguécomo ¿Cuál parece ser la causade este trastorno? entrenamiento.Esto lo ayudarácuandodeba enfrentarsea los de la vida real... El cuadro es una acidosisrespiratoria.El ascenso en la Pco, es comparableen magnitud a la caída de la Pcor. El pH predicho por la Pco, será (de nuevo RESOLUCIóN DE CASOS CLíNICOS aplicando la fórmula): Pco, normal - Pco, hallada x 01008= unidaPablito, un niño de 6 mesesde edad, sobrino de des que aumentará o disminuirá el pH por encilos infortunados Juan y Pedro, ingresa en su servi- made7.4. cio con un cuadro de deshidratacióndel ljVo.Im64 mm Hg - 40 mm Hg - 24 x 0,008 = 0,192 presiona grave, letárgico y pálido, con una frecuencia respiratoria de 48 respiracionespor miriuto. Los 7,4-0,192=7,21 gases arteriales con aire ambiente son: pH 7,22; Pcor22 mm Hg; Por 98 mm Hg; HCO3- 8 mEq/L; En este caso el pH es con exactitud el predicho excesodebase:-22. por la Pco' lo que confirma la impresión clínica de ¿Cuál es su interpretación de este aniálisisde la- acidosis respiratoria pura. boratorio? La causa sería hipoventilación por depresión ¿Actúa algún tipo de mecanismocompensatorio? anestésicay el tratamiento seráaumentarla ventila¿Cuál seríala causade esta alteración del equili- ción alveolar y despertarlocon fármacosque revierbrio ácido-base? , tan el anestésicousado,si no lo hiciera en forma espontánea. Este niño presentaun cuadro de acidosismetabólica. Un niño de 16 añoscon leucemia en remisión inSe proáujo una compensación respiratoria que gresa por taquipnea con frecuencia respiratoria de corrigió enü44e el pH, ya que por la Pco, uno esperaría un pH mayor. Si recuerdan la fórmula que 60 respiracionespor minuto y fiebre. La radiografía de tórax revela infiltrados intersticiales bilaterales. hemosvisto: gasesarterialesen aire ambiente son: pH 7,49, Los Pco, normal - Pco, hallada x 0,008 = unidades que aumentará o disrninuirá el pH por enci- Pcor: 30 mm Hg, Por 50 mm Hg, HCO, 25 nBqtL, excesode base+1. made7,4. ¿Qué indica el laboratorio de estepaciente? En este caso: 40 mm Hg - 22 mm Hg = 18 x ¿Se corresponde el pH con lo predicho por la 0.008= 0.144 Pcor? ¿Cuál podrá ser la causa? El cuadro es alcalosis respiratoria. 7,4 + 0,144= 7,54

5OO Fisiología de Sistemas

Orina

T'I

HPO42 -

NHs

cQz+ H2 0 HCO3- + H +

H}PO4-

H C O ¡+H l

NH+*

Fig. 30-7. Mecanismos renalespara el manejo del equilibrio ácido-base.

El pH es el predicho por la Pcor: Pco, normal Pco, hallada x 0,008 = unidades que aumentará o disminuirá el pH por encima de7,4. 40 mm Hg-29 mm Hg =11 x 0,008= 0,088 7,4 + 0,088=7,49 El cuadro está producido por hiperventilaciónresultantede hipoxemiasevera(secundarioa una enfermedadinfecciosarespiratoriasimultáneasegúnla fiebre y la radiografía de tórax) y deberátratarsecon oxigenoterapia(ademásdel tratamientoetiológico) para que disminuya la frecuenciarespiratoria,y la Pco, y el pH retornena susvaloresnormales.

La historia es falla respiratoria crónica. El pH predichopor la Pco, es: Pco, normal - Pco, hallada x 0,008 = unidades que aumentará o disminuirá el pH por encima de 7r4. 80 mm Hg - 40 mm Hg = 40 x 0,008 = 0,32 7,40-0,32=7r08

El pH hallado difiere bastantedel predicho por la Pcor. Aunque la compensaciónrenal puedellevar el pH hacia la normalidad nunca 1o sobrecorrige, así que nos encontramosfrente a alcalosis metabólica. El Cl plasmático del niño es 88 mEqll- y el K* rnBqlL. Esto representauna alcalosis hipocloréUn niño de 8 mesescon displasiabroncopulmo- 3 mica hipopotasémica.Al retenerCl y K* los riñonar ingresa con fiebre y letargia. El paciente está nes también retuvieron HCO3 y excretaron H*. La irritable con sequedadde piel y mucosas,y una frefrecuencia respiratoria del paciente cayó para refecuencia respiratoria de 80/min. El niño recibe diuy llevar el pH hacia lo normal. El trataréticos y no recibió suplemento de K* en la última ner CO, miento requerirá administración de K. y Cl-. semana.Los gasesarteriales en aire ambiente son: pH 7,55, Pco, 80 mm Hg, Por: 80 mm Hg, HCO34l mEqll-, excesode base+ 31. RESUMEN ¿Quéindica el laboratoriode estepaciente? ¿Se correspondeel pH con lo predicho por la Pcor? A modo de resumenveremoslos mecanismosrenalespara mantenerel equilibrio ácido-basey un al¿Cuálpodrá ser la causa?

Equilibrio ácido - base 50 ¡

ALCALOSIS metabólica

+

I eco,

ALCALOSIS respiratoria

+

I Hcor-

0,7 mm Hg por cada 3 mEq/Lporcada 1 mEq/Loef HCO; 10mmHgde f Pco,

Compensación metabólica

Fig. 30'8. Rango de compensaciónrenal o respiratoria segúnalteración del equilibrio ácido-base.

goritmo para analizuren forma sistemáticalos análisis de gasesen sangre(fig. 30-7). La enzima anhidrasa carbónica cataliza la producción de bicarbonato y H*en cantidadesque dependenparcialmente de la Pco, sanguínea. El H* se combina con HCO,- urinario para producir CO, y HrO.El CO2 se absorbeen la sangrey el agua se excretapor la orina. H* se unen a fosfatos dibásicos y se excretanpor orina como H2PO4. Por cadaH* secretadoseexcretay se adiciona bicarbonatonuevo a la sansre.

Análisis sistemático de gases en sangre arterial Determinarsi el pH es normal: 7,35-7,45,acidótico: < 7,35 o alcalótico:i7,45. Determi'narsi la Pco, es normal: 35-45 mm Hg, si hay hipercapnia: > 45mm Hg o hipocapnia < 35 rnn Hg. Si hay hipercapnia, evaluar la contribución de la Pco, al cambio de pH: Pco, normal - Pco, hallada x 01008= unidades que aumentará o disminuirá el pH por encimade714. Si el pH del paciente es menor que el predicho por la Pco, hay acidosis metabólica que complica la hipercapnia.

Si el pH del paciente es mayor que el predicho por la Pco, hay alcalosis metabólica o compensación renal para una acidosis respiratoria. Si hay hipocapnia, evaluar la contribución de la Pco, al pH: Pco, normal - Pco, hallada x 0,008 = unidades que aumentará o disminuirá et pH por encimade7r4. Si el pH del pacientees mayor que el predicho por la Pco, debe haber alcalosis metabólica asociada. Si el pH es menor que el predicho por la Pco, hay una acidosis metabólica asociadacon hipocapnia. Calcular el déficit de base: si el pH del paciente es menor que el predicho por la Pco, debe haber acidosis metabólica: '

pH predicho - pH del paciente x 66

Un número negativo mayor qlue-2 indicaú acidosis metabólica. Si el pH del paciente es mayor que el predicho por la Pco, debehaberalcalosismetabólica: pH predicho - pH del paciente x 66 Un número positivo mayor que + 2 indicará alcalosis metabólica.

T

502 Fisiologíade Sistemas Calcularel rango de compensaciónrenal o respi_ ratoria en cadacasosegúnconesponda(fig. 30_g)

Henle. Molecular nrechanismand regulation.J Nephrol 2002.Mar-Apr.15,Suppl5:5g8_96. Hazinski MF. Manual of pediatric Critical Care. l.r ed. Mosby,1991. LECTURAS RECOMENDADAS Hazinski MF. Nursing Care of the critically ill children. 2"d ed.Mosb¡ 1991. .\drogué HJ, Medias N. Managementof life threataning Hill LL. Body composition, normal electrolyteconcentra_ Acid-basedisorders.N Eng J Med l99g;33g:26_34. tions and the maintenanceof normal volume,tonicity and -\droguéHJ, WessonDE. Acid-BaseA&W Basicsin Medi_ acid basemetabolismin The pediatricsClinics of North cine Series.Libra & Geminipub, 1991. America.Vol 37 N: 2. Fluid and electrolyterherapy. Behrman R, Kliegman R, JenonA. Nelson,s Saun_ Textbook of ders,1990. Pediatrics.l6ü ed. Saunders. Maxwell MH, KleemanCR, NarinsRG. Trastomos Brewer ED. Disordersof Acid basebalance clínicos in The pedia_ hidroelectrolíticos. 4ued.EditorialMédicapanamencana. trics Clinics of North America. Fluid and electrolvte the_ 1991. rapy.Saunders,1990. ShapiroB, et al. Clinical applicationofblood gases. CapassoG, et al. Bicarbonatetransportalong 2nded. the loop of Mosby-YearBook Inc. 1994.

Cuando Juan D, Sastreingresa en el hospital en el capítulo 2, un estadoticido basearroja ios siguientesdatos: pH: 7.18 Pcor:22 mm Hg Bicarbonato: 8 mEq/L Por: 60 mm Hg Na*: 140 mEq/L Cl-: 105 rnEq/L K- : 4.6 mEq/L a. ¿Puedecatalogar el tipo de alteración ácido_ base? b. ¿Podríaexplicarla causa? I^a paciente de al lado de Juan se internó con signos de deshidratación por una diarrea aguda importante. El estudio de su medio interno irdiro,

pH:7,20 Pcor:26 mm Hg Bicarbonato: 10 mEq/L Na*: 130 mEq/IK*:2.5 ,r.F,qñ_ Cl-: 108 nBq/ta. ¿Quétipo de trastornopresenta? b. Calcule el anion gap (si aún no lo hizo) y compiárelocon el caso anterioÍ ' Francisco Hiba un paciente de 70 años con EPOC (enfermedadpulmonar obstucfiva cró_ nica) (véase cap.II) ingresa con eI siguiente profocolo de gases: pH: 7.27 Pcor:76 mm Hg Bicarbonaro: ZB mEq/L Por: 50 mm Hg

Equilibrio ácido - base 5O3

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Sistema Nervioso

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Sección5

Sistema D¡gestivo

t*sg11ifr&ss*siig*&gsg**H*¡**ñ*$gBg*¡

F!*rgw*t&sg¡i¡&:c*ssrerg

lntroducción

Las enfermedadesdigestivas originan un l0%o del costo total de salud en EstadosUnidos y alrededor de 200.000 muertes anuales. Durante mucho tiempo se pensó que durante una enfermedad critica el tubo digestivo petmanece inactivo o en reposo. Sin embargo,pruebasrecientes apoyan el concepto de la contribución del intestino al desarrollo de la falla multiorgiánica como manifestaciónde afección digestiva oculta o altera-

ción de la homeostasisintestinal. De hecho, la disminución de la irrigación sanguíneaesplácnica es habitual en pacientesgravesy puede ser el inicio de una falla multiorgánica. La función primordial del sistema gastrointestinal es la digestión de sustanciasalimenticiasy su absorción, para llevar los nutrientes a los diferentes tejitlos. Esta función larcaliza por medio de cuatro pasos: motilidad, secreción, digestión y absorcién.

índice Sección5 - Sistema Digestivo Capítulo 3 | Tubo digestivo.Motilidad ClaudioBerardiy MarceloComorero

Capítulo 32 Secreción AoudioBerordi, MorceloCamorero y VirginioSpehrs

Capítulo 33 Digestión y absorción AoudioBerordiy MarceloComorero

Capítulo3l Tubo digestivo.Motilidad ClaudioBerordiy MorceloCamarero

Los organismos unicelulares pueden tomar los nutrientes que necesitanpÍra su existencia directa. mente del medio externo.A lo largo de la evolución los animalesmulticelulares han desarrolladoestructuras especializadaspara obtener esos nutrientes (fig.31-1). El sistema digestivo del ser humano es un tubo muscular de 6 a 9 metros de longitud (completamente extendido) desde la boca hasta el ano. Está constituido por 7 órganos:boca, esófago,estómago, intestino delgado (duodeno, yeyuno, fleon) colon, recto y ano,junto con las glándulasasociadas'como las glandulassalivales,la vesículabiliar, el hígado y el piáncreas(fig31-2). La pared del tubo digestivo se divide en mucosa (constituida por epitelio, lámina propia y muscular de la mucosa); submucosa, que contiene vasos y Íoncos nerviosos, muscular externa, formada por dos capasmusculares,una interna circular y otra externa longitudinal, y la adventicia o serosa(fig.31-3). Existen dos plexos nerviosos,el plexo submucoso de Meissner y el plexo mientérico de Auerbach, localizado enfte las capaslongitudinal y circular del músculo liso, que conforman el sistema nervioso entérico (SNE), llamado ..cerebro pequeño" ("little brain") por la literatura médica anglosajona.Un hecho destacablees que sus células tienen un origen semejanteal de las células nerviosasdel sistemanervioso central.En el SNE cobrarían gran importancia un grupo de células intersticiales, las células de Cajal, en relación estrecha con redes de axones en la pared del tubo digestivo, las cuales constituirían un nexo estructural y funcional entre axonesy células musculareso glandu-

lares. Se ha postulado su probable papel de marcapaso, por generar ondas eléctricas lentas gue determinan el ritmo peristáltico. En el aparatodigestivo los controlespuedendividirse en tres categorías:endocrina, nerviosay paracrina (véasecap..5) Un ejemplo de control endocrino es el meeanismopor el cual los ácidos grasosen la luz del duodeno estimulan la liberación de colecistocinina (CCK), desde las células endocrinasde la mucosa duodenal que la contienen hacia el torrente circulatorio. Esta hormona actia sobrereceptores específicosdel piíncreasexocrino y provoca la secreciónde enzimas digestivas. Las respuestasnerviosas provienen del sistema nervioso central (SNC), por medio del parasimpático y el simpático que hacen sinapsiscon el SNE y tienen a su cargo las respuestasefectorasde los diferentes tejidos. El ejemplo más cabal es el movimiento peristáltico esofágico. Las respuestasmediadaspor controlesparacrinos son aquellasgq las cuales la señal química liberada por una célu1aactúa como un mediador local sólo sobre células en su medio ambiente inmediato. Un buen.ejemplo es la secreción de acido clorhídrico desdelas células parietales,mediadapor la histamina liberada desdela mucosa sástrica.

PRINCIPALES HORMONAS

Y SUSTANCIAS DELTUBO DIGESTIVO Gastrina La gastrinaes importantecomoreguladorade la secreciónácida gástricay estimulantedel creci-

I

5 I O Fisiología de Sistemas

Intestino

Mandíbulas

Dientes Esófago Hígado lntestino

Estómago grueso

Fig. 31-1..El tubo digestivo en distintas especies.

miento (factor trófico) de las células epitelialesde la mucosa gástrica. Es liberada por las células G, ubicadasprincipalmente en las glándulas del antro gástrico pero también en la mucosa del intestino delgado supe-

rior, y se une a receptoresubicados sobre todo en Ias céIulas parietales y las células símil enterocromafines. Hay varias formas de gastrina, entre las que se destacaun péptido de 17 aminoácidos y otro de 34 aminoácidos (el de 34 aminoácidos es la forma circulante que más abunda). Las secuencias de aminoácidos carboxi terminales de las diferentesformas de la gastrina son idénticas. La gastrina de 17 aminoácidos o G-17, la forma fisiológica más activa de la hormona, se produce por clivaje de la G-34 (fig. 31-a) y casi toda la actividad hormonal descansasobre los 5 aminoácidos carboxi terminales de la gastrina, conocidos como "pentagastrina" (estos 5 aminoácidos son idénticos en la gastrinay en la CCK, 1oque expli-. ca la superposiciónde funciones biológicas de estas 2 hormonas). El receptor de la gastrina es compartido con la CCK, se 1o conoce como receptor CCK B y se encuentrasobre las células parietales y las enterocromafines, las que a su vez liberan histamina que despuésactivarálos receptores H, de las células parietales para 7a secreción de ácido clorhídrico. La gastrinaes liberada antelapresenciade péptidos pequeños, aminoácidos como la fenilalanina y el triptófano, y calcio en la luz gástrica,por estimulación neurológica, por catecolaminas y por el aumento del pH intragástrico; la distensión del estómago activa en el SNE circuitos reflejos que median la liberación de gastrina. El neurotransmisor responsable es un péptido llamado péptido liberador de gastrina o GRP. La secreción de gastrina es inhibida por un pH luminal gástrico menor de 3 y cesa cuando el pH intragástrico es menor o igual que 1. También es inhibida por la somatostatina. Las accionesfundamentalesde la gastrina son el estímulo de la secreción de ácido clorhídrico desde las células parietales, la inducción de la liberación de polipéptido pancreático, el estímulo de la contracción del esfínter esofágicoinferior y una acción ftófica sobre el epitelio gástrico. La secreción excesiva de gastrina o hipergastrinemia es una causareconocida de una enfermedad denominada síndrome de Zollinger-Ellison, que lleva ala producción de úlceras gástricasy duodenales debido a una secreción descontroladade ácido gástrico. La causa más frecuente de esta secreción inapropiada de gastrina son los gastrinomas, tumores que se desarrollan en el páncreaso preferentemente en el duodeno.

Tubo digestivo.Motilidad 5l I

Hígado Estómago

Duodeno Vesícula biliar

Páncreas

Colon

rransverso Colon ascendente

Intestino grueso

Yeyuno Colon descendente Intestino delgado Recto

Giego Apéndice

Ano

Fig. 31-2. El tubo digestivo en el ser humano.

Colecistocinina (CCK) La CCK desempeñaun papel principal en la regulación de la digestión dentro del intestino delgado. Es secretadapor las células epiteliales mucosas,sobretodo en el duodenoy en menor medida en el yeyuno, y por neuronasdel sistemanervioso entérico.

Si bien su estructuramolecular es similar a la de la gastrina,todas las isoformas de CCK tienen sulfatado el residuo de tirosina ubicado en la posición séptima del residuo carboxi terminal. Los principales estímulos para la liberación de CCK son los ácidos grasos intraluminales, los productos de la digestión de diferentesproteínasintraluminales, aminoácidos como la fenilalanina y el

5,2

Fisiología de Sistemas

Páncreas Capilares

Mucosa Submucosa Músculo circular

Wirsung Glándulas submucosas

longitudinal Serosa

Per¡toneo

Fig. 31-3. Estructura general del tubo digestivo.

triptófano y, en menor medida, la glucosa intraluminal. Los dos receptoresprimordiales de la CCK son el CCK A, presente en abundancia en las células acinares pancreáticas,y, el CCK B, que también funciona como receptor de gastrina y es la forma predominanteen estómagoy cerebro.

Sitiosde,c livaje proteolítico

Péptido

intervinfente

Las.principales accionesbiológicas de la CCK son estimular la secreciÓn enzimática pancreática (por 1o que se la ha denominado pancreozimina) y potenciar la acción de la secretina sobre la secreción hidroelectrolítica pancreática, También estimula la contracción de la vesícula biliar (el término colecistocinina deriva de "mover la vesí-

. I Preprogastrina Progastrina Gastrina-34

Fig. 31-4. Formas de la gastrina.

Tubo digestivo. Motilidad

J|3

Fig. 31-5. Principalesaccionesde la colecistocinina(CCK).

cula") y la relajación dél esfínter de Oddi (fig.

Secretina

Las enfermedadesproducidas por el excesoo la deficiencia de CCK son raras.En sereshumanosesta última se describió como parte del síndrome poliglandular autoinmune, que se manifiesta como un síndrome de malabsorción clínicamente similar al de insuficiencia pancreáticaexocrina. Además hay importantesevidenciasde que las aberracionesen la expresiónde los genesde la CCK o de susreceptores podría tener un papel muy importante en la patogeniade la esquizofreniay la ansiedad.De hecho, en numerosos trabajos experimentalesen cerebros de ratas, tras la inyección intraventricular de CCK se demostróestímulode la saciedad.

La síntesisde secretinaen 1901, por Bayliss y Starling, dio nacimiento al estudio de la identificación de las diferenteshormonas.Las célulasque la contienen se ubican en el duodenoy el yeyuno. Hay una forma circulante, de 27 aminoácidos,emparentada estructuralmentecon el glucagón, con el péptido intestinal vasoactivo(VIP) y con el factor liberador de hormona de crecimiento. Los estímulos más importantes paru la secreción de secretina son la disminución del pH intraluminal por debajo de 4,5 y los ácidos grasosintraluminales.Los principales efectosfisiológicos de la secretinason la estimulación ductal del páncreas(el principal blanco de la

31-s).

514 Fisiologíade Sistemas

secretina),cuya secreciónes de alto volumen acuo- creática (sobre todo de bicarbonato) e intestinal, y so y alcalina por la gran concentraciónde bicarbo- provoca vasodilataciónintestinal. nato: también es responsablede la inhibición del Verner y Morrison describieron un síndrome cavaciamiento y de la secreciónde ácido gástrico. Por racteÁzado por diarrea líquida profusa, de más de estas acciones, tendientes a neutralizar el "fuego dos litros por día, hipoclorhidria e hipopotasemiaen ácido" del estómago, se ha consideradoque la se- pacientescon tumores de islotes pancreáticosde cécretina es un tipo de "bombero". También causa la lulas no beta que secretan niveles elevados de VIP. secreciónde pepsina en el estómago. Otras sustanciasliberadas por el tracto gastroinEn la práctica cLítica y de experimentación se testinal son la mot'rina (participaen la iniciación del utiliza como estimulante de la secreciónpancreáti- complejo mioelécffico interdigestivo), GP o polica a los fines de evidenciar diversosgrados de insu- péptido inhibidor gástrico (aumentaríala liberación ficiencia exocrina de ese órgano. Si bien un trabajo de insulina en presencia de hiperglucemia), péptido demostró cierto beneficio de la secretina en niños YY (inhibiía la secreciónpancreática y la secreción autistas,otro trabajo no mostró, en diferentescondi- ácida gástrica). Hay poca evidencia de los efectos ficiones de control, el mismo resultadofavorableen slológicos de otros péptidos en sereshumanos,por lo esaenfermedad,por lo que seránnecesariosmás es- /eoe no seránconsideradosen este capítulo. tudios para evaluar la utilidad de esta hormona.

Somatostatina La somatostatinaes liberada por las células D pancreáticasy por células intestinales.Puedehallarse como un péptido de 14 aminoácidoso de 28 aminoácidos. Sus estímulos fisiológicos son las grasas y proteínasen la luz intestinal y la acidificación del medio intraluminal gástrico y duodenal. Esta hormona inhibe la liberación de glucagón e insulina pancreática,la liberación de la hormona de crecimiento adenohipofisariay la secreciónde gastrina, así como la secreciónácida gástrica desdelas células parietales y la secreción pancreática.Como se ve, podríamos considerarlauna hormona "antiliberación". Tiene asimismo un efecto vasoconstrictor esplácnicoselectivo: disminuye el flujo y la presión de la porta y suscolaterales,por lo que se usa (principalmente su derivado sintético denominado octreotida, que posee mayor vida media) como alternativa terapéutica farmacológica en la hemorragia agudapor várices esofágicas.

Peptido intestinal vasoactivo (VlP) El VIP es un péptido regulador de 28 aminoácidos que se localiza en todo el tubo digestivo; es el péptido gastrointestinalmás abundante.Sus funciones más importantes son la relajación del esfínter esofágicoinferior, del fundus gástrico y del esfínter anal interno; ademásla secreción salival, inhibe la secreciónácida gástrica, estimul¿ la secreciónpan-

CONTROL NEUROGÉNICO DE LA MOTILIDAD INTESTINAL Múltiples células de los plexos mientéricos descargan en forma espontiáneatrenes de potenciales de acción (células marcapasos),mientras que otras estián silenciosas o bien descargandurante todo el tiempo. El potencial de membrana del músculo liso del intestino tiene las mismas característiqas que en otros músculos lisos. Los músculos del antro gástrico, el intestino delgado, el colon y de parte del colédoco intramural duodenal se caracterizanpor despolarizaciones parciales regulares,periódicas y relativamente lentas, llamadas "potenciales marcapaSo", que comandanun ritmo generalde despolarización llamado "ritmo eléctrico básico". En cada fibra muscular del antro gástrico se produce una despolarizaciónlenta que dura unos 20 segundos, o sea que en condiciones basalescada minuto se producen tres espigasen ese sector del tubo digestivo, los cuales representanun tipo de actividad espontánea,autónoma, generadapor el propio músculo, pero que no produce trabajo muscular efectivo. La repetición de estasespigaso despolarizacioneslentas en el tubo digestivo da origen al llamado "ritmo eléctrico básico" o "REB". Si la llegada de un estímulo mecánico, eléctrico o químico se produce sobre la onda de despolarización lenta, puede generarsela aparición de una espiga, que alcanzavalorespositivos desdeel punto de vista eléctrico y representael tipo de onda que dará origen a una actividad mecánicamuscular.A medida que nos alejamos de la zona antral y nos acerc¿rmos al pflo-

Tubo digestivo.Motilidad I l5 ro la actividad eléctrica básica es cada vez menor, por lo que se infiere que las células marcapasosdel estómagoestán en una región proximal y de su actividad dependeráen parte la del resto del tránsito gástrico.Este marcapasosgástrico, que subordinaal resto de las fibras muscularesgástricas,se encuentra ubicado sobre la curvatura mayor y en la cara posterior del estómago,a unos 5 cm del cardias. En el duodeno tiene lugar un fenómeno similar pero con una frecuencia mayor de despolarizaciones espontiáneas, cercanaalos l2-I4 ciclos por minuto, y de hasta 4-6 ciclos por minuto en el íleon terminal. El colon tiene las mismas propiedadesque el duodeno o el resto del intestino delgado,pero su actividad es más desorganizaday su "ritmo eléctrico básico" puede desaparecerdurante la fase del sueñoREM o el ayuno prolongado. El sistema nervioso entérico (SNE) desempeña un papel crucial en la regulación de la actividad mucosa y muscular del tracto gastrointestinat Constade dos plexos principales:el plexo mientérico, entre la capa muscular externa e interna, y el plexo submucoso,situadoentrela capamuscularcircular y la mucosa.La extirpación del primero elimi-. na más del99%ode los axonespresentesen las capas musculares,loque sugiereque las célulasdel músculo liso entérico reciben su inervación casi exclusivamente de ese plexo. El SNE mantiene una actividad inhibidora, que en determinadosperíodosdisminuye y genera un aumento de la excitabilidad. Cuando se necesita movimiento del tracto digestivo para el transporte de los alimentos, por actividad vagal, estímulos químicos alimentarios y no alimentarios, etc, se generanespigascon acdple motor posterior, En el plexo mientérico la mayoría de las neuronas contienenVIP (40 a 5,0Vo)o bien sustanciaP (40 a 45Vo).En la tercera parte de las neuronasque contienenVIP tambiéncoexisteel neuropéptidoY mientras que una tercera parte de las neuronas que contienen sustanciaP poseen metencefalina y acetilcolina. Cada ganglio del plexo mientérico contiene unos 45 a 50 neuronas, mientras que cada ganglio del plexo submucosocontieneunas 10 neuronas.Las neuronas del plexo submucosocontienenYW (45Vo),también dinorfina y galanina, pero no acetilcolina. Las neuronas restantestienen acetilcolina pero no VIP. La sustancia P se desempeñacomo un neurotransmisor que facilita la contracción del músculo

liso gastrointestinaly el VIP es un neurotransmisor miorrelajante. Los reflejos desencadenadospor estímulos meciánicosy químicos en la luz intestinal son vehiculizadospor neuronassensitivase integradospor neuronas del plexo mientérico, las cuales activan neuronas colinérgicas (que liberan acetilcolina) y neuronas liberadoras de VIP. Así. la musculatura lisa del tubo digestivo es "intínsecamente" activa; presentacontraccionestónicas y rítmicas en fasesmoduladaspor las neuronasdel plexo mientérico. 'nEl comienzo de todo" La actividad del tubo digestivo comienza con la deglución, actividad en la que participan diferentes estructuras,como los dientes, las glándulas salivales, la lengua, el paladar,las cuerdasvocales,la epiglotis y los músculos faríngeos. La deglución es un acto complejo que se ejecuta en coordinación con la respiración y demandala intervención de diferentesparescraneales(Y VII, IX, X, XI y XII). Durante su inicio el paladar blando se eleva y los pliegues palatofaríngeos, que se acercan entre sí, evitan el reflujo alimentario hacia la rinofaringe. Luego las cuerdas vocales se juntan, la laringe se eleva y apoya contra la epiglotis, lo que evita el pasaje de los alimentos hacia la tráquea. El esfínter esofágicosuperior serelaja y se contraenlos músculos constrictoresfaringeos, que obügan al bolo alimenticio a descenderpor la faringe. Esta fase inicial la deglución requiere una coordinación precisa de ',de los músculosestriadosdel esófago,la faringe y la laringe (gobernadapor el SNC), por lo que las alteraciones del músculo estriado (miasteniay polimiositis, enffe otras) y los síndromesneurológicos,de alta prevalencia en ancianos, como el accidente cerebrovascular y la enfermedad de Parkinson, se ubican entre.lasprimeras'causasa considerarante la apanción de una disfagia "alta" tr orofaríngea.

EL ESÓFAGO El esófago puede dividirse en trés regiones: esfínter esofiigico superior, cuerpo esofágico y esfinter esofágico inferior Por carecer de serosa,es común que diferentes enfermedadeso procesos patológicos que ocupan

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5 I6

F is iologí ade S i s te ma s

Deglución

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Tiempo (segundos)

Fig. 31-6. Registrosmanométricosde las presionesintraesofágicas.

de 1a luz esofágicano generensíntomashasta encontrarseen estadiosmás avanzados,lo que en muchasocasionesempeorael pronóstico. El control extrínseco de la función motora del esófagose encuentraen el tronco encefálico,en el denominadocentrode la deglución,compuestopor dos centrosen mitadesrelacionadas,localizado en el bulbo y en la protuberancia. El esfinter esofágico superior (EES) tiene la forma de un anillo de unos 2,5 cm formado por músculoestriado;éstemantieneuna actividadbasal de contracción tónica con una presión de 40 a 80 mm Hg, generadapor actividaddel nervio glosofaringeo y del vago. El cuerpo esofágicose encuentrarevestidoen su tercio superior por músculo estriado,en el tercio medio por músculoestriadoy liso, y en el tercio inf'eriorsobretodo por músculo liso. El tipo de motilidad del cuerpoesofágicoes la propulsióno peristaltismo. Una vez iniciada la deglución, cuando las contraccionesfaríngeasse ponen en evidencia como consecuenciade la actividadde1centrode la deglución, éstasllegan hastael esófagodonde se desencadenanlas llamadas"ondas peristálticas prima-

rias", originadaspor estímulode corpúsculosde la paredposteriorde la faringe.Las ondasperistálticas primarias pueden determinar el traslado de todo el bolo alimenticiohaciael estómago,o bien éstepuede quedar detenido en su trayecto dentro del cuerpo esofágico.La estimulaciónde los mecanorreceptores de 1aparedesofágicada origen a las "ondasperistálticassecundarias", las cualesno son precedidas por la deglución y su propósito es "baner" el bolo detenidohastael estómago. En pacientesmenoresde 1 a 2 años y en ancianos puedenpresentarse las denominadas"ondasperistálticasterciarias", de actividadno propulsoray por lo tanto ineficientesparael funcionamientonormal del esófago,ya que se trata de una motilidad mezclaoriginadapor contraccionessimultáneasen varios puntosdel esófago.En ciertascircunstancias patológicasestasondasterciariaspuedenaparecery comandarel tránsitoesofágico. El esfínter esofágicoinferior (EEI) divide dos cavidadescon diferentespresiones,el fundusdel estómago y el cuerpoesofágico.Su función primordial es evitar el reflujo gastroesofágico. Paraesefin este sector se caracterizapor ser una "zona de alta presión", en cuya formación participan varias es-

Tubo digestivo.Motilidad S,T tructuras (rángulo de His, anillo gastroesofágico, un esfínter esofágico inferior (EEI) con una precrista carialis, hiato diafragmático, ligamento fre- sión elevada(mayor de 45 mm Hg). Se asocia con noesplénicoy pilar posterior diafragmático izquier- falta de peristalsis del cuerpo y una presión intraedo). De todas ellas, el anillo gastroesofágicoes la sofágica (PI) basal elevada,en comparación con la más importante. Éste comienza a unos 3 a 5 cm por presión gástricabasal. encima del diafragma, atraviesa.el hiato diafragmático y termina2 cm por debajo de é1.El EEI en reposo se encuentratónicamente contraído, de ahí la ESTóMAGO denominación de zonade alta presión. El 7\Vo de la fuerza de contracción tiene origen miogénico (del El estómago consta de yarias porciones: propio músculo)y el3l%o restanteestádadopor las cardias, fundus, cuerpo, antro y píloro restantesestructurasnombradas.La contracciótí tónica del EEI mantieneuna presión de cierre que vaEn la región proximal del estómagola capa musría, según la fase respiratoria, entre 15 mm Hg y cular oblicua, que reviste el fundus y parte del cuer35 mm Hg (valor medio: 30 mm Hg), mayor que po gástrico, se ubica entrela capa circular y la subla presiónintragástrica(fig. 31-6).El mecanismode mucosa(fig. 31-7). relajación del EEI no está del todo claro. El neuroEl estómagodesempeñalas funciones de recibir transmisor responsablepodría ser el VIp, aunque los alimentos,mezclarlos con las secreciones ácidas muchos estudiosindican que el óxido nítrico, gene- para formar un quimo ácido y, en forma periódica, rado a partir de l-arginina, desempeñaun papel im- permite la evacuaciónde los alimentos. portante por medio de un efecto inhibidor directo Como se explicó antes,el potencial de membrasobre el tono mediado por el incremento del GMp na de las células excitables gástricas oscila en forcíclico. ma de ondas, que en el hombre se dan con una freLa presión del EEI puedevariar por acción de de- cuencia de 3 por minuto que constituye el ritmo terminadas hormonas, sustancias,o alimentos, co- eléctrico básico. Despuésde la ingestión de alimenmo también por situacionesfisiológicas y patológi- tos seproduce una distensióndel estómagoque procas que deben tenerse en cuenta en los pacientes voca una mayor descargade estímulos aferentes a con "enfermedad por reflujo gastroesofágico,', partir de receptoresde estiramientode la pared gáspara evitar la aparición y exacerbaciónde los sínto- trica. Las primeras ondas que se producen en el esmas. Como ejemplo podemoscitar: chocolate,men- tómago unavez entrado el alimento permiten, funta, tabaco, aspirina.y algunos derivados,el embara- damentalmente,la formación del quimo ácido ya cizo (por acción de la progesteronaque provoca la re- i tado, pero a medida que aumentala tensión parietal lajación del esfínter), la ingestión de grasas(la co- gástrica se producen otras ondas contráctiles, de lecistocinina seía la responsablede la relajación mayor intensidad cuya finalidad es mezclar y prodel EEI ante una comida con alto contenido lipídipulsar el contenido gástrico. ; co), el ejercicio, la distensión gástica por comidas La velocidad con la que el estómagolleno se vacopiosas,la obesidad,la ropa ajustada,etc. cía dependede aquella con la que el músculo relaI os trastornos motores del esófago pueden ori- jado del estómagoproximal recuperasu tono y de la ginarse por patología superior, del cuerpo o del es- capacidadde respuestadel músculo gástrico distal a fínter inferior. La disfagia (del griego phagia, co- las ondasdel marcapasos.La presenciaen el duodemer y dys, dificultad, trastorno) es el síntoma más no de ácidos grasos o monoglicéridos, soluciones frecuente (dificultad penosa o dolorosa para el hipertónicas,pH menor a3,5 y diferentespéptidos tránsito alimentario),el pacientetiene la sensación disminuye la velocidad del vaciamientogástrico. La de que el bolo alimenticio queda en el nivel re- presenciade ácidos en el duodeno generala liberatroesternalo cerca del epigastrio.La disfagia pue- ción de secretina,que inhibe las contracciones del de ser lógica o progresiva(comienzacon sólidos y antro gástrico y estimula la contracción del píloro. luego con líquidos) o paradójica (cuando comien- Las grasascontenidasen el duodenoestimulan la liza como un impedimento para los líquidos). Lo beración de colecistocinina duodenal y yeyunal, contrario a la enfermedad por reflujo gastroesofá- hormona que también disminuye el vaciamiento gico, en la cual hay una incompetenciadel EEI, es gástrico. Asimismo, diferentes aminoácidosprovola acalasia, que se catacterizapor la presencia de canla liberación de gastrina,hormona que aumenta

5 l8

Fis iologí ade S i s te m a s

Fig. 31-7. Estómago.Estructuraanatómica.

el tono del esfínter pilórico colabora con el control del vaciamientogástrico.

MOTILIDAD DEL INTESTINO DELGADO El intestino delgado tiene una l**gitud aprcximada de 5 ifietros, !a camida tarda en atravesarlg unas 3 haras

cen contraccionesdel músculo liso circular, muy localizadas,que dan orígen a la segmentación.La segmentacióndel intestino delgado se da con una frecuencia similar a las ondas lentas de ese segmento del tubo digestivo; I0 a 12 contraccionespor minuto en el nivel duodenal y 8 a 10 en el nivel ileal. Este tipo de movimiento intestinalpermite el retraso de otro tipo de movimientos, como el de própulsión intestinal, lo que facilita la digestión y absorcióndel quimo.

El duodenorepresentael 57o,el yeyuno el 40Vo y el íleon el 55Varestante.El duodeno y el íleon son los sitios de mayor absorción y digestión de Reposo digestivo nutrientes. El tipo de movimiento más frecuente del intestinodelgadoes el de segmentación,carac- S¡.¡¡"anteel reposo del tubo digestiv* se terizadapor contraccionesde la capamuscularcir- produce un patrón de rnctilidad, desde el cular en zonasmuy cercanas,que mezclancon mu- estémagc hasta el íleon terminal,lÍamadq¡ cha eficienciael quimo con las secrecionesdigesti- "cornplejc motcr n'¡¡grante o el4M" vas. A diferencia del músculo gástrico, las salvas de potencialesde acción en forma de espigas se El CMM del ser humano constade 4 fasesy duproducencercade los picos de ondaslentas;apare- ra entte 75 y 90 minutos. La fase I o de quiescen-

Tubo digestivo. Motilidad

519

Fig. 31-8. Rectoy canal anal.

cia tiene ondaslentascon pocos focos de potenciales de acción y, por 1o tanto, poca propulsión. En la fase 2 aparecenpotencialesde acción y contrac* ciones que van creciendoen intensidady frecuencia en forma gradual.La fase 3 es la de mayor actividad eléctrica y propulsora, y dura unos 5 minutos. La fase 4, que se funde con la fase 1, es la de retorno a la motilidad leve o de quiescencia.Al contrario de lo que se creíacien añosatrás,los movimientos propulsivos durante la fase 3 del CMM facilitan elBarrido del quimo hastael ciego e inhiben con eficiencia la misración bacterianadel colon hacia el íleon. Por último, el pasajedel quirno hacia el colon se realiza en forma lenta y sostenida,lo que favorece la absorción de la mayor parte de su contenido hidrosalino.

MOTILIDAD COLéNICA

(seha postuladoel VIP y la neuneurotransmisores rotensinaentre otros). Durante 24 horas el colon recibe entre 500 y 1.000 mL de quimo desdeel íleon y como vimos, absorbela mayor parte de las salesy el agua,por lo que las heceshabitualmentetienen entre50 y 100 mL de aguapor día. El quimo en su pasopor el colon va tomando característicassemisólidasy con lentitud, a una velocidadcalculadaentre5 y 10 cm/hora,progresahacia el recto. El colon tiene la capacidadde producir ondasde contracciónvigorosas,que empujanel contenidocolónico una considerabledistanciaen forma anterógrada.Estas ondas se denominan "moümiento masivo colónico". Las contraccionessegmentariaslocalizadas, que dividen al colon en segmentosovoidesvecinos,se llaman haustrasy el movimiento se denomina haustración, que se diferencia de la segmentacióndel intestino delgadoen que la haustracióncolónica es regular en cuanto a sus segmentoso haustros,y en la mayor longitud afectadapor este movimiento.

El colon se divide en ciego, colon ascendenter colon transverso, colon descendente, sigmoid€, r€cto y canal anal

Defecación

La capamuscular longitudinal externa del colon está concentradaen tres bandasllamadas tenias colónicas.Entre las tenias,la capalongitudinales delgada.La inervación del colon es predominantemente autonómica;la inervación parasimpáticay simpática llega a las neuronasde los plexos intramurales a través de la transmisión colinérgica y de otros

La continenciadependede la presenciade una serie de barrerasanatómicasal movimiento de hecesa travésdel ano. Esasbarrerasson el músculo rectopubiano del piso de la pelvis, y los esfínteresinterno y externodel ano. Estosmúsculosson tónicamenteactivos y forman el sosténde una angulación entre el eje del recto y el del conductoanal (fig. 31-8).

ffi

52O Fisiologíade Sistemas

Los movimientos relacionadoscon la defecación comienzan con la estimulación de mecanorrecepto_ res de la pared rectal, por distensión, con lo cual el esfínterinterno se relaja. Si la evacuaciónse poster_ en forma voluntaria, el esfínter externo estriado -ea se conftae,pero si se decidela defecaciónamboses_ fínteres se relajan, se relaja el músculo rectopubia_ no y el elevador del ano se contrae, lo que impide que desciendael canal anal por el aumento de la presión abdominal provocado por la contracción de ' la prensa abdominal.

Regulación La evacuación y continencia intestinales estiín bajo el control del sistemaintúnseco entérico. de la inervación parasimpática sacra y de mecanismos somatomotores.El papel del sistema simpático es sólo secundarioy de escasaimportancia. El extremo distal del recto está cerrado por 2 es_ fínteres: o el esfínter anal interno, compuesto por/músculo / liso y sin control voluntario; o el esfínter anal externo, compuestopor músculo estriado, inervado por motoneuronasde los seg_ mentos S2-S4 y axones que viajan por el nervio pudendo. Normalmente ambos esfínteresanales están ce_ rrados.La contraccióntónica del esfínter anal exter_ no se debe a un reflejo con aferenciasa partir de los músculos perianalesy tejido circundanie, en espe_ cial la piel anal (véasefig. 31-S). Cuando el recto se llena de contenido intestinal. las contraccionesperistálticasdel colon descenden_ te relajan el esfínter interno y aumentan en forma refleja la contraccióndel esfínter externo. Larelqa_ ción del esfínterinterno es un reflejo originado en el sistemaautónomoentérico,mientás qoJU contrac_ ción del esfíntel externo es un reflejo en el que in_ tervienen aferentessomáticosque colren por el ner_ vio pélvico hastala médula sacra. Esta secuenciade fenómenosse acompañacon la urgenciapara defecar,una sensaciónconscientede_ sencadenadapor el estiramientode la pared rectal y colónica.Luego de unos 0,5-1 min la relaiacióndel esfínter interno desaparecey en forma simultánea, como consecuenciade la plasticidad rectal, la mus_ culatura del recto se adapta al nuevo contenido. El

resultado final es que la necesidadde defecar desa_ pafece. A través de estosmecanismosnerviosos un indi_ viduo sanopuedemantenerla continenciafecal has_ ta un volumen de contenido rectal de unos 2litros. En esa continencia participan mecanismoscortica_ les que achÍan: o A través de la excitación de motoneuronas alfa que inervan el esfínter externo. o I través de la inhibición del reflejo parasimpá_ tico. La defecación es i4iciada por 1) un esfuerzo voluntario (aumento de la presión intraabdomi_ nal), 2) la facilitación supraespinal simultánea de las vías parasimpáticas,3) la relajación de ambos esfínteres. ' La lesión de la médula sacra elimina por complq_ to el reflejo de defecación.La secciónmedular en el nivel toracolumbar elimina el control supraespinal con mantenimiento del reflejo, que puede ser exci_ tado'por el paciente parapléjico a través de otros mecanismos (p. ej., dilataciór¡ manual del esfínter anal), con lo que se asegurala evacuaciónintestinal periódica.

Ftstolocía oelvóHffO At least after death you,re not nauseous. WoodyAllen en Sleeper El vómito es la expulsión forzada del contenido esofágico, gástrico y del intestino delgado Es una manifestaciónde un gran número de tras_ tornos muchos de los cuales no obedecena causa intradigestiva, como el embarazo.Los vómitos re_ currentespueden causardisturbios gravesen el me_ dio intemo, expresarenfermedadesgraves, y origi_ nar desnutrición y neumoníaspor aspiración. Hay una considerable variación entre las espe_ cies en cuanto a las propiedadesdel vómito. Las ra_ tas, por ejemplo, no vomitan; en los caballos el vó_ mito es usualmenteun signo ominoso de distensión gástrica aguda, y los carnívoros, como los perros, vomitan con frecuencia a menudo como respuestaa un estímulo trivial como el llenado gástrico rápido. El ser humano cae entre los extremos.

Tubo digestivo.Motilidad

52a

El vómito por lo general sobrevieneal final de una serie de tres acontecimientos: a. Náuseas,una experiencia displacenteraasociada tÍpicamentecon disminución de la motilidad gástrica e incremento del tono del intestino delgado, con peristalsisreversade éste. b. Movimientos espasmódicosrespiratorios con glotis cerrada. Mientras esto sucede,.el antro gástrico se contrae, y el fundus y el cardias se relajan. Diferentes estudios realizados en peIros y gatos demostraron las repetidas herniaciones del esófagoy del cardiasdentro delacavidad torácica, debido a la presión negativagenerada por el esfuerzo inspiratorio con glotis cerrada. c. Emesis o vómito es propiamente cuando el contenido intestinal o gástrico es llevado hacia la cavidad oral y fuera de ella, por medio de los pasos anteriores. En diversas ocasionesel vómito se presenta en forma abrupta, sin signos premonitorios, como su-, cede durante la obstrucción gástrica o intestinal, o \ durante la hipertensión endocraneana. El vómito no es lo mismo que la regurgit4ción; éstaes la expulsión pasiva del material ingerido hacia la cavidad oral o fuera de ella, que por lo general se produce poco despuésde una comida y la mayoría de las veceses consecuenciade la incoordina' ción esofágica peristáltica. La regurgitación también es un componentenormal de la digestión en los rumiantes. ' Control del vómito Dentro del tronco cerebral existen dos áreasanatómica y fisiológicamente diferentes que controlan el vómito (fig. 3l- 9): 1. El centro del vómito. ubicado en forma bilateral en la formación reticular del bulbo, que integra un gran número de señalesy su descargaes el disparador del vómito. Su estimulación induce la emesis, mientras que su destrucción torna resistentesal vómito a varias especiesde animales. El centro del vómito recibe 4 aferenciasprimordiales:

Fig. 31-9. Á¡eas troncalesrelacionadascon el vómito.

o La zona quimiorreceptora gatillo, localizada bajo el piso del cuarto ventrículo es una zona cuya estimulación eléctnca directa no produce ' vómito, pefo sí lo producen ciertos filrmacos emetizantes (siempre y cuando el centro del vómito se encuentreintacto). o Aferentes viscerales del tracto gastrointestinal (nervios vagales y simpáticos). Estas señales informan al cerebrode las diferentescondiciones de distensión gástrica y de la irritación de la mucosa digestiva. o Aferentes visceralesfuera del tracto gastrointestinal, incluidas señalesdesdelos conductos biliarres,el peritoneo y otros órganos.Esto explica cómo una personacon cálculos o piedras en la vesícula biliar puede tener vómitos. o Aferentes de centros extrabulbares en el cerebro, responsablesdel vómito provocado por olores y gustos desagradables,alteracionesen el aparato vestibular, ffaumatismos cerebrales g hipertensióh endocraneanaen general. 2. La zona quimiorreceptora gatillo funciona como una zona de receptoreseméticos para el centro del vómito para diferentes estímulos, como fármacos, urea, cetoacidosisdiabética, hipoxia, etc. Lamayoría de los fiármacosantieméticosactúan en el nivel dela zona quimiorreceptoragatillo. Para resumir, existen dos vías que conducen al vómito: humoral y nervioso. El centro del vómito es el jefe de la sección que inicia y controla el vómito

I

522 Fisiologíade Sistemas en el cerebro,el que toma la última decisión.Esta decisiónse lleva a cabo sobrela basede numerosos operarios,la mayoría de los cuales se encuenran en Ia zona quimiorreceptoragatillo. [In simple episodio de vómito raramente causa probiemas,pero en ocasionespuede conducir a se_ nas consecuencias,como la neumonía aspirativa; los vómitos recurrentespueden llevar a serias alte_ raciones electrolíticas, disturbios del estado ácido_ basey deshidratación.En estoscasoses importante establecerun diagnóstico fisiopatológico.rápido, para instaurar el tratamiento adecuado,áesde elimi_ nar los estímulos específicos emetizanteshasta el uso de fiírmacos de acción central para suprimir y reducir las secuelas.

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J Med1971;2g5:

I tJ .

Capítulo 32 Secreción Aoudio Berordi,MorceloComarero

yVirginiaSpehrs

Cerca de 20 millones de norteamericanosdesa- mayor calibre hastadesembocaren uno solo de marrollan úlcera al menosuna vez en susvidas. Las úl- yor tamaño que drena todo el material de la glánduceras afectan cerca de 4 millones de personascada la (fig. 32-I). año, más de 40.000 se sometena cirugía por presenLa secreción primaria es un líquido isotónico tar síntomas persistentesy discapacitantesy cerca con el plasma, y es probable que la hipotonicidad de 6.000personasmuerenpor año por complicacio- del producto final sea consecuenciade la impernes relacionadascon esta enfermedad. meabilidadal aguade las célulasde los conductos, Las úlceras se desarrollana cualquier edad, pero a través de los cuales se producen movimientos de son más raras en los jóvenes y afectansobre todo a solutos. la población laboralmente activa, entre los 30 y 50 Las glándulassubmaxilaresy sublingualesproaños. ducen gran cantidad de mucinas que sirven sobre En estecapítulo se describela fisiología de la se- todo para la lubricación del aiimento para facilitar creción ácida gástrica, con algunos detalles sobre su deglución. La saliva contiene varias enzimas, las bases cronobiológicas de la amplia terapéutica disponible para su inhibición, así como las basesde la secreciónsalival y biliopancreática.

SECRECIÓN SALIVAL Las glándulasproducto'rasde saliva en el hombre son en mayor medida 3: 1. Parótida 2. Submaxilares 3. Sublinguales Esas glándulas producen entre 1 y 1,5 litros de saliva por día; durante el reposo digestivo la mayor parte de la saliva la forma las glándulas submaxilares, y durante las comidas las parotídeas. Las glándulas salivales están constituidas por acinos,cuyosproductosse vuelcan alaluz de estas estructurasy drenan a través de conductos intercaiares. Estos confluyen para formar conductos de

Fig. 32-1. Estructura del salivón.

524

Fisiología de Sistemas

16 0

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Fig. 32-2. Composición de la saliva parotídea.

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Saliva 1 40

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2 ,0 3 ,0 Flujode saliva(mLmin-1¡

entre ellas la amilasa salival (similar alapancreática) que se encargade reducir el almidón a moléculas de oligosacáridos.Si bien la amilasa actúapreferentementea un pH de T,lamayor partedel tiempo interactúa con un microambiente caracterizado por pH variablesentre 4,5 y 11. Sólo cuando llega al estómagoy el pH es menor que4,la amilasadeja de actuar. Las glándulassalivalesposeenun elevadoflujo sanguíneoque se encuentraen relación directa con la capacidadde secreciónde saliva, que en el hombre es de 1 mllg de tejido por minuto. La composición final de la saliva es hipotónica con respectoal plasma,ya que las concentraciones de cloro y sodio son inferiores. La tonicidad de la saliva varía conla velocidadde secreción;es mayor cuantomás veloz se realice la secreciónde saliva.Los conductosde drenajede los diferentesacinossonresponsables de la mayor parte de la secreciónde K. y bicarbonato, y respondena los agonistascolinérgicos y adrenér_ gicos(fig. 32-2).

los vasossanguíneosy reduce el aporte de sangrea la glándula.

ESTÓMAGO El estómago no es necesario para mantener la vida, sin embargo, tiene un número importante de funciones

En primer lugar, sirve como reservorio transitorio despuésde la ingestiónde alimentos.Su función de almacenamientoen el hombre es muy pequeña comparada con el estómago de los rumiantes, que poseenun sistemamulticameral,dondelos alimentos luego de ingeridos se almacenanen forma transitoria enlapanza,luego se regurgitana la cavidad oral (mientras se encuentranpastando) y luego se rhastican,pasandode manerasucesivapor la redecilla, el libro y el cuajar.La musculaturadel estómago proximal en el hombre tiene la capacidadde relajarsecon la llegadadel primer alimento,lo que Las células acinares poseen gránulos de denominamos relajación receptiva refleja que está zimógeno que contiene amilasa salival mediadapor los nervios vagos. Esto hace que los alimentos penetren enla cámaragástricacon un auLa estimulación parasimpáticaaumentala secre- mento mínimo de la presión intraluminal. Esta cación de amilasasalivaly de mucinas;estoactivalos pacidad para relajarse permite la ingestión de gran mecanismosde transporte del epitelio ductal y au- cantidadde comida en lapsosmás o menos breves, menta el flujo sanguíneohacia las glándulas saliva- seguidospor el aporte de nutrienteshacia el intestiles.La estimulaciónsimpáticaestimulala secreción no delgadoen las horas siguientes.En los seres hude saliva rica en amilasa, K* y bicarbonato, contrae manos los sólidos son triturados por la parte distal

Secreción

525

Fig.32-3. Anatomía del estómago.

del estómagoen fragmentosmenoresde 2 mm para atravesarel pfloro e ingresar en el duodeno. El estómagose divide en cardias,fundus (que es una zona situadaa la izquiprda del cardias como un ábultamiento en forma de cúpula), cuerpo y píloro. Los gastroenterólogosdenominanregión fúndica la zona comprendida'por el fundus y el cuerpo. Tiene dos bordes, el izquierdo convexo llamado curvatura mayor, y el borde derecho,cóncavo,llamado curvatura menor (figura 32-3). El epitelio plano estratificadoprotector del esófago se transforrnacon rapidez en un epitelio cilíndrico alto en el nivel del cardias.La porción apical del epitelio está ocupadapor mucígeno, que es el precursorintracelulardel moco, que desempeñaun papel importante en la lubricación del epitelio y en la formación de una barrera que lo protege de la agresión de sustanciasingeridasy del ácido y las enzimas de las secrecionessástricas.

En el nivel del cardias hay glándulas denominadas cardíacas,formadas por células mucosasy algunas células endocrinas que liberan gastrina. En el fundus y el cuerpo gástricos se encuentran las denominadasglándulas gástricas u oxínticas (del griego oxys, ácido) formadas por 4 tipos celulares: i. 2. 3. 4.

célulasmucosas célulasprincipaleso zimogénicas célulasparietalesu oxínticas célulasendocrinas

Las células mucosasubicadasentre las parietales segreganmoco. Presentanmicrovellosidadescortas que tienen un glucocálix peludo. Las célulasparietales (fi,g.32-q son el tipo celular más distintivo de la mucosagástrica.Son células piramidalesde alrededorde 25 pm de diáme-

ffi

526 Fisiologíade Sistemas

Canalículos intracelulares

Complejo de Golgi

Canalículos

Membrana tubulovesicular

Pliegue basal

Mitocondrias

Pliegue basal

Membrana basal

Membrana tubulovesicular Mitocondrias

B

A Fig.32-4, Célula parietal. A. Inactiva B. Activa.

tro, tienen base anchay un citoplasmaque se tiñe con firmeza con,eosina. Su característicamás sobresalientees la invaginación canalicular tortuosa de la superficie apical que puedellegar a rodear el núcleo y extendersehasta cerca de la lámina basal. Pero no se trata de un canal intracelular sino de un canal secretor.La presenciade ácido clorhídrico se detectapor primera vez en el estómago fetal a medida que las células parietalesaparecen y se diferencian.La célula parietal también segrega el factor intrínseco, una sustancianecesaria parala absorciónde la vitamina B12en el nivel del íleon. Las células principales se encuenffan en mayor medida en el cuerpo gástrico, y son responsablesde la secreción de pepsinégeno, luego activado pam formar pepsina, una enzima digestiva. Las células endocrinas (antes llamadas por sus tinciones células argentafines o enterocromafines, por ser similares a las de la médula suprarrenal),segreganserotonina (células EC), histamina (células ECL) y gastrina (células G). Tienen citoplasma granular y, aunque la presencia de esas células la comunicó por primera vez Heidenhain en 1870, el honor de su descubrimiento se le suele asignar a Kulchitski, de ahí que con frecuencia se denominen células de Kulchitski €r9.32-5).

Secreción de ácido clorhídrico La secreeió4de ácido clorhídrico es uno de los procesossecretoresmás importantesen la fisiología humana.Diversos ligandos interactúancon receptores específicosde la superficie de la célula parietal e inician un influjo de información que llega hasta procesos relacionados con vías de transducción dentro del núcleo de estascélulas. Como en la mayoría de los procesosbiológicos hay patrones rítmicos biológicos asociadoscon la secreciónácida gástrica,que hacenque la secreción ácida máxima, el dolor por enfermedadulcerosa y laperforación de las úlceras gástricasy duodenales seanmás comunes durante la noche (entre las 18 h y la t h), razónpor la cual lamayoria de los fármacos que inhiben la secreciónácida deben emplearse antesdel reposo nocturno. La concentraciónde H* en el jugo gástrico es de algo más de 1.000 millones de veces superior con respecto a la registrada en las células y en la sangre. Se indicó que la secreción de I mM/hora dq HCl, requiere la actividad conjunta de 50 millones de célulasparietalesy el consumode 1.580calorías por litro de secreción. Esta energía se genera por medio del metabolismo aerobio dd la misma célula parietal, e involucra la formación de uniones de al-

Secreción 527 Fig. 32-5.Célulaenteroendocrina. Microvellosidades

Desmosoma

Retículo endoolasmáüco granular

Mitocondria

Desmosoma

ta energía,con la función de la ATPasa,Na-K y de unaAIPasa K* que no se encuentraen otras células. La regulación de la secreción ácida refleja un equilibrio de quimiotransmisoresliberados desdela mucosa gástrica por varias vías que median mecanismos inhibidores y estimuladores.A la vez hay determinadosmecanismos que contribuyen con la defensade la mucosa gástrica contra la lesión de la actividad deljugo ácido y de reparación cuando se produce esa lesión. La estimulación fisiológica de la secreciónácida se divide en tres fases:

na parece ser el mediador principal. Las únicas sustanciasquímicaspresentesen la alimentación, capacitadaspara estimular la secreciónácida son los aminoácidosy los péptidos. Los aminoiácidos mejor consideradosson triptófano, fenilalanina, cisteína,leucina y aspartato.El mecanismoprincipal por el que actúan estos aminoácidos sería por estimulación química de la liberación de gastrina, que actúa sobre receptoresde las microvellosidades de las células G del antro y sobre las fuentes de gastrina bulboduodenales. Ciertos aminoácidosestimulan la secreciónácida sin elevar la gastrinemia;esto indica que otros mecanismos seríancorresponsables. 3. Fase intestinal, responsablede una pequeñaproporción de la.carga ácida en respuestaal alimento. La infusión de peptona en el duodeno del ser humano origina un aumento de la secreciín ácida correspondienteaun30Vo de la secreciónmáxima esperada,que se acompañade un pequeño incremento de la gastrinaplasmática.La gastrina (G-34) y el péptido liberador de gastrina serían los responsablesde esta participación intestinal en la secreciónácida gástrica estirnuladapor los alimentos.

1. Fase cefálica, activada por olfato, gusto, pensamiento de la comida. Es mediada por mecanismos colinérgicos-vagales. ge pudo determinar en individuos sanosque esta fase cefiflica produce un pico ácido que conespondeaun50Vo dela capacidad secretora gástrica máxima. El pico plasmático de gastrina es pequeño con una respuestamenor que el 50Vode la obtenida mediante la ingestión de una comida proteica. La acidificación del contenido gástrico a un pH 1,5 (con bloqueo de la secreción de gastrina) reduce en alrededor de w 50Vola respuestaa la "comida ficticia". 2. Fase gástrica, debido a efectos químicos del aliEn estadode reposo, las células parietalesse enmento y a la üstensión del estómago.La gastri- cuentran llenas de vesículas secretorasque coales-

il

528

Fisiología de Sistemas

Fig. 32-6. Mecanismo intracelular de la secreción de ácido clorhídrico.

cen con la estimulación para formar canalesque drenanpor último la luz apical. Tanto el H* como el Cl- se transportanen forma activa al interior del estómagopor bombas separadas de Cl- e H* acopladas.El H* es producto de la disociacióndel agua.El ácido carbónico se forma por la hidratacióndel CO, una reacciónfacilitada por la gran cantidadde anhidrasacarbónicaptesente en estascélulas.El ácido carbónicose disocia y el bicarbonatoresultantese excretahacia la sangre. Así, por cada H* segregado,una molécula de CO, derivadadel metabolismoo de 1asangrese convierte en bicarbonato.La alcalosismetabólicaproducida por estareacciónse conocecomo "marea alcalina". El procesode salidadel Cl- desdeel ápicede la célula,por mecanismoelectrogénico,se acompaña de un movimientoparacelularde Na* (fi,g.32-6). La membranasecretoracontienela bomba de HK ATPasa, siempre activa. pero que necesita el transportede K* de la superficie luminal para intercambiarcon el H*. Con el estímulonecesarioestabombade cotransporte de K.iCl setorna activay seproduceel intercambio H-K. La finalización de la secreción ácida por partede las célulasparietalesserelacionacon la reinternalización de la bomba H-K AIPasa. Este procesose encuentramediado por la porción cito-

plasmáticade la subunidadbeta de la bomba. La mutaciónde estesitio producela expresióny la secreción activa indefinida de ácido, ya que mantiene la expresión de la bomba en la superficie celular

€rs.32-7). Se observó que la estimulación de la secreción ácida,provoca una relajación de filamentos de actina, 1oque determinael desarrollode las microvellosidadesen los canalículosexpandidosdescritos antes.Allí hay un proceso de intercambio de H* por K*, dependientede ATPasa,y la activación de esta enzima requiereATP y K* en la superficieluminal. La gastrinaes el reguladorendocrino principal de la mayoría de las respuestassecretoras.Se libera desdelas células G Tocalizadasen el antro. La gastrina incrementala secreciónácidadesdelas células parietalesen las personasnormalespor dos mecanismos: o la accióntrófica sobrelas célulasparietales r las células similares a enterocromafinaoue liberan histamina Estimula a las células parietalespor medio de la vía de liberación de la histamina. Este proceso es controlado por una segundahormona, la somatosta-

Secreción

Fig. 32-7. Estímulospara la secreciónde ácido clorhídrico.

529

Nerviovago Acetilcolina .==::::::::':

^^++ Intermediarios intracelulares

Acetilcolina {

R"""pto, degashina^

Uaslrlna -{r_¡? {

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_!3# Hisramina Prostaglandinas--._ '

A

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tina, que es un inhibidor potentede la síntesisy la liberaciónde gastrina,así como de la secreciónácida gástrica.La gastrinaes el mejor reguladortrófico identificadosobrela masade célulasparietalesdel estómago.Esta relaciónse pone en evidenciapor la presenciade hiperlrofia gástrica en pacientescon gastrinomas(tumoresque liberangastrina),debidoa la exposicióncrónica a niveleselevadosde gastrina y atrofiade las célulasparietalescon la antrectomía, que disminuyelos nivelesde gastrina(fig. 32-8). La acetilcolina,un neurotransmisor vagal,tiene acciónmúltiple reconocidasobrela secreciónácida, y provocaestimulacióndirectasobrela célulaparietal para activar la secreciónde HCl; asimismosen-

SegúnIateoría de Pavlov y Hollander, las células parietales se encargarían de la secreción de HCI puro mientras que las células no parietales serían las responsablesde la secreción de los otros electrólitos, con excepción del K*, también liberado por la célula parietal. La secreción parietal es responsablede Ia cargamáxima de ácido gástrico, y las variaciones del grado de acidezgástrica dependende la propor-

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Anhi dr as a carbónica ATPasas (Na* y K.) G M Pc AM Pc Prostanglandinas Proteincinasas

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I carLÉnica...,:.,','.,'...,,::::,::::':':..

sibiliza estacélula para la acción de la gastrina,no obstantepequeñasdosisde atropinaelevanlos valores de gastrinainducida por la comida,por la hipoglucemia insulínica y que la gastrinemiabasal se eleva luego de cualquier tipo de vagotomía,esto apoyael conceptode que el vago ademásde poseer fibras estimuladorasde la secreciónde gastrina,es portadorde fibras inhibidorasde la secreciónácida.

lnhibición de lo secreción ácida Los mecanismosque inician la inhibición de la secreciónácidason la presenciadel propio HCI en

ción de secreción parietal y no parietal en un momento dado. La teoría de Teorell sostiene que la secerciónparietal es una mezcla de H*y ClK, pero difiere de la anterior teoría en que el Na* se originaría por un intercambio de difusión de H* y Cl- hacialaltz. Es importante recalcar que en el jugo gástrico hay bajasconcentraciones de calcio.magnesio y fosfatos,quizáde origenno parietal.

53O

Fisiología de Sistemas

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/ Nervios muscarínicos col¡nérgicos posganglionares

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Fig. 32-8. Regulación de la secreciónde ácido clorhídrico. Ach: acetilcolina; ECL: célula tipo enterocromafina;GRP: péptido relacionado con la gastrina; CCK: colecistocinina.

estómagoy duodeno,la presenciade grasasy soluciones hipertónicas de glucosa en el duodeno y la hiperglucemia. El baño ácido presente en la mucosa del antro inhibe la liberación de gastrina. La disminución del pH gástrico de 5,5 a 2,5 suprime la liberación de gastrinaen respuestaa una comida proteicay la producción ácida disminuye en

gran medida. La somatostatina,una hormona cuya liberación se ve facilitada por la secreciónácida, bloquea en el nivel local la secreciónde gastrina por las células G y la secreciónácida por las células oxínticas del fundus. La presenciade grasas en el duodeno y su acidificación provocan liberación de secretinav GIP que estimula la secre-

S ecreci ón 53 |

La bombade H*-K*ATPasade las célulasparietalesestá constituidapor 2 subunidades,una grande cafalítica llamada alfa, que contiene los dominios de fosforilación y de unión del ATP, y una pequeña,llamada beta, muy glucosilada. Las mutacionespuntualessobrediferentessitios

de estassubunidadesocasionanno sóio desregulación de la secreciónácida en más o en menos. sino también refractariedadde determinados fármacos,como omeprazol(un inhibiCor de la bomba),que precisael residuo de cisreínaen 1a posición 822.

ción de somatostatina, que terminapor completar mo la tirosina, que puedenutilizarsepara cuantifiel ciclo inhibitorio tipo enterogastrona. car la actividadde la pepsinagásjrica.Las pepsinas tienenla capacidadde digerir hastael 207o del contenido proteico de una comida normal. Pepsina Las célulasprincipalesse encargande la síntesis y la liberación de pepsinógenos,una serie de enzimas proteolíticasque circulan en estadoinactivo. Hay dos tipos de pepsinógenos,IlamadosI y IL EI pepsinógeno tipo I tieneun PM de 42.500y se acriva con un pH menorque 3,5, lo que originala pepsina, de 35.000D de PM, una endopeptidasa que poseeun pH óptimo para sus accionesde 2. Provoca la ruptura de las unionespeptídicasy origina peptonasy algunospolipéptidosy aminoácidos, co-

Cuando se administra B.. marcada con un radiotrazadoren forrha oral y una gran cargade ella se suministrapor vía intravenosaa los pacientes con déficit de factor intrínseco, muy bajas concentracionesde cobalaminaradiactiva se encuentranen la recolección de orina de 24 horas.Si el FI se administraen forma oral a los pacientescon déficit de FI junto con vitamina B,, radiactiva, la excreción urinaria de B,, se inórementa.Ésta es la denominadaprueba de Schilling. El déficit de 8,, puedeser consecuenciatambién de hipoclorhidria o aclorhidria, donde hay un déficit de pepsinapara el clivaje y la separación de la 8,, del resto del contenido proteico

Factor intrínseco Se trata de una glucoproteínasecretadapor las células parietalesnecesariapara la absorciónnormal de la vitamina 8,, en el nivel del íleon terminal. Todos los estímulosy las inhibiciones que actúan sobre la secreciónde ácido clorhídrico,tambiénlo hacensobre ia secreciónde factor intúnseco(FI). con la sola diferencia,que es que la respuesta a los diferentesestímulos del factor intrínsecoes de más corla duración.

del alimento, por sobrecrecimientobacteriano, por insuficiencia pancreática (por el déficit de tripsina que en condicionesnormales cliva la unión R/B,r) o por enfermedado resecciónileal. En la mayoría de los pacientescon hipoclorhidria, la secrecióncontinuade FI a bajascargas es suficientepara prevenir el déficit de B,, y la anemiaperniciosa.Los agentesque bloqueanla H*-K* AIP asa(comoel omeprazol),no reducen la secreciónde FI por las célulasparietales,aunque pueden disminuir con la liberación péptica de la cobalaminadel alimento.Hay anticuerpos circulantescontra las células parietalesy el FI en los pacientescon anemiaperniciosay gastritis crónica atrlfica.

ffi

512 Fisiologíade Sistemas

La vitamina B,, se ingiere junto con un complejo proteico de la comida. La vitamina 8,, se libera desde la dieta en el estómago ácido por la acción de la pepsina.Hay dos proteínascapacesde ligar la vitamina B,r, el FI y la proteínaR. La segundatiene la capacidadde unir la vit. B,, con más eficienciaque el FI en el pH ácido del estómago;asi la mayoríade la B,, al inicio se encuentraunida a la proteína R. En el intestino delgado superior el complejo R/B,, es clivado por la tripsina pancreática,y así la B,r libre se une al FL Este complejo FyBl, es resistente a la proteólisispancreática.y se unó a un ,eceptor de superficie de la mucosaileal. La vitamina B,, es transportadaa la sangrevenosaportal del hígado y otros tejidos por una proteína transportadora de B,r, llamada transcobalaminaII.

úlcem cÁsrRtcAy DUoDENAL

más importantes para el desarrollo de la úlcera. En el presentey sin dejar de lado estosdos factores conocemos más de la patogeniade esta enfermedad. El desequilibrio entre los diferentes líquidos como el ácido clorhídrico y la pepsina, así como la capacidad del estómago para defenderse de la agresión ácida terminan por provocar la formación de la úlcera. En la actualidad sabemos que una bacteria, Helicobacter pylori, desempeñaun papel en el desarrollo de la úlcera y se considera una causa primaria. Cigarrillo, alcohol, antiinfl amatorios no esteroides usados con frecuencia (aspirina, ibuprofeno, etc.), estrés,cafeína,ciertas comidas,estimulan la secreción áciday agravanlos síntomas,pero se sabe que la carga de ácido secretadaluego de la ingestión de café descafeinado es igual que para el café regular, así que la estimulación ácida no puede atribuirse sólo a algunas comidas como factores aislados. En cuantoal estrés,nos referimos no sólo a condiciones agobiantesde trabajo, sino a alteraciones psicopersonales,pacientes con enfermedad grave, quemados,personassometidasa grandescirugías, etc., que necesitan protección gástrica farmacológica para evitar la complicación de la úlcera preformada. En la génesisde la úlcera duodenal predominan los factores agresivos sobre la mucosa duodenal (carga áciday pepsina)frente a los defensivos(moco, bicarbonato, prostaglandinasy flujo sanguíneo mucoso). Los pacientesque tienen una úlcera duodenal presentanuna masa de células parietales del doble reqpectode los individuos sanos,tienen una tasa de sdpreciónde ácido basal mavor y alteración de los mJcanismos que en condicionÁ normales llevan a la inhibición de la secreción ácida.La:úlcera gástrica se relaciona con disminución de los me,caÍismos de defensade la mucosa ante el consumo de sal y alcohol, los antiinflamatorios y las alteraciones de la motilidad, asimismo se asociacon predisposición anatómica,menor flujo sanguíneode la curvatura ante episodiostraumáticos mínimos.

Durante la digestión normal, la comida se moviliza desdela boca hacia el estómago,donde se pone en contacto con la secreción áciday con una enzima llamada pepsina, para la degradación del alimento. Luego el bolo pasaal intestino delgado donde continúa el proceso de digestión y absorción. Una úlcera es la ruptura de la mucosa que sobrepasala muscular de la mucosa.I a úlcera gastroduodenal es una enfermedadcrónica y recidivante con episodiosagudosque puedenponer en peligro la vida de un paciente.Las úlceraspuedenhallarse en el duodeno o en el estómago,y en conjunto se denominan enfermedadulceropéptica.Las úlcerasesofágicas son más raras. Se presentancon más frecuencia entre los 30 y los 50 años en el caso de las producidas en el estómago, mientras que las úlceras duodenalesson más frecuentesen mujeres y personas mayores de 60 años. Las complicaciones más temidas de las úlceras son hemorragia, perforación y obstrucción, así como factores cancerígenosasociados a uno de sus agentesetiológicos, Helicobacter pylori. La frase :'no hay úlcera sin ácido" permanecevigente, si bien la patogenia de esta enfermedad depende de la relación entre factores agresivosy defensivos de la mucosa. Intervienen numerososfac- Helicobocter pylori tores, genéticos, ambientales,infecciosos y distintos procesos que condicionan una hipersecreción En 1982 dos australianos llamados Marshall y ácida. Warren descubrieron una bacteria espiralada en el Durante más de un siglo la mayoría de los médi- estómago, con ulterioridad llamada Helicobacter cos creía que el estrés y la dieta eran los causales pylori.

Secreción 5 3 3 H. pylori es una bacteria gramnegativaque se encuentra en el estómago y acfia como iniciadora y perpetuante del daño inflamatorio de la mucosas. Produce la enzima ureasa, que genera sustancias que neutralizan el ácido gástrico, lo que permite la supervivenciade la bacteria. Puedepenetrar la mucosa y hacerla más susceptibleal daño por diferentes sustancias,como ácido y pepsina. Por razones no del todo comprendidasH pylori puede estimular la producción de más ácido en el estómago.En algunas personasla inflamación es consecuenciade una producción de células similares a las gástúcas, lo que origina la llamada metaplasia gastroduodenal. El uso de antibióticos para la eliminación de H. pylori disminuyó la recurrencia {e la úlcera en \ cerca del 90Vode los casos. En el tratamiento de la úlcera gastroduodenalse utilizan diferentesfiármacosque bloqueanlos receptores fisiológicos de las células parietales,como receptores H2 bloqueados por ranitidina, inhibición de la bomba de protones(AIPasa H.-K.) por fármacos como omeprazol,pantoprazol.etc.; otros fátrrnacos como sucralfato, se depositansobreel nicho ulceroso y favorecenla secreciónde moco y bicarbonato, así como la epitelización.

veces en ese órgano. El vaciamiento de la vesícula en el duodeno comienza alrededor de 5 a 10 minutos despuésdel comienzo de una comida. Durante las fases cefálica y gástrica de la digestión, la vesícula se contrae de manera intermitente, lo que permite que la bilis atravieseen parte el esfínter de Oddi. Durante la fase intestinal seproduce el mayor vaciamiento de la vesícula,generadopor la colecistocinina, que alcanza la vesícula biliar por medio de la circulación y produce fuertes contracciones en ella y la relajación del esfínter de Oddi. Las sustancias que simulan la acción de la CCK, como la gastrina, se denominan colecistagogos, y en este caso en particular, se debe a la similitud de los 5 aminoácidos del extremo C terminal de la sastrina y la CCK.

Hígado y secreción biliar

El hígado del hombre es un órgano formado por dos lóbulos y pesaalrededorde 1,5 kg, y constituye la víscera maciza más importante del organismo. Tiene dos vasosaferentes,la vena porta y la arteria hepática,que aportanel75Vo y eI25Vo,respectivamente, del flujo sanguíneo,pero transportanel oxígeno en nna proporción del 5AVocadawa. HÍGADo Y vEsícULA BILIAR El hígado del ser humano se forma a partir de dos primordios: el divertículo hepático y el septum Vesícula biliar transversum. El primero proviene de la proliferación de células endodérmicasen la unión cefalovenLa vesícula biliar es un reservorio de almacena- tral del saco vitelino con el intestino anterior y cremiento que permite que los ácidos biliares se apor- ce hacia el septumtransversumen una dirección ceten en una concentraciónelevadade maneracontro- faloventral. Estos cambios se producen el día 18 de lada al duodenopara la solubilización de los lípidos la gestación(cuando el embrión mide sólo 2,5 cm). de la dieta. Está ubicada en una fosa en la carainfe- El septumtransversumes una proliferación de célurior del hígado, tiene for?nade pera de 3 cm de an- las mesenquimáticascon vasos capilares de las dos cho y 7 cm de longitud en el adulto con una capaci- venasvitelinas. Con ulterioridad estaestructuraunidad de 30 a 50 nI-.La superficie de absorciónde la ficada se diferencia en dos porciones, una cefálica, vesículabiliar estáincrementadapor la presenciade que.dará origen al hígado, y una caudal, que genenumerosospliegues. Se divide en fondo, cuerpo, inral;ála vesícula biliar, el colédoco y el cístico en un fundíbulo y cuello. La superficie inferior del infun- proceso de elongación y recanalizaciín. La secredíbulo posee una protuberancia denominada bolsa ción de bilis comienzahaciael cuarto mes de gestade Hartmann. La vesícula se encuentraconectadaal ción; a partir de allí, el sistema biliar contendrá colédocopor medio de su conducto llamado cístico, siempre bilis que se secretaráhacia el intestino e que mide unos 4 cm de longitud. La mayoría de las impartirá un color verde oscuro al contenido intesveces la irrigación corresponde a la arteria cística tinal (meconio). que proviene en general de la arteria hepática dereLa organizaciónfundamental del hígado es el locha. La vesícula concentra la bilis vertida en ella, bulillo, que es un sistemade hileras de hepatocitos por absorción de bicarbonato, cloro y agua, de for- dispuestasalrededor de la arteriola y la vena porta ma que los ácidosbiliares se concentranunas 5 a 20 terminales.Desde la arteriola y la vena porta termi-

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534

Fisiología de Sistemas

Matsumotoy Kawakami

Rappaport

Fig. 32-9. Estrucfura de la tríada portal.

Zona1 (periporta) Zona2 Zona3 (perivenular)

Regiónnodal

Zonaperiporta

Zona intermedia Zona pericentral

Conducto portal preterminal

Vénulaterminal pona

nales,entre las placasde hepatocitosfluye sangresinusoidal hacia la vena hepáticaterminal (fig.32-9). El aparato biliar comienza en los canalículos, que conforman una red de espaciosentre los hepatocitos. El extremo ciego del canalículo comienza en la región central del lobulillo hepático, en la región de la vena hepática,y su luz se extiende hacia la tríada portal. No tiene epitelio, ya que su luz se encuentra revestida por una región especializadade la membrana del hepatocito, llamada membrana canalicular que, debido a su composición enzimática y función, también se denomina membrana apical. Los canalículos se separan del espacio de Disse por uniones paracelularesentre los hepatocitos; la bilis fluye desde su extremo ciego central hacia la tríada portal, en dirección opuesta al flujo sanguíneoen los sinusoides,es decir, a contracorriente.por último los canalículos se conectancon los conductoso canales de Hering que los comunican con los dúctulos, que se unen para formar conductos biliares. La disposición final arborescenteda origen al nombre de "árbol biliar". Los dúctulos biliares estánrodeadospor un plexo capilar periductular que se origina en r¿lmasde la arteria hepáticay drena en el sinusoide en su extremo portal. Así, las sustancias producidas o absorbidaspor las células ductulares biliares entran de inmediato en la sangresinusoidal y no en la circulación sistémica.Los conductos hepáticos derecho e izquierdo se unen para formar el hepático común y éste se une con un conducto que drena el material de la vesícula biliar, denominado

cístico para formar el colédoco, que desembocaen la segundaporción del duodenoen forma solitaria o unido al conductoprincipal pancreáticoen la ampolla de Vater. Ahora, luego de efectuar esterepasode la estructura, veamoscuáles son las funciones del hígado: 1. almacenamiento 2. metabólicas 3. destoxificación (p. ej., la transformación de amoníacoen urea) 4. inmunidad 5. secreciónbiliar

Alrhacenamiento El hígado es el sitio principal de almacenamiento de numerosassustancias,como hierro, cobre,lípidos, grasas,hidratosde carbonoy diferentesvitaminas. El hígado almacena cerca del 35Vo del hierro corporal total dentro de las células macrofágicasde Kupffer, bajo la forma de ferritina (marcador de los depósitos corporales de hierro) y en forma secundaria como hemosiderina,que son agregadosde ferritina. En condiciones fisiológicas predomina la ferritina. EI 60-90Vadel cobre ingerido se deposita en el hígado al cabo de unas 4-6 horas. Se encuentraunido a diferentes proteínas citosólicas, como hepatocupreína. Su transporte plasmático depende de la

Secreción

En 1997 un grupo francéscomunicó un nuevo síndrome clinicopatológico de sobrecarga primaria de hierro hepática (hio), en el que la saturación de transferrina era normal, a diferencia de lo que ocurre con la hemocromatosis hereditaria (una enfermedad por depósito de hierro). El727o de los pacientesestudiadostenía un índice de masa corporal (BMI) mayor que 25 kg/m, el 657o eradislipidémico, el437o tenía intoleranciaa la glucosa y entre,ellosúabía una frecuencia de características comunes al llamado síndromede resistenciaa la insulina (SRI) cercanaal95Vo.

53 5

En el SRI, la acumulación de grasa central deteriorael metabolismode la glucosa.y de los lípidos e incrementala presión a¡terial y la hiperinsulinemia sería la responsabledirecta de la acumulaciónde hierro hepático.Los pacientes con este nuevo síndromeposeenun riesgo mayor que la población generalde padecerepisodios cardiovasculares,fibrosis hepática, y hay estudios experimentalesepidemiológicos y clínicos que sugieren un papel del aumento de los depósitosde hierro en la carcinogénesis humana.

ceruloplasmina, cuyo déficit o alteración provoca 2. Glucólisis anaerobia,por medio de la vía de una enfermedadcon depósito de cobre en diferentes Embden-Meyerhof, en la que el piruvato generatejidos, incluidos el hígado y el sistemanervioso do o el lactato son sustratosdel ciclo tricarboxícentral, llamada enfermedadde Wilson (que es una lico de Krebs en la mitocondria. de las causasque el médico clínico debeconsiderar 3. El shuntpentosa-fosfato, que se generaal reducir anteel hallazgode cirrosishepáticaen adolescentes equivalentesnecesariospar-ala glucólisisanaeroy adultosjóvenes). bia y para la síntesisde ácidosgmsos.

Metabolismo de los hidrotos de carbono

El glucógeno hepático es la forma principal de almacenamientode la glucosa,y se utiliza para los diferentes órganos dependientesde ella, como eritrocitos, retina, médula renal y cerebro.por medio de la gluconeogénesis el hígadoes capazde producir hasta240 mg de glucosapor día, que es alrededor de dos vecesla necesidadmetabólicade la retina, los eritrocitos y el cerebro.El hígado puede entoncesabastecerde glucosapor dos díasal restodel organismo a partir del glucógeno almacenado,antes de que la gluconeogénesisse produzca usando la glucosaen sí o su precursor,el lactato. Esteúltimo es el productofinal de 3 carbonosdel metabolismoanaerobiode la glucosa.La alaninaes otro de los precursoresde la glucosay se generapor el catabolismode las proteínasmusculares.

La glucosa es un componentecentral de las vías metabólicasdebido a su capacidadpara convertirse en aminoácidos,ácidosgrasoso glucógeno. La glucosa entra en el hígado por un transportador independientede las condicionesmetabólicas, que es diferente de otros transportadoresde la glucosa (que son reguladospor insulina). El transportador hepáticofacilita la difusión de la glucosahidrofílica a travésde la membranasinusoidal. La homeostasiade la glucosase mantienedentro del hepatocito por diferentesvías metabólicasinterdependientes. La conversiónrápida de glucosaa glucosa6 fosfato reducecon rapidezla concentraciónde glucosa dentro del hepatocito, lo que promueve su mayor captaciónen esacélula. Metobolismo de los lípidos La glucosa 6 fosfato deriva de tres vías metabólicas: Los ácidos grasoscumplen un papel energético importante para el hígado y otros órganos.La oxii. Síntesis de glucógeno, que puede movilizarse dación de los ácidosgrasosa CO, y agua generala con rapidezen el ayuno. más alta producción de AIP y es el almacén de

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Fisiologíade Sistemas

energíamás eficiente en el largo plazo. La producción y el metabolismo de ácidos grasos se encuentran regulados por varios factores, entre ellos el aYuno;durante su transcursoaumentala concentración plasmáticade ácidos grasoslibres y se intensifica su transporteal hígado; la oxidación de los ácidos grasos a acetil CoA estimula la gluconeogénesis y disminuye la síntesis hepática de ácidos grasos.Despuésde una ingestión se reduce la cantidad de ácidos grasostransportadosal hígado (por reducción de la oferta, ya que la lipólisis en tejido u,íiposo en este momento es mínima), 1o cual reactiva la Iipogénesishepática. Los triglicéridos se forman en el hígado por esterificación de ácidos grasoslibres provenientesde tejidos periféricos o a partir de ácidos grasos que sintetiza el hepatocito. Estos triglicéridos pasan al plasmajunto con colesteroly fosfolípidos bajo la forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La síntesishepáticade otra sustancialipídica, el colesterol,estáreguladapor el aportecalórico de la dieta, la absorción intestinal de colesterol, las catecolaminas y los estrógenos,entre otros factores.

de los genesde la albúmina). Los pacientesque tienen niveles elevadosde inmunoglobulinas también presentanniveles bajos de albúmina, quizá por un mecanismo compensadordebido al incremento de presiónoncóticageneradopor el excesode inmunoglobulinas. En presenciade ascitis (líquido en la cavidad peritoneal),el incremento del volumen de distribución puede contribuir con niveles séricosbajos a pesarde un aumentode la síntesisde la albúmina. La albúmina funciona no sólo como una proteína que posibilita mantenerla presión oncótica opuesta a la hidrostática, y así sostenerel equilibrio hídrico intravascular, sino también como un transportador no específicode numerosassustanciasendógenasy exógenas,como ácidosgrasos,ácidosbiliares,hormonas, ciertos fiírmacos, etc.

Formación de bifis

El producto de la secreciónhepática se denomina bilis, formada por un 80Vode agua y un 20Vode sustanciasdisueltas:proteínas,electrólitos,ácidos biliares, colesterol,lecitina y pigmentos biliares. La bilis canalicular presentasolutos primarios -que inducen la formación de bilis- y secundarios,que inproteínos gresan en la luz canalicular en respuestaal efecto Metabolismo de los osmóticode los solutosprimarios.La secreciónprimaria es una solución isotónica y contiene Na*, K* El hígado es el órgano principal en la y Cl- en concentracionessimilares a las del plasma. síntesis proteica, en la que se destaca la síntesis de albúmina y factores de la Esta secreciónprimaria es estimulada por la CCK. coagulación Cuando actúa la secretina, ésta estimula la secreción de los conductosbiliares,1oque promueveuna La albúmina plasmática es la proteína más imsecreción acuosay con mayor contenido de bicarpoftante y predominantede la sangre.Se utiliza de bonato. Los solutos secundarios principales son rutina para evaluar la función de la síntesishepáti- electrólitos,monosacáridos,aminoácidosy ácidos ca. Tiene una vida media plasmáticade 21 días,por orgánicos. En otras palabras,hay una secreciónbilo que su valor para la medición del deterioro de la liari dependiente del gradiente osmótico generado función del hígadono es alto sino hastapasadas.tres porllas salesbiliares en la región periportal del losemanasa partir de que se desencadenala falla he- bulillo, de poco volumen (ya que las sales biliares pática. Los valores absolutos de albúmina no sólo son poco activas en términos osmóticos) en compareflejan la síntesis hepática, sino también el volu- ración con la secreciónindependiente de las sales men de distribución, la disponibilidad de los ami- biliares, generada a partir del gradiente osm6tico noácidosprecursoresy las pérdidasdentro del peri- que producen otros iones en el nivel de los conductoneo, por la orina, en cavidad pleural, o a través de tos biliares (con intervención de la bomba de Na*la piel y del tubo digestivo. K* AIPasa y sin intercambio activo de bicarbonato La síntesis hepática de albúmina está regulada por iones cloruro). por la presión oncótica del plasma (en experiencias Laalteración del flujo normal de bilis se denomiefectuadascon hepatocitos aislados el incremento na colestasis, catactertzadapor un pasaje de comde la presión oncótica de los tejidos de cultivo pro- ponentes biliares hacia la sangre, entre los que se duce una disminución selectiva de la transcripción destacanácidos biliares v bilimrbina: un marcador

Secreción

práctico de colestasises una enzima de membrana, la fosfatasa alcalina (presenteen varios tejidos pero con predominio plasmático de su fracción hepá. tica), cuyo valor suele elevarseen etapa temprana en diversaspatologíasbiliares. Entre las comidas la bilis se deriva a la vesícula biliar. El epitelio de la vesícula extrae las salesy el agua de la bilis almacenada,con lo que la concentraciónde ácidos biliares se multiplica entre 5 y 20 veces.Una vez que el individuo comió, la vesícula se contrae y vacía eI contenido de la bilis en el duodeno.El estímulo más potentepara la contracciónde laVB es la CCK.Cada día se vierten al duodeno entre250 y 1.500 mL de bilis. Los ácidosbiliares emulsionanlos lípidos, y la superficie de acción de las diferentes enzimas lipolíticas aumenta.Los ácidos biliares forman así micelas con los productos,dedegradaciónlipídica de la digestión, lo que incrementa el transporte hacia la superficie del ribete en cepillo y favorecela absorciónde los lípidos por las células epiteliales.Los ágidosbiliares se absorbenen forma activaen el íleon y una pequeña fracción se excreta.Los ácidosbiliares son captados por el hígado para volver a excretarlos durante la digestión.Así el pool de ácidos biliares rectrcula 2 vecesen una digestión normal; estarecirculaciónbiliar se denomina circulación enterohepática, proceso con gastoenergéticopara ingresaren los enterocitos ileales y trahsferirlos a sangre portal, y para ser captados por el polo sinusoidal del hepatocito y segregadosen los canalículos.

Acidosbiliores La cantidadtotal de ácidosbiliaresdel orsanismo se calcula entre2 y 5 gratnos; alrededorde-0,5 gramos diarios se pierden en las heces,cantidad que es reemplazadapor síntesishepáticanueva. Los ácidos biliares primarios son el ácido cólico y el quenodesoxicólico,producidos en una relación 2:l; el ácido biliar secundariomás importante es el desoxicólico, que origina del ácido cólico. Hay otro ácido biliar secundario llamado litocólico que se origina del ácido quenodesoxicólico. Estos ácidos biliares se conjugan en el hígado con glicina y taurrna, para formar salesbiliares: glucocolato, glucoquenodesoxicolato,taurocolato, tauroquenodesoxicolato, glucodesoxicolato y taurodesoxicolato. En el adulto predominan los glucoconjugadossobrelos tauroconjugados, con una relación 3:1.

Sl7

Agua

Ácido biliar

Fig. 32-10. Sistema de coordenadastriangularespara indicar los límites de la solubilidad del colesterol. Lalínea indica ellímite de la zona micelar. Las muestrasubicadas fuera de esta zona están sobresaturadascon mayor tendencia a la precipitación del colesterol. El ¡íreasombreada indica la posición vesicular promedio en adultos sanos.

Fosfolípidos y colesterol La mayor parte de los fosfolípidos de la bilis está constituida por la lecitina, que contribuye con la solubilidad del colesterol. Tanto la secreciónbiliar de fosfolípidos como de colesterol dependende la secreciónde ácidos biliares. Las concentracionesde

rasoruo'idad ener;;f; itl'3;il'"t?"'#Lil:ffi I

El desequilibrio en las proporciones de salesbiliares, lecitina y colesterol,con una sobresaturación de esteúltimo, es el primer paso en la formación de cálculos biliares; esto explica la mayor frecuencia de litiasis biliar en obesos y pacientes que reciben ciertbs hipolipemiantes (en ambos casós aumenta la concentración biliar de colesterol),.o en quienes el pool (volumen total) de ácidos biliares está disminuido, como ocuffe en enfermedadesdel íleon (p. ej., enfermedadde Crohn), en grandesresecciones intestinalesy en los que reciben quelantesde sales biliares (como la colestirarnina) que se unen a ellas e impiden su absorción {fr9.32-10). Por consiguiente: ¿cómo puede restablecerseel equilibrio micelar? Es de esperarque el aumentoen la cantidad de ácidos biliares lo logre, y es por eso

538

Fis iologí ade S i s te ma s

Formaciónde bilirrubina

Hemo ---+ . t ,^^, rvlo

Plasma

Hepatocito

+ B -_

no.on¡rgffi

No conjugada

Ir o'Ti''"'

(directa) l= I Hemoqlobina

¡ I

I l = 30%

No conjugada

\ , I,

I I

I Otras hemoproteÍnas (hígado)

/ B conjugadaalbuminada I

Riñón

lLl

B: Bilirrubina

Filtrado

Glomerular

Bilis B No conjugade (indirecta)

¡,

Monoglucurónido deB

)

Diglucurontoo deB (directa)

Monoglucurónido Diglucurónido Orina ¡ Y (orrecla)

Fig. 32-11. Formacióny metabolismode la billirubina.

que puedeutilizarseun ácido biliar sintético,el ursodesoxicólico,en ciertospacientescon barro biliar o microlitiasisvesicular,para su disolución.

tro del hepatocito la reciben las proteínas"y" y "2", con las que se moviliza hasta alcanzar el retículo sarcoplasmático liso. Allí se conjugacon ácido glucurónico, derivado del metabolismo hidrocarbonado, en proporción lBb + 2 mol ác. glucurónico = P,gmentosbiliores diglucurónidode bilinubina. Una menor cantidad se conjuga como sulfato El color amarillo de la bilis sedebeen mayor me- de bilirrubina. Una vez conjugadase convierte en dida a un pigmento llamado bilirrubina (Bb). Al hidrosoluble, llega al polo biliar, donde se produdestruirselos glóbulosrojos seliberanhierro, globi- ce su excreción por un mecanismo activo contrana y hemo. Este último, por transformaciones, pro- gradiente. La bilis recore los canales biliares y duce la protoporfirina IX, de la que deriva la biliver- llega al intestino, donde la Bb directa o conjugada dina y, por último -por un mecanismo de reduc- es desconjugadapor una beta glucuronidasa.La ción- la bilirrubina. El 80-857ode la Bb tiene este bilirrubina desconjugadase reabsorbe en parte; origen. Un I5-20Vose origina de eritrocitos intra- luego le sigue una nueva captación hepática y un medularesque no alcanzanaún la circulación gene- ciclo enterohepáticocompleto; otra parte se transral y que se destruyende maneraprematura.Esta úl- forma en el intestino en urobilinógeno, que se tima se llama Bb rápida o de shunt.Hay una llama- reabsorbey es recaptadopor el hepatocito en forda ultrarrápida formada en 24 horas por biotransfor- ma parcial; así se produce el ciclo enterohepático mación de sustanciashemínicasno eritrocíticas,co- del urobilinógeno; la porción que no fue captada mo los citocromos contenidos en el retículo sarco- por el hepatocito se elimina por el riñón. Otra peplasmáticoliso. queña porción que no se absorbese elimina junto La Bb formada se transporta casi por completo a la materia fecal (urobilinógeno fecal o estercopor la albúmina.Una pequeñacantidadse fijaría a bilinógeno)(fig. 32-11). las globulinasalfa y beta,y una cantidadmenor cirLa Bb indirecta o no conjugadaes liposoluble, cula libre. La Bb que alcanzael hepatocitoes cap- por 1otanto, no se elimina por el riñón; en cambio tadapor un mecanismono del todo conocido.Den- cuando refluye a la sangreuna cantidad de Bb di-

Secreción 539 Hígado y coagulación El hígado sintetiza diferentes factores de la coagulación,incluidos los facroresII (protrombina), VII, IX y X (que forma parte de la r,ía final común de la coagulación),así como las proteínas C y S (que actúanen conjunto para inactivar las formas activasdel factor VIII ¡' del coinplelo de1 factor V). La síntesisy la actividadnormal de los factoresII, VII, IX y X dependende la presencia de vitamina K vitamina liposolubleabnndanteen plantas y aceitesvegetales,pero también sinrerizada por la flora bacterianaintestinal normal: su capacidadde almacenamientoen el hígado es limitada, por lo que sus depósitospueden agotarse recta o conjugadafiltra y se reabsorbeen parte por con rapidez. los túbulos y se elimina en cierta cantidadpor la Todasestasproteínastienenen común la gammaorina. En condicionesnormalesse producen300 carboxilaciónde residuosde ácido glutámico amimg de Bb por día, de los cuales se eliminan en noterminal,1oque les da capacidadpara unir catioforma de urobilinógenoentre 150 y 200 mg dia- nes divalentes,como calcio, y en forma subsecuenrios. La eliminación urinaria de urobilinógenoes te fosfolípidosde membrana,procesorequeridopade sólo unos pocos mg. Urobilina y estercobitina ra su activaciónfinal. Estasproteínasse secretancoson igualesdesdeel punto de vista químico; la di- mo proenzimasen la circulacióngeneraly son actiferencia en el nombre se debe a la vía por la que vadaspara formar serinoproteasas que intervienen se excretan. en la cascadade la coasulación. La concentraciónnormal de Bb por lo general es menor qlue1,2 mg/dL en el plasma, la mayor parte circula en forma no conjugada. La ictericia, que es la coloración amarillenta de la piel y las mucosas(piel, esclerótica,mucosas,íntima de las arterias y endocardio por su mayor contenido en elastina) se origina cuando la Bb sobrepasalos 2 mg/dL (índice o umbralictérico).

Las modificaciones postraslacionales del ácido glutámico son mediadaspor una serie de enzimasque requierenvitamina K como cofactor, junto con oxígeno, COzy NADP (H). Este proceso involucra dos reaccionesenzimáticas en las que el residuo de glutamato primero es carboxiladopor una carboxilasadependientede la vitamina K; durante su transcursola vitamina K se transforma a 2-3 epoxi vitamina K. El segundo paso involucra la reducción del 2-3 epoxi vitamina K. La acción de los anticoagulantes orales, como la warfarina y el acenocumarol, es mediadapor la inhibición de la reducción de la vitaminaK. Las anormalidadesde la coagulación encontradasdurantela insuficiencia hepática se deben a numerososfactores,como déficit de la síntesis de los factores,disminución de la depuraciónde factores fibrinolíticos, y el número y la función de las plaquetas.La deficiencia de vitamina K

también puede desarrollarse en pacientes con colestasis,que son incapacesde absorbervitaminas liposolubles(A-D-E y K). Estospaciente respondenal suplementode vitamina K. Durante las hepatitis agudasy la cirrosis crónica hay formas circulantes de factores de coagulación dependientes de K no carboxilados. El tratamiento con vitamina K es incapaz de corregir este defecto, debido a que se trata de alteraciones postraslacionales y no de la ausenciade la vitamina K. En el hepatocarcinomahay niveles elevados de factores de la coagulación, como protrombina no gamma-carboxilada, y esto se atribuye a la incapacidad del tumor para adecuarse a este proceso enzimático. Esta proteína des-gamma-carboxilada,puede convertirse en un factor de detección del hepatocarcinoma (como la alfafetoproteína)y la resección del tumor se asocia a disminución de los niveles de esta proteína.

54O

Fisiología de Sistemas

Fig. 32-12. Anatomía del árbol biliopancreático.

Vesículabiliar

Conducto hepático

Conducto cístico

Páncreas Conducto pancreático

Esfínter de Oddi

Duodeno

Regeneración hepática

PÁNcREAS

El hígado posee una capacidad de regeneración El páncreasdel serhumano es un órganoque pesa única y extraordinaria,puesta en evidencia durante entre 70 y 100 g, y secretaa diario alrededorde 1 a lalesión agudapor toxinaso durantela hepatitisde 1,5 litros de jugo pancreático;tiene una longitud ro_ origen viral, o luego del trasplante hepático, en el medio de 12 a 15 cm. Desdeel punto de vista anató_ que el tamaño del hígado se expande o disminuye mico se divide en cabeza,cuello y cola pancreática, con el tiempo segúnlas propiedadesy necesidades ubicados en forma oblicua en el abdomenposterior. del paciente. Se encuentrairrigado por ramos de la arteria ce_ Durante la regeneraciónaguda en los pacientes líaca y de la mesentéricasuperior. hepatectomizadosde manera parcial, cerca del Se trata de una glándula mixta, exocrina (g}Vo) y 35-50Vode los hepatocitosremanentescomienza endocrina(20Vo). La porción endocrinapresentais_ la división celular. Se produce una activación bien lotes de Langerhans,de forma esférica,constituidos detallada y secuencial de genes que llevan a la por numerosascélulas,entre ellas las responsables síntesisde diferentesproteínas,incluidos recepto_ de la secreciónde insulina y glucagón.La porción res de membrana,factores de transcripción y en_ exocrina estácompuestapor numerososacinosque zimas metabólicas. desembocanen conductosque drenanpor último en La regeneracióntambién requiere la restaura_ el conducto principal del páncreas o conducto de ción de la matriz extracelular necesaria para la Wirsung, y en algunoscasos(70Va)en el conducto orientación de los hepatocitos.Los factores iden_ accesorio de Santorini. Las células acinares cam_ tificados más importantespara la regeneracióndel bian en su morfología en respuestaa la comida. El hígado son el de crecimiento epidérmico y el de piíncreas se encuentra estratégicamentelocalizado crecimiento hepatocitario. El mRNA se senera cercano a diferentesestructurasabdominales,como desdelas primeras8-12 horasposterioresJa he_ intestino delgado,hígado y vesículabiliar, y estó_ patectomía. mago (fig. 32-12).

Secreción 54,

Fig.32'13. Regulación de la secreciónpancreática.GRP: péptido liberador de gastrina;VIP: polipéptido intestinal vasoactivo;Ach: acetilcolina; CCK-RP: polipéptidotiberador de colecistocinina; CCK: colecistocinina.

El conducto de Wirsung comienza cerca de la La secretinaestimula la secreciónde los conduccola y estáformado por las anastomosisde los di- tos pancreáticos por medio de la activación de la ferentes conductos que drenan los lóbulos de la adenilatociclasa y la formación de AMpc. El AMpc glándula. Termina en la ampolla de Vater en la se- aumentala secrecióndel bicarbonatopor activación gunda porción del duodeno,asociadocon el colé- del canal de cloro de la membranaluminal. El incredoco o no. mento del cloro en el nivel luminal está acoplado ffi Los componentesinorgánicos principales de la secreción exocrina dql páicreas son agua, sodio, potasio, cloro y bicarbonato.La secreciónacuosay perficie basolateralde las células de los conductos electrolítica pancreática[iene co-o finalidad liberar hay una Na*/ÉI* antiporte, una AIPasa Na*/K*, una las diferentes enzimas digestivashacia la luz intes- ATPasaH* y un canal de K.. El AMpc regula tanto tinal y ayudar a neltralizar la acidez gástrica vacia- los canalesdel K* basolateralescomo el canal apida en el duodeno.Eljugo pancreáticosecretadodu- cal del cloro. Durante la estimulación, el canal apirante la estimulación con secretinaes claro, alcali- cal de cloro y el basolateraldel K. conducena la seno e isotónico con respectoal plasma.Su flujo es de creción, y el antiporte apical CIfICO?- ayuda en la 0,2 a0,3 ml/min en el reposodigestivode 4 ml/min formación de bicarbonato sérico y el mantenimiendurante la estimulación. El volumen total de secre- to del pH intracelular. Además, el piáncreastiene la ción puede alcanzarlos 2,5 L en24 horas.Si bien la capacidadde secretarvarias proteínascon actividad osmolalidad del jugo pancreático parece ser inde- enzimáticadigestiva. Muchas de estasenzimas popendientede su flujo de secreción,ante una estimu- drían degradaral piíncreasen sí si no se liberaran en lación por la secretinalas concentracionesde cloro los conductospancreáticosen forma de precursores y bicarbonatocambian, ya que la secretinaestimula inactivos y liberados en la luz duodenal. Como sobre todo la secreciónductular. rica en estosiones ejemplo de esto podemos citar al tripsinógeno, que (fig. 32-13). una vez activado como tripsina cataliza la activa-

ff;;::li":"il1;lffi"kl m "ruru:n#;'#

542

Fisiología de Sistemas

Cuadro 32-1.Enzimaspancredticas

Tripsinógeno Quimiotripsinógeno Proelastasa ProcarboxipeptidasaA ProcarboxipeptidasaB a-Amilasa Lipasa

liberaciónde gastrinapor las célulasG, hormona que estimulala liberaciónde pequeñascargasde jugo pancreático. fase gástrica,donde tanto la gastrina,como la distensiónalimentaria del fundus gástrico y algunos componentesde la alimentaciónen contacto con la mucosagástricaliberanmayor cantidadde jugo pancreático. fase intestinal, donde participan dos hormonas importantes,la secretinay la colecistocininao CCK.

ProfosfolipasaA2 Carboxilesterasalipasa Desoxirribonucleasa(DNAasa) Ribonucleasa(RNAasa) Procolipasa

ción de otrasenzimasdigestivas.La célulaacinarlibera también un inhibidor de la tripsina, un péptido de 56 aminoácidosque forma un complejo relativamente establecon la enzimapor unión con su sitio catalítico (cuadro 32-I).

Mientras que la secretinaes el reguladorprincipal de la secrecióniónica y acuosade los conductos pancreáticosen respuestaa la carga ácida gástrica cuandollega el quimo al duodeno,la colecistocinina es responsablede la secreción enzimáficaacinar ante los productoslipídicos y proteicosdegradados en laluz intestinal.

SECRECIÓN INTEST¡NAL

$-aregulaeién de la secreción pancreática pu€de dividirse en tres fases

l-a tasa dia¡"iade seereeión del Entestine delgadc se estlnna en alrededs¡r de un lit¡,c *n condieiones nc¡'rnales,aunc¡uepuede llegar a vol nimenes rrra¡"cada¡t'lentesuperiores en diversas patologías, €omo en eñ casc de la ir¡feceiénpor el vibrión colérico

o fase cefálica,producidapor la estimulaciónsensorial del alimento (olor, visión) que lleva a una

Se mencionan3 mecanismossecretoriosen el intestinodeleado:

La fibrosis quística o mucoviscidosis es una afección frecuente y severaque afecta a uno cada 2.000 nacimientos; es menor en negros y orientales.Se trata de un trastornode las glándulas exocrinas que afecta tanto las glándulas secretoras de moco como las sudoríparasecrinas de todo el organismo. El gen de la FQ se encuenffa en el cromososma7. En las glándulas sudoríparasde los pacientes con FQ las células superficiales son relativamente impermeablesal cloro, por lo que deja de producirse su reabsorcióna medida que el sudor se traslada a la superficie de las glándulas, lo

que también origina un aumento de su ion acompañante,el sodio. A través de estasglándulas los pacientescon FQ excretan una cantidad anormalmente elevada de cloruro de sodio, lo que se transforma en una prueba diagnóstica (prueba del sudor). A diferencia de esto, en el páncreas de los pacientes con FQ se produce una disminución del contenido de bicarbonato y agua (ya que en el páncreasel anión principal excretadoes el bicarbonato y no el cloro). Esto lleva a la formación de una secreciónespesade moco con dilatación de los conductospequeños, con atrofia de la glándula y fibrosis secundaria.

Secreción ¡43

1. Secreciónpor gradienteosmótico:dadoque los complejosde unión enüe las célulasepiteliales intestinalessonmáspermeables si selos compara con el epitelio gástricoo colónico, el agua tiendea difundirsecon facilidad desdeel plasma haciala luz intestinalsi en.ella se presentauna soluciónhipertónica.Este mecanismosecretor explicael aumentodel volumenacuosointestinal al administraralgunoslaxantessalinosy en los individuos que presentanintoleranciaa la lactosa. 2. Secreciónpor aumentode presiónhidrostátieaen plasmay tejidos:aún sedesconoce si estemecanismode secreciónintestinales destacable en el hombre. 3. Secreciónactiva:se basaen la presenciade un cotransportadorneutrode NaCl en la membrana basallateral de la célula intestinal,que permite la entradade cloro contra un gradiente electroquímico,arrastrandoal sodio; el sodio salede nuevopor acciónde una Na*-K* ATPasa ubicadaen la pared basal lateral, en intercambiopor potasio,mientrasque el cloro sesecretaa travésde un canalespecíficosituadoen la membrana apical siguiendo un gradiente electroquímico.El AMP cíclico, el GMP cíclico y el calcio son mediadoresintracelularesde la secreción,y la estimulan;algunassusfancias, como la toxina colérica y las prostaglandinas, aumentanla secreciónintestinalpor activación de esosmediadores.

FALLA HEPÁTICA FULMINANTE "Nuestro conocimiento'estáconstituido por el pensamiento y la expertencia acumulados de innumerables mentes."

Coso clínico.. Darío,hijo de Matilde Sastreesun niño de 4 arlos antessano,que comenzóhace20 díascon náuseas, vómitosy diarrea.En la evoluciónseagregaronictericia, acoüa y coluria. Consultó con su pediatra, quien,condiagnósticodehepatitis,indicó Fatamiento sintomático,reposoy dieta.El niño semantuvoestacionariocon vómitos y decaimientoocasionales. Hace24 h se agregaronsomnolenci4se intensificaron los vómitosy comenzócon sangradopor nariz y boca.Concurrióal hospital,dondeluegodel exarnen fisico le encontraron:sensoriodeprimido,respuesta confusa y desorientada,sangradogasftointestinal, peteqüas,ictericiageneralizada, hipotensiónarterial, ventilaciónesponüánea airnquesuperficial.Le exhajeron sangreparadiversosanálisisy le realizaronuna pruebarápida para glucemia(Dexfiostix), cuyo resultadofue < 20 (hipoglucemiasevera). Los médicoshablaroncon la madrev le comunicaronqueel niño seráinternadoen la oni¿u¿de cuidadosintensivospediátricosy que estágrave. Preguntas: o ¿Porquécreeustedque el niño necesitaserinternadoen una terapiaintensiva? o ¿Cuálessonparaustedlos signosqueagravanel cuadrode hepatitis? o ¿Cémoexplicala hipoglucemia? o ¿Quéle diría a la mamá,si éstefuerasu paciente, con respectoa la evolucióndel cuadro?¿Está en peligro su vida?¿Porqué? Una vez más, comenzaremospor el principio. Luego de leer el capítulopodemosintentarresponder de nuevolas preguntasy casile aseguramos que lo conseguirá.

Emerson

Definiciones Los objetivosde esteapartadoson: o Definir el cuadroy conocersusetiologíasprincipales o Comprenderla fisiopatología o Identificarla clínicay su evolución o Reconocersuscomplicaciones o Planificar estrategiasterapéuticas

En la edadpediátricala falla hepáticafulminante (FIIF) es un trastornomultisistémicocaracterizado por un daño severoen la función hepáticaasociado con necrosishepatocelularen un pacientesin enfermedadhepáticacrónica conocida.En ausenciade encefalopatía(que se desarolla en menosde 8 semanasluegodel comienzode la enfermedad), la severidad del daño hepático estaráreflejada por la gravedadde la coagulopatía (cuadro32-2).

544

Fisiología de Sistemas

Cuadro 32-2. Característicasdel fallo hepáticofulminante en adultos y niños .-: --: \ecro sis hepátícamasiva

Enfermedad multisistémica con daño hepático severo y necrosis hepatocelular

Sin patología hepática crótica

Sin enfermedadhepática crónica conocida

Encefalopatía8 semanasdesdeel inicio

Con encefalopatíao sin ella

Etiologías Sólo mencionaremosalgunos ejemplos de cada una. Ud. puedeencontrarmuchosotros. Sólo quiero despertarsu curiosidad por el tema (fig. 32-14). Ante esta gama variada de etiologías, ¿qué preguntas podemos hacer para acercarnosa alguna de ellas y descartarotras?¿Quéexámenesde laboratorio nos aytdarían? En verdad es una labor detectivesca...

* Historia de transfusiones * Fármacosrecibidos Anestesiareciente Tóxicos Antecedentesfamiliares Coincidenciacon la introducciónde salactosao fructosa. Antecedente de IC (insuficiencia cardíaca) o CCV (cirugíacardiovascular)recienteso ambas.

Exámenes complementarios Interrogatorio

Piensecuál seríael resultadopara cada etiología.

Piensecon qué etiología relacionaríacada uno de estosítem:

Serologíaparahepatitis:A; B; C; D; E; EBV (virus de Epstein-Barr), CMV (citomegalovirus), ADV (adenovirus),HSV (herpesvirus). Cultivos de sangre,orina, materiafecal.

* Contactocon hepatitiso personasictéricas

Tóxicas HepatiiisA, B. C, E, NANAB EBV CMV ADV HSV SEPSIS

Enf. metabólicae

Acetaminofeno Valproato Halotano Carbamazepina Amanitaphalloides Fenobarbital

Wilson Galactosemia Fructosemia Tirosinemia Déficitalfa 1 antitripsina NiemanPickll

1?::#,^^ \ Autoinmunes

lnfiltrativas

LKMl ASMA Hep.de célulasgiganles

Sme.hemofagocítico Leucemia Hemangioendotelioma

Fig.32-14. Etiología de la falla hepática fulminante.

lsquémicas Budd-Chiari Shock

S ecreci ón

545

Fig. 32-15. Funciones del hígado. Biokansformación: i oxroacton ] reouccfon I coagulacjón I hi dról i si s

Síntes¡sproteical al búmi na transferr¡na factoresde la coagulación T¡D rrnogeno complemento ceruloplasmina

Metabol¡smo de la glucosa: reservade glucógeno convers¡ónde galactosay tevutosaen glucosa neoglucoqénesis

Almacenamiento: vitaminas(A, D, Br2) y nrerro

Eliminac¡ón: Amonio Acidosgrasosde cadenacorta GABA Octopam¡na

Sistemasenzimáticos: NADPH P-450 citocromoreductasa

o Determinación de acetaminofeno,fenobarbital, Clínica y laboratorio (típicos) etc. o Determinación de autoanticuerpos:LKM, AS_ ANTECEDENTES: niño antessano. MA, FAN, etc. e Estudio del metabolismodel cobre. COM I ENZO: náuseas,vómitos,diarrea,rniutglur. o Determinaciónde alfa I antitripsina. Consulta por ictericia. Se diagnosticóhepatiris,se o Ecografía,tomografíacomputarizada,biopsia. solicitaronexámenesde laboratorioy serologías,y se indicó reposo,dieta y tratamientosintomático. Fisiopatología

EVOLUCIóN: en los días y semanasslgulentes el niño no mejoró o incluso empeoró,al presentar Síntesis,transporte,mótabolismoy excreciónde letargia o sangrado.Ante nuevasconsultasen esta solutosendógenosy exógenosson las funcionesre- etapao ya con encefalopatíase interna al niño. Se gulatoriasprincipalesdel hígado.Éstees un hepato_ presenta muy ictérico, desdesomnoliento,confuso cito y las siguientesson funcionesque debecumplir e irritable, hastasolamenteresponderal dolor o sin (ftg.32-15). respuestaneurológica.El hígadopuedeestaragran_ dado, normal o pequeño.puede haber sangradoen Estosesquemasmuestranmás en detalleel meta_ sitios de punción, nariz o tracto gastrointesiinal. bolismo de los carbohidratosy lípidos en el hígado. Quizálos recuerdende química,pero nuncaestáde LABOMTORIO:hay pruebasque demuestranle_ más repasarlos(figs. 32-16 y 32-17). sión celular: aumentode transaminasas(transamina_ Ahora bien, ¿quéocurrecuando,,falla,,y no pue_ saglutámico oxalacéticatTGOl, tambiénllamadaas_ de hacerfrente a todaslas demandas? pafiato aminotransferasa[AST], y transaminasaglu_ ¿Cómo lo demuestraclínicamenteel paciente? t¿ímico pinivica tTcpl, también llamada alamino ¿Hay algún dato de laboratorioque nos puedaseña_ aminotransferasa [ALI]), y láctico deshiclrogenasa lar qué y cuántofalla? (LDH); otras para detectarcolestasis:aumento de

546

Fisiología de Sistemas

Fig. 32-16.Merabolismo de carbohidratospor el hísado. Glucógeno

f+

Glucosa1-P

+

Otr"oYO-p **

t+

Fructosa6-p t.l

Glucosa -

Frucrosal,6-p

Gtucótisis

i

v

Glucosa

gamma glutamil transpeptidasa(1GT), fosfatasaal_ sores,ácidosgrasos,serotonina,glutamato,aspanato calina (FAL) y bilimrbina roral y directa(Bi T y D), y y sustancias que interactúancon el receptor GABA. pruebaspara evaluarsíntesis:disminuciónde albúmi_ Esto produce disfunción cerebralreversibleluego de na (ALB), factores de coagulación (FACT.COAG), la resolución del trastorno hepático. Hay distintos glucemia (GLU), colesrerol (COL), fibrinógeno grados que van desdecambios de conducta,irritabi(FIB), aumentode amonio flIf*) (frS. 32_1g). lidad, alteracionesdel patrón del sueño(grado I), le_ tatgia, ataxia, disartria, apraxia, asterixis (grado II), somnolencia profunda, desorientacióny confusión Complicaciones (grado III), hasta flacidez y descerebración(grado IV). Todos estosestadiosvan acompañadosde cam_ Encefolopotío bios en el electroencefalograma.Entre las medidas terapéuticasa tomar se encuentranlas siguientes: Hay falla en la producción de cantidadesapropia_ das de sustanciasneurorreguladorasy en la elimina_ 1) Dieta con restricciónproteica,para disminuir la ción de toxinas, como amonio, falsos neurotransmi_ producciónde amonio.

'.,

:' ::: i:i

Colesterol_)

t

+

Apoproreinas

LipoproteÍnas (Lp)

:-+

LP :

-AG + t1.;7* RcetiiConH Colesterol

Cuerposcetónicos(CC)

t

Lactato

t

éi

:l'

Piru^vato I I V

--+

1 6_p ->Fructosa Sangre

.i :r¡,

Lactato

..: '=:

Fig.32-17. Merabolismode lípidos por el hígado.

Secreción

Fig.32-18. Marcadores de laboratorio en la insuficiencia hepática.

Transaminasa Glutámico Oxalacétiea(TGO) Transaminasa Glutámico Pirúvica(TGP) Lactático Deshidrogenasa (LDH)

2) Antibióticos entéricos y catárticos como lactulosa, para disminuir la absorción de amomo. 3) Evitar el sangrado gastrointestinal, para no aumentar la producción de amonio 4) Asistencia respiratoria mecánicacon encefalopatía II-[I. 5) Evitar el uso de sedantes.

11GT,Fosfatasa Alcalina Bilirrub¡na total y directa

J J J J J

547

Albúmina Factoresde la coagulación Glucemia Colesterol Fibrinógeno 1 NH4

de utilidad unavez establecidoel cuadro, aunquela muerte cerebral asociadacon edemacerebral es una de las causasmás frecuentesde muerte en el fallo hepático fulminante.

Coagulopatía

Hay alteraciones profundas en la hemostasia provocadas por: falla en la síntesis de factores de coagulación y sus inhibidores (antitrombina, proEs una entidad separadade la anterior que se ve teína C), aumento en la fibrinólisis y disfibrinogeen pacientes en coma prblongado (por 2-3 días) y nemia, alteración en el número y la función de las que seproducepor un aumentoen la permeabilidadde plaquetas (agregación disminuida y adhesión aula barrera hematoencefálicapor la acumulación de mentada) y coagulación intravascular diseminada toxinas circulantes. Esta alteración en la intesridad (CID). Entre los factores sintetizados en el hígado vascularpermite un aumentoen la entradade igua y se incluyen I (fibrinógeno), II (protrombina), V, solutos al cerebro,que hace que fallen los mecanis- VII, IX y X; esto genera la prolongación del tiemmos homeostáticosresponsablesde mantenerel vo- po de protrombina y del tiempo parcial de trombolumen intracelular. Clínicamente se manifiesta con plastina (véase cap. 24). La recuperación del prialteración en la respuestapupilar, postura de desce- mero es un factor de buen pronóstico. El factor VII rebración, pérdida de reflejos troncales,presión in- es el que disminuye más temprano y en mayor gratracraneanaelevada.El mejor tratamientoes su pre- do. La reducción del número de plaquetascontribuvención. El monitoreo de la presión intracraneana ye con la tendenciaal sangradoen estospacientes. (véasecap. 43) para manteneruna presión de perfu- Los sitios de sangradomás frecuentesson: los sisión cerebral adecuada,el uso de manitol, la hiper- tios de venopunturas, el tracto gastointestinal y el ventilación moderaday los barbitúricos pueden ser sangradointracraneano. Edema cerebrol

n

544 Fisiologíade Sistemas

La CID es consecuenciade la activación patoló_ gica de la coagulación con formación excesiva de trombina y fibrina que precipitan en la microcircu_ lación y el consumo de plaquetas y factores de la coagulación. Asimismo, el sistema fibrinolítico se activa y lleva a la degradaciónde fibrinógeno y fi_ brina (véase cap. 24). Entre las medidas a tomar se encuentran: 1) evitar corregir la coagulación si el paciente no sangra,2) administrar vitamina K y 3) transfundir con plaquetas si su número es inferior a 50.000/mm3(véase cap. 22).

lnestobilidod hemodinámica La caída de la resistencia vascular sistémica, provocada, entre otros factores, por la liberación de sustanciasdesde un hígado necrótico sumada a la deshidrataciónprovocada por los vómitos llevan a la hipovolemia. A esto sigue hipotensión refrac_ taria a la administración de volumen y, a menudo, a fármacos vasopresores,lo que provoca deterioro en la perfusón tisular. También hay trastornos en la microcirculación con obstrucción de capilares (quizás iniciada por la activación del endotelio vascular por citocinas y radicales libres) y shunt de sangrefuera de los tejidos del aparatorespiratorio, lo que reduce la entregade oxígeno.La aitivación de plaquetasy leucocitos provoca lesión endotelial y formación de microtrombos dentro de los peque_ ños vasos.Como consecuenciade esto la sangrese redirige fuera del lecho capilar para pasar a través de canales arteriovenosos no nutricios o shunts (véasefig. 3-1). Así se desarrollahipoxia tisular y las células pasan a tener metabolismo anaerobio con acumulación de ácido láctico, esto da lugar a acidosis metabólica. Maximizar la entrega y la ta_ sa de extracción de oxígeno es la clave en el ma_ nejo de la.falla hepática fulminánte. Se debe: 1) restaurar el volumen intravascular; 2) mantener la euvolemia, 3) administrar vasopresorespara au_ mentar la resistenciavascular sistémicay 4) otras alternativas, como N-acetilcisteína, para optimi_ zar la entregade oxígeno y plasmaféresis para re_ mover sustancias tóxicas.

Falla respiratoria La hiperventilación acompañalos estadiosII-llI de la encefalopatíahepáticay provoca alcalosisres_

piratoria. Los pacientes en estadio IV desarrollan hipoventilación, hipoxia e hipercapnia,con acidosis mixta. La producción de shunts intrapulmonares gene_ ran un desequilibrio entre la ventilación y la per_ fusión, y una oxigenación escasaa pesar de una ventilación mecánica adecuada.Asimismo, como consecuenciade la vasodilatacióny la pérdida de integridad vascular se desarrolla edema pulmonar. Otro factor que puedecomplicaraun mái la situación son las infecciones pulmonares. La intuba_ ción y asistenciaventilatoria mecánica deben es_ tablecerse ante signos de claudicación respiratoria inminentes o encefalopatía grado III, con hiper_ ventilación moderada para el control del edema cerebral.

Alterociones del medio interno Una de la alteracionescaracteísticas del FHF es la hipoglucemia provocadapor: falla en la síntesisy la libeiación de la glucosa, hiperinsulinemia (debido a la falla en la degradaciónhepática), aumento de la utilización de la glucosa (debido al metabolis_ mo anaerobio)y en forma secundariainfección. De_ be vigilarse de cerca la glucemia y mantenerla en valoresnormales. Hay alteracionesen la homeostasisdel sodio y se puede observarhiponatremia o hipernatremia. La hiponatremia es más frecuente y puede pre_ sentarse,entre otros factores,por la disminución de excreción de aguapor los riñones relacionadacon la hormona antidiurética, e hiperaldosteronismo se_ cundario. La hipernatremia es menos habitual y a menudo iatrogénica, relacionadacon la administra_ ción de líquidos intravenososo lactulosa.A menudo hay hipopotasemiaen relación con: hiperaldosteronismo secundario,disminución de la ingestión, vómitos y uso de diuréticos. Un amplio espectrode alteracionesdel equilibrio ácido-basese asociancon FHF. En estadiostempranos de encefalopatíaencontramoshiperventilación con la consiguiente alcalosis respiratoria. por la acumulación de ácidos orgánicos, incluidos lactato y ácidos grasoslibres, se produce acidosis metabólica, empeoradaluego por la alteración en la perfusión tisular y metabolismo anaerobio.por último en grados profundos de coma se produce falla respiratoria con acidosisrespiratoria si el pacienteno recibe ventilación mec¡ínica.

Secreción

Fig. 32-19. Estrategias de tratamiento del falltr hepático fulminante.

Síndrome hepatorrenal

549

ffi Diagnósticoetiológico

Manejointensivohasta la recuoeracióno el trasDlante

Minimizarfactores agravanresy comolicaciones

Trasplantesi no hay posibilidadesde recuoeración espontánea

de la piel. Los cuidadosintensivoscolaborancon la entradade microorganismosdesdela piel por medio La insuficiencia renal complica el curso de mu- de la invasión de lran cantidad de cuerposextraños. chos niños con FHF. El comienzo se caracteriza En ocasionesbacterias gramnegativaso los hongos por oliguria y ascensorápido de la creatinina plas- producen infecciones. Las infecciones del tracto mática, y sigue con retención de sodio (sodio uri- urinario y las pulmonarestambién son comunes.En nario disminuido) con sedimento urinario normal. estospacientesla inmunidad tanto celular como huSe trata de una insuficiencia renal funcional, ya que moral se halla comprometida.Con frecuenciase obla histología renal es normal, pero puede progresar serva neutropenia a veces asociada con anemia a necrosis tubular aguda. Para disminuir el flujo aplásicay la función de los neutrófilos también essanguíneorenal se combinan mecanismoscomple- fá alterada.Parael manejo son fundamentales:1) la jos, entre los que se encuentran:la baja resistencia vigilancia infectológica diaria y 2) el manejo agrevascular sistémica y la hipotensión arterial que po- sivo de infecciones clínicas o documentadasmene en juego el mecanismode autorregulaciónvas- diante análisis bacteriolósicos. cular. La elevación de renina. aldosterona.noradrenalina y vasopresinapatamantenerla homeostasia provocanvasoconstricción"que. a su vez, se exacer- Estrategias terapéuticas (fig. 32- l9) ba por otros vasoconstrictores, como eicosanoides y endotelinas. Los objetivos del tratamiento serán: Resumen de tratamiento 1) mantenerla euvolemia,2) administrarvasopresoresen dosisbajas,3) uso de diuréticosmás coloi1) Mantenerla euvolemia des y 4) eventualmenteterapiasde reemplazo renal 2) Restaurarel volumen intravascular temporario. 3) Mantener un volumen urinario adecuado 4) Evitar la hipoglucemia 5) Restringir el aporte proteico Sepsis 6) Prevenir la hemorragia gastrointestinal 7) Evitar corregir la coagulación Casi la mitad de los niños con FHF verá su curso 8) Prevenirlas infecciones complicado por infecciones.Bacteriemia y sepsis 9) Administrar antibióticos no absoribles y lactuson las más frecuentes;losmicroorganismospredolosa minantes son los grampositivos, presumiblemente 10) Evitar los sedantes

55O

Fisiología de Sistemas

Recuperación espontánea "Ad integrum"

Trasplantehepático con donantecadavérico o vivo relacionado

11 Hígadobioartificial (en investigación)

-l i l\

Xenotrasplante (en investigación)

Fig.32-20. Evolución y alternativasterapéuticasde la falla hepáticafulminante.

Pronóstico Factoresde mal pronóstico (muy baja probabilidad de recuperaciónespontánea): l) HepatitisnoA, noB, noC 2) Encefalopatíagrado IV 3) Tiempo de protrombina > 90" luego de una dosis de vitamina K 4) Bilimrbina> lTmg/dL 5) Acidosis metabólica

rientada, sangradogastrointestinal,petequias,ictericia generalizada,hipotensión artet'ral,ventilación espontáneaaunquesuperficial. Le extrajeron sangre para diversos análisis y le realizaron una prueba rápida para glucemia (en tiras reactivas)cuyo resultado fue < 20: hipoglucemiasevera. Los médicos hablaron con la madre y le comunicaron que el niño seráinternado en la unidad de cuidados intensivos pediátricos y que está grave.

Preguntas Evolución y alternativas terapéuticas (fig.32-20)

l) ¿Porqué creeustedque el niño necesitaserinternado en una terapiaintensiva? 2) ¿Cuálesson para ustedlos signosque agravaron Y ahora con todo estebagajede conocimientos, el cuadro de hepatitis? volvamosa nuestrocasoclínico...¿lo recuerda? 3) ¿Cómoexplica la hipoglucemia? 4) ¿Quéle diía ala mam{ si éstefuera su pacienSe trata de un niño de 4 añosantessano,que cote, con respectoa la evolucióndel cuadro?¿Está menzóhace 20 días con náuseas,vómitos y diarrea. en peligro su vida? ¿Porqué? En la evolución se agregaronictericia, acolia y coIuria. Consultócon su pediatraquien, con diagnóstico de hepatitis,indicó tratamientosintomático,re- Respuestos paso y dieta. El niño se mantuvo estacionariocon vómitos y decaimientoocasionales.Hace 24 h se I ) Creemosque la respuestase desarrollóa lo largo agregaronsomnolencia,se intensificaronlos vómidel capítulo:la encefalopafía,lacoagulopatía,el tos y comenzó con sangradopor nariz y boca. Conriesgo de fallas respiratoria, hemodinámica y recurrió al hospital donde al examenfísico le encuennal inminentes,y la necesidadde monitoreo intran: sensoriodeprimido,respuestaconfusay desotensivo.

Secreción

55 |

Distintasetiologías

S. hepatonenal

Inestabilidad hemodinámica

CoagulopatÍa

Recuperación "ad integrum

Trasplantehepático

Fig.32-21.Resumen.

2) La gravedaden este momento está dada por la encefalopatía,el sangradoy la inestabilidad hemodinámica. 3) Para responder a esta pregunta le sugerimos releer las funciones del hepatocito y lo que ocuffe cuando éste no puede cumplirlas. 4) A la mamá habría que explicarle en qué consiste la enfermedad,las probablesetiologías, las complicaciones que puedepresentar,los factorespronósticos y las posibilidades terapéuticas, de acuerdocon la clínica y el resultadode los exámenes complementarios.Su vida correrá peligro en la medida en que el cuadro se profundice y agrave.

En la figura 32-21 se resumen los conceptos fundamentales de la falla hepática fulminante.

LECTURAS RECOMENDADAS Best y Taylor. Basesfisiológicasde la prácticamédica.12" ed. 1993; págs.776-833. Bhaduri B, Mieli-VerganiG. FulminantHepaticFailure:Pediatric Aspects.Seminarsin liver disease19961' 4(l6i). Bloom SR, Polak. Enfermedad ulcerosa gastroduodenal. Medicine. Gastroenterología I. Quinta Serie.1993;12-29. CotranKumar Robbins.Patologíaestructuraly funcional.4" ed.Vol 1.566-569. DeCrossAJ, PeuraDA. Role of FL Pylori in peptic ulcer disease.ContemporaryGastroenterology,1992;5(4): 18-28.

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Fisiología de Sistemas

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Mientras nuestro querid.oJuan D, Sastrese enc::e:trú en recuperación de su shock hipo_ volémico-enla salo de cuidados intensivos,pes.entasalida ("débito") de sangre a travé; de la sondanasogástrica. Usteddeducecorrecta_ mente que puede fratarse de una úlcera por esfr¿s.Ahora lrate de contestarenforma ade_ cuada las siguientespreguntas: 't

a. ¿Cuálesseríana su criterio los mecanismos de lesión de la mucosa? b. ¿Quémecanismosde defensade la mucosa se encuentranalterados? c. Proponga estrategiaspara aumentar el pH gástrico.

Capítulo 33 Digestión y absorción CloudioBerordiy MorceloCamorero

Los alimentos ingeridos en forma cíclica sufren un proceso inicial de digestión para luego absorberse en la mucosa intestinal

La primera porción del intestino delgado es el duodeno (llamado así por su tamaño de 12 pulgadas). Tiene forma de "C", y está constituido por cuatro porciones, que se continúan con el yeyuno y La alterációnde cualquierade estosprocesosori- el fleon. gina un síndromede malabsorción,que implica una Las vellosidades intestinales son extensionesde amplia variedad de enfermedadesque van desde unos 0,5-1,5 mm, cuya función es incrementar el trastornosautolimitados (que se resuelvenen forma fuea de la superficie de contacto y, por lo tanto, auespontánea)en la infancia, hastaprocesosde desnu- mentar la superficie de absorción. Estas vellosidatrición severa. des son más anchasen el duodeno que en el resto La supervivenciadel neonato dependede su ca- del intestino(fig. 33-1). pacidad de absorbernutrientes,que comienzainmeEn las vellosidadeshay criptas que contienen las diatamentedespuésdel nacimiento, y la mucosain- células precursorasde los enterocitosy de las célutestinal es ciertamentefuncional en esta época. Sin las endocrinas,y en la submucosase observan los embargo,no estádel todo preparadapara una carga vasos nutricios y linfáticos. Entre las vellosidades, importante de algunassustancias,como los lácteos, sobre todo en el nivel del íleon están las placas de por lo que se producen cambios activos durante el Peyer, cúmulos de linfocitos de papel importante en crecimiento, en cuanto a la diferenciación de la mu- la defensadel intestino ante diferentesnoxas. cosay susenzimas. La presencia de vellosidades es primordial para : Como ejemplo de esto. los neonatos y adultos la función óptima del intestino delgado.La superfison incapacesde absorber'disacáridos,por lo que es cie de absorción se hace aun mayor por medio de necesariola actividad de disacaridasaspara hidrolipequeños cepillos que cubren las vellosidades inzar estas moléculas. Los neonatos,a diferencia de testinales, que se denominan microvellosidades. los adultos, no suelen ingerir sucrosa.Así, el intes- Las microvellosidadesestáncubiertaspor membratino del neonato presentauna alta actividad de lac- nas que los protegen contra agentesproteolíticos y tasa, pero una baja actividad en sucrasay maltasa. mucolíticos. Cualquier tóxico que altere la estrucLa actividad de lactasa desciendeen comparación tura morfológica de las vellosidades y microvellocon el crecimiento aumentandola actividad de mal- sidades afectarála absorción, y, por lo tanto, ocatasay sucrasa. sionará una posible desnutrición al disminuir la abComo sabemos,el intestino delgado es un tubo de sorción de proteínas, minerales esencialesy otros alrededorde 3 cm de dirámetroy 3 metrosde largo, con nutrientes. un volumen que aumentadesde 500 hasta 1.000 mL Su función primaria es la digestión y la absorción durante la digestión. La presenciade pliegues de la de los alimentos. Sin embargo, la absorción no es mucosa (válvulas de Kerkring o conniventes)y ve- específica para nutrientes, sino que cualquier otra llosidadesaumentala superficiede absorción. sustancia,con estructura o propiedadessimilares a

Fisiología de sistemas

5f4

ma porta (ftg. 33-2). En el hígado estas sustancias pueden transformarseen metabolitos hidrosolubles para eliminarse por la orina o las heces.Esta capacidad del hígado permite evitar la aparición de un cuadro tóxico, aunque, a veces, el hígado también puede transformar la sustancia absorbida en otras más tóxicas. La mayoría de las sustanciasingeridas deben digerirse antesde absorberse. Para realizar su función de digestión, el intestino delgado requiere varias enzimas y otras sustancias provenientes de glándulas intestinales, el hígadoy el páncreas Gélulasde absorción

]'u'*

La superficie del intestino se protegede la acción de estasenzimaspor medio del moco. El moco proviene de las mismas glándulas y ademásde las células caliciformes (goblet) que se encuentraninmersasentre las células de la membranaintestinal.

DIGESTIÓN Y ABSORCIóN DE GRASAS Vellosidadintestinal

Fig. 33-1. Absorción en el intestino delgado.

los nutrientes,que llegue, ya seapor sí sola o sepresente como contaminación de los alimentos. también podrá absorberse. Las sustanciastóxicas que se absorbenpor el intestino delgadopasanal hígado por medio del siste-

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LINFATICOS -p

l-as sales biliares desempeñan su primer papel crítico en la asimilación de lípidos al promover su emulsificación Como son derivados del colesterol, las sales bi liares tienen dominios hidrófilos e hidrófobos (son moléculas anfipáticas).Al exponersea grandescantidades de triglicéridos, las porciones hidrófobas de las salesbiliares se intercalan dentro de los lípidos con los dominios hidrófilos remanentessobre la superficie.

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Fig. 33'2. Sistemaporta.

VENA CAVA In tEEo t^ D

Digestión y absorción 5I5 Cuando la comida pasa al intestino comienza la estimulación de la secreciónde enzimas pancreáticas y de bilis. El tripsinógeno se sometea un clivaje proteolítico por parte de la enterocinasadel ribete en cepillo y la tripsina así formada actúa sobre el quimotripsinógeno,la proelastasa,la profosfolipasa y las procarboxipeptidasaspara formar enzimas activas. La bilis contiene micelas de ácidos biliares, fosfolípidos y colesterol. Cuando se mezclan con gotitas lipídicas de la dieta los fosfolípidos se adsorben a la interfase aceite/agua;esto promueve la emufsificación de los ácidos grasosque se formaron en el estómago y esl,ánpresentesen la superficie de las gotitas lipídicas. En la interfase, las moléculas de fosfatidilcolina son hidrolizadas por la fosfolipasa pancreática,para formar lisofosfatidilcolina (que es hidrófiIa, deja la interfase y se absorbecon rapidez) y ácidosgrasos. La lipasa es una enzima soluble en agua, por lo que es fácil entenderpor qué la emulsificación es un procesonecesarioprevio a su actividad. La lipasa se adsorbea la interfase y genera ácidos grasosy monoglicéridos. La expulsión de la lipasa pancreática por la actividad superficial de los ácidos biliares, es impedida por la colipasa pancreática,una proteína catiónica que ayuda con el anclaje de la lipasa a la interfase. La hidrólisis de triglicéridos en monoglicériiJos y ácidosgrasoslibres es realizadaporlalipasapancreática,ya que la lipasa gástrica es débil y por su acción sólo se forma una pequeñacantidad de ácidos grasos en el estómago. La lipasa pancreática toma los ácidos grasosen posición 1 y 3 del trigli cérido lo que lleva a la formación de 2 ácidos grasos libres y dos monoglicéridos.Éstos se ionizan en parte y forman una capa hidratada de monoglicéridos y ácidos grasos en la interfase aceite/agua. Los ácidos biliares interactúan con esta capa para formar vesículas (compuestaspor estos productos de la lipólisis y una pequeñaproporción de ácidos biliares). A medida que aumenta la proporción de ácidos biliares, las vesículas se transforman en micelas mixtas, en cuyo interior los ácidos grasos son neutralizados por bicarbonato pancreático. Tianto las vesículascomo las micelas mixtas se difunden a través de Ia capano revuelta que recubre la superficie del intestino delgado. La dispersión de los productos lipolíticos en vesículas y micelas promueve su difusión haciala membranadel enterocito.

Fig. 33-3.Estructuradel quilomicrón.

Las micelas son racimos oscilantes y los ácidos grasos se intercambian con facilidad entre otras mi_ celasy una baja concenffaciónde ácidos grasosmonoméricos en la fase acuosa.Los ácidos grasosson barridos hacia la parte inferior de las microvellosidadesy pasanhacia el citoplasma,paraterminar por convertirse en sus derivados CoA en el retículo en_ doplasmáticodel,enterocito.Los derivadosCoA esterifican porciones definidas de monoglicéridos; esto origina de nuevo triglicéridos que se a$egan para formar gotitas lipídicas recubiertaspor una capa estabilizante de lípidos polares (fosfatidilcolina y colesterol no esterificado) y, a su vez, por una apoproteína específica. La gotita finat fórmada for , un interior oleoso y una superficie de lípidos polares y apoproteína se denomina quilomicrón (fig.33-3). Los quilomicrones se exocitan a través de la membrana basolateraldel enterocito e ingresan en el lácteo central de la vellosidad, desdedondepasan a los conductos linfáticos más grandes;que drenan el intestino hacia el conducto torácico y por último hacia la vena subclavia.Tienen un diámetro de alrededor de 0,05 a 1 micrón y se ven con facilidad en plasma posprandial con microscopio. El oolesterol es mal solubilizado por las micelas mixtas de ácidos grasosy monogücéridos,y durante la digestión se halla una fracción considerabledel colesterol en la forma de partículas. La eficiencia global de la absorción del colesterol es del 15 al 40Voy su mecanismono estádel todo aclarado.Durante su transportese esterifica con ácidos grasosde cadenalarga y luego se transportaal centro hidrófobo del quilomicrón. Los ácidos grasosde cadenamedianay corta tienen propiedadesfísicas diferentes que los de cadena larga, ya que son hidrosolubles y no requieren

t

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Fisiologíade Sistemas

solubilización micelar para una absorción más eficiente, sin alterar el flujo sanguíneo de la arteria mesentéricasuperior, como lo hacen los triglicéridos de cadena larga. Los triglicéridos sintéticos muy ricos en estos ácidos se utilizan en el tratamiento de niños con una deficiencia intraluminal de ácidos biliares, como puede ocurrir en la atresiabiliar, así como en varias patologíasque alteran la digestión o la absorción de grasas.

DIGESTIÓN DE HIDRATOS DE CARBONO Los hidratos de carbono (HC) de la alimentación son sobre todo almidón, sacarosa, lactosa y fructosa La digestión de los HC involucra la hidrólisis de almidón por parte de la amilasa salival y pancreática, así como la digestión superficial de oligosacáridos.La digestión del almidón se inicia por la amilasasalival, que atacalas unionesalfa 14 glucosídicas para formar maltosa (dímeros de glucosa), maltotriosa (trímeros de glucosa) y oligómeros más complejos. La hidrólisis del atmidón continúa en el estómagohastaque el bolo está macerado y desintegrado en partículas pequeñas. Sin embargo, la digestión salival del almidón no es esencial,dado que la digestión de los HC no se altera en ausenciade secreción salival. La digestión de los restantesHC es continuada por la amilasa pancreática, y por último está mediada por glucosidasasdel ribete en cepillo. Los monosacáridosformados por esteproceso son la glucosa, la fructosa y la galactosa,que se transportanen forma activa hacia el enterocito por los sistemas de transporte activo secundario acoplados al sodio en el ribete en cepillo. Los HC no se metabolizan por completo dentro del enterocito, sino que son transportados por la membrana basolateral fuera de é1.El significado evolurivo de la digestión de HC en parte luminal y en parte superficial se desconoce, aunque se piensa que la menor cantidad de HC en la luz disminuye la proliferación bacteriana. En los pacientes con insuficiencia pancreática avanzada,la mala digestión de almidón puede ser severa'pero aquí el almidón de la dieta puede sustituirse por sacarosadietética, y la aetividad de la amilasa salival aumentaen grado notable.

DIGESTIóN

DE PROTEíNAS

La digestión de las proteínas comienza en el estómago por la acción de las pepsinas, que originan péptidos y aminoácidos El procesocontinúa en el intestino delgado,donde la acción combinadade las endopeptidasas(tripsina, quimiotripsina, elastasa)y exopeptidasas(carboxipeptidasas)convierte a los péptidos en oligopéptidos, dipéptidos y aminoácidos con rapidez (véasecuadro 32-l). La hidrólisis es tan nápida,que la difusión hacia el enterocito sería limitante de la . tasa de absorción. Los mecanismospor los que los aminoácidosde las proteínas son absorbidos son similares a los de los HC. La membranabasolateralde los enterocitos poseenal menos cuatro transportadoresdependientes de sodio para los aminoácidosbásicos,ácidos y neutros.Así la absorción de aminoácidoses dependiente por completo del gradiente electroquímico del sodio a través del epitelio. La mala absorción de las proteínasestá indicada por un aumento del nitrógeno fecal denominado 'creatorrea,que se produce cuando la función exocrina pancreáticadisminuye en más del90Vo.

ABSORCTóN Oe VITaM|NA

Br2

La vitamina B,, o cobalamina se absorbe en el íleon distal por un mecanismo de endocitosis mediada por receptoresde un complejo integrado por una proteína denominadafactor intrínseco que en el ileocito se degrada en un compartimiento endosómico ácido, y la vitamina B,, sale de la célula a través de la membrana basolateral. La cobalamina de la dieta es liberada por peptidasasgástricas,pero se une con rapidez a proteínas llamadas R, que son degradadaspor enzimas pancreáticas;esto libera a la vitamina B,, para su unión posterior al factor intrínseco.

ABSORCION DE ÁCIOO FÓLICO Los folatos son un grupo de vitaminas hidrosolubles que contienen ácido pteroico, que es esencial para la maduración normal del eritrocito y la división normal celular, ya que es necesariopara la síntesis de nucleótidos. Se tr¿ta en la diéta unido a oli-

Digestión y absorción 557 gómeros de glutamato clivados por enzimas del ribete en cepillo a monoglutamato,forma con la que ingresa en el enterocito,para almacenarsecomo poliglutamato y circular como monoglutamato.El ácido fólico se absorbeen mayor medida en el yeyuno.

te efecto es modulado por la vitamina 1-25 dihidroxi-D y la parathormona.

SECRECIóN Y ABSORCIóN INTESTINAL DE AGUAY ELECTRÓI-ITOS

ABSORCIóru OC HIERRO

Los procesosde secrecióny absorciónde agua y electrólitos en el intestino son necesariospara la diEl hierro corporal total es de alrededor de gestión y la absorción normales de nutrientes y la 50 mglkg en los varones y de 35 mglkg en eliminación de desechos; se requiere agua p¿ra las mujeres mantenerla fluidez del contenido luminal, para servir como un medio que pone a las enzimas digestiSólo una fracción mínima se encuentra en el vas en contacto con partículas de alimentos y para plasma (menos del0,l%o). La mayor parte se en- permitir la difusión de nutrientesdigeridos hacia las cuentra en los compuestoshem, en particular la he- células epiteliales, donde se produce la absorción. moglobina y la mioglobina. La ferritina y la hemo- La cnga líquida diaria implicaZ.}}O mL de la diesiderina constituyen cerca del 30Vode los depósitos ta, 1.500mL de saliva,2.500 mL de jugo gástrico, corporales de hierro, equivalentesa 1 g en el hom- 500 mL de bilis, 1.500 mL de jugo pancreárico y bre y 300 mg en la mujer. El hierro tiene una solu- 1.000 mL desdeel propio intestino. La mayor parte bilidad limitada con el pH del intesrino delgadoy se del líquido secretadose absorbe en el nivel distal. piensa que se absorbe sobre todo en el duodeno, Cuandoel contenidointestinaldiario lleea al colon se donde el pH es relativamente bajo y la concentra- redujo a sóIo.1.500-2.000mL por p.o""Io, de absorción de ácidos biliares es alta; ambos factores pro- ción; allí se absorbegran parte y quedan 100 mL pamueven la solubilización del ion Fe2*. El hombre ra excretarsecon las heces.El intestino es muy eficuentacon dos vías para la absorcióndel hierro, una cazparala absorción de agua y electrólitos, pero es para el hierro hem y otra pata el hierro ferroso. El mucho más eficiente para su secreción,que puede hierro de la dieta debe convertirseen alguno de es- aumentarmucho en condicionespatológicas. tos dos para absorberse.El hierro del hem proviene El movimiento de agua a través del epitelio inde la hemoglobina y la mioglobina animal. La expo- testinal se produce en forma pasiva a través de las sición al ácido y las proteasasdeljugo gástrico libe- uniones estrechas con dependencia del gradiente ran al hem de su apoproteínay el hierro podría oxi- osmótico que se genera a través del epitelio. Adedarse al estadoférrico para formar hemina, que ingresaintacta en las células mucosas.En cambio, el hierro no hémico debe transfonnarseen ferroso pa- trólitos a través de esasuniones. La bicapa ra absorberse. es bastanteimpermeable al agua y a las sustancias hidrosolubles, salvo que haya vías de transporte especializadas para ellas. Para absorber o secretar ABSORCION DE CALCIO agua las células epiteliales transportanen forma activa ciertos electrólitos entre células a través de El calcio de la dieta se encuenffaen la Ieche y vías especializadas.Luego las uniones estrechas otros productos; el calcio iónico se libera durante la permiten que el agua y los iones con una carga digestión gástrica. Es un catión pequeño y debería eléctrica opuestapasen desdeun lado hacia el otro. ser permeable con libertad, a través de las uniones Los iones con una cargaopuestaala de los que se paracelularesdel intestino delgado. Es posible que transportanen forma activa siguen a éstosde manese produzca su absorción en forma pasiva por el in- ra pasiva a través de las uniones estrechas,lo que testino distal. Los enterocitoscontienen una proteí- impide la acumulaciónde cargaseléctricas.La perna que se une al calcio y es inducible por la vitami- meabilidad de las uniones estrechasdisminuye de na D, que aumenta el ingreso del calcio hacia los proximal a distal en el intestino, y dentro de una enterocitosdel duodeno.En la deficiencia de calcio misma región las vellosidades son menos permeala eficiencia de la absorción intestinal aumenta:es- bles que las criptas.

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F is iologí ade S i s te m a s

Fig. 33-4. Mecanismos de absorción intestinal de electrólitos. Intercambio

La absorciónde HC, aminoácidos,dipéptidos,tripéptidos,grasas,minerales,vitaminasy salesbiliares es la,función clave del intestino delgado.Muchas de estas sustanciasse absorbena través de un cotransportede sodio. La glucosa se absorbejunto al sodio por un cotransportede glucosa/sodiodesdela membranaexternaapical hacia la superficieinterna, donde ambos se liberan antesde que el portador retorne a la superficieextelxa. El gradientede sodio es creado por la bomba de sodio/potasioAIPasa, que proporciona también la energíanecesariapara la direcciónde la absorción(véasecap.2). Así, estemecanismopor el que se absorbela glucosa,permite la absorcióntambién de agua y electrólitos. También hay un cotransporte de sodio y cloro, llamado mecanismode absorciónelectroneutra,aún en estudio, ya que muchos autores opinan que se frataía de un cotransportede sodio e hidrógeno por un lado, y de uno de cloro y bicarbonatopor el otro, que permiten en definitiva el ingreso de sodio y cloro en la célula en intercambio por hidrógeno y potasio (véasecap.2).Los protonesy el bicarbonatotienen su origen en el interior celular por la acción de la anhidrasacarbónica.El sodio que ingresaen la célula es devuelto por la bomba de Na*/K* ATPasa, siguiendoel cloro, a travésde una vía no del todo identificada. El bicarbonato y el protón dentro de la luz se conviertenen CO, y agua.El CO, se espiray el agua sigue a los iones absorbidosa travésde las unionesestrechas.El resultadoneto es la absorción de sodioy cloro (fie.33- q.

Los movimientos del potasio a través del colon se basan en dos mecanismosprincipales, la difusión pasiva paracelulary la difnsión a través de la membrana apical luego de bombearseel potasio en la célula por la ATPasade la membranabasolateral celular. Este último mecanismo es el que explica en parte por qué los pacientescon insuficiencia renal crónica pueden aumentar la secreción colónica de este ion, sin manifestarsela hiperpotasemiahastauna fase más avanzadade esa enfermedad.

SINDROME DE MALABSORCION Los alimentos ingeridos deben experimentarinicialmenteun procesode digestióny absorciónpor la mucosaintestinal. Cualquier alteraciónde estas fagesorigina un síndromede malabsorción(SMA), si bien de forma estricta habría que hablar de "mala digestión" y de "malabsorción".Los SMA pueden presentarse por: 1. Alteración en la digestiónluminal (insuficiencia gástrica, p ancreáfica,fi bro sis quística, colestasis intrahepáticasy extrahepáticas,sobrecrecimiento bacteriano,reseccionesileales,fármacos). 2. Alteracionesen la membrana del enterocito (déficit de disacaridasas,alteración en el transporte de membrana). 3. Lesiones primarias de la mucosa (enfermedad celíaca,de Whipple, amiloidosis, isquemia intes-

Digestión y absorción

tinal, Crohn, espruetropical, hipogammaglobuli_ nemia, fármacos,posradiación). 4. Obstrucción linfática (linfomas, Whipple, enteri_ tis tuberculosa). 5. Enfermedades cardiowsculares (insuficiencia cardíaca, pericarditis constrictiva, insuficiencia vascularmesentérica). 6. Disminución de la superficie de absorción (re_ secciónintestinal,by-passintestinal). 7. Desconocidao multifactorial (diabetes,carcinoide, insuficiencia suprarrenal,hipertiroidismo,SIDA). La diarrea es uno de los síntomasmás frecuentes del SMA; debe alertarnossobretodo la aparición de esteatorrea(aumento de las grasasen la materia fe_ cal). Otros síntomasson flatulencia,distensiónab_ dominal,etc).La pérdidade pesoy de la masamus_ cular puedenproducirse en estadiosmás avanzados, al igual que diferentes manifestacionespor déficit de vitaminasy minerales(glositis,anemia,osteoporosis,fracturas,calambres,etc.). La presenciade malabsorcióngrasase establece mediante la presenciade esteatorrea,en forma cua_ litativa con la tinción de las hecescon SudánIII. Es_ ta técnica muestra grasa en la materia fecal cuando la concentraciónes mayor a 20 g/d,.La determina_ ción cuantitativa debe ef'ectuarsecon la prueba de Van de Kamer, que implica analizarel contenido de grasade las hecesrecogidasdurantetres días conse_ cutivos mientras el pacienteingiere una cantidad de grasade 80-100g/d. Valoressuperioresa7 g de grasa en hecesal día son patológicosy cuandose ob_ tienen cifras superioresa 40 g/d, se debe sospechar la presenciade enfermedadpancreática.

Una semanadespuésde haber asistido a Juan D. por su episodio de hemorragia digestiva, al hecersecargo de la guardia descubreuna nueva complicación en su cuadro; a su larga lista de calamidades se agrega un episodio de diarrea pastosa y maloliente. Como antecedentesinmediatos podemosmencionar que se encuentratratado con antibióticos, alimentación enteral (por la sonda nasogtistrica) sumndo a la evolución natural del cuadro de hipovolemia y sepsis.

559

En la mala digestión intraluminal son frecuentes va_ lores mayores que 9,5 9/100 g de heces (pues la absor_ ción de otras sustanciasestámenos afectada.¡. mienffas que en la malabsorción por alteraciones en la etapa mucosa se observan valores hferiores a 9.5 9/100 g heces (debido a la malabsorción de otros numenres). La prueba de >xilosa es de gran al.uda. \,a que se trata de una pentosa que para su absorción no preci_ sa hidrólisis luminal previa, ya que se absorbe en for_ ma directa cuando la mucosa no está lesionada v per_ mite diferenciar trastornos de digestión de alteracio_ nes de absorción. Esta prueba implica administrar 25 g de este azúcar y determinar su presencia en la ori_ na de las siguientes 5 horas. Si la absorción es correc_ ta, la xilosuria debe superar los 4-5 g en cinco horas. LECTURAS RECOMENDADAS Best y Taylor. Basesfisiológicasde Ia prácticamédica.l2u ed.Edit. Panamericana. seccióne, cai. +5, 1993:834_g49. KirschnerS. BlackDD. Tractogastrointestinal. Compendio de pediatría.Nelson.Segundaed. Edit McGraw_Hill Inte_ ramericana1996: 393-430. Labhart A. Endocrinologíaclínica. Salvat Editores. 1990, cap XIV; 789-843.SerranoLópezC. Síndromede malab_ sorción. Medicine. GastroenterologíaII. Serie qulnta. 1993;85-l 12. Sleisengery Fordtran(eds.).Enfermedadesgastrointestina_. les y hepáticas. Panamericana. 6ued.,,...ión X, tomo II. 2000:l 52l -t629. Tratado de histología.Fawcett-Bloom.1l edición 1993: 645-676. Vu M K, BerkhoudtJ A. Effecr of triglycerideswith diffe_ rent fatty acid chain length on superiormesentericartery blood flow. Acta PhysiolScand2001: 171. 37_41. Wintrobe. HematologíaClínica. 9" ed. Vol 1. parte lI Siste_ ma hematopoyéticonormal. Intermédica.1993: 35_164.

Mencione las posibles causasde diarrea en estecuadro. ¿Cuiálesson las diferenciasque hay en cada uno de los casosde diarrea enumeradosDor usted? ¿Qué defectos nutricionales son esperables en estasituación? Realice un griffico y coloque cada una de las regionesinvolucradasen la absorciónde vitamina B,r, hierro,ácidofólico y ácidosbiliares.

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Epílogo La muerte: ¿estac¡ónterminal? MorioA. Dvorkin "Todoüenesu tiempoy todoro quese quieredebojoderciero, ¿iene su horo.Tiempo de nocery tiempode morir...,' Eclesiastés: 3: I

La muerte es una parte importante de nuestras vidas La muerte celular es trascendentedesdeel punto de vista biológico. Millones de células mueren de manera constantepara que nuestro organismo pue_ da mantene¡ el estado estacionario que denominamos homeostasis.La muertees partedel ciclo vital. La renovación es fundamental para el cambio y el perfeccionamiento,y el cambio debe continuar.

Hay dos forrnas de mr¡erte celula¡" "Si la muertepisa mi huerto,quién .firmará que he muertode muertenatural" JoanManuelSerrat,Si la muertepisami huerto Todos sabemosque las personaspuedenmorir de muerteviolenta o natural.La segundase asociacon lavejez y la despedidatranquilade estemundo, ca_ si como una vela que se apaga.

I O94 Fisiologíade Sistemas

Las células presentanestos dos tipos de muerte. En la primera, denominadanecrosis, la destrucción de las membranascelulares determina la liberación de las enzimaslisosómicasal citoplasma.Como se sabe, esas enzimas son capaces de destruir todo componente celular. Es igual que tener un arsenal en una casap¿ra protección y que ésta se incendie. En la necrosis la célula se destruye y libera al medio todos estos componentes, sumados a los productos del metabolismo. Todas estassustanciasdesencadenanuna reacción infl¿iinatoria con reclutamiento del endotelio y los glóbulos blancos. Esto propagael incendio a todo un barrio y, hastaa veces a todo el país. Por ejemplo, en el caso del síndrome de dificultad respiratoria del adulto, el daño del endotelio pulmonar desencadenaun virtual incendio endotelial generalizado.La liberación de materiales de la inflamación, como bradicininas, kalicreínas, complemento activado y citocinas inicia respuestas protrombóticas que pueden ocasionar obstrucción del flujo sanguíneoe hipoxia, activación y agregación de glóbulos blancosy daño mitocondrial. El resultado es un síndrome de falla multiorgánica, donde los sistemasprincipales de mantenimiento homeostáticofallan y la muerte es el resultadocasi corriente. La segundaforma de muerte celular es la apoptosis. En ésta la célula procede a un suicidio programado, dirigido desde el núcleo (genes BcI-2 y p53), en el que la célula fenece sin activación de cadenas enzimáticas que destruyan la membrana celular. La apoptosises un procesonatural en nuestro organismo y es responsablede la eliminación, por ejemplo, de las células de la piel que unen nuestros dedos durante el desarrollo (cuya falla produce la sindactilia), de los orificios de nuestro organismo (cuya falla genera,por ejemplo, ano imperforado o coanascerradas)y de la eliminación de linfocitos T programados contra nuestros tejidos, así como de la muerte celular programadaen el sistema nervioso entre otros.

Apoptosis

mo que parece tener cada vez mayor importancie en la fisiopatología de muchos trastornos,inclusive el de la isquemia coronaria y la falla multior-eánica. En la apoptosisla célula se encoge y el companente nuclear se destruye.Luego le llega el turno a los componentescitoplasmáticos,que se envuelr-Ec en vesículas. La membrana celular permaneceintacta, lo que previene que se liberen enzimas cite plas-máticasy alteren las células vecinas. Las vesículas con el resto de las organelasse liberan parr que los macrófagoslas fagociten. El proceso puede dividirse en cuafto fases. I-a primera, llamada "deéisión" tiene cuatro 1¡s6animos básicosque la inician: . noxas que dañan el DNA nuclear (como las ra. diaciones o los citostáticos) r activación de segundosmensajerospor parte de receptores para corticosteroides o citocinas- c falta de factores de crecimiento o gnzimas que favorecen o prolongan las cascadas que producen la apoptosis . agentesque dañan la membranapero sin producir necrosis (cAlor excesivo, radicales libres del oxígeno, etc.) aunquepueden producirla con dosis mayoreso estímulossostenidos... En la segundafase, o de ejecución, la activación de los genesmortales se produce por la activación de receptores de membrana llamados receptoresde muerte. Se reconocieronlos sistema*r del receptor de TNF y el receptor Fas. Éstos acdvan una familia de proteasasde cisteína denominadascaspasasque median la destrucciónde nucleoproteínas,del citoesqueletoy la separaciónde las células vecinas.

LA MUERTE EN LOS SERES HUMANOS "I don't want to achieveimmortalitytroughmy w-ork I wanl lo achieveit troughnot dying" WoodyAllen

"Mais la vie..." sépare ceux qui s'aiment, tout A pesar de estar compuestode millones de céludoucement, sansfaire de bruit..." las, nosotros nos reconocemos como una entidarl J. Prevert,Les feuillesmortes única. Nuestra vida es nuestraconcienciay nuestroi sueños.Como ya se observó ambas funciones son Si bien ya se trató en los capítulos 23,4I y 44, generadaspor nuestro cerebroy por lo tanto nuestra. daremosigual una reseñabreve de este mecanis- vida está enlazadacon ellos. En la Argentina. como

La muerte: ¿estaciónterminal?

en la mayoría de los países desarrollados,excepto Japón,la pérdida irreversible de la función cerebral es la definición de muerte de las personas, aun cuando su corazón o sus pulmones sigan en funcionamiento apoyadospor sosténartificial. Esta definición de muerte cerebral permite los trasplantescadavéricos que prolongan la vida de miles de personas que de otra maneraestaríancondenadasa muerte en plazo breve.

Memento mori "To die, to sleep.Tosleep,perchanceto dream..." Hamlet,Act II William Shakespeare,

| O95

mún que estostemas los ignore la mayoría de los demás especialistas.Yo creo que la muerte deberia fenet una presencia mayor en el currículum de Medicina y este tipo de lecturas,junto con otras ligadas al campo espiritual, podría ser de gran ayuda en el momento de asistir a la muerte de nuestros pacientes, y contrarrestar nuestra tendencia a la huida. En un intento de unir las concepcionesoccidentales con El Libro de los Muerlos tibetano, Sogyal Rimponché en su libro, "El libro tibetano de la vida y de la muerte", escribe sobre algunas cuestiones del manejo del paciente moribundo que me parece interesantecitar:

"He descubiertoque, como en todas las situacioVivir no es fácil, pero tampoco lo es morir. nes graves de la vida, hay dos cosas que resultan Nuestro instinto nos aferra a la existencia. ¿Por útiles: el sentidocomúny el sentidodel humor" "A veces quizá se sienta tentado a predicar a qué nos resulta tan difícil aceptarla idea de morir? los moribundos o a darles su propia recetaespirisu Los sabios orientales no alberganun lugar en coraz1nparalamuerte. Cuando les llega se van en tual. Evite absolutamenteceder a esa tentación, paz, pteparados para ese instante trascendente. sobre todo si sospechaque no es eso lo que desea Los occidentalestendemos más a dejarnos ganar el moribundo. Nadie quiere ser "rescatado"con por la angustia y el temor; temor por otro lado las creenciasde otro. Recuerdeque no es su tarea comprensible ante la sensación de pérdida tan convertir a nadie a nada, sino ayudar a la persona que tiene delante a ponerse en contacto con su abrumadora. propia cola muerte a que médicos ve¿Imos los fuerza, confianza,fe y espiritualidad, sea Es común cual participar mo un fracaso de la medicina y evitemos fuere." en ella. Sin embargo,ayudar a bien morir es parte de "Una persona a punto de morir necesitasobre nuestra función, y que el paciente vaya a morir no que le demuestrenun amor tan incondicional todo en pueda ayudarlo no que medicina quiere decir la seaposible, libre de toda expectativa." precomo esas circunstancias.Un ambiente tranquilo, la senciade seresqueridos,fármacosque disminuyanla Es muy notable cómo son aplicables estos condisneay el dolor, hipnóticos, nuestrapresenciao la a todas las situacionesmédicas en general, ceptos colo tanto, Por la hacen diferencia. de un sacerdote de la muerte. además a mo médicosdebemosestarpreparadospara ayudar nuestrospacientesa irse en paz de estemundo. La orden de no reanimar Rechazo, rabia, negociación, depresión y ocePtación noperdonoa la "Noperdonoa la muerteenamorada, no perdonoa la tierra, ni a la nada". vida desatenta, Miguel Hernández,Elegía En un trabajo ya clásico, la doctora Elisabeth Kubler-Ross enumeró las 5 fases que puede vivenciar un enfermo terminal con respecto a su muerte. Aunque son bien conocidos para los que lidian con enfermedadesterminales, es muy co-

"Hay vecesen queel úItimolatido del corazónde un pacíentedeberíaser eI úItimolatido de su vida". Del manualdel ACLS. La vida es mucho más que los parámetros homeostáticos y una de las decisiones que uno debe aprendercomo médico es reconocercuándo detener las prácticas médicas y dejar que el paciente parta enpaz. Esto es una fuentede problemaséticosy legales que varían según la legislación particular de cadapaís.

I 096

Fisiologíade Sistemas

En la Argentina la muerte cerebral es sinónimo de muerte clínica, lo que define la importancia de este sistema.por lo tanto, cuando uno ñanima a un pacientedebe tener bien claro en qué condiciones estásu cerebro.La decisión de suspénderuna reani_ mación o de no reanimar es un acto médico trascen_ dente.En ciertos paísesla legislación ayuda a tomar este tipo de decisiones; en otros queda librado al sentido común, la experiencia, el compromiso, el coraje de los que estiín a cargo del caso y de los fa_ miliares. La decisión de no reanim- rro iLpfi"u onu urgencia; es un acto médico qúe debe consensuarse con la familia, el comité de éticay los jueces, de ser necesario.Si bien no podemos entrar aquí en un de_ bate sobre la moralidad de estosproced'imientos, lo cierto es que cuanto más claro téngan los médicos estas cuestiones,menos problemas tendrá la fami_ sociedad y los legisladores para aceptarlos. !u, 1u Por lo tanto, es imperativo adoptaruna doctrina cla_ ra y racional.

paralaprácticamédica, pero en el fondo es nuesfta formación humanística la que debe dirigir nuestras acciones.Meditemos bien sobre todo esto.

Ni triste, ni solitorio, ni final "Aunque camine en el valle de la sombra de la muerte,no temerémal alguno,porque Tú estardsconmigo Tu varay Tu cayadome iffindirán aliento.,, SalmoXXItr. _f Casi todas las religiones coinciden en considerar a la muerte como una rransición, una especiede es_ tación de transbordo a otro estado.por lo hnto, tal vez debamos dejar de considerar ala parca corno enemiga.Como dice el Maestro Tsongkhapa: "Un amigopuedeconvertirseen enemigoy, de la mk_ ma manera,un enemigopuedeconvertirseen amigo,,

Carpe diem " ...quamminimumcredulap ostero', Horacio "Ltfe is what happensto you whileyou,re busy makingotherplans',

Debemos estudiarla, tratar de comprender lo que representa. Es preciso aprender lo que el Ángel de la Muerte pueda enseñarnos para ayudar L alcanzrr en los vivos el bien más preciado del género huma_ no: Ia felicidad.

LECTURAS RECOMENDADAS

Nuestrafunción como médicoses mejorar la ca_ lidad de vida de nuestrospacientes.La prevención todavía es la heúamienta más poderosalon la que contamos.El asesoramiento,la educación y la pie_ disposición a escuchary ayudar aún son^las Uases de nuestra profesión. En este sentido debemos en_ tender que la Fisiología es una ciencia fundamental

Kam PC, Ferch N. Apoptosis:mechanismsand clinical implications.Anaesrhesia2000; 55 ( 1I : 108I _I 093). Kubler RossE. On dearhand dying, Collier. Ny, 1970. La SantaBiblia (versiónde Casiodorode Reina) SBU, lfti0_ Lao Tsé, Tho Te King. Traducción Antonio Medrano. Bú* bliotecaFundamental,1994. Rimpoché S. El libro tibetano de la vida y de la muerre. Lrro_ no.1994.

I¡

AnexoA Dura Lex, sed lex "Ridentedicereverum,quid vetaL" ¿Quiénnosprohibedecirla verdad,riendo? FlacusQuintus Horatius,65-8aC

Fig. 1. Un equipo de ley.

En este humilde anexo encontraráUd. un conjunto de leyes, principios, teoremas y fórmulas extraídas de la biofísica, que pueden serle útiles para comprender ciertos fenómenos fisiológicos, junto con datos acerca de quienes los enunciaron y algunos ejercicios para ejemplificar su aplicación.

SISTEMA RESPIRATORIO Ecuación generalde los goses.. PV = nRT n = moles del gas R = constantede los gases

I O98 Fisiologíade Sistemas

Ley de Boyle Sir Robert Boyle (1627-169l), científico irlandés que comparte el hallazgo de esta ley con su par del otro lado del canal de la Mancha, Edmé Mariotte (Ley de Boyle-Mariotte).

de O, de 36Vo)calcrile las presionesparciales de estosgasesen estascondiciones. 3. En el alvéolo se agregan42 mm Hg de vapor de agua y COr: 40 mm Hg. ¿Podría calcular ahora los valores d" \ y Orparu el gas alveolar? 4. ¿Qué sucederíacon la PAO, si el paciente hiperventila y desciendesu PACO, a 35 mm Hg?

P,V, = P,V, La presión de una masa de gas es inversampnte proporcional a su volumen (a temperaturaconstante). Es decir, mientras menos volumen ocupe un gas, las moléculas estaránmás concentradasy ejercerán mayor presión (¿algunavez se quedó encerrado en un ascensorlleno de gente?). Cuando el alvéolo aumentasu volumen debido a la tracción del tórax, la presión dentro del mismo disminuye, como lo expresa esta ley y permite el flujo desdela atmósfera.

Ley de Dahon Esta ley, enunciada por el meteorólogo inglés John Dalton (1766-1844), expresaque, así como nuestrosproblemas,los gasestienden a ocupar el espacio del recipiente que uno les deje. Si háy una mezcla de ellos, cada uno participa con una fracción de la presión total, denominada presión parcial. En una tnezcla de gases la presión total es igual a la suma de las presiones parciales de los gases componentes

Presión total = P, + P, + P, +

-.

P,= presión parcial del gas I en la mezcla Pr= presión parcial del gas 2 enla mezcla P, = presión parcial del gas 3 en la mezcla Ejercicios: 1. Considerandoque nuestraatmósferaes una mezcla de gasescuya presión total es 760 mm Hg (a nivel del mat) y que esté formada por N, en un 78%oy O, en un Zl%o,calculelas presionésparciales para cada uno de estosgases. 2. Si Ud. aumentala concentraciónde Ormezclándolo con el aire (p. ej., hasta alcanzarun 36Vode O, lo que se denominaFIO, o fracción inspirada

Ley de Fick Esta ley fue enunciada en 1870 por Adolf Fick (1829-1901),un fisiólogo alemiánque originalmente estudiabaFísica y Materhática.Permite caracterizar la difusión de gasesy otras sustanciasa trar'és de las membranasbiológicas.

Difusión = área de secciónx coeficientede difusión (D) x diferencia de presión/grosor de l¡ membrana Si gn paciente presenta engrosamiento de la membrana alveolocapilar, ¿qué estrategiapuede utilizar manipulando alguno de los otros parámeüos para mejorar la difusión de oxígeno?

Ley de Groham Enunciada por el escocés Thomas Graham (1805-1869), permite calcular el coeficiente de difusión de los gases. Coeficiente de difusión (D) = coeficiente de so lubilidad/ Ejemplo: Dco, =

0.510 .,lM

= 0,07

El O, tiene un D de 0,004. Fsto explica que los cambios de la PaCO, en los trastornosrespiratoriospor difusión o alteraciónV/Q seantardíos.

Ley de Henry William Henry, un médico y químico nacido en Manchester (Inglaterra) en 1775, descubrió la siguiente ley:

AnexoA

El volumen de un gas disuelto en un líquido es proporcional a su presión parcial.

lO99

vide por la fracción inspiradade O, expresadacomo números (1007o= l)

pao,

C=K xP PaFIO, = Donde: C = concentracióndel gas K = constantede solubilidad P = presión parcial del gas

Fro2 En un paciente normal que respira aire (FIO, = 0,21 o 2IVo) la PaFIO2es mayor de 400 (9810,21= 466)

O sea que, a mayor presión, mayor volumen del I Ejercicio: gas estará disuelto en el líquido. Esto explica por qué en una botella de champañao gaseosano se ven burbujas hasta que se destapa.Cuando esto sucede, Calcule la PaFIO, en un paciente: la brusca disminución de la presión (pasa de hiper1. Paor= 98 mm Hg respirando aire bártca a atmosférica)hace que las moléculas de gas 2.Paor= 98 mm Hg respirandoOral50Vo disueltas en el líquido vuelvan al estado gaseosoy 3.Paor= 105 mm Hg respirandoOral l00Vo burbujeen. Esto mismo les ocurre a los buzos con respectoal nitrógeno cuando asciendenbruscamenEs de capital importancia que conozca laFrc2 a te de grandes profundidades (enfermedad por des- la hora de evaluar un EAB. Si no, puede quedarse compresión). tranquilo en forma errónea en el caso 2, donde el paciente está en inslrftciencia respiratoria con una Pao, de 98 mm Hg. Ecuación del ai¡e alveolar Esta ecuaciónes muy útil para calcular la eficiencia del proceso de intercambio gaseosopulmonar a través del a-A y all. (diferencia alveoloarterial'de O, y cociente alveoloarterial de Or) PAor=

PIO2- Ptcor' R

Pao, = presión alveolar de O, PIO, = presión inspirada de O, = fracción inspirada de O, x (Patm-PvHro) Peco, = presión alveola¡ de CO, R= cociente respiratorio Ejercicio: Calcule la Peo, para un R = 0,8, una Pa,co, de 40 mm Hg y una FIO, de 2l%o (0,2I), 36Vo y l00%o.

PaFlO, Un cálculo sencillo de la eficiencia del sistema de intercambio pulmonar. Se mide la Peo, y se la di-

Ley de Laplace-Young Como ya vimos, Pierre Simon Laplace, un genio francés de la era napoleónica, compartió las ideas de uno de sus discípulos para enunciar esta ley, que permite explicar el comportamiento de los alvéolos (originalmente fue enunciada para burbujas de jabón), de los aneurismasde la aorta y de la pared ventricular. entre otros.

2T P= R P = trrresiónen din/cm2 T = tensión en din/cm R = radio en cm Presión transpulmonar: es la diferencia de presión entre el interior y el exterior de los pulmones. Es siempre positiva y no hay que confundirla con la presión intrapleuralo o sea la presión que rodea al pulmón (subatmosférica en reposo e inspiración). La presién transpulmonares entoncesla presión alveolar - presión intrapleurai y representa de algu-

| | OO Fisiologíade Sistemas

na manera la presión que mantiene abiertos los alvéolos y las vías aéreas.

I Newton en un área de 1 m2 (N/m2), equivalente a 10 bares.

Ley de Murphy

Cálculo de lo presión orteriol media

¡Si algo puede fallar, fallará! Esta famosa ley, enunciada aparentementepor el ingeniero de la NASA Cap. Ed Murphy, y todos sus derivados posteriores, han demostrado su validez a lo largo de la historia de la humanidad. El mismo siglo xxt es un ejemplo de su total actualidad.

SISTEMA CARDIOVASCU LAR

PAIVI= PD ++ PDif

PAM = presión arterial media P$ = presión sistólica PD - presión üastólica PDif= presión diferencfal GS-PD) Ejercicio: calcule la PAM en un pacientecon PA de 130/85mm Hg.

Ley de Poiseuille Jean Poiseuille (1797-1865) nos legó esta ecuación, que permite hallar la resistenciade un liquido que circula en un vaso y que podemosresumir de la siguiente manera: para infundir líquido con rapidez, es preferible colocar un catéter corto y ancho en una vena de poco didmetro, que un catéterfino y largo en la cava superior.

APÉn Flujo = pl8 AP = diferencia de presión F = viscosidad I = longitud del vaso r = radio del vaso

Ley de Pascal Blaise Pascalnació en Francia, en 1623, y murió en1662. Fue un verdaderohumanistaque relacionó la actividad científica fisicomatemática con la filosofía y la teología. La ley que lleva su nombre dice que la presión aplicada sobre un punto de un líquido se transmite por igual a todos los puntos de éste. Es decir que en una cavidad cardíacaque se contrae, la presión es igual en todos los puntos. En honor a tan insigne científico la unidad de medida de presión del sistema internacional lleva su nombre y corresponde a la fuerza ejercida por

Principio de Bernoufli y medición de lo PAM Un catéter colocado en una artena accesible.como la radial en la muñeca,conectadoa un transdrctor de presión permite obtener un registro invasiro de la PS, la PD y la PAM. Como el catéter esrá orientado en el mismo eje que la arteria, el regisuo mide la llamada presión final que registra la energía total del líquido. Si el tubo estuviera colocado la¡eralmente, la presión registradavariaría segúnla relocidad del flujo sanguíneo.¿Por qué? Debido aprincipio de Daniel Bernoulli (físico suizo del sigüc xrrm, hijo de Johann Bernoulli y sobrino de Jakc¡t' Bernoulli, dos célebres matemáticos), si la velocidad aumenta en un vaso la presión lateral es merrr. debido a que se utiliza más energía para mover ln sangre(energíacinética) y menos como energíapotengial para distender el vaso. Si bien esto no tiene la menor importancia a la hora de medir la presión arterial en los pacientes,ya que es imposible coLc. car un tubo lateral en una artena, este principio es interesantepara comprenderla fisiopatología de los aneurismas(dilatacionespatológicas de la pared arterial). Cuando pordefectos de la pared de las anerias éstasse dilatan, el aumento del área de sección transversalproduce una lentificación del flujo. Ese cambio de velocidad reduce la energíacinética- por lo que aumentala presión transversalsobre el vaso. Este aumentode la presión favorecela ulterior dilatación del vaso (sumadaa la ley de La Place, explica la tendencia a la ruptura de estos aneurismas,en

AnexoA especiallos de la aorta, patología responsable de la muerte de uno de los mas grandesgenios de la hu_ manidad,Albert Einstein).

Calculo del contenido orterial de O,

I lOl

Sat Hb en sangrearterial = ggVo Sat Hb en sangrevenosa= gT%o lHbl = 15 gldL Pao, = 98 mm Hg respirando aire Pvo, = 60 mm Hg VO, (por calorimetría) = 200 ml/min

Cao, - (tlIbl x 1,34x Sat Hb) + pao, x 0,003 Esta ecuación es extremadamenteútil para calcu_ lar la variable más importante de la fisiolo gía; la oferta distal de oxígeno (delivery) de O, a tos tEi_ dos. Como se puedeapreciar,el extremo'derecho de laecuación aportamuy qoco (100 mm Hg de pO, es 0,3 volVo).Por lo tanto, el factor más imlortante es la concentración de Hb y su saturación. Si quisiéramor la cantidad de pasajeros "ooo""r que salen de una estación de tren er on conuoSi,rre_ cesitamossaber el número de vagonesque compo_ nen.la formación [Hb], el número de asientos por vagón (1,34, I,39 o 1,36) y el porcentajede ocupa_ ción de cada vagón (Sat Hb). Ejercicio: calcule el Cao, en un paciente con: POr= 196 mm Hg, [Hb] = 9gldl-, Sat IIb =g9Vo

Cálculo del DO, Si a esta altura Ud. no es capaz.de calcular el DQ por sí solo, debe comenzarel libro de nuevo.

Calculo de Io es
EOr= Caor-Cvo, Cao, Valor normal2\Vo a2gVo El aumento de la Ee es un recurso de los tejidos que aumentansu consumo,pero no su delivery d" e. Algunos tejidos, como el corazóntienen exüacciones prácticamentemaximas durante todo el tiempo.

Cálculo de lo resistencia voscular pulmonar Siguiendo a la ley de Ohm de los circuitos eléc_ . tricos: I = V/R o seala intensidado flujo de corrien_ te es igual a la diferencia de potencial sobre la resis_ tencia. Por lo tanto, la resistenciase puede calcular como R= V/I

(P A Mp -p W)x B 0 RVP =

VM Cálculo del consurno de O, (VO.) (principio de Ficlgel misryó queia homónima)

ley

principio enunciado por Adolf Fick, profesor . lste de Fisiología del Instituto Fisiológico de ji$*Wiirtzburg (donde trabajó Roentgen) es de gran im_ portancia para el cálculo teórico del volumen minuto.

PAMp = presión arterial media de la pulmonar P W= presión de enclavamiento pulmonar o pre_ sión wedge (estimado de 1a presión en la

Ar)

VM = volumenminuto Cótculode lo resistencia vascularsistémico

VQ = Vwt x C(a-v)O" VM = volumenminuto C(a-v) Oz= diferencia arteriovenosade conteni_ do de O, Eierqicio: ¿podríacalcular el VM de un paciente con los siguientespariámetros?

(P A M-P V C)x B 0 RVS =

VM PAM = presiónarterial media sistémica P VC = presiónvenosacenüalenmm Hg (estima_ cion de la presiónen la aurículaáerecha) VM = volumenminuto

I I 02

Fisiologíade Sistemas

SISTEMA RENAL

Ecuación de Nernst

Ley de Avogodro

Walter Hermann Nernst (1864-1941),físico alemán ganador del Premio Nobel, es el descubridor de la tercera ley de la termodiniámica e inventor del piano eléctrico. La ecuación de Nernst permite determinar el potencial de equilibrio de un ion que se desplazaentre compartimientos.

A pesar de poseer un nombre digno de un mago extraído de un juego de rol, este fisico y químico italiano, llamado Amadeo, vivió en Turín entre 1776 y 1856. Su nombre inmortaliza, además,el núrnerode moléculas que contiene un mol. Gases distintos a un misrno volumen, temperatura y presién poseen el.mismo riúmero de moléculas. Un rnol de 02 Q2 g) ocupa un volumen de 22,4 L en CNPT y posee6,02.1023moléculas.

Ecuaciónde Henders on-Hasselbalch

Cuando un ion de un compartimiento puede atravesar una membrana y pasar a otro compartimiento donde está menos concentrado, la ecuación de Nenist permite calcular el valor del potencial de membrana que equllibra la tendencia de pasaje del ion entre ambos compartimientos, debido a la generación de un campo eléctrico que repele los iones que entran siguiendo su gradiente químico.

HCO3-

C1

RT

p H=6 ,1 +logH2CO3

E =2,,303-

log ZF

C2

HCO; pH=6 ,1+log

CO"x 0,03

SISTEMA NERVIOSO

R = constantede los gas€s= L,99 callmovoC F = constantede Faraday(23.500 caVvlmol) T = temperatura absoluta (en grados Kelvin) 2 = valencia Cl, C2 = concentración del electrólito en cada solución. Ejercicio:

Ley de Ohm

Sabiendoque la [K*"] es de 5 mEq/L y la [K.,] de Georg Simon Ohm, un "resistente"(1787-1854) físico alemán. ha sido inmortalizado tanto en las 150 mEq/L, calcule el Ve (potencial de equilibrio). unidades de medida de resistencia eléctnca (ohm) EI K* es el único ion que se desplazaen las células gliales ¿cuál sería el Vm de estascélulas? como en las de conductancia(mho).

v I=

Ecuáción de Goldmon

R El flujo de corriente en un sistema(I) es directamente proporcional a la diferencia de voltaje (V) e inversamenteproporcional a la resistencia (R) del conductor. Esta ley es asimilable al flujo de sangre en el sistema vascular (VM), que depende de la diferencia de presión entre los extremos del sistema vascular (AP) en forma directa, y es inversamente proporcional a la resistencia de ese sistema vascular).

2.3BI.

O-ur-l

+ gNa.'[Na.]e + gCl; [Cf ]i 1o* 8K.'[K.]e gK..[K]i + gNa*'[Na*]i + gCF [Cf]e

g - permeabilidad iónica . [ ]e = concentración iónica extracelular [ ]i = concentracióniónica intracelular

AnexoA Esta ecuación permite determinar el valor de potencial de membranasobre la basede las concentraciones de los iones que se mueven a través de la membrana y su permeabilidad. Observen que en el caso de un solo ion que se mueva, como por ejemplo en la glía donde no hay permeabilidad al sodio o al cloro, la ecuación de Goldman es igual a la ecuación de Nernst. Ejercicio: conociendo las concentraciones de Na*, K* y Cf (veásecap.25) calcule el Vm mediante la ecuación de Goldman.

Glosgow Coma Scofe (escala de coma de Glasgow) Escocia posee dos ciudades importantes, Edimburgo, en el este, y Glasgow, en el oeste (en el estuario del Clyde). Esta última, de perfil más industrial y progresista,le dio su nombre a por 1omenos dos escalas pronósticas. La escala de Coma (o GCS, Glasgow Coma Scale) es un pariámetrode uso obligatorio en las salasde emergenciay de cuidados intensivos. Permite, en forma sencilla, estimar el estado de conciencia en forma cuantitativa, mediante una escalanumérica (15/15). Es útil para evitar diferencias enfre varios observadoresy evaluar la progresión del deterioro del estado dé conciencia. Se debe tomar a la llegada del traumatizado a la sala de emergenciay luego por lo menos en forma horaria, de acuerdo con la gravedaddel cuadro. Se basa en la evaluación de tres tipos de respuesta, apertura ocular, respuesta verbal y mejor respuestamotora. l) Respuestade apertura ocular (máximo 4 puntos) Espontánea En respuestaa una orden verbal

4 puntos 3 puntos

En respuestaal dolor No los abre

I tO¡

2 puntos 1 punto

2) Respuestaverbal (mdximo 5 puntos) (no se evalúa en pacientesintubados, mudos, etc.) Orientado (reconocesu nombre, la fecha, etc.) Conversación.confusa Ilabla incoherente,pero se le reconocenpalabras Sonidos incomprensibles No habla

5 puntos 4 puntos 3 puntos 2 puntos 1 punto

3) Mejor respuesta rnotora (mdximo 6 puntos) (Si hay diferencias entre ambos miembros, se considera siempre la mejor respuesta) Obedecelas órdenes Localiza y se moviliza hacia un estímulo doloroso Retira el miembro ante un estímulo doloroso Postura de decorticación Posturade descerebración No se mueve

6 puntos 5 puntos

4 puntos 3 puntos 2 puntos 1 punto

O seaque el máximo es 15/15y el mínimo,3/15. En caso de pacientesintubados, se toma el GCS como 10/10 excluyendo la parte verbal. Se consideraen coma un pacientecon un GCS de 8 o menos. En pacientescon un GCS de 7 o menos serecomiendala intubación, para tener control de la vía aéreay de la ventilación. Nuestro tributo a los escocesesa quienesademás debemos, para mencionar sólo algunas cosas, la existencia del whisky, la anestesiageneral, el golf, la máquina de vapor, Rob Roy, Harry Potter y el ingenieio de máquinas de la Enterprise C.

Anexo B Sistemaslinealesy discretos GuillermoLaMuro "lJn niñode cinco oio, esto.¡Mandeno olguieno buscaro un niño "nt"nd"río de cinco!,' Groucho Marx

En estos ejemplos se presentan.sistemassimples y de cálculo numérico sencillo, para introducir al lector en la simulación numéricá de los sistemas biológicos. Decimos que es un sistema discreto, porque el tiempo, en nuestrocaso,no es una variable continua y estarárepresentadopor la letra n, que correspon_ derá a un número entero. La expresión analítica de nuestrosistemaserá: y(n) =x(n)+by(n-L) Lo emplearemos pata mostrar algunas de sus propiedades y el parrámetroá nos permitirá efectuar cambios significativos en su comportamiento. Representemosahora la expresión analítica, con un diagrama funcional en forma de bloques, de la siguienteforma (fig. B-1): ,

Observamos que la salida y(n) se almacena en una unidad de memoria. Así se obtiene y(n_I), que a su vez se multiplica por el parrámetroá y se suma con la entradax(n), con lo que se obtiene finalmen_ te la salida del sistema.Esta representaciónen blo_ ques coincide con la expresión analítica expuesta antes, pero nos permitirá apreciar cómo parte de la salida se realimenta en la entrada. Ahora bien, calculemosla salida suponiendob = Q5, que la condición inicial y(0) = 0, y qaela entra_ da es constantee igual a la unidad para iodo n. Con estascondiciones podremos calcular la salida efec_ tuando simples operacionesmatemáticas,cuyos re_ sultadoslos expresamosen el cuadro B_1:

CuadroB-1 n

x(n)

0

x(n)

y(n) Unidadde memoria

v(n-I)

Fig. B-1.

v(n) 0

1

1

1

2

I

1,5

3

T

I,75

4

1

1,875

5

1

r,9375

6

1

1,96gg

Este cálculo se puede continuar para otros valo_ res de n, recordandoque esta variable representael tiempo y que si bien es discreto, cada incremento

| | OO Fisiologíade Sistemas

entero representaun intervalo temporal que podrá ser infinitésimo. la salida en función del tiempo, Graf,rcaremos (fig. B-2) 9

1.9 1.8

'1.6

14 1.3 1.2 1l

1

Claramente,el sistemadejó de serestablecon solo cambiar un parámetro y, como se observa en egr áftco, oscila crecientemente. Es lógico pensarque esteparámetroestaráasociado al tipo de realimentación, y si bien es correcto pensar que los sistemas continuos realimentados negativamente son estables, y por ei contrario los realimentados positivamente son inestables,no es tan simple el análisis para estudiar la estabilidaden sistemascontinuos y en discretos. Para éstos se requerirá otro estudio especial que no es el simple análisis del signo de un parámetro. Como último ejemplo de sistema lineal discreto, efectuemot la experiencia de asi-snarle a este parámetroun valor también negatiro. pero numéricamentedistinto (b = - 0,5) y graficaremos su salidaffiS.B-a)

Fig.B-2. lo primero que observamoses que la salida,luego de un tiempo, intenta estabilizarseen un valor determinado, comprendiendoasí el conceptode estabilidad. Por otra parte, nos cuestionamos si efectivamente el sistemaes lineal, porque la representación gráfr.cano conesponde a una recta. Se puede demostrarque estesistemaes lineal, no por la respuesta de su salida, sino porque cumple con las propiedadesde un sistemalineal. Veamos otro ejemplo con el mismo sistema,pero en este caso el único parámetro que cambia es el valor de b = -l,l . Si graficamosla salidaobtendremos(fig.B-3):

\

Fig. B-4. Comprobamoscómo el sistemapara estascondrcio-nesrecuperala estabilidad y su salida tiende rápidamente a un valor determinado.

25 20 t5 10

SISTEMAS NO LINEALESY DISCRETOS _a

Comprendiendolos conceptosvistos para sistemas lineales intentaremosrcalizar un sistemano lineal y discreto,similar al anterior en la forma matemática de operar pero con característicasno lineales. La expresión analítica en este caso será:

.10 -15 -2A -e5

Fig. B-3.

y(n) = by(n-L) [ 1-y(n-1)]

Anexo B Obsérvesela particularidadde que la salida no dependede una variable de entrada,sino sólo de su salida. Esto es una particularidadde este sistema, pero no de todos los no lineales. Experimentandocon el parámetrob = 1,5 y para la condición inicial y(0) = 0,1, obtenemosel siguientegráfico (fig. B-5):

a lO7

Parece la respuesta de otro sistema completamente distinto. Esta gran sensibilidada las condiciones iniciales es caracteísticade los sistemasno linealesy haceque su análisisseacomplejo. Podremoshacer una ultima experienciafijando el parámetrob = 4 y la condicióninicial y(0) = 0,1; se obtieneel siguientegráfico (fig. B-7):

9.4

'1 o.9

0.35

0.8

0.9

0.7 o.6 I

0.2

5

o.s 0.4

015

0.3

o-l

a.2 0.05

0-1

o

0 10

n

12

14

16

18

20

15

20

n

25

30

35

40

Fig. B-5.

Fig.B-7.

Esta respuestade salidaperfectamentepodría correspondera un sistemalineal, pero veamosqué sucede si dejamosfijo el parámetrob y sólo variamos la condicióninicial y(0) = 0,6 (fig. F-6)

En estecasoparticular se observaque la oscilación no es periódicay se denominacaótico.

0.6

0.5

o.4

0.35

0.3

u

to n

Fig. 8-6.

12

14

16

18

20

Anexo C Nota para el DM* "¿'Prensosque he venidoporo dor poz en laTierro?, os drgo,no paz,sino drbensrrín" Lucas,12,15

Aunque no nos conozcamospersonalmente,nos sentimos hermanados con Uds. en la creencia de que la fisiología es la herramienta esencial para construir el pensamientoclínico desdeuna perspec_ tiva científica. Creemos, como Uds. deben creer, que la fisiología es apasionantey maravillosa, y que cada tema en particular es un fabuloso mundo por descubrir. También sabemosque, para el'alumno, este vasto mundo puede ser apabullante. Nuestra tarea es guiar a los alumnos para que aprendana transitarlo por sí solos, o sea darles las herramientaspara que construyan un pensamiento fisiológico propio que les permita resolver los pro_ blemas clínicos de los pacientesy que les sirva de nexo entre la investigación básica y su aplicación prácttca. Si bien hay muchos ibordajes posibles a la enseñanza de la fisiología y todos tienen igual validez, nosotros elegimos el marco conceptual que brinda el paciente,ya que, en teoía, representala realidad con la que se enfrentará el alumno en el futuro in_ mediato y mediato. Desde este punto de vista se da prioridad a los conceptosque se traduzcanen meca_ nismos observablesen pacientesy en aquellos que favorezcanel razonamientoclínico. Por lo tanto, en esta obra hemos tratado de en_ focar el estudio de la fisiología priorizando los aspectos integrativo (de ahí la idea de interrela_

ción que se observa en el diagrama conceptual), diniámico (cada concepto conduce a otros) y je_ rárquico; al priorizar conceptos de alta relevancia clínica. El mapa conceptual,en la versión desple_ gable y electrónica del CD, tiene como fin orde_ nar el estudio y exponer la idea de interrelación de los temas. Si bien el libro mantieneel formato convencional de la enseñazapor disciplinas, incorpora material que puedeutilizarse en planesde estudio basadosen la resolución de problemas,(patologíastrazadorasy ejercitaciónclínica.) Además de la versión interactiva del mapa, en el CD hemos incluido material que el docente puede utilizar para mostrar imágenesen tiempo real, como ECG y ecografías entre otras, y modelos in_ teractivos,para que el alumno pueda realizau_ medi_ ciones y verificar mecanismosfisiopatológicos por ensayoy effor.,, Por ultimo, nos gustaría conocer cualquier co_ mentario, opinión, queja o sugerencia que pueda ayudarnos a mejorar la enseñanzade la medicina. Paraello puedendirigirse a la siguientedirección de correo electrónico: mariodvorkin @medicapanamericana. com

xDocente de Medicina

Los números de página seguidospor/indican una figura; los seguidospor c un cuadro; los seguidos por r recuadro

A Absorción, 553 de ácido fólico, 556 de agua y electrólitos, 557 de calcio, 557 de grasas,554 de hidratos de carbono, 554 de hierro, 557 de proteínas,556 de vitamina 812,556 Acalasia,519 Accidente cerebrovascular, 799 Aceleración angular.881 lineal, 883 Acetazolamida, 461 Acetilcolina efecto sobre las arteriolas aferente y eferente,442 neurotransmisión colinérgica, 838 receptores,838,1023 respuestavasodilatadoraendotelial, 60 y secreción de catecolaminas,653 Acetilcolinesterasa,828 Acidez titulable, 493 Ácido(s) araquidónico, 94 biliares, 539 circulación enterohepática,539 clorhídrico secreción gástnca,525 fólico absorción, 556 e y anemia,322 y eritropoyesis, 322 grasos,557. 720 absorción, 556 como combustible miocárdico, 274 en la diabetesmellitus, 729 lácttco,25 en el ejercicio, 26 en el shock, 262 úÁco,455,456r Acidosis láctica,25 metabóIica,496 mixta,498 respiratoria, 498 Acromegalia, 771

ACTH efectos. 601 sobre la biosíntesis de esteroidessuprarrenales,629,629f 63t,64r sobre la corteza suprarrenal, 60I, 629, 629f, 631, 638 sobre otros tejidos, 601 sobre la secreción de aldosterona.645 estructura,599 receptoresMC-2, 601 regulación de la secreción, 599, 638, 639f por citocinas, 640 por la CRH, 599, 638 por la vasopresina,599, 639,639f por los glucocorticoides, 599, 639, 639f ritmo circadiano, 599, 638 participación del núcleo supraquiasmático, 599, 639 Actina en las plaquetas, 390, 394f en el sarcómero, 207 Activina, 334,679 Acuosporinas, 449 en el epitelio renal, 465 en la rama descendentefina del asa de Henle. 468 en el tribulo colector, 468,471,472r Addison, enfermedad de, 648 Adenilciclasa, 89,826 Adenohipófisis anatomía,582f, 583, 583f embriología, 583 histología, 584 hormonas, 580/ reseñahistórica, 580 trofinas, 58lc Adenosina como vasodilatador, 49, 251, 278 difosfato (ADP), 16 en la isquemia miocárdica,278 mbnofosfato cíclico (AMPc). Y éaseAMPc trifosfato (AIP). VéaseAZP Adhesión plaquetaria, 387 moléculas de adhesión,66 inmunoglobulinas, 68 integrinas, 66, 68, 388 selectinas,66, 67 prostaglandinas.Véase P rostaglandinas ADP,16 Adrenalína.202r Adrenocof icotrofi na. Y éaseACT H

l l l2

lndice analítico

Afasia, 1062. Véase también Lenguaje Agua balance.425 corporal total (ACT), 413 estructura,415 ingesta, 1033 ltbre, clearance,475 pérdidas insensibles,425 pulmonar, manejo, 162 reabsorción tubular, 465 Aire alveolar. 139 ecuación 167,1099 atmosférico,139 Albúmina, 536 como buffer del calcio, 734 fijación de la bilim¡bina, 538 e insufi ciencia hepática, 546 como líquido de reposición,422 y síndrome nefrótico, 454 como transportador,614, 632, 672 Alcalosis metabólica.497 mixta,498 respiiatoria, 498 Aldosterona efectos,641 estructuraquímica, 630/ mecanismo de acción,99 reglulación,642f por ACTH,642 hiperpotasemiay,642 papel del sistema renina-angiotensina, 642, 643f secreción,640 síntesis,63 I transporte,640 Alteración V/Q, 170. Véase también Relación ventíl.aciónperfusión tipo espacio muerto, 173 tipo shunt, 170 Alvéolos. 108 Amamantamiento, secreción de prolactina, 597, 598f Amenorrea. 602 Amígdala y emociones.1054 funciones, 1053 morfología, 1053 proyecciones, 1054, 1054f Amilasa pancreática,542,558 salival,524 Amilorida,463 Amnesias, 1052 Amoníaco.493 Amonio en la falla hepática fulminante, 546 manejo renal,493,494f A MP c, 93,8 26 como segundomensajero, 83c efecto sobre la síntesisde TSH, 597 Ampolla de los conductos semicirculares.881 de Vater, 543 Andrógenos, 630. Véase también Tesfosterona suprarrenales

acciones,646 estructura,630/ secreciónexcesiva,649 síntesis,630f, 631 Anüostenodiona comoprecursorde testosterona, 67f estructura,630/ síntesis,630f, 631 Anemia(s),328 causas, 328 crónicasimple,329 efectossobrela homeostasis. 330 estudiodelas,329 fenopérttca,329f hemolíttca,329 megaloblástrca,329 pemiciosa,322 . Angiogénesis,55 AngiotensinaI, 643f, 644 enzimaconversora,644 Angiotensina11,251,643f, 644.VéasetambiénSístemarenina-angiotensina descubrimiento, 256 efectos,645,645c sobrela arteriolasaferentey eferente,438 sobreel sistemavascular,251 receptores, 645 y sécreciónde HAD, 603 Angioterisina m,645 Angiotensinóg eno,643f,644 Ango¡ 280 Anhidrasacarbónica en el epiteliorenal,492 en el sistemabufferbicarbonato-ácido carbónico,490 en el transportede dióxido de carbono,150 Anión(es) gap,494,495f cálcrlo,494 no ditusibles,34 Antidiuresis, 465 futígeno,363 D ,346 reconocimiento, 363 AntitrombinaItr, 64 Aorta,213f,222,'243f Aparatovestibular,881 Apetito,controldel, 1031 Apnea,180 obsFuctivadel sueño,183,1089 del sueñocentral,183 Apoptosis, 774,1094 neuronal, 809r Arteria(s),241 coronarias,2Tl pulmonar,153 rerales,433 Arteriola(s),241,242,252 gferenterenal,434 aferente,437 aúoregulación, 437 factoresneurohumorales que regulanla, 438 rcnat,434 Asmabronquial,136r Astrocitos,810.VéasetambiénGlía Ataxia

lndiceanalítico ll13 por lesióndel cerebelo,977,979. VéasetambiénCerebelo y tabesdorsal,946 vestibular,887r Aterosclerosis, 56 en la diabetesmellitus,730 y enfermedadcoronaia, 275 ATP.1 6 efectossobrelas arteriolasaferentey eferentedel riñón, 442 síntesis, 18,25 Atropina,202,202r, I022c Audición,843 adaptación, 857 controleferente,873 mecanismode transducción, 850 organización columnar,870 tonotópica,864 percepción,875 plasücidad,876 procesamiento cortical,865 en paralelo,867 receptores, 849 vía auditiva.860 Aurlcula,21.4 curvade presiónenla,22l Automatismo,200 Autonegulacióndel flujo cerebral,797 coronario.276 plasmáticorenal,437 feedback glomerulotubular,438 mecanismomiogénico,438 Avogadro ley de, ll02 númerode,416 Axón, 804,807 Ayuno,598 y secreciónde GH,763c y secreciónde insulina,703 y secreciónde TSH, 598 y síntesisde \, 616

B Babinski, signo de, 903r, 907r, 6OBf Balancehidrosalino,422,423, 465 Barorreceptores arteriales,253 auriculares, 249 Barrera cefalorraquíde a-encef6üca, 795 de filtraciónglomerular,436r hematocefalorraquídea, 796 (BFIE),795 hematoencefálica Basófilos, 371 Bastones,846 Batmotropismo,189. VéasetambiénExcitabilidad Bernoulli,principiode, 1100 BFU-E (unidadformadoraeritroider,ápida),333, 336.Véase tambiénHematopoyesis Bicarbonato como anión no difusible, 36 comobuffer.490

concentraciónplasmática,4 18 generaciónde nuevobicarbonato,493 reabsorciónproximal, 491, 492f en la secreciónpanueáttca,543 en el transportede dióxido de carbono,148 valoresnormales,496 Bilimrbina.538 di¡ecta,538 indi¡ecta.538 metabolismo, 538 Bilis almacenamento, 533 composición, 537 formación,536 Bloqueantes alfa.1022c beta,lo22c cálcicos,202r Hr, 1083 H2'533 muscarímicos,202, 202r, 1022c neuromusculares, 891r nicotímicos,891r, 1022c Bloqueo AV de primer grado,202. 203f de segundogrado,202, 203f de tercergrado,2L2,203f de rama derecha,204,205f izquierda,205,205f Bocio,610 Bohr,efecto,324 Bomba cardíaca.2I3 de Ca2*.208 de Na*/I(*,35, 191 de protones,533r Bowman,cápsulade,433 Boyle,ley de, 1098 Broncoespasmo, 117 Buffer,sistemas,490 bicarbonato-ácidocarbónico,490 plasmáticos, 491 Bulbo olfatorio,859 raquídeo en la actividadmotora,927 en reflejosautonómicos,177,253, 254,lo2j

C Ca/calmodulina, 208,828 Cadenarcspratoia,22 Cajatorácica, lll Calcio absorciónintestinal.557 almacenamiento, 735 balance,735 canales,195,823 conductancia, l96r en la célulamiocrárdica, 192 funciones,208,7 33,7 34c sérico.734 Calcitonina,749

| | 14

índice analítico

Calcitonina (Cont.) acciones.751 Calms¿¡1¡u, 208,828 Caloría, 16 Calorigénesis,617 CamcinasaII. 828 Campos receptivos periféricos, 854 Canal(es) del calcio miocárdicos.195 neuronales,823 epiteliales del sodio @NaC),459 de Hering, 534 de K*, 196c, 833 . rápidos de Na* cinética. I94r estados.832 en el potencial de acción miocárdico, t94r neuronal, 832 CaQ (contenido arterial de oxígeno), 186, ll0l. también Oxígeno Capacidad pulmonar total, 117 residual funcional, 117 vit al, 116 Capacitación espermática, 68 I Capilares,242,252 Carboxihemoglobina, 325 Cardiopatías congénitas, 309 cianóticas.309 con insuficiencia cardíaca.311 Catecolaminas.655 efecros, 654, 655f estructura química, 653/ Iiberación por acetilcolina, 653 metabolismo, 653 receptores,655 a, l02l

Véase

B, 1021 efectosobrela excitabilidadmioc¡írdica,2OZr,23Of efecto sobrela relajaciónmioci4rdica, 209,230f . síntesis,652,653f CBG (transcortina),632,632f, 633c Células C del tiroides.610 corticotropas, 599 cromafines,652 gonadotropas, 662 lactohopas, 596 detryüg,665,667 luteales.665 madrehematopoyéticas, 33I usoterapéutico, 332 NK,3 5 9 , 374 parafoliculares, 6I0 presentadoras de antígenos(CpA), 364 de Renshaw,899,901 de Schwann, 812 de Sertoli,665,667 tirotropas,598 Centro apnéustico, 180 neumotáctico, 180 Cerebelo.976

aferenciasy eferencias,984 cerebrocerebelo, 985 condicionamiento clásico.989 depresiónde largoplazo,981 divisionesanatomofuncionales, 983 efectode la lesión,976 espinocerebelo, 983 funcionescognitivas,994 microcircuitodel,977,9Be microcomplejoscorticonuclea¡es,983 plasticidad, 981,986,987,991 vestibulocerebelo, 983 Cetoacidqsisdiabética,727.Y éasetambiénDiabetesmellitus Ciclo cardíaco.215 deKrebs,2l,22 menstrual,cambioshormonales,679,6BW reproductivo,679,679f ' sueño-vigilia,1082 Cinetosis,946 Circuito dePapez,1047 Circulación coronuia,2Tl anatomíade las arteriascoronarias,271,272Í, Z74f cinecoronariografía nomral,274f patológica,278f,281f consumode oxlgenomiocárdico,275,275f flujb sanguíneocoronario,272 isquemiamiocárdica,276. Y éasetambiénIsquemia sustratosmetabólicosutiüzadospor el miocardio,276 fetal.297 feto¡lacentaria,299 neonatal.300 cambiosposnatales, 300,306 cierre de shuntsintracardíacosy sistémicos,3Ol, 306. VéasetambiénDuctus arteüosopersistente fallasen los cambiosposnatales, 302 en la resistenciavascularpulmonar,301 pulmonar,109,153 Citocinas,95 efectosneuroendocrinos, 594 e implantaciónembrionaria,682 receptores,84 en la respuesta inmune,359,359c,367 y secreción deACTH,600f 639f 640 de cortisol, 640 de LHRH, 661 de TSH. 598 y síndromede enfermedadeutiroidea.598 Clampeode voltaje,832 Clearance de agualtbre,473 de creatinina,446 de inulina.446 osmolar,473 renal. 445 cálculo,445 importanciaclíntca, 446 Cloruro,36 shifi de,148 Coagulación factores,341,380 pruebas,393r

Indi ceanal ít¡co Coeficiente de disociación.415 de filtración, 435 Colecistocinina (CCK), 510 acciones, 5ll,5l3f cóleia,96 Colon,519 Columnaintermediolateral.1018 Coma,1088 Complejo mayor de hisrocomparibilidad(CMH), 363, 364, 364r motormigrante,518 olivar superior,861 QRS del electrocardiograma, 287 Complemento,355 activación,357 vla altemativa,353 cl¡ásica, 355 de las lectinas,353 Compliance,123 pulmonar,124 curva de, 124, l24f torácica,129 Compresióndinámicade las vlas aéreas,134f,L35 COMT (Catecol-O-Metiltransferasa), IOZI Comunicaciónintercelular,74 autocrina,76 endocina.TT moléculasde,76 paracina, T6 srnfipnca,77 yuxtacrina,75f Concentración de hemoglobinacorpuscularmeüa, 327 de lassoluciones,.4l5 Conciencia,1058 Conducción . auricular,201 sistemade,20l ventricular.203 Conductaalimentaria,1033 ingestade aguay electrólitos,1033 angiotensina II en la, 1034 HAD en la. 1034 ingestade alimentos,1034 , controldel equilibrio de glúcidos,1035 de fpidos, 1035 de protelnas,1036 Conductibiüdad, 198 Conducto(s) arterioso.Y éaseDuctus semicirculares. 881 Cono(s),846,853 axónico,807,833 Constantede tiempo en los alvéolospulmonares,137 en lasneuronas. 830 Conhacción muscular cardíaca.208 isovolumétrica, 219 esquelética, 890,892c issménica.237

lllJ

isotóuca,237 Contracorriente,' mecanismos. 466 Contractilidad , 206,225,229,Z29f papeldel Ca2*e¡La.206 Contratransporte, 35,450f, 451,612 Convertidora,enzima,644 Coombs,pruebade,347 directa,347,348f indirecta,347,34Bf Comzón,213.Y éasetambiénMiocardio automatismo,200 consumodeoxígeno,275 diferenciasen el lactante,301 ecocardiograma, 213f,2t\f, 219f,220f,22lf estenosisaómca,225f funciónde bomba.215 medicioneshemodinámicas, 221 sistemade conducción,201 sustratosenergéticos,276 válvula aóruca,2lg,223.224 mitral,213f, Zt8, 223,224 volumenminttto,Z2g Coreade Huntington, 1002.VéasetambiénGanglios de la base Corprisculode Paccini,857 Corriente de calcio,19ó de cloro, 193,832 depotasio,196r,832 de sodio,l93,B3Z Corteza(s) asociativas, 1055 auditiva,860 del cíngulo,1047 gustativa,862 motoraprimaria, 962, 967 organizaciónsomatotópica,g 63,g65 olasticidad,965,967 motora suplementaria,962, 967. 971 efectode la lesión,9Y2 olfatoria.862 organizacióncolumnar.870 parietalposterior,976, 1075 activacióndurantelos movimientosextrapersonales, 970 negaciónhemiespacial,1075 plasticidad,876 prefrontal,1048,1055,1056/ premotora,962, 967, 97| relación cor.la coÍl.leza parietalposterior,976 somatosensorial. 866 suprarrenal,628 visual,869 Corticoliberina.VéaseCRll Cortisol efectos,634c. 636c antialérgicos,635 antünflamatorios,627, 634 cardiovasculare s, 634c, 638 catabólicos proteicos,637 hiperglucemiantes, 633,634c, 635f metabólicos,633,634c, 635f mineralocorticoides, 637 inhibición por la I lp-hidroxiesteroidedeshidrogenasa

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índice analítico

Cortisol efectos( Cont.) üpoII,64t,64tf sobreel balancehidrosalino,632 sobrelas célulasde la sangre,636c sobreel c¡ecimiento.632 sobreel sistemainmune,635,636c sobreel sistemanerviosocentral,63g sobreel tejido óseo,637,637f estructuaquímica,630/ excesode (hipercortisolismo), 647, 64gf libre urina¡io, 633, 65l metabolismohepático,633 nivelesséricos,650 retroalimenración sobrela ACTH y la CRH; 639 .. rihno circadiano,63g,650 secreción estímulopor citocinas,640 regulación,639,639f síntesis,63l transformacióna cortisona,632 plasmático,632,632f, 633c ^rransporte Cortisona descub¡imientodel efectoantiinflamatorio, 627 síntesisperiféricaa partir del cortisol, 632 tubularrenal,641,641f ^síntesis Corranspo^rte, 35, 450f, 451,45if,558, 612 Lreanna,tosfatode.26r Creatinina,446 Crecimiento,Z5g curvanormal, 769 evaluación,770 hormonade. VéaseGiI regulacióndel, 259 Crestasde los conductossemicirculares, ggl Cretinismo. 621 C RH ,5 8 6 c , 59l distribucióninnahipotaftímica y extrahipotalámic4 59l erecrosexhahipotal¿ímicos, 59I mecanismode acción,591 proteínatransportadora, 59I receptores para,591 regulaciónpor cortisol,640 ritmo de secreción. 591 Cronotropismo, 189 Cuerpo(s) aórticos,252 carotídeos,179.252 estriado,1005.VéasetambiénGangliosde la base geniculado lateral,861 medial,86l de Heinz,334 de Howell-Jolly, 334 deLewy,997r lúreo,665 mamilares.1047 de Pappenheimer, 334 Curva(s) de compliancepulmonar,124,l24f de crecimiento,769 de disociación de CO, 140 del COr, I52 la hemoglobina, 144f,t45,323,324f uuJo-volumen -de respiratorio,I I 9

de presiónauricular,221 presión-volumen,221 de reabsorciónrenal de glucosa,456 de Starling,236 Cushing enfermedad,647 síndrome,642 CYP2l A2. y éase2I a-hidrcxilasa

D DAG,93 Dalton,ley de, 139,1098 Deciduas,683/ Defecación,5I9,521 arcoreflejo, 520 control hipotal¡ímico,1039 regulación,52O ' Deglución,518 Dehidroepiandrosterona conversiónperiférica,646 estructuraquímica,630/ síntesis.631 sulfato,630f,631,646 concentraciónplasmática,646 funciones,646 hipersecreción,647 Deiters.YéaseNúcleosvestibulares Dendfitas,804,907 Derivacionesdel ECC, Zg7, 2Sgf Derrame pericrárdico, 235r pleural,ll1 Descargasistólica.yéase Volumensistólico Deshidratación, 428 Despertar,l08l Despolarizació n, 193,g29 auricular,201 diastóücaespontiánea, I 97 ventricular,202 Desyodasas, 616 características, 616c regulación, 616,6I7f, 6lgc Dexametasona potenciaglucocorticoide relaüva,636c pruebade,651 DflEA. Y éaseDehidroep.iandrcsterona Diabetes insípida,606 mellitus,59,701,725c,774 alteracionesendoteüales.69 cetoacidosis diabéEca, 727 complicaciones, 729 diagnóstico,726 manifestaciones clínicas,726 tratamiento,728 Diafragma,114 Diarrea,428,561 Diástole,2l5,2lB disfunción,215 llenadoactivo,218 llenadopasivo,218 diastasis,2lg Diferencia alvéolo-arterialde oxígeno, 167.Véasetambién Oxígeno

índiceanalít¡co arteriovenosade oúgeno, 263 Diferenciaciónsexual,693 Dfosfoglicerato (2,3 DPG), 146 Ditusión,29,46 de agua,449 de dióxido de carbono,140.VéasetambiénDióxido de carbono facilitada.30 de monóxidode carbono,140 neta,29 transcapilar,46 de oxígeno,142.Véasetambién2rtgeno trastomos,173 simple,30,449 Digesflón,553 5-dihidrotestostercna,677, 678f Dióxido de carbono(CQ) curva de disociación,149 ditusión,140 producción,50 transporte,148 Dpalmitoil-fosfatidilcolina,108,126.Véase tarnbténSurfacnnte Dipolo cardíaco,283 Disfagia,517 Distensibilidad del pulmón,124 del ventrículo,234 Dstribuciénvenúlación-perfusión, I 65 Diuresis,443 acuosa.465 oliguria,443 Diuréticos,461 Diyodotirosina(DYT), 6 12 DOr(delivert de Q u qfertadistalde O,), 186.Véase tambiénOxígeno Dolor adaptación, 857 control eferente,873 matiz afectivo-emocional,82I mecanismode transducción, 846 percepción,875 precordial,280 receptores,846 vía nociceptiva,863 Dominanciahemisférica,1071.VéasetambiénLateralización de lasfuncionescerebrales, Donnan efecto,34 extracelular.48 de lasproteínas,34 Dopamina,837 efectosobrela síntesisde TSH, 597 en el epiteliorenal,442,461 regulaciónde la secreciónde prolactina,596,597f y secreciónde aldosterona,646 2,3 DPG (difosfoglicerato), 146 en la hemoglobinafetal, 299 D.romotropismo, 189 Ductus arterioso,298 persistente,303 venoso,298 Duodeno,520 Duramadre,796 DYT (diyodotirosina),6 12

lllT

E ECA. VéaseE¿eimacowertidora de angiotensina ECG, 283.VéasetambiénElectrocardiogrona Ecuación del gasalveolar,167, rc99 generalde los gases,1097 de Goldman,ll02 de Henderson-Hasselbalch, I 102 de Nernst,1102 Edema,429 alveolar,164 inflamatorio,361 pulmonar,160 Efecto Anrep,236 Doppler,245r Haldane, Windkessel,221 Einthoven,Willem, 283.VéasetambiénElectrccardiograma triángulo de, 285 Ejercicio efectossobrela secreciónde insulina,Zl3 metabolismo,26 regulaciónde la ventilacióndurante.lgl Ejes neuroendocrinos definición,580,58qf integracióncon el.medioexterno,594 regulación por el estrés,594 por el sistemainmune,594 Electrocardiograma, 283 análisisdel, 289 arrinnias,2O3f,2Ml 2O5f,216r, 292r, 293r, 294r derivaciones, 287,2S8f enfermedadcoronaria,29O,Zglf.Véase tambiénIsquemia cOronaria intervalo PR, 202, 287,289f ondaP,217,287,289f ondaT,287,289f QRS,217,287,289f segmentoPR,287,289f segmento 5T,287,289f tamañode las cavidades,290 Electroencefalograma, 1078 Electrólitos absorción intestinal,557 renal.449 concentración, 418 secreciónrenal, 459 Eliptocitosis,326l Embarazo diagnóstico,687 secreciónde estrógenos, 686,697f secreciónde prolactina,597,598f ENaC,459 en las papilasgustativas,849 B-endorfina,599 Endotelina

r,60,2stf 2,61 3,61 efectossobrelas ¿rteriolasaferentey eferente,44l receptores,62

I I 18 índice anatítico Endoteüo,53 célulasdel, 54 distunción. 53.55 papelen la hemostasia y fibrinólisis,389 en la respuesta inmune,55 Energía,15,18 libre, 15 Enfermedad de Adüson. 648 de Alzheimer,1050 coronaria,277,290 de Cushing,647 desmielinizante, 835 de Eaton-Lambefi, 825r, 892r por expansiónde tripletesCAG, 1003 de GravesBasedow,621 hemollticadel recién¡acido.349 de Liddle,459 de Méniére,887r de Paget,750 de Parkinson,997.YéasetambiénGangliosde la base pulmonarobstructivacróntca,t36r valwlJar,225 de Von Willebrand,397 de Wilson,537 Enfisemapulmonar,136r Ensayoinmunorradiomético.Y éaseIRMA Enterogastroma, 131 Enzima(s) de la cadenarespiratoia,22 convertidorade angiotensin a (EClt^),644 inhibidoresdeIa,463r esteroidogénic as,629,630f,63I c de la glucólisis,21 Eosinófilos,371 Epidídimo,667 Epilepsia,966 EPOC (enfermedadpulmonarobstructivacrónrca),136r Equilibrio 489 ácido-base, regulación,490 mecanismopulmonar,491 mecanismos renales,491 postural,935 Equivalentegrano,4l7 Eritroblastosisfetal, 349 Eritrocitos.YéaseGlóbulosroios Eritropoyetina, 334 Esclerosismúltiple,813r Esfigmomanómeto,247 Esflnter anal,519 esofágico,517 Esófago,515 Espacio lateral intercelular,451 muerto,117 anatómico,ll7, 166 fisiológico,ll7,166 patológico,166 sináptico,820 Espermatogéne sis, 666f, 667 Espiración,115 activa.l15 Espirometría,118

curvasflujo-volumen,119 CVF (capacidadvital forzada),I20 enfermedad obstructivade la vía aérea,120,l2lf rcstictiva, L22 FEF25-75.120 pico f7tjo,122 VEFI (volumenespiratorioforzadoen el primer segundo), 120 VEFI/CVF,120 Estadoácidobase,495.VéasetambiénGasesen sangre Esteatorrea, 559 Estereocilios, 884 Esteroides gonadales, 670 mecanismode acción,90 suprarrenales o química,629,630f elstructura síntesis,629 629,630f,63Lc enzimasintervinientes, estímuloporACTH,629,629f,631 sintéticos.636c Esteroidogénesis gonadal,670 ovánca,673 suprarrenal, 629 testicular,674 Estómago complejomotormigrante,518 motilidad,517 secreción árcida,526,529r,531r. VéasetambiénBotnbadeprotones eslmulos,529l inhibición,529 regulación,528,530f de factorintrlnseco,531 de pepsina, 531 úlceragástnca,532 Helicobacterpylori en Ia.Y éaseHelicobacterpylori vaciamientogástrico,517,524 Estradiol efectosbiológicos,670c mecanismode acción,90 metabolismo, 673 y secreciónde gonadotrofinas,669 y secreciónde LH, 669 mecanismode retroalimentaciónpositiva,669 y secreciónde LHRH, 662 y secreéiónde prolactina,596,597f síntesis extraovfuica,6Tl ovánca,673 controlpor LH y FSH,673,673f Estrés agudo,780 y aumentode la secreciónde cortisol,632 cambiosneuroendocrin os.779 cró¡tco,782 definición.777 y enfermedad cardiovascular, 782 y eritropoyesis, 334 e inmunidad,782 respuesta alostática, 778 sistemaalostático,778 Estriado

Indi ceanal ít¡co cuerpo, 1005. Véase también Ganglios de la base ventral (núcleo accumbens),1057 Estriol, 674,684,685 Estrógenos, 686,687f acciones,670c, 674, 675c efecto sobre la secreción de PRL, 596,597f de TSH. 621 mecanismo de acción, 90 receptores,674 secreción durante el embarazo, 686,687f Euthyroid sick syndrome.YéaseSíndrome de enfermedad eutiroidea Exanguinotransfusión, 339 Exceso de volumen extracelular,429 Excitabilidad, cardíaca, 190 Excitotoxicidad, por isquemia cerebral, 800 Exqeción tubular. 449 Exteroceptores,845 Extrapiramidal, sistema. Yéase Ganglios de la base Eyección. Yéase Sístole

F Factor(es) de la coagulación, 380 defectos, 341 de crecimiento, 766 epidérmico, 55,775 fibroblástico, 55, 641 7 l, 774 insulinosímiles, 7 l, 334, 7 66, 767r. Véase también Somatomedinas receptor de IGF-I, 766 transporte,768 ' neuronal,775 estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, 333,

37tf

hiperpolarizante derivado del endotelio @DHD, 60 intrínseco.531 de necrosis tumoral (TNF), 59, 359. Véase también Citocinas similar a la insulina I (ILGF-I) en la eritropoyesis, 334 Fagocitosis, 54 Fasciculación, 897r Fascículo longitudinal medial, 888 prosencefálico medial, 1030 Feed-back, mecanismos. V éaseSistema endocrino, retroalimentación Feocromocitoma, 655 Ferritina,322,534 Fertilización, 681 FGR Zt. Véase también Factores de crecimiento Fibras musculares,205 nerviosas Ia,9ll,9l4f [b.924

rI,911,912,9t4t dePurkinje,205 Fibrilación auricular,215r ventricular,215r Fibrina.380

formaciónde, 380,38f Fibrinólisis,383 activadores, 384.Véasetambiénr-pA defectosde la. 395 inhibidores,386.VéasetambiénpAI I Fibrosisquística(mucoviscidosis), 542r Fick ley de, 140,149,1098 principiode, 1101 Fiebre.1031 Filamentos finos.205 gruesos,205 Filtración coeficientede.435 efectode la angiotensina II sobre,439 efectode la noradrenalinasobre.441 fracciónde,433 Filtrado glomerular composicióndel, 433 fuerzasqueparticipan,434 Florizina.455 Flujo aéreo.131 autorregulación cerebral,797 coronario,276 renal,437 curvas.VéaseCuma(s) laminar en los vasossanguíneos, 245 en la vía a&ea,132,l32f plasmáticorenal,436 de protones,22 sanguíneo renal,436 autorregulación, 437 regulaciónhormonohumoral, 438 turbulento en los vasossanguíneos, 245 en la vía a&ea,132f,133 Folículos de De Graaf,663 luteinización, 665 ov¡áricos, 663 desarrollo,663,663f ruptura,664 tiroideos,610,61lf Fonación, l8lr Foramenoval,298 Formaciónreticulada bulbar,933,1027 mesencefálica, 1073 protuberancial, 933 Fosfatasa alcalina.537 Fosfatidilinositol, 827 DAG,93 fosfatode inositol (IP), 93 Fosfato buffer,493 de inositol(Ip), 93 metabolismo, 736/ Fosfodiesterasa, 826 Fosfolambam, 208 Fosfolipasa 4.94

lllg

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índice analítico

Fosfolipasa (Cont.)

c.93 Fosforilación oxidativa, 22, 25 protones,flujo,22 Fotorreceptores, 846 Fracción,433 de eyección,224 de filtración,433 Franky Starling,mecanibmode,236,237 en el qercicio,237 en la insuficienciacarüaca.237 Frecuencia carüaca,20I,289 respiratoria,117 FSH control de la secreciónde estradiol,673 estructuraqtímica, 667 mecanismode acción,669 secreción. 668 regulación,592,668,669,669c Fuerza elástica del tórax (FET), 129,129f,l34r delpulmón, l30r,l92f muscular,893r, 895,962 Función diastólica,216,232 sistólica.216 tubular,449 Funcionescerebralessuperiores,1047 Furosemida,462

G G-r7,5r0,5t2f G-34,sr},512f Galactorrea,602 Ganglios autonómicos, 1019/ de la base,996 aprendizaje de hábitos,1013 circuitos,1005 conexiones;1005 corea(s),997, l00l de Huntington,1002 enfennedad(es) asociadas, 996 de Parkinson,997 funcionescognitivas,1003,1004,1005 motivación,1011 movimientosoculares,1008 síndromede Gilles de la Tourette,10M víasdirectae indi¡ecta,1005,1009 linfáticos,365 paravertebrales, 1018 prevertebrales, l0l9 de la ralzdorsal,1021f Gap,unionesttpo,74, 198,839 Gasesen sangre insuficienciaresptatoria, 165 interpretaciónde los valores,495 Gastocardfaco.VéaseVolumenminuto cardíaco Gastrina,509 acciones de la,510 receptores, 531f,532f

tipos,510, 512l Geometríaventricular.231 GH,760 alteraciones en la secreción, 771 efectosmetabólicos, 765 estructura,760 interrelacióncon factoresde crecimiento,766 mecanismode acción,766 secreción,761 regalacrón,762 transporteen plasma,764 GHIH. VéaseSomntostatina GHRH,586c,593 dishibución hipotalámica,593 receptorespara,593 GHRP-6,593.VéasetambiénHexarelina Gigantismo,60lc Glándula . paratiroides.Y éaseParatiroides pineal,1041 pituitaria. Y éaseH ipófisis salivales.523 salivón.523 secreción, 523 composiciónde la saliva,524 sudorlpara,1020,l0'24c supftirrenal anatomía,627,627f descubrimiento, 627 embriología,628 histologla,628 hormonasde la corteza.YéaseEsteroidessuprarrenales zona fasciculada distribuciónde enzimasesteroidogénic as,63lc estructura. 628 y síntesisde cortisol,630f63L glomerulosa distribuciónde enzimasesteroidogénicas, 63lc estímulopor ACTH, 642,645 estructura, 628 - y síntesisde mineralocorticoides, 63Of,631 reticular dishibuciónde enzimasesteroidogénicas, 631c . estructura,628 y síntesisde andrógenos suprarrenales, 630f,631 tiroides desarrolloembiológico,6 10 estructurahistológica,6L0,6llf metabolismodel yodo, 6L0,6I2f reseñaanatómica,610,6llf síntesishormonal,610, 6llf, 612 Glla, funciones,809 astroglía,810 ependimogfa,813 microglía,813 oligodendroglía, 812 Glicina.90l Glóbulos blancos,370 recuentoy fórmula, 370 rojos,321 anemia,328 destrucciónintravascula¡.327 estructura.326

índicé analítico membrana eiÚ: c¡c;it:rria-327 vidameüa,326 Ghtcagón,721 estímulos para la secreción,722, 723 síntesis,721 Glucólisis, 20,zlf Glucógeno, síntesis,535 Glucosa absorción, 702 funciones, 701 regulación de la glucemia, 703 transportadores,719 Glucosuria,455 GM-CSF. Yéase Factor estimulante d.ecolonias de g ranuln cit os y mac rófag os G MP c, 9l GnRH. Véase ZflRÉ1 Goldman, ecuación de, ll02 Gonadoliberin a. Y éaseLH RH Gonadotrofinas.Véase LH y FSH Gonadotrofina coriónica humana. Yéase hCG Gradiente, 3l alvéolo-arterial de Or, 167 eléctrico, 31 osmótico. Y éaseÓsmosis de presión parcial en la difunsión de gases,l4l químico,31 Grahary, ley de, 141, 1098 Granulopoyesis,370 Grupos sanguíneos,342 sistemaAB0, 343 pruebaspara la tipificación,344 sistema Rh. 346 Guanilciclasa, 827 Gusto.843 adaptación,,857 control eferente, 871 mecanismo de transducción, 853 plasticidad, 876 procesamiento en paralelo, 869 receptores,848 vía gustativa, 861, 861,f

H HAD (hormona antidiuréticl), 47 3. y éasetambién Vasopresina efectos sobre la arteriolas aferente y eferente,44l efectos vasculares,251 regulación de la secreción,471 Haptoglobina, 327 Haz(ces).YéaseVía(s) de His, 203 hCG en el diagnóstico de embarazo, 685 estructura qtímica, 667 inhibición de la luteólisis, 683, 685 Heat shockprol¿rns (HSP), 91 Heces,518 H elicob acter pylori, 532 Hematocrito,32Tr Hematopoyesis,330 factores de crecimiento. 333 moléculas de adhesión,333

Hematosis, 140 Hemibalismo,99T Hernisferios cerebrales. Y éaseCorteza cerebral Hemo,322,323f Hemocomponentes,338 concentrado de granulocitos, 341 de linfocitos. 341 de plaquetas,341 crioprecipitados, 341 glóbulos rojos sedimentados,340 plasma fresco congelado, 340 sangretotal, 339 Hemofilia, 389,392 Hemoglobina curva de disociación, 144f, 145,323,324f desplazamientos, I45, I45f, 324 estructura química, 143, 322 p50,145 regulación de la afinidad., 324 Hemoglobinuria, 327 Hemólisis, 327 Hemopexina, 327 Hemorragia,264,322r Hemostasia,3T9 Henderson-Hasselbalch,ecuación de, ll02 Heparrín sulfato, 64 Heparina, 64 Heparociro,533' Hering-Breuer, reflejo de, 179 Hexarelina, 586c,593. Véase también GHR?-6 1I B-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipoI,632 trpo Il,632, @t,64Lf 2 1cr-hidroxilas a (CYP2L A2) déñcit.649 papel en la esteroidogénesis,630J 631,631c Hidrocefalia. 798 Hidrogeniones, 22, 150, 490 Hierro absorción, 557 anemia por défrcit. 329f medición, 322 metabolismo.321 Hígado falla hepática fulminante, 543 funciones, 534 regeneración,540 secreción biliar. 533 tríada portal, 534 Hiperaldosteronismo,649 Hipercalcemia, 754 efectos sobre la excitabilidad miocrárdica,199 Hipercapnia, 152,165 Hipercortisolis mo, 646 Hiperglucemia, 724, 7 26, 779 Hipemafremia,42g Hiperplasia suprarrenal congéntta, 649 Hiperpnea, 180 Hiperpolarización, 830 Hiperpotasemia, 486 causas,486 efectos cardíacos, 199 cardiovasculares,199, 487

I l2l

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lndice analítico

Hiperpotasemi a ( Cont. ) tratamiento,487 Hiperprolactinemia, 602 Hipertensión arterial GilA), 257 definición.257.257c efecto sobre órganos blanco, 257, 258,258f, 259 Hipertensión pulrnonar, 308 Hipefiroidismo, 622 Hipertonía,934 Hipertrigliceridemia, 69 Hipocalcemia, 754 efectos sobre la excitabilidad miocárdica, 199 Hipocampo, 1049 conexiones, 1050, 1050/ morfología, 1049 y procesamientode la memoria, 1050 Hipocortisolismo, 648 Hipófisis anterior, 581. Véase tantbién Adenohipófisís división tuncional, 581, 582/ posterior, 602. Véase tarnbiér' Neurohipófi sis Hipoglucemia, 546, 714 Hiponatremia, 37, 429 en el síndrome de secrecióninadecuada deHND.474 Hipopotasemia, 485 causas.485 efectos cardiovascula¡es, l99f , 485 musculares.485 Hipotálamo,579 anatomía, 584, 585f, lO29 área hipofi sotrópica. 586 eminencia media, 584, 585/ tunciones,579, 1030 mecanismosde funcionamiento,58T, 588t 589 reflejos neuroendocrinos,588 regulaciónhomeostáúca.588, 588f 103I de la ingesta, 1033. Véase también Conducta alimentaria termorregulación, 1031, lo32f núcleos,584, 585f. 1029 principales aferencias y eferencias, 586, 587f relaciones con la hipófisis, 582, 583/ y reproducción,661 y ritmos biológicos, 1040 glándula pineal, 1041. Yéase tatnbién Pineal Hipotiroidismo, 621 Hipotonía, 924 en el síndrome cerebeloso,935 Hipoventilación alveolar, 169 Hipovolemia y secreciónde angiotensina,604 y secreción de vasopresina,603 Hipoxia. 25 efecto sobre la resistenciapulmonar, 161 Histamina,839 receptores,839 Hodgkin y Huxley, 832 Homeostasis,1017 predicüva.l0l7 reactiva,l0l7 Homocisteína,65 Hormona(s) adenohipofisarias o trofinas hipofisarias, 595 característicasgenerales,595/ adrenocorticotropa o adrenocorticotrofina. Y éaseACTH

antidiurética (HAD), 473. Yéase también HAD Vasopresirn de crecimiento. Véase GfI definición clásica, 566 estimulante del tiroides. Véase TSll foliculoestimulante. Véase FSI1 de la hipófisis posterior, 602 hipoñsotrópicas, 589 aislamiento, 589 criterios de identidad, 589 mecanismo de acción, 590 inhibidora de la GH. Yéase Somatostatina liberadora de adrenocorticotroñna. Véase CRll liberadora de GH. Véase GHRH liberadora de gonadotroñnas. Véase ZIlRll liberadora de hormona de crecimiento. Véase GHRH liberadora de tirotrofina. Véase IIRII luteinizante. Y éaseLII . medición,575 melanocitoestimulantes(MSH), 599 paratiroidea. Y éaseParathormona tiroideas acciones, 617, 6l8c almacenamiento,614 y calorigénesis,617 papel de las proteínas desacoplantes(UCPs), 618 déficit,62l en el recién nacido.622 efectos cardiovasculares.618 metabólicos, 618 sobre el sistemanervioso central, 619 exceso,622 globulina fijadora. Véase ?BG mecanismo de acción, 90, 616 receptores,617 secreción.614 regulación por otros factores, 621 regulación por TSH, 620 síntesis,6llf, 612, 6l3f transporte,6l4 Hueso ; runclones./JJ producción,736,768 remodelación,739,740 Huso neuromuscular,91 1, 913, 915 I Icte4cia,539r IGF-|.71 Íleon, 519. Véase también Intestino delgado Impedancia aórtica. 229 Implantación, 682 Infarto agudo de miocardio, 277.Yéase también Isquemia coronaria Inflamación, 360,375 citocinasen la, 361, 375 Información, teoía de la, 73 Inhibición lateral, 857 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). 445 Inhibina, 669c,679 Inmunidad adquirida, 364 respuesta celular, 364

índice ana¡ít¡co respuesta humoral, 367 innata, 353 complemento en la. Véase Complcmento fagocitos enla,354 lnmunoglobulinas, 368 respuesta primaria y secundaria, 369 tipos, 368, 368/ Inotropismo, 189. Véase también Contractilidad Insomnio, 1089 Inspiración, ll3, ll4f Insuficiencia cardíaca,265 hepática,543 renal aguda,409, M5 mecanismo prenetal, 446 crónica. 409 respiratoria, 165 alteración de la relación V/Q, 170 basesfisiopatológicas, 169 shunt propiamente dicho, 173 trastornos de la difusión. 173 suprarrenal, 648, 651 Insulina, 707 accionesbiológicas, 7 13, 7 l5c interacción con receptoresde IGF-I, 718 liberación, 708,709c receptor,T l7 slntesis, 708 transportadoresde glucosa, 719. Véase también Glucosa vida media plasmánca, 7 13 Insulinorresisten cia, 89r Intercambiador Na*/Ca2*,209 Na*-Protón, 36, 451, 492 cI--HCO3' 36 Intercambio por contracori ente, 466 gaseoso,140 Interferón, 359 Interleucinas en Ia eritropoyesis. 334 en Ia granulopoyesis,336 en la inmunidad específica,366 en Ia respuestainflamatoria, 360f,361 en la termorregulación, 10il Intestino delgado absorción. 553 de ácido fólico, 556 de agua y electrólitos, 557 de calcio, 557 de grasas,554 de hidratos de carbono. 554 de hierro, 557 de proteínas, 556 de vitamina 8r2,556 digestión de grasas,555 de proteínas,556 motilidad.5l8 secreción,542 de agua y electrólitos, 557 grueso (colon) moülidad, 519

I 123

IRMA (ensayoinmunorradiométrico) principiosbásicos,576 de TSH.622 Islotesde Langerhans,704 Isquemia,37 cerebral,804/ rnocátdica,276 infarto agudode miocardio,277 patenteelectrocardiogrífrca,280f, 28lf 291f, 295f mecanismos de.276.277 espasmo,277 trombosis.277 patenteelectrocardiográfica,280f, 29lf renal,446

J JAK,85 cinasas, 87

K Korotkoff, ruidos de, 247 Kuppfer. célulasde, 355

L L.DOPA,IO2I Laberinto,88l coclea¡,821 vestibular,821.VéasetambiénAparatovestibul.ar Lactancia.597 Langerhans, islotesde,704 regulaciónautonómica,705,706c Laplace,ley de,L25,242r,1099 Laterakzaciónde las funcionescerebrales,1071 estuüos en pacientescon cerebrodividido, 1073 1075 de habilidadesvisuoespaciales, del lenguaje,1061.VéaseLenguaje negaciónhemiespacial, 1075 planumtemporale,1072 pruebade Wada,lO72 relación con la habilidadmanual,1072 LDL,59 Lenguaje,106l afasia de Broca,1062 de conducción, 1063 nominal,1064 de Wemicke.1062 aprosodia,1065 demenciasemrintica,1065 dislexia.1070 modelo de la neuropsicologíacognitiva, 1067 procedural-declarativo,1070 de Wernicke-Lichtheim.1063 Leptina,1035 y secreciónde TSH, 598 Leucocitos.YéaseGlóbulosblancosy Linfocitos Ley de Avogadro,I102 de Boyle,t098 de Dalton,139,1098 de Fick, 140,149,1098 generalde los gases,141 de Graham,141,1098

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lndice analítico

I-ny (Conr.) de Henry, 144,1098 de I-aplace, 125,242r, lO99 de Murphy, 1100 de Ohm, 1102 de Pascal, 1100 de Poiseuille,155, ll00 del todo onada,192 Irydig células de, 665,667 LH control de la secreción de estradiol. 673 control de la secreción de testosterona. 674 estructura química 667 generador de pulsos de, 661 mecanismo de acción. 669 pico preovulatorio, 661 secreción. 668 regulación, 592, 668, 669, 669c mecanismos de retroalimentación por estradiol, 669 LHRH, 586c,591,592 efectos extrahipotalámicos, 592 efectos sobre la secreción de LH y FSH, 592 incremento preovulatorio, 661 mecanismo de acción. 592 nenronas productoras, 592, 661 control por intemeuronas aminoacidérgicas, 66 I distribución intrahipotalámica y extrahipo talámica, 592, 661 origen embriológico, 593 receptor para regtlación, 592 por estradiol, 662 por los niveles de LHRH, 592,662 Linfocitos, 372 B , 367,37 4 T , 364,3 72 citotóxicos,366, 375 colaboradores,366, 372 Lípidos, 59, 535, 555 Lipoproteínas, 59 B-lipotropina, 599 Líquido(s) cefalorraquídeo (LCR), 794 extracelular. 413 composición, 418. Véase también Medio intemo evaluación clínca,428 instersticial. 48.413 intravascula¡. 47 . 413 de reposición,42 I solución de dextrosa en agua al 5Vo,42l solución fisiológ¡ca, 421 transcelular,413 composición,426c Locomoción centrosespinales.949 regulación supraespinal, 950 ktop flujo volumen, 223 Lusitropismo, 189 Luteinización. 665 Luteinizante, hormona. Yéase LH Luteótisis,665

M Macrlfagos,372 Mácula

densa,50 vestibular. 883 MAO (monoaminooxidasa), 1021 Mecanorreceptores, 845 pulmonmes, 179 Medio interno.4l3 composición,4l 8c Médula espinal, 889 ósea,331 suprarrenal, 652. Véase también Suprarrenal( es) Megacariocitos, 337 precursores; 338 Melanocortina. Y éaseACTH Memoria, 1050 de corto plazn,1052 declarativa, 1050 de largo plazo,lO52 ' de procedimiento, 1050 de trabajo, 1052 Metaarteiolas.242 Metabolismo basal, 617 de la bili¡rubina, 538 cercbral797 fosfociálcico,733 regtilación,7M hepático . hidratos de carbono, 535,702 lípidos, 535 proteínas, 536 Metahemoglobna,325 Miasteniagravis,8glr Micción, 1037 Microcirculación, 45, 242 Microglía, 8l 3 Mielopoyesis, 335 granulopoyesis, 336f, 370, 37 lf linfopoyesis, 336f 37 1, 37 lf Miocardio, 189 is-quemia,276 propiedades, 189, 189/ Miofilamentos.205 Miosina,2O7,894 Mitocondria.20 MODS (síndrome de üsfunción multiorgrínica), 361 Mol.416 Molalidad,417 Molaridad,417 Moléculas de adhesión.66 en la adhesividadplaquetaria, 4Úlf, 4O2f integrinas, 66 intercelular (ICAM), 66 selectinas,66 Monocitos, 372 Monoyodotirosina,612 Motilidad del tubo digestivo, 509 control neurogénico, 514 ritmo eléctrico básico, 515 Motoneuronas 0,898

p,e23

y,913,914f Movimiento por alimentacióntemprana,959

Indice analítico

cinemáüca.958 dinrámica.958 extrapersonales, intrapersonales, 920 retroalimentaciónsensorial,960 g-MSH.599 estructura,599, 60Of pigmentación en la enfermedad de Addison,64g p-MSH,599 y-MSH,599 Mucosagástrica,525 factoresquelesionan,532 tiposcelulares,526 Músculo(s) cardíaco, 189 esquelético, 893r fibrasblancas,896 fibrasrojas,895 liso vascular,54.244 de la venrilación, 114,l.g1 MYT,612 N NAD (nicotina-adeninadi nucleótido ). 20 Narcolepsia,1089 Natremia,428 Nefrón asade Henle,457 glomérulo,433 tríbulo colectorcortical,4SB,4 9 conector.458 contorneado distal,458 proximal,452,452f Nemst,ecuaciónde. ltOZ Nervio(s) frénico,180 periférico,1019/ simpático,1019/ vago,1019/ : Neumotórax,130 Neurexina, 824 Neuroblastoma.655 Neuroendocrinología,580 definición,58l , historia,580,582,589 Neurofisinas, 603 Neuroglía, 809 Neurohipófisis estructura, 602 hormonas,602,603f origenembrionano,602 Neurona(s) apoptosis,809 axón,807 características funcionales,902 conoaxónico,807 dendritas,807 efectodel trauma,803 motora,890 neurogénesis extrauterina,g05 posganglionares, 1018,1020/ preganglionares, 1018,1020/ señales bioeléctricas. 829

soma, 807 terminal axónico, g0g Neurotransmisión autonómica,I0l0 noradrenérgica,1021 catecolaminérg ica, g37 colinérgica, 838 dopaminérgica, B37 gabaérgica,835 glutamatérgica, g35 histaminérgica, 839 peptidérgica, 839 serotoninérgica,839 Neurotransmisor(es) alnacenamiento. 822 ciclo,82l criterios.S2l definición,82t inactivación, 828 por difusión, 829 enzimática,828 . por recaptación, g2g interacción con receptores, g24 llberación,822 síntesis,821 Neutrófilos, 370. Véase también Gtóbutos blancos en la respuesta inflamatoria. 374 NIS (natrium-iodide symporter), 612 Nistagmo cerebeloso,976 optocinético,939 vestibular, 888 Nodo de Ranvier, BlZ, g34 \ Nódulo 4V,202 sinusal.201 Noradrenalina, 837, lO21 Núcleo(s) cocleares,860 cuneatusy gracilis, 962 supraquiasmático participación en el control de la función hipotalímica, 1040 y regulacióndela secreciónde ACTH, 5gg,639 y ritmos biológicos, l04l tal¡ímicos anteriot 1047 cuerpo geniculadolateral,g6l cuerpo geniculado medial, g6l ventralJateral.[005 t vPL.862 VPM.862 del tracto solitario, 861 vestibulares,885, 932 Número de Reynolds, 133,245

o Obesidad,1037 Oddi, esfínter de, 533 Ohm. ley de, I102 Olfato,843 adapracióf, 857 control eferente,871 convergencia.856

a l2S

| 126

índice analítico

Olfato (Cont.) inhibición lateral, g5g mecanismo de transducción, g47 organización topogrráfica, g64 percepción, 975 plasricidad. 877 receptores,947 vía olfatona, g62 Oliva infenor,992 superior,861 Onda(s)

\2r7,287,289f I 079 lc! _(ngtog"niculoccipirales), T,287.289f Opsonina,356 Organo(s) de Corti, g50 otolíticos, gg1 tendinoso. 924 Orina, 410 concentración y dihtción, 473 examen.4l0 mecanismos de formación, 449 _ Osmolalidad, 33, 4lB, 419 cálct¡fo,42l efecnva,42l gap osmolal.42l y torncidad,420 Osmolaridad, 33,419 plasmática y regulación de la sed, 603,604f y secreciónde vasopresina,5gg;5gSf 603,6W Osmoles idiogénicos, 3i Osmosis,32,41g.44g Osteoblastos,736 Osteoclastos, 739 Osteoporosis,755 Ovario desarrollo foücular, 662 descripción anatómica, 6ó3 Ovulación, 664,664f Oxido nlrrico (NO), 50, 54, 57 Dmo señal intragelular, g2g efecto sobre las arteriolas aferente y eferefie,44l resistenciavasculariulmon*'"o .la neonato, 3Ol sintetasa,57 "l constitutiva, 5g inducible. 56 neuronal, 56 Oxidorreducción,19 equivalentesde, 20 EAD,20 (nicoüna-deninadinucleótido), 20 ^ l{AD Oxígeno cascada,106f,139 contenido artenal,142 diferencia alvéolo_arterial, I 67 difusión, 140 extracción(EO,),263 oferta distal (Dó), UZ dependenciaDó tlv O r, 264. y éasetanü}iénShock -PaF'L.172 saturaciónde,145,146

transferenciaalveolocapilar,141 transporte,142 Oxitocina acciones.607 estructuraquímica,603f secreción, 606

P PACAP,586c.593 PAr 1, 65,386 P412,386 PAI 3, 386 Piáncreas endocrino,701 enzimasp ancreá'rrc, as,542c estructura, 540 secreciónpancreáttca,541o regulación,541 Papez,circuito de,lO47 cuerposmamilares,1047 fómtx, 1047 haz mamilotalá¡nico,lO47 hipocampo,1047 núcleo anterior del tálarno,lO47 _ Pa¡asornnias, I0g9 Parathormona, T44 acciones,746 secreción, 745 Parocardíaco,2l5r Pascal,Iey de, I 100 Pendrina,612,613r Péptido(s) estimulantede la adenilciclasahipotalámica (pACAp), 5g6c. s93 intestinalvasoactivo, 4I 4 efectossobreel esfínieresofágico inrerior,517 síndromede Vemery Morriso-n,5l1- -'' " ^ ' natriuréticoauricular,k46 efectos,646 sobrelas arteriolasaferentey eferente,442 vascular.25l mecanismode acción,646 Pericardio.234 Períodosrefractarios en Ia célulamioc¡írdica.197 en las neuronas, g33 Peroxidasattroidea, 612 acciones, 612,6l3f prf 36,4r7,490 intracelular.36 regulación, 490 Pineal,1041 funciones,1043,| 043c ^.melatonina, rmocrtosis. 54 l. i tutn ecifi c transcr ip tion fa ctor), 597 |1; _@ 2 ^sn ntuüary-specifrc transcription¡actoi, 597 ' rlaca terminal,89lr Placenta funciones,683 _secreciónhormonal,6g5,6g6c,6gi Plaquetas, 338.387, 390f,391c,39gf Plasma aguaplasmática,413 composición, 4l8c

Indice analít¡co osmolalidad.4l8 proteínas albúmina, 536 globulinas complemento,355 factores de la coagulación, 3g0 factores de la fibrinólisis; 3gt inmunoglobuünas,367 reactantes de fase aguda, 359 transportadoras de cobre. 537 dehierro.322 de hormonas cortisol, 632 esteroidessexuales,672 tiroideas,6l4 de Vitamina8,",322 Plasmina,384 inhibidores de la. Véase Fibrinótisis Plasrninógeno.384 activadores. Y éaseFibrinólisis Pleura, ll0 PNA. (péptido natriurérico auricular), 646 Poiseuille, ley de, 155, 1100 Polipéptido p wrcr eático, 724 POMC. Y éaseP roop iomelano corti na Poscarga,225,230 Potasio canalesdel, l96c concentración séica, lll, 477 ' enla acidosis, 483, 493 excreción renal.482 factores que modifican, 482 manejo renal,478 asa de Henle, 479,480f nefrón distal, 480; 49lf reciclado, 481 túbulo proxim al, 47 9, 479f metabolismo,4TT Potencial(es) de acción, 831,832f en la célula miocdrdica. 192 de respuestalenta,197 de respuestarápida, 193, l93f dendríticos. 833 en las neuronas,832 . propagación, 834 electrotónicos, 829 excitatorio postsináprico (pEpS), g30 inhibitorio postsináptico, 830 de equilibrio, 190 de membrana en reposo, 34 de la célula mioc¡árdica,190 PR intervalo, 2O2,289f segmento,287,289f Precarga,225, 232, 233f distensibilidad ventricular. 234 reserya de,236. Véase también Frank y Starling, mecanismo de retorno venoso, 233 Pregnenolona, 630, 630f Presión aórttca.222 arterial. Yéase Presión arterial

I l2T

auncular,22l hidrostática. 32 capllar,47 glomerular,434 intracraneana. y éasepresión intracraneana (pIC) oncótica, 48 capilar glomerular,434 intersticial, 48 plasmática,48 osmótica, 33. Véase tantbién.ósmosis pulmonar, 157 transmural, 155,157 venosa central, 226, 265 ventricular,222 de fin de diástole,223 Wedge,224 en el shock, 265,267f Presión arterial defitnición,242 dtastólica.246 media,246 ciálculo,246, l1O0 del pulso, 246 regulación hormonohumoral, 254 nerviosa, 252,253f sistólica,246 Presión intracraneana (pIC), 79g causasde aumento, 798 valor normal, 798 PRL. Véase Prolactina Productos de degradación de la fibrina (pDF), 3g4 Progesterona acciones,676,676f estructura qtímica, 630f niveles miáximos durante el ciclo, 673 síntesispor el cuerpo lúteo,673 Prolactin releasing peptide (pRp), 597 Prolacúna (PRL), 596 aumlnto patológico de la secreción (hiperprolactinemia), 602 células lactokopas o células productoras, 5g$ 5g4, 596 estructura, 596 funciones.596 ; efectos sobre las gónadas, 596,674 efectos sobre el sistema inmune, 596 mecanismo de acción, 90, 596 regulación de la secreción, 596, s,gjf control por la dopamina,596,597f contrgl por péptidos hipotaliímicos, 596, sglif efecto del amamantamiento, 597, 59gf del embarazo, 597, 598f del esrradiol, 596, 597f ritmo de secreción,596 Prolactinoma. 602 hoopiomelanocortina (POMC) estructura, 599, 600f síntesis regulación por cortisol, 640 regulación por CRH, 599 Prostaciclina (PGI2), 57 Prostagland.inas,55, 94 en la adhesividad plaquetaria, 3gg en el cierre del ductus arterioso. 30 t

| | 2A

índice analítico

hostaglandina s ( Cont. ) en el parto, 691 en la regulación del flujo renal,.442 Proteína C, 386 Proteínasdesacoplantes(UCPs), 618 SIAR (Steroid Acute Regulatory), 631, 6a9f Proteincinasas PKA.93 PKC,93 PW Qtrolactin releasing peptide), 597 PTH. Véase Parathormonu Pulmón funciones metabólicas, 164 zonas (West), 157

r. r57,158/ tr, 157,t58f TrI,158,158/ rv 158 hirpura trombocitopénica, 393

a Qp/Qs,154,307 Quimiorreceptores centrales,177 periféricos,179

R Radioinmunoensayo(RIA), 575 Rami comunicantes blancos,1018, 1019/ grises,1018, 1019/ Reabsorción tubular renal, 449 de glucosa, 455,71g.Véasetambién Glucosa transporte m¡áximo (Tm), 456 de proteínas,454 de sodio y agua, 451,465 regulación neurohumoral, 460, 460c Reacción acrosómica,681 Receptor(es) para hormonas esteroides.91 intraeelulares. 89 J (yuxtacapilares), 177 presinápticos, 827 catecolaminérgicos,837 tipo cr, l02l

tipop, 1021 colinérgicos, 838,1023 dopaminérgicos, 837 gabaérgicos, 836 GABA-A,836,837f GABA-B,836,837f glutamatérgicos, 835 AMPA,835 kainato,835 NMDA.835 histaminérgicos, 839 H, en la secreciónácidagásfrca,529 pepüdérgicos, 839 serotoninérgicos, 839 sinápticos,79, 824 ionotrópicos,825

metabohópicos, 825 Reentrada. 203 Reflejo(s) autonómicos ' medulares, 1025 troncales, 1027 barorreceptor, 254 de Golgi,924 de Hering-Breuer,179 de inervación recíproca, 910 miotático, 911 positivo de sostén,942 de reti¡ada. 909 vasovagal,254 vestibulares,936 vestibuloespinal, 888, 940 vestibuloocular. 888. 937 Reflujo gastroesofágico, 517' Relación toracopulmonar dinámtca, l34r estática. I23 Relación ventilación-perfu sión alteración,170 tipo espacio muerto, 173 tipo shunt, 170 en el pulmón normal, 140, 166 Relajación isovol¡rmétrica, 221 muscular,208 Relaxina,679 Renina acciones, 644 síntesis,643 regulación, 643, 643f, 644c Renshaw,células de, 899 tunción,901,912 neurotransmisorde las, 901 Resistencia elástica del pulmón, 123. Y éasetambién Compliance periférica, 232,249 cálculo.ll0l regulación, 250 vascular pulmonar, 156, 159 ciílculo de la, 1101 regulación, 159 de los vasos sanguíneos,244 de la vía aérea, l3l Respiración celular, 105 Retina, 854, 8551 856, 858 Reynolds, número de en los vasos sanguíneos,245 en las vías aéreas,133 RIA (radioinmunoensayo), 575 Rigidez por decorticación, 927r por descerebración, 927 r, 934 . parkhsoniana, 997 Riñón.408 flujo sanguíneorenal. 433 Ritmo(s) biológicos cardíacos.289 circadianos. 1086 melatonina y, l%3.Yéase tarnbién Pineal en la secreciónde t,

\

'r

índice analít¡co ACTH,599,638 C RH, 591 gonadotrofinas, 661 papeldel haz retinohipotalámico,662 prolactina"596 TSH.597 y sistemaendocrino,573 relevanciafi siológicay clfittca,574 Romberg,signode, 887r,946 Ruidoscardíacos,224 soplos,225 Ryanodina,207

S Sáculo,883 Sarcómero, 207,2O8Í Schwann, célulasde,812 Secreción tubularrenal,449 de protones,492 Secretina efectosde la administración, 514 y secreciónpancreática, 541 síntesis,513 Sedj osmolaridad plasmáüca,589,603,604Í Selenio,efectossobrela síntesisde T", 616 SHBG(s¿¡-ftormone-bindingglobuliñ),672 Shearstress(fuerzasde rozamiento),50,245 Shock.263 cardiogénico, 265 consecuencias, 267 dishibutivo,266 hipovolémico,264 Shunt como causade insuñcienciarespiratoria,173.Véasetambién Insuficiencia respiratoria. Sinapsis asimétricas, 821 definición.8 I 8 eléctricas,839 morfología, 818 neuromuscular, 89lr simétricas,820 Sinaptobrevina,823 Sinaptotagmina,823 , Síndrome adrenogenital,649 de amenorrea-galactonea, 602 asociadocon la presenciade tumoreshipofisarios,601,60lc de atrofia de sistemasmríltiples, 1028 cerebeloso,976. Y éasetarnbiénCerebelo de ClaudeBemard-Horner.1029 de Conn,649 de Cushing,647,@8f de dificultad respiratoriao distrésrespiratorio,lI5, lZ4 de distunciónmultiorgánica(MODS),361 de enfermedadeutiroidea,598 de Fanconi,454r de Gilles de la Tourette,100¿1. VéasetambiénGangliosde la base de inmunodeficienciaadquirida,59 de Kallmann,601 de Kluver-Bucy 1054 deLarcn,773

| 129

de malabsorción,558 de negaciónhemiespacial,1076 de la neuronamotorainferior, 897 de Parkinson.997 parkinsoniano,997 de Pendred,613 piramidal,907 plurimetabólico,535r de respuest¿ inflamatoriasistémica(SIRS),361 de secciónmedularcompleta,903 de secrecióninadecuádade horrnonaantidiuÉtica (SIHAD), 429,474,606 causas,474c de Shy-Drage¡1028 urémico,433 de VemerMorrison,4l4 vestibular,887r de Wolff-Parkinson-White,204r de Zollinger-Ellison,510 Sintaxina,823 SIRS (síndromede respuestainflamatoria sistémica),361 Sistema(s), 2 de analgesia endógena, 873 cardiovascular. 185 dinr4micos,3 deterministas,3 estocásticos, 3 lineales,3 no lineales,.3 caóticos,3 dopaminérgicotuberoinfundibular(TIDA), 59ff regulaciónpor esfrógenos , 597, 597Í regulaciónpor prolacüna,597, 597f, 602 endocrino,565 tunciones,569,570,57Of historia,565,565c,56ó mecanismos de alteración,566, 5681574 de regulación,570 retroalimentación, 57l, 57lf, 572,572f,573f 589,

ssef

y ritmosbiológicos,573 seryomecanismos largosy cortos,572 inmune,353 efectoglobal de su activaciónsobrelos ejesneuroendocri_ nos,594 prolactina¡ 596 y secreciónde ACTII, 640 límbico, l(X7 mesolímbico,1056 monolcito-macro f á,gico,372 nervioso autónomo(SNA), l0l8 alteraciones,1028 entérico,1018 evaluación,1028 parasimFático, l0l8 simpático,tOl8 entérico,515 no regulados,3 porta hipofi sario, 582, 583f descubrimiento, 582 estructura, 583,583/ regulados,4 de retroalimentación(feed-back), 4

I t 3'O índice analítico (Cont.) Sistema(s) negativa,5 positiva,5 renina-angiotensina, 254,256f, 643 tubular transverso,207 vascular,241 Sístole,215,218.VéasetambiénCiclo cardíaco SNAP,proteínas,823 SNAP-25,823 SNARE,823 Sodio canalesdel epiteliales(ENaC) en el riñón, 459 :.' en las papilasgustativas,849 en el potencialde acción mioc¡írdico,194r neuronal,832 clorurode,3l,4l7 concentración, 4l8c en los líquidos orgánicos,428c y osmolalidadplasmánca,423 reasbsorción, 45L,465 regulaciónneurohumoral,460 requerimientosbasales,425 en la soluciónfisiológica,423 Solución(es) concentración, 415 definición,415 fisiológica,42l Somatoliberina.VéaseGHkH Somatomamotropinas, 595,596 Somatomedinas, 766.VéasetambiénFactoresde crecimiento Somatosensorial. 843 adaptación, 857 control eferente,873 mecanismode transducción, 845 organización columnar,870 jeriirquica,866. somatotópica, 864 percepción,875 plasticidad,877 procesamientoen2aralelo, 869 receptores, 845,849 vía,862 (GHIH), 586c,593,724 Somatostatina distribuciónintrahipotalímicay extrahipotalámica,593 efectosextrahipotalámicos,593 efectoshipofisarios,593 mecanismode acción,593 *. receptores,593 y secreciónde aldosterona,646 Somatotrofina.VéaseGII Spla¡ 456 SIAR. VéaseProtefna SIAR Starling,fuerzasde,47, 49 en el filtrado glomerular,435 en la reabsorción proximalde aguay sodio,457 Steel,factor de, 334,335, 336.VéasetarnbiénHematopoyesis r Sueño arquitectura,l08l definición,1077 filogenia,1082 funcionep,1087

MOR (movimientosocularesnápidos),1077,1084 NREM. VéaseSMOR núcleopedunculopontino, 1079 ontogenia,1082 REM. VéaseMOR SMOR (sin movimientosocularesrrápidos), 1077,1084 trastornos,1089 Suma espacial,830 temporal,830 Suprarrenal(es) esteroides.Y éaseEsteroidessuprarrenales glríndula.VéaseGldndulasuprarrenal médula,652 alteraciones tumorales,655 estructuray origen embriológico,652 hipotunción,655 secreciónde catecolaminas.'653 estímulopor aceülcolina,653 modulaciónpor péptidosmedulares,652 síntesisde catecolaminas.652 regulaciónporACTH y cortisol,652 Supresiónpor sobremandoy supraconducción, 201 Surfactante, 108,126 funciones, 127

T Tr. VéaseTriyodotircnina receptores de, 89 regulaciónde la síntesisde TSH poa 597 T,. VéaseTiroxina t-PA,64,384 Talasemia329f Taponamientocarüaco, 235r Thsade filtrado glomerular(TFG), 433 TBG (thyroid hormone-binding globulin) características, 614c concentración, ól4c modificaciones, 615c TBPA (thyroxin-bindingprealbumin) características, 6l4c concentración, 614c modificaciones. 6l5c Temperaturacorporal regulación,589 efecto de las citocinas,589 - de las hormonastiroideas.618 Tenasa extrínseca, 381,f,390 intrínseca,381,{390 Tensión arterial.YéasePresiónarteüal superficial,125 efectodel surfactante,126, l27f Terminal axónico,804 presináptico,804 Termorregulación,103I Testículo,anatomíae histología,665 Testosterona acciones,677, 677c metabolismo, 673, 677,678f origen extragonadal,67lf

Índice analít¡co síntesis.674 transporte,672 Tétanos,808¿ 825r completo,893r incompleto,893r Tetrayodotiroacético, ácido (TETRAC), 6 I 6 Tetrayodotironina.VéaseTiroxina TIDA. VéaseSistemadopaminérgico tuberoinfundibular Tiroglobulina,612 Tiroides desarrolloembiológico,610 estructurahistológica,610,6llf metabolismodel yodo, 610,612f reseñaanatómica,610,611,f síntesishormonal,610,6llf, 612 Tiroliberina.Y éaseTRH Tiroperoxidasa, 612 Tirosinasyodadas.Y éaseYodotirosinas Tirotroñna.Véase7St1 Tiroxina(To) libre,615 metabolismoperiférico,616 síntesis,613,6l3f transporteplasmático,614,6l4c vidamedia.615 Ti¡na.207 TNF (factorde necrosistumoral),59,359.Véasetambién Citocinas Tomografíapor emisiónde positrones(pET), g1l Tonomuscular,915 alteraciones, 934 hipertonía,934 hipotonía,934 definición,915 regúación,932 Toxina botulínica,89lr tet¡inica,825.901 Transcortina (CBG),632,632f, 633c Transducción. 843 auditiva,850 dolorosa,846 gustativa,853 olfatoria,847 somatosensorial, 845 vestibular.884 visual.846 Transporte activo,31.VéasetambiénBomba primario,35, 37, 450f, 451 secundario, 35,450f, 451 de agua.YéaseAcuosporinas axonalretrógrado,808r, 825r de electrones, 22 de glucosa,455 de oxígeno,144.YéasetambiénOxígeno paracelular, 451 pasivo,30 transcelular, 451 Transtiretrina.Y éaseTBpA TRH. 586c,591 distribuciónintrahipotaliími ca,5,91 efectosextrahipotalámicos,591 inhibiciónporTr,62l mecanismode acción,591

l l3l

pruebade,623 Triyodotiroacético, ácidoC[RIAC),6 I 6 Triyodotironina(T") acciones, 616 libre,615 mecanismode acción.89 metabolismo, 616 receptores, 617 regulaciónde la síntesisde TSH, 597 reversa,616,617f síntesis,6l g 613,6l3f 615 transporteplasmático,614c,615 Trombina.382 Tromboasteniade Glanzman,394 Trobocitemiaesencial.395 Trombopoyesi s, 336, 337f Trombopoyetina, 338 Trombosis,379 Tromboxano 42,65,251f efectosobrelas arteriolasaferentey efaente,44l Troponina c,206 r.206 T,207 TSH estructura, 597 genescodificantes, 597 mecanismode acción,620 mediciónpor métodosultrasensibles(IRMA), 622 y proliferaciónde célulasfolicularestiroideas.599 receptores, 598 regulaciónde la secreción,597,599f,621 duranteel ayunoprolongado,598 estimuladapor estrógenos, 621 estimuladapor el frío, 598 inhibiciónpor citocinas,598,621 ritmos ultradianoy circadiano,59g síntesis,597 regulación por AMPc, 597 por dopamina,597,62t por somatostatina,62l por t y Pit-L,597 Tumoreshipofisarios,601,60lc

U UCPs(proteínasdesaco¡lantes), 6 18 UFC-E(unidadformadorade coloniaseritroides),333, ltlt

TIFC-GEMM,336,371f uFc-GM,336,371f UFC-MEG,336.337 Umbral en la célulamiocfudica,192 en la neurona,832 renalparala glucosa,455 Unidad(es) formadorade colonias de granulocitosy monocitos,336,371f de granulocitos, eritrocitos,monocitosy megacariocitos, 336,37rf de megacariocitos, 336,337 motora(s) clasificación,890

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indice analítico

Unidad(es) (Cont.) definigi6¡, 699 Urea ciclo dela,469 en el epitelio renal, 469 -.tTns-porte gg3 Un-rculo,

v Vasarecta,papel Enel mecanismo de contracorriente,469, 471f.véaserambiénco"rr"iÁ"ni¡¡u4wv,r -_ Vasopresina(AVp, ¡¡,,qD¡ alte_raciones en la secreción,606 hipersecreción(SIHAD), 606 nrposecreción (diabetesinsípida),606 efectos,605 estímulo por angiotensina,604 por angiotensinatr, 603 esffucturaquímica,603/ evaluaciónfuncional, 606 regulación por la osmolaridadplasmática, 5gg,5ggl' 603,60Sf por el volumenplasmático, AfjZ,átiSf-""'""' y secrecrón de ACTtf, 599,639,63gf Ventilación,l05, l13 controlcentral,175 mec{nica, 123 con presiónpositiva,I 14 Vénulas,242,243f Vesícula(s) biliar, 533 g19 sinápticas, g19 reciclado. Vía(s) aérea,107 compresióndinrímica, 134f, 135 en_ferme!{esqueümitaná nu¡o, t:0, extratorácica, 107 intratonácica,107 auditiva,860 corticoespinal, 902,g05f gustativa,861 olfatoria, g62 reticuloespinal, 9OZ,g}sf rubroespinal,902, g}Sf somatosensorial, 962 extralemniscal, g63 lemniscal,g62 tectoespinal, 902 vgstilulogspinal,887, 902, g05f visual,860 Vida,12 expectativade, 12 Vigilia, 1083 Visión,843 campo-s receptivosperiféricos,g54 contIoteferente,973 fotoreceptores,g46.Véase tambiénConosy bastones

organizacióncolumnar,g70 percepción,975 procesamientocortical, g65 sistema coniocelular,g67,g6g magnocelular, 967,g6g parvocelular, 967,g6g vía visual,g60 Vitamina(s) B,, absorción,556 en Ia eritropoyesis,322 D ,747 acciones,749 metaboüsmo,749 K ,539 Volumen de cierre,l2g ' corriente,116 de filtrado glomerular(VFG), 433 minuto carüaco,236 distribución,250 en el ejercicio,236 en la hipertrofia carüaca,237 sobrecarga de presión,23g sobrecarga de volumen,23g en la hipovolemia,237 en el lactante,305 , enmiocardiopatías,237 en el neonato,302 regulación,236 minuto respiratorio,I 17 sanguírreocircularúe,Z4g, Z50f regulación,249 sisrólico,229 Vómito,520 control,521 zonaquimiorreceptoragaüllo, 521

w Wernicke,afasiade, 1062 West,zonasde, 157 Wirsung,conductode,540

Y Yodo coransporteasociadoal sodio(MS), 612 excreción,610 metabolismo, 610 requerimiento diario,610 Yodotirosinas acoplamienro, 613,6l3f síntesis,6llf, 612,6rc7 Yoduria.6I I Yoduro bombade,612 organificación, 612