Синтез и реакционная способность 1,2,3- дитиазолов(Автореферат)

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ЕСЬКОВ Андрей Анатольевич

СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ 1,2,3- ДИТИАЗОЛОВ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва – 2005

2

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химии имени Н. Д. Зелинского Российской Академии Наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, Яровенко Владимир Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич доктор химических наук, профессор Шевелев Святослав Аркадьевич ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт Элементоорганических Соединений им. А. Н. Несмеянова, РАН

Защита диссертации состоится 13 мая 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета К.002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу. Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан 6 апреля 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета К.002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук

Родиновская Л. А.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Дитиазолы находят широкое применение в синтезе различных продуктов, обладающих полезными свойствами. Особое место среди них занимает реакционноспособный 1,2,3-изомер, уникальность которого заключается в том, что в зависимости от условий процесса и природы заместителей на начальном этапе реакции в этом цикле может происходить разрыв различных связей (C-S, N-S или S-S), обусловливающий образование разнообразной гаммы конечных веществ, включая различные гетероциклы. На основе спектром

1,2,3-дитиазолов биологической

синтезированы активности:

продукты,

гербициды,

обладающие

фунгициды,

широким

инсектициды,

антибактериальные и противогрибковые соединения. Естественно, что указанные свойства стимулируют дальнейшее развитие химии этого класса соединений и в первую очередь разработку новых способов их получения. Методы синтеза производных 1,2,3-дитиазола немногочисленны и требуют

мягких

условий

в

силу

упоминавшейся

высокой

реакционной

способности. Одним из наиболее удобных способов является взаимодействие доступного 4,5-дихлор-1,2,3-дитиазолий хлорида (соль Аппеля) с первичными аминами или соединениями, содержащими активный метиленовый фрагмент. Формально, здесь в процессе образования дитиазолов, сопряженных с C=N или C=C фрагментами происходит последовательное отщепление двух протонов от одного атома азота или углерода субстрата. Существенным расширением этого подхода могли стать процессы, в которых во взаимодействие с солью Аппеля удалось вводить группы, содержащие атомы азота или углерода с одним атомом водорода. При таком варианте, наряду с упомянутыми группами, субстрат должен содержать фрагменты, обеспечивающие элиминирование второго протона. Такими фрагментами могли быть напряженный цикл, двойная связь или система непредельных связей, соединенных с атомом, который атакуется солью Аппеля. Такого типа превращения ранее не были известны, более того возможность их проведения даже не обсуждалась, что побудило нас разработать этот новый способ получения производных 1,2,3дитиазола, основанный на реакциях, сопровождающихся отщеплением двух протонов от разных атомов азота и углерода и исследовать превращения полученных дитиазолов в различные гетероциклические продукты.

4

Цель исследования. Цель работы заключалась в создании нового общего способа получения производных 1,2,3-дитиазола и исследовании их реакционной способности. Научная новизна. В диссертации предложена новая методология создания производных 1,2,3-дитиазола, основанная на использовании реакций, в ходе которых происходит элиминирование протонов от разных атомов азота и углерода субстрата. Впервые исследовано взаимодействие N-монозамещённых гидразонов альдегидов с солью Аппеля, в результате чего предложен подход к широкому ряду

ранее

не

описанных

азометиленовых

производных

1,2,3-дитиазола.

Показана возможность создания производных N-винил-1,2,3-дитиазолиминов реакцией азиридинов с солью Аппеля. Исследованы превращения полученных производных

1,2,3-дитиазола

в

различные

гетероциклические

соединения.

Установлено, что азометиленовые производные 1,2,3-дитиазола, содержащие азидную

группу

рядом

с

азогруппой,

превращаются

в

бензотриазол.

Взаимодействие азопроизводных с этилендиамином приводит к образованию дигидроимидазолов;

при

термолизе

азометиленовых

производных

в

диметилформамиде получается триазол. Показано, что 1,2,3-дитиазолы, сопряженные с N-винильным фрагментом, под

действием

аминов

полифункциональные

гладко

превращаются

производные

тиазола.

в

ранее

не

Обнаружено,

описанные что

при

взаимодействии дитиазолимина с реагентом Ловессона образуется тиазол, содержащий тиоамидную группу. Предложен способ синтеза продуктов, с непосредственно соединенными тиазольными и 1,2,4-оксадиазольными циклами. Разработан новый метод получения тиазолилтетразолов взаимодействием дитиазолимина с органическими азидами в условиях высокого давления. Изучено методом РСА тонкое строение азометиленовых производных 1,2,3-дитиазола, производных триазола и тиазолилтетразола. Практическая ценность. Впервые показана возможность использования в синтезе

производных

1,2,3-дитиазола

реакций,

сопровождающихся

элиминированием атомов водорода от разных атомов азота и углерода субстрата. Разработаны методы синтеза новых производных 1,2,3-дитиазола, позволяющие получать дитиазольный цикл, соединенный с азометиленовым или N-винильным фрагментами. На основе новых подходов из 1,2,3-дитиазолов синтезированы

ранее

не

описанные

производные

бензотриазола,

дигидроимидазола, триазола и широкий ряд полифункциональных производных

5

1,3-тиазола, содержащих амидные, тиоамидные, дигидроимидазольные, 1,2,4оксадиазольные и тетразольные фрагменты. Для полученных соединений обнаружена антивирусная и антибактериальная активность. Публикации и апробация работы. По материалам диссертации одна статья опубликована, вторая находится в печати. Основные результаты научного исследования представлены в виде тезисов на V Молодёжной научной школеконференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), 19th International Congress of Heterocyclic Chemistry (State University Fort Collins, Colorado, U.S.A., 2003), VII Научной школе конференции по органической химии, (Екатеринбург 2004), I Молодёжной Конференции ИОХ РАН. (Москва 2005). Структура и объем работы. Диссертация изложена на 98 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена способам получения и реакционной

способности

1,2,3-дитиазолов.

Во

второй

главе

обсуждены

результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 89 наименований. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Разработка новых методов получения производных 1,2,3-дитиазола Наиболее удобный метод синтеза производных 1,2,3-дитиазола основан на реакции 4,5-дихлор-1,2,3-дитиазолий хлорида (соль Аппеля) (1) с различными N или C нуклеофилами. Реакции соли Аппеля с аминами или веществами с активным метиленовым фрагментом, как правило, сопровождаются отщеплением двух атомов водорода от одного атома субстрата (схема 1).

R

H N

Cl + H

Cl

Cl S

+

S 1

R

N

H Cl N S

R3N

R N

Cl

S

R3N

N

N

Cl

R H R

H

+ R

Cl

1

Cl

H Cl

Cl S

+

S 1

N

R3N

R

1

R S

Схема 1

S

1

R

Cl N

S S

R3N

Cl

N

S S

6

Мы предположили, что процессы, сопровождающиеся элиминированием протонов от разных атомов субстрата, будут реализоваться при взаимодействии N-монозамещенных гидразонов альдегидов 2-4 с солью Аппеля (1), приводящим к продуктам

с

сопряженными

непредельными

связями,

соединенными

с

дитиазольным циклом 6-8 (схема 2). Cl

R

H N

Cl

H N

Cl +

S

S

N

(1)

R1

R

H N

S N S

S N S

Cl

Cl R1

N

R

N

R1

N

2-4

Cl

6-8

Схема 2 Исследовалось взаимодействие соли Аппеля с рядом гидразонов 2-4, содержащих у имидного атома углерода нитрогруппу, арильные или гетарильные кольца.

H N

R

H N

NO2 N O2N

2a-f 2a, R = 2-CN 2b, R = 2-F 2c, R = 2-NO2 2d, R = 2-MeO 2e, R = 2-MeS 2f, R = 2-N3

O N

N

R R

3a-f

N H

R

1

4a-b

3a, R = 2-NO2C6H44a, R = 4-F; R1 = 2,4-(NO2)2C6H33b, R = 3-NO2C6H44b, R = 3-CH3; R1 = 4-NO2C6H43c, R = 5-нитрофуран-23d, R = 5-(4-ClC6H4)-1,3-тиазол-23e, R = 5-(4-BrC6H4)-1,3-тиазол-23f, R = 5-(2,4-diClC6H3)-1,3-тиазол-2-

Соединения 2a-f получили реакцией солей арилдиазония с нитрометаном, соединения 3а-с и 4a-b - из соответствующих альдегидов, соединения 3d-f взаимодействием гидразона тиосемикарбазида 5 с бромкетонами (схема 3). O

N

Br

H N

R

N

N

S

O2N 5

O2N

3d R = 4 - Cl; 3e R = 4 - Br; 3f R = 2,4 - diCl

Схема 3

H N

N S

3(d-f)

R

7

Известно, что гидразоны, не содержащие подвижный атом водорода при αуглеродном атоме (по отношению к азометинной группировке) могут находиться в виде двух прототропных таутомеров a и b (схема 4).

R

H N

R

N

1

R

a

N

R

N b

1

Схема 4 На основании данных 1Н ЯМР спектроскопии и двухмерных корреляционных спектров Н-С (HSQC) и NOYSE был сделан вывод о том, что полученные нами нитрогидразоны находятся исключительно в гидразонной форме a. Например, в протонном спектре нитрогидразона 2a найдены два синглета при 8.70 м.д. и 11.90 м.д. Синглет при 8.70 м.д. имеет корреляционный пик в спектре HSQC при 8.70/143 м.д., что позволяет отнести его к CH фрагменту. Соответственно, уширенный синглет при 11.90 м.д. может быть отнесен как NH протон, так как он не имеет соответствующего корреляционного пика в спектре HSQC и уширен, вероятно, вследствие обменных процессов. Анализ NOESY спектра подтверждает строение продукта конденсации. Спектр содержит интенсивный кросс-пик между NH и CH протонами (11.90/8.70 м.д.), а также кросс-пик меньшей интенсивности между NH и CH-α протоном бензольного кольца. Суммируя

данные

спектров

NOESY

и

гетероядерной

корреляции,

соединению 2a была приписана структура гидразонного таутомера 2a’ или 2a’’ (Схема 5). N

N H N

NO2

H N

N

N

NO2

2a''

2a'

(Схема 5) Исследовалось влияние растворителей и природы основания на протекание реакции между гидразонами нитроформальдегида и солью Аппеля Установлено,

8

что при проведении реакции в хлористом метилене в присутствии триэтиламина или

DBU

образовывались

сложные

смеси

продуктов,

не

содержащие

соответствующих азопроизводных. Однако, при использовании пиридина, менее основного, чем триэтиламин или DBU, реакция прошла успешно и привела к образованию

соответствующих

азопроизводных

1,2,3-дитиазола

6a-f.

Растворители оказывают существенное влияние на протекание реакции. Так, при проведении реакции в ТГФ азопроизводные 6a,b либо не образуются, либо выход их резко падает, по-видимому, из-за снижения электрофильности соли Аппеля в этом более полярном, чем хлористый метилен, растворителе. Заместители в бензольном кольце нитрогидразонов не оказывают заметного влияния на протекание процесса. Выходы продуктов, полученных из гидразонов, содержащих бензольные

кольца

с

электроноакцепторными

или

электронодонорными

заместителями, оказались соизмеримы. Вместе с тем, замена нитрогруппы в нитрогидразонах на арильный или гетарильный фрагмент снижает подвижность имидного атома водорода и поэтому получить из соединений 3a-f соответствующие азопроизводные 7a-f удалось при использовании более основного, чем пиридин, коллидина. Наличие карбонильной группы между фенильным кольцом и альдегидной группировкой в гидразонах 4a-b затрудняет реакцию, что заставляет, как и в случае гидразонов 3a-f, использовать коллидин. Возможно, это объясняется стерическими нивелирующими

затруднениями,

создаваемыми

электроноакцепторный

эффект,

карбонильной который

группой,

должен

был

способствовать реакции. Строение азометиленовых производных 1,2,3-дитиазола доказывалось на основании

спектральных

характеристик,

элементного

анализа

и

было

подтверждено также методом рентгеноструктурного анализа. Процесс образования азометиленовых производных (6-8), по-видимому, включает генерацию соответствующего аниона A или B под действием основания, который затем присоединяется к электрофильной молекуле соли Аппеля и после 1,4 элиминирования гидразинового протона и аниона хлора от дитиазольного цикла происходит образование азопроизводного 1,2,3- дитиазола. (Схема 6)

9

Cl Cl

H R

R3N H R

N

-

N

N

Cl S

+

S

N H

1

R3N

R

R

A

N

S N S

Cl

R3N

Cl N

R

1

S N S

H N

R1

R

N

N

2-4 R3N

H N

R

N - R

R3N

N

R

Cl

R3N

Cl N

B

H

R

1

R

6-8

S N S

(1) 1

Cl

1

Схема 6 Таким образом, реакция N-монозамещённых гидразонов альдегидов с солью Аппеля сопровождается отрывом двух протонов от различных атомов N и С, что радикально отличает этот процесс от реакций с участием соли Аппеля, описанных в литературе, где отрыв двух протонов происходит от одного атома N или С. 1.2. Синтез N-винил 1,2,3-дитиазолов из азиридина и соли Аппеля. В данном разделе описывается взаимодействие соли Аппеля (1) с производными

азиридинкарбоновой

кислоты

9a,b

и

2-бензоил-3-

фенилазиридином (9c). Если образование азометиленовых производных 1,2,3-дитиазола начинается с атаки по углеродному атому субстрата, то реакция соли Аппеля с азиридинами 9 должна начинаться с атаки по атому азота и приводить к аддуктам 10, которые после раскрытия трехчленного цикла и отщепления второго протона от атома углерода будут превращаться в N-винил 1,2,3-дитиазолимины 11 (схема 7). Cl H N R

Cl R

H 9

S

Cl +

S

N (1)

S N S Cl R

S N S

Cl

N

N R

H 10

Схема 7

Cl

R

R 11

10

Оказалось, что при взаимодействии соли Аппеля 1 с эфиром или амидом азиридинкарбоновой кислоты 9a,b, имеющих транс – конфигурацию, в хлористом метилене получается один из возможных изомеров 11a или 11b с цис расположением протона и сложноэфирной или амидной группы и геминальным расположение

протона

и

бензольного

кольца.

По-видимому,

раскрытие

азиридинового цикла и образование двойной связи носит достаточно синхронный характер (схема 8). H R N

Cl Cl

S

Cl +

S

H

N (1)

R S S N

N Cl

9a,b

11a,b a: R = COOEt; b: R = CONH2

Схема 8 Замена

хлористого

метилена

на

более

полярный

растворитель,

тетрагидрофуран, не приводит к появлению новых изомеров. В спектре NOESY дитиазолимина 11а наблюдались корреляционные пики H/CH3 (7.08/1.22), H/CH2 (7.08/4.21) и Horto/CH (7.61/7.22), подтверждающие цис расположение указанных протона и сложноэфирной группы, а также геминальное расположение протона и бензольного кольца. Также, дополнительным фактом, указывающим на цис - расположение является наличие дуплета триплетов в

13

С

NMR со сдвигом 124.15 м.д. и константами JC/CH2/JC/CH(Ar) = 158.64/5.13 Hz. 13С NMR спектр дитиазолимина 11b имеет сигнал дуплета триплетов 141.63 м.д. c константами JC/NH2/JC/CH(Ar) = 156.89/4.88 Hz, что указывает на геминальное расположение протона и бензольного кольца при углероде и цисоидное расположение амидной группы и указанного протона как и в предыдущей структуре 11а. В то же время реакция соли Аппеля с азиридином 9c, имеющего также транс -конфигурацию, приводит к образованию двух изомерных 1,2,3-дитиазолиминов 11c и 11d, которые образуются в результате отрыва протонов из разных положений азиридинового цикла (схема 9).

11

Cl OH N

Cl

Cl

S

+

S

Cl

N (1)

O

O N S S

N

+

N Cl

9c

11c

S N S 11d

Схема 9 Сигналы в ЯМР спектрах полученных соединениях не противоречат структурам 11c или 11d, однако не дают возможность сделать выбор между ними, в связи с чем, положение дитиазолиминного фрагмента определялось на основании дальнейших превращений соединения 11d в тиазолилтетразол 21d и тиазол 19d, а продукта 11с в тиазол 19с (схемы 18 и 22). Оказалось,

что

растворитель

оказывает

существенное

влияние

на

протекание реакции с 2-бензоил-3-фенилазиридином (9c). При добавлении пиридина к смеси азиридина 9c и соли Аппеля (1), в хлористом метилене образуется смесь изомеров с общим выходом 80% и с соотношением иминов 11c и 11d равным 1:9 соответственно. В то же время, при проведении реакции в тех же условиях в более полярном растворителе – тетрагидрофуране, соотношение иминов меняется на противоположное и становится равным 8:2. По-видимому (схема 10), для аддукта 10’ реакция начинается с отрыва атома хлора и наведения частичного положительного заряда на обоих углеродных атомах азиридинового цикла. Последующее отщепление протона более вероятно от углеродного атома, находящегося в α- положении к карбонильной группе, что должно приводить к образованию одного изомера. Однако, когда заместителем R является

бензоильная

группа,

создающая

стерические

препятствия

для

образования более вероятного продукта 11c, реакция направляется в сторону образования продукта 11d. Влияние растворителя на реакцию можно, по-видимому, объяснить тем, что полярный растворитель лучше сольватирует промежуточное соединение A, чем соединение B, и поэтому в полярном растворителе больше получается изомера 11с, чем 11d.

12 Cl S

O R H

Ph H N H

Cl

O

Cl +

S

R

N

Ph H

H N Cl

9

Cl

S N S 10'

O R

Ph R H

N S S

N

Cl

Cl

R

+ Ph H N

+

H

Ph H

R

Cl

Ph N

N

S N S

11d

O

O

O

S

S N S

Cl S

N

11c

B

A

Схема 10 Таким образом, предложенный нами подход позволяет синтезировать из азиридина ранее не известные производные 1,2,3-дитиазола. При этом, как и в случае с гидразонами, в процессе взаимодействия соли Аппеля с азиридинами происходит отщепление протонов от двух разных атомов субстрата.

2. Исследование реакционной способности 1,2,3-дитиазолов 2.1. Превращения азометиленовых производных 1,2,3-дитиазола Изучена реакционная способность ряда азометиленовых производных 1,2,3дитиазола (6-8). При этом особое внимание уделялось продуктам с вицинально расположенными

заместителями,

что

позволяло

вовлекать

последние

в

формирование гетероциклических структур. Установлено, что при термолизе соединения 6f, содержащего азидную группу в орто- положении относительно азогруппы, получается с хорошим выходом ранее не описанный бензотриазол 12, содержащий 1,2,3-дитиазольный фрагмент (схема 11).

13

N3 N N O

N

Cl Cl

S N

N

N S

N PhCH3,

N

toC

S S

+

N O O

+

O

6f

12 Схема 11

При

непродолжительном

кипячении

азопроизводного

6а

в

диметилформамиде образуется триазол 13, структура которого доказана на основании данных РСА (схема 12). Возможная схема этой необычной реакции обсуждается в диссертации.

N

N S S

N N +

O

N

O

ДМФА, toC N

N N

Cl

N

NO2 13

6a Схема 12

Ранее в литературе было описано взаимодействие аминов с 1,2,3дитиазольным

циклом,

которое

сопровождалось

раскрытием

цикла

и

образованием нитрильного фрагмента. Мы предположили, что при использовании диамина может произойти внутримолекулярная реакция циклизации, которая приведет

к

созданию

гетероциклической

структуры.

Действительно,

при

взаимодействии азопроизводных 6a,d с этилендиамином получились ранее не описанные дигидроимидазолы 14a,d (схема 13).

14

X

X O O + N

N N

S S N

O Cl

+

NH2

Ph N

+

N O

N

NH2

N HN

NH2

6a,d

N N

O + N

HN

NH

O

14a,d

a: X= o-CN; d: X= o-Cl,

Схема 13 2.2. Превращения N -винил 1,2,3-дитиазолов В диссертации исследована возможность создания новых производных тиазола

из

полученных

выше

N-винил

1,2,3-дитиазолов.

Определенные

предпосылки для этого направления имелись в литературе, где было показано, что нагревание дитиазолимина (15), сопряженного с бензольным кольцом, приводит к образованию 2-цианобензотиазола (16) (схема 14).

Cl N X

S S

Y

N

250oC

N X

CN S

Y 16

15 Схема 14

Однако в полученных нами соединениях протекание аналогичного процесса не было очевидным. Оказалось, что при кипячении дитиазолиминов 11a,b,d в толуоле в присутствии триэтиламина образуются 4-бензоил-5-фенил-2-циано-1,3тиазолы 17a,b и d (схема 15). Реакция идет и без триэтиламина, но с меньшим выходом и в течение большего времени. Возможная схема реакции включает в себя на первом этапе атаку электронами двойной связи атома серы и разрыв дисульфидной связи. После отрыва протона от образующегося дигидротиазола, а затем атомов серы и хлора образуется тиазол. Атом серы в дисульфидном фрагменте в соединениях 11a,b и d атакуется электронами двойной связи, а не электронами ароматического кольца, как в соединении 15 и поэтому циклизация происходит при более низкой температуре.

15

O R

Ph N

Cl

R O

Et3N PhCH3

R

Cl N N S S

Ph

S S 11a,b,d N

Cl

N

O

N S

S Ph H

11'

11''

R O Ph

R N N

Cl

N

O

S

S

Ph

N S

11'''

17a,b,d a: R = OEt; b: R = NH2; d: R = Ph

Схема 15 При нагревании дитиазолимина 11d в толуоле в присутствии воды не происходит образования амидной группы, а выделяется лишь цианотиазол 17d. В то же время, если эту реакцию проводить в присутствии воды и триэтиламина, то получаются тиазолы 18a,b и d, содержащие амидную группу (схема 16). В связи с тем, что цианотиазол 17d при нагревании в толуоле в присутствии воды и триэтиламина превращается в соединение 18d, образование амидной группы при нагревании дитиазоиминов в присутствии воды и триэтиламина в толуоле может, по-видимому, происходить как на стадии промежуточных продуктов, например соединения 11’’’ (схема 15), так и из нитрильной группы.

R O Ph

Cl N S S 11

N

R Et3N PhCH3, H2O, toC

O Ph

a: R = OEt; b: R = NH2; d: R = Ph

N

NH2

S

O

18

Схема 16 При взаимодействии дитиазолов 11a-d в тетрагидрофуране с аммиаком или аминоэтанолом получаются тиазолы 18a,b,d,d’ с амидными группами (схема 17)

16

HO R

R N

O

S

Ph

NH2

NH3

N

O

ТГФ

O

Cl S S

Ph

18

Ph NH2CH2CH2OH

N

ТГФ

N

O

NH

S

Ph

O

18d'

11 a: R = OEt; b: R = NH2; d: R = Ph

Схема 17 При

использовании

внутримолекулярной

этилендиамина

циклизацией,

реакция

которая

приводит

сопровождается к

образованию

дигидроимидазолилтиазолов 19c и d (схема 18).

R

1

N

Cl N

S 11

NH2CH2CH2NH2 R2

S

ТГФ

H N

N

R

N

S

R2

1

19

d: R1 = PhCO, R2 = Ph; c: R1 = Ph, R2 = PhCO; Схема 18 Реакции проходят в мягких условиях при комнатной температуре. Повидимому, на первом этапе под действием аминов происходит расщепление дитиазольного цикла, далее после присоединения второй молекулы амина образуются

ключевой

циклизацию

в

енаминный

дигидротиазольный

фрагмент, цикл.

обуславливающий

После

отщепления

гладкую

протона

и

перегруппировки с участием аминогруппы образуются амидины, превращающиеся под

действием

воды

в

амидные

группы

или

в

случае

использования

этилендиамина в дигидроимидазольный цикл (схема 19). В отличие от наших данных, ранее было известно, что при взаимодействии аминов с дитиазолиминами, свободных от заместителей, не образуются гетероциклические соединения, а получаются только продукты расщепления дитиазольного цикла.

17

R

2

R

1

N

Cl N

S

N

1

NH2R ТГФ

S

N

R

3

NH2R

R

S S 3 NHR

R2

R3 = H; CH2CH2OH; CH2CH2NH2

11a,b,d

3

R

NHR

1

N

R

1

N

R

1

R

1

R2

N S

3

R

N H

NHR

N S

N S

R

3

N

1

O

R2

N H

2

19c,d

18a,b,d,d' a: R1 = COOEt, b: R1 = CONH2, d: R1 = COPh, d': R1 = COPh,

N

3

R2

NHR

3

S S 3 NHR

2

NH

S

NHR

c: R1 = Ph, R2 = COPh R2 = Ph, R3 = H d: R1 = COPh, R2 = Ph R2 = Ph, R3 = H R2 = Ph, R3 = H R2 = Ph, R3 = CH2CH2OH

Схема 19 Как отмечалось выше, при термолизе дитиазолиминов в присутствии воды и триэтиламина

амидная

группа

может

образовываться

из

промежуточных

продуктов. Представлялось интересным исследовать возможность превращения функциональных групп промежуточных продуктов в тиоамидную группу под действием

реагента

Ловессона

(RL).

Ранее

такое

взаимодействие

не

исследовалось. Оказалось, что кипячение дитиазолимина 11d с реагентом Ловессона в толуоле без добавления воды и триэтиламина в течение четырех часов приводит к образованию тиазола 20, с тиоамидной функцией (схема 20).

18

Ph

Ph N

O Ph

S N

Cl

O

RL

S

PhCH3; t,oC

Ph

N

S

S

NH2 20

11d Схема 20

Исходя из того, что при термолизе дитиазолов в толуоле без триэтиламина и воды реакция заканчивается в течение 30 часов и получается только нитрильная группа,

тиоамидный

фрагмент,

по-видимому,

получается

на

стадии

взаимодействия реагента Ловессона с промежуточными продуктами реакции, например, с соединением 11d’’’ (схема 21).

Ph

R

Cl

O

S S

Ph

O

RL

N N

PhCH3; t,oC

N N S S

Ph

11d

R

Cl

S Ph H

11d' O

CH3

Ph

R N

S

S P S Cl S P S

R S

NH2

N

O

20

S

N S

11d''

Ph O

Cl

N

O

Ph

N SH

Cl

N

O

Ph

S S

N

11d''' H3C

O

Схема 21 В связи с тем, что 1,2,3-дитиазольный цикл является малоароматичным, представлялось

целесообразным

исследовать

взаимодействие

иминного

фрагмента дитиазольного цикла, активированного атомом хлора с азидами в условиях высокого давления, которое, как известно, значительно ускоряет реакции циклоприсоединения. Ранее такого типа реакции с дитиазолиминами не изучались. Нами исследовалось влияние давления (1÷15 кбар), растворителей

19

(бензол, хлористый метилен, диоксан, ацетонитрил), катализаторов ( AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3. OEt2, Bu2SnO ) и температуры реакции (20÷125°C) на протекание реакции. Оказалось, что тетразолы 21a,d с хорошим выходом можно получить из дитиазолиминов

11a,d

при

нагревании

их

растворов

в

ацетонитриле

с

о

этилазидоацетатом при давлении 10 кбар и температуре 110 С. В результате реакции образуется один из возможных изомеров, содержащий заместитель в положении 1 тетразольного цикла (схема 22). Cl Ph N O

N3

N S S

+

10кбар

O

O CH CN 3 CH3

R

S

O

N

N

R

a: R = OEt; d: R = Ph

11a,d

O CH3

Ph

O

N N N 21a,d

Схема 22 Структура тиазолилтетразола 21d была подтверждена также методом РСА. В тех же условиях, что и для этилазидоацетата гладко протекает реакция образования

тетразола

22

при

взаимодействии

1,2,3-дитиазола

11d

с

триметилсилилазидом (схема 23).

Ph O

Cl N S S

Ph

Ph

10кбар N + N3 Si(Me)3

CH3CN

O Ph

12d

Ph O

CH3 H3C Si CH3 S N N N N N H N

S

N N N

N Ph

22

Схема 23 По-видимому, в реакцию с азидами вступает иминный фрагмент цикла, а не нитрильная группа, которая могла образоваться при термолизе дитиазолиминов, т.к. наши попытки превратить нитрильную группу в соединении 17d под действием азида в тетразольный цикл при высоком давлении (10 Кбар) оказались

20

безуспешными (Схема 24). O

O

Ph

Ph

S

N

Ph

Ph

N3CH2COOMe

S

N

O N

N 17d

N

N N

O

21d

Схема 24 Таким образом, возможная схема реакции включает в себя взаимодействие азидогруппы с иминным фрагментом дитиазола, а затем, после перегруппировок и отщепления хлористого водорода и серы, образуется тиазольный фрагмент, соединенный с тетразольным циклом (схема 25). 1

R

Cl N

O Ph

S S

N

2

N3R2

R

1

O

CH3CN, 10кбар, 110oC

Ph

R Cl N N N N N S S

R2 Cl N N N O N N S S Ph H 1

R

11a,d

R

R

1

N

O

S

2

N N N N

Ph

R O Ph

1

2

R Cl N N N N N S S -

21a,d; 22 21a: R1 = OEt; R2 = CH2COOMe; 21d: R1 = Ph; R2 = CH2COOMe; 22: R1 = Ph; R2 = H

Схема 25 При использовании в этих реакциях в качестве катализатора AlCl3, BF3. OEt2, ZnCl2, SnCl4 образовывались сложные смеси продуктов, выделить из которых тетразол не удалось. Успешным оказалось применение дибутилоксида олова Bu2SnO, которое позволило снизить температуру процесса до 70 ÷ 80оС, и показать, что взаимодействие с азидами можно проводить с хорошими выходами и при более низком давлении – 5 кбар (схема 26).

21

R

1

Ph

Cl N

O

S S

Ph

N + N3 R

i, ii

2

O

CH3CN

R2 N

S

N N N

N R

1

21a,d; 22

12a,d

21a: R1 = OEt; R2 = CH2COOMe; 21d: R1 = Ph; R2 = CH2COOMe; 22: R1 = Ph; R2 = H i Bu2SnO, 10 кбар, 80oC; ii Bu2SnO, 5 кбар, 110oC

Схема 26 По-видимому, дибутилоксид олова участвует в образовании промежуточного комплекса с дитиазольным циклом и азидом, что способствует протеканию реакции циклоприсоединения. Таким

образом,

нами

предложен

новый

подход

к

созданию

ранее

неизвестных производных тиазола и тетразола. Исследовалась

возможность

модификации

полученных

тиазолов.

Взаимодействие тиазолилтетразола 21d с аммиаком приводит к образованию амида 23, а гидролиз сложноэфирной группы в щелочных условиях также протекает без осложнений (схема 27). O

Ph

Ph N

O

Ph

O

NH3

S

N N N N 23

NH2 O

Ph

Ph

H3C O

S

N N

N

N N

21d

O

1. NaOH 2. HCl

Ph

S N N

N

N N O

HO 24

Схема 27 Система с непосредственно связанными тиазольным и 1,2,4-оксадиазольным циклами была получена по схеме 28. При взаимодействии тиазола 17d c гидроксиламином получили амидоксим 17e, который под действием ангидрида трифторуксусной кислоты превратили в соответствующий 1,2,4-оксадиазол 17f.

22

Ph

O

N

Ph

Ph

HON NH2OH

N

Ph S

S N

HON

N OH H2N

17d

Ph (CF3CO)2O

Ph

N

N O

S

N

CF3

17f

17e

Схема 28 Реакция тиазола 21 с бромацетофеноном 26 привела к образованию бисдитиазола 27 (схема 29). Ph

Ph N

O

O

S

O

+

Ph

S

CH3

Ph

NH2 Br

20

O

N

S

S

N

CH3 O

26

25

Схема 29 Образцы полученных в данной работе соединений были исследованы на противовирусную активность. Испытания проведённые в Институте Ветеринарной Вирусологии г. Покров, показали, что 2-(4-хлоро-[1,2,3]дитиазол-5-илиденамино)3-фенилакриламид (11b) проявил активность против вирусов группы оспы и [2(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-4-фенил-5-тиазолил]фенилметанон обладает

выраженной

антибактериальной

активностью

по

(19с)

отношению

к

микроорганизмам Listeria monocytogencs – возбудителям листериоза, и по отношению к микроорганизмам bacillus anthracis – возбудителям сибирской язвы.

Выводы 1. Предложена новая методология получения 1,2,3-дитиазолов, основанная на использовании реакций с участием соли Аппеля, в которых отщепление атомов водорода происходит от разных атомов азота и углерода субстрата. 2. Разработан метод получения новых азометиленовых производных 1,2,3дитиазолов реакцией N-монозамещенных гидразонов альдегидов с солью Аппеля.

23

3. Предложен способ синтеза ранее не описанных N-винил 1,2,3-дитиазолов, заключающийся во взаимодействии азиридинов с солью Аппеля. 4. Показана возможность использования как азогруппы, так и дитиазольного цикла в азометиленовых производных дитиазола в создании различных гетероциклических

структур

-

производных

бензотриазола,

дигидроимидазола, триазола. 5. Установлено,

что

1,2,3-дитиазолы,

сопряженные

с

N-винильным

фрагментом, под действием аминов гладко превращаются в ранее не описанные различные полифункциональные производные тиазола. 6. Предложен новый метод получения

тиазолов, содержащих тиоамидную

группу реакцией дитиазолиминов с реагентом Ловессона. 7. Разработан новый метод получения тиазолилтетразолов взаимодействием дитиазолиминов с органическими азидами в условиях высокого давления. 8. Для

ряда

полученных

соединений

обнаружена

выраженная

противовирусная активность по отношению к ДНК-содержащим вирусам.

Содержание диссертации изложено в следующих работах: 1. А. А. Еськов, В. Н. Яровенко, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин. Синтез азопроизводных 4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазола, V Молодёжная научная школаконференция по органической химии, Екатеринбург 2002, 173. 2. V. N. Yarovenko, A. A. Eskov, and I. V. Zavarzin, M. M. Krayushkin. Synthesis of 4-Chloro-5H-1,2,3-Dithiazole

Azomethylene

Derivatives,

19th

International

Congress of Heterocyclic Chemistry, Colorado State University Fort Collins, Colorado, U.S.A. Pergamon, Elsevier Science, 2003, 371. 3. А. А. Еськов, В. Н. Яровенко, П. А. Кондрашёв, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин. Новый подход к синтезу 1,2,3-дитиазолов и тиазолов. VII Научная Школа Конференция по Органической Химии. Екатеринбург 2004, 143. 4. А. А. Еськов, П. А. Кондрашёв, В. Н. Яровенко, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин.

Новый

метод

получения

1,3-тиазол-2-карботиоамида.

Молодёжная Конференция ИОХ РАН. Москва 2005, 44.

I

24

5. П. А. Кондрашёв, А. А. Еськов. Синтез производных тиазолилтетразола, тазолил-1,2,4-оксадиазола и 2,2’-бис-тиазола. . I Молодёжная Конференция ИОХ РАН. Москва 2005, 69. 6. V. N. Yarovenko, A. A. Eskov, G. V. Zatonsky, I. V. Zavarzin, M. M. Krayushkin, B. B. Averkiev, M. Yu. Antipin. Synthesis of Azomethylene Derivatives of 4Chloro-5H-1,2,3-dithiazole. J. Het. Chem., 2004, 41, 37-43 7. V. N. Yarovenko, A. A. Eskov, P. A. Kondrashev, A. V. Ignatenko, I. V. Zavarzin, L. G. Vorontsova, I. P. Sedishev, M. M. Krayushkin, Z. A. Starikova. Synthesis and Reactions N-vinyl-1,2,3-dithiazolimines. Heterocycles, 2005, в печати.