Патология иммунной системы: аллергия, иммунодефициты: Учебное пособие

М И Н И СТ Е РСТ В О О Б РА ЗО В А Н И Я РО ССИ Й СК О Й Ф Е Д Е РА Ц И И В О РО Н Е Ж СК И Й ГО СУ Д А РСТ В Е Н Н ЫЙ У Н И В Е РСИ Т Е Т

ПА Т О ЛО ГИ Я И М М У Н Н О Й СИ СТ Е М Ы: А ЛЛЕ РГИ Я , И М М У Н О Д Е Ф И Ц И Т Ы У чебное пособие для студентов С п ециа л ьно с ть 011600 - био л о гия

В О РО Н ЕЖ 2003

2 У тверждено на учно -мето дичес к им с о вето м био л о го -п о чвенно го ф а к ул ьтета 27 о к тября 2003 г. (п ро то к о л № 17).

А вто ры: Путинцева О .В . С а л ей А .П.

У чебно е п о с о бие “Па то л о гия иммунно й с ис темы: а л л ергия, иммуно деф ициты” п о дго то вл ено на к а ф едре био ф изик и и био техно л о гии и к а ф едре ф изио л о гии чел о век а и живо тных био л о го -п о чвенно го ф а к ул ьтета В о ро нежс к о го го с уда рс твенно го универс итета . У чебно е п о с о бие явл яетс я ча с тью к урс а л ек ций “Иммуно л о гия” и рек о мендуетс я дл я с туденто в 4 к урс а био л о го -п о чвенно го ф а к ул ьтета , с п ециа л ьно с ть 011600 − БИО Л О Г ИЯ .

3 СО Д Е РЖ А Н И Е Ч а с ть 1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. Ч а с ть 2. 2.1. 2.1.1. 2.1.2. 2.1.3. 2.1.4. 2.2.

В ведение … … … … … … … … … … … … … … … … … … . А л л ергия … … … … … … … … … … … … … … … … … … . С та дии ра звития а л л ергии… … … … … … … … … … ... А на ф ил а к с ия … … … … … … … … … … … … … … ...… . А то п ия и п с евдо а л л ергия … … … … … … … … … … . Пищ евая а л л ергия … … … … … … … … … … … … … .. Иммуно деф ицитные с о с то яния … … … … … … … … Первичные иммуно деф ицитные с о с то яния… … … … Первичные иммуно деф ициты с деф ек та ми В -к л ето чно го звена иммунитета … … … … … … … … . Первичные иммуно деф ициты с деф ек та ми Т -л имф о цито в… … … … … … … … … … … … … … … … . Д еф ек ты ф а го цита рно й с ис темы… … … … … … … … ... С индро мы с деф ицито м к о мп о ненто вс ис темы к о мп л емента … … … … … … … … … … … … … … … … . В то ричные иммуно деф ициты … … … … … … … … … О с но вные во п ро с ы дл я с а мо с то ятел ьно й п о дго то вк и п о к урс у “Иммуно л о гия“… … … … … … … … … … Л итера тура … … … … … … … … … … … … … … … … … ..

3 4 6 11 12 13 14 14 16 20 23 26 27 28 30

В В Е Д Е НИЕ Иммунна я с ис тема чел о век а с ф о рмиро вал а с ь вп ро цес с е дл ител ьно го ф ил о генетичес к о го ра звития, к о то ро е п ро ис хо дил о п о д да вл ением ес тес твенно го о тбо ра , с вяза нно го с п о с то янным к о нта к то м с п а то л о гичес к ими мик ро о рга низма ми. Здо ро вая иммунна я с ис тема с п о с о бна ра с п о зна вать все чужеро дные а нтигены ио с ущ ес твл ять реа к ции, на п ра вл енные на их ус тра нение. Био л о гичес к о е ра с п о зна вание о с но вано на к о мп л имента рно м вза имо дейс твии двух мо л ек ул . Н а руш ения но рма л ьно й деятел ьно с ти иммунно й с ис темы о рга низма чел о век а мо жет п риво дить к во зник но вению ра зл ично го ро да за бо л еваний, к о то рые п о дра здел яютс я на с л едующ ие груп п ы. 1. Иммуно деф ицитные с о с то яния. О ни с о п ро во жда ютс я с нижением ф унк ции иммунно й с ис темы и ра звитием неп о л но ценно го иммунно го о твета , п ри к о то ро м о рга низм чел о век а теряет с п о с о бно с ть а дек ватно с о п ро тивл ятьс я инф ек циям. 2. А л л ергичес к ие за бо л евания. Т а к а я п а то л о гия ха ра к теризуетс я п о выш енно й чувствител ьно с тью (гип ерчувствител ьно с тью) иммунно й с ис темы к а нтигена м (а л л ергена м) п ри п о вто рно м к о нта к те с ними. При это м о тветные иммуно л о гичес к ие реа к ции нес о ра змерны тем во змо жным на ру-

4 ш ениям, к о то рые мо жет вызвать п а то генный ил и с о верш енно безвредный а нтиген (на п ример, ра зл ичные к о мп о ненты п ищ и). 3. А уто иммунные за бо л евания с вяза ны с на руш ением меха низмо в иммунно й с ис темы, п о зво л яющ ие о тл ича ть “с во е” о т чужеро дно го , всл едс твие чего п ро ис хо дят реа к ции иммунно й с ис темы п ро тивк л ето к с во его о рга низма . 4. Иммуно п а то л о гичес к ие п ро цес с ы реп ро дук ции. 5. Иммуно п а то л о гичес к ие п ро цес с ы п рира звитиио п ухо л ей иммунно й с ис темы идругих с ис тем о рга но в. Д а нно е учебно е п о с о бие ра зра бо та но п реп о да вател ями био л о го п о чвенно го ф а к ул ьтета , о с ущ ес твл яющ их втечение мно гих л ет п ро ведение за нятий (л ек ции, с емина ры) п о к урс у ”Иммуно л о гия“. О но п о с вящ ено двум вида м иммуно п а то л о гии. Ч а с ть п ервая “А л л ергия“ п о дго то вл ена до центо м к а ф едры ф изио л о гии чел о век а и живо тных, к .м.н. А .П.С а л еем, ча с ть вто ра я “Иммуно деф ицитные с о с то яния” − до центо м к а ф едры био ф изик иибио техно л о гии, к .б.н. О .В .Путинцево й. Часть 1. А ЛЛЕ РГИ Я А л л ергия − п о выш енна я чувствител ьно с ть о рга низма п о с л е дейс твия а л л ергена , п риво дящ а я к ра звитию ра зл ичных п а то л о гичес к их иммунных реа к ций п ри п о вто рно м п о п а да нии то го же а нтигена вк ро вь. По нятие "а л л ергия" введено в1906 го ду К .Пирк е иБ.Ш ик о м. С ино ним а л л ергии − гип ерчувствител ьно с ть. Э то т термин ввел Р.К ук (1930) и ра здел ил гип ерчувствител ьно с ть на немедл енный и за медл енный тип ы. Принята с л едующ а я к л а с с иф ик а ция а л л ергии: 1. А на ф ил а к тичес к а я, т.е. реа к ция между ф ик с иро ванным на к л етк е а нтител о м и а л л ергено м. Примеры: а то п ичес к а я бро нхиа л ьна я а с тма , с енна я л ихо ра дк а , а на ф ил а к тичес к ий ш о к , к ра п ивница . 2. Цито то к с ичес к а я реа к ция иммуно гл о бул ино в к л а с с о в M и D с к о мп о нента ми к л ето чно й о бо л о чк и. Примеры: иммуно цито п ения, гемо л итичес к а я а немия. 3. Реа к циииммунных к о мп л ек с о в, к о то рые мо гут о бра зо выватьс я в к ро виил итк а нях. Примеры: с ыво ро то чна я бо л езнь, ра зно видно с ть неф рита , мес тно е во с п а л ение. 4. К л ето чна я реа к ция с енс ибил изиро ванных Т -л имф о цито вс о с п ециф ичес к ими а л л ергена ми. Примеры: к о нта к тный дерма тит, о тто ржение тра нс п л а нта та . 5. С тимул иро ванна я гип ерчувствител ьно с ть. Н а п ример, а уто а нтигены к с о бс твенным к л етк а м щ ито видно й жел езы. 6. К л ето чна я цито то к с ично с ть. Н а п ример: хро ничес к ий геп а тит, язвенный к о л ит, ра звитие о п ухо л и, п а ра зита рные инф ек ции.

5 По п а то генезу а л л ергичес к ие реа к циип о дра здел яютс я: − с п ециф ичес к ие (ис тинные); − нес п ециф ичес к ие (п с евдо а л л ергичес к ие). Ис тинна я а л л ергия во с но вно м о п о с редо вана с IgE, а п с евдо а л л ергия о т IgE неза вис има . Д л я с п ециф ичес к их а л л ергичес к их реа к ций о бяза тел ьно ра звитие с енс ибил иза ции (п о выш ение чувствител ьно с ти) к вп ервые п о п а вш ему в о рга низм а л л ергену. Пс евдо а л л ергичес к ие реа к ции во зник а ют п ри п ерво м к о нта к те с а нтигено м безп редварител ьно й с енс ибил иза ции. А л л ергены, п о с туп а ющ ие во рга низм изо к ружа ющ ей с реды, − это эк зо а л л ергены, а с о бс твенные видо измененные бел к и− это эндо а л л ергены (а уто а л л ергены). В за вис имо с ти о т мно гих ус л о вий о дин и то т же а нтиген мо жет вызвать л ибо иммунную, л ибо а л л ергичес к ую реа к цию. В бо л ьш инс тве с л уча ево тветна я реа к ция о рга низма за вис ит о т реа к тивно с тииндивидуума . Реа к тивно с ть о рга низма − это его с п о с о бно с ть о твеча ть изменениями жизнедеятел ьно с ти на во здейс твия внутренней и внеш ней с реды. Э к зо а л л ергены п о дра здел яютс я на инф ек цио нные и неинф ек цио нные. Н еинф ек цио ннымиа л л ергена мимо гут быть: − п ыл ьца деревьеви тра в(береза , о с ина , о реш ник , о дуванчик , п о л ынь идр.); − п ыл ьца с ел ьс к о хо зяйс твенных к ул ьтур (ро жь, к ук уруза идр.); − до ма ш няя п ыл ь (к ниги, к о вры, мех, мус о р); − до ма ш ние на с ек о мые (та ра к а ны идр.); − эп идерма л ьные о с та тк и (ш ерс ть к о ш ек , с о ба к , к о ро в, л о ш а дей и других живо тных, а та к же п ерья п тиц); − яды иинс ек тные о с та тк и(п чел ы, о с ы, к о ма ры); − нео рга ничес к ие химичес к ие вещ ес тва (с о л и ник ел я, п л а тины, ртути идр.); − о рга ничес к ие химичес к ие вещ ес тва (п о л имеры, к ра с к и, с тира л ьные п о ро ш к и, мо ющ ие с редс тва, о тдел ьные с о рта мыл а идр.); − к о с метичес к ие с редс тва; − п ищ евые п ро дук ты (яйцо , о рехи, мо л о к о , бо бо вые, мо л л юс к и, ра к иидр.); − п ищ евые к о нс ерванты, с та бил иза то ры, к ра с ител иит.д.; − резино вые издел ия (п ерча тк а идр.); − с ыво ро тк иип реп а ра ты к ро ви; − л ек а рс твенные п реп а ра ты (го рмо ны, вак цины, мио рел а к с а нты, нек о то рые вита мины, а нтибио тик и иф ермента тивные п реп а ра ты).

6 К внеш ним (эк зо генным) о бъек та м о тно с ят ба к терии, рик к етс ии, вирус ы, п а ра зита рные инвазии, л ек а рс твенные п реп а ра ты, п ро мыш л енные ибыто вые химичес к ие вещ ес тва, п ро дук ты п ита ния идругие вещ ес тва. Э ндо а л л ергены п о дра здел яют на ес тес твенные ип рио бретенные. В о рга низме мо гут п о явитьс я а нтител а к с о бс твенным измененным к л етк а м и тк а ням. Э ндо с тимул ято ра ми мо гут быть тк а ни мо зга , п о джел удо чно й и щ ито видно й жел ез, хрус та л ик гл а за , го рмо ны п о л о вые и к о ры на дп о чечник о в, другие био л о гичес к и а к тивные вещ ес тва и т.д. Э ндо а л л ергены во зник а ют п о д вл иянием неинф ек цио нных и инф ек цио нных ф а к то ро в. К п ервым о тно с ят ра диа цио нно е и эл ек тро ма гнитно е изл учения, о тмо ро жение, о жо ги. 1.1. Стадии развития аллерг ии Ра звитие а л л ергии п ро хо дит три с та дии: иммунные реа к ции, п а то химичес к ие изменения и п а то л о гичес к ие п ро явл ения. Ряд с во йс тв иммуно гл о бул ино вс п о с о бс твуют ра звитию а л л ергичес к их реа к ций. 1. С п о с о бно с ть к п рецип ита ции(о бл а да ют IgM и IgG). 2. В о змо жно с ть п ро ник но вения втк а ни(IgD и IgE). 3. С о рбиро вание на к л етк а х тк а ней (IgE). 4. С п о с о бно с ть с вязывать к о мп л емент (IgM и IgG). 5. Про ник но вение вс ек реты (IgA). А л л ергия во зник а ет п ри а к тивации био л о гичес к и а к тивных иммунных медиа то ро визгра нул тучных к л ето к и ба зо ф ил о в. К та к им медиа то ра м о тно с ятс я: вазо а к тивные а мины, п ро тео гл ик а ны (гис та мин, геп а рин), л ип идные медиа то ры (л ейк о триены, п ро с та гл а ндины), ф ерменты (к а ро к с ип еп тида за , хима за , трип та за идр.), цито к ины. Ф а к то ра ми а к тивации и дегра нул яции тучных к л ето к явл яютс я хемо то к с ины, цито к ины, п ро дук ты а к тивиро ванно го к о мп л емента C5а и С 3а , л ек а рс твенные п реп а ра ты (а с п ирин, цито с та тик и, ра дио к о нтра с тные вещ ес тва, нес теро идные п ро тиво во с п а л ител ьные вещ ес тва и др.), ф изичес к ие ф а к то ры (п ерео хл а ждение, ф изичес к ие на грузк и, инс о л яция), п ро дук ты дегра да ции к о л л а гена идр. В о с но ве иммуно л о гичес к о й с та дии л ежит п редварител ьна я с енс ибил иза ция о рга низма , т.е. п о выш ение чувствител ьно с ти к а нтигену п ри его п о вто рно м дейс твии. Про цес с с енс ибил иза ции мо жно п редс та вить с л едующ им о бра зо м: − ра с п о зна вание а нтигена , выра бо тк а а нтител ; − иммунные реа к цииТ -л имф о цито в; − ф ик с а ция иммуно гл о бул ино вна к л етк а х, вто м чис л е на тк а невых ба зо ф ил а х. О п редел енно е зна чение имеет до за а нтигена . Ч ем меньш е до за , тем бо л ьш е веро ятно с ть то го , что о рга низм будет с енс ибил изиро ван. Бо л ьш ие до зы а л л ергена с тимул ируют выра бо тк у IgG и ингибируют на к о п л ение

7 IgE. К ро ме то го , о ни о бус л о вл ивают п о выш енную то л ера нтно с ть В к л ето к , с интезирующ их иммуно гл о бул ин E, а к тивируют Т -с уп рес с о ры. Па то химичес к а я (био химичес к а я) с та дия а л л ергичес к их реа к ций ха ра к теризуетс я во с но вно м а к тивацией био л о гичес к иа к тивных вещ ес тв. 1. А к тивация с ис темы к о мп л емента . 2. У с ил ение а к тивно с ти п ро тео л итичес к их ф ерменто в, вто м чис л е п ро ф ибрино л изина , к а л л ик реино гена , гиа л уро нида зы идругих. 3. Изменение вс вертывающ ей с ис теме к ро вип утем а к тивацииф а к то ра Х а гема на . 4. Ра зруш ение л ейк о цито ви о с во бо ждение л изо с о ма л ьных ф а к то ро в. 5. Н а руш ение цел о с тно с титк а невых ба зо ф ил о в. 6. Н а к о п л ение био л о гичес к их а к тивных вещ ес тв: бра дик инина , гис та мина , геп а рина , с еро то нина идругих. 7. О бра зо вание п ро с та гл а ндино в. 8. Н а руш ение вс ис теме а цетил хо л ин-хо л инэс тера за . 9. Н а к о п л ение п ро дук то вра зруш ения к л ето к к ро виитк а ней. 10. Н а руш ение ф унк ций к о с тно го мо зга и п о явл ение вк ро ви незрел ых (мо л о дых) л ейк о цито в. Г ип ерчувствител ьно с ть за медл енно го тип а (Г Ч ЗТ ) − это реа к ция, за вис има я о т Т -к л ето к и о бычно не с вяза нна я с цирк ул ирующ ими а нтител а ми. О на не мо жет быть п еренес ена за с чет иммуно гл о бул ино ввдруго й о рга низм. О дна к о во змо жен а да п тивный иммунитет, т.е. а л л ергичес к а я реа к ция тра нс п о ртируетс я л имф о идными к л етк а ми к ро ви и л имф а тичес к их узл о в. В то же время дл я неё ха ра к терна с п ециф ично с ть, т.е. о тветна я реа к ция на то т же а нтиген, к о то рым был с енс ибил изиро ван о рга низм. К регул ято рным к л етк а м Г Ч ЗТ о тно с ятс я Т -хел п еры и Т с уп рес с о ры. В п а то генезе ра звития Г Ч ЗТ п ринима ет уча с тие Th1, к о то рые с ек ретируют γ-ИФ Н (иммунный интерф еро н), ИЛ -2 (интерл ейк ин2), Ф Н О -α (ф а к то р нек ро за о п ухо л ей), β-Г М -К С Ф (гра нул о цит ма к ро ф а гк о л о ниес тимул ирующ ий ф а к то р). Про межуто чным звено м, о бес п ечивающ им ра звитие Г Ч ЗТ , явл яютс я эо зино ф ил ы, тучные к л етк ииба зо ф ил ы. Т учные к л етк и с тимул ируютс я ИЛ -3, β-Г М -К С Ф , Ф В Г (ф а к то р выдел ения гис та мина ), а эо зино ф ил ы − ИЛ -5. В то же время к л етк а ми эф ф ек то ра ми дл я Г Ч ЗТ мо гут быть В к л етк и и ма к ро ф а ги. По с л едние с тимул ируют ба зо ф ил ы черезИЛ -1, ИЛ -8 и Ф В Г . В п о да вл ении ра звития Г Ч ЗТ уча с твует к о рецеп то р Т -к л ето к CD8+ Н а за верш а ющ ей с та дии Г Ч ЗТ п ринима ют уча с тие л ейк о триены (Л Т С 4, Л Т Д 4, Л Т Е 4, Л Т В 4) и Ф А Т (ф а к то р а грега ции тро мбо цито в). О на п ро явл яетс я п утем ра звития во с п а л ения с мо но нук л еа рно й инф ил ьтра цией тк а ней. Г Ч ЗТ − это ра зно видно с ть п ро явл ения к л ето чно го иммунитета . В п ервые это т тип реа гиро вания о рга низма был о п ис а н Р.К о хо м в1890

8 го ду п ри п о дк о жно м введении бо л ьш их до зтуберк ул ина . По л о жител ьна я туберк ул ино вая реа к ция п ро явл яетс я через 6-12 ча с о в. Н а мес те введения а нтигенно го п реп а ра та ра звиваетс я во с п а л ение, к о то ро е ха ра к теризуетс я гип еремией ио тек о м. А л л ергичес к ие реа к ции мо гут ра звиватьс я на о с но ве гип ерчувствител ьно с тинемедл енно го иза медл енно го тип о в(та бл . 1). Т а бл ица 1 С ра внение реа к ций гип ерчувствител ьно с ти Призна к С ро к и ра звития

Н емедл енный тип Ч ерез минуты

За медл енный тип Н е ра нее ш ес ти ча с о в, ма к с имум 48 ча со в А нтиген, а л л ерген С ыво ро то чные и другие Г л ик о п ро теины, га п тево до ра с тво римые бел к и, ны (к ра с ител и, л ек а рп о л ис а ха риды, с тва, ра с тения), виругел ьминты с ы, грибы, тра нс п л а нта цио нные а нтигены Д ес енс ибил иза ция Э ф ф ек тивна Н е во змо жна Н а л ичие а нтител О п редел яютс я вк ро ви, Н е о п редел яютс я в вып о л няют к л ючевую к ро ви ро л ь Перено с п а с с ивный С ыво ро тк о й к ро ви Т -к л етк а ми Иммуно л о гичес к ий Реа к ция а л л ергена Реа к ция а л л ергена меха низм эф ф ек то р- с иммуно гл о бул ина ми с Т -эф ф ек то ра ми но й с та дии М едиа то ры Г ис та мин, с еро то нин, М едиа то ры ф а го циа цетил хо л ин, геп а рин и то за , хемо та к с ис а , п ро другие л иф ера ции и другие Па то л о гичес к о е А на ф ил а к с ия, а на ф ил а к - Т уберк ул ез, тул ярип ро явл ение тичес к ий ш о к , с ыво ро - мия, бруцел л ез, реа к то чна я бо л езнь, с енна я ция на тра нс п л а нта т, л ихо ра дк а , бро нхиа - п ро тиво о п ухо л евый л ьна я а с тма , к о жные иммунитет дерма титы Г ис то л о гия По л имо рф но ядерна я М о но нук л еа рно -к л еинто к с ик а ция, эк с с уда т то чна я инф ил ьтра ция Т о к с ичес к ий эф ф ек т в Н ет Резк о выра жен к ул ьтуре к л ето к С п ециф ичес к а я Э ф ф ек тивна М енее эф ф ек тивна иммуно тера п ия

К л ето чна я реа к ция за медл енно го тип а явл яетс я ведущ ей п ри о тто ржении тра нс п л а нта та . При п ерес а дк е о бл ученно му живо тно му а л л о генно го к о с тно го мо зга Т- и В -л имф о циты до но ра во рга низме о бл ученно го ре-

9 цип иента на чина ют иммунную реа к цию п ро тивего тк а ней. Т а к о й ф ено мен п о л учил на звание "тра нс п л а нта т п ро тивхо зяина ". Г Ч ЗТ ча с то с о п ро во жда етс я инф ек цио ннымиза бо л еваниями. Г ип ерчувствител ьно с ть немедл енно го тип а (Г Ч Н Т) во с но вно м ра звиваетс я п ри на л ичии с о о тветс твующ их иммуно гл о бул ино ввк ро ви. Э то ра зно видно с ть гумо ра л ьно го иммунитета . Д л я п а то генеза Г Ч Н Т ха ра к терно ра звитие а на ф ил а к тичес к о го ш о к а ил и мес тных во с п а л ител ьных реа к ций. А л л ергичес к ие бо л езнинемедл енно го тип а , с вяза нные с IgE: − а на ф ил а к тичес к ий ш о к (с ыво ро тк а к ро ви, л ек а рс тва, нек о то рые п ро дук ты); − к ра п ивница , к о то ра я ха ра к теризуетс я п о к ра с нением к о жи, а втяжел ых с л уча ях вздутие уча с тк о вк о жи (ук ус ы на с ек о мых, п ищ евые и л ек а рс твенные а л л ергены); − а нгио эдема − о тек п о дк о жных тк а ней во бл а с ти го л о вы, ш еи л а до ней рук , п о до ш вс то п , п о л о вых о рга но в; − с о чета ние а нгио эдемы ик ра п ивницы; − л ек а рс твенна я а л л ергия (п еницил л ин, а мп ицил л ин, а мо к с ицил л ин, цеф а л о с п о рин, инс ул ин, мес тные а нес тетик иидр. п реп а ра ты); − а л л ергичес к ий ренит, т.е. о тек с л изис то й о бо л о чк и но с а , на с мо рк (п ыл ьца ра с тений, а л л ергены к л ещ ей, до ма ш няя п ыл ь); − п ищ евая а л л ергия (зуд к о жи, с ып ь, то ш но та , жел удо чно -к иш ечные ра с с тро йс тва, эк зема ); − бро нхиа л ьна я а с тма − хро ничес к о е во с п а л ение дыха тел ьных п утей, бро хо с п а зм, о бил ие с л изивбро нха х, к а ш ел ь, удуш ье. Первый тип а л л ергичес к их реа к ций ра с с мо трен вра здел е "Ана ф ил а к с ия" да нно го п о с о бия. В о с но ве меха низма а на ф ил а к тичес к о го ш о к а л ежит на к о п л ение в с енс ибил изиро ванно м о рга низме иммуно гл о бул ино вк л а с с о вIgE иIgG. Цито то к с ичес к а я реа к ция − это вто ро й тип п ро явл ения а л л ергии. В о с но ве а л л ергичес к о й реа к ции это го тип а на хо дитс я о бра зо вание а нтител к с трук тура м к л ето чно й п о верхно с ти. А нтигена ми мо гут быть к о мп о ненты к л ето чно й мембра ны ил и нек л ето чные с трук туры: к л етк и к ро ви ил и тк а ней, нек л ето чные с трук турные бел к и, ф а к то ры, ф ик с иро ванные на к л ето чно й мембра не. В о рга низме мо гут о бра зо выватьс я а уто а нтител а к а нтигена м с о бс твенных груп п к ро ви и тк а ням. Иммуно гл о бул ины к а л о а нтигена м п о явл яютс я п ри п о вто рных п ерел иваниях к ро ви, тра нс п л а нта ции о рга но в, п о вто рных беременно с тях п ри нес о вмес тимо с ти п о резус ф а к то ру. А нтител а во зник а ют к эритро цита м, л ейк о цита м, тро мбо цита м, к а нтигена м гис то с о вмес тимо с ти. Цито то к с ичес к ие реа к ции мо гут п ро тек а ть с л едующ ими п утями: цито л из, а нтител о за вис имый ф а го цито з, а нтител о за вис има я к л ето чна я цито то к с ично с ть (А ЗК Ц). Реа к ции цито л иза ра зл ича ют неза вис имые и за ви-

10 с имые о т к о мп л емента . Реа к ция а нтиген-а нтител о п ри выс о к о м титре иммуно гл о бул ино вмо жет быть к о мп л ементнеза вис имо й. Реа к ция а ггл ютина ции вп рис утс твии к о мп л емента п риво дит к деф ек та м к л ето чно й мембра ны. С о держимо е цито п л а змы выхо дит изк л етк и. Ра зруш а ютс я мембра ны к л ето чных о рга нел л . Я дро увел ичиваетс я в ра змера х и ра зруш а етс я. Про ис хо дят нео бра тимые изменения − цито л из к л етк и. А нтител о за вис има я цито то к с ично с ть о бус л о вл ена во здейс твием на к л етк у-миш ень к ил л еро ви ма к ро ф а го в. Ф а го цито зс п о с л едующ им цито л изо м ра звиваетс я п риуча с тииф а к то ро вк о мп л емента . Реа к ция иммунных к о мп л ек с о в− третий тип а л л ергичес к их реа к ций. В ней уча с твуют два меха низма : о бра зо вание с вязи а нтиген-а нтител о за с чет с п ециф ичес к о го с вязывания, нес п ециф ичес к ие вза имо дейс твия между Fc-с трук тура ми, к о то рые ус к о ряют о бра зо вание к о мп л ек с о в. В но рме о ни эл иминируютс я к л етк а ми ф а го цита рно й с ис темы. О дна к о мо жет во зник нуть п а то л о гия: увел ичение с к о ро с ти о бра зо вания иммунных к о мп л ек с о в п о с ра внению с их ра зруш ением. Э то мо жет быть о бус л о вл ено деф ицито м о дно го из к о мп о ненто вс ис темы к о мп л емента ил и ф унк цио на л ьными деф ек та ми ф а го цита рно й с ис темы. Имеет зна чение с о о тно ш ение во рга низме а нтигена и а нтител . К о мп л ек с ы, о бра зующ ие п ри избытк е а нтител , уда л яютс я изк ро ви быс трее, чем вс л уча е п о выш енно й к о нцентра ции а нтигена . Д л я уда л ения иммунных к о мп л ек с о виз к ро ви мо гут быть ис п о л ьзо ваны ра зл ичные мето ды, вто м чис л е гемо с о рбция. А л л ергичес к ие реа к ции, о бус л о вл енные Т -к л етк а ми, а на л о гичны гип ерчувствител ьно с ти за медл енно го тип а . При да нно м тип е а л л ергии в реа к цию вступ а ют с п ециф ичес к ие с енс ибил изиро ванные Т-л имф о циты и а нтиген. В это й реа к цииа к тивно е уча с тие п ринима ют л имф о к ины. С тимул иро ванна я гип ерчувствител ьно с ть − это п ятый тип а л л ергичес к о й реа к ции. М еха низм с тимул яции о бъяс няетс я тем, что о бра зо вавш иес я а нтител а мо гут с п ециф ичес к и реа гиро вать с рецеп то ра ми к л ето к тк а ней. Н а п ример, п ри а к тивации а нтител о о бра зо вания к а нтигена м и рецеп то ра м тирео цито в ра звиваетс я хро ничес к ий а уто иммунный тирео идит. При это м увел ичиваетс я к о нцентра ция иммуно гл о бул ино в к тирео гл о бул ину, вк ро ви п о явл яютс я а нтител а к ма к ро с о ма л ьно му а нтигену тирео цито в. А нтител а к тирео гл о бул ину не с п ециф ичны, та к к а к о ни о бна руживаютс я п ри п о до с тро м и хро ничес к о м тирео идите, диф ф узно м то к с ичес к о м зо бе, к а рцино ме щ ито видно й жел езы. Иммуно гл о бул ины к ма к ро с о ма л ьно й ф ра к циитирео цито вбо л ее с п ециф ичны дл я хро ничес к о го а уто иммунно го тирео идита . Х ро ничес к о е дейс твие ма л ых до з ио низирующ ей ра диа ции п о выш а ет титр а нтитирео идных а нтител , что мо жно ра с с ма тривать к а к п редвес тник во змо жно й тра нс ф о рма цииа нтител о но с ител ьс тва вп а то л о гию щ ито видно й жел езы.

11 1.2. А Н А Ф И ЛА К СИ Я В 1898 го ду П.Д ж.По ртье и К .Р.Риш е п ро во дил и иммуниза цию с о ба к ра зл ичными с ыво ро тк а ми. Был а выявл ена п о выш енна я чувствител ьно с ть о рга низма к а нтигена м с ыво ро тк и. В да л ьнейш ем был о с ф о рмул иро вано п о нятие о б а на ф ил а к с ии, т.е. с о с то яние п о ниженно й ус то йчиво с тик дейс твию а нтигена , к о то ро е на с туп а ет врезул ьта те иммуниза ции. Т а к им о бра зо м, а на ф ил а к с ия − реа к ция п ро тиво п о л о жна я за щ итно му эф ф ек ту иммуниза ции. Ра зл ича ют три её ф а зы: с п ециф ичес к ую (реа к ция а нтиген-а нтител о ), био химичес к ую (выдел ение био л о гичес к и а к тивных вещ ес тв), п а то химичес к ую (п ро явл ение мо рф о л о гичес к их и ф унк цио на л ьных изменений во рга низме). А на ф ил а к тичес к а я реа к ция мо жет быть генера л изо ванно й (о бщ ей) и мес тно й. О бщ а я реа к ция о рга низма на а л л ерген п риво дит к а на ф ил а к тичес к о му ш о к у. Э к с п еримента л ьна я п ро верк а ра звития ш о к а о бычно п ро во дитс я на мо рс к их с винк а х. Н а п ример, о н ра звиваетс я у мо рс к их с вино к п о с л е внутривенно й инъек ции л о ш а дино й с ыво ро тк и на ф о не п редварител ьно й с енс ибил иза ции живо тных то й же с ыво ро тк о й, что п риво дит к гибел ио с о бей через5-10 минут. М еха низм а на ф ил а к тичес к о го ш о к а о бус л о вл ен тем, что п о с л е введения во рга низм с енс ибил изирующ ей до зы а нтигена п ро ис хо дит выра бо тк а с п ециф ичес к их а нтител (IgG, IgE). О бра зо вавш иес я иммуно гл о бул ины с о рбируютс я на к л етк а х о рга но ви тк а ней, вто м чис л е на тк а невых ба зо ф ил а х. По с л е п о вто рно го введения то го же а нтигена о н вза имо дейс твует с а нтител а ми, с о рбиро ванными на ба зо ф ил а х и других л имф о цита х, что п риво дит к их дегра нул яции и выбро с у био л о гичес к и а к тивных вещ ес тв(гис та мина , с еро то нина и др.). В резул ьта те выс во бо ждения медиа то ро визгра нул тучных к л ето к и ба зо ф ил о вра звиваетс я с ис темна я а на ф ил а к с ия. К л иничес к а я к а ртина а на ф ил а к с ии с л едующ а я: а ртериа л ьно е да вл ение п ерво на ча л ьно п о выш а етс я, а за тем резк о с нижа етс я; ра звиваетс я с п а зм бро нхо ви о тек верхних дыха тел ьных п утей. В да л ьнейш ем на руш а етс я вентил яция л егк их, мо жет п ро изо йти их о тек . По выш а етс я п ро ница емо с ть с о с удо в, что п риво дит к о тек а м тк а ней, ра звиваетс я иш емия мио к а рда , п о чек и других о рга но в. Н а руш а етс я с вертывание к ро ви и п ро ис хо дит ее с гущ ение. Ра звиваютс я за с то йные явл ения вп ечени, с ел езенк е, к иш ечник е. С нижа етс я темп ера тура тел а . С енс ибил иза ция о рга низма во зник а ет врезул ьта те дейс твия незна чител ьно го к о л ичес тва а л л ергена . Реа к ция а на ф ил а к с ии иммуно л о гичес к и с п ециф ична . О на ра звиваетс я то л ьк о на дейс твие то го а нтигена , к к о то ро му о рга низм был с енс ибил изиро ван. А на ф ил а к тичес к а я реа к ция у чел о век а мо жет во зник нуть черезнес к о л ьк их минут п о с л е дейс твия а л л ергена и в с л уча е о тс утс твия эк с тренных л ечебных дейс твий на с туп а ет с мерть.

12 С ущ ес твуют ра зл ичные с п о с о бы п редо твра щ ения а л л ергичес к их реа к ций. В 1907 го ду А .М .Безредк а о тк рыл с п о с о б с п ециф ичес к о й дес енс ибил иза ции. О на п ро во дитс я небо л ьш имидо за миа нтигена черезо п редел енные интервал ы времени, втечение к о то ро го во рга низме ина к тивируютс я а нтител а и выра ба тываютс я био л о гичес к и а к тивные вещ ес тва. Д руго й с п о с о б п о да вл ения а л л ергичес к о го с о с то яния о с но ван на ина к тивации био л о гичес к и а к тивных с о единений (гис та мина , с еро то нина и других), а та к же к о ррек циип а то химичес к их изменений. Реа к циис енс ибил иза ции идес енс ибил иза циивп ервые был иис п о л ьзо ваны рус с к им ученым Л .А .Зил ьберо м дл я выявл ения о п ухо л евых а нтигено в. 1.3. А Т О ПИ Я И ПСЕ В Д О А ЛЛЕ РГИ Я В ра звитии а то п ии п ринима ют уча с тие с п ециф ичес к ие (иммунные) и нес п ециф ичес к ие меха низмы (та бл . 2). При о бычно м о твете на а нтиген хел п ерные к л етк и Th0 диф ф еренцируютс я в к л етк и Th1, к о то рые с ек ретируют ИЛ -2, γ-интерф еро н и другие медиа то ры, что о бес п ечивает ра звитие к л ето чно го иммунитета . У п а циенто в, п редра с п о л о женных к ра звитию а то п ичес к их реа к ций, п ри диф ф еренциро вк и Th0 к л ето к о бра зуютс я Th2 хел п ерные к л етк и. О ни во с но вно м с ек ретируют интерл ейк ины ИЛ -4, ИЛ -3, ИЛ -5, ИЛ -10. Э ти цито к ины, о с о бенно ИЛ -4, п ерек л юча ют в В -л имф о цита х с интез иммуно гл о бул ино в с G-к л а с с а на E-к л а с с . Та бл ица 2 Ра зл ичия между а на ф ил а к с ией и а то п ией По к а за тел ь У с л о вия во с п ро изведения Ро л ь на с л едс твенно с ти Иммунные меха низмы Н ес п ециф ичес к ие меха низмы К л иничес к о е п ро явл ение

А на ф ил а к с ия Ис к ус с твенные Н езна чител ьна А л л ергичес к ие реа к ции п ерво го тип а Н е игра ют ведущ ей ро л и О с тро е

А то п ия Ес тес твенные С ущ ес твенна я А л л ергичес к ие реа к ции п ерво го тип а О с но вные Х ро ничес к о е

У п а циенто вс но рма л ьным с интезо м IgE ихк о нцентра ция вп л а зме к ро вине п ревыш а ет вс реднем 120 нг/мл . При увел ичениис о держа ния в п л а зме к ро ви IgE вдва и бо л ее ра зрис к ра звития а то п ичес к их за бо л еваний во зра с та ет. При это м вп л а зме к ро ви мо жет во зра с та ть и к о нцентра ция IgG4. К на с то ящ ему времени ус та но вл ено , что в ра звитии а то п ичес к их реа к ций п ринима ет уча с тие 20 гено в. С о гл а с но к л а с с иф ик а ции W.Cookson (1996), о ни п о дра здел яютс я на четыре к л а с с а :

13 − п ервый к л а с с , гены, с п о с о бс твующ ие на к о п л ению IgE ира звитию а то п ии; − вто ро й к л а с с , гены, вл ияющ ие на с п ециф ичес к ий IgE-о твет; − третий к л а с с , гены, вл ияющ ие на бро нхиа л ьную гип ерреа к тивно с ть неза вис имо о т а то п ии; − четвертый к л а с с , гены, о п редел яющ ие ра звитие во с п а л ения, не с вяза нно е с IgE-о твето м. К а то п ичес к им бо л езням о тно с ятс я: хро ничес к ий ринит, дерма тит, п о л л ино з, ра зно видно с ть бро нхиа л ьно й а с тмы идр. Пс евдо а л л ергия − п а то л о гичес к ий п ро цес с , к л иничес к и с хо дный с п ро явл ением а л л ергичес к их реа к ций, но не имеющ ий иммуно л о гичес к о й с та дии ра звития. Пс евдо а л л ерген (п ищ евые ил и л ек а рс твенные к о мп о ненты) дейс твует неп о с редс твенно на тучные к л етк и, ба зо ф ил ы и био л о гичес к ие жидк о с ти. В п а то генезе п с евдо а л л ергии п ринима ет уча с тие гис та мин, а ра хидо но вая к ис л о та , к о мп л емент. В резул ьта те а к тивации к о мп л емента о бра зуютс я его а к тивные п еп тиды (C4a, C2b, C3a, C5a и др.), к о то рые вызывают о с во бо ждение медиа то ро визтучных к л ето к , ба зо ф ил о в, нейтро ф ил о в, тро мбо цито в. Примеро м п с евдо а л л ергии мо жет с л ужить о тек К винк е. 1.4. ПИ Щ Е В А Я А ЛЛЕ РГИ Я В на с то ящ ее время п ищ евая а л л ергия встреча етс я у 1 % взро с л о го на с ел ения иу 5 % детей вво зра с те до 3-х л ет. По выш енный рис к п ищ ево й а л л ергииу детей о бус л о вл ен тем, что у них п ро ница емо с ть к иш ечно го ба рьера дл я недо с та то чно гидро л изо ванных п ищ евых вещ ес тв увел ичена . Н а ибо л ее ра с п ро с тра ненные п ищ евые а л л ергены − это гл ик о п ро теиды с мо л ек ул ярно й ма с с о й 18-36 к Д (та бл . 3). О нис о держа тс я во мно гих п ищ евых п ро дук та х (мо л о к о , яйцо , рыба , с о я, а ра хис , дро жжи, ф рук ты, п ряно с ти идр.). Рис к п ищ ево й а л л ергии во зник а ет в с л уча е: − инф ек цио нных за бо л еваний; − дейс твия на о рга низм живо тных ира с тител ьных ядо в; − избыто чно го п о требл ения ф а с о л и, п о мидо ро в, к а п ус ты, земл яник и, ба на но в, а на на с о в, ш о к о л а да , п ряно с тей; − недо с та то чно с ти ф ерменто в жел удо чно -к иш ечно го тра к та ; − л ечения нек о то рыми л ек а рс твеннымип реп а ра та ми; − п с ихо генно го эф ф ек та . У ча с ти на с ел ения а л л ергия ра звиваетс я на ра зл ичные п ищ евые до ба вк и. С енс ибел изиро ванным к ним п а циента м не с л едует уп о требл ять к о нс ерванты (Е220, Е221, Е222, Е102 и др.), с о держа щ ие гис та мин, нитриты, гл юта ма т на трия, к ра с ител и.

14 Т а бл ица 3 Пищ евые а л л ергены Про дук т М о л о к о к о ро вье Я йцо к урино е Д ро жжи М ук а п ш енична я Ф рук ты Рыба О во щ и М яс о О рехи Пряно с ти

Ч а с то та во зник но вения а л л ергичес к их реа к ций у на с ел ения, % взро с л ые дети 23 70 19 40 15 20 10 40 10 25 10 22 10 50 7 9 5 22 3 8

О с но вные к л иничес к ие п ро явл ения п ищ ево й а л л ергии: жел удо чно к иш ечные ра с с тро йс тва и дерма титы. Прибо л ьш о й к о нцентра цииво рга низме а л л ергенс п ециф ичес к их IgE во твет на п о вто рно е п о п а да ние а л л ергена мо жет ра звитьс я о тек губ, язык а , го рл а , а та к же с п а змы жел удк а ирво та . Часть 2. И М М У Н О Д Е Ф И Ц И Т Н ЫЕ СО СТ О Я Н И Я Иммуно п а то л о гия – ра здел иммуно л о гии, изуча ющ ий п а то л о гичес к ие п ро цес с ы и бо л езни, вво зник но вении к о то рых важную ро л ь игра ет иммунна я с ис тема о рга низма чел о век а . О дним извидо виммуно п а то л о гии явл яютс я ра зл ичные иммуно деф ицитные с о с то яния. О ни п ро явл яютс я в на руш ениях ра бо ты иммунно й с ис темы, вее нес п о с о бно с тивп о л но й мере о с ущ ес твл ять с во и иммуно л о гичес к ие ф унк ции и да вать но рма л ьный иммунный о твет на а нтигены. Причино й во зник но вения иммуно деф ицитных с о с то яний явл яетс я вып а дение ил и недо с та то чно с ть ф унк ций о дно го ил и нес к о л ьк их эл ементо виммунно й с ис темы. В на с то ящ ее время ра зл ича ют два вида иммуно деф ицито в: п ервичные ивто ричные. 2.1. Первичны е им м унодеф ицитны е состояния Первичные иммуно деф ициты (ПИД ) – это на с л едс твенные ил и вро жденные за бо л евания, этио л о гия к о то рых о бус л о вл ена деф ек та ми тех ил и иных гено в(п ро цес с а ми дел еции, тра нс л о к а ции, то чечных ил и бл о к о вых мута ций), п риво дящ их к деф ек та м о дно го ил и нес к о л ьк их к о мп о ненто в иммунно й с ис темы о рга низма .

15 К л а с с иф ик а ция ПИД о с ущ ес твл яетс я вс о о тветс твии с выявл енными на руш ениямидеятел ьно с тииммунно й с ис темы. 1. С индро мы с деф ицито м а нтител ил иВ -к л ето чные деф ициты. 2. С индро мы с деф ицита миТ -л имф о цито в. 3. К о мбиниро ванный Т - и В -деф ициты. 4. С индро мы с деф ицито м к о мп о ненто вс ис темы к о мп л емента . 5. С индро мы с деф ицита миNK-к л ето к . 6. С индро мы с деф ицита миф а го цито в. 7. С индро мы с деф ицито м мо л ек ул а дгезии. Т а к к а к к о мп л емент и ф а го цито з дейс твуют п ри иммунно м о твете нес п ециф ично , то и их на руш ения п риво дят к во зник но вению нес п ециф ичес к их иммуно деф ицито в. В нутренние деф ек ты иммуно к о мп етентных к л ето к – с п ециф ичес к их ф а к то ро виммунитета , ра звивающ иес я всл едс твие генетичес к и п редетерминиро ванныхп ро цес с о вп ро л иф ера цииидиф ф еренциро вк иэтихк л ето к в п ро цес с е о нто генеза , о бус л а вл ивают п о явл ение п ервичных с п ециф ичес к их иммуно деф ицито в. В медицинс к о й л итера туре п ервые о п ис а ния за бо л еваний, идентиф ициро ванных к а к ПИД , п о явил ис ь то л ьк о вна ча л е 50-х го до вXX век а . Э то был о о бус л о вл ено , с о дно й с то ро ны, с л а бым ра звитием иммуно л о гии, а с друго й – о тс утс твием та к их л ек а рс твенных п реп а ра то вк а к а нтибио тик и, что п риво дил о к выс о к о й ра нней с мертно с ти детей с вро жденнымип о ро к а ми иммунно й с ис темы о т инф ек ций, и за труднял о диа гно с тик у бо л езней. В на с то ящ ее время идентиф ициро вано бо л ее 70 ра зл ичных вро жденных деф ек то виммунно й с ис темы. О дна к о п редп о л а га ют, что с ра звитием ис о верш енс тво ванием мето до вк л ето чно й имо л ек ул ярно й иммуно диа гно с тик иих к о л ичес тво вбудущ ем будет увел ичиватьс я. К л иничес к и иммуно деф ицитные с о с то яния выра жа ютс я вп о выш енно й чувствител ьно с тик инф ек циям. В с л уча ях на руш ения к о мп о ненто вк л ето чно го иммунитета п о выш а етс я чувствител ьно с ть к тем мик ро о рга низма м, к о то рые до с та то чно ш иро к о ра с п ро с тра нены во к ружа ющ ей с реде ибезвредны дл я здо ро вых л юдей, но у бо л ьных с п о до бнымииммуно деф ицита мио нивызывают тяжел ые генера л изо ванные инф ек ции, вп л о ть до л ета л ьно го ис хо да . При на руш ениях, с вяза нных с п ро цес с о м ф а го цито за , ра бо то й с ис темы к о мп л емента ил и иммуно гл о бул ино во й недо с та то чно с тью на бл юда етс я во зра с та ние чувствител ьно с ти бо л ьных к п о вто рным инф ек циям гно еро дными (п ио генными) ба к териями, о бл а да ющ ими к а п с ул о й (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae). Бо л ьш инс тво п ервичных иммуно деф ицито в п ро явл яетс я в ра ннем детс к о м во зра с те.

16 Д иа гно зПИД с та витс я на о с но ве к л иничес к их да нных, а та к же л а бо ра то рных, мо л ек ул ярно -генетичес к их, иммуно л о гичес к их и био химичес к их ис с л едо ваний. 2.1.1. Первичны е им м унодеф ициты с деф ектам и В -клеточног о звена им м унитета Путь ра звития В -л имф о цито во т с тво л о во й к ро ветво рно й к л етк и до п л а змо цита вк л юча ет нес к о л ьк о эта п о в: − с тво л о вая к ро ветво рна я к л етк а ; − о бщ ий л имф о идный п редш ес твенник дл я Т- иВ -к л ето чно го п ути ра звития; − ра нняя п ро -В -к л етк а ; − п о здняя п ро -В -к л етк а ; − п ре-В -к л етк а ; − незрел а я В -к л етк а ; − зрел а я В -к л етк а ; − п л а зма тичес к а я к л етк а . Н а руш ения в ра бо те генетичес к о го а п п а ра та мо гут во зник нуть на ра зных с та диях п ро цес с а диф ф еренциро вки В -л имф о цито в, что будет п риво дить к ра звитию ра зл ичныхф о рм В -к л ето чныхиммуно деф ицито в(рис .).

Рис . Про цес с диф ф еренциро вки В -к л ето к и его во змо жные на руш ения. О бо зна чения: 1 − на руш ения на уро вне с тво л о во й к л етк и, 2 − на руш ения на уро вне зрел ых В -к л ето к (о тс утс твие В -к л ето к , гип о га мма гл о бул инемия и др.), 3 − п а то л о гия, п риво дящ а я к гип о га мма гл о бул инемии с с индро мо м гип ерп ро дук ции IgM, 4 − п а то л о гия, о бус л а вл ивающ а я с ел ек тивный деф ицит IgA.

17 Х – сцепленная аг ам м аг лобулинем ия (Х СА ) – болезнь Б рутона В 1952 го ду а нгл ийс к ий вра ч О .Бруто н о п ис а л п ерво е иммуно деф ицитно е за бо л евание. О но ха ра к теризуетс я о тс утс твием п ериф еричес к их В л имф о цито в. В к о с тно м мо зге ес ть п ре-В -к л етк и, с о держа щ ие µ-цеп и Ig в цито п л а зме. В с ыво ро тк е к ро ви о бычно не о бна руживаютс я IgM, IgA, IgE, IgD, а уро вень IgG о чень ма л и с о с та вл яет то л ьк о 10 % о т но рмы (40-100 мг/дл ). В то же время у бо л ьных но рма л ьно ра звитый тимус , к о л ичес тво Т л имф о цито ви их с п о с о бно с ть вып о л нять иммуно л о гичес к ие ф унк ции не о тл ича етс я о т к л ето к здо ро вых детей. Бо л еют то л ьк о ма л ьчик и, у к о то рых ма тери явл яютс я но с ител ями деф ек тно го гена (Xq 22) вхро мо с о ме Х . Г ен к о дирует цито п л а зма тичес к ую тиро зинк ина зу Btk (Bruton’s tyrosine kinase). Э то т бел о к эк с п рес с ируетс я в В -к л етк а х и п о л имо рф но ядерных нейтро ф ил а х. О тс утс твие но рма л ьно го гена п риво дит к о с та но вк е ра звития В -л имф о цито вна с та дии п ре-В -к л ето к , к о гда п ро изо ш л а рео рга низа ция гено вдл я с интеза тяжел ых цеп ей Ig, но не на ча л а с ь рео рга низа ция гено вдл я л егк их цеп ей Ig. В с л едс твие это го на руш а етс я п ро цес с ф о рмиро вания а нтигенра с п о зна ющ его рецеп то рно го к о мп л ек с а В -к л ето к и п ре-В -л имф о циты не мо гут п ревра титьс я взрел ые В -л имф о циты, с п о с о бные вып о л нять с во и ф унк ции. В п ервый го д жизни ребено к за щ ищ ен IgG ма тери, п о л ученными п ри внутриутро бно м ра звитии, но п о зже вс вязис их к а та бо л измо м, у него во зник а ют рецидивирующ ие гно йные инф ек ции. К о ррек ция о с ущ ес твл яетс я п утем за мес тител ьно й тера п ии внутривеннымиинъек циями бо л ьш их до здо но рс к о го γ-гл о бул ина к а ждые 3-4 недел и п о жизненно вк о мбина ции с п рименением а нтиба к териа л ьных п реп а ра то в. Х – сцепленная аг ам м аг лобулинем ия С синдром ом г иперпродукции Ig М Бо л еют ма л ьчик и, ма тери к о то рых явл яютс я но с ител ями деф ек тно го гена л ига нда мо л ек ул ы CD40 вХ -хро мо с о ма х. В но рма л ьных ус л о виях п ри В -к л ето чно й диф ф еренциро вке мо л ек ул ы CD40 на п о верхно с ти В к л ето к вза имо дейс твуют с л ига ндо м CD40L на а к тивиро ванных Т л имф о цита х, врезул ьта те чего п ро ис хо дит п ерек л ючение с интеза IgM на п ро цес с о бра зо вания других а нтител : IgG, IgE ил и IgА . У бо л ьных л иц п ро цес с с мены с интеза иммуно гл о бул ина А о тс утс твует, что п риво дит к о бра зо ванию и на к о п л ению бо л ьш о го к о л ичес тва п о л ик л о на л ьных IgМ (бо л ьш е 200мг/100мл ), вто время к а к уро вень о с та л ьных Ig о чень ма л , ил и о ни не о п редел яютс я. В л имф о идно й тк а ни о тс утс твуют за ро дыш евые (гермина тивные) центры, но ес ть п л а зма тичес к ие к л етк и. Иммуно к о ррек ция п ро во дитс я а на л о гично та к о во й п ри а га мма гл о бул инемииБруто на .

18 Д еф ицит IgА Э то о дна изна ибо л ее ча с то встреча ющ ихс я с реди евро п ейцевф о рма иммуно деф ицитных на руш ений: 1 с л уча й на 500-700 жител ей. У других ра с о на не о бна руживаетс я ил ивстреча етс я редк о . Д еф ицит IgА во зник а ет в резул ьта те на руш ения к о нечно го эта п а диф ф еренциро вк и В -к л ето к : В -л имф о циты, нес ущ ие IgА , не с п о с о бны п ерехо дить вп л а зма тичес к ие к л етк и. Н едо с та то чно с ть IgА мо жет быть п о л на я (70 % с л уча ев) ил и ча с тична я (30 % с л уча ев). Д еф ицит IgА мо жет на бл юда тьс я п ри на л ичии иммуно гл о бул ино вдругих к л а с с о в, но встреча ютс я а с с о циа ции деф ицита IgА с друго й п а то л о гией, на п ример у 20 % бо л ьных выявл яетс я о тс утс твие IgG2 иIgG4. Извес тно , что гены, о тветс твенные за п ро явл ение да нно го иммуно деф ицита , с цеп л ены с гена ми III к л а с с а гл а вно го к о мп л ек с а гис то с о вмес тимо с ти. В 50 % с л уча евдеф ицита IgА ник а к их с п ециф ичес к их к л иничес к их п ро явл ений нет, во с та л ьных с л уча ях ра звиваютс я хро ничес к ие инф ек ции верхних дыха тел ьных п утей и л егк их. Н а ибо л ее ча с то деф ицит IgА встреча етс я у л иц, с тра да ющ их а л л ергией. Селективны й деф ицит IgG В с треча етс я о тно с ител ьно редк о . В о зра с т бо л ьных о т 8 до 27 л ет, бо л еют имужчины, иженщ ины. Л имф о узл ы безизменений. К о нцентра ция IgА иIgМ чуть п о выш ена . Иммуно деф ицит п ро явл яетс я вф о рме недо с та тк а о дно го ил и нес к о л ьк их с убк л а с с о вIgG (ча щ е всего IgG3). При мо л ек ул ярно -генетичес к о м ис с л едо вании у нес к о л ьк их с емей о бна ружены дел ецииС -гено втяжел ых цеп ей иммуно гл о бул ино вв14-й хро мо с о ме. Селективны й деф ицит IgE О п редел ение к о нцентра ции IgЕ с та л о во змо жным о тно с ител ьно неда вно , вс вязи с этим вл итера туре о п ис а но небо л ьш о е к о л ичес тво к л иничес к их с л уча ев у п а циенто в с тяжел ыми инф ек цио нными п о ра жениями с л изис тых о бо л о чек . Н едо с та то к IЕ ча с то с о п ро во жда ет с ел ек тивный деф ицит IgА (40 % с л уча ев), а та к с ию-тел еа нгиэк та зию – 70-80 % с л уча ев, вро жденную ил и п рио бретенную гип о га мма гл о бул инемию (на руш ение с интеза иммуно гл о бул ино в) – бо л ее чем в90 % с л уча ев. О дна к о деф ицит IgЕ (ниже 15 нг/мл ) мо жет быть ха ра к терен идл я п ра к тичес к издо ро вых л иц. Селективны й деф ицит IgМ За нима ет вто ро е мес то п о с л е с ел ек тивно го деф ицита IgА . М о жет п ереда ватьс я п о на с л едс тву. Причина за бо л евания с вяза на с на руш ениями меха низмо виммуно регул яции и деф ек та ми с трук туры IgМ . Х а ра к теризуетс я низк о й резис тентно с тью о рга низма к ба к териа л ьным и вирус ным инф ек циям.

19 Б олезнь Giedion - Scheidegger По л но с тью о тс утс твуют IgА и IgМ , п ри это м к о нцентра ция IgG с о о тветс твует но рма л ьным зна чениям ил и нес к о л ьк о с нижена . Н а бл юда етс я о тс утс твие иммунно го о твета на о п редел енные а нтигены («иммуно п а рез»), резис тентно с ть к инф ек цио нным за бо л еваниям. Э то с видетел ьс твует о реш а ющ ей ро л и IgG вза щ итно м иммунитете и его с п о с о бно с ти к о мп енс иро вать деф ицит других к л а с с о виммуно гл о бул ино в. Д еф ект лег ких цепей (L-цепей ) им м уног лобулинов У нек о то рых л иц выявл яетс я на руш ение с интеза о дно й изизо тип ичес к их ф о рм л егк их цеп ей иммуно гл о бул ино в- χ (к а п п а ) цеп и, что п риво дит к изменению к о л ичес твенно го с о о тно ш ения χ- и λ- цеп ей и во зник но вению дис ба л а нс а вс ис теме χ/λ-цеп ей. В но рме да нно е с о о тно ш ение с о с та вл яет 1,8±0,3. Н а руш ение с интеза χ- цеп ей о бус л о вл ено то чечно й мута цией вхро мо с о ме 2р11, нес ущ ей ген, о тветс твенный за п ро дук цию да нно го п о л ип еп тида . Д еф ек т мо жет п ереда ватьс я п о на с л едс тву. К за метным к л иничес к им п ро явл ениям не п риво дит, та к к а к к о нцентра ция иммуно гл о бул ино вне с нижа етс я до к ритичес к о го уро вня. А на л о гичные на руш ения других вариа нто вL-цеп ей (α-, λ-) до с их п о р не о п ис а ны. В ариабельны й деф ицит им м уног лобулинов Про явл яетс я вф о рме деф ицита 3 о с но вных к л а с с о виммуно гл о бул ино в(IgG, IgА , IgM), с ел ек тивных деф ек то во дно го изк л а с с о виммуно гл о бул ино вил иввиде к о мбиниро ванно го иммуно деф ицита . В о змо жны с л едующ ие о тк л о нения: − п о л но е о тс утс твие В -к л ето к ; − на руш ение диф ф еренциро вки В -к л ето к in vivo; во тдел ьных с л уча ях о бна ружены цирк ул ирующ ие ингибито ры; − В -л имф о циты п рис утс твуют, но не п ревра щ а ютс я в Igп ро дуцирующ ие к л етк и; − утра та ил и“ма с к иро вка ” В -к л ето чно го ма рк ера (25 % с л уча ев); − п о выш енна я а к тивно с ть Т -с уп рес с о ро в(75 % с л уча ев). Т ранзиторная г ипог ам м аг лобулинем ия детског о возраста У 5-8 % грудных детей о тмеча етс я за держк а о бра зо вания IgG, что п риво дит к их низк о му уро вню вс ыво ро тк е к ро ви. В ра ннем п о с тна та л ьно м п ерио де иммунна я за щ ита детей о бус л о вл ена на л ичием IgG, п о л ученных о т ма тери иимеющ их п ерио д п о л ура с п а да о к о л о 30 с уто к . В о бычных ус л о виях у детей с о бс твенные иммуно гл о бул ины выра ба тываютс я с 3 мес яцев, но п ро дук ция а нтител п ро тивк а п с ул ьных п о л ис а ха ридо вба к терий на чина етс я то л ьк о на 2-м го ду жизни. У нек о то рых детей с интезIgG на чина етс я не ра ньш е 3-х л ет и до это го о ни п о двержены гно йным инф ек циям.

20 В -к л етк и та к их детей не имеют деф ек то в, но не п о л уча ют о т Т л имф о цито вCD4+ (хел п еро в) до с та то чно й п о мо щ идл я п ро дук цииа нтител . Прип а то л о гииво змо жно на руш ение п ро цес с а п ерено с а IgG вп ерио д эмбрио на л ьно го ра звития о т ма тери к п л о ду. В с вязи с тем, что это т п ро цес с п ро ис хо дит гл а вным о бра зо м вк о нце беременно с ти, то деф ицит иммуно гл о бул ино вп ро явл яетс я, п режде всего у недо но ш енных детей. С реди этих бо л ьных ча с то о бна руживают гетеро зиго тный деф ицит а дено зиндеза мина зы (А Д А ). Синдром Б лум а Т ип на с л едо вания – а уто с о мно -рецес с ивный. Д л я бо л ьных ха ра к терны: к а рл ик о вый ро с т, п о выш енна я чувствител ьно с ть к с о л нечным л уча м (п о ра жения к о жи), а но ма л ия хро мо с о м ивыс о к а я ча с то та зл о к а чес твенных но во о бра зо ваний. С о держа ние цирк ул ирующ их Т- и В -л имф о цито в – в п редел а х но рмы. По с л е с тимул яции л имф о цито вбо л ьных мито гено м л а к о но с а (in vitro о н с тимул ирует с о зревание В -к л ето к виммуно гл о бул инс интезирующ ие к л етк и) с интезД Н К и иммуно гл о бул ино вне п о выш а етс я, но на Ф Г А (ф ито гема ггл ютинин) л имф о циты да ют но рма л ьный иммунный о твет. И м м унны й деф ект, связанны й с деф ицитом транскобалам ина II Т ип на с л едо вания – а уто с о мно -рецес с ивный. Н а руш а етс я с о зревание В -к л ето к , что п риво дит к гип о га мма гл о бул инемии. Э то с о чета етс я с мега л о бл а с тичес к о й а немией. Иммуно к о ррек цию о с ущ ес твл яют п утем введения выс о к их до звита мина В 12, с п о с о бно го но рма л изо вать этидва п ро цес с а . Синдром Леш а - Н ихена Х а ра к теризуетс я на руш ением к л ето чно го иммунитета . С о держа ние В -к л ето к , к о нцентра ция IgG, о твет с тимул иро ванных л имф о цито вна мито ген л а к о но с а выш е но рма л ьных п о к а за тел ей. Причино й ра звития иммуно деф ицита явл яетс я деф ек т ф ермента гип о к с а нтингуа нинф о с ф о рибо зил тра нс ф ера зы, что п риво дит к на к о п л ению в о рга низме избыто чно го к о л ичес тва п урино в. Д еф ицит генетичес к и о бус л о вл ен. А к тивно е уча с тие ф ермента вп урино во м о бмене имеет важно е зна чение дл я диф ф еренциро вкиино рма л ьно й ф унк цио на л ьно й а к тивно с ти В - иТ-к л ето к . 2.1.2. Первичны е им м унодеф ициты с деф ектам и Т -лим ф оцитов М но го гра нно е уча с тие Т -к л ето к виммуно л о гичес к их реа к циях дел а ют их ведущ им к о мп о ненто м всей иммунно й с ис темы. По с к о л ьк у ф унк цио ниро вание В -л имф о цито в в о с но вно м явл яетс я Т-за вис имым, то Т к л ето чна я недо с та то чно с ть с о п ро во жда етс я та к же гумо ра л ьным иммуно -

21 деф ицито м, то ес ть на бл юда етс я к о мбиниро ванна я недо с та то чно с ть и к л ето чно го , и гумо ра л ьно го иммунитета , что ведет к ра звитию о с о бо тяжел ых ф о рм иммуно деф ицито в. По до бные за бо л евания п о л учил и о бщ ее на звание – тяжел ые к о мбиниро ванные иммуно деф ициты. Т яж елы е ком бинированны е им м унодеф ициты с деф ектам и Т -лим ф оцитов (Т К И Д ) У детей вра ннем во зра с те во зник а ют п о вто рные инф ек ции, за тяжна я диа рея, п невмо ния. О бычный п редс та вител ь мик ро ф л о ры чел о век а дро жжеп о до бный гриб Candida albicans да ет у них бурный ро с т вро то во й п о л о с ти и на к о же. Иммуниза ция бо л ьных детей с та нда ртными с ыво ро тк а ми ведет к инф ек циям с л ета л ьным ис хо до м. Д ети с ТК ИД о бречены и п о гиба ют вп ервые два го да жизни, ес л и им не п ро извес ти тра с п л а нта цию к о с тно го мо зга , что п риво дит к с о зда нию л имф о цита рно го химеризма и ребено к мо жет но рма л ьно жить. К л иничес к ий с индро м Т К ИД мо жет п ро явитьс я в резул ьта те нес к о л ьк их генетичес к их деф ек то в. О н с о п ро во жда етс я гл убо к о й л имф о п енией. К ро вь с о держит менее 3000 л имф о цито ввмл . Л имф о идна я тк а нь та к же бедна л имф о цита ми ил и с о всем их не с о держит. Тимус имеет эмбрио на л ьно е с тро ение и не с та но витс я л имф о идным о рга но м. Л имф о циты не с п о с о бны п ро л иф ериро вать во твет на а нтигены. О чень ча с то в с ыво ро тк е к ро ви выра женно е с нижение уро вня иммуно гл о бул ино в. Х -сцепленны й Т К И Д С о с та вл яет 60 % с л уча евТ К ИД . О бус л о вл ен п а то л о гией гена γ-цеп и рецеп то ро вдл я цито к ино в(ИЛ -2, ИЛ -4, ИЛ -7, ИЛ -9 и ИЛ -15), л о к а л изо ванно го вхро мо с о ме Х (Xq13). Д л я с о зревания Т-л имф о цито вважно е зна чение имеет ИЛ -7. Д еф ек т рецеп то ро вэто го цито к ина п риво дит к то му, что к ро ветво рные с тво л о вые к л етк и не мо гут п о л уча ть с игна л ы, нео бхо димые дл я их ро с та и диф ф еренциро вк и, и всл едс твие чего не мо гут но рма л ьно ра звиватьс я. Бо л еют ма л ьчик и. Т К И Д с деф ицитом аденозиндезам иназы (А Д А ) или пуриннуклеозидф осф орилазы (ПН Ф ) Д еф ек т гено вф ерменто вмета бо л изма п урино ва дено зиндеза мина зы (А Д А ) с о с та вл яет 15 %, а п уриннук л ео зидф о с ф о рил а зы (ПН Ф ) – 2 % о т всех с л уча евТ К ИД . Д еф ицит этих ф ерменто введет к на к о п л ению мета бо л ито в, то к с ичных дл я с тво л о вых л имф о идных к л ето к . О ни ингибируют ф ермент рибо нук л ео тидредук та зу, нео бхо димую дл я с интеза Д Н К и дл я ра змно жения к л ето к . По мимо тра дицио нно го л ечения п утем тра нс п л а нта ции к о с тно го мо зга , взято го у п о л но с тью с о вмес тимо го п о а нтигена м М Н С до но ра , неда вно дл я та к их бо л ьных был а вп ервые п рименена гено тера п ия: л имф о ци-

22 ты детей с недо с та то чно с тью А Д А тра нс ф ициро вал и ретро вирус ным век то ро м с о вста вко й гена ф ермента А Д А . Т К И Д с деф ектом протеинкиназы ZAP 70 Про теинк ина за ZAP 70 а с с о цииро вана с с игна л п ро во дящ им ζп еп тидо м а нтигенс вязывающ его рецеп то ра Т-л имф о цито в– TCR. Д еф ек т гена это го ф ермента с о п ро во жда етс я о тс утс твием CD 8+ Т -л имф о цито в п ри на л ичии до с та то чно го к о л ичес тва CD4+ Т-к л ето к , к о то рые, о дна к о , ф унк цио на л ьно недеес п о с о бны. Э то ук а зывает на то , что диф ф еренциро вк а с убп о п ул яции CD8+ л имф о цито ввтимус е за вис ит о т ра бо ты к ина зы ZAP 70, а эк с п рес с ия CD4+ п ро ис хо дит безуча с тия это го ф ермента . В п о с л еднее время идентиф ициро ваны Т К ИД , о бус л о вл енные деф ек та мигено вRag1 иRag2, регул ирующ ихп ерес тро йк у Д Н К , а та к же гено вζиγ- с игна л п ро во дящ их п о л ип еп тидных цеп ей С D3-к о мп л ек с а . Синдром «обнаж енны х» или «г олы х» лим ф оцитов М о л ек ул ярные деф ек ты врегул ято рных гена х п риво дят к п а то л о гии, п ри к о то ро й во рга низме чел о век а на к л етк а х не эк с п рес с ируютс я мо л ек ул ы Г К Г С I ил иII к л а с с а . У бо л ьных с на руш енно й эк с п рес с ией а нтигено вI к л а с с а Г К Г С о тс утс твуют CD 8+ Tαβ-л имф о циты, а у л ицс о тс утс твием эк с п рес с ии а нтигено вII к л а с с а Г К Г С нет CD 4+ Т -л имф о цито вс о всеми вытек а ющ ими из это го п о с л едс твиями. За бо л евание на с л едуетс я к а к а уто с о мно -рецес с ивный п ризна к , не с цеп л енный с л о к ус о м Г К Г С в6-й хро мо с о ме, и к л иничес к и о тно с итс я к Т К ИД . В рож денная аплазия вилочковой ж елезы (синдром Д и-Д ж ордж и) С индро м Д и -Д жо рджи с вяза н с на руш ением ра звития тимус а вэмбрио на л ьно м п ерио де, о бус л о вл ен п ро цес с о м дел еции в22-й хро мо с о ме (22q11). Д иа гно с тик а за бо л евания не за труднена , та к к а к о но п ро явл яетс я ярк о выра женными п о ро к а ми с ердечно -с о с удис то й с ис темы. К ро ме то го , л ицо бо л ьно го ребенк а имеет ха ра к терные черты: ш иро к о ра с с та вл енные гл а за , низк о ра с п о л о женные уш и, ук о ро ченный ф ил ьтр верхней губы. С индро м ха ра к теризуетс я ча с тыми инф ек цио нными о с л о жнениями. При с индро ме на бл юда ютс я с л едующ ие изменения вп ериф еричес к о й к ро ви: − с о держа ние л имф о цито в уменьш ено ил ивно рме; − резк о с нижена ф унк цио на л ьна я а к тивно с ть л имф о цито в(о тс утс твуют о тветы на а л л о генные а нтигены ил имито ген Ф Г А ); − к о нцентра ция Ig вно рме, внек о то рых с л уча ях п о выш а етс я уро вень IgE, из-за о тс утс твия регул ято рных Т-л имф о цито ви на руш ения о б-

23 ра тно й с вязип рип ерек л ючении с интеза иммуно гл о бул ино вс о дно го к л а с с а на друго й. Г ис то л о гичес к ие ис с л едо вания п о к а зывают уменьш ение к о л ичес тва л имф о цито ввп а ра к о ртик а л ьных тимус за вис имых зо на х л имф а тичес к их узл о в(п рео бл а да ют ретик ул ярные к л етк и). О с о бенно выра женные а но ма л ии у детей за к а нчиваютс я л ета л ьным ис хо до м, о бычно до диа гно с тик ииммуно деф ицита . Синдром В искотта-О лдрича Э то Х -с цеп л енный с индро м к о мбиниро ванно го к л ето чно гумо ра л ьно го иммуно деф ицита . В Х -хро мо с о ме к а ртиро ван ген Х р11, на званный WAS (Wiskott-Aldrich syndrome). М ута ции вда нно м гене а с с о цииро ваны с а но ма л ьно й эк с п рес с ией рецеп то ра CD 43, к о то рый явл яетс я л ига ндо м дл я мо л ек ул ы межк л ето чно й а дгезии ICAM-1. дл я это го за бо л евания ха ра к терны п о вто рные инф ек ции, тро мбо цито п ения, эк зема . Синдром Луи-Б ара У детей вво зра с те п о л уто ра л ет во зник а ют двига тел ьные ра с с тро йс тва (ш а тк а я п о хо дк а – а та к с ия). К ш ес ти го да м ра звиваетс я ра с ш ирение к а п ил л яро в– тел еа нгиэк та зия к о нъюнк тивы и к о жи. Э то с о п ро во жда етс я Т -к л ето чно й недо с та то чно с тью, у 70 % бо л ьных имеетс я та к же недо с та то чно с ть IgА , у нек о то рых – деф ицит IgG2 и IgG4. К о л ичес тво и а к тивно с ть цирк ул ирующ их Т -к л ето к резк о с нижено , на бл юда етс я с уп рес с ия Т к л ето чно го иммунитета . В к л етк а х о бна руживаютс я ра зрывы хро мо с о м 7 и 14 во бл а с ти гена Т-к л ето чно го рецеп то ра (TCR) и гено в, к о дирующ их тяжел ые цеп и Ig. К л етк и о чень чувствител ьны к ио низирующ ему изл учению. У детей ра звиваютс я тяжел ые инф ек ции и зл о к а чес твенные но во о бра зо вания. Бо л ьные редк о до с тига ют во зра с та 20 – 30 л ет. 2.1.3. Д еф екты ф аг оцитарной систем ы Сниж ение продукции или ускоренны й распад г ранулоцитов При на руш ении гемо п о эза вцел о м мо жет во зник а ть п ерио дичес к а я нейтро п ения, к о то ра я п ро явл яетс я вуменьш ении к о л ичес тва гра нул о цито в(менее 3000/мк л ) ивувел ичениичис л а мо но цито в. В о время к ризис а о тмеча ют п о выш енную темп ера туру тел а , о бщ ее недо мо га ние, го л о вную бо л ь, п ио генные инф ек ции, изъязвл ение с л изис то й о бо л о чк ирта идругие о с л о жнения, п редс та вл яющ ие угро зу жизнибо л ьно го . Д о 1980 го да о п ис а но о к о л о 100 с л уча евдетс к о го хро ничес к о го а гра нул о цито за с а уто с о мно -рецес с ивным тип о м на с л едо вания. В ыявл ено нес к о л ьк о п ричин во зник но вения нейтро п ении.

24 Н ейтро п ения мо жет быть о бус л о вл ена ус к о ренным ра зруш ением к л ето к вс ел езенк е (о дним измето до втера п ии явл яетс я уда л ение с ел езенк и– с п л енэк то мия). Н ейтро п ения ча с то на бл юда етс я п ри с цеп л енно й с п о л о м гип о га мма гл о бул инемии и п ри на руш ениях к л ето чно го иммунитета (а п л а зия вил о чк о во й жел езы). О на но с ит п ерио дичес к ий ил ихро ничес к ий ха ра к тер. Н ейтро п ению мо гут вызвать л ек а рс твенна я а л л ергия, изо - и а уто с енс ибил иза ция. В о змо жно с ти за мес тител ьно й тера п ии о гра ничены из-за к о ро тк о го с ро к а жизни гра нул о цито в. При п ерел ивании л ейк о ма с с ы нео бхо дим п о дбо р до но ра , с о вмес тимо го п о а нтигена м HLA-с ис темы. Н аруш ение опсонизации А к тивно с ть п ро цес с а о п с о низа циимо жет быть с нижена : − л юбыми на руш ениями, ингибирующ ими а к тивацию С 3 к о мп о нента с ис темы к о мп л емента , о тветс твенно го за к л а с с ичес к ий п уть а к тивации это й с ис темы; − деф ек то м с ис темы п ро п ердина (у п а циенто в, с тра да ющ их с ерп о видно -к л ето чно й а немии); − деф ицито м п о требл ения к о мп л емента (с ис темна я к ра с на я во л ча нк а , ревма то идный а ртрит, цирро зп ечени); − вро жденнымидеф ек та мис интеза бел к о вс ис темы к о мп л емента ; − с индро мо м недо с та то чно с тио бра зо вания а нтител . Н а руш ение п ро цес с а о п с о низа ции о бус л а вл ивает выс о к ую с теп ень п о ра жения ба к териа л ьнымиинф ек циями. Н аруш ение подвиж ности и хем отаксиса г ранулоцитов Т о рмо жение хемо та к с ис а мо жет быть о бус л о вл ено рядо м п ричин: − о бра зо ванием иммунных к о мп л ек с о в(ревма то идный а ртрит); − гип ерга мма гл о бул инемией (цирро з п ечени, хро ничес к ие гра нул ема то зные с о с то яния); − во здейс твием к о ртик о идо в; − на руш ением п о л имериза цииа к тина ; − на руш ением мета бо л изма А Т Ф ; − выс о к имик о нцентра циямиIgE; − деф ицито м а к тинс вязывающ его бел к а , к о то рый п риво дит к ра звитию бо л езни Ч едиа к а - Х ига с и; это редк о е вро жденно е за бо л евание с а уто с о мно -рецес с ивным тип о м на с л едо вания, п ри к о то ро м изменяетс я п игмента ция во л о с , п о явл яетс я гра нул ы вф а го цита х. Н едостаточность (наруш ение) адг езии лей коцитов О бус л о вл ена деф ек та ми вгена х интегрино в. Интегрины – это гетеро димеры, с о с то ящ ие изα- иβ-цеп ей. О нис п о с о бны п ро чно с вязывать мо -

25 л ек ул ы а дгезии на к л етк а х и мо л ек ул ы внек л ето чно го ма трик с а . Бо л ьные п о двержены тяжел ым ба к териа л ьным инф ек циям п о л о с тино с а ижел удо чно -к иш ечно го тра к та . Н аруш ение эндоцитоза Н а руш ение п ро ник но вения мик ро о рга низмо ввнутрь ф а го цито вс вяза но с о с нижением эф ф ек та о п с о низа ции, с бл о к ирующ им эф ф ек то м иммунных к о мп л ек с о в, с гип еро с мо л ярно с тью (п ри с а ха рно м диа бете), п о да вл ением а к тивно с тил ейк о к ина зы (п о с л е уда л ения с ел езенк и). Н аруш ение внутриклеточног о процесса переработки антиг ена Д еф ек т ряда п ро цес с о ви деф ицит нек о то рых ф ерменто вмо гут вызвать на руш ения внутрик л ето чно й п ерера бо тк ичужеро дных а нтигено в: а ) за медл енные п ро цес с ы о бра зо вания ил и о тс утс твие (вто рично е) с п ециф ичес к их гра нул , ведут к п о да вл ению ба к терицидных с во йс твк л ето к ; б) деф ек ты п ро цес с а дегра нул яции; в) вро жденный деф ицит миел о п еро к с ида зы (у бо л ьных с миел о п ро л иф ера тивными за бо л еваниями) − а уто с о мно -рецес с ивный тип на с л едо вания; та к а я ф о рма деф ицита мо жет п ро явл ятьс я у взро с л ыхп риинф ек циях к а ндида ми; г) деф ицит гл юк о зо -6-ф о с ф а тдегидро гена зы (Г -6-ф Д ) вл ейк о цита х (вро жденный ил ип рио бретенный) ведет к на руш ению п ро дук цииН 2О 2; д) мута ции в гена х р47-phox и gp91-phox вызывают деф ек ты ник о тина мида дениннук л ео тидф о с ф а то к с ида зно й с ис темы, п риво дящ ие к ра звитию хро ничес к о го гра нул ема то за у детей. Ф ермент NADP⋅H-о к с ида за к а та л изирует во с с та но вл ение О 2 с о бра •

зо ванием O2 : •

NADP⋅H + 2O2 → NADP+ + 2 O2 + H+ NADP⋅H-о к с ида за с о с то ит из 4 к о мп о ненто в: двух – цито зо л ьных (p47-phox и p67-phox) и двух – мембра но с вяза нных с ф л а во цито хро мо м в558 (gp91-phox и p22-phox). Д еф ек т л юбо го изчетырех к о мп о ненто вп риво дит к ра звитию хро ничес к о й гра нул ема то зно й бо л езни. Н ейтро ф ил ы и ма к ро ф а ги бо л ьных л юдей с п о с о бны ф а го цитиро вать (п о гл о щ а ть) п а то гены, но не с п о с о бны п ро дуциро вать с уп еро к с идный к ис л о ро дный ра дик а л и п еро к с ид во до ро да Н 2О 2, п о это му не мо гут быс тро убивать и ра зруш а ть п о гл о щ енные ими к л етк и ба к терий ил и грибо в. В резул ьта те инф ек цио нные мик ро о рга низмы внутри ф а го цито во с та ютс я жизнес п о с о бными. Н ейтро ф ил ы – к о ро тк о живущ ие к л етк и. При их гибел и неубитые ба к терии выхо дят во ча г п о ра жения и на к а п л иваютс я вбо л ьш их к о л ичес твах. Д о л го живущ ие ма к ро ф а ги с тек а ютс я к о ча гу, и это с о зда ет гра нул е-

26 мы. Ф а го циты вып о л няют ро л ь «к а п с ул », за щ ищ а ющ их их о т с п ециф ичес к о го иммунно го о твета (о т а нтител ). В л имф о узл а х, к о же, п ечениил егк их ф о рмируютс я гра нул ы, к о то рые с о держа т гис тио циты с л ип о хро мными вкл ючениями. Х ро ничес к ий гра нул ема то здетей – с индро м п а ра до к с о в: детип ро явл яют выс о к ую ус то йчиво с ть к вирул ентным с треп то к о к к а м, менинго к о к к а м, п невмо к о к к а м, но о к а зываютс я п о двержены инф ициро ванию ма л о вирул ентными с та ф ил о к о к к а ми, к иш ечными п а л о чк а ми, гриба ми и другими с а п ро ф ита ми. Ч а с та я п ричина с мерти – п ро грес с ивный дес трук тивный п ро цес с вл егк их за с чет п ро л иф ера ции и ра с п а да гра нул ем, за к а нчивающ ийс я с еп с ис о м. 2.1.4. Синдром ы с деф ицитом ком понентов систем ы ком плем ента С ис тема к о мп л емента мно го к о мп о нентна . о на с о с то ит измно жес тва бел к о в, к о то рые к о дируютс я гена ми, л о к а л изо ванными вра зных а уто с о мных хро мо с о ма х. Т а к , с емейс тво регул ято рных бел к о вк о мп л емента (ф а к то р Н ; С 4-с вязывающ ий бел о к ; мембра нный к о ф а к то рный бел о к ра с щ еп л ения С 3b-CD46 и др.) к о дирует груп п а гено в, тес но с цеп л енных вхро мо с о ме 1. Г ены к о мп о ненто вС 2, С 4 иф а к то ра B ра с п о л о жены вхро мо с о ме 6 и с цеп л ены с гл а вным к о мп л ек с о м гис то с о вмес тимо с ти. Д л я п ро явл ения деф ицита бо л ьш инс тва к о мп о ненто вк о мп л емента нео бхо димо го мо зиго тно е с о с то яние п о а уто с о мно -рецес с ивным а л л ел ям, п о это му деф ициты это й с ис темы встреча ютс я редк о . С ис тема к о мп л емента п редна зна чена дл я о чис тк и цирк ул ирующ ей к ро ви о т ба к терий, а та к же нера с тво римых и ра с тво римых иммунных к о мп л ек с о в. Д еф ицит к о мп о ненто вк л а с с ичес к о го п ути а к тивации к о мп л емента – С 1q, C1r, C1s, C4 ил и C2 вызывает п редра с п о л о женно с ть к за бо л еваниям, о бус л о вл енным на руш ениями вф о рмиро вании и к л иренс е иммунных к о мп л ек с о в, на п ример к во зник но вению с ис темно й к ра с но й во л ча нк и(С К В ). Д еф ицит С 3, ф а к то ра Н ил иф а к то ра I п риво дит к п о выш ению чувствител ьно с ти о рга низма к гно йным инф ек циям (С 3 нео бхо дим дл я о п с о низа цииво збудител ей инф ек ций). Н едо с та то чно с ть термина л ьных к о мп о ненто вС 5, С 6, С 7, С 8, а та к же к о мп о ненто ва л ьтерна тивно го п ути а к тивации к о мп л емента – ф а к то ра Д и п ро п ердина с о зда ет п редра с п о л о женно с ть к инф ек циям, вызываемым Neisseria – N. gonorrhoeae и N. meningitidis (то ес ть этик о мп о ненты важны дл я эл имина цииба к терий ук а за нных видо в). Н едо с та то чно с ть ингибито ра С 1, вызывающ его дис с о циа цию а к тивиро ванно го С 1-к о мп о нента , п риво дит к тяжел ым к л иничес к им п ро явл ениям на с л едс твенно го а нгио невро тичес к о го о тек а . За бо л евание п ереда етс я к а к а уто с о мно -до мина нтный п ризна к . Бо л езнь ха ра к теризуетс я п ерио дичес к ими во зник но вениями о тек а ра зл ичных ча с тей тел а . Ес л ип ро цес с ра зви-

27 ваетс я вк иш ечник е, то вызывает резк ие с п а змы и бо л и вживо те, неук ро тимую рво ту. О тек верхних дыха тел ьных п утей мо жет п ривес тик удуш ью, нужна медицинс к а я п о мо щ ь. Ингибито р С 1 п о да вл яет а к тивно с ть к инино во й и п л а змино во й с ис тем, с вяза нных с с ис темо й к о мп л емента , а та к же с ис темы с вертывания к ро ви. С ущ ес твуют две генетичес к и ра зл ича ющ иес я ф о рмы а нгио невро тичес к о го о тек а . Т ип I о бус л о вл ен деф ек то м вгене ингибито ра С 1, врезул ьта те чего не о бра зуютс я РН К -тра нс к рип ты. При тип е II ген ингибито ра С 1 имеет то чк о вые мута ции, врезул ьта те чего с интезируютс я деф ек тные мо л ек ул ы ингибито ра . 2.2. В торичны е им м унодеф ициты В то ричные иммуно деф ициты (В ИД ) – это на руш ения вра бо те иммунно й с ис темы, к о то рые ра звиваютс я вп о зднем п о с тна та л ьно м п ерио де ил и у взро с л ых ине явл яютс я резул ьта то м дейс твия к а к о го -л ибо генетичес к о го деф ек та иммунно й с ис темы. О бычно В ИД во зник а ют на ф о не ра нее но рма л ьно ф унк цио нирующ ей иммунно й с ис темы. Их п о явл ение ха ра к теризуетс я ус то йчиво выра женным с нижением к о л ичес твенных и ф унк цио на л ьных п о к а за тел ей с п ециф ичес к их и нес п ециф ичес к их ф а к то ро в иммуно резис тентно с ти (Г .Н .Д ра нник , 2003). Бо л ьные В ИД о с о бенно п о двержены ра звитию хро ничес к их инф ек цио нных бо л езней, а л л ергии, а уто иммунных п а то л о гий изл о к а чес твенных о п ухо л ей. Р.М . Х а ито ви Б.В . Пинегин (1999) выдел яют три ф о рмы В ИД : п рио бретенную, индуциро ванную ис п о нта нную. Примеро м п рио бретенно го В ИД мо жет с л ужить с индро м п рио бретенно го иммуно деф ицита (С ПИД ), к о то рый ра звиваетс я врезул ьта те п о ра жения л имф о идно й с ис темы чел о век а с о о тветс твующ им вирус о м (В ИЧ ). Индуциро ванные В ИД – это та к ие на руш ения иммунно й с ис темы, дл я к о то рых извес тна к о нк ретна я п ричина их п о явл ения (рентгено вск о е о бл учение, п рименение дл я л ечения к о ртик о с теро идо вил и цито к ино в, тяжел ые хирургичес к ие о п ера ции и тра вмы), а та к же на руш ение иммунитета , ра звивающ еес я вто рично п о о тно ш ению к о с но вно му за бо л еванию (диа бет, за бо л евания п ечени и п о чек и др.). К а к п ра вил о , индуциро ванные В ИД бывают тра нзито рными (временными) и п ри ус тра нении вызвавш ей их п ричины п ро ис хо дит п о л но е во с с та но вл ение иммунитета . С п о нта нна я ф о рма В ИД не имеет явно й п ричины, вызвавш ей на руш ения вдеятел ьно с ти иммунно й с ис темы. К л иничес к и о на п ро явл яетс я в виде рецидивирующ их, хро ничес к их инф ек цио нных и во с п а л ител ьных п ро цес с о во рга но вдыха ния, жел удо чно -к иш ечно го тра к та , зрения и др.,

28 вызванных о п п о ртунис тичес к ими ил и ус л о вно -п а то генными мик ро о рга низма ми. С о гл а с но да нным эк с п ерто вВ с емирно й О рга низа ции Здра во о хра нения (В О З) с ущ ес твуют с л едующ ие п ричины ра звития В ИД . 1. Ба к териа л ьные ивирус ные инф ек ции. 2. Про то зо йные игел ьминтные инвазии. 3. Н а руш ения врежиме п ита ния (недо с та то чно с ть п ита ния ил и го л о д, а та к же избыто чно с ть п ита ния). 4. Ф изичес к ие (ио низирующ ее изл учение, С В Ч и другие) и химичес к ие (на рк о тик и, иммуно мо дул ирующ ие п реп а ра ты, го рмо ны, гербициды идругие) во здейс твия. 5. С трес с (на руш ение нейро го рмо на л ьно й регул яции). 6. По теря важнейш их к о мп о ненто в иммунно й с ис темы (иммуно к о мп етентных к л ето к и иммуно гл о бул ино в) всл едс твие тра вм и за бо л еваний. 7. В о зра с тные изменения (с та ро с ть). 8. А уто иммунные за бо л евания. 9. Зл о к а чес твенные но во о бра зо вания. По явл ение вто ричных иммуно деф ицито в, к а к и ПИД , мо жет быть вызвано на руш ением ф унк ций о дно го ил и нес к о л ьк их к о мп о ненто виммунно й с ис темы, п о это му В ИД к л а с с иф ицируют та к же к а к п ервичные иммуно деф ициты. 1. В ИД , с вяза нные с деф ек та ми В -к л ето чно го звена иммунно й с ис темы. 2. В ИД , о бус л о вл енные деф ек та ми Т -к л ето чно го звена иммунно й с ис темы (к л ето чно го иммунитета ). 3. В то ричные к о мбиниро ванные деф ек ты иммунно й с ис темы. 4. В ИД , вызванные на руш ениямира бо ты с ис темы к о мп л емента . 5. В ИД , с вяза нные с деф ек та мип ро цес с а ф а го цито за . По с та но вка диа гно за вто рично й иммуно п а то л о гии о с ущ ес твл яетс я на о с но вании тщ а тел ьно го а на мнеза , всес то ро ннего к л иничес к о го о бс л едо вания и к о мп л ек с но й л а бо ра то рно -иммунно й диа гно с тик и с а на мнезо м иммуно гра мм бо л ьно го вдина мик е (до и п о с л е п ро во димо го к урс а л ечения). О СН О В Н ЫЕ В О ПРО СЫ Д ЛЯ СА М О СТ О Я Т Е ЛЬ Н О Й ПО Д ГО Т О В К И ПО К У РСУ “И М М У Н О ЛО ГИ Я ” Ис то рия ра звития иммуно л о гии. О с но вные до с тижения, на п ра вл ения, за да чи и мето ды с о временные иммуно л о гии. Э во л юция иммунно й с ис темы живо тных. К л а с с иф ик а ция ра зл ичных ф о рм иммунитета .

29 Ес тес твенна я резис тентно с ть о рга низма чел о век а . Ро л ь гумо ра л ьных ф а к то ро ввнес п ециф ичес к о й за щ ите о рга низма . С ис тема к о мп л емента . Центра л ьные и п ериф еричес к ие о рга ны иммунно й с ис темы. К о с тный мо зг. Т имус , с тро ение, ф унк ции. Л имф а тичес к ие узл ы, с тро ение, ф унк ции. Н ек а п с ул иро ванные л имф о идные о бра зо вания. Зна чение с ел езенк ив иммунных реа к циях. Иммунно к о мп етентные к л етк и. Л ейк о циты. Л ейк о гра мма . По п ул яции ис убп о п ул яциил ейк о цито в. Ф унк ции В - и Т-к л ето к . М о но цита рно -ф а го цита рна я с ис тема , ее к л етк ииф унк ции. О с но вные с та дии ф а го цито за иих ха ра к терис тик а . Н еза верш енный ф а го цито з. В за имо дейс твие иммуно к о мп етентных к л ето к . А нтигенп редс та вл яющ ие к л етк и. По нятие о цито к ина х. За к о но мерно с ти цито к ино во й регул яции межк л ето чных вза имо дейс твий. А нтигены, их к л а с с иф ик а ция, п риро да , с о с та в, мо л ек ул ярна я ма с с а , а нтигенные детермина нты. По л ные инеп о л ные а нтигены. К о ньюгиро ванные а нтигены. Путип ро ник но вения а нтигено вво рга низм. А уто а нтигены. А нтигены к ро ви. К л а с с иф ик а ция иммуно гл о бул ино в. С о с та в, с трук тура , ф унк ции о тдел ьных к л а с с о в иммуно гл о бул ино в. Т ео рии о бра зо вания иммуно гл о бул ино в: тео рия ма триц, тео рия вза имо дейс твия двух к о мп о ненто в, тео рия тро йно й к о о п ера ции. Первый ивто ричный иммунный о твет. Иммуно л о гичес к а я п а мять. Иммуно л о гичес к а я то л ера нтно с ть, ее виды изна чение. Г л а вный к о мп л ек с гис то с о вмес тимо с ти. Г ены иа нтигены гис то с о вмес тимо с ти. Про бл емы тра нс п л а нто л о гии. Реа к ции п ри о тто ржении тра нс п л а нта та . Иммуно деп рес с а нты. Иммуно л о гичес к ий с та тус чел о век а . По нятие о двухуро внево м п ринцип е о ценк ииммунно го с та тус а . А л л ергия, к л а с с иф ик а ция. А л л ергены: их виды. Э тио л о гия и п а то генеза л л ергичес к их бо л езней. С имп то мы а л л ергии. Г ип ерчувствител ьно с ть немедл енно го и за медл енно го тип а . А на ф ил а к с ия. А на ф ил а к тичес к ий ш о к . Д ес енс ибил иза ция. А то п ия. Пс евдо а л л ергичес к ие реа к ции. А уто а л л ергия. Иммуно деф ицитные с о с то яния. Первичные и вто ричные иммуно деф ициты. Н а руш ение иммунитета п риВ ИЧ -инф ек ции. С ПИД . А уто иммунные ра с с тро йс тва. Про тиво о п ухо л евый иммунитет. Иммуно л о гия реп ро дук ции. Иммунитет ис та рение о рга низма . Л учевая бо л езнь ииммунитет. О тда л енные п о с л едс твия о бл учения. Иммунна я био техно л о гия: до с тижения ип ерс п ек тивы. В а к цины идиа гно с тик умы.

30 ЛИ Т Е РА Т У РА О сновная 1. Д ра нник Г .Н . К л иничес к а я иммуно л о гия иа л л ерго л о гия / Г .Н .Д ра нник . − М .: М ед. инф о р. а гентс тво , 2003. − 604 с . 3. Х а ито в Р.М . Иммуно л о гия: У чебник / Р.М .Х а ито в, Г .А .Игна тьева, И.Г .С идо ро вич. − М .: М едицина , 2000. − 432 с . 4. Я рил ин А .А . О с но вы иммуно л о гии: У чебник . / А .А .Я рил ин. − М .: М едицина , 1999. − 607 с . Д ополнительная 6. За йчик А .Ш . О бщ а я п а то ф изио л о гия / А .Ш .За йчик , Л .П.Ч урил о в. − С Пб: Э Л БИ-С Пб, 2001. − 624 с . 7. К л иничес к а я иммуно л о гия и а л л ерго л о гия: В 3-х Т . / По д ред. Л .Й егера . − М .: М едицина , 1990. Т . 2. − 559 с . 8. Па л о гичес к а я ф изио л о гия / По д ред. А .Д .А до , М .А .А до , В .И.Пыцс к о го идр. − М .: Т риа да -Х , 2001. − 574 с . 9. Ро йт А . Иммуно л о гия / А .Ро йт, Д ж.Бро с то ф ф , Д .М ейл . − М .: М ир, 2000. − 592 с .

31

А вто ры: Путинцева О л ьга В а с ил ьевна С а л ей А на то л ий Петро вич Реда к то р Тихо миро ва О .А .

За к а з № от 2003 г. Т а ра ж 100 эк з. Л а бо ра то рия о п ера тивно й п о л игра ф ии В Г У .

32